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Robbins et Cotran. Pathologie générale | en prot ines (exsudat). Edemamaybecausedby : Augmentation de la pression hydrostatique (par exemple, insuffisance cardiaque) Augmentation de la perm abilit vasculaire (p. ex., inflammation) Diminution de la synth se (par exemple, maladie du foie, malnutrition prot ique) Augmentation des pertes (p. ex., syndrome n phrotique) Obstruction lymphatique (p. ex., inflammation ou n oplasie) La pression de r tention de sodium (par exemple, l'insuffisance r nale), l'approvisionnement vasculaire du tronc c r bral peut tre comprim , entra nant la mort en raison de l sions des centres m dullaires contr lant la respiration et d'autres fonctions vitales (Chapitre 23). L'h morragie, d finie comme l'extravasation du sang des vaisseaux, est le plus souvent le r sultat d'une l sion des vaisseaux sanguins ou d'une formation d fectueuse de caillots. Comme d crit pr c demment, des saignements capillaires peuvent survenir dans les tissus chroniquement congestionn s. Un traumatisme, l'ath roscl rose ou l' rosion inflammatoire ou n oplasique de la paroi d'un vaisseau peuvent galement entra ner une h morragie, qui peut tre tendue si le vaisseau affect est une grosse veine ou une art re. Le risque d'h morragie (souvent apr s une blessure apparemment insignifiante) est augment dans une grande vari t de troubles cliniques collectivement appel s diath ses h morragiques. Ceux-ci ont diverses causes, y compris des d fauts h r ditaires ou acquis dans les parois des vaisseaux, les plaquettes ou les facteurs de coagulation, qui doivent tous fonctionner correctement pour assurer l'hom ostasie. Ceux-ci sont abord s dans la section suivante. Ici, nous nous concentrons sur les caract ristiques cliniques des h morragies, quelle qu'en soit la cause. L'h morragie peut se manifester par diff rentes apparences et cons quences cliniques. L'h morragie peut tre externe ou s'accumuler dans un tissu sous la forme d'un h matome, dont l'importance varie de banale (par exemple, une ecchymose) mortelle (par exemple, un h matome r trop riton al massif r sultant de la rupture d'un an vrisme de l'aorte diss quant) (Chapitre 10). Les saignements importants dans les cavit s corporelles sont d crits diff remment selon l'emplacement : h mothorax, h mop ricarde, h mop ritoine ou h marthrose (dans les articulations). Des h morragies tendues peuvent parfois entra ner une jaunisse due la d gradation massive des globules rouges et de l'h moglobine. http://ebooksmedicine.net Fig. 4.4 (A)H t chial ponctu ch cal, h morragie h mo-colonique molle, cons quence d'une thrombocytop nie. (B)Fatalintracer bralh morragie. Les p t chies sont de minuscules h morragies (de 1 2 mm de diam tre) dans la peau, les muqueuses ou les surfaces s reuses ( Fig. 4.4A ) ; les causes comprennent une faible num ration plaquettaire (thrombocytop nie), une fonction plaquettaire d fectueuse et une perte de soutien de la paroi vasculaire, comme dans le cas d'une carence en vitamine C (chapitre 8). Les purpura sont des h morragies l g rement plus grosses (3 5 mm). Le purpura peut r sulter des m mes troubles qui causent les p t chies, ainsi que des traumatismes, une inflammation vasculaire (vascularite) et une fragilit vasculaire accrue. Les ecchymoses sont des h matomes sous-cutan s plus gros (1 2 cm) (famili rement appel s ecchymoses). Les globules rouges extravas s sont phagocyt s et d grad s par les macrophages ; Les changements de couleur caract ristiques d'une ecchymose r sultent de la conversion enzymatique de l'h moglobine (couleur rouge-bleu) en bilirubine (couleur bleu-vert) et ventuellement en h mosid rine (brun dor ). La signification clinique d'une h morragie particuli re d pend du volume de sang perdu et du taux de saignement. Une perte rapide allant jusqu' 20 % du volume sanguin, ou des pertes lentes de quantit s encore plus importantes, peuvent avoir peu d'impact chez les adultes en bonne sant ; Cependant, des pertes plus importantes peuvent provoquer un choc h morragique (hypovol mique) (discut plus loin). Le site de l'h morragie est galement important ; Des saignements qui seraient anodins dans les tissus sous-cutan s peuvent entra ner la mort s'ils sont situ s dans le cerveau ( Fig. 4.4B ). Enfin, les pertes sanguines externes chroniques ou r currentes (par exemple, dues un ulc re gastroduod nal ou des saignements menstruels) aboutissent souvent une an mie ferriprive la suite d'une perte de fer dans l'h moglobine. En revanche, le fer est efficacement recycl partir des globules rouges phagocyt s, de sorte qu'une h morragie interne (par exemple, un h matome) n'entra ne pas de carence en fer. L'h mostase normale comprend une s rie de processus r gul s qui aboutissent la formation d'un caillot sanguin qui limite les saignements d'un vaisseau bless . La contrepartie pathologique de l'h mostase est la thrombose, la formation d'un caillot sanguin (thrombus) dans des vaisseaux intacts et non traumatis s. Cette discussion commence pa |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r l'h mostase normale et sa r gulation, suivie des causes et des cons quences de la thrombose. L'h mostase est un processus orchestr avec pr cision impliquant des plaquettes, des facteurs de coagulation et l'endoth lium qui se produit sur le site de la l sion vasculaire et aboutit la formation d'un caillot sanguin, qui sert pr venir ou limiter l' tendue des saignements. La s quence g n rale des v nements conduisant l'h mostase au niveau d'un site de l sion vasculaire est illustr e dans Fig. 4.5La vasoconstriction art riolaire se produit imm diatement et r duit consid rablement le flux sanguin vers la zone bless e ( Fig. 4.5A ). Elle est m di e par des m canismes neurog nes r flexes et augment e par la s cr tion locale de facteurs tels que l'endoth line, un puissant vasoconstricteur d riv de l'endoth lium. Cet effet est toutefois transitoire et les saignements reprendraient sans l'activation des plaquettes et des facteurs de coagulation. H mostase primaire : la formation du bouchon plaquettaire. La perturbation de l'endoth lium expose le facteur sous-endoth lial de von Willebrand (vWF) et le collag ne, qui favorisent l'adh rence et l'activation des plaquettes. L'activation des plaquettes entra ne un changement de forme spectaculaire (de petits disques arrondis des plaques plates avec des protub rances h riss es qui augmentent consid rablement la surface), ainsi que la lib ration de granules s cr toires. En quelques minutes, les produits s cr t s recrutent des plaquettes suppl mentaires, qui subissent une agr gation pour former un bouchon h mostatique primaire ( Fig. 4.5B H mostase secondaire : d p t de fibrine. Les l sions vasculaires exposent le facteur tissulaire au site de la blessure. Le facteur tissulaire est une glycoprot ine procoagulante li e une membrane qui est normalement exprim e par les cellules sous-endoth liales de la paroi des vaisseaux, telles que les cellules musculaires lisses et les fibroblastes. Le facteur tissulaire se lie et active le facteur VII (voir plus loin), d clenchant une cascade de r actions qui aboutit la g n ration de thrombine. La thrombine clive le fibrinog ne circulant en fibrine insoluble, cr ant un r seau de fibrine, et est galement un puissant activateur des plaquettes, conduisant une agr gation plaquettaire suppl mentaire sur le site de la l sion. Cette s quence, appel e h mostase secondaire, consolide le bouchon plaquettaire initial ( Fig. 4.5C Stabilisation et r sorption du caillot. La fibrine polym ris e et les agr gats plaquettaires subissent une contraction pour former un bouchon solide et permanent qui emp che toute nouvelle h morragie. ce stade, des m canismes de contre-r gulation (p. ex., activateur tissulaire du plasminog ne, t-PA fabriqu par les cellules endoth liales) sont mis en mouvement et limitent la coagulation au site de la l sion ( Fig. 4.5D ) et conduisent finalement la r sorption du caillot et la r paration tissulaire. http://ebooksmedicine.net 102CHAPITRE 4 Troubles h modynamiques, thromboembolie et choc A. VASOCONSTRICTION Site de la l sion B. ACTIVATION ET AGR GATION PLAQUETTAIRES 2 Changement de forme 4 Recrutement 3 Lib ration de granules (ADP, TXA2) C. ACTIVATION DES FACTEURS DE COAGULATION ET FORMATION DE FIBRINE D. R SORPTION DU CAILLOT Neutrophile pi g Expression de : Fig.4.5 H mostase normale. (A) Apr s une l sion vasculaire, des facteurs neurohumoraux locaux induisent une vasoconstriction transitoire. (B) Les plaquettes se lient via les r cepteurs de la glycoprot ine Ib (GpIb) au facteur de von Willebrand (VWF) lors de l'ECM expos e et sont activ es, subissant un changement de forme et une lib ration de granules. L'ADP lib r et le thromboxane A2 (TXA2) induisent une agr gation plaquettaire suppl mentaire par la liaison du r cepteur plaquettaire GpIIb-IIIa au fibrinog ne et forment le bouchon h mostatique primaire. (C) L'activation locale de la cascade de coagulation (impliquant le facteur tissulaire et les phospholipides plaquettaires) entra ne la polym risation de la fibrine, cimentant les plaquettes en un bouchon h mostatique secondaire d finitif. (D) Les m canismes de contre-r gulation, m di s par l'activateur tissulaire du plasminog ne (t-PA, un produit fibrinolytique) et la thrombomoduline, limitent le processus h mostatique au site de la l sion. Il convient de souligner que les cellules endoth liales sont des r gulateurs centraux de l'h mostase ; L' quilibre entre les activit s anti-thrombiques et prothrombotiques de l'endoth lium d termine si la formation, la propagation ou la dissolution du thrombus se produit. Les cellules endoth liales normales expriment une vari t de facteurs anticoagulants qui inhibent l'agr gation plaquettaire et la coagulation et favorisent la fibrinolyse ; Cependant, apr s une l sion ou une activation, cet quilibre se d place et les cellules endoth liales acqui rent de nombreuses activit s procoagulantes (activation des plaquettes et du facteur de coagulatio |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n, d crite ci-dessus, voir aussi Fig. 4.11 ). Outre le traumatisme, l'endoth lium peut tre activ par des agents pathog nes microbiens, des forces h modynamiques et un certain nombre de m diateurs pro-inflammatoires. Nous reviendrons sur les r les pro-coagulants et anti-coagulants de l'endoth lium apr s une discussion d taill e du r le des plaquettes et des facteurs de coagulation dans l'h mostase, puisque l'endoth lium module les fonctions des plaquettes et peut d clencher la coagulation. Les sections suivantes d crivent plus en d tail les r les des plaquettes, des facteurs de coagulation et de l'endoth lium dans l'h mostase, en suivant le sch ma illustr dans Fig. 4.5 Les plaquettes jouent un r le essentiel dans l'h mostase en formant le bouchon primaire qui scelle initialement les d fauts vasculaires et en fournissant une surface qui lie et concentre les facteurs de coagulation activ s. Les plaquettes sont des fragments de cellules anucl es en forme de disque qui sont excr t s des m gacaryocytes de la moelle osseuse dans la circulation sanguine. Leur fonction d pend de plusieurs r cepteurs glycoprot iques, d'un cytosquelette contractile et de deux types de granules cytoplasmiques. Les -granules ont la mol cule d'adh sion P-s lectine sur leurs membranes (Chapitre 3) et contiennent des prot ines impliqu es dans la coagulation, telles que le fibrinog ne, le facteur de coagulation V et le vWF, ainsi que des facteurs prot iques qui peuvent tre impliqu s dans la cicatrisation des plaies, tels que la fibronectine, le facteur plaquettaire 4 (une chimiokine liant l'h parine), le facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et le facteur de croissance transformant . Les granules denses (ou ) contiennent de l'ad nosine diphosphate (ADP) et de l'ad nosine triphosphate, du calcium ionis , de la s rotonine et de l' pin phrine. Apr s une l sion vasculaire traumatique, les plaquettes rencontrent des constituants du tissu conjonctif sous-endoth lial, tels que le vWF et le collag ne. Au contact de ces prot ines, les plaquettes subissent une s quence de r actions qui aboutissent la formation d'un bouchon plaquettaire ( Fig. 4.5B L'adh sion plaquettaire est m di e en grande partie par des interactions avec le vWF, qui agit comme un pont entre la glycoprot ine Ib du r cepteur de surface plaquettaire (GpIb) et le collag ne expos ( Fig. 4.6 ). Notamment, les d ficiences g n tiques de la vWF (maladie de von Willebrand, Chapitre 14) ou de la GpIb (syndrome de Bernard-Soulier) entra nent des troubles de la coagulation, attestant de l'importance de ces facteurs. Fig. 4.6 Plaquettesadhesionetagr gation.VWFfonctionsasanadhesionpont entre le collag ne sous-endoth lialet et la glycoprot ine Ib(GpIb)r cepteur plaquettaire. L'agr gation plaquettaire est accomplie par la liaison du fibrinog ne aux r cepteurs plaquettaires GpIIb-III sur diff rents plaquettes. Les d ficiences cong nitales des diff rents r cepteurs ou des mol cules de pont conduisent des maladies indiqu es dans les bo tes color es. ADP, Ad nosin diphosphate.Carence :Syndrome de Bernard-SoulierEndoth lium Complexe GpIIb-IIIa Fibrinog ne facteur de von Willebrand D ficience : maladie de von Willebrand ADP induit un changement conformationnel GpIb GpIb D ficit plaquettaire : thrombasth nie de Glanzmann Sous-endoth lium Les plaquettes changent rapidement de forme apr s l'adh sion, passant de disques lisses des oursins pineux avec une surface consid rablement accrue. Ce changement s'accompagne d'alt rations de la glycoprot ine IIb/IIIa qui augmentent son affinit pour le fibrinog ne (voir plus loin), et de la translocation de phospholipides charg s n gativement (en particulier la phosphatidyls rine) la surface plaquettaire. Ces phospholipides se lient au calcium et servent de sites de nucl ation pour l'assemblage de complexes de facteurs de coagulation. La s cr tion (r action de lib ration) du contenu des granules se produit en m me temps que des changements de forme ; Ces deux v nements sont souvent appel s ensemble l'activation plaquettaire. L'activation plaquettaire est d clench e par un certain nombre de facteurs, notamment le facteur de coagulation thrombine et l'ADP. La thrombine active les plaquettes par l'interm diaire d'un type sp cial de r cepteur coupl aux prot ines G, appel r cepteur activ par la prot ase (PAR), qui est activ par un clivage prot olytique effectu par la thrombine. L'ADP est un composant des granules corps dense ; ainsi, l'activation plaquettaire et la lib ration d'ADP engendrent des cycles suppl mentaires d'activation plaquettaire, un ph nom ne appel recrutement. Les plaquettes activ es produisent galement le prostaglandine thromboxane A2 (TXA2), un puissant inducteur de l'agr gation plaquettaire. L'aspirine inhibe l'agr gation plaquettaire et produit un l ger d faut de saignement en inhibant la cyclooxyg nase, une enzyme plaquettaire n cessaire la synth se de TXA2. Bien que le ph nom ne soit moins bie |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n caract ris , on soup onne galement que les facteurs de croissance lib r s par les plaquettes contribuent la r paration de la paroi du vaisseau la suite d'une l sion. L'agr gation plaquettaire suit leur activation. Le changement conformationnel de la glycoprot ine IIb/IIIa qui se produit avec l'activation plaquettaire permet la liaison du fibrinog ne, un grand polypeptide plasmatique bivalent qui forme des ponts entre les plaquettes adjacentes, conduisant leur agr gation. Comme on pouvait s'y attendre, une carence h r ditaire en GpIIb-IIIa entra ne un trouble de la coagulation appel thrombasth nie de Glanzmann. L'onde initiale d'agr gation est r versible, mais l'activation concomitante de la thrombine stabilise le bouchon plaquettaire en provoquant une activation et une agr gation suppl mentaires des plaquettes, et en favorisant une contraction irr versible des plaquettes. La contraction plaquettaire d pend du cytosquelette et consolide les plaquettes agr g es. En parall le, la thrombine convertit galement le fibrinog ne en fibrine insoluble, cimentant les plaquettes en place et cr ant le bouchon h mostatique secondaire d finitif. Les globules rouges et les leucocytes pi g s se trouvent galement dans les bouchons h mostatiques, en partie en raison de l'adh rence des leucocytes la P-s lectine exprim e sur les plaquettes activ es. ADH SION, ACTIVATION ET AGR GATION PLAQUETTAIRES L sion endoth lialeexpose la membrane basale sous-jacenteECM ; plaquettes adh rent l'ECMprincipalement par l'interm diaire de la liaison du r cepteur plaquettaire GpIb au VWF. L'adh sion conduit l'activation plaquettaire, un v nement associ la s cr tion du contenu des granules plaquettaires, y compris le calcium (acofacteur de plusieurs prot ines de coagulation) et l'ADP (m diateur de l'activation plaquettaire ult rieure) ; dramatiquechang esinforme etmembranecomposition ; et l'activation des r cepteurs GpIIb/III. Le r cepteur GpIIb/IIIa a activ les plaquettes formant des liaisons crois es avec le fibrinog ne, conduisant l'agr gation plaquettaire. L'activation concomitante de la thrombine favorise la fibrineposition, cimentant le plaquettaire. La cascade de coagulation est une s rie de r actions enzymatiques amplifiantes qui conduisent au d p t d'un caillot de fibrine insoluble. Comme nous le verrons plus loin, la d pendance de la formation de caillots l' gard de divers facteurs diff re dans l' prouvette de laboratoire et dans les vaisseaux sanguins in vivo ( Fig. 4.7 ). Cependant, la coagulation in vitro et in vivo suivent les m mes principes g n raux, comme suit. La cascade de r actions dans la voie peut tre compar e une danse , dans laquelle des facteurs de coagulation sont transmis d'un partenaire l'autre ( Fig. 4.8 ). Chaque tape de la r action implique une enzyme (un facteur de coagulation activ ), un substrat (une forme proenzymatique inactive d'un facteur de coagulation) et un cofacteur (un acc l rateur de r action). Ces composants sont assembl s sur une surface phospholipidique charg e n gativement, qui est fournie par des plaquettes activ es. L'assemblage des complexes r actionnels d pend galement du calcium, qui se lie aux r sidus d'acide glutamique -carboxyl pr sents dans les facteurs II, VII, IX et X. Les r actions enzymatiques qui produisent de l'acide glutamique -carboxyl utilisent la vitamine K comme cofacteur et sont antagonistes par des m dicaments tels que le Coumadin, un anticoagulant largement utilis . http://ebooksmedicine.net Fig. 4.7 La cascade de coagulation en laboratoire et in vivo. (A)La coagulation est initi e en laboratoire par l'ajout de phospholipi, de calcium et de substances charg es n gativement ou de billes de verre (voie intrins que) ou d'une source de facteur tissulaire (voie extrins que). (B)Invivo, le facteur tissulaire est le principal initiateur de la coagulation, qui est amplifi par des boucles de r troaction involtenables (lignes pointill es). Les polypeptides vert fonc sont des facteurs actifs, tandis que les polypeptides vert clair correspondent des cofacteurs. D'apr s les tests effectu s en laboratoire clinique, la cascade de coagulation a traditionnellement t divis e en deux voies, extrins que et intrins que ( Fig. 4.7A Le dosage du temps de prothrombine (PT) value la fonction des prot ines dans la voie extrins que (facteurs VII, X, V, II (prothrombine) et fibrinog ne). En bref, le facteur tissulaire, les phospholipides et le calcium sont ajout s au plasma et le temps n cessaire la formation d'un caillot de fibrine est enregistr . Le test du temps de thromboplastine partielle (PTT) permet de d pister la fonction des prot ines dans la voie intrins que (facteurs XII, XI, IX, VIII, X, V, II et fibrinog ne). Dans cet essai, la coagulation du plasma est initi e par l'ajout de particules charg es n gativement (par exemple, du verre d poli) qui activent le facteur XII (facteur Hageman) avec des phospholipides et du calcium, e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t le temps n cessaire la formation du caillot de fibrine est enregistr . Fig. 4.8 Conversion s quentielle du facteur X en facteur Xabyway de la voie extrins que, suivie de la conversion du facteur II (pro thrombine) en facteur IIa (thrombine). Le complexe de r action initiale consiste en une prot ase de sofa (facteur VIIa), un substrat (facteur X) et un acc l rateur de r action (facteur tissulaire) assemble une surface de phospholipides plaquettaires. Les calciumions retiennent les composants assembl s qui sont essentiels l'action. Le facteur activ Xathendevient le composant prot ase du complexe suivant dans la cascade, convertissant la prothrombe en thrombine (facteur IIa) en pr sence d'un acc l rateur de r action diff rent, par l'acteurVa. http://ebooksmedicine.net Bien que les tests PT et PTT soient d'une grande utilit pour valuer la fonction des facteurs de coagulation chez les patients, ils ne r capitulent pas les v nements qui conduisent la coagulation in vivo. Ce point est le plus clairement soulign par compte tenu des effets cliniques des d ficiences de divers facteurs de coagulation. Les d ficiences en facteurs V, VII, VIII, IX et X sont associ es des troubles de la coagulation mod r s graves, et la carence en prothrombine est probablement incompatible avec la vie. En revanche, la carence en facteur XI n'est associ e qu' des saignements l gers, et les personnes atteintes d'une carence en facteur XII ne saignent pas et peuvent en fait tre sensibles la thrombose. L'effet paradoxal de la carence en facteur XII peut s'expliquer par l'implication du facteur XII dans la voie de fibrinolyse (voir plus loin) ; Bien qu'il existe galement des preuves provenant de mod les exp rimentaux sugg rant que le facteur XII peut favoriser la thrombose dans certaines circonstances, la pertinence de ces observations pour la maladie thrombotique humaine reste d terminer. D'apr s les effets de diverses d ficiences en facteurs chez l'homme, on pense qu'in vivo, le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire est l'activateur le plus important du facteur IX et que le complexe facteur IXa/facteur VIIIa est l'activateur le plus important du facteur X (Fig. 4.7B ). La l g re tendance h morragique observ e chez les patients pr sentant un d ficit en facteur XI s'explique probablement par la capacit de la thrombine activer le facteur XI (ainsi que les facteurs V et VIII), un m canisme de r troaction qui amplifie la cascade de coagulation. Parmi les facteurs de coagulation, la thrombine est le plus important, car ses diverses activit s enzymatiques contr lent divers aspects de l'h mostase et lient la coagulation l'inflammation et la r paration. Parmi les activit s les plus importantes de thrombin, citons les suivantes : Conversion du fibrinog ne en fibrine r ticul e. La thrombine convertit directement le fibrinog ne soluble en monom res de fibrine qui polym risent en une fibrille insoluble, et amplifie galement le processus de coagulation, non seulement en activant le facteur XI, mais aussi en activant deux cofacteurs critiques : les facteurs V et VIII. Il stabilise galement le bouchon h mostatique secondaire en activant le facteur XIII, qui r ticule, de mani re covalente, la fibrine. Activation plaquettaire. La thrombine est un puissant inducteur de l'activation et de l'agr gation plaquettaires gr ce sa capacit activer les PAR, liant ainsi la fonction plaquettaire la coagulation. Effets pro-inflammatoires. Les PAR sont galement exprim s sur les cellules inflammatoires, l'endoth lium et d'autres types de cellules ( Fig. 4.9 ), et l'activation de ces r cepteurs par la thrombine est cens e m dier les effets pro-inflammatoires qui contribuent la r paration des tissus et l'angiogen se. Effets anticoagulants. Remarquablement, par des m canismes d crits plus loin, lors de la rencontre d'un endoth lium normal, la thrombine passe d'un procoagulant un anticoagulant ; Cette inversion de fonction emp che les caillots de s' tendre au-del du site de la l sion vasculaire. Facteurs qui limitent la coagulation. Une fois amorc e, la coagulation doit tre limit e au site de la l sion vasculaire pour viter des cons quences d l t res. L'un des facteurs limitants est la simple dilution ; Le sang qui circule devant le site de la blessure limine les facteurs de coagulation activ s, qui sont rapidement limin s par le foie. Un deuxi me est la n cessit de phospholipides charg s n gativement, qui, comme nous l'avons mentionn , sont principalement fournis par les plaquettes qui ont t Fig. 4.9 R le de la thrombinine dans les h mostases et l'activation cellulaire. La thrombine g n re la fibrine par le clivage du fibrinog ne, active l'acteur XIII (qui est responsable de la r ticulation de la fibrine dans un caillot insoluble) et active galement de nombreux autres facteurs ioniques de coagulation, amplifiant ainsi la cascade de coagulation ( Figue. 4.7 ). Par l'interm diaire des r cepteurs activ s pa |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r la prot ase (PAR), la thrombinactive(1) l'agr gation plaquettaire et la s cr tion de TxA2 ; (2)l'endoth lium, qui hr agiten g n rant des mol cules de leucocyt t sionsandavari t offibrinolytique(t- PA),vasoactif (NO,PGI2),ou cytokine (PDGF)m diateurs ; et(3) leucocytes, augmentant leur iradhesion l'endoth lium activ . ECM, matrice extracellulaire ;NO, nitricoxyde ; PDGF, facteur de croissance d riv des plaquettes ; PGI2, prostaglandineI2 (prostacycline) ; TXA2, thromboxaneA2 ; t-PA, activateur de plasminog ne de type tissulaire. Voir Fig.4.11 pour les activit s anticoagulantes m di es par la thrombinviathrombomoduline. (Avec l'aimable autorisation de Shaun Coughlin, MD, PhD, Institut de recherche cardiovasculaire, Universit de Californie San Francisco, San Francisco, Californie.) activ par contact avec la matrice sous-endoth liale aux sites de l sion vasculaire. Cependant, les m canismes de contre-r gulation les plus importants impliquent des facteurs qui sont exprim s par l'endoth lium intact adjacent au site de la l sion (d crit plus loin). L'activation de la cascade de coagulation d clenche galement une cascade fibrinolytique qui limite la taille du caillot et contribue sa dissolution ult rieure ( Fig. 4.10 ). La fibrinolyse est en grande partie r alis e gr ce l'activit enzymatique de la plasmine, qui d compose la fibrine et interf re avec sa polym risation. Un niveau lev de produits de d gradation du fibrinog ne (souvent appel s produits de s paration de la fibrine), plus particuli rement les D-dim res d riv s de la fibrine, sont des marqueurs cliniques utiles de plusieurs tats thrombotiques (d crits plus loin). La plasmine est g n r e par catabolisme enzymatique du plasminog ne, pr curseur circulant inactif, soit par une voie d pendante du facteur XII (expliquant peut- tre l'association du d ficit en facteur XII et de la thrombose), soit par des activateurs du plasminog ne. L'activateur du plasminog ne le plus important est le t-PA ; Il est synth tis principalement par l'endoth lium et est plus actif lorsqu'il est li la fibrine. Cette caract ristique fait du t-PA un agent th rapeutique utile, car son activit fibrinolytique est largement confin e aux sites de thrombose r cente. Une fois activ e, la plasmine est son tour troitement contr l e par des facteurs contre-r gulateurs tels que l'inhibiteur de l' 2-plasmine, une prot ine plasmatique qui se lie et inhibe rapidement la plasmine libre. http://ebooksmedicine.netFig. 4.10 Le syst me fibrinolytique, illustrant divers activateurs et inhibiteurs du plasminog ne (voir texte). La coagulation se produit par le biais de ces conversions quentiales et zymatiques d'une cascade de prostitu es circulantes et synth tis es localement. Le facteur tissulaire labor sur les sites de l sion est le plus important l'origine de la cascade de coagulation in vivo. Au stade final de la coagulation, la thrombine convertit le fibrinog ne en fibrine insoluble, ce qui contribue la formation d'un bouchon h mostatique d finitif. La coagulation est normalement limit e aux sites de l sions vasculaires par : la limitation de l'activation enzymatique aux surfaces phospholipidiques fournies par les plaquettes activ es ou l'endoth lium, les inhibiteurs circulants des facteurs de coagulation, tels que l'antithrombine III, dont l'activit est augment e par l'expression de cellules endoth liales de thrombomoduline sur les cellules endoth liales normales, qui lient la thrombine et la conversion un anticoagulant, l'activation des voies offibrinolytiques (par exemple, par association d'activateur tissulaire du plasminog ne avec la fibrine). L' quilibre entre les activit s anticoagulantes et procoagulantes de l'endoth lium d termine souvent la formation, la propagation ou la dissolution du caillot ( Fig. 4.11 ). Les cellules endoth liales normales expriment une multitude de facteurs qui inhibent les activit s procoagulantes des plaquettes et des facteurs de coagulation et qui augmentent la fibrinolyse. Ces facteurs agissent de concert pour pr venir la thrombose et limiter la coagulation aux sites de l sions vasculaires. Cependant, si elles sont bless es ou expos es des facteurs pro-inflammatoires, les cellules endoth liales perdent bon nombre de leurs propri t s antithrombotiques. Ici, on compl ter la discussion sur l'h mostase en mettant l'accent sur les activit s antithrombotiques de l'endoth lium normal ; Nous reviendrons plus loin sur le c t obscur des cellules endoth liales lorsque nous discuterons de la thrombose. Les propri t s antithrombotiques de l'endoth lium peuvent tre divis es en activit s dirig es vers les plaquettes, les facteurs de coagulation et la fibrinolyse. Effets inhibiteurs plaquettaires. Un effet vident de l'endoth lium intact est de servir de barri re qui prot ge les plaquettes du vWF sous-endoth lial et du collag ne. Cependant, un endoth lium normal lib re galement un certain nombre de facteurs qui inhibent l'ac |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tivation et l'agr gation des plaquettes. Parmi les plus importants figurent la prostacycline (PGI2), l'oxyde nitrique (NO) et l'ad nosine diphosphatase ; ce dernier d grade l'ADP, d j consid r comme un puissant activateur de l'agr gation plaquettaire. Enfin, les cellules endoth liales se lient et modifient l'activit de la thrombine, qui est l'un des activateurs les plus puissants des plaquettes. Effets anticoagulants. L'endoth lium normal prot ge les facteurs de coagulation des facteurs tissulaires dans les parois des vaisseaux et exprime plusieurs facteurs qui s'opposent activement la coagulation, notamment la thrombomoduline, le r cepteur de la prot ine C endoth liale, les mol cules de type h parine et l'inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires. La thrombomoduline et le r cepteur de la prot ine C endoth liale se lient respectivement la thrombine et la prot ine C dans un complexe la surface des cellules endoth liales. Lorsqu'elle est li e ce complexe, la thrombine perd sa capacit activer les facteurs de coagulation et les plaquettes, et au lieu de cela, elle clive et active la prot ine C, une prot ase d pendante de la vitamine K qui n cessite un cofacteur, la prot ine S. Le complexe prot ine C/prot ine S activ e est un puissant inhibiteur des facteurs de coagulation Va et VIIIa. Des mol cules semblables l'h parine la surface de l'endoth lium se lient et activent l'antithrombine III, qui inhibe ensuite la thrombine et les facteurs IXa, Xa, XIa et XIIa. L'utilit clinique de l'h parine et des m dicaments apparent s est bas e sur leur capacit stimuler l'activit de l'antithrombine III. L'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), comme la prot ine C, n cessite la prot ine S comme cofacteur et, comme son nom l'indique, se lie et inhibe les complexes facteurs tissulaires/facteur VIIa. Effets fibrinolytiques. Les cellules endoth liales normales synth tisent le t-PA, d j discut , en tant que composant cl de la voie fibrinolytique. Les anomalies primaires qui conduisent la thrombose intravasculaire sont (1) une l sion endoth liale, (2) une stase ou un flux sanguin turbulent, et (3) une hypercoagulabilit du sang (la soi-disant triade de Virchow ) ( Fig. 4.12 ). La thrombose est http://ebooksmedicine.net THROMBOSEInactive la mol cule des complexes tissulaires du facteur VIIa Anti-thrombine III Thrombine Thrombine t-PA Inactive la thrombine ( galement les facteurs IXa et Xa) Inhibe l'agr gation plaquettaire Active la fibrinolyse Effets endoth liales PGI2, NO et ad nosine diphosphatase Inactive les facteurs Va et VIIIa Prot ine active CProtein C (n cessite la prot ine S) inhibiteur de la voie du r cepteur THROMBOSISVWF S quence de coagulation extrins que Exposition du facteur tissulaire li la membrane Adh sion plaquettaire (maintenue par le fibrinog ne) Fig. 4.11 Propri t s anticoagulantes de l'endoth lium normal (en haut) et propri t s procoagulantes de l'endoth lium bless ou activ (en bas).NO, nitricoxyde ; PGI2, prostaglandineI2 (prostacycline) ; t-PA, activateur tissulaire du plasminog ne ; Les r cepteurs de la thrombine sont galement appel s r cepteurs activ s par la prot ase (PAR). Fig. 4.12 Triadinthrombose de Virchow. L'int grit endoth liale est le facteur le plus important. Les anomalies des procoagulants, de sorte que les anticoagulants, peuvent faire pencher la balance en faveur de la thrombose. Un flux sanguin anormal (stase ou turbulence) peut entra ner une oagulabilit hyper lectrique, directement et indirectement, par le biais d'un dysfonctionnement endoth lial. L'un des fl aux de l'homme moderne, car il est l'origine des formes les plus graves et les plus courantes de maladies cardiovasculaires. Ici, l'accent est mis sur ses causes et ses cons quences ; son r le dans les troubles cardiovasculaires est discut en d tail dans les chapitres 10 et 11. Les l sions endoth liales conduisant l'activation plaquettaire sont presque in vitablement l'origine de la formation de thrombus dans le c ur et la circulation art rielle, o les taux lev s de flux sanguin entravent la formation de caillots. Notamment, les caillots cardiaques et art riels sont g n ralement riches en plaquettes, et on pense que l'adh rence et l'activation des plaquettes sont une condition pr alable n cessaire la formation de thrombus sous un stress de cisaillement lev , comme cela existe dans les art res. Cette id e fournit une partie du raisonnement derri re l'utilisation de l'aspirine et d'autres inhibiteurs plaquettaires dans les maladies coronariennes et l'infarctus aigu du myocarde. De toute vidence, une l sion endoth liale s v re peut d clencher une thrombose en exposant le FVW et le facteur tissulaire. Cependant, l'inflammation et d'autres stimuli nocifs favorisent galement la thrombose en modifiant le mod le d'expression g nique dans l'endoth lium en un mod le prothrombotique . Ce changement est parfois appel activation ou dysfonctionnement endoth lial et p |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | eut tre produit par diverses expositions, y compris des l sions physiques, des agents infectieux, un flux sanguin anormal, des m diateurs inflammatoires, des anomalies m taboliques, telles que l'hypercholest rol mie ou l'homocystin mie, et des toxines absorb es par la fum e de cigarette. On pense que l'activation endoth liale joue un r le important dans le d clenchement des v nements thrombotiques art riels. http://ebooksmedicine.net Le r le de l'activation et du dysfonctionnement des cellules endoth liales dans la thrombose art rielle est galement abord dans les chapitres 10 et 11. Il suffit ici de mentionner plusieurs des principales alt rations pro-thrombotiques : Changements procoagulants. Les cellules endoth liales activ es par les cytokines r gulent la baisse l'expression de la thrombomoduline, d j d crite comme un modulateur cl de l'activit de la thrombine. Cela peut entra ner une activation soutenue de la thrombine, qui peut son tour stimuler les plaquettes et augmenter l'inflammation gr ce aux PAR exprim s sur les plaquettes et les cellules inflammatoires. De plus, l'endoth lium enflamm r gule galement la baisse l'expression d'autres anticoagulants, tels que la prot ine C et l'inhibiteur de prot ines du facteur tissulaire, des changements qui favorisent davantage un tat procoagulant. Effets anti-fibrinolytiques. Les cellules endoth liales activ es s cr tent des inhibiteurs de l'activateur du plasminog ne (PAI), qui limitent la fibrinolyse et r gulent la baisse l'expression du t-PA, alt rations qui favorisent galement le d veloppement de thrombus. La turbulence (flux sanguin chaotique) contribue la thrombose art rielle et cardiaque en provoquant des l sions ou un dysfonctionnement endoth liaux, ainsi qu'en formant des contre-courants et des poches locales de stase. La stase est un facteur majeur dans le d veloppement des thrombus veineux. Dans des conditions de flux sanguin laminaire normal, les plaquettes (et d'autres cellules sanguines) se trouvent principalement au centre de la lumi re du vaisseau, s par es de l'endoth lium par une couche de plasma se d pla ant plus lentement. En revanche, la stase et la turbulence ont les effets d l t res suivants : Les deux favorisent l'activation des cellules endoth liales et l'augmentation de l'activit procoagulante, en partie gr ce aux changements induits par le flux dans l'expression des g nes endoth liaux. La stase permet aux plaquettes et aux leucocytes d'entrer en contact avec l'endoth lium lorsque le flux est lent. La stase ralentit galement l' limination des facteurs de coagulation activ s et entrave l'afflux d'inhibiteurs de facteurs de coagulation. Le flux sanguin turbulent et statique contribue la thrombose dans un certain nombre de contextes cliniques. Les plaques d'ath roscl rose ulc r es exposent non seulement la MEC sous-endoth liale, mais provoquent galement des turbulences. Des dilatations anormales de l'aorte et des art res, appel es an vrismes, cr ent une stase locale et, par cons quent, sont des sites fertiles pour la thrombose (Chapitre 9). L'infarctus aigu du myocarde entra ne un myocarde focalement non contractile. Le remodelage ventriculaire apr s un infarctus distance peut entra ner la formation d'un an vrisme. Dans les deux cas, les thrombus muraux cardiaques se forment plus facilement en raison de la stase sanguine locale (Chapitre 11). La st nose de la valve mitrale (par exemple, apr s une cardiopathie rhumatismale) entra ne une dilatation de l'oreillette gauche. En conjonction avec la fibrillation auriculaire, un oreillette dilat produit galement une stase et constitue un emplacement de choix pour le d veloppement de thrombus. Les syndromes d'hyperviscosit (tels que la polycyth mie vraie, chapitre 12) augmentent la r sistance l' coulement et provoquent une stase des petits vaisseaux ; les globules rouges d form s dans la dr panocytose (chapitre 12) provoquent des occlusions vasculaires, et la stase qui en r sulte pr dispose galement la thrombose. L'hypercoagulabilit fait r f rence une tendance anormalement lev e du sang coaguler et est g n ralement caus e par des alt rations des facteurs de coagulation. Il contribue rarement la thrombose art rielle ou intracardiaque, mais constitue un facteur de risque sous-jacent important de thrombose veineuse. Les alt rations des voies de coagulation qui pr disposent les personnes touch es la thrombose peuvent tre divis es en troubles primaires (g n tiques) et secondaires (acquis) ( Tableau 4.2 L'hypercoagulabilit primaire (h r ditaire) est le plus souvent caus e par des mutations dans les g nes du facteur V et de la prothrombine : Environ 2 15 % des Blancs sont porteurs d'une mutation sp cifique du facteur V (appel e mutation de Leiden, d'apr s la ville n erlandaise o elle a t d crite pour la premi re fois). Chez les personnes atteintes de thrombose veineuse profonde (TVP) r currente, la fr quence de cette mutation approche les |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | 60 %. La mutation modifie un r sidu d'acide amin dans le facteur V et le rend Tableau 4.2 tats hypercoagulables FactorVmutation(G1691Amutation ; facteurVLeiden)Prothrombinmutation(G20210Avariant)Augmentation du niveauso ffactorVIII, IX, orfibrinog ne Prolong LiterestorimmobilisationInfarctus du myocardeFibrillation auriculaireL sion tissulaire (chirurgie, fracture, br lure) CancerProth tiqueValves cardiaquesDiss min esintravasculairesThrombocytop nie induite par l'h parineSyndrome des anticorps anti-phospholipides http://ebooksmedicine.net r sistant la prot olyse par la prot ine C. Ainsi, un important m canisme de contre-r gulation anti-thrombotique est perdu. Les h t rozygotes courent un risque cinq fois plus lev de thrombose veineuse, tandis que les homozygotes ont un risque 50 fois plus lev . Une substitution mononucl otidique (G A) dans la r gion 3 non traduite du g ne de la prothrombine est un all le assez courant (trouv chez 1 2 % de la population g n rale). Cette variante entra ne une augmentation de la transcription de la prothrombine et est associ e un risque presque trois fois plus lev de thromboses veineuses. Des taux lev s d'homocyst ine contribuent la thrombose art rielle et veineuse, ainsi qu'au d veloppement de l'ath roscl rose (Chapitre 10). Les effets prothrombotiques de l'homocyst ine peuvent tre dus des liaisons thioesters form es entre les m tabolites de l'homocyst ine et une vari t de prot ines, y compris le fibrinog ne. Des l vations marqu es de l'homocyst ine peuvent tre caus es par un d ficit h r ditaire en cystathion -synth tase. Les tats d'hypercoagulabilit primaire moins fr quents comprennent les d ficiences h r ditaires en anticoagulants tels que l'antithrombine III, la prot ine C ou la prot ine S ; Les patients atteints pr sentent g n ralement une thrombose veineuse et une thromboembolie r currente l'adolescence ou au d but de la vie adulte. Bien que le risque de thrombose ne soit que l g rement accru chez les porteurs h t rozygotes du facteur V de Leiden et de la variante du g ne de la prothrombine, ces facteurs g n tiques ont une importance suppl mentaire pour deux raisons. Premi rement, les deux all les anormaux sont suffisamment fr quents pour que les personnes homozygotes et h t rozygotes compos es ne soient pas rares, et ces personnes pr sentent un risque beaucoup plus lev de thrombose. Plus important encore, les personnes h t rozygotes courent un risque plus lev de thrombose veineuse dans le cadre d'autres facteurs de risque acquis, tels que la grossesse, l'alitement prolong et les longs vols en avion. Par cons quent, les causes h r ditaires d'hypercoagulabilit doivent tre envisag es chez les patients jeunes (<50 ans), m me en pr sence d'autres facteurs de risque acquis. L'hypercoagulabilit secondaire (acquise) est observ e dans de nombreux contextes ( Tableau 4.2 ). Dans certaines situations (par exemple, une insuffisance cardiaque ou un traumatisme), la stase ou une l sion vasculaire peut tre le facteur le plus important. L'hypercoagulabilit associ e l'utilisation de contraceptifs oraux et l' tat hyper strog nique de la grossesse peut tre li e une augmentation de la synth se h patique des facteurs de coagulation et une r duction de la synth se d'anti-thrombine III. Dans les cancers diss min s, la lib ration de produits tumoraux procoagulants (par exemple, la mucine de l'ad nocarcinome) pr dispose la thrombose. L'hypercoagulabilit observ e avec l' ge a t attribu e une augmentation de l'agr gation plaquettaire et une r duction de la lib ration de PGI2 par l'endoth lium. Le tabagisme et l'ob sit favorisent l'hypercoagulabilit par des m canismes inconnus. Parmi les tats thrombophiles acquis, deux sont des probl mes cliniques particuli rement importants et m ritent une mention sp ciale : Syndrome de thrombocytop nie induite par l'h parine (HIT). Ce syndrome survient chez jusqu' 5 % des patients trait s par de l'h parine non fractionn e (pour l'anticoagulation th rapeutique). Elle est marqu e par le d veloppement d'auto-anticorps qui se lient des complexes d'h parine et de prot ine membranaire plaquettaire (facteur plaquettaire-4) (Chapitre 12). Bien que le m canisme ne soit pas clair, il semble que ces anticorps puissent galement se lier des complexes similaires pr sents sur les surfaces plaquettaires et endoth liales, entra nant l'activation, l'agr gation et la consommation de plaquettes (d'o la thrombocytop nie), ainsi que des l sions des cellules endoth liales. Le r sultat global est un tat prothrombotique, m me face l'administration d'h parine et une faible num ration plaquettaire. Les nouvelles pr parations d'h parine fractionn e de faible poids mol culaire induisent moins souvent des auto-anticorps, mais peuvent toujours provoquer une thrombose si des anticorps se sont d j form s. Syndrome des anticorps anti-phospholipides. Ce syndrome (anciennement appel syndrome anticoagulant d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | u lupus) pr sente des manifestations cliniques prot iformes, notamment des thromboses r currentes, des fausses couches r p t es, des v g tations valvulaires cardiaques et une thrombocytop nie. Selon le lit vasculaire impliqu , les pr sentations cliniques peuvent inclure une embolie pulmonaire (apr s thrombose veineuse des membres inf rieurs), une hypertension pulmonaire (due une embolie pulmonaire subclinique r currente), un accident vasculaire c r bral, un infarctus de l'intestin ou une hypertension r novasculaire. La perte f tale ne semble pas tre expliqu e par une thrombose, mais semble plut t provenir d'une interf rence m di e par des anticorps avec la croissance et la diff renciation des trophoblastes, conduisant un chec de la placentation. Le syndrome des anticorps anti-phospholipides est galement une cause de microangiopathie r nale, entra nant une insuffisance r nale associ e de multiples thromboses capillaires et art rielles (Chapitre 14). Le nom de syndrome des anticorps anti-phospholipides provient de la d tection chez les patients d'anticorps circulants qui se lient aux phospholipides. Mais ce nom est trompeur, car on pense que les effets pathologiques les plus importants sont m di s par la liaison des anticorps aux pitopes des prot ines qui sont d'une mani re ou d'une autre induites ou d voil es par les phospholipides. Les cibles suspect es d'anticorps comprennent la 2-glycoprot ine I, une prot ine plasmatique qui s'associe aux surfaces des cellules endoth liales et des trophoblastes, et la prothrombine. In vivo, on soup onne que ces anticorps se lient ces prot ines et peut- tre d'autres, induisant ainsi un tat d'hypercoagulabilit par des m canismes incertains. Cependant, in vitro, les anticorps interf rent avec les phospholipides et inhibent ainsi la coagulation (d'o le nom d'anticoagulant lupique, galement impropre). De plus, les anticorps fournissent souvent un test s rologique faussement positif pour la syphilis, car l'antig ne du test standard pour la syphilis est int gr dans la cardiolipine. Le syndrome des anticorps anti-phospholipides se pr sente sous des formes primaires et secondaires. Les personnes atteintes d'une maladie auto-immune bien d finie, telle que le lupus ryth mateux diss min (chapitre 5), sont d sign es comme ayant un syndrome antiphospholipide secondaire (d'o le terme ant rieur de syndrome anticoagulant lupique). Dans le syndrome primaire des anti-phospholipides, les patients ne pr sentent que les manifestations d'un tat d'hypercoagulabilit et ne pr sentent aucun signe d'autres troubles auto-immuns ; Parfois, il appara t la suite d'une exposition certains m dicaments ou d'infections. Le traitement implique l'anticoagulation et l'immunosuppression. Bien que les anticorps antiphospholipides soient clairement associ s des diath ses thrombotiques, ils ont galement t identifi s chez 5 15 % des individus apparemment normaux, ce qui implique qu'ils sont n cessaires mais pas suffisants pour provoquer le syndrome part enti re. http://ebooksmedicine.net Fig. 4.13 Muralthrombi. (A)Thrombusdans les ventricules gauche et droit, cicatrice fibreuse blanche sus-jacente. (B)Lamin dthro mbusinadilatedabdominalaorticaneurysme. Nombreuxfriablemuralthrombiareaussisuperimposedath roscl rotique avanc el sionmolhemoreproximalaorta La thrombie art rielle ou cardiaque peut se d velopper n'importe o dans le syst me cardiovasculaire. veineusethrombicaract ristique se produisant aux sites de stase. Les thrombiares sont attach es focalement la surface vasculaire sous-jacente et ont tendance se propager vers le c ur ; Ainsi, le thrombithromgrow art riel se d veloppe dans la direction inverse partir du point d'attachement, tandis que le thromme veineux s' tend dans le sens du flux sanguin. La partie propigieuse de l'athrombuste est mal attach e et, par cons quent, sujette la fragmentation et la migration par le sang. Les thrombicans ont, grossi rement (et microscopiquement)apparents, des laminations appel es lignes de Zahn ; Ceux-ci repr sentent des couches de plaquettes et de fibrine p les alternant avec des couches plus fonc es cellules riches. Ces lign es sont significatives en ce sens qu'elles ne se trouvent que dans les thrombi qui forment le sang qui coule ; Leur pr sence est donc g n ralement distincte entre la thrombose ante mortem et les caillots non lamin s fades qui se forment dans l' tat postal. Bien que le syst me veineux faible d bit ressemble superficiellement des lots post-mortels, une valuation minutieuse montre g n ralement des laminations mal d finies. Thrombi se produisant dans la chambre du c ursorintheaorticlumen sont d sign s comme thrombus muraux. Myocardialcontraction anormale(arythmies,cardiomyopathie dilat e,ouinfarctus myocardique)oul sion endomyoque ardiale(myocardite,cath tertraumatisme)promotecardiacmuralthrombi( Fig.4.13A ),consid rant que l'ath roscl rose sulc r eplaquesetneurysmaldilatation promoteaort |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | icthrombose( Fig.4.13B Les thrombus art riels sont souvent occlusifs. Ils sont g n ralement riches en plaquettes, car les processus sous-jacents leur d veloppement (par exemple, en cas de l sion doth liale) conduisent l'activation plaquettaire. Bien qu'ils se superposent g n ralement une rupturedath roscl rose, d'autres l sions vasculaires (vascularite, traumatisme) canalo-sous-jacentes. Thrombus veineux (phl bothrombose) tatpresque invariablement occlusif ; Ils se propagent souvent une certaine distance vers le c ur, formant une lueur le long du vaisseau qui est susceptible de donner naissance l'embole. Parce que ces thrombiformines dans la circulation veineuse lente ont tendance contenir des cellules rouges plus enchev tr es, conduisant des thrombus de stase. Les veinesmolles, les membres inf rieurssontlesplus souvent touch s (90 % des thromboses veineuses) ; Cependant, le syndrome veineux peut galement se produire dans les membres sup rieurs, le plexus p riprostatique, les veines orovariennes et p riut rines et, dans des circonstances particuli res, ils peuvent tre trouv s dans les sinus duraux, la veine portale ou la veine h patique. Lors de l'autopsie, les caillots post-mortem peuvent parfois tre confondus avec des thrombus veineux. Cependant, ils sont rares et g latineux et, en raison de la s dimentation des cellules rouges, ils ont une portion sup rieure d pendante du rouge fonc et une partie sup rieure jaune de graisse de poulet ; Ils ne sont g n ralement pas non plus attach s la paroi sous-jacente du r cipient. En revanche, les rayons rouges sont fermes, fix s de mani re focale aux parois des vaisseaux, et ils contiennent des brins de fibrine d pos e. Thrombionles cardiaques sont appel s v g tations. Les infections bact riennes fongiquestransmises par le sang peuvent provoquer des l sions valvulaires, conduisant au d veloppement de masses thrombotiques importantes (endocardite infectieuse) (chapitre 11). Les v g tations st riles peuvent galement se d velopper sur des valves non infect es dans des tats d'hypercoagulabilit les l sions de ce que l'on appelle l' endocardite thrombotique non bact rienne (chapitre 11). Moins fr quemment, une endocardite verruqueuse st rile (endocardite de Libman-Sacks) peut survenir dans le cadre d'une lupuser-useratelle syst mique (Chapitre 5). (c t gauche de la photo). Le destin du Thrombus Si un patient survit un v nement thrombotique initial, au cours des jours ou des semaines qui suivent, le thrombus volue par une combinaison des quatre processus suivants : Propagation. Le thrombus s' largit par l'accumulation de plaquettes et de fibrine suppl mentaires, ce qui augmente les risques d'occlusion vasculaire ou d'embolisation. Embolisation. Une partie ou la totalit du thrombus est d log e et transport e ailleurs dans le syst me vasculaire. Dissolution. Si un thrombus est nouvellement form , l'activation des facteurs fibrinolytiques peut entra ner son r tr cissement rapide et sa dissolution compl te. Avec les thrombus plus g s, la polym risation extensive de la fibrine rend le thrombus nettement plus r sistant la prot olyse induite par la plasmine, et la lyse est inefficace. Cette acquisition de r sistance la lyse a une signification clinique, car l'administration th rapeutique d'agents fibrinolytiques (par exemple, le t-PA dans le cadre d'une thrombose coronarienne aigu ) n'est g n ralement efficace que si elle est administr e dans les quelques heures suivant la formation du thrombus. Organisation et recanalisation. Les thrombus plus anciens s'organisent par la croissance des cellules endoth liales, des cellules musculaires lisses et des fibroblastes ( Fig. 4.14 ). Avec le temps, des canaux capillaires se forment qui, dans une certaine mesure, cr ent des conduits sur toute la longueur du thrombus, r tablissant ainsi la continuit de la lumi re d'origine. Une recanalisation suppl mentaire peut parfois transformer un thrombus en http://ebooksmedicine.net Fig. 4.14 Thrombus organis .Vue faible puissance de l'art re athrombo-s d e color e pour les tissus lastiques. L'origine est d limit e par la lame lastique interne (fl ches) et est compl tement remplie de thrombus organis s. masse vascularis e de tissu conjonctif qui est finalement incorpor e dans la paroi du vaisseau remodel . Parfois, au lieu de s'organiser, le centre d'un thrombus subit une digestion enzymatique, probablement cause de la lib ration d'enzymes lysosomales partir de leucocytes pi g s. En cas d'ensemencement bact rien, le contenu des thrombus d grad s sert de milieu de culture id al, et l'infection qui en r sulte peut affaiblir la paroi des vaisseaux, conduisant la formation d'un an vrisme mycotique (Chapitre 10). Les thrombus sont importants car ils provoquent l'obstruction des art res et des veines et peuvent donner lieu des emboles. L'effet qui est de la plus grande importance clinique d pend du site de la thrombose. Ainsi, bien que les t |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | hrombus veineux puissent provoquer une congestion et un d me dans les lits vasculaires distaux une obstruction, ils sont les plus inqui tant en raison de leur potentiel d'embolisation dans les poumons et de causer la mort. l'inverse, alors que les thrombus art riels peuvent emboliser et provoquer un infarctus tissulaire, leur tendance obstruer les vaisseaux (par exemple, dans les vaisseaux coronaires et c r braux) est consid rablement plus importante. La plupart des thrombus veineux se produisent dans les veines superficielles ou profondes de la jambe. Les thrombus veineux superficiels apparaissent g n ralement dans le syst me saph ne, en particulier dans le cadre de varicosit s ; Ceux-ci embolisent rarement, mais ils peuvent tre douloureux et peuvent provoquer une congestion locale et un gonflement dus une alt ration de l' coulement veineux, pr disposant la peau sus-jacente au d veloppement d'infections et d'ulc res variqueux. Les thromboses veineuses profondes (TVP) dans les grosses veines de la jambe au niveau ou au-dessus de l'articulation du genou (par exemple, les veines poplit es, f morales et iliaques) sont plus graves car elles sont sujettes l'embolisation. Bien que de telles TVP puissent provoquer des douleurs locales et un d me, les canaux collat raux contournent souvent l'obstruction veineuse. Par cons quent, les TVP sont totalement asymptomatiques chez environ 50 % des patients et ne sont reconnues qu'apr s s' tre embolis es dans les poumons. Les TVP des membres inf rieurs sont associ es la stase et aux tats d'hypercoagulabilit , comme d crit pr c demment ( Tableau 4.2 ). Ainsi, les facteurs pr disposants courants comprennent l'insuffisance cardiaque congestive, l'alitement et l'immobilisation ; Ces deux derniers facteurs r duisent l'action de traite des muscles des jambes et ralentissent ainsi le retour veineux. Les traumatismes, la chirurgie et les br lures immobilisent non seulement un patient, mais sont galement associ s des l sions vasculaires, la lib ration de procoagulants, une augmentation de la synth se h patique des facteurs de coagulation et une r duction de la production de t-PA. De nombreux facteurs contribuent la diath se thrombotique de la grossesse ; En plus du risque de perfusion de liquide amniotique dans la circulation au moment de l'accouchement, la pression produite par l' largissement du f tus et de l'ut rus peut produire une stase dans les veines des jambes, et la fin de la grossesse et la p riode post-partum sont associ es l'hypercoagulabilit . La lib ration de procoagulant associ e la tumeur est en grande partie responsable du risque accru de ph nom nes thromboemboliques observ s dans les cancers diss min s. Celles-ci sont parfois appel es thrombophl bite migratoire, en raison de la tendance impliquer transitoirement plusieurs lits veineux diff rents, ou syndrome de Trousseau, pour le m decin qui a d crit le trouble et en a souffert. Quel que soit le contexte clinique sp cifique, le risque de TVP est accru chez les personnes de plus de 50 ans. L'ath roscl rose est une cause majeure de thromboses art rielles car elle est associ e la perte de l'int grit endoth liale et un flux sanguin anormal ( Fig. 4.13B ). L'infarctus du myocarde peut pr disposer des thrombus muraux cardiaques en provoquant une contraction myocardique dyskin tique et des l sions endocardiques ( Fig. 4.13A ), et les cardiopathies rhumatismales peuvent engendrer des thrombus muraux auriculaires en provoquant une dilatation et une fibrillation auriculaires. Les thrombus muraux cardiaques et aortiques sont sujets l'embolisation. Bien que tous les tissus puissent tre touch s, le cerveau, les reins et la rate sont des cibles particuli rement probables en raison de leur riche apport sanguin. Le d veloppement du thrombus est g n ralement li un ou plusieurs composants de la triade de Virchow : l sion endoth liale (par exemple, toxines, hypertension, inflammation, ou produits m taboliques) flux sanguin anormal, stase ou turbulence (par exemple, fromaneurysmes, plaque d'ath roscl rose) hypercoagulabilit : soit primaire (par exemple, facteur VLeiden, augmentation de la synth se de prothrombine, d ficit en anti-thrombine III)) soit secondaire (par exemple, alitement, l sions tissulaires, malignit ) Thrombimaypropager, r soudre, s'organiser, ou emboliser. La thrombose provoque une l sion tissulaire par occlusion vasculaire locale ou par embolisation distale. La CIVD est une thrombose g n ralis e au sein de la microcirculation qui peut tre d'apparition soudaine ou insidieuse. Il peut tre observ dans des troubles allant des complications obst tricales la malignit avanc e. Pour compliquer les choses, La thrombose microvasculaire g n ralis e consomme des plaquettes et des prot ines de coagulation (d'o le synonyme de coagulopathie consomptive), et en m me temps, les m canismes fibrinolytiques sont activ s. http://ebooksmedicine.net Le r sultat net est qu' |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | une coagulation et des saignements excessifs peuvent coexister chez le m me patient. Il est discut plus en d tail avec d'autres diath ses h morragiques au chapitre 12. Une embole est une masse intravasculaire solide, liquide ou gazeuse d tach e qui est transport e par le sang de son point d'origine vers un site loign , o elle provoque souvent un dysfonctionnement tissulaire ou un infarctus. La grande majorit des emboles d rivent d'un thrombus d log , d'o le terme thromboembolie. Moins fr quemment, les emboles sont compos s de gouttelettes de graisse, de bulles d'air ou d'azote, de d bris d'ath rome (emboles de cholest rol), de fragments de tumeur, de morceaux de moelle osseuse ou de liquide amniotique. In vitablement, les emboles se logent dans des vaisseaux trop petits pour permettre un passage ult rieur, entra nant une occlusion vasculaire partielle ou compl te ; Selon le site d'origine, les emboles peuvent s'arr ter n'importe o dans l'arbre vasculaire. La principale cons quence de l'embolisation syst mique est la n crose isch mique (infarctus) des tissus en aval, tandis que l'embolisation dans la circulation pulmonaire entra ne une hypoxie, une hypotension et une insuffisance cardiaque droite. Les embolies pulmonaires proviennent de thromboses veineuses profondes et sont responsables de la forme la plus courante de maladie thromboembolique. L'incidence de l'embolie pulmonaire (EP) est de 2 4 pour 1000 patients hospitalis s. Bien que le taux d'EP mortelle ait consid rablement diminu depuis le d but des ann es 1990, l'EP cause encore environ 100 000 d c s par an aux tats-Unis. Dans plus de 95 % des cas, les embolies veineuses proviennent de thrombus dans les veines profondes de la jambe proximit de la fosse poplit e ; L'embolisation d'un thrombus dans la partie inf rieure de la jambe est rare. Les thrombus fragment s des TVP sont transport s par des canaux de plus en plus grands et passent g n ralement par le c t droit du c ur avant de s'arr ter dans le syst me vasculaire pulmonaire. Selon la taille, une EP peut obstruer l'art re pulmonaire principale, se loger la bifurcation des art res pulmonaires droite et gauche (embolie en selle) ou passer dans les art rioles ramifi es plus petites ( Fig. 4.15 ). Fr quemment, plusieurs embolies se produisent, soit s quentiellement, soit sous la forme d'une pluie d'emboles plus petits partir d'un seul gros thrombus ; Un patient qui a eu une embolie pulmonaire court un risque accru d'en avoir plus. Rarement, une embole passe par une anomalie auriculaire ou ventriculaire et entre dans la circulation syst mique (embolie paradoxale). Une discussion plus compl te de l'EP se trouve au chapitre 13 ; Les principales caract ristiques cliniques et pathologiques sont les suivantes : La plupart des embolies pulmonaires (60 % 80 %) sont petites et cliniquement silencieuses. Avec le temps, ils s'organisent et s'incorporent dans la paroi vasculaire ; Dans certains cas, l'organisation des thromboemboles laisse derri re elle des ponts entre les toiles fibreuses. l'autre extr mit du spectre, une embolie importante qui bloque une art re pulmonaire majeure peut provoquer une mort subite. L'obstruction embolique d'art res de taille moyenne et la rupture ult rieure des capillaires en aval rendus anoxiques peuvent provoquer une h morragie pulmonaire. De telles embolies ne provoquent g n ralement pas d'infarctus pulmonaire car le Fig. 4.15 Embole d riv e d'un membre inf rieurthrombus veineux profond log dans une branche art rielle pulmonaire. La r gion re oit galement du sang par une circulation bronchique intacte (double circulation). Cependant, une embolie similaire dans le cadre d'une insuffisance cardiaque du c t gauche (et d'une perfusion de l'art re bronchique diminu e) peut entra ner un infarctus pulmonaire. L'embolie aux petites branches pulmonaires art riolaires terminales provoque g n ralement un infarctus. De multiples embolies survenant au fil du temps peuvent provoquer une hypertension pulmonaire et une insuffisance ventriculaire droite (cor pulmonale). La plupart des embolies syst miques (80 %) r sultent d'un thrombus mural intracardiaque ; Les deux tiers d'entre eux sont associ s des infarctus ventriculaires gauches et 25 % des oreillettes gauches dilat es (par exemple, secondaires une maladie de la valve mitrale). Le reste provient d'an vrismes de l'aorte, de thrombus recouvrant des plaques d'ath roscl res ulc r es, de v g tations valvulaires fragment es (chapitre 11) ou du syst me veineux (emboles paradoxales) ; 10 15 % des embolies syst miques sont d'origine inconnue. Contrairement aux emboles veineuses, qui se logent principalement dans les poumons, les emboles art rielles peuvent se d placer pratiquement n'importe o ; Leur lieu de repos final d pend naturellement de leur point d'origine et des d bits sanguins relatifs vers les tissus en aval. Les sites d'embolisation art riolaire courants comprennent les membres inf rieurs (7 |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | 5 %) et le syst me nerveux central (10 %) ; Les intestins, les reins et la rate sont des cibles moins courantes. Les cons quences de l'embolisation d pendent du calibre du vaisseau occlus, de l'apport collat ral et de la vuln rabilit du tissu affect l'anoxie ; Les embolies art rielles se logent souvent dans les art res terminales et provoquent un infarctus. Une blessure par crasement des tissus mous ou une rupture des sinuso des vasculaires de la moelle osseuse (p. ex., en raison d'une fracture d'un os long) lib re des globules graisseux microscopiques dans la circulation. Les embolies graisseuses et m dullaires sont des signes fortuits fr quents apr s une r animation cardiorespiratoire vigoureuse, mais elles sont probablement de peu d'importance clinique. De m me, bien que l'embolie graisseuse et m dullaire se produise chez environ 90 % des personnes atteintes de l sions squelettiques graves ( Fig. 4.16A ), moins de 10 % pr sentent des signes cliniques. Cependant, une minorit de patients d veloppent une http://ebooksmedicine.net Fig. 4.16 Types inhabituels d'emboles. (A)L'embole est compos e de cellules h matopo tiques et de cellules graisseuses (espaces clairs) attach es l'athromus. (B)Deux petites art rioles pulmonaires sont remplies de tourbillons stratifi s offetalsquameuxcellules. Les environs taient mal l'aise et congestionn s. (Avec l'aimable autorisation de la Dre Beth Schwartz, Baltimore, MD.) Syndrome d'embolie graisseuse symptomatique caract ris par une insuffisance pulmonaire, des sympt mes neurologiques, une an mie, une thrombocytop nie et une ruption p t chiale diffuse mortelle dans 10 % des cas. Les signes et sympt mes cliniques apparaissent 1 3 jours apr s la blessure comme l'apparition soudaine d'une tachypn e, d'une dyspn e, d'une tachycardie, d'une irritabilit et d'une agitation, qui peuvent voluer rapidement vers le d lire ou le coma. La thrombocytop nie est attribu e l'adh sion des plaquettes aux globules gras et l'agr gation ou la s questration spl nique ult rieure ; L'an mie peut r sulter d'une agr gation et/ou d'une h molyse similaires des globules rouges. Une ruption p t chiale diffuse (observ e dans 20 50 % des cas) est li e l'apparition rapide d'une thrombocytop nie et peut tre un signe diagnostique utile. La pathogen se du syndrome d'embolie graisseuse implique la fois une obstruction m canique et des l sions biochimiques. Les microemboles graisseuses obstruent la microvascularisation pulmonaire et c r brale, la fois directement et en d clenchant l'agr gation plaquettaire. Cet effet d l t re est exacerb par la lib ration d'acides gras par les globules lipidiques, ce qui provoque des l sions endoth liales toxiques locales. L'activation plaquettaire et le recrutement des granulocytes (avec lib ration de radicaux libres, de prot ases et d'eicosano des) (chapitre 3) compl tent l'assaut vasculaire. tant donn que les lipides sont dissous par les solvants utilis s lors du traitement des tissus, la mise en vidence microscopique des microglobules gras (c'est- -dire en l'absence d' l ments de moelle osseuse d'accompagnement) n cessite des techniques sp cialis es (sections congel es et taches de graisse). L'embolie amniotique est une complication rare et grave du travail et du post-partum imm diat p riode survenant dans 1 accouchement sur 40 000. Le taux de mortalit approche les 80 %, ce qui en fait la cause la plus fr quente de d c s maternel dans le monde d velopp et la cinqui me cause de d c s maternel aux tats-Unis, repr sentant 10 % des d c s maternels dans ce pays ; 85% des survivants souffrent d'une forme de d ficit neurologique permanent. Le d but est caract ris par une dyspn e s v re soudaine, une cyanose et un choc hypotenseur, suivis de convulsions et d'un coma. Si le patient survit la crise initiale, un d me pulmonaire se d veloppe g n ralement, ainsi qu'une coagulation intravasculaire diss min e (chez environ la moiti des patients) secondaire la lib ration de substances thrombog nes partir du liquide amniotique. En effet, on pense que la morbidit et la mortalit dans de tels cas ne r sultent pas d'une obstruction m canique des vaisseaux pulmonaires, mais de l'activation biochimique du syst me de coagulation et du syst me immunitaire inn caus e par des substances pr sentes dans le liquide amniotique. La cause sous-jacente est l'entr e du liquide amniotique (et de son contenu) dans la circulation maternelle par des d chirures des membranes placentaires et/ou une rupture de la veine ut rine. L'analyse histologique montre que les cellules squameuses limin es de la peau du f tus, les poils de lanugo, la graisse du vernix caseosa et la mucine d riv e des voies respiratoires ou gastro-intestinales f tales dans la microcirculation pulmonaire maternelle ( Fig. 4.16B ). D'autres signes incluent un d me pulmonaire marqu , des l sions alv olaires diffuses (chapitre 13) et des thrombus de fibrine syst miques g n r s par une coagu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lation intravasculaire diss min e. Les bulles de gaz dans la circulation peuvent fusionner et obstruer le flux vasculaire et provoquer des l sions isch miques distales. Ainsi, un petit volume d'air pi g dans une art re coronaire lors d'un pontage ou introduit dans la circulation art rielle c r brale par une neurochirurgie r alis e en position verticale assise peut obstruer le flux, avec des cons quences d sastreuses. Les petites embolies veineuses gazeuses n'ont g n ralement pas d'effets d l t res, mais une quantit suffisante d'air peut p n trer dans la circulation pulmonaire par inadvertance pendant les proc dures obst tricales ou laproscopiques ou la suite d'une l sion de la paroi thoracique pour provoquer une hypoxie, et les embolies veineuses tr s importantes peuvent s'arr ter dans le c ur et causer la mort. Une forme particuli re d'embolie gazeuse appel e maladie de d compression est caus e par des changements soudains de la pression atmosph rique. Les plongeurs sous-marins, les travailleurs de la construction sous-marine et les personnes bord d'a ronefs non pressuris s qui subissent une ascension rapide sont risque. Lorsque l'air est respir haute pression (par exemple, lors d'une plong e en haute mer), des quantit s accrues de gaz (en particulier d'azote) se dissolvent dans le sang et les tissus. Si le plongeur monte (d pressurise) trop rapidement, l'azote se dilate dans les tissus et bouillonne hors de la solution dans le sang pour former des emboles de gaz, qui provoquent une isch mie tissulaire. La formation rapide de bulles de gaz dans les muscles squelettiques et les tissus de soutien l'int rieur et autour des articulations est responsable de la condition douloureuse appel e les courbures (ainsi nomm es dans les ann es 1880 parce que la personne afflig e cambre le dos d'une mani re qui rappelle une pose de mode f minine alors populaire appel e la flexion grecque). Les bulles de gaz dans le syst me vasculaire pulmonaire provoquent des d mes, des h morragies et une at lectasie focale ou un emphys me, entra nant une d tresse respiratoire, ce qu'on appelle des touffements . Les bulles dans le syst me nerveux central peuvent provoquer une d ficience mentale et m me un coma soudain. Une forme plus chronique d'accident de d compression est appel e maladie des caissons (du nom des navires sous-marins pressuris s utilis s lors de la construction du pont), dans laquelle des embolies gazeuses r currentes ou persistantes dans les os entra nent une n crose isch mique multifocale ; Les t tes des f murs, des tibias et des hum rus sont les plus souvent touch es. http://ebooksmedicine.net Placer les personnes touch es dans une chambre haute pression, pour forcer le gaz retourner en solution, traite le mal de d compression aigu. La d compression lente subs quente permet une r sorption et une expiration progressives des gaz, de sorte que les bulles obstructives ne se reforment pas. L'anembole est une masse solide, liquide, orgastique transport e par le sang vers un site loign de son origine ; mostaredislodgedth rombi. Pulmonaire embolide d riv principalement du membre inf rieurveine profondethrombi. Leurs effets d pendent principalement de la taille de l'embole et de l'endroit o elle se trouve. Les cons quences peuvent inclure une insuffisance cardiaque du c t droit, une h morragie pulmonaire, un infarctus pulmonaire ou une mort soudaine. L'embolide syst mique d rive principalement de la peinture cardiaque ou de la valvularthrombi, des an vrismes de l'aorte, de la plaque ou de la plaque ; La question de savoir si une embolie provoque un infarctus tissulaire d pend du site de l'embolisation et de la pr sence ou de l'absence de circulation fcollat rale. L'embolie graisseuse peut survenir apr s des l sions osseuses par crasement ; sympt mescomprennentpulmonaireinsuffisantcyandneurol ogiquel sion. L'embolie fluidique amniotique peut suivre l'accouchement et peut entra ner des h morragies pulmonaires et c r brales mortelles. L'embolie gazeuse peut survenir lors d'une d compression rapide, le plus souvent chez les plongeurs ; Il r sulte d'un affaiblissement soudain de l'azote dissous dans le sang des pressions plus lev es. Un infarctus est une zone de n crose isch mique caus e par l'occlusion de l'approvisionnement vasculaire du tissu affect . L'infarctus, qui affecte principalement le c ur et le cerveau, est une cause fr quente et extr mement importante de maladie clinique. Environ 40 % de tous les d c s aux tats-Unis sont la cons quence d'une maladie cardiovasculaire, la plupart de ces d c s r sultant d'un infarctus du myocarde ou du cerveau. L'infarctus pulmonaire est une complication clinique courante, l'infarctus de l'intestin est souvent mortel et la n crose isch mique des extr mit s distales (gangr ne) provoque une morbidit importante dans la population diab tique. La thrombose art rielle ou l'embolie art rielle est l'origine de la grande majorit des infarctus. Les |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | causes moins fr quentes d'obstruction art rielle comprennent le vasospasme, l'expansion d'un ath rome secondaire une h morragie intraplaque et la compression extrins que d'un vaisseau, comme par une tumeur, un an vrisme aortique diss quant ou un d me dans un espace confin (par exemple, dans le syndrome du compartiment tibial ant rieur). D'autres causes peu fr quentes d'infarctus tissulaire comprennent la torsion des vaisseaux (par exemple, lors d'une torsion testiculaire ou d'un volvulus intestinal), une rupture vasculaire traumatique et un pi geage dans un sac herniaire. Bien que la thrombose veineuse puisse provoquer un infarctus, le r sultat le plus courant est simplement la congestion ; En r gle g n rale, les canaux de d rivation s'ouvrent rapidement pour fournir un d bit sortant suffisant pour r tablir l'afflux art riel. Les infarctus caus s par une thrombose veineuse ne se produisent donc g n ralement que dans les organes dot s d'une seule veine eff rente (par exemple, les testicules ou l'ovaire). tion. Ainsi, les infarctus peuvent tre soit h morragiques (h morragiques), soit blancs (an miques) et peut- tre soit septiques. (Fig.4.17A ) se produisent(1) la suite d'occlusions veineuses (torsion successive) ; (2)dans les tissus l ches (par exemple, les poumons) o le sang peut ollectine infarctus ; (3)des probl mes avec des circulations duales telles que l'intestin gr le et l'intestin gr le, o partielles, bien que (B) nettement d limit sinfarctinthespleen p les (infarctus blancs). Fig. 4.17 Infarctus de Redandwhite. (A)H morragique, grossi rement cun naireinfarctus pulmonaire (infarctus rouge). ABla condition douloureuse appel e les courbures (ainsi nomm e dans les ann es 1880 parce que la personne afflig e cambre le dos d'une mani re qui rappelle une pose de mode f minine alors populaire appel e la courbure grecque). Bulles de gaz dans le pulmo inad quateperfusion par les approvisionnements art riels collat raux est typique ; (4)tissus pr c demment congestionn s (cons quence de l' coulement veineux lent) ; et(5)lorsque l' coulement est r tabli apr s qu'un infarctus s'est produit (par exemple, apr s une angioplastie d'une obstruction art rielle). Les infarctus blancs se produisent avec des accl sions art riales dans des organes solides sans circulations art rielles (par exemple, le c ur, la rate et les reins) et lorsque la densit des tissus limite cette pr sence de sang provenant de lits vasculaires brevet s ( Fig.4.17B ). L'infarctus est en forme de coin, avec le vaisseau occlus l'apex-et-la p riph rie de l'organe formant la base ( Fig.4.17 ) ; Lorsque la base est une surface rosale, il y a souvent un exsudat fibrineux sus-jacent. Les marges lat rales peuvent tre irr guli res, ce qui entra ne un coulement des vaisseaux adjacents. Les infarctus marginsofacutsont g n ralement indistincts et l g rement h morragiques ; Avec le temps, les limites sont devenues mieux d finies par un rebord troit de l'hyper mie attribuable l'inflammation. Fig.4.17B ). Par comparaison, les h morragicines, les saro-st rules dans les poumons et d'autres organes spongieux ( Fig.4.17A ). Globules rouges extravas sh morragicine ar tagocyt s par les macrophages et l'h m eiron est converti en h mosid rine intracellulaire. De petites quantit s n'ont pas une couleur appr ciable pour les tissus, mais des hages h morragiques tendus laissent un r sidu ferme et brun. Dans la plupart des tissus, le principal r sultat histologique associ la n crose coagulative isch mique (Chapitre 2). Une r ponse inflammatoire commence se d velopper le long de la marge en quelques heures et, habituellement, elle est bien d finie en 1 2 jours. Finalement, l'inflammation est suivie d'une r paration, en commen ant dans les marges pr serv es (chapitre 3). Dans certains tissus, la r g n ration parenchymateuse peut se produire la p riph rie de l'infarctus, o l'architecture stromale sous-jacente a t pargn e. Cependant, la plupart des infarctus sont, en fin de compte, remplac s par des cicatrices( Fig.4.18 ). Le cerveau est une exception ces g n ralisations ; Une l sion tissulaire isch mique du syst me nerveux central entra ne une n crose active (Chapitre 2). L'infarctus septique se produit lorsque les v g tations valvulaires cardiaques infect es s'embolisent, ou lorsque les microbesseednecrotictissue. Dans ces cas, l'infarctus s'est transform en anac s, avec une r ponse inflammatoire proportionnellement plus importante et une diminution par l'organisation et la fibrose (chapitre 3). Fig. 4.18 Infarctus r nal loign , maintenant remplac par une cicatrice fibrotique plus grande. Les effets de l'occlusion vasculaire vont de l'insignifiant la n crose tissulaire entra nant un dysfonctionnement des organes et parfois la mort. L' ventail des r sultats est influenc par les trois variables suivantes : Anatomie de l'approvisionnement vasculaire. La pr sence ou l'absence d'une autre source d'approvisionnement en sang est le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | facteur le plus important pour d terminer si l'occlusion d'un vaisseau individuel cause des dommages. La double alimentation du poumon par les art res pulmonaires et bronchiques signifie que l'obstruction des art rioles pulmonaires ne provoque pas d'infarctus pulmonaire moins que la circulation bronchique ne soit galement compromise. De m me, le foie, qui re oit le sang de l'art re h patique et de la veine porte, ainsi que la main et l'avant-bras, avec leur approvisionnement art riel radial et ulnaire parall le, sont r sistants l'infarctus. En revanche, le rein et la rate ont tous deux des circulations art rielles terminales, et l'obstruction art rielle conduit g n ralement un infarctus dans ces tissus. Taux d'occlusion. Les occlusions qui se d veloppent lentement sont moins susceptibles de provoquer un infarctus car elles laissent le temps au d veloppement des r serves de sang collat rales. Par exemple, de petites anastomoses interart riolaires, qui transportent normalement un flux sanguin minimal, interconnectent les trois principales art res coronaires. Si une art re coronaire est lentement occluse (par exemple, par une plaque d'ath roscl rose envahissante), le flux dans cette circulation collat rale peut augmenter suffisamment pour pr venir l'infarctus, m me si l'art re d'origine est compl tement occluse. Vuln rabilit tissulaire l'hypoxie. Les neurones subissent des dommages irr versibles lorsqu'ils sont priv s de leur apport sanguin pendant seulement 3 4 minutes. Les cellules myocardiques, bien que plus r sistantes que les neurones, meurent encore apr s seulement 20 30 minutes d'isch mie. En revanche, les fibroblastes dans le myocarde restent viables apr s de nombreuses heures d'isch mie. Les infarctus sontles zones d'isch mien crose les plus souvent caus es par l'art rioclusion (r sultant g n ralement d'une thrombose ou d'une embolisation) ; veineuse coulement sortantobstructionisalesscause fr quente. infarctuscaus s par une occlusion veineuse ou survenantdes tissus spongieuxtypiquesonth morragiques (rouges) ; ceux caus s par une rterialocclusion dans les tissus compacts sont g n ralement p les (blancs). La question de savoir si l'occlusion vasculaire provoque ou non un infarctus tissulaire est influenc e par les apports collat raux de sang, le taux de d veloppement de l'obstruction, la susceptibilit tissulaire intrins que, les l sions isch miques et l'oxyg nation du sang. Le choc est un tat dans lequel une diminution du d bit cardiaque ou une r duction du volume sanguin circulant effectif alt re la perfusion tissulaire et conduit une hypoxie cellulaire. Au d part, la l sion cellulaire est r versible ; Cependant, un choc prolong finit par entra ner des l sions tissulaires irr versibles et est souvent mortel. http://ebooksmedicine.net Tableau 4.3 Trois grands types de chocs Type de choc Exemples cliniques Principaux m canismes pathog nes D faillance de la pompe myocardique r sultant d'une l sion myocardique intrins que, d'une pression extrins que ou d'une obstruction l'expulsion Le choc peut compliquer une h morragie grave, un traumatisme important, des am liorations dans les soins, la mortalit reste un chelonnement ou des br lures, un infarctus du myocarde, une embolie pulmonaire et une septic mie microbienne. Ses causes se r partissent en trois grandes cat gories ( Tableau 4.3 Le choc cardiog nique r sulte d'un faible d bit cardiaque la suite d'une d faillance de la pompe myocardique. Elle peut tre caus e par des l sions myocardiques (infarctus), des arythmies ventriculaires, une compression extrins que (tamponnade cardiaque) (chapitre 12) ou une obstruction de l' coulement (par exemple, une embolie pulmonaire). Le choc hypovol mique r sulte d'un faible d bit cardiaque d une perte de sang ou de volume plasmatique (p. ex., r sultant d'une h morragie ou d'une perte de liquide due des br lures graves). Le choc septique est d clench par des infections microbiennes et est associ un syndrome de r ponse inflammatoire syst mique s v re (SIRS). En plus des microbes, le SIRS peut tre d clench par une vari t d'agressions, notamment des br lures, des traumatismes et/ou une pancr atite. Le m canisme pathog ne commun est un d versement massif de m diateurs inflammatoires provenant des cellules immunitaires inn es et adaptatives qui produisent la vasodilatation art rielle, les fuites vasculaires et l'accumulation de sang veineux. Ces anomalies cardiovasculaires entra nent une hypoperfusion tissulaire, une hypoxie cellulaire et des troubles m taboliques qui entra nent un dysfonctionnement des organes et, si elles sont graves et persistantes, une d faillance des organes et la mort. La pathogen se du choc est discut e en d tail ci-dessous. Moins fr quemment, le choc peut r sulter d'une perte de tonus vasculaire associ e l'anesth sie ou secondaire une l sion de la moelle pini re (choc neurog ne). Le choc anaphylactique r sulte d'une vasodilatation syst mique |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | et d'une augmentation de la perm abilit vasculaire d clench e par une r action d'hypersensibilit m di e par l'immunoglobuline E (chapitre 5). Le choc septique est responsable de 2 % de toutes les admissions l'h pital aux tats-Unis. Parmi eux, 50 % n cessitent un traitement dans des unit s de soins intensifs. Le nombre de cas aux tats-Unis d passe 750 000 par an et l'incidence augmente, ce qui est ironiquement d l'am lioration du maintien en vie des patients gravement malades comme le nombre croissant d'h tes immunod prim s (en raison de la chimioth rapie, de l'immunosuppression, de l' ge avanc ou de l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine) et la pr valence croissante des organismes multir sistants en milieu hospitalier. Malgr une baisse de 20 % 30 %. Le choc septique est le plus souvent d clench par des infections bact riennes Gram positif, suivies par des bact ries et des champignons Gram n gatif. Par cons quent, un synonyme plus ancien, choc endotoxique , n'est plus appropri . La capacit de divers micro-organismes provoquer un choc septique est coh rente avec l'id e qu'une vari t de constituants microbiens peuvent d clencher le processus. Comme nous l'avons mentionn au chapitre 3, les macrophages, les neutrophiles, les cellules dendritiques, les cellules endoth liales et les composants solubles du syst me immunitaire inn (p. ex., le compl ment) reconnaissent et sont activ s par plusieurs substances d riv es de micro-organismes. Apr s l'activation, ces cellules et facteurs d clenchent un certain nombre de r ponses inflammatoires qui interagissent de mani re complexe et incompl tement comprise pour produire un choc septique et un dysfonctionnement multivisc ral ( Fig. 4.19 Les facteurs qui joueraient un r le majeur dans la physiopathologie du choc septique sont les suivants : R ponses inflammatoires et contre-inflammatoires. Dans le sepsis, divers constituants de la paroi cellulaire microbienne engagent les r cepteurs des cellules du syst me immunitaire inn , d clenchant des r ponses pro-inflammatoires. Les initiateurs probables de l'inflammation dans le sepsis sont les voies de signalisation qui se trouvent en aval des r cepteurs de type Toll (TLR) (chapitre 5), qui reconnaissent une foule de substances d riv es de microbes contenant ce que l'on appelle des motifs mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMP), ainsi que des r cepteurs coupl s aux prot ines G qui d tectent les peptides bact riens et des r cepteurs de lectine de type C tels que les Dectins. Lors de l'activation, les cellules immunitaires inn es produisent de nombreuses cytokines, notamment le TNF, l'IL-1, l'IFN , l'IL-12 et l'IL-18, ainsi que d'autres m diateurs inflammatoires tels que la prot ine de groupe 1 haute mobilit (HMGB1). Les marqueurs de l'inflammation aigu tels que la prot ine C-r active et la procalcitonine sont galement lev s. Ce dernier est un indicateur cliniquement utile du choc septique. Les esp ces r actives de l'oxyg ne et les m diateurs lipidiques tels que les prostaglandines et le facteur d'activation plaquettaire (PAF) sont galement labor s. Ces mol cules effectrices incitent les cellules endoth liales (et d'autres types de cellules) r guler la hausse l'expression des mol cules d'adh sion et stimuler davantage la production de cytokines et de chimiokines. La cascade du compl ment est galement activ e par les composants microbiens, la fois directement et par l'activit prot olytique de la plasmine (chapitre 3), ce qui entra ne la production d'anaphylotoxines (C3a, C5a), de fragments chimiotactiques (C5a) et d'opsonines (C3b), qui contribuent tous l' tat pro-inflammatoire. De plus, les composants microbiens peuvent activer la coagulation directement par le facteur XII et indirectement par une fonction endoth liale alt r e (voir plus loin). L'activation g n ralis e de la thrombine qui l'accompagne peut encore augmenter l'inflammation en d clenchant des r cepteurs activ s par la prot ase sur les cellules inflammatoires. http://ebooksmedicine.net ISCHEMIE TISSULAIRE Procoagulant Anti-fibrinolytique Insuffisance surr nalienne D FAILLANCE MULTIVISC RALE IL-10, apoptose, STNFR M diateurs anti-inflammatoires secondaires IL-6, IL-8, NO, PAF, esp ces r actives de l'oxyg ne, etc. Produits microbiens (PAMP) Facteur XII TNF, IL-1, HMGB1 Activation endoth liale Activation des neutrophiles et des monocytes Cytokines et m diateurs de type cytokine Activation du compl ment Activation directe et indirecte THROMBOSE MICROVASCULAIRE (DIC) IMMUNOSUPPRESSION VASODILATATION AUGMENTATION DE LA PERM ABILIT DIMINUTION DE LA PERFUSION EFFETS SYST MIQUES Fi vre, diminution de la contractilit myocardique, anomalies m taboliques TFPI, thrombomoduline, prot ine C TF PAI-1 C3 C3a Fig. 4.19 Principales voies pathog nes en cas de choc septique.Les produits microbiens activent les cellules endoth liales et les l ments cellulaires et humoraux du syst me immunitaire inn , |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | initiant une cascade d' v nements qui conduisent une d faillance multivisc rale en phase terminale. Des d tails suppl mentaires sont fournis dans le texte.DIC, Coagulation intravasculaire diss min e ; HMGB1, prot ine haute mobilit groupbox1 ;NO, oxyde nitrique ; PAF, facteur d'activation plaquettaire ; PAI-1, inhibiteur de l'activateur du plasminog ne-1 ; PAMP, agent pathog ne- motif mol culaire associ ; STNFR, r cepteur soluble du tumornecrosisfactor ; TF, facteur tissulaire ; TFPI, inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires. L' tat hyperinflammatoire, initi par la septic mie, d clenche des m canismes immunosuppresseurs contre-r gulateurs, qui peuvent impliquer la fois des cellules immunitaires inn es et adaptatives. En cons quence, les patients septiques peuvent osciller entre des tats hyperinflammatoires et immunod prim s au cours de leur volution clinique. Les m canismes propos s pour l'immunosuppression comprennent le passage des cytokines pro-inflammatoires (TH1) aux cytokines anti-inflammatoires (TH2) (chapitre 5), la production de m diateurs anti-inflammatoires (par exemple, le r cepteur soluble du TNF, l'antagoniste du r cepteur IL-1 et l'IL-10), l'apoptose des lymphocytes, les effets immunosuppresseurs des cellules apoptotiques et l'induction de l'anergie cellulaire. Chez certains patients, les m canismes de contre-r gulation d passent les r ponses inflammatoires et l'immunosuppression qui en r sulte rend ces patients vuln rables aux surinfections. Activation et l sion endoth liale. L' tat pro-inflammatoire et l'activation des cellules endoth liales associ s l' d me, qui ont des effets d l t res sur l'apport de nutriments et l' limination des d chets. L'un des effets des cytokines inflammatoires est de desserrer les jonctions serr es des cellules endoth liales, ce qui rend les vaisseaux perm ables et entra ne l'accumulation de liquide d' d me riche en prot ines dans tout le corps. Cette alt ration entrave la perfusion tissulaire et peut tre exacerb e par les tentatives de soutien du patient avec des liquides intraveineux. L'endoth lium activ r gule galement la hausse la production d'oxyde nitrique (NO) et d'autres m diateurs inflammatoires vasoactifs (par exemple, C3a, C5a et PAF), ce qui peut contribuer la relaxation des muscles lisses vasculaires et l'hypotension syst mique. Induction d'un tat procoagulant. Le d r glement de la coagulation est suffisant pour produire la formidable complication de la coagulation intravasculaire diss min e chez jusqu' la moiti des patients septiques. La septic mie alt re l'expression de nombreux facteurs de mani re favoriser la coagulation. Les cytokines pro-inflammatoires augmentent la production de facteurs tissulaires par les monocytes et ventuellement les cellules endoth liales, et diminuent la production de facteurs endoth liales anticoagulants, tels que l'inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires, la thrombomoduline et la prot ine C (voir Fig. 4.11 ). Ils att nuent galement la fibrinolyse en augmentant l'expression de l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne-1 (voir Fig. 4.10 ). La fuite vasculaire et l' d me tissulaire diminuent le flux sanguin au niveau de la septic mie entra nent une fuite vasculaire g n ralis e et des tissus de petits vaisseaux, produisant une stase et diminuant le http://ebooksmedicine.net le lavage des facteurs de coagulation activ s. Agissant de concert, ces effets entra nent une activation syst mique de la thrombine et le d p t de thrombus riches en fibrine dans les petits vaisseaux, souvent dans tout le corps, compromettant davantage la perfusion tissulaire. Dans la coagulation intravasculaire diss min e part enti re, la consommation de facteurs de coagulation et de plaquettes est si importante que des d ficiences de ces facteurs apparaissent, entra nant des saignements et des h morragies concomitants (Chapitre 12). Anomalies m taboliques. Les patients septiques pr sentent une r sistance l'insuline et une hyperglyc mie. Les cytokines telles que le TNF et l'IL-1, les hormones induites par le stress (telles que le glucagon, l'hormone de croissance et les glucocortico des) et les cat cholamines sont toutes l'origine de la glucon ogen se. Dans le m me temps, les cytokines pro-inflammatoires suppriment la lib ration d'insuline tout en favorisant simultan ment la r sistance l'insuline dans le foie et d'autres tissus, probablement en alt rant l'expression de surface de GLUT-4, un transporteur de glucose. L'hyperglyc mie diminue la fonction des neutrophiles, supprimant ainsi l'activit bact ricide, et provoque une augmentation de l'expression des mol cules d'adh sion sur les cellules endoth liales. Bien que la septic mie soit initialement associ e une augmentation aigu de la production de glucocortico des, cette phase peut tre suivie d'une insuffisance surr nalienne et d'un d ficit fonctionnel des glucocortico des. Cela peut provenir d'une d pression de la capacit de synth se |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des glandes surr nales intactes ou d'une n crose surr nalienne franche r sultant d'une diss mination intravasculaire diss min e (syndrome de Waterhouse-Friderichsen) (Chapitre 20). Enfin, l'hypoxie cellulaire et la diminution de la phosphorylation oxydative entra nent une augmentation de la production de lactate et une acidose lactique. Dysfonctionnement des organes. L'hypotension syst mique, l' d me interstitiel et la thrombose des petits vaisseaux diminuent tous l'apport d'oxyg ne et de nutriments aux tissus qui, en raison de l'hypoxie cellulaire, ne parviennent pas utiliser correctement les nutriments d livr s. Les l sions mitochondriales r sultant du stress oxydatif alt rent l'utilisation de l'oxyg ne. Des niveaux lev s de cytokines et de m diateurs secondaires diminuent la contractilit myocardique et le d bit cardiaque, et une perm abilit vasculaire accrue et des l sions endoth liales peuvent conduire au syndrome de d tresse respiratoire aigu (chapitre 13). En fin de compte, ces facteurs peuvent conspirer provoquer la d faillance de plusieurs organes, en particulier les reins, le foie, les poumons et le c ur, aboutissant la mort. La gravit et l'issue du choc septique d pendent probablement de l' tendue et de la virulence de l'infection ; l' tat immunitaire de l'h te ; la pr sence d'autres comorbidit s ; et le mod le et le niveau de production des m diateurs. La multiplicit des facteurs et la complexit des interactions qui sous-tendent le sepsis expliquent pourquoi la plupart des tentatives d'intervention th rapeutique avec des antagonistes de m diateurs sp cifiques n'ont pas t efficaces et peuvent m me avoir eu des effets d l t res dans certains cas. La norme de soins reste les antibiotiques pour traiter l'infection sous-jacente et les liquides intraveineux, les presseurs et l'oxyg ne suppl mentaire pour maintenir la pression art rielle et limiter l'hypoxie tissulaire. Qu'il suffise de dire que m me dans les meilleurs centres cliniques, le choc septique reste un d fi clinique obstin . Un groupe suppl mentaire de prot ines bact riennes s cr t es appel es superantig nes provoque galement un syndrome similaire au choc septique (par exemple, le syndrome de choc toxique). Les superantig nes sont des activateurs polyclonaux des lymphocytes T qui induisent la lib ration de niveaux lev s de cytokines qui entra nent une vari t de manifestations cliniques, allant d'une ruption cutan e diffuse une vasodilatation, une hypotension, un choc et la mort. Le choc est un trouble progressif qui m ne la mort si les probl mes sous-jacents ne sont pas corrig s. Les m canismes exacts de la mort li e la septic mie ne sont pas encore clairs ; Mis part l'augmentation de l'apoptose des lymphocytes et des ent rocytes, la n crose cellulaire est minime. La mort suit g n ralement la d faillance de plusieurs organes, qui n'offrent g n ralement aucun indice morphologique pour expliquer leur dysfonctionnement. Pour le choc hypovol mique et cardiog nique, cependant, les voies menant la mort d'un patient sont raisonnablement bien comprises. moins que l'agression ne soit massive et rapidement mortelle (p. ex., exsanguination la suite d'une rupture d'an vrisme de l'aorte), le choc a tendance voluer en trois tapes g n rales (bien que quelque peu artificielles). Ces stades ont t document s le plus clairement dans le choc hypovol mique, mais sont galement communs d'autres formes : Une premi re tape non progressive au cours de laquelle les m canismes r flexes compensatoires sont activ s et la perfusion des organes vitaux est maintenue, Un stade progressif caract ris par une hypo-perfusion tissulaire et l'apparition d'une aggravation des troubles circulatoires et m taboliques, y compris l'acidose, Une tape irr versible dans laquelle les l sions cellulaires et tissulaires sont si graves que m me si les d fauts h modynamiques sont corrig s, la survie n'est pas possible. Dans la phase pr coce non progressive du choc, divers m canismes neurohumoraux aident maintenir le d bit cardiaque et la pression art rielle. Ces m canismes comprennent les r flexes baror cepteurs, la lib ration de cat cholamines et d'hormone antidiur tique, l'activation de l'axe r nine-angiotensine-alderst rone et la stimulation sympathique g n ralis e. L'effet net est la tachycardie, la vasoconstriction p riph rique et la conservation du liquide r nal ; La vasoconstriction cutan e provoque la fra cheur et la p leur caract ristiques de la peau (notamment, le choc septique peut initialement provoquer une vasodilatation cutan e, de sorte que le patient peut pr senter une peau chaude et rouge). Les vaisseaux coronaires et c r braux sont moins sensibles aux signaux sympathiques et maintiennent un calibre, un flux sanguin et un apport d'oxyg ne relativement normaux. Ainsi, le sang est vacu de la peau vers les organes vitaux tels que le c ur et le cerveau. Si les causes sous-jacentes ne sont pas corrig es, le choc passe impercep |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tiblement la phase progressive, qui au fur et mesure que la est caract ris e par une hypoxie tissulaire g n ralis e. Dans le cadre d'un d ficit persistant en oxyg ne, la respiration a robie intracellulaire est remplac e par une glycolyse ana robie avec une production excessive d'acide lactique. L'acidose lactique m tabolique qui en r sulte abaisse le pH des tissus, ce qui att nue la r ponse vasomotrice ; Les art rioles se dilatent et le sang commence s'accumuler dans la microcirculation. L'accumulation p riph rique aggrave non seulement le d bit cardiaque, mais expose galement les cellules endoth liales au risque de d velopper des l sions anoxiques avec CIVD ult rieure. Avec l'hypoxie tissulaire g n ralis e, les organes vitaux sont touch s et commencent d faillir. En l'absence d'intervention appropri e, ou dans les cas graves, le processus finit par entrer dans une phase irr versible. Les l sions cellulaires g n ralis es se traduisent par des fuites d'enzymes lysosomales, ce qui aggrave encore l' tat de choc. La fonction contractile myocardique s'aggrave, en partie cause de l'augmentation de la synth se de NO. L'intestin isch mique peut permettre la flore intestinale d'entrer dans la circulation, et ainsi le choc bact ri mique peut tre superpos . Souvent, une progression ult rieure vers l'insuffisance r nale se produit la suite d'une l sion isch mique du rein (Chapitre 14), et malgr les meilleures interventions th rapeutiques, la spirale descendante aboutit souvent la mort. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes effets h lococulaires et tissulaires du choc sont essentiellement ceux des l sions hypoxiques (Chapitre 2) et sont provoqu s par une combinaison d'hypoperfusion et de thrombose microvasculaire. Bien que tous les organes puissent tre touch s, le cerveau, le c ur, les reins, les glandes surr nales et le tractus gastro-intestinal sont les plus touch s. La fibrine thrombi peut former n'importe quel tissu, mais sont g n ralement plus facilement visualis s dans les glom rules r naux. L' puisement des lipides des cellules corticales surr nales est analogue celui observ dans toutes les formes de stress et refl te l'utilisation accrue des lipides stock s pour la synth se des st ro des. Consid rant que les substances r sistent aux l sions hypoxiques en cas de choc hypovol mique survenant apr s une h morragie, une septic mie ou un traumatisme, une pr cipice t diffusel mentaire (chapitre 13), conduisant ce que l'on appelle un poumon de choc . l'exception de la perte de cardiomyocytes neuronales et neuronales, les tissus affect s se r tablissent compl tement si le patient survit. Les manifestations cliniques du choc d pendent de l'agression qui d clenche. En cas de choc hypovol mique et cardiog nique, les patients pr sentent une hypotension, un pouls faible et rapide, une tachypn e et une peau froide, moite et cyanotique. Comme nous l'avons d j not , en cas de choc septique, la peau peut tre chaude et rouge tre en raison d'une vasodilatation p riph rique. La principale menace pour la vie est l' v nement d clencheur sous-jacent (p. ex. infarctus du myocarde, h morragie grave, infection bact rienne). Cependant, les modifications cardiaques, c r brales et pulmonaires aggravent rapidement la situation. Si les patients survivent la p riode initiale, l'aggravation de la fonction r nale peut provoquer une phase domin e par une oligurie progressive, une acidose et des d s quilibres lectrolytiques. Le pronostic varie selon l'origine du choc et sa dur e. Ainsi, plus de 90 % des patients jeunes, par ailleurs en bonne sant , atteints de choc hypovol mique survivent avec une prise en charge appropri e ; En comparaison, le choc septique ou cardiog nique est associ des r sultats nettement pires, m me avec des soins de pointe. Le choc est d fini comme un tat d'hypoperfusion tissulaire syst mique r sultant d'une r duction du d bit cardiaque et/ou d'une r duction du volume sanguin circulant effectif. Les principaux types de choc sont cardiog niques (par exemple, infarctus du myocarde), hypovol miques (par exemple, pertes de sang) et septiques (par exemple, infections). Le choc, quelle qu'en soit la forme, peut entra ner une l sion des tissus hypoxiques s'il n'est pas corrig . Le choc septique est caus par la r ponse de l'h te aux infections bact riennes ou fongiques ; Il se caract rise par une infection par des cellules endoth liales, une vasodilatation, un d me, une coagulation intravasculaire diss min e et des troubles m taboliques. Akhtar S : Embolie graisseuse, Anesth siol Clin 27:533, 2009. [Aper u r cent de la pathogen se et de la probl mes li s au syndrome d'embolie graisseuse.] Alberelli MA, De Candia E : R le fonctionnel des r cepteurs activ s par la prot ase en biologie vasculaire, Vascul Pharmacol 62:72-81, 2014. [Un examen exhaustif du r le jou par les PAR dans l'h mostase.] Angus DC, van der Poll T : Septic mie s v re et choc septique, N Engl J Med 840:2013. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | [Une excellente revue des caract ristiques cliniques, de la pathogen se et de l'issue du choc septique.] Benson MD : Concepts actuels de l'immunologie et du diagnostic dans l'embolie amniotique, Clin Dev Immunol doi :10.1155/2012/946576 : 2012. [Discussion sur la physiopathologie de l'embolie amniotique.] Cawcutt KA, Peters SG : Septic mie s v re et choc septique : aper u clinique et mise jour sur la prise en charge, Mayo Clin Proc 89:1572, 2014. [Un bref examen clinique de la septic mie.] Chapman JC, Hajjar KA : Fibrinolyse et contr le de la coagulation sanguine, Blood Rev 29:17, 2015. [Une discussion actualis e sur la fibrinolyse et son r le dans la r gulation de la coagulation.] Chaturvedi S, McCrae KR : Avanc es r centes dans le syndrome des anticorps antiphospholipides, Curr Opin Hematol 21:371, 2014. [Une discussion sur la physiopathologie de cette entit importante et complexe.] Coleman DM, Obi A, Henke PK : Mise jour dans la thromboembolie veineuse : physiopathologie, diagnostic et traitement des patients chirurgicaux, Curr Probl Surg 52:233, 2015. [Un examen exhaustif de cette affection clinique courante.] Ellery PE, Adams MJ : Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire : hier et aujourd'hui, Semin Thromb Hemost 40:881, 2014. [Progr s dans la compr hension du r le du facteur tissulaire dans la coagulation.] Esmon CT, Esmon NL : Le lien entre les caract ristiques vasculaires et la thrombose, Annu Rev Physiol 2011. [Une excellente revue des interactions de l'endoth lium, du flux sanguin et de l'h mostase/thrombose.] Greinacher A : Thrombocytop nie induite par l'h parine, N Engl J Med 373 : 3, 2015. [Une belle critique sur cette condition commune et nigmatique.] Osinbowale O, Ali L, Chi YW : Thromboembolie veineuse : une revue clinique, Postgrad Med 122:54, 2010. [Bonne critique au niveau d'un tudiant en m decine / agent de maison.] Rao LVM, Esom CT, Pendurthi UR : R cepteur de la prot ine C des cellules endoth liales : un r cepteur multiligand et multifonctionnel, Blood 124:1553, 2014. [Une discussion sur ce nouveau r cepteur dans la limitation de la coagulation.] Renne T, Schmaier AH, Nickel KF, et al : R les in vivo du facteur XII, Blood 120 : 4296 4303, 2012. [Une revue r sumant de nouvelles perspectives sur les fonctions in vivo encore incertaines du facteur XII dans la thrombose et la biologie vasculaire.] Versteeg HH, Heemskerk JWM, Levi M, et al : Nouveaux principes fondamentaux en h mostase, Physiol Rev 93 : 327, 2013. [Une mise jour dans plusieurs num ros en h mostase.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Maladies du syst me immunitaire Capture et affichage d'antig nes Immunit m diation cellulaire : activation de lymphocytes T et limination de l'immunit intracellulaireImmunit humorale : activation des lymphocytes B et limination des microbes extracellulaires D clin des r ponses immunitaires et hypersensibilit immunologique : m diation immunologiqueTissulL sionCauses des r actions d'hypersensibilit Classification des r actions d'hypersensibilit M canismes de l'auto-immunit : G n ralReconnaissance et rejet des allogreffesTransplantation de cellules souches h matopo tiquesPropri t s du VIHPathogen se de l'infection par le VIH et du SIDAAmn se naturelle et volution du VIHCliniques du SIDAPathogen se des d p ts amylo desClassification de l'amylose et m canismes de formation de l'amylo de L'immunit fait r f rence la protection contre les infections. Le syst me immunitaire est l'ensemble des cellules et des mol cules charg es de d fendre l'organisme contre les innombrables agents pathog nes que les individus rencontrent. Les d fauts du syst me immunitaire font des individus des proies faciles pour les infections et sont l'origine des maladies d'immunod ficience. Mais le syst me immunitaire est lui-m me capable de causer des l sions tissulaires et des maladies, souvent appel es troubles de l'hypersensibilit . Ce chapitre est consacr aux maladies caus es par une immunit trop faible ou une r activit immunologique trop importante. Nous consid rons galement l'amylose, une maladie dans laquelle une prot ine anormale, g n ralement d riv e de fragments d'anticorps ou produite lors de troubles inflammatoires chroniques, se d pose dans les tissus. Tout d'abord, nous passons en revue certaines caract ristiques importantes des r ponses immunitaires normales, afin de fournir une base pour comprendre les anomalies qui donnent lieu des maladies immunologiques. La d fense contre les agents pathog nes consiste en deux types de r actions ( Fig. 5.1 ). L'immunit inn e ( galement appel e immunit naturelle ou immunit native) est m di e par des cellules et des prot ines qui sont toujours pr sentes (d'o le terme inn ), pr tes r agir contre les agents pathog nes infectieux. Ces m canismes sont mis en action imm diatement en r ponse l'infection et constituent ainsi la premi re ligne de d fense. Certains de ces m canismes sont galement impliqu s dans l' li |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | mination des cellules et des tissus endommag s. L'inflammation est une r action majeure de l'immunit inn e (chapitre 3). De nombreux agents pathog nes ont volu pour r sister l'immunit inn e, et la protection contre ces infections n cessite les m canismes plus sp cialis s et plus puissants de l'immunit adaptative ( galement appel e immunit acquise, ou sp cifique, immunit ). L'immunit adaptative est normalement silencieuse et r pond (ou s'adapte) http://ebooksmedicine.net Fig.5.1 Les principaux composants et cin tiques de r ponse des syst mes immunitaires inn et adaptatif. Cellules NK, cellules tueuses naturelles. la pr sence d'agents infectieux en g n rant de puissants m canismes de neutralisation et d' limination des agents pathog nes. Par convention, les termes syst me immunitaire et r ponse immunitaire font g n ralement r f rence l'immunit adaptative. Les principaux composants de l'immunit inn e sont les barri res pith liales qui bloquent l'entr e des microbes, des cellules phagocytaires (principalement des neutrophiles et des macrophages), des cellules dendritiques (DC), des cellules tueuses naturelles (NK) et d'autres cellules lympho des inn es, ainsi que plusieurs prot ines plasmatiques, y compris les prot ines du syst me du compl ment. Les diff rentes cellules sont abord es plus loin dans ce chapitre ; le syst me du compl ment a t abord au chapitre 3. Les phagocytes, les cellules dendritiques et de nombreuses autres cellules, telles que les cellules pith liales, expriment des r cepteurs qui d tectent la pr sence d'agents infectieux et de substances lib r es par les cellules mortes. Les structures microbiennes reconnues par ces r cepteurs sont appel es mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes ; Ils sont partag s entre des microbes du m me type, et ils sont essentiels la survie et l'infectiosit des microbes (de sorte que les microbes ne peuvent pas chapper la reconnaissance immunitaire inn e en faisant muter ces mol cules). Les substances lib r es par les cellules l s es et n crotiques sont appel es motifs mol culaires associ s aux dommages. Les r cepteurs cellulaires qui reconnaissent ces mol cules sont souvent appel s r cepteurs de reconnaissance de formes. On estime que l'immunit inn e utilise environ 100 r cepteurs diff rents pour reconna tre 1000 mod les mol culaires. R cepteurs de l'immunit inn e Les r cepteurs de reconnaissance de formes sont situ s dans tous les compartiments cellulaires o des agents pathog nes peuvent tre pr sents : les r cepteurs de la membrane plasmique d tectent les agents pathog nes extracellulaires, les r cepteurs endosomaux d tectent les microbes ing r s et les r cepteurs cytosoliques d tectent les microbes dans le cytoplasme ( Fig. 5.2 ). Plusieurs classes de ces r cepteurs ont t identifi es. R cepteur de type NOD Acides nucl iques des microbes bact riens ing r s peptidoglycane ; produits des cellules endommag es par TLR Fig.5.2 R cepteurs cellulaires pour les microbes et les produits de l sions cellulaires. Les phagocytes, les cellules dendritiques et de nombreux types de cellules pith liales expriment diff rentes classes de r cepteurs qui d tectent la pr sence de microbes et de cellules mortes. Les r cepteurs de type Toll (TLR) situ s dans diff rents compartiments cellulaires, ainsi que d'autres r cepteurs cytoplasmiques et de membrane plasmique, reconnaissent les produits de diff rentes classes de microbes. Les principales classes de r cepteurs immunitaires inn s sont les TLR, les r cepteurs NOD-like dans le cytosol (NLR), les r cepteurs de lectine de type C, les r cepteurs RIG-like pour l'ARN viral, nomm s d'apr s le membre fondateur RIG-I, et les capteurs d'ADN cytosolique. Les r cepteurs de reconnaissance de formes les plus connus sont les r cepteurs de type Toll (TLR). Il existe 10 TLR chez les mammif res qui reconnaissent un large ventail de mol cules microbiennes. Les TLR de la membrane plasmique reconnaissent les produits bact riens tels que le lipopolysaccharide (LPS), et les TLR endosomaux reconnaissent l'ARN et l'ADN viraux et bact riens (voir Fig. 5.2 ). La reconnaissance des microbes par ces r cepteurs active des facteurs de transcription qui stimulent la production de plusieurs prot ines s cr t es et membranaires, notamment des m diateurs de l'inflammation, des cytokines antivirales (interf rons) et des prot ines qui favorisent l'activation des lymphocytes et les prot ines encore plus puissantes r ponses immunitaires adaptatives. Les r cepteurs de type NOD (NLR) sont des r cepteurs cytosoliques nomm s d'apr s les membres fondateurs NOD-1 et NOD-2. Ils reconnaissent une grande vari t de substances, y compris les produits des cellules n crotiques (par exemple, l'acide urique et l'ATP lib r s), les perturbations ioniques (par exemple, la perte de K+) et certains produits microbiens. On ne sait pas comment cette famille de capteurs d tecte autant de signes divers de danger ou de dommages. Plusieu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | rs des NLR signalent par l'interm diaire d'un complexe multiprot ique cytosolique appel inflammasome, qui active une enzyme (caspase-1) qui clive une forme pr curseur de la cytokine interleukine-1 (IL-1) pour g n rer la forme biologiquement active ( Fig. 5.3 ). Comme nous l'avons vu au chapitre 3, l'IL-1 est un m diateur de l'inflammation qui recrute les leucocytes et induit la fi vre. Les mutations de gain de fonction dans l'un des NLR entra nent des syndromes de fi vre p riodiques, appel s syndromes auto-inflammatoires, qui r pondent tr s bien au traitement par des antagonistes de l'IL-1. La voie NLR-inflammasome peut galement jouer un r le dans un certain nombre de troubles chroniques marqu s par l'inflammation. Par exemple, la reconnaissance des cristaux d'urate par une classe de NLR est la base de l'inflammation associ e la goutte. Ces r cepteurs peuvent d tecter et r pondre aux lipides et aux cristaux de cholest rol qui se d posent en quantit s anormalement importantes dans les tissus ; L'inflammation qui en r sulte peut contribuer au diab te de type 2 et l'ath roscl rose associ s l'ob sit , respectivement. Les r cepteurs de lectine de type C (CLR) exprim s sur la membrane plasmique des macrophages et des DC d tectent les glycanes fongiques et provoquent des r actions inflammatoires aux champignons. Plusieurs r cepteurs cytosoliques d tectent les acides nucl iques des virus qui se r pliquent dans le cytoplasme des cellules infect es, et stimulent la production de cytokines antivirales. Les r cepteurs coupl s aux prot ines G sur les neutrophiles, les macrophages et la plupart des autres types de leucocytes reconnaissent les peptides bact riens courts contenant des r sidus N-formylm thionyle. Parce que toutes les prot ines bact riennes et quelques prot ines de mammif res (uniquement celles synth tis es dans les mitochondries) sont initi es par la N-formylm thionine, ce r cepteur permet aux neutrophiles de d tecter les prot ines bact riennes et stimule les r ponses chimiotactiques. Les r cepteurs du mannose reconnaissent les sucres microbiens (qui contiennent souvent des r sidus terminaux de mannose, contrairement aux glycoprot ines de mammif res) et induisent la phagocytose des microbes. De plus, deux familles de r cepteurs cytosoliques, l'une nomm e d'apr s le membre fondateur RIG-I et l'autre appel e capteurs d'ADN cytosolique, reconnaissent respectivement l'ARN et l'ADN microbiens. Signaux provenant de TLR, d'autres r cepteurs Fig.5.3 L'inflammasome.L'inflammasosome est un complexe prot ique qui reconna t les produits des cellules mortes et de certains microbes et induit la s cr tion d'interleukine biologiquement active- 1.Il s'agit d'un complexe de copies multiples d'une prot ine sensorielle (prot ine riche en aleucine appel e NLRP3), un adaptateur, et de l'enzyme caspase-1, qui est convertie d'une forme inactive une forme active. La structure de l'inflammasome, telle qu'elle est montr e, est simplifi e partir des structures cristallines connues. La formation du complexe inflammasome proc de par un m canisme de propagation semblable celui d'un prion, dans lequel une prot ine alt r e par l'activation induit des changements conformationnels dans d'autres prot ines du m me type. Le r sultat net est l'activation et l'assemblage d'un grand nombre de polypeptides identiques, formant des faisceaux de filaments d'adaptateur et d'enzymes. R actions de l'immunit inn eLe syst me immunitaire inn assure la d fense de l'h te par les deux r actions principales suivantes : Inflammation. Les cytokines et les produits d'activation du compl ment, ainsi que d'autres m diateurs, sont produits au cours des r actions immunitaires inn es et d clenchent les composants vasculaires et cellulaires de l'inflammation. Les leucocytes recrut s d truisent les agents pathog nes et ing rent et liminent les cellules endommag es. Cette r action a t d crite au chapitre 3. D fense antivirale. Les interf rons de type I produits en r ponse aux virus agissent sur les cellules infect es et non infect es et activent des enzymes qui d gradent les acides nucl iques viraux et inhibent la r plication virale. En plus de ces fonctions d fensives, le syst me immunitaire inn g n re des signaux qui stimulent la r ponse immunitaire adaptative ult rieure, plus puissante. Certains de ces signaux sont d crits plus loin. Le syst me immunitaire adaptatif est constitu de lymphocytes et de leurs produits, y compris les anticorps. Contrairement au r pertoire limit du syst me immunitaire inn , le syst me immunitaire adaptatif peut reconna tre un vaste ventail de substances trang res. Il existe deux types d'immunit adaptative : l'immunit humorale, m di e par des prot ines solubles appel es anticorps qui sont produites par les lymphocytes B ( galement appel s lymphocytes B), et l'immunit m diation cellulaire (ou cellulaire), m di e par les lymphocytes T ( galement appel s lymphocytes T). Les anticorps offrent une protectio |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n contre les agents pathog nes extracellulaires dans le sang, les surfaces muqueuses et les tissus. Les lymphocytes T jouent un r le important dans la d fense contre les microbes intracellulaires. Ils agissent soit en tuant directement les cellules infect es (par les lymphocytes T cytotoxiques), soit en activant les phagocytes pour tuer les microbes ing r s, via la production de m diateurs prot iques solubles appel s cytokines (fabriqu s par les lymphocytes T auxiliaires). Nous nous penchons ensuite sur les principales propri t s et fonctions des cellules du syst me immunitaire. Les cellules du syst me immunitaire sont constitu es de lymphocytes, dont la plupart ont des r cepteurs sp cifiques pour les antig nes et montent des r ponses immunitaires adaptatives ; des CPA sp cialis es, qui capturent et affichent les antig nes microbiens et autres antig nes des lymphocytes ; et diverses cellules effectrices, dont la fonction est d' liminer les microbes et autres antig nes. Parmi les caract ristiques remarquables du syst me immunitaire, citons l'expression de r cepteurs antig niques tr s divers et sp cifiques sur les cellules B et T, la sp cialisation des cellules qui leur permettent de remplir de nombreuses fonctions diff rentes et les m canismes de contr le pr cis qui permettent des r ponses utiles en cas de besoin et pr viennent les r ponses potentiellement nuisibles. Les lymphocytes sont pr sents dans la circulation et dans divers organes lympho des. Bien que tous les lymphocytes soient morphologiquement similaires, ils sont en fait constitu s de plusieurs populations fonctionnellement et ph notypiquement distinctes ( Fig. 5.4 ). Les lymphocytes se d veloppent partir de pr curseurs dans les organes lympho des g n ratifs (primaires) ; Les lymphocytes T m rissent dans le thymus, tandis que les lymphocytes B m rissent dans la moelle osseuse. Chaque lymphocyte T ou B et sa descendance, qui constituent un clone, expriment un seul r cepteur antig nique, et la population totale de lymphocytes (au nombre d'environ 1012 chez l'homme) peut reconna tre des dizaines ou des centaines de millions d'antig nes. L' norme diversit des r cepteurs antig niques est cod e par des s quences d'ADN variantes qui sont cr es au cours de la maturation des lymphocytes par l'union et la diversification de diff rents segments de g nes pour former des g nes fonctionnels des r cepteurs antig niques, un processus qui ne se produit que dans les cellules B et les cellules T. Par cons quent, la pr sence de g nes r cepteurs antig niques r arrang s est un marqueur fiable de ces cellules. Comme nous l'avons d j mentionn , les r cepteurs antig niques qui sont exprim s dans les lymphocytes B sont appel s anticorps, tandis que leurs homologues des lymphocytes T sont appel s r cepteurs des lymphocytes T. Les lymphocytes T et B matures recirculent dans les organes lympho des p riph riques (secondaires) (les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus muqueux) et r sident dans ces organes et dans la plupart des tissus. Les antig nes trangers sont concentr s dans ces organes, o ils se lient et activent les clones de lymphocytes qui expriment des r cepteurs pour ces antig nes, un processus connu sous le nom de s lection clonale. Tous les lymphocytes matures passent par des phases distinctes au cours de leur vie : les lymphocytes na fs expriment des r cepteurs antig niques mais n'ont pas r pondu aux antig nes et n'ont aucune fonction ; les lymphocytes effecteurs sont induits par l'activation des lymphocytes et remplissent les fonctions qui liminent les microbes ; et les lymphocytes m moire, induits lors de l'activation, survivent dans un tat fonctionnellement silencieux m me apr s l' limination de l'antig ne et r agissent rapidement lors de rencontres ult rieures avec l'antig ne. Les lymphocytes T d riv s du thymus se d veloppent en cellules effectrices de l'immunit cellulaire et aident les lymphocytes B produire des anticorps contre les antig nes prot iques. Les lymphocytes T constituent 60 70 % des lymphocytes du sang p riph rique et constituent la principale population lymphocytaire des gaines p riart riolaires spl niques et des zones interfolliculaires des ganglions lymphatiques. Les lymphocytes T ne peuvent pas reconna tre les antig nes libres ou circulants ; au lieu de cela, la grande majorit (>95%) des lymphocytes T ne d tectent que des fragments peptidiques de prot ines pr sent s par des mol cules du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH), discut plus en d tail plus loin. Parce que les r cepteurs antig niques des lymphocytes T ont volu pour voir les peptides li s au CMH la surface des cellules, les lymphocytes T ne reconnaissent que les antig nes pr sent s par d'autres cellules. Le r sultat de cette interaction varie consid rablement en fonction du type de lymphocyte T impliqu et de l'identit de l'autre cellule en interaction, allant de la destruction des cellules infect es par le virus l'activation des phagocy |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tes ou des lymphocytes B qui ont ing r des antig nes prot iques. Les antig nes peptidiques pr sent s par les mol cules du CMH sont reconnus par le r cepteur des lymphocytes T (TCR), un h t rodim re qui, dans la plupart des lymphocytes T, est compos de li s au disulfure et de cha nes prot iques ( Fig. 5.5). Chaque cha ne a une r gion variable qui participe la liaison d'un antig ne peptidique particulier et une r gion constante qui interagit avec les mol cules de signalisation associ es. Les TCR sont li s de mani re non covalente un groupe de cinq cha nes polypeptidiques invariantes, les prot ines , et du complexe mol culaire CD3 et de deux cha nes (voir Figue. 5.5 ). Les prot ines CD3 et les cha nes ne se lient pas aux antig nes ; au lieu de cela, ils sont attach s au TCR et initient des signaux biochimiques intracellulaires apr s la reconnaissance de l'antig ne par le TCR. Les lymphocytes T expriment galement un certain nombre d'autres mol cules qui remplissent des fonctions importantes dans les r ponses immunitaires. CD4 et CD8 sont exprim s sur des sous-ensembles distincts de lymphocytes T et agissent comme cor cepteurs lors de l'activation des lymphocytes T. Lors de la reconnaissance de l'antig ne, les mol cules CD4 des lymphocytes T se lient des parties invariantes de mol cules du CMH de classe II (d crites plus loin) sur des cellules pr sentatrices d'antig nes (APC) s lectionn es ; de mani re analogue, CD8 se lie aux mol cules du CMH de classe I. Le CD4 est exprim sur 50 % 60 % des lymphocytes T, tandis que le CD8 est exprim sur environ 40 % des lymphocytes T. Les lymphocytes T exprimant CD4 et CD8, appel s respectivement cellules CD4+ et CD8+, remplissent des fonctions diff rentes, mais qui se chevauchent. Les lymphocytes T CD4+ sont appel s lymphocytes T auxiliaires parce qu'ils s cr tent des mol cules solubles http://ebooksmedicine.net Neutralisation du microbe, lymphocyte B + phagocytose, activation du compl ment Activation des macrophages Antig ne microbien pr sent par les cellules pr sentatrices d'antig ne Activation (prolif ration, B, T et diff renciation) des lymphocytes B, T, T et B Destruction de cellules infect es (CTL) TR gulation Suppression de la r ponse immunitaire T des lymphocytes T Destruction de cellules infect es Fig.5.4 Les principales classes de lymphocytes et leurs fonctions. Les lymphocytes B et les lymphocytes T sont des cellules de l'immunit adaptative, et les cellules tueuses naturelles (NK) sont des cellules de l'immunit inn e. Plusieurs autres classes de lymphocytes ont t identifi es, notamment les cellules NK-T et les cellules lympho des dites inn es (ILC) ; Les fonctions de ces cellules ne sont pas tablies. (cytokines) qui aident les lymphocytes B produire des anticorps et aident galement les macrophages d truire les microbes phagocyt s. Le r le central des cellules auxiliaires CD4+ dans l'immunit est mis en vidence par la grave compromission qui r sulte de la destruction de ces cellules par l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) (d crite plus loin). Les lymphocytes T CD8+ peuvent galement s cr ter des cytokines, mais leur r le le plus important est de tuer directement les cellules infect es par le virus et les cellules tumorales. c'est pourquoi ils sont appel s lymphocytes T cytotoxiques (CTL). D'autres prot ines invariantes importantes sur les lymphocytes T comprennent CD28, qui fonctionne comme le r cepteur de mol cules appel es costimulateurs induits sur les APC par les microbes, et diverses mol cules d'adh sion qui renforcent le lien entre les lymphocytes T et les APC et contr lent la migration des lymphocytes T vers diff rents tissus. Les lymphocytes T qui fonctionnent pour supprimer les r ponses immunitaires sont appel s lymphocytes T r gulateurs. Ce type de cellule est d crit plus loin, dans le contexte de la tol rance des antig nes du soi. Alors que la plupart des lymphocytes T expriment des TCR compos s de cha nes et , une minorit de lymphocytes T du sang p riph rique et de nombreux lymphocytes T associ s aux surfaces muqueuses (p. ex., poumon, tractus gastro-intestinal) expriment des TCR compos s de cha nes et , qui sont similaires mais pas identiques aux cha nes et . Ces lymphocytes T , qui n'expriment pas CD4 ou CD8, reconnaissent les mol cules non prot iques (par exemple, les lipoglycanes bact riens), mais leurs r les fonctionnels ne sont pas bien compris. Une autre petite population de lymphocytes T exprime des marqueurs la fois des lymphocytes T et des lymphocytes NK. Ces cellules dites NKT reconnaissent les glycolipides microbiens et peuvent jouer un r le dans la d fense contre certaines infections. Les r cepteurs antig niques des lymphocytes T et des cellules NKT reconnaissent les antig nes ind pendamment des mol cules du CMH et sont beaucoup moins diversifi s que les r cepteurs des lymphocytes T CD4+ et CD8+, plus abondants. Nous ne discuterons pas davantage de |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ces populations de lymphocytes rares. Fig. 5.5 Le complexe du r cepteur des lymphocytes T (TCR) et d'autres mol cules impliqu es dans l'activation des lymphocytes T. L'h t rodim re TC, constitu d'une cha ne et d'une cha ne , reconna t l'antig ne (sous la forme de complexes peptide-CMH exprimant des cellules pr sentant l'antig ne), et le complexe CD3 li et les cha nes initient des signaux d'activation. CD4 et CD28 sont galement impliqu s dans l'activation des lymphocytes T. (Notez que certains lymphocytes expriment CD8 et non CD4 ; ces mol cules serventr les analogues.)La taille des mol cules n'est pas calcul e l' chelle. CMH, complexe majeur d'histocompatibilit . Principales mol cules complexes d'histocompatibilit : le syst me d'affichage peptidique de l'immunit adaptative Les mol cules du CMH sont fondamentales pour la reconnaissance des antig nes par les lymphocytes T, et les variations g n tiques dans les mol cules du CMH sont associ es de nombreuses maladies immunologiques. Par cons quent, il est important d'examiner la structure et la fonction de ces mol cules. Le CMH a t d couvert sur la base d' tudes de rejet et d'acceptation du greffon (compatibilit tissulaire, ou histo ). On sait maintenant que la fonction normale des mol cules du CMH est d'afficher des peptides pour les reconna tre par les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Chez chaque personne, les lymphocytes T ne reconnaissent que les peptides affich s par les mol cules du CMH de cette personne, qui, bien s r, sont les seules mol cules du CMH que les lymphocytes T rencontrent normalement. Ce ph nom ne est appel restriction du CMH. Le CMH humain, connu sous le nom de complexe d'antig ne leucocytaire humain (HLA), est constitu d'un groupe de g nes sur le chromosome 6 ( Fig. 5.6 ). Sur la base de leur structure chimique, de leur distribution tissulaire et de leur fonction, les produits g niques du CMH se r partissent en deux cat gories principales : Les mol cules du CMH de classe I sont exprim es sur toutes les cellules nucl es et sont cod es par trois loci troitement li s, d sign s HLA-A, HLA-B et HLA-C (voir Fig. 5.6 ). Chacune de ces mol cules est constitu e d'une cha ne polymorphe associ e de mani re non covalente un polypeptide invariant de 2microglobuline (cod par un g ne distinct sur le chromosome 15). La partie extracellulaire de la cha ne contient une fente o se trouvent les r sidus polymorphes et o les peptides trangers se lient aux mol cules du CMH pour tre pr sent s aux lymphocytes T, ainsi qu'une r gion conserv e qui se lie aux lymphocytes CD8, garantissant que seuls les lymphocytes T CD8+ peuvent r pondre aux peptides affich s par les mol cules de classe I. En g n ral, la classe I Les mol cules du CMH se lient et affichent des peptides d riv s d'antig nes prot iques pr sents dans le cytosol de la cellule (par exemple, les antig nes viraux et tumoraux). Les mol cules du CMH de classe II sont cod es par des g nes dans la r gion HLA-D, qui contient trois sous-r gions : DP, DQ et DR. Les mol cules de classe II sont des h t rodim res de sous-unit s et li es de mani re non covalente (voir Fig. 5.6 ). Contrairement aux mol cules du CMH de classe I, qui sont exprim es sur toutes les cellules nucl es, l'expression des mol cules du CMH de classe II est limit e quelques types de cellules, principalement les APC (notamment les cellules dendritiques), les macrophages et les lymphocytes B. La partie extracellulaire des mol cules du CMH de classe II contient une fente pour la liaison des peptides antig niques et une r gion qui se lie CD4. En g n ral, les mol cules du CMH de classe II se lient des peptides d riv s de prot ines extracellulaires synth tis es l'ext rieur de la cellule, par exemple partir de microbes qui sont ing r s puis d compos s l'int rieur de la cellule. Cette propri t permet aux lymphocytes T CD4+ de reconna tre la pr sence d'agents pathog nes extracellulaires. Plusieurs autres prot ines sont cod es dans le locus du CMH, y compris les composants du compl ment (C2, C3 et Factor. B) et les cytokines facteur de n crose tumorale (TNF) et lymphotoxine. Les g nes HLA sont tr s polymorphes ; c'est- -dire qu'il existe des formes alternatives (all les) de chaque g ne chaque locus (estim s plus de 10 000 pour tous les g nes HLA et plus de 3500 pour les all les HLA-B seuls). Chaque individu n'exprime qu'un seul ensemble de g nes HLA. On pense que le polymorphisme des g nes du CMH a volu pour permettre l'affichage et la r ponse tout peptide microbien imaginable rencontr dans l'environnement. En raison du polymorphisme, il existe un nombre pratiquement infini de combinaisons de mol cules HLA dans la population. Les g nes HLA sont troitement li s sur le chromosome 6, de sorte qu'ils sont transmis du parent la prog niture en bloc et se comportent comme un seul locus en ce qui concerne leurs modes d'h r dit . Chaque ensemble de g nes HLA maternels et paternels est appel hap |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lotype HLA. En raison de ce mode de transmission, la probabilit que les fr res et s urs partagent les deux m mes haplotypes HLA est de 25 %. En revanche, dans la plupart des populations, la probabilit qu'un donneur non apparent partage les deux m mes haplotypes HLA est tr s faible. Les implications du polymorphisme HLA pour la transplantation sont videntes ; parce que chaque personne a des all les HLA qui diff rent dans une certaine mesure de ceux de tous les autres individus non apparent s, les greffons de donneurs non apparent s susciteront des r ponses immunitaires chez le receveur et seront rejet s. Seuls les jumeaux identiques peuvent accepter des greffes l'un de l'autre, sans craindre d' tre rejet s. M me les greffons d'un donneur un fr re ou une s ur avec le m me haplotype HLA peuvent tre rejet s en raison de diff rences dans ce que l'on appelle les loci mineurs d'histocompatibilit , d'autres ensembles de g nes polymorphes susceptibles de diff rer par hasard. (La seule exception cette r gle, bien s r, sont les jumeaux identiques) En fait, les mol cules HLA ont t d couvertes au cours des premi res tentatives de transplantation de tissus, car les mol cules HLA du greffon voquent des r ponses immunitaires qui conduisent finalement la destruction du greffon http://ebooksmedicine.net Classe II CMH Cytokines du compl ment Classe I Mol cules du CMH prot ines, autres mol cules Fig.5.6 Le complexe de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) et la structure des mol cules HLA. (A) L'emplacement des g nes dans le complexe HLA. Les emplacements, les tailles et les distances relatifs entre les g nes ne sont pas l' chelle. Les g nes qui codent pour plusieurs prot ines impliqu es dans le traitement de l'antig ne (le transporteur TAP, les composants du prot asome et le HLA-DM) sont situ s dans la r gion de classe II (non illustr ). (B) Diagrammes sch matiques et structures cristallines des mol cules HLA de classe I et de classe II. (Les structures cristallines sont une gracieuset du Dr P. Bjorkman, California Institute of Technology, Pasadena, Californie.) (discut plus loin). Cette capacit des mol cules du CMH d clencher des r ponses immunitaires est la raison pour laquelle ces mol cules sont souvent appel es antig nes. L'h r dit d'all les particuliers du CMH influence la fois les r ponses immunitaires protectrices et nuisibles. Le la capacit d'un all le du CMH donn se lier aux antig nes peptidiques g n r s par un agent pathog ne particulier d terminera si les lymphocytes T d'une personne sp cifique peuvent reconna tre et d velopper une r ponse protectrice cet agent pathog ne. l'inverse, si l'antig ne est le pollen de l'ambroisie et que la r ponse est une r action allergique, l'h r dit de certains g nes HLA peut rendre les individus sensibles au rhume des foins, le nom familier de l'allergie l'ambroisie. Enfin, de nombreuses maladies auto-immunes sont associ es des all les HLA particuliers. Nous revenons une discussion sur ces associations lorsque nous consid rons l'auto-immunit . Les lymphocytes B (d riv s de la moelle osseuse) sont les cellules qui produisent des anticorps, les m diateurs de l'immunit humorale. Les lymphocytes B repr sentent 10 20 % de la population de lymphocytes p riph riques circulants. Ils sont galement pr sents dans la moelle osseuse et dans les follicules des organes lympho des p riph riques (secondaires). Les lymphocytes B reconnaissent l'antig ne au moyen d'anticorps membranaires de la classe des immunoglobulines M (IgM), exprim s la surface avec des mol cules de signalisation pour former le complexe du r cepteur des lymphocytes B (BCR) ( Fig. 5.7 ). Alors que les lymphocytes T ne reconnaissent que les peptides associ s au CMH, les lymphocytes B reconnaissent et r pondent beaucoup plus de structures chimiques, y compris les prot ines solubles ou associ es aux cellules, les lipides, les polysaccharides, les acides nucl iques et les petits produits chimiques, sans avoir besoin du CMH. Comme pour les TCR, chaque anticorps a une s quence d'acides amin s unique. Cette diversit de s quences est une cons quence du r arrangement et de l'assemblage d'une multitude de segments de g nes d'immunoglobulines (Ig), un processus qui cr e des g nes Ig fonctionnels. Les lymphocytes B expriment plusieurs mol cules invariantes qui sont responsables de la transduction du signal et de l'activation des lymphocytes B (voir Fig. 5.7 ). Certains sont des mol cules de signalisation attach es au BCR ; un autre exemple est le CD21 ( galement connu sous le nom de r cepteur du compl ment de type 2, ou CR2), qui reconna t un produit de d gradation du compl ment qui se d pose fr quemment sur les microbes et favorise les r ponses des lymphocytes B aux antig nes microbiens. Il est int ressant de noter que le virus omnipr sent d'Epstein-Barr a intelligemment volu pour utiliser CD21 comme r cepteur pour se lier aux lymphocytes B et les infecter. Apr s stimulation, les |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lymphocytes B se diff rencient en plasmocytes, qui s cr tent de grandes quantit s d'anticorps. Il existe cinq classes, ou isotypes, d'immunoglobulines : les IgG, les IgM et les IgA constituent plus de 95 % des anticorps circulants. L'IgA est le principal isotype des s cr tions de la muqueuse ; L'IgE est pr sente dans Fig. 5.7 Structure des anticorps et du r cepteur de l'antig ne des cellules B. (A)Le complexe de r cepteurs d'antig nes de cellules Best compos demembraneimmunoglobuline M(IgM ; ou IgD, non repr sent ),qui reconna t les antig nes,et les prot ines de signalisation associ esIg et Ig .CD21 est un r cepteur pour un composant compl mentaire qui favorise galement l'activation des cellules B. (B)Structure cristalline d'une mol cule d'IgG s cr t e, montrant l'agencement de la r gion variable (V) et constante (C) molle avec des cha nes lourdes (H) et l g res (L). (Avec l'aimable autorisation du Dr Alex McPherson, Universit de Californie, Irvine, Californie.) la circulation de tr s faibles concentrations et se trouve galement attach aux surfaces des mastocytes tissulaires ; et l'IgD est exprim e la surface des lymphocytes B mais est s cr t e des niveaux tr s faibles. Ces isotypes diff rent par leur capacit activer, compl ter et recruter des cellules inflammatoires, et ont donc des r les diff rents dans la d fense de l'h te et les tats pathologiques. Les cellules NK sont des lymphocytes qui proviennent du m me prog niteur lympho de commun qui donne naissance aux lymphocytes T et aux lymphocytes B. Cependant, les cellules NK sont des cellules immunitaires inn es, car elles sont fonctionnelles sans activation pr alable et n'expriment pas de r cepteurs hautement variables et distribu s clonalement pour les antig nes. Au lieu de cela, les cellules NK ont deux types de r cepteurs : inhibiteurs et activateurs. Les r cepteurs inhibiteurs reconnaissent les mol cules du CMH de classe I, qui sont exprim es sur toutes les cellules saines, tandis que les r cepteurs activateurs reconnaissent les mol cules qui sont exprim es ou r gul es la hausse sur les cellules stress es ou infect es. Normalement, les effets des r cepteurs inhibiteurs dominent ceux des r cepteurs activateurs, emp chant l'activation spontan e des cellules NK. Les infections (en particulier les infections virales) et le stress sont associ s une expression r duite de la classe I mol cules du CMH et l'expression accrue des prot ines qui engagent les r cepteurs activateurs. Le r sultat net est que les cellules NK sont activ es et que les cellules infect es ou stress es sont tu es et limin es. Les cellules NK s cr tent galement des cytokines telles que l'interf ron- (IFN- ), qui active les macrophages pour d truire les microbes ing r s, et donc les cellules NK fournissent une d fense pr coce contre les infections microbiennes intracellulaires. Les cellules lympho des inn es (ILC) sont des populations de lymphocytes d pourvus de TCR mais produisant des cytokines similaires celles fabriqu es par les lymphocytes T. Ils sont class s en trois groupes, qui produisent de l'IFN- , de l'IL-5 ou de l'IL-17, des cytokines caract ristiques des sous-ensembles TH1, TH2 et TH17 des lymphocytes T, respectivement (d crits plus loin). Les cellules NK sont apparent es aux ILC du groupe 1 en fonction de leur production d'IFN- , une cytokine galement fabriqu e par les cellules TH1. Parce que les ILC r sident principalement dans les tissus, on pense qu'ils fournissent une d fense pr coce contre les infections dans les tissus, avant que les lymphocytes T ne soient activ s et puissent migrer dans les tissus. Les ILC peuvent galement tre des participants pr coces dans les maladies inflammatoires. Le syst me immunitaire contient plusieurs types de cellules qui sont sp cialis es pour capturer les antig nes et les afficher aux lymphocytes. Les cellules dendritiques, les principales cellules qui permettent d'afficher les antig nes prot iques aux lymphocytes T na fs, sont les premi res parmi ces APC. Plusieurs autres types de cellules pr sentent des antig nes aux lymphocytes divers stades des r ponses immunitaires. Les cellules dendritiques (DC) sont les cellules pr sentatrices d'antig nes les plus importantes pour initier les r ponses des lymphocytes T contre les antig nes prot iques. Ces cellules ont de nombreux processus cytoplasmiques fins qui ressemblent des dendrites, d'o elles tirent leur nom. Plusieurs caract ristiques des CD expliquent leur r le cl dans la capture et la pr sentation de l'antig ne. Ces cellules sont situ es au bon endroit pour capturer les antig nes, sous les pith liums, le site commun d'entr e des microbes et des antig nes trangers, et dans l'interstitia de tous les tissus, o les antig nes peuvent tre produits. Les DC l'int rieur de l' piderme sont appel es cellules de Langerhans. Les DC expriment de nombreux r cepteurs pour capturer et r pondre aux microbes (et autres antig nes), y compris les TLR et les r |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | cepteurs de lectine de type C. En r ponse aux microbes, les DC sont recrut es dans les zones des lymphocytes T des organes lympho des, o elles sont id alement positionn es pour pr senter des antig nes aux lymphocytes T. Les DC expriment des niveaux lev s de CMH et d'autres mol cules n cessaires la pr sentation de l'antig ne et l'activation des lymphocytes T. Un sous-ensemble de DC est appel DC plasmacyto des en raison de leur ressemblance avec les cellules plasmatiques. Ces cellules sont pr sentes dans les organes sanguins et lympho des, et sont des sources majeures de l'interf ron antiviral de type I, produit en r ponse de nombreux virus. Un deuxi me type de cellule morphologie dendritique est pr sent dans les centres germinaux des follicules lympho des de la rate et des ganglions lymphatiques et s'appelle la cellule dendritique folliculaire (FDC). Ces cellules portent des r cepteurs Fc pour les IgG et des r cepteurs pour C3b et peuvent pi ger l'antig ne li aux anticorps ou la http://ebooksmedicine.net Tableau 5.1 Distribution des lymphocytes dans les tissus *Nombre approximatif de lymphocytes dans diff rents tissus chez un adulte en bonne sant . prot ines compl mentaires. Ces cellules pr sentent des antig nes aux lymphocytes B dans les follicules lympho des et favorisent les r ponses anticorps, mais ne sont pas impliqu es dans la capture des antig nes pour les afficher aux lymphocytes T. Les macrophages (chapitre 3) ing rent des microbes et d'autres antig nes particulaires et pr sentent des peptides pour tre reconnus par les lymphocytes T. Ces lymphocytes T activent leur tour les macrophages pour tuer les microbes, le r action centrale de l'immunit m diation cellulaire. Les lymphocytes B pr sentent des peptides aux lymphocytes T auxiliaires et re oivent des signaux qui stimulent les r ponses anticorps aux antig nes prot iques, tapes essentielles des r ponses immunitaires humorales. Les tissus du syst me immunitaire sont constitu s des organes lympho des g n ratifs ( galement appel s primaires ou centraux), dans lesquels les lymphocytes T et les lymphocytes B m rissent et deviennent capables de r pondre aux antig nes, et des organes lympho des p riph riques (ou secondaires), dans lesquels les r ponses immunitaires adaptatives aux microbes sont initi es. Les principaux organes lympho des g n ratifs sont le thymus, o se d veloppent les lymphocytes T, et la moelle osseuse, site de production de toutes les cellules sanguines et o les lymphocytes B m rissent. Les principaux organes p riph riques sont bri vement d crits dans les sections suivantes. Les organes lympho des p riph riques sont organis s pour concentrer les antig nes, les APC et les lymphocytes de mani re optimiser les interactions entre ces cellules et le d veloppement de r ponses immunitaires adaptatives. La plupart des lymphocytes de l'organisme sont situ s dans ces organes ( Tableau 5.1 Les ganglions lymphatiques sont des collections encapsul es et hautement organis es de cellules lympho des et de cellules immunitaires inn es qui sont situ es le long des canaux lymphatiques dans tout le corps ( Fig. 5.8A ). Lorsque la lymphe passe travers les ganglions lymphatiques, les APC r sidents sont capables d' chantillonner les antig nes qui sont transport s vers le ganglion dans la lymphe d riv e des fluides interstitiels des tissus. De plus, les CD transportent les antig nes des surfaces et des tissus pith liaux voisins en migrant travers les vaisseaux lymphatiques jusqu'aux ganglions lymphatiques. Ainsi, les antig nes (par exemple, des microbes qui p n trent par les pith liums ou colonisent les tissus) se concentrent dans les ganglions lymphatiques drainants. La rate joue un r le important dans les r ponses immunitaires aux antig nes transmissibles par le sang. Le sang qui p n tre dans la rate circule travers un r seau de sinuso des, ce qui permet Fig.5.8 Morphologie d'un ganglion lymphatique. (A) L'histologie d'un ganglion lymphatique, avec un cortex externe contenant des follicules et une moelle interne. (B) La s gr gation des lymphocytes B et des lymphocytes T dans diff rentes r gions du ganglion lymphatique, illustr e sch matiquement. (C) L'emplacement des lymphocytes B (color sen vert, l'aide de la technique d'immunofluorescence) et des lymphocytes T (color s en rouge) dans un ganglion lymphatique. (Avec l'aimable autorisation des Dres Kathryn Pape et Jennifer Walter, Facult de m decine de l'Universit du Minnesota, Minneapolis, Minnesota.) pi geage d'antig nes transmissibles par le sang par les DC et les macrophages r sidents. Les syst mes lympho des cutan et muqueux sont situ s sous l' pith lium de la peau et les voies gastro-intestinales et respiratoires, respectivement. Ils r agissent aux antig nes qui p n trent par des br ches dans l' pith lium. Les amygdales pharyng es et les plaques de Peyer de l'intestin sont deux tissus lympho des muqueux anatomiquement d finis. Le grand nombre de lymp |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | hocytes dans les organes de la muqueuse (juste apr s les ganglions lymphatiques) refl te l' norme surface de ces organes. l'int rieur des organes lympho des p riph riques, les lymphocytes T et les lymphocytes B sont s par s en diff rentes r gions ( Fig. 5.8B, C ). Dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes B sont concentr s dans des structures discr tes, appel es follicules, situ es autour de la p riph rie, ou cortex, de chaque ganglion. Si les lymphocytes B d'un follicule ont r cemment r pondu un antig ne, le follicule d veloppe une r gion centrale de coloration p le appel e centre germinal. Les lymphocytes T sont concentr s dans le cortex parafolliculaire. Les follicules contiennent les FDC qui sont impliqu s dans l'activation des lymphocytes B, et le paracortex contient les DC qui pr sentent des antig nes aux lymphocytes T. Dans la rate, les lymphocytes T sont concentr s dans les gaines lympho des p riart riolaires entourant les petites art rioles, et les lymphocytes B r sident dans les follicules. Les lymphocytes voyagent constamment entre les tissus et se rendent des sites particuliers. Les lymphocytes na fs circulent dans les organes lympho des p riph riques o les antig nes sont concentr s et les r ponses immunitaires sont initi es, et les lymphocytes effecteurs migrent vers les sites d'infection. Le processus de recirculation des lymphocytes est le plus important pour les lymphocytes T, car les lymphocytes T na fs doivent patrouiller les organes lympho des p riph riques largement distribu s pour trouver des antig nes, et les lymphocytes T effecteurs doivent h berger des sites d'infection pour liminer les microbes. En revanche, les plasmocytes n'ont pas besoin de migrer vers les sites d'infection, car ils s cr tent des anticorps qui sont transport s par le sang et la lymphe vers des tissus distants. Les cytokines : mol cules messag res du syst me immunitaire Les cytokines sont des prot ines s cr t es qui interviennent dans les r actions immunitaires et inflammatoires. Les cytokines d finies mol culairement sont appel es interleukines, un nom qui implique un r le dans la communication entre les leucocytes. La plupart des cytokines ont un large spectre d'effets, et certaines sont produites par plusieurs types de cellules diff rents. La majorit de ces cytokines agissent sur les cellules qui les produisent ou sur les cellules voisines, mais certaines (comme l'IL-1) ont des effets syst miques. Diff rentes cytokines contribuent des types sp cifiques de r ponses immunitaires. Dans les r ponses immunitaires inn es, les cytokines sont produites rapidement apr s la rencontre de microbes et d'autres stimuli, et ont pour fonction d'induire une inflammation et d'inhiber la r plication du virus. Ces cytokines comprennent le TNF, l'IL-1, l'IL-12, les IFN de type I, l'IFN- et les chimiokines (Chapitre 3). Leurs principales sources sont les macrophages, les DC, les ILC et les cellules NK, mais les cellules endoth liales et pith liales peuvent galement les produire. Dans les r ponses immunitaires adaptatives, les cytokines sont produites principalement par les lymphocytes T CD4+ activ s par l'antig ne et d'autres signaux, et ont pour fonction de favoriser la prolif ration et la diff renciation des lymphocytes et d'activer les cellules effectrices. Les principaux de ce groupe sont l'IL-2, l'IL-4, l'IL-5, l'IL-17 et l'IFN- ; Leurs r les dans les r ponses immunitaires sont d crits plus loin. Certaines cytokines servent principalement limiter et mettre fin aux r ponses immunitaires ; il s'agit notamment du TGF- et de l'IL-10. Certaines cytokines stimulent l'h matopo se et sont appel es facteurs de stimulation des colonies parce qu'elles stimulent la formation de colonies de cellules sanguines partir des prog niteurs de la moelle osseuse (Chapitre 12). Leurs fonctions sont d'augmenter le nombre de leucocytes lors des r ponses immunitaires et inflammatoires, et de remplacer les leucocytes qui sont consomm s lors de ces r ponses. Ils sont produits par les cellules stromales de la moelle, les lymphocytes T, les macrophages et d'autres cellules. C'est le cas, par exemple, du GM-CSF et de l'IL-7. Les connaissances acquises sur les cytokines ont de nombreuses applications th rapeutiques pratiques. L'inhibition de la production ou de l'action des cytokines peut contr ler les effets n fastes de l'inflammation et des r actions immunitaires endommageant les tissus. Les patients atteints de polyarthrite rhumato de pr sentent souvent des r ponses spectaculaires aux antagonistes du TNF, un exemple l gant de traitement con u rationnellement et mol culairement cibl . De nombreux autres antagonistes des cytokines sont maintenant approuv s pour le traitement de divers troubles inflammatoires. l'inverse, l'administration de cytokines est utilis e pour stimuler les r actions qui d pendent normalement de ces prot ines, telles que l'h matopo se et la d fense contre certains virus. Les r ponses imm |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | unitaires adaptatives se d veloppent par tapes, consistant en : la reconnaissance de l'antig ne ; activation, prolif ration et diff renciation de lymphocytes sp cifiques en cellules effectrices et m moires ; limination de l'antig ne ; et le d clin de la r ponse, les cellules m moires tant les survivants longue dur e de vie. Les principaux v nements de chaque tape sont r sum s ci-dessous ; Ces principes g n raux s'appliquent aux r ponses protectrices contre les microbes ainsi qu'aux r ponses pathologiques qui blessent l'h te. Les microbes et autres antig nes trangers peuvent p n trer dans le corps pratiquement n'importe o , et il est videmment impossible pour les lymphocytes de toutes les sp cificit s de patrouiller toutes les portes possibles d'entr e de l'antig ne. Pour surmonter cela probl me, les microbes et leurs antig nes prot iques dans les pith liums et d'autres tissus sont captur s par les cellules dendritiques r sidentes, qui transportent ensuite leur cargaison antig nique vers les ganglions lymphatiques drainants travers lesquels les lymphocytes T recirculent constamment ( Fig. 5.9 ). Ici, les antig nes sont trait s et affich s complex s avec des mol cules du CMH la surface des cellules, o les antig nes sont reconnus par les lymphocytes T. De m me, les antig nes solubles sont captur s et concentr s dans les follicules des ganglions lymphatiques et de la rate, o ils peuvent tre reconnus par les lymphocytes B via leurs r cepteurs antig niques. En m me temps que les antig nes microbiens sont reconnus par les lymphocytes T et les lymphocytes B, le microbe http://ebooksmedicine.net ACTIVATION DE MACROPHAGES, DESTRUCTION DE CELLULES INFECT ES PAR DES MICROBES ING R S Fig.5.9 Immunit m diation cellulaire. Les cellules dendritiques (CD) capturent les antig nes microbiens des pith liums et des tissus et les transportent vers les ganglions lymphatiques. Au cours de ce processus, les DC m rissent et expriment des niveaux lev s de mol cules et de costimulateurs du CMH. Les cellules na ves reconnaissent les antig nes peptidiques associ s au CMH affich s sur les CD. Les lymphocytes T sont activ s pour prolif rer et se diff rencier en cellules effectrices et m moires, qui migrent vers les sites d'infection et remplissent diverses fonctions dans l'immunit m diation cellulaire. Les lymphocytes T effecteurs CD4+ du sous-ensemble TH1 reconnaissent les antig nes des microbes ing r s par les phagocytes et activent les phagocytes pour tuer les microbes ; D'autres sous-ensembles de cellules effectrices am liorent le recrutement des leucocytes et stimulent diff rents types de r ponses immunitaires. Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL) tuent les cellules infect es h bergeant des microbes dans le cytoplasme. Certains lymphocytes T activ s restent dans les organes lympho des et aident les lymphocytes B produire des anticorps, et certains lymphocytes T se diff rencient en cellules m moire longue dur e de vie (non illustr ). APC, cellule pr sentatrice d'antig nes. Active les cellules immunitaires inn es exprimant des r cepteurs de reconnaissance de formes. Dans le cas de l'immunisation avec un antig ne prot ique, comme dans un vaccin, un mimique microbien appel adjuvant qui stimule les r ponses immunitaires inn es est administr avec l'antig ne. Au cours de la r ponse inn e, le microbe ou l'adjuvant active les APC pour exprimer des mol cules appel es costimulateurs et pour s cr ter des cytokines qui stimulent la prolif ration et la diff renciation des lymphocytes T. Les principaux costimulateurs des lymphocytes T sont les prot ines B7 (CD80 et CD86), qui sont exprim es sur les APC et sont reconnues par le r cepteur CD28 sur les lymphocytes T na fs. L'antig ne ( signal 1 ) et les mol cules costimulatrices produites lors des r ponses immunitaires inn es aux microbes ( signal 2 ) fonctionnent en coop ration pour activer les lymphocytes sp cifiques de l'antig ne. L'exigence d'un signal 2 d clench par les microbes garantit que la r ponse immunitaire adaptative est induite par des microbes et non par des substances inoffensives. Dans les r ponses immunitaires aux tumeurs et aux greffes, le signal 2 peut tre fourni par des substances lib r es par les cellules n crotiques (les mod les mol culaires associ s aux dommages mentionn s pr c demment). Les r actions et les fonctions des lymphocytes T et des lymphocytes B diff rent de mani re importante et il est pr f rable de les examiner s par ment. Immunit m diation cellulaire : activation des lymphocytes T et limination des microbes intracellulaires Les lymphocytes T na fs sont activ s par l'antig ne et les costimulateurs dans les organes lympho des p riph riques, et prolif rent et se diff rencient en cellules effectrices qui migrent vers tout site o l'antig ne (microbe) est pr sent (voir Fig. 5.9 ). L'une des premi res r ponses des lymphocytes T auxiliaires CD4+ est la s cr tion de la cytokine IL-2 et l'expression de r cepteurs |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de haute affinit pour l'IL-2. L'IL-2 est un facteur de croissance qui agit sur ces lymphocytes T et stimule leur prolif ration, entra nant une augmentation du nombre de lymphocytes sp cifiques de l'antig ne. Les fonctions des lymphocytes T auxiliaires sont m di es par les actions combin es du ligand CD40 (CD40L) et des cytokines. CD40 est un membre de la famille des r cepteurs TNF, et CD40L est une prot ine membranaire homologue au TNF. Lorsque les lymphocytes T auxiliaires CD4+ reconnaissent les antig nes affich s par les macrophages ou les lymphocytes B, les lymphocytes T expriment CD40L, qui engage CD40 sur les macrophages ou les lymphocytes B et active ces cellules. Certains des lymphocytes T CD4+ activ s se diff rencient en cellules effectrices qui s cr tent diff rents ensembles de cytokines et remplissent diff rentes fonctions ( Fig. 5.10 ). Les cellules du sous-ensemble TH1 s cr tent la cytokine IFN- , qui est un puissant activateur de macrophages. La combinaison de l'activation m di e par CD40 et l'IFN- entra ne une activation classique des macrophages (chapitre 3), conduisant l'induction de substances microbicides dans les macrophages et la destruction des microbes ing r s. Les cellules TH2 produisent de l'IL-4, qui stimule les lymphocytes B se diff rencier en plasmocytes s cr tant des IgE ; l'IL-5, qui active les osinophiles ; et l'IL-13, qui active les cellules pith liales de la muqueuse pour s cr ter du mucus et induit la voie alternative d'activation des macrophages, qui est associ e la r paration des tissus et la fibrose (Chapitre 3). Les osinophiles se lient aux agents pathog nes enrob s d'IgE tels que les parasites helminthiques et les tuent. Les cellules TH17, appel es ainsi parce que la cytokine signature de ces cellules est l'IL-17, recrutent des neutrophiles et des monocytes, qui d truisent certaines bact ries et champignons extracellulaires et sont impliqu s dans certaines maladies inflammatoires. Les lymphocytes T CD8+ activ s se diff rencient en CTL qui tuent les cellules h bergeant des microbes cytoplasmiques, liminant ainsi les r servoirs d'infection autrement cach s. Le principal m canisme de destruction par les CTL d pend du syst me perforine-granzyme. La perforine et les granzymes sont stock s dans les granules des CTL et sont rapidement lib r s lorsque les CTL engagent leurs cibles (cellules portant les peptides appropri s li s au CMH de classe I). La perforine se lie la membrane plasmique des cellules cibles et favorise l'entr e de granzymes, prot ases qui clivent sp cifiquement et activent ainsi les caspases cellulaires (Chapitre 2), qui induisent l'apoptose des cellules cibles. Les r ponses des lymphocytes T sont r gul es par un quilibre entre les r cepteurs costimulateurs et inhibiteurs. Le principal r cepteur de costimulation est le CD28, mentionn pr c demment comme la mol cule qui reconna t les ligands B7 sur les APC et fournit des deuxi mes signaux qui fonctionnent ensemble avec la reconnaissance de l'antig ne. Les autres prot ines de la famille CD28 comprennent deux r cepteurs co-inhibiteurs , CTLA-4 et-1, qui bloquent les signaux du TCR et du CD28 et mettent ainsi fin aux r ponses des lymphocytes T. Le blocage de ces coinhibiteurs s'est av r tre une approche puissante pour am liorer les r ponses immunitaires antitumorales (Chapitre 6). Immunit humorale : activation des lymphocytes B et limination des microbes extracellulaires Lors de l'activation, les lymphocytes B prolif rent puis se diff rencient en plasmocytes qui s cr tent diff rentes classes d'anticorps aux fonctions distinctes ( Fig. 5.11 ). Il existe deux voies principales d'activation des lymphocytes B. Fig.5.10 Sous-ensembles de lymphocytes T auxiliaires (TH). En r ponse des stimuli (principalement des cytokines) pr sents au moment de la reconnaissance de l'antig ne, les lymphocytes T CD4+ na fs peuvent se diff rencier en populations de cellules effectrices qui produisent des ensembles distincts de cytokines qui agissent sur diff rentes cellules (indiqu es comme cellules cibles) et interviennent dans diff rentes fonctions. Les r les de ces sous-ensembles dans la d fense de l'h te et les maladies immunologiques sont r sum s. Ces populations peuvent tre capables de se convertir de l'une l'autre. Certains lymphocytes T activ s produisent plusieurs cytokines et n'appartiennent pas un sous-ensemble distinct. Fonctions des anticorps Neutralisation des microbes et des toxines Cytose IgM+ na ve, et phago-IgG Cellules T de haute affinit , stimuli IgGother Compl ment Lyse des microbes d'activation Fig.5.11 Immunit humorale. Les lymphocytes B na fs reconnaissent les antig nes et, sous l'influence des lymphocytes Th et d'autres stimuli (non illustr s), les lymphocytes B sont activ s pour prolif rer et se diff rencier en plasmocytes s cr tant des anticorps. Certains des lymphocytes B activ s subissent un changement de classe de cha ne lourde et une maturation d'affini |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t , et certains deviennent des cellules m moire longue dur e de vie. Les anticorps de diff rentes classes de cha nes lourdes (isotypes) remplissent diff rentes fonctions effectrices, illustr es droite. Notez que les anticorps indiqu s sont des IgG ; ceux-ci et les IgM activent le compl ment ; et les fonctions sp cialis es des IgA (immunit des muqueuses) et des IgE (activation des mastocytes et des osinophiles) ne sont pas repr sent es. Ind pendant des lymphocytes T. De nombreux antig nes polysaccharidiques et lipidiques ont plusieurs d terminants antig niques identiques ( pitopes) qui sont capables d'engager et de r ticuler simultan ment plusieurs mol cules d'anticorps sur chaque cellule B et d'initier le processus d'activation des cellules B. D pendant des lymphocytes T. Les antig nes globulaires typiques des prot ines ne sont pas capables de se lier plusieurs r cepteurs antig niques, et la r ponse compl te des lymphocytes B aux antig nes prot iques n cessite l'aide des lymphocytes T CD4+. Les lymphocytes B agissent galement comme des APC : ils ing rent des antig nes prot iques, les d gradent et affichent des peptides li s des mol cules du CMH de classe II pour tre reconnus par les lymphocytes T auxiliaires. Les lymphocytes T auxiliaires expriment CD40L et s cr tent des cytokines, qui travaillent ensemble pour activer les lymphocytes B. Une partie de la descendance des clones de cellules B largis se diff rencie en plasmocytes s cr tant des anticorps. Chaque plasmocyte s cr te des anticorps avec la m me sp cificit que les anticorps de surface cellulaire (r cepteurs de l'antig ne des cellules B) qui ont t les premiers reconna tre l'antig ne. Les polysaccharides et les lipides stimulent la s cr tion principalement d'anticorps IgM. Les antig nes prot iques, en vertu de l'action des lymphocytes T auxiliaires m di s par CD40L et les cytokines, induisent la production d'anticorps de diff rentes classes (IgG, IgA, IgE). La production d'anticorps fonctionnellement diff rents, tous avec la m me sp cificit , repose sur la commutation de classe d'isotype cha ne lourde, ce qui augmente la gamme de fonctions des anticorps. Certaines des fonctions sp cifiques aux isotypes des anticorps comprennent l'opsonisation et le transfert transplacentaire des IgG, la s cr tion d'IgA dans les lumi res de la muqueuse et la liaison des IgE aux mastocytes. Les lymphocytes T auxiliaires stimulent galement la production d'anticorps ayant une plus grande affinit pour l'antig ne. Ce processus, appel maturation par affinit , am liore la qualit de la r ponse immunitaire humorale. Certains lymphocytes B activ s migrent dans les follicules et forment des centres germinaux, qui sont les principaux sites de commutation d'isotype et de maturation d'affinit . Les lymphocytes T auxiliaires qui stimulent ces processus dans les lymphocytes B migrent galement vers et r sident dans les centres germinaux et sont appel s lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh). La r ponse immunitaire humorale combat les microbes de nombreuses fa ons (voir Fig. 5.11 Les anticorps se lient aux microbes et les emp chent d'infecter les cellules, neutralisant ainsi les microbes. Les anticorps IgG enrobent (opsonisent) les microbes et les ciblent pour la phagocytose, car les phagocytes (neutrophiles et macrophages) expriment des r cepteurs pour les queues Fc des mol cules IgG. Les IgG et IgM activent le syst me du compl ment par la voie classique, et les produits du compl ment favorisent la phagocytose et la destruction des microbes. L'IgA est s cr t e dans les tissus de la muqueuse et neutralise les microbes dans les lumi res des voies respiratoires et gastro-intestinales (et d'autres tissus de la muqueuse). Les IgG sont activement transport es travers le placenta et prot gent le nouveau-n jusqu' ce que le syst me immunitaire devienne mature. Il s'agit d'une forme d'immunit passive. Les IgE enrobent les parasites helminthiques et fonctionnent avec les mastocytes et les osinophiles pour les tuer. Les anticorps IgG circulants ont des demi-vies d'environ 3 semaines, ce qui est beaucoup plus long que les demi-vies de la plupart des prot ines sanguines, en raison de m canismes sp ciaux de recyclage des IgG et de r duction de leur catabolisme. Certains plasmocytes s cr tant des anticorps migrent vers la moelle osseuse et vivent pendant des ann es, continuant produire de faibles niveaux d'anticorps. La majorit des lymphocytes effecteurs induits par un agent pathog ne infectieux meurent par apoptose apr s l' limination de l'agent pathog ne, ramenant ainsi le syst me immunitaire son tat de repos basal. L'activation initiale des lymphocytes g n re des cellules m moire longue dur e de vie, qui peuvent survivre des ann es apr s l'infection. Les cellules m moires sont un pool largi de lymphocytes sp cifiques de l'antig ne (plus nombreux que les cellules na ves sp cifiques de tout antig ne qui sont pr sentes avant la rencontre avec |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | cet antig ne), et elles r agissent plus rapidement et plus efficacement lorsqu'elles sont r expos es l'antig ne que les cellules na ves. C'est pourquoi la g n ration de cellules m moires est un objectif important de la vaccination. LA R PONSE IMMUNITAIRE NORMALE :VUE D'ENSEMBLE DES CELLULES, DES TISSUS, DES R CEPTEURS ET DES M DIATEURS Le syst me immunitaire inn utilise plusieurs familles de r cepteurs, tels que les r cepteurs de type Toll, pour reconna tre les mol cules pr sentant divers types de microbes et produites par des cellules endommag es. Les lymphocytes sont les m diateurs de l'immunit adaptative et les seules cellules qui produisent des r cepteurs sp cifiques et diversifi s pour les antig nes. Les lymphocytes T (d riv s du thymus) expriment des r cepteurs antig niques appel s r cepteurs des lymphocytes T (TCR) qui reconnaissent les fragments de peptides d'antig nes prot iques qui sont affich s par les mol cules du CMH la surface des cellules pr sentant l'antig ne. Les lymphocytes B (d riv s de la moelle osseuse) expriment des anticorps li s la membrane qui reconnaissent une grande vari t d'antig nes. Les cellules B sont activ es pour devenir des cellules plasmatiques, qui s c rent des anticorps. Cellules tueuses naturelles (NK) qui sont infect es par certains microbes, ou qui sont restress es et endommag es de mani re irr parable. NKc ellsr cepteurs inhibiteurs d'expression qui reconnaissent les mol cules de CMH qui sont normalement exprim es dans des cellules saines et qui sont ainsi emp ch es de tuer les cellules normales. Les cellules pr sentatrices d'antig nes (APC) capturent les microbes et d'autres antig nes, les transportent vers les organes lympho des et les affichent pour tre reconnus par les lymphocytes. Les APC les plus efficaces sont les DC, qui vivent dans les pith liums et la plupart des tissus. Les cellules du syst me immunitaire sont organis es en probl mes, dont certains sont les sites de production d'ytes lympho des matures (organes lympho des g n ratifs, moelle osseuse et thymus), et d'autres sont les sites de r ponses immunitaires (organes lympho des p riph riques, y compris les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus lympho des muqueux). La r action pr coce aux microbes est m di e par le syst me immunitaire inn , qui est pr t r agir aux microbes. Le syst me immunitaire comprend les barri res pith liales, les phagocytes, les cellules NK et les prot ines plasmatiques. xample, du syst me de compl ment. Les r actions immunitaires inn es se manifestent souvent par une inflammation. L'immunit inn e, contrairement l'immunit adaptative, n'a pas de sp cificit d'antig ne fine ou de m moire. Les r actions de d fense de l'immunit adaptative se d veloppent lentement, mais sont plus puissantes et sp cialis es. Les microbes et autres antig nes trangers sont captur s par le courant continu et transport s vers les ganglions lymphatiques, o les antig nes sont reconnus par des lymphocytes na fs. Les lymphocytes sont activ s pour prolif rer et se diff rencier en cellules efficaces. L'immunit m diation cellulaire est l'action des lymphocytes T, con us pour combattre les microbes associ s aux cellules (par exemple, les microbes phagocyt s et les microbes du cytoplasme des cellules infect es). L'humidit est m di e par des anticorps et est efficace contre les microbes extracellulaires (dans la circulation et les muqueuses). CD4+ auxiliaireLes lymphocytes T aident les cellules B fabriquer des anticorps, activent les macrophages pour d truire les microbes ing r s, stimulent le recrutement des leucocytes, r gulent toutes les r ponses immunitaires aux antig nes prot iniques. Les fonctions des lymphocytes T CD4+ sont m di es par des prot ines s cr t es appel es cytokines. CD8+CytotoxicTlymphocytes comp tencesLes cellules qui expriment des antig nes dans le cytoplasme qui sont consid r s comme trangers (par exemple, infect s par le virus et cellules tumorales) et canalo-produisent des cytokines. Les anticorps s cr t s par les cellules plasmatiques neutralisent les microbes et bloquent leur infectiosit , et favorisent la phagocytose et la destruction des agents pathog nes. Les anticorps conf rent galement l'immunit passive, les ton onates. Le bref aper u de l'immunologie de base pr sent ici fournit une base pour consid rer les maladies du syst me immunitaire. Nous discutons d'abord des r actions immunitaires qui causent des blessures, appel es r actions d'hypersensibilit , puis des troubles caus s par l' chec de la tol rance aux antig nes du soi, appel s troubles auto-immuns, et le rejet des greffes. Viennent ensuite les maladies caus es par un syst me immunitaire d fectueux, appel es maladies d'immunod ficience. Nous terminons par l'amylose, un trouble souvent associ aux maladies immunitaires et inflammatoires. HYPERSENSIBILIT :l sion tissulaire m diation immunologique Les r ponses immunitaires qui sont normalement protectrices sont galement |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | capables de causer des l sions tissulaires. Les r actions immunitaires nuisibles sont regroup es sous l'hypersensibilit , et les maladies qui en r sultent sont appel es maladies d'hypersensibilit . Ce terme provient de l'id e que les personnes qui d veloppent des r ponses immunitaires contre un antig ne sont sensibilis es cet antig ne, de sorte que les r actions pathologiques ou excessives repr sentent des manifestations d'un tat d'hypersensibilit . Normalement, un syst me exquis de freins et de contrepoids optimise l' radication des organismes infectieux sans l sions graves des tissus h tes. Cependant, les r ponses immunitaires peuvent tre insuffisamment contr l es ou dirig es contre des antig nes normalement inoffensifs ou mal cibl es sur les tissus de l'h te, et dans de telles situations, la r ponse normalement b n fique est la cause de la maladie. Dans cette section, nous d crivons les causes et les m canismes g n raux des maladies d'hypersensibilit , puis nous discutons de situations sp cifiques dans lesquelles la r ponse immunitaire est responsable de la maladie. http://ebooksmedicine.net Les r ponses immunitaires pathologiques peuvent tre dirig es contre diff rents types d'antig nes et peuvent r sulter de diverses anomalies sous-jacentes. Auto-immunit : r actions contre les antig nes du soi. Normalement, le syst me immunitaire ne r agit pas contre ses propres antig nes. Ce ph nom ne s'appelle l'auto-tol rance, ce qui implique que le corps tol re son propre Antig nes. l'occasion, l'autotol rance choue, ce qui entra ne des r actions contre ses propres cellules et tissus. Collectivement, ces r actions constituent l'auto-immunit , et les maladies caus es par l'auto-immunit sont appel es maladies auto-immunes. Nous reviendrons sur les m canismes de l'autotol rance et de l'auto-immunit plus loin dans ce chapitre. R actions contre les microbes. Il existe de nombreux types de r actions contre les antig nes microbiens qui peuvent causer des maladies. Dans certains cas, la r action semble excessive ou l'antig ne microbien est inhabituellement persistant. Si des anticorps sont produits contre de tels antig nes, les anticorps peuvent se lier aux antig nes microbiens pour produire des complexes immuns, qui se d posent dans les tissus et d clenchent une inflammation ; c'est le m canisme sous-jacent de la glom rulon phrite post-streptococcique (Chapitre 14). Les r ponses des lymphocytes T contre les microbes persistants peuvent donner lieu une inflammation s v re, parfois accompagn e de la formation de granulomes (Chapitre 3) ; C'est la cause des l sions tissulaires de la tuberculose et d'autres infections. Rarement, les anticorps ou les lymphocytes T r actifs avec un microbe r agissent de mani re crois e avec un tissu h te ; une telle r activit crois e serait la base des cardiopathies rhumatismales (chapitre 11). Dans certains cas, la r ponse immunitaire l'origine de la maladie peut tre tout fait normale, mais dans le processus d' radication de l'infection, les tissus de l'h te sont endommag s. Dans l'h patite virale, le virus qui infecte les cellules h patiques n'est pas cytopathique, mais il est reconnu comme tranger par le syst me immunitaire. Cytotoxique Tableau 5.2 M canismes des r actions d'hypersensibilit Les lymphocytes T tentent d' liminer les cellules infect es, et cette r ponse immunitaire normale endommage les cellules h patiques. R actions contre les antig nes environnementaux. Pr s de 20 % de la population est allergique aux substances environnementales courantes (par exemple, les pollens, les squames animales et les acariens), ainsi qu' certains ions m talliques et m dicaments th rapeutiques. Ces individus sont g n tiquement pr dispos s produire des r ponses immunitaires inhabituelles des antig nes non infectieux, g n ralement inoffensifs, auxquels toutes les personnes sont expos es, mais contre lesquels seules certaines r agissent. Dans toutes ces conditions, les l sions tissulaires sont m di es par les m mes m canismes qui fonctionnent normalement pour liminer les agents pathog nes infectieux, savoir les anticorps, les lymphocytes T effecteurs et diverses autres cellules effectrices. Le probl me fondamental dans ces maladies est que la r ponse immunitaire est d clench e et maintenue de mani re inappropri e. tant donn que les stimuli de ces r ponses immunitaires anormales sont difficiles ou impossibles liminer (par exemple, les antig nes du soi, les microbes persistants ou les antig nes environnementaux) et que le syst me immunitaire poss de de nombreuses boucles de r troaction positives intrins ques (qui favorisent normalement l'immunit protectrice), une fois qu'une r action d'hypersensibilit commence, il est difficile de la contr ler ou d'y mettre fin. Par cons quent, ces maladies ont tendance tre chroniques et d bilitantes, et constituent des d fis th rapeutiques. L'inflammation tant une composante majeure de la pathologie de ces troubles, i |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ls sont parfois regroup s sous le terme de maladies inflammatoires m diation immunitaire. Les r actions d'hypersensibilit peuvent tre subdivis es en quatre types en fonction du principal m canisme immunitaire responsable des l sions ; trois sont des variations de l sions m di es par les anticorps, et la quatri me est m di e par les lymphocytes T ( Tableau 5.2 ). La raison de cette classification est que le m canisme de http://ebooksmedicine.net l sion immunitaire est souvent un bon pr dicteur des manifestations cliniques et peut aider guider le traitement. Cependant, cette classification des maladies m diation immunitaire n'est pas parfaite, car plusieurs r actions immunitaires peuvent coexister dans une m me maladie. Les principaux types de r actions d'hypersensibilit sont les suivants : Dans l'hypersensibilit imm diate (type I), souvent appel e allergie, la l sion est caus e par les cellules TH2, les anticorps IgE, les mastocytes et autres leucocytes. Les mastocytes lib rent des m diateurs qui agissent sur les vaisseaux sanguins et les muscles lisses ainsi que des cytokines qui recrutent et activent les cellules inflammatoires. Les troubles m di s par les anticorps (hypersensibilit de type II) sont caus s par des anticorps IgG et IgM s cr t s qui se lient des antig nes fixes de tissu ou de surface cellulaire. Les anticorps endommagent les cellules en favorisant leur phagocytose ou leur lyse et blessent les tissus en induisant une inflammation. Les anticorps peuvent galement interf rer avec les fonctions cellulaires et provoquer des maladies sans l sions cellulaires ou tissulaires. Dans les troubles m di s par des complexes immunitaires (hypersensibilit de type III), les anticorps IgG et IgM se lient aux antig nes, g n ralement dans la circulation, et forment des complexes antig ne-anticorps qui se d posent dans les lits vasculaires et induisent une inflammation. Les leucocytes recrut s (neutrophiles et monocytes) produisent des l sions tissulaires par la lib ration d'enzymes lysosomales et la g n ration de radicaux libres toxiques. Les troubles d'hypersensibilit m di s par les lymphocytes T (type IV) sont principalement caus s par des r ponses immunitaires dans lesquelles les lymphocytes T des sous-ensembles TH1 et TH17 produisent des cytokines qui induisent une inflammation et activent les neutrophiles et les macrophages, qui sont responsables des l sions tissulaires. Les CTL CD8+ peuvent galement contribuer aux l sions en tuant directement les cellules h tes. L'hypersensibilit imm diate est une r action tissulaire qui se produit rapidement (g n ralement en quelques minutes) apr s l'interaction de l'antig ne avec des anticorps IgE li s la surface des mastocytes. La r action est initi e par l'entr e d'un antig ne, appel allerg ne car il d clenche l'allergie. De nombreux allerg nes sont des substances environnementales contre lesquelles certaines personnes sont pr dispos es d velopper des r actions allergiques. Les cellules TH2 et les IgE sont responsables des manifestations cliniques et pathologiques de la r action. L'hypersensibilit imm diate peut se manifester sous la forme d'une r action locale simplement g nante (par exemple, rhinite saisonni re, rhume des foins), gravement d bilitante (asthme) ou m me mortelle (anaphylaxie). S quence d' v nements dans les r actions d'hypersensibilit imm diateLa plupart des r actions d'hypersensibilit suivent une s quence st r otyp e de r ponses cellulaires ( Fig. 5.12 Activation des cellules TH2 et production d'anticorps IgE. Les allerg nes peuvent tre introduits par inhalation, ingestion ou injection. Les variables qui contribuent probablement aux fortes r ponses TH2 aux allerg nes comprennent la voie d'entr e, la dose et la chronicit de l'exposition l'antig ne, ainsi que la constitution g n tique de l'h te. Il n'est pas clair si les substances allerg nes ont galement des propri t s structurelles ou chimiques uniques qui leur conf rent la capacit de provoquer du TH2 Allerg ne (p. ex., pollen) Muqueuse Production d'IgE IgE Liaison des IgE Exposition r p t e un allerg ne Activation des mastocytes ; Lib ration des m diateurs Amines vasoactives, m diateurs des cytokineslipides R action en phase tardive (quelques minutes apr s (2 24 heures apr s l'exposition r p t e l'allerg ne) Fig.5.12 S quence des v nements en cas d'hypersensibilit imm diate (type I). Les r actions d'hypersensibilit imm diates sont d clench es par l'introduction d'un allerg ne, qui stimule les r ponses TH2 et la production d'IgE chez les individus g n tiquement sensibles. IgE se lie aux r cepteurs Fc (Fc RI) sur les mastocytes, et l'exposition ult rieure l'allerg ne active les mastocytes pour s cr ter les m diateurs responsables des manifestations pathologiques de l'hypersensibilit imm diate. Voir le texte pour les abr viations. R ponses. L'hypersensibilit imm diate est la r action prototypique m di e par TH2. Les cellules TH2 indu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ites s cr tent plusieurs cytokines, notamment l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-13, qui sont responsables de pratiquement toutes les r actions d'hypersensibilit imm diate. L'IL-4 stimule les lymphocytes B sp cifiques de l'allerg ne passer en IgE et s cr ter cet isotype d'immunoglobuline. L'IL-5 active les osinophiles qui sont recrut s dans la r action, et l'IL-13 agit sur les cellules pith liales et stimule la s cr tion de mucus. Les cellules TH2 sont souvent recrut es sur le site des r actions allergiques en r ponse aux chimiokines produites localement ; L'une de ces chimiokines, l' otaxine, recrute galement des osinophiles au m me endroit. Sensibilisation des mastocytes par l'anticorps IgE. Les mastocytes sont d riv s de pr curseurs dans la moelle osseuse et largement distribu s dans les tissus, r sidant souvent pr s des vaisseaux sanguins et des nerfs et dans des emplacements sous- pith liaux. Les mastocytes expriment un r cepteur de haute affinit pour la partie Fc de la cha ne lourde d'IgE, appel e Fc RI. M me si la concentration s rique d'IgE est tr s faible (de l'ordre de 1 100 g/mL), l'affinit du r cepteur Fc RI des mastocytes est si lev e que les r cepteurs sont toujours occup s par des IgE. Ces mastocytes porteurs d'anticorps sont sensibilis s pour r agir si l'antig ne sp cifique (l'allerg ne) se lie aux mol cules de l'anticorps. Les basophiles sont des cellules circulantes qui ressemblent des mastocytes. Ils expriment galement Fc RI, mais leur r le dans la plupart des r actions d'hypersensibilit imm diate n'est pas tabli (puisque ces r actions se produisent dans les tissus et que la plupart des basophiles sont dans la circulation). Le troisi me type de cellule qui exprime Fc RI est celui des osinophiles, qui sont souvent pr sents dans ces r actions. Activation des mastocytes et lib ration des m diateurs. Lorsqu'une personne qui a t sensibilis e par l'exposition un allerg ne est r expos e l'allerg ne, l'allerg ne se lie aux mol cules IgE sp cifiques de l'antig ne sur les mastocytes, g n ralement au site d'entr e de l'allerg ne ou proximit . La r ticulation de ces mol cules d'IgE d clenche une s rie de signaux biochimiques qui aboutissent la s cr tion de divers m diateurs par les mastocytes. Trois groupes de m diateurs sont importants dans les diff rentes r actions d'hypersensibilit imm diate : Amines vasoactives lib r es des magasins de granul s. Les granules des mastocytes contiennent de l'histamine, qui est lib r e dans les secondes ou les minutes suivant l'activation. L'histamine provoque une vasodilatation, une augmentation de la perm abilit vasculaire, une contraction des muscles lisses et une augmentation de la s cr tion de mucus. D'autres m diateurs rapidement lib r s comprennent des facteurs chimiotactiques pour les neutrophiles et les osinophiles ainsi que des prot ases neutres (par exemple, la tryptase), qui peuvent endommager les tissus et galement g n rer des kinines et des composants du compl ment de clivage pour produire des facteurs chimiotactiques et inflammatoires suppl mentaires (par exemple, C5a) (chapitre 3). Les granules contiennent galement des prot oglycanes acides (h parine, sulfate de chondro tine), dont la fonction principale semble tre de servir de matrice de stockage pour les amines. M diateurs lipidiques nouvellement synth tis s. Les mastocytes synth tisent et s cr tent des prostaglandines et des leucotri nes par les m mes voies que les autres leucocytes (Chapitre 3). Ces m diateurs lipidiques ont plusieurs actions qui sont importantes dans les r actions d'hypersensibilit imm diates. La prostaglandine D2 (PGD2) est le m diateur le plus abondant g n r par la voie de la cyclooxyg nase dans les mastocytes. Il provoque un bronchospasme intense ainsi qu'une augmentation de la s cr tion de mucus. Les leucotri nes LTC4 et LTD4 sont les agents vasoactifs et spasmog nes les plus puissants connus ; Sur une base molaire, ils sont plusieurs milliers de fois plus actifs que l'histamine pour augmenter la perm abilit vasculaire et provoquer la contraction des muscles lisses bronchiques. LTB4 est hautement chimiotactique pour les neutrophiles, les osinophiles et les monocytes. Cytokines. L'activation des mastocytes entra ne la synth se et la s cr tion de plusieurs cytokines qui sont importantes pour la r action en phase tardive. Il s'agit notamment du TNF et des chimiokines, qui recrutent et activent les leucocytes (chapitre 3), et de l'IL-4 et de l'IL-5, qui amplifient la r action immunitaire initi e par le TH2. Les r actions d'hypersensibilit imm diate n'ont clairement pas volu pour causer l'inconfort et la maladie chez l'homme. La r ponse TH2 joue un r le protecteur important dans la lutte contre les infections parasitaires. Les anticorps IgE ciblent les helminthes pour les d truire par les osinophiles et les mastocytes. Les mastocytes sont galement impliqu s dans la d fense contre les infections bact riennes. Et les aficionados des serp |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ents seront soulag s d'apprendre que leurs mastocytes peuvent les prot ger de certains venins de serpent en lib rant des prot ases granulaires qui d gradent les toxines. La raison pour laquelle ces r ponses b n fiques sont activ es de mani re inappropri e par des antig nes environnementaux inoffensifs, ce qui donne lieu des allergies, reste une nigme. D veloppement d'allergies La susceptibilit aux r actions d'hypersensibilit imm diates est d termin e g n tiquement. Une propension accrue d velopper des r actions d'hypersensibilit imm diates est appel e atopie. Les individus atopiques ont tendance avoir des taux s riques d'IgE plus lev s et plus de cellules TH2 productrices d'IL-4 que la population g n rale. Des ant c dents familiaux positifs d'allergie sont retrouv s chez 50% des personnes atopiques. La base de la pr disposition familiale n'est pas claire, mais les g nes impliqu s dans la susceptibilit l'asthme et d'autres troubles atopiques comprennent ceux codant pour les mol cules HLA (qui peuvent conf rer une r ponse immunitaire des allerg nes particuliers), les cytokines (qui peuvent contr ler les r ponses TH2), un composant de l'IRc, et ADAM33, une m talloprot inase qui peut tre impliqu e dans le remodelage tissulaire des voies respiratoires. Les facteurs environnementaux sont galement importants dans le d veloppement des maladies allergiques. L'exposition aux polluants environnementaux, trop fr quente dans les soci t s industrialis es, est un facteur pr disposant important l'allergie. Il est noter que les chiens et les chats vivant dans le m me environnement que les humains d veloppent des allergies, alors que les chimpanz s vivant l' tat sauvage n'en ont pas, malgr leur similitude g n tique beaucoup plus troite avec les humains. Cette simple observation sugg re que les facteurs environnementaux peuvent tre plus importants dans le d veloppement des maladies allergiques que la g n tique. Les infections virales des voies respiratoires sont des d clencheurs importants de l'asthme bronchique, une maladie allergique affectant les poumons (Chapitre 13). Les infections bact riennes de la peau sont fortement associ es la dermatite atopique. On estime que 20 30 % des r actions d'hypersensibilit imm diates sont d clench es par des stimuli non antig niques tels que des temp ratures extr mes et l'exercice, et n'impliquent pas de cellules TH2 ou d'IgE. On pense que dans ces cas, les mastocytes sont anormalement sensibles l'activation par divers stimuli non immunitaires. L'incidence de nombreuses maladies allergiques augmente dans les pays d velopp s et semble tre li e une diminution des infections au d but de la vie. Ces observations ont http://ebooksmedicine.net Fig. 5.13 Phases des r actions d'hypersensibilit imm diate. (A)Cin tiquesSoftheimr actions en phase interm diaire et tardive. La r action vasculaire et musculaire lisse imm diate l'allerg ne se d veloppe dans les minutes qui suivent l'exposition l'allerg ne (exposition un individu pr c demment sensibilis ), et la r action en phase tardive se d veloppe de 2 24 heures plus tard. La r action imm diate (B) est caract ris e par la vasodilatation, la congestion et l' d me, et la r action en phase tardive (C) est caract ris e par un infiltrat rosinophiles, des neutrophiles et des lymphocytes T inflammatoires. (Courte sy du Dr Daniel Friend, D partement de pathologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) a conduit l'id e, parfois appel e hypoth se de l'hygi ne, selon laquelle la petite enfance et m me l'exposition pr natale aux antig nes microbiens duquent le syst me immunitaire de mani re pr venir les r ponses pathologiques ult rieures contre les allerg nes environnementaux courants. Ainsi, trop d'hygi ne dans l'enfance peut augmenter les allergies plus tard dans la vie. L'id e que l'exposition des jeunes enfants aux antig nes peut r duire les allergies ult rieures ces antig nes a t soutenue par des essais cliniques d montrant que l'exposition des nourrissons aux arachides r duit l'incidence de l'allergie aux arachides plus tard dans la vie. Souvent, la r action d clench e par les IgE comporte deux phases bien d finies ( Fig. 5.13 ) : (1) la r ponse imm diate, qui est stimul e par le contenu des granules de mastocytes et les m diateurs lipidiques et se caract rise par une vasodilatation, une fuite vasculaire et un spasme des muscles lisses, g n ralement manifeste dans les 5 30 minutes suivant l'exposition un allerg ne et s'att nuant au bout de 60 minutes ; et (2) une seconde r action de phase tardive stimul e principalement par les cytokines, qui s'installe g n ralement 2 8 heures plus tard, peut durer plusieurs jours et se caract rise par une inflammation ainsi qu'une destruction des tissus, comme des l sions des cellules pith liales de la muqueuse. Les cellules inflammatoires dominantes dans la r action de phase tardive sont les neutrophiles, les osinophiles et les lymph |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ocytes, en particulier les cellules TH2. Les neutrophiles sont recrut s par diverses chimiokines ; leurs r les dans l'inflammation ont t d crits au chapitre 3. Les osinophiles sont recrut s par l' otaxine et d'autres chimiokines lib r es par l' pith lium et sont d'importants effecteurs des l sions tissulaires dans la r ponse de phase tardive. Les osinophiles produisent des prot ines basiques majeures et des prot ines cationiques osinophiles, qui sont toxiques pour les cellules pith liales, ainsi que LTC4 et le facteur d'activation plaquettaire, qui favorisent l'inflammation. Les cellules TH2 produisent des cytokines qui ont de multiples actions, comme d crit pr c demment. Ces leucocytes recrut s peuvent amplifier et maintenir la r ponse inflammatoire, m me en l'absence d'exposition continue aux allerg nes. De plus, les leucocytes inflammatoires sont responsables d'une grande partie des l sions des cellules pith liales en cas d'hypersensibilit imm diate. Parce que l'inflammation est un composant majeur de nombreuses maladies allergiques, notamment l'asthme et la dermatite atopique, le traitement comprend des anti-inflammatoires tels que les corticost ro des. Une r action d'hypersensibilit imm diate peut se manifester sous la forme d'un trouble syst mique ou d'une r action locale ( Tableau 5.3 ). La voie d'exposition l'antig ne d termine souvent la nature de la r action. L'exposition syst mique des antig nes prot iques (p. ex., dans le venin d'abeille) ou des m dicaments (p. ex., la p nicilline) peut entra ner une anaphylaxie syst mique. Dans les minutes qui suivent l'exposition chez un h te sensibilis , des d mangeaisons, de l'urticaire (urticaire) et un ryth me cutan apparaissent, suivis peu de temps apr s de difficult s respiratoires profondes caus es par une bronchoconstriction pulmonaire et accentu es par une hypers cr tion de mucus. L' d me laryng peut exacerber les probl mes en provoquant une obstruction des voies respiratoires sup rieures. De plus, la musculature de l'ensemble du tractus gastro-intestinal peut tre affect e, ce qui entra ne des vomissements, des crampes abdominales et de la diarrh e. En l'absence d'intervention imm diate, il peut y avoir une vasodilatation syst mique accompagn e d'une chute Tableau 5.3 Exemples de troubles caus s par l'hypersensibilit imm diate Allergicrhinite, augmentation de la s cr tion de mucus ; inflammation de la sinusite (rhume des foins)voies respiratoires sup rieuresetsinus Allergies alimentairesAugmentation du p ristaltisme due la contraction des muscles intestinaux, entra nant des vomissements et une diarrh e http://ebooksmedicine.net de la pression art rielle (choc anaphylactique), et le patient peut voluer vers un collapsus circulatoire et la mort en quelques minutes. Les r actions locales se produisent g n ralement lorsque l'antig ne est confin un site particulier, comme la peau (apr s un contact), le tractus gastro-intestinal (apr s l'ingestion) ou le poumon (apr s l'inhalation). La dermatite atopique, les allergies alimentaires, le rhume des foins et certaines formes d'asthme sont des exemples de r actions allergiques localis es. Cependant, l'ingestion ou l'inhalation d'allerg nes peut galement d clencher des r actions syst miques. La sensibilit imm diate (de type I) est galement appel e r action allergique ou allergie. L'hypersensibilit de type I est induite par des antig nes environnementaux (allerg nes) qui stimulent une forte r ponse TH2 et une production ing nieuse chez les individus. IgEcoatsmastcells en se liant au r cepteur Fc RI ; la r exposition l'allerg ne conduit la r ticulation des IgE et Fc RI, l'activation des mastocytes et la lib ration de m diateurs. Les principaux m diateurs sont l'histamine, les prot ases et d'autres granul s ; prostaglandinsandleukotrienes ; et cy tokines. Les m diateurs sont responsables des r actions vasculaires et musculaires lisses m diatrices et de la r action en phase tardive (inflammation). Les manifestations cliniques peuvent tre locales ou syst miques et aller d'une rhinite l g rement g nante une anaphylaxie fatale. Les troubles d'hypersensibilit m diation par anticorps (type II) sont caus s par des anticorps dirig s contre des antig nes cibles la surface des cellules ou d'autres composants tissulaires. Les antig nes peuvent tre des mol cules normales intrins ques aux membranes cellulaires ou dans la matrice extracellulaire, ou ils peuvent tre des antig nes exog nes adsorb s (par exemple, un m tabolite m dicamenteux). Ces r actions sont l'origine de plusieurs maladies importantes ( Tableau 5.4M canismes des maladies m diation anticorps Les anticorps provoquent la maladie en ciblant les cellules pour la phagocytose, en activant le syst me du compl ment ou en interf rant avec les fonctions cellulaires normales ( Fig. 5.14 ). Les anticorps responsables sont g n ralement des anticorps de haute affinit capables d'activer le compl ment et de se li |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | er aux r cepteurs Fc des phagocytes. Opsonisation et phagocytose. Lorsque les cellules circulantes, telles que les globules rouges ou les plaquettes, sont enrob es (opsonis es) d'auto-anticorps, avec ou sans prot ines du compl ment, les cellules deviennent des cibles de phagocytose par les neutrophiles et les macrophages ( Fig. 5.14A ). Ces phagocytes expriment des r cepteurs pour les queues Fc des anticorps IgG et pour les produits de d gradation de la prot ine du compl ment C3, et utilisent ces r cepteurs pour lier et ing rer des particules opsonis es. Les cellules opsonis es sont g n ralement limin es dans la rate, et c'est pourquoi la spl nectomie est d'un b n fice clinique dans certaines maladies m di es par des anticorps. La destruction cellulaire et la phagocytose m di es par les anticorps se produisent dans les situations cliniques suivantes : (1) r actions transfusionnelles, dans lesquelles des cellules d'un Tableau 5.4 Exemples de maladies m diation par anticorps (hypersensibilit de type II) Maladie clinicopathologique Antig ne cible M canismes de manifestation de la maladie Auto-immuneh molytican mieMembrane sanguine rougeprot inesOpsonisationetphagocytoseisofredL'h molys est, an miecellules sanguines Auto-immuneethrombocytop niquePlaquettesmembraneprot inesOpsonisation et phagocytose du saignementpurpur a(Gpllb :Illaintegrine)plaquettes Syndrome de GoodpastureProt ineindans les membranes basales du compl ment et du r cepteur Fc N phrite, h morragie pulmonaire, glom rules r naux et inflammation m di e par les voies pulmonaires Fi vre aigu aigu matiqueStreptococcalcellwallantig ne ; Inflammation, activation des macrophagesMyocardite, arthriti santicorpsr agit de mani re crois e avec l'antig ne myocardial Myasth nieR cepteur de l'ac tylcholineLes anticorps inhibent la liaison l'ac tylcholine, la faiblesse musculaire, la paralysiedo module les r cepteurs http://ebooksmedicine.net les enzymes, (C5a, C3a) R cepteur de la TSH Anticorps contre la thyro de L'anticorps inhibe la liaison du neurotransmetteur au r cepteur Fig.5.14 M canismes des l sions m di es par les anticorps. (A) Opsonisation des cellules par les anticorps et les composants du compl ment et ingestion par les phagocytes. (B) Inflammation induite par la liaison des anticorps aux r cepteurs Fc des leucocytes et par les produits de d gradation du compl ment. (C) Les anticorps anti-r cepteurs perturbent le fonctionnement normal des r cepteurs. Dans ces exemples, les anticorps dirig s contre le r cepteur de l'ac tylcholine (ACh) alt rent les troubles neuromusculaires. dans la myasth nie grave, et les anticorps contre le r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH) activent les cellules thyro diennes dans la maladie de Graves. le donneur r agit avec l'anticorps pr form dans l'h te (Chapitre 12) ; (2) la maladie h molytique du nouveau-n ( rythroblastose f tale), dans laquelle les anticorps anti-globules rouges IgG de la m re traversent le placenta et provoquent la destruction des globules rouges f taux (Chapitre 7) ; (3) l'an mie h molytique auto-immune, l'agranulocytose et la thrombocytop nie, dans lesquelles les individus produisent des anticorps contre leurs propres cellules sanguines (chapitre 12) ; et (4) certaines r actions m dicamenteuses, dans lesquelles un m dicament se fixe aux prot ines de la membrane plasmique des globules rouges et des anticorps sont produits contre le complexe m dicament-prot ine. Inflammation. Les anticorps li s aux antig nes cellulaires ou tissulaires activent le syst me du compl ment par la voie classique ( Fig. 5.14B ). Les produits d'activation du compl ment remplissent plusieurs fonctions (voir Fig. 3.11, Chapitre 3), dont l'une est de recruter des neutrophiles et des monocytes, d clenchant une inflammation dans les tissus. Les leucocytes peuvent galement tre activ s par l'engagement des r cepteurs Fc, qui reconnaissent les anticorps li s. L'inflammation m di e par les anticorps est responsable de l sions tissulaires dans certaines formes de glom rulon phrite, de rejet vasculaire dans les greffes d'organes et d'autres troubles. Dysfonctionnement cellulaire m di par les anticorps. Dans certains cas, les anticorps dirig s contre une prot ine de l'h te alt rent ou d r glent des fonctions importantes sans causer directement de l sions cellulaires ou d'inflammation ( Fig. 5.14C ). Dans la myasth nie grave, les anticorps dirig s contre les r cepteurs de l'ac tylcholine dans les plaques motrices des muscles squelettiques inhibent la transmission neuromusculaire, ce qui entra ne une faiblesse musculaire. Les anticorps peuvent galement stimuler excessivement les r ponses cellulaires. Dans la maladie de Graves, les anticorps dirig s contre le r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de stimulent les cellules pith liales thyro diennes s cr ter des hormones thyro diennes, ce qui entra ne une hyperthyro die. Les anticorps contre les hormones et autres prot ines essentielles |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | peuvent neutraliser et bloquer les actions de ces mol cules, provoquant des troubles fonctionnels. Les complexes antig ne-anticorps (immunitaires) qui se forment dans la circulation peuvent se d poser dans les vaisseaux sanguins, entra nant une activation du compl ment et une inflammation aigu . Moins Tableau 5.5 Exemples de maladies m diation immunitaire Antig nes nucl aires (circulants ou plant s dans le rein)N phrite, l sions cutan es, arthrite, autres Arthrite r activeAntig nes bact riens (par exemple, Yersinia)Arthrite aigu Maladie de S rumDiverses prot ines (par exemple, prot ines s riques trang res) (chevalArthrite, vascularite, n phriteanti-thymocyt globuline) fr quemment, les complexes peuvent se former sur des sites o l'antig ne a t plant pr c demment (appel s complexes immuns in situ). Les antig nes qui forment les complexes immunitaires peuvent tre exog nes, comme une prot ine trang re inject e ou produite par un microbe infectieux, ou endog nes, si l'individu produit des anticorps contre les antig nes du soi (auto-immunit ). Exemples de complexe immunitaire troubles et les antig nes impliqu s sont num r s dans Tableau 5.5 . Les maladies m diation syst mique ont tendance tre syst miques, mais impliquent souvent de pr f rence les reins (glom rulon phrite), les articulations (arthrite) et les petits vaisseaux sanguins (vascularite), qui sont tous des sites courants de d p t de complexes immunitaires. La maladie s rique aigu est le prototype d'une maladie syst mique du complexe immunitaire ; Il s'agissait autrefois d'une s quelle fr quente de l'administration de grandes quantit s de s rum tranger (par exemple, le s rum de chevaux immunis s utilis pour se prot ger contre la dipht rie). l' poque moderne, la maladie est peu fr quente et g n ralement observ e chez les individus qui re oivent des anticorps d'autres individus ou esp ces, par exemple la globuline antithymocytaire de cheval ou de lapin administr e pour puiser les lymphocytes T chez les receveurs de greffes d'organes. N anmoins, il s'agit d'un mod le informatif qui nous a beaucoup appris sur les troubles du complexe immunitaire. La pathogen se de la maladie syst mique du complexe immunitaire peut tre divis e en trois phases ( Fig. 5.15 Formation de complexes immunitaires. L'introduction d'un antig ne prot ique d clenche une r ponse immunitaire qui entra ne la formation d'anticorps, g n ralement environ 1 semaine apr s l'injection de la prot ine. Ces anticorps sont s cr t s dans le sang, o ils r agissent avec l'antig ne encore pr sent dans la circulation et forment des complexes antig ne-anticorps. D p t de complexes immunitaires. Dans la phase suivante, les complexes antig ne-anticorps circulants se d posent dans divers tissus. Les facteurs qui d terminent si la formation de complexes immunitaires conduira des d p ts tissulaires et des maladies ne sont pas enti rement compris, mais les principales influences semblent tre les caract ristiques des complexes et les alt rations vasculaires locales. En g n ral, les complexes de taille moyenne qui se forment lorsque l'antig ne est en l ger exc s sont les plus pathog nes. Organes o le sang est filtr haute Fig. 5.15 Maladie du complexe immunitaire. Ces quentialphaseses sont dans l'induction de maladies syst miques m diation immunitaire (hypersensibilit de type III). http://ebooksmedicine.net pression pour former d'autres fluides, comme l'urine et le liquide synovial, sont des sites o les complexes immunitaires se concentrent et se d posent ; Par cons quent, les maladies du complexe immunitaire affectent souvent les glom rules et les articulations. Inflammation et l sions tissulaires. Une fois d pos s dans les tissus, les complexes immuns d clenchent une r action inflammatoire aigu via l'activation du compl ment et l'engagement des r cepteurs Fc leucocytaires. En r gle g n rale, les anticorps sont des IgG ou des IgM. Le d p t de prot ines du compl ment peut tre d tect au site de la l sion. La consommation de compl ments pendant la phase active de la maladie diminue les taux s riques de C3, qui peuvent tre utilis s comme marqueur de l'activit de la maladie. Au cours de cette phase (environ 10 jours apr s l'administration de l'antig ne), des signes cliniques tels que fi vre, urticaire, douleurs articulaires (arthralgie), hypertrophie ganglionnaire et prot inurie apparaissent. Partout o les complexes se d posent, les l sions tissulaires sont similaires. La l sion inflammatoire qui en r sulte est appel e vascularite si elle se produit dans les vaisseaux sanguins, glom rulon phrite si elle se produit dans les glom rules r naux, arthrite si elle se produit dans les articulations, etc. MORPHOLOGIELe principale manifestation morphologique d'une l sion complexe immunitaire est une vascularite aigu , associ e une fibrino den crosi, une paroi vasculaire et une infiltration neutrophilique intense (Fig.3.12, Chapitre 3). Lorsqu'ils se d pos |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ent dans le rein, les complexes peuvent tre observ s en microscopie non immunofluorescence sous forme de d p ts granulaires de munoglobuline et de compl ments et sur la microscopie lectronique, en tant que d p ts denses d' lectrons le long de la membrane basale glom rulaire (voir Fig.5.24 Dans la maladie s rique aigu induite par l'administration d'une seule dose importante d'antig ne, les l sions ont tendance se r sorber la suite d'une phagocytose et d'une d gradation des complexes immuns. Une forme de maladie s rique chronique r sulte d'une exposition r p t e ou prolong e un antig ne. Cela se produit dans plusieurs maladies, telles que le lupus ryth mateux diss min (LED), qui est associ des r ponses anticorps persistantes aux auto-antig nes. Dans de nombreuses maladies, les changements morphologiques et d'autres r sultats sugg rent un d p t de complexe immunitaire, mais les antig nes d clencheurs sont inconnus. Cette cat gorie comprend la glom rulon phrite membraneuse et plusieurs vascularitides. Un mod le de maladies locales du complexe immunitaire est la r action d'Arthus, dans laquelle une zone de n crose tissulaire appara t la suite d'une vascularite aigu du complexe immunitaire. La r action est produite exp rimentalement en injectant un antig ne dans la peau d'un animal pr alablement immunis avec un anticorps pr form . Les complexes immuns se forment lorsque l'antig ne se diffuse dans la paroi vasculaire au site d'injection, d clenchant la m me r action inflammatoire et la m me apparence histologique que dans les maladies syst miques du complexe immunitaire. Les l sions de l'arthus voluent en quelques heures et atteignent un pic 4 10 heures apr s l'injection, lorsque le site d'injection d veloppe un d me et une h morragie, parfois suivis d'une ulc ration. Les anticorps peuvent recouvrir les cellules, avec ou sans prot ines compl mentaires, et cibler ces cellules pour la phagocytose par des phagocytes (macrophages), qui expriment des r cepteurs partir de cellules compl mentaires. Les anticorps et les complexes immunitaires peuvent se d poser dans les vaisseaux sanguins et liciter et provoquer une r action inflammatoire en activant le compl ment, avec lib ration de produits de d gradation ou en engageant les r cepteurs Fc des leucocytes. Les anticorps peuvent se lier aux r cepteurs de surface cellulaire ou d'autres mol cules essentielles et provoquer des troubles fonctionnels (en cas d'inhibition ou d'activation non r gul e) sans l sion cellulaire. Plusieurs maladies auto-immunes, ainsi que des r actions pathologiques aux produits chimiques environnementaux et aux microbes persistants, sont maintenant connues pour tre caus es par les lymphocytes T ( 5.6 ). Deux types de r actions des lymphocytes T sont capables de causer des l sions tissulaires et des maladies : (1) l'inflammation induite par les cytokines, dans laquelle les cytokines sont produites principalement par les lymphocytes T CD4+, et (2) la cytotoxicit cellulaire directe, m di e par les lymphocytes T CD8+ ( Fig. 5.16 ). Ce groupe de maladies est d'un grand int r t clinique parce que les lymphocytes T sont de plus en plus reconnus comme la base des maladies inflammatoires chroniques, et bon nombre des nouvelles th rapies con ues rationnellement pour ces maladies ont t d velopp es pour cibler les r actions anormales des lymphocytes T. Dans les r actions d'hypersensibilit m di es par les lymphocytes T CD4+, les cytokines produites par les lymphocytes T induisent une inflammation qui peut tre chronique et destructrice. Le prototype de l'inflammation m di e par les lymphocytes T est l'hypersensibilit de type retard (DTH), une r action tissulaire aux antig nes administr s aux personnes immunis es. Dans cette r action, un antig ne administr dans la peau d'un individu pr alablement immunis entra ne une r action cutan e d tectable dans les 24 48 heures (d'o le terme retard , par opposition l'hypersensibilit imm diate). Comme d crit pr c demment, les lymphocytes T na fs sont activ s dans les organes lympho des secondaires par la reconnaissance des antig nes peptidiques pr sent s par les cellules dendritiques. Les lymphocytes T se diff rencient en cellules effectrices sous l'influence de diverses cytokines (voir Figs. 5.9 5.10 ). L'hypersensibilit classique m di e par les lymphocytes T est une r action des cellules effectrices TH1, mais les cellules TH17 peuvent galement contribuer la r action, en particulier lorsque les neutrophiles sont pro minents dans l'infiltrat inflammatoire. Les cellules TH1 s cr tent des cytokines, principalement de l'IFN- , qui sont responsables de nombreuses manifestations de l'hypersensibilit de type retard . Les macrophages activ s par l'IFN (classiquement activ s) produisent des substances qui d truisent les microbes et endommagent les tissus, ainsi que des m diateurs qui favorisent l'inflammation (chapitre 3). http://ebooksmedicine.net Hypersensibilit : l sion t |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | issulaire m diation immunologique143 Tableau 5.6 Maladies transmises par les lymphocytes T Sp cificit des lymphocytes T pathog nes Collag ne? Des prot ines auto-chimiques citrullin es ? Antig nes prot iques de la my line (p. ex., prot ine basique de la my line) Antig nes des cellules des lots pancr atiques (insuline, acide glutamique d carboxylase, autres) Bact ries ent riques ; antig nes du soi ? Divers produits chimiques de l'environnement (p. ex., l'urushiol provenant de l'herbe puce ou du ch ne v n neux, des m dicaments th rapeutiques) Principaux m canismes de l sion tissulaire Inflammation m di e par les cytokines TH17 (et TH1 ?) ; R le des anticorps et des complexes immuns ? Inflammation m di e par les cytokines TH1 et TH17, destruction de la my line par les macrophages activ s Inflammation m di e par les lymphocytes T, destruction des cellules des lots par les CTL Inflammation m di e par les cytokines TH1 (et TH17 ?) Arthrite chronique avec inflammation, destruction du cartilage articulaire Insulite (inflammation chronique dans les lots), destruction des cellules ; diab te Inflammation intestinale chronique, obstruction N crose pidermique, inflammation cutan e, provoquant des ruptions cutan es et des cloques Des exemples de maladies m diation par les lymphocytes T humains sont num r s. Dans de nombreux cas, la sp cificit des lymphocytes T et les m canismes de l sion tissulaire sont d duits sur la base de la similitude avec des mod les animaux exp rimentaux des maladies. Les cellules TH17 activ es s cr tent des cytokines qui recrutent les neutrophiles et les monocytes. L'exemple classique de DTH est la r action la tuberculine (connue en m decine clinique sous le nom de test cutan PPD), qui est produite par l'injection intracutan e d'un d riv prot ique purifi (PPD, galement appel tuberculine), un antig ne contenant une prot ine du bacille de Mycobacterium tuberculosis. Chez un individu pr alablement expos , la rougeur et l'induration du site apparaissent en 8 12 heures, atteignent un pic en 24 72 heures, puis disparaissent lentement. Morphologiquement, l'hypersensibilit de type retard est caract ris e par la tion et l'inflammation. Les r actions m dicamenteuses se manifestent souvent par des ruptions cutan es. L'inflammation induite par les lymphocytes T CD4+ est l'origine de l sions tissulaires dans de nombreuses maladies auto-immunes syst miques et sp cifiques certains organes, telles que la polyarthrite rhumato de et la scl rose en plaques, ainsi que dans des maladies probablement caus es par des r actions incontr l es des commensaux bact riens, comme les maladies inflammatoires de l'intestin (voir Tableau 5.6 Fig.5.17 R action d'hypersensibilit retard e de la peau. (A) Accumulation p rivasculaire ( cuffing ) de cellules inflammatoires mononucl es (lymphocytes et macrophages), avec d me dermique associ et d p t de fibrine. (B) La coloration l'immunoperoxydase r v le un infiltrat cellulaire principalement p rivasculaire qui marque positivement avec des anticorps anti-CD4. (Avec l'aimable autorisation du Dr Louis Picker, D partement de pathologie, Universit des sciences de la sant de l'Oregon, Portland, Oregon.) l'accumulation de cellules mononucl es, principalement des lymphocytes T CD4+ et des macrophages, autour des veinules, produisant un brassard p rivasculaire ( Fig. 5.17 Des r actions DTH prolong es contre des microbes persistants ou d'autres stimuli peuvent entra ner un sch ma de r action sp cial appel inflammation granulomateuse. L'infiltrat initial des lymphocytes T CD4+ p rivasculaires est progressivement remplac par des macrophages sur une p riode de 2 3 semaines. Ces macrophages accumul s pr sentent g n ralement des signes morphologiques d'activation ; C'est- -dire qu'elles deviennent grandes, plates et osinophiles, et sont appel es cellules pith lio des. Les cellules pith lio des fusionnent parfois sous l'influence de cytokines (par exemple, l'IFN- ) pour former des cellules g antes multinucl es. Un agr gat de cellules pith lio des, g n ralement entour d'un collier de lymphocytes, est appel granulome ( Fig. 5.18A ). Il s'agit essentiellement d'une forme chronique d'inflammation m di e par TH1 et d'activation des macrophages (voir Fig. 5.18B ). Les granulomes plus anciens d veloppent un bord englobant de fibroblastes et de tissu conjonctif. Dans certaines situations, telles que l'infection par des helminthes connus sous le nom de schistosomes, les cellules TH2 sont galement impliqu es, et par cons quent, les osinophiles sont pro minents dans les l sions. La reconnaissance des granulomes est d'importance diagnostique car ils ne sont observ s que dans un nombre limit de conditions (Chapitre 3). La dermatite de contact est un exemple courant de l sion tissulaire r sultant de r actions DTH. Elle peut tre provoqu e par contact avec l'urushiol, le composant antig nique de l'herbe puce ou du sumac v n neux, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | et se pr sente sous la forme d'une dermatite v siculeuse. On pense que dans ces r actions, le produit chimique environnemental se lie aux prot ines du soi et les modifie structurellement, et que les peptides d riv s de ces prot ines modifi es sont reconnus par les lymphocytes T et provoquent la r action. Le m me m canisme est responsable de nombreuses r actions m dicamenteuses, parmi les r actions d'hypersensibilit les plus courantes chez l'homme. Le m dicament responsable (souvent un produit chimique r actif) modifie les prot ines du soi, y compris les mol cules du CMH, et ces n oantig nes sont reconnus comme trangers par les lymphocytes T, ce qui conduit la production de cytokines. Fig.5.18 Inflammation granulomateuse. (A) Une section d'un ganglion lymphatique montre plusieurs granulomes, chacun compos d'un agr gat de cellules pith lio des et entour de lymphocytes. Le granulome au centre montre plusieurs cellules g antes multinucl es. (B) Les v nements qui donnent lieu la formation de granulomes dans les r actions d'hypersensibilit de type IV, illustrant le r le des cytokines TH1. Dans certains troubles granulomateux (par exemple, la schistosomiase), les cellules TH2 contribuent galement aux l sions. Le r le des cellules TH17 dans la formation du granulome n'est pas prouv . (A, avec l'aimable autorisation du Dr Trace Worrell, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Dans ce type de r action m di e par les lymphocytes T, les CTL CD8+ tuent les cellules cibles exprimant l'antig ne. Destruction des tissus Les CTL peuvent tre un composant important de certaines maladies m di es par les lymphocytes T, telles que le diab te de type 1. Les CTL dirig s contre les antig nes d'histocompatibilit la surface cellulaire jouent un r le important dans le rejet du greffon, qui sera discut plus loin. Ils jouent galement un r le dans les r actions contre les virus. Dans une cellule infect e par un virus, les peptides viraux sont repr sent s par les mol cules du CMH de classe I et le complexe est reconnu par le TCR des lymphocytes T CD8+. La destruction des cellules infect es conduit l' limination de l'infection, mais dans certains cas, elle est responsable des dommages cellulaires qui accompagnent l'infection (par exemple, dans l'h patite virale). Les lymphocytes T CD8+ produisent galement des cytokines, notamment l'IFN- , et sont impliqu s dans des r actions inflammatoires ressemblant la DTH, en particulier apr s des infections virales et une exposition certains agents sensibilisants de contact. Inflammation induite par les cytokines : les lymphocytes T CD4+ sont activ s par l'exposition un antig ne prot ique et se diff rencient en cellules effectrices TH1 et TH17. L'exposition ult rieure l'antig ne entra ne la s cr tion de cytokines. L'IFN- active les macrophages pour produire des substances qui causent des l sions tissulaires et favorisent la fibrose, l'IL-17 et d'autres cytokines recrutent les eucocytes, favorisant ainsi l'inflammation. La r action inflammatoire classique m di e par les lymphocytes T est une hypersensibilit de type retard . Les r actions chroniques TH1 associ es l'activation des macrophages conduisent souvent la formation d'une granulomate. Cytotoxicit m di e par les lymphocytes T : les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL) sp cifiques pour un antig ne reconnaissent les cellules exprimant l'antig ne cible et tuent ces cellules s.CD8+ Les lymphocytes T s cr tent galement de l'IFN- . Maintenant que nous avons d crit comment le syst me immunitaire peut causer des l sions tissulaires, nous nous tournons vers les maladies dans lesquelles les m canismes de contr le normaux chouent. Les prototypes de ces maladies sont des maladies auto-immunes, qui sont le r sultat d'un chec de la tol rance aux antig nes du soi. L'auto-immunit fait r f rence aux r actions immunitaires contre les antig nes du soi ( auto ). On estime que les maladies auto-immunes touchent au moins 1 2 % de la population am ricaine. Les preuves que ces maladies sont effectivement le r sultat de r actions auto-immunes sont plus convaincantes pour certains que pour d'autres. Par exemple, dans bon nombre de ces troubles, des auto-anticorps de haute affinit ont t identifi s, et dans certains cas, ces anticorps sont connus pour provoquer des anomalies pathologiques. Il existe galement de plus en plus de preuves de l'activation de lymphocytes T pathog nes autor actifs dans certaines de ces maladies. De plus, les mod les exp rimentaux se sont r v l s tr s instructifs, fournissant des preuves circonstancielles l'appui d'une tiologie auto-immune. N anmoins, il est juste de dire que pour beaucoup Tableau 5.7 Maladies auto-immunes Maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulc reuse) *Des cellules T ont t d montr es dans ces troubles, mais les anticorps peuvent galement tre impliqu s dans des l sions tissulaires. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Une base auto-immune de ces troubles est suspect e, mais les preuves l'appui ne sont pas solides. Ces troubles peuvent r sulter d'une r ponse immunitaire excessive aux microbes commensalenteriques, l'auto-immunit ou une combinaison des deux. Troubles traditionnellement class s comme auto-immuns, cette tiologie est suspect e mais non prouv e. Les maladies auto-immunes peuvent tre sp cifiques un organe, dans lesquelles les r ponses immunitaires sont dirig es contre un organe ou un type de cellule particulier et entra nent des l sions tissulaires localis es, ou syst miques, caract ris es par des l sions dans de nombreux organes ( 5.7 ). Dans les maladies syst miques caus es par des complexes immuns et des auto-anticorps, les l sions affectent principalement les tissus conjonctifs et les vaisseaux sanguins des organes impliqu s. Par cons quent, ces maladies sont souvent appel es maladies vasculaires du collag ne ou maladies du tissu conjonctif, m me si le Les r actions immunologiques ne sont pas sp cifiquement dirig es contre les constituants du tissu conjonctif ou des vaisseaux sanguins. Les personnes normales ne r pondent pas (tol rent) leurs propres antig nes, et l'auto-immunit r sulte d'un chec de l'autotol rance. Par cons quent, la compr hension de la pathogen se de l'auto-immunit n cessite une familiarit avec les m canismes d'une tol rance immunitaire normale. La tol rance immunologique est un tat d'absence de r ponse un antig ne qui est induit par l'exposition de lymphocytes sp cifiques cet antig ne. L'autotol rance fait r f rence l'absence de r ponse immunitaire ses propres antig nes tissulaires. Des milliards de r cepteurs antig niques diff rents sont g n r s de mani re al atoire dans les lymphocytes T et les lymphocytes B en d veloppement, et il n'est pas surprenant qu'au cours de ce processus, des r cepteurs capables de reconna tre les antig nes du soi soient produits. tant donn que ces antig nes ne peuvent pas tous tre dissimul s au syst me immunitaire, il doit exister un moyen d' liminer ou de contr ler les lymphocytes qui s'auto-reconnaissent. Plusieurs m canismes fonctionnent dans http://ebooksmedicine.net D veloppement du thymus Treg des lymphocytes T r gulateurs Anergie ( chec de la r ponse l'anergie) BB ( chec de Fig.5.19 M canismes de tol rance immunologique aux antig nes du soi. Les principaux m canismes de l'autotol rance centrale et p riph rique dans les lymphocytes T et les lymphocytes B sont illustr s. APC, cellule pr sentatrice d'antig nes ; Tregcells, lymphocytes T r gulateurs. pour s lectionner contre l'auto-r activit et ainsi pr venir les r actions immunitaires contre les propres antig nes de l'organisme. Deux grands m canismes sont reconnus : la tol rance centrale et la tol rance p riph rique ( Fig. 5.19 Le principal m canisme de tol rance centrale est la d l tion (mort) induite par l'antig ne des lymphocytes T et des lymphocytes B autor actifs au cours de leur maturation dans les organes lympho des centraux (g niatifs) (c'est- -dire dans le thymus pour les lymphocytes T et dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B). Dans le thymus, de nombreux antig nes autologues (self) prot iques sont trait s et pr sent s par les APC thymiques. Tout lymphocyte T immature qui rencontre un tel antig ne du soi subit l'apoptose (un processus appel d l tion ou s lection n gative), et les lymphocytes T qui terminent leur maturation sont ainsi appauvris en cellules autor actives. Une avanc e passionnante a t l'identification d'une prot ine appel e AIRE (r gulateur auto-immun), qui stimule l'expression de certains antig nes du soi restreints aux tissus p riph riques dans le thymus et est donc essentielle la d l tion des lymphocytes T immatures sp cifiques de ces antig nes. Les mutations du g ne AIRE sont l'origine d'une polyendocrinopathie auto-immune (Chapitre 20). Tous les lymphocytes T immatures qui voient des antig nes du soi dans le thymus ne sont pas supprim s. Certains lymphocytes T CD4+ survivent et se transforment en lymphocytes T r gulateurs (d crits plus loin). Les lymphocytes B immatures qui reconnaissent les antig nes du soi avec une grande affinit dans la moelle osseuse peuvent galement mourir par apoptose. D'autres lymphocytes B autor actifs ne sont pas supprim s, mais subissent plut t une deuxi me s rie de r arrangements des g nes des r cepteurs antig niques, puis expriment de nouveaux r cepteurs qui ne sont plus autor actifs (un processus appel dition des r cepteurs). La tol rance centrale, cependant, est imparfaite. Tous les antig nes du soi ne sont pas pr sents dans le thymus ou la moelle osseuse, et donc les lymphocytes portant des r cepteurs pour ces auto-antig nes s' chappent vers la p riph rie. Les lymphocytes autor actifs qui chappent la s lection n gative peuvent infliger des l sions tissulaires moins qu'ils ne soient limin s ou musel s dans les tissus p riph riques. Plusieurs m canismes r duisent au silence le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s lymphocytes T et B potentiellement autor actifs dans les tissus p riph riques ; ceux-ci sont mieux d finis pour les lymphocytes T. Ces m canismes sont les suivants : Anergie. Ce terme fait r f rence l'inactivation (plut t que la mort) des lymphocytes induite par la rencontre avec des antig nes dans certaines conditions. Comme d crit pr c demment, l'activation des lymphocytes T n cessite deux signaux : la reconnaissance de l'antig ne peptidique en association avec les mol cules du CMH sur les APC, et un ensemble de seconds signaux de costimulation (par exemple, par le biais des mol cules B7) fournis par les APC. Si les signaux de costimulation ne sont pas d livr s, ou si un r cepteur inhibiteur sur le lymphocyte T (plut t que le r cepteur costimulateur) est engag lorsque la cellule rencontre l'antig ne du soi, le lymphocyte T devient anergique et ne peut pas r pondre l'antig ne. Parce que les mol cules de costimulation sont exprim es de faibles niveaux ou pas du tout sur les APC pr sentant des antig nes du soi, la rencontre entre les lymphocytes T autor actifs et les antig nes du soi dans les tissus peut entra ner une anergie. On pense que si les lymphocytes B matures rencontrent l'antig ne du soi dans les tissus p riph riques, en particulier en l'absence de lymphocytes T auxiliaires sp cifiques, ces lymphocytes B deviennent incapables de r pondre l'antig ne. Les lymphocytes B expriment galement des r cepteurs inhibiteurs qui peuvent jouer un r le dans la limitation de leur activation et la pr vention des r ponses aux antig nes du soi. Suppression par les lymphocytes T r gulateurs. Une population de lymphocytes T appel s lymphocytes T r gulateurs fonctionne pour pr venir les r actions immunitaires contre les antig nes du soi. Les lymphocytes T r gulateurs se d veloppent principalement dans le thymus, mais ils peuvent galement tre induits dans les tissus lympho des p riph riques. Les lymphocytes T r gulateurs les mieux d finis sont les cellules CD4+ qui expriment des niveaux lev s de CD25, la cha ne du r cepteur IL-2 et un facteur de transcription de la famille des t tes fourchues, appel FOXP3. L'IL-2 et FOXP3 sont tous deux n cessaires au d veloppement et au maintien des lymphocytes T r gulateurs CD4+ fonctionnels. Les mutations du g ne FOXP3 entra nent une auto-immunit s v re chez l'homme et la souris ; chez l'homme, ces mutations sont l'origine d'une maladie auto-immune syst mique appel e IPEX (acronyme de dysr gulation immunitaire, polyendocrinopathie, ent ropathie, li e l'X). Les m canismes par lesquels les lymphocytes T r gulateurs suppriment les r ponses immunitaires ne sont pas enti rement d finis, mais leur activit inhibitrice peut tre m di e en partie par la s cr tion de cytokines immunosuppressives telles que l'IL-10 et le TGF- , qui inhibent l'activation des lymphocytes et les fonctions effectrices. Les lymphocytes T r gulateurs expriment galement CTLA-4, qui peut se lier aux mol cules B7 sur les APC et r duire leur capacit activer les lymphocytes T via CD28. D l tion par apoptose. Les lymphocytes T qui reconnaissent les antig nes du soi peuvent recevoir des signaux qui favorisent leur mort par apoptose. Deux m canismes de d l tion des lymphocytes T matures ont t propos s, bas s principalement sur des tudes chez la souris. Il est postul que si les lymphocytes T reconnaissent les antig nes du soi, ils r gulent la hausse un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2 appel Bim, qui d clenche l'apoptose par la voie mitochondriale (Chapitre 2). Un autre m canisme de l'apoptose implique le r cepteur de mort Fas (un membre de la famille des r cepteurs TNF), qui peut tre engag par son ligand coexprim sur les m mes cellules ou les cellules voisines. L'importance de cette voie d'autotol rance est illustr e par la d couverte que les mutations du SAF sont responsables d'une maladie auto-immune appel e syndrome lymphoprolif ratif auto-immun (ALPS), caract ris e par une lymphad nopathie et la production d'auto-anticorps. Certains antig nes du soi sont cach s (s questr s) du syst me immunitaire, car les tissus dans lesquels se trouvent ces antig nes ne communiquent pas avec le sang et la lymphe. Par cons quent, moins d' tre lib r s dans la circulation, ces antig nes ne parviennent pas provoquer de r ponses immunitaires et sont essentiellement ignor s par le syst me immunitaire. On pense que c'est le cas pour les antig nes que l'on ne trouve que dans les testicules, les yeux et le cerveau, qui sont tous appel s sites immunis s, car les antig nes situ s dans ces sites ont tendance tre prot g s du syst me immunitaire. Si les antig nes sont lib r s de ces tissus, par exemple la suite d'un traumatisme ou d'une infection, le r sultat peut tre une r ponse immunitaire qui entra ne une inflammation et des l sions tissulaires prolong es. C'est le m canisme postul de l'orchite et de l'uv ite post-traumatiques. M canismes de l'auto-immunit : principes g n raux Mai |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ntenant que nous avons r sum les principaux m canismes de l'autotol rance, nous pouvons nous demander comment ces m canismes peuvent s'effondrer pour donner naissance une auto-immunit pathologique. Infections, inflammations, l sions tissulaires chec de l'activationauto-tol rance des APCs tissulaires Afflux de lymphocytes auto-r actifs dans les tissus Activation des lymphocytes auto-r actifsL sion tissulaire : maladie auto-immune Fig.5.20 Pathogen se de l'auto-immunit . L'auto-immunit r sulte de plusieurs facteurs, y compris les g nes de susceptibilit qui peuvent interf rer avec l'autotol rance et les d clencheurs environnementaux (tels que les infections, les l sions tissulaires et l'inflammation) qui favorisent l'entr e des lymphocytes dans les tissus, l'activation des lymphocytes auto-r actifs et les l sions tissulaires. Malheureusement, il n'y a pas de r ponses simples cette question, et les causes sous-jacentes de la plupart des maladies auto-immunes humaines restent d terminer. La meilleure hypoth se est que la rupture de l'autotol rance et le d veloppement de l'auto-immunit r sultent des effets combin s des g nes de susceptibilit , qui influencent la tol rance aux lymphocytes, et des facteurs environnementaux, tels que les infections ou les l sions tissulaires, qui modifient l'affichage et les r ponses aux antig nes du soi ( Fig. 5.20 La plupart des maladies auto-immunes sont des troubles multig niques complexes. Il existe de nombreuses preuves que les g nes h r ditaires jouent un r le dans le d veloppement des maladies auto-immunes. Les maladies auto-immunes ont tendance tre h r ditaires, et l'incidence de la m me maladie est plus lev e chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes. Plusieurs maladies auto-immunes sont li es au locus HLA, en particulier les all les de classe II (HLA-DR, HLA-DQ). La fr quence d'une maladie chez les individus porteurs d'un all le HLA particulier par rapport ceux qui n'h ritent pas de cet all le est appel e rapport de cotes ou risque relatif ( Tableau 5.8 ). Le risque relatif varie de 3 4 pourTableau 5.8 Association des all les HLA et des maladies inflammatoires Lupus syst mique DRB1*03012 ryth mateux DRB1*15011.3 Le rapport de cotes refl te des valeurs approximatives de risque accru de maladie associ l'h r dit des all les HL particuliers. Les donn es proviennent de populations d'origine europ enne. Anticorps anti-CCP Ab dirig s contre les peptides cycliques citrullin s. Les donn es proviennent de patients dont le test est positif pour ces anticorps dans le rum. SE se r f re un pitope partag , ainsi appel parce que les all les de susceptibilit se rapportent une r gion de la prot ine DRB1 (positions 70 74). La prot ine DRB1 est le produit de la cha ne de la mol cule HLADR.Avec l'aimable autorisation du Dr Michelle Fernando, ImperialCollegeLondon. polyarthrite rhumato de (PR) et HLA-DR4 100 ou plus pour la spondylarthrite ankylosante et HLA-B27. Cependant, la fa on dont les g nes du CMH influencent le d veloppement de l'auto-immunit n'est pas encore claire. Notamment, la plupart des personnes ayant un all le du CMH li la susceptibilit ne d veloppent jamais la maladie et, inversement, les personnes sans le g ne du CMH pertinent peuvent l'attraper. L'expression d'un g ne particulier du CMH n'est donc qu'une variable Contribue l'auto-immunit . Les tudes d'association pang nomique (GWAS) et les tudes de liaison dans les familles r v lent de nombreux polymorphismes g n tiques associ s diff rentes maladies auto-immunes ( Tableau 5.9 ). Certaines de ces variantes g n tiques sont sp cifiques la maladie, mais bon nombre de ces associations sont observ es dans de multiples troubles, ce qui sugg re qu'elles affectent les m canismes g n raux de r gulation immunitaire et d'autotol rance. Cependant, le m canisme par lequel la plupart de ces variantes g n tiques contribuent des maladies auto-immunes particuli res n'est pas tabli. R le des infections, des l sions tissulaires et d'autres facteurs environnementaux Une vari t de microbes, y compris des bact ries, des mycoplasmes et des virus, ont t impliqu s comme d clencheurs de l'auto-immunit . Les microbes peuvent induire des r actions auto-immunes par plusieurs m canismes ( Fig. 5.21 Les infections microbiennes avec n crose tissulaire et inflammation qui en r sultent peuvent stimuler l'expression de mol cules costimulatrices sur les APC dans le tissu, favorisant ainsi une d gradation de la tol rance des lymphocytes T et l'activation ult rieure des lymphocytes T. Les virus et autres microbes peuvent partager des pitopes r action crois e avec les antig nes du soi et, par cons quent, les r ponses induites par le microbe peuvent s' tendre aux tissus du soi, un ph nom ne appel mim tisme mol culaire. Le meilleur exemple de r action crois e immunologique pathog ne est la cardiopathie rhumatismale, dans laquelle une r ponse anticorps contre les strep |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tocoques cible les antig nes cardiaques. On ne sait pas si le mim tisme joue un r le dans les maladies auto-immunes les plus courantes. R cemment, on s'est beaucoup int ress l'id e que le d veloppement de l'auto-immunit est influenc par le microbiome normal de l'intestin et de la peau (l'ensemble diversifi de microbes commensales qui vivent avec nous dans une relation symbiotique). Il est possible que diff rents microbes commensals Tableau 5.9 Variantes s lectionn es du g ne non-HLA associ es aux maladies auto-immunes PTPN22 RA,T1D,IBDProteintyrosinephosphatase ; peut affecter la signalisation dans les lymphocytes et peut alt rer la s lection n gative ou l'activation des lymphocytes T auto-r actifs IL23R IBD,PS,ASReceptorfortheTH17-inducingcytokineIL-23 ; peut alt rerla diff renciation des lymphocytes T CD4+ en cellules effectrices TH17pathog nes CTLA4 T1D,RAInhibitsT- r ponses des cellules en mettant fin l'activation et en favorisant l'activit des cellules T r gulatrices ; peut interf rer avec la tol rance de soi IL2RA MS, T1D cha ne du r cepteur de l'IL-2, qui est un facteur de croissance et de survie pour les cellules T activ es et r gulatrices ; peut affecter le d veloppement des cellules effectrices et/ou la r gulation des r ponses immunitaires IRF5, IFIH1 SLERol intypeProduction d'interf ron ; le type IIFN est impliqu dans la pathogen se du LED(voir texte) SA, ankylosingspondylarthrite ; MICI, maladie inflammatoire de l'intestin ; IFN, interf ron, SEP, polyscl rose, PS, psoriasis ; PR, rhumato de ; SLE syst miquelupuserythematosus ; Le lien probable entre ces g nes et diverses maladies auto-immunes a t d fini par des tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS) et d'autres m thodes d' tude des polymorphismes associ s aux maladies. Adapt de ZenewiczLA,AbrahamC,FlavellRA,etal :Unravelingthegenessofauto immunity,Cell 140:791,2010. http://ebooksmedicine.netA Induction de costimulateurs sur les APC Activation des APCActivation des lymphocytes T Fig.5.21 R le postul des infections dans l'auto-immunit . Les infections peuvent favoriser l'activation des lymphocytes auto-r actifs en induisant l'expression de costimulateurs (A), ou les antig nes microbiens peuvent imiter les antig nes du soi et activer les lymphocytes auto-r actifs en r action crois e (B). affectent les proportions relatives des lymphocytes T effecteurs et r gulateurs, et fa onnent la r ponse de l'h te vers ou contre l'activation aberrante. Cependant, on ne sait toujours pas quels microbes contribuent des maladies sp cifiques chez l'homme, ni si le microbiome peut tre manipul pour pr venir ou traiter ces troubles. la complexit du lien entre les microbes et l'auto-immunit s'ajoute des observations r centes sugg rant que les infections prot gent paradoxalement les individus contre certaines maladies auto-immunes, notamment le diab te de type 1, la scl rose en plaques et la maladie de Crohn. Les m canismes possibles sous-jacents cet effet ne sont pas compris. En plus des infections, l'affichage des antig nes tissulaires peut galement tre alt r par une vari t d'agressions environnementales. Comme nous le verrons plus loin, le rayonnement ultraviolet (UV) provoque la mort cellulaire et peut conduire l'exposition d'antig nes nucl aires, qui provoquent des r ponses immunitaires pathologiques dans le lupus ; Ce m canisme est l'explication propos e pour l'association des pouss es de lupus avec l'exposition au soleil. Le tabagisme est un facteur de risque de PR, peut- tre parce qu'il entra ne une modification chimique des antig nes du soi. Des l sions tissulaires locales pour quelque raison que ce soit peuvent entra ner la lib ration d'antig nes du soi et des r ponses auto-immunes. Enfin, il existe un fort biais sexiste de l'auto-immunit , bon nombre de ces maladies tant plus fr quentes chez les femmes que chez les hommes. Les m canismes sous-jacents ne sont pas bien compris, mais peuvent impliquer les effets des hormones et d'autres facteurs. Une r ponse auto-immune peut elle-m me favoriser une nouvelle attaque auto-immune. Les l sions tissulaires caus es par une r ponse auto-immune ou toute autre cause peuvent entra ner l'exposition d' pitopes de l'auto-antig ne qui taient auparavant dissimul s mais qui sont maintenant pr sent s aux lymphocytes T sous une forme immunog ne. L'activation de ces lymphocytes T autor actifs est appel e propagation des pitopes, car la r ponse immunitaire se propage des pitopes qui n' taient pas reconnus initialement. C'est l'un des m canismes qui peuvent contribuer la chronicit des maladies auto-immunes. La tol rance (absence de r ponse) aux antig nes du soi est une propri t fondamentale du syst me immunitaire, et la d gradation de la tol rance est la base des maladies auto-immunes. Tol rance centrale : les lymphocytes T et B immatures qui reconnaissent les antig nes du soi dans les organes lympho des centraux (g n ratifs) sont tu s par apoptose ; dans la lign |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e des lymphocytes B, certains des lymphocytes auto-r actifs passent de nouveaux r cepteurs antig niques qui ne sont pas auto-r actifs. Tol rance p riph rique : les lymphocytes matures qui reconnaissent les auto-antig nes dans les tissus p riph riques deviennent fonctionnellement inactifs (anergiques), sont supprim s par les lymphocytes T r gulateurs, ou par l'apoptose. Les facteurs qui conduisent l' chec de l'autotol rance et au d veloppement de l'auto-immunit comprennent(1) l'h r dit des g nes de susceptibilit qui perturbent les diff rentes voies de tol rance, et (2) les infections et les l sions tissulaires qui exposent les auto-antig nes et activent les APC et les lymphocytes dans les tissus. Apr s avoir discut des principes g n raux de tol rance et d'auto-immunit , nous passons une discussion de certaines des maladies auto-immunes les plus courantes et les plus importantes. Bien que chaque maladie soit examin e s par ment, des chevauchements consid rables sont apparents dans leurs caract ristiques cliniques et morphologiques et leur pathogen se sous-jacente. Nous couvrons ici les maladies auto-immunes syst miques ; Les maladies auto-immunes qui affectent les syst mes d'un seul organe sont abord es dans des chapitres qui traitent des organes concern s. Le LED est une maladie auto-immune touchant plusieurs organes, caract ris e par une vaste gamme d'auto-anticorps, en particulier les anticorps antinucl aires (ANA), dans laquelle les l sions sont caus es principalement par le d p t de complexes immuns et la liaison d'anticorps diverses cellules et tissus. Les l sions de la peau, des articulations, des reins et des membranes s reuses sont pro minentes, mais pratiquement tous les organes du corps peuvent tre touch s. La pr sentation du LED est si variable qu'un ensemble complexe de crit res pour ce trouble a t propos , afin d'aider les cliniciens et pour la conception et l' valuation des essais cliniques ( Tableau 5.10 ). Cependant, la maladie est tr s h t rog ne et n'importe quel patient peut pr senter un certain nombre de ces caract ristiques. Le LED est une maladie assez courante, avec une pr valence qui peut atteindre 400 pour 100 000 dans certaines populations. Bien que le LED se manifeste souvent lorsqu'une personne a la vingtaine ou la trentaine, il peut se manifester tout ge, m me dans la petite enfance. l'instar de nombreuses maladies auto-immunes, le LED touche principalement les femmes, avec un ratio femmes-hommes de 9:1 pour le groupe d' ge reproductif de 17 55 ans. En comparaison, le ratio femmes-hommes n'est que de 2:1 pour les maladies qui se d veloppent pendant l'enfance ou apr s 65 ans. La pr valence de la maladie est 2 3 fois plus lev e chez les Noirs et les Hispaniques que chez les Blancs. Spectre des auto-anticorps dans le SLLLa caract ristique du LED est la production d'auto-anticorps. Certains anticorps reconnaissent les composants nucl aires et cytoplasmiques, tandis que d'autres sont dirig s contre les antig nes de surface des cellules sanguines. En dehors de leur valeur dans le diagnostic Tableau 5.10 Crit res r vis s pour Classification du lupus ryth mateux diss min * Aigu lupus cutan Malarrash ( ryth me fixe, flatoris , sur l vation, sur l mation), photosensibilit Cutan Chronique Disco de : ryth mateux avec d tartrage adh ratoscalant et folliculaire OralornasalulcersOralornasopharyngealulceration, g n ralement indolore Maladie articulaire non rosivesynovite impliquant deux ou plusieurs articulations p riph riques, caract ris e par une sensibilit , un gonflement, une r ffusion S rositePleur sie (douleur pleur tique ou rubrologiesigne de pleuraleffusion),p ricardite Trouble r nalProt inurie persistante>0,5 g/24 heures, ou redcellcasts Troubles neurologiquesConvulsions, psychose, my lite ou neuropathie, en l'absence de drogues incrimin es ou d'autres causes connues Leucop nie ou leucop nie <4,0 109 cellules/L (4000 cellules/mm3) au total, ou lymphop nieLymphop nie : 1,5 < 109 cellules/L (1500 cellules/mm3) deux reprises ou plus *Cette classification a t initialement propos e en 1997 par l'American Collegeof Rheumatology dans le but d'identifier les patients dans les tudes cliniques. Il a t mis jour en 2012 par le SystemicLupus InternationalCollaboratingClini cs. Un patient est class comme pr sentant un LLE si quatre des crit res immunologiques cliniques sont pr sents tout moment (pas n cessairement simultan ment), y comprisau moins un crit re clinique et un crit re immunologique. Certains d tails ont t omis. Modifi de PetriM,OrbaiAM,Alarc nGS,etal :D rivation et validation de l'Institut International du Lupus syst miqueCliniques collaboratricescrit res de classification pour le lupus rateux syst mique.Arthritis Rheum 64:2677,2012. http://ebooksmedicine.net anticorps antinucl aires g n riques , qui peuvent r agir contre de nombreux antig nes nucl aires, sont positifs dans une grande partie des patients atteints de L |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ED, mais sont galement positifs dans d'autres maladies auto-immunes. Tableau compil avec l'aide du Dr. Antony Rosen, de l'Universit JohnsHopkins, et Dr. Andrew Gross, de l'Universit de Californie SanFrancisco. et la prise en charge des patients atteints de LED, ces auto-anticorps ont une importance pathog ne majeure, comme, par exemple, dans la glom rulon phrite m di e par le complexe immunitaire si typique de cette maladie. Les auto-anticorps sont galement pr sents dans d'autres maladies auto-immunes, dont beaucoup ont tendance tre associ es des types sp cifiques d'auto-anticorps ( Tableau 5.11 Les ANA peuvent tre regroup s en quatre cat gories : (1) les anticorps dirig s contre l'ADN, (2) les anticorps dirig s contre les histones, (3) les anticorps dirig s contre les prot ines non histones li es l'ARN et (4) les anticorps dirig s contre les antig nes nucl olaires. La m thode la plus largement utilis e pour d tecter les ANA est l'immunofluorescence indirecte, qui peut identifier les anticorps qui se lient une vari t d'antig nes nucl aires, y compris l'ADN, l'ARN et les prot ines (collectivement appel s ANA g n riques). Le mod le de fluorescence nucl aire sugg re le type d'anticorps pr sent dans le s rum du patient. Plusieurs mod les de base sont reconnus ( Fig. 5.22 Un motif de coloration homog ne ou diffus refl te g n ralement la pr sence d'anticorps contre la chromatine, les histones et, parfois, l'ADN double brin. Le motif de coloration p riph rique est le plus souvent r v lateur d'anticorps dirig s contre l'ADN double brin et parfois contre les prot ines de l'enveloppe nucl aire. Le motif centrom rique est r v lateur d'anticorps sp cifiques des centrom res. Ce sch ma est souvent observ chez les patients atteints de scl rose syst mique. Le motif mouchet fait r f rence la pr sence de mouchetures uniformes ou de taille variable. C'est l'un des mod les de fluorescence les plus fr quemment observ s et donc le moins sp cifique. Il refl te la pr sence d'anticorps contre des constituants nucl aires non li s l'ADN tels que l'antig ne Sm, la ribonucl oprot ine et les antig nes r actifs SS-A et SS-B. Un motif nucl olaire fait r f rence la pr sence de quelques points discrets de fluorescence dans le noyau et repr sente des anticorps contre l'ARN. Ce sch ma est le plus souvent signal chez les patients atteints de scl rose syst mique. Les motifs de fluorescence ne sont pas absolument sp cifiques au type d'anticorps, et comme de nombreux auto-anticorps peuvent tre pr sents, les combinaisons de motifs sont fr quentes. Des tentatives sont en cours pour remplacer les tests microscopiques par des tests quantitatifs pour les anticorps dirig s contre des antig nes nucl aires et autres antig nes sp cifiques. En effet, les anticorps dirig s contre l'ADN double brin et l'antig ne dit Smith (Sm) peuvent tre d tect s par des tests plus quantitatifs et sont pratiquement diagnostiques du LED. N anmoins, le motif de coloration a une valeur diagnostique et le test reste en service. En plus des ANA, les patients atteints de lupus ont une foule d'autres auto-anticorps. Certains sont dirig s contre les cellules sanguines, telles que les globules rouges, les plaquettes et les lymphocytes. Les anticorps anti-phospholipides sont pr sents chez 30 40 % des patients atteints de lupus. Ils sont en fait dirig s contre les pitopes de diverses prot ines plasmatiques qui sont r v l s lorsque les prot ines sont en complexe avec des phospholipides. Les anticorps dirig s contre le complexe phospholipide- 2-glycoprot ine se lient galement l'antig ne de la cardiolipine, utilis dans la s rologie de la syphilis, et les patients atteints de lupus peuvent donc avoir un r sultat de test faussement positif pour la syphilis. Parce que ces anticorps se lient aux phospholipides, ils peuvent prolonger le temps de thromboplastine partielle, un test de coagulation in vitro qui n cessite des phospholipides. Par cons quent, ces anticorps sont parfois appel s anticoagulants contre le lupus. Malgr les retards de coagulation observ s in vitro, les patients porteurs d'anticorps antiphospholipides pr sentent des complications li es une coagulation excessive (un tat d'hypercoagulabilit ), comme une thrombose (Chapitre 4). http://ebooksmedicine.net Fig. 5.22 Mod les de coloration des anticorps antinucl aires. (A)Coloration homog ne ou diffuse des noyaux typiques d'anticorps r actifs avec l'ADN, les osomes nucl aires et les histones, et est commun dans le LED. (B)Des motifs aspqu s d'anticorps contre divers agents nucl aires, y compris les SmandRNP. (C)Le sch ma de coloration des anticorps anticentrom res se manifeste dans certains cas de cl rose syst mique, de syndrome de Sj gren et d'autres maladies. (D)Le mod le olaire anucl est typique des anticorps contre les prot ines nucl olaires. (D'apr s Wiik AS, H ier-Madsen M, Forslid J, et al : Anticorps antinucl aires : une nomenclature contemporaine utilisant des cell |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ules HEp-2. J Autoimm35:276, 2010.) Le d faut fondamental du LED est une d faillance des m canismes qui maintiennent l'autotol rance. Bien que les causes de cet chec de l'autotol rance restent inconnues, comme c'est le cas pour la plupart des maladies auto-immunes, des facteurs g n tiques et environnementaux jouent un r le. De nombreuses sources de donn es soutiennent une pr disposition g n tique au LED. Association familiale. Les membres de la famille pr sentent un risque accru de d velopper un LED, et jusqu' 20 % des parents au premier degr non atteints ont des auto-anticorps. Le taux de concordance est plus lev chez les jumeaux monozygotes (25 %) que chez les jumeaux dizygotes (1 3 %). HLA. Le rapport de cotes (risque relatif) pour les personnes atteintes de HLA-DR2 ou HLA-DR3 est de 2 3, et si les deux haplotypes sont pr sents, le risque est d'environ 5. Autres g nes. Des d ficiences g n tiques des prot ines du compl ment de la voie classique, en particulier C1q, C2 ou C4, sont observ es chez environ 10 % des patients atteints de LED. Les carences en compl ment peuvent entra ner une clairance d fectueuse des complexes immuns et des cellules apoptotiques, ainsi qu'une d faillance de la tol rance des lymphocytes B. Un polymorphisme du r cepteur inhibiteur Fc, Fc RIIb, a t d crit chez certains patients ; cela peut contribuer un contr le inad quat de l'activation des lymphocytes B. D'autres g nes ont t impliqu s par des tudes d'association l' chelle du g nome, mais leur contribution au d veloppement de la maladie reste incertaine. Il existe de nombreuses indications que des facteurs environnementaux sont galement impliqu s dans la pathogen se du LED. L'exposition la lumi re UV exacerbe la maladie chez de nombreuses personnes. L'irradiation UV peut induire l'apoptose et peut galement modifier l'ADN et le rendre immunog ne, peut- tre http://ebooksmedicine.net en am liorant sa reconnaissance par les TLR. De plus, la lumi re UV peut moduler la r ponse immunitaire, par exemple en stimulant les k ratinocytes produire de l'IL-1, une cytokine qui favorise l'inflammation. Les pr jug s sexistes du LED sont en partie attribuables aux actions des hormones sexuelles et en partie li s aux g nes du chromosome X, ind pendamment des effets hormonaux. Des m dicaments tels que l'hydralazine, le proca namide et la D-p nicillamine peuvent induire un trouble semblable au LED. Des tudes r centes sur des mod les animaux et des patients ont r v l plusieurs aberrations immunologiques qui, collectivement, peuvent entra ner l'activation persistante et incontr l e de lymphocytes autor actifs. L' chec de l'autotol rance dans les lymphocytes B r sulte d'une limination d fectueuse des lymphocytes B autor actifs dans la moelle osseuse ou de d fauts dans les m canismes de tol rance p riph riques. Les lymphocytes T auxiliaires CD4+ sp cifiques des antig nes nucl osomales chappent galement la tol rance et contribuent la production d'auto-anticorps pathog nes de haute affinit . Les auto-anticorps dans le LED pr sentent des caract ristiques des anticorps d pendants des lymphocytes T produits dans les centres germinaux, et un nombre accru de lymphocytes T auxiliaires folliculaires a t d tect dans le sang des patients atteints de LED. Interf rons de type I. Les cellules sanguines pr sentent une signature mol culaire frappante qui indique une exposition l'interf ron- (IFN ), un interf ron de type I produit principalement par les DC plasmacyto des. Certaines tudes ont montr que ces cellules de patients atteints de LED produisent des quantit s anormalement lev es d'IFN- . Signaux TLR. Des tudes sur des mod les animaux ont montr que les TLR qui reconnaissent l'ADN et l'ARN, notamment le TLR9 reconnaissant l'ADN et le TLR7 reconnaissant l'ARN, produisent des signaux qui activent les lymphocytes B sp cifiques des antig nes autonucl aires. D'autres cytokines qui peuvent jouer un r le dans l'activation non r gul e des lymphocytes B comprennent le membre de la famille du TNF BAFF, qui favorise la survie des lymphocytes B. Chez certains patients et mod les animaux, une augmentation de la production de BAFF a t signal e, ce qui a conduit un succ s modeste d'un anticorps qui bloque le BAFF en tant que traitement du LED. Il ressort clairement de cette discussion que les anomalies immunologiques du LED, qu'elles soient document es ou suppos es, sont vari es et complexes. N anmoins, il est possible de tenter de synth tiser les r sultats d' tudes humaines et de mod les animaux en un mod le hypoth tique de la pathogen se du LED ( Fig. 5.23 ). L'irradiation UV et d'autres agressions environnementales conduisent l'apoptose des cellules. Une limination inad quate des noyaux de ces cellules entra ne une charge importante d'antig nes nucl aires. Des anomalies sous-jacentes dans les lymphocytes B et T sont responsables d'une tol rance d fectueuse, en raison de laquelle les lymphocytes auto-r actif |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s survivent et restent fonctionnels. Ces lymphocytes sont stimul s par des antig nes nucl aires autog nes, et des anticorps sont produits contre les antig nes. Les complexes d'antig nes et d'anticorps se lient aux r cepteurs Fc des cellules B et des cellules dendritiques, et peuvent tre internalis s. Les composants des acides nucl iques engagent les TLR et stimulent les lymphocytes B produire plus d'auto-anticorps. Les stimuli TLR activent galement les cellules dendritiques pour SUSCEPTIBILIT EXTERNES D CLENCHE LES G NES (par exemple, les rayons UV)Clairance d fectueuse des corps apoptotiquesCellules B et T sp cifiques pour Augmentation de la charge d'antig nes nucl aires du soi Antig nes nucl aires Fig. 5.23 Mod le de pathogen se de l'upuseryth matus syst mique. Dans ce mod le hypoth tique, les g nes de susceptibilit interf rent avec le maintien de l'autotol rance et les d clencheurs externes conduisent la persistance des antig nes nucl aires. Il y a une r ponse d'anticorps ultime contre les antig nes nucl aires elfiques, qui est amplifi e par l'action des cellules nucl iques, des cellules dendritiques (DC) et des cellules B, ainsi que par la production d'interf rons de type. produisent des interf rons et d'autres cytokines, qui am liorent encore la r ponse immunitaire et provoquent plus d'apoptose. Le r sultat net est un cycle de lib ration d'antig nes et d'activation immunitaire entra nant la production d'auto-anticorps de haute affinit . Diff rents auto-anticorps sont l'origine de la plupart des l sions du LED. La plupart des l sions syst miques sont caus es par des complexes immuns (hypersensibilit de type III). Des complexes ADN-anti-ADN peuvent tre d tect s dans les glom rules et les petits vaisseaux sanguins. De faibles niveaux de compl ment s rique (secondaires la consommation de prot ines du compl ment) et des d p ts granulaires de compl ment et d'immunoglobulines dans les glom rules soutiennent davantage la nature du complexe immunitaire de la maladie. Les infiltrats de lymphocytes T sont galement fr quemment observ s dans les reins, mais le r le de ces cellules dans les l sions tissulaires n'est pas tabli. Des auto-anticorps de diff rentes sp cificit s contribuent la pathologie et aux manifestations cliniques du LED (hypersensibilit de type II). Les auto-anticorps sp cifiques des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes opsonisent ces cellules et favorisent leur phagocytose, ce qui entra ne des cytop nies. Il n'y a aucune preuve que les ANA, qui sont impliqu s dans la formation des complexes immunitaires, peuvent p n trer dans les cellules intactes. Cependant, si les noyaux cellulaires sont expos s, les ANA peuvent s'y lier. Dans les tissus, les noyaux des cellules endommag es r agissent avec les ANA, perdent leur chromatine et deviennent homog nes, produisant ce que l'on appelle des corps LE ou des corps d'h matoxyline. Les cellules LE, qui sont facilement visibles lorsque le sang est agit in vitro, sont li es ce ph nom ne. Une cellule LE, c'est un phagocyte (neutrophile ou macrophage) qui a englouti le noyau d natur d'une cellule bless e. La d monstration de cellules LE in vitro a t utilis e dans le pass comme test pour le LED. Cependant, avec de nouvelles techniques de d tection des ANA, ce test n'a plus qu'un int r t historique. Parfois, les cellules LE, se trouvent dans les panchements p ricardiques ou pleuraux chez les patients. Syndrome des anticorps anti-phospholipides. Les patients pr sentant des anticorps antiphospholipides peuvent d velopper des thromboses veineuses et art rielles, qui peuvent tre associ es des fausses couches spontan es r currentes et une isch mie c r brale ou oculaire focale. Cette constellation de caract ristiques cliniques, associ e au lupus, est appel e syndrome secondaire des anticorps antiphospholipides. Les m canismes de la thrombose ne sont pas d finis, et des anticorps contre les facteurs de coagulation, les plaquettes et les cellules endoth liales ont tous t propos s comme tant responsables de la thrombose (chapitre 4). Certains patients d veloppent ces auto-anticorps et le syndrome clinique sans LED associ . On dit qu'ils ont le syndrome primaire des anticorps anti-phospholipides (Chapitre 4). Les manifestations neuropsychiatriques du LED ont t attribu es des anticorps qui traversent la barri re h mato-enc phalique et r agissent avec les neurones ou les r cepteurs de divers neurotransmetteurs. Cependant, cela n'est pas tabli dans tous les cas, et des m canismes impliquant d'autres facteurs immunitaires, tels que les cytokines, peuvent galement sous-tendre le dysfonctionnement cognitif et d'autres anomalies du SNC associ es au LED. MORPHOLOGIELes modifications morphologiques du LSE sont extr mement variables. La fr quence de l'implication d'un organe individuel est d montr e Tableau5.12 . Les l sions les plus caract ristiques r sultent d'un d p t de complexe immunitaire dans les vaisseau |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | x sanguins, les reins, les tissus conjonctifs. e,etskin. Vaisseaux sanguins. Une vascularite anacutan e impliquant des capillaires, de petites art res et des art rioles peut tre pr sente dans n'importe quel tissu. Thea rteritisleadstofibrinoidnecrosisoftheparoi vasculaire. Stades chroniques, les vaisseaux subissent un paississement fibreux avec un r tr cissement nal. Rein. Jusqu' 50 % des patients atteints d'ELS pr sentent une atteinte r nale cliniquement significative, et le rein pr sente pratiquement toujours une anomalie s'il est examin par microscopie lectronique et immunofluorescence. Implication r nale prendre un certain nombre de formes, tous Tableau 5.12 Manifestations cliniques et pathologiques du lupus ryth mateux diss min Arthrite, arthralgie, myalgie80 90 *Les pourcentages sont approximatifs et peuvent varier en fonction de l' ge, de l'origine ethnique et d'autres facteurs. Tableau compil avec l'aide du Dr Meenakshi Jolly, RushMedicalCenter, Chicago. dont sont associ s au d p t de complexes immunitaires dans les glom rules. Selon la classification actuellement tablie, six mod les de maladie glom rulaire sont reconnus. Il convient de noter qu'il existe un chevauchement entre ces classes et que les l sions peuvent voluer d'une classe l'autre au fil du temps. Il est donc difficile de d terminer le pourcentage exact de l sions dans chacune des six cat gories de l sions. Qu'il suffise de dire que la classe est la moins commune et qu'elle est le mod le le plus commun. La n phrite lupique m sangiale minime (classe I) est tr s rare et se caract rise par un d p t complexe immunitaire dans l'angium, identifi par munofluorescence et par microscopie lectronique, mais sans modifications structurelles par microscopie optique. La n phrite lupique prolif rative m sangiale (classe II) se caract rise par une prolif ration cellulaire m sangiale, souvent accompagn e d'une accumulation de matrice m sangiale, d'un et de d p ts globulaires d'immunoglobulines et d'un compl ment sans implication des capillaires glom rulaires. La n phrite lupique focale (classe III) se caract rise par une atteinte de 50 % de tous les glom rules. Les l sions peuvent tre segmentaires (affectant seulement une partie du glom rule) ou globales (impliquant l'ensemble du glom rule). Les glom rules atteints peuvent pr senter un gonflement et une prolif ration des cellules endoth liales et m sangiales associ es l'accumulation de leucocytes, la n crose capillaire et aux inethrombi hyaux. Souvent, il y a aussi une prolif ration extracapillaire associ e une n crose focale et une formation en croissant ( Fig.5.24A ). La pr sentation clinique varie d'une l g re h maturie une insuffisance prot inouriato-aigu r naline. Les asts globulocytaires dans l'urine sont fr quents lorsque la maladie est active. Certains patients progressent vers une glom rulon phrite diffuse.Les l sions inflammatoires catalytiques (ou prolif ratives) peuvent gu rir compl tement ou conduire des l sions glom rulaires chroniques globales ou segmentaires. La n phrite lupique diffuse (classe IV) est la plus fr quente et la plus r form e de la n phrite lupique. Les l sions sont identiques la classe III, mais diffe rinextent ; indiffuselupus http://ebooksmedicine.net Fig. 5.24 Lupusn phrite. (A)Glom rulon phrite focale prolif rative, avec deux l sions n crosantes focales 11 heures et 2 heures (H&Estain). La prolif ration extracapillaire n'est pas importante dans ce cas. (B)Diffuseprolif rativeglom rulon phrite. Notez l'augmentation marqu e de la cellularit dans l'ensemble du glom rule (H&Estain). (C)Lupusn phrites hohoquentaglom rule avec plusieurs l sions filaires repr sentant des d p ts sous-endoth liales tendus de complexes immunitaires (acide p riodique). (D)Micrographie lectronique d'une boucle capillaire glom rulaire ar nalaire d'un patient atteint de n phrite. Les d p ts denses h liaux subendots (pointes de fl ches) sur la membrane basale (fl che) correspondent des boucles de fil vues par microscopie optique. (E)D p t d'IgGantibod yinagranulairepattern, d tect par immunofluorescence. (AtoC, avec l'aimable autorisation du Dr Helmut Rennke, D partement de pathologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts. D, avec l'aimable autorisation du Dr Edwin Eigenbrodt, D partement de pathologie, Universit du Texas, Southwestern Medical School, Dallas, Texas. E, avec l'aimable autorisation du Dr Jean Olson, D partement de pathologie, Universit de Californie, San Francisco, Californie.) http://ebooksmedicine.net n phrite, la moiti ou plus des glom rules sont touch s. Les glom rules impliqu smontrent une prolif ration de cellules endoth liales, m sangielles et pith liales (voir Fig.5.24B ),ce dernier produisant des croissants cellulaires qui remplissent l'espace de Bowman. Complexe immunitaire sous-endoth lial ; Fig.5.24C ). Les complexes immunitaires peuvent tre facilement d tect s par microscopie lectronique (v |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | oir Fig.5.24D Fig.5.24E ). Les l sions peuvent voluer vers la cicatrisation des glom rules. Les patients atteints de glom rulon phrite diffuse sont g n ralement symptomatiques, pr sentant une h maturie ainsi qu'une prot inurie. L'hypertension et l'insuffisance l g re s v re sont galement fr quentes. La n phrite lupique membraneuse (classe V) se caract rise par un paississement diffus des parois capillaires d la d position de lexes immunitaires sous- pith liaux, semblable la n phropathie membraneuse idiopathique, d crite au chapitre 14. Cette l sion s'accompagne g n ralement d'un syndrome prot inouri-aorn phrotique s v re et peut survenir en m me temps qu'une n phrite focale ou diffuse. La n phrite lupique scl rosante avanc e (classe VI) se caract rise par une scl rose de plus de 90 % des glom rules et une insuffisance r nale terminale. Des modifications de l'interstitium et des tubules sont fr quemment pr sentes. Rarement, les interstitiallions tubulo-interstitielles peuvent tre l'anomalie dominante. Des plexes immunitaires discrets, semblables thoseinglom ruli, sont pr sents dans les membranes basales capillaires tubulaires ou p ritubulaireschez de nombreux patients atteints de lupusn phrite. Parfois, il existe des follicules de cellules B bien organis s dans l'interstitium, associ s des cellules plasmatiques qui peuvent tre des sources d'auto-anticorps. Peau. L' ryth me caract ristique affecte le visage le long de l'ar te du th nose et des joues ( ruption cutan e papillon) chez environ 50 % des patients, mais une ruption cutan e similaire peut galement tre observ e en dehors des extr mit s et du tronc. L'urticaire, le bul lae, les l sions maculopapulaires et les ulc rations surviennent galement. L'exposition la lumi re du soleil provoque ou accentue l' ryth me. Stologiquement, les zones concern es pr sentent une d g n rescence vacuolaire de la couche basale de l' piderme ( Fig.5.25A ). Dans le derme, il y a un d me variable et une inflammation p rivasculaire. Une vascularite avec fibrino dn crose peut tre grave. La microscopie d'immunofluorescence met en vidence des d p ts d'immunoglobulines et de compl ments le long de la jonction pidermique ( Fig.5.25B ) ; Ceux-ci peuvent galement tre pr sentsdansune peau non impliqu e. Cette constatation n'est pas diagnostique du SLE, et est parfois observ e chez l'inscl roder et la dermatomyosite. Joints. L'atteinte articulaire est typiquement anonerosive, une novice, avec peu de difformit , qui contraste avec l'arthrite rhumato de. Syst me nerveux central. Bien qu'il ait t sugg r par le pass que les manifestations neuropsychiatriques du LLE pouvaient aboutir une vasculite, des tudes histologiques du syst me sanguin chez ces patients taient tr s pr sentes. Au lieu de cela, on constate parfois une non-inflation de la pr sence de petits vaisseaux dans une prolif ration intime, qui peut tre due des mages endoth liales caus s par des auto-anticorps ou des complexes immunitaires. P ricardite et autre atteinte de la cavit s reuse. L'inflammation de ces membranes rosalliningpeut tre aigu , subaigu ou chronique. Au cours de la phase aigu , les surfaces horizontales sont parfois recouvertes d'exsudat fibrineux. Plus tard, ils sont devenus paissis, opaques et coate avec une fibre hirsute. Fig. 5.25 Lipo-upuser syst mique impliquant la peau. (A)La section color e AnH&E- montre une d g n rescence liqu fi e de la couche basale de l' piderme et de l' d me la maljonction du dermo pidre. (B)Une micrographie d'immunofluorescence color e pour les IgG r v le des d p ts d'Igalong de la maljonction dermo pidienne. (A, avec l'aimable autorisation du Dr Jag Bhawan, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts. B, avec l'aimable autorisation du Dr Richard Sontheimer, D partement de dermatologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) tissu qui peut conduire l'an antissement partiel ou total de ces cavit s rosales. Pleuralandpericardialeffusionspeut- tre pres ent. L'atteinte du syst me cardiovasculaire peut se manifester par des dommages n'importe quelle couche du c ur. Symptomaticorasymptomasymptomatiquepericardimpliquentmentest pr sent chez jusqu' 50 % des patients. La myocardite est moins fr quente et peut provoquer une tachycardie au repos et des anomalies ardiographiques lectroc. L'endocardite valvulaire (dite Libman-Sacks ) tait plus fr quente avant l'utilisation g n ralis e de st ro des. Cette endocardite st rile prend la forme de d p ts verruqueux uniques ou multiples de 1 3 mm, qui peuvent se former sur l'une ou l'autre des surfaces de n'importe quelle valve cardiaque, de mani re distincte sur l'une ou l'autre des surfaces de l'une ou l'autre des flettes( Fig.5.26 ). En comparaison, les v g tations ininfectives endocardites sont plus grandes, tandis que les maladies cardiaques h morragiques (chapitre 11) sont plus petites et confin es aux lignes de fermeture des fol |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ioles valvulaires. De plus en plus de patients sont touch s par une maladie coronarienne se manifestant par un infarctus du myocardial. Cette complication peut tre observ e chez les jeunes patients atteints d'une maladie de longue date, et elle est particuli rement fr quente chez ceux qui ont t trait s par des corticost ro des. La pathogen se de l'ath roscl rose coronarienne acc l r e est vidente, mais elle est probablement multifactorielle. Les facteurs de risque d'ath roscl rose, notamment l'hypertension, l'ob sit et l'hyperlipid mie, sont plus fr quents chez les patients atteints de LED que dans l'ensemble de la population. http://ebooksmedicine.net Fig. 5.26 Sacs de Libman endocardite de la valve dans le lupuser y thematos. Les v g tations attach es la marge de la foliole densale paisse sont indiqu es par des fl ches. (Avec l'aimable autorisation du Dr Fred Schoen, D partement de pathologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) Rate. La spl nom galie, l' paississement capsulaire et l'hyperplasie folliculaire sont des caract ristiques courantes. Art res p nicillaires centrales ayshowconcentricintimalandhyperplasie musculaire lisse, produisant des l sions dites de la peau de l'oignon. Poumons. En plus de la pleur sie et de l'accompagnement d' panchements pleuraux, certains cas sont compliqu s par une fibrose interstitielle chronique et une hypertension pulmonaire secondaire. Autres organes et tissus. L'orh matoxyline, les corps de la moelle osseuse ou d'autres organes sont fortement r v lateurs du LED. Les ganglions lymphatiques peuvent tre aggrav s en raison d'une hyperplasie des follicules du lymphome ou m me d'une lymphad nite d croissanteduetovasculite. Le LED est une maladie multisyst mique tr s variable, et son diagnostic repose sur une constellation de signes cliniques, s rologiques et morphologiques (voir Tableau 5.10 ). Elle peut tre aigu ou insidieuse dans son apparition. Souvent, la patiente est une jeune femme pr sentant une partie ou la totalit des caract ristiques suivantes : une ruption cutan e papillon sur le visage ; Fi vre; douleur sans d formation dans une ou plusieurs articulations ; douleur pleur tique la poitrine ; et la photosensibilit . Chez de nombreux patients, cependant, la pr sentation est subtile et d routante, prenant des formes telles qu'une fi vre d'origine inconnue, des r sultats urinaires anormaux ou une maladie articulaire d guis e en polyarthrite rhumato de ou en fi vre rhumatismale. Les ANA g n riques, d tect s par des tests d'immunofluorescence, sont trouv s chez pratiquement 100% des patients, mais ceux-ci ne sont pas sp cifiques du LED. L'atteinte r nale peut produire divers r sultats, notamment une h maturie, des moulages de globules rouges, une prot inurie et un syndrome n phrotique (chapitre 14). L'an mie ou la thrombocytop nie pr sentent des manifestations chez certains patients et peuvent tre des probl mes cliniques dominants. Chez d'autres, des manifestations neuropsychiatriques, notamment une psychose ou des convulsions, ou une maladie coronarienne, peuvent tre pr dominantes. Les infections sont galement courantes, probablement en raison du dysfonctionnement immunitaire qui sous-tend le LED ainsi que du traitement avec des m dicaments immunosuppresseurs. L' volution du LED est variable et impr visible. De rares cas aigus entra nent la mort en quelques semaines ou quelques mois. Le plus souvent, avec un traitement appropri , le LED suit une volution r currente et r mittente sur une p riode de plusieurs ann es ou d cennies. Au cours des pouss es aigu s, la formation accrue de complexes immunitaires entra ne l'activation du compl ment, conduisant souvent une hypocompl ment mie. Les pouss es de la maladie sont g n ralement trait es avec des corticost ro des ou d'autres m dicaments immunosuppresseurs. M me en l'absence de traitement, chez certains patients, la maladie volue lentement pendant des ann es avec des manifestations relativement b nignes, telles que des modifications cutan es et une l g re h maturie. Les taux de survie globaux 5 ans et 10 ans sont d'environ 90 % et 80 %, respectivement. Les causes de d c s les plus courantes sont l'insuffisance r nale et les infections intercurrentes. Les maladies coronariennes deviennent galement une cause importante de d c s. Les patients trait s avec des st ro des et des m dicaments immunosuppresseurs encourent les risques habituels associ s une telle th rapie. Comme mentionn pr c demment, l'atteinte de la peau ainsi que la maladie multisyst mique sont assez courantes dans le LED. Les sections suivantes d crivent deux syndromes dans lesquels l'atteinte cutan e est la caract ristique exclusive ou la plus importante. Le lupus ryth mateux disco de chronique est une maladie dans laquelle les manifestations cutan es peuvent imiter le LED, mais les manifestations syst miques sont rares. Elle se caract rise par la pr sence de plaques cutan es, le plus souvent sur le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | visage et le cuir chevelu, montrant des degr s variables d' d me, d' ryth me, de desquamation, de bouchon folliculaire et d'atrophie cutan e entour s d'une bordure ryth mateuse lev e. Il volue vers le LED chez 5 10 % des patients, g n ralement apr s de nombreuses ann es. l'inverse, certains patients atteints de LED peuvent pr senter des l sions disco des pro minentes dans le peau. Environ 35 % des patients ont un test positif pour les ANA g n riques, mais les anticorps contre l'ADN double brin sont rarement pr sents. Les tudes d'immunofluorescence d' chantillons de biopsie cutan e montrent un d p t d'immunoglobuline et de C3 la jonction dermo- pidermique similaire celui de l'ESL. Le terme lupus ryth mateux cutan subaigu fait r f rence un groupe interm diaire entre le LED et le lupus ryth mateux localis uniquement sur la peau. L' ruption cutan e dans cette maladie a tendance tre g n ralis e et superficielle. La plupart des patients pr sentent des sympt mes syst miques b nins similaires ceux du LED. Il existe une forte association avec les anticorps dirig s contre l'antig ne SS-A et avec le g notype HLA-DR3. Un syndrome semblable au LLES peut se d velopper chez les patients recevant une vari t de m dicaments, notamment l'hydralazine, le proca namide, l'isoniazide et la D-p nicillamine. tonnamment, le traitement anti-TNF, qui est efficace dans la polyarthrite rhumato de et d'autres maladies auto-immunes, peut galement provoquer un lupus induit par des m dicaments. Beaucoup de ces m dicaments sont associ s au d veloppement d'ANA, en particulier les anticorps sp cifiques de ses tonalit s. La maladie dispara t apr s le sevrage de la drogue incrimin e. http://ebooksmedicine.net Maladie auto-immune syst mique caus e par des auto-anticorps produits contre de nombreux auto-antig nes et l'association de complexes immunitaires. Les principaux auto-anticorps, ainsi que ceux responsables de la formation de complexes immunitaires circulants, sont directement dirig s contre les antig nes nucl aires. D'autres auto-anticorps r agissent avec des cellules sanguinesrouges, des plaquettes et divers complexes de prot ines phospholipidiques. Les manifestations de la maladie comprennent la n phrite, les l sions cutan es et l'arthrite (caus es par le d p t de complexes immunitaires), les anomalies h matologiques (caus es par des anticorps contre les cellules, les globules blancs et les plaquettes) et les troubles neurologiques (caus s par des m canismes obscurs). La cause sous-jacente de la d faillance de la tol rance de soi dans le SLE est inconnue ; Parmi les possibilit s non exclusives, mentionnonsla production excessive ou la persistance d'antig nes nucl aires, chez des individus pr sentant des g nes de susceptibilit h r ditaire etdes d clencheurs environnementaux (par exemple, le rayonnement UV, qui entra ne une apoptose cellulaire et des antig nes nucl aires). La polyarthrite rhumato de est une maladie auto-immune qui affecte principalement les articulations, mais peut galement impliquer des tissus extra-articulaires tels que la peau, les vaisseaux sanguins, les poumons et le c ur. Parce que les principales manifestations de la maladie se trouvent dans les articulations, elle est discut e au chapitre 21. Le syndrome de Sj gren est une maladie chronique caract ris e par une s cheresse oculaire (k ratoconjonctivite s che) et une s cheresse buccale (x rostomie) r sultant d'une destruction des glandes lacrymales et salivaires m diation immunologique. Il se pr sente sous la forme d'une maladie isol e (forme primaire), galement connue sous le nom de syndrome de sicca, ou plus souvent en association avec une autre maladie auto-immune (forme secondaire). La polyarthrite rhumato de est le trouble associ le plus courant, tandis que d'autres patients souffrent de LED, de polymyosite, de scl rodermie, de vascularite, de maladie mixte du tissu conjonctif ou de maladie thyro dienne auto-immune. Les glandes lacrymales et salivaires pr sentent une infiltration lympho de dense compos e principalement de lymphocytes T auxiliaires CD4+ activ s et de certains lymphocytes B, y compris les plasmocytes. Les tudes s rologiques r v lent fr quemment des auto-anticorps. Anticorps dirig s contre deux antig nes ribonucl oprot iques, SS-A (Ro) et SS-B (La) (voir Tableau 5.11 ), peut tre d tect chez 90 % des patients par des techniques sensibles. Des titres lev s d'anticorps contre le SS-A sont associ s une apparition pr coce de la maladie, une dur e plus longue de la maladie et des manifestations extraglandulaires, telles que la vascularite cutan e et la n phrite. Ces auto-anticorps sont galement pr sents chez un pourcentage plus faible de patients atteints de LED et ne sont donc pas diagnostiques du syndrome de Sj gren. De plus, environ 75 % des patients ont un facteur rhumato de (un anticorps r actif avec les IgG elles-m mes), et 50 % 80 % des patients ont des ANA. La pathogen se du syndrome de S |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | j gren reste obscure, mais la pathologie et la s rologie, ainsi qu'une association, bien que faible, avec les all les HLA, indiquent toutes une activation des lymphocytes T autor actifs et des lymphocytes B. Le d clencheur initial peut tre une infection virale des glandes salivaires, qui provoque la mort cellulaire locale et la lib ration d'auto-antig nes tissulaires. Chez les personnes g n tiquement pr dispos es, les lymphocytes T CD4+ et les lymphocytes B sp cifiques de ces antig nes du soi peuvent chapper la tol rance et participer des r actions immunitaires qui entra nent des l sions tissulaires et, ventuellement, une fibrose. Cependant, le r le de cytokines particuli res ou de sous-ensembles de lymphocytes T, et la nature des auto-antig nes reconnus par ces lymphocytes, restent myst rieux. MORPHOLOGIELes glandes acrimalandsilivales sont les principales cibles de la maladie, mais d'autres glandes exocrinaires, y compris la muqueuse des voies respiratoires, gastro-intestinales et vaginales, peuvent galement tre impliqu es. Le r sultat histologique le plus pr coce chez les glandes salivaires majeures et mineures est p riductaire et l'infiltration lymphocytaire p rivasculaire. Finalement, l'infiltrat lymphocytaire devient sextensible (Fig. 5.27 ),et dans les grandes glandes alivaires,follicules lympho des avec centres germinauxpeut- tre. Les cellules pith liales qui tapissent les canaux peuvent devenir hyperplasiques et obstruer les conduits. Plus tard, il y a une atrophie des aciques, une fibrose et une hyalinisation ; encore plus tard, le parenchyme atrophique peut tre remplac par de la graisse. Dans certains cas, l'infiltrat lympho de est n cessaire pour donner l'apparence d'un lymphome. En effet, ces patients pr sentent un risque lev de d veloppement d'un lymphome cellules B, d'une glande h salivarylienne molle et d'autres sites extraganglionnaires (chapitre 12). Les r sultats histologiques ne sont ni sp cifiques ni diagnostiques et peuvent tre mim s par une d n nite chronique caus e par une obstruction canalaire due des calculs. L'absence de larmes a conduit l'ass chement de la corn e, de l' pih lium, qui s'enflamme, s' rode et s'ulc re ; la mucosamya buccale, au sein de la fissuration inflammatoire et de l'ulc ration ; et la s cheresse et l'encro tement du th nose peuvent entra ner des lc rations et m me une perforation du th nasalseptum. Le syndrome de Sj gren survient le plus souvent chez les femmes g es de 50 60 ans. Comme on pouvait s'y attendre, les sympt mes r sultent d'une destruction inflammatoire des glandes exocrines. La k ratoconjonctivite produit une vision floue, des br lures et des d mangeaisons, ainsi que des s cr tions paisses qui s'accumulent dans le sac conjonctival. La x rostomie se traduit par des difficult s avaler des aliments solides, une diminution du go t, des fissures et des fissures dans la bouche et une s cheresse de la muqueuse buccale. L'hypertrophie de la glande parotide est pr sente chez la moiti des patients ; La s cheresse de la muqueuse nasale, l' pistaxis, la bronchite r currente et la pneumonie sont d'autres sympt mes. Les manifestations de la maladie extraglandulaire sont observ es chez un tiers des patients et comprennent la synovite, la fibrose pulmonaire et la neuropathie p riph rique. Contrairement au LED, les l sions glom rulaires sont rares dans le syndrome de Sj gren. Cependant, des anomalies de la fonction tubulaire, notamment l'acidose tubulaire r nale, l'uricosurie et la phosphaturie, sont souvent observ es et sont associ es une n phrite tubulo-interstitielle (Chapitre 14). Environ 60% des patients souffrent d'une autre maladie auto-immune associ e, telle que la polyarthrite rhumato de. http://ebooksmedicine.net Fig. 5.27 Syndrome de Sj gren. (A) largissement de la glande salivaire. (B)Infiltration lymphocytaire et plasmacellulaire intense avec hyperplasie uctale, h lilat rale, glande salivaire. (A, avec l'aimable autorisation du Dr Richard Sontheimer, D partement de dermatologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas. B, avec l'aimable autorisation du Dr Dennis Burns, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Le syndrome de Sj gren est une maladie inflammatoire qui affecte principalement les glandes salivaires et lacrymales, provoquant une s cheresse de la bouche et des yeux. On pense que la maladie est due une maladie auto-immune. r action cellulaire contrel'antig ne inconnu exprim dans ces glandes, ou r actions immunitaires contre l'antig ne, donc le favirus qui infecte les tissus. La scl rose syst mique est un trouble immunologique caract ris par une fibrose excessive dans plusieurs tissus, une maladie vasculaire oblit rante et des signes d'auto-immunit , principalement la production de plusieurs auto-anticorps. Bien que le terme scl rodermie soit ancr dans la m decine clinique, le nom de scl rodermie syst mique est |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pr f r car une fibrose excessive est observ e dans plusieurs organes. L'atteinte cutan e est la manifestation habituelle et finit par appara tre dans environ 95 % des cas, mais c'est l'atteinte visc rale (du tractus gastro-intestinal, des poumons, des reins, du c ur et des muscles squelettiques) qui est responsable de la majeure partie de la morbidit et de la mortalit . La maladie limit e la peau est galement appel e scl rodermie localis e. La scl rose syst mique est class e en deux groupes en fonction de son volution : Scl rose syst mique diffuse, caract ris e par une atteinte cutan e initiale g n ralis e, avec progression rapide et atteinte visc rale pr coce Scl rose syst mique limit e, avec une atteinte cutan e relativement b nigne, souvent confin e aux doigts et au visage. L'atteinte des visc res se produit tardivement, de sorte que la maladie suit g n ralement une volution assez b nigne. Cette pr sentation est galement appel e syndrome CREST en raison de ses caract ristiques fr quentes de calcinose, de ph nom ne de Raynaud, de dysmotilit sophagienne, de scl rodactylie et de t langiectasie. La cause de la scl rose syst mique n'est pas connue, mais la maladie r sulte probablement de trois processus interd pendants : les r ponses auto-immunes, les l sions vasculaires et le d p t de collag ne ( Fig. 5.28 Auto-immunit . Il est propos que les lymphocytes T CD4+ r pondant un antig ne non encore identifi s'accumulent dans la peau et lib rent des cytokines qui activent les cellules inflammatoires et les fibroblastes. Bien que les infiltrats inflammatoires dans la peau affect e soient g n ralement rares, ils comprennent des cellules CD4+ TH2 activ es. Plusieurs cytokines, dont l'IL-13 produite par les cellules TH2 et le TGF- produit par les macrophages et d'autres types de cellules, stimulent la synth se du collag ne et des prot ines de la matrice extracellulaire (par exemple, la fibronectine) dans les fibroblastes. D'autres cytokines recrutent des leucocytes et propagent l'inflammation chronique. La pr sence de divers auto-anticorps, notamment des ANA, fournit des informations diagnostiques et pronostiques. Il a t postul que ces anticorps stimulent la fibrose, mais les preuves l'appui de cette id e ne sont pas convaincantes. L sions vasculaires. La maladie microvasculaire est syst matiquement pr sente au d but de l' volution de la scl rose syst mique. Des signes r v lateurs d'activation et de l sion endoth liales et une augmentation de l'activation plaquettaire ont t not s. Cependant, la cause de la l sion vasculaire n'est pas connue ; Il pourrait s'agir de l' v nement initiateur ou du r sultat d'une inflammation chronique, les m diateurs lib r s par les cellules inflammatoires infligeant des dommages l'endoth lium microvasculaire. Des cycles r p t s de l sions endoth liales suivis d'une agr gation plaquettaire entra nent la lib ration de facteurs plaquettaires et endoth liales (p. ex., PDGF, TGF- ) qui d clenchent la prolif ration endoth liale et la fibrose intimale et p rivasculaire. Finalement, un r tr cissement g n ralis de la microvascularisation entra ne des l sions isch miques et des cicatrices. Le syst me vasculaire pulmonaire est fr quemment impliqu , et l'hypertension pulmonaire qui en r sulte est une complication grave de la maladie. Fibrose. La fibrose progressive caract ristique de la maladie peut tre l'aboutissement de multiples anomalies, y compris l'accumulation de http://ebooksmedicine.net STIMULI EXTERNES ? SUSCEPTIBILIT G N TIQUE STIMULI EXTERNES ? Fig. 5.28 Un mod le de pathogen se de la scl rose syst mique. Des stimuli externes inconnus provoquent des anomalies vasculaires et une activation ing nieuse des individus susceptibles, et les deux contribuent la fibrose excessive. L sion endoth liale Hypertension art rielle pulmonaire Synth se des prot ines de la matrice extracellulaire : fibrose impliquant la peau et les organes parenchymateux Ist mie, r paration Vasculopathie prolif rative et oblit rative Activation des lymphocytes T et B Production de cytokines pro-fibrotiques (par exemple, TGF- , IL-13, PDGF) Auto-anticorps T B Macrophages activ s, actions des cytokines fibrog nes produites par les leucocytes infiltrants, hyperr activit des fibroblastes ces cytokines et cicatrisation suite une l sion isch mique caus e par les l sions vasculaires. Des tudes avec des fibroblastes cultiv s chez des patients ont sugg r une anomalie intrins que qui am ne les cellules produire des quantit s excessives de collag ne. MORPHOLOGIELe scl rose syst mique, les modifications les plus importantes se produisant dans la peau, le tube digestif, le syst me digestif et le syst me digestif et les reins, mais des l sions sont galement souvent pr sentes dans les vaisseaux sanguins, le c ur, les poumons et les nerfs p riph riques. Peau. La plupart des patients ont une fibrose diffuse et une datrophie associ e, qui commence g n ralement dans le doigt et l'articulati |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | on distale des extr mit s sup rieures molles et s' tend proximalement pour impliquer le haut des bras, les paules, le cou et le visage. Des d mes et des infiltrats p rivasculaires contenant des cellules T CD4+, ainsi qu'un gonflement et une d g n rescence des collag nes, qui deviennent osinophiles. Les capillaires et les petites art res (150 500 min de diam tre) peuvent pr senter un paississement de la lame basale, des l sions endoth liales et une inclusion partielle. Avec la s progression de la s quence, il y a une augmentation des fibroses-dermes mous, qui deviennent troitement li s aux structures sous-cutan es. La fibrose s'accompagne souvent d'un amincissement de l' piderme, d'une perte de retepegs, d'une atrophie des appendices dermiques, d'un paississement non hyaline des parois des membranes et des capillaires ( Fig.5.29B ). Des calcifications sous-cutan es peuvent se d velopper, en particulier chez les patients atteints du syndrome CREST. Aux stades avanc s, la nageoire a une apparence effil e, semblable une griffe et a une mobilit articulaire limit e, et le visage devient un masque tir . L'apport sanguin peut entra ner des ulc rations cutan es et des modifications trophiques ( Fig.5.29C )ou m me l'auto-amputation des terminalphalanges. Tube digestif. Le tube digestif est affect chez environ 90 % des patients. L'atrophie progressive et le remplacement fibreux de l'h moscule peuvent se d velopper n'importe quel niveau de l'intestin, mais sont les plus lev s de l' sophage. Les deux tiers inf rieurs de l'ophage des talons mous d veloppent une rigidit semblable celle d'un tuyau en caoutchouc. Le dysfonctionnement associ du phincter sophagien inf rieur donne lieu des reflux gastro- sophagiens et ses complications, y compris la m taplasie de Barrett (chapitre 15) et les st noses. L'h morragie et l'ulc ration sont excessives, et il y a une collag nation excessive de la laminapropria et de la sous-muqueuse. Perte de villosit s et de microvillosit s dans l'intestin gr le, une base atomique pour le syndrome d'absorption amale qui est parfois rencontr . Syst me musculo-squelettique. L'inflammation de la synoviale, associ e une hypertrophie synoviocytaire, est fr quente aux stades pr coces ; fibrosislat erensuit. Ces changements rappellent l'arthrite rhumato de, mais la destruction des articulations n'est pas courante chez les personnes atteintes de scl rose en plaques syst miques. Chez un petit sous-groupe de patients (environ 10 %), une myosite inflammatoire indiscernable d'une polymyosite peut se d velopper. Reins. Anomalies r nalessursurvenant chez les deux tiers des patients. Les l sions vasculaires sont les plus pro minentes. Les art res interlobulaires pr sentent un paississement intimaleux comme un d p t ultime de mati re mucinecontenant de la glycoprot ineset de l'acidemucopolysaccharide et concentriquepro-vie des cellules intimales. Ces changements ressemblent ceux observ s chez l'hypertension art rielle maligne, mais chez les m decins syst miques, les alt rations sont limit es des vaisseaux de 150 500 m de diam tre et ne sont pas toujours associ es l'hypertension. H Cependant, cette tension se produit chez 30 % des patients et, chez 20 %, elle est anormalement rapide, en descente (mal. Chez les patients hypertendus, les alt rations vasculaires sontplus prononc es et souvent associ es une fibrino den crose des art rioles pouvant conduire une thrombose et un infarctus. Ces patients meurent souvent d'une insuffisance r nale, ce qui repr sente environ 50 % des d c s. Il n'y a pas de modifications glom rulaires sp cifiques. Poumons.Les poumons sont touch s dans plus de 50 % des cas. Cette atteinte peut se manifester par une hypertension pulmonaire et une fibrose interstitielle. Le vasospasme pulmonaire secondaire la dysfonction endoth liale est consid r comme important dans l' pathogen se de l'hypertension pulmonaire. La fibrose pulmonaire, lorsqu'elle est pr sente, est indiscernable de la fibrose pulmonaire nidiopathique (Chapitre 13). C ur. P ricardite avec panchement, myocardiofibrose et paississement des art rioles intramyocardiques survenant chez un tiers des patients. En raison des modifications du poumon, l'hypertrophie ventriculaire droite et l'insuffisance (corpulmonale) sont fr quentes. http://ebooksmedicine.net Fig. 5.29 Scl rose syst mique. (A)Peau normale. (B)Biopsie cutan e d'un patient atteint de scl rose syst mique. Notez le d p t important de collag ne dense dans le derme, la quasi-absence d'appendices (par exemple, les follicules pileux) et le foyer d'inflammation (un rang). (C)La fibrose sous-cutan e tendue a pratiquement immobilis les doigts, cr ant une d formation en flexion. La perte de l'approvisionnement en sang a entra n des ulc rations cutan es. (C, avec l'aimable autorisation du Dr Richard Sontheimer, D partement de dermatologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) La scl rose syst |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | mique a un ratio femmes-hommes de 3:1 et une incidence maximale dans le groupe d' ge des 50 60 ans. Bien que la scl rose syst mique partage des caract ristiques avec le LED, la polyarthrite rhumato de (chapitre 21) et la polymyosite (chapitre 22), elle se distingue par des changements cutan s frappants, notamment l' paississement de la peau. Le ph nom ne de Raynaud, provoqu par une vasoconstriction pisodique des art res et des art rioles des extr mit s, est observ chez pratiquement tous les patients et pr c de les autres sympt mes dans 70% des cas. Le d p t progressif de collag ne dans la peau entra ne une augmentation de la raideur, en particulier des mains, avec finalement une immobilisation compl te des articulations. Les boucles capillaires du pli de l'ongle sont d form es au d but de la maladie et disparaissent plus tard. Une dysphagie attribuable la fibrose sophagienne et l'hypomotilit qui en r sulte sont pr sentes chez plus de 50% des patients. Finalement, la destruction de la paroi sophagienne entra ne une atonie et une dilatation, en particulier son extr mit inf rieure. Les douleurs abdominales, l'obstruction intestinale ou le syndrome de malabsorption refl tent une atteinte de l'intestin gr le. Les difficult s respiratoires caus es par la fibrose pulmonaire peuvent entra ner un dysfonctionnement cardiaque du c t droit, et la fibrose myocardique peut provoquer des arythmies ou une insuffisance cardiaque. Une prot inurie l g re survient chez jusqu' 30 % des patients, mais elle est rarement suffisamment grave pour provoquer un syndrome n phrotique. La manifestation la plus inqui tante est l'hypertension maligne, avec le d veloppement ult rieur d'une insuffisance r nale mortelle (chapitre 14), mais en son absence, la progression de la maladie peut tre lente. Chez la plupart des patients, la maladie poursuit une volution descendante constante sur une p riode de plusieurs ann es, bien que la dur e de vie s'am liore avec un meilleur traitement des complications. La maladie a tendance tre plus grave chez les Noirs, en particulier chez les femmes noires. mesure que le traitement des complications r nales s'est am lior , les complications pulmonaires et cardiaques sont devenues la principale cause de d c s. Pratiquement tous les patients ont des ANA qui r agissent avec une vari t d'antig nes nucl aires (voir Tableau 5.11 ). Deux ANA sont fortement associ s la scl rose syst mique. L'une dirig e contre l'ADN topoisom rase I (anti-Scl 70) est tr s sp cifique et est associ e une plus grande probabilit de fibrose pulmonaire et de maladie vasculaire p riph rique. L'autre, un anticorps anticentrom re, est associ une probabilit plus lev e de syndrome CREST. Les patients atteints de ce syndrome ont une maladie cutan e relativement limit e, souvent confin e aux doigts, aux avant-bras et au visage, et des calcifications sous-cutan es. L'atteinte des visc res, y compris les l sions sophagiennes, l'hypertension pulmonaire et la cirrhose biliaire, peut ne pas se produire du tout ou se produire tard. En g n ral, ces patients vivent plus longtemps que ceux atteints de scl rose syst mique avec une atteinte visc rale diffuse d s le d part. http://ebooksmedicine.net La scl rodermie syst mique se caract rise par une fibrose progressive touchant la peau, le tractus intestinal et d'autres tissus. La fibrose peut tre le r sultat de l'activation des fibroblastes par les cytokines produites par les lymphocytes T, mais ce qui d clenche les cellules Tcell est inconnu. Des l sions endoth liales et des maladies microvasculaires sont couramment pr sentes dans les l sions syst miques, peut- tre par le biais d'une isch mie chronique, mais la pathogen se des l sions vasculaires n'est pas connue. Les myopathies inflammatoires comprennent un groupe rare et h t rog ne de troubles caract ris s par des l sions et une inflammation des muscles squelettiques qui sont probablement immunologiques. Sur la base des caract ristiques cliniques, morphologiques et immunologiques, trois troubles - polymyosite, dermatomyosite et myosite inclusions - ont t d crits. Chacune peut survenir seule ou avec d'autres maladies m diation immunitaire, en particulier la scl rose syst mique. Ces maladies sont d crites au chapitre 22. La maladie mixte du tissu conjonctif est un trouble dont les caract ristiques cliniques chevauchent celles du LED, de la scl rose syst mique et de la polymyosite. La maladie est caract ris e s rologiquement par des titres lev s d'anticorps dirig s contre la ribonucl oprot ine U1. En r gle g n rale, il se pr sente avec une synovite des doigts, un ph nom ne de Raynaud et une myosite l g re. L'atteinte r nale est modeste et il y a une r ponse favorable aux corticost ro des, du moins court terme. tant donn que ces caract ristiques cliniques sont partag es avec d'autres maladies, la maladie mixte du tissu conjonctif peut ne pas tre une entit distincte et, en fait, elle peut voluer au fil |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | du temps vers un LED classique ou une scl rose syst mique. Cependant, la progression vers d'autres maladies auto-immunes n'est pas universelle, et il peut exister une forme de maladie du tissu conjonctif mixte distincte des autres maladies auto-immunes. Les complications graves de la maladie du tissu conjonctif mixte comprennent l'hypertension pulmonaire, la maladie pulmonaire interstitielle et la maladie r nale. La polyart rite noueuse appartient un groupe de troubles caract ris s par une inflammation n crosante des parois des vaisseaux sanguins qui pr sentent de fortes preuves d'une base immunologique. Tout type de vaisseau peut tre impliqu - art res, art rioles, veines ou capillaires. Ces vascularites sont discut es au chapitre 10. La maladie li e aux IgG4 (IgG4-RD) est une constellation nouvellement reconnue de troubles fibro-inflammatoires caract ris s par des infiltrats tissulaires riches en plasmocytes et lymphocytes producteurs d'anticorps IgG4, en particulier des lymphocytes T, associ s une fibrose et une phl bite oblit rative ( Fig. 5.30 ). La maladie est souvent, mais pas toujours, associ e des concentrations s riques lev es d'IgG4. L'augmentation du nombre de plasmocytes producteurs d'IgG4 dans les tissus est une condition sine qua non de ce trouble. La maladie li e aux IgG4 a maintenant t d crite dans pratiquement tous les syst mes organiques, y compris l'arbre biliaire, les glandes salivaires, les tissus p riorbitaires, les reins, les poumons, les ganglions lymphatiques, les m ninges, l'aorte, le sein, la prostate, la thyro de, le p ricarde et la peau. De nombreuses affections, longtemps consid r es comme des troubles d'un seul organe, font maintenant partie du spectre IgG4-RD. Il s'agit notamment du syndrome de Mikulicz (hypertrophie et fibrose des glandes salivaires et lacrymales), Thyro dite de Riedel, fibrose r trop riton ale idiopathique, pancr atite auto-immune et pseudotumeurs inflammatoires de l'orbite, des poumons et des reins, pour n'en nommer que quelques-unes. La maladie touche le plus souvent les hommes d' ge moyen et plus g s. La pathogen se de cette maladie n'est pas comprise, et bien que la production d'IgG4 dans les l sions soit une caract ristique de la maladie, on ne sait pas si ce type d'anticorps contribue la pathologie. Le r le cl des lymphocytes B est soutenu par des essais cliniques dans lesquels la d pl tion des lymphocytes B par des r actifs anti-lymphocytes B tels que le rituximab a fourni b n fice clinique. Un obstacle majeur la transplantation est le processus de rejet, dans lequel le syst me immunitaire du receveur reconna t le greffon comme tranger et l'attaque. La cl du succ s d'une transplantation a t le d veloppement de th rapies qui pr viennent ou minimisent le rejet. Le rejet de greffe est discut ici parce qu'il implique plusieurs des r actions immunologiques qui sous-tendent les maladies inflammatoires m diation immunitaire. Le rejet est un processus dans lequel les lymphocytes T et les anticorps produits contre les antig nes du greffon r agissent contre les greffons et les d truisent. Nous verrons ensuite comment cela se produit. Reconnaissance des alloantig nes du greffon Les principales diff rences antig niques entre un donneur et un receveur qui entra nent le rejet des greffes sont des diff rences dans les all les HLA. Les greffons chang s entre individus d'une m me esp ce sont appel s allogreffes. Parce que les g nes HLA sont tr s polymorphes, il y a toujours des diff rences entre les individus (sauf, bien s r, les jumeaux identiques). Apr s la transplantation, les lymphocytes T du receveur reconnaissent les antig nes du donneur du greffon (les antig nes allog niques, ou alloantig nes) par deux voies. Les antig nes du greffon sont soit pr sent s directement aux lymphocytes T du receveur par les CPA du greffon, soit capt s par les CPA de l'h te, trait s (comme tout autre antig ne tranger) et pr sent s aux lymphocytes T de l'h te. C'est ce qu'on appelle les voies directes et indirectes de reconnaissance des alloantig nes. Les deux conduisent l'activation des lymphocytes T CD8+, qui se transforment en CTL, et des lymphocytes T CD4+, qui deviennent des cellules effectrices productrices de cytokines, principalement des cellules TH1. Nous ne connaissons pas l'importance relative de ces voies dans le rejet des allogreffes. La voie directe peut tre la plus importante pour le rejet aigu m di par CTL, et la voie indirecte peut jouer un r le plus important dans le rejet chronique, d crit plus loin. http://ebooksmedicine.net A 1,0 cm B C D Fig. 5.30 Maladie li e IgG4 : l sions repr sentatives. (A)Bileductshowsclerosingcholangite. (B)Zone scl rotique du bileduc tavec fibrose ttoriforme. (C)Terres sous-mandibulaires avec des infiltrats de lymphocytes et de cellules plasmatiques et de globules verticilleux. (D)Section d'une glande lacrymale impliqu e marqu e par un anticorps contre l'IgG4, montrant un grand nombre de cell |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ules plasmatiques productrices d'IgG4. (D'apr s Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, et al : Maladie li e IgG4. Lancet385:1460, 2015.) La fr quence des lymphocytes T capables de reconna tre les antig nes trangers dans un greffon est beaucoup plus lev e que la fr quence des lymphocytes T sp cifiques de n'importe quel microbe. Pour cette raison, les r ponses immunitaires aux allogreffes sont plus fortes que les r ponses aux agents pathog nes. Comme on pouvait s'y attendre, ces r actions fortes peuvent d truire rapidement les greffons, et leur contr le n cessite de puissants agents immunosuppresseurs. M canismes de rejet du greffon Le rejet du greffon est class en hyperaigu, aigu et chronique, sur la base des caract ristiques cliniques et pathologiques. Cette classification a t con ue par des n phrologues et des pathologistes sur la base du rejet des allogreffes r nales, et a remarquablement bien r sist l' preuve du temps. Chaque type de rejet est m di par un type particulier de r ponse immunitaire. Dans la discussion qui suit, la description de la morphologie du rejet se limite aux allogreffes de rein, mais des changements similaires sont observ s dans d'autres greffes d'organes. Le rejet hyperaigu est m di par des anticorps pr form s sp cifiques des antig nes sur les cellules endoth liales du greffon. Les anticorps pr form s peuvent tre des anticorps IgM naturels sp cifiques des antig nes de groupe sanguin, ou des anticorps sp cifiques des mol cules allog niques du CMH qui ont t induits par une exposition ant rieure par le sang transfusions, grossesse ou transplantation d'organes. Imm diatement apr s l'implantation du greffon et le r tablissement du flux sanguin, les anticorps se lient aux antig nes du greffon http://ebooksmedicine.net Vaisseau sanguin Cellule endoth liale Anticorps circulant sp cifique de l'alloantig ne Activation du compl ment, l sions endoth liales, inflammation et thrombose Alloantig ne (par exemple, antig ne de groupe sanguin) Fig. 5.31 Rejet hyperaigu. (A)Le d p t d'anticorps sur l'endoth lium et l'activation du compl ment provoquent une thrombose s.(B)Rejet hyperaigu d'une allogreffe r nale montrant une l sion plaquettairefibrinthrombi etune l sion isch mique s v re dans le glome rulus. endoth lium et activent les syst mes du compl ment et de la coagulation, entra nant une l sion endoth liale, un thrombus pour l'accouplement et une n crose isch mique du greffon (Fig. 5.31A ). Le rejet hyperaigu n'est pas un probl me courant, car chaque donneur et receveur sont compatibles pour le groupe sanguin et les receveurs potentiels sont test s pour les anticorps contre les cellules du donneur potentiel, un test appel compatibilit crois e. MORPHOLOGIELe relin atteint devient rapidement cyanote, tachet , andourique. Les art rioles et les art res virtuelles pr sentent une fibrino de aigu necrosisoftheirwalls etune obstruction ou une occlusion compl te de l'rlumensbythrombi( Fig.5.31B ). Les neutrophiles s'accumulent rapidement dansles art rioles, glom rules et capillaires p ritubulaires. Au fur et mesure que ces changements s'intensifient et deviennent diffus, les capillaires glom rulaires subissent galement une throthrombo-cclusion et, finalement, le rein ou le rein subit une n crose pure et simple (infarctus). Les reins atteints ne sont pas fonctionnels et doivent tre retir s. Le rejet aigu est m di par les lymphocytes T et les anticorps qui sont activ s par les alloantig nes dans le greffon. Il survient dans les jours ou les semaines qui suivent la transplantation et est la principale cause d' chec pr coce de la greffe. Il peut galement appara tre soudainement des mois, voire des ann es plus tard, apr s que l'immunosuppression soit r duite ou termin e. Sur la base du r le des lymphocytes T ou des anticorps, le rejet aigu est divis en deux types, bien que dans la plupart des greffons de rejet, les deux mod les soient pr sents. Dans le cas d'un rejet cellulaire aigu, les CTL CD8+ peuvent d truire directement les cellules greff es, ou les cellules CD4+ s cr tent des cytokines et induisent une inflammation, ce qui endommage le greffon ( Figue. 5.32A ). Les lymphocytes T peuvent galement r agir contre les vaisseaux du greffon, entra nant des l sions vasculaires. Le traitement immunosuppresseur actuel est con u principalement pour pr venir et r duire le rejet aigu en bloquant l'activation des lymphocytes T allor actifs. MORPHOLOGIELe rejet cutan (m di par les lymphocytes T) peut produire deux types diff rents de blessures. Dans le tumulo-interstitiel (parfois appel type I), il existe une inflammation interstitielle tendue et une inflammation tubulaire (tubulite) associ e une l sion tubulaire focale ( Fig.5.32B ). Comme on pouvait s'y attendre, les infiltrats inflammatoires contenaient des lymphocytes T CD4+ et CD8+ activ s. Fig.5.32C )et parfois la n crose des parois des vaisseaux (type III). Les vaisseaux atteints pr sentent des cellules endoth liales en |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | fl es et, certains endroits, des mphocytes sont visibles entre l'endoth lium et la paroi du vaisseau, ce qui permet de d tecter une dendodih liite ou une art rite intimale. La reconnaissance du rejet cellulaire est importante car, en l'absence de rejet humoral qui l'accompagne, elle est importante ion, la plupart des patients r pondent bien la th rapie immunosuppressive. Dans le rejet aigu m di par les anticorps (vasculaire ou humoral), les anticorps se lient l'endoth lium vasculaire et activent le compl ment par la voie classique ( Fig. 5.33A ). L'inflammation et les l sions endoth liales qui en r sultent provoquent l' chec de la greffe. MORPHOLOGIELe rejet induit par les anticorps cutan s se manifeste principalement par des l sions des glom rules et des petits vaisseaux sanguins. En r gle g n rale, il y a une inflammation des capillaires glom rules et p ritubulaires ( Fig.5.33B )associ au d p t de produits compl mentaires, qui est d l'activation du syst me compl mentaire par la voie classique d pendant de l'incorporel ( Fig.5.33C ). Les petits vaisseaux peuvent galement pr senter une thrombose focale. Le rejet chronique est une forme indolente de l sion de la greffe qui se produit sur des mois ou des ann es, entra nant une perte progressive de la fonction de la greffe. Le rejet chronique se manifeste http://ebooksmedicine.net Recrutement des macrophages et des neutrophiles Fig.5.32 Rejet cellulaire aigu. (A) Destruction des cellules greff es par les cellules T. Le rejet aigu m di par les lymphocytes T implique la destruction directe des cellules greff es par les CTL CD8+ et l'inflammation caus e par les cytokines produites par les lymphocytes T CD4. (B) Rejet cellulaire aigu d'un greffon r nal, se manifestant par des cellules inflammatoires dans l'interstitium et entre les cellules pith liales des tubules (tubulite). Les tubules effondr s sont d limit s par des membranes basales ondul es. (C) Vascularite de rejet dans une greffe de rein. Une art riole est repr sent e avec des cellules inflammatoires attaquant et sapant l'endoth lium (endoth liite) (fl che). (Avec l'aimable autorisation des Drs Zoltan Laszik et Kuang-Yu Jen, D partement de pathologie, Universit de Californie, San Francisco, Californie.) comme la fibrose interstitielle et le r tr cissement progressif des vaisseaux sanguins du greffon (art rioscl rose du greffon). Dans les deux l sions, on pense que les coupables sont des lymphocytes T qui r agissent contre les alloantig nes du greffon et s cr tent des cytokines, qui stimulent la prolif ration et l'activit des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires dans le greffon ( Fig. 5.34A ). Les alloanticorps contribuent galement au rejet chronique. Bien que les traitements visant pr venir ou r duire le rejet aigu se soient constamment am lior s, conduisant une survie sup rieure 1 an des greffes, le rejet chronique est r fractaire la plupart des th rapies et devient la principale cause d' chec de la greffe. Le rejet chronique est domin par des modifications vasculaires, souvent accompagn es d'un paississement intimal et d'une occlusion vasculaire ( Fig. 5.34B). Les greffes r nales de rejet chronique montrent une glom rulopathie, avec duplication de la membrane basale, probablement secondaire une l sion endoth liale chronique ( Fig. 5.34C) et une capillarite p ritubulaire avec multicouche de membranes basales capillaires p ritubulaires. Une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire avec perte de parenchyme r nal peuvent survenir la suite des l sions vasculaires ( Fig. 5.34D). Les infiltrats de cellules mononucl es interstitielles sont g n ralement clairsem s. M thodes d'augmentation de la survie des greffons Les mol cules HLA tant les principales cibles du rejet de greffe, une meilleure compatibilit entre le donneur et le receveur am liore la survie du greffon. La compatibilit HLA est plus b n fique pour les greffes de rein apparent es vivantes que pour les autres types de greffes, et la survie s'am liore avec l'augmentation du nombre de loci appari s. Cependant, mesure que les m dicaments contre l'immunosuppression se sont am lior s, la compatibilit HLA n'est plus pratiqu e pour les transplantations cardiaques, pulmonaires, h patiques et d' lots pancr atiques ; Dans de tels cas, le receveur a souvent besoin d'une greffe d'urgence et d'autres consid rations, telles que la compatibilit anatomique, sont plus importantes. L'immunosuppression du receveur est une n cessit dans toutes les transplantations d'organes, sauf dans le cas de jumeaux identiques. l'heure actuelle, des m dicaments tels que la cyclosporine, le FK506 apparent , le mycoph nolate de mof til (MMF), la rapamycine, l'azathioprine, les corticost ro des, la globuline anti-thymocytes et les anticorps monoclonaux (par exemple, l'anti-CD3 monoclonal) sont utilis s. La cyclosporine et le FK506 suppriment l'immunit m di e par les lymphocytes T en inhibant la tr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | anscription des g nes des cytokines, en particulier le g ne de l'IL-2. Bien que l'immunosuppression ait rendu possible la transplantation de nombreux organes, elle a ses propres probl mes. La suppression du syst me immunitaire entra ne une susceptibilit accrue aux infections fongiques, virales et autres opportunistes. La r activation de virus latents, tels que le cytom galovirus (CMV) et le virus du polyome, sont des complications fr quentes. Les patients immunod prim s courent galement un risque accru de d velopper des tumeurs induites par le virus, telles que les lymphomes induits par le virus d'Epstein-Barr (EBV) et les carcinomes pidermo des induits par le virus du papillome humain (VPH). Pour contourner les effets ind sirables de l'immunosuppression, beaucoup d'efforts sont consacr s induire une tol rance sp cifique au donneur dans les lymphocytes T de l'h te. Une strat gie consiste emp cher les lymphocytes T de l'h te de recevoir des signaux de costimulation des CD du donneur pendant la phase initiale de sensibilisation. Cela peut tre accompli par l'administration d'agents qui bloquent l'interaction des mol cules B7 sur les DC du greffon et le r cepteur CD28 sur les lymphocytes T de l'h te, qui, en interrompant le deuxi me signal d'activation des lymphocytes T, induit soit l'apoptose ou l'anergie des lymphocytes T. D'autres approches comprennent l'injection chez les receveurs de lymphocytes T r gulateurs enrichis en cellules sp cifiques des alloantig nes du donneur ; Ces preuves n'en sont qu' leurs balbutiements. Fig. 5.33 Rejet (humoral) m di par des anticorps aigus. (A)Dommages caus s par le d p t d'anticorps dans les vaisseaux. (B)Lumi remicrographiesho aile inflammation (capillarite)capillaires p ritubulaires (fl ches) dansgreffe r nale. (C)La coloration l'immunoperoxydase montreC4ddepositiondans les capillaires p ritubulaires et le glom rule. (Collaboration du Dr Zoltan Laszik, D partement de pathologie, Universit de Californie, San Francisco, Californie.) L'utilisation des greffes de cellules souches h matopo tiques (CSH) pour les h mopathies malignes, les syndromes d'insuffisance m dullaire (comme l'an mie aplasique) et les troubles caus s par des anomalies h r ditaires des CSH (comme l'an mie falciforme, la thalass mie et les tats d'immunod ficience) augmente en nombre chaque ann e. La transplantation de cellules souches h matopo tiques g n tiquement remani es obtenues chez des patients atteints peut tre utile dans le traitement des formes h r ditaires d'immunod ficience. Historiquement, les CSH taient obtenues partir de la moelle osseuse, mais aujourd'hui, elles sont g n ralement pr lev es dans le sang p riph rique apr s avoir t mobilis es dans la moelle osseuse par l'administration de facteurs de croissance h matopo tiques, ou partir du sang de cordon ombilical des nouveau-n s, une riche source de CSH. Dans la plupart des conditions dans lesquelles la greffe de CSH est indiqu e, le receveur est irradi ou trait par chimioth rapie pour d truire le syst me immunitaire (et parfois, les cellules canc reuses) et pour ouvrir des niches dans le micro-environnement de la moelle qui nourrissent les CSH, permettant ainsi aux CSH transplant es de se greffer. Deux probl mes majeurs compliquent cette forme de transplantation et la distinguent des greffes d'organes pleins : la maladie du greffon contre l'h te et l'immunod ficience. La GVH se produit lorsque des cellules immunologiquement comp tentes ou leurs pr curseurs sont transplant s chez des receveurs immunologiquement infirmes, et que les cellules transf r es reconnaissent les alloantig nes dans l'h te et attaquent les tissus de l'h te. Elle est le plus souvent observ e dans le cadre d'une greffe de CSH, mais elle peut rarement survenir apr s la transplantation d'organes solides riches en cellules lympho des (p. ex., le foie). Lorsqu'il re oit des CSH allog niques, un h te immunologiquement compromis ne peut pas rejeter le greffon, mais les lymphocytes T pr sents dans le http://ebooksmedicine.net Fig.5.34 Rejet chronique. (A) Art rioscl rose du greffon caus e par des cytokines T et le d p t d'anticorps. (B) Art rioscl rose du greffon dans une transplantation cardiaque. (C) La glom rulopathie de greffe, manifestation caract ristique du rejet chronique m di par les anticorps dans le rein. Le glom rule pr sente des cellules inflammatoires dans les anses capillaires (glom rulite), une accumulation de matrice m sangiale et une duplication de la membrane capillarale. (D) Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire, r sultant de l'art rioscl rose des art res et des art rioles dans une allogreffe r nale de rejet chronique. Dans cette coloration trichrome, la zone bleue (ast risque) montre une fibrose, contrastant avec le rein normal (en haut droite). Une art re montrant une art rioscl rose pro minente est illustr e (en bas droite). (b, avec la permission du Dr Richard Mitchell, D partement de pathologie, Brigham and |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Women's Hospital, Boston, Massachusetts. C et D, avec l'aimable autorisation du Dr Zoltan Laszik, D partement de pathologie, Universit de Californie, San Francisco, Californie.) greffon donneur per oit le tissu de l'h te comme tranger et r agit Il existe deux formes de GVHD. contre. Cela se traduit par l'activation de CD4+ de donneur et La GVH aigu (survenant quelques jours ou semaines apr s les lymphocytes T transplanCD8+, provoquant finalement une inflammation et tuant la tation) provoque une n crose des cellules pith liales dans trois cellules r ceptrices principales. Pour tenter de minimiser la GVHD, les greffes de CSH ciblent les organes : foie, peau et intestin. La destruction de petits sont effectu s entre le donneur et le receveur qui sont soigneusement les canaux biliaires donne lieu la jaunisse, et l'ulc re de la muqueuseHLA appari l'aide d'un s quen age pr cis de l'ADN bas sur le s quen age de l'intestin entra ne une diarrh e sanglante. M thodes cutan es. la participation des tats-Unis ( Fig. 5.35 ) se manifeste par une ruption cutan e, qui Fig.5.35 Maladie aigu du greffon contre l'h te (GVHD) impliquant la peau. (A) Mort cellulaire pith liale in gale et infiltrats dermiques de cellules mononucl es (lymphocytes et macrophages). (B) Cellules pith liales focalement mortes (fl ches). appara t d'abord sur le cou, les oreilles et la paume des mains et la plante des pieds, puis se g n ralise. La GVH chronique peut suivre le syndrome aigu ou survenir insidieusement. Les patients d veloppent des l sions cutan es ressemblant celles de la scl rose syst mique (discut e pr c demment) et des manifestations imitant d'autres troubles auto-immuns. Parce que la GVH est m di e par les lymphocytes T contenus dans les cellules du donneur transplant , la d pl tion des cellules T du donneur avant la transplantation limine pratiquement la maladie. Cette approche, cependant, s'est av r e tre une b n diction mitig e : la GVHD est am lior e, mais la r currence de la tumeur chez les patients leuc miques ainsi que l'incidence des checs de greffe et du lymphome cellules B li l'EBV augmentent. Il semble que les lymphocytes T multiples facettes interviennent non seulement dans la GVHD, mais sont galement n cessaires la greffe des CSH transplant es, la suppression des clones de cellules B infect s par l'EBV et au contr le des cellules leuc miques. Ceux-ci sont souvent de longue dur e chez les receveurs de greffes de CSH. Parmi les nombreuses raisons de cette d ficience, il y a la lente reconstitution du syst me immunitaire adaptatif (d riv de la CSH du donneur), apr s que le syst me immunitaire du receveur a t d truit ou supprim pour permettre au greffon de prendre. Au cours des nombreux mois qui peuvent tre n cessaires la reconstitution immunitaire, les receveurs sont sensibles diverses infections, principalement par des virus, tels que le CMV et l'EBV. Le rejet d'une transplantation d'organe solide est initi principalement par des cellules T h tes qui reconnaissent les antig nes HLA trangers de la gr l'arri re, soit directement (sur les APC dans la greffe), soit indirectement (apr s l'absorption et la pr sentation par les APC h tes). Les types et les m canismes de rejet des greffes d'organes solides sont les suivants : Rejet hyperaigu : anticorps anti-donneurs pr form sse greffe de dorth lium imm diatement apr s la transplantation, entra nant une thrombose, une isch mie mage, etRapid Graftfailure. Rejet cellulaire aigu : les cellules T d truisent le greffar nome (et les vaisseaux) par cytotoxicit et r actions inflammatoires. Rejet aigu m di par les anticorps (huvall e) : Anticorpsendommagement. Rejet chronique : domin par l'art rioscl rose, ce type est caus par l'activation des cellules T et les anticorps. Les cellules T peuvent s cr ter des cytokines qui induisent la prolif ration des cellules musculaires lisses vasculaires, et les anticorps provoquent des l sions endoth liales. Les arl sions vasculaires et les r actions cellulaires provoquent une fibrose parenchymale. Le traitement de la greffe repose sur des m dicaments immunosuppresseurs qui inhibent les r ponses immunitaires contre la greffe. La transplantation de cellules souches h matopo tiques (CSH) n cessite une compatibilit minutieuse entre le donneur et le receveur, et est souvent caract ris e par la maladie du greffon contre l'h te (GVHD) et l'immunod ficience. Les d ficits immunitaires peuvent tre divis s en troubles d'immunod ficience primaire (ou cong nitale), qui sont d termin s g n tiquement, et en immunod ficiences secondaires (ou acquises), qui peuvent survenir comme complications de cancers, d'infections, de malnutrition ou d'effets secondaires de l'immunosuppression, de l'irradiation ou de la chimioth rapie pour le cancer et d'autres maladies. Les immunod ficiences se manifestent cliniquement par une augmentation des infections, qui peuvent tre nouvellement acquises ou une r activ |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ation d'infections latentes. Les syndromes d'immunod ficience primaire sont des accidents de la nature qui fournissent des informations pr cieuses sur certaines des mol cules essentielles au d veloppement du syst me immunitaire. Paradoxalement, plusieurs immunod ficiences sont galement associ es des troubles auto-immuns, peut- tre parce que la d ficience entra ne une perte de m canismes de r gulation ou la persistance d'infections qui favorisent l'auto-immunit . Ici, nous abordons bri vement les immunod ficiences primaires les plus importantes et les mieux d finies, suivies d'une description plus d taill e du syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA), l'exemple le plus d vastateur d'immunod ficience secondaire. Les maladies d'immunod ficience primaire sont des maladies g n tiques h r ditaires qui alt rent les m canismes de l'immunit inn e (phagocytes, cellules NK ou compl ment) ou les bras humorale et/ou cellulaire de l'immunit adaptative (m di s par les lymphocytes B et les lymphocytes T, respectivement). Ces immunod ficiences sont g n ralement d tect es dans la petite enfance, entre 6 mois et 2 ans, les signes r v lateurs tant la susceptibilit des infections r currentes. Gr ce aux progr s des analyses g n tiques, les mutations responsables de bon nombre de ces maladies sont maintenant connues ( Fig. 5.36). Nous pr sentons ici des exemples choisis d'immunod ficiences, en commen ant par les d fauts les plus courants de maturation et d'activation des lymphocytes B et des lymphocytes T, suivis de troubles de l'immunit inn e. L'immunod ficience combin e s v re (DICS) couvre une constellation de syndromes g n tiquement distincts, ayant tous en commun un d veloppement alt r des lymphocytes T et/ou des lymphocytes B matures et des d fauts de l'immunit humorale et m diation cellulaire. Les nourrissons touch s pr sentent un muguet (candidose buccale), une ryth me fessier s v re et un retard de croissance. Certains nourrissons d veloppent une ruption cutan e g n ralis e peu de temps apr s la naissance parce que les lymphocytes T maternels sont transf r s travers le placenta et attaquent le f tus, provoquant la GVHD. Les enfants atteints de DICS sont extr mement sensibles aux infections graves et r currentes caus es par un large ventail d'agents pathog nes, notamment Candida albicans, Pneumocystis jiroveci, Pseudomonas, le cytom galovirus, la varicelle et toute une s rie de bact ries. Sans greffe de CSH, la mort survient au cours de la premi re ann e de vie. La pr valence globale de la maladie est d'environ 1 sur 65 000 1 sur 100 000, mais elle est 20 30 fois plus fr quente chez certains autochtones Populations am ricaines. Malgr les manifestations cliniques courantes, les anomalies sous-jacentes sont tr s vari es parmi les diff rentes formes de DICS. http://ebooksmedicine.net Fig.5.36 Maladies d'immunod ficience primaire. Les principales voies de d veloppement des lymphocytes et les blocages de ces voies dans certaines maladies d'immunod ficience primaire sont pr sent es. Les g nes affect s sont indiqu s entre parenth ses pour certains des troubles. ADA, ad nosine d saminase ; CD40L, ligand CD40 ( galement connu sous le nom de CD154) ; CVID, immunod ficience variable commune ; DICS, immunod ficience combin e s v re. Souvent, le d faut r side dans le compartiment des lymphocytes T, avec une alt ration secondaire de l'immunit humorale. Deux formes principales sont d crites ci-dessous. SCID li l'X. Environ la moiti des cas de DICS sont li s l'X ; ceux-ci sont caus s par des mutations dans le g ne codant pour la cha ne commune ( C) partag e par les r cepteurs des cytokines IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 et IL-15. Parmi ces cytokines, la signalisation d fectueuse de l'IL-7 est la base sous-jacente la plus importante du DICS, car cette cytokine est responsable de la stimulation de la survie et de l'expansion des pr curseurs immatures des lymphocytes B et T dans les organes lympho des g n ratifs. DICS autosomique r cessif. De 40 50 % des cas de DICS suivent un mode de transmission autosomique r cessif, dont environ la moiti sont caus s par des mutations de l'ad nosine d saminase (ADA), une enzyme impliqu e dans le m tabolisme des purines. La carence en ADA entra ne l'accumulation de m tabolites de l'ad nosine et de la d soxyad nosine triphosphate, qui inhibent la synth se de l'ADN et sont toxiques pour les lymphocytes. D'autres formes autosomiques r cessives de DICS r sultent diversement de d fauts dans une autre voie m tabolique purique, d'une d faillance primaire de l'expression du CMH de classe II ou de mutations dans des g nes codant pour la recombinase responsable du r arrangement des g nes des r cepteurs de l'antig ne lymphocytaire. Les signes histologiques du DICS d pendent de l'anomalie sous-jacente. Dans les deux formes les plus courantes (mutation c et d ficit en ADA), le thymus est petit et d pourvu de cellules lympho des. Dans le DICS li l'X, le thymus contient des lo |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | bules de cellules pith liales indiff renci es ressemblant au thymus f tal, tandis que dans le DICS caus par un d ficit en ADA, des restes de corpuscules de Hassall peuvent tre trouv s. Dans les deux maladies, d'autres tissus lympho des sont galement hypoplasiques, avec une appauvrissement marqu des zones des lymphocytes T et, dans certains cas, des zones des lymphocytes T et des lymphocytes B. l'heure actuelle, la transplantation de CSH est le pilier du traitement. Le DICS li l'X est la premi re maladie dans laquelle la th rapie g nique a r ussi. Pour la th rapie g nique, un g ne c normal est exprim l'aide d'un vecteur viral dans des CSH pr lev es sur des patients, puis les cellules sont transplant es chez les patients. L'exp rience clinique est faible, mais certains patients ont montr une reconstitution de leur syst me immunitaire pendant plusieurs ann es apr s le traitement. Malheureusement, environ 20 % des patients recevant un vecteur viral de premi re g n ration ont d velopp une leuc mie lymphoblastique aigu cellules T (LLA-T), ce qui met en vidence les dangers de cette approche particuli re de la th rapie g nique. La prolif ration incontr l e des lymphocytes T est probablement le r sultat de l'int gration du virus dans le g nome proximit d'un oncog ne, conduisant l'activation de l'oncog ne, et peut- tre aussi en raison de l'avantage de croissance conf r par le g ne c normal introduit. Les essais en cours utilisent de nouveaux vecteurs dot s de fonctions de s curit int gr es. Les patients pr sentant un d ficit en ADA ont galement t trait s par greffe de CSH et, plus r cemment, par l'administration d'une enzyme ou d'une th rapie g nique impliquant l'introduction d'un g ne ADA normal dans les pr curseurs des lymphocytes T. L'agammaglobulin mie li e l'X (XLA), ou maladie de Bruton, se caract rise par l'incapacit des cellules pr -B se diff rencier en lymphocytes B matures et, comme son nom l'indique, une absence d'anticorps (gammaglobuline) dans le sang qui en r sulte. C'est l'une des formes les plus courantes d'immunod ficience primaire, survenant une fr quence d'environ 1 nourrisson sur 100 000 de sexe masculin. Au cours de la maturation normale des lymphocytes B, les g nes de la cha ne lourde des immunoglobulines (Ig) sont r arrang s en premier, suivis des g nes cha ne l g re. chaque tape, des signaux sont re us des composants exprim s du r cepteur de l'antig ne qui conduisent la maturation l' tape suivante ; Ces signaux agissent comme des contr les de qualit , pour s'assurer que les bonnes prot ines r ceptrices sont produites. Dans le cas de la XLA, la maturation des lymphocytes B s'arr te apr s le r arrangement initial du g ne de la cha ne lourde en raison de mutations dans une tyrosine kinase associ e au r cepteur des cellules pr -B et impliqu e dans la transduction du signal des cellules pr -B. Cette kinase est appel e tyrosine kinase de Bruton (BTK). Lorsque BTK n'est pas fonctionnel, le r cepteur des cellules pr -B ne peut pas signaler aux cellules de poursuivre le long de la voie de maturation. En cons quence, les cha nes l g res Ig ne sont pas produites et la mol cule Ig compl te contenant des cha nes lourdes et l g res ne peut pas tre assembl e et transport e vers la membrane cellulaire, bien que des cha nes lourdes libres puissent tre trouv es dans le cytoplasme. Parce que le g ne BTK se trouve sur le chromosome X, la maladie n'est observ e que chez les hommes. Des cas sporadiques pr sentant les m mes caract ristiques ont t d crits chez les femelles, peut- tre en raison de mutations dans d'autres g nes qui fonctionnent dans la m me voie. Classiquement, la maladie se caract rise par une r duction profonde du nombre de lymphocytes B dans le sang et les organes lympho des secondaires et une absence de centres germinaux et de plasmocytes dans ces organes. Le nombre et les r ponses des lymphocytes T peuvent tre normaux. La maladie n'appara t g n ralement pas avant l' ge de 6 mois environ, car les anticorps maternels qui taient transport s par le placenta sont puis s. Dans la plupart des cas, les infections bact riennes r currentes des voies respiratoires, telles que la pharyngite aigu et chronique, la sinusite, l'otite moyenne, la bronchite et la pneumonie, attirent l'attention sur le d faut immunitaire sous-jacent. Presque toujours, les organismes responsables sont Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus, des organismes qui sont normalement opsonis s par des anticorps et limin s par phagocytose. Parce que les anticorps sont importants pour neutraliser certains virus infectieux, les personnes atteintes de cette maladie sont galement sensibles certaines infections virales, en particulier celles caus es par les ent rovirus. Ces virus infectent le tractus gastro-intestinal, et de l , ils peuvent se diss miner dans le syst me nerveux via le sang. Ainsi, l'immunisation avec le poliovirus vivant comporte un r |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | isque de poliomy lite paralytique, et les infections chovirus peuvent provoquer une enc phalite mortelle. Pour des raisons similaires, Giardia lamblia, un protozoaire intestinal auquel r siste normalement les IgA s cr t es, provoque des infections persistantes chez les personnes atteintes de ce trouble. De nombreuses infections virales, fongiques et protozoaires intracellulaires sont assez bien g r es par l'immunit intacte m di e par les lymphocytes T. Pour des raisons peu claires, les maladies auto-immunes (telles que la polyarthrite rhumato de et la dermatomyosite) surviennent chez jusqu' 35 % des patients atteints de cette maladie. Le traitement de l'agammaglobulin mie li e l'X est un traitement de remplacement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV) partir de s rum humain m lang . Le syndrome de DiGeorge est caus par une anomalie cong nitale du d veloppement thymique entra nant une maturation d ficiente des lymphocytes T. Les lymphocytes T sont absents dans les ganglions lymphatiques, la rate et le sang p riph rique, et les nourrissons atteints de ce d faut sont extr mement vuln rables aux infections virales, fongiques et protozoaires. Les patients sont galement susceptibles d' tre infect s par des bact ries intracellulaires, en raison d'une immunit d fectueuse m di e par les lymphocytes T. Les lymphocytes B et les immunoglobulines s riques ne sont g n ralement pas affect s. La maladie est la cons quence d'une malformation du d veloppement affectant les troisi me et quatri me poches pharyng es, les structures qui donnent naissance au thymus, aux glandes parathyro des et des parties du visage et de l'arc aortique. Ainsi, en plus des anomalies du thymus et des lymphocytes T, il peut y avoir une hypoplasie de la glande parathyro de, entra nant une t tanie hypocalc mique, ainsi que des anomalies suppl mentaires du d veloppement de la ligne m diane. Dans 90% des cas de syndrome de DiGeorge, il existe une d l tion affectant la r gion chromosomique 22q11, discut e au chapitre 7. La transplantation de tissu thymique a permis de traiter avec succ s certains nourrissons atteints. Chez les patients pr sentant des anomalies partielles, l'immunit peut s'am liorer spontan ment avec l' ge. Cette maladie se caract rise par la production de niveaux normaux (voire supranormaux) d'anticorps IgM et une diminution des niveaux d'isotypes IgG, IgA et IgE ; le d faut sous-jacent est une incapacit des lymphocytes T activer les lymphocytes B. Comme nous l'avons vu pr c demment, de nombreuses fonctions des lymphocytes T auxiliaires CD4+ n cessitent l'engagement de CD40 sur les lymphocytes B, les macrophages et les cellules dendritiques par CD40L ( galement appel CD154) exprim sur les lymphocytes T activ s par l'antig ne. Cette interaction d clenche le changement de classe Ig et la maturation de l'affinit dans les lymphocytes B, et stimule les fonctions microbicides des macrophages. Environ 70 % des personnes atteintes du syndrome d'hyper-IgM pr sentent la forme li e l'X de la maladie, caus e par des mutations du g ne codant pour CD40L situ sur Xq26. Chez les autres patients, la maladie est h r ditaire selon un mode autosomique r cessif caus par des mutations de perte de fonction impliquant soit CD40, soit une enzyme appel e cytidine d saminase induite par l'activation (AID), une enzyme d' dition de l'ADN qui est n cessaire au changement de classe Ig et la maturation de l'affinit . Les patients pr sentent des infections pyog nes r currentes en raison de faibles niveaux d'anticorps IgG opsonisants. Les personnes pr sentant des mutations CD40L sont galement sensibles la pneumonie caus e par l'organisme intracellulaire Pneumocystis jiroveci, car l'activation des macrophages m di e par CD40L, une r action cl de l'immunit m diation cellulaire, est compromise. Parfois, les anticorps IgM r agissent avec les cellules sanguines, provoquant une an mie h molytique auto-immune, une thrombocytop nie et une neutrop nie. Chez les patients g s, il peut y avoir une prolif ration de plasmocytes producteurs d'IgM qui s'infiltrent dans la muqueuse du tractus gastro-intestinal. http://ebooksmedicine.net Cette entit relativement fr quente mais mal d finie englobe un groupe h t rog ne de troubles dont la caract ristique commune est l'hypogammaglobulin mie, affectant g n ralement toutes les classes d'anticorps mais parfois seulement les IgG. Le diagnostic d'immunod ficience variable commune est bas sur l'exclusion d'autres causes bien d finies de diminution de la production d'anticorps. La pr valence de la maladie est estim e environ 1 sur 50 000. Bien que la plupart des patients aient un nombre normal de lymphocytes B matures, les plasmocytes sont absents, ce qui sugg re un blocage de la diff renciation des lymphocytes B. Conform ment cette id e, les zones de cellules B des tissus lympho des (c'est- -dire les follicules lympho des dans les ganglions, la rate et l'intestin) ont tendance tre hyperplasiq |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ues. L' largissement des zones des lymphocytes B peut refl ter une activation incompl te, de sorte que les lymphocytes B peuvent prolif rer en r ponse l'antig ne mais ne se diff rencient pas en plasmocytes producteurs d'anticorps. La production d fectueuse d'anticorps a t attribu e de mani re variable des d fauts intrins ques des lymphocytes B, une aide d ficiente des lymphocytes T ou une activit suppressive excessive des lymphocytes T. Paradoxalement, ces patients sont susceptibles de d velopper diverses maladies auto-immunes (an mie h molytique, an mie pernicieuse) ainsi que des tumeurs lympho des. L'immunod ficience variable courante peut tre g n tique ou acquise. Diff rentes causes g n tiques ont t d couvertes, notamment des mutations dans un r cepteur de BAFF, une cytokine qui favorise la survie et la diff renciation des lymphocytes B, et dans une mol cule appel e ICOS (costimulateur inductible), un homologue de CD28 qui contribue la fonction des cellules auxiliaires folliculaires T. Cependant, dans la majorit des cas, la base g n tique est inconnue. Les patients pr sentent g n ralement des infections bact riennes sinopulmonaires r currentes. Environ 20% des patients ont des infections r currentes l'herp svirus, et des infections graves ent rovirus provoquant une m ningo-enc phalite peuvent galement survenir. Les personnes atteintes de ce trouble sont galement sujettes au d veloppement d'une diarrh e persistante caus e par G. lamblia. Contrairement l'agammaglobulin mie li e l'X, l'immunod ficience variable commune affecte les deux sexes de la m me mani re, et l'apparition des sympt mes est plus tardive, dans l'enfance ou l'adolescence. Comme dans l'agammaglobulin mie li e l'X, ces patients pr sentent une fr quence lev e de maladies auto-immunes (environ 20%), y compris la polyarthrite rhumato de. Le risque de malignit lympho de est galement accru, et une augmentation du cancer gastrique a t signal e. Il s'agit de la maladie d'immunod ficience primaire la plus courante, affectant environ 1 Blancs sur 700. Comme indiqu pr c demment, les IgA sont la principale immunoglobuline dans les s cr tions muqueuses et sont donc impliqu es dans la d fense des voies respiratoires et du tractus gastro-intestinal. Les d fenses muqueuses affaiblies en raison d'un d ficit en IgA pr disposent patients atteints d'infections sinopulmonaires r currentes et de diarrh e. Il existe galement une association significative (mais inexpliqu e) avec les maladies auto-immunes. La pathogen se du d ficit en IgA semble impliquer un blocage dans la diff renciation terminale des lymphocytes B s cr tant des IgA en plasmocytes ; Les sous-classes d'anticorps IgM et IgG sont pr sentes des niveaux normaux, voire supranormaux. La base mol culaire de ce d faut n'est pas comprise. De nombreux cas rares de d fauts d'activation des lymphocytes ont t d crits qui affectent la signalisation des r cepteurs antig niques et diverses voies biochimiques. Les d fauts des r ponses TH1 sont associ s des infections mycobact riennes atypiques, et les r ponses TH17 d fectueuses sont l'origine de la candidose cutan o-muqueuse chronique ainsi que des infections bact riennes de la peau (un trouble appel syndrome de Job). Dans certains troubles syst miques h r ditaires, l'immunod ficience est un probl me clinique important. Deux exemples repr sentatifs de ces maladies sont d crits ci-dessous. Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie li e l'X caract ris e par une thrombocytop nie, un ecz ma et une vuln rabilit marqu e une infection r currente entra nant une mort pr matur e. Le thymus est normal, du moins au d but de l' volution de la maladie, mais il y a une perte progressive des lymphocytes T du sang et des zones des lymphocytes T (zones paracorticales) des ganglions lymphatiques, avec des d fauts variables de l'immunit cellulaire. Les patients ne produisent pas d'anticorps contre les antig nes polysaccharidiques et la r ponse aux antig nes prot iques est faible. Les taux s riques d'IgM sont faibles, mais les taux d'IgG sont g n ralement normaux et, paradoxalement, les IgA et les IgE sont souvent lev es. Le syndrome est caus par des mutations dans un g ne li l'X codant pour la prot ine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). WASP appartient une famille de prot ines de signalisation qui lient les r cepteurs membranaires, tels que les r cepteurs antig niques, aux l ments du cytosquelette. La prot ine WASP est impliqu e dans les r ponses d pendantes du cytosquelette, y compris la migration cellulaire et la transduction du signal, mais la fa on dont elle contribue aux fonctions des lymphocytes et des plaquettes n'est pas claire. Le seul traitement est la greffe de CSH. L'ataxie t langiectasie est une maladie autosomique r cessive caract ris e par une d marche anormale (ataxie), des malformations vasculaires (t langiectases), des d ficits neurologiques, une incidence accrue de tumeurs et une immunod fi |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | cience. Les anomalies immunologiques sont de gravit variable et peuvent affecter la fois les lymphocytes B et les lymphocytes T. Les anomalies immunitaires humorales les plus importantes sont une production d fectueuse d'anticorps isotype commut , principalement IgA et IgG2. Les d fauts des lymphocytes T sont g n ralement moins prononc s et peuvent tre associ s une hypoplasie thymique. Les patients souffrent d'infections bact riennes des voies respiratoires sup rieures et inf rieures, de multiples ph nom nes auto-immuns et de cancers de plus en plus fr quents, en particulier les tumeurs lympho des, avec l' ge. Le g ne responsable de cette maladie code pour une prot ine appel e ATM (ataxie t langiectasie mut e), un capteur de dommages l'ADN qui active les points de contr le du cycle cellulaire et l'apoptose dans les cellules dont l'ADN est endommag . L'absence d'ATM entra ne galement des anomalies dans la recombinaison des g nes de l'antig ne (et donc des d fauts dans la g n ration des r cepteurs de l'antig ne) et une commutation anormale des isotypes des anticorps. http://ebooksmedicine.net Les d fauts h r ditaires de la r ponse immunitaire inn e pr coce affectent g n ralement les fonctions leucocytaires ou le syst me du compl ment et entra nent une vuln rabilit accrue aux infections ( 5.13 ). Certains d fauts dont les bases mol culaires sont d finies sont r sum s ci-dessous. Les d ficits d'adh rence leucocytaire (DAL) proviennent de d fauts h r ditaires dans les mol cules d'adh sion qui entravent le recrutement des leucocytes vers les sites d'infection, entra nant des infections bact riennes r currentes. LAD1 est caus par des d fauts dans la cha ne 2 partag e par les int grines LFA-1 et Mac-1, tandis que LAD2 est caus par un d faut dans une fucosyl transf rase qui est n cessaire pour synth tiser la sialyl-Lewis X fonctionnelle, le ligand des E-s lectines et P. La granulomatose chronique r sulte de d fauts h r ditaires dans les g nes codant pour les composants de la phagocyte oxydase, l'enzyme phagolysosomale qui g n re des ROS tels que le superoxyde (O2 ), entra nant une destruction bact rienne d fectueuse et une susceptibilit une infection bact rienne r currente. Le nom de cette maladie vient de la r action inflammatoire chronique riche en macrophages qui Tableau 5.13 D ficits immunitaires h r ditaires courants des leucocytes phagocytaires et du syst me du compl ment D ficience en C2,C4Activation de la voie classique d fectueuse ; entra ne une r duction de la r sistance l'infection et une r duction de la quantit de complexes immunitaires Modifi en partie de GallinJI :Troubles des cellules phagocytaires.InGallinJI,etal, diteurs :Inflammation : principes de base et corr lats cliniques, ed2,NewYork,1992,RavenPress,pp860 861. appara t aux sites d'infection si la d fense initiale des neutrophiles est insuffisante. Ces collections de macrophages activ s forment des granulomes dans le but de prot ger les microbes. Le syndrome de Ch diak-Higashi est caract ris par une fusion d fectueuse des phagosomes et des lysosomes, entra nant une fonction phagocytaire d fectueuse et une sensibilit aux infections. Les principales anomalies leucocytaires sont la neutrop nie, la d granulation d fectueuse et la destruction microbienne retard e. Les leucocytes affect s contiennent des granules g ants, que l'on voit facilement dans les frottis sanguins p riph riques et dont on pense qu'ils r sultent d'une fusion aberrante de phagolysosomes. De plus, il existe des anomalies dans les m lanocytes (conduisant l'albinisme), les cellules du syst me nerveux (associ es des anomalies nerveuses) et les plaquettes (provoquant des troubles de la coagulation). Le g ne associ cette maladie code pour une grande prot ine cytosolique appel e LYST, qui est cens e r guler le trafic lysosomal. Les d fauts TLR sont rares, mais informatifs. Les mutations de TLR3, un r cepteur de l'ARN viral, entra nent une enc phalite r currente d'herp s simplex, et les mutations de MYD88, une prot ine adaptatrice n cessaire la signalisation en aval de plusieurs TLR, sont associ es des pneumonies bact riennes destructrices. D faillances affectant le syst me du compl ment Une carence en plusieurs composants du compl ment a t d crite, la carence en C2 tant la plus courante. Les d ficiences en C2 ou C4, composants pr coces de la voie classique, sont associ es une augmentation des infections bact riennes ou virales ; Cependant, de nombreux patients sont asymptomatiques, probablement parce que la voie alternative du compl ment est capable de contr ler la plupart des infections. tonnamment, chez certains patients pr sentant un d ficit en C2, C4 ou C1q, la manifestation dominante est une maladie auto-immune de type LED, peut- tre parce que ces facteurs sont impliqu s dans l' limination des complexes immuns. La carence en C3 est rare. Il est associ des infections pyog nes s v res ainsi qu' une glom rulon phrite m di e pa |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r des complexes immunitaires. La carence en composants tardifs C5 C9 entra ne une susceptibilit accrue aux infections r currentes neisserial (gonocoque et m ningocoque), car les bact ries Neisseria ont des parois cellulaires minces et sont particuli rement sensibles aux actions lytiques du compl ment. Les d fauts des prot ines r gulatrices du compl ment entra nent une inflammation excessive ou des l sions cellulaires. Un d ficit en inhibiteur de C1 (C1 INH) donne lieu une maladie autosomique dominante appel e angio- d me h r ditaire, C1 INH est un inhibiteur de nombreuses prot ases, dont la kallicr ine et le facteur de coagulation XII, qui sont tous deux impliqu s dans la production de peptides vasoactifs tels que la bradykinine. Par cons quent, une activit d fectueuse de l'INH C1 entra ne une surproduction de bradykinine, qui est un puissant vasodilatateur. Les patients atteints pr sentent des pisodes d' d me affectant la peau et les muqueuses telles que le larynx et le tractus gastro-intestinal. Les d ficiences acquises d'autres prot ines r gulatrices du compl ment sont l'origine de l'h moglobinurie paroxystique nocturne (Chapitre 12), tandis que certains cas de syndrome h molytique et ur mique (Chapitre 14) proviennent de d fauts h r ditaires des prot ines r gulatrices du compl ment. http://ebooksmedicine.net Ces maladies sont caus es par des mutations h r ditaires, des sing nes impliqu s dans la maturation ou la fonction des lymphocytes, ou par une immunit immunitaire. Parmi les troubles les plus courants affectant les lymphocytes et la r ponse immunitaire adaptative, on peut citer : X-SCID : chec de la maturation de Tcellet Bcell ; mutation dans la cha ne commune d'un r cepteur d'une cytokine, entra nant une d faillance de la signalisation IL-7 et une lymphopo se d fectueuse DICS autosomique r cessive : chec du d veloppement des cellules T ; d faut secondaire des r ponses anticorps ; Environ 50 % des cas sont caus s par une mutation dans le g ne codant l'ADA, conduisant l'accumulation de m tabolites toxiques au cours de la maturation et de la prolif ration des lymphocytes Agammaglobulin mie li e l'X (XLA) : chec de la maturation des lymphocytes B, absence d'anticorps ; caus e par des mutations dans le g ne BTK, qui code pour la tyrosinekinase des cellules B, n cessaire la maturation des signaux des cellules pr -B et des r cepteurs des cellules B Syndrome de Di George : chec du d veloppement du thymus avec d ficit en cellules T Syndrome hyper-IgM li l'X : chec de la production d'anticorps de haute affinit (IgG, IgA, IgE) ; mutationsing neencodageCD40Loractivationcytosined aminase induite par l'activation Immunod ficience variable commune : D fauts de production d'anticorps ; causeinconnuedans la plupart des cas. D ficit s lectif en IgA : chec de la production d'IgA ; Causeinconnue Les d ficiences de l'immunit inn e comprennent des d fauts de la fonction des leucocytes, du compl ment et des r cepteurs immunitaires inn s. Ces maladies se pr sentent cliniquement avec une susceptibilit accrue aux infections au d but de la vie. Des d ficits immunitaires secondaires (acquis) peuvent tre rencontr s chez les personnes atteintes de cancer, de diab te et d'autres maladies m taboliques, de malnutrition, d'infection chronique, et chez les patients recevant une chimioth rapie ou une radioth rapie pour un cancer, ou des m dicaments immunosuppresseurs pour pr venir le rejet de greffe ou pour traiter des maladies auto-immunes ( Tableau 5.14). En tant que groupe, les d ficits immunitaires secondaires sont plus fr quents que les troubles d'origine g n tique primaire. On abordera ensuite la maladie peut- tre la plus importante de l'immunod ficience secondaire, le sida, qui est devenu l'un des grands fl aux de l'humanit . Le sida est une maladie caus e par le r trovirus virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et se caract rise par une immunosuppression profonde qui conduit des Tableau 5.14 Causes des immunod ficiences secondaires (acquises), des infections, des n oplasmes secondaires et des manifestations neurologiques. Bien que le sida ait t reconnu pour la premi re fois comme une entit distincte dans les ann es 1980, il est devenu l'une des afflictions les plus d vastatrices de l'histoire. Sur les quelque 36 millions de personnes infect es par le VIH dans le monde, environ 70 % se trouvent en Afrique et 20 % en Asie. Plus de 25 millions de d c s sont imputables au VIH/sida, soit 1 2 millions de d c s par an. Des m dicaments antir troviraux efficaces ont t mis au point, mais l'infection continue de se propager dans les r gions du monde o ces th rapies ne sont pas largement disponibles, et dans certains pays africains, plus de 30 % de la population est infect e par le VIH. Malgr les progr s remarquables dans le traitement m dicamenteux du sida, la gu rison est encore un objectif lointain. L'av nement de ces drogues soul ve galement sa propre pr occupation trag |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ique ; parce qu'un plus grand nombre de personnes vivent avec le VIH, le risque de propagation de la L'infection augmentera si la vigilance est rel ch e. L' norme fardeau m dical et social du sida a conduit une explosion de recherches visant comprendre ce fl au moderne et sa remarquable capacit paralyser les d fenses de l'h te. La litt rature sur le VIH et le sida est vaste. Nous r sumons ici les donn es actuellement disponibles sur l' pid miologie, la pathogen se et les caract ristiques cliniques de l'infection par le VIH. Des tudes pid miologiques men es aux tats-Unis ont permis d'identifier cinq groupes d'adultes haut risque de d velopper le sida. Les hommes homosexuels ou bisexuels constituent le groupe le plus important, repr sentant environ 50 % des cas signal s. Cela inclut environ 5 % qui sont galement des toxicomanes par voie intraveineuse. Les contacts h t rosexuels de membres d'autres groupes haut risque ont constitu environ 20 % des infections de 2001 2004. En Afrique et en Asie, il s'agit de loin du plus grand groupe de patients atteints de nouvelles infections, dont la plupart surviennent chez des femmes infect es par des partenaires masculins. En 2009, les toxicomanes par voie intraveineuse sans ant c dents d'homosexualit repr sentaient environ 20 % des personnes infect es et 9 % des nouveaux cas. Les h mophiles survivants, en particulier ceux qui ont re u de grandes quantit s de concentr s de facteur VIII ou de facteur IX avant 1985, repr sentent environ 0,5 % de tous les cas. Les autres receveurs de sang total ou de composants infect s par le VIH (p. ex. plaquettes, plasma) repr sentent environ 1 % des patients. http://ebooksmedicine.net Infection par le VIH du nouveau-n . Pr s de 2 % de tous les cas de sida surviennent dans cette population p diatrique. La grande majorit d'entre eux contractent l'infection par transmission du virus de la m re l'enfant (voir plus loin). Dans environ 5 % des cas, les facteurs de risque ne peuvent pas tre d termin s. Il devrait ressortir de la discussion qui pr c de que la transmission du VIH se produit dans des conditions qui facilitent l' change de sang ou de fluides corporels contenant le virus ou des cellules infect es par le virus. Les trois principales voies de transmission sont le contact sexuel, l'inoculation parent rale et le passage du virus des m res infect es leurs nouveau-n s. La transmission sexuelle est le mode d'infection dominant dans le monde, repr sentant plus de 75 % de tous les cas de transmission du VIH. tant donn que la plupart des personnes infect es aux tats-Unis sont des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, la transmission sexuelle s'est principalement produite chez les hommes homosexuels. Le virus est transport dans le sperme et p n tre dans le corps du receveur par des abrasions dans la muqueuse rectale ou buccale ou par contact direct avec les cellules de la muqueuse. La propagation virale se produit de deux fa ons : (1) l'inoculation directe dans les vaisseaux sanguins perc s par un traumatisme et (2) l'infection des cellules DC ou CD4+ au sein de la muqueuse. La transmission sexuelle du VIH est favoris e par la coexistence de maladies sexuellement transmissibles, en particulier celles associ es l'ulc ration g nitale. La transmission parent rale du VIH s'est produite chez des toxicomanes par voie intraveineuse, des h mophiles ayant re u des concentr s de facteur VIII et de facteur IX contamin s et d'autres receveurs de produits sanguins contamin s. Aux tats-Unis, l'heure actuelle, la transmission parent rale n'est courante que chez les toxicomanes par voie intraveineuse. La transmission se fait par le partage d'aiguilles, de seringues et d'autres accessoires contamin s par du sang contenant le VIH. La transmission du VIH par transfusion de sang ou de produits sanguins, tels que les concentr s lyophilis s de facteur VIII et de facteur IX, a t pratiquement limin e par des mesures de sant publique, notamment d pistage des anticorps anti-VIH dans le sang et le plasma des donneurs, crit res de puret rigoureux pour les pr parations de facteur VIII et de facteur IX, et d pistage des donneurs sur la base des ant c dents. Le risque de contracter le sida par transfusion de sang s ron gatif persiste, car une personne r cemment infect e peut tre n gative aux anticorps. Actuellement, ce risque est estim 1 sur plus de 2 millions d'unit s de sang transfus es. Comme nous l'avons mentionn pr c demment, la transmission de la m re l'enfant est la principale cause du sida p diatrique. Les m res infect es peuvent transmettre l'infection leur prog niture par trois voies : (1) in utero par propagation transplacentaire ; (2) lors de l'accouchement par un canal g nital infect ; et (3) apr s la naissance par ingestion de lait maternel. Parmi ceux-ci, la transmission pendant l'accouchement (intrapartum) et dans la p riode qui suit imm diatement (p ripartum) est consid r e comme |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le mode le plus courant aux tats-Unis. Les taux de transmission rapport s varient de 7 % 49 % dans diff rentes parties du monde. Un risque plus lev de transmission est associ une charge virale maternelle lev e et un faible compte de lymphocytes T CD4+, ainsi qu' une chorioamnionite. Heureusement, le traitement antir troviral administr aux femmes enceintes infect es aux tats-Unis a pratiquement limin la transmission de la m re l'enfant, mais il reste une source majeure d'infection dans les zones o ces traitements ne sont pas disponibles. Le grand public et les travailleurs de la sant se sont beaucoup inqui t s de la propagation de l'infection par le VIH en dehors des groupes haut risque. Des tudes approfondies indiquent que l'infection par le VIH ne peut pas tre transmise par simple contact personnel la maison, au travail ou l' cole. La propagation par les piq res d'insectes est pratiquement impossible. En ce qui concerne la transmission de l'infection par le VIH aux travailleurs de la sant , le risque est extr mement faible mais certain. La s roconversion a t document e apr s une blessure accidentelle par piq re d'aiguille ou l'exposition de peau non intacte du sang infect lors d'accidents de laboratoire. Apr s les accidents par piq re d'aiguille, le risque de s roconversion est d'environ 0,3 %, et un traitement antir troviral administr dans les 24 48 heures suivant une piq re d'aiguille peut r duire consid rablement le risque d'infection. En comparaison, environ 30 % des personnes expos es accidentellement du sang infect par l'h patite B deviennent s ropositives. Le VIH est un r trovirus humain non transformable appartenant la famille des lentivirus. Ce groupe comprend le virus de l'immunod ficience f line, le virus de l'immunod ficience simienne, le virus visna du mouton, le virus de l'immunod ficience bovine et le virus de l'an mie infectieuse quine. Deux formes de VIH g n tiquement diff rentes mais apparent es, appel es VIH-1 et VIH-2, ont t isol es chez des patients. Le VIH-1 est le type le plus couramment associ au sida aux tats-Unis, en Europe et en Afrique centrale, tandis que le VIH-2 provoque une maladie similaire principalement en Afrique de l'Ouest et en Inde. La discussion qui s'ensuit porte principalement sur le VIH-1, mais s'applique g n ralement au VIH-2 galement. Structure du VIH Comme la plupart des r trovirus, le virion du VIH-1 est sph rique et contient un noyau en forme de c ne dense en lectrons entour d'une enveloppe lipidique d riv e de la membrane de la cellule h te ( Fig. 5.37 ). Le noyau du virus contient (1) la prot ine majeure de la capside p24 ; (2) la prot ine de nucl ocapside p7/p9 ; (3) deux copies de l'ARN g nomique viral ; et (4) les trois enzymes virales (prot ase, transcriptase inverse et int grase). p24 est l'antig ne viral le plus abondant et est l'antig ne d tect par un test largement utilis pour diagnostiquer l'infection par le VIH. Le noyau viral est entour d'une prot ine matricielle appel e p17, qui se trouve sous l'enveloppe du virion. L'enveloppe virale est parsem e de deux glycoprot ines virales, gp120 et gp41, qui sont essentielles l'infection des cellules par le VIH. Le g nome de l'ARN du VIH-1 contient les g nes gag, pol et env, qui sont typiques des r trovirus. Les produits des g nes gag et pol sont de grandes prot ines pr curseurs qui sont cliv es par la prot ase virale pour produire les prot ines matures. En plus de ces trois g nes r troviraux standard, le VIH contient plusieurs g nes accessoires, notamment tat, rev, vif, nef, vpr et vpu, qui r gulent la synth se et l'assemblage des particules virales infectieuses et la pathog nicit du virus. L'analyse mol culaire de diff rents isolats du VIH-1 a r v l une variabilit consid rable dans certaines parties du g nome viral, principalement au sein de s quences codant pour des r gions particuli res des glycoprot ines de l'enveloppe. Parce que le http://ebooksmedicine.net Fig. 5.37 Structure du virus de l'immunod ficience humaine (VIH)- 1virion. L'article viral est recouvert d'une bicouche lipidique d riv e de la cellule h te et parsem e de glycoprot ines virales g p41 et gp120.gp120 Bicouche lipidique p24 capside Prot ase Int grase ARN La r ponse anticorps de la transcriptase inverse contre le VIH-1 est cibl e contre son enveloppe, une telle variabilit pose des probl mes pour le d veloppement d'un vaccin antig ne unique. Sur la base de la variation g n tique, le VIH-1 peut tre divis en trois sous-groupes, d sign s M (majeur), O (aberrant) et N (ni M ni O). Les virus du groupe M sont la forme la plus courante dans le monde, et ils sont divis s en plusieurs sous-types, ou clades, d sign s de A K. Divers sous-types diff rent dans leur distribution g ographique ; par exemple, le sous-type B est la forme la plus courante en Europe occidentale et aux tats-Unis, tandis que le sous-type E est le clade le plus courant en Tha lande. Actuellement, le c |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lade C est le clade qui se propage le plus rapidement dans le monde, tant pr sent en Inde, en thiopie et en Afrique australe. Bien que le VIH puisse infecter de nombreux tissus, les deux principales cibles de l'infection par le VIH sont le syst me immunitaire et le syst me nerveux central. Les effets de l'infection par le VIH sur chacun de ces deux syst mes sont discut s s par ment. Une immunod ficience profonde, affectant principalement l'immunit m diation cellulaire, est la marque du sida. Cela r sulte principalement d'une infection et de la perte subs quente de lymphocytes T CD4+, ainsi que d'une alt ration de la fonction des lymphocytes T auxiliaires survivants et d'autres cellules immunitaires. Nous d crivons d'abord les m canismes impliqu s dans l'entr e virale dans les lymphocytes T et les macrophages et le cycle r plicatif du virus au sein des cellules. S'ensuit un examen plus d taill de l'interaction entre le VIH et ses cibles cellulaires. Cycle de vie du VIH Le cycle de vie du VIH comprend l'infection des cellules, l'int gration du provirus dans le g nome de la cellule h te, l'activation de la r plication virale et la production et la lib ration du virus infectieux ( Fig. 5.38 ). Les mol cules et les m canismes de chacune de ces tapes sont compris dans les moindres d tails. Le VIH infecte les cellules en utilisant la mol cule CD4 comme r cepteur et divers r cepteurs de chimiokines comme cor cepteurs (voir Figue. 5.38 ). La liaison de la gp120 du VIH CD4 est essentielle pour l'infection et explique le tropisme du virus pour les lymphocytes T CD4+ et pour les monocytes/macrophages CD4+ et les DC. Cependant, la liaison CD4 n'est pas suffisante pour l'infection, car la gp120 du VIH doit galement se lier d'autres mol cules de surface cellulaire (cor cepteurs) pour p n trer dans la cellule. Les r cepteurs des chimiokines, en particulier CCR5 et CXCR4, jouent ce r le. Les isolats du VIH se distinguent par l'utilisation de ces cor cepteurs : les souches R5 utilisent le CCR5, les souches X4 utilisent le CXCR4 et certaines souches (R5X4) sont double tropie. Les souches R5 infectent pr f rentiellement les cellules de la lign e des monocytes/macrophages et sont donc appel es M-tropiques, tandis que les souches X4 sont T-tropiques, infectant pr f rentiellement les cellules T, mais ces distinctions ne sont pas absolues. Les polymorphismes du g ne codant pour CCR5 sont associ s une sensibilit alt r e l'infection par le VIH. Environ 1 % des Am ricains blancs h ritent de deux copies mut es du g ne CCR5 et sont r sistants aux isolats de VIH R5. Environ 20 % des individus sont h t rozygotes pour cet all le protecteur CCR5 ; ces personnes ne sont pas prot g es contre le sida, mais l'apparition de leur maladie apr s l'infection est retard e. Seulement des homozygotes rares car la mutation ont t trouv es dans les populations d'Afrique et d'Asie de l'Est. Les d tails mol culaires de la poign e de main mortelle entre les glycoprot ines du VIH et leurs r cepteurs de surface cellulaire ont t lucid s. L'enveloppe du VIH contient deux glycoprot ines associ es de mani re non covalente, la gp120 de surface et la prot ine transmembranaire gp41. L' tape initiale de l'infection est la liaison de la glycoprot ine d'enveloppe gp120 aux mol cules CD4, ce qui conduit un changement de conformation qui cr e un nouveau site de reconnaissance sur gp120 pour les cor cepteurs CCR5 ou CXCR4. La liaison aux cor cepteurs induit des changements conformationnels dans gp41 qui exposent une r gion hydrophobe appel e peptide de fusion l'extr mit de gp41. Ce peptide s'ins re dans la membrane cellulaire des cellules cibles (par exemple, les lymphocytes T ou les macrophages), conduisant la fusion du virus avec la cellule h te. Apr s la fusion, le noyau viral contenant le g nome du VIH p n tre dans le cytoplasme de la cellule. Une fois internalis , le g nome de l'ARN du virus subit une transcription inverse, conduisant la synth se d'ADN compl mentaire double brin (ADNc ; ADN proviral) (voir Fig. 5.38 ). Dans les lymphocytes T quiescents, l'ADNc du VIH peut rester dans le cytoplasme sous une forme pisomale lin aire. En divisant les lymphocytes T, l'ADNc circularise, p n tre dans le noyau et est ensuite int gr dans le g nome de l'h te. Apr s l'int gration, le pro-virus peut rester silencieux pendant des mois ou des ann es, une forme d'infection latente. Alternativement, l'ADN proviral peut tre transcrit, conduisant l'expression de prot ines virales n cessaires la formation de particules virales compl tes. Le VIH infecte les cellules m moires et les lymphocytes T activ s, mais il est inefficace pour infecter de mani re productive les lymphocytes T na fs (au repos). La fin du cycle de vie viral dans les cellules infect es de mani re latente ne se produit qu'apr s l'activation cellulaire, et dans le cas de la plupart des lymphocytes T CD4+, l'activation du virus entra ne la mort des cellules infect es |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | . L'activation des lymphocytes T par des antig nes ou des cytokines r gule la hausse plusieurs facteurs de transcription, dont NF- B, qui se d place du cytosol vers le noyau. En http://ebooksmedicine.net Bourgeonnement et lib ration du virion mature Fig.5.38 Le cycle de vie du VIH montrant les tapes de l'entr e virale la production de virions infectieux. (Adapt de Wain-Hobson S : VIH. Un contre un rencontre deux. Nature 384:117, 1996.) le noyau, NF- B se lie des s quences r gulatrices au sein de plusieurs g nes, y compris des g nes pour les cytokines et d'autres m diateurs immunitaires, favorisant leur transcription. Les s quences r p tition terminale longue qui flanquent le g nome du VIH contiennent galement des sites de liaison NF- B, de sorte que la liaison du facteur de transcription active l'expression des g nes viraux. Imaginons maintenant une cellule CD4+ infect e de mani re latente qui rencontre un antig ne environnemental. L'induction de NF- B dans une telle cellule (r ponse physiologique) active la transcription de l'ADN proviral du VIH (r sultat pathologique) et conduit finalement la production de virions et la mort cellulaire. De plus, le TNF et d'autres cytokines produites par les macrophages activ s stimulent galement l'activit de NF- B et conduisent ainsi la production d'ARN du VIH. Ainsi, il semble que le VIH se d veloppe lorsque les lymphocytes T et les macrophages de l'h te sont physiologiquement activ s, une situation qui peut tre d crite comme une subversion de l'int rieur . Une telle activation in vivo peut r sulter d'une stimulation antig nique par le VIH lui-m me ou par d'autres micro-organismes infectieux. Les personnes s ropositives courent un risque accru d'infections r currentes, ce qui entra ne une augmentation de l'activation des lymphocytes et de la production de cytokines pro-inflammatoires. Ceux-ci, leur tour, stimulent une plus grande production de VIH, la perte de lymphocytes T CD4+ suppl mentaires et plus d'infections. Ainsi, il est facile de voir comment l'infection par le VIH met en place un cercle vicieux qui aboutit la destruction inexorable du syst me immunitaire. M canisme de la d pl tion des lymphocytes T dans l'infection par le VIH La perte de lymphocytes T CD4+ est principalement caus e par les effets cytopathiques directs du virus r pliquant. Chez les personnes infect es, environ 100 milliards de nouvelles particules virales sont produites et 1 2 milliards de lymphocytes T CD4+ meurent chaque jour. La mort de ces cellules est une cause majeure de l'immunod ficience implacable et finalement profonde des lymphocytes T. Jusqu' un certain point, le syst me immunitaire peut remplacer les lymphocytes T mourants, mais mesure que la maladie progresse, le renouvellement des lymphocytes T CD4+ ne peut pas suivre leur perte. M canismes possibles par lesquels le Le virus tue directement les cellules infect es, notamment l'augmentation de la perm abilit de la membrane plasmique associ e au bourgeonnement des particules virales et les d fauts de synth se des prot ines r sultant de l'interf rence des prot ines virales impliqu es dans la r plication virale. En plus de la destruction directe des cellules par le virus, d'autres m canismes peuvent contribuer la perte ou l'alt ration fonctionnelle des lymphocytes T. Il s'agit notamment de : Activation chronique de cellules non infect es, r pondant au VIH lui-m me ou des infections courantes chez les personnes atteintes du sida, conduisant l'apoptose de ces cellules. Infection par le VIH des cellules des organes lympho des (rate, ganglions lymphatiques, amygdales) entra nant une destruction progressive de l'architecture et de la composition cellulaire des tissus lympho des. Fusion de cellules infect es et non infect es, conduisant la formation de syncytia (cellules g antes). Dans la culture tissulaire, la gp120 exprim e sur les cellules infect es de mani re productive se lie aux mol cules CD4 des cellules T non infect es, suivie d'une fusion cellulaire. Les cellules fusionn es meurent g n ralement en quelques heures. D fauts qualitatifs dans la fonction des lymphocytes T. M me chez les personnes infect es par le VIH asymptomatiques, des anomalies ont t signal es, notamment une r duction de la prolif ration des lymphocytes T induite par l'antig ne, une diminution des r ponses de type TH1 par rapport au type TH2, des d fauts de signalisation intracellulaire, et bien d'autres. La perte des r ponses TH1 entra ne une profonde d ficience de l'immunit m diation cellulaire. Il y a aussi une perte s lective du sous-ensemble de m moire des lymphocytes T auxiliaires CD4+ au d but de la maladie, ce qui explique de faibles r ponses de rappel aux antig nes pr c demment rencontr s. L'infection chronique ou latente de faible intensit des lymphocytes T est une caract ristique importante de l'infection par le VIH. Le provirus int gr , sans expression g nique virale (infection latente), peut p |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ersister dans les cellules pendant des mois ou des ann es. M me avec un traitement antiviral puissant, qui st rilise pratiquement le sang p riph rique, le virus latent se cache dans les cellules CD4+ (cellules T et macrophages) dans les ganglions lymphatiques. Selon certaines estimations, 0,05 % des lymphocytes T CD4+ des ganglions lymphatiques sont infect s de mani re latente. Comme la plupart de ces lymphocytes T CD4+ sont des cellules m moires, ils ont une longue dur e de vie, avec une dur e de vie de quelques mois plusieurs ann es, et constituent donc un r servoir persistant de virus. Infection par le VIH des cellules immunitaires non T En plus de l'infection et de la perte de lymphocytes T CD4+, l'infection des macrophages et des CD est galement importante dans la pathogen se de l'infection par le VIH. Macrophages. l'instar des lymphocytes T, la plupart des macrophages infect s par le VIH se trouvent dans les tissus, et dans certains tissus, comme les poumons et le cerveau, jusqu' 10 50 % des macrophages sont infect s. Bien que la division cellulaire soit n cessaire l'entr e et la r plication nucl aires de la plupart des r trovirus, le VIH-1 peut infecter et se multiplier dans les macrophages diff renci s en phase terminale et non divis s, qui peuvent contenir un grand nombre de particules virales. M me si les macrophages permettent la r plication virale, ils sont assez r sistants aux effets cytopathiques du VIH, contrairement aux lymphocytes T CD4+. Ainsi, les macrophages peuvent tre des r servoirs d'infection, et aux stades avanc s de l'infection par le VIH, lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ diminue consid rablement, les macrophages peuvent tre un site important de r plication virale continue. Cellules dendritiques. Les CD muqueuses peuvent tre infect es par le virus et le transporter vers les ganglions lymphatiques r gionaux, o le virus est transmis aux lymphocytes T CD4+. Les CD folliculaires dans les centres germinaux des ganglions lymphatiques sont galement des r servoirs potentiels du VIH. Bien que certaines DC folliculaires puissent tre sensibles l'infection par le VIH, la plupart des particules virales se trouvent la surface de leurs processus dendritiques. Fonction des lymphocytes B dans l'infection par le VIH. Bien que les lymphocytes B ne puissent pas tre infect s par le VIH, ils peuvent pr senter de profondes anomalies. Paradoxalement, il y a une activation spontan e des lymphocytes B et une hypergammaglobulin mie chez les association avec une incapacit d velopper des r ponses anticorps aux antig nes nouvellement rencontr s. Les r ponses d fectueuses des anticorps peuvent tre dues un manque d'aide des lymphocytes T ainsi qu' des d fauts acquis dans les lymphocytes B. Pathogen se de l'atteinte du syst me nerveux central l'instar du syst me lympho de, le syst me nerveux est une cible de l'infection par le VIH. Les macrophages et les microglies, des cellules du SNC qui appartiennent la lign e des macrophages, sont les types de cellules pr dominants du cerveau qui sont infect es par le VIH. On pense que le VIH est transport dans le cerveau par des monocytes infect s. Dans cette optique, les isolats du VIH provenant du cerveau sont presque exclusivement M-tropiques. Le m canisme des l sions c r brales induites par le VIH reste toutefois obscur. Parce que les neurones ne sont pas infect s et que l' tendue des changements neuropathologiques est souvent inf rieure ce que l'on pourrait attendre de la gravit des sympt mes neurologiques, la plupart des cliniciens pensent que le d ficit neurologique est caus indirectement par les produits viraux et par des facteurs solubles produits par les microglies infect es, tels que les cytokines IL-1, TNF et IL-6. Entr e du virus dans les cellules : N cessite des r cepteurs CD4 et des cor cepteurs, qui sont des r cepteurs pour les chimiokines ; implique la liaison du virus gp120 et la fusion avec la prot ine virale gp41 ; cibles principales :CD4+ helperTcells,macrophages,DC R plication virale : int gration du g nome du provirus dans l'ADN de la cellule h te ; d clenchement de l'expression de g nes viraux par des stimuli qui activent les cellules infect es (par exemple, microbes infectieux, cytokines produites lors de r ponses immunitaires normales) Progression de l'infection : Infection aigu des cellules muqueuses et des DC ; la vir mie avec diss mination du virus ; infection latente des cellules dans les cellules lympho des ; r plication virale continueetperte progressive des lymphocytes T CD4+ M canismes de l'immunod ficience : Perte de lymphocytes T CD4+ : Mort des cellules T au cours de la r plication virale et du bourgeonnement (similaire d'autres infections cytopathiques) ; apoptose survenant la suite d'une stimulation chronique ; diminution du d bit thymique ; d fauts fonctionnels http://ebooksmedicine.net L'infection par le VIH commence par une infection aigu , qui n'est que partiellement co |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ntr l e par la r ponse immunitaire de l'h te, et progresse vers une infection progressive chronique des tissus lympho des p riph riques ( Figs. 5.39 5.40 Phase aigu . Le virus p n tre g n ralement par les surfaces muqueuses, et l'infection aigu (pr coce) est caract ris e par l'infection des lymphocytes T CD4+ m moires (qui expriment CCR5) dans les tissus lympho des de la muqueuse et la mort de bon nombre de ces cellules infect es. Parce que les tissus muqueux sont le plus grand r servoir de lymphocytes T du corps et un site de r sidence majeur des lymphocytes T m moire, cette perte locale entra ne un puisement consid rable des lymphocytes. ce stade, peu de cellules infect es sont d tectables dans le sang et d'autres tissus. L'infection des muqueuses est suivie de la diss mination du virus et du d veloppement de r ponses immunitaires de l'h te. Les CD dans l' pith lium aux sites d'entr e du virus capturent le virus puis migrent dans les ganglions lymphatiques. Une fois dans les tissus lympho des, les CD transmettent le VIH aux lymphocytes T CD4+ par contact direct entre cellules. Dans les jours qui suivent la premi re exposition au VIH, la r plication virale peut tre d tect e dans les ganglions lymphatiques. Cette r plication conduit une vir mie, au cours de laquelle un grand nombre de particules de VIH sont pr sentes dans le sang du patient. Le virus se propage dans tout le corps et infecte les lymphocytes T auxiliaires, les macrophages et les CD dans les tissus lympho des p riph riques. Dans les 3 6 semaines suivant l'infection initiale, 40 90 % des personnes infect es d veloppent un syndrome aigu du VIH, qui est d clench par la propagation initiale du virus et la r ponse de l'h te. Cette phase est associ e une maladie aigu spontan ment r solutive avec des sympt mes non sp cifiques, notamment des maux de gorge, des myalgies, fi vre, perte de poids et fatigue, ressemblant un syndrome pseudo-grippal. Des ruptions cutan es, une lymphad nopathie, de la diarrh e et des vomissements peuvent galement survenir. Cela se r sout g n ralement spontan ment en 2 4 semaines. Au fur et mesure que l'infection se propage, l'individu d veloppe des r ponses immunitaires humorales et cellulaires antivirales. Ces r ponses sont mises en vidence par une s roconversion (g n ralement dans les 3 7 semaines suivant l'exposition pr sum e) et par l'apparition de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ sp cifiques du virus. Les lymphocytes T CD8+ sp cifiques du VIH sont d tect s dans le sang peu pr s au moment o les titres viraux commencent baisser et sont tr s probablement responsables du confinement initial de l'infection par le VIH. Ces r ponses immunitaires contr lent partiellement l'infection et la production virale, ce qui se traduit par une chute de la vir mie des niveaux faibles mais d tectables environ 12 semaines apr s la premi re exposition. Phase chronique. Dans la phase chronique suivante de la maladie, les ganglions lymphatiques et la rate sont des sites de r plication continue du VIH et de destruction cellulaire. Pendant cette p riode de la maladie, peu ou pas de manifestations cliniques de l'infection par le VIH sont pr sentes. Par cons quent, cette phase de l'infection par le VIH est appel e p riode de latence clinique. Bien que peu de lymphocytes T du sang p riph rique h bergent le virus, la destruction des lymphocytes T CD4+ dans les tissus lympho des (dont jusqu' 10 % peuvent tre infect s) se poursuit pendant cette phase, et le nombre de lymphocytes T CD4+ dans le sang circulant diminue r guli rement. Finalement, sur une p riode de plusieurs ann es, le cycle continu de l'infection virale, de la mort des lymphocytes T et de la nouvelle infection entra ne une baisse constante du nombre de Infection des tissus muqueux Infection tablie dans les tissus lympho des, par exemple les ganglions lymphatiques Propagation de l'infection Viremia dans tout le corps Etablissement d'une infection clinique chronique ; latence concentr e du virus dans les tissus lympho des ; Production de virus de bas niveau Destruction des tissus lympho des : SIDA : puisement des lymphocytes T CD4+ Fig.5.39 Pathogen se de l'infection par le VIH-1. L'infection initiale commence dans les tissus muqueux, impliquant principalement les lymphocytes T CD4+ m moire et les cellules dendritiques, et se propage aux ganglions lymphatiques. La r plication virale conduit la vir mie et l'ensemencement g n ralis du tissu lympho de. La vir mie est contr l e par la r ponse immunitaire de l'h te, et le patient entre alors dans une phase de latence clinique. Au cours de cette phase, la r plication virale dans les lymphocytes T et les macrophages se poursuit sans rel che, mais il y a un certain confinement immunitaire du virus (non illustr ). L' rosion graduelle des cellules CD4+ se poursuit et, en fin de compte, le nombre de cellules T CD4+ diminue et le patient d veloppe des sympt mes cliniques d'un sida part enti re |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | . CTL, lymphocyte T cytotoxique. Fig. 5.40 volution clinique de l'infection par le VIH. (A)Au cours de la p riode pr coce qui suit l'infection primaire, il y a diss mination du virus, d veloppement d'une r ponse immunitaire au VIH et, souvent, syndrome anacutaire. Au cours de la p riode de latence clinique, la r plication virale se poursuit et le nombre de cellules T CD4+ diminue progressivement, jusqu' ce qu'il atteigne un niveau critique en dessous duquel il existe un risque substantiel de maladies associ es au sida. (B)R ponse immunitaire l'infection par le VIH. La r ponse des lymphocytes T (CTL) cytotoxiques au VIH est d tectable de 2 3 semaines apr s l'infection initiale et atteint un pic de 9 12 semaines. Une expansion marqu e des clones de cellules T CD8+ sp cifiques du virus se produit pendant cette p riode, et jusqu' 10 % des LTC d'un patient peuvent tre sp cifiques du VIH 12 semaines. L'humouralimm non-r ponse au VIHpeaksatenviron 12 semaines. (A, Redessin de Fauci AS, Lane HC : Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et affections connexes. Dans Fauci AS, et al, diteurs : Harrison's principlesofinternalmedicine, d. 14, New York, 1997, McGraw-Hill, p 1791.) Lymphocytes T CD4+ dans les tissus lympho des et la circulation. SIDA. La phase finale est la progression vers le sida, caract ris e par une d faillance de la d fense de l'h te, une augmentation spectaculaire du virus plasmatique et une maladie clinique grave et potentiellement mortelle. G n ralement, le patient pr sente une fi vre de longue dur e (>1 mois), de la fatigue, une perte de poids et de la diarrh e. Apr s une p riode variable, des infections opportunistes graves, des n oplasmes secondaires ou des maladies neurologiques cliniques (regroup es sous la rubrique des maladies indicatrices du sida ou des maladies d finissant le sida, discut es plus loin) apparaissent, et le patient est dit avoir d velopp le sida. L' tendue de la vir mie, mesur e par les taux d'ARN du VIH-1 dans le sang, est un marqueur utile de la progression de l'infection par le VIH et est pr cieuse dans la prise en charge des personnes infect es par le VIH. La charge virale la fin de la phase aigu refl te l' quilibre atteint entre le virus et la r ponse de l'h te, et chez un patient donn , elle peut rester assez stable pendant plusieurs ann es. Ce niveau de vir mie l' tat d' quilibre, appel point de consigne viral, est un pr dicteur du taux de d clin des lymphocytes T CD4+ et, par cons quent, de la progression de l'infection par le VIH. 10 ans ou plus, avec un compte de lymphocytes T CD4+ stable et de faibles taux de vir mie plasmatique (habituellement < 500 copies d'ARN viral/ml). Fait remarquable, environ 1 % des personnes infect es ont un virus plasmatique ind tectable (<50 75 copies d'ARN/ml) ; On les a appel s contr leurs d' lite. Les personnes pr sentant une volution clinique aussi rare ont attir beaucoup d'attention dans l'espoir que leur tude puisse faire la lumi re sur l'h te et les facteurs viraux qui influencent la progression de la maladie. Les tudes men es jusqu' pr sent indiquent que ce groupe est h t rog ne en ce qui concerne les variables qui influencent l' volution de la maladie. Dans la plupart des cas, les isolats viraux ne pr sentent pas d'anomalies qualitatives, ce qui sugg re que l' volution sans incident ne peut pas tre attribu e un virus mauviette . Dans tous les cas, il existe des preuves d'une immunit anti-VIH vigoureuse Tableau 5.15 Cat gories de classification des CDC pour les personnes infect es par le VIH tant donn que la perte de confinement immunitaire est associ e la baisse du nombre de lymphocytes T CD4+, la classification de l'infection par le VIH des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stratifie les patients en trois groupes en fonction du nombre de cellules CD4+ : sup rieur ou gal 500 cellules/ L, 200 499 cellules/ L et inf rieur 200 cellules/ L ( Tableau 5.15 En l'absence de traitement, la plupart des patients infect s par le VIH voluent vers le sida apr s une phase chronique de 7 10 ans, mais il y a des exceptions. Chez les personnes progression rapide, la phase interm diaire et chronique est t lescop e 2 3 ans apr s la primo-infection. Environ 5 % 15 % des personnes infect es sont des personnes non progress es long terme, c'est- -dire des personnes infect es par le VIH-1 non trait es qui restent asymptomatiques pendant la p riode A.Asymptomatique :VIHA1A2A3 aigu ou lymphad nopathie g n ralis e persistante B.Symptomatique :noAorB1B2B3Cconditions C.SIDAindicateursconditions :y comprislesmaladiesconstitutionnelles,neurologiques,oun oplasmes Donn es provenant des Centres de contr le et de pr vention des maladies :1993 syst me de classification r vis et d finition largie du SIDA parmi les adolescents et les adultes.MMWR 41(RR-17) :1,1992. http://ebooksmedicine.net r ponse, mais les corr lats immunitaires de la protection sont encore |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | inconnus. Certaines de ces personnes pr sentent des taux lev s de r ponses des lymphocytes T CD4+ et CD8+ sp cifiques du VIH, et ces niveaux se maintiennent tout au long de l'infection. L'h r dit de certains all les HLA semble tre corr l e la r sistance la progression de la maladie, refl tant peut- tre la capacit monter des r ponses antivirales des lymphocytes T. Dans la section suivante, nous r sumons les manifestations cliniques de la phase terminale de la maladie, le sida part enti re. Aux tats-Unis, le patient adulte typique atteint du sida pr sente de la fi vre, une perte de poids, de la diarrh e, une lymphad nopathie g n ralis e, de multiples infections opportunistes, une maladie neurologique et, dans de nombreux cas, des n oplasmes secondaires. Les infections opportunistes sont responsables de la majorit des d c s chez les patients atteints du sida non trait s. Bon nombre de ces infections repr sentent la r activation d'infections latentes, qui sont normalement contr l es par un syst me immunitaire robuste, mais qui ne sont pas compl tement radiqu es parce que les agents infectieux ont volu pour coexister avec leurs h tes. La fr quence r elle des infections varie d'une r gion l'autre du monde et a t consid rablement r duite par l'av nement de la th rapie antir trovirale hautement active (HAART ou TAR), qui repose sur une combinaison de trois ou quatre m dicaments qui bloquent diff rentes tapes du cycle de vie du VIH. Environ 15 % 30 % des personnes infect es par le VIH non trait es d veloppent une pneumonie caus e par le champignon Pneumocystis jiroveci un moment donn au cours de la maladie. Avant l'av nement de la multith rapie, cette infection tait la caract ristique pr sente dans environ 20 % des cas, mais son incidence est beaucoup moins lev e chez les patients qui r pondent la multith rapie. La candidose est l'infection fongique la plus fr quente chez les patients atteints du sida, et l'infection de la cavit buccale, du vagin et de l' sophage sont ses manifestations cliniques les plus courantes. Chez les personnes infect es par le VIH, la candidose buccale est un signe de d compensation immunologique et annonce souvent la transition vers le sida. La candidose invasive est peu fr quente chez les patients atteints du SIDA, et elle survient g n ralement lorsqu'il y a une neutrop nie induite par un m dicament ou l'utilisation de cath ters demeure. Le cytom galovirus (CMV) peut provoquer une maladie diss min e, mais affecte plus souvent l' il et le tractus gastro-intestinal. La chorior tinite tait observ e chez environ 25 % des patients, mais elle a diminu de fa on spectaculaire apr s le d but de la multith rapie. La r tinite CMV survient presque exclusivement chez les patients dont le compte de lymphocytes T CD4+ est inf rieur 50 par microlitre. L'infection gastro-intestinale CMV, observ e dans 5 10 % des cas, se manifeste par une sophagite et une colite, cette derni re associ e de multiples ulc rations de la muqueuse. L'infection bact rienne diss min e par des mycobact ries non tuberculeuses ou atypiques (principalement Mycobacterium aviumintracellulare) survient galement tardivement, dans le cadre d'une immunosuppression s v re. Parall lement l' pid mie de sida, l'incidence de la tuberculose a consid rablement augment . Dans le monde, pr s d'un tiers de tous les d c s de patients atteints du sida sont imputables la tuberculose, mais cette complication reste rare aux tats-Unis. La r activation de la maladie pulmonaire latente et la nouvelle primo-infection contribuent ce bilan. Comme pour la tuberculose dans d'autres contextes, l'infection peut tre confin e aux poumons ou impliquer plusieurs organes. Ce qui est le plus inqui tant, ce sont les rapports indiquant qu'un nombre croissant d'isolats sont r sistants de multiples m dicaments antimycobact riens. La cryptococcose survient chez environ 10% des patients atteints du SIDA. Comme dans d'autres contextes d'immunosuppression, la m ningite est la principale manifestation clinique de la cryptococcose. Toxoplasma gondii, un autre envahisseur fr quent du SNC dans le sida, provoque l'enc phalite et est responsable de 50% de toutes les l sions massives du SNC. Le virus JC, un papovavirus humain, est une autre cause importante d'infections du SNC chez les patients infect s par le VIH. Elle provoque une leucoenc phalopathie multifocale progressive (Chapitre 23). L'infection par le virus de l'herp s simplex se manifeste par des ulc rations cutan o-muqueuses impliquant la bouche, l' sophage, les organes g nitaux externes et la r gion p rianale. La diarrh e persistante, qui est fr quente chez les patients non trait s atteints d'un sida avanc , est souvent caus e par des infections protozoaires ou des bact ries ent riques. Les patients atteints du SIDA ont une incidence lev e de certaines tumeurs, notamment le sarcome de Kaposi, le lymphome cellules B, le cancer du col de l'ut rus chez |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | les femmes et le cancer de l'anus chez les hommes. Ces tumeurs sont souvent consid r es comme des tumeurs malignes d finissant le sida. On estime que de 25 % 40 % des personnes infect es par le VIH non trait es finiront par d velopper une tumeur maligne. Beaucoup de ces tumeurs sont caus es par des virus ADN oncog nes, notamment le sarcome de Kaposi, l'herp svirus (sarcome de Kaposi), l'EBV (lymphome cellules B) et le virus du papillome humain (carcinome cervical et anal). Ces virus tablissent des infections latentes qui sont contr l es chez les individus en bonne sant par un syst me immunitaire comp tent. Le risque accru de malignit chez les patients atteints du sida existe principalement en raison de l'incapacit contenir l'infection apr s la r activation des virus et de la diminution de l'immunit cellulaire contre les cellules infect es par le virus subissant une transformation maligne. L'incidence de bon nombre de ces tumeurs, en particulier le sarcome de Kaposi, diminue mesure que le traitement s'est am lior et que les patients ont moins d'immunod pression. N anmoins, les personnes infect es par le VIH restent plus sensibles aux tumeurs qui surviennent dans la population g n rale, telles que les cancers du poumon et de la peau et certaines formes de lymphome. Sarcome de Kaposi. Le sarcome de Kaposi (SK), une tumeur vasculaire qui est par ailleurs rare aux tats-Unis, est consid r comme une tumeur maligne d finissant le sida. La morphologie du SK et sa survenue chez les patients non infect s par le VIH sont abord es au chapitre 10. Au d but de l' pid mie de sida, jusqu' 30 % des hommes homosexuels ou bisexuels infect s taient atteints de SK, mais l'utilisation de la multith rapie a entra n une baisse spectaculaire de son incidence au cours des derni res ann es. En revanche, dans les r gions d'Afrique subsaharienne o l'infection par le VIH est la fois fr quente et largement non trait e, le sarcome de Kaposi est l'une des tumeurs les plus courantes. Les l sions du SK sont caract ris es par une prolif ration de cellules fusiformes qui expriment des marqueurs la fois des cellules endoth liales (vasculaires ou lymphatiques) et des cellules musculaires lisses. http://ebooksmedicine.net De plus, les l sions du SK contiennent des infiltrats de cellules inflammatoires chroniques. De nombreuses caract ristiques du SK sugg rent qu'il ne s'agit pas d'une tumeur maligne (malgr son nom inqui tant). Il existe des preuves convaincantes que le SK est caus par l'herp svirus SK (KSHV), galement appel herp svirus humain 8 (HHV8). On ne sait pas encore exactement comment l'infection par le KSHV conduit au SK. Comme d'autres virus de l'herp s, le KSHV tablit une infection latente, au cours de laquelle plusieurs prot ines sont produites avec des r les potentiels dans la stimulation de la prolif ration des cellules fusiformes et la pr vention de l'apoptose. Il s'agit notamment d'un homologue viral de la cycline D, r gulateur du cycle cellulaire (un oncog ne) et de plusieurs inhibiteurs de p53 (un g ne suppresseur de tumeur cl ), tous deux impliqu s dans le d veloppement tumoral (chapitre 6). Les cellules fusiformes produisent des facteurs pro-inflammatoires et angiog niques, qui recrutent les composants inflammatoires et n ovasculaires de la l sion, et ces derniers composants fournissent des signaux qui aident la survie et la croissance des cellules fusiformes. Cependant, l'infection par le KSHV, bien que n cessaire au d veloppement du SK, n'est pas suffisante et des cofacteurs suppl mentaires sont n cessaires. Dans la forme li e au sida, ce cofacteur est clairement le VIH. L'immunosuppression m di e par le VIH peut contribuer la propagation g n ralis e du KSHV chez l'h te. Sur le plan clinique, le SK associ au sida est tr s diff rent de la forme sporadique (chapitre 10). Chez les personnes infect es par le VIH, la tumeur est g n ralement r pandue, affectant la peau, les muqueuses, le tractus gastro-intestinal, les ganglions lymphatiques et les poumons. Ces tumeurs ont galement tendance tre plus agressives que le SK sporadique. Lymphomes. Le lymphome survient un taux nettement plus lev chez les personnes atteintes du sida, ce qui en fait une autre tumeur d finissant le sida. Environ 5 % des patients atteints du sida pr sentent un lymphome, et environ 5 % d veloppent un lymphome au cours de leur volution ult rieure. M me l' re de la th rapie antir trovirale, le lymphome continue de se manifester chez les personnes infect es par le VIH une incidence au moins 10 fois sup rieure la moyenne de la population. Sur la base de la caract risation mol culaire des lymphomes associ s au VIH et des consid rations pid miologiques ci-dessus, au moins deux m canismes semblent sous-tendre le risque accru de tumeurs cellules B chez les personnes infect es par le VIH. Tumeurs induites par des virus oncog nes. L'immunit des lymphocytes T est n cessaire pour limiter la prolif ration de |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s lymphocytes B infect s de mani re latente par des virus oncog nes tels que l'EBV et le KSHV. Avec l'apparition d'une d pl tion s v re des lymphocytes T au cours de l'infection par le VIH, ce contr le est perdu et les lymphocytes B infect s subissent une prolif ration incontr l e qui pr dispose aux mutations et au d veloppement de tumeurs lymphocytes B. En cons quence, les patients atteints du SIDA courent un risque lev de d velopper des lymphomes agressifs cellules B compos s de cellules tumorales infect es par des virus oncog nes, en particulier l'EBV. Les tumeurs se produisent souvent dans des sites extraganglionnaires, tels que le SNC, l'intestin, l'orbite et les poumons, et ailleurs. Les patients atteints du SIDA sont galement sujets des lymphomes rares qui se pr sentent sous la forme d' panchements malins (ce qu'on appelle le lymphome panchement primaire ), qui sont remarquables en ce que les cellules tumorales sont g n ralement co-infect es la fois par l'EBV et le KSHV, un exemple tr s inhabituel de coop rativit entre deux virus oncog nes. Hyperplasie des cellules B du centre germinal. La majorit des lymphomes qui surviennent chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4 est pr serv ne sont pas associ s l'EBV ou au KSHV. Le risque accru de lymphome chez ces patients peut tre li l'hyperplasie profonde des cellules B du centre germinatif qui se produit lors de l'infection par le VIH. Le niveau lev de prolif ration et de mutations somatiques qui se produisent dans les lymphocytes B du centre germinatif ouvre la voie aux translocations chromosomiques et aux mutations impliquant des g nes responsables de tumeurs. En fait, les tumeurs agressives cellules B qui se d veloppent en dehors du cadre d'une d pl tion s v re des cellules T chez les personnes infect es par le VIH, telles que le lymphome de Burkitt et le lymphome diffus grandes cellules B, sont souvent associ es des mutations dans des oncog nes tels que MYC et BCL6 qui portent les caract ristiques mol culaires d' erreurs lors de la tentative de diversification des g nes d'immunoglobulines dans les cellules B du centre germinal. Plusieurs autres prolif rations li es l'EBV m ritent galement d' tre mentionn es. Le lymphome hodgkinien, une tumeur inhabituelle cellules B associ e une r ponse inflammatoire tissulaire prononc e (chapitre 12), survient galement une fr quence accrue chez les personnes infect es par le VIH. Dans pratiquement tous les cas de lymphome hodgkinien associ au VIH, les cellules tumorales caract ristiques (cellules de Reed-Sternberg) sont infect es par l'EBV. De nombreux patients atteints d'un lymphome hodgkinien (mais pas tous) ont un faible compte de CD4 au moment de l'apparition de la maladie. L'infection par l'EBV est galement responsable de la leucoplasie poilue buccale (projections blanches sur la langue), qui r sulte de la prolif ration pidermo de de la muqueuse buccale induite par l'EBV (Chapitre 15). Autres tumeurs. En plus du SK et des lymphomes, les patients atteints du sida pr sentent galement une fr quence accrue de carcinome du col de l'ut rus et de cancer de l'anus. Ces deux tumeurs sont fortement associ es l'infection par le virus du papillome humain, qui est mal contr l e dans le cadre de l'immunosuppression. L'implication de la CNS est une manifestation courante et importante du sida. Quatre-vingt-dix pour cent des patients pr sentent une forme d'atteinte neurologique l'autopsie, et 40 % 60 % pr sentent un dysfonctionnement neurologique cliniquement apparent. Il est important de noter que chez certains patients, les manifestations neurologiques peuvent tre la seule caract ristique ou la caract ristique la plus pr coce de l'infection par le VIH. Les l sions comprennent une m ningo-enc phalite virale ou une m ningite aseptique pr sum e spontan ment r solutive, une my lopathie vacuolaire, des neuropathies p riph riques et, le plus souvent, une enc phalopathie progressive appel e trouble neurocognitif associ au VIH (chapitre 23). Effet de la pharmacoth rapie antir trovirale sur l' volution de l'infection par le VIH L'av nement de nouveaux m dicaments qui ciblent les enzymes virales de la transcriptase inverse, de la prot ase et de l'int grase a chang le visage clinique du sida. Lorsqu'une combinaison d'au moins trois m dicaments efficaces est utilis e chez un patient motiv et observant, la r plication du VIH est r duite un niveau inf rieur au seuil de d tection (<50 copies d'ARN/ml) et y reste tant que le patient adh re au traitement. Une fois le virus supprim , la perte progressive de lymphocytes T CD4+ est stopp e, et le nombre de lymphocytes T CD4+ p riph riques augmente lentement, revenant souvent un niveau normal. Gr ce l'utilisation de ces m dicaments, le taux annuel de mortalit due au sida aux tats-Unis est pass d'un pic de 16 18 pour 100 000 personnes en 1995-1996 moins de 4 pour 100 000. De nombreux troubles associ s au sida |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | , tels que les infections opportunistes http://ebooksmedicine.net P. jiroveci et le sarcome de Kaposi sont maintenant rares. Un traitement antir troviral efficace a galement permis de r duire la transmission du virus, en particulier des m res infect es aux nouveau-n s. Malgr ces am liorations spectaculaires, plusieurs nouvelles complications associ es l'infection par le VIH et son traitement sont apparues. Certains patients atteints d'une maladie avanc e qui re oivent un traitement antir troviral d veloppent une d t rioration clinique paradoxale pendant la p riode de r cup ration du syst me immunitaire malgr l'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ et la diminution de la charge virale. Ce trouble, appel syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, n'est pas compris, mais on postule qu'il s'agit d'une r ponse de l'h te mal r gul e la charge antig nique lev e des microbes persistants. Une complication peut- tre plus importante du traitement antir troviral long terme concerne les effets secondaires ind sirables des m dicaments. Il s'agit notamment de la lipoatrophie (perte de graisse faciale), de la lipoaccumulation (d p t de graisse excessif au centre), de l' l vation des lipides, de la r sistance l'insuline, de la neuropathie p riph rique et des maladies cardiovasculaires, r nales et h patiques pr matur es. Enfin, la morbidit non li e au sida est beaucoup plus fr quente que la morbidit classique li e au sida chez les patients trait s long terme par une multith rapie. Les principales causes de morbidit sont le cancer et les maladies cardiovasculaires acc l r es. Le m canisme de ces complications non li es au sida n'est pas connu, mais l'inflammation persistante et le dysfonctionnement des lymphocytes T peuvent jouer un r le. MORPHOLOGIELes modifications dans les tissus ( l'exception du cerveau) ne sont ni sp cifiques ni diagnostiques. Les caract ristiques pathologiques courantes du sida comprennent les infections opportunistes, le kaposisarcome et les lymphomes cellules B. La plupart de ces l sions sont abord es ailleurs, parce qu'elles surviennent galement chez des personnes infect es par le VIH. Des biopsies d' chantillons pr lev s sur des ganglions lymphatiques hypertrophi s aux premiers stades de l'infection par le VIH r v lent une hyperplasie marqu e des follicules des cellules B, qui prennent souvent des formes inhabituelles et serpigineuses. Les zones du manteau qui entourent les follicules sont allong es et les centres germinaux empi tent sur les zones cellulaires interfolliculaires. Cette hyperplasie des cellules B est l'eflection morphologique de l'activation polyclonale des cellules B et de l'hypergammaglobulin mie observ e chez les individus infect s par le VIH. Avec la progression de la maladie, la fr n sie de prolif ration des cellules Bcell s'att nue et laisse place un sch ma de lympho dinv olution s v re. Les ganglions lymphatiques sont d pourvus de lymphocytes, et le r seau organis de cellules offolliculaires endritiques est disserptible. Au cours de ce stade avanc , le fardeau viral dans les gang nes est r duit, en partie cause de la perturbation des cellules folliculaires endritiques. Ces ganglions lymphatiques br l s sont des zones trophiques et de petite taille et peuvent abriter de nombreux agents pathog nes opportunistes, souvent l'int rieur de macropathies. En raison d'une immunosuppression profonde, la r ponse inflammatoire aux infections, tant dans les ganglions lymphatiques qu'aux sites extraganglionnaires, peut tre parcimonieuse. Par exemple, les mycobact ries omettent souvent d' voquer des granulomes parce que les cellules CD4+ sont d ficientes et que la pr sence de ces agents et d'autres agents infectieux peut ne pas tre apparente sans colorations particuli res. Comme on pouvait s'y attendre, les lympho des involutionnes ne sont pas confin es aux n uds ; aux stades ult rieurs du sida, la rate et le thymus sont galement transform s en terres incultes pratiquement d pourvues de lymphocytes. Malgr des progr s impressionnants dans notre compr hension et notre traitement de l'infection par le VIH, le pronostic long terme des patients atteints du sida demeure pr occupant. Bien qu'avec un traitement m dicamenteux efficace, le taux de mortalit ait diminu aux tats-Unis, les patients trait s portent toujours de l'ADN viral dans leurs tissus lympho des. La th rapie v ritablement curative reste insaisissable. De m me, bien que des efforts consid rables aient t d ploy s pour mettre au point un vaccin protecteur, de nombreux obstacles subsistent avant que cela ne devienne une r alit . Les analyses mol culaires ont r v l un degr alarmant de variation dans les isolats viraux provenant de patients ; Cela rend la t che de produire un vaccin extr mement difficile. Les efforts r cents ont port sur la production d'anticorps neutralisants contre des parties relativement invariantes des prot ines du VIH. l'heure actuelle, la |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pr vention, les mesures de sant publique et les m dicaments antir troviraux restent donc les piliers de la lutte contre le sida. Progression de la maladie. L'infection par le VIH progresse travers les phases. ManifestationsofacuteviralillnessPhase chronique (latente). Diss mination du virus, r ponse immunitaire de l'h te, destruction progressive des cellules immunitaires. SIDA. Immunod ficience s v re. Caract ristiques cliniques. Le sida part enti re se manifeste par plusieurs complications, r sultant principalement d'une immunod ficience. Tumeurs, en particulier les tumeurs caus es par des virus oncog nes La th rapie antir trovirale a consid rablement diminu l'incidence des infections opportunistes et des tumeurs, mais a galement entra n des complications graves. L'amylose est une affection associ e un certain nombre de troubles dans lesquels les d p ts extracellulaires de prot ines fibrillaires sont responsables de l sions tissulaires et de compromissions fonctionnelles. Ces fibrilles anormales sont produites par l'agr gation de prot ines mal repli es (qui sont solubles dans leur configuration repli e normale). Les d p ts fibrillaires lient une grande vari t de prot oglycanes et de glycosaminoglycanes, qui contiennent des groupes de sucre charg s qui donnent aux d p ts des caract ristiques de coloration que l'on pense ressembler celles de l'amidon (amylose). Par cons quent, les d p ts ont t appel s amylo des, un nom qui est fermement ancr malgr la r alisation que les d p ts ne sont pas li s l'amidon. http://ebooksmedicine.net Les d p ts amylo des peuvent se produire dans diverses conditions, dans chacune desquelles la composition prot ique est diff rente. Bien que l'amylo de ait toujours le m me aspect morphologique, elle est biochimiquement h t rog ne. En fait, au moins 30 prot ines diff rentes peuvent s'agr ger pour former des fibrilles avec l'apparence de l'amylo de. Quelle que soit leur d rivation, tous les d p ts amylo des sont compos s de fibrilles non ramifi es, chacune form e de polypeptides entrelac s dans une conformation en feuille pliss e ( Fig. 5.41 ). Environ 95 % de la mati re amylo de est constitu e de prot ines fibrilles, les 5 % restants tant constitu s de diverses glycoprot ines. Les trois formes les plus courantes d'amylo de sont les suivantes : AL (cha ne l g re amylo de) L'amylo de est compos e de cha nes l g res compl tes d'immunoglobulines, de fragments amino-terminaux de cha nes l g res, ou des deux. L'amylo de AA (associ e l'amylo de) est compos e d'une prot ine 8500dalton d riv e par prot olyse d'un pr curseur plus grand dans le sang appel prot ine SAA (s rum amylo de), qui est synth tis e dans le foie. La prot ine -amylo de (A ) est un peptide de 4000 daltons d riv par prot olyse d'une glycoprot ine transmembranaire beaucoup plus grande, appel e prot ine pr curseur de l'amylo de. Fig. 5.41 Structure de l'amylo de. (A)Sch ma sch matique de la fibre anamylo de montrant quatre fibrilles (il peut y avoir autant de fibres de l'assixine) enroul es les unes autour des autres avec une liaison r guli rement espac e du Congo. (B)Congorougecolorationmontrer vert-pommebirefringencesous-polaris e, une caract ristique diagnostique de l'amylo de. (C)Micrographie lectronique de fibrilles de 7,5 10 nmamylo des. (D'apr s Merlini G, Bellotti V : M canismes mol culaires de l'amylose. NEnglJMed349:583 596, 2003.) De nombreuses autres prot ines peuvent galement se d poser sous forme d'amylo de dans divers contextes cliniques. Certains des exemples les plus importants sur le plan clinique sont mentionn s dans la section suivante. L'amylose r sulte d'un repliement anormal des prot ines, qui prennent une conformation en feuille pliss e, s'agr gent et se d posent sous forme de fibrilles dans les tissus extracellulaires. Normalement, les prot ines intracellulaires mal repli es sont d grad s dans les prot asomes et les agr gats de prot ines extracellulaires sont absorb s et d grad s par les macrophages. Dans l'amylose, ces m canismes de contr le de la qualit chouent et les prot ines fibrillaires s'accumulent l'ext rieur des cellules. Les prot ines qui forment l'amylo de se r partissent en deux grandes cat gories ( Fig. 5.42 : (1) des prot ines normales qui ont une tendance inh rente s'associer et former des fibrilles, en particulier lorsqu'elles sont produites en quantit s accrues ; et (2) les prot ines mutantes qui sont sujettes un mauvais repliement et une agr gation. Les m canismes de d p t des diff rents types d'amylo de sont discut s ci-dessous, ainsi que la classification. tant donn qu'une forme donn e d'amylo de (p. ex., AA) peut tre associ e divers contextes cliniques, nous suivrons une classification qui tient compte des caract ristiques cliniques et biochimiques ( Tableau 5.16 ). L'amylo de peut tre syst mique (g n ralis e), impliquant plusieurs syst mes organiques, ou elle peut tre localis e un seul organe, comme le c ur. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Sur le plan clinique, le profil syst mique est sous-class en amylose primaire lorsqu'elle est associ e une prolif ration clonale des plasmocytes, ou en amylose secondaire lorsqu'elle survient en tant que complication d'un processus inflammatoire chronique ou destructeur tissulaire sous-jacent. L'amylose h r ditaire ou familiale constitue un groupe distinct et h t rog ne avec plusieurs mod les distincts d'atteinte des organes. Amylose primaire : prolif rations de plasmocytes associ es l'amylose. L'amylo de de cette cat gorie est de type AL et est g n ralement syst mique. Il s'agit de la forme la plus courante d'amylose, avec environ 2000 3000 nouveaux cas chaque ann e aux tats-Unis. Elle est caus e par une prolif ration clonale de plasmocytes qui synth tisent des mol cules d'Ig anormales. L'amylose syst mique de type AL survient chez 5 15 % des personnes atteintes d'un my lome multiple, une tumeur plasmocytaire caract ris e par une production excessive de cha nes l g res d'immunoglobulines libres (Chapitre 12). Les cha nes l g res libres et non appari es ou (appel es prot ines de Bence Jones) ont tendance s'agr ger et se d poser dans les tissus sous forme d'amylo de. Cependant, comme la majorit des patients atteints de my lome ne d veloppent pas d'amylose, il est clair que toutes les cha nes l g res libres ne sont pas galement susceptibles de produire de l'amylo de. Pour des raisons inconnues, les cha nes l g res sont environ six fois plus susceptibles de se d poser sous forme amylo de que les cha nes l g res . La plupart des personnes atteintes d'amylo de AL n'ont pas de my lome multiple ou d'autre n oplasme cellules B manifeste ; De tels cas ont t traditionnellement class s comme amylose primaire, car leurs caract ristiques cliniques d coulent uniquement des effets du d p t amylo de plut t que de la formation de masses tumorales. Dans pratiquement tous ces cas, cependant, des immunoglobulines monoclonales ou des cha nes l g res libres, ou les deux, peuvent tre trouv es dans le sang ou l'urine. La plupart de ces patients ont galement un http://ebooksmedicine.net (par exemple, une prot ine mal repli e) Les monom res s'assemblent pour former une structure en feuilletsPRODUCTION DE QUANTIT S NORMALES DE PROT INES MUTANTES (par exemple, transthyr tine) Fig. 5.42 Pathogen se de l'amylose. (A)M canisme g n ral de formation de fibrilles amylo des. (B)Formation d'amylo de partir d'une production excessive de prot ines, pronetomis. (C)Formation d'amylo de partir d'une prot ine mutante. augmentation modeste du nombre de plasmocytes dans la moelle osseuse, qui s cr tent vraisemblablement les pr curseurs de la prot ine AL. Amylose syst mique r active. Les d p ts amylo des dans ce mod le sont syst miques dans leur distribution et sont compos s de prot ine AA. Cette cat gorie tait auparavant appel e amylose secondaire parce qu'elle est secondaire une Tableau 5.16 Classification de l' tat inflammatoire associ l'amylose. une certaine poque, la tuberculose, La bronchectasie et l'ost omy lite chronique taient les affections sous-jacentes les plus importantes, mais actuellement, ces affections disparaissent fr quemment avec un traitement antibiotique et conduisent moins souvent l'amylose. Plus fr quemment, l'amylose syst mique r active complique la polyarthrite rhumato de, d'autres troubles du tissu conjonctif tels que la spondylarthrite ankylosante et les maladies inflammatoires de l'intestin, en particulier Prolif rations plasmacellulaires avecmy lome multiple et autres monoclonauxALImmunoglobulinecha nes l g res,amylose sis (amylose primaire)prolif ration plasmacellulaire http://ebooksmedicine.net Maladie de Crohn et colite ulc reuse. Parmi celles-ci, la maladie associ e la plus fr quente est la polyarthrite rhumato de. L'amylose est signal e chez environ 3 % des patients atteints de polyarthrite rhumato de et est cliniquement significative chez la moiti des personnes touch es. Les h ro nomanes qui s'injectent la drogue par voie sous-cutan e ont galement un taux lev d'amylose AA g n ralis e. Les infections cutan es chroniques, l'origine de l'effacement cutan associ l'injection de narcotiques, semblent tre responsables de l'amylose. L'amylose syst mique r active peut galement survenir en association avec certains cancers, les plus courants tant le carcinome cellules r nales et le lymphome hodgkinien. Dans l'amylose AA, la synth se de SAA par les cellules h patiques est stimul e par des cytokines telles que l'IL-6 et l'IL-1 qui sont produites pendant l'inflammation ; ainsi, une inflammation de longue date conduit une l vation soutenue des niveaux de SAA. Alors que les niveaux de SAA sont augment s dans tous les cas d'inflammation, seul un petit sous-ensemble souffre d'amylose. Il semble que chez certains patients, la d gradation de la SAA produise des interm diaires susceptibles de former des fibrilles. Amylose h r dofamiliale. Diverses formes familia |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | les d'amylose ont t d crites. La plupart sont rares et se trouvent dans des zones g ographiques limit es. La plus courante et la mieux tudi e est une maladie autosomique r cessive appel e fi vre m diterran enne familiale, que l'on rencontre principalement chez les personnes d'origine arm nienne, juive s farade et arabe. Il s'agit d'un syndrome auto-inflammatoire associ une production excessive de la cytokine IL-1 en r ponse des stimuli inflammatoires. Elle se caract rise par des pouss es de fi vre accompagn es d'une inflammation des surfaces s reuses qui se manifeste par une p ritonite, une pleur sie et une synovite. Le g ne de la fi vre m diterran enne familiale code pour une prot ine appel e pyrine qui joue un r le important dans l'att nuation de la r ponse des cellules immunitaires inn es, en particulier des neutrophiles, aux m diateurs inflammatoires. L'amylo de observ e dans ce trouble est de type AA, ce qui sugg re qu'elle est li e aux pisodes r currents d'inflammation. Contrairement la fi vre m diterran enne familiale, un groupe de maladies familiales autosomiques dominantes est caract ris par un d p t d'amylo de compos de fibrilles d riv es de la transthyr tine mutante (TTR). La TTR est un transporteur de l'hormone thyroxine. Remarquablement, les polypeptides mutants sp cifiques de TTR ont tendance former de l'amylo de dans diff rents organes ; Ainsi, dans certaines familles, les d p ts sont principalement observ s dans les nerfs p riph riques (polyneuropathies amylo des familiales), tandis que dans d'autres, les d p ts cardiaques pr dominent. La forme mut e du g ne TTR qui conduit l'amylose cardiaque est port e par environ 4% de la population noire aux tats-Unis, et la cardiomyopathie a t identifi e chez des patients homozygotes et h t rozygotes. La pr valence pr cise des patients porteurs de cette mutation qui d veloppent une maladie cardiaque cliniquement manifeste n'est pas connue. Amylose associ e l'h modialyse. Les patients sous h modialyse long terme pour insuffisance r nale peuvent d velopper des d p ts amylo des d riv s de la 2-microglobuline. Cette prot ine est pr sente en fortes concentrations dans le s rum des personnes atteintes d'une maladie r nale, et dans le pass , elle tait retenue dans la circulation parce qu'elle ne pouvait pas tre filtr e travers les membranes de dialyse. Avec les nouveaux filtres de dialyse, l'incidence de cette complication a consid rablement diminu . Les caract ristiques classiques de cette forme d'amylose sont la triade de la p riarthrite scapulo-hum rale, du syndrome du canal carpien et de la t nosynovite fl chisseuse de la main. Amylose localis e. Parfois, les d p ts amylo des sont limit s un seul organe ou tissu sans impliquer un autre site du corps. Les d p ts peuvent produire des masses nodulaires grossi rement d tectables ou n' tre vidents qu' l'examen microscopique. Les d p ts nodulaires d'amylo de sont le plus souvent rencontr s dans les poumons, le larynx, la peau, la vessie, la langue et la r gion autour de l' il. Fr quemment, il y a infiltrats de lymphocytes et de plasmocytes associ s ces masses amylo des. Au moins dans certains cas, l'amylo de est constitu e de la prot ine AL et peut donc repr senter une forme localis e d'amylo de d riv e des plasmocytes. Amylo de endocrinienne. Des d p ts microscopiques d'amylo de localis e peuvent tre trouv s dans certaines tumeurs endocrines, telles que le carcinome m dullaire de la glande thyro de, les tumeurs des lots pancr atiques, les ph ochromocytomes et les carcinomes indiff renci s de l'estomac, et dans les lots de Langerhans chez les personnes atteintes de diab te sucr de type 2. Dans ces contextes, les prot ines amylo dog nes semblent tre d riv es soit d'hormones polypeptidiques (par exemple, le carcinome m dullaire), soit de prot ines uniques (par exemple, le polypeptide amylo de des lots). Amylo de du vieillissement. Plusieurs formes bien document es de d p t amylo de se produisent avec le vieillissement. L'amylose syst mique s nile fait r f rence au d p t syst mique d'amylo de chez les patients g s (g n ralement dans les ann es soixante-dix et quatre-vingt). En raison de l'implication dominante et du dysfonctionnement associ du c ur, cette forme tait auparavant appel e amylose cardiaque s nile. Les personnes symptomatiques pr sentent une cardiomyopathie restrictive et des arythmies (Chapitre 11). L'amylo de sous cette forme, contrairement aux formes familiales, est d riv e de la TTR normale. MORPHOLOGIELe distribution des d p ts amylo des n'existe pas de mod les coh rents ou distinctifs dans les organes ou les tissus, mais il n'y a que quelques g n ralisations. Dans l'amylosesecondaire l'inflammation chronique, les troubles r naux, le foie, la rate, les ganglions lymphatiques, les glandes surr nales, les glandes thyro des et de nombreux autres tissus sont g n ralement touch s. Bien que l'amylose associ e la prolif ration des cellules plasmat |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | iques ne puisse pas tre distingu e de mani re fiable de la forme par sa distribution d'organes, elle implique plus souvent le c ur, le tractus gastro-intestinal, les voies respiratoires, les nerfs p riph raux, la peau et la langue. La localisation des d p ts amylo des dans le syndrome h r ditaire variait. En raison de la fi vre m diterran enne, l'amylose est de type AA et, par cons quent, peut tre g n ralis e, impliquant les reins, les vaisseaux respiratoires, la rate, les voies respiratoires et, (rarement) le foie. L'amylo de peut tre appr ci e macroscopiquement lorsqu'elle s'accumule en grandes quantit s. L'organisation s'agrandit fr quemment, et les tissus apparaissent gris et ont une consistance cireuse et ferme. Histologiquement, le d p t amylo de est toujours extraterrestre et commence entre les cellules, souvent troitement adjacentes aux membranes basales ( Fig.5.43A ). Au fur et mesure que l'ath amylo de s'accumule, il empi te sur les cellules, les entoure et les d truit. Dans la forme associ e la prolif ration des cellules plasmatiques, les d p ts p rivasculaires et vasculaires sont courants. http://ebooksmedicine.net Le diagnostic de l'amylose repose sur l'histopathologie. Avec le microscope optiqueet l'h matoxylinan, l'amylo de appara t, sinophile, hyalin, extracellulaire. Pour diff rencier l'amylo de d'autres mat riaux hyalins (par exemple, le collag ne, la fibrine), une vari t de colorants histochimiques sont utilis s. La coloration rouge du Congo, qui, sous forme ordinaire, donne une couleur rose ou rouge aux tissus, se d pose, mais qui est bien plus frappante et sp cifique, c'est la bir f rence verte de la coloration damylo de lorsqu'elle est observ e par microscopie polarisante( Figue. 5.43B ). Cette r action de coloration est partag e par toutes les formes de dsofamylo de discies par la configuration en feuilles pliss es crois es des fibrilles amylo des. La confirmation peut tre obtenue par microscopie lectronique, qui r v le des fibrilles fines amorphes et non orient es. Le sous-typage de l'amylo de est effectu de mani re la plus fiable par spectroscopie de masse, car les colorants immunochimiques ne sont pas enti rement sensibles ou sp cifiques. Le sch ma d'atteinte des organes sous une forme indiff rente de mylose est variable. Rein. L'amylose du rein est tr s fr quente et, potentiellement, la forme la plus grave d'atteinte d'organes. Grossi rement, les reins peuvent tre de taille et de couleur normales, ou, dans des cas avanc s, ils peuvent tre r tr cis en raison d'une isch mie caus e par un r tr cissement vasculaire induit par le d p t d'amylo de dans les parois art rio-laryo-l gales. Sur le plan histologique, les myl oles se d posent principalement dans les glom rules, mais le tissu p ritubulaire interstitiel, les art res et les art rioles sont galement touch s. Les d p ts glom rulaires apparaissent d'abord sous la forme d' paississements subtils de la matrice angulaire, accompagn s g n ralement d'un largissement in gal de la membrane basale de capillaires h glom rulaires mous. Avec le temps, les d p ts dansl'angium et le long des membranes basales provoquent un r tr cissement capillaire et une d formation de la touffe vasculaire glom rulaire. En cas d'aggravation de l'amylose glom rulaire, les lumens capillaires sont oblit r s et les glom rulus centssobsol tes sont plac s par des masses confluentes ou entrelac s larges rubanssofamylo de. Rate. L'amylose de la rate peut tre inapparemment grossi re ou peut provoquer une pl nom galie mod r e marqu e (jusqu' 800 g). Des raisons formelles, deux mod les distincts de d position sont observ s. Dans l'un, les d p ts sont largement limit s aux l nicollicules, produisant des granules semblables ceux du tapioca lors de l'inspection grossi re, d sign s rate de sagoutier. Dans l'autre mod le, l'amylo de implique la paroi, les hesplis, les sinus et le tissu conjonctif. La fusion des d p ts pr coces donne naissance une zone plus vaste, semblable une carte, la dysmylose, cr ant ce qui a t d sign comme une rate dlardac e. Foie. Les d p ts peuvent tre inapparents de mani re grossi re ou peuvent provoquer une h patom galie mod r e marqu e.L'amylo de appara t d'abord dans l'espace de la dissidence, puis empi te progressivement sur les cellules parenchymateuses h patiques et les sinuso des adjacentes.Avec le temps, l' formit , la pression, l'atrophie et la disparition des h patocytes se produisent, provoquant le remplacement total de grandes surfaces d'erparenchyme vivant. L'atteinte vasculaire et les d p ts dans les cellules de Kupffer sont fr quents. La fonction h patique est g n ralement pr serv e malgr , parfois, une atteinte veineuse parfois tr s tendue. C ur. L'amylose du c ur (Chapitre 11) peut survenir dans n'importe quelle forme de mylose syst mique. C'est aussi le principal organe impliqu dans l'edinsenile, une mylose syst mique. Le c ur peut tre largi et ferme, mais le plus souvent, il ne montre |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | aucun signe appr ciable d'inspection grossi re. Histologiquement, les d p ts commencent sous forme d'accumulations sous-endocardiales focales et, l'int rieur, d'ardium entre les fibres musculaires. L'expansion de ces d p ts myocardaux provoque une atrophie de la pression des fibres myocardales. Lorsque les d p ts amylo des sont sous-endocardiens, le syst me de conduction peut tre endommag , ce qui entra ne des anomalies lectrocardiographiques observ es chez certains patients. Autres organes. Les d p ts nodulaires dans la langue peuvent provoquer une macroglossie, givingrise la d signation de tumeur formant une amylo de de la langue. Les voies respiratoires peuvent tre touch es de mani re focale ou diffuse du larynx jusqu'aux bronchioles les plus petites. Une forme distincte d'amylo de se trouve dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Elle peut tre pr sente dans ce que l'on appelle des plaques ainsi que dans les vaisseaux sanguins (chapitre 23). L'amylose des nerfs p riph riques et autonomes est une caract ristique de plusieurs neuropathies amylo des familiales. Fig. 5.43 Amylose. (A)Une coupe de foie tach e de rouge congolais r v le un d p t rose-rouge sofamylo de dans les parois des vaisseaux sanguins et des sinuso des longues. (B)Notez la bir fringence jaune-vert des d p ts lorsqu'ils sont observ s par un microscope polarisant. (B, avec l'aimable autorisation du Dr Trace Worrell et de Sandy Hinton, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) http://ebooksmedicine.net L'amylose peut tre d tect e comme un changement anatomique insoup onn , n'ayant produit aucune manifestation clinique, ou elle peut causer de graves probl mes cliniques, voire la mort. Les sympt mes d pendent de l'ampleur des d p ts et des sites ou organes touch s. Les manifestations cliniques sont souvent enti rement non sp cifiques, telles que la faiblesse, la perte de poids, les tourdissements ou la syncope. Des signes un peu plus sp cifiques apparaissent plus tard et concernent le plus souvent une atteinte r nale, cardiaque et gastro-intestinale. L'atteinte r nale donne lieu une prot inurie qui peut tre suffisamment s v re pour provoquer le syndrome n phrotique (Chapitre 14). L'oblit ration progressive des glom rules dans les cas avanc s conduit finalement une insuffisance r nale et une ur mie. L'insuffisance r nale est une cause fr quente de d c s. L'amylose cardiaque peut se pr senter insidieusement comme une insuffisance cardiaque congestive. Les aspects les plus graves de l'amylose cardiaque sont les troubles de la conduction et les arythmies, qui peuvent s'av rer mortels. Parfois, l'amylose cardiaque produit un sch ma restrictif de cardiomyopathie et se fait passer pour une p ricardite constrictive chronique (chapitre 11). L'amylose gastro-intestinale peut tre asymptomatique ou se pr senter de diverses mani res. L'amylose de la langue peut provoquer une hypertrophie et une in lasticit suffisantes pour entraver la parole et la d glutition. Les d p ts dans l'estomac et l'intestin peuvent entra ner une malabsorption, une diarrh e et des troubles de la digestion. L'amylose vasculaire provoque une fragilit vasculaire qui peut entra ner des saignements, parfois massifs, qui peuvent survenir spontan ment ou la suite d'un traumatisme apparemment anodin. De plus, dans certains cas, l'amylo de AL se lie et inactive le facteur X, un facteur de coagulation critique, entra nant un trouble h morragique potentiellement mortel. Le diagnostic de l'amylose d pend de la mise en vidence histologique des d p ts amylo des dans les tissus. Les sites biopsi s les plus fr quents sont le rein, en pr sence de manifestations r nales, ou les tissus rectaux ou gingivaux chez les patients suspect s d'avoir une amylose syst mique. L'examen des aspirations de graisse abdominale color es au rouge du Congo peut galement tre utilis pour le diagnostic de l'amylose syst mique. Le test est assez sp cifique, mais sa sensibilit est faible. En cas suspect d'amylose AL, une lectrophor se et une immuno lectrophor se des prot ines s riques et urinaires doivent tre effectu es. Dans de tels cas, les aspirations de moelle osseuse montrent souvent une population monoclonale de plasmocytes, m me en l'absence de my lome multiple manifeste. La scintigraphie avec un composant amylo de s rique P (SAP) radiomarqu est un test rapide et sp cifique, car le SAP se lie aux d p ts amylo des et r v le leur pr sence. Il donne galement une mesure de l' tendue de l'amylose et peut tre utilis pour suivre les patients en cours de traitement. La spectroscopie de masse est un outil utile pour l'identification du composant prot ique de l'amylo de. Il peut tre effectu sur des tissus inclus dans la paraffine. Le pronostic des personnes atteintes d'amylose g n ralis e est sombre. Les personnes atteintes d'amylose AL ( l'exclusion du my lome multiple) ont une survie m diane de 2 |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ans apr s le diagnostic. Les personnes atteintes d'amylose associ e au my lome ont un pronostic encore plus sombre. Les perspectives pour les personnes atteintes d'amylose syst mique r active sont quelque peu meilleures et d pendent dans une certaine mesure du contr le de l'affection sous-jacente. Une r sorption de l'amylo de apr s le traitement de l'affection associ e a t rapport e, mais il s'agit d'un v nement rare. De nouvelles strat gies th rapeutiques visant corriger le mauvais repliement des prot ines et inhiber la fibrillogen se sont en cours de d veloppement. L'amylose est un trouble caract ris par les d p ts extracellulaires de prot ines qui sont susceptibles de s'agr ger et de fibrilles insolubles. Le d p t de ces prot ines peut r sulter :d'une production excessive de prot ines susceptibles d' tre agr g es ; des prot ines qui ne peuvent pas se plier correctement et qui ont tendance s'agr ger ; d fectueuse ou incompl teprot olytique cd gradation des prot ines extracellulaires. L'amylose peut tre localis e ou syst mique. Elle est associ e une vari t de troubles primaires, y compris des prolif rations monoclonales de cellules B (dans lesquelles les d p ts amylo des consistent en des cha nes l g res d'immunoglobulines) ; des maladies inflammatoires chroniques telles que l'arthrite rhumato de (aprot ine de d p t, d riv e de la phase anacuteprot ineproduite dans l'inflammation) ; la maladie d'Alzheimer (prot ine amylo de ) ; des conditions familiales dans lesquelles les d p ts amylo des consistent en des prot ines mut es (par exemple, la transthyr tininfamilia lamylo de, les polyneuropathies) ; et l'h modialyse (d p ts de 2-microglobuline, dont la clairance est d fectueuse). Les d p ts amylo des causent des l sions tissulaires et alt rent le fonctionnement normal en provoquant une pression sur les cellules et les tissus. Tevokeune r ponse inflammatoire. Bonnelykke K, Sparks R, Waage J, et al : G n tique de l'allergie et de la sensibilisation allergique : variantes courantes, mutations rares, Curr Opin Immunol 36 : 115, 2015. [Une mise jour sur les g nes associ s aux maladies allergiques.] Broderick L, De Nardo D, Franklin BS, et al : Les inflammasomes et les syndromes auto-inflammatoires, Annu Rev Pathol 10 : 395, 2015. [Une discussion sur l'inflammasome et son r le dans les maladies inflammatoires.] Chaudhry A, Rudensky AY : Contr le de l'inflammation par l'int gration de signaux environnementaux par les lymphocytes T r gulateurs, J Clin Invest 123:939-944, 2013. [Une discussion r fl chie sur la fa on dont les lymphocytes T r gulateurs contr lent les r ponses inflammatoires et maintiennent l'hom ostasie dans le syst me immunitaire.] Cheng MH, Anderson MS : Auto-immunit monog nique, Annu Rev Immunol 30:393-427, 2012. [Une excellente revue des syndromes auto-immuns caus s par des mutations monog niques, et ce qu'ils nous apprennent sur les voies de tol rance immunologique.] Conley ME, Casanova JL : D couverte d'erreurs inn es d'immunit monog niques par s quen age de nouvelle g n ration, Curr Opin Immunol 30:17, 2014. [Une revue des approches modernes pour identifier la base g n tique des maladies d'immunod ficience.] Craft JE : Lymphocytes T auxiliaires folliculaires dans l'immunit et l'auto-immunit syst mique, Nat Rev Rheumatol 8:337-347, 2012. [Une discussion sur les propri t s et la g n ration de lymphocytes T auxiliaires folliculaires et leurs r les dans la production d'anticorps et l'auto-immunit .] Douek DC, Roederer M, Koup RA : Concepts mergents dans l'immunopathogen se du sida, Annu Rev Med 60:471, 2009. [Une discussion quilibr e sur la pathogen se du sida et les questions encore non r solues.] Galli SJ : Le d veloppement de l'inflammation allergique, Nature 454:445, 2008. [Une excellente revue des m canismes de l'inflammation dans les maladies allergiques.] Galli SJ : Le paradoxe mastocytes-IgE : de l'hom ostasie l'anaphylaxie, Am J Pathol 186:212, 2016. [Une discussion fascinante sur l' volution des r ponses des mastocytes et leurs r les dans la d fense de l'h te et la maladie.] http://ebooksmedicine.net Goodnow CC : Pathogen se en plusieurs tapes de la maladie auto-immune, Cell 130:25, 2007. [Une excellente discussion sur les points de contr le qui emp chent l'auto-immunit et pourquoi ceux-ci peuvent chouer.] Holgate ST : R ponses immunitaires inn es et adaptatives dans l'asthme, Nat Med 18:673-683, 2012. [Une discussion compl te sur les r les des cellules TH2, des cytokines et d'autres cellules du syst me immunitaire dans le d veloppement et la r solution de l'asthme.] Jancar S, Sanchez Crespo M : L sions tissulaires m di es par le complexe immunitaire : un paradigme en plusieurs tapes, Trends Immunol 26:48, 2005. [Un r sum des m canismes des l sions tissulaires m di es par les complexes immunitaires.] Jennette JC, Falk RJ, Hu P, et al : Pathogen se de la vascularite des petits vaisseaux associ e aux auto-anticorps cytoplasmiques antineutrophil |
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Robbins et Cotran. Pathologie générale | mes jouissent donc d'une certaine autonomie et ont tendance augmenter de taille ind pendamment de leur environnement local. Leur autonomie est cependant loin d' tre compl te. Tous les n oplasmes d pendent de l'h te pour leur nutrition et leur approvisionnement en sang. Les n oplasmes d riv s de tissus sensibles aux hormones n cessitent souvent galement un soutien endocrinien, et ces d pendances peuvent parfois tre exploit es des fins th rapeutiques. Dans l'usage m dical courant, un n oplasme est souvent appel une tumeur, et l' tude des tumeurs est appel e oncologie (de oncos, tumeur , et logos, tude de ). Parmi les tumeurs, la division des n oplasmes en cat gories b nignes et malignes est bas e sur un jugement du comportement clinique potentiel d'une tumeur. Une tumeur est dite b nigne lorsque ses caract ristiques microscopiques et grossi res sont consid r es comme relativement innocentes, ce qui implique qu'elle restera localis e et qu'elle se pr te une ablation chirurgicale locale. Les patients atteints survivent g n ralement. Il convient de noter, cependant, que les tumeurs b nignes peuvent produire plus que des masses localis es, et parfois elles produisent une morbidit importante ou sont m me mortelles. Malin, appliqu un n oplasme, implique que la l sion peut envahir et d truire les structures adjacentes et se propager des sites loign s (m tastases) pour causer la mort. Les tumeurs malignes sont collectivement appel es cancers, d riv du mot latin pour crabe , c'est- -dire qu'elles adh rent toute partie qu'elles saisissent de mani re obstin e, similaire au comportement d'un crabe. Tous les cancers ne suivent pas une trajectoire aussi mortelle. Les plus agressifs sont aussi parmi les plus gu rissables, mais la d signation maligne constitue un signal d'alarme. Toutes les tumeurs, b nignes et malignes, ont deux composants de base : (1) le parenchyme, compos de cellules transform es ou n oplasiques, et (2) le stroma non n oplasique, d riv de l'h te, compos de tissu conjonctif, de vaisseaux sanguins et de cellules inflammatoires d riv es de l'h te. Le parenchyme du n oplasme d termine en grande partie son comportement biologique, et c'est de ce composant que la tumeur tire son nom. Le stroma est crucial pour la croissance du n oplasme, car il transporte l'approvisionnement en sang et soutient la croissance des cellules parenchymateuses. Bien que le comportement biologique des tumeurs refl te en grande partie le comportement des cellules parenchymateuses, on s'est rendu compte de plus en plus que les cellules stromales et les cellules n oplasiques entretiennent une conversation double sens qui influence la croissance de la tumeur. En g n ral, les tumeurs b nignes sont d sign es en attachant le suffixe -oma au type de cellule partir duquel la tumeur provient. Par exemple, une tumeur b nigne apparaissant dans un tissu fibreux est un fibrome ; Une tumeur cartilagineuse b nigne est un chondrome. Une nomenclature plus vari e et plus complexe est appliqu e aux tumeurs pith liales b nignes. Le terme ad nome s'applique g n ralement non seulement aux n oplasmes pith liaux b nins qui produisent des structures semblables celles des glandes, mais galement aux n oplasmes pith liales b nins qui sont d riv s de glandes mais qui n'ont pas de mod le de croissance glandulaire. Ainsi, un n oplasme pith lial b nin provenant des cellules des tubules r naux et se d veloppant selon un motif glandulaire est appel ad nome, tout comme une masse de cellules pith liales b nignes qui ne produit pas de motifs glandulaires mais qui a son origine dans le cortex surr nalien. Les papillomes sont des n oplasmes pith liaux b nins, qui se d veloppent sur n'importe quelle surface, qui produisent des frondes microscopiques ou macroscopiques en forme de doigts. Un polype est une masse qui fait saillie au-dessus de la surface d'une muqueuse, comme dans l'intestin, pour former une structure macroscopiquement visible ( Fig. 6.1 ). Bien que ce terme soit couramment utilis pour les tumeurs b nignes, certaines tumeurs malignes peuvent galement se d velopper sous forme de polypes, tandis que d'autres polypes (tels que les polypes nasaux) ne sont pas n oplasiques mais d'origine inflammatoire. Les cystad nomes sont des masses kystiques creuses qui apparaissent g n ralement dans l'ovaire. La nomenclature des tumeurs malignes suit essentiellement celle des tumeurs b nignes, avec certains ajouts et exceptions. Les n oplasmes malins apparaissant dans les tissus m senchymateux solides ou leurs d riv s sont appel s sarcomes, tandis que ceux provenant des cellules m senchymateuses du sang sont appel s leuc mies ou lymphomes. Les sarcomes sont d sign s en fonction de leur composition en fonction de leur type cellulaire, qui refl te probablement leur cellule d'origine. Ainsi, un n oplasme malin compos de cellules graisseuses est un liposarcome, et un n oplasme malin compos de cellules de type chondrocyt |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | es est un chondrosarcome. Alors que les pith liums du corps sont d riv s des trois couches de cellules germinales, les n oplasmes malins des cellules pith liales sont appel s carcinomes, quel que soit le tissu d'origine. Ainsi, les n oplasmes malins apparaissant dans l' pith lium tubulaire r nal (m soderme), la peau (ectoderme) et l' pith lium de la muqueuse de l'intestin (endoderme) sont tous consid r s comme des carcinomes. De plus, le m soderme peut donner lieu des carcinomes ( pith liaux), des sarcomes (m senchymateux) et des tumeurs h matolympho des (leuc mies et lymphomes). Les carcinomes sont subdivis s davantage. Les carcinomes qui se d veloppent selon un motif glandulaire sont appel s ad nocarcinomes, et ceux qui produisent des cellules squameuses sont appel s carcinomes pidermo des. Parfois, le tissu ou l'organe d'origine peut tre identifi , comme dans la d signation de l'ad nocarcinome cellules r nales, mais il n'est pas rare que des tumeurs http://ebooksmedicine.net Fig. 6.1 Polype colonique.Cette tumeur glandulaire fait saillie dans le coloniclumen.Les polypis, attach s eux par une tige distincte. de montrer peu ou pas de diff renciation. Ces tumeurs sont appel es carcinome peu diff renci ou indiff renci . Les cellules transform es d'un n oplasme, qu'elles soient b nignes ou malignes, se ressemblent g n ralement, ce qui correspond leur origine partir d'une seule cellule prog nitrice transform e. Dans certains cas inhabituels, cependant, Les cellules tumorales subissent une diff renciation divergente, cr ant ce que l'on appelle des tumeurs mixtes . Les tumeurs mixtes sont toujours d'origine monoclonale, mais la cellule prog nitrice de ces tumeurs a la capacit de se diff rencier dans plus d'une lign e. Le meilleur exemple est la tumeur mixte des glandes salivaires. Ces tumeurs ont des composants pith liales vidents dispers s dans un stroma fibromyxo de, h bergeant parfois des lots de cartilage ou d'os ( Fig. 6.2 ). On pense que tous ces divers l ments d rivent d'une seule cellule prog nitrice pith liale transform e, et la d signation pr f r e pour ces n oplasmes est l'ad nome pl omorphe. Le fibroad nome du sein f minin est une autre tumeur mixte courante. Cette tumeur b nigne contient un m lange d' l ments canalaires prolif rants (ad nome) int gr s dans le tissu fibreux l che (fibrome). Contrairement l'ad nome pl omorphe, seul le composant fibreux est n oplasique, mais le terme fibroad nome reste d'usage courant. Le t ratome est un type sp cial de tumeur mixte qui contient des cellules ou des tissus matures ou immatures reconnaissables d riv s de plus d'une couche de cellules germinales, et parfois des trois. Les t ratomes proviennent de cellules germinales totipotentielles telles que celles qui r sident normalement dans l'ovaire et le testicule et qui sont parfois anormalement pr sentes dans les repos embryonnaires m dians. Les cellules germinales ont la capacit de se diff rencier en n'importe quel type de cellules pr sentes dans le corps adulte ; Il n'est donc pas surprenant qu'ils puissent donner naissance des n oplasmes contenant des l ments ressemblant des os, des pith liums, des muscles, de la graisse, des nerfs et d'autres tissus, tous assembl s de mani re h t roclite. Les noms sp cifiques des n oplasmes les plus courants sont pr sent s dans Tableau 6.1 . Quelques incoh rences flagrantes peuvent tre not es. Par exemple, les termes lymphome, m soth liome, m lanome et s minome sont utilis s pour les n oplasmes malins. Malheureusement pour les tudiants, ces exceptions sont fermement ancr es dans la terminologie m dicale. Il existe galement d'autres exemples de terminologie d routante : L'hamartome est une masse de tissu d sorganis indig ne un site particulier, comme le poumon ou le foie. Bien que traditionnellement consid r s comme des malformations du d veloppement, de nombreux hamartomes pr sentent des aberrations chromosomiques clonales acquises par des mutations somatiques et sont maintenant consid r s comme n oplasiques. Le choristome est une anomalie cong nitale constitu e d'un nid h t rotopique de cellules. Par exemple, un petit nodule de tissu pancr atique bien d velopp et normalement organis peut tre trouv dans la sous-muqueuse de l'estomac, du duod num ou de l'intestin gr le. La d signation -oma, qui connote un n oplasme, conf re ces l sions une gravit imm rit e, car elles sont g n ralement d'une signification insignifiante. Bien que la terminologie des n oplasmes soit malheureusement complexe, la compr hension de la nomenclature est importante car c'est le langage par lequel la nature et la signification d'une tumeur sont communiqu es entre les m decins des diff rentes disciplines impliqu es dans les soins contre le cancer. Fig. 6.2 Tumeur mixte de la glande parotidale.Des cellules sof pith liales plus petites et des cellules myxo des formant du cartilage et de l'os (caract ristique inhabituelle) sont pr sentes |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | dans ce domaine. (Avec l'aimable autorisation de la Dre Vicky Jo, D partement de pathologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net Plus d'un type de cellules n oplasiques : tumeurs mixtes, g n ralement d riv es d'une couche de cellules germinales TotipotentiellecellulesingonadsorinembryonMatureteratoma,dermo decystT ratome immature,t ratocarcinome arestes Il existe trois caract ristiques fondamentales par lesquelles la plupart des tumeurs b nignes et malignes peuvent tre distingu es : la diff renciation et l'anaplasie, l'invasion locale et les m tastases. En g n ral, une croissance rapide signifie galement une tumeur maligne, mais de nombreuses tumeurs malignes se d veloppent lentement et, par cons quent, le taux de croissance n'est pas un discriminant fiable entre les bons et les mauvais acteurs. Rien n'est plus important pour le patient atteint d'une tumeur que de se faire dire : C'est b nin . Bien que certains n oplasmes d fient la caract risation facile, dans la plupart des cas, la d termination de b nin par rapport malin est faite avec une pr cision remarquable l'aide de crit res cliniques et anatomiques tablis de longue date. La diff renciation fait r f rence la mesure dans laquelle les n oplasmes ressemblent leurs cellules parenchymateuses d'origine, la fois morphologiquement et fonctionnellement ; L'absence de diff renciation s'appelle l'anaplasie. En g n ral, les n oplasmes b nins sont compos s de cellules bien diff renci es qui ressemblent beaucoup leurs homologues normaux. Un lipome est compos de cellules graisseuses matures charg es de vacuoles lipidiques cytoplasmiques, et un chondrome est compos de cellules cartilagineuses matures qui synth tisent leur matrice cartilagineuse habituelle preuve de diff renciation morphologique et fonctionnelle. Dans les tumeurs b nignes bien diff renci es, les mitoses sont g n ralement rares et sont de configuration normale. En revanche, alors que les n oplasmes malins pr sentent une large gamme de diff renciation des cellules parenchymateuses, la plupart pr sentent des alt rations morphologiques qui trahissent leur nature maligne. http://ebooksmedicine.net Fig. 6.3 Carcinome pidermo de de la peau bien diff renci . Les cellules tumorales sont tonnamment similaires aux cellules pithiques pith tiques normales, avec un pont intercellulaire et des nids de k ratine (fl che). (Avec l'aimable autorisation du Dr Trace Worrell, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Dans les cancers bien diff renci s, ces caract ristiques peuvent tre assez subtiles ( Fig. 6.3 ). Par exemple, un ad nocarcinome bien diff renci de la glande thyro de peut contenir des follicules d'apparence normale, son potentiel malin n' tant r v l que par l'invasion des tissus adjacents ou les m tastases. Le stroma transportant l'approvisionnement en sang est crucial pour la croissance des tumeurs, mais n'aide pas s parer les tumeurs b nignes des tumeurs malignes. La quantit de tissu conjonctif stromal d termine cependant la consistance d'un n oplasme. Certains cancers induisent un stroma fibreux dense et abondant (desmoplasie), ce qui les rend durs, ce que l'on appelle des tumeurs scirrh iques . Les tumeurs compos es de cellules indiff renci es sont dites anaplasiques, une caract ristique qui est un indicateur fiable de malignit . Le terme anaplasie signifie litt ralement formation rebours , ce qui implique une d diff renciation ou une perte de la diff renciation structurelle et fonctionnelle des cellules normales. On sait maintenant, cependant, qu'au moins certains cancers proviennent de cellules souches dans les tissus ; Dans ces tumeurs, l' chec de la diff renciation des cellules souches transform es, plut t que la d diff renciation des cellules sp cialis es, explique leur aspect anaplasique. Des tudes r centes indiquent galement que dans certains cas, la d diff renciation de cellules apparemment matures se produit pendant la canc rogen se. Les cellules anaplasiques pr sentent souvent les caract ristiques morphologiques suivantes : Pl omorphisme (c'est- -dire variation de taille et de forme) ( Fig. 6.4 Anomalies nucl aires, consistant en un hyperchromatisme extr me (coloration fonc e), une variation de la taille et de la forme nucl aires, ou des nucl oles uniques ou multiples inhabituellement pro minents. L' largissement des noyaux peut entra ner une augmentation du rapport nucl aire/cytoplasmique qui se rapproche de 1:1 au lieu de la normale de 1:4 ou 1:6. Les nucl oles peuvent atteindre des tailles tonnantes, approchant parfois le diam tre des lymphocytes normaux. Des cellules tumorales g antes peuvent se former. Celles-ci sont consid rablement plus grandes que les cellules voisines et peuvent poss der soit un norme noyau, soit plusieurs noyaux. Mitoses atypiques, qui peuvent tre nombreuses. Des fuseaux multiples anarchiques peuvent produire |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des figures mitotiques tripolaires ou quadripolaires ( Fig. 6.5 Perte de polarit , de sorte que les cellules anaplasiques n'ont pas de mod les reconnaissables d'orientation les unes par rapport aux autres. De telles cellules peuvent se d velopper en feuilles, avec une perte totale de Fig. 6.4 Tumeur maligne pl omorphe (rhabdomyosarcome). Notez la variation marqu e des tailles cellulaires et nucl aires, les noyaux hyperchromatiques et la pr sence de cellules tumorales g antes. (Avec l'aimable autorisation du Dr Trace Worrell, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) structures, telles que des glandes ou une architecture squameuse stratifi e. Les cellules tumorales bien diff renci es sont susceptibles de conserver les capacit s fonctionnelles de leurs homologues normales, tandis que les cellules tumorales anaplasiques sont beaucoup moins susceptibles d'avoir des activit s fonctionnelles sp cialis es. Par exemple, les n oplasmes b nins et m me les cancers bien diff renci s des glandes endocrines laborent fr quemment les hormones caract ristiques de leur cellule d'origine. De m me, les carcinomes pidermo des bien diff renci s produisent de la k ratine (voir Fig. 6.3 ), tout comme les carcinomes h patocellulaires bien diff renci s s cr tent de la bile. Dans d'autres cas, des fonctions impr vues apparaissent. Certains cancers peuvent exprimer des prot ines f tales non produites par des cellules comparables chez l'adulte. Les cancers d'origine non endocrinienne peuvent produire ce que l'on appelle des hormones ectopiques . Par exemple, certains carcinomes pulmonaires peuvent produire de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH), de l'hormone parathyro dienne, comme l'hormone, l'insuline, le glucagon et autres. Nous reviendrons plus loin sur ces ph nom nes dits paran oplasiques . La dysplasie, qui fait r f rence la prolif ration d sordonn e, est galement pertinente dans la discussion sur la diff renciation et l'anaplasie. Fig. 6.5 Vue d taill e haute puissance des cellules tumorales anaplasiques montrant une variation cellulaire et nucl aire de la taille et de la forme. Le pro minent ellinthecenterfieldhasanabnormalfuseau tripolaire. http://ebooksmedicine.net Fig. 6.6 Carcinomainsitu. (A)Une vue faible puissance montre que toute l' paisseur de l' pith lium est remplac e par des cellules dysplasiques atypiques. Il n'y a pas de diff renciation ordonn e des cellules squameuses. La membrane basale est intacte et il n'y a pas de tumeur dans le sous- pith lial. (B)La vue haute puissance d'une autre r gion montre un chec de la diff renciation normale, un pl omorphisme nucl aire et cellulaire marqu , et de nombreux chiffres mitotiques s' tendant vers la surface. La membrane basale intacte (ci-dessous) n'est pas visible dans sa section. L' pith lium dysplasique se reconna t une perte d'uniformit des cellules individuelles et de leur orientation architecturale. Les cellules dysplasiques pr sentent un pl omorphisme consid rable et poss dent souvent des noyaux hyperchromatiques anormalement grands. Les figures mitotiques sont plus abondantes que d'habitude et apparaissent fr quemment des endroits anormaux de l' pith lium. Dans l' pith lium pith lium pidermo de stratifi dysplasique, les mitoses ne sont pas confin es les couches basales, o elles se trouvent normalement, mais peuvent tre observ es dans tout l' pith lium. En outre, il y a une anarchie architecturale consid rable. Par exemple, la maturation progressive habituelle des grandes cellules de la couche basale en squames aplatis la surface peut tre perdue et remplac e par un m li-m lo d sordonn de cellules sombres d'apparence basale. Lorsque les modifications dysplasiques sont s v res et touchent toute l' paisseur de l' pith lium, la l sion est appel e carcinome in situ, un stade pr -invasif du cancer ( Fig. 6.6 Il est important de comprendre que la dysplasie n'est pas synonyme de cancer. Les dysplasies l g res mod r es qui n'impliquent pas toute l' paisseur de l' pith lium r gressent parfois compl tement, en particulier si les causes incitatives sont limin es. Cependant, la dysplasie est souvent observ e c t de n oplasmes franchement malins (par exemple, chez les fumeurs de cigarettes atteints d'un cancer du poumon), et en g n ral, la pr sence d'une dysplasie indique qu'un tissu pr sente un risque accru de d velopper un cancer invasif. La croissance des cancers s'accompagne d'une infiltration, d'une invasion et d'une destruction progressives des tissus environnants, alors que la plupart des tumeurs b nignes se d veloppent sous forme de masses expansiles coh sives qui restent localis es leurs sites d'origine. Parce que les tumeurs b nignes se d veloppent et se d veloppent lentement, elles d veloppent g n ralement un bord de tissu fibreux comprim ( Figs. 6.7 6.8 ). Cette capsule se compose en grande partie d'une matrice extracellulaire qui est d pos e par des cel |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lules stromales telles que les fibroblastes, qui sont activ es par des dommages hypoxiques aux cellules parenchymateuses r sultant de la compression par la tumeur en expansion. L'encapsulation cr e un plan tissulaire qui rend la tumeur discr te, mobile (non fixe) et facilement excisable par nucl ation chirurgicale. Cependant, il est important de reconna tre que tous les n oplasmes b nins ne sont pas encapsul s. Par exemple, le l iomyome de l'ut rus est discr tement d limit du muscle lisse environnant par une zone de myom tre normal comprim et att nu , mais il n'y a pas de capsule. Quelques tumeurs b nignes ne sont ni encapsul es ni d finies discr tement ; L'absence de d marcation est particuli rement probable dans les n oplasmes vasculaires b nins tels que les h mangiomes, qui peuvent naturellement tre difficiles exciser. Ces exceptions ne sont signal es que pour souligner que, bien que l'encapsulation soit la r gle dans les tumeurs b nignes, l'absence de capsule ne signifie pas qu'une tumeur est maligne. Malheureusement, en raison de leur nature non civilis e, les cellules tumorales ne suivent parfois pas les r gles tablies par les humains. Nous verrons de telles d viations plusieurs reprises dans ce chapitre. Fig. 6.7 Fibroad nome du sein.La petite tumeur encapsul e de couleur tain est nettement d limit e du tissu mammaire plus blanc. Fig. 6.8 Vue microscopique du fibroad nome du sein Fig.6.7 . La capsule fibreuse ( droite) d limite fortement la tumeur des tissus environnants. (Avec l'aimable autorisation du Dr Trace Worrell, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) http://ebooksmedicine.net Fig. 6.9 Coupe coup e d'un carcinome canalaire invasif du sein. La l sion est r tract e, s'infiltrant dans la substration mammaire environnante et tait d'une palpation pierreuse. Outre le d veloppement de m tastases, le caract re invasif est la caract ristique qui distingue le plus fid lement les cancers des tumeurs b nignes ( Figs. 6.9 6.10 ). Les cancers n'ont pas de capsules bien d finies. Il y a des cas o une tumeur maligne croissance lente semble tre enferm e dans le stroma du tissu h te environnant, mais l'examen microscopique r v le de minuscules pattes en forme de crabe p n trant la marge et infiltrant les structures adjacentes. Ce mode de croissance infiltratoire rend n cessaire l' limination d'une large marge de tissu normal lors de la tentative d'excision chirurgicale d'une tumeur maligne. Les pathologistes chirurgicaux examinent soigneusement les marges des tumeurs r s qu es pour s'assurer qu'elles sont d pourvues de cellules canc reuses (marges propres). Les m tastases sont d finies par la propagation d'une tumeur des sites physiquement discontinus avec la tumeur primaire et marquent sans quivoque une tumeur comme maligne, car par d finition les n oplasmes b nins ne m tastasent pas. Le caract re invasif des cancers leur permet de p n trer dans les vaisseaux sanguins, les lymphatiques et les cavit s corporelles, ce qui offre des possibilit s de propagation ( Fig. 6.11 ). Dans l'ensemble, environ 30 % des patients atteints de tumeurs solides nouvellement diagnostiqu es ( l'exclusion des cancers de la peau autres que les m lanomes) pr sentent une Fig. 6.10 Vue microscopique du carcinome du sein visible la Fig.6.9 Fig.6.8 ). Notez l'absence d'une capsule bien d finie. (Avec l'aimable autorisation de la Dre Susan Lester, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) m tastases cliniquement videntes. De plus, 20 % ont des m tastases occultes (cach es) au moment du diagnostic. En g n ral, plus le n oplasme primaire est anaplasique et gros, plus il est probable qu'il se propage m tastatiquement, mais comme pour la plupart des r gles, il y a des exceptions. On sait que des cancers extr mement petits m tastasent ; l'inverse, certaines l sions importantes et inqui tantes peuvent ne pas l' tre. Bien que toutes les tumeurs malignes puissent m tastaser, certaines le font tr s rarement. Par exemple, les carcinomes basocellulaires de la peau et la plupart des tumeurs primaires du syst me nerveux central sont tr s invasifs localement mais m tastasent rarement. Il est donc vident que les propri t s de l'invasion locale et des m tastases sont parfois s parables. Une circonstance particuli re implique ce que l'on appelle les cancers du sang , les leuc mies et les lymphomes. Ces tumeurs sont d riv es de cellules h matopo tiques qui ont normalement la capacit de p n trer dans la circulation sanguine et de se d placer vers des sites loign s ; Par cons quent, de rares exceptions pr s, les leuc mies et les lymphomes sont consid r s comme des maladies diss min es au moment du diagnostic et sont toujours consid r s comme malins. Les n oplasmes malins se diss minent par l'une des trois voies suivantes : (1) l'ensemencement dans les cavit s corporelles, (2) la propagation lymphatique ou (3) la propagation h matog ne. Prop |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | agation par semis Fig. 6.11 Aliverstudded avec un cancer m tastatique. http://ebooksmedicine.net se produit lorsque les n oplasmes envahissent une cavit corporelle naturelle. Ce mode de diss mination est particuli rement caract ristique des cancers de l'ovaire, qui recouvrent souvent largement les surfaces p riton ales. Les implants peuvent litt ralement glacer toutes les surfaces p riton ales sans pour autant envahir les tissus sous-jacents. Voici un exemple o la capacit de se r implanter et de se d velopper des sites loign s de la tumeur primaire semble tre s parable de la capacit d'envahir. Les n oplasmes du syst me nerveux central, tels que le m dulloblastome ou l' pendymome, peuvent p n trer dans les ventricules c r braux et tre transport s par le liquide c phalo-rachidien pour se r implanter sur les surfaces m ning es, soit dans le cerveau, soit dans la moelle pini re. La propagation lymphatique est plus typique des carcinomes, tandis que la propagation h matog ne est favoris e par les sarcomes. Cependant, il existe de nombreuses interconnexions entre les syst mes lymphatique et vasculaire, de sorte que toutes les formes de cancer peuvent se propager par l'un ou l'autre ou les deux syst mes. Le sch ma d'atteinte des ganglions lymphatiques d pend principalement du site du n oplasme primaire et des voies naturelles de drainage lymphatique local. Les carcinomes pulmonaires qui apparaissent dans les voies respiratoires m tastasent d'abord dans les ganglions lymphatiques bronchiques r gionaux, puis dans les ganglions trach obronchiques et hilaires. Le carcinome du sein appara t g n ralement dans le quadrant externe sup rieur et se propage d'abord aux ganglions axillaires. Cependant, les l sions mammaires m diales peuvent s' couler travers la paroi thoracique jusqu'aux ganglions le long de l'art re mammaire interne. Par la suite, dans les deux cas, le Les ganglions sus-claviculaires et infraclaviculaires peuvent tre ensemenc s. Dans certains cas, les cellules canc reuses semblent se d placer dans les canaux lymphatiques l'int rieur des ganglions imm diatement proches pour tre pi g es dans les ganglions lymphatiques suivants, produisant ce qu'on appelle des m tastases saut es . Les cellules peuvent traverser tous les ganglions lymphatiques pour atteindre le compartiment vasculaire par le biais du canal thoracique. Un ganglion sentinelle est le premier ganglion lymphatique r gional qui re oit le flux lymphatique d'une tumeur primaire. Il peut tre identifi par injection de colorants bleus ou de traceurs radiomarqu s proximit de la tumeur primaire. La biopsie des ganglions sentinelles permet de d terminer l' tendue de la propagation de la tumeur et peut tre utilis e pour planifier le traitement. Il convient de noter que, bien que l' largissement des ganglions proximit d'une tumeur primitive doive susciter des inqui tudes quant la propagation m tastatique, il n'implique pas toujours une atteinte canc reuse. Les produits n crotiques du n oplasme et des antig nes tumoraux provoquent souvent des r ponses immunologiques dans les ganglions, telles que l'hyperplasie des follicules (lymphad nite) et la prolif ration des macrophages dans les sinus sous-capsulaires (histiocytose sinusale). Ainsi, la v rification histopathologique de la tumeur dans un ganglion lymphatique hypertrophi est n cessaire. Bien que la propagation h matog ne soit la voie privil gi e pour les sarcomes, les carcinomes l'utilisent galement. Comme on pouvait s'y attendre, les art res p n trent moins facilement que les veines. Avec l'invasion veineuse, les cellules v hicul es par le sang suivent le flux veineux drainant le site du n oplasme, les cellules tumorales s'arr tant souvent dans le premier lit capillaire qu'elles rencontrent. tant donn que tout le drainage de la zone porte s' coule vers le foie et que tout le sang cave s' coule vers les poumons, le foie et les poumons sont les sites secondaires les plus fr quemment impliqu s dans la diss mination h matog ne. Les cancers survenant pr s de la colonne vert brale s'embolisent souvent par le plexus paravert bral ; Cette voie est probablement impliqu e dans les m tastases vert brales fr quentes des carcinomes de la thyro de et de la prostate. Certains carcinomes ont une propension se d velopper dans les veines. Le carcinome cellules r nales envahit souvent la veine r nale pour se d velopper en forme de serpent dans la veine cave inf rieure, atteignant parfois le c t droit du c ur. Les carcinomes h patocellulaires p n trent et se d veloppent souvent dans les radicules des veines porte et h patique, atteignant finalement les principaux canaux veineux. Remarquablement, une telle croissance intraveineuse peut ne pas tre accompagn e d'une diss mination g n ralis e. De nombreuses observations sugg rent que la localisation anatomique d'un n oplasme et son drainage veineux ne peuvent pas expliquer enti rement les distributions syst miques des m tastases. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Par exemple, le carcinome de la prostate se propage pr f rentiellement aux os, le carcinome bronchog nique a tendance impliquer les glandes surr nales et le cerveau, et le neuroblastome se propage au foie et aux os. l'inverse, les muscles squelettiques, bien que riches en capillaires, sont rarement des sites de m tastases tumorales. La base mol culaire d'un tel guidage tissulaire sp cifique des cellules tumorales est discut e plus loin. Ainsi, de nombreuses caract ristiques des tumeurs (Fig. 6.12 ) permettent g n ralement de diff rencier les n oplasmes b nins et malins. Les tumeurs b nignes et malignes peuvent tre distingu es les unes des autres en fonction du degr de diff renciation, du taux de croissance, du caract re invasif local et de la propagation distance. Les tumeurs b nignes ressemblent aux tissus d'origine etsont bien diff renci es ; Les tumeurs malignes sontpeu ou compl tement indiff renci es (anaplasiques). Les tumeurs b nignes ont tendance se d velopper lentement, tandis que les tumeurs malignes se d veloppent g n ralement plus rapidement. Les tumeurs b nignes sontbien circonscrites et ontunecapsule ; Les tumeurs malignes sontmal circonscrites et envahissent les tissus normaux environnants. Les tumeurs b nignes restent localis es sur le site d'origine, tandis que les tumeurs malignes sont localement invasives et m tastasent vers des sites distants. L' tude de l'apparition du cancer dans les populations a consid rablement contribu la connaissance de ses origines. Le concept maintenant bien tabli selon lequel le tabagisme est associ de mani re causale au cancer du poumon d coule principalement d' tudes pid miologiques. Une comparaison des taux d'incidence du cancer du c lon et des habitudes alimentaires dans le monde occidental et en Afrique a permis de reconna tre que la teneur en graisses et en fibres alimentaires peut jouer un r le important dans la cause de ce cancer. Des tudes pid miologiques peuvent obtenir des informations importantes sur les causes du cancer qui tablissent un lien entre des influences environnementales, raciales (peut- tre h r ditaires) et culturelles particuli res et l'apparition de n oplasmes sp cifiques. Certaines maladies associ es un risque accru de d velopper un cancer fournissent galement des indices sur la pathogen se du cancer. La discussion qui suit r sume d'abord l'incidence globale du cancer afin de donner un aper u de l'ampleur du probl me du cancer, puis passe en revue les facteurs li s la http://ebooksmedicine.net Grand Localement envahissant Mal d limit M tastatique croissance rapide avec Peu diff renci Fig. 6.12 Comparaison entre la tumeur abg ne du yom tre (l iomyome) et la tumeur maligne d'origine similaire (myosarcome l io). le patient et l'environnement qui influencent la pr disposition au cancer. Pour l'ann e 2012, l'Organisation mondiale de la sant (OMS) a estim qu'il y avait environ 14,1 millions de nouveaux cas de cancer dans le monde, entra nant 8,2 millions de d c s (environ 22 500 d c s par jour). De plus, en raison de l'augmentation de la population, d'ici 2035, l'OMS pr voit que le nombre de cas de cancer et de d c s dans le monde passera 24 millions et 14,6 millions, respectivement (sur la base des taux de mortalit actuels). Les donn es nationales sur l'incidence et la mortalit permettent d'obtenir une perspective suppl mentaire sur la probabilit de d velopper une forme sp cifique de cancer. Aux tats-Unis, on estime que l'ann e 2016 sera marqu e par environ 1,69 million de nouveaux cas de cancer et 595 000 d c s par cancer. Les donn es d'incidence des formes de cancer les plus courantes, avec les principales causes de mortalit identifi es, sont pr sent es dans Fig. 6.13 Au cours des derni res d cennies, les taux de mortalit de nombreuses formes de cancer ont chang . Depuis 1995, l'incidence du cancer chez les hommes et les femmes aux tats-Unis est peu pr s stable, mais le taux de mortalit par cancer a diminu d'environ 20 % chez les hommes et de 10 % chez les femmes. Chez les hommes, 80 % de la diminution est attribuable des taux de mortalit plus faibles pour les cancers du poumon, de la prostate et du c lon ; Chez les femmes, pr s de 60 % de la diminution est due la r duction des taux de mortalit dus aux cancers du sein et colorectal. La diminution de la consommation de produits du tabac est responsable de la r duction des d c s par cancer du poumon, tandis que l'am lioration de la d tection et du traitement est responsable de la diminution des taux de mortalit des cancers colorectal, du sein f minin et de la prostate. Le dernier demi-si cle a galement vu une forte baisse des taux de mortalit par cancer du col de l'ut rus et cancer gastrique aux tats-Unis. La diminution du cancer du col de l'ut rus est directement attribuable l'utilisation g n ralis e du frottis de Papanicolaou (PAP) pour la d tection pr coce de cette tumeur et de ses l sions pr curseurs. Le d ploiement d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | u vaccin contre le virus du papillome humain (VPH) pourrait presque liminer ce cancer dans les ann es venir. La cause de la baisse des taux de mortalit des cancers de l'estomac est obscure ; Cela peut tre li une diminution de l'exposition des canc rog nes alimentaires inconnus. Les expositions environnementales semblent tre les principaux facteurs de risque pour de nombreux cancers courants, ce qui sugg re qu'une forte fraction des cancers sont potentiellement vitables. Cette notion est tay e par la variation g ographique des taux de mortalit dus des formes sp cifiques de cancer, qui d coulerait principalement des diff rences entre les expositions environnementales. Par exemple, les taux de mortalit par cancer du sein sont environ quatre cinq fois plus lev s aux tats-Unis et en Europe qu'au Japon. l'inverse, le taux de mortalit par carcinome de l'estomac chez les hommes et les femmes est environ sept fois plus lev au Japon qu'aux tats-Unis. Le carcinome cellules h patiques est relativement peu fr quent aux tats-Unis, mais c'est le cancer le plus mortel parmi de nombreuses populations africaines. Presque toutes les preuves indiquent que ces diff rences g ographiques ont des origines environnementales plut t que g n tiques. Par exemple, les Nisei (Japonais de deuxi me g n ration vivant aux tats-Unis) ont des taux de mortalit pour certaines formes de cancer qui sont interm diaires entre ceux des natifs du Japon et des Am ricains qui vivent aux tats-Unis depuis de nombreuses g n rations. Les deux taux se rapprochent chaque g n ration qui passe. http://ebooksmedicine.net Hommes 314 290 Femmes 281 400 Il n'y a pas de p nurie de facteurs environnementaux qui compromettent une l g re augmentation du risque de d velopper de nombreux cancers. Ils se cachent dans l'environnement ambiant, dans diff rents cancers. le lieu de travail, l'alimentation et les pratiques personnelles. Ils peuvent Fumer. Le tabagisme, en particulier les cigarettes, a t aussi universel que la lumi re du soleil ou a t largement limit la ville impliqu dans le cancer de la bouche, du pharynx, du larynx, des environnements (par exemple, l'amiante) ou des professions particuli res ( sophage, pancr as, vessie et, plus important encore, 6,2 ). Les expositions environnementales les plus importantes li es au poumon, car 90 % des d c s par cancer du poumon sont li s au cancer : le tabagisme. Di te. Certaines caract ristiques de l'alimentation ont t mises en cause comme La consommation d'alcool. L'abus d'alcool est une influence pr disposante ind pendante. Plus largement, l'ob sit , facteur de cur-risque pour les cancers de l'oropharynx, du larynx, pid mie sophentielle aux tats-Unis, est associ e l'agus, et (en raison de la cirrhose alcoolique) au foie. En outre Tableau 6.2 Cancers professionnels cancers humains pour des agents ou des groupes dont des preuves raisonnables d'agents sont disponibles Utilisation ou occurrence typique ArsenicandarsenicCarcinome pulmonaire, carcinome cutan Sous-produit de la fusion des m taux ; composantsd'alliages, d' lectricit , de dispositifs semi-conducteurs, de compos s m dicamenteuxet d'herbicides, de fongicides et de trempettes animales Benz neAcutemy lo deleuc miePrincipalcomposantoflightoil ; Malgr les risques connus, de nombreuses applications existent dans les domaines de la lithographie, de la peinture, du caoutchouc, du nettoyage sec, des rev tements de sable adh sifs et des d tergents ; Autrefoislargement utilis comme solvant et fumigant B rylliumetb rylliumCarcinome pulmonaireV hicules de transport de missileset spatiaux ; durcisseurpour alliages m talliques l gers, en particulier dans les compos s Compos s du chromeCarcinome pulmonaireComposant d'alliages m talliques, de peintures, de pigments et de conservateurs Compos s de nickelLungandoropharynxNickelage ; composantsalliages, c ramiques et batteries ; b y-produitde carcinomeen acier inoxydablesoudage l'arc Modifi de StellmanJM,StellmanSD :Cancerandtheworkplace,CA Cancer J Clin 46:70 92,1996,avec la permission de LippincottWilliams&Wilkins. http://ebooksmedicine.net l'alcool et le tabagisme augmentent en synergie le risque de d velopper des cancers des voies respiratoires sup rieures et du tube digestif sup rieur. Histoire reproductive. Il existe des preuves solides que l'exposition cumulative vie la stimulation par les strog nes, en particulier si elle n'est pas oppos e la progest rone, augmente le risque de d velopper des cancers de l'endom tre et du sein, qui sont tous deux des tissus sensibles aux strog nes. Agents infectieux. On estime que les agents infectieux sont l'origine d'environ 15 % des cancers dans le monde. Ainsi, il n'y a pas d' chappatoire : il semble que tout ce que les gens font pour gagner leur vie, pour subsister ou pour profiter de la vie s'av re tre ill gal, immoral ou engraissant, ou, plus inqui tant, peut- tre canc rig ne ! En g n ral, la fr q |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | uence du cancer augmente avec l' ge. La plupart des d c s par cancer surviennent entre 55 et 75 ans ; Le taux diminue, tout comme la population, apr s 75 ans. L'augmentation de l'incidence avec l' ge peut s'expliquer par l'accumulation de mutations somatiques qui entra nent l' mergence de n oplasmes malins (voir plus loin). Le d clin des comp tences immunitaires qui accompagne le vieillissement peut galement tre un facteur. Bien que le cancer touche pr f rentiellement les personnes g es, il est galement responsable d'un peu plus de 10 % de tous les d c s chez les enfants de moins de 15 ans (chapitre 7). Les principaux cancers mortels chez les enfants sont les leuc mies, les tumeurs du syst me nerveux central, les lymphomes et les sarcomes des tissus mous et des os. Comme nous le verrons plus loin, l' tude de plusieurs tumeurs infantiles, telles que le r tinoblastome, a fourni des informations fondamentales sur la pathogen se de la transformation maligne. Les affections acquises qui pr disposent au cancer comprennent les troubles associ s l'inflammation chronique, aux tats d'immunod ficience et aux l sions pr curseurs. De nombreuses affections inflammatoires chroniques cr ent un sol fertile pour le d veloppement de tumeurs malignes ( Tableau 6.3 ). Les tumeurs survenant dans le contexte de l'inflammation chronique sont principalement des carcinomes, mais comprennent galement le m soth liome et plusieurs types de lymphome. En revanche, les tats d'immunod ficience pr disposent principalement aux cancers induits par le virus, y compris certains types de lymphome et de carcinome et certaines prolif rations semblables celles du sarcome. Les l sions pr curseurs sont des perturbations localis es de la diff renciation pith liale qui sont associ es un risque lev de d velopper un carcinome. Ils peuvent survenir la suite d'une inflammation chronique ou de perturbations hormonales (dans les tissus sensibles au syst me endocrinien), ou peuvent survenir spontan ment. Des analyses mol culaires ont montr que les l sions pr curseurs poss dent souvent certaines des l sions g n tiques trouv es dans les cancers associ s (voir plus loin). Cependant, la progression vers le cancer n'est pas in vitable et il est important de reconna tre les l sions pr curseurs car leur ablation ou leur inversion r duit le risque de cancer. De nombreuses l sions pr curseurs diff rentes ont t d crites ; Parmi les plus courants, citons les suivants : Tableau 6.3 tats inflammatoires chroniques et cancer Pancr atitePancr aticcarcinomeAlcoolisme,mutations germinales (par exemple, inthetrypsinogengene) Chol cystite chroniqueCancer de la v sicule biliaireBileacides,bact ries,calculs de la v sicule biliaire Refluxophagite, sophagegastriqueBarrettesophagecarcinome de Sj gren,MALTlymphomeHashimotothyro dite Gastrite/ulc resGastriqueHelicobacter pylori ad nocarcinome,MALTlymphome Adapt de TlstyTD,CoussensLM :Tumorstroma and regulation ofcancerdevelopment,Ann Rev Pathol Mech Dis 1:119,2006. M taplasie squameuse et dysplasie de la muqueuse bronchique, observ es chez les fumeurs habituels - un facteur de risque de carcinome pulmonaire (Chapitre 13) Hyperplasie et dysplasie de l'endom tre, observ es chez les femmes avec stimulation strog nique non oppos e un facteur de risque de carcinome de l'endom tre (Chapitre 19) leucoplasie de la cavit buccale, de la vulve et du p nis, qui peut voluer vers un carcinome pidermo de (chapitres 15, 18 et 19) Ad nome villeux du c lon, associ un risque lev d' volution vers un carcinome colorectal (Chapitre 15) Dans ce contexte, on peut galement se demander : Quel est le risque de changement malin dans un n oplasme b nin ? ou, en d'autres termes, Les tumeurs b nignes sont-elles des pr cancers ? En g n ral, la r ponse est non, mais il y a in vitablement des exceptions, et peut- tre est-il pr f rable de dire que chaque type de tumeur b nigne est associ un niveau de risque particulier, allant de lev pratiquement inexistant. Comme mentionn pr c demment, les ad nomes du c lon, mesure qu'ils s' largissent, peuvent subir une transformation maligne dans jusqu' 50% des cas ; En revanche, les changements malins sont extr mement rares dans les l iomyomes de l'ut rus. http://ebooksmedicine.net Le cancer se comporte comme un trait h r ditaire dans certaines familles, g n ralement en raison de mutations de la lign e germinale qui affectent la fonction d'un g ne qui supprime le cancer (un soi-disant g ne suppresseur de tumeur , discut plus loin). Que peut-on dire alors de l'influence de l'h r dit sur les tumeurs malignes sporadiques, qui constituent environ 95 % des cancers aux tats-Unis ? Bien que les preuves sugg rent que les cancers sporadiques peuvent tre largement attribu s des facteurs environnementaux ou des conditions pr disposantes acquises, l'absence d'ant c dents familiaux n'exclut pas une composante h r ditaire. Il peut en fait tre difficile de d m l |
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