Split (1)

train · 20.6k rows

Title stringclasses 18 values	Content stringlengths 30 5k ⌀
Robbins et Cotran. Pathologie générale	er les contributions h r ditaires et g n tiques, car ces facteurs interagissent souvent. De telles interactions peuvent tre particuli rement complexes lorsque le d veloppement tumoral est affect par de petites contributions de plusieurs g nes. De plus, des facteurs g n tiques peuvent modifier le risque de d velopper des cancers induits par l'environnement. Les cas o cela est vrai impliquent souvent une variation h r ditaire des enzymes telles que les composants du syst me cytochrome P-450 qui m tabolisent les procanc rog nes en canc rog nes actifs. l'inverse, les facteurs environnementaux peuvent influencer le risque de d velopper un cancer, m me chez les personnes qui h ritent de g nes du cancer bien d finis. Par exemple, le risque de cancer du sein chez les femmes qui h ritent de copies mut es des g nes suppresseurs de tumeurs BRCA1 ou BRCA2 (discut plus loin) est presque trois fois plus lev pour les femmes n es apr s 1940 que pour les femmes n es avant cette ann e-l , peut- tre en raison de changements dans le comportement reproductif ou d'une augmentation de l'ob sit plus r cemment. L'incidence du cancer varie en fonction de l' ge, de facteurs g ographiques et du contexte g n tique. L'incidence variative g ographique r sulte principalement de diff rentes expositions environnementales. Le cancer peut survenir n'importe quel ge, mais la plupart des adultes plus g s. Les facteurs environnementaux simplifi s par l'incarcinogen se comprennent les agents infectieux, le tabagisme, l'alcool, l'alimentation, l'ob sit , les ant c dents r pr hensibles et l'exposition des agents canc rig nes. Le risque de cancer augmented'incertitudetissusdans le cadre d'une prolif ration cellulaire accrue caus e par une inflammation chronique ou une stimulation hormonale. Les muqueuses cellulaires pith liales peuvent d velopper des modifications morphologiques qui signifient un risque accru de d velopper un cancer ; De tels ions sont appel s l sions pr curseurs. Le risque de d velopper un cancer est modifi par les interactions entre l'exposition environnementale et les variantes g n tiques. On pourrait soutenir que la prolif ration de la litt rature sur la base mol culaire du cancer a d pass la croissance des tumeurs, m me les plus malignes. Les chercheurs et les tudiants peuvent facilement se perdre dans la for t croissante d'informations. Mais il est devenu minemment clair que le cancer est une maladie caus e par des mutations qui modifient la fonction d'un sous-ensemble fini des quelque 20 000 g nes humains. Pour simplifier, nous appellerons ces g nes des g nes du cancer. Les g nes du cancer peuvent tre d finis comme des g nes qui sont affect s de mani re r currente par des aberrations g n tiques dans les cancers, probablement parce qu'ils contribuent directement au comportement malin des cellules canc reuses. Les mutations causales qui donnent naissance des g nes canc reux peuvent tre acquises par l'action d'agents environnementaux, tels que des produits chimiques, des radiations ou des virus, peuvent se produire spontan ment ou peuvent tre h rit es dans la lign e germinale. Si de telles mutations sont l'origine de la canc rogen se, une pr diction cl est que chaque cellule d'une tumeur individuelle devrait partager des mutations qui taient pr sentes dans la cellule fondatrice au moment de la transformation. Cette attente s'est r alis e dans toutes les tumeurs qui ont t syst matiquement analys es par s quen age g nomique, ce qui soutient fortement l'hypoth se selon laquelle le cancer est l'origine une maladie g n tique. Les g nes du cancer se comptent par centaines et de nouveaux g nes sont encore d couverts. Non seulement ces g nes sont nombreux, mais beaucoup ont des acronymes impronon ables pour des noms difficiles retenir, m me pour l'aficionado. Une fa on d'essayer de simplifier cette complexit est de consid rer que les g nes du cancer appartiennent l'une des quatre grandes classes fonctionnelles : Les oncog nes sont des g nes qui induisent un ph notype transform lorsqu'ils sont exprim s dans les cellules en favorisant une croissance cellulaire accrue. Une d couverte majeure dans le domaine du cancer a t la r alisation que les oncog nes sont des versions mut es ou surexprim es de g nes cellulaires normaux, appel s proto-oncog nes. La plupart des oncog nes codent pour des facteurs de transcription, des facteurs qui participent aux voies de signalisation pro-croissance ou des facteurs qui am liorent la survie cellulaire. Ils sont consid r s comme des g nes dominants car une mutation impliquant un seul all le est suffisante pour produire un effet pro-oncog ne. Les g nes suppresseurs de tumeurs sont des g nes qui emp chent normalement la croissance incontr l e et, lorsqu'ils sont mut s ou perdus d'une cellule, permettent au ph notype transform de se d velopper. Souvent, les deux all les normaux des g nes suppresseurs de tumeurs doivent tre endommag s pour que la transform
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ation se produise. Les g nes suppresseurs de tumeurs peuvent tre class s en deux groupes g n raux, les gouverneurs qui agissent comme des freins importants la prolif ration cellulaire, et les gardiens qui sont responsables de la d tection des dommages g nomiques. Certains g nes gardiens initient et chor graphie une r ponse de contr le des dommages complexe qui conduit l'arr t de la prolif ration ou, si les dommages sont trop importants pour tre r par s, ou induit l'apoptose. Les g nes qui r gulent l'apoptose agissent principalement en am liorant la survie cellulaire, plut t qu'en stimulant la prolif ration en soi. Naturellement, les g nes de cette classe qui prot gent contre l'apoptose sont souvent surexprim s dans les cellules canc reuses, tandis que ceux qui favorisent l'apoptose ont tendance tre sous-exprim s ou fonctionnellement inactiv s par des mutations. cette liste peuvent maintenant s'ajouter des g nes qui r gulent les interactions entre les cellules tumorales et les cellules h tes, car ces g nes sont galement mut s de mani re r currente ou modifi s fonctionnellement dans certains cancers. Les g nes qui am liorent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le syst me immunitaire de l'h te sont particuli rement importants. Dans la plupart des cas, les mutations qui donnent naissance aux g nes du cancer sont acquises au cours de la vie et sont confin es aux cellules canc reuses. Cependant, les mutations causales sont parfois h r ditaires dans la lign e germinale et sont donc pr sentes dans http://ebooksmedicine.net Neurofibromatose1et2NF1, NF2 Tumeurs du sein et de l'ovaireBRCA1, BRCA2 Endocrineneoplasia1and2MEN1, RET H r ditairenon polyposecancer du c lonMSH2, MLH1, MSH6 chaque cellule du corps, ce qui expose l'individu affect un risque lev de d velopper un cancer. Naturellement, dans les familles o ces mutations germinales sont transmises de g n ration en g n ration, le cancer se comporte comme un trait h r ditaire ( Tableau 6.4 ). Nous aborderons d'importants syndromes de cancer familial et des g nes et cancers associ s plus loin dans ce chapitre. Nous pr sentons ensuite une discussion sur les diverses l sions g n tiques qui sous-tendent l'expression et la fonction modifi es des g nes du cancer. Les changements g n tiques trouv s dans les cancers varient de mutations ponctuelles impliquant des nucl otides uniques des anomalies suffisamment importantes pour produire des changements grossiers dans la structure des chromosomes. Dans certains n oplasmes, les anomalies g n tiques sont non al atoires et tr s caract ristiques. Des anomalies chromosomiques sp cifiques ont t identifi es dans la plupart des leuc mies et lymphomes et dans un nombre croissant de tumeurs non h matopo tiques, tandis que d'autres tumeurs sont caract ris es par des mutations ponctuelles particuli res. On pense que tous les changements g n tiques r currents modifient l'activit d'un ou de plusieurs g nes canc reux d'une mani re qui donne aux cellules affect es un avantage s lectif, probablement en contribuant une ou plusieurs des caract ristiques du cancer. Dans les sections suivantes, nous passons bri vement en revue les types de mutations que l'on trouve couramment dans les cancers. Avant de le faire, cependant, nous devons d'abord aborder le concept important de mutations du conducteur et des mutations du passager. Les mutations conductrices sont des mutations qui modifient la fonction des g nes du cancer et contribuent ainsi directement au d veloppement ou la progression d'un cancer donn . Ils sont g n ralement acquis, mais comme mentionn pr c demment, parfois h r ditaires. En revanche, les mutations passag res sont des mutations acquises qui sont neutres en termes de fitness et n'affectent pas le comportement cellulaire ; Ils viennent juste pour le tour proverbial. Parce qu'elles se produisent au hasard, les mutations passag res sont dispers es dans tout le g nome, tandis que les mutations conductrices ont tendance tre troitement regroup es dans les g nes canc reux. On se rend maintenant compte que, en particulier dans les cancers caus s par l'exposition des agents canc rig nes, tels que le m lanome et le cancer du poumon li au tabagisme, les mutations passag res sont beaucoup plus nombreuses que les mutations conductrices. Malgr leur nature apparemment inoffensive, les mutations des passagers se sont n anmoins av r es importantes plusieurs gards : Dans les cancers associ s des agents canc rig nes, l'analyse mutationnelle a fourni des preuves d finitives que la plupart des dommages g nomiques sont directement caus s par le canc rog ne en question. Par exemple, avant le s quen age des g nomes de m lanome, le r le causal de l'exposition au soleil dans ce cancer tait d battu. Ce n'est plus le cas, car la plupart des m lanomes pr sentent des milliers de mutations d'un type sp cifiquement li aux dommages caus s par la lumi re ultraviolette. Un deuxi m
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e effet, plus n faste, des mutations passag res est qu'elles cr ent des variantes g n tiques qui, bien qu'initialement neutres, peuvent fournir aux cellules tumorales un avantage s lectif dans le cadre de la th rapie. La preuve de cela provient d'analyses de s quences d'ADN de tumeurs au moment de la r cidive apr s un traitement m dicamenteux ; Dans de nombreux cas, les mutations qui conduisent directement la r sistance aux m dicaments se trouvent dans la plupart des cellules tumorales. En g n ral, les m mes mutations de r sistance peuvent galement tre trouv es avant le traitement, mais seulement dans une tr s petite fraction de cellules. Dans de tels cas, il semble que la pression s lective de la th rapie convertit un passager neutre mutation en mutation pilote, au b n fice de la tumeur et au d triment du patient. Les mutations ponctuelles peuvent activer ou inactiver les produits prot iques des g nes affect s en fonction de leur position pr cise et de leurs cons quences. Les mutations ponctuelles qui convertissent les proto-oncog nes en oncog nes produisent g n ralement un gain de fonction en modifiant les r sidus d'acides amin s dans un domaine qui contr le normalement l'activit de la prot ine. Un exemple cardinal est celui des mutations ponctuelles qui convertissent le g ne RAS en un g ne canc reux, l'un des v nements les plus comment s dans les cancers humains. En revanche, les mutations ponctuelles (ainsi que les aberrations plus importantes, telles que les insertions et les suppressions) dans les g nes suppresseurs de tumeurs r duisent ou d sactivent la fonction de la prot ine cod e. Le g ne suppresseur de tumeur le plus souvent affect par les mutations ponctuelles dans le cancer est TP53, un g ne suppresseur de tumeur de type gardien prototypique (discut plus loin). Les r arrangements g n tiques peuvent tre produits par des translocations ou des inversions chromosomiques. Des translocations et des inversions chromosomiques sp cifiques sont fortement associ es certaines tumeurs malignes, en particulier aux n oplasmes d riv s de cellules h matopo tiques et d'autres types de cellules m senchymateuses. http://ebooksmedicine.netThese r arrangements peuvent activer les proto-oncog nes de deux mani res : Certains r arrangements g n tiques entra nent une surexpression des proto-oncog nes en les retirant de leurs l ments r gulateurs normaux et en les pla ant sous le contr le d'un promoteur ou d'un amplificateur inappropri et tr s actif. Deux types diff rents de lymphome cellules B fournissent des exemples illustratifs de ce m canisme. Dans plus de 90 % des cas de lymphome de Burkitt, les cellules pr sentent une translocation, g n ralement entre les chromosomes 8 et 14, qui conduit une surexpression du g ne MYC sur le chromosome 8 par juxtaposition avec des l ments r gulateurs de g nes cha ne lourde d'immunoglobulines sur le chromosome 14 ( Fig. 6.14 ). Dans le lymphome folliculaire, une translocation r ciproque entre les chromosomes 14 et 18 conduit une surexpression du g ne anti-apoptotique, BCL2, sur le chromosome 18, galement pilot e par des l ments r gulateurs du g ne de l'immunoglobuline. D'autres r arrangements de g nes oncog nes cr ent des g nes de fusion codant pour de nouvelles prot ines chim riques. Les plus notables Activation des voies de signalisation des facteurs de croissance Oncog ne Augmentation de l'expression des g nes pro-croissance Fig. 6.14 Les translocations chromosomiques et les doncog nes associ s dans la leuc mie my log ne chronique et le lymphome de Burkitt. est le chromosome Philadelphie (Ph) dans la leuc mie my lo de chronique, consistant en une translocation r ciproque quilibr e entre les chromosomes 9 et 22 (voir Fig. 6.14 ). En cons quence, le chromosome d riv 22 (le chromosome Philadelphie) semble plus petit que la normale. Ce changement cytog n tique est observ dans plus de 90 % des cas de leuc mie my lo de chronique et entra ne la fusion de parties du g ne BCR sur le chromosome 22 et du g ne ABL sur le chromosome 9. Les quelques cas n gatifs au chromosome Philadelphie h bergent un g ne de fusion BCR-ABL cryptique (cytog n tiquement silencieux), dont la pr sence est la condition sine qua non de la leuc mie my lo de chronique. Comme nous le verrons plus loin, le g ne de fusion BCR-ABL code pour une nouvelle tyrosine kinase dot e d'une puissante activit transformante. Les tumeurs lympho des sont le plus souvent associ es des r arrangements g n tiques r currents. Cette relation existe parce que les lymphocytes normaux expriment des enzymes sp ciales qui introduisent d lib r ment des cassures de l'ADN au cours des processus de recombinaison des g nes des immunoglobulines ou des r cepteurs des lymphocytes T. R paration de ces ADN Breaks est sujet aux erreurs, et les erreurs qui en r sultent entra nent parfois des r arrangements g n tiques qui activent les proto-oncog nes. Deux autres types de tumeurs m senchymateuses, les n oplas
Robbins et Cotran. Pathologie générale	mes my lo des (leuc mies my lo des aigu s et troubles my loprolif ratifs) et les sarcomes, poss dent galement fr quemment des r arrangements g n tiques. Contrairement aux n oplasmes lympho des, la cause des cassures de l'ADN qui conduisent des r arrangements g n tiques dans les n oplasmes my lo des et les sarcomes est inconnue. En g n ral, les r arrangements observ s dans les n oplasmes my lo des et les sarcomes cr ent des g nes de fusion qui codent soit pour des tyrosine kinases hyperactives (apparent es BCRABL), soit de nouveaux facteurs de transcription oncog nes. Un exemple bien caract ris de ce dernier est le (11 ; 22) q24 ; q12) dans le sarcome d'Ewing. Ce r arrangement cr e un g ne de fusion codant pour une oncoprot ine chim rique compos e de parties de deux facteurs de transcription diff rents appel s EWS et FLI1. L'identification des r arrangements g niques pathog nes dans les carcinomes a pris du retard parce que les translocations et les inversions caryotypiquement videntes (qui indiquent l'emplacement d'oncog nes importants) sont rares dans les carcinomes. Cependant, les progr s du s quen age de l'ADN ont galement r v l des r arrangements r currents de g nes pathog nes cryptiques dans les carcinomes. Comme pour les h mopathies malignes et les sarcomes, les r arrangements g n tiques dans les tumeurs solides peuvent contribuer la canc rogen se soit en augmentant l'expression d'un oncog ne, soit en g n rant un nouveau g ne de fusion. Des exemples seront discut s avec des cancers sp cifiques dans d'autres chapitres. Comme pour un g ne de fusion tel que BCR-ABL, certains des g nes de fusion dans les tumeurs solides fournissent galement des cibles m dicamenteuses (par exemple, EML-ALK dans le cancer du poumon ; Chapitre 13). Les d l tions sont une autre anomalie r pandue dans les cellules tumorales. La d l tion de r gions sp cifiques des chromosomes peut entra ner la perte de g nes suppresseurs de tumeurs particuliers. Les suppresseurs de tumeurs n cessitent g n ralement l'inactivation des deux all les pour contribuer la canc rogen se. Un m canisme courant est une mutation ponctuelle inactivante dans un all le, suivie d'une d l tion de l'autre all le non mut . Comme nous le verrons plus loin, les d l tions impliquant 13q14, le site du g ne RB, sont associ es au r tinoblastome, et la d l tion de 17p est associ e la perte de TP53, sans doute le g ne suppresseur de tumeur le plus important. http://ebooksmedicine.net Les proto-oncog nes peuvent tre convertis en oncog nes par amplification g nique, avec pour cons quence une surexpression et une hyperactivit de prot ines normalement normales. Une telle amplification peut produire plusieurs centaines de copies du g ne, un changement dans le nombre de copies qui peut tre facilement d tect par hybridation mol culaire avec des sondes d'ADN appropri es. Dans certains cas, les g nes amplifi s produisent des changements chromosomiques qui peuvent tre identifi s au microscope. Deux mod les mutuellement exclusifs sont observ s : plusieurs petites structures extrachromosomiques appel es doubles minutes ; et colorer de mani re homog ne les r gions. Ces derniers d rivent de l'insertion des g nes amplifi s dans de nouvelles localisations chromosomiques, qui peuvent tre loign es de la localisation normale des g nes impliqu s ; parce que les r gions contenant des g nes amplifi s n'ont pas de motif de bande normal, elles apparaissent homog nes dans un caryotype bande G. Deux exemples cliniquement importants d'amplification impliquent le g ne NMYC dans le neuroblastome et le g ne HER2 dans les cancers du sein. La NMYC est amplifi e dans 25 % 30 % des neuroblastomes, et l'amplification est associ e un mauvais pronostic ( Fig. 6.15 ). L'amplification de HER2 ( galement connue sous le nom d'ERBB2) se produit dans environ 20% des cancers du sein, et la th rapie par anticorps dirig e contre le r cepteur cod par le g ne HER2 s'est av r e efficace dans ce sous-ensemble de tumeurs. L'aneuplo die est d finie comme un nombre de chromosomes qui n'est pas un multiple de l' tat haplo de ; Pour les humains, il s'agit d'un nombre de chromosomes qui n'est pas un multiple de 23. L'aneuplo die est remarquablement fr quente dans les cancers, en particulier les carcinomes, et a t propos e comme cause de canc rogen se il y a plus de 100 ans. L'aneuplo die r sulte souvent d'erreurs du point de contr le mitotique, le principal m canisme de contr le du cycle cellulaire qui agit pour pr venir les erreurs de s gr gation des chromosomes. Le point de contr le mitotique emp che l'aneuplo die en inhibant la transition irr versible vers l'anaphase jusqu' ce que tous les chromosomes r pliqu s aient rendu la production fixations aux microtubules du fuseau. L'absence totale du point de contr le mitotique entra ne une mort cellulaire rapide la suite d'une s gr gation chromosomique anormale. Il a t difficile de g n rer des donn es m canistes tablissant l'aneuplo
Robbins et Cotran. Pathologie générale	die comme une cause de canc rogen se, plut t que comme une cons quence. Cependant, les approches statistiques rendues possibles par l'analyse d taill e des cellules canc reuses sugg rent (comme on pouvait s'y attendre) que l'aneuplo die tend augmenter le nombre de copies des oncog nes cl s et diminuer le nombre de copies des suppresseurs de tumeurs puissants. Par exemple, le chromosome 8, qui n'est presque jamais perdu et est souvent pr sent en copies augment es dans les cellules tumorales, est l'endroit o se trouve l'oncog ne MYC. En revanche, des parties du chromosome 17, o se trouve le g ne TP53, sont souvent perdues et rarement gagn es. Ainsi, le d veloppement et la progression de la tumeur peuvent tre fa onn s par des changements dans le nombre de chromosomes qui am liorent le dosage des oncog nes tout en limitant l'activit des g nes suppresseurs de tumeurs. Fig. 6.15 Amplification du g ne NMYC dans le neuroblastome humain. Le g ne NMYC, actuellement normalement sur le chromosome 2p, devient amplifi et devient soit extrachromosomique, doublemi nutesorsachromosomiquement int gr , r gion homog ne de coloration (HSR). L'int gration implique d'autres autosomes, tels que 4, 9 ou 13. (Modifi de Brodeur GM, Seeger RC, Sather H, et al : Implications cliniques de l'activation de l'oncog ne dans les neuroblastomes humains. Cancer58:541,1986.R imprim avec la permission de Wiley-Liss, Inc., une filiale de John Wiley & Sons, Inc.) Comme nous l'avons vu au chapitre 1, les microARN (miARN) sont des ARN simple brin non codants, d'une longueur d'environ 22 nucl otides, qui fonctionnent comme des r gulateurs n gatifs des g nes. Ils inhibent l'expression des g nes post-transcriptionnelle en r primant la traduction ou, dans certains cas, par le clivage de l'ARN messager (ARNm). Compte tenu de leurs fonctions importantes dans le contr le de la croissance, de la diff renciation et de la survie cellulaires, il n'est pas surprenant que l'accumulation de preuves indique que les miARN peuvent galement contribuer la canc rogen se. Plus pr cis ment, si la cible d'un miARN est un g ne suppresseur de tumeur, l'hyperactivit du miARN peut r duire la prot ine suppresseur de tumeur. Ces miARN sont parfois appel s oncomIR. l'inverse, si un miARN inhibe la traduction d'un oncog ne, une r duction de la quantit ou de la fonction de ce miARN entra nera une surproduction du produit oncog ne. De telles relations ont d j t tablies par le profilage des miARN de plusieurs tumeurs humaines. Par exemple, la r gulation n gative ou la d l tion de certains miARN dans certaines leuc mies et lymphomes entra ne une augmentation de l'expression de BCL2, un g ne anti-apoptotique. Ainsi, en r gulant n gativement BCL2, ces miARN se comportent comme des g nes suppresseurs de tumeur. Une d r gulation d'autres miARN qui contr lent l'expression des oncog nes RAS et MYC a galement t d tect e dans des tumeurs pulmonaires et dans certaines leuc mies cellules B, respectivement. Vous vous souviendrez du chapitre 1 que l' pig n tique fait r f rence des changements r versibles et h r ditaires dans l'expression des g nes qui se produisent sans mutation. De tels changements impliquent des modifications post-traductionnelles des histones et de la m thylation de l'ADN, qui affectent toutes deux l'expression des g nes. Dans les cellules normales et diff renci es, la majeure partie du g nome n'est pas exprim e. Ces r gions du g nome sont r duites au silence par la m thylation de l'ADN et les modifications des histones. D'autre part, les cellules canc reuses sont caract ris es par une hypom thylation globale de l'ADN et une hyperm thylation s lective localis e par le promoteur. En effet, il est devenu vident au cours des derni res ann es que les g nes suppresseurs de tumeurs sont parfois r duits au silence par l'hyperm thylation des s quences promotrices, plut t que par la mutation. De plus, il a t d montr que l'hypom thylation l' chelle du g nome provoque une instabilit chromosomique et peut induire des tumeurs chez la souris. Ainsi, les changements pig n tiques peuvent influencer la canc rogen se de plusieurs fa ons. De plus, le s quen age en profondeur des g nomes du cancer a permis d'identifier des mutations dans les g nes qui r gulent les modifications pig n tiques dans de nombreux cancers. Ainsi, certains changements g n tiques dans les cancers peuvent tre s lectionn s parce qu'ils conduisent des alt rations de l' pig nome qui favorisent la croissance et la survie du cancer. http://ebooksmedicine.netThe' tat pig n tique de certains types de cellules une caract ristique d crite comme le contexte pig n tique dicte galement leur r ponse aux signaux qui contr lent la croissance et la diff renciation. Comme mentionn pr c demment, les modifications pig n tiques r gulent l'expression des g nes, permettant aux cellules ayant la m me constitution g n tique (par exemple, un neurone et un k ratinocyte) d'avoir des apparences e
Robbins et Cotran. Pathologie générale	t des fonctions compl tement diff rentes. Dans certains cas, l' tat pig n tique d'une cellule affecte consid rablement sa r ponse des signaux par ailleurs identiques. Par exemple, le g ne NOTCH1 a un r le oncog nique dans la leuc mie cellules T, mais agit comme un suppresseur de tumeur dans les carcinomes pidermo des. Comme on pouvait s'y attendre, cette dichotomie existe parce que NOTCH1 activ active les g nes pro-croissance dans les prog niteurs des cellules T et les g nes suppresseurs de tumeurs dans les k ratinocytes. Mutationsdansle cancercellulestombent en deux grandes classes, conductrice(pathog ne)mutation et passager(neutre)mutatio ns. Les mutations passag res peuvent devenir des mutations d terminantes si la pression s lective sur la tumeur change, par exemple, lors de la mise en place d'un traitement avec un m dicament th rapeutique efficace. Les cellules tumorales peuvent acqu rir des mutations conductrices par plusieurs moyens, y compris des mutations ponctuelles et des anomalies non al atoires qui contribuent l'alignement ; Il s'agit notamment des r arrangements g n tiques, des d l tions et des amplifications. Les r arrangements g n riques (g n ralement caus s par des translocations, mais parfois par des inversions d'autres plus complexes, voire d'autres) contribuent la canc rogen se par la surexpression d'oncog nes ou la g n ration de nouvelles prot ines de fusion dont la capacit de signalisation est alt r e. Les d l tions affectent fr quemment les g nes suppresseurs de tumeur, tandis que l'amplification g nique augmente l'expression des g nes onco. La surexpression des miARNs contribue la canc rogen se en r duisant l'expression des suppresseurs de tumeurs, tandis que l'effacement ou la perte d'expression des miARN scans conduit une surexpression des proto-oncog nes. Les g nes suppresseurs de tumeurs et les g nes de r paration de l'ADN peuvent galement tre r duits au silence par des modifications pig n tiques, qui impliquent des modifications h r ditaires de l'expression des g nes qui se produisent non pas par mutation, mais par m thylation du promoteur. Carc rogen se :AMULTI- TAPESPROCESSUS Heureusement, dans la plupart des cas, sinon dans tous les cas, aucune mutation n'est suffisante pour transformer une cellule normale en cellule canc reuse. La canc rogen se est donc un processus en plusieurs tapes r sultant de l'accumulation de multiples alt rations g n tiques qui donnent collectivement naissance au ph notype transform et toutes ses caract ristiques associ es, discut es plus loin. Comme mentionn pr c demment, la pr sence de mutations conductrices dans certaines l sions pr curseurs non n oplasiques sugg re la n cessit de mutations suppl mentaires pour la transition vers un cancer part enti re et soutient ainsi ce mod le. Au-del de l'initiation tumorale partir d'une seule cellule fondatrice, il est important de reconna tre que les cancers continuent de subir une s lection darwinienne et donc continuent d' voluer ( Fig. 6.16 ). Il est bien tabli qu'au cours de leur volution, les cancers deviennent g n ralement plus agressifs et acqui rent un plus grand potentiel malin, un ph nom ne appel progression tumorale. Au niveau mol culaire, la progression tumorale r sulte tr s probablement de mutations qui s'accumulent ind pendamment dans diff rentes cellules. Certaines de ces mutations peuvent tre mortelles, mais d'autres peuvent affecter la fonction des g nes du cancer, rendant ainsi les cellules affect es plus aptes la croissance, la survie, l'invasion, aux m tastases ou l' vasion immunitaire. En raison de cet avantage s lectif, les sous-clones qui acqui rent ces mutations peuvent en venir dominer une zone d'une tumeur, soit sur le site primaire, soit sur les sites de m tastases. En raison de la mutation continue et de la s lection darwinienne, m me si les tumeurs malignes sont d'origine monoclonale, elles sont g n ralement g n tiquement h t rog nes au moment de leur pr sentation clinique. Dans les tumeurs avanc es pr sentant une instabilit g n tique, L' tendue de l'h t rog n it g n tique peut tre norme. L' volution g n tique fa onn e par la s lection darwinienne peut expliquer les deux propri t s les plus pernicieuses des cancers : la tendance au fil du temps pour les cancers devenir la fois plus agressifs et moins r actifs au traitement. Ainsi, l'h t rog n it g n tique a des implications non seulement sur la progression du cancer, mais aussi sur sa r ponse au traitement. L'exp rience a montr que lorsque les tumeurs r cidivent apr s la chimioth rapie, la tumeur r currente est presque toujours r sistante au r gime m dicamenteux d'origine si elle est administr e nouveau. Les donn es exp rimentales sugg rent que cette r sistance acquise provient de l'excroissance de sous-clones qui ont, par hasard, des mutations (ou des alt rations pig n tiques) qui conf rent une r sistance aux m dicaments. Cet aper u sert de toile de fond un
Robbins et Cotran. Pathologie générale	examen plus d taill de la pathogen se mol culaire du cancer. Comme nous l'avons mentionn pr c demment, les g nes du cancer de bonne foi se comptent par centaines, au minimum. Alors qu'il est traditionnel de d crire la fonction des g nes du cancer un g ne la fois, le blizzard de g nes mut s mergeant du s quen age des g nomes du cancer a recouvert le paysage et r v l les limites de la tentative de saisir les propri t s fondamentales du cancer, g ne par g ne. Une fa on beaucoup plus pratique et satisfaisante sur le plan conceptuel de penser la biologie du cancer est de consid rer le ph notypique et le http://ebooksmedicine.net communs Accumulation de mutations du conducteur et du passagerInduit par un agent canc rog ne Moteur suppl mentaire Mutations suppl mentaires, mutation mergence de sous-clones DiagnosticNormal Pr curseur initi avec fondateur Fig. 6.16 D veloppement du cancer par l'accumulation progressive de mutations de facteurs compl mentaires. L'ordre dans lequel les mutations du facteur critique se produisent est g n ralement inconnu et peut varier d'une tumeur l'autre. propri t s biologiques des cellules canc reuses. Il semble que tous les cancers pr sentent huit changements fondamentaux dans la physiologie cellulaire, qui sont consid r s comme les caract ristiques du cancer. Ces changements sont illustr s la Fig. 6.17 et consistent en ce qui suit : Insensibilit aux signaux inhibiteurs de croissance vasion de l'apoptose vasion de la surveillance immunitaire L'acquisition des alt rations g n tiques et pig n tiques qui conf rent ces caract ristiques peut tre acc l r e par l'inflammation favorisant le cancer et par l'instabilit g nomique. Celles-ci sont consid r es comme des caract ristiques habilitantes car elles favorisent la transformation cellulaire et la progression tumorale ult rieure. Des mutations dans les g nes qui r gulent une partie ou la totalit de ces traits cellulaires sont observ es dans tous les cancers ; En cons quence, ces traits constituent la base de la discussion suivante sur les origines mol culaires du cancer. Il convient de noter que, par convention, les symboles des g nes sont en italique, mais que leurs produits prot iques ne le sont pas (par exemple, g ne RB et prot ine RB, TP53 et p53, MYC et MYC). L'autosuffisance en croissance qui caract rise les cellules canc reuses provient g n ralement de mutations de gain de fonction qui convertissent les proto-oncog nes en oncog nes. Les oncog nes codent pour des prot ines appel es oncoprot ines qui favorisent la croissance cellulaire, m me en l'absence de signaux normaux favorisant la croissance. Pour comprendre comment les oncog nes entra nent une croissance cellulaire inappropri e, il est utile de passer bri vement en revue la s quence d' v nements qui caract rise la prolif ration cellulaire normale (pr sent e au chapitre 1). Dans des conditions physiologiques, la prolif ration cellulaire peut tre facilement r solue en les tapes suivantes : 1. Liaison d'un facteur de croissance son r cepteur sp cifique sur la membrane cellulaire 2. Activation transitoire et limit e du r cepteur du facteur de croissance, qui son tour active plusieurs prot ines transductrices de signal sur le feuillet interne de la membrane plasmique 3. Transmission du signal transduit travers le cytosol vers le noyau par des seconds messagers ou une cascade de mol cules de transduction de signal 4. Induction et activation de facteurs de r gulation nucl aire qui initient et r gulent la transcription de l'ADN et la biosynth se d'autres composants cellulaires n cessaires la division cellulaire, tels que les organites, les composants membranaires et les ribosomes 5. Entr e et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, entra nant finalement la division cellulaire Fig. 6.17 Huit caract ristiques canc reuses et deux facteurs habilitants (instabilit g nomique et inflammation favorisant les tumeurs). La plupart des cellules canc reuses acqui rent ces propri t s au cours de leur d veloppement, g n ralement en raison d'utations dans des g nes critiques. (D'apr s Hanahan D, Weinberg RA : Les caract ristiques du cancer : la prochaine g n ration. Cell144:646, 2011.) Les m canismes qui dotent les cellules canc reuses de la capacit de prolif rer peuvent tre regroup s en fonction de leur r le dans la cascade de transduction du signal induite par le facteur de croissance et la r gulation du cycle cellulaire. En effet, chacune des tapes num r es est susceptible d' tre corrompue dans les cellules canc reuses. http://ebooksmedicine.net Les cancers peuvent s cr ter leurs propres facteurs de croissance ou induire les cellules stromales produire des facteurs de croissance dans le microenvironnement tumoral. La plupart des facteurs de croissance solubles sont fabriqu s par un type de cellule et agissent sur une cellule voisine pour stimuler la prolif ration (action paracrine). Normalement, les cellules qui produisent le facteur d
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e croissance n'expriment pas le r cepteur apparent , emp chant la formation de boucles de r troaction positives au sein de la m me cellule. Cette r gle peut tre bris e par les cellules canc reuses de plusieurs fa ons diff rentes. Certaines cellules canc reuses acqui rent l'autosuffisance en croissance en acqu rant la capacit de synth tiser les m mes facteurs de croissance auxquels elles sont sensibles. Par exemple, de nombreux glioblastomes s cr tent du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et expriment le r cepteur PDGF, et de nombreux sarcomes produisent la fois le facteur de croissance transformant (TGF- ) et son r cepteur. Des anses autocrines similaires sont assez courantes dans de nombreux types de cancer. Un autre m canisme par lequel les cellules canc reuses acqui rent l'autosuffisance en croissance est l'interaction avec le stroma. Dans certains cas, les cellules tumorales envoient des signaux pour activer les cellules normales du stroma de soutien, qui leur tour produisent des facteurs de croissance qui favorisent la croissance tumorale. Le groupe suivant dans la s quence de transduction du signal est celui des r cepteurs du facteur de croissance. Certains r cepteurs du facteur de croissance ont une activit tyrosine kinase intrins que qui est activ e par la liaison du facteur de croissance, tandis que d'autres signalent en stimulant l'activit des prot ines en aval. La plupart des innombrables r cepteurs du facteur de croissance fonctionnent comme des oncoprot ines lorsqu'ils sont mut s ou s'ils sont surexprim s. Les exemples les mieux document s de surexpression impliquent la famille des r cepteurs du facteur de croissance pidermique (EGF). ERBB1, le FEM est surexprim dans 80 % des carcinomes pidermo des du poumon, 50 % ou plus des glioblastomes et 80 % 100 % des tumeurs pith liales de la t te et du cou. Comme mentionn pr c demment, le g ne codant pour un r cepteur apparent , HER2 (ERBB2), est amplifi dans environ 20% des cancers du sein et dans une plus petite fraction des ad nocarcinomes du poumon, de l'ovaire, de l'estomac et des glandes salivaires. Ces tumeurs sont extr mement sensibles aux effets mitog nes de petites quantit s de facteurs de croissance. L'importance de HER2 dans la pathogen se des cancers du sein est illustr e de fa on spectaculaire par le b n fice clinique d riv du blocage du domaine extracellulaire de ce r cepteur avec des anticorps anti-HER2, un exemple l gant de m decine du laboratoire au chevet du patient . Dans d'autres cas, l'activit de la tyrosine kinase est stimul e par des mutations ponctuelles ou de petits indels qui entra nent des changements subtils mais importants sur le plan fonctionnel de la structure des prot ines, ou des r arrangements g n tiques qui cr ent des g nes de fusion codant pour des r cepteurs chim riques. Dans chacun de ces cas, les r cepteurs mut s sont constitutivement actifs, d livrant des signaux mitog nes aux cellules m me en l'absence de facteurs de croissance. Ces types de mutations sont plus fr quents dans les leuc mies, les lymphomes et certaines formes de sarcome. Les cellules canc reuses acqui rent souvent une autonomie de croissance la suite de mutations dans les g nes qui codent pour des composants des voies de signalisation en aval des r cepteurs des facteurs de croissance. Les prot ines de signalisation qui couplent les r cepteurs du facteur de croissance leurs cibles nucl aires sont activ es par la liaison du ligand aux r cepteurs du facteur de croissance. Les signaux sont transmis au noyau par diverses mol cules de transduction de signaux. Deux oncoprot ines importantes dans la cat gorie des mol cules de signalisation sont RAS et ABL. Chacun de ces l ments est bri vement examin ci-dessous. Le RAS est l'oncog ne le plus souvent mut dans les tumeurs humaines. Environ 30 % de toutes les tumeurs humaines contiennent des g nes RAS mut s, et la fr quence est encore plus lev e dans certains cancers sp cifiques (par exemple, l'ad nocarcinome du pancr as). Le RAS est un membre d'une famille de petites prot ines G qui se lient aux nucl otides de guanosine (guanosine triphosphate [GTP] et guanosine diphosphate [GDP]). La signalisation par RAS implique les tapes s quentielles suivantes : Normalement, le RAS bascule entre un tat de transmission de signal excit et un tat de repos. Le RAS est inactif lorsqu'il est li au PIB ; la stimulation des cellules par des facteurs de croissance tels que l'EGF et le PDGF conduit l' change du GDP contre le GTP et aux changements conformationnels ult rieurs Activation de la transcription Fig.6.18 Mod le d'action du SAR. Lorsqu'une cellule normale est stimul e par un r cepteur de facteur de croissance, le RAS inactif (li au GDP) est activ dans un tat li au GTP. Le RAS activ transduit des signaux prolif ratifs vers le noyau le long de deux voies : la voie dite RAF/ERK/MAP kinase et la voie PI3 kinase/AKT. PIB, diphosphate de guanosine ;
Robbins et Cotran. Pathologie générale	GTP, guanosine triphosphate ; MAP, prot ine activ e par les mitog nes ; PI3, phosphatidylinositol-3. Fig. 6.18 ). Cet tat d' mission de signal excit est cependant de courte dur e, car l'activit intrins que de la guanosine triphosphatase (GTPase) de RAS hydrolyse le GTP en GDP, lib rant un groupe phosphate et ramenant la prot ine son tat quiescent li au GDP. L'activit de la GTPase des RAS activ s est amplifi e de fa on spectaculaire par une famille de prot ines activatrices de la GTPase (GAPases), qui agissent comme des freins mol culaires qui emp chent l'activation incontr l e des RAS en favorisant l'hydrolyse des GTP en GDP. Le RAS activ stimule les r gulateurs en aval de la prolif ration par plusieurs voies interconnect es qui convergent vers le noyau et modifient l'expression des g nes qui r gulent la croissance, tels que MYC. Tandis que les d tails des cascades de signalisation (dont certaines sont illustr es dans Fig. 6.18 ) en aval des RAS ne sont pas discut s ici, un point important est que l'activation mutationnelle de ces interm diaires de signalisation imite les effets favorisant la croissance des RAS activ s. Par exemple, BRAF, qui se trouve dans la voie dite RAF/ERK/MAP kinase , est mut dans plus de 60 % des m lanomes et est associ une prolif ration cellulaire non r gul e. Des mutations de la phosphatidly inositol-3 kinase (PI3 kinase) dans la voie PI3K/AKT se produisent galement avec une fr quence lev e dans certains types de tumeurs, avec des Cons quences. Le RAS est le plus souvent activ par des mutations ponctuelles dans les r sidus d'acides amin s qui se trouvent soit dans la poche de liaison au GTP, soit dans la r gion enzymatique qui effectue l'hydrolyse du GTP. Les deux types de mutations interf rent avec la d gradation du GTP, qui est essentiel pour inactiver le RAS. Le RAS est donc pi g dans sa forme activ e, li e au GTP, et la cellule est forc e dans un tat de prolif ration continue. Il s'ensuit de ce sc nario que les cons quences de l'activation des mutations dans les RAS devraient tre imit es par les mutations de perte de fonction dans les GAP, ce qui conduirait un chec de la simulation de l'hydrolyse des GTP et donc restreindre les RAS. En effet, la neurofibromine-1 GAP (NF1) est mut e dans la neurofibromatose de type 1, une maladie familiale sujette au cancer, (chapitre 22) et est un v ritable suppresseur de tumeur. De m me, un autre suppresseur de tumeur important appel PTEN est un inhibiteur n gatif de la kinase PI3 et est fr quemment mut dans les carcinomes, certaines leuc mies et d'autres cancers. Plusieurs tyrosine kinases non r ceptrices fonctionnent comme des mol cules de transduction du signal. Dans ce groupe, l'ABL est le mieux d fini en ce qui concerne la canc rogen se. La proto-oncoprot ine ABL a une activit tyrosine kinase qui est att nu e par des domaines r gulateurs n gatifs internes. Comme nous l'avons vu pr c demment (voir Fig. 6.14 ), dans la leuc mie my lo de chronique et certaines leuc mies aigu s, une partie du g ne ABL est transloqu e de son domicile normal sur le chromosome 9 au chromosome 22, o il fusionne avec une partie du g ne de la r gion de grappe de points de rupture (BCR). Ce g ne de fusion code pour une prot ine hybride BCR-ABL qui contient le domaine tyrosine kinase ABL et un domaine BCR qui s'auto-associe, un v nement qui lib re une activit tyrosine kinase constitutive. Il est int ressant de noter que la prot ine BCR-ABL active tous les signaux qui se trouvent en aval du RAS, ce qui en fait un puissant stimulateur de la croissance cellulaire. Le r le crucial de la BCR-ABL dans le cancer a t confirm par la r ponse clinique spectaculaire de patients atteints de leuc mie my lo de chronique aux inhibiteurs de la kinase BCR-ABL. Le prototype de ce type de m dicament, le m sylate d'imatinib (Gleevec), a suscit l'int r t pour la conception de m dicaments ciblant des l sions mol culaires sp cifiques trouv es dans divers cancers (ce qu'on appelle la th rapie cibl e ). BCR-ABL est galement un exemple du concept d'addiction aux oncog nes, dans lequel une tumeur est profond ment d pendante d'une seule mol cule de signalisation. La formation du g ne de fusion BCR-ABL est un v nement pr coce, peut- tre initiateur, qui entra ne la leuc mogen se. Le d veloppement de la leuc mie n cessite probablement d'autres mutations collaboratrices, mais la cellule transform e continue de d pendre de BCR-ABL pour les signaux qui interviennent dans la croissance et la survie. La signalisation BCR-ABL peut tre consid r e comme le p le central autour duquel l' tat transform est construit . Si le p le tordu est limin par l'inhibition de la kinase BCR-ABL, la structure s'effondre. Compte tenu de ce niveau de d pendance, il n'est pas surprenant que la r sistance acquise des tumeurs aux inhibiteurs de BCR-ABL soit souvent due l'excroissance d'un sous-clone avec une mutation de BCR-ABL qui emp che la liaison du m dicament
Robbins et Cotran. Pathologie générale	la prot ine BCR-ABL. La cons quence ultime de la signalisation par des oncoprot ines telles que RAS ou ABL est une stimulation inappropri e et continue des facteurs de transcription nucl aires qui d terminent l'expression des g nes favorisant la croissance. L'autonomie de croissance peut donc tre une cons quence de mutations affectant les g nes qui r gulent la transcription de l'ADN. Une foule d'oncoprot ines, y compris des produits des oncog nes MYC, MYB, JUN, FOS et REL, fonctionnent comme des facteurs de transcription qui r gulent l'expression des g nes favorisant la croissance, tels que les cyclines. Parmi ceux-ci, MYC est le plus souvent impliqu dans les tumeurs humaines. La d r gulation de MYC favorise la tumorigen se en favorisant simultan ment la progression des cellules dans le cycle cellulaire et en am liorant les alt rations du m tabolisme qui soutiennent la croissance cellulaire. MYC fonctionne principalement en activant la transcription d'autres g nes. Les g nes activ s par MYC comprennent plusieurs g nes favorisant la croissance, y compris les kinases d pendantes des cyclines (CDK), dont les produits entra nent les cellules dans le cycle cellulaire (voir ci-dessous), et les g nes qui contr lent les voies qui produisent les l ments constitutifs (par exemple, les acides amin s, les lipides, les nucl otides) n cessaires la croissance et la division cellulaires. Comme mentionn pr c demment (voir Fig. 6.14 ), la d r gulation de MYC r sulte d'un (8 ; 14) la translocation dans le lymphome de Burkitt, une tumeur cellules B tr s agressive. MYC est galement amplifi dans les cancers du sein, du c lon, du poumon et de nombreux autres cancers, tandis que les g nes NMYC et LMYC apparent s sont amplifi s dans les neuroblastomes et les cancers petites cellules du poumon, respectivement. Comme mentionn au chapitre 1, les facteurs de croissance transduisent des signaux qui stimulent la progression ordonn e des cellules travers les diff rentes phases du cycle cellulaire, le processus par lequel les cellules r pliquent leur ADN en pr paration de la division cellulaire. Vous vous souviendrez que la progression des cellules dans le cycle cellulaire est orchestr e par les kinases d pendantes des cyclines (CDK), qui sont activ es en se liant aux cyclines, appel es ainsi en raison de la nature cyclique de leur production et de leur d gradation. http://ebooksmedicine.net Les complexes CDK-cycline phosphorylent des prot ines cibles cruciales qui font avancer les cellules tout au long du cycle cellulaire. Alors que les cyclines suscitent les CDK, les inhibiteurs des CDK (CDKI), qui sont nombreux, r duisent au silence les CDK et exercent un contr le n gatif sur le cycle cellulaire. L'expression de ces inhibiteurs est r gul e la baisse par les voies de signalisation mitog nes, favorisant ainsi la progression du cycle cellulaire. Il existe deux principaux points de contr le du cycle cellulaire, l'un la transition G1/S et l'autre la transition G2/M, chacun tant troitement r gul par un quilibre de facteurs favorisant et supprimant la croissance, ainsi que par des capteurs de dommages l'ADN (Chapitre 1). S'ils sont activ s, ces capteurs de dommages l'ADN transmettent des signaux qui arr tent la progression du cycle cellulaire et, si les dommages cellulaires ne peuvent pas tre r par s, d clenchent l'apoptose. Une fois que les cellules ont franchi le point de contr le G1/S, elles sont engag es subir une division cellulaire. Il est donc compr hensible que les d fauts du point de contr le G1/S soient particuli rement importants dans le cancer, car ils entra nent directement une augmentation de la division cellulaire. En effet, tous les cancers semblent pr senter des l sions g n tiques qui d sactivent le point de contr le G1/S, provoquant la r entr e continue des cellules dans la phase S. Pour des raisons peu claires, la fr quence de l sions particuli res varie consid rablement selon les types de tumeurs, mais elles se divisent en deux grandes cat gories. Mutations de gain de fonction impliquant les cyclines CDK4 ou D. Les incidents augmentant l'expression de la cycline D ou de CDK4 sont des v nements courants dans la transformation n oplasique. Les g nes de la cycline D sont surexprim s dans de nombreux cancers, y compris ceux affectant le sein, l' sophage, le foie et un sous-ensemble de lymphomes et de tumeurs plasmocytaires. L'amplification du g ne CDK4 se produit dans les m lanomes, les sarcomes et les glioblastomes. Des mutations affectant les cyclines B et E et d'autres CDK se produisent galement, mais elles sont beaucoup moins fr quentes que celles affectant les cyclines D et CDK4. Mutations de perte de fonction impliquant des CDKI. Les CDKI sont souvent d sactiv s par mutation ou silen age g nique dans de nombreuses tumeurs malignes humaines. Par exemple, des mutations germinales de CDKN2A, un g ne qui code pour l'inhibiteur de CDK p16, sont pr sentes chez 25 % des parents sujets
Robbins et Cotran. Pathologie générale	au m lanome, et la d l tion ou l'inactivation acquise de CDKN2A est observ e dans 75 % des carcinomes du pancr as, 40 % 70 % des glioblastomes, 50 % des cancers de l' sophage et certaines leuc mies, et 20 % des carcinomes pulmonaires non petites cellules, des sarcomes des tissus mous, et les cancers de la vessie. Une derni re consid ration importante dans une discussion sur les signaux favorisant la croissance est que la production accrue d'oncoprot ines ne conduit pas en soi une prolif ration soutenue des cellules canc reuses. Il existe deux m canismes int gr s, la s nescence cellulaire et l'apoptose, qui s'opposent la croissance cellulaire m di e par l'oncog ne. Comme nous le verrons plus loin, les g nes qui r gulent ces deux m canismes de freinage doivent tre d sactiv s pour permettre l'action des oncog nes de se d rouler sans opposition. Proto-oncog nes : normauxcellulairesg nessproduits favorisant la prolif ration cellulaire Oncog nes : mutantor surexprim s versions de protooncog nes qui fonctionnent de mani re autonome sans qu'il soit n cessaire de signaler une malcroissance Les oncoprot ines favorisent la prolif ration cellulaire incontr l e par plusieursm canismes : Stimulus - expression ind pendante du facteur de croissance et de son r cepteur, cr ant une boucle autocrine de prolif ration cellulaire (par exemple, r cepteur GF-PDGF dans les tumeurs c r brales) Fusion de la tyrosinekinase de la partie molle de l'ABL et du g ne de la prot ine BCR, cr ant une fusion BCR-ABL g neencodant de mani re constitutivement active tyrosinekinase, leuc mies incertaines RASest g n ralement mut chez le cancer humain etbascule normalement entre l' tat li au PIB au repos et l' tat li au GTP actif ; mutationsbloquel'hydrolyse de GTPtoGDP, conduisant une signalisation incontr l e Des complexes de cyclines et de CDK entra nent le cycle cellulaire par phosphorylation de divers substrats etsont normalement contr l s par des inhibiteurs de CDK. Insensibilit CroissanceInhibiteurSignaux :G nes suppresseurs de tumeurs Isaac Newton a th oris que chaque action a une r action gale et oppos e. Bien que Newton n'ait pas t un biologiste du cancer, sa formulation est vraie pour la croissance cellulaire. Alors que les oncog nes codent pour des prot ines qui favorisent la croissance cellulaire, les produits des g nes suppresseurs de tumeurs freinent la prolif ration cellulaire. La perturbation de ces g nes rend les cellules r fractaires l'inhibition de la croissance et imite les effets favorisant la croissance des oncog nes. La discussion suivante d crit les g nes suppresseurs de tumeurs, leurs produits et les m canismes possibles par lesquels la perte de leur fonction contribue la croissance cellulaire non r gul e. En principe, les signaux anti-croissance peuvent emp cher la prolif ration cellulaire par plusieurs m canismes compl mentaires. Le signal peut faire entrer les cellules en division dans G0 (quiescence), o elles restent jusqu' ce que des signaux externes les poussent rentrer dans le bassin prolif ratif. Alternativement, les cellules peuvent entrer dans un pool diff renci post-mitotique et perdre leur potentiel r plicateur. La s nescence non r plicative, laquelle il a t fait allusion plus haut, est un autre m canisme d' chappement la croissance cellulaire soutenue. Et, dans un dernier effort, les cellules peuvent tre programm es pour la mort par apoptose. Comme nous le verrons, les g nes suppresseurs de tumeurs ont toutes ces astuces dans leur bo te outils con ues pour emp cher les cellules rebelles de devenir malignes. RB : Gouverneur du cycle cellulaire RB, un r gulateur n gatif cl du cycle cellulaire, est directement ou indirectement inactiv dans la plupart des cancers humains. Le g ne http://ebooksmedicine.net du r tinoblastome (RB) a t le premier g ne suppresseur de tumeur tre d couvert et est maintenant consid r comme le prototype de cette famille de g nes canc reux. Comme pour de nombreuses avanc es en m decine, la d couverte des g nes suppresseurs de tumeurs a t accomplie par l' tude d'une maladie rare, dans ce cas, le r tinoblastome, une tumeur infantile rare. Environ 60% des r tinoblastomes sont sporadiques, tandis que les autres sont familiaux, la pr disposition d velopper la tumeur tant transmise comme un trait autosomique dominant. Pour expliquer l'occurrence sporadique et familiale d'une tumeur identique, Knudson, en 1974, a propos sa d sormais c l bre hypoth se deux coups, qui en termes mol culaires peut tre nonc e comme suit : Deux mutations (hits) sont n cessaires pour produire un r tinoblastome. Ceux-ci impliquent le g ne RB, qui a t cartographi au locus chromosomique 13q14. Les deux all les normaux du locus RB doivent tre inactiv s (d'o les deux r sultats) pour le d veloppement du r tinoblastome ( Fig. 6.19 Dans les cas familiaux, les enfants h ritent d'une copie d fectueuse du g ne RB dans la lign e germinale ; L'autre c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	opie est normale. Le r tinoblastome se d veloppe lorsque le g ne RB normal est perdu dans les r tinoblastes la suite d'une mutation somatique. tant donn que dans les familles de r tinoblastomes, une seule mutation de la lign e germinale est suffisante pour transmettre le risque de maladie, le caract re a un mode de transmission autosomique dominant. Dans les cas sporadiques, les deux all les normaux de RB sont perdus par mutation somatique dans l'un des r tinoblastes. Le r sultat final est le m me : une cellule r tinienne qui a perdu les deux copies normales du g ne RB devient canc reuse. De ce qui pr c de, il est vident que bien que le risque de d velopper un r tinoblastome dans les familles de r tinoblastomes soit h r ditaire en tant que trait dominant, au niveau de la cellule, un g ne RB intact est tout ce qui est n cessaire pour un fonctionnement normal. Bien que la perte des g nes RB normaux ait t initialement d couverte dans les r tinoblastomes, il est maintenant vident que la perte biall lique de ce g ne est une caract ristique assez courante de plusieurs tumeurs, notamment le cancer du sein, le cancer petites cellules du poumon et le cancer de la vessie. Les patients atteints de r tinoblastome familial courent galement un risque consid rablement accru de d velopper des ost osarcomes et certains sarcomes des tissus mous. Cellules germinales Zygote Cellules somatiques de l'enfant Cellules r tiniennes R tinoblastome Fig. 6.19 Pathogen se du r tinoblastome.Deux mutations du chromosome heRB alloque, sur 13q14, conduisent la prolif ration n oplasique des cellules r tiniennes. Dans la forme sporadique, les deux mutations RB dans la tumeur fondatricer tinienne acquise. Dans la forme familiale, toutes les cellules somatiques sont h rit es d'un g ne RB mutant d'un parent porteur, et il en r sulte une seule mutation suppl mentaire de RB dans la cellule r tinienne n cessaire pour la perte compl te de la fonction RB. http://ebooksmedicine.net La fonction de la prot ine RB est de r guler le point de contr le G1/S, le portail par lequel les cellules doivent passer avant que la r plication de l'ADN ne commence. Bien que chaque phase du circuit du cycle cellulaire soit surveill e attentivement, la transition de G1 S est un point de contr le extr mement important dans l'horloge du cycle cellulaire. Dans la phase G1, divers signaux sont int gr s pour d terminer si la cellule doit progresser dans le cycle cellulaire ou sortir du cycle cellulaire et se diff rencier. Le produit du g ne RB, RB, est une prot ine de liaison l'ADN qui sert de point d'int gration pour ces divers signaux, qui agissent finalement en modifiant l' tat de phosphorylation de RB. Plus pr cis ment, les signaux qui favorisent la progression du cycle cellulaire conduisent la phosphorylation et l'inactivation de RB, tandis que ceux qui bloquent la progression du cycle cellulaire agissent en maintenant RB dans un tat hypophosphoryl actif. Pour appr cier ce r le crucial de RB dans le cycle cellulaire, il est utile de passer en revue les m canismes qui imposent la transition G1/S. L'initiation de la r plication de l'ADN (phase S) n cessite l'activit des complexes cycline E/CDK2, et l'expression de la cycline E d pend de la famille des facteurs de transcription E2F. Au d but de G1, RB est sous sa forme active hypophosphoryl e, et il se lie la famille des facteurs de transcription E2F et l'inhibe, emp chant la transcription de la cycline E. RB hypophosphoryl bloque la transcription m di e par E2F d'au moins deux fa ons ( Fig. 6.20 ). Tout d'abord, il s questre E2F, l'emp chant d'interagir avec d'autres activateurs transcriptionnels. Deuxi mement, RB recrute des prot ines de remodelage de la chromatine, telles que les histones d sac tylases et les histones m thyltransf rases, qui se lient aux promoteurs des g nes sensibles l'E2F tels que la cycline E. Ces enzymes modifient la chromatine au niveau des promoteurs pour rendre l'ADN insensible aux facteurs de transcription. Cette situation est modifi e par la signalisation mitog ne. La signalisation des facteurs de croissance conduit l'expression de la cycline D et l'activation des complexes cycline D-CDK4/6. Le niveau d'activit de la cycline D-CDK4/6 est temp r par des antagonistes tels que p16, qui est lui-m me soumis une r gulation par des inhibiteurs de croissance tels que le TGF qui servent fixer un seuil pour les r ponses mitog nes. Si le stimulus est suffisamment fort, les complexes de cycline D-CDK4/6 phosphorylent RB, inactivant la prot ine et lib rant E2F pour induire des g nes cibles tels que la cycline E. Les complexes de cycline E/CDK stimulent ensuite la r plication et la progression de l'ADN dans le cycle cellulaire. Lorsque les cellules entrent en phase S, elles s'engagent se diviser sans stimulation suppl mentaire du facteur de croissance. Au cours de la phase M qui s'ensuit, les groupes phosphate sont limin s du RB par les phosphatases ce
Robbins et Cotran. Pathologie générale	llulaires, r g n rant la forme hypophosphoryl e du RB. E2F n'est pas la seule cible de RB. La prot ine RB polyvalente se lie une vari t d'autres facteurs de transcription qui r gulent la diff renciation cellulaire. Par exemple, RB stimule les facteurs de transcription sp cifiques aux myocytes, aux adipocytes, aux m lanocytes et aux macrophages. Ainsi, la voie RB couple le contr le de la progression du cycle cellulaire G1 avec la diff renciation, ce qui peut expliquer comment la diff renciation est associ e la sortie du cycle cellulaire. Compte tenu de la centralit de RB dans le contr le du cycle cellulaire, une question int ressante est de savoir pourquoi RB n'est pas mut dans tous les cancers. En fait, des mutations dans d'autres g nes qui contr lent PPPPPPPPPPE2F site S G nes de la phase S Stimuler, Inactiver, ActiverCDK Inhibiteurs, p16, Cyclines D/CDK4,6, Cycline E/CDK2, D/CDK4,6, Cycline E/CDK2, E2F, RB hyperphosphoryl , RB hypophosphoryl , Facteurs de croissance RB (EGF, PDGF), Inhibiteurs de croissance (TGF- , p53, autres), E2F, site E2F, Histone d sac tylase, Histone m thyl-transf rase G nes de la phase S Fig. 6.20 Le r le de RB dans la r gulation du point de contr le G1 du cycle cellulaire.Le RB hypophosphoryl est complexe avec les complexes E2F, lie l'ADNsto, les facteurs de remodelage (histonedeacetylases et histonemethyltransferases) et inhibe la transcri ption des produits geneset sont n cessaires pour la phase S du cycle cellulaire.Lorsque RB est phosphoryl par les complexes cycline D-CDK4, cyclineD-CDK6 et cyclineE-CDK2, il lib re E2F.Ce dernier active alors la transcription des g nes de la phase S. La phosphorylation de RB est inhib e par les CDKI, parce qu'ils inactivent les complexes cycline-CDK. Pratiquement toutes les cellules canc reuses pr sentent une d r gulation du point de contr le G1 la suite d'une mutation dans l'un des quatre g nes qui r gulent la phosphorylation de RB ; ces g nes sontRB, CDK4, cycline D et CDKN2A [p16]. EGF, facteur de croissance pidermique ; PDGF, facteur de croissance d riv des plaquettes. La phosphorylation du RB peut imiter l'effet de la perte de RB et se trouve couramment dans de nombreux cancers qui ont des g nes RB normaux. Par exemple, l'activation mutationnelle de CDK4 et la surexpression de la cycline D favorisent la prolif ration cellulaire en facilitant la phosphorylation et l'inactivation de RB. En effet, la cycline D est surexprim e dans de nombreuses tumeurs en raison de l'amplification ou de la translocation du g ne de la cycline D1. L'inactivation mutationnelle des g nes codant pour les CDKI peut galement stimuler le cycle cellulaire en supprimant des freins importants l'activit des cyclines/CDK. Comme mentionn pr c demment, le g ne CDKN2A, qui code pour l'inhibiteur de CDK p16, est une cible extr mement courante de d l tion ou d'inactivation mutationnelle dans les tumeurs humaines. Il est maintenant admis que la perte du contr le normal du cycle cellulaire est essentielle la transformation maligne et qu'au moins http://ebooksmedicine.net l'un des quatre r gulateurs cl s du cycle cellulaire (p16, cycline D, CDK4, RB) est mut dans la plupart des cancers humains. Notamment, dans les cancers caus s par certains virus oncog nes (discut s plus loin), cela est r alis par le ciblage direct de RB par les prot ines virales. Par exemple, la prot ine E7 du virus du papillome humain (VPH) se lie la forme hypophosphoryl e de RB, l'emp chant d'inhiber les facteurs de transcription E2F. Ainsi, RB est fonctionnellement supprim , ce qui entra ne une croissance incontr l e. Comme d'autres g nes suppresseurs de tumeur, les deux copies de RB doivent tre dysfonctionnelles pour que le d veloppement de la tumeur se produise. Dans les cas de r tinoblastome familial, une copie d fectueuse du g ne RB est pr sente dans la lign e germinale, de sorte qu'une seule mutation galement matique suppl mentaire est n cessaire pour liminer compl tement la RBflation. RBexerce des effets anti-prolif ratifs en contr lant la transition de G1 Sdu cycle cellulaire.Dans sa forme active, RB est hypophosphoryl et lie aux facteurs de transcription E2F.Cette action emp che la transcription de g nes tels que la cycline E qui sont n cessaires la r plication de l'ADN, et ainsi les cellules sont arr t es edinG1. Facteur de croissancesignalisationleadstocyclineDexpression, activation des complexes cyclineD-CDK4/6, inactivation de RBpar phosphorylation, et donc lib ration de E2F. La perte de contr le du cycle cellulaire est fondamentale pour la transmission maligne. Presque tous les cancers ont un point de contr le G1 handicap en raison d'une mutation de l'un ou l'autre des g nes qui affectent la fonction RB, tels que la cyclineD, le CDK4 et les CDKI. De nombreux DNAvirus oncog nes, comme le VPH, codent des prot ines (par exemple, E7) qui se lient RB et le rendent non fonctionnel. TP53 : Gardien du g nome Le g ne suppresseur de tumeur codant pour
Robbins et Cotran. Pathologie générale	p53, TP53, est le g ne le plus fr quemment mut dans le cancer humain. La prot ine p53 est un facteur de transcription qui contrecarre la transformation n oplasique par trois m canismes imbriqu s : l'activation de l'arr t temporaire du cycle cellulaire (appel e quiescence), l'induction de l'arr t permanent du cycle cellulaire (appel e s nescence) ou le d clenchement de la mort cellulaire programm e (appel e apoptose). Si RB est un capteur de signaux externes, p53 peut tre consid r comme un moniteur central du stress interne, dirigeant les cellules stress es vers l'une de ces voies. Une vari t de stress d clenchent les voies de r ponse de p53, notamment l'anoxie, des stimuli pro-croissance inappropri s (par exemple, une activit MYC ou RAS d brid e) et des dommages l'ADN. En g rant la r ponse aux dommages de l'ADN, p53 joue un r le central dans le maintien de l'int grit du g nome, comme nous le verrons ci-dessous. Dans les cellules saines non stress es, p53 a une demi-vie courte (20 minutes) en raison de son association avec MDM2, une prot ine qui cible p53 pour la destruction. Lorsque la cellule est stress e, par exemple, par une agression de son ADN, des capteurs qui incluent des prot ines kinases telles que l'ATM (ataxie t langiectasie mut e) sont activ s. Ces capteurs activ s catalysent les modifications post-traductionnelles de p53 qui le lib rent de MDM2, augmentant ainsi sa demi-vie et am liorant sa capacit piloter la transcription des g nes cibles. Des centaines de g nes dont la transcription est d clench e par p53 ont t trouv s. Ces g nes suppriment la transformation n oplasique par trois m canismes : l'arr t du cycle cellulaire m di par p53 peut tre consid r comme la r ponse primordiale aux dommages l'ADN ( Fig. 6.21 ). Elle survient tard dans la phase G1 et est principalement caus e par la transcription d pendante de p53 du g ne CDKI CDKN1A (p21). La prot ine p21 inhibe les complexes cycline-CDK et emp che la phosphorylation de RB, arr tant ainsi les cellules en phase G1. Une telle pause dans le cycle cellulaire est la bienvenue, car elle donne aux cellules le temps de respiration pour r parer les dommages l'ADN. La prot ine p53 induit galement l'expression des g nes de r paration des dommages l'ADN. Si les dommages l'ADN sont r par s avec succ s, p53 r gule la hausse la transcription de MDM2, conduisant sa propre destruction et au soulagement du bloc du cycle cellulaire. Si les dommages ne peuvent pas tre r par s, la cellule peut entrer en s nescence induite par p53 ou subir une apoptose dirig e vers p53. La s nescence induite par P53 est une forme d'arr t permanent du cycle cellulaire caract ris e par des changements sp cifiques de la morphologie et de l'expression des g nes qui la diff rencient de la quiescence ou de l'arr t r versible du cycle cellulaire. La s nescence n cessite l'activation de p53 et/ou Rb et l'expression de leurs m diateurs, tels que les CDKI. Les m canismes de la s nescence ne sont pas clairs, mais semblent impliquer des changements globaux de la chromatine, qui modifient radicalement et d finitivement l'expression des g nes. L'apoptose induite par p53 des cellules pr sentant des dommages irr versibles l'ADN est le m canisme de protection ultime contre la transformation n oplasique. Il est m di par la r gulation positive de plusieurs g nes pro-apoptotiques, y compris BAX et PUMA (discut plus loin). Pour r sumer, p53 est activ par des stress tels que les dommages l'ADN et aide la r paration de l'ADN en provoquant l'arr t de G1 et en induisant l'expression des g nes de r paration de l'ADN. Une cellule dont l'ADN est endommag et qui ne peut pas tre r par e est dirig e par p53 pour entrer en s nescence ou subir une apoptose (voir Fig. 6.21 ). Compte tenu de ces activit s, p53 a t appel juste titre le gardien du g nome . Avec la perte de la fonction normale de p53, les dommages l'ADN ne sont pas r par s, les mutations se fixent dans les cellules en division et la cellule se tourne vers une rue sens unique conduisant une transformation maligne. Confirmant l'importance de TP53 dans le contr le de la canc rogen se, plus de 70 % des cancers humains pr sentent une anomalie de ce g ne, et les n oplasmes malins restants pr sentent souvent des anomalies dans les g nes en amont ou en aval de TP53. Les anomalies biall liques du g ne TP53 sont pr sentes dans pratiquement tous les types de cancer, y compris les carcinomes du poumon, du c lon et du sein, les trois principales causes de d c s par cancer. Dans la plupart des cas, les mutations affectant les deux all les TP53 sont acquises dans les cellules somatiques. Dans d'autres tumeurs, comme certains sarcomes, le g ne TP53 est intact mais la fonction de p53 est perdue en raison de l'amplification et de la surexpression du g ne MDM2, qui code pour un puissant inhibiteur de p53. Moins fr quemment, les patients h ritent d'un all le mutant TP53 ; le trouble qui en r sul
Robbins et Cotran. Pathologie générale	te est appel syndrome de Li-Fraumeni. Comme dans le cas du r tinoblastome familial, l'h r dit d'un all le TP53 mutant pr dispose les http://ebooksmedicine.net Cellule normale Cellule pr sentant des mutations (p53 normales) ou une perte de g nes d pendants de p53 se lie l'ADN Pas d'ADNo r paration cellulaire, noTranscription d pendante et arr t de cycleseffets ind pendants de la s nescence sur les cibles Fig.6.21 Le r le de p53 dans le maintien de l'int grit du g nome. L'activation de p53 normale par des agents endommageant l'ADN ou par l'hypoxie conduit l'arr t du cycle cellulaire en G1 et l'induction de la r paration de l'ADN, par r gulation transcriptionnelle la hausse de l'inhibiteur de la kinase d pendante des cyclines CDKN1A (p21) et des g nes GADD45. Une r paration r ussie de l'ADN permet aux cellules de poursuivre le cycle cellulaire ; si la r paration de l'ADN choue, p53 d clenche soit l'apoptose, soit la s nescence. Dans les cellules pr sentant une perte ou des mutations de TP53, les dommages l'ADN ne sont pas induisent l'arr t du cycle cellulaire ou la r paration de l'ADN, et les cellules g n tiquement endommag es prolif rent, donnant ventuellement naissance des n oplasmes malins. les individus d velopper des tumeurs malignes parce qu'un seul coup suppl mentaire est n cessaire pour inactiver le deuxi me all le normal. Les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni ont 25 fois plus de chances de d velopper une tumeur maligne l' ge de 50 ans par rapport la population g n rale. Contrairement aux tumeurs qui se d veloppent chez les patients qui h ritent d'un all le RB mutant, le spectre des tumeurs qui se d veloppent chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni est beaucoup plus vari ; Les types les plus courants sont les sarcomes, le cancer du sein, la leuc mie, les tumeurs c r brales et les carcinomes du cortex surr nalien. Par rapport aux personnes diagnostiqu es avec des tumeurs sporadiques, les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni d veloppent des tumeurs un plus jeune ge et peuvent d velopper plusieurs tumeurs primaires. Comme pour le RB, le p53 normal peut galement tre rendu non fonctionnel par certains virus ADN oncog nes. Les prot ines cod es par les VPH oncog nes, certains virus du polyome et le virus de l'h patite B se lient p53 et annulent sa fonction protectrice. Ainsi, les virus ADN transformants subvertissent deux des tumeurs les mieux comprises suppresseurs, RB et p53. TP53 : GARDIEN DU G NOME TP53 code pour p53, le moniteur central du stress dans la cellule, qui peut tre activ par l'anoxie, une signalisation oncog ne inappropri e ou des dommages l'ADN. La p53 activ e contr le l'expression et l'activit des g nes impliqu s dans l'arr t du cycle cellulaire, la r paration de l'ADN, la s nescence cellulaire et l'apoptose. Les dommages l'ADN conduisent l'activation de p53 par phosphorylation. L'activation de p53 entra ne la transcription de CDKN1A (p21), ce qui emp che la phosphorylation de RB, provoquant ainsi un blocage G1-S dans le cycle cellulaire. Cette pause permet aux cellules de r parer les dommages caus s l'ADN. Si les dommages l'ADN ne peuvent pas tre r par s, p53 induit une s nescence cellulaire ou une apoptose. Parmi les tumeurs humaines, 70 % pr sentent des mutations biall liques dans le TP53. Les patients atteints du syndrome rare de Li-Fraumeni sont h r ditairesune copie d fectueuse du TP53 dans la lign e germinale, de sorte qu'une seule mutation suppl mentaire est n cessaire pour perdre la fonction normale du p53. Les patients atteints du syndrome de Faumeni sont susceptibles de d velopper une grande vari t de tumeurs. AswithRB,p53peut tre incapable lorsqu'il est li par des prot ines cod es par des virus ADN oncog nes tels que le VPH. Bien que l'on sache beaucoup de choses sur les circuits qui freinent le cycle cellulaire, les mol cules qui transmettent des signaux anti-prolif ratifs aux cellules sont moins bien caract ris es. Le plus connu est le TGF- , membre d'une famille de facteurs de croissance dim riques qui comprend les prot ines morphog n tiques osseuses et les activines. Dans la plupart des cellules pith liales, endoth liales et h matopo tiques normales, le TGF- est un puissant inhibiteur de la prolif ration. Il r gule les processus cellulaires en se liant un complexe compos des r cepteurs I et II du TGF- . La dim risation du r cepteur lors de la liaison du ligand conduit une cascade d' v nements qui entra nent l'activation transcriptionnelle des CDKI avec une activit suppressive de croissance, ainsi que la r pression des g nes favorisant la croissance tels que MYC et CDK4. Dans de nombreuses formes de cancer, les effets inhibiteurs de croissance des voies TGF- sont alt r s par des mutations affectant la signalisation du TGF- . Ces mutations peuvent alt rer le r cepteur TGF- de type II ou les mol cules SMAD qui servent transduire les signaux anti-prolif ratifs du r ce
Robbins et Cotran. Pathologie générale	pteur au noyau. Des mutations affectant le r cepteur de type II sont observ es dans les cancers du c lon, de l'estomac et de l'endom tre. L'inactivation mutationnelle de SMAD4, l'une des 10 prot ines connues pour tre impliqu es dans la signalisation du TGF- , est fr quente dans les cancers du pancr as. Dans d'autres cancers, en revanche, la perte du contr le de la croissance m di e par le TGF- se produit un niveau en aval de la voie de signalisation centrale du TGF- ; par exemple, il peut y avoir une perte d'expression de p21 et/ou une surexpression de MYC. Ces cellules tumorales peuvent ensuite utiliser d'autres l ments du programme induit par le TGF- , notamment la suppression du syst me immunitaire ou la promotion de l'angiogen se, pour faciliter la progression tumorale. Ainsi, le TGF- peut fonctionner pour pr venir ou favoriser la croissance tumorale, en fonction de l' tat des autres g nes de la cellule. En effet, dans de nombreuses tumeurs un stade avanc , la signalisation TGF- active la transition pith liale m senchymateuse (EMT), un processus qui favorise la migration, l'invasion et les m tastases, comme nous le verrons plus loin. Inhibition de contact, NF2 et APC Lorsque les cellules canc reuses sont cultiv es en laboratoire, leur prolif ration n'est pas inhib e lorsqu'elles entrent en contact les unes avec les autres. Cela contraste fortement avec les cellules non transform es, qui cessent de prolif rer une fois qu'elles forment des monocouches confluentes. Les m canismes qui r gissent l'inhibition du contact sont peine d couverts. Les contacts intercellulaires dans de nombreux tissus sont m di s par des interactions homodim riques entre les prot ines appel es cadh rines. L'E-cadh rine (E pour pith liale) m die le contact cellule-cellule dans les couches pith liales. Deux m canismes ont t propos s pour expliquer comment l'E-cadh rine maintient l'inhibition de contact : Un m canisme est m di par le g ne suppresseur de tumeur NF2. Son produit, la neurofibromine-2, plus commun ment appel merlin, agit en aval de l'E-cadh rine dans une voie de signalisation qui aide maintenir l'inhibition du contact. La perte homozygote de NF2 est connue pour provoquer certaines tumeurs neuronales, et les mutations germinales de NF2 sont associ es une maladie h r ditaire sujette aux tumeurs appel e neurofibromatose de type 2. Un deuxi me m canisme par lequel l'E-cadh rine peut r guler l'inhibition de contact implique sa capacit se lier la -cat nine, une autre prot ine de signalisation. -cat nine est un composant cl de la voie de signalisation WNT (d crite ci-dessous), qui joue un r le large mais encore incompl tement compris dans la r gulation de la morphologie et de l'organisation des cellules pith liales qui tapissent des structures telles que l'intestin. Un autre indice de l'importance de l'E-cadh rine et de la -cat nine dans les cancers pith liaux est illustr par la polypose ad nomateuse colique (APC), une maladie h r ditaire rare. Cette maladie se caract rise par le d veloppement de nombreux polypes ad nomateux dans le c lon qui ont une incidence tr s lev e de transformation en cancers du c lon. Les polypes montrent constamment la perte d'un g ne suppresseur de tumeur appel APC (du nom de la maladie), qui exerce des effets anti-prolif ratifs d'une mani re inhabituelle. L'APC code pour une prot ine cytoplasmique dont la fonction dominante est de favoriser la d gradation de la -cat nine, qui a plusieurs fonctions. En plus de se lier l'E-cadh rine, la -cat nine est galement un composant cl de la voie de signalisation WNT (illustr e dans Fig. 6.22). Les WNT sont des facteurs solubles qui se lient aux r cepteurs WNT, qui leur tour transmettent des signaux qui emp chent la d gradation de la -cat nine par l'interm diaire de l'APC, lui permettant de se d placer vers le noyau, o elle agit comme un activateur transcriptionnel. Dans les cellules quiescentes qui n'ont pas t expos es au WNT, la -cat nine cytoplasmique est d grad e par un complexe de destruction, dont l'APC fait partie int grante. Avec la perte d'APC (par exemple, dans les cancers du c lon), la d gradation de la -cat nine est emp ch e et la r ponse de signalisation WNT est activ e de mani re inappropri e, m me en l'absence de facteurs WNT. Dans l' pith lium colique, cela conduit une transcription accrue des g nes favorisant la croissance, tels que la cycline D1 et MYC, ainsi que des r gulateurs transcriptionnels, tels que TWIST et SLUG, qui r priment l'expression de l' cadh rine et r duisent ainsi l'inhibition de contact. L'APC se comporte comme un g ne suppresseur de tumeur typique. Les personnes n es avec un all le mut pr sentent g n ralement des centaines des milliers de polypes ad nomateux dans le c lon l'adolescence ou dans la vingtaine ; ces polypes montrent une perte de l'autre all le APC. Presque invariablement, un ou plusieurs polypes subissent une transformation maligne, comme nou
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s le verrons plus loin. Les mutations APC sont observ es dans 70 % 80 % des cancers du c lon sporadiques. Les cancers du c lon avec des g nes APC normaux pr sentent parfois des mutations activatrices de la -cat nine qui les rendent r fractaires l'action d gradante de l'APC. http://ebooksmedicine.net Fig. 6.22 Le r le de l'APC dans la r gulation de la stabilit et de la fonction de la -cat nine. L'AP et la -cat nine sont des composants de la voie de signalisation WNT. (A)Les cellules au repos (non expos es la WNT), -cat ne informent un complexe macromol culaire contenant la prot ine APC.Ce complexe conduit la destruction de la -cat nine, et les niveaux intracellulaires de -cat nine sont faibles. (B)Lorsque les cellules sont stimul es par des mol cules WNT s cr t es, le complexe de destruction est d sactiv , la d gradation de la -cat nine ne se produit pas et les niveaux cytoplasmiques augmentent - La cat nine translocalise le stoth nicule, o elle se lie au TCF, un facteur de transcription qui active plusieurs g nes impliqu s dans le cycle cellulaire. (C)Lorsque l'APC est mut e ou absente, la destruction de la -cat nine ne peut pas se produire. - La cat nine transl gue le stoth nule et coactive les g nes qui favorisent le cycle cellulaire, et les cellules se comportent comme si elles taient constamment stimul es par la voie WNT. TGF- ,INHIBITION DE CONTACT,ANDAPC- CATENINPATHWAYSCELLULE AU REPOS WNT STIMULATION CELLULE TUMORALE AVEC CELLULE AU REPOS STIMULATION WNT CELLULE TUMORALE AVEC Le TGF- inhibe la prolif ration de nombreux types de cellules en activant des g nes inhibiteurs de croissance tels que les CDKI et en supprimant des g nes favorisant la croissance tels que MYC et ceux codant pour des cyclines. La fonction du TGF- est compromise dans de nombreuses tumeurs par des mutations dans ses r cepteurs (c lon, estomac, endom tre) ou par l'activation mutative des g nes SMAD qui transduisent la signalisation TGF- (pancr as). L'E-cadh rine maintient l'inhibition du contact, qui est la lostincellules malignes. Le g ne APC exerce des actions anti-prolif ratives en r gulant la destruction de la prot ine cytoplasmique -cat nine. Sans perte d'APC, -cat ninis n'est pas d truit et transloque stoth nucleus, o il agit comme un facteur de transcription favorisant la croissance. Syndrome de polypose ad nomateuse infamiliale, h r dit d'une mutation germinale dans les g nes APC etall le normal sporadiclos, provoque le d veloppement de centaines de polypsates du c lon. In vitablement, un ou plusieurs de ces polypes se transforment en cancer du c lon. Perte somatique des deux all les mous l'APC geneisseendans environ 70 % des cancers du c lon sporadiques. M me en pr sence d'une quantit abondante d'oxyg ne, les cellules canc reuses pr sentent une forme distinctive de m tabolisme cellulaire caract ris e par des niveaux lev s d'absorption de glucose et une conversion accrue du glucose en lactose (fermentation) via la voie glycolytique. Ce ph nom ne, appel effet Warburg et galement connu sous le nom de glycolyse a robie, est reconnu depuis de nombreuses ann es (en effet, Otto Warburg a re u le prix Nobel en 1931 pour sa d couverte). Cliniquement, la faim de glucose des tumeurs est utilis e pour visualiser les tumeurs via la tomographie par mission de positons (TEP), dans laquelle les patients re oivent une injection de 18F-fluorod soxyglucose, un d riv du glucose qui est pr f rentiellement absorb dans les cellules tumorales (ainsi que dans les tissus normaux et en division active tels que la moelle osseuse). La plupart des tumeurs sont positives pour la TEP, et celles qui se d veloppent rapidement le sont de mani re marqu e. La d couverte de Warburg a t largement n glig e pendant de nombreuses ann es, mais au cours de la derni re d cennie, le m tabolisme est devenu l'un des domaines les plus actifs de la recherche sur le cancer. Les voies m taboliques (comme les voies de signalisation) dans les cellules normales et canc reuses sont encore en cours d' lucidation, et les d tails sont complexes, mais au c ur de l'effet Warburg se trouve une question simple : pourquoi est-il avantageux pour une cellule canc reuse de s'appuyer sur une glycolyse apparemment inefficace (qui g n re deux mol cules d'ATP par mol cule de glucose) au lieu d'une phosphorylation oxydative (qui g n re jusqu' 36 mol cules d'ATP par mol cule de glucose) ? En r fl chissant cette question, il est important de reconna tre que les cellules normales qui prolif rent rapidement, comme dans les tissus embryonnaires et les lymphocytes lors des r ponses immunitaires, d pendent galement de la fermentation a robie. Ainsi, le m tabolisme de Warburg n'est pas sp cifique au cancer, mais est plut t une propri t g n rale des cellules en croissance qui devient fixe dans les cellules canc reuses. http://ebooksmedicine.net La r ponse cette nigme est simple : la glycolyse a robie fournit aux cellules tumorales qui
Robbins et Cotran. Pathologie générale	se divisent rapidement les interm diaires m taboliques n cessaires la synth se des composants cellulaires, ce qui n'est pas le cas de la phosphorylation oxydative mitochondriale. La raison pour laquelle les cellules en croissance d pendent de la glycolyse a robie devient vidente lorsque l'on consid re qu'une cellule en croissance a une exigence stricte de biosynth se ; il doit dupliquer tous ses composants cellulaires ADN, ARN, prot ines, lipides et organites avant de pouvoir se diviser et produire deux cellules filles. Bien que la phosphorylation oxydative produise de l'ATP en abondance, elle ne parvient pas produire des fractions carbon es pouvant tre utilis es pour construire les composants cellulaires n cessaires la croissance (prot ines, lipides et acides nucl iques). M me les cellules qui ne sont pas en croissance active doivent d tourner certains interm diaires m taboliques de la phosphorylation oxydative afin de synth tiser les macromol cules n cessaires la phosphorylation cellulaire. entretien. En revanche, dans les cellules en croissance active, seule une petite fraction du glucose cellulaire est d riv e par la voie de phosphorylation oxydative, de sorte qu'en moyenne, chaque mol cule de glucose m tabolis e produit environ quatre mol cules d'ATP. On peut supposer que cet quilibre (fortement biais en faveur de la fermentation a robie, avec un peu de phosphorylation oxydative) atteint un point id al m tabolique optimal pour la croissance. Il s'ensuit que les cellules en croissance d pendent du m tabolisme mitochondrial. Cependant, l'une des principales fonctions des mitochondries dans les cellules en croissance n'est pas de g n rer de l'ATP, mais plut t d'effectuer des r actions qui g n rent des interm diaires m taboliques qui peuvent tre d riv s et utilis s comme pr curseurs dans la synth se des l ments constitutifs cellulaires. Par exemple, la biosynth se des lipides n cessite de l'ac tyl-CoA, et l'ac tyl-CoA est largement synth tis dans les cellules en croissance partir d'interm diaires tels que le citrate qui sont g n r s dans les mitochondries. Alors, comment cette reprogrammation profonde du m tabolisme, l'effet Warburg, est-elle d clench e dans la croissance des cellules normales et malignes ? Comme on peut le deviner, la reprogrammation m tabolique est produite par des cascades de signalisation en aval des r cepteurs des facteurs de croissance, les m mes voies qui sont d r gul es par les mutations dans les oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs dans les cancers. Ainsi, alors que dans les cellules normales division rapide, la glycolyse a robie cesse lorsque le tissu n'est plus en croissance, dans les cellules canc reuses, cette reprogrammation persiste en raison de l'action des oncog nes et de la perte de la fonction du g ne suppresseur de tumeur. Certains des points importants de l'interaction entre les facteurs de signalisation pro-croissance et le m tabolisme cellulaire sont illustr s dans Fig. 6.23 et comprennent les l ments suivants : Signalisation du r cepteur du facteur de croissance. En plus de transmettre des signaux de croissance au noyau, les signaux des r cepteurs des facteurs de croissance influencent galement le m tabolisme en Fig. 6.23 M tabolisme et croissance cellulaire. Les cellules au repos reposent principalement sur le cycle de Krebs pour la production d'ATP ; En cas d'affamation, l'autophagie (auto-alimentation) est induite fournir une sourceoffuel. Lorsqu'elles sont stimul es par des facteurs de croissance, les cellules normales r gulent nettement la hausse l'absorption de glucose et de glutamine, qui fournissent des sources de carbone pour la synth se des nucl otides, des prot ines et des lipides. Inca nces, mutations oncog niques impliquant des voies de signalisation des facteurs de croissance et d'autres facteurs cl s tels que les voies m taboliques, une alt ration connue sous le nom d'effet Warburg. Cycle de Krebs ATP CO2 GROWTHtransporter Lipides RTK LysosomeCatabolisme des lipides et des acides amin s Transporteur d'autophagie Augmentation des interm diaires glycolytiques Augmentation de l'utilisation de la glutamine Lactate RTK Facteur de croissance RTK Glutamine RTK M tabolites mitochondriaux PI3K Synth se des prot ines Lipogen se Synth se des nucl otides, acides amin s Akt MYC http://ebooksmedicine.net r gulant la hausse l'absorption du glucose et inhibant l'activit de la pyruvate kinase, qui catalyse la derni re tape de la voie glycolytique, la conversion du phospho nolpyruvate en pyruvate. Cela cr e un effet de barrage qui conduit l'accumulation d'interm diaires glycolytiques en amont, qui sont siphonn s pour la synth se de l'ADN, de l'ARN et des prot ines. Signalisation RAS. Les signaux en aval du RAS r gulent la hausse l'activit des transporteurs de glucose et de plusieurs enzymes glycolytiques, augmentant ainsi la glycolyse ; favoriser la d rivation des interm diaires mitochondriaux vers les voies
Robbins et Cotran. Pathologie générale	menant la biosynth se des lipides ; et stimuler les facteurs n cessaires la synth se des prot ines. MYC. Comme mentionn pr c demment, les voies pro-croissance r gulent la hausse l'expression du facteur de transcription MYC, qui entra ne des changements dans l'expression des g nes qui soutiennent le m tabolisme anabolique et la croissance cellulaire. Parmi les g nes r gul s par MYC figurent ceux de plusieurs enzymes glycolytiques et de la glutaminase, qui est n cessaire l'utilisation mitochondriale de la glutamine, une source cl de fractions carbon es n cessaires la biosynth se des l ments constitutifs cellulaires. Le revers de la m daille est que les suppresseurs de tumeurs inhibent souvent les voies m taboliques qui soutiennent la croissance. Nous avons d j discut de l'effet freinant des suppresseurs de tumeurs NF1 et PTEN sur les signaux en aval des r cepteurs des facteurs de croissance et des RAS, leur permettant de s'opposer l'effet Warburg. En effet, il se peut que de nombreux suppresseurs de tumeurs (et peut- tre tous) qui induisent un arr t de croissance suppriment le Warburg effet. Par exemple, p53, sans doute le suppresseur de tumeur le plus important, r gule la hausse les g nes cibles qui inhibent collectivement l'absorption du glucose, la glycolyse, la lipogen se et la g n ration de NADPH (un cofacteur cl n cessaire la biosynth se des macromol cules). Ainsi, il est de plus en plus clair que les fonctions de nombreuses oncoprot ines et suppresseurs de tumeurs sont inextricablement li es au m tabolisme cellulaire. Au-del de l'effet Warburg, il existe deux autres liens entre le m tabolisme et le cancer qui sont suffisamment importants pour m riter une br ve mention, l'autophagie et un ensemble inhabituel de mutations oncog niques qui conduisent la cr ation d'oncom tabolites, de petites mol cules qui semblent contribuer directement l' tat transform . L'autophagie est un tat de carence s v re en nutriments dans lequel les cellules arr tent non seulement leur croissance, mais cannibalisent galement leurs propres organites, prot ines et membranes en tant que sources de carbone pour la production d' nergie (chapitre 2). Si cette adaptation choue, les cellules meurent. Les cellules tumorales semblent souvent tre capables de se d velopper dans des conditions environnementales marginales sans d clencher l'autophagie, ce qui sugg re que les voies qui induisent l'autophagie sont d rang es. Dans cette optique, plusieurs g nes qui favorisent l'autophagie sont des suppresseurs de tumeurs. Cependant, la question de savoir si l'autophagie est toujours mauvaise du point de vue de la tumeur reste un sujet d'investigation et de d bat actif. Par exemple, dans des conditions de privation s v re de nutriments, les cellules tumorales peuvent utiliser l'autophagie pour devenir dormantes , un tat d'hibernation m tabolique qui permet aux cellules de survivre des p riodes difficiles pendant de longues p riodes. On pense que ces cellules sont r sistantes aux th rapies qui tuent les cellules en division active, et pourraient donc tre responsables d' checs th rapeutiques. Ainsi, l'autophagie peut tre l'amie ou l'ennemie d'une tumeur selon la fa on dont les voies de signalisation qui la r gulent sont c bl es dans une tumeur donn e. Un autre groupe surprenant d'alt rations g n tiques d couvertes gr ce aux tudes de s quen age du g nome tumoral sont les mutations dans les enzymes qui participent au cycle de Krebs. Parmi celles-ci, les mutations de l'isocitrate d shydrog nase (IDH) ont suscit le plus d'int r t, car elles ont r v l un nouveau m canisme d'oncogen se appel oncom tabolisme ( Fig. 6.24). Les tapes propos es dans la voie oncog nique impliquant l'IDH sont les suivantes : L'IDH acquiert une mutation qui conduit une substitution sp cifique d'acides amin s impliquant des r sidus dans le site actif de l'enzyme. En cons quence, la prot ine mut e perd sa capacit fonctionner comme une isocitrate d shydrog nase et acquiert la place une nouvelle activit enzymatique qui catalyse la production de 2-hydroxglutarate (2-HG). Le 2-HG agit son tour comme un inhibiteur de plusieurs autres enzymes membres de la famille TET, y compris TET2. TET2 est l'un des nombreux facteurs qui r gulent la m thylation de l'ADN, qui, vous vous en souviendrez, est une modification pig n tique qui contr le l'expression normale des g nes et qui tourne souvent mal dans le cancer. Selon le mod le, la perte d'activit de TET2 conduit des mod les anormaux de m thylation de l'ADN. Une m thylation anormale de l'ADN conduit son tour une mauvaise expression de g nes canc reux actuellement inconnus, qui entra nent la transformation cellulaire et l'oncogen se. Ainsi, selon ce sc nario, l'IDH mut e agit comme une oncoprot ine en produisant du 2-HG, qui est consid r comme un oncom tabolite prototypique. Mutations oncog nes de l'IDH Changements pig n tiques (m thylation de l'ADN, modificati
Robbins et Cotran. Pathologie générale	on des histones)Fig. 6.24 Action propos e de l'oncom tabolite2-hydroxyglutarate(2- HG)dans les cellules canc reuses avec une isocitrate d shydrog nase mut e (mIDH). http://ebooksmedicine.net ont maintenant t d crits dans un ensemble diversifi de cancers, y compris une fraction importante de cholangiocarcinomes, de gliomes, de leuc mies my lo des aigu s et de sarcomes. D'une importance clinique, parce que les prot ines IDH mut es ont une structure alt r e, il a t possible de d velopper des m dicaments qui inhibent l'IDH mut e et non l'enzyme IDH normale. Ces m dicaments sont actuellement test s chez des patients atteints de cancer et ont produit des r ponses th rapeutiques encourageantes. Cette histoire en d veloppement est un exemple remarquable de la fa on dont une compr hension d taill e des m canismes oncog niques peut produire des types enti rement nouveaux de m dicaments anticanc reux. Le m tabolisme de Warburg est une forme de m tabolisme favorable la croissance favorisant la glycolyse par rapport la phosphorylation oxydative. Il est induit dans les cellules normales par l'exposition des facteurs de croissance et se fixe dans les cellules canc reuses en raison de l'action de certaines mutations conductrices. De nombreuses oncoprot ines (RAS, MYC, r cepteurs mut s du facteur de croissance) induisent ou contribuent au m tabolisme de Warburg, et de nombreux suppresseurs de tumeurs (PTEN, NF1, p53) s'y opposent. Le stress peut inciter les cellules consommer leurs composants dans un processus appel autophagie. Les cellules canc reuses peuvent accumuler des mutations pour viter l'autophagie, ou peuvent corrompre le processus pour fournir des nutriments la croissance et la survie continues. Certaines oncoprot ines telles que l'IDH mut e agissent en provoquant la formation de niveaux lev s d'"oncom tabolites qui modifient l' pig nome, entra nant ainsi des modifications de l'expression g nique qui sont oncog nes. Les cellules tumorales contiennent souvent des mutations dans les g nes qui r gulent l'apoptose, ce qui rend les cellules r sistantes la mort cellulaire. Comme nous l'avons vu au chapitre 2, l'apoptose, ou mort cellulaire r gul e, fait r f rence un d mant lement ordonn des cellules en morceaux constitutifs, qui sont ensuite consomm s efficacement par les cellules voisines et les phagocytes professionnels sans stimuler l'inflammation. Vous vous souviendrez qu'il y a deux voies qui m nent l'apoptose : la voie extrins que, d clench e par les r cepteurs de mort SAF et le ligand SAF ; et la voie intrins que ( galement connue sous le nom de voie mitochondriale), initi e par des perturbations telles que la perte de facteurs de croissance et les dommages l'ADN. Les cellules canc reuses sont soumises un certain nombre de stress intrins ques qui peuvent initier l'apoptose, en particulier des dommages l'ADN, mais aussi des perturbations m taboliques r sultant d'une croissance d r gul e ainsi que d'une hypoxie caus e par un apport sanguin insuffisant. Ces stress sont multipli s par plusieurs lorsque les tumeurs sont trait es par chimioth rapie ou radioth rapie, qui tuent les cellules tumorales en activant la voie intrins que de l'apoptose. Ainsi, il existe une forte pression s lective, la fois avant et pendant le traitement, pour que les cellules canc reuses d veloppent une r sistance aux stress intrins ques qui peuvent induire l'apoptose. En cons quence, l' vasion de l'apoptose par les cellules canc reuses se produit principalement par le biais de mutations acquises et de changements dans l'expression des g nes qui d sactivent les composants cl s de la voie intrins que, ou qui r initialisent l' quilibre des facteurs r gulateurs de mani re favoriser la survie cellulaire face aux stress intrins ques ( Graphique 6.25 Avant d'approfondir les modes de r sistance l'apoptose, un bref rappel de la voie intrins que s'impose. L'activation de cette voie conduit la perm abilisation de la membrane externe mitochondriale et la lib ration de mol cules, telles que le cytochrome c, qui initient l'apoptose. L'int grit de la membrane externe mitochondriale est d termin e par un d licat exercice d' quilibre entre les membres pro-apoptotiques et anti-apoptotiques de la famille des prot ines BCL2. Les prot ines pro-apoptotiques BAX et BAK sont n cessaires l'apoptose et favorisent directement la perm abilisation mitochondriale. Leur action est inhib e par les membres anti-apoptotiques de cette famille, qui sont illustr s par BCL2, BCL-XL et MCL1. Un troisi me ensemble de prot ines, les soi-disant prot ines BH3 uniquement , qui comprennent BAD, BID et PUMA, modifient l' quilibre entre les membres de la famille pro-apoptotique et anti-apoptotique en neutralisant les actions des prot ines anti-apoptotiques comme BCL2 et BCL-XL, favorisant ainsi l'apoptose. Lorsque la somme totale de toutes les prot ines BH3 seulement submerge le Les facteurs protecteurs BCL2/BCL-XL, BAX et
Robbins et Cotran. Pathologie générale	BAK sont activ s et forment des pores dans la membrane mitochondriale. Ceux-ci permettent au cytochrome c mitochondrial de D ficience des facteurs de croissance des ROS Rayonnement et survie Signaux chimiques Fig.6.25 Voie intrins que de l'apoptose et principaux m canismes utilis s par les cellules tumorales pour chapper la mort cellulaire. (1) Perte de p53, soit par mutation, soit par antagonisme par MDM2. (2) R duction de la sortie du cytochrome c des mitochondries en raison de la r gulation positive de facteurs anti-apoptotiques tels que BCL2, BCL-XL et MCL-1. IAP, Inhibiteur de l'apoptose. s' chappent dans le cytosol, o elles se lient APAF-1 et activent la caspase-9, qui son tour clive et active les caspases du bourreau telles que la caspase-3. Un autre groupe de facteurs qui fonctionnent comme des r gulateurs n gatifs de la voie intrins que est connu sous le nom d'inhibiteur des prot ines d'apoptose (IAP), qui se lient la caspase-9 et pr viennent l'apoptose. Dans ce cadre, il est possible d'illustrer les principaux m canismes par lesquels l'apoptose est lud e par les cellules canc reuses ( Figure 6.25 ). Ceux-ci impliquent principalement la perte de p53, l' l ment cl des premi res tapes de la voie intrins que, et une expression accrue des membres anti-apoptotiques de la famille BCL2. Perte de la fonction TP53. Comme nous l'avons d j vu, TP53 est g n ralement mut dans les cancers au moment du diagnostic, et la fr quence des mutations TP53 est encore plus lev e dans les tumeurs qui rechutent apr s le traitement. En plus de la mutation de TP53, d'autres l sions canc reuses alt rent indirectement la fonction de p53, notamment l'amplification de MDM2, qui code pour un inhibiteur de p53. La perte de fonction de p53 emp che la r gulation positive de PUMA, un membre pro-apoptotique de la famille BCL2 qui est une cible directe de p53. En cons quence, les cellules survivent des niveaux de dommages l'ADN et de stress cellulaire qui, autrement, entra neraient leur mort. Surexpression des membres anti-apoptotiques de la famille BCL2. La surexpression de BCL2 est un v nement courant conduisant la protection des cellules tumorales contre l'apoptose et se produit par plusieurs m canismes. L'un des exemples les mieux compris est le lymphome folliculaire trouv (chapitre 12), une tumeur cellules B porteuse d'une caract ristique (14 ; 18) (Q32 ; q21) qui fusionne la BCL2 (situ e 18q21) avec le g ne de la cha ne lourde de l'immunoglobuline transcriptionnellement active (situ e 14q32). La surabondance de BCL2 qui en r sulte prot ge les lymphocytes de l'apoptose et leur permet de survivre pendant des p riodes anormalement longues, produisant une accumulation constante de lymphocytes B qui entra ne une lymphad nopathie. Parce que les lymphomes folliculaires surexprimant BCL2 surapparaissent en grande partie cause d'une mort cellulaire r duite plut t que d'une prolif ration cellulaire explosive, ils ont tendance tre indolents ( croissance lente). Dans d'autres tumeurs telles que la leuc mie lympho de chronique (Chapitre 12), il semble que BCL2 soit r gul la hausse en raison de la perte d'expression de micro-ARN sp cifiques qui att nuent normalement l'expression de BCL2. De nombreux autres m canismes conduisant la surexpression des membres anti-apoptotiques de la famille BCL2 ont t d crits, notamment dans le cadre de la r sistance la chimioth rapie. Par exemple, l'amplification du g ne MCL1 est observ e dans un sous-ensemble de cancers du poumon et du sein. La reconnaissance des m canismes par lesquels les cancers chappent la mort cellulaire a stimul plusieurs lignes de d veloppement de m dicaments cibl s. La restauration de la fonction de p53 dans les tumeurs mut es par TP53 est un probl me redoutable (en raison de la difficult inh rente r parer les g nes d fectueux), mais elle est possible dans les tumeurs dans lesquelles p53 est inactif en raison de la surexpression de son inhibiteur, MDM2. En effet, des inhibiteurs de MDM2 qui r activent p53 et induisent l'apoptose dans les tumeurs avec amplification du g ne MDM2, comme certains types de sarcomes, sont test s dans des essais cliniques. Des r sultats encore plus prometteurs sont obtenus avec des m dicaments qui imitent les activit s des prot ines BH3 uniquement et inhibent la fonction des membres anti-apoptotiques de la famille BCL2, en particulier BCL2 lui-m me. Ces m dicaments ont une activit puissante contre les tumeurs caract ris es par BCL2 (comme la leuc mie lympho de chronique) et sont susceptibles de devenir un l ment standard du traitement du cancer au cours des prochaines ann es. L' vasion de la mort cellulaire par cancer implique principalementdes anomalies acquises qui interf rent avec la voie intrins que (mitochonde) de l'apoptose. Les anomalies les plus courantes sont la fonction volvelossofp53, soit par le biais de mutations TP53, soit par la surexpression de l'inhibiteur de p53MDM2. D'autre
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s cancers vitent la mort cellulaire en surexprimant les membres anti-apoptotiques de la famille BCL2, tels que BCL2, BCL-XL et MCL1, qui prot gent les cellules contre l'action de BAX et BAK, les membres pro-apoptotiques de la famille BCL2. Dans une grande majorit de lymphomes offolliculaires cellules B, les niveaux de BCL2 sont lev s en raison d'un (14 ; 18)Translocation qui fusionne le g ne BCL2 avec les l ments r gulateurs du g ne de l'immunoglobuline cha ne lourde. Les inhibiteurs de MDM2 (qui activent p53) et les inhibiteurs de BCL2 induisent la mort des cellules canc reuses en imitant la voie intrins que de l'apoptose et en tant d velopp s en tant qu'agents th rapeutiques. Les cellules tumorales, contrairement aux cellules normales, sont capables d'une r plication illimit e. Comme nous l'avons vu pr c demment dans le contexte du vieillissement cellulaire (chapitre 2), la plupart des cellules humaines normales ont une capacit d'au plus 70 doublages. Par la suite, les cellules perdent la capacit de se diviser et d'entrer en s nescence r plicative. Ce ph nom ne a t attribu un raccourcissement progressif des t lom res aux extr mit s des chromosomes. Les t lom res nettement rod s sont reconnus par la machinerie de r paration de l'ADN comme des cassures d'ADN double brin, conduisant l'arr t du cycle cellulaire et la s nescence, m di es par TP53 et RB. Dans les cellules dans lesquelles les mutations TP53 ou RB sont d sactiv es par des mutations, la voie de jonction des extr mit s non homologues est activ e dans un dernier effort pour sauver la cellule, en joignant les extr mit s raccourcies de deux chromosomes. Un tel syst me de r paration incorrectement activ entra ne des chromosomes dicentriques qui sont s par s l'anaphase, ce qui entra ne de nouvelles cassures d'ADN double brin. L'instabilit g nomique qui en r sulte partir des cycles r p t s de pont-fusion-rupture finit par produire une catastrophe mitotique, caract ris e par une apoptose massive. Il s'ensuit que pour que les tumeurs acqui rent la capacit de se d velopper ind finiment, la perte des contraintes de croissance n'est pas suffisante ; La s nescence cellulaire et la catastrophe mitotique doivent galement tre vit es ( Fig. 6.26 ). Si, pendant la crise, une cellule parvient r activer la t lom rase, les cycles de pont-fusion-rupture cessent et la cellule est capable d' viter la mort. Cependant, pendant cette p riode d'instabilit g nomique qui pr c de l'activation de la t lom rase, de nombreuses mutations pourraient s'accumuler, aidant la cellule progresser vers la malignit . La t lom rase, active dans les cellules souches normales, est absente ou pr sente de tr s faibles niveaux dans la plupart des cellules somatiques. En revanche, l'entretien des t lom res est observ dans pratiquement tous les types de cancers. Dans 85% 95% des cancers, cela est d la r gulation positive de l'enzyme t lom rase. Quelques tumeurs utilisent d'autres m canismes, appel s allongement alternatif des t lom res, qui d pendent de la recombinaison de l'ADN. http://ebooksmedicine.net Fig. 6.26 Fuite des cellules de la s nescence r plicative et de la catastrophe mitotique caus e par le raccourcissement des t lom res. Il est int ressant de noter que dans une tude de la progression de l'ad nome colique l'ad nocarcinome colique, les l sions pr coces pr sentaient un degr lev d'instabilit g nomique avec une faible expression de la t lom rase, tandis que les l sions malignes pr sentaient des caryotypes complexes avec des niveaux lev s d'activit de la t lom rase, ce qui correspond un mod le de tumorigen se dans le cancer humain. Ainsi, il appara t que la prolif ration non r gul e dans les tumeurs naissantes conduit un raccourcissement des t lom res, suivi d'une instabilit chromosomique et de l'accumulation de mutations. Si la t lom rase est ensuite r activ e dans ces cellules, les t lom res sont tendus et ces mutations se fixent, contribuant ainsi la croissance tumorale. Cellules anormales, qui n'expriment pas la t lom rase, les t lom res raccourcis g n r s par la division cellulaire finissent par activer les points de contr le du cycle cellulaire, conduisant la s nescence et limitant le nombre de divisions qu'une cellule peut subir. Dans les cellules qui ont d sactiv les points de contr le, les voies de r paration de l'ADN sont activ es de mani re inappropri e par des t lom res raccourcis, conduisant une instabilit chromosomique massive et une crise mitotique. Les cellules tumorales r activent la t lom rase, vitant ainsi la catastrophe mitotique et atteignant l'immortalit . M me si une tumeur solide poss de toutes les aberrations g n tiques n cessaires la transformation maligne, elle ne peut pas s'agrandir au-del de 1 2 mm de diam tre moins qu'elle n'ait la capacit d'induire l'angiogen se. Comme les tissus normaux, les tumeurs n cessitent l'apport d'oxyg ne et de nutriments et l' limination
Robbins et Cotran. Pathologie générale	des d chets ; On peut supposer que la zone de 1 2 mm repr sente la distance maximale laquelle l'oxyg ne, les nutriments et les d chets peuvent se diffuser vers et depuis les vaisseaux sanguins. Les cancers en croissance stimulent la n oangiogen se, au cours de laquelle des vaisseaux poussent partir de capillaires pr c demment existants. La n ovascularisation a un double effet sur la croissance tumorale : la perfusion fournit les nutriments et l'oxyg ne n cessaires, et les cellules endoth liales nouvellement form es stimulent la croissance des cellules tumorales adjacentes en s cr tant des facteurs de croissance, tels que les facteurs de croissance analogues l'insuline (IGF) et les PDGF. Bien que le syst me vasculaire tumoral qui en r sulte soit efficace pour fournir des nutriments et liminer les d chets, ce n'est pas tout fait normal ; Les vaisseaux fuient et sont dilat s, et ont un sch ma de connexion al atoire, caract ristiques qui peuvent tre appr ci es sur les angiographies. En permettant aux cellules tumorales d'acc der ces vaisseaux anormaux, l'angiogen se contribue galement aux m tastases. L'angiogen se est donc une facette essentielle de la malignit . http://ebooksmedicine.net Comment les tumeurs en croissance d veloppent-elles un apport sanguin ? Le paradigme actuel est que l'angiogen se est contr l e par un quilibre entre les promoteurs et les inhibiteurs de l'angiogen se ; Dans les tumeurs angiog niques, cet quilibre est fauss en faveur des promoteurs. Au d but de leur d veloppement, la plupart des tumeurs humaines n'induisent pas d'angiogen se. Priv es de nutriments, ces tumeurs restent petites ou in situ, peut- tre pendant des ann es, jusqu' ce qu'un interrupteur angiog nique mette fin cette tape de quiescence vasculaire. La base mol culaire du commutateur angiog nique implique une production accrue de facteurs angiog niques et/ou une perte d'inhibiteurs angiog niques. Ces facteurs peuvent tre produits par les cellules tumorales elles-m mes ou par des cellules inflammatoires (par exemple, les macrophages) ou les cellules stromales r sidentes (par exemple, les fibroblastes associ s la tumeur). Les prot ases, qu'elles soient labor es par les cellules tumorales ou par les cellules stromales en r ponse la tumeur, sont galement impliqu es dans la r gulation de l' quilibre entre les facteurs angiog niques et anti-angiog niques. De nombreuses prot ases peuvent lib rer des facteurs de croissance des fibroblastes basiques proangiog niques (bFGF) qui sont stock s dans l'ECM ; l'inverse, les inhibiteurs de l'angiogen se que sont l'angiostatine et l'endostatine sont produits par le clivage prot olytique du plasminog ne et du collag ne, respectivement. L' quilibre local des facteurs angiog niques et anti-angiog niques est influenc par plusieurs facteurs : Le manque relatif d'oxyg ne d l'hypoxie stabilise HIF1 , un facteur de transcription sensible l'oxyg ne mentionn pr c demment, qui active ensuite la transcription des cytokines proangiog niques telles que le VEGF. Ces facteurs cr ent un gradient angiog nique qui stimule la prolif ration des cellules endoth liales et guide la croissance de nouveaux vaisseaux vers la tumeur. Les mutations impliquant des suppresseurs de tumeurs et des oncog nes dans les cancers font galement pencher la balance en faveur de l'angiogen se. Par exemple, p53 stimule l'expression de mol cules antiangiog niques, telles que la thrombospondine-1, et r prime l'expression de mol cules proangiog niques, telles que le VEGF. Ainsi, la perte de p53 dans les cellules tumorales fournit un environnement plus permissif pour l'angiogen se. La transcription du VEGF est galement influenc e par les signaux de la voie kinase RAS-MAP, et les mutations de gain de fonction dans RAS ou MYC r gulent la hausse la production de VEGF. Notamment, des niveaux lev s de VEGF peuvent tre d tect s dans le s rum et l'urine d'une fraction importante des patients atteints de cancer. L'id e que l'angiogen se est essentielle pour que les tumeurs solides atteignent des tailles cliniquement significatives a donn une puissante impulsion au d veloppement d'agents th rapeutiques qui bloquent l'angiogen se. Ces agents font maintenant partie de l'arsenal que les oncologues utilisent contre les cancers ; un exemple cardinal est le b vacizumab, un anticorps monoclonal qui neutralise l'activit du VEGF et dont l'utilisation est approuv e dans le traitement de plusieurs cancers. Cependant, les inhibiteurs de l'angiogen se n'ont pas t aussi efficaces qu'on l'esp rait l'origine ; Ils peuvent prolonger la vie, mais g n ralement pendant seulement quelques mois et un co t financier lev . Les m canismes qui sous-tendent la persistance et la progression finale des cancers face au traitement par inhibiteurs de l'angiogen se ne sont pas encore clairs. Le modeste b n fice de la th rapie anti-angiog nique met en vidence la nature pernicieuse des cancers avanc s, qui peuvent m me
Robbins et Cotran. Pathologie générale	chapper aux th rapies dirig es contre les cellules de soutien stromales telles que l'endoth lium. Des am liorations ne sont possibles qu'avec une meilleure compr hension des voies d' chappement par lesquelles les cellules tumorales vitent les effets des inhibiteurs de l'angiogen se qui sont actuellement utilis s. La vascularisation de la tumeur est essentielle la croissance et est contr l e par l' quilibre entre les facteurs angiog niques et angiog niques qui sont produits par les cellules tumorales et les cellules stromales. L'hypoxie d clenche l'angiogen se par l'action de HIF-1 sur la transcription du facteur proangiog nique VEGF. De nombreux autres facteurs r gulent l'angiogen se ; par exemple, p53 induit la synth se de l'inhibiteur de l'angiogen se de l'ostomine 1, tandis que la signalisation RAS, MYC et MAPK r gule la hausse l'expression du VEGF et stimule l'angiogen se. Les inhibiteurs du VEGF sont utilis s pour traiter un certain nombre de cancers avanc s et prolonger l' volution clinique, mais ne sont pas curatifs. L'invasion et les m tastases, les principales causes de morbidit et de mortalit li es au cancer, r sultent d'interactions complexes impliquant des cellules canc reuses, des cellules stromales et la matrice extracellulaire (MEC). Ces interactions peuvent tre d compos es en une s rie d' tapes consistant en l'invasion locale, l'intravasation dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques, le transit dans le syst me vasculaire, l'extravasation des vaisseaux, la formation de microm tastases et la croissance de microm tastases dans des tumeurs macroscopiques ( Fig. 6.27 ). Comme on pouvait s'y attendre, cette s quence d' tapes peut tre interrompue n'importe quel stade par des facteurs li s l'h te ou la tumeur. Pour les besoins de la discussion, la cascade m tastatique peut tre subdivis e en deux phases : (1) l'invasion de l'ECM et (2) la diss mination vasculaire et le retour des cellules tumorales. Invasion de la matrice extracellulaire Les tissus humains sont organis s en une s rie de compartiments s par s les uns des autres par deux types de MEC : les membranes basales et le tissu conjonctif interstitiel (Chapitre 1). Bien qu'organis diff remment, chaque type de MEC est compos de collag nes, de glycoprot ines et de prot oglycanes. Les cellules tumorales doivent interagir avec la MEC plusieurs stades de la cascade m tastatique (voir Fig. 6.27 ). Un carcinome doit d'abord percer la membrane basale sous-jacente, puis traverser le tissu conjonctif interstitiel et finalement acc der la circulation en p n trant dans la membrane basale vasculaire. Ce processus est r p t en sens inverse lorsque les embolies tumorales extravasent un site distant. L'invasion de l'ECM initie la cascade m tastatique et est un processus actif qui peut tre r solu en plusieurs tapes s quentielles ( Fig. 6.28 Rel chement des connexions intercellulaires entre les cellules tumorales. Comme mentionn pr c demment, les E-cadh rines agissent comme des colles intercellulaires, et leurs parties cytoplasmiques se lient la -cat nine (voir Fig. 6.22 ). Les mol cules adjacentes d'E-cadh rine maintiennent les cellules ensemble ; de plus, comme nous l'avons vu pr c demment, l'E-cadh rine peut transmettre des signaux anti-croissance en s questrant la -cat nine. La fonction E-cadh rine est perdue dans presque tous les http://ebooksmedicine.net Fig. 6.27 La cascade m tastatique : ces tapes cruciales impliqu es dans la propagation h matog ne d'une tumeur. Expansion clonale, croissance, diversification, angiogen seAdh sion et invasion de la membrane basaleInteraction avec les cellules lympho des de l'h te Adh sion aux cancers pith liales de la membrane basale, soit par inactivation mutationnelle des g nes E-cadh rine, soit par activation des g nes de la -cat nine, soit par expression inappropri e des facteurs de transcription SNAIL et TWIST, qui suppriment l'expression de la E-cadh rine. D gradation locale de la membrane basale et du tissu conjonctif interstitiel. Les cellules tumorales peuvent soit s cr ter elles-m mes des enzymes prot olytiques, soit induire des cellules stromales (par exemple, des fibroblastes et des cellules inflammatoires) laborer des prot ases. Plusieurs prot ases diff rentes, telles que les m talloprot inases matricielles (MMP), la cathepsine D et l'activateur du plasminog ne urokinase, ont t impliqu es dans l'invasion des cellules tumorales. Les MMP r gulent l'invasion tumorale non seulement en remodelant les composants insolubles de la membrane basale et de la matrice interstitielle, mais galement en lib rant des facteurs de croissance s questr s par l'ECM, qui ont des effets chimiotactiques, angiog niques et favorisant la croissance. Par exemple, la MMP-9 est une g latinase qui clive le collag ne de type IV de la membrane labiale pith liale et vasculaire et stimule galement la lib ration de VEGF partir des flaques s questr es par ECM. Les tumeurs b
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nignes du sein, du c lon et de l'estomac pr sentent une faible activit de la collag nase de type IV, tandis que leurs homologues malins surexpriment cette enzyme. Parall lement, les niveaux d'inhibiteurs de la m talloprot inase sont r duits, de sorte que la balance penche fortement en faveur de la d gradation tissulaire. En effet, une surexpression des MMP et d'autres prot ases a t rapport e pour de nombreuses tumeurs malignes. Fig. 6.28 S quence des v nements de l'invasion du sous-sol pith lial(s) par les cellules tumorales. Les cellules tumorales se d tachent les unes des autres en raison d'une adh rence r duite et attirent des cellules endocanc reuses. Les prot ases s cr t es partir des cellules tumorales et les cellules inflammatoires d gradent la membrane basale. LamineCollag ne de type IV Membrane basale Cadh rines REL CHEMENT DES JONCTIONS INTERCELLULAIRES Clivage du collag ne de type IV Activateur du plasminog ne Collag nase de type IV M talloprot ase de la matriceB D GRADATION DE LA MIGRATION ET DE L'INVASION DE L'ECM C R cepteur de la laminine R cepteur de la fibronectine Facteur de motilit autocrine Fibronectine http://ebooksmedicine.net Modifications de l'attachement des cellules tumorales aux prot ines ECM. Les cellules pith liales normales ont des r cepteurs, tels que les int grines, pour la laminine de la membrane basale et les collag nes qui sont polaris s leur surface basale ; Ces r cepteurs aident maintenir les cellules dans un tat de repos diff renci . La perte d'adh sion dans les cellules normales conduit l'induction de l'apoptose, tandis que, sans surprise, les cellules tumorales sont r sistantes cette forme de mort cellulaire. De plus, la matrice elle-m me est modifi e de mani re favoriser l'invasion et les m tastases. Par exemple, le clivage des prot ines de la membrane basale, du collag ne IV et de la laminine par MMP-2 ou MMP-9 g n re de nouveaux sites qui se lient aux r cepteurs des cellules tumorales et stimulent la migration. La locomotion est la derni re tape de l'invasion, propulsant les cellules tumorales travers les membranes basales d grad es et les zones de prot olyse matricielle. La migration est un processus complexe en plusieurs tapes qui implique de nombreux familles de r cepteurs et de prot ines de signalisation qui finissent par empi ter sur le cytosquelette d'actine. Un tel mouvement semble tre potentialis et dirig par des cytokines d riv es de cellules tumorales, telles que les facteurs de motilit autocrines. De plus, les produits de clivage des composants de la matrice (par exemple, le collag ne, la laminine) et certains facteurs de croissance (par exemple, les facteurs de croissance similaires l'insuline I et II) ont une activit chimiotactique pour les cellules tumorales. Les cellules stromales produisent galement des effecteurs paracrines de la motilit cellulaire, tels que le facteur de croissance/facteur de diffusion des h patocytes (HGF/SCF), qui se lie aux r cepteurs des cellules tumorales. Les concentrations de HGF/SCF sont lev es sur les bords avanc s du glioblastome multiforme de tumeur c r brale hautement invasive, ce qui renforce leur r le dans la motilit . Il est galement devenu clair que les cellules stromales entourant les cellules tumorales ne sont pas simplement une barri re statique que les cellules tumorales peuvent traverser, mais constituent plut t un environnement variable dans lequel la signalisation r ciproque entre les cellules tumorales et les cellules stromales telles que les fibroblastes et les cellules immunitaires permet de multiples caract ristiques canc reuses (discut es plus loin). Par exemple, diverses tudes ont d montr que les fibroblastes associ s aux tumeurs pr sentent une expression alt r e des g nes qui codent pour les mol cules ECM, les prot ases, les inhibiteurs de prot ase et divers facteurs de croissance, qui peuvent tous influencer l'invasion et l'extravasation tumorales. Les tumeurs les plus r ussies peuvent tre celles qui peuvent coopter les activit s des cellules stromales leurs propres fins n fastes. Diss mination vasculaire et guidage des cellules tumorales En raison de leurs propri t s invasives, les cellules tumorales s' chappent fr quemment de leurs sites d'origine et entrent dans la circulation. Il est maintenant reconnu, gr ce des tudes de biopsies liquides , des chantillons de sang pr lev s sur des patients atteints de tumeurs solides, que des millions de cellules tumorales sont limin es quotidiennement, m me de petits cancers ; par cons quent, les cellules tumorales et l'ADN d riv de la tumeur peuvent tre d tect s dans la circulation. La plupart de ces cellules tumorales circulent sous forme de cellules uniques, tandis que d'autres forment des emboles en agr geant et en adh rant aux l ments sanguins circulants, en particulier les plaquettes. tant donn la facilit avec laquelle les cellules tumorales acc dent la circulation, il est vident que la capa
Robbins et Cotran. Pathologie générale	cit des cellules canc reuses quitter la circulation, envahir et atteindre des tailles cliniquement significatives d'autres sites du corps est (heureusement pour le patient) tr s inefficace. Plusieurs facteurs semblent limiter le potentiel m tastatique des cellules tumorales circulantes. Dans la circulation, les cellules tumorales sont vuln rables la destruction par les cellules immunitaires de l'h te (discut plus loin), et le processus d'adh sion aux lits vasculaires normaux et l'invasion des tissus distants normaux peuvent tre beaucoup plus difficiles que l' chappement des cellules tumorales du cancer. M me apr s l'extravasation, les cellules tumorales qui ont t s lectionn es pour la croissance dans le tissu d'origine peuvent avoir du mal se d velopper dans un deuxi me site en raison d'un manque de soutien stromal critique ou en raison de la reconnaissance et de la suppression par les cellules immunitaires r sidentes. En effet, le concept de dormance tumorale, faisant r f rence la survie prolong e des microm tastases sans progression, est bien d crit dans le m lanome et dans le carcinome du sein et de la prostate. La dormance des cellules tumorales sur des sites distants pourrait bien tre la derni re d fense contre une maladie m tastatique cliniquement significative. Malgr ces facteurs limitants, si elles sont n glig es, pratiquement toutes les tumeurs malignes finiront par produire des m tastases macroscopiques. Le site d'apparition des m tastases est li deux facteurs : la localisation anatomique et le drainage vasculaire de la tumeur primaire, et le tropisme de tumeurs particuli res pour des tissus sp cifiques. Comme mentionn pr c demment, la plupart des m tastases se produisent dans le premier lit capillaire disponible pour la tumeur, d'o la fr quence des m tastases au foie et aux poumons. De nombreuses observations, cependant, sugg rent que les voies naturelles de drainage n'expliquent pas enti rement la distribution des m tastases. Par exemple, le carcinome de la prostate se propage pr f rentiellement aux os, les carcinomes bronchog nes ont tendance impliquer les glandes surr nales et le cerveau, et les neuroblastomes se propagent au foie et aux os. Un tel tropisme organique peut tre li aux m canismes suivants : Les cellules tumorales peuvent avoir des mol cules d'adh sion dont les ligands sont exprim s pr f rentiellement sur les cellules endoth liales de l'organe cible. Les chimiokines peuvent jouer un r le important dans la d termination des tissus cibles des m tastases. Par exemple, de nombreux cancers expriment le r cepteur de chimiokine CXCR4, qui a t impliqu dans l'extravasation des cellules tumorales circulantes provenant de tumeurs telles que le cancer du sein. Dans certains cas, le tissu cible peut tre un environnement non permissif, un sol d favorable , pour ainsi dire, pour la croissance des semis tumoraux. Par exemple, bien qu'ils soient bien vascularis s, les muscles squelettiques et la rate sont rarement des sites de m tastases. Il faut admettre, cependant, que bien que certaines tumeurs pr f rent certains sites m tastatiques, la localisation pr cise des m tastases ne peut pas tre pr dite chez les patients individuels atteints d'une forme quelconque de cancer. De toute vidence, au grand d sarroi des tudiants en m decine, de nombreuses tumeurs n'ont pas lu les chapitres pertinents des manuels de pathologie ! Bien que les m canismes mol culaires de la colonisation soient encore en cours de d m lage, un th me r current semble tre que les cellules tumorales s cr tent des cytokines, des facteurs de croissance et des prot ases qui agissent sur les cellules stromales r sidentes, qui leur tour rendent le site m tastatique habitable pour la cellule canc reuse. Avec une meilleure compr hension mol culaire des m canismes des m tastases, la capacit du clinicien les cibler th rapeutiquement sera consid rablement am lior e. http://ebooksmedicine.net La question est d'une importance capitale en oncologie : pourquoi seules certaines tumeurs m tastasent-elles ? Il est d cevant de se rendre compte que des r ponses satisfaisantes font encore d faut. Certaines variations dans les m tastases sont clairement li es des diff rences inh rentes dans le comportement de tumeurs particuli res ; Par exemple, le carcinome petites cellules du poumon m tastase presque toujours des sites distants, alors que pour certaines tumeurs, comme le carcinome basocellulaire, les m tastases sont l'exception plut t que la r gle. En g n ral, les grosses tumeurs sont plus susceptibles de m tastaser que les petites tumeurs, probablement parce que (toutes choses tant gales par ailleurs) les grosses tumeurs auront t pr sentes chez le patient pendant de plus longues p riodes, offrant des chances suppl mentaires de m tastases de se produire. Cependant, la taille et le type de tumeur ne peuvent pas expliquer de mani re ad quate le comportement des cancers individuels, et il
Robbins et Cotran. Pathologie générale	est toujours possible de se demander si les m tastases sont simplement probabilistes (une question de hasard multipli e par le nombre de cellules tumorales et le temps) ou si elles refl tent des diff rences inh rentes de potentiel m tastatique d'une tumeur l'autre (un mod le d terministe). Le mod le d terministe propose que les m tastases sont in vitables avec certaines tumeurs parce que la tumeur abrite des cellules avec un ph notype m tastatique sp cifique. Comme nous l'avons vu pr c demment, mesure que les cellules tumorales se d veloppent, elles accumulent al atoirement des mutations, cr ant des sous-clones avec des combinaisons distinctes de mutations. Une possibilit est que seules les cellules tumorales rares accumulent toutes les mutations n cessaires aux m tastases, ce qui explique l'inefficacit du processus. Cependant, l'identification des mutations sp cifiques aux m tastases et des mod les d'expression g nique sp cifiques aux m tastases s'est av r e difficile. Une autre id e est que certaines tumeurs acqui rent toutes les mutations n cessaires aux m tastases au d but de leur d veloppement, et que ce sont les tumeurs qui sont destin es tre de mauvais acteurs . La m tastase, selon ce point de vue, ne d pend pas de la g n ration stochastique de sous-clones m tastatiques au cours de la progression tumorale, mais est une propri t intrins que de la tumeur qui se d veloppe t t au cours de la canc rogen se. Ces m canismes ne s'excluent pas mutuellement, et il se pourrait que les tumeurs agressives acqui rent un mod le d'expression g nique permissif pour les m tastases au d but de la tumorigen se, mais n cessitent galement des mutations al atoires suppl mentaires pour compl ter le ph notype m tastatique. On ne peut pas non plus bl mer les cellules tumorales : comme mentionn pr c demment, il existe des preuves que la composition du stroma, la pr sence de cellules immunitaires infiltrantes et le degr et la qualit de l'angiogen se influencent galement les m tastases. Une autre question ouverte est de savoir s'il existe des g nes dont la contribution principale ou unique est de contr ler les programmes d'expression g nique qui favorisent les m tastases. Cette question est d'un int r t plus qu'acad mique, car si des formes modifi es de certains g nes favorisent ou suppriment le ph notype m tastatique, leur d tection dans une tumeur primaire aurait des implications la fois pronostiques et th rapeutiques. Parmi les candidats de telles m tastases, on trouve les oncog nes codant pour SNAIL et TWIST, des facteurs de transcription dont la fonction principale est de favoriser la transition pith liale m senchymateuse (EMT). Dans l'EMT, les cellules du carcinome r gulent la baisse certains marqueurs pith liaux (par exemple, E-cadh rine) et r gulent la hausse certains marqueurs m senchymateux (par exemple, vimentine, actine des muscles lisses). Ces changements mol culaires s'accompagnent d'alt rations ph notypiques telles que des changements morphologiques passant d'une forme polygonale de cellules pith lio des une forme m senchymateuse gr le, ainsi qu'une production accrue d'enzymes prot olytiques qui favorisent la migration et l'invasion. On pense que ces changements favorisent le d veloppement d'un ph notype promigratoire essentiel aux m tastases. La perte d'expression de l'E-cadh rine semble tre un v nement cl dans l'EMT, et SNAIL et TWIST sont des r presseurs transcriptionnels qui r gulent la baisse l'expression de l'E-cadh rine. La fa on dont l'expression de ces facteurs de transcription r gulateurs principaux est stimul e dans les tumeurs n'est pas claire ; Cependant, des mod les exp rimentaux sugg rent que les interactions des cellules tumorales avec les cellules stromales sont un stimulus cl de ce changement. Ainsi, l'acquisition d'un ph notype m tastatique peut ne pas n cessiter un ensemble de mutations, mais peut tre une propri t mergente d coulant des interactions entre les cellules tumorales et le stroma. La capacit d'envahir les probl mes, une marque de malignit , se produit en quatre tapes :desdescontacts cellulaires, d gradation de la MEC, attachement de nouveaux composants de la MEC et migration des cellules tumorales. Les contacts entre cellules sont perdus par l'inactivation de l'E-cadh rine par diverses voies. La d gradation de la membrane basale et de la matrice interstitielle est m di e par des enzymes prot olytiques s cr t es par des cellules tumorales et stromales, telles que la MMP et les cathepsines. Les enzymes prot olytiques lib rent galement des facteurs de croissance s questr s dans l'ECM et g n rent des fragments chimiotactiques et angiog niques partir du clivage des glycoprot ines ECM. Le site m tastatique de nombreuses tumeurs peut tre pr dit par l'emplacement de la tumeur primitive. De nombreuses tumeurs s'arr tent dans le premier lit capillaire qu'elles rencontrent (poumon et foie, le plus souvent). Certaines tumeurs pr sentent
Robbins et Cotran. Pathologie générale	un tropisme organostatique, probablement d l'activation du r cepteur de l'adh sion ou de la chimiokine et au ligandsar exprim par les cellules endoth liales au site m tastatique. Longtemps l'un des Saint-Graal de l'oncologie, la promesse de th rapies qui permettent au syst me immunitaire de l'h te de reconna tre et de d truire les cellules canc reuses se concr tise enfin, en grande partie gr ce une meilleure compr hension des m canismes par lesquels les cellules canc reuses chappent la r ponse de l'h te. Paul Ehrlich a t le premier concevoir l'id e que les cellules tumorales peuvent tre reconnues comme trang res et limin es par le syst me immunitaire. Par la suite, Lewis Thomas et Macfarlane Burnet ont formalis ce concept en inventant le terme surveillance immunitaire, bas sur la pr misse qu'une fonction normale du syst me immunitaire est de scanner constamment le corps la recherche de cellules malignes mergentes et de les d truire. Cette id e a t tay e par de nombreuses observations : la d monstration directe de lymphocytes T et d'anticorps sp cifiques la tumeur chez les patients ; les donn es montrant que l' tendue et la qualit des infiltrats immunitaires dans les cancers sont souvent corr l es avec l'issue ; l'augmentation de l'incidence de certains cancers chez les personnes immunod ficientes et les souris ; et plus r cemment et plus directement, le succ s spectaculaire de l'immunoth rapie dans le traitement de plusieurs cancers. http://ebooksmedicine.net Les facteurs sp cifiques qui r gissent le r sultat des interactions entre les cellules tumorales et le syst me immunitaire de l'h te sont nombreux et sont encore en cours de d finition. Face cette complexit , il est utile de consid rer quelques principes fondamentaux : Les cellules canc reuses expriment une vari t d'antig nes qui stimulent le syst me immunitaire de l'h te, qui semble jouer un r le important dans la pr vention de l' mergence des cancers. Malgr l'antig nicit des cellules canc reuses, la r ponse immunitaire aux tumeurs tablies est inefficace et, dans certains cas, peut m me favoriser la croissance du cancer, en raison de changements acquis qui permettent aux cellules canc reuses de viter les r ponses anti-tumorales et favoriser les r ponses pro-tumorales. La d finition des m canismes d' vasion immunitaire et d' immunomanipulation par les cellules canc reuses a conduit de nouvelles immunoth rapies efficaces qui fonctionnent en r activant les r ponses immunitaires latentes de l'h te. Antig nes tumoraux. Comme nous l'avons vu, le cancer est un trouble caus par des mutations conductrices dans les oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs, qui dans la plupart des cas sont acquis plut t qu'h r ditaires. En plus des mutations pathog nes, les cancers, en raison de leur instabilit g n tique inh rente, accumulent galement des mutations passag res. Ceux-ci peuvent tre particuli rement abondants dans les cancers caus s par des expositions mutag nes (par exemple, la lumi re du soleil, le tabagisme). Toutes ces mutations vari es peuvent g n rer de nouvelles s quences prot iques (n oantig nes) que le syst me immunitaire n'a pas vues et auxquelles il n'est donc pas tol rant et auquel il peut r agir. Dans certains cas, les prot ines non mut es exprim es par les cellules tumorales peuvent galement stimuler la r ponse immunitaire de l'h te. L'un de ces antig nes est la tyrosinase, une enzyme impliqu e dans la biosynth se de la m lanine qui n'est exprim e que dans les m lanocytes et les m lanomes normaux. Il peut tre surprenant que le syst me immunitaire soit capable de r pondre cet auto-antig ne normal. L'explication probable est que la tyrosinase est normalement produite en si petites quantit s et dans si peu de cellules normales qu'elle n'est pas reconnue par le syst me immunitaire et ne parvient pas induire une tol rance. Un autre groupe d'antig nes tumoraux, les antig nes du cancer et du testicule, sont cod s par des g nes silencieux dans tous les tissus adultes, l'exception des cellules germinales du testicule, d'o leur nom. Bien que la prot ine soit pr sente dans le testicule, elle n'est pas exprim e la surface cellulaire sous une forme qui peut tre reconnue par les lymphocytes T CD8+, car les spermatozo des n'expriment pas les mol cules du CMH de classe I. Ainsi, toutes fins pratiques, ces antig nes sont sp cifiques de la tumeur et sont donc capables de stimuler les r ponses immunitaires antitumorales. Une autre classe importante d'antig nes tumoraux est constitu e de prot ines virales qui sont exprim es dans les cellules canc reuses transform es par des virus oncog nes. Les plus puissants de ces antig nes sont des prot ines produites par des cellules infect es de mani re latente par des virus ADN, dont les plus importants sont le virus du papillome humain (VPH) et le virus d'Epstein-Barr (VEB). Il existe de nombreuses preuves que les lymphocytes T cytotoxiques (
Robbins et Cotran. Pathologie générale	CTL) reconnaissent les antig nes viraux et jouent un r le important dans la surveillance des tumeurs induites par le virus gr ce leur capacit reconna tre et tuer les cellules infect es par le virus. Plus particuli rement, de multiples cancers associ s des virus oncog nes, y compris le carcinome cervical associ au VPH et les lymphomes cellules B li s au VEB, surviennent des taux significativement plus lev s chez les personnes dont l'immunit des lymphocytes T est d fectueuse, comme les patients infect s par le VIH. R ponses immunitaires efficaces aux antig nes tumoraux. En supposant que le syst me immunitaire est normalement capable d' liminer les cancers mergents, nous pouvons nous demander quels sont les composants cl s d'une r ponse immunitaire efficace de l'h te. Il semble probable que les r actions immunitaires aux cancers soient d clench es par la mort de cellules canc reuses individuelles, ce qui se produit une certaine fr quence dans tous les cancers en raison d'une croissance d r gul e, de stress m tabolique et d'une hypoxie due un apport sanguin insuffisant. Lorsque les cellules tumorales meurent, elles lib rent des signaux de danger (motifs mol culaires associ s aux dommages, voir chapitre 5) qui stimulent les cellules immunitaires inn es, y compris les phagocytes r sidents et les cellules pr sentatrices d'antig nes. On pense que certaines des cellules mortes sont phagocyt es par des cellules dendritiques, qui migrent vers les ganglions lymphatiques drainants et pr sentent des n oantig nes tumoraux dans le contexte des mol cules du CMH de classe I, un processus appel pr sentation crois e. Les antig nes tumoraux affich s sont reconnus par les lymphocytes T CD8+ sp cifiques de l'antig ne, qui s'activent, prolif rent, se diff rencient en CTL actifs et abritent le site de la tumeur, o ils reconnaissent et tuent les cellules tumorales pr sentant des n oantig nes dans le contexte de leurs propres mol cules du CMH de classe I ( Fig. 6.29 ). Les lymphocytes T auxiliaires producteurs d'IFN- du sous-ensemble Th1, qui peuvent tre induits par la reconnaissance d'antig nes tumoraux, peuvent activer les macrophages et contribuer galement la destruction des tumeurs. Comme nous le verrons bient t, certaines des preuves les plus solides de l'importance des r ponses CTL dans l'immunosurveillance proviennent de la caract risation des cancers humains tablis, qui pr sentent souvent des mutations acquises qui emp chent les CTL de reconna tre les cellules tumorales comme trang res . Il a galement t not dans de grandes tudes portant sur une grande vari t de tumeurs humaines que des niveaux lev s de CTL infiltrants et de cellules Th1 sont en corr lation avec de meilleurs r sultats cliniques. Alors que d'autres types de cellules telles que les cellules tueuses naturelles ont galement t impliqu s dans les r ponses antitumorales, la qualit et la force des r ponses CTL sont consid r es comme d'une importance pr minente. vasion immunitaire par les cancers. Puisque le syst me immunitaire est capable de reconna tre et d' liminer les cancers naissants, il s'ensuit que les tumeurs qui atteignent des tailles cliniquement significatives doivent tre compos es de cellules qui sont soit invisibles pour le syst me immunitaire de l'h te, soit qui expriment des facteurs qui suppriment activement l'immunit de l'h te. Le terme immuno dition du cancer a t utilis pour d crire la capacit du syst me immunitaire promouvoir la s lection darwinienne des sous-clones tumoraux qui sont les plus capables d' viter l'immunit de l'h te ou m me de manipuler le syst me immunitaire leurs propres fins malignes. tant donn que les r ponses CTL semblent tre la d fense la plus importante de l'h te contre les tumeurs, elles devraient se pr senter comme http://ebooksmedicine.net Destruction de la tumeurAff rente Migration d'un vaisseau lymphatique sp cifique de la tumeurCTL vers la tumeur Activation de la cellule T CD8+ sp cifique de l'antig ne tumoral Fig.6.29 Pr sentation crois e des antig nes tumoraux et induction de la r ponse antitumorale des lymphocytes T cytotoxiques CD8+. (Modifi partir d'Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S : Immunologie cellulaire et mol culaire, ed 9, Philadelphie, 2018, Elsevier.) il n'est pas surprenant que les cellules tumorales pr sentent une vari t d'alt rations qui abrogent les r ponses CTL. Il s'agit notamment de mutations acquises de la 2-microglobuline qui emp chent l'assemblage de mol cules fonctionnelles du CMH de classe I, et d'une expression accrue d'une vari t de prot ines qui inhibent la fonction CTL. Ces prot ines agissent en activant ce que l'on appelle des points de contr le immunitaires, des voies inhibitrices qui sont normalement cruciales pour maintenir l'auto-tol rance et contr ler la taille et la dur e des r ponses immunitaires afin de minimiser les dommages tissulaires collat raux. L'un des points de contr le immunitaires les mieux caract ris s
Robbins et Cotran. Pathologie générale	implique une prot ine appel e-L1 (ligand 1 de mort cellulaire programm e), qui est souvent exprim e la surface des cellules tumorales (Figure 6.30 ). Lorsque-L1 engage son r cepteur,-1, sur les CTL, les CTL deviennent insensibles et perdent leur capacit tuer les cellules tumorales. Des tudes exp rimentales ont identifi plusieurs autres voies de point de contr le immunitaire, impliquant diff rents ligands et r cepteurs, qui ont galement t impliqu s dans l' vasion immunitaire par les tumeurs. Parmi ceux-ci, le mieux caract ris implique CTLA4, un autre r cepteur exprim sur les lymphocytes T qui inhibe la fonction des lymphocytes T. La d couverte de points de contr le qui d sactivent l'immunit antitumorale a conduit au d veloppement d'anticorps qui bloquent ces points de contr le et rel chent les freins la r ponse immunitaire. Les th rapies actuelles de blocage des points de contr le ont entra n des taux de r ponse de 10 30 % dans une vari t de tumeurs solides (m lanome, cancer du poumon, cancer de la vessie et autres), et des taux encore plus lev s dans certaines h mopathies malignes telles que le lymphome hodgkinien (chapitre 12). tant donn que ces points de contr le ont volu pour pr venir les r ponses aux auto-antig nes (Chapitre 5), il n'est pas surprenant que les patients trait s par th rapie de blocage des points de contr le d veloppent diverses manifestations auto-immunes, telles que la colite et d'autres types d'inflammation syst mique. La plupart de ces r actions peuvent tre contr l es avec des agents anti-inflammatoires. La r ponse remarquable des cancers avanc s aux inhibiteurs de point de contr le immunitaire a stimul d'autres travaux ax s sur l'exploitation du syst me immunitaire pour lutter contre le cancer. Il s'agit notamment d'efforts pour d velopper des vaccins tumoraux personnalis s utilisant des n oantig nes identifi s dans les tumeurs de patients individuels, ainsi que de nouveaux types d'immunoth rapie adoptive. Les plus avanc s de ces derniers sont les CTL d riv s de patients qui sont con us pour exprimer des r cepteurs antig niques chim riques (CAR). Les CAR ont des domaines extracellulaires constitu s de anticorps qui se lient aux antig nes tumoraux et aux domaines intracellulaires qui d livrent des signaux qui activent les CTL apr s leur engagement avec l'antig ne la surface des cellules tumorales. Les cellules CAR-T sont de puissants tueurs de cellules tumorales et ont produit des r missions long terme chez les patients atteints de certaines leuc mies, telles que la leuc mie lymphoblastique aigu cellules B (Chapitre 12). Cependant, les cellules CAR-T sont galement associ es de graves complications li es aux cytokines lib r es par les CTL activ es, et il reste voir si elles deviendront une partie int grante du traitement du cancer. Au-del des complications de l'immunoth rapie, il faut galement reconna tre que la r ponse immunitaire de l'h te aux tumeurs n'est pas une b n diction absolue. Par exemple, les tumeurs lib rent des facteurs caract ris s de mani re incompl te qui modifient la fonction de certaines cellules immunitaires, telles que les macrophages et les lymphocytes Th2, d'une mani re qui est suspect e de favoriser l'angiogen se, la fibrose tissulaire et l'accumulation de macrophages activ s alternativement (M2), dont vous vous souviendrez au chapitre 5 sont associ s la suppression de la r ponse immunitaire pendant la cicatrisation des plaies. Ces types de r ponses peuvent favoriser la croissance tumorale, l'inverse de ce que l'on attendrait d'une r ponse immunitaire antitumorale protectrice. En r sum , si l'avenir semble tr s prometteur pour l'immunoth rapie du cancer, d'importants obstacles restent surmonter. l'heure actuelle, la r ponse et la r sistance aux inhibiteurs de points de contr le immunitaires sont impr visibles, et de nouveaux biomarqueurs sont n cessaires pour mieux adapter les th rapies chaque patient. Cela impliquera la mise au point de nouveaux tests de diagnostic pour valuer la fois la r ponse immunitaire de l'h te et les moyens probables d' vasion immunitaire dans les cancers individuels. Il y a des raisons de croire que les inhibiteurs de point de contr le immunitaire peuvent tre plus efficaces s'ils sont administr s avant que le patient ne re oive une chimioth rapie (qui est immunosuppressive) ou en association avec certaines th rapies cibl es dirig es contre les cellules tumorales, et de nombreux essais cliniques bien con us devront tre men s avant que ces questions ne soient r pondues. Les immunoth rapies actuellement disponibles sont efficaces dans certains cancers mais pas dans d'autres. Il est donc n cessaire de mettre au point des th rapies adaptatives s res qui sont Peptide tumoral-CMH Peptide tumoral-CMH Amorc CTL capableCD28 de tuer les cellules tumorales mol culaireimmunology,ed 9,Philadelphia,2018,Elsevier.) efficace dans une grande vari t de cancers. Avec toutes ces mises en garde,
Robbins et Cotran. Pathologie générale	il semble certain que le domaine de l'oncologie est l'aube d'avanc es th rapeutiques transformatrices, toutes rendues possibles par une tude minutieuse de la r ponse immunitaire normale et de sa myriade de variations dans les cancers. Les cellules tumorales peuvent tre reconnues par le syst me immunitaire comme non auto-auto-d truites. L'activit antitumorale est m di e par des m canismes principalement m diation cellulaire. Les antig nes tumoraux sont pr sent s la surface de la cellule par la mol cule de classe CMH et sont reconnus par les CD8+CTL. Les diff rentes classes d'antig nes tumoraux comprennent les produits de g nes mut s, de prot ines surexprim es ou aberrantes et d'antig nes tumoraux produits par des virus oncog nes. Les patients immunod prim s pr sentent un risque accru de d veloppement d'un cancer, en particulier les types caus s par les virus ADN n o-g n tique. Les patients inimmunocomp tents, les tumeurs peuvent viter le syst me immunitaire par plusieurs m canismes, notamment la croissance s lective de variants n gatifs l'antig ne, la perte ou la r duction de l'expression des mol cules d'histocompatibilit et l'immunosuppression m di e par l'expression de certains facteurs (par exemple, TGF- ,-1ligands) par les cellules tumorales. Les anticorps qui surmontent certains de ces m canismes d' vasion immunitaire sont d sormais approuv s pour le traitement des patients atteints de formes avanc es de cancer. L'instabilit g nomique en tant que catalyseur de la malignit La section pr c dente a identifi les huit caract ristiques d terminantes de la malignit , qui semblent toutes tre produites par des alt rations g n tiques impliquant des g nes canc reux. Comment ces mutations se produisent-elles ? Bien que les humains soient inond s d'agents environnementaux mutag nes (par exemple, les produits chimiques, les radiations, la lumi re du soleil), les cancers sont des cons quences relativement rares de ces rencontres. Cet tat de choses r sulte de la capacit des cellules normales d tecter et r parer les dommages l'ADN. L'importance de la r paration de l'ADN dans le maintien de l'int grit du g nome est mise en vidence par plusieurs troubles h r ditaires dans lesquels les g nes qui codent pour les prot ines impliqu es dans la r paration de l'ADN sont d fectueux. Les personnes n es avec des d fauts h r ditaires dans les g nes de r paration de l'ADN courent un risque consid rablement accru de d velopper un cancer. Les d fauts de trois types de syst mes de r paration de l'ADN - la r paration des m sappariements, la r paration par excision de nucl otides et la r paration par recombinaison - sont pr sent s ci-dessous. Bien que ces discussions se concentrent sur les syndromes h r ditaires, un point qui m rite d' tre soulign est que les cancers sporadiques entra nent souvent des mutations dans les g nes de r paration de l'ADN ; Cela permet son tour l'accumulation de mutations dans les g nes du cancer qui contribuent directement au d veloppement du cancer. Le syndrome h r ditaire de carcinome du c lon sans polypose (HNPCC) illustre de fa on spectaculaire le r le des g nes de r paration de l'ADN dans la pr disposition au cancer. Cette maladie, caract ris e par des carcinomes familiaux du c lon affectant principalement le c cum et le c lon proximal (chapitre 14), r sulte de d fauts dans les g nes impliqu s dans la r paration des m sappariements de l'ADN. Lorsqu'un brin d'ADN est r par , les produits des g nes de r paration des m sappariements agissent comme des correcteurs orthographiques . Par exemple, s'il y a un appariement erron de G avec T, plut t que le A normal avec T, les g nes de r paration des m sappariements corrigent le d faut. Sans ces relecteurs , les erreurs s'accumulent un rythme plus rapide. Des mutations dans au moins quatre g nes de r paration des m sappariements sont la base du HNPCC (chapitre 15). Chaque individu affect h rite d'une copie d fectueuse de l'un des nombreux g nes de r paration des m sappariements de l'ADN et acquiert le deuxi me hit dans les cellules pith liales du c lon. Ainsi, les g nes de r paration de l'ADN n'affectent la croissance cellulaire qu'indirectement, en permettant des mutations dans d'autres g nes au cours du processus de division cellulaire normale. Une constatation caract ristique du g nome des patients pr sentant des d fauts de r paration des m sappariements est l'instabilit des microsatellites (MSI). Les microsatellites sont des r p titions en tandem d'un six nucl otides pr sents dans tout le g nome (Chapitre 1). Chez les personnes normales, la longueur de ces microsatellites reste constante. En revanche, chez les patients atteints de HNPCC, ces satellites sont instables et augmentent ou diminuent en longueur. Bien que le HNPCC ne repr sente que 2 4 % de tous les cancers du c lon, le MSI peut tre d tect dans environ 15 % des cancers sporadiques en raison de mutations acquises qui perturbent la fonct
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ion des g nes de r paration des m sappariements. Xeroderma pigmentosum est une maladie autosomique r cessive caus e par un d faut de r paration de l'ADN qui est associ un risque consid rablement accru de cancers survenant dans la peau expos e au soleil. Les rayons ultraviolets (UV) de la lumi re du soleil provoquent une r ticulation des r sidus de pyrimidine, emp chant ainsi la r plication normale de l'ADN. Ces dommages l'ADN sont r par s par le syst me de r paration par excision de nucl otides. Plusieurs prot ines sont impliqu es dans la r paration de l'excision de nucl otides, et la perte h r ditaire de l'une d'entre elles peut donner naissance la xeroderma pigmentosum. Un groupe de maladies autosomiques r cessives comprenant le syndrome de Bloom, l'ataxie-t langiectasie et l'an mie de Fanconi est caract ris par une hypersensibilit aux agents endommageant l'ADN, tels que les rayonnements ionisants (dans le syndrome de Bloom et l'ataxie-t langiectasie), ou aux agents de r ticulation de l'ADN, tels que la moutarde l'azote (dans l'an mie de Fanconi). Leur ph notype est complexe et comprend, en plus de la pr disposition au cancer, des caract ristiques telles que des sympt mes neuronaux (dans l'ataxiatelangiectasie), l'an mie (dans l'an mie de Fanconi) et des d fauts de d veloppement (dans le syndrome de Bloom). Le g ne mut dans l'ataxie-t langiectasie est l'ATM, qui code pour une prot ine kinase qui est importante pour d tecter les dommages l'ADN caus s par les rayonnements ionisants, puis diriger p53 pour initier la r ponse aux dommages l'ADN, comme d crit pr c demment. Les preuves du r le des g nes de r paration de l'ADN dans l'origine du cancer proviennent galement de l' tude du cancer du sein h r ditaire. Les mutations germinales de deux g nes, BRCA1 et BRCA2, repr sentent 50 % des cas de cancer du sein familial. En plus du cancer du sein, les femmes porteuses de mutations BRCA1 ont un risque nettement plus lev de d velopper un cancer pith lial de l'ovaire, et les hommes ont un risque l g rement plus lev de d velopper une prostate cancer. De m me, les mutations de la lign e germinale dans le g ne BRCA2 augmentent le risque de d velopper un cancer du sein chez les hommes et les femmes, ainsi que des cancers provenant de l'ovaire, de la prostate, du pancr as, des voies biliaires, de l'estomac, des m lanocytes et des lymphocytes B. Bien que les fonctions de BRCA1 et BRCA2 n'aient pas t enti rement lucid es, les cellules avec une version d fectueuse de ces g nes d veloppent des cassures chromosomiques et une aneuplo die s v re. En effet, les deux g nes semblent fonctionner, au moins en partie, dans la voie de r paration de l'ADN par recombinaison homologue. Par exemple, BRCA1 forme un complexe avec d'autres prot ines dans la voie de recombinaison homologue et est galement li la voie de la kinase ATM. BRCA2 a t identifi comme l'un des g nes mut s dans l'an mie de Fanconi, et il a t d montr que la prot ine BRCA2 se lie RAD51, une prot ine n cessaire la recombinaison homologue. l'instar d'autres g nes suppresseurs de tumeurs, les deux copies de BRCA1 et BRCA2 doivent tre inactiv es pour que le cancer se d veloppe. Bien que le lien entre BRCA1 et BRCA2 et les cancers du sein familiaux soit bien tabli, ces g nes sont rarement inactiv s dans les cas sporadiques de cancer du sein. cet gard, BRCA1 et BRCA2 sont diff rents d'autres g nes suppresseurs de tumeurs, tels que APC et TP53, qui sont fr quemment inactiv s dans les cancers sporadiques. Cancers r sultant de mutations induites par une instabilit g nomique r gul e : les n oplasmes lympho des Un type particulier de dommages l'ADN joue un r le central dans la pathogen se des tumeurs des lymphocytes B et des lymphocytes T. Comme nous l'avons vu pr c demment, l'immunit adaptative repose sur la capacit des lymphocytes B et T diversifier leurs g nes r cepteurs antig niques. Les lymphocytes B immatures et les prog niteurs T expriment tous deux une paire de produits g niques, RAG1 et RAG2, qui effectuent la recombinaison du segment V(D)J, permettant l'assemblage de g nes fonctionnels de l'immunoglobuline et du r cepteur des lymphocytes T. De plus, apr s avoir rencontr l'antig ne, les lymphocytes B matures expriment une enzyme sp cialis e appel e cytosine d saminase induite par l'activation (AID), qui catalyse la fois la recombinaison du changement de classe de g ne des immunoglobulines et la diversification des immunoglobulines par hypermutation somatique. Les erreurs qui se produisent lors de l'assemblage des g nes du r cepteur de l'antig ne et du changement et de la diversification des g nes des immunoglobulines constituent un terrain fertile pour de nombreuses mutations l'origine des n oplasmes lympho des, discut es en d tail au chapitre 12. Les individus pr sentant des mutations h r ditaires de g nes impliqu s dans les syst mes de r paration de l'ADN ont consid rablement augment le risque de d vel
Robbins et Cotran. Pathologie générale	oppement du cancer. http://ebooksmedicine.net Les patients atteints du syndrome HNPCC pr sentent des anomalies dans le syst me de r paration des matchs, conduisant au d veloppement de carcinomes du c lon. Les g nomes de ces patients pr sentent une instabilit microsatellite (MSI), caract ris e par des modifications de la longueur et des s quences r p titives dans l'ensemble du g nome. Les patients atteints de x rodermie pigmentaire pr sentent une d ficience dans la voie de r paration de l'excision de l' troc olithique. Ils ne sont pas susceptibles de d velopper des cancers de la peau dans des sites expos s la lumi re du soleil en raison d'une incapacit r parer les pyrimidinedi-mers induits par la lumi re UV. Les syndromes impliquant des anomalies dans le syst me de r paration de l'ADN de recombinaison homologue constituent un groupe de troubles syndrome de Bloom, ataxie-t langiectasie et fanconian mie qui se caract risent par une hypersensibilit aux agents endommageant l'ADN, tels que les rayonnements sionisants. BRCA1 et BRCA2, qui sont mut s dans les cancers du sein familiaux, sont galement impliqu s dans la r paration de l'ADN homologue. Les mutations encouruesdansles lymphocytes exprimant des produits g niques qui induisent l'instabilit g nomique (RAG1, RAG2, AID) sont importantes dans la pathogen se des n oplasmes lympho des. Les cancers infiltrants provoquent une r action inflammatoire chronique. Chez les patients atteints de cancers avanc s, cette r action inflammatoire peut tre si tendue qu'elle provoque des signes et des sympt mes syst miques, tels que l'an mie (appel e an mie des maladies chroniques ), la fatigue et la cachexie. Cependant, des tudes men es sur des cancers sur des mod les animaux sugg rent que les cellules inflammatoires modifient galement le microenvironnement tumoral pour permettre de nombreux des caract ristiques du cancer. Ces effets peuvent provenir d'interactions directes entre les cellules inflammatoires et les cellules tumorales, ou d'effets indirects des cellules inflammatoires sur d'autres cellules stromales r sidentes, en particulier les fibroblastes et les cellules endoth liales associ s au cancer. Les effets canc rog nes propos s des cellules inflammatoires et des cellules stromales r sidentes sont les suivants : Lib ration des facteurs qui favorisent la prolif ration. Il a t d montr que les leucocytes infiltrants et les cellules stromales activ es s cr tent une grande vari t de facteurs de croissance, tels que l'EGF, et des prot ases qui peuvent lib rer des facteurs de croissance de la matrice extracellulaire (MEC). limination des suppresseurs de croissance. Comme mentionn pr c demment, la croissance des cellules pith liales est supprim e par les interactions cellule-cellule et cellule-ECM. Les prot ases lib r es par les cellules inflammatoires peuvent d grader les mol cules d'adh sion qui interviennent dans ces interactions, liminant ainsi un obstacle la croissance. R sistance accrue la mort cellulaire. Le d tachement des cellules pith liales des membranes basales et des interactions cellule-cellule peut conduire une forme particuli re de mort cellulaire programm e appel e anoikis. On soup onne que les macrophages associ s aux tumeurs peuvent pr venir l'anoikis en exprimant des mol cules d'adh sion telles que les int grines qui favorisent les interactions physiques directes avec les cellules tumorales. Angiogen se. Les cellules inflammatoires lib rent de nombreux facteurs, dont le VEGF, qui stimulent l'angiogen se. Invasion et m tastases. Les prot ases lib r es par les macrophages favorisent l'invasion tissulaire en remodelant l'ECM, tandis que des facteurs tels que le TNF et l'EGF peuvent stimuler directement la motilit des cellules tumorales. Comme mentionn pr c demment, d'autres facteurs lib r s par les cellules stromales telles que le TGF- peuvent favoriser la transition pith lio-m senchymateuse (EMT), qui peut tre un v nement cl dans le processus d'invasion et de m tastase. vasion de la destruction immunitaire. On pense qu'une vari t de facteurs solubles lib r s par les macrophages et d'autres cellules stromales contribuent un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Les principaux suspects comprennent le TGF- et d'autres facteurs qui favorisent le recrutement de cellules T r gulatrices immunosuppressives ou suppriment la fonction des cellules T cytotoxiques CD8+. De plus, il existe de nombreuses preuves dans les mod les de cancer et les preuves mergentes dans les maladies humaines que les cancers avanc s contiennent principalement des macrophages activ s alternativement (M2) (chapitre 3). Les macrophages M2 produisent des cytokines qui favorisent l'angiogen se, la prolif ration des fibroblastes et le d p t de collag ne, qui sont toutes couramment observ es dans les cancers invasifs et dans la cicatrisation des plaies, d'o l'id e que les cancers sont comme des plaies qui ne gu rissent pas .
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Il reste difficile de comprendre comment les cancers manipulent les cellules inflammatoires pour favoriser leur croissance et leur survie. Cependant, les r sultats des tudes animales sont intrigants et soul vent la possibilit de th rapies visant l'inflammation induite par la tumeur et ses cons quences en aval. Un exemple d'une telle intervention implique l'aspirine et d'autres inhibiteurs de la COX-2, dont l'utilisation est associ e une diminution du risque de cancer colorectal dans plusieurs tudes pid miologiques. D'importantes consid rations cliniques se d gagent des principes pr sent s dans l'analyse pr c dente des caract ristiques du cancer : ces caract ristiques fournissent une feuille de route pour le d veloppement de nouveaux agents th rapeutiques pour le traitement du cancer ( Fig. 6.31 TIOLOGIE du cancer :agents canc rig nes Les agents canc rig nes infligent des dommages g n tiques, qui sont au c ur de la canc rogen se. Trois classes d'agents canc rog nes ont t identifi es : (1) les produits chimiques, (2) l' nergie rayonnante et (3) les produits microbiens. Les produits chimiques et l' nergie rayonnante sont des causes document es de cancer chez l'homme, et les virus oncog nes sont impliqu s dans la pathogen se des tumeurs dans plusieurs mod les animaux et certaines tumeurs humaines. Dans ce qui suit , chaque classe d'agents est consid r e s par ment ; Il convient toutefois de noter que plusieurs d'entre eux peuvent agir de concert ou s quentiellement pour produire les multiples anomalies g n tiques caract ristiques des cellules n oplasiques. Il y a plus de 200 ans, le chirurgien londonien Sir Percival Pott attribuait juste titre le cancer de la peau du scrotum chez les ramoneurs l'exposition chronique la suie. Sur la base de ce constat, la Guilde danoise des ramoneurs a statu que ses membres devaient se baigner quotidiennement. Depuis lors, aucune mesure de sant publique n'a permis d'obtenir autant d'efforts dans le contr le d'une forme de cancer. Par la suite, des centaines de produits chimiques se sont r v l s canc rog nes chez les animaux. http://ebooksmedicine.net Inhibiteurs de l'EGFR Inhibiteurs de la glycolyse a robie Inhibiteurs de la t lom rase Mim tiques proapoptotiques BH3 Anti-inflammatoires s lectifs Maintien de la signalisation prolif rative Induction de l'angiogen se Activation de l'invasion et des m tastases D r gulation de l' nergie cellulaire R sistance la mort cellulaire Permettre l'immortalit r plicative Inflammation favorisant les tumeurs Inhibiteurs de kinases d pendants des cyclines Anti-CTLA4 activateurs immunitaires Inhibiteurs de la signalisation VEGF Inhibiteurs de MDM2 Inhibiteurs de HGF/c-Met chappant aux suppresseurs de croissance viter la destruction immunitaire Instabilit et mutation du g nome Fig. 6.31 Ciblage th rapeutique des caract ristiques du cancer. (D'apr s Hanahan D, Weiberg RA : Les caract ristiques du cancer : la prochaine g n ration. Cell144:646, 2011.) Certains des principaux agents sont pr sent s dans le tableau 6.5. Les agents action directe ne n cessitent aucune conversion m tabolique pour devenir canc rig nes. Ce sont g n ralement des canc rog nes faibles, mais ils sont importants parce que certains d'entre eux sont des m dicaments de chimioth rapie anticanc reuse (par exemple, des agents alkylants) utilis s dans des r gimes qui peuvent gu rir certains types de cancer (par exemple, le lymphome hodgkinien), pour voquer une deuxi me forme ult rieure de cancer, g n ralement la leuc mie. Cette situation est encore plus tragique lorsque l'utilisation initiale de ces agents a t pour des troubles non n oplasiques, tels que la polyarthrite rhumato de ou la granulomatose avec polyang ite. Le risque associ de cancer induit est faible, mais son existence dicte une utilisation judicieuse de ces agents. L'appellation action indirecte fait r f rence des produits chimiques qui n cessitent une conversion m tabolique en un canc rog ne ultime. Certains des canc rog nes chimiques indirects les plus puissants sont les hydrocarbures polycycliques qui sont cr s par la combustion de combustibles fossiles, de mati res v g tales et animales. Par exemple, le benzo[a]pyr ne et d'autres substances canc rig nes form es lors de la combustion du tabac sont impliqu s dans la cause du cancer du poumon, et dans les temps anciens, le benzo[a]pyr ne cr lors de la combustion du charbon tait probablement responsable de l'incidence lev e du cancer du scrotum chez les ramoneurs. Les hydrocarbures polycycliques peuvent galement tre produits partir de graisses animales pendant le processus de grillage des viandes et sont pr sents dans les viandes fum es et les poissons. Dans le corps, le benzo[a]pyr ne est Tableau 6.5 Principaux agents chimiques canc rig nes M dicaments anticanc reux (cyclophosphamide, chlorambucil, nitrosoureas et autres) Benz(a)anthrac neBenzo(a)pyr neDibenz(a,h)anthrac ne3-M thylcholanthr ne7,12- Dim thylbenz(a)a
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nthrac ne Amines aromatiques, Amides, Colorants azo ques NitrosamineandamidesChlorure de vinyle, nickel, chromeInsecticides, fongicidesLes biph nyles polychlor s http://ebooksmedicine.net m tabolis s en poxydes, qui forment des adduits covalents (produits d'addition) avec des mol cules dans la cellule, principalement de l'ADN, mais aussi avec de l'ARN et des prot ines. Les amines aromatiques et les colorants azo ques constituent une autre classe de canc rog nes action indirecte. Avant que sa canc rog nicit ne soit reconnue, la -naphtylamine tait responsable d'une incidence 50 fois plus lev e de cancers de la vessie chez les travailleurs fortement expos s dans les industries des colorants l'aniline et du caoutchouc. Des exemples d'autres canc rog nes professionnels sont num r s dans Tableau 6.5 . tant donn que les canc rog nes action indirecte n cessitent une activation m tabolique pour tre convertis en agents endommageant l'ADN, on s'int resse surtout aux voies enzymatiques impliqu es, telles que celles m di es par les monooxyg nases d pendantes du cytochrome P-450. Les g nes qui codent pour ces enzymes sont polymorphes et l'activit enzymatique varie d'un individu l'autre. Il est largement admis que la susceptibilit la canc rogen se chimique d pend, au moins en partie, de la forme all lique sp cifique de l'enzyme qui est h r ditaire. Ainsi, il pourrait tre possible l'avenir d' valuer le risque de cancer chez un individu donn par l'analyse g n tique des polymorphismes enzymatiques. Quelques autres agents m ritent d' tre bri vement mentionn s. L'aflatoxine B1 est int ressante car il s'agit d'un agent naturel produit par certaines souches d'Aspergillus, une moisissure qui se d veloppe sur des c r ales et des noix mal stock es. Une forte corr lation a t constat e entre le niveau alimentaire de ce contaminant alimentaire et l'incidence du carcinome h patocellulaire dans certaines r gions d'Afrique et d'Extr me-Orient. De plus, le chlorure de vinyle, l'arsenic, le nickel, le chrome, les insecticides, les fongicides et les biph nyles polychlor s sont des canc rog nes potentiels sur le lieu de travail et dans la maison. Enfin, les nitrites utilis s comme conservateurs alimentaires sont pr occupants, car ils provoquent la nitrosylation des amines contenues dans les aliments. Les nitrosamines ainsi form es sont suspect es d' tre canc rig nes. M canismes d'action des canc rog nes chimiques Parce que la transformation maligne r sulte de mutations, il n'est pas surprenant que la plupart des canc rog nes chimiques soient mutag nes. En effet, tous les canc rog nes directs et ultimes contiennent des groupes lectrophiles hautement r actifs qui forment des adduits chimiques avec l'ADN, ainsi qu'avec les prot ines et l'ARN. N'importe quel g ne peut tre la cible de canc rog nes chimiques, mais il est compr hensible que ce soit la mutation d'importants g nes canc rig nes, tels que RAS et TP53, qui soit responsable de la canc rogen se. En effet, des canc rog nes chimiques sp cifiques, tels que l'aflatoxine B1, produisent des mutations caract ristiques dans TP53, de sorte que la d tection de mutations dans des codons particuliers indique fortement que l'aflatoxine est l'agent causal. De telles signatures mutationnelles sp cifiques existent galement pour les cancers caus s par la lumi re UV, la fum e de tabac et d'autres canc rog nes environnementaux et s'av rent tre des outils utiles dans les tudes pid miologiques de la canc rogen se. La canc rog nicit de certains produits chimiques est augment e par l'administration ult rieure de promoteurs (par exemple, les esters de phorbol, les hormones, les ph nols, certains m dicaments), qui sont en eux-m mes non tumorig nes. Pour tre efficace, l'exposition r p t e ou prolong e au promoteur doit suivre l'application de la substance chimique mutag ne ou de l'initiateur ( Fig. 6.32 ). La s quence initiation-promotion de la canc rogen se chimique soul ve une question importante : puisque les promoteurs ne sont pas mutag nes, comment contribuent-ils la tumorigen se ? Bien que les effets des promoteurs de tumeurs soient pl iotropes, Activation m tabolique Mutations suppl mentairesProlif ration Cellule normale CARCINOG NE N OMALIGNE N OPLASME CLONE PR N OPLASIQUE Prolif ration cellulaire : Diff renciation alt r e L sion permanente de l'ADN : Cellule initi e Liaison l'ADN : Formation d'adduits Interm diaires lectrophiles D toxification D toxificationINITIATIONADN r paration Mort cellulaire PROMOTION Excr tion Fig. 6.32 Sch ma g n ral des v nements de la canc rogen se chimique.Notons que les promoteurs provoquent l'expansion clonale de l'alcool initi , produisant ainsi un clone pr n oplasique. En outre, la prolif ration induite par le promoteur ou d'autres facteurs provoque l'accumulation de mutations suppl mentaires et l' mergence d'une tumeur maligne. L'induction de la prolif ration cellulaire est une condition sine qua non de la promotion
Robbins et Cotran. Pathologie générale	tumorale. Il semble tr s probable que, bien que l'application d'un initiateur puisse provoquer l'activation mutationnelle d'un oncog ne tel que le RAS, l'application ult rieure de promoteurs conduise l'expansion clonale des cellules initi es (mut es). Forc de prolif rer, le clone initi des cellules accumule des mutations suppl mentaires, se transformant finalement en une tumeur maligne. En effet, le concept selon lequel la prolif ration cellulaire soutenue augmente le risque de mutag n se, et favorise donc la transformation n oplasique, s'applique galement la canc rogen se humaine. Par exemple, l'hyperplasie de l'endom tre (chapitre 19) et l'augmentation de l'activit r g n ratrice qui accompagne les l sions chroniques des cellules h patiques sont associ es au d veloppement du cancer dans ces organes. Sans les m canismes de r paration de l'ADN voqu s pr c demment, l'incidence des cancers induits chimiquement serait probablement beaucoup plus lev e. Comme mentionn pr c demment, les rares troubles h r ditaires de la r paration de l'ADN, y compris le xeroderma pigmentosum, sont associ s un risque consid rablement accru de d velopper des cancers induits par la lumi re UV et certains produits chimiques. http://ebooksmedicine.net Les agents chimiques canc rig nes ont des groupes lectrophiles tr s r actifs qui endommagent directement l'ADN, conduisant des mutations et, finalement, au cancer. Les agents action directe n'ont pas besoin d'une conversion m tabolique pour devenir canc rog nes, tandis que les agents action indirecte ne sont pas actifs tant qu'ils ne sont pas convertis en canc rog nes ultimes par des voies m taboliques endog nes. Par cons quent, les polymorphismes d'enzymes endog nes telles que le cytochrome P-450 peuvent influencer la canc rogen se en modifiant la conversion d'agents action indirecte en agents canc rog nes actifs. Apr s l'exposition d'un instructeur cellulaire un mutag ne, la tumorigen se peut tre renforc e par l'exposition des promoteurs, qui stimulent la prolif ration des cellules th matis es. Des exemples de canc rog nes humains sont les agents action directe (par exemple, les agents alkylants utilis s pour la chimioth rapie), les agents action indirecte (par exemple, le benzo(a)pyr ne, les colorants azo ques, l'aflatoxine) et les promoteurs de tumeurs. Les promoteurs de tumeurs agissent en stimulant la prolif ration cellulaire. Une prolif ration accrue peut se produire par un effet direct. Le rayonnement, quelle qu'en soit la source (rayons UV du soleil, radiographies, fsions nucl aires, radionucl ides), est un canc rog ne tabli. Les mineurs d' l ments radioactifs non prot g s ont une incidence 10 fois plus lev e de cancers du poumon. Une tude de suivi sur les survivants des bombes atomiques largu es sur Hiroshima et Nagasaki a r v l une augmentation marqu e de l'incidence de la leuc mie apr s une p riode de latence moyenne d'environ 7 ans, ainsi que des taux de mortalit accrus pour les carcinomes de la thyro de, du sein, du c lon et du poumon. L'accident nucl aire de Tchernobyl, dans l'ex-Union sovi tique, continue de faire des ravages sous la forme d'une forte incidence de cancer dans les r gions environnantes. Plus r cemment, on craint que le rejet de radiations d'une centrale nucl aire au Japon endommag e par un tremblement de terre et un tsunami massifs n'entra ne une augmentation significative de l'incidence du cancer dans les zones g ographiques environnantes. L'irradiation th rapeutique de la t te et du cou peut donner lieu des cancers papillaires de la thyro de des ann es plus tard. Les propri t s oncog nes des rayonnements ionisants sont li es leurs effets mutag nes ; Il provoque des ruptures chromosomiques, des r arrangements chromosomiques tels que des translocations et des inversions et, moins fr quemment, des mutations ponctuelles. Biologiquement, les cassures de l'ADN double brin semblent tre la forme la plus importante de dommages l'ADN caus e par les radiations. L'effet oncog nique des rayons UV m rite une mention sp ciale car il souligne l'importance de la r paration de l'ADN dans la canc rogen se. Les rayons UV naturels d riv s du soleil peuvent provoquer des cancers de la peau (m lanomes, carcinomes pidermo des et carcinomes basocellulaires). Les personnes la peau claire qui vivent dans des endroits comme l'Australie et la Nouvelle-Z lande qui re oivent beaucoup de soleil sont les plus risque. Les cancers de la peau autres que le m lanome sont associ s une exposition cumulative totale aux rayons UV, tandis que les m lanomes sont associ s une exposition intermittente intense, comme c'est le cas avec les bains de soleil. La lumi re UV a plusieurs effets biologiques sur les cellules. La capacit d'endommager l'ADN en formant des dim res de pyrimidine est particuli rement pertinente pour la canc rogen se. Ce type de dommage l'ADN est r par par la voie de r paration par excision de nucl otides. Avec une
Robbins et Cotran. Pathologie générale	exposition prolong e la lumi re UV, les syst mes de r paration peuvent tre submerg s et le cancer de la peau en r sulte. Comme mentionn pr c demment, les patients atteints de la maladie h r ditaire xeroderma pigmentosum pr sentent un d faut dans la voie de r paration de l'excision nucl otidique. Comme pr vu, il y a une pr disposition consid rablement accrue aux cancers de la peau dans ce trouble. Les rayonnements ionisants provoquent des ruptures chromosomiques, des r arrangements chromosomiques et, moins fr quemment, des mutations ponctuelles, dont l'une peut affecter le g ne du cancer et, par cons quent, entra ner la canc rogen se. Les rayons UV au soleil induisent la formation de pyrimidin dim res dans l'ADN, conduisant des mutations qui peuvent donner naissance des carcinomes quamouscellulaires et un m lanome. De nombreux virus ADN et ARN se sont av r s oncog nes chez des animaux aussi disparates que les grenouilles et les primates. Cependant, malgr un examen minutieux, seuls quelques virus ont t li s au cancer humain. La discussion suivante porte sur les virus oncog nes humains. Le r le de la bact rie Helicobacter pylori dans le cancer gastrique est galement abord . Bien que l' tude des r trovirus animaux ait fourni des informations spectaculaires sur la base mol culaire du cancer, un seul r trovirus humain, le virus de la leuc mie cellules T humaines de type 1 (HTLV-1), est fermement impliqu dans la pathogen se du cancer chez l'homme. HTLV-1 provoque une leuc mie/lymphome cellules T de l'adulte (ATLL), une tumeur end mique dans certaines parties du Japon, du bassin des Cara bes, de l'Am rique du Sud et de l'Afrique, et pr sente sporadiquement ailleurs, y compris aux tats-Unis. Dans le monde, on estime que 15 20 millions de personnes sont infect es par le HTLV-1. l'instar du virus de l'immunod ficience humaine, qui cause le sida, le HTLV-1 pr sente un tropisme pour les lymphocytes T CD4+, et ce sous-ensemble de lymphocytes T est donc la principale cible de la transformation n oplasique. L'infection humaine n cessite la transmission de lymphocytes T infect s par les rapports sexuels, les produits sanguins ou l'allaitement. La leuc mie se d veloppe chez seulement 3 5 % des personnes infect es, g n ralement apr s une longue p riode de latence de 40 60 ans. Il ne fait gu re de doute que l'infection des lymphocytes T par le HTLV-1 est n cessaire la leuc mogen se, mais les m canismes mol culaires de transformation ne sont pas certains. Contrairement plusieurs r trovirus murins, HTLV-1 ne contient pas d'oncog ne, et aucun mod le coh rent d'int gration provirale c t d'un proto-oncog ne n'a t d couvert. Dans les cellules leuc miques, cependant, l'int gration virale pr sente un mod le clonal. En d'autres termes, bien que le site d'int gration virale dans les chromosomes de l'h te soit al atoire (l'ADN viral se trouve diff rents endroits dans diff rents cancers), le site d'int gration est identique dans toutes les cellules d'un cancer donn . Cela ne se produirait pas si le HTLV-1 n' tait qu'un passager qui infecte les cellules apr s transformation ; cela signifie plut t que le HTLV-1 doit avoir t pr sent au moment de la transformation, en le pla ant sur la sc ne du crime . http://ebooksmedicine.net Le g nome du HTLV-1 contient les r gions gag, pol, env et longue-terminale typique de tous les r trovirus, mais, contrairement d'autres virus de leuc mie, il contient un autre g ne appel tax. Plusieurs aspects de l'activit transformatrice du HTLV-1 sont attribuables Tax, le produit prot ique du g ne fiscal. La taxe est essentielle la r plication virale, car elle stimule la transcription de l'ARN viral partir de la r p tition 5 longues. Cependant, Tax modifie galement la transcription de plusieurs g nes de la cellule h te et interagit avec certaines cellules h tes prot ines de signalisation. Ce faisant, Tax contribue l'acquisition de plusieurs marqueurs du cancer, dont les suivants : Augmentation de la survie et de la croissance des cellules infect es. Tax semble interagir avec la kinase PI3 et stimuler ainsi la cascade de signalisation en aval, ce qui, vous vous en souviendrez, favorise la fois la survie cellulaire et les alt rations m taboliques qui am liorent la croissance cellulaire. La fiscalit r gule galement la hausse l'expression de la cycline D et r prime l'expression de plusieurs inhibiteurs de CDK, des changements qui favorisent la progression du cycle cellulaire. Enfin, Tax peut activer le facteur de transcription NF- B, qui favorise la survie de nombreux types de cellules, dont les lymphocytes. Augmentation de l'instabilit g nomique. La taxe peut galement provoquer une instabilit g nomique en interf rant avec les fonctions de r paration de l'ADN et en inhibant les points de contr le du cycle cellulaire activ s par les dommages l'ADN. En accord avec ces anomalies, les leuc mies associ es au HTLV-1 ont tendance tre fortement
Robbins et Cotran. Pathologie générale	aneuplo des. Les tapes pr cises qui m nent au d veloppement d'une leuc mie/lymphome cellules T de l'adulte ne sont pas encore connues, mais un sc nario plausible est le suivant. L'infection par HTLV-1 provoque l'expansion d'une population de cellules polyclonales non malignes par des effets stimulants de Tax sur la prolif ration cellulaire. Les lymphocytes T prolif rants courent un risque accru de mutations et d'instabilit g nomique en raison des effets de la taxe et peut- tre d'autres facteurs viraux. Cette instabilit permet l'accumulation de mutations oncog niques et finalement l' mergence d'une population monoclonale de lymphocytes T n oplasiques. Les mutations conductrices les plus courantes identifi es jusqu' pr sent devraient am liorer la signalisation des r cepteurs des lymphocytes T et stimuler l'activation de NF- B. HTLV-1est l'origine d'une leuc mie au Japon et dans les Cara bes. Le g nome HTLV-1 encode la prot ine avirale appel e Tax, qui stimule la prolif ration, am liore la survie cellulaire et interf re avec les contr les du cycle cellulaire. Bien que cette prolif ration soit initialement polyclonale, les lymphocytes T prolif rants augmentent le risque de mutations secondaires susceptibles d'entra ner l'excroissance d'une euuc mie monoclonale. Fig. 6.33 Effets transformants des prot ines HPVE6 et E7. Ensuite, l'effet des prot ines HPVE6 et E7 permet d'immortaliser les cellules et de d placer la restriction de la prolif ration cellulaire. Comme pour les virus ARN, plusieurs virus ADN oncog nes l'origine de tumeurs chez les animaux ont t identifi s. Cinq virus ADN le VPH, le virus d'Epstein-Barr (EBV), l'herp svirus du sarcome de Kaposi (KSHV, galement appel herp svirus humain-8 [HHV-8]), un virus du polyome appel virus cellules de Merkel et le virus de l'h patite B (VHB) sont d'un int r t particulier car ils sont fortement associ s au cancer humain. Le KSHV et le sarcome de Kaposi sont abord s au chapitre 5. Le virus cellules de Merkel est associ un cancer particulier, le carcinome cellules de Merkel, qui est trop rare pour m riter une discussion plus approfondie. Les autres sont pr sent s ici. Nous abordons galement bri vement les effets oncog nes du virus de l'h patite C, un virus ARN, au cours de notre discussion sur le VHB, puisque les deux virus sont associ s des l sions h patiques chroniques et au cancer du foie. Des dizaines de types de VPH g n tiquement distincts ont t identifi s. Certains types (par exemple, 1, 2, 4 et 7) provoquent des papillomes pidermo des b nins (verrues) chez l'homme (chapitres 18 et 24). Les verrues g nitales ont un faible potentiel malin et sont galement associ es des VPH faible risque, principalement le VPH-6 et le VPH-11. En revanche, les VPH haut risque (par exemple, les types 16 et 18) causent plusieurs cancers, en particulier le carcinome pidermo de du col de l'ut rus et de la r gion anog nitale. De plus, au moins 20 % des cancers de l'oropharynx, en particulier ceux qui surviennent dans les amygdales, sont associ s des VPH haut risque. Le potentiel oncog nique du VPH peut tre li aux produits de deux g nes viraux pr coces, E6 et E7 (Fig. 6.33), chacun ayant plusieurs activit s pro-oncog nes. Activit s oncog niques de E6. La prot ine E6 se lie la d gradation de p53 et la m die, et stimule galement l'expression de TERT, la sous-unit catalytique de la t lom rase, qui, rappelons-le, contribue l'immortalisation des cellules. L'E6 des types de VPH haut risque a une affinit plus lev e pour p53 que l'E6 des types de VPH faible risque, une propri t qui est susceptible de contribuer l'oncogen se. Activit s oncog niques de E7. La prot ine E7 a des effets qui compl tent ceux de l'E6, qui sont tous centr s sur la http://ebooksmedicine.net acc l rer les cellules travers le point de contr le du cycle cellulaire G1-S. Il se lie la prot ine RB et d place les facteurs de transcription E2F qui sont normalement s questr s par RB, favorisant ainsi la progression dans le cycle cellulaire. Comme pour les prot ines E6 et p53, les prot ines E7 des types de VPH haut risque ont une affinit plus lev e pour la RB que les prot ines E7 des types de VPH faible risque. E7 inactive galement les inhibiteurs de CDK p21 et p27, et se lie et active probablement les cyclines E et A. Un facteur suppl mentaire qui contribue au potentiel oncog nique des VPH est l'int gration virale dans le g nome de l'h te. Dans les verrues b nignes, le g nome du VPH est maintenu sous une forme pisomale non int gr e, tandis que dans les cancers, le g nome du VPH est int gr de mani re al atoire dans le g nome de l'h te. L'int gration interrompt une r gion r gulatrice n gative de l'ADN viral, entra nant une surexpression des oncoprot ines E6 et E7. De plus, les cellules dans lesquelles le g nome viral s'est int gr pr sentent une instabilit g nomique significativement plus importante, ce qui peut contribuer l'acquisition
Robbins et Cotran. Pathologie générale	de mutations pro-oncog niques dans les g nes du cancer de l'h te. Pour r sumer, les HPV haut risque codent pour des prot ines oncog nes qui inactivent RB et p53, activent les complexes cycline/CDK et combattent la s nescence cellulaire. Ainsi, il est vident que les prot ines HPV favorisent de nombreuses caract ristiques du cancer. La primaut de l'infection par le VPH dans la cause du cancer du col de l'ut rus est confirm e par l'efficacit des vaccins contre le VPH dans sa pr vention. Cependant, l'infection par le VPH elle-m me n'est pas suffisante pour la canc rogen se, et la transformation compl te n cessite l'acquisition de mutations dans les g nes du cancer de l'h te, tels que le RAS. Une forte proportion de femmes infect es par le VPH liminent l'infection par des m canismes immunologiques, mais d'autres ne le font pas, certaines en raison d'anomalies immunitaires acquises, comme celles qui r sultent de l'infection par le VIH. Comme on pouvait s'y attendre, les femmes qui sont co-infect es par des types de VPH haut risque et le VIH courent un risque particuli rement lev de d velopper un cancer du col de l'ut rus. L'EBV, membre de la famille des herp svirus, a t le premier virus li une tumeur humaine, le lymphome de Burkitt. Le lymphome de Burkitt est une tumeur agressive qui est end mique dans certaines r gions d'Afrique et qui survient sporadiquement ailleurs. Dans les zones end miques, les cellules tumorales de pratiquement tous les patients touch s portent le g nome de l'EBV. Depuis sa d couverte initiale dans le lymphome de Burkitt il y a environ 50 ans, l'EBV a t d tect dans les cellules d'une liste tonnamment diversifi e d'autres tumeurs, y compris la plupart des carcinomes nasopharyng s et un sous-ensemble de lymphomes cellules T, de lymphomes cellules NK, de carcinomes gastriques et m me, dans de rares cas, de sarcomes, principalement chez les immunod prim s. La mani re dont l'EBV provoque des tumeurs cellules B telles que le lymphome de Burkitt est complexe et incompl tement comprise, mais mieux appr ci e en consid rant ses effets sur les cellules B normales. L'EBV utilise le r cepteur du compl ment CD21 pour se fixer aux lymphocytes B et les infecter. In vitro, une telle infection conduit la prolif ration des lymphocytes B polyclonaux et la g n ration de lign es cellulaires lymphoblasto des B immortelles. Un g ne cod par l'EBV, LMP1 (latent membrane protein 1), agit comme un oncog ne, comme le prouve sa capacit induire des lymphomes cellules B chez les souris transg niques. LMP1 favorise la prolif ration des lymphocytes B, imitant tiologie du cancer : agents canc rig nes233 les effets d'un r cepteur de surface cl connu sous le nom de CD40. CD40 est normalement activ par interaction avec les ligands CD40 exprim s principalement sur les lymphocytes T. En revanche, LMP1 est constitutivement actif et stimule la signalisation par les voies NF- B et JAK/STAT, qui favorisent toutes deux la prolif ration et la survie des lymphocytes B. Ainsi, le virus emprunte une voie normale d'activation des lymphocytes B pour favoriser sa propre r plication en largissant le pool de cellules infect es. Une autre prot ine cod e par l'EBV, EBNA2, transactive plusieurs g nes de l'h te, dont la cycline D et la famille des protooncog nes SRC. De plus, le g nome de l'EBV contient une cytokine virale, vIL-10, qui a t pirat e du g nome de l'h te. Cette cytokine virale peut emp cher les macrophages et les monocytes d'activer les lymphocytes T et de tuer les cellules infect es par le virus. Chez les personnes immunologiquement normales, la prolif ration des lymphocytes B polyclonaux induite par l'EBV est facilement contr l e par les lymphocytes T cytotoxiques, et le patient affect reste asymptomatique ou pr sente un pisode spontan ment r solutif de mononucl ose infectieuse. Cependant, un petit nombre de lymphocytes B infect s par l'EBV r gulent la baisse l'expression de prot ines virales immunog nes telles que LMP-1 et EBNA2 et p n trent dans un pool de lymphocytes B m moire longue dur e de vie qui persistent tout au long de la vie. Compte tenu de ces observations, comment l'EBV contribue-t-il la gen se du lymphome de Burkitt end mique ? Une possibilit est montr e dans Fig. 6.34 . Dans les r gions du monde o EXCROISSANCE D'UN CLONE N OPLASIQUE : LYMPHOME DE BURKITT6.34 volution possible du lymphome de Burkitt induit par l'EBV. Le lymphome de Burkitt est end mique, les infections concomitantes telles que le paludisme alt rent la comp tence immunitaire, permettant une prolif ration soutenue des lymphocytes B. Finalement, les lymphocytes T cytotoxiques liminent la plupart des lymphocytes B infect s par l'EBV, mais un petit nombre survivent. Il semble que les cellules du lymphome n' mergent de cette population r siduelle qu'avec l'acquisition de mutations sp cifiques, notamment des translocations qui activent l'oncog ne MYC. Il convient de noter que dans les zones n
Robbins et Cotran. Pathologie générale	on end miques, 80% de ces tumeurs ne sont pas li es l'EBV, mais pratiquement toutes les tumeurs end miques et sporadiques poss dent le t(8 ; 14) translocation ou autres translocations qui d r glent MYC. Ainsi, bien que les lymphomes de Burkitt sporadiques soient d clench s par des m canismes autres que l'infection par l'EBV, ils semblent se d velopper par des voies oncog niques similaires. Le r le oncog nique jou par l'EBV est plus direct dans les lymphomes cellules B positifs pour l'EBV chez les patients immunod prim s. Certaines personnes atteintes du sida ou qui re oivent un traitement immunosuppresseur pour pr venir le rejet de l'allogreffe d veloppent des tumeurs cellules B positives pour l'EBV, souvent plusieurs endroits. Ces prolif rations sont polyclonales au d part mais peuvent voluer vers des n oplasmes monoclonaux. Contrairement au lymphome de Burkitt, les tumeurs chez les patients immunod prim s manquent g n ralement de translocations MYC et expriment uniform ment LMP-1 et EBNA2, qui, comme nous l'avons vu, sont antig niques et peuvent tre reconnues par les lymphocytes T cytotoxiques. Ces prolif rations potentiellement mortelles peuvent tre ma tris es si la fonction des lymphocytes T peut tre restaur e, comme cela peut se produire lors de l'arr t des m dicaments immunosuppresseurs chez les receveurs de greffe. Le carcinome nasopharyng est galement associ l'infection par l'EBV. Cette tumeur est end mique dans le sud de la Chine, dans certaines parties de l'Afrique et dans la population inuite de l'Arctique. Contrairement au lymphome de Burkitt, 100% des carcinomes nasopharyng s obtenus dans toutes les r gions du monde contiennent de l'EBV. Le site d'int gration du g nome viral est identique (clonal) dans toutes les cellules tumorales des tumeurs individuelles, excluant la possibilit que l'infection par l'EBV se soit produite apr s le d veloppement de la tumeur. L'association uniforme de l'EBV avec le carcinome nasopharyng sugg re que l'EBV joue un r le central dans la gen se de la tumeur, mais (comme pour le lymphome de Burkitt) la distribution g ographique restreinte indique que les cofacteurs g n tiques ou environnementaux, ou les deux, contribuent galement au d veloppement de la tumeur. Contrairement au lymphome de Burkitt, LMP-1 est exprim dans les cellules du carcinome nasopharyng et, comme dans les cellules B, active la voie NF- B. NF- B, son tour, r gule la hausse l'expression de facteurs tels que le VEGF et les m talloprot ases matricielles qui peuvent contribuer l'oncogen se. La relation entre l'EBV et la pathogen se du lymphome hodgkinien, une autre tumeur associ e l'EBV, est discut e au chapitre 12. Le VPH est associ des verrues b nignes, ainsi qu'au cancer du col de l'ut rus. L'oncog nicit du VPH est li e l'expression de deux oncoprot ines virales, E6 et E7, qui se lient respectivement aux suppresseurs de tumeurs p53 et R, neutralisant leur fonction. E7 partir de formes faible risque de VPH (qui donnent lieu des verrues b nignes). EBVisimplifie dans la pathogen se des lymphomes de Burkitt, des lymphomes chez les patients immunod prim s, du ymphome hodgkinien, des tumeurs rares cellules T et cellules NK, du carcinome nasopharyng , d'un sous-ensemble de gastriccarcinome et, rarement, de sarcomes. Certains produits du g ne EBV contribuent l'oncogen se en stimulant les voies normales de prolif ration des lymphocytes B. L'atteinte concomitante de la comp tence immunitaire permet une prolif ration soutenue des lymphomes B, conduisant finalement au d veloppement d'un lymphome. Les preuves pid miologiques tablissant un lien entre l'infection chronique par le VHB et le virus de l'h patite C (VHC) et le carcinome h patocellulaire sont solides (chapitre 16). On estime que 70 85 % des carcinomes h patocellulaires dans le monde sont caus s par le VHB ou le VHC. Cependant, le mode d'action de ces virus dans la tumorigen se n'est pas enti rement lucid . Les g nomes du VHB et du VHC ne codent pas pour des oncoprot ines virales, et bien que l'ADN du VHB soit int gr dans le g nome humain, il n'y a pas de mod le coh rent d'int gration dans les cellules h patiques. En effet, les effets oncog nes du VHB et du VHC sont multifactoriels, mais l'effet dominant semble tre une inflammation chronique m diation immunologique avec mort h patocytaire, conduisant la r g n ration et des l sions g nomiques. Bien que l'on pense g n ralement que le syst me immunitaire est protecteur, des travaux r cents ont d montr que dans le cadre d'une inflammation chronique non r solue, comme c'est le cas dans l'h patite virale ou la gastrite chronique caus e par H. pylori (voir plus loin), la r ponse immunitaire peut devenir inadapt e, favorisant la tumorigen se. Comme pour toute cause de l sion h patocellulaire, l'infection virale chronique entra ne la prolif ration compensatoire des h patocytes. Ce processus de r g n ration est aid et encourag par une pl th
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ore de facteurs de croissance, de cytokines, de chimiokines et d'autres substances bioactives produites par des cellules immunitaires activ es qui favorisent la survie cellulaire, le remodelage des tissus et l'angiogen se. Les cellules immunitaires activ es produisent galement d'autres m diateurs, tels que les esp ces r actives de l'oxyg ne, qui sont g notoxiques et mutag nes. Une tape mol culaire cl semble tre l'activation de la voie du facteur nucl aire- B (NF- B) dans les h patocytes caus e par des m diateurs d riv s des cellules immunitaires activ es. L'activation de la voie NF- B bloque l'apoptose, ce qui permet aux h patocytes en division d'subir un stress g notoxique et d'accumuler des mutations. Bien que cela semble tre le m canisme dominant dans la pathogen se du carcinome h patocellulaire induit par le virus, le VHB et le VHC contiennent galement des prot ines dans leur g nome qui peuvent favoriser plus directement le d veloppement du cancer. Le g nome du VHB contient un g ne connu sous le nom de HBx, et les cancers h patocellulaires se d veloppent chez les souris modifi es pour avoir des transg nes HBx. HBx peut activer directement ou indirectement une vari t de facteurs de transcription et plusieurs voies de transduction du signal, et peut interf rer avec la fonction p53. De plus, l'int gration virale peut provoquer des r arrangements secondaires des chromosomes, y compris de multiples d l tions qui peuvent h berger des g nes suppresseurs de tumeurs inconnus. http://ebooksmedicine.net Le VHC, un virus ARN, est galement fortement li la pathogen se du cancer du foie. Les m canismes mol culaires utilis s par le VHC sont encore moins bien d finis que ceux du VHB. En plus des l sions chroniques des cellules h patiques et de la r g n ration compensatoire, des composants du g nome du VHC, tels que la prot ine centrale du VHC, peuvent avoir un effet direct sur la tumorigen se, peut- tre en activant une vari t de voies de transduction du signal favorisant la croissance. Entre 70 % et 85 % des carcinomes h patocellulaires dans le monde sont dus une infection par le VHB ou le VHC. Les effets oncog nes du VHB et du VHC sont multifactoriels, mais les effets dominants sont immunologiquement atteints d'inflammation chronique, avec l sions h patocellulaires, stimulation de la prolif ration h patocytaire et production d'esp ces r actives de l'oxyg ne qui peuvent endommager l'ADN. La prot ine HBx du VHB et la prot ine centrale du VHC peuvent activer une vari t de voies de transduction du signal qui peuvent galement contribuer la canc rogen se. L'infection H. pylori est impliqu e dans la gen se des ad nocarcinomes gastriques et des lymphomes gastriques. D'abord incrimin e comme cause d'ulc res gastroduod naux, H. pylori a maintenant acquis la distinction douteuse d' tre la premi re bact rie class e comme canc rig ne. Le sc nario de d veloppement de l'ad nocarcinome gastrique est similaire celui du cancer du foie induit par le VHB et le VHC. Il s'agit d'une prolif ration accrue des cellules pith liales sur fond d'inflammation chronique. Comme dans l'h patite virale, le milieu inflammatoire contient de nombreux agents g notoxiques, tels que les esp ces r actives de l'oxyg ne. La s quence des changements histopathologiques consiste en l'apparition initiale d'une inflammation/gastrite chronique, suivie d'une atrophie gastrique, d'une m taplasie intestinale des cellules de la muqueuse, d'une dysplasie et d'un cancer. Cette s quence prend des d cennies et ne se produit que chez 3 % des patients infect s. Comme ceux du VHB et du VHC, le g nome de H. pylori contient galement des g nes directement impliqu s dans l'oncogen se. Il a t d montr que les souches associ es l'ad nocarcinome gastrique contiennent un lot de pathog nicit qui contient le g ne A associ la cytotoxine (CagA). Bien que H. pylori soit non invasif, CagA est inject dans les cellules pith liales gastriques, o il a divers effets, y compris l'initiation d'une cascade de signalisation qui imite la stimulation non r gul e du facteur de croissance. Comme mentionn pr c demment, H. pylori est galement associ un risque accru de d veloppement de lymphomes gastriques. Les lymphomes gastriques sont d'origine B et, parce que les lymphocytes B transform s se d veloppent selon un sch ma ressemblant celui du tissu lympho de associ la muqueuse normale (MALT), ils ont t appel s lymphomes MALT (chapitre 12). Leur pathogen se mol culaire n'est pas compl tement comprise, mais semble impliquer des facteurs sp cifiques de H. pylori la souche, ainsi que des facteurs g n tiques de l'h te, tels que des polymorphismes dans les promoteurs de cytokines inflammatoires telles que l'IL-1 et le facteur de n crose tumorale (TNF). On pense que L'infection H. pylori entra ne l'activation des lymphocytes T r actifs H. pylori, qui leur tour provoquent la prolif ration des lymphocytes B polyclonaux. Avec le temps, une tumeur
Robbins et Cotran. Pathologie générale	monoclonale cellules B merge des cellules B prolif rantes, peut- tre la suite de l'accumulation de mutations dans les g nes r gulateurs de croissance. Conform ment ce mod le, au d but de l' volution de la maladie, l' radication de H. pylori l'aide d'antibiotiques provoque une r gression du lymphome en supprimant le stimulus antig nique des lymphocytes T. Le lymphome du MALT est donc un exemple remarquable de tumeur qui d pend des signaux d clench s par les interactions avec les cellules immunitaires de l'h te pour sa croissance et sa survie continues. L'infection H. pylori a t impliqu e la fois dans le gastricad nocarcinome et le lymphome du MALT. Le m canisme de H. cancergastrique induit par Pylori multifactoriel, y compris l'inflammation chronique m diation immunologique, la stimulation de la prolif ration des cellules gastriques et la production d'esp ces r actives de l'oxyg ne qui endommagent l'ADN. Les g nes de pathog nicit du pylori, tels que CagA, peuvent galement contribuer en stimulant les voies des facteurs de croissance. C'est pens queH. L'infection pylorienne conduit la prolif ration des cellules B polyclonales et, finalement, l' mergence d'une tumeur monoclonale cellules B (lymphome du malt) la suite de l'accumulation de mutations. L'importance des n oplasmes r side finalement dans leurs effets sur les patients. Bien que les tumeurs malignes soient bien s r plus mena antes que les tumeurs b nignes, la morbidit et la mortalit peuvent tre associ es n'importe quelle tumeur, m me b nigne. En effet, les tumeurs malignes et b nignes peuvent causer des probl mes en raison de (1) l'emplacement et l'impact sur les structures adjacentes, (2) l'activit fonctionnelle telle que la synth se hormonale ou le d veloppement de syndromes paran oplasiques, (3) les saignements et les infections lorsque la tumeur s'ulc re travers les surfaces adjacentes, (4) les sympt mes r sultant d'une rupture ou d'un infarctus, et (5) la cachexie ou l' maciation. La discussion suivante porte sur les effets d'une tumeur sur l'h te, la classification histologique et la stadification clinique du cancer, et le diagnostic en laboratoire des n oplasmes. L'emplacement est crucial dans les tumeurs b nignes et malignes. Un petit ad nome hypophysaire (1 cm) peut comprimer et d truire la glande normale environnante, donnant lieu un hypopituitarisme. Un l iomyome de 0,5 cm dans la paroi de l'art re r nale peut empi ter sur l'apport sanguin, entra nant une isch mie r nale et de l'hypertension. Un carcinome relativement petit dans le canal chol doque peut induire une obstruction mortelle des voies biliaires. Les signes et sympt mes li s la production d'hormones sont souvent observ s chez les patients atteints de n oplasmes b nins et malins apparaissant dans les glandes endocrines. Les ad nomes et carcinomes apparaissant dans les cellules b ta des lots pancr atiques de Langerhans peuvent produire une hyperinsulinisme, parfois mortelle. De m me, certains ad nomes et carcinomes du cortex surr nalien perturbent les m canismes hom ostatiques en laborant des hormones st ro des (par exemple, l'aldost rone, qui induit la r tention de sodium, l'hypertension et l'hypokali mie). Une telle activit hormonale est plus probable avec une tumeur b nigne bien diff renci e qu'avec un carcinome correspondant. http://ebooksmedicine.net Une tumeur peut ulc rer travers une surface, avec pour cons quence un saignement ou une infection secondaire. Les n oplasmes b nins ou malins qui font saillie dans la lumi re intestinale peuvent se coincer dans l'attraction p ristaltique de l'intestin, provoquant une invagination (chapitre 15) et une obstruction intestinale ou un infarctus. De nombreux patients atteints de cancer souffrent d'une perte progressive de graisse corporelle et de masse corporelle maigre, accompagn e d'une faiblesse profonde, d'une anorexie et d'une an mie, une condition appel e cachexie. Il existe une certaine corr lation entre la taille et l' tendue de la propagation du cancer et la gravit de la cachexie. Cependant, la cachexie n'est pas caus e par les exigences nutritionnelles de la tumeur. Bien que les patients atteints de cancer soient souvent anorexiques, les preuves actuelles indiquent que la cachexie r sulte de l'action de facteurs solubles tels que les cytokines produites par la tumeur et l'h te, plut t que d'une r duction de l'apport alimentaire. Chez les patients atteints de cancer, la d pense calorique reste lev e et le m tabolisme de base est augment , malgr une r duction de l'apport alimentaire. Cela contraste avec le taux m tabolique plus faible qui se produit en r ponse adaptative la famine. La base de ces anomalies m taboliques n'est pas enti rement comprise. On soup onne que le TNF et d'autres cytokines produites par les macrophages en r ponse aux cellules tumorales ou par les cellules tumorales elles-m mes m dient la cachexie. Le TNF supprime l'app tit et inhibe l'action de la
Robbins et Cotran. Pathologie générale	lipoprot ine lipase, emp chant la lib ration d'acides gras libres partir des lipoprot ines. Il n'y a pas de traitement satisfaisant pour la cachexie canc reuse autre que l'ablation de la cause sous-jacente, la tumeur. Les complexes de sympt mes qui se produisent chez les patients atteints de cancer et qui ne peuvent pas tre facilement expliqu s par la propagation locale ou distante de la tumeur ou par l' laboration d'hormones indig nes au tissu d'origine de la tumeur sont appel s syndromes paran oplasiques. Ils apparaissent chez 10 15 % des patients atteints de cancer, et leur reconnaissance clinique est importante pour plusieurs raisons : De tels syndromes peuvent repr senter la manifestation la plus pr coce d'un n oplasme occulte. Chez les patients atteints, les changements pathologiques peuvent tre associ s une maladie clinique importante et peuvent m me tre mortels. Le complexe de sympt mes peut imiter une maladie m tastatique, confondant ainsi le traitement. Les syndromes paran oplasiques sont divers et sont associ s de nombreuses tumeurs diff rentes ( Tableau 6.6 ). Les syndromes paran oplasiques les plus courants sont l'hypercalc mie, le syndrome de Cushing et l'endocardite thrombotique non bact rienne, et les n oplasmes les plus souvent associ s ces syndromes et d'autres sont les cancers du poumon et du sein et les h mopathies malignes. L'hypercalc mie chez les patients canc reux est multifactorielle, mais le m canisme le plus important est la synth se d'une hormone parathyro dienne (PTHrP) par les cellules tumorales. D'autres facteurs d riv s de la tumeur, tels que le TGF- et la forme active de la vitamine D, sont galement impliqu s. Un autre m canisme possible de l'hypercalc mie est une maladie ost olytique m tastatique osseuse g n ralis e ; Il convient toutefois de noter que l'hypercalc mie r sultant de m tastases squelettiques n'est pas un syndrome paran oplasique. Le syndrome de Cushing survenant sous la forme d'un ph nom ne paran oplasique est g n ralement li la production ectopique d'ACTH ou de polypeptides similaires l'ACTH par les cellules canc reuses, comme cela se produit dans le carcinome petites cellules du poumon. Les syndromes paran oplasiques peuvent galement se manifester par une hypercoagulabilit , entra nant une thrombose veineuse et une endocardite thrombotique non bact rienne (Chapitre 11). D'autres manifestations sont le clubbing des doigts et l'ost oarthropathie hypertrophique chez les patients atteints de carcinomes pulmonaires (Chapitre 13). D'autres encore sont discut s dans l'examen des cancers des divers organes du corps. Des m thodes permettant de quantifier l'agressivit clinique probable d'un n oplasme donn , son tendue apparente et sa propagation chez le patient individuel sont n cessaires pour tablir un pronostic pr cis et pour comparer les r sultats finaux de divers protocoles de traitement. Par exemple, les r sultats du traitement des ad nocarcinomes thyro diens bien diff renci s localis s la glande thyro de seront en moyenne tr s diff rents de ceux obtenus du traitement des cancers de la thyro de hautement anaplasiques qui ont envahi les organes du cou. Des syst mes ont t mis au point pour exprimer, au moins en termes semi-quantitatifs, le niveau de diff renciation ou de grade et l' tendue de la propagation d'un cancer au sein du patient, ou stade, en tant que param tres de la gravit clinique de la maladie. Il convient de noter que, par rapport la classification, la stadification s'est av r e avoir une plus grande valeur clinique. Classement. La classification histologique d'un cancer est bas e sur le degr de diff renciation des cellules tumorales et, dans certains cancers, le nombre de mitoses et la pr sence de certaines caract ristiques architecturales. Les syst mes de classification ont volu pour chaque type de tumeur maligne et vont g n ralement de deux cat gories (bas grade et haut grade) quatre cat gories. Les crit res pour les grades individuels varient dans diff rents types de tumeurs et ne sont donc pas d taill s ici, mais tous tentent, en substance, de juger dans quelle mesure les cellules tumorales ressemblent ou non leurs homologues normaux. Bien que la classification histologique soit utile, la corr lation entre l'apparence histologique et le comportement biologique est loin d' tre parfaite. Compte tenu de ce probl me et pour viter une quantification parasite, il est courant de caract riser un n oplasme particulier en termes descriptifs, par exemple, un ad nocarcinome de l'estomac bien diff renci et s cr tant de la mucine, ou un ad nocarcinome pancr atique peu diff renci . Mise en sc ne. La stadification des cancers solides est bas e sur la taille de la l sion primitive, son tendue de propagation aux ganglions lymphatiques r gionaux et la pr sence ou l'absence de m tastases transmissibles par le sang. Le principal syst me de stadification actuellement utilis est l'American Joint Committee on Cance
Robbins et Cotran. Pathologie générale	r Staging. Ce syst me utilise une classification appel e syst me TNM : T pour tumeur primaire, N pour l'atteinte r gionale des ganglions lymphatiques et M pour m tastases. La stadification TNM varie pour certaines formes de cancer, mais il existe des principes g n raux. La l sion primaire est caract ris e par des niveaux T1 T4 en fonction de l'augmentation de la taille. T0 est utilis pour indiquer une http://ebooksmedicine.net in situ Myasth nieBronchogeniccarcinome,thymomeImmunologique Pathologiemolleh centraletp riph riqueCarcinome du sein,t ratomeImmunologiquesyst mes nerveux Modifications osseuses, articulaires et des tissus mous Syndrome n phrotiqueDiverscancersAntig nes tumoraux,complexes immunitaires ACTH, Adrenocorticotropichormone ; IL-1, interleukine-1 ; TGF- , transformateurfacteur de croissance ; TNF, tumorn crosefacteur. l sion. N0 signifierait qu'il n'y a pas d'implication nodale, tandis que N1 N3 d noterait l'implication d'un nombre et port e croissants de n uds. M0 signifie qu'il n'y a pas de m tastases distance, tandis que M1 ou parfois M2 refl te la pr sence et le nombre estim de m tastases. Dans la pratique moderne, la classification et la stadification des tumeurs sont compl t es par la caract risation mol culaire, d crite plus loin. La cachexie, d finie comme une perte progressive de graisse corporelle et de masse corporelle maigre, accompagn e d'une faiblesse profonde, d'une anorexie et d'une perte de poids, est caus e par la lib ration de cytokines par le tumeur ou l'h te. Les syndromes paran oplasiques, d finis comme des sympt mes syst miques qui ne peuvent tre expliqu s par la propagation tumorale ou par des hormones appropri es aux tissus, sont caus s par la production ectopique et la s cr tion de substances bioactives telles que l'ACTH, le PTHrP ou le TGF- . La gradation de la tumeur est d termin e par l'aspect cytologique et est bas e sur l'id e que le comportement et la diff renciation sont li s, avec un rasage de tumeur peu diff renci et un comportement plus agressif. La stadification ( tendue de la tumeur),d termin e par l'exploration chirurgicale ou l'imagerie,est la basedontaille,la propagation lymphatique locale et r gionale,et les m tastases distance. La mise en sc ne a une valeur clinique plus grande que la classification. Chaque ann e, l'approche du diagnostic du cancer en laboratoire devient plus complexe, plus sophistiqu e et plus sp cialis e. Pour pratiquement chaque n oplasme mentionn dans ce texte, les experts ont caract ris plusieurs sous-cat gories ; Il faut cependant marcher avant de pouvoir courir. Chacune des sections suivantes tente de pr senter l' tat de l'art, en vitant les d tails des technologies. http://ebooksmedicine.net Dans la plupart des cas, le diagnostic de laboratoire du cancer n'est pas difficile. Les deux extr mit s du spectre b nin-malin ne posent aucun probl me ; Au milieu, cependant, se trouve un no man's land o les sages marchent prudemment. Les cliniciens ont tendance sous-estimer les contributions qu'ils apportent au diagnostic d'une tumeur. Les donn es cliniques et radiologiques sont inestimables pour un diagnostic pathologique optimal. Les modifications radio-induites dans la peau ou la muqueuse peuvent tre similaires celles du cancer. Des coupes pr lev es sur une fracture en cours de cicatrisation peuvent imiter un ost osarcome. L' valuation en laboratoire d'une l sion peut tre aussi bonne que l' chantillon soumis l'examen. L' chantillon doit tre ad quat, repr sentatif et correctement conserv . Plusieurs approches d' chantillonnage sont disponibles, notamment l'excision ou la biopsie, l'aspiration l'aiguille fine et les frottis cytologiques. Lorsqu'il n'est pas possible d'exciser une l sion, le choix d'un site appropri pour la biopsie d'une masse importante n cessite de prendre conscience que les marges peuvent ne pas tre repr sentatives et que le centre peut tre largement n crotique. Il est parfois souhaitable de demander un diagnostic de section congel e, par exemple pour d terminer la nature d'une l sion de masse ou pour valuer les ganglions lymphatiques r gionaux d'un patient atteint d'un cancer la recherche de m tastases. Cette m thode, dans laquelle un chantillon est congel et sectionn , permet une valuation histologique en quelques minutes. Entre des mains exp riment es et comp tentes, le diagnostic de la section congel e est pr cis, mais il existe des cas particuliers o les d tails histologiques sup rieurs fournis par des m thodes de routine plus longues sont n cessaires. Dans de tels cas, il est pr f rable d'attendre quelques jours, malgr les inconv nients, que d'effectuer une intervention chirurgicale inad quate ou inutile. L'aspiration l'aiguille fine des tumeurs est une autre approche largement utilis e. Il implique l'aspiration de cellules partir d'une masse, suivie d'un examen cytologique des cellules apr s qu'elles aient t tal es sur une lame. Cette proc d
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ure est le plus souvent utilis e avec des l sions facilement palpables affectant le sein, la glande thyro de, les ganglions lymphatiques et les glandes salivaires. Les techniques d'imagerie modernes permettent d' tendre la m thode des structures plus profondes, telles que le foie, le pancr as et les ganglions lymphatiques pelviens. L'utilisation de cette modalit de diagnostic vite la chirurgie et les risques qui l'accompagnent. Bien qu'il comporte certaines difficult s, telles que la petite taille de l' chantillon et les erreurs d' chantillonnage, entre des mains exp riment es, il peut tre fiable, rapide et utile. Les frottis cytologiques (Papanicolaou) constituent une autre m thode de d tection du cancer. Historiquement, cette approche a t largement utilis e pour la d couverte du carcinome du col de l'ut rus, souvent un stade in situ, mais elle est maintenant utilis e pour tudier de nombreuses autres formes de malignit suspect e, telles que le carcinome de l'endom tre, le carcinome bronchog nique, les tumeurs de la vessie et de la prostate et les carcinomes gastriques ; pour l'identification des cellules tumorales dans les fluides abdominaux, pleuraux, articulaires et c phalo-rachidien ; et, moins fr quemment, pour l' valuation d'autres formes de n oplasie. Les cellules n oplasiques sont moins coh sives que les autres et sont donc excr t es dans des fluides ou des s cr tions ( Fig. 6.35 ). Les cellules excr t es sont valu es pour des caract ristiques d'anaplasie indiquant leur origine d'une tumeur. Le Fig. 6.35 (A)Frottis papanicolasier normalde l'ut rus.Grands, cellules plates avec un petit nucl iairetypique. (B)Des m andres anormaux contenant une feuille de cellules malignes avec de grands noyaux hyperchromatiques. Pl omorphe nucl airemisevident, et onecellisinmitose. On observe plusieurs neutrophiles intercal s, de taille beaucoup plus petite et avec des lobatenuclei compacts. (Avec l'aimable autorisation du Dr Richard M. DeMay, D partement de pathologie, Universit de Chicago, Chicago, Illinois.) Le contr le gratifiant du cancer du col de l'ut rus est le meilleur t moignage de la valeur de la m thode cytologique. L'immunohistochimie offre un compl ment puissant l'examen histologique de routine. La d tection de la cytok ratine par des colorations effectu es avec des anticorps monoclonaux sp cifiques indique un diagnostic de carcinome indiff renci plut t que de lymphome grandes cellules. De m me, la d tection de l'antig ne prostatique sp cifique (PSA) dans les d p ts m tastatiques par coloration immunohistochimique permet un diagnostic d finitif d'une tumeur primitive de la prostate. La d tection immunocytochimique des r cepteurs d' strog nes permet d' tablir un pronostic et d'orienter l'intervention th rapeutique dans les cancers du sein. La cytom trie en flux est couramment utilis e dans la classification des leuc mies et des lymphomes. Dans cette m thode, des anticorps marqu s par fluorescence contre les mol cules de surface cellulaire et les antig nes de diff renciation sont utilis s pour obtenir le ph notype des cellules malignes (Chapitre 12). Les dosages biochimiques pour les enzymes, les hormones et autres marqueurs tumoraux associ s aux tumeurs dans le sang ne peuvent pas tre utilis s pour le diagnostic d finitif du cancer ; Cependant, ils sont utilis s avec plus ou moins de succ s comme tests de d pistage et ont une utilit dans le suivi de la r ponse au traitement ou la d tection de la r cidive de la maladie. L'application de ces tests est prise en compte avec de nombreuses formes sp cifiques de n oplasie discut es dans d'autres chapitres, de sorte que seuls quelques exemples suffisent ici. Le PSA, utilis pour d pister l'ad nocarcinome de la prostate, est l'un des marqueurs tumoraux les plus fr quemment utilis s dans la pratique clinique. Un carcinome de la prostate peut tre suspect lorsque des taux lev s de PSA sont trouv s dans le sang. Cependant, le d pistage de l'APS met galement en vidence les probl mes rencontr s lors de l'utilisation de pratiquement tous les marqueurs tumoraux. Bien que les taux de PSA soient souvent lev s dans le cancer, les taux de PSA peuvent galement tre lev s dans l'hyperplasie b nigne de la prostate (chapitre 18). De plus, il n'y a pas de taux de PSA qui garantit qu'un patient n'a pas de cancer de la prostate. Ainsi, le test PSA souffre la fois d'une faible sensibilit et d'une faible sp cificit , et son utilisation comme outil de d pistage est devenue tr s controvers e. Le test PSA est cependant extr mement pr cieux pour d tecter la maladie r siduelle ou la r cidive apr s le traitement du cancer de la prostate. D'autres marqueurs tumoraux utilis s dans la pratique clinique comprennent l'antig ne carcinoembryonnaire (ACE), qui est labor par les carcinomes du c lon, du pancr as, de l'estomac et du sein, et l'alpha-f toprot ine (AFP), qui est produite par les carcinomes h patocellulaires, les restes de sac vitellin dans les g
Robbins et Cotran. Pathologie générale	onades, et parfois les t ratocarcinomes et les carcinomes cellules embryonnaires. Comme l'APS, l'ACE et l'AFP peuvent tre lev es dans diverses affections non n oplasiques et ne pas avoir la sp cificit et la sensibilit requises pour la d tection pr coce des cancers, mais elles peuvent tre utiles pour surveiller la maladie une fois le diagnostic tabli. Avec une r section r ussie de la tumeur, ces marqueurs disparaissent du s rum ; Leur r apparition signifie presque toujours une r currence. L'ACE est abord e plus en d tail au chapitre 15 et l'alpha-f toprot ine au chapitre 16. http://ebooksmedicine.net De plus en plus de techniques mol culaires sont utilis es pour le diagnostic des tumeurs et pour pr dire leur comportement. Diagnostic de malignit . tant donn que chaque cellule T et cellule B pr sente des r arrangements g niques uniques du r cepteur de l'antig ne, la d tection par r action en cha ne par polym rase (PCR) des g nes r arrang s des r cepteurs des cellules T ou des immunoglobulines permet de distinguer les prolif rations monoclonales (n oplasiques) et polyclonales (r actives). De nombreux n oplasmes h matopo tiques, ainsi que quelques tumeurs solides, sont d finis par des translocations particuli res, de sorte que le diagnostic peut tre pos par la d tection de ces translocations. Par exemple, l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou l'analyse PCR (Chapitre 7) peuvent tre utilis es pour d tecter les translocations caract ristiques du sarcome d'Ewing et de plusieurs leuc mies et lymphomes. La d tection par PCR des transcrits BCR-ABL peut confirmer le diagnostic de leuc mie my lo de chronique (Chapitre 12). Enfin, certaines h mopathies malignes sont aujourd'hui d finies par la pr sence de mutations ponctuelles, en particulier les oncog nes. Par exemple, comme mentionn pr c demment, le diagnostic d'un autre n oplasme my lo de appel polycyth mie vraie n cessite l'identification de mutations sp cifiques dans JAK2, un g ne qui code pour une tyrosine kinase non r ceptrice. Pronostic et comportement. Certaines alt rations g n tiques sont associ es un mauvais pronostic, et donc la pr sence de ces alt rations d termine le traitement ult rieur du patient. Les m thodes FISH et PCR peuvent tre utilis es pour d tecter l'amplification d'oncog nes tels que HER2 et NMYC, qui fournissent des informations th rapeutiques et pronostiques pour les cancers du sein et les neuroblastomes, respectivement. Le s quen age des g nomes canc reux est maintenant courant dans certains centres, ce qui permet d'identifier des mutations ponctuelles dans des g nes canc reux tels que TP53 qui pr disent un mauvais pronostic dans de nombreux types de cancer diff rents. Bien qu'il ne s'agisse pas encore d'un traitement standard, des efforts sont en cours pour d velopper des tests qui valuent la r ponse immunitaire de l'h te aux tumeurs, par exemple, en quantifiant le nombre de lymphocytes T cytotoxiques infiltrants, car cela galement est utile pour valuer le pronostic. D tection d'une maladie r siduelle minimale. Une autre utilisation mergente des techniques mol culaires est la d tection d'une maladie r siduelle minime apr s le traitement. Par exemple, la d tection des transcrits BCR-ABL par PCR permet de mesurer la maladie r siduelle chez les patients trait s pour une leuc mie my lo de chronique. La reconnaissance du fait que pratiquement toutes les tumeurs avanc es sont associ es la fois des cellules tumorales circulantes intactes et des produits d riv s de tumeurs (par exemple, l'ADN tumoral circulant acellulaire) a suscit l'int r t pour le suivi de la charge tumorale par des tests sanguins sensibles con us pour identifier les s quences d'acides nucl iques sp cifiques la tumeur. Diagnostic de pr disposition h r ditaire au cancer. La mutation germinale de plusieurs g nes suppresseurs de tumeur, tels que BRCA1, augmente le risque de d velopper certains types de cancer. Ainsi, la d tection de ces all les mut s peut permettre au patient et au m decin de concevoir un protocole de d pistage agressif, ainsi qu'une opportunit de chirurgie prophylactique. De plus, une telle d tection permet un conseil g n tique aux parents risque. Prise de d cision th rapeutique. De plus en plus de th rapies qui ciblent directement des mutations sp cifiques sont de plus en plus d velopp es, et la d tection de telles mutations dans une tumeur peut donc guider le d veloppement d'une th rapie cibl e, comme nous le verrons plus loin. Il devient maintenant vident que certaines mutations ciblables transgressent les cat gories morphologiques. Un exemple implique une valine pour la substitution du glutamate dans l'acide amin 600 (V600E) de la s rine/thr onine kinase BRAF, qui, vous vous en souviendrez, se trouve en aval de RAS dans la voie de signalisation du facteur de croissance. Les m lanomes avec la mutation V600E BRAF r pondent bien aux inhibiteurs de BRAF, tandis que les m lanomes sans cette mutation ne montrent aucu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ne r ponse. Par la suite, on s'est rendu compte que la m me mutation V600E est galement pr sente dans un sous-ensemble de nombreux autres cancers divers, y compris les carcinomes du c lon et de la glande thyro de, la plupart des leuc mies tricholeucocytes et de nombreux cas d'histiocytose cellules de Langerhans ( Fig. 6.36 ). Ces tumeurs sont morphologiquement diverses et ont des cellules d'origine distinctes, mais elles partagent des l sions oncog niques identiques dans une voie commune de pro-croissance. Profilage mol culaire des tumeurs : l'avenir du diagnostic du cancer Jusqu' r cemment, les tudes mol culaires des tumeurs impliquaient l'analyse de g nes individuels. Cependant, ces derni res ann es ont vu l'introduction de technologies r volutionnaires capables de s quencer rapidement un g nome entier ; valuer http://ebooksmedicine.net Fig. 6.36 Divers types de tumeurs qui partagent une mutation commune, BRAF (V600E), peuvent tre candidats un traitement avec les m mes inhibiteurs de BRAF. les modifications pig n tiques l' chelle du g nome (l' pig nome) ; quantifier l'ensemble des ARN exprim s dans une population cellulaire (transcriptome) ; mesurer plusieurs prot ines simultan ment (le prot ome) ; et prendre un instantan de tous les m tabolites de la cellule (le m tabolome). Ainsi, le diagnostic, la prise en charge et l' tude du cancer sont entr s dans l' re des omiques ! La m thode la plus courante d'analyse grande chelle de l'expression de l'ARN utilis e dans les laboratoires de recherche a t bas e sur des micror seaux d'ADN, mais de nouvelles m thodes impliquant le s quen age de l'ARN qui offrent une valuation plus compl te et quantitative de l'expression de l'ARN commencent supplanter les m thodes plus anciennes. Cependant, l'ARN est sujet la d gradation et est un analyte plus difficile travailler que l'ADN dans la pratique clinique. De plus, le s quen age de l'ADN est techniquement plus simple que le s quen age de l'ARN, ce qui permet de d velopper des m thodes qui reposent sur le s quen age massivement parall le (ce qu'on appelle le s quen age de nouvelle g n ration [NextGen] ) qui peuvent tre facilement effectu es sur pratiquement n'importe quel chantillon de tissu (chapitre 7). L'augmentation de la capacit et de la vitesse de s quen age de l'ADN que ces m thodes ont permis au cours de la derni re d cennie a t poustouflante et s'accompagne d'une diminution tout aussi remarquable des co ts. La premi re bauche raisonnablement compl te de la s quence du g nome humain, publi e en 2003, a n cessit 12 ans de travail et a co t environ 2 700 000 000 $. Le co t du s quen age de l'ensemble du g nome a maintenant diminu moins de 5000 $ dans certains laboratoires commerciaux, ce qui rend le test facilement abordable. l'heure actuelle, en utilisant le s quen age NextGen, le processus de traitement du g nome entier des tumeurs individuelles peut tre achev en aussi peu que quelques semaines, ce qui comprend le temps n cessaire la t che extraordinairement complexe d'assemblage et d'analyse des donn es de s quen age. Ces progr s ont permis le s quen age et le catalogage syst matiques des alt rations g nomiques dans divers cancers humains, un effort parrain par l'Institut national du cancer appel The Cancer Genome Atlas (TCGA). Jusqu' pr sent, le s quen age du g nome du cancer a eu pour principal effet dans le domaine de la recherche : identification de nouvelles mutations l'origine de divers cancers ; description de la panoplie compl te des l sions g n tiques que l'on retrouve dans les cancers individuels ; et une meilleure appr ciation de l'h t rog n it g n tique qui existe dans les cancers individuels d'une r gion l'autre. Bien qu'il soit possible d'effectuer le s quen age du g nome entier pour prendre en charge les patients, la plupart des efforts dans le domaine clinique sont ax s sur le d veloppement de m thodes de s quen age qui permettent l'identification des l sions g n tiques th rapeutiquement exploitables en temps opportun et un co t raisonnable. De telles approches semblent particuli rement applicables aux tumeurs, telles que les carcinomes pulmonaires, qui sont g n tiquement diverses et n cessitent une approche personnalis e pour que la th rapie cibl e r ussisse ( Fig. 6.37 ). Ainsi, la tendance actuelle dans les laboratoires de diagnostic mol culaire est de d velopper des m thodes qui permettent de s quencer simultan ment plusieurs centaines d'exons de g nes cl s une profondeur suffisante (couverture de pliage de la s quence en question) pour d tecter de mani re fiable toute mutation qui pourrait tre pr sente dans aussi peu que 5 % des cellules tumorales. Une deuxi me m thode qui fait son entr e dans la pratique clinique consiste utiliser des puces ADN pour identifier les changements dans le nombre de copies d'ADN, tels que les amplifications et les d l tions. Les r seaux contenant des sondes qui couvrent l'ensemb
Robbins et Cotran. Pathologie générale	le du g nome un espacement standard peuvent d tecter toutes les aberrations, sauf les plus petites, du nombre de copies, fournissant des informations compl mentaires celles obtenues partir du s quen age cibl de l'ADN. D'autres omiques , telles que la prot omique et l' pig nomique, sont actuellement utilis es principalement dans le domaine de la recherche clinique, mais avec de nombreux m dicaments qui ciblent l' pig nome du cancer entrant en clinique, on peut s'attendre ce que les tests visant valuer l' tat de l' pig nome pr disent la r ponse de tels Des agents suivront bient t. L'enthousiasme suscit par le d veloppement de nouvelles techniques d'analyse mol culaire globale des tumeurs a conduit certains scientifiques pr dire que la fin de l'histopathologie est en vue. Cependant, l'inspection histopathologique des tumeurs fournit des informations sur des caract ristiques importantes des cancers, telles que l'anaplasie, le caract re invasif et l'h t rog n it tumorale, qui ne peuvent pas tre glan es partir des s quences d'ADN. Histopathologie coupl e des tests de biomarqueurs in situ r alis s http://ebooksmedicine.net De l'anatomie... ... la cible mol culaire Fig.6.37 L'analyse g n tique des cancers est utilis e pour identifier les mutations qui peuvent tre cibl es par les m dicaments. sur des coupes de tissus reste galement le meilleur moyen d' valuer la tumeur : interactions entre les cellules stromales, telles que l'angiogen se et les r ponses immunitaires de l'h te ; Ce dernier peut jouer un r le de plus en plus important dans l'orientation des interventions th rapeutiques con ues pour contrer l' vasion immunitaire des tumeurs. Ainsi, ce qui nous attend n'est pas le remplacement d'un ensemble de techniques par un autre. Au contraire, dans un avenir pr visible, le diagnostic et l' valuation les plus pr cis du pronostic chez les patients atteints de cancer seront obtenus par une combinaison de techniques morphologiques et mol culaires. Avec tous les progr s r alis s dans le domaine des analyses g nomiques et des th rapies cibl es, on peut pr dire sans risque que nous sommes l'aube de l' ge d'or du diagnostic et du traitement des tumeurs. Ceux d'entre vous qui sont maintenant l' cole de m decine peuvent supposer sans risque que les attentes de progr s rapides dans le diagnostic et le traitement du cancer se r aliseront pendant que vous exercerez encore. Appr ter! Plusieurs approches d' chantillonnage existent pour le diagnostic des tumeurs, notamment l'excision, la biopsie, l'aspiration l'aiguille fine et les frottis cytologiques. Les tudes d'immunohistochimie et de cytom trie en flux aident au diagnostic et la classification des tumeurs, car des mod les d'expression prot iques distincts d finissent diff rentes entit s. Les prot ines lib r es par les tumeurs dans le s rum, telles que le PSA, peuvent tre utilis es pour d pister le cancer dans les populations et pour surveiller la r cidive apr s le traitement. Les analyses mol culaires sont utilis es pour d terminer le diagnostic et le pronostic, pour d tecter une maladie r siduelle minime et pour diagnostiquer les patients pr sentant une pr disposition h r ditaire au cancer. Le profilage mol culaire des tumeurs par le profilage de l'expression de l'ARN, le s quen age de l'ADN et les r seaux de num ros de copie d'ADN sont utiles pour la stratification inmol culaire de tumeurs par ailleurs identiques ou de celles d'histogen se distincte qui partagent une mutation des fins de traitement et de pronostic cibl s. Des dosages des cellules tumorales circulantes et de l'ADN vers dans le sang, les selles, les expectorations et l'urine sont en cours de d veloppement. Artandi SE, DePinho RA : T lom res et t lom rase dans le cancer, Carcinogen se 31:9-18, 2010. [Une revue discutant de l'importance des t lom res et de la t lom rase.] Bai L, Wang S : Cibler les voies d'apoptose pour de nouvelles th rapies contre le cancer, Annual Rev Med 65:139-155, 2014. [Un examen des voies d'apoptose et des strat gies th rapeutiques pour les activer dans les cellules canc reuses.] Burkhart DL, Sage J : M canismes cellulaires de suppression tumorale par le g ne du r tinoblastome, Nat Rev Cancer 8:671-682, 2008. [Examen de la fonction Rb.] Cilloni D, Saglio G : Voies mol culaires : BCR-ABL, Clin Cancer Res 18:930-937, 2012. [Une discussion sur les cons quences fonctionnelles et la signification clinique de l'activit aberrante de la tyrosine kinase dans la leuc mie my lo de chronique m di e par l'activit enzymatique constitutive de la BCR-ABL.] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK : Neutraliser l'inflammation chronique favorisant les tumeurs : une solution miracle ?, Science 339:286-291, 2013. [Une discussion d' tudes cliniques et exp rimentales d crivant les r les protumorig nes des cellules immunitaires qui provoquent l'inflammation associ e au cancer.] Hanahan D, Coussens L : Accessoires au crime : fonctions de la cellule rec
Robbins et Cotran. Pathologie générale	rut e dans le microenvironnement tumoral, Cancer Cell 20:309-322, 2012. [Une revue discutant du r le du stroma dans le cancer.] Hanahan D, Weinberg RA : Les caract ristiques du cancer (2011) : la prochaine g n ration, Cell 144:646-674, 2011. [Un r examen des caract ristiques du cancer.] Joerger AC, Fersht AR : La voie p53 : origines, inactivation dans le cancer et approches th rapeutiques mergentes, Annu Rev Biochem 85:375-404, 2016. [Une discussion de grande envergure sur les fonctions et le dysfonctionnement de p53 dans le cancer, en vue du d veloppement de nouvelles th rapies contre le cancer.] Lord C, Ashworth A : BRCAness revisit , Nat Rev Cancer 16:110-120, 2016. [Une discussion sur la fa on dont les BRCA fonctionnent comme suppresseurs de tumeurs et comment cela informe le traitement des tumeurs avec des signes de dysfonctionnement des BRCA.] Manning AL, Dyson NJ : RB : implications mitotiques d'un suppresseur de tumeur, Nat Rev Cancer 12:220-226, 2012. [En plus des r les bien tablis de RB dans le contr le de la progression et de la prolif ration du cycle cellulaire, cette revue d crit d'autres fonctions suppressives de tumeurs mergentes, telles que le maintien de la stabilit g nomique.] Martinez P, Blasco MA : R les t lom riques et extra-t lom riques pour la t lom rase et les prot ines de liaison aux t lom res, Nat Rev Cancer 11:161-176, 2011. [Une revue discutant du r le des prot ines t lom riques dans l'immortalisation des cellules canc reuses et d'autres fonctions non t lom riques mergentes qui peuvent galement contribuer l'oncogen se.] Massagu J, Obenauf AC : Colonisation m tastatique par les cellules tumorales circulantes, Nature 529:298 306, 2016. [Une discussion de concepts pour expliquer les m tastases.] Munoz-Espin D, Serrano M : S nescence cellulaire : de la physiologie la pathologie, Nat Rev Mol Cell Biol 15:482-496, 2014. [Une discussion sur les m canismes de la s nescence et leur pertinence th rapeutique potentielle.] Nieto MA, Huang RY-J, Jackson RA, et al : EMT : 2016, Cell 166 : 21 45, 2016. [Une discussion approfondie sur les causes et les cons quences de la transition pith lio-m senchymateuse dans le cancer.] Pickup M, Novitskly S, Moses HL : Les r les du TGF- dans le microenvironnement tumoral, Nat Rev Cancer 13:788-799, 2013. [Une revue discutant des effets tumoraux du TGF- .] Stine ZE, Walton ZE, Altman BJ, et al : MYC, m tabolisme et cancer, Cancer Discov 5 : 1024-1039, 2015. [Une revue des liens entre MYC et le m tabolisme des cellules canc reuses.] Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA : Le g nome du cancer, Nature 458:719-724, 2009. [Un excellent r sum des technologies de s quen age de nouvelle g n ration et de leur application au cancer.] van Roy F : Au-del de l'E-cadh rine : r les d'autres membres de la superfamille de la cadh rine dans le cancer, Nat Rev Cancer 14:121-134, 2014. [A Examen discutant du r le des membres de la famille des cadh rines dans le cancer.] Ward PS, Thompson C : La reprogrammation m tabolique : une caract ristique du cancer que m me Warburg n'avait pas anticip e, Cancer Cell 21:297-308, 2012. [Un compte rendu des voies mol culaires de reprogrammation du m tabolisme nerg tique dans le cancer et l' mergence des oncom tabolites .] Welti J, Loges S, Dimmeler S, et al : D couvertes mol culaires r centes dans les th rapies d'angiogen se et d'anti-angiogen se dans le cancer, J Clin Invest 123 : 3190-3200, 2013. [Une discussion sur les m canismes angiog niques et les succ s et d fis de la th rapie anti-angiog nique dans le cancer.] White E : Le r le de l'autophagie dans le cancer, J Clin Invest 125:42-46, 2016. [Une discussion sur les diverses contributions possibles de l'autophagie au cancer.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Mend liensMaladies :MaladiesCaus es parAnomalies monog niquesModes de transmission des maladies monog niqueCaract ristiques g n rales des chromosomesMaladies caus es par des alt rations de r gions imprim es : syndromes de Prader-Willi et d'Angelman Diagnostic mol culaire des anomalies du nombre de copies D tection directe des mutations de l'ADN par analyse par r action en cha ne par polym rase (PCR) L'ach vement du projet du g nome humain a t une r alisation historique dans l' tude des maladies humaines. Il a tabli que les humains n'ont qu'environ 25 000 g nes codant pour des prot ines, bien moins que les 100 000 estim s pr c demment et pr s de la moiti du nombre de la plante de riz (Oryza sativa) ! Le d tricotage de cette architecture g n tique commence r v ler les secrets des maladies humaines h r ditaires et acquises. Des technologies puissantes permettent aujourd'hui d'appliquer les s quences de g nes humains l'analyse des maladies humaines. Les technologies actuelles de s quen age haut d bit de nouvelle g n ration peuvent s quencer r guli rement l'exome humain (l'ensemble du recueil de g nes codants) en quelques jours pour aussi peu que 1000 $. La rapidit et les c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	o ts r duits du s quen age de l'ADN facilitent de plus en plus l'application de la m decine personnalis e ( galement appel e m decine de pr cision ) au traitement du cancer et d'autres maladies ayant une composante g n tique. Parce que les troubles de l'enfance sont d'origine g n tique, les maladies du d veloppement et p diatriques sont discut es en m me temps que les maladies g n tiques dans ce chapitre. Cependant, il faut garder l'esprit que tous les troubles g n tiques ne se manifestent pas dans la petite enfance et l'enfance, et inversement, de nombreuses maladies p diatriques ne sont pas d'origine g n tique. cette derni re cat gorie appartiennent les maladies r sultant de l'immaturit des syst mes organiques. Dans ce contexte, il est utile de clarifier trois termes couramment utilis s : h r ditaire, familial et cong nital. Les troubles h r ditaires, par d finition, sont d riv s de ses parents, sont transmis dans les gam tes travers les g n rations, et sont donc familiaux. Le terme cong nital implique simplement pr sent la naissance . Il convient de noter que certaines maladies cong nitales ne sont pas g n tiques (p. ex. la syphilis cong nitale). D'autre part, toutes les maladies g n tiques ne sont pas cong nitales ; l'expression de la maladie de Huntington, par exemple, ne commence qu'apr s la troisi me ou la quatri me d cennie de la vie. http://ebooksmedicine.net Il existe plusieurs types d'anomalies g n tiques qui affectent la structure et la fonction des prot ines, perturbant l'hom ostasie cellulaire et contribuant la maladie. Le terme mutation fait r f rence des changements permanents dans l'ADN. Celles qui affectent les cellules germinales sont transmises la descendance et peuvent donner lieu des maladies h r ditaires. Les mutations dans les cellules somatiques ne sont pas transmises la descendance mais sont importantes dans la cause des cancers et de certaines malformations cong nitales. Les d tails des mutations sp cifiques et de leurs effets sont discut s ainsi que les troubles pertinents tout au long de ce livre. Voici quelques exemples courants de mutations g n tiques et de leurs effets : Les mutations ponctuelles r sultent de la substitution d'une seule base nucl otidique par une base diff rente, ce qui entra ne le remplacement d'un acide amin par un autre dans le produit prot ique. La mutation dans la cha ne -globine de l'h moglobine l'origine de l'an mie falciforme est un excellent exemple de mutation ponctuelle qui modifie le sens du code g n tique. De telles mutations sont parfois appel es mutations faux-sens. En revanche, certaines mutations ponctuelles peuvent transformer un codon d'acide amin en un codon de terminaison de cha ne, ou un codon d'arr t. De telles mutations non-sens interrompent la traduction et, dans la plupart des cas, les ARN sont rapidement d grad s, un ph nom ne appel d composition m di e par le non-sens, de sorte que peu ou pas de prot ines sont form es. Les mutations par d calage de cadre se produisent lorsque l'insertion ou la suppression d'une ou deux paires de bases modifie le cadre de lecture du brin d'ADN. Les mutations r p t es des trinucl otides appartiennent une cat gorie sp ciale, car ces mutations sont caract ris es par l'amplification d'une s quence de trois nucl otides. Bien que la s quence nucl otidique sp cifique qui subit une amplification varie selon les troubles, toutes les s quences affect es partagent les nucl otides guanine (G) et cytosine (C). Par exemple, dans le syndrome de l'X fragile, prototypique de cette cat gorie de troubles, il y a 200 4000 r p titions en tandem de la s quence CGG dans un g ne appel FMR1. Dans les populations normales, le nombre de r p titions est faible, en moyenne 29. L'expansion des s quences trinucl otidiques emp che l'expression normale du g ne FMR1, donnant ainsi lieu un retard mental. Une autre caract ristique distinctive des mutations r p t es des trinucl otides est qu'elles sont dynamiques (c'est- -dire que le degr d'amplification augmente au cours de la gam togen se). Ces caract ristiques, discut es plus en d tail plus loin dans ce chapitre, influencent le mode de transmission et les manifestations ph notypiques des maladies caus es par cette classe de mutations. En plus des alt rations de la s quence d'ADN, les g nes codants peuvent galement subir des variations structurelles, telles que des changements du nombre de copies - amplifications ou suppressions - ou des translocations qui entra nent un gain ou une perte aberrant de la fonction prot ique. Comme pour les mutations, des changements structurels peuvent se produire dans la lign e germinale ou tre acquis dans les tissus somatiques. Dans de nombreux cas, les alt rations germinales pathog nes impliquent une partie contigu d'un chromosome plut t qu'un seul g ne, comme dans le syndrome de microd l tion 22q, discut plus loin. Avec la disponibilit g n ralis e de la technologie de s quen age de nouvell
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e g n ration pour valuer la variation du nombre de copies d'ADN tr s haute r solution l' chelle du g nome, des alt rations structurelles pathog nes ont maintenant t d couvertes dans des troubles courants tels que l'autisme. Les cancers contiennent souvent des alt rations structurelles acquises somatiquement, notamment des amplifications, des d l tions et des translocations. Ce qu'on appelle le chromosome Philadelphie translocation t(9 ; 22) entre les g nes BCR et ABL dans la leuc mie my lo de chronique (chapitre 12) est un exemple classique. Il convient de noter que jusqu' r cemment, l'objectif principal de la chasse aux g nes tait la d couverte de g nes codant pour des prot ines. Des tudes r centes indiquent cependant qu'un tr s grand nombre de g nes ne codent pas pour des prot ines. Au lieu de cela, les produits non cod s de ces g nes appel s ARN non codants (ARNnc) jouent d'importantes fonctions r gulatrices. Bien qu'il existe de nombreuses familles distinctes d'ARNnc, les deux exemples les plus importants, savoir de petites mol cules d'ARN appel es microARN (miARN) et de longs ARN non codants (ARNncl), sont abord s au chapitre 1. Avec ce bref aper u de la nature des anomalies qui contribuent la pathogen se des maladies humaines, nous pouvons porter notre attention sur les trois grandes cat gories de maladies g n tiques : Troubles mend liens r sultant de mutations dans des g nes uniques. Les anomalies g n tiques pr sentent une p n trance lev e, ce qui signifie que la plupart des individus qui h ritent de l'anomalie pr sentent des effets ph notypiques. Ces maladies sont h r ditaires et familiales. Ils comprennent de nombreuses affections rares, telles que les maladies de stockage et les erreurs inn es du m tabolisme. Troubles complexes impliquant plusieurs g nes ainsi que des influences environnementales. On les appelle parfois maladies multifactorielles. Ils comprennent certains des troubles les plus courants de l'humanit , notamment l'hypertension, le diab te et les maladies allergiques et auto-immunes. Maladies r sultant d'anomalies chromosomiques, y compris les modifications du nombre ou de la structure des chromosomes. Plusieurs anomalies rares du d veloppement sont attribuables des alt rations chromosomiques. D'autres maladies g n tiques, qui impliquent des mutations d'un seul g ne mais ne suivent pas les r gles mend liennes simples de l'h r dit . Ces troubles monog niques avec des modes de transmission http://ebooksmedicine.net non classiques comprennent ceux r sultant de mutations r p t es triplettes ou de mutations dans l'ADN mitochondrial, et ceux dans lesquels la transmission est influenc e par un ph nom ne pig n tique appel empreinte g nomique. Chacune de ces quatre cat gories est examin e s par ment. TROUBLES MEND LIENS :MALADIES CAUS ES par des d fauts d'un seul GENELes d fauts g n tiques (mutations) suivent les modes de transmission mend liens bien connus ( Tableaux 7.1 7.2 ). Bien qu'ils soient rares individuellement, ils repr sentent ensemble environ 1 % de toutes les admissions d'adultes l'h pital et environ 6 8 % de toutes les admissions l'h pital p diatrique. Voici quelques principes et mises en garde importants lorsque l'on envisage des troubles mend liens : Les mutations impliquant des g nes uniques suivent l'un des trois modes de transmission suivants : autosomique dominant, autosomique r cessif ou li l'X. Une mutation monog nique peut avoir de nombreux effets ph notypiques (pl iotropie) et, inversement, des mutations plusieurs loci g n tiques peuvent produire le m me trait (h t rog n it g n tique). Par exemple, le syndrome de Marfan, qui r sulte d'une anomalie fondamentale du tissu conjonctif, est associ des effets g n ralis s impliquant le squelette, les yeux et le syst me cardiovasculaire, qui d coulent tous d'une mutation du g ne codant pour la fibrilline, un composant des tissus conjonctifs. D'autre part, plusieurs types de mutations diff rentes peuvent provoquer une r tinite pigmentaire, une maladie h r ditaire associ e une pigmentation r tinienne anormale et une d ficience visuelle cons quente. La reconnaissance de l'h t rog n it g n tique est non seulement importante dans le conseil g n tique, mais facilite galement la compr hension de la pathogen se de troubles courants tels que le diab te sucr (chapitre 20). Il est aujourd'hui de plus en plus reconnu que les manifestations ph notypiques de mutations affectant un Tableau 7.1 Pr valence estim e de certaines maladies mend liennes chez les nourrissons n s vivants Maladie de Huntington1 sur 10 000 Dr palan mie1 sur 500 (Afro-Am ricains des tats-Unis)Fibrose kystique1 sur 3200 (Caucasiens des tats-Unis) Maladie de Tay-Sachs1 sur 3500 (Am ricains Ashk nazesJuifs ; Canadiens fran ais) Ph nylc tonurie1in10,000 MPS tous types1in25,000 Glycog nemaladies tous1in50,000types Galactos mie1po60 000 Duchendystrophie musculaire1in3500(U.S.males) H mophilie 1 sur
Robbins et Cotran. Pathologie générale	5000 (hommes am ricains) La pr valence de la dr panocytose h t rozygote est de 1 sur 12 pour les Afro-Am ricains des tats-Unis. Tableau 7.2 Bases biochimiques et mode de transmission de certaines maladies mend liennes Syndrome de MarfanFibrillineSoutien structurel :matrice extracellulaire Collag neSupport structurel :matrice extracellulaire Sph rocytose h r ditaireSpectrine, ankyrine, ouprot ine4.1Soutien structurel : membrane des globules rouges Neurofibromatose de type 1Neurofibromine-1(NF-1)R gulation de la croissance Dystrophie musculaire de Duchenne/BeckerDystrophineSoutien structurel :membrane cellulaire Certaines variantes du syndrome d'Ehler-Danlos ont un mode de transmission autosomiquer cessif. Bien que les sympt mes part enti re n cessitent des mutations biall liques, des h t rozygotes sont des personnes qui entrelancent une maladie clinique b nigne. Ainsi, ces troubles sont parfois class s comme des entit s autosomiques dominantes . http://ebooksmedicine.net g ne sont influenc s par d'autres loci g n tiques, appel s g nes modificateurs. Comme nous le verrons plus loin dans la section sur la fibrose kystique, ces loci modificateurs peuvent affecter la gravit ou l' tendue de la maladie. L'utilisation du d pistage g n tique pr natal proactif dans les populations haut risque (par exemple, les personnes d'origine juive ashk naze) a consid rablement r duit l'incidence ( 7,1 ) de certaines maladies g n tiques telles que la maladie de Tay-Sachs. Troubles de la transmission autosomique dominante Les troubles de l'h r dit autosomique dominante se manifestent l' tat h t rozygote, de sorte qu'au moins un parent dans un cas index est g n ralement touch . Les hommes et les femmes peuvent tre touch s, et les deux sexes peuvent transmettre la maladie. Lorsqu'une personne atteinte pouse une personne non atteinte, chaque enfant a une chance sur deux d'avoir la maladie. Les caract ristiques suivantes s'appliquent galement aux maladies autosomiques dominantes : Avec toute maladie autosomique dominante, certains patients n'ont pas de parents atteints. Ces patients doivent leur maladie de nouvelles mutations impliquant soit l'ovule, soit le spermatozo de dont ils sont issus. Leurs fr res et s urs ne sont ni touch s ni expos s un risque accru de d velopper la maladie. Les caract ristiques cliniques peuvent tre modifi es par une p n trance r duite et une expressivit variable. Certaines personnes h ritent du g ne mutant mais sont ph notypiquement normales, un ph nom ne appel p n trance r duite. Le Les variables qui affectent la p n trance ne sont pas clairement comprises. Contrairement la p n trance, si un trait est syst matiquement associ un g ne mutant mais est exprim diff remment chez les personnes porteuses du g ne, le ph nom ne est appel expressivit variable. Par exemple, les manifestations de la neurofibromatose 1 vont de taches brun tres sur la peau de multiples tumeurs et d formations squelettiques. Dans de nombreuses conditions, l' ge d'apparition est retard et les sympt mes et les signes n'apparaissent qu' l' ge adulte (comme dans la maladie de Huntington). Dans les troubles autosomiques dominants, une r duction de 50 % du produit g nique normal est associ e des signes et sympt mes cliniques. Parce qu'une perte de 50 % de l'activit enzymatique peut tre compens e, les g nes impliqu s dans les troubles autosomiques dominants ne codent g n ralement pas pour les prot ines enzymatiques, mais tombent plut t dans deux autres cat gories de prot ines : Ceux qui sont impliqu s dans la r gulation de voies m taboliques complexes, souvent soumises un contr le par r troaction (par exemple, les r cepteurs membranaires, les prot ines de transport). Un exemple de ce m canisme pathog ne se trouve dans l'hypercholest rol mie familiale, qui r sulte d'une mutation du g ne du r cepteur des lipoprot ines de basse densit (LDL) (discut e plus loin). Prot ines structurelles cl s, telles que le collag ne et les composants du squelette de la membrane des globules rouges (par exemple, la spectrine, dont les anomalies entra nent une sph rocytose h r ditaire). Les m canismes biochimiques par lesquels une r duction de 50 % des niveaux de ces prot ines entra ne un ph notype anormal ne sont pas enti rement compris. Dans certains cas, en particulier lorsque le g ne code pour une sous-unit d'une prot ine multim re, le produit de l'all le mutant peut interf rer avec l'assemblage d'un multim re fonctionnellement normal. Par exemple, la mol cule de collag ne est un trim re dans lequel les trois cha nes de collag ne sont dispos es dans une configuration h lico dale. La pr sence de cha nes de collag ne mut es r duit l'assemblage des cha nes normales restantes, produisant une carence marqu e en collag ne. Dans ce cas, l'all le mutant est appel n gatif dominant, car il alt re la fonction d'un all le normal. Cet effet est illustr dans certaines formes d'ost ogen se imparfaite (Chapitre
Robbins et Cotran. Pathologie générale	21). Troubles de l'h r dit autosomique r cessive Les troubles de l'h r dit autosomique r cessive se manifestent dans l' tat homozygote. Ils se produisent lorsque les deux all les d'un locus g n tique donn sont mutants. Par cons quent, ces troubles sont caract ris s par les caract ristiques suivantes : (1) Le trait n'affecte g n ralement pas les parents, qui sont porteurs d'un all le malade, mais plusieurs fr res et s urs peuvent pr senter la maladie ; (2) les fr res et s urs ont une chance sur quatre d' tre atteints (c'est- -dire que le risque de r cidive est de 25 % pour chaque naissance) ; et (3) si le g ne mutant appara t une faible fr quence dans la population, il y a une forte probabilit que le patient affect (le proband) soit le produit d'un mariage consanguin. Ils constituent le plus grand groupe de troubles mend liens. Contrairement aux caract ristiques des maladies autosomiques dominantes, les caract ristiques suivantes s'appliquent g n ralement la plupart des maladies autosomiques r cessives : L'expression de l'anomalie a tendance tre plus uniforme que dans les troubles autosomiques dominants. La p n trance compl te est courante. L'apparition est souvent pr coce dans la vie. Bien que de nouvelles mutations pour des troubles r cessifs se produisent, elles sont rarement d tect es cliniquement. Parce que la personne affect e est un h t rozygote asymptomatique, plusieurs g n rations peuvent s' couler avant que les descendants d'une telle personne ne s'accouplent avec d'autres h t rozygotes et produisent une prog niture affect e. Dans de nombreux cas, les enzymes sont affect es par la mutation. Chez les h t rozygotes, des quantit s gales d'enzymes normales et d fectueuses sont synth tis es. Habituellement, la marge de s curit naturelle garantit que les cellules avec la moiti de leur compl ment de l'enzyme fonctionnent normalement. Le chromosome Y abrite le g ne d terminant les testicules SRY, qui dirige la diff renciation sexuelle masculine, mais part de tr s rares cas de surdit familiale li e Y, aucun trouble mend lien li au chromosome Y n'a jamais t signal . Ainsi, pour la plupart, les troubles li s au sexe sont li s l'X. La plupart des troubles li s l'X sont r cessifs li s l'X et se caract risent par les caract ristiques suivantes : Les femmes porteuses h t rozygotes ne les transmettent qu'aux fils, qui sont bien s r h mizygotes pour le chromosome X. Les femelles h t rozygotes expriment rarement le changement ph notypique complet, car elles ont l'all le normal appari . Bien que l'un des chromosomes X chez les femmes soit inactiv (voir plus loin le texte), ce processus d'inactivation est al atoire, ce qui permet g n ralement un nombre suffisant de cellules avec l'all le exprim normal d' merger. http://ebooksmedicine.net Un m le atteint ne transmet pas la maladie aux fils, mais toutes les filles sont porteuses. Les fils de femmes h t rozygotes ont une chance sur deux de recevoir le g ne mutant. Les troubles autosomiques dominants se caract risent par l'expression dans un tat h t rozygote ; Ils affectent galement les hommes et les femmes, et les deux sexes peuvent transmettre le trouble. Troubles autosomiques dominantsprovoquent souvent des r cepteurs dysfonctionnels et des prot ines structurelles. Les maladies autosomiques r cessives surviennent lorsque les deux sont mut es et impliquent fr quemment des enzymes. Les troubles li s l'X sont transmis par des femmes h t rozygotes qui manifestent la maladie. Les femmes porteuses ne sont g n ralement pas affect es en raison de l'inactivation al atoire d'un chromosome X. Le syndrome de Marfan est une maladie autosomique dominante des tissus conjonctifs, se manifestant principalement par des modifications du squelette, des yeux et du syst me cardiovasculaire. Elle est caus e par un d faut h r ditaire d'une glycoprot ine extracellulaire appel e fibrilline-1. Cette glycoprot ine, s cr t e par les fibroblastes, est le composant majeur des microfibrilles pr sentes dans la matrice extracellulaire. Les microfibrilles servent d' chafaudage pour le d p t de la tropo lastine, un composant int gral des fibres lastiques. Bien que les microfibrilles soient largement distribu es dans le corps, elles sont particuli rement abondantes dans l'aorte, les ligaments et les zonules ciliaires qui soutiennent le cristallin oculaire, pr cis ment les tissus qui sont principalement touch s dans le syndrome de Marfan. La fibrilline est cod e par le g ne FBN1, qui correspond au locus chromosomique 15q21. Des mutations de FBN1 sont retrouv es chez tous les patients atteints du syndrome de Marfan. Plus de 1800 mutations causales distinctes dans le tr s grand g ne FBN1 ont t trouv es, un niveau de complexit qui complique le diagnostic par s quen age de l'ADN. Par cons quent, le diagnostic repose principalement sur les signes cliniques. Parce que les h t rozygotes pr sentent des sympt mes cliniques, on pense que la prot ine mut
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ante de la fibrilline peut agir comme un n gatif dominant, emp chant l'assemblage de microfibrilles normales. La pr valence du syndrome de Marfan est estim e 1 sur 5000. Environ 70 85 % des cas sont familiaux, et le reste est sporadique, r sultant de mutations de novo de FBN1 dans les cellules germinales des parents. Bien que de nombreuses anomalies du syndrome de Marfan puissent tre expliqu es sur la base d'une d faillance structurelle des tissus conjonctifs, certaines, telles que la prolif ration des os, sont difficiles relier une simple perte de fibrilline. Il Il est maintenant vident que la perte de microfibrilles donne lieu une activation anormale et excessive du facteur de croissance transformant- (TGF- ), car les microfibrilles normales s questrent le TGF- , contr lant ainsi la biodisponibilit de cette cytokine. Une signalisation excessive de TGF- a des effets d l t res sur le d veloppement des muscles lisses vasculaires et l'int grit de la matrice extracellulaire. l'appui de cette hypoth se, des mutations du r cepteur TGF- de type II donnent naissance un syndrome apparent , appel syndrome de Marfan de type 2 (MFS2). De plus, les patients pr sentant des mutations germinales dans une isoforme du TGF- , appel e TGF- 3, pr sentent une pr disposition h r ditaire l'an vrisme de l'aorte et d'autres manifestations cardiovasculaires similaires celles retrouv es chez les patients Marfan classiques (voir plus loin). Il convient de noter que les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine, qui inhibent l'activit du TGF- , am liorent la fonction aortique et cardiaque dans des mod les murins du syndrome de Marfan. La pr vention des maladies cardiovasculaires implique l'utilisation d'agents bloquants b ta-aderinergiques, qui abaissent la pression art rielle, ainsi que d'inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine, qui non seulement abaissent la pression art rielle, mais interf rent galement avec l'activit du TGF- . MORPHOLOGIESLes anomalies squelettiques sontles caract ristiques les plus videntes du syndrome de Marfan.Les patients ont un habitus aussi mince et allong avec des jambes, des bras et des doigts anormalement longs (arachnodactylie) ; palais haut et arqu ; et l'hyperextensibilit des articulations. Une vari t de malformations de la colonne vert brale, une cyphoscoliose suchassevere, peut- tre pr sente. La poitrine est d form e, pr sentant soit une d formation de la poitrine d'un pectusexcavatum (c'est- -dire d'un sternum profond ment d prim ), soit d'une d formation de la poitrine d'un pigeon. La modification oculaire la plus caract ristique est la luxation bilat rale ou la subluxation du cristallin, secondaire la faiblesse de ses ligaments suspenseurs (ectopie lente). L'ectopie, en particulier si elle est bilat rale, est tr s sp cifique du syndrome de Marfan et sugg re fortement le diagnostic. Cependant, l'atteinte du syst me cardiovasculaire est la plus grave. La fragmentation des fibres lastiques dans le support technique de l'aorte pr dispose les patients atteints l'an vrysmaldila et la dissection (Chapitre 10). Ces modifications, appel es m dion crose kystique, ne sont pas sp cifiques du syndrome de Marfan ; similitudesl ssurhypertension etwithaging. Perte de support m dialca utilisationsdilatation de l'anneau valvulaire aortique, givingrise l'incomp tence aortique. Les valves cardiaques, en particulier les valvules cardiaques, peuvent tre excessivement distensibles et gurgitantes (syndrome de la valve molle), prolapsus de la valve tomitrale givingrise et insuffisance cardiaque congestive (chapitre 11). La rupture aortique est la plus fr quente et peut survenir n'importe quel ge. Moins fr quemment, la d faillance cardiaque est l' v nement terminal. Bien que les l sions d crites soient typiques du syndrome de Marfan, elles ne sont observ es dans tous les cas. Il existe de grandes variations dans l'expression clinique et certains patients peuvent pr senter principalement des l sions cardiovasculaires avec des modifications indobulaires minimes. On pense que l'expressivit variable est li e diff rentes mutations du g ne FBN1. Le syndrome de Marfan est caus par une mutation dans le g ne FBN1 codant pour la fibrilline, qui est n cessaire l'int grit structurelle du tissu conjonctif et l'activation du TGF- . Les principaux tissus touch s sont le squelette, les yeux et le syst me cardiovasculaire. http://ebooksmedicine.net Les caract ristiques cliniques peuvent inclure une taille grande, des doigts longs, une subluxation bilat rale du cristallin, un prolapsus mitralvalve, un urysme aorticaire, une dissection andortique. La pr vention des maladies cardiovasculaires implique l'utilisation de m dicaments qui abaissent la pression art rielle et inhibent la signalisation du TGF- . Les syndromes d'Ehlers-Danlos (SED) sont un groupe de maladies caract ris es par des d fauts de synth se ou de structure du collag ne. Toutes sont des maladies mono
Robbins et Cotran. Pathologie générale	g niques, mais le mode de transmission englobe la fois les modes autosomiques dominants et r cessifs. Il existe environ 30 types distincts de collag ne ; tous ont distributions tissulaires caract ristiques et sont les produits de diff rents g nes. Dans une certaine mesure, l'h t rog n it clinique du SED peut s'expliquer par des mutations dans diff rents g nes du collag ne. Au moins six variantes cliniques et g n tiques du SED sont reconnues. tant donn que le collag ne d fectueux est la base de ces troubles, certaines caract ristiques cliniques sont communes toutes les variantes. Les tissus riches en collag ne, tels que la peau, les ligaments et les articulations, sont fr quemment touch s dans la plupart des variantes du SED. Parce que les fibres de collag ne anormales manquent d'une r sistance la traction ad quate, les articulations sont hypermobiles. Ces caract ristiques permettent des contorsions grotesques, telles que plier le pouce vers l'arri re pour toucher l'avant-bras et plier le genou vers le haut pour cr er un angle presque droit. En effet, on pense que la plupart des contorsionnistes ont une forme de SED ; Cependant, une pr disposition la luxation articulaire est l'un des prix payer pour cette virtuosit . Fragilit de la peau. La peau est extraordinairement extensible, extr mement fragile et vuln rable aux traumatismes. Les blessures mineures produisent des d fauts b ants, et la r paration chirurgicale ou toute intervention chirurgicale n'est accomplie qu'avec beaucoup de difficult en raison de l'absence de r sistance la traction normale. D faillance structurelle d'un organe ou de tissus. Le d faut structurel du tissu conjonctif peut entra ner de graves complications internes, notamment la rupture du c lon et des grosses art res (SED vasculaire) ; fragilit oculaire, avec rupture de la corn e et d collement de la r tine (SED cyphoscoliotique) ; et les hernies diaphragmatiques (EDS classiques), entre autres. Les bases mol culaires de trois des variantes les plus courantes sont les suivantes : Synth se d ficiente de collag ne de type III r sultant de mutations affectant le g ne COL3A1. Cette variante, le SED vasculaire, est h r ditaire sur le mode autosomique dominant et se caract rise par une faiblesse des tissus riches en collag ne de type III (par exemple, les vaisseaux sanguins, la paroi intestinale), ce qui les pr dispose la rupture. D ficit de l'enzyme lysyl hydroxylase. La diminution de l'hydroxylation des r sidus lysyliques dans le collag ne de types I et III interf re avec la formation de r ticulations entre les mol cules de collag ne. Comme on pouvait s'y attendre, cette variante (SED cyphoscoliotique), r sultant d'un d ficit enzymatique, est h r ditaire sous la forme d'une maladie autosomique r cessive. Les patients se manifestent g n ralement par une scoliose cong nitale et une fragilit oculaire. La synth se d ficiente de collag ne de type V r sultant de mutations de COL5A1 et COL5A2 est h r ditaire comme une maladie autosomique dominante et entra ne un SED classique. Il existe six variantes de SED, toutes caract ris es par des d fauts de synth se ou d'assemblage de collag ne. Chacune des variantes est pr sente par une mutation distincte. Les caract ristiques cliniques peuvent inclureune peau fragile, hyperextensiblevuln rable aux traumatismes, aux articulations hypermobiles et aux ruptures impliquant le c lon, la corn e ou les grandes art res. La cicatrisation des plaies est m diocre. L'hypercholest rol mie familiale est une maladie r ceptrice caus e par des mutations de perte de fonction dans le g ne codant pour le r cepteur LDL, qui est impliqu dans le transport et le m tabolisme du cholest rol. En cons quence d'anomalies des r cepteurs, il y a une perte de contr le de la r troaction qui maintient normalement la synth se du cholest rol sous contr le. Les taux lev s de cholest rol qui en r sultent induisent une ath roscl rose pr matur e et augmentent consid rablement le risque d'infarctus du myocarde. L'hypercholest rol mie familiale est l'une des maladies mend liennes les plus courantes ; La fr quence de l' tat h t rozygote est de 1 sur 500 dans la population g n rale. Environ 7 % du cholest rol de l'organisme circule dans le plasma, principalement sous forme de LDL. Comme on pouvait s'y attendre, la quantit de cholest rol plasmatique est influenc e par sa synth se et son catabolisme, et le foie joue un r le crucial dans ces deux processus, comme d crit plus loin. Un bref rappel de la synth se et du transport du cholest rol suit. M tabolisme normal du cholest rol. Le cholest rol peut provenir de l'alimentation ou d'une synth se endog ne. Les triglyc rides alimentaires et le cholest rol sont incorpor s dans les chylomicrons de la muqueuse intestinale et voyagent par le biais des lymphatiques intestinaux vers le sang. Ces chylomicrons sont hydrolys s par une lipoprot ine lipase endoth liale dans les capillaires du muscle et de la graisse. Les
Robbins et Cotran. Pathologie générale	restes de chylomicrons, riches en cholest rol, sont ensuite achemin s vers le foie. Une partie du cholest rol p n tre dans le pool m tabolique ( d crire), et une autre partie est excr t e sous forme de cholest rol libre ou d'acides biliaires dans les voies biliaires. La synth se endog ne du cholest rol et du LDL commence dans le foie ( Fig. 7.1 ). La premi re tape de la synth se est la s cr tion de lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL) riches en triglyc rides par le foie dans le sang. Dans les capillaires du tissu adipeux et du muscle, la particule VLDL subit une lipolyse et est convertie en lipoprot ine de densit interm diaire (IDL). Par rapport au VLDL, la teneur en triglyc rides est r duite et celle en esters cholest riliques est enrichie en IDL, mais l'IDL conserve sa surface les apolipoprot ines B-100 et E, associ es aux VLDL. Le m tabolisme ult rieur de l'IDL se produit par deux voies : la plupart des http://ebooksmedicine.net Fig. 7.1 M tabolisme des lipoprot ines de basse densit (LDL) et r le de la foie dans sa synth se et sa clairance. Lipolyse des lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL) par les lipoprot ineslipaseinthecapillaries lib rant des triglyc rides, qui sont ensuite stock s dans les cellules et utilis s comme source d' nergie dans les muscles squelettiques. Les IDL (lipoprot ines de densit interm diaire) restent dans le sang et sont absorb es par le foie. Les particules IDL sont directement absorb es par le foie par le r cepteur LDL d crit plus loin ; d'autres sont convertis en LDL riches en cholest rol par une perte suppl mentaire de triglyc rides et la perte d'apolipoprot ine E. Dans les cellules h patiques, l'IDL est recycl pour g n rer des VLDL. La voie du r cepteur LDL m tabolise les deux tiers des particules LDL r sultantes, et le reste est m tabolis par un r cepteur pour LDL oxyd (r cepteur pi gard), qui sera d crit plus loin. Le r cepteur LDL se lie aux apolipoprot ines B-100 et E et est donc impliqu dans le transport des LDL et des IDL. Bien que les r cepteurs LDL soient largement distribu s, environ 75% sont situ s sur les h patocytes, de sorte que le foie joue un r le extr mement important dans le m tabolisme des LDL. La premi re tape du transport des LDL par le r cepteur consiste se lier au r cepteur de surface cellulaire, suivi d'une internalisation endocytotique l'int rieur de fosses recouvertes de clathrine (Fig. 7.2 ). l'int rieur de la cellule, les v sicules endocytaires fusionnent avec les lysosomes, et la mol cule LDL est d grad e enzymatiquement, ce qui entra ne finalement la lib ration de cholest rol libre dans le cytoplasme. La sortie du cholest rol des lysosomes n cessite l'action de deux prot ines, appel es NPC1 et NPC2 (d crites plus loin). Le cholest rol n'est pas seulement utilis par la cellule pour la synth se membranaire, mais participe galement l'hom ostasie intracellulaire du cholest rol par un syst me sophistiqu de contr le par r troaction : Il supprime la synth se du cholest rol en inhibant l'activit de l'enzyme 3-hydroxy-3-m thylglutaryl-coenzyme A r ductase (HMG-CoA r ductase), qui est l'enzyme limitant le taux dans la voie de synth se. Il stimule la formation d'esters de cholest rol pour le stockage de l'exc s de cholest rol. Il r gule la baisse la synth se des r cepteurs LDL la surface des cellules, emp chant ainsi l'accumulation excessive de cholest rol l'int rieur des cellules. Le transport des LDL par les r cepteurs pi geurs, auquel il a t fait allusion plus haut, semble se produire dans les cellules du syst me mononucl aire-phagocytaire et peut- tre aussi dans d'autres cellules. Les monocytes et les macrophages ont des r cepteurs pour les LDL chimiquement modifi s (par exemple, ac tyl s ou oxyd s). La quantit catabolis e par cette voie de r cepteur pi geur est directement li e au taux de cholest rol plasmatique. Dans l'hypercholest rol mie familiale, les mutations de la prot ine du r cepteur LDL alt rent le transport intracellulaire et le catabolisme du LDL, entra nant une accumulation de cholest rol LDL dans le plasma. De plus, l'absence de r cepteurs LDL sur les cellules h patiques entrave le transport des IDL dans le foie, de sorte qu'une plus grande proportion de LDL plasmatique est convertie en LDL. Ainsi, les patients atteints d'hypercholest rol mie familiale d veloppent des taux excessifs de cholest rol s rique en raison des effets combin s d'un catabolisme r duit et d'une biosynth se excessive ( Fig. 7.1 ). Cela conduit une augmentation marqu e de l'absorption du cholest rol par les monocytes-macrophages et les parois vasculaires par le r cepteur pi geur. Cela explique l'apparition de xanthomes cutan s et d'ath roscl rose pr matur e. L'hypercholest rol mie familiale est une maladie autosomique dominante. Les h t rozygotes ont une l vation de deux trois fois du taux de cholest rol plasmatique, tandis que les homozygotes peuvent avoir une l vation de plus de cinq fois. Bien que leur ta
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ux de cholest rol soit lev d s la naissance, les h t rozygotes restent asymptomatiques jusqu' l' ge adulte, lorsqu'ils d veloppent des d p ts de cholest rol (xanthomes) le long des gaines tendineuses et une ath roscl rose pr matur e entra nant une maladie coronarienne. Les homozygotes sont beaucoup plus s v rement touch s, d veloppant des xanthomes cutan s dans l'enfance et mourant souvent d'un infarctus du myocarde avant l' ge de 20 ans. L'analyse du g ne clon du r cepteur LDL a montr que plus de 900 mutations diff rentes peuvent donner lieu une hypercholest rol mie familiale. Ceux-ci peuvent tre divis s en cinq cat gories. Les mutations de classe I sont rares et elles sont associ es une perte compl te de la synth se des r cepteurs. Avec les mutations de classe II, le type le plus r pandu, la prot ine r ceptrice est synth tis e, mais son transport du r ticulum endoplasmique l'appareil de Golgi est alt r en raison de d fauts de repliement des prot ines. Les mutations de classe III produisent des r cepteurs qui sont transport s la surface de la cellule mais ne parviennent pas se lier normalement aux LDL. Les mutations de classe IV donnent naissance des r cepteurs qui ne parviennent pas s'internaliser dans les fosses de clathrine apr s s' tre li s au LDL, tandis que les mutations de classe V codent pour des r cepteurs qui peuvent se lier au LDL et sont internalis s mais sont pi g s dans les endosomes car la dissociation du r cepteur et du LDL li ne se produit pas. http://ebooksmedicine.net V sicule enrob e de clathrine V sicule de recyclage Endosome Lysosome Cholest rol HMG-CoA r ductaseARN de l'ADN RibosomeProt ine r ceptrice R ticulum endoplasmique R cepteur de Golgi Membrane plasmique PCSK9 StimuleInhibeInhibeAcides amin s Fosse enrob e Membrane cellulaire, hormones st ro des et acides biliairesStockage des esters de cholest rol Offre exc dentaire de cholest rol Synth se du cholest rol Synth se des r cepteurs LDL Fig. 7.2 La voie des r cepteurs LDL et la r gulation du m tabolisme du cholest rol. Les fl ches jaunes montrent trois fonctions r gulatrices du cholest rol intracellulaire :(1) la suppression de la synth se du cholest rol par l'inhibition de l'une des coar ductases HMG,(2) la stimulation du stockage des asesters de cholest rol en exc s et(3) l'inhibition de la synth se des r cepteurs de LDL. La PCSK9 provoque une d gradation intracellulaire des r cepteurs LDL dans les cellules du foie, r duisant le niveau des r cepteurs LDL sur la membrane cellulaire. HMG-CoA r ductase, 3-Hydroxy-3-m thylglutaryl-coenzymeAreductase ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; PCSK9, proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9. Au cours des derni res ann es, un nouveau m canisme de r gulation post-traductionnelle des taux plasmatiques de LDL a t lucid , dans lequel une enzyme appel e PCSK9 provoque la d gradation intracellulaire des r cepteurs LDL dans les h patocytes, avant qu'ils n'atteignent la surface cellulaire. Avec moins de r cepteurs LDL la surface des cellules, l'absorption plasmatique de LDL est r duite, ce qui entra ne une hypercholest rol mie. Les familles pr sentant des mutations activatrices du g ne PCSK9, qui code pour l'enzyme, pr sentent de nombreuses caract ristiques similaires l'hypercholest rol mie familiale classique. La d couverte du r le critique des r cepteurs LDL dans l'hom ostasie du cholest rol a conduit la conception rationnelle de la famille des statines qui sont maintenant largement utilis s pour r duire le cholest rol plasmatique. Ils inhibent l'activit de l'HMG-CoA r ductase et favorisent ainsi une plus grande synth se des r cepteurs LDL ( Fig. 7.2 ). Cependant, la r gulation positive des r cepteurs LDL s'accompagne d'une augmentation compensatoire des niveaux de PCSK9, ce qui att nue les effets des statines. Par cons quent, des agents antagonistes de la fonction enzymatique de PCSK9 ont t d velopp s, et de vastes essais cliniques ont montr les avantages de l'utilisation de ces inhibiteurs chez les patients atteints d'hypercholest rol mie r fractaire. Maladie autosomique dominante caus e par des mutations dans le g ne codant pour le r cepteur DLL. Activant des mutations de PCSK9 (beaucoup moins courantes), qui d gradent les r cepteurs LDL, provoquent galement un notype de ph similaire. Les patients d veloppent une hypercholest rol mie r sultant d'un transport alt r des LDL dans les cellules. Inh t rozygotes, cholest rol s rique lev augmente consid rablement le risque de maladie coronarienne et qui en r sulte ; Les homozygotes ont une augmentation encore plus grande du cholest rol s rique et une fr quence plus lev e de maladies d'isch mie. Cholest rol galementd p tsalongtendonsheathstoproduce xanthomes. La mucoviscidose (FK) est un trouble du transport des ions pith liales affectant la s cr tion de liquide dans les glandes exocrines et les muqueuses pith liales des voies respiratoires, gastro-intestinales et reproductives. Les d fauts de t
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ransport d'ions entra nent des http://ebooksmedicine.net Troubles mend liens : maladies caus es par des anomalies monog niques251 s cr tions muqueuses anormalement visqueuses qui bloquent les voies respiratoires et les canaux pancr atiques qui sont leur tour responsables des deux manifestations cliniques les plus importantes : les infections pulmonaires r currentes et chroniques et l'insuffisance pancr atique. De plus, bien que les glandes sudoripares exocrines soient structurellement normales (et le restent tout au long de l' volution de cette maladie), un niveau lev de chlorure de sodium dans la sueur est une anomalie biochimique constante et caract ristique de la mucoviscidose. En m me temps, il faut se rappeler que la mucoviscidose peut pr senter un ensemble de signes cliniques tonnamment variables. Cette variation du ph notype r sulte de diverses mutations dans le g ne associ la mucoviscidose, d'effets sp cifiques aux tissus de la perte de fonction du g ne de la mucoviscidose et de l'influence des g nes modificateurs de la maladie. Avec une incidence de 1 sur 2500 naissances vivantes aux tats-Unis, la mucoviscidose est la maladie g n tique l tale la plus courante qui affecte les populations blanches. La fr quence des porteurs aux tats-Unis est de 1 sur 20 chez les Caucasiens, mais nettement plus faible chez les Afro-Am ricains, les Asiatiques et les Hispaniques. La mucoviscidose suit une transmission autosomique r cessive simple, bien que m me les porteurs h t rozygotes aient une pr disposition aux maladies pulmonaires et pancr atiques des taux plus lev s que la population g n rale. Le principal d faut de la mucoviscidose est la production r duite ou le fonctionnement anormal d'une prot ine du canal chlorure pith lial cod e par le g ne CFTR (CF Transmembrane Conductance Regulator). Des mutations perturbatrices de CFTR rendent les membranes pith liales relativement imperm ables aux ions chlorure ( Fig. 7.3 ). Cependant, l'impact de ce d faut sur la fonction de transport est sp cifique aux tissus. La fonction principale de la prot ine CFTR dans les canaux des glandes sudoripares est de r absorber les ions chlorure luminal et d'augmenter la r absorption du sodium par le canal sodique pith lial (ENaC). Par cons quent, dans les canaux sudoripares, la perte de la fonction CFTR entra ne une diminution de la r absorption du chlorure de sodium et la production de sueur hypertonique ( sal e ) ( Fig. 7.3 , en haut). Contrairement aux glandes sudoripares, CFTR dans l' pith lium respiratoire et intestinal est l'une des voies les plus importantes pour la s cr tion luminale active de chlorure. ces sites, les mutations de CFTR entra nent une perte ou une r duction de la s cr tion de chlorure dans la lumi re ( Fig. 7.3 , en bas). L'absorption active du sodium luminal par les ENaC est galement augment e, et ces deux changements ioniques augmentent la r absorption passive de l'eau de la lumi re, r duisant la teneur en eau de la couche de fluide de surface recouvrant les cellules muqueuses. Ainsi, contrairement aux canaux sudoripares, il y a Fig.7.3 (En haut) Dans la mucoviscidose, un d faut du canal chlorure dans le canal sudoripare, provoque une augmentation de la concentration de chlorure et de sodium dans la sueur. (En bas) Les patients atteints de mucoviscidose ont une diminution de la s cr tion de chlorure et une augmentation de la r absorption du sodium et de l'eau dans les voies respiratoires, entra nant une d shydratation de la couche de mucus recouvrant les cellules pith liales, une action mucociliaire d fectueuse et un bouchage muqueux. CFTR, r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose ; ENaC, canal sodique pith lial responsable de la conduction sodique intracellulaire. Il n'y a pas de diff rence dans la concentration en sel de la couche de fluide de surface recouvrant les cellules de la muqueuse respiratoire et intestinale chez les personnes normales et chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Dans les poumons, cette d shydratation entra ne une action mucociliaire d fectueuse et l'accumulation de s cr tions concentr es et visqueuses qui obstruent les voies respiratoires et pr disposent aux infections pulmonaires r currentes. En plus du chlorure, le CFTR r gule galement la s cr tion d'ions bicarbonate. En fait, certains variants de CFTR ne se manifestent que par un transport anormal de bicarbonate tandis que le transport d'ions chlorure est largement pr serv . L'insuffisance pancr atique, une caract ristique de la mucoviscidose classique, est pratiquement toujours pr sente chez les patients porteurs de mutations CFTR avec une conductance bicarbonat e anormale. Depuis que le g ne CFTR a t clon en 1989, plus de 1800 mutations pathog nes ont t identifi es. Ils peuvent tre class s sur la base de l' volution clinique de la mucoviscidose ou de la nature du d faut sous-jacent. D'un point de vue m caniste, ils peuvent entra ner une r duction de la quantit
Robbins et Cotran. Pathologie générale	de CFTR fonctionnelle qui atteint la surface cellulaire ou une r duction de la fonction de CFTR qui atteint la surface de la cellule. Comme nous le verrons, ces diff rences ont un impact sur le d veloppement des strat gies de traitement. Ils peuvent galement tre class s comme s v res ou l gers, selon le ph notype clinique. Les mutations s v res sont associ es une perte compl te de la fonction de la prot ine CFTR, tandis que les mutations l g res permettent une certaine fonction r siduelle. La mutation s v re la plus courante de CFTR est une d l tion de trois nucl otides codant pour la ph nylalanine la position 508 des acides amin s ( F508). Cela entra ne un mauvais repliement et une perte totale du CFTR. l' chelle mondiale, la mutation F508 est pr sente chez environ 70 % des patients atteints de mucoviscidose. La mucoviscidose tant une maladie autosomique r cessive, les personnes touch es pr sentent des mutations sur les deux all les. Comme nous le verrons plus loin, la nature des mutations sur les deux all les influence le ph notype global, ainsi que les manifestations sp cifiques l'organe. Bien que la mucoviscidose reste l'un des exemples les plus connus de l'axiome un g ne une maladie , il est de plus en plus vident que d'autres g nes modifient la fr quence et la gravit des manifestations sp cifiques un organe. Des exemples de g nes modificateurs comprennent la lectine 2 liant le mannose (MBL2) et le facteur de croissance transformant- 1 (TGF 1). Il est postul que les polymorphismes de ces g nes influencent la capacit des poumons tol rer les infections par des microbes virulents (voir plus loin), modifiant ainsi l'histoire naturelle de la mucoviscidose. Fig. 7.4 ). Des anomalies pancr atiques sont pr sentes chez 85% 90% des patients. Dans les cas les plus b nins, il peut n'y avoir que des accumulations de mucus dans les petits conduits, avec une certaine dilatation des exocrineglands. Dans les cas plus avanc s, g n ralement observ s chez les enfants plus g s ou les adolescents, les conduits sont totalement bouch s, provoquant une atrophie de la Fig. 7.5). La perte totale entra ne une carence en vitamine A. Cela peut contribuer une m taplasie squameuse de l' pith lium de la muqueuse des canaux pancr atiques, ce qui se produit. D' pais bouchons visqueux de mucus peuvent galement tre trouv s dans les petites Azoospermie Infertilit Obstruction bilat rale du canal d f rent Fig. 7.4 Tissus affect s chez les patients atteints de mucoviscidose. (Adapt de Cutting GR : G n tique de la mucoviscidose : de la compr hension mol culaire l'application clinique. Nat Rev Genet 16:45, 2015.) intestin des nourrissons. Parfois, ceux-ci provoquent une occlusion de l'intestin gr le, connue sous le nom de m coniumil us. Fig. 7.6). Ces changements proviennent de l'obstruction des voies respiratoires par les s cr tions de mucus visqueux des glandes sous-muqueuses et des infections superpos es. Les bronchioles sont souvent distendus par un mucus pais, associ une hyperplasie marqu e et une hypertrophie des cellules s cr trices de mucus. Les infections superpos es donnent lieu des bronchites chroniques s v res et des Fig.7.5 Changements l gers mod r s de la fibrose kystique dans le pancr as. Les canaux sont dilat s et bouch s par de la mucine osinophile, et les glandes parenchymateuses sont atrophiques et remplac es par du tissu fibreux. Fig. 7.6 Patient pulmonaire d c d d'une mucoviscidose. La parenchyme pulmonaire est consolid e par l'association de s cr tions et de pneumonie ; la d coloration est le produit d'infections Pseudomonas. (Avec l'aimable autorisation du Dr Eduardo Yunis : H pital pour enfants de Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvanie.) Bronchectasie. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa sont les trois organismes les plus communs responsables d'infections pulmonaires. Encore plus inististre, la fr quence croissante de l'infection par une autre pseudomonade, Burkholderia cepacia. Cette bact rie opportuniste est particuli rement rustique et l'infection par cet organisme a t associ e la maladie thfulminante ( syndrome de la cepacia ). L'atteinte h patique suit le m me sch ma de base. Bilecanaliculiarebouch par une mati re mucineuse, accompagn e d'une prolif ration ductaire et d'une inflammation portale. La st atose h patique ( fattyliver ) est une d couverte courante dans les biopsies du foie. Avec le temps, la cirrhose se d veloppe, entra nant une n phro de h patique diffuse. Une telle atteinte h patique grave est rencontr e chez moins de 10 % des patients. L'azoospermie et l'infertilit sont observ es chez 95 % des hommes atteints qui survivent jusqu' l' ge adulte ; L'absence bilat rale du canal d f rent est fr quente chez ces patients. Chez certains m les, c'est peut- tre la seule caract ristique sugg rant une mutation CFTR sous-jacente. Dans quelques cas de maladies infantiles, les manifestations cliniques sont auss
Robbins et Cotran. Pathologie générale	i prot iformes que celles de la mucoviscidose ( Fig. 7.4 ). Environ 5 % 10 % des cas font l'objet d'une attention clinique la naissance ou peu de temps apr s en raison d'une crise d'il us m conial. L'insuffisance pancr atique exocrine survient chez la majorit (85 % 90 %) des patients et est associ e des mutations s v res de CFTR sur les deux all les (par exemple, F508/ F508). En revanche, 10 15 % des patients, qui ont une mutation CFTR s v re et une mutation CFTR l g re , ou deux mutations CFTR l g res , conservent une fonction exocrine pancr atique suffisante pour qu'une suppl mentation enzymatique ne soit pas n cessaire le ph notype pancr atique suffisant. L'insuffisance pancr atique est associ e une malabsorption des prot ines et des graisses et une augmentation de la perte f cale. Des manifestations de malabsorption (par ex. des selles grosses et naus abondes, une distension abdominale, un faible gain de poids) apparaissent au cours de la premi re ann e de vie. L'absorption d fectueuse des graisses peut induire des tats de carence en vitamines liposolubles, entra nant des manifestations d'avitaminose A, D ou K. L'hypoprot in mie peut tre suffisamment grave pour provoquer un d me g n ralis . Une diarrh e persistante peut entra ner un prolapsus rectal chez jusqu' 10 % des enfants atteints de mucoviscidose. Le ph notype pancr atique suffisant n'est g n ralement pas associ d'autres complications gastro-intestinales et, en g n ral, ces patients pr sentent une excellente croissance et un excellent d veloppement. Contrairement l'insuffisance exocrine, l'insuffisance endocrinienne (c'est- -dire le diab te) est rare dans la mucoviscidose et survient tard dans l' volution de la maladie, en particulier avec une am lioration de la survie des patients atteints de mucoviscidose. Les complications cardiorespiratoires, telles que la toux chronique, les infections pulmonaires persistantes, la bronchopneumopathie obstructive et le c ur pulmonaire, constituent la cause la plus fr quente de d c s (repr sentant environ 80 % des d c s) chez les patients qui re oivent des soins de suivi dans la plupart des centres de mucoviscidose aux tats-Unis. l' ge de 18 ans, 80 % des patients atteints de mucoviscidose classique sont porteurs de P. aeruginosa et 3,5 % de B. cepacia. Avec l'utilisation indiscrimin e de l'antibioprophylaxie, il y a eu une r surgence malheureuse de souches r sistantes de Pseudomonas chez de nombreux patients. Une maladie h patique importante survient tard dans l'histoire naturelle de la mucoviscidose et est pr figur e par une atteinte pulmonaire et pancr atique ; Avec l'augmentation de l'esp rance de vie, les maladies du foie c'est maintenant la troisi me cause de d c s chez les patients atteints de mucoviscidose (apr s les complications cardiopulmonaires et li es la greffe). Un s quen age plus pouss de l'ADN a montr que le spectre des maladies caus es par les mutations germinales de CFTR (biall liques ou chez les porteurs h t rozygotes) est plus large que la maladie multisyst mique classique d crite ci-dessus. Par exemple, certains patients souffrant de douleurs abdominales r currentes et de pancr atite depuis l'enfance qui taient auparavant class s comme ayant une pancr atite chronique idiopathique sont maintenant connus pour h berger des variantes biall liques de CFTR qui sont distinctes de celles observ es dans la FK classique . Les patients atteints de pancr atite isol e ou d'absence bilat rale de canal d f rent (voir plus haut) r sultant de mutations CFTR sont inclus sous l' gide des CFTRopathies . De m me, alors que les porteurs de la mucoviscidose taient initialement consid r s comme asymptomatiques, des tudes sugg rent qu'ils pr sentent un risque accru au cours de leur vie de maladie pulmonaire chronique (en particulier la bronchectasie) et de polypes sinuso-nasaux r currents. Dans la plupart des cas, le diagnostic de mucoviscidose est bas sur des concentrations lev es persistantes d' lectrolytes dans la sueur (souvent la m re pose le diagnostic parce que son b b a un go t sal ), des signes cliniques caract ristiques (maladie sinopulmonaire et manifestations gastro-intestinales) ou des ant c dents familiaux. Le s quen age du g ne CFTR est l' talon-or pour le diagnostic de la mucoviscidose. Des am liorations majeures ont t apport es la prise en charge des complications aigu s et chroniques de la FK, notamment des traitements antimicrobiens plus puissants, le remplacement de l'enzyme pancr atique et la transplantation pulmonaire bilat rale. Il est important de noter que deux nouvelles formes de traitement visant augmenter la fonction de la prot ine CFTR dans certaines variantes de CFTR ont t approuv es. Par exemple, un groupe d'agents connus sous le nom de potentialisateurs CFTR est utilis chez une minorit (~3 % 5 %) de patients atteints de mucoviscidose qui pr sentent une mutation G155D dans le g ne CFTR. Dans
Robbins et Cotran. Pathologie générale	cette variante, le CFTR fonctionnellement d fectueux est pr sent en quantit s normales au niveau de la membrane cellulaire ; le potentialisateur CFTR biodisponible par voie orale restaure partiellement les fonctions critiques de transport d'ions vers le canal d fectueux. Un autre m dicament approuv contient une combinaison de deux agents, l'un tant le potentialisateur susmentionn et le second un m dicament qui augmente le transport de la prot ine 508 CFTR d fectueuse vers la membrane cellulaire. Il est trop t t pour d terminer l'impact des th rapies mol culaires mergentes sur le pronostic et la survie. Dans l'ensemble, l'am lioration de la prise en charge de la mucoviscidose a permis de prolonger l'esp rance de vie m diane pr s de 40 ans et de transformer progressivement une maladie mortelle de l'enfance en une maladie chronique chez l'adulte. http://ebooksmedicine.net Il s'agit d'une maladie autosomique r cessive caus e par des mutations dans le g ne CFTR codant pour le r gulateur transmembranaire du CF. La principale d fectuosit est le transport des ions chlorure, qui se traduit par des concentrations lev es de sel dans la sueur et des cr tions luminales visqueuses dans les voies respiratoires et gastro-intestinales. Mutation CFTR s v re ( F508),entra nant une maladie multisyst mique,oub nigne,avec une tendue et une gravit limit es. Les complications cardiorespiratoires constituent la cause la plus fr quente de d c s ; Les infections pulmonaires, en particulier les esp ces r sistantes Pseudomonas ou Burkholderia, sont fr quentes. Bronchectase et insuffisance cardiaque du c t droit sont des probl mes long terme. L'insuffisance pancr atique estextr mement fr quente ; infertilit caus e parl'absence cong nitale bilat rale de vasd f rensia caract ristiqueconstatant chez les patients adultes atteints de mucoviscidose. Les maladies du foie, y compris la cirrhose, augmentent mesure que l'esp rance de vie augmente. Les th rapies mol culaires qui am liorent le transport ou la stabilit de la prot ine CFTR mutante sont utiles chez les patients qui ne sont pas certains des all les CFTR. La PCU r sulte de mutations qui provoquent un manque s v re de l'enzyme ph nylalanine hydroxylase (HAP). Il Touche 1 nourrisson blanc sur 10 000 et il existe plusieurs variantes de cette maladie. La forme la plus courante, appel e ph nylc tonurie classique, est fr quente chez les personnes d'origine scandinave et est nettement rare dans les populations afro-am ricaines et juives. Les homozygotes atteints de cette maladie autosomique r cessive ont classiquement une absence s v re d'HTAP, entra nant une hyperph nylalanin mie et une PCU. Les nourrissons atteints sont normaux la naissance, mais en quelques semaines, ils pr sentent une augmentation du taux plasmatique de ph nylalanine, ce qui nuit au d veloppement du cerveau. Habituellement, au bout de 6 mois de vie, un retard mental s v re devient trop vident ; moins de 4 % des enfants ph nylc tonuriques non trait s ont un quotient intellectuel (QI) sup rieur 60. Environ un tiers de ces enfants ne sont jamais capables de marcher et les deux tiers ne peuvent pas parler. Des convulsions, d'autres anomalies neurologiques, une diminution de la pigmentation des cheveux et de la peau et de l'ecz ma accompagnent souvent le retard mental chez les enfants non trait s. L'hyperph nylalanin mie et le retard mental qui en r sulte peuvent tre vit s en limitant l'apport en ph nylalanine t t dans la vie. Par cons quent, plusieurs proc dures de d pistage sont syst matiquement effectu es pour d tecter la PCU dans la p riode postnatale imm diate. De nombreuses patientes atteintes de PCU qui re oivent un traitement di t tique d s le d but de la vie atteignent l' ge de procr er et sont cliniquement normales. La plupart d'entre eux pr sentent une hyperph nylalanin mie marqu e, car le traitement di t tique est interrompu apr s avoir atteint l' ge adulte. Entre 75 % et 90 % des enfants n s de ces femmes sont mentalement retard s et microc phales, et 15 % ont des cardiopathies cong nitales, m me si les nourrissons eux-m mes sont h t rozygotes. Ce syndrome, appel PCU maternelle, r sulte des effets t ratog nes de la ph nylalanine ou de ses m tabolites qui traversent le placenta et affectent des organes f taux sp cifiques au cours du d veloppement. La pr sence et la gravit des anomalies f tales sont directement corr l es au taux de ph nylalanine maternel, il est donc imp ratif que la restriction alimentaire maternelle de ph nylalanine soit initi e avant la conception et poursuivie tout au long de la grossesse. L'anomalie biochimique de la PCU est une incapacit convertir la ph nylalanine en tyrosine. Chez les enfants normaux, moins de 50 % de l'apport alimentaire en ph nylalanine est n cessaire la synth se des prot ines. Le reste est converti en tyrosine par le syst me ph nylalanine hydroxylase ( Figue. 7.7 ). Lorsque le m tabolisme de la ph nylalanine est bloqu e
Robbins et Cotran. Pathologie générale	n raison d'un manque d'enzyme HAP, les voies de d rivation entrent en jeu, produisant plusieurs interm diaires qui sont excr t s en grande quantit dans l'urine et dans la sueur. Ceux-ci donnent une forte odeur de moisi ou de souris aux nourrissons affect s. On pense qu'un exc s de ph nylalanine ou de ses m tabolites contribue aux l sions c r brales dans la PCU. Un manque concomitant de tyrosine ( Fig. 7.7 ), un pr curseur de la m lanine, est responsable de la couleur claire des cheveux et de la peau. Au niveau mol culaire, environ 500 all les mutants du g ne PAH ont t identifi s, dont seulement certains provoquent une grave d ficience de l'enzyme. Les nourrissons pr sentant des mutations entra nant une absence s v re d'activit de l'HTAP pr sentent les caract ristiques classiques de la PCU, tandis que ceux pr sentant une activit r siduelle pr sentent une maladie plus b nigne ou peuvent tre asymptomatiques, une affection appel e hyperph nylalanin mie b nigne. tant donn que les nombreux all les pathog nes du g ne de l'HTAP compliquent le diagnostic mol culaire, la mesure des taux s riques de ph nylalanine est utilis e pour diff rencier l'hyperph nylalanin mie b nigne de la PCU ; Les niveaux dans ce dernier trouble sont g n ralement 5 fois plus lev s que la normale. Une fois qu'un diagnostic biochimique est tabli, la mutation sp cifique l'origine de la PCU peut tre d termin e. Gr ce ces informations, il est possible d'effectuer des tests de portage sur les membres de la famille risque. Actuellement, l'enzymoth rapie substitutive est test e comme m thode pour r duire les taux de ph nylalanine circulante chez les patients atteints de PCU classique. L'enzyme de remplacement, connue sous le nom de ph nylalanine ammoniac lyase (ou PAL), convertit l'exc s de ph nylalanine en ammoniac et en autres m tabolites non toxiques. Bien que 98 % des cas d'hyperph nylalanin mie soient attribuables des mutations de l'HTAP, environ 2 % r sultent d'anomalies de la synth se ou du recyclage du cofacteur t trahydrobiopt rine ( Fig. 7.7 ). La reconnaissance clinique de ces variantes est importante car ces patients ne peuvent pas tre trait s par une restriction alimentaire de ph nylalanine seule, mais n cessitent galement une suppl mentation en t trahydrobiopt rine, en certains pr curseurs de neurotransmetteurs et en acide folique. http://ebooksmedicine.netFig. 7.7 Le syst me ph nylalaninehydroxylase.NADH, Nicotinamideadeninedinucleotide, forme r duite. La PCU est une maladie autosomique r cessive caus e par l'absence de l'enzymeph nylalanine hydroxylasse et, par cons quent, par l'incapacit m taboliser la ph nylalanine. Les caract ristiques cliniques de la PCU non trait e peuvent inclure un retard mental, des convulsions et une diminution de la pigmentation de la peau, qui peuvent tre vit es en limitant l'apport de ph nylalanine dans l'alimentation. Les patientes atteintes de PCU qui interrompent le traitement di t tique peuvent donner naissance des enfants pr sentant des malformations etune d ficience rologique r sultant du passage transplacentaire des m tabolites de la ph nylalanine. La galactos mie est une maladie autosomique r cessive du m tabolisme du galactose r sultant d'une mutation du g ne codant pour l'enzyme galactose-1-phosphate uridyltransf rase (GALT). Elle touche 1 nourrisson vivant sur 60 000. Normalement, la lactase divise le lactose, le principal glucide du lait de mammif re, en glucose et en galactose dans les microvillosit s intestinales. Le galactose est ensuite converti en glucose en plusieurs tapes, dans l'une desquelles l'enzyme GALT est requise. En raison de ce d ficit en transf rase, le galactose-1-phosphate et d'autres m tabolites, y compris le galactitol, s'accumulent dans de nombreux tissus, notamment le foie, la rate, le cristallin de l' il, les reins et le cortex c r bral. Le foie, les yeux et le cerveau sont les plus touch s. L'h patom galie pr coce r sulte en grande partie d'une modification graisseuse, mais avec le temps, une cicatrisation g n ralis e qui ressemble beaucoup la cirrhose de l'abus d'alcool peut survenir (chapitre 16). L'opacification du cristallin (cataracte) se d veloppe, probablement parce que le cristallin absorbe l'eau et gonfle mesure que le galactitol, produit par des voies m taboliques alternatives, s'accumule et augmente sa tonicit . Des alt rations non sp cifiques apparaissent dans le syst me nerveux central (SNC), notamment la perte de cellules nerveuses, la gliose et l' d me. Il n'y a toujours pas de compr hension claire du m canisme des l sions c r brales, bien que des niveaux lev s de galactitol dans les tissus neuronaux sugg rent que cela peut contribuer aux dommages. Presque d s la naissance, les nourrissons atteints ne se d veloppent pas. Les vomissements et la diarrh e apparaissent quelques jours apr s l'ingestion de lait. La jaunisse et l'h patom galie deviennent g n ralement videntes au cours de la premi re semaine de vie.
Robbins et Cotran. Pathologie générale	L'accumulation de galactose et de galactose-1-phosphate dans les reins alt re le transport des acides amin s, entra nant une aminoacidurie. La septic mie fulminante Escherichia coli survient avec une fr quence accrue. Les tests de d pistage n onatal sont largement utilis s aux tats-Unis. Ils d pendent d'un dosage fluorom trique de l'activit de l'enzyme GALT sur une tache de sang s ch . Un test de d pistage positif doit tre confirm par un dosage des taux de GALT dans les globules rouges. Le diagnostic pr natal est possible par dosage de l'activit de GALT dans des cellules de liquide amniotique en culture ou par d termination du taux de galactitol dans le surnageant de liquide amniotique. De nombreux changements cliniques et morphologiques de la galactos mie peuvent tre vit s ou am lior s par l' limination du galactose de l'alimentation pendant au moins les 2 premi res ann es de la vie. S'il est instaur peu de temps apr s la naissance, ce r gime pr vient les cataractes et les l sions h patiques et permet un d veloppement presque normal. Cependant, m me avec des restrictions alimentaires, les patientes g es sont fr quemment touch es par un trouble de la parole et une insuffisance gonadique (en particulier une insuffisance ovarienne pr matur e) et, moins fr quemment, par une affection ataxique. Le galactos mie est une maladie autosomique r cessive caus e par l'absence de l'enzyme GALT, conduisant l'accumulation de galactose-1-phosphate et ses probl mes m tabolitiques. Les caract ristiques cliniques peuvent inclure la jaunisse, les l sions h patiques, les cataractes, les l sions neuronales, les vomissements et la diarrh e, etc. septic mie coli. La restriction alimentaire du galactose peut pr venir au moins certaines des complications les plus graves. Les lysosomes, le syst me digestif des cellules, contiennent une vari t d'enzymes hydrolytiques qui sont impliqu es dans la d composition de substrats complexes, tels que les sphingolipides et les mucopolysaccharides, en produits finaux solubles. Ces grosses mol cules peuvent provenir du renouvellement des organites intracellulaires qui p n trent dans les lysosomes par autophagie, ou elles peuvent tre acquises de l'ext rieur de la cellule par phagocytose. En l'absence h r ditaire d'une enzyme lysosomale, le catabolisme de son substrat reste incomplet, ce qui entra ne l'accumulation de m tabolites insolubles partiellement d grad s dans les lysosomes ( Fig. 7.8 ). C'est ce qu'on appelle le stockage principal. Bourr s de macromol cules incompl tement dig r es, les lysosomes deviennent suffisamment gros et nombreux pour interf rer avec les fonctions cellulaires normales. Parce que la fonction lysosomale est galement essentielle pour l'autophagie, l'autophagie alt r e donne lieu un stockage secondaire de substrats autophagiques tels que les prot ines polyubiquin es et les mitochondries anciennes et inefficaces. L'absence de ce m canisme de contr le de la qualit provoque l'accumulation de mitochondries dysfonctionnelles, ce qui peut d clencher la g n ration de radicaux libres et l'apoptose. http://ebooksmedicine.netApproximately de 60 maladies de surcharge lysosomale ont t identifi es. Ceux-ci peuvent r sulter d'anomalies de Fig. 7.8 Pathogen se des maladies de stockage lysosomales.Dans cet exemple, un substrat complexe est normalement d grad par une s rie d'enzymes lysosomales. En cas de carence ou de dysfonctionnement de l'une des enzymes (par exemple, B), les catalyseurs sont incomplets et les interm diaires insolubles s'accumulent dans les lysosomes. En plus de cela, le stockage secondaire et les effets toxiques r sultent d'une autophagie d fectueuse. Enzymes ou prot ines lysosomales impliqu es dans la d gradation du substrat, le tri endosomal ou l'int grit de la membrane lysosomale. Les troubles de surcharge lysosomale sont divis s en cat gories en fonction de la nature biochimique des substrats et des m tabolites accumul s. ( Tableau 7.3 ). Au sein de chaque groupe se trouvent plusieurs entit s, chacune r sultant de la d ficience d'une enzyme sp cifique. Bien que la fr quence combin e des troubles de surcharge lysosomale (LSD) soit d'environ 1 sur 5000 naissances vivantes, le dysfonctionnement lysosomal peut tre impliqu dans l' tiologie de plusieurs maladies plus courantes. Par exemple, un facteur de risque g n tique important pour le d veloppement de la maladie de Parkinson est l' tat porteur de la maladie de Gaucher, et pratiquement tous les patients atteints de la maladie de Gaucher d veloppent la maladie de Parkinson. Niemann Pick C est un autre LSD li au risque de maladie d'Alzheimer. Une telle interconnexion d coule de la multifonctionnalit du lysosome. Par exemple, les lysosomes jouent un r le essentiel dans (i) l'autophagie, r sultant de la fusion avec l'autophagosome ; (ii) l'immunit , car ils fusionnent avec les phagosomes ; et (iii) la r paration de la membrane, par fusion avec la membrane plasmique. Les LSD sont g
Robbins et Cotran. Pathologie générale	n ralement mortels, beaucoup pr sentant une d ficience neurologique profonde qui commence dans l'enfance. Des tudes montrent que plusieurs LSD neurod g n ratifs sont galement associ s une d r gulation du syst me immunitaire. Par exemple, l'immunosuppression se produit dans la maladie de Gaucher et les mucopolysaccharidoses VII, tandis que dans la maladie de Niemann Pick de type C1, une hyperactivation du syst me immunitaire est observ e. La base m caniste du lien avec les changements immunologiques reste d chiffrer. Malgr cette complexit , certaines caract ristiques sont communes la plupart des maladies de ce groupe : Population de patients compos e de nourrissons et de jeunes enfants Stockage d'interm diaires insolubles dans le syst me phagocytaire mononucl aire, donnant lieu une h patospl nom galie Atteinte fr quente du SNC avec l sions neuronales associ es Dysfonctionnement cellulaire caus non seulement par le stockage de mat riel non dig r , mais aussi par une cascade d' v nements secondaires, par exemple, l'activation des macrophages et la lib ration de cytokines La plupart de ces affections sont tr s rares, et leur description d taill e est mieux rel gu e des textes et des revues sp cialis s. Seules quelques-unes des affections les plus courantes sont examin es ici. Maladie de Tay-Sachs(GM2Gangliosidose :D ficience en sous-unit Hexosaminidase ) Les gangliosidoses sont caract ris s par une accumulation de gangliosides, principalement dans le cerveau, la suite d'une d ficience de l'une des enzymes lysosomales qui catabolisent ces glycolipides. Selon le ganglioside impliqu , ces troubles sont sous-class s dans les cat gories GM1 et GM2. La maladie de Tay-Sachs, de loin la plus fr quente de toutes les gangliosidoses, est caus e par des mutations de perte de fonction de la sous-unit de l'enzyme hexosaminidase A, qui est n cessaire la d gradation de GM2. Plus de 100 mutations ont t d crites ; La plupart perturbent le repliement des prot ines ou le transport intracellulaire. La maladie de Tay-Sachs, semblable d'autres troubles du stockage des lipides, est la plus fr quente chez les http://ebooksmedicine.net Les Juifs ashk nazes, chez qui la fr quence des porteurs h t rozygotes est estim e 1 sur 30. Les porteurs h t rozygotes peuvent tre d tect s en mesurant le taux d'hexosaminidase dans le s rum ou par s quen age de l'ADN. En l'absence d'hexosaminidase A, le ganglioside GM2 s'accumule dans de nombreux tissus (p. ex., c ur, foie, rate, syst me nerveux), mais l'implication des neurones dans les syst mes nerveux central et autonome et la r tine domine le tableau clinique. L'accumulation de GM2 se produit dans les neurones, les cylindres axonaux des nerfs et les cellules gliales dans tout le SNC. Les cellules affect es apparaissent enfl es et parfois mousseuses ( Fig. 7.9A ). La microscopie lectronique montre des configurations verticill es ressemblant des pelures d'oignon dans des lysosomes compos s de couches de membranes ( Fig. 7.9B ). Ces changements pathologiques se retrouvent dans tout le SNC (y compris la moelle pini re), les nerfs p riph riques et le syst me nerveux autonome. La r tine est g n ralement galement touch e, o la p leur produite par les cellules ganglionnaires gonfl es de la r tine p riph rique se traduit par une tache contrast e rouge cerise dans la macula centrale relativement peu affect e. La base mol culaire des l sions neuronales n'est pas enti rement comprise. Parce que dans de nombreux cas, la prot ine mutante est mal repli e, elle induit la r ponse dite prot ine d pli e (Chapitre 2). Si ces enzymes mal repli es ne sont pas stabilis es par des chaperons, elles subissent une d gradation prot asomale, entra nant une accumulation de substrats toxiques et d'interm diaires dans les neurones. Ces r sultats ont stimul les essais cliniques de la th rapie chaperonne mol culaire pour certaines variantes de la maladie de Tay-Sachs apparition tardive et d'autres maladies lysosomales s lectionn es. Une telle th rapie implique l'utilisation de chaperons synth tiques qui peuvent traverser la barri re h mato-enc phalique, se lier la prot ine mut e et permettre son bon repliement. Une enzyme fonctionnelle suffisante peut alors tre sauv e pour am liorer les effets de l'erreur inn e. Dans la variante infantile aigu la plus courante de la maladie de Tay-Sachs, les nourrissons semblent normaux la naissance, mais la faiblesse motrice commence l' ge de 3 6 mois, suivie d'une d ficience neurologique, d'un d but de c cit et de dysfonctionnements neurologiques progressivement plus graves. La mort survient dans les 2 3 ans. Les maladies de Niemann-Pick de type A et de type B sont des entit s apparent es caract ris es par une carence primaire en acide http://ebooksmedicine.net Fig. 7.9 Cellules ganglionnaires dans la maladie de Tay-Sachs. (A)Sous le microscope optique, un neurone plus grand pr sente une vacuolation lipidique vidente. (B)
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Une portion d'un neurone sous le microscope lectronique montre de mani re pro minente des sosomes avec des configurations verticill es juste en dessous d'une partie de l'ut rus. (A, avec l'aimable autorisation du Dr Arthur Weinberg, D partement de pathologie, Centre m dical Southwestern de l'Universit du Texas, Dallas, Texas. B, avec l'aimable autorisation du Dr Joe Rutledge, Children's Regional Medical Center, Seattle, Washington.) sphingomy linase et l'accumulation de sphingomy line qui en r sulte. Comme pour la maladie de Tay-Sachs, les types A et B de la maladie de Niemann-Pick sont fr quents chez les Juifs ashk nazes. Le g ne de la sphingomy linase acide correspond au chromosome 11p15.4 et est l'un des g nes imprim s qui est exprim pr f rentiellement partir du chromosome maternel la suite du silen age pig n tique du g ne paternel (discut plus loin). Dans le type A, caract ris par une carence s v re en sphingomy linase, la d gradation de la sphingomy line en c ramide et phosphorylcholine est alt r e, et l'exc s de sphingomy line s'accumule dans les cellules phagocytaires et dans les neurones. Les macrophages sont bourr s de gouttelettes ou de particules du lipide complexe, conf rant une fine vacuolisation ou mousseuse au cytoplasme ( Fig. 7.10 ). La microscopie lectronique montre des lysosomes secondaires engorg s qui contiennent souvent des corps cytoplasmiques membraneux ressemblant des figures de my line lamell e concentriques, parfois appel es corps z br s . En raison de leur teneur lev e en cellules phagocytaires, les organes les plus gravement touch s sont la rate, le foie, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et les poumons. L'hypertrophie spl nique peut tre frappante. De plus, l'ensemble du SNC, y compris la moelle pini re et les ganglions, est impliqu dans ce processus inexorable. Les neurones affect s sont hypertrophi s et vacuolis s la suite de l'accumulation de lipides. Cette variante se manifeste dans la petite enfance par une organom galie massive et une d t rioration neurologique s v re. La mort survient g n ralement dans les 3 premi res ann es de la vie. En comparaison, les patients atteints de la variante de type B, qui est associ e une sphigomy linase mutante avec une certaine activit r siduelle, pr sentent une organom galie mais aucune manifestation neurologique. L'estimation de l'activit de la sphingomy linase dans les leucocytes peut tre utilis e pour le diagnostic des cas suspects, ainsi que pour la d tection des porteurs. Des tests de g n tique mol culaire sont galement disponibles pour le diagnostic dans des centres sp cialis s. Bien qu'elle ait t pr c demment consid r e comme apparent e aux types A et B, la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est assez distincte aux niveaux biochimique et mol culaire et est plus fr quente que les types A et B combin s. Des mutations dans deux g nes apparent s, NPC1 et NPC2, peuvent tre l'origine de ce trouble, NPC1 tant responsable de la majorit des cas. Contrairement la plupart des autres maladies lysosomales, la NPC r sulte d'un d faut primaire dans le transport des lipides. Les cellules affect es accumulent du cholest rol ainsi que des gangliosides tels que GM1 et GM2. NPC1 et NPC2 sont tous deux impliqu s dans le transport du cholest rol libre des lysosomes vers le cytoplasme. Le NPC est cliniquement h t rog ne. La forme la plus courante se manifeste dans l'enfance et est caract ris e par une ataxie, une paralysie du regard supranucl aire vertical, une dystonie, une dysarthrie et une r gression psychomotrice. La maladie de Gaucher r sulte d'une mutation du g ne codant pour la glucoc r brosidase, et la d ficience de cette enzyme qui en r sulte entra ne une accumulation de glucoc r broside, un interm diaire dans le m tabolisme des glycolipides, dans les cellules phagocytaires mononucl aires. Il existe trois variantes autosomiques r cessives de la maladie de Gaucher r sultant de mutations all liques distinctes. Le point commun tous est l'activit d ficiente d'une glucoc r brosidase qui clive le r sidu de glucose de la c ramide. Normalement, les macrophages, en particulier dans le foie, la rate et la moelle osseuse, d gradent s quentiellement les glycolipides d riv s de la d gradation des cellules sanguines s nescentes. Dans la maladie de Gaucher, la d gradation s'arr te au niveau des glucoc r brosides, qui s'accumulent dans les macrophages. Ces cellules, appel es cellules de Gaucher , s'agrandissent, certaines atteignant un diam tre aussi grand que 100 m, en raison de la pr sence de lysosomes distendus, et elles acqui rent un aspect cytoplasmique pathognomonique caract ris par un papier de soie froiss ( Fig. 7.11 ). Il est maintenant vident que la maladie de Gaucher n'est pas seulement caus e par la charge du mat riel de stockage, mais aussi par l'activation des macrophages. Niveaux lev s de cytokines d riv es des macrophages, telles que les interleukines (IL-1, IL-6) et le f
Robbins et Cotran. Pathologie générale	acteur de n crose tumorale (TNF), sont pr sents dans les tissus affect s. Fig. 7.10 Maladie de Niemann-Pick dans le foie.Les h patocytes et les cellules de Kupffer ont un aspect mousseux et vacuolis r sultant du d p t d'ions lipidiques. (Avec l'aimable autorisation du Dr Arthur Weinberg, D partement de pathologie, Centre m dical Southwestern de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) http://ebooksmedicine.net Un variant, le type 1, galement appel forme chronique non neuronopathique, repr sente 99 % des cas de maladie de Gaucher. Elle se caract rise par une atteinte osseuse clinique ou radiographique (ost op nie, l sions lytiques focales et ost on crose) dans 70 100 % des cas. D'autres caract ristiques sont l'h patospl nom galie et l'absence d'atteinte du SNC. La rate s'agrandit souvent dans des proportions massives, remplissant tout l'abdomen. Les cellules de Gaucher se trouvent dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Le remplacement de la moelle osseuse et l' rosion corticale peuvent produire des l sions squelettiques visibles par radiographie et des cytop nies du sang p riph rique. On pense que les modifications osseuses sont caus es par les cytokines d riv es des macrophages susmentionn es. Le type 1 est plus fr quent chez les Juifs ashk nazes ; Contrairement d'autres variantes, il est compatible avec une longue dur e de vie. Des signes et sympt mes neurologiques caract risent les variantes de types 2 et 3. Dans le type 2, ces manifestations apparaissent pendant la petite enfance (forme neuronopathique infantile aigu ) et sont plus s v res, alors que dans le type 3, elles apparaissent plus tardivement et sont plus l g res (forme neuronopathique chronique). Bien que le foie et la rate soient galement impliqu s, les caract ristiques cliniques des types 2 et 3 sont domin es par des troubles neurologiques, notamment des convulsions et une d t rioration mentale progressive. Comme mentionn pr c demment, la mutation du g ne du glucoc r broside est un facteur de risque tr s important pour la maladie de Parkinson. Les patients atteints de la maladie de Gaucher ont un risque 20 fois plus lev de d velopper la maladie de Parkinson (par rapport aux t moins) et 5 10 % des patients atteints de la maladie de Parkinson pr sentent des mutations du g ne codant pour la glucoc r brosidase. Il existe une relation r ciproque entre le niveau de cette enzyme et l'alpha-synucl ine. Ce dernier est impliqu dans la pathogen se de la maladie de Parkinson (Chapitre 24). Le taux de glucoc r brosides dans les leucocytes ou les fibroblastes en culture est utile dans le diagnostic et dans la d tection des porteurs h t rozygotes. Les tests ADN sont galement disponibles dans certaines populations. l'heure actuelle, il existe deux traitements approuv s pour la maladie de Gaucher de type I. La premi re est l'enzymoth rapie substitutive vie par perfusion de glucoc r brosidase recombinante. La seconde, connue sous le nom de th rapie de r duction du substrat, implique l'ingestion orale d'un inhibiteur de l'enzyme glucosylc ramide synthase. Cela conduit une r duction des niveaux syst miques de glucoc r broside, le substrat de l'enzyme d fectueuse dans la maladie de Gaucher. Les essais cliniques ont confirm que la th rapie de r duction du substrat entra ne une r duction de la taille de la rate et du foie, une am lioration de la num ration globulaire et une am lioration de la fonction squelettique. D'autres traitements mergents comprennent la th rapie g nique par greffe de cellules souches h matopo tiques contenant l'enzyme corrig e. Les mucopolysaccharidoses (MPS) se caract risent par une d gradation d fectueuse et un stockage excessif des mucopolysaccharides dans divers tissus. Rappelons que les mucopolysaccharides font partie de la matrice extracellulaire et sont synth tis s par les fibroblastes du tissu conjonctif. La plupart des mucopolysaccharides sont s cr t s, mais une certaine fraction est d grad e dans le lysosome par une voie catabolique impliquant plusieurs enzymes. Plusieurs variantes cliniques de la MPS, class es num riquement de MPS I MPS VII, ont t d crites, chacune r sultant d'un d ficit d'une enzyme sp cifique dans cette voie. Les mucopolysaccharides qui s'accumulent dans les tissus comprennent le sulfate de dermatane, le sulfate d'h parane, le sulfate de k ratan et (dans certains cas) le sulfate de chondro tine. L'h patospl nom galie, les malformations squelettiques, les l sions des valves cardiaques, les d p ts art riels sous-endoth liaux, en particulier dans les art res coronaires, et les l sions c r brales, sont des caract ristiques observ es dans toutes les MPS. Dans de nombreux syndromes plus prolong s, les l sions coronaires sous-endoth liales entra nent une isch mie myocardique. Ainsi, l'infarctus du myocarde et la d compensation cardiaque sont des causes importantes de d c s. La plupart des cas sont associ Fig. 7.11 Maladie de Gaucher impliquant la moelle
Robbins et Cotran. Pathologie générale	osseuse. (A)cellules de Gaucher avec un cytoplasme rid abondant et charg de lipides. (B)Micrographie lectronique des cellules de Gaucher avec des sosomes allong s et distendus. (Cour du Dr Matthew Fries, D partement de pathologie, Centre m dical Southwestern de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) avec des traits faciaux grossiers, une opacification de la corn e, une raideur articulaire et un retard mental. L'excr tion urinaire des mucopolysaccharides accumul s est souvent augment e. Avec tous ces troubles sauf un, le mode de transmission est autosomique r cessif ; l'exception, le syndrome de Hunter, est une maladie r cessive li e l'X. Sur les sept variantes reconnues, seuls deux syndromes bien caract ris s sont bri vement discut s ici. Le MPS de type I, galement connu sous le nom de syndrome de Hurler, est caus par une carence en -L-iduronidase. Dans le syndrome de Hurler, les enfants atteints ont une esp rance de vie de 6 10 ans, et la mort est souvent le r sultat de complications cardiaques. L'accumulation de sulfate de dermatane et d'h parane sulfate est observ e dans les cellules du syst me phagocytaire mononucl aire, dans les fibroblastes et dans l'endoth lium et les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. Les cellules affect es sont enfl es et ont un cytoplasme clair, r sultant de l'accumulation de mat riel positif pour la coloration p riodique de l'acide-Schiff dans les lysosomes engorg s et vacuolis s. Des inclusions lysosomales sont galement trouv es dans les neurones, ce qui explique le retard mental. Le MPS de type II ou syndrome de Hunter, diff re du syndrome de Hurler par son mode de transmission (li l'X), l'absence d'opacification corn enne et souvent son volution clinique plus b nigne. Comme dans le syndrome de Hurler, les mucopolysaccharides accumul s dans le syndrome de Hunter sont le sulfate d'h parane et le sulfate de dermatane, mais cela r sulte d'un d ficit en L-iduronate sulfatase. Malgr la diff rence de d ficit enzymatique, une accumulation de substrats identiques se produit parce que la d gradation du sulfate d'h parane et du sulfate de dermatane n cessite la fois la -L-iduronidase et la sulfatase ; Si l'un ou l'autre est manquant, la d gradation ult rieure est bloqu e. Le diagnostic repose sur la mesure du taux d'enzymes dans les leucocytes. Le diagnostic de l'ADN n'est pas couramment utilis en raison du grand nombre de mutations alelliques. La maladie de Tay-Sachs est caus e par une incapacit m taboliser les gangliosides GM2 en raison de l'absence de la sous-unit de la lysosomalhexosaminidase. Les gangliosides GM2s'accumulent dans le SNC et provoquent de nombreux retards sur, la c cit , la faiblesse motrice et la mort de 2 3 ans. Niemann-Pick types de maladies et graves caus es par une d ficience de la sphingomy linase. Dans les types de maladies les plus graves, les types de variants et d'accessoires de la sphingomy line entra nent des l sions neuronales. La sphingomy line est galement stock e dans le foie, la rate, la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques, provoquant leur hypertrophie. IntypeB, neuronaldamag eisnotpr sent. Niemann-Pick type de maladieCis caus e par un d faut de transport du cholest rol et l'accumulation r sultante de cholest rol et de gangl iosides dans le syst me tervousvous. Les enfants touch s pr sentent une ataxie, une dysarthrie et une r gression psychomotrice. La maladie de Gaucher r sulte de l'absence d'enzyme lysosomale, la glucoc bre sidase, et de l'accumulation de glucoc r bro-sid riques dans les cellules mononucl ophagocytaires. Dans le foie, la rate et la moelle osseuse, provoquant une h patospl nom galie et une rosion osseuse. Les types 2 et 3 sont caract ris s par une atteinte neuronaline variable. Les MPS r sultent de l'accumulation de mucopolysaccharides dans de nombreux tissus, y compris le foie, la rate, le c ur, le sang, le cerveau, la corn e et les articulations. Les patients atteints de toutes les formes pr sentent des traits faciaux grossiers. Les manifestations de la drome de Hurlersyn comprennent l'opacification de la corn e, l'art rio-coronarienne, les d p ts valvulaires et la mort dans l'enfance. Syndrome de Hunteri associ l' volution clinique d'amilder. Une carence h r ditaire de l'une des enzymes impliqu es dans la synth se ou la d gradation du glycog ne peut entra ner une accumulation excessive de glycog ne ou une forme anormale de glycog ne dans divers tissus. Le type de glycog ne stock , son emplacement intracellulaire et la distribution tissulaire des cellules affect es varient en fonction de la d ficience enzymatique sp cifique. Quel que soit le tissu ou les cellules touch s, le glycog ne est le plus souvent stock dans le cytoplasme, ou parfois dans les noyaux. L'une d'elles, la maladie de Pompe, est une forme de maladie de surcharge lysosomale, car l'enzyme manquante est localis e dans les lysosomes. La plupart des glycog noses sont h r ditaires sous forme de m
Robbins et Cotran. Pathologie générale	aladies autosomiques r cessives, comme c'est souvent le cas avec les syndromes d'enzymes manquantes. Environ une douzaine de formes de glycog noses ont t d crites en association avec des d ficiences enzymatiques sp cifiques. D'apr s les signes physiopathologiques, ils peuvent tre regroup s en trois cat gories ( Tableau 7.4 Type h patique. Le foie contient plusieurs enzymes qui synth tisent le glycog ne pour le stocker et le d composent galement en glucose libre. Par cons quent, une d ficience des enzymes h patiques impliqu es dans le m tabolisme du glycog ne est associ e deux effets cliniques majeurs : l'hypertrophie du foie due au stockage du glycog ne et l'hypoglyc mie due un d faut de production de glucose ( Fig. 7.12 ). La maladie de Von Gierke (glycog nose de type I), r sultant d'un manque de glucose-6phosphatase, est l'exemple le plus important de la forme h patique de la glycog nose ( Tableau 7.4 Type myopathique. Dans le muscle stri , le glycog ne est une source d' nergie importante. Il n'est pas surprenant que la plupart des formes de glycog nose affectent les muscles. Lorsque les enzymes impliqu es dans la glycolyse sont d ficientes, le stockage du glycog ne se produit dans les muscles et il y a une faiblesse musculaire associ e en raison d'une production d' nergie alt r e. En r gle g n rale, les formes myopathiques des maladies de stockage du glycog ne sont marqu es par des crampes musculaires apr s l'exercice, une myoglobinurie et l'incapacit de l'exercice induire une l vation des taux de lactate dans le sang en raison d'un blocage de la glycolyse. La maladie de McArdle (glycog nose de type V), r sultant d'un d ficit en phosphorylase musculaire, est le prototype des glycog noses myopathiques. La glycog nose de type II (maladie de Pompe) est caus e par une carence en maltase acide lysosomale et est associ e un d p t de glycog ne dans pratiquement tous les organes, mais la cardiom galie est la plus importante. La plupart des patients touch s meurent dans les 2 ans suivant le d but de l'insuffisance cardiorespiratoire. Le traitement avec l'enzyme manquante (glucosidase) peut inverser les dommages au muscle cardiaque et augmenter modestement la long vit . http://ebooksmedicine.net Une carence h r ditaire en enzymes impliqu es dans le m tabolisme du glycog ne peut entra ner le stockage de formes normales ou anormales de glycog ne, principalement dans le foie ou les muscles ou dans tous les tissus. Dans la forme h patique (maladie de Gierke), les cellules h patiques stockent du glycog ne en raison de l'absence de glucose-6-phosphatase h patique. Il existe plusieurs formes myopathiques, y compris la maladie de McArdle, dans lesquelles le manque de phosphorescence musculaire se manifeste vers des muscles squelettiques et des crampes apr s l'exercice. Dans la maladie de Pomp e, il y a la maltase lackoflysosomalacide, et tous les organes sont touch s, mais l'atteinte cardiaque est pr -minante. Comme d taill au chapitre 6, deux classes de g nes, les protooncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs, r gulent la croissance cellulaire normale. Des mutations affectant ces g nes, le plus souvent dans les cellules somatiques, sont impliqu es dans le pathogen se des tumeurs. Dans environ 5 10 % de tous les cancers, cependant, des mutations affectant certains g nes suppresseurs de tumeurs sont pr sentes dans toutes les cellules du corps, y compris les cellules germinales, et peuvent donc tre transmises la prog niture. Ces g nes mutants pr disposent la prog niture aux tumeurs h r ditaires, un sujet abord plus en d tail au chapitre 6. Quelques exemples saillants de n oplasmes familiaux survenant chez les enfants sont discut s plus loin dans ce chapitre. Les troubles multig niques complexes, appel s troubles multifactoriels ou polyg niques , sont caus s par des interactions entre des variantes g n tiques et des facteurs environnementaux. Une variante g n tique qui se produit chez au moins 1 % de la population s'appelle un polymorphisme. Selon l'hypoth se de la maladie commune, des troubles multig niques complexes se produisent lorsque de nombreux polymorphismes, chacun ayant un effet modeste et une faible p n trance, sont coh r ditaires. Deux autres faits importants ont merg des tudes sur des troubles complexes courants tels que le diab te de type 1 : Bien que les troubles complexes r sultent de l'h ritage collectif de nombreux polymorphismes, diff rents polymorphismes varient en importance. Par exemple, sur les 20 30 g nes impliqu s dans le diab te de type 1, 6 ou 7 sont les plus importants, et quelques all les HLA contribuent plus de 50 % du risque (chapitre 20). http://ebooksmedicine.net Fig. 7.12 (en haut) Sch ma simplifi du m tabolisme normal du glycog ne dans le foie et les muscles squelettiques. (Milieu) L'effet peut tre h r ditaired'une carence en enzymes h patiques impliqu es dans le m tabolisme du glycog ne. (En bas) Les cons quences d'une d ficience g
Robbins et Cotran. Pathologie générale	n tique des enzymes qui m tabolisent les glycog nes dans les muscles squelettiques. Certains polymorphismes sont communs plusieurs maladies du m me type, tandis que d'autres sont sp cifiques la maladie. Cette observation est bien illustr e dans les maladies inflammatoires m diation immunitaire (chapitre 5). De nombreux polymorphismes associ s la maladie se trouvent dans des r gions non codantes, de sorte qu'ils affectent probablement la r gulation pig n tique de l'expression des g nes. Plusieurs caract ristiques ph notypiques normales sont r gies par l'h r dit multig nique, telles que la couleur des cheveux, la couleur des yeux, la couleur de la peau, la taille et l'intelligence. Ces caract ristiques ( galement appel es loci de caract res quantitatifs [QTL]) montrent une variation continue au sein de tous les groupes de population et entre eux. Les influences environnementales, cependant, modifient consid rablement l'expression ph notypique de caract res complexes. Par exemple, le diab te sucr de type 2 pr sente de nombreuses caract ristiques d'un trouble multig nique complexe. Il est bien reconnu cliniquement que les personnes touch es pr sentent souvent d'abord des manifestations cliniques de cette maladie apr s la prise de poids. Ainsi, l'ob sit , ainsi que d'autres influences environnementales, d masque le trait g n tique diab tique. L'attribution d'une maladie ce mode de transmission doit tre faite avec prudence. Cette attribution d pend de nombreux facteurs, mais d'abord du regroupement familial et de l'exclusion des modes de transmission mend liens et chromosomiques. Une gamme de niveaux de gravit d'une maladie sugg re un trouble multig nique complexe, mais, comme soulign pr c demment, l'expressivit variable et la p n trance r duite des g nes mutants uniques peuvent galement expliquer ce ph nom ne. En raison de ces probl mes, il est parfois difficile de faire la distinction entre les troubles mend liens et les troubles multifactoriels. Les anomalies chromosomiques sont beaucoup plus fr quentes qu'on ne le pense g n ralement. On estime qu'environ 1 nouveau-n sur 200 pr sente une forme d'anomalie chromosomique. Le chiffre est beaucoup plus lev chez les f tus qui ne survivent pas jusqu' terme ; Dans jusqu' 50 % des avortements spontan s du premier trimestre, le f tus peut pr senter une anomalie chromosomique. Les troubles cytog n tiques r sultent d'alt rations du nombre ou de la structure des chromosomes et peuvent affecter les autosomes ou les chromosomes sexuels. Avant de se lancer dans une discussion sur les aberrations chromosomiques, il convient de passer en revue le caryotype en tant qu'outil de base du cytog n ticien. Un caryotype est une repr sentation photographique d'une m taphase color e dans laquelle les chromosomes sont dispos s par ordre d croissant de longueur. Diverses techniques de coloration des chromosomes ont t d velopp es. Avec la technique de coloration Giemsa (G banding) largement utilis e, Chaque ensemble de chromosomes poss de un motif distinctif de bandes claires et sombres altern es de largeurs variables ( Fig. 7.13 ). L'utilisation de techniques de bandes permet d'identifier chaque chromosome et de d tecter et de localiser des anomalies structurelles suffisamment importantes pour produire des changements dans le motif de bandes (d crites plus loin). Chez l'homme, le nombre normal de chromosomes est de 46 (c'est- -dire 2n = 46). Tout multiple exact du nombre haplo de (n) est appel euplo de. Les nombres de chromosomes tels que 3n et 4n sont appel s polyplo des. La polyplo die se traduit g n ralement par un avortement spontan . Tout nombre qui n'est pas un multiple exact de n est appel aneuplo de. La principale cause d'aneuplo die est la non-disjonction d'une paire de chromosomes homologues lors de la premi re division m iotique ou l' chec de la s paration des chromatides s urs lors de la deuxi me division m iotique. Ce dernier peut galement se produire pendant la mitose dans les cellules somatiques, conduisant la production de deux cellules aneuplo des. L' chec de l'appariement des chromosomes homologues suivi d'un assortiment al atoire (d calage d'anaphase) peut galement entra ner une aneuplo die. Lorsque la non-disjonction se produit au moment de la m iose, les gam tes form s ont soit un chromosome suppl mentaire (n + 1), soit un chromosome inf rieur (n 1). La f condation de ces gam tes par des gam tes normaux aboutirait deux types de zygotes : trisomique, avec un chromosome suppl mentaire (2n + 1), ou monosomique (2n 1). La monosomie impliquant un autosome est incompatible avec la vie, tandis que les trisomies de certains autosomes et la monosomie impliquant des chromosomes sexuels sont compatibles avec la vie. Ceux-ci, comme nous le verrons, sont associ s des degr s variables d'anomalie ph notypique. Le mosa cisme est un terme utilis pour d crire la pr sence de deux ou plusieurs populations de cellules avec des compl ments dif
Robbins et Cotran. Pathologie générale	f rents de chromosomes chez le m me individu. Dans le contexte du nombre de chromosomes, la non-disjonction mitotique postzygotique entra nerait la production d'une cellule fille trisomique et d'une cellule fille monosomique ; Les descendants de ces cellules produiraient alors une mosa que. Comme nous le verrons plus loin, le mosa cisme affectant les chromosomes sexuels est courant, alors que le mosa cisme autosomique ne l'est pas. http://ebooksmedicine.net Fig. 7.13 Caryotype bandes G d'un m le normal (46, XY). Montre galement le motif de bandes du chromosome X avec la nomenclature des bras, des r gions, des bandes et des sous-bandes. (Caryotype avec l'aimable autorisation du Dr Stuart Schwartz, D partement de pathologie, Universit de Chicago, Chicago, Illinois.) 2 3 2211112323456781 3 3 4 2 2 2 2 1 1 1 2 2 3 3 CHROMOSOME X 1 1 R gion du bras Bande Sous-bande p q 1 1 6 13 19 20 21 22 x Y 14 15 16 17 18 7 8 9 10 11 12 2 3 4 5 1 2 Les changements structurels dans les chromosomes r sultent g n ralement d'une rupture chromosomique suivie d'une perte ou d'un r arrangement du mat riel. De tels changements sont g n ralement d sign s l'aide d'un raccourci cytog n tique dans lequel p (fran ais, petit) d signe le bras court d'un chromosome, et q, le bras long. Chaque bras est ensuite divis en r gions num rot es (1, 2, 3, etc.) du centrom re vers l'ext rieur, et l'int rieur de chaque r gion, les bandes sont ordonn es num riquement ( Fig. 7.13 ). Ainsi, 2q34 indique le chromosome 2, le bras long, la r gion 3, la bande 4. Les mod les de r arrangement chromosomique apr s rupture ( Fig. 7.14 ) sont les suivants : La translocation implique le transfert d'une partie d'un chromosome un autre chromosome. Le processus est g n ralement r ciproque (c'est- -dire que des fragments sont chang s entre deux chromosomes). En abr viation g n tique, les translocations sont indiqu es par t suivi des chromosomes concern s dans l'ordre num rique - par exemple, 46,XX,t(2 ; 5) q31 ; p. 14). Cette notation indiquerait une translocation r ciproque impliquant le bras long (q) du chromosome 2 dans la r gion 3, bande 1, et le bras court du chromosome 5, r gion 1, bande 4. Lorsque les fragments bris s sont chang s, la translocation r ciproque quilibr e qui en r sulte ( Fig. 7.14 ) n'est pas nocif pour le porteur, qui a le nombre normal de chromosomes et le compl ment complet de mat riel g n tique. Cependant, au cours de la gam togen se, des gam tes anormaux (d s quilibr s) se forment, ce qui entra ne des zygotes anormaux. Un mod le particulier de translocation impliquant deux Les chromosomes sont appel s translocations de type fusion centrique, ou robertsonienne. Les cassures se produisent g n ralement pr s du centrom re, affectant les bras courts des deux chromosomes. Le transfert des segments conduit un chromosome tr s grand et un chromosome extr mement petit ( Fig. 7.14 ). Les fragments courts sont perdus et le porteur a 45 chromosomes. Parce que les bras courts de tous les chromosomes acrocentriques portent des g nes hautement redondants (par exemple, les g nes de l'ARN ribosomique), une telle perte est compatible avec la survie. Cependant, des difficult s surviennent au cours de la gam togen se, entra nant la formation de gam tes d s quilibr s qui pourraient conduire une prog niture anormale. Les isochromosomes se produisent lorsque le centrom re se divise horizontalement plut t que verticalement. L'un des deux bras du chromosome est alors perdu et le bras restant est dupliqu , ce qui donne un chromosome avec seulement deux bras courts ou deux bras longs. L'isochromosome le plus courant pr sent chez les naissances vivantes implique le bras long du chromosome X et est d sign i(Xq). Lorsque la f condation se produit par un gam te qui contient un chromosome X normal, le r sultat est une monosomie pour les g nes sur Xp et une trisomie pour les g nes sur Xq. http://ebooksmedicine.netFig. 7.14 Types de r arrangements chromosomiques. La d l tion implique la perte d'une partie d'un chromosome. Une seule pause peut supprimer un segment terminal. Deux cassures interstitielles, avec r union des segments proximal et distal, peuvent entra ner la perte d'un segment interne. Le fragment isol , qui n'a pas de centrom re, ne survit presque jamais, et donc de nombreux g nes sont perdus. Les inversions se produisent lorsqu'il y a deux cassures interstitielles dans un chromosome et que le segment se r unit apr s un retournement complet. Le chromosome en anneau est une variante d'une d l tion. Apr s la perte de segments chaque extr mit du chromosome, les bras s'unissent pour former un anneau. Les troubles chromosomiques peuvent tre associ s l'absence (d l tion, monosomie), un exc s (trisomie) ou des r arrangements anormaux (translocations) des chromosomes. En g n ral, une perte de mat riel chromosomique produit des d fauts plus graves qu'un gain de mat riel chromosomique. L'exc s de mat riel chromosomique peut r
Robbins et Cotran. Pathologie générale	sulter d'un chromosome complet (comme dans la trisomie) ou d'une partie d'un chromosome (comme dans la translocation robertsonienne). Les d s quilibres des chromosomes sexuels (exc s ou perte) sont beaucoup mieux tol r s que les d s quilibres similaires des autosomes. Les troubles chromosomiques sexuels produisent souvent des anomalies subtiles, parfois non d tect es la naissance. L'infertilit , une manifestation courante, ne peut tre diagnostiqu e avant l'adolescence. Dans la plupart des cas, les troubles chromosomiques r sultent de changements de novo (c'est- -dire que les parents sont normaux et que le risque de r cidive chez les fr res et s urs est faible). La forme de translocation du syndrome de Down (d crite plus loin) pr sente une exception rare mais importante ce principe. Quelques exemples sp cifiques de maladies impliquant des modifications du caryotype sont pr sent s ci-dessous. Trois trisomies autosomiques (21, 18 et 13) et un syndrome de d l tion (syndrome du cri du chat), qui Les r sultats de la d l tion partielle du bras court du chromosome 5 ont t les premi res anomalies chromosomiques identifi es. Plus r cemment, plusieurs trisomies et syndromes de d l tion suppl mentaires (tels que ceux affectant le 22q) ont t d crits. La plupart de ces troubles sont assez rares, mais leurs caract ristiques cliniques devraient permettre une reconnaissance facile ( Fig. 7.15Seules les d l tions de la trisomie 21 et de la trisomie 22q11.2 se produisent une fr quence suffisante pour m riter une tude plus approfondie. Le syndrome de Down, caract ris par une copie suppl mentaire de g nes sur le chromosome 21, est le plus courant des troubles chromosomiques. Environ 95 % des personnes touch es sont atteintes de trisomie 21, leur nombre de chromosomes est donc de 47. Comme mentionn pr c demment, la cause la plus fr quente de trisomie, et donc du syndrome de Down, est la non-disjonction m iotique. Les parents de ces enfants sont normaux tous gards. L' ge maternel a une forte influence sur l'incidence du syndrome de Down. Elle survient dans 1 naissance vivante sur 1550 chez les femmes de moins de 20 ans, contre 1 naissance vivante sur 25 chez les femmes de plus de 45 ans. La corr lation avec l' ge maternel sugg re http://ebooksmedicine.net Retard mental Occiput pro minent Retard mental Micrognathie Oreilles implant es basses Plis picanthiques et profil facial plat Malformations cardiaques cong nitales St nose intestinale Espace entre le premier et le deuxi me orteil Hernie ombilicale Hypotonie Peau abondante du cou Pli simien Pr disposition la leuc mie Trisomie 21 : SYNDROME DOWN Incidence : 1 sur 700 naissances Caryotypes : Trisomie 21 type : 47,XX, +21 Type de translocation : 46,XX,der(14 ; 21)(q10 ; q10),+21 Type de mosa que : 46,XX/47,XX, +21 TRISOMIE 13 : SYNDROME DE PATAU Incidence : 1 sur 15 000 naissances Caryotypes : Trisomie 13 type : 47,XX, +13 Type de translocation : 46,XX,+13,der(13 ; 14) Q10 ; q10) Type de mosa que : 46,XX/47,XX, +13 TRISOMIE 18 : SYNDROME D'EDWARDS Incidence : 1 sur 8000 naissances Caryotypes : Trisomie 18 type : 47,XX, +18 Type de mosa que : 46,XX/47,XX, +18 Cou court Doigts qui se chevauchent Malformations cardiaques cong nitales Malformations r nales Abduction limit e de la hanche Microphtalmie Polydactylie Malformations cardiaques Malformations cardiaques Hernie ombilicale Pieds basculants Microc phalie et retard mental Fente labiale et palatine Malformations r nales Pieds basculants Fig. 7.15 Caract ristiques cliniques et caryotypes des trois autosomomies les plus courantes. http://ebooksmedicine.net que dans la plupart des cas, la non-disjonction m iotique du chromosome 21 se produit dans l'ovule. En effet, dans 95% des cas le chromosome suppl mentaire est d'origine maternelle. La raison de la susceptibilit accrue de l'ovule la non-disjonction avec le vieillissement n'est pas enti rement comprise. Aucun effet de l' ge paternel n'a t observ dans les cas o le chromosome suppl mentaire est d riv du p re. Chez environ 4 % de tous les patients atteints de trisomie 21, le mat riel chromosomique suppl mentaire est pr sent sous la forme d'une translocation du bras long du chromosome 21 vers le chromosome 22 ou 14. De tels cas sont souvent (mais pas toujours) familiaux, et le chromosome transloqu est h rit de l'un des parents, qui est g n ralement porteur d'une translocation robertsonienne. Environ 1 % des patients atteints de trisomie 21 sont des mosa ques, ayant g n ralement un m lange de cellules chromosomiques 46 et 47. Ces cas r sultent d'une non-disjonction mitotique du chromosome 21 un stade pr coce de l'embryogen se. Les manifestations cliniques dans de tels cas sont variables et plus b nignes, en fonction de la proportion de cellules anormales. Les caract ristiques cliniques diagnostiques de cette affection profil facial plat, fissures palp brales obliques et plis picanthiques ( Fig. 7.15 ) - sont g n ralement facilement visibl
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es, m me la naissance. Le syndrome de Down est l'une des principales causes de retard mental s v re ; environ 80 % des personnes touch es ont un QI de 25 50. En revanche, certaines mosa ques atteintes du syndrome de Down pr sentent de l gers changements ph notypiques et une intelligence normale ou presque normale. Outre les anomalies ph notypiques et le retard mental d j constat s, d'autres caract ristiques cliniques m ritent d' tre mentionn es : Environ 40 % des patients pr sentent une cardiopathie cong nitale, le plus souvent des anomalies du coussin endocardique, notamment des malformations de la communication interauriculaire, des malformations de la valve auriculo-ventriculaire et des malformations de la communication interventriculaire (Chapitre 11). Les probl mes cardiaques sont responsables de la majorit des d c s dans la petite enfance et la petite enfance. Plusieurs autres malformations cong nitales, notamment des atr sies de l' sophage et de l'intestin gr le, sont galement courantes. Les enfants atteints de trisomie 21 ont un risque dix vingt fois plus lev de d velopper une leuc mie aigu . Les leuc mies aigu s lymphoblastiques et les leuc mies my lo des aigu s surviennent (chapitre 12). Pratiquement tous les patients atteints de trisomie 21 g s de plus de 40 ans d veloppent des changements neuropathologiques caract ristiques de la maladie d'Alzheimer, une maladie d g n rative du cerveau (chapitre 23). Les patients atteints du syndrome de Down pr sentent des r ponses immunitaires anormales qui les pr disposent des infections graves, en particulier des poumons, et l'auto-immunit thyro dienne (Chapitre 20). Bien que plusieurs anomalies, affectant principalement les fonctions des lymphocytes T, aient t rapport es, la base des troubles immunologiques n'est pas claire. Malgr tous ces probl mes, l'am lioration des soins m dicaux a augment la long vit des personnes atteintes de trisomie 21. l'heure actuelle, l' ge m dian au d c s est de 60 ans (contre 25 ans en 1983). Bien que le caryotype du syndrome de Down soit connu depuis des d cennies, la base mol culaire de cette maladie reste insaisissable. Des tudes sur des humains atteints de trisomie partielle du chromosome 21 et des mod les murins de trisomie ont identifi la r gion critique du chromosome 21 humain impliqu e dans la pathogen se. Sur la base de ces tudes, plusieurs groupes de g nes, dont chacun devrait participer la m me voie biologique, ont t impliqu s. Par exemple, 16 g nes sont impliqu s dans la voie de l' nergie mitochondriale, plusieurs sont susceptibles d'influencer le d veloppement du SNC et un groupe est impliqu dans le m tabolisme du folate. On ne sait pas comment chacun de ces groupes de g nes est li au syndrome de Down. La complexit est ajout e par le fait que plusieurs g nes miARN r sident sur le chromosome 21 qui peuvent arr ter la traduction des g nes cartographi s ailleurs dans le g nome. De nombreux progr s ont t r alis s dans le diagnostic mol culaire du syndrome de Down avant la naissance. Environ 5 10 % de l'ADN libre total dans le sang maternel provient du f tus et peut tre identifi par des marqueurs g n tiques polymorphes. En utilisant le s quen age de nouvelle g n ration, le dosage des g nes li s au chromosome 21 dans l'ADN f tal peut tre d termin avec une grande pr cision. Il s'agit d'une m thode non invasive sensible et sp cifique ( biopsie liquide ) pour le diagnostic pr natal de la trisomie 21 ainsi que d'autres trisomies. Actuellement, tous les cas de trisomie 21 identifi s par de telles biopsies liquides sont confirm s par la cytog n tique conventionnelle sur des cellules f tales obtenues par amniocent se. 22q11.2 Syndrome de d l tion Le syndrome de d l tion 22q11.2 englobe un spectre de troubles r sultant d'une petite d l tion interstitielle de la bande 11 sur le bras long du chromosome 22. Les caract ristiques cliniques de ce syndrome comprennent une cardiopathie cong nitale affectant les voies d' jection, des anomalies du palais, une dysmorphie faciale, un retard de d veloppement, une hypoplasie thymique avec immunit des lymphocytes T alt r e (Chapitre 5) et une hypoplasie parathyro dienne entra nant une hypocalc mie (Chapitre 20). Auparavant, on pensait que ces signes cliniques repr sentaient deux troubles diff rents : le syndrome de DiGeorge et le syndrome v locardiofacial. Cependant, on sait maintenant que les deux sont caus s par la d l tion de 22q11.2. On pense que les variations de taille et de position de la d l tion sont responsables des diff rentes manifestations cliniques. Lorsque l'immunod ficience des lymphocytes T et l'hypocalc mie sont les caract ristiques dominantes, on dit que les patients ont le syndrome de DiGeorge, tandis que les patients atteints du syndrome dit v locardiofacial ont une immunod ficience l g re et une dysmorphologie prononc e et des malformations cardiaques. En plus de ces malformations, les patients pr sentant une d l tion 22
Robbins et Cotran. Pathologie générale	q11.2 pr sentent un risque lev de schizophr nie et de trouble bipolaire. En fait, on estime que la schizophr nie se d veloppe chez environ 25 % des adultes atteints de ce syndrome. l'inverse, des d l tions de la r gion peuvent tre observ es chez 2 3 % des personnes atteintes de schizophr nie infantile. La base mol culaire de ce syndrome n'est pas enti rement comprise. La r gion affect e du chromosome 11 code pour de nombreux g nes. Parmi ceux-ci, un g ne du facteur de transcription appel TBX1 est suspect d' tre l'un des candidats responsables, car sa perte semble tre corr l e l'apparition du syndrome de DiGeorge. Il est clair qu'il existe d'autres g nes qui contribuent aux troubles comportementaux et psychiatriques qui restent identifier. Le diagnostic de cette affection peut tre suspect sur des bases cliniques, mais ne peut tre tabli que par la d tection de la d l tion, g n ralement par hybridation in situ en fluorescence (FISH) (voir Fig. 7.38B http://ebooksmedicine.net Le syndrome de Down est associ une extracopie du g ne du chromosome21, le plus souvent due la trisomie21 et, moins fr quemment, la translocation de mat riel extrachromosomique du chromosome21 d'autres chromosomes ou au romosa cisme. Les patients atteints du syndrome de Down pr sentent un retard s v re, un profil facial plat, des plis picantiques, des malformations cardiaques, un risque plus lev de leuc mie et d'infections et un d veloppement pr matur de la maladie d'Alzheimer. La d l tion des g nes au chromosome allonomique22q11.2 donne lieu des malformations affectant le visage, le c ur, le thymus et les parathyro des. Les troubles qui en r sultent sont reconnus comme(1) le syndrome de DiGeorge (hypoplasie thymique avec diminution de l'immunit des cellules dT et hypoplasie parathyro dienne avec hypocalc mie) et(2) le syndrome v locardiofacial (maladie cong nitale impliquant des voies d' vacuation, une dysmorphie faciale et un retard de d veloppement). Un certain nombre de caryotypes anormaux impliquant les chromosomes sexuels, allant de 45,X 49,XXXXY, sont compatibles avec la vie. En effet, des m les ph notypiquement normaux avec deux et m me trois chromosomes Y ont t identifi s. De telles d viations caryotypiques extr mes ne sont pas rencontr es avec les autosomes. Cette latitude est en grande partie li e deux facteurs : la lyonisation des chromosomes X et la faible quantit d'information g n tique port e par le chromosome Y. La consid ration de la lyonisation doit commencer avec Mary Lyon, qui en 1962 a propos que chez les femelles, un seul chromosome X soit g n tiquement actif. L'inactivation de l'X se produit t t dans la vie f tale, environ 16 jours apr s la conception. Le chromosome X paternel ou maternel est inactiv de mani re al atoire dans chaque cellule de l'embryon en d veloppement. Une fois inactiv , le m me chromosome X reste inactif dans toute la descendance de ces cellules. De plus, tous les chromosomes X sauf un sont inactiv s, et donc une femme de 48,XXXX n'a qu'un seul chromosome X actif. Ce ph nom ne explique pourquoi les femelles normales n'ont pas une double dose (par rapport aux m les) d'attributs ph notypiques cod s sur le chromosome X. L'hypoth se de Lyon explique aussi pourquoi les femelles normales sont en r alit des mosa ques, contenant deux populations cellulaires : l'une avec un X maternel actif, l'autre avec un X paternel actif. La base mol culaire de l'inactivation de l'X implique un long ARN non codant qui est cod par le g ne XIST. Cet ARN non codant est conserv dans le noyau, o il recouvre le chromosome X partir duquel il est transcrit et r duit au silence les g nes de ce chromosome. L'autre all le XIST est d sactiv dans le X actif, ce qui permet aux g nes cod s par un chromosome X d' tre exprim s. Bien qu'essentiellement exacte, l'hypoth se de Lyon a t quelque peu modifi e par la suite. Plus important encore, la pr somption initiale selon laquelle tous les g nes du X inactif sont d sactiv s a t r vis e, car environ 21 % des g nes du X et un plus petit nombre (3 %) du X chappent l'inactivation du X. Cette observation a des implications pour les troubles monosomiques du chromosome X, ou syndrome de Turner, comme nous le verrons plus loin. Les chromosomes Y suppl mentaires sont facilement tol r s car la seule information connue pour tre port e sur le chromosome Y semble se rapporter la diff renciation masculine. Il est noter que, quel que soit le nombre de chromosomes X, la pr sence d'un Y dicte invariablement le ph notype masculin. Le g ne de la diff renciation masculine (SRY, sexe- r gion d terminante du chromosome Y) est situ sur le bras court du Y. Deux troubles, le syndrome de Klinefelter et le syndrome de Turner, qui r sultent d'aberrations des chromosomes sexuels, sont d crits bri vement. Le syndrome de Klinefelter est d fini comme un hypogonadisme masculin qui se d veloppe lorsqu'il y a au moins deux chromosomes X et un
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ou plusieurs chromosomes Y. C'est la cause la plus fr quente d'hypogonadisme chez les hommes. La plupart des patients atteints ont un caryotype 47,XXY. Ce caryotype r sulte de la non-disjonction des chromosomes sexuels au cours de la m iose. Le chromosome X suppl mentaire peut tre d'origine maternelle ou paternelle. L' ge avanc de la m re et des ant c dents d'irradiation chez l'un ou l'autre des parents peuvent contribuer l'erreur m iotique entra nant cette maladie. Environ 15% des patients pr sentent des motifs en mosa que, y compris 46,XY / 47,XXY, 47,XXY / 48,XXXY, et des variations sur ce th me. La pr sence d'une ligne 46,XY dans les mosa ques est g n ralement associ e une condition clinique plus b nigne. Le syndrome de Klinefelter est associ un large ventail de manifestations cliniques. Chez certaines personnes, il peut ne s'exprimer que par un hypogonadisme, mais la plupart des patients ont un habitus corporel distinctif avec une augmentation de la longueur entre la plante des pieds et l'os pubien, ce qui cr e l'apparence d'un corps allong . L'habitus corporel de l'eunucho de est galement caract ristique. Une r duction des poils du visage, du corps et du pubis et une gyn comastie sont galement fr quemment observ es. Les testicules sont nettement r duits en taille, parfois seulement 2 cm dans leur plus grande dimension. Conform ment l'atrophie testiculaire, les taux s riques de testost rone sont inf rieurs la normale et les taux de gonadotrophine urinaire sont lev s. Ce n'est que rarement que les patients atteints du syndrome de Klinefelter sont fertiles, et on peut supposer que ces personnes sont des mosa ques avec une grande proportion de cellules 46,XY. La st rilit est due une alt ration de la spermatogen se, parfois jusqu' l'azoospermie totale. L'examen histologique montre une hyalinisation des tubules, qui apparaissent comme des structures fantomatiques sur la coupe des tissus. En revanche, les cellules de Leydig sont pro minentes, la suite d'une hyperplasie ou d'une augmentation apparente li e la perte de tubules. Bien que le syndrome de Klinefelter puisse tre associ un retard mental, le degr de d ficience intellectuelle est g n ralement l ger et, dans certains cas, aucun d ficit n'est d tectable. La r duction de l'intelligence est corr l e au nombre de chromosomes X suppl mentaires. Le syndrome de Klinefelter est associ une fr quence plus lev e de plusieurs troubles, notamment le cancer du sein (observ 20 fois plus fr quemment que chez les hommes normaux), les tumeurs germinales extragonadiques et les maladies auto-immunes telles que le lupus ryth mateux diss min . Le syndrome de Turner, caract ris par un hypogonadisme primaire chez les femelles ph notypiques, r sulte d'une monosomie partielle ou http://ebooksmedicine.net compl te du bras court du chromosome X. Avec les m thodes cytog n tiques de routine, l'ensemble du chromosome X est manquant chez 57% des patients, ce qui entra ne un caryotype 45,X. Ces patients sont les plus gravement touch s, et le diagnostic peut souvent tre pos la naissance ou au d but de l'enfance. Les caract ristiques cliniques typiques associ es au syndrome de Turner 45,X comprennent un retard de croissance, conduisant une taille anormalement petite (inf rieure au troisi me centile) ; gonflement de la nuque en raison de canaux lymphatiques distendus (dans la petite enfance) qui est consid r comme une sangle du cou chez les enfants plus g s ; racine des cheveux post rieure basse ; cubitus valgus (une augmentation de l'angle de port des bras) ; poitrine en forme de bouclier avec des mamelons largement espac s ; palais haut arqu ; lymph d me des mains et des pieds ; et une vari t de malformations cong nitales telles que le rein en fer cheval, la valve aortique bicuspide et la coarctation de l'aorte ( Fig. 7.16 ). Les anomalies cardiovasculaires sont la cause la plus fr quente de d c s chez l'enfant. l'adolescence, les filles touch es chouent Coarctation de l'aorte Poitrine largeStries ovaires, infertilit , am norrh eIncidence : 1 sur 3000 naissances f minines Caryotypes : Classique : 45,X Deuxi me chromosome X d fectueux : 46,X,i(Xq) 46,XXq 46,XXp 46,X, r(X) Type de mosa que : 45,X/46,XXFig. 7.16 Caract ristiques cliniques et caryotypes du syndrome de Turner. d velopper des caract res sexuels secondaires normaux ; Les organes g nitaux restent infantiles, le d veloppement des seins est minime et peu de poils pubiens apparaissent. La plupart des patientes pr sentent une am norrh e primitive et l'examen morphologique montre une transformation des ovaires en tra n es blanches de stroma fibreux d pourvus de follicules. L' tat mental de ces patients est g n ralement normal, mais de subtils d fauts dans le traitement de l'information visuo-spatiale ont t not s. Curieusement, l'hypothyro die caus e par les auto-anticorps se produit, en particulier chez les femmes atteintes d'isochromosome Xp. Jusqu' 50% de ces patie
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nts d veloppent une hypothyro die clinique. Chez les patients adultes, la combinaison d'une petite taille et d'une am norrh e primitive doit susciter une forte suspicion de syndrome de Turner. Le diagnostic est tabli par caryotype. Environ 43% des patients atteints du syndrome de Turner sont soit mosa ques (l'une des lign es cellulaires tant 45,X), soit pr sentent des anomalies structurelles du chromosome X. La plus fr quente est la d l tion du bras court, entra nant la formation d'un isochromosome du bras long, 46,X,i(X) (q10). L'effet net des anomalies structurelles associ es est de produire une monosomie partielle du chromosome X. Des combinaisons de suppressions et de mosa cisme se produisent galement. Il est important d'appr cier l'h t rog n it caryotypique associ e au syndrome de Turner car elle est responsable de variations importantes dans le ph notype. Contrairement aux patients atteints de monosomie X, ceux qui sont mosa ques ou qui ont des variantes de d l tion peuvent avoir une apparence presque normale et peuvent ne pr senter qu'une am norrh e primitive. La pathogen se mol culaire du syndrome de Turner n'est pas compl tement comprise, mais des tudes ont commenc faire la lumi re. Comme mentionn pr c demment, les deux chromosomes X sont actifs pendant l'ovogen se et sont essentiels au d veloppement normal des ovaires. Au cours du d veloppement normal du f tus, les ovaires contiennent jusqu' 7 millions d'ovocytes. Les ovocytes disparaissent progressivement, de sorte qu' la m narche, leur nombre est tomb seulement 400 000, et lorsque la m nopause se produit, il en reste moins de 10 000. Dans le syndrome de Turner, les ovaires f taux se d veloppent normalement au d but de l'embryogen se, mais l'absence du deuxi me chromosome X entra ne une perte acc l r e d'ovocytes, qui est compl te l' ge de 2 ans. Dans un sens, donc, la m nopause survient avant la m narche , et les ovaires sont r duits des brins fibreux atrophiques, d pourvus d'ovules et de follicules (ovaires stri s). tant donn que les patients atteints du syndrome de Turner pr sentent galement d'autres anomalies (non gonadales), il s'ensuit que les g nes n cessaires la croissance et au d veloppement normaux des tissus somatiques doivent galement r sider sur le chromosome X. Parmi les g nes impliqu s dans le ph notype de Turner se trouve le g ne de l'hom obox de petite taille (SHOX) Xp22.33. C'est l'un des g nes qui restent actifs dans les deux chromosomes X et qui est unique en ce qu'il a un homologue actif sur le bras court du chromosome Y. Ainsi, les m les et les femelles normaux ont deux copies actives de ce g ne. La perte d'une copie de SHOX donne lieu une petite taille. En effet, des d l tions du g ne SHOX sont observ es chez 2 5 % des enfants par ailleurs normaux de petite taille. Alors que la perte d'une copie de SHOX peut expliquer le d ficit de croissance dans le syndrome de Turner, elle ne peut pas expliquer d'autres caract ristiques cliniques importantes telles que les malformations cardiaques et les anomalies endocriniennes. De toute vidence, plusieurs autres g nes situ s sur le chromosome X sont galement impliqu s. http://ebooksmedicine.net Chez les femelles, un chromosome X, maternel, paternel, est inactiv de mani re al atoire au cours du d veloppement (hypoth se de Lyon). Dans le syndrome de Klinefelter, il y a deux chromosomes X ou plus avec un chromosome Y, la suite de chromosomes non disjonctifs et sexuels. Les patients ont une testicularatrophie, la st rilit , une pilosit r duite, une gyn comastie, un corps andeunucho de. Il s'agit de la cause la plus fr quente de mal st rilit . Dans le syndrome de Turner, il y a une monosomie partielle ou compl te du g ne sur le bras court du chromosome X, la plupart du temps caus e uniquement par l'absence d'un chromosome X (45, X) et, moins fr quemment, par le mosa cisme ou, par des d l tions La petite taille, la palmure du cou, le cubitus valgus, les malformations cardiovasculaires, l'am norrh e, l'absence de caract ristiques du sexe secondaire et les ovaires fibroticaux sont des caract ristiques cliniques typiques. Trois groupes de maladies r sultant de mutations affectant des g nes uniques ne suivent pas les r gles mend liennes de l'h r dit : Maladies associ es l'alt ration de r gions imprim es du g nome Le syndrome de l'X fragile est le prototype de maladies dans lesquelles la mutation causale se produit dans une longue s quence r p titive de trois nucl otides. D'autres exemples de maladies associ es des mutations r p t es des trinucl otides sont la maladie de Huntington et la dystrophie myotonique. On sait maintenant que ce type de mutation est l'origine d'environ 40 maladies, et tous les troubles d couverts jusqu' pr sent sont associ s des changements neurod g n ratifs. Dans chacune de ces conditions, l'amplification d'ensembles sp cifiques de trois nucl otides l'int rieur du g ne perturbe sa fonction. Certaines caract risti
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ques uniques des mutations r p t es des trinucl otides, d crites plus loin, sont responsables du mode de transmission atypique des maladies associ es. Le syndrome de l'X fragile r sulte d'une mutation du g ne FMR1, qui correspond Xq27.3 et est la deuxi me cause g n tique la plus fr quente de retard mental, apr s le syndrome de Down. Il a une fr quence de 1 sur 1550 pour les hommes et de 1 sur 8000 pour les femmes. Le syndrome tire son nom de l'aspect caryotypique du chromosome X dans la m thode de diagnostic originale. La culture de cellules de patients dans un milieu d ficient en folate a g n ralement montr une discontinuit de coloration ou de constriction dans le bras long du chromosome X. Cette m thode a maintenant t supplant e par l'analyse bas e sur l'ADN de la taille de r p tition des triplets, comme nous le verrons plus loin. Les hommes cliniquement atteints pr sentent un retard mental mod r s v re, bien que l'ampleur de la d ficience soit tr s variable. Il n'est pas rare que certains enfants soient initialement diagnostiqu s avec des sympt mes similaires ceux de l'autisme. Le ph notype physique typique comprend un visage long avec une grande mandibule, de grandes oreilles vers es et de gros testicules (macroorchidie). Bien que caract ristiques du syndrome de l'X fragile, ces anomalies ne sont pas toujours pr sentes ou peuvent tre assez subtiles. La seule anomalie physique distincte qui peut tre d tect e chez au moins 90% des hommes postpub res atteints du syndrome de l'X fragile est la macroorchidie. Comme pour toutes les maladies li es l'X, le syndrome de l'X fragile touche principalement les hommes. L'analyse de plusieurs pedigrees montre toutefois que certains modes de transmission ne sont g n ralement pas associ s d'autres troubles r cessifs li s l'X ( Fig. 7.17 ). Il s'agit notamment des l ments suivants : M les porteurs. Environ 20 % des hommes qui, selon l'analyse g n alogique, sont porteurs d'une mutation de l'X fragile ne manifestent pas les sympt mes neurologiques ou les caract ristiques physiques typiques de l'X fragile pendant l'enfance. Comme nous le verrons ci-dessous, ces m les porteurs ( galement appel s m les transmetteurs ) pr sentent une anomalie mol culaire d tectable au locus FMR1, mais pas la mutation part enti re observ e chez les enfants symptomatiques. Femelles atteintes. De 30% 50% des femmes porteuses de la mutation X fragile sur un chromosome peuvent pr senter des caract ristiques de d ficience cognitive l g re ou d'autres troubles du comportement. Environ 20 % d veloppent des caract ristiques d' chec reproducteur pr matur (voir ci-dessous). La pr sence de sympt mes chez les femelles porteuses, bien que l gers, est inhabituelle pour une maladie r cessive li e l'X. Anticipation. Ce terme fait r f rence au ph nom ne par lequel les caract ristiques cliniques du syndrome de l'X fragile s'aggravent chaque g n ration successive, comme si la mutation devenait de plus en plus d l t re au fur et mesure qu'elle se transmettait d'un homme ses petits-fils et arri re-petits-fils. Ces caract ristiques inhabituelles ont t li es la nature dynamique de la mutation. Dans la population normale, le nombre de r p titions de la s quence CGG dans le g ne FMR1 est faible, en moyenne autour de 29, tandis que les personnes touch es ont 200 4000 r p titions. On pense que ces soi-disant mutations compl tes se produisent travers une tape interm diaire de pr mutations caract ris e par 52 200 r p titions CGG. Les m les et les femelles porteurs ont des pr mutations. Au cours de l'ovogen se (mais pas de la spermatogen se), les pr mutations peuvent tre converties en mutations compl tes par amplification suppl mentaire des r p titions CGG, qui peuvent ensuite tre transmises la fois aux fils et aux filles de la femelle porteuse. Ces observations expliquent pourquoi certains m les porteurs ne sont pas affect s (ils ont des pr mutations) et pourquoi certaines femelles porteuses sont affect es (elles h ritent de mutations compl tes). La base mol culaire du syndrome de l'X fragile commence tre comprise et se rapporte au silen age du produit du g ne FMR1, la prot ine de retard mental familial (FMRP). Le g ne normal FMR1 contient des r p titions CGG dans sa r gion 5 non traduite. Lorsque le nombre de r p titions trinucl otidiques d passe environ 230, l'ADN de l'ensemble de la r gion 5 du g ne devient anormalement m thyl . La m thylation s' tend galement en amont dans la r gion promotrice du g ne, entra nant la suppression transcriptionnelle de FMR1. On pense que l'absence de FMRP qui en r sulte est l'origine de la http://ebooksmedicine.net Fig. 7.17 G n alogie Xp dialogie fragile.Les chromosomes X et Y sont repr sent s.Notez que dans la premi re g n ration, tous les fils sont normaux et tous les fema lessont porteurs (harborapr mutation). Au cours de l'oogen se chez la porteuse, la pr mutation s' tend de mani re stofullmutatio n ; Par cons q
Robbins et Cotran. Pathologie générale	uent, au cours de la g n ration suivante, tous les m les qui h ritent de la mutation compl te sont touch s. Cependant, seuls 50 % des hommes qui h ritent de la mutation compl te sont touch s, et souvent de mani re l g re. (D'apr s un croquis original avec l'aimable autorisation de la Dre Nancy Schneider, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) changements ph notypiques. La FMRP est largement exprim e dans les tissus normaux, mais des niveaux plus lev s se trouvent dans le cerveau et les testicules. Il s'agit d'une prot ine de liaison l'ARN qui est transport e du cytoplasme au noyau, o elle se lie des ARNm sp cifiques et les transporte vers les axones et les dendrites ( Fig. 7.18 ). C'est dans les synapses que les complexes FMRP-ARNm jouent un r le essentiel dans la r gulation de la traduction d'ARNm sp cifiques impliqu s dans le contr le des fonctions synaptiques. L'absence de cette fonction de navette finement coordonn e semble sous-tendre le syndrome de l'X fragile. Bien qu'initialement consid r es comme inoffensives, les pr mutations CGG dans le g ne FMR1 peuvent provoquer une maladie ph notypiquement diff rente du syndrome de l'X fragile par un m canisme distinct impliquant un gain de fonction toxique. Cette maladie a t d couverte lorsqu'il a t not qu'environ 20 % des femmes porteuses de la pr mutation (femmes porteuses) pr sentent une d ficience cognitive l g re et une insuffisance ovarienne pr matur e (avant l' ge de 40 ans), et que plus de 50 % des hommes porteurs de la pr mutation (hommes transmetteurs) pr sentent un syndrome neurod g n ratif progressif partir de leur sixi me d cennie. Ce syndrome, appel tremblement de l'X fragile/ataxie, est caract ris par des tremblements intentionnels et une ataxie c r belleuse et peut voluer vers le parkinsonisme. Comment les pr mutations provoquent-elles la maladie ? Chez ces patients, le g ne FMR1, au lieu d' tre m thyl et r duit au silence, continue d' tre transcrit. Les ARNm FMR1 contenant des CGG ainsi form s sont toxiques . Ils s'accumulent dans le noyau et forment des inclusions intranucl aires. Dans ce processus, l'ARNm agr g recrute des prot ines de liaison l'ARN. Fig. 7.18 Un mod le d'action des neurones de la prot ine de retard mental familial (FMRP). Le FMRP joue un r le essentiel dans la r gulation de la traduction des prot ines axonales partir des ARN li s. Ces prot ines produites localement, leur tour, jouent un r le diversifi dans le microenvironnement de la synapse. (Adapt de Hin P, Warren ST : New insights into fragile X syndrome : from molecules to neu-robehavior, TrendsBiochemSci28:152, 2003.) FMRP Ribosomes Prot ines axonales Prot ines dendritiques Ribosomes Complexe FMRP-MRNA D'AXON DENDRITE http://ebooksmedicine.net Peut- tre que la s questration de ces prot ines des endroits anormaux conduit des v nements toxiques pour la cellule. Comme indiqu , de nombreuses autres maladies neurod g n ratives li es l'expansion r p t e des trinucl otides sont reconnues. Voici quelques principes g n raux : Dans tous les cas, les fonctions des g nes sont modifi es par une expansion des r p titions, mais le seuil pr cis partir duquel les pr mutations sont converties en mutations compl tes diff re selon chaque trouble. Alors que l'expansion du syndrome de l'X fragile se produit pendant l'ovogen se, dans d'autres troubles tels que la maladie de Huntington, les pr mutations sont converties en mutations compl tes au cours de la spermatogen se. L'expansion peut impliquer n'importe quelle partie du g ne, et l' ventail des possibilit s peut tre divis en deux grandes cat gories : celles qui affectent les r gions non traduites (comme dans le syndrome de l'X fragile) et celles qui affectent les r gions codantes (comme dans la maladie de Huntington) ( Fig. 7.19 ). Lorsque des mutations affectent des r gions non codantes, il y a perte de fonction , car la synth se des prot ines est supprim e (par exemple, FMRP). En revanche, les mutations impliquant des parties traduites du g ne donnent naissance des prot ines mal repli es (par exemple, la maladie de Huntington). Beaucoup de ces mutations dites de gain de fonction toxique impliquent des r p titions CAG qui codent pour les voies de polyglutamine, et les maladies qui en r sultent sont parfois appel es maladies de polyglutamine, affectant principalement le syst me nerveux. L'accumulation de prot ines mal repli es en agr gats dans le cytoplasme est une caract ristique courante de ces maladies. L'amplification pathologique des r p titions trinucl otidiques provoque des mutations de perte de fonction (syndrome de l'X fragile) ou de gain de fonction (maladie de Huntington). La plupart de ces mutations produisent des troubles neurod g n ratifs. Le syndrome de l'X fragile r sulte d'une perte de la fonction du g ne FMR1 et se caract rise par un retard mental, une macroorchidie et des caract ristiques
Robbins et Cotran. Pathologie générale	faciales anormales. Dans la population normale, il y a environ 29CGG r p titions dans le g ne FMR1. Les g nomes des m les et des femelles porteurs contiennent des pr mutations avec 52 200CGG r p titions qui peuvent tendre o4000 r p titions (mutations compl tes) au cours de l'oogen se. Lorsque des mutations compl tes sont transmises la descendance, le syndrome de l'X fragile se produit. Tremblements d'X/ataxie fragiles r sultant de l'expression d'une pr mutation du g ne FMR1 se d veloppe chez certains m les et femelles. L'accumulation d'ARNm correspondant dans l'ucleus et la liaison suicidaire certaines prot ines essentielles aux fonctions neuronales normales Les mitochondries contiennent plusieurs g nes qui codent pour des enzymes impliqu es dans la phosphorylation oxydative. L'h r dit de l'ADN mitochondrial diff re de celle de l'ADN nucl aire en ce que le premier est associ l'h r dit maternelle. La raison de cette particularit est que les ovules contiennent le compl ment normal des mitochondries dans leur cytoplasme abondant, tandis que les spermatozo des contiennent peu, voire aucune, mitochondries. L'ADN mitochondrial du zygote est donc enti rement d riv de l'ovule. Ainsi, seules les m res transmettent les g nes mitochondriaux leur prog niture, m le et femelle. Les maladies caus es par des mutations dans les g nes mitochondriaux sont rares. Parce que l'ADN mitochondrial code pour des enzymes impliqu es dans la phosphorylation oxydative, les maladies caus es par des mutations dans ces g nes affectent les organes les plus d pendants de la phosphorylation oxydative (SNC, muscle squelettique, muscle cardiaque, foie et rein). La neuropathie optique h r ditaire de Leber est le trouble prototypique de ce groupe. Cette maladie neurod g n rative se manifeste par une perte bilat rale progressive de la vision centrale qui conduit terme la c cit . MaladiesCaus es parAlt rations de l'empreinteR gions :Prader-WilliandAngelmanSyndromesTous les humains h ritent de deux copies de chaque g ne (sauf, bien s r, les g nes des chromosomes sexuels chez les m les), port sur les chromosomes maternels et paternels homologues. On a longtemps suppos qu'il n'y avait pas de diff rence entre les g nes homologues normaux d riv s de la m re et du p re. En effet, c'est vrai pour la plupart des g nes. Il a cependant t tabli qu'il existe des diff rences fonctionnelles entre les copies paternelle et maternelle de certains g nes. Les diff rences proviennent d'un processus pig n tique appel empreinte g nomique, par lequel certains g nes homologues sont diff rentiellement inactiv s au cours de l'empreinte paternelle et maternelle Fig. 7.19 Sites d'expansion et s quence affect e dans certaines maladies caus es par des mutations nucl otidiques r p t es.UTR, r gion non traduite.*Bien qu'elle ne soit pas strictement une maladie r cidivante, la myoclonule progressive est caus e, comme d'autres dans ce groupe, par une expansion ah ro que de l'ADN. http://ebooksmedicine.net la gam togen se. Ainsi, l'empreinte maternelle fait r f rence l'inactivation transcriptionnelle de l'all le maternel, tandis que l'empreinte paternelle implique que l'all le paternel est inactiv . Au niveau mol culaire, l'empreinte est associ e la m thylation du promoteur du g ne, ainsi qu' des v nements connexes tels que la modification des prot ines d'histones de liaison l'ADN, dont l'effet total est de faire taire le g ne. L'empreinte se produit dans l'ovule ou le spermatozo de et est ensuite transmise de mani re stable toutes les cellules somatiques d riv es du zygote. L'empreinte g nomique est mieux illustr e en consid rant deux troubles g n tiques peu courants, le syndrome de Prader-Willi et le syndrome d'Angelman. Le syndrome de Prader-Willi caract risent le retard mental, la petite taille, l'hypotonie, l'ob sit , les petites mains et les petits pieds et l'hypogonadisme. Dans 60 % 75 % des cas, une d l tion interstitielle de la bande q12 dans le bras long du chromosome 15 : del(15)(q11 ; Q13) : peut tre d tect . Chez de nombreux patients sans anomalie cytog n tique d tectable, l'analyse FISH montre des d l tions plus petites dans la m me r gion. Il est frappant de constater que dans tous les cas, la d l tion affecte le chromosome 15 d'origine paternelle. Contrairement au syndrome de Prader-Willi, les patients atteints du syndrome d'Angelman ph notypiquement distinct naissent avec une d l tion de la m me r gion chromosomique d riv e de leur m re. Les patients atteints du syndrome d'Angelman sont galement mentalement retard s, mais en plus, ils pr sentent une d marche ataxique, des convulsions et des rires inappropri s. En raison du rire et de l'ataxie, ce syndrome a t appel le syndrome de la marionnette heureuse. Une comparaison de ces deux syndromes d montre clairement les effets du parent d'origine sur la fonction des g nes. Si tous les g nes paternels et maternels contenus dans le chromosome 15 taient exprim s
Robbins et Cotran. Pathologie générale	de mani re identique, on s'attendrait ce que les caract ristiques cliniques r sultant de ces d l tions soient identiques, quelle que soit l'origine parentale du chromosome 15. La base mol culaire de ces deux syndromes peut tre comprise dans le contexte de l'empreinte ( Fig. 7.20 ). Un ensemble de g nes sur le chromosome maternel 15q12 est imprim (et donc r duit au silence), de sorte que le chromosome paternel fournit les seuls all les fonctionnels. Lorsque ceux-ci sont perdus la suite d'une d l tion (dans le chromosome paternel), le patient d veloppe le syndrome de Prader-Willi. Parmi l'ensemble des g nes qui sont supprim s dans le syndrome de Prader-Willi, on pense que le coupable le plus probable est un groupe de g nes codant pour plusieurs petits ARN nucl olaires (snoARN) distincts, qui sont impliqu s dans le traitement de l'ARN messager. l'inverse, un g ne distinct, UBE3A, qui correspond galement la m me r gion du chromosome 15 est imprim sur le chromosome paternel. UBE3A code pour une ubiquitine ligase, une famille d'enzymes qui cible d'autres prot ines cellulaires pour la d gradation prot asomale (Chapitre 1) par l'ajout de fractions ubiquitine. Seul l'all le d'origine maternelle du g ne est normalement actif. La d l tion de ce g ne maternel sur le chromosome 15 donne naissance au syndrome d'Angelman. Les manifestations neurologiques d'Angelman sont principalement dues un manque d'expression d'UBE3A dans des r gions sp cifiques du cerveau. Des tudes mol culaires portant sur des patients cytog n tiquement normaux atteints du syndrome de Prader-Willi ont montr que chez certains Dans les cas, les deux copies structurellement normales du chromosome 15 sont d riv es de la m re. L'h r dit des deux chromosomes d'une paire d'un parent est appel e disomie uniparentale. L'effet net est le m me (c'est- -dire que le patient n'a pas un ensemble fonctionnel de g nes du chromosome 15 paternel [non imprim ]). Le syndrome d'Angelman, comme on pouvait s'y attendre, peut galement r sulter d'une disomie uniparentale du chromosome 15 paternel. Site de d l tionSite de d l tion G ne Angelman actif d'Angelman imprim Fig. 7.20 G n tique des syndromes d'Angelman et de Prader-Willi. http://ebooksmedicine.net L'impr gnation implique l'inhibition transcriptionnelle des copies paternelles ou maternelles de certains g nes au cours du gam tog ne n sique. Pour ces g nes, il n'existe qu'une seule copie fonctionnelle chez l'individu. La perte de l'all le fonctionnel (non imprim ) par d l tions donne lieu des maladies. Comme mentionn pr c demment et comme illustr par plusieurs exemples, de nombreuses maladies de la petite enfance et de l'enfance sont d'origine g n tique. D'autres, bien que n' tant pas g n tiques, sont soit propres aux enfants, soit prennent des formes distinctes dans cette population de patients et m ritent donc le titre de maladies p diatriques. chaque stade de leur d veloppement, les nourrissons et les enfants sont la proie d'un groupe de maladies quelque peu diff rent ( Tableau 7.5 ). De toute vidence, les maladies de la petite enfance (c'est- -dire au cours de la premi re ann e de vie) pr sentent le risque de d c s le plus lev . Durant cette phase, la p riode n onatale (les 4 premi res semaines de vie) est sans conteste la p riode la plus dangereuse. Une fois que l'enfant a surv cu la premi re ann e de sa vie, les perspectives s' claircissent consid rablement. Cependant, il est inqui tant de constater qu'entre 1 an et 14 ans, les blessures r sultant d'accidents sont la principale cause de d c s. Toutes les affections num r es dans Le tableau 7.5 est d crit dans le pr sent chapitre ; Seuls quelques-uns des plus courants sont pris en compte ici. Bien que les principes g n raux des maladies n oplasiques et des tumeurs sp cifiques soient discut s ailleurs, quelques tumeurs d'enfants sont d crites, afin de mettre en vidence les diff rences entre les n oplasmes p diatriques et adultes. Tableau 7.5 Causes de d c s selon l' ge Le syndrome de Prader-Willi r sulte d'une d l tion de la r gion chromosomique paternelle15q12 et se caract rise par un retard mental, une petite taille, une hypotonie, une ob sit et un hypogonadisme. Le syndrome d'Angelman r sulte d'une d l tion de la r gion chromosomique maternelle15q12 et se caract rise par une tardation mentale, une ataxie, des convulsions et un rire inappropri . Les anomalies cong nitales sont des d fauts structurels pr sents la naissance, bien que certains, tels que les malformations cardiaques et les anomalies r nales, puissent ne devenir cliniquement apparents que des ann es plus tard. Comme il ressort de la discussion qui suit, le terme cong nital n'implique ni n'exclut une base g n tique. On estime qu'environ 120 000 b b s naissent avec une malformation cong nitale chaque ann e aux tats-Unis, soit une incidence de 1 sur 33. Comme indiqu dans Tableau 7.5 , les anomalies cong nitales sont une cause importante de mortalit
Robbins et Cotran. Pathologie générale	infantile. De plus, ils continuent d' tre une source importante de maladie, d'invalidit et de d c s tout au long des premi res ann es de la vie. Avant d'examiner l' tiologie et la pathogen se des anomalies cong nitales, il est essentiel de d finir certaines des anomalies cong nitales. Termes utilis s pour d crire les erreurs de morphogen se. Les malformations sont des erreurs primaires de la morphogen se. En d'autres termes, il existe un processus de d veloppement intrins quement anormal. Les malformations sont g n ralement multifactorielles, plut t que le r sultat d'un seul g ne ou d'un d faut chromosomique. *Les causes sont num r es par ordre d croissant de fr quence. Toutes les causes et les taux sont bas s sur les donn es de 2008 (finales) et de 2009 (pr liminaires). Les taux sont exprim s pour 100 000 habitants, toutes causes confondues, au sein de chaque groupe d' ge. Exclut les maladies cardiaques cong nitales.Source de donn es :CentersforDiseaseControlandPrevention/NCHS,Statistiques nationales de l' tat civilSyst me :mortalit ,2014. www.cdc.gov/nchs/data/dvs/lcwk1_2014.pdf http://ebooksmedicine.net Fig. 7.21 Exemples de malformations. (A)La polydactylie (ou plus de doigts suppl mentaires) et la syndactylie (fusion des doigts) ont peu de cons quences fonctionnelles lorsqu'elles se produisent insolati. (B)De m me, la fente labiale, avec ou sans le palais gauche, est compatible avec la vie lorsqu'elle se produit lorsqu'elle se produit en tant isol e ; Dans ce cas, cependant, l'enfant souffrait d'un syndrome de malformation sous-jacente (trisomie13) et d'une malformation grave survenue. (C)Mortinatal associ une malformation al tale, dans laquelle les structures faciales sont utilis es ou ill galement form es ; Dans presque tous les cas, ce degr de dysmorphogen se externe est associ de graves anomalies internes et un d veloppement malsain du cerveau et des anomalies cardiaques. (A et C, avec l'aimable autorisation du Dr Reade Quinton, D partement de pathologie, Centre m dical du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas. B, avec l'aimable autorisation de la Dre Beverly Rogers, D partement de pathologie, Centre m dical Southwestern de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Ils peuvent se manifester sous plusieurs formes. Dans certaines pr sentations, comme les cardiopathies cong nitales, des syst mes corporels uniques peuvent tre impliqu s, tandis que dans d'autres, plusieurs malformations impliquant de nombreux organes et tissus peuvent coexister ( Fig. 7.21 Les perturbations r sultent de la destruction secondaire d'un organe ou d'une r gion du corps qui avait un d veloppement normal auparavant ; Ainsi, contrairement aux malformations, les perturbations r sultent d'une perturbation extrins que de la morphogen se. Les bandes amniotiques, r sultant de la rupture de l'amniose et de la formation r sultante de bandes qui entourent, compriment ou se fixent des parties du f tus en d veloppement, constituent l'exemple classique d'une perturbation ( Fig. 7.22 ). Divers agents environnementaux peuvent causer des perturbations (voir plus loin). Les perturbations ne sont pas h r ditaires, bien s r, et ne sont donc pas associ es un risque de r cidive lors de grossesses ult rieures. Les d formations, comme les perturbations, repr sentent galement une perturbation extrins que du d veloppement plut t qu'une erreur intrins que de la morphogen se. Les d formations sont fr quentes, affectant environ 2 % des nouveau-n s des degr s divers. Ils sont caus s par une compression localis e ou g n ralis e du f tus en croissance par des forces biom caniques anormales, conduisant finalement une vari t d'anomalies structurelles. La cause la plus fr quente de d formations est la contrainte ut rine. Entre la 35e et la 38e semaine de gestation, l'augmentation rapide de la taille du f tus d passe la croissance de l'ut rus, et la quantit relative de liquide amniotique (qui agit normalement comme un coussin) diminue galement. Ainsi, m me le f tus normal est soumis un certain degr de contrainte ut rine. Cependant, plusieurs variables augmentent la probabilit d'une compression excessive du f tus, notamment les affections maternelles telles que la premi re grossesse, le petit ut rus, l'ut rus malform (bicorne) et les l iomyomes. Des causes li es au f tus, telles que la pr sence de plusieurs f tus, un oligohydramnios et une pr sentation f tale anormale, peuvent galement tre impliqu es. La s quence fait r f rence de multiples anomalies cong nitales qui r sultent des effets secondaires d'une seule aberration localis e dans l'organogen se. L' v nement initiateur peut tre une malformation, une d formation ou une perturbation. Un excellent exemple est la s quence de l'oligohydramnios (ou Potter) ( Fig. 7.23A ). L'oligohydramnios (diminution du liquide amniotique) peut tre caus e par diverses anomalies maternelles, placentaires ou f tales, y compris une fuite chronique de liquide
Robbins et Cotran. Pathologie générale	amniotique en raison de la rupture de l'amnion ; insuffisance ut roplacentaire r sultant d'une hypertension maternelle ou d'une tox mie s v re ; et l'ag n sie r nale chez le f tus (parce que l'urine f tale est un constituant majeur du liquide amniotique). La compression f tale associ e l'oligohydramnios aboutit son tour un ph notype classique chez le nouveau-n compos de visages aplatis et d'anomalies de position des mains et des pieds ( Fig. 7.23B ). Les hanches peuvent tre disloqu es. La croissance de la paroi thoracique et des poumons est galement compromise, parfois un point tel que Fig. 7.22 Perturbation due aux bandes amniotiques.Dans l' chantillon repr sent , le placent droite et la bande d'amnion s' tendent partir de la partie sup rieure du sac amniotique pour entourer la patte du f tus. (Avec l'aimable autorisation du Dr Theonia Boyd, H pital pour enfants de Boston, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net Fig. 7.23 (A)Pathogen se de la s quence de l'oligohydramnios (Potter). Les causes connues d'erreurs dans les malformations humaines peuvent tre regroup es en trois grandes cat gories : g n tiques, environnementales et multifactorielles ( Tableau 7.6 ). La cause n'a pas t identifi e pour pr s de la moiti des cas signal s. Les causes g n tiques des malformations comprennent tous les m canismes pr c demment discut s des maladies g n tiques. Pratiquement tous les syndromes chromosomiques sont associ s des malformations cong nitales. Des exemples sont le syndrome de Down et d'autres trisomies, le syndrome de Turner et le syndrome de Klinefelter. La plupart des troubles chromosomiques surviennent au cours de la gam togen se et ne sont donc pas familiaux. Des mutations monog niques, caract ris es par une h r dit mend lienne, peuvent tre l'origine de malformations majeures. Par exemple, l'holoprosenc phalie est le d faut de d veloppement le plus courant du cerveau ant rieur et du milieu du visage chez l'homme (voir chapitre 23). La voie de signalisation Hedgehog joue un r le essentiel dans la morphogen se de ces structures, et des mutations de perte de fonction de composants individuels dans cette voie sont signal es dans les familles ayant des ant c dents d'holoprosenc phalie r currente. Les influences environnementales, telles que les infections virales, les m dicaments et les radiations auxquelles la m re a t expos e pendant la grossesse, peuvent provoquer des malformations f tales (l'appellation malformation est utilis e de mani re vague dans ce contexte, car techniquement, ces anomalies repr sentent des perturbations). Parmi les infections virales num r es dans Tableau 7.6 , la rub ole tait un Tableau 7.6 Causes des malformations cong nitales chez l'homme (B)Nourrisson avec s quence oligohydramnios (Potter). Remarquetraits faciaux aplatis et pied d form (talipesequin ovarus). La survie n'est pas possible. Si la connexion embryologique entre ces d fauts et l' v nement initiateur n'est pas reconnue, une s quence peut tre confondue avec un syndrome de malformation. Le syndrome de malformation fait r f rence la pr sence de plusieurs d fauts qui ne peuvent pas tre expliqu s sur la base d'une seule erreur de localisation initiant la morphogen se. Les syndromes r sultent le plus souvent d'une seule cause affection (p. ex., une infection virale ou une anomalie chromosomique sp cifique) qui affecte simultan ment plusieurs tissus. En plus de ces d finitions globales, certains termes g n raux sont appliqu s aux malformations sp cifiques un organe. L'ag n sie fait r f rence l'absence totale d'un organe ou de son anus, tandis que l'aplasie et l'hypoplasie indiquent respectivement un d veloppement incomplet et un sous-d veloppement. L'atr sie d crit l'absence d'ouverture, g n ralement d'un organe ou d'un canal visc ral creux tel que les intestins et les voies biliaires. *Livebirths.DatafromStevensonRE,HallJG,GoodmanRM,editors :Human malformations and related anomalies, NewYork,1993,OxfordUniversityPress,p115. http://ebooksmedicine.net fl au du 19e et du d but du 20e si cle. Heureusement, la rub ole maternelle et l'embryopathie rub oleuse qui en r sulte ont t pratiquement limin es dans les pays d velopp s gr ce la vaccination. Comme mentionn plus loin, l'infection maternelle par le virus Zika peut donner lieu de graves malformations du syst me nerveux central. Une vari t de m dicaments et de produits chimiques ont t soup onn s d' tre t ratog nes, mais peut- tre moins de 1% des malformations cong nitales sont caus es par ces agents. La liste comprend la thalidomide, l'alcool, les anticonvulsivants, la warfarine (anticoagulant oral) et l'acide 13-cisr tino que, qui est utilis dans le traitement de l'acn s v re. Par exemple, la thalidomide, autrefois utilis e comme tranquillisant en Europe et actuellement utilis e pour le traitement de certains cancers, provoque une incidence extr mement lev e (50 % 80 %) de malformations des membres. L
Robbins et Cotran. Pathologie générale	'alcool, peut- tre l'agent le plus utilis aujourd'hui, est un t ratog ne environnemental important. Les nourrissons n s de m res qui abusent de l'alcool pr sentent un retard de croissance pr natal et postnatal, des anomalies faciales (microc phalie, fentes palp brales courtes, hypoplasie maxillaire) et des troubles psychomoteurs. Ces caract ristiques combin es sont appel es syndrome d'alcoolisation f tale. Bien qu'il n'ait pas t d montr de mani re convaincante que la nicotine d riv e de la fum e de cigarette est t ratog ne, il existe une incidence lev e d'avortements spontan s, de travail pr matur et d'anomalies placentaires chez les fumeuses enceintes, et les b b s n s de m res fumeuses ont souvent un faible poids la naissance et peuvent tre sujets au syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN). la lumi re de ces r sultats, il est pr f rable d' viter compl tement l'exposition la nicotine pendant la grossesse. Parmi les affections maternelles num r es dans Tableau 7.6, le diab te sucr est une entit courante, et malgr les progr s r alis s dans la surveillance obst tricale pr natale et le contr le de la glyc mie, l'incidence des malformations majeures chez les nourrissons de m res diab tiques se situe entre 6 % et 10 % dans la plupart des s ries rapport es. L'hyperinsulin mie f tale induite par l'hyperglyc mie maternelle entra ne une macrosomie f tale (organom galie et augmentation de la graisse corporelle et de la masse musculaire) ; Les anomalies cardiaques, les anomalies du tube neural et d'autres malformations du SNC sont quelques-unes des principales anomalies observ es dans l'embryopathie diab tique. L'h r dit multifactorielle, qui implique l'interaction des influences environnementales avec deux ou plusieurs g nes de faible effet, est la cause g n tique la plus fr quente de malformations cong nitales. Cette cat gorie comprend des malformations relativement courantes telles que les fentes labiales et palatines et les anomalies du tube neural. L'importance des contributions environnementales l'h r dit multifactorielle est soulign e par la r duction spectaculaire de l'incidence des anomalies du tube neural par l'apport p riconceptionnel d'acide folique dans l'alimentation. Les risques de r cidive et le mode de transmission des troubles multifactoriels sont d crits plus haut dans ce chapitre. La pathogen se des anomalies cong nitales est complexe et encore mal comprise, mais deux principes g n raux sont pertinents quel que soit l'agent tiologique : 1. Le moment de l'agression t ratog ne pr natale a un impact important sur la survenue et le type d'anomalie produite. Le d veloppement intra-ut rin de l'homme peut tre divis en deux phases : (1) la p riode embryonnaire, qui occupe les 9 premi res semaines de la grossesse, et (2) la p riode f tale, qui se termine la naissance. Au d but de la p riode embryonnaire (3 premi res semaines apr s la f condation), un agent nocif endommage soit suffisamment de cellules pour provoquer la mort et l'avortement, soit seulement quelques cellules, ce qui permet probablement l'embryon de se r tablir sans d velopper des d fauts. Entre la troisi me et la neuvi me semaine, l'embryon est extr mement sensible la t ratogen se, le pic de sensibilit se produisant entre la quatri me et la cinqui me semaine. Au cours de cette p riode, les organes sont fabriqu s partir des couches de cellules germinales. La p riode f tale qui suit l'organogen se est marqu e principalement par la croissance et la maturation ult rieures des organes, avec une sensibilit consid rablement r duite aux agents t ratog nes. Au lieu de cela, le f tus est sensible au retard de croissance ou aux l sions d'organes d j form s. Il est donc possible qu'un agent donn produise des anomalies diff rentes si l'exposition se produit des moments diff rents de la gestation. 2. L'interaction complexe entre les t ratog nes environnementaux et les d fauts g n tiques intrins ques est illustr e par le fait que les caract ristiques de la dysmorphogen se caus e par les agressions environnementales peuvent souvent tre r capitul es par des d fauts g n tiques dans les voies cibl es par ces t ratog nes. Voici quelques exemples repr sentatifs : La cyclopamine est un t ratog ne v g tal. Les brebis gestantes qui se nourrissent de plantes contenant de la cyclopamine donnent naissance des agneaux qui pr sentent de graves anomalies craniofaciales, notamment l'holoprosenc phalie et la cyclopie ( il unique fusionn , d'o l'origine du surnom cyclopamine). Ce compos est un inhibiteur de la signalisation Hedgehog dans l'embryon et, comme indiqu pr c demment, des mutations des g nes Hedgehog sont pr sentes dans des sous-ensembles de f tus atteints d'holoprosenc phalie. L'acide valpro que est un anti pileptique et un t ratog ne reconnu. L'acide valpro que perturbe l'expression d'une famille de facteurs de transcription critiques pour le d veloppement hautement conserv s, connus sous le nom de prot i
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nes hom obox (HOX). Chez les vert br s, les prot ines HOX ont t impliqu es dans la structuration des membres, des vert bres et des structures craniofaciales. Il n'est pas surprenant que des mutations de la famille des g nes HOX soient responsables d'anomalies cong nitales qui imitent les caract ristiques observ es dans l'embryopathie l'acide valpro que. L'acide trans-r tino que, un d riv de la vitamine A (r tinol), est essentiel au d veloppement et la diff renciation normaux, et son absence au cours de l'embryogen se entra ne une constellation de malformations affectant plusieurs syst mes organiques, notamment les yeux, le syst me g nito-urinaire, le syst me cardiovasculaire, le diaphragme et les poumons (voir le chapitre 8 pour une carence en vitamine A dans la p riode postnatale). l'inverse, une exposition excessive l'acide r tino que est galement t ratog ne. Les nourrissons n s de m res trait es l'acide r tino que pour une acn s v re ont un ph notype pr visible (embryopathie l'acide r tino que), y compris des anomalies du SNC, cardiaques et craniofaciales, telles que des fentes labiales et palatines. La derni re entit peut provenir d'une d r gulation m di e par l'acide r tino que des composants de la voie de signalisation du facteur de croissance transformant- (TGF- ), qui est impliqu e dans la palatogen se. Les souris avec knock-out du g ne TGFB3 d veloppent uniform ment une fente palatine, illustrant une fois de plus la relation fonctionnelle entre l'exposition t ratog ne et les voies de signalisation dans la causalit des anomalies cong nitales. http://ebooksmedicine.net Les anomalies cong nitales r sultent de normalit s intrins ques (malformations) ainsi que de perturbations asextrinsiques (d formations, perturbations). Les anomalies cong nitales peuvent r sulter de causes g n tiques (anomalies chromologiques, mutations g n tiques), environnementales (infarctus, drogues, alcool) et multifactorielles. Le moment de l'inut ro-agression a une profonde influence sur l' tendue des anomalies cong nitales, les v nements ant rieurs ayant g n ralement un impact plus important. L'interaction entre les causes g n tiques et environnementales est accentu e par le fait que les t ratog nes de dix voies de signalisation ciblent des voies de signalisation dans lesquelles des mutations ont t signal es comme tant l'origine de anomalies identiques. Les infections du f tus et du nouveau-n peuvent tre contract es par voie transcervicale (infections ascendantes) ou par voie transplacentaire (infections h matologiques). Les infections transcervicales, ou ascendantes, sont caus es par la propagation de microbes partir du canal cervico-vaginal et peuvent tre acquises in utero ou pendant l'accouchement. La plupart des infections bact riennes (p. ex., l'infection streptococcique -h molytique) et quelques infections virales (p. ex., l'herp s simplex) sont contract es de cette mani re. En g n ral, le f tus contracte l'infection en inhalant du liquide amniotique infect dans les poumons ou en passant par un canal g nital infect pendant l'accouchement. L'infection f tale est g n ralement associ e une inflammation des membranes placentaires (chorioamnionite) et une inflammation du cordon ombilical (funisite). Ce mode de propagation est typique de la pneumonie et, dans les cas graves, de la septic mie et de la m ningite. Les infections transplacentaires acc dent la circulation sanguine f tale en traversant le placenta via les villosit s choriales, et peuvent survenir tout moment pendant la gestation ou occasionnellement, comme cela peut tre le cas avec l'h patite B et le virus de l'immunod ficience humaine, au moment de l'accouchement par transfusion m re-f tus. La plupart des infections parasitaires (p. ex., toxoplasme, paludisme) et virales, ainsi que quelques infections bact riennes (p. ex., Listeria et Treponema), suivent ce mode de transmission h matog ne. Les manifestations cliniques de ces infections sont tr s variables, d pendant en grande partie du moment de la gestation et du micro-organisme impliqu . Les infections transplacentaires les plus importantes peuvent tre facilement m moris es par l'acronyme TORCH. Les l ments du complexe TORCH sont le toxoplasme (T), le virus de la rub ole (R), le cytom galovirus (C), l'herp svirus (H) et l'un des nombreux autres microbes (O) tels que Treponema pallidum. Ces agents sont regroup s parce qu'ils peuvent voquer des manifestations cliniques et pathologiques similaires. Les infections TORCH survenant au d but de la gestation peuvent provoquer des s quelles chroniques chez l'enfant, notamment un retard de croissance, un retard mental, des cataractes et des anomalies cardiaques cong nitales, tandis que les infections plus tard dans la grossesse entra nent principalement des l sions tissulaires accompagn es d'inflammation (enc phalite, chorior tinite, h patospl nom galie, pneumonie et myocardite). Plus r cemment, le virus Zika
Robbins et Cotran. Pathologie générale	est apparu comme un autre agent qui peut tre transmis par les femelles enceintes leur prog niture, avec des cons quences d vastatrices telles que la microc phalie et des l sions c r brales. La pr maturit est d finie par un ge gestationnel inf rieur 37 semaines et constitue la deuxi me cause la plus fr quente de mortalit n onatale (apr s les anomalies cong nitales). Comme on pouvait s'y attendre, les nourrissons n s avant la fin de la gestation p sent galement moins que la normale (<2500 g). Les principaux facteurs de risque de pr maturit sont la rupture pr matur e des membranes ; infection intra-ut rine entra nant une inflammation des membranes placentaires (chorioamnionite) ; anomalies structurelles de l'ut rus, du col de l'ut rus et du placenta ; et les grossesses multiples (p. ex., grossesse g mellaire). Les enfants n s avant la fin de la p riode de gestation ont des taux de morbidit et de mortalit plus lev s que les nourrissons n s terme. L'immaturit des syst mes organiques chez les nourrissons pr matur s les rend particuli rement vuln rables plusieurs complications importantes : Syndrome de d tresse respiratoire, galement appel maladie des membranes hyalines S quelles long terme, y compris un retard de d veloppement Bien que le poids la naissance soit faible chez les nouveau-n s pr matur s, il est g n ralement appropri apr s ajustement en fonction de l' ge gestationnel. En revanche, jusqu' un tiers des nourrissons qui p sent moins de 2500 g naissent terme et sont donc sous-d velopp s plut t qu'immatures. Ces nourrissons de petite taille pour la gestationnale (SGA) souffrent d'un retard de croissance f tale. Le retard de croissance f tale peut r sulter d'anomalies f tales, maternelles ou placentaires, bien que dans de nombreux cas, la cause sp cifique soit inconnue. Anomalies f tales : Cette cat gorie comprend des affections qui r duisent intrins quement le potentiel de croissance du f tus malgr un apport ad quat en nutriments de la m re. Parmi ces affections f tales figurent les troubles chromosomiques, les anomalies cong nitales et les infections cong nitales. Des anomalies chromosomiques peuvent tre d tect es chez jusqu' 17 % des f tus valu s pour un retard de croissance f tale et chez jusqu' 66 % des f tus pr sentant des malformations chographiques document es. L'infection f tale doit tre envisag e chez tous les nouveau-n s croissance restreinte, le groupe d'infections TORCH (voir ci-dessus) tant une cause fr quente. Lorsque la causalit est intrins que au f tus, le retard de croissance f tale est sym trique (c'est- -dire qu'il affecte tous les syst mes organiques de la m me mani re). Anomalies placentaires : Les causes placentaires comprennent tout facteur qui compromet l'apport sanguin ut roplacentaire. Il s'agit, par exemple, du placenta praevia (faible implantation du placenta), du d collement placentaire (s paration du placenta de la d cidue par un caillot r troplacentaire) ou de l'infarctus placentaire. Avec des anomalies placentaires (et maternelles), le retard de croissance f tale est asym trique http://ebooksmedicine.net (c'est- -dire que le cerveau est pargn par rapport aux organes visc raux tels que le foie). Facteurs maternels : Cette cat gorie comprend de loin les causes les plus fr quentes de d ficit de croissance chez les nourrissons AGG. Des exemples importants sont les maladies vasculaires telles que la pr clampsie ( tox mie de la grossesse ) (chapitre 19) et l'hypertension chronique. Une autre classe de maladies maternelles de plus en plus reconnue dans le cadre du retard de croissance f tale est celle des maladies acquises ou h r ditaires d'hypercoagulabilit (c'est- -dire les thrombophiles) (chapitre 4). La liste des autres affections maternelles associ es au retard de croissance f tale est longue, mais certaines des influences vitables sont l'abus de narcotiques maternels, la consommation d'alcool et le tabagisme excessif (comme indiqu pr c demment, bon nombre de ces m mes causes sont galement impliqu es dans la pathogen se des anomalies cong nitales). Les m dicaments provoquant un retard de croissance f tale de mani re similaire comprennent les t ratog nes, tels que la ph nyto ne, un anticonvulsivant couramment administr (Dilantin), ainsi que des agents non t ratog nes. La malnutrition maternelle (en particulier l'hypoglyc mie prolong e) peut galement affecter la croissance f tale. Non seulement le nourrisson en retard de croissance est handicap pendant la p riode p rinatale, mais les d ficits persistent dans l'enfance et l' ge adulte. Les personnes touch es sont donc plus susceptibles de souffrir de dysfonction c r brale, de troubles d'apprentissage et de d ficiences sensorielles (c'est- -dire visuelles et auditives). La cause la plus fr quente de d tresse respiratoire chez le nouveau-n est le syndrome de d tresse respiratoire (SDR), galement connu sous le nom de maladie des membranes hyalines en raison de la form
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ation de membranes dans les espaces a riens p riph riques observ e chez les nourrissons qui succombent cette condition. On estime que 24 000 cas de SDR sont signal s chaque ann e aux tats-Unis. L'am lioration de la prise en charge de cette maladie a permis de r duire consid rablement le nombre de d c s dus l'insuffisance respiratoire, qui est pass de 5000 par an il y a dix ans moins de 900 cas par an. Il s'agit principalement d'un trouble du nourrisson pr matur . Les causes moins fr quentes comprennent la s dation excessive de la m re, le traumatisme cr nien f tal pendant l'accouchement, l'aspiration de sang ou de liquide amniotique et l'hypoxie intra-ut rine secondaire la compression due l'enroulement du cordon ombilical autour du cou. Le SDR survient chez environ 60 % des nourrissons n s moins de 28 semaines de gestation, 30 % de ceux n s entre 28 et 34 semaines de gestation et moins de 5 % de ceux n s apr s 34 semaines de gestation. Il existe galement des associations fortes, mais non invariables, avec le sexe masculin, le diab te maternel et l'accouchement par c sarienne. Le d faut fondamental du SDR est l'incapacit du poumon immature synth tiser suffisamment de surfactant. Le tensioactif est un complexe de phospholipides tensioactifs, principalement la dipalmitoylphosphatidylcholine (l cithine) et d'au moins deux groupes de prot ines associ es au tensioactif. L'importance des prot ines associ es au surfactant dans la fonction pulmonaire normale peut tre mesur e par l'apparition d'une insuffisance respiratoire s v re chez les nouveau-n s pr sentant une carence cong nitale en surfactant caus e par des mutations dans les g nes correspondants. Le surfactant est synth tis par les pneumocytes de type II et, d s le premier souffle du nouveau-n en bonne sant , recouvre rapidement la surface des alv oles, r duisant la tension superficielle et diminuant ainsi la pression n cessaire pour maintenir les alv oles ouvertes. Dans un poumon d ficient en surfactant, les alv oles ont tendance s'affaisser et un effort inspiratoire relativement plus important est n cessaire chaque respiration pour ouvrir les alv oles. Le nourrisson se fatigue rapidement force de respirer et une at lectasie g n ralis e s'installe. L'hypoxie qui en r sulte d clenche une s quence d' v nements qui conduit des l sions pith liales et endoth liales et, finalement, la formation de membranes hyalines ( Fig. 7.24 ). Comme nous le verrons plus loin, cette image classique de la carence en surfactant est grandement modifi e par le traitement au surfactant. Les hormones r gulent la synth se des tensioactifs. Les corticost ro des stimulent la formation de lipides tensioactifs et de prot ines associ es. Par cons quent, les conditions associ es au stress intra-ut rin et au retard de croissance f tale, qui augmentent la lib ration de corticost ro des, r duisent le risque de d velopper un SDR. l'inverse, les taux sanguins lev s compensatoires d'insuline chez les nourrissons de m res diab tiques peuvent supprimer la synth se des tensioactifs, contrecarrant ainsi les effets des st ro des. Cela peut expliquer, en partie, pourquoi les nourrissons de m res diab tiques sont plus risque de d velopper un SDR. Le travail est connu pour augmenter la synth se de tensioactifs ; en cons quence, une c sarienne pratiqu e avant le d but du travail peut galement tre associ e un risque accru de SDR. MORPHOLOGIELes tissus chez les nourrissons atteints de SDR sont de taille normale, mais ils sont lourds et relativement d pourvus d'air. Ils ont une coloration violette difi e et, l'examen microscopique, les tissus semblent solides, peu d velopp s, g n ralement des alv oles (at lectiques). Si l'enfant meurt dans les premi res heures de sa vie, seuls des d bris cellulaires n crotiques seront pr sents dans les bronchioles et les alv oles terminales. Plus tard, au cours de l' volution, les membranes hyalines osinophiles caract ristiques, les bronchioles respiratoires, les alv olarductes et les alv oles al atoires ( Fig.7.25 ). Ces membranes contiennent des cellules pith liales n crotiques m lang es des prot ines plasmatiques extravas es. Il existe une p nurie consid rable de neutrophiliciner action inflammatoire associ e ces membranes. Les l sions de la maladie hyaline ne sont jamais observ es chez les nourrissons mort-n s, les enfants n s vivants qui meurent quelques heures apr s la naissance. Si l'enfant atteint de RDS meurt apr s plusieurs jours, des signes de probl mes r parateurs, y compris la prolif ration des pneumocytes de type II et la fibrose interstitielle, sont pr sents. La pr sentation clinique classique avant l' re du traitement par tensioactif exog ne a t d crite pr c demment. l'heure actuelle, l' volution clinique r elle et le pronostic du SDR n onatal varient en fonction de la maturit et du poids la naissance du nourrisson et de la rapidit du traitement. Le contr le du SDR se concentre sur la pr
Robbins et Cotran. Pathologie générale	vention, soit en retardant le travail jusqu' ce que le poumon f tal atteigne sa maturit , soit en induisant la maturation du poumon chez le f tus risque. La capacit d' valuer avec pr cision la maturit pulmonaire du f tus est essentielle la r alisation de ces objectifs. Comme les s cr tions pulmonaires sont vacu es dans le liquide amniotique, l'analyse des phospholipides du liquide amniotique http://ebooksmedicine.net R duction de la synth se, du stockage et de la lib ration de tensioactifsFig. 7.24 Physiopathologie du syndrome de d tresse respiratoire (voir texte). Fig. 7.25 Maladie de la membrane hyaline (h matoxyline- osinstain). L'alternance d'une alternance d' lectases et d'une dilatation des alv oles peut tre observ e. Fournit une bonne estimation du niveau de tensioactif dans la muqueuse alv olaire. L'administration prophylactique la naissance d'un surfactant exog ne des nourrissons extr mement pr matur s (n s avant l' ge gestationnel de 28 semaines) s'est av r e tr s b n fique, de sorte qu'il est maintenant rare que les nourrissons meurent d'un SDR aigu. Dans les cas non compliqu s, la r cup ration commence se produire dans les 3 ou 4 jours. Chez les nourrissons atteints, l'oxyg ne est n cessaire. L'utilisation de fortes concentrations d'oxyg ne administr par ventilateur pendant des p riodes prolong es est toutefois associ e deux complications bien connues : la fibroplasie r trolentale ( galement appel e r tinopathie du pr matur ) dans les yeux ; et dysplasie bronchopulmonaire. Heureusement, les deux complications sont maintenant beaucoup moins fr quentes en raison de techniques de ventilation plus douces, d'un traitement pr natal aux glucocortico des et de traitements prophylactiques par tensioactifs. C'est pourquoi ils sont d crits bri vement : La r tinopathie du pr matur a une pathogen se en deux phases. Au cours de la phase hyperoxique du traitement par SDR (phase I), l'expression du facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire proangiog nique (VEGF) est nettement diminu e, provoquant l'apoptose des cellules endoth liales. Les niveaux de VEGF rebondissent apr s le retour une ventilation ambiante relativement hypoxique (phase II), induisant une prolif ration des vaisseaux r tiniens (n ovascularisation) caract ristique de la l sions de la r tine. L'anomalie majeure de la dysplasie bronchopulmonaire est une diminution frappante de la cloison alv olaire (se manifestant par de grandes structures alv olaires simplifi es) et une configuration capillaire dysmorphique. De multiples facteurs hyperox mie, hyperventilation, pr maturit , cytokines inflammatoires et mald veloppement vasculaire contribuent la dysplasie bronchopulmonaire et agissent probablement de mani re additive ou synergique pour favoriser les blessures. Les nourrissons qui se r tablissent du SDR courent galement un risque accru de d velopper diverses autres complications associ es l'accouchement pr matur ; Les plus importants d'entre eux sont la persistance du canal art riel, l'h morragie intraventriculaire et l'ent rocolite n crosante. Ainsi, bien que les progr s technologiques aident sauver la vie de nombreux nourrissons atteints de SDR, ils font galement remonter la surface l'exquise fragilit du nouveau-n immature. Le SDR n onatal (maladie de la membrane hyaline) est une maladie de la pr maturit ; La plupart des cas surviennent chez les nouveau-n sn s avant 28 semaines de gestation. L'anomalie fondamentale du SDR est un surfactant pulmonaire insuffisant, ce qui entra ne l' chec du gonflement pulmonaire apr s l'accouchement. Le sch ma morphologique caract ristique du SDR est la pr sence de membranes hyalines (compos es d'alcells pith liques n crotiques et de prot ines plasmatiques) qui tapissent les voies respiratoires. La RDS peut tre am lior e par l'administration prophylactique de st ro des, la th rapie par tensioactifs et par l'am lioration des techniques de ventilation. Les s quelles long terme associ es au traitement par SDR comprennent la r tinopathie du pr matur et la dysplasie bronchopulmonaire ; L'incidence des deux complications a diminu avec l'am lioration de la prise en charge du SDR. L'ent rocolite n crosante (ECN) survient le plus souvent chez les pr matur s, l'incidence de la maladie tant inversement proportionnelle l' ge gestationnel. Il survient http://ebooksmedicine.net chez environ 1 nourrisson de tr s faible poids la naissance sur 10 (<1500 g). En plus de la pr maturit , la plupart des cas sont associ s l'alimentation ent rale, ce qui sugg re qu'une agression postnatale (comme l'introduction de bact ries) d clenche la cascade culminant dans la destruction des tissus. Bien que les agents infectieux soient susceptibles de jouer un r le dans la pathogen se de l'ECN, aucun agent pathog ne bact rien n'a t li la maladie. Un grand nombre de m diateurs inflammatoires ont t associ s la pathogen se de l'ECN. Un m diateur particulier, le facteur d'a
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ctivation plaquettaire, a t impliqu dans l'augmentation de la perm abilit de la muqueuse en favorisant l'apoptose des ent rocytes et en compromettant les jonctions serr es intercellulaires, ajoutant ainsi de l'huile sur le feu . L'ECN implique g n ralement l'il on terminal, le ca cum et le c lon droit, bien que n'importe quelle partie de l'intestin gr le ou du gros intestin puisse tre impliqu e. Le segment impliqu est g n ralement distendu, friable et congestionn ( Fig. 7.26 ), ou il peut tre franchement gangreneux ; Une perforation intestinale accompagn e d'une p ritonite peut tre observ e. l'examen microscopique, la n crose coagulative muqueuse ou transmurale, l'ulc ration, la colonisation bact rienne et les bulles de gaz sous-muqueuses sont toutes des caract ristiques associ es l'ECN. Des signes de changements r parateurs, tels que le tissu de granulation et la fibrose, peuvent tre observ s peu de temps apr s la r solution de l' pisode aigu. L' volution clinique est assez typique, avec l'apparition de selles sanglantes, une distension abdominale et le d veloppement d'un collapsus circulatoire. Les radiographies abdominales mettent souvent en vidence des gaz l'int rieur de la paroi intestinale (pneumatose intestinale). Lorsqu'elle est d tect e t t, l'ECN peut souvent tre prise en charge de mani re conservatrice, mais de nombreux cas (20 % 60 %) n cessitent une intervention chirurgicale, y compris la r section des segments n crotiques de l'intestin. L'ECN est associ e une mortalit p rinatale lev e ; les nourrissons qui survivent d veloppent souvent des st noses post-ECN fibrose caus e par le processus de gu rison. Selon l'Institut national de la sant infantile et du d veloppement humain, le SMSN est d fini comme la mort soudaine d'un nourrisson de moins de 1 an qui reste inexpliqu e apr s une enqu te approfondie sur le cas, y compris la r alisation d'une autopsie compl te, l'examen de la sc ne de d c s et l'examen des ant c dents cliniques . Il est important de souligner que de nombreux cas de mort subite dans la petite enfance ont une base anatomique ou biochimique l'autopsie ( Tableau 7.7 ) ; ceux-ci ne doivent pas tre tiquet s comme SMSN, mais plut t comme mort subite inattendue du nourrisson (SUID). Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que le SMSN repr sente environ la moiti des cas de SUID aux tats-Unis. Un aspect du SMSN qui n'est pas soulign dans la d finition est que le nourrisson meurt g n ralement pendant son sommeil, d'o les termes profanes de mort du berceau et de mort subite. Le SMSN est la principale cause de d c s entre 1 mois et 1 an chez les nourrissons am ricains, et la troisi me cause de d c s dans ce groupe d' ge, apr s les anomalies cong nitales et les maladies de pr maturit et de faible poids la naissance. Dans 90 % des cas, le nourrisson a moins de 6 mois ; La plupart ont entre 2 et 4 mois. Le SMSN chez un fr re ou une s ur pr coce est associ un risque relatif de r cidive cinq fois sup rieur ; La maltraitance traumatique des enfants doit tre soigneusement exclue dans ces circonstances. Le SMSN est une affection multifactorielle, avec un m lange de causes contributives dans un cas donn . Trois variables interd pendantes ont t propos es : (1) un nourrisson vuln rable, (2) une p riode de d veloppement critique dans le contr le hom ostatique, et (3) un ou plusieurs facteurs de stress exog nes. Selon ce mod le, plusieurs facteurs rendent le nourrisson vuln rable aux Fig. 7.26 Ent rocolite n crosante. (A)Lors de l'autopsie, dans les cas graves, l'ensemble de l'intestin gr le tait nettement termin et dangereusement mince (cette apparence implique g n ralement une perforation imminente). (B)La partie congestionn e de l'il um correspond aux zones d'infarctus h morragique et de n crose transmurale. Des bulles de gaz sous-muqueux (pneum atosis, intestinal) peuvent tre observ es dans plusieurs zones (fl ches). http://ebooksmedicine.netTable 7.7 Facteurs associ s au syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN)Toxicomanie chez l'un ou l'autre des parents, en particulier la marijuana et les opiac s maternels, la coca ne, la coca ne, les anomalies du tronc c r bral, associ es un d veloppement retard de l'excitation et du contr le cardiorespiratoire Troubles de l'oxydation des acides gras (mutations MCAD, LCHAD, SHAD) tels que la pulsion respiratoire, la pression art rielle et les r flexes des voies respiratoires sup rieures. Des anomalies de la signalisation d pendante de la s rotonine dans le tronc c r bral peuvent tre la base sous-jacente du SMSN chez certains nourrissons. Parmi les causes environnementales potentielles, la position de sommeil couch e, le sommeil sur des surfaces molles et le stress thermique sont probablement les facteurs de risque modifiables les plus importants pour le SMSN. De nombreuses tudes ont clairement montr un risque accru de SMSN chez les nourrissons qui dorment en position couch e
Robbins et Cotran. Pathologie générale	, ce qui a incit l'American Academy of Pediatrics recommander de placer les nourrissons en bonne sant sur le dos lorsqu'ils s'allongent pour dormir. Cette campagne Retournez dormir a permis de r duire consid rablement le nombre de d c s li s au SMSN depuis sa cr ation en 1994. La position couch e augmente la vuln rabilit du nourrisson un ou plusieurs stimuli nocifs reconnus (hypoxie, hypercarbie et stress thermique) pendant le sommeil. De plus, la position couch e est galement associ e une diminution de la r activit l'excitation par rapport la position couch e. Il convient de noter que le SMSN n'est pas la seule cause de mort subite et inattendue chez les nourrissons. Par cons quent, le SMSN est un diagnostic d'exclusion, n cessitant un examen minutieux de la sc ne du d c s et un examen post-mortem complet. Le ce dernier peut pr senter une cause insoup onn e de mort subite chez jusqu' 20 % ou plus des b b s pr sum s morts du SMSN ( Tableau 7.7 ). Les infections (par exemple, la myocardite virale ou la bronchopneumonie) sont les causes les plus fr quentes de SUID, suivies d'une anomalie cong nitale. la suite des progr s du diagnostic mol culaire, plusieurs causes g n tiques de SUID sont apparues. Par exemple, les troubles de l'oxydation des acides gras, caract ris s par des d fauts des enzymes oxydatives des acides gras mitochondriaux, peuvent tre responsables de jusqu' 5 % des morts subites dans la petite enfance ; Parmi ceux-ci, une carence en acylcoenzyme A d shydrog nase cha ne moyenne est la plus courante. Des analyses r trospectives dans des cas de mort subite du nourrisson initialement d sign s comme SMSN ont galement r v l des mutations des canaux sodiques et potassiques cardiaques, qui entra nent une forme d'arythmie cardiaque caract ris e par des intervalles QT prolong s ; ces cas ne repr sentent pas plus de 1 % des cas de SUID. C4b)*Le SID n'est pas la seule cause de SMSN, mais plut t un diagnostic d'exclusion. Par cons quent, la r alisation d'une autopsie peut souvent r v ler des r sultats qui expliqueraient la cause d'un SUID. Ces cas ne devraient pas, proprement parler, tre qualifi s de SMSN . SCN5A, canal sodique, voltage-d limit , typeV, alphapolypeptide ; KCNQ1, canal contr l par tension potassique, sous-famille de type KQT, membre1 ; MCAD, acylcoenzyme ad shydrog nase cha ne moyenne ; LCHAD, 3-hydroxyacylcoenzyme ad shydrog nase longue cha ne ; SCHAD, 3-hydroxyacylcoenzyme ad shydrog nase cha ne courte ; MTCYB, cytochromeb mitochondrial ; C4, compl mentcomposant4. d c s au cours de la p riode critique de d veloppement (c'est- -dire de 1 mois 1 an). Ces facteurs de vuln rabilit peuvent tre propres aux parents ou au nourrisson, tandis que le ou les facteurs de stress exog nes sont attribuables l'environnement ( Tableau 7.7 ). Bien que de nombreux facteurs aient t propos s pour expliquer la vuln rabilit d'un nourrisson, l'hypoth se la plus convaincante est que le SMSN refl te un d veloppement retard de l' veil et du contr le cardiorespiratoire. Le tronc c r bral et, en particulier, le bulbe rachidien jouent un r le essentiel dans la r ponse d'excitation du corps des stimuli nocifs tels que l'hypercarbie pisodique, l'hypoxie et le stress thermique rencontr s pendant le sommeil. Le syst me s rotoninergique (5-HT) de la moelle pini re est impliqu dans ces r ponses d'excitation ainsi que dans la r gulation d'autres fonctions hom ostatiques critiques telles que Les tudes anatomiques des victimes ont donn des r sultats histologiques incoh rents. Des p t chies multiples sont les r sultats les plus courants dans l'autopsie typique du SIDS (environ 80 % des cas) ; Ceux-ci sont g n ralement pr sents dans le thymus, les visc rales, les pl vres pari tales et les picardes. Les poumons sont g n ralement congestionn s etune g ne vasculaire avec ou sans d me pulmonaire est pr sente dans la majorit des cas. Des tudes morphom triques sophistiqu es ont mis en vidence des l sions abnormatives du tronc c r bral telles que l'hypoplasie du noyau arqu ou une diminution subtile des populations neuronales du tronc c r bral dans plusieurs cas ; Cependant, ces observations ne sont pas uniformes et l'utilisation de ces tudes n'est pas r alisable dans la plupart des proc dures d'autopsie de routine . Le SMSN est un trouble de cause inconnue, d fini comme la mort soudaine d'un nourrisson de moins d'un an qui reste inexpliqu e apr s une enqu te approfondie, y compris la r alisation d'une autopsie. La plupart des d c s de SMSN surviennent entre 2 et 4 mois. http://ebooksmedicine.net La raison la plus probable du SMSN est un retard dans le d veloppement des r flexes d' veil et du contr le cardiorespiratoire. De nombreux facteurs de risque environnementaux ont t propos s, parmi lesquels la position de sommeil couch est la mieux reconnue, d'o le succ s du programme Back to Sleep qui a permis de r duire l'incidence du SMSN. L'anasarque
Robbins et Cotran. Pathologie générale	f tal fait r f rence l'accumulation de liquide d mique chez le f tus pendant la croissance intra-ut rine. Le Les causes de l'anasarque f tale sont multiples ; Les plus importants sont num r s dans Tableau 7.8 . Dans le pass , l'an mie h molytique caus e par l'incompatibilit du groupe sanguin Rh entre la m re et le f tus (hydrops immunitaire) tait la cause la plus fr quente, mais avec la prophylaxie r ussie de ce trouble pendant la grossesse, d'autres causes d'anasarque non immunitaire sont apparues comme les principaux coupables. L'accumulation de liquide peut tre tr s variable, allant d'un d me progressif et g n ralis du f tus (hydrops f tal), une affection g n ralement mortelle, des processus d mateux plus localis s et moins marqu s, tels que des panchements pleuraux et p riton aux isol s ou des collections de liquide postnucal (hygroma kystique), qui sont souvent compatibles avec la vie ( Fig. 7.27 ). Le m canisme de l'hydrops immunitaire est discut en premier, suivi d'autres causes importantes de l'hydrops f tal. Tableau 7.8 Principales causes de l'anasarque f tal Syndrome de TurnerTrisomie21,trisomie18 *La cause de l'hydropsie off tale peut tre ind termin e ( idiopathique ) dans 20 % des cas. Donn es de MachinGA :Hydrop, cystichygroma, hydrothorax, panchements p ricardiaux et f tascites. DansGilbert-BarnessE,etal, diteurs :Pathologie de Potter du f tus, du nourrisson et de l'enfant, St.Louis,2007,Mosby,pp33. Fig. 7.27 Hydropsf tal. (A)Accumulation g n ralis e de liquide dans le f tus. (B)Accumulation de liquideparticuli rement pro minente hesofttissuesoftheneck. Cette condition est entr e dans l'hygroma kystique. Les cystichygromas sont caract ristiques avec, mais sans s'y limiter, des chromosomalanomes constitutionnels tels que 45, Xcaryotypes. (Avec l'aimable autorisation du Dr Beverly Rogers, D partement de pathologie, Centre m dical Southwestern de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) http://ebooksmedicine.net L'hydrops immunitaire r sulte d'une maladie h molytique induite par des anticorps chez le nouveau-n qui est caus e par une incompatibilit de groupe sanguin entre la m re et le f tus. Une telle incompatibilit se produit lorsque le f tus h rite du p re de d terminants antig niques des globules rouges qui sont trangers la m re. Les antig nes les plus courants l'origine d'une h molyse cliniquement significative sont les antig nes des groupes sanguins Rh et ABO. Parmi les nombreux antig nes inclus dans le syst me Rh, seul l'antig ne D est une cause majeure d'incompatibilit Rh. Les globules rouges f taux peuvent atteindre la circulation maternelle au cours du dernier trimestre de la grossesse, lorsque le cytotrophoblaste n'est plus pr sent comme une barri re, ou pendant l'accouchement lui-m me (saignement f tomaternel). La m re devient alors sensibilis e l'antig ne tranger et produit des anticorps qui, lors de grossesses futures, peuvent traverser librement le placenta jusqu'au f tus, dans lequel ils provoquent la destruction des globules rouges. Avec l'initiation de l'h molyse immunitaire, l'an mie progressive chez le f tus entra ne une isch mie tissulaire, une insuffisance cardiaque intra-ut rine et une accumulation p riph rique de liquide ( d me). Comme nous le verrons plus loin, l'insuffisance cardiaque peut tre la derni re voie par laquelle l' d me se produit galement dans de nombreux cas d'anasarque non immun. Plusieurs facteurs influencent la r ponse immunitaire aux globules rouges f taux Rh positif qui atteignent la circulation maternelle : L'incompatibilit ABO concomitante prot ge la m re contre l'immunisation Rh, car les globules rouges f taux sont rapidement recouverts d'isoh magglutinines (anticorps anti-A ou anti-B pr form s) et retir s de la circulation maternelle. La r ponse anticorps d pend de la dose d'antig ne immunisant, de sorte que la maladie h molytique ne se d veloppe que lorsque la m re a pr sent une h morragie transplacentaire importante (plus de 1 ml de globules rouges Rh positif). L'isotype de l'anticorps est important, car les anticorps d'immunoglobuline G (IgG) (mais pas IgM) peuvent Traversez le placenta. L'exposition initiale l'antig ne Rh voque la formation d'anticorps IgM, de sorte que la maladie Rh est tr s rare lors de la premi re grossesse. L'exposition ult rieure au cours de la deuxi me ou de la troisi me grossesse entra ne g n ralement une r ponse rapide des anticorps IgG. L'appr ciation du r le de la sensibilisation ant rieure dans la pathogen se de la maladie h molytique Rh du nouveau-n a conduit son contr le th rapeutique. l'heure actuelle, les m res Rh n gatif re oivent des immunoglobulines Rh (RhIg) 28 semaines et dans les 72 heures suivant l'accouchement d'un b b Rh positif. Les RhIg masquent les sites antig niques sur les globules rouges f taux qui peuvent s' tre infiltr s dans la circulation maternelle lors de l'accouchement, emp chant ainsi une sensibilisation durable aux antig nes Rh. E
Robbins et Cotran. Pathologie générale	n raison des succ s remarquables obtenus dans la pr vention de l'h molyse Rh, l'incompatibilit ABO f tomaternelle est actuellement la cause la plus fr quente de maladie h molytique immunitaire du nouveau-n . Bien que l'incompatibilit ABO se produise dans environ 20 25 % des grossesses, l'h molyse ne se d veloppe que chez une petite fraction des nourrissons n s par la suite et, en g n ral, la maladie est beaucoup plus b nigne que l'incompatibilit Rh. En partie, l' volution moins grave de la maladie peut tre attribu e l'expression des antig nes A et B sur de nombreuses cellules autres que les globules rouges, qui agissent comme une ponge pour l'anticorps transf r . La maladie h molytique ABO survient presque exclusivement chez les nourrissons du groupe sanguin A ou B qui naissent de m res du groupe sanguin O. Les isoh magglutinines anti-A et anti-B normales chez les m res du groupe O sont g n ralement de type IgM et ne traversent donc pas le placenta. Cependant, pour des raisons qui ne sont pas bien comprises, certaines femmes du groupe O poss dent des anticorps IgG dirig s contre les antig nes du groupe A ou B (ou les deux), m me sans sensibilisation pr alable. Par cons quent, le premier-n peut tre affect . Il n'existe pas de m thode efficace pour pr venir les maladies h molytiques r sultant d'une incompatibilit ABO. Les principales causes de l'anasarque non immunitaire comprennent les troubles associ s aux anomalies cardiovasculaires, aux anomalies chromosomiques et l'an mie f tale. Les anomalies cardiovasculaires structurelles et les anomalies fonctionnelles (c'est- -dire les arythmies) peuvent entra ner une insuffisance cardiaque intra-ut rine et un anasarque. Parmi les anomalies chromosomiques, le caryotype 45,X (syndrome de Turner) et les trisomies 21 et 18 sont associ s un anasarque f tal ; la base de ce trouble est g n ralement la pr sence d'anomalies cardiaques structurelles sous-jacentes, bien que dans le syndrome de Turner, il puisse y avoir une anomalie du drainage lymphatique du cou entra nant une accumulation de liquide postnucal (entra nant des hygromes kystiques). Les an mies f tales r sultant de causes autres que l'incompatibilit Rh ou ABO peuvent galement entra ner un anasarque. En fait, dans certaines parties du monde (par exemple, en Asie du Sud-Est), l'an mie f tale s v re caus e par la -thalass mie homozygote est probablement la cause la plus fr quente d'anasarque f tale. L'infection transplacentaire par le parvovirus B19 est de plus en plus reconnue comme une cause importante d'anasarque f tal. Le virus p n tre dans les pr curseurs rythro des (normoblastes), o il se r plique. Les l sions cellulaires qui s'ensuivent entra nent la mort des normoblastes et l'an mie aplasique. Des inclusions intranucl aires parvovirales peuvent tre observ es dans les pr curseurs rythro des circulants et m dullaires ( Fig. 7.28 Fig. 7.28 Bonemarrowfromaninfant infect par le parvovirus B19.Les fl ches pointent vers deux pr curseurs rythro des avec de grandes inclusions intranucl aires homog nes et entourant le bord p riph rique de la chromatine r siduelle. http://ebooksmedicine.net La base de l'anasarque dans l'an mie f tale de causes immunitaires et non immunitaires est l'isch mie tissulaire avec dysfonctionnement myocardique secondaire et insuffisance circulatoire. De plus, une insuffisance h patique secondaire peut survenir, la perte de la fonction synth tique contribuant l'hypoalbumin mie, la r duction de la pression osmotique plasmatique et l' d me. MORPHOLOGIELes r sultats anatomiques des inf os avec accumulation de liquide intra-ut rin varient la fois avec la v racit de la maladie et l' tiologie sous-jacente. Comme indiqu pr c demment, l'anasarque f tal repr sente la manifestation la plus s v re et g n ralis e ( Fig.7.27 ),et des degr s moindres d' d me, tels que des collections de liquide pleural, p riton al ou postnucal, isol es, peuvent survenir. Selon eux, les nourrissons peuvent tre mort-n s, mourir dans les premiers jours ou se r tablir compl tement. La pr sence d'une dysmorphie sugg re des anomalies chromosomalabiques constitutionnelles sous-jacentes ; Examen post-mortemMayShowacardia canomaly. Inhydrops associ s une an mie f tale, les deux f tus et placenta sont caract ristiquement p les ; Dans la plupart des cas, le foie et la rate sont plus importants, cons quence de l'insuffisance cardiaque et de la congestion. De plus, la moelle osseuse pr sente une hyperplasie compensatoire des pr curseurs rythro des (parvovi rus-associate, l'an mie daplasique tant une exception anotable), et une h matopo se extram dullaire est pr sente dans le foie, la rate et, ventuellement, dans d'autres tissus tels que les reins, les poumons, les ganglions lymphatiques et m me le c ur ( Fig.7.29 ). L'augmentation de l'activit h matopo tique explique la pr sence dans la circulation p riph rique d'un grand nombre d'ormoblastes et m me d' rythroblastes immatures ( rythr
Robbins et Cotran. Pathologie générale	oblastose f tale). La pr sence d'h molyse dans l'incompatibilit est associ e la complication suppl mentaire de l'augmentation de la bilirubine circulante due la d gradation des cellules. Le SNC peut tre endommag lorsque l'hyperbilirubin mie est marqu e (g n ralement 20 mg/d pour les nourrissons terme, mais souvent moins chez les pr matur s). La bilirubininie circulante non conjugu e est absorb e dans le cerveau, ce qu'elle exerce, semble-t-il, un effet toxique. Les ganglions basal-grangulaires et le tronc c r bral sontparticuli rement pronetoded p t de pigment bili rubin, qui conf re une teinte jaune caract ristique au parenchyme (ict re) ( Fig.7.30 La reconnaissance pr coce de l'anasarque f tale est imp rative, car m me les cas graves peuvent parfois tre sauv s par un traitement rapide. L'anasarque immunitaire r sultant d'une incompatibilit Rh peut tre pr dit avec une certitude raisonnable, car sa gravit est bien corr l e l'augmentation rapide des titres d'anticorps Rh chez la m re pendant la grossesse. L'identification pr natale et la prise en charge du f tus risque ont t facilit es par l'amniocent se et l'av nement des villosit s choriales et des pr l vements sanguins f taux. Le test direct d'antiglobuline (test de Coombs direct) (chapitre 12) utilisant du sang de cordon f tal donne un r sultat positif si les globules rouges ont t recouverts d'anticorps maternels. De plus, le clonage du g ne RHD a donn lieu des efforts visant d terminer le statut Rh du f tus en s quen ant l'ADN libre dans le sang maternel. Lorsqu'ils sont identifi s, les cas d'h molyse intra-ut rine s v re peuvent tre trait s par des transfusions intravasculaires f tales via le cordon ombilical et un accouchement pr coce. Apr s l'accouchement, la phototh rapie est utile, car la lumi re visible convertit la bilirubine en dipyrroles facilement excr t s. Comme nous l'avons d j vu, dans une crasante majorit des cas, l'administration d'IgR la m re peut pr venir l'apparition d'un hydrops immunitaire lors de grossesses ult rieures. La maladie h molytique du groupe ABO est plus difficile pr voir, mais elle est facilement anticip e par la connaissance de l'incompatibilit sanguine entre la m re et le p re et par les d terminations de l'h moglobine et de la bilirubine chez le nouveau-n vuln rable. Dans les cas mortels d'anasarque f tale, un examen post-mortem approfondi est imp ratif pour d terminer la cause et exclure une cause potentiellement r currente telle qu'une anomalie chromosomique. Fig. 7.29 De nombreux lots d'h matopo se extram dullaire (petites cellules bleues) sont dispers s parmi les h patocytes matures dans cette pr paration histologique chez l'enfant avec des hydropses non immunis s. Fig. 7.30 Ict re.Hyperbilirubin mie s v re au cours de la p riode n onatale par exemple, secondaire l'hydrolyse immunitaire r sultats ind position de pigment bili-rubin (fl ches) dans le parenchyme c r bral. Cela se produit parce que la barri re h mato-enc phalique est moins d velopp e au cours de la p riode n onatale qu' l' ge adulte. Les nourrissons qui survivent d veloppent des s quelles neurologiques long terme. http://ebooksmedicine.net L'hydropsie f tale fait r f rence l'accumulation de liquide d me chez le f tus pendant la croissance intra-ut rine. Le degr d'accumulation de liquide est variable, partir de l'hydropsefol tilisme g n ralis ou localis . Les causes les plus fr quentes sont non immunitaires (anomalies chromosomales, anomalies cardiovasculaires, et insuffisance f tale), tandis que les hydropsies immunitaires sont devenues moins fr quentes la suite de la prophylaxie rhanticorps. L' rythroblastose f tale (pr curseurs rythro des immatures circulants) est une caract ristique de la d couverte d'une anhydr mie f tale. L'hyperbilirubin mie induite par l'h molyse peut entra ner une bilirubintoxicit (ict re) dans les ganglions de la base et le tronc c r bral, particulaire et pr matur . Les tumeurs malignes constituent la deuxi me cause de d c s chez les enfants g s de 4 14 ans ; Seuls les accidents font payer un tribut plus lev . Les tumeurs b nignes sont encore plus fr quentes que les cancers. Il est parfois difficile de s parer, pour des raisons morphologiques, les vraies tumeurs des l sions tumorales chez le nourrisson et l'enfant. Dans ce contexte, deux cat gories particuli res de l sions tumorales doivent tre reconnues : L'h t rotopie ou choristome fait r f rence des cellules ou des tissus microscopiquement normaux qui sont pr sents dans des endroits anormaux. Il s'agit, par exemple, d'un repos de tissu pancr atique situ dans la paroi de l'estomac ou de l'intestin gr le et d'une petite masse de cellules surr nales pr sentes dans les reins, les poumons, les ovaires ou ailleurs. Les restes h t rotopiques ont g n ralement peu de signification clinique, mais sur la base de leur apparence, ils peuvent tre confondus avec des n oplasmes. L'hamartome fait r f renc
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e une prolif ration excessive mais focale de cellules et de tissus natifs de l'organe dans lequel il se produit. Bien que les l ments cellulaires soient matures et identiques ceux que l'on trouve dans le reste de l'organe, ils ne reproduisent pas l'architecture normale des tissus environnants. La ligne de d marcation entre un hamartome et un n oplasme b nin est souvent t nue et est diversement interpr t e. Les h mangiomes, les lymphangiomes, les rhabdomyomes du c ur et les ad nomes du foie sont consid r s par certains chercheurs comme des hamartomes et par d'autres comme de v ritables n oplasmes. Pratiquement n'importe quel n oplasme peut tre rencontr dans le groupe d' ge p diatrique, mais trois h mangiomes, lymphangiomes et t ratomes m ritent une mention sp ciale ici. Les h mangiomes sont les n oplasmes les plus courants de la petite enfance. Des h mangiomes caverneux et capillaires peuvent tre rencontr s (Chapitre 10), bien que ces derniers soient souvent plus cellulaires que chez les adultes et puissent donc sembler trompeusement inqui tants. Chez les enfants, la plupart des h mangiomes sont situ s dans la peau, en particulier sur le visage et le cuir chevelu, o ils produisent des masses rouge-bleu plates lev es, irr guli res ; Les l sions plates et plus grandes sont appel es taches de Porto. Les h mangiomes peuvent s'agrandir avec l' ge, mais dans de nombreux cas, ils r gressent spontan ment ( Fig. 7.31 ). La grande majorit des h mangiomes superficiels n'ont qu'une signification esth tique ; dans de rares cas, ils peuvent tre la manifestation d'une maladie h r ditaire associ e une maladie des organes internes, comme le syndrome de von Hippel-Lindau (chapitre 10). Un sous-ensemble d'h mangiomes caverneux du SNC peut survenir dans le cadre familial ; Les familles touch es pr sentent des mutations dans l'une des trois malformations caverneuses c r brales (CCM). Les lymphangiomes repr sentent la contrepartie lymphatique des h mangiomes. L'examen microscopique montre des espaces kystiques et caverneux bord s de cellules endoth liales et entour s d'agr gats lympho des ; Les espaces contiennent g n ralement un liquide p le. Ils peuvent survenir sur la peau, mais plus important encore, ils sont galement rencontr s dans les r gions plus profondes du cou, de l'aisselle, du m diastin et du r trop ritoine. Bien qu'histologiquement b nins, ils ont tendance augmenter de taille apr s la naissance et peuvent empi ter sur les structures m diastinales ou les troncs nerveux l'aisselle. Les t ratomes peuvent se pr senter sous la forme de l sions kystiques b nignes et bien diff renci es (t ratomes matures), de l sions potentiel ind termin (t ratomes immatures) ou de l sions non quivoques. Fig. 7.31 H mangiome cong nital capillaire (A) la naissance et (B) l' ge de 2 ans apr s que la l sion ait subi une r gression spontan e. (Avec l'aimable autorisation du Dr Eduardo Yunis, H pital pour enfants de Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvanie.) http://ebooksmedicine.net t ratomes malins (g n ralement m lang s un autre composant tumoral des cellules germinales tel qu'une tumeur des sinus endodermiques). Les t ratomes sacro-coccygiens sont les t ratomes les plus courants chez l'enfant, repr sentant 40 % ou plus des cas ( Fig. 7.32 ). Compte tenu du chevauchement des m canismes sous-jacents aux malformations cong nitales et l'oncogen se, il est int ressant de noter qu'environ 10 % des t ratomes sacro-coccygiens sont associ s des anomalies cong nitales, principalement des anomalies de l'intestin post rieur et de la r gion cloacale et d'autres anomalies de la ligne m diane (par exemple, m ningoc le, spina bifida) qui ne r sulteraient pas d'effets locaux de la tumeur. Environ 75 % de ces tumeurs sont des t ratomes matures avec une volution b nigne, et environ 12 % sont indubitablement malignes et mortelles (chapitre 18). Les autres sont d sign s comme des t ratomes immatures, et leur potentiel malin est en corr lation avec la quantit d' l ments tissulaires immatures pr sents. La plupart des t ratomes b nins sont rencontr s chez les nourrissons plus jeunes ( g s de 4 mois ou moins), tandis que les enfants pr sentant des l sions malignes ont tendance tre un peu plus g s. Les syst mes organiques les plus souvent touch s par les tumeurs malignes dans la petite enfance et l'enfance sont le syst me h matopo tique, le tissu neural et les tissus mous ( Tableau 7.9 ). Cette distribution contraste fortement avec celle des adultes, chez qui les tumeurs pith liales du poumon, du c ur, de la prostate et du c lon sont les formes les plus courantes. Les tumeurs malignes de la petite enfance et de l'enfance diff rent biologiquement et histologiquement de celles de l'adulte. Les principales diff rences sont les suivantes : D monstration relativement fr quente d'une relation troite entre le d veloppement anormal (t ratogen se) et l'induction tumorale (oncogen se), sugg rant une anomalie commune des ce
Robbins et Cotran. Pathologie générale	llules souches. Pr valence d'anomalies g n tiques ou de syndromes familiaux pr disposant au cancer Tendance des tumeurs malignes f tales et n onatales r gresser spontan ment ou subir une diff renciation en l ments matures Fig. 7.32 Sacrococcygealatome.Notez la taille de la l sion par rapport celle de l'enfant. Tableau 7.9 Tumeurs malignes courantes de la petite enfance et de l'enfance 10 14 ans De 0 4 ans De 5 9 ans Am lioration de la survie ou de la gu rison de nombreuses tumeurs infantiles, de sorte qu'une grande attention est maintenant accord e la r duction des effets ind sirables retard s de la chimioth rapie et de la radioth rapie chez les survivants, y compris le d veloppement de deuxi mes tumeurs malignes De nombreux n oplasmes p diatriques malins sont histologiquement uniques. En g n ral, ils ont tendance pr senter une (embryonnaire) plut t que pl omorphe-anaplasique, et ils pr sentent fr quemment des caract ristiques d'organogen se sp cifiques au site d'origine de la tumeur. En raison de leur aspect histologique primitif, de nombreuses tumeurs infantiles ont t collectivement appel es petites tumeurs rondes cellules bleues. Des feuillets de cellules avec de petits noyaux ronds caract risent ces tumeurs, qui comprennent le neuroblastome, le lymphome, le rhabdomyosarcome, le sarcome d'Ewing (tumeur neuroectodermique p riph rique) et certains cas de tumeur de Wilms. Des signes distinctifs suffisants sont g n ralement pr sents pour permettre un diagnostic d finitif sur la seule base de l'examen histologique, mais les tudes mol culaires deviennent de plus en plus utiles, tant pour le diagnostic que pour le pronostic des cancers de l'enfant. Trois tumeurs courantes le neuroblastome, le r tinoblastome et la tumeur de Wilms sont d crites ici pour mettre en vidence les diff rences entre les tumeurs p diatriques et celles des adultes. Le terme neuroblastique comprend les tumeurs des ganglions sympathiques et de la moelle surr nale qui sont d riv es des cellules primordiales de la cr te neurale peuplant ces sites ; Le neuroblastome est le membre le plus important de cette famille. C'est la deuxi me tumeur maligne solide la plus fr quente chez l'enfant apr s les tumeurs c r brales, repr sentant 7% 10% de tous les n oplasmes p diatriques et jusqu' 50% des tumeurs malignes diagnostiqu es dans la petite enfance. Les neuroblastomes pr sentent plusieurs caract ristiques uniques dans leur histoire naturelle, notamment une r gression spontan e et une maturation spontan e ou induite par la th rapie. La plupart se produisent de mani re sporadique, mais 1 2 % sont familiaux, avec une transmission autosomique dominante, et dans de tels cas, les n oplasmes peuvent impliquer les deux surr nales ou plusieurs sites autonomes primaires. Des mutations germinales dans le g ne de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) ont t li es la pr disposition familiale au neuroblastome. Des mutations somatiques de gain de fonction ALK sont galement observ es dans 8 10 % des neuroblastomes sporadiques et sont des marqueurs de pronostic d favorable. Des essais cliniques utilisant des inhibiteurs qui ciblent la tyrosine kinase ALK mut e sont en cours. http://ebooksmedicine.net Dans l'enfance, environ 40 % des neuroblastomes se manifestent dans la moelle m dullaire r nale. Les autres se produisent n'importe o le long de la cha ne sympathique, les endroits les plus courants tant la r gion paravertie de l'abdomen (25 %) et le m diastin post rieur (15 %). D'un point de vue macroscopique, les neuroblastomes passent de nodules (insitul s) cliniquement silencieux de grandes masses pesant plus de 1 kg. Les neuroblastomes in situ seraient 40 fois plus fr quents que les tumeurs pr sentant des sympt mes cliniques. La grande majorit de ces l sions silencieuses r gressent spontan ment, ne laissant qu'un foyer de fibrose ou de calcification chez l'adulte. Certains neuroblastomes sont nettement d limit s par une pseudo-capsule fibreuse, mais d'autres sont infiltrants et envahissent les structures environnantes, notamment les reins, la veine r nale et l'enveloppe de l'aorte. Ontransection, ils sont compos s de tissus mous, gris-tan, ressemblant des cerveaux. Les tumeurs plus grandes ont des zones de n crose, de kystique, de ramollissement et d'h morragie. Histologiquement, les neuroblastomes classiques sont compos s de petites cellules d'apparence primitive avec des noyaux sombres, un cytoplasme peu abondant et des bordures cellulaires mal d finies poussant dans des feuillets solides ( Fig.7.33A ). L'activit mitotique, la d gradation nucl aire ( karyorrhexis ) et le pl omorphisme peuvent tre pro minents. L'arri re-plan met souvent en vidence un mat riel fibrillaire osinophile (neuropil) qui correspond aux processus pierreuriques des neuroblastes principaux. Typiquement, on peut trouver des pseudorosettes dites Homer-Wright, dans lesquelles les cellules tumorales sont dispos es de mani re c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	oncentrique autour d'un espace central rempli de neuropilles (l'abse nceofan d'une v ritable lumi re centrale, la d signation pseudo-). Parmi les autres caract ristiques utiles, citons la d tection immunochimique de marqueurs n ruels, tels que l' nolase sp cifique des neurones, et la d monstration d' tudes ultrastructurelles de petits granules s cr toires contenant des cat cholamines cytoplasmiques li s une membrane. Certains n oplasmes pr sentent des signes de maturation, soit spontan s, soit induits par une th rapie. Cellules plus grandes ayant un cytoplasme plus abondant avec des noyaux v siculaires plus grands et un nucl ole pro minent, repr Des cellules ganglionnaires diff rents stades de maturation peuvent tre trouv es dans des tumeurs m lang es des neuroblastes primitifs (ganglioneuroblastome A). L sions encore mieux diff renci es contenant des cellules de plus en plus grandes ressemblant des cellules ganglionnaires matures dans le sens de neuroblastes r siduels ; Ces n oplasmes m ritent l'appellationganglioneurome ( Fig.7.33B ). La maturation des neuroblastes en cellules ganglionnaires s'accompagne g n ralement de l'apparition de cellules de Schwann. De nombreux facteurs influencent le pronostic, mais les plus importants sont le stade de la tumeur et l' ge du patient. Stadification des neuroblastomes ( Le tableau 7.10 ) rev t une grande importance dans l' tablissement d'un pronostic. Il convient de noter tout particuli rement le stade 4S (S signifie sp cial), car les perspectives pour ces patients sont excellentes, malgr la propagation de la maladie. Comme il est indiqu dans Tableau 7.10 , la tumeur primitive serait class e au stade 1 ou 2 sans la pr sence de m tastases, qui sont limit es au foie, la peau et la moelle osseuse, sans atteinte osseuse. Les nourrissons atteints de tumeurs 4S ont un excellent pronostic avec un traitement minimal, et il n'est pas rare que les tumeurs primaires ou m tastatiques subissent une r gression spontan e. La base biologique de ce comportement bienvenu n'est pas claire. Malheureusement, la plupart des enfants (60 % 80 %) Fig. 7.33 (A)Neuroblastome.Cette tumeur est compos e de petites cellules int gr es dans une matrice finement fibrillaire (neuropil). La pseudorosette de Wright (cellules tumorales dispos es concentriquement autour d'un noyau central de neuropil) se trouve dans le coin sup rieur de la plate-forme. (B)Les ganglionseuromes, r sultant d'une maturation spontan e ou induite par le traitement, sont caract ris s par des amas de cellules ganglionnaires de grande taille avec un cytoplasme osinophile nucl ien v siculaire abondant (fl che). Des cellules de Schwann en forme de fuseau sont pr sentes dans le stroma d'arri re-plan. pr sentent des tumeurs de stade 3 ou 4, et seulement 20% 40% pr sentent des neuroblastomes de stade 1, 2A, 2B ou 4S. L' ge est l'autre d terminant important du pronostic. Les perspectives pour les enfants de moins de 18 mois sont beaucoup plus favorables que pour les enfants plus g s un stade comparable de la maladie. La plupart des n oplasmes diagnostiqu s chez les enfants au cours des 18 premiers mois de la vie sont de stade 1 ou 2, ou de stade 4S (cat gorie de risque faible chez Tableau 7.10), tandis que les n oplasmes chez les enfants plus g s entrent dans la cat gorie de risque interm diaire ou lev . L'histologie est une variable pronostique ind pendante dans les tumeurs neuroblastiques ; La mise en vidence d'un stroma schwannien et d'une diff renciation gangliocytaire est indicative d'un pronostic favorable. L'amplification de l'oncog ne MYCN a un impact profond sur le pronostic. MYCN est situ sur le bras court distal du chromosome 2. L'amplification de MYCN est pr sente dans environ 25 30 % des tumeurs primaires, la plupart un stade avanc de la maladie ; Plus le nombre de copies est lev , plus le pronostic est mauvais. L'amplification de MYCN ne se manifeste pas de mani re caryotypique au site r sident 2p23p24, mais plut t sous forme de chromosomes doubles minute extrachromosomiques ou de r gions de coloration homog ne sur http://ebooksmedicine.net Stade 4Toute tumeur primitive avec diss mination vers des ganglions lymphatiques, des os, de la moelle osseuse, du foie, de la peau et/ou d'autres organes 0,9 (sauf d finition pour le stade 4S)0,8 Stade4SLocal tueur primaire (tel que d fini pour le stade 1,2A,ou 2B)avec une diss mination limit e la peau, au foie et/ou la moelle osseuse (<10 % des cellules nucl es sont constitu es par des cellules n oplates ; >10%Implication de la moelle osseuse S, Special.Adapt de BrodeurGM, PritchardJ, BertholdF, etal :R visions du diagnostic international du neuroblastome, de la stadification et de la r ponse au traitement,J Clin Oncol 11:1466,1993. 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Fig. 7.34 ). L'amplification MYCN est actuellement l'anomalie g n tique la plus importante utilis e dans la stratification du risque des tumeurs neuroblastiq
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ues et rend automatiquement une tumeur risque lev , quel que soit le stade ou l' ge. La plo die de l'ADN est un autre facteur pronostique, les tumeurs hyperdiplo des (avec gains de chromosomes entiers) ayant un pronostic plus favorable que les tumeurs proches de la diplo de. Ce dernier sous-ensemble, bien que plus proche de la diplo die en nombre absolu, a tendance avoir de multiples r arrangements structurels entre et l'int rieur des chromosomes qui peuvent entra ner des v nements mol culaires ind sirables, tels que l'amplification de MYCN. Bien que l' ge, le stade, le statut MYCN et la plo die soient utilis s cliniquement pour tablir un pronostic, de nombreuses autres aberrations mol culaires exp rimentales ont t identifi es qui pourraient galement avoir des rep res pronostiques ou tre des candidats potentiels pour un traitement cibl . Par exemple, l'expression de TrkA, un r cepteur de haute affinit pour le facteur de croissance nerveuse qui indique la diff renciation vers la lign e des ganglions sympathiques, est associ e un pronostic favorable. Dans l'ensemble, outre l'amplification de MYCN et les mutations ALK (ces derni res dans ~10%), les neuroblastomes de novo pr sentent peu de mutations r currentes hotspot . Cependant, une fr quence tr s lev e de neuroblastomes r cidivants (>75%) pr sentent des mutations dans la voie de signalisation de la kinase RAS-MAP, ce qui sugg re que les tumeurs r cidivantes pourraient tre cibl es par des th rapies contre ces voies oncog nes. Les enfants de moins de 2 ans atteints d'un neuroblastome pr sentent g n ralement un abdomen protub rant Fig. 7.34 (A)FISHusing afluoresc ine - sonde cosmide pour N-myc onasection tissulaire contenant un neuroblastome attach au rein. Notez les cellules du neuroblastome sur la partie sup rieure de la photo avec de grandes zones de coloration (jaune-vert) ; cela correspond l'amplification de N-MYC sous la forme de r gions de coloration homog ne. Les cellules pith liales tubulaires r nales dans la moiti inf rieure des photographies n'ont pas de coloration nucl aire et de coloration cytoplasmique de fond (en vert). (B)La courbe de survie des nourrissons de moins de 1 an atteints d'un neuroblastome m tastatique pendant 3 ans. L' v nement de 3 ans - la survie sans effet des tumeurs du nourrisson n'avait pas t amplifi e par MYCN tait de 93 %, tandis que celle des tumeurs qui avaient subi l'amplification MYCN n'avait que 10 % de survie sans v nement. (A, avec l'aimable autorisation du Dr Timothy Triche, Children's Hospital, Los Angeles, Californie. B, reproduit avec la permission de Brodeur GM : Neuroblastome : aper us biologiques d'une nigme clinique, NatRevCancer3:203 216, 2003.) d'une masse abdominale, de la fi vre et une perte de poids. Chez les enfants plus g s, les neuroblastomes peuvent passer inaper us jusqu' ce que les m tastases provoquent une h patom galie, une ascite et des douleurs osseuses. Les neuroblastomes peuvent m tastaser largement dans les syst mes h matog ne et lymphatique, en particulier dans le foie, les poumons, les os et la moelle osseuse. Chez les nouveau-n s, les neuroblastomes diss min s peuvent se manifester par de multiples m tastases cutan es associ es une d coloration bleue profonde de la peau (d'o le surnom plut t malheureux de b b muffin aux myrtilles ). Environ 90 % des neuroblastomes, quel que soit leur emplacement, produisent des cat cholamines (similaires aux cat cholamines associ es aux ph ochromocytomes), ce qui constitue une caract ristique diagnostique importante (c'est- -dire des taux sanguins lev s de cat cholamines et des taux urinaires lev s de m tabolites cat cholamines tels que l'acide vanillylmand lique [VMA] et l'acide homovanillique [HVA]). Malgr l' laboration des cat cholamines, l'hypertension est beaucoup moins fr quente avec ces n oplasmes qu'avec les ph ochromocytomes (Chapitre 20). http://ebooksmedicine.net Le neuroblastome et les tumeurs li es proviennent de cellules d riv es de la cr te neurale dans les ganglions sympathiques et la moelle pini re. Les neuroblastomes sont indiff renci s, tandis que les ganglionseuroblastomes et les ganglioneuromas d montrent une diff renciation (stroma de Schwannian et cellules ganglionnaires). Les pseudorosettes d'Homer-Wright sont caract ristiques des neuroblastomes. L' ge, le stade, l'amplification et la plo die sont les caract ristiques pronostiques les plus importantes ; Les enfants de moins de 18 mois ont g n ralement un meilleur pronostic que les enfants plus g s, tandis que les enfants atteints de tumeurs de stade sup rieur ou d'une amplification MYCN sont pires. Une fr quence lev e de neuroblastomes en rechute pr sente des mutations dans la voie RAS-MAPkinaseway. Les neuroblastomes s cr tent des cat cholamines, dont les s tabolites (VMA/HVA) peuvent tre utilis s pour le d pistage des patients. Le r tinoblastome est la tumeur maligne intraoculaire primitive la plus fr quente chez le
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s enfants. La g n tique mol culaire du r tinoblastome a d j t abord e (chapitre 6). Environ 40% des tumeurs sont associ es une mutation germinale du g ne RB et sont donc h r ditaires. Les 60% restants des tumeurs se d veloppent sporadiquement, et ceux-ci ont des mutations somatiques du g ne RB. Les cas familiaux sont g n ralement associ s au d veloppement de plusieurs tumeurs bilat rales, bien qu'elles puissent tre unifocales et unilat rales. Toutes les tumeurs sporadiques et non h r ditaires sont unilat rales et unifocales. Les patients atteints de r tinoblastome familial pr sentent galement un risque accru de d velopper un ost osarcome et d'autres tumeurs des tissus mous. MORPHOLOGIER tinoblastomastendaux masses b nodules, g n ralement dans la r tine post rieure, souvent avec des dings satellitaires( Fig.7.35A ). L'examen microscopique a r v l que les zones indiff renci es de ces tumeurs taient compos es de petits noyaux ronds et de cytoplasme nucl ien hyperchromatique de grande taille, ressemblant des r tinoblastes indiff renci s. Des structures diff renci es se trouvent l'int rieur de nombreux r tinoblastomes, les plus caract ristiques tant les rosettes de Flexner-Wintersteiner ( Fig.7.35B ). Ces structures sont constitu es d'amas de cellules cubo dales ou de courtes colonnes dispos es autour d'une lumi re centrale (contrairement aux pseudorosettes du neuroblastome, qui laissait place dans la lumi re centrale). La ucl iale s'est ensuite d plac e par rapport aux hommes qui, la microscopie l g re, semblent avoir une membrane limitative ressemblant la membrane limitante externe de la r tine. Les cellules tumorales peuvent se diss miner au-del de l' il par les nerfs optiques, l'espace barachno de. Les m tastases distance les plus courantes sont le SNC, le cr ne, les os distaux et les ganglions lymphatiques. Les signes pr sentatifs comprennent une mauvaise vision, un strabisme, une teinte blanch tre la pupille ( r flexe de l' il de chat ), ainsi qu'une douleur et une sensibilit dans l' il. L' ge m dian au moment de la pr sentation est de 2 ans, bien que la tumeur puisse tre pr sente la naissance. Non trait es, les tumeurs sont g n ralement mortelles, mais lorsqu'elles sont trait es par chimioth rapie, radioth rapie et (dans les tumeurs localement avanc es) nucl ation, la survie est la r gle. Comme indiqu pr c demment, certaines tumeurs r gressent spontan ment et les patients atteints de r tinoblastome familial courent un risque accru de d velopper un ost osarcome et d'autres tumeurs des tissus mous. La tumeur de Wilms, ou n phroblastome, est la tumeur primitive du rein la plus fr quente chez les enfants, avec la plupart des Cas survenant chez les enfants g s de 2 5 ans. Cette tumeur illustre plusieurs concepts importants des tumeurs infantiles : la relation entre la malformation cong nitale et le risque accru de tumeurs ; la similitude histologique entre la tumeur et l'organe en d veloppement ; et enfin, le succ s remarquable dans le traitement des tumeurs infantiles. Chacun de ces concepts est pr sent dans la discussion qui suit. Trois groupes de malformations cong nitales sont associ s un risque accru de tumeur de Wilms. Il s'agit du syndrome WAGR (c'est- -dire tumeur de Wilms, aniridie, anomalies g nitales et retard mental) ; le syndrome de Denys-Drash (DDS) et le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS). Parmi les patients atteints du syndrome WAGR, environ un sur trois d veloppera cette tumeur. Un autre groupe de patients, ceux atteints du syndrome de Denys-Drash (DDS), ont un risque encore plus lev (environ 90%) de tumeur de Wilms. Les patients atteints du syndrome WAGR, comme son nom l'indique, souffrent de tumeur de Wilms, d'aniridie, d'anomalies g nitales et de retard mental. Le syndrome DD est caract ris par une dysg n sie gonadique et une n phropathie pr coce entra nant une insuffisance r nale. Ces deux affections sont associ es des anomalies du g ne de la tumeur de Wilms 1 (WT1), situ sur 11p13. La nature de l'aberration g n tique diff re toutefois : les patients atteints du syndrome WAGR pr sentent une perte de mat riel g n tique (c'est- -dire des d l tions) de WT1, tandis que les personnes atteintes de SDD pr sentent une mutation inactivatrice n gative dominante dans WT1 qui interf re avec la fonction de la prot ine WT1 normale fabriqu e partir de l'autre all le WT1. WT1 est essentiel au d veloppement normal des reins et des gonades ; Il n'est donc pas surprenant que l'inactivation constitutionnelle d'une copie de ce g ne entra ne des anomalies g nito-urinaires chez l'homme. Un troisi me groupe de patients, ceux atteints du syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), pr sentent galement un risque accru de d veloppement de la tumeur de Wilms. Ces patients pr sentent une hypertrophie d'organes individuels du corps (par exemple, la langue, les reins ou le foie) ou de segments entiers du corps (h mihypertrophie) ; L'hypertrophie des cellules cortica
Robbins et Cotran. Pathologie générale	les surr nales (cytom galie surr nalienne) est une caract ristique microscopique. Le BWS est un exemple de trouble de l'empreinte g nomique (voir ci-dessus). Le locus g n tique impliqu chez ces patients se trouve dans la bande p15.5 du chromosome 11 distale au locus WT1. Bien que ce locus soit appel WT2 pour le deuxi me locus de la tumeur de Wilms, le g ne impliqu n'a pas t identifi . Cette r gion contient au moins 10 g nes qui sont normalement exprim s partir d'un seul des deux all les parentaux, avec silen age transcriptionnel de l'autre homologue parental par m thylation de la r gion promotrice situ e en amont du site de d but de la transcription. De tous les g nes candidats WT2 , les anomalies d'empreinte du facteur de croissance analogue l'insuline-2 (IGF2) ont la relation la plus forte avec la pr disposition tumorale chez les personnes atteintes de BWS. L'IGF2 est normalement exprim uniquement partir de l'all le paternel, tandis que l'all le maternel est imprim . Dans certaines tumeurs de Wilms, une perte d'empreinte (c'est- -dire la r expression de l'IGF2 par l'all le maternel) peut tre d montr e, conduisant une surexpression de la prot ine IGF2, ce qui est suppos entra ner la fois une hypertrophie des organes et une tumorigen se. Ainsi, ces associations sugg rent que dans certains cas, les malformations cong nitales et les tumeurs repr sentent des manifestations apparent es de l sions g n tiques affectant un seul g ne ou des g nes troitement li s. En plus des tumeurs de Wilms, les patients atteints de BWS pr sentent galement un risque accru de d velopper un h patoblastome, des tumeurs corticosurr nales, des rhabdomyosarcomes et des tumeurs pancr atiques. http://ebooksmedicine.net Fig. 7.35 R tinoblastome. (A)Tumeur peu coh siveinr tinienne isseenabutting theopticnerve. (B)Vue plus forte puissance montrant les rosettes Flexner-Wintersteinerrosettes (fl che) et de nombreuses figures mitotiques. Contrairement aux tumeurs de Wilms syndromiques, les anomalies mol culaires sous-jacentes aux tumeurs sporadiques (c'est- -dire non syndromiques), qui repr sentent 90% des cas globaux chez les enfants, ne sont lucid es que r cemment. Certains d'entre eux sont associ s des caract ristiques histologiques sp cifiques d crites plus loin. Par exemple, des mutations de gain de fonction du g ne codant pour la -cat nine (chapitre 6) ont t mises en vidence dans environ 10 % des tumeurs sporadiques de Wilms. D'autres mutations r currentes se produisent dans les g nes codant pour des prot ines impliqu es dans le traitement des microARN (DROSHA, DGCR8 et DICER1) ; ceux-ci sont observ s dans 15% 20% des tumeurs de Wilms avec une histologie principalement blast mique (voir plus loin). On postule que les aberrations dans le traitement des microARN entra nent une r duction des niveaux de nombreux microARN matures, en particulier dans la famille miR-200, qui est impliqu dans la transformation m senchymateuse pith liale au cours de la morphogen se r nale. L'absence de transformation m senchymateuse en pith liale conduit probablement des restes blast miques persistants dans le rein (voir ci-dessous), qui voluent vers des tumeurs de Wilms. Enfin, les tumeurs pr sentant des mutations TP53 sont associ es un pronostic particuli rement sombre et ont souvent un aspect histologique anaplasique distinctif, d crit plus loin. MORPHOLOGIELe tumeur est typiquement une masse importante, solitaire et bien circonscrite, bien que 10 % soient bilat raux ou multicentriques au moment du diagnostic. Section oncut e, moelleuse, homog ne, et tantogray, avec des foyers occasionnels d'h morragie, de cysticd g n rescence et de n crose ( Fig.7.36 l'examen microscopique, les tumeurs de Wilms sont caract ris es par une tentative reconnaissable de capitulation diff rente des temps de n phrogen se. La combinaison triphasique classique de types cellulaires blast miques, stromaux et pith liaux est observ e dans la plupart des l sions, bien que le pourcentage de chaque compon entisvariable ( Figue. 7.37A ). Des feuilles de petites cellules bleues, pr sentant peu de caract ristiques distinctives, caract risent la composante blast mique. La diff renciation pith liale prend g n ralement la forme de tubules abortifs ou de glom rules. Les cellules stromales sont g n ralement de nature fibrocytaire ou myxo dine, bien que la diff renciation des muscles squelettiques ne soit pas courante. Environ 5 % des tumeurs contiennent des fociofanaplasies (cellules avec des mitoses nucl iatiques de grande taille, hyperchromatiques et pl omorphes) ( Figue. 7.37B ). La pr sence d'une anaplasie est corr l e la pr sence d'une mutation acquise de TP53 et l' mergence d'une r sistance la chimioth rapie. Le sch ma de distribution des cellules anaplasiques au sein de la tumeur primitive (focale par rapport la tumeur diffuse) a des implications importantes pour le pronostic (voir plus loin). Les restes n
Robbins et Cotran. Pathologie générale	phrog niques sont des l sions pr curseurs pr sum es de la tumeur de Wilms et sont parfois pr sentes dans l'alpalarenchyme adjacent la tumeur. Les restes n phrog niques ont des aspects histologiques, des masses expansiles qui ressemblent des tumeurs de Wilms (restes hyperplasiques) des restes cl rotiques compos s principalement de tissus fibreux avec, occasionnellement, des tubulesorglom rules matures mixtes. Il est important de documenter la pr sence de restes n phrog niques dans l' chantillon n concern , car la zone de ces patients augmente le risque de d veloppement de tumeurs de Wilms dans le rein controlat ral. http://ebooksmedicine.net Fig. 7.36 Tumeur de Wilms dans le p le inf rieur du rein avec la couleur tantogrise caract ristique et les marges bien circonscrites. Les patients pr sentent g n ralement une masse abdominale palpable, qui peut s' tendre sur la ligne m diane et vers le bassin. Moins souvent, les caract ristiques pr sentatrices sont la fi vre et des douleurs abdominales, une h maturie ou, parfois, une obstruction intestinale la suite de la pression de la tumeur. Le pronostic de la tumeur de Wilms est g n ralement tr s bon et d'excellents r sultats sont obtenus avec une combinaison de n phrectomie et de chimioth rapie. L'anaplasie est un signe avant-coureur d'un pronostic d favorable, mais seulement si elle est diffuse. Si l'anaplasie est focale et confin e dans la n phrectomie r s qu e Wilmstumorest le plus grand n oplasme r nal de l'enfance. Patients atteints de trois syndromeszone de risque accru de tumeurs de Wilms :Denys-Drash,Beckwith- Wiedemann et Wilmstumor, aniridie, anomalies g nitales et syndrome de retard mental (WGAR). Le syndrome WAGR et le DDS sont associ s l'inactivation de WT1, tandis que Beckwith-Wiedemann appara t par le biais d'anomalies d'empreinte au locus WT2, impliquant principalement le g ne IGF2. Les composants morphologiques de la tumeur de Wilms comprennent le blast me (petites cellules bleues rondes) et les l ments stromaux pith liens. NephrogenicrestsareprecursorleslesionsofWilmstumors.sp cimen, le r sultat n'est pas diff rent de celui des tumeurs sans signe d'anaplasie. l' poque ant rieure la disponibilit des tests de diagnostic mol culaire, le diagnostic d'une maladie g n tique d pendait de l'identification de produits g niques anormaux (par exemple, l'h moglobine mutante ou les m tabolites anormaux) ou de leurs effets cliniques, tels que le retard mental (par exemple, dans la PCU). Plusieurs facteurs ont depuis permis l'expansion rapide du diagnostic mol culaire du domaine de la recherche une pr sence presque omnipr sente dans les laboratoires de pathologie universitaires et commerciaux. Il s'agit notamment (1) du s quen age du g nome humain et du d p t de ces donn es dans des bases de donn es accessibles au public ; (2) la disponibilit de nombreuses cha nes de polym rase pr tes l'emploi Fig.7.37 (A)Tumeur de Wilms avec des cellules bleues troitement tass es compatibles avec le composant blastique et des tubules primitifs intercal s, repr sentant le composant pith lial. (B)Une anaplasie focale tait pr sente dans d'autres zones de ce Wilmstu mor, caract ris e par des cellules noyaux hyperchromatiques et pl omorphes et une mitose anobnormale (au centre du champ). La pr dominance de la malmorphologie blastique et l'eanaplasie diffuse sont associ es des l sions mol culaires sp cifiques (voir texte). des kits de r action http://ebooksmedicine.net (PCR) sur mesure pour l'identification de maladies g n tiques sp cifiques ; (3) la disponibilit de micror seaux haute r solution ( puces g n tiques ) capables d'interroger la fois l'ADN et l'ARN l' chelle du g nome l'aide d'une seule plate-forme ; et, enfin, (4) l' mergence de technologies de s quen age automatis es, haut d bit et de nouvelle g n ration ( NextGen ). Les deux derni res avanc es ont t particuli rement utiles dans le contexte de nouvelles recherches visant lucider la base g n tique des troubles mend liens et complexes. Bien qu'une discussion d taill e du diagnostic mol culaire d passe le cadre de ce livre, certaines des approches les plus connues sont mises en vidence dans les paragraphes suivants. Quelle que soit la technique utilis e, l'aberration g n tique interrog e peut tre soit germinale (c'est- -dire pr sente dans chaque cellule de la personne affect e, comme dans le cas d'une mutation CFTR chez un patient atteint de FK), soit somatique (c'est- -dire limit e des types de tissus ou de l sions sp cifiques, comme dans le cas de l'amplification MYCN dans les cellules de neuroblastome). Cette consid ration d termine la nature de l' chantillon (par exemple, lymphocytes du sang p riph rique [PBL], salive, tissu tumoral) utilis pour le test. En g n ral, les indications pour l'analyse g n tique peuvent tre divis es en affections h r ditaires et en affections acquises. Dans les maladies h r ditaires, les tests g n tiques peuvent tre p
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ropos s aux stades pr natal ou postnatal. Il peut s'agir de cytog n tique conventionnelle, de FISH, de diagnostics mol culaires ou d'une combinaison de ces techniques. L'analyse g n tique pr natale doit tre propos e toutes les patientes risque d'avoir une descendance cytog n tiquement anormale. Elle peut tre r alis e sur des cellules obtenues par amniocent se, sur du mat riel de biopsie des villosit s choriales, ou de plus en plus dans des biopsies liquides sur le sang maternel associ es un s quen age de nouvelle g n ration. Voici quelques indications importantes : L' ge maternel avanc (au-del de 34 ans), qui est associ un risque accru de trisomies Statut de porteur confirm pour une translocation r ciproque quilibr e, une translocation robertsonienne ou une inversion (dans de tels cas, les gam tes peuvent tre d s quilibr s, de sorte que la descendance serait risque de troubles chromosomiques) Anomalies f tales observ es l' chographie ou r sultat anormal lors du d pistage sanguin maternel de routine D termination du sexe f tal lorsque le patient ou le partenaire est porteur confirm d'une maladie g n tique li e l'X L'analyse g n tique postnatale est g n ralement effectu e sur les lymphocytes du sang p riph rique. Les indications sont les suivantes : Suspicion d'un syndrome m tabolique Anouplo die suspect e (p. ex., caract ristiques du syndrome de Down) ou autre anomalie chromosomique syndromique (p. ex., d l tions, inversions) Maladie monog nique suspect e, qu'elle soit d crite ant rieurement ou inconnue Les alt rations g n tiques acquises, telles que les mutations somatiques dans le cancer, deviennent de plus en plus un domaine d'int r t important dans les laboratoires de diagnostic mol culaire, en particulier avec l'av nement des th rapies cibl es. Bien que les tests monog niques (mutations de l'EGFR ou de BRAF, amplification de HER2) soient utilis s depuis un certain temps pour clairer les d cisions de traitement, l'av nement d'approches de s quen age rentables de nouvelle g n ration a maintenant permis d'interroger un grand nombre de g nes codants (souvent dans les 100), ainsi que des translocations pertinentes pour le cancer, en un seul essai. L' quipe clinique re oit g n ralement un rapport g nomique sur le cancer du patient, y compris des recommandations de traitement potentiellement cibl es sur le plan mol culaire. Un autre objectif majeur du diagnostic mol culaire a t l'identification rapide des maladies infectieuses, telles que la tuberculose suspect e ou des agents pathog nes virulents tels qu'Ebola, l'aide d'approches bas es sur l'ADN. En g n ral, ces approches ont permis de r duire le temps n cessaire au diagnostic de quelques semaines quelques jours. Outre l'identification de novo des agents pathog nes, les laboratoires de diagnostic mol culaire peuvent galement contribuer l'identification de la r sistance au traitement (par exemple, les mutations acquises dans les virus de la grippe qui les rendent r sistants aux antiviraux) et au suivi de l'efficacit du traitement l'aide de tests de charge virale dans le sang. Des param tres similaires (mesure de l'efficacit du traitement et de l' mergence d'une r sistance) sont galement largement utilis s chez les patients atteints de cancer. En raison des progr s rapides du diagnostic mol culaire, des termes tels que th rapie personnalis e et m decine de pr cision sont de plus en plus utilis s pour d signer un traitement adapt aux besoins de chaque patient. Il est esp rer que ces attentes seront satisfaites dans un avenir pr visible. Nous allons maintenant aborder certaines des approches courantes utilis es dans les laboratoires de diagnostic mol culaire pour l' valuation des indications h r ditaires et acquises. Comme nous l'avons d j vu dans ce chapitre, diverses maladies peuvent survenir la suite d'anomalies du nombre de copies, au niveau de l'ensemble du chromosome (trisomie 21), des segments chromosomiques (syndrome de d l tion 22q11) ou des d l tions intrag niques submicroscopiques (syndrome WAGR). L'analyse du caryotype des chromosomes par bande G reste l'approche classique pour identifier les modifications au niveau chromosomique ; Cependant, comme on pouvait s'y attendre, la r solution avec cette technique est assez faible. Pour identifier les alt rations sous-chromosomiques, l'analyse cibl e des r gions chromosomiques par FISH et les approches g nomiques globales telles que l'hybridation g nomique comparative (CGH) sont couramment utilis es. FISH utilise des sondes d'ADN qui reconnaissent des s quences sp cifiques des r gions chromosomiques de plus de 100 kilobases, ce qui d finit la limite de r solution avec cette technique pour identifier les changements chromosomiques. Ces sondes sont marqu es avec des colorants fluorescents et sont appliqu es sur des talements de m taphase ou noyaux interphasiques. La sonde s'hybride avec sa s quence compl mentaire sur le chromosom
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e et marque ainsi la r gion chromosomique sp cifique qui peut ensuite tre visualis e au microscope fluorescence. La capacit de la FISH contourner la n cessit de diviser les cellules est inestimable lorsqu'un diagnostic rapide est justifi (par exemple, chez un nourrisson gravement malade soup onn d'avoir une maladie g n tique sous-jacente). Une telle analyse peut tre effectu e sur des chantillons pr nataux (par exemple, des cellules obtenues par amniocent se, biopsie des villosit s choriales ou sang de cordon ombilical), des lymphocytes du sang p riph rique et m me des coupes de tissus d'archives. FISH est utilis pour la d tection d'anomalies num riques des chromosomes (aneuplo die) ( Fig. 7.38A ), de subtiles microd l tions ( Fig. 7.38B ) et des translocations complexes non indentifiables par le caryotype de routine et l'amplification g nique (par exemple, l'amplification MYCN dans les neuroblastomes). http://ebooksmedicine.net La FISH n cessite une connaissance pr alable d'une ou de quelques r gions chromosomiques sp cifiques suspect es d' tre alt r es dans l' chantillon d'essai. Cependant, les anomalies g nomiques peuvent galement tre d tect es sans connaissances pr alables en utilisant la technologie des micror seaux pour effectuer une tude g nomique mondiale. Les plateformes de premi re g n ration ont t con ues pour l'hybridation g nomique comparative (CGH), tandis que les plateformes plus r centes int grent des approches de g notypage par polymorphisme nucl otidique unique (SNP), offrant de multiples avantages. Dans l'hybridation g nomique comparative sur puce (aCGH), l'ADN test et un ADN de r f rence (normal) sont marqu s avec deux colorants fluorescents diff rents qui deviennent fluorescents en rouge et en vert, respectivement. Les chantillons marqu s diff rentiellement sont ensuite cohybrid s en un r seau rep r avec des sondes d'ADN qui couvrent le g nome humain intervalles r guliers et couvrent g n ralement les 22 autosomes et les chromosomes sexuels. chaque emplacement de sonde chromosomique, la liaison de l'ADN marqu des deux chantillons est compar e. Si les deux chantillons sont gaux (c'est- -dire que l' chantillon d'essai est diplo de), tous les points de la matrice deviendront fluorescents en jaune (r sultat d'un m lange gal de colorants verts et rouges). En revanche, s'il y a m me une d l tion ou une duplication focale, les points de sonde correspondant pr senteront une inclinaison vers le rouge ou le vert (en fonction du gain ou de la perte de mat riel), ce qui permet de d terminer tr s pr cis ment les variantes du nombre de copies dans le g nome. Les nouveaux types de puces SNP sont bas s sur un concept similaire, mais les sondes sont con ues pour identifier les sites SNP l' chelle du g nome, ce qui pr sente un certain nombre d'avantages par rapport au CGH. Comme nous l'avons vu au chapitre 1, les SNP sont le type le plus courant de polymorphisme de l'ADN, se produisant environ tous les 1000 nucl otides dans tout le g nome (par exemple, dans les exons, les introns et les s quences r gulatrices). Ainsi, les SNP servent la fois de rep re physique dans le g nome et de marqueur g n tique dont la transmission peut tre suivie de parent enfant. Il existe plusieurs plateformes de test qui permettent d'analyser les SNP l' chelle du g nome sur des puces. Comme les sondes CGH, des m thodes impliquant des SNP peuvent tre utilis es pour d terminer les variations du nombre de copies. De plus, en discriminant les all les SNP chaque endroit particulier, ils fournissent galement des donn es de zygotie ( Fig. 7.39 ). Cela signifie, par exemple, que les puces SNP peuvent identifier la disomie uniparentale, dans laquelle une perte d'h t rozygotie est observ e dans une r gion affect e ayant un contenu en ADN diplo de. La g n ration actuelle de r seaux SNP est assez compl te, avec la Fig. 7.38 POISSONS. (A)Noyau interphasique d'un patient m le suspect de trisomie18.Trois sondes fluorescentes diff rentes ont t utilis es dans le FISHcocktail ; la sonde verte s'hybride avec le chromosomecentrom re X (une copie), la sonde vers le chromosomecentrom re Y (une copie) et l'aquasonde vers le chromosome 18centrom re (trois copies). (B)Une m taphase s'est propag e au cours de laquelle deux sondes fluorescentes ont t utilis es, l'une s'hybridant vers le chromosome egion22q13 (vert) et l'autre hybridant vers la r gion chromosomique22q11.2 (rouge). Il y a deux22q13 signaux. L'un des deux chromo Certains ne tachent pas avec la sonde pendant 22q11.2, indiquant une microd l tion dans cette r gion. Cette anomalie donne l'effet du syndrome de d l tion 22q11.2 (syndrome de DiGeorge). (Avec l'aimable autorisation du Dr Nancy R.Schneider et Jeff Doolittle, Laboratoire de cytog n tique, Centre m dical Southwestern de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) http://ebooksmedicine.net 2.00 1.00 0.00 nombre 1.00 2.00 1.0 AA 0.8 p13.31 p12.3 p12.1 Fig. 7.39 Analyse de la

Subsets and Splits

No community queries yet

The top public SQL queries from the community will appear here once available.