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Robbins et Cotran. Pathologie générale	Membrane plasmique : protection et acquisition de nutrimentsMachinerie biosynth tique : r ticulum endoplasmique et appareil de Golgi limination des d chets : lysosomes et prot asomesProt ines de signalisation modulaires, hubs et composants de la matrice extracellulaireProlif ration et cycle cellulaire La pathologie se traduit litt ralement par l' tude de la souffrance (grec pathos = souffrance, logos = tude) ; Appliqu e la m decine moderne, c'est l' tude de la maladie. Virchow avait certainement raison d'affirmer que la maladie trouve son origine au niveau cellulaire, mais nous r alisons maintenant que les perturbations cellulaires r sultent d'alt rations de mol cules (g nes, prot ines et autres) qui influencent la survie et le comportement des cellules. Ainsi, le fondement de la pathologie moderne est la compr hension des anomalies cellulaires et mol culaires qui donnent lieu des maladies. Il est utile d'examiner ces anomalies dans le contexte de la structure et de la fonction cellulaires normales, qui est le th me de ce chapitre d'introduction. Il est irr aliste (et m me ind sirable) de condenser le vaste et fascinant domaine de la biologie cellulaire en un seul chapitre. Par cons quent, plut t que de tenter une revue compl te, l'objectif ici est de passer en revue les principes de base et de mettre en vidence les avanc es r centes qui sont pertinentes pour les m canismes de la maladie et qui sont soulign es dans le reste du livre. Le s quen age du g nome humain au d but du 21e si cle a repr sent une r alisation marquante de la science biom dicale. Depuis lors, la chute rapide du co t du s quen age et la capacit de calcul pour analyser de grandes quantit s de donn es promettent de r volutionner notre compr hension de la sant et de la maladie. Dans le m me temps, les informations mergentes ont galement r v l un niveau de complexit poustouflant bien au-del du s quen age lin aire du g nome. Le potentiel de ces nouveaux outils puissants pour largir notre compr hension de la pathogen se et stimuler l'innovation th rapeutique enthousiasme et inspire les scientifiques et le grand public. Le g nome humain contient environ 3,2 milliards de paires de bases d'ADN. Pourtant, dans le g nome, il n'y a qu'environ 20 000 g nes codant pour des prot ines, ne repr sentant que 1,5 % du g nome. Les prot ines cod es par ces g nes sont les constituants fondamentaux des cellules, fonctionnant comme des enzymes, des l ments structurels et des mol cules de signalisation. Bien que 20 000 sous-estime le nombre r el de prot ines cod es (de nombreux g nes produisent plusieurs transcrits d'ARN qui codent pour des isoformes de prot ines distinctes), il est n anmoins surprenant que des vers compos s de moins de 1000 cellules et avec des g nomes 30 fois plus petits soient galement assembl s partir d'environ 20 000 g nes codant pour des prot ines. Ce qui est peut- tre encore plus troublant, c'est que beaucoup de ces prot ines sont des homologues reconnaissables de mol cules exprim es chez l'homme. Qu'est-ce qui s pare alors les humains des vers ? La r ponse n'est pas compl tement connue, mais les preuves soutiennent l'affirmation que la diff rence r side dans les 98,5% du g nome humain qui ne codent pas pour les prot ines. La fonction de ces longs segments d'ADN (qui a t appel e la mati re noire du g nome) a t myst rieuse pendant de nombreuses ann es. Cependant, il est maintenant clair que plus de 85 % du g nome humain est finalement transcrit, dont pr s de 80 % sont consacr s la r gulation de l'expression des g nes. Il s'ensuit que si les prot ines fournissent les l ments constitutifs http://ebooksmedicine.net Noyau euchromatinique (dense, inactif) (dispers , actif)Fig.1.1 L'organisation de l'ADN nucl aire. Au niveau microscopique optique, le nucl aire Le mat riel g n tique est organis en euchromatine dispers e et transcriptionnellement active ou en h t rochromatine dens ment emball e et transcriptionnellement inactive ; La chromatine peut galement tre li e m caniquement la membrane nucl aire, et la perturbation de la membrane nucl aire peut ainsi influencer la transcription. Les chromosomes (comme indiqu ) ne peuvent tre visualis s que par microscopie optique pendant la division cellulaire. Au cours de la mitose, ils sont organis s en chromatides appari es reli es au niveau des centrom res ; Les centrom res agissent comme le locus pour la formation d'un complexe prot ique kin tochore qui r gule la s gr gation des chromosomes en m taphase. Les t lom res sont des s quences nucl otidiques r p titives qui coiffent les terminus des chromatides et permettent une r plication chromosomique r p t e sans perte d'ADN aux extr mit s des chromosomes. Les chromatides sont organis es en bras courts P ( petite ) et longs Q ( lettre suivante de l'alphabet ). Le motif de bandes caract ristique des chromatides a t attribu la teneur relative en GC (moins de teneur en GC dans les bandes par ra
Robbins et Cotran. Pathologie générale	pport aux interbandes), les g nes ayant tendance se localiser dans les r gions interbandes. Les fibres chromatiniennes individuelles sont compos es d'une cha ne de nucl osomes de l'ADN enroul autour de noyaux d'histones octam riques les nucl osomes tant connect s via des liaisons d'ADN. Les promoteurs ne sont pas codants r gions de l'ADN qui initient la transcription des g nes ; Ils sont sur le m me brin et en amont de leur g ne associ . Les amplificateurs sont des l ments r gulateurs qui peuvent moduler l'expression des g nes sur des distances de 100 kB ou plus en se retournant sur les promoteurs et en recrutant des facteurs suppl mentaires n cessaires l'expression des esp ces pr -ARNm. Les s quences introniques sont ensuite piss es partir du pr -ARNm pour produire le message d finitif qui comprend des exons qui sont traduits en prot ines et des r gions 3 et 5 non traduites (UTR) qui peuvent avoir des fonctions r gulatrices. En plus des s quences enhancer, promoter et UTR, des l ments non codants se trouvent dans tout le g nome ; il s'agit notamment de courtes r p titions, de r gions de liaison des facteurs r gulateurs, d'ARN r gulateurs non codants et de transposons. et la machinerie n cessaire l'assemblage des cellules, des tissus et des organismes, ce sont les r gions non codantes du g nome qui fournissent la planification architecturale critique. Les principales classes de s quences d'ADN fonctionnelles non codant pour des prot ines trouv es dans le g nome humain comprennent ( Fig. 1.1 ARN r gulateurs non codants. Sur les 80 % du g nome d di s aux fonctions r gulatrices, la grande majorit est transcrite en ARN micro-ARN et longs ARN non codants (d crits plus loin) qui ne sont jamais traduits en prot ines, mais peuvent r guler l'expression des g nes l ments g n tiques mobiles (p. ex., transposons). Remarquablement, plus d'un tiers du g nome humain est compos de ces g nes sauteurs . Ces segments peuvent se d placer autour du g nome et sont impliqu s dans la r gulation des g nes et l'organisation de la chromatine. R gions structurelles sp ciales de l'ADN, y compris les t lom res (extr mit s des chromosomes) et les centrom res (attaches chromosomiques) Il est important de noter que de nombreuses variations g n tiques (polymorphismes) associ es aux maladies sont situ es dans des r gions non codant pour des prot ines du g nome. Ainsi, la variation de la r gulation des g nes peut s'av rer plus importante dans la causalit de la maladie que les changements structurels dans des prot ines sp cifiques. Une autre surprise qui a merg du s quen age du g nome est que deux humains sont g n ralement identiques >99,5 % l'ADN (et 99 % identiques la s quence des chimpanz s) ! Ainsi, la variation individuelle, y compris la susceptibilit diff rentielle aux maladies et aux expositions environnementales, est cod e dans <0,5 % de notre ADN (ce qui repr sente encore environ 15 millions de paires de bases). Les deux formes les plus courantes de variation de l'ADN dans le g nome humain sont les polymorphismes mononucl otidiques (SNP) et les variations du nombre de copies (CNV). Les SNP sont des variants des positions nucl otidiques uniques et sont presque toujours biall liques (il n'existe que deux choix un site donn au sein de la population, comme A ou T). Plus de 6 millions de SNP humains ont t identifi s, dont beaucoup pr sentent une grande variation de fr quence dans diff rentes populations. Les caract ristiques suivantes m ritent d' tre not es : Les SNP sont pr sents dans tout le g nome, dans les exons, les introns, les r gions interg niques et les r gions codantes. Environ 1 % des SNP se produisent dans des r gions codantes, ce qui est peu pr s ce quoi on pourrait s'attendre par hasard, car les r gions codantes repr sentent environ 1,5 % du g nome. Les SNP situ s dans des r gions non codantes peuvent se trouver dans les l ments r gulateurs du g nome, modifiant ainsi l'expression des g nes ; dans de tels cas, le SNP peut avoir une influence directe sur la sensibilit la maladie. Les SNP peuvent galement tre des variants neutres sans effet sur la fonction des g nes ou le ph notype du porteur. M me les SNP neutres peuvent tre des marqueurs utiles s'ils sont coh rit s d'un g ne associ une maladie en raison de la proximit physique. En d'autres termes, le SNP et le facteur g n tique causal sont en d s quilibre de liaison. L'effet de la plupart des SNP sur la susceptibilit la maladie est faible, et il reste voir si l'identification de ces variants, seuls ou en combinaison, peut tre utilis e pour d velopper des strat gies efficaces de pr diction ou de pr vention de la maladie. Les CNV sont une forme de variation g n tique compos e d'un nombre diff rent de grands tron ons d'ADN contigus ; Celles-ci peuvent aller de 1000 paires de bases des millions de paires de bases. Dans certains cas, ces loci sont, comme les SNP, biall liques et simpl
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ement dupliqu s ou supprim s dans un sous-ensemble de la population. Dans d'autres cas, il y a des r arrangements complexes du mat riel g nomique, avec plusieurs all les dans la population humaine. Les CNV sont responsables de plusieurs millions de paires de bases de diff rence de s quence entre deux individus. Environ 50 % des CNV impliquent des s quences codant pour des g nes ; ainsi, les CNV peuvent tre l'origine d'une grande partie de la diversit ph notypique humaine. Il est important de noter que les alt rations de la s quence d'ADN ne peuvent pas expliquer elles seules la diversit des ph notypes dans les populations humaines ; De plus, l'h ritage g n tique classique ne peut pas expliquer les diff rents ph notypes chez les jumeaux monozygotes. Les r ponses ces nigmes se trouvent probablement dans l' pig n tique des changements h r ditaires dans l'expression des g nes qui ne sont pas caus s par des alt rations de la s quence d'ADN (voir plus loin). M me si pratiquement toutes les cellules du corps ont la m me composition g n tique, les cellules diff renci es ont des structures et des fonctions distinctes r sultant de programmes d'expression g nique sp cifiques la lign e. De telles diff rences sp cifiques au type cellulaire dans la transcription et la traduction de l'ADN sont r gul es par des modifications pig n tiques qui consistent en plusieurs changements qui influencent profond ment l'expression des g nes, notamment : Fig. 1.2 ). L'ADN g nomique est emball dans des nucl osomes, qui sont compos s de 147 ADN (1,8 tour, environ 150 paires de bases) Fig.1.2 Organisation de la chromatine. (A) Les nucl osomes sont constitu s d'octam res de prot ines d'histones (deux de chacune des sous-unit s d'histones H2A, H2B, H3 et H4) entour s de 1,8 boucles de 147 paires de bases d'ADN ; L'histone H1 se trouve sur l'ADN de liaison de 20 80 nucl otides entre les nucl osomes et aide stabiliser l'architecture globale de la chromatine. Le Les sous-unit s d'histones sont charg es positivement, permettant ainsi le compactage de l'ADN charg n gativement. (B) L' tat relatif du d roulement de l'ADN (et donc l'acc s aux facteurs de transcription) est r gul par la modification des histones, par exemple, par l'ac tylation, la m thylation et/ou la phosphorylation (appel es marques ) ; Les marques sont crites et effac es de mani re dynamique. Certaines marques telles que l'ac tylation des histones ouvrent la structure de la chromatine, tandis que d'autres, telles que la m thylation de r sidus d'histones particuliers, ont tendance condenser l'ADN et conduire au silen age g nique. L'ADN lui-m me peut galement tre m thyl , une modification associ e l'inactivation transcriptionnelle. paires de bases : des segments d'ADN enroul s autour d'un noyau central de prot ines appel es histones. Les nucl osomes ressemblent des billes reli es par de courts liants d'ADN ; La structure enti re est g n riquement appel e chromatine. Il est important de noter que l'enroulement et le compactage de la chromatine dans une cellule donn e varient dans diff rentes r gions g nomiques. Ainsi, la chromatine nucl aire existe sous deux formes de base (visualisables par l'histologie standard) : (1) l'h t rochromatine histochimiquement dense et transcriptionnellement inactive et (2) l'euchromatine histochimiquement dispers e et transcriptionnellement active. Parce que seule l'euchromatine permet l'expression des g nes et dicte ainsi l'identit et l'activit cellulaires, il existe une foule de m canismes qui r gulent troitement l' tat de la chromatine (d crits ci-dessous). M thylation de l'ADN. Des niveaux lev s de m thylation de l'ADN dans les l ments r gulateurs des g nes entra nent g n ralement une condensation de la chromatine et un silen age transcriptionnel. Comme les modifications des histones (voir plus loin), la m thylation de l'ADN est troitement r gul e par les m thyltransf rases, les enzymes d m thylantes et les prot ines de liaison l'ADN m thyl . Facteurs modificateurs des histones. Les nucl osomes sont des structures hautement dynamiques r gul es par un ensemble de prot ines nucl aires et de modifications post-traductionnelles : Les complexes de remodelage de la chromatine peuvent repositionner les nucl osomes sur l'ADN, exposant (ou obscurcissant les l ments r gulateurs des g nes tels que les promoteurs). Writer" effectuent plus de 70 modifications diff rentes d'histones covalentes not es g n riquement comme des marques. Ceux-ci incluent la m thylation, l'ac tylation et la phosphorylation de r sidus d'acides amin s d'histones sp cifiques : La m thylation des histones des lysines et des arginines est r alis e par des enzymes d' criture sp cifiques ; La m thylation des r sidus d'histone lysine peut entra ner une activation ou une r pression transcriptionnelle, selon le r sidu d'histones marqu . L'ac tylation des r sidus de lysine par les histones (se produisant par le biais des histones ac t
Robbins et Cotran. Pathologie générale	yltransf rases) a tendance ouvrir la chromatine et augmenter la transcription ; Les histones d sac tylases (HDAC) inversent ce processus, entra nant la condensation de la chromatine. La phosphorylation des r sidus de s rine par les histones peut ouvrir ou condenser la chromatine de mani re variable, pour augmenter ou diminuer la transcription, respectivement. Les marques d'histones sont r versibles gr ce l'activit des effaceurs de chromatine . D'autres prot ines fonctionnent comme des lecteurs de chromatine , liant des histones qui portent des marques particuli res et r gulant ainsi l'expression des g nes. Les m canismes impliqu s dans la r gulation pig n tique sp cifique des cellules de l'organisation g nomique et de l'expression des g nes sont ind niablement complexes. Malgr les complexit s, apprendre manipuler ces processus aura probablement des avantages th rapeutiques significatifs, car de nombreuses maladies sont associ es des alt rations pig n tiques h r ditaires ou acquises, et la d r gulation de l' pig nome joue un r le central dans la gen se des n oplasmes b nins et malins (chapitre 6). De plus, contrairement aux changements g n tiques, les alt rations pig n tiques (par exemple, l'ac tylation des histones et la m thylation de l'ADN) sont facilement r versibles et peuvent donc faire l'objet d'une intervention ; en effet, les inhibiteurs de HDAC et les inhibiteurs de m thylation de l'ADN sont d j utilis s dans le traitement de diverses formes de cancer. Un autre m canisme de r gulation des g nes d pend des fonctions des ARN non codants. Comme leur nom l'indique, ceux-ci sont cod s par des g nes qui sont transcrits mais pas traduits. Bien qu'il existe de nombreuses familles distinctes d'ARN non codants, seuls deux exemples sont abord s ici : les petites mol cules d'ARN appel es microARN et ARN non codants longs > 200 nucl otides de longueur. Les micro-ARN (miARN) sont des ARN relativement courts (22 nucl otides en moyenne) qui fonctionnent principalement pour moduler la traduction des ARNm cibles en leurs prot ines correspondantes. Le silen age posttranscriptionnel de l'expression g nique par les miARN est un m canisme fondamental et conserv au cours de l' volution de la r gulation des g nes, pr sent chez tous les eucaryotes (plantes et animaux). M me les bact ries ont une version primitive de la m me machinerie g n rale qu'elles utilisent pour se prot ger contre l'ADN tranger (par exemple, contre les phages et les virus). Le g nome humain contient pr s de 6000 g nes de miARN, soit seulement 3,5 fois moins que le nombre de g nes codant pour des prot ines. De plus, les miARN individuels semblent r guler plusieurs g nes codant pour des prot ines, permettant chaque miARN de cor guler des programmes entiers d'expression g nique. La transcription des g nes miARN produit un transcrit primaire (pri-miARN) qui est trait en segments de plus en plus petits, y compris le rognage par l'enzyme Dicer. Cela g n re des miARN monocat naires matures de 21 30 nucl otides qui s'associent un agr gat multiprot ique appel complexe de silen age induit par l'ARN (RISC ; Fig. 1.3 ). L'appariement ult rieur des bases entre le brin de miARN et son ARNm cible dirige le RISC pour induire un clivage de l'ARNm ou pour r primer sa traduction. De cette fa on, l'ARNm cible est r duit au silence post-transcriptionnel. Tirant parti de la m me voie, les petits ARN interf rents (siRNA) sont de courtes s quences d'ARN qui peuvent tre introduites dans les cellules. Ceux-ci servent de substrats pour Dicer et interagissent avec le complexe RISC d'une mani re analogue aux miARN endog nes. Les siARN synth tiques qui peuvent cibler des esp ces sp cifiques d'ARNm sont donc de puissants outils de laboratoire pour tudier la fonction des g nes (technologie dite knockdown) ; Ils sont galement prometteurs en tant qu'agents th rapeutiques pour r duire au silence les g nes pathog nes, par exemple les oncog nes impliqu s dans la transformation n oplasique. ARN long non codant (ARNlnc). Le g nome humain contient galement un tr s grand nombre d'ARNlnc au moins 30 000, le nombre total d passant potentiellement les ARNm codants de 10 20 fois. Les ARNlnc modulent l'expression des g nes de plusieurs fa ons ( Fig. 1.4 ) ; par exemple, ils peuvent se lier des r gions de la chromatine, limitant l'acc s de l'ARN polym rase aux g nes codants dans la r gion. L'exemple le plus connu d'une fonction r pressive implique la XIST, qui est transcrite partir du chromosome X et joue un r le essentiel dans l'inactivation physiologique du chromosome X. La XIST elle-m me chappe l'inactivation de l'X, mais forme une cape r pressive sur le chromosome X partir duquel elle est transcrite, ce qui entra ne un silen age g nique. l'inverse, il a t reconnu que de nombreux amplificateurs sont des sites de synth se de lncRNA, les lncRNAs largissant la transcription des promoteurs de g nes travers http://ebooksmedicin
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e.net D roulement du duplex de miARN Fig.1.3 G n ration de microARN (miARN) et leur mode d'action dans la r gulation de la fonction des g nes. Les g nes miARN sont transcrits pour produire un miARN primaire (pri-miARN), qui est trait dans le noyau pour former un premiARN compos d'un seul brin d'ARN avec des structures secondaires en boucle en pingle cheveux qui forment des tron ons d'ARN double brin. Une fois que ce premiARN est export hors du noyau via des prot ines de transport sp cifiques, l'enzyme cytoplasmique Dicer coupe le pr -miARN pour g n rer des miARN double brin matures de 21 30 nucl otides. Le miARN se d roule ensuite et les brins simples qui en r sultent sont incorpor s dans la multiprot ine RISC. L'appariement des bases entre le miARN simple brin et son ARNm cible indique RISC soit de cliver la cible de l'ARNm, soit de r primer sa traduction. Dans les deux cas, le g ne cible de l'ARNm est r duit au silence posttranscriptionnellement.A. Activation g nique Complexe de transcription de la ribonucl oprot ine Leurre lncRNAB. Suppression g nique Suppression g niqueC. Favoriser la modification de la chromatineM thylation,D. Assemblage de complexes prot iques Fig.1.4 R les des ARN longs non codants (ARNlnc). (A) Les ARN longs non codants (ARNlnc) peuvent faciliter la liaison des facteurs de transcription et ainsi favoriser l'activation des g nes. (B) l'inverse, les ARNlnc peuvent se lier de mani re pr ventive aux facteurs de transcription et ainsi emp cher la transcription des g nes. (C) La modification des histones et de l'ADN par les ac tylases ou les m thylases (ou les d sac tylases et les d m thylases) peut tre dirig e par la liaison des ARNlnc. (D) Dans d'autres cas, les ARNlnc peuvent agir comme un chafaudage pour stabiliser des structures secondaires ou tertiaires et/ou des complexes multi-sous-unitaires qui influencent l'architecture g n rale de la chromatine ou l'activit des g nes. (Adapt de Wang KC, Chang HY : M canismes mol culaires des longs ARN non codants, Mol Cell 43:904, 2011.) divers m canismes ( Fig. 1.4 ). Des tudes en cours explorent le r le des ARNlnc dans des maladies comme l'ath roscl rose et le cancer. De nouveaux d veloppements passionnants qui permettent une dition du g nome extr mement sp cifique devraient inaugurer une re de r volution mol culaire. Ces avanc es proviennent d'une source totalement inattendue : la d couverte de courtes r p titions palindromiques (CRISPR) et de Cas (ou g nes associ s CRISPR). Il s'agit d' l ments g n tiques li s qui conf rent aux procaryotes une forme d'immunit acquise contre les phages et les plasmides. Les bact ries utilisent ce syst me pour chantillonner l'ADN des agents infectieux, en l'incorporant dans le g nome de l'h te sous forme de CRISPR. Les CRISPR sont transcrits et trait s en une s quence d'ARN qui se lie et dirige la nucl ase Cas9 vers une s quence (par exemple, un phage), conduisant son clivage et la destruction du phage. L' dition g nomique r oriente ce processus en utilisant des ARN guides artificiels (ARNg) qui se lient Cas9 et sont compl mentaires une s quence d'ADN d'int r t. Une fois dirig vers la s quence cible par l'ARNg, Cas9 induit des cassures d'ADN double brin. La r paration des sites de clivage hautement sp cifiques qui en r sultent peut conduire des mutations perturbatrices quelque peu al atoires dans les s quences cibl es (par jonction d'extr mit non homologue [NHEJ]), ou l'introduction pr cise de nouvelles s quences d'int r t (par recombinaison homologue). Les ARNg et l'enzyme Cas9 peuvent tre administr s aux cellules l'aide d'un seul plasmide facile construire ( Fig. 1.5 ). Cependant, la vraie beaut ADN avec mutation al atoire ADN avec mutation sp cifique Fig.1.5 dition g nomique avec des r p titions palindromiques courtes group es et r guli rement entrecoup es (CRISPRs)/Cas9. Chez les bact ries, les s quences d'ADN constitu es de CRISPR sont transcrites en ARN guides (ARNg) avec une r gion constante et une s quence variable d'environ 20 bases. Les r gions constantes des ARNg se lient Cas9, ce qui permet aux r gions variables de former des h t roduplex avec des s quences d'ADN homologues de la cellule h te. La nucl ase Cas9 clive ensuite l'ADN li , produisant une cassure de l'ADN double brin. Pour effectuer dition de g nes, les ARNg sont con us avec des r gions variables qui sont homologues une s quence d'ADN cible d'int r t. La coexpression de l'ARNg et de Cas9 dans les cellules conduit un clivage efficace de la s quence cible. En l'absence d'ADN homologue, l'ADN bris est r par par la jonction d'extr mit s non homologues (NHEJ), une m thode sujette aux erreurs qui introduit souvent des insertions ou des suppressions perturbatrices (indels). En revanche, en pr sence d'un ADN donneur homologue couvrant la r gion cibl e par CRISPR/Cas9, les cellules peuvent utiliser la recombinaison d'ADN homologue (HDR) pour r parer la rupture de l'ADN. La HDR e
Robbins et Cotran. Pathologie générale	st moins efficace que la NHEJ, mais a la capacit d'introduire des changements pr cis dans la s quence de l'ADN. Les applications potentielles de CRISPR/Cas9 coupl HDR comprennent la r paration de d fauts g n tiques h r ditaires et la cr ation de mutations pathog nes. du syst me (et l'enthousiasme suscit par son potentiel de g nie g n tique) provient de sa flexibilit et de sa sp cificit impressionnantes, qui sont nettement meilleures que celles des autres syst mes d' dition pr c dents. Les applications comprennent l'insertion de mutations sp cifiques dans les g nomes des cellules pour mod liser les cancers et d'autres maladies, et la g n ration rapide d'animaux transg niques partir de cellules souches embryonnaires modifi es. D'un autre c t , il est maintenant possible de corriger s lectivement les mutations qui causent des maladies h r ditaires, ou peut- tre plus inqui tant d' liminer simplement les traits moins souhaitables . Comme on pouvait s'y attendre, la technologie a suscit un d bat vigoureux concernant son application. La viabilit et l'activit normale des cellules d pendent d'une vari t de fonctions fondamentales que toutes les cellules diff renci es doivent remplir. De nombreuses fonctions normales de l'entretien m nager sont compartiment es au sein d'organites intracellulaires li s la membrane ( Fig. 1.6 ). En isolant certaines fonctions cellulaires dans des compartiments distincts, des enzymes de d gradation ou des m tabolites r actifs potentiellement nocifs peuvent tre concentr s ou stock s des concentrations lev es dans des organites sp cifiques sans risquer d'endommager d'autres constituants cellulaires. De plus, la compartimentation permet la cr ation d'environnements intracellulaires uniques (par exemple, un pH faible ou un calcium lev ) qui sont optimaux pour certaines enzymes ou voies m taboliques. De nouvelles prot ines destin es la membrane plasmique ou la s cr tion sont synth tis es dans le r ticulum endoplasmique rugueux (RER) et assembl es physiquement dans l'appareil de Golgi ; Les prot ines destin es au cytosol sont synth tis es sur des ribosomes libres. Le r ticulum endoplasmique lisse (SER) peut tre abondant dans certains types de cellules tels que les gonades et le foie o il sert de site de synth se des hormones st ro des et des lipoprot ines, ainsi que de modification de compos s hydrophobes tels que les m dicaments en mol cules hydrosolubles pour l'exportation. Les cellules catabolisent la grande vari t de mol cules qu'elles endocytotent, ainsi que leur propre r pertoire de prot ines et d'organites, qui sont tous constamment d grad s et renouvel s. La d composition de ces constituants a lieu sur trois sites diff rents, remplissant finalement des fonctions diff rentes. Les prot asomes sont des complexes d' limination qui d gradent les prot ines cytosoliques d natur es ou autrement marqu es et lib rent des peptides courts. Dans certains cas, les peptides ainsi g n r s sont pr sent s dans le contexte de mol cules majeures d'histocompatibilit de classe I pour aider stimuler la r ponse immunitaire adaptative (Chapitre 5). Dans d'autres cas, la d gradation prot asomale des prot ines r gulatrices ou des facteurs de transcription peut d clencher ou arr ter les voies de signalisation cellulaire. Les lysosomes sont des organites intracellulaires qui contiennent des enzymes qui dig rent un large ventail de macromol cules, notamment des prot ines, des polysaccharides, des lipides et des acides nucl iques. Ils sont l'organite dans lequel les microbes phagocyt s et les organites cellulaires endommag s ou ind sirables sont d grad s et limin s. Les peroxysomes sont des organites cellulaires sp cialis s qui contiennent de la catalase, de la peroxydase et d'autres enzymes oxydatives. Ils Volumes relatifs des organites intracellulaires (h patocytes) Compartiment % volume total nombre/r le cellulaire dans la cellule Cytosol 54% 1 m tabolisme, transport, traduction des prot ines Mitochondries 22% 1700 production d' nergie, apoptose RE rugueux 9% 1* synth se de la membrane et des prot ines s cr t es RE lisse, Golgi 6% 1* modification des prot ines, tri, catabolisme Noyau 6% 1 r gulation cellulaire, prolif ration, transcription de l'ADN Endosomes 1% 200 transport et exportation intracellulaires, ingestion de substances extracellulaires Lysosomes 1% 300 catabolisme cellulaire Peroxysomes 1% 400 m tabolisme des acides gras tr s longue cha ne Fig.1.6 Constituants subcellulaires de base des cellules. Le tableau pr sente le nombre de divers organites au sein d'un h patocyte typique, ainsi que leur volume l'int rieur de la cellule. La figure montre les relations g ographiques, mais n'est pas destin e tre pr cise l' chelle. * Les ER rugueux et lisses forment un seul compartiment ; l'appareil de Golgi est organis comme un ensemble de citernes discr tes empil es interconnect es par des v sicules de transport. (Adapt de Weibel ER, St ubli W,
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Gn gi HR, et al : tudes morphom triques et biochimiques corr l es sur la cellule h patique. I. Mod le morphom trique, m thodes st r ologiques et donn es morphom triques normales pour le foie de rat, J Cell Biol 42:68, 1969.) jouent un r le sp cialis dans la d gradation des acides gras tr s longue cha ne, g n rant du peroxyde d'hydrog ne dans le processus. Le contenu et la position des organites cellulaires sont galement soumis une r glementation. Les v sicules endosomiques transportent le mat riel internalis vers les sites intracellulaires appropri s ou dirigent les mat riaux nouvellement synth tis s vers la surface de la cellule ou l'organite cibl . Le mouvement des organites et des prot ines l'int rieur de la cellule et de la cellule dans son environnement est orchestr par le cytosquelette. Ces prot ines structurelles r gulent galement la forme cellulaire et l'organisation intracellulaire, conditions pr alables au maintien de la polarit cellulaire. Ceci est particuli rement critique dans les pith liums, dans lesquels le haut de la cellule (apical) et le bas et le c t de la cellule (basolat ral) sont souvent expos s des environnements diff rents et ont des fonctions distinctes. La majeure partie de l'ad nosine triphosphate (ATP) qui alimente les cellules est fabriqu e par phosphorylation oxydative dans les mitochondries. Cependant, les mitochondries constituent galement une source importante d'interm diaires m taboliques n cessaires au m tabolisme anabolique. Ils sont galement des sites de synth se de certaines macromol cules (par exemple, l'h me) et contiennent d'importants capteurs de dommages cellulaires qui peuvent initier et r guler le processus de mort cellulaire apoptotique. La croissance et l'entretien des cellules n cessitent un apport constant d' nergie et des l ments constitutifs n cessaires la synth se des macromol cules. Dans les cellules en croissance et en division, tous ces organites doivent tre r pliqu s (biogen se organellaire) et correctement r partis dans les cellules filles apr s la mitose. De plus, parce que les macromol cules et les organites ont une dur e de vie limit e (les mitochondries, par exemple, ne durent qu'environ 10 jours), il doit galement exister des m canismes qui permettent la reconnaissance et la d gradation des composants cellulaires us s . Le catabolisme final se produit dans les lysosomes. Avec cela comme introduction, nous allons maintenant discuter plus en d tail des composants cellulaires et de leur fonction. Membrane plasmique : protection et acquisition de nutriments Les membranes plasmiques (et toutes les autres membranes organellaires) sont plus que de simples gaines lipidiques statiques. Il s'agit plut t de bicouches fluides de phospholipides amphipathiques avec des groupes de t te hydrophiles qui font face l'environnement aqueux et des queues lipidiques hydrophobes qui interagissent les unes avec les autres pour former une barri re la diffusion passive de mol cules grosses ou charg es ( Fig. 1.7A ). La bicouche est compos e d'un ensemble h t rog ne de diff rents phospholipides, qui sont distribu s de mani re asym trique par exemple, certains lipides membranaires s'associent pr f rentiellement des faces extracellulaires ou cytosoliques. La r partition asym trique des phospholipides est importante dans plusieurs processus cellulaires : Le phosphatidylinositol sur le feuillet de la membrane interne peut tre phosphoryl , servant d' chafaudage lectrostatique pour les prot ines intracellulaires ; alternativement, les polyphosphoinositides peuvent tre hydrolys s par la phospholipase C pour g n rer des seconds signaux intracellulaires tels que le diacylglyc rol et l'inositol trisphosphate. La phosphatidyls rine est normalement limit e la face interne o elle conf re une charge n gative et est impliqu e dans des interactions lectrostatiques avec les prot ines ; Cependant, lorsqu'il se retourne vers la face extracellulaire, ce qui se produit dans les cellules subissant l'apoptose (mort cellulaire programm e), il devient un signal mange-moi pour les phagocytes. Dans le cas particulier des plaquettes, il sert de cofacteur dans la coagulation du sang. Les glycolipides et la sphingomy line sont exprim s pr f rentiellement sur la face extracellulaire ; Les glycolipides (et en particulier les gangliosides, avec des liaisons sucr es complexes et des acides sialiques terminaux qui conf rent des charges n gatives) sont importants dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice, y compris le recrutement cellulaire inflammatoire et les interactions spermatozo des-ovules. Certains composants de la membrane s'associent lat ralement les uns aux autres dans la bicouche, conduisant des domaines distincts appel s radeaux lipidiques. tant donn que les prot ines membranaires ins r es ont des solubilit s intrins ques diff rentes dans divers domaines lipidiques, elles ont tendance s'accumuler dans certaines r gion
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s de la membrane (par exemple, les radeaux) et s' puiser dans d'autres. De telles distributions non al atoires de lipides et de prot ines membranaires ont un impact sur les interactions cellule-cellule et cellule-matrice, ainsi que sur la signalisation intracellulaire et la g n ration de r gions membranaires sp cialis es impliqu es dans les voies s cr toires ou endocytaires. La membrane plasmique est g n reusement parsem e d'une vari t de prot ines et de glycoprot ines impliqu es dans (1) le transport d'ions et de m tabolites, (2) l'absorption de macromol cules en phase fluide et m di e par le r cepteur, et (3) les interactions cellule-ligand, cellule-matrice et cellule-cellule. Les prot ines interagissent avec la bicouche lipidique par l'un des quatre arrangements g n raux ( Fig. 1.7B La plupart des prot ines sont des prot ines transmembranaires (int grales), ayant une ou plusieurs prot ines -h lico dales relativement hydrophobes Fig.1.7 Organisation et asym trie de la membrane plasmique. (A) La membrane plasmique est une bicouche de phospholipides, de cholest rol et de prot ines associ es. La distribution des phospholipides l'int rieur de la membrane est asym trique ; la phosphatidylcholine et la sphingomy line sont surrepr sent es dans le feuillet externe, et la phosphatidyls rine (charge n gative) et la phosphatidyl thanolamine se trouvent principalement sur le feuillet interne ; Les glycolipides ne se trouvent que sur la face externe o ils contribuent au glycocalyx extracellulaire. La r partition non al atoire de certains composants membranaires tels que le cholest rol cr e des domaines membranaires connus sous le nom de radeaux lipidiques. (B) Les prot ines associ es la membrane peuvent traverser la membrane (individuellement ou multiplier) via des s quences d'acides amin s hydrophobes -h lico dales ; En fonction de la s quence et de l'hydrophobicit de ces domaines, ces prot ines peuvent tre enrichi ou exclu des radeaux lipidiques et d'autres domaines membranaires. Les prot ines de la face cytosolique peuvent s'associer aux membranes par des modifications post-traductionnelles, par exemple, la farn sylation ou l'ajout d'acide palmitique. Les prot ines de la face extracytoplasmique peuvent s'associer la membrane via les liaisons glycosyl phosphatidyl inositol. Outre les interactions prot ine-prot ine l'int rieur de la membrane, les prot ines membranaires peuvent galement s'associer des prot ines extracellulaires et/ou intracytoplasmiques pour g n rer de grands complexes relativement stables (par exemple, le complexe d'adh sion focale). Les prot ines transmembranaires peuvent traduire les forces m caniques (par exemple, du cytosquelette ou de l'ECM) ainsi que les signaux chimiques travers la membrane. Il convient de rappeler qu'une organisation similaire des lipides et des prot ines associ es se produit galement au sein des diff rentes membranes organellaires. segments qui traversent la bicouche lipidique. Les prot ines membranaires int grales contiennent g n ralement des acides amin s charg s positivement dans leurs domaines cytoplasmiques qui ancrent les prot ines aux groupes de t te charg s n gativement des phospholipides membranaires. Les prot ines peuvent tre synth tis es dans le cytosol et attach es post-traductionnellement des groupes pr nyles (par exemple, le farn syle, li au cholest rol) ou des acides gras (par exemple, l'acide palmitique ou myristique) qui s'ins rent dans le c t cytosolique de la membrane plasmique. La fixation aux membranes peut se produire par le biais d'ancrages de glycosylphosphatidylinositol (GPI) sur la face extracellulaire de la membrane. Les prot ines extracellulaires peuvent s'associer de mani re non covalente des prot ines transmembranaires, qui servent les ancrer la cellule. De nombreuses prot ines de la membrane plasmique fonctionnent ensemble comme des complexes plus grands ; Ceux-ci peuvent s'assembler sous le contr le de mol cules chaperonnes dans le RER ou par diffusion lat rale dans la membrane plasmique. Ce dernier m canisme est caract ristique de nombreux r cepteurs prot iques (par exemple, les r cepteurs de cytokines) qui se dim risent ou trim risent en pr sence de ligand pour former des unit s de signalisation fonctionnelles. Bien que les bicouches lipidiques soient fluides dans le plan bidimensionnel de la membrane, les composants de la membrane peuvent n anmoins tre contraints des domaines discrets. Cela peut se produire par localisation dans des radeaux lipidiques (discut e pr c demment), ou par des interactions prot ine-prot ine intercellulaires (par exemple, des jonctions serr es) qui tablissent des limites discr tes ; En effet, cette strat gie est utilis e pour maintenir la polarit cellulaire (par exemple, haut/apical versus bas/basolat ral) dans les couches pith liales. Alternativement, des domaines uniques peuvent tre form s par l'interaction de prot ines membranaires avec des mol cules de cyt
Robbins et Cotran. Pathologie générale	osquelette ou une matrice extracellulaire (ECM). La face extracellulaire de la membrane plasmique est parsem e de glucides de mani re diffuse, non seulement sous forme d'oligosaccharides complexes sur les glycoprot ines et les glycolipides, mais aussi sous forme de cha nes polysaccharidiques attach es aux prot oglycanes membranaires int graux. Ce glycocalyx fonctionne comme une barri re chimique et m canique, et est galement impliqu dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice. Les petites mol cules non polaires telles que l'O2 et le CO2 se dissolvent facilement dans les bicouches lipidiques et se diffusent donc rapidement travers elles, tout comme les mol cules hydrophobes (par exemple, les mol cules base de st ro des telles que l'estradiol ou la vitamine D). De m me, de petites mol cules polaires (<75 daltons de masse, telles que l'eau, l' thanol et l'ur e) traversent facilement les membranes. En revanche, la bicouche lipidique est une barri re efficace au passage de mol cules polaires plus grandes, m me celles peine sup rieures 75 daltons, comme le glucose. Les bicouches lipidiques sont galement imperm ables aux ions, aussi petits soient-ils, en raison de leur charge et de leur haut degr d'hydratation. Nous aborderons ensuite les m canismes sp cialis s qui r gulent le trafic travers les membranes plasmiques. Pour chacune des mol cules polaires plus grosses qui doivent traverser les membranes pour soutenir les fonctions cellulaires normales (par exemple, pour l'absorption des nutriments et l' limination des d chets), des complexes prot iques uniques de la membrane plasmique sont g n ralement n cessaires. Pour les esp ces de faible poids mol culaire (ions et petites mol cules jusqu' environ 1000 daltons), des prot ines de canal et des prot ines porteuses peuvent tre utilis es (bien que cette discussion se concentre sur les membranes plasmiques, il convient de noter que des pores et des canaux similaires sont n cessaires pour le transport travers les membranes organellaires). Chaque mol cule transport e (par exemple, ion, sucre, nucl otide) n cessite un transporteur g n ralement tr s sp cifique (par exemple, le glucose, mais pas le galactose) : Les prot ines de canal cr ent des pores hydrophiles qui, lorsqu'ils sont ouverts, permettent un mouvement rapide des solut s (g n ralement limit s par la taille et la charge ; Fig. 1.8 Les prot ines porteuses se lient leur solut sp cifique et subissent une s rie de changements conformationnels pour transf rer le ligand travers la membrane ; Leur transport est relativement lent. Dans de nombreux cas, une concentration et/ou un gradient lectrique entre l'int rieur et l'ext rieur de la cellule entra nent le mouvement du solut par transport passif (pratiquement toutes les membranes plasmiques ont une diff rence de potentiel lectrique entre elles, l'int rieur tant n gatif par rapport l'ext rieur). Dans d'autres cas, le transport actif de certains solut s contre un gradient de concentration est r alis par des mol cules porteuses (et non par des canaux) en utilisant l' nergie lib r e par l'hydrolyse de l'ATP ou un gradient d'ions coupl . Les ATPases de transport comprennent la c l bre prot ine de r sistance aux m dicaments multiples (MDR), qui pompe les compos s polaires (par exemple, les m dicaments chimioth rapeutiques) hors des cellules et peut rendre les cellules canc reuses r sistantes au traitement. Parce que les membranes sont librement perm ables l'eau, il entre et sort des cellules par osmose, en fonction des concentrations relatives de solut . Ainsi, le sel extracellulaire en exc s de celui du cytosol (hypertonicit ) provoque un mouvement net de l'eau hors des cellules, tandis que l'hypotonicit provoque un mouvement net de l'eau dans les cellules. Le cytosol est riche en m tabolites charg s et en esp ces prot iques, qui attirent un grand nombre de contre-ions qui ont tendance augmenter l'osmolarit intracellulaire. Par cons quent, pour pr venir la surhydratation, les cellules doivent constamment pomper de petits ions inorganiques (par exemple, Na+), g n ralement par le biais de l'activit d'ATPases changeuses d'ions membranaires. La perte de la capacit de g n rer de l' nergie (par exemple, dans une cellule bless e par des toxines ou une isch mie) entra ne donc un gonflement osmotique et une rupture ventuelle des cellules. Des m canismes de transport similaires r gulent galement le pH intracellulaire et intraorganellaire ; la plupart des enzymes cytosoliques pr f rent fonctionner un pH de 7,4, tandis que les enzymes lysosomales fonctionnent mieux un pH de 5 ou moins. L'absorption de fluides ou de macromol cules par la cellule, appel e endocytose, se produit par deux m canismes fondamentaux ( Fig. 1.8 ). Certaines petites mol cules, y compris certaines vitamines, sont absorb es par des invaginations de la membrane plasmique appel es cav oles. Pour les mol cules plus grosses, l'absorption se produit apr
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s la liaison des r cepteurs sp cifiques de surface cellulaire ; L'internalisation se produit par un processus d'invagination membranaire pilot par une matrice intracellulaire de prot ines de clathrine. La clathrine est un hexam re de prot ines qui s'assemble spontan ment en un r seau en forme de panier pour entra ner le processus d'invagination. Nous y reviendrons plus tard. Le processus par lequel les grosses mol cules sont export es des cellules s'appelle l'exocytose. Dans ce processus, les prot ines synth tis es et emball es dans le RER et l'appareil de Golgi http://ebooksmedicine.net Fig. 1.8 Mouvement de petites mol cules et de structures plus grandes travers les membranes. La bicouche lipidique est relativement imperm able tous, sauf aux mol cules les plus petites et/ou les plus hydrophobes. Ainsi, l'importation ou l'exportation d'esp ces charg es n cessite des prot ines de transport transmembranaires sp cifiques ; L'internalisation ou l'ext riorisation de grandes prot ines, de cellules complexes ou m me de cellules n cessite d' tre entour e d'une membrane molle segment e. Solut petite charge se d place travers l'h limembrane en utilisant soit des canaux, soit des supports ; En g n ral, chaque mol cule n cessite un transporteur unique. Les canaux sont utilis s lorsque le gradient de concentration entra ne le mouvement du solut . Des supports sont n cessaires lorsque la solution est d plac e contre un gradient de concentration. L'absorption de mat riau par voie r ceptive et fluide implique des vacuoles membranaires. L'endocytose des cav olesliquide extracellulaire, les prot ines membranaires et certaines mol cules li es aux r cepteurs (par exemple, l'acide folique) dans le processus entra n par des prot ines de cav oline concentr es dans des radeaux lipidiques. La pinocytose du liquide extracellulaire et la plupart des paires r cepteur-ligandest implique des fosses et des v sicules recouverts de clathrine. Apr s l'internalisation, la clathrine se dissocie et s'acidifie, tandis que la v sicule r sultante s'acidifie progressivement. Dans l'endosome pr coce et/ou tardif, le ligand peut tre lib r de son r cepteur (par exemple, la lib ration de fer par la transferrine li e au r cepteur de la transferrine) avec le r cepteur qui se recycle la surface de la cellule pour un autre tour. Al Sur le plan ternatif, le r cepteur et le ligand l'int rieur de l'endosome ont t cibl s pour fusionner avec des lysosomes (par exemple, l'acteur de la croissance pidermique) ; Apr s d gradation compl te, le v sicule de fusion de l'endosome-lysosome peut reconstituer les lysosomes. La phagocytose implique l'invagination membranaire m di e par la clathrine de grosses particules, g n ralement par des phagocytes sp cialis s (par exemple, macrophages ou neutrophiles). Le phagosome qui en r sulte fusionne sept fois avec le lysosome pour faciliter la d gradation du mat riel internalis . La transcytose implique le transport endocytotique transcellulaire du solut et/ou du ligand li d'une face d'une cellule une autre. L'exocytose est le processus par lequel les v sicules li es la membrane fusionnent avec la membrane plasmatique et d chargent leur contenu dans l'espace extracellulaire. sont concentr s dans des v sicules s cr toires, qui fusionnent ensuite avec la membrane plasmique et expulsent leur contenu. La transcytose est le mouvement des v sicules endocytos es entre les compartiments apical et basolat ral des cellules ; Il s'agit d'un m canisme permettant de transf rer de grandes quantit s de prot ines intactes travers les barri res pith liales (par exemple, des anticorps ing r s dans le lait maternel travers les pith liums intestinaux) ou pour le d placement rapide de grands volumes de solut . En fait, l'augmentation de la transcytose joue probablement un r le dans l'augmentation de la perm abilit vasculaire observ e dans les tumeurs. Nous revenons maintenant aux deux formes d'endocytose mentionn es pr c demment. Endocytose m di e par les cav oles. Les cav oles ( petites grottes ) sont des invaginations de membrane plasmique non enrob es associ es des mol cules li es la GPI, aux prot ines de liaison l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc), aux kinases de la famille SRC et au r cepteur du folate. La cav oline est la principale prot ine structurelle des cav oles. L'internalisation des cav oles avec toutes les mol cules li es et le liquide extracellulaire associ est appel e potocytose, litt ralement siroter cellulaire . Bien que les cav oles participent probablement l'administration transmembranaire de certaines mol cules (par exemple, l'acide folique), elles semblent galement contribuer la r gulation de la signalisation transmembranaire et/ou de l'adh sion cellulaire via l'internalisation des r cepteurs et des int grines. Les mutations de la cav oline sont associ es la dystrophie musculaire et des anomalies lectriques dans le c ur. Fig. 1.8 ). La pinocytose ( cons
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ommation cellulaire ) est un processus en phase fluide. La membrane plasmique invagine et est pinc e pour former une v sicule cytoplasmique ; Apr s la livraison de leur cargaison, les v sicules endocytos es sont recycl es dans la membrane plasmique (exocytose) pour une autre s rie d'ingestion. L'endocytose et l'exocytose sont troitement quilibr es et tr s actives, car une cellule pinocytose g n ralement 10 20 % de son propre volume cellulaire chaque heure, soit environ 1 2 % de sa membrane plasmique chaque minute. La pinocytose et l'endocytose m di e par le r cepteur commencent par la formation d'une fosse enrob e de clathrine contenant le ligand internaliser (seul ou li au r cepteur), qui http://ebooksmedicine.net rapidement s'invagine et se pince pour former une v sicule recouverte de clathrine. Ainsi, pi g dans la v sicule se trouve une gorg e du milieu extracellulaire, ainsi que des macromol cules li es aux r cepteurs comme d crit ci-dessous. Les v sicules se d gonflent ensuite rapidement et fusionnent avec une structure intracellulaire acide appel e endosome pr coce, qui m rit progressivement vers des endosomes tardifs et finit par fusionner avec des lysosomes. L'endocytose m di e par les r cepteurs est le principal m canisme d'absorption de certaines macromol cules, comme en t moignent la transferrine et les lipoprot ines de basse densit (LDL). Ces macromol cules se lient des r cepteurs qui se localisent dans des fosses recouvertes de clathrine. Apr s s' tre li s leurs r cepteurs sp cifiques, le LDL et la transferrine sont endocytos s dans des v sicules qui se transforment en endosomes pr coces et tardifs. Dans l'environnement acide de l'endosome, le LDL et la transferrine lib rent leurs ligands li s (cholest rol et fer, respectivement), qui sortent ensuite dans le cytosol, et le r cepteur LDL et le r cepteur de la transferrine se recyclent ensuite dans la membrane plasmique. Des d fauts dans le transport des LDL m di s par les r cepteurs sont responsables de l'hypercholest rol mie familiale, comme d crit au chapitre 7. La capacit des cellules adopter une forme particuli re, maintenir la polarit , organiser les organites intracellulaires, et se d placer d pend de l' chafaudage intracellulaire des prot ines appel cytosquelette ( Fig. 1.9 ). Dans les cellules eucaryotes, il existe trois grandes classes de prot ines cytosquelettiques : Les microfilaments d'actine sont des fibrilles de 5 9 nm de diam tre form es partir de la prot ine globulaire actine (G-actine), la prot ine cytosolique la plus abondante dans les cellules. Les monom res de G-actine polym risent de mani re non covalente en longs filaments (F- Fig.1.9 l ments du cytosquelette et interactions cellule-cellule. L'adh sion inter pith liale implique plusieurs interactions diff rentes entre les prot ines de surface, y compris les jonctions serr es et les desmosomes ; l'adh sion l'ECM implique des int grines cellulaires (et des prot ines associ es) dans les h midesmosomes. Voir le texte pour plus de d tails. actine) qui s'entrelacent pour former des h lices double brin. Dans les cellules musculaires, la prot ine filamenteuse myosine se lie l'actine et se d place le long de celle-ci, entra n e par l'hydrolyse de l'ATP (la base de la contraction musculaire). Dans les cellules non musculaires, l'actine F s'assemble via un assortiment de prot ines d'actine en faisceaux et r seaux bien organis s qui contr lent la forme et le mouvement des cellules. Les filaments interm diaires sont des fibrilles de 10 nm de diam tre qui constituent une grande famille h t rog ne. Les membres comprennent les lamines A, B et C, qui contribuent la structure des lames nucl aires. Les types individuels de filaments interm diaires ont des mod les d'expression tissulaires caract ristiques sp cifiques qui sont utiles pour identifier l'origine cellulaire des tumeurs peu diff renci es. Vimentine : Cellules m senchymateuses (fibroblastes, endoth lium) ancrant les organites intracellulaires Desmin : Cellules musculaires, formant l' chafaudage sur lequel l'actine et la myosine se contractent Neurofilaments : Axones des neurones, conf rant force et rigidit Prot ine acide fibrillaire gliale : Cellules gliales qui soutiennent les neurones Cytok ratines : Les cellules pith liales expriment plus de 30 vari t s distinctes avec des modes d'expression distincts dans diff rentes lign es (par exemple, pith liums pulmonaires ou gastro-intestinaux). Ceux-ci peuvent servir de marqueurs histochimiques pour divers pith liums Les filaments interm diaires se trouvent principalement sous une forme polym ris e semblable une corde et servent principalement conf rer une r sistance la traction et permettre aux cellules de supporter des contraintes m caniques. Les lamines de la membrane nucl aire sont importantes non seulement pour le maintien de la morphologie nucl aire, mais aussi pour la r gulation de la transcription des g nes nucl aires. Le r
Robbins et Cotran. Pathologie générale	le critique des lamines est mis en vidence par des troubles rares mais fascinants caus s par des mutations des lamines, qui vont de certaines formes de dystrophie musculaire la prog ria, une maladie du vieillissement pr matur . Les filaments interm diaires forment galement les principales prot ines structurelles de l' piderme et des cheveux. Les microtubules sont des fibrilles de 25 nm d' paisseur compos es de dim res polym ris s de et de -tubuline dispos s en tubes creux constamment allong s ou r tr cis avec une polarit d finie ; Les extr mit s sont d sign es + ou . L'extr mit est g n ralement int gr e dans un centre d'organisation des microtubules (MTOC ou centrosome) pr s du noyau o elle est associ e des centrioles appari s, tandis que l'extr mit + s'allonge ou recule en r ponse divers stimuli par l'addition ou la soustraction de dim res de tubuline. Les microtubules sont impliqu s dans plusieurs fonctions cellulaires importantes : C bles de support pour les prot ines motrices mol culaires qui permettent le mouvement des v sicules et des organites autour des cellules. Les kin sines sont les moteurs du transport ant rograde ( +), tandis que les dyn ines d placent la cargaison dans une direction r trograde (+ ). Le support m canique de la s paration des chromatides s urs pendant la mitoseLe noyau des cils primaires, des projections uniques non mobiles sur des cellules nucl es qui aident r guler la prolif ration et diff renciation Le noyau des cils mobiles (par ex. dans l' pith lium bronchique) ou des flagelles (dans les spermatozo des) Les cellules interagissent et communiquent entre elles en formant des jonctions qui fournissent des liens m caniques et permettent aux r cepteurs de surface de reconna tre les ligands sur d'autres cellules. Les jonctions cellulaires sont organis es en trois types de base ( Fig. 1.9 Les jonctions occluses (jonctions serr es) scellent les cellules adjacentes pour cr er une barri re continue qui restreint le mouvement paracellulaire (entre les cellules) des ions et d'autres mol cules. Vues de face, les jonctions occluses forment un r seau serr de contacts macromol culaires entre les cellules voisines. Les complexes qui m dient ces interactions cellule-cellule sont compos s de plusieurs prot ines, dont l'occludine et la claudine. En plus d' tre une barri re haute r sistance au mouvement des solut s, les jonctions occlusives maintiennent galement la polarit cellulaire en formant la fronti re entre les domaines apical et basolat ral des cellules. De mani re significative, ces jonctions (ainsi que les desmosomes d crits plus loin) sont des structures dynamiques qui peuvent se dissocier et se reformer au besoin pour faciliter la prolif ration pith liale ou la migration cellulaire inflammatoire. Les jonctions d'ancrage (desmosomes) attachent m caniquement les cellules et leurs cytosquelettes intracellulaires d'autres cellules ou l'ECM. Lorsque le foyer d'adh sion se trouve entre les cellules, et qu'il est petit et rivet , on l'appelle un desmosome ponctuel. Lorsqu'un tel foyer attache la cellule l'ECM, on parle d'h midesmosome. Des domaines d'adh sion similaires peuvent galement se pr senter sous la forme de larges bandes entre les cellules, o ils sont d sign s par des desmosomes de ceinture. Les jonctions desmosomiques cellule-cellule sont form es par l'association homotypique de glycoprot ines transmembranaires appel es cadh rines. Dans les desmosomes ponctuels, les cadh rines sont li es des filaments interm diaires intracellulaires et permettent aux forces extracellulaires d' tre communiqu es m caniquement (et dissip es) sur plusieurs cellules. Dans les desmosomes de ceinture, les mol cules d'adh sion transmembranaire sont associ es des microfilaments d'actine intracellulaires, par lesquels elles peuvent influencer la forme et/ou la motilit des cellules. Dans les h midesmosomes, les prot ines de connexion transmembranaires sont appel es int grines ; comme les cadh rines, ceux-ci se fixent aux filaments interm diaires intracellulaires, et donc ils lient fonctionnellement le cytosquelette l'ECM. Les complexes d'adh sion focale sont de grands complexes macromol culaires qui se localisent au niveau des h midesmosomes et comprennent des prot ines qui peuvent g n rer des signaux intracellulaires lorsque les cellules sont soumises une contrainte de cisaillement accrue, par exemple, l'endoth lium dans la circulation sanguine ou les myocytes cardiaques dans un c ur d faillant. Les jonctions communicantes (jonctions lacunaires) interviennent dans le passage de signaux chimiques ou lectriques d'une cellule une autre. La jonction se compose d'un r seau planaire dense de pores de 1,5 2 nm (appel s connexons) form s par des hexam res de connexines prot iques transmembranaires. Ces pores permettent le passage d'ions, de nucl otides, de sucres, d'acides amin s, de vitamines et d'autres petites mol cules ;
Robbins et Cotran. Pathologie générale	la perm abilit de la jonction est rapidement r duite par l'abaissement du pH intracellulaire ou l'augmentation du calcium intracellulaire. Les jonctions lacunaires jouent un r le essentiel dans la communication entre cellules ; Dans les myocytes cardiaques, par exemple, le calcium de cellule cellule circule travers des jonctions lacunaires, ce qui permet au myocarde de se comporter comme un syncytium fonctionnel capable d'ondes de contraction coordonn es, c'est- -dire les battements du c ur. Biosynth tiqueMachinerie :EndoplasmiqueReticulumandGolgiAppareil Les prot ines structurelles et les enzymes de la cellule sont constamment renouvel es par un quilibre entre la synth se en cours et la d gradation intracellulaire. Le r ticulum endoplasmique (RE) est le site de synth se de tous les prot ines transmembranaires et lipides n cessaires l'assemblage de la membrane plasmique et des organites cellulaires, y compris le RE lui-m me. C'est aussi le site initial de synth se de toutes les mol cules destin es l'exportation hors de la cellule. Le RE est organis en un labyrinthe interconnect de tubes ramifi s et de lamelles aplaties formant une feuille continue autour d'une seule lumi re topologiquement contigu l'environnement extracellulaire. Le RE est compos de domaines distincts qui se distinguent par la pr sence ou l'absence de ribosomes ( Fig. 1.6 RE rugueux (RER) : Les ribosomes li s la membrane sur la face cytosolique du RER traduisent l'ARNm en prot ines qui sont extrud es dans la lumi re du RE ou s'int grent dans la membrane du RE. Ce processus est dirig par des s quences de signaux sp cifiques sur les N-terminus des prot ines naissantes. Les prot ines s'ins rent dans le repliement du RE et doivent se replier correctement afin d'assumer une conformation fonctionnelle et de s'assembler en complexes d'ordre sup rieur. Le bon repliement des domaines extracellulaires de nombreuses prot ines implique la formation de liaisons disulfure. Un certain nombre de troubles h r ditaires, y compris de nombreux cas d'hypercholest rol mie familiale (chapitre 6), sont caus s par des mutations qui perturbent la formation de liaisons disulfure. De plus, des oligosaccharides li s l'azote (fractions de sucre attach es aux r sidus d'asparagine) sont ajout s dans le RE. Les mol cules chaperonnes conservent les prot ines dans le RE jusqu' ce que ces modifications soient compl tes et que la conformation appropri e soit atteinte. Si une prot ine ne parvient pas se replier et s'assembler en complexes de mani re appropri e, elle est conserv e et d grad e dans le RE. De plus, l'accumulation excessive de prot ines mal repli es d passant la capacit du RE les modifier et les d grader conduit la r ponse au stress du RE ( galement appel e r ponse prot ique d pli e ou UPR), qui d clenche la mort cellulaire par apoptose (Chapitre 2). titre d'exemple de l'importance de la fonction d' dition du RE, la fibrose kystique r sulte le plus souvent d'un mauvais repliement de la prot ine de transport membranaire CFTR. Dans la mucoviscidose, la mutation la plus courante dans le g ne CFTR entra ne la perte d'un seul r sidu d'acide amin (ph nylalanine 508), entra nant son tour un mauvais repliement, une r tention du RE et une d gradation de la prot ine CFTR. La perte de la fonction CFTR entra ne un transport anormal du chlorure pith lial, des s cr tions bronchiques hypervisqueuses et des infections r currentes des voies respiratoires (Chapitre 7). Appareil de Golgi : partir du RER, les prot ines et les lipides destin s d'autres organites ou l'exportation extracellulaire sont transf r s dans l'appareil de Golgi. Cet organite est constitu de citernes empil es qui modifient progressivement les prot ines de mani re ordonn e de cis (pr s du RE) trans (pr s de la membrane plasmique) ; Les macromol cules sont transport es entre les diff rentes citernes l'int rieur de v sicules membranaires. Au fur et mesure que les mol cules passent du cis au trans, les oligosaccharides li s l'azote ajout s l'origine aux prot ines dans le RE sont lagu s et modifi s par tapes ; Des oligosaccharides li s l'O (fractions sucri res li es la s rine ou la thr onine) sont galement ajout s. Une partie de cette glycosylation est importante pour diriger les mol cules vers les lysosomes (via le r cepteur du mannose-6-phosphate) ; D'autres adduits de glycosylation peuvent tre importants pour les interactions cellule-cellule ou cellule-matrice, ou pour liminer les cellules s nescentes (par exemple, les plaquettes et les globules rouges). En plus de la glycosylation par tapes des lipides et des prot ines, le r seau cis Golgi est l'endroit o les prot ines sont recycl es vers le RE, et le r seau trans Golgi est l'endroit o les prot ines et les lipides sont envoy s d'autres organites (y compris la membrane plasmique), ou aux v sicules s cr toires destin es la lib ration extracellulaire. Le complexe de Golgi est particu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	li rement important dans les cellules sp cialis es pour la s cr tion, y compris les cellules caliciformes de l'intestin, l' pith lium bronchique (s cr tant de grandes quantit s de mucus riche en polysaccharides) et les plasmocytes (s cr tant de grandes quantit s d'anticorps). http://ebooksmedicine.net RE lisse (SER) : Le SER dans la plupart des cellules est relativement clairsem , formant la zone de transition entre le RER et les v sicules de transport se d pla ant vers le Golgi. Cependant, dans les cellules qui synth tisent des hormones st ro des (par exemple, dans les gonades ou les glandes surr nales) ou qui catabolisent des mol cules liposolubles (par exemple, dans le foie), le SER peut tre particuli rement visible. En effet, l'exposition r p t e des compos s m tabolis s par le SER (p. ex. ph nobarbital, qui est catabolis par le syst me du cytochrome P-450) conduit une hyperplasie r active du SER. Le SER est galement responsable de la s questration du calcium intracellulaire ; la lib ration ult rieure du SER dans le cytosol peut induire un certain nombre de r ponses aux signaux extracellulaires. De plus, dans les cellules musculaires, un SER sp cialis appel r ticulum sarcoplasmique est responsable de la lib ration cyclique et de la s questration des ions calcium qui r gulent la contraction et la relaxation musculaires, respectivement. limination des d chets :Lysosomeset Prot asomes Comme nous l'avons d j mentionn bri vement, l' limination des d chets cellulaires d pend de l'activit des lysosomes et des prot asomes ( Fig. 1.10 Les lysosomes sont des organites li s une membrane contenant environ 40 hydrolases acides diff rentes (c'est- -dire des enzymes qui fonctionnent le mieux un pH acide 5), y compris les prot ases, les nucl ases, les lipases, les glycosidases, les phosphatases et les sulfatases. Les enzymes lysosomales sont d'abord synth tis es dans la lumi re du RE, puis marqu es avec un r sidu de mannose-6-phosphate (M6P) dans l'appareil de Golgi. Ces prot ines modifi es par M6P sont ensuite d livr es aux lysosomes par l'interm diaire des v sicules trans-Golgi qui expriment les r cepteurs M6P. Les autres macromol cules destin es au catabolisme dans les lysosomes arrivent par l'une des trois autres voies ( Fig. 1.10 Le mat riau internalis par la pinocytose en phase fluide ou l'endocytose m di e par le r cepteur passe de la membrane plasmique l'endosome pr coce l'endosome tardif, et finalement dans le lysosome, devenant progressivement plus acide dans le processus. L'endosome pr coce est le premier compartiment acide rencontr , tandis que les enzymes prot olytiques ne commencent une digestion significative que dans l'endosome tardif ; Les endosomes tardifs se transforment en lysosomes. Les organites s nescents et les grands complexes prot iques peuvent tre transf r s dans les lysosomes par un processus appel autophagie. Par des m canismes mal compris, les organites obsol tes sont regroup s par une double membrane d riv e du RE ; La membrane s' tend progressivement pour encercler un ensemble de structures et forme un autophagosome, qui fusionne ensuite avec les lysosomes o le contenu est catabolis . En plus de faciliter le renouvellement des constituants cellulaires g s et d funts, l'autophagie est galement utilis e pour pr server la viabilit cellulaire pendant l' puisement des nutriments. L'importance de l'autophagie en biologie cellulaire a t reconnue par l'attribution du prix Nobel 2016 Yoshinori Ohsumi pour ses d couvertes relatives au m canisme de l'autophagie. Ce sujet est abord plus en d tail au chapitre 2. La phagocytose de micro-organismes ou de gros fragments de matrice ou de d bris se produit principalement dans les phagocytes professionnels (macrophages et neutrophiles). La mati re est engloutie pour former un phagosome qui fusionne ensuite avec un lysosome. Fig. 1.10 ) ; il s'agit notamment de prot ines d natur es ou mal repli es (semblables ce qui se passe dans le RE), ainsi que d'autres prot ines dont les niveaux et la demi-vie doivent tre troitement r gul s (par exemple, les facteurs de transcription). De nombreuses prot ines (mais pas toutes) destin es la destruction du prot asome sont cibl es apr s l'ajout covalent d'une prot ine appel e ubiquitine. Les mol cules polyubiquitin es sont progressivement d pli es et canalis es dans le complexe polym re du prot asome, un cylindre contenant plusieurs activit s prot ases diff rentes, chacune avec son site actif point vers le noyau creux. Les prot asomes dig rent les prot ines en petits fragments (6 12 acides amin s) qui peuvent ensuite tre d grad s en leurs acides amin s constitutifs et recycl s, ou pr sent s aux cellules immunitaires dans le contexte de mol cules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilit , un l ment important de la surveillance immunitaire de l'h te. Les mitochondries ont volu partir de procaryotes ancestraux qui ont t engloutis par des eucaryotes prim
Robbins et Cotran. Pathologie générale	itifs environ 1,5 il y a des milliards d'ann es. Leur origine explique pourquoi les mitochondries contiennent leur propre g nome d'ADN (circularis , environ 1% de l'ADN cellulaire total), qui code pour environ 1% des prot ines cellulaires totales et environ 20% des prot ines impliqu es dans la phosphorylation oxydative. Bien que leurs g nomes soient petits, les mitochondries peuvent n anmoins effectuer toutes les tapes de la r plication, de la transcription et de la traduction de l'ADN. Il est int ressant de noter que la machinerie mitochondriale est similaire aux bact ries actuelles ; par exemple, les mitochondries initient la synth se des prot ines avec la N-formylm thionine et sont sensibles aux antibiotiques antibact riens. Les mitochondries sont dynamiques, subissant constamment une fission et une fusion avec d'autres mitochondries ; De cette fa on, http://ebooksmedicine.net Fig. 1.10 Catabolisme intracellulaire. (A) D gradation lysosomale. Dans l'h t rophagie (c t droit), les lysosomes fusionnent avec les endosomes ou les phagosomes pour faciliter la d gradation de leur contenu internalis (voir Fig. 1.8). Les produits finaux peuvent tre lib r s dans le cytosol pour la nutrition ou d charg s dans l'espace extracellulaire (exocytose). Dans l'autophagie (c t gauche), les organites s nescents ou les prot ines d natur es sont cibl s pour la d gradation induite par les lysosomes en les encerclant d'une double membrane d riv e du RE et marqu e par des prot ines LC3 (prot ine associ e aux microtubules 1A/1B-cha ne l g re 3). Les facteurs de stress cellulaires tels que l' puisement des nutriments ou certaines infections intracellulaires peuvent galement activer la voie autophagocytaire. (B) D gradation du prot asome. Les prot ines cytosoliques destin es au renouvellement (par exemple, les facteurs de transcription ou les prot ines r gulatrices), les prot ines s nescentes ou les prot ines qui se sont d natur es en raison de contraintes m caniques ou chimiques extrins ques peuvent tre marqu es par plusieurs mol cules d'ubiquitine (par l'activit des ubiquitines ligases E1, E2 et E3). Cela marque les prot ines pour la d gradation par les prot asomes, des complexes cytosoliques multi-sous-unitaires qui d gradent les prot ines en petits fragments peptidiques. Des niveaux lev s de prot ines mal repli es dans le RE d clenchent une r ponse protectrice des prot ines d pli es engendrant une r duction g n ralis e de la synth se des prot ines, mais des augmentations sp cifiques des prot ines chaperonnes qui peuvent faciliter le repliement des prot ines. Si cela est insuffisant pour faire face aux niveaux de prot ines mal repli es, l'apoptose est induite. Les mitochondries peuvent subir un renouvellement r gulier pour viter contribue la grande majorit des organites cytoplasmiques aux changements d g n ratifs qui pourraient survenir en raison de la g n tique du zygote f cond , de l'ADN mitochondrial est pratiquement des troubles ou des dommages caus s par les radicaux libres d'oxyg ne. Mitochondries enti rement h rit es de la m re. Cependant, parce que la prot ine se retourne rapidement, avec des demi-vies estim es allant de 1 constituants des mitochondries d rivent la fois du nucl aire et 10 jours, en fonction du tissu, de l' tat nutritionnel, de la transcription g n tique m ta-mitochondriale, des demandes disorboliques mitochondriales et des l sions intercurrentes. Parce que les ovules peuvent tre li s l'X, autosomiques ou h r ditaires. (glucose, glutamine, isch mie, lipide ATP, l ments constitutifs des prot ines Fig.1.11 R les des mitochondries. Outre la g n ration efficace d'ATP partir de substrats de glucides et d'acides gras, les mitochondries jouent un r le important dans le m tabolisme interm diaire, servant de source de mol cules utilis es pour synth tiser les lipides et les prot ines, et elles sont galement impliqu es de mani re centrale dans les d cisions de vie et de mort cellulaires. Les mitochondries fournissent la machinerie enzymatique pour la phosphorylation oxydative (et donc la production efficace d' nergie partir de substrats de glucose et d'acides gras). Ils jouent galement un r le central dans le m tabolisme anabolique et la r gulation de la mort cellulaire programm e, ce que l'on appelle l'apoptose ( Fig. 1.11 Production d' nergie. Chaque mitochondrie a deux membranes distinctes et sp cialis es. La membrane interne contient les enzymes de la cha ne respiratoire repli es en cr tes. Cela renferme un espace matriciel central qui abrite la majeure partie de certaines enzymes m taboliques, telles que les enzymes du cycle de l'acide citrique. l'ext rieur de la membrane interne se trouve l'espace intermembranaire, site de synth se de l'ATP, qui est, son tour, entour par la membrane externe ; Ce dernier est parsem de prot ines porines qui forment des canaux aqueux perm ables de petites mol cules (<5000 daltons). Les mol cules plus grosses (et m me certaines esp c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es polaires plus petites) n cessitent des transporteurs sp cifiques. La principale source d' nergie n cessaire au fonctionnement de toutes les fonctions cellulaires de base provient du m tabolisme oxydatif. Les mitochondries oxydent les substrats en CO2 et, ce faisant, transf rent des lectrons de haute nergie de la mol cule d'origine (par exemple, la gluocse) l'oxyg ne mol culaire de l'eau. L'oxydation de divers m tabolites entra ne des pompes ions hydrog ne (protons) qui transf rent les ions H+ de la matrice centrale vers l'espace intermembranaire. Lorsque ces ions H+ redescendent leur gradient lectrochimique, l' nergie lib r e est utilis e pour synth tiser l'ATP. Il convient de noter que la cha ne de transport d' lectrons n'a pas n cessairement besoin d' tre coupl e la g n ration d'ATP. Ainsi, une prot ine de membrane interne enrichie en graisse brune appel e thermog nine (ou UCP-1 = prot ine de d couplage 1) est un transporteur de protons qui peut dissiper le gradient de protons (le d coupler de la phosphorylation oxydative) sous forme de chaleur (thermogen se non frissonnante). En tant que sous-produit naturel (bien que g n ralement de faible niveau) de l'oxydation du substrat et du transport d' lectrons, les mitochondries sont galement une source importante d'esp ces r actives de l'oxyg ne (par exemple, les radicaux libres d'oxyg ne, le peroxyde d'hydrog ne) ; Il est important de noter que l'hypoxie, les l sions toxiques ou m me le vieillissement mitochondrial peuvent entra ner une augmentation significative des niveaux de stress oxydatif intracellulaire. M tabolisme interm diaire. La phosphorylation oxydative pure produit de l'ATP en abondance, mais br le galement le glucose en CO2 et H2O, ne laissant aucune fraction carbon e utiliser comme l ments constitutifs des lipides ou des prot ines. Pour cette raison, les cellules croissance rapide (b nignes et malignes) augmentent l'absorption de glucose et de glutamine et diminuent leur production d'ATP par mol cule de glucose formant de l'acide lactique en pr sence d'oxyg ne ad quat un ph nom ne appel effet Warburg (ou glycolyse a robie). Le glucose et la glutamine fournissent tous deux des fractions carbon es qui amorcent le cycle de l'acide tricarboxylique mitochondrial (TCA), mais au lieu d' tre utilis s pour fabriquer de l'ATP, les interm diaires sont d riv s pour fabriquer des lipides, des acides nucl iques et des prot ines. Ainsi, en fonction de l' tat de croissance de la cellule, le m tabolisme mitochondrial peut tre modul pour soutenir soit le maintien cellulaire, soit la croissance cellulaire. En fin de compte, les facteurs de croissance, les apports en nutriments et la disponibilit de l'oxyg ne, ainsi que les voies de signalisation cellulaire et les capteurs qui r pondent ces facteurs exog nes, r gissent ces d cisions m taboliques. Mort cellulaire. Les mitochondries sont comme les proverbiales Dr Jekyll et M. Hyde. D'une part, ce sont des usines de production d' nergie sous forme d'ATP qui permettent aux cellules de survivre ; D'autre part, ils participent la mort cellulaire lorsque les cellules sont expos es des stimuli nocifs auxquels les cellules ne peuvent pas s'adapter. Le r le des mitochondries dans les deux principales formes de mort cellulaire, la n crose et l'apoptose, est discut au chapitre 2. En plus de fournir de l'ATP et des m tabolites qui permettent l'essentiel de l'activit cellulaire, les mitochondries r gulent galement l' quilibre entre la survie et la mort cellulaires. La communication cellulaire est essentielle chez les organismes multicellulaires. Au niveau le plus l mentaire, les signaux extracellulaires d terminent si une cellule vit ou meurt, si elle reste au repos ou si elle est stimul e pour remplir une fonction sp cifique. La signalisation intercellulaire est importante dans le d veloppement de l'embryon, dans le maintien de l'organisation des tissus et pour s'assurer que les tissus r pondent de mani re adaptative et efficace diverses menaces, telles qu'un traumatisme tissulaire local ou une infection syst mique. Perte de communication cellulaire et le Les contr les qui maintiennent des relations normales entre les cellules peuvent conduire une croissance non r gul e (cancer) ou une r ponse inefficace un stress extrins que (comme en cas de choc). Une cellule individuelle est constamment expos e une cacophonie remarquable de signaux, qui doivent tre interpell s et int gr s dans des r ponses qui profitent l'organisme dans son ensemble. Certains signaux peuvent induire la diff renciation d'un type de cellule donn , d'autres peuvent stimuler la prolif ration, et d'autres encore peuvent diriger la cellule pour qu'elle remplisse une fonction sp cialis e. Plusieurs signaux re us en combinaison peuvent d clencher une autre r ponse totalement unique. De nombreuses cellules ont besoin de certaines entr es pour continuer vivre ; En l'absence de signaux exog nes
Robbins et Cotran. Pathologie générale	appropri s, ils meurent par apoptose. Les sources des signaux auxquels la plupart des cellules r pondent peuvent tre class es en plusieurs groupes : Agents pathog nes et dommages aux cellules voisines. De nombreuses cellules ont une capacit inn e d tecter et r pondre aux cellules endommag es (signaux de danger), ainsi qu'aux envahisseurs trangers tels que les microbes. Les r cepteurs qui g n rent ces signaux de danger sont abord s dans les chapitres 3 et 5. Contacts cellule-cellule, m di s par des mol cules d'adh sion et/ou des jonctions lacunaires. Comme mentionn pr c demment, la signalisation des jonctions lacunaires est r alis e entre les cellules adjacentes via des connexons hydrophiles qui permettent le mouvement de petits ions (par exemple, le calcium), de divers m tabolites et de mol cules de second messager potentielles telles que l'AMPc. Les contacts cellule-ECM, m di s par les int grines, qui sont discut s au chapitre 3 dans le contexte de l'attachement des leucocytes d'autres cellules pendant l'inflammation. Mol cules s cr t es. Les mol cules s cr t es les plus importantes comprennent les facteurs de croissance, discut s plus loin ; les cytokines, terme r serv aux m diateurs de l'inflammation et des r ponses immunitaires ( galement abord dans les chapitres 3 et 5) ; et les hormones, qui sont s cr t es par les organes endocriniens et agissent sur diff rents types de cellules (Chapitre 20). Les voies de signalisation peuvent galement tre class es en diff rents types en fonction des relations spatiales entre les cellules mettrices et r ceptrices : Signalisation paracrine. Les cellules situ es proximit imm diate sont touch es. La signalisation paracrine peut impliquer des mol cules transmembranaires qui activent les r cepteurs des cellules adjacentes ou des facteurs s cr t s qui ne diffusent que sur de courtes distances. Dans certains cas, ce dernier est obtenu en ayant des facteurs s cr t s troitement li s l'ECM. La signalisation autocrine se produit lorsque des mol cules s cr t es par une cellule affectent cette m me cellule. Cela peut servir de moyen d'entra ner des groupes de cellules subissant une diff renciation synchrone au cours du d veloppement, ou il peut tre utilis pour amplifier (r troaction positive) ou att nuer (r troaction n gative) une r ponse. Signalisation synaptique. Les neurones activ s s cr tent des neurotransmetteurs des jonctions cellulaires sp cialis es (synapses) sur les cellules cibles. Signalisation endocrinienne. Une hormone est lib r e dans la circulation sanguine et agit sur les cellules cibles distance. Quelle que soit la nature d'un stimulus extracellulaire (paracrine, synaptique ou endocrinien), le signal qu'il transmet est transmis la cellule via une prot ine r ceptrice sp cifique. Les mol cules de signalisation (ligands) se lient leurs r cepteurs respectifs et d clenchent une cascade d' v nements intracellulaires aboutissant la r ponse cellulaire souhait e. Les ligands ont g n ralement des affinit s lev es pour les r cepteurs et, des concentrations physiologiques, lient les r cepteurs avec une sp cificit exquise. Les r cepteurs peuvent tre pr sents la surface de la cellule ou situ s l'int rieur de la cellule ( Fig. 1.12 Les r cepteurs intracellulaires comprennent des facteurs de transcription qui sont activ s par des ligands liposolubles qui transitent facilement les membranes plasmiques. Les exemples incluent la vitamine D et les hormones st ro des, qui activent les r cepteurs des hormones nucl aires. Dans d'autres contextes, un ligand de signalisation petit et/ou non polaire peut diffuser dans les cellules adjacentes. C'est le cas de l'oxyde nitrique (NO), par lequel les cellules endoth liales r gulent la pression intravasculaire. Le NO est g n r par une cellule endoth liale activ e, puis se diffuse dans les cellules musculaires lisses vasculaires adjacentes ; l , il active la guanylyl cyclase pour g n rer une GMP cyclique, un deuxi me signal intracellulaire qui provoque la relaxation des muscles lisses. Les r cepteurs de surface cellulaire sont g n ralement des prot ines transmembranaires avec des domaines extracellulaires qui se lient des ligands activateurs. Selon le r cepteur, la liaison du ligand peut (1) ouvrir des canaux ioniques (g n ralement au niveau de la synapse entre des cellules lectriquement excitables), (2) activer une prot ine r gulatrice de liaison au GTP associ e (prot ine G), (3) activer une enzyme endog ne ou associ e, souvent une tyrosine kinase, ou (4) d clencher un v nement prot olytique ou un changement de liaison ou de stabilit des prot ines qui active un facteur de transcription latent. Les activit s (2) et (3) sont associ es aux voies de signalisation des facteurs de croissance qui entra nent la prolif ration cellulaire, tandis que l'activit (4) est une caract ristique commune de plusieurs voies (par exemple, Notch, Wnt et Hedgehog) qui r gulent le d veloppement normal. Natu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	rellement, les signaux transduits par les r cepteurs de surface cellulaire sont souvent perturb s dans les troubles du d veloppement et dans les cancers. La liaison d'un ligand un r cepteur de surface cellulaire m die la signalisation en induisant le regroupement du r cepteur (r cepteur http://ebooksmedicine.net Transcription nucl aire Transcription de la transcription Un g ne cible de l'hormone du noyau G ne cible de l'encoche Inactivation par hydrolyse de la GTPActivation de la transcription Fig.1.12 Signalisation m di e par le r cepteur. (A) Cat gories de r cepteurs de signalisation, y compris les r cepteurs qui utilisent une tyrosine kinase non r ceptrice ; un r cepteur tyrosine kinase ; un r cepteur nucl aire qui se lie son ligand et peut ensuite influencer la transcription ; un r cepteur transmembranaire sept li des prot ines G h t rotrim riques ; Notch, qui reconna t un ligand sur une cellule distincte et est cliv , produisant un fragment intracellulaire qui peut p n trer dans le noyau et influencer la transcription de g nes cibles sp cifiques ; et la voie Wnt/Frizzled o l'activation lib re de la -cat nine intracellulaire partir d'un complexe prot ique qui entra ne normalement sa d gradation constitutive. La -cat nine lib r e peut alors migrer vers le noyau et agir comme un facteur de transcription. Lrp5/Lrp6, les prot ines 5 et 6 li es aux r cepteurs des lipoprot ines de basse densit (LDL), sont fortement homologues et agissent comme cor cepteurs dans la signalisation Wnt/Frizzled. (B) Signalisation partir d'un r cepteur bas sur la tyrosine kinase. La liaison du facteur de croissance (ligand) provoque la dim risation du r cepteur et l'autophosphorylation des r sidus de tyrosine. La fixation de prot ines adaptatrices (ou de pontage) couple le r cepteur des RAS inactifs et li s au GDP, ce qui permet de d placer le GDP en faveur du GTP et de produire des RAS activ s. Le RAS activ interagit avec et active la RAF ( galement connue sous le nom de MAP kinase kinase kinase). Cette kinase phosphoryle ensuite la prot ine kinase activ e par les mitog nes (MAPK), et la MAP kinase activ e phosphoryle d'autres prot ines cytoplasmiques et facteurs de transcription nucl aire, g n rant des r ponses cellulaires. Le RAS activ peut galement interagir avec d'autres composants, tels que la phosphatidyl 3-kinase (PI3 kinase), qui active d'autres syst mes de signalisation. La cascade est d sactiv e lorsque le RAS activ finit par hydrolyser le GTP en GDP, convertissant le RAS en sa forme inactive. Les mutations de RAS qui conduisent une hydrolyse retard e du GTP peuvent donc conduire signalisation prolif rative augment e. PIB, diphosphate de guanosine ; GTP, guanosine triphosphate ; mTOR, mammif re cible de la rapamycine. Fig. 1.12 ). Le th me commun est que toutes ces perturbations provoquent un changement dans l' tat physique du domaine intracellulaire du r cepteur, ce qui d clenche ensuite des v nements biochimiques suppl mentaires qui conduisent la transduction du signal. Les r cepteurs cellulaires sont regroup s en plusieurs types en fonction des m canismes de signalisation qu'ils utilisent et des voies biochimiques intracellulaires qu'ils activent ( Fig. 1.12 ). La signalisation des r cepteurs conduit le plus souvent la formation ou la modification d'interm diaires biochimiques et/ou l'activation d'enzymes, et finalement la g n ration de facteurs de transcription actifs qui p n trent dans le noyau et modifient l'expression des g nes : R cepteurs associ s l'activit des kinases. La phosphorylation en aval est une voie courante de transduction du signal. Les modifications de la g om trie des r cepteurs peuvent stimuler l'activit intrins que des prot ines kinases du r cepteur ou favoriser l'activit enzymatique des kinases intracellulaires recrut es. Ces kinases ajoutent des r sidus de phosphate charg s aux mol cules cibles. Les tyrosine kinases phosphorylent des r sidus de tyrosine sp cifiques, tandis que les s rine/thr onine kinases ajoutent des phosphates des r sidus de s rine ou de thr onine distincts, et les kinases lipidiques phosphorylent les substrats lipidiques. Pour chaque v nement de phosphorylation, il existe galement une phosphatase contre-r gulatrice potentielle, une enzyme qui peut liminer le r sidu de phosphate et ainsi moduler la signalisation ; Habituellement, les phosphatases jouent un r le inhibiteur dans la transduction du signal. Les r cepteurs tyrosine kinases (RTK) sont des prot ines membranaires int grales (p. ex., r cepteurs de l'insuline, du facteur de croissance pidermique et du facteur de croissance d riv des plaquettes [PDGF]) ; La r ticulation induite par le ligand active les domaines tyrosine kinase intrins ques situ s dans leurs queues cytoplasmiques. Plusieurs types de r cepteurs n'ont pas d'activit catalytique intrins que (par exemple, les r cepteurs immunitaires, certains r cepteurs de cytokines et les int grines). Pour ceux-c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	i, une prot ine intracellulaire distincte, connue sous le nom de tyrosine kinase non r ceptrice, interagit avec les r cepteurs apr s la liaison du ligand et phosphoryle des motifs sp cifiques sur le r cepteur ou d'autres prot ines. L'homologue cellulaire de la prot ine transformante du virus du sarcome de Rous, appel e SRC, est le prototype d'une importante famille de tyrosines kinases non r ceptrices (kinases de la famille Src). La SRC contient des r gions fonctionnelles uniques appel es domaines d'homologie Src (SH) ; Les domaines SH2 se lient g n ralement des r cepteurs phosphoryl s par une autre kinase, permettant l'agr gation de plusieurs enzymes, tandis que les domaines SH3 m dient les interactions prot ine-prot ine, impliquant souvent des domaines riches en proline. Les r cepteurs coupl s aux prot ines G sont des polypeptides qui traversent sept fois la membrane plasmique (d'o leur d signation de r cepteurs sept transmembranes ou serpentines) ; Plus de 1500 r cepteurs de ce type ont t identifi s. Apr s la liaison du ligand, le r cepteur s'associe une prot ine intracellulaire de liaison la guanosine triphosphate (GTP) (prot ine G). Au d part, ces prot ines G contiennent de la guanosine diphosphate (GDP) ; l'interaction avec un complexe r cepteur-ligand entra ne l'activation de la prot ine G par l' change de GDP contre GTP. La signalisation en aval implique g n ralement la g n ration d'AMPc et d'inositol-1,4,5,-triphosphate (IP3), ce dernier lib rant du calcium du RE. R cepteurs nucl aires. Les ligands liposolubles peuvent se diffuser dans les cellules o ils interagissent avec les prot ines intracellulaires pour former un complexe r cepteur-ligand qui se lie directement l'ADN nucl aire. Les r sultats peuvent tre soit l'activation, soit la r pression de la transcription des g nes. Autres classes de r cepteurs. D'autres r cepteurs, reconnus l'origine comme importants pour le d veloppement embryonnaire et la d termination du destin cellulaire, ont depuis d montr qu'ils participaient aux fonctions des cellules matures, en particulier au sein du syst me immunitaire. Ces voies reposent sur des interactions prot ine-prot ine, plut t que sur des activit s enzymatiques, pour transduire des signaux, ce qui peut permettre un contr le tr s pr cis. Prot ines r ceptrices de la famille Notch : la liaison du ligand aux r cepteurs Notch entra ne un clivage prot olytique du r cepteur et une translocation nucl aire ult rieure du domaine cytoplasmique (Notch intracellulaire) pour former un complexe de transcription. Les ligands de la prot ine Wnt agissent par le biais d'une voie impliquant les r cepteurs transmembranaires de la famille Frizzled, qui r gulent les niveaux intracellulaires de -cat nine. En l'absence de Wnt, la -cat nine est cibl e pour la d gradation du prot asome dirig e par l'ubiquitine. La liaison de Wnt Frizzled (et d'autres cor cepteurs) recrute d'autres prot ines qui perturbent le complexe de ciblage de la d gradation. Cela stabilise la -cat nine, ce qui lui permet de se d placer vers le noyau et de former un complexe de transcription. Prot ines, hubs et n uds de signalisation modulaire La vision lin aire traditionnelle de la signalisation selon laquelle l'activation du r cepteur d clenche une s quence ordonn e d'interm diaires biochimiques qui conduit finalement des changements dans l'expression des g nes et la r ponse biologique souhait e est simplifi e l'extr me. Au lieu de cela, il est de plus en plus clair que tout signal initial entra ne de multiples effets primaires et secondaires, chacun contribuant des degr s divers au r sultat final. Cela est particuli rement vrai pour les voies de signalisation qui reposent sur des activit s enzymatiques, qui modulent g n ralement un r seau de polypeptides avec des interactions complexes. Par exemple, la phosphorylation d'une prot ine donn e peut lui permettre de s'associer une foule d'autres mol cules, ce qui entra ne de multiples effets tels que : Localisation nucl aire (ou cytoplasmique) des facteurs de transcription (voir plus loin) Activation des boucles inhibitrices (ou stimulatrices) de r troaction Les prot ines adaptatrices jouent un r le cl dans l'organisation des voies de signalisation intracellulaires. Ces prot ines fonctionnent comme des connecteurs mol culaires qui lient physiquement diff rentes enzymes et favorisent l'assemblage de complexes ; Les adaptateurs peuvent tre des prot ines membranaires int grales ou des prot ines cytosoliques. Un adaptateur typique peut contenir quelques domaines sp cifiques (par exemple, SH2 ou SH3) qui interviennent dans les interactions prot ine-prot ine. En influen ant les prot ines qui sont recrut es dans les complexes de signalisation, les adaptateurs peuvent d terminer les v nements de signalisation en aval. http://ebooksmedicine.net Par analogie avec les r seaux informatiques, les complexes prot ine-prot ine peuvent tre consid r s comme des n uds et les v
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nements biochimiques alimentant ou manant de ces n uds peuvent tre consid r s comme des hubs. La transduction du signal peut donc tre visualis e comme une sorte de ph nom ne de r seau ; La compr hension de cette complexit d'ordre sup rieur est du ressort de la biologie des syst mes, impliquant un mariage de la biologie et de l'informatique. La plupart des voies de transduction du signal influencent finalement la fonction cellulaire en modulant la transcription des g nes par l'activation et la localisation nucl aire des facteurs de transcription. Les changements conformationnels des facteurs de transcription (par exemple, apr s la phosphorylation) peuvent permettre leur translocation dans le noyau ou peuvent exposer des motifs sp cifiques de liaison l'ADN ou aux prot ines. Les facteurs de transcription peuvent entra ner l'expression d'un ensemble relativement limit de g nes ou avoir des effets beaucoup plus tendus sur l'expression des g nes. Parmi les facteurs de transcription qui r gulent l'expression des g nes n cessaires la croissance figurent MYC et JUN, tandis qu'un facteur de transcription qui d clenche l'expression des g nes qui conduisent l'arr t de la croissance est p53. Les facteurs de transcription ont une conception modulaire, contenant souvent des domaines qui lient l'ADN et d'autres qui interagissent avec d'autres prot ines, telles que les composants du complexe ARN polym rase n cessaire la transcription. Les domaines de liaison l'ADN permettent une liaison sp cifique de courtes s quences d'ADN. Alors que certains sites de liaison des facteurs de transcription se trouvent dans les promoteurs, proximit du site o la transcription commence, on se rend maintenant compte que la plupart des facteurs de transcription se lient largement dans les g nomes, y compris longue port e l ments r gulateurs tels que les amplificateurs. Les amplificateurs fonctionnent en revenant en boucle vers les promoteurs de g nes, et sont donc situ s dans l'espace proximit des g nes qu'ils r gulent, m me si en termes de s quence g nomique, ils peuvent sembler tre loign s Tableau 1.1 Facteurs de croissance impliqu s dans la r g n ration et la r paration. Ces connaissances soulignent l'importance de l'organisation de la chromatine dans la r gulation de l'expression des g nes, la fois normale et pathologique. Pour qu'un facteur de transcription induise la transcription, il doit galement poss der des domaines d'interaction prot ine :prot ine qui recrutent directement ou indirectement des enzymes modifiant les histones, des complexes de remodelage de la chromatine et (surtout) de l'ARN polym rase, le grand complexe enzymatique multiprot ique responsable de la synth se de l'ARN. Un r le majeur des facteurs de croissance est de stimuler l'activit des prot ines n cessaires la survie, la croissance et la division cellulaires. L'activit du facteur de croissance est m di e par la liaison des r cepteurs sp cifiques, influen ant finalement l'expression de g nes qui peuvent : Favoriser l'entr e des cellules dans le cycle cellulaire Am liorer la biosynth se des composants cellulaires (acides nucl iques, prot ines, lipides, glucides) n cessaires une cellule m re pour donner naissance deux cellules filles Bien que certains facteurs de croissance soient des prot ines qui stimulent simplement la prolif ration cellulaire et/ou la survie, il est important de se rappeler qu'ils peuvent galement tre l'origine d'une foule d'autres activit s, notamment la migration, la diff renciation et la capacit de synth se. Certains des facteurs de croissance importants pertinents pour la r g n ration et la r paration des tissus sont num r s dans Tableau 1.1 et d crit plus en d tail au chapitre 3. Les facteurs de croissance peuvent tre impliqu s dans la prolif ration des cellules l' tat d' quilibre ainsi qu'apr s une blessure, lorsque des cellules irr versiblement endommag es doivent tre remplac es. Incontr l Facteur de croissance h patocytaire (HGF)Fibroblastes,cellules stromales du foie,Favorise la prolif ration des h patocyteset des cellules h r pih liales ; (facteur de dispersion)endoth lialescellulesaugmentemotilit cellulaire Facteur de croissance des k ratinocytes (KGF)FibroblastesStimulela migration, la prolif ration et la diff renciation des k ratinocytes (c'est- -dire, FGF-7) ECM, membrane extracellulaire. http://ebooksmedicine.net prolif ration peut se produire lorsque l'activit du facteur de croissance est d r gul e ou lorsque les voies de signalisation du facteur de croissance sont modifi es pour devenir constitutivement actives. Ainsi, de nombreux g nes de la voie des facteurs de croissance sont des proto-oncog nes, et les mutations de gain de fonction dans ces g nes peuvent les convertir en oncog nes capables de favoriser une prolif ration cellulaire sans entrave et la formation de tumeurs. La discussion suivante r sume certains facteurs de croissance qui intervi
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ennent dans les importants processus de prolif ration de la r paration et de la r g n ration des tissus ; En raison de leurs effets prolif ratifs, ils peuvent galement conduire la tumorigen se. Bien que les facteurs de croissance d crits ici impliquent tous des r cepteurs ayant une activit kinase intrins que, d'autres facteurs de croissance peuvent tre signal s par chacune des diverses voies illustr es dans Fig. 1.12 Facteur de croissance pidermique et facteur de croissance transformant- . Ces deux facteurs appartiennent la famille des EGF et se lient aux m mes r cepteurs, ce qui explique leurs activit s biologiques communes. EGF et TGF- sont produits par macrophages et une vari t de cellules pith liales, et sont mitog nes pour les h patocytes, les fibroblastes et une foule de cellules pith liales. La famille des r cepteurs EGF comprend quatre r cepteurs membranaires ayant une activit tyrosine kinase intrins que ; le mieux caract ris est EGFR1, galement connu sous le nom d'ERB-B1, ou simplement EGFR. Les mutations et/ou l'amplification de l'EGFR1 se produisent fr quemment dans un certain nombre de cancers, notamment ceux du poumon, de la t te et du cou, du sein et du cerveau. Le r cepteur ERBB2 ( galement connu sous le nom de HER2) est surexprim dans un sous-ensemble de cancers du sein. Pour traiter les tumeurs malignes, bon nombre de ces r cepteurs ont t cibl s avec succ s par des anticorps et des antagonistes de petites mol cules. Facteur de croissance des h patocytes. Le facteur de croissance des h patocytes (HGF, galement connu sous le nom de facteur de diffusion) a des effets mitog nes sur les h patocytes et la plupart des cellules pith liales. Le HGF agit comme un morphog ne au cours du d veloppement embryonnaire (c'est- -dire qu'il influence le mod le de diff renciation tissulaire), favorise la migration cellulaire (d'o sa d signation comme facteur de diffusion) et am liore la survie des h patocytes. L'HGF est produite par les fibroblastes et la plupart des cellules m senchymateuses, ainsi que par l'endoth lium et les cellules h patiques non h patocytaires. Il est synth tis sous la forme d'un pr curseur inactif (pro-HGF) qui est activ prot olytiquement par les prot ases s rine lib r es aux sites de l sion. Le r cepteur de HGF est le MET, qui a une activit tyrosine kinase intrins que. Il est fr quemment surexprim ou mut dans les tumeurs, en particulier les carcinomes papillaires du rein et de la thyro de. Par cons quent, les inhibiteurs de MET sont valu s en tant que th rapies anticanc reuses. Facteur de croissance d riv des plaquettes. La PDGF est une famille de plusieurs prot ines troitement apparent es, chacune compos e de deux cha nes (d sign es par des paires de lettres). Trois isoformes de PDGF (AA, AB et BB) sont constitutivement actives, tandis que PDGF-CC et PDGF-DD doivent tre activ es par clivage prot olytique. Le PDGF est stock dans les granules de plaquettes et est lib r lors de l'activation plaquettaire. Bien qu'isol l'origine des plaquettes (d'o son nom), il est galement produit par de nombreuses autres cellules, notamment les macrophages activ s, l'endoth lium, les cellules musculaires lisses et une vari t de tumeurs. Toutes les isoformes de PDGF exercent leurs effets en se liant deux r cepteurs de surface cellulaire (PDGFR et ), tous deux ayant une activit tyrosine kinase intrins que. La PDGF induit la prolif ration des fibroblastes, des endoth liales et des cellules musculaires lisses et la synth se matricielle, et est chimiotactique pour ces cellules (et les cellules inflammatoires), favorisant ainsi le recrutement des cellules dans les zones d'inflammation et de l sions tissulaires. Facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire. Les facteurs de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF) VEGF-A, -B, -C et -D, et PIGF (facteur de croissance placentaire) sont une famille de prot ines homodim riques. Le VEGF-A est g n ralement appel simplement VEGF ; C'est le principal facteur responsable de l'angiogen se, induisant le d veloppement des vaisseaux sanguins, apr s une blessure et dans les tumeurs. En comparaison, le VEGF-B et le PIGF sont impliqu s dans le d veloppement des vaisseaux embryonnaires, et le VEGF-C et le VEGF-C et le -D stimulent la fois l'angiogen se et le d veloppement lymphatique (lymphangiogen se). Les VEGF sont galement impliqu s dans le maintien des cellules endoth liales qui tapissent les vaisseaux matures. Son expression est la plus lev e dans les cellules pith liales adjacentes l'endoth lium fen tr (par exemple, les podocytes dans le rein, l' pith lium pigmentaire dans la r tine et le plexus choro de dans le cerveau). Le VEGF induit l'angiogen se en favorisant la migration et la prolif ration des cellules endoth liales (germination capillaire), ainsi que la formation de la lumi re vasculaire. Les VEGF induisent galement une dilatation vasculaire et augmentent la perm abilit vasculaire. Com
Robbins et Cotran. Pathologie générale	me on pouvait s'y attendre, l'hypoxie est l'inducteur le plus important de la production de VEGF par des voies qui impliquent l'activation du facteur de transcription inductible par l'hypoxie (HIF-1). D'autres inducteurs de VEGF, produits sur les sites d'inflammation ou de cicatrisation des plaies, comprennent le PDGF et le TGF- . Les VEGF se lient une famille de r cepteurs tyrosine kinases (VEGFR-1, -2 et -3). Le VEGFR-2 est fortement exprim dans l'endoth lium et est le plus important pour l'angiogen se. Les anticorps contre le VEGF sont approuv s pour le traitement de plusieurs tumeurs telles que les cancers du rein et du c lon, car les cancers n cessitent une angiogen se pour leur propagation et leur croissance. Les anticorps anti-VEGF sont galement utilis s dans le traitement d'un certain nombre de maladies ophtalmiques, notamment : la d g n rescence maculaire li e l' ge humide (DMLA, un trouble de l'angiogen se inappropri e et de la perm abilit vasculaire qui provoque la c cit l' ge adulte) ; la r tinopathie du pr matur ; et les vaisseaux qui fuient qui conduisent l' d me maculaire diab tique. Enfin, l'augmentation des taux de versions solubles du VEGFR-1 (s-FLT-1) chez les femmes enceintes peut contribuer la pr clampsie (hypertension et prot inurie) en absorbant le VEGF libre n cessaire au maintien d'un endoth lium normal. Facteur de croissance des fibroblastes. Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) est une famille de facteurs de croissance comptant plus de 20 membres. Les FGF acides (aFGF ou FGF-1) et les FGF basiques (bFGF ou FGF-2) sont les mieux caract ris s ; Le FGF-7 est galement appel facteur de croissance des k ratinocytes (KGF). Les FGF lib r s s'associent au sulfate d'h parane dans la MEC, qui sert de r servoir pour les facteurs inactifs qui peuvent tre lib r s par la suite par la prot olyse (par exemple, aux sites de cicatrisation des plaies). Les FGF transduisent des signaux par l'interm diaire de quatre r cepteurs de tyrosine kinase (FGFR 1-4). Les FGF contribuent aux r ponses de cicatrisation des plaies, l'h matopo se et au d veloppement ; Le bFGF a galement toutes les activit s n cessaires l'angiogen se. Transformer le facteur de croissance . Le TGF- poss de trois isoformes (TGF- 1, TGF- 2 et TGF- 3) qui appartiennent une famille d'environ 30 membres, notamment les prot ines morphog n tiques osseuses (BMP), les activines, les inhibines et la substance inhibitrice de M ller. Le TGF- 1 a la distribution la plus r pandue, et il est plus commun ment appel simplement http://ebooksmedicine.net TGF- . Il s'agit d'une prot ine homodim rique produite par plusieurs types de cellules, notamment les plaquettes, l'endoth lium et les cellules inflammatoires mononucl aires. Le TGF- est s cr t en tant que pr curseur qui n cessite une prot olyse pour produire la prot ine biologiquement active. Il existe deux r cepteurs TGF- , tous deux dot s d'une activit s rine/thr onine kinase qui induit la phosphorylation de plusieurs facteurs de transcription cytoplasmiques en aval appel s Smads. Les Smads phosphoryl s forment des h t rodim res avec Smad4, permettant la translocation nucl aire et l'association avec d'autres prot ines de liaison l'ADN pour activer ou inhiber la transcription des g nes. Le TGF- produit des effets multiples et souvent oppos s en fonction du type de tissu et des signaux simultan s. Les agents ayant une telle multiplicit d'effets sont appel s pl iotropes, et le TGF- est pl iotrope avec vengeance . Principalement, le TGF- favorise la formation de cicatrices en stimulant la synth se matricielle par une diminution de l'activit de la m talloprot inase matricielle (MMP) et une augmentation de l'activit des inhibiteurs tissulaires des prot inases (TIMP). Le TGF- freine galement l'inflammation qui accompagne la cicatrisation des plaies en inhibant la prolif ration des lymphocytes et l'activit des autres leucocytes. L'ECM est un r seau de prot ines interstitielles qui constitue une proportion importante de tout tissu. Les interactions cellulaires avec la MEC sont essentielles au d veloppement et la gu rison, ainsi qu'au maintien d'une architecture tissulaire normale ( Figue. 1.13 ). Bien plus qu'un simple remplissage d'espace autour des cellules, l'ECM remplit plusieurs fonctions cl s : Support m canique pour l'ancrage et la migration cellulaires, et maintien de la polarit cellulaire. Contr le de la prolif ration cellulaire, par la liaison et l'affichage des facteurs de croissance et par la signalisation par l'interm diaire des r cepteurs cellulaires de la famille des int grines. L'ECM met disposition un d p t PROLIF RATION, DIFF RENCIATION, SYNTH SE PROT IQUE, ATTACHEMENT, MIGRATION, CHANGEMENT DE FORME Fig.1.13 Interactions de la MEC et de la signalisation cellulaire m di e par le facteur de croissance. Les int grines de surface cellulaire interagissent avec le cytosquelette au niveau des complexes d'adh sion fo
Robbins et Cotran. Pathologie générale	cale (agr gats de prot ines qui comprennent la vinculine, la -actinine et la taline ; voir Fig. 1.16C). Cela peut initier la production de messagers intracellulaires ou transduire directement des signaux vers le noyau. Les r cepteurs de surface cellulaire pour les facteurs de croissance peuvent activer des voies de transduction de signal qui se chevauchent avec celles m di es par les int grines. Les signaux des composants de la MEC et des facteurs de croissance peuvent tre int gr s par les cellules pour produire une r ponse donn e, y compris des changements dans la prolif ration, la locomotion et/ou la diff renciation. pour une vari t de facteurs de croissance latents qui peuvent tre activ s dans un foyer de blessure ou d'inflammation. chafaudage pour le renouvellement des tissus. Parce que le maintien d'une structure tissulaire normale n cessite une membrane basale ou un chafaudage stromal, l'int grit de la membrane basale ou du stroma des cellules parenchymateuses est essentielle pour la r g n ration organis e des tissus. Ainsi, la perturbation de la MEC entra ne une r g n ration et une r paration tissulaires d fectueuses, par exemple, une cirrhose du foie r sultant de l'effondrement du stroma h patique dans diverses formes d'h patite. Mise en place de microenvironnements tissulaires. La membrane basale agit comme une fronti re entre l' pith lium et le tissu conjonctif sous-jacent ; Il ne fournit pas seulement un soutien l' pith lium, mais est galement fonctionnel, par exemple, dans le rein, faisant partie de l'appareil de filtration. L'ECM est constamment remodel ; Sa synth se et sa d gradation accompagnent la morphogen se, la r g n ration et la r paration des tissus, la fibrose chronique, l'invasion tumorale et les m tastases. La MEC se pr sente sous deux formes de base : la matrice interstitielle et la membrane basale ( Fig. 1.14 La matrice interstitielle est pr sente dans les espaces entre les cellules du tissu conjonctif et entre l' pith lium parenchymateux et les structures vasculaires et musculaires lisses de soutien sous-jacentes. La matrice interstitielle est synth tis e par des cellules m senchymateuses (par exemple, des fibroblastes), formant un gel tridimensionnel amorphe. Ses principaux constituants sont les collag nes fibrillaires et non fibrillaires, ainsi que la fibronectine, l' lastine, les prot oglycanes, l'hyaluronate et d'autres constituants (voir plus loin). Membrane basale. L'ensemble apparemment al atoire de matrice interstitielle dans les tissus conjonctifs devient fortement organis autour des cellules pith liales, des cellules endoth liales et des cellules musculaires lisses, formant la membrane basale sp cialis e. Celle-ci est synth tis e conjointement par l' pith lium sus-jacent et les cellules m senchymateuses sous-jacentes, formant un treillis lamellaire plat en grillage de poulet (bien qu' tiquet comme une membrane, il est assez poreux). Les principaux constituants sont le collag ne amorphe non fibrillaire de type IV et la laminine.) Les composants de l'ECM se r partissent en trois groupes de prot ines ( Fig. 1.15 Prot ines structurelles fibreuses telles que les collag nes et les lastines qui conf rent r sistance la traction et au recul Gels hydrat s l'eau tels que les prot oglycanes et l'acide hyaluronique qui permettent la r sistance la compression et la lubrification Glycoprot ines adh sives qui relient les l ments ECM les uns aux autres et aux cellules Collag nes. Les collag nes sont compos s de trois cha nes polypeptidiques distinctes tress es en une triple h lice en forme de corde. Environ 30 types de collag ne ont t identifi s, dont certains sont uniques des cellules et des tissus sp cifiques. Certains types de collag ne (par exemple, les collag nes de types I, II, III et V) forment des fibrilles lin aires stabilis es par une liaison hydrog ne intercha ne ; Ces collag nes fibrillaires forment une proportion importante du tissu conjonctif dans des structures telles que les os, les tendons, le cartilage, les vaisseaux sanguins et la peau, ainsi que dans la cicatrisation des plaies et des cicatrices. La r sistance la traction des collag nes fibrillaires provient de la r ticulation lat rale des trois h lices par des liaisons covalentes, une A R gulation du collag ne fibrillaire et de l' lastine B Prot oglycane C bFGF par association avec la matrice extracellulaire Fig.1.15 Composants ECM. (A) Collag ne fibrillaire et structures tissulaires lastiques. En raison de l'empilement de fibrilles en forme de tige et de la r ticulation lat rale tendue, les fibres de collag ne ont une r sistance la traction marqu e mais peu d' lasticit . L' lastine est galement r ticul e, mais diff re par ses grands segments hydrophobes qui forment une configuration globulaire dense au repos. Au fur et mesure que l' tirement est exerc , les domaines hydrophobes sont ouverts, mais les r ticulations maintiennent les mol cules intactes ; Le rel ch
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ement de la tension permet aux domaines hydrophobes des prot ines de se replier. (B) Structure prot oglycane. Les sucres sulfat s hautement charg s n gativement sur les poils du prot oglycane attirent le sodium et l'eau pour g n rer une matrice visqueuse et compressible. (C) R gulation de l'activit de base du FGF (bFGF, FGF-2) par l'ECM et les prot oglycanes cellulaires. Le sulfate d'h parane se lie au bFGF s cr t dans la MEC. Syndecan est un prot oglycane de surface cellulaire avec une prot ine centrale transmembranaire et des cha nes lat rales de glycosaminoglycanes extracellulaires qui se lient au bFGF, et une queue cytoplasmique qui interagit avec le cytosquelette d'actine intracellulaire. Les cha nes lat rales synd caniques se lient au bFGF lib r par l'ECM endommag , facilitant ainsi l'interaction du bFGF avec les r cepteurs de surface cellulaire. Modification post-traductionnelle qui n cessite l'hydroxylation des r sidus de lysine dans le collag ne par l'enzyme lysyl oxydase. Parce que la lysyl oxydase est une enzyme d pendante de la vitamine C, les enfants souffrant d'une carence en ascorbate ont des malformations squelettiques et les personnes de tout ge souffrant d'une carence en vitamine C gu rissent mal et saignent facilement cause du collag ne faible . Les d fauts g n tiques du collag ne provoquent des maladies telles que l'ost ogen se imparfaite et certaines formes du syndrome d'Ehlers-Danlos (chapitre 7). Les collag nes non fibrillaires contribuent diversement aux structures des membranes basales planes (collag ne de type IV) ; aider r guler les diam tres des fibrilles de collag ne ou les interactions collag ne-collag ne via ce que l'on appelle le collag ne associ aux fibrilles triples h lices interrompues (FACIT, comme le collag ne de type IX dans le cartilage) ; et fournissent des fibrilles d'ancrage dans la membrane basale sous l' pith lium squameux stratifi (collag ne de type VII). lastine. La capacit des tissus reculer et reprendre leur forme apr s une d formation physique est conf r e par l' lastine ( Fig. 1.15 ). L' lasticit est particuli rement importante dans les valves cardiaques et les gros vaisseaux sanguins, qui doivent s'adapter au flux pulsatile r current, ainsi que dans l'ut rus, la peau et les ligaments. Morphologiquement, les fibres lastiques sont constitu es d'un noyau central d' lastine avec un r seau associ en forme de maille compos de fibrilline. Cette derni re relation explique en partie pourquoi les d fauts de fibrilline entra nent des anomalies squelettiques et un affaiblissement des parois aortiques, comme chez les personnes atteintes du syndrome de Marfan. La fibrilline contr le galement la disponibilit du TGF- (Chapitre 7). Fig. 1.15 ). Les prot oglycanes forment des gels hautement hydrat s qui conf rent une r sistance aux forces de compression ; Dans le cartilage articulaire, les prot oglycanes fournissent galement une couche de lubrification entre les surfaces osseuses adjacentes. Les prot oglycanes sont constitu s de longs polysaccharides appel s glycosaminoglycanes (par exemple, le sulfate de k ratan et le sulfate de chondro tine) attach s une prot ine centrale ; Ceux-ci sont ensuite li s un long polym re d'acide hyaluronique appel hyaluronane d'une mani re qui rappelle les poils d'une brosse essai. Les sucres sulfat s hautement charg s n gativement et dens ment emball s attirent des cations (principalement du sodium) et des mol cules d'eau abondantes, produisant une matrice visqueuse semblable de la g latine. En plus de fournir une compressibilit aux tissus, les prot oglycanes servent galement de r servoirs pour les facteurs de croissance s cr t s (par exemple, FGF et HGF). Certains prot oglycanes sont des prot ines membranaires cellulaires int grales qui jouent un r le dans la prolif ration, la migration et l'adh sion cellulaires, par exemple, en liant et en concentrant les facteurs de croissance et les chimiokines ( Fig. 1.15 Glycoprot ines adh sives et r cepteurs d'adh sion. Il s'agit de mol cules structurellement diverses impliqu es de diverses mani res dans les interactions cellule-cellule, cellule-ECM et ECM-ECM ( Fig. 1.16 ). Les glycoprot ines adh sives prototypiques comprennent la fibronectine (un Fig. 1.16 CellandECMinteractions :glycoprot ine adh sivesignalisation de l'int grine. (A)La fibronectine consiste en un dim re li au disulfure de dissulfure, avec plusieurs domaines distincts qui permettent de se lier la MEC et aux int grines, ces derni res par le biais de motifs d'arginine-glycine-acide aspartique (RGD). (B)La mol cule de laminine en forme de croix est l'un des principaux composants des membranes basales ; Sa structure multidomaine permet des interactions entre le collag ne de type IV, d'autres composants ECM et des r cepteurs de surface cellulaire. (C)Int grine et int grine v nements de signalisation m di s par l'int grine aux complexes d'adh sion focale. Chacun des r cepteurs
Robbins et Cotran. Pathologie générale	h t rodim riques de l'int grine est un dim re transmembranaire qui relie la CEM et le cytosquelette intracellulaire. Il est galement associ un complexe de liaisons entre les mol cules (par exemple, la vinculine et la taline) qui peut recruter et activer des kinases qui, en fin de compte, d clenchent la signalisation en aval. composant majeur de l'ECM interstitielle) et la laminine (un constituant majeur de la membrane basale). Les int grines sont repr sentatives des r cepteurs d'adh sion, galement connus sous le nom de mol cules d'adh sion cellulaire (CAM) ; les CAM comprennent galement les membres de la famille des immunoglobulines, les cadh rines et les s lectines. La fibronectine est un h t rodim re li au disulfure de grande taille (450 kD) qui existe sous forme tissulaire et plasmatique ; Il est synth tis par une vari t de cellules, notamment les fibroblastes, les monocytes et l'endoth lium. La fibronectine poss de des domaines sp cifiques qui se lient des composants distincts de la MEC (par exemple, le collag ne, la fibrine, l'h parine et les prot oglycanes), ainsi qu'aux int grines ( Fig. 1.16 ). Dans les plaies en cicatrisation, les tissus et la fibronectine plasmatique fournissent un chafaudage pour le d p t ult rieur de MEC, l'angiogen se et la r pith lialisation. La laminine est la glycoprot ine la plus abondante dans la membrane basale. Il s'agit d'un h t rotrim re en forme de croix de 820 kD qui relie les cellules aux composants ECM sous-jacents tels que le collag ne de type IV et le sulfate d'h parane ( Fig. 1.16 ). En plus de m dier la fixation la membrane basale, la laminine peut galement moduler la prolif ration, la diff renciation et la motilit cellulaires. Les int grines sont une grande famille de glycoprot ines h t rodim riques transmembranaires compos es de sous-unit s et qui permettent aux cellules de se fixer des constituants de la MEC tels que la laminine et la fibronectine, liant ainsi fonctionnellement et structurellement le cytosquelette intracellulaire au monde ext rieur. Les int grines interviennent galement dans les interactions adh sives entre les cellules. Par exemple, les int grines la surface des leucocytes sont essentielles la m diation de l'adh sion et de la transmigration travers l'endoth lium aux sites d'inflammation (chapitre 3), et elles jouent un r le essentiel dans l'agr gation plaquettaire (chapitre 4). Les int grines se fixent aux composants de la MEC par l'interm diaire d'un motif tripeptide arginine-glycine-acide aspartique (en abr g RGD). En plus de fournir une fixation focale aux substrats sous-jacents, la liaison par les r cepteurs de l'int grine peut galement d clencher des cascades de signalisation qui influencent la locomotion, la prolif ration, la forme et la diff renciation des cellules ( Fig. 1.16 La prolif ration cellulaire est fondamentale pour le d veloppement, le maintien de l'hom ostasie des tissus l' tat d' quilibre et le remplacement des cellules mortes ou endommag es. Les l ments cl s de la prolif ration cellulaire sont la r plication pr cise de l'ADN accompagn e de la synth se coordonn e de tous les autres constituants cellulaires, suivie d'une r partition gale de l'ADN et d'autres constituants cellulaires (par exemple, les organites) entre les cellules filles par mitose et cytokin se. La s quence d' v nements qui aboutit la division cellulaire s'appelle le cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est constitu de G1 (pr - croissance synth tique), S (synth se de l'ADN), G2 (croissance pr mitotique) et M (mitotique) ; Les cellules quiescentes qui ne cyclent pas activement sont dans l' tat G0. ( Fig. 1.17 ). Les cellules peuvent entrer dans G1 soit partir du pool de cellules quiescentes G0, soit apr s avoir termin un cycle de mitose. Chaque tape n cessite l'ach vement de l' tape pr c dente, ainsi que l'activation des facteurs n cessaires (voir plus loin) ; l'infid lit de la r plication de l'ADN ou le d ficit en cofacteurs entra ne un arr t aux diff rents points de transition. Fig. 1.17 Rep res du cycle cellulaire. La figure montre les phases du cycle cellulaire (G0, G1, G2, S et M), l'emplacement du point de restriction G1 et les points de contr le du cycle G1/SandG2/Mcell. Le point de restriction G1 fait r f rence la phase de G1 laquelle les cellules s'engagent dans le cycle cellulaire sans qu'il soit n cessaire d'utiliser le facteur de croissance qui a initi la division cellulaire. Les cellules de labiletstels que l' piderme et l'appareil digestif peuvent avoir un cycle continu ; cellules stablestels que l' patocytessont quiescentsmais peuvent p n trer dans l'arbre cellulaire ; Les cellules permanentes telles que les neurones et les myocytes cardiaques ont perdu leur capacit de prolif rer. (Modifi de Pollard TD, Earnshaw WC : Cellbiology, Philadelphie, 2002, Saunders.) Le cycle cellulaire est r gul par de nombreux activateurs et inhibiteurs. La progression du cycle cellulaire est entra
Robbins et Cotran. Pathologie générale	n e par des prot ines appel es cyclines, nomm es ainsi en raison de la nature cyclique de leur production et de leur d gradation, et des enzymes associ es aux cyclines appel es kinases d pendantes des cyclines (CDK) ( Fig. 1.18 ). Les CDK acqui rent la capacit de phosphoryler les substrats prot iques (c'est- -dire l'activit des kinases) en formant des complexes avec les cyclines pertinentes. Une synth se transitoirement accrue d'une cycline particuli re entra ne une augmentation de l'activit kinase du partenaire de liaison CDK appropri ; mesure que le CDK termine son cycle de phosphorylation, la cycline associ e est d grad e et l'activit du CDK diminue. Ainsi, mesure que les niveaux de cyclines augmentent et diminuent, l'activit des CDK associ s augmente et diminue galement. Plus de 15 cyclines ont t identifi es ; Les cyclines D, E, A et B apparaissent s quentiellement au cours du cycle cellulaire et se lient un ou plusieurs CDK. Le cycle cellulaire ressemble donc une course de relais dans laquelle chaque tape est r gul e par un ensemble distinct de cyclines : lorsqu'une collection de cyclines quitte la piste, la s rie suivante prend le relais. Le cycle cellulaire est ancr dans des m canismes de surveillance pr ts d tecter les dommages l'ADN ou aux chromosomes. Ces points de contr le de la qualit garantissent que les cellules pr sentant des imperfections g n tiques ne se r pliquent pas compl tement. Ainsi, le point de contr le G1-S surveille l'int grit de l'ADN avant d'engager de mani re irr versible des ressources cellulaires dans la r plication de l'ADN. Plus tard dans le cycle cellulaire, le point de contr le G2-M garantit qu'il y a eu une r plication pr cise de l'ADN avant que la cellule ne se divise r ellement. Lorsque les cellules d tectent des irr gularit s de l'ADN, l'activation du point de contr le retarde la progression du cycle cellulaire et d clenche les m canismes de r paration de l'ADN. Si le d rangement g n tique est trop grave pour tre r par , les cellules subissent soit une apoptose, soit entrent dans un tat non r plicatif appel s nescence, principalement par des m canismes d pendants de p53 (voir plus loin). L'application des points de contr le du cycle cellulaire est le travail des inhibiteurs de CDK (CDKI) ; ils accomplissent cela en modulant l'activit du complexe CDK-cycline. Il existe plusieurs CDKI diff rents : Une famille de CDKI, compos e de trois prot ines appel es p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) et p57 (CDKN1C), inhibe largement plusieurs CDK Une autre famille de CDKI a des effets s lectifs sur la cycline CDK4 et la cycline CDK6 ; ces prot ines sont appel es p15 (CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18 (CDKN2C) et p19 (CDKN2D) Les prot ines de point de contr le CDKI d fectueuses permettent aux cellules dont l'ADN est endommag de se diviser, ce qui entra ne des cellules filles mut es risque de transformation maligne Un aspect tout aussi important de la croissance et de la division cellulaires est la biosynth se d'autres composants cellulaires n cessaires la fabrication de deux cellules filles, telles que les membranes et les organites. Ainsi, lorsque le facteur de croissance La signalisation des r cepteurs stimule la progression du cycle cellulaire, elle active galement des v nements qui favorisent les changements dans le m tabolisme cellulaire qui soutiennent la croissance. Le principal d'entre eux est l'effet Warburg, mentionn pr c demment, marqu par une augmentation de l'absorption cellulaire du glucose et de la glutamine, une augmentation de la glycolyse et (contre-intuitivement) une diminution de la phosphorylation oxydative. Ces changements sont des l ments majeurs de la croissance des cellules canc reuses et sont discut s plus en d tail au chapitre 6. Toutes les cellules souches ne sont pas gales. Au cours du d veloppement, les cellules souches totipotentes peuvent donner naissance tous les types de http://ebooksmedicine.net Fig. 1.18 R le des cyclines, des CDK et des inhibiteurs de CDK dans la r gulation du cycle cellulaire.Les fl ches ombrag es repr sentent la phase du cycle cellulaire doux au cours de laquelle les complexes sp cifiques de cyclines-CDK sont actifs.Comme illustr , les cyclines D-CDK4, les cyclines D-CDK6 et les cyclines E-CDK2 r gulent la transition G1- -Stransition en phosphorylant la prot ine Rb (pRb). CyclinA-CDK2 et cycline A- CDK1 sont actifs dans la phase S.CyclinB-CDK1 est essentiel avant G2 Mtransition.Deux familles d'inhibiteurs de CDK peuvent bloquer l'activit de CDK et progresser tout au long du cycle cellulaire.Les soi-disant inhibiteurs d'INK4 , composent dofp16, p15, p18 et p19, actoncycline D-CDK4 et cycline D- CDK6. L'autre famille de trois inhibiteurs, p21, p27 et p57, peut inhiber tous les CDK. tissus diff renci s ; Dans l'organisme mature, les cellules souches adultes de divers tissus n'ont la capacit que de remplacer les cellules endommag es et de maintenir les populations cellulaires dans les t
Robbins et Cotran. Pathologie générale	issus o elles r sident. Il existe galement des populations de cellules souches entre ces extr mes avec des capacit s variables se diff rencier en plusieurs lign es cellulaires. Ainsi, selon la source et le stade de d veloppement, il peut y avoir des limites aux types de cellules qu'une population de cellules souches peut g n rer. Dans les tissus normaux (sans n oplasie, d g n rescence ou cicatrisation), il existe un quilibre hom ostatique entre la r plication, l'auto-renouvellement et la diff renciation des cellules souches et la mort des cellules matures et enti rement diff renci es ( Fig. 1.19 ). La relation dynamique entre les cellules souches et le parenchyme diff renci en phase terminale est bien illustr e par l' pith lium de la peau qui se divise continuellement. Ainsi, les cellules souches de la couche basale de l' pith lium se diff rencient progressivement en migrant vers les couches sup rieures de l' pith lium avant de mourir et d' tre limin es. Dans des conditions d'hom ostasie, les cellules souches sont caract ris es par deux propri t s importantes : L'auto-renouvellement, qui permet aux cellules souches de maintenir leur nombre. L'auto-renouvellement peut suivre une division asym trique ou sym trique. La division asym trique fait r f rence la r plication cellulaire dans laquelle une cellule fille entre dans une voie de diff renciation et donne naissance des cellules matures, tandis que l'autre reste indiff renci e et conserve sa capacit d'auto-renouvellement. En revanche, dans la division sym trique, les deux cellules filles conservent leur capacit d'auto-renouvellement. De telles divisions sont observ es t t dans l'embryogen se (lorsque les populations de cellules souches sont en expansion) et dans des conditions de stress, comme dans la moelle osseuse apr s une chimioth rapie. Bien qu'il y ait une tendance dans la litt rature scientifique diviser les cellules souches en plusieurs sous-ensembles diff rents, il n'y en a fondamentalement que deux vari t s : Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) sont les plus indiff renci es. Ils sont pr sents dans la masse cellulaire interne du blastocyste http://ebooksmedicine.net, ont une capacit de renouvellement cellulaire pratiquement illimit e et peuvent donner naissance toutes les cellules du corps ; On dit donc qu'ils sont totipotents ( Fig. 1.20 ). Les cellules ES peuvent tre maintenues pendant de longues p riodes sans se diff rencier ; par la suite, appropri les conditions de culture leur permettent de former des cellules sp cialis es des trois couches de cellules germinales, Fig. 1.19 M canismes de r gulation des populations cellulaires.Le nombre de cellules peut tre modifi par l'augmentation ou la diminution des taux de cellules souches en somme, la mort cellulaire r sultant de l'apoptose ou la modification des taux de prolif ration ou de diff renciation. (Modifi de McCarthy NJ, et al : Apoptose dans le d veloppement du syst me immunitaire : facteurs de croissance, s lection clonale et bcl-2, CancerMetastasisRev11 : 157, 1992.) y compris les neurones, le muscle cardiaque, les cellules h patiques et les cellules des lots pancr atiques. Les cellules souches tissulaires ( galement appel es cellules souches adultes) se trouvent en association intime avec les cellules diff renci es d'un tissu donn . Ils sont normalement prot g s dans des microenvironnements tissulaires sp cialis s appel s niches de cellules souches. De telles niches ont t mises en vidence dans de nombreux organes, notamment la moelle osseuse, o les cellules souches h matopo tiques se rassemblent dans une niche p rivasculaire. D'autres niches pour les cellules souches comprennent la r gion du renflement des follicules pileux ; le limbe de la corn e ; les cryptes de l'intestin ; les canaux de Hering dans le foie ; et la zone sous-ventriculaire du cerveau. Les facteurs solubles et d'autres cellules l'int rieur des niches maintiennent les cellules souches au repos jusqu' ce qu'il soit n cessaire d' largir et de diff rencier le pool de pr curseurs ( Fig. 1.21 Les cellules souches adultes ont un r pertoire limit de cellules diff renci es qu'elles peuvent g n rer. Ainsi, bien que les cellules souches adultes puissent maintenir des tissus avec un renouvellement cellulaire lev (par exemple, la peau et le tractus gastro-intestinal) ou faible (par exemple, l'endoth lium), les cellules souches adultes d'un tissu donn ne peuvent g n ralement produire que des cellules qui sont des constituants normaux de ce tissu. Les cellules souches h matopo tiques sont les plus tudi es ; Ils reconstituent en permanence tous les l ments cellulaires du sang au fur et mesure qu'ils sont consomm s. Ils peuvent tre isol s directement de la moelle osseuse, ainsi que du sang p riph rique apr s l'administration de certains facteurs de stimulation des colonies (LCR) qui induisent leur lib ration partir des niches de la moelle osseuse. Bien que rares, les ce
Robbins et Cotran. Pathologie générale	llules souches h matopo tiques peuvent tre purifi es jusqu' une quasi-homog n it bas e sur des marqueurs de surface cellulaire. Cliniquement, ces cellules souches peuvent tre utilis es pour repeupler les moelles puis es apr s la chimioth rapie (par exemple, pour la leuc mie), ou pour fournir des pr curseurs normaux pour corriger diverses anomalies des cellules sanguines (par exemple, la dr panocytose ; voir le chapitre 12). Fig. 1.20 Cellules souches embryonnaires.Le zygote, form par l'union du spermatozo de et de l'ovule, se divise pour former des blastocystes, et la masse ell mique interne du blastocyste g n re l'embryon. Les cellules pluripotentes de la masse cellulaire interne, appel es cellules embryonnaires m(ES), peuvent tre amen es se diff rencier en cellules de plusieurs lign es. Dans l'embryon, les cellules souches pluripotentes peuvent se diviser sym triquement en rendement sont un pool stable de cellules SE en plus de g n rer des populations dont la capacit de d veloppement est de plus en plus limit e, g n rant finalement des cellules souches qui s'engagent ne faire que des besoins sp cifiques. Les cellules peuvent tre cultiv es in vitro et induites donner naissance aux cellules des trois couches germinales. Fig.1.21 Niches de cellules souches dans divers tissus. (A) Les cellules souches de la peau sont situ es dans la zone du renflement du follicule pileux, dans les glandes s bac es et dans la couche inf rieure de l' piderme. (B) Les cellules souches de l'intestin gr le sont situ es pr s de la base de la crypte, au-dessus des cellules de Paneth. (C) Les cellules souches h patiques (cellules ovales) sont situ es dans les canaux de Hering (fl che paisse), structures qui relient les canaux biliaires (fl che mince) aux h patocytes parenchymateux. Les cellules et les canaux biliaires de Hering sont ici color s par une coloration immunohistochimique pour la cytok ratine 7. (C, avec l'aimable autorisation de Tania Roskams, MD, Universit de Louvain, Belgique.) Outre les cellules souches h matopo tiques, la moelle osseuse (et notamment d'autres tissus tels que la graisse) contient galement une population de cellules souches m senchymateuses. Ce sont des cellules multipotentes qui peuvent se diff rencier en une vari t de les cellules stromales, y compris les chondrocytes (cartilage), les ost ocytes (os), les adipocytes (graisse) et les myocytes (muscle). Parce que ces cellules peuvent tre tendues un grand nombre, elles repr sentent un moyen potentiel de fabriquer l' chafaudage stromal n cessaire la r g n ration des tissus. La capacit d'identifier, d'isoler, d' tendre et de transplanter des cellules souches a donn naissance au nouveau domaine de la m decine r g n rative. Th oriquement, la descendance diff renci e des cellules souches ES ou adultes peut tre utilis e pour repeupler des tissus endommag s ou pour construire des organes entiers en vue d'un remplacement. En particulier, les possibilit s th rapeutiques de restauration des tissus endommag s qui ont une faible capacit de r g n ration intrins que, comme le myocarde apr s un infarctus du myocarde ou les neurones apr s un accident vasculaire c r bral, suscitent un enthousiasme consid rable. Malheureusement, malgr l'am lioration de la capacit de purifier et d' largir les populations de cellules souches, une grande partie de l'enthousiasme initial a t temp r e par les difficult s rencontr es lors de l'introduction et de l'int gration fonctionnelle des cellules de remplacement dans les sites endommag s. Plus r cemment, il a t possible de g n rer des cellules pluripotentielles, ressemblant des cellules ES, d riv es du patient dans lequel elles seront implant es. Pour ce faire, une poign e de g nes ont t identifi s dont les produits peuvent remarquablement reprogrammer les cellules somatiques pour obtenir le caract re souche des cellules ES. Lorsque de tels g nes sont introduits dans des cellules enti rement diff renci es (p. ex., les fibroblastes), des cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) sont g n r es ( Figue. 1,22 ), bien qu' basse fr quence. tant donn que ces cellules sont d riv es du patient, leur descendance diff renci e (par exemple, les cellules s cr tant de l'insuline chez un patient diab tique) peut tre greff e sans provoquer une r action de rejet m diation immunologique qui se produirait si les cellules diff renci es taient d riv es de cellules ES obtenues d'un autre donneur. Fig.1.22 La production de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS). Les g nes qui conf rent les propri t s des cellules souches sont introduits dans les cellules diff renci es d'un patient, donnant naissance des cellules souches qui peuvent tre induites se diff rencier en diverses lign es. (Modifi de Hochedlinger K, Jaenisch R : Nuclear transplantation, embryonic stem cells, and the potential for cell therapy, N Engl J Med 349:275 286, 2003.) Cette tude de sujets choisi
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s en biologie cellulaire sert de base nos discussions ult rieures sur la pathologie, et nous y reviendrons tout au long du livre. Les tudiants doivent toutefois se rappeler que ce r sum est intentionnellement bref, et que plus d'informations sur certains des sujets fascinants examin s ici peuvent tre facilement trouv es dans les manuels consacr s la biologie cellulaire et mol culaire. Batista PJ, Chang HY : ARN longs non codants : codes d'adresse cellulaire dans le d veloppement et la maladie, Cell 152:1298, 2013. [Bonne critique concernant la biologie de lncRNA.] Cech TR, Steitz JA : La r volution de l'ARN non codant d truit les anciennes r gles pour en forger de nouvelles, Cell 157:77, 2014. [Une excellente revue des r les jou s par les ARN non codants.] H bner MR, Eckersley-Maslin MA, Spector DL : Organisation de la chromatine et r gulation transcriptionnelle, Curr Opin Genet Dev 23:89, 2013. [Une belle discussion sur l'organisation du g nome et les relations structure-fonction de la chromatine qui r gulent la transcription nucl aire sp cifique au type de cellule.] Jarovcevski M, Akbarian S : M canismes pig n tiques dans les maladies neurologiques, Nat Med 18:1194, 2012. [Un aper u bien crit de l'organisation g nomique et de la r gulation transcriptionnelle, avec un accent particulier sur les maladies neurologiques.] Meller VH, Joshi SS, Deshpande N : Modulation de la chromatine par l'ARN non codant, Annu Rev Genet 49:673, 2015. [Un excellent aper u des r les jou s par les ARN non codants dans l'organisation nucl aire.] Minarovits J, Banati F, Szenthe K, et al : R gulation pig n tique, Adv Exp Med Biol 879:1, 2016. [Une br ve introduction sur les voies qui r gulent la structure et l'accessibilit de la chromatine.] Rowley MJ, Corces VG : Le g nome tridimensionnel : principes et r les des interactions longue distance, Curr Opin Cell Biol 40:8, 2016. [Une discussion int ressante sur les m canismes par lesquels les conformations tridimensionnelles peuvent influencer la transcription nucl aire.] Teperino R, Lempradl A, Pospisilik JA : Faire le lien entre l' pig nomique et les maladies complexes : les bases, Cell Mol Life Sci 70:1609, 2013. [Une revue introductive de la base pig n tique de la maladie humaine.] Andersson ER : Le r le de l'endocytose dans l'activation et la r gulation de la transduction du signal, Cell Mol Life Sci 69:1755, 2011. [Vue d'ensemble de l'endocytose avec un accent particulier sur son r le dans la modulation de la signalisation intracellulaire.] Choi AM, Ryter SW, Levine B : L'autophagie dans la sant humaine et la maladie, N Engl J Med 368:651, 2013. [Une superbe revue concernant les aspects physiologiques et physiopathologiques de l'autophagie.] Anglais AR, Zurek N, Voeltz GK : Structure et fonction du RE p riph rique, Curr Opin Cell Biol 21:596, 2009. [Un aper u de l'organisation structurelle et fonctionnelle du r ticulum endoplasmique et de sa relation avec d'autres organites cellulaires.] Guillot C, Lecuit T : M canique de l'hom ostasie et de la morphogen se du tissu pith lial, Science 340 : 1185, 2013. [Une discussion d'actualit sur les interactions cellulaires et les bases m caniques de l'entretien des tissus.] Hetz C, Chevet E, Oakes SA : Contr le de la prot ostasie par la r ponse prot ique d pli e, Nat Cell Biol 17:829, 2015. [M canismes sous-jacents l' dition du r ticulum endoplasmique et l'hom ostasie cellulaire.] Kaur J, Debnath J : L'autophagie la crois e du catabolisme et de l'anabolisme, Nat Rev Mol Cell Biol 16:461, 2015. [Une excellente revue des m canismes et des cons quences de l'autophagie cellulaire.] Simons K, Sampaio JL : Organisation membranaire et radeaux lipidiques, Cold Spring Harb Perspect Biol 3:1, 2013. [Une belle revue des principes g n raux de l'architecture membranaire et mettant l'accent sur l'organisation du domaine.] Wong E, Cuervo AM : Int gration des m canismes de clairance : le prot asome et l'autophagie, Cold Spring Harb Perspect Biol 2:1, 2010. [Un aper u des voies de d gradation intracellulaires, en se concentrant sp cifiquement sur l' limination des constituants aberrants ou anormaux.] Andersen JL, Kornbluth S : Les circuits enchev tr s du m tabolisme et de l'apoptose, Mol Cell 49 : 399, 2013. [Un examen solide de l'interaction entre le m tabolisme cellulaire, la prolif ration cellulaire et la mort cellulaire.] Dang CV : Liens entre le m tabolisme et le cancer, Genes Dev 26:877, 2012. [Une excellente revue sur les fonctions m taboliques des mitochondries.] Friedman JR, Nunnari J : Forme et fonction mitochondriales, Nature 505:335, 2014. [Un bon aper u de la r plication mitochondriale et de la r ponse aux l sions cellulaires.] Tait SW, Green DR : Mitochondries et mort cellulaire : perm abilisation de la membrane externe et au-del , Nat Rev Mol Cell Biol 11:621, 2010. [Une revue du r le des mitochondries dans les voies de mort cellulaire.] Duronio RJ, Xiong Y : Voies de signalisation qui contr lent la
Robbins et Cotran. Pathologie générale	prolif ration cellulaire, Cold Spring Harb Perspect Biol 5:1, 2013. [Une excellente revue globale de la signalisation cellulaire et de la prolif ration.] Morrison DK : Voies de la kinase MAP, Cold Spring Harb Perspect Biol 4:1, 2012. [Une revue des voies de signalisation des kinases activ es par les mitog nes.] Perona R : Signalisation cellulaire : facteurs de croissance et r cepteurs de la tyrosine kinase, Clin Transl Oncol 8:77, 2011. [Un aper u des voies de signalisation en mettant l'accent sur la fa on dont celles-ci deviennent d r gul es dans la malignit .] Alvarado AS, Yamanaka S : Repenser la diff renciation : cellules souches, r g n ration et plasticit , Cell 157:110, 2014. Fuchs E, Chen T : Une question de vie ou de mort : l'auto-renouvellement dans les cellules souches, EMBO Rep 14:39, 2013. [Une revue savante sur le cadre conceptuel et les fondements exp rimentaux de notre compr hension du renouvellement des cellules souches, en utilisant les cellules souches cutan es comme paradigme.] Li M, Liu GH, Izpisua-Belmonte JC : Naviguer dans le paysage pig n tique des cellules souches pluripotentes, Nat Rev Mol Cell Biol 13:524, 2012. [Une bonne discussion sur la r gulation pig n tique de la prolif ration des cellules souches et de la diff renciation ult rieure.] Martello G, Smith A : La nature des cellules souches embryonnaires, Annu Rev Cell Dev Biol 30 : 647, 2014. [Un bon aper u complet de la plasticit cellulaire et de la souche.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com L sions cellulaires, mort cellulaire et adaptations Autres voies de mort cellulaire Le domaine de la pathologie est consacr la compr hension des causes de la maladie et des changements dans les cellules, les tissus et les organes qui sont associ s la maladie et qui donnent lieu la pr sentation de signes et de sympt mes chez les patients. Il y a deux termes importants que les tudiants rencontreront tout au long de leurs tudes de pathologie et de m decine : L' tiologie fait r f rence aux causes sous-jacentes et aux facteurs modificateurs responsables de l'initiation et de la progression de la maladie. Il est maintenant clair que de nombreuses maladies courantes, telles que l'hypertension, le diab te et le cancer, sont caus es par une combinaison de susceptibilit g n tique h r ditaire et de divers d clencheurs environnementaux. L' lucidation des facteurs g n tiques et environnementaux sous-jacents aux maladies est un th me majeur de la m decine moderne. La pathogen se fait r f rence aux m canismes de d veloppement et de progression de la maladie, qui expliquent les changements cellulaires et mol culaires qui donnent lieu aux anomalies fonctionnelles et structurelles sp cifiques qui caract risent une maladie particuli re. Ainsi, l' tiologie fait r f rence la raison pour laquelle une maladie survient et la pathogen se d crit comment une maladie se d veloppe ( Fig. 2.1 La d finition de l' tiologie et de la pathogen se de la maladie est non seulement essentielle la compr hension de la maladie, mais constitue galement la base du d veloppement de traitements rationnels et de mesures pr ventives efficaces. Ainsi, la pathologie fournit la base scientifique de l'exercice de la m decine. Pour poser des diagnostics et orienter le traitement dans la pratique clinique, les pathologistes identifient les changements dans l'apparence macroscopique ou microscopique (morphologie) des cellules et des tissus, ainsi que les alt rations biochimiques dans les fluides corporels (tels que le sang et l'urine). Les pathologistes utilisent galement une vari t de techniques morphologiques, mol culaires et autres pour d finir les changements biochimiques, structurels et fonctionnels qui se produisent dans les cellules, les tissus et les organes r ponse une blessure. Nous commen ons dans ce chapitre par une discussion sur les anomalies cellulaires induites par une vari t d'anomalies et de stress internes (par exemple, g n tiques) et externes (par exemple, environnementales). Les cellules interagissent activement avec leur environnement, ajustant constamment leur structure et leur fonction pour s'adapter aux demandes changeantes et aux stress extracellulaires. Le milieu intracellulaire des cellules est normalement troitement r gul de sorte qu'il reste assez constant, un tat appel hom ostasie. Lorsque les cellules sont confront es des stress physiologiques (tels qu'une charge de travail accrue dans le c ur) ou des conditions potentiellement nocives (telles que la privation de nutriments), elles peuvent s'adapter, atteindre un nouvel tat d' quilibre et pr server leur viabilit et leur fonction. Si la capacit d'adaptation est d pass e ou si le stress externe est intrins quement nocif ou excessif, des l sions cellulaires se d veloppent ( Fig. 2.2 ). Dans certaines limites, les l sions sont r versibles et les cellules reviennent leur ligne de base stable ; Cependant, si le stress est grave, persistant ou rapide, il
Robbins et Cotran. Pathologie générale	entra ne des l sions irr versibles et la mort des cellules touch es. La mort cellulaire est l'un des v nements les plus cruciaux de l' volution http://ebooksmedicine.net ANOMALIES MOL CULAIRES, FONCTIONNELLES ET MORPHOLOGIQUES DANS LES CELLULES ET LES TISSUS MANIFESTATIONS CLINIQUES : SIGNES ET SYMPT MES DE LA MALADIE Fig. 2.1 Etapes dans l' volution de la maladie. Seules certaines causes majeures ( tiologies) sont pr sent es. de maladie dans n'importe quel tissu ou organe. Il r sulte de diverses causes, notamment l'isch mie (manque de circulation sanguine), les infections, les toxines et les r actions immunitaires. La mort cellulaire est galement un processus normal et essentiel dans l'embryogen se, le d veloppement des organes et le maintien de l'hom ostasie tissulaire. Parce que les dommages aux cellules sont la base de toutes les maladies, nous discutons d'abord dans ce chapitre des causes, des m canismes et des cons quences des diverses formes de l sions cellulaires aigu s, y compris les l sions r versibles et la mort cellulaire. Nous consid rons ensuite les adaptations cellulaires au stress et concluons avec deux autres processus qui affectent les cellules et les tissus : le d p t de substances anormales et le vieillissement cellulaire. CELLULE NORMALE (HOM OSTASIE) L SION R VERSIBLE Stimulus nuisible L sion irr versible s v re, progressive Fig. 2.2 S quence des l sions cellulaires r versibles et de la mort cellulaire. La n crose et l'apoptose sont les deux principales voies de mort cellulaire qu'il convient d'examiner en d tail plus loin. Les causes des l sions cellulaires vont d'un traumatisme physique grave, comme apr s un accident de voiture, une anomalie g n tique unique qui entra ne une enzyme non fonctionnelle dans une maladie m tabolique sp cifique. La plupart des stimuli nuisibles peuvent tre regroup s dans les cat gories suivantes. Hypoxie et isch mie. L'hypoxie, qui fait r f rence un manque d'oxyg ne, et l'isch mie, qui signifie une r duction de l'apport sanguin, sont parmi les causes les plus courantes de l sions cellulaires. Les deux privent les tissus d'oxyg ne, et l'isch mie, en outre, entra ne une carence en nutriments essentiels et une accumulation de m tabolites toxiques. La cause la plus fr quente d'hypoxie est l'isch mie r sultant d'une obstruction art rielle, mais le manque d'oxyg ne peut galement r sulter d'une oxyg nation insuffisante du sang, comme dans diverses maladies affectant les poumons, ou d'une r duction de la capacit de transport d'oxyg ne du sang, comme dans le cas de l'an mie de toute cause et de l'intoxication au monoxyde de carbone (CO). Toxines. Des agents potentiellement toxiques sont rencontr s quotidiennement dans l'environnement ; il s'agit notamment des polluants atmosph riques, des insecticides, du CO, de l'amiante, de la fum e de cigarette, de l' thanol et des drogues. De nombreux m dicaments doses th rapeutiques peuvent causer des l sions cellulaires ou tissulaires chez un patient sensible ou chez de nombreuses personnes s'ils sont utilis s de mani re excessive ou inappropri e (chapitre 7). M me les substances inoffensives, telles que le glucose, le sel, l'eau et l'oxyg ne, peuvent tre toxiques. Agents infectieux. Tous les types d'agents pathog nes, y compris les virus, les bact ries, les champignons et les protozoaires, endommagent les cellules. Les m canismes de l sions cellulaires caus es par ces divers agents sont discut s au chapitre 9. R actions immunologiques. Bien que le syst me immunitaire d fende l'organisme contre les microbes pathog nes, les r actions immunitaires peuvent galement entra ner des l sions cellulaires et tissulaires. Des exemples sont les r actions auto-immunes contre ses propres tissus, les r actions allergiques contre les substances environnementales et les r ponses immunitaires excessives ou chroniques aux microbes (chapitre 5). Dans toutes ces situations, les r ponses immunitaires provoquent des r actions inflammatoires, qui sont souvent l'origine de dommages aux cellules et aux tissus. Anomalies g n tiques. Les aberrations g n tiques peuvent entra ner des changements pathologiques aussi vidents que les malformations cong nitales associ es au syndrome de Down ou aussi subtils que la substitution d'un seul acide amin dans l'h moglobine donnant lieu la dr panocytose (Chapitre 7). Les d fauts g n tiques peuvent causer des l sions cellulaires la suite d'une d ficience de prot ines fonctionnelles, telles que les enzymes dans les erreurs inn es du m tabolisme, ou l'accumulation d'ADN endommag ou de prot ines mal repli es, qui d clenchent tous deux la mort cellulaire lorsqu'ils sont irr parables. D s quilibres nutritionnels. L'insuffisance prot ine-calories chez les populations pauvres reste une cause majeure de l sions cellulaires, et les carences sp cifiques en vitamines ne sont pas rares, m me dans les pays d velopp s ayant un niveau de vie lev (chapitre 8). Ironiquement, un apport alimentaire
Robbins et Cotran. Pathologie générale	excessif peut entra ner l'ob sit et constitue galement un facteur sous-jacent important dans de nombreuses maladies, telles que le diab te sucr de type 2 et l'ath roscl rose. Agents physiques. Les traumatismes, les temp ratures extr mes, les radiations, les chocs lectriques et les changements soudains de la pression atmosph rique ont tous des effets tr s vari s sur les cellules (chapitre 8). http://ebooksmedicine.net Vieillissement. La s nescence cellulaire entra ne une diminution de la capacit des cellules r pondre au stress et, finalement, la mort des cellules et de l'organisme. Les m canismes sous-jacents au vieillissement cellulaire sont abord s la fin de ce chapitre. Avec cette introduction, nous passons une discussion sur la progression et les manifestations morphologiques des l sions cellulaires, puis aux m canismes biochimiques des l sions caus es par diff rents stimuli nocifs. Bien que divers stimuli nuisibles endommagent les cellules par divers m canismes biochimiques, tous ont tendance induire une s quence st r otyp e d'alt rations morphologiques et structurelles dans la plupart des types de cellules. Les l sions r versibles sont le stade des l sions cellulaires auquel la fonction et la morphologie perturb es des cellules l s es peuvent revenir la normale si le stimulus dommageable est supprim Fig. 2.3 ). Dans les l sions r versibles, les cellules et les organites intracellulaires deviennent g n ralement enfl s parce qu'ils absorbent de l'eau la suite de la d faillance des pompes ioniques d pendantes de l' nergie dans la membrane plasmique, ce qui entra ne une incapacit maintenir l'hom ostasie ionique et fluide. Dans certaines formes de blessures, des organites et des lipides d g n r s peuvent s'accumuler l'int rieur des cellules bless es. MORPHOLOGIELes deux principaux corr lats morphologiques de l sions cellulaires r versibles sont le gonflement et la modification de la graisse. Fig.2.4B ) est fr quemment observ dans les l sions cellulaires associ es une perm abilit accrue de la membrane plasmatique. Il peut tre difficile de l'appr cier au microscope optique, mais c'est souvent apparent au niveau de l'organe entier. Lorsqu'il affecte de nombreux organes, il provoque une p leur ( la suite de la compression des capillaires), une augmentation de la turgescence et une augmentation de l'organe. Huit. L'examen microscopique peut mettre en vidence de petites vacuoles claires l'int rieur du cytoplasme ; ceux-ci repr sententdistendeda ndpinched- offsegmentsoftheendoplasmicreticulum(ER). Ce type de l sion non l tale est parfois appel d g n rescence hydropique. La modification graisseuse se manifeste par l'apparition de triglyc rides contenant des vacuoles lipidiques dans le cytoplasme. Il s'agit principalement de rencontrer des organes qui sont impliqu s dans le m tabolisme des lipides, tels que le foie, et l'h patite dont il est question au chapitre 16. Le cytoplasme des cellules l s es peut galement devenir plus rouge ( osinophile), un changement qui devient beaucoup plus prononc avec une progression de la ton scrose (d crite plus loin). Autres modifications intracellulaires associ es des l sions cellulaires ( Fig.2.3 )inclure(1)des alt rations de la membrane plasmique telles que le gonflement, l' moussement ou la distorsion des microvillosit s et le desserrage des attaches cellulaires ; Gonflement du r ticulum endoplasmique et des mitochondriesD gradation de la membrane plasmique, des organites et du noyau ; fuite du contenu Fig. 2.3 L sions cellulaires r versibles et n crose. Les principales alt rations cellulaires qui caract risent les l sions cellulaires r versibles et la n crose sont illustr es. Par convention, une l sion r versible est consid r e comme aboutissante la n crose si le stimulus nuisible n'est pas limin . avec d tachement de fribosomes et dissociation des polysomes ; et(4) alt rations nucl aires, suchaslumpingofchro matin. Le cytoplasme peut contenir ce que l'on appelle des my linfigures , qui sont des collections de phospholipides ressemblant des gaines de my line d riv es de membranes cellulaires magn tiques. Dans certaines situations, des insultes potentiellement blessantes induisent des alt rations sp cifiques des organites cellulaires, tels que le RE. Le RE lisse est impliqu dans le m tabolisme de divers produits chimiques, et les cellules expos es ces produits chimiques montrent une hypertrophie du RE en tant que r ponse adaptative qui peut avoir des cons quences fonctionnelles importantes. Par exemple, de nombreux m dicaments, y compris les barbituriques, qui taient couramment utilis s comme s datifs dans le pass et qui sont toujours utilis s comme traitement de certaines formes d' pilepsie, sont m tabolis s dans le foie par le syst me oxydase fonction mixte du cytochrome P-450 que l'on trouve dans le RE lisse. Utilisation prolong e de http://ebooksmedicine.net Fig. 2.4 Changements morphologiquesinr versible
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s et irr versibles l sion cellulaire (n crose). (A)Normaletubules r naux avec des cellules h liales epit viables. (B)L sions isch miques pr coces (r versibles) mettant en vidence des l sions superficielles, une augmentation de la d osinophilie du cytoplasme etune perte occasionnelle de cellules. (C)L sions n crotiques (irr versibles) des cellules pith liales, avec perte de fragmentation nucl ienne et fuite du contenu. (Avec l'aimable autorisation des Drs Neal Pinckard et M.A.Venkatachalam, Universit du Texas Sciences de la sant Center, San Antonio, Texas.) Les barbituriques conduisent un tat de tol rance, marqu par la n cessit d'utiliser des doses croissantes du m dicament pour obtenir le m me effet. Cette adaptation provient d'une hypertrophie (augmentation du volume) du RE lisse des h patocytes et d'une augmentation cons quente de l'activit enzymatique du P-450. La modification des compos s par le P-450 conduit parfois leur d toxification, mais dans d'autres cas, elle les convertit en une toxine dangereuse ; un tel exemple concerne le t trachlorure de carbone (CCl4), discut plus loin. Les cellules adapt es un m dicament d montrent une capacit accrue m taboliser d'autres compos s manipul s par le m me syst me. Ainsi, si les patients prenant du ph nobarbital pour l' pilepsie augmentent leur consommation d'alcool, ils peuvent ressentir une baisse de la concentration sanguine du m dicament anti- pileptique des niveaux sous-th rapeutiques en raison d'une hypertrophie lisse du RE en r ponse l'alcool. En cas d'expositions nocives persistantes ou excessives, les cellules bless es franchissent un point de non-retour n buleux et subissent la mort cellulaire. La pertinence clinique de la d finition de ce point de transition est vidente : si les changements biochimiques et mol culaires qui pr disent la mort cellulaire peuvent tre identifi s, il pourrait tre possible de concevoir des strat gies pour pr venir la transition d'une l sion cellulaire r versible une l sion cellulaire irr versible. Bien qu'il n'y ait pas de corr lats morphologiques ou biochimiques d finitifs d'irr versibilit , celle-ci est constamment caract ris e par trois ph nom nes : l'incapacit restaurer la fonction mitochondriale (phosphorylation oxydative et g n ration d'ad nosine triphosphate [ATP]) m me apr s la r solution de la l sion initiale ; la perte de structure et de fonctions de la membrane plasmique et des membranes intracellulaires ; et la perte de l'int grit structurelle de l'ADN et de la chromatine. Comme nous le verrons plus en d tail plus loin, les l sions des membranes lysosomales entra nent la dissolution enzymatique de la cellule l s e, ce qui est le point culminant de la n crose. Lorsque les cellules sont bless es, elles meurent par diff rents m canismes, selon la nature et la gravit de l'agression. Des perturbations graves, telles que la perte d'oxyg ne et d'approvisionnement en nutriments et l'action des toxines, provoquent une forme de mort rapide et incontr lable qui a t appel e mort cellulaire accidentelle . La manifestation morphologique de la mort cellulaire accidentelle est la n crose (en grec, necros = mort) ( Tableau 2.1 ). La n crose est la principale voie de mort cellulaire dans de nombreuses l sions courantes, telles que celles r sultant d'une isch mie, d'une exposition des toxines, de diverses infections et de traumatismes. La n crose est traditionnellement consid r e comme le r sultat final in vitable de dommages graves qui chappent la r cup ration et ne sont pas cens es tre r gul es par des signaux sp cifiques ou des m canismes biochimiques ; En d'autres termes, la n crose se produit accidentellement parce que la blessure est trop grave pour tre r par e et que de nombreux constituants cellulaires tombent tout simplement en panne ou se d sagr gent. En revanche, lorsque la blessure est moins grave ou que les cellules doivent tre limin es au cours des processus normaux, elles activent un ensemble pr cis de voies mol culaires qui aboutissent la mort. Parce que ce type de mort cellulaire peut tre manipul Tableau 2.1 Caract ristiques de la n crose et de l'apoptose http://ebooksmedicine.net Fig. 2.5 La relation entre la fonction cellulaire, la mort cellulaire et les modifications morphologiques des l sions cellulaires. Il convient de noter que les cellules peuvent devenir non fonctionnelles apr s le d but d'une l sion, bien qu'elles soient toujours viables et qu'elles pourraient tre r versibles ; Avec une dur e de l sion plus longue, des l sions irr versibles et la mort d'une cellule peuvent en r sulter. Notez galement que la mort cellulaire est typiquement due des changements morphologiques ultrastructurels, microscopiques l gers et grossi rement visibles. Par des agents th rapeutiques ou des mutations g n tiques, on dit qu'il s'agit de la mort cellulaire r gul e . L'aspect morphologique de la plupart des types de mort cellulaire r gul e est l'apopt
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ose (voir Tableau 2.1 ). Dans certains cas, la mort cellulaire r gul e pr sente des caract ristiques de n crose et d'apoptose, et a t appel e n croptose. La d couverte de ces formes de mort cellulaire jusqu'alors inconnues qui taient r gul es par des g nes et des voies de signalisation identifiables a montr que la mort cellulaire peut tre un processus contr l . L'id e d'une mort cellulaire r gul e soul ve galement la possibilit que des voies mol culaires sp cifiques puissent tre cibl es th rapeutiquement pour pr venir la perte de cellules dans des conditions pathologiques. L'apoptose est un processus qui limine les cellules pr sentant une vari t d'anomalies intrins ques et favorise l' limination des fragments des cellules mortes sans provoquer de r action inflammatoire. Cette forme propre de suicide cellulaire se produit dans des situations pathologiques lorsque l'ADN ou les prot ines d'une cellule sont endommag s de mani re irr parable ou que la cellule est priv e des signaux de survie n cessaires. Mais contrairement la n crose, qui est toujours une indication d'un processus pathologique, l'apoptose se produit galement dans les tissus sains. Il sert liminer les cellules ind sirables au cours du d veloppement normal et maintenir nombre de cellules, de sorte qu'il n'est pas n cessairement associ des l sions cellulaires pathologiques. Ces types de mort cellulaire physiologique sont galement appel s mort cellulaire programm e. Il est important de souligner que la fonction cellulaire peut tre perdue bien avant que la mort cellulaire ne se produise, et que les changements morphologiques des l sions cellulaires (ou de la mort) sont bien en retard sur la perte de fonction et de viabilit ( Fig. 2.5 ). Par exemple, les cellules myocardiques deviennent non contractiles apr s 1 2 minutes d'isch mie, mais peuvent ne pas mourir avant que 20 30 minutes d'isch mie ne se soient coul es. Les caract ristiques morphologiques indicatives de la mort des myocytes isch miques apparaissent au microscope lectronique dans les 2 3 heures suivant la mort des cellules, mais ne sont videntes au microscope optique que 6 12 heures plus tard. La n crose est une forme de mort cellulaire dans laquelle les membranes cellulaires se d sagr gent et les enzymes cellulaires s' chappent et finissent par dig rer la cellule ( Fig. 2.3 ). La n crose provoque une r action locale de l'h te, appel e inflammation, qui est induite par les substances lib r es par les cellules mortes et qui sert liminer les d bris et d marrer le processus de r paration ult rieur (chapitre 3). Les enzymes responsables de la digestion de la cellule sont d riv es des lysosomes et peuvent provenir des cellules mourantes elles-m mes ou des leucocytes recrut s dans le cadre de la r action inflammatoire. La n crose est souvent l'aboutissement d'une l sion cellulaire r versible qui ne peut tre corrig e. Les m canismes biochimiques de la n crose varient en fonction des diff rents stimuli nuisibles. Ces m canismes comprennent : l' chec de la production d' nergie sous forme d'ATP en raison d'un apport r duit en oxyg ne ou de l sions mitochondriales ; l sions des membranes cellulaires, y compris la membrane plasmique et les membranes lysosomales, qui entra nent une fuite du contenu cellulaire, y compris les enzymes ; des dommages irr versibles aux lipides cellulaires, aux prot ines et aux acides nucl iques, qui peuvent tre caus s par des esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) ; et d'autres. Ces m canismes biochimiques sont abord s plus loin lorsque nous examinerons les causes individuelles de la n crose cellulaire. Figs.2.3 2.4C Modifications cytoplasmiques. Les cellules n crotiques pr sentent une augmentation de la d osinophilie (c'est- -dire qu'elles sont color es en rouge par la dy osine - la coloration l'h matoxylinet l' osine [H&E]), attribuable en partie l'augmentation de la liaison de l'eosintod natur de la prot ine asmique du cytopl et en partie la perte de l'acide (ARN) de basophilie (la basophilie provient de la bindine ou de l'h matoxyline bleue - le Hin H&E ). Par rapport aux cellules viables, la cellule peut avoir un aspect vitreux et homog ne, principalement en raison de la coloration des particules de glycog ne. Les my lines sont plus pro minentes dans les cellules n crotiques que dans les cellules avec des l sions r versibles. Lorsque les enzymes ont dig r les organites cytoplasmiques, le cytoplasme devient vacuolis et les oreilles sont mang es par les mites . Par microscopie lectronique, les cellules n crotiques sont caract ris es par des discontinuit s dans les plasmas et les organelles, une dilatation marqu e des mitochondries associ e l'apparition de grandes quantit s intramitrochondriales amorphes, une perturbation des lysosomes et des my liniques intracytoplasmiques. Changements nucl aires. Les changements nucl aires sont l'un des trois-mod les, tous r sultant d'une d gradation de l'ADN et de l
Robbins et Cotran. Pathologie générale	a chromatine. l'ADNse condense en une masse sombre r tr cie.Le noyau pyknotique peut subir une fragmentation ; Ce changement s'appelle la caryorrhexie. En fin de compte, le ph nom ne peut tre soumis une gocaryolyse, dans laquelle la basophilie s'estompe en raison de la digestion de l'ADN par l'activit de la d soxyribonucl ase (DNase). En 1 o2 jours, la cellule morte peut dispara tre compl tement. Destin des cellules n crotiques. Les cellules n crotiques peuvent persister pendant un certain temps ou tre dig r es par des enzymes et dispara tre. Les cellules mortes peuvent tre r pr fec es par des figures de my line, qui sont soit phagocyt es par d'autres cellules, soit d grad es en acides gras. Cesfattya Les cids se lient aux sels de calcium, ce qui peut aboutir ce que les cellules mortes finissent par se calcifier. http://ebooksmedicine.net Fig. 2.6 N crose coagulative. (A)Un infarctus r nal (jaune) en forme de coin avec conservation des contours. (B)Vue microscopique du bord de l'infarctus, avec des cellules r nales normales (N) et n crotiques dans l'infarctus (I). Ensuite, les cellules crotiques pr sentent des contours pr serv s avec une perte de noyaux, et un yinfiltrat inflammatoire est pr sent (difficile discerner cette amplification). Sch mas morphologiques de la n crose tissulaire Dans des conditions pathologiques s v res, de grandes zones d'un tissu ou m me des orgrans entiers peuvent subir une n crose. Cela peut se produire en association avec une isch mie marqu e, des infections et certaines r actions inflammatoires. Il existe plusieurs mod les morphologiquement distincts de n crose tissulaire qui peuvent fournir des indices tiologiques. Bien que les termes qui d crivent ces mod les ne refl tent pas les m canismes sous-jacents, ces termes sont couramment utilis s et leurs implications sont comprises par les pathologistes et les cliniciens. apparitions grossi res ; L'exception est la fibrino dn crose, qui n'est d tect e que par l'examen histologique. Fig.2.6 ). On peut supposer que la l sion d nature non seulement les prot ines structurelles, mais aussi les zymes, bloquant ainsi la prot olyse des cellules mortes ; En cons quence, les cellules osinophiles et annucl es peuvent persister pendant des semaines de jour. Les leucocytes sont recrut s sur le site de la n crose, et les cellules mortes sont finalement dig r es par l'action de l'enzyme ysosomale, les leucocytes mous. La d brise cellulaire a ensuite t limin e par phagocytose, m di e principalement par l'infifi, l' limination des neutrophiles et des macrophages. La n crose coagulative est caract ristique des infarctus (zones de n crose caus es par l'isch mie) dans tous les organes solides, sauf le cerveau. La n crose liqu fi e se d veloppe dans les bact ries, parfois dans les maladies fongiques, parce que les microbes stimulent l'accumulation rapide de cellules inflasques et que les enzymes des leucocytes lib rent ( liqu fient ) les tissus. Pour des raisons obscures, la mort hypoxique de cel ls dans le syst me nerveux central voque souvent une n crose factive liqu fi e ( Fig.2.7 ). Quelle que soit la pathogen se, les cellules mortes sont compl tement dig r es, transformant les tissus en cellules avides et liquides, qui finissent par tre limin es par les phagocytes. Si le processus est initi par une inflammation aigu , comme une infection bact rienne, le mat riau est souvent jaune cr me et est appel pus (chapitre 3). Bien que la n crose gangreneuse ne soit pas un mod le distinctif de mort cellulaire, le terme est encore couramment utilis dans la pratique clinique. Il s'agit g n ralement de l' tat d'un membre (g n ralement la partie inf rieure de la jambe) qui a perdu son approvisionnement en sang et a subi une n crose coagulative impliquant plusieurs couches de tissus. Lorsque l'infection bact rienne se superpose, l'aspect morphologique se transforme en n crose liqu fique en raison du contenu destructeur, des bact ries molles et des leucocytes achemin s par la chaleur (ce qui entra ne ce que l'on appelle la gangr ne humide ). La n crose cas euse est le plus souvent associ e l'infection tuberculeuse. Caseous signifie fromage , en r f rence l'aspect blanc de la zone d'examen grossier ( Fig.2.8 ). Lors de l'examen microscopique, le foyer piscopique appara t comme un ensemble de cellules fragment es ou lys es avec une apparence rose granuleuse dans les coupes de tissus color s l'H&E. Fig. 2.7 Liqu faction n crose. Un infarctus dans le cerveau montre une dissolution du tissu. http://ebooksmedicine.net Fig. 2.8 N crose cas euse.Tuberculose du poumon, avec une grande surface de n crose cas euse contenant des d bris jaune-blanc (cheesy). L'architecture est compl tement oblit r e et les contours cellulaires ne peuvent pas tre discern s. La n crose cas euse est souvent provoqu e par un ensemble de macrophages et d'autres cellules inflammatoires ; cette apparence est caract ristique d'une l sion mmatoryl
Robbins et Cotran. Pathologie générale	sionanodulaire appel e granulome (Chapitre 3). La n crose graisseuse fait r f rence des zones focales sans destruction, r sultant g n ralement de la lib ration de pancr aticlipases activ es dans le sud du pancr as et la cavit p riton ale. Cela se produit dans l'urgence calamitoise abdominale connue sous le nom de t pancr atite aigu (chapitre 17). Dans cette maladie, les enzymes pancr atiques qui ont fui des cellules et des conduits externes liqu fient les membranes des cellules du p ritoine et les lipases divisent les triglyc rides contenus dans les cellules graisseuses. Les acides gras lib r s se combinent avec le calcium pour produire des zones blanches crayeuses (fatsaponification) tr s visibles, ce qui permet au chirurgien et au pathologiste d'identifier les l sions ( Fig.2.9 ). Lors de l'examen histologique, les foyers de n crose contiennent des lignes d'ombre de cellules graisseuses n crotiques entour es d'un basop hiliccalcique et d'une r action inflammatoire. Fig. 2.9 N crose graisseuse dans la pancr atite cutan e. Les zones de d p ts de craie blanche repr sentent des foyers de n crose avec du savon de calcium et de saponification aux sites de d gradation des lipides dans l'ent rerie th matique. Fig. 2.10 Fibrino dn crose dans une art re chez un patient atteint de polyart rite nodeuse. La cardiologie de Walloft pr sente une zone circonf rentielle rose de n crose avec d p t de prot ines et inflammation. La n crose fibrino de est une forme particuli re de n crose. Elle se produit g n ralement dans des r actions immunitaires au cours desquelles des complexes d'antig nes et d'anticorps se d posent dans les parois des vaisseaux sanguins, mais elle peut galement survenir dans une hypertension s v re. Des complexes immunitaires d pos sa et des prot ines plasmatiques qui s'infiltrent dans la paroi des vaisseaux endommag s produisent un aspect rose vif et amorphe sur les pr parations H&E appel es fibrino des (semblable la fibrine) par les pathologistes ( Fig.2.10 ). Les maladies m diation immunologique (par exemple, la polyart rite noueuse) dans lesquelles ce type de n crose est apparu sont d crites au chapitre 5. La fuite de prot ines intracellulaires travers la membrane cellulaire endommag e et finalement dans la circulation fournit un moyen de d tecter la n crose sp cifique des tissus l'aide d' chantillons de sang ou de s rum. Le muscle cardiaque, par exemple, contient une isoforme unique de l'enzyme cr atine kinase et de la prot ine contractile troponine, tandis que l' pith lium des voies biliaires h patiques contient l'enzyme phosphatase alcaline et les h patocytes contiennent des transaminases. Les l sions irr versibles et la mort cellulaire dans ces tissus augmentent les taux s riques de ces prot ines, ce qui en fait des marqueurs cliniquement utiles des l sions tissulaires. L'apoptose est une voie de mort cellulaire dans laquelle les cellules activent des enzymes qui d gradent leur propre ADN nucl aire et leurs prot ines nucl aires et cytoplasmiques ( Fig. 2.11 ). Des fragments des cellules apoptotiques se d tachent alors, donnant l'apparence qui est responsable de le nom (apoptose, tomber ). La membrane plasmique de la cellule apoptotique reste intacte, mais la membrane est alt r e de telle sorte que les fragments, appel s corps apoptotiques, deviennent hautement comestibles , ce qui entra ne leur consommation rapide par les phagocytes. La cellule morte et ses fragments sont limin s avec peu de fuite de contenu cellulaire, de sorte que la mort cellulaire apoptotique ne provoque pas de r action inflammatoire. Ainsi, l'apoptose diff re bien des gards de la n crose ( Tableau 2.1Causes de l'apoptose L'apoptose se produit dans de nombreuses situations normales et sert liminer les cellules potentiellement nocives et les cellules qui ont http://ebooksmedicine.net Fig. 2.11 Apoptose.Les alt rations cellulaires de l'inapoptose sont illustr es.Contrastez avec les changements qui caract risent la mort cellulaire crotique. Fig.2.3 . Phagocytes du corps apoptotique Phagocytose des cellules et fragments apoptotiques Tableau 2.2 Affections physiologiques et pathologiques associ es l'apoptose Condensation de la chromatine Tableau 2.2 ). Il se produit galement en tant qu' v nement pathologique lorsque les cellules sont endommag es, en particulier lorsque les dommages affectent l'ADN ou les prot ines de la cellule ; Ainsi, la cellule irr m diablement endommag e est limin e. L'apoptose physiologique. Au cours du d veloppement normal d'un organisme, certaines cellules meurent et sont remplac es par de nouvelles. Chez les organismes matures, les tissus hautement prolif ratifs et sensibles aux hormones subissent des cycles de prolif ration et de perte de cellules qui sont souvent d termin s par les niveaux de facteurs de croissance. Dans ces situations, la mort cellulaire se fait toujours par apoptose, ce qui garantit que les cellules ind sirables sont limin es sans pr
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ovoquer d'inflammation potentiellement nocive. Dans le syst me immunitaire, l'apoptose limine les leucocytes en exc s laiss s la fin des r ponses immunitaires ainsi que les lymphocytes qui reconnaissent les auto-antig nes et pourraient provoquer des maladies auto-immunes s'ils n' taient pas purg s. Perte de signalisation du facteur de croissance (par exemple, intestinal, pith lium, (m canisme pr sum ), lymphocytesinmoelle osseuse et thymus) Apoptose dans des conditions pathologiques. L'apoptose limine les cellules qui sont endommag es de mani re irr parable. Cela se produit lorsqu'il y a de graves dommages l'ADN, par exemple apr s une exposition des radiations et des m dicaments cytotoxiques. L'accumulation de prot ines mal repli es d clenche galement la mort apoptotique ; les m canismes sous-jacents de cette cause de mort cellulaire et son importance dans la maladie sont discut s plus loin, dans le contexte du stress du RE. Certains agents infectieux, en particulier certains virus, induisent la mort apoptotique des cellules infect es. M canismes de l'apoptose L'apoptose est r gul e par des voies biochimiques qui contr lent l' quilibre des signaux induisant la mort et la survie et, en fin de compte, l'activation d'enzymes appel es caspases. Les caspases ont t nomm es ainsi parce qu'elles sont des prot ases cyst ine qui clivent les prot ines apr s les r sidus d'acide aspartique. Deux voies distinctes convergent lors de l'activation de la caspase : la voie mitochondriale et la voie du r cepteur de la mort ( Fig. 2.12 ). Bien que ces voies puissent se croiser, elles sont g n ralement induites dans des conditions diff rentes, impliquent diff rentes mol cules et jouent des r les distincts dans la physiologie et la maladie. Le r sultat final de la mort cellulaire apoptotique est l' limination des corps apoptotiques par les phagocytes. La voie mitochondriale (intrins que) semble tre responsable de l'apoptose dans la plupart des situations physiologiques et pathologiques. Les mitochondries contiennent plusieurs prot ines capables d'induire l'apoptose, notamment le cytochrome c. Quand les membranes mitochondriales http://ebooksmedicine.net PhagocytesMitochondries Interactions r cepteur-ligand Fas R cepteur TNF L sion cellulaire Retrait du facteur de croissance Dommages l'ADN (par rayonnement, toxines, radicaux libres) Mauvais repliement des prot ines (stress RE) Cytochrome c et autres prot ines pro-apoptotiques R gulateurs (Bcl-2, Bcl-xL) Activation des caspases Prot ines adaptatrices D gradation du cytosquelette Activation des endonucl ases Ligands pour les r cepteurs des cellules phagocytaires Corps apoptotique Fragmentation nucl aire Capteurs BH3 de la famille Bcl-2 (Bax, Bak) Fig. 2.12 M canismes de l'apoptose.Les deux voies peuvent tre observ es dans la poptose diff rentes par l'induction et la r gulation, et les deux aboutissent l'activation des caspases. Dans la voie d'acc s la BH3, seules les prot ines qui sont apparent es aux membres de la famille Bcl-2, ne sont pas sensibles aux signaux de survie, l'ADN ou aux prot ines. De concert avec une carence en Bcl-2 et d'autres prot ines qui maintiennent la perm abilit mitochondriale, les prot ines deviennent des fuites et diverses sous-substances, telles que le cytochrome, p n trent dans le cytosol et activent les caspases. Les caspases activ es induisent les changements qui culminent dans la mort et la fragmentation cellulaires. Dans la voie des r cepteurs de la mort, les signaux des r cepteurs de la membrane plasmatique s'associent l'assemblage des prot ines adaptatrices en un complexe de signalisation induisant la mort , qui active les caspases, et le r sultat final est le m me. Devenu perm able, le cytochrome C s' chappe dans le cytoplasme, d clenchant l'activation de la caspase et la mort apoptotique. Une famille de plus de 20 prot ines, dont le prototype est Bcl-2, contr le la perm abilit des mitochondries. Dans les cellules saines, Bcl-2 et la prot ine apparent e Bcl-xL, qui sont produites en r ponse des facteurs de croissance et d'autres stimuli, maintiennent l'int grit des membranes mitochondriales, en grande partie en tenant en chec deux membres pro-apoptotiques de la famille, Bax et Bak. Lorsque les cellules sont priv es de facteurs de croissance et de signaux de survie, ou sont expos es des agents qui endommagent l'ADN ou accumulent des quantit s inacceptables de prot ines mal repli es, un certain nombre de capteurs sont activ s. Ces capteurs sont appel s prot ines BH3 parce qu'ils contiennent le troisi me domaine observ dans les prot ines de la famille Bcl. leur tour, ils d placent cet quilibre d licat et vital en faveur de Bak et Bax pro-apoptotiques. En cons quence, Bak et Bax se dim risent, s'ins rent dans la membrane mitochondriale et forment des canaux par lesquels le cytochrome c et d'autres prot ines mitochondriales s' chappent dans le cytosol. Une fois que le cytochrome c p n tre
Robbins et Cotran. Pathologie générale	dans le cytosol, il active, avec certains cofacteurs, la caspase-9. Le r sultat net est l'activation d'une cascade de caspases, conduisant finalement la fragmentation nucl aire et la formation de corps apoptotiques. La voie du r cepteur de la mort (extrins que) de l'apoptose. De nombreuses cellules expriment des mol cules de surface, appel es r cepteurs de mort, qui d clenchent l'apoptose. La plupart d'entre eux sont membres de la famille des r cepteurs du facteur de n crose tumorale (TNF), qui contiennent dans leurs r gions cytoplasmiques un domaine de mort conserv , ainsi nomm parce qu'il m die l'interaction avec d'autres prot ines impliqu es dans la mort cellulaire. Les r cepteurs de mort prototypiques sont le r cepteur TNF de type I et le Fas (CD95). Le ligand Fas (FasL) est une prot ine membranaire exprim e principalement sur les lymphocytes T activ s. Lorsque ces lymphocytes T reconnaissent des cibles exprimant Fas, les mol cules de Fas sont r ticul es par FasL et se lient aux prot ines adaptatrices via le domaine de la mort. Ceux-ci recrutent et activent ensuite la caspase-8, qui, son tour, active les caspases en aval. La voie du r cepteur de la mort est impliqu e dans l' limination des lymphocytes auto-r actifs et dans la destruction des cellules cibles par certains lymphocytes T cytotoxiques (CTL) qui expriment FasL. Dans les deux voies, une fois que la caspase-9 ou la caspase-8 est activ e, elle clive et active ainsi des caspases suppl mentaires qui clivent de nombreuses cibles et activent finalement des enzymes qui d gradent les prot ines et le noyau des cellules. Le r sultat final est la fragmentation cellulaire caract ristique de l'apoptose. limination des cellules apoptotiques. Les cellules apoptotiques et leurs fragments attirent les phagocytes en produisant un certain nombre de signaux mange-moi . Par exemple, dans les cellules normales, la phosphatidyls rine est pr sente sur le feuillet interne de la membrane plasmique, mais dans les cellules apoptotiques, ce phospholipide bascule vers le feuillet externe, o il est reconnu par les macrophages tissulaires, entra nant une phagocytose des cellules apoptotiques. Les cellules qui meurent par apoptose s cr tent galement des facteurs solubles qui recrutent les phagocytes. Les alt rations de la membrane plasmique et les prot ines s cr t es facilitent l' limination rapide des cellules mortes avant que les cellules ne subissent des dommages la membrane et ne lib rent leur contenu (ce qui peut induire une inflammation). Il a t d montr que de nombreux r cepteurs de macrophages sont impliqu s dans la liaison et l'engloutissement des cellules apoptotiques. La phagocytose des cellules apoptotiques est si efficace que les cellules mortes disparaissent sans laisser de trace, et l'inflammation est pratiquement absente. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes coupes de tissus color s en H&E, les cellules aseptucl es ou apoptotiques pr sentent diff rents stades de condensation de la chromatine et, finalement, la caryorrhexie ( Fig.2.13 ) ; au niveau ol cular, cela se refl te dans la fragmentation de l'ADN en morceaux de la taille d'un nucl osome. Les cellules r tr cissent rapidement, forment des bourgeons cytoplasmiques et se fragmentent en corps apoptotiques compos s de morceaux de cytosols et d'organites li s la membrane (Fig.2.11). Parce que ces fragments sont rapidement extrud s et phagocyt s sans provoquer de r ponse inflammatoire, une apoptose substantielle peut tre histologiquement ind tectable. En plus de la n crose et de l'apoptose, deux autres mod les de mort cellulaire ont t d crits qui pr sentent des caract ristiques inhabituelles. Bien que l'importance de ces voies dans la maladie reste tablir, elles font actuellement l'objet de nombreuses recherches et il est utile d'en conna tre les concepts de base. N croptose. Cette forme de mort cellulaire est initi e par l'engagement des r cepteurs TNF ainsi que d'autres d clencheurs mal d finis. Contrairement la voie extrins que de l'apoptose, qui se trouve galement en aval des r cepteurs TNF, dans la n croptose, les kinases appel es prot ines interagissant avec les r cepteurs (RIP) sont activ es, initiant une s rie d' v nements qui entra nent la dissolution de la cellule, un peu comme la n crose. Le nom n croptose implique qu'il existe des caract ristiques la fois de la n crose et de l'apoptose. On pense que certaines infections tuent les cellules par cette voie, et on a mis l'hypoth se qu'elles jouent un r le dans les l sions isch miques et d'autres situations pathologiques, en particulier celles associ es des r actions inflammatoires dans lesquelles la cytokine TNF est produite. Cependant, quand et pourquoi il se produit et quel point il est important dans les maladies humaines n'est pas bien compris. Pyroptose. Cette forme de mort cellulaire est associ e l'activation d'un complexe prot ique cytosolique de d tection de danger appel inflammasome
Robbins et Cotran. Pathologie générale	(Chapitre 5). Le r sultat net de l'activation de l'inflammasome est l'activation des caspases, dont certaines induisent la production de cytokines qui induisent une inflammation, souvent manifest e par de la fi vre, et d'autres d clenchent l'apoptose. Ainsi, l'apoptose et l'inflammation coexistent. Le nom de pyroptose provient de l'association de l'apoptose avec la fi vre (en grec, pyro = feu). On pense qu'il s'agit d'un m canisme par lequel certains Fig. 2.13 Aspect morphologique des cellules apoptotiques.Cellules apoptotiques (certaines indiqu es par des fl ches) dans le c lon. (Certains r gimes pr paratifs la coloscopie peuvent induire une apoptose dans des cellules pith liales, ce qui explique la pr sence de cellules mortes dans cette biopsie.)Notez les noyaux fragment s avec de la chromatine condens e et les corps cellulaires r tr cis, certains avec des morceaux qui tombent. (Avec l'aimable autorisation du Dr Sanjay Kakar, D partement de pathologie, Universit de Californie San Francisco, San Francisco, Californie.) Les microbes provoquent la mort des cellules infect es. Son r le dans d'autres situations pathologiques est inconnu. L'autophagie ( auto-alimentation ) fait r f rence la digestion lysosomale des propres composants de la cellule. C'est une survivance m canisme en p riode de privation de nutriments, de sorte que la cellule affam e peut vivre en mangeant son propre contenu et en recyclant ce contenu pour fournir des nutriments et de l' nergie. Dans ce processus, les organites intracellulaires et les parties du cytosol sont d'abord s questr s dans une vacuole autophagique d riv e du RE, dont la formation est initi e par des prot ines cytosoliques qui d tectent la privation de nutriments ( Fig. 2.14 ). La vacuole fusionne avec les lysosomes pour former un autophagolysosome, dans lequel les enzymes lysosomiques dig rent les composants cellulaires. Dans certaines circonstances, l'autophagie peut tre associ e l'atrophie des tissus (discut e plus loin) et peut repr senter une adaptation qui aide les cellules survivre aux p riodes de vaches maigres. Si, cependant, la cellule affam e ne peut plus faire face en d vorant son contenu, l'autophagie peut ventuellement conduire la mort cellulaire apoptotique. Une autophagie extensive est observ e dans les l sions isch miques et certains types de myopathies. Les polymorphismes d'un g ne impliqu dans l'autophagie ont t associ s une maladie inflammatoire de l'intestin, mais le lien m caniste entre l'autophagie et l'inflammation intestinale n'est pas connu. Le r le de l'autophagie dans le cancer est discut au chapitre 6. Ainsi, une voie de survie autrefois peu appr ci e dans les cellules peut s'av rer avoir des r les tr s vari s dans la maladie humaine. http://ebooksmedicine.net Fig.2.14 Autophagie. Les stress cellulaires, tels que la privation de nutriments, activent les g nes de l'autophagie, qui initient la formation de v sicules membranaires dans lesquelles les organites cellulaires sont s questr s. Ces v sicules fusionnent avec les lysosomes, dans lesquels les organites sont dig r s et les produits sont utilis s pour fournir des nutriments la cellule. Le m me processus peut d clencher l'apoptose par des m canismes qui ne sont pas bien d finis. L sions cellulaires r versibles : gonflement cellulaire, modification graisseuse, gonflement de la membrane plasmique et perte de microvillosit s, gonflement mitochondrial, dilatation du RE, osinophilie (r sultant d'une diminution de l'ARN cytoplasmique) N crose : Mort cellulaire accidentelle se manifestant par une augmentation de l' osinophilie cytoplasmique ; le r tr cissement, la fragmentation et la dissolution nucl aires ; d gradation de la membrane plasmique et des membranes organellaires ; figures abondantes de my line ; fuite et digestion enzymatique du contenu cellulaire Types morphologiques de n crose tissulaire : dans diff rentes conditions, la n crose des tissus peut prendre des sch mas sp cifiques : coagulative, liqu factive, gangreneuse, cas euse, graisseuse et fibrino de. Apoptose : m canisme r gul de la mort cellulaire qui sert liminer les cellules ind sirables et irr m diablement endommag es, avec le moins de r action possible de l'h te, caract ris par une d gradation enzymatique des prot ines et de l'ADN, initi e par les caspases ; et par la reconnaissance et l' limination rapides des cellules mortes par les phagocytes L'apoptose est initi e par deux voies principales : La voie mitochondriale (intrins que) est d clench e par la perte de signaux de survie, des dommages l'ADN et l'accumulation de prot ines mal repli es (stress RE) ; associ une fuite de prot ines pro-apoptotiques de la membrane mitochondriale dans le cytoplasme, o elles d clenchent l'activation des caspases ; inhib s par les membres anti-apoptotiques de la famille des Bcl, qui sont induits par des signaux de survie incluant des facteurs de croissance. La voie du r cepteur de la mort (ex
Robbins et Cotran. Pathologie générale	trins que) est responsable de l' limination des lymphocytes auto-r actifs et des dommages caus s par les CTL ; est initi par l'engagement des r cepteurs de mort (membres de la famille des r cepteurs TNF) par des ligands sur les cellules adjacentes. Deux autres voies inhabituelles de mort cellulaire sont la n croptose (qui, comme son nom l'indique, comprend des caract ristiques de n crose et d'apoptose et est r gul e par des voies de signalisation particuli res) et la pyroptose, qui peut conduire la lib ration de cytokines pro-inflammatoires et peut initier l'apoptose. L'autophagie est une adaptation la privation de nutriments dans laquelle les cellules dig rent leurs propres organites et les recyclent pour fournir de l' nergie et des substrats. Si le stress est trop important pour que le processus puisse y faire face, il entra ne la mort cellulaire par apoptose. Avant d'examiner les m canismes individuels de l sion et de mort cellulaires, il convient de souligner certains principes g n raux. La r ponse cellulaire aux stimuli nuisibles d pend du type de blessure, de sa dur e et de sa gravit . Ainsi, de faibles doses de toxines ou une br ve p riode d'isch mie peuvent entra ner des l sions cellulaires r versibles, tandis que des doses de toxines plus importantes ou des temps isch miques plus longs peuvent entra ner des l sions irr versibles et la mort cellulaire. Les cons quences d'un stimulus nuisible d pendent galement du type, du statut, de l'adaptabilit et de la constitution g n tique de la cellule bless e. Les r sultats d'une m me blessure sont tr s diff rents selon le type de cellule. Par exemple, le muscle squelettique stri de la jambe tol re une isch mie compl te pendant 2 3 heures sans blessure irr versible, tandis que le muscle cardiaque meurt apr s seulement 20 30 minutes d'isch mie. L' tat nutritionnel (ou hormonal) peut galement tre important ; Naturellement, un h patocyte rempli de glycog ne survivra mieux l'isch mie qu'un h patocyte qui vient de br ler sa derni re mol cule de glucose. La diversit g n tiquement d termin e des voies m taboliques peut contribuer des diff rences dans les r ponses aux stimuli nuisibles. Par exemple, lorsqu'ils sont expos s la m me dose d'une toxine, les individus qui h ritent de variantes dans les g nes codant pour le cytochrome P-450 peuvent cataboliser la toxine des rythmes diff rents, conduisant des r sultats diff rents. Beaucoup d'efforts sont maintenant consacr s la compr hension du r le des polymorphismes g n tiques dans les r ponses aux m dicaments et aux toxines, un domaine d' tude appel pharmacog nomique. En fait, les variations g n tiques influencent la susceptibilit de nombreuses maladies complexes ainsi que la r activit divers agents th rapeutiques. L'utilisation de la constitution g n tique d'un patient pour guider le traitement est un exemple de m decine de pr cision . Les l sions cellulaires r sultent g n ralement d'anomalies fonctionnelles et biochimiques dans un ou plusieurs des composants cellulaires essentiels ( Fig. 2.15 ). Comme nous le verrons plus en d tail plus loin, diff rentes agressions externes et perturbations endog nes affectent g n ralement diff rents organites cellulaires et voies biochimiques. Par exemple, la privation d'oxyg ne et de nutriments (comme 42CHAPITRE 2 L sions cellulaires, mort cellulaire et adaptations Fig.2.15 Les principaux m canismes biochimiques et les sites d'endommagement dans les l sions cellulaires. Notez que les causes et les m canismes de la mort cellulaire par n crose et apoptose sont montr s ind pendants, mais qu'il peut y avoir chevauchement ; Par exemple, les deux peuvent contribuer la mort cellulaire caus e par l'isch mie, le stress oxydatif ou les radiations. ATP, ad nosine triphosphate ; ROS, esp ces r actives de l'oxyg ne. dans l'hypoxie et l'isch mie) alt re principalement les fonctions cellulaires d pendantes de l' nergie, culminant dans la n crose, tandis que les dommages aux prot ines et l'ADN d clenchent l'apoptose. Cependant, il convient de souligner qu'un m me agent nocif peut d clencher des voies biochimiques multiples et qui se chevauchent. Il n'est donc pas surprenant qu'il se soit av r difficile de pr venir les l sions cellulaires en ciblant une voie individuelle. Comme nous l'avons vu au d but de ce chapitre et comme nous y avons fait allusion tout au long de l'article, il existe de nombreuses et diverses causes de l sions cellulaires et de mort cellulaire. De m me, il existe de nombreuses voies biochimiques qui peuvent Initier la s quence d' v nements qui m nent aux l sions cellulaires et aboutissent la mort cellulaire. Certaines de ces voies sont reconnues pour jouer un r le important dans les maladies humaines. Dans la section suivante, nous organisons notre discussion sur les m canismes de l sion cellulaire le long de ses principales causes et voies, et discutons des principales alt rations biochimiques dans chacune d'elles. Par sou
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ci de clart et de simplicit , nous mettons l'accent sur les m canismes uniques de chaque voie, mais il est important de souligner que tout d clencheur initiateur peut activer un ou plusieurs de ces m canismes, et que plusieurs m canismes peuvent tre actifs simultan ment. Le manque d'oxyg ne conduit l' chec de nombreuses voies m taboliques d pendantes de l' nergie et, finalement, la mort des cellules par n crose. La plupart de l'ATP cellulaire est produite partir de l'ad nosine diphosphate (ADP) par phosphorylation oxydative lors de la r duction de l'oxyg ne dans le syst me de transport d' lectrons des mitochondries. Le phosphate haute nergie sous forme d'ATP est n cessaire au transport membranaire, la synth se des prot ines, la lipogen se et aux r actions de d sacylation-r acylation n cessaires au renouvellement des phospholipides. On estime qu'au total, les cellules d'un humain en bonne sant br lent 50 75 kg d'ATP chaque jour ! Il n'est donc pas surprenant que les cellules priv es d'oxyg ne risquent de subir une d faillance catastrophique de nombreuses fonctions essentielles. La privation d'oxyg ne est l'une des causes les plus fr quentes de l sions cellulaires et de n crose en m decine clinique. Les cellules soumises au stress de l'hypoxie qui ne meurent pas imm diatement activent des m canismes compensatoires induits par les facteurs de transcription de la famille des facteurs 1 induits par l'hypoxie (HIF-1). HIF-1 simule la synth se de plusieurs prot ines qui aident la cellule survivre face un faible taux d'oxyg ne. Certaines de ces prot ines, comme le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), stimulent la croissance de nouveaux vaisseaux et tentent ainsi d'augmenter le flux sanguin et l'apport d'oxyg ne. D'autres prot ines induites par HIF-1 provoquent des changements adaptatifs dans le m tabolisme cellulaire en stimulant l'absorption du glucose et de la glycolyse et en att nuant la phosphorylation oxydative mitochondriale. La glycolyse ana robie peut g n rer de l'ATP en l'absence d'oxyg ne en utilisant du glucose d riv soit de la circulation, soit de l'hydrolyse du glycog ne intracellulaire. Naturellement, les tissus normaux ayant une plus grande capacit glycolytique en raison de la pr sence de glycog ne (par exemple, le foie et le muscle stri ) sont plus susceptibles de survivre l'hypoxie et une diminution de la phosphorylation oxydative que les tissus dont les r serves de glucose sont limit es (par exemple, le cerveau). Bien que cela semble contre-intuitif, les cellules normales et les cellules canc reuses qui prolif rent rapidement d pendent de la glycolyse a robie pour produire une grande partie de leur nergie, un ph nom ne appel effet Warburg. La raison en est que, bien que la glycolyse produise moins d'ATP par mol cule de glucose br l e que la phosphorylation oxydative, les m tabolites g n r s par la glycolyse et le cycle du TCA servent de pr curseurs pour la synth se des constituants cellulaires (par exemple, les prot ines, les lipides et les acides nucl iques) qui sont n cessaires la croissance et la division cellulaires. Les alt rations du m tabolisme cellulaire sont fr quemment observ es dans les cellules canc reuses, elles sont donc discut es plus en d tail au chapitre 6. L'hypoxie et l'isch mie persistantes ou s v res conduisent finalement l' chec de la production d'ATP et l' puisement de l'ATP dans les cellules. La perte de cette r serve d' nergie critique a des effets d l t res sur de nombreux syst mes cellulaires ( Fig. 2.16 R duction de l'activit des pompes sodium d pendantes de l'ATP de la membrane plasmique, entra nant une accumulation intracellulaire de sodium et un efflux de potassium. Le gain net de solut s'accompagne d'un gain isoosmotique d'eau, provoquant un gonflement cellulaire et une dilatation du RE. L'augmentation compensatoire de la glycolyse ana robie entra ne une accumulation d'acide lactique, une diminution du pH intracellulaire et une diminution de l'activit de nombreuses enzymes cellulaires. Une d pl tion prolong e ou aggrav e de l'ATP provoque une perturbation structurelle de l'appareil de synth se des prot ines, Fig. 2.16 Thefunctionalandmorphologicconsequencesofhypoxiaandischemia.ER, Endoplasmicreticulum. se manifestant par le d tachement des ribosomes du RE rugueux (RER) et la dissociation des polysomes en monosomes, avec une r duction cons quente de la synth se des prot ines. Il a galement t sugg r que l'hypoxie en soi augmente l'accumulation de ROS. La question de savoir si cela est vrai est un sujet de d bat ; cependant, il existe de nombreuses preuves que l'hypoxie pr dispose les cellules aux dommages m di s par les ROS si le flux sanguin (et l'apport d'oxyg ne) est r tabli, un ph nom ne appel l sion de reperfusion (d crit plus loin). En fin de compte, il y a des dommages irr versibles aux membranes mitochondriales et lysosomales, et la cellule subit une n crose. Les l sions membranaire
Robbins et Cotran. Pathologie générale	s sont un v nement tardif dans les l sions cellulaires caus es par divers m canismes, et sont discut es plus loin. Bien que la n crose soit la principale forme de mort cellulaire caus e par l'hypoxie, on pense galement que l'apoptose par la voie mitochondriale y contribue. Les cons quences fonctionnelles de l'hypoxie et de l'isch mie d pendent de la gravit et de la dur e du d ficit. Par exemple, le muscle cardiaque cesse de se contracter dans les 60 secondes suivant l'occlusion coronaire. Si l'hypoxie persiste, l'aggravation de la d pl tion en ATP entra ne une d t rioration suppl mentaire, subissant la s quence de changements illustr e dans Fig. 2.3 et d crit pr c demment. Dans certaines circonstances, le r tablissement du flux sanguin vers les tissus isch miques mais viables entra ne, paradoxalement, une augmentation des l sions cellulaires. Il s'agit de l'inverse du r sultat attendu de la restauration du flux sanguin, qui entra ne normalement la r cup ration des cellules endommag es de mani re r versible. Cette l sion d'isch mie-reperfusion est un processus cliniquement important qui peut contribuer de mani re significative aux l sions tissulaires, en particulier apr s une isch mie myocardique et c r brale. Plusieurs m canismes peuvent expliquer l'exacerbation des l sions cellulaires r sultant de la reperfusion des tissus isch miques : De nouveaux dommages peuvent tre initi s lors de la r oxyg nation par une g n ration accrue de ROS (d crite plus en d tail ci-dessous). Une partie des ROS peut tre g n r e par des cellules bless es avec des mitochondries endommag es qui ne peuvent pas effectuer la r duction compl te de l'oxyg ne, et en m me temps les m canismes de d fense anti-oxydants cellulaires peuvent tre compromis par l'isch mie, exacerbant la situation. Les ROS g n r s par l'infiltration des leucocytes peuvent galement contribuer endommager les cellules bless es vuln rables. L'inflammation induite par une l sion isch mique peut augmenter avec la reperfusion, car elle augmente l'afflux de leucocytes et de prot ines plasmatiques. Les produits des leucocytes activ s peuvent causer des l sions tissulaires suppl mentaires (Chapitre 3). L'activation du syst me du compl ment peut galement contribuer des l sions d'isch mie-reperfusion. Les prot ines du compl ment peuvent se lier aux tissus bless s ou aux anticorps qui se d posent dans les tissus, et l'activation ult rieure du compl ment g n re des sous-produits qui exacerbent les l sions cellulaires et l'inflammation. Le stress oxydatif fait r f rence aux anomalies cellulaires induites par les ROS, qui appartiennent un groupe de mol cules appel es radicaux libres. Les l sions cellulaires m di es par les radicaux libres sont observ es dans de nombreuses circonstances, notamment les l sions chimiques et radiologiques, l'hypoxie, le vieillissement cellulaire, les l sions tissulaires caus es par les cellules inflammatoires et les l sions d'isch mie-reperfusion. Dans tous ces cas, la mort cellulaire peut tre due la n crose, l'apoptose ou un sch ma mixte de n croptose. Les radicaux libres sont des esp ces chimiques avec un seul lectron non appari sur une orbite externe. Ces tats chimiques sont extr mement instables et les radicaux libres r agissent facilement avec les mol cules inorganiques et organiques ; Lorsqu'ils sont g n r s dans les cellules, ils attaquent avidement les acides nucl iques ainsi qu'une vari t de prot ines cellulaires et de lipides. De plus, les radicaux libres d clenchent des r actions dans lesquelles les mol cules qui r agissent avec les radicaux libres sont elles-m mes converties en d'autres types de radicaux libres, propageant ainsi la cha ne de dommages. Production et limination d'esp ces r actives de l'oxyg neL'accumulation de ROS est d termin e par leurs taux de production et d' limination ( Fig. 2.17 ). Les ROS sont produits par deux voies principales. Les ROS sont produits normalement en petites quantit s dans toutes les cellules lors des r actions de r duction-oxydation (redox) qui se produisent lors de la respiration mitochondriale et de la production d' nergie. Dans ce processus, l'oxyg ne mol culaire est r duit dans les mitochondries pour g n rer de l'eau par l'ajout s quentiel de quatre lectrons. Cependant, cette r action est imparfaite et de petites quantit s d'interm diaires toxiques hautement r actifs mais courte dur e de vie sont g n r es lorsque l'oxyg ne n'est que partiellement r duit. Parmi ces interm diaires, on peut citer le superoxyde (O2 ...), qui est converti en peroxyde d'hydrog ne (H2O2) spontan ment et par l'action de l'enzyme superoxyde dismutase (SOD). H2O2 est plus stable que O2 et peut traverser les membranes biologiques. En pr sence de m taux, tels que le Fe2+, H2O2 est converti en http://ebooksmedicine.net Superoxyde O2 Peroxyde d'hydrog ne Conversion D composition en radical hydroxyle Peroxydation lipidique Modifications prot iques Dommages l'ADN Dommages la
Robbins et Cotran. Pathologie générale	membrane Rupture, mauvais repliement Mutations H2O2 OH Production de ROS : Effets pathologiques Toxines radiologiques Reperfusion en H2O2 H2O par le glutathion par SOD peroxydase, catalase Fig. 2.17 La g n ration, l' limination et le r le des esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) dans les l sions cellulaires. La production de ROS est accrue par de nombreux stimuli nuisibles. Ces radicaux libres sont limin s par la d composition spontan e et par un syst me enzymatique sp cialis . Une production excessive ou une limination insuffisante entra nent une accumulation de radicaux dans les cellules, qui peuvent endommager les cellules (par peroxydation), les prot ines et l'ADN, entra nant des l sions cellulaires. SOD, superoxydedismutase. radical hydroxyle hautement r actif OH par la r action de Fenton. Les propri t s et les effets pathologiques des principaux ROS sont r sum s dans Tableau 2.3 Les ROS sont produits dans les leucocytes phagocytaires, principalement les neutrophiles et les macrophages, comme une arme pour d truire les microbes ing r s et d'autres substances pendant l'inflammation et la d fense de l'h te (Chapitre 3). Les ROS sont g n r s dans les phagosomes et les phagolysosomes des leucocytes par un processus similaire la respiration mitochondriale et appel le burst respiratoire (ou burst oxydatif). Dans ce processus, une enzyme membranaire phagosome catalyse la g n ration de superoxyde, qui est converti en H2O2. H2O2 est son tour converti en un compos hautement r actif, l'hypochlorite (le principal composant de l'eau de Javel domestique), par l'enzyme my loperoxydase, pr sente dans les leucocytes. Le r le des ROS dans l'inflammation est d crit au chapitre 3. L'oxyde nitrique (NO) est un autre radical libre r actif produit dans les macrophages et autres leucocytes. Il peut r agir avec l'O2 pour former un compos hautement r actif, le peroxynitrite, qui participe galement aux l sions cellulaires. La g n ration de radicaux libres est augment e dans plusieurs circonstances : L'absorption de l' nergie rayonnante (p. ex., la lumi re ultraviolette (UV), les rayons X). Les rayonnements ionisants peuvent hydrolyser l'eau en radicaux libres hydroxyles ( OH) et hydrog ne (H ). Tableau 2.3 Principaux radicaux libres impliqu s dans les l sions cellulairesM tabolisme enzymatique des produits chimiques exog nes (par exemple, le t trachlorure de carbone - voir plus loin) L'inflammation, dans laquelle les radicaux libres sont produits par les leucocytes (Chapitre 3) Reperfusion des tissus isch miques, comme d j d crit. Les cellules ont d velopp des m canismes pour liminer les radicaux libres et ainsi minimiser leurs effets n fastes. Les radicaux libres sont intrins quement instables et se d composent spontan ment. Il existe galement des syst mes non enzymatiques et enzymatiques, parfois appel s pi geurs de radicaux libres, servant inactiver les radicaux libres ( Fig. 2.17Le taux de d sint gration du superoxyde est consid rablement augment par l'action de la superoxyde dismutase (SOD). Les glutathion peroxydases (GSH) sont une famille d'enzymes dont la fonction principale est de prot ger les cellules contre les dommages oxydatifs. Le membre le plus abondant de cette famille, la GSH peroxydase 1, se trouve dans le cytoplasme de toutes les cellules. Il catalyse la d gradation de H2O2 par la r action 2GSH + H2O2 GS-SG + 2H2O. Le rapport intracellulaire entre le GSH oxyd et le GSH r duit est le reflet de l'activit de cette enzyme et donc de la capacit de la cellule cataboliser les radicaux libres. La catalase, pr sente dans les peroxysomes, catalyse la d composition du peroxyde d'hydrog ne (2H2O2 O2 + 2H2O). C'est l'une des enzymes les plus actives connues, capable de d grader des millions de mol cules de H2O2 par seconde. http://ebooksmedicine.net Les antioxydants endog nes ou exog nes (par exemple, les vitamines E, A et C et le -carot ne) peuvent soit bloquer la formation de radicaux libres, soit les pi ger apr s leur formation. Les ROS provoquent des l sions cellulaires en endommageant plusieurs composants des cellules (Fig. 2.17 Peroxydation lipidique des membranes. Les doubles liaisons dans les lipides polyinsatur s membranaires sont vuln rables l'attaque des radicaux libres d riv s de l'oxyg ne. Les interactions lipides-radicaux produisent des peroxydes, qui sont eux-m mes instables et r actifs, et une r action en cha ne autocatalytique s'ensuit. Les dommages aux membranes plasmiques ainsi qu'aux membranes mitochondriales et lysosomales peuvent avoir des cons quences d vastatrices, comme nous l'avons vu pr c demment dans le contexte de l'isch mie et de l'hypoxie. R ticulation et autres modifications des prot ines. Les radicaux libres favorisent la r ticulation des prot ines m di e par le sulfhydryle, ce qui entra ne une d gradation accrue ou une perte d'activit enzymatique. Les r actions radicalaires peuvent galement provoquer directement la fragmentation des polyp
Robbins et Cotran. Pathologie générale	eptides. Les prot ines endommag es peuvent ne pas se replier correctement, d clenchant la r ponse prot ique d pli e, d crite plus loin. Dommages l'ADN. Les r actions radicalaires avec les r sidus de thymine dans l'ADN nucl aire et mitochondrial produisent des cassures simple brin. De tels dommages l'ADN ont t impliqu s dans la mort cellulaire apoptotique, le vieillissement et la transformation maligne des cellules. En plus du r le des ROS dans les l sions cellulaires et la destruction des microbes, de faibles concentrations de ROS sont impliqu es dans de nombreuses voies de signalisation dans les cellules et donc dans de nombreuses r actions physiologiques. Par cons quent, ces mol cules sont produites normalement mais, pour viter leurs effets n fastes, leurs concentrations intracellulaires sont troitement r gul es dans les cellules saines. Les toxines, y compris les produits chimiques environnementaux et les substances produites par des agents pathog nes infectieux, induisent des l sions cellulaires qui aboutissent principalement la mort cellulaire n crotique. Diff rents types de toxines induisent des l sions cellulaires par deux m canismes g n raux : Toxines action directe. Certaines toxines agissent directement en se combinant avec un composant mol culaire critique ou un organite cellulaire. Par exemple, dans l'intoxication au chlorure mercurique (comme cela peut se produire lors de l'ingestion de fruits de mer contamin s) (chapitre 8), le mercure se lie aux groupes sulfhydryles de diverses prot ines de la membrane cellulaire, provoquant une inhibition du transport d pendant de l'ATP et une perm abilit accrue de la membrane. De nombreux agents chimioth rapeutiques antin oplasiques induisent galement des l sions cellulaires par des effets cytotoxiques directs. Sont galement incluses dans cette classe les toxines produites par des micro-organismes (d crites au chapitre 9). Ceux-ci causent souvent des dommages en ciblant les mol cules de la cellule h te qui sont n cessaires des fonctions essentielles, telles que la synth se des prot ines et le transport des ions. Toxines latentes. De nombreux produits chimiques toxiques ne sont pas intrins quement actifs, mais doivent d'abord tre convertis en m tabolites r actifs, qui agissent ensuite sur les cellules cibles. Naturellement, ces toxines affectent g n ralement les cellules dans lesquelles elles sont activ es. Ceci est g n ralement accompli par le cytochrome P-450 dans le RE lisse du foie et d'autres organes. Bien que les m tabolites puissent causer des dommages membranaires et des l sions cellulaires en se liant directement aux prot ines et aux lipides, le m canisme le plus important des l sions cellulaires implique la formation de radicaux libres. Le t trachlorure de carbone (CCl4), autrefois largement utilis dans l'industrie du nettoyage sec, mais maintenant interdit, et l'ac taminoph ne, un analg sique, appartiennent cette cat gorie. L'effet de CCl4 est encore instructif en tant qu'exemple de l sion chimique. CCl4 est converti en un radical libre toxique, principalement dans le foie, et ce radical libre est la cause de l sions cellulaires, principalement par la peroxydation des phospholipides membranaires. En moins de 30 minutes apr s l'exposition CCl4, les membranes du RE des h patocytes sont suffisamment endommag es pour provoquer une baisse de la synth se des enzymes et des prot ines plasmatiques ; dans les 2 heures, un gonflement du RE lisse et une dissociation des ribosomes du RER se sont produits. Il y a galement une diminution de la synth se des apoprot ines qui forment des complexes avec les triglyc rides et facilitent ainsi la s cr tion de triglyc rides ; ce d faut entra ne l'accumulation de lipides dans les h patocytes et d'autres cellules et la st atose h patique de l'intoxication par CCl4. Des l sions mitochondriales s'ensuivent, et par la suite la diminution des r serves d'ATP entra nent un transport d'ions d fectueux et un gonflement progressif des cellules ; les membranes plasmiques sont en outre endommag es par les ald hydes gras produits par la peroxydation des lipides dans le RE. Le r sultat final peut tre la mort cellulaire. L'accumulation de prot ines mal repli es dans une cellule peut stresser les voies compensatoires dans le RE et conduire la mort cellulaire par apoptose. Au cours de la synth se normale des prot ines, les chaperons dans le RE contr lent le bon repliement des prot ines nouvellement synth tis es, et les polypeptides mal repli s sont ubiquitin s et cibl s pour la prot olyse. Si des prot ines d pli es ou mal repli es s'accumulent dans le RE, elles induisent d'abord une r ponse cellulaire protectrice appel e r ponse prot ique d pli e ( Fig. 2.18 ). Cette r ponse adaptative active les voies de signalisation qui augmentent la production de chaperons et diminuent la traduction des prot ines, r duisant ainsi les niveaux de prot ines mal repli es dans la cellule. Lorsqu'une grande quanti
Robbins et Cotran. Pathologie générale	t de prot ines mal repli es s'accumule et ne peut pas tre g r e par la r ponse adaptative, les signaux g n r s entra nent l'activation de capteurs pro-apoptotiques de la famille BH3-only ainsi que l'activation directe des caspases, conduisant l'apoptose par la voie mitochondriale (intrins que). L'accumulation intracellulaire de prot ines mal repli es peut tre caus e par des anomalies qui augmentent la production de prot ines mal repli es ou r duisent la capacit de les liminer. Cela peut r sulter de mutations g n tiques qui conduisent la production de prot ines qui ne peuvent pas se replier correctement ; le vieillissement, qui est associ une diminution de la capacit corriger les erreurs de repliement ; infections, en particulier les infections virales, lorsque de grandes quantit s de prot ines microbiennes sont synth tis es dans les cellules, plus que ce que la cellule peut g rer ; une demande accrue de prot ines s cr toires telles que l'insuline dans les tats de r sistance l'insuline ; et des changements dans le pH intracellulaire et l' tat redox. On pense que le mauvais repliement des prot ines est l'anomalie cellulaire fondamentale dans plusieurs maladies neurod g n ratives (chapitre 23). La privation de glucose et d'oxyg ne, comme dans l'isch mie et l'hypoxie, peut galement augmenter le fardeau des prot ines mal repli es. http://ebooksmedicine.net46CHAPTER 2 L sions cellulaires, mort cellulaire et adaptations Capteur de prot ines mal repli es (p. ex., IRE1) Signalisation Signalisation Cytosol Augmentation R duction Augmentation Activation de l'activation de la synth se de la prot ine prot ine BH3 Prot ines caspaseschap rones D gradation de la synth se R duction de la charge de prot ines mal repli esPROT INE TERMINALE D PLI E ADAPTATIVE R PONSE PROT IQUE D PLI E : APOPTOSE Fig.2.18 La r ponse prot ique d pli e et le stress du r ticulum endoplasmique (RE). La pr sence de prot ines mal repli es dans le RE est d tect e par des capteurs dans la membrane RE, tels que la kinase IRE-1, qui forment des oligom res activ s par la phosphorylation. Cela d clenche une r ponse prot ique d pli e adaptative, qui peut prot ger la cellule des cons quences n fastes des prot ines mal repli es. Lorsque la quantit de prot ines mal repli es est trop importante pour tre corrig e, une activation excessive des capteurs ER active la voie mitochondriale de l'apoptose et la cellule irr m diablement endommag e meurt ; C'est ce qu'on appelle aussi la r ponse prot ique d pli e terminale. Le mauvais repliement des prot ines dans les cellules peut provoquer des maladies en La mort cellulaire la suite d'un mauvais repliement des prot ines est reconnue cr ant une d ficience d'une prot ine essentielle ou en induisant une caract ristique d'un certain nombre de maladies, y compris l'apoptose neuing ( Tableau 2.4 ). Maladies rod g n ratives Maladie d'Alzheimer, Chasse Les prot ines mal repli es perdent souvent leur activit et deviennent rapidement une maladie de Parkinson, et la maladie de Parkinson, et peuvent tre l'origine de troubles d grad s, qui peuvent tous deux contribuer une perte de diab te fonc de type 2 ainsi ( Tableau 2.4 ). tion. Si cette fonction est essentielle, des l sions cellulaires s'ensuivent. Comme nous le verrons plus loin dans le chapitre, une prot ine mal pli e, caus e par des mutations h r ditaires dans un m m-prot ines, peut galement s'accumuler dans les tissus extracellulaires, comme dans la prot ine de transport de brane qui emp chent son repliement normal. Amylose. Tableau 2.4 Maladies caus es par des prot ines mal repli esMaladies caus es par des prot ines mutantes qui sont d grad es, entra nant leur carence R tinite pigmentaireRhodopsineLe repliement anormal de la rhodopsine provoque la perte de photor cepteurs et la mort cellulaire, entra nant la c cit Maladies caus es par des prot ines mal repli es qui r sultent la fois de la perte cellulaire induite par le stress du RE et d'une d ficience fonctionnelle de la prot ine aDes exemples illustratifs s lectionn s de maladies sont pr sent s dans lesquels le mauvais repliement des prot ines est consid r comme le principal m canisme de d rangement fonctionnel ou de l sion cellulaire ou tissulaire. CFTR, r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose ; LDL, lipoprot ine de basse densit . L'exposition des cellules aux radiations ou aux agents chimioth rapeutiques, la g n ration intracellulaire de ROS et l'acquisition de mutations peuvent toutes induire des dommages l'ADN qui, s'ils sont graves, peuvent d clencher la mort apoptotique. Les dommages l'ADN sont d tect s par les prot ines sentinelles intracellulaires, qui transmettent des signaux conduisant l'accumulation de la prot ine p53. p53 arr te d'abord le cycle cellulaire ( la phase G1) pour permettre l'ADN d' tre r par avant qu'il ne soit r pliqu (Chapitre 6). Cependant, si les dommages sont trop importants pour tre r par s avec succ s, p53
Robbins et Cotran. Pathologie générale	d clenche l'apoptose, principalement en stimulant les prot ines capteurs uniquement BH3 qui activent finalement Bax et Bak, membres proapoptotiques de la famille Bcl-2. Lorsque p53 est mut ou absent (comme c'est le cas dans certains cancers), les cellules dont l'ADN est endommag et qui subiraient autrement une apoptose survivent. Dans de telles cellules, les dommages l'ADN peuvent entra ner des mutations ou des r arrangements de l'ADN (par exemple, des translocations) qui conduisent une transformation n oplasique (Chapitre 6). Une cause fr quente de l sions aux cellules et aux tissus est la r action inflammatoire provoqu e par des agents pathog nes, des cellules n crotiques et des r ponses immunitaires d r gul es, comme dans les maladies auto-immunes et les allergies. Dans toutes ces situations, les cellules inflammatoires, y compris les neutrophiles, les macrophages, les lymphocytes et autres leucocytes, s cr tent des produits qui ont volu pour d truire les microbes, mais peuvent galement endommager les tissus de l'h te. Ces r actions immunitaires nuisibles sont class es dans la cat gorie de l'hypersensibilit . Leurs m canismes et leur signification sont discut s au chapitre 5. Dans la discussion pr c dente, nous avons abord les m canismes des l sions cellulaires en fonction de la cause initiatrice, et mis en vidence les principales voies de l sion qui sont d clench es dans diff rentes situations physiopathologiques. Certaines anomalies caract risent les l sions cellulaires quelle qu'en soit la cause, et sont donc observ es dans diverses situations pathologiques. Deux de ces modifications sont d crites ci-dessous. Les mitochondries peuvent tre consid r es comme des mini-usines qui produisent de l' nergie vitale sous forme d'ATP. Il n'est donc pas surprenant qu'ils jouent galement un r le essentiel dans les l sions cellulaires et la mort. Les mitochondries sont sensibles de nombreux types de stimuli nuisibles, notamment l'hypoxie, les toxines chimiques et les radiations ( Fig. 2.19 ). Des modifications mitochondriales se produisent dans la n crose et l'apoptose. Ils peuvent entra ner plusieurs anomalies biochimiques : L' chec de la phosphorylation oxydative conduit une d pl tion progressive de l'ATP, culminant dans la n crose de la cellule, comme d crit pr c demment. Une phosphorylation oxydative anormale conduit galement la formation de ROS, qui ont de nombreux effets d l t res, comme d j d crit. Les dommages aux mitochondries sont souvent associ s la formation d'un canal haute conductance dans la membrane mitochondriale, appel mitochondriale Fuite de production d'ATP de g n ration de ROS Fig.2.19 R le des mitochondries dans les l sions cellulaires et la mort. Les mitochondries sont affect es par une vari t de stimuli nuisibles et leurs anomalies entra nent une n crose ou une apoptose. Cette voie d'apoptose est d crite plus en d tail plus loin. ATP, ad nosine triphosphate ; ROS, esp ces r actives de l'oxyg ne. pore de transition de perm abilit . L'ouverture de ce canal entra ne la perte de potentiel de membrane mitochondriale et des changements de pH, compromettant davantage la phosphorylation oxydative. Les mitochondries contiennent galement des prot ines telles que le cytochrome c qui, lorsqu'elles sont lib r es dans le cytoplasme, indiquent la cellule qu'il y a une l sion interne et activent une voie d'apoptose, comme nous l'avons vu pr c demment. L'augmentation de la perm abilit de la membrane, conduisant finalement des l sions membranaires manifestes, est une caract ristique de la plupart des formes de l sions cellulaires qui aboutissent une n crose. Les sites les plus importants de l sions membranaires lors de l sions cellulaires sont la membrane mitochondriale, la membrane plasmique et les membranes des lysosomes. Comme indiqu pr c demment, l'augmentation de la perm abilit de la membrane plasmique et des membranes lysosomales n'est pas une caract ristique de l'apoptose. L sions de la membrane mitochondriale. Comme nous l'avons vu pr c demment, les dommages aux membranes mitochondriales entra nent une diminution de la production d'ATP, avec de nombreux effets d l t res culminant dans la n crose. Dommages la membrane plasmique. Les l sions de la membrane plasmique entra nent une perte d' quilibre osmotique et un afflux de fluides et d'ions, ainsi qu'une perte de contenu cellulaire. Les cellules peuvent galement laisser chapper des m tabolites qui sont essentiels la reconstitution de l'ATP, puisant ainsi davantage les r serves d' nergie. Les l sions des membranes lysosomales entra nent une fuite de leurs enzymes dans le cytoplasme et l'activation des hydrolases acides dans le pH intracellulaire acide de la cellule l s e (p. ex., isch mique). L'activation de ces enzymes conduit la digestion enzymatique des composants cellulaires, et les cellules meurent par n crose. Diff rents v nements initiateurs causent des l sions et la mort dans les
Robbins et Cotran. Pathologie générale	cellules par divers m canismes. L'hypoxie et la isch mie ont conduit l' puisement de l'ATP et l' chec de nombreuses fonctions d pendantes de l' nergie, entra nant d'abord des l sions inr versibles et, si elles ne sont pas corrig es, une n crose. Inisch mie-reperfusion, restauration du flux sanguin vers le tissu anischemiqueexacerbe les dommages par l'augmentation de la production de ROS et par l'inflammation. Le stress oxydatif fait r f rence l'accumulation de ROS, qui peuvent endommager les lipides cellulaires, les prot ines et l'ADN, et est associ de nombreuses causes initiatrices. Le mauvais repliement des prot ines puise les prot ines essentielles et, si les prot ines pli es s'accumulent dans les cellules, entra ne l'apoptose. Les dommages l'ADN (par exemple, par rayonnement) peuvent galement induire une apoptose, une alt ration non r par e. L'inflammation est associ e des l sions cellulaires en raison des actions n fastes des produits de l'inflammation des ytes. Nous avons maintenant termin la discussion sur les l sions cellulaires et la mort cellulaire. Comme nous l'avons vu, ces processus sont l'origine de nombreuses maladies courantes. Nous terminons ce chapitre par de br ves consid rations sur trois autres processus : les adaptations cellulaires aux stress ; accumulations intracellulaires de diverses substances et d p ts extracellulaires de calcium, qui sont souvent associ s des l sions cellulaires ; et le vieillissement. Les adaptations sont des changements r versibles dans le nombre, la taille, le ph notype, l'activit m tabolique ou les fonctions des cellules en r ponse des changements dans leur environnement. Les adaptations physiologiques repr sentent g n ralement des r ponses des cellules une stimulation normale par des hormones ou des m diateurs chimiques endog nes (par exemple, l' largissement du sein et de l'ut rus induit par les hormones pendant la grossesse), ou aux exigences du stress m canique (dans le cas des os et des muscles). Les adaptations pathologiques sont des r ponses au stress qui permettent aux cellules de moduler leur structure et leur fonction et ainsi d' chapper des blessures, mais au d triment d'une fonction normale, comme la m taplasie squameuse de l' pith lium bronchique chez les fumeurs. Les adaptations physiologiques et pathologiques peuvent prendre plusieurs formes distinctes, comme d crit dans le texte suivant. L'hypertrophie est une augmentation de la taille des cellules entra nant une augmentation de la taille de l'organe. En revanche, l'hyperplasie (discut e ci-dessous) est une augmentation du nombre de cellules. En d'autres termes, dans l'hypertrophie pure, il n'y a pas de nouvelles cellules, juste des cellules plus grandes contenant des quantit s accrues de prot ines structurelles et d'organites. L'hyperplasie est une r ponse adaptative dans les cellules capables de se r pliquer, tandis que l'hypertrophie se produit lorsque les cellules ont une capacit limit e se diviser. L'hypertrophie et l'hyperplasie peuvent galement se produire ensemble, et videmment les deux entra nent une hypertrophie de l'organe. L'hypertrophie peut tre physiologique ou pathologique et est caus e soit par une demande fonctionnelle accrue, soit par un facteur de croissance ou une stimulation hormonale. L'hypertrophie physiologique massive de l'ut rus pendant la grossesse se produit la suite de l'hypertrophie des muscles lisses stimul e par les strog nes et de l'hyperplasie des muscles lisses ( Fig. 2.20 ). En revanche, en r ponse l'augmentation de la charge de travail, les cellules musculaires stri es du muscle squelettique et du c ur ne subissent qu'une hypertrophie parce que les cellules musculaires adultes ont une capacit limit e se diviser. Par cons quent, le physique cisel de l'halt rophile passionn provient uniquement de l'hypertrophie des muscles squelettiques individuels. Un exemple d'hypertrophie pathologique est l'hypertrophie cardiaque qui se produit avec l'hypertension ou la maladie de la valve aortique ( Fig. 2.21 ). Les diff rences entre les cellules normales, adapt es et irr versiblement endommag es sont illustr es par les r ponses du c ur diff rents types de cellules Fig. 2.20 Hypertrophie physiologique de l'ut rus pendant la grossesse. (A)Apparition grossi re d'un ut rus normal ( droite) et d'un gravid tre ( gauche) qui a t enlev pour post-culbutage. (B)Petite forme de fuseaudut rinecellules musculaires lisses d'un ut rus normal. (C)Grandes cellules musculaires lisses dodues et hypertrophi esdu magraviduterus ; comparer avec B. (B et C, m me amplification.) http://ebooksmedicine.net Mort cellulaire Myocytes endommag s de mani re r versible Isch mie entra nant des l sions cellulaires Myocytes adapt s (hypertrophie) Adaptation : r ponse une charge accrue Fig. 2.21 La relation entre des cellules myocardiques normales, adapt es, r versiblement bless es et mortes. L'adaptation cellulaire est caract ris e par
Robbins et Cotran. Pathologie générale	une hypertrophie, la cause d'une l sion r versible : l'isch mie, l' schie, la coagulati venecrose. Dans l'exemple de l'hypertrophie myocardiale (en bas gauche), la paroi ventriculaire gauche est plus paisse que 2 cm (normale, 1 1,5 cm). Le myocarde endommag de mani re r versible pr sente des effets fonctionnels sans modifications microscopiques grossi res ou l g res, ou des modifications r versibles telles qu'un gonflement cellulaire et une modification graisseuse (illustr e ici). Dans l' chantillon montrant une n crose (en bas droite), la zone de lumi re transmurale dans le ventricule gauche post rolat ral repr sente un infarctus myocardial anacutaire. Les trois sections post rieures du myocarde taient color es au chlorure de triph nylt tra-zolium, un substrat enzymatique qui colore le myocarde magenta. L' chec de la coloration est d la perte d'enzymes apr s la mort cellulaire. stress. Le myocarde soumis une charge de travail constamment accrue, comme dans l'hypertension ou avec une valve r tr cie (st nos e), s'adapte en subissant une hypertrophie pour g n rer la force contractile sup rieure requise. Si, en revanche, le myocarde est soumis une r duction du flux sanguin (isch mie) en raison d'une art re coronaire occluse, les cellules musculaires peuvent subir des blessures. Les m canismes l'origine de l'hypertrophie cardiaque impliquent au moins deux types de signaux : les d clencheurs m caniques, tels que l' tirement, et les m diateurs solubles qui stimulent la croissance cellulaire, tels que les facteurs de croissance et les hormones adr nergiques. Ces stimuli activent des voies de transduction du signal qui conduisent l'induction d'un certain nombre de g nes, qui leur tour stimulent la synth se de nombreuses prot ines cellulaires, y compris les facteurs de croissance et les prot ines structurelles. Le r sultat est la synth se d'un plus grand nombre de prot ines et de myofilaments par cellule, ce qui augmente la force g n r e chaque contraction, ce qui permet la cellule de r pondre des exigences de travail accrues. Il peut galement y avoir un changement de prot ines contractiles de l'adulte aux formes f tales ou n onatales. Par exemple, lors de l'hypertrophie musculaire, la cha ne lourde -myosine est remplac e par la forme f tale de la cha ne lourde de myosine, qui produit une contraction plus lente et plus conomique nerg tiquement. Une adaptation au stress telle que l'hypertrophie peut voluer vers des l sions cellulaires fonctionnellement significatives si le stress n'est pas soulag . Quelle que soit la cause de l'hypertrophie, une limite est atteinte au-del de laquelle l' largissement de la masse musculaire ne peut plus compenser l'augmentation de la charge. Lorsque cela se produit dans le c ur, plusieurs changements d g n ratifs se produisent dans les fibres myocardiques, dont les plus importants sont la fragmentation et la perte d' l ments contractiles myofibrillaires. La raison pour laquelle l'hypertrophie volue vers ces changements r gressifs n'est pas compl tement comprise. Il peut y avoir des limites finies sur les capacit s du syst me vasculaire fournir correctement les fibres largies, les mitochondries fournir de l'ATP ou la machinerie biosynth tique fournir suffisamment de prot ines contractiles ou d'autres l ments cytosquelettiques. Le r sultat net de ces changements d g n ratifs est une dilatation ventriculaire et, finalement, une insuffisance cardiaque. L'hyperplasie est une augmentation du nombre de cellules dans un organe qui d coule d'une prolif ration accrue, soit de cellules diff renci es, soit, dans certains cas, de cellules prog nitrices moins diff renci es. Comme nous l'avons vu pr c demment, l'hyperplasie se produit si le tissu contient des populations cellulaires capables de se r pliquer ; Elle peut survenir en m me temps qu'une hypertrophie et souvent en r ponse aux m mes stimuli. L'hyperplasie peut tre physiologique ou pathologique ; Dans les deux cas, la prolif ration cellulaire est stimul e par des facteurs de croissance produits par divers types de cellules. Les deux types d'hyperplasie physiologique sont (1) l'hyperplasie hormonale, illustr e par la prolif ration de l' pith lium glandulaire du sein f minin la pubert et pendant la grossesse, et (2) l'hyperplasie compensatoire, dans laquelle du tissu r siduel se d veloppe apr s l'ablation ou la perte d'une partie d'un organe. Par exemple, lorsqu'une partie d'un foie est r s qu e, l'activit mitotique dans les cellules restantes commence d s 12 heures plus tard, restaurant finalement le foie sa taille normale. Les stimuli de l'hyperplasie dans ce contexte sont les facteurs de croissance polypeptidiques produits par les h patocytes non bless s ainsi que par les cellules non parenchymateuses du foie (Chapitre 3). Apr s la restauration de la masse h patique, divers inhibiteurs de croissance arr tent la prolif ration cellulaire. http://ebooksmedicine.net Fig. 2.22 Atroph
Robbins et Cotran. Pathologie générale	yasseendanslecerveau. (A)Cerveau normal d'un jeune adulte. (B)Atrophie du cerveau chez un homme de 82 ans atteint d'une maladie ath roscl reuse. L'atrophie du cerveau est caus e par le vieillissement et la r duction de l'approvisionnement en sang. Des th mes ont t retir s de la moiti inf rieure de chaque chantillon pour montrer la surface du cerveau. La plupart des formes d'hyperplasie pathologique sont caus es par une stimulation hormonale ou des facteurs de croissance excessive. Par exemple, apr s une menstruation normale, il y a une pouss e de prolif ration pith liale ut rine qui est normalement troitement r gul e par les effets stimulants des hormones hypophysaires et de l' strog ne ovarien et les effets inhibiteurs de la progest rone. Une perturbation de cet quilibre entra nant une stimulation strog nique accrue provoque une hyperplasie de l'endom tre, qui est une cause fr quente de saignements menstruels anormaux. L'hyperplasie b nigne de la prostate est un autre exemple courant d'hyperplasie pathologique induite en r ponse la stimulation hormonale par les androg nes. La stimulation par les facteurs de croissance est galement impliqu e dans l'hyperplasie associ e certaines infections virales ; Par exemple, les papillomavirus provoquent des verrues cutan es et des l sions des muqueuses compos es de masses d' pith lium hyperplasique. Ici, les facteurs de croissance peuvent tre cod s par des g nes viraux ou par les g nes des cellules h tes infect es. Un point important est que dans toutes ces situations, le processus hyperplasique reste contr l ; Si les signaux qui l'initient s'att nuent, l'hyperplasie dispara t. C'est cette r activit aux m canismes de contr le r gulateurs normaux qui distingue les hyperplasies pathologiques du cancer, dans lequel les m canismes de contr le de la croissance deviennent d r gul s ou inefficaces de fa on permanente (chapitre 6). N anmoins, dans de nombreux cas, l'hyperplasie pathologique constitue un terreau fertile dans lequel des cancers peuvent ventuellement appara tre. Par exemple, les patientes atteintes d'hyperplasie de l'endom tre courent un risque accru de d velopper un cancer de l'endom tre (Chapitre 19). L'atrophie est une r duction de la taille des cellules par la perte de substance cellulaire. Lorsqu'un nombre suffisant de cellules sont touch es, la taille de l'ensemble du tissu ou de l'organe est r duite ou atrophique ( Fig. 2.22 ). Bien que les cellules atrophiques puissent avoir une fonction diminu e, elles ne sont pas mortes. Les causes de l'atrophie comprennent une diminution de la charge de travail (par exemple, l'immobilisation d'un membre pour permettre la gu rison d'une fracture), une perte d'innervation, une diminution de l'apport sanguin, une nutrition inad quate, une perte de stimulation endocrinienne et le vieillissement (atrophie s nile). Bien que certains de ces stimuli soient physiologiques (par exemple, la perte de stimulation hormonale la m nopause) et d'autres pathologiques (par exemple, la d nervation), les changements cellulaires fondamentaux sont similaires. Ils repr sentent un repli de la cellule vers une taille plus petite laquelle la survie est encore possible ; Un nouvel quilibre est atteint entre la taille des cellules et la diminution de l'apport sanguin, de la nutrition ou de la stimulation trophique. L'atrophie cellulaire r sulte d'une combinaison d'une diminution de la synth se des prot ines et d'une augmentation de la d gradation des prot ines. La synth se des prot ines diminue en raison de la r duction de l'activit m tabolique. La d gradation des prot ines cellulaires se produit principalement par la voie ubiquitine-prot asome. La carence et l'inutilisation des nutriments peuvent activer les ubiquitine ligases, qui attachent plusieurs copies du petit peptide ubiquitine aux prot ines cellulaires et les ciblent pour la d gradation dans les prot asomes. On pense galement que cette voie est responsable de la prot olyse acc l r e observ e dans diverses conditions cataboliques, y compris la cachexie associ e au cancer. Dans de nombreuses situations, l'atrophie est galement associ e l'autophagie, ce qui entra ne une augmentation du nombre de vacuoles autophagiques. Comme nous l'avons vu pr c demment, l'autophagie est le processus par lequel la cellule affam e mange ses propres organites pour tenter de survivre. La m taplasie est un changement dans lequel un type de cellule adulte ( pith liale ou m senchymateuse) est remplac par un autre type de cellule adulte. Dans ce type d'adaptation cellulaire, un type de cellule sensible un stress particulier est remplac par un autre type de cellule mieux m me de r sister l'environnement d favorable. On pense que la m taplasie r sulte de la reprogrammation des cellules souches http://ebooksmedicine.net Fig. 2.23 M taplasie de l'inabronque cylindrique (gauche) tosquamousepithelium (droite), sch matiquement (A) et histologiquement (B). pour se diff renc
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ier le long d'une nouvelle voie plut t que d'un changement ph notypique (transdiff renciation) de cellules d j diff renci es. La m taplasie pith liale est illustr e par la modification qui se produit dans l' pith lium respiratoire des fumeurs habituels de cigarettes, chez qui les cellules pith liales cylindriques cili es normales de la trach e et des bronches sont souvent remplac es par des cellules pith liales pith liales squameuses stratifi es (Fig. 2.23 ). L' pith lium squameux stratifi et rugueux peut tre capable de survivre aux produits chimiques nocifs de la fum e de cigarette que l' pith lium sp cialis plus fragile ne tol rerait pas. Bien que l' pith lium squameux m taplasique pr sente des avantages en mati re de survie, d'importants m canismes de protection sont perdus, tels que la s cr tion de mucus et la clairance ciliaire des particules. La m taplasie pith liale est donc une arme double tranchant. Parce que la vitamine A est essentielle la diff renciation pith liale normale, sa carence peut galement induire une m taplasie squameuse dans l' pith lium respiratoire. Il n'est pas n cessaire que la m taplasie se produise toujours dans la direction de l' pith lium cylindrique pith lium squameux ; Dans le reflux gastrique chronique, l' pith lium pith lium squameux stratifi normal de la partie inf rieure de l' sophage peut subir une transformation m taplasique en pith lium cylindrique de type gastrique ou intestinal. Une m taplasie peut galement survenir chez cellules m senchymateuses, mais dans ces situations, il s'agit g n ralement d'une r action une alt ration pathologique et non d'une r ponse adaptative au stress. Par exemple, l'os se forme parfois dans les tissus mous, en particulier dans les foyers de blessures. Les influences qui induisent un changement m taplasique dans un pith lium, si elles persistent, peuvent pr disposer une transformation maligne. En fait, la m taplasie squameuse de l' pith lium respiratoire coexiste souvent avec les cancers du poumon compos s de cellules malineuses squameuses. On pense que le tabagisme provoque initialement une m taplasie squameuse, et que les cancers apparaissent plus tard dans certains de ces foyers alt r s. Hypertrophie : augmentation de la taille des cellules et des organes, souvent en r ponse une charge de travail accrue ; induits par des facteurs de croissance produits en r ponse des contraintes m caniques ou d'autres stimuli ; se produiteinincapablededivisioncellulaire Hyperplasie : augmentation du nombre de cellules en r ponse aux hormones et d'autres facteurs de croissance ; se produitSinIssuesSElleCellule Est Capable de DiviserOu De Contenir Des TissusCellules Souches Atrophie : diminution de la taille des cellules et des organes, en raison de la diminution de l'apport en nutriments ou de la d sutilisation ; associ une diminution de la synth se des blocs de construction cellulaires et une augmentation de la d gradation des organites cellulaires et de l'autophagie M taplasie : modification du ph notype des cellules diff renci es, souvent en r ponse une irritation chronique, qui rend les cellules plus aptes r sister au stress ; g n ralement induit par une modification de la voie de diff renciation des cellules souches tissulaires ; peut entra ner des fonctions duqu es ou une propension accrueformalignantetransformation Dans certaines circonstances, les cellules peuvent accumuler des quantit s anormales de diverses substances, qui peuvent tre inoffensives ou causer des dommages divers degr s. La substance peut tre situ e dans le cytoplasme, dans les organites (g n ralement des lysosomes) ou dans le noyau, et elle peut tre synth tis e par les cellules affect es ou elle peut tre produite ailleurs. Les principales voies d'accumulation intracellulaire anormales sont l' limination et la d gradation inad quates ou la production excessive d'une substance endog ne, ou le d p t d'une mati re exog ne anormale ( Fig. 2.24 ). Des exemples choisis de chacun sont d crits ci-dessous. Changement gras. Le changement graisseux, galement appel st atose, fait r f rence toute accumulation de triglyc rides dans les cellules parenchymateuses. Il est le plus souvent observ dans le foie, car c'est le principal organe impliqu dans le m tabolisme des graisses, mais peut galement se produire dans le c ur, les muscles squelettiques, les reins et d'autres organes. La st atose peut tre caus e par des toxines, une malnutrition prot ique, un diab te sucr , l'ob sit ou l'anoxie. L'abus d'alcool et le diab te associ s l'ob sit sont les causes les plus courantes de modification graisseuse du foie (st atose h patique) dans les pays industrialis s. Ce processus est abord plus en d tail au chapitre 16. Cholest rol et esters cholest raux. Le m tabolisme cellulaire du cholest rol est troitement r gul pour assurer la g n ration normale de membranes cellulaires (dans lesquelles le cholest rol est un composant cl ) s
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ans accumulation intracellulaire significative. Cependant, les cellules phagocytaires peuvent tre surcharg es en lipides (triglyc rides, cholest rol et esters cholest rils) dans plusieurs processus pathologiques diff rents, principalement caract ris s par une augmentation de l'apport ou une diminution du catabolisme des lipides. Parmi ceux-ci, l'ath roscl rose est le plus important. Le r le des d p ts de lipides et de cholest rol dans la pathogen se de l'ath roscl rose est discut au chapitre 10. Prot ine. Les accumulations de prot ines morphologiquement visibles sont moins fr quentes que les accumulations de lipides ; ils peuvent se produire lorsque des exc s sont pr sent s aux cellules ou si les cellules http://ebooksmedicine.net 52CHAPITRE 2 L sions cellulaires, mort cellulaire et adaptations D faut de repliement et de transport des prot ines Accumulation de prot ines anormalesAbsence d'enzymeMaladie de surcharge lysosomale : accumulation de mati res endog nes Ingestion de mati res non digestiblesAccumulation de mati res exog nes Fig.2.24 M canismes d'accumulation intracellulaire : (1) M tabolisme anormal, comme dans le changement graisseux dans le foie. (2) Mutations provoquant des alt rations dans le repliement et le transport des prot ines, de sorte que les mol cules d fectueuses s'accumulent intracellulairement. (3) Une carence en enzymes critiques responsables de la d composition de certains compos s, provoquant l'accumulation de substrats dans les lysosomes, comme dans les maladies de surcharge lysosomale. (4) Une incapacit d grader les particules phagocyt es, comme dans l'accumulation de pigments carbon s. synth tiser des quantit s excessives. Dans le rein, par exemple, des traces d'albumine filtr es travers le glom rule sont normalement r absorb es par pinocytose dans les tubules convolut s proximaux. Cependant, dans les troubles avec une fuite importante de prot ines travers le filtre glom rulaire (par exemple, le syndrome n phrotique), une plus grande partie de la prot ine est r absorb e et les v sicules contenant cette prot ine s'accumulent, donnant l'apparence histologique de gouttelettes cytoplasmiques roses et hyales. Le processus est r versible : si la prot inurie s'att nue, les gouttelettes de prot ines sont m tabolis es et disparaissent. Un autre exemple est l'accumulation marqu e d'immunoglobulines nouvellement synth tis es qui peut se produire dans le RER de certains plasmocytes, formant des corps de Russell arrondis et osinophiles. D'autres exemples d'agr gation de prot ines sont discut s ailleurs dans ce livre (par exemple, hyalin alcoolique dans le foie au chapitre 16 ; enchev trements neurofibrillaires dans les neurones au chapitre 23). Glycog ne. Des d p ts intracellulaires excessifs de glycog ne sont associ s des anomalies du m tabolisme du glucose ou du glycog ne. Dans le diab te sucr mal contr l , le principal exemple de m tabolisme anormal du glucose, le glycog ne s'accumule dans l' pith lium tubulaire r nal, les myocytes cardiaques et les cellules des lots de Langerhans. Le glycog ne s'accumule galement dans les cellules d'un groupe de troubles g n tiques apparent s collectivement appel s maladies de stockage du glycog ne, ou glycog noses (chapitre 7). Pigments. Les pigments sont des substances color es qui sont soit exog nes, provenant de l'ext rieur du corps, comme le carbone, soit endog nes, synth tis es dans le corps lui-m me, comme la lipofuscine, la m lanine et certains d riv s de l'h moglobine. Le pigment exog ne le plus courant est le carbone, un polluant atmosph rique omnipr sent dans la vie urbaine. Lorsqu'il est inhal , il est phagocyt par les macrophages alv olaires et transport par les canaux lymphatiques vers les ganglions lymphatiques trach obronchiques r gionaux. Les agr gats du pigment noircissent les ganglions lymphatiques drainants et le parenchyme pulmonaire (anthracose) (Chapitre 13). La lipofuscine, ou pigment d'usure , est un mat riau intracellulaire granulaire jaune brun tre insoluble qui s'accumule dans une vari t de tissus (en particulier le c ur, le foie et le cerveau) avec le vieillissement ou l'atrophie. La lipofuscine repr sente des complexes de lipides et de prot ines qui sont produits par la peroxydation catalys e par les radicaux libres des lipides polyinsatur s des membranes subcellulaires. Il n'est pas nocif pour la cellule, mais est un marqueur de l sions pass es dues aux radicaux libres. Le pigment brun ( Fig. 2.25 ), lorsqu'il est pr sent en grande quantit , donne au tissu une apparence appel e atrophie brune. La m lanine est un pigment endog ne brun-noir qui est synth tis par les m lanocytes situ s dans le piderme et agit comme un cran contre les rayons UV nocifs. Bien que les m lanocytes soient la seule source de m lanine, les k ratinocytes basaux adjacents de la peau peuvent accumuler le pigment (par exemple, dans les taches de rousseur), tout comme les macrophages dermiques. L'h mosid rine est
Robbins et Cotran. Pathologie générale	un pigment granulaire d riv de l'h moglobine qui est jaune dor brun et s'accumule dans les tissus lorsqu'il y a un exc s local ou syst mique de fer. Le fer est normalement stock dans les cellules en association avec la prot ine apoferritine, formant des micelles de ferritine. Le pigment d'h mosid rine repr sente de grands agr gats de ces Fig. 2.25 Lipofuscingranulesincardiacmyocytes (d p ts indiqu s par des fl ches). micelles de ferritine, facilement visualisables par microscopie optique et lectronique ; le fer peut tre identifi sans ambigu t par la r action histochimique du bleu de Prusse ( Fig. 2.26 ). Bien que l'accumulation d'h mosid rine soit g n ralement pathologique, de petites quantit s de ce pigment sont normales dans les phagocytes mononucl aires de la moelle osseuse, de la rate et du foie, o les globules rouges vieillissants sont normalement d grad s. Le chapitre 16 d crit un d p t excessif d'h mosid rine, appel h mosid rose, et des accumulations plus importantes de fer observ es dans l'h mochromatose h r ditaire. La calcification pathologique, un processus courant dans une grande vari t d' tats pathologiques, est le r sultat d'un d p t anormal de sels de calcium, ainsi que de petites quantit s de fer, de magn sium et d'autres min raux. Elle peut se produire de deux mani res. Calcification dystrophique. Sous cette forme, le m tabolisme du calcium est normal mais il se d pose dans les tissus bless s ou morts, tels que les zones de n crose de tout type. Il est pratiquement omnipr sent dans les l sions art rielles de l'ath roscl rose avanc e (Chapitre 10). Bien que la calcification dystrophique puisse tre une d couverte fortuite indiquant des l sions cellulaires ant rieures insignifiantes, elle peut galement tre une cause de dysfonctionnement d'organe. Par exemple, la calcification peut se d velopper dans les valves cardiaques vieillissantes ou endommag es, entra nant une grave compromission du mouvement des valvules. La calcification dystrophique des valves aortiques est une cause importante de st nose aortique chez les personnes g es (chapitre 11). La calcification dystrophique est initi e par le d p t extracellulaire de phosphate de calcium cristallin dans les v sicules membranaires, qui peuvent tre d riv es de cellules l s es, ou par le d p t intracellulaire de calcium dans les mitochondries des cellules mourantes. On pense que le calcium extracellulaire est concentr dans les v sicules par son affinit pour les phospholipides membranaires, tandis que les phosphates s'accumulent sous l'action des phosphatases membranaires. Les cristaux sont ensuite propag s, formant des d p ts plus importants. Calcification m tastatique. Cette forme est associ e une hypercalc mie et peut survenir dans les tissus normaux. Les principales causes d'hypercalc mie sont (1) l'augmentation de la s cr tion d'hormone parathyro dienne, due soit des tumeurs parathyro diennes primaires, soit la production de prot ines li es l'hormone parathyro dienne par d'autres tumeurs malignes ; (2) destruction osseuse due aux effets d'un renouvellement acc l r (par exemple, la maladie de Paget), d'une immobilisation ou de tumeurs (augmentation du catabolisme osseux associ e au my lome multiple, la leuc mie ou aux m tastases squelettiques diffuses) ; (3) les troubles li s la vitamine D, y compris l'intoxication la vitamine D et la sarco dose (dans laquelle les macrophages activent un pr curseur de la vitamine D) ; et (4) l'insuffisance r nale, dans laquelle la r tention de phosphate conduit une hyperparathyro die secondaire. MORPHOLOGIELes sels de calcium, ind pendamment du site, se pr sentent sous la forme de granules ou de touffes blancs fins, souvent ressentis sous forme de d p ts granuleux. La calcification dystrophique est fr quente dans les zones de n crose cas euse de la tuberculose. l'examen histologique, la calcificatio nappara t sous forme de d p ts basophiles intracellulaires et/ou extracellulaires. Avec le temps, l'os h t rotopique peut former une alcification infociofc. Fig. 2.26 H mosid rine granul sdanscellules h patiques. (A)Section color e l'h matoxyline- osine montrant une section dor e pigment brun, finement granuleux. (B)D p ts de fer mis en vidence par un proc d de coloration particulier appel le th tre bleu de Prusse. http://ebooksmedicine.net La calcification m tastatique peut se produire dans tout le corps, mais affecte principalement les tissus interstitiels, la sculature molle, les reins, les poumons et le gastricmucosa. Les d p ts de calcium ressemblent morphologiquement ceux d crits pour la calcification ystrophique. Bien qu'ils ne provoquent g n ralement pas de dysfonctionnement clinique, des calcifications tendues dans les gangs peuvent tre videntes la radiographie et peuvent produire des d ficits respiratoires et des d p ts massifs dans le rein (n phro calcinose) peuvent entra ner des l sions r nales. Des d p ts anormauxde mat riaux dans les
Robbins et Cotran. Pathologie générale	cellules et les tissus sont le r sultat d'un apport excessif ou d'un transport d fectueux. Changement de graisse : accumulation d' triglyc rides dans les cellules, r sultant d'un apport excessif ou d'un transport d fectueux (souvent en raison de d fauts dans la synth se des prot ines de transport) ; Manifestation d'une l sion cellulaire r versible D p t de cholest rol : r sultat d'un catalogisation d fectueuse, d'un apport excessif ; observ dansles macrophages et les cellules lisses des parois des vaisseauxdans l'ath roscl rose D p t de prot ines :prot ines r absorb esdansles tubules r naux ; immunoglobulinesinplasmacellules D p t de glycog ne :dansles macrophages de patients pr sentant des anomalies dans les enzymes lysosomales qui d composent le glycog ne (g lycog nemaladies de stockage) D p t de pigments :pigments g n ralement non digestibles, tels que le carbone, la lipofuscine (produit de d gradation des lipides-oxydation), ou le fer (r sultant g n ralement d'une surcharge, d'une h mosid rose) Calcification dystrophique :d p t de calcium aux sites de l sions cellulaires et de n crose Calcification m tastatique :d p t de calcium dans les tissus normaux, caus par une hypercalc mie (g n ralement une cons quence d'un exc s d'hormone parathyro dienne) Les individus vieillissent parce que leurs cellules vieillissent. Bien que l'attention du public sur le processus de vieillissement se soit traditionnellement concentr e sur ses manifestations esth tiques, le vieillissement a des cons quences importantes sur la sant , car l' ge est l'un des facteurs de risque ind pendants les plus importants pour de nombreuses maladies chroniques, telles que le cancer, la maladie d'Alzheimer et les cardiopathies isch miques. L'une des d couvertes les plus frappantes sur le vieillissement cellulaire est peut- tre qu'il n'est pas simplement une cons quence de l'essoufflement des cellules, mais qu'il est en fait r gul par un nombre limit de g nes et de voies de signalisation qui sont conserv s au cours de l' volution, de la levure aux mammif res. Le vieillissement cellulaire est le r sultat d'un d clin progressif de la dur e de vie et de l'activit fonctionnelle des cellules. Plusieurs anomalies contribuent au vieillissement des cellules ( Fig. 2.27 Accumulation de mutations dans l'ADN. Une vari t d'agressions m taboliques au fil du temps peut entra ner des dommages l'ADN nucl aire et mitochondrial. Les ROS induits par l'exposition aux toxines et aux radiations contribuent aux dommages l'ADN associ s au vieillissement. Bien que la plupart des dommages l'ADN soient r par s par des enzymes de r paration de l'ADN, certains persistent et s'accumulent mesure que les cellules vieillissent, surtout si les m canismes de r paration deviennent inefficaces avec le temps. L'accumulation de mutations dans l'ADN nucl aire et mitochondrial compromet finalement les activit s fonctionnelles et la survie des cellules. Diminution de la r plication cellulaire. Les cellules normales (autres que les cellules souches) ont une capacit limit e de r plication et, apr s un nombre fixe de divisions, elles sont arr t es dans un tat de non-division terminale, connu sous le nom de s nescence r plicative. Le vieillissement est associ une s nescence r plicative progressive des cellules. Les cellules des enfants ont la capacit de subir plus de cycles de r plication que les cellules des personnes g es. En revanche, les cellules de patients atteints du syndrome de Werner, une maladie rare caract ris e par un vieillissement pr matur , ont une dur e de vie in vitro nettement r duite. La s nescence r plicative se produit dans les cellules vieillissantes en raison du raccourcissement progressif des t lom res, ce qui entra ne finalement l'arr t du cycle cellulaire. Les t lom res sont de courtes s quences r p t es d'ADN pr sentes aux extr mit s des chromosomes qui sont importantes pour assurer la r plication compl te des extr mit s des chromosomes et pour prot ger les extr mit s de la fusion et de la d gradation. L'ADN t lom rique se lie galement aux prot ines qui le prot gent, emp chant l'activation d'une r ponse aux dommages de l'ADN. Lorsque les cellules somatiques se r pliquent, une petite section du t lom re n'est pas dupliqu e et les t lom res se raccourcissent progressivement. En se raccourcissant, les extr mit s des chromosomes ne peuvent pas tre prot g es et sont d tect es dans les cellules comme de l'ADN cass , ce qui signale l'arr t du cycle cellulaire. La longueur des t lom res est maintenue par l'ajout de nucl otides m di par une enzyme appel e t lom rase. La t lom rase est un complexe ARN-prot ine sp cialis qui utilise son propre ARN comme mod le pour ajouter des nucl otides aux extr mit s des chromosomes. La t lom rase est exprim e dans les cellules germinales et est pr sente de faibles niveaux dans les cellules souches, mais absente dans la plupart des cellules somatiques ( Fig. 2.28 ). Par cons quent, mesure qu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e les cellules somatiques matures vieillissent, leurs t lom res deviennent plus courts et elles quittent le cycle cellulaire, ce qui entra ne une incapacit g n rer de nouvelles cellules pour remplacer celles endommag es. l'inverse, dans les cellules canc reuses immortalis es, la t lom rase est g n ralement r activ e et la longueur des t lom res est stabilis e, ce qui permet aux cellules de prolif rer ind finiment. Ceci est discut plus en d tail au chapitre 6. Le raccourcissement des t lom res peut galement diminuer la capacit de r g n ration des cellules souches, contribuant ainsi au vieillissement cellulaire. Cependant, malgr ces observations s duisantes, la relation entre l'activit de la t lom rase et la longueur des t lom res et le vieillissement n'a pas encore t enti rement tablie. Des anomalies dans l'entretien des t lom res ont t impliqu es dans de nombreuses maladies, telles que l'an mie aplasique et d'autres cytop nies (que l'on pense tre caus es par une d faillance des cellules souches h matopo tiques), le grisonnement pr matur des cheveux, les anomalies de la pigmentation de la peau et des ongles, la fibrose pulmonaire et h patique, etc. http://ebooksmedicine.net Accumulation de mutations dans l'ADN R plication cellulaire DIMINUTION DES FONCTIONS CELLULAIRES, PERTE CELLULAIRE PERTE DE CELLULES Transcription alt r e Prot ines, prot ines endommag es Signalisation insuline/IGF R paration de l'ADN Hom ostasie des prot ines TOR LA DIMINUTION DES FONCTIONS CELLULAIRES CONTRECARRE LE VIEILLISSEMENT ROS ? R paration d fectueuse de l'ADN VIEILLISSEMENT CELLULAIRE Fig. 2.27 M canismes qui causent et contrecarrent le vieillissement cellulaire.Dommages l'ADN, s nescence r plicative et diminution des prot ines pli es et pli es parmi les m canismes les mieux d crits du vieillissement cellulaire. Certaines influences environnementales, telles que la restriction calorique, contrecarrent l'action en activant diverses voies de signalisation et facteurs de transcription. IGF, Insulin-like growth factor ; ROS, esp ces r actives de l'oxyg ne ; TOR, cible de la rapamycine. Ces troubles sont parfois consid r s comme les prototypiques des t lom ropathies . Hom ostasie prot ique d fectueuse. Avec le temps, les cellules sont incapables de maintenir une hom ostasie prot ique normale, en raison de l'augmentation du renouvellement et de la diminution de la synth se caus e par une traduction r duite des prot ines et une activit d fectueuse des chaperons (qui favorisent le repliement normal des prot ines) et des prot asomes (qui d truisent les prot ines mal repli es). La diminution des prot ines intracellulaires qui en r sulte peut avoir de nombreux effets d l t res sur la survie, la r plication et les fonctions cellulaires. L'accumulation concomitante de prot ines mal repli es exacerbe la perte de prot ines fonctionnelles et peut d clencher l'apoptose. On s'est beaucoup int ress la d finition de voies de signalisation biochimiques qui contrecarrent le processus de vieillissement, et pas seulement en raison de leur potentiel th rapeutique vident. S nescence Appauvrissement des cellules souches/des cellules matures Cellules prog nitrices Fig. 2.28 Le r le du t lom re et du t lom raseinss nescence r plicative des cellules. (A)M canismes etcons quencesde la t roturition. La division cellulaire r p t e associ e au vieillissement conduit un raccourcissement progressif des t lom res, ce qui d clenche une augmentation de la s nescence et une perte de pools de cellules souches. (B)L'attrition t lom rale est caract ristique des cellules somatiques. Les cellules souches restent dans leur t lom re et sont donc capables d'un plus grand nombre de cycles de r plication. Les cellules canc reuses activent fr quemment les t lom res et sont capables de maintenir les t lom res. http://ebooksmedicine.net 56CHAPITRE 2L sions cellulaires, mort cellulaire et adaptations (la recherche de l' lixir de jouvence ) mais aussi parce que l' lucidation de ces voies pourrait nous renseigner sur les m canismes qui causent le vieillissement. Il a t constat que la restriction calorique ralentit le vieillissement et prolonge la vie chez toutes les esp ces test es, des mouches aux souris. On pense maintenant que la restriction calorique modifie les voies de signalisation qui influencent le vieillissement ( Fig. 2.27 ). Parmi les alt rations biochimiques associ es la restriction calorique qui ont t d crites comme jouant un r le dans la lutte contre le processus de vieillissement, il y a l'activation r duite de la signalisation du r cepteur du facteur de croissance analogue l'insuline, qui implique un r seau en aval de kinases et de facteurs de transcription. La r duction de la signalisation IGF-1 entra ne des taux plus faibles de croissance cellulaire et de m tabolisme et peut- tre une r duction des erreurs dans la r plication de l'ADN, une meilleure r paration de l'ADN et une meilleure hom ostasie des prot ines.
Robbins et Cotran. Pathologie générale	La restriction calorique sert galement am liorer l'immunit . Tous ces l ments inhibent le vieillissement. Inflammation persistante. mesure que les individus vieillissent, l'accumulation de cellules endommag es, de lipides et d'autres substances endog nes peut activer la voie de l'inflammasome (chapitre 5), entra nant une inflammation persistante de faible intensit . L'inflammation induit son tour des maladies chroniques, telles que l'ath roscl rose et le diab te de type 2. Les cytokines produites lors des r actions inflammatoires peuvent elles-m mes induire des alt rations cellulaires qui exacerbent le vieillissement, et les troubles m taboliques chroniques peuvent acc l rer le processus de vieillissement. Des observations cliniques et des tudes pid miologiques ont montr que l'activit physique et, comme mentionn pr c demment, la restriction calorique ralentissent le processus de vieillissement, tandis que le stress, agissant peut- tre par le biais d'une production accrue de glucocortico des, acc l re le vieillissement. H las, les m canismes pr cis qui sous-tendent ces effets restent d finir, et pour l'instant, nous restons tous vuln rables aux ravages de l' ge. R sultats d'une combinaison de multiples alt rations cellulaires progressives, notamment : S nescence r plicative :r duction de la capacit des cellules se divisersecondaire raccourcissement progressif des cellules chromosomiques (t lom res) Prot ine d fectueusehom ostasie :pertedeprot inesnormales et accumulation de prot ines mal repli es Le vieillissement est exacerb par les maladies chroniques, en particulier celles associ es une inflammation prolong e et, par le stress, ralenti par la restriction calorique et l'exercice. Il devrait tre vident que les diverses formes de d rangements et d'adaptations cellulaires d crits dans ce chapitre couvrent un large spectre, allant des formes r versibles et irr versibles de l sions cellulaires aigu s aux adaptations de la taille, de la croissance et de la fonction des cellules, en passant par les cons quences largement in vitables du vieillissement. Il est fait r f rence ces nombreuses alt rations diff rentes tout au long de ce livre, car tous les cas de l sions organiques et, en fin de compte, tous les cas de maladie clinique proviennent de d rangements dans la structure et la fonction cellulaires. Calado RT, Young NS : Maladies des t lom res, N Engl J Med 361 : 2353, 2009. [Une excellente revue de la biologie de base des t lom res et de la fa on dont leurs anomalies peuvent contribuer au cancer, au vieillissement et d'autres maladies.] Chipuk JE, Moldoveanu T, Llambl F, et al : La r union de la famille BCL-2, Mol Cell 37 : 299, 2010. [Une revue de la biochimie et de la biologie de la famille BCL-2 de prot ines r gulatrices de l'apoptose.] Choi AMK, Ryter S, Levine B : L'autophagie dans la sant humaine et la maladie, N Engl J Med 368:7, 2013. [Un Excellente discussion sur les m canismes et la signification de l'autophagie.] Conrad M, Angeli JPF, Vandenabeele P, et al : N crose r gul e : pertinence de la maladie et opportunit s th rapeutiques, Nat Rev Drug Discov, 15:348, 2016. [Un examen des voies de mort cellulaire r cemment d couvertes et des interventions th rapeutiques possibles.] Dong Z, Saikumar P, Weinberg JM, et al : Calcium dans les l sions cellulaires et la mort, Ann Rev Pathol 1 : 405, 2006. [Une revue des liens entre le calcium et les l sions cellulaires.] Frey N, Olson EN : L'hypertrophie cardiaque : le bon, le mauvais et le truand, Annu Rev Physiol 65:45, 2003. [Excellente discussion sur les m canismes de l'hypertrophie musculaire, en utilisant le c ur comme paradigme.] Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, et al : Mort cellulaire, N Engl J Med 361:1570, 2009. [Excellente revue des principales voies de mort cellulaire (n crose, apoptose et mort associ e l'autophagie), ainsi que de leurs implications cliniques et de leur ciblage th rapeutique.] Kenyon CJ : La g n tique du vieillissement, Nature 464:504, 2010. [Une excellente revue des g nes qui influencent le vieillissement, bas e sur des syndromes g n tiques humains et des tudes avec des organismes mod les mutants.] Lambeth JD, Neish AS : Enzymes Nox et nouvelle pens e sur l'oxyg ne r actif : une p e double tranchant revisit e, Ann Rev Pathol Mech Dis 9:47, 2014. [Une discussion sur les esp ces r actives de l'oxyg ne et leurs r les dans la physiologie et les l sions cellulaires.] Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, et al : Les caract ristiques du vieillissement, Cell 153 : 1194, 2013. [Une revue historique qui sugg re neuf caract ristiques du vieillissement et des orientations pour les recherches futures.] Marquez FC, Volovik Y, Cohen E : Les r les du vieillissement cellulaire et de l'organisme dans le d veloppement de maladies tardives, Ann Rev Pathol Mech Dis 10:1, 2015. [Un examen des nombreuses fa ons dont le vieillissement cellulaire contribue au d veloppement de maladies chroniques.
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Robbins et Cotran. Pathologie générale	cipalement des neutrophiles ( galement appel s leucocytes polymorphonucl aires). Lorsque l'inflammation aigu atteint l'objectif souhait d' liminer les d linquants, la r action s'att nue et les l sions r siduelles sont r par es. Mais si la r ponse initiale ne parvient pas liminer le stimulus, la r action progresse vers un type http://ebooksmedicine.net prolong AFFLUX DE LEUCOCYTES, STIMULUS DE PRODUCTIONPROT INES PLASMATIQUES DES M DIATEURS Reconnaissance par les macrophages, autres cellules sentinelles dans les tissusM diateurs (amines, cytokines)Recrutement des leucocytes Vasodilatation, limination d me des microbes, Cytokines, Fig. 3.1 D roulement d'une r action inflammatoire. Les macrophages et d'autres cellules des tissus reconnaissent les microbes et les cellules endommag es et lib rent des m diateurs, qui d clenchent les r actions vasculaires et cellulaires de l'inflammation. Le recrutement de prot ines plasmatiques partir du sang n'est pas mis en vidence. de l'inflammation que l'on appelle l'inflammation chronique. Comme nous le verrons plus loin dans ce chapitre, l'inflammation chronique peut faire suite une inflammation aigu ou survenir de novo. Il est de plus longue dur e et est associ une plus grande destruction des tissus, la pr sence de lymphocytes et de macrophages, la prolif ration des vaisseaux sanguins et la fibrose. L'inflammation est induite par des m diateurs chimiques qui sont produits par les cellules h tes en r ponse des stimuli nuisibles. Lorsqu'un microbe p n tre dans un tissu ou que le tissu est Tableau 3.1 Caract ristiques de l'inflammation aigu et chronique l sionn e, la pr sence de l'infection ou des dommages est d tect e par les cellules r sidentes, y compris les macrophages, les cellules dendritiques, les mastocytes et d'autres types de cellules. Ces cellules s cr tent des mol cules (cytokines et autres m diateurs) qui induisent et r gulent la r ponse inflammatoire qui s'ensuit. Des m diateurs inflammatoires sont galement produits partir de prot ines plasmatiques qui r agissent aux microbes ou aux produits des cellules n crotiques. Certains de ces m diateurs favorisent l'efflux de plasma et le recrutement des leucocytes circulants vers le site o se trouve l'agent incrimin . Les m diateurs activent galement les leucocytes recrut s, am liorant ainsi leur capacit d truire et liminer l'agent incrimin . Il est important de comprendre le r le des m diateurs chimiques, car la plupart des anti-inflammatoires ciblent des m diateurs sp cifiques. Nous aborderons en d tail les m diateurs de l'inflammation plus tard, apr s avoir pass en revue les principales tapes des r actions inflammatoires. Les manifestations externes de l'inflammation, souvent appel es signes cardinaux, sont la chaleur (calor en latin), la rougeur (rubor), l'enflure (tumeur), la douleur (dolor) et la perte de fonction (functio laesa). Les quatre premiers d'entre eux ont t d crits il y a plus de 2000 ans par un encyclop diste romain nomm Celsus, qui a crit le texte alors c l bre De Medicina, et le cinqui me a t ajout la fin du XIXe si cle par Rudolf Virchow, connu comme le p re de la pathologie moderne . Ces manifestations sont la cons quence des modifications vasculaires et du recrutement et de l'activation des leucocytes, comme le montrera la discussion qui suit. Bien que normalement protectrice, dans certaines situations, la r action inflammatoire devient la cause de la maladie, et les dommages qu'elle produit sont sa caract ristique dominante. Par exemple, les r actions inflammatoires aux infections sont souvent accompagn es de l sions tissulaires locales et de signes et sympt mes associ s (p. ex., douleur et d ficience fonctionnelle). En r gle g n rale, cependant, ces cons quences n fastes sont auto-limit es et disparaissent mesure que l'inflammation diminue, laissant peu ou pas de dommages permanents. En revanche, il existe de nombreuses maladies dans lesquelles la r action inflammatoire est mal dirig e (par exemple, contre les tissus du soi dans les maladies auto-immunes), se produit contre des substances environnementales normalement inoffensives qui provoquent une r ponse immunitaire (par exemple, dans les allergies) ou est excessivement prolong e (par exemple, dans les infections par des microbes qui r sistent l' radication). Les r actions inflammatoires sont l'origine de maladies chroniques courantes, comme la polyarthrite rhumato de, l'ath roscl rose et la fibrose pulmonaire, ainsi que de r actions d'hypersensibilit potentiellement mortelles aux piq res d'insectes, aux m dicaments et aux toxines (tableau 3.2 ). Pour cette raison, nos pharmacies abondent en anti-inflammatoires, qui id alement, contr leraient les s quelles n fastes de l'inflammation sans interf rer avec ses effets b n fiques. En fait, l'inflammation peut contribuer une vari t de maladies que l'on pense tre principalement des troubles m taboliques, d g n ratifs ou g n tiques,
Robbins et Cotran. Pathologie générale	tels que le diab te de type 2, la maladie d'Alzheimer et le cancer. Par cons quent, les anti-inflammatoires pourraient bien jouer un r le plus large que celui actuellement indiqu . Reconnaissant l' tendue des cons quences n fastes de l'inflammation, la presse profane l'a qualifi e de mani re plut t m lodramatique de tueur silencieux . Non seulement une inflammation excessive, mais aussi une inflammation d fectueuse est responsable de maladies graves. Une inflammation trop faible, qui se manifeste g n ralement par une susceptibilit accrue aux infections, est le plus souvent caus e par une r duction du nombre de leucocytes r sultant du remplacement de la moelle osseuse par des cancers et de la suppression de la Arthrite Lymphocytes, macrophages ; anticorps? On y trouve des exemples de maladies dans lesquelles la r ponse inflammatoire joue un r le important dans les l sions tissulaires. Certains, comme l'asthme, peuvent pr senter une inflammation aigu ou une maladie chronique avec des pisodes r p t s d'exacerbation aigu . Ces maladies et leur pathogen se sont abord es dans les chapitres pertinents. moelle par des th rapies pour le cancer et le rejet de greffe. Rappelez-vous que les leucocytes, les cellules de la r ponse inflammatoire, proviennent de prog niteurs dans la moelle osseuse, donc toute compromission de la fonction de la moelle diminuera la g n ration de leucocytes matures. Les anomalies g n tiques h r ditaires de la fonction leucocytaire sont des maladies rares, mais elles fournissent des informations pr cieuses sur les m canismes des r ponses leucocytaires. Ces affections sont d crites au chapitre 5, dans le contexte des maladies d'immunod ficience. L'inflammation prend fin lorsque l'agent incrimin est limin . La r action se r sout parce que les m diateurs sont d compos s et dissip s, et que les leucocytes ont une courte dur e de vie dans les tissus. De plus, des m canismes anti-inflammatoires sont activ s, servant contr ler la r ponse et l'emp cher de causer des dommages excessifs l'h te. Une fois que l'inflammation a atteint son objectif d' liminer les agents incrimin s, elle met en mouvement le processus de r paration des tissus. La r paration consiste en une s rie d' v nements qui gu rissent les tissus endommag s. Dans ce processus, le tissu bless est remplac par la r g n ration des cellules survivantes et le remplissage des d fauts r siduels avec du tissu conjonctif (cicatrisation). Ce chapitre d crit l' tiologie et les stimuli de l'inflammation, puis la s quence des v nements, les m diateurs et les mod les morphologiques de l'inflammation aigu . S'ensuit une discussion sur l'inflammation chronique, puis sur le processus de r paration des tissus. Les r actions inflammatoires peuvent tre d clench es par une vari t de stimuli : Les infections (bact riennes, virales, fongiques, parasitaires) et les toxines microbiennes sont parmi les causes d'inflammation les plus courantes et les plus importantes sur le plan m dical. Diff rents agents pathog nes infectieux provoquent des r ponses inflammatoires distinctes, allant d'une l g re inflammation aigu qui cause peu ou pas de dommages durables et r ussit radiquer l'infection, des r actions syst miques graves qui peuvent tre mortelles, des r actions chroniques prolong es qui causent des l sions tissulaires tendues. Le mod le morphologique de la r ponse peut tre utile pour identifier son tiologie, comme nous le verrons plus loin dans ce chapitre. La n crose tissulaire provoque une inflammation quelle que soit la cause de la mort cellulaire, qui peut inclure l'isch mie (r duction du flux sanguin, cause de l'infarctus du myocarde), un traumatisme et des l sions physiques et chimiques (par exemple, des l sions thermiques, comme des br lures ou des engelures, l'irradiation, l'exposition certains produits chimiques environnementaux). Plusieurs mol cules lib r es par les cellules n crotiques sont connues pour d clencher l'inflammation ; Certains d'entre eux sont d crits plus loin. Les corps trangers ( chardes, salet , sutures) peuvent provoquer une inflammation par eux-m mes ou parce qu'ils causent des l sions tissulaires traumatiques ou transportent des microbes. M me certaines substances endog nes stimulent une inflammation potentiellement nocive si de grandes quantit s sont d pos es dans les tissus ; Ces substances comprennent les cristaux d'urate (dans la maladie de la goutte) et les cristaux de cholest rol (dans l'ath roscl rose). Les r actions immunitaires ( galement appel es hypersensibilit ) sont des r actions dans lesquelles le syst me immunitaire, normalement protecteur, endommage les propres tissus de l'individu. Les r ponses immunitaires nuisibles peuvent tre dirig es contre les antig nes du soi, provoquant des maladies auto-immunes, ou peuvent tre des r actions inappropri es contre des substances environnementales, comme dans les allergies, ou contre les microbes. L'inflammation est une cause majeure
Robbins et Cotran. Pathologie générale	de l sions tissulaires dans ces maladies (Chapitre 5). tant donn que les stimuli des r ponses inflammatoires dans les maladies auto-immunes et allergiques (antig nes du soi et de l'environnement) ne peuvent pas tre limin s, ces r actions ont tendance tre persistantes et difficiles gu rir, sont souvent associ es une inflammation chronique et sont des causes importantes de morbidit et de mortalit . La premi re tape des r ponses inflammatoires est la reconnaissance des microbes et des cellules n crotiques par les r cepteurs cellulaires et les prot ines circulantes. Les cellules et les r cepteurs qui reconnaissent les envahisseurs ont volu en tant qu'adaptations d'organismes multicellulaires la pr sence de microbes dans l'environnement, et les r ponses qu'ils d clenchent sont essentielles la survie. R cepteurs cellulaires pour les microbes. Les phagocytes, les cellules dendritiques (cellules des pith liums et de tous les tissus dont la fonction est de capturer les microbes) et bien d'autres cellules expriment des r cepteurs qui d tectent la pr sence d'agents pathog nes infectieux. Les mieux d finis de ces r cepteurs appartiennent la famille des r cepteurs de type Toll (TLR), qui portent le nom du membre fondateur, Toll, un g ne qui a t d couvert chez la drosophile (chapitre 5). Les TLR sont situ s dans les membranes plasmiques et les endosomes, de sorte qu'ils sont capables de d tecter les microbes extracellulaires et ing r s. D'autres capteurs microbiens sont pr sents dans le cytoplasme des cellules. Les TLR reconnaissent des motifs communs de nombreux microbes, souvent appel s mod les mol culaires associ s des agents pathog nes (PAMP). La reconnaissance des microbes par ces r cepteurs stimule la production et l'expression d'un certain nombre de prot ines s cr t es et membranaires. Ces prot ines comprennent des cytokines qui induisent une inflammation, des cytokines antivirales (interf rons), des cytokines et des prot ines membranaires qui favorisent l'activation des lymphocytes et des r ponses immunitaires encore plus puissantes. Nous reviendrons plus en d tail sur les TLR au chapitre 5, lorsque nous discuterons de l'immunit inn e, la d fense pr coce contre les infections. http://ebooksmedicine.net Capteurs de dommages cellulaires. Toutes les cellules ont des r cepteurs cytosoliques qui reconnaissent les mol cules qui sont lib r es ou modifi es la suite de dommages cellulaires, et sont donc appel s juste titre motifs mol culaires associ s aux dommages (DAMP). Ces mol cules comprennent l'acide urique (un produit de la d gradation de l'ADN), l'ATP (lib r par les mitochondries endommag es), les concentrations intracellulaires r duites de K+ (refl tant la perte d'ions due une l sion de la membrane plasmique), l'ADN (lorsqu'il est lib r dans le cytoplasme et non s questr dans les noyaux, comme il devrait l' tre normalement), et bien d'autres. Les r cepteurs activent un complexe cytosolique multiprot ique appel inflammasome, qui induit la production de la cytokine interleukine-1 (IL-1). L'IL-1 recrute des leucocytes et induit ainsi une inflammation (voir plus loin). Les mutations de gain de fonction dans les r cepteurs cytosoliques sont l'origine de maladies rares connues sous le nom de syndromes auto-inflammatoires caract ris s par une inflammation spontan e ; Les antagonistes de l'IL-1 sont des traitements efficaces pour ces troubles. L'inflammasome a galement t impliqu dans les r actions inflammatoires aux cristaux d'urate (la cause de la goutte), aux cristaux de cholest rol (dans l'ath roscl rose), aux lipides (dans le syndrome m tabolique et le diab te associ l'ob sit ) et aux d p ts amylo des dans le cerveau (dans la maladie d'Alzheimer). Ces troubles sont abord s dans les chapitres pertinents. Prot ines circulantes. Plusieurs prot ines plasmatiques reconnaissent les microbes et ont pour fonction de d truire les microbes transmissibles par le sang et de stimuler l'inflammation aux sites tissulaires de l'infection. Le syst me du compl ment r agit contre les microbes et produit des m diateurs de l'inflammation (voir plus loin). Une prot ine circulante appel e lectine liant le mannose reconna t les sucres microbiens et favorise l'ingestion de microbes et l'activation du syst me du compl ment. D'autres prot ines appel es collectines se lient galement aux microbes et favorisent leur phagocytose. L'inflammation est une r ponse b n fique de l'h te aux envahisseurs trangers et aux tissus n crotiques, mais peut galement causer des l sions tissulaires. Les principaux composants de l'inflammation sont une r action vasculaire et une r ponse cellulaire ; Les deux sont activ s par des m diateurs d riv s des prot ines plasmatiques et de diverses cellules. Les tapes de la r ponse inflammatoire peuvent tre retenues comme les cinq R : (1) la reconnaissance de l'agent nuisible, (2) le recrutement des leucocytes, (3) l' limination de l'agent, (4) la r gulation (contr
Robbins et Cotran. Pathologie générale	le) de la r ponse et (5) la r solution (r paration). Les causes de l'inflammation comprennent les infections, la n crose des tissus, les corps trangers, les traumatismes et les r ponses immunitaires. Les cellules pith liales, les macrophages tissulaires et les cellules dendritiques, les leucocytes et d'autres types de cellules expriment des r cepteurs qui d tectent la pr sence de microbes et de cellules n crotiques. Les prot ines circulantes reconnaissent les microbes qui ont p n tr dans le sang. Le r sultat de l'inflammation aigu est soit l' limination du stimulus nocif, suivie d'une diminution de la r action et de la r paration des tissus endommag s, soit une l sion persistante entra nant une inflammation chronique. L'inflammation aigu comporte trois composantes principales : (1) la dilatation des petits vaisseaux, entra nant une augmentation du flux sanguin, (2) l'augmentation de la perm abilit de la microvascularisation, permettant aux prot ines plasmatiques et aux leucocytes de quitter la circulation, et (3) l' migration des leucocytes de la microcirculation, leur accumulation dans le foyer de la l sion et leur activation pour liminer l'agent incrimin ( Fig. 3.1 ). Lorsqu'un agent nocif, tel qu'un microbe infectieux ou des cellules mortes, est rencontr , les phagocytes qui r sident dans tous les tissus tentent d' liminer ces agents. Dans le m me temps, les phagocytes et autres cellules sentinelles dans les tissus reconnaissent la pr sence de la substance trang re ou anormale et r agissent en lib rant des mol cules solubles qui m dient l'inflammation. Certains de ces m diateurs agissent sur les petits vaisseaux sanguins proximit et favorisent l'efflux de plasma et le recrutement des leucocytes circulants vers le site o se trouve l'agent incrimin . R actions des vaisseaux sanguins dans l'inflammation aigu Les r actions vasculaires de l'inflammation aigu consistent en des changements dans le flux sanguin et la perm abilit des vaisseaux, tous deux con us pour maximiser le mouvement des prot ines plasmatiques et des leucocytes hors de la circulation et vers le site de l'infection ou de la blessure. L' chappement de liquides, de prot ines et de cellules sanguines du syst me vasculaire vers les tissus interstitiels ou les cavit s corporelles est connu sous le nom d'exsudation ( Fig. 3.2 ). Un exsudat est un liquide extravasculaire qui a une concentration lev e en prot ines et contient des d bris cellulaires. Sa pr sence implique une augmentation de la perm abilit des petits vaisseaux sanguins, g n ralement lors d'une r action inflammatoire. En revanche, un transsudat est un liquide faible teneur en prot ines, peu ou pas de mat riel cellulaire et faible densit sp cifique. Il s'agit essentiellement d'un ultrafiltrat de plasma sanguin qui est produit la suite d'un d s quilibre osmotique ou hydrostatique entre des vaisseaux ayant une perm abilit vasculaire normale (chapitre 4). L' d me d signe un exc s de liquide dans le tissu interstitiel ou les cavit s s reuses ; Il peut s'agir d'un exsudat ou d'un transsudat. Le pus, un exsudat purulent, est un exsudat inflammatoire riche en leucocytes (principalement des neutrophiles), en d bris de cellules mortes et, dans de nombreux cas, en microbes. Les changements dans le flux vasculaire et le calibre commencent t t apr s la blessure et consistent en ce qui suit : La vasodilatation est induite par l'action de plusieurs m diateurs, notamment l'histamine, sur le muscle lisse vasculaire. C'est l'une des premi res manifestations de l'inflammation aigu et peut tre pr c d e d'une vasoconstriction transitoire. La vasodilatation implique d'abord les art rioles puis conduit l'ouverture de nouveaux lits capillaires dans la zone. Le r sultat est une augmentation du flux sanguin, qui est la cause de la chaleur et de la rougeur ( ryth me) au site de l'inflammation. La vasodilatation est rapidement suivie d'une perm abilit accrue de la microvascularisation, avec l' coulement d'un liquide riche en prot ines (un exsudat) dans les tissus extravasculaires. La perte de liquide et l'augmentation du diam tre des vaisseaux entra nent un ralentissement du flux sanguin, une concentration des globules rouges dans de petits http://ebooksmedicine.net A. NORMALB. EXSUDAT (teneur lev e en prot ines, et peut contenir quelques globules blancs et rouges) C. TRANSSUDAT (faible teneur en prot ines, peu de cellules) Augmentation de la pression hydrostatique (obstruction de l' coulement veineux, [p. ex., insuffisance cardiaque congestive]) Diminution de la pression osmotique collo dale (diminution de la synth se des prot ines [p. ex., maladie du foie] ; augmentation de la perte de prot ines [p. ex., maladie r nale] ; malnutrition prot ique [p. ex., kwashiokor]) Fig. 3.2 Formation des exsudats et des transsudats. (A) La pression hydrostatique normale (fl che bleue) est d'environ 32 mm Hg l'extr mit art rielle d'un lit capillaire et de 12 mm Hg l'extr mit
Robbins et Cotran. Pathologie générale	veineuse ; la pression osmotique collo dale moyenne des tissus est d'environ 25 mm Hg (fl che verte), ce qui est gal la pression capillaire moyenne. Par cons quent, le flux net de liquide travers le lit vasculaire est presque nul. (B) Un exsudat se forme lors de l'inflammation parce que la perm abilit vasculaire augmente la suite de la r traction des cellules endoth liales, cr ant des espaces travers lesquels le liquide et les prot ines peuvent passer. (C) Un transsudat se forme lorsque le liquide s' chappe en raison de l'augmentation de la pression hydrostatique ou de la diminution de la pression osmotique. vaisseaux et l'augmentation de la viscosit du sang. Ces changements entra nent une stase du flux sanguin, un engorgement de petits vaisseaux bloqu s par des globules rouges se d pla ant lentement, observant histologiquement une congestion vasculaire et externement une rougeur localis e ( ryth me) du tissu impliqu . Au fur et mesure que la stase se d veloppe, les leucocytes sanguins, principalement les neutrophiles, s'accumulent le long de l'endoth lium vasculaire. Dans le m me temps, les cellules endoth liales sont activ es par des m diateurs produits sur les sites d'infection et de l sion tissulaire, et expriment des niveaux accrus de mol cules d'adh sion. Les leucocytes adh rent ensuite l'endoth lium, et peu de temps apr s, ils migrent travers la paroi vasculaire dans le tissu interstitiel, dans une s quence d crite plus loin. Plusieurs m canismes sont responsables de l'augmentation de la perm abilit vasculaire dans l'inflammation aigu ( Fig. 3.3 ), notamment : La r traction des cellules endoth liales entra nant l'ouverture des espaces inter-endoth liales est le m canisme le plus courant de fuite vasculaire. Il est provoqu par l'histamine, la bradykinine, les leucotri nes et d'autres m diateurs chimiques. Elle survient rapidement apr s l'exposition au m diateur (dans les 15 30 minutes) et est g n ralement de courte dur e ; Par cons quent, on l'appelle la r ponse transitoire imm diate, pour la distinguer de la r ponse prolong e retard e qui suit une l sion endoth liale, d crite ci-dessous. Les principaux sites de cette augmentation rapide de la perm abilit vasculaire sont les veinules postcapillaires. L sion endoth liale, entra nant une n crose et un d collement des cellules endoth liales. Les dommages directs l'endoth lium se rencontrent lors de blessures graves, par exemple dans les br lures, ou sont induits par l'action de microbes et de toxines microbiennes qui ciblent les cellules endoth liales. Les neutrophiles qui adh rent l'endoth lium pendant l'inflammation peuvent galement endommager les cellules endoth liales et ainsi amplifier la r action. Dans la plupart des cas, les fuites commencent imm diatement apr s la blessure et durent plusieurs heures jusqu' ce que les vaisseaux endommag s soient thrombos s ou r par s. Augmentation du transport des fluides et des prot ines, appel e transcytose, travers la cellule endoth liale. Ce processus, document dans des mod les exp rimentaux, peut impliquer des canaux intracellulaires qui s'ouvrent en r ponse certains facteurs, tels que le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), qui favorisent les fuites vasculaires. Sa contribution la perm abilit vasculaire observ e dans l'inflammation aigu chez l'homme n'est pas claire. Bien que ces m canismes d'augmentation de la perm abilit vasculaire soient d crits s par ment, tous contribuent probablement des degr s divers dans les r ponses la plupart des stimuli. Par exemple, diff rents stades d'une br lure thermique, les fuites r sultent d'une r traction endoth liale caus e par des m diateurs inflammatoires et des l sions endoth liales directes et d pendantes des leucocytes. R ponses des vaisseaux lymphatiques et des ganglions lymphatiques En plus des vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques participent galement l'inflammation aigu . Le syst me lymphatique et les ganglions lymphatiques filtre et contr le les fluides extravasculaires. Les lymphatiques drainent la petite quantit de liquide extravasculaire qui s' coule des capillaires dans des circonstances normales. Dans l'inflammation, le flux lymphatique est augment pour aider drainer le liquide d' d me qui s'accumule en raison de l'augmentation de la perm abilit vasculaire. En plus du liquide, les leucocytes et les d bris cellulaires, ainsi que les microbes, peuvent se retrouver dans la lymphe. Les vaisseaux lymphatiques, comme les vaisseaux sanguins, prolif rent lors de r actions inflammatoires pour g rer la charge accrue. Les lymphatiques peuvent devenir secondairement enflamm s (lymphangite), tout comme les ganglions lymphatiques drainants (lymphad nite). Les ganglions lymphatiques enflamm s sont souvent hypertrophi s en raison de l'augmentation de la cellularit . Cette constellation de changements pathologiques est appel e lymphad nite r active ou inflammatoire (chapitre 12)
Robbins et Cotran. Pathologie générale	. Pour les cliniciens, la pr sence de tra n es rouges pr s d'une plaie cutan e est un signe r v lateur d'une infection dans la plaie. Ces stries suivent le cours des canaux lymphatiques et indiquent la pr sence d'une lymphangite ; Elle peut s'accompagner d'une hypertrophie douloureuse des ganglions lymphatiques drainants, indiquant une lymphad nite. Recrutement des leucocytes sur les sites d'inflammation Les leucocytes qui sont recrut s sur les sites d'inflammation remplissent la fonction cl d' liminer la faute La vasodilatation est induite par des m diateurs inflammatoires tels que l'histamine (d crite plus loin), et est l'origine de l' ryth me et de la stase du flux sanguin. L'augmentation de la perm abilit vasculaire est induite par l'histamine, les kinines et d'autres m diateurs qui produisent des espaces entre les cellules endoth liales, par des l sions endoth liales directes ou induites par les leucocytes et par une augmentation du passage des fluides travers l'endoth lium. L'augmentation de la perm abilit vasculaire permet aux prot ines plasmatiques et aux leucocytes, m diateurs de la d fense de l'h te, de p n trer dans les sites d'infection ou de l sions tissulaires. Une fuite de liquide des vaisseaux sanguins (exsudation) entra ne un d me. Les vaisseaux lymphatiques et les ganglions lymphatiques sont galement impliqu s dans l'inflammation et pr sentent souvent des rougeurs et des gonflements. agents. Les leucocytes les plus importants dans les r actions inflammatoires typiques sont ceux capables de phagocytose, savoir les neutrophiles et les macrophages. Les neutrophiles sont produits dans la moelle osseuse et rapidement recrut s sur les sites d'inflammation. Les macrophages r agissent plus lentement. Les principales fonctions de ces types de cellules diff rent de mani re subtile mais importante : les neutrophiles utilisent les r arrangements cytosquelettiques et l'assemblage d'enzymes pour cr er des r ponses rapides et transitoires, tandis que les macrophages, ayant une longue dur e de vie, mettent des r ponses plus lentes mais plus prolong es qui reposent souvent sur la transcription de nouveaux g nes ( Tableau 3.3 ). Les macrophages sont abord s plus en d tail plus loin, dans le contexte de l'inflammation chronique. Ces leucocytes ing rent et d truisent les bact ries et autres microbes, ainsi que les tissus n crotiques et les substances trang res. Les macrophages produisent galement des facteurs de croissance qui aident la r paration. Un prix qui est pay pour la puissance d fensive des leucocytes est que, lorsqu'ils sont fortement activ s, ils peuvent induire des l sions tissulaires et prolonger l'inflammation, car les produits leucocytaires qui d truisent les microbes et aident nettoyer les tissus n crotiques peuvent galement produire des dommages collat raux des tissus h tes normaux. Lorsqu'il y a activation syst mique de l'inflammation, comme cela peut se produire lorsqu'il y a invasion de la circulation sanguine par des bact ries, la r ponse inflammatoire syst mique qui en r sulte peut m me tre mortelle. Le voyage des leucocytes de la lumi re du vaisseau au tissu est un processus en plusieurs tapes qui est m di et contr l par des mol cules d'adh sion et des cytokines. Les leucocytes circulent normalement rapidement dans le sang, et en cas d'inflammation, ils doivent tre arr t s puis amen s l'agent incrimin ou au site de l sions tissulaires, l'ext rieur des vaisseaux. Ce processus peut tre divis en phases, consistant d'abord en l'adh sion de leucocytes l'endoth lium au site de l'inflammation, puis transmigration des leucocytes travers la paroi vasculaire et mouvement des cellules vers l'agent incrimin . Diff rentes mol cules jouent un r le important dans chacune de ces tapes ( Fig. 3.4Adh sion des leucocytes l'endoth lium Lorsque le sang circule des capillaires dans les veinules postcapillaires, les cellules circulantes sont balay es par un flux laminaire contre la paroi du vaisseau. Les globules rouges, tant plus petits, ont tendance se d placer plus rapidement que les globules blancs plus grands. En cons quence, les globules rouges sont confin s la colonne axiale centrale et les leucocytes sont pouss s vers la paroi du vaisseau, mais le flux emp che les cellules de se fixer l'endoth lium. Au fur et mesure que le flux sanguin ralentit au d but de l'inflammation (stase), les conditions h modynamiques changent (le stress de cisaillement de la paroi diminue) et davantage de globules blancs occupent une position p riph rique le long de la surface endoth liale. Ce processus de redistribution leucocytaire est appel margination. En se rapprochant de la paroi du vaisseau, les leucocytes sont capables de d tecter et de r agir aux changements dans l'endoth lium. Si les cellules endoth liales sont activ es par des cytokines et d'autres m diateurs produits localement, elles expriment des mol cules d'adh sion auxquelles les http://ebook
Robbins et Cotran. Pathologie générale	smedicine.net Tableau 3.3 Propri t s des neutrophiles et des macrophages De nombreux macrophages r sidant dans les tissus : cellules souches dans le sac vitellin ou le foie f tal (au d but du d veloppement) Dur e de vie dans les tissus 1 2 jours Macrophages inflammatoires : jours ou semaines Macrophages r sidents des tissus : ann es R ponses aux stimuli d'activation Rapide, de courte dur e, principalement de d granulation Plus prolong , plus lent, souvent d pendant de la transcription de nouveaux g nes et de l'activit enzymatique Esp ces r actives de l'oxyg ne Rapidement induites par l'assemblage du phagocyte Oxydase moins pro minente (explosion respiratoire) Oxyde nitrique Faibles niveaux ou aucun Induit suite l'activation transcriptionnelle d'iNOS Production de cytokines Faibles niveaux ou aucun Activit fonctionnelle majeure, n cessite l'activation transcriptionnelle des g nes des cytokines Formation de TNETS Rapidement induite, par extrusion de nucl aire Non Contenu S cr tion d'enzymes lysosomales Pro minente Moins HSC, cellules souches h matopo tiques ; iNOS, oxyde nitrique synthase inductible ; NET, pi ges extracellulaires neutrophiles. Ce tableau r pertorie les principales diff rences entre les neutrophiles et les macrophages. Les r actions r sum es ci-dessus sont d crites dans le texte. Notez que les deux types de cellules partagent de nombreuses caract ristiques, telles que la phagocytose, la capacit de migrer travers les vaisseaux sanguins vers les tissus et la chimiotaxie. les leucocytes se fixent l chement. Ces cellules se lient et se d tachent et commencent ainsi d gringoler sur la surface endoth liale, un processus appel roulement. Les cellules finissent par s'immobiliser un moment o elles adh rent fermement (comme des cailloux sur lesquels coule un ruisseau sans les d ranger). La fixation des leucocytes aux cellules endoth liales est m di e par des mol cules d'adh sion compl mentaires sur les deux types de cellules dont l'expression est renforc e par les cytokines. Les cytokines sont s cr t es par les cellules des tissus en r ponse aux microbes et autres agents nuisibles, garantissant ainsi que les leucocytes sont recrut s dans les tissus o ces stimuli sont pr sents. Les deux grandes familles de mol cules impliqu es dans l'adh sion des leucocytes et migration sont les s lectines et les int grines (tableau 3.4 ). Ces mol cules sont exprim es sur les leucocytes et les cellules endoth liales, tout comme leurs ligands. Les s lectines m dient les interactions faibles initiales entre les leucocytes et l'endoth lium. Les s lectines sont des r cepteurs exprim s sur les leucocytes et l'endoth lium qui contiennent un domaine extracellulaire qui lie les sucres (d'o la partie lectine du nom). Les trois membres de cette famille sont la E-s lectine (aussi appel e CD62E), exprim e sur les cellules endoth liales ; P-s lectine (CD62P), pr sente sur les plaquettes et l'endoth lium ; et la L-s lectine (CD62L), pr sente la surface de la plupart des leucocytes. Les ligands des s lectines sont des oligosaccharides contenant de l'acide sialique li s aux squelettes de glycoprot ines. Les s lectines endoth liales sont g n ralement exprim es des niveaux faibles ou pas du tout sur l'endoth lium non activ , et sont r gul es la hausse apr s stimulation par des cytokines et d'autres m diateurs. Par cons quent, la liaison des leucocytes est largement limit e l'endoth lium aux sites d'infection ou de l sion tissulaire (o les m diateurs sont produits). Par exemple, dans les cellules endoth liales non activ es, la P-s lectine se trouve principalement dans les corps de Weibel-Palade intracellulaires ; cependant, dans les minutes qui suivent l'exposition des m diateurs tels que l'histamine ou la thrombine, la P-s lectine est distribu e la surface cellulaire. De m me, la E-s lectine et le ligand de la L-s lectine ne sont exprim s sur l'endoth lium qu'apr s stimulation par l'IL-1 et le facteur de n crose tumorale (TNF), des cytokines produites par les macrophages tissulaires, les cellules dendritiques, les mastocytes et les cellules endoth liales elles-m mes la suite de rencontres avec des microbes et des tissus morts. (Ces cytokines et d'autres sont d crites plus en d tail plus loin.) Les leucocytes expriment la L-s lectine l'extr mit de leurs microvillosit s et expriment galement des ligands pour les E-s lectines et les P-s lectines, qui se lient tous aux mol cules compl mentaires des cellules endoth liales. Il s'agit d'interactions de faible affinit avec un taux d'arr t rapide, et elles sont facilement perturb es par le sang qui circule. En cons quence, les leucocytes li s se lient, se d tachent et se lient nouveau, et commencent ainsi rouler le long de la surface endoth liale. Ces interactions de roulement m di es par la s lectine ralentissent les leucocytes et leur donnent la possibilit de reconna tre des mol cules d'adh sion suppl mentaires sur l'endoth lium. L'adh
Robbins et Cotran. Pathologie générale	sion ferme des leucocytes l'endoth lium est m di e par une famille de prot ines de surface leucocytaires appel es int grines. Les int grines sont des glycoprot ines transmembranaires deux cha nes qui interviennent dans l'adh sion des leucocytes l'endoth lium et de diverses cellules la matrice extracellulaire. Ils sont normalement exprim s sur les membranes plasmiques leucocytaires sous une forme de faible affinit et n'adh rent pas leurs ligands sp cifiques jusqu' ce que les leucocytes soient activ s par les chimiokines. Les chimiokines sont des cytokines chimioattractantes qui sont s cr t es par de nombreuses cellules sur les sites d'inflammation, se lient aux prot oglycanes des cellules endoth liales et sont affich es des concentrations lev es sur la surface endoth liale. Lorsque les leucocytes roulants rencontrent les chimiokines affich es, les cellules sont activ es et leurs int grines subissent des changements de conformation et se regroupent, se convertissant ainsi en une forme de haute affinit . Dans le m me temps, d'autres cytokines, notamment le TNF et l'IL-1, activent les cellules endoth liales pour augmenter leur expression des ligands des int grines. Ces ligands comprennent la mol cule d'adh sion intercellulaire-1 (ICAM-1), qui se lie aux int grines l'antig ne-1 associ la fonction leucocytaire (LFA-1) ( galement appel CD11aCD18) et le macrophage-1 http://ebooksmedicine.net Glycoprot ine modifi e par l'X de Sialyl-Lewis E-s lectine P-s lectine Leucocyte Macrophage avec microbes Cytokines (TNF, IL-1) Int grine ( tat de faible affinit ) Int grine ( tat de haute affinit ) Prot oglycane ACTIVATION DE L'INT GRINE ROULANTE PAR MIGRATION DES CHIMIOKINES TRAVERS L'ADH SION STABLE DE L'ENDOTH LIUM Ligand de l'int grine (ICAM-1) Chimiokines Microbes Fibrine et fibronectine (matrice extracellulaire) PECAM-1 (CD31) Fig. 3.4 Le processus en plusieurs tapes de la migration des leucocytes travers les vaisseaux sanguins, illustr ici pour les neutrophiles. Les leucocytes roulent d'abord, puis s'activent et adh rent l'endoth lium, puis transmigrent travers l'endoth lium, percent la membrane basale et se d placent vers les chimioattractants manant de la source de la blessure. Diff rentes mol cules jouent un r le pr dominant chaque tape de ce processus : les s lectines dans le laminage ; les chimiokines (g n ralement li es aux prot oglycanes) pour activer les neutrophiles afin d'augmenter l'avidit des int grines ; int grines en adh rence ferme ; et CD31 (PECAM-1) en transmigration. ICAM-1, mol cule d'adh sion intercellulaire-1 ; PECAM-1 (CD31), mol cule d'adh sion des cellules endoth liales plaquettaires-1 ; TNF, facteur de n crose tumorale. Tableau 3.4 Mol cules d'adh sion endoth liales et leucocytairesIg CD31 Cellules endoth liales, leucocytes CD31 (interaction homotypique) CLA, antig ne lymphocytaire cutan -1 ; GlyCAM-1, mol cule d'adh sion cellulaire porteuse de glycanes-1 ; HEV, veinule endoth liale haute ; ICAM, mol cule d'adh sion intercellulaire ; Ig, immunoglobuline ; IL-1, interleukine-1 ; MAdCAM-1, mol cule d'adh sion cellulaire muqueuse-1 ; PSGL-1, ligand-1 de la glycoprot ine P-s lectine ; TNF, facteur de n crose tumorale ; VCAM, mol cule d'adh sion des cellules vasculaires. http://ebooksmedicine.net antig ne (Mac-1) (CD11bCD18) et la mol cule d'adh sion des cellules vasculaires-1 (VCAM-1), qui se lie l'int grine tr s tardive antig ne-4 (VLA-4) ( Tableau 3.4 ). La combinaison de l'expression induite par les cytokines des ligands de l'int grine sur l'endoth lium et de l'affinit accrue des int grines sur les leucocytes entra ne une liaison ferme des leucocytes l'endoth lium au site de l'inflammation. Les leucocytes cessent de rouler et l'engagement des int grines par leurs ligands d livre des signaux conduisant des changements cytosquelettiques qui arr tent les leucocytes et les attachent fermement l'endoth lium. La preuve la plus loquente de l'importance des mol cules d'adh sion leucocytaire est l'existence de d ficiences g n tiques dans ces mol cules qui entra nent des infections bact riennes r currentes la suite d'une alt ration de l'adh sion leucocytaire et d'une inflammation d fectueuse. Ces d ficits d'adh rence leucocytaire sont d crits au chapitre 5. Apr s avoir t arr t s la surface de l'endoth liale, les leucocytes migrent travers la paroi du vaisseau principalement en se faufilant entre les cellules au niveau des jonctions intercellulaires. Cette extravasation des leucocytes, appel e transmigration, se produit principalement dans les veinules post-capillaires, le site o il y a r traction maximale des cellules endoth liales. Le mouvement ult rieur des leucocytes est entra n par des chimiokines produites dans les tissus extravasculaires, qui stimulent les leucocytes se d placer le long d'un gradient chimique (d crit bri vement). De plus, la mol cule d'adh sion des cellules endoth liales plaquettaires-1 (PECAM-1) ( galement appel e CD31
Robbins et Cotran. Pathologie générale	), une mol cule d'adh sion de la superfamille des immunoglobulines (Ig) exprim e sur les leucocytes et les cellules endoth liales, m die les v nements de liaison n cessaires aux leucocytes pour traverser l'endoth lium. Apr s avoir travers l'endoth lium, les leucocytes percent la membrane basale, probablement en s cr tant des collag nases, et p n trent dans le tissu extravasculaire. En r gle g n rale, la paroi du vaisseau n'est pas bless e lors de la transmigration des leucocytes. Ch motaxie des leucocytes Apr s tre sortis de la circulation, les leucocytes se d placent dans les tissus vers le site de la l sion par un processus appel chimiotaxie, qui est d fini comme la locomotion le long d'un gradient chimique. Les substances exog nes et endog nes peuvent agir comme des agents chimioattractants, notamment les suivants : Produits bact riens, en particulier les peptides contenant des terminaisons de Nformylm thionine Les cytokines, en particulier celles de la famille des chimiokines Composants du syst me du compl ment, en particulier C5a Produits de la voie de la lipoxyg nase du m tabolisme de l'acide arachidonique (AA), en particulier le leucotri ne B4 (LTB4) Ces chimioattractants sont produits par les microbes et par les cellules h tes en r ponse aux infections et aux l sions tissulaires et lors de r actions immunologiques. Tous agissent en se liant sept r cepteurs transmembranaires coupl s aux prot ines G la surface des leucocytes. Les signaux initi s par ces r cepteurs activent les seconds messagers qui induisent la polym risation de l'actine, entra nant une augmentation des quantit s l'extr mit d'attaque de la cellule et la localisation des filaments de myosine l'arri re. Le leucocyte se d place en tendant les filopodes qui tirent l'arri re de la cellule dans le sens de l'extension, un peu comme les roues avant tirent une voiture traction avant. Le r sultat net est que les leucocytes migrent vers le stimulus inflammatoire en direction des chimioattractants produits localement. La nature de l'infiltrat leucocytaire varie selon l' ge de la r ponse inflammatoire et le type de stimulus. Dans la plupart des formes d'inflammation aigu , les neutrophiles pr dominent dans l'infiltrat inflammatoire pendant les 6 24 premi res heures et sont progressivement remplac s par des macro-phages d riv s des monocytes au cours des 24 48 heures (Fig.3.5 ). Il y a plusieurs raisons la pr pond rance pr coce des neutrophiles : ils sont plus nombreux dans le sang que les autres leucocytes, ils r pondent plus rapidement aux chimiokines et ils peuvent se fixer plus fermement aux mol cules d'adh sion qui sont rapidement induites sur les cellules endoth liales, telles que les P-s lectines et les E-s lectines. Apr s avoir p n tr dans les tissus, les neutrophiles ont une courte dur e de vie ; Ils subissent une apoptose et disparaissent dans les 24 48 heures. Les macrophages survivent non seulement plus longtemps, mais peuvent galement prolif rer dans les tissus, et ils deviennent ainsi la population dominante dans les r actions inflammatoires prolong es. Il existe cependant des exceptions ce mod le st r otyp d'infiltration cellulaire. Dans certaines infections, par exemple celles produites par la bact rie Pseudomonas, l'infiltrat cellulaire est domin par les neutrophiles pendant plusieurs jours ; Dans les infections virales, les lymphocytes peuvent tre les premi res cellules arriver ; Certaines r actions d'hypersensibilit sont domin es par les lymphocytes activ s, les macrophages et les plasmocytes (refl tant la r ponse immunitaire) ; Et dans les r actions allergiques, les osinophiles peuvent tre un type de cellule important. La compr hension mol culaire du recrutement et de la migration des leucocytes a fourni un grand nombre de cibles th rapeutiques potentielles pour contr ler l'inflammation nocive. Les agents qui bloquent le TNF, l'une des principales cytokines dans le recrutement des leucocytes, sont parmi les traitements les plus efficaces jamais d velopp s pour les maladies inflammatoires chroniques, et les antagonistes des int grines leucocytaires sont approuv s pour les maladies inflammatoires et sont test s dans des essais cliniques. Comme on pouvait s'y attendre, ces antagonistes ont non seulement l'effet d sir de contr ler l'inflammation, mais peuvent galement compromettre la capacit des patients trait s se d fendre contre les microbes, ce qui, bien s r, est la fonction physiologique de la r ponse inflammatoire. Les leucocytes sont recrut s partir du sang dans le tissu extravasculaire o peuvent se trouver des agents pathog nes infectieux ou des tissus endommag s, migrent vers le site de l'infection ou de la l sion tissulaire et sont activ s pour remplir leurs fonctions. Le recrutement leucocytaire est un processus en plusieurs tapes consistant en une fixation l che et un roulement sur l'endoth lium (m di par des s lectines) ; fixation ferme l'endoth lium (m di e par
Robbins et Cotran. Pathologie générale	les int grines) ; et la migration travers les trous interendoth liaux. Diverses cytokines favorisent l'expression des s lectines et des ligands d'int grine sur l'endoth lium (TNF, IL-1), augmentent l'avidit des int grines pour leurs ligands (chimiokines) et favorisent la migration directionnelle des leucocytes ( galement chimiokines). Les macrophages tissulaires et d'autres cellules r pondant aux agents pathog nes ou aux tissus endommag s produisent bon nombre de ces cytokines. Les neutrophiles pr dominent dans l'infiltrat inflammatoire pr coce et sont ensuite remplac s par les monocytes et les macrophages. http://ebooksmedicine.net Fig. 3.5 Nature des infiltrats leucocytaires dans les r actions inflammatoires. Les photomicrographies montrent une r action inflammatoire dans le myocarde apr s une n crose isch mique (infarctus). (A) Infiltrations pr coces (neutrophiles) et vaisseaux sanguins congestionn s. (B) Infiltrats cellulaires ult rieurs (mononucl aires). (C) La cin tique approximative de l' d me et de l'infiltration cellulaire. Pour simplifier, l' d me est pr sent comme une r ponse transitoire aigu , bien que des ondes secondaires d' d me retard et d'infiltration de neutrophiles puissent galement se produire. Phagocytose et clairance de l'infection ou des l sions tissulaires ils doivent tre activ s pour remplir leurs fonctions. C'est tout fait logique car, l'agent offensant, alors que nous voulons que nos d fenseurs patrouillent constamment notre corps, la reconnaissance des microbes ou des cellules mortes induit plusieurs qu'il serait inutile de les maintenir un niveau lev de r ponses d'alerte dans les leucocytes qui sont collectivement appel s leucocytes - et de d penser de l' nergie avant qu'ils ne soient n cessaires. L'activation du fonccyte ( Fig. 3.6 ). Apr s que les leucocytes (en particulier les r ponses tionnelles qui sont les plus importantes pour la destruction, les neutrophiles et les monocytes) ont t recrut s sur un site de microbes et d'autres d linquants, la phagocytose et la R 1. RECONNAISSANCE ET ATTACHEMENT Les microbes se lient aux r cepteurs phagocytaires D gradation des microbes 2. ENGLOUTISSEMENT par des enzymes lysosomales Membrane phagocytaire dans le phagolysosome 3. TUER ET D GRADER Fig. 3.7 Phagocytose et destruction intracellulaire des microbes. (A) La phagocytose d'une particule (par exemple, une bact rie) implique la liaison des r cepteurs sur la membrane leucocytaire, l'engloutissement et la fusion des vacuoles phagocytaires avec les lysosomes. S'ensuit la destruction des particules ing r es dans les phagolysosomes par les enzymes lysosomales et par les esp ces r actives de l'oxyg ne et de l'azote. (B) Dans les phagocytes activ s, les composants cytoplasmiques de l'enzyme phagocyte oxydase s'assemblent dans la membrane du phagosome pour former l'enzyme active, qui catalyse la conversion de l'oxyg ne en superoxyde ( O2 ) et H2O2. La my loperoxydase, pr sente dans les granules des neutrophiles, convertit H2O2 en hypochlorite. (C) Les esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) microbicides et l'oxyde nitrique (NO) tuent les microbes ing r s. Au cours de la phagocytose, le contenu des granules peut tre lib r dans les tissus extracellulaires (non illustr ). iNOS, NO synthase inductible ; MPO, my loperoxydase ; ROS, esp ces r actives de l'oxyg ne. la destruction intracellulaire. Plusieurs autres r ponses aident aux fonctions d fensives de l'inflammation et peuvent contribuer ses cons quences n fastes. La phagocytose comporte trois tapes s quentielles : (1) la reconnaissance et la fixation de la particule ing rer par le leucocyte ; (2) engloutissement, avec formation ult rieure d'une vacuole phagocytaire ; et (3) la destruction ou la d gradation de la mati re ing r e ( Fig. 3.7 ). Ces tapes sont d clench es par l'activation des phagocytes par des microbes, des d bris n crotiques et divers m diateurs. Reconnaissance par les r cepteurs phagocytaires. Les r cepteurs du mannose, les r cepteurs pi geurs et les r cepteurs de diverses opsonines se lient et ing rent des microbes. Le r cepteur du mannose macrophage est une lectine qui se lie aux r sidus terminaux de mannose et de fucose des glycoprot ines et des glycolipides. Ces sucres font g n ralement partie de mol cules pr sentes sur les parois cellulaires microbiennes, tandis que les glycoprot ines et les glycolipides de mammif res contiennent de l'acide sialique terminal ou de la N-ac tylgalactosamine. Par cons quent, le r cepteur du mannose reconna t les microbes et non les cellules h tes. Les r cepteurs pi geurs se lient et ing rent des particules de lipoprot ines de basse densit (LDL) ainsi qu'une vari t de microbes. L'efficacit de la phagocytose est consid rablement accrue lorsque les microbes sont opsonis s (enrob s) par des prot ines sp cifiques (opsonines) pour lesquelles les phagocytes expriment des r cepteurs de haute affinit . Les principales opsonines sont les anticorps d'immunoglobu
Robbins et Cotran. Pathologie générale	line (Ig)G, le produit de d gradation C3b de l'activation du compl ment, et certaines lectines plasmatiques, notamment la lectine liant le mannose, qui sont toutes reconnues par des r cepteurs sp cifiques sur les leucocytes. Engloutissement. Une fois qu'une particule est li e aux r cepteurs phagocytaires, des extensions du cytoplasme (pseudopodes) circulent autour d'elle et la membrane plasmique se pince pour former une v sicule cytosolique (phagosome) qui entoure la particule. Le phagosome fusionne ensuite avec les lysosomes, ce qui entra ne la d charge de lysosomes contenu dans le phagolysosome ( Fig. 3.7 ). Au cours de ce processus, le phagocyte peut galement lib rer du contenu granulaire dans l'espace extracellulaire, endommageant ainsi les cellules normales innocentes des passants. http://ebooksmedicine.netIntracellular Destruction des microbes et des d bris La destruction des microbes et des mati res ing r es est accomplie par les esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS, galement appel es interm diaires r actifs de l'oxyg ne), les esp ces r actives de l'azote, principalement d riv es de l'oxyde nitrique (NO), et les enzymes lysosomales ( Fig. 3.7 ). Il s'agit de la derni re tape de l' limination des agents infectieux et des cellules n crotiques. La destruction et la d gradation des microbes et l' limination des d bris de cellules mortes dans les neutrophiles et les macrophages se produisent plus efficacement apr s leur activation. Tous ces m canismes de destruction sont normalement s questr s dans les lysosomes, auxquels sont amen s des mat riaux phagocyt s. Ainsi, les substances potentiellement nocives sont s par es du cytoplasme et du noyau de la cellule pour viter d'endommager le phagocyte pendant qu'il remplit sa fonction normale. Esp ces r actives de l'oxyg ne. Les ROS sont produits par l'assemblage rapide et l'activation d'une enzyme plusieurs composants, la phagocyte oxydase ( galement appel e NADPH oxydase), qui oxyde le NADPH (nicotinamide-ad nine dinucl otide phosphate r duit) et, ce faisant, r duit l'oxyg ne en anion superoxyde (O2 ) ( Fig. 3.7B ). Chez les neutrophiles, cette r action oxydative est troitement li e la phagocytose et s'appelle l'explosion respiratoire. La phagocyte oxydase est un complexe enzymatique compos d'au moins sept prot ines. Dans les neutrophiles au repos, diff rents composants de l'enzyme sont situ s dans la membrane plasmique et le cytoplasme. En r ponse des stimuli activateurs, les composants de la prot ine cytosolique se d placent vers la membrane phagosomale, o ils s'assemblent et forment le complexe enzymatique fonctionnel. Ainsi, les ROS sont produits au sein du phagolysosome, o ils peuvent agir sur les particules ing r es sans endommager la cellule h te. L'O2 ainsi produit est ensuite converti en peroxyde d'hydrog ne (H2O2), principalement par dismutation spontan e, un processus d'oxydation et de r duction simultan es. H2O2 n'est pas capable de tuer efficacement les microbes par lui-m me. Cependant, les granules azurophiles des neutrophiles contiennent l'enzyme my loperoxydase (MPO), qui, en pr sence d'un halog nure tel que Cl , convertit H2O2 en hypochlorite (OCl2 , l'ingr dient actif de l'eau de Javel domestique). Ce dernier est un puissant agent antimicrobien qui d truit les microbes par halog nation (dans laquelle l'halog nure est li de mani re covalente aux constituants cellulaires) ou par oxydation des prot ines et des lipides (peroxydation lipidique). Le syst me H2O2-MPO-halog nure est le syst me bact ricide de neutrophiles le plus efficace. N anmoins, la carence h r ditaire en MPO n'entra ne qu'une augmentation modeste de la sensibilit l'infection, soulignant la redondance des m canismes microbicides dans les leucocytes. H2O2 est galement converti en radical hydroxyle (OH ), un autre puissant agent destructeur. Comme nous l'avons vu au chapitre 2, ces radicaux libres d riv s de l'oxyg ne se lient aux lipides cellulaires, aux prot ines et aux acides nucl iques et les modifient, d truisant ainsi des cellules telles que les microbes. Les radicaux d riv s de l'oxyg ne peuvent tre lib r s extracellulairement des leucocytes apr s une exposition des microbes, des chimiokines et des complexes antig ne-anticorps, ou la suite d'une provocation phagocytaire. Ces ROS sont impliqu s dans les l sions tissulaires accompagnant l'inflammation. Le s rum, les fluides tissulaires et les cellules h tes poss dent des m canismes antioxydants qui prot gent contre ces radicaux d riv s de l'oxyg ne potentiellement nocifs. Ces antioxydants sont abord s au chapitre 2 ; Ils comprennent (1) l'enzyme superoxyde dismutase, qui se trouve ou peut tre activ e dans divers types de cellules ; (2) la catalase, qui d toxifie H2O2 ; et (3) la glutathion peroxydase, un autre puissant d toxifiant H2O2. Le r le des radicaux libres d riv s de l'oxyg ne dans une r action inflammatoire donn e d pend de l' quilibre entre la production et l'inactivation de ces m t
Robbins et Cotran. Pathologie générale	abolites par les cellules et les tissus. Les d fauts g n tiques dans la g n ration de ROS sont l'origine d'une maladie d'immunod ficience appel e granulomatose chronique, d crite au chapitre 5. Oxyde nitrique. Le NO, un gaz soluble produit partir de l'arginine par l'action de l'oxyde nitrique synthase (NOS), participe galement la destruction microbienne. Il existe trois types diff rents de NOS : endoth liale (eNOS), neuronale (nNOS) et inductible (iNOS). eNOS et nNOS sont exprim s de mani re constitutive de faibles niveaux, et le NO qu'ils g n rent agit pour maintenir le tonus vasculaire et en tant que neurotransmetteur, respectivement. L'iNOS, le type qui est impliqu dans la destruction microbienne, est exprim lorsque les macrophages sont activ s par des cytokines (par exemple, l'IFN- ) ou des produits microbiens, et induit la production de NO. Dans les macrophages, le NO r agit avec le superoxyde (O2 ) pour g n rer le peroxynitrite radical libre hautement r actif (ONOO ) ( Fig. 3.7C ). Ces radicaux libres d riv s de l'azote, similaires aux ROS, attaquent et endommagent les lipides, les prot ines et les acides nucl iques des microbes et des cellules h tes. En plus de son r le de substance microbicide, le NO produit par les cellules endoth liales d tend les muscles lisses vasculaires et favorise la vasodilatation. Il n'est pas clair si cette action du NO joue un r le important dans les r actions vasculaires de l'inflammation aigu . enzymes granulaires et autres prot ines. Les neutrophiles et les monocytes contiennent des granules remplis d'enzymes et de prot ines antimicrobiennes qui d gradent les microbes et les tissus morts et peuvent contribuer des l sions tissulaires. Ces granules sont activement s cr toires et donc distincts des lysosomes classiques. Les neutrophiles ont deux principaux types de granules. Les granules sp cifiques plus petits (ou secondaires) contiennent du lysozyme, de la collag nase, de la g latinase, de la lactoferrine, un activateur de plasminog ne, de l'histaminase et de la phosphatase alcaline. Les plus gros granules d'azurophile (ou primaires) contiennent du MPO, des facteurs bact ricides (tels que les d fensines), des hydrolases acides et une vari t de prot ases neutres ( lastase, cathepsine G, collag nases non sp cifiques, prot inase 3). Les v sicules phagocytaires contenant des mati res englouties peuvent fusionner avec ces granules (et avec les lysosomes, comme d crit pr c demment), et les mati res ing r es sont d truites. De plus, les deux types de granules subissent galement une exocytose (d granulation), entra nant la lib ration extracellulaire du contenu des granules. Diff rentes enzymes granulaires remplissent diff rentes fonctions. Les prot ases acides d gradent les bact ries et les d bris l'int rieur des phagolysosomes, qui sont acidifi s par des pompes protons li es la membrane. Les prot ases neutres sont capables de d grader divers composants extracellulaires, tels que le collag ne, la membrane basale, la fibrine, l' lastine et le cartilage, entra nant la destruction des tissus qui accompagne les processus inflammatoires. L' lastase neutrophile combat les infections en d gradant les facteurs de virulence des bact ries. Les macrophages contiennent galement des hydrolases acides, de la collag nase, de l' lastase, de la phospholipase et un activateur de plasminog ne. En raison des effets destructeurs des enzymes granulaires, l'infiltration leucocytaire initiale, si elle n'est pas contr l e, peut potentialiser davantage l'inflammation en endommageant les tissus. Ces prot ases nocives, cependant, sont normalement contr l es par un syst me d'anti-prot ases dans le s rum et les fluides tissulaires. Le plus important d'entre eux est l' 1-anti-trypsine, qui est le principal inhibiteur de l' lastase des neutrophiles. Une carence en ces inhibiteurs peut conduire une action soutenue des prot ases leucocytaires, comme c'est le cas chez les patients pr sentant un d ficit en 1-anti-trypsine (Chapitre 13). http://ebooksmedicine.net Les pi ges extracellulaires neutrophiles (TNE) sont des r seaux fibrillaires extracellulaires qui concentrent les substances antimicrobiennes sur les sites d'infection et emp chent la propagation des microbes en les pi geant dans les fibrilles. Ils sont produits par les neutrophiles en r ponse des agents pathog nes infectieux (principalement des bact ries et des champignons) et des m diateurs inflammatoires (par exemple, les chimiokines, les cytokines et les prot ines du compl ment). Les pi ges extracellulaires sont constitu s d'un r seau visqueux de chromatine nucl aire qui se lie et concentre les prot ines granulaires telles que peptides et enzymes antimicrobiens ( Fig. 3.8 ). Les TNE fournissent un m canisme suppl mentaire pour tuer les microbes qui n'implique pas de phagocytose. Dans le processus de formation des NET, les noyaux des neutrophiles sont perdus, ce qui entra ne la mort des cellules, parfois appel
Robbins et Cotran. Pathologie générale	e NETosis, repr sentant une forme distinctive de mort cellulaire affectant les neutrophiles. Des TNE ont galement t d tect es dans le sang lors d'une septic mie. La chromatine nucl aire dans les TNE, qui comprend les histones et l'ADN associ , peut tre une source d'antig nes nucl aires dans les maladies auto-immunes syst miques, en particulier le lupus, dans lesquelles les individus r agissent contre leur propre ADN et leurs nucl oprot ines (Chapitre 5). Les leucocytes sont d'importants m diateurs de l sions des cellules et des tissus normaux dans plusieurs circonstances : Dans le cadre d'une r action de d fense normale contre les microbes infectieux, lorsque les tissus au site de l'infection ou proximit de celui-ci subissent des dommages collat raux. Dans certaines infections difficiles radiquer, comme la tuberculose et certaines maladies virales comme l'h patite, la r ponse prolong e de l'h te contribue davantage la pathologie que le microbe lui-m me. Lorsque la r ponse inflammatoire est dirig e de mani re inappropri e contre les tissus de l'h te, comme dans certaines maladies auto-immunes. Lorsque l'h te hyper-r agit contre des substances environnementales g n ralement inoffensives, comme dans les maladies allergiques, y compris l'asthme, et certaines r actions m dicamenteuses. Les leucocytes endommagent les tissus en lib rant des mol cules nocives. Le contenu potentiellement toxique des granules est lib r par les leucocytes dans le milieu extracellulaire par plusieurs m canismes. La s cr tion contr l e du contenu des granules apr s la d granulation est une r ponse normale des leucocytes activ s. Si les phagocytes rencontrent des mat riaux qui ne peuvent pas tre facilement ing r s, tels que des complexes immunitaires d pos s sur des surfaces planes immobiles (par exemple, la membrane basale glom rulaire), l'incapacit des leucocytes entourer et ing rer ces substances ( phagocytose frustr e ) d clenche une forte activation ainsi que la lib ration de grandes quantit s d'enzymes granulaires dans l'environnement extracellulaire. Certaines substances phagocyt es, telles que les cristaux d'urate et de silice, peuvent endommager la membrane du phagolysosome et entra ner la lib ration d'un contenu nocif. Fig. 3.8 Pi ges extracellulaires neutrophiles (TNE). (A) Neutrophiles sains avec des noyaux color s en rouge et un cytoplasme en vert. (B) Lib ration de mati res nucl aires partir de neutrophiles (notez que deux ont perdu leur noyau), formant des pi ges extracellulaires. (C) Une micrographie lectronique de bact ries (staphylocoques) pi g es dans les TNE. (Tir de Brinkmann V, Zychlinsky A : Beneficial suicide : why neutrophils die to make NETs, Nat Rev Microbiol 5:577, 2007, avec permission.) http://ebooksmedicine.net Autres r ponses fonctionnelles des leucocytes activ s En plus d' liminer les microbes et les cellules mortes, les leucocytes activ s jouent plusieurs autres r les dans la d fense de l'h te. Il est important de noter que ces cellules, en particulier les macrophages, produisent des cytokines qui peuvent amplifier ou limiter les r actions inflammatoires, des facteurs de croissance qui stimulent la prolif ration des cellules endoth liales et des fibroblastes et la synth se du collag ne, et des enzymes qui remod lent les tissus conjonctifs. En raison de ces activit s, les macrophages jouent galement un r le central dans l'orchestration de l'inflammation chronique et la r paration des tissus, une fois que l'inflammation s'est att nu e. Ces fonctions des macrophages sont abord es plus loin dans le chapitre. Dans cette discussion sur l'inflammation aigu , nous soulignons l'importance des neutrophiles et des macrophages. Cependant, il est devenu clair que certains lymphocytes T, qui sont des cellules de l'immunit adaptative, contribuent galement l'inflammation aigu . Les plus importantes de ces cellules sont celles qui produisent la cytokine IL-17 (appel es cellules TH17 ), qui sont abord es plus en d tail au chapitre 5. L'IL-17 induit la s cr tion de chimiokines qui recrutent d'autres leucocytes. En l'absence de r ponses efficaces au TH17, les personnes sensible aux infections fongiques et bact riennes, et les abc s cutan s qui se d veloppent sont des abc s froids , d pourvus des caract ristiques classiques de l'inflammation aigu , telles que la chaleur et la rougeur. Fin de la r ponse inflammatoire aigu Un syst me de d fense de l'h te aussi puissant, avec sa capacit inh rente causer des l sions tissulaires, n cessite des contr les stricts pour minimiser les dommages. En partie, l'inflammation diminue apr s l' limination des agents incrimin s simplement parce que les m diateurs de l'inflammation sont produits en rafales rapides, seulement tant que le stimulus persiste, a de courtes demi-vies et se d grade apr s leur lib ration. Les neutrophiles ont galement de courtes demi-vies dans les tissus et meurent par apoptose en quelques heures un jour ou
Robbins et Cotran. Pathologie générale	deux apr s avoir quitt le sang. De plus, mesure que l'inflammation se d veloppe, le processus lui-m me d clenche une vari t de signaux d'arr t qui mettent activement fin la r action. Ces m canismes de terminaison active comprennent un changement dans le type de m tabolite de l'acide arachidonique produit, des leucotri nes pro-inflammatoires aux lipoxines anti-inflammatoires (d crites plus loin), et la lib ration de cytokines anti-inflammatoires, y compris le facteur de croissance transformant (TGF- ) et l'IL-10, partir des macrophages et d'autres cellules. D'autres m canismes de contr le qui ont t d montr s exp rimentalement comprennent les impulsions neuronales (d charge cholinergique), qui inhibent la production de TNF dans les macrophages. Les leucocytes peuvent liminer les microbes et les cellules mortes par phagocytose, suivie de leur destruction dans les phagolysosomes. La destruction est caus e par les radicaux libres (ROS, NO) g n r s dans les leucocytes activ s et par les enzymes granulaires. Les neutrophiles peuvent extruder leur contenu nucl aire pour former des filets extracellulaires qui pi gent et d truisent les microbes. Les enzymes granulaires peuvent tre lib r es dans l'environnement extracellulaire. Les m canismes qui fonctionnent pour liminer les microbes et les cellules mortes (le r le physiologique de l'inflammation) sont galement capables d'endommager les tissus normaux (les cons quences pathologiques de l'inflammation). Les m diateurs anti-inflammatoires mettent fin la r action inflammatoire aigu lorsqu'elle n'est plus n cessaire. Les m diateurs de l'inflammation sont les substances qui initient et r gulent les r actions inflammatoires. Bien que l' tudiant press puisse trouver la liste des m diateurs intimidante (tout comme les professeurs !), il convient de noter que ces connaissances ont t utilis es pour concevoir un vaste arsenal d'agents anti-inflammatoires qui sont utilis s tous les jours par de nombreuses personnes et qui comprennent des m dicaments familiers tels que l'aspirine et l'ac taminoph ne. Les m diateurs les plus importants de l'inflammation aigu sont les amines vasoactives, les produits lipidiques (prostaglandines et leucotri nes), les cytokines (y compris les chimiokines) et les produits d'activation du compl ment ( Tableau 3.5 ). Nous commen ons par r sumer les propri t s g n rales du Tableau 3.5 Principaux m diateurs de l'inflammation Les mastocytes, la vasodilatation, la douleur, la fi vre, les leucocytes http://ebooksmedicine.net m diateurs de l'inflammation, puis discutent de certaines des mol cules les plus importantes. Les m diateurs peuvent tre produits localement par les cellules au site de l'inflammation, ou peuvent tre d riv s de pr curseurs inactifs circulants qui sont activ s au site de l'inflammation. Les m diateurs d riv s des cellules sont rapidement lib r s partir des granules intracellulaires (par exemple, les amines) ou sont synth tis s de novo (par exemple, les prostaglandines, les leucotri nes, les cytokines) en r ponse un stimulus. Les principaux types de cellules qui produisent des m diateurs de l'inflammation aigu sont les macrophages tissulaires, les cellules dendritiques et les mastocytes, mais les plaquettes, les neutrophiles, les Les cellules endoth liales et la plupart des pith liums peuvent galement tre amen s laborer certains des m diateurs. Par cons quent, les m diateurs d riv s des cellules sont les plus importants pour les r actions contre les agents incrimin s dans les tissus. Les m diateurs d riv s du plasma (par exemple, les prot ines du compl ment) sont pr sents dans la circulation sous forme de pr curseurs inactifs qui doivent tre activ s, g n ralement par une s rie de clivages prot olytiques, pour acqu rir leurs propri t s biologiques. Ils sont produits principalement dans le foie, sont efficaces contre les microbes circulants et peuvent galement tre recrut s dans les tissus. Les m diateurs actifs ne sont produits qu'en r ponse diverses mol cules qui stimulent l'inflammation, y compris les produits microbiens et les substances lib r es par les cellules n crotiques. Beaucoup de ces stimuli d clenchent des r cepteurs et des voies de signalisation bien d finis, comme d crit pr c demment. L'exigence habituelle de microbes ou de tissus morts comme stimulus initiateur garantit que l'inflammation n'est normalement d clench e qu'au moment et l'endroit o elle est n cessaire. La plupart des m diateurs sont de courte dur e. Ils se d composent rapidement, ou sont inactiv s par les enzymes, ou ils sont autrement pi g s ou inhib s. Il existe donc un syst me de freins et contrepoids qui r git les actions des m diateurs. Ces m canismes de contr le int gr s sont discut s avec chaque classe de m diateurs. Un m diateur peut stimuler la lib ration d'autres m diateurs. Par exemple, les produits d'activation du compl ment stimulent la lib ration d'histamine, et la cytokine TNF agit sur les cel
Robbins et Cotran. Pathologie générale	lules endoth liales pour stimuler la production d'une autre cytokine, l'IL-1, et de nombreuses chimiokines. Les m diateurs secondaires peuvent avoir les m mes actions que les m diateurs initiaux, mais ils peuvent aussi avoir des activit s diff rentes, voire oppos es, fournissant ainsi des m canismes pour amplifier ou, dans certains cas, contrecarrer l'action initiale d'un m diateur. Amines vasoactives : histamine et s rotonine Les deux principales amines vasoactives, ainsi nomm es parce qu'elles ont des actions importantes sur les vaisseaux sanguins, sont l'histamine et la s rotonine. Ils sont stock s sous forme de mol cules pr form es dans les cellules et sont donc parmi les premiers m diateurs tre lib r s lors de l'inflammation. Les sources les plus riches en histamine sont les mastocytes, qui sont normalement pr sents dans le tissu conjonctif adjacent aux vaisseaux sanguins. L'histamine se trouve galement dans le sang, les basophiles et les plaquettes. Il est stock dans les granules de mastocytes et est lib r par d granulation en r ponse une vari t de stimuli, y compris (1) des blessures physiques, telles qu'un traumatisme, le froid ou la chaleur, par des m canismes inconnus ; (2) la liaison des anticorps aux mastocytes, qui sous-tend les r actions d'hypersensibilit imm diate (allergiques) (chapitre 5) ; et (3) les produits du compl ment appel s anaphylatoxines (C3a et C5a), d crits plus loin. Les anticorps et les produits du compl ment se lient des r cepteurs sp cifiques sur les mastocytes et d clenchent des voies de signalisation qui induisent une d granulation rapide. Les neuropeptides (par exemple, la substance P) et les cytokines (IL-1, IL-8) peuvent galement d clencher la lib ration d'histamine. L'histamine provoque la dilatation des art rioles et augmente la perm abilit des veinules. L'histamine est consid r e comme le principal m diateur de la phase transitoire imm diate de l'augmentation de la perm abilit vasculaire, produisant des lacunes interendoth liales dans les veinules postcapillaires, comme nous l'avons vu pr c demment. Ses effets vasoactifs sont principalement m di s par la liaison des r cepteurs, appel s r cepteurs H1, sur les cellules endoth liales microvasculaires. Les antihistaminiques couramment utilis s pour traiter certaines r actions inflammatoires, telles que les allergies, sont des antagonistes des r cepteurs H1 qui se lient au r cepteur et le bloquent. L'histamine provoque galement la contraction de certains muscles lisses, mais les leucotri nes, d crits plus loin, sont beaucoup plus puissants et pertinents pour provoquer des spasmes des muscles bronchiques, par exemple, dans l'asthme. La s rotonine (5-hydroxytryptamine) est un m diateur vasoactif pr form pr sent dans les plaquettes et certaines cellules neuroendocrines, comme dans le tractus gastro-intestinal, et dans les mastocytes chez les rongeurs mais pas chez l'homme. Sa fonction principale est d' tre un neurotransmetteur dans le tractus gastro-intestinal. C'est aussi un vasoconstricteur, mais l'importance de cette action dans l'inflammation n'est pas claire. Les m diateurs lipidiques que sont les prostaglandines et les leucotri nes sont produits partir de l'acide arachidonique pr sent dans les phospholipides membranaires, et ils stimulent les r actions vasculaires et cellulaires dans l'inflammation aigu . L'acide arachidonique est un acide gras polyinsatur 20 carbones d riv de sources alimentaires ou par conversion partir de l'acide linol ique, un acide gras essentiel. La plupart de l'acide arachidonique cellulaire est est rifi et incorpor dans les phospholipides membranaires. Des stimuli m caniques, chimiques et physiques ou d'autres m diateurs (par exemple, C5a) d clenchent la lib ration d'acide arachidonique par les membranes en activant les phospholipases cellulaires, principalement la phospholipase A2. Une fois lib r de la membrane, l'acide arachidonique est rapidement converti en m diateurs bioactifs. Ces m diateurs, galement appel s eicosano des (car ils sont d riv s d'acides gras 20 carbones ; Grec eicosa = 20), sont synth tis es par deux grandes classes d'enzymes : les cyclooxyg nases (qui g n rent les prostaglandines) et les lipoxyg nases (qui produisent les leucotri nes et les lipoxines) ( Fig. 3.9 ). Les eicosano des se lient aux r cepteurs coupl s aux prot ines G sur de nombreux types de cellules et peuvent intervenir dans pratiquement toutes les tapes de l'inflammation ( Tableau 3.6 Les prostaglandines (PG) sont produites par les mastocytes, les macrophages, les cellules endoth liales et de nombreux autres types de cellules, et sont impliqu es dans les r actions vasculaires et syst miques de l'inflammation. Elles sont g n r es par l'action de deux cyclooxyg nases appel es COX-1 et COX-2. La COX-1 est produite en r ponse des stimuli inflammatoires et est galement exprim e de mani re constitutive dans la plupart des tissus, o elle peut remplir une fonction h
Robbins et Cotran. Pathologie générale	om ostatique (par exemple, l' quilibre hydrique et lectrolytique dans les inhibiteurs de http://ebooksmedicine.net, l'aspirine, l'indom tacine, les inhibiteurs de la lipoxyg nase et les reins, la cytoprotection dans le tractus gastro-intestinal). Dans Les prostaglandines sont nomm es en fonction du contraste des caract ristiques structurelles, la COX-2 est induite par des stimuli inflammatoires et cod e par une lettre (par exemple, PGD, PGE, PGF, PGG et PGH) g n re ainsi les PG qui sont impliqu s dans l'inflammation et un chiffre en indice (par exemple, 1, 2), qui indique les r actions, mais il est faible ou absent dans la plupart des tissus normaux. Nombre de doubles liaisons dans le compos . Les prostaglandines les plus importantes dans l'inflammation sont la PGE2, la PGD2, la PGF2a, la PGI2 (prostacycline) et la TXA2 (thromboxane A2), Tableau 3.6 Principales actions des m tabolites de l'acide arachidonique dans chacun desquels est d riv de l'action d'une enzyme sp cifique Inflammation sur un interm diaire de la voie. Certaines de ces enzymes ont une distribution et des fonctions tissulaires restreintes. PGD2 est la principale prostaglandine fabriqu e par les mastocytes ; Vasodilatation Les prostaglandines PGI2 (prostacycline), PGE1, PGE2, PGD2 ainsi que la PGE2 (qui est plus largement distribu e), provoquent une vasodilatation et augmentent la perm abilit des Vasoconstriction Thromboxane A2, leucotri nes C4, D4, E4 veinules postcapillaires, potentialisant ainsi l'exsudation et l' d me qui en r sulte. Le PGD2 est galement un chimioattractant pour Augmentation de la perm abilit vasculaire des leucotri nes C4, D4, E4 des neutrophiles. Chimiotaxie, adh sion leucocytaire Leucotri ne B4 Les plaquettes contiennent l'enzyme thromboxane synthase, Prostaglandines PGC4, PGD4, PGE4 qui est responsable de la synth se de TXA2, l'eicosano de plaquettaire majeur. TXA2 est un puissant agent d'agr gation plaquettaire et vasoconstricteur, et favorise ainsi la thrombose. En revanche, l'endoth lium vasculaire contient de la prostacycline synthase, qui est responsable de la formation de la prostacycline (PGI2) et de son produit final stable PGF1a. La prostacycline est un vasodilatateur et un puissant inhibiteur de l'agr gation plaquettaire, et sert donc pr venir la formation de thrombus sur les cellules endoth liales normales. Un d s quilibre thromboxane-prostacycline a t impliqu dans la thrombose des art res coronaire et c r brale (Chapitre 4). En plus de leurs effets locaux, les prostaglandines sont impliqu es dans la pathogen se de la douleur et de la fi vre, deux manifestations syst miques courantes de l'inflammation. La PGE2 rend la peau hypersensible aux stimuli douloureux et provoque de la fi vre lors d'infections (d crites plus loin). Les leucotri nes sont produits dans les leucocytes et les mastocytes par l'action de la lipoxyg nase et sont impliqu s dans les r actions vasculaires et musculaires lisses et le recrutement des leucocytes. La synth se des leucotri nes implique plusieurs tapes, dont la premi re g n re le leucotri ne A4 (LTA4), qui son tour donne naissance LTB4 ou LTC4. LTB4 est produit par les neutrophiles et certains macrophages, et est un puissant agent chimiotactique et activateur des neutrophiles, provoquant l'agr gation et l'adh sion des cellules l'endoth lium veinulaire, la g n ration de ROS et la lib ration d'enzymes lysosomales. Le leucotri ne LTC4 contenant du cyst inyle et ses m tabolites, LTD4 et LTE4, sont produits principalement dans les mastocytes et provoquent une vasoconstriction intense, un bronchospasme (important dans l'asthme) et une perm abilit accrue des veinules. Les lipoxines sont galement g n r es partir de l'acide arachidonique par la voie de la lipoxyg nase, mais contrairement aux prostaglandines et aux leucotri nes, les lipoxines suppriment l'inflammation en inhibant le recrutement des leucocytes. Ils inhibent la chimiotaxie des neutrophiles et l'adh sion l'endoth lium. Ils sont galement inhabituels en ce sens que deux populations cellulaires sont n cessaires la biosynth se transcellulaire de ces m diateurs. Les leucocytes, en particulier les neutrophiles, produisent des interm diaires dans la synth se des lipoxines, et ceux-ci sont convertis en lipoxines par les plaquettes interagissant avec les leucocytes. Inhibiteurs pharmacologiques des prostaglandines et des leucotri nes L'importance des eicosano des dans l'inflammation a conduit aux tentatives de d velopper des m dicaments qui inhibent leur production ou leurs actions et suppriment ainsi l'inflammation. Ces anti-inflammatoires comprennent les suivants : Les inhibiteurs de la cyclooxyg nase comprennent l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non st ro diens (AINS), tels que l'ibuprof ne. Ils inhibent la fois la COX-1 et la COX-2 et bloquent ainsi toute synth se de prostaglandines (d'o leur efficacit dans le traitement de la douleur et de la fi vre) ; L'aspirine le fait en i
Robbins et Cotran. Pathologie générale	nactivant de mani re irr versible les cyclooxyg nases. Les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 sont une nouvelle classe de ces m dicaments qui sont 200 300 fois plus puissants pour bloquer la COX-2 que la COX-1. La COX-2 a suscit un grand int r t en tant que cible th rapeutique en raison de la possibilit que la COX-1 soit responsable de la production de prostaglandines qui sont impliqu es la fois dans l'inflammation et les fonctions physiologiques telles que la protection des cellules pith liales gastriques contre les l sions induites par l'acide, tandis que la COX-2 g n re des prostaglandines qui ne sont impliqu es que dans l'inflammation. Si cette id e est correcte, les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 devraient tre anti-inflammatoires sans avoir les toxicit s des inhibiteurs non s lectifs, tels que l'ulc ration gastrique. Cependant, ces distinctions ne sont pas absolues, car COX-2 semble galement jouer un r le dans l'hom ostasie normale. De plus, les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 peuvent augmenter le risque d' v nements cardiovasculaires et c r brovasculaires, peut- tre parce qu'ils alt rent la production de prostacycline (PGI2) par les cellules endoth liales, qui pr vient la thrombose, tout en laissant intacte la production de TXA2 m di e par la COX-1, qui induit l'agr gation plaquettaire. Ainsi, l'inhibition s lective de la COX-2 peut faire pencher la balance en faveur de la thrombose vasculaire, en particulier en combinaison avec d'autres facteurs qui augmentent le risque de thrombose. N anmoins, ces m dicaments sont utilis s chez les personnes qui ne pr sentent pas de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire et lorsque les avantages des m dicaments l'emportent sur leurs risques. Inhibiteurs de la lipoxyg nase. La 5-lipoxyg nase n'est pas affect e par les AINS, et de nombreux nouveaux inhibiteurs de cette voie enzymatique ont t d velopp s. Les agents pharmacologiques qui inhibent la production de leucotri nes (par exemple, le zileuton) sont utiles dans le traitement de l'asthme. Les corticost ro des sont des agents anti-inflammatoires large spectre qui r duisent la transcription des g nes codant pour la COX-2, la phospholipase A2, les cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-1 et TNF) et l'iNOS. Les antagonistes des r cepteurs des leucotri nes bloquent les r cepteurs des leucotri nes et emp chent l'action des leucotri nes. Ces m dicaments (par exemple, le mont lukast) sont utiles dans le traitement de l'asthme. Les cytokines sont des prot ines s cr t es par de nombreux types de cellules (principalement les lymphocytes activ s, les macrophages et les cellules dendritiques, mais aussi les cellules endoth liales, pith liales et du tissu conjonctif) qui m dient et r gulent les r actions immunitaires et inflammatoires. Par convention, les facteurs de croissance qui agissent sur les cellules pith liales et m senchymateuses ne sont pas regroup s sous les cytokines. Les propri t s et fonctions g n rales des cytokines sont abord es au chapitre 5. Ici, les cytokines impliqu es dans l'inflammation aigu sont pass es en revue ( Tableau 3.7 Le TNF et l'IL-1 jouent un r le essentiel dans le recrutement des leucocytes en favorisant l'adh sion des leucocytes l'endoth lium et leur migration travers les vaisseaux. Les macrophages activ s et les cellules dendritiques produisent principalement ces cytokines ; Le TNF est galement produit par les lymphocytes T et les mastocytes, et certaines cellules pith liales produisent galement de l'IL-1. Les produits microbiens, les corps trangers, les cellules n crotiques et une vari t d'autres stimuli inflammatoires peuvent stimuler la s cr tion de TNF et d'IL-1. La production de TNF est induite par des signaux travers des TLR et d'autres capteurs microbiens, et la synth se de l'IL-1 est stimul e par les m mes signaux, mais la g n ration de la forme biologiquement active de cette cytokine d pend de l'inflammasome, d crit pr c demment. http://ebooksmedicine.netIL-6 Macrophages, Effets syst miques (phase aigu : r ponse d'autres cellules) Lymphocytes T IL-17 Recrutement de neutrophiles et de monocytes Lymphocytes T IL-17 Recrutement de neutrophiles et de monocytes Les cytokines les plus importantes impliqu es dans les r actions inflammatoires sont num r es. De nombreuses autres cytokines peuvent jouer un r le moindre dans l'inflammation. Il existe galement un chevauchement consid rable entre les cytokines impliqu es dans l'inflammation aigu et chronique. Plus pr cis ment, toutes les cytokines num r es dans l'inflammation aigu peuvent galement contribuer aux r actions inflammatoires chroniques. IFN- , interf ron- ; IL-1, interleukine-1 ; NK, tueur naturel ; TNF, facteur de n crose tumorale. Les actions du TNF et de l'IL-1 contribuent aux r actions locales et syst miques de l'inflammation ( Fig. 3.10 ). Les r les les plus importants de ces cytokines dans l'inflammation sont les suivants : Activation endoth liale. Le TNF et l'IL-1
Robbins et Cotran. Pathologie générale	agissent tous deux sur l'endoth lium pour induire un spectre de changements appel activation endoth liale. Ces changements comprennent une expression accrue des mol cules d'adh sion endoth liale, principalement des s lectines Eet P et des ligands pour les int grines leucocytaires ; augmentation de la production de divers m diateurs, y compris d'autres cytokines et chimiokines, et des eicosano des ; et l'augmentation de l'activit procoagulante de l'endoth lium. Activation des leucocytes et d'autres cellules. Le TNF augmente les r ponses des neutrophiles d'autres stimuli tels que l'endotoxine bact rienne et stimule l'activit microbicide des macrophages. L'IL-1 active les fibroblastes pour synth tiser le collag ne et stimule la prolif ration des cellules synoviales et d'autres cellules m senchymateuses. L'IL-1 et l'IL-6 stimulent galement la g n ration d'un sous-ensemble de lymphocytes T auxiliaires CD4+ appel s lymphocytes TH17, d crits plus loin et au chapitre 5. R ponse syst mique en phase aigu . L'IL-1 et le TNF (ainsi que l'IL-6) induisent les r ponses syst miques de phase aigu associ es l'infection ou la l sion, y compris la fi vre (d crites plus loin dans le chapitre). Ils sont galement impliqu s dans la pathogen se du syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SIRS), r sultant d'une infection bact rienne diss min e (septic mie) et d'autres affections graves, d crites plus loin. Le TNF r gule l' quilibre nerg tique en favorisant le catabolisme des lipides et des prot ines et en supprimant l'app tit. Par cons quent, la production soutenue de TNF contribue la cachexie, un tat pathologique caract ris par une perte de poids, une atrophie musculaire et une anorexie qui accompagne certaines infections chroniques et cancers. Comme mentionn pr c demment, les antagonistes du TNF ont t remarquablement efficaces dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques, en particulier la polyarthrite rhumato de, le psoriasis et certains types de maladies inflammatoires de l'intestin. L'une des complications de cette th rapie est une susceptibilit accrue aux infections mycobact riennes, r sultant d'une capacit r duite des macrophages tuer les microbes intracellulaires. Bien que de nombreuses actions du TNF et de l'IL-1 se chevauchent, les antagonistes de l'IL-1 ne sont pas aussi efficaces, pour des raisons qui restent obscures. De plus, le blocage de l'une ou l'autre cytokine n'a aucun effet sur l'issue de la septic mie, peut- tre parce que d'autres cytokines contribuent cette r action inflammatoire syst mique grave. Les chimiokines sont une famille de petites prot ines (8 10 kD) qui agissent principalement comme des chimioattractants pour des types sp cifiques de leucocytes. Environ 40 chimiokines diff rentes et 20 r cepteurs diff rents pour les chimiokines ont t identifi s. Ils sont class s en quatre grands groupes, selon la disposition des r sidus de cyst ine (C) dans les prot ines : Les chimiokines C-X-C ont un r sidu d'acide amin s parant les deux premi res des quatre cyst ines conserv es. Ces chimiokines agissent principalement sur les neutrophiles. L'IL-8 (maintenant appel CXCL8) est typique de ce groupe. Il est s cr t par les macrophages activ s, les cellules endoth liales et d'autres types de cellules, et provoque l'activation et la chimiotaxie des neutrophiles, avec une activit limit e sur les monocytes et les osinophiles. Ses inducteurs les plus importants sont les produits microbiens et les cytokines, principalement l'IL-1 et le TNF. Les chimiokines C-C ont les deux premiers r sidus de cyst ine conserv s adjacents. Les chimiokines C-C, qui comprennent la prot ine chimioattractante des monocytes (MCP-1, CCL2), l' otaxine (CCL11) et la prot ine inflammatoire des macrophages1 (MIP-1 , CCL3), servent principalement de chimioattractants pour les monocytes, les osinophiles, les basophiles et les lymphocytes. Bien que la plupart des chimiokines de cette classe aient des actions qui se chevauchent, l' otaxine recrute s lectivement les osinophiles. Les chimiokines C n'ont pas la premi re et la troisi me des quatre cyst ines conserv es. Les chimiokines C (p. ex., lymphotactine, XCL1) sont relativement sp cifiques des lymphocytes. Les chimiokines CX3C contiennent trois acides amin s entre les deux premi res cyst ines. Le seul membre connu de cette classe est appel fractalkine (CX3CL1). Cette chimiokine existe sous deux formes : une prot ine li e la surface des cellules induites sur les cellules endoth liales par des cytokines inflammatoires qui favorise une forte adh sion des monocytes et des lymphocytes T, et une forme soluble, d riv e par prot olyse de la prot ine li e la membrane, qui a une puissante activit chimioattractante pour les m mes cellules. Les chimiokines m dient leurs activit s en se liant sept r cepteurs transmembranaires coupl s aux prot ines G. Ces http://ebooksmedicine.net M diateurs de l'inflammation 75TNF, augmentation de l'express
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ion des mol cules d'adh sion IL-1, leucocytes, chimiokines Les r cepteurs IL-1, IL-6 pr sentent g n ralement des sp cificit s de ligand qui se chevauchent, et les leucocytes expriment g n ralement plusieurs r cepteurs. Comme nous l'avons vu au chapitre 5, certains r cepteurs de chimiokines (CXCR4, CCR5) agissent comme cor cepteurs d'une glycoprot ine d'enveloppe virale du virus de l'immunod ficience humaine (VIH), la cause du sida, et sont donc impliqu s dans la liaison et l'entr e du virus dans les cellules. Les chimiokines se lient aux prot oglycanes et se manifestent des concentrations lev es la surface des cellules endoth liales et dans la matrice extracellulaire. Ils ont deux fonctions principales : Inflammation aigu . La plupart des chimiokines stimulent l'attachement des leucocytes l'endoth lium en agissant sur les leucocytes pour augmenter l'affinit des int grines, et servent galement de chimioattractants, guidant ainsi les leucocytes vers les sites d'infection ou de l sions tissulaires. Parce qu'ils interviennent dans certains aspects de la r action inflammatoire, ils sont parfois appel s chimiokines inflammatoires. Leur production est induite par des microbes et d'autres stimuli. Maintien de l'architecture tissulaire. Certaines chimiokines sont produites constitutivement par les cellules stromales des tissus et sont parfois appel es chimiokines hom ostatiques. Ceux-ci organisent diff rents types de cellules dans diff rentes r gions anatomiques des tissus, telles que les lymphocytes T et B dans des zones discr tes de la rate et des ganglions lymphatiques (chapitre 5). Bien que le r le des chimiokines dans l'inflammation soit bien tabli, il s'est av r difficile de d velopper des antagonistes des chimiokines qui suppriment l'inflammation, peut- tre en raison de la redondance fonctionnelle de ces prot ines. La liste des cytokines impliqu es dans l'inflammation est norme et ne cesse de s'allonger. En plus de celles d crites pr c demment, deux qui ont suscit un int r t consid rable sont l'IL-6, fabriqu e par les macrophages et d'autres cellules, qui est impliqu e dans les r actions locales et syst miques, et l'IL-17, produite principalement par les lymphocytes T, qui favorise le recrutement des neutrophiles. Les antagonistes des r cepteurs de l'IL-6 sont utilis s dans le traitement de la polyarthrite rhumato de, et les antagonistes de l'IL-17 sont tr s efficaces dans le psoriasis et d'autres maladies inflammatoires. Les interf rons de type I, dont la fonction normale est d'inhiber la r plication virale, contribuent certaines des manifestations syst miques de l'inflammation. Les cytokines jouent galement un r le cl dans l'inflammation chronique ; Ceux-ci sont d crits plus loin dans le chapitre. Le syst me du compl ment est un ensemble de prot ines solubles et de leurs r cepteurs membranaires qui fonctionnent principalement dans la d fense de l'h te contre les microbes et dans les r actions inflammatoires pathologiques. Il existe plus de 20 prot ines du compl ment, dont certaines sont num rot es de C1 C9. Ils fonctionnent la fois dans l'immunit inn e et adaptative pour se d fendre contre les agents pathog nes microbiens. Dans le processus d'activation du compl ment, plusieurs produits de clivage des prot ines du compl ment sont labor s qui provoquent une augmentation de la perm abilit vasculaire, de la chimiotaxie et de l'opsonisation. L'activation et les fonctions du compl ment sont d crites dans Fig. 3.11 Les prot ines du compl ment sont pr sentes sous des formes inactives dans le plasma, et beaucoup d'entre elles sont activ es pour devenir des enzymes prot olytiques qui d gradent d'autres prot ines du compl ment, formant ainsi une cascade enzymatique capable d'une amplification consid rable. L' tape critique de l'activation du compl ment est la prot olyse du troisi me (et le plus FONCTIONS EFFECTRICES C5a, C3a : Inflammation Recrutement et destruction des microbes : activation des leucocytes par les leucocytes Fig. 3.11 L'activation et les fonctions du syst me de compl ment. L'activation du compl ment par diff rentes voies conduit au clivage de C3. Les fonctions du syst me du compl ment sont m di es par les produits de d gradation de C3 et d'autres prot ines du compl ment, ainsi que par le complexe d'attaque membranaire (MAC). abondante), C3. Le clivage de C3 peut se produire par l'une des trois voies suivantes : La voie classique, qui est d clench e par la fixation de C1 l'anticorps (IgM ou IgG) qui s'est combin avec l'antig ne La voie alternative, qui peut tre d clench e par des mol cules de surface microbiennes (par exemple, l'endotoxine ou LPS), des polysaccharides complexes et d'autres substances, en l'absence d'anticorps La voie de la lectine, dans laquelle la lectine plasmatique liant le mannose se lie aux glucides sur les microbes et active directement le C1 Les trois voies d'activation du compl ment conduisent la formation d'une enzyme appel e C3
Robbins et Cotran. Pathologie générale	convertase, qui divise C3 en deux fragments fonctionnellement distincts, C3a et C3b. C3a est lib r et C3b se fixe de mani re covalente la cellule ou la mol cule o le compl ment est activ . Une plus grande quantit de C3b se lie ensuite aux fragments pr c demment g n r s pour former la C5 convertase, qui clive C5 pour lib rer C5a et laisser C5b attach la surface de la cellule. C5b se lie aux composants tardifs (C6-C9), aboutissant la formation du complexe d'attaque membranaire (MAC, compos de plusieurs mol cules C9). L'activit enzymatique des prot ines du compl ment fournit une telle amplification que des millions de mol cules de C3b peuvent se d poser la surface d'un microbe en 2 ou 3 minutes ! Le syst me du compl ment a trois fonctions principales ( Fig. 3.11 Inflammation.C5a, et, dans une moindre mesure, C4a et C3a, sont des produits de clivage des composants correspondants du compl ment qui stimulent la lib ration d'histamine par les mastocytes et augmentent ainsi la perm abilit vasculaire et provoquent une vasodilatation. Ils sont appel s anaphylatoxines parce qu'ils ont des effets similaires ceux des m diateurs des mastocytes qui sont impliqu s dans la r action appel e anaphylaxie (Chapitre 5). C5a est galement un agent chimiotactique pour les neutrophiles, les monocytes, les osinophiles et les basophiles. De plus, C5a active la voie de la lipoxyg nase du m tabolisme de l'acide arachidonique dans les neutrophiles et les monocytes, provoquant la lib ration de m diateurs inflammatoires suppl mentaires. Opsonisation et phagocytose. C3b et son produit de clivage iC3b (C3b inactif), lorsqu'ils sont fix s une paroi cellulaire microbienne, agissent comme des opsonines et favorisent la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages, qui portent des r cepteurs de surface cellulaire pour ces fragments de compl ment. Lyse cellulaire. Le d p t de la MAC sur les cellules perce des trous dans la membrane cellulaire, ce qui rend les cellules perm ables l'eau et aux ions et entra ne leur mort osmotique (lyse). Cette fonction du compl ment est importante principalement pour la destruction des microbes parois cellulaires minces, tels que les bact ries Neisseria. Par cons quent, la carence en composants terminaux du compl ment pr dispose aux infections par les m ningocoques et les gonocoques de l'esp ce Neisseria. Chez les patients pr sentant des carences en compl ment, ces microbes peuvent provoquer de graves infections diss min es. L'activation du compl ment est troitement contr l e par les prot ines r gulatrices associ es aux cellules et circulantes. Diff rentes prot ines r gulatrices inhibent la production de fragments actifs du compl ment ou liminent les fragments qui se d posent sur les cellules. Ces r gulateurs sont exprim s sur les cellules h tes normales et emp chent ainsi les tissus sains d' tre bless s aux sites d'activation du compl ment. Les prot ines r gulatrices peuvent tre submerg es lorsque de grandes quantit s de compl ment sont d pos es sur les cellules h tes et dans les tissus, comme c'est le cas dans les maladies auto-immunes, dans lesquelles les individus produisent des anticorps fixateurs du compl ment contre leurs propres antig nes cellulaires et tissulaires (Chapitre 5). Les plus importantes de ces prot ines r gulatrices sont les suivantes : L'inhibiteur de C1 bloque l'activation de C1, la premi re prot ine de la voie classique du compl ment. Le d ficit h r ditaire de cet inhibiteur est la cause de l' d me de Quincke h r ditaire. Le facteur d'acc l ration de la d composition (DAF) et CD59 sont deux prot ines qui sont li es aux membranes plasmiques par une ancre glycophosphatidyle (GPI). Le DAF emp che la formation de C3 convertases et le CD59 inhibe la formation de la MAC. Une d ficience acquise de l'enzyme qui cr e les ancres GPI entra ne une d ficience de ces r gulateurs et une activation et une lyse excessives du compl ment (qui sont sensibles la lyse cellulaire m di e par le compl ment). Cela donne lieu une maladie appel e h moglobinurie paroxystique nocturne (HPN) (Chapitre 12). D'autres prot ines r gulatrices du compl ment clivent prot olytiquement les composants actifs du compl ment. Par exemple, le facteur H est une prot ine plasmatique qui sert de cofacteur pour la prot olyse de la convertase C3 ; Sa carence entra ne une activation excessive du compl ment. Les mutations du facteur H sont associ es une maladie r nale appel e syndrome h molytique et ur mique (chapitre 14), ainsi qu' une perm abilit accrue des vaisseaux r tiniens dans la d g n rescence maculaire humide de l' il. Le syst me du compl ment contribue la maladie de plusieurs fa ons. L'activation du compl ment par des anticorps ou des complexes antig ne-anticorps d pos s sur les cellules et les tissus de l'h te est un m canisme important de l sion cellulaire et tissulaire (chapitre 5). Les d ficiences h r ditaires en prot ines du compl ment entra nent une susceptibilit accr
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ue aux infections et, comme mentionn pr c demment, les d ficiences en prot ines r gulatrices provoquent une vari t de troubles. Autres m diateurs de l'inflammation Le PAF est un m diateur d riv des phospholipides qui a t d couvert comme un facteur provoquant l'agr gation plaquettaire, mais on sait maintenant qu'il a de multiples effets inflammatoires. Une vari t de types de cellules, y compris les plaquettes elles-m mes, les basophiles, les mastocytes, les neutrophiles, les macrophages et les cellules endoth liales, peuvent laborer le PAF. En plus de l'agr gation plaquettaire, le PAF provoque une vasoconstriction et une bronchoconstriction, et de faibles concentrations, il induit une vasodilatation et une perm abilit vasculaire accrue. Malgr ces actions document es, les essais sur les antagonistes de la PAF dans diverses conditions inflammatoires ont t d cevants. Produits de coagulation Des tudes r alis es il y a plus de 50 ans ont sugg r que l'inhibition de la coagulation r duisait la r action inflammatoire certains microbes, ce qui a conduit l'id e que la coagulation et l'inflammation sont des processus li s. Ce concept a t soutenu par la d couverte des r cepteurs activ s par la prot ase (PAR), qui sont activ s par la thrombine (la prot ase qui clive le fibrinog ne pour produire un caillot de fibrine). Les PAR sont exprim s sur les leucocytes, ce qui sugg re un r le dans l'inflammation, mais leur r le le plus clair est dans les plaquettes, dans lesquelles l'activation par la thrombine d'un PAR connu sous le nom de r cepteur de la thrombine est un puissant d clencheur de l'agr gation plaquettaire au cours du processus de formation du caillot (Chapitre 4). En fait, il est difficile de dissocier la coagulation et l'inflammation, car pratiquement toutes les formes de l sions tissulaires qui conduisent la coagulation induisent galement une inflammation, et l'inflammation provoque des changements dans les cellules endoth liales qui augmentent la probabilit d'une coagulation anormale (thrombose, d crite au chapitre 4). Il n'est pas encore tabli si les produits de la coagulation, en soi, ont un r le significatif dans la stimulation de l'inflammation. Les kinines sont des peptides vasoactifs d riv s de prot ines plasmatiques, appel es kininog nes, par l'action de prot ases sp cifiques appel es kallicr ines. L'enzyme kallicr ine clive un pr curseur de la glycoprot ine plasmatique, le kininog ne de haut poids mol culaire, pour produire de la bradykinine. La bradykinine augmente la perm abilit vasculaire et provoque la contraction des muscles lisses, la dilatation des vaisseaux sanguins et la douleur lorsqu'elle est inject e dans la peau. Ces effets sont similaires ceux de l'histamine. L'action de la bradykinine est de courte dur e, car elle est rapidement inactiv e par une enzyme appel e kininase. La bradykinine a t impliqu e en tant que m diateur dans certaines formes de r action allergique, telles que l'anaphylaxie. Les neuropeptides sont s cr t s par les nerfs sensoriels et divers leucocytes, et peuvent jouer un r le dans l'initiation et la r gulation des r ponses inflammatoires. Ces petits peptides, y compris la substance P et la neurokinine A, sont produits dans les syst mes nerveux central et p riph rique. Les fibres nerveuses contenant la substance P sont pro minentes dans les poumons et le tractus gastro-intestinal. La substance P a de nombreuses fonctions biologiques, notamment la transmission des signaux de douleur, la r gulation de la pression art rielle, la stimulation de la s cr tion hormonale par les cellules endocrines et l'augmentation de la perm abilit vasculaire. Lorsque Lewis a d couvert le r le de l'histamine dans l'inflammation, on a pens qu'un seul m diateur suffisait. Maintenant, nous nous y complaisons ! Pourtant, d'apr s ce vaste recueil, il est probable que quelques m diateurs sont les plus importants pour les r actions de l'inflammation aigu in vivo, et ceux-ci sont r sum s dans Tableau 3.8 . Cette liste est compil e en partie partir de l' Tableau 3.8 R le des m diateurs dans les diff rentes r actions de l'inflammation R action des principaux m diateurs de l'inflammation Augmentation de la perm abilit vasculaire l'histamine C3a et C5a (en lib rant des amines vasoactives des mastocytes, d'autres cellules) Leucotri nes C4, D4, E4 Chimiotaxie, TNF leucocytaire, recrutement de l'IL-1 et activation des chimiokines C3a, C5a Fi vre IL-1, TNF Prostaglandines L sions tissulaires Enzymes lysosomales des leucocytes Des esp ces r actives de l'oxyg ne http://ebooksmedicine.net observ des effets anti-inflammatoires des antagonistes de ces mol cules, soulignant ainsi l'importance de la biologie fondamentale dans la pratique de la m decine. La redondance des m diateurs et de leurs actions garantit que cette r ponse protectrice reste robuste et n'est pas facilement subvertie. Amines vasoactives, principalement l'histamine : vasodilatation et augmentati
Robbins et Cotran. Pathologie générale	on de la perm abilit vasculaire M tabolites de l'acide arachidonique (prostaglandines et leucotri nes) : plusieurs formes existent et sont impliqu es dans les r actions vasculaires, la chimiotaxie leucocytaire et d'autres r actions inflammatoires ; antagoniste des lipoxines Cytokines : prot ines produites par de nombreux types de cellules ; agissent g n ralement courte port e ; m dier des effets multiples, principalement dans le recrutement et la migration des leucocytes ; les principaux responsables de l'inflammation aigu sont le TNF, l'IL-1 et les chimiokines Prot ines du compl ment : L'activation du syst me du compl ment par des microbes ou des anticorps conduit la g n ration de plusieurs produits de d gradation, qui sont responsables de la chimiotaxie leucocytaire, de l'opsonisation et de la phagocytose des microbes et d'autres particules, et de la destruction cellulaire Kinines : produites par clivage prot olytique des pr curseurs ; m dier la r action vasculaire, la douleur Les caract ristiques morphologiques des r actions inflammatoires aigu s sont la dilatation des petits vaisseaux sanguins et l'accumulation de leucocytes et de liquide dans le tissu extravasculaire. Les r actions vasculaires et cellulaires expliquent les signes et les sympt mes de la r ponse inflammatoire. L'augmentation du flux sanguin vers la zone bless e et l'augmentation de la perm abilit vasculaire entra nent l'accumulation de liquide extravasculaire riche en prot ines plasmatiques ( d me) et expliquent la rougeur (rubor), la chaleur (calor) et l'enflure (tumeur) qui accompagnent l'inflammation aigu . Les leucocytes qui sont recrut s et activ s par l'agent incrimin et par des m diateurs endog nes peuvent lib rer des m tabolites toxiques et des prot ases extracellulaires, provoquant des l sions tissulaires et une perte de fonction (functio laesa). Au cours des dommages, et en partie la suite de la lib ration de prostaglandines, de neuropeptides et de cytokines, l'un des sympt mes locaux est douleur (dolor). Bien que ces caract ristiques g n rales soient caract ristiques de la plupart des r actions inflammatoires aigu s, des sch mas morphologiques particuliers leur sont souvent superpos s, en fonction de la gravit de la r action, de sa cause sp cifique et du tissu et du site concern s. L'importance de reconna tre les mod les macroscopiques et microscopiques distincts de l'inflammation est qu'ils fournissent souvent des indices pr cieux sur la cause sous-jacente. L'inflammation s reuse est marqu e par l'exsudation d'un liquide pauvre en cellules dans des espaces cr s par des l sions des pith liums de surface Fig. 3.12 Inflammation s reuse. Vue faible puissance d'une coupe transversale d'une ampoule cutan e montrant l' piderme s par du derme par un ensemble focal d' panchement s reux. ou dans des cavit s corporelles bord es par le p ritoine, la pl vre ou le p ricarde. En r gle g n rale, le liquide de l'inflammation s reuse n'est pas infect par des organismes destructeurs et ne contient pas un grand nombre de leucocytes (qui ont tendance produire une inflammation purulente, d crite plus loin). Dans les cavit s corporelles, le liquide peut provenir du plasma (en raison de l'augmentation de la perm abilit vasculaire) ou des s cr tions des cellules m soth liales (en raison d'une irritation locale) ; L'accumulation de liquide dans ces cavit s s'appelle un panchement. (Les panchements constitu s de transsudats se produisent galement dans des conditions non inflammatoires, telles que la r duction de l' coulement sanguin dans l'insuffisance cardiaque ou la r duction des taux de prot ines plasmatiques dans certaines maladies r nales et h patiques.) L'ampoule cutan e r sultant d'une br lure ou d'une infection virale repr sente une accumulation de liquide s reux l'int rieur ou imm diatement sous l' piderme endommag de la peau (Fig. 3.12 Un exsudat fibrineux se d veloppe lorsque les fuites vasculaires sont importantes ou qu'il y a un stimulus procoagulant local. Avec une forte augmentation de la perm abilit vasculaire, les prot ines de poids mol culaire plus lev telles que le fibrinog ne sortent du sang, et la fibrine se forme et se d pose dans l'espace extracellulaire. Un exsudat fibrineux est caract ristique de l'inflammation de la muqueuse des cavit s corporelles, telles que les m ninges, le p ricarde ( Fig. 3.13A ), et la pl vre. Histologiquement, la fibrine se pr sente sous la forme d'un r seau osinophilique de fils ou parfois d'un coagulum amorphe ( Fig. 3.13B ). Les exsudats fibrineux peuvent tre dissous par fibrinolyse et limin s par les macrophages. Si la fibrine n'est pas retir e, avec le temps, elle peut stimuler la croissance des fibroblastes et des vaisseaux sanguins et ainsi entra ner des cicatrices. La conversion de l'exsudat fibrineux en tissu cicatriciel (organisation) l'int rieur du sac p ricardique conduit un paississement fibreux opaque du p ricarde et de l' picarde dans la z
Robbins et Cotran. Pathologie générale	one d'exsudation et, si la fibrose est tendue, l'oblit ration de l'espace p ricardique. Inflammation purulente (suppurative), Abc s L'inflammation purulente se caract rise par la production de pus, un exsudat compos de neutrophiles, de d bris liqu fi s de cellules n crotiques et d' d me. La cause la plus fr quente de http://ebooksmedicine.net purulente ( galement appel e supurative) Fig. 3.13 P ricardite fibrineuse. (A) D p ts de fibrine sur le p ricarde. (B) Un r seau rose d'exsudat de fibrine (F) recouvre la surface p ricardique (P). l'inflammation est une infection par des bact ries qui provoquent une n crose des tissus liqu factifs, tels que les staphylocoques ; Ces agents pathog nes sont appel s bact ries pyog nes (productrices de pus). Un exemple courant d'inflammation suppurative aigu est l'appendicite aigu . Les abc s sont des collections localis es de pus caus es par une suppuration enfouie dans un tissu, un organe ou un espace confin . Ils sont produits par l'ensemencement de bact ries pyog nes dans un tissu ( Fig. 3.14 ). Les abc s ont une r gion centrale qui appara t comme une masse de leucocytes n crotiques et de cellules tissulaires. Il y a g n ralement une zone de neutrophiles pr serv s autour de ce foyer n crotique, et en dehors de cette r gion, il peut y avoir une dilatation vasculaire et une prolif ration parenchymateuse et fibroblastique, indiquant une inflammation chronique et une r paration. Avec le temps, l'abc s peut se murer et finalement tre remplac par du tissu conjonctif. Lorsqu'ils sont persistants ou des endroits critiques (comme le cerveau), les abc s peuvent devoir tre drain s chirurgicalement. Un ulc re est un d faut local, ou excavation, de la surface d'un organe ou d'un tissu qui est produit par la desquamation (mue) d'un tissu n crotique enflamm ( Fig. 3.15 ). L'ulc ration ne peut se produire que lorsqu'une n crose tissulaire et une inflammation qui en r sulte existent sur ou pr s d'une surface. Il est le plus souvent rencontr dans (1) la muqueuse de la bouche, de l'estomac, des intestins ou des voies g nito-urinaires, et (2) la peau et le tissu sous-cutan des membres inf rieurs chez les personnes g es qui pr sentent des troubles circulatoires pr disposant une n crose isch mique tendue. L'inflammation aigu et chronique coexiste souvent dans les ulc res, tels que les ulc res gastroduod naux de l'estomac ou du duod num et les ulc res diab tiques des jambes. Au cours de la phase aigu , il y a une infiltration polymorphonucl aire intense et une dilatation vasculaire dans les marges du d faut. Avec la chronicit , les marges et la base de l'ulc re d veloppent une prolif ration de fibroblastes, une cicatrisation et l'accumulation de lymphocytes, de macrophages et de plasmocytes. Bien que, comme on pouvait s'y attendre, de nombreuses variables puissent modifier le processus de base de l'inflammation, y compris le Fig. 3.14 Inflammation purulente. (A) Abc s bact riens multiples (fl ches) dans le poumon dans un cas de bronchopneumonie. (B) L'abc s contient des neutrophiles et des d bris cellulaires, et est entour de vaisseaux sanguins congestionn s. http://ebooksmedicine.net Fig. 3.15 La morphologie d'un ulc re. (A) Un ulc re duod nal chronique. (B) Vue en coupe transversale de faible puissance d'un crat re d'ulc re duod nal avec un exsudat inflammatoire aigu la base. nature et intensit de la blessure, le site et le tissu touch s, et la r activit de l'h te, les r actions inflammatoires aigu s ont g n ralement l'une des trois cons quences suivantes Fig. 3.16) : R solution compl te. Dans un monde parfait, toutes les r actions inflammatoires, apr s avoir r ussi liminer l'agent incrimin , devraient se terminer par le r tablissement du site de l'inflammation aigu la normale. C'est ce qu'on appelle la r solution et c'est le r sultat habituel lorsque la blessure est limit e ou de courte dur e ou lorsqu'il y a eu peu de destruction tissulaire et que les cellules parenchymateuses endommag es peuvent se r g n rer. La r solution implique l' limination des d bris cellulaires et des microbes par les macrophages et la r sorption du liquide d' d me par les lymphatiques. Gu rison par remplacement du tissu conjonctif (cicatrisation ou fibrose). Cela se produit apr s une destruction tissulaire importante, lorsque la l sion inflammatoire implique des tissus incapables de se r g n rer, ou lorsqu'il y a une exsudation abondante de fibrine dans les tissus ou dans les cavit s s reuses (pl vre, p ritoine) qui ne peuvent pas tre limin es de mani re ad quate. En tout limination des stimuli nuisibles limination des m diateurs et des cellules inflammatoires aigu s Remplacement des cellules l s es FIBROSE fonction normale Perte de fonction INFLAMMATION CHRONIQUE Angiogen se Infiltrat de cellules mononucl es Fibrose (cicatrice) Gu rison Formation de pus (abc s) Gu rison Gu rison Fig. 3.16 R sultats de l'inflammation aigu : r solution, gu rison
Robbins et Cotran. Pathologie générale	par fibrose ou inflammation chronique. Le Les composants des diverses r actions et leurs r sultats fonctionnels sont num r s. http://ebooksmedicine.net ces situations, le tissu conjonctif se d veloppe dans la zone de dommage ou d'exsudat, la convertissant en une masse de tissu fibreux. Progression de la r ponse l'inflammation chronique. La transition aigu chronique se produit lorsque la r ponse inflammatoire aigu ne peut tre r solue, soit en raison de la persistance de l'agent nocif, soit d'une interf rence avec le processus normal de gu rison. L'inflammation chronique est une r ponse de dur e prolong e (semaines ou mois) dans laquelle l'inflammation, les l sions tissulaires et les tentatives de r paration coexistent, dans des combinaisons diverses. Elle peut faire suite une inflammation aigu , comme d crit pr c demment, ou peut commencer insidieusement, sous la forme d'un processus couvant, parfois progressif, sans aucun signe d'une r action aigu pr alable. Causes de l'inflammation chroniqueL'inflammation chronique survient dans les contextes suivants : Infections persistantes par des micro-organismes difficiles radiquer, tels que les mycobact ries et certains virus, champignons et parasites. Ces organismes provoquent souvent une r action immunitaire appel e hypersensibilit de type retard (Chapitre 5). La r ponse inflammatoire prend parfois un sch ma sp cifique appel inflammation granulomateuse (discut plus loin). Dans d'autres cas, l'inflammation aigu non r solue volue vers une inflammation chronique, par exemple lorsqu'une infection bact rienne aigu du poumon volue vers un abc s pulmonaire chronique. Maladies d'hypersensibilit . L'inflammation chronique joue un r le important dans un groupe de maladies caus es par une activation excessive et inappropri e du syst me immunitaire (chapitre 5). Dans les maladies auto-immunes, les antig nes du soi (auto) voquent une r action immunitaire auto-entretenue qui entra ne une inflammation chronique et des l sions tissulaires ; Des exemples de telles maladies sont la polyarthrite rhumato de et la scl rose en plaques. Dans les maladies allergiques, l'inflammation chronique est le r sultat de r ponses immunitaires excessives contre des substances environnementales courantes, comme dans l'asthme bronchique. Parce que ces r actions auto-immunes et allergiques sont d clench es contre des antig nes normalement inoffensifs, les r actions ne servent rien et ne causent que des maladies. Ces maladies peuvent pr senter des sch mas morphologiques d'inflammation aigu et chronique mixte, car elles sont caract ris es par des pisodes r p t s d'inflammation. La fibrose peut dominer les stades avanc s. Exposition prolong e des agents potentiellement toxiques, exog nes ou endog nes. Un exemple d'agent exog ne est la silice particulaire, une mati re inanim e non d gradable qui, lorsqu'elle est inhal e pendant des p riodes prolong es, entra ne une maladie pulmonaire inflammatoire appel e silicose (chapitre 13). L'ath roscl rose (chapitre 10) est un processus inflammatoire chronique affectant la paroi art rielle qui serait induit, au moins en partie, par une production excessive et un d p t tissulaire de cholest rol endog ne et d'autres lipides. Certaines formes d'inflammation chronique peuvent jouer un r le important dans la pathogen se de maladies qui ne sont pas conventionnellement consid r es comme des troubles inflammatoires. Il s'agit notamment de maladies neurod g n ratives telles que la maladie d'Alzheimer, le syndrome m tabolique et le diab te de type 2 associ , ainsi que de certains cancers dans lesquels des r actions inflammatoires favorisent le d veloppement de tumeurs. Le r le de l'inflammation dans ces conditions est discut dans les chapitres pertinents. Contrairement l'inflammation aigu , qui se manifeste par des modifications vasculaires, un d me et une infiltration principalement neutrophile, l'inflammation chronique se caract rise par les l ments suivants : L'infiltration avec des cellules mononucl es, qui comprennent les macrophages, les lymphocytes et les plasmocytes ( Fig. 3.17Destruction tissulaire, induite par l'agent incrimin persistant ou par les cellules inflammatoires Tentatives de gu rison par remplacement du tissu conjonctif des tissus endommag s, r alis es par angiogen se (prolif ration de petits vaisseaux sanguins) et, en particulier, Fig. 3.17 (A) Inflammation chronique dans le poumon, montrant les trois caract ristiques histologiques caract ristiques : (1) collection de cellules inflammatoires chroniques (*), (2) destruction du parenchyme (les alv oles normales sont remplac es par des espaces bord s d' pith lium cubo dal, pointes de fl ches), et (3) remplacement par le tissu conjonctif (fibrose, fl ches). (B) En revanche, dans l'inflammation aigu du poumon (bronchopneumonie aigu ), les neutrophiles remplissent les espaces alv olaires et les vaisseaux sanguins sont congestionn s. http://ebooksmedicine.net
Robbins et Cotran. Pathologie générale	Parce que l'angiogen se et la fibrose sont galement des composantes de la cicatrisation et de la r paration des plaies, elles sont abord es plus loin, dans le contexte de la r paration tissulaire. Cellules et m diateurs de l'inflammation chronique La combinaison de l'infiltration leucocytaire, des l sions tissulaires et de la fibrose qui caract risent l'inflammation chronique est le r sultat de l'activation locale de plusieurs types de cellules et de la production de m diateurs. R le des macrophages Les cellules dominantes dans la plupart des r actions inflammatoires chroniques sont les macrophages, qui contribuent la r action en s cr tant des cytokines et des facteurs de croissance qui agissent sur diverses cellules, en d truisant les envahisseurs et les tissus trangers, et en activant d'autres cellules, notamment les lymphocytes T. Les macrophages sont des phagocytes professionnels qui agissent comme des filtres pour les particules, les microbes et les cellules s nescentes. Ils fonctionnent galement comme des cellules effectrices qui liminent les microbes dans les r ponses immunitaires cellulaires et humorales (Chapitre 5). Mais ils jouent de nombreux autres r les dans l'inflammation et la r paration. Nous passons ici en revue la biologie de base des macrophages, y compris leur d veloppement et leurs r ponses fonctionnelles. Les macrophages sont des cellules tissulaires d riv es de cellules souches h matopo tiques de la moelle osseuse et de prog niteurs du sac vitellin embryonnaire et du foie f tal au cours du d veloppement pr coce ( Fig. 3.18 ). Les cellules circulantes de cette lign e sont appel es monocytes. Les macrophages sont normalement diffus dans la plupart des tissus conjonctifs. De plus, ils se trouvent des endroits sp cifiques dans des organes tels que le foie (o ils sont appel s cellules de Kupffer), la rate et les ganglions lymphatiques (histiocytes sinusaux), le syst me nerveux central (cellules microgliales) et les poumons (macrophages alv olaires). Ensemble, ces cellules constituent le syst me phagocytaire mononucl aire, galement connu sous le nom plus ancien (et impr cis) de syst me r ticulo-endoth lial. Dans les r actions inflammatoires, les prog niteurs de la moelle osseuse donnent naissance des monocytes, qui p n trent dans le sang, migrent dans divers tissus et se diff rencient en macrophages. L'entr e des monocytes sanguins dans les tissus est r gie par les m mes facteurs qui sont impliqu s dans l' migration des neutrophiles, tels que les mol cules d'adh sion et les chimiokines. La demi-vie des monocytes sanguins est d'environ 1 jour, tandis que la dur e de vie des macrophages tissulaires est de plusieurs mois ou ann es. Ainsi, les macrophages deviennent souvent la population cellulaire dominante dans les r actions inflammatoires dans les 48 heures suivant leur apparition. Les macrophages qui r sident dans les tissus l' tat d' quilibre (en l'absence de l sion tissulaire ou d'inflammation), tels que la microglie, les cellules de Kupffer et les macrophages alv olaires, proviennent du sac vitellin ou du foie f tal tr s t t dans l'embryogen se, peuplent les tissus, restent pendant de longues p riodes, et sont reconstitu s principalement par la prolif ration des cellules r sidentes. Il existe deux voies principales d'activation des macrophages, appel es classiques et alternatives ( Fig. 3.19 ). Laquelle de ces deux voies est emprunt e par un macrophage donn d pend de la nature des signaux d'activation. L'activation classique des macrophages peut tre induite par des produits microbiens tels que l'endotoxine, qui engagent les TLR et d'autres capteurs, et par des signaux d riv s des lymphocytes T, Macrophages activ s dans l'inflammation Macrophages dans la peau, le tractus intestinalMacrophages tissulaires r sidents Jaune (cellules de Kupffer, macrophages alv olaires, microglie du sac, etc.) Prog niteur dans le sac vitellin, foie f tal Fig. 3.18 Maturation des phagocytes mononucl aires. (A) Au cours des r actions inflammatoires, la majorit des macrophages tissulaires sont d riv s de pr curseurs h matopo tiques. Certains macrophages tissulaires r sidents longue dur e de vie sont d riv s de pr curseurs embryonnaires qui peuplent les tissus au d but du d veloppement. (B) La morphologie d'un monocyte et d'un macrophage activ . Ligands TLR, ROS, NO, IL-10, enzymes lysosomiques TGF- IL-1, TNF, IL-12, IL-6, chimiokines Effets anti-inflammatoires, r paration des plaies, fibrose Fig. 3.19 Activation classique et alternative des macrophages. Diff rents stimuli activent les monocytes/macrophages pour se d velopper en populations fonctionnellement distinctes. Les macrophages activ s de mani re classique sont induits par des produits microbiens et des cytokines, en particulier l'IFN- . Ils phagocytent et d truisent les microbes et les tissus morts et peuvent potentialiser les r actions inflammatoires. Alternativement, les macrophages activ s sont induits par d'autres
Robbins et Cotran. Pathologie générale	cytokines et jouent un r le important dans la r paration des tissus et la r solution de l'inflammation. important la cytokine IFN- , dans les r ponses immunitaires. Les macrophages activ s de mani re classique ( galement appel s M1) produisent du NO et des ROS et r gulent la hausse les enzymes lysosomales, ce qui am liore leur capacit tuer les organismes ing r s et s cr ter des cytokines qui stimulent l'inflammation. Ces macrophages jouent un r le important dans la d fense de l'h te contre les microbes et dans de nombreuses r actions inflammatoires. L'activation alternative des macrophages est induite par des cytokines autres que l'IFN- , telles que l'IL-4 et l'IL-13, produites par les lymphocytes T et d'autres cellules. Ces macrophages ne sont pas activement microbicides ; au lieu de cela, la fonction principale des macrophages activ s alternativement (M2) est la r paration des tissus. Ils s cr tent des facteurs de croissance qui favorisent l'angiogen se, activent les fibroblastes et stimulent la synth se de collag ne. Il semble plausible qu'en r ponse la plupart des stimuli nuisibles, la premi re voie d'activation soit la voie classique, con ue pour d truire les agents incrimin s, et qu'elle soit suivie d'une activation alternative, qui initie la r paration tissulaire. Cependant, une s quence aussi pr cise n'est pas bien document e dans la plupart des r actions inflammatoires. De plus, bien que le concept de macrophages M1 et M2 fournisse un cadre utile pour comprendre l'h t rog n it des macrophages, de nombreuses autres sous-populations ont t d crites et les sous-ensembles M1 et M2 ne sont pas fixes. Les produits des macrophages activ s liminent les agents nocifs tels que les microbes et initient le processus de r paration, mais sont galement responsables d'une grande partie des l sions tissulaires dans l'inflammation chronique. Plusieurs fonctions des macrophages sont essentielles au d veloppement et la persistance de l'inflammation chronique et des l sions tissulaires qui l'accompagnent. Les macrophages s cr tent des m diateurs de l'inflammation, tels que des cytokines (TNF, IL-1, chimiokines et autres) et des eicosano des. Ainsi, les macrophages sont essentiels l'initiation et la propagation des r actions inflammatoires. Les macrophages pr sentent des antig nes aux lymphocytes T et r pondent aux signaux des lymphocytes T, cr ant ainsi une boucle de r troaction essentielle la d fense contre de nombreux microbes par les r ponses immunitaires m diation cellulaire. Ces interactions sont d crites plus en d tail dans la discussion sur le r le des lymphocytes dans l'inflammation chronique, plus loin dans ce chapitre, et plus en d tail dans le chapitre 5 o l'immunit m diation cellulaire est consid r e. Leur arsenal impressionnant de m diateurs fait des macrophages de puissants alli s dans la d fense de l'organisme contre les envahisseurs ind sirables, mais le m me armement peut galement induire une destruction consid rable des tissus lorsque les macrophages sont activ s de mani re inappropri e ou excessive. C'est cause de ces activit s des macrophages que la destruction des tissus est l'une des caract ristiques de l'inflammation chronique. Dans certains cas, si l'irritant est limin , les macrophages finissent par dispara tre (soit en mourant, soit en se frayant un chemin via les lymphatiques dans les ganglions lymphatiques). Chez d'autres, l'accumulation de macrophages persiste, la suite d'un recrutement continu partir de la circulation et d'une prolif ration locale au site de l'inflammation. R le des lymphocytes Les microbes et autres antig nes environnementaux activent les lymphocytes T et B, qui amplifient et propagent l'inflammation chronique. Bien que la fonction principale de ces lymphocytes soit d' tre les m diateurs de l'immunit adaptative, qui assure la d fense contre les agents pathog nes infectieux (Chapitre 5), ces cellules sont souvent pr sentes dans l'inflammation chronique et, lorsqu'elles sont activ es, l'inflammation a tendance tre persistante et s v re. Certaines des r actions inflammatoires chroniques les plus fortes, telles que l'inflammation granulomateuse, d crites plus loin, d pendent des r ponses lymphocytaires. Les lymphocytes peuvent tre la population dominante dans l'inflammation chronique observ e dans les maladies auto-immunes et autres maladies d'hypersensibilit . En raison de leur capacit s cr ter des cytokines, les lymphocytes T CD4+ favorisent l'inflammation et influencent la nature de la r action inflammatoire. Ces lymphocytes T amplifient consid rablement la r action inflammatoire pr coce induite par la reconnaissance des microbes et des cellules mortes dans le cadre de la r ponse immunitaire inn e. Il existe trois sous-ensembles de lymphocytes T CD4+ qui s cr tent diff rentes cytokines et provoquent diff rents types d'inflammation. Les cellules TH1 produisent la cytokine IFN- , qui active les macrophages par la voie
Robbins et Cotran. Pathologie générale	classique. Les cellules TH2 s cr tent l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-13, qui recrutent et activent les osinophiles et sont responsables de la voie alternative d'activation des macrophages. Les cellules TH17 s cr tent de l'IL-17 et d'autres cytokines, qui induisent la s cr tion de chimiokines responsables du recrutement des neutrophiles dans la r action. Les cellules TH1 et TH17 sont toutes deux impliqu es dans la d fense contre de nombreux types de bact ries et de virus et dans les maladies auto-immunes. Les cellules TH2 sont importantes dans la d fense contre les parasites helminthiques et dans l'inflammation allergique. Ces http://ebooksmedicine.net de lymphocytes T (p. ex., IL-12, IL-6, IL-23) Macrophage lymphocytaire activ activ (TH1, TH17) Pr sente l'antig ne aux lymphocytes T Les sous-ensembles de chimiokines TNF, IL-17, IL-1, TNF et leurs fonctions sont d crits plus en d tail au chapitre 5. Les lymphocytes et les macrophages interagissent de mani re bidirectionnelle, et ces interactions jouent un r le important dans la propagation de l'inflammation chronique ( Fig. 3.20 ). Les macrophages pr sentent des antig nes aux lymphocytes T, expriment des mol cules membranaires (appel es costimulateurs) qui activent les lymphocytes T et produisent des cytokines (IL-12 et autres) qui stimulent galement les r ponses des lymphocytes T (Chapitre 5). Les lymphocytes T activ s, leur tour, produisent des cytokines, d crites pr c demment, qui recrutent et activent les macrophages, favorisant ainsi une meilleure pr sentation de l'antig ne et la s cr tion de cytokines. Le r sultat est un cycle de r actions cellulaires qui alimentent et entretiennent l'inflammation chronique. Des lymphocytes B activ s et des plasmocytes producteurs d'anticorps sont souvent pr sents sur les sites d'inflammation chronique. Les anticorps peuvent tre sp cifiques des antig nes trangers ou du soi persistants dans le site inflammatoire ou contre des composants tissulaires alt r s. Cependant, la sp cificit et m me l'importance des anticorps dans la plupart des troubles inflammatoires chroniques ne sont pas claires. Dans certaines r actions inflammatoires chroniques, les lymphocytes accumul s, les cellules pr sentatrices d'antig nes et les plasmocytes se regroupent pour former des structures lympho des ressemblant aux follicules trouv s dans les ganglions lymphatiques. On les appelle organes lympho des tertiaires ; ce type d'organogen se lympho de est souvent observ dans la synoviale des patients atteints de polyarthrite rhumato de de longue date, dans la thyro de dans la thyro dite de Hashimoto et dans la muqueuse gastrique dans le cadre d'une infection Helicobacter pylori. Il a t postul que la formation locale d'organes lympho des peut perp tuer la r action immunitaire, mais l'importance de ces structures n'est pas tablie. D'autres types de cellules peuvent tre pro minents dans l'inflammation chronique induite par des stimuli particuliers. Les osinophiles sont abondants dans les r actions immunitaires m di es par les IgE et dans les infections parasitaires ( Fig. 3.21 ). Leur recrutement est pilot par des mol cules d'adh sion similaires celles utilis es par les neutrophiles, et par des chimiokines sp cifiques (par exemple, l' otaxine) d riv es des leucocytes et des cellules pith liales. Les osinophiles ont des granules qui contiennent une prot ine de base majeure, une prot ine hautement cationique qui est toxique pour les parasites mais qui blesse galement les cellules pith liales de l'h te. C'est pourquoi les osinophiles sont b n fiques dans le contr le des infections parasitaires, mais contribuent galement aux l sions tissulaires dans les r actions immunitaires telles que les allergies (chapitre 5). Les mastocytes sont largement distribu s dans les tissus conjonctifs et participent aux r actions inflammatoires aigu s et chroniques. Les mastocytes proviennent de pr curseurs dans la moelle osseuse. Ils pr sentent de nombreuses similitudes avec les basophiles circulants, mais ils ne proviennent pas des basophiles, sont r sidents des tissus et jouent donc un r le plus important dans les r actions inflammatoires des tissus que les basophiles. Les mastocytes (et les basophiles) expriment leur surface le r cepteur Fc RI, qui se lie la partie Fc de l'anticorps IgE. Dans les r actions d'hypersensibilit imm diates, les IgE li es aux r cepteurs Fc des mastocytes reconnaissent sp cifiquement l'antig ne et, en r ponse, les cellules d granulent et lib rent des m diateurs, tels que l'histamine et les prostaglandines (Chapitre 5). Ce type de r ponse se produit lors de r actions allergiques des aliments, au venin d'insecte ou des m dicaments, parfois avec des r sultats catastrophiques (par exemple, un choc anaphylactique). Les mastocytes sont galement pr sents dans les r actions inflammatoires chroniques, et parce qu'ils s cr tent un Fig. 3.21 Un foyer d'inflammation contenant de nombreux osinophiles. pl tho
Robbins et Cotran. Pathologie générale	re de cytokines, ils peuvent favoriser les r actions inflammatoires. Bien que les neutrophiles soient caract ristiques de l'inflammation aigu , de nombreuses formes d'inflammation chronique, qui durent des mois, continuent de pr senter un grand nombre de neutrophiles, induits soit par des microbes persistants, soit par des cytokines et d'autres m diateurs produits par les macrophages activ s et les lymphocytes T. Dans l'infection bact rienne chronique de l'os (ost omy lite), un exsudat neutrophile peut persister pendant plusieurs mois. Les neutrophiles jouent galement un r le important dans les dommages chroniques induits dans les poumons par le tabagisme et d'autres stimuli irritants (chapitre 13). Ce mod le d'inflammation a t qualifi d'aigu sur chronique. L'inflammation granulomateuse est une forme d'inflammation chronique caract ris e par des collections de macrophages activ s, souvent avec des lymphocytes T, et parfois associ e une n crose centrale. Les macrophages activ s peuvent d velopper un cytoplasme abondant et commencer ressembler des cellules pith liales, et sont appel s cellules pith lio des. Certains macrophages activ s peuvent fusionner, formant des cellules g antes multinucl es. La formation d'un granulome est une tentative cellulaire de contenir un agent incrimin difficile radiquer. Dans cette tentative, il y a souvent une forte activation des lymphocytes T conduisant l'activation des macrophages, ce qui peut causer des l sions aux tissus normaux. Il existe deux types de granulomes, qui diff rent par leur pathogen se. Les granulomes immunitaires sont caus s par une vari t d'agents capables d'induire une r ponse immunitaire persistante m di e par les lymphocytes T. Ce type de r ponse immunitaire produit des granulomes g n ralement lorsque l'agent incitatif ne peut pas tre facilement limin , comme un microbe persistant ou un antig ne soi. Dans de telles r ponses, les macrophages activent les lymphocytes T pour produire des cytokines, telles que l'IL-2, qui active d'autres lymphocytes T, perp tuant ainsi la r ponse, et l'IFN- , qui active les macrophages. Les granulomes corps trangers sont observ s en r ponse des corps trangers relativement inertes, en l'absence de r ponses immunitaires m di es par les lymphocytes T. En r gle g n rale, des granulomes corps tranger se forment autour de mat riaux tels que le talc (associ l'abus de drogues par voie intraveineuse), les sutures ou d'autres fibres suffisamment grandes pour emp cher la phagocytose par un macrophage mais qui ne sont pas immunog nes. Les cellules pith lio des et les cellules g antes sont appos es la surface du corps tranger. Le corps tranger peut g n ralement tre identifi au centre du granulome, en particulier s'il est observ avec une lumi re polaris e, dans laquelle il peut appara tre r fractaire. MORPHOLOGIE Dans les chantillons habituels de tissus color s l'H&E ( Fig. 3.22 ), les macrophages activ s dans les granulomes ont un cytoplasme granulaire rose avec des limites cellulaires indistinctes et sont appel s cellules pith lio des. Un collier de lymphocytes entoure les agr gats de macrophages pith lio des. Les granulomes plus anciens peuvent avoir un bord de fibroblastes et de tissu conjonctif. Fr quemment, mais pas toujours, des cellules g antes multinucl es de 40 50 m de diam tre se retrouvent dans les granulomes ; on les appelle cellules g antes de Langhans. Ils sont constitu s d'une grande masse de cytoplasme et de nombreux noyaux. Les granulomes associ s certains organismes infectieux (classiquement Mycobacterium tuberculosis) contiennent souvent une zone centrale de n crose. Grossi rement, cela a un aspect granuleux et fromage et est donc appel n crose cas euse. Au microscope, ce mat riau n crotique se pr sente sous la forme de d bris granulaires amorphes, sans structure, osinophiles, avec perte de d tails cellulaires. Les granulomes de la maladie de Crohn, de la sarco dose et des r actions des corps trangers ont tendance ne pas avoir de centres n crotiques et sont dits non cas ants. La cicatrisation des granulomes s'accompagne d'une fibrose qui peut tre tendue. Fig. 3.22 Granulome tuberculeux typique montrant une zone de n crose centrale entour e de plusieurs cellules g antes multinucl es, de cellules pith lio des et de lymphocytes. Les granulomes sont rencontr s dans certains tats pathologiques sp cifiques ; La reconnaissance du profil granulomateux est importante en raison du nombre limit d'affections (dont certaines mettent la vie en danger) qui la causent ( Tableau 3.9 ). Dans le cadre de r ponses persistantes des lymphocytes T certains microbes (par exemple, M. tuberculosis, Treponema pallidum ou des champignons), les cytokines d riv es des lymphocytes T sont responsables de l'activation chronique des macrophages et de la formation de granulomes. Les granulomes peuvent galement se d velopper dans certaines maladies inflammatoires m diation imm
Robbins et Cotran. Pathologie générale	unitaire, notamment la maladie de Crohn, qui est un type de maladie inflammatoire de l'intestin et une cause importante d'inflammation granulomateuse aux tats-Unis, et dans une maladie d' tiologie inconnue appel e sarco dose. La tuberculose est le prototype d'une maladie granulomateuse caus e par une infection et doit toujours tre exclue comme cause lorsque des granulomes sont identifi s. Dans cette maladie, le granulome est appel tubercule. Les profils morphologiques des diverses granulomatoses peuvent tre suffisamment diff rents pour permettre un diagnostic raisonnablement pr cis ( 3.9 ), mais il est toujours n cessaire d'identifier l'agent tiologique sp cifique par des colorations sp ciales pour les organismes (par exemple, les colorations acido-r sistantes pour les bacilles tuberculeux), par des m thodes de culture (par exemple, dans la tuberculose et les maladies fongiques), par des techniques mol culaires (par exemple, la r action en cha ne de la polym rase dans la tuberculose), et par des tudes s rologiques (p. ex., dans le cas de la syphilis). http://ebooksmedicine.net Tableau 3.9 Exemples de maladies avec inflammation granulomateuse Tuberculose Mycobacterium tuberculosis Granulome de Caseating (tubercule) : foyer de macrophages activ s (cellules pith lio des), bord de fibroblastes, lymphocytes, histiocytes, cellules g antes de Langhans occasionnelles ; n crose centrale avec d bris granulaires amorphes ; Bacilles acido-r sistants Syphilis Treponema pallidum Gumma : l sion microscopique tr s visible, enfermant la paroi des macrophages ; infiltrat de plasmocytes ; les cellules centrales sont n crotiques sans perte de contour cellulaire ; organismes difficiles identifier dans les tissus Sarco dose tiologie inconnue Granulomes non cas ateurs avec macrophages activ s abondants L'inflammation chronique est une r ponse prolong e de l'h te des stimuli persistants qui peuvent suivre une inflammation aigu non r solue ou tre chronique d s le d but. Elle est caus e par des microbes qui r sistent l' limination, des r ponses immunitaires contre les antig nes du soi et de l'environnement, et certaines substances toxiques (par exemple, la silice) ; est l'origine de nombreuses maladies m dicalement importantes. Il se caract rise par une inflammation coexistante, des l sions tissulaires, une tentative de r paration par cicatrisation et une r ponse immunitaire. L'infiltrat cellulaire se compose de macrophages, de lymphocytes, de plasmocytes et d'autres leucocytes. Elle est m di e par les cytokines produites par les macrophages et les lymphocytes (notamment les lymphocytes T) ; Les interactions bidirectionnelles entre ces cellules ont tendance amplifier et prolonger la r action inflammatoire. L'inflammation granulomateuse est un mod le morphologiquement sp cifique d'inflammation chronique induit par l'activation des lymphocytes T et des macrophages en r ponse un agent r sistant l' radication. L'inflammation, m me si elle est localis e, est associ e des r actions syst miques induites par les cytokines qui sont collectivement appel es r ponse en phase aigu . Toute personne qui a souffert d'une maladie bact rienne ou virale grave (p. ex., pneumonie ou grippe) a pr sent les manifestations syst miques d'une inflammation aigu . Ces changements sont des r actions des cytokines dont la production est stimul e par des produits bact riens tels que le LPS, l'ARN viral double brin et par d'autres stimuli inflammatoires. Les cytokines TNF, IL-1 et IL-6 sont des m diateurs importants de la r action en phase aigu ; d'autres cytokines, notamment les interf rons de type I, contribuent galement la r action. La r ponse en phase aigu consiste en plusieurs modifications cliniques et pathologiques : La fi vre, caract ris e par une l vation de la temp rature corporelle, g n ralement de 1 4 C, est l'une des manifestations les plus importantes de la r ponse en phase aigu , en particulier lorsque l'inflammation est associ e une infection. Les substances qui induisent la fi vre sont appel es pyrog nes. L'augmentation de la temp rature corporelle est caus e par les prostaglandines qui sont produites dans les cellules vasculaires et p rivasculaires de l'hypothalamus. Les produits bact riens, tels que le LPS (appel s pyrog nes exog nes), stimulent les leucocytes lib rer des cytokines telles que l'IL-1 et le TNF (appel s pyrog nes endog nes) qui augmentent les enzymes (cyclooxyg nases) qui convertissent l'acide arachadonique en prostaglandines. Dans l'hypothalamus, les prostaglandines, en particulier la PGE2, stimulent la production de neurotransmetteurs qui r initialisent le point de consigne de temp rature un niveau plus lev . Les AINS, y compris l'aspirine, r duisent la fi vre en inhibant la synth se des prostaglandines. Comment, et m me si, la fi vre contribue la r ponse protectrice de l'h te reste incertaine. Les prot ines en phase aigu sont des prot ines plasmatiques, princip
Robbins et Cotran. Pathologie générale	alement synth tis es dans le foie, dont les concentrations plasmatiques peuvent tre multipli es par plusieurs centaines dans le cadre de la r ponse des stimuli inflammatoires. Trois des prot ines les plus connues sont la prot ine C-r active (CRP), le fibrinog ne et la prot ine amylo de A s rique (SAA). La synth se de ces mol cules dans les h patocytes est stimul e par les cytokines. De nombreuses prot ines de phase aigu , telles que la CRP et la SAA, se lient aux parois cellulaires microbiennes, et elles peuvent agir comme des opsonines et fixer le compl ment. Le fibrinog ne se lie aux globules rouges et les fait former des amas (rouleaux) qui s dimentent plus rapidement l'unit de gravit que les globules rouges individuels. C'est la base de la mesure de la vitesse de s dimentation des rythrocytes en tant que test simple d'une r ponse inflammatoire caus e par n'importe quel stimulus. Les prot ines de la phase aigu ont des effets b n fiques lors de l'inflammation aigu , mais la production prolong e de ces prot ines (en particulier la SAA) dans les tats d'inflammation chronique peut, dans certains cas, provoquer une amylose secondaire (Chapitre 5). Des taux s riques lev s de CRP servent de marqueur d'un risque accru d'infarctus du myocarde chez les patients atteints de maladie coronarienne. On postule que l'inflammation des plaques d'ath roscl rose dans les art res coronaires pr dispose http://ebooksmedicine.net thrombose et l'infarctus ult rieur. Un autre peptide dont la production est augment e dans la r ponse en phase aigu est le peptide r gulateur de fer hepcidine. Des concentrations plasmatiques chroniquement lev es d'hepcidine r duisent la disponibilit du fer et sont responsables de l'an mie associ e l'inflammation chronique (chapitre 12). La leucocytose est une caract ristique fr quente des r actions inflammatoires, en particulier celles induites par des infections bact riennes. Le nombre de leucocytes grimpe g n ralement 15 000 ou 20 000 cellules/ml, mais il peut parfois atteindre des niveaux extraordinairement lev s de 40 000 100 000 cellules/ml. Ces l vations extr mes sont appel es r actions leuc miques, car elles sont similaires (et doivent tre distingu es) du nombre de globules blancs observ dans la leuc mie. La leucocytose se produit initialement en raison de la lib ration acc l r e de cellules du pool de r serve postmitotique de la moelle osseuse (caus e par les cytokines, y compris le TNF et l'IL-1) et est donc associ e une augmentation du nombre de neutrophiles immatures dans le sang, appel e d calage vers la gauche. L'infection prolong e induit galement la prolif ration de pr curseurs dans la moelle osseuse, caus e par une production accrue de facteurs de stimulation des colonies (LCR). Ainsi, si l'inflammation est maintenue, la production de leucocytes dans la moelle osseuse augmente, un effet qui compense g n ralement largement la perte de ces cellules dans la r action inflammatoire. (Voir aussi la discussion sur la leucocytose au chapitre 12.) La plupart des infections bact riennes induisent une augmentation du nombre de neutrophiles sanguins, appel e neutrophile. Les infections virales, telles que la mononucl ose infectieuse, les oreillons et la rougeole allemande, provoquent une augmentation absolue du nombre de lymphocytes (lymphocytose). Dans certaines allergies et infestations parasitaires, il y a une augmentation du nombre d' osinophiles sanguins, cr ant une osinophilie. Certaines infections (fi vre typho de et infections caus es par certains virus, rickettsies et certains protozoaires) sont associ es une diminution du nombre de globules blancs circulants (leucop nie). D'autres manifestations de la r ponse en phase aigu comprennent l'augmentation de la fr quence cardiaque et de la pression art rielle ; diminution de la transpiration, principalement en raison de la redirection du flux sanguin des lits vasculaires cutan s vers les lits vasculaires profonds, afin de minimiser la perte de chaleur travers la peau ; frissons (frissons), frissons (recherche de chaleur), anorexie, somnolence, et le malaise, probablement cause de l'action des cytokines sur les cellules c r brales. Dans les infections bact riennes s v res (septic mie), les grandes quantit s de bact ries et de leurs produits dans le sang stimulent la production d' normes quantit s de plusieurs cytokines, notamment le TNF et l'IL-1. Des taux sanguins lev s de cytokines provoquent des anomalies cliniques et pathologiques g n ralis es telles qu'une coagulation intravasculaire diss min e, un choc hypotenseur et des troubles m taboliques, notamment la r sistance l'insuline et l'hyperglyc mie. Cette triade clinique est connue sous le nom de choc septique ; elle est examin e plus en d tail au chapitre 4. Un syndrome similaire au choc septique peut survenir en tant que complication de troubles non infectieux, tels que des br lures graves, des traumatismes, une pancr atite et d'autres affecti
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ons graves. Collectivement, ces r actions sont appel es syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SIRS). Nous consid rons ensuite le processus de r paration, qui est une r ponse curative la destruction des tissus r sultant d'une inflammation ou d'autres causes. Fi vre : Les cytokines (TNF, IL-1) stimulent la production de PG dans l'hypothalamus Production de prot ines en phase aigu : prot ine C-r active, autres ; synth se stimul e par des cytokines (IL-6, autres) agissant sur les cellules h patiques Leucocytose : Les cytokines (LCR) stimulent la production de leucocytes partir de pr curseurs dans la moelle osseuse Dans certaines infections graves, choc septique : chute de la pression art rielle, coagulation intravasculaire diss min e, anomalies m taboliques ; induits par des niveaux lev s de TNF et d'autres cytokines Vue d'ensemble de la r paration tissulaire La capacit de r parer les dommages caus s par les agressions toxiques et l'inflammation est essentielle la survie d'un organisme. En fait, la r ponse inflammatoire aux microbes et aux tissus bless s sert non seulement liminer ces dangers, mais aussi mettre en mouvement le processus de r paration. La r paration des tissus endommag s se produit par deux types de r actions : la r g n ration par la prolif ration de cellules r siduelles (non bless es) et la maturation de cellules souches tissulaires, et le d p t de tissu conjonctif pour former une cicatrice ( Fig. 3.23 R g n ration. Certains tissus sont capables de remplacer les composants endommag s et de revenir une Blessure l g re et superficielle Blessure grave Fig. 3.23 M canismes de r paration tissulaire : r g n ration et formation de cicatrices. Apr s une blessure b nigne, qui endommage l' pith lium mais pas le tissu sous-jacent, la r solution se produit par r g n ration, mais apr s une blessure plus grave avec des dommages au tissu conjonctif, la r paration se fait par la formation de cicatrices. tat; Ce processus s'appelle la r g n ration. La r g n ration se produit par la prolif ration de cellules qui survivent la l sion et conservent la capacit de prolif rer, par exemple, dans l' pith lium de la peau et des intestins qui se divise rapidement, et dans certains organes parenchymateux, notamment le foie. Dans d'autres cas, les cellules souches tissulaires peuvent contribuer la restauration des tissus endommag s. Cependant, alors que les animaux inf rieurs tels que les salamandres et les poissons peuvent r g n rer des membres ou des appendices entiers, les mammif res ont une capacit limit e r g n rer les tissus et les organes endommag s, et seuls certains composants de la plupart des tissus sont capables de se restaurer compl tement. D p t de tissu conjonctif (formation de cicatrices). Si les tissus l s s sont incapables de La restitution, ou si les structures de soutien du tissu sont gravement endommag es, la r paration se produit par la mise en place de tissu conjonctif (fibreux), un processus qui peut entra ner la formation d'une cicatrice. Bien que la cicatrice fibreuse ne soit pas normale, elle offre une stabilit structurelle suffisante pour que le tissu bless soit g n ralement capable de fonctionner. Le terme fibrose est le plus souvent utilis pour d crire le d p t important de collag ne qui se produit dans les poumons, le foie, les reins et d'autres organes la suite d'une inflammation chronique, ou dans le myocarde apr s une n crose isch mique tendue (infarctus). Si la fibrose se d veloppe dans un espace tissulaire occup par un exsudat inflammatoire, on parle d'organisation (comme dans l'organisation de la pneumonie affectant le poumon). Apr s de nombreux types de blessures courantes, la r g n ration et la formation de cicatrices contribuent des degr s divers la r paration finale. Les deux processus impliquent la prolif ration de diverses cellules et des interactions troites entre les cellules et la matrice extracellulaire (MEC). Nous discutons d'abord des m canismes g n raux de la prolif ration cellulaire et de la r g n ration, puis des principales caract ristiques de la r g n ration et de la cicatrisation par la formation de cicatrices, et concluons par une description de la cicatrisation des plaies cutan es et de la fibrose (cicatrisation) dans les organes parenchymateux comme illustrations du processus de r paration. La r g n ration des cellules et des tissus l s s implique la prolif ration cellulaire, qui est entra n e par des facteurs de croissance et d pend de mani re critique de l'int grit de la matrice extracellulaire, ainsi que par le d veloppement de cellules matures partir de cellules souches. Avant de d crire des exemples de r paration par r g n ration, nous abordons le contr le de la prolif ration cellulaire dans ce processus. Les principes g n raux de la prolif ration cellulaire ont t r sum s au chapitre 1. Prolif ration cellulaire : signaux et m canismes de contr le Plusieurs types de cellules prolif rent lors
Robbins et Cotran. Pathologie générale	de la r paration des tissus. Il s'agit notamment des restes du tissu bless (qui tentent de restaurer la structure normale), des cellules endoth liales vasculaires (pour cr er de nouveaux vaisseaux qui fournissent les nutriments n cessaires au processus de r paration) et des fibroblastes (la source du tissu fibreux qui forme la cicatrice pour combler les d fauts qui ne peuvent pas tre corrig s par la r g n ration). La capacit des tissus se r parer est d termin e, en partie, par leur capacit prolif rative intrins que. Dans certains tissus (parfois appel s tissus labiles), les cellules sont constamment perdues et doivent tre continuellement remplac es par de nouvelles cellules d riv es de cellules souches tissulaires et de prog niteurs immatures prolif ration rapide. Ces types de tissus comprennent les cellules h matopo tiques de la moelle osseuse et de nombreux pith liums de surface, tels que les couches basales de l' pith lium squameux de la peau, de la cavit buccale, du vagin et du col de l'ut rus ; l' pith lium cubo de des canaux drainant les organes exocrines (p. ex., glandes salivaires, pancr as, voies biliaires) ; l' pith lium cylindrique du tractus gastro-intestinal, de l'ut rus et des trompes de Fallope ; et l' pith lium transitionnel des voies urinaires. Ces tissus peuvent facilement se r g n rer apr s une blessure tant que le pool de cellules souches est pr serv . D'autres tissus (appel s tissus stables) sont constitu s de cellules qui sont normalement au stade G0 du cycle cellulaire et qui ne prolif rent donc pas, mais ils sont capables de se diviser en r ponse une blessure ou une perte de masse tissulaire. Ces tissus comprennent le parenchyme de la plupart des organes solides, tels que le foie, les reins et le pancr as. Les cellules endoth liales, les fibroblastes et les cellules musculaires lisses sont galement normalement au repos, mais peuvent prolif rer en r ponse aux facteurs de croissance, une r action particuli rement importante dans la cicatrisation des plaies. Certains tissus (appel s tissus permanents) sont constitu s de cellules non prolif ratives diff renci es en phase terminale, telles que la majorit des neurones et des cellules du muscle cardiaque. Les l sions de ces tissus sont irr versibles et entra nent une cicatrice, car les cellules ne peuvent pas se r g n rer. Les cellules musculaires squelettiques sont g n ralement consid r es comme non divis es, mais les cellules satellites attach es la gaine endomysiale fournissent une certaine capacit de r g n ration pour le muscle. La prolif ration cellulaire est entra n e par des signaux fournis par les facteurs de croissance et la matrice extracellulaire. De nombreux facteurs de croissance diff rents ont t d crits, dont certains agissent sur plusieurs types de cellules, tandis que d'autres sont sp cifiques un type de cellule (chapitre 1). Les facteurs de croissance sont g n ralement produits par des cellules situ es proximit du site des dommages. Les sources les plus importantes de ces facteurs de croissance sont les macrophages qui sont activ s par la l sion tissulaire, Mais les cellules pith liales et stromales produisent galement certains de ces facteurs. Plusieurs facteurs de croissance se lient aux prot ines ECM et sont pr sents sur le site de la l sion tissulaire des concentrations lev es. Tous les facteurs de croissance activent des voies de signalisation qui induisent finalement des changements dans l'expression des g nes qui conduisent les cellules tout au long du cycle cellulaire et soutiennent la biosynth se des mol cules et des organites n cessaires la division cellulaire (Chapitre 1). En plus de r pondre aux facteurs de croissance, les cellules utilisent les int grines pour se lier aux prot ines ECM, et les signaux des int grines peuvent galement stimuler la prolif ration cellulaire. Dans le processus de r g n ration, la prolif ration des cellules r siduelles est compl t e par le d veloppement de cellules matures partir de cellules souches. Dans le chapitre 1, nous avons pr sent les principaux types de cellules souches. Chez l'adulte, les cellules souches les plus importantes pour la r g n ration apr s une blessure sont les cellules souches tissulaires. Ces cellules souches vivent dans des niches sp cialis es, et on pense que les l sions d clenchent des signaux dans ces niches qui activent les cellules souches quiescentes pour prolif rer et se diff rencier en cellules matures qui repeuplent le tissu bless . M canismes de r g n ration tissulaire L'importance de la r g n ration dans le remplacement des tissus l s s varie selon les types de tissus et la gravit de la blessure. Dans les pith liums du tractus intestinal et de la peau, les cellules l s es sont rapidement remplac es par la prolif ration de cellules r siduelles et la diff renciation des cellules d riv es de cellules souches tissulaires, condition que la membrane basale sous-jacente soit intacte. Les cellules pith
Robbins et Cotran. Pathologie générale	liales r siduelles produisent les facteurs de croissance impliqu s dans ces processus. Les cellules nouvellement g n r es migrent pour combler le d faut cr par la blessure, et l'int grit des tissus est restaur e ( Fig. 3.23 http://ebooksmedicine.net La r g n ration tissulaire peut se produire dans les organes parenchymateux dont les cellules sont capables de prolif rer, mais l'exception du foie, il s'agit g n ralement d'un processus limit . Le pancr as, les glandes surr nales, la thyro de et les poumons ont une certaine capacit de r g n ration. L'ablation chirurgicale d'un rein provoque dans le rein restant une r ponse compensatoire qui consiste la fois en une hypertrophie et une hyperplasie des cellules du canal proximal. Les m canismes sous-jacents cette r ponse ne sont pas compris, mais ils impliquent probablement la production locale de facteurs de croissance et les interactions des cellules avec l'ECM. L'extraordinaire capacit du foie se r g n rer en a fait un mod le pr cieux pour l' tude de ce processus, comme d crit ci-dessous. La restauration de l'architecture tissulaire normale ne peut se produire que si le tissu r siduel est structurellement intact, par exemple apr s une r section chirurgicale partielle du foie. En revanche, si l'ensemble du tissu est endommag par une infection ou une inflammation, la r g n ration est incompl te et s'accompagne de cicatrices. Par exemple, la destruction extensive du foie avec effondrement de la structure de la r ticule, comme cela se produit dans un abc s h patique, entra ne la formation de cicatrices m me si les cellules h patiques restantes ont la capacit de se r g n rer. Le foie humain a une capacit remarquable se r g n rer, comme en t moigne sa croissance apr s une h patectomie partielle, qui peut tre r alis e pour la r section tumorale ou pour la transplantation h patique d'un donneur vivant. L'image mythologique de la r g n ration du foie est la repousse du foie de Prom th e, qui tait mang chaque jour par un aigle envoy par Zeus en punition pour avoir vol le secret du feu, et repoussait chaque nuit. La r alit , bien que moins dramatique, n'en est pas moins impressionnante. La r g n ration du foie se produit par deux m canismes principaux : la prolif ration des h patocytes restants et le repeuplement partir de cellules prog nitrices. Le m canisme qui joue le r le dominant d pend de la nature de la blessure. Prolif ration d'h patocytes apr s une h patectomie partielle. Chez l'homme, la r section de jusqu' 90 % du foie peut tre corrig e par la prolif ration des h patocytes r siduels. Ce processus est pilot par des cytokines telles que l'IL-6 produites par les cellules de Kupffer et par des facteurs de croissance tels que le facteur de croissance des h patocytes (HGF) produit par de nombreux types de cellules. R g n ration h patique partir de cellules prog nitrices. Dans les situations o la capacit prolif rative des h patocytes est alt r e, comme apr s une l sion h patique chronique ou une inflammation, les cellules prog nitrices du foie contribuent la repopulation. Chez les rongeurs, ces cellules prog nitrices ont t appel es cellules ovales en raison de la forme de leurs noyaux. Certaines de ces cellules prog nitrices r sident dans des niches sp cialis es appel es canaux de Hering, o les canalicules biliaires se connectent des canaux biliaires plus grands. Les signaux qui entra nent la prolif ration des cellules prog nitrices et leur diff renciation en h patocytes matures font l'objet d' tudes actives. Diff rents tissus sont constitu s de cellules en division continue ( pith liums, tissus h matopo tiques), de cellules normalement quiescentes capables de prolif rer (la plupart des organes parenchymateux) et de cellules non divis es (neurones, muscle squelettique et cardiaque). La capacit de r g n ration d'un tissu d pend du potentiel prolif ratif de ses cellules constitutives. La prolif ration cellulaire est contr l e par le cycle cellulaire et est stimul e par les facteurs de croissance et les interactions des cellules avec la matrice extracellulaire. La r g n ration du foie est un exemple classique de r paration par r g n ration. Elle est d clench e par des cytokines et des facteurs de croissance produits en r ponse la perte de masse h patique et l'inflammation. Dans diff rentes situations, la r g n ration peut se produire par la prolif ration des h patocytes survivants ou le repeuplement partir de cellules prog nitrices. Si la r paration ne peut pas tre accomplie par la r g n ration seule, elle se produit par le remplacement des cellules l s es par du tissu conjonctif, conduisant la formation d'une cicatrice, ou par une combinaison de r g n ration de certaines cellules r siduelles et de formation de cicatrices. Comme nous l'avons vu pr c demment, la cicatrisation peut se produire si la l sion tissulaire est grave ou chronique et entra ne des dommages aux cellules parenchymateuses et aux pith liums a
Robbins et Cotran. Pathologie générale	insi qu' la structure du tissu conjonctif, ou si les cellules non divis es sont endommag es. Contrairement la r g n ration, qui implique la restitution des composants tissulaires, la formation de cicatrices est une r ponse qui r pare plut t que de restaurer le tissu. Le terme cicatrice est le plus souvent utilis en relation avec la cicatrisation des plaies cutan es, mais peut galement tre utilis pour d crire le remplacement des cellules parenchymateuses de n'importe quel tissu par le collag ne, comme dans le c ur apr s un infarctus du myocarde. La r paration par d p t de tissu conjonctif consiste en une s rie d' tapes s quentielles qui suivent une l sion tissulaire ( Fig. 3.24 Dans les minutes qui suivent la blessure, un bouchon h mostatique compos de plaquettes (chapitre 4) se forme, ce qui arr te les saignements et fournit un chafaudage pour l'infiltration des cellules inflammatoires. Inflammation. Cette tape comprend les r ponses inflammatoires aigu s et chroniques typiques. Les produits de d gradation de l'activation du compl ment, les chimiokines lib r es par les plaquettes activ es et d'autres m diateurs produits sur le site de la l sion fonctionnent comme des agents chimiotactiques pour recruter les neutrophiles, puis les monocytes au cours des 6 48 heures suivantes. Comme d crit pr c demment, ces cellules inflammatoires liminent les agents incrimin s, tels que les microbes qui peuvent avoir p n tr par la plaie, et liminent les d bris. Les macrophages sont les acteurs cellulaires centraux dans le processus de r paration : les macrophages M1 liminent les microbes et les tissus n crotiques et favorisent l'inflammation dans une boucle de r troaction positive, et les macrophages M2 produisent des facteurs de croissance qui stimulent la prolif ration de nombreux types de cellules lors de l' tape suivante de la r paration. Au fur et mesure que les agents nocifs et les cellules n crotiques sont limin s, les http://ebooksmedicine.net Fig. 3.24 Etapes de r paration par formation de cicatrices : cicatrisation d'une plaie importante de la peau. C'est un exemple de gu rison par seconde intention. (A) Bouchon h mostatique et inflammation. (B) Prolif ration des cellules pith liales ; Formation de tissu de granulation par la croissance des vaisseaux et la prolif ration des fibroblastes. (C) Remodelage pour produire la cicatrice fibreuse. l'inflammation se r sout ; La fa on dont cette flamme inflammatoire s' teint dans la plupart des situations de blessure n'est pas encore bien d finie. Prolif ration cellulaire. Au cours de l' tape suivante, qui prend jusqu' 10 jours, plusieurs types de cellules, y compris les cellules pith liales, les cellules endoth liales et autres cellules vasculaires, ainsi que les fibroblastes, prolif rent et migrent pour fermer la plaie maintenant propre. Chaque type de cellule remplit des fonctions uniques. Les cellules pith liales r agissent aux facteurs de croissance produits localement et migrent sur la plaie pour la recouvrir. Les cellules endoth liales et autres cellules vasculaires prolif rent pour former de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus connu sous le nom d'angiogen se. En raison de l'importance de ce processus dans les r ponses physiologiques de l'h te et dans de nombreuses conditions pathologiques, il est d crit plus en d tail plus loin. Les fibroblastes prolif rent et migrent vers le site de la blessure et d posent des fibres de collag ne qui forment la cicatrice. La combinaison de fibroblastes prolif rants, de tissu conjonctif l che, de nouveaux vaisseaux sanguins et de cellules inflammatoires chroniques dispers es forme un type de tissu unique la cicatrisation des plaies et appel tissu de granulation. Ce terme d rive de son aspect grossier rose, doux et granuleux, comme celui que l'on voit sous la cro te d'une plaie cutan e. Remodelage. Le tissu conjonctif qui a t d pos par les fibroblastes est r organis pour produire la cicatrice fibreuse stable. Ce processus commence 2 3 semaines apr s la blessure et peut se poursuivre pendant des mois ou des ann es. La cicatrisation des plaies cutan es peut tre class e en deux cat gories : la cicatrisation par premi re intention (union primaire), qui se r f re la r g n ration pith liale avec une cicatrisation minimale, comme dans les incisions chirurgicales bien appos es, et la cicatrisation par seconde intention (union secondaire), qui se r f re des plaies plus grandes qui gu rissent par une combinaison de r g n ration et de cicatrisation. tant donn que les processus fondamentaux impliqu s dans les deux types de cicatrisation des plaies repr sentent un continuum allant de la r g n ration la cicatrisation, nous ne faisons pas cette distinction dans notre discussion des v nements cl s de la r paration des tissus. L'angiogen se est le processus de d veloppement de nouveaux vaisseaux sanguins partir de vaisseaux existants. Il est essentiel dans la gu rison des sites de bless
Robbins et Cotran. Pathologie générale	ure, dans le d veloppement des circulations collat rales aux sites d'isch mie et pour permettre aux tumeurs d'augmenter en taille au-del des contraintes de leur apport sanguin d'origine. Beaucoup de travaux ont t faits pour comprendre les m canismes de l'angiogen se, et des th rapies ont t d velopp es soit pour augmenter le processus (par exemple, pour am liorer le flux sanguin vers un c ur ravag par l'ath roscl rose coronarienne), soit pour l'inhiber (pour frustrer la croissance tumorale ou bloquer la croissance des vaisseaux pathologiques, comme dans la d g n rescence maculaire humide de l' il). L'angiogen se consiste faire germer de nouveaux vaisseaux partir de vaisseaux existants et comprend les tapes suivantes ( Fig. 3.25 Vasodilatation en r ponse au NO et augmentation de la perm abilit induite par le VEGF S paration des p ricytes de la surface abluminale et rupture de la membrane basale pour permettre la formation d'une germination vasculaire Migration des cellules endoth liales vers la zone de l sion tissulaire Prolif ration des cellules endoth liales juste derri re le front avant ( pointe ) des cellules migratrices Recrutement de cellules p riendoth liales (p ricytes pour les petits capillaires et cellules musculaires lisses pour les gros vaisseaux) pour former le vaisseau mature Suppression de la prolif ration et de la migration endoth liales et d p t de la membrane basale Il a t sugg r que les cellules prog nitrices endoth liales sont pr sentes dans la moelle osseuse et peuvent tre recrut es pour favoriser la formation de nouveaux vaisseaux. Cependant, ces cellules jouent probablement un r le mineur, voire aucun, dans l'angiogen se associ e la cicatrisation de la plupart des plaies. Cellule leader ( pointe ) (VEGF, NotchFormation d'un nouveau vaisseau ECM Recrutement des p ricytes Allongement de la tige vasculaire Fig. 3.25 Angiogen se. Dans la r paration tissulaire, l'angiogen se se produit principalement par la germination de nouveaux vaisseaux. Les tapes du processus et les principaux signaux en jeu sont illustr s. Le vaisseau nouvellement form se joint d'autres vaisseaux (non illustr s) pour former le nouveau lit vasculaire. Le processus d'angiogen se implique plusieurs voies de signalisation, des interactions cellule-cellule, des prot ines ECM et des enzymes tissulaires. Facteurs de croissance. Les VEGF, principalement le VEGF-A (Chapitre 1), stimulent la fois la migration et la prolif ration des cellules endoth liales, initiant ainsi le processus de germination capillaire dans l'angiogen se. Il favorise la vasodilatation en stimulant la production de NO et contribue la formation de la lumi re vasculaire. Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), principalement FGF-2, stimulent la prolif ration des cellules endoth liales. Ils favorisent galement la migration des macrophages et des fibroblastes vers la zone endommag e et stimulent la migration des cellules pith liales pour couvrir les plaies pidermiques. Les vaisseaux nouvellement form s doivent tre stabilis s par le recrutement de p ricytes et de cellules musculaires lisses et par le d p t de tissu conjonctif. De multiples facteurs de croissance, y compris le PDGF et le TGF- , participent probablement au processus de stabilisation : le PDGF recrute des cellules musculaires lisses et le TGF- supprime la prolif ration et la migration endoth liales, et am liore la production de prot ines ECM. Signalisation encoche. Gr ce la diaphonie avec le VEGF, la voie de signalisation Notch r gule la germination et la ramification de nouveaux vaisseaux et garantit ainsi que les nouveaux vaisseaux form s ont l'espacement appropri pour alimenter efficacement le tissu cicatrisant en sang. Les prot ines ECM participent au processus de germination des vaisseaux dans l'angiogen se, en grande partie par le biais d'interactions avec les r cepteurs de l'int grine des cellules endoth liales et en fournissant l' chafaudage pour la croissance des vaisseaux. Les enzymes de l'ECM, notamment les m talloprot inases matricielles (MMP), d gradent l'ECM pour permettre le remodelage et l'extension du tube vasculaire. Les vaisseaux nouvellement form s fuient en raison de jonctions interendoth liales incompl tes et parce que le VEGF, le facteur de croissance qui entra ne l'angiogen se, augmente la perm abilit vasculaire. Cette fuite explique en partie l' d me qui peut persister dans la cicatrisation des plaies longtemps apr s la disparition de la r ponse inflammatoire aigu . Activation des fibroblastes et d p t de tissu conjonctif La mise en place du tissu conjonctif se fait en deux tapes : (1) la migration et la prolif ration des fibroblastes dans le site de la l sion et (2) le d p t des prot ines ECM produites par ces cellules. Ces processus sont orchestr s par des cytokines et des facteurs de croissance produits localement, notamment le PDGF, le FGF-2 et le TGF- . Les principales sources de ces facteurs
Robbins et Cotran. Pathologie générale	sont les cellules inflammatoires, en particulier les macrophages activ s alternativement (M2) qui s'infiltrent dans les sites de l sion. En r ponse aux cytokines et aux facteurs de croissance, les fibroblastes p n trent dans la plaie par les bords et migrent vers le centre. Certaines de ces cellules peuvent se diff rencier en cellules appel es myofibroblastes, qui contiennent de l'actine musculaire lisse et ont une activit contractile accrue, et servent fermer la plaie en tirant ses marges vers le centre. Les fibroblastes et les myofibroblastes activ s augmentent galement leur activit synth tique et produisent des prot ines du tissu conjonctif, principalement du collag ne, qui est le principal composant de la cicatrice compl tement d velopp e. Le TGF- est la cytokine la plus importante pour la synth se et le d p t des prot ines du tissu conjonctif. Il est produit par la plupart des cellules du tissu de granulation, y compris les macrophages activ s alternativement. Les niveaux de TGF- dans les tissus sont principalement r gul s non pas par la transcription du g ne mais par l'activation post-transcriptionnelle du TGF- latent, le taux de s cr tion de la mol cule active et les facteurs de l'ECM, notamment les int grines, qui augmentent ou diminuent l'activit du TGF- . De plus, les microfibrilles constitu es de fibrilline r gulent galement la biodisponibilit du TGF- (Chapitre 6). Le TGF- stimule la migration et la prolif ration des fibroblastes, augmente la synth se de collag ne et de fibronectine et diminue la d gradation de l'ECM en inhibant les m talloprot inases. Le TGF- est impliqu non seulement dans la formation de cicatrices apr s une blessure, mais galement dans le d veloppement de la fibrose dans les poumons, le foie et les reins qui suit une inflammation chronique. Le TGF- a galement des effets anti-inflammatoires qui servent limiter et mettre fin aux r ponses inflammatoires. Pour ce faire, il inhibe la prolif ration des lymphocytes et l'activit des autres leucocytes. Au fur et mesure que la gu rison progresse, le nombre de fibroblastes prolif rants et de nouveaux vaisseaux diminue, mais les fibroblastes adoptent progressivement un ph notype plus synth tique, et donc il y a une augmentation du d p t d'ECM. La synth se de collag ne, en particulier, est n cessaire pour que la plaie en cicatrisation devienne forte et m caniquement stable. La synth se de collag ne par les fibroblastes commence t t dans la cicatrisation de la plaie (jours 3 5) et se poursuit pendant plusieurs semaines, selon la taille de la plaie. L'accumulation nette de collag ne d pend non seulement de l'augmentation de la synth se, mais aussi de la diminution de la d gradation du collag ne (discut e plus loin). Au fur et mesure que la cicatrice m rit, il y a une r gression vasculaire progressive, qui finit par transformer le tissu de granulation hautement vascularis en une cicatrice p le et largement avasculaire. http://ebooksmedicine.net Remodelage du tissu conjonctif Une fois la cicatrice form e, elle est remodel e pour augmenter sa force et la contracter. La force de la plaie augmente en raison de la r ticulation du collag ne et de l'augmentation de la taille des fibres de collag ne. De plus, il y a un changement du type de collag ne d pos , passant du collag ne de type III au d but de la r paration au collag ne de type I plus r sistant. Dans les plaies cutan es bien sutur es, la force peut retrouver 70 % 80 % de la peau normale en 3 mois. La contraction de la plaie est initialement caus e par les myofibroblastes, puis par la r ticulation des fibres de collag ne. Avec le temps, le tissu conjonctif se d grade et la cicatrice se r tr cit. La d gradation des collag nes et d'autres composants de la MEC est accomplie par une famille de m talloprot inases matricielles (MMP), appel es ainsi parce qu'elles d pendent des ions m talliques (par exemple, le zinc) pour leur activit enzymatique. Les MMP sont produites par divers types de cellules (fibroblastes, macrophages, neutrophiles, cellules synoviales et certaines cellules pith liales), et leur synth se et leur s cr tion sont r gul es par des facteurs de croissance, des cytokines et d'autres agents. Ils comprennent les collag nases interstitielles, qui clivent le collag ne fibrillaire (MMP-1, -2 et -3) ; les g latinases (MMP-2 et 9), qui d gradent le collag ne amorphe et la fibronectine ; et les strom lysines (MMP-3, -10 et -11), qui d gradent une vari t de constituants de la MEC, notamment les prot oglycanes, la laminine, la fibronectine et le collag ne amorphe. L' lastase des neutrophiles, la cathepsine G, la plasmine et d'autres prot inases s rine peuvent galement d grader la MEC, mais sont moins importantes dans le remodelage de la plaie que les MMP. De plus, les collag nases activ es peuvent tre rapidement inhib es par des inhibiteurs tissulaires sp cifiques des m talloprot inases (TIMP), produits par la plupart des cellules m senchymateus
Robbins et Cotran. Pathologie générale	es. Ainsi, un quilibre entre MMP et TIMPs r gule la taille et la nature de la cicatrice. Le tissu de granulation est caract ris par la prolif ration de fibroblastes et de nouveaux capillaires d licats paroi mince dans une matrice extracellulaire l che, souvent avec des cellules inflammatoires m lang es, principalement des macrophages ( Fig.3.26A ). Ce tissu envahit progressivement le site de la blessure ; La quantit de tissu de granulation qui se forme d pend de la taille du d ficit tissulaire cr par la plaie et de l'intensit de l'inflammation. La cicatrice ou la fibrose dans les tissus est compos e de fibroblastes en forme de fuseau en grande partie inactifs, de collag ne dense, de fragments de tissu lastique et d'autres composants de la MEC ( Fig. 3.26B ). Les pathologistes utilisent souvent des colorants sp ciaux pour identifier les diff rents constituants prot iques des cicatrices et des tissus fibreux. La coloration trichrome d tecte les fibres de collag ne et la coloration l' lastine identifie les fibres d licates de l' lastine, qui est le principal composant du tissu lastique souple. (Le trichrome contient en fait trois colorants d'o son nom qui colorent les globules rouges en orange, le rouge musculaire et le bleu collag ne.) Une autre prot ine de la matrice extracellulaire qui constitue le stroma du tissu conjonctif des organes normaux et qui est pr sente dans les cicatrices pr coces est la r ticuline, qui est compos e de collag ne de type III, et elle peut galement tre identifi e par une coloration sp ciale. La r paration par formation de cicatrices adopte progressivement un ph notype plus synth tique, et il y a donc une augmentation du d p t de MEC. Le collag ne adopte progressivement un ph notype plus synth tique, et il y a donc un d p t accru de MEC. La r paration se produit par d p t de tissu conjonctif et formation de cicatrices si le tissu bless n'est pas capable de se r g n rer ou si le cadre structurel est endommag et ne peut pas supporter la r g n ration. Fig. 3.26 (A) Tissu de granulation montrant de nombreux vaisseaux sanguins, un d me et une matrice extracellulaire l che contenant des cellules inflammatoires occasionnelles. Le collag ne est color en bleu par la coloration trichrome ; Un minimum de collag ne mature peut tre observ ce stade. (B) Coloration trichrome de la cicatrice mature, montrant du collag ne dense (color en bleu) et des canaux vasculaires dispers s. http://ebooksmedicine.net Les principales tapes de la r paration par cicatrisation sont la formation de caillots, l'inflammation, l'angiogen se et la formation de tissu de granulation, la migration et la prolif ration des fibroblastes, la synth se de collag ne et le remodelage du tissu conjonctif. Les macrophages sont essentiels pour orchestrer le processus de r paration, en liminant les agents incrimin s et en produisant des cytokines et des facteurs de croissance qui stimulent la prolif ration des types de cellules impliqu s dans la r paration. Le TGF- est un puissant agent fibrog ne ; Le d p t de MEC d pend de l' quilibre entre les agents fibrog nes, les m talloprot inases matricielles (MMP) qui dig rent la MEC et les inhibiteurs tissulaires des MMP (TIMP). La r paration des tissus peut tre alt r e par divers facteurs qui r duisent la qualit ou l'ad quation du processus de r paration. Les facteurs qui interf rent avec la cicatrisation peuvent tre extrins ques (p. ex., infection) ou intrins ques au tissu bless , et syst miques ou locaux : L'infection est l'une des causes les plus importantes de retard de gu rison ; Il prolonge l'inflammation et augmente potentiellement les l sions tissulaires locales. Le diab te est une maladie m tabolique qui compromet la r paration des tissus pour de nombreuses raisons (chapitre 24) et constitue une cause syst mique importante de cicatrisation anormale des plaies. L' tat nutritionnel a des effets profonds sur la r paration ; La malnutrition prot ique et la carence en vitamine C, par exemple, inhibent la synth se du collag ne et retardent la gu rison. Les glucocortico des (st ro des) ont des effets anti-inflammatoires bien document s, et leur administration peut entra ner de faibles cicatrices car ils inhibent la production de TGF- et diminuent la fibrose. Dans certains cas, cependant, les effets anti-inflammatoires des glucocortico des sont souhaitables. Par exemple, dans les infections corn ennes, des glucocortico des peuvent tre prescrits (avec des antibiotiques) pour r duire la probabilit d'opacit due au d p t de collag ne. Des facteurs m caniques tels qu'une pression locale accrue ou une torsion peuvent provoquer l' cartement des plaies (d hisce). Une mauvaise perfusion, r sultant soit de l'art rioscl rose et du diab te, soit d'un drainage veineux obstru (par exemple, dans les varices), nuit galement la gu rison. Les corps trangers tels que des fragments d'acier, de verre ou m me d'os entravent la gu rison. Le type et l'
Robbins et Cotran. Pathologie générale	tendue des l sions tissulaires affectent la r paration ult rieure. La restauration compl te ne peut se produire que dans les tissus compos s de cellules capables de prolif rer ; M me dans ce cas, des l sions tendues entra neront probablement une r g n ration incompl te des tissus et une perte au moins partielle de la fonction. Les l sions des tissus compos s de cellules non divis es doivent in vitablement entra ner des cicatrices ; C'est le cas de la cicatrisation d'un infarctus du myocarde. L'emplacement de la blessure et le caract re du tissu dans lequel la blessure se produit sont galement importants. Par exemple, dans le cas d'une inflammation survenant dans les espaces tissulaires (p. ex., cavit s pleurales, p riton ales, synoviales), de petits exsudats peuvent tre r sorb s et dig r s par les enzymes prot olytiques des leucocytes, ce qui entra ne la r solution de l'inflammation et la restauration de l'architecture tissulaire normale. Cependant, lorsque l'exsudat est trop gros pour tre compl tement r sorb , il subit une organisation, un processus au cours duquel le tissu de granulation se d veloppe dans l'exsudat et une cicatrice fibreuse finit par se former. Exemples cliniques de cicatrisation anormale et de cicatrisation Les complications de la r paration tissulaire peuvent r sulter d'anomalies dans l'un des composants de base du processus, notamment la formation d ficiente de cicatrices, la formation excessive des composants de r paration et la formation de contractures. D fauts de cicatrisation : plaies chroniques Ceux-ci sont observ s dans de nombreuses situations cliniques, en raison de facteurs locaux et syst miques. Voici quelques exemples courants. Fig. 3.27A ) se d veloppent le plus souvent chez les personnes g es la suite d'une hypertension veineuse chronique, qui peut tre caus e par des varices s v res ou une insuffisance cardiaque congestive. Les d p ts de pigment de fer (h mosid rine) sont courants, r sultant de la d gradation des globules rouges, et il peut y avoir une inflammation chronique qui l'accompagne. Ces ulc res ne gu rissent pas en raison d'un mauvais apport d'oxyg ne au site de l'ulc re. Fig. 3.27B ) se d veloppent chez les personnes atteintes d'ath roscl rose des art res p riph riques, en particulier associ e au diab te. L'isch mie entra ne une atrophie puis une n crose de la peau et des tissus sous-jacents. Ces l sions peuvent tre assez douloureuses. Fig. 3.27C ) sont des zones d'ulc ration cutan e et de n crose des tissus sous-jacents caus es par une compression prolong e des tissus contre un os, par exemple, chez les personnes g es alit es et immobiles pr sentant de nombreuses morbidit s. Les l sions sont caus es par une pression m canique et une isch mie locale. Fig. 3.27D ) affectent les membres inf rieurs, en particulier les pieds. La n crose tissulaire et l'incapacit gu rir sont le r sultat d'une maladie des petits vaisseaux provoquant une isch mie, une neuropathie, des anomalies m taboliques syst miques et des infections secondaires. Histologiquement, ces l sions sont caract ris es par une ulc ration pith liale ( Fig. 3.27E ) et un tissu de granulation tendu dans le derme sous-jacent ( Fig. 3.27F Dans certains cas, l' chec de la cicatrisation peut entra ner une d hiscence (rupture de la plaie). Bien que cela ne soit pas courant, cela se produit le plus souvent apr s une chirurgie abdominale et est le r sultat d'une augmentation de la pression abdominale, comme cela peut se produire avec des vomissements, une toux ou un il us. Une formation excessive des composants du processus de r paration peut donner lieu des cicatrices hypertrophiques et des ch lo des. L'accumulation de quantit s excessives de collag ne peut entra ner une cicatrice sur lev e connue sous le nom de cicatrice hypertrophique. Ceux-ci se d veloppent souvent rapidement et contiennent des myofibroblastes abondants, mais ils ont tendance r gresser sur plusieurs mois ( Fig. 3.28A ). Les cicatrices hypertrophiques se d veloppent g n ralement apr s une blessure thermique ou traumatique qui implique les couches profondes du derme. Si le tissu cicatriciel se d veloppe au-del des limites de la http://ebooksmedicine.net Fig. 3.27 Plaies chroniques illustrant des d fauts de cicatrisation. (A-D) Aspect externe des ulc res cutan s. r paration et r g n ration : m canismes, signalisation et traduction, Sci Transl Med 6:265, 2014.) (A) Ulc re veineux de la jambe ; (B) ulc re art riel, avec n crose tissulaire plus tendue ; (C) ulc re diab tique ; et (D) escarre. (E F) Aspect histologique d'un ulc re diab tique. (E) crat re d'ulc re ; (F) inflammation chronique et granulation (D'apr s Eming SA, Marge P, Tomique-Canic M : Tissu de la plaie. plaie d'origine et ne r gresse pas, on l'appelle ch lo de ( Fig. 3.28B ). Certains individus semblent tre pr dispos s la formation de ch lo des, en particulier ceux d'origine africaine. La granulation exub rante est une autre d viation de la c
Robbins et Cotran. Pathologie générale	icatrisation des plaies caract ris e par la formation de quantit s excessives de tissu de granulation, qui d passe du niveau de la peau environnante et bloque la r pith lialisation (ce processus a t appel , avec plus de ferveur litt raire, chair fi re). La granulation excessive doit tre limin e par caut risation ou excision chirurgicale pour permettre la restauration de la continuit pith liale. Rarement, les cicatrices incisionnelles ou les blessures traumatiques peuvent tre suivies d'une prolif ration exub rante de fibroblastes et d'autres l ments du tissu conjonctif qui peuvent, en fait, r appara tre apr s l'excision. Appel s desmo des ou fibromatoses agressives, ces n oplasmes se trouvent dans la zone grise des tumeurs b nignes et malignes de bas grade. La contraction de la plaie est une partie importante du processus normal de cicatrisation. Une exag ration de ce processus donne lieu une contracture et entra ne des d formations de la plaie et des tissus environnants. Les contractures sont particuli rement susceptibles de se d velopper sur les paumes, la plante des pieds et la face ant rieure du thorax. Les contractures sont couramment observ es apr s des br lures graves et peuvent compromettre le mouvement des articulations. Le terme fibrose est utilis pour d signer le d p t excessif de collag ne et d'autres composants de la MEC dans un tissu. Les termes cicatrice et fibrose peuvent tre utilis s de mani re interchangeable, mais la fibrose fait le plus souvent r f rence au d p t anormal de collag ne qui se produit dans les organes internes dans les maladies chroniques. Les m canismes de base de la fibrose sont les m mes que ceux de la formation de cicatrices dans la peau lors de la r paration des tissus. La fibrose est un processus pathologique induit par des stimuli nuisibles persistants tels que des infections chroniques et des r actions immunologiques, et est g n ralement associ e une perte de tissu ( Fig.3.29 ). Il peut tre responsable d'un dysfonctionnement important d'organes et m me d'une d faillance d'organes. Comme nous l'avons vu pr c demment, la principale cytokine impliqu e dans la fibrose est le TGF- . Les m canismes qui conduisent l'augmentation de l'activit du TGF- dans la fibrose n'est pas connue avec pr cision, mais la mort cellulaire par n crose ou apoptose et la production de ROS semblent tre des d clencheurs importants, quel que soit le tissu. Les cellules qui produisent du collag ne en r ponse la stimulation du TGF- peuvent varier en fonction du tissu. Dans la plupart des organes, comme les poumons et les reins, les myofibroblastes sont la principale source de collag ne, mais les cellules stellaires sont les principaux producteurs de collag ne dans la cirrhose du foie. http://ebooksmedicine.net Fig. 3.28 Exemples cliniques de cicatrisation excessive et de d p t de collag ne. (A) Cicatrice hypertrophique. (B) Ch lo de. (C) Aspect microscopique d'une ch lo de. Notez l' pais d p t de tissu conjonctif dans le derme. (A-B d'Eming SA, Marge P, Tomic-Canic M : R paration et r g n ration des plaies : m canismes, signalisation et traduction, Sci Transl Med 6:265, 2014, p. 2.) Les troubles fibrotiques comprennent diverses maladies chroniques et d bilitantes telles que la cirrhose du foie, la scl rodermie syst mique (scl rodermie), les maladies fibrosantes du poumon (fibrose pulmonaire idiopathique, pneumoconioses et fibrose pulmonaire induite par des m dicaments ou des radiations), l'insuffisance r nale terminale et la p ricardite constrictive. Ces conditions sont discut es dans les chapitres pertinents plus loin dans le livre. Parce que la fibrose est la principale cause de morbidit et de d c s dans ces conditions, il y a un grand int r t pour le d veloppement de m dicaments anti-fibrotiques. Les principales phases de la cicatrisation cutan e des plaies sont l'inflammation, la formation de tissu de granulation et le remodelage de l'ECM. Les plaies cutan es peuvent cicatriser par union primaire (premi re intention) ou union secondaire (intention secondaire) ; La cicatrisation secondaire implique des cicatrices plus tendues et une contraction de la plaie. L sion tissulaire, perte d'int grit pith liale Fig. 3.29 M canismes de la fibrose. Les l sions tissulaires persistantes entra nent une inflammation chronique et une perte de l'architecture tissulaire. Les cytokines produites par les macrophages et autres leucocytes stimulent la migration et la prolif ration des fibroblastes et des myofibroblastes ainsi que le d p t de collag ne et d'autres prot ines de la matrice extracellulaire. Le r sultat net est le remplacement du tissu normal par la fibrose. La cicatrisation des plaies peut tre alt r e par de nombreuses affections, en particulier l'infection et le diab te ; Le type, le volume et l'emplacement de la blessure sont des facteurs importants qui influencent le processus de gu rison. Une production excessive d'ECM peut provoquer des ch lo des dans la pe
Robbins et Cotran. Pathologie générale	au. La stimulation persistante de la synth se de collag ne dans les maladies inflammatoires chroniques conduit une fibrose tissulaire, souvent accompagn e d'une perte importante de tissu et d'une d ficience fonctionnelle. Alitalo K : Le syst me vasculaire lymphatique dans la maladie, Nat Med 17:1371 1380, 2011. [Une excellente revue de la biologie cellulaire des vaisseaux lymphatiques, de leurs fonctions dans les r actions immunitaires et inflammatoires, et de leurs r les dans les maladies inflammatoires, n oplasiques et autres.] Dennis EA, Norris PC : Temp te eicosano de dans l'infection et l'inflammation, Nat Rev Immunol 15:511, 2015. [Une revue des activit s pro-inflammatoires et anti-inflammatoires des eicosano des.] Duffield JS, Lupher M, Thannickal VJ, et al : R ponses de l'h te dans la r paration tissulaire et la fibrose, Ann Rev Pathol Mech Dis 8 : 241, 2013. [Un aper u des m canismes cellulaires de la fibrose, en mettant l'accent sur le r le du syst me immunitaire dans les r actions fibrotiques aux infections chroniques.] Eming SA, Martin P, Tomic-Canic M : R paration et r g n ration des plaies : m canismes, signalisation et traduction, Sci Transl Med 6:265r6, 2014. [Une revue moderne des r ponses de l'h te qui contribuent la r paration des tissus.] Flannagan RS, Jaumouill V, Grinstein S : La biologie cellulaire de la phagocytose, Ann Rev Pathol Mech Dis 7:61-98, 2012. [Une discussion moderne sur les r cepteurs impliqu s dans la phagocytose, le contr le mol culaire du processus, et la biologie et les fonctions des phagosomes.] Friedman SL, Sheppard D, Duffield JS, et al : Th rapie pour les maladies fibrotiques : approcher de la ligne de d part, Sci Transl Med 5 : 167sr1, 2013. [Une excellente revue des concepts actuels de la pathogen se de la fibrose, mettant l'accent sur les r les des diff rentes populations cellulaires et de la matrice extracellulaire, et le potentiel d'application des connaissances fondamentales au d veloppement de nouvelles th rapies.] Gabay C, Lamacchia C, Palmer G : Voies IL-1 dans l'inflammation et les maladies humaines, Nat Rev Rheumatol 6:232, 2010. [Une excellente revue de la biologie de l'IL-1 et du ciblage th rapeutique de cette cytokine dans les maladies inflammatoires.] Hubmacher D, Apte SS : La biologie de la matrice extracellulaire : nouvelles perspectives, Curr Opin Rheumatol 25:65-70, 2013. [Un bref aper u des propri t s structurelles et biochimiques de l'ECM.] Kalliolias GD, Ivashkiv LB : Biologie du TNF, m canismes pathog nes et strat gies th rapeutiques mergentes, Nat Rev Rheumatol 12:49, 2016. [Une excellente revue du TNF et de ses voies de signalisation, ainsi que du d veloppement et de l'efficacit clinique des inhibiteurs du TNF.] Khanapure SP, Garvey DS, Janero DR, et al : Eicosanoids dans l'inflammation : biosynth se, pharmacologie et fronti res th rapeutiques, Curr Top Med Chem 7 : 311, 2007. [Un r sum des propri t s de cette importante classe de m diateurs inflammatoires.] Kolaczkowska E, Kubes P : Recrutement et fonction des neutrophiles dans la sant et l'inflammation, Nat Rev Immunol 13:159-175, 2013. [Une excellente revue de la g n ration, du recrutement, des fonctions et du destin des neutrophiles, ainsi que de leurs r les dans diff rents types de r actions inflammatoires.] Kopp JL, Grompe M, Sander M : Cellules souches contre plasticit dans la r g n ration du foie et du pancr as, Nat Cell Biol 18:238, 2016. [Une excellente revue des contributions relatives des cellules parenchymateuses et des cellules souches la r g n ration des organes.] Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA : Les fonctions multiples facettes des neutrophiles, Ann Rev Pathol Mech Dis 9:181, 2014. [Une excellente revue de la biologie des neutrophiles.] McAnully RJ : Fibroblastes et myofibroblastes : leur source, leur fonction et leur r le dans la maladie, Int J Biochem Cell Biol 39:666, 2007. [Une discussion sur les deux principaux types de cellules stromales et leurs r les dans la r paration des tissus et la fibrose.] Nathan C, Ding A : Inflammation non r solue, Cell 140:871, 2010. [Une discussion sur les anomalies qui m nent l'inflammation chronique.] Okin D, Medzhitov R : volution des maladies inflammatoires, Curr Biol 22 :R733 R740, 2012. [Une discussion conceptuelle int ressante sur l' quilibre entre le co t et le b n fice potentiels lev s de la r ponse inflammatoire et sur la fa on dont cet quilibre peut tre perturb par les changements environnementaux, expliquant l'association entre l'inflammation et de nombreuses maladies du monde moderne.] Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z : Les m talloprot inases matricielles et la r gulation du remodelage tissulaire, Nat Rev Mol Cell Biol 8:221, 2007. [Un examen de la fonction des enzymes modifiant la matrice dans la r paration des tissus.] Ricklin D, Lambris JD : Compl ment dans les troubles immunitaires et inflammatoires, J Immunol 190:3831-3838, 3839-3847, 2013. [Deux articles compl mentaires sur la bi
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Dans des conditions normales, lorsque le sang passe travers les lits capillaires, les prot ines du plasma sont retenues dans le syst me vasculaire et il y a peu de mouvement net de l'eau et des lectrolytes dans les tissus. Cet quilibre est souvent perturb par des conditions pathologiques qui modifient la fonction endoth liale, augmentent la pression hydrostatique vasculaire ou diminuent la teneur en prot ines plasmatiques, ce qui favorise l' d me, c'est- -dire l'accumulation de liquide dans les tissus r sultant d'un mouvement net de l'eau dans les espaces extravasculaires. Selon sa gravit et sa localisation, l' d me peut avoir des effets minimes ou profonds. Dans les membres inf rieurs, il peut seulement rendre les chaussures plus confortables apr s une longue journ e s dentaire ; Dans les poumons, cependant, le liquide d' d me peut remplir les alv oles, provoquant une hypoxie potentiellement mortelle. L'int grit structurelle des vaisseaux sanguins est souvent compromise par un traumatisme. L'h mostase est le processus de coagulation sanguine qui emp che les saignements excessifs apr s des l sions des vaisseaux sanguins. Une h mostase inad quate peut entra ner une h morragie, qui peut compromettre la perfusion tissulaire r gionale et, si elle est massive et rapide, peut entra ner une hypotension, un choc et la mort. l'inverse, une coagulation inappropri e (thrombose) ou une migration des caillots (embolie) peut obstruer les vaisseaux sanguins, provoquant potentiellement la mort des cellules isch miques (infarctus). En effet, la thromboembolie est au c ur de trois causes majeures de morbidit et de d c s dans les pays d velopp s : l'infarctus du myocarde, l'embolie pulmonaire (EP) et l'accident vasculaire c r bral (AVC). C'est avec ceci comme pr face que nous commen ons notre discussion sur les troubles h modynamiques avec des conditions qui augmentent les volumes sanguins tissulaires. L'hyper mie et la congestion font toutes deux r f rence une augmentation du volume sanguin dans un tissu, mais ont des m canismes sous-jacents diff rents. L'hyper mie est un processus actif r sultant de la dilatation art riolaire et de l'augmentation de l'afflux sanguin, comme cela se produit aux sites d'inflammation ou lors de l'exercice des muscles squelettiques. Les tissus hyper miques sont plus rouges que la normale en raison de l'engorgement avec du sang oxyg n . La congestion est un processus passif r sultant d'une alt ration de l' coulement du sang veineux d'un tissu. Elle
Robbins et Cotran. Pathologie générale	peut survenir de mani re syst mique, comme dans le cas d'une insuffisance cardiaque, ou localement la suite d'une obstruction veineuse isol e. Les tissus congestionn s ont une couleur bleu-rouge anormale (cyanose) qui provient de l'accumulation d'h moglobine d soxyg n e dans la zone touch e. Dans le cas d'une congestion chronique de longue date, une perfusion tissulaire insuffisante et une hypoxie persistante peuvent entra ner la mort des cellules parenchymateuses et une fibrose tissulaire secondaire, et les pressions intravasculaires lev es peuvent provoquer un d me ou parfois rompre les capillaires, produisant des h morragies focales. MORPHOLOGIELes surfaces d'hyperemicorcongestion tissulaires se sentent humides et suintent g n ralement du sang.Sur microscopicex amination, la congestion pulmonaire aigu est marqu e par une engorgement de sang, des veines d'arcales d'origine et une h morragie intra-alv olaire. La congestion pulmonaire inchronique, ces espaces ptab nes s' paississent et sont fibrotiques, et les espaces alv olaires contiennent de nombreux macrophages charg s d'osid rine (cellules d'insuffisance cardiaque) d riv es de cellules rouges phagocyt es. http://ebooksmedicine.net aigu Fig. 4.1 Foie avec congestion passive chronique et h morragagicn crose. (A)Dans cet chantillon d'autopsie, les zones centrales sont rouges et l g rement d prim es par rapport au parenchyme tanviable environnant, cr ant un t tranyque de noix de muscade (ainsi appel parce qu'il ressemble la surface coup e d'une noix de musculation). (B)La r paration microscopique met en vidence une n crose h patique centrilobulaire avec h morragie et des cellules inflammatoires dispers es. (Avec l'aimable autorisation du Dr James Crawford.) La congestion h patique, la veine centrale et les sinuso des sont distendues par le sang, et il peut m me y avoir une b n crose de l'h patoc ytes situ au centre. Les h patocytes p riportals, mieux oxyg n s en raison de leur proximit avec les h paticarterioles, prouvent une hypoxie s v re et peuvent ne d velopper que des changements graisseux r versibles. Congestion passive inchronique du foie, les lobules h patiques mous de la r gion centrale, vue d'un examen grossier, sont rouges-bruns et l g rement d prim s (en raison d'une perte de cellules) et r accentu s par rapport aux zones environnantes de dtan non congestionn , parfois gras, h patique (foie de noix de muscade) ( Fig.4.1A ). Les r sultats microscopiques comprennent : l'h patocyt crose centrilobulaire, l'h morragie et les macrophages charg s d'h mosid rine( Fig.4.1B Environ 60 % du poids corporel maigre est constitu d'eau, dont les deux tiers sont intracellulaires. La majeure partie de l'eau restante se trouve dans les compartiments extracellulaires sous forme de liquide interstitiel ; Seulement 5% de l'eau du corps se trouve dans le plasma sanguin. Comme indiqu pr c demment, l' d me est une accumulation de liquide interstitiel dans les tissus. Le liquide extravasculaire peut galement s'accumuler dans les cavit s corporelles et de telles accumulations sont souvent appel es collectivement panchements. Les exemples incluent des panchements dans la cavit pleurale (hydrothorax), le p ricarde cavit (hydrop ricarde) ou la cavit p riton ale (hydrop ritoine ou ascite). L'anasarque est un d me s v re et g n ralis marqu par un gonflement profond des tissus sous-cutan s et une accumulation de liquide dans les cavit s corporelles. Le tableau 4.1 num re les principales causes d' d me. Les m canismes de l' d me inflammatoire sont en grande partie li s l'augmentation de la perm abilit vasculaire et sont discut s au chapitre 3 ; Les causes non inflammatoires sont d crites dans la discussion suivante. Le mouvement des fluides entre l'espace vasculaire et l'espace interstitiel est r gi principalement par deux forces oppos es : la pression hydrostatique vasculaire et la pression osmotique collo dale produite par les prot ines plasmatiques. Normalement, l' coulement du fluide produit par la pression hydrostatique l'extr mit art riolaire de la microcirculation est presque quilibr par l' coulement entrant l'extr mit veineuse en raison d'une pression osmotique l g rement lev e ; Par cons quent, il n'y a qu'un petit coulement net de liquide dans l'espace interstitiel, qui est drain par les vaisseaux lymphatiques. L'augmentation de la pression hydrostatique ou la diminution de la pression osmotique collo dale entra ne une augmentation du mouvement de l'eau dans l'interstitium ( Fig. 4.2 ). Cela augmente son tour la pression hydrostatique du tissu, et finalement un nouvel quilibre est atteint. L'exc s de liquide d me est limin par drainage lymphatique et est renvoy dans la circulation sanguine par le canal thoracique ( Fig. 4.2 Le liquide d mique qui s'accumule dans le cadre d'une pression hydrostatique accrue ou d'une r duction intravasculaire Tableau 4.1 Causes de l' d me Insuffisance cardiaque congest
Robbins et Cotran. Pathologie générale	iveP ricardite constrictiveAscites (cirrhose du foie)Obstruction veineuse ou compressionThrombosePression externe (par exemple, masse)Inactivit des membres inf rieurs avec d pendance prolong e Donn es de LeafA,CotranRS :Renal pathophysiology, ed3,NewYork,1985,OxfordUniversityPress,p146. http://ebooksmedicine.net Fig. 4.2 Facteurs influen ant le mouvement des fluides travers les parois capillaires.Les forces hydrostatiques et osmotiques capillaires sont normalement quilibr es, de sorte qu'il y a peu de mouvement net de fluide dans l'interstitium. Cependant, l'augmentation de la pression hydrostatique ou la pression plasmaosmotique entra nent une accumulation de liquide extravasculaire ( d me). Les lymphatiques tissulaires drainent une grande partie de l'exc s de liquide vers la circulation par le biais du canal thoracique ; Cependant, si la capacit de drainage lymphatique est sexc e, il en r sulte un d me tissulaire. le collo de est g n ralement un transsudat pauvre en prot ines ; En revanche, en raison de l'augmentation de la perm abilit vasculaire, le liquide d' d me inflammatoire est un exsudat riche en prot ines avec une densit lev e. Les seuils habituels pour la densit sp cifique (<1,012 pour les transsudats et >1,020 pour les exsudats) illustrent ce point mais ne sont pas cliniquement utiles. Nous allons maintenant aborder les diff rentes causes de l' d me. L'augmentation de la pression hydrostatique est principalement caus e par des troubles qui alt rent le retour veineux. Des augmentations locales de la pression intravasculaire provoqu es, par exemple, par une thrombose veineuse profonde dans le membre inf rieur peuvent provoquer un d me limit la partie distale de la jambe affect e. L'augmentation g n ralis e de la pression veineuse, avec l' d me syst mique qui en r sulte, se produit le plus souvent dans l'insuffisance cardiaque congestive (chapitre 11). La figure 4.3 illustre les m canismes d'embo tement qui sous-tendent l' d me g n ralis r sultant d'une insuffisance cardiaque, r nale et h patique. Plusieurs facteurs augmentent la pression hydrostatique veineuse chez les patients atteints de insuffisance cardiaque ( Fig. 4.3 ). La r duction du d bit cardiaque entra ne une congestion veineuse syst mique et une augmentation de la pression hydrostatique capillaire qui en r sulte. Dans le m me temps, la r duction du d bit cardiaque entra ne une hypoperfusion des reins, d clenchant l'axe r nine-angiotensine-aldost rone et induisant une r tention de sodium et d'eau (hyperaldost ronisme secondaire). Chez les patients ayant une fonction cardiaque normale, cette adaptation augmente le remplissage cardiaque et le d bit cardiaque, am liorant ainsi la perfusion r nale. Cependant, le c ur d faillant ne peut souvent pas augmenter son d bit cardiaque en r ponse aux augmentations compensatoires du volume sanguin. Au lieu de cela, un cercle vicieux de r tention d'eau, d'augmentation des pressions hydrostatiques veineuses et d'aggravation de l' d me s'ensuit. moins que le d bit cardiaque ne soit r tabli ou que la r tention d'eau r nale ne soit r duite (par exemple, par une restriction en sel ou un traitement par des diur tiques ou des antagonistes de l'aldost rone), cette spirale descendante se poursuit. tant donn que l'hyperaldost ronisme secondaire est une caract ristique commune de l' d me g n ralis , la restriction en sel, les diur tiques et les antagonistes de l'aldost rone sont galement utiles dans la prise en charge de l' d me g n ralis r sultant de causes non cardiaques. La r duction des concentrations plasmatiques d'albumine entra ne une diminution de la pression osmotique collo dale du sang et une perte de liquide dans la circulation. Dans des circonstances normales, l'albumine repr sente pr s de la moiti des prot ines plasmatiques totales. Par cons quent, les conditions dans lesquelles l'albumine est soit perdue de la circulation, soit synth tis e en quantit s insuffisantes sont des causes courantes de r duction de la pression osmotique plasmatique. Le syndrome n phrotique est la cause la plus importante de perte d'albumine dans le sang. Dans les maladies caract ris es par un syndrome n phrotique (chapitre 14), les capillaires glom rulaires deviennent perm ables, entra nant une perte d'albumine (et d'autres prot ines plasmatiques) dans l'urine et le d veloppement d'un d me g n ralis . La r duction de la synth se de l'albumine se produit dans le cadre d'une maladie h patique grave (par exemple, la cirrhose) (chapitre 16) et d'une malnutrition prot ique (chapitre 8). Quelle qu'en soit la cause, de faibles taux d'albumine conduisent progressivement un d me, une r duction du volume intravasculaire, une hypoperfusion r nale et un hyperaldost ronisme secondaire. Malheureusement, l'augmentation de la r tention de sel et d'eau par le rein non seulement ne parvient pas corriger le d ficit de volume plasmatique, mais exacerbe galement l' d me, car le d faut primaire une f
Robbins et Cotran. Pathologie générale	aible teneur en prot ines s riques persiste. L' d me peut r sulter d'une obstruction lymphatique qui compromet la r sorption du liquide des espaces interstitiels. L'alt ration du drainage lymphatique et l' d me lymphatique qui en r sulte r sultent g n ralement d'une obstruction localis e caus e par une affection inflammatoire ou n oplasique. Par exemple, l'infection parasitaire filariose peut provoquer un d me massif des membres inf rieurs et des organes g nitaux externes (appel l phantiasis ) en produisant une fibrose lymphatique et ganglionnaire inguinale. L'infiltration et l'obstruction des lymphatiques superficiels par le cancer du sein peuvent provoquer un d me de la peau sus-jacente ; L'aspect finement piqu caract ristique de la peau du sein affect est appel peau d'orange. Le lymph d me peut galement survenir comme complication du traitement. Un cadre relativement courant pour cette entit clinique est chez les femmes atteintes d'un cancer du sein qui subissent une r section ganglionnaire axillaire et/ou une irradiation, qui peuvent toutes deux perturber et obstruer le drainage lymphatique, entra nant un lymph d me s v re du bras. INSUFFISANCE CARDIAQUE INSUFFISANCE R NALE MALNUTRITION, SYNTH SE H PATIQUE, SYNDROME N PHROTIQUE Pression hydrostatique capillaire D bit sanguin r nal Activation du syst me r nine-angiotensine-aldost rone R tention de Na+ et H2O ED ME Volume sanguin Albumine plasmatique Pression osmotique plasmatique Fig. 4.3 Voies conduisant un d me syst mique r sultant d'une insuffisance cardiaque, d'une insuffisance r nale ou d'une r duction de la pression osmotique plasmatique. http://ebooksmedicine.net Une r tention excessive de sel (et de l'eau qui lui est associ e) peut entra ner un d me en augmentant la pression hydrostatique (en raison de l'expansion du volume intravasculaire) et en r duisant la pression osmotique plasmatique. Une r tention excessive de sel et d'eau est observ e dans une grande vari t de maladies qui compromettent la fonction r nale, y compris la glom rulon phrite poststreptococcique et l'insuffisance r nale aigu (Chapitre 14). MORPHOLOGIEEmaisfacilementreconneruneinspection grossi re ; L'examen microscopique met en vidence l' limination et la s paration des l ments de la matrice extracellulaire (MEC). Bien que tous les tissus puissent tre impliqu s, l' d me est le plus souvent un d me dans les probl mes sous-cutan s, les poumons et le cerveau. L' d me sous-cutan peut tre diffus, mais s'accumule g n ralement de pr f rence dans une partie du corps situ la plus grande distance au-dessous du c ur, l o les pressions hydrostatiques sont les plus lev es. Ainsi, l' d me est typiquement le plus prononc dans les jambes r sistantes et le sacrum avec d cubitude, une relation appel e d me d pendant. La pression des doigtsLe tissu sous-cutan demeux excessif d place le liquide interstitiel, laissant une d pression en forme de doigt ; Cette apparition est appel e d me par piq res. L' d me r sultant d'un dysfonctionnement r nal ou d'un syndrome n phrotique se manifeste souvent d'abord dans les tissus conjonctifs l ches (par exemple, les paupi res, provoquant un d me p riorbitaire). Dans le cas d'un d me pulmonaire, les poumons ont souvent un poids deux trois fois sup rieur la normale, et la section pr sente un liquide mousseux, parfois teint de sang, compos d'un m lange d'air, d' d me liquide et de globules rouges extravas s. L' d me c r bral (chapitre 23) peut tre localis (par exemple, en raison d'une tumeur abscessor) ou g n ralis , en fonction de la nature et de l' tendue de la l sion pathologique du processeur. Avec un d me g n ralis , les sulcies se r tr cissent au fur et mesure que la turgie se d veloppe et deviennent plates contre le cr ne. Les effets de l' d me varient, allant de simplement ennuyeux rapidement mortels. Il est important de reconna tre l' d me sous-cutan principalement parce qu'il signale une maladie cardiaque ou r nale sous-jacente potentielle ; Cependant, lorsqu'il est important, il peut galement nuire la cicatrisation des plaies et l' limination des infections. L' d me pulmonaire est un probl me clinique courant. Elle est plus fr quente dans le cadre d'une insuffisance ventriculaire gauche, mais peut galement survenir dans l'insuffisance r nale, le syndrome de d tresse respiratoire aigu (chapitre 11) et les troubles inflammatoires et infectieux du poumon. Il peut causer la mort en interf rant avec la fonction ventilatoire normale ; En plus d'entraver la diffusion de l'oxyg ne, le liquide d' d me alv olaire cr e galement un environnement favorable aux infections. L' d me c r bral met la vie en danger ; Si l'enflure est s v re, le cerveau peut faire une hernie (extruder) travers le foramen magnum. Avec augmentation de l'intracr nie L' d me r sulte du mouvement du liquide du syst me vasculaire vers les espaces interstitiels ; Le liquide peut tre pauvre en prot ines (transsudat) ou riche

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