input stringlengths 5 3.01M | source stringclasses 16
values | document_type stringclasses 9
values |
|---|---|---|
Rhabdomyolyse chronique révélatrice d'une mitochondriopathie et d'une susceptibilité à l'hyperthermie maligne | WMT16 | Scientific |
Les allongements de temps de céphaline activée : analyse de 250 cas découverts au laboratoire | WMT16 | Scientific |
Prise en charge digestive et nutritionnelle | WMT16 | Scientific |
Lymphome de Hodgkin de l'enfant : stratégies thérapeutiques en Europe | WMT16 | Scientific |
Introduction La nutrition parentérale (NP), utilisée depuis près de 40 ans, a bénéficié au cours des 20 dernières années de progrès considérables et a transformé le pronostic de beaucoup de pathologies avec insuffisance intestinale, transitoire ou définitive Les pathologies primitives du tube digestif représentent environ 80 % des indications de NP prolongée chez l'enfant Le seul syndrome de grêle court, en particulier congénital représente 30 à 40 % des indications dans les grandes séries publiées Les autres pathologies intestinales nécessitant le recours à la NP prolongée sont en particulier les diarrhées graves congénitales , les syndromes de pseudo-obstruction intestinale chronique et certaines maladies inflammatoires du tube digestif En cas de dépendance prolongée de la NP, et lorsque l'état clinique le permet, la perfusion est cyclisée et administrée la nuit à domicile, au grand bénéfice de la qualité de vie des patients Les complications aigus infectieuses, mécaniques, ou métaboliques de la NP sont de mieux en mieux connues et matrisées Les complications associées à la NP prolongée les plus redoutées chez l'enfant sont hépatobiliaires En revanche, le retentissement rénal à long terme de la NP a été assez peu étudié chez l'enfant comme chez l'adulte , et jamais les fonctions glomérulaires et tubulaires n'ont été finement évaluées chez ce type de patients Alors que les premiers enfants à avoir survécu au prix d'une NP de très longue durée arrivent à l'âge adulte, l'éva-luation de leur capital fonctionnel rénal est importante Par ailleurs, certains enfants en NP prolongée sont de futurs candidats à une transplantation intestinale, avec des protocoles d'immunosuppression impliquant l'utilisation de médica-ments potentiellement néphrotoxiques, au premier rang desquels le tacrolimus L'objectif de l'étude était donc d'évaluer la fonction ré-nale d'enfants en nutrition parentérale prolongée Patients et méthodes Patients Au moment de l'étude 51 patients en nutrition parentérale cyclique étaient suivis en file active dans le service de gastroentérologie et nutrition de l'hôpital Necker-EnfantsMalades Paris Vingt-huit patients (18 garçons) ont été étu-diés Ils bénéficiaient d'une nutrition parentérale cyclique exclusive ou non, quotidienne ou plurihebdomadaire, avec dans ce dernier cas au moins quatre perfusions par semaine, depuis au moins six mois à la date de l'étude Les patients présentant des facteurs de risque de pathologie rénale tels qu'une uropathie (fréquente dans les pseudoocclusions intestinales chroniques) ou ayant des antécédents de pyélonéphrites à répétition, et ceux ayant reçu des traitements prolongés par des médicaments néphrotoxiques (en particulier ciclosporine ou tacrolimus) ont été exclus L'âge moyen des patients était de sept ans et cinq mois (10 mois-23 ans) Les pathologies ayant conduit à la mise en place d'une nutrition parentérale étaient de trois types : anomalies anatomiques du tube digestif ayant entrané un syndrome du grêle court (21 cas), anomalies fonctionnelles du tube digestif (6 cas), et un cas particulier (Tableau 1) La durée moyenne de NP était de cinq ans et 11 mois (10 mois-16 ans) La répartition de la population selon la durée de NP est représentée en Méthodes Les explorations fonctionnelles rénales (EFR) étaient réa-lisées en hôpital de jour, un matin suivant une nuit de perfusion ; les patients en NP non quotidienne devaient avoir été perfusés consécutivement au moins les deux nuits précédant les EFR, qui comportaient : une étude de la fonction glomérulaire par le dosage de l'urée et de la créatinine plasmatique (technique de Jaffé), la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr), la mesure du débit de filtration glomérulaire par la clairance de l'inuline (ClIn), la clairance de l'acide paraamino-hippurique (ClPAH) (débit plasmatique rénal) et la mesure de la microalbuminurie ; étude de la fonction tubulaire proximale par le dosage de la b2 microglobulinurie et la recherche d'une glycosurie Dans le même temps étaient réalisés : ionogramme sanguin, glycémie, bilirubinémie, ionogramme urinaire, dosage de l'activité rénine plasmatique (ARP) et de l'aldostérone plasmatique (AP) (évaluation du volume plasmatique) Une échographie rénale était faite à l'occasion des EFR Résultats La créatinine plasmatique moyenne (normale avant 15 ans entre 20-50 mol/l) était de 42, 5 mol/l (extrêmes 7-86 mol/l) Chez 21 enfants (75 % de la population étu-diée), le débit de filtration glomérulaire mesuré par la ClIn était normal, supérieur à 80 ml/min/1, 73 m 2 Dans cinq cas, la ClIn était comprise entre 60 et 80 ml/min/1, 73 m 2 (altéra-tion modérée), et dans deux cas inférieure à 60 ml/min/1, 73 m 2 (altération sévère) dont une fois infé-rieure à 40 ml/min/1, 73 m 2 Toutes les mesures de la ClPAH (chez les 16 premiers enfants étudiés) étaient normales (200-600 ml/min/1, 73 m 2 ) Par ailleurs, la ClPAH était corrélée significativement (p & ; lt ; 0, 01) à la clairance de l'inuline ( Pour cette raison la mesure de la ClPAH n'a pas été faite chez les autres patients Il n'existait pas de corrélation significative entre la durée de NP et le niveau du débit de filtration glomérulaire d'une part ( , ni d'autre part entre la ClCr et la ClIn Discussion Les fonctions glomérulaires étaient normales chez 75 % des enfants en NP prolongée étudiés Chez les sept patients présentant une altération de la fonction glomérulaire, dont deux sévères, les pathologies digestives sous-jacentes ne semblaient pas en cause, puisque l'on retrouvait parmi ces patients autant de maladies ante-ou post-natales, et qu'il n'existait pas de prédominance d'une pathologie dans ce groupe Par ailleurs, et compte tenu des critères d'inclusion dans l'étude, il n'a pas été retrouvé d'autres facteurs de risque d'atteinte rénale La durée de la NP n'apparaissait pas comme un facteur de risque puisqu'il n'existait pas de corré-lation significative entre la durée de NP et le débit de filtration glomérulaire L'atteinte tubulaire, mesurée par le dosage de la b2 microglobulinurie et la recherche d'une glycosurie, était mineure Les deux valeurs considérées comme anormales ne sont probablement pas à retenir : l'une était à la limite supérieure de la norme (412 pour une norme à 350 mg/l) et l'autre s'est normalisée huit mois plus tard Par ailleurs, les glycosuries mises en évidence dans deux cas étaient minimes et étaient probablement le fait du prélève-ment urinaire en fin de perfusion, pouvant refléter des hyperglycémies nocturnes transitoires n'ayant pu être mises en évidence par le dosage de la glycémie à l'arrêt de la perfusion Dans le seul cas o les dosages de rénine et d'aldosté-rone étaient perturbés, un état de déshydratation relative avec hémoconcentration au moment de l'épreuve était évident rétrospectivement, et aurait pu contre-indiquer la réalisation des EFR Chez aucun patient il n'a été mis en évidence de surcharge volémique à l'origine d'une éventuelle hyperfiltration glomérulaire Chez les patients en NP prolongée, le volume hydrique, la charge osmolaire élevée, les quantités importantes d'acides aminés (1 à 2 g/kg/j) et de glucose (15 à 20 g/kg/j) associés à la perfusion cyclique pourraient entraner une hyperfiltration glomérulaire, accompagnée ou non d'une augmentation du débit plasmatique rénal Or, dans certaines situations d'hyperfiltration chronique, l'évolution peut se faire vers l'apparition d'une microprotéinurie, d'une sclérose glomérulaire progressive et, dans certains cas, d'une insuffisance rénale irréversible Ce mécanisme est invoqué dans la constitution de la néphropathie diabétique Les analogies entre les deux pathologies sont cependant limitées, les anomalies éventuellement induites par la perfusion de NP pouvant être réversibles à distance de la perfusion et les profils hormonaux étant différents La toxicité rénale des acides aminés peut également être évoquée lors d'une NP prolongée Ainsi, la néphrotoxicité de l'administration de lysine par voie intraveineuse a été montrée chez le rat, toxicité potentialisée par l'utilisation d'aminosides En outre, en cas d'insuffisance rénale aigu, l'administration de fortes doses d'acides aminés par voie intraveineuse serait délétère sur le rétablissement de la fonction rénale Cependant les données obtenues chez l'adulte en NP de longue durée ne suggèrent pas d'effet délétère d'un apport normal en acides aminés sur la fonction glomérulaire Parmi les agents néphrotoxiques interviennent aussi les antibiotiques par voie intraveineuse, en particulier la vancomycine et les aminosides, qui sont largement utilisés chez les enfants porteurs de cathéters centraux, en cas de suspicion d'infection liée au cathéter, complication fréquente et potentiellement grave de la NP chez l'enfant Chez l'adulte, cependant, le rôle aggravant des médica-ments néphrotoxiques n'a pas été montré Nos résultats diffèrent de ceux de la seule étude pédiatri-que publiée à ce jour sur le sujet En effet, dans cette étude chez 13 patients en NP prolongée, tous présentaient une diminution du débit de filtration glomérulaire, corrélée à la durée de NP, sans atteinte tubulaire associée En outre, six d'entre eux présentaient une diminution de la taille des reins mesurée à l'échographie Ces différences de résultats pourraient être liées à la population recrutée (inclusion de patients présentant une pseudo-occlusion intestinale chronique, facteur d'exclusion dans notre étude), à la durée de recul supé-rieure dans l'étude de Moukarzel et al (7, 9 contre 5, 9 ans) et enfin à la méthode d'évaluation de la fonction glomérulaire (clairance du DTPA marqué à l'indium 111, et clairance de la créatinine calculée par la formule de Schwartz) À la diffé-rence de Moukarzel et al. , nous n'avons pas cherché à étudier l'effet potentiel des antibiotiques administrés lors d'éven-tuels épisodes infectieux sur la fonction rénale, puisque nous n'avons pas mis en évidence d'atteinte significative de celleci Chez l'adulte en NP prolongée, des altérations de la fonction glomérulaire ont été décrites également, mais l'interpré-tation de ces données est rendue difficile par l'âge des patients qui est, en soi, un facteur de dégradation de la fonction rénale , et leurs antécédents médicaux souvent chargés (pathologie vasculaire, chimiothérapie ou irradiation), anté-rieurement au début de la NP La fonction rénale est appréciée le plus souvent par la mesure du débit de filtration glomérulaire reflétant globalement l'activité des néphrons, la fonction tubulaire évoluant en général parallèlement à celle du glomérule Le dosage de la créatinine plasmatique par la technique de Jaffé utilisant la colorimétrie est la méthode la plus utilisée en pratique courante pour surveiller la fonction rénale Cependant elle ne peut permettre une estimation exacte du niveau de filtration glomérulaire car la créatinine plasmatique dépend non seulement de son élimination, donc de la fonction rénale, mais aussi de la production de créatinine, donc de la masse musculaire De plus, le dosage par colorimétrie peut induire une sous-estimation en cas de sérum ictérique, comme c'était le cas pour un patient dans notre étude, dont la créatininémie était à 7 mol/l La créatinine plasmatique était normale chez tous les patients que nous avons étudiés, même en cas d'atteinte de la fonction glomérulaire prouvée simultané-ment par la clairance de l'inuline, ce qui confirme bien les limites de l'interprétation de la créatinine L'absence de corrélation entre créatinine plasmatique et débit de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline a aussi été montrée chez l'adulte La clairance de la créatinine mesurée sur les urines de 24 heures semble surestimer le niveau de filtration glomérulaire De plus le recueil d'urines sur 24 heures est contraignant et s'accompagne d'erreurs fréquentes dans la durée et/ou le volume du recueil, en particulier chez l'enfant Enfin, le calcul de la clairance de la créatinine (ClCr) par la formule de Schwartz : ClCr (ml/min/1, 73 m 2 ) K (taille/créatinine plasmatique), o K est une constante variant selon l'âge et le sexe, surestime le débit de filtration glomérulaire par rapport à la clairance de l'inuline qui est la méthode de référence L'inuline est en effet le seul traceur qui ne subit aucun transfert tubulaire et dont la clairance est strictement égale au débit de filtration glomérulaire D'autres traceurs, comme 125 I-iothalamate, 99 mTc-DTPA, ou le 51Cr-EDTA sont utilisés, mais ne répondent pas pleinement aux critères de marqueurs glomérulaires Pour finir, l'échographie rénale est un examen simple, non invasif, pour dépister les complications rénales de la NP prolongée, comme une lithiase calcique ou une néphrocalci-nose, chez ces patients à haut risque compte tenu de l'existence d'une hypercalciurie nocturne lors d'une perfusion cyclique de nutrition parentérale Bien que nous n'ayons pas montré d'altération de la fonction rénale chez la majorité des enfants étudiés, la surveillance de la fonction rénale de ces patients en NP prolongée reste primordiale L'effectif restreint et la (relative) brève durée de la NP dans la présente étude en sont les principales limites Ainsi, ces résultats devront être confirmés, sur de plus larges séries et davantage de recul, chez l'enfant comme chez l'adulte Notre étude confirme que la créatinine plasmatique et le calcul de sa clairance par la formule de Schwartz ne sont pas des bons marqueurs de la fonction glomérulaire dans cette population La mesure de la clairance de l'inuline, technique peu invasive, peu contraignante et validée, parat devoir être recommandée pour dépister d'éventuelles altéra-tions de la fonction rénale chez les enfants en NP. | ISTEX | Scientific |
Pénétration du benzimidazole dans la cellule de levure | WMT16 | Scientific |
Résistance aux beta-lactamines des bactéries responsables des infections canalaires endodontiques | WMT16 | Scientific |
Syndrome de détresse respiratoire aigu sur infection à mycoplasme | WMT16 | Scientific |
Zometa 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l' incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). | EMEA_V3 | Medicinal |
Etude critique de l'effet de l'oxygène hyperbare prolongé par séances intermittentes sur l'évolution d'atteintes neurologiques graves | WMT16 | Scientific |
Dans les pays riches, d'autres facteurs complexes affectent les programmes de vaccination. | ECDC_TM | Medical |
La plus basse dose recommandée est 100 mg/ m. | EMEA_V3 | Medicinal |
Fibrose interstitielle diffuse " ; primitive" ; du mineur de charbon : une entité nouvelle ? Le Groupe d'Etudes en Pathologie Interstitielle de la Société de Pathologie Thoracique du Nord | WMT16 | Scientific |
Comprimé à 60 mg : comprimé biconvexe, en forme de pomme, de couleur vert foncé, gravé 200 sur une face et ARCOXIA 60 sur l' autre. | EMEA_V3 | Medicinal |
L'épreuve á la calcitonine chez les hyperthyroïdiens | WMT16 | Scientific |
L'importance de la prophylaxie de la carie dentaire avec l'hygiène orale et la fluoroprophylaxie pour les enfants anormaux | WMT16 | Scientific |
Traitement endovasculaire des artériopathies scléreuses des membres inférieurs | WMT16 | Scientific |
Coeliochirurgie de l'obésité morbide : la gastroplastie par anneau modulable. 320 observations | WMT16 | Scientific |
- un flacon de solvant | EMEA_V3 | Medicinal |
Suberose. Enquete épidémiologique dans une fabrique de produits de liège | WMT16 | Scientific |
SUR L'HYPERTENSION ART'ERIELLE PROVOQU'EE PAR LA PEPTONE CHEZ LE RAT | WMT16 | Scientific |
l' insuline humaine inhalée. | EMEA_V3 | Medicinal |
Absence de fertilité de certaines souches d'Enterobacter aerogenes produisant des Aerocines de la fraction 2 | WMT16 | Scientific |
Le glaucome dans les thromboses de l'artère centrale de la rétine | WMT16 | Scientific |
Réinsertion professionnelle après réadaptation cardiovasculaire chez 128 patients coronariens suivis pendant 7 ans. Résultats et réflexion médico-économique | WMT16 | Scientific |
Définition et épidémiologie du choc septique | WMT16 | Scientific |
Etat actuel et avenir des biguanides | WMT16 | Scientific |
Physiologie de l'hémostase : facteurs plasmatiques et tissulaires de la coagulation et de la fibrinolyse | WMT16 | Scientific |
La cibenzoline intraveineuse dans le traitement des troubles du rythme supraventriculaires et ventriculaires | WMT16 | Scientific |
Dermatite bulleuse muco-synéchiante et cancer de l'estomac | WMT16 | Scientific |
Ventilation à poumons séparés chez l'enfant au cours de la première année de vie | WMT16 | Scientific |
Hypotension intracrânienne spontanée du liquide céphalo-rachidien | WMT16 | Scientific |
L'approche biomédicale et les perspectives de contribution de la sociologie médicale à la réhabilitation psychosociale | WMT16 | Scientific |
Deux observations de chromosome 18 en anneau | WMT16 | Scientific |
Corrélation entre la perméabilité à l'albumine et les taux d'adénosine monophosphate cyclique dans le mésentère incubé du rat | WMT16 | Scientific |
D'EL'ETION PARTIELLE DES BRAS LONGS DU CHROMOSOME 18 | WMT16 | Scientific |
PRINCIPES qu'il ne faut pas oublier dans l'organisation de la médecine | WMT16 | Scientific |
Titre/auteurs/coordonnees / Title/Authors/Affiliations Etudiants à risque de décrochage selon le profil de personnalité : Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers. Personality profiles of students at risk of dropping out : Resilients, Overcontrollers and Undercontrollers Titre court : Les étudiants à risque de décrochage selon leur profil de personnalité. Antony Vinciguerra1, Christian Réveillère1, Catherine Potard2, Bertille Lyant1, Laurence Cornu3, Robert Courtois1 4* 1. Université de Tours, Département de Psychologie, EA 2114 Psychologie des âges de la vie et adaptation' (axe : Qualité de vie, Travail et Psychopathologie'), 3, rue des tanneurs - BP 4103, 37041 Tours cedex, France 2. Université d'Angers, Département de Psychologie, EA 4638 Laboratoire de Psychologie des Pays de la Loire', Maison de la Recherche Germaine Tillion, 5 bis boulevard Lavoisier, 49045 Angers Cedex 149045 Angers cedex 01, France, 3. Université François Rabelais de Tours, Département des Sciences de l'éducation, ER Education Ethique Santé', 3, rue des tanneurs - BP 4103, 37041 Tours cedex, France 4. CHRU de Tours, Clinique Psychiatrique Universitaire, 2 boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, France * Auteur correspondant : Robert Courtois Université François Rabelais - Département de Psychologie, 3, rue des tanneurs - BP 4103, F-37041 Tours Cedex 1. Email : robert. courtois@univ-tours. fr Absence de conflit d'intérêt *Manuscrit sans details des auteurs / Manuscript with no author information Étudiants à risque de décrochage selon le profil de personnalité : Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers. Personality profiles of students at risk of dropping out : Resilients, Overcontrollers and Undercontrollers Résumé Introduction : L'objectif de cette étude est d'étudier l'influence des traits de personnalité selon le modèle des cinq grands facteurs de personnalité (Five Factor Model) sur différents facteurs de risque de décrochage en études supérieures, à la fois par l'évaluation directe de leur influence et le recours au modèle de profils de personnalité défini par Block : Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers. Méthode : 196 étudiants français (âge moyen de 21, 32 ans, écart-type de 3, 11, dont 63 % de femmes) ont été interrogés sur leurs traits de personnalité (Big Five Inventory), leur vécu subjectif de décrochage, leur autonomie (échelle d'Autonomie-situnomie) et leur morbidité psychique (General Health Questionnaire). Résultats : Le Caractère consciencieux (ou contrôle) est le trait le plus fortement associé à une forte autonomie et à un vécu subjectif de décrochage faible. En revanche, des scores élevés de Névrosisme sont liés à une plus grande morbidité psychique, un vécu de décrochage plus important et une autonomie plus faible. La recherche de profils de personnalité confirme la stabilité des profils antérieurs de Block et leur pertinence chez une population d'étudiants. Les Resilients et Overcontrollers présentent une plus forte autonomie et un plus faible vécu subjectif de décrochage (avec une morbidité psychique moindre pour les Resilients). Tandis que les Undercontrollers sont associés à la plus faible autonomie, la morbidité psychique la plus élevée et le vécu subjectif de décrochage le plus important. Les femmes présentent une morbidité psychique plus importante, mais aussi des scores plus hauts en Caractère consciencieux et une autonomie plus élevée. Mots-clés : Abandon Scolaire ; Enseignement supérieur ; Personnalité ; Souffrance ; Autonomisation 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Abstract. Introduction : Preventing students from dropping out of higher education, and particularly university, requires understanding the different factors that can lead to individuals failing to complete their studies. The role of personality in academic success or failure remains poorly understood. Block's personality profile model (Resilients, Overcontrollers, Undercontrollers) has been used to link personality traits to academic performance. The objective of this study is to apply this model to the risk factors of dropping out of higher education courses, including psychological vulnerability, level of autonomy, and the feeling of not being able to keep up. This involved validating Block's profiles in relation to the Big Five personality traits (Extraversion, Agreeableness, Conscientiousness, Neuroticism and Openness), and their links with the risk factors for dropping out. Method : This study is based on a quantitative survey of 196 students (mean age 21. 32 years 3. 11 years, with 63 % females) taking higher education courses in France. Three measuring instruments were used : a French scale of Autonomy- situnomy, the French version of the Big Five Inventory (BFI-Fr) for personality traits, and the French version of the General Health Questionnaire (GHQ-28) for psychiatric morbidity. One item empirically evaluated the feeling of not being able to keep up. Data was processed using a k-average cluster analysis to establish the personality profiles, then by analysis of variance measures to evaluate the differences between them, and Bravais-Pearson correlation coefficient to identify links between risk factors and profiles. Results : Conscientiousness (Control) was the trait most strongly associated with high autonomy and a low feeling of not being able to keep up. There was also a positive influence of Extraversion and Agreeableness on autonomy. On the other hand, Neuroticism scores were related to greater psychiatric morbidity, a greater feeling of not keeping up, and lower autonomy. The results for personality profiles confirm the stability of Block's profiles (Resilients, Overcontrollers and Undercontrollers) and their relevance in higher education contexts. Resilients and Overcontrollers had greater autonomy and a lower feeling of not keeping up, but Resilients had the lowest psychiatric morbidity. Undercontrollers were associated with the greatest risk factors : lowest autonomy, the highest psychiatric morbidity and the strongest feeling of not keeping up. Gender comparisons indicated that women were more affected by psychiatric morbidity, but had higher Conscientiousness and autonomy. Keywords : Dropout, Student ; Personality Inventory ; Morbidity ; Stress, Psychological ; Professional Autonomy. 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Introduction Le décrochage en études supérieures et à l'université en particulier est un enjeu public, institutionnel et social majeur par son ampleur et sa persistance [1, 2, 3]. Les trajectoires de décrochage sont marquées par des indicateurs académiques bien connus : performance scolaire, choix d'orientation et projet d'études, assiduité, adaptation aux normes du cursus [2, 4]. Toutefois leurs déterminants psychosociaux restent complexes et inégaux selon les contextes d'études. Parmi les principaux figurent les facteurs motivationnels, dispositionnels et sociaux, tels que l'attention et l'affirmation de soi [5], la capacité à entretenir de bonnes relations avec l'entourage, à rechercher des ressources en termes de soutien social et à rechercher des relations étayantes avec les enseignants [6]. La personnalité des étudiants constitue également une variable pouvant produire des effets sur la poursuite d'études [7, 8]. En France, les travaux portant sur la personnalité des étudiants se concentrent sur le lien avec des facteurs de vulnérabilité psychique [9-11]. Les études sur la personnalité et la réussite académique restent rares [12]. Le modèle des Big Five présente cinq grands traits de personnalité [13]. Il inclut l'Extraversion (émotions positives tirées de l'affirmation de soi dans la relation sociale versus introversion), l'Agréabilité (comportement pro-social versus antagonisme), le Caractère consciencieux (contrôle et accomplissement du but fixé versus impulsivité), le Névrosisme (émotions négatives liées à l'humeur inégale versus stabilité émotionnelle) et l'Ouverture (recherche d'expériences nouvelles versus conformisme). Le faible nombre d'études consacrées à l'influence de la personnalité sur la poursuite d'études s'explique par la difficulté à établir des liens significatifs entre les différents traits et les facteurs de réussite ou de décrochage. La constante la plus solide est la prédiction de la performance en étude par le Caractère consciencieux ou Contrôle [8, 13-16]. L'influence du Névrosisme et de l'instabilité émotionnelle sur les parcours d'études est manifeste [12, 17], mais inégale et associée à des dimensions prévalentes de mauvaise santé mentale : troubles de l'humeur [18, 19], difficultés relationnelles [20], stresseurs mineurs et tracas quotidiens [9, 10]. À l'inverse une faible anxiété est une des principales caractéristiques des étudiants en réussite académique [21]. Nous avons souhaité compléter l'apport du modèle du Big Five par celui de Block [22], en raison des liens qui unissent les deux modèles et de l'utilisation des profils de personnalité dans le domaine de la réussite académique. À partir de la théorisation sur le contrôle de soi (ego-control) et la résilience (ego-resiliency) et l'impact de leur absence pour le fonctionnement interpersonnel, Block [22, 23] avait distingué trois ou quatre types de personnalité chez l'enfant en utilisant la méthode du Q-Sort pour l'évaluation de la personnalité. Ces travaux [24, 25-27] ont été repris avec les Big Five et ont mis en évidence dans des populations très diverses en termes d'âge et de culture trois profils de personnalité stables et constants : Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers (en français les Résilients , Sur-contrôlés et Sous-contrôlés ). Cette grande stabilité de ces profils a posé les bases d'une généralisation d'une typologie de personnalité chez l'enfant et l'adulte, pouvant prédire ses comportements [28]. Les personnes ayant le type de personnalité Resilients obtiennent les descriptions les plus favorables sur les cinq dimensions. Ils représentent les sujets qui ont des compétences sociales élevées, une confiance en soi et une humeur stable. Les Overcontrollers présentent une importante Agréabilité mais obtiennent un score plus élevé en Névrosisme et plus faible en Extraversion que les Résilients, avec une tendance à internaliser leurs problèmes et leurs émotions négatives. Les Undercontrollers se caractérisent par les descriptions les moins favorables aux cinq dimensions, avec une tendance au retrait social et à une faible estime de soi. Leur épanouissement social est incertain et ils restent sous l'emprise de difficultés émotionnelles et comportementales. 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Robins et al. [27] ont montré que chez les garçons pré-adolescents, les Resilients représentent à la fois les élèves obtenant les meilleurs résultats scolaires et témoignant de la plus faible morbidité psychique. Ces résultats ont été confirmés dans l'enseignement supérieur : les Resilients présentent le plus fort niveau de réussite académique, avec de bonnes compétences sociales et de matrise de soi [26, 29]. Dans l'enseignement secondaire, les Undercontrollers se caractérisent par de faibles résultats scolaires, une orientation marquée à l'impulsivité, des troubles du comportement et des actes de délinquance [24, 30]. La faible Ouverture, le manque d'habiletés sociales et d'engagement pourraient également expliquer les difficultés scolaires des Undercontrollers [31]. L'objectif de cette étude est d'étudier l'influence des cinq grands traits de personnalité sur le décrochage en études supérieures, à la fois par l'évaluation directe de leur influence et le recours au modèle de profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers [22]. Le décrochage sera abordé selon trois facteurs de risque de sortie prématurée de cursus : le vécu subjectif de décrochage, le manque d'autonomie et la morbidité psychique. Le vécu subjectif de décrochage est l'impression d'être en train de décrocher des études en cours. Il caractérise une expérience personnelle de la difficulté à poursuivre les études en cours [32]. Les dimensions de morbidité psychique constituent des facteurs de vulnérabilité impactant les capacités à poursuivre des études [10]. L'autonomie est liée aux processus de maturation psychosociale et est impliquée dans la motivation aux apprentissages et la réussite dans les études [33, 34, 35]. Le concept d'autonomie- situnomie défini par Auzoult concerne directement l'évaluation de l'engagement en études [36, 37]. Il prend en compte la capacité à opérer des choix efficients pour favoriser la conduite d'études (autonomie globale) et la difficulté à percevoir les moyens d'influer positivement sur celle-ci (situnomie). L'autonomie-situnomie (ou autonomie) peut ainsi être utilisée comme un facteur situationnel médiateur entre les facteurs de personnalité et de vulnérabilité d'une part, et le vécu de décrochage d'autre part. Méthodes Participants. L'échantillon était constitué de 196 étudiants dont l'âge moyen est de 21, 32 ans (écart-type 3, 11), avec un minimum à 17 ans, et un maximum à 47 ans (seuls 2 étudiants étaient âgés de plus de 28 ans). Il comptait 63 % de femmes (n 125), sans différence significative d'âge en fonction du genre [21, 46 pour les femmes vs 21, 18 pour les hommes). Les étudiants étaient inscrits en filières académiques de la Région Centre-Val de Loire : 63 % en Licence de psychologie à l'université de Tours, 37 % en diplôme d'ingénieur à l'Institut National de Sciences Appliquées (INSA) de Blois. Ces étudiants étaient essentiellement en premier cycle d'études (81 %, n 159), avec 13 % inscrits en première année académique, 64 % en seconde année, 4 % en troisième année, 13 % en quatrième année, et 6 % en cinquième année. Instruments. Concernant les cinq grands traits de personnalité, nous avons eu recours au Big Five Inventory [BFI ; 38, 39]. C'est un outil économique et robuste, avec d'excellentes qualités psychométriques. Les trois profils de personnalité (Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers) décrits par Block [22] sont obtenus par une approche en cluster à partir des cinq grands traits de personnalité. Le Vécu subjectif de décrochage par rapport à la poursuite des études en cours a été mesuré empiriquement par l'item Je pense être en décrochage (réponse sur une échelle de Likert allant de Pas du tout d'accord à Tout à fait d'accord ). L'autonomie en études a été mesurée à l'aide de l'Echelle d'Autonomie- 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 situnomie élaborée par Auzoult [36] et appliquée à l'université [37]. La morbidité psychique a été recueillie par le General Health Questionnaire dans sa version à 28 items [40, 41] qui possède de bonnes propriétés psychométriques et se compose de quatre sous-échelles : Dysfonction sociale, Dépression sévère, Symptômes somatiques et Anxiété et insomnie. Procédure. Les questionnaires ont été diffusés sur internet et au sein des sites web de l'INSA et de l'université de Tours. Aucun critère d'exclusion n'a été retenu. Les réponses étaient anonymes, le temps de passation estimé à 15 minutes. Cette étude est conforme au Code de déontologie de l'Association médicale mondiale (Déclaration d'Helsinki). Traitement de données. Nous avons calculé les coefficients alpha de Cronbach permettant de mesurer la consistance interne d'une échelle. Un coefficient > 0, 70 indique une bonne validité interne. Nous avons effectué une analyse cluster k-moyenne (classification non-hiérarchique) qui attribue chaque sujet au cluster avec le point central le plus proche. Pour comparer les clusters (profils de personnalité), nous avons eu recours aux mesures d'analyse de variance (ANOVA) avec des comparaisons a posteriori (test de Bonferroni) pour évaluer les différences entre les groupes. Nous avons également eu recours aux techniques de corrélations simples de Bravais Pearson. Le logiciel utilisé a été Statistica 12e édition. Pour les modélisations par équation structurelle (Structural Equation Modeling ou SEM), nous avons utilisé le logiciel AMOS [42]. Les indices d'ajustement qui permettent d'évaluer la qualité d'adéquation du modèle aux données retenues sont : le CFI (Comparative Fit Index) et le NFI (Normed Fit Index) qui seront considérés comme acceptables quand ils sont 0, 90 et excellents lorsqu'ils sont 0, 95 ; le rapport Chi/ddl (ddl pour degré de liberté) qui est jugé acceptable quand il se situe entre 1 et 3 ; l'indice RMSEA (Root Mean Square Error of Approximation) qui est considéré comme acceptable entre 0, 05 et 0, 08 et excellent lorsque < 0, 05 [43]. Résultats Résultats descriptifs. Après vérification que les données suivent une distribution normale (Lilliefors test), le tableau 1 présente les résultats descriptifs en incluant les coefficients alpha de Cronbach qui sont tous satisfaisants. Le tableau 2 présente les différences de moyennes en fonction du genre. Il existe des scores plus élevés en Agréabilité, Caractère consciencieux et Névrosisme pour les femmes. Des scores plus élevés ont également été trouvés chez les femmes aux dimensions de morbidité psychique Atteintes somatiques et Anxiété-Insomnie. - Insérer environ ici les tableaux 1 et 2 s'il vous plat - Relations entre l'autonomie, le vécu subjectif de décrochage et la personnalité et de la morbidité psychique. Les résultats des corrélations (tableau 3) mettent en évidence une relation importante du Caractère Consciencieux avec l'Autonomie (r 0, 66, p < 0, 001) d'une part, avec le Vécu subjectif de décrochage (r -0, 39, p < 0, 001) d'autre part. Les quatre autres traits possèdent également des liens significatifs 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 avec l'Autonomie : l'Extraversion (r 0, 37, p < 0, 001), l'Agréabilité (r 0, 28, p < 0, 001), le Névrosisme (r -0, 34, p < 0, 001) et l'Ouverture (r 0, 25, p < 0, 001). Les résultats concernant la morbidité psychique indiquent une relation importante entre Dysfonctionnement social et la Dépression sévère avec l'Autonomie (-0, 40 et -0, 53, p < 0, 001) d'une part, avec le Vécu subjectif de décrochage (respectivement 0, 48 et 0, 45, p < 0, 001) d'autre part. Il existe également des relations importantes entre le Névrosisme et l'ensemble des dimensions du GHQ. - Insérer environ ici le tableau 3 s'il vous plat - Le recours au modèle d'équation structurelle a permis de résumer de manière parcimonieuse les relations précédemment observées (figure 1). Les indices d'ajustement sont satisfaisants. Nous avons procédé de la même méthode pour les échelles de la morbidité psychique. Les résultats (à disposition du lecteur) mettent en évidence que l'importance de la Dépression sévère et l'Autonomie sont également des variables médiatrices par rapport au Vécu subjectif de décrochage. - Insérer environ ici la figure 1 s'il vous plat - Autonomie, vécu subjectif de décrochage et morbidité psychique en fonction des profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers. La recherche de cluster K-moyenne à partir des réponses au BFI a permis de répartir les étudiants en trois groupes correspondant aux trois profils de personnalité attendus [22, 25] : Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers (figure 2). Nous avons constaté des différences significatives entre ces groupes sur les scores des cinq traits de personnalité. Des comparaisons post-hoc (test de Bonferroni) ont permis d'objectiver les comparaisons intragroupes (voir tableau 4). - Insérer environ ici la figure 2 s'il vous plat - Le groupe d'étudiants Resilients (n 67) dont l'âge moyen était de 21, 30 ans (ET 2, 14) est composé de 61 % d'hommes (n 41) et 39 % de femmes (n 26). 25% d'entre eux sont inscrits en second cycle (18 % en 4e année et 7 % en 5e année). Ils présentent les scores de Névrosisme les plus bas (2, 13 vs 3, 27 et 3, 95 ; F 111, 58) et les scores d'Ouverture les plus élevés (3, 81 vs 3, 38 et 3, 34 ; F 8, 91). Le groupe d'étudiants Undercontrollers (n 65) dont l'âge moyen est de 20, 80 ans (ET 1, 69) est composé de 31 % d'hommes (n 20) et 69 % de femmes (n 45). 12% d'entre eux sont inscrits en second cycle (11 % en 4e année et 3 % en 5e année). Ils présentent les scores de Névrosisme les plus élevés (3, 95) et les scores les plus bas aux quatre autres traits. Le groupe d'étudiants Overcontrollers (n 64) dont l'âge moyen est de 21, 88 ans (ET 4, 66) est composé de 16 % d'hommes (n 10) et 84 % de femmes (n 54). 19% d'entre eux étaient en second cycle (11 % en 4e année et 8 % en 5e année). Ils présentent les scores les plus élevés en Extraversion (3, 82 vs 3, 03 et 2, 47 ; F 58, 69), Agréabilité (4, 06 vs 3, 86 et 3, 67 ; F 4, 99) et Caractère consciencieux (3, 93 vs 3, 34 et 3, 04 ; F 26, 16). Leurs scores en Névrosisme sont plus importants que ceux des Resilients mais moindres que ceux des Undercontrollers (3, 27). 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 - Insérer environ ici le tableau 4 s'il vous plat - La figure 3 et le tableau 5 présentent la moyenne de Vécu subjectif de décrochage, d'Autonomie et des dimensions de morbidité psychique des trois groupes d'étudiants en fonction des profils de personnalité. - Insérer environ ici la figure 3 et le tableau 5 s'il vous plat - On y observe que le profil des Resilients correspond aux dimensions de morbidité psychique les plus basses, à une Autonomie élevée et un Vécu subjectif de décrochage faible. Ces deux derniers facteurs se retrouvent dans des proportions légèrement plus élevées (respectivement 77, 80 vs 75, 64 pour F 29, 93 et 2, 16 vs 2, 06 pour F 7, 16) dans le profil des Overcontrollers, mais y sont associés à une morbidité psychique supérieure. Le profil des Undercontrollers cumule la morbidité psychique et le Vécu subjectif de décrochage les plus importants avec le niveau d'Autonomie le plus bas. La Dépression sévère est le facteur qui présente les différences de proportions les plus importantes entre les trois profils (respectivement 1, 97, 3, 39 et 6, 20 pour F 16, 72) Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers en fonction du genre. En utilisant la même procédure que précédemment, nous avons recherché les profils de personnalité en fonction du genre (voir figure 4). Les scores pour les cinq traits de personnalité (BFI) présentent des différences significatives entre les différents clusters pour chacune des deux populations. Les caractéristiques par traits de personnalité se retrouvent dans les profils par genre. Pour les femmes : Resilients (n 46) dont l'âge moyen est de 22, 22 ans (ET 5, 39) et composé de 11 % d'étudiants en second cycle ; Overcontrollers (n 36) dont l'âge moyen est de 21, 14 ans (ET 1, 64) et composé de 8 % d'étudiants en second cycle ; Undercontrollers (n 43) dont l'âge moyen est de 20, 74 ans (ET 1, 88) et composé de 5 % d'étudiants en second cycle. On observe pour l'Extraversion un score de 3, 77 pour les Resilients, de 2, 27 pour les Overcontrollers et de 3, 32 pour les Undercontrollers, F(2, 122) 71, 28, p < 0, 001 ; pour l'Agréabilité respectivement 4, 16, 4, 08 et 3, 67, F(2, 122) 10, 01, p < 0, 001 ; pour le Caractère consciencieux 4, 15, 3, 59 et 3, 00, F(2, 122) 36, 73, p < 0, 001 ; pour le Névrosisme 2, 70, 3, 50 et 3, 98, F(2, 122) 36, 41, p < 0, 001 ; pour l'Ouverture 3, 65, 3, 55 et 3, 21, F(2, 122) 4, 41, p < 0, 05. - Insérer environ ici la figure 4 s'il vous plat - Pour les hommes, on trouve : Resilients (n 23) dont l'âge moyen est de 21, 43 ans (ET 2, 04) et composé de 43 % étudiants en second cycle ; Overcontrollers (n 25) dont l'âge moyen est de 21, 76 ans (ET 2, 11) et composé de 44 % d'étudiants en second cycle ; Undercontrollers (n 23) dont l'âge moyen est de 20, 30 ans (ET 1, 69) et composé de 26 % d'étudiants en second cycle. On constate pour l'Extraversion un score de 3, 60 pour les Resilients, de 2, 80 pour les Overcontrollers et de 2, 51 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 pour les Undercontrollers, F(2, 68) 12, 67, p < 0, 001) ; pour l'Agréabilité respectivement 3, 97, 3, 88 et 3, 19, F(2, 68) 11, 98, p < 0, 001 ; pour le Caractère consciencieux (3, 44, 3, 49 et 2, 52, F(2, 68) 22, 48, p < 0, 001) ; pour le Névrosisme (1, 78, 2, 94 et 3, 17, F(2, 68) 24, 97, p < 0, 001) ; pour l'Ouverture (4, 01, 2, 96 et 3, 871, F(2, 68) 27, 41, p < 0, 001). La principale différence entre les profils par genre est la part plus importante de morbidité psychique chez les étudiantes Overcontrollers et Undercontrollers (voir figure 5). - Insérer environ ici la figure 5 s'il vous plat - Discussion L'objectif de cette étude était d'évaluer les relations entre traits de personnalité et facteurs de risque de décrochage dans l'enseignement supérieur. Les résultats au BFI montrent des différences en fonction du genre qui sont connues [44, 45]. Les résultats concernant l'Autonomie et le Vécu subjectif de décrochage ne montrent aucune différence significative selon le genre. Sur l'ensemble des étudiants, nous constatons que plus le Névrosisme est élevé, plus l'Autonomie est faible et que sa baisse est associée à une augmentation du Vécu subjectif de décrochage. Une Autonomie élevée est liée à des scores importants pour les quatre autres traits de personnalité : Extraversion, Agréabilité, Ouverture et surtout Caractère consciencieux. Le Vécu subjectif de décrochage augmente avec une baisse de l'Extraversion et surtout du Caractère consciencieux. Ces résultats sont conformes aux liens connus entre personnalité et réussite en études supérieures. Le Caractère consciencieux favorise l'application au travail et la planification. Il est fortement associé à une plus grande performance académique [8, 13-15, 19]. L'Extraversion favorise la capacité de l'étudiant à chercher du soutien lorsqu'il est en difficulté, ce qui constitue un important déterminant de persévérance en études supérieures [32, 35, 46, 47]. L'Agréabilité est liée à la motivation en études [5, 20] et joue un rôle dans la qualité des relations entretenues, notamment avec les professeurs et l'Ouverture d'esprit facilite l'engagement académique de l'étudiant, sa participation aux activités proposées, son expérience et ses connaissances. Le Névrosisme constitue en revanche globalement un frein aux études et les étudiants qui présentent des scores élevés dans ce trait sont les plus vulnérables au développement du stress, de l'anxiété et des affects négatifs [9, 10]. De même, les étudiants les plus sensibles au contexte aversif seront moins aptes à instaurer et maintenir un climat de confiance et de soutien académique [20]. L'analyse en cluster a permis de retrouver les trois profils attendus : Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers [22]. Les deux premiers profils montrent des caractéristiques comparables, notamment pour les niveaux d'Autonomie et de Vécu subjectif de décrochage. La principale différence concerne une morbidité psychique plus élevée chez les Overcontrollers. Ce qui peut s'expliquer par le fait que près des trois-quarts des étudiants de ce profil sont des femmes dans notre échantillon, tandis qu'une grande partie des Resilients sont des hommes. Le fait que les hommes présentent des scores plus bas dans le trait de Névrosisme est un résultat bien connu [13, 38, 48]. Les Undercontrollers constituent le profil le plus à risque de décrochage avec une morbidité psychique élevée, une Autonomie faible et un Vécu subjectif de décrochage important. Le Névrosisme apparat comme le trait de personnalité le plus discriminant dans les trois clusters. Les Resilients se démarquent par un comportement ajusté, de bonnes capacités d'adaptation 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 comportementale, associées à une stabilité émotionnelle plus élevée, qui représentent des qualités propices à la motivation et à la réussite académique [26, 49]. Les Overcontrollers font état d'une importante contrainte émotionnelle, bien qu'ils possèdent certains traits comparables à ceux des Resilients. Leurs caractéristiques générales se situent à un niveau intermédiaire entre les Resilients et les Undercontrollers, [24], y compris pour les dimensions de morbidité psychique et de Vécu subjectif de décrochage. Les Undercontrollers se démarquent particulièrement par instabilité émotionnelle, qui impacte leurs aptitudes à l'apprentissage [22, 27], notamment en termes d'impulsivité [12, 50]. Les femmes Undercontrollers présentent des niveaux d'Autonomie plus importants et de Vécu subjectif plus faibles que ceux des hommes, sans doute à cause de la prépondérance du Caractère consciencieux, plus élevé chez les femmes, dans la détermination de ces facteurs. leur Les dimensions relatives à la morbidité psychique (Atteintes somatiques, Anxiété-Insomnie, Dysfonctionnement social et Dépression sévère) ont toutes des relations fortes avec le Vécu subjectif de décrochage et le manque d'Autonomie, particulièrement pour le Dysfonctionnement social et la Dépression sévère. Elles possèdent également des liens importants (notamment les Atteintes somatiques et l'Anxiété-Insomnie) avec le Névrosisme. Ces résultats étaient attendus et précisent le rôle de la morbidité psychique comme facteur de risque de décrochage, du moins de difficultés dans la poursuite d'études : altération de l'affirmation et l'estime de soi [51], manifestation de troubles émotionnels et comportementaux [27, 52], perturbation des interactions sociales et repli sur soi [46, 53]. L'Autonomie apparat comme une variable médiatrice entre le Vécu subjectif de décrochage et les traits de personnalité ou les dimensions de morbidité psychique d'autre part. Elle est renforcée par le Caractère consciencieux et diminuée par le Névrosisme et la morbidité psychique. La prise en compte de variables d'attitudes et de comportements avant la sortie d'études est répandue dans la littérature pour caractériser des facteurs de risque de décrochage [32, 54, 55]. La première limite à ce travail reste toutefois l'absence de variable directe de décrochage (non- réinscription au cursus et non obtention du diplôme) qui pourrait permettre d'établir avec précision les populations d'étudiants à risque de décrochage. Une seconde limite réside dans l'échantillon de population utilisé. Sa taille relativement faible et l'inégale répartition des femmes et des hommes en premier et second cycle rendent fragiles les comparaisons de genre. Les différences des traits de personnalité en fonction du genre pourraient être potentiellement majorées par le niveau d'étude (les étudiants qui poursuivent leur cursus académique ont les traits les plus favorables). Toutefois, les résultats de la population globale restent similaires à ceux d'une distinction en fonction du genre, ce qui indique que l'approche par clusters ou profils de personnalité permet d'appréhender des constantes indépendantes du genre. Enfin, seuls des étudiants volontaires ont participé à cette étude, ce qui peut constituer un biais potentiel de sélection des participants. Conclusion. Les Undercontrollers qui présentent le Névrosisme le plus important sont les étudiants les plus à risque de décrochage et il pourrait être utile de les repérer, voire d'envisager un accompagnement visant à stabiliser leur sphère émotionnelle, leur anxiété en assurant un cadre soutenant et si besoin, à traiter les facteurs dépressifs s'ils existent. Plus globalement, des dispositifs visant à développer le niveau d'autonomie des étudiants pourraient être mis en place sur les campus en proposant un soutien aux activités favorisant l'intégration aux études et limitant l'isolement social (service de santé, service juridique, associations culturelles et sportives, etc. ). Il serait également intéressant de 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 favoriser les apprentissages collaboratifs et coopératifs qui étayent l'estime de soi, la motivation intrinsèque, les habiletés sociales et contribuent également à renforcer les liens entre étudiants [56]. Aucun conflit d'intérêts Références Baars GJA, Arnold IJM. Early identification and characterization of students who drop out in 1. the first year at university. J Coll Stud Ret 2014 ; 16(1) : 95-109. Bernardo A, Esteban M, Fernández E, et al. Comparison of personal, social and academic 2. variables related to university drop-out and persistence. Front Psychol 2016 ; 7 : 1610. Arias Ortiz E, Dehon C. Roads to success in the Belgian French community's higher education 3. system : predictors of dropout and degree completion at the Université Libre de Bruxelles. Res High Educ 2013 ; 54(6) : 693-723. Chen R. Institutional characteristics and college student dropout risks : A multilevel event 4. history analysis. Res High Educ 2012 ; 53(5) : 487-505. Lau S, Roeser RW. Cognitive abilities and motivational processes in science achievement and 5. engagement : A person-centered analysis. Learn Individ Differ 2008 ; 18(4) : 497-504. Lessard A, Butler-Kisber L, Fortin L, et al. Analyzing the discourse of dropouts and resilient 6. students. J Educ Res 2014 ; 107(2) : 103-10. 7. Caprara GV, Vecchione M, Alessandri G, et al. The contribution of personality traits and self- efficacy beliefs to academic achievement : A longitudinal study. Br J Educ Psychol 2011 ; 81(1) : 78-96. Komarraju M, Karau SJ, Schmeck RR, et al. The Big Five personality traits, learning styles, and 8. academic achievement. Person Individ Diff 2011 ; 51(4) : 472-7. Nandrino J, Reveillere C, Sailly F, et al. Sensibilité aux tracas quotidiens et personnalité des 9. étudiants : Importance du facteur névrosisme. Eur Rev Appl Psychol 2003 ; 53(3/4) : 239-44. Strenna L, Chahraoui K, Réveillère C. Tracas quotidiens des étudiants de première année de 10. grandes écoles : Liens avec la santé mentale perçue et la qualité de vie. Ann Med Psychol 2014 ; 172(5) : 369-75. Boujut É, Koleck M, Bruchon-Schweitzer M, et al. La santé mentale chez les étudiants : Suivi 11. d'une cohorte en première année d'université. Ann Med Psychol 2009 ; 167(9) : 662-8. Boujut É, Bruchon-Schweitzer M. Rôle de certains facteurs psychosociaux dans la réussite 12. universitaire d'étudiants de première année. Orient Scol Prof 2007 ; 36(2) : 157-77. John OP, Naumann LP, Soto CJ. Paradigm shift to the integrative big-five trait taxonomy : 13. History, measurement, and conceptual issues. In : John OP, Robins RW, Pervin LA, editors. Handbook of personality : Theory and research. 3 ed. New York, NY : Guilford Press ; 2008. p. 114-58. Furnham A. Learning style, personality traits and intelligence as predictors of college 14. academic performance. Individ Differ Res 2012 ; 10(3) : 117-28. 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Vedel A. Big Five personality group differences across academic majors : A systematic review. 15. Person Individ Diff 2016 ; 92 : 1-10. Plaisant O, Courtois R, Toussaint P-J, et al. Medical students' big five personality scores and 16. the effects on the selection process. Eur J Anat 2011 ; 15(2) : 121-8. Janosz M. L'abandon scolaire chez les adolescents : Perspective nord-américaine. Ville Ecole 17. Intégration Enjeux. 2000 ; 122 : 105-27. Kappe R, van der Flier H. Using multiple and specific criteria to assess the predictive validity 18. of the Big Five personality factors on academic performance. J Res Pers 2010 ; 44(1) : 142-5. Stajkovic AD, Bandura A, Locke EA, et al. Test of three conceptual models of influence of the 19. Big Five personality traits and self-efficacy on academic performance : A meta-analytic path-analysis. Person Individ Diff 2018 ; 120 : 238-45. Zee M, Koomen HM, Van der Veen I. Student-teacher relationship quality and academic 20. adjustment in upper elementary school : The role of student personality. J Sch Psychol 2013 ; 51(4) : 517-33. Respondek L, Seufert T, Stupnisky R, et al. Perceived academic control and academic 21. emotions predict undergraduate university student success : Examining effects on dropout intention and achievement. Front Psychol 2017 ; 8 : 243. 22. Block J. Lives through time. Berkeley, CA : Bancroft ; 1971. Block J, Block JH. The role of ego-control and ego-resiliency in the organization of behavior. 23. In : Collins WA, editor. The Minnesota symposia on child psychology. 13. Hilsdale, NJ : Lawrence Erlbaum Associates, Inc. ; 1980. p. 39101. Asendorpf JB, van Aken MAG. Resilient, overcontrolled, and undercontroleed personality 24. prototypes in childhood : Replicability, predictive power, and the trait-type issue. J Pers Soc Psychol 1999 ; 77(4) : 815-32. Asendorpf JB, Borkenau P, Ostendorf F, et al. Carving personality description at its joints : 25. Confirmation of three replicable personality prototypes for both children and adults. Eur J Pers 2001 ; 15(3) : 169-98. Boehm B, Asendorpf JB, Avia MD. Replicable types and subtypes of personality : Spanish NEO- 26. PI samples. Eur J Pers 2002 ; 16(S1) : S25-S41. Robins RW, John OP, Caspi A, et al. Resilient, overcontrolled, and undercontrolled boys : 27. Three replicable personality types. J Pers Soc Psychol 1996 ; 70(1) : 157-71. 28. Bohane L, Maguire N, Richardson T. Resilients, overcontrollers and undercontrollers : A systematic review of the utility of a personality typology method in understanding adult mental health problems. Clin Psychol Rev 2017 ; 57(Supplement C) : 75-92. Hart D, Hofmann V, Edelstein W, et al. The relation of childhood personality types to 29. adolescent behavior and development : A longitudinal study of Icelandic children. Dev Psychol 1997 ; 33(2) : 195-205. Akse J, Hale B, Engels R, et al. Co-occurrence of depression and delinquency in personality 30. types. Eur J Pers 2007 ; 21(2) : 235-56. 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Yu R, Branje S, Keijsers L, et al. Associations between young adult romantic relationship 31. quality and problem behaviors : An examination of personalityenvironment interactions. J Res Pers 2015 ; 57(Supplement C) : 1-10. Xuereb S. Why students consider terminating their studies and what convinces them to stay. 32. Activ Learn High Educ 2014 ; 15(2) : 145-56. Deslandes R, Potvin P, Leclerc D. Les liens entre l'autonomie de l'adolescent, la collaboration 33. parentale et la réussite scolaire. Can J Behav Sci 2000 ; 32(4) : 208. Auzoult L, Abdellaoui S, Lheureux F. Représentation de l'autonomie dans le champ de 34. l'orientation scolaire et professionnelle. Orient Scol Prof 2012 ; 41/4. Cortes K, Mostert K, Els C. Examining significant predictors of students' intention to drop out. 35. J Psychol Afr 2014 ; 24(2) : 179-85. Auzoult L. Validation d'une échelle de mesure de la situnomie-autonomie. Orientat sc prof 36. 2010 ; 39(2) : 197-217. Vinciguerra A, Soulas E, Cornu-Bernot L, et al. Validation de l'échelle d'autonomie-situnomie 37. pour les étudiant. e. s de licence et vécu subjectif de décrochage universitaire. Orient Scol Prof 2017 ; 46(2) : 283-95. Plaisant O, Courtois R, Réveillère C, et al. Validation par analyse factorielle du Big Five 38. Inventory français (BFI-Fr). Analyse convergente avec le NEO-PI-R. Ann Med Psychol 2010 ; 168(2) : 97- 106. John OP, Donahue EM, Kentle RL. The Big Five Inventory-Versions 4a and 54. Berkeley, CA : 39. University of California, Institute of Personality and Social Research ; 1991. Goldberg DP, Williams P. A user's guide to the General Health Questionnaire. Windsor, 40. United Kingdom : Nfer-Nelson ; 1988. Pariente PD, Challita H, Mesbah M, et al. The GHQ-28 questionnaire in French : A validation 41. survey in a panel of 158 general psychiatric patients. Eur Psychiatry 1992 ; 7(1) : 15-20. Byrne BM. Structural equation modeling with Amos : Basic concepts, applications, and 42. programming. 2 ed. New York, NY : Routledge ; 2010. Roussel P, Durrieu F, Campoy E, et al. Méthodes d'équations structurelles : Recherche et 43. applications en gestion. Paris, France : Economica ; 2002. Rubinstein G. The Big Five among male and female students of different faculties. Person 44. Individ Diff 2005 ; 38(7) : 1495-503. Vedel A, Thomsen DK, Larsen L. Personality, academic majors and performance : Revealing 45. complex patterns. Person Individ Diff 2015 ; 85 : 69-76. 46. Willcoxson L. Factors affecting intention to leave in the first, second and third year of university studies : A semesterbysemester investigation. High Educ Res Dev 2010 ; 29(6) : 623-39. Lillis MP. Faculty emotional intelligence and student-faculty interactions : Implications for 47. student retention. J Coll Stud Ret 2011 ; 13(2) : 155-78. 48. Benet-Martnez V, John OP. Los Cinco Grandes across cultures and ethnic groups : Multitrait- multimethod analyses of the Big Five in Spanish and English. J Pers Soc Psychol 1998 ; 75(3) : 729-50. 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Ramsdal G, Gjrum RG, Wynn R. Dropout and early unemployment. Int J Educ Res 49. 2013 ; 62(Supplement C) : 75-86. Chamorro-Premuzic T, Furnham A. Personality predicts academic performance : Evidence 50. from two longitudinal university samples. J Res Pers 2003 ; 37(4) : 319-38. Fortin L, Picard Y. Les élèves à risque de décrochage scolaire : Facteurs discriminants entre 51. décrocheurs et persévérants. Rev Sci Educ 1999 ; 25(2) : 359-74. Auerbach RP, Alonso J, Axinn WG, et al. Mental disorders among college students in the 52. World Health Organization World Mental Health Surveys. Psychol Med 2016 ; 46(14) : 2955-70. DeAngelo L. Programs and practices that retain students from the first to second year : 53. Results from a national study. New Dir Inst Res 2014 ; 2013(160) : 53-75. Iannaccone A, Cattaruzza E. Le vécu subjectif dans la recherche en psychologie. Rech Form 54. 2015 ; 80(3) : 77-90. Frostad P, Pijl SJ, Mjaavatn PE. Losing all interest in school : Social participation as a predictor 55. of the intention to leave upper secondary school early. Scand J Educ Res 2015 ; 59(1) : 110-22. Tombak B, Altun S. The effect of cooperative learning : University example. Eurasian Journal 56. of Educational Research 2016 ; 64 : 173-96. 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Figure1 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Figure 1. Relations entre les des cinq grands traits de personnalité, l'autonomie et le vécu subjectif de décrochage. * : p < 0, 05 ; * : p < 0, 01 ; * : p < 0, 001 2 14, 34, ddl 11 2/ddl 1, 34 p < 0, 22 CFI 0, 986 NFI 0, 946 RMSEA 0, 039 Figure2 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Figure 2. Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers. * * * * * 5. 00 4. 50 4. 00 3. 50 3. 00 2. 50 2. 00 1. 50 1. 00 Extraversion Agréabilité Caractère Névrosisme Ouverture Consciencieux Resilients Overcontrollers Undercontrollers * : p * : p ; * : p Figure3 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Figure 3. Morbidité psychique, autonomie et vécu subjectif de décrochage en fonction des Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers. 12. 00 10. 00 8. 00 6. 00 4. 00 2. 00 0. 00 Resilients Overcontrollers Undercontrollers Atteintes somatiques Anxiété-Insomnie Dysfonctionnement social Dépression sévère Autonomie Vécu subjectif de décrochage Les trois scores à l'échelle d'autonomie ont été divisés par 20 pour rendre leur représentation plus facile dans la figure Figure4 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Figure 4. Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers en fonction du genre 4. 50 4. 00 3. 50 3. 00 2. 50 2. 00 1. 50 Extraversion Agréabilité Caractère Névrosisme Ouverture Consciencieux Etudiantes Resilients Etudiantes Overcontrollers Etudiantes Undercontrollers Etudiants Resilients Etudiants Overcontrollers Etudiants Undercontrollers Figure5 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Figure 5. Morbidité psychique, autonomie et vécu subjectif de décrochage en fonction des Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers en fonction du genre 12. 00 10. 00 8. 00 6. 00 4. 00 2. 00 0. 00 Resilients Overcontrollers Undercontrollers H : étudiants et F pour étudiantes ; Att. soma. : Atteintes somatiques ; Anx-insom. : Anxiété- Insomnie ; Dysf. soc. : Dysfonctionnement social ; Dépr. sév. : Dépression sévère ; Autonom. : Autonomie et V. sbj. décr. : Vécu subjectif de décrochage. Les trois scores à l'échelle d'autonomie ont été divisés par 20 pour rendre leur représentation plus facile dans la figure Tableau / Table1 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Tableau 1. Statistiques descriptives du Vécu subjectif de décrochage, de l'Autonomie, des traits des cinq grandes dimensions de personnalité et de la morbidité psychique. Vécu subjectif de décrochage Moyenne [IC 95%] Médiane Min. Max. Q1 Q3 ET Coefficient de Cronbach 2, 42 [2, 18-2, 67] 2, 00 1, 00 7, 00 1, 00 3, 00 1, 72 Autonomie 72, 89 [71, 30-74, 48] 74, 00 44, 00 100, 00 66, 0 0 80, 0 0 11, 2 8 0, 76 BFI Extraversion 3, 10 [2, 98-3, 22] 3, 13 1, 00 5, 00 2, 50 3, 69 0, 85 0, 85 Agréabilité Caractère Consciencieux 3, 86 [3, 78-3, 95] 4, 00 1, 90 4, 90 3, 45 4, 40 0, 63 0, 77 3, 44 [3, 32-3, 55] 3, 56 1, 33 5, 00 2, 94 4, 00 0, 79 0, 84 Névrosisme 3, 10 [2, 97-3, 24] 3, 13 1, 00 5, 00 2, 44 3, 75 0, 97 0, 86 Ouverture 3, 52 [3, 41-3, 62] 3, 50 1, 20 4, 90 3, 15 4, 05 0, 73 0, 81 GHQ-28 Atteintes somatiques 7, 25 [6, 62-7, 88] 6, 00 0, 00 21, 00 4, 00 Anxiété-Insomnie 8, 23 [7, 47-8, 99] 8, 00 0, 00 21, 00 4, 00 Dysfonctionnement social 8, 32 [7, 84-8, 80] 7, 00 2, 00 19, 00 6, 00 10, 0 0 11, 0 0 10, 0 0 4, 47 0, 82 5, 41 0, 87 3, 39 0, 78 Dépression sévère 3, 84 [3, 19-4, 48] 2, 00 0, 00 20, 00 1, 00 5, 00 4, 60 0, 91 BFI : Big Five Inventory ; GHQ : General Health Questionnaire ; IC : Intervalle de confiance ; Min. : Minimum ; Max : Maximum ; ET : Ecart-type ; Q1 : 1er Quartile ; Q3 : 3ème Quartile ; Tableau / Table2 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Tableau 2. Comparaison du Vécu subjectif de décrochage, de l'Autonomie, des traits des cinq grandes dimensions de personnalité et de la morbidité psychique en fonction du genre. Moyenne [ET] Moyenne [ET] Femmes Hommes Valeur t p Vécu subjectif de décrochage 2, 32 [1, 66] 2, 61 [1, 82] -1, 12 Autonomie 73, 97 [10, 80] 70, 99 [11, 92] 1, 79 BFI Extraversion 3, 18 [0, 83] 2, 96 [0, 88] 1, 72 ns ns ns Agréabilité Caractère Consciencieux Névrosisme Ouverture GHQ-28 3, 97 [0, 58] 3, 68 [0, 68] 3, 08 0, 002 3, 59 [0, 79] 3, 16 [0, 71] 3, 78 0, 001 3, 37 [0, 90] 2, 64 [0, 94] 5, 38 0, 001 3, 47 [0, 74] 3, 59 [0, 71] -1, 12 ns Atteintes somatiques 8, 01 [4, 51] 5, 92 [4, 12] 3, 22 0, 001 Anxiété-Insomnie 9, 23 [5, 23] 6, 46 [5, 29] 3, 54 0, 001 Dysfonctionnement social 8, 66 [3, 40] 7, 73 [3, 31] Dépression sévère 4, 04 [4, 58] 3, 48 [4, 64] 1, 85 0, 82 ns ns BFI : Big Five Inventory ; GHQ : General Health Questionnaire ; ET : Ecart-type ; ns : non significatif Tableau / Table3 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Table 3. Corrélations entre les cinq grands traits de personnalité, la morbidité, l'autonomie et le vécu subjectif. Extraversion Agréabilité Caractère Consciencieux Névrosisme Ouverture Atteintes somatiques Anxiété-Insomnie Dysfonctionnement social Dépression sévère Autonomie Vécu subjective de décrochage E 1 BFI C A N O Somatique Anxiété Dysfonct. Dépress. GHQ-28 Autonomi e Décroch. 0, 09 (ns) 0, 22* -0, 18* 0, 02 (ns) -0, 14 (ns) -0, 22* -0, 12 (ns) -0, 26* 0, 37* -0, 20* 1 0, 28* -0, 16* 0, 01 (ns) -0, 01 (ns) -0, 07 (ns) -0, 01 (ns) -0, 12 (ns) 0, 28* -0, 09 (ns) 1 -0, 11 (ns) 0, 09 (ns) -0, 09 (ns) -0, 15* -0, 27* -0, 22* 0, 66* -0, 39* 1 -0, 22* 0, 47* 0, 53* 0, 32* 0, 41* -0, 34* 0, 24* 1 0, 02 (ns) -0, 10 (ns) -0, 15* -0, 10 (ns) 0, 25* -0, 13 (ns) 1 0, 71* 0, 53* 0, 54* -0, 21* 0, 41* 1 0, 58* 0, 60* -0, 37* 0, 37* 1 0, 61* -0, 40* 0, 48* 1 -0, 53* 0, 45* 1 -0, 47* 1 E : Extraversion ; A : Agréabilité ; C : Caractère Consciencieux ; N : Névrosisme ; O : Ouverture ; Somatique : Atteintes somatiques ; Anxiété : Anxiété-Insomnie ; Dysfonct. : Dysfonctionnement social ; Dépress. : Dépression sévère ; Décroch. : Vécu subjective de décrochage ; ns : non significatif ; * : p < 0, 05 ; * : p < 0, 01 ; * : p < 0, 001 Tableau / Table4 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Table 4. Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers (moyenne, écart-type et comparaisons intergroupes) Resilients (Cluster 1) Overcontrollers Undercontrollers (Cluster 2) (Cluster 3) F p Bonferroni post-hoc test Extraversion 3, 03 (0, 73) 3, 82 (0, 65) 2, 47 (0, 58) 58, 69 * Agréabilité 3, 86 (0, 64) 4, 06 (0, 54) 3, 67 (0, 65) 4, 99 * Caractère Consciencieux 3, 34 (0, 71) 3, 93 (0, 61) 3, 04 (0, 78) 26, 16 * Névrosisme 2, 13 (0, 59) 3, 27 (0, 68) 3, 95 (0, 57) 111, 58 * Ouverture 3, 81 (0, 58) 3, 38 (0, 83) 3, 34 (0, 69) 8, 91 * Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 1 (ns) Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 (ns) Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 (ns) Cl. 2 > Cl. 1 * * : p * : p ; * : p ; ns : non significatif Tableau / Table5 Personnalité, morbidité psychique et vécu de décrochage à l'université Table 5. Morbidité psychique, autonomie et vécu subjectif de décrochage en fonction des Profils de personnalité Resilients, Overcontrollers et Undercontrollers (moyenne, écart-type et comparaisons intergroupes) Resilients (Cluster 1) Overcontrollers Undercontrollers (Cluster 2) (Cluster 3) F p Bonferroni post-hoc test Atteintes somatiques Anxiété- Insomnie Dysfonctionne ment social Dépression sévère 5, 38 (3, 62) 7, 56 (4, 58) 8, 86 (4, 53) 11, 24 * 5, 49 (4, 38) 8, 33 (4, 99) 10, 95 (5, 43) 20, 16 * 7, 31 (2, 68) 8, 20 (3, 15) 9, 48 (3, 92) 7, 22 * 1, 97 (3, 30) 3, 39 (4, 13) 6, 20 (5, 18) 16, 72 * Autonomie 75, 64 (10, 42) 77, 80 (8, 97) 65, 22 (10, 24) 29, 93 * Vécu subjectif de décrochage 2, 06 (1, 40) 2, 16 (1, 58) 3, 06 (1, 98) 7, 16 * Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 (ns) Cl. 2 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 (ns) Cl. 2 > Cl. 1 (ns) Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 (ns) Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 (ns) Cl. 3 > Cl. 1 * Cl. 3 > Cl. 2 * Cl. 2 > Cl. 1 (ns) * : p * : p ; * : p ; ns : non significatif | HAL | Scientific |
Diététique et cardiologie | WMT16 | Scientific |
- Prévenez immédiatement votre médecin si votre peau commence à rougir, à présenter des | EMEA_V3 | Medicinal |
BGI (zh), plus souvent nommé Beijing Genomics Institute avant 2008, est l'un des plus grands centres de séquençage de l'ADN au monde, le premier de cette taille ; il est notamment connu pour chercher les gènes de l'intelligence (s'ils existent) et avoir créé la plus grande plate-forme de séquençage du monde. Ces travaux sont favorisés par la faiblesse du cadre législatif et bioéthique dans le domaine de la génétique et du génie génétique en Chine.
Historique
Yang Huanming et d'autres ont créé BGI en novembre 1999 à Pékin en Chine, en le présentant comme un institut de recherche indépendant non-gouvernemental afin de participer au Projet génome humain en tant que représentant de la Chine,
Après l'achèvement de ce projet, le financement s'est tari. BGI a alors déménagé à Hangzhou en échange d'un financement offert par le gouvernement municipal de Hangzhou.
En 2002, BGI a séquencé le génome du riz, ce qui a fait la une et la couverture du journal Science.
En 2003 BGI décodait le génome du virus du SRAS et créait un kit pour la détection du virus.
Cette même année 2003, BGI Hangzhou passait un accord avec l'Université de Zhejiang pour créer un nouvel Institut de recherche, le James D. Watson Institute of Genome Sciences, Zhejiang University. L'Institut Watson étant destiné à devenir un centre majeur pour la recherche et l'éducation en Asie de l'Est sur le modèle du Cold Spring Harbor Laboratory des États-Unis.
En 2007, le siège de BGI est transféré à Shenzhen, se présentant comme première institution de recherche citoyenne à but non lucratif gérée en Chine ( the first citizen-managed, non-profit research institution in China ), mais l'année suivante (2008, BGI-Shenzhen est officiellement reconnu comme un organisme d'État.
En 2008, BGI publie le premier génome humain d'un individu asiatique, .
En 2010, BGI Shenzhen est certifié comme répondant aux exigences de la norme ISO9001 : pour la conception et la fourniture de services de séquençage à haut débit 2008 et cette même année, BGI achète 128 machines de séquençage et se présente comme le plus grand centre de séquençage génomique au monde. BGI aurait reçu en 2010 1, 5 milliard de dollars en "fonds de collaboration" pour les 10 prochaines années de la part de la Banque chinoise de développement, En 2010, BGI Americas s'installe à Cambridge, Massachusetts et BGI Europe ouvre ses portes à Copenhague.
En 2011 l'entreprise dit employer environ 4000 scientifiques et techniciens.
En 2013, BGI se présente comme étant en partie privé et en partie public, affirme entretenir des relations avec 17 des 20 plus grandes sociétés pharmaceutiques mondiales, et se présente comme offrant des services dans les domaines scientifiques, commerciaux, de l'agriculture et de la santé et informatique. Les fonds de l'entreprise proviendraient à la fois d'investisseurs privés et du gouvernement chinois. Le laboratoire est aussi devenu le "Centre de Bio-informatique" de l'Académie chinoise des sciences.
Réalisations et principales productions
Séquençage nouvelle génération de génomes de mammifères (dont humain)
Séquençage du premier génome humain ancien
Séquençage du premier génome diploïde d'un humain asiatique, dans le cadre du "Yan Huang project"
Lancement d'une cartographie du pan-génome humain (estimation : 19 à 40 millions de bases qui ne sont pas dans le reference genome, )
Réalisation de 10 % du travail de l'International HapMap Project (la participation de BGI's au Projet génome humain a été de 1 % mais il était le seul institut à participer parmi les pays dits émergents
Étude relative à la possibilité de séquencer le microbiome du système digestif humain (qui est estimé être environ 150 fois plus grande que le génome humain, )
Travail clé dans le Projet 1000 Genomes
Premier séquençage par une institution chinoise du virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), publié quelques heures seulement après le premier séquençage du virus fait par les Canadiens
Rôle-clé dans l'analyse de l'épidémie due à un variant européen mortel de la bactérie E. coli (E. coli O104 : H4)
Séquençage de 40 vers à soie (souches domestiquées et sauvages) et identifie 354 gènes susceptibles d'être des gènes d'intérêt pour la domestication
Séquençage en moins de 8 mois du premier génome de panda géant (Ailuropoda melanoleura), d'une taille égale à celle du génome humain. Ce séquençage a révélé que le panda géant possède un gène muté (T1R1 connu pour être impliqué dans la détection des saveurs salées) et que le panda ne dispose pas des gènes qui seraient nécessaire à la digestion du bambou, digestion qui est sans doute réalisée par son microbiote qui pourrait donc jouer un rôle clé dans la métabolisation de la lignine et cellulose du bambou, sa principale source de nourriture, grâce à un microbiome possédant ces gènes
Contribution au projet sino-britannique de séquençage du génome du poulet
Séquençage (en 2010) du génome de nombreuses plantes dont (riz, concombre, soja, Sorgho et d'animaux dont ver à soie, abeille, daphnie, lézard, panda géant et 40 autres espèces animales et végétales ainsi que plus de 1000 bactéries, )
En 2010 la revue Nature classe BGI Shenzhen en 4e place parmi les dix premiers établissements scientifiques de Chine publiant dans le journal Nature, et avec des résultats similaires pour d'autres grandes revues (les autres organismes étant des universités et l'Académie chinoise des sciences)
En 2014, BGI aurait produit plus de 500 porcs clonés pour tester de nouveaux médicaments (diabète de type II), ces porcs sont plus petits que la normale et les organes qui expriment un transgène connu pour rendre les cellules fluorescentes sous une lumière ultraviolette deviennent fluorescent sous cette lumière
Projets en cours
Human genetics
Yan Huang Project
Ce projet tire son nom de ceux de deux empereurs qui auraient fondé le groupe ethnique dominant aujourd'hui la Chine. BGI prévoit dans ce cadre de séquencer le génome intégral d'au moins 100 individus chinois pour produire une première carte à haute résolution des polymorphismes génétiques des chinois. The first genome sequenced is of an anonymous Chinese billionaire who donated $10 million RMB to the project. Le premier séquençage, dit "Yanhuang 1", est publié sur
Le projet 1000 génomes
Ce projet international vise à séquencer les gènes de 1000 personnes, pour un coût de 30 à 50 millions $, pour mieux comprendre les facteurs génétiques impliqués dans certaines maladies humaines.
Diabetes-associated Genes and Variations Study (LUCAMP) Cancer Genome Project
Ce projet est mené par BGI en collaboration avec 9 universités et instituts de recherche du Danemark.
BGI veut ici explorer les associations entre génome et variations génétiques impliquées dans des maladies complexes telles que le diabète et le cancer, via des études à grande échelle utilisant principalement deux méthodes : le reséquençage de gènes candidats, et le reséquençage de l'exome.
Cognitive Research Lab
Ce laboratoire du BGI travaille avec Stephen Hsu sur le projet de découvrir les bases génétiques de l'intelligence humaine, sur la base du séquençage du génome de 1000 enfants ou jeunes ayant un QI de 130 ou plus, pour déterminer les gènes supposés déterminants pour l'intelligence ou certaines formes d'intelligence.
Animaux et plantes
1000 Plant and Animal Reference Project
BGI est leader dans ce projet international qui vise à séquencer le génome de 1000 plantes et animaux d'intérêts économiques et scientifiques en deux ans.
L'entreprise a promis un montant initial de 100 millions de dollars pour démarrer le programme
En 2010, BGI avait déjà séquencé les genomes de 20 espèces animales et 9 espèces végétales, parfois pour plusieurs individus (dont 40 vers à soie).
Projet de séquençage de trois animaux extrêmophiles
Les génomes de trois animaux extrêmophiles doivent être séquencés
Projet international Génome des grands félins
BGI en association avec des parcs zoologiques, des acteurs universitaires et de la protection de la faune, veut séquencer les génomes du Tigre de l'Amour, Tigre de Chine du sud, Tigre du Bengale, Lion asiatique, Lion d'Afrique, Léopard, léopard des neiges et d'autres félins. Le "Beijing Genomics Institute" a aussi séquencé les génomes et épigénomes d'un Ligre et Tigron, travail qui a montré que les deux félins hybrides ont des phénotypes différents en dépit d'être génétiquement identiques ce qui confirme l'importance de l'épigénome qui pourrait expliquer ces différences.
Les auteurs du projet espère pouvoir significativement contribuer aux progrès de la recherche dans le domaine de la Biologie de la conservation et ce projet a été annoncé pour l'année chinoise du tigre
Symbiont Genome Project
Ce projet, officiellement lancé le 19 mars 2010 par BGI en collaboration avec Sidney K. Pierce de l'University de Floride du Sud et Charles Delwiche de l'Université du Maryland au College Park vis à séquencer le génome d' Elysia chlorotica, animal photosynthétique et de sa nourriture algale Vaucheria litorea, deux espèces entre lesquelles des transferts génétiques horizontaux ont été observés, qui interviennent dans l'association symbiotique
Microorganismes
Ten Thousand Microbial Genomes Project
Bioinformatique
Le séquençage "de novo" implique d'aligner des milliards de séquences d'ADN pour reconstruire le génome entier.
Un bioinformaticien de BGI a développé le premier algorithme basé sur la théorie des graphes nommé SOAPdenovo capable d'assembler un génome en 2 jours. En 2010, l'entreprise disposait d'un supercalculateur capable de traiter 10 téraoctets de données de séquençage toutes les 24 heures à partir des analyseurs. Le budget annuel de ce centre de bioinformatique était de 9 millions de dollars US en 2010
SOAPdenovo fait partie du package "Short Oligonucleotide Analysis Package" (SOAP), une suite d'outils développée par BGI pour l'assemblage de novo de génomes de la taille du génome humain, qui a été utilisé pour assembler plusieurs génomes humains, (identifying an eight kilobase insertion not detected by mapping to the human reference genome) et animaux, comme celui du panda géant.
Critiques
L'entreprise est parfois critiquée pour une politique agressive (envoi en masse de spams (mails non-sollicités) à plus de scientifiques que toute autre entreprise de sa taille, ignorant leurs demandes de renoncer) et une absence de prise en compte des principes ou chartes éthiques mis en œuvre dans d'autres pays.
Controverses
Une enquête a révélé que le groupe BGI avait utilisé la principale société d'espionnage des Émirats arabes unis, la Groupe 42, et le George H. W. Bush Foundation pour promouvoir ses efforts. Les responsables du renseignement américain avaient soulevé des problèmes de sécurité, déclarant que BGI avait l'habitude d'utiliser à mauvais escient les données personnelles des patients. Malgré les avertissements sur les risques de sécurité de la part des responsables du renseignement, au moins 2 agences fédérales ont continué à persuader les États américains d'utiliser les kits de test de covid chinois. Des rapports ont également révélé que ces agences fédérales avaient reçu l'équipement de test BGI d'Abou Dabi. En outre, le Nevada a reçu les produits BGI du groupe 42, la société d'intelligence artificielle des Émirats arabes unis, liée au membre de la famille royale Tahnoun bin Zayed, qui a également été accusé d'espionnage de ses propres citoyens à l'aide d'une application de messagerie ToTok.
Notes et références
(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l'article de Wikipédia en anglais intitulé Beijing Genomics Institute (voir la liste des auteurs).
Voir aussi
Articles connexes
Liens externes
Beijing Institute of Genomics, CAS
BGI Americas
BGI Europe
Bibliographie
Siva N (2008) 1000 Genomes project. Nature biotechnology, 26(3), 256-256.
Kaiser J (2007) A plan to capture human diversity in 1000 genomes. DNA sequencing - Science, 21, 1842. 2008-01-25
Xia Q, Zhou Z, Lu C, Cheng D, Dai F, Li B. & Liu D (2004) A draft sequence for the genome of the domesticated silkworm (Bombyx mori). Science, 306(5703), 1937-1940.
Normile D (2002) Beijing Genomics Institute : From Standing Start to Sequencing Superpower. Science, vol 319 - 296(5565), 36-39 DOI : 10. 1126/science. 296. 5565. 36 (résumé).
Liu J & al. (2005) Highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in migratory birds. Science, 309 (5738), 1206-1206.
Portail de la biologie cellulaire et moléculaire Portail de la médecine | WIKIPEDIA | Wiki |
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon. | EMEA_V3 | Medicinal |
Epanchement péricardique et " ; tumeur" ; du médiastin. A propos d'une association particulière | WMT16 | Scientific |
14 x 1 comprimés orodispersibles 28 x 1 comprimés orodispersibles 49 x 1 comprimés orodispersibles | EMEA_V3 | Medicinal |
sous-cutané Affections du rein et des voies urinaires Troubles | EMEA_V3 | Medicinal |
Anamnese in der Zahnmedizin. Rolle und Durchfhrung der allgemeinmedizinischen und zahnrztlichen Anamnese | WMT16 | Scientific |
Energétique du corps humain | WMT16 | Scientific |
Anomalies observées au moyen de l'électrophorèse libre chez les sujets athéroscléreux | WMT16 | Scientific |
Les échecs des interventions sur les amygdales et les végétations adénoïdes | WMT16 | Scientific |
Chromatographie sur colonne d'albumine méthylée des complexes à double et triple hélice formés par les acides polyriboadénylique et polyribouridylique | WMT16 | Scientific |
Sialométaplasie nécrosante. Une observation | WMT16 | Scientific |
Entrevue : Marie-Françoise Collière | WMT16 | Scientific |
Etude comparative des propriétés ténicides de l'albendazole, du mébendazole, du niclosamide et du praziquantel chez la souris expérimentalement infestée | WMT16 | Scientific |
L'effet bradycardisant du propranolol | WMT16 | Scientific |
Formation de peroxydes lipidiques sanguins sous l'influence du 198 Au chez le lapin | WMT16 | Scientific |
INT'ER ET DIAGNOSTIQUE DE L'EPREUVE COUPL'EE BROMESULFONEPHTAL'EINE-VERT D'INDOCYANINE EN PATHOLOGIE H'EPATO-BILIAIRE | WMT16 | Scientific |
Traitement de l'ascite chez les malades atteints de cirrhose sans hyponatrémie ni insuffisance rénale. Résultats d'une étude randomisée comparant les diurétiques et les ponctions compensées par l'albumine | WMT16 | Scientific |
Une cause inhabituelle de colique néphrétique. Un cas de bec ostéophytique de L3, opéré avec succès | WMT16 | Scientific |
Maladie de Darier familiale (mère et fils) | WMT16 | Scientific |
Evolution ultrastructurale des cellules adipeuses du mésentère du porcelet | WMT16 | Scientific |
Si votre taux de globules rouges est stable avec une injection par semaine, le rythme d'administration peut être espacé à une injection toutes les deux semaines. | EMEA_V3 | Medicinal |
Idéologie ou responsabilité ? Bonjour les paradoxes | WMT16 | Scientific |
Le diabète insulinoprive de l'enfant et de l'adolescent. Endocrinopathie difficile à traiter | WMT16 | Scientific |
Observations ultérieures sur la sensibilisation expérimentale par la résine phénolique et hépoxydique | WMT16 | Scientific |
CONTAMINANTS MYCOBACT'ERIENS DANS LES CULTURES POUR BACILLE DE KOCH | WMT16 | Scientific |
Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dilué dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. | EMEA_V3 | Medicinal |
Exclut actuellement les principes actifs, les médicaments à l' étude, les gaz médicinaux A l' exclusion de la délivrance de lots officiels | EMEA_V3 | Medicinal |
Biopsie préalable et chimiothérapie préopératoire : des horizons prometteurs | WMT16 | Scientific |
Absorption du gaz carbonique | WMT16 | Scientific |
Actualités de congrès : prise en charge du cancer colorectal et des métastases hépatiques de ces cancers | WMT16 | Scientific |
Les acquis structurent le système nerveux central | WMT16 | Scientific |
Réflexions d'un architecte sur l'utilisation de l'espace | WMT16 | Scientific |
74 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS | EMEA_V3 | Medicinal |
Patients âgés (65 ans et plus) Aclasta peut être administré aux patients âgés. | EMEA_V3 | Medicinal |
Syndrome de Sézary avec gammap]athie monoclonale | WMT16 | Scientific |
Le corps spongieux (corpus spongiosum penis, autrefois dénommé corpus cavernosum urethrae), est l'organe érectile de la verge et du clitoris. Chez l'homme, il va du plancher périnéal o il est renflé en un bulbe, jusqu'au gland, et traversé d'arrière en avant par l'urètre antérieur. Chez la femme, ils sont sous la forme des bulbes spongieux, situés de part et d'autre de la vulve.
Articles connexes
Corps caverneux
Érection
Portail de l'anatomie Portail de la médecine | WIKIPEDIA | Wiki |
Allaitement 3 Le degré d'excrétion dans le lait maternel n'est pas connu. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les kystes du maxillaie supérieur d'origne non dentaire | WMT16 | Scientific |
Sur la formation d'enzymes respiratoires chez un mutant d'Escherichia coli streptomycino-résistant et auxotrophe pour l'hémine | WMT16 | Scientific |
Vascularisation des pseudarthroses ; étude clinique et expérimentale | WMT16 | Scientific |
Hypertension artérielle au décours et à distance d'un accident vasculaire cérébral | WMT16 | Scientific |
La peau, expression des maux | WMT16 | Scientific |
Causes sociales, économiques et éducationnelles du diagnostic et du traitement tardif des cancers au Cameroun | WMT16 | Scientific |
Le rôle des prescriptions médicamenteuses dans la société française du XVIIIe siècle | WMT16 | Scientific |
Mécanisme de l'action hypertensive du venin de Latrodectus mactans | WMT16 | Scientific |
Irritabilité et perte d' appétit sont les effets indésirables les plus couramment observés (chez plus d' un patient sur 10). | EMEA_V3 | Medicinal |
Cholangite biliaire Secteurs : Ville et Hôpital COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 27 MAI 2020 acide obéticholique OCALIVA 5 mg, 10 mg, comprimé Réévaluation L'essentiel Avis favorable au remboursement dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (anciennement appelée cirrhose biliaire primitive ) en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes ayant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. Quel progrès ? Pas de progrès dans la prise en charge de la maladie. Quelle place dans la stratégie thérapeutique ? Le traitement de 1ère intention de la cholangite biliaire primitive repose sur la prescription d'acide ursodésoxycholique (AUDC) quel que soit le stade de la maladie. L'efficacité de l'AUDC est d'autant meilleure que le traitement est débuté à un stade précoce de la maladie. Le bézafibrate est utilisé hors AMM chez les patients non répondeurs ou intolérants à l'AUDC. Au stade très avancé de la maladie, devenu très rare sous AUDC, une transplantation hépatique est souvent nécessaire. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/24 Avis définitif Place du médicament OCALIVA (acide obéticholique) est un traitement de deuxième intention, qui peut être prescrit soit en association avec l'AUDC en cas de réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie uniquement en cas d'intolérance à l'AUDC. Recommandation particulière La dose initiale et l'adaptation de la dose chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive dépendent de la fonction hépatique du patient. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/24 Avis définitif Motif de l'examen Réévaluation de l'ASMR à la demande du laboratoire. OCALIVA est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée cirrhose biliaire primitive ) en association avec l'acide Indication ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse concernée insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. SMR Important Compte tenu, - des résultats de la phase d'extension ouverte à 3 ans de l'étude clinique de phase III (POISE) suggérant une efficacité maintenue sur des critères de jugement biologiques, - des caractéristiques des patients inclus dans cette étude qui étaient majoritairement à un stade précoce de la maladie, et de l'absence de donnée robuste sur l'efficacité de l'acide obéticholique pour des stades plus avancés et plus sévères de la maladie, - en attente de donnée robuste sur la régression de la fibrose hépatique (critère de substitution), mais surtout de données cliniques (survie sans transplantation, décompensation de la maladie) notamment aux stades avancés de la maladie, ASMR - de la faiblesse des données disponibles sur l'utilisation d'OCALIVA (acide obéticholique) en monothérapie, situation néanmoins rare, - du profil de tolérance faisant ressortir : o le prurit (qui est un symptôme de la maladie) comme un événement indésirable fréquent, motivant des arrêts de traitement, o des lésions hépatiques identifiées comme risque important potentiel dans le plan de gestion des risques, la commission de la Transparence considère qu'OCALIVA (acide obéticholique) n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique du traitement de la cholangite biliaire primitive chez les adultes ayant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. OCALIVA (acide obéticholique) n'est pas susceptible d'avoir un impact ISP supplémentaire sur la santé publique. OCALIVA (acide obéticholique) est un traitement de deuxième intention, qui Place dans la peut être prescrit soit en association avec l'AUDC en cas de réponse stratégie insuffisante à l'AUDC soit en monothérapie uniquement en cas d'intolérance thérapeutique à l'AUDC. Population cible La population cible est estimée à un maximum de 7 000 patients. Demandes de données Recommandations La Commission souhaite avoir connaissance des résultats des études en cours demandées par l'EMA dans le cadre de l'AMM conditionnelle. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/24 Avis définitif 01 CONTEXTE Il s'agit d'une réévaluation de l'amélioration du service médical rendu (ASMR) à la demande du laboratoire d'OCALIVA (acide obéticholique) sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans l'indication du traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée cirrhose biliaire primitive) en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. L'acide obéticholique, principe actif d'OCALIVA, est un acide biliaire primaire, agoniste du récepteur farnesoid X . OCALIVA (acide obéticholique) a obtenu une AMM conditionnelle le 12 décembre 20161 avec l'engagement dans le cadre de l'AMM de réaliser 2 études comparatives versus placebo confirmant l'efficacité et la tolérance d'OCALIVA, qui sont en cours (Etude 747-401 rapport final prévu fin 2020 et étude 747-302 COBALT : rapport final prévu fin 2023). Il s'agit d'un médicament orphelin (désignation 27 octobre 2010). En date du 7 juin 2017, la commission de la Transparence a considéré que le SMR était important et que, dans l'attente des résultats des études en cours, OCALIVA (acide obéticholique) n'apportait pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) chez les patients avec cholangite biliaire primitive en échec ou intolérants à l'AUDC. Elle avait pris en compte les données d'efficacité versus placebo sur un critère biochimique combiné intermédiaire et regretté l'absence de donnée d'amélioration clinique et de morbi-mortalité. Cette spécialité a fait l'objet d'une ATU de cohorte entre le 08/11/2016 et le 12/12/20162. OCALIVA (acide obéticholique) n'est à ce jour pas inscrit sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités. 02 INDICATION THERAPEUTIQUE Traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée cirrhose biliaire primitive ) en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. 03 POSOLOGIE3 Avant l'instauration du traitement par acide obéticholique, il est nécessaire de connatre l'état de la fonction hépatique du patient. La dose initiale et l'adaptation de la dose chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) sont indiquées dans le tableau 1. 1 La dernière évaluation par l'EMA date du 17 janvier 2019. 2 Antérieurement à l'ATU de cohorte, 4 ATU nominatives ont été délivrées. 3 Le libellé de la posologie a été modifié depuis le précédent examen par la Commission et prévoit désormais des posologies adaptées selon le stade/la classification des patients avec CBP. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/24 Avis définitif Tableau 1 : Posologie par population de patients CBP Stade/Classification Non cirrhotique ou classe A de Child- Classes B ou C de Child-Pugh ou Pugh cirrhotique décompensé Dose initiale 5 mg une fois par jour 5 mg une fois par semaine Adaptation de la dose En cas de réduction insuffisante des En cas de réduction insuffisante des PAL phosphatases alcalines (PAL) et/ou de la et/ou de la bilirubine totale après 3 mois de bilirubine totale après 6 mois de traitement et si le patient tolère l'acide traitement et si le patient tolère l'acide obéticholique, augmenter la dose jusqu'à obéticholique, augmenter la dose jusqu'à 5 mg deux fois par semaine (à au moins 10 mg une fois par jour 3 jours d'intervalle) et par la suite à 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d'intervalle) en fonction de la réponse et de la tolérance Dosage maximal 10 mg une fois par jour 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d'intervalle) Aucun ajustement de la dose de l'AUDC administrée de façon concomitante n'est nécessaire chez les patients qui reçoivent de l'acide obéticholique. Pour les informations sur les adaptations posologiques en cas de prurit et dans les populations particulières, se reporter au RCP. 04 BESOIN MEDICAL4, 5, 6 La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie chronique d'origine auto-immune, caractérisée par la présence dans le sérum d'anticorps anti mitochondries responsable d'une cholestase lentement progressive, touchant les canalicules biliaires. La persistance de cette cholestase au long cours est susceptible de provoquer une insuffisance hépatique terminale. Dans 90% des cas les patients sont des femmes, âgées de plus de 40 ans. La plupart des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic, cependant on peut parfois observer une fatigue et/ou un prurit7. Quelques patients se présentent au stade de cirrhose avec une ascite, une encéphalopathie hépatique et/ou une hémorragie due à la rupture de varices œsophagiennes. La CBP est souvent associée à d'autres maladies auto-immunes comme le syndrome de Sjogren, la sclérodermie, la maladie de Raynaud et le syndrome CREST. Le diagnostic doit être évoqué devant toute élévation chronique inexpliquée de l'activité sérique des phosphatases alcalines, notamment chez la femme d'âge supérieur à 35 ans. Le diagnostic de CBP peut être établi si au moins 2 des 3 critères suivants sont présents6 : - anomalies chroniques des tests enzymatiques hépatiques prédominant sur les enzymes de cholestase (1, 5xN) ; - présence d'anticorps spécifiques de la CBP : anticorps anti-mitochondries et/ou anticorps anti-nucléaires de type cerclés ou de type multiple nuclear dots ; - lésions de cholangite inflammatoire destructrice granulomateuse ou lymphocytaire des canaux biliaires interlobulaires. L'augmentation des IgM sériques est un signe souvent associé à la CBP mais elle est absente dans plus d'un tiers des cas. La biopsie n'est pas nécessaire dans la majorité des cas et est réservée au diagnostic des formes atypiques. L'évaluation de la sévérité repose sur un ensemble de paramètres cliniques (prurit, asthénie, ictère, dénutrition), biochimiques (niveau de cholestase, tests de fonction hépatique, signes 4 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 145172. 5 Lindor K, Bowlus C, 2 Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis : 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, Vol. 69, No. 1, 2019. 6 SNFGE AFEF. Prise en charge de la cirrhose biliaire primitive. Février 2019. 7 Orphanet. Cholangite biliaire primitive. Janvier 2008. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/24 Avis définitif d'hypersplénisme), radiologiques, élastométriques, endoscopiques et histologiques (niveau de fibrose, d'inflammation et de paucité biliaire). Selon les recommandations européennes de l'EASL4 et américaines de l'AASLD5, un traitement par acide ursodésoxycholique (AUDC) à la posologie de 13 à 15 mg/kg/j est recommandé en première intention chez les patients avec CBP associée à des anomalies des enzymes hépatiques quel que soit le stade de la maladie. Ces recommandations précisent que l'efficacité de l'AUDC est d'autant meilleure que le traitement est débuté à un stade précoce de la maladie. La survie sans transplantation a été améliorée pour la majorité des patients traités par AUDC. L'efficacité de l'AUDC est appréciée sur la réponse biochimique évaluée après 6 à 12 mois de traitement6. Les critères de Paris-2 (PAL > 1, 5N, ou ASAT > 1, 5N, ou bilirubine totale > 1N) ou les critères de Toronto (PAL > 1, 67N ou bilirubine totale > 1N) sont utilisés pour définir la réponse biologique incomplète à partir de laquelle un traitement de 2ème ligne doit être proposé en association à l'AUDC. En seconde ligne, peut être envisagé un traitement par l'acide obéticholique (OCALIVA) ou le bézafibrate. Le bézafibrate, qui n'a pas d'AMM dans cette indication mais a fait l'objet d'une étude de phase III8, est mentionné comme traitement de 2ème ligne6 par la SNFGE9 et l'AFEF10, ainsi que dans les recommandations de l'AASLD5. Au stade très avancé de la maladie, rarement atteint sous AUDC, une transplantation hépatique est parfois nécessaire. Chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants à l'AUDC (acide ursodésoxycholique) dans le traitement de la cholangite biliaire primitive, l'acide obéticholique (OCALIVA, objet de la présente évaluation) et le bézafibrate (utilisé hors AMM) contribuent à la couverture du besoin médical. Néanmoins, il persiste un besoin médical à disposer de nouveaux médicaments ayant des profils d'efficacité et de tolérance améliorés. Le besoin médical est donc partiellement couvert. 05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS Les comparateurs cliniquement pertinents d'OCALIVA (acide obéticholique) sont les thérapeutiques qui peuvent être proposées dans la cholangite biliaire primitive en association à l'AUDC en cas de réponse insuffisante à ce traitement ou en monothérapie en cas d'intolérance à l'AUDC. 05. 1 Médicaments Aucun autre médicament ne dispose d'une AMM dans cette indication. Le bézafibrate, qui a fait l'objet d'une étude de phase III8, est mentionné comme traitement de 2ème ligne dans le conseil de pratique de la SNFGE et de l'AFEF6, ainsi que dans les recommandations de l'AASLD5. Le bézafibrate, qui est utilisé hors AMM dans la même indication qu'OCALIVA6, est un comparateur cliniquement pertinent. 05. 2 Comparateurs non médicamenteux La transplantation hépatique est l'alternative non médicamenteuse dans les cas graves avec cholestase majeure et hypertension portale. 8 Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A, et al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2018 Jun 7 ; 378(23) : 2171-81. 9 Société Nationale Française de Gastro-Entérologie. 10 Association Française pour l'Etude du Foie. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/24 Avis définitif Conclusion En seconde ligne, en association à l'AUDC en cas de réponse insuffisante à ce traitement ou en monothérapie en cas d'intolérance à l'AUDC, le bézafibrate, utilisé hors AMM, est un comparateur cliniquement pertinent. 06 INFORMATIONS SUR L'INDICATION EVALUEE AU NIVEAU INTERNATIONAL Prise en charge Pays Oui (préciser date de début) Périmètres (indications) et condition(s) /Non/Evaluation en cours particulières Allemagne, Angleterre, Autriche, Oui 2017 - Ecosse, Italie, Luxembourg Finlande, Slovénie Oui 2018 - Danemark, Norvège, Oui 2017 Remboursement individuel11 Suède Islande Oui 2018 Remboursement individuel11 Portugal Oui 2017 Hôpital seulement Espagne Oui 2018 Hôpital seulement Belgique, Pays Bas Non - 07 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS Date de l'avis 7 juin 2017 (motif de la demande) (inscription) Indication OCALIVA est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée cirrhose biliaire primitive ) en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. SMR Important (libellé) Place dans la stratégie Dans ce contexte, OCALIVA pourra être proposé, en deuxième intention, aux thérapeutique seuls patients non répondeurs ou intolérants à l'AUDC. ASMR Compte tenu : (libellé) - du choix du critère de jugement, un critère biochimique combiné intermédiaire associant une activité des phosphatases alcalines (PA) LSN, une réduction de l'activité des PA > 15% et une bilirubine totale < LSN, - des résultats qui montrent une augmentation du pourcentage de répondeurs avec OCALIVA par rapport au placebo mais qui ne démontrent pas un retour à la normale des valeurs biochimiques concernées seules valeurs prédictives de l'évolution clinique, - de l'absence de donnée de morbi-mortalité, 11 Les médecins doivent soumettre une demande de prise en charge pour chaque patient qui doit être validée par un comité d'experts. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/24 Avis définitif - malgré le besoin médical non couvert chez les patients en échec ou intolérants à l'AUDC, la Commission considère que, dans l'attente des résultats des études en cours, OCALIVA n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) chez les patients avec cholangite biliaire primitive en échec ou intolérants à l'AUDC. 08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES La demande de réévaluation d'OCALIVA (acide obéticholique) repose sur : - l'analyse à 3 ans de la phase d'extension à long terme (5 ans) de l'étude clinique de phase III (POISE)12, 13, dont les résultats à 1 an ont été évalués par la Commission dans son avis du 7 juin 2017. Cette étude a inclus des patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) avec une réponse insuffisante ou une intolérance à l'acide ursodésoxycholique (AUDC) (cf. paragraphe 8. 1. 1). - l'analyse des données en vie réelle de l'étude observationnelle OCARELIFE portant sur des patients français traités par OCALIVA dans le cadre d'ATU nominatives2, d'ATU de cohorte et après l'obtention de l'AMM. L'étude est prévue avec un suivi minimal de 18 mois de traitement, les résultats intermédiaires pour les 50 premiers patients ayant un suivi de 12 mois ont été fournis (cf. chapitre 08. 5 Données d'utilisation). 08. 1 Efficacité 8. 1. 1 Rappel des données de l'avis de la Commission du 7 juin 2017 La demande d'inscription de la spécialité OCALIVA (acide obéticholique) repose sur 2 études de phase II de recherche de dose (747-201 et 747-202) dont l'objectif principal était l'évaluation de la tolérance et l'étude POISE (747-301), de phase III, dont l'objectif principal était l'évaluation de son efficacité. Deux études de recherche de dose (747-201 et 747-202) avaient pour objectif principal l'évaluation de la tolérance d'OCALIVA versus placebo. Elles ont démontré une différence significative entre OCALIVA et placebo en termes d'activité sérique des phosphatases alcalines (PAL) (critère secondaire de jugement) et l'absence de bénéfice supplémentaire des doses supérieures à 10 mg/j, au dépends d'une augmentation du prurit rapportée au début du traitement et souvent transitoire. L'étude de phase III POISE (747-301), comparative, randomisée en double-aveugle a évalué l'efficacité d'OCALIVA 10 mg/j, OCALIVA 10 mg avec schéma de titration (5 mg/j pendant 6 mois puis 10 mg/j) versus placebo, sur un critère biochimique combiné chez 216 patients avec cholangite biliaire primitive (CBP) avec une réponse insuffisante (93%) ou intolérants à l'AUDC (7%). Un taux de 91% des patients ont terminé les 12 mois de l'étude. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de répondeurs atteignant simultanément une activité des PAL < 1, 67 LSN, une réduction de l'activité des PAL > 15% et une bilirubine totale < LSN a été significativement plus élevé dans les groupes traités par OCALIVA que dans le groupe placebo (34/73 -47%- p et 32/70 -46%- versus 7/73 -10%). 12 Nevens F et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. NEJM 2016 ; 375(7) : 631- 643. 13 Trauner M et al. Long-term efficacy and safety of obeticholic acid for patients with primary biliary cholangitis : 3-year results of an international open-label extension study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 ; 4 : 445-53 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/24 Avis définitif 8. 1. 2 Analyse à 36 mois de la phase d'extension à long terme de l'étude clinique POISE (747-301) Référence Phase d'extension de l'étude POISE (747-301) Clinicaltrials. gov N d'enregistrement : NCT01473524 Objectif principal de Evaluer la tolérance et l'efficacité du traitement par OCALIVA chez des patients l'étude atteints de cholangite biliaire primitive avec une réponse insuffisante à l'AUDC ou intolérants à l'AUDC. Phase d'extension à long terme (prévue sur 5 ans) de l'étude de phase III, Type de l'étude multicentrique14, non comparative, en ouvert. Début du recrutement (1ère patient inclus dans la phase d'extension) : mars 2013 Gel intermédiaire de la base de données : Août 2017 Date et durée de Les patients ayant terminé la phase initiale de 12 mois, comparative, en double l'étude aveugle, avaient la possibilité d'être inclus dans la phase d'extension de tolérance à long terme pour une durée de 5 ans. Patients ayant terminé la phase initiale en double aveugle sur un an, dont les principaux critères d'inclusion étaient : Diagnostic de CBP clairement défini ou probable (en accord avec les recommandations de l'AASLD et de l'EASL), attesté par la présence d'au moins deux des trois critères suivants : o Activité sérique de la PAL élevée depuis au moins 6 mois ; o Présence d'anticorps anti-mitochondries (AAM) ou si absence d'AAM ou faible présence d'AAM ( : 80), présence d'anticorps spécifiques à la CBP (anti-GP210 et/ou anti-SP100) et/ou anticorps Principaux critères de type anti-M2 (anticorps anti-pyruvate déshydrogénase, anticorps d'inclusion anti-2-oxo-acide déshydrogénases) ; o Lésion de cholangite destructrice non suppurée des canaux biliaires interlobulaires mise en évidence par biopsie. Présence d'au moins une des caractéristiques biochimiques suivantes : o Activité sérique des PAL 1, 67x LSN ; o Bilirubinémie totale > LSN mais < 2x LSN. Age 18 ans Traitement par AUDC pendant au moins 12 mois (à dose stable depuis au moins 3 mois) avant l'inclusion, ou intolérance au traitement par AUDC (pas d'AUDC 3 mois) avant l'inclusion. - Antécédents ou présence d'autres pathologies hépatiques - Présence de complications cliniques de la CBP ou décompensation hépatique Principaux critères cliniquement significative de non inclusion - Les patients avec prurit sévère ou ceux nécessitant un traitement systémique pour le prurit (avec des chélateurs des acides biliaires ou de la rifampicine) dans les 2 mois précédant le Jour 0 étaient exclus Principaux critères Sans objet d'exclusion post- randomisation. Schéma de l'étude DB : double aveugle ; OLE : phase d'extension en ouvert. 14 58 centres répartis dans 13 pays HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/24 Avis définitif OCA Acide Obéticholique ; UDCA AUDC Acide Ursodésoxycholique à la visite du Mois 6, les patients du groupe titration ayant reçu OCA 5 mg et non répondeurs (non atteinte du critère composite de jugement principal) et sans signal de tolérance particulier, étaient traités par OCA 10 mg par jour. Remplacement du traitement reçu selon la randomisation dans la phase initiale par OCALIVA 5 mg. Maintien de cette dose pendant au moins 3 mois, avec augmentation possible de la dose en fonction de l'efficacité et de la tolérance appréciées par l'investigateur. Les doses maximales autorisées ont fait l'objet de modifications en cours d'étude : dans la version 3 du protocole (24/09/2012) la dose pouvait être augmentée jusqu'à 25 mg. Dans la version 4 du protocole (25/08/2014) la dose journalière ne devait pas Traitements étudiés dépasser 10 mg correspondant à l'AMM du produit. Les patients qui recevaient l'AUDC en association à OCALIVA pendant la phase initiale en double aveugle poursuivaient l'AUDC pendant la phase d'extension. Si l'investigateur jugeait la réponse cliniquement significative, il pouvait décider de l'arrêt de l'AUDC. Les patients qui recevaient OCALIVA en monothérapie pendant la phase initiale en double aveugle poursuivaient le traitement par OCALIVA en monothérapie pendant la phase d'extension. Variations moyennes par rapport à l'inclusion et à différentes périodes (12, 24, 36 et 48 mois) des paramètres de la fonction hépatique : PAL, bilirubine totale et directe, GGT, ASAT et ALAT. Critère de jugement principal composite de la phase initiale, reposant sur : - Concentration sérique de la PAL < 1, 67 x LSN - Bilirubinémie totale LSN - Réduction des concentrations sériques de la PAL 15% depuis Critères de jugement l'inclusion. principaux Mesure de la fonction hépatocellulaire incluant l'histologie (recherche d'une inflammation, évaluation structurelle portale et parenchymateuse, fibrose) Symptômes spécifiques à la maladie Biomarqueurs et l'évaluation non-invasive de la fibrose hépatique Score d'estimation du risque de décès ou de transplantation hépatique GLOBE 15 Score d'estimation du risque de transplantation ou de décès d'origine hépatique UK- PBC16 Tolérance (le prurit était évalué à l'aide d'une échelle visuelle analogique). Critères de jugement Sans objet secondaires Sur les 217 patients initialement inclus dans l'étude, 198 ont terminé la phase en Taille de l'échantillon double aveugle d'un an, et 193 (97, 5%) ont été inclus dans la phase d'extension. Un test de Student apparié a permis de comparer les moyennes des marqueurs sériques par rapport à l'inclusion (avant traitement par OCA) au sein de chaque Méthode d'analyse groupe. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour évaluer les marqueurs de la réponse des résultats inflammatoire et immunitaire. L'analyse n'a pas pris en compte la stratification liée à la phase de randomisation en double aveugle : les données de l'ensemble des patients ont été regroupées pour constituer un seul groupe de traitement. Résultats : Effectifs Parmi les 198 patients qui ont terminé la phase initiale en double aveugle d'un an, 193 patients (97, 5%) ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert. 15 Lammers et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology 2015 ; 149 : 1804-12. 16 Carbone et al. The UK-PBC risk score : derivation and validation of scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in PBC. Hepatology 2016 : 63 : 930-50. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/24 Avis définitif Tableau 1. Disposition des patients à l'inclusion dans la phase d'extension Posologie d'OCALIVA Toutes doses mg /j >5-10 mg /j mg /j >10 mg /j* confondues Nombre de patients inclus dans la phase d'extension Population de tolérance 31 (100%) 119 (100%) 150 (100%) 43 (100%) 193 (100%) Population ayant 2 ans 24 (77%) 109 (92%) 133 (89%) 41 (95%) 174 (90%) d'étude Population ayant 3 ans 23 (74%) 103 (87%) 126 (84%) 39 (91%) 165 (85%) d'étude * selon le protocole initial, la dose pouvait être augmentée jusqu'à 25 mg/j en fonction de la réponse et de la tolérance. Un amendement au protocole a limité la dose à 10 mg afin de respecter l'AMM. Trente-sept (19 %) patients ont arrêté prématurément le traitement principalement en raison de la survenue d'un événement indésirable (EI) à type de prurit (7 patients), la survenue d'un autre EI clinique ou biologique (9 patients) et le retrait du consentement du patient (9 patients). Principales caractéristiques des patients à l'inclusion Tableau 2. Caractéristiques des patients inclus dans la phase d'extension Total des patients inclus dans la phase d'extension (N 193) Age, ans, moyenne (ET) 55 (10) Femmes, n (%) 177 (92) Poids, kg, moyenne (ET) 70 (14) IMC (kg/m2), moyenne (ET) 26 (5) PAL, U/L, moyenne (ET) 317, 1 (120, 2) Bilirubine totale, mol/L, moyenne (ET) 11, 5 (7, 0) ALAT, U/L, moyenne (ET) 56, 7 (37, 0) ASAT, U/L, moyenne (ET) 51, 2 (33, 5) AUDC Nombre de patients traités à l'inclusion, n (%) 180 (93) Doses journalières, mg/kg 15, 8 (5, 0) Ancienneté de la CBP, ans, moyenne (ET) 8, 5 (6, 0) Antécédents de prurit lié à la CBP, n (%) 121 (63) Présence d'un prurit à l'inclusion, n (%) 109 (56) Faible 80 (41) Modéré 27 (14) Important 2 (1) Les valeurs sont exprimées en moyenne (ET) ; Valeurs de références normales du laboratoire d'analyses : PAL : 35, 6- 118, 3 U/L pour les femmes et 36, 1-124, 2 U/L pour les hommes ; bilirubine totale : 3, 25-19, 32 mol/L pour les femmes et 4, 10-25, 48 mol/L pour les hommes ; ALAT : 6, 6-22, 9 U/L pour les femmes et 6, 7-33, 4 U/L pour les hommes ; ASAT : 11, 8-25, 7 U/L pour les femmes et 12, 4-33 U/L pour les hommes. Critères de jugement principaux : résultats sur les critères biochimiques (population de tolérance) L'activité sérique moyenne des PAL a diminué entre l'inclusion et chaque point d'évaluation : -105, 2 U/L (DS 87, 6) à 12 mois, -101, 0 U/L (DS 98, 5) à 24 mois, -108, 6 U/L (DS 95, 7) à 36 mois, et -95, 6 U/L (121, 1) à 48 mois. La bilirubine totale a diminué entre l'inclusion et chaque point d'évaluation. Les différences moyennes étaient significatives à 12 mois (-0, 9 mol/L ; p 0, 0042) et à 48 mois (-0, 8 mol/L ; HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/24 Avis définitif p 0, 016). Une stabilisation de la bilirubine directe a également été observée avec une différence significative 12 mois (-0, 5, p 0, 021). Les diminutions moyennes et les variations moyennes en pourcentage des enzymes hépatiques par rapport à l'inclusion étaient significatives (p à tous les points d'évaluation. Tableau 3. Variations moyennes, par rapport à l'inclusion, des PAL, de la bilirubine totale, de la GGT, des ASAT et des ALAT, à 12 mois et au cours de l'extension (Population de tolérance) Variations Bilirubine Bilirubine moyennes (ET) par ALAT ASAT n PAL (U/L) totale directe GGT (U/L) rapport à la (U/L) (U/L) (mol/L) (mol/L) baseline -105, 2 -157, 7 -21, 5 -12, 8 12 mois 185 (87, 6)* -0, 9 (4, 1)* -0, 5 (3, 0)* (205, 1)* (24, 4)* (24, 8)* -101, 0 -139, 9 -20, 3 -12, 4 24 mois 170 (98, 5)* -0, 1 (5, 3) 0, 1 (4, 5) (169, 4)* (25, 2)* (26, 4)* -108, 6 -149, 4 -20, 0 -12, 1 36 mois 163 (95, 7)* -0, 6 (4, 1) -0, 4 (2, 9) (156, 0)* (30, 2)* (27, 4)* -95, 6 -147, 9 -22, 3 -10, 6 48 mois 127 (121, 1)* -0, 8 (3, 8)* -0, 4 (3, 0) (153, 3)* (26, 9)* (20, 6)* : Variation ; *p *p *p Les valeurs à l'inclusion étaient les données collectées avant la première dose d'OCA, soit : - lors de la dernière évaluation avant l'entrée dans la phase d'extension pour les patients initialement traités par le placebo - avant l'entrée dans la phase initiale de l'étude en double aveugle pour les patients des bras OCA. Tableau 4. Variations moyennes en pourcentage, par rapport à l'inclusion, des PAL, de la bilirubine totale, de la GGT, des ASAT et des ALAT, à 12 mois et au cours de l'extension (Population de tolérance) Variations Bilirubine Bilirubine moyennes en % n PAL (U/L) totale directe GGT (U/L) ALAT (U/L) ASAT (U/L) (ET) par rapport (mol/L) (mol/L) à la baseline -31, 21 -2, 00 -2, 76 -55, 99 -34, 24 -20, 41 12 mois 185 (1853)* (3350) (34, 05) (28, 51)* (25, 34)* (21, 50)* -29, 56 4, 41 5, 53 -54, 91 -32, 77 -18, 99 24 mois 170 (24, 52)* (41, 02) (48, 25) (28, 06)* (31, 58)* (28, 40)* -31, 59 1, 63 3, 03 -58, 31 -30, 11 -17, 77 36 mois 163 (23, 05)* (38, 65) (53, 21) (29, 59)* (47, 47)* (33, 58)* -28, 89 1, 26 2, 66 -58, 43 -36, 41 -18, 38 48 mois 127 (27, 25)* (35, 70) (37, 69) (32. 36)* (26, 70)* (27, 74)* : Variation ; *p *p *p Les valeurs à l'inclusion (baseline) étaient les données collectées avant la première dose d'OCA, soit : - lors de la dernière évaluation avant l'entrée dans la phase d'extension pour les patients initialement traités par le placebo - avant l'entrée dans la phase initiale de l'étude en double aveugle pour les patients des bras OCA. Le pourcentage de patients répondeurs selon le critère de jugement principal composite17 de la phase en double aveugle était de 53% (n 90/170) à 24 mois. Il est resté stable avec 51% (n 65/127) de patients répondeurs à 48 mois. Pour rappel, ce taux était de 47% (n 24) pour OCALIVA 10 mg, 46% (n 32) pour OCALIVA 5 mg puis 10 mg, 10 % (n 7) pour le placebo à 12 mois. L'expression des marqueurs de l'inflammation (CRP, TNF, IgM, IgG et IgA) a diminué de façon significative entre l'inclusion et les évaluations suivantes. 17 Reposant sur la concentration sérique de la PAL < 1, 67 x LSN, la bilirubinémie totale LSN et la réduction des concentrations sériques de la PAL 15% depuis l'inclusion. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/24 Avis définitif Tableau 5. Evolution des biomarqueurs de l'inflammation par rapport à l'inclusion, au cours de l'étude POISE et de son extension (Population de tolérance) Médiane Valeur à 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois (Q1, Q3) l'inclusion CRP 3, 40 -0, 50* -0, 50* -0, 70* -0, 60* (mg/L) (1, 90 ; 6, 60) (-1, 60 ; 0, 50) (-1, 70 ; 0, 20) (-2, 30 ; 0, 30) (-185 ; 045) 10, 90 -1, 20* -2, 50* -2, 60* -1, 90* TNF (pg/mL) (8, 90 ; 14, 20) (-3, 00 ; 1, 50) (-4, 10 ; -0, 80) (-4, 45 ; -1, 15) (-3, 40 ; -0, 40) 3, 800 -0, 770* -0, 880* -1, 125* -1, 000* IgM (g/L) (2, 470 ; 5, 560) (-1, 570 ; -0, 300) (-1, 700 ; -0, 300) (-2, 275 ; -0, 395) (-2, 440 ; -0, 390) 12, 730 -0, 680* -1, 050* -1, 010* -0, 990* IgG (g/L) (10, 500 ; 14, 920) (-1, 660 ; -0, 040) (-2, 020 ; -0, 130) (-1, 980 ; -0, 025) (-1, 720 ; 0, 150) 2, 220 (1, 560 ; -0, 180* -0, 160* -0, 190* -0, 250* IgA (g/L) 2, 980) (-0, 340 ; 0, 000) (-0, 430 ; 0, 000) (-0, 475 ; -0, 050) (-0, 600 ; -0, 110) : Variation ; *p *p *p Résultats exploratoires sur les scores pronostiques GLOBE15 et UK-PBC16 Les marqueurs biochimiques, combinés avec l'âge, les plaquettes et l'albuminémie forment le score pronostique GLOBE. Une méthodologie basée sur une grande cohorte britannique a abouti à sélectionner l'albuminémie et le nombre de plaquettes avant le traitement, et la bilirubinémie totale, les PAL et les transaminases (ALAT et ASAT) après 1 an de traitement par AUDC, pour calculer le score pronostique UK-PBC. Une analyse post-hoc de l'étude POISE18 a été effectuée avec les scores UK-PBC et GLOBE. Ces scores dynamiques ont été construits pour estimer l'espérance de vie sans transplantation à 10 ans en fonction de la réponse à l'AUDC à un an à partir de 2 cohortes de patients tous traités par AUDC. Les recommandations de l'AASLD5 et de l'EASL4 proposent l'utilisation de ces scores uniquement pour évaluer la réponse à l'AUDC : leur utilisation pour évaluer le risque d'évènements (décès ou transplantation hépatique) au long cours sous acide obéticholique n'est donc pas pertinente. Par conséquent, les résultats ne sont pas présentés Résultats sur la fibrose hépatique Sur un total de 193 patients inclus dans la phase d'extension de l'étude, 36 patients avaient eu une biopsie avant traitement, dont 19 en ont eu une seconde après 3 ans de traitement par OCALIVA. Pour 17 patients des paires de biopsies interprétables étaient disponibles constituant la population des patients avec biopsies appariées Tableau 6. Caractéristiques des patients avec des biopsies appariées Caractéristiques des patients avec des biopsies Total appariées n 17 Age (ans), moyenne (ET) 59, 40 (7, 92) Femmes, n (%) 16 (94) Traitement par AUDC, n (%) 17 (100) Dose, mg/kg (ET) 14, 50 (2, 97) PAL (U/L), médiane (Q1, Q3) 321, 95 (246, 50 ; 358, 50) Bilirubine totale (mg/dL), médiane (Q1, Q3) 0, 42 (0, 34 ; 0, 72) Bilirubine directe (mg/dL), médiane (Q1, Q3) 0, 13 (0, 09 ; 0, 21) Age au diagnostic de CBP (ans), moyenne (ET) 50, 80 (8, 10) Durée de la CBP (ans), moyenne (ET) 8, 76 (5, 61) 18 Carbone M, Harms MH, Lammers WJ, Marmon T, Pencek R, MacConell L, et al. Clinical application of the GLOBE and United Kingdom-primary biliary cholangitis risk scores in a trial cohort of patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Commun. 2018 Jun ; 2(6) : 68392. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/24 Avis définitif Après 36 mois de traitement par OCALIVA, le score de fibrose19 a été amélioré pour 2 patients sur 17 (12%), 10 patients (59%) ont vu leur score inchangé et pour 5 patients (29%) le score s'est aggravé. L'évaluation du stade de la fibrose selon le score de Nakanuma20 a montré une amélioration du score pour 4 patients (24 %), une stabilité pour 8 patients (47 %) et une aggravation pour 5 patients (29 %). L'analyse du score de perte des canaux biliaires a montré une amélioration chez 7 patients (41 %), une stabilité chez 6 patients (35 %) et une aggravation chez 4 patients (24 %). Le stade de la maladie (associant fibrose et perte des canaux biliaires) s'est amélioré chez 5 patients (29 %), est resté stable chez 8 patients (47 %) et s'est aggravé chez 4 patients (24 %). Après 36 mois de traitement par OCALIVA, 5 patients (29%) ont eu une amélioration de la ductopénie21, 22, 3 (18%) patients n'ont pas développé de nouvelle ductopénie, 6 (35%) sont restés stables, et 3 (17%) se sont aggravés. L'hépatite d'interface s'est améliorée chez 9 patients (53%) et est restée stable chez 8 patients (47%), sans aucune aggravation. La quantification du collagène effectuée sur les biopsies appariées de 16 malades, a montré une diminution significative : - de la surface occupée par le collagène (médiane (Q1 ; Q3) : -2, 1 (-4, 6 ; -0, 3), p 0, 013 ; - de la densité des fibres de collagène : -0, 8 (-2, 5 ; 0), p 0, 021 ; - de l'index de réticulation du collagène : -0, 1 (-0, 3 ; 0), p 0, 008 ; - du score composite de fibrose : -1, 0 (-2, 5 ; -0, 5), p 0, 002 ; Ces réductions représentaient une diminution médiane moyenne de -31%, -35%, -7% et -25% respectivement par rapport à l'inclusion. 08. 2 Qualité de vie Aucune évaluation de la qualité de vie n'était prévue dans la phase d'extension de l'étude clinique de phase III POISE, ni dans l'étude observationnelle OCARELIFE, dont les données d'efficacité et de tolérance sont décrites dans le présent l'avis. 08. 3 Tolérance 8. 3. 1 Données issues des études cliniques 8. 3. 1. 1 Phase d'extension à 36 mois de l'étude clinique POISE La population de tolérance était constituée des 193 patients qui ont été inclus dans la phase d'extension à l'issue de la phase initiale en double aveugle d'un an. La durée d'exposition médiane était de 1700 jours et la dose journalière médiane de 8, 0 mg. 19 La fibrose était classée en 5 stades de F0 (pas de fibrose) à F5 (cirrhose établie). 20 Cette évaluation prenait en compte : le score de fibrose, le score de perte des canaux biliaires et le score de dépôt de granulations positives à l'orcéïne. 21 Définie comme une perte des canaux biliaires supérieure à 50%. 22 Kumagi T, Guindi M, Fischer SE, Arenovich T, Abdalian R, Coltescu C, et al. Baseline ductopenia and treatment response predict long-term histological progression in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2010 Oct ; 105(10) : 218694. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/24 Avis définitif Tableau 7. Exposition des patients au traitement par OCALIVA Total (N 193) Durée totale de l'exposition (jours) N 193 Moyenne (ET) 1486, 0 (452, 46) Médiane 1700, 0 Min - Max 7 - 1961 Durée totale du traitement n 193 Moyenne (ET) 1436, 9 (469, 94) Médiane 33, 83 Min - Max 1629, 0 Dose journalière moyenne (mg) Moyenne (ET) 8, 6 (3, 70) Médiane 8, 0 Min - Max 2 - 21 Au total, 37 patients (19 %) de la population de tolérance ont arrêté prématurément le traitement, avec pour principaux motifs : le retrait du consentement : 9 patients (5 %), un événement indésirable clinique ou biologique : 9 patients (5 %), un prurit : 7 patients (4 %), un cas de décompensation hépatique. Au total, 190 patients sur 193 ont eu un EI. Les EI les plus fréquents étaient le prurit chez 149 patients (77 %), la fatigue chez 63 patients (33 %) ou une rhinopharyngite chez 51 patients (26 %). Tableau 8. EI ayant une incidence 3 % pour 100 patients année, population de tolérance Population de tolerance (N 193) Terme préférentiel Incidence ajustée à Incidence l'expositiona Prurit 149 (77%) 57, 5 Fatigue 63 (33%) 10, 6 Rhinopharyngite 51 (26%) 8, 3 Infection urinaire 45 (23%) 6, 7 Céphalées 43 (22%) 6, 6 Arthralgies 43 (22%) 6, 5 Nausée 36 (19%) 5, 2 Toux 33 (17%) 4, 8 Infection respiratoire haute 32 (17%) 4, 5 Dorsalgie 28 (15%) 4, 0 Grippe 26 (13%) 3, 6 Douleur abdominale 26 (13%) 3, 6 Douleur abdominale haute 26 (13%) 3, 6 Diarrhée 26 (13%) 3, 6 Constipation 25 (13%) 3. 5 a L'incidence ajustée à l'exposition correspond au nombre de patients présentant l'EI / total patients années x100 Les EI graves ont concerné 63 patients (33 %) et totalisé 110 événements. Aucun n'a été considéré comme étant lié au traitement par OCA. Un seul décès est survenu, considéré comme non lié au traitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/24 Avis définitif 8. 3. 2 Données issues du Plan de Gestion des Risques (PGR)23 Risques importants identifiés - Prurit - Lésions hépatiques Risques importants potentiels - Evénements cardiovasculaires athérosclérotiques secondaires à une modification du profil lipidique - Utilisation chez des patients atteints d'autres pathologies hépatiques - Utilisation chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (classes B et C de Child-pugh) - Utilisation chez les patients présentant un carcinome hépatocellulaire Informations manquantes - Utilisation après transplantation hépatique - Utilisation chez les patients âgés et très âgés (65 ans) - Utilisation en cours de grossesse ou dallaitement - Tolérance à long terme 8. 3. 3 Données issues des PSUR Le laboratoire a fourni les données du PSUR/PBRER couvrant la période du 27/05/2018 au 26/11/2018. L'exposition estimée à OCALIVA dans le cadre de sa commercialisation au cours de la période de signalement du PSUR N4 est 1 852 patients-années. Sur la période couverte : - 500 cas de prurit post-commercialisation d'OCALIVA ont été notifié, dont 314 (63%) concernaient de nouvelles notifications et 186 (37%) concernaient des cas de suivi. Les 314 notifications initiales regroupaient 829 réactions indésirables liées à OCALIVA, dont 316 étaient associées au prurit. Parmi ces derniers, 312 (99%) ont été jugés non graves et 4 (1%) ont été jugés graves. - 11 cas d'atteintes hépatiques graves ou fatales sous OCALIVA ont été rapportés. La majorité de ces cas cliniques présentaient des facteurs de confusion tels que des comorbidités hépatiques ou encore la prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques. - 4 cas d'atteintes hépatiques graves fatales sous OCALIVA ont été rapportés, un cas a été nouvellement notifié, les 3 autres concernaient des cas suivis préalablement notifiés. Il existe des facteurs de confusion et notamment la maladie sous-jacente pour évaluer l'imputabilité d'OCALIVA. Ces réactions indésirables hépatiques liées à OCALIVA ne modifient pas le risque potentiel identifié de lésions hépatiques. - 7 cas d'atteinte cardiovasculaire post-commercialisation d'OCALIVA ont été rapportés. Sur ces 7 notifications, 4 (57%) concernaient de nouvelles notifications et 3 (43%) concernaient des cas de suivi. Les 4 notifications initiales regroupaient 4 réactions indésirables cardiovasculaires liées à OCALIVA, dont : 2 AVC, 1 embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde. Aucun décès n'a été associé à ces 4 cas. Au total, aucun nouveau signal de tolérance n'a été identifié. Les signaux tels que prurit, lésions hépatiques, événements cardiovasculaires athérosclérotiques continuent d'être surveillés dans le cadre de la pharmacovigilance de routine. 8. 3. 4 Données issues du RCP Résumé du profil de sécurité d'emploi Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit (63 %) et la fatigue (22 %). Le taux des effets indésirables ayant entrané l'interruption du traitement était de 1 % dans le groupe OCALIVA avec augmentation de dose et de 11 % dans le groupe OCALIVA 10 mg. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entrané l'interruption du traitement était le prurit. La plupart des cas de prurit se sont produits durant le premier mois du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Événements indésirables d'origine hépatique 23 Version 1. 1 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/24 Avis définitif Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l'acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables d'origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir rubrique 4. 9 du RCP). Dans le cadre de la pharmacovigilance, des lésions hépatiques graves et des décès ont été rapportés lors de l'administration plus fréquente d'acide obéticholique que celle recommandée chez les patients présentant une diminution atteinte modérée à sévère de la fonction hépatique. Après l'initiation du traitement, les médecins doivent instaurer une surveillance clinique et biologique chez tous les patients afin de déterminer si un ajustement de la posologie est nécessaire. Les patients à risque accru de décompensation hépatique, y compris ceux ayant des résultats biologiques montrant une détérioration de la fonction hépatique et/ou une progression vers la cirrhose, doivent être plus étroitement surveillés. La fréquence d'administration doit être réduite pour les patients qui progressent vers une maladie avancée (c'est-à-dire de la classe A de Child-Pugh vers les classes B ou C de Child-Pugh) . 8. 3. 5 Autres informations En février 201824, l'ANSM a diffusé une lettre d'information aux professionnels de santé afin de les informer du renforcement des adaptations posologiques d'OCALIVA dans le cadre du traitement des patients atteints de cholangite biliaire primitive avec une insuffisance hépatique modérée à sévère, en raison du risque de graves lésions hépatiques. Après commercialisation, des lésions hépatiques graves et des décès ont été signalés chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère, traités par des doses d'acide obéticholique plus élevées que celles recommandées dans l'AMM. Les effets indésirables hépatiques sont survenus en début du traitement ou après plusieurs mois de traitement. Les patients atteints de CBP avec insuffisance hépatique qui présentent une cirrhose ou un taux de bilirubine élevé sont plus à risque de complications hépatiques. 08. 4 Données d'utilisation Référence Etude OCARELIFE Clinicaltrials. gov N d'enregistrement : ND Objectif principal de Evaluer la réponse au traitement par OCALIVA après 12 mois de traitement en l'étude monothérapie ou en association, en utilisant les critères de réponse dits de Paris 2. Type de l'étude Phase observationnelle, post-AMM, non interventionnelle, multicentrique, française. Date et durée de Début du recrutement (1ère patient inclus) : octobre 2016 l'étude Fin : Août 2017 Patient atteint de CBP traités entre le 1/10/2016 et le 31/12/2017 par OCALIVA 5 ou 10 mg en monothérapie en cas d'intolérance à l'AUDC ou en association avec l'AUDC et/ou des fibrates suite à une réponse non satisfaisante à l'AUDC. Principaux critères Patient âgé de plus de 18 ans au moment de l'instauration du traitement par d'inclusion OCALIVA. Patient atteint de CBP avec une réponse suboptimale à l'AUDC ayant reçu au moins une dose d'OCALIVA. Patient avec ou sans syndrome de chevauchement. Principaux critères Maladie provoquant une augmentation non hépatique des PAL. de non inclusion Schéma de l'étude Suivi sur 18 mois 24 ANSM. Lettre aux professionnels de santé. OCALIVA (acide obéticholique) : Renforcement de l'adaptation posologique d'OCALIVA chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) avec insuffisance hépatique modérée à sévère. Février 2018. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/24 Avis définitif OCALIVA administré à la posologie de 5 mg ou 10 mg par jour. Traitement étudié Les traitements concomitants par fibrates, statines ou médicaments du prurit étaient recensés. Critère de jugement Taux de patients répondeurs à OCALIVA après 12 mois de traitement sur la base principal des critères de réponse dits de Paris 2. Taux de réponse à OCALIVA après 18 mois de traitement en monothérapie ou en association, en utilisant les critères de réponse dits de Paris 2 Critères de jugement Evaluation des paramètres biologiques secondaires Evolution de l'élasticité hépatique mesurée par Fibroscan Quantification des événements hépatiques Taille de l'échantillon Taille prévue de l'échantillon final : n 134 Population ITT ou Tolérance : tous les patients ayant reçu au moins une dose Méthode d'analyse d'OCALIVA des résultats Population ITT modifiée : tous les patients avec une évaluation à 12 mois. Effectifs Au total 78 patients ont été inclus dans 21 centres en France, dont 37 ont terminé l'étude. Parmi ceux-ci, 36 ont bénéficié d'une visite à M18 et sont sortis de l'étude conformément au protocole. Parmi les 78 patients inclus, 76 patients (97, 4%) ont reçu au moins une dose d'OCALIVA (Population ITT ou population de tolérance). Pour 26 patients, la visite à M12 n'a pas eu lieu ou les données à M12 n'ont pas été recueillies au moment de l'analyse. La population ITTm était constituée de 50 patients (64, 1%) ayant une visite médicale documentée au mois 12. Principales caractéristiques des patients à l'inclusion Au sein de la population ITTm, le pourcentage de femmes était de 82%. L'âge moyen était de 56, 5 ans 12 ans, l'âge médian était de 55 ans. Tableau 9. Caractéristiques socio-démographiques des patients à l'inclusion, population ITTm Caractéristiques Population ITT Population ITTm démographiques (n 76) (n 50 N 76 50 Sexe (n, %) Femmes 66 (86. 8%) 41 (82. 0%) Hommes 10 (13. 2%) 9 (18. 0%) N 76 50 Moyenne ET 56. 1 11. 2 56. 5 12. 0 Age (ans) Médiane 55 55 Q1 ; Q3 48 ; 64 47 ; 64 Min. ; Max. 30 ; 89 30 ; 89 L'ancienneté médiane de la CBP était de 9 ans. Une biopsie hépatique avait été réalisée chez 84, 0% des patients (N 42) et datait en moyenne de 4, 5 5, 0 ans (médiane à 2 ans). Un stade avancé (Metavir F3 ou F4, ou Scheuer 3 ou 4) était identifié dans la population ITTm chez 12/27 (44, 4%) malades avec une biopsie. Les AAM de type 2 et anti-gp210 étaient identifiés respectivement chez 33/39 (84, 6%) et 5/12 (41, 7 %). Une élastométrie avait été effectuée chez 34/44 patients (77, 3%) ; l'ancienneté médiane de l'examen était de 3 mois, et la valeur médiane du résultat était de 11 KPa. La valeur de l'élastométrie était 9, 6 KPa, témoignant d'une fibrose sévère, chez 18/34 (52, 9%) patients, et 14, 4 KPa (cirrhose) chez 10/34 (29, 4%) patients. La proportion de patients avec une HAI (syndrome de chevauchement) était élevée (26, 5% dans la population ITTm). La sévérité de la CBP des patients de cette cohorte est plus élevée que celle des patients inclus dans les essais cliniques. Dans la population ITT, un prurit était présent chez 26 patients (41, 3%) sans lésion de grattage. L'intensité du prurit était jugée légère à modérée chez 21 patients (33, 3%). A l'inclusion, la majorité des patients (70, 3%) recevaient une association d'AUDC OCA. Les autres patients recevaient d'autres associations de traitement (AUDC fibrate OCA ou fibrate OCA) (28, 4 %) ou OCA seul (1, 4%). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/24 Avis définitif Critère de jugement principal (population ITTm) Le pourcentage de patients répondeurs selon les critères de réponse de Paris II, après 12 mois de traitement par OCALIVA, en association était de 40, 0% (20 patients sur 50) IC95% [26, 4% ; 53, 6%]. Tableau 6. Taux de répondeurs à 12 mois selon les critères de réponse de Paris II, population ITTm Population ITT Taux de répondeurs Association Autre association OCA seul OCA AUDC (OCA fibrate AUDC) M12 N 1 35 12 n (%) 0 (0. 0%) 11 (31. 4%) 8 (66. 7%) IC 95% [0. 0% ; 0. 0%] [16. 0% ; 46. 8%] [40. 0% ; 93. 3%] Critères de jugement secondaires (Population ITTm) Au sein de la population ITTm, la valeur médiane de l'élastométrie par FibroScan était stable entre l'inclusion (11 KPa ([Q1 ; Q3] : 8-15 KPa) et le mois M12 (10 KPa ([Q1 ; Q3] : 7-14 KPa). Il a été observé une diminution des paramètres biologiques entre l'inclusion et le mois 12 concernant : - l'activité sérique des transaminases, avec des valeurs médianes de 52 à 38 UI/L pour les ASAT et de 50 à 32 UI/L pour les ALAT. - les GGT avec des valeurs médianes de 237 UI/L à 61 UI/L. - les valeurs médianes de la PAL de 221 UI/mL à 180 UI/mL. - les valeurs médianes des concentrations sériques en bilirubine totale de 13, 2 mol/L à 11 mol/L. Tolérance Parmi les 76 patients inclus dans la population ITT, 49 patients (64, 5%) ont rapporté au moins un EI, et trois (3, 9%) ont eu un EIG. Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 13 patients (17, 1%) en raison de la survenue d'un EI (dont 12 pour un prurit) et un arrêt temporaire du traitement a été observé chez 4 patients (5, 2%) (dont 1 pour un prurit). Au total, 105 cas d'EI ont été rapportés chez 49 patients (64, 5%). L'EI le plus fréquemment rapporté était le prurit, avec 26 cas (30, 3%). Parmi les 9 cas d'arthralgies rapportés chez 7 patients, un traitement par fibrate était en cours chez 3 patients (5 cas). Au total 42 EI (soit 40, 0% de la totalité des EI rapportés) étaient considérés liés au traitement chez 31 patients (40, 8%). L'EI relié au traitement le plus fréquemment rapporté était le prurit (30, 3%) suivi des arthralgies et des érythèmes (2, 6% pour chaque EI). Au total, 3 patients (3, 9%) ont eu un EIG au cours de l'étude : une douleur abdominale basse, une anémie normocytaire et un cancer du poumon métastatique. Aucun EIG n'a été jugé lié au traitement. 08. 5 Résumé & discussion Dans son avis du 7 juin 2017, la commission avait relevé que l'efficacité d'OCALIVA (acide obéticholique) dans le traitement de la cholangite biliaire primitive chez les patients insuffisamment répondeurs à l'AUDC ou intolérants n'avait été démontrée par rapport au placebo que sur un critère biochimique combiné intermédiaire associant une activité des phosphatases alcalines (PAL) LSN, une réduction de l'activité des PAL > 15% et une bilirubine totale < LSN. Si une augmentation du pourcentage de répondeurs avait été observée, les résultats ne démontraient pas un retour à la normale des valeurs biochimiques concernées, seules valeurs prédictives de l'évolution clinique de la maladie. Ainsi, la pertinence clinique de ce critère combiné était discutable dans la mesure o d'une part le poids de chacun des paramètres biochimiques inclus sur la morbidité associée à cette maladie (évolution de la maladie vers la fibrose et la décompensation de la fibrose) n'est pas établi et que d'autre part seule une analyse de la réduction de ces valeurs était prévue. L'efficacité de l'acide obéticholique sur la réduction ou la prévention du prurit n'avait pas été évaluée. Néanmoins, la fréquence du prurit comme événement indésirable lié au traitement, HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/24 Avis définitif apparaissant lors du premier mois d'instauration du traitement suggérait l'absence d'efficacité d'OCALIVA sur ce symptôme. Par ailleurs, seuls 7 % des patients de l'étude étaient intolérants à l'AUDC, l'efficacité d'OCALIVA chez ces patients est donc difficilement quantifiable. Au total et compte tenu de la nature du critère de jugement principal choisi dans cette étude, la commission estimait que le bénéfice clinique est encore inconnu justifiant ainsi la réalisation des deux études comparatives versus placebo confirmant l'efficacité clinique et l'innocuité d'OCALIVA (études 747-302 et 747-401), demandées par l'EMA dans le cadre de la procédure d'AMM. A l'appui de sa demande de réévaluation de l'ASMR dOCALIVA (acide obéticholique), le laboratoire a versé des résultats : - de l'analyse à 3 ans de la phase d'extension à long terme (prévue sur 5 ans) de l'étude clinique de phase III (POISE), dans laquelle la majorité (93%) de la population était traitée par AUDC à l'inclusion. Compte tenu de la phase initiale de 1 an, la durée maximale de traitement par OCALIVA était au maximum de 4 ans pour les patients inclus dans les 2 groupes OCALIVA. - de l'analyse des données en vie réelle de l'étude observationnelle OCARELIFE portant sur 50 patients français traités par OCALIVA dans le cadre d'ATU nominatives2, d'ATU de cohorte et après l'obtention de l'AMM ayant un suivi de 12 mois. Concernant l'étude d'extension de l'étude POISE, 198 patients ont terminé la phase initiale en double aveugle d'un an, dont 193 patients (97, 5%) ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert pour être traités par OCALIVA (acide obéticholique) majoritairement en association à l'AUDC. Trente-sept (19 %) patients ont arrêté prématurément le traitement, avec comme principal motif la survenue d'un événement indésirable (EI) du type prurit (7 patients), la survenue d'un autre EI clinique ou biologique (9 patients) et le retrait du consentement du patient (9 patients). Les résultats ont suggéré un maintien de l'efficacité sur les paramètres biochimiques. A titre indicatif, il a été observé entre l'inclusion et chaque point d'évaluation, une diminution de : - l'activité sérique moyenne des PAL : -105, 2 U/L à 12 mois, -101, 0 U/L à 24 mois, -108, 6 U/L à 36 mois, et -95, 6 U/L à 48 mois. - la bilirubine totale avec des différences moyennes significatives à 12 mois (-0, 9 mol/L ; p 0, 0042) et à 48 mois ( -0, 8 mol/L ; p 0, 016). - l'expression des marqueurs de l'inflammation (CRP, TNF, IgM, IgG et IgA). Une stabilisation de la bilirubine directe a été observée, ainsi que des diminutions des enzymes hépatiques par rapport à l'inclusion à tous les points d'évaluation. Le pourcentage de patients répondeurs selon le critère de jugement principal composite25 de la phase en double aveugle était de 47% (n 24) pour OCALIVA 10 mg, 46% (n 32) pour OCALIVA 5 mg puis 10 mg, 10 % (n 7) pour le placebo à 1 an. Il était de 53% (n 90/170) à 2 ans. Il est resté stable avec 51% (n 65/127) de patients répondeurs à 4 ans. Les résultats observés de la phase d'extension à 3 ans en ouvert de la phase initiale en double aveugle versus placebo conduite sur un an de l'étude clinique de phase III ont suggéré une efficacité maintenue sur les différents critères de jugement biologiques qui avaient été évalués dans la phase initiale. Les données disponibles sur la régression de la fibrose hépatique (critère de substitution) des patients traités par OCALIVA (acide obéticholique) sont difficilement interprétables. Les patients inclus dans l'étude POISE avaient une bilirubine normale, et étaient à un stade précoce de la maladie. Seulement 20% des patients de l'étude POISE avaient une cirrhose. Par conséquent, l'efficacité d'OCALIVA (acide obéticholique) pour des stades de la maladie plus avancés n'est, à ce jour, pas connue. Les scores GLOBE et PK-PCB, élaborés pour estimer l'espérance de vie sans transplantation en fonction de la réponse à l'AUDC, ne sont pas adaptés pour évaluer le risque d'évènements (décès ou transplantation hépatique) au long cours sous acide obéticholique. La commission regrette l'absence de données cliniques (survie sans transplantation, décompensation de la maladie), notamment aux stades avancés de la maladie 25 Reposant sur la concentration sérique de la PAL < 1, 67 x LSN, la bilirubinémie totale LSN et la réduction des concentrations sériques de la PAL 15% depuis l'inclusion. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/24 Avis définitif L'étude observationnelle française a inclus 78 patients, dont 76 patients (97, 4%) ont reçu au moins une dose d'OCALIVA (Population ITT ou population de tolérance). Parmi ceux-ci, 50 patients (64, 1%) avaient eu une visite médicale documentée au mois 12. L'ancienneté médiane de la CBP était de 9 ans. Une biopsie hépatique avait été réalisée chez 84, 0% des patients (N 42). Un prurit était présent chez 26 patients (41, 3%) sans lésion de grattage. L'intensité du prurit était jugée légère à modérée chez 21 patients (33, 3%). A l'inclusion, la majorité des patients (70, 3%) recevaient une association d'AUDC OCA. Les autres patients recevaient d'autres associations de traitement (AUDC fibrate OCA ou fibrate OCA) (28, 4 %) ou OCA seul (1, 4%). Le pourcentage de patients répondeurs selon les critères de réponse de Paris II, après 12 mois de traitement par OCALIVA en association était de 40, 0% (20 patients sur 50) IC95% [26, 4% ; 53, 6%]. Au sein de la population ITTm, la valeur médiane de l'élastométrie par FibroScan était stable entre l'inclusion et le mois 12. Il a été observé une diminution des paramètres biologiques entre l'inclusion et le mois 12. Les nouvelles données de tolérance disponibles dans les 2 études fournies ne modifient pas le profil de tolérance connu d'OCALIVA, caractérisé par le prurit. Il n'a pas identifié de nouveau signal de tolérance dans le suivi de pharmacovigilance. Les signaux identifiés tels que prurit, lésions hépatiques, événements cardiovasculaires athérosclérotiques continuent d'être surveillés dans le cadre de la pharmacovigilance de routine. Par ailleurs, la mise en point de l'ANSM de février 2018 attire l'attention des prescripteurs sur les patients atteints de CBP avec insuffisance hépatique qui ont une cirrhose ou un taux de bilirubine élevé comme étant plus à risque de complications hépatiques. On ne dispose pas de résultats sur un éventuel impact d'OCALIVA (acide obéticholique) sur la qualité de vie, ni sur un éventuel impact sur l'organisation des soins. Compte tenu des données d'efficacité et de tolérance disponibles, bien que limitées, et non transposables aux stades plus avancés de la maladie et de l'absence d'impact démontré faute de donnée sur la qualité de vie et sur l'organisation des soins, OCALIVA (acide obéticholique) apporte une réponse partielle au besoin médical identifié chez les patients non répondeurs ou intolérants à l'AUDC. 08. 6 Programme d'études Deux études interventionnelles, en double aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo, sont en cours avec OCALIVA (acide obéticholique) : - une étude 747-401, dont l'objectif est de confirmer l'efficacité et l'innocuité d'OCALIVA chez les patients atteints de CBP avec une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d'évaluer les incertitudes liées au manque de données dans une population avec une maladie hépatique à un stade plus avancé (rapport final fin 2020) - une étude 747-302, multicentrique dont l'objectif est de confirmer l'efficacité et l'innocuité d'OCALIVA chez les patients atteints de CBP non répondeurs ou intolérants au traitement par AUDC (rapport final 2023). OCALIVA est actuellement en cours de développement dans : - le traitement de la stéatohépatite non-alcoolique (non-alcoholic steato hepatitis / NASH) dans l'étude de phase III REGENERATE (Fin de recrutement prévu pour octobre 2022, fin d'étude difficile à estimer car liée à un nombre d'événements). Les résultats intermédiaires à 18 mois ont été publiés26. - dans le traitement de la cholangite sclérosante primitive (CSP) (calendrier non déterminé, en attente d'accord des experts sur les critères de jugement). 26 Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. REGENERATE Study Investigators. Obeticholic acid for the treatment of non- alcoholic steatohepatitis : interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2019 Dec 14 ; 394(10215) : 2184-2196. doi : 10. 1016/S0140-6736(19)33041-7. Epub 2019 Dec 5. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 21/24 Avis définitif 09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE Le traitement de 1ère intention de la cholangite biliaire primitive repose sur la prescription d'acide ursodésoxycholique (AUDC) à la posologie de 13 à 15 mg/kg/j et ce quel que soit le stade de la maladie. Ces recommandations précisent que l'efficacité de l'AUDC est d'autant meilleure que le traitement est instauré à un stade précoce de la maladie. En seconde ligne sont utilisés l'acide obéticholique (OCALIVA) et le bézafibrate6, qui n'a pas d'AMM dans cette indication, et qui a fait l'objet d'une étude de phase III8. Au stade très avancé de la maladie, devenu très rare sous AUDC, une transplantation hépatique est souvent nécessaire. Place d'OCALIVA (acide obéticholique) dans la stratégie thérapeutique : OCALIVA (acide obéticholique) est un traitement de deuxième intention, qui peut être prescrit soit en association avec l'AUDC en cas de réponse insuffisante à l'AUDC soit en monothérapie uniquement en cas d'intolérance à l'AUDC. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doivent être respectés. L'usage de ce médicament chez la femme enceinte ou allaitante doit respecter le RCP 010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime : 010. 1 Service Médical Rendu La cirrhose biliaire primitive est une maladie inflammatoire chronique rare, auto-immune qui se caractérise par une destruction progressive des canaux biliaires intra-hépatiques, responsable d'une cholestase chronique et d'un développement progressif vers la fibrose. Le rapport efficacité/effets indésirables d'OCALIVA (acide obéticholique) reste important. Les spécialités OCALIVA (acide obéticholique) entrent dans le cadre d'un traitement à visée curative. Il existe une alternative thérapeutique (cf paragraphe 05). Les spécialités OCALIVA (acide obéticholique) sont des traitements de deuxième intention. Intérêt de santé publique : Compte tenu : - de la gravité de la maladie, responsable à termes d'une cholestase chronique et d'un développement progressif vers la fibrose hépatique, - de sa prévalence, - du besoin médical partiellement couvert chez les patients avec une réponse insuffisante ou intolérants à l'AUDC, - de l'absence d'impact démontré d'OCALIVA (acide obéticholique) sur la morbi-mortalité, compte tenu des données disponibles, - de l'absence d'impact démontré d'OCALIVA (acide obéticholique) sur la qualité de vie ou sur l'organisation des soins, OCALIVA (acide obéticholique) n'est pas susceptible d'avoir un impact supplémentaire sur la santé publique. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 22/24 Avis définitif En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par OCALIVA (acide obéticholique) est important dans l'indication de l'AMM. La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans l'indication et aux posologies de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 65 % 010. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Compte tenu, - des résultats de la phase d'extension ouverte à 3 ans de l'étude clinique de phase III (POISE) suggérant une efficacité maintenue sur des critères de jugement biologiques, - des caractéristiques des patients inclus dans cette étude qui étaient majoritairement à un stade précoce de la maladie, et de l'absence de donnée robuste sur l'efficacité de l'acide obéticholique pour des stades plus avancés et plus sévères de la maladie, - en attente de donnée robuste sur la régression de la fibrose hépatique (critère de substitution), mais surtout de données cliniques (survie sans transplantation, décompensation de la maladie) notamment aux stades avancés de la maladie, - de la faiblesse des données disponibles sur l'utilisation d'OCALIVA (acide obéticholique) en monothérapie, situation néanmoins rare, - du profil de tolérance faisant ressortir : o le prurit (qui est un symptôme de la maladie) comme un événement indésirable fréquent, motivant des arrêts de traitement, o des lésions hépatiques identifiées comme risque important potentiel dans le plan de gestion des risques, la commission de la Transparence considère qu'OCALIVA (acide obéticholique) n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique du traitement de la cholangite biliaire primitive chez les adultes ayant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. 010. 3 Population cible La population cible d'OCALIVA correspond aux patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) et ayant une réponse insuffisante ou une intolérance à l'AUDC. Dans l'avis du 7 juin 2017, la population cible prévalente d'OCALIVA a été estimée à un maximum de 7 000 patients. Il n'a pas été identifié de nouvelle donnée permettant de modifier cette estimation. Estimation La population cible prévalente d'OCALIVA est estimée à un maximum de 7 000 patients. 011 AUTRES RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement. Demandes de données La Commission souhaite avoir connaissance des résultats des études en cours demandées par l'EMA dans le cadre de l'AMM conditionnelle. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 23/24 Avis définitif 012 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date d'examen : 19 février 2020 Calendrier Date d'adoption : 4 mars 2020 d'évaluation Date d'audition du laboratoire : 13 mai 2020 Date d'adoption de l'avis définitif : 27 mai 2020 Parties prenantes / Partie prenante : non expertise externe Expertise externe : oui OCALIVA 5 mg, comprimé pelliculé 1 flacon polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de Présentations 30 comprimés (CIP : 34009 300 790 5 8) concernées OCALIVA 10 mg, comprimé pelliculé 1 flacon polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 30 comprimés (CIP : 34009 300 790 6 5) Demandeur INTERCEPT PHARMA FRANCE SAS Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Listes concernées Collectivités (CSP L. 5123-2) Date initiale (procédure d'octroi) : 12/12/2016 Date des rectificatifs et teneur : AMM conditionnelle AMM Engagements dans le cadre de l'AMM : réalisation de deux études comparatives versus placebo confirmant l'efficacité et l'innocuité d'OCALIVA (études 747-302 et 747-401). Plan de gestion des risques Conditions de Liste I prescription et de Médicament orphelin (désignation 27/10/2010) délivrance / statut Médicament ayant fait l'objet d'une ATU de cohorte (date d'octroi de l'AMM : particulier 12/12/2016) Code ATC A05AA04 Acide obéticholique HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 24/24 Avis définitif | HAS | Scientific |
La reconstitution du flacon à usage unique avec 1, 3 ml de l'eau pour préparations injectables fournie, produit une solution d'environ 1, 5 ml permettant d'obtenir 100 mg/ ml de Raptiva. | EMEA_V3 | Medicinal |
Prise en charge ambulatoire de la pneumonie acquise à domicile de l'adulte. Partie I : stratégie diagnostique et pronostique | WMT16 | Scientific |
On ne dire plus Bon appétit. L'agriculture-et autres démarches-à l'avenir : contre ou avec la nature ? | WMT16 | Scientific |
Dans les essais cliniques, la sécurité d' emploi de l' étoricoxib a été évaluée chez environ 4 800 sujets, dont 3 400 environ atteints d' arthrose, de polyarthrite rhumatoïde (PR) ou de lombalgie chronique (environ 600 patients atteints d' arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus). | EMEA_V3 | Medicinal |
Indications de la transplantation hépatique. Texte des recommandations - version longue | WMT16 | Scientific |
La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n' est pas attendu d' observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. | EMEA_V3 | Medicinal |
Catégorisation par disciplines médicales du contenu éditorial des cinq revenus de santé les plus influentes Pierre Balayé To cite this version : Pierre Balayé. Catégorisation par disciplines médicales du contenu éditorial des cinq revenus de santé les plus influentes. Médecine humaine et pathologie. 2019. dumas-02183542 HAL Id : dumas-02183542 Submitted on 15 Jul 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. FACULTE MIXTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN ANNEE 2019 N THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE (Diplôme d'Etat) Par Matthieu BANVILLE Né le 18 juin 1987 à HARFLEUR (76) PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 6 JUIN 2019 ETAT DES LIEUX DES CONNAISSANCES DES MEDECINS GENERALISTES DE L'EURE ET DE LA SEINE-MARITIME CONCERNANT LA VACCINATION DES VOYAGEURS Président du jury : Monsieur le Professeur Jean-Loup HERMIL Directeur de Thèse : Monsieur le Docteur Gérard DUBOIS Membres du jury : Madame le Professeur Sophie CANDON Madame le Professeur Elisabeth MAUVIARD A Monsieur le Professeur Jean-Loup HERMIL, Président du Jury, Professeur et Directeur du Département de Médecine Générale, Médecin Généraliste, vous me faites le grand honneur de présider le jury de cette thèse. Veuillez recevoir l'expression de mon profond respect et ma sincère gratitude. A Monsieur le Docteur Gérard DUBOIS, Directeur de cette thèse et membre du Jury, Médecin Généraliste, Praticien à Santé voyages au CHU de Rouen. Vous avez accepté de m'épauler et de me conseiller dans l'élaboration de cette thèse. Avec gentillesse, vous avez consacré du temps et de l'énergie pour me guider tout au long de ce travail. Veuillez trouver, ici, l'assurance de ma sincère considération. A Madame le Professeur Sophie CANDON, Professeur des Universités et Praticien Hospitalier, Laboratoire d'Immunologie et de Biothérapies du CHU de Rouen, Membre du Jury. Vous m'honorez d'avoir examiné mon travail et de votre présence au sein de ce jury. Je vous en remercie sincèrement. A Madame le Professeur Elisabeth Mauviard, Professeur Associé de Médecine Générale, Médecin Généraliste, Membre du Jury. Vous avez accepté d'être membre du Jury de ma soutenance de thèse et d'examiner mon travail. Veuillez trouver, ici, l'assurance de ma profonde reconnaissance. A l'ensemble des médecins qui ont croisé ma route tout au long de mes stages, j'ai appris de vous. Merci pour tous les enseignements indispensables que vous m'avez apporté pour ma future pratique. A mes co-internes, co-externes avec qui j'ai travaillé pendant toutes ces années. 2 A Jennifer, tu as été mon plus grand soutien durant tout ce long parcours. Ta présence à mes côtés m'a permis d'avoir le courage nécessaire pour passer toutes ces étapes, à deux, durant notre cursus de médecine. A mes parents, à mon frère, à ma famille, pour votre soutien inconditionnel, vous avez toujours été présents dans les moments importants tout au long de ses années, je vous dois d'avoir persévéré dans cette voie, cet aboutissement est aussi le vôtre. A mes amies et amis, qui m'ont accompagné durant toutes ses années, et plus particulièrement à Adrien, Guillaume et Razvan. 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les opinions émises dans les dissertations qui lui seront présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et qu'elle n'entend leur donner aucune approbation ni improbation. 13 Table des matières LE SERMENT D'HIPPOCRATE. 17 ABREVIATIONS. 18 I. INTRODUCTION. 20 II. MATERIELS ET METHODES24 1. Matériels. 24 2. Description du questionnaire. 24 3. Méthodes. 30 3. 1. Type d'étude. 30 3. 2. Recueil des données. 31 3. 3. Définition et sélection des sujets. 31 3. 4. Référentiels choisis. 32 3. 4. 1. Le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire (BEH) Hors-série Recommandations sanitaires aux voyageurs, 2017. 32 3. 4. 2. Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 201733 3. 4. 3. Vaccinations des personnes immunodéprimées ou aspléniques Recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique, 201435 3. 5. La méthode des Vignettes cliniques. 36 3. 6. Utilisation des données personnelles. 37 III. RESULTATS. 38 1. Recueil des données. 38 2. Description et caractéristiques de la population étudiée. 40 14 3. Réponses des médecins généralistes aux cas cliniques et adéquation aux recommandations sanitaires aux voyageurs du BEH 2017. 51 4. Synthèse des réponses des médecins généralistes aux cas cliniques. 78 IV. DISCUSSION. 80 1. Critères d'analyse principal. 80 1. 1. Les vaccins du calendrier des vaccinations français 2017. 80 1. 2. Les vaccins du BEH, recommandations sanitaires aux voyageurs 2017. 88 2. Critères d'analyse secondaire105 2. 1. La pratique en médecine des voyages des médecins généralistes. 105 2. 2. La perception de la vaccination des médecins généralistes. 107 2. 3. Auto-évaluation du niveau de connaissances des médecins généralistes en médecine des voyages. 107 2. 4. La participation à la formation médicale et les sources d'information citées par les médecins généralistes108 3. Intérêts et Applicabilités des résultats. 109 4. Biais et limites. 110 5. Perspectives. 111 V. CONCLUSION. 114 VI. ANNEXES. 116 Annexe 1 : Généralités. 116 15 Annexe 2 : Questionnaires. 189 VII. BIBLIOGRAPHIE. 205 16 17 ABREVIATIONS Ac : Anticorps AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ARS : Agence Régionale de Santé BCB : Banque Claude Bernard BCG : Bacille de Calmette et Guérin BEH : Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire CHU : Centre Hospitalier et Universitaire CMVI : Comité des Maladies liées aux Voyages et des maladies d'Importation CNOM : Conseil National de l'Ordre des Médecins CRAT : Centre de Référence sur les Agents Tératogènes CTV : Comité Technique des Vaccinations CVI : Centre de Vaccination International dTP : vaccin dose réduite anatoxine diphtérique tétanos poliomyélite dTcaP : vaccin dose réduite anatoxine diphtérie antigène coquelucheux tétanos - poliomyélite EMA : European Medicines Agency Agence Européenne des Médicaments FMC : Formation Médicale Continue HAS : Haute Autorité de la Santé HCSP : Haut Comité de la Santé Publique IgA : Immunoglobulines A IgG : Immunoglobulines G IIM : Infections invasives à méningocoques InVS : Institut national de Veille Sanitaire OMS : Organisation Mondiale de la Santé OMT : Organisation Mondiale du Tourisme PMI : Protection Maternelle et Infantile PVS : Poliovirus sauvage ROR : Rougeole Oreillons Rubéole RSI : Règlement Sanitaire International 18 SFMG : Société Française de Médecine Générale VDPV : Virus dérivés de poliovirus vaccinal VHA : Virus de l'Hépatite A VHB : Virus de l'Hépatite B VIH : Virus de de l'Immuno- déficience Humaine 19 I. INTRODUCTION Le nombre de voyageurs internationaux ne cessent d'augmenter comme en témoigne les chiffres de l'année 2017 (figure 1 et 2) qui aura vu la plus forte progression d'arrivée de touristes internationaux depuis 2010 avec 1. 33 milliards d'arrivées de touristes internationaux dans le monde, pour cette année, soit une augmentation de 7% par rapport à l'année 2016 (1). Cette progression s'explique en partie par la demande soutenue de voyages vers de nombreux pays dans le monde, le redressement de pays qui avaient souffert de problèmes sécuritaires ces dernières années et sont alimentés par la reprise économique mondiale progressive depuis la crise de 2009. La majorité des voyageurs se déplaçaient pour des motifs de loisirs et de vacances (55%), familiaux, religieux ou sanitaires (27%) et professionnels (13%). Le tourisme, facteur de développement incontournable, est un secteur clé sur le plan économique pour beaucoup de pays dans le monde (1. 340 milliards de dollars US de recettes du tourisme international en 2017) (1). Figure 1 - Evolution du nombre des arrivées de touristes internationaux (en millions d'arrivées) entre 1990 et 2017 20 Figure 2 Variations relatives (en %) des arrivées de touristes internationaux entre 1999 et 2017 Les arrivées de touristes internationaux ont atteint un total de 1, 326 milliard d'arrivées et devraient atteindre 1, 8 milliard à l'horizon 2030. L'Europe ( 8%) avec la région méditerranéenne et méridionale arrive en tête des arrivées, l'Afrique ( 9%) avec les destinations d'Afrique du Nord, puis la région Asie-Pacifique ( 6%), le Moyen- Orient ( 5%) et les Amériques ( 5%). Les destinations touristiques principalement prisées dans les régions intertropicales sont : l'Afrique du Nord ( 15%) et Sub- saharienne ( 6%), l'Asie du Sud-Est ( 9%), l'Amérique du Sud ( 8%) (1). Parmi les voyageurs internationaux, les français n'échappent pas à ce constat : 22. 8 millions de français de plus de 15 ans, qui ont voyagé à l'étranger en 2016 (2). Les voyageurs internationaux sont exposés à des risques contre lesquels ils ne sont pas toujours bien informés (36). Ces risques sont extrêmement variables en fonction du contexte épidémiologique international, de la situation sanitaire et du niveau d'hygiène de la région visitée, des conditions séjours (saison, activités sur place, durée, modalités d'hébergement), sans oublier les facteurs de risque propre aux voyageurs (âge, comorbidités, etc) et du statut vaccinal (7). Les risques, lors de voyage à l'étranger, sont de nature très diverse (8, 9). Contrairement aux idées reçues, les causes de mortalité ou de rapatriement sanitaire 21 à l'étranger sont en rapport avec des pathologies communes comme les traumatismes (accidents, loisirs, agression), les maladies neuro et cardio-vasculaires et les maladies psychiatriques à risque de décompensation. Le risque infectieux ne représente quant à lui que seulement 1 à 3 % des décès. Les pathologies les plus courantes du voyageur restent les diarrhées, les affections des voies aériennes supérieures, les dermatoses et la fièvre. Leurs prévalences varient de 15 à 70% selon les études (7). Mais leurs fréquences restent difficiles à évaluer pour plusieurs raisons : difficultés de standardisation entre les différents types de voyageurs et de destinations, généralisation du peu de données existantes posant des problèmes méthodologiques (différences expositions aux risques selon les voyageurs, durée incubation des maladies infectieuses, mode de transmission, périodes épidémiques) (10, 11). Néanmoins, certains de ces risques infectieux sont en pleines émergences comme l'a été la très médiatique épidémie de fièvre Zika en 2015 au Brésil (12, 13). La recrudescence d'autres arboviroses avec la dengue (14) et le chikungunya (15) et la fièvre jaune (16) en Afrique et au Brésil, du paludisme (en Afrique du Sud, au Costa Rica, au Venezuela et en Malaisie) (17). Les graves épidémies locales récurrentes de fièvres hémorragiques en Afrique sub-saharienne (Fièvre de Lassa, Ebola) sont toujours menaçantes (18). Des maladies infectieuses évitables par la vaccination comme la diphtérie, réapparaissent actuellement au Venezuela en raison de la situation politico-économique (19), sans oublier la recrudescence de la rougeole dans plusieurs pays : Costa Rica, Madagascar, Philippines, et aux USA, qui s'est propagée à partir de plusieurs pays d'Europe, dont la France (20, 21). Avec des consultations pré-voyages apportant aux voyageurs des conseils adaptés et des mesures de prévention efficaces comme la protection antivectorielle contre les piqures de moustiques, la chimioprophylaxie antipaludéenne et surtout, avec la vaccination sur mesure des voyageurs, ces risques infectieux peuvent être réduits voir même évités (8, 11, 22). Pour aider à la préparation d'un voyage à l'étranger, le médecin généraliste est souvent le principal recours pour le voyageur (23, 24). Les maladies infectieuses évitables par la vaccination font donc parties des conseils à évoquer lors d'une consultation de conseils au voyageur avant le départ (25, 26). De plus, les symptômes au retour d'un séjour à l'étranger sont aussi un motif fréquent de consultation (10, 11, 27). 22 Dans un contexte de défiance et d'hésitation grandissante envers la vaccination en France (28, 29), j'ai choisi d'axer mon travail de thèse sur la spécificité de la prévention vaccinale des voyageurs internationaux. Mon objectif principal est d'observer quels conseils dans le domaine de vaccination sont recommandés aux voyageurs par les médecins généralistes exerçant dans les départements de l'Eure et de la Seine- Maritime. Mais également de rechercher les déterminants pouvant influencer leurs conseils vaccinaux et le choix des sources information vers lesquelles ils s'orientent. 23 II. MATERIELS et METHODES 1. Matériels 1. 1. Description du questionnaire Le questionnaire se composait de 6 cas cliniques pour explorer les risques sanitaires sur le plan infectieux et les différentes modalités vaccinales pour les prévenir, par grandes régions géographiques (Amérique du Sud, Asie du Sud-Est, Afrique, Europe de l'Est et Océanie). 3 séries de 2 cas cliniques ont été envoyé à 3 groupes de 77 médecins de façon aléatoire. Chaque médecin n'a reçu que 2 cas cliniques par souci de longueur de saisi du questionnaire : - La 1ere série de questionnaire associait un questionnaire avec un cas clinique se situant en Amérique du Sud et en Asie du Sud-est et un autre cas en Océanie - La 2e série de questionnaire associait un questionnaire avec un cas clinique se situant en Afrique Sub-saharienne et un autre cas en Amérique du Sud - La 3e et dernière série de questionnaire associait un questionnaire avec un cas clinique se situant en Europe centrale et en Inde Au total, 231 questionnaires ont été envoyés par email, à des médecins généralistes des départements de L'Eure et de la Seine-Maritime. 1. 1. 1. 1er cas clinique Un homme de 45 ans, commercial, faisait un séjour consécutif au Pérou (figure 3) puis en Thaïlande (figure 4). Il est, également, accompagné de sa femme qui suit un traitement immuno-déprimant. Ce cas explorait la mise à jour du calendrier vaccinal français avant un voyage à l'étranger, les indications du vaccin contre l'hépatite A, les obligations administration 24 de réalisation du vaccin contre la fièvre jaune et les contre-indications vaccinales avec un traitement immuno- dépresseur. Figure 3 - Carte géographique du Pérou Figure 4 - Carte géographique de la Thaïlande 1. 1. 2. 2e cas clinique Un homme de 35 ans, revient voir son médecin traitant après la morsure d'un chien errant, survenue en Indonésie (figure 5). Ce cas explorait les modalités de la prise en charge post exposition à la rage et la mise du calendrier vaccinal français pendant un voyage à l'étranger. 25 Figure 5 - Carte géographique de l'Indonésie 1. 1. 3. 3e cas clinique Il s'agissait d'un jeune homme de 25 ans, originaire du Sénégal, qui se rendait pour un séjour familial, durant 1 mois, au Sénégal (figure 6) et accompagné de sa fille de 8 mois. Ce cas explorait les indications de réalisation des sérologies pré vaccinales avant vaccination contre l'Hépatite A. les indications des vaccinations contre la typhoïde, la rage, les infections invasives à méningocoques (IIM) de sérotypes ACYW et la mise à jour du calendrier vaccinal français avant un départ en voyage à l'étranger. Les indications de la vaccination contre la rougeole avant 9 mois chez les nourrissons voyageurs (avant le changement des recommandations sanitaires du BEH pour les voyageurs en 2018), de la possibilité de vaccination contre les IIM sérotypes ACYW après 6 semaines et du vaccin contre la fièvre jaune chez les nourrissons. Il était précisé que le nourrisson de 8 mois était déjà vacciné contre le BCG pour s'affranchir des indications spécifiques de vaccinations des nourrissons contre la Tuberculose. 26 Figure 6 - Carte géographique du Sénégal 1. 1. 4. 4e cas clinique Une femme de 34 ans s'expatriant en Guyane française (figure 7). Le cas explorait les indications de la vaccination contre l'Hépatite A, la Fièvre jaune et la Leptospirose dans une région de forte endémicité. Les contre-indications vaccinales pendant la grossesse et la rédaction d'un certificat de contre-indication du vaccin contre la Fièvre jaune. 27 Figure 7 - Carte géographique de la Guyane française 1. 1. 5. 5e cas clinique Il s'agissait d'un adolescent de 16 ans qui partait en séjour en forêt, en Autriche (figure 8). Il était précisé qu'il était à moins de 2h d'un centre de secours (pour s'affranchir des problématiques liées à la vaccination contre la rage pour ce cas). Il était mentionné qu'il était à jour selon le calendrier vaccinal français jusqu'à l'âge 13 ans. Ce cas nécessitait de connaitre les indications du vaccin contre l'encéphalite à tique et l'existence de schéma accéléré en cas de départ imminant. 28 Figure 8 - Carte géographique de l'Autriche 1. 1. 6. 6e cas clinique Il s'agissait d'un jeune homme de 27 ans, partant faire un trekking, durant 1 mois, pendant la saison humide, en Inde (figure 9). Ce cas clinique explorait les indications des vaccinations contre la typhoïde, l'Hépatite A, la Rage et l'Encéphalite japonaise dans un contexte d'isolement et d'exposition importante au milieu d'extérieur (piqures de moustique vecteur d'arbovirose) et dans des conditions hygiènes précaires. 29 Figure 9 - Carte géographique de l'Inde 2. Méthodes 2. 1. Type d'étude Il s'agit d'une étude observationnelle, descriptive par le moyen d'un questionnaire précédemment décrit. L'objectif était d'observer la pratique des médecins généralistes de l'Eure et de la Seine-Maritime, confrontés à des cas cliniques de médecine des voyages. Ils devaient 30 proposer leur conduite à tenir concernant la vaccination, qui leur semblait la plus adaptée à chaque situation. 2. 2. Recueil des données Le 1er envoi des questionnaires aux médecins généralistes a été effectué le 19 octobre et un 2e envoi de relance le 9 novembre 2017. Le recueil des données des questionnaires s'est déroulé du 19 octobre au 16 novembre 2017. Il a été effectué avec le logiciel de recueil de donnée : Lime Survey 2. 3. Définition et sélection des sujets Pour être inclus, les répondants au questionnaire, devaient : - Être médecin généraliste - Exercer dans le département de L'Eure et/ou de la Seine-Maritime. Les pratiques professionnelles complémentaires en dehors du champ de la médecine générale, n'étaient pas un critère d'exclusion mais une question (en réponse libre) demandait de mentionner toutes autres activités annexes en dehors de la médecine générale pour compléter leur profil. Les critères d'exclusion étaient : - Ne pas avoir d'activité de médecine générale (les activités complémentaires n'étaient pas un critère d'exclusion mais il était demandé de le préciser dans le questionnaire) - Ne pas être un médecin généraliste installé (les étudiants en médecine étaient exclus et les médecins remplaçants non installés) 31 2. 4. Référentiels choisis 2. 4. 1. Le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire (BEH) Hors-série Recommandations sanitaires aux voyageurs, 2017 Le BEH, recommandations sanitaires aux voyageurs, 2017 (7), a été choisi comme référentiel pour l'élaboration des cas cliniques proposés aux médecins généralistes. Le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH) est une publication, bi ou trimensuelle, de Santé publique France, destinée aux professionnels de santé. Le comité de lecture de Santé publique France choisit de publier des articles scientifiques qui peuvent aider à l'orientation des décisions et des actions en santé publique (résultats investigations, d'enquêtes épidémiologiques ou évaluations de risques). Une fois par an, le BEH publie les recommandations sanitaires aux voyageurs, rédigées par le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) et le Comité des Maladies liées aux Voyages et des maladies d'Importation (CMVI). Ses missions sont (30) : D'assurer la veille scientifique en matière de pathologies liées aux voyages ; D'élaborer des recommandations pour les voyageurs en fonction des données épidémiologiques et des connaissances actualisées en matière de prévention D'élaborer des recommandations pour éviter l'importation de maladies infectieuses. Le ministère des Solidarités et de la Santé, a mis à jour les recommandations du calendrier vaccinal pour 2018 (31), qui ont été publié le 13 février 2018 et les recommandations BEH pour les recommandations sanitaires aux voyageurs pour 2018 (32), ont été publié le 25 mai 2018. Ces recommandations ont été mise à jour par rapport à leur précédente version de 2017 (figure 10) : 32 Figure 10 - Le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire (BEH) Hors-série Recommandations sanitaires aux voyageurs, 2018 : les nouveautés 2018 des recommandations 2. 4. 2. Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2017 L'article L. 3111-1 du code de la santé publique dispose que la politique de vaccination est élaborée par le ministre chargé de la santé qui fixe les conditions d'immunisation, énonce les recommandations nécessaires et rend public le calendrier des vaccinations après avis du Haut conseil de la santé publique (33). Le calendrier vaccinal fixe les vaccinations applicables aux personnes résidant en France en fonction de leur âge, émet les recommandations vaccinales générales et des recommandations vaccinales particulières propres à des conditions spéciales (risques accrus de complications, d'exposition ou de transmission) ou à des expositions professionnelles (33). Depuis avril 2017, le Comité Technique des Vaccinations est devenu la Commission Technique des Vaccinations (CTV), rattachée à la Haute Autorité de la Santé (HAS), qui regroupe des experts de différentes disciplines (infectiologie, pédiatrie, microbiologie, immunologie, épidémiologie, santé publique, médecine générale, économie de la santé, sociologie. ). Il propose des adaptations du calendrier vaccinal. Les missions du CTV sont d'assurer la veille scientifique sur les évolutions et 33 les perspectives en matière de vaccins, d'élaborer la stratégie vaccinale en fonction des données épidémiologiques, d'études sur le rapport bénéfice-risque individuel et collectif et d'études médico-économiques relatives aux mesures envisagées, de proposer des adaptations en matière de recommandations et d'obligations vaccinales pour la mise à jour du calendrier vaccinal (31, 33, 34). Depuis la parution du calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2018, plusieurs mises à jour ont été réalisé (figure 11) : 34 Figure 11 - Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2018 : les nouveautés 2018 des recommandations vaccinales 2. 4. 3. Vaccinations des personnes immunodéprimées ou aspléniques. Recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique, 2014 Le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) est une instance d'expertise qui a été créé par la loi relative à la politique de santé publique du 9 août 2004. Ses missions ont été modifiées par la loi du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé (article L. 1411-4 du Code de la santé publique) : Contribuer à l'élaboration, au suivi annuel et à l'évaluation pluriannuelle de la Stratégie nationale de santé Fournir aux pouvoirs publics, en lien avec les agences sanitaires, l'expertise nécessaire à la gestion des risques sanitaires ainsi qu'à la conception et à l'évaluation des politiques et stratégies de prévention et de sécurité sanitaire Fournir aux pouvoirs publics des réflexions prospectives et des conseils sur les questions de santé publique Contribuer à l'élaboration d'une politique de santé de l'enfant globale et concertée Le HCSP peut être consulté par les instances gouvernementales sur des questions relatives à la prévention, à la sécurité sanitaire ou à la performance du système de 35 santé. Le HCSP est une instance d'expertise indépendante. Le HCSP est organisé en quatre commissions spécialisées, dont les Maladies infectieuses et maladies émergentes (35). La vaccination des personnes atteintes d'une immunodépression congénitale ou acquise, ou aspléniques, présente des particularités qui justifient des recommandations spécifiques (36). Dans ce rapport, le Haut Conseil de la Santé Publique détaille les recommandations vaccinales pour les personnes immunodéprimées et aspléniques, en fonction des situations pour les adultes et pour les enfants : infection par le Virus de l'Immuno- déficience Humaine (VIH), transplantation d'organe solide, greffes de cellules souches hématopoïétiques, traitement par chimiothérapie, asplénie ou hyposplénie, maladies auto-immunes ou inflammatoires chroniques, déficits immunitaires héréditaires (36). 2. 5. La Méthode des Vignettes cliniques La méthode des vignettes cliniques (ou cas cliniques) a été choisie pour recueillir les réponses des médecins généralistes dans cette thèse. La méthode de vignettes qui consiste à reproduire une situation clinique plausible au travers d'une description de cas permettant d'interroger les médecins sur leur choix diagnostique ou thérapeutique. Elle présente les avantages suivants (23, 37, 38) : - D'être bien évaluée et validée dans le domaine pédagogique (enseignements études médicales) et pour certaines évaluations des pratiques professionnelles - D'être reproductible : elle permet de standardiser la méthode de collecte des données auprès des médecins répondants - De permettre de placer les médecins en situation proche de la réalité des consultations - D'éviter les problématiques éthiques liées à la consultation de dossier médical et/ou de consultation de patients standardisés - D'être facile et rapide à mettre en place - D'être peu onéreuse 36 2. 6. Utilisation des données personnelles Le questionnaire n'utilisant pas de données nominatives et n'intervenant pas directement sur l'état de santé des patients. Le Comité de Protection des Personnes du CHU de Rouen, consulté, n'avait émis aucune restriction pour l'administration de ce questionnaire aux médecins généralistes. 37 III. RESULTATS 1. Recueil de données Au total, 231 questionnaires ont été envoyés par mail à des médecins généralistes exerçant dans les départements de l'Eure et de la Seine-Maritime : 175 questionnaires ont été envoyés à des médecins généralistes exerçant dans le département de la Seine-Maritime 56 questionnaires à des médecins généralistes, exerçant dans l'Eure Le taux de réponse complète et exploitable, était de 13. 85% : 9 questionnaires incomplets n'ont pas pu être exploités et ont été exclus (2 compris dans le questionnaire 1, 4 dans le questionnaire 3 et 3 dans le questionnaire dans le 3) : 12. 99% (10/77) pour le questionnaire 1 et 2 15. 58% (12/77) pour le questionnaire 3 et 4 12. 99% (10/77) pour le questionnaire 5 et 6 231 questionnaires envoyés 41 questionnaires reçus 9 questionnaires exclus 32 questionnaires exploitables Figure 12 - Algorithme des questionnaires 38 Les zones d'exercice des médecins ayant reçu un questionnaire par mail s'étendaient de la ville de Le Havre à Aumale, de Saint Valery-en-Caux, à Verneuil- sur-Avre (figure 13) Figure 13 - Répartition de l'envoi des questionnaires au médecin généraliste de l'Eure et de la Seine Maritime 39 2. Description et caractéristiques de la population d'étude Le profil des médecins généralistes interrogés et ayant répondu à ce questionnaire présente les caractéristiques suivantes : La moyenne d'âge était de 50. 5 ans (avec des extrêmes entre 28 et 71 ans) Le sexe ratio H/F était de 0. 88 32. 3 % des médecins interrogés exerçaient leur activité en milieu rural (ville habitants) et 67. 7 % exerçaient leur activité en zone urbaine (2000 habitants) 6. 5% des médecins exerçaient leur activité seule, 77. 4% en association et 16. 1% en maison de santé 96. 9% des médecins possédaient un accès à internet sur leur lieu d'exercice Classe d'Age Effectif Pourcentage (%) [28-38] [39-49] [50-60] [61-71] TOTAL 10 5 7 10 32 31. 3 15. 6 21. 9 31. 3 100 Tableau 1 - Répartition de la population par classe d'âge 40 Lieu d'exercice Zone urbaine (> 2000 habitants) Zone rurale (< 2000 habitants) Autre (Retraite) TOTAL Effectif Pourcentage (%) 21 10 1 32 65. 6 31. 3 3. 1 100 Tableau 2 Répartition de la population par lieu d'exercice Modalité d'exercice Effectif Pourcentage (%) Individuel Association Maison de santé Sans réponse TOTAL 2 24 5 1 32 6. 3 75 15. 6 3. 1 100 Tableau 3 - Répartition de la population par modalité d'exercice 41 Activité(s) médicale(s) annexe(s) Effectif Pourcentage (%) 17 53. 2 3. 1 3. 1 3. 1 3. 1 3. 1 3. 1 3. 1 3. 1 22 100 Aucune Gériatrie Gynécologie / Planning familial Halte-garderie Homéopathie Ostéopathie/médecine manuelle Sexologie Soins palliatifs Université Sans réponse 1 1 1 1 1 1 1 1 7 TOTAL 32 Tableau 4 - Répartition de la population selon les autres activités médicales exercées Type de participation à la FMC Effectif Pourcentage (%) Congrès Abonnement(s) revue(s) Groupes de pairs Internet (sans précision) Sans réponse 18 15 12 11 7 64. 3 53. 6 42. 9 39. 3 25 Tableau 5 - Répartition de la population selon le type de participation à la FMC 42 Nombre moyen de vaccination par semaine Effectif Pourcentage (%) [0 2] [2 5] [5 -15] >15 TOTAL 7 15 10 0 32 21. 9 46. 8 31. 5 0 100 Tableau 6 - Répartition de la population selon le nombre moyen de vaccination effectuée par semaine Distance avec le CIV le plus proche Effectif Pourcentage (%) km [10 30 km] >30 km Total 4 12 16 32 12. 5 37. 5 50 100 Tableau 7 - Répartition de la population selon la distance avec le centre de vaccination internationale le plus proche 43 Nombre moyen de consultation de Effectif Pourcentage (%) voyageurs / mois [2 5] [5 -10] [10 20] >20 TOTAL 18 12 1 1 0 56. 3 37. 5 3. 1 3. 1 0 32 100 Tableau 8 - Répartition de la population selon le nombre moyen de consultation de voyageurs par mois Estimation patientèle origine Effectif Pourcentage (%) étrangère (%) [5 10] [10 -20] [20 40] >40 Sans réponse TOTAL 17 5 4 3 1 2 32 53. 1 15. 6 12. 5 9. 4 3. 1 6. 3 100 Tableau 9 - Répartition de la population selon l'estimation du pourcentage de la patientèle d'origine étrangère 44 Provenance principale de la Effectif Pourcentage (%) patientèle étrangère Afrique du Nord 28 Afrique Sub-Saharienne Amérique du Sud Antilles Asie du Sud-Est Europe de l'Est Proche/Moyen-Orient Autres TOTAL 9 1 1 0 6 2 0 32 87. 5 28. 1 9. 4 3. 1 0 18. 8 6. 2 0 100 Tableau 10 - Répartition de la population selon la provenance principale de la patientèle d'origine étrangère 45 Nombre de voyage à l'étranger / an Effectif Pourcentage (%) 0 1 2 3 4 Sans réponse 6 13 5 6 1 1 18. 7 40. 6 15. 6 18. 7 3. 2 3. 2 TOTAL 32 100 Tableau 11 - Répartition de la population selon fréquence annuelle de voyage à l'étranger des médecins généralistes 46 Destination de séjour Effectif Pourcentage (%) Afrique du Nord Afrique Sub-Saharienne Amérique Centrale / Caraïbes Amérique du Nord Amérique du Sud Asie du Sud-Est Europe de l'Est Europe de l'Ouest Proche/Moyen-Orient Autres TOTAL 4 5 7 2 5 4 4 21 1 0 32 13. 3 16. 7 23. 3 6. 7 16. 7 13. 3 13. 3 70 3. 3 0 100 Tableau 12 - Répartition de la population selon les destinations de séjour à l'étranger des médecins généralistes 47 Durée de séjour (en semaine) Effectif Pourcentage (%) 0 1 2 3 4 8 Sans réponse TOTAL 1 9 15 1 2 1 3 32 3. 1 28. 1 46. 9 3. 1 6. 3 3. 1 9. 4 100 Tableau 13 - Répartition de la population selon la durée de séjour à l'étranger des médecins généralistes Auto-évaluation du niveau de Effectif Pourcentage (%) connaissance Excellent Bon Moyen Faible TOTAL 0 5 16 11 32 0 15. 6 50 34. 4 100 Tableau 14 - Répartition de la population selon l'auto-évaluation des médecins généralistes de leurs niveaux de connaissances en médecine des voyages 48 Perception de la vaccination Effectif Pourcentage (%) Indispensable Souvent Utile Parfois Inefficace Dangereux 30 2 2 1 85. 7 5. 7 5. 7 2. 9 Tableau 15 - Répartition de la population selon la perception de la vaccination par les médecins généralistes 49 Références Bibliographiques Effectif Pourcentage (%) BEH voyageurs hors-série Congrès (non spécifié) FMC (non spécifié) Revue Prescrire SFMG (non spécifié) Vidal du voyageurs Logiciels professionnels / CD-ROM Banque BCB Datavax MemDoc Pro Sites Internet Fitfortravel. nhs Inpes. santepubliquefrance Internet (non spécifié) Pasteur (non spécifié) Solidarites-santé. gouv Santé Voyage CHU Rouen 5 1 1 1 1 1 3 1 1 1 18 1 1 5 10 1 14 11. 1 2. 2 2. 2 2. 2 2. 2 2. 2 6. 7 2. 2 2. 2 2. 2 40 2. 2 2. 2 11. 1 22. 2 2. 2 31. 1 Tableau 16 - Répartition de la population selon les références bibliographiques citées par les médecins généralistes pour les conseils aux voyageurs 50 3. Réponses des médecins généralistes aux cas cliniques et réponses conformes aux recommandations sanitaires aux voyageurs du BEH 2017 3. 1. Questionnaire 1 : cas clinique n1 Laurent, 45 ans, consultant commercial, doit se rendre à Lima au Pérou pour raison professionnelle. Il ne doit se rendre qu'à l'hôtel durant son bref séjour. Son dernier rappel vaccinal remonte à plus de 20 ans. Vous apprenez également que sa femme vient d'accoucher Quel(s) vaccin(s) lui conseillez-vous ? Taux des réponses des médecins généralistes (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 La réponse attendue était : Mise à jour du calendrier vaccinal français Vaccin contre dTcaP 51 Vaccination obligatoire pour le voyageur Aucune Vaccination recommandée pour le voyageur selon le contexte épidémiologique international ou de la situation sanitaire et du niveau hygiène de la zone visitée Vaccin contre l'Hépatite A Vaccination recommandée pour le voyageur selon les conditions de séjour ou des facteurs de risque individuel du voyageur Aucune Parmi les vaccinations conseillées, quelle(s) est/sont celle(s) obligatoire(s) pour ce voyage professionnel ? 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Taux des réponses des médecins généralistes (%) 52 La réponse attendue était : Aucun vaccin n'était obligatoire Quatre jours après son voyage d'affaires, il doit se rendre directement à Bangkok en Thaïlande, toujours pour raison professionnelle, pour une courte durée et sans quitter la ville Quelle(s) autre(s) vaccination(s) lui conseillez-vous ? 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Taux des réponses des médecins généralistes (%) La réponse attendue était, selon le BEH, hors-série. Recommandations sanitaires pour les voyageurs, 2017 Mise à jour du calendrier vaccinal français Aucun vaccin 53 Vaccination obligatoire pour le voyageur Vaccin contre la Fièvre jaune : La vaccination contre la fièvre jaune n'est pas obligatoire pour les voyageurs en provenance d'Europe, d'Amérique du Nord, d'Océanie ou d'Asie. Elle est cependant obligatoire (sauf contre-indication) pour les enfants de plus de 9 mois et les adultes, jamais vaccinés, ayant avez effectué un séjour préalable datant de 6 jours ou transité plus de 12 heures dans les pays d'Afrique ou d'Amérique du Sud o la fièvre jaune est endémique (cas des voyages itinérants sur plusieurs pays) : selon le RSI Vaccination recommandée pour le voyageur selon le contexte épidémiologique international ou de la situation sanitaire et du niveau hygiène de la zone visitée Aucune Vaccination recommandée pour le voyageur selon les conditions de séjour ou des facteurs de risque individuel du voyageur Aucune Parmi les vaccinations conseillées, quelle(s) est/sont celle(s) obligatoire(s) pour ce voyage professionnel à Bangkok ? 54 Taux des réponses des médecins généralistes (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 La réponse attendue était : Mise à jour du calendrier vaccinal français Aucun vaccin Vaccination obligatoire pour le voyageur Vaccin contre la Fièvre jaune Car le patient a séjourné moins de 6 jours auparavant dans un pays endémique pour la fièvre jaune dans sa partie Amazonienne (figure 14) Figure 14 - BEH, Recommandations sanitaires pour les voyageurs, 2017 : carte des zones o la vaccination contre la Fièvre Jaune est recommandée en Amérique du Sud 55 Vaccination recommandée pour le voyageur selon le contexte épidémiologique international ou de la situation sanitaire et du niveau hygiène de la zone visitée Aucune Vaccination recommandée pour le voyageur selon les conditions de séjour ou des facteurs de risque individuel du voyageur Aucune Vous apprenez que son épouse qui l'accompagne à Lima et aussi à Bangkok, est traitée par INFLIXIMAB - REMICADE biothérapie, pour une maladie de Crohn Quel(s) vaccin(s) est/sont contre-indiqué(s) pour son épouse ? 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Taux des réponses des médecins généralistes (%) 56 La réponse attendue était Les vaccins vivants atténués : Vaccin contre la Fièvre jaune Vaccin trivalent ROR (Rougeole-Oreillons-Rubéole) Vaccin BCG Vaccin Varicelle-Zona Pendant la consultation, vous apprenez qu'elle a été vaccinée à l'âge de 16 ans par le vaccin contre la fièvre jaune STAMARIL, avant qu'elle ne débute son traitement par INFLIXIMAB - REMICADE Réalisez-vous un bilan biologique avant tout conseil vaccinal ? Taux des réponses des médecins généralistes (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 La réponse attendue était : OUI Si oui, lequel ou lesquels ? 57 La réponse attendue était : Sérologie fièvre jaune Un avis spécialisé peut être également indiqué dans le cas présenté ci-dessus En synthèse Pour Laurent : Mise à jour du calendrier vaccinal pour les 45 ans : vaccin dTcaP : stratégie du cocooning en raison de l'accouchement de son épouse Pour le Pérou, pas d'obligation administrative pour la vaccination contre la Fièvre jaune mais fortement recommandé si séjour en zone endémique c'est- à-dire dans la zone amazonienne (figure 14). Mais pour un séjour se limitant à Lima, non situé en zone endémique (figure 14) : il n'y a pas d'indication Obligation administrative vaccinale contre la Fièvre jaune pour une arrivée en Thaïlande en provenance d'un pays endémique pour la Fièvre jaune comme le Pérou selon le RSI (en tenant compte du délai de 6 jours entre le séjour en zone 58 endémique et en Asie). Ce délai correspond à la durée d'incubation de la Fièvre jaune. En l'absence d'un certificat international de vaccination contre la fièvre jaune, le patient peut se voir soit mis en quarantaine pendant 7 jours soit être refoulé à la frontière. (selon le RSI) Pour son épouse : Contre-indication des vaccins vivant en cas d'immunodépression (suivi d'un traitement par biothérapie) Intérêt de sérologie de la fièvre jaune dans cette situation pour les personnes ayant préalablement été vacciné et si le titre d'anticorps est protecteur, le patient reste protégé et peut donc être dispensé de la vaccination. Un certificat de contre-indication à la vaccination lui est remis pour autoriser le voyage 3. 2. Questionnaire 1 : cas clinique n2 Jeremy, 35 ans, que vous voyez en consultation, vous apprend qu'il a été mordu, sur l'avant-bras, la veille par un chien errant lors d'une excursion en forêt sur l'le de Bali en Indonésie. Il n'a réalisé aucune vaccination avant son départ en voyage. Il ne pense pas être à jour dans ses vaccins Quelle conduite à tenir, par rapport au risque rabique, lui proposez-vous ? 59 Taux des réponses des médecins généralistes (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 La réponse attendue était : Avis spécialisé d'un centre antirabique : La décision thérapeutique appartient au médecin référent d'un centre anti- rabique lors qu'un schéma post exposition s'avère nécessaire et pouvant, dans ce cas, être associé à une injection d'immunoglobuline anti-rabique. La déclaration a l'ARS sera effectuée par un centre expert | HAL | Scientific |
Dédoublement de la vessie, de l'urètre, et des organes génitaux avec hypospade bilatéral chez un garçon de 7 ans | WMT16 | Scientific |
Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, | EMEA_V3 | Medicinal |
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus chez plus de 3% des patients traités par Tracleer (125 mg 2 fois par jour) et qui ont été plus fréquents chez les patients traités par Tracleer dans les 2 essais pivot, contrôlés contre placebo dans les ulcères digitaux. | EMEA_V3 | Medicinal |
Système musculo-squelettique De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents de pathologie/d'affection des tendons liée à un traitement par une quinolone. | EMEA_V3 | Medicinal |
Profil et motivations des étudiants inscrits à un diplôme universitaire en 2011 | WMT16 | Scientific |
A propos du traitement de la scoliose | WMT16 | Scientific |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.