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DEPURATUM, gélule - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 24/09/2013 DEPURATUM, gélule Genièvre . 102, 00 mg Rhapontic (racine titrant au minimum 0, 4 % de dérivés anthracéniques calculés en rhéine) . 102, 00 mg Bouleau . 51, 00 mg Romarin . 51, 00 mg Thym . 38, 25 mg Fumeterre (parties aériennes fleuries) . 38, 25 mg Arrête-bœuf (racine) . 29, 75 mg Pour une gélule de 425 mg. Pour la liste complète des excipients, . Voie orale. 1 gélule, deux ou trois fois par jour. Sans objet. Sans objet. gélatine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir, dioxyde de titane. 2 ans Laboratoires LEHNING 3, rue du Petit Marais 57640 Sainte Barbe [à compléter par le titulaire] [à compléter par le titulaire] Médicament non soumis à prescription médicale. | BDPM | Medicinal |
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Podoviridae est une famille de virus appartenant à l'ordre des Caudovirales. Elles infectent les bactéries et sont donc des bactériophages. Il y a 130 espèces dans cette famille, réparties en 3 sous-familles et 52 genres, . Elle se caractérise par des queues très courtes et non contractiles.
Structure
Les virus de cette famille sont dépourvus d'enveloppe virale. Ils ont une taille d'environ 60nm et sont dotés de 72 capsomères.
Ils possèdent un génome d'ADN linéaire, comme tous les duplodnaviria, codant 55 gènes différents.
Références
(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l'article de Wikipédia en anglais intitulé Podoviridae (voir la liste des auteurs).
Voir aussi
Viralzone : Podoviridae
ICTV
Complete Genomes of Podoviridae
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La Revue d'histoire de la médecine hébraïque est une revue publiée à Paris, à partir de 1948.
Histoire
La Revue d'histoire de la médecine hébraïque commence à paratre à Paris en 1948.
En juin 1948, Isidore Simon (né en 1908), un médecin psychiatre, publie le premier numéro de la Revue d'histoire de la médecine hébraïque. La publication de la revue cesse avec le décès du docteur Simon, le 17 septembre 1985. Environ 600 articles sont publiés en près de 40 ans.
La revue est associée avec la Société d'histoire de la médecine hébraïque (1948-1985).
Isidore Simon est l'élève de Maxime Laignel-Lavastine qui le soutient lorsqu'il fonde la Société d'histoire de la médecine hébraïque, il en devient président d'honneur.
Auteurs d'articles
Parmi les auteurs d'articles, on trouve les noms suivants :
Israel Achel Hadas-Lebel (1905-1995)
Henri Baruk
Friedrich Simon Bodenheimer (1897-1959)
Roger Cattan (1903-1963)
Mark Dworzecki (1908-1975)
Esti Freud (1896-1980)
Harry Friedenwald (1854-1960)
Meyer Abraham Halévy
Salomon R. Kagan (1889-1955)
Jacques Launay (1925-)
Joshua O. Leibowitz (1895-1993)
Lazare Mayersohn (1879-)
Charles Merzbach
Rachel Minc
Élie Munk
François Perroux
Walther Riese (1890-1976)
Meyer Sal
Werner Silberstein (1899-2000)
Notes et références
Liens externes
Ressource relative à la recherche : NLM Catalog
Revue d'histoire de la médecine hébraïque. worldcat. org.
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ENTECAVIR ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 04/10/2021 ENTECAVIR ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé Entecavir. 1 mg Sous forme de monohydrate. Pour un comprimé pelliculé. Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 241, 94 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé rose de forme ovale, avec une barre de cassure sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. ENTECAVIR ZYDUS est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique 5. 1) présentant : Une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvée. Une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4. 4). Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques 4. 2, 4. 4 et 5. 1. ENTECAVIR ZYDUS est également indiqué dans le traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvée. Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques 4. 2, 4. 4 et 5. 1. Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B. Posologie Maladie hépatique compensée Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique : la posologie recommandée chez l'adulte est de 0, 5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4. 4 et 5. 1) : la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5. 2). En présence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association d'entecavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir en monothérapie (voir rubrique 4. 4). Maladie hépatique décompensée Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5. 2). Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques 4. 4 et 5. 1. Durée du traitement La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit : Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à 12 mois après l'atteinte de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4. 4). Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient. L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose. Population pédiatrique Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique, ENTECAVIR ZYDUS 0, 5 mg, comprimé pelliculé est disponible et pour des doses inférieures à 0, 5 mg une solution buvable peut être utilisée. La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur une prise en compte des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme avec un traitement continu doit être mesuré au regard du risque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite B résistants. L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée et AgHBe positifs ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients AgHBe négatifs. Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32, 6 kg peuvent recevoir une dose quotidienne de 0, 5 mg en comprimé ou 10ml (0, 5 mg) de solution buvable, avec ou sans nourriture. La solution buvable doit être utilisée chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 32, 6 kg. Durée du traitement chez les patients pédiatriques La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandations actuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut être considéré comme suit : Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectable d'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3-6 mois d'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4. 4). Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit être administré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées. Personnes âgées La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique 5. 2). Sexe, origine ethnique Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est nécessaire. Insuffisance rénale La clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir rubrique 5. 2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalière d'entecavir en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans le cas o la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques. Mode d'administration ENTECAVIR ZYDUS doit être pris par voie orale. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6. 1. Insuffisance rénale Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4. 2). Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée. Exacerbations de l'hépatite Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4. 8). Parmi les patients traités par l'entecavir, des exacerbations sous traitement apparaissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement. Des cas d'exacerbation aigu de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4. 2). Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guérit spontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entrané un décès, ont été rapportés. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 - 24 semaines après l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique 4. 8). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être envisagée. Patients ayant une maladie hépatique décompensée Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte- (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelque en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée peuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux tel qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques 4. 8 et 5. 1). Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entecavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés. Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B. Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l'apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l'entecavir (ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l'entecavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d'émergence de résistance génotypique à l'entecavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%. La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitement doit être envisagé (voir rubriques 4. 5 et 5. 1). A l'initiation d'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entecavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir en monothérapie. Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risque accru d'une résistance ultérieure à l'entecavir, quel que soit le stade de la maladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entecavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) est à privilégier plutôt qu'une monothérapie par entecavir. Population pédiatrique Un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB 8. 0 log UI/ml (voir rubrique 5. 1). L'entecavir doit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite chronique B active sur le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entecavir sur de futures options thérapeutiques devra être pris en compte. Transplantation hépatique La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique 5. 2). Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir chez des patients coinfectés par le virus de l'hépatite C ou D. Patients coinfectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH L'entecavir n'a pas été évalué chez les patients coinfectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l'entecavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients coinfectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique 5. 1). En conséquence, le traitement par l'entecavir ne doit pas être utilisé chez les patients coinfectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entecavir n'a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n'est pas recommandée dans ce contexte. Patients coinfectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral L'entecavir a été étudié chez 68 patients coinfectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique 5. 1). Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir chez les patients AgHBe négatifs coinfectés par le VIH. Les données sont limitées chez les patients coinfectés par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm). D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entecavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises. Lactose Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique 5. 2), une co-administration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la co-administration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir. L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5. 2). Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues. Population pédiatrique Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte. Femmes en âge d'avoir des enfants Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure o les risques potentiels pour le développement du fœtus ne sont pas connus. Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voir rubrique 5. 3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTECAVIR ZYDUS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB. Allaitement Le passage éventuel de l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique 5. 3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ENTECAVIR ZYDUS. Fertilité Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entecavir, aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence (voir rubrique 5. 3). Résumé du profil de sécurité d'emploi Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entecavir ont également été rapportées (voir rubrique 4. 4 et c. Description d'effets indésirables particuliers). Tableau récapitulatif des effets indésirables L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entecavir (n 862) ou lamivudine (n 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines (voir rubrique 5. 1). Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entecavir 0, 5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l'entecavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine. Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. La fréquence est définie comme : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1, 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10, 000 à < 1/1, 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou d'expositions médicamenteuses (voir rubrique 4. 4). Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir. Description de certains effets indésirables particuliers Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2. 5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm. Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm. Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entecavir versus 4 % des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été observée au bout d'un temps moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale 2 log /ml, précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement. Des exacerbations aigus de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir rubrique 4. 4). Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6 % des patients traités par l'entecavir et 10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation d'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86 % (24/28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11 % des patients traités par l'entecavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation des ALAT pendant le suivi après traitement. Dans les études cliniques, le traitement par l'entecavir a été arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquence des augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée. Population pédiatrique La sécurité de l'entecavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétique de Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces études fournissent les données de 195 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitement nucléosidique, traités par l'entecavir sur une durée médiane de 99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont reçu le traitement par l'entecavir sont cohérents avec ceux observés dans les études cliniques d'entecavir menées chez l'adulte (voir a. Résumé du profil de sécurité d'emploi et rubrique 5. 1) avec l'exception suivante chez les patients pédiatriques : effets indésirables très fréquents : neutropénie. Autres populations particulières Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section b. Tableau récapitulatif des effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%)] a été observé chez les patients traités par l'entecavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étude de 69%. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4. 4). A 48 semaines, parmi les patients traités par l'entecavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial et 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2, 5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes < 50 000/mm chez 20%. Le profil de tolérance de l'entecavir chez un nombre limité de patients coinfectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique 4. 4). Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entecavir selon le sexe ( 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge ( 5% des patients avaient un âge > 65 ans). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Les données sur le surdosage de l'entecavir chez les patients sont limitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entecavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire. Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF10 Mécanisme d'action L'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demie-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0, 0012 M. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires , et avec des valeurs de Ki de 18 à 40 M. De plus, des expositions élevées à l'entecavir n'entranent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 M). Activité antivirale L'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0, 004 M dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0, 026 M (0, 010 - 0, 059 M). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entecavir. Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre 0, 026 et > 10 M ; les plus faibles valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entecavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micro molaires, confirmant l'activité inhibitrice à de forte concentration d'entecavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l'entecavir (voir rubrique 4. 4). Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entecavir à des concentrations micro molaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine. Résistance en culture cellulaire Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a entrané une diminution de la sensibilité à l'entecavir en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ou I ; et/ou M250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C conférent une diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique à l'entécavir. Les mutations de résistance isolées à l'entecavir au niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir, et n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire. Expérience clinique La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B compensée avec réplication virale. La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients coinfectés par le VHB et le VIH. Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT 2 fois LSN et un ADN du VHB 9, 0 log copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement. Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée : Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant : Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée : Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant : Résultats après 48 semaines de traitement : Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0, 7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1, 25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n 354) a entrané des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT ( 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine. Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n 325) a entrané des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n 313). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT ( 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. A la 48 semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs. Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie de l'entecavir était de 0, 5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96%) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88%) ont présenté une diminution 1-point du score de fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak 2 à l'inclusion dans les études pivots, 25/43 (58%) avaient une diminution du score 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (Score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de 1 point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1, 5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86%) avaient un taux d'ALAT 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pour l'AgHBs. Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et 17% pour la séroconversion HBe. Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT ( 1 fois LSN) à la fin du traitement. Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe ( 25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge ( 5% de patients âgés de > 65 ans). L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4, randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d'un traitement par l'entécavir (ETV, n 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standard du VHB (non-ETV) (n 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évalués dans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite de CHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatique liée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y compris les décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite des néoplasmes malins globaux (ETV n 331, non-ETV n 337 ; HR 0, 93 [0, 8-1, 1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin non HCC (ETV n 95, non-ETV n 81 ; HR 1, 1 [0, 82-1, 5]). Les événements rapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHC étaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi des tumeurs malignes gastro-intestinales. Populations particulières Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée : Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8, 59 et 26% des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16, 23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7. 83 log copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l ; 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l'initiation de l'étude. L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48. Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décès était comparable dans les deux groupes de traitement : les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33% (29/89) chez les patients traités par l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de 12% (12/102) et de 20% (18/89) pour l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48. L'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, coinfectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART. Les traitements HAART ne comportaient pas d'emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée médiane de 4, 8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de 494 cellules/mm (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 < 200 cellules/mm). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n 51) soit le (n 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir (-3, 65 versus une augmentation de 0, 11 log copies/ml, ). Pour les patients recevant un traitement par l'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4, 20 log copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe. L'entecavir n'a pas été étudié chez les patients coinfectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés VIH/VHB recevant de l'entecavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entecavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d'une résistance du VIH (voir rubrique 4. 4). La tolérance et l'efficacité d'entecavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude en un seul bras menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. La population de l'étude était composée de 82% de sujets de sexe masculin, de 39% de sujets caucasiens et de 37% de sujets asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans ; 89% des patients présentaient un AgHBe négatif au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant reçu l'entecavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. De ces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A la semaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiques et avec le profil de tolérance connu de l'entecavir. L'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité de l'entecavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints d'hépatite chronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des ALAT élevées. Les patients étaient randomisés (2 : 1) pour recevoir en aveugle un traitement par l'entecavir de 0, 015 mg/kg jusqu'à 0, 5 mg/jour (N 120) ou un (N 60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie VHB initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes selon l'âge. A l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN-VHB était de 8, 1 log UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pour l'ensemble de la population de l'étude. Les résultats pour les principaux critères d'efficacité à la Semaine 48 et à la Semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous. L'évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une infection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et Ag HBe positifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180 patients traités et suivis sur l'Année 2. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté un rebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d'ADN-VHB > 50 UI/mL à la Semaine 48 ou 96. Pendant l'Année 2, une résistance génotypique à l'ETV a été détectée chez 2 patients (1, 1% de probabilité cumulée de résistance à 2 ans). : les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0, 5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1, 0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance. Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M). Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine M204V/I /- L180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation 1 log10 par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous : Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB < 107 log copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18, 8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB < 104 log copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17, 6% [n 50] versus 60. 5% [n 135]). Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1 461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine. Absorption L'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0, 5 et 1, 5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C et de l'ASC suite à des doses multiples comprises entre 0, 1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation. A l'état d'équilibre, la C et la C sont respectivement de 4, 2 et 0, 3 ng/ml pour une dose de 0, 5 mg, et respectivement de 8, 2 et 0, 5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bio équivalents chez les sujets sains ; c'est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées indifféremment. L'administration de 0, 5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 Kcals, 54, 6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8, 2 g de graisse) a entrané un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1, 5 heure avec un repas contre 0, 75 heure à jeun), une diminution de la C de 44 - 46% et une diminution de l'ASC de 18 20 %. Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs de la C et de l'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voir rubrique 4. 2). Distribution Le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entecavir aux protéines plasmatiques humaines est de 13 %. Biotransformation L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés. Élimination L'entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination comprise entre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures. Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale. Insuffisance rénale La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13% de la dose et 0, 3% a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue. La pharmacocinétique de l'entecavir après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-après : Greffe de foie L'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entecavir chez ces patients (voir rubrique 4. 4). Sexe L'ASC était plus élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins. Sujet âgé L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12, 5% chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir. Origine ethnique Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir. Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées. Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques de l'entecavir à l'état d'équilibre ont été évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une maladie hépatique compensée. L'exposition à l'entecavir chez les patients naïfs de traitement nucléosidique recevant une fois par jour une dose d'entecavir de 0, 015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0, 5 mg a été comparable à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de 0, 5 mg. La C , l'ASC (0-24), et la C pour ces sujets étaient respectivement de 6, 31 ng/ml, 18, 33 ng h/ml, et 0, 28 ng/ml. Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pour lesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et 10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0, 5 et 1 mg respectivement), une inflammation périvasculaire réversible a été observée dans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ont été exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entecavir 100 fois celles administrées chez l'homme. Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entecavir jusqu'à 4 semaines, aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à des expositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence des tubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicité à dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été mise en évidence dans une étude d'1 an chez des singes. Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entecavir, aucune embryotoxicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Une toxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une diminution du poids des fœtus, des malformations de la queue et des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont été observées chez la rate, à des expositions élevées. Chez la lapine, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13 côte ont été observées à des expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étude séparée o l'entecavir a été administré aux rates gravides ou allaitantes à 10 mg/kg, l'exposition fœtale à l'entecavir et le passage de l'entecavir dans le lait ont tous les deux été démontrés. Chez les rats juvéniles recevant de l'entecavir du 4 au 80 jour après la naissance, une réduction modérée de la réponse acoustique a été notée durant la période de récupération (du jour 110 à 114 après la naissance), mais pas durant la période de traitement pour des valeurs d'ASC 92 fois celles observées chez l'homme à la dose de 0, 5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Au regard des données d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinence clinique. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatives également. L'entecavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique. Études de carcinogénèse à deux ans : chez la souris mâle, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0, 5 mg et 1 mg chez l'homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a été observée seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sans effet n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue. Pour les données cliniques, voir rubrique 5. 1. Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone type A, stéarate de magnésium. Dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, oxyde de fer rouge (E172). Sans objet. 2 ans. 30 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) 90 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. ZAC LES HAUTES PATURES PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS 25 RUE DES PEUPLIERS 92000 NANTERRE 34009 301 054 7 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). 34009 550 373 1 6 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Sans objet. Sans objet. Liste I Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. | BDPM | Medicinal |
Lors d'une étude clinique, Trazec a été administré à des doses croissantes allant jusqu'à 720 mg/ jour pendant 7 jours et a été bien toléré. | EMEA_V3 | Medicinal |
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PREMINOR 5 mg/5 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 03/11/2021 PREMINOR 5 mg 5 mg, gélule Ramipril. 5 mg Amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine). 5 mg Pour une gélule. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. PREMINOR 5 mg/5 mg, gélule : capsule de gélatine dure, taille 1, tête : rose opaque, corps : blanc opaque, avec impression noire : R 5 mg A 5 mg. Contenu de la gélule : poudre blanche ou blanc cassé. La dose quotidienne recommandée est d'une gélule du dosage donné. La combinaison fixe de PREMINOR n'est pas adaptée à une première ligne de traitement. Avant de passer à PREMINOR, les patients doivent avoir une pression artérielle contrôlée sous dose stable des composants seuls pris simultanément. La dose de PREMINOR doit être basée sur la dose des composants individuels de la combinaison au moment de la substitution. Si un changement de posologie est requis, il doit être effectué par titration individuelle de chacun des composants de la combinaison. Populations spéciales Chez les patients traités par diurétiques, la prudence est recommandée car une déplétion en sels et/ou en fluides peut survenir dans cette population. La fonction rénale et le taux sérique de potassium doivent être surveillés. Pour déterminer la dose de départ et la dose d'entretien optimales chez les patients insuffisants rénaux, une titration individuelle doit être effectuée en utilisant les composants individuels amlodipine et ramipril. La fonction rénale et les taux sériques de potassium doivent être surveillés pendant le traitement par PREMINOR. En cas de dégradation de la fonction rénale, l'utilisation de PREMINOR doit être interrompue et remplacée par les composants individuels correctement ajustés. La dose quotidienne de ramipril chez les patients souffrant d'insuffisance rénale doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5. 2) : si la clairance de la créatinine est 60 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale (2, 5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale de ramipril est de 10 mg ; si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 60 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale (2, 5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale de ramipril est de 5 mg ; si la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 ml/min, la dose initiale est de 1, 25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de ramipril est de 5 mg ; chez les patients hypertendus sous hémodialyse : le ramipril est légèrement dialysable ; la dose initiale est de 1, 25 mg/jour et la dose quotidienne maximale est de 5 mg ; ce médicament doit être administré quelques heures après la réalisation de l'hémodialyse. Aucun ajustement posologique de l'amlodipine n'est requis chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable. L'amlodipine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4. 4). En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination de l'amlodipine peut être prolongée. Aucune recommandation posologique précise concernant l'amlodipine n'a été établie ; ce médicament doit donc être administré avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4. 4). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le traitement par ramipril doit être initié uniquement sous étroite surveillance médicale, et la dose quotidienne maximale est de 2, 5 mg. Les doses usuelles d'amlodipine peuvent être administrées chez les patients âgés ; cependant, l'augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 5. 2). La dose initiale de ramipril doit être plus basse et les ajustements de dose ultérieurs doivent être plus progressifs en raison d'un risque majoré d'effets indésirables. L'administration de PREMINOR n'est pas recommandée chez les patients très âgés et fragiles. L'utilisation de PREMINOR n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité et d'efficacité. Mode d'administration Les gélules doivent être prises par voie orale, une fois par jour à la même heure de la journée, au cours ou en dehors des repas. Elles ne doivent pas être mâchées ni écrasées. Elles ne doivent pas être prises avec du jus de pamplemousse. Liées au Ramipril L'usage concomitant de PREMINOR et de produits à base d'aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG ml/min/1. 73 m) (voir rubriques 4. 5 et 5. 1). L'utilisation concomitante de sacubitril/valsartan et de PREMINOR ne doit pas être instaurée moins de 36 heures suivant la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubrique 4. 4 et 4. 5) Antécédent d'angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou dû à un angio-œdème antérieur avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II). Traitements extracorporels entranant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4. 5). Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale d'un rein fonctionnel unique. Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4. 4 et 4. 6). Hypotension ou état instable sur le plan hémodynamique. Liées à l'amlodipine Hypotension sévère. Choc (notamment choc cardiogénique). Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (notamment sténose aortique de degré élevé). Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde. Populations spéciales Les IEC, comme le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC/ARA II soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré (voir rubriques 4. 3 et 4. 6). - Patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé sont exposés à un risque de chute aigu importante de la pression sanguine et d'une détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition de l'IEC, surtout lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois, ou lors d'une première augmentation de la posologie. Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone doit être attendue, et une surveillance médicale est nécessaire, avec une surveillance de la pression artérielle, notamment dans les cas suivants : patients présentant une hypertension sévère patients présentant une insuffisance cardiaque congestive décompensée patients présentant une obstruction hémodynamique significative de l'éjection ou du remplissage ventriculaire gauche (notamment sténose aortique ou mitrale) patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale avec second rein fonctionnel patients avec cirrhose du foie et/ou ascite patients subissant une chirurgie majeure ou en cours d'anesthésie avec des agents induisant une hypotension. Il est généralement recommandé de corriger la déshydratation, l'hypovolémie ou la déplétion électrolytique avant l'instauration du traitement (chez les patients avec insuffisance cardiaque, il convient cependant d'évaluer soigneusement le risque de surcharge volumique). Des données démontrent que l'utilisation concomitante d'IEC, d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène majore le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aigu). La stratégie de double blocage du SRAA par l'utilisation combinée d'IEC, d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée (voir rubriques 4. 5 et 5. 1). Si un traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne doit survenir que sous la surveillance d'un spécialiste et soumis à une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle. Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique. Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante post-infarctus du myocarde. Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aigu. Voir rubrique 4. 2. Il est recommandé d'interrompre le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme le ramipril un jour avant toute intervention chirurgicale si cela est possible. La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, et la posologie ajustée en particulier au cours des premières semaines de traitement. Une surveillance particulièrement étroite est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir rubrique 4. 2). Il existe un risque d'atteinte de la fonction rénale, en particulier chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale. Des cas d'angio-œdèmes ont été rapportés chez des patients traités par IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique 4. 8). En cas d'angio-œdème, l'administration de ramipril doit être arrêtée. Un traitement d'urgence doit être rapidement instauré. Le patient devra être gardé en observation pendant au moins 12 à 24 heures et ne pourra quitter l'hôpital qu'après la disparition complète des symptômes. Des cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique 4. 8). Ces patients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ou vomissements). L'usage concomitant d'IEC et de sacubitril/valsartan est contre-indiqué en raison d'un risque majoré d'angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être initié moins de 36 heures suivant la dernière dose de PREMINOR. Le traitement par PREMINOR ne doit pas être initié moins de 36 heures suivant la dernière dose se sacubitril/valsartan (voir rubrique 4. 3 et 4. 5) L'usage concomitant d'IEC et de racécadotril, d'inhibiteur de mTOR (sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut augmenter le risque d'angiooedème (gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4. 5). Le traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine doit être instauré avec prudence chez les patients déjà traités par IEC. En conséquence, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est requise avant l'instauration d'un traitement concomitant par IEC et racédocatril. La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes à des venins d'insecte et à d'autres allergènes sont plus élevées sous traitement par IEC. Une suspension temporaire du ramipril doit être envisagée avant la désensibilisation. Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril. Les patients qui présentent un risque de développement d'hyperkaliémie sont les insuffisants rénaux, les patients âgés (>70 ans), les patients avec diabète sucré non contrôlé, et les patients qui utilisent des sels de potassium, des diurétiques d'épargne potassique ou d'autres substances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium, et les patients qui présentent des troubles comme une déshydratation, une décompensation cardiaque aigu ou une acidose métabolique. Si une utilisation concomitante des médicaments mentionnés ci-dessus est considérée nécessaire, il est recommandé de surveiller régulièrement le taux sérique de potassium (voir rubrique 4. 5). Un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone diurétique (SIADH) et une hyponatrémie subséquente ont été observés chez des patients traités par ramipril. Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques de sodium chez les patients âgés et les autres patients à risque d'hyponatrémie. Les IEC peuvent induire une hyperkaliémie dans la mesure o ils inhibent la libération d'aldostérone. Cet effet est généralement non significatif chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou ceux prenant des suppléments de potassium (incluant les substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole, également appelé triméthoprime/sulfaméthoxazole, et en particulier des antagonistes de l'aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant des IEC, et le taux sérique de potassium ainsi que la fonction rénale doivent être surveillés (voir rubrique 4. 5) De rares cas de neutropénie/agranulocytose, ainsi que de thrombocytopénie et d'anémie, ont été rapportés, ainsi que des cas de dépression médullaire. Il est recommandé de surveiller la numération des globules blancs afin de pouvoir détecter une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au début du traitement et chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale, chez ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (par ex. lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez ceux traités par d'autres médicaments susceptibles de modifier la formule sanguine (voir rubriques 4. 5 et 4. 8). Les IEC peuvent induire un taux plus élevé d'angio-œdèmes chez les patients à peau noire que chez les autres patients. Comme d'autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour réduire la pression artérielle des patients à peau noire que chez les autres patients, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée d'hypertension associée à un faible taux de rénine dans la population noire hypertendue. Des cas de toux ont été rapportés avec l'utilisation d'IEC. Cette toux est typiquement non productive, persistante, et disparat après l'arrêt du traitement. Le diagnostic différentiel de la toux doit envisager une toux induite par un IEC. Liées à l'amlodipine La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies. Populations spéciales Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec prudence. Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans le groupe traité par amlodipine comparé au groupe placebo (voir rubrique 5. 1). Les inhibiteurs calciques, incluant l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent majorer le risque d'événements cardiovasculaires futurs et la mortalité. La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'ASC sont plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. L'amlodipine doit donc être initiée avec précaution au plus bas de l'éventail des doses et la prudence est recommandée, tant au début du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients âgés, l'augmentation posologique doit être faite avec précaution (voir rubriques 4. 2 et 5. 2). L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélés au degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable. Associations contre-indiquées Traitements extracorporels entranant un contact entre le sang et des surfaces chargées négativement, comme une dialyse ou une hémofiltration utilisant certaines membranes à haute perméabilité (par ex. membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran, en raison de l'augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4. 3). Si un tel traitement est nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'agents antihypertenseurs. L'usage concomitant d'IEC et d'une combinaison de sacubitril/valsartan est contre-indiqué, dans la mesure o l'inhibition concomitante de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) et de l'ECA peut majorer le risque d'angio-œdème. Une combinaison de sacubitril/valsartan ne doit pas être instaurée avant 36 heures suivant la prise de la dernière dose du traitement par IEC. Le traitement par IEC ne doit pas être initié avant 36 heures suivant la dernière dose d'une combinaison de sacubitril/valsartan (voir rubrique 4. 3) faisant l'objet de précautions d'emploi Une hyperkaliémie peut survenir lors de la prise concomitante d'IEC et d'héparine. La surveillance du potassium sérique est recommandée. Une hyperkaliémie peut survenir lors de la prise concomitante d'IEC et de ciclosporine. La surveillance du potassium sérique est recommandée Antihypertenseurs (notamment les diurétiques) et autres substances susceptibles d'abaisser la pression artérielle (notamment dérivés nitrés, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques, consommation aigu d'alcool, baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : Une potentialisation du risque d'hypotension doit être attendue (voir rubrique 4. 2 pour les diurétiques) Des données d'essais cliniques ont démontré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) via l'utilisation combinée d'IEC, d'antagoniste de l'angiotensine II ou d'aliskirène est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aigu) comparé à l'utilisation d'un seul agent agissant sur le SRAA (voir rubriques 4. 3, 4. 4 et 5. 1). L'utilisation concomitante d'IEC et de racécadotril peut majorer le risque d'angio-œdème car le métabolite actif du racécadotril, tiorfan, a un effet inhibiteur sur la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) (voir rubrique 4. 4). Une augmentation du risque d'angio-œdème est possible chez les patients prenant simultanément un IEC et de la vildagliptine. Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (notamment isoprotérénol, dobutamine, dopamine, épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril : une surveillance de la pression artérielle est recommandée. Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération globulaire : augmentation du risque de réactions hématologiques (voir rubrique 4. 4). Sels de lithium : l'excrétion du lithium peut être réduite par les IEC, ce qui peut donc entraner une augmentation de la toxicité du lithium. Le taux de lithium doit être surveillé. Antidiabétiques, incluant l'insuline : des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance de la glycémie est recommandée. Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : une réduction de l'effet antihypertenseur du ramipril doit être attendue. En outre, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraner une augmentation du risque de détérioration de la fonction rénale, ainsi qu'une augmentation de la kaliémie. Liées à l'amlodipine Effets des autres médicaments sur l'amlodipine Inhibiteurs du CYP3A4 : l'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il existe un risque majoré d'hypotension chez les patients recevant la clarithromycine avec l'amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l'amlodipine est co-administrée avec la clarithromycine. Inducteurs du CYP3A4 : en cas d'administration concomitante d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. En conséquence, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation de la dose envisagée, tant pendant qu'après le traitement concomitant, en particulier avec des inducteurs du CYP3A4 puissants (rifampicine, millepertuis). L'administration d'amlopidine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraner une augmentation des effets hypotenseurs. Dantrolène (injection) : Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne. Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments Les effets hypotenseurs de l'amlodipine s'ajoutent à ceux d'autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives. Il existe un risque d'élévation des taux plasmatiques de tacrolimus lorsqu'il est administré avec l'amlodipine ; cependant, le mécanisme pharmacocinétique de cette interaction n'est pas entièrement compris. Afin d'éviter toute toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine chez un patient traité par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus si nécessaire. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec la ciclosporine et l'amlodipine chez des volontaires sains ni dans d'autres populations, à l'exception des patients transplantés rénaux, chez lesquels des augmentations variables de la concentration minimale (moyenne, 0% - 40%) de ciclosporine ont été observées. Il doit être envisagé de surveiller les concentrations de ciclosporine chez les patients transplantés rénaux sous amlodipine ; des réductions posologiques de la ciclosporine doivent être effectuées le cas échéant. L'administration concomitante de doses répétées de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine entrane une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients traités par amlodipine. Dans les études d'interactions cliniques, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de la digoxine et de la warfarine. PREMINOR n'est pas recommandé au cours du premier trimestre de grossesse et est contre-indiqué au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse. PREMINOR n'est pas recommandé pendant l'allaitement. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par PREMINOR doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par amlopidine pour la mère. Grossesse L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée au cours du premier trimestre de grossesse (voir rubrique 4. 4). L'utilisation d'IEC est contre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4. 3 et 4. 4). Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes ; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré. L'exposition à un IEC au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse est connue pour entraner une fœtotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5. 3). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie du fœtus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont la mère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie (voir rubriques 4. 3 et 4. 4). Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie. Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5. 3). L'utilisation au cours de la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus. Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement (voir rubrique 5. 2), le ramipril n'est pas recommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autres traitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulier lors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés. L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée dans un intervalle interquartile de 3 7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine chez les nourrissons n'est pas connu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par l'amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par l'amlopidine pour la mère. Fertilité Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlopidine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5. 3). Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche et persistante et des réactions dues à l'hypotension. Les effets indésirables graves sont les suivants : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angio-œdème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique, pancréatite, réactions cutanées sévères et neutropénie/agranulocytose. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par amlodipine sont des somnolences, des sensations vertigineuses, des céphalées, des palpitations, des bouffées vasomotrices, des douleurs abdominales, des nausées, des œdèmes des chevilles, des œdèmes et de la fatigue. La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables suivants ont été rapportés indépendamment au cours du traitement par ramipril et par amlodipine : * - le plus souvent avec cholestase Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Il n'existe pas d'informations sur le surdosage avec Ramipril/Amlodipine chez l'homme. Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent être une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notamment l'administration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse. Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée. Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée. Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire. Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques. Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine. Dans la mesure o l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice. Ramipril Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une molécule vasoconstrictrice active, ainsi que la dégradation de la bradykinine, un vasodilatateur actif. La réduction de la formation d'angiotensine II et l'inhibition de la dégradation de la bradykinine entranent une vasodilatation. Comme l'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone, le ramiprilate entrane une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie avec un IEC est plus faible chez les patients hypertendus à peau noire (Afro-Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les autres patients. L'administration de ramipril produit une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucun changement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entrane une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et en position debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une administration unique apparat 1 à 2 heures après l'administration orale. L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à 6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'une dose unique dure généralement 24 heures. L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramipril apparat généralement après 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de 2 ans. L'arrêt brutal du ramipril n'entrane pas d'augmentation rebond rapide et excessive de la pression sanguine. Dans une étude préventive contrôlée par placebo (étude HOPE), le ramipril a été ajouté à un traitement standard chez plus de 9. 200 patients. L'étude a inclus des patients présentant une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire à cause soit d'une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédent de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral ou de maladie vasculaire périphérique), soit d'un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminurie documentée, hypertension, taux élevé de cholestérol total, taux bas de cholestérol à lipoprotéines de haute densité ou tabagisme). L'étude a montré que le ramipril réduit de manière statistiquement significative l'incidence des infarctus du myocarde, des décès cardiovasculaires et des accidents vasculaires cérébraux, que ces critères soient évalués individuellement ou qu'ils soient combinés (critères principaux combinés). L'étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de HOPE, a examiné l'effet de l'ajout de ramipril 10 mg au protocole médical actuel, par rapport au placebo, chez 3 577 patients âgés d'au moins 55 ans (sans limite supérieure d'âge) ; la majorité de ces patients présentaient un diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), avec une pression artérielle normale ou une hypertension. L'analyse primaire a montré que 117 participants (6, 5 %) sous ramipril et 149 (8, 4 %) sous placebo ont développé une néphropathie franche, ce qui correspond à une RRR de 24 % ; IC de 95 % [340], p 0, 027. Deux vastes études contrôlées randomisées (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ont évalué l'utilisation d'un IEC associé à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II. ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou un diabète de type 2 accompagné de signes d'insuffisance organique terminale. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients ayant un diabète de type 2 et une néphropathie diabétique. Ces études n'ont démontré aucun effet bénéfique significatif sur les critères rénaux et/ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque majoré d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aigu et/ou d'hypotension était observé comparé à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour évaluer le bénéfice de l'adjonction de l'aliskirène à une thérapie standard par IEC ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique, une maladie cardiovasculaire, ou les deux. L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un risque majoré d'effets indésirables. Le décès cardiovasculaire et l'accident vasculaire cérébral étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupe aliskirène comparé au groupe placebo, et les événements indésirables et événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo. Amlodipine L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes : 1) L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure o la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène. 2) Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal). Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aigu n'est pas associée à l'administration d'amlopidine. L'amlopidine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte. Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo (PRAISE-2) de l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV, sans symptômes cliniques ou résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, sous doses stables d'IEC, de digitaliques, et de diurétiques, l'amlodipine n'avait aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d'œdèmes pulmonaires. Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entranait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique. Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA a montré que l'amlodipine n'entranait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque. Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur Istin chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, Istin était associé à une augmentation des notifications d'œdèmes pulmonaires. Une étude en double aveugle randomisée, l'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2, 5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l'ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12, 5 à 25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée. Au total, 33. 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4, 9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (plus de 6 mois avant l'inclusion) ou documentation d'autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51, 5 %), diabète de type 2 (36, 1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11, 6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20, 9 %), tabagisme actuel (21, 9 %). Le critère d'évaluation principal composite regroupait les coronaropathies fatales ou l'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d'amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR 0, 98 IC 95% (0, 90-1, 07) p 0, 65. Parmi les critères secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (élément d'un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10, 2 % versus 7, 7 % ; RR : 1, 38 ; IC à 95 % [1, 25 à 1, 52] ; p < 0, 001). Cependant, il n'a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d'amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR 0, 96 ; IC 95% [0, 89-1, 02] ; p 0, 20. Après une administration orale, le ramipril est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal : le pic de concentration plasmatique du ramipril est obtenu en une heure. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Après une administration orale de 2, 5 mg et de 5 mg de ramipril, la biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, est de 45 %. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. La concentration plasmatique à l'équilibre du ramiprilate après une prise unique quotidienne de doses habituelles de ramipril est atteinte aux environs du quatrième jour du traitement. La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celle du ramiprilate d'environ 56 %. Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuroconjugués du ramipril et du ramiprilate. L'excrétion des métabolites s'effectue principalement par voie rénale. La concentration plasmatique du ramiprilate diminue de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l'ECA et de sa dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à une concentration plasmatique très basse. Après une administration répétée de doses quotidiennes uniques de ramipril, la demi-vie effective de la concentration de ramiprilate était de 1317 heures pour les doses de 510 mg, et était plus longue pour les doses plus faibles de 1, 252, 5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate. L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des taux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu. L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique du ramiprilate, qui baisse plus lentement que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique, la métabolisation du ramipril en ramiprilate était retardée, à cause de la moindre activité des estérases hépatiques, et le taux plasmatique de ramipril était augmenté. Cependant, le pic de la concentration plasmatique du ramiprilate observé chez ces patients n'était pas différent de celui observé chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'administration d'une dose orale unique de 10 mg de ramipril a induit des taux indétectables dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu. Amlodipine Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures post-dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études ont démontré qu'environ 97, 5% de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise journalière unique. L'amlodipine est fortement métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolites étant excrétés dans l'urine. Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant en une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%. Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. L'augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés. Le ramipril par voie orale s'est avéré dénué de toxicité aigu chez les rongeurs et le chien. Des études d'évaluation de l'administration orale chronique ont été menées sur le rat, le chien et le singe. Des signes de modifications des électrolytes plasmatiques et de l'hémogramme ont été observés dans ces 3 espèces. Suite à l'activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquée de l'appareil juxtaglomérulaire a été observée chez le chien et le singe à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j. Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes de respectivement 2, 2, 5 et 8 mg/kg/j, sans présenter d'effets nocifs. Les études de toxicologie de la reproduction menées sur le rat, le lapin et le singe n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène. La fécondité n'était pas affectée chez les rats mâles et femelles. L'administration de ramipril à des rats femelles pendant la période fœtale et la lactation a provoqué des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet du rein) dans les portées avec des doses quotidiennes supérieures ou égales à 50 mg/kg de poids corporel. Une étude approfondie du potentiel mutagène, basée sur plusieurs systèmes de test, n'a mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène ou génotoxique du ramipril. Un endommagement irréversible des reins a été observé chez de très jeunes rats auxquels une dose unique de ramipril avait été administrée. Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg. Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m ). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme sur une base en mg/kg, une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone, ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli ont été observées. Des rats et des souris traités par amlopidine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0, 5, 1, 25 et 2, 5 mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) était proche de la dose maximale tolérée pour la souris, mais non pour le rat. Des études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique. *Sur la base d'un patient pesant 50 kg. Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), fumarate de stéaryle sodique. Enveloppe de la gélule : Oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine. Encre : Gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), hydroxyde d'ammonium 28%. 3 ans. Plaquettes PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Présentations : 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 gélules Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 86/88 RUE AMPERE ZI DES CHANOUX 93330 NEUILLY SUR MARNE Sans objet. Liste I. | BDPM | Medicinal |
36 Contenu du conditionnement extérieur : | EMEA_V3 | Medicinal |
2, 5 mg, 5 mg, 7, 5 mg et 10 mg ; bleus de forme ovale : | EMEA_V3 | Medicinal |
Rôle régulateur des lymphocytes NKT dans la prévention du diabète de type 1 | WMT16 | Scientific |
Index de gravité chez les brûlés | WMT16 | Scientific |
Localisation gastrique spécifique de la maladie de Wegener | WMT16 | Scientific |
Particularités cliniques, radiologiques et biologiques de la spondylarthrite ankylosante en Tunisie selon la présence ou l'absence du HLA B27 et de ses sous-types | WMT16 | Scientific |
ACECLOFENAC BIOGARAN 100 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 20/10/2020 Pour un comprimé pelliculé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, d'un diamètre de 8 mm. Les effets indésirables peuvent être réduits au minimum en utilisant la plus faible dose efficace pendant la plus courte durée possible pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4. 4). Adultes La posologie quotidienne recommandée est de 200 mg, à prendre en deux doses séparées de 100 mg, soit un comprimé le matin et un comprimé le soir. Population pédiatrique Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ACECLOFENAC BIOGARAN chez l'enfant. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant. Patients âgés Les patients âgés qui sont plus prédisposés à souffrir d'une altération des fonctions rénale, cardiovasculaire ou hépatique et qui reçoivent déjà d'autres traitements médicamenteux sont exposés à un plus grand risque d'effets indésirables. Si un AINS est jugé nécessaire, il convient d'utiliser la plus faible dose efficace pendant la plus courte durée possible. Au cours d'un traitement par AINS, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière à la recherche d'une hémorragie digestive. La pharmacocinétique d'ACECLOFENAC BIOGARAN n'est pas modifiée chez les patients âgés ; il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose ou la fréquence d'administration. Insuffisants rénaux Aucune donnée n'indique que la posologie d'ACECLOFENAC BIOGARAN doit être modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Toutefois, comme c'est le cas avec d'autres AINS, certaines précautions doivent être adoptées (voir rubrique 4. 4). Insuffisants hépatiques Certaines données indiquent que la dose quotidienne d'ACECLOFENAC BIOGARAN doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ce qui suggère d'utiliser une posologie quotidienne initiale de 100 mg/jour. Mode d'administration ACECLOFENAC BIOGARAN est destiné à être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide, de préférence pendant ou après un repas. Chez des volontaires sains ayant reçu ACECLOFENAC BIOGARAN, le jeûne ou la consommation d'aliments a influencé la vitesse d'absorption mais pas la quantité d'acéclofénac absorbée. Présence ou antécédent d'hémorragie ou d'ulcère gastro-duodénal (au moins deux épisodes distincts avérés d'ulcération ou de saignement). Les AINS sont contre-indiqués chez les patients ayant déjà présenté des réactions d'hypersensibilité (par ex. asthme, rhinite, angiœdème ou urticaire) en réponse à l'ibuprofène, à l'aspirine ou à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Patients présentant une hémorragie active ou des troubles hémorragiques. Insuffisance hépatique ou insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4. 4). Insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale. Antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale liée à un traitement antérieur par AINS. ACECLOFENAC BIOGARAN ne doit pas être prescrit pendant la grossesse, notamment au cours du dernier trimestre de grossesse, chez les femmes envisageant une grossesse et chez les femmes qui allaitent, sauf raisons impérieuses justifiant l'utilisation de ce médicament. Dans un tel cas, on utilisera la plus faible dose efficace (voir rubrique 4. 6). Il convient d'éviter toute utilisation d'ACECLOFENAC BIOGARAN en association avec des AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (voir rubrique 4. 5). Patients âgés : Les patients âgés présentent plus fréquemment des effets indésirables aux AINS, en particulier des hémorragies et des perforations gastro-intestinales, qui peuvent avoir une issue fatale (voir rubrique 4. 2) Troubles respiratoires : La prudence est de mise en cas d'administration à des patients souffrant ou ayant souffert d'asthme bronchique, car un bronchospasme a été signalé sous AINS chez ces patients. Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique : L'administration d'un AINS peut provoquer une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et précipiter une insuffisance rénale. Les patients ayant le plus grand risque de développer cette réaction sont ceux atteints d'une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique, ceux traités par diurétiques et les personnes âgées. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée (voir également rubrique 4. 3). Effet sur la fonction rénale : L'importance des prostaglandines dans le maintien du flux sanguin rénal doit être prise en compte chez les patients présentant des troubles de la fonction cardiaque ou rénale, ceux traités par diurétiques ou ceux ayant subi une chirurgie majeure. Les effets sur la fonction rénale sont généralement réversibles à l'arrêt d'ACECLOFENAC BIOGARAN. Effet sur la fonction hépatique : L'administration d'ACECLOFENAC BIOGARAN doit être arrêtée si les résultats anormaux des tests de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent, si des signes ou symptômes cliniques évoquant une maladie hépatique se développent ou si d'autres manifestations surviennent (éosinophilie, éruption cutanée). Une surveillance médicale étroite s'impose chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique fonctionnelle légère à modérée. Une hépatite peut se développer sans symptômes prodromiques. Chez les patients souffrant de porphyrie hépatique, l'administration d'ACECLOFENAC BIOGARAN peut déclencher une crise. Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires : Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive et chez les patients présentant des facteurs de risque d'événements cardiovasculaires (p. ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et tabagisme), un traitement par acéclofénac ne doit également être instauré qu'après mûre considération. Une surveillance et des conseils appropriés doivent être assurés aux patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestive légère, car une rétention hydrique et un œdème ont été rapportés en association avec un traitement par AINS. Étant donné que les risques cardiovasculaires associés à la prise de l'acéclofénac augmentent avec la dose et la durée d'exposition, le médicament doit être administré pendant la durée la plus courte possible et à la plus faible dose quotidienne. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes et la réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement. L'acéclofénac doit également être administré avec prudence et sous étroite surveillance médicale chez les patients présentant des antécédents d'hémorragie cérébrovasculaire. Hémorragie, ulcération ou perforation gastro-intestinale : Des cas d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale pouvant avoir une issue fatale ont été rapportés avec tous les AINS, à tout moment durant le traitement et en association ou non avec des signes précurseurs ou des antécédents d'événements gastro-intestinaux sévères. Une surveillance médicale étroite s'impose chez les patients qui présentent des symptômes évocateurs d'affections gastro-intestinales, une anamnèse évoquant une ulcération gastro-intestinale, une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn, des troubles hémorragiques ou des anomalies hématologiques. Le risque d'hémorragie, de perforation ou d'ulcérations gastro-intestinales augmente chez les personnes âgées ainsi qu'avec des doses croissantes d'AINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier si cet ulcère s'accompagnait de complications telles qu'une hémorragie ou une perforation (voir rubrique 4. 3). Chez ces patients, le traitement doit être instauré à la plus faible dose possible. Un traitement associé par des protecteurs de la muqueuse (p. ex. misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients, ainsi que chez ceux ayant besoin d'un traitement concomitant par aspirine à faibles doses ou en cas de prise d'autres médicaments susceptibles d'accrotre le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4. 5). Les patients présentant des antécédents de toxicité gastro-intestinale doivent, surtout s'ils sont âgés, signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier, tout saignement gastro-intestinale), notamment au début du traitement. La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments concomitants susceptibles d'accrotre le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes systémiques, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine ou les médicaments antiplaquettaires tels que l'aspirine (voir rubrique 4. 5). Si un saignement ou une ulcération gastro-intestinale survient chez un patient traité par acéclofénac, le traitement doit être arrêté. Les AINS doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), car ces affections peuvent s'aggraver (voir rubrique 4. 8). LED et connectivites mixtes : Les patients atteints d'un lupus érythémateux disséminé (LED) et de connectivites mixtes peuvent être exposés à un risque accru de méningite aseptique (voir rubrique 4. 8). Réactions cutanées : Des réactions cutanées graves, parfois fatales, y compris une dermatite exfoliatrice, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'AINS (voir rubrique 4. 8). Le risque d'apparition de ces réactions semble maximal en début de traitement puisqu'elles surviennent dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par ACECLOFENAC BIOGARAN doit être arrêté dès les premiers signes d'éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de toute autre manifestation d'hypersensibilité. Exceptionnellement, la varicelle peut être à l'origine de complications infectieuses graves au niveau de la peau et des tissus mous. Il est actuellement impossible d'exclure une participation des AINS à l'aggravation de ces infections. Il est donc conseillé d'éviter l'utilisation d'acéclofénac en cas de varicelle. Diminution de la fécondité : Le traitement par ACECLOFENAC BIOGARAN peut entraner une diminution de la fécondité et n'est donc pas recommandé chez les femmes qui souhaitent une grossesse. Un arrêt du traitement par ACECLOFENAC BIOGARAN doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir un enfant ou qui sont en train de passer des examens pour infécondité. Réactions d'hypersensibilité : Comme avec les autres AINS, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent également survenir sans exposition préalable au médicament. Effets hématologiques : ACECLOFENAC BIOGARAN peut inhiber de façon réversible l'agrégation plaquettaire (voir paragraphe dans la rubrique Interactions ). L'acéclofénac doit être évité chez les patients ayant développé une anémie, une agranulocytose ou une thrombopénie à la suite d'un traitement par AINS ou métamizol. Traitement à long terme : Par mesure de précaution, tous les patients traités par AINS doivent faire l'objet d'une surveillance portant notamment sur la fonction rénale, la fonction hépatique (une élévation des enzymes hépatiques est possible) et les numérations sanguines. Il convient d'éviter l'administration concomitante de deux ou plusieurs AINS (y compris l'aspirine) car le risque d'effets indésirables peut être majoré (voir rubrique 4. 4). Antihypertenseurs : Réduction de l'effet des médicaments antihypertenseurs. Le risque d'insuffisance rénale aigu, habituellement réversible, peut augmenter chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par ex. patients déshydratés ou âgés), quand des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont associés aux AINS. Cette association doit donc être administrée avec précaution, surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et il faut envisager une surveillance de la fonction rénale, après l'instauration d'un traitement concomitant puis régulièrement par la suite. Diurétiques : Réduction de l'effet diurétique. Les diurétiques peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité des AINS. Même si aucune modification du contrôle de la pression artérielle n'a été mise en évidence en cas d'administration concomitante de bendrofluazide, des interactions avec d'autres diurétiques ne peuvent être exclues. La kaliémie doit être surveillée en cas d'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique. Glucosides cardiotoniques tels que la digoxine : Les AINS peuvent aggraver une insuffisance cardiaque, réduire le débit de filtration glomérulaire (DFG) et augmenter les concentrations plasmatiques de glucosides. Cette association doit être évitée sauf si une surveillance régulière des taux sériques de glucosides peut être assurée. Lithium : Plusieurs AINS inhibent la clairance rénale du lithium, ce qui augmente la concentration sérique du lithium. Cette association doit être évitée sauf si une surveillance régulière des taux sériques de lithium peut être assurée. Méthotrexate : Le risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit être gardé à l'esprit, même lors de l'utilisation de faibles doses de méthotrexate, en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Si un traitement associé est nécessaire, il convient de surveiller la fonction rénale. La prudence est de rigueur si des AINS et du méthotrexate sont administrés sur une même période de 24 heures car les concentrations plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter et induire une toxicité accrue. Mifépristone : Des AINS ne doivent pas être utilisés au cours des 8 à 12 jours qui suivent l'administration de mifépristone car les AINS peuvent réduire l'effet de la mifépristone. Corticoïdes : Augmentation du risque d'ulcérations ou de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4. 4) Anticoagulants : Les AINS peuvent renforcer l'activité des anticoagulants tels que la warfarine (voir rubrique 4. 4). Une surveillance attentive est donc nécessaire chez les patients traités simultanément par anticoagulants et Acéclofénac 100 mg Comprimés pelliculés. Antibiotiques de type quinolone : Les données des études réalisées chez l'animal indiquent une augmentation du risque de convulsions lorsque les AINS sont associés à des antibiotiques de type quinolone. Les patients traités simultanément par AINS et quinolones peuvent donc présenter un risque accru de convulsions. Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : Leur association avec les AINS peut augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4. 4). Ciclosporine, tacrolimus : L'administration de médicaments AINS en même temps que celle de ciclosporine ou de tacrolimus semble augmenter le risque de néphrotoxicité en raison d'une réduction de la synthèse rénale de prostacycline. Il est donc important de surveiller attentivement la fonction rénale en cas de traitement associé. Zidovudine : L'administration concomitante d'AINS et de zidovudine augmente le risque de toxicité hématologique. Des éléments indiquent un risque accru d'hémarthrose et d'hématome chez les hémophiles VIH( ) bénéficiant d'un traitement concomitant par zidovudine et ibuprofène. Médicaments antidiabétiques : Les études cliniques ont démontré que le diclofénac peut être administré en association avec des antidiabétiques oraux sans influencer leur effet clinique. Néanmoins, des cas isolés d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été rapportés. Par conséquent, en cas d'association avec ACECLOFENAC BIOGARAN 100 mg, comprimé pelliculé, il convient d'envisager un ajustement posologique des hypoglycémiants. Autres AINS : Un traitement concomitant par aspirine ou d'autres AINS peut augmenter la fréquence des effets indésirables, y compris le risque d'hémorragie GI. Grossesse Il n'existe aucune information sur l'utilisation de l'acéclofénac chez la femme enceinte. L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet néfaste sur la grossesse et/ou le développement embryofœtal. Les données des études épidémiologiques semblent indiquer une augmentation du risque d'avortement spontané, de malformation cardiaque ou de laparoschisis après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire augmente de moins de 1 % à environ 1, 5 %. Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée de traitement. Les études chez l'animal ont montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entranait une augmentation des pertes pré- et post-implantation et une mortalité embryofœtale. Une élévation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a également été signalée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d'organogenèse. Sauf nécessité absolue, l'acéclofénac ne doit pas être administré au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse. Si l'acéclofénac est utilisé par une femme souhaitant une grossesse ou au cours des premier et deuxième trimestres de grossesse, la dose doit être aussi faible que possible et la durée aussi courte que possible. Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à : une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ; une dysfonction rénale, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios. En fin de grossesse, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines expose la mère et le nouveau-né à : un allongement éventuel du temps de saignement par un effet antiagrégant qui peut se manifester même à de très faibles doses ; une inhibition des contractions utérines entranant un retard ou un allongement de la durée du travail. Par conséquent, l'acéclofénac est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de grossesse (voir rubrique 4. 3). Allaitement Il n'existe aucune information sur la sécrétion d'acéclofénac dans le lait maternel ; aucun transfert notable d'acéclofénac radio-marqué au C n'a toutefois été constaté dans le lait de rats femelles en période de lactation. L'utilisation d'acéclofénac doit donc être évitée au cours de la grossesse et de l'allaitement, sauf si les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Fertilité Le traitement par acéclofénac peut altérer la fécondité et n'est donc pas recommandé chez les femmes qui souhaitent une grossesse. Un arrêt du traitement par ACECLOFENAC BIOGARAN doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir un enfant ou qui sont en train de passer des examens pour infécondité. Hypersensibilité : Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées après un traitement par AINS. Celles-ci comprenaient (a) des réactions allergiques non spécifiques et un choc anaphylactique, (b) une réactivité des voies respiratoires se traduisant par de l'asthme, une aggravation de l'asthme, un bronchospasme ou une dyspnée ou (c) diverses manifestations cutanées telles qu'éruptions de types divers, prurit, urticaire, purpura, angio-œdème et plus rarement, dermatoses bulleuses et exfoliatives (y compris nécrolyse épidermique et érythème polymorphe). Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires : Un œdème, une hypertension et une insuffisance cardiaque ont été rapportés en cas de traitement par AINS. Aceclofenac est à la fois structurellement apparenté et métabolisé en diclofénac pour lequel un nombre important de données cliniques et épidémiologiques indique une augmentation du risque d'accidents thrombotiques artériels généraux (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), en particulier en cas de traitement à dose élevée sur une longue durée. Les données épidémiologiques montrent également une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu et d'infarctus du myocarde lors de l'utilisation d'acéclofénac (voir rubriques 4. 3 et 4. 4). Des complications infectieuses graves au niveau de la peau et des tissus mous survenant exceptionnellement au cours d'une varicelle ont été rapportées lors d'un traitement par AINS. Les autres effets indésirables rapportés moins fréquemment sont les suivants : Effets rénaux : Néphrite interstitielle. Effets hépatiques : Fonction hépatique anormale, hépatite et ictère. Effets sur le système nerveux et les organes des sens : Névrite optique, signalement de cas de méningite aseptique (notamment chez les patients présentant des affections auto-immunes telles que lupus érythémateux disséminé, connectivite mixte), associés à des symptômes tels que raideur de nuque, céphalées, nausées, vomissement, fièvre ou désorientation (Voir rubrique 4. 4), confusion, hallucinations et somnolence. Affections hématologiques : Agranulocytose, anémie aplasique. Affections dermatologiques : Réactions bulleuses telles que Syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare). Photosensibilité. En cas d'apparition d'effets indésirables graves, l'administration d'Acéclofénac 100 mg Comprimés pelliculés doit être arrêtée. Les réactions indésirables sont regroupées ci-dessous par classe de système/organe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/10 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . a) Symptômes Les symptômes comprennent des céphalées, des nausées, des vomissements, une douleur épigastrique, une irritation gastro-intestinale, une hémorragie gastro-intestinale, rarement une diarrhée, une désorientation, une excitation, un coma, une somnolence, des étourdissements, des acouphènes, une hypotension, une détresse respiratoire, une perte de conscience, parfois des convulsions. En cas d'intoxication importante, une insuffisance rénale aigu et une lésion hépatique sont possibles. b) Traitement Les patients doivent être traités de manière symptomatique en fonction des besoins. L'administration de charbon activé doit être envisagée dans l'heure qui suit l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique du médicament. Chez l'adulte, l'autre solution thérapeutique à envisager est un lavage gastrique dans l'heure qui suit un surdosage susceptible de mettre la vie du patient en danger. Il est possible que les traitements spécifiques tels que dialyse ou hémoperfusion n'aient aucun effet sur l'élimination des AINS en raison de leur forte liaison aux protéines plasmatiques et de leur important métabolisme. Il convient d'assurer une bonne diurèse. Les fonctions rénale et hépatique doivent être étroitement surveillées. Les patients doivent être placés sous observation au moins pendant les quatre heures qui suivent l'ingestion de quantités potentiellement toxiques. En cas de convulsions répétées ou prolongées, les patients doivent être traités par diazépam intraveineux. D'autres mesures peuvent être indiquées en fonction de l'état clinique du patient. La prise en charge d'une intoxication aigu par ingestion d'acéclofénac comprend principalement un traitement symptomatique et de soutien des complications telles qu'hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritation gastro-intestinale et détresse respiratoire. L'acéclofénac est un médicament non stéroïdien qui possède d'importantes propriétés anti-inflammatoires et antalgiques. Le mécanisme d'action de l'acéclofénac repose principalement sur l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. L'acéclofénac est un puissant inhibiteur de l'enzyme cyclo-oxygénase, qui intervient dans la production des prostaglandines. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. L'acéclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). L'acéclofénac circule dans l'organisme, principalement sous forme inchangée. Le principal métabolite détecté dans le plasma est le 4'-hydroxyacéclofénac. Environ 2/3 de la dose administrée sont excrétés dans l'urine, principalement sous forme de métabolites hydroxy. L'acéclofénac est partiellement métabolisé en diclofénac. Aucune modification de la pharmacocinétique de l'acéclofénac n'a été relevée chez les personnes âgées. L'acéclofénac n'a été associé à aucune activité mutagène dans 3 études ou dans une étude réalisée chez la souris. L'acéclofénac ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris ou le rat. Les études réalisées chez l'animal montrent qu'il n'existe aucun potentiel tératogène chez le rat malgré une faible exposition systémique. Chez le lapin, l'administration d'acéclofénac (10 mg/kg/jour) a entrané une série de modifications morphologiques chez certains fœtus. Cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique, copovidone, talc (E553b), silice colloïdale anhydre, distéarate de glycérol. Pelliculage du comprimé (Opadry O3A0280002) : HPMC 2910/Hypromellose, cellulose microcristalline, dioxyde de titane (E171), stéarate de polyoxyéthylène 40 (macrogol). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE 92700 COLOMBES 34009 300 294 8 0 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu). 34009 300 294 9 7 : 40 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu). 34009 300 295 0 3 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu). 34009 550 105 5 5 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu). 34009 550 105 6 2 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu). 34009 550 105 7 9 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu). [à compléter ultérieurement par le titulaire] [à compléter ultérieurement par le titulaire] Sans objet. Liste II. | BDPM | Medicinal |
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Année 2018 N UNIVERSITE DE CLERMONT FERRAND UFR DE MEDECINE THÈSE D'EXERCICE pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE par GUILLEMIN Laetitia Soutenue publiquement à la faculté de médecine de Clermont-Ferrand le 20/12/2018 Probiotiques : la représentation des médecins généralistes du Puy de Dôme. Analyse qualitative par entretiens individuels Composition du jury : -Président : Mr DAPOIGNY Michel, Professeur, UFR de médecine et des professions paramédicales, Gastro-Entérologie -Membres : Mr BOIRIE Yves, Professeur, UFR de médecine et des professions paramédicales, Nutrition Humaine Mr CLEMENT Gilles, Professeur, UFR de médecine et des professions paramédicales, Médecine Générale Mr SCANZI Julien, Docteur, CHU Clermont-Ferrand, Gastro-Entérologie 1 ! UNIVERSITE CLERMONT AUVERGNE PRESIDENTS HONORAIRES UNIVERSITE D'AUVERGNE PRESIDENTS HONORAIRES UNIVERSITE BLAISE PASCAL : JOYON Louis : DOLY Michel : TURPIN Dominique : VEYRE Annie : DULBECCO Philippe : ESCHALIER Alain : CABANES Pierre : FONTAINE Jacques : BOUTIN Christian : MONTEIL Jean-Marc : ODOUARD Albert : LAVIGNOTTE Nadine PRESIDENT DE L'UNIVERSITE et PRESIDENT DU CONSEIL ACADEMIQUE PLENIER PRESIDENT DU CONSEIL ACADEMIQUE RESTREINT VICE-PRESIDENT DU CONSEIL D'ADMINISTRATION VICE-PRESIDENT DE LA COMMISSION DE LA RECHERCHE : HENRARD Pierre VICE PRESIDENTE DE LA COMMISSION DE LA FORMATION ET DE LA VIE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR GENERAL DES SERVICES : BERNARD Mathias : DEQUIEDT Vianney : WILLIAMS Benjamin : PEYRARD Françoise : PAQUIS François UFR DE MEDECINE ET DES PROFESSIONS PARAMEDICALES DOYENS HONORAIRES DOYEN RESPONSABLE ADMINISTRATIVE : DETEIX Patrice : CHAZAL Jean : CLAVELOU Pierre : ROBERT Galle 2 ! LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PROFESSEURS HONORAIRES : MM. BACIN Franck - BEGUE René-Jean - BOUCHER Daniel - BOURGES Michel - BUSSIERE Jean-Louis - CANO Nol - CASSAGNES Jean - CATILINA Pierre - CHABANNES Jacques CHAZAL Jean - CHIPPONI Jacques - CHOLLET Philippe - COUDERT Jean - DASTUGUE Bernard - DEMEOCQ François - DE RIBEROLLES Charles - ESCANDE Georges - Mme FONCK Yvette - MM. GENTOU Claude - GLANDDIER Gérard - Mmes GLANDDIER Phyllis - LAVARENNE Jeanine - MM. LAVERAN Henri - LEVAI Jean-Paul - MAGE Gérard - MALPUECH Georges - MARCHEIX Jean-Claude - MICHEL Jean-Luc - Mme MOINADE Simone - MM. MOLINA Claude - MONDIE Jean-Michel - PERI Georges - PETIT Georges - PHILIPPE Pierre - PLAGNE Robert - PLANCHE Roger - PONSONNAILLE Jean - RAYNAUD Elie - REY Michel - Mme RIGAL Danièle - MM. RISTORI Jean-Michel - ROZAN Raymond - SCHOEFFLER Pierre - SIROT Jacques - SOUTEYRAND Pierre - TANGUY Alain - TERVER Sylvain - THIEBLOT Philippe - TOURNILHAC Michel - VANNEUVILLE Guy - VIALLET Jean-François - Mle VEYRE Annie PROFESSEURS EMERITES : MM. - BEYTOUT Jean - BOITEUX Jean-Paul - BOMMELAER Gilles - CHAMOUX Alain - DAUPLAT Jacques - DETEIX Patrice - ESCHALIER Alain - IRTHUM Bernard - JACQUETIN Bernard - KEMENY Jean-Louis Mme LAFEUILLE Hélène MM. LEMERY Didier - LESOURD Bruno - LUSSON Jean-René - RIBAL Jean-Pierre PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEURS DE CLASSE EXCEPTIONNELLE LABBE André M. VAGO Philippe M. AUMAITRE Olivier M. M. AVAN Paul M. DURIF Franck M. BOIRE Jean-Yves M. BOYER Louis M. POULY Jean-Luc M. CANIS Michel Mme PENAULT-LLORCA Frédérique M. BAZIN Jean-Etienne M. BIGNON Yves Jean M. BOIRIE Yves M. CLAVELOU Pierre M. DUBRAY Claude M. GILAIN Laurent M. M. CAMILLERI Lionel M. DAPOIGNY Michel M. LEMAIRE Jean-Jacques LLORCA Pierre-Michel Histologie-Embryologie Cytogénétique Médecine Interne Pédiatrie Biophysique et Traitement de l'Image Neurologie Biostatistiques, Informatique Médicale et Technologies de Communication Radiologie et Imagerie Médicale option Clinique Gynécologie et Obstétrique Gynécologie-Obstétrique Anatomie et Cytologie Pathologiques Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale Cancérologie option Biologique Nutrition Humaine Neurologie Pharmacologie Clinique O. R. L. Neurochirurgie Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Psychiatrie d'Adultes 3 M. PEZET Denis M. SOUWEINE Bertrand M. BOISGARD Stéphane M. CONSTANTIN Jean-Michel Mme DUCLOS Martine M. SCHMIDT Jeannot Chirurgie Digestive Réanimation Médicale Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale Physiologie Thérapeutique PROFESSEURS DE 1ère CLASSE M. DECHELOTTE Pierre M. CAILLAUD Denis M. VERRELLE Pierre M. CITRON Bernard M. D'INCAN Michel Mme JALENQUES Isabelle Mle BARTHELEMY Isabelle M. GARCIER Jean-Marc M. GERBAUD Laurent M. SOUBRIER Martin M. TAUVERON Igor M. MOM Thierry M. RICHARD Ruddy M. RUIVARD Marc M. SAPIN Vincent M. BAY Jacques-Olivier M. BERGER Marc M. COUDEYRE Emmanuel Mme GODFRAIND Catherine M. ROSSET Eugénio M. ABERGEL Armando M. LAURICHESSE Henri M. TOURNILHAC Olivier M. CHIAMBARETTA Frédéric M. FILAIRE Marc M. GALLOT Denis M. GUY Laurent M. TRAORE Ousmane M. ANDRE Marc M. BONNET Richard M. CACHIN Florent M. COSTES Frédéric M. FUTIER Emmanuel Mme HENG Anne-Elisabeth M. MOTREFF Pascal Mme PICKERING Gisèle Anatomie et Cytologie Pathologique Pneumo-phtisiologie Radiothérapie option Clinique Cardiologie et Maladies Vasculaires Dermatologie -Vénéréologie Psychiatrie d'Adultes Chirurgie Maxillo-Faciale Anatomie-Radiologie et Imagerie Médicale Epidémiologie, Economie de la Santé et Prévention Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Oto-Rhino-Laryngologie Physiologie Médecine Interne Biochimie et Biologie Moléculaire Cancérologie Hématologie Médecine Physique et de Réadaptation Anatomie et Cytologie Pathologiques Chirurgie Vasculaire Hépatologie Maladies Infectieuses et Tropicales Hématologie Ophtalmologie Anatomie Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire Gynécologie-Obstétrique Urologie Hygiène Hospitalière Médecine Interne Bactériologie, Virologie Biophysique et Médecine Nucléaire Physiologie Anesthésiologie-Réanimation Néphrologie Cardiologie Pharmacologie Clinique PROFESSEURS DE 2ème CLASSE Mme CREVEAUX Isabelle M. FAICT Thierry Mme KANOLD LASTAWIECKA Justyna M. TCHIRKOV Andréï Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine Légale et Droit de la Santé Pédiatrie Cytologie et Histologie 4 LESENS Olivier LAUTRETTE Alexandre M. CORNELIS François M. DESCAMPS Stéphane M. POMEL Christophe M. CANAVESE Fédérico M. M. RABISCHONG Benot M. AUTHIER Nicolas M. BROUSSE Georges M. BUC Emmanuel M. CHABROT Pascal M. M. AZARNOUSH Kasra Mme BRUGNON Florence Mme HENQUELL Cécile M. ESCHALIER Romain M. MERLIN Etienne Mme TOURNADRE Anne M. DURANDO Xavier M. DUTHEIL Frédéric Mme FANTINI Maria Livia M. SAKKA Laurent M. BOURDEL Nicolas M. GUIEZE Romain M. POINCLOUX Laurent M. SOUTEYRAND Géraud Génétique Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Cancérologie Chirurgie Générale Chirurgie Infantile Maladies Infectieuses et Tropicales Gynécologie Obstétrique Pharmacologie Médicale Psychiatrie Adultes/Addictologie Chirurgie Digestive Radiologie et Imagerie Médicale Néphrologie Réanimation Médicale Chirurgie Thoracique et Cardiovasculaire Biologie et Médecine du Développement et de la Reproduction Bactériologie Virologie Cardiologie Pédiatrie Rhumatologie Cancérologie Médecine et Santé au Travail Neurologie Anatomie Neurochirurgie Gynécologie-Obstétrique Hématologie Gastroentérologie Cardiologie PROFESSEURS DES UNIVERSITES M. CLEMENT Gilles Mme MALPUECH-BRUGERE Corinne M. VORILHON Philippe Médecine Générale Nutrition Humaine Médecine Générale PROFESSEURS ASSOCIES DES UNIVERSITES Mme BOTTET-MAULOUBIER Anne M. CAMBON Benot Médecine Générale Médecine Générale MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS MAITRES DE CONFERENCES HORS CLASSE 5 Mme CHAMBON Martine Mme BOUTELOUP Corinne Bactériologie Virologie Nutrition MAITRES DE CONFERENCES DE 1ère CLASSE M. MORVAN Daniel Mle GOUMY Carole Mme FOGLI Anne Mle GOUAS Laetitia M. MARCEAU Geoffroy Mme MINET-QUINARD Régine M. ROBIN Frédéric Mle VERONESE Lauren M. DELMAS Julien Mle MIRAND Andrey M. OUCHCHANE Lemlih M. Mle COSTE Karen M. EVRARD Bertrand Mle AUMERAN Claire M. POIRIER Philippe Mme CASSAGNES Lucie M. LEBRETON Aurélien LIBERT Frédéric Biophysique et Traitement de l'Image Cytologie et Histologie, Cytogénétique Biochimie Biologie Moléculaire Cytologie et Histologie, Cytogénétique Biochimie Biologie Moléculaire Biochimie Biologie Moléculaire Bactériologie Cytologie et Histologie, Cytogénétique Bactériologie Bactériologie Virologie Biostatistiques, Informatique Médicale et Technologies de Communication Pharmacologie Médicale Pédiatrie Immunologie Hygiène Hospitalière Parasitologie et Mycologie Radiologie et Imagerie Médicale Hématologie MAITRES DE CONFERENCES DE 2ème CLASSE JABAUDON-GANDET Matthieu Mme PONS Hana M. M. BOUVIER Damien M. BUISSON Anthony M. COLL Guillaume Mme SARRET Catherine M. MASDASY Salwan Mme NOURRISSON Céline Biologie et Médecine du Développement et de la Reproduction Anesthésiologie Réanimation Chirurgicale Biochimie et Biologie Moléculaire Gastroentérologie Neurochirurgie Pédiatrie Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques Parasitologie - Mycologie MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES Mme BONHOMME Brigitte Mme VAURS-BARRIERE Catherine M. BAILLY Jean-Luc Mle AUBEL Corinne M. BLANCHON Loïc Mle GUILLET Christelle M. BIDET Yannick M. MARCHAND Fabien M. DALMASSO Guillaume M. SOLER Cédric Biophysique et Traitement de l'Image Biochimie Biologie Moléculaire Bactériologie Virologie Oncologie Moléculaire Biochimie Biologie Moléculaire Nutrition Humaine Oncogénétique Pharmacologie Médicale Bactériologie Biochimie Biologie Moléculaire 6 M. GIRAUDET Fabrice Mme VAILLANT-ROUSSEL Hélène Mme LAPORTE Catherine M. LOLIGNIER Stéphane Mme MARTEIL Galle M. PINEL Alexandre Biophysique et Traitement de l'Image Médecine Générale Médecine Générale Neurosciences Neuropharmacologie Biologie de la Reproduction Nutrition Humaine MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DES UNIVERSITES M. TANGUY Gilles M. BERNARD Pierre Mme ESCHALIER Bénédicte Mme RICHARD Amélie Médecine Générale Médecine Générale Médecine Générale Médecine Générale 7 REMERCIEMENTS : - A mon directeur de thèse : Dr CLEMENT : Merci d'avoir accepté de diriger cette thèse. Soyez assuré de ma profonde reconnaissance. - Au président du jury : Pr DAPOIGNY : Merci de m'avoir reçue, conseillée et encouragée lors des balbutiements de cette thèse. Merci d'avoir accepté de participer au jury de cette thèse. Veuillez accepter mes sincères remerciements. - Aux membres du jury : Merci de l'intérêt que vous avez porté à ce travail en acceptant de prendre part à ce jury, soyez assuré de ma profonde reconnaissance. - A mon généraliste d'enfance, Dr GARRIGUE, qui m'a transmis sa vocation. Merci . - A mes professeurs : Dr De Rosa, Dr Nicolescu, Dr Makarawiez, Dr Bardy, Dr Desrayaud, Dr Armand, Dr Esperac, Dr Forest, Dr Maisonneuve, Dr Robin, Dr Dadet, Dr Cheradame, Dr Bernet, Dr Nicollin, Dr Roche, Dr Monghal : Merci pour ce que vous m'avez apprit, votre temps, votre disponibilité, vos conseils - A ma belette en or et à mon conjoint : Merci, merci pour tout. - A ma famille et belle-famille : Merci de votre soutien et votre confiance. - A mes amis et mes co-internes : Sabine, Lara, Jean-Michel, Sofie, Justine, JB, Josselin, Alix, Magali, Dorothée, Camille, Zoé, Mélanie, Aude, Noélie, Linh nam, Laurianne, Johanna, Marie, Cécile, Laetitia H, Claire, Cécile, JB, Mariana, Maylis, Juliette, Pauline, Lory, Joris, Shaam, PH, FX, Clémentine, Léonie, Charline, Clarisse - A toutes les infirmières, secrétaires, aides soignantes, techniciennes de surface, patient ressources : Nathalie, Annick et Ghislaine, les Martines, Céline, Nathalie, Babeth, Swezik, Lorie, Joelle, Myriam et tous ceux que j'oublie. - Aux patients, de Bourgogne ou d'Auvergne, qui m'ont tous, à leur manière, enseigné la médecine. Merci à vous. 8 Primum, non nocere Hippocrate La vie est courte, l'art est long, l'occasion fugace, l'expérience trompeuse, le jugement difficile Hippocrate 9 TABLE DES MATIERES : Liste des abréviations 12 Lexique . 13 1ere partie : REALISATION DE L'ANALYSE QUALITATIVE INTRODUCTION . 15 METHODE 16 RESULTATS 1. Description de l'échantillon . 21 2. Codage : 2. A. Thèmes de la grille d'entretien : a. Représentation des probiotiques . 21 b. Indications de prescription . 24 c. Prescription 25 d. Sources de connaissance 31 e. Patients demandeurs ? 34 f . Craintes et bénéfices attendus . 36 2. B. Les thèmes abordés par les médecins : a. Relations avec les laboratoires pharmaceutiques 41 b. Domaine du pharmacien ou du patient 43 c. Produit naturel . 44 d. Prescriptions par les spécialistes 45 e. Prix 46 f. AUGMENTIN ULTRALEVURE . 47 g. Expériences personnelles . 48 h. Les probiotiques : une question récente ? . 50 i. L'avenir des probiotiques 50 j. Les prébiotiques et l'alimentation . 51 k. L'appellation complément alimentaire . 53 DISCUSSION . 54 2e partie : CONNAISSANCES ACTUELLES DES MICROBIOTES ET DES PROBIOTIQUES 1. Les microbiotes . 57 2. Les probiotiques 2. a. Définition . 68 2. b. Historique 69 2. c. Modes d'action 71 2. d. Effets indésirables . 72 2. e. Législation . 74 2. f. Ventes de probiotiques en France . 76 2. g. Les probiotiques alimentaires . 76 10 3. Le rôle potentiel d'une dysbiose dans certaines pathologies 77 3. A. Pathologies digestives a. Gastro-entérite aigu . 78 b. Prévention de la diarrhée . 80 c. La diarrhée associée aux antibiotiques . 80 d. Prévention du Clostridium Difficile . 82 e. Le Syndrome de l'intestin irritable 84 f. Les maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin . 88 g. Pathologies o l'implication d'une dysbiose est au stade de recherche 90 h. TABLEAU DE SYNTHESE 92 3. B. Gynécologie a. Vaginite 93 b. Pathologies o l'implication d'une dysbiose est au stade de recherche . 95 c. TABLEAU DE SYNTHESE 97 3. C. Métaboliques a. Obésité . 98 b. Diabètes . 101 3. D. Atopies. 103 a. Dermatite atopique 104 b. Asthme 106 c. Allergies alimentaires 106 3. E. Neuro-psychiatriques 107 3. F. Bio-marqueurs biologiques . 109 CONCLUSION 110 Bibliographie . 112 Annexe 1 . 126 Annexe 2 Liste des Probiotiques, non exhaustive . 127 Annexe 3 Fiche de synthèse . 129 Annexe 4 Tableau d'échantillonnage 130 11 ABREVIATION AESA : Autorité Européenne de Sécurité des Aliments AFSSA : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments AGCC : Acides Gras à Chaines Courtes. AMM : Autorisation de mise sur le marché. DGCCRF : Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et de la répression des Fraudes. DIU : Diplôme Inter universitaire ESPGHAN : Société Européenne de Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatrique. FAO : Food and Agriculture Organisation of US Organisation de la nourriture et de l'agriculture des Etats Unis. GFHGNP : Groupe Francophone d'Hépatologie-Gastroentérologie et Nutrition Pédiatriques. GRAS : Generally Regarded As Safe INRA : Institut National de la Recherche Agronomique INVS : Institut National de Veille Sanitaire LGG : Lactobacillius rhamnosus GG LPS : lipopolysaccharides MICI : Maladie Inflammatoire chronique de l'Intestin. NST : nombre de sujets à traiter OMS : Organisation mondiale de la Santé PAC : Port-à-cathéter QPS : Qualified Presumption of Safety. SNFGE : Société Nationale Française de Gastro-Entérologie TMF : Transplantation de matière fécale UFC : unités formant colonies WGO : World Gastroenterology Organisation 12 LEXIQUE Axénique : Animal, dont le tube digestif ne contient aucun micro-organisme. Il sont nés par césarienne puis élevés à l'abri de toute contamination microbienne. Commensalisme : Interaction durable entre deux espèces différentes dans laquelle un seul des acteurs tire bénéfice de l'association sans que l'autre en soit affecté. Dysbiose : Modification qualitative et/ou quantitative de la composition du microbiote. Entérotype : Groupe de composition bactérienne intestinale spécifique. Epigénétique : Facteurs non codés par la séquence d'ADN qui régule l'activité des gènes en facilitant ou en empêchant leur expression (par méthylations. ), permettant une lecture différente d'un même code génétique. Eubiose : Etat normal, équilibré du microbiote. Homéostasie : Caractéristique d'un écosystème conservant un état d'équilibre. Métagénomique : méthode d'étude de l'ensemble des génomes des populations de micro-organismes d'un échantillon donné, reposant sur le séquençage à haut débit de l'ensemble de l'ADN, sans distinction entre les organismes. Métabiotique : Principe actif produit par les bactéries probiotiques et potentiellement utilisé comme médicament. (ex de l'amicoumacin A, produite par le Bacillus subtils). Microbiome : Génome global des microbes formant un microbiote donné 13 Microbiote : Communauté microbienne (bactéries, champignons, virus) colonisant un site. Prébiotique : Substrat alimentaire pour les bactéries endogènes, conférant à l'hôte un bénéfice pour sa santé via une modulation de son microbiote. Probiotique : micro-organismes vivants (bactéries, levures) qui exercent, si administrés en quantité suffisante, un effet bénéfique pour la santé de l'hôte. Protozoaire : micro-organisme eucaryote unicellulaire Symbiotique : association de prébiotique(s) probiotique(s) Symbiose : association intime et durable entre au moins deux organismes. Translocation bactérienne : passage systémique de bactéries viables à partir du tube digestif vers des organes situés à distance. 14 1ere partie : REALISATION DE L'ANALYSE QUALITATIVE INTRODUCTION Le sujet de cette thèse fait suite à des demandes de patients, lors de consultations de médecine générale, du bénéfice des probiotiques. Contexte : Le thème des probiotiques est d'intérêt croissant dans la littérature ces vingt dernières années. En parallèle, l'offre des probiotiques sur le marché est en pleine expansion. Face à la médiatisation (publicités, livres (1), reportages télévisuels. ), certains patients s'interrogent sur leurs bénéfices. Ils attendent parfois de leur généraliste des informations supplémentaires sur ces produits. Comme il s'agit sur le plan scientifique d'un sujet encore sur le terrain de la recherche, il peut être difficile de répondre à ces questions. Pourtant cette connaissance des micro- organismes potentiellement bénéfiques pour la santé de l'hôte n'est pas une nouveauté. L'humain les connait de manière empirique depuis des millénaires, par l'invention du pain au levain, de la bière puis du yaourt(2) La notion de probiotique est apparu dans les années 60 (2) dans les laboratoires de recherche. Les premières commercialisations ont suivi rapidement (début de commercialisation de ULTRALEVURE en 1962). (3) Néanmoins, l'augmentation exponentielle du nombre de produits probiotiques est récente, depuis ces 10-15 dernières années. Les pharmacies développent des activités de conseil et de délivrance de ces produits afin de cibler le produit le mieux adapté au patient (4). De plus, les sites internet de conseil de type forum, associés à la vente libre des produits hors des officines, rend leur accès très aisé pour un patient cherchant à s'en procurer. Actuellement, la formation à la faculté de médecine n'inclut pas de cours concernant le microbiote intestinal. (5) La pratique actuelle de la médecine, dite basée sur des preuves ( des protocoles et des référentiels), nous incite à nous questionner afin d'avoir des réponses solides à apporter aux patients. 15 L'inconnu : Ce sujet de thèse a rarement été exploré du point de vue du médecin généraliste. Le catalogue SUDOC regroupant l'ensemble des thèses produites en France retrouve de nombreuses thèses de sciences ou de pharmacie mais peu de médecine générale. Les prescriptions par les médecins généralistes sont considérées comme marginales (5), mais les ventes sont en hausse. (4) Les pharmaciens sont-ils les seuls à recommander ces produits ? Les patients les achètent-ils sans recommandation médicale ? Objectifs : Cette thèse a pour objectif d'interroger des généralistes du Puy de Dôme afin de recueillir leurs représentations de ces produits. Le but n'est pas de juger les pratiques mais de faire un constat factuel afin d'en tirer éventuellement des enseignements. Dans un second temps, afin de faire le point sur les connaissances scientifiques actuelles sur ce sujet, nous évoquerons les diverses maladies pour lesquelles le microbiote semble avoir une influence, les études des probiotiques testés et les recommandations existantes. Cette bibliographie est résumée dans une fiche de synthèse (annexe 3). METHODE Définitions : Probiotiques (définition de OMS 2002) : micro-organisme vivant qui, lorsqu'il est administré en quantité adéquate, produit un bénéfice pour la santé de l'hôte. Etymologiquement, le terme probiotique est issu du grec pros et bios signifiant pour la vie . Représentation : (définition dictionnaire Larousse) : Perception, image mentale, etc. , dont le contenu se rapporte à un objet, à une situation, etc. , du monde dans lequel vit le sujet. 16 1. Type d'étude : Il s'agit d'une étude qualitative sous forme d'entretiens individuels semi-directifs auprès de médecins généralistes du Puy de Dôme. La recherche qualitative est appropriée lorsqu'il s'agit d'observer des phénomènes subjectifs. Il ne s'agit pas de quantifier des valeurs ni d'obtenir un résultat statistique mais de décrire un phénomène complexe, humain et social, de comprendre et d'en expliquer l'impact sur les façons de faire et de penser des populations. (6) Le dialogue permet d'appréhender la complexité des expériences personnelles et donne à l'investigateur des éléments et des propositions qu'il n'aurait pas envisagés. 2. Définition de l'échantillon : Population de l'étude : L'objectif dans une étude qualitative n'est pas de constituer un échantillon statistiquement représentatif de la population mais d'avoir une variabilité d'individus ayant chacun une expérience et des caractéristiques propres. La population de cet échantillon a été sélectionnée afin de représenter la plus grande diversité possible. Critère d'éligibilité : -Médecin généraliste thèsé travaillant au moins partiellement en libéral. -Médecin généraliste non thèsé mais ayant réalisé un stage de médecine générale en autonomie ou ayant effectué des remplacements de médecine générale. Critère de non-inclusion : -Médecin retraité. -Médecin généraliste exerçant exclusivement comme salarié. -Médecin non thèsé n'ayant ni remplacé ni effectué de stage en autonomie chez un généraliste. 17 Critères de diversités de l'échantillonnage : (tableau d'échantillonnage en annexe 4 ) - Médecin généraliste, thèsé ou non - Homme/Femme - différents âge (< 35ans ; 35 -50 ans, > 50 ans) - différentes ancienneté d'exercice (< 10 ans , 10- 20 ans, > 20 ans) - différents lieux d'exercice : rural/ urbain/ semi-rural/ mixte - exercice seul ou en groupe - médecin prescrivant des probiotiques : souvent/ parfois/ jamais - reçoit des visiteurs médicaux : oui/non - Maitre de stage universitaire : oui/ non Le recrutement des médecins thèsés s'est fait par l'annuaire téléphonique professionnel Pages Jaunes rubrique médecins généralistes du Puy de dôme puis par effet boule de neige. Des connaissances ont également été contactées. La prise de contact s'est faite par téléphone. Après une explication du sujet de thèse, les médecins ont accepté ou non de participer. L'inclusion des médecins s'est fait en respectant les critères de diversité, dans l'objectif d'inclure des médecins de toutes les catégories possibles. 21 médecins correspondant aux critères d'inclusion ont été contactés. Un médecin a été exclut (salarié à SOS médecin). Refus de participer de la part de 8 médecins : les raisons évoquées ont été le manque de temps (5 médecins), la méconnaissance du sujet (1) et le refus de donner suite (2). Le recrutement des internes et des remplaçants non thèses s'est fait par le bouche à oreille et grâce à une annonce sur les groupes Facebook du SARHA (syndicat des internes généralistes Auvergnats) et des internes de médecines d'Auvergne. Tous les jeunes médecins acceptant de participer ont été inclus. Le nombre d'entretiens nécessaire à l'obtention de la saturation des données (définie par l'absence d'apparition de nouvelles idées lors des entretiens) a été de 17. Cela a été confirmé par deux entretiens supplémentaires. 18 3. Les données Mode de recueil Technique par entretien individuel semi-directif en face à face soit au cabinet des médecins (14 médecins), soit hors cabinet (5 médecins). Ils se sont déroulés en deux temps : - Présentation de l'investigatrice, de l'étude et du déroulé de l'entretien. - Entretien à proprement parler suivant un canevas composé de 7 questions principales et quelques questions de relance. Les questions sont ouvertes. L'entretien est prévu pour durer 10 à 15 minutes. (annexe 1) La grille d'entretien a été évolutive. Le questionnaire a été initialement testé sur des médecins parmi mes connaissances (lors des 4 premiers entretiens) puis le canevas est resté identique jusqu'à la fin de l'étude. Les entretiens ont été réalisés par la même personne. Les questions ont été posées de manière la plus neutre possible. Analyse des données : Les entretiens ont été enregistrés, après obtention de l'accord des médecins généralistes interrogés. Seul un entretien a été noté de manière manuscrite, sur refus du médecin d'être enregistré. La retranscription écrite des verbatims a été faite par la personne ayant réalisé l'entretien, dans un fichier Pages, puis l'analyse a été réalisée grâce à un tableur de type Excel. La retranscription a été faite à l'identique en respectant le langage parfois hésitant ou familier. Les expressions non verbales ont été rapportées entre parenthèses si elles semblaient pertinentes. L'anonymisation des entretiens a été faite en retirant les données personnelles et géographiques. Les médecins interrogés sont identifiés par le numéro de leur entretien, dans l'ordre dans lequel ils ont été interrogés. Dans les retranscriptions des verbatims, les propos de l'enquêteur ont été identifiés en italique. 19 > L'approche inductive générale : Les données ont été analysées selon une approche inductive générale (7). Cela consiste à lire le verbatim afin d'identifier des unités de sens. Ces unités de sens sont ensuite mises en lien pour faire émerger des catégories. Une seconde lecture des Verbatims permet d'enrichir ces catégories jusqu'à obtenir une densité satisfaisante. Au sein de ces catégories sont recherchées des sous catégories, relevant les avis divergents, contradictoires voire de nouvelles perspectives. Ont été gardées les idées principales, les plus fréquentes et les plus chargées de sens. > L'encodage Il a été réalisé à deux niveaux : un codage par lecture de l'ensemble des verbatim, selon la grille de questions, permettant de définir des unités de signification principales ( 1ère partie des résultats). Puis un deuxième codage thématique avec regroupement des unités de signification de thèmes abordés spontanément par les médecins au cours des entretiens ( 2e partie des résultats). Il n'y a pas eu de triangulation des méthodes car les réponses présentaient peu de subjectivité. Sécurité des données Conformément à ce qui a été annoncé aux médecins interrogés, aucunes données personnelles ni données concernant l'activité de soins n'apparaissent dans l'analyse. Les verbatim ne sont pas publiés dans leur intégralité et les enregistrements des entretiens ont été détruits après retranscription. Les accords de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL) et du Comité de Protection de Personnes (CPP) n'ont pas été nécessaires pour cette thèse. 20 RESULTATS 1. Description de l'échantillon Les entretiens ont eu lieu entre janvier et juin 2018. 19 médecins ont été interrogés. Les entretiens ont duré entre 5 et 35 minutes, avec une moyenne de 15 minutes. Les âges des médecins participants variaient de 28 à 60 ans ( 8 de < 35 ans ; 2 de 35-50 ans, 9 de > 50 ans). Avec 11 femmes et 8 hommes. Les catégories étaient diverses : 3 internes, 5 remplaçants, 11 médecins libéraux thèsés (dont 9 installés depuis > 20 ans, 2 installés depuis < 10 ans). 3 des médecins sont maitres de stage universitaires. Les modes d'exercice étaient variés : urbains 9, semi-urbain et mixtes : 8, rural 2. Exceptionnellement, un médecin du Cantal a été inclus. Parmi les médecins installés, 7 exercent en groupe et 3 seuls. Lors de la premier interrogation concernant leurs habitudes de prescription, 2 médecins disaient ne jamais prescrire de probiotiques, 12 parfois et 5 souvent. 7 médecins ne reçoivent pas ou très rarement les visiteurs médicaux. 12 les reçoivent au moins occasionnellement. (cf tableau échantillonnage en annexe 2) 2. Codage 2. A. Thèmes de la grille d'entretien a. Représentation des probiotiques Les représentations des probiotiques des médecins généralistes sont variées : Evocation d'un domaine scientifique peu connu Plusieurs médecins évoquent leur manque de connaissances fiables concernant ces produits. Comme l'évoque M1 Je n'ai pas beaucoup de représentation des probiotiques, très peu, parce que dans nos études j'ai l'impression qu'on ne nous en a jamais parlés. Donc pour moi si on ne nous en a jamais parlés c'est que c'est pas important. Le médecin M6 est d'ailleurs gêné d'en parler car il ne se considère pas comme un expert des probiotiques . Ce flou scientifique qui entoure ces produits 21 est un élément gênant pour les médecins, comme l'évoque M19 Ben on est bien embêté parce que je n'ai pas de référentiel sur lequel m'appuyer. Domaine de l'inconnu pour certains médecins Plusieurs médecins sont gênés par cette question, ne sachant pas trop comme y répondre : M7 Les probiotiques, je ne sais même pas quelle définition en donner, pour éliminer les effets secondaires des antibiotiques ? ; M10 Rien mais alors rien du tout, je sais pas les patients connaissement bien mais moi pas du tout ; M19 Je t'avoue que j'ai aucune expérience là dessus. Crainte de mésutiliser ces produits par manque de connaissances Plusieurs réponses concernant le fait de manipuler des produits mal connus sont recensées : M8 C'est certainement quelque-chose de prometteur mais pour le moment je pense que l'on ne sait pas trop ce qu'on fait finalement. ; ça manque de données. ; M16 C'est pas négatif, plutôt c'est mal connu et un peu un peu mesutilisé ou en a tous utilisé dans des indications o c'est pas très efficace. Pour moi ça reste un flou. Description factuelle de l'action du probiotique sur la flore digestive Plusieurs médecins ont donné leur définition du produit comme représentation des probiotiques. Comme le dit M12 Ca m'évoque la flore intestinale (. ) pour moi probiotique ça m'évoque le flore intestinale mais aussi les troubles intestinaux. . De même pour M17 Médicament complémentaire dans les diarrhées et puis en post antibio, pour refaire la flore quoi. Les probiotiques évoquent en premier lieu aux médecins une action sur le plan digestif : M9 C'est des médicaments ou des compléments alimentaires qui permettent une meilleure digestion. Un médecin a expliqué le fonctionnement du microbiote intestinal et ses actions, afin de définir sa représentation du microbiote : M5 Les bactéries c'est la vie. , Ils bougent, ils communiquent et ils travaillent dans l'intestin, ce sont eux qui font tout. L'intestin tout ce qu'il fait c'est le péristaltisme et il évacue les déchets et c'est 22 tout, c'est les bactéries qui font tout le reste ( ) et si on les tue ça ne fonctionne plus correctement Spontanément les probiotiques évoqués sont ceux à visée digestive, pour la diarrhée due aux antibiotiques et les troubles intestinaux fonctionnels. Un seul médecin a évoqué les probiotiques à usage gynécologique. L'ULTRALEVURE Deux médecins ont comme représentation des probiotiques l'un des plus ancien produit mis sur le marché. Comme l'évoque spontanément M16 Bah, ça me fait penser à bactéries, l' ULTRALEVURE, pour le coup c'est ça oui. Vision positive des probiotiques Certains médecins ont une vision positive des probiotiques. Comme le définit M3 c'est pour elle un Facilitateur au niveau de la digestion, respect de l'équilibre que ce soit l'équilibre de la flore vaginale, équilibre de la flore intestinale et j'avoue que les patient apprécient beaucoup. M14 le résume succinctement : Alors les probiotiques moi je suis très pour. Considéré comme un traitement délivré à la demande de patient Fréquemment au cours des entretien reviendra cette notion de demande des patients . M15 l'évoque d'emblée : Quand on me dit probiotiques, ça me fait penser à une prescription, à une demande de patient surtout, qui arrivent en consultation et qui sont sous antibiotiques en systématique ou qu'on met sous antibiotiques et qui viennent t'en demander Le probiotique n'est pas toujours reconnu comme tel Certains produits probiotiques utilisés par certains médecins ne sont pas toujours reconnu comme des micro-organismes vivants, que ce soit pour ceux à visée digestive, comme CARBOLEVURE et l'ULTRALEVURE (M12) ou gynécologique 23 (M15 Les probiotiques en ovule oui on utilise ces choses là mais c'est vrai qu'on n'a plus la notion que c'est des probiotiques. ) M19 souligne : Bon c'est vrai qu'on a donné des probiotiques pendant des années sans le savoir, on était un peu les Monsieur Jourdain de l'histoire, on faisait de la prose sans le savoir. b. Indications de prescription Les indications qui suivent ont été évoquées spontanément ou après relance à l'aide de questions ouvertes. Chaque participant n'a donc pas forcément évoqué chacune de ses indications de prescription, le recueil n'étant pas exhaustif. A VISEE DIGESTIVE : -chez l'adulte : -Prévention de la diarrhée associée aux antibiotiques : 11 fois évoquée. -Colopathie fonctionnelle : 9 fois évoquée. -Prise en charge de la diarrhée post antibiotique : : 4 fois évoquée. -Diarrhée chronique : 2 fois évoquée -Symptômes digestifs fonctionnels non étiquetés : 2 fois évoqués -Sigmoidite : 1 fois évoquée -Obésité : 1 fois évoquée -Chez l'enfant : -Prévention de la diarrhée associée aux antibiotiques : 1 médecin dit en prescrire systématiquement. -Diarrhée aigu des jeunes enfants : 1 médecin dit en prescrire systématiquement. -Colite du nourrisson : 1 fois évoquée. Le cas spécifique des enfants n'a pas été mentionné par tous les répondants. A VISEE GYNECOLOGIQUE : - Associé au traitement des mycoses ou mycose à répétition : 6 fois évoqué - Vulvovaginite périménopause /sécheresse vaginale : 4 fois évoquée 24 - Prévention des mycoses associées aux antibiotiques : 2 fois évoquée - Vaginose de la jeune femme : 2 fois évoquée - Vaginites à répétition : 2 fois évoquées A VISEEE UROLOGIQUE : -Infection urinaire à répétition : 3 -Cystite interstitielle : pseudo-cystite : 1 UNIQUEMENT A LA DEMANDE DU PATIENT : Cette prescription est faite quelque soit l'indication ou sous certaines conditions, comme le décrit M10 : J'accepte d'en donner aux gens pour la gastro entérite non mais pour la diarrhée sous antibiotique oui, pour faire plaisir aux gens. DANS TOUTES LES INDICATIONS PREVUES PAR UN LABORATOIRE : M14 lui se fie aux indications données par un des laboratoires produisant des probiotiques : Alors je ne m'embête pas, on a un joli tableau de chez PileJe - Et vous les prescrivez dans tous ces cas ? même pour les voyages, même pour - Oui, si les gens sont d'accord bien sûr. c. Prescription > Réaction à la lecture de la liste : - Etonnement de la longueur de la liste : Trois médecins ont été surpris par le nombre de produits sur le marché. - Connaissances hétérogènes : Cinq médecins me disent connaitre 4 à 5 noms de cette liste, un médecin une dizaine et 2 médecins la quasi totalité (ex : M9 je les connais presque tous ) - Pas de réaction de la part du reste des médecins interrogés 25 > Connaissance des probiotiques de la liste ; habitudes de prescription : A VISEE DIGESTIVE, Chez l'adulte : Les produits les plus anciens sont les mieux connus et les plus utilisés. Une petite partie des médecins, notamment deux médecins ayant un DIU de micronutrition, privilégie les probiotiques les plus récents. Les probiotiques à visées digestives les plus fréquemment évoqués comme connus et prescrit sont L'ULTRALEVURE, le PROBIOLOG, le LACTEOL, le CARBOLEVURE. Les probiotiques les plus récents sont beaucoup moins évoqués. M6 mentionne J'en prescris certains (CARBOLEVURE, PROBIOLOG, ULTRALEVURE) mais il y en a d'autres que je ne connais pas du tout (LACTIBIANE, PROBIOVANCE ). Trois médecins évoquent en premier lieu des gammes de laboratoires plus récents (gamme PileJe, Mayoly Spindler, Nutergia ). Comme le dit M12 Alors moi c'est surtout la gamme LACTIBIANE. Après je mets parfois ULTRALEVURE ou les probiotiques de type LACTIBIANE après les antibiotiques, ça dépend. M9 lui a le souvenir de l'historique des probiotiques : le LACTEOL c'est le plus ancien, on en prescrivait il y a 20 ans, 25 ans, maintenant on en prescrit presque plus, BACILOR c'était très bien () ; il y'a ceux qui marchaient jusqu'à présent, c'est le PROBIOLOG, mais maintenant il y a des tas de nouveaux, hein, des nouveaux qui sont beaucoup plus efficaces, moi je prescris beaucoup ALFLOREX, et c'est tout nouveau () J'ai pas d'expérience là pour l'instant. C'est une amélioration du PROBIOLOG Certains médecins connaissent la majorité des produits, sans toutefois les utiliser tous, comme M15 : sur la visée digestive, on les connait quasiment tous M5 connait certains produits du fait de la proximité géographique de la production : BACILOR car c'est fait dans le CANTAL et les médecins du CANTAL me disaient prescris ça c'est fait chez nous . 26 A VISEE DIGESTIVE, Chez l'enfant ou le nourrisson : Certains connaissent des probiotiques pédiatriques sans les prescrire : comme l'exprime M12 Quand j'étais en pédia j'ai entendu parler attend c'était surtout BIOGAIA, mais j'en mets pas trop. D'autres les connaissent et les prescrivent : Comme M13 le Bacilor et Carbolevure, je préconise habituellement, dans les diarrhées aigus des tout-petits. ou encore M17 Pour les bébés ULTRABABY ouais. D'autres n'en prescrivent jamais, par manque de certitude d'efficacité, par méconnaissances des produits présents sur le marché ou par manque d'occasion : Comme M6 Je ne vois pas de nourrisson au cabinet donc je n'en donne pas aux nourrissons. A VISEE GYNECOLOGIQUE Les probiotiques gynécologiques les plus évoqués sont le TROPHIGIL, le GYNOPHILUS et le LACTIBIANE. -Connaissance assez homogène des produits, prescriptions hétérogènes : Lorsqu'on évoque le sujet, la majorité des médecins évoquent leur connaissance des produits et leurs prescriptions. Les habitudes sont variées selon les médecins et dépendent parfois des retours fait par les patientes. Comme l'exprime M5 GYNOPHYLIUS pour les femmes suite à les mycoses ou des infections urinaires à répétitions euh HYDRALIN FLORE, il y a des patientes qui me le demandent, elles savent que c'est un peu plus cher que la moyenne, tu sais, mais elles disent que c'est plus efficace. ; M6 le TROPHIGIL ça j'en donne parfois. M9 raconte l'évolution des prescriptions ces dernières années. Ses prescriptions évoluent en fonction des nouvelles avancées scientifiques : Ceux à visée gynécologiques j'en prescris par ce que je pense que c'est très bien. Le plus ancien c'est TROPHIGIL en ovule et on en a prescrit pendant des 10aines d'années, () mais je pense que le FEMIBION intime là il est pas mal, les gens à qui j'en ai 27 prescrit sont contents, les autres j'ai pas d'expérience, MEDIGYNE, LACTIBIANE, je sais que ça existe mais je n'ai pas d'expérience. Certains médecins se fient à la fiabilité du laboratoire les produisant afin de savoir lesquels prescrire, comme M12 LACTIBIANE CND et les LERO je pense que c'est un bon labo . -Méconnaissance des produits par 2 médecins : Comme le reconnait M10 A visée gynécologique alors là je suis une quiche en gynéco donc (souffle) A VISEE URINAIRE : La majorité des médecin ne prescrivent pas de probiotique à visée urinaire. Soit par méconnaissance des produits comme le disent M9 Je n'ai pas d'expérience avec les probiotiques à visée urinaire , soit par conviction de leur inefficacité : M10 A visée urinaire c'est de la daube Sauf 2 médecins, M12 : LACTIBIANE CND et les LERO et M14 : LERO pour la gynéco et FEMINABIANE . M19 utilise d'autres produits : ni allopathiques ni probiotiques : ça j'en fais pas des probiotiques à visée urinaire, là je fais de l'homéopathie, le sérum anticolibacillaire. > Fréquence de prescription Comme les indications et les manières de faire sont nombreuses, les réponses des médecins ont été analysées selon le produit le plus fréquemment prescrit par chaque médecin. On trouve par exemple dans la catégorie FREQUENTS des médecins prescrivant fréquemment des probiotiques à visée digestive mais rarement des probiotiques à visée vaginale. PRESCRIPTION RARE : 8 médecins Comme l'exprime M1 : Alors ça peut m'arriver mais de manière très rare, et souvent c'est à la demande du patient. Je vais lui prescrire des antibiotiques il me 28 dit Ah docteur ça va me faire une mycose vaginale et je vais lui mettre un probiotique, mais sinon de moi même c'est quasiment jamais De même M4 raconte : Si le patient me dit qu'il a déjà eu des antibio et qu'il a eu des diarrhée dans ce cas là je le prescris sinon j'en prescris pas ; Une (prescription) par mois c'est déjà pas mal et après pour les mycoses euh ça doit être encore moins Certains médecins l'utilisent en dernier recours, après échec de toutes les autres thérapeutiques, comme l'explique M5 (pour les vaginites à répétitions) Je vais déjà prescrire des choses sans probiotique, plutôt des choses qui agissent sur la sécheresse, avec des vitamines, du Calendula, du MUCOGYNE. Ou seulement si les patients (ou parents) insistent, comme pour M15 J'en prescris jamais , franchement sauf rarement en gynéco ou colique du nourrisson et si demande pressante digestive et pour M16 Après je ne prescris pas de manière courante, plus quand les patients me les demandent. Si la demande de probiotiques vient du patient, tous les médecins interrogés y compris les médecins se considérant comme des non-prescripteurs disent y répondre favorablement, dans la majorité des indications. PRESCRIPTION DE TEMPS EN TEMPS : 7 médecins Certains médecins prescrivent de temps à autre un probiotique, en fonction de la situation rencontrée et des antécédents du patient, comme M2 qui en cas de prévention de la diarrhée associée aux antibiotiques dit en prescrire Une fois tous les 10 patients à qui je prescris des antibio, oui je pense. M6 non plus n'est pas un grand prescripteur mais en utilise selon les cas rencontrés : pas systématique, seulement quand on est au bout du bout, chez les colopathes chroniques et sinon, si on sait que les personnes sont fragiles des intestins, quand on met des antibiotiques. De même pour M12 qui en prescrit au moins une fois par semaine, mais plusieurs fois dans le mois c'est sûr : Je fais au cas par cas, je vais m'adapter à ce que me racontent les patients, les symptômes, au niveau digestif 29 M14 en prescrit davantage car sa patientèle de médecin généraliste-homéopathe est demandeuse C'est plus de 2 fois par semaine, après moi comme j'ai des gens qui viennent pour l'homéopathie, j'ai plus de facilité. PRESCRIPTION SYSTEMATIQUE ou QUASI SYSTEMATIQUE : 4 médecins Une minorité des médecin en prescrit dans une ou plusieurs indications, de manière systématique. - Lors de problèmes digestifs : en co-prescription avec un antibiotique chez l'adulte comme M3 en association presque systématique avec les antibio. ou chez l'enfant comme M17 Chez les bébés, antibio, en cas de quelque-soit l'antibiotique, je le mets systématiquement l'ULTRABABY. Idem pour les cas de troubles fonctionnels intestinaux, M9 en utilise beaucoup : J'en prescris une fois par jour, au minimum, souvent c'est plus d'une fois par jour, c'est tout ce qui est dans le tableau du colon irritable, alors douleur abdominale, surtout post prandial, flatulences, abdomen ballonné, alternance de diarrhée et de constipation, plutôt dans les diarrhées. - Mais aussi pour des problèmes gynécologiques : Comme pour M2 Alors pour les gens qui développent par exemple des mycoses vaginales quand ils prennent des antibiotiques, j'associe systématiquement aux antibiotiques des probiotiques (en ovule) pour éviter ce genre d'effet secondaire. > Durée des prescriptions : Certains médecins ont rapporté leurs habitudes de prescriptions de probiotiques utilisés à visée digestive en cas de trouble fonctionnel ou de diarrhée secondaire aux antibiotiques. On note une grande disparité dans les réponses. Les produits utilisés sont certainement différents mais les notions de durées sont très variées d'un médecin à l'autre. Rappelons que les recommandations, quand elles existent, ne sont pas claires, faute de certitudes dans les études. Les durées varient de 15 jours (M3) à 1 mois (M9) : une cure de PB pour que ça marche il faut la faire au moins 1 mois, une cure de 8 jours c'est illusoire, ça n'a 30 pas d'intérêt, c'est placebo. . M12 prolonge un peu plus de 1 mois je leur fais une cure en 1 mois ou plus tous les jours et après je fais une décroissance sur 10 jours et M14 préconise des cures de 3 mois à renouveler ou à prendre en continu : Je pense que en cure c'est valable, une cure de 3 mois, d'arrêter, de rependre. Après les gens qui ont des gros gros soucis, ils peuvent en prendre tout le temps, il n'y a aucun effet secondaire. Sauf des fois c'est pas efficace et on le donne pour rien, ou des fois on s'est trompé d'indication, ça peut arriver. > Manière des prescrire : - Sur une ordonnance : Majoritairement les prescriptions sont sur ordonnance car comme le mentionne M10 Je le mets sur l'ordonnance, il y a quand même des posologies à respecter. - A l'oral : Trois médecins donnent les informations uniquement à l'oral car pour M15 la prescription est inutile : Je leur dis que de toute façon ça s'achète sans ordonnance donc achetez le sans moi. - Sur une feuille vierge : Un médecin l'inscrit systématiquement sur une feuille vierge comme pour tous les médicaments non remboursés car apparemment, si on met des médicaments qui ne sont pas remboursé sur une ordonnance, la sécurité sociale nous fait payer 50 centimes de plus (NB : il s'agit d'une fausse croyance, il n'existe pas de franchise sur les produits ou médicaments non remboursés, ameli. fr) d. Sources de connaissances REVUES MEDICALES : 10 médecins La majorité des connaissances des médecins sur ce sujet vient de la lecture des revues. Pour M11 : La lecture, surtout la lecture, je me suis intéressé car on est toujours un peu démuni sur les problèmes psycho-somatiques et faut dire fonctionnels, et que il faut bien rendre service au patient. 31 Mais celles ci apportent des informations considérées comme insuffisantes par les lecteurs. M19 le dit ainsi : On n'a pas été formé, j'ai jamais eu de cours ou de truc comme ça pour être honnête, après comme tout le monde, je lis sur le quotidien du médecin, sur les revues l'intérêt des probiotiques mais après j'ai jamais vu de test randomisé, après je sais pas, peux être qu'il y en a . M5 trouve également que les conclusions des études sont insuffisantes : J'ai lu des études, qui sont en cours d' experiment et qui disent que c'est pas vraiment quelque chose de très efficace car tu apportes des bactéries mais qui ne sont pas les tiennes ; il n'y a pas de résultat qui dit il y a 60% de chance que ça va marcher , il n'y a pas d'étude concrète là dessus, en tout cas moi j'ai pas lu, pas de chose cohérente. M8 considère que ce sont surtout les revues de faible qualité scientifique qui évoquent ces traitements ou qu'il s'agit de l'encart publicitaire de la revue : C'est surtout dans les revues médicales enfin après j'ai l'impression, je peux me tromper mais dans les revues on a beaucoup de revues o ce sont les laboratoires qui en parlent ou les revues de vulgarisation médicale, médicales ou scientifiques, de grand public mais j'ai l'impression que dans les revues comme Prescrire on en parle assez peu, il faudra que je vérifie. La revue PRESCRIRE est aux yeux de plusieurs médecins interrogés une référence pour les synthèses de connaissances. Les médecins restent sceptiques face aux conclusions de certains articles, comme M17 : Après sur les revues oui, mais ils te vendent ça un peu comme la révolution qui remplacerait le médicament, alors ça je suis un peu dubitative, en prescription complémentaire oui mais pas que, pas seul. VISITEURS MEDICAUX : 4 médecins Quelques médecins citent les visiteurs des laboratoires comme sources d'informations, principalement par manque de temps pour se former d'une autre manière. M9 l'exprime ainsi : J'ai pas le temps d'aller en congrès, je discute avec les visiteurs médicaux, beaucoup, ils m'apportent leur nouveautés et puis moi je me renseigne sur ce qu'ils apportent . 32 AUCUNE : 6 médecins Le peu d'information sur le sujet est évoqué par M3 non, non, pas vraiment non, on en parle pas beaucoup et M19 et en fait, je sais que je sais rien . Ce qui n'est pas forcément contrariant dans leur pratique quotidienne : M6 le mentionne ainsi : Non rien, je ne m'intéresse pas à ce sujet, moi je suis médecin du sport alors les probiotiques je vais pas rechercher sur Internet des informations après la journée, et ça ne va pas m'empêcher de dormir le soir. CONGRES : 3 médecins Qu'il s'agisse de congrès local, comme la JUMGA (journée universitaire de médecine générale d'Auvergne ) pour M1 En 2017, il y a un médecin qui avait fait une diapo sur les probiotiques avec plein de revues issues de la science avec des études et la conclusion de toutes les études qu'il avait retrouvées, je me souviens bien, c'était aucun bénéfice apporté ou national comme la CNGE (congrès national des généralistes enseignants) pour M16 : En congrès ouais, plusieurs fois () déjà les journées de médecines générales à Paris, un petit peu, euh je crois que javais vu aussi au congrès du CNGE, sur l'un des stands et c'était plus sur des stands en congrès Les sources de connaissances sur les probiotiques par les congrès ont été évoquées seulement par des médecins (3) de moins de 35 ans. Les médecins ne participant pas aux congrès ont évoqués comme principale raison le manque de temps. COMPAGNONNAGE LORS DES ETUDES : 2 médecins Les apprentissages reçus au cours de nos études sont parfois l'origine des habitudes de prescriptions, comme l'exprime M4 C'est plutôt dans la pratique, j'ai vu des choses chez des médecins que j'ai vu faire puis j'ai pris exemple finalement. 33 FORMATION SPECIFIQUE : 2 médecins Deux médecins ont réalisé un diplôme inter-universitaire (DIU) de micro- nutrition, indépendant des laboratoires le temps de la formation, comme le raconte M12 On a eu le DIU de micro-nutrition, qui était assez neutre, il n'y avait pas de nom de labo, un petit peu par les revues ouais, je reçois la revue qui est reliée. Par la suite, la nécessité de connaitre les produits existant pousse ces médecins à développer des liens avec les laboratoires : M14 On fait une formation PileJe, on fait une réunion tous les 3 mois et ils nous donnent des trucs comme ça ( classeur), ça donne des indications. FORMATION CONTINUE : 1 médecin : LECTURE DE LA MONOGRAPHIE DU VIDAL LORS DES DEMANDES DE PATIENTS : 1 médecin M16 mentionne : J'ai pas d'objection à prescrire des probiotiques, généralement je lis la monographie et je cherche un peu des infos avant de prescrire euh et puis j'essaye de revoir un peu l'indication, j'ai pas d'objection parce que si ils y trouvent un bénéfice je vois pas pourquoi je l'arrêterais. Lors des entretiens, à la lecture de la fiche de synthèse, les réactions ont été diverses, mais majoritairement le service médical rendu insuffisant et le fait que les études scientifiques sur ce sujet soient de qualité médiocre à modérée était connu de la majorité des médecins. e. Patients demandeurs ? Les patients demandent-ils spontanément des probiotiques à leur généraliste ? JAMAIS ou TRES RAREMENT : évoqué par 5 médecins M11 Pas chez moi, je pense que ça dépend des médecins mais pas ici non. M16 De temps en temps mais c'est un patient tous les 3 mois, c'est rare. 34 M8 Assez rarement. Des demandes de probiotique, j'en ai assez rarement, ou alors ils ne vont pas parler de probiotique, ils vont parler éventuellement de choses pour renforcer le système immunitaire. PARFOIS : évoqué par 13 médecins M10 Oui, et à ceux là j'en prescris. -Par les populations âgées : Mentionné par M3 Parfois, surtout les patients les plus âgés. - Pour des problèmes gynécologiques : Les demandes de probiotiques seraient principalement pour des problèmes féminins, selon M17 C'est plus du côté gynéco, les femmes qui sont demandeuses quand elles ont eu des ovules, Ah, ce serait peut être bien pour me refaire ma flore , elles sont assez demandeuses les femmes. -Les demandes des patients seraient liées à leur habitude de prescription de probiotique connue de leur patientèle, pour 3 médecins comme M9 Ben j'en avais pas trop mais maintenant comme j'en parle beaucoup depuis 1 ou 2 ans, je suis plus sensibilisé, bon ils ne le demandent pas parce qu'ils savent que je vais en prescrire mais il y a bien 5% 10% des gens qui sont au fait des bénéfices des probiotiques, mais ça fait pas beaucoup, après c'est dans ma clientèle, ça dépend des clientèles. De même pour M12 : Alors ça a pu m'arriver après ici le Dr X. m'envoie ses patients car il sait que je suis orienté nutrition micro-nutrition donc des fois les patients savent déjà que je vais peut être leur prescrire ça. Distinguer la demande d'information et la demande de prescription : M15 rappelle que certains patients évoquent les probiotiques en consultation afin d'avoir l'avis du médecin sur le sujet mais pas forcément pour en obtenir : Y'en a, () Je pense que c'est pas les mêmes patients, ils y a les patients qui te demandent des probiotiques, il y a ceux qui te demandent des renseignements juste pour savoir si il y a un intérêt. 35 Prise sans avis médical : Un médecin rappelle que les patients ne demandent pas forcément l'avis de leur généraliste avant de prendre ces produits : M6 De moins en moins ( de demande) mais ils sont de plus en plus à me dire qu'ils en ont pris. Il faut arrêter de penser qu'on est le chef du système, ils font ce qu'ils veulent. SOUVENT : évoqué par 1 médecin M14 a un certain nombre de patients demandeurs, notamment les femmes : Maintenant oui, on en prescrit pas mal, les gens sont très demandeurs. Ils ont vu la pub ou la voisine qui en prend donc ils veulent essayer. Et en gynéco, on en prescrit beaucoup aussi, pour les infections vaginales à répétitions, les femmes sont motivées. - et cette demande, c'est nouveau ces demandes ou est ce que c'est depuis plusieurs années ? plusieurs dizaines d'années ? - Plusieurs dizaines d'années peut être pas, mais plusieurs années oui, c'est pas que depuis 2017. f. Bénéfices et craintes attendus : - BENEFICES : Les bénéfices attendus par les médecins sont très hétérogènes. Ils varient d'un médecin à l'autre du doute complet d'une quelconque efficacité à une certitude d'efficacité. CONCERNANT LES PROBIOTIQUES A VISEE DIGESTIVE : > Meilleure observance des antibiotiques par le biais d'une meilleure tolérance : 7 fois évoquée. La meilleure tolérance est attendue, avec une diminution des diarrhées et des mycoses vaginales induites par l'antibiotique comme l'évoque M8 : Lors de la prescription d'antibio je pense que ça peut quand même aider, d'avoir moins de diarrhées, en tout cas c'est ce que les labos promettent. et M2 : ça 36 évite de développer des effets secondaires aux antibiotiques ou justement que les mycoses reviennent, qu'on rétablisse la flore pour rétablir un peu l'immunité. . M6 remarque aussi que cette meilleure tolérance va conduire à une meilleure observance du traitement : Quand on met des antibiotiques, pour être sûr qu'ils vont les prendre jusqu'au bout, on peut les proposer d'emblée, ça donne une meilleure observance > Diminution des diarrhées lors d'une gastroentérite virale : M13 le souligne : C'est bien, bien, ça diminue les diarrhées. > Amélioration du transit en cas de colopathie fonctionnelle intestinale : Espéré par plusieurs médecins, dont M12 Si c'est trouble digestif pur, j'en attends souvent une amélioration du transit . Quelque soit le mécanisme d'action pour M5, du moment que le patient est soulagé : Au moins que le patient soit soulagé, je sais pas, moi parfois, il y a des gens chez qui ça marche. Mais est ce que c'est vraiment l'effet ou est ce que c'est un placebo. Aucune idée. Mais tant que le patient revient avec le sourire sur le visage moi je m'en fous, ça lui a fait du bien et moi j'ai pas prescrit quelque chose dont c'est connu comme délétère ou hors reco. >Objectif de confort : 6 fois évoqué : Plusieurs évocations de confort et de bienveillance sont retrouvés. M6 évoque les différents niveaux de bienveillance qu'un médecin peut avoir pour son patient : De la bienveillance. De la bienveillance au 1er degré, quand on essaye d'être sympa, ou au 2e, pour les soulager au niveau digestif. Mais ce n'est pas un placebo. Et on a été à l'écoute. Le confort est évoqué de différentes manière. Par l'espacement des crises douloureuses, comme M11 C'est des pathologies qui ne sont pas graves mais qui sont invalidantes et que avec on espace les crises les choses comme ça, que ce soit urinaire ou digestif, tout ça . Ou en évitant de nuire avec nos prescriptions, 37 comme M1 : Ca va plus être le confort du patient, éviter les effets indésirables d'un traitement qui a été prescrit initialement . > Au cas ou Certains médecins, face à des situations complexes se disent qu'ils n'ont rien à perdre d'essayer, même si ils n'ont pas de certitude d'efficacité : comme M15 qui raconte Et j'en mets aussi des fois sur les coliques de l'enfant, du nourrisson, quand on sait pas quoi faire, () ça se trouve ça marche un peu, je sais pas . M1 utilise sa vision personnelle de l'homéopathie pour évoquer le bénéfice qu'il attend des probiotiques : C'est un peu comme l'homéopathie, je me dis qu'on a rien à perdre à en donner et à en prendre. > Effet placebo Trois médecins évoquent un faible espoir d'efficacité des micro-organismes mais espèrent en tirer un effet placebo favorable au patient, comme M16 : Que ce soit PROBIOLOG ou autre, j'attendais un effet placebo et c'était prescrit vraiment dans une optique d'amélioration de la santé mais sans traiter une pathologie aigu. M5 constate empiriquement : Il y a des gens chez qui ça marche. Mais est ce que c'est vraiment l'effet ou est ce que c'est un placebo. Aucune idée. >Faire plaisir au patient : Parallèlement au confort, la recherche de satisfaire le patient dans sa demande a été plusieurs fois évoquée, même si le médecin prescripteur est parfois peu convaincu de l'efficacité du produit. M7 dit : Aucun bénéfice attendu si ce n'est celui de faire plaisir au patient : c'est surtout pour faire plaisir, personnellement je n'y crois pas. M3 les prescrit avec confiance : - Les patient apprécient beaucoup. - D'avoir la prescription ou du ressenti après la prise ? - D'avoir la prescription Au delà du plaisir apporté au patient se trouve l'espoir d'une action placebo et le fait de pouvoir prescrire quelque-chose pouvant rassurer le patient. M10 résume sa 38 prescription comme un espoir de Bénéfice psychologique et si possible clinique. ; M19 dit que c'est C'est plus pour faire plaisir () bon bref, c'est juste pour faire plaisir et pour rassurer le patient. L'envie de faire plaisir au patient est une idée qui est revenue 5 fois, toutes de la part de médecins appartenant à la catégorie > 50ans, sans ségrégation sur le sexe. CONCERNANT LES PROBIOTIQUES A VISEE GYNECOLOGIQUES : Objectif d'espacer ou éviter les récidives : Le bénéfice espéré le plus rapporté est de retarder les récidives entre deux pathologies infectieuses, notamment les mycoses vaginales, comme l'évoque M8 : le bénéfice c'est empêcher la récidive d'infection gynéco, espérer que ça permette au moins pendant le temps de la prise -parce que au delà on ne sait pas forcément si ça marche, si ça perdure et transforme le microbiote de manière pérenne-. Bon au moins le temps d'éviter la récidive et peut être passer un cap . Voire d'éviter toute récidive comme M4. Certains médecins sont confiants dans l'efficacité des probiotiques dans cette indication, comme M14 en gynéco ça marche pas mal, pour les infections, les mycoses à répétitions, ça marche pas mal. Mais cette confiance ne fait pas l'unanimité, comme le souligne M17 : Restaurer la flore si jamais elles ont eu des ovules à répétitions quoi. Après la dame je suis pas sûre qu'elle revienne en me disant ah ouais c'était super IMMUNITAIRE : 1 fois évoqué Très rarement mentionné, cette indication semble cependant être bénéfique aux patients de M14 : Par contre sur le système immunitaire, en prévention des infections hivernales ça marche pas mal. 39 - CRAINTES : Majoritairement les médecins n'ont aucune crainte à prescrire ces produits. Comme M1 : Des craintes ? alors aucune, je me dis ça peux pas faire de mal . Idem pour M8 : Je pense que les effets secondaires sont faibles voire inexistants, donc au moins on ne nuit pas. Et ce, d'autant plus que les règles de prescription sont respectées, comme le souligne M5 : Non, par exemple ULTRALEVURE c'est du 200mg , on va pas en mettre 3 par jour, on respecte la posologie donc tout se passe bien. M19 : Non, non, on ne risque rien ; Je sais que je vais pas les tuer ( les patients) avec juste un peu de Saccharomyces boulardii. On note quelques craintes des effets secondaires des probiotiques : Concernant les symptômes digestifs bénins, M9 rapporte : Trop de CARBOLEVURE ça donne un inconfort digestif, les gaz et surtout des irritations anales . Mais pour M10 ce n'est pas vraiment un problème : Des craintes particulières non, je me dis que si ça ne leur convient pas et bien ils arrêteront. Cinq médecins sont au courant des risques chez l'immuno-déprimé ou chez le porteur de port-à-cath (PAC). M3 l'a découvert récemment : J'ai lu récemment et je tombais des nues, ouais que les gens immuno-déprimés pouvaient avoir des gros problèmes avec le passage de ces bactéries dans le sang, donc ça m'a fait un peu peur j'avoue. . Cela n'a pas forcément de conséquence pour certains médecins dont M12 : Moi les terrains vraiment trop fragiles j'irais pas leur mettre des trucs comme ça mais d'accord, la majorité des patients à qui j'en mets c'est juste pour des troubles fonctionnels, il n'ont pas de maladie lourde. . A l'inverse, M14 s'est inquiétée de cette recommandation car pour elle Alors autant les cathéters veineux centraux ça va pas m'arriver, autant les états de grande fragilité, immuno- déprimés c'est justement chez ces gens qu'on se dit que ça va être utile parce que immuno-déprimés au niveau digestif, leur flore elle est HS aussi. 40 Certains ont été mis en garde par leurs patients porteur de PAC, comme les patientes de M17 et de M15 La patiente que j'ai vu cette semaine avait un KT central, un port-à-cath pardon, oui, j'ai appris cette semaine que c'était une contre- indication () ben un peu la honte hein, parce que c'est la patiente qui me l'a dit. Peur des effets indésirables méconnus : Pour M10 les probiotiques restent avant tout des médicaments, avec par conséquent potentiellement des effets indésirables. Il craint le dépassement de posologie, je ne connais aucun médicament inoffensif. Concernant les achats et prise de probiotiques des patients par eux même, M6 insiste : J'ai une réserve pour ceux qui en prennent tous les jours, là je ne leur en prescris pas, mais ils font bien ce qu'ils ont envie, ils n'ont pas besoin de moi. Effets à long terme ? Certains médecins ne sont pas certains de l'innocuité des probiotiques sur le long terme. M15 sous entend que Pour l'instant il n'y a pas de nocivité . M6 reste vigilant : On verra dans l'avenir. Un jour ça sera retiré de la vente parce qu'on se rendra compte que ça fait grossir ou que ça donne des cancers, on verra. 2. B. Les thèmes abordés par les médecins : a. Relations avec les laboratoires pharmaceutiques Les relations entre généralistes et laboratoires sont hétérogènes. Une majorité éprouve un certain scepticisme vis à vis des informations apportées par les visiteurs médicaux tandis qu'une minorité s'y réfère. La qualité des probiotiques de tel ou tel laboratoire est un élément difficile à déterminer. Scepticisme : La plupart des médecins émettent des doutes quant à la véracité des bénéfices des probiotiques qui leur sont présentés par les visiteurs médicaux. M1 raconte : Avec les rares labos que je peux voir en consults, qui passent pour promouvoir les 41 probiotiques, et là je suis un peu plus sensible parce que j'ai pas le choix. Ca m'apporte de l'info et c'est vrai que souvent ils ont des messages euh très positifs, mais forcément c'est leur métier. M8 reste sur ses gardes par rapport aux discours très favorables des laboratoires : Il y a un certain lobbying derrière. ; Là par exemple le labo BIOCODEX m'a démarché, donc je leur ai demandé des échantillons, là ils font beaucoup de pub () Eux ils promettent d'être les plus performants du marché, selon leur discours. Source de connaissance : A l'inverse, M14 s'en remet aux avis des laboratoires car elle constate sa difficulté à lire et à critiquer les articles médicaux : C'est vrai nous ils nous présentent de belles études on les croit. ; Oui, ça les études, ils nous en ont beaucoup parlé mais moi je les lis pas. De toute façon je ne suis pas compétente pour dire si c'est des bonnes ou des mauvaises études. On a fait ça en 1ere année de médecine mais pffff, j'ai oublié comment il faudrait faire. Actuellement nos études sont davantage tournées vers cette formation, l'examen national classant de 6e année comportant une épreuve de lecture critique d'article. Les jeunes médecins devraient se sentir plus à l'aise pour analyser les articles. Relation indispensable : M12 souligne que l'on ne peut pas travailler seul et que les relations avec les laboratoires sont indispensables : On est un peu obligé de travailler avec les labo, moi j'aime bien garder un peu mon côté indépendance d'esprit mais on est obligé de travailler avec eux, je vais pas produire des probiotiques dans mon jardin (rires) on doit bien travailler. Il faut garder son sens critique, après j'ai des petites formations avec le labo que je t'ai dit tout à l'heure. Après je suis mariée avec personne mais on prend quand même des habitudes c'est vrai. 42 Qualité des produits difficile à déterminer : M14 mentionne que les critères pour déterminer la qualité d'un laboratoire produisant des probiotiques sont difficiles à déterminer, d'autant plus que ce ne sont pas forcément les firmes les plus connues qui les produisent : Avec PileJe ce qui est bien () c'est que les souches varient selon les indications, c'est un peu plus spécifique. b. Domaine du pharmacien ou du patient Pour certains répondeurs, la prise de probiotiques, complément alimentaire en vente libre, ne relève pas de leurs compétences mais plutôt de celles du patient lui même ou du pharmacien. A l'inverse, certains médecins ont la sensation d'être mis à l'écart, découvrant après coup ou par hasard la prise de ces produits. On ressent dans leur réponses une sensation d'être spoliés de leur rôle de prescripteur. Domaine du pharmacien : Pour M6, la gestion des probiotiques relève du pharmacien : Et c'est pas moi que vous devriez interroger mais les pharmaciens, c'est eux qui gèrent tout ça, pas les généralistes. ; Il se sent mis à l'écart : Souvent c'est la pharmacie qui leur propose et si on en prescrit la pharmacie ne se gène pas pour le substituer avec un autre. . M14 a également constaté que l'avis du médecin est parfois anecdotique : Après soit les patients le prennent directement à la pharmacie et nous on ne les voit peut être pas, soit ils viennent ici. M12 souligne Il y a en a qui sont informés, quand on dit le mot probiotique, ils en ont déjà pris, c'est des fois leur médecin et souvent le pharmacien . Domaine du patient : Plusieurs médecins évoquent les connaissances des patients en matière de probiotique, parfois supérieures aux leurs. M10 reconnait ses lacunes sur le sujet : Les patients connaissent bien (les probiotiques) mais moi pas du tout. et insiste plusieurs fois au cours de l'entretien : Je répète les patients connaissent plus ça 43 que les médecins , A mon avis ça a beaucoup plus de succès chez les patients que chez les médecins. . Cette prise de pouvoir du patient dans la gestion des produits provoque chez les généralistes des réactions diverses. M6 se considère hors jeu : Ils font bien ce qu'ils ont envie, ils n'ont pas besoin de moi. M9 constate que ses patients s'informent par leurs propres moyens sur ce sujet : Il y a bien 5% 10% des gens qui sont au fait des bénéfices des probiotiques . Idem pour M12 : Il y a en a qui sont informés, quand on dit le mot probiotique, quand j'explique un peu tout ce qui est problème de poids, le mot il vient assez vite et ils en ont déjà pris () Les patients rapportent parfois au généraliste le résultat de leur prise de produit, comme à M11 : C'est les patients qui le disent car bien souvent ils en prennent eux mêmes, que finalement ça donne de bons résultats. . Ces patients rapportent parfois au médecin leur manière de se renseigner : en pharmacie, sur prescription d'une connaissance ou sur Internet. Ils racontent aussi leur manière de se fournir, comme certains patients de M14 qui les commandent directement dans les labos. Cette vente libre inquiète M19 : Après tu as les fanatiques, tu as les gens qui viennent me consulter pour avoir de l'homéopathie, qui disent toutes les boites de produits qu'ils achètent sur le web etc mais ceux là, ils sont un peu particuliers mais non, ils ne me demandent pas, ils font par eux même et moi je ne prescris pas. . c. Recherche de produits naturels Plusieurs médecins évoquent l'envie de leurs patients de prendre des produits considérés comme naturels, comme le rapporte M8 : Pour les familles qui sont assez réceptives et qui veulent des méthodes dites plus naturelles et qui ne regardent pas à la dépense, ça peut être utile. M10 l'a également remarqué : On est dans une mode, on est dans une mode de bio, dans probiotique il y a bio, - dans antibiotique il y a bio aussi mais ils n'aiment pas-, on a l'impression que les probiotiques sont l'inverse des antibiotiques, vu que c'est pro et anti. 44 d. Prescriptions par les spécialistes Constat de prescription par les spécialistes : Plusieurs médecins constatent que leur collègues spécialistes en prescrivent. M12 l'exprime : J'ai vu prescrire par certains gastro PROBIOLOG ; Les gastro commencent à s'y mettre de plus en plus donc ça commence à s'ouvrir de ce coté là. Idem pour M8 qui suspecte une évolution des prescriptions de probiotiques dans ces prochaines années. De même, les gynécologues sont parfois des prescripteurs, comme le remarque M14 Les gynécos de ville en donnent de plus en plus aussi. . Les autres spécialistes n'ont pas été mentionnés, sauf par M17 qui évoque les pédiatres : Je sais que au CHU, ils mettaient du LACTEOL les pédiatres. Avis d'expert : Le constat que certains spécialistes en prescrivent à leurs patients conforte l'idée que les probiotiques ont une potentielle efficacité. Ces prescriptions sont parfois reprises par le généraliste pour ses autres patients aux symptômes identiques. Choix du produit : Prescrire un probiotique parmi toute la pharmacopée existante actuellement est un exercice parfois compliqué pour un généraliste. En observant (via les ordonnances ou les courriers) des prescriptions de probiotiques de la part de médecins spécialistes, certains généralistes choisissent de reproduire ces prescriptions, comme M10 : Je sais qu'il y a des trucs bien de type Medigyne pour la flore de Doderlein c'était pas mal pour certaines personnes. () Ca c'est des trucs qu'on connait parce que le gynéco en a donné. De même pour les plus jeunes, formés pendant l'internat par des gynécologues lors du stage de gynécologie-pédiatrie, les habitudes de prescription du service persistent au delà du stage. M15 : Dans les médicaments à visée gynécologique, il y en a 3-4 que je prescris, du fait du stage que j' avais eu en gynécologie . 45 e. Le prix Les médecins interrogés ont majoritairement une bonne connaissance du cout élevé des probiotiques, comme M9 : Les probiotiques c'est cher . Ce prix est parfois jugé excessif, notamment par M9 Bacilor c'était très bien mais il est cher et surtout Biogaia pour les enfants, c'est très cher, c'est un scandale d'ailleurs. M5 souligne avec humour que le marché des compléments alimentaires est lucratif : Si on prescrit des probiotiques pour tout, ils vont être riches à milliards dans 1 an (rires). Frein à l'observance : M13 constate que ses prescriptions ne sont pas suivies à cause de cela : 90% de mes patients ont la CMU () ils les achètent jamais, c'est trop cher. Adaptation des prescriptions aux moyens financiers : Pour éviter que le prix soit un frein à l'achat du produit, certains médecins adaptent leur prescription en fonction des moyens du patient. M14 varie les gammes : PileJe et surtout Nutergia c'est cher, c'est de la bonne qualité c'est tout ce qu'on veut mais c'est cher. Donc si je vois que c'est des gens qui ont un peu moins de moyens, je mets Imgalt ou du Probiolog, parce que c'est un peu mois cher, c'est sur, c'est un peu moins efficace, c'est moins dosé mais voilà. Après si des gens sont déjà à 25 euros à la pharmacie, ils vont craquer, surtout que avec PileJe , des fois il y a 2 ou 3 produits à prendre en même temps. M17 prescrit le traitement si elle pense que le patient en a les moyens, pour ne pas le mettre dans l'embarras le cas échéant : - Et chez les adultes, tu le prescris en systématique en cas d'antibiotique ? - Non, c'est seulement si je les mets sous AUGMENTIN ou que je sais qu'ils ont mal réagi avec la PYOSTACINE. () après ça dépend aussi de la personne en face, si tu vois qu'il a les moyens de se le payer ou pas De même pour M8 : Il faut aussi s'adapter aux possibilités des familles, ne pas les mettre en porte à faux, en difficulté pour une efficacité faible. 46 Trois médecins disent adapter leur prescription de probiotiques aux moyens financiers du patient, en changeant la gamme de produit afin de rester abordable. Ce souci financier a été abordé uniquement par les femmes, quelque soit leur l'âge. Evocation du non-remboursement M1 et M8 constatent que si le traitement était remboursé, l'observance serait probablement meilleure : La limite principale c'est que c'est pas pris en charge, c'est assez cher . M6 remarque que ce non-remboursement va probablement perdurer sauf si de nouvelles études, solides, arrivent à prouver l'efficacité des probiotiques : Maint | HAL | Scientific |
Hyperthyroïdie sévère guérie par l'hormonothérapie thyroïdienne | WMT16 | Scientific |
Fréquence de Escherichia coli entéropathogène K99+ ST+ et du rotavirus dans les diarrhées néonatales des veaux. Enquête dans une clientèle vétérinaire de la Sarthe | WMT16 | Scientific |
Angiosarcome primitif surrénalien | WMT16 | Scientific |
Encéphalite à tiques : premier cas autochtone et surveillance épidémiologique dans le canton du Valais | WMT16 | Scientific |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 6 juillet 2016 Iobitridol XENETIX 250 (250 mg d'iode/ml), solution injectable B/1 flacon en verre de 100 ml (CIP : 34009 337 762 7 5) XENETIX 300 (300 mg d'iode/ml), solution injectable B/1 flacon en verre de 20 ml (CIP : 34009 337 767 9 4) B/1 flacon en verre de 50 ml (CIP : 34009 337 768 5 5) B/1 flacon en verre de 60 ml avec matériel de perfusion polypropylène PVC (CIP : 34009 337 709 9 0) B/1 flacon en verre de 100 ml (CIP : 34009 337 771 6 6) B/1 flacon en verre de 150 ml (CIP : 34009 337 772 2 7) B/1 flacon en verre de 200 ml (CIP : 34009 337 705 3 2) B/1 poche polypropylène de 100 ml (CIP : 34009 369 144 7 6) B/1 poche polypropylène de 150 ml (CIP : 34009 369 147 6 6) B/1 poche polypropylène de 200 ml (CIP : 34009 369 149 9 5) B/1 poche polypropylène de 100 ml avec dispositif d'administration pour injecteur Medex SBI (CIP : 34009 273 715 3 0) B/1 poche polypropylène de 150 ml avec dispositif d'administration pour injecteur Medex SBI (CIP : 34009 273 717 6 9) B/1 poche polypropylène de 100 ml avec dispositif d'administration pour injecteur FlowSens (CIP : 34009 279 603 2 1) B/1 poche polypropylène de 150 ml avec dispositif d'administration pour injecteur FlowSens (CIP : 34009 279 604 9 9) XENETIX 350 (350 mg d'iode/ml), solution injectable B/1 flacon en verre de 20 ml (CIP : 34009 337 710 7 2) B/1 flacon en verre de 50 ml (CIP : 34009 337 711 3 3) B/1 flacon en verre de 60 ml avec matériel de perfusion polypropylène PVC (CIP : 34009 337 718 8 1) B/1 flacon en verre de 100 ml (CIP : 34009 337 713 6 2) B/1 flacon en verre de 150 ml (CIP : 34009 337 714 2 3) B/1 flacon en verre de 200 ml (CIP : 34009 337 715 9 1) B/1 poche polypropylène de 100 ml (CIP : 34009 369 154 2 8) B/1 poche polypropylène de 150 ml (CIP : 34009 369 156 5 7) B/1 poche polypropylène de 200 ml (CIP : 34009 369 158 8 6) B/1 poche polypropylène de 100 ml avec dispositif d'administration pour injecteur Medex SBI (CIP : 34009 273 723 6 0) B/1 poche polypropylène de 150 ml avec dispositif d'administration pour injecteur Medex SBI (CIP : 34009 273 724 2 1) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/5 Avis 1 B/1 poche polypropylène de 100 ml avec dispositif d'administration pour injecteur FlowSens (CIP : 34009 279 667 0 5) B/1 poche polypropylène de 150 ml avec dispositif d'administration pour injecteur FlowSens (CIP : 34009 279 668 7 3) Laboratoire GUERBET V08AB11 (produit de contraste de basse osmolarité hydrosoluble, à Code ATC tropisme rénal) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Ce médicament est à usage diagnostique uniquement. XENETIX 250 (250 mg d'iode/ml), solution injectable Produit de contraste destiné à être utilisé pour : - phlébographie, - tomodensitométrie - angiographie numérisée par voie intra-artérielle - cholangiopancréatographie par endoscopie rétrograde. XENETIX 300 (300 mg d'iode/ml), solution injectable Produit de contraste destiné à être utilisé pour : - urographie intraveineuse - tomodensitométrie Indications - angiographie numérisée par voie intraveineuse concernées - artériographie - angiocardiographie - cholangiopancréatographie par endoscopie rétrograde, - arthrographie - hystérosalpingographie. XENETIX 350 (350 mg d'iode/ml), solution injectable Produit de contraste destiné à être utilisé pour : - urographie intraveineuse - tomodensitométrie - angiographie numérisée par voie intraveineuse - artériographie - angiocardiographie. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/5 Avis 1 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES XENETIX en flacon : 24/08/1994 AMM XENETIX en poche : 14/09/2005 (procédures nationales) Conditions de prescription et de Liste I délivrance / statut particulier V Divers V08 Produits de contraste V08A Produits de contraste iodés Classification ATC V08AB Produits de contraste de basse osmolarité, hydrosolubles, à tropisme rénal V08AB11 iobitriol 02 CONTEXTE Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 17/06/2011. Dans son dernier avis de renouvellement du 15 mai 2013 et d'inscripiton pour complément de gamme du 1er octobre 2014, la Commission a considéré que le SMR de XENETIX était important dans les indications de son AMM. 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03. 1 Indications thérapeutiques Ce médicament est à usage diagnostique uniquement. XENETIX 250 (250 mg d'iode/ml), solution injectable Produit de contraste destiné à être utilisé pour : - phlébographie, - tomodensitométrie - angiographie numérisée par voie intra-artérielle - cholangiopancréatographie par endoscopie rétrograde. XENETIX 300 (300 mg d'iode/ml), solution injectable Produit de contraste destiné à être utilisé pour : - urographie intraveineuse - tomodensitométrie - angiographie numérisée par voie intraveineuse - artériographie - angiocardiographie - cholangiopancréatographie par endoscopie rétrograde, - arthrographie - hystérosalpingographie. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/5 Avis 1 XENETIX 350 (350 mg d'iode/ml), solution injectable Produit de contraste destiné à être utilisé pour : - urographie intraveineuse - tomodensitométrie - angiographie numérisée par voie intraveineuse - artériographie - angiocardiographie. 03. 2 Posologie Cf. RCP 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04. 1 Efficacité Aucune nouvelle donnée clinique susceptible de modifier les conclusions précédentes de la Commission n'a été fournie par le laboratoire. 04. 2 Tolérance Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (PBER couvrant la période du 01/05/2010 au 30/04/2014). Depuis la dernière soumission à la Commission, aucune modification de RCP n'est survenue. Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour ces spécialités. 04. 3 Données de prescription Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel hiver 2015), XENETIX a fait l'objet d'environ 1 800 prescriptions. Le faible nombre de prescriptions de ces spécialités ne permet pas l'analyse qualitative des données. 04. 4 Stratégie diagnostique Les données acquises de la science sur ce produit de contraste ainsi que les recommandations relatives à son utilisation ont également été prises en compte1. Depuis la dernière évaluation par la Commission, la place de XENETIX dans la stratégie diagnostique n'a pas été modifiée. Guide de bon usage des examens d'imagerie SFR 2013- HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/5 Avis 1 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de ses avis précédents du 15 mai 2013 et du 1er octobre 2014 n'ont pas à être modifiées. 05. 1 Service Médical Rendu Les explorations radiologiques réalisées avec XENETIX sont réalisées dans des pathologies diverses dont le caractère de gravité n'est connu qu'au terme de l'exploration. Ces spécialités sont des produits de contraste utilisés dans le cadre d'examens à visée diagnostique. Leur rapport efficacité/effet indésirables est important. Il existe des alternatives diagnostiques, les autres produits de contraste iodés de basse osmolarité. Ces spécialités entrent dans le cadre d'un examen diagnostique de première intention. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par XENETIX reste important dans les indications de l'AMM. 05. 2 Recommandations de la Commission La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 65 % Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l'AMM. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/5 Avis 1 | HAS | Scientific |
DENTEX, solution pour bain de bouche - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 28/08/2017 Pour 100 ml sous forme de solution de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Solution aqueuse bleue limpide. La solution DENTEX est prête à l'emploi. Posologie Rincer avec 10 ml de solution (soit le contenu du bouchon doseur rempli jusqu'au trait correspondant à 10 ml) pendant environ une minute puis recracher. Utiliser 3 fois par jour (après les repas et au coucher) ou selon l'avis du spécialiste dentaire. : à utiliser comme décrit ci-dessus. : à utiliser sous la surveillance d'un adulte. La durée d'utilisation ne doit pas excéder 7 jours. Mode d'administration Utilisation oro-buccale. La consultation du spécialiste dentaire devient indispensable : si l'irritation persiste au-delà de 7 jours, en cas d'irritation sévère, si l'irritation est due au port de prothèses ou d'appareils d'orthodontie, s'il y a une inflammation des muqueuses, s'il y a de la fièvre, Des doses trop élevées de peroxyde d'hydrogène peuvent léser les muqueuses et une utilisation prolongée du peroxyde d'hydrogène peut entraner une hypertrophie réversible des papilles de la langue, encore appelée langue noire villeuse . Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser DENTEX trop longtemps et à doses trop élevées. Eviter tout contact avec les yeux. Chez la femme enceinte, il n'existe pas actuellement de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer l'utilisation du peroxyde d'hydrogène utilisé en bain de bouche. Il est donc déconseillé d'utiliser DENTEX sans avis médical pendant la grossesse. Des cas d'irritation et d'inflammation de la muqueuse buccale ont été rapportés, surtout à des doses élevées ou en cas d'utilisation prolongée (voir rubrique 4. 4). Ces réactions disparaissent à l'arrêt de l'utilisation de DENTEX, solution pour bain de bouche. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . En cas d'ingestion accidentelle d'une quantité excessive de DENTEX, le lévomenthol qu'il contient est susceptible de provoquer des convulsions, notamment chez le nourrisson et l'enfant. Le peroxyde d'hydrogène est un antiseptique local utilisé au niveau buccal. L'action principale est le résultat du contact du peroxyde d'hydrogène et des peroxydases et catalases présentes dans les tissus et la salive, ce qui permet une libération rapide de l'oxygène. Il s'agit d'une action mécanique de nettoyage qui, par l'élimination des débris alimentaires, aide à soulager certaines irritations mineures de la sphère buccale. Le peroxyde d'hydrogène ne s'est pas révélé tératogène chez l'animal. Les données de toxicologie de la reproduction, quoique incomplètes, n'ont indiqué aucun effet toxique à basses concentrations. Pas d'exigences particulières. Sans objet. Médicament non soumis à prescription médicale. | BDPM | Medicinal |
Revue critique des indications actuelles du traitement hormonal substitutif de la ménopause | WMT16 | Scientific |
GONAL-f 300 UI/ 0, 5 ml (22 microgrammes/ 0, 5 ml) solution injectable en stylo prérempli Follitropine alfa | EMEA_V3 | Medicinal |
Note clinique : allongement de couronne clinique | WMT16 | Scientific |
Améliorer l'accès à la transplantation rénale des sujets hyperimmunisés : quelle place pour le Tocilizumab dans les protocoles de désimmunisation ? Jules Weinhard To cite this version : Jules Weinhard. Améliorer l'accès à la transplantation rénale des sujets hyperimmunisés : quelle place pour le Tocilizumab dans les protocoles de désimmunisation ? . Médecine humaine et pathologie. 1994. dumas-03468544 HAL Id : dumas-03468544 Submitted on 7 Dec 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. 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Contact à la Bibliothèque universitaire de Médecine Pharmacie de Grenoble : bump-theses@univ-grenoble-alpes. fr UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES UFR DE MÉDECINE DE GRENOBLE Année : 2021 Améliorer l'accès à la transplantation rénale des sujets hyperimmunisés : quelle place pour le Tocilizumab dans les protocoles de désimmunisation ? POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE THÈSE SPÉCIALITÉ : Néphrologie Par M. Jules WEINHARD THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE GRENOBLE le 06/09/2021 DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE : Président du jury : Monsieur le Professeur Lionel ROSTAING (directeur de thèse) Membres : Monsieur le Professeur Christophe MARIAT Madame le Docteur Céline DARD Monsieur le Docteur Paolo MALVEZZI Monsieur le Docteur Thomas JOUVE Monsieur le Docteur Johan NOBLE L'UFR de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs 1 [Données à caractère personnel] 2 3 4 5 REMERCIEMENTS A mon Jury de thèse : A Monsieur le Professeur Rostaing, pour votre bienveillance et votre écoute depuis le début de mon internat, pour votre disponibilité et votre réactivité dans l'encadrement de ce travail, et plus généralement pour votre aura scientifique qui dynamise le service. A Monsieur le Professeur Mariat, pour avoir accepté de juger mon travail et de venir depuis Saint-Etienne. Au Docteur Céline Dard, pour m'avoir accueilli avec simplicité au laboratoire et m'avoir patiemment expliqué les bases techniques du HLA qui m'ont grandement aidé dans la rédaction de ce travail. Au Docteur Paolo Malvezzi, pour ton accueil bienveillant lors de mon premier semestre au CHU (même à 2h du matin sur les astreintes), et pour avoir accepté de juger cette thèse. Au Docteur Thomas Jouve, pour ta disponibilité, pour la curiosité scientifique que tu parviens à susciter auprès des internes, pour tes facultés de réassurance, et pour la fascination que ton esprit scientifique m'inspire à chacune de nos discussions professionnelles . Parce que, bien heureusement, il n'y a pas que des discussions sérieuses et c'est bien agréable de travailler dans ces conditions ! Au Docteur Johan Noble, pour ta gentillesse, ta bienveillance, ta patience dans l'apprentissage de la pose de cathéter lors de mon semestre grenoblois, et pour ta belle crinière blonde. A ma famille : A ma petite Manon d'amour, mon exceptionnelle petite Manon. Merci d'être restée sur ma route quand je me suis (enfin) réveillé, merci d'accepter certaines de mes rigidités d'esprit tout en les adoucissant, merci de faire la voiture balais quand je présume de mes forces. Longue vie à notre meute de deux loups ! A ma maman, ma brillante petite mimoune, soutien moral (et matériel ! ) de chaque instant quand il a fallu surmonter les épreuves universitaires telles que la P1, ces fichues ECN, et tout le reste. Tu sais toute la reconnaissance que j'ai pour l'amour que tu nous as donné (jusqu'à la luneet retour) et les valeurs que tu nous as transmises et qui font de tes enfants 6 des bons gamins . Je mesure la chance d'avoir une mère aussi exceptionnelle, dont je pourrais faire un éloge aussi long que cette thèse (sans la biblio peut-être). A mon papa, aux problèmes mathématiques posés au petit déjeuner quand on était petits et qui ont sûrement forgé notre esprit scientifique, au goût de l'effort que tu m'as transmis en prenant soin de privilégier le plaisir et le partage avec les copains plutôt que la performance. Du col de Villers (hors catégorie), au ski tous les hivers, à l'escalade en passant par la planche à voile J'ai de la chance d'avoir fait tout ça, grâce à toi ! Et cela participe grandement à mon équilibre actuel. A ma sœur Sara, qui a ouvert la voie familiale sur le chemin des études médicales, sans jamais me mentir sur la difficulté des obstacles ! Des obstacles, il n'y en a pas eu que sur ton chemin universitaire, mais tu les as surmontés, en restant toujours une grande sœur affectueuse et attentionnée. J'admire la personne que tu es, la médecin onco-pédiatre, la maman, la féministe (digne fille de ta mère ! ) et je suis fier d'être ton petit frère ! A ma sœur Léa, modèle de volonté et de détermination (et pas que dans ton cursus universitaire), menant ta barque comme ton cheval, tu es surtout un concentré de générosité et d'attention aux autres. Je ne néglige pas non plus ton apport médical lorsque, à court d'idée, tu nous proposes un traitement de cheval (littéralement) pour soigner les humains. Plus sérieusement, je t'admire et j'ai de la chance de t'avoir aussi près de moi. A mes deux super beaux-frères, Nicoco et notre chervaz national, pour leur inestimable valeur ajoutée dans notre famille. A Camille et Timothé, pour votre joie de vivre, vos sourires, vos dada tata et tout ce que vous nous réservez pour la suite. A ma p'tite mère-grand, aux parties de foot sur la placette (et les quelques jupes craquées à cette occasion), aux écureuils du parc du Gec, aux petits bateaux de la coulée verte, à toutes les fleurs dont tu es la seule à retenir le nom, aux randonnées à Aussois Il y en a tant des bons moments partagés ! Tu sais comme ton amour inconditionnel et ton soutien ont compté pour arriver jusque-là. A mon papé, à l'escalade avec le CAF les vendredi soir, aux étés passés à Savines, à l'apprentissage (parfois un peu laborieux) de la planche à voile, aux sorties de vélo partagées à 3 générations et à mon premier Izoard grimpé - bien accroché - dans ta roue Tu as encore des 7 choses à m'apprendre (ex : la vitesse à laquelle il faut monter en vélo pour semer ces fichues mouches), mais j'ai déjà bien de la chance d'avoir pu partager tout ça avec toi ! A ma tata Flo : corde tendue Jules, corde tendue , ça raisonne encore ! Merci d'avoir adouci certaines phases d'apprentissage du concept weinhardien d'autonomie ; ) A ma tata cathy, pour veiller sur nous et nous faire rire tous les ans à Pâques A mimi : l'image de la belle-mère est trop connotée négativement pour te convenir. Merci d'être arrivée dans la vie de notre père au moment opportun, d'y être restée malgré ses jeux de mots scabreux, et surtout d'être toujours parvenue à avoir, avec nous, les mots et la juste distance que cette position de belle-mère rend parfois difficile à trouver. A Alice et Blanche, mes deux p'tites poulettes, vous avez le temps de devenir grande Mais je n'ai aucun doute sur votre avenir tant vous êtes, depuis toutes petites, intelligentes, curieuses, créatives et attentives aux autres. A Agnès, Patrick, Mameth, Nani et Paul, pour m'avoir accueilli dans votre famille avec autant de gentillesse et de simplicité. Mention spéciale à Agnès, pour avoir fait pencher la balance du bon côté en discutant avec ta fille (tard dans la nuit un soir d'été 2018). A mes amis : A Florent, à mon fidèle ami, de la première heure. Combien de marches sautées en trottinette, de kilomètres de roue arrière à la fac des sciences, de virages de poudre en ski ? Un bon paquet de moments de vie, certains moins heureux que d'autres, mais tous ont participé à forger une amitié des plus solides. Tu sais ô combien j'admire ta force mentale et ta capacité à rebondir, et je souhaite à Inouï et Symples une vie longue et prospère à la mesure de l'énergie et de l'enthousiasme que tu y mets. A Edouard, mon cher Edouard que te dire que tu ne sais déjà ? Heureusement que tu étais là pour : m'apprendre à conduire, me faire découvrir Star Wars et le Seigneur des Anneaux, me guider sur le GR20 et panser mes plaies, écraser mes lunettes en t'asseyant dessus, faire découvrir à la Team Simone le kiri-jambon, m'apprendre à jouer de la main gauche au hand La liste est longue, et on n'est pas au bout de nos surprises ! Merci d'être là mon gros. A Baptiste, heureuse rencontrer de la tut'rentrée, sur le parking en attendant chacun notre maman Le temps a passé, mais l'amitié est bien là. Mon rêve (réalisable ? ) serait que nous exercions dans le même hôpital et que je puisse t'appeler pour JiJiter un patient 8 A Lulu, pour les bons moment partagés (des apéros de P2 aux slack-line du MHP), et pour avoir dormi profondément dans la tente au festival mentionné ci-avant ; ) A poney, pour m'avoir enseigné que le froid n'existe pas : il suffit de s'habituer ! A Carla, ma co-interne de la première heure, merci de m'avoir pardonné d'avoir causé ton exile à Thonon, merci d'avoir rendu ce 2ème semestre aussi chouette malgré la charge de travail. Si un jour j'ai mal aux reins, c'est toi que j'irai voir ! A Omar, dont nous retiendrons que c'est très simple la néphrologie à condition d'avoir pris le temps de bien pitit déjeuner . N'oublie pas de nous garder un poste dans ta clinique à Agadir ! A mes co-internes qui ont égayé certaines longues journées de travail : Pauline G. à Annecy, les compères de Chambéry et ce bon Pr Larsson, Mathieu S et sa bonne humeur quotidienne (), Pauline Z pour ce semestre Chambérien dont on se souviendra, Réda et sa tchatche légendaire, et le reste de l'équipe infectiologique. Aux formidables équipes paramédicales côtoyées en néphrologie à Grenoble et à Chambéry. A Mélanie Daligault pour l'aide ô combien précieuse pour les statistiques de cette thèse et l'apprentissage de R. Aux assistants de recherche clinique du service de néphrologie pour travail de fourmis réalisés au quotidien. A tous les médecins (non encore cités) qui m'ont marqué, et qui constituent (chacun à leur manière et pour certains aspects de leur personnalité), des modèles autour desquels je me construis : Au Docteur Cyril Jeckel, bouée de sauvetage dans une période tourmentée. Au Docteur Terrec (comme la terre, avec un c) : le meilleur des faisant fonction d'assistant ! Merci pour le soutien moral sur les premières astreintes difficiles, pour ton humour décapant et tes mh dont on ne se lasse pas ! Au Docteur Rachel Tetaz : notre 2ème maman le temps d'un semestre. 9 A tous les néphrologues chambériens : vous savez tout le bien que je pense de votre manière de pratiquer la néphrologie, et le plaisir que cela a été de passer 6 mois avec vous c'était trop court ! Sans oublier : Benoit Franko, Isabelle Rey, Raoul Bacquelin, Carole Schwebel, Yves Grosse. 10 11 TABLE DES MATIÈRES Résumé Abstract Introduction 14 16 18 I- Place du Tocilizumab dans le contexte actuel de la transplantation rénale 21 1. Les enjeux actuels de la transplantation rénale 2. Hyperimmunisation et accès à la greffe 3. Améliorer l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés ii. Les principes de la désensibilisation (ou désimmunisation ) iii. Résultats des protocoles de désensibilisation iv. Limites du standard of care de la désensibilisation i. Outils 4. De la physiopathologie de l'IL-6 à l'intérêt pratique du tocilizumab i. ii. L'IL-6, une cytokine pléiotropique ayant de multiples applications thérapeutiques L'IL-6 en néphrologie iii. L'IL-6 en transplantation rénale II- Matériel et Méthodes 1. Population et design de l'étude 2. Procédure thérapeutique et suivi des patients 3. Méthode de recherche des anticorps anti-HLA i. ii. Principes de la méthode Luminex Luminex Single Antigen (LSA) : réalisation en pratique iii. Luminex Single Antigen : critères d'interprétabilité iv. Luminex Single Antigen : interprétation v. Luminex Single Antigen : effet prozone 4. Critères de jugements i. ii. Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires iii. Sécurité 5. Analyse statistique 12 21 22 24 24 24 26 27 28 28 29 30 35 35 35 36 36 38 39 40 41 41 41 43 43 44 III- Résultats 1. Caractéristiques de la population 2. 3. 4. 5. IV- 1. Critère de jugement principal Critères de jugements secondaires Sécurité Analyses supplémentaires Discussion Interprétation des résultats i. ii. En termes d'efficacité En termes de sécurité 2. Validité interne i. ii. Limites Points forts Conclusion Bibliographie Annexes 45 45 48 50 54 56 61 61 61 64 65 65 66 68 71 82 13 Résumé La transplantation rénale est reconnue comme le meilleur traitement de suppléance de l'insuffisance rénale terminale. Cependant, son accès, déjà limité par la pénurie de greffon, est d'autant plus restreint pour les patients dits immunisés , c'est-à-dire ayant développé au décours d'un évènement immunologique passé (transplantation, grossesse, transfusion) des anticorps anti-HLA. La désimmunisation (DES) a pour but d'éliminer ces anticorps et d'en bloquer la production afin d'augmenter le nombre de greffons compatibles. Le standard-of-care (SOC) de la DES (aphérèse, rituximab, /- immunoglobulines polyvalentes) repose sur quelques études non randomisées, de faible effectif. Les résultats de la DES, étayés principalement dans le domaine de la greffe donneur vivant, sont encourageants mais la quête de nouvelles thérapeutiques reste un enjeu important. Le tocilizumab (TCZ) (anticorps monoclonal anti-IL-6R) est un candidat de choix du fait de la place centrale qu'occupe l'IL-6 dans la réponse immunitaire (différenciation des plasmocytes ; orientation des lymphocytes T helper vers un profil Th17 plutôt que T régulateur etc). Jusqu'à maintenant, une seule étude clinique a testé l'efficacité du TCZ comme traitement de DES (en 2ème ligne après échec du SOC). Nous avons donc mené une étude prospective, non randomisée, exploratoire visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'un protocole de DES par TCZ seul pour améliorer l'accès à la greffe rénale de sujets hyperimmunisés. Quatorze patients ont ainsi été traités par tocilizumab (8mg/kg tous les mois, pendant au moins 6 mois). Le critère de jugement principal était l'évolution de MFI (mean fluorescent intensity) de l'anticorps anti-HLA immunodominant entre le début et la fin du traitement. Nous avons observé une baisse de la MFI de l'anticorps immunodominant en classe I (7780 vs 10548 ; p 0. 00085) et en classe II (6267 vs 7191 ; p 0. 019). De plus, il existait une 14 diminution de la moyenne de MFI de tous les anticorps anti-HLA (ayant une MFI initiale > 2000) en classe I (7102 vs 7999 ; p 0. 012), ainsi que du nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000 en classe I (14 vs 18 ; p 0. 0059) et en classe II (13 vs 19 ; p 0. 021). Enfin, le profil de sécurité était favorable avec un seul évènement indésirable grave (spondylodiscite). Toutefois, s'il était statistiquement significatif, l'effet du TCZ seul n'était pas cliniquement pertinent car plus de la moitié des patients gardaient au moins un anticorps anti- HLA avec une MFI 10 000, et plus de 80% d'entre eux voyaient la MFI de leur anticorps immunodominant rester supérieure à 3000. Ainsi, seulement un patient (7%) a pu être greffé sans autre thérapie de DES. En revanche, onze patients (79%) ont ensuite bénéficié d'un protocole standard de DES et huit d'entre eux ont pu être greffés. Notre étude suggère donc que le TCZ en monothérapie n'est pas suffisant pour améliorer l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés. Sa place pourrait se trouver en association avec le protocole standard, afin d'en améliorer l'efficacité à court terme (diminution de l'immunisation et obtention d'un greffon compatible) mais aussi et surtout l'efficacité à long terme (diminution du rebond des anticorps anti-HLA, du risque de rejet humoral). Cette dernière hypothèse, qu'il serait pertinent de tester dans une étude complémentaire, est soutenue par l'étude des phénotypes lymphocytaires sous TCZ montrant un blocage de la maturation de la lignée B. 15 Abstract Kidney transplantation is recognized as the best replacement therapy for end-stage renal disease. However, its access, already limited by the shortage of grafts, will be even more restricted for so-called immunized kidney transplant candidates (KTC), i. e. those who have developed anti-HLA antibodies after a past immunological event (transplantation, pregnancy, transfusion). Desensitization (DES) aims to remove these anti-HLA antibodies and block their production in order to increase the number of compatible grafts. The standard-of-care (SOC) of DES (apheresis, rituximab, /- intravenous immunoglobulin) is based on a few small, non-randomized studies. The results of DES, mainly supported in the field of living donor transplantation, are encouraging but the search for new therapies remains an important issue. Tocilizumab (TCZ) (anti-IL-6R monoclonal antibody) is a candidate of choice because of the central role of IL-6 in the immune response (differentiation of plasmacells ; orientation of T helper lymphocytes towards a Th17 rather than a regulatory T profile, etc). To date, only one clinical study tested the efficacy of TCZ as a treatment for DES. It was used as a 2nd line treatment in subjects who were resistant to SOC. Therefore, we conducted a prospective, non-randomized, exploratory study to evaluate the efficacy and safety of a TCZ-only DES protocol to improve kidney transplantation access for highly sensitized subjects. Fourteen patients were included between 2016 and 2020 and treated with tocilizumab alone (8mg/kg monthly, for at least 6 months). The primary endpoint was the evolution of MFI (mean fluorescent intensity) of the immunodominant anti-HLA antibody between the beginning and the end of the TCZ treatment. We observed a decrease in the MFI of the immunodominant antibody in class I (7780 vs. 10548 ; p 0. 00085) and in class II (6267 vs. 7191 ; p 0. 019). In addition, there was a significant decrease in the mean MFI of all anti-HLA antibodies (with an initial MFI > 2000) 16 in class I (7102 vs. 7999 ; p 0. 012), as well as in the number of anti-HLA antibodies with MFI 10, 000 in class I (14 vs. 18 ; p 0. 0059) and class II (13 vs. 19 ; p 0. 021). Finally, the safety profile was favorable with only one serious adverse event (spondylodiscitis). However, if statistically significant, the effect of TCZ alone was not clinically relevant because more than half of the patients retained at least one anti-HLA antibody with an MFI 10, 000, and more than 80% of them had the MFI of their immunodominant antibody remaining above 3, 000. Thus, only one patient (7%) could be transplanted without further DES therapy. In contrast, eleven patients (79%) subsequently received a standard DES protocol, and eight of these were able to be transplanted. Our study therefore suggests that TCZ alone is not sufficient to improve access to transplantation for highly sensitized KTC. Its place could be in association with the standard DES protocol, in order to improve its short-term efficacy (reduction of immunization and obtaining a compatible graft) but also - and above all - its long-term efficacy (reduction of the rebound of anti-HLA antibodies, of the risk of humoral rejection). This last hypothesis is supported by the study of lymphocyte phenotypes under TCZ which shows a blockage of the maturation of the B lineage. It would be relevant to test this last hypothesis with further studies. 17 Introduction La transplantation rénale est reconnue comme le meilleur traitement de suppléance de l'insuffisance rénale terminale en termes de survie et de qualité de vie mais également d'un point de vue médico-économique. Malheureusement, la pénurie de greffons est telle qu'on estime en France à 4. 9 le nombre de sujets inscrits sur liste d'attente pour 1 greffon disponible. Le temps d'attente sur liste peut donc être long, et le sera d'autant plus que le sujet est immunisé, c'est-à-dire qu'il a développé au décours d'un évènement immunologique passé (transplantation antérieure, grossesse, transfusion sanguine) des anticorps dirigés contre les antigènes HLA des potentiels greffons qui pourraient lui être proposés. L'accès à la greffe de ces sujets est donc limité, a fortiori lorsqu'ils sont dits hyperimmunisés (i. e. taux de greffons incompatibles > 85%). La désimmunisation (ou désensibilisation ) est une méthode pour améliorer l'accès à la greffe - extrêmement restreint voire parfois impossible - de ces sujets hyperimmunisés. Le principe est d'éliminer ces anticorps anti-HLA tout en parvenant à en bloquer la production. Développée initialement dans le cadre du don vivant apparenté HLA ou ABO incompatibles, en particulier au Japon o la transplantation à partir de donneur décédé est limitée pour des raisons culturelles, la désimmunisation est désormais envisageable pour augmenter les chances d'obtenir un greffon compatible issu d'un donneur décédé. Le standard of care (SOC) actuel de la désimmunisation a été développé empiriquement et validé par quelques études qui préconisent d'associer : des séances d'aphérèses (échange plasmatique, plasmaphérèse par double-filtration, ou immunoadsorption), du rituximab (anticorps monoclonal anti CD-20), une triple immunosuppression classique (anti-calcineurine -tacrolimus-, acide mycophénolique, et stéroïdes) et éventuellement des immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (IgIV). Cependant, les études réalisées dans ce domaine ces vingt dernières années restent peu 18 nombreuses et menées généralement sur des effectifs restreints, ne permettant pas de fournir des preuves incontestables de la supériorité d'un protocole de désimmunisation. Continuer de chercher des alternatives au SOC actuel est donc nécessaire. Le tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur à l'IL-6. Il a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) initialement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite juvénile idiopathique systémique. Depuis, compte-tenu de la multitude des sites d'action de l'IL-6, les indications potentielles du TCZ se sont multipliées (rhumatologie, hématologie, neurologie etc. ). Dans le domaine de la transplantation rénale, l'utilisation du TCZ repose sur un rationnel physiopathologique plaçant l'IL-6 au centre de la régulation du système immunitaire adaptatif (et donc, par extension, au centre de la réponse allo-immune). L'IL-6 va en effet participer : à la différenciation des cellules B matures en plasmocytes capables de sécréter des anticorps, à la différenciation et la survie des cellules B mémoires et des plasmocytes de longue durée de vie, à la polarisation des lymphocytes T (LT) CD4 vers un profil Th17 (pro-inflammatoire et pro-immunogène) plutôt que vers un profil régulateur (Treg ; immunotolérant) ou encore à la différenciation des LT CD8 en LT cytotoxique. Pour toutes ces raisons, le blocage de l'IL-6 constitue donc une cible thérapeutique de choix pour éviter la production d'anticorps anti-HLA chez les patients hyperimmunisés. Jusqu'à maintenant, une seule étude clinique a testé l'effet du TCZ comme traitement de désimmunisation. Il était utilisé en 2ème ligne chez des sujets ayant résisté à un protocole de désimmunisation standard (SOC). Les résultats sont encourageants bien qu'ils ne permettent pas de formuler de recommandations précises sur la place du TCZ dans ces procédures. A notre connaissance, aucune étude ne s'est intéressée à l'utilisation du TCZ comme traitement de désimmunisation de première ligne. Nous avons donc mené une étude prospective, non randomisée, exploratoire, de 2016 à 2020, visant à évaluer l'efficacité d'un protocole de désimmunisation par TCZ seul pour 19 améliorer l'accès à la greffe rénale de sujets hyperimmunisés inscrits sur liste nationale d'attente de greffe. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la diminution de l'intensité de fluorescence moyenne -MFI- de l'anticorps anti-HLA immunodominant entre le début et la fin du traitement par tocilizumab. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la baisse de la médiane de MFI de tous les anticorps cliniquement significatifs (i. e. ayant une MFI > 2000) et la baisse du nombre d'anticorps anti-HLA ayant une MFI 10 000. Une analyse de sécurité a également été réalisée pour évaluer le profil de tolérance du produit. Ainsi, nous détaillerons dans une première partie le contexte actuel de la transplantation rénale HLA-incompatible et le rationnel physiopathologique du tocilizumab comme traitement de désimmunisation. Ensuite, dans une seconde partie nous présenterons la méthodologie de notre étude ainsi que les résultats dans la troisième partie. Enfin, la quatrième partie sera consacrée à l'interprétation et la discussion des résultats. 20 I- Place du Tocilizumab dans le contexte actuel de la transplantation rénale 1. Les enjeux actuels de la transplantation rénale Comparée aux techniques d'épuration extra-rénale (hémodialyse, dialyse péritonéale), la transplantation rénale est reconnue comme le meilleur traitement de suppléance de l'insuffisance rénale terminale aussi bien en matière de survie (1) qu'en matière de qualité de vie (2). D'un point de vue médico-économique, il s'agit également du traitement le moins coûteux (3, 4). L'accès à la greffe rénale est cependant limité. D'après les données du registre REIN, en 2018, 11 343 patients débutaient un traitement de suppléance (patients incidents) et seulement 3567 greffes rénales étaient pratiquées. La même année, 89 692 patients bénéficiaient d'un traitement de suppléance (patients prévalents) dont 55% en dialyse (toutes modalités confondues) et 45% porteurs d'un greffon fonctionnel. Ainsi, le nombre de candidats (inscrits sur liste active) pour un greffon rénal était de 5. 5 en 2018. Ce ratio a hélas augmenté en 2021 du fait de la pandémie Covid-19. Pour améliorer l'accès à la greffe en luttant contre la pénurie de greffons, différentes méthodes ont été mises en œuvre : campagne de développement du don vivant et élargissement de la définition de donneur vivant (apparenté vs. non apparenté), développement du prélèvement sur donneur en état de mort encéphalique à critères étendus, prélèvement de donneurs décédés suite à un arrêt circulatoire (Maastricht 2 et 3). Si ces avancées pour le moment insuffisantes visent à augmenter de façon globale le nombre de greffons disponibles, elles ne permettent cependant pas d'améliorer significativement l'accès à la greffe dans la situation particulière du patient hyperimmunisé. 21 2. Hyperimmunisation et accès à la greffe La transplantation rénale expose le système immunitaire du receveur à une stimulation allogénique dans la mesure o le système antigénique HLA (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) du donneur est différent de celui du receveur. Lorsqu'il existe une incompatibilité (i. e. un mismatch ) pour un ou plusieurs antigènes HLA, il existe un risque que le système immunitaire du receveur développe une réponse allogénique spécifiquement dirigée contre ces antigènes, aboutissant notamment à la production d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA pour Donor Specific Alloantibody ). L'existence d'un mismatch HLA ne va heureusement pas conduire systématiquement à la production de DSA, notamment grâce au traitement immunosuppresseur auquel tout sujet transplanté est soumis, mais il en augmente le risque. En outre, la transplantation d'organe solide n'est pas le seul évènement à risque d'immunisation : la grossesse (en exposant la mère au système HLA du père) et les transfusions sanguines peuvent également conduire au développement d'anticorps anti-HLA. Un patient est dit immunisé lorsqu'il présente au moins un anticorps anti-HLA dirigé contre une spécificité HLA dite interdite (HLA-A, B, C, DR, DQ). Autrement dit, lui proposer un greffon exprimant l'un des antigènes HLA vis-à-vis duquel il est immunisé entranerait un risque trop élevé de rejet aigu et de perte de greffon. Ces anticorps anti-HLA sont donc renseignés dans son dossier CRISTAL (logiciel de l'Agence de Biomédecine) et tous les greffons exprimant l'un des antigènes HLA spécifiques de ces anticorps ne lui seront automatiquement pas proposés. Plus un sujet développe d'anticorps anti-HLA, a fortiori s'ils sont dirigés contre des spécificités HLA fréquentes en population générale, plus l'accès à la greffe sera restreint. Pour identifier les patients dont l'accès à la greffe est limité du fait de ces anticorps anti- HLA, un indicateur a été développé : le taux de greffons incompatibles (TGI). Celui-ci 22 correspond au pourcentage de greffons rénaux que le sujet n'aurait pas pu recevoir (car exprimant les spécificités HLA interdites contre lesquelles il s'est immunisé) sur l'ensemble des donneurs décédés (iso-groupe ABO) prélevés en France sur les 5 dernières années. Ce TGI est calculé toutes les nuits (par le logiciel CRISTAL) pour chaque patient inscrit sur liste et ayant au moins un anticorps anti-HLA (détecté par la technique de référence Luminex). Ainsi, un sujet sera dit hyperimmunisé lorsque son TGI historique est supérieur à 85% et/ou que son TGI du jour est supérieur à 70%. D'après les données de l'Agence de Biomédecine (ABM) concernant les patients inscrits sur liste active en 2019 (patients prévalents), la proportion de malades non immunisés (TGI 0%) était de 37% contre 26% pour les sujets hyperimmunisés. En revanche, parmi l'ensemble des greffes réalisées en 2019, les sujets hyperimmunisés ne représentent que 14% des patients effectivement greffés (contre 49% pour les malades non immunisés). Un autre indicateur témoignant de la difficulté d'accès à la greffe de ces sujets est le taux d'incidence cumulée de greffe à partir de la date d'inscription active (en prenant en compte le risque concurrent de décès en attente ou de sorties de liste pour aggravation) : il est de 42% à 2 ans pour les sujets hyperimmunisés, contre 57% pour les non immunisés. Développer des méthodes pour améliorer l'accès à la greffe de ces sujets hyperimmunisés est donc un enjeu crucial. 23 3. Améliorer l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés i. Outils Une des solutions a été de définir une priorité nationale lorsqu'un greffon est complètement compatible ( full-match ) ou partiellement compatible (programme HAP : hyperimmunisé avec antigènes permis) avec un receveur hyperimmunisé. Un autre moyen consiste, schématiquement, à supprimer les anticorps anti-HLA et ainsi désimmuniser le patient pour diminuer son TGI. ii. Les principes de la désensibilisation (ou désimmunisation ) La base de la désensibilisation est de combiner des méthodes d'aphérèses (visant à éliminer les anticorps anti-HLA) à des traitements immunosuppresseurs et immunomodulateurs (visant à empêcher la production de ces anticorps). Le principe de la plasmaphérèse est de séparer le plasma des éléments figurés du sang, puis : soit de soustraire ce plasma et de le remplacer par une solution d'albumine ou de plasma frais congelé (on parle d'échange plasmatique ), soit de soumettre le plasma à un second traitement pour éliminer spécifiquement l'agent pathogène (en l'occurrence les immunoglobulines anti-HLA) et ensuite restituer le plasma dépourvu de cet agent au patient. Ce second traitement peut correspondre soit à une deuxième filtration (il s'agit de la DFPP pour double-filtration plasmapheresis ) soit à une adsorption semi-spécifique (il s'agit de l'immunoadsorption). En DFPP, le choix du second filtre dépendra du poids moléculaire de la molécule à épurer. En immunoadsorption, la nature de la molécule à épurer déterminera le type de colonnes adsorbantes. En ce qui concerne les thérapies immunosuppressives et immunomodulatrices à adjoindre aux techniques d'aphérèses, plusieurs études ont conduit au développement des méthodes utilisées actuellement. Dans les premières études, les immunoglobulines polyvalentes 24 par voie intraveineuse (IgIV) seules semblaient accélérer l'accès à la greffe chez des patients hyperimmunisés en comparaison à un placebo (5), mais sur un faible effectif et à une époque o la définition de l'immunisation reposait sur le PRA (panel reactive antibody) et non sur la technique de référence actuelle (Luminex). Plus tard, Vo et al. ont mené un essai contrôlé, randomisé en double aveugle chez des patients hyperimmunisés (en attente de greffe rénale donneur décédé) comparant IgIV placebo versus IgIV rituximab (6). La fonction du greffon à 6 mois et 12 mois de la greffe était significativement meilleure dans le groupe rituximab, et les patients du groupe placebo ont présenté davantage d'évènements indésirables immunologiques (rejet humoral, rebond des anticorps) et de perte de greffon. De leur côté, Loupy et al. ont comparé deux protocoles de désensibilisation post-transplantation HLA- incompatible (à partir de donneurs décédés) chez des receveurs ayant un DSA au moment de la greffe mais un cross-match par microlymphocytotoxicité sur le sérum du jour de greffe négatif (7). En complément de l'immunosuppression de base, le premier groupe recevait uniquement des IgIV, et l'autre groupe des IgIV, du rituximab, et 9 séances de plasmaphérèse. A un an, la survie globale, la survie du greffon et l'incidence de rejet humoral aigu était comparable entre les deux groupes. En revanche, on observait dans le groupe IgIV seules un moindre débit de filtration glomérulaire (DFG), une protéinurie plus importante, une moindre baisse du taux de DSA et davantage de rejet humoral chronique. C'est donc sur ces quelques études que repose le standard of care actuel de la désimmunisation associant d'une part l'immunosuppression habituelle (tacrolimus, acide mycophénolique et stéroïdes), des IgIV et du rituximab pour inhiber la synthèse des anticorps anti-HLA, et d'autre part des séances d'aphérèses (échange plasmatique, DFFP ou immunoadsorption) pour éliminer ces anticorps. L'annexe 1 représente le schéma de désimmunisation tel qu'il est pratiqué au Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (CHUGA). 25 iii. Résultats des protocoles de désensibilisation Historiquement, ces protocoles de désimmunisation ont été développés pour préparer des transplantations rénales avec un donneur vivant apparenté ABO-incompatible ou HLA- incompatible. Dans le cadre de la greffe avec donneur vivant apparenté, Montgomery et al. ont montré que les receveurs HLA incompatibles ayant bénéficié d'un protocole de désensibilisation et ayant reçu un greffon d'un donneur vivant ont une meilleure survie par rapport à ceux qui restent en dialyse ou finissent par obtenir un greffon compatible d'un donneur décédé (8). Les résultats de cette étude monocentrique ont été étayés par une étude multicentrique de plus grande envergure confirmant un bénéfice en matière de survie à 8 ans (9). Ces deux études concernaient la population américaine. Elles sont à nuancer avec les résultats d'une étude anglaise n'ayant pas montré d'avantage, en matière de survie, chez des patients hyperimmunisés ayant bénéficié d'une greffe (donneur vivant) HLA incompatible comparés à un groupe de patients restant en dialyse en attente d'un greffon compatible issu d'un donneur décédé (10). Cette différence entre études américaines et anglaises peut s'expliquer par la survie intrinsèquement moins bonne des sujets dialysés aux Etats-Unis par rapport aux sujets dialysés en Angleterre. En outre, les résultats de l'étude anglaise peuvent être interprétés sous deux angles différents : l'absence d'amélioration de la survie par la pratique des greffes HLA incompatibles, ou l'absence de surmortalité avec des protocoles de désimmunisation permettant d'améliorer l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés et donc, a priori, leur qualité de vie. Les greffes HLA-incompatibles à partir de donneurs décédés sont moins pratiquées car plus difficiles à organiser : la date de la greffe n'étant pas programmable, le protocole de désensibilisation est plus difficile à organiser. Le devenir de ces greffes est donc, pour le moment, moins bien documenté. 26 iv. Limites du standard of care de la désensibilisation Chez certains patients, ces protocoles de désensibilisation sont mis en échec et ne parviennent pas à diminuer suffisamment le taux d'anticorps anti-HLA pour autoriser la transplantation de greffons portant les spécificités HLA correspondantes. Une des hypothèses pour expliquer cela est l'absence, avec les protocoles actuels, d'action sur les plasmocytes et notamment les plasmocytes mémoires. Avec le rituximab, cela peut paratre évident puisqu'il s'agit d'un anticorps monoclonal anti-CD20 et que ce marqueur CD20 n'est précisément plus exprimé par les plasmocytes. Ainsi, Perry et al. ont montré in vitro que le rituximab mais également les IgIV et les ATG (anti-thymocyte globulines) utilisés comme traitement d'induction à la greffe) ne parvenaient ni à induire l'apoptose des plasmocytes ni à bloquer la production d'anticorps (11). En parallèle, Vo et al. ont montré que, dans leur cohorte de 600 patients hyperimmunisés ayant bénéficié d'un protocole de désensibilisation par IgIV rituximab, l'échec de désimmunisation était plus fréquent chez les patients ayant un taux important de plasmocytes mémoires avec spécificités anti-HLA (12). L'idée a alors germé d'utiliser des traitements permettant de mieux cibler les plasmocytes. En premier lieu et par analogie au traitement du myélome qui est précisément lié à une prolifération monoclonale de plasmocytes, le bortezomib a été étudié. In vivo, chez des primates hyperimmunisés, il permet une diminution du taux de cellules productrices d'anticorps et du taux de plasmocytes CD38 CD19 CD20- de la moelle osseuse, mais n'entrane pas de diminution du taux de DSA (13). In vivo, chez des patients hyperimmunisés, le bortezomib permet dans certaines études de diminuer le taux de DSA mais sans parvenir à négativer le cross-match par microlymphocytotoxicité et donc sans améliorer l'accès à la greffe (14, 15). Le bortezomib expose, par ailleurs, à des effets indésirables fréquents et ne s'est donc pas affirmé dans le domaine de la désimmunisation. 27 Trouver une molécule permettant de mieux cibler l'ensemble des facettes de la réponse immunitaire responsable de la production d'anticorps anti-HLA constitue donc un enjeu majeur pour pallier les carences d'efficacité des protocoles actuels de désensibilisation et améliorer ainsi l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés. Le tocilizumab (anticorps monoclonal anti- IL-6R) représente un candidat de choix par la place centrale qu'occupe l'IL-6 dans la régulation de la réponse immunitaire humorale et cellulaire. 4. De la physiopathologie de l'IL-6 à l'intérêt pratique du tocilizumab i. L'IL-6, une cytokine pléiotropique ayant de multiples applications thérapeutiques Nous verrons par la suite que l'IL-6 joue un rôle décisif dans la régulation de la réponse immunitaire humorale et cellulaire. D'ailleurs, si cette cytokine est désormais reconnue pour son caractère pléiotrope et la multitude de ses sites d'action, c'est bien sa capacité à induire la production d'anticorps par les lymphocytes B qui a amené à sa découverte en 1985 (16). Elle était d'ailleurs prénommée alors, BSF-2 (pour B-cell Stimulating Factor 2) ou BCDF (pour B- cell differenciation factor). Connue comme protéine de l'inflammation, l'IL-6 va être libérée précocement par les monocytes et macrophages (mais également par les lymphocytes, les cellules endothéliales, les cellules dendritiques) suite à la reconnaissance, via leur TLR (Toll-like Receptor), de signaux dangers d'origine infectieuse (PAMP : pathogen-associated molecular patterns) ou non (DAMP : danger-associated molecular patterns). L'IL-6 va ensuite stimuler la production hépatocytaire des protéines de l'inflammation telles que CRP, SAA, haptoglobine, fibrinogène etc. Mais le rôle de l'IL-6 ne se résume pas à sa place dans la réaction inflammatoire. Il s'agit en effet d'une cytokine pléiotropique dont les sites d'action sont aussi nombreux que les champs 28 thérapeutiques possibles du tocilizumab (cf annexe 2) : impact sur l'hématopoïèse (anémie du syndrome inflammatoire), sur la différenciation des ostéoclastes (ostéoporose), sur la prolifération kératocytaire (psoriasis et atteintes cutanées de la sclérodermie) ou encore sur la régulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire (17, 18). Le tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre le récepteur de l'IL-6, qu'il s'agisse de la forme membranaire ou soluble de ce récepteur. Initialement, il a obtenu l'AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite juvénile idiopathique systémique. Du fait de la multitude de sites d'action de l'IL-6 et d'un profil de tolérance favorable dans les premières cohortes rhumatologiques, le tocilizumab a été étudié dans de nombreuses autres indications au cours des 15 dernières années : maladie de Takayashu réfractaire (19, 20), lupus érythémateux disséminé (21), artérite à cellules géantes (22, 23), sclérodermie systémique (24, 25), encéphalite auto-immune résistante au rituximab (26), neuromyélite optique récidivante (27), maladie du greffon contre l'hôte (acute Graft versus Host Disease) post-allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (2830) et même plus récemment dans la pneumopathie à SARS-CoV2 (31). ii. L'IL-6 en néphrologie Dans le domaine de la néphrologie, l'IL-6 a également été grandement étudiée (32). Ainsi, dans des modèles animaux, l'IL-6 est associée au développement et à la sévérité de néphropathies glomérulaires telles que la glomérulonéphrite mésangio-proliférative (en agissant comme facteur de croissance des cellules mésangiales) (33) ou la glomérulonéphrite lupique (34, 35). Par ailleurs, l'IL-6 joue un rôle dans la progression de la maladie rénale chronique en augmentant la sensibilité des cellules tubulaires rénales à l'action pro-fibrosante du TGF-2 (36). Enfin, dans un contexte d'insuffisance rénale aigu, une concentration sanguine élevée d'IL-6 serait un facteur de mauvais pronostic (37). 29 Par ailleurs, le rôle de l'IL-6 dans l'érythropoïèse est exploité dans la prise en charge de l'anémie chez l'insuffisant rénal chronique. En effet, l'IL-6 stimule la synthèse hépatique d'hepcidine qui va inhiber l'expression de ferroportine et ainsi entraner une séquestration du fer à l'intérieur des macrophages et des entérocytes. Ce fer n'est donc plus disponible pour l'érythropoïèse (carence fonctionnelle) et cela favorise l'anémie. Ainsi, une étude récente, contrôlée (versus placebo), souligne l'intérêt d'un blocage de l'IL-6 par ziltivekimab pour diminuer les besoins en EPO chez les patients hémodialysés présentant une anémie réfractaire (38). iii. L'IL-6 en transplantation rénale Nous allons voir que le rôle de l'IL-6 dans la genèse d'une réponse allo-immune explique l'intérêt potentiel des thérapies anti-IL-6 dans le domaine de la transplantation rénale, qu'il s'agisse de la prise en charge des rejets humoraux ou des protocoles de désimmunisation des sujets porteurs d'anticorps anti-HLA. IL-6 et réponse immunitaire adaptative humorale (réponse B ) Tout d'abord, l'IL-6 joue un rôle dans la différenciation de la cellule B mature en cellule capable de sécréter des anticorps. En effet, l'IL-6 favorise la différenciation du LT CD4 en LT follicular helper qui va libérer l'IL-21 nécessaire à la différenciation de la cellule B mature en plasmocytes (18, 39). Il a d'ailleurs été démontré que les plasmablastes ont une capacité importante à produire de l'IL-6 et ainsi à engendrer de nombreux LT follicular helper, et que les taux circulants de ces deux populations cellulaires étaient non seulement plus élevés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qu'en population générale, mais également plus bas après mise sous Tocilizumab (40). Donc, l'acquisition par la cellule B mature de la capacité à produire des anticorps (i. e. la différenciation en plasmocytes) est sous la dépendance de l'IL- 6. Ce concept est par ailleurs soutenu par des études menées chez des souris mutées n'exprimant 30 pas le gène de l'IL-6 et chez qui on constate une nette diminution de la réponse immunitaire B avec notamment une baisse des IgG1, IgG2a et IgG3 (41). De plus, l'IL-6 joue un rôle dans la génération et la régulation des cellules B mémoires. En effet, le blocage de l'IL-6 par le tocilizumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associé à une diminution significative des cellules B mémoires pré-switch (IgM ) et post-switch (IgG ) (42, 43). Enfin, il a été montré in vivo chez la souris que l'IL-6 participait à la survie des plasmocytes de longue durée de vie nichés dans la moelle osseuse (44). Il apparat donc clair que cette cytokine occupe une place déterminante dans la réponse immunitaire humorale. Son rôle dans la régulation du versant cellulaire de la réponse immunitaire adaptative est également fondamental. IL-6 et réponse immunitaire adaptative cellulaire (réponse T ) Nous savons qu'il existe plusieurs phénotypes de lymphocytes T (LT) CD4 (aussi appelés LT helper ) : Th1, Th2, Th17, Treg. La différenciation d'un LT CD4 naïf en l'un ou l'autre de ces effecteurs, qui auront chacun un rôle différent, dépend notamment de l'environnement cytokinique : l'IL-12 oriente vers un profil Th1 ; l'IL-4 oriente vers un profil Th2 ; le TGF- oriente vers un profil Treg (cellules T régulatrices) ; l'association TGF- et IL-6 oriente vers un profil Th-17 (45). Il a par ailleurs été montré que l'orientation vers Th17 ou Treg était mutuellement exclusive : la génération de Treg nécessite la présence exclusive de TGF-, alors que la présence d'IL-6 (en association avec le TGF-) orientera vers un profil Th17 tout en empêchant la différenciation en Treg (46). Or, si les Treg induisent une immunotolérance et diminuent les réponses auto-immunes et allo-immunes, les Th17 sont quant à eux associés au développement des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques, et semblent 31 également impliqués dans la physiopathologie des rejets en transplantation d'organe, notamment les rejets aigus cellulaires en transplantation rénale et du rejet chronique en transplantation cardiaque (45, 47, 48). En outre, la différenciation du LT CD8 en LT cytotoxique est également favorisée par l'IL- 6 (49, 50). Enfin, il a également été démontré l'importance de l'IL-6 dans la différenciation et la survie des cellules T mémoires de longue durée de vie (long-term memory T-cells) (51). Le rôle déterminant de l'IL-6 dans la réponse immunitaire adaptative à la fois sur le versant humoral et sur le versant cellulaire ouvre donc la voie à de potentielles applications thérapeutiques du tocilizumab dans le domaine de l'allo-immunité en transplantation rénale. Application pratiques de l'IL-6 et de son blocage en transplantation rénale Tout d'abord, en matière diagnostique et pronostique, Casiraghi et al. ont constaté un taux sanguin et urinaire d'IL-6 plus élevé chez des sujets présentant des rejets aigus cellulaires par rapport à des sujets sains (52). En outre, on constate chez ces mêmes sujets une expression augmentée de transcrits d'ARN messager d'IL-6 dans la biopsie du greffon (53). Ensuite, en matière d'application thérapeutique, le tocilizumab a d'abord été étudié dans les rejets humoraux. Le rejet humoral chronique actif (chronic active antibody-mediated rejection cAMR) est un enjeu thérapeutique majeur en transplantation rénale car il constitue l'une des principales causes de perte de greffon. Aucun traitement n'est validé, mais il peut être proposé des protocoles à base d'IgIV et de rituximab ( /- plasmaphérèse) pour agir sur la réponse immunitaire humorale. S'il s'agit actuellement du standard of care (SOC), les résultats sont souvent décevants. Choi et al. ont utilisé le tocilizumab chez 36 patients atteints de cAMR ayant échappé au SOC et ont obtenu des résultats encourageants : 80% de survie de greffon et 91% de survie globale à 6 ans, associé à une diminution des DSA et à une fonction rénale stable à 2 ans (54). Ces données sont à nuancer avec les résultats d'une série de 9 patients avec un cAMR 32 résistant au SOC et traités par tocilizumab : en comparaison à une cohorte historique sous SOC seul, le tocilizumab n'apporte pas d'amélioration significative sur la fonction du greffon et sur les lésions histologiques (55). Pour savoir si l'effet potentiellement bénéfique du tocilizumab décrit par Choi et al. nécessite l'exposition préalable aux autres thérapies immunosuppressives, Lavacca et al. ont utilisé le tocilizumab en 1ère intention chez 15 patients transplantés rénaux présentant un cAMR déjà sérieux (60% avec glomérulopathie du transplant classée cg3 selon BANFF) avec des résultats satisfaisants : stabilité de la fonction rénale et de la protéinurie (sur une durée de suivi de 20. 7 mois), diminution significative du taux de DSA, amélioration des lésions d'inflammation microvasculaire (sur la biopsie à 6 mois) et stabilité des autres lésions histologiques (56). A noter que les données concernant l'utilisation du tocilizumab dans le traitement du rejet humoral aigu (acute active AMR) sont plus limitées (57). En parallèle, Chandran et al. ont réalisé une étude contrôlée, randomisée, incluant 30 patients transplantés rénaux avec une fonction du greffon stable, présentant une inflammation infraclinique définie histologiquement (sur une biopsie systématique) par une inflammation interstitielle modérée (BANFF i ou ti 1-2 et t0) (58). Les sujets ont été randomisés entre un groupe traitement (tocilizumab tous les mois, 6 injections) et un groupe placebo. Les auteurs ont ainsi montré une diminution significative de l'inflammation interstitielle chez 62. 5% des sujets sous tocilizumab, versus 21. 4% dans le groupe témoin (p 0. 03), associée à une augmentation du taux de cellules T régulatrices Treg. D'après cette étude, le tocilizumab pourrait donc avoir un intérêt dès les stades précoces d'inflammation du greffon et avant même le stade de rejet. Enfin, il existe peu d'études concernant l'utilisation du TCZ dans les protocoles de désimmunisation chez des patients hyperimmunisés en attente de transplantation rénale. Une étude in vivo menée chez des souris sensibilisées par une greffe de peau HLA-incompatible (HLA-A2) suggère que le TCZ permet non seulement une diminution du taux d'anticorps anti- 33 HLA-A2 mais également du nombre de plasmocytes (produisant ces anticorps) dans la moelle osseuse et dans la rate (59, 60). Chez l'homme, Vo et al. ont testé le TCZ comme traitement de désensibilisation de 2ème ligne chez 10 patients hyperimmunisés chez qui le protocole classique de désensibilisation (IgIV rituximab /- échanges plasmatiques) avait échoué ( au moins à 2 reprises) (12). Le profil de sécurité (critère de jugement principal) du traitement s'est avéré favorable, et 5 patients sur 10 ont pu être greffés après un délai moyen de 8. 1 mois (alors qu'il s'était écoulé 25 mois depuis la première tentative de désensibilisation). Il n'y avait pas de rejet humoral à la biopsie systématique à 6 mois ni de développement de DSA, mais il existait un rejet humoral à 12 mois chez un seul patient ayant bien répondu au traitement. En somme, cette étude menée sur un petit effectif suggère l'intérêt d'adjoindre le tocilizumab au protocole de désimminusation standard chez les patients hyperimmunisés les plus difficiles à désensibiliser. A notre connaissance, aucune étude ne s'est intéressée à l'utilisation du tocilizumab seul et en l'absence d'autre traitement comme méthode de désensibilisation. Ainsi, l'objectif de l'étude que nous allons présenter en deuxième partie est d'évaluer l'efficacité du tocilizumab comme traitement de 1ère ligne pour diminuer le taux d'anticorps anti-HLA de patients hyperimmunisés afin d'améliorer l'accès à la greffe. 34 II- Matériel et Méthodes 1. Population et design de l'étude Cette étude prospective, monocentrique, non contrôlée a été menée au Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (CHUGA) entre 2016 et 2020. Les critères d'inclusion étaient : âge > 18 ans ; inscription en file active sur la liste nationale d'attente pour un greffon rénal ; hyperimmunisé (TGI historique 85%) ; au moins un anticorps anti-HLA avec une MFI > 10 000 (détecté par technique Luminex). Il s'agissait, pour l'ensemble des patients de la première tentative de désensibilisation, toutes méthodes confondues et aucun n'avait de traitement immunosuppresseur au moment de l'inclusion. Tous les patients ont reçu une information sur le protocole de l'étude et ont signé un consentement écrit. 2. Procédure thérapeutique et suivi des patients Le TCZ était administré selon son AMM rhumatologique : toutes les 4 semaines, à la dose de 8 mg/kg, par perfusion intraveineuse sur 30 minutes. Tous les sujets étant traités par hémodialyse, la perfusion était réalisée en fin de séance dans le service d'hémodialyse du CHUGA (les autres séances d'hémodialyse étant réalisées dans le centre habituel du patient). Le nombre minimum d'injections a été préalablement et arbitrairement fixé à 6. Au terme de ces 6 injections, si un ou plusieurs anticorps anti-HLA gardaient une MFI > 3000, il était proposé (à la discrétion du clinicien) soit de poursuivre le TCZ soit de débuter un protocole standard de désimmunisation. Une prophylaxie anti-infectieuse était systématiquement associée au traitement (sulfaméthoxazole-triméthoprime 400/80mg 3 fois par semaine ; oracilline 1 000 000 unités 2 fois par jour). Le suivi clinique et biologique des patients était donc réalisé mensuellement à l'occasion de chaque injection, avec dosage systématique des marqueurs inflammatoires (CRP, ferritine, 35 vitamine B12), de la numération formule sanguine, du bilan hépatique et des IgG, IgA et IgM. Pour évaluer le risque infectieux, une PCR CMV était également réalisée. Entre chaque injection, les patients étaient suivis dans leur centre de dialyse habituel (la plupart en centre lourd) et le recueil d'évènements indésirables était donc possible via leur néphrologue référent. Le suivi des patients a été étendu au-delà de la période de traitement par TCZ et jusqu'à fin août 2020. 3. Méthode de recherche des anticorps anti-HLA i. Principes de la méthode Luminex Actuellement, la technique de détection des anticorps anti-HLA par lymphocytotoxicité complément-dépendante (LCT) est remplacée par la technique Luminex qui est désormais la méthode de référence. Cette dernière repose sur l'utilisation de billes en polystyrène exprimant une ou plusieurs molécules HLA et émettant une fluorescence spécifique permettant de les identifier. Chaque bille peut porter plusieurs spécificités HLA différentes (pour la première phase du test correspondant au dépistage) ou bien une seule et même spécificité HLA (pour la deuxième phase du test correspondant à l'identification). En outre, chaque bille est identifiable par un ratio unique de fluorescence. Les billes sont incubées avec le sérum du sujet puis lavées (afin d'éliminer les anticorps qui ne se sont pas fixés sur les billes). Elles sont ensuite incubées avec un anticorps anti-IgG humaines qui va se lier aux anticorps anti-HLA qui se sont fixés sur les billes. Cet anticorps anti-IgG humaines est couplé à la phycoérythrine. Enfin, chaque bille passe l'une après l'autre dans un tunnel de fluorescence o elles vont être successivement exposées à un laser rouge puis un laser vert interagissant avec la phycoérythrine. L'excitation par le laser rouge permet d'identifier le spectre d'émission de la bille et ainsi d'identifier les spécificités HLA contre lesquelles le sujet a développé des anticorps. L'excitation par le laser vert produit une quantité 36 de fluorescence (MFI : mean fluorescence intensity) qui est proportionnelle à la quantité d'anticorps liés à la bille. La méthode Luminex s'effectue généralement en deux temps. Un premier temps de dépistage o chaque bille porte plusieurs antigènes HLA. L'ensemble des billes est censé représenter l'ensemble des antigènes HLA d'intérêt. Si le dépistage est positif, cela signifie que le sujet a des anticorps anti-HLA mais sans pouvoir en déterminer la nature. Il faut donc réaliser le deuxième temps qui correspond à l'identification par la technique du Single Antigen (Luminex Single Antigen - LSA) : chaque bille porte un unique antigène HLA. Au terme de ces deux phases, il est donc possible de connatre pour un sujet donné : le nombre d'anticorps anti- HLA, la spécificité antigénique reconnue par chacun des anticorps et la quantité d'anticorps représentée par leur MFI. L'ensemble reflète le niveau d'immunisation du sujet. A noter que, d'après les dernière recommandations (à paratre) élaborées conjointement par la Société Française de Transplantation (SFT) et la Société Francophone d'Histocompatibilité et d'Immunogénétique (SFHI), la recherche d'anticorps anti-HLA chez les sujets inscrits sur liste nationale d'attente pour un greffon rénal doit être réalisée de la façon suivante. - lors de l'inscription sur liste : dépistage Luminex et identification par Luminex Single Antigen quel que soit le résultat du dépistage ; - patient non immunisé : dépistage Luminex tous les 6 mois (Luminex Single Antigen tous les ans facultatifs) ; - patient immunisé : dépistage Luminex deux fois par an en alternance avec Luminex Single Antigen deux fois par an ; - patient hyperimmunisé : Luminex Single Antigen tous les 3 mois. 37 Il est également recommandé de réaliser un Luminex Single Antigen après tout évènement à risque d'immunisation : 1 mois après une transfusion sanguine, 3 mois après un accouchement ou une fausse couche. Ainsi, dans la mesure o les patients inclus dans notre étude étaient tous des patients dont le caractère hyperimmunisé était connu antérieurement à leur inclusion, seule la technique d'indentification Luminex Single Antigen était réalisée (à l'inclusion, lors de la dernière injection de TCZ et 4 semaines après la dernière injection). La réalisation pratique de la phase de dépistage ne sera donc pas détaillée. ii. Luminex Single Antigen (LSA) : réalisation en pratique Après prélèvement de sang total dans un tube sec, celui-ci est laissé à température ambiante pendant au moins 30 minutes pour permettre une coagulation complète. Après centrifugation, le coagulum se sépare en une phase solide (agrégat de fibrine et de cellules sanguines) et une phase liquide : le sérum. Ce sérum est ensuite confié au laboratoire HLA de l'Etablissement Français du Sang (site de Grenoble La Tronche) utilisant le kit Immucor . Au laboratoire HLA, le sérum est une nouvelle fois décanté, vortexé pendant 30 secondes puis centrifugé à grande vitesse pendant 5 minutes afin d'éliminer les éventuels agrégats. La réalisation de la technique se fait ensuite dans cet ordre : - préparation de la plaque à puits : lavage avec 100 à 300 L d'eau distillée puis aspiration à l'aide du laveur de plaque ; - préparation des billes : centrifugation brève puis passage au vortex pendant 1 minute pour bien uniformiser la suspension ; - distribution dans chaque puits de 30 L de billes vortexées avec 8 L de sérum ; - incubation pendant 30 minutes sous agitation (entre 300 et 600 tours/minute) à température ambiante et à l'abri de la lumière ; 38 - ajout dans chaque puits de 36 L de tampon de lavage et de 4 L de conjugué (contenant les anticorps anti-IgG humaines couplés à la phycoérythrine) ; - lavage de la plaque : ajout de 100 L de tampon de lavage par puits et aspiration ; puis ajout de 250 L de tampon de lavage par puits et aspiration (répété deux fois) ; - ajout de 40 L de conjugué dans chaque puits puis incubation pendant 30 minutes sous agitation (entre 300 et 600 tours/minute) à température ambiante et à l'abri de la lumière ; - - ajout de 150 L de tampon de lavage dans chaque puits ; lecture de la plaque par Luminex. Les résultats du Luminex Single Antigen (Immucor ) sont ensuite interprétés à l'aide du logiciel Match It. iii. Luminex Single Antigen : critères d'interprétabilité Avant d'exploiter les résultats d'un LSA, il faut s'assurer que le test est interprétable. Un test LSA sera interprétable si : - le nombre de billes comptées par population de billes (bead count) est supérieur à 50. Une population de billes correspond à l'ensemble des billes portant le même antigène HLA. Autrement dit, un antigène HLA est bien exprimé par une seule et même population de billes (identifiable par son ratio unique de fluorescence), et cette population comprend plusieurs dizaines de billes pour augmenter la sensibilité de la technique ; - - - la MFI de la bille contrôle négatif ( negative control ; NC) est inférieure à 500 ; la MFI de la bille contrôle positif ( positive control ; PC) est supérieure à 5000 ; le ratio de MFI PC / NC est supérieur à 2. 39 Par ailleurs, pour chaque plaque est réalisé un Contrôle Interne Qualité (CIQ). Ce CIQ est un témoin positif présentant un profil d'immunisation spécifique et connu au préalable. Ainsi, la MFI de chaque bille de ce CIQ doit être contenue dans des limites acceptables (moyenne calculée à partir des 10 premiers tests /- 2 écarts types) fixées au préalable lors de la validation de chaque lot. En somme, le test LSA sera interprétable si toutes les conditions suivantes sont remplies : - bead count > 50 ; - MFI du contrôle négatif < 500 ; - MFI du contrôle positif > 5000 ; - rapport MFI PC / NC > 2 ; - MFI du CIQ dans les limites acceptables fixées au préalable lors de la validation initiale de chaque lot. iv. Luminex Single Antigen : interprétation En cas de positivité du LSA i. e. en présence d'un anticorps anti-HLA fixé sur l'une des billes, le logiciel Match It va fournir les informations suivantes : - - antigen ID : identification de la spécificité HLA reconnue par l'anticorps ; raw value : valeur brute de MFI de l'anticorps anti-HLA correspondant ; - MFI/LRA : valeur de MFI ajustée au bruit de fond ; - cut off : seuil au-delà duquel le rapport MFI/LRA est considéré comme positif. Ainsi, le logiciel rendra un résultat positif si la raw value est supérieure à 500 et que le rapport MFI/LRA est supérieur au cut-off fixé préalablement par le fournisseur. Toutefois, les seuils cliniques de positivité sont un peu différents. On admet qu'un anticorps anti-HLA avec une MFI < 500 est considéré comme négatif. Ainsi, la spécificité HLA 40 correspondante sera renseignée sur CRISTAL (logiciel de l'ABM) dans la rubrique antigène permis et ne sera pas bloquante pour l'attribution d'un greffon. Entre 500 et 1000 de MFI, il s'agit d'une zone grise. Au-delà de 2000 de MFI, la spécificité HLA correspondante est renseignée dans CRISTAL comme un antigène interdit, et empêchera donc l'allocation d'un greffon rénal exprimant cet antigène HLA. v. Luminex Single Antigen : effet prozone L'effet prozone est une interférence négative liée au complément. Lorsque le titre d'anticorps anti-HLA est élevé et qu'une quantité importante d'anticorps se fixe sur les billes correspondantes, il existe à la surface des billes une accumulation de produit d'activation du complément. Cela gêne la fixation de l'anticorps secondaire (anti-IgG humaines) porteur du composé fluorescent et celui-ci sera donc présent en quantité moindre. La conséquence est donc une sous-estimation de la MFI alors qu'il s'agit précisément d'une situation o le titre d'anticorps est élevé. Plusieurs méthodes permettent de s'affranchir de cet effet prozone. Dans notre étude, nous avons utilisé la méthode de dilution. Chaque sérum était dilué (dans un premier temps au 1/5ème) : si la MFI de l'anticorps est divisée par 5, alors il n'y a pas d'effet prozone ; si la MFI obtenue est supérieure à la valeur attendue après une division par le facteur 5 voire supérieure à la MFI avant dilution, alors il existe un effet prozone. 4. Critères de jugements i. Critère de jugement principal Le critère de jugement principal est la baisse de la MFI de l'anticorps anti-HLA immunodominant entre le début (pré-TCZ première injection de TCZ) et la fin du traitement (post-TCZ dernière injection de TCZ). Nous avons effectué une analyse supplémentaire au moins 3 semaines après la fin du TCZ pour les 5 patients pour lesquels aucune procédure 41 immunosuppressive n'avait été entreprise entre la fin du TCZ et ce délai de 3 semaines ( 3Weeks post-TCZ). En effet, dans les autres cas, des évènements immunologiques marquants (séances d'immunoadsorption, transplantation) sont survenus dans cet intervalle et auraient donc interféré avec le TCZ dans l'analyse de la MFI des anticorps anti-HLA. Chez les patients antérieurement greffés, l'anticorps immunodominant est celui ayant la MFI la plus élevée parmi les anticorps dirigés contre un antigène HLA exprimé par le donneur de la greffe précédente. Autrement dit, si un anticorps anti-HLA a une MFI plus élevée mais qu'il n'est pas exprimé par le donneur précédent, i. e. qu'il n'a pas été développé directement lors de la transplantation précédente, il n'est pas considéré comme l'anticorps immunodominant. Chez les patientes n'ayant jamais été greffées et s'étant immunisées lors d'une grossesse, l'anticorps immunodominant correspond à l'anticorps anti-HLA ayant la MFI la plus élevée parmi les anticorps dirigés contre un antigène HLA du père. Dans la mesure o la seule patiente dans cette situation était initialement candidate à recevoir le rein du père de ses enfants, le typage HLA de ce dernier était en effet disponible. Chez les patients n'ayant jamais été greffés et s'étant immunisés au décours d'une transfusion, l'anticorps immunodominant correspond, par défaut, à l'anticorps anti-HLA ayant la MFI la plus élevée. Pour chaque sujet, ont ainsi été définis un anticorps immunodominant parmi les anti- HLA de classe I et un anticorps immunodominant parmi les anti-HLA de classe II. La MFI retenue pour chaque anticorps immunodominant est la MFI obtenue à partir du sérum non dilué en l'absence d'effet prozone, et à partir du sérum dilué dans le cas contraire. Au sein du groupe effet prozone, le facteur dilution a pu être différent d'un sujet à l'autre. Mais chez un même sujet, le même facteur de dilution a été conservé entre les trois prélèvements (pré-TCZ, post- TCZ, 3Weeks post-TCZ), chaque sujet pouvant ainsi être pris comme son propre témoin. 42 ii. Critères de jugement secondaires Le premier critère de jugement secondaire est l'évolution de la moyenne de MFI de tous les anticorps anti-HLA ayant une MFI > 2000 (en classe I d'une part et en classe II d'autre part) entre le début (pré-TCZ première injection de TCZ) et la fin du traitement par TCZ (post- TCZ dernière injection de TCZ). Le deuxième critère de jugement secondaire est l'évolution du nombre d'anticorps anti- HLA avec une MFI 10 000 entre le début et la fin du traitement par TCZ. Comme pour le critère de jugement principal, nous avons effectué une analyse supplémentaire 3 semaines après la fin du TCZ pour les 5 patients pour lesquels aucune procédure immunosuppresive n'avait été entreprise entre la fin du TCZ et ce délai de 3 semaines. En revanche, à la différence du critère de jugement principal, ces deux critères de jugement secondaires (moyenne de MFI de tous les anticorps anti-HLA ayant une MFI > 2000 et nombre d'anticorps anti-HLA ayant une MFI 10 000) ont été définis sur sérum non dilué. iii. Sécurité Les évènements indésirables survenus au cours du traitement par TCZ ont été recueillis de façon prospective pendant la durée du traitement par tocilizumab et jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. Pour augmenter la sensibilité de ce recueil, nous avons réalisé en complément et de façon rétrospective une revue systématique et exhaustive des comptes rendus de consultation et d'hospitalisation pour la période donnée, ainsi que de chacune des fiches des séances d'hémodialyse à la fin desquelles était administré le TCZ. Les évènements indésirables ont été classés par catégories (infectieux, hématologique, hémorragique, hépatique), et par gravité. Un effet indésirable est considéré comme grave selon la définition du code de la santé publique s'il conduit au décès, met en jeu le pronostic vital ou entrane un déficit fonctionnel permanent. 43 5. Analyse statistique Pour l'analyse du critère de jugement principal, les sérums pour lesquels il existait un effet prozone ont été analysés séparément. En effet, ces sérums ayant été dilués pour démasquer cet effet prozone, la MFI des anticorps anti-HLA ne peut pas être comparée avec la MFI des sérums non dilués. Au sein du groupe effet prozone, le facteur de dilution a pu être différent d'un sujet à l'autre. Mais chez un même sujet, le même facteur de dilution a été conservé entre les trois prélèvements (pre-TCZ ; post-TCZ ; 3Weeks post-TCZ) autorisant donc la comparaison, chaque sujet étant son propre témoin. Un test de shapiro wilk et un test d'égalité des variances ont été réalisés confirmant que la distribution des MFI des anticorps immunodominants ne suivait pas une loi normale. Ainsi, la comparaison de la moyenne des MFI des anticorps immunodominants (en classe I d'une part et en classe II d'autre part) entre pre-TCZ et post-TCZ (puis entre pre-TCZ et 3Weeks post- TCZ) a été réalisée à l'aide d'un test de Wilcoxon pairé. La différence était considérée comme statistiquement significative lorsque p < 0. 05. Pour les critères de jugement secondaires (évolution de la moyenne de MFI de tous les anticorps anti-HLA avec une MFI > 2000 ; évolution du nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000), les mêmes étapes ont été réalisées : test de normalité (Shapiro-Wilk et égalité des variances) confirmant la distribution non normale des valeurs puis comparaison des valeurs (entre pre-TCZ et post-TCZ puis entre pre-TCZ et 3Weeks post-TCZ) à l'aide d'un test de Wilcoxon pairé. Ces analyses statistiques ont été pratiquées à l'aide de RStudio V1. 2 et R V3. 6. 2. 44 III- Résultats 1. Caractéristiques de la population Quatorze patients ont été inclus dans l'étude (cf. Tableau 1) dont 5 femmes (36%) et seulement 2 patients diabétiques (14%). Au premier TCZ, l'âge moyen était de 50. 1 ans. La durée moyenne en dialyse était de 168. 8 mois et le temps moyen d'attente sur liste depuis la dernière inscription était de 88. 4 mois. Le TGI historique moyen était de 90%. Trois patients avaient un TGI inférieur à 85%. Tous avaient reçu au moins une transplantation rénale antérieure à l'origine de leur immunisation, sauf 2 patients : une patiente immunisée au décours d'une grossesse ; un patient immunisé au décours de transfusions sanguines itératives. Parmi les 12 patients immunisés au décours d'une greffe antérieure, 7 patients avaient bénéficié d'au moins une transplantectomie dont 5 n'avaient plus aucun greffon en place. Dans le sous-groupe de patients chez qui la MFI des anticorps anti-HLA au moins 3 semaines après le dernier TCZ était interprétable, cette mesure a été réalisée en moyenne 38 jours ( /- 24) après le dernier TCZ, soit un délai médian de 28 jours. Concernant la néphropathie initiale : - 8 néphropathies glomérulaires (2 Hialynoses Segmentaires et focales ; 2 maladies de Berger ; une glomérulonéphrite extra-membraneuse ; 1 syndrome d'Alport ; 1 néphropathie glomérulaire chronique indéterminée ; 1 glomérulonéphrite membrano- proliférative post-infectieuse) ; - 1 néphroangiosclérose ; - 1 syndrome hémolytique et urémique atypique ; - 2 néphropathies héréditaires (1 syndrome CAKUT ; 1 syndrome d'Hallerman-Steiff) ; - 1 néphropathie de reflux ; - 1 néphropathies indéterminées. 45 Lors de l'initiation du TCZ, les patients n'étaient globalement pas inflammatoires (CRP moyenne 7. 5 mg/L ( /- 9) ; ferritine moyenne 374 g/L ; vitamine B12 moyenne 669 pg/mL). Leur statut nutritionnel était correct : IMC moyen 24 kg/m (17. 44 32), albuminémie 41. 3 g/L (35 47). En moyenne, les patients ont reçu 7. 6 (4-12) injections de tocilizumab. Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et immunologiques des patients à l'inclusion. Total Femmes Age (années) IMC (kg/m) Poids (kg) Diabète Néphropathie initiale - Glomérulaire - Vasculaire - Héréditaire - Reflux - Indéterminée 16 patients 6 (37. 5%) 50. 1 ( /- 14. 2) 24 ( /- 4. 1) 67. 8 ( /- 15) 2 (14%) 8 (57 %) 2 (14. 5 %) 2 (14. 5 %) 1 (7 %) 1 (7 %) 46 Groupe sanguin - A - AB - B - O 4 (28. 6 %) 2 (14. 2 %) 4 (28. 6 %) 4 (28. 6 %) Temps total passé en dialyse (mois) 168. 8 ( /- 97. 1) Temps d'attente sur liste depuis la 88. 4 ( /- 52. 1) dernière inscription (mois) TGI 90 % ( /- 16. 2) Source de l'immunisation anti-HLA - Transplantation rénale - Grossesse - Transfusion Anticorps anti-HLA classe I 12 (86 %) 1 (7 %) 1 (7 %) - Nombre d'anticorps avec MFI > 2000 40 ( /- 21) - Nombre d'anticorps avec MFI > 10000 22. 4 ( /- 20. 6) - MFI médiane 8898 ( /- 4785) - MFI moyenne 8889 ( /- 3698) 47 Anticorps anti-HLA classe II - Nombre d'anticorps avec MFI > 2000 31. 9 ( /- 12. 5) - Nombre d'anticorps avec MFI > 10000 17. 1 ( /- 10. 1) - MFI médiane 6932 ( /- 3274) - MFI moyenne 7333 ( /- 2487) 2. Critère de jugement principal Entre le début (pré-TCZ première injection de TCZ) et la fin du traitement (post-TCZ dernière injection de TCZ), il existe une baisse statistiquement significative de la MFI de l'anticorps anti-HLA immunodominant en classe I (7780 vs 10548 ; p 0. 00085) et en classe II (6267 vs 7191 p 0. 019). Toutefois, la MFI de l'anticorps anti-HLA immunodominant reste supérieure à 3000 pour 12 patients sur 14 en classe I (86%), et pour 7 patients sur 11 en classe II (64%) (cf. Figure 1). Dans le sous-groupe des patients (n 5) pour lesquels aucune procédure immunosuppressive n'avait été entreprise entre la fin du TCZ et un délai de 3 semaines, la baisse de la MFI de l'anticorps immunodominant entre le début du TCZ et ce délai de 3 semaines post-dernière injection n'atteint pas le seuil de significativité statistique ni en classe I (8693 vs 9253 ; p 0. 19) ni en classe II (4662 vs 7472 ; p 0. 12). 48 Figure 1 : Evolution de la MFI de l'anticorps anti-HLA immunodominant (i. e. l'anticorps anti-HLA ayant la MFI la plus élevée parmi les anticorps ciblant spécifiquement la source de l'immunisation (transplantation antérieure, grossesse) en classe I (A) et classe II (B) pour tous les sujets ; et en classe I (C) et classe II (D) dans le sous-groupe des sujets chez qui la MFI à 3 semaines de la dernière injection de TCZ ( 3Weeks post-TCZ) était interprétable. a p-value du test de wilcoxon pairé utilisé pour comparer les moyennes de MFI entre le début (pre-TCZ) et la fin du traitement (post-TCZ) ; 49 b p-value du test de wilcoxon pairé utilisé pour comparer les moyennes de MFI entre le début (pre-TCZ) et 3 semaines après la dernière injection ( 3Weeks post-TCZ) ; z Facteur de dilution utilisé lorsqu'il existait un effet prozone. 3. Critères de jugements secondaires Concernant la moyenne de MFI de l'ensemble des anticorps anti-HLA ayant une MFI > 2000, il existe une diminution statistiquement significative entre le début et la fin du traitement par TCZ en classe I (7102 vs 7999 ; p 0. 012) et à la limite de la significativité en classe II (6433 vs 7548 ; p 0. 054) (cf. Figure 2). De la même manière que pour le critère de jugement principal, la diminution de la moyenne de MFI entre le début du traitement et 3 semaines après la dernière injection (dans le sous- groupe de patients pour qui cette mesure est interprétable) n'atteint pas le seuil de significativité ni en classe I (10656 vs 9880 ; p 0. 62) ni en classe II (5330 vs 7187 ; p 0. 38) (cf. Figure 2). Concernant le nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000, il existe une diminution statistiquement significative entre le début et la fin du traitement par TCZ à la fois en classe I (14 vs 18 ; p 0. 0059) et en classe II (13 vs 19 ; p 0. 021). Toutefois, 9 patients sur 14 (64%) gardent au moins un anticorps anti-HLA de classe I avec une MFI 10 000, et 7 patients sur 14 (50%) gardent au moins un anticorps anti-HLA de classe II avec une MFI 10 000 (cf. Figure 3). De la même manière que pour le critère de jugement principal, la diminution du nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000 entre le début du traitement et 3 semaines après la dernière injection (dans le sous-groupe de patients pour qui cette mesure est interprétable) n'atteint pas le seuil de significativité ni en classe I (22 vs 26 ; p 0. 81) ni en classe II (11 vs 12 ; p 0. 59) (cf. Figure 3). 50 Figure 2 : Evolution de la moyenne de MFI (sur sérum non dilué) de tous les anticorps anti- HLA (à l'exception de ceux ayant une MFI < 2000) en classe I (A) et en classe II (B) pour tous les patients de l'étude ; et en classe I (C) et classe II (D) dans le sous-groupe des sujets chez qui la MFI à 3 semaines de la dernière injection de TCZ ( 3Weeks post-TCZ) était interprétable. a p-value du test de wilcoxon pairé utilisé pour comparer les moyennes de MFI entre le début (pre-TCZ) et la fin du traitement (post-TCZ) ; 51 b p-value du test de wilcoxon pairé utilisé pour comparer les moyennes de MFI entre le début (pre-TCZ) et 3 semaines après la dernière injection ( 3Weeks post-TCZ) ; 52 Figure 3 : évolution du nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000 (sur sérum non dilué) en classe I (A) et en classe II (B) pour tous les patients de l'étude ; et en classe I (C) et classe II (D) dans le sous-groupe des sujets chez qui la MFI à 3 semaines de la dernière injection de TCZ ( 3Weeks post-TCZ) était interprétable. a p-value du test de wilcoxon pairé utilisé pour comparer le nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000 entre le début (pre-TCZ) et la fin du traitement (post-TCZ) ; 53 b p-value du test de wilcoxon pairé utilisé pour comparer le nombre d'anticorps anti-HLA avec une MFI 10 000 entre le début (pre-TCZ) et 3 semaines après la dernière injection ( 3Weeks post- TCZ). 4. Sécurité 25 évènements indésirables (EI) ont été observés durant la période de traitement par TCZ et jusqu'à 1 mois après la dernière injection. Seulement 5 EI ont nécessité un traitement spécifique (i. e. les autres étant spontanément réversibles) et un seul d'entre eux correspondait à un EI grave (cf. Tableau 2). A noter par ailleurs une thrombose de fistule artério-veineuse (FAV) qui ne rentre pas stricto sensu dans la définition du code de la santé publique d'un EI grave, mais considéré tout de même comme un EI sérieux. L'EI grave était de nature infectieuse (spondylodiscite) et est survenu chez un patient qui dialysait sur une FAV (et non un cathéter veineux central), douze jours après la 6ème et dernière injection de TCZ. Il n'avait bénéficié d'aucune autre procédure immunosuppressive entre la fin du TCZ et la survenue de l'infection. 54 Tableau 2 : Effets indésirables observés durant la période de traitement par TCZ et dans le mois suivant la dernière injection. Effets indésirables (EI) Nombre EI EI gravee Evènements infectieux Réactivation EBV Spondylodiscite Evènements hématologiques Leucopéniea Agranulocytosea Thrombopénieb Thrombopénie sévèreb Cytolyse hépatique mineurec Autres Hémorragie Céphalées nécessitant un traitement - 1 - - - - - - - - 1 - - - - - - 2 3 1 6 - 4 - 4 1 2 55 Thrombose de FAVd Hypotension Vomissements Total 1 1 2 25 1 1 - 5 - - - 1 a Leucopénie : leucocytes < 4 G/L ; agranulocytose : polynucléaires neutrophiles < 0. 5 G/L b Thrombopénie : plaquettes < 150 G/L ; thrombopénie sévère : plaquettes < 50 G/L ou thrombopénie compliquée d'un saignement c Au maximum 2 fois la limite supérieure des ASAT et ALAT d Fistule artério-veineuse e EI grave : EI conduisant au décès, ou mettant en jeu le pronostic vital ou entranant un déficit fonctionnel permanent. 5. Analyses supplémentaires Il existe une tendance à la baisse des marqueurs de l'inflammation (CRP moyenne avant 7. 5 mg/L et après 4. 8 mg/L, ferritine moyenne avant 374 g/L et après 294 g/L) traduisant le blocage par le TCZ de l'effet de l'IL-6 sur leur synthèse hépatique. Ces modifications n'atteignent cependant pas le seuil de significativité statistique (cf. figure 4), principalement parce que les patients n'étaient précisément pas inflammatoires à l'inclusion et qu'il aurait donc fallu un effectif beaucoup plus grand pour atteindre la puissance nécessaire à la mise en évidence d'une différence aussi ténue. A noter une augmentation significative de l'albuminémie moyenne (avant : 41. 3 g/L ; après 44. 9 g/L). 56 Figure 4 : Evolution des marqueurs biologiques de l'inflammation entre le début (1er TCZ) et la fin (dernier TCZ) du traitement par tocilizumab ; ns : non significatif ; * : p 0. 01. D'un point de vue immunologique, il existe une baisse du taux d'IgG, A et M, qui s'avère statistiquement significative uniquement pour le taux d'IgG (qui reste toutefois en fin 57 de traitement > 5 g/L pour tous les patients) et pour le taux d'IgA (qui reste dans la norme pour tous les patients) (cf. figure 5). Figure 5 : Evolution du taux d'immunoglobulines G, A, M entre le début (1er TCZ) et la fin (dernier TCZ) du traitement par tocilizumab. ns : non significatif ; * : p 0. 01. 58 Nous n'avons pas observé d'augmentation significative du taux d'hémoglobine sous TCZ. 6. Trajectoire et devenir des patients Outre les résultats immunologiques de l'effet du TCZ sur la baisse des anticorps anti-HLA, nous nous sommes intéressés au devenir clinique des patients ayant bénéficié de ce traitement avec un suivi jusqu'en août 2020 (cf. figure 6). A la fin du TCZ, 11/14 patients ont bénéficié d'un protocole de désimmunisation standard et 8 d'entre eux ont pu être greffés. Parmi les 3/14 patients qui n'ont reçu que le TCZ sans autre thérapie immunosuppressive au décours, 1 seul a pu recevoir un greffon rénal (toujours fonctionnel à la date de 26/08/2020) et les 2 autres sont toujours en attente. Ainsi, sur les 9/14 patients qui ont pu être greffés et sur les 6/14 patients ayant encore un greffon fonctionnel à la date du 26/08/2020, tous sauf 1 ont reçu après le TCZ un protocole classique de désimmunisation (aphérèse, rituximab, triple immunosuppression). Les deux patients décédés avaient reçu, après la fin du TCZ, un protocole de DES standard et avaient été greffés. Chez les 9 patients greffés, le nombre moyen d'injection de TCZ est de 7. 7 (4-10). Le délai moyen entre la greffe et le premier TCZ est de 275 jours (142 458) ; le délai moyen entre la greffe et le dernier TCZ est de 82 jours (6 232). Pour le seul patient greffé n'ayant reçu que du TCZ sans autre protocole de DES, le délai entre la greffe et le premier TCZ est de 176 jours et le délai entre la greffe et le dernier TCZ est de 6 jours. Le suivi de ces patients dans le temps (extraction des données de l'ABM fin août 2020) montre que parmi les patients greffés : 6 sont porteurs d'un greffon fonctionnel, 2 sont décédés, 1 est retourné en dialyse (retour en dialyse 499 jours soit 16 mois après la greffe). 59 Figure 6 : Diagramme alluvial représentant le devenir et la trajectoire des patients au cours du temps (extraites le 26/08/2020). a Immunisation liée à une transplantation rénale antérieure b Nombre d'injection de tocilizumab avec l'effectif de patients correspondant c Suite du tocilizumab ; no : pas d'autre traitement ; aphérèse : initiation d'un protocole standard de désimmunisation (aphérèse, rituximab, immunosuppression classique) d Dernier état à la date d'extraction du fichier de l'ABM (avec confirmation par revue du dossier patient) ; GRF : greffon fonctionnel ; DCD : patient décédé ; ATT : en attente d'un greffon rénal ; ARF : arrêt de fonctionnement du greffon. 60 IV- Discussion 1. Interprétation des résultats i. En termes d'efficacité Notre étude suggère que, tout en ayant un profil de sécurité favorable, le tocilizumab permet d'atténuer le niveau d'immunisation des sujets hyperimmunisés en attente d'un greffon rénal. En effet, le TCZ a permis dans notre population de diminuer significativement la MFI de l'anticorps anti-HLA immunodominant, la médiane de MFI de tous les anticorps anti-HLA limitant l'accès à la greffe (i. e. avec une MFI > 2000), et le nombre d'anticorps anti-HLA ayant une MFI 10 000. Toutefois, les taux d'anticorps anti-HLA post-tocilizumab, bien qu'ayant diminué significativement, restent dans la quasi-totalité des cas trop élevés pour permettre une greffe, nécessitant ainsi l'initiation d'un protocole de désimmunisation standard en complément. La place du tocilizumab dans le cadre de la désimmunisation pourrait donc se trouver en amont du protocole standard, afin de préparer le sujet et optimiser les chances de réussite du protocole. En effet, chez les 11 patients traités par tocilizumab suivi du protocole standard (aphérèse, rituximab, triple immunosuppression par tacrolimus, mycophénolate mofetil, prednisone), 8 sujets (72%) ont pu être greffés. La greffe a été réalisée en moyenne 9. 6 mois après le début du TCZ alors que leur temps d'attente sur liste entre la date de la dernière inscription et le début de TCZ était de 90. 2 mois soit 7 ans et demi. En comparaison, Noble et al. ont récemment publié les résultats du protocole de désimmunisation standard utilisé à Grenoble (aphérèse, rituximab, immunosuppression par tacrolimus, mycophénolate mofetil, prednisone) entre 2016 et 2020 : 45 sujets ont été traités (18 avec un projet de donneur vivant, 27 pour un projet de donneur décédé) dont les 13 patients de notre étude ayant bénéficié préalablement du tocilizumab (61). En retirant ces derniers, 32 61 patients ont ainsi été traités dont 29 ont pu être greffés (91%). Bien qu'il soit difficile de tirer des conclusions sans s'assurer de la comparabilité de ces deux groupes, cette comparaison suggère que l'adjonction du tocilizumab au protocole classique de désimmunisation n'améliore pas l'accès à la greffe (efficacité à court terme) par rapport au protocole classique seul. En revanche, il est pour le moment difficile de savoir si l'association du tocilizumab au protocole standard permet d'obtenir de meilleurs résultats, à long terme, que le protocole standard seul. Un élément de réponse se trouve dans l'analyse des phénotypes lymphocytaires des patients de notre étude entre le début et la fin du traitement par tocilizumab. Cette analyse, publiée par Jouve et al. , montre que le tocilizumab entrane une baisse significative du taux des cellules B post-centre germinatif, des plasmablastes et des plasmocytes (62). Ainsi, en entravant la maturation des cellules B, il est possible que le tocilizumab en association au protocole standard de désimmunisation limite le rebond des anticorps anti-HLA et améliore ainsi, à long terme, le résultat des protocoles de désimmunisation en prévenant la survenue du rejet humoral. A noter dans notre étude que dans le sous-groupe des 5 patients chez qui la mesure des anticorps anti-HLA au moins 3 semaines après la dernière injection de TCZ ( 3Weeks post- TCZ) était pertinente (i. e. lorsqu'aucun évènement immunologique [greffe, aphérèse] n'était survenu entre-temps), nous n'avons pas mis en évidence de différence significative sur les critères de jugements principaux et secondaires entre le début du TCZ et ce délai de 3Weeks post-TCZ. Ceci pourrait en partie s'expliquer par l'effet rebond observé à l'arrêt du tocilizumab. Il existe en effet, à l'arrêt du traitement, une augmentation des taux sanguins d'IL-6 liée à son accumulation pendant la durée du blocage de son récepteur par le tocilizumab (63). Dans le cas précis de notre étude, il est cependant plus probable que cette absence de différence ne s'explique pas par une perte d'efficacité du TCZ après 3 semaines, mais plutôt par un manque de puissance statistique et parce que dans le sous-groupe opposé (ceux chez qui la mesure n'était 62 justement pas interprétable), certains ont pu être greffés et tiraient donc les moyennes de MFI vers le bas. Cette notion de rebond à l'arrêt du traitement est toutefois intéressante puisqu'elle étaye l'intérêt d'un autre traitement bloquant la voie de l'IL-6 : le clazakizumab. Ce dernier est un anticorps monoclonal dirigé directement contre l'IL-6, par opposition au tocilizumab qui bloque l'action de l'IL-6 en se liant à son récepteur. Ainsi, l'effet rebond n'est pas observé à l'arrêt du clazakizumab. Ce traitement, étudié dans la polyarthrite rhumatoïde mais non encore commercialisé, a été utilisé par Vo et al. comme traitement de désimmunisation chez dix patients hyperimmunisés recevant, en parallèle, des IgIV et des échanges plasmatiques (64). Tout en ayant un profil de sécurité favorable, une baisse significative des anticorps anti-HLA a été observée entre le début et la fin du traitement chez 9/10 patients qui ont tous pu être transplantés. Le suivi a été étendu et aucun ne présentait de DSA à 6 mois post-transplantation. En outre, il a été constaté que, chez ces patients pour qui le clazakizumab était poursuivi après la greffe, il existait à 6 mois post-transplantation une augmentation significative du taux de LT reg exprimant Fox P3, suggérant que le clazakizumab permettrait d'orienter la réponse T vers un profil tolérogène (65). Ces données confirment l'intérêt de bloquer la voie de l'IL-6 dans le cadre de la désimmunisation. En outre, elles ouvrent la voie à d'autres recherches puisqu'il s'agit non seulement d'une nouvelle molécule ciblant directement l'IL-6 (et non son récepteur) mais aussi d'un schéma d'utilisation différent de celui développé dans notre étude. En effet, nous avons vu que le tocilizumab en monothérapie était insuffisant, et il semble par ailleurs que son adjonction au protocole standard n'améliore pas significativement l'accès à la greffe (efficacité à court terme de la désimmunisation) par rapport au protocole standard seul. En revanche, il est possible que l'intérêt d'un blocage de l'IL-6 se trouve dans son efficacité à long terme. Ainsi, l'association d'un blocage de l'IL-6 au protocole classique de désimmunisation, puis l'éventuel 63 maintien de ce blocage après la greffe viserait à diminuer le risque de rebond des anticorps anti- HLA (et donc de rejet humoral) en maintenant l'inhibition de la maturation des cellules B. L'intérêt d'une telle stratégie reste à démontrer. ii. En termes de sécurité Nous avons dénombré au total 25 évènements indésirables pendant la durée du traitement par TCZ et dans le mois suivant la dernière injection, dont seulement 1 évènement indésirable grave. La plupart des évènements indésirables étaient, en effet, non seulement transitoires et spontanément réversibles sans traitement spécifique, mais également asymptomatiques et sans retentissement sur la qualité de vie du patient puisqu'il s'agissait de simples perturbations biologiques : leucopénies modérées sans agranulocytose ; thrombopénie modérée et sans saignement associé ; cytolyse hépatique ( 2 fois la limite supérieure). La survenue de ces EI dans notre étude est cohérente avec les études de sécurité réalisées en rhumatologie (19, 20, 24, 27, 66) en dehors de l'absence, dans notre population, d'infections respiratoires hautes (rhinite, pharyngite) fréquemment décrites dans les autres études. En outre, concernant certains effets indésirables non graves et cliniquement symptomatiques (hypotension, céphalée, vomissement) observés dans notre population, il est difficile d'imputer la responsabilité du TCZ dans la mesure o il était administré en fin de séance de dialyse et que ces symptômes ne sont pas rares chez le patient hémodialysé chronique (a fortiori lorsque la déplétion hydrosodée per-dialytique a été importante). Nous n'avons observé qu'un seul effet indésirable grave, de nature infectieuse (spondylodiscite) dont l'évolution a été favorable au terme d'un traitement lourd (antibiothérapie et chirurgie). Globalement, dans notre étude, et malgré une population à risque (insuffisants rénaux terminaux en hémodialyse, soumis pour certains à plusieurs années d'immunosuppression lors des greffes antérieures) le profil de sécurité du tocilizumab est donc favorable. 64 2. Validité interne i. Limites Cette étude comporte un certain nombre de limites. Tout d'abord, l'effectif réduit et l'absence de groupe contrôle ne permettent pas de recommander l'usage généralisé du TCZ comme traitement de désimmunisation de première ligne. Toutefois, la mise en évidence d'une différence statistiquement significative sur le critère de jugement principal témoigne d'une puissance statistique correcte malgré le faible effectif. En outre, s'ils ne fournissent pas un niveau de preuve élevé, ces résultats sont ceux d'une étude exploratoire ouvrant la voie à de futures études de plus grande envergure. Ensuite, un des critères d'inclusions n'a pas été scrupuleusement respecté puisque trois patients ont été inclus alors que leur TGI historique était inférieur à 85%. Pour l'un d'entre eux (TGI 48%), la réalisation d'un protocole de désimmunisation se justifiait par l'existence initiale d'un projet de donneur vivant apparenté. Pour les deux autres, le choix de débuter une désimmunisation reposait à la fois sur une immunisation large et surtout un temps d'attente sur liste depuis la dernière inscription particulièrement long (158 et 115 mois). Enfin, la troisième limite est l'absence de standardisation du nombre d'injections de tocilizumab avant de décider du switch vers un protocole de désensibilisation classique. Il avait été prévu d'administrer au minimum 6 injections de tocilizumab. Or, un patient n'a bénéficié que de 4 injections au terme desquelles le tocilizumab a été switché pour un protocole classique de désimmunisation sans que les raisons de ce switch ne soit très claires. En outre, pour les sujets ayant reçu au moins 6 injections, le timing du switch vers un protocole classique de DES a été laissé à l'appréciation du clinicien si bien que le nombre d'injections a varié de 6 à 12. Cette limite ne permet, de fait, pas de conclure à une relation effet-dose du tocilizumab pour diminuer le taux d'anticorps anti-HLA. Nous ne pouvons que constater que parmi les patients ayant effectivement été greffés, la moyenne d'injections de TCZ était de 7. 6 et aucun n'a reçu 65 plus de 10 doses. Nous pouvons supposer que l'absence de greffe chez les patients ayant reçu davantage d'injections est liée au fait que ces sujets étaient les plus difficiles à désimmuniser et que c'est pour cette raison que le clinicien a poursuivi le TCZ. ii. Points forts Tout d'abord, l'utilisation du tocilizumab comme thérapie de désimmunisation n'est retrouvée que dans une seule étude (12) o il était utilisé en seconde ligne après échec du protocole classique de désimmunisation. Dans notre étude, le tocilizumab a été administré comme traitement de première ligne, avant tout pour explorer sa capacité à induire, à lui seul, une baisse des anticorps anti-HLA, mais également pour évaluer son intérêt en préparation à un protocole de désimmunisation standard. Le caractère novateur de cette étude est donc son premier point fort. En effet, la situation actuelle est la suivante : si la désimmunisation peut faire encore débat (67), il s'agit incontestablement d'une solution pour améliorer l'accès à la greffe de sujets hyperimmunisés (68). La question n'est donc plus faut-il désimmuniser ? , mais plutôt comment s'y prendre pour que les résultats soient bons à l'échelle du patient (survie, survie du greffon, fonction du greffon, effets indésirables etc. ) mais également à l'échelle populationnelle. En effet, la pénurie actuelle de greffons accrot le poids des principes d'utilité et d'efficacité : allouer un greffon à un sujet désimmunisé ne serait pas raisonnable s'il risque de le perdre par rejet au bout d'un an, alors que ce greffon aurait pu offrir à un autre receveur une fonction prolongée. L'efficacité d'un protocole de désimmunisation est donc un enjeu majeur. Or, le standard of care actuel a été validé empiriquement sur la base de quelques études ne fournissant pas un niveau de preuve élevé (précisément parce qu'il est difficile de faire mieux dans ce domaine). Ainsi, explorer de nouvelles pistes thérapeutiques comme nous l'avons fait avec le tocilizumab est une nécessité. Ensuite, le deuxième point fort réside dans la définition rigoureuse des critères de jugement. Dans la plupart des études o il est question d'anticorps anti-HLA (rejets humoraux, 66 désimmunisation), l'anticorps immunodominant est défini comme l'anticorps anti-HLA ayant la MFI la plus élevée. Dans notre étude, ce critère a été affiné puisque nous avons défini l'immunodominant comme celui ayant la MFI la plus élevée parmi les anticorps anti-HLA dirigé contre un antigène HLA du précédent greffon (si la source de l'immunisation était une transplantation antérieure) ou contre un antigène HLA du père (si la source de l'immunisation était une grossesse). Ceci permet d'accorder plus de poids aux anticorps dirigés contre des antigènes vis-à-vis desquels le sujet a été exposé sur de longues périodes. Autrement dit, en prenant l'exemple d'un sujet ayant développé des anticorps anti-HLA au décours d'une première greffe et ayant également été transfusé, il est probable que la réponse immunitaire allogénique développée contre les antigènes du greffon soit plus forte que celle développée contre un antigène HLA auquel le sujet a été exposé très ponctuellement lors de la transfusion. Enfin, concernant le premier critère de jugement secondaire (évolution de la médiane de MFI de tous les anticorps anti-HLA ayant une MFI > 2000), le choix de ne pas tenir compte des anticorps avec une MFI < 2000 est justifié par la volonté de ne pas sous-estimer la médiane avec ces anticorps dont la significativité clinique n'est pas certaine et qui n'interdisent pas formellement l'accès à la greffe. Associé au deuxième critère de jugement secondaire (nombre d'anticorps avec une MFI 10 000), cela permet d'évaluer rapidement si, au terme du traitement par tocilizumab, le sujet est encore porteur d'anticorps anti-HLA à un titre incompatible avec la greffe. 67 Conclusion Améliorer l'accès à la greffe d'une manière globale pour l'ensemble des sujets insuffisants rénaux terminaux éligibles est un enjeu de santé publique. Améliorer l'accès à la greffe dans le cas plus spécifique des sujets hyperimmunisés l'est également, et constitue par ailleurs un défi immunologique. La désimmunisation est une des clés du problème et permet à des sujets parfois qualifiés trivialement de patients ingreffables de recevoir finalement un greffon rénal. Cependant, la meilleure manière de conduire un protocole de désimmunisation n'est pas encore clairement établie, justifiant de poursuivre la recherche de nouvelles molécules et de nouvelles techniques. Nonobstant, ceci n'est pas aisé car nous sommes face à un double problème. D'une part, une thérapie de désimmunisation, fortement immunosuppressive par essence, doit fournir un profil de sécurité suffisamment raisonnable pour autoriser son utilisation chez des sujets dont la survie (au sens strict du terme) ne dépend pas de la réussite ou non de la technique. En effet, un sujet hyperimmunisé qu'on ne tenterait pas de désimmuniser ne serait, certes, probablement pas greffé, mais ne serait pas non plus condamné à court terme puisque la dialyse continuerait à faire son œuvre. La désimmunisation n'étant pas un traitement de sauvetage , les risques auxquels nous exposons les patients dans la quête de nouveaux traitements doivent donc être bien mesurés. D'autre part, la désimmunisation doit répondre à des exigences d'efficacité à double niveau. Le premier niveau est individuel et s'inscrit dans une logique à court et moyen terme : proposer à un sujet hyperimmunisé une thérapie lui permettant d'avoir accès rapidement à la greffe et si possible de conserver un greffon fonctionnel le plus longtemps possible. Le deuxième niveau est populationnel et s'inscrit dans le contexte actuel de pénurie de greffons : désimmuniser suffisamment efficacement pour que proposer un greffon à un sujet hyperimmunisé ne réduise pas la durée de vie du greffon qu'on aurait espéré obtenir chez un sujet non immunisé. En 68 d'autres termes, il ne serait pas acceptable de tester un protocole de désimmunisation qui risquerait de gâcher des greffons. La recherche thérapeutique dans le domaine de la désimmunisation n'est donc pas aisée, et seul un rationnel physiopathologique solide associé à des données pré-cliniques favorables peut amener à tester raisonnablement une nouvelle molécule ou procédure dans ce domaine. Le Tocilizumab fait partie des candidats, et nous avons montré qu'en traitement de première ligne, il permettait de diminuer significativement le niveau de MFI des anticorps anti-HLA, le tout avec un profil de sécurité favorable. Toutefois, nous avons également constaté que si cette baisse était statistiquement significative, elle n'était pas suffisante pour amener le niveau d'immunisation en dessous du seuil autorisant une greffe. Cependant, si à lui seul le tocilizumab n'est pas suffisant, sa place serait peut-être celle d'un complément au protocole standard de désimmunisation afin d'en augmenter les chances de succès, notamment à long terme. Pour le démontrer, il pourrait être intéressant de réaliser une étude complémentaire reprenant les 11 sujets de notre cohorte ayant bénéficié du tocilizumab suivi d'un protocole de désimmunisation standard, et de constituer un groupe témoin à partir des patients grenoblois ayant bénéficié du protocole standard seul (aphérèse, rituximab, triple immunosuppression). L'appariement du groupe témoin au groupe tocilizumab permettrait d'assurer la comparabilité des deux groupes. Il serait ensuite intéressant de procéder en deux temps : 1) comparer le pourcentage de patients ayant été greffés afin d'évaluer le bénéfice à court terme du tocilizumab en association au protocole standard en matière d'accès à la greffe ; 2) comparer, chez les patients greffés, les résultats à un an post-transplantation en matière de survie, de fonction de greffon, de réapparition de DSA et de survenue de rejet humoral. L'utilisation du tocilizumab pour la désimmunisation des sujets hyperimmunisés en attente d'une greffe rénale est donc prometteuse, mais sa place au sein des protocoles reste à définir dans la mesure o ce traitement n'est pas suffisant à lui tout seul. 69 70 Bibliographie 1. Port FK, Wolfe RA, Mauger EA, Berling DP, Jiang K. Comparison of survival probabilities for dialysis patients vs cadaveric renal transplant recipients. JAMA. 15 sept 1993 ; 270(11) : 133943. 2. Evans RW, Manninen DL, Garrison LP, Hart LG, Blagg CR, Gutman RA, et al. The quality of life of patients with end-stage renal disease. N Engl J Med. 28 févr 1985 ; 312(9) : 5539. 3. Laupacis A, Keown P, Pus N, Krueger H, Ferguson B, Wong C, et al. A study of the quality of life and cost-utility of renal transplantation. Kidney Int. juill 1996 ; 50(1) : 23542. 4. Wong G, Howard K, Chapman JR, Chadban S, Cross N, Tong A, et al. 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Clin Transplant. déc 2019 ; 33(12) : e13751. 81 Annexes Annexe 1 : protocole standard utilisé au CHU de Grenoble pour la désimmunisation des sujets hyperimmunisés en attente d'une transplantation rénale. Desensitization protocol applied to HLA- incompatible kidney transplant patients at Grenoble University Hospital, France Rituximab 375 mg/m Rituximab 375 mg/m Tacrolimus Mycophenolic acid Steroids ATG induction Immunoadsorption sessions If needed D-30 D-15 D-0 D-5 Kidney Transplantation D-10 82 Annexe 2 : le caractère pléiotropique de l'IL-6 et son implication dans la physiopathologie de pathologie auto-immune, hématologique, et inflammatoire (modifié d'après Tanaka et Kishimoto (16) 83 Annexe 3 : article rédigé à partir de ce travail de thèse, soumis à Néphrologie et Thérapeutique, accepté pour relecture (en cours de relecture par le rédacteur en chef à la date de la soutenance de thèse) 84 Désimmunisation et blocage de la voie de l'IL-6 : quelle place pour le tocilizumab ? Jules Weinhard1MD, Johan Noble1MD, Thomas Jouve1, 2MD, PhD, Paolo Mal- vezzi1MD, Lionel Rostaing1, 2 MD PhD. 1Service de Néphrologie, Hémodialyse, Aphérèses, et Transplantation Rénale, CHU jnoble@chu-grenoble. fr Grenoble, Alpes, France tjouve@chu-grenoble. fr pmalvezzi@chu-grenoble. fr lrostaing@chu-grenoble. fr jweinhard@chu-grenoble. fr 2 Université Grenoble-Alpes, France Auteur correspondant / Corresponding author : Lionel Rostaing, MD, PhD numéro Orcid : 0000-0002-5130-7286 Service de Néphrologie, Hémodialyse, Aphérèses, et Transplantation Rénale, CHU Gre- noble, Alpes, France Mel : lrostaing@chu-grenoble. fr Tel : 33476768945 Fax : 33476765263 Titre court / Short title : Désimmunisation et Tocilizumab / Desimmunization and To- cilizumab Conflit d'intérêt / Conflict of interest : aucun / none Points forts / Highlights : L'interleukine-6 (IL-6) joue un rôle central dans la réponse immunitaire. Son blocage direct (clazakizumab) ou indirect via son récepteur (tocilizumab) pourrait être d'un intérêt soit dans le cadre de la désimmunisation avant greffe rénale HLA incompatible soit dans le cadre du rejet humoral chronique actif. Dans cette revue de la littérature nous examinons la place du blocage de l'IL-6dans la préparation à la greffe rénale (désimmunisation) HLA incompatible. Interleukin-6 (IL-6) plays a central role in the immune response. Its direct (clazakizumab) or indirect blockade via its receptor (tocilizumab) could be of interest either in the context of desimmunization before incompatible HLA renal transplant or in the context of chronic active humoral rejection. In this review of the literature, we examine the role of IL-6 blockade in preparation for HLA incompatible kidney transplant (desimmunization). 85 Résumé : Contexte : la désimmunisation (DES) améliore l'accès à la greffe rénale des sujets hyperimmunisés. La place centrale de l'IL-6 dans la réponse immunitaire fait du tocilizumab (anticorps monoclonal anti-IL6R) une molécule d'intérêt pour optimiser l'efficacité de la DES. Méthode : revue systématique en utilisant sur Pubmed les MeSH terms : tocilizumab, clazakizumab, Interleukin-6, kidney transplantation, desensitization. Etudes récentes : l'IL-6 est impliquée dans la réponse humorale (sécrétion d'IL-21 permettant la différenciation des plasmocytes) et cellulaire (différenciation du lymphocyte T (LT) vers un profil Th17 plutôt que T régulateur). En matière de DES, une première étude a suggéré l'intérêt du tocilizumab après échec du protocole standard (aphérèse, rituximab, IgIV). Une étude récente a montré que, en monothérapie, le TCZ diminuait le taux d'anticorps anti- HLA mais insuffisamment pour autoriser une greffe rénale. L'immunophénotypage lymphocytaire a toutefois montré un blocage de la maturation des cellules B sous TCZ, suggérant l'intérêt potentiel à plus long terme du TCZ pour prévenir le rebond des anticorps anti-HLA. Cette hypothèse est étayée par une récente étude o le clazakizumab (anticorps monoclonal anti-IL-6), associé au protocole standard et poursuivi après la greffe, permettait à 9/10 patients d'être greffés. Ceux-ci n'avaient développé aucun DSA (Donor Specific Antibody) à 6 mois post-greffe. Conclusion : le TCZ en monothérapie est insuffisant. En association à un protocole standard, il ne semble pas améliorer l'accès à la greffe par rapport au protocole standard seul. Il pourrait cependant en améliorer les résultats à long terme (moindre risque de rejet humoral) en bloquant la maturation des cellules B. Mots clés : tocilizumab, clazakizumab, désimmunisation ; greffe rénale ; anticorps anti- HLA. 86 Abstract : Background : desensitization (DES) allows kidney transplantation for HLA highly sensitized subjects. Due to the central role of IL-6 in immunological response, tocilizumab (monoclonal antibody directed against IL-6 receptor) could probably improve DES efficacy. Methods : Pubmed systematic review by using MeSH terms : tocilizumab, Interleukin-6, kidney transplantation, and desensitization. Studies : IL-6 plays a role in humoral response (plasmocyte differentiation induced by lymphocyte T, IL-21 secretion) as well as in cellular response (differentiation of LT Th 17 rather than T reg). In DES field, TCZ was first studied as second-line treatment after failing of standard-of-care (SOC) (apheresis, rituximab /- IgIV). Recent study showed that TCZ as a monotherapy attenuated anti-HLA antibodies rates but was not sufficient to allow transplantation. However, lymphocyte immunophenotyping showed that TCZ hindered B cells maturation. Thereby, TCZ could improve long-term efficacy of DES, by limiting the anti-HLA rebound and so avoiding antibody-mediated rejection. This hypothesis is supported by a recent study which used clazakizumab (monoclonal antibody directed against IL-6) in association with SOC. In that study, clazakizumab was continued after kidney transplantation. Results were encouraging because 9/10 patients were transplanted and there was no donor-specific antibody at 6 months post-transplantation. Conclusion : tocilizumab as a monotherapy fails to desensitize HLA highly sensitized kidney transplant candidates. In association with SOC, tocilizumab does not seem to significatively improve kidney allograft access (short-term efficacy) vs. SOC only. However, it could improve long-term prognosis of HLA incompatible transplantation by hindering B-cell maturation and, thereby, avoiding DSA rebounds after transplantation. Keywords : Tocilizumab ; clazakizumab ; desensitization ; kidney transplantation ; anti- HLA alloantibody. 87 Abréviations / Abbreviations : cAMR : chronic active antibody-mediated rejection DES : desensibilisation ou désimmunisation DFG : débit de filtration glomérulaire DSA : donor-specific alloantibody IgIV : immunoglobulines polyvalentes par voie intra-veineuse LT : lymphocyte T MFI : mean fluorescent intensity SOC : standard-of-care TCZ : tocilizumab 88 Introduction : La transplantation rénale est reconnue comme le meilleur traitement de suppléance de l'insuffisance rénale terminale en termes de survie et de qualité de vie mais également d'un point de vue médico-économique (13). Malheureusement, et dans le contexte de pénurie de greffon, l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés s'avère souvent difficile, voire quasiment impossible. Ces sujets ayant développé des anticorps anti-HLA au cours d'expositions allogéniques antérieures (transplantation d'organe, grossesse, transfusion sanguine), le nombre de greffons potentiellement compatibles est limité. Afin d'améliorer leur accès à la greffe, un protocole de désimmunisation (DES) peut être entrepris, visant non seulement à éliminer ces anticorps anti-HLA mais également à en bloquer la production. Développée initialement dans le cadre du don vivant apparenté HLA ou ABO incompatible, la DES est désormais envisageable pour augmenter les chances d'obtenir un greffon issu d'un donneur décédé. Le standard-of-care (SOC) actuel de la DES a été développé empiriquement et validé par quelques études (46) qui préconisent d'associer : des séances d'aphérèse (échange plasmatique, plasmaphérèse par double-filtration, ou immunoadsorption semi-spécifique), du rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20), une triple immunosuppression classique (anti-calcineurine, acide mycophénolique, et stéroïdes) et éventuellement des immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (IgIV). Plus difficile à organiser dans le cadre d'un donneur décédé, les résultats de ces protocoles de DES sont essentiellement étayés dans le cadre de transplantations à partir de donneur vivant. Ainsi, Montgomery et al. ont montré que les receveurs HLA incompatibles ayant bénéficié d'un protocole de DES et ayant reçu un greffon d'un donneur vivant ont une meilleure survie par rapport à ceux qui restent en dialyse ou finissent par obtenir un greffon compatible d'un donneur décédé (7). Les résultats de cette étude monocentrique ont été étayés par une étude multicentrique de plus grande envergure confirmant un bénéfice en matière de survie à 8 ans (8). Ces deux études concernaient la population américaine. Elles sont à nuancer avec les résultats d'une étude anglaise menée par Manook et al. et n'ayant pas montré d'avantage en matière de survie chez des patients hyperimmunisés ayant bénéficié d'une greffe (donneur vivant) HLA incompatible comparé à un groupe de patients restant en dialyse en attente d'un greffon issu d'un donneur décédé (9). Cette différence entre études américaine et anglaise peut s'expliquer par la survie intrinsèquement moins bonne des sujets dialysés aux Etats-Unis comparés aux sujets dialysés en Angleterre. En outre, les résultats de l'étude de Manook et al. peuvent être vus sous deux angles différents : l'absence d'amélioration de la 89 survie par la pratique des greffes HLA incompatibles, ou l'absence de surmortalité de protocoles de DES permettant d'améliorer l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés et donc, a priori, leur qualité de vie. Chez certains patients, ces protocoles de DES sont mis en échec et ne parviennent pas à diminuer suffisamment le taux d'anticorps anti-HLA pour autoriser la transplantation de greffons portant les spécificités HLA correspondantes. Une des hypothèses pour expliquer cela est l'absence, avec les protocoles actuels, d'action sur les plasmocytes et notamment les plasmocytes mémoires. Avec le rituximab, cela peut paratre évident puisqu'il s'agit d'un anticorps monoclonal anti-CD20 et que ce marqueur CD20 n'est précisément plus exprimé par les plasmocytes. Ainsi, Perry et al. ont montré in vitro que le rituximab mais également les IgIV et les globulines anti-thymocytaires (ATG) (utilisées comme traitement d'induction à la greffe) ne parvenaient ni à induire l'apoptose des plasmocytes ni à bloquer la production d'anticorps (10). En parallèle, Vo et al. ont montré que, dans leur cohorte de 600 patients hyperimmunisés ayant bénéficié d'un protocole de désensibilisation par IgIV rituximab, l'échec de DES était plus fréquent chez les patients ayant un taux important de plasmocytes mémoires avec spécificités anti-HLA (11). L'idée a alors germé d'utiliser des traitements permettant de mieux cibler les plasmocytes. En premier lieu et par analogie au traitement du myélome (dû à une prolifération monoclonale de plasmocytes), le bortezomib a été étudié. In vivo, chez des primates hyperimmunisés, il permet une diminution du taux de cellules productrices d'anticorps et du taux de plasmocytes CD38 CD19 CD20- de la moelle osseuse, mais n'entrane pas de diminution du taux de DSA (12). In vivo, chez des patients hyperimmunisés, le bortezomib permet dans certaines études de diminuer le taux de DSA mais sans parvenir à négativer le cross-match par microlymphocytotoxicité et donc sans améliorer l'accès à la greffe (13, 14). Le bortezomib expose, par ailleurs, à des effets indésirables fréquents et n'a donc pas de pertinence dans le domaine de la désimmunisation. Dans ce contexte o l'enjeu est de trouver une molécule permettant de mieux cibler l'ensemble des facettes de la réponse immunitaire responsable de la production d'anticorps anti- HLA, l'étude du blocage de l'IL-6 s'avère pertinente tant cette cytokine occupe une place centrale dans la régulation de la réponse immunitaire humorale et cellulaire. Nous avons ainsi réalisé une revue de la littérature visant à préciser la place du Tocilizumab (anticorps monoclonal anti-IL-6R) dans les protocoles de DES en présentant d'abord les études justifiant le rationnel physiopathologique du tocilizumab, puis en détaillant ensuite les études cliniques. 90 I- Matériels et méthodes Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature en utilisant Pubmed avec les mots clefs (issus du MeSH) suivants : tocilizumab, Interleukin-6, kidney transplantation, desensitization. II- Rationnel physiopathologique : IL-6 et réponse immunitaire L'IL-6 est une cytokine pléiotropique dont les sites d'action sont aussi nombreux que les champs thérapeutiques possibles du tocilizumab : impact sur l'hématopoïèse (anémie du syndrome inflammatoire), sur la différenciation des ostéoclastes (ostéoporose), sur la prolifération kératocytaire (psoriasis et atteintes cutanées de la sclérodermie) ou encore sur la régulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire (15). Nonobstant, sa place dans la réponse immunitaire est décisive, et c'est d'ailleurs sa capacité à induire la production d'anticorps par les lymphocytes B qui a amené à sa découverte en 1985 (16). Elle était d'ailleurs prénommée alors, BSF-2 (pour B-cell Stimulating Factor 2) ou BCDF (pour B-cell differenciation factor). Son rôle central dans les différentes réponses immunitaires est désormais bien documenté. IL-6 et réponse immunitaire innée. Impliquée dès les phases précoces de réponse du système immunitaire inné, l'IL-6 va être libérée par les monocytes et macrophages (mais également par les lymphocytes, les cellules endothéliales, et les cellules dendritiques) suite à la reconnaissance, via leur TLR (Toll-like Receptor), de signaux dangers d'origine infectieuse (PAMP : pathogen-associated molecular patterns) ou non (DAMP : danger-associated molecular patterns). L'IL-6 va ensuite stimuler la production hépatocytaire des protéines de l'inflammation telles que CRP, SAA, haptoglobine, ou fibrinogène. IL-6 et réponse immunitaire humorale adaptative (réponse B ) Tout d'abord, l'IL-6 joue un rôle dans la différenciation de la cellule B mature en cellule capable de sécréter des anticorps. En effet, l'IL-6 favorise la différenciation du LT CD4 en LT follicular helper qui va libérer l'IL-21 nécessaire à la différenciation de la cellule B mature en plasmocytes (17, 18). Il a d'ailleurs été démontré que les plasmablastes ont une capacité importante à produire de l'IL-6 et ainsi à engendrer de nombreux LT follicular helper, et que les taux circulants de ces deux populations cellulaires étaient non seulement plus élevés chez 91 les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qu'en population générale, mais également plus bas après mise sous Tocilizumab (19). Donc, l'acquisition par la cellule B mature de la capacité à produire des anticorps (i. e. la différenciation en plasmocytes) est sous la dépendance de l'IL- 6. Ce concept est par ailleurs soutenu par des études menées chez des souris mutées n'exprimant pas le gène de l'IL-6 et chez qui on constate une nette diminution de la réponse immunitaire B avec notamment une baisse des IgG1, IgG2a et IgG3 (20). De plus, l'IL-6 joue un rôle dans la génération et la régulation des cellules B mémoires. En effet, le blocage de l'IL-6 par le tocilizumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associé à une diminution significative des cellules B mémoires pré-switch (IgM ) et post-switch (IgG ) (21, 22). Enfin, il a été montré in vivo chez la souris que l'IL-6 participait à la survie des plasmocytes de longue durée de vie nichés dans la moelle osseuse (23). IL-6 et réponse immunitaire cellulaire adaptative (réponse T ) La différenciation d'un LT CD4 naïf en l'un ou l'autre de ces effecteurs (Th1, Th2, Th17, ou Treg), qui auront chacun un rôle différent, dépend notamment de l'environnement cytokinique : l'IL-12 oriente vers un profil Th1 ; l'IL-4 oriente vers un profil Th2 ; le TGF- oriente vers un profil Treg (cellules T régulatrices) ; l'association TGF- et IL-6 oriente vers un profil Th-17 (24). Il a par ailleurs été montré que l'orientation vers Th17 ou Treg était mutuellement exclusive : la génération de Treg nécessite la présence exclusive de TGF-, alors que la présence d'IL-6 (en association avec le TGF-) orientera vers un profil Th17 tout en empêchant la différenciation en Treg (25). Or, si les Treg induisent une immunotolérance et diminuent les réponses auto-immunes et allo-immunes, les Th17 sont quant à eux associés au développement des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques, et semblent également impliqués dans la physiopathologie des rejets aigus cellulaires en transplantation rénale et du rejet chronique en transplantation cardiaque (24, 26, 27). En outre, la différenciation du LT CD8 en LT cytotoxique est également favorisée par l'IL- 6 (28, 29). Enfin, il a également été démontré l'importance de l'IL-6 dans la différenciation et la survie des cellules T mémoires de longue durée de vie (long-term memory T-cells) (30). Ainsi, du fait de la place centrale qu'occupe l'IL-6 dans la réponse immunitaire adaptative à la fois sur le versant humoral et sur le versant cellulaire, l'utilisation du tocilizumab comme traitement de DES s'avère pertinente. 92 III- Tocilizumab en transplantation rénale Tocilizumab Le tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre le récepteur de l'IL-6, qu'il s'agisse de la forme membranaire ou soluble de ce récepteur. Initialement, il a obtenu l'AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite juvénile idiopathique systémique. Du fait de la multitude de sites d'action de l'IL-6 et d'un profil de tolérance favorable dans les premières cohortes rhumatologiques, le tocilizumab a été étudié dans de nombreuses autres indications au cours des 15 dernières années : maladie de Takayashu réfractaire (31), lupus érythémateux disséminé (32), artérite à cellules géantes (33), neuromyélite optique récidivante (34), maladie du greffon contre l'hôte (acute Graft versus Host Disease) post-allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (35) et même plus récemment dans la pneumopathie à SARS-CoV2 (36). Tocilizumab et rejet médié par les anticorps Dans le domaine de la transplantation rénale, le tocilizumab a d'abord été étudié dans les rejets humoraux. Le rejet humoral chronique actif (chronic active antibody-mediated rejection cAMR) est un enjeu thérapeutique majeur en transplantation rénale car il constitue l'une des principales causes de perte de greffon. Pourtant, aucun traitement n'a clairement fait la preuve de sa supériorité. Choi et al. ont utilisé le tocilizumab chez 36 patients atteints de cAMR ayant échappé au SOC et ont obtenu des résultats encourageants : 91 % de survie patient (survie globale) et 80 % de survie de greffon à 6 ans, associée à une diminution des DSA et à une fonction rénale stable à 2 ans (37). Ils ont observé 4 pertes de greffon liées à un cAMR. Celles-ci sont survenues chez des patients chez qui le TCZ avait été arrêté prématurément (1 pour raison médicale, 3 pour raison financière), suggérant un effet rebond lié à l'accumulation d'IL-6 sous traitement (par blocage de son récepteur par le TCZ) (38). Pour éviter cela, l'utilisation du Clazakizumab (anticorps monoclonal inhibant directement l'IL-6) a été testé dans une étude contrôlée randomisée chez 20 patients présentant une forme tardive de rejet médié par les anticorps, actif ou chronique actif (late active or chronic active ABMR) (39). Après 12 semaines de traitement, le groupe clazakizumab présentait une diminution 93 significative de la MFI des DSA par rapport au groupe placebo, et un moindre déclin du DFG. Cependant, l'analyse de sécurité (critère de jugement principal) faisait état de complications infectieuses sévères chez 5 patients (25%) et de diverticulites coliques compliquées chez 2 patients (10%). Ces données encourageantes d'efficacité sont par ailleurs à nuancer avec les résultats d'une série de 9 patients avec un cAMR résistant au SOC et traités par tocilizumab : en comparaison à une cohorte historique sous SOC seul, le tocilizumab n'apporte pas d'amélioration significative sur la fonction du greffon et sur les lésions histologiques (40). Pour savoir si l'effet potentiellement bénéfique du tocilizumab décrit par Choi et al. nécessite l'exposition préalable aux autres thérapies immunosuppressives, Lavacca et al. ont utilisé le tocilizumab en 1ère intention chez 15 patients transplantés rénaux présentant un cAMR déjà sérieux (60% avec glomérulopathie du transplant classée cg3 selon BANFF) avec des résultats satisfaisants : stabilité de la fonction rénale et de la protéinurie (sur une durée de suivi de 20, 7 mois), diminution significative du taux de DSA, amélioration des lésions d'inflammation microvasculaire (sur la biopsie à 6 mois) et stabilité des autres lésions histologiques (41). A noter que les données concernant l'utilisation du tocilizumab dans le traitement du rejet humoral aigu (acute active AMR) sont plus limitées (42). En parallèle, Chandran et al. ont réalisé une étude contrôlée, randomisée, incluant 30 patients transplantés rénaux avec une fonction du greffon stable, présentant une inflammation infraclinique définie histologiquement (sur une biopsie systématique) par une inflammation interstitielle modérée (BANFF i ou ti 1-2 et t0) (43). Les sujets ont été randomisés entre un groupe traitement (tocilizumab 8mg/kg tous les mois, 6 injections) et un groupe placebo. Les auteurs ont ainsi montré une diminution significative de l'inflammation interstitielle chez 62. 5% des sujets sous tocilizumab, versus 21. 4% dans le groupe témoin (p 0. 03), associée à une augmentation du taux de cellules T régulatrices Treg. D'après cette étude, le tocilizumab pourrait donc avoir un intérêt dès les stades précoces d'inflammation du greffon et avant même le stade de rejet. 94 Tocilizumab et désimmunisation Il existe peu d'études concernant l'utilisation du TCZ dans les protocoles de désimmunisation chez des patients hyperimmunisés en attente de transplantation rénale. Une étude menée in vivo chez des souris sensibilisées par une greffe de peau HLA-incompatible (HLA-A2) suggère que le TCZ permet non seulement une diminution du taux d'anticorps anti- HLA-A2 mais également du nombre de plasmocytes (produisant ces anticorps) dans la moelle osseuse et dans la rate (44, 45). Chez l'homme, Vo et al. ont testé le TCZ comme traitement de désensibilisation de 2ème ligne chez 10 patients hyperimmunisés chez qui le protocole classique de désensibilisation (IgIV rituximab /- échanges plasmatiques) avait échoué (au moins à 2 reprises) (11). Le profil de sécurité (critère de jugement principal) du traitement s'est avéré favorable, et 5 patients sur 10 ont pu être greffés après un délai moyen de 8, 1 mois (alors qu'il s'était écoulé 25 mois depuis la première tentative de désensibilisation). Il n'y avait pas de rejet humoral à la biopsie systématique à 6 mois ni de développement de DSA, mais il existait un rejet humoral à 12 mois chez un seul patient, ayant bien répondu au traitement. En somme, cette étude menée sur un petit effectif suggère l'intérêt d'adjoindre le tocilizumab au protocole de désimmunisation standard chez les patients hyperimmunisés les plus difficiles à désensibiliser. Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'un protocole de désimmunisation exclusivement basé sur le tocilizumab, Daligault et al. ont réalisé une étude monocentrique, non randomisée, chez 14 patients hyperimmunisés en attente d'un greffon rénal et n'ayant, jusqu'alors, bénéficié d'aucun autre traitement de désimmunisation (46). Tout en ayant un profil de sécurité favorable (1 seul évènement indésirable grave de nature infectieuse), il a été observé une baisse significative de la MFI de l'anticorps anti-HLA immunodominant ainsi que du nombre d'anticorps avec une MFI > 10 000. Toutefois, cette baisse n'était pas cliniquement significative, puisque les MFI restaient à des niveaux incompatibles avec une greffe, et un seul patient a ainsi pu être greffé. En revanche, 11/14 patients ont débuté, à la suite du tocilizumab, un protocole classique de DES (aphérèse, rituximab, triple immunosuppression [tacrolimus, acide mycophénolique, stéroïdes]) et 8 ont pu être greffés. La greffe a été réalisée en moyenne 9, 6 mois après le début du TCZ alors que leur temps d'attente sur liste entre la date de la dernière inscription et le début de TCZ était de 90, 2 mois. En comparaison, Noble et al. ont récemment publié les résultats du protocole de désimmunisation standard utilisé au Centre Hospitalo- Universitaire de Grenoble (aphérèse, rituximab, immunosuppression par tacrolimus, mycophénolate mofetil, prednisone) entre 2016 et 2020 : 45 sujets ont été traités (18 avec un 95 projet de donneur vivant, 27 pour un projet de donneur décédé) dont les 13 patients de l'étude de Daligault et al. ayant bénéficié préalablement du tocilizumab (47). En retirant ces derniers, 32 patients ont ainsi été traités dont 29 ont pu être greffés (91%). Ces études suggèrent donc qu'en matière d'amélioration d'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés, le TCZ seul n'est pas suffisant, et que l'adjonction du TCZ en amont d'un protocole standard de DES ne semble pas faire mieux que le protocole standard seul. En revanche, l'intérêt du TCZ pourrait se trouver à plus long terme. En reprenant la cohorte des patients grenoblois traités par Tocilizumab seul, Jouve et al. se sont attachés à caractériser, par cytométrie en flux, le profil lymphocytaire de ces sujets comparés à des patients hyperimmunisés en dialyse et à des sujets sains (48). Ils ont ainsi montré que le tocilizumab allait inhiber la maturation des cellules B (diminution significative des cellules B post-centre germinatif, des plasmablastes et des plasmocytes). Ainsi, en entravant la maturation des cellules B, il est possible que le tocilizumab en association au protocole standard de désimmunisation - limite le rebond des anticorps anti-HLA après la greffe et améliore ainsi, à long terme, le résultat des protocoles de désimmunisation. Plutôt qu'améliorer l'accès à la greffe, le tocilizumab permettrait donc surtout d'améliorer la survie du greffon à long terme en limitant le risque de rebond post-greffe des anticorps anti-HLA et donc de rejet humoral. Dès lors, la question pourrait se poser de poursuivre le tocilizumab après la greffe HLA incompatible. Dans cette optique, une étude a été menée en utilisant du clazakizumab, un anticorps monoclonal dirigé directement contre l'IL-6 et étudié dans la polyarthrite rhumatoïde (non encore commercialisé). Vo et al. ont ainsi utilisé la clazakizumab comme traitement de désimmunisation chez 10 patients hyperimmunisés recevant, en parallèle, des IgIV et des échanges plasmatiques (49). Tout en ayant un profil de sécurité favorable, une baisse significative des anticorps anti-HLA a été observée entre le début et la fin du traitement chez 9/10 patients qui ont tous pu être transplantés. Le clazakizumab a été poursuivi après la transplantation et aucun des patients ne présentait de DSA à 6 mois post-transplantation. En outre, il a été constaté, chez ces patients, qu'il existait à 6 mois post-transplantation une augmentation significative du taux de LT reg exprimant FoxP3, suggérant que le clazakizumab permettrait d'orienter la réponse T vers un profil tolérogène (50). De façon intéressante, Jouve et al. n'avaient pas noté d'augmentation significative de cette population lymphocytaire sous tocilizumab (48). 96 Conclusion et ouverture Poursuivre la recherche de nouveaux traitements et procédures de DES est un enjeu majeur afin d'améliorer l'accès à la greffe des sujets hyperimmunisés tout en garantissant non seulement la sécurité, mais aussi l'efficacité à l'échelle individuelle (accès à la greffe, fonction du greffon à long terme) et collective (respect du principe d'utilité : désimmuniser suffisamment efficacement pour que proposer un greffon à un sujet hyperimmunisé ne réduise pas la durée de vie du greffon qu'on aurait espéré avoir chez un sujet non immunisé). Le tocilizumab est un candidat de choix du fait de la place centrale qu'occupe l'IL-6 dans la régulation de la réponse immunitaire cellulaire et humorale. Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, sans autre traitement de DES, le tocilizumab permet une diminution des anticorps anti-HLA, mais qui reste insuffisante pour permettre une greffe. En revanche, le blocage de la maturation des cellules B que le TCZ induit suggère que son adjonction au protocole standard de DES permettrait d'améliorer, à long terme, les résultats des greffes HLA- incompatibles en diminuant le rebond des anticorps post-greffe. La poursuite du TCZ après la greffe pourrait alors se justifier pour diminuer le risque de rejet humoral. L'efficacité et la sécurité d'une telle procédure reste à démontrer par une étude comparant cette stratégie au protocole de DES standard. 97 Bibliographie/References : 1. Port FK, Wolfe RA, Mauger EA, Berling DP, Jiang K. 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Design / population Etude pré- clinique, in vivo Souris sensibilisées par greffe de peau HLA-A2 incompatible Intervention TCZ intrapéritonéal (10 à 30mg/kg x3/semaines pendant 4 semaines) vs. placebo TCZ 8mg/kg J15 puis 1/mois pendant 6 mois IgIV J0 et J15 (2 g/kg) Essai phase I/II, monocentrique, non contrôlé 10 sujets HI Après échec DES par RTX IgIV /- EP Critères de jugements MFI Ac anti-HLA- A2 Taux de - LT fh - LT fh 17 - LT reg - PC longue durée vie Efficacité : - % patients greffés - Rejet biopsie M6 - DSA à M6 Sécurité Résultats principaux MFI Ac anti- HLA-A2 (p 0. 0076) taux : - LT fh - LT fh 17 - PC longue durée vie LT reg 5/10 sujets transplantés (délais moyen 8. 1 mois post-1er TCZ) A M6 : pas de DSA, pas de rejet humoral A M12 : 1 rejet humoral (bonne réponse au traitement) ; pas de perte de greffon 2 EI graves : -OAP (insuffisance dialyse) avec épilepsie (non relié au TCZ) - colite infectieuse perforée (possiblement lié au TCZ) : - MFI ac anti-HLA immunodominant (p < 0. 05) - Nombre Ac anti- HLA avec MFI > 10 000 (p < 0. 05) Etude Kim et al. DOI : 10. 1097/ TP. 000000000 0000437 Transplantation 2014 Vo et al. DOI : 10. 1097/ TP. 00000000 00000741 Transplantation 2015 Daligault et al. Essai phase II, monocentrique, non contrôlé TCZ 8mg/kg (1/mois ; pendant 6 mois) DOI : 10. 1097/ TXD. 0000000 000001139 Sujets HI ; 1ère tentative de DES Aucune autre procédure de Efficacité : - MFI ac anti-HLA immunodominant - Nombre ac anti- HLA avec MFI > 10 000 - % patients greffés 103 Transplantation Direct 2021 Jouve et al. DOI : 10. 1111/ ajt. 16709 AJT 2021 DES préalable ou concomitante Sécurité Evolution taux : -LT fh 1 ; LT fh 2 ; LT fh 17 ; LT reg - plasmablastes, plasmocytes, cellules B mémoires Evolution MFI ac anti-HLA Etude monocentrique, contrôlée, non randomisée TCZ 8mg/kg (1/mois ; 6 mois) Sujets HI (1ère tentative de DES) Aucune autre procédure de DES préalable ou concomitante Groupes contrôle : - sujets HI restant en dialyse sans DES - sujets sains Mais non cliniquement significatif : 1/14 patient greffé 1 EI grave : spondylodiscite Population T : Pas de changement significatif : LT fh 1 ; LT fh 2 ; LT fh 17 ; LT reg Population B : blocage maturation : - cellules B post- centre germinatif, - plasmablastes - plasmocytes MFI Ac anti- HLA : même constat que Daligault et al. (même cohorte) Abréviations : CJP : critère de jugement principal ; CJS : critères de jugement secondaires ; DES : désimmunisation ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; EI : effets indésirables ; EP : échanges plasmatiques ; HI : hyperimmunisé ; IgIV : immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ; LT fh (1, 2, 17) : lymphocytes T follicular helper (1, 2, 17) ; LT reg : lymphocytes T régulateurs ; MFI : mean fluorescent intensity ; PC : plasmocytes ; RTX : rituximab. 104 | HAL | Scientific |
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