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Mutations des gènes impliqués dans l'épissage dans les hémopathies malignes humaines | WMT16 | Scientific |
Dans le cadre du processus ICH, les autorités réglementaires et l' industrie pharmaceutique participent au développement des lignes directrices. | EMEA_V3 | Medicinal |
en cours d' utilisation a été démontrée pour 24 heures entre 2C et 8C. | EMEA_V3 | Medicinal |
L'excoriation est une écorchure extrêmement superficielle de la peau ou d'une zone de transition entre peau et muqueuse (marge anale par exemple). Elle ne concerne que les couches superficielles de la peau, en l'occurrence l'épiderme provoquant l'apparition de régions dénudées. Elle est le plus généralement causée par le grattage. Les excoriations cutanées s'observent simplement quand une personne s'entame légèrement la peau avec ses ongles en se grattant trop fortement. Les excoriations surviennent à la suite d'une maladie prurigineuses (démangeaisons) ou non.
Maladies associées
La multiplicité des excoriations, sans prurit sous-jacent, chez une même personne et leur permanence sur une longue période est le plus souvent liée à une trouble du comportement dénommé acné excoriée ou dermatillomanie ou trouble d'excoriation ou encore acné excoriée des jeunes filles, .
Les excoriations récentes peuvent être le symptôme cutané résultant d'un prurit causé par une maladie de Hodgkin, d'une insuffisance rénale chronique, de certains ictères.
Références
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Dermatillomanie
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Les conséquences des accidents de la route sur la santé Blandine Gadegbeku, Amina Ndiaye, Bernard Laumon To cite this version : Blandine Gadegbeku, Amina Ndiaye, Bernard Laumon. Les conséquences des accidents de la route sur la santé. ONISR, La sécurité routière en France, bilan de l'année 2011, LA DOCUMENTATION FRANCAISE, pp. 73-84, 2012. hal-01027768 HAL Id : hal-01027768 Submitted on 24 Jul 2014 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Les conséquences des accidents de la route sur la santé Depuis 1995 fonctionne le Registre des victimes d'accidents de la circulation routière dans le département du Rhône. Il s'agit, pour la première fois en Europe, d'enregistrer en continu, les lésions et le parcours hospitalier de l'ensemble des victimes d'accidents de la route sur une zone géographiquement délimitée. L'ensemble des services de secours et de soins prenant en charge des victimes signale au Registre toute personne consultant à la suite d'un accident de la circulation sur une voie publique ou privée du département du Rhône (accident impliquant au moins un moyen mécanique de locomotion, y compris planches ou patins à renseignements concernant la victime, son accident, ses lésions, et son devenir médical sont recueillis. Les résultats présentés ci-dessous concernent les 32 671 victimes recensées par le Registre 1 pour les années 2007 à 201 O. roulettes). Des Blandine GADEGBEKU, Amina NDIA YE, Bernard LAUMON Unité Mixte de Recherche Epidémiologique et de Surveillance Transport Travail Environnement - UMRESTTE - IFS TT AR/Université Claude Bernard - Lyon 1 (UCBL) 1 Sauvegarde : août 201 2 Les usagers et leurs comportements 1 DESCRIPTION DES VICTIMES Le nombre annuel moyen de victimes sur la période 2007-2010 est de 8 168, en légère baisse par rapport à la période 2004-2006 o il était de 8 557. Le Rhône compte 1, 7 million d'habitants dont 48% d'hommes. Sachant que 88% des victimes résident effectivement dans le département, on calcule des incidences (nombre de victimes rapporté à la population). L'accident de la circulation concerne, en moyenne chaque année, 481 personnes sur 100 000 dans le département du Rhône, l'un des départements français les plus sûrs. Toutes gravités confondues, les automobilistes représentent 42% des victimes, les usagers de deux-roues à moteur 27%, les cyclistes 16%, les piétons 9% et les patineurs 4%. La répartition par type d'usager, sexe et âge se trouve dans les tableaux ci-après. Les hommes sont plus souvent concernés que les femmes par les accidents de la route : 629 hommes sur 100 000 chaque année en moyenne contre 343 femmes sur 100 000, soit un rapport d'incidences de 1, 8, toutes gravités confondues. Ils sont majoritaires quel que soit le moyen de transport à l'exception de la voiture et des transports en commun (Cf. premier tableau). Les hommes sont principalement accidentés en tant qu'usagers de deux-roues à moteur (près de 4 sur 10) ou occupants de voiture (3 sur 10). Les femmes sont majoritairement blessées en voiture (6 sur 10) ou en tant que piétons, cyclistes ou usagers de deux roues motorisés (1 sur 10 pour chaque type d'usager). Répartition des victimes d'accidents de la circulation par type d'usager et sexe (2007-2010) Voiture (1) dont conducteurs dont passagers Deux-roues motorisé Vélo Piéton Hommes Femmes Total Nombre 6 311 4 878 1 363 % 30, 7 23, 7 6, 6 Nombre 7 257 4 988 2 179 % 59, 9 41, 2 18, 0 Nombre 13 568 10 073 3 810 % 41, 5 30, 3 11, 4 7 376 35, 8 1 336 11, 0 8 712 26, 7 3 850 18, 7 1 331 11, 0 5 181 15, 9 1 417 6, 9 1 431 11, 8 2 848 8, 7 Patins, planches, trottinettes 802 3, 9 448 3, 7 1 250 3, 8 Camionnette (VU) Car/bus Camion Autre ou inconnu (2) Total 237 1, 2 69 0, 6 306 0, 9 74 0, 4 142 1, 2 216 0, 7 207 1, 0 285 1, 4 14 84 0, 1 221 0, 7 0, 7 369 1, 1 20 559 100, 0 12 112 100, 0 32 671 100, 0 (1) pour 1, 2% des automobilistes on ignore le statut de conducteur ou passager. (2) dont 33 inconnus, 206 quads, 54 voiturettes, 21 tracteurs ou engins, 19 trams, 12 karts, 7 fauteuils roulants, 7 poussettes, 2 motos enfants et 8 autre, sans précision . Source : Registre du Rhône des victimes d'accident de la circulation. Les usagers et leurs comportements 2 Tous usagers et toutes gravités confondus, les effectifs les plus importants sont observés chez les jeunes hommes âgés de 15 à 29 ans, tandis que chez les femmes le pic, moins élevé, apparat entre 20 et 24 ans (Cf. tableau suivant). En distinguant les types d'usagers, les effectifs les plus importants se trouvent chez les garçons de 15 à 24 ans usagers de deux-roues à moteurs, puis chez les hommes et femmes automobilistes âgés de 20 à 24 ans. Le moyen de locomotion utilisé au moment de l'accident varie fortement selon l'âge et le sexe. Le Registre recense particulièrement bien les accidents de deux-roues à moteur et bicyclettes, révélant l'importance de ces types d'usagers. Les usagers et leurs comportements 3 Répartition des victimes d'accidents de la circulation par type d'usager, âge et sexe (2007-2010) Hommes Voiture 2RM Vélo Piétons Patins, planches, Camionnette Car/Bus Camion Total (1) 0 à 4 ans 5 à 9 ans 10 à 14 ans 15 à 19 ans 20 à 24 ans 25 à 29 ans 30 à 34 ans 35 à 39 ans 40 à 44 ans 45 à 49 ans 50 à 54 ans 55 à 59 ans 60 à 64 ans 65 à 69 ans 70 à 74 ans 75 à 79 ans 80 à 84 ans 85 à 89 ans 90 ans et plus Total 69 75 102 647 1389 931 707 567 449 324 288 242 161 102 100 78 54 22 4 2 8 140 1991 1552 992 685 561 492 411 264 167 69 19 11 7 4 0 1 121 301 536 524 436 348 269 255 262 203 166 134 114 76 60 24 14 5 2 101 133 140 157 148 94 71 81 84 70 58 49 44 39 42 43 40 19 2 Trottinettes 46 122 334 104 55 38 32 26 20 12 5 3 4 1 0 0 0 0 0 0 3 4 13 42 39 34 25 21 21 10 12 9 1 2 1 0 0 0 7 1 9 2 6 8 5 9 5 3 1 3 2 5 3 2 1 1 1 0 1 1 5 27 22 32 25 33 24 17 15 5 0 0 0 0 0 0 352 647 1277 3468 3717 2506 1863 1581 1385 1088 823 640 414 246 220 157 116 47 10 6311 7376 3850 1415 802 237 74 207 20557 Femmes Voiture 2RM Vélo Piétons Patins, planches, Camionnette Car/Bus Camion 0 à 4 ans 5 à 9 ans 10 à 14 ans 15 à 19 ans 20 à 24 ans 25 à 29 ans 30 à 34 ans 35 à 39 ans 40 à 44 ans 45 à 49 ans 50 à 54 ans 55 à 59 ans 60 à 64 ans 65 à 69 ans 70 à 74 ans 75 à 79 ans 80 à 84 ans 85 à 89 ans 90 ans et plus Total 70 88 91 634 1451 1073 745 677 561 464 432 318 208 117 122 104 69 29 4 7257 0 8 43 439 344 132 92 77 78 71 31 12 6 0 1 1 1 0 0 1336 57 177 94 125 197 142 94 72 74 82 84 52 38 17 18 5 2 1 0 1331 47 68 134 163 141 114 56 72 69 68 81 77 57 43 51 79 58 44 9 1431 Trottinettes 23 132 128 24 29 28 17 21 28 9 2 2 4 0 0 1 0 0 0 448 (1) La colonne Total inclut les autres ou inconnus . (2) Deux hommes piétons ont un âge inconnu. Source : Registre du Rhône des victimes d'accident de la circulation. 0 0 3 4 12 6 7 10 5 7 6 3 2 2 0 2 0 0 0 69 4 3 5 13 5 8 3 6 11 10 9 12 5 8 8 13 7 10 2 142 0 0 0 0 3 1 1 4 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 14 Total (1) 207 480 500 1412 2198 1508 1023 947 835 714 651 480 323 188 201 207 137 86 15 12112 Les usagers et leurs comportements 4 BILAN LESIONNEL Description générale des lésions les plus fréquentes Les lésions initiales de chaque victime sont codées selon l'échelle AIS (Abbreviated Injury Scale 2) version 1990. Chaque lésion est décrite selon un code en six caractères qui permet de spécifier la région corporelle 3, l'organe atteint et la nature de la lésion. A chaque lésion est affecté un score de gravité immédiate appelé score AIS, prenant en compte le risque vital, la rapidité, la complexité et la longueur attendue des soins. Il est compris entre 1 (gravité mineure) et 6 (gravité maximale : lésion toujours mortelle). Pour chaque victime, on appelle MAIS le score de la lésion la plus grave. Parmi les 32 671 victimes enregistrées, 0, 9 % sont décédées, 0, 2 % ont survécu avec une ou plusieurs lésion(s) critique(s) (MAIS5), 1, 0 % avec une lésion sévère (MAIS4), 5, 3 % avec une lésion sérieuse (MAIS3), 18, 8% avec une lésion modérée (MAIS2). La grande majorité des victimes (73, 7 %) ne présentait qu'une ou plusieurs lésion(s) mineure(s) (MAIS 1). Pour la période 2007-2010, 63 559 lésions ont été enregistrées (1, 9 par victime en moyenne), avec 658 codes (types de lésion) différents. Les lésions élémentaires4 observées pour le plus grand nombre de victimes du Registre sont, pour chaque niveau de gravité5 : AIS1 : étirement de la colonne cervicale sans fracture ni luxation (5749 victimes), érosions cutanées sur tout le corps ou dans une zone indéterminée (3234), contusion superficielle du cou (3150), contusion du genou (3053), maux de tête ou vertiges secondaires à un traumatisme crânien (2736), contusion de l'épaule (2264), hématome superficiel du membre inférieur (2105), hématome superficiel du thorax (1542), contusion du thorax (1531), étirement de la colonne lombaire sans fracture ni luxation (1514) ; AIS2 : notion de perte de connaissance antérieure à l'admission de durée inconnue (740), fracture simple du radius (723), fracture de la clavicule (697), du carpe ou du métacarpe (569), perte de connaissance antérieure à l'admission de durée connue inférieure à une heure (479), entorse du genou (463), fracture du péroné (391), fracture de doigt(s) (355), fracture du métatarse (316) ; AIS3 : fracture ouverte, déplacée ou multifragmentaire du radius (414), de la diaphyse tibiale (305), du cubitus (238), contusion pulmonaire unilatérale (221), hémorragie sous-arachnoïdienne (201), fracture complexe du fémur (170), de l'humérus (169), du plateau tibial (142), du bassin (114) ; AIS4 : contusion pulmonaire bilatérale (151), fractures multiples et bilatérales de côtes (au moins quatre d'un côté, au plus trois de l'autre) avec hémo ou pneumothorax (81), hématome sous-dural petit ( chez l'adulte, 25 cm3 chez l'enfant, ou sans précision sur la taille, 79), hémorragie cérébrale intra-ventriculaire (70), fracture complexe de la base du crâne (50), plaie majeure de rate (42), fractures costales multiples avec troubles respiratoires volet costal (38), hématome sous-dural (33), œdème cérébral modéré (30), hématome extradural petit ( chez l'adulte, 25 cm3 chez l'enfant, 28) ; AIS5 : œdème cérébral sévère (38), fractures multiples et bilatérales de côtes (au moins quatre de chaque côté) avec hémo ou pneumothorax (28), lésion axonale diffuse du cerveau, déchirure de la substance blanche (21), fractures costales multiples avec troubles respiratoires volet costal bilatéral (19), hématome sous-dural bilatéral (15), hématome sous-dural volumineux (50 cm3 chez l'adulte, 25 cm3 avant dix ans, 13) ; contusion du tronc cérébral (10), hématome extradural volumineux (>50cm3 chez l'adulte, à 25 cm3 chez l'enfant, 9), plaie majeure de l'aorte thoracique (8) ; AIS6 : destruction massive du crâne et du cerveau (7), plaie majeure de l'aorte thoracique (5), plaie de la moelle épinière au niveau de C3 ou au-dessus, avec signes neurologiques permanents et fracture (5), plaie de la moelle épinière au niveau C3 ou au-dessus, avec signes neurologiques permanents, fracture et luxation (4), écrasement bilatéral du thorax (4), plaie avec perforation du cœur (3), plaie de la moelle épinière au niveau de C3 ou au-dessus, avec signes neurologiques permanents et luxation (3), destruction massive du tronc cérébral (2), arrachement du foie (2), brûlures du 2è ou 3è degré > 90% (2), carbonisation (2). 2 D'après l'Association for the Advancement of Automotive Medicine (AAAM). 3 Les neuf régions corporelles sont la tête, la face, le cou (hors colonne vertébrale), le thorax (hors colonne), l'abdomen (hors colonne), la colonne vertébrale, le membre supérieur, le membre inférieur (comprenant le bassin), la zone externe , c'est-à-dire la peau. 4 Chaque lésion élémentaire est comptée une fois par victime, même si elle est présente deux fois (ex : contusion du genou à droite et à gauche) 5 Sont décrites les lésions constituant plus de 3 % des lésions recensées pour chaque niveau de gravité. Les usagers et leurs comportements 5 lésion la plus fréquente par type d'usager et niveau de gravité voiture ais1 ais2 ais3 ais4 ais5 ais6 entorse cervicale perte de connaissance antérieure contusion pulmonaire unilatérale contusion pulmonaire bilatérale œdème cérébral sévère destruction crâne cerveau n 4747 296 78 52 9 3 deux roues motorisé ais1 ais2 ais3 ais4 ais5 ais6 érosions cutanées fracture clavicule fracture ouverte déplacée ou communitive radius contusion pulmonaire bilatérale œdème cérébral sévère plaie majeure aorte thoracique n 1650 331 181 60 5 6 n 736 251 86 15 3 1 vélo ais1 ais2 ais3 ais4 ais5 ais6 piétons ais1 ais2 ais3 ais4 ais5 ais6 érosions cutanées fracture fermée du radius fracture ouverte déplacée ou communitive du radius hématome sous dural œdème cérébral sévère plaie du tronc cérébral n 432 contusion genou 117 fracture péroné 74 fracture ouverte déplacée ou communitive tibia contusion pulmonaire bilatérale 22 à 3 côtes de chaque côté avec hémopneumothorax 11 4 destruction crâne et cerveau patins planches ais1 ais2 ais3 ais4 plaies mineures de face fracture fermée du radius fracture ouverte déplacée, communitive du radius hématome extra dural cerveau n 128 170 39 1 L'entorse cervicale constitue la principale lésion des automobilistes : 35% des occupants de voiture sont concernés. Les lésions les plus sévères siègent principalement au niveau du thorax et de la tête pour tous les types d'usagers. Les lésions de niveau de gravité intermédiaire (ais3) sont principalement des lésions osseuses (fracturaires). Les usagers et leurs comportements 6 Toutes gravités confondues, les atteintes des victimes concernent principalement les membres (2/3 des victimes), la colonne (1/4) et/ou la tête (1/6). La répartition des zones corporelles atteintes, toutes gravités confondues, est différente d'un type d'usager à l'autre (Cf. tableau ci-dessous). Les piétons et les usagers de deux-roues à moteur sont principalement atteints au membre inférieur (plus de 6 atteintes sur 10). La moitié des atteintes concerne le membre supérieur pour les cyclistes et les patineurs et la colonne pour les automobilistes. Effectifs de victimes touchées par région corporelle, pour les 5 principaux types d'usagers, toutes gravités confondues (2007-2010) Tête Face Cou Thorax Abdomen Colonne vertébrale Membre supérieur Membre inférieur Peau Voiture 2RM Vélo Piétons Patins, planches, Trottinettes n 13568 n 8712 n 5181 n 2848 n 1250 2696 1068 821 763 1325 582 1165 474 2456 371 154 120 2814 929 365 296 869 561 223 191 6264 1012 365 384 2986 3757 2400 886 2338 5282 1718 1817 683 1855 839 431 103 230 13 25 35 36 633 342 86 Une victime peut être atteinte sur plusieurs régions corporelles. Source : Registre du Rhône des victimes d'accident de la circulation. Lésions potentiellement mortelles Sur la période 2007-2010, 7146 victimes sont décédées ou ont été atteintes de lésions sévères à maximales (AIS 4 et plus), qui mettent en jeu le pronostic vital et nécessitent, lorsqu'elles ne sont pas mortelles d'emblée, des soins urgents et/ou complexes. Pour ce niveau de gravité, les usagers de deux-roues à moteur représentent 33 % des victimes, les automobilistes 32 %, les piétons 19 %, les cyclistes 10 % (seulement 2 patineurs). Par rapport à l'ensemble des victimes, on constate donc une sur-représentation des usagers de deux-roues à moteur et des piétons. Lorsqu'on s'intéresse à ces lésions pour les cinq principaux types d'usagers, ce sont la tête (54 % des victimes atteintes de lésions sévères à maximales) et le thorax (respectivement 52 %) qui occupent l'avant-scène, nettement devant l'abdomen (13 %) et la colonne vertébrale (8 %). 6 668 victimes atteintes de lésions AIS 4 et plus, ainsi que 46 victimes décédées sans lésion susceptible d'expliquer directement le décès, du fait de l'absence d'un bilan lésionnel complet, de l'absence d'autopsie ou de la coexistence d'une autre pathologie. Les usagers et leurs comportements 7 Effectifs de victimes touchées par région corporelle, pour les 5 principaux types d'usagers, lésions sévères à maximales AIS4 (2007-2010) Tête Face Cou Thorax Abdomen Colonne vertébrale Membre supérieur Membre inférieur Peau Voiture 2RM Vélo Piétons Patins, planches, n 207 n 223 n 66 n 133 99 6 0 93 50 95 4 0 1 1 1 0 118 135 17 57 24 22 0 4 4 45 19 0 11 0 4 7 0 1 0 9 4 0 10 0 Trottinettes n 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 Une victime peut être atteinte sur plusieurs régions corporelles. Source : Registre du Rhône des victimes d'accident de la circulation. La majorité des atteintes mortelles ou potentiellement mortelles (AIS4 ) se trouvent à la tête pour cyclistes (76%) et piétons (71%). En revanche chez automobilistes et usagers de deux-roues à moteur, les lésions au thorax sont un peu plus nombreuses que les lésions à la tête. Ces deux derniers types d'usagers sont les plus concernés par des lésions touchant l'abdomen. Les lésions sévères des membres inférieurs concernent particulièrement les piétons (en proportion). Alors que les piétons ne comptent que pour 9% des victimes appartenant aux cinq principaux types d'usagers, ils représentent 38 % des victimes sévèrement blessées au membre inférieur ou bassin et 28 % à la tête. Leur vulnérabilité est ainsi concrétisée. Les usagers de deux-roues à moteur, qui comptent pour 28 % des principales victimes, sont particulièrement nombreux parmi les victimes sévèrement touchées à l'abdomen (55 %), au thorax (41 %), au membre inférieur (42%) ou à la colonne vertébrale (36 %). Quant aux cyclistes, ils sont ici sous-représentés pour l'ensemble des régions corporelles, étant en grande majorité victimes d'une simple chute sans antagoniste, rarement sévère. Même pour la tête, zone o ils sont le plus gravement touchés, ils ne comptent que pour 15 % des victimes sévèrement touchées, alors qu'ils représentent 16 % des victimes des principaux types d'usagers. HOSPITALISATIONS Sur la période 2007-2010, 4631 victimes (14% de l'ensemble des victimes) ont été hospitalisées. Parmi elles 1, 4 % sont décédées en milieu hospitalier. La durée d'hospitalisation est connue pour 93 % des victimes hospitalisées. Elle est de un jour pour 28 % des victimes hospitalisées (4 % de l'ensemble des victimes), entre 2 et 6 jours pour 40 % (respectivement 5 %), entre 7 et 30 jours pour 22 % (respectivement 3 %) et plus de 30 jours pour 10 % des victimes hospitalisées (soit 1 % de l'ensemble des victimes). Sont exclues du calcul de la durée d'hospitalisation, les victimes pour Les usagers et leurs comportements 8 lesquelles le parcours est complexe (plusieurs retours à domicile), qui sont perdues de vue (transférées dans d'autres départements) ou encore hospitalisées. DECES La létalité (nombre de tués rapporté aux victimes) est de 0, 9 % (295 tués). Elle augmente régulièrement avec l'âge à partir de l'âge de quinze ans : chez les moins de quinze ans 0, 2 % des victimes sont décédées, chez les 15-44 ans 0, 7 %, chez les 45- 64 ans 1, 5% et chez les 65 ans et plus 3, 5 %. Les hommes sont plus souvent décédés que les femmes (1, 1 % des hommes sont morts, 0, 5 % des femmes). La létalité est très variable d'un type d'usager à l'autre : 2, 0 % pour les piétons, 1, 6% pour les occupants de camionnette, 1, 4 % pour les occupants de poids-lourds, 1, 1 % pour les usagers de deux-roues à moteur, 0, 8% pour les automobilistes, et 0, 3 % pour les cyclistes. Aucun patineur n'est décédé. Pour 78% des victimes tuées, le décès est survenu immédiatement sur les lieux de l'accident. Parmi les 249 tués pour lesquels on dispose d'une description lésionnelle pouvant expliquer le décès (au moins une lésion AIS4 ), 14 % sont atteints d'au moins une lésion mortelle d'emblée (AIS6). Les autres victimes décédées sont atteintes d'une ou plusieurs lésion(s) critique(s) AIS5 (49 %), ou seulement d'une ou plusieurs lésion(s) sévères AIS4 (37 %). Ces lésions responsables du décès siègent au thorax pour 68% des victimes décédées, à la tête chez 51%, à l'abdomen pour 19%, à la colonne pour 13%, puis au membre inférieur (7%), à la face et à la peau (brûlures) dans moins de 5% des cas. SEQUELLES Grâce à la codification précise des lésions, il est possible de prévoir, dès l'admission, les séquelles probables. Un indice couplé à l'AIS fournit un niveau de déficience prévisible à un an. Pour les déficiences mineures ou modérées, cet indicateur n'a pas de qualité prédictive au niveau individuel, la récupération dépendant de nombreux facteurs autres que la lésion initiale elle-même. Les concepteurs de l'indice estiment que la prévision est valable pour 80% des cas au moins. Par contre, pour les hauts niveaux de handicap, dus à des lésions telles que la destruction de structures anatomiques, le niveau de fiabilité de la prévision est élevé. Par analogie avec l'AIS, le code IIS a sept niveaux de gravité (dont un niveau 0 pour les lésions sans séquelles prévisibles) prenant en compte la mobilité, les aspects cognitif, esthétique, sensoriel, sexuel/reproductif et la douleur. Pour la période 2007-2010, 14 053 lésions avec séquelles probables ont été enregistrées pour 11 586 victimes (1, 2 par victime en moyenne), avec 205 codes (types de lésion) différents. Les lésions élémentaires liées à des séquelles les plus fréquemment observées7 chez les 32 376 survivants (dont 20 790 n'auront probablement aucune séquelle) pour chaque niveau de gravité sont : IIS1 : étirement de la colonne vertébrale cervicale sans fracture ni luxation (5749 victimes), étirement de la colonne vertébrale lombaire sans fracture ni luxation (1514), étirement de la colonne vertébrale dorsale sans fracture ni luxation (1237), perte de connaissance antérieure à l'admission, de durée inconnue (740), perte de connaissance antérieure à l'admission de durée inférieure à une heure (478) ; IIS2 : fracture complexe du bassin (100), fracture du calcanéum (41), contusion cérébrale petite ( déplacement du plan médian 39), fracture de l'astragale (37), contusion cérébrale multiples bilatérales (35), arrachement, rupture ou déchirure des ligaments croisés ou latéraux du genou (34), œdème cérébral modéré (28), fracture de l'articulation sacro-iliaque (26), hématome intracérébral en pétéchies (23), fracture complexe de la voûte crânienne (18), contusion isolée du cerveau sans précision (17) ; IIS3 : hémorragie cérébrale intraventriculaire (36), rupture complète du ligament croisé postérieur du genou (18), luxation du genou (14) luxation du genou sans atteinte articulaire (13), hématome intracérébral petit (< 30cm3 ou quatre centimètres de diamètre pour un adulte, 15 cm3 ou deux centimètres pour un enfant de moins de dix ans, 13), hématome intracérébral sans précisions (11), luxation de la hanche avec atteinte articulaire (6), amputation en-dessous du genou (6), amputation au membre supérieur (5), œdème sévère au cerveau (5) ; IIS4 : hématome sous-dural petit (< 50cm3 pour un adulte, 25cm3 pour un enfant, 70), hématome sous-dural de taille non précisée (25), hématome sous-dural petit (< 30cm3 pour un adulte, 6), contusion de la moelle dorsale avec syndrome d'atteinte médullaire complète et fracture (6), contusion de la moelle dorsale avec 7 Sont décrites les lésions constituant plus de 3 % des lésions recensées chez les survivants, pour chaque niveau de gravité Les usagers et leurs comportements 9 syndrome d'atteinte médullaire complète, fracture et luxation (5), plaie de la moelle dorsale avec syndrome d'atteinte médullaire complète, fracture et luxation (5) ; IIS5 : lésion axonale diffuse du cerveau, déchirure de la substance blanche (15), hématome sous-dural bilatéral (9), hématome sous-dural volumineux (2), plaie de la moelle épinière cervicale avec signes neurologiques permanents, niveau C4 ou au-dessous avec fracture et luxation (2), contusion de la moelle épinière cervicale avec signes neurologiques permanents, niveau C4 ou au-dessous avec fracture et luxation (2) ; IIS6 : contusion du tronc cérébral (8). Outre les victimes décédées (0, 9 %), 11 328 personnes (34, 7 % des victimes) ont probablement gardé des séquelles mineures ou modérées un an après l'accident (IIS 1 ou 2), et 258 (0, 8 %) des séquelles graves (sérieuses à maximales IIS 3 ou plus). Pour les séquelles graves, les usagers de deux-roues à moteur représentent 33% des victimes, les automobilistes 23%, les piétons 23%, les cyclistes 15% tandis qu'on note le faible effectif de patineurs. Les hommes représentent plus de 7 porteurs de séquelles lourdes sur 10 (191 sur 258). Ils sont majoritaires pour tous les types d'usager, représentant même 84 % des cyclistes concernés et 91 % des usagers de deux- roues à moteur. La plupart des hommes qui garderont des séquelles étaient à deux-roues motorisé (40%), puis en voiture (21%) et à pied (16%). En revanche les femmes touchées par les séquelles lourdes étaient plutôt à pied (43%) , en voiture (30%), puis à deux-roues motorisé (12%). Presque la moitié (45 %) des victimes qui garderont des séquelles lourdes sont âgés de moins de 30 ans, et une sur cinq (19 %) de moins de 20 ans. Le rapport séquelles lourdes/décès est de 1, 1 pour les victimes âgées de moins de 40 ans, tandis qu'il est inférieur à l'unité (0, 7) pour les victimes âgées de 40 ans ou plus. Sur la période 2007-2010, le nombre de tués (295) est légèrement supérieur au nombre d'handicapés (258). La quasi-totalité des victimes concernées (94%) ont des séquelles graves prévues pour une seule zone, 6 % pour deux zones, moins de 1% pour 3 zones ou plus. Les usagers et leurs comportements 10 Effectifs de victimes touchées par région corporelle, pour les 5 principaux types d'usagers, lésions responsables de séquelles majeures IIS3 pour les survivants (2007-2010) Tête Face Cou Thorax Abdomen Colonne vertébrale Membre supérieur Membre inférieur Peau Voiture 2RM Vélo Piétons Patins, planches, n 60 n 85 n 38 n 60 41 42 26 49 0 1 0 0 8 1 10 0 0 0 0 0 14 3 30 0 0 0 0 0 6 0 7 0 0 0 0 0 3 0 9 0 Trottinettes n 4 1 0 0 0 0 0 0 3 0 Une victime peut être atteinte sur plusieurs régions corporelles. Source : Registre du Rhône des victimes d'accident de la circulation. La répartition des séquelles graves (IIS3 ou plus) entre les zones corporelles est différente d'un type d'usager à l'autre (voir tableau). La tête est la première région touchée (64% des principaux types d'usagers qui garderont des séquelles graves), puis les membres inférieurs (24%) et la colonne (13%). Pour les séquelles à la tête, les piétons sont particulièrement à risque. De telles séquelles, les plus lourdes pour l'avenir de la victime, peuvent toucher l'intellect, la mémoire, le comportement, la motricité, la vue, etc. Les usagers de deux roues à moteur ont un sur risque de garder des séquelles à la tête, aux membres inférieurs et à la colonne. La moitié des victimes conservant des séquelles au membre inférieur sont des usagers de deux-roues à moteur. Il s'agit de dégâts des grosses articulations ou d'amputations. Leurs conséquences séquellaires sont cependant moins graves que celles attendues pour la tête et la colonne. Les séquelles médullaires (atteintes de tétraplégies ou paraplégies) touchent surtout des usagers de deux- roues à moteur et des automobilistes. TYPES DE TRAJETS Ce renseignement est connu chez 90 victimes sur 100. Tous âges confondus, une victime sur cinq (21%) a été accidentée lors d'un trajet lié au travail : trajet domicile-travail ou mission professionnelle (24% lorsqu'on a l'information). Parmi les victimes âgées de 20 à 59 ans, les blessés lors d'un accident de trajet domicile-travail comptent pour 23% des victimes chez les hommes et 27% chez les femmes (respectivement 26% et 30% lorsqu'on a l'information), alors que les victimes d'accident de travail proprement dit (mission professionnelle) représentent 5, 4% des hommes et 3, 0% des femmes (respectivement 6, 3% et 3, 4%). Les usagers et leurs comportements 11 En trajet domicile-travail les femmes sont blessées à 71% en voiture, à 11% en deux-roues moteur et 9% à vélo. Chez les hommes, les usagers de deux-roues motorisés représentent la première catégorie d'usagers (42%) devant les automobilistes (39%), les cyclistes comptant pour 12%. En mission professionnelle aussi, les femmes étaient majoritairement en voiture (68%), plus rarement à deux- roues moteur (12%), à pied (6%) ou à vélo (4%). Les hommes accidentés en mission professionnelle étaient en voiture dans 34% des cas, mais aussi à deux-roues moteur (25%), en poids-lourd (17%) ou véhicule utilitaire (9%), à pied (7%) ou à vélo (4%). DIFFÉRENCES ENTRE LES SEXES En effectifs comme en incidences, les risques de décès, handicap lourd et handicap léger concernent plus les hommes que les femmes. Le rapport d'incidences entre hommes et femmes est de 1, 8 toutes gravités confondues sur la période 2007-2010. Il est d'autant plus élevé que la gravité est importante : 4, 1 pour la mortalité et 3, 1 pour les séquelles lourdes, 2, 2 pour les lésions sans séquelles. Il est le plus faible pour les séquelles légères (1, 3), essentiellement en raison de la fréquence de l'étirement de la colonne cervicale (coup du lapin), qui touche 26% des femmes contre 12 % des hommes, tous usagers confondus. ÉVOLUTIONS SUR LA PÉRIODE 1996-2009 On compare 4 périodes (Cf. tableau). En effet une nette baisse des effectifs a été observée en 2002 et 2003, année depuis laquelle on observe une tendance générale à une légère baisse. L'incidence moyenne annuelle des blessures par accident de la route, toutes gravités confondues, a continué à diminuer, pour les hommes comme pour les femmes. La létalité (nombre de tués rapporté aux victimes) a baissé régulièrement (0, 9 % vs 1, 2 % au début du Registre, différence significative), ainsi que l'effectif total. La mortalité ramenée à la population accuse donc une nette baisse, pour les deux sexes. Les usagers et leurs comportements 12 Evolution de la mortalité et des incidences de survie avec ou sans séquelles, selon le sexe. Décédés Survivants Survivants Survivants Total avec avec sans toutes gravités séquelles séquelles séquelles lourdes légères Mortalité /1 000 000 Incidence /1 000 000 Incidence /1 000 000 Incidence /1 000 000 Incidence /1 000 000 Hommes Femmes 2007-2010 2004-2006 2002-2003 1996-2001 2007-2010 2004-2006 2002-2003 1996-2001 71 76 107 129 18 27 40 41 58 76 91 77 19 27 37 25 1 878 4 287 6 295 2 057 4 605 6 813 2 263 4 646 7 107 2 453 6 119 8 778 1 471 1 922 3 429 1 566 2 097 3 718 1 634 2 110 3 821 1 838 3 052 4 957 Source : Registre du Rhône des victimes d'accident de la circulation 1996-2010. Sur la période 2007-2010, la part des victimes pour lesquelles des séquelles lourdes sont prévues ainsi et leurs effectifs sont en baisse, pour les hommes comme pour les femmes. Les porteurs de séquelles lourdes sont un peu moins nombreux que les tués, avec un ratio de 258/295 (87 séquelles lourdes pour 100 morts). CONCLUSIONS Le recueil médical permet de connatre la nature et la gravité des blessures depuis 1996. Le nombre annuel moyen de victimes sur la période 2007-2010 est en légère baisse par rapport à la période 2004-2006 (-5%). La remontée des effectifs du Registre observée en 2009 ne s'est pas confirmée en 2010 (2008 : 7730 victimes, 2009 : 8341 et 2010 : 8168). Le nombre de tués est stable (81 en 2009, 81 en 2010) ainsi que le nombre de victimes avec séquelles graves attendues (61 en 2009, 60 en 2010). Les hommes sont toujours les plus nombreux, et les plus gravement touchés, représentant 63 % des victimes toutes gravités confondues, 79 % des tués, 74 % des survivants qui garderont des séquelles lourdes. Les usagers de deux-roues à moteur sont chez les hommes plus nombreux que les automobilistes, bien que l'on note en 2010 une baisse de ce type d'usagers chez les hommes par rapport à l'année précédente. Les lésions mettant en jeu le pronostic vital et/ou fonctionnel touchent principalement le thorax responsable de décès précoces, la tête qui, lorsque les lésions ne sont pas fatales laissent des déficits neurologiques significatifs et la colonne avec des séquelles médullaires (tétraplégies ou paraplégies). On retiendra que dans le département du Rhône, pour 100 tués dans un accident de la route, 87 autres victimes garderont des séquelles lourdes. Les usagers et leurs comportements 13 Compte tenu de leurs effectifs de victimes qui restent très élevés, les deux roues à moteur constituent un problème de santé publique majeur en raison du risque vital et/ou séquellaire. Les campagnes de prévention sont plus que jamais d'actualité. Les usagers et leurs comportements 14 | HAL | Scientific |
Il n' y a pas d' informations disponibles sur l' administration simultanée de comprimés pelliculés de Lornoxicam Rapid avec un repas, mais sur la base des données relatives aux comprimés pelliculés de Lornoxicam, on peut s' attendre à une réduction de Cmax, une augmentation de Tmax, et une diminution de l' absorption (AUC) de lornoxicam. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le principe actif et le médicament ont été correctement décrits et une documentation globalement satisfaisante a été présentée. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Anamnèse
Patient de 59 ans, sans antécédents particuliers sauf ex-fumeur et BPCO modérée, admis dans le service de pneumologie en raison de symptômes syncopaux et de la découverte d'un épanchement pleural dans l'hémithorax droit à la radiographie thoracique.
Examen physique
ECOG 2, tension artérielle 113/82 mm Hg. Saturation en oxygène 93 %. Fréquence cardiaque 112 bpm. Bonne coloration de la peau et des muqueuses. Pas d'ingurgitation jugulaire. Auscultation cardiaque normale. Auscultation pulmonaire avec hypoventilation de la base droite. Abdomen normal. Pas d'œdème aux extrémités.
Tests complémentaires
Hémogramme, coagulation et biochimie dans les limites de la normale.
Tomodensitométrie thoraco-abdominale-pelvienne : masse au niveau du lobe moyen. Présence d'un épanchement pleural bilatéral accentué dans l'hémothorax droit et d'un épanchement péricardique modéré. Adénopathies médiastinales (paratrachéales, aortiques et sous-carénaires) et rétropéritonéales (para-aortiques).
CT et IRM crâniens dans les limites de la normale.
Bronchoscopie : inflammation chronique de la muqueuse de l'arbre bronchique droit.
Thoracentèse diagnostique : carcinome pulmonaire non à petites cellules.
Diagnostic
Carcinome pulmonaire non à petites cellules de stade IV en raison de l'atteinte des ganglions lymphatiques pleuraux, péricardiques et rétropéritonéaux.
Traitement
Le patient est adressé au service d'oncologie pour y être traité. À l'admission, il présente une hypotension artérielle, une oligurie, une désaturation et une ingurgitation jugulaire. L'ECG montre des tensions basses et des alternances électriques. Une évaluation a été demandée par le service de cardiologie, qui a effectué un échocardiogramme montrant un épanchement péricardique sévère. Une péricardiocentèse a été effectuée avec extraction de 750 cc de liquide séro-hémorragique.
Le traitement a été entamé selon le schéma carboplatine-gemcitabine. Après le troisième cycle, un scanner de réévaluation a montré une réponse partielle des lésions médiastinales, une masse pulmonaire et une amélioration de l'épanchement pleural.
Évolution
Il a été admis à l'hôpital de jour avant l'administration du quatrième cycle de traitement. Il présentait des signes cliniques de tamponnade cardiaque, de sorte que la péricardiocentèse et la péricardiodèse ont été répétées avec l'instillation de cisplatine à une dose de 10 mg/jour pendant 5 jours par l'intermédiaire d'un cathéter.
La patiente a suivi six cycles de chimiothérapie selon le programme mentionné précédemment. Lors de la réévaluation par tomodensitométrie, il a montré une nette progression de la maladie au niveau des ganglions lymphatiques médiastinaux et rétropéritonéaux, pulmonaires, pleuraux et hépatiques. Une deuxième ligne de traitement par docétaxel a été entamée. Une semaine après l'administration du deuxième cycle, il a dû être admis en raison d'une détérioration clinique franche, pour laquelle des soins de soutien ont été mis en place. | FRASIMED | Clinical |
COMMISSION D'EVALUATION DES PRODUITS ET PRESTATIONS AVIS DE LA COMMISSION 01 septembre 2009 CONCLUSIONS TAXUS LIBERTE, endoprothèse coronaire (stent) enrobée de paclitaxel (produit actif Nom : pharmacologiquement) Modèles et références Sont prises en charge les références revendiquées en page 4 de cet avis retenus : Fabricant : BOSTON SCIENTIFIC Corp. (Etats-Unis) Demandeur : BOSTON SCIENTIFIC SA (France) A partir d'une revue exhaustive de la littérature, le rapport d'évaluation des endoprothèses à élution de principe actif permet d'analyser l'intérêt clinique de TAXUS (version antérieure). Les données sont extrapolables à TAXUS LIBERTE. Traitement de lésions de novo chez certains sous groupes de patients à haut risque de resténose (diabétiques, lésions longues, lésions de petit vaisseaux) Sept méta-analyses, 1 essai randomisé regroupent au total 4 690 patients recevant TAXUS suivis jusqu'à 4 ans. Le risque de nouvelles revascularisations de la lésion cible cliniquement documentée est significativement réduit avec TAXUS comparé aux stents nus (de 30 à 62% selon les facteurs de risque de resténose). Il n'existe pas de différence entre TAXUS et les stents nus concernant la sécurité (décès ; infarctus du myocarde et les thromboses de stent). Traitement de l'occlusion coronaire totale de plus de 72 heures Aucune donnée spécifique à TAXUS ne répondant aux critères de sélection de l'évaluation n'a été retenue. Toutefois, les experts consultés accordent une confiance suffisante à TAXUS dans la prise en charge de l'occlusion coronaire totale de plus de 72 heures. Traitement de lésions de resténose intrastent nu Une méta-analyse menée chez 295 patients implantés de TAXUS montre jusqu' à 2 Données disponibles : ans, une diminution significative du risque de nouvelle revascularisation de la lésion cible comparée aux traitements conventionnels (RR 0, 45 [0, 26-0, 77]). Aucune différence concernant les données de sécurité n'est observée. Traitement de lésions pluritronculaires Chez 903 patients à risque chirurgical faible à modéré recevant TAXUS (issu d'1 essai randomisé), les résultats sont en faveur du pontage (risque de nouvelle revascularisation globale 2 plus élevé avec TAXUS et absence de différence en termes de sécurité). Chez 120 patients ayant un risque chirurgical élevé, un essai randomisé démontre l'intérêt de poser TAXUS dans cette situation (résultats en termes de perte tardive). Traitement de lésions de bifurcation, des sténoses de l'Interventriculaire antérieure proximale Les données retenues sont non comparatives et non spécifiques à TAXUS ou comparent TAXUS à CYPHER. Elles ne permettent pas de définir la place de TAXUS comparé aux stents nus. Traitement de la sténose de greffons veineux Les données concernent 2 registres menés chez 216 patients implantés de TAXUS ou CYPHER. Elles ne montrent pas de différence entre stents actifs et stents nus en termes de nouvelle revascularisation de la lésion cible, de décès, d'infarctus ou de thromboses de stent. -1- Suffisant en raison de : - l'intérêt thérapeutique du stent enrobé de paclitaxel TAXUS LIBERTE dans les Service Rendu (SR) : indications retenues. - l'intérêt pour la santé publique du stent enrobé de paclitaxel TAXUS LIBERTE compte tenu de la fréquence et du caractère de gravité de la pathologie. -Traitement de l'insuffisance coronaire imputable à des lésions de novo des artères coronaires natives chez certains sous-groupes de patients à haut risque de resténose (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques). -Certains cas d'insuffisance coronaire nécessitant une concertation pluridisciplinaire impliquant une équipe médico-chirurgicale : Traitement de l'occlusion coronaire totale (au-delà de 72 heures) dans la situation o il y a preuve de l'ischémie et lorsque la lésion apparat franchissable avec un taux de succès raisonnable. Traitement de la première resténose intrastent clinique de stent nu (c'est-à-dire réapparition des symptômes ischémiques conduisant à une nouvelle revascularisation de l'artère). Traitement de certaines lésions pluritronculaires de novo des artères coronaires natives (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques) accessibles à l'angioplastie et lorsque le risque chirurgical Indications : est élevé après discussion médico-chirurgicale des alternatives de revascularisation en tenant compte des facteurs de risque évalués (Euroscore et score SYNTAX). -Sont exclus les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 30%, une intolérance au traitement antiagrégant plaquettaire, à l'héparine, au métal composant la plate-forme du stent ou au produit de contraste angiographique et les femmes enceintes. -Sont exclues les sténoses du tronc commun gauche non protégé ; les lésions présentant des calcifications ne pouvant être pré-dilatées par ballon ou athérectomie rotationnelle. -En l'absence de validation clinique, les lésions de bifurcation et les sténoses de l'interventriculaire antérieure proximale ne constituent pas à elles seules des situations o une endoprothèse coronaire à libération de principe actif puisse être indiquée. La sténose de greffons veineux n'est pas une indication à l'emploi des endoprothèses coronaires à libération de principe actif. Eléments conditionnant le SR : - Spécifications Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées techniques : par le fabricant. - Modalités de Le nombre maximal d'unités prises en charge est de 1 stent par patient sauf en cas de prescription et dissection occlusive aigu (3 unités par patient peuvent être prises en charge, au d'utilisation : maximum). Dans les lésions pluritronculaires, la prise en charge est au maximum de 3 stents par patient. La durée minimale de la bithérapie antiplaquettaire recommandée est de 12 mois. En raison de la nécessité de la bithérapie antiplaquettaire, l'intérêt thérapeutique des stents actifs est reconnu sous réserve que les conditions suivantes soient respectées : - Information au préalable des patients sur la nécessité de poursuivre la bithérapie antiplaquettaire pendant un an (observance au traitement antiagrégant plaquettaire) et sur la difficulté de bénéficier des conditions chirurgicales (absence de chirurgie programmée dans les 12 mois), - Attribution systématique d'une carte au patient précisant le nom, la date de pose du stent et du traitement antiagrégant plaquettaire à suivre (avec sa durée souhaitée), - En cas d'actes chirurgicaux survenant dans l'année suivant la pose d'un stent, concertation pluridisciplinaire entre opérateur, anesthésiste et cardiologue sur la conduite à tenir avec bilan préopératoire et modalités de prise en charge (avec information au patient). -2- Lésions de novo des artères coronaires natives chez certains sous groupes de patients à haut risque de resténose (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques) : Les résultats des études comparant TAXUS (version antérieure) aux stents nus montrent un bénéfice clinique fonctionnel (diminution du risque de revascularisation de la lésion cible) sans procurer de gain notamment en termes de survie. ASR de niveau IV par rapport aux stents nus. Indications nécessitant une concertation pluridisciplinaire impliquant une équipe médico-chirurgicale : - Première resténose intra-stent clinique de stent nu : Les résultats des études comparant TAXUS (version antérieure) aux traitements conventionnels montrent un bénéfice clinique fonctionnel (diminution du risque de revascularisation de la lésion cible) sans procurer de gain notamment en termes de survie. ASR de niveau IV par rapport à l'angioplastie par ballon seul. Amélioration du SR : - Occlusion coronaire totale des artères coronaires natives (au-delà de 72 heures) dans la situation o il y a preuve préalable de l'ischémie et lorsque la lésion apparat franchissable avec un taux de succès raisonnable : Il n'existe pas de données comparant TAXUS (version antérieure) au pontage dans cette indication. ASR de niveau IV par rapport aux stents nus. - Lésions pluritronculaires de novo des artères coronaires natives (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3mm ou chez les patients diabétiques) accessibles à l'angioplastie et lorsque le risque chirurgical est élevé en tenant compte des facteurs de risque évalués (Euroscore et score SYNTAX) : Il n'existe pas de données comparant TAXUS (version antérieure) au pontage dans cette indication. ASR de niveau III par rapport à l'absence d'alternatives chez les patients contre-indiqués au pontage aorto-coronaire, ASR de niveau IV par rapport au pontage aorto-coronaire à risque élevé. Type d'inscription : Nom de marque Durée d'inscription : 5 ans Des données du registre FAR (observatoire de l'angioplastie en monde réel) Conditions du spécifiques à la gamme TAXUS devront être fournies à la Commission pour le renouvellement : renouvellement d'inscription. Population cible : De l'ordre de 66 000 patients par an. -3- ARGUMENTAIRE Nature de la demande Réévaluation du service rendu des endoprothèses coronaires à libération de principe actif inscrits sur la liste prévue à l'article L. 165-1 du Code de la Sécurité Sociale suite à l'auto-saisine de la Haute Autorité de santé en avril 2007. Modèles et références Le stent TAXUS LIBERTE existe en plusieurs tailles et diamètres avec autant de références détaillées dans le tableau suivant : Longueur (mm) 2, 25 H749389408220 H749389412220 H749389416220 H749389420220 H749389424220 H749389428220 H749389432220 - Diamètre (mm) 2, 50 H749389408250 H749389412250 H749389416250 H749389420250 H749389424250 H749389428250 H749389432250 - 2, 75 H749389408270 H749389412270 H749389416270 H749389420270 H749389424270 H749389428270 H749389432270 H7493894038270 3, 00 H749389408300 H749389412300 H749389416300 H749389420300 H749389424300 H749389428300 H749389432300 H7493894038300 3, 50 H749389408350 H749389412350 H749389416350 H749389420350 H749389424350 H749389428350 H749389432350 H7493894038350 4, 00 H749389408400 H749389412400 H749389416400 H749389420400 H749389424400 H749389428400 H749389432400 H7493894038400 Conditionnement : unitaire et stérile Le stent est pré-monté sur le ballonnet d'un cathéter d'insertion qui sert à sa mise en place. Ce système est emballé dans un étui stérile. Applications L'objectif de la saisine concerne la réévaluation des indications des endoprothèses coronaires à libération de principe actif actuellement admises au remboursement afin de les positionner par rapport aux alternatives médicamenteuses, chirurgicales et interventionnelles. Historique du remboursement TAXUS LIBERTE est inscrit sur la liste des produits et prestations (LPPR) depuis le 14 février 2006 (date de publication au JO). Les indications actuellement admises au remboursement sont les suivantes : Traitement de l'insuffisance coronaire symptomatique imputable à des lésions de novo (vaisseau de référence d'un diamètre de 2, 5 à 3, 5 mm) des artères coronaires natives uniquement chez certains sous-groupes de patients à hauts risques de resténose : - patient diabétique, - lésion de petit vaisseau (de moins de 3 mm de diamètre) - lésions longues (de plus de 15 mm de long) - sténose de l'interventriculaire antérieure proximale - occlusion coronaire totale chronique (dont l'ancienneté présumée est supérieure à 1 mois) Resténose intra-stent clinique (c'est à dire avec réapparition de symptômes ischémiques conduisant à une nouvelle revascularisation de l'artère), à l'exclusion de la resténose intra- stent enrobé de produit actif pharmacologiquement. -4- Caractéristiques du produit et de la prestation associée Marquage CE Classe III, notification par le TUV Rheinland (n01 97), Allemagne. Description Les stents de la gamme TAXUS comprennent trois éléments : - La plate-forme, ou stent nu métallique, constituée d'acier 316 L, - L'enrobage polymérique non érodable TRANSLUTE recouvrant la plate-forme associé au paclitaxel, - Un cathéter d'insertion du stent avec ballon de dilatation. Le paclitaxel est libéré progressivement sur 30 jours dans le vaisseau o il est implanté (concentration de 1g/mm2). Les différences entre TAXUS LIBERTE et TAXUS (produit antérieur dans la gamme) portent sur la structure de la plate-forme. Le stent LIBERTE (plate-forme de TAXUS LIBERTE - Laboratoires Boston Scientific SA) diffère du stent EXPRESS (plate-forme de TAXUS) par la multi-angulation des maille, l'amincissement de leur épaisseur ainsi que la suppression des élément rigides de connection. Ces modifications sont destinées à faciliter la mise en place du stent et améliorer sa conformabilité à l'anatomie du vaisseau. Fonctions assurées Initialement, l'angioplastie coronaire reposait uniquement sur l'utilisation d'un ballon qui était positionné sous fluoroscopie sur le site de la sténose coronaire. Le ballon était ensuite gonflé puis retiré. Une des limites de l'angioplastie par ballon simple est l'apparition d'une nouvelle sténose (resténose) au site de l'angioplastie dans les 3 à 6 mois qui suivaient la procédure. Cette resténose est liée d'une part à un phénomène de retour élastique au site de la dilatation et d'autre part, à une prolifération des cellules musculaires lisses au niveau de la paroi artérielle en réponse au barotraumatisme induit par la dilatation. Elle apparat dans 30 à 40 % des cas et nécessite le plus souvent une nouvelle angioplastie. L'apparition des endoprothèses coronaires a permis de réduire la fréquence de la resténose de 50%. Les stents sont posés au site de la dilatation après l'inflation au ballon et permettent d'éviter le retour élastique de la paroi. Cependant, malgré la pose de ces stents, une resténose était encore notée chez un nombre important de patients (7 à 20%). En 2000, les endoprothèses coronaires imprégnées de principe actif sont apparues. Ces stents actifs libèrent localement des substances antiprolifératives et anti-inflammatoires en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses, éliminant ainsi la deuxième composante de la resténose. Le stent TAXUS LIBERTE, qui comporte une substance immunosuppressive et anti-proliférative (le paclitaxel), vise à éviter la resténose en inhibant l'hyperplasie néo-intimale intra-stent. Acte ou prestation associée En 2009, un arrêté et un décret1 fixent les conditions d'autorisation des activités de cardiologie interventionnelle en définissant des seuils minimaux d'activité. L'acte associé à l'implantation d'un stent coronaire est référencé à la Classification commune des actes médicaux (CCAM DDAF001 à 9). Arrêté du 14 avril 2009 fixant le nombre minimal annuel d'actes pour les activités interventionnelles sous imagerie médicale ; par voie endovasculaire, en cardiologie prévues à l'article R. 6123-133 du code de la santé publique et décret n2009-409 du 14 avril 2009 relatif aux conditions d'implantation applicables aux activités interventionnelles sous imagerie médicale, par voie endovasculaire, en cardiologie. -5- Service Rendu 1. Intérêt du produit ou de la prestation 1. 1 Analyse des données : évaluation de l'effet thérapeutique / effets indésirables. Le groupe de travail mandaté par la CEPP a réalisé une recherche exhaustive des données sur la période 2002-2008. Les critères retenus, la sélection des études, leurs analyses méthodologiques ainsi que l'argumentaire les concernant sont détaillés dans le rapport HAS 2009 Evaluation des endoprothèses à libération de principe actif . Les données rapportées ci-dessous reprennent les points de l'analyse critique du rapport concernant le stent TAXUS (version antérieure de TAXUS LIBERTE). La CEPP considère que les données sont extrapolables à TAXUS LIBERTE. Lésions à haut risque de resténose (>15 mm, de vaisseaux de diamètre mm, diabète) Les études regroupent au total 4 690 patients ayant un stent TAXUS issus de 7 méta-analyses (regroupant au total 38 essais randomisés) et d'1 essai randomisé. Les données incluent le syndrome coronaire aigu avec élévation du segment ST (SCA ST ). Les réductions de risque relatif de nouvelles revascularisations de la lésion cible avec TAXUS comparés aux stents nus varient selon les facteurs de risque de resténose (de 30 % à 62 %). Elles sont significatives jusqu'à 4 ans. En termes de décès, d'infarctus du myocarde et de thromboses de stent définies selon l' Academic Research consortium ARC2, aucune différence n'est observée entre TAXUS et les stents nus (tableau 1). Tableau 1 : TAXUS comparé aux stents nus jusqu' à 4 ans de suivi dans les lésions à haut risque de resténose ( mm, de vaisseaux de diamètre diabète) Nouvelle revascularisation Décès Toutes causes (RR) Infarctus myocarde récurrent Thromboses de stent de la lésion cible (RR) certaines/probables cliniquement documentée 2 selon ARC (RR ou %) (Réduction du RR) 30% [29%-62%] 1, 11 [0, 38-3, 24] 0, 93 [0, 40-2, 21] SCA ST 41% [17%-57%] 0, 99 [0, 64-1, 55] 0, 84 [0, 26-2, 71] 0, 92 [0, 58-1, 45] 0, 82 [0, 47-1, 45] 0, 81 [0, 54-3, 22] Lésions 54% [25%-71%] 0, 79 [0, 30-2, 07] 1, 16 [0, 71-1, 88] 2 Non définies selon ARC longues Lésions de Non renseignées Non renseignés Non renseignés Non renseignées petits vaisseaux 58% [40%-73%] 1, 16 [0, 78-1, 84] 0, 85 [0, 54-1, 43] 17 (1%) vs 13 (2, 3%) Diabétiques 60% [40%-73% 0, 91 [0, 60-1, 38] 0, 70 [0, 41-1, 17] Soit 0, 82 [0, 23-3, 09] 62% [44%-74%] 0, 88 [0, 53-1, 45] 1, 08 [0, 79-1, 43] 6 (2, 2%) vs 5 (1, 4%) 0, 91 [0, 70-1, 31] Soit 1, 22 [0, 37-4, 01] 0, 81 [0, 56-1, 19] Occlusion coronaire totale de plus de 72 heures Aucune donnée spécifique à TAXUS ne répondant aux critères de sélection de l'évaluation n'a été retenue. Pour rappel, les critères de sélection portaient sur des méta-analyses, des essais randomisés ainsi que des registres de patients consécutifs en nombre suffisant et suivis au minimum 6 mois (protocole et population d'étude définis). Les analyses en sous groupe post hoc figurant dans les études n'ont pas été retenues. Néanmoins au vu de l'étude de Werner et al. 3 et des registres MILESTONE II, ARRIVE et OLYMPIA, les experts consultés ont accordé une Cutlip D. E. et al. Clinical end points in coronary stent trials : a case for standardized definitions. Circulation 2007 ; 115 : 2344-2351 WERNER G. S. et al. Paclitaxel-eluting stents for the treatment of chronic total coronary occlusions : a strategy of extensive lesion coverage with drug-eluting stents. Catheterization and Cardiovascular Interventions 2006 ; 67(1) : 1-9 -6- confiance suffisante dans le stent TAXUS pour le traitement de l'occlusion coronaire totale de plus de 72 heures. Resténose intrastent nu Une méta-analyse (de 2 essais) avec 295 patients sous TAXUS montre, entre 9 et 12 mois, une diminution significative du risque de nouvelle revascularisation de la lésion cible par rapport à l'angioplastie par ballon seul ou la brachythérapie (OR 0, 47 [0, 30-0, 75]). Ce résultat est retrouvé dans un des essais de la méta-analyse rapportant un suivi à 2 ans (OR 0, 45 [0, 26-0, 77]). Aucune différence n'est observée entre les groupes concernant les décès toutes causes et infarctus du myocarde (tableau 2). Tableau 2 : TAXUS comparé à l'angioplastie par ballon seul ou la brachythérapie jusqu'à 2 ans de suivi dans la resténose intrastent nu Nouvelle revascularisation de la lésion cible Décès Thromboses de stent cliniquement documentée (OR) Infarctus myocarde (OR) 0, 47 [0, 30-0, 75] 1, 04 [0, 54-2, 03], NS 2 0, 45 [0, 26-0, 77] 0, 64 [0, 28-1, 48] Non définies selon ARC Lésions pluritronculaires Les données spécifiques à TAXUS concernent 1 essai randomisé mené chez 903 patients ayant des lésions à risque chirurgical faible et un risque lié à l'angioplastie élevé. Les résultats à 1 an sont en faveur du pontage aorto-coronaire. Le risque de nouvelle revascularisation globale sans suivi angiographique programmé est environ 2 fois plus élevé avec TAXUS comparés au pontage. Cette différence est statistiquement significative. Il n'y a pas de différence concernant les décès et les infarctus du myocarde. La comparaison de 2 registres (de 644 et 192 patients) mis en place en parallèle de l'essai en raison de l'inéligibilité à l'une des 2 techniques montrent des résultats concordants (différence statistique non renseignée) (tableau 3). Tableau 3 : TAXUS comparé au pontage à 1 an de suivi dans les lésions pluritronculaires Nouvelle revascularisation globale sans Décès toutes causes Infarctus myocarde (RR ou %) Thromboses de stent suivi angiographique programmé (RR (RR ou %) ou %) 2, 29 [1, 67-3, 14] 1, 24 [0, 78-1, 98] 1, 46 [0, 92-2, 33] 2 23 (12%) vs 16 (3%) 14 (7, 3%) vs 16 (2, 5%) 8 (4, 2%) vs 16 (2, 5%) Non définies selon ARC Chez 120 patients pour lesquels l'angioplastie a été retenue en raison notamment d'un risque chirurgical élevé, un essai randomisé (vs CYPHER) démontre l'intérêt de poser TAXUS dans cette situation (résultats en termes de perte tardive à 8 mois). Sténose du tronc commun gauche non protégé Cette situation n'a pas été examinée par la CEPP car elle figure en tant que contre-indication dans la notice du marquage CE. Lésions de bifurcation Les données retenues se limitent à 1 essai randomisé comparant TAXUS à CYPHER chez 205 patients avec un recul de 2 ans. Elles ne permettent pas de définir la place de TAXUS comparés aux stents nus dans ce type de lésions. Sténose de l'IVA proximale Les données sont non comparatives et non spécifiques à TAXUS (2 registres avec des suivis allant de 6 à 20 mois en moyenne). Elles ne permettent pas de définir la place de TAXUS dans ce type de lésions. -7- Sténose de greffons veineux Les données ne sont pas spécifiques au stent TAXUS car elles sont issues de 2 registres évaluant les stents TAXUS et CYPHER implantés chez 216 patients. Elles ne montrent pas de différence entre stents actifs et stents nus à 1 an de suivi (tableau 4). Tableau 4 : TAXUS et CYPHER comparés aux stents nus à 1 an de suivi dans les sténoses de greffons veineux Nouvelle revascularisation de la Décès Toutes causes (RR) Infarctus myocarde (RR) Thromboses de stent lésion cible sans suivi 2 certaines selon ARC (%) angiographique programmé (%) 3, 9% vs 7, 4%, NS 0, 58 [0, 13-2, 60] 1, 47 [0, 47-4, 66] 2 (1%) vs 4 (1%), NS 13 (9%) vs 26 (8%), NS Comparaison avec d'autres stents actifs. TAXUS vs CYPHER Dans une population de 13 102 patients non sélectionnés sur des caractéristiques cliniques et/ou lésionnelles (issus de 4 méta-analyses regroupant au total 35 essais), les données sont significativement en faveur de CYPHER (RR du TLR cliniquement documentée de l'ordre de 0, 7 [0, 6-0, 8]). Dans les lésions à haut risque de resténose et dans le SCA ST , les données regroupent 7 méta- analyses, 1 essai randomisé et 2 registres. Dans 3 méta-analyses (regroupant 22 essais) et 1 essai, le nombre de nouvelle revascularisation de la lésion cible cliniquement documentée entre 9 mois et 4 ans est significativement augmenté avec TAXUS comparé à CYPHER (risque compris entre 1, 61 [1, 08-2, 38] et 3, 70 [1, 33-11, 1]). Dans 4 méta-analyses (regroupant 40 essais) et 2 registres, le risque est augmenté entre 6 mois et 4 ans sans atteindre la significativité (de 1, 28 [0, 88-2, 00] à 1, 51 [0, 70-3, 33]). TAXUS vs XIENCE/PROMUS Dans une population de 1 302 patients non sélectionnés sur des caractéristiques cliniques et/ou lésionnelles (issus d'1 méta-analyse de 2 essais), le nombre de nouvelle revascularisation de la lésion cible cliniquement documentée à 1 an est significativement augmenté avec TAXUS comparé à XIENCE ou PROMUS (risque de 2, 13 [1, 19-3, 70]). TAXUS vs ENDEAVOR Dans une population de 1 548 patients non sélectionnés sur des caractéristiques cliniques et/ou lésionnelles (issus d'un essai randomisé), le nombre de nouvelle revascularisation de la lésion cible cliniquement documentée jusqu'à 9 mois ne diffère pas entre les deux stents (de 2, 7 % à 4, 2 %). Quel que soit le type de stents actifs comparés à TAXUS, il n'est pas observé de différence entre stents concernant les taux de mortalité, d'infarctus du myocarde et de thromboses de stent (thromboses certaines/probables définies selon l'ARC2 de 0 à 2, 1%). 1. 2 Place dans la stratégie thérapeutique Différentes formes de l'insuffisance coronaire sont distinguées : - la maladie coronarienne stable (ou angor stable), - les syndromes coronaires aigus sans sus décalage du segment ST (anciennement angor instable), -8- - les syndromes coronaires aigus avec sus décalage du segment ST (ou occlusion coronaire totale), anciennement appelés infarctus du myocarde. Les thérapeutiques disponibles sont : - Les mesures de prévention secondaire : Ces mesures reposent sur des règles hygiéno-diététiques et des traitements médicamenteux visant à améliorer le pronostic4. La prescription chronique de faibles doses d'aspirine (entre 75 et 150 mg par jour) est le traitement médicamenteux de référence dans la prévention de l'infarctus du myocarde. Le clopidogrel est indiqué en cas de contre-indication à l'aspirine. A ces traitements de base peuvent s'ajouter la prescription d'une statine et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion. - Le traitement médicamenteux symptomatique : Les bêtabloquants sont prescrits en première intention, en l'absence de contre-indications. Les antagonistes calciques peuvent être prescrits soit en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants, soit en association aux bêtabloquants en cas de persistance des symptômes malgré un effet optimal4. Les dérivés nitrés sont utilisés uniquement en cas de persistance de l'angor sous un traitement bêtabloquant bien conduit4 ou comme traitement immédiat de la crise angineuse avec une administration sublinguale. - Les procédures de revascularisation : - La thrombolyse : La thrombolyse est une revascularisation pharmacologique. Administrée par voie intraveineuse, elle est une des stratégies de reperfusion précoce chez les patients ayant un syndrome coronarien avec sus décalage du segment ST. - L'angioplastie coronaire : L'angioplastie coronaire est une technique percutanée de dilatation/recanalisation de lésions sténosantes au niveau des coronaires. Elle est toujours précédée par une phase diagnostic (coronarographie) afin de localiser la ou les sténose(s) à traiter. - Le pontage aorto-coronarien : Le pontage aorto-coronaire à cœur fermé est une chirurgie de revascularisation qui se pratique souvent sous circulation extracorporelle. Dans certains cas, elle peut être faite à cœur battant. L'artère mammaire interne est utilisée dans la très grande majorité des cas en tant que greffon pédiculé contrairement aux greffons de la veine saphène (dits greffons veineux). o Maladie coronarienne stable (angor stable) Le traitement de première intention de l'angor stable comprend d'une part des mesures de prévention secondaire comme chez tout coronarien et d'autre part un traitement médical optimal5, 6. La revascularisation myocardique par angioplastie coronaire ou par pontage doit être réservée aux patients restant ischémiques sous un traitement médical. Son évaluation repose soit sur des éléments cliniques soit sur une recherche à l'aide de tests ou de méthodes mini-invasives de cathétérisme. Chez les patients ayant des éléments de mauvais pronostic, la revascularisation est d'emblée indiquée5, 6. Dans la pratique, une minorité de patients est accessible à l'angioplastie ou au pontage et ce indifféremment, en raison de lésions non accessibles par l'une des deux techniques ou de co- mordibités associées. La technique permettant une revascularisation complète doit alors être privilégiée, et c'est le plus souvent le pontage coronaire6. L'exception notable à cette règle est le patient à très haut risque chirurgical du fait de co-morbidité majeure (insuffisance respiratoire, antécédents neurologiques, certaines formes d'insuffisance rénale). HAS. Maladie coronarienne. Guide affection de longue durée. Mars 2007. HAS. Quelle place pour l'IVABRADINE. Fiche de bon usage du médicament. Juillet 2007. ESC Guidelines. Guidelines on the management of stable angina pectoris. European Heart Journal (2006) 27, 1341-1381. -9- o Syndromes coronariens aigus Les syndromes coronaires aigus (SCA) ont fait l'objet d'une recommandation de la HAS en 20077, 8 et de la société européenne de cardiologie9. SCA avec sus-décalage de ST à la phase aigu (infarctus du myocarde) Lors d'un infarctus avec surélévation du segment ST, une stratégie de reperfusion précoce doit être systématiquement envisagée et le plus tôt possible, par thrombolyse (pré-hospitalière ou hospitalière) ou par angioplastie (dite première c'est-à-dire sans fibrinolyse antérieure)7. Sachant qu'une stratégie combinée systématique associant fibrinolyse et angioplastie première n'est pas recommandée, le choix de la reperfusion doit intégrer l'estimation des délais entre le premier contact médical et l'arrivée dans le service de cardiologie interventionnelle, ainsi que le délai entre l'arrivée dans le service et l'expansion du ballonnet7. En cas de signes de mauvaise tolérance hémodynamique, de contre-indication à la fibrinolyse ou de doute diagnostique, l'angioplastie est recommandée en première intention7. La stratégie de reperfusion urgente doit être entreprise dans les 12 heures suivant l'apparition des symptômes. Au delà de la 12ième heure après le début des symptômes, son bénéfice n'est pas démontré en termes de diminution de la morbi-mortalité. Cependant, certaines situations peuvent amener à discuter l'intérêt d'une reperfusion tardive (en privilégiant l'angioplastie dite retardée ) : choc cardiogénique ou persistance d'une douleur thoracique. Dans certaines situations, le pontage aorto-coronaire peut être envisagé : échec d'angioplastie avec persistance d'une ischémie ou signe d'instabilité hémodynamique, récidive ischémique pour les patients qui ne sont pas candidats à l'angioplastie, choc cardiogénique si l'angioplastie n'est pas réalisable, complication mécanique de l'infarctus (rupture pariétale, rupture de pilier mitral, communication inter ventriculaire). SCA sans sus-décalage de ST à la phase aigu (angor instable) Quatre options thérapeutiques sont possibles : les anti-ischémiques (en particulier les bêtabloquants), les anticoagulants, les antiagrégants plaquettaires, la revascularisation myocardique effectuée au terme d'une stratégie invasive (précoce ou conservatrice, c'est-à-dire après stabilisation des symptômes). Elles sont mises en œuvre après une stratification du risque. Les patients à haut risque (c'est-à-dire avec antécédents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation) sont caractérisés par une élévation des troponines, des modifications dynamiques du segment ST, la persistance de douleurs thoraciques malgré l'initiation du traitement médicamenteux, l'instabilité hémodynamique, un diabète. Pour ces patients, il est recommandé d'initier un traitement médicamenteux (aspirine, clopidogrel, bêtabloquants et anticoagulants, inhibiteur des récepteurs GpIIb/IIIa) et de recourir dans les 48 heures à une coronarographie suivie ou non d'une revascularisation myocardique selon l'état des lésions7, 9. Chez des patients ayant une athérosclérose complexe ou étendue, l'angioplastie et le pontage sont recommandés indifféremment dans les lésions impliquant 2 vaisseaux coronaires avec une sténose de l'interventriculaire (IVA) proximale. Seul le pontage est recommandé dans les lésions plus complexes : (1) intéressant 3 vaisseaux coronaires avec une sténose de l'IVA proximale (2) la HAS. Syndromes coronariens aigus, infarctus du myocarde : modalités de prise en charge. Mai 2007. La stratégie de prise en charge dans cette pathologie est en constante évolution, les recommandations de la société européenne de cardiologie en 2008 recommandent un délai 1er contact médical - inflation du ballon minutes pour que l'angioplastie puisse être privilégiée (ESC 2008). De nouvelles recommandations sont en cours. ESC Guidelines. Guidelines on the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. European Heart Journal (2007) 28, 1598-1660. - 10 - sténose du tronc commun isolée ou non et quel que soit le statut diabétique ou non ou l'état de la dysfonction ventriculaire10. Les autres patients sont considérés comme des patients à bas risque et recevront le même traitement médicamenteux que ci-dessus (sauf les inhibiteurs des GpIIb/IIIa) et feront l'objet d'explorations complémentaires non invasives, destinées à prouver l'ischémie coronaire. Dans ce cas, la coronarographie évaluera l'existence et l'étendue des lésions coronaires et identifiera celles qui pourront faire l'objet d'une revascularisation7. o Place des stents actifs dans l'insuffisance coronarienne Quelle que soit la forme de l'insuffisance coronaire, la place des stents actifs diffère selon les caractéristiques cliniques ou lésionnelles11. L'angioplastie avec pose de stents actifs est recommandée en première intention dans le traitement de l'insuffisance coronaire imputable à des lésions de novo des artères coronaires natives chez certains sous-groupes de patients à haut risque de resténose (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques). Les stents actifs recommandés sont ceux des gammes CYPHER, TAXUS, ENDEAVOR ainsi que les stents XIENCE et PROMUS. Dans des situations limitées d'insuffisance coronaire qui relèvent d'une concertation pluridisciplinaire impliquant une équipe médico-chirurgicale12, l'angioplastie avec pose de stents actifs peut être envisagée dans : - la resténose intrastent clinique (c'est-à-dire réapparition des symptômes ischémiques conduisant à une nouvelle revascularisation de l'artère). Lorsqu'il s'agit d'une première resténose, les stents CYPHER et TAXUS sont recommandés en première intention. En dehors de cette situation, toutes les options thérapeutiques doivent être considérées ; en particulier le pontage doit être privilégié lors d'une seconde resténose avec une ischémie myocardique étendue ou si la lésion apparat peu accessible. - l'occlusion coronaire totale des artères coronaires natives (au-delà de 72 heures). Lorsqu'il y a preuve préalable d'ischémie et lorsque la lésion apparat franchissable, les stents CYPHER et TAXUS sont recommandés en première intention. - certaines lésions pluritronculaires après discussion médico-chirurgicale des alternatives de revascularisation en tenant compte de facteurs de risque évalués. Le pontage reste la référence lorsque la revascularisation complète des territoires ischémiques n'est pas raisonnablement envisageable par angioplastie (score SYNTAX élevé). Lorsque la revascularisation complète par angioplastie est possible, l'angioplastie avec pose de stent peut être préférée en cas de risque chirurgical très élevé (EuroScore élevé). Les stents actifs CYPHER et TAXUS sont alors réservés aux lésions de novo des artères coronaires natives > 15 mm, de diamètre de vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques. - la sténose du tronc commun gauche non protégé après discussion médico-chirurgicale. Dans la majorité des cas, le pontage reste la référence. Dans certains cas o l'angioplastie pourra être envisagée, les stents CYPHER sont recommandés. Au vu des données fournies, la Commission a trouvé un intérêt thérapeutique au stent enrobé de paclitaxel TAXUS LIBERTE dans les indications retenues : ACC AHA Guidelines. Appropriateness criteria for coronary revascularisation. Journal of American College of Cardiology (2009) 53, 530-533 HAS. Evaluation des endoprothèses à libération de principe actif. 2009. L'équipe médico-chirurgicale doit comporter au minimum un cardiologue référent interventionnel ou non, un chirurgien cardiaque, voire dans certains cas un anesthésiste. - 11 - - Traitement de l'insuffisance coronaire imputable à des lésions de novo des artères coronaires natives chez certains sous-groupes de patients à haut risque de resténose (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques). - Certains cas d'insuffisance coronaire nécessitant une concertation pluridisciplinaire impliquant une équipe médico-chirurgicale : Traitement de la première resténose intrastent clinique de stent nu (c'est-à-dire réapparition des symptômes ischémiques conduisant à une nouvelle revascularisation de l'artère). Traitement de l'occlusion coronaire totale (au-delà de 72 heures) dans la situation o il y preuve de l'ischémie et lorsque la lésion apparat franchissable avec un taux de succès raisonnable. Traitement de certaines lésions pluritronculaires de novo des artères coronaires natives (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3 mm ou chez les patients diabétiques) accessibles à l'angioplastie et lorsque le risque chirurgical est très élevé après discussion médico-chirurgicale des alternatives de revascularisation en tenant compte des facteurs de risque évalués (Euroscore et score SYNTAX). Sont exclus les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 30%, une intolérance au traitement antiagrégant plaquettaire, à l'héparine, au métal composant la plate-forme du stent ou au produit de contraste angiographique et les femmes enceintes. Sont également exclues les sténoses du tronc commun gauche non protégé, les lésions présentant des calcifications ne pouvant être pré-dilatées par ballon ou athérectomie rotationnelle. En l'absence de validation clinique, les lésions de bifurcation et les sténoses de l'interventriculaire antérieure proximale ne constituent pas à elles seules des situations o une endoprothèse coronaire à libération de principe actif puisse être indiquée. La sténose de greffons veineux n'est pas une indication à l'emploi des endoprothèses coronaires à libération de principe actif. 2. Intérêt de santé publique rendu 2. 1 Gravité de la pathologie L'insuffisance coronaire (liée à des lésions de novo ou au phénomène de resténose) est une maladie grave car elle engage le pronostic vital. Elle est à l'origine d'un handicap et d'une dégradation marquée de la qualité de vie. 2. 2 Epidémiologie de la pathologie L'insuffisance coronaire est une maladie fréquente : - les données issues des 3 registres français13 menés entre 1997 et 2002, fournissent des taux d'incidence moyens annuels de la maladie coronaire réduite aux infarctus du myocarde, de 240 pour 100 000 hommes et 49 pour 100 000 femmes, de plus de 35 ans. Cette incidence augmente fortement avec l'âge. Cela correspond à 80 000 nouveaux cas de syndromes coronaires aigus par an. - le taux global de mortalité est de 57, 8 pour 100 000 habitants avec 1 décès sur 8 chez les hommes contre 1 sur 10 chez les femmes. Neuf décès sur 10 surviennent après 65 ans14. Cela correspond à 40 000 décès d'origine coronaire par an (soit 1/3 des décès cardiovasculaires et 1/5 de la mortalité toutes causes confondues). Ducimetière P et al. Surveillance de la pathologie coronaire en France : l'après MONICA. BEH 2006 ; 8-9 : 61-68. Lecarpentier Y et al. Les maladies cardiaques : l'état des lieux. ADSP 2008 (63) : 22-41 - 12 - 2. 3 Impact Les endoprothèses coronaires complètent et améliorent les résultats obtenus par angioplastie. Les résultats des études11 disponibles avec un recul maximum de 4 ans montrent que les endoprothèses coronaires à libération de principe actif ne sont pas à l'origine d'un surrisque de thromboses de stent, de décès ou d'infarctus du myocarde. Chez les patients pour qui l'indication de revascularisation par angioplastie est préférable au pontage et en comparaison avec les stents nus, les stents actifs sont bénéfiques pour certaines caractéristiques cliniques ou lésionnelles. En effet, ils réduisent le recours à une revascularisation de la lésion cible, sachant qu'il faut traiter en moyenne 7 à 14 patients pour éviter un événement dans une population avec des lésions longues ou pluritronculaires, de patients diabétiques ou avec un syndrome coronarien aigu. Compte tenu de la fréquence et du caractère de gravité de la maladie coronaire, le stent enrobé de paclitaxel TAXUS LIBERTE présente un intérêt pour la santé publique. Les données cliniques disponibles confirment l'intérêt de TAXUS LIBERTE. Au total, la Commission considère que le service rendu de TAXUS LIBERTE est suffisant pour son inscription sur la liste des produits et prestations remboursables dans les indications retenues. Eléments conditionnant le Service Rendu Spécifications techniques minimales Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant. Sont prises en charge les références suivantes : Longueur (mm) 2, 25 H749389408220 H749389412220 H749389416220 H749389420220 H749389424220 H749389428220 H749389432220 - Diamètre (mm) 2, 50 H749389408250 H749389412250 H749389416250 H749389420250 H749389424250 H749389428250 H749389432250 - 2, 75 H749389408270 H749389412270 H749389416270 H749389420270 H749389424270 H749389428270 H749389432270 H7493894038270 3, 00 H749389408300 H749389412300 H749389416300 H749389420300 H749389424300 H749389428300 H749389432300 H7493894038300 3, 50 H749389408350 H749389412350 H749389416350 H749389420350 H749389424350 H749389428350 H749389432350 H7493894038350 4, 00 H749389408400 H749389412400 H749389416400 H749389420400 H749389424400 H749389428400 H749389432400 H7493894038400 Modalités d'utilisation et de prescription Le nombre maximal d'unités prises en charge est de 1 stent par patient sauf en cas de dissection occlusive aigu (3 unités par patient peuvent être prises en charge, au maximum). Dans les lésions pluritronculaires, la prise en charge est au maximum de 3 stents par patient. La durée minimale de la bithérapie antiplaquettaire recommandée est de 12 mois. En raison de la nécessité de la bithérapie antiplaquettaire, l'intérêt thérapeutique des stents actifs est reconnu sous réserve que les conditions suivantes soient respectées : - Information au préalable des patients sur la nécessité de poursuivre la bithérapie antiplaquettaire pendant un an (observance au traitement antiagrégant plaquettaire) et sur la difficulté de bénéficier des conditions chirurgicales (absence de chirurgie programmée dans les 12 mois), - Attribution systématique d'une carte au patient précisant le nom, la date de pose du stent et du traitement antiagrégant plaquettaire à suivre (avec sa durée souhaitée), - En cas d'actes chirurgicaux survenant dans l'année suivant la pose d'un stent, concertation pluridisciplinaire entre opérateur, anesthésiste et cardiologue sur la conduite à tenir avec bilan préopératoire et modalités de prise en charge (avec information au patient). - 13 - Amélioration du Service Rendu Lésions de novo des artères coronaires natives chez certains sous groupes de patients à haut risque de resténose (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3mm ou chez les patients diabétiques) : Les résultats des études comparant TAXUS (version antérieure) aux stents nus montrent un bénéfice clinique fonctionnel (diminution du risque de revascularisation de la lésion cible) sans procurer de gain notamment en termes de survie. ASR de niveau IV par rapport aux stents nus. Indications limitées nécessitant une concertation pluridisciplinaire impliquant une équipe médico- chirurgicale : - Première resténose intra-stent clinique de stent nu : Les résultats des études comparant TAXUS (version antérieure) aux traitements conventionnels montrent un bénéfice clinique fonctionnel (diminution du risque de revascularisation de la lésion cible) sans procurer de gain notamment en termes de survie. ASR de niveau IV par rapport à l'angioplastie par ballon seul. - Occlusion coronaire totale des artères coronaires natives (au-delà de 72 heures) dans la situation o il y a preuve préalable de l'ischémie et lorsque la lésion apparat franchissable avec un taux de succès raisonnable : Il n'existe pas de données comparant TAXUS (version antérieure) au pontage dans cette indication. ASR de niveau IV par rapport aux stents nus. - Lésions pluritronculaires de novo des artères coronaires natives (lésions > 15 mm, diamètre du vaisseau atteint < 3mm ou chez les patients diabétiques) accessibles à l'angioplastie et lorsque le risque chirurgical est très élevé en tenant compte des facteurs de risque évalués (Euroscore et score SYNTAX) : Il n'existe pas de données comparant TAXUS (version antérieure) au pontage dans cette indication. ASR de niveau III par rapport à l'absence d'alternative chez les patients contre-indiqués au pontage aorto-coronaire, ASR de niveau IV par rapport au pontage aorto-coronaire à risque élevé. Conditions de renouvellement et durée d'inscription Conditions de renouvellement : Des données du registre FAR (observatoire de l'angioplastie en monde réel) spécifiques à la gamme TAXUS devront être fournies à la Commission pour le renouvellement d'inscription. Durée d'inscription proposée : 5 ans. Population cible La population cible susceptible de recevoir un stent de la gamme TAXUS est de l'ordre de 66 000 patients par an11. En l'absence de données spécifiques sur l'utilisation des stents actifs dans l'occlusion coronaire totale, il ne peut être chiffré avec exactitude le nombre de patients pouvant bénéficier de l'implantation d'un stent à libération de principe actif dans cette indication. La population cible dans cette indication se réduit à un nombre limité de patients. - 14 - | HAS | Scientific |
Le travail portant sur la production d' outil plus interactif pour la recherche et l' | EMEA_V3 | Medicinal |
L'occlusion du système de dialyse est possible si l'héparinisation n'est pas optimale. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les désordres leucocytaires des hémopathies malignes | WMT16 | Scientific |
Dans ASPIRE, plus de 90% des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. | EMEA_V3 | Medicinal |
Evaluation péropératoire de la perfusion viscérale à l'aide de la fluorescence couplée à la réalité augmentée Michele Diana To cite this version : Michele Diana. Evaluation péropératoire de la perfusion viscérale à l'aide de la fluorescence couplée à la réalité augmentée. Chirurgie. Université de Strasbourg, 2016. Français. NNT : 2016STRAJ017. tel-01402518 HAL Id : tel-01402518 Submitted on 24 Nov 2016 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITÉ DE STRASBOURG 1 ÉCOLE DOCTORALE Science de la Vie et de la Santé (ED 414) [EA 3072 Mitochondries, Stress Oxydant et Protection Musculaire] THÈSE présentée par : Michele DIANA Soutenue le : 24 mai 2016 pour obtenir le grade de : Docteur de l'université de Strasbourg Discipline/ Spécialité : Sciences Médicales EVALUATION PEROPERATOIRE DE LA PERFUSION VISCERALE A L'AIDE DE LA FLUORESCENCE COUPLEE A LA REALITE AUGMENTEE THÈSE dirigée par : M Diemunsch Pierre PU-PH, CHU de Hautepierre, Université de Strasbourg M Geny Bernard PU-PH, Nouvel Hôpital Civil, Université de Strasbourg RAPPORTEURS : M Bretagnol Fréderic PU-PH, Hôpital Louis Mourier, Université Paris VII M Vibert Eric PU-PH, Hôpital Paul Brousse, Université Paris XI AUTRES MEMBRES DU JURY : M Boni Luigi PU-PH, université de Varese (Italie) M Gioux Sylvain PU, I-Cube, Université de Strasbourg TABLE DES MATIERES 2 ABSTRACT . 4 RESUME EN FRANÇAIS . 5 INTRODUCTION GENERALE (PARTIE EN FRANÇAIS) . 13 1. LA CHIRURGIE DE PRECISION . 14 1. 1 L'ŒIL AUGMENTE I (VOIR PAR TRANSPARENCE) : CHIRURGIE ASSISTEE PAR LA REALITE AUGMENTEE . 15 1. 2 L'ŒIL AUGMENTE II (VOIR LE MICROSCOPIQUE) : CHIRURGIE ASSISTEE PAR LA VISION MICROSCOPIQUE EN TEMPS REEL . 17 1. 3 L'ŒIL AUGMENTE III (VOIR L'INVISIBLE) : CHIRURGIE ASSISTEE PAR LA FLUORESCENCE . 18 2. L'ANASTOMOSE DIGESTIVE . 19 2. 1 DEFINITION . 19 2. 2 LE MECANISME DE GUERISON DES ANASTOMOSES DIGESTIVES . 20 2. 3 COMPLICATIONS ANASTOMOTIQUES . 21 2. 4 TECHNIQUES POUR L'EVALUATION PEROPERATOIRE DE LA PERFUSION INTESTINALE . 22 3. LA CHIRURGIE GUIDEE PAR LA FLUORESCENCE : ETAT DE L'ART . 24 3. 1 DEFINITION ET PRINCIPES DE BASE . 24 3. 2 FLUOROPHORES . 26 3. 2. 1 AGENTS NON-CIBLES . 26 3. 2. 2 AGENTS CIBLES . 28 3. 3 ASPECTS REGLEMENTAIRES . 29 3. 4 LES DISPOSITIFS ACTUELLEMENT DISPONIBLES POUR LA FIGS . 30 3. 5 LES APPLICATIONS CLINIQUES COURANTES DE LA FIGS . 36 3. 5. 1 DETECTION DE CELLULES CANCEREUSES . 36 3. 5. 2 CHOLANGIOGRAPHIE INTRAOPERATOIRE PAR IMAGERIE DE FLUORESCENCE . 37 3. 5. 3 DETECTION DU GANGLION SENTINELLE . 39 3. 5. 4 PERFUSION D'ORGANE EVALUEE AVEC ANGIOGRAPHIE PAR FLUORESCENCE INFRAROUGE . 40 4. MARQUEURS DE LA PERFUSION ET DE L'ETAT ENERGETIQUE TISSULAIRE . 42 4. 1 LA CENTRALE ENERGETIQUE DE LA CELLULE : LA MITOCHONDRIE . 42 4. 1. 1 LA STRUCTURE MITOCHONDRIALE. 43 4. 1. 2 FONCTIONNEMENT DE LA MITOCHONDRIE . 44 4. 1. 3 LA PHOSPHORYLATION OXYDATIVE . 44 4. 2 L'ISCHEMIE-HYPOXIE TISSULAIRE . 47 4. 2. 1 LE LACTATE . 49 TRAVAUX EXPERIMENTAUX (PARTIE EN ANGLAIS). . 51 EXPERIMENTAL WORKS . 51 BACKGROUND AND AIMS . 52 MATERIALS AND METHODS. 57 EQUIPMENT ENABLING FLER . 58 NEAR INFRARED (NIR) OPTIMIZED LAPAROSCOPE . 58 3 ER-PERFUSION SOFTWARE. 58 ANALITYCS USED TO VALIDATE FLER . 61 STATISTICS . 67 ETHICS AND ANIMAL MODELS . 68 STUDY 1 METABOLISM-GUIDED BOWEL RESECTION : POTENTIAL ROLE AND ACCURACY OF INSTANT CAPILLARY LACTATES TO IDENTIFY THE OPTIMAL RESECTION SITE . 69 STUDY 2 FUNCTIONAL CAPILLARY DENSITY FOR IN VIVO ESTIMATION OF INTESTINAL PERFUSION USING REAL-TIME CONFOCAL ENDOMICROSCOPY . 71 STUDY 3 PROOF OF THE CONCEPT OF FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY . 73 STUDY 4 PERFORMANCE OF FLER VS. CLINICAL JUDGMENT IN A LAPAROSCOPIC MODEL OF SIGMOID ISCHEMIA . 75 STUDY 5 REAL-TIME NAVIGATION BY FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY FOR PRECISE ESTIMATION OF FUTURE ANASTOMOTIC SITE IN DIGESTIVE SURGERY . 78 STUDY 6 INTRAOPERATIVE FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY LAPAROSCOPIC REAL-TIME IMAGING TO ASSESS BOWEL PERFUSION AT THE ANASTOMOTIC SITE IN AN EXPERIMENTAL MODEL. . 80 STUDY 7 : ABILITY TO REGISTER THE VIRTUAL PERFUSION CARTOGRAPHY IN MOVING ORGANS . 82 RESULTS . 83 STUDY 1 . 84 STUDY 2 . 88 STUDY 3 . 91 STUDY 4 . 95 STUDY 5 . 98 STUDY 6 . 100 STUDY 7 . 106 DISCUSSION . 107 CONCLUSIONS . 124 BIBLIOGRAPHIE . 126 COMMUNICATIONS . 141 PUBLICATIONS . 143 RINGRAZIAMENTI/REMERCIEMENTS/ACKNOWLEDGMENTS . 145 ANNEXES . 148 ABSTRACT Pre-anastomotic bowel perfusion is a key factor for a successful healing process. Clinical evaluation of 4 bowel perfusion is based on subjective and variable parameters such as the colour of serosa surface and is not accurate at predicting anastomotic complications, irrespective of the surgeon's experience. For that reason, in the era of Precision Medicine, an objective and accurate method to quantify intestinal microcirculation, allowing to decrease the rate of anastomotic complications and easily directly ascribable to reduced perfusion, should be integrated in the surgical workflow. Some techniques have been assessed for real-time evaluation of intestinal perfusion, including Doppler ultrasound and laser Doppler flowmetry (targeting blood flow) or pulse oximetry (targeting arterial oxygen saturation, SpO2) ; or Near-Infrared spectroscopy (NIRS) and visible light spectroscopy (VLS) (targeting haemoglobin's oxygen saturation, StO2). However, such techniques fail to reach wide clinical acceptance, being time-consuming or too much operator-dependent. Routine techniques, such as air or fluid anastomotic leak tests, are not accurate to predict complications, being merely mechanical tests, with no insights in the physiology. Fluorescence videography analysis is being increasingly considered as a potential mean to cope with those limitations. Fluorescence videography is perfectly integrated to the surgical workflow being fast and easy to perform and operator- independent. Following the systemic administration of a fluorescent substance (mainly ICG, methylene blue or fluorescein), fluorescence videography can compute the units of fluorescence, when the area of interest is illuminated by a specific light source. Fluorescence intensity is proportional to the amount of dye diffused and is a marker of blood supply to the tissue. However, fluorescence intensity alone remains a subjective approach and an integrated computer-based analysis of the over-time evolution of the fluorescence signal is required to obtain quantitative data. We have developed a solution integrating computer-based analysis for intra-operative evaluation of the optimal resection site, based on the bowel perfusion as determined by the dynamic fluorescence intensity. The software can generate a virtual perfusion cartography, based on the fluorescence time-to-peak. The virtual perfusion cartography can be overlapped onto real-time laparoscopic images to obtain the Enhanced Reality effect. We have defined this approach FLuorescence-based Enhanced Reality (FLER). This thesis describes the stepwise development of the FLER concept. RESUME EN FRANÇAIS Positionnement de la recherche 5 L'évaluation peropératoire de la bonne perfusion des anastomoses du tractus gastro-intestinal est essentielle afin de réduire le risque de complications telles que les fuites ou les sténoses anastomotiques. La fuite anastomotique est la complication la plus sévère des résections colorectales, survenant dans 2 à 19 % des cas [1]. L'évaluation clinique du chirurgien ne permet qu'une faible exactitude prédictive pour les fuites anastomotiques [2]. Malgré le développement de nombreuses techniques d'évaluation peropératoire de la perfusion intestinale, l'usage de celles-ci par les chirurgiens est très faible, car la majorité de ces techniques sont onéreuses et chronophages [3]. Une récente étude a souligné le fort potentiel de l'analyse d'images de fluorescence afin d'évaluer la perfusion digestive [4]. Les images de fluorescence sont obtenues grâce à un endoscope utilisant la lumière dans le proche infrarouge capable de détecter un signal émis par un produit fluorescent injecté au patient. L'intensité de la fluorescence est proportionnelle à la quantité de produit fluorescent diffusé dans les tissus, ce qui en fait un marqueur indirect de la perfusion tissulaire [4]. Cette technique est rapide, facile d'utilisation et entièrement intégrée au flux opératoire. À ce jour, de nombreux auteurs ont pu réaliser avec succès l'évaluation de la perfusion intestinale basée sur la fluorescence au bloc opératoire, en utilisant les différents dispositifs conçus pour la chirurgie mini-invasive et disponibles sur le marché [5-9]. Plus précisément, l'étude multicentrique PILLAR II (Perfusion Assessment in Laparoscopic Left-Sided/Anterior Resection) a montré, sur un collectif de 147 patients, l'intérêt clinique de l'évaluation de la perfusion par fluorescence, produisant un changement de la stratégie opératoire dans 10% des cas [10]. Néanmoins, dans toutes ces études, la perfusion a été évaluée de façon statique et qualitative, seulement sur la base de l'intensité relative de la fluorescence, sans considérer la diffusion des fluorophores dans le temps. Un produit fluorescent peut, en effet, atteindre les limites d'une zone ischémique par capillarité avec le temps et entraner une surestimation de la zone perfusée. De plus, l'intensité de la fluorescence 6 dépend grandement de la distance entre la source de lumière et la zone d'intérêt et nécessite l'utilisation d'une référence standard d'étalonnage (il s'agit d'un repère quadrillé qui renvoie un signal constant quand il est éclairé par une lumière proche infrarouge). Cet outil d'étalonnage doit être introduit dans l'abdomen du patient pendant la cœlioscopie, ce qui peut être encombrant et prendre du temps [11]. Objectif de la recherche Notre démarche était de développer et valider une nouvelle approche, visant à obtenir une mesure rapide, précise et quantitative de la perfusion digestive et pouvant être réalisée en temps réel. Pour y parvenir, le département de Recherche et Développement de l'IRCAD (Strasbourg, France) a développé un logiciel spécifique d'analyse d'images (VR RENDER-PERFUSION, IRCAD, France) permettant d'acquérir une cartographie virtuelle de la perfusion basée sur le délai d'obtention de la fluorescence maximale. Ce délai d'obtention de la fluorescence maximale est inversement corrélé au niveau de perfusion. La cartographie virtuelle peut être superposée en temps réel aux images de cœlioscopie afin d'obtenir un effet de réalité augmentée (Fluorescence-based Enhanced Reality (FLER). Cette analyse dynamique et quantitative assistée par ordinateur est indépendante de la distance entre l'endoscope et la zone d'intérêt : la cartographie virtuelle de la perfusion est créée en moyennant les signaux en une vidéo de 20- 40 secondes à une vitesse de 5-25 images par seconde et en attribuant un code couleur basé sur le temps nécessaire pour atteindre l'intensité maximale de chaque pixel. Chaque pixel de la cartographie de la perfusion est une image dynamique (2D temps de diffusion) représentant une moyenne de plusieurs images (de 100 à 200). Afin de valider expérimentalement le concept, nous avons utilisé des modèles animaux d'hypoperfusion digestive et analysé plusieurs paramètres, morphologiques et fonctionnels, en relation avec l'état métabolique et vasculaire de l'intestin. En particulier : 1) lactates capillaires mesurés par un système à bandelettes (réponse en 45 secondes) au niveau de la séreuse intestinale aux zones d'intérêt identifiées par 7 fluorescence ou par l'appréciation clinique ; 2) activité de respiration mitochondriale mesurée par une technique oxygraphique, sur des biopsies intestinales aux mêmes zones d'intérêt ; 3) métabolites intestinaux quantifiés par spectroscopie par résonance magnétique, sur les mêmes biopsies et 4) endomicroscopie confocale par laser (CLE) pour obtenir des images à échelle microscopique, haute résolution, en temps réel, de la muqueuse intestinale, dans différentes conditions de perfusion. Etapes expérimentales 1) Evaluation des lactates capillaires comme marqueur de perfusion digestive dans un modèle d'ischémie intestinale par chirurgie ouverte : étude de faisabilité de la résection digestive guidée par le métabolisme. La première étape a consisté à valider les marqueurs de perfusion viscérale (lactates capillaires) avant de pouvoir les utiliser pour paramétrer le système à l'étude (FLER). Matériels et méthodes : six cochons ont été inclus dans cette phase. Un segment ischémique d'environ 4 cm a été créé sur 6 anses digestives par animal (total de 36 anses) par clampage des vaisseaux mésentériques, pour une durée de 1 à 6 heures. Chaque heure, 5 échantillons de sang capillaire sont prélevés par ponction de la séreuse digestive pour mesurer les lactates, utilisant un lecteur portable (EDGE, Apexbio, Taïwan, République populaire de Chine). Les prélèvements sont effectués suivant l'appréciation clinique au niveau des zones d'intérêt (ROIs) suivantes : centre de la zone ischémique (ROI1), limites de résection proximale et distale (ROI2a-2b) et zones vascularisées (ROI3a-3b). Chaque heure, au niveau des mêmes ROIs, des biopsies sont effectuées. Sur ces biopsies, la respiration mitochondriale est mesurée après 1, 3 et 5 heures d'ischémie et le métabolome intestinal est évalué sur tous les échantillons (total : n 180). Résultats : le niveau de lactates capillaires était toujours significativement plus élevé au niveau 8 de la ROI1 par rapport aux ROIs 3a-b à tous les temps. Après 1 heure d'ischémie, les lactates au niveau des marges identifiés par inspection clinique étaient statistiquement plus élevés que ceux des zones vascularisées (p 0. 0095). A partir de 2 heures d'ischémie, il n'existait plus de différence significative entre les lactates des zones 2a-b et 3a-b. La respiration mitochondriale suit une cinétique similaire à celle des lactates. Sept métabolites (lactate, glucose, aspartate, choline, créatine, taurine et tyrosine) ont présenté une évolution significativement différente entre les ROIs. Conclusions : les lactates capillaires permettent d'estimer de manière précise le niveau de perfusion local [12]. 2) Evaluation de l'endomicroscopie confocale comme marqueur morphologique de perfusion digestive complétée par une analyse automatisée de la densité des capillaires fonctionnels dans un modèle d'ischémie intestinale par chirurgie ouverte. Le but de cette étude était de fournir la preuve du concept suivant lequel la microscopie laser par confocale, utilisant le système Cellvizio (Mauna Kea Technologies, Paris, France) permet d'analyser le statut morphologique de la perfusion intestinale et d'effectuer une analyse quantitative des capillaires sanguins fonctionnels. Matériels et méthodes : quatre cochons ont été inclus dans cette étude. Un segment intestinal a été rendu ischémique sur une longueur d'environ 4 cm par clampage des vaisseaux mésentériques. La durée de l'ischémie était de 1 à 4 heures. Après injection de 5 ml de fluorescéine sodique (Fluocyne, SERB, Paris, France), la sonde d'imagerie du système Cellvizio a été appliquée directement sur la muqueuse digestive à travers des incisions de pleine épaisseur au niveau des zones ischémiques et perfusées. Les séquences vidéo ont été enregistrées. Résultats : l'évaluation par confocale a permis d'identifier des patterns spécifiques permettant 9 de distinguer des zones selon le degré de perfusion. L'analyse numérique a montré une densité de capillaires fonctionnels significativement plus élevée dans les zones perfusées par rapport aux zones ischémiques : 1 heure (0, 189 0, 094 vs. 0, 365 0, 030 ; p 0, 0001), 2 heures (0, 252 0, 056 vs. 0, 389 0, 024 ; p 3 heures (0, 252 0, 050 vs. 0, 353 0, 030 ; p 0. 0001) et 4 heures d'ischémie (0, 262 0, 044 vs. 0, 358 0, 019 ; p Conclusions : l'analyse par endomicroscopie confocale permet une discrimination en temps réel entre zones ischémiques et perfusées du point de vue morphologique et par la mesure quantitative des capillaires fonctionnels [13]. 3) Démonstration du concept de fluorescence couplé à la réalité augmentée (FLER) pour mesurer la perfusion digestive dans le cadre de procédures mini-invasives Après avoir testé et calibré le logiciel VR-Perfusion ex vivo et après avoir validé les marqueurs de perfusion in vivo (lactates, respiration mitochondriale et métabolites tissulaires), dans les études pilotes, nous avons testé le système FLER en peropératoire selon une approche mini- invasive. Matériels et méthodes : Six cochons ont été inclus dans cette étude. Une anse intestinale a été rendue ischémique sur une longueur d'environ 4 cm, par approche laparoscopique. Après avoir injecté le fluorophore (vert d'indocyanine, ICG), l'intestin a été illuminé avec une source de lumière proche infrarouge intégrée dans le laparoscope D-Light P (Karl Storz, Tuttlingen ; Allemagne). Le signal de fluorescence de l'ICG a été analysé par le logiciel VR-Perfusion et une cartographie numérique de la perfusion a été générée. Cette cartographie a été superposée aux images peropératoires laparoscopiques, donnant lieu à l'effet FLER (fusion d'images réelles et synthétiques). Cinq ROIs ont été identifiés par FLER (ROI1, 2a-b, 3a-b, correspondant aux zones ischémiques, marginales et vascularisées). Après 1 heure, les lactates capillaires ont été mesurés au niveau des ROIs et des biopsies intestinales ont été effectuées 10 afin d'évaluer la respiration mitochondriale et de quantifier les métabolites. Résultats : les lactates capillaires (mmol/l) aux ROIs identifiées par FLER sont 3, 98 1, 91 (ROI1) vs. 1, 05 0, 46 (ROI2a-b) (p 0, 0001) et 0, 74 0, 34 (ROI3a-b) (p 0, 0001). Il n'existe pas de différence entre 2a-b et 3a-b. La respiration mitochondriale maximale (pmolO2/seconde/mg) était de 104, 4 21, 58 (ROI 1) vs. 191, 1 14, 48 (2b, P 0, 03) versus 180, 4 16, 71 (3a, P 0, 02) versus 199, 2 25, 21 (3b, P 0, 02). Les métabolites suivants : alanine, choline, éthanolamine, glucose, lactate, myoinositol, phosphocholine, sylloinositol, et valine, ont montré des valeurs de concentration statistiquement différentes entre zones ischémiques et zones perfusées. Conclusions : La FLER est une technique de navigation peropératoire efficace pour détecter la perfusion digestive et distinguer les zones ischémiques des zones vascularisées [14]. 4) Comparaison de l'évaluation clinique de la perfusion digestive avec celle par FLER dans un modèle prolongé d'ischémie digestive par approche laparoscopique. Après avoir démontré la faisabilité de la FLER, le point crucial est de montrer : 1) la robustesse du système et 2) la supériorité de l'évaluation numérique par rapport à l'évaluation clinique, surtout en cas d'ischémie de longue durée, lorsque la couleur de la séreuse tourne de manière plus nette vers le bleuté et ainsi la capacité d'évaluation clinique augmente de manière exponentielle. Matériels et méthodes : six cochons ont été inclus dans cette étude. Un segment ischémique a été créé sur 18 anses digestives (3 par animal). Après 2 (n 6), 4 (n 6) et 6 (n 6) heures d'ischémie, les anses digestives ont été évaluées par appréciation clinique et par FLER pour déterminer les ROIs (1 ischémique, 2a et 2b lignes de résection et 3a-3b zones vascularisées). Les lactates capillaires ont été mesurés pour comparer l'évaluation clinique par rapport à la FLER. Résultats : les lactates au niveau des lignes de résection (2a-2b) identifiées par la clinique 11 étaient significativement plus élevés que ceux mesurés sur les lignes de résection identifiées par FLER, après 4 heures d'ischémie. Conclusions : La FLER est capable d'identifier avec précision le niveau de perfusion digestive avec des performances supérieures par rapport à l'évaluation clinique [15]. 5) Validation de la précision de la FLER vs. l'évaluation clinique dans un modèle laparoscopique d'ischémie du côlon sigmoïde, en utilisant l'endomicroscopie confocale pour identifier les changements morphologiques de la muqueuse aux endroits identifiés par FLER La FLER évalue le niveau de perfusion de l'intestin uniquement du côté de la séreuse. Par conséquent, il est intéressant de vérifier les modifications morphologiques au niveau de la muqueuse dans des conditions d'hypoperfusion. Matériels et méthodes : six cochons ont été inclus dans cette étude. Un segment ischémique a été créé sur le côlon sigmoïde. Après 1 heure d'ischémie, les lignes de résection ont été évaluées par FLER et par appréciation clinique. Ensuite, après injection de fluorescéine, les ROIs identifiées (1 ischémique, 2a et 2b lignes de résection et 3a-3b zones vascularisées) par FLER et par la clinique ont été évaluées par endomicroscopie confocale. Résultats : l'analyse par confocale a mis en évidence des altérations précoces de la muqueuse intestinale permettant d'identifier la transition entre la zone ischémique et la zone perfusée. Cette transition avait été mieux identifiée par FLER que par l'évaluation clinique. Conclusions : la FLER et l'endomicroscopie confocale sont plus précises que l'évaluation clinique pour déterminer la vascularisation de l'intestin [16]. 6) Estimation de la précision de la FLER dans un modèle de résection digestive et 12 d'anastomose avec survie o les anastomoses avaient été créées à différents niveaux de perfusion Cette étude visait à montrer le niveau de précision de l'analyse numérique de la perfusion sur des anastomoses digestives effectuées à 25 % vs. 75 % de perfusion. Les résultats biochimiques et histopathologiques ont montré que la FLER est précise et que la technique de navigation en temps réel doit être appliquée et validée chez l'homme [17]. 7) Développement d'un système permettant la fusion de la cartographie de perfusion virtuelle sur les organes en mouvement. La précision de la FLER dépend d'un parfait alignement entre les images synthétiques et les images réelles. Les mouvements respiratoires, le péristaltisme et la manipulation chirurgicale peuvent altérer l'anatomie ponctuellement, et par conséquent, altérer la précision de la FLER. Nous avons développé un algorithme d'identification et un suivi d'image permettant une fusion automatique et un suivi de l'image synthétique lors des mouvements. Le résultat qui en découle est un enregistrement parfait en temps réel [18]. Conclusions Nous avons développé et validé un système innovant et précis d'évaluation de la perfusion digestive en temps réel sur le modèle animal. La précision du système a été évaluée en utilisant des marqueurs indirects fiables, tels que le dosage des lactates capillaires, le taux de respiration des mitochondries et l'empreinte métabolomique de l'ischémie. Un transfert clinique est imminent puisque le protocole clinique a été approuvé par la CPP le 30 octobre 2015. 13 INTRODUCTION GENERALE (Partie en Français) 1. La chirurgie de précision 14 Le concept émergent de médecine de précision repose sur l'utilisation des sciences informatiques : les ordinateurs, de plus en plus puissants et dotés d'intelligence artificielle, peuvent être instruits grâce à l'analyse d'une multitude de données-patients organisées et stockées numériquement (big data) et ainsi fournir des algorithmes de diagnostic et de traitement automatisés. Les données nécessaires à la médecine de précision sont issus de la génétique et de la biologie moléculaire, comme les omics (génomique, protéomique, métabolomique), mais aussi de l'imagerie médicale [19], permettant de concevoir des produits, des dispositifs et même des techniques, suivant une approche bio-informatique, assistée par ordinateur et aillant au-delà de la médecine personnalisée. La chirurgie moderne suit cette même transformation conceptuelle visant la précision , à tout stade du processus décisionnel de la prise en charge du malade. Inspirée par le modèle de prévention de l'erreur et de la gestion des risques mis en œuvre dans le monde de l'aéronautique, la chirurgie moderne s'est aussi appropriée des outils bioniques, informatiques et robotiques, permettant de rehausser la sécurité, l'efficacité et la précision du geste chirurgical, voire de faciliter l'exécution du geste à travers une approche toujours moins invasive. Aujourd'hui, les chirurgiens peuvent s'entraner au simulateur avant toute intervention chirurgicale, à linstar des pilotes d'avion, et planifier le geste chirurgical comme un plan de vol. Pendant l'intervention, le chirurgien, tout comme le pilote, est constamment assisté par l'ordinateur et par des systèmes de navigation sophistiqués. Il peut compter sur l'assistance des logiciels de traitement de l'image du patient pouvant ainsi guider la procédure chirurgicale [20]. Les sciences bioniques peuvent perfectionner les habilités humaines afin d'obtenir un chirurgien augmenté et connecté brisant les frontières entre le corps et l'environnement. Un nouveau concept de cyber chirurgie est en train de prendre forme, dont l'étape courante se construit sur l'intégration chirurgien-machine , visant à l'augmentation des fonctions, l'œil et la main, les plus essentielles lors de l'exécution du geste chirurgical [21]. La main augmentée du chirurgien est représentée par le télémanipulateur robotique [22]. En 15 2016, le système da Vinci (Intuitive Surgical, Inc. , Sunnyvale, CA) représente la principale plateforme d'assistance robotique disponible sur le marché. Le chirurgien est assis à la console de commande et observe le champ opératoire à travers un viseur stéréoscopique 3D et augmenté de 10x. Les mouvements exécutés par l'opérateur manipulant l'interface haptique sont élaborés et reproduits en temps réel, permettant une manipulation précise des tissus avec suppression des tremblements physiologiques. L'œil chirurgical augmenté renvoie au concept de chirurgie assistée par imagerie médicale [23]. L'imagerie médicale présente aujourd'hui une grande variété de technologies différentes (le scanner, la résonance magnétique, la tomographie à émission de positrons ou PET-scan, l'échographie et les techniques de visualisation optique), ayant atteint un degré remarquable de perfectionnement au cours des 10 dernières années et permettant ainsi d'obtenir des images toujours plus détaillées du corps humain [24]. L'Institut Hospitalo-Universitaire de Strasbourg (IHU-Strasbourg), institut de chirurgie guidée par l'image, est un centre de recherche translationnelle entièrement dédié au développement de l'œil chirurgical augmenté, plus précisément autour de 3 axes d'optimisation de la navigation chirurgicale : vision par transparence, vision microscopique et vision de l'invisible. 1. 1 L'œil augmenté I (voir par transparence) : chirurgie assistée par la Réalité Augmentée La Réalité Augmentée (RA) en chirurgie est une technique de navigation basée sur la synthèse en temps réel d'images issues directement du patient, capturées par la caméra lors d'une intervention chirurgicale et d'images virtuelles du même patient, reconstruites à partir de l'imagerie médicale [25], à l'aide de logiciels dédiés. En particulier, l'équipe du Professeur Luc Soler à l'IRCAD a conçu un logiciel (VR RENDER, IRCAD, France), permettant une reconstruction 3D de manière semi-automatique avec une précision submillimétrique. La modélisation du clone virtuel du patient à partir d'une imagerie médicale (Scanner ou Résonance Magnétique) est l'outil de base permettant d'obtenir une RA. Le modèle virtuel 3D 16 est la copie conforme du patient, permettant une navigation à l'intérieur du corps ainsi que l'identification des structures anatomiques et pathologiques [26, 27]. Sur ce modèle, le chirurgien peut planifier l'intervention , repérer les plans de dissection, estimer la meilleure voie d'abord et même évaluer les effets de sa stratégie chirurgicale, par exemple en plaçant virtuellement des clips sur des vaisseaux sanguins ; le logiciel permet d'afficher l'étendue de la vascularisation. La RA permet de voir des structures cachées (vaisseaux, ganglions, etc. ) en transparence virtuelle et modulable durant l'opération (Figure 1). Figure 1 a) clone du patient obtenu par reconstruction 3D des images radiologiques (CT). B) le chirurgien peut effectuer sur le modèle virtuel du patient la planification opératoire et identifier la vascularisation du foie abritant la tumeur. C) Le logiciel calcule la volumétrie du foie restant et les marges de résection. D) Superposition du modèle virtuel sur le patient pour voir en transparence et positionner les accès chirurgicaux de manière stratégique. E) Vision à travers le viseur du robot du clone virtuel superposé à l'image réelle. F) Réalité Augmentée de la phase finale de résection [21]. Le concept avait été validé pour la première fois à l'IRCAD par notre groupe de recherche. La 17 RA avait permis d'identifier les structures vasculaires lors d'une surrénalectomie laparoscopique, de manière tout à fait efficace [28]. L'utilisation de la RA a été élargie à multiples indications tant en chirurgie laparoscopique que dans des techniques de radiologie interventionnelle grâce à l'habilité de la RA de voir à travers la peau la position des organes cibles [26, 29]. La limitation majeure de la RA en chirurgie digestive avec les technologies actuelles reste la capacité de déformer en temps réel le modèle virtuel, pour qu'il puisse être toujours en phase (enregistré) avec les images réelles, lors des mouvements respiratoires et lors de la manipulation chirurgicale. Cette problématique du recalage non-rigide et basé sur les données des propriétés biomécaniques des tissus est l'un des axes principaux de recherche de l'IRCAD-IHU. 1. 2 L'œil augmenté II (voir le microscopique) : chirurgie assistée par la vision microscopique en temps réel La possibilité d'effectuer un examen microscopique en peropératoire en temps réel représente une avancée majeure, surtout dans la chirurgie oncologique, pour pouvoir déterminer avec rapidité la précision des marges de résection. Bien qu'encore en phase d'étude, l'endomicroscopie laser confocale (CLE) constitue une technologie d'augmentation de la vision du chirurgien et possède un potentiel énorme. Le système Cellvizio est une modalité d'imagerie microscopique laser à haute résolution confocale , dotée d'une capacité à sélectionner la profondeur du point focal. Ceci permet une meilleure visualisation comparée à la microscopie standard, du moment que les images sont reconstruites en 3D à travers un algorithme ad hoc permettant l'évaluation de surfaces irrégulières avec des points focaux différents. De surcrot, il permet une évaluation en temps réel et une cinématographie de l'analyse par balayages successifs. La sonde laser du Cellvizio est conçue pour être introduite dans les endoscopes flexibles. La CLE pourrait devenir un outil indispensable d'aide à la décision peropératoire, surtout en combinaison avec des logiciels permettant un diagnostic 18 pathologique automatisé . 1. 3 L'œil augmenté III (voir l'invisible) : Chirurgie assistée par la fluorescence Le concept de chirurgie guidée par la fluorescence (Fluorescence Imaging Guided Surgery FIGS) est un artifice supplémentaire pour améliorer les performances et la sécurité du geste opératoire. Grâce au développement de laparoscopes/endoscopes avec des sources de lumière émettant des fréquences infrarouges, il est possible de visualiser des structures anatomiques (vaisseaux, uretères, voies biliaires, etc. ) par le biais de l'intensité lumineuse de substances (fluorescéine, bleu de méthylène, vert d'indocyanine) qui sont injectées au patient. Les applications possibles faisant l'objet d'études à l'IRCAD-IHU sont multiples. Par rapport à d'autres méthodes, la fluorescence présente des avantages particuliers, faisant de cette dernière une modalité de choix pour la navigation chirurgicale. L'analyse du signal de fluorescence permet non seulement une visualisation anatomique mais aussi une analyse des processus fonctionnels, tels que la perfusion d'organe. Dans cette thèse, nous avons utilisé une approche combinée, faisant levier sur les différentes techniques de visualisation présentées, pour évaluer la perfusion digestive de manière précise et quantitative, afin de pouvoir guider le chirurgien pendant la résection intestinale et la reconstruction (anastomose) suivante et de réduire ainsi le risque de complications anastomotiques [30]. 2. L'anastomose digestive 2. 1 Définition 19 Le terme anastomose désigne la connexion entre deux organes ou structures ou espaces. L'anastomose digestive chirurgicale est la connexion entre deux segments du tractus gastro- intestinal qui est réalisé soit pour rétablir la continuité après ablation d'un segment intermédiaire abritant, par exemple, une tumeur, soit pour réaliser des courts-circuits du passage des aliments, afin d'induire une réduction de l'absorption des nutriments et une perte de poids et une amélioration du profil métabolique (chirurgie de l'obésité : bypass gastrique). La paroi intestinale du côlon se compose de quatre couches, dénommées respectivement de l'intérieur vers l'extérieur : muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse et séreuse. Chaque fois qu'une résection est effectuée, toutes ces couches sont coupées et une anastomose peut être réalisée, en utilisant plusieurs techniques. De nombreuses techniques ont été développées pour réaliser des anastomoses digestives : la suture manuelle, la suture par agrafeuse mécanique avec agrafes métalliques, l'anastomose par compression, l'anastomose avec colles biologiques et bien d'autres [31, 32]. La suture manuelle et la suture par agrafes sont les 2 techniques les plus répandues dans la pratique quotidienne. La Figure 2 montre une anastomose colorectale réalisée après ablation du côlon sigmoïde pour traiter une maladie diverticulaire, par technique mini-invasive, en utilisant l'agrafeuse mécanique. 20 Figure 2 A) le côlon sigmoïde est exposé après avoir abordé l'artère mésentérique inférieure. B) le moignon distal est réséqué à l'aide d'une agrafeuse mécanique linéaire. C) le moignon est extériorisé et la partie malade est réséquée au site proximal. D) l'enclume de l'agrafeuse linéaire est introduit dans la partie proximale. D) le côlon est réintroduit dans la cavité abdominale et F) l'anastomose avec l'agrafeuse circulaire, introduite dans le rectum, est réalisée. G) Test de fuite à l'air. 2. 2 Le mécanisme de guérison des anastomoses digestives Le processus de guérison normale de l'anastomose digestive n'a pas été complètement éclairci et plusieurs questions restent ouvertes dans la compréhension physiopathologique [33]. Par simplification, la guérison d'une anastomose a été comparée à celle du tissu cutané et suivant les mêmes phases de réparation [34], contrôlées par une cascade de cytokines et de facteurs de croissance : hémostase (I), inflammation (II), prolifération (III) et remodelage (IV). De manière extrêmement schématique, la phase I est surtout une réponse hémostatique, avec formation d'une matrice de fibrine et fibronectine, ayant pour rôle d'assurer l'étanchéité des extrémités jointes de l'intestin (moignons anastomotiques). Ensuite, la phase II est caractérisée par l'infiltration du site anastomotique par les cellules de l'inflammation au niveau de la sous- muqueuse avec destruction du collagène préexistant de la part de protéinases (comme les métalloprotéinases matricielles, MMP). A partir du 3e jour, la matrice provisoire est convertie graduellement en tissu de granulation, contenant des néo-vaisseaux, des fibroblastes et des 21 macrophages. La synthèse de collagène atteint son pic vers le 7e jour. Pour que ce processus, en réalité très complexe et nécessitant beaucoup de ressources énergétiques, soit réalisé correctement, il est nécessaire que le site anastomotique soit suffisamment bien perfusé. 2. 3 Complications anastomotiques Suite à une altération du processus de guérison, les anastomoses digestives peuvent être compliquées par des sténoses, à savoir une réduction de la lumière du tube digestif, et/ou par des lâchages. Le lâchage de l'anastomose est l'une des complications postopératoires la plus délétère en termes de morbidité et mortalité [35]. Il est important de signaler que la définition de lâchage anastomotique en littérature a longtemps été l'objet de discussion et il n'existe pas de véritable consensus terminologique : en 2001, Bruce et coll. avaient trouvé un total de 56 définitions différentes de lâchage anastomotique après chirurgie digestive [36]. Les définitions de lâchage peuvent être basées sur des paramètres à la fois radiologiques et/ou cliniques et/ou biologiques. Une standardisation de la terminologie sur la base de critères purement interventionnels, à savoir sur les traitements dont ont bénéficié les patients présentant un lâchage, semble un bon moyen pour stratifier les complications, ce qui permettra de disposer d'un langage commun pour identifier les facteurs de risque [37]. De manière générale, le lâchage d'une anastomose est une désunion, un défaut de l'intégrité de l'anastomose, permettant une communication intraluminale et extraluminale des compartiments. La fréquence du lâchage anastomotique varie en fonction du site considéré et se situe entre 1 et 24 % [37-40] pour les anastomoses colorectales pouvant atteindre jusqu'à 35 % en cas d'anastomose œsogastrique après œsophagectomie [41]. Nous nous concentrerons particulièrement sur les anastomoses grêles et colorectales, mais les mêmes principes s'appliquent aux anastomoses des voies digestives supérieures. Un grand nombre de facteurs de risque à l'origine des lâchages anastomotiques ont été évoqués : un mauvais état nutritionnel 22 [42], l'immunosuppression, la chimiothérapie préopératoire [43, 44], la consommation de tabac, l'obésité [42] et la technique chirurgicale également [31]. Plusieurs auteurs ont montré que l'anastomose par agrafage mécanique guérit par première intention avec une réponse inflammatoire minime, voire inexistante, par rapport à l'anastomose manuelle [45, 46]. Concernant le taux de lâchage et de sténose, les connaissances actuelles sont insuffisantes pour affirmer la supériorité d'une technique par rapport à l'autre [47]. Néanmoins, une étude toute récente [42], menée sur un grand nombre de patients, a identifié l'anastomose par agrafage mécanique comme un facteur de risque. En effet, si on considère les facteurs énumérés, on peut retrouver un élément commun ayant un rôle fondamental dans le processus de guérison de l'anastomose : la perfusion des moignons impliqués dans la construction de l'anastomose [30]. Il est donc impératif que la perfusion digestive soit correctement évaluée au cours de l'acte chirurgical. 2. 4 Techniques pour l'évaluation peropératoire de la perfusion intestinale L'évaluation clinique de la part du chirurgien de la microperfusion et de la viabilité intestinale n'est pas fiable [3] et, étant donnée l'importance d'une estimation précise de ce paramètre en temps réel durant l'intervention chirurgicale, un grand nombre de techniques ont été développé. Dans un éditorial de 2011, Urbanivicius a commenté sur 14 techniques développées afin de quantifier le flux sanguin intestinal ou l'oxygénation et ainsi d'évaluer la viabilité intestinale en peropératoire [3]. Néanmoins, la plupart de ces techniques ne sont utilisées que comme outils de recherche et/ou sont relativement coûteuses et/ou longues, voire dépendent de l'opérateur. Le Tableau 1 présente une sélection des techniques les plus pertinentes pour l'usage clinique, parmi celle existantes. Tableau 1 Sélection de techniques pour la mesure peropératoire de la perfusion et viabilité intestinale (adapté de Urbanivicius) 23 De toute évidence, la vidéographie par fluorescence, avec injection d'agents de contraste fluorescents est la technique qui présente les caractéristiques les plus adaptées à un usage en temps réel en salle d'opération pour évaluer la perfusion. Cette technique est rapide et facile à mettre en œuvre. Le matériel n'est pas encombrant et les résultats sont précis et obtenus en temps réel. Dans le chapitre suivant, un état de l'art sur la chirurgie guidée par la fluorescence est brièvement présenté, avec une attention particulière portant sur les applications cliniques en chirurgie digestive, dans lesquelles se spécialise l'IRCAD-IHU de Strasbourg et en particulier la perfusion viscérale, qui est le sujet principal de cette thèse. 3. LA CHIRURGIE GUIDEE PAR LA FLUORESCENCE : état de l'art 3. 1 Définition et principes de base 24 Le terme chirurgie guidée par la fluorescence (FIGS) désigne une technique d'imagerie médicale en temps réel, ayant pour but de guider le chirurgien au cours de l'acte opératoire [48], en exploitant le phénomène optique. De manière simplifiée, la fluorescence est caractérisée par une émission lumineuse de la part d'une molécule (le fluorophore) après avoir été excitée par absorption d'un photon d'énergie. En d'autres termes, le fluorophore (agent de contraste fluorescent) absorbe l'énergie lumineuse (excitation) et passe dans un état électroniquement excité. Le fluorophore passe ensuite à l'état initial par l'émission d'un photon. Cette émission de lumière après excitation peut être de la même longueur d'onde que celle de l'excitation, plus petite ou plus grande. La magnitude du déplacement du signal d'émission dans le spectre est corrélée à la capacité de détection de la fluorescence. Bien que le phénomène concerne tout le spectre électromagnétique, pour la FIGS, nous nous référons à la fluorescence dans le spectre du visible (spectre optique) dans des longueurs d'onde proche infrarouge (Near-Infrared). Le schéma de base de la FIGS inclut l'utilisation de (Figure 3) : 1) Un agent de contraste fluorescent, administré au patient 2) Une source de lumière laser 3) Une caméra dotée d'un filtre 25 Figure 3. Schéma de base pour obtenir la FIGS La fluorescence du fluorophore permet la mise en évidence des structures anatomiques invisibles à l'œil nu, voire des processus métaboliques, tels que la perfusion d'organe. Le signal fluorescent peut être visualisé directement dans le champ opératoire, en cas de chirurgie ouverte ou peut être capturé par une caméra spécifique et affiché sur un écran, lors de procédures mini-invasives. À l'heure actuelle, la FIGS est le système de navigation le mieux adapté aux besoins de la chirurgie [49] sous réserve que : 1) l'information visuelle soit fournie en temps réel ; 2) les dispositifs d'imagerie présentent un encombrement minime ; 3) le workflow chirurgical soit respecté ; 4) les coûts soient réduits. Tableau 2. Propriétés des différents systèmes d'imagerie 26 Adapté de Nguyen et coll. [49]. 3. 2 Fluorophores Il existe une grande variété de fluorophores, déjà disponibles ou en voie de développement, pouvant être caractérisés par les spectres d'excitation et d'émission et pouvant être globalement classifiés en non-ciblés et ciblés [49]. Dans la pratique courante, les fluorophores non-ciblés sont les plus communs. Seul un nombre limité d'études cliniques ont été menées en utilisant des agents ciblés ; ci-après, la liste des fluorophores les plus importants. En règle générale, le choix du fluorophore doit tenir compte des facteurs suivants : 1) dosage, 2) temps entre l'administration et la visualisation, 3) pharmacodynamique et 4) voie d'administration (systémique vs. locale). 3. 2. 1 Agents non-ciblés Vert d'indocyanine (IndoCyanine Green ICG) : fluorophore non-ciblé le plus utilisé. L'ICG a été utilisé depuis les années 1950 et il est approuvé pour : 1) la mesure de la fonction hépatique, 2) la mesure de la fonction cardiaque et 3) pour l'angiographie oculaire. En France, l'utilisation de l'ICG pour faire de l'imagerie est, encore en 2016, considérée comme hors AMM (autorisation de mise sur le marché), ce qui peut se traduire par OFF-LABEL en 27 anglais. La longueur d'onde d'émission de l'ICG est de 820 nm [50] (Figure 4). Il s'agit d'une molécule très sûre, avec un risque d'effet secondaire correspondant à environ 1/60 000 injections et les réactions sont rarement sévères [51]. Les propriétés pharmacodynamiques de l'ICG sont bien connues ( : l'ICG est extrait de la circulation sanguine par le foie à travers un mécanisme énergie-dépendant principalement, mais pas exclusivement, par les transporteurs OATP (organic anion- transporting polypeptide) B1 et B3 et il est très rapidement excrété dans la bile par les transporteurs Multidrug Resistance-associated Proteins MDR3, MRP3 et MRP2, sans excrétion dans les urines. Figure 4. Formule, spectre d'excitation et émission du vert d'indocyanine et systèmes de transporteurs : le vert d'indocyanine est une tricarbocyanine soluble dans l'eau avec un pic spectral d'absorption à 800 nm. Bleu de méthylène (MB) : le MB présente des propriétés de fluorescence bien inférieures à celles de l'ICG, exprimant un plus bas rendement quantique (rapport entre le nombre de photo- électrons libérés dans l'effet photo-électrique interne et le nombre de photons incidents). La longueur d'émission du MB est de 680 nm. Le MB est en partie excrété dans les urines, et pour cette raison, il peut être utile dans la visualisation des uretères [52]. Il est actuellement à l'étude pour une application intraluminale dans le tractus gastro-intestinal pour évaluer l'intégrité et la 28 perfusion [53]. Fluorescéine sodique (SF) : approuvée par la FDA et l'EMA pour applications en ophtalmologie (angiographie et angioscopie de la rétine et de l'iris), elle est utilisée en recherche comme produit de contraste fluorescent dans de multiples applications [54]. La SF est le fluorophore indispensable pour obtenir des images avec l'endomicroscopie laser confocale (CLE). Sa longueur d'émission est de 520 nm. Acide 5 aminolévulinique (5-ALA) : il s'agit d'un fluorophore bio-activé, c. -à-d. qu'une réaction enzymatique in vivo rend le substrat fluorescent. Le 5-ALA est surtout utilisé pour la FIGS en neurochirurgie, en particulier dans l'ablation guidée des gliomes malins. De plus, le 5-ALA a été utilisé avec succès dans la détection des cancers de la vessie (90 %) [55] et tout dernièrement dans la détection des cancers du côlon et du rectum [56]. Le mécanisme d'accumulation sélective dans les tumeurs n'est pas connu. Sa longueur d'émission est de 635 nm. 3. 2. 2 Agents ciblés Les agents ciblés sont construits de manière à pouvoir se conjuguer à des sites (ligands) spécifiques permettant la visualisation univoque d'un tissu/structure cible, o tel ligand est hyper-exprimé. Les agents ciblés développés actuellement ont pour but de visualiser des cellules cancéreuses pour permettre : 1) de détecter la tumeur en stade très précoce et 2) de vérifier que la tumeur ait été reséquée de manière complète. Parmi les agents fluorescents ciblés développés, on peut dénombrer les cibles suivantes : Anti-CA19-9 [57], Anti-CEA [58], Anti-EPCAM [59], Anti-PSMA [60], Anti-EGFR [61]. Les nanoparticules peuvent offrir une opportunité intéressante dans le développement d'agents 29 ciblés, grâce à la modularité de leur composition. Toutefois, une barrière réglementaire importante se dresse vers ce type d'approche, compte tenu des temps extrêmement longs pour obtenir l'autorisation à la translation clinique de ces agents [62]. 3. 3 Aspects réglementaires La réglementation constitue un obstacle important au développement de la FIGS. Les 3 molécules non-ciblées principales (ICG, MB et fluorescéine) ne sont pas encore autorisées pour faire de l'imagerie chirurgicale. Le cas de l'ICG est un peu particulier. La firme Intuitive Surgical a intégré dans son système d'assistance chirurgicale robotique (da Vinci ) un système d'imagerie par fluorescence (le Firefly , développé par Novadaq). Le dispositif Firefly est présenté en qualité de kit, comprenant l'usage de l'ICG et un document nécessaire à l'approbation du dispositif, dénommé 510k, a été rempli en 2011 et approuvé par la FDA, même si l'ICG tout seul n'est pas approuvé. Probablement, la présentation sous forme de kit, comprenant ces fluorophores déjà utilisés dans d'autres applications, sera la voie privilégiée qui sera suivie par d'autres producteurs de dispositifs d'imagerie. En France, l'ICG est autorisé pour mesurer la fonction hépatique et cardiaque et pour des applications en ophtalmologie, sous une forme chimique différente, l'infracyanine (Laboratoires SERB). Les firmes pharmaceutiques produisant les agents de contraste ne sont probablement pas encore disposées à se lancer dans le marché de la FIGS. Cela pourrait s'expliquer par les considérations suivantes : L'absence d'un marché bien défini pour la FIGS ; Les coûts et les difficultés administratives pour obtenir l'approbation par les organismes compétents (FDA aux Etats-Unis et la Haute Autorité de Santé en France), tandis que les chirurgiens continuent à utiliser les agents off-label . Les coûts et la longueur des procédures pour conduire une nouvelle entité chimique vers 30 la pratique clinique (minimum 5 ans) [48]. Néanmoins, l'intérêt grandissant autour de la FIGS et le nombre croissant d'essais cliniques en cours pourraient jouer un rôle de levier sur la réglementation permettant une mise en place plus rapide de la FIGS, lorsqu'une quantité suffisante de données sur les critères d'efficacité et de sûreté sera obtenue. 3. 4 Les dispositifs actuellement disponibles pour la FIGS L'imagerie optique par fluorescence profite de la pénétration en profondeur dans les tissus de photons de lumière dans le spectre du proche infrarouge. Cela permet de fournir une imagerie rapide et relativement peu coûteuse des agents de contraste endogènes et/ou exogènes qui émettent une fluorescence comprise entre 700 et 900 nm. La limite de pénétration avec les technologies actuelles est limitée à environ 1 cm [63]. Le système d'imagerie par fluorescence typique a été décrit en détails dans diverses publications [64-66]. En résumé, il est constitué d'une source de lumière (source à large bande filtrée, diode électroluminescente [LED], ou diode laser) excitant un fluorophore. La lumière émise par ce fluorophore est ensuite capturée par une caméra à couplage de charge (CCD), avec un filtre pour couper la lumière d'excitation. Les différents paramètres du design du dispositif (champ de vision, source de lumière, longueur d'onde, etc. ), auront tous un impact sur les performances et, en particulier, sur le ratio signal/bruit [48]. Par exemple, un champ de vision réglable constitue le prérequis fondamental pour une navigation chirurgicale efficace et peut être accompli en utilisant le zoom ou des lentilles de grossissement fixes. En général, le champ de vision doit être d'au moins 10 cm et de préférence 20 cm de diamètre pour la plupart des applications chirurgicales. Il faut noter que la puissance de la source de lumière doit être progressivement plus élevée au fur et à mesure que la taille du champ de vision s'élargit. De plus, le grossissement visant à atteindre un champ de vision minimum réduit la résolution finale, si la caméra CCD présente un nombre fini de pixels. Parmi les différentes technologies susceptibles d'exciter les fluorophores dans le proche 31 infrarouge, on peut énumérer : 1) les sources à bande large filtrée, 2) les LED et 3) les diodes laser [48]. Un nombre croissant d'entreprises ou de groupes de recherche académique développent aujourd'hui des systèmes pour la FIGS (ci-après, liste non-exhaustive des acteurs principaux, autant de systèmes adaptés à la chirurgie conventionnelle ouverte , que destinés à la chirurgie mini-invasive). Les différents systèmes se différencient par rapport à plusieurs caractéristiques, notamment : 1) le type de source d'excitation (laser, LED), 2) le système de détection du signal, 3) la longueur d'onde d'exercice, 4) la distance de travail optimale, 5) la possibilité de superposer les images en lumière blanche à l'imagerie par fluorescence infrarouge, afin d'obtenir une sorte de réalité augmentée. Le Tableau 2 décrit les caractéristiques principales des systèmes d'imagerie pour la FIGS qui sont plus importants aujourd'hui. Par la suite, les différents systèmes sont décrits avec une sélection d'images peropératoires, permettant d'en apprécier les caractéristiques. Tableau 3. Synopsis des principaux systèmes d'imagerie par fluorescence disponibles ou en cours de développement 32 Hamamatsu Photonics est un fabricant japonais produisant le Photodynamic Eye (PDE) [67], un appareil optimisé pour la FIGS, portable, en échelle de gris, approuvé pour la chirurgie plastique, l'oncologie, la perfusion périphérique et la chirurgie viscérale : Figure 5 Mizuho Medical Co est un autre fabricant japonais, ayant développé le HyperEye Medical system (HEMS). Le système est équipé d'un bras articulé, permettant de le positionner de manière stable au-dessus du champ opératoire. Il fournit des images en couleurs RGB. Le système HEMS a déjà été utilisé dans plusieurs applications cliniques, comme la détection du ganglion sentinelle et la perfusion d'organe : Figure 6 33 Fluoptics est une société française localisée à Grenoble. Fluoptics a produit un fluorophore expérimental (Angiostamp) permettant de visualiser l'angiogenèse et par conséquent qui permet de mieux visualiser certaines tumeurs hyper-vascularisées. D'un point de vue hardware, Fluoptics offre un dispositif manuel, fournissant des images en échelle de gris, adapté pour la FIGS ouverte ; le Fluobeam [68] (Figure 7) est aussi utilisé pour plusieurs indications allant de la chirurgie plastique pour l'évaluation de la perfusion des lambeaux à la chirurgie oncologique et hépatobiliaire [69]. Un prototype adapté à la chirurgie mini-invasive est actuellement en cours de développement (Fluostick) [70]. Figure 7. Fluobeam (FLUOPTICS) : Novadaq Technologies Inc. est une société canadienne, spécialisée dans le domaine de la FIGS, avec la production et la vente du système SPY imaging system, bénéficiant d'une approbation par la FDA 510(k) pour 7 spécialités chirurgicales open (bypass coronaire, chirurgie cardiovasculaire, plastique, reconstructive, microchirurgie, transplantation d'organes et chirurgie digestive). Par ailleurs, Novadaq produit un système endoscopique mini-invasif, le Pinpoint, développé en partenariat avec le Maimonides Medical Center, NY, (Dr. D. Sherwinter) et évalué dans plusieurs procédures laparoscopiques, comme la chirurgie colorectale [71] et les cholécystectomies (voire applications cliniques). De surcrot, en 2009, Novadaq a aussi développé, le Firefly Fluorescence Imaging System, en partenariat avec Intuitive Surgical. Le Firefly est le système de FIGS intégré dans le robot chirurgical da Vinci, approuvé par la FDA en février 2011 (Figure 8). Figure 8. PINPOINT & FIREFLY (NOVADAQ, Ontario, Canada) : 34 À droite, vision peropératoire avec le système Pinpoint de l'évaluation de la perfusion d'une anastomose colorectale [71]. L'image en haut montre la perfusion en proche infrarouge et l'image en bas montre la fusion des images en proche infrarouge (en vert) et en lumière blanche. Le Beth Israel Deaconess Hospital (Boston, Harvard Medical School) a développé dans le Center for Molecular Imaging (CMI) les dispositifs dénommés FLARE (Figure 9) et mini- FLARE pour la chirurgie guidée par l'imagerie fluorescente dans le proche infrarouge. Le CMI a développé simultanément une molécule fluorescente, le ZW800 (zwitterion fluorophores). Le leader du laboratoire, Dr. John Frangioni, a soumis 14 brevets sur les systèmes d'imagerie et 1 sur l'agent de contraste. Le Professeur Sylvain Gioux, membre de ce jury de thèse, a travaillé pendant 10 ans au CMI aux côtés du Dr. Frangioni et depuis septembre 2015, il a rejoint le laboratoire I-Cube de Strasbourg [72]. Figure 9. Système FLARE (Fluorescence Assistance for Resection and Exploration) [72]. En haut : disposition du FLARE. Au milieu : détection du ganglion sentinelle au niveau axillaire, chez une femme atteinte d'un cancer du sein, suivant l'injection péri-tumorale de l'ICG. Les images en lumière blanche et en fluorescence NIR (proche infrarouge) à 800 nm peuvent être combinées (color-NIR Merge) afin d'obtenir une vision augmentée. En bas : angiographie par fluorescence d'un lambeau. L'artère dominante du lambeau (cercle en pointillés) est identifiée lors de l'angiographie dynamique après injection de l'ICG et les images en lumière blanche sont fusionnées à celles par fluorescence NIR [48]. Karl Storz Endoskope est un groupe industriel allemand, spécialisé dans la fabrication de systèmes médico-chirurgicaux optiques, tant rigides que flexibles. Dans le portfolio de Storz, depuis quelques années, figure le D-LIGHT P conçu pour la FIGS (Figure 10). 35 Figure 10. Système D-Light P (Karl Storz, Tuttlingen, Allemagne). A) tête de la caméra, B) source de lumière pouvant émettre dans le proche infrarouge, C) vue d'ensemble du système lors d'un test sur mannequin. SurgOptix Inc. est une société allemande fondée par le Dr. Vassili Ntziachristos, directeur de l'IBMI (Institute for Biological & Medicinal Imaging) au Helmholtz Zentrum de Munich. SurgOptix a développé un système de caméra multispectrale : le SurgOptix T3-platform. Le système intègre dans sa caméra 3 CCDs capables de détecter de multiples longueurs d'onde dans le spectre du visible et dans le proche infrarouge (Figure 11). SurgOptix a un partenariat avec Li-Cor, une compagnie biotech ayant développé le fluorophore IRDye 800CW, en cours d'investigation clinique. Figure 11. Images en lumière blanche et en fluorescence d'implants de tumeurs dans la cavité abdominale avec le SurgOptix. Source : cancer/ 36 Quest Medical Imaging : entreprise basée aux Pays Bas qui a développé un système capable d'afficher en temps réel des images en couleur et en fluorescence proche infrarouge. Une particularité importante : le système ArteMIS, renommé d'après le site Internet en Spectrum (Figure 12), pour la chirurgie tant ouverte que mini- invasive, présente la possibilité de détecter une gamme large de longueurs d'ondes allant de 400 à 1000 nm. Figure 12. SPECTRUM (Quest Medical Imaging) Source : 3. 5 Les applications cliniques courantes de la FIGS Les applications cliniques plus communes à ce jour, en chirurgie digestive, sont les suivantes : 1) la cholangiographie peropératoire lors d'une cholécystectomie, 2) la navigation peropératoire pour repérer le ganglion sentinelle, 3) l'évaluation en temps réel de la perfusion d'organe. La détection ciblée de tissu tumoral, demeure encore au stade pratiquement expérimental, avec très peu de cas cliniques, opérés à ce jour avec cette technique dans le monde. Néanmoins, l'identification en temps réel des cellules cancéreuses par le biais d'agents de contraste fluorescents ciblant les antigènes exprimés par les tumeurs est sûrement l'application la plus révolutionnaire de la FIGS. 3. 5. 1 Détection de cellules cancéreuses La possibilité de visualiser la tumeur de manière univoque permettant une chirurgie radicale est le Saint Graal de la chirurgie oncologique. La FIGS, par administration de fluorophores conjugués à des anticorps spécifiques pour la tumeur pourrait permettre un diagnostic rapide et précis de l'étendue tumorale et de la radicalité de l'excision. Dans le contexte de la chirurgie de précision, le développement d'anticorps fluorescents spécifiques pour le tissu tumoral a fait d'importants progrès ces dernières années, avec de multiples preuves du concept sur modèle 37 animal publiées concernant l'identification de résidus tumoraux et de ganglions métastatiques [58, 73-77]. Il existe un nombre grandissant de molécules ciblées pour visualiser les cellules cancéreuses, permettre un diagnostic précoce du cancer et en optimiser la résection [57-61]. En 2011, le premier cas de FIGS utilisant des fluorophores spécifiques au tissu tumoral a été publié dans la revue Nature [77]. Les chirurgiens avaient pu ôter de manière très précise 34 implants intrapéritonéaux d'un cancer ovarien, qui étaient complètement invisibles à l'œil nu (Voir Figure 10). Cette première démonstration impressionnante laisse entrevoir le potentiel de l'utilisation des fluorophores ciblés vers les tissus tumoraux. Une telle visualisation augmentée et exclusive permet d'intervenir de manière efficace sur l'histoire naturelle de la pathologie tumorale, tant en phase de diagnostic qu'en phase de traitement pour assurer une ablation radicale. 3. 5. 2 Cholangiographie peropératoire par imagerie de fluorescence Une application bien plus simple à mettre en œuvre de la FIGS est la cholangiographie peropératoire, qui permet de réduire le risque de plaies de la voie biliaire (PVB) lors de la cholécystectomie. En effet, le taux de lésions iatrogènes de la voie biliaire est d'environ 0, 15- 0, 6 % [78]. La cholécystectomie étant l'une des interventions chirurgicales les plus pratiquées, avec environ 700 000 interventions par an aux Etats-Unis et environ 50 000 en France, il est facile de calculer que malgré leur faible incidence, les PVB représentent un problème majeur de santé publique. L'étiologie la plus fréquente des PVB est une mauvaise interprétation de l'anatomie due à des variantes anatomiques ou à un état inflammatoire important [79-81], car en présence de cholécystite le taux de PVB augmente de 20 fois [82]. La cholangiographie peropératoire par rayons X [83-85] est une technique fréquemment utilisée et très efficace pour localiser les voies biliaires et/ou pour évaluer la présence de lésions. Néanmoins, cette technique présente plusieurs limites : 1) il s'agit d'une procédure qui est relativement longue, durant laquelle le 38 canal cystique est cathétérisé pour pouvoir injecter du contraste radio-opaque dans la voie biliaire, 2) il est nécessaire de mobiliser des ressources humaines supplémentaires, 3) le patient et l'équipe sont exposés à des radiations ionisantes, 4) l'image radiologique obtenue est en 2D et ne peut pas être superposée au champ opératoire [86]. À ce jour, la cholangiographie par fluorescence par injection de vert d'indocyanine (Figure 13) a été évaluée dans un nombre important d'essais cliniques et s'est avérée être un moyen efficace et sûr pour la visualisation de l'anatomie biliaire [87-90], avec des résultats prometteurs tels qu'ils ont été mis en évidence par une revue systématique de la littérature publiée récemment [91]. Figure 13. Images peropératoires de cholangiographie par fluorescence avec 2 systèmes différents d'acquisition (D-Light P, Karl Storz, à gauche et Firefly, Intuitive Surgical, à droite). F Foie, Vés Vésicule biliaire. L'un des inconvénients les plus importants de la cholangiographie par fluorescence après injection systémique de vert d'indocyanine est lié à la forte captation par le foie, et ceci donne un signal de fond très intense dû à l'accumulation intrahépatique de l'ICG. Cette accumulation peut parfois interférer avec la visualisation optimale du canal cystique. Afin de réduire le bruit de fond de forte fluorescence venant du foie, il est possible d'injecter l'ICG 24 heures avant l'intervention, comme démontré par Verbeek [92] : cet intervalle permet l'évacuation de l'ICG du foie, tandis qu'une quantité suffisante d'ICG sera encore présente dans l'arbre biliaire qui sera alors la seule structure illuminée. Néanmoins, un tel intervalle pose 39 des problèmes du point de vue économique et logistique, car cela demande d'hospitaliser le patient à l'avance pour administrer le produit de contraste. Un bon compromis serait probablement d'injecter le produit de contraste entre 6 et 10 heures avant l'intervention en cas de chirurgie programmée. Toutefois, cette attitude ne pourrait pas s'appliquer à des cas d'urgences (cholécystite), qui sont justement les cas o le guidage par fluorescence est le plus indiqué. Pour ces situations, nous avons proposé d'administrer l'ICG par voie locale, directement dans la vésicule biliaire. Cette technique de cholécysto-cholangiographie a montré des résultats vraiment prometteurs dans le modèle expérimental, avec des images très claires des voies biliaires [93]. 3. 5. 3 Détection du ganglion sentinelle Le ganglion sentinelle (SLN) est le premier ganglion à recevoir le drainage lymphatique d'une tumeur. Un ganglion sentinelle sans métastases suggère aussi l'absence de métastases dans les ganglions situés en aval. L'identification et l'analyse du SLN revêtent une importance cruciale dans le processus décisionnel chirurgical, surtout dans les procédures mini-invasives avec conservation d'organes [94]. La détection du SLN par FIGS, par injection péri-tumorale d'ICG, est une technique relativement récente, déjà appliquée dans une variété de tumeurs, surtout le sein et le mélanome [48]. Il s'agit d'un procédé bien établi dans le monde asiatique, en cas de cancer de l'estomac en phase précoce [95]. Une méta-analyse récente a démontré que la FIGS est une technique valide pour la mise en évidence de métastases ganglionnaires [96]. Une marge d'amélioration de la technique de navigation peut être envisagée, étant donné que l'ICG est une molécule trop petite, ayant tendance à diffuser très rapidement à de multiples ganglions. Par conséquent, l'ICG peut clairement délimiter le bassin lymphatique [97, 98], mais c'est moins le cas pour le ganglion sentinelle. En effet, Miyashiro et coll. du Japan Clinical Oncology Group (JCOG) [99] ont mis en évidence un trop grand nombre de faux négatifs avec l'ICG. Il est par conséquent important de produire des molécules fluorescentes présentant moins de 40 dispersion et plus de rétention dans les ganglions [100]. Nous avons développé un modèle animal de métastases ganglionnaires avec navigation par FIGS, pouvant être utile à l'analyse et au criblage de potentielles nouvelles molécules dans cette application spécifique [101]. 3. 5. 4 Perfusion d'organe évaluée avec l'angiographie par fluorescence infrarouge L'injection par voie systémique (intraveineuse) d'un fluorophore permet, en vertu de la distribution généralisée dans l'organisme, d'évaluer la présence de circulation sanguine (de perfusion) et, dans une certaine mesure, du degré d'oxygénation. L'analyse de perfusion, utilisant l'angiographie par fluorescence, a été utilisée dans plusieurs domaines chirurgicaux, allant de la chirurgie plastique/reconstructive, avec évaluation de la perfusion des lambeaux musculo-cutanés [102], à la transplantologie, surtout rénale et hépatique [103], pour évaluer la bonne vascularisation des greffons. Plusieurs groupes ont publié leur expérience avec l'angiographie post-transplantation rénale [104-106]. Le groupe du Professeur Luigi Boni (membre de ce jury de thèse) a montré l'intérêt de l'imagerie par fluorescence à l'aide de vert d'indocyanine dans un cas très complexe de reconstruction d'un anévrisme de l'artère rénale avec auto-retransplantation [107]. L'angiographie par fluorescence avait permis de mettre en évidence une perfusion correcte du rein du patient après correction ex vivo de l'anévrisme de l'artère et réimplantation (Figure 14). Figure 14. Image peropératoire du rein transplanté (A) et visualisation de la vascularisation du parenchyme rénal par angiographie de fluorescence après injection de vert d'indocyanine (B). Source : Tozzi M, Boni L et coll. [107]. De même, plusieurs auteurs ont utilisé l'angiographie par fluorescence avec injection d'ICG pour évaluer la perfusion du greffon après transplantation hépatique [108]. La Figure 15 montre une angiographie par fluorescence après transplantation hépatique, effectuée par le Professeur Eric Vibert de l'Hôpital Paul Brousse de Paris. 41 Figure 55. Confirmation d'une vascularisation hépatique satisfaisante après transplantation par angiographie fluorescente. Professeur Eric Vibert ; Une considération particulière mérite l'évaluation de la perfusion du tractus gastro-intestinal, car la vascularisation intestinale au moment de la création de l'anastomose est un paramètre fondamental pour la guérison, comme discuté dans la partie 2. 2. En effet, une mauvaise vascularisation au niveau de l'anastomose engendre une défaillance énergétique et ceci va détériorer les capacités de guérison du tissu. La première étape lors d'une résection chirurgicale d'un segment d'intestin consiste à couper la vascularisation dudit segment. Cette approche vasculaire provoque une ischémie du segment intestinal, qui dépend de la distribution des branches de l'artère ayant été contrôlée. L'étendue du segment rendu ischémique n'est donc pas totalement prévisible. Le chirurgien devra alors évaluer l'étendue de la résection non seulement pour des raisons purement pathologiques (par exemple, en cas de tumeur, la résection doit tenir compte de la localisation de la tumeur et il faut rajouter des marges de sécurité pouvant aller jusqu'à plusieurs centimètres), mais aussi pour des raisons de 42 vascularisation des moignons restants qui seront anastomosés. Comme mentionné précédemment, l'évaluation clinique est très subjective car elle est basée sur des paramètres variables tels que la couleur de la séreuse après la coupure vasculaire et sur la présence ou non de pulsations vasculaires et de péristaltisme. Comme souligné dans l'introduction, cette thèse porte sur l'imagerie par fluorescence pour évaluer la perfusion digestive de manière quantitative, via une approche mise au point par notre équipe de chercheurs en sciences informatiques. Cette partie sera reprise en détails dans l'introduction à la section dédiée aux travaux expérimentaux (Partie en anglais). 4. Marqueurs de la perfusion et de l'état énergétique tissulaire Pour valider le système d'évaluation de la perfusion digestive à l'aide de l'imagerie par fluorescence, nous avons étudié au niveau intestinal des bio-marqueurs de perfusion et de métabolisme tissulaire (la fonction mitochondriale, la lactatémie capillaire et la quantification du métabolome), permettant une corrélation entre les données biologiques et morphologiques. Ci-après, voici quelques rappels de physiologie générale. 4. 1 La centrale énergétique de la cellule : la mitochondrie La mitochondrie est un organite hautement spécialisé, siège des réactions chimiques de production et de transformation d'énergie pour la cellule. La mitochondrie est composée de deux membranes : la membrane externe et la membrane interne, délimitant un espace inter- membranaire et une matrice. Les replis caractéristiques de la membrane interne sont appelés crêtes mitochondriales (Figure 16). Figure 16. Structure d'une mitochondrie. Source : Lejay A, et coll. Muscle biopsy 2011 (Ed Saunders). 4. 1. 1 La structure mitochondriale 43 La membrane externe abrite un nombre important de protéines permettant les échanges de métabolites de petit poids moléculaire entre le cytosol et l'espace inter-membranaire de la mitochondrie. L'espace inter-membranaire se situe entre les deux membranes et contient des protéines qui jouent un rôle majeur dans l'énergétique mitochondriale et la mort cellulaire [109]. La membrane interne présente une perméabilité sélective et forme la barrière entre le cytosol et la matrice mitochondriale. Cette perméabilité sélective permet de maintenir un gradient de concentration pour les protéines, les ions et les métabolites. Des transporteurs permettent les échanges entre les compartiments et participent au bon fonctionnement de la mitochondrie : 1) les complexes de la chane respiratoire mitochondriale, ancrés dans la membrane interne. Ils assurent le maintien du gradient de protons et la formation d'ATP ; 2) l'Adenine Nucleotide Translocator (ANT), échange l'ATP mitochondriale en ADP cytosolique dans un rapport 1 : 1. L'ANT est exprimé par trois isoformes : ANT1, ANT2 et ANT3. Chez l'homme, l'ANT1 est l'isoforme exprimée de manière prédominante dans le muscle cardiaque et squelettique, l'ANT2 est ubiquitaire, exprimée dans tous les tissus en quantité variable en fonction de l'activité respiratoire du tissu. L'ANT3 a un faible niveau d'expression dans le cerveau, le foie, le rein, le cœur et les muscles squelettiques. 3) les protéines découplantes, enchâssées dans la membrane interne, permettent le passage de protons de la matrice à l'espace inter-membranaire, créant une fuite et par conséquent un couplage incomplet entre les phosphorylations et les oxydations, appelé respiration mitochondriale découplée. Ce phénomène induit une dissipation de l'énergie sous forme de chaleur et une diminution de la production des radicaux libres par une augmentation de l'oxydation de l'ubiquinone. Il est possible que le rôle de ce phénomène de découplage soit de minimiser le stress oxydant et les dégâts inhérents au niveau de l'ADN [110]. La matrice mitochondriale est le compartiment interne de la mitochondrie délimité par la 44 membrane interne. Elle contient des centaines d'enzymes nécessaires au cycle de Krebs (voir ci-après) et à la -oxydation des acides gras, ainsi que l'ADN mitochondrial codant pour des protéines composant certaines sous-unités des complexes I, III, IV et V de la chane respiratoire, des ribosomes mitochondriaux, des tRNA, des rRNA et des enzymes nécessaires à l'expression de l'ADN. 4. 1. 2 Fonctionnement de la mitochondrie La production énergétique cellulaire est assurée par 2 voies principales : la glycolyse et la phosphorylation oxydative. La glycolyse est la voie métabolique de transformation du glucose en énergie. Il s'agit d'une série de réactions enzymatiques qui dégradent une molécule de glucose (à 6 carbones) en 2 molécules de pyruvate (à 3 carbones). Elle a lieu dans le cytoplasme cellulaire et ne nécessite pas d'oxygène comme cofacteur. La glycolyse a un faible rendement énergétique, donnant lieu à 2 molécules d'ATP (Adénosine-tri-phosphate la molécule qui fournit par hydrolyse l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme). Le produit catabolique final de la glycolyse, le pyruvate, en présence d'oxygène, entre dans la voie oxydative du métabolisme, ayant lieu au niveau mitochondrial, avec un rendement nettement supérieur (36 ATP). 4. 1. 3 La phosphorylation oxydative C'est un processus enzymatique qui a lieu au niveau mitochondrial dans un complexe protéique appelé chane respiratoire mitochondriale ou chaine de transport des électrons. La phosphorylation oxydative a besoin de la présence d'oxygène (l'accepteur d'électrons plus électronégatif) qui sera réduit en eau et la présence d'équivalents réducteurs NADH et FADH2. Ces équivalents réducteurs sont produits lors d'une étape préliminaire appelée cycle de Krebs. Ce cycle intra-mitochondrial nécessite la conversion de pyruvate ou d'acyl-CoA, les produits 45 cataboliques respectifs de la glycolyse et de la bêta-oxydation des acides gras, en acétyl-CoA. L'acétyl-CoA va être métabolisé par une succession d'enzymes (Figure 17) pour produire au total deux molécules de CO2, trois molécules de NADH, une molécule de FADH2 et une molécule d'ATP. Au cours de la phosphorylation oxydative, des électrons sont transférés de ces molécules réductrices vers des oxydants tels que l'oxygène au cours de réactions d'oxydoréduction. Ce sont ces réactions redox qui libèrent de l'énergie, utilisée pour former des molécules d'ATP. Ces réactions sont réalisées par une série de complexes protéiques situés dans la membrane interne des mitochondries, formant la chane respiratoire. L'énergie libérée par la circulation des électrons le long de la chane respiratoire sert à pomper des protons à travers la membrane mitochondriale et à générer un gradient électrochimique et un gradient de pH à travers cette membrane. Les protons, en s'accumulant, accroissent la pression chimiosmotique par rapport à celle qui règne à l'intérieur de la mitochondrie. En retournant à l'intérieur de la mitochondrie, ils passent à travers le canal ionique de l'ATP synthase, enzyme complexe qui utilise l'énergie chimiosmotique de ces protons pour permettre la phosphorylation d'une molécule d'ADP en ATP. La chane de transport des électrons, ou chane respiratoire mitochondriale, est composée de 5 complexes : 1) le complexe I ou NADH déshydrogénase : c'est la première enzyme de la chane respiratoire. Elle catalyse le transfert de 2 électrons du NADH à l'ubiquinone (ou coenzyme Q10). Ce transfert est couplé au pompage de 4 protons à l'extérieur de la mitochondrie au travers de la membrane, ce qui participe à la force proton-motrice. Le domaine hydrophile de ce complexe contient le site de liaison du NADH, la flavine mononucléotide, qui est le premier accepteur d'électrons, et neuf centres Fer/Soufre (Fe-S cluster) constituant le centre catalytique 46 de l'enzyme. Le système de pompage des protons est localisé dans la partie membranaire du complexe [111]. 2) le complexe II ou Succinate déshydrogénase : il fait partie de la chane respiratoire et aussi du cycle de Krebs. Il est donc un anneau de conjonction crucial. Il est composé de quatre sous- unités (A à D). Les sous-unités A et B constituent le domaine hydrophile de l'enzyme dépassant dans la matrice tandis que les sous-unités C et D constituent le domaine d'ancrage du complexe dans la membrane interne mitochondriale. Ce complexe qui oxyde le succinate en fumarate peut cependant, dans certaines conditions, fonctionner dans le sens inverse [112]. 3) le complexe III ou Ubiquinol-cytochrome c réductase : Il contient 4 groupes redox actifs : 2 cytochromes b (bL et bH), le cytochrome c1 et un centre Fer/Soufre. Ce complexe est composé de 11 sous-unités protéiques avec les sous-unités III, IV et V constituant les groupes redox. Cette enzyme catalyse le transfert de 2 électrons de l'ubiquinol au cytochrome c. Cette étape est associée au transfert de 4 protons de la matrice vers l'espace inter-membranaire. Ainsi, des électrons dérivant de l'oxydation de l'ubiquinol sont recyclés par le site ubiquinol réductase de cette enzyme, ce qui permet le pompage des protons [113]. 4) le complexe IV ou Cytochrome c oxydase : le cytochrome c cède des électrons qui rentrent dans le complexe IV par le centre cuivre CuA, puis sont transférés successivement à l'hème puis au site actif bi-nucléaire o s'effectue la liaison de l'oxygène et sa réduction en eau. Durant cette étape, 4 protons sont consommés et 4 autres sont pompés de la matrice vers l'espace inter- membranaire [113] 5) le complexe V ATP synthase : Il s'agit d'une enzyme fonctionnant comme un micromoteur qui permet de coupler la chute du gradient électrochimique transmembranaire en une étape chimique de phosphorylation avec production d'ATP. Elle est composée de 2 sous- complexes. La partie F0 est insérée dans la membrane interne mitochondriale et conduit les protons depuis l'espace inter-membranaire vers la matrice. Le segment F1 est matriciel, au 47 contact de la membrane interne et utilise le gradient de protons pour convertir l'ADP en ATP et vice-versa. Il est composé de 5 sous-unités (, , , , ). Des protéines accessoires (e, f, g et F6) sont également associées à ce complexe. Le fonctionnement de ce dernier repose sur les sous-unités c (au nombre de 10) de la partie F0 qui, connectées à la sous-unité de F1, agissent comme un rotor qui utilise le passage des protons à travers le stator (sous-unités A6, b, d et OSCP) pour fonctionner. La sous-unité cause un changement conformationnel dans le trimère circulaire de sous-unités et de la partie F1 et permet ainsi successivement la liaison de l'ADP, puis la réaction avec le phosphate inorganique pour générer l'ATP et enfin le relargage de l'ATP. La fonction mitochondriale globale est celle de différents complexes. Elle peut être évaluée par plusieurs méthodes [114]. Nous avons utilisé une technique oxygraphique, qui sera décrite dans la session Materials and Methods, dans le chapitre des travaux expérimentaux. Figure 18. Glycolyse, production de lactate et pyruvate, cycle de Krebs et phosphorylation oxydative [115] 4. 2 L'ischémie-hypoxie tissulaire L'ischémie est la diminution/interruption de la circulation sanguine artérielle au niveau de l'organe concerné, ce qui a par conséquence de priver les différents tissus de l'apport en oxygène et en éléments nutritifs. Ce phénomène va entraner le passage vers un métabolisme anaérobie et une accumulation des produits du métabolisme. Une ischémie peut être secondaire à de multiples dysfonctionnements : traumatisme, embolie, thrombose, compression tumorale et iatrogène. L'interruption du flux sanguin au segment intestinal à reséquer est fonctionnelle à l'exécution de la chirurgie : le problème est de reconnatre l'endroit o construire l'anastomose, car en présence de tissu ischémique ou hypo-perfusé, les processus de guérison seront altérés et le 48 risque de complications (sténose et/ou lâchage) sera augmenté. Une baisse de l'apport en oxygène peut également être secondaire à des troubles de la délivrance en oxygène, alors que le flux sanguin est préservé (anémie, anomalie du débit cardiaque ou de la pression de perfusion, hypoxémie par exemple). Ces situations correspondent plus fréquemment à une hypoperfusion qu'à une réelle ischémie, mais les mécanismes pathologiques et bioénergétiques sont similaires. Au cours de la phase initiale de l'ischémie, l'ATP est généré par la glycolyse. Il s'ensuit une déplétion des réserves en glycogène, un métabolisme en anaérobie et une acidose lactique locale. Pour compenser l'acidose intracellulaire, la pompe Na /H va saturer le cytoplasme en ions Na , provoquant un appel osmotique et un œdème cellulaire. L'œdème est aggravé par la suite par manque d'ATP et par dysfonction de la pompe Na /K (ATP-dépendant). Par la suite, l'échangeur Na /Ca2 s'active dans son mode inverse pour épurer les ions Na du cytosol, provoquant l'entrée d'ions Ca2 . L'accumulation des ions Ca2 au niveau intracellulaire induit l'activation d'enzymes tels que la phospholipase A2 et les lysozymes. La phospholipase A2 va métaboliser les phospholipides membranaires en acide arachidonique, un précurseur des médiateurs de l'inflammation (Prostaglandines, Leukotriènes et Tromboxanes), tandis que les lysozymes vont digérer les cellules nécrotiques. D'autres mécanismes sont également impliqués dans les altérations tissulaires liées à l'ischémie : la production de cytokines, de kinines, du complément et des voies de coagulation. Une activation de l'inflammation notamment cellulaire sera alors observée [116]. L'activation biologique de l'inflammation est retrouvée sur le plan histologique. L'ischémie provoque la production de radicaux libres dans le cytoplasme et provoque également une altération du fonctionnement de la chane respiratoire mitochondriale [117]. 4. 2. 1 Le Lactate 49 Le lactate (2-hydroxypropanoate) est un sel d'acide hydroxycarboxylique. Le L-lactate est le stéréo-isomère prédominant en physiologie humaine [118]. Le lactate forme un couple de conversion par oxydo-réduction avec le pyruvate catalysé au niveau cytosolique par l'enzyme lactate déshydrogénase (LDH) : Lactate NAD Pyruvate NADH H . La réduction du pyruvate en lactate entrane une oxydation de NADH en NAD et inversement, l'oxydation du pyruvate à partir du lactate entrane la réduction de NAD en NADH. Le lactate est produit principalement à partir du catabolisme du glucose (Figure 18). Une deuxième source de lactate est le métabolisme de la L-alanine, catalysée par l'alanine aminotransférase (ALAT) [119], présente au niveau cytoplasmique et mitochondrial. Le pyruvate est un intermédiaire commun à ces voies de production. De plus, le lactate peut être issu du catabolisme d'autres acides aminés tels que la sérine, la thréonine et la cystéine [120]. Sur le plan bioénergétique, une molécule de glucose par glycolyse produira deux molécules de lactate, deux molécules d'ATP et deux protons. Cette voie métabolique est d'un rendement énergétique faible et responsable d'une acidification du cytosol par production protonique. La production de lactate est augmentée en conditions d'hypoxie tissulaire [121], lorsque le métabolisme énergétique oxydatif n'étant plus fonctionnel par manque d'oxygène, le pyruvate issu de la glycolyse s'accumule et est transformé en lactate par la LDH [122, 123]. Néanmoins, il n'existe pas une véritable relation linéaire entre hyperlactatémie et hypoxie tissulaire, étant donné qu'il faut aussi tenir compte des altérations de la délivrance d'oxygène pouvant survenir au niveau de la microcirculation, comme en situation de choc septique, ou une hyperlactatémie peut s'accompagner d'une augmentation de la pression tissulaire en oxygène [124]. En clinique, la mesure de la lactatemie systémique est utilisée dans de multiple situations, telles que le monitoring et la stratification de patients à haut risque de mortalité pour sepsis et/ou pour ischémie digestive (ischémie mésentérique) : une lactatémie élevée de manière persistante est un index prédictif de mortalité [125], alors qu'une clairance rapide des lactates est un signe de 50 pronostic favorable [126]. Néanmoins, concernant l'ischémie digestive, la mesure des lactates systémiques, tout en restant un facteur prédictif de mortalité, ne corrèle pas bien ni avec le timing de l'ischémie [127], ni avec l'étendue de la nécrose intestinale [128]. En revanche, la lactatémie locale subit des variations beaucoup plus rapides et cohérentes avec la perfusion, comme démontré dans des modèles d'ischémie aigu de membre [129]. Par extrapolation, nous avons formulé l'hypothèse que la lactatémie locale (capillaire) intestinale pouvait représenter un biomarqueur fiable de l'état énergétique des entérocytes, et que la mesure des lactates capillaires pouvait nous fournir une validation de notre technique de détection de la perfusion digestive par imagerie de fluorescence. Aujourd'hui, il est possible de mesurer la lactatémie capillaire à l'aide de dispositifs portatifs utilisant des bandelettes réactives, comme les glycomètres pour mesurer la glycémie chez les patients diabétiques. Plusieurs dispositifs pour la mesure des lactates capillaires sont disponibles sur le marché. Initialement, ces dispositifs ont été développés pour l'évaluation des nouveaux-nés en salle d'accouchement (lactates du scalp) [130] et pour déterminer la capacité physique maximale aérobie [131] en médecine du sport. Ces dispositifs intègrent des senseurs électrochimiques capables de mesurer le taux de lactates en quelques secondes, dans une quantité de sang minime (de l'ordre des microlitres). Le fonctionnement des senseurs est basé sur une réaction enzymatique produisant une modification de la tension électrique mesurée par le dispositif [132]. La bandelette contient une enzyme (lactate oxydase, par exemple) utilisant le lactate comme substrat et les produits de cette réaction sont à l'origine de la variation ampérométrique mesurée dans la solution, dont l'intensité est proportionnelle à la quantité initiale en lactate [133]. 51 TRAVAUX EXPERIMENTAUX (Partie en anglais). EXPERIMENTAL WORKS BACKGROUND AND AIMS Sufficient blood supply is of paramount importance to ensure proper healing of gastrointestinal anastomosis. For this reason, accurate intraoperative evaluation of peri-anastomotic gastrointestinal tract perfusion is essential to reduce the risk of anastomotic complications such 52 as leakage or strictures[3]. Anastomotic leakage is the most dreadful complication of colorectal resections, with an incidence ranging between 2-19%[134]. Given the dramatic morbidity and mortality rates and the high economic burden of anastomotic leakage in digestive resections and reconstructions, continued research efforts are being made to reduce the risk of anastomotic failures [135]. Intestinal microcirculation and viability is usually estimated from the color of the serosal surface, presence of peristalsis, pulsation and bleeding from the marginal arteries. This is subjective and based on the experience of the surgeon and may be deceptive since 1) a dark color may be due to transient venous insufficiency and bowel may be in fact viable ; 2) in early arterial occlusion bowel may appear normal ; 3) absence of mesenteric pulse may be due to hypotension or spasm ; 4) peristalsis may persist even in a grossly ischemic bowel. The surgeon's clinical evaluation has a very low predictive accuracy for anastomotic leakage[2]. Basic techniques, such as mechanical anastomotic leak tests, have mild if no benefits at all in terms of complication prevention[4]. It has been shown that improvement in inadequate intraoperative colonic perfusion from increased collateral circulation is unlikely to develop during the first 5 postoperative days (POD) [136]. Thus, anastomotic perfusion is determined at the time of surgery and should be assessed intraoperatively. Despite numerous techniques for intraoperative assessment of bowel perfusion have been developed, the global uptake by the surgical community is very low, because the majority of those techniques are expensive or time-consuming [3]. The most reliable techniques include spectroscopy and fluorescence methods. Spectroscopic methods, Near-Infrared Spectroscopy (NIRS) and Visible Light Spectroscopy 53 (VLS) evaluate O2 tension (StO2) by assessing the amount of light passing through tissues. Based on wavelength, NIRS (700-730 nm) is suitable for all vascular segments while VLS (475- 625 nm) is suitable mainly for capillaries. In a series of 20 patients undergoing colorectal resection, Hirano et al. showed that StO2 can be safely and reliably measured by NIRS and that a low StO2 is strongly related to an increased risk of anastomotic leakage[137]. An important limitation of the StO2 method is the lack of uniformity in StO2 measurements between various VLS and NIRS equipment and different wavelength profiles. Fluorescence videography analysis or Laser Fluorescence Angiography (LFA), seems the most promising technique, as outlined in a recent systematic review of the literature[4]. LFA evaluates blood flow by referring to the fluorescence of a dye when illuminated by a laser (see introduction, French part). Fluorescence intensity is proportional to the amount of fluorescent dye diffused in the tissue and it consequently is a surrogate marker of tissue perfusion [138]. Kudszus et al. evaluated the impact of Indocyanine-Green LFA in a case-matched study involving 201 patients undergoing open colorectal resection with LFA compared to a retrospective well-matched cohort of 201 patients. Authors found that LFA may significantly reduce the rate of severe complications as well as the rate of anastomotic leakage [139]. In 2011, Matsui et al. evaluated the ability of intraoperative near-infrared (NIR) ICG-based angiography to predict ischemic bowel in an experimental model of mesenteric ischemia in pigs and rats. Authors used the FLARE (Fluorescence-Assisted Resection and Exploration) imaging system, consisting in light-emitting diodes in the spectra of white light (400650 nm) and NIR fluorescence excitation light (745779 nm). The exposed bowel images were acquired using customary optics and eventually merged with the ICG fluorescence distribution images. The FLARE demonstrated better accuracy in predicting bowel survival when compared with clinical evaluation alone [140]. The use of this technology has been limited to open surgery and new tools are becoming 54 available to extend the benefits of fluorescence-guided surgery to the minimally invasive approach [141-143]. So far, few authors have performed fluorescence-based evaluation of bowel perfusion in the clinical setting, using different commercially available devices designed for minimally invasive surgery. Carus et al. [144] performed laparoscopic ICG-based fluorescence angiography for real-time evaluation of anastomotic perfusion in 45 cases of colorectal resections and 4 sleeve gastrectomies, using a Near-Infrared laparoscope (D-Light P, Karl Storz, Tuttlingen, Germany). A computer analysis evaluating the degree of relative fluorescence intensity between different intestinal regions was used as a marker of perfusion adequacy. The same device has been successfully evaluated by Boni et al. in 38 colorectal resections[145]. Ris et al. [71], using the PinPoint system (Novadaq, Ontario, Canada), obtained fluorescence angiographies in 30 patients undergoing minimally invasive colorectal resections. Fluorescence intensity arising from the distal ileum or caecum was used as positive control. Using subjective criteria, although supported by enhanced visualization, authors found fluorescence perfusion angiography to be helpful to support strategic decisions, such as prevention of stoma in low anastomoses in 3 cases. The peculiarity of the PinPoint system lies in the ability to display white light and Near-Infrared images separately or merged. Merged images allow for an easier visual evaluation of the perfusion. The FireFly fluorescence imaging system, also developed by Novadaq and integrated in the surgical robotic platform da Vinci SI (Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA), was used by Jafari et al. [7], in a retrospective case-series study including 40 patients undergoing robotic low anterior resections and by Hellan et al. [8]. The latter reported that fluorescence imaging of perfusion induced a significant modification of transection location, specifically at the proximal transection site, in 40% of cases of left-sided colorectal resections [8]. Sherwinter et al. [9], introduced the PinPoint laparoscopic system transanally, using a dedicated 55 transanal introducer, to evaluate colonic mucosal uptake of the ICG immediately after anastomotic construction. Fluorescence uptake was evaluated subjectively and authors attempted to create a score based on the homogeneity of the fluorescence signal on the anastomosis as compared to surrounding areas. Mucosal perfusion angiography was abnormal in 4 out of 20 patients, and it was predictive of anastomotic leakage in 2 cases. Recently, the prospective PILLAR II study (Perfusion Assessment in Laparoscopic Left Sided/Anterior Resection) has demonstrated that the Pinpoint evaluation of the anastomotic perfusion by transanal approach in 147 patients could induce a change in the operative strategy in 10% of the cases [10]. However, in all of these studies, perfusion was evaluated in a static and qualitative fashion, merely based on relative fluorescence intensity, without considering the diffusion of fluorophores over time. In fact, the dye can reach the boundaries of ischemic areas by capillary flow diffusion with time and may provide overestimation of the perfused zone. Additionally, fluorescent intensity is highly dependent on the distance between the light source and the target, and requires the use of a standard reference calibration aid (which is a squared spot that yields a constant signal when illuminated by the Near-Infrared light) [11]. This calibration tool should be introduced into the abdomen of the patient during laparoscopy, which is cumbersome and time-consuming and would eventually require to enlarge one of the abdominal incisions. Our aim was to develop a robust, quantitative, computer-assisted, real-time surgical navigation system, to evaluate organ perfusion based on the dynamic analysis of the fluorescence signal. Additionally, the system has been conceived to fit within the surgical workflow and to display to the surgeon the augmented information directly on the laparoscopic screen. In the present experimental project, we propose a new fluorescence videography-based real- time Enhanced Reality (ER) tool to guide the intestinal resection and to assess vascular supply at the future anastomotic site. We combined the concepts of surgical Virtual/Augmented Reality 56 navigation and the Fluorescence guided surgery, in which virtual images are directly generated from the intraoperative live image signals produced by the specific laparoscope and light source. We have defined this approach FLuorescence-based Enhanced Reality (FLER). Accuracy of the system has been estimated using robust surrogate markers such as the level of capillary lactates, mitochondria respiratory rate, and metabolomics fingerprint of ischemia. The stepwise development and the experimental validations of the FLER surgical navigation to evaluate bowel perfusion and display the optimal anastomotic site, is described in the next sections. 57 MATERIALS AND METHODS EQUIPEMENT ENABLING FLER Near Infrared (NIR) optimized laparoscope 58 To capture the fluorescence signal, the new incoherent light source D-Light P (Karl Storz, Tttlingen, Germany) was used (Figure 10). The filter of the D-light P can be switched into the light transmission path. The filter transmits light in a range of 690 to 780 nm and completely blocks light > 800 nm. In addition, switching the filter out of the light path allows standard white light observation. ER-PERFUSION Software The Research and Development department of the IRCAD, has developed a dedicated image analyzer software (ER-PERFUSION, IRCAD ; France), using the Python Scientific Package. The ER-PERFUSION was used to analyze the Region of Interest (ROI) within the operative field of the high definition laparoscopic camera, extrapolating the tissue perfusion difference by comparing it with a control area. The ER-PERFUSION can correlate fluorescence intensity over-time changes to tissue perfusion and allows to construct a virtual cartography based on fluorescence Time-to-peak. Time-to-peak is inversely correlated to perfusion level. Virtual cartography can be overlapped onto real-time laparoscopic images in order to obtain the FLuorescence-based Enhanced Reality (FLER) effect. The perfusion analysis based on time-to-peak is 1) independent from the distance-to-target and 2) is dynamic : virtual perfusion cartography is created by averaging signals over a 20-40 second video at the speed of 5-25 frames per second and by attributing a color code based on the time required to reach the maximum intensity of each pixel. Each single pixel of perfusion cartography is a dynamic image (2D diffusion time) representing the average of several images (from 100 to 200) (Figure 19). 59 Figure 19 Dynamic perfusion cartography. The dynamic perfusion cartogram was created by averaging fluorescence signals over a 2040-s video at a speed of 525 frames per second and by attributing a color code based on the slope intensity/time of each pixel. Each single pixel of the cartogram results from the average of multiple subsequent images We have computed and integrated in the software the relationship between distance and fluorescence intensity : Figure 20 displays the experimental setting for distance-intensity relationship computation. A magnetic probe was secured to the tip of the Near-Infrared Laparoscope and a Planar Magnetic Field Generator was used to track spatial position and movements. The laparoscope was moved in and out alternatively while fixing the calibration tool. A distance-fluorescence intensity relationship was then computed and integrated in the FLuorescence-based Enhanced Reality software. 60 Figure 20 a) The METRIS 3D system is composed of a tube (1. 2 meter long and 2. 2mm in diameter) which fits into the operating channel of a conventional endoscope and contains seven 8 by 1mm miniature electromagnetic probes distributed on its length. Electromagnetic probes are tracked by a commercially available magnetic tracking system (Aurora, Northern Digital Inc, Waterloo, Ontario, Canada). To track the position of the D-Light P laparoscope and measure the distance between the tip of the scope and the fluorescence calibrating tool, the METRIS 3D system was attached onto the shaft of the laparoscope and a 2cm plastic tool was also fixed to establish a set distance. In b) and c) the inverse relationship between fluorescence intensity and distance is shown : the white square represents the standard response of the calibration tool when illuminated with the near-infrared laparoscope. The shorter the distance (black line), the higher the intensity (blue line). In d), the fluorescence calibration tool is shown in white light, and in e) the same image is shown after switching the D-Light P laparoscope to near-infrared mode. Additionally, the perfusion analysis using time-to-peak allows for multiple injections of fluorophore as highlighted by the in-vivo pilot experiment displayed in figure 21 61 Figure 21 Multiple intravenous injections of low dose of ICG and time-to-peak. Following repetitive injections, global fluorescence intensity at the same spot increases over time because of the accumulation of ICG. Using the intensity as a parameter of perfusion, repetitive doses might be interpreted wrongly as increased perfusion, which is not the case. However, the steepness of the slope given by the calculation of time-to-peak (RED LINE) remains constant over time and allows for repetitive calculations of perfusion cartography. The ER-PERFUSION SOFTWARE was developed from the first prototype to implement some specific features, which will be discussed further, as the development of a tracking algorithm to correctly register the virtual cartography position onto real laparoscopic images and compensate for motions [18]. ANALITYCS USED TO VALIDATE FLER To validate the concept of FLER, we have used various analytics to confirm that the dynamic computer-assisted interpretation of the fluorescent signal generated at the level of the bowel, is consistent with the biological changes occurring at the tissue level : 1) Capillary lactates measured with a lactate analyser on blood obtained by needle puncture 62 of the bowel's wall. We have used the (EDGE Apexbio, Taiwan ; ROC), which is a handheld strip-based system, able to measure lactatemia on few microliters of blood in 45 seconds. 2) Mitochondria respiratory rate was measured as previously reported[117], on full-thickness biopsies taken at the ROI identified on the bowel by the FLER. Immediately after surgical removal, intestinal biopsies were placed in Eppendorf tubes filled with S-Solution and covered with ice, for the transport to the laboratory (EA3072) for real-time analysis. The S-Solution (pH 7) preserves the metabolic activity and contains : CaK2EGTA 2, 77mM ; K2EGTA 7, 23mM (100nM of free Ca2 ) ; MgCl2 6, 56mM (1mM of free Mg2 ) ; Imidazol 20mM ; Taurine 20mM ; Dihiothreitol 0, 5mM ; K-sulfonate of methane 50mM ; Na2ATP 5, 7mM and PCr 15mM. Biopsy were quickly cut into 5 pieces each (1-2 mm3) allowing mitochondria challenge within their cellular environment. The samples were placed in a 2 mL water-jacketed oxygraphic cell (Oxygraph-2k, Oroboros instruments, Innsbrck, Austria) equipped with a Clark electrode (Figure 22). After determination of basal oxygen consumption (V0), the maximal tissue respiration rates were measured at 37C under continuous stirring in the presence of saturating amount of ADP as phosphate acceptor (V max). Once V max has been recorded, electron flow goes through complexes I, III and IV, because of the presence of glutamate (5 mmol/L) and malate (2 mmol/L). Complex I was then blocked with amytal (0. 02 mmol/L) and complex II was stimulated with succinate (25 mmol/L). In this condition, mitochondrial respiration is evaluated by complexes II, III, IV (V Succ). Finally, N, N, N', N'-tetramethyl-p-phenylenediamine dihydrochloride (TMPD, 0, 5 mmol/L) and ascorbate (0, 5 mmol/L) were added as an artificial electron donor to cytochrome c. So, cytochrome c oxidase (complex IV) is studied as an isolated step of respiratory chain (V tmpd). Activated complexes : V0 (I) ; VADP (I, III, IV) ; VAMYTAL (II, III, IV) ; VMAX (I, II, III, IV) ; VTMPD (IV). Required substrate : V0 (glutamate, malate) ; VADP (adenosine-diphosphate) ; VAMYTAL (amytal, inhibitor of complex I) ; VMAX (succinate, stimulator of complex II) ; 63 VTMPD (tetramethyl-p-phenylenediamine dihydrochloride and ascorbate, electron donors for complex IV, cytochrome C oxidase). After the experiments, tissues were harvested and dried (15 min at 150C) and respiration rates were expressed as pmol of Oxygen/second/mg of dry weight. Figure 226 Oxygraph-2k OROBOROS Instruments, Innsbruck, Austria). 3) Metabolomics (or metabonomics) measurement : there are two main techniques to analyze the metabonome : Mass Spectroscopy (MS) and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy. NMR spectroscopy is rapid, cost-effective, non-selective (i. e. , it removes bias for a specific molecule), and sample preparation requires minimal manipulation and gives metabolic information on intact biological tissues. All in all, the principle of NMR spectroscopy is similar to the MR imaging process. The sample is placed into a magnetic field that aligns molecular nuclear spins. The application of a radiofrequency pulse enhances the energy level by inverting spin orientation, and the magnetization of the sample is deflected away from the 64 magnetic field. Switching off the radiofrequency pulse allows the spins to relax to the original and stable energy level. This modification produces a detectable NMR signal that can be analyzed. Each molecule is identified by a series of spikes in the spectrum and the area under the peak is proportional to the concentration. The NMR spectrum of most metabolites has been analyzed and new spectra may be extrapolated on the basis of the available metabolic fingerprints. NMR spectroscopy has been used to characterize malignant tissues [146, 147]. Our laboratory of membrane physics reported on the usefulness of metabonomic profiling to determine the adequacy of lung transplant [148]. Magnetic Resonance Spectroscopy, was performed on the same full-thickness surgical biopsies taken at the ROI, as determined by the FLER. Biopsies were immediately snapped frozen in liquid nitrogen to stop any metabolic activity and sent for Magnetic Resonance Spectroscopy. High-Resolution Magic-Angle Spinning (HRMAS) spectra were recorded on a Bruker Advance III 500 spectrometer (Bruker Biospin, Fllanden, Switzerland) operating at a proton frequency of 500. 13 MHz (Figure 23). The spectrometer is equipped with a 4 mm double resonance (1H, 13C) gradient HRMAS probe. A Bruker Cooling Unit regulates the temperature at 4C. All Nuclear Magnetic Resonance (NMR) experiments were conducted on samples spinning at 3502 Hz. For each biopsy sample, a 1D 1H spectrum using a Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) pulse sequence was acquired as previously reported [149]. Metabolites were quantified using the 1D CPMG spectra. Spectra were normalized according to each sample weight and calibrated using the signal intensity of a reference solution containing a known amount of lactate. Peak area integration was used to calculate the concentration. For our experiments, only peaks that were well resolved in 1D CPMG spectra were quantified using MatLab R2010 (MathWorks, France). 65 Figure 23 Spectrometer Bruker Advance III 500 (Bruker Biospin, Fallanden, Switzerland). 4) Confocal Laser Endomicroscopy (CLE) was also performed at the ischemic and perfused areas of the bowel according to the FLER or clinical evaluation. CLE is a high-resolution microscopic imaging modality with selective depth of focus. CLE allows for real-time histology for in vivo assessment of inflammatory or neoplastic diseases through the use of fluorescent dyes. Confocal images of intestinal mucosa can inform on the microcirculation giving capillary density or the circulating blood cells velocity and on the morphology of intestinal villi demonstrating changes due to the ischemic injury. We have used the CellVizio (Mauna Kea Technology, Paris, France), which is a CLE system which can be inserted into the operative 66 channel of the majority of standard flexible endoscopes (probe-based CLE pCLE) or through 19G needles (needle-based CLE nCLE) (Figure 24). The minimally invasive probes (Gastroflex, Coloflex etc) of varying diameters (300 m - 4. 2 mm) are compatible with either 488 nm or 660 nm Mauna Kea Laser Scanning Units. CellVizio received FDA approval for various applications, including, very recently, for minimally-invasive surgery. 5) Conventional histology and ischemia score : Specimens were fixed in 4% buffered formalin for at least 24 hours. Sections (4m thick) were cut from paraffin-embedded tissues and stained with hematoxylin and eosin. Six sections per biopsy were analyzed. A standardized semi-quantitative histology score to evaluate ischemia was applied by a blinded pathologist to conventional histology and confocal imaging. The score was made up as follows : 0 normal mucosa ; 1 partial epithelial edema and necrosis ; 2 diffuse swelling and necrosis of epithelium ; 3 necrosis with submucosal neutrophil infiltration ; 4 widespread necrosis and massive neutrophil infiltration and bleeding. The pathologist was blinded to confocal digital video sequencing of ROIs. 67 Figure 24 A) CELLVIZIO Confocal Laser Endomicroscopy unit ; B) the confocal probe applied directly on the sigmoid mucosa STATISTICS Statistical analysis was performed using the GraphPad Prism Software. ANOVA followed by a Dunnet's multiple comparison test were performed to compare the ischemic zone to future resection lines and vascularized areas. A Student's t test was used to calculate p values for continuous variables. A p value was considered statistically significant. Fisher's exact test was used to calculate P values for categorical variables. 68 ETHICS AND ANIMAL MODELS This experimental study (Protocol No. 38. 2012. 01. 039), received full approval by the local Ethical Committee on Animal Experimentation (ICOMETH n38). All animals used in the experimental laboratory were managed according to the ARRIVE guidelines[150], French laws for animal use and care as well as directives of the European Community Council (2010/63/EU). Pigs were fasted for 24 hours before surgery with free access to water. Premedication by intramuscular injection of ketamine (20mg/kg) and azaperone (2mg/kg) (Stresnil ; Janssen-Cilag, Belgium) was administered 10 minutes before surgery. Induction was achieved by intravenous propofol (3mg/kg) combined with pancuronium (0. 2mg/kg), replaced since 2014 by rocuronium (0. 8 mg/kg). Anaesthesia was maintained with 2% isoflurane. To prevent hypothermia, warming blankets were placed below the animals. At the end of the protocol, animals were sacrificed according to our protocol with an intravenous injection of a lethal dose of potassium chloride. A total of 37 pigs (Sus Scrofa domesticus, ssp. Large White), were involved in this study. Five additional pigs were necessary and an additional experimental protocol had to be filed (Protocol No. 38. 2014. 01. 064), which received full approval by the Institutional Ethical Committee on Animal Experimentation and by the French Ministry for Superior Education and Research (MESR), reference n 04297. 01, working package COMPRESS (COnfocal Microscopy PeRfusion Evaluation of Stoma during Shock). In-vivo experimental steps, in porcine models of ischemia and/or hypoperfusion, were as follows : 1) Proof of the concept of metabolic guided resection in open surgery model of small bowel ischemia (n 6) [12] 2) Proof of the concept of the use of confocal Endomicroscopy to appreciate bowel perfusion 69 (this analysis was performed on the same pigs on both small bowel (unpublished) and sigmoid [13]. 3) Proof of the concept of FLER in laparoscopic model of small bowel ischemia [11, 14] (n 6) 4) Performance of FLER vs. Clinical judgment, in a laparoscopic model of sigmoid ischemia [16] (n 6) 5) Performance of FLER vs. Clinical evaluation in long-lasting laparoscopic model of small bowel ischemia [15] (n 6) 6) Accuracy of FLER in a survival model of laparoscopic small bowel resection and anastomosis using updated version of the software [17] (n 13) 7) Evaluation of the stoma perfusion in a hemorrhagic shock model by confocal Endomicroscopy (n 5). STUDY 1 Metabolism-guided bowel resection : potential role and accuracy of instant capillary lactates to identify the optimal resection site The aim of this study was to evaluate the performance of the biochemical markers of perfusion which were planned to be used as validating tool in subsequent experiments. This step was performed in an open surgical model of small bowel ischemia (Figure 25). A venous central catheter was placed in the jugular vein, and an invasive arterial line was placed in the contralateral carotid artery for continuous invasive pressure registration. In 6 pigs (mean weight 30. 2 3. 1 kg), a 3- to 4-cm ischemic segment was created in 6 small bowel loops (total 36 loops) by clamping the vascular supply, for a duration of 1 to 6 hours. Hourly, 5 blood samples were obtained by puncturing the serosa, and lactates were measured using the EDGE handheld analyzer. Samples were made at the following regions of interest (ROIs) : center of the ischemic area (1), proximal and distal clinical margins of resection (2a- 2b), and vascularized zones (3a-3b). Every hour, surgical biopsies of ROIs were sampled. 70 Activity of bowel mitochondria complexes was measured after 1, 3, and 5 hours of ischemia. Quantification of metabolites was performed on all samples (total N 180). Every hour, a blood gas analysis was performed on blood samples withdrawn from the carotid artery and the jugular vein, respectively. At the same time points, capillary lactates were measured using the EDGE analyzer, on blood drops obtained by puncturing the pig's groin (supposed to reflect systemic lactatemia) and by puncturing bowel serosa at the ROIs to measure local intestinal lactatemia Figure 25 Schema of intestinal regions of interest (ROIs). Visual aspect of small bowel loops after 2 hours (A), 4 hours (B), and 6 hours (C) of ischemia. Based on the discolored bluish aspect of the serosa, 5 ROIs were visually identified as the ischemic zone (ROI 1), margins of resection (ROIs 2a-2b, boundaries), and normally vascularized (ROIs 3a-3b) zones (D). Capillary lactates were analyzed using the EDGE lactate analyzer (E). STUDY 2 Functional Capillary Density for in vivo estimation of intestinal perfusion using 71 real-time Confocal Endomicroscopy The aim of this pilot study was to evaluate CLE scanning complemented by functional capillary density area (FCD-A) estimation to define the micro-vessel status in a reiterate, long-lasting porcine model of bowel ischemia. A laparotomy was performed in 4 pigs, and a segmental (3 4 cm) ischemia of the sigmoid colon was induced with vascular clamps. Ischemic and perfused regions were clinically defined. After an injection of 5 ml of sodium fluorescein 10% (Fluocyne, SERB, Paris, France), the Cellvizio confocal probe (Mauna Kea Technologies, Paris, France) was directly applied onto the mucosa's surface through a full-thickness enterotomy (Figure 26). Both ischemic area (IA) and control region-perfused area (PA) were scanned and video sequences were recorded. 72 Figure 267 Probe-based Confocal Laser Endomicroscopy (pCLE). A) Cellvizio monitor showing perfused sigmoid mucosa. B) The Cellvizio pCLE Gastroflex UHD was applied directly onto the sigmoid mucosa through full-thickness enterotomies. STUDY 3 Proof of the concept of fluorescence-based enhanced reality 73 The proof of the concept of FLER, using a prototype version of the software, has been established in an experimental study involving 6 pigs, in a laparoscopic model of mesenteric ischemia. FLER was feasible and displayed a high accuracy to detect areas of the bowel in which the perfusion was compromised. A small bowel loop was exposed, and 3 to 4 mesenteric vessels were clipped in 6 pigs. Indocyanine green (ICG) was administered intravenously 15 minutes later. The bowel was illuminated with an incoherent light source laparoscope (D-light-P, KarlStorz). The ICG fluorescence signal was analyzed with Ad Hoc imaging software (VR-RENDER), which provides a digital perfusion cartography that was superimposed to the intraoperative laparoscopic image [augmented reality (AR) synthesis] (Figures 27 & 28). Five regions of interest (ROIs) were marked under AR guidance (1, 2a-2b, 3a-3b corresponding to the ischemic, marginal, and vascularized zones, respectively). One hour later, capillary blood samples were obtained by puncturing the bowel serosa at the identified ROIs and lactates were measured using the EDGE analyzer. A surgical biopsy of each intestinal ROI was sent for mitochondrial respiratory rate assessment and for metabolites quantification. (Video Clip in digital version). 74 Figure 27 Intraoperative estimation of bowel perfusion by FLER. A) An ischemic segmented is created into a small bowel loop. B) After injection of ICG, the D-Light P (Karl Storz) is switched to NIR mode to capture the fluorescence signal. C) The ER-PERFUSION software reconstructs the video recorded into a perfusion cartography based on the time-to-peak of fluorescence. D) The virtual model of perfusion is overlapped onto real-time laparoscopic images and the perfusion boundaries displayed by FLER are marked by Augmented Reality using a surgical marker. Figure 28 Virtual Perfusion Cartography of an ischemic segment of small bowel. The perfusion map is obtained by real-time computing of the Fluorescence time-to-peak . Five regions of interest can be identified by the virtual perfusion cartography : ROI1 ischemic segment, ROI 2a and 2b future resection lines and ROI 3a and 3b vascularized areas. In the proof of the concept the software was set to recognize areas (2a and 2b) in which the perfusion dropped at least by 50% when compared to the vascularized control areas (3a and 3b). 75 STUDY 4 Performance of FLER vs. Clinical judgment in a laparoscopic model of sigmoid ischemia The next step in the development of FLER, was to evaluate the clinical impact of the technology when compared to the clinical assessment. In a segmental sigmoid ischemia model we could prove that FLER is superior to clinical evaluation, and this was confirmed by biological markers (capillary lactates) and by Confocal Endomicroscopy (Cellvizio)[16] Six pigs underwent 1-h sigmoid segmental ischemia. The ischemic area was evaluated by clinical assessment (A surgeon blinded to the extent of the mesenteric window was looking on a laptop to the surgical field and delimitated the resection lines : FIGURE 29) and FLER to determine presumed viable margins. For each sigmoid colon, 5 regions of interest (ROIs) were identified : ischemic (ROI 1), presumed viable margins ROI 2a (distal) and 2b (proximal), and vascular areas 3a (distal) and 3b (proximal) (FIGURE 30). After injection of fluorescein, CLE scanning of the mucosa from the ischemic area toward viable margins was performed (FIGURE 31). Capillary blood samples were obtained by puncturing the serosa at the ROIs, and capillary lactates were measured with the EDGE analyzer. 76 Figure 29 Clinical evaluation performed by a second surgeon, based on the color of the serosa and blinded to the extent of the mesenteric window. The presumed resection lines according to the clinical evaluation were marked with the mouse on the laptop and transferred as augmented reality on the laparoscopic screen 77 Figure 30 a) Sigmoid loop suspended to the abdominal wall ; b) Blinded clinical evaluation of resection lines (green) : the window in the mesentery was hidden by overlapping a white spot and surgeons drew two resection lines on a PC monitor. They placed two clips on the corresponding lines projected onto the operating monitor ; c) fluorescence signal as seen in near-infrared mode after injection of Indocyanine Green ; d) Virtual perfusion cartography obtained with image analyzer software (VR-RENDER PERFUSION) ; e) Enhanced Reality obtained by overlapping the virtual cartography onto real-time laparoscopic images : resection lines (2a distal and 2b proximal) are outlined with a surgical marker ; f) the confocal probe analyzes the resection line 2a according to FLER. 78 Figure 31 Cellvizio probe scanning of the intestinal mucosa was made following the lines drawn on the intestinal wall according to FLER (marked with surgical marker) and clinical evaluation (marked with clips) based on the serosal aspect. Digital videos of confocal scanning were recorded moving from the center of the ischemic ROI1 (ROI1 center) towards presumed viable margins and vascular areas first distally (2a and 3a) and then proximally (2b and 3b). STUDY 5 Real-time navigation by fluorescence-based enhanced reality for precise estimation of future anastomotic site in digestive surgery The next question was to evaluate robustness of FLER and specifically if FLER holds a clinical interest in long lasting ischemia time, when the serosa colour becomes more markedly bluish and the clinical ability to detect hypoperfused areas increases exponentially. Again, in this model including 6 animals and 18 small bowel ischemic loops, FLER has shown a superior performance when compared to clinical assessment, particularly after 4h of ischemia, as confirmed by robust biomarkers such as mitochondria respiratory rate. An ischemic segment was created in 18 small bowel loops in 6 pigs. After 2 h (n 6), 4 h (n 6), and 6 h (n 6), loops were evaluated clinically and by FLER to delineate five regions of interest (ROIs) : 79 ischemic zone (ROI 1), presumed viable margins (ROI 2a-2b), and vascularized areas (3a-3b) (FIGURE 32). Capillary lactates were measured to compare clinical vs. FLER assessment. Basal (V0) and maximal (V max) mitochondrial respiration rates were determined according to FLER. 80 Figure 328 First row : 3 bowel loops were exposed and an ischemic segment was created sealing some mesenteric vessels using the LigaSure vessel-sealing device. Second row : blinded clinical evaluation after 2, 4 and 6 h of ischemia. Third row : a virtual perfusion cartography was generated by the ER PERFUSION software based on time-to-peak fluorescence signals (in seconds) recorded with the D-Light-P (Karl Storz, Tuttlingen, Germany). Fourth row : FLER was obtained by superimposing the virtual perfusion cartography onto the screen. Fifth row : resection lines identified by FLER were marked with a surgical pen (over the blue lines) while those identified by the clinic were marked with a surgical clip (over the green lines). STUDY 6 Intraoperative fluorescence-based enhanced reality laparoscopic real-time imaging to assess bowel perfusion at the anastomotic site in an experimental model. In the first generation, the ER-PERFUSION software could display perfusion cartography as a colour-code. Recently, the software has been improved to display on the laparoscopic screen only the future resection lines superimposed to the bowel, according to predetermined degrees of perfusion. We aimed to assess the accuracy of the FLER system to detect differences in perfusion ranging from 25 to 75% in a survival model of laparoscopic small bowel mesenteric ischemia. (Figure 33) This experimental study demonstrates the accuracy of FLER in detecting differences in bowel perfusion in a survival model of laparoscopic small bowel resection-anastomosis, based on biochemical and histopathological data [17]. A small bowel ischaemic segment was created laparoscopically in 13 pigs. Animals were allocated to having anastomoses performed at either low perfusion (25 per cent ; n 7) or high perfusion (75 per cent ; n 6), as determined by FLER analysis. Capillary lactate levels were measured in blood samples obtained by serosal puncturing in the ischaemic area, resection lines and vascularized areas. Pathological inflammation scoring of the anastomosis was carried out. 81 Figure 33 FLuorescence-based Enhanced Reality : determination of bowel perfusion level. Example from an experimental subject allocated to the 25% group : a) Ischemic segment created in a small bowel loop ; b) near-infrared visualization of Indocyanine Green fluorescence ; c) the ER-PERFUSION software analyzed the fluorescence signal and generated virtual perfusion cartography based on fluorescence time-to-peak ; d) color code virtual perfusion cartography at 75% ; e) resection lines at 75% (black arrows) displayed onto the laparoscopic screen, obtaining enhanced reality ; f) resection lines at 75% marked with a surgical clip ; g) color code cartography at 25% ; h) resection lines at 25% (white arrows) superimposed on laparoscopic images, and i) marked with a surgical marker. STUDY 7 : Ability to register the virtual perfusion cartography in moving organs 82 One of the fundamental requirements for a successful clinical implementation of the FLER technology has been identified in the ability to register the virtual perfusion map, generated by the software, on the real-time images. Respiratory movements, bowel peristalsis and surgical manipulation alter the instant anatomy and consistency of FLER depend on a perfect real-time registration. A successful approach developed so far takes advantage of an algorithm based on image identification and tracking (Figure 34). This method has been presented by one of the software engineers of the IRCAD (Dr Selka Faical) and the manuscript has been published recently on Biomedical Registration Imaging journal[18]. For methods detail, refer to the attached manuscript. Figure 349 Algorithm for automatic tracking of the virtual perfusion cartography. On the right : the reference image is deformed after tilting the camera downward (producing a vertical down- up movement). The two images are matched (feature matching algorithm), and the same vectors of displacement are applied to the virtual perfusion cartography in order to D constantly register FLER on the laparoscopic image. 83 RESULTS STUDY 1 METABOLISM-GUIDED BOWEL RESECTION POTENTIAL ROLE AND ACCURACY OF INSTANT CAPILLARY LACTATES TO IDENTIFY THE OPTIMAL RESECTION SITE Systemic Arterial and Capillary Lactates (mmol/L) 84 Pearson's R correlation between systemic arterial and systemic groin capillary lactates per all- time points was 0. 9. Rho coefficients between systemic arterial and local capillary lactates were 0. 87 (ROI 3a), 0. 85 (ROI 3b), 0. 75 (ROI 2a), 0. 79 (ROI 2b), and 0. 53 (ROI 1). The Bland Altman method showed a good agreement with low bias (difference between the means) for arterial and groin capillary lactates and for arterial and vascularized intestinal areas. High biases were found between arterial and capillary lactates at the ischemic area (Figure 35). Figure 35 BlandAltman difference versus average of arterial versus capillary lactates. The BlandAltman bias between systemic and capillary lactates was 0. 22 (SD 0. 4), 0. 42 (SD 0. 58), 0. 88 (SD 0. 85), and 3. 5 (SD 2. 75) for groin, vascular areas (region of interest [ROI] 3ab), boundaries (ROI 2ab), and ischemic area (ROI 1), respectively. Upper and lower 95% limits of agreement with arterial lactates ranged from 1. 02 to 0. 57 (groin), from 1. 58 to 0. 73 (ROI 3ab), from 2. 55 to 0. 79 (ROI 2ab), and from 8. 9 to 1. 9 (ROI 1). Mean capillary lactates (mmol/L) were significantly higher at the ischemic zone (ROI 1) than 85 at the clinically identified margins of resection (ROIs 2ab) at all-time points but after 5 hours of ischemia, and higher than at the vascularized zones (ROIs 3ab) at all-time points. Mean capillary lactates were statistically significantly higher at the clinically identified margins of resection (ROI 2ab) when compared with ROIs 3ab after 1 hour of ischemia (P . 0095). At longer ischemia times, there was no statistically significant difference (Table 4) Tableau 4 Local Capillary Lactates ROI 1 ROI 2a/2b P Valuea ROI 3a/3b P Valuea P Valuea Ischemia (Ischemic (Resection (1 vs (Vascular (1 vs (2a/2b vs Time Zone) Lines) 2a/2b) Zones) 3a/3b) 3a/3b) 1 hour 4. 75 2. 54 2. 38 0. 74 . 007 1. 67 0. 45 . 0007 . 0095 2 hours 7. 68 4. 16 3. 14 1. 59 . 003 2. 34 0. 78 . 0004 3 hours 4. 5 2. 11 2. 02 0. 56 . 0012 1. 85 0. 62 . 0008 4 hours 4. 08 2. 85 2. 24 0. 82 . 04 1. 87 1. 13 . 029 5 hours 4. 75 3. 21 2. 32 2. 27 . 08 2. 09 2. 04 . 04 6 hours 3. 82 2. 24 2. 10 1. 17 . 045 1. 74 1. 02 . 014 . 13 . 48 . 36 . 79 . 43 Abbreviation : ROI, region of interest. aP < . 05 was considered statistically significant. Mitochondria Respiratory Rate (pmol of Oxygen/Second/mg of Dry Weight) Mean maximal tissue respiration rate (VMAX) was statistically significantly reduced after 1 hour of ischemia when compared to the control area (P . 03). At a longer duration, the difference was not significant. Mean VADP was significantly decreased after 3 hours of ischemia when compared to viable margins (P . 01) but improved after 5 hours at the ischemic zone. Mean VTMPD was progressively reduced with increased ischemia time without reaching statistical 86 significance at any time point (Figure 36). Figure 36 Changes over time in mitochondria respiratory rate. The figure shows the sequencing of mitochondria respiration rates (V0, VADP, VAMYTAL, VMAX, VTMPD) in the ischemic zone (region of interest [ROI]1), in boundaries (ROI 2a-2b), and in the vascularized control area (ROI 3). HRMAS NMR Spectroscopy (nmol/mg of Tissue) A total of 25 metabolites could be quantified in small bowel biopsies (lactate, glucose, acetate, alanine, ascorbate, asparagine, aspartate, free choline, creatine, ethanolamine, glutamine, glutamate, reduced glutathione, glycerophosphocholine, glycine, lysine, myo-inositol, phenylalanine, phosphocholine, syllo-inositol, taurine, tyrosine, valine, isoleucine, total choline). At some point, 7 metabolites (lactate, glucose, aspartate, free choline, creatine, taurine, and 87 tyrosine) expressed a statistically significant different values between the ischemic area (ROI 1) and vascular areas (ROI 3ab ; (Figure 37). Pearson's R correlation between capillary lactates and HRMAS lactates per all time points (n 180 replicates) was 0. 69 (Figure 5). Figure 37 High-resolution magic angle spin nuclear magnetic resonance spectroscopy (nmol/mg of tissue) : significant metabolites. Lactate, glucose, aspartate, free choline, creatine, taurine, and tyrosine, expressed at some point statistically significant different values between the ischemic area (region of interest [ROI] 1) and vascular areas (ROI 3ab) at the ANOVA analysis. P < . 05 was considered statistically significant Figure 38 shows a typical High Resolution Magic Angle Spin (HRMAS) Magnetic Resonance Spectroscopy spectra 88 Figure 38 High-resolution magic-angle spin (HRMAS) spectra. Typical HRMAS spectra. Note the taller lactate spike in the ischemic area region of interest (ROI) 1, after 2 hours of ischemia in this case STUDY 2 FUNCTIONAL CAPILLARY DENSITY FOR IN VIVO ESTIMATION OF INTESTINAL PERFUSION USING REAL-TIME CONFOCAL ENDOMICROSCOPY Confocal evaluation of the ischemic area revealed a different aspect of the mucosal tissue when 89 compared to the normal perfused area. CLE identifies the ischemic area with blurred images and swelling with an increased demarcation of the cryptal border, due to increased basolateral permeability. The presence of target cells is also characteristic, defined by the presence of a hyper-fluorescent crypt centre and by the distortion of the enterocyte silhouette. These typical features cannot be found in the normally perfused area (Figures 39 and 40). Figure 39 Confocal description of ischemic area. Black arrows indicate an enhanced cryptal border in the colonic mucosa. White arrowheads show the fluorescein leakage inside the cryptal lumen. 90 Figure 40 Comparative images : standard histology versus confocal analysis. A blinded pathologist assigned an ischemia score to histological and confocal images. A) 20X Hematoxylin-eosin (HE), and B) confocal imaging score 0 (normal mucosa), C) 20X HE, and D) confocal imaging score 1 (submucosal congestion and swelling), E) 20X HE, and F) confocal imaging score 2 (diffuse swelling and necrosis of epithelium Statistically, FCD-A (Figure 41) at the perfused area was significantly higher when compared 91 to the ischemic area, irrespective of the time point. After 1 hour, FCD-A was (0. 189 0. 094 vs. 0. 365 0. 030 ; p 0. 0001), after 2 hours (0. 252 0. 056 vs. 0. 389 0. 024 ; p after 3 hours (0. 252 0. 050 vs. 0. 353 0. 030 ; p 0. 0001), and after 4 hours (0. 262 0. 044 vs. 0. 358 0. 019 ; p at ischemic and perfused areas respectively. Figure 41 Functional Capillary Density Area (FCD-A) assessment. FCD-A assessed with the IC Viewer software (version 3. 8. 5). The FCD-A could precisely discriminate between ischemic and perfused areas at any time point. The green circles were applied to both ischemic and perfused areas to subtract fluorescein leaks occurring in the middle of the crypts. STUDY 3 PROOF OF THE CONCEPT OF FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY Mean fluorescence time-to-peak in Segment 1 ( ischemic area) was 12. 89 sec (SD 7. 02) and was significantly longer when compared to Segments 2a 2b ( future resection lines) in which it was 6. 01 sec (SD 3. 44), p 0. 01 and to Segments 3a 3b ( vascular zones) in which it was 92 5. 69 sec (SD 3. 68), p 0. 01. There was no statistically significant difference between marginal (2a 2b) and vascular (3a 3b) zones Mean capillary lactate levels were 3. 98 (SD 1. 91) versus 1. 05 (SD 0. 46) versus 0. 74 (SD 0. 34) mmol/L at ROI 1 versus 2a-2b (P 0. 0001) versus 3a-3b (P 0. 0001), respectively. The non-parametric Spearman correlation showed a correct relationship between local lactates and fluorescence time-to-peak in the ischemic area (rho 0. 71) and a decreasing correlation in future resection lines (rho 0. 5 for 2a and 0. 42 for 2b) as well as in vascular areas (rho 0. 33 and 0. 30). (Figure 42) Figure 4210 Local capillary lactates levels on blood samples obtained from the ROI1 (ischemic) and ROI 2a-2b (resection lines) and ROI 3a-3b (control vascularized areas). There was a statistically significant difference between the ischemic area (ROI1) and the future resection lines, but no difference between resection lines as identified by FLER and vascular areas. Mitochondrial Respiratory Chain : Mean V0 (basal oxygen consumption) in the ischemic area (Segment 1) was 66. 4 pmol O2/sec/mg (SD 25. 67), and as a result, lower when compared to the mean values of all the other segments reaching a statistically significant difference when compared to the mean values of segment 3a (110 pmol O2/sec/mg ; SD 24. 68). Mean Vmax (Complexes I, III, IV) was statistically significantly reduced in the ischemic zone (104. 4 pmol O2/sec/mg of dry tissue ; SD 52. 87) when compared to resection line 2b (191. 1 pmol O2/sec/mg of dry tissue ; SD 25. 08) (p 0. 03) and to both perfused zones 3a (180. 4 pmol 93 O2/sec/mg of dry tissue ; SD 37. 36) (p 0. 02) and 3b (199. 2 pmol O2/sec/mg of dry tissue ; SD 50. 41) (p 0. 02). Mean Vsucci (Complexes II, III, IV) was statistically significantly reduced in the ischemic zone (105. 3 pmol O2/sec/mg of dry tissue ; SD 58. 14) when compared to zones 2b (213. 2 pmol O2/sec/mg of dry tissue ; SD 22. 75) (p 0. 02) and 3b (219. 1 pmol O2/sec/mg of dry tissue SD 63. 86) (p 0. 01). Mean Vtmpd (Complex IV) was lower in the ischemic zone when compared to both resection lines and vascular zones but the difference was not statistically significant Metabonomics : A total of 23 metabolites were quantified in the small bowel biopsies by the NMR HRMAS : 1) Lactate, 2) Glucose, 3) Acetate, 4) Alanine, 5) Ascorbic Acid, 6) Asparagine, 7) Aspartate, 8) Choline, 9) Creatinine, 10) Ethanolamine, 11) Glutamine, 12) Glutammate, 13) Glutathione, 14) Glycerophospocoline, 15) Glycine, 16) Lysine, 17) Myo-inositol, 18) Phenylalanine, 19) Phosphocholine, 20) Syllo-inositol, 21) Taurine, 22) Tyrosine, and 23) Valine. For the remaining metabolites, quantification was compromised due to low signals and/or overlapping of the spectra. Among these metabolites, statistically significant different concentrations (expressed in nmol/mg of tissue) between the ROI 2a, 2b, 3a and 3b when compared to the ischemic Segment 1 were found for Alanine, Choline, Ethanolamine, Glucose, Lactate, Myo-inositol, Syllo-inositol and Valine (Figure 42). No statistically significant differences in concentrations were found between Segments 2a or 2b (resection lines) vs. 3a or 3b (vascular zones). 94 Figure 42 Metabolomics fingerprint of ischemia. High-Resolution Magic-Angle Spinning (HRMAS) Magnetic Resonance Spectroscopy demonstrated decreased glucose levels and increased tissue lactate and amino acids following ischemia, showing an increased anaerobic glycolysis. The significant increase of Choline, Ethanolamine, Sylloinositol and Myoinositol, which are phospholypides involved in the cellular membrane integrity, may represent an early sign of cellular ischemic damage. STUDY 4 PERFORMANCE OF FLER vs. CLINICAL JUDGMENT IN A LAPAROSCOPIC MODEL OF SIGMOID ISCHEMIA 95 1) FLuorescence-based Enhanced Reality (FLER) and clinical evaluation : Clinical (2aCLIN- 2bCLIN ; n 12) and FLER (2aFLER -2bFLER ; n 12) regions of interests (ROI) were compared. In 50% of cases (n 6), there was a concordance ( distance) between clinical assessment and FLER imaging for resection lines (2a and 2b). In 5 cases, resection lines according to clinical assessment were closer to the ischemic zone with a mean distance of 2. 2cm (SD 1. 78) when compared to FLER assessment. 2) Capillary lactates : Capillary lactates were significantly higher at ROI 1 (4. 91 mmol/L) when compared to resection margins (2. 8 mmol/L ; mean difference : 2. 11 ; p < 0. 05) identified by FLER. There was no significant difference in lactates between ROI1 and resection margins identified by clinical evaluation. In 50 % of cases, ROI 2aCLINIC-2bCLINIC were considered to match ( cm distance) with ROI 2aFLER-2bFLER. 3) Confocal assessment : The almost constant endomicroscopic changes reflecting the presence of hypoperfusion could be identified 1) at the center of ROI 1 as a blurred image with inability to obtain clear confocal imaging of enterocytes, and 2) at the periphery of ROI 1 (still within the identified ischemic area but closer to one of the future resection lines), as the presence of a target cell image of enterocytes. A sudden change when reaching vascular areas with clear imaging of enterocytes was observed when the areas were scanned by the probe corresponding to the ones identified by 2aFLER-2bFLER in 11/12 cases vs. 7/12 in 2aCLINIC-2bCLINIC (6 cases concordant with FLER and 1 discordant). In one case (pig 6), there were no target cells (Figure 43). In addition to specific features caused by fluorescein injection, it was possible to apply the same score used in conventional pathology demonstrating the presence of edema, disruption of epithelium, and necrosis with submucosal neutrophil infiltration 96 Figure 43 At the center of the ischemic area, an almost constant finding was the presence of blurred images, due to the absence of penetration of fluorescein into the ischemic tissue. Still within the ischemic zone, but closer to resection lines, a consistent change was the presence of target cells, with a clear center due to increased permeability and fluoresceine leakage in the glandular lumen of enterocytes. This target cell image was not visible in vascular zones, in which the center of enterocytes was constantly black. 4) Comparison between confocal and standard pathology using a standardized score. In the pilot phase, the ischemia score confocal analysis ranged from 0 (normal mucosa) after 1- hour ischemia, increasing to 2 (diffuse swelling and necrosis of epithelium) after 3 hours. In the laparoscopic 1-hour ischemia model, mean ischemia score at the ROI 1 ischemic zone was statistically significantly higher at confocal assessment when compared to standard pathology 1. 33 (SD 0. 51) vs. 0. 66 (SD 0. 51) (p 0. 01). At vascular areas, the score was invariably 0 (normal mucosa ; n 6) at the standard pathology and was 0 in 10/12 cases according to confocal 97 analysis. (Figure 44) The overall Spearman correlation coefficient between standard pathology and confocal assessment was 0. 685, but it decreased to 0. 5 when considering ischemic zones separately. Figure 114 Comparative images of standard histology and confocal analysis matched according to the ischemia score assigned by a blinded pathologist Matched images at standard pathology and confocal analysis. a) 20x Hematoxylin-Eosin (HE) and b) confocal imaging score 0 (normal mucosa) ; c) 20x HE and d) confocal imaging score 1 (submucosal congestion and swelling) ; e) 40x HE ; and f) confocal imaging score 2 (diffuse swelling and necrosis of epithelium). 98 STUDY 5 REAL-TIME NAVIGATION BY FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY FOR PRECISE ESTIMATION OF FUTURE ANASTOMOTIC SITE IN DIGESTIVE SURGERY 1) FLuorescence-based Enhanced Reality : Clinical assessment and FLER were concordant regarding the position of resection lines 2a and 2b) in 50% (6/12) of cases after 2h and 4h of ischemia, and in 75% (8/12) at 6h of ischemia. In discordant cases, clinical resection lines were traced closer to the ischemic area in 50% (3/6), 83% (5/6) and 75% (3/4) of cases after 2, 4 and 6 hours respectively. Mean distance between clinical assessment and FLER was 20. 63cm, 1. 910. 2, and 1. 870. 25 after 2, 4, and 6h respectively. Local bowel capillary lactates : Mean capillary lactate levels at 2, 4 and 6 hours were significantly higher in the ischemic zone (ROI1) than in the others regions (2 hours : 5. 452. 44 vs. 1. 90. 6 vs. 1. 20. 3 mmol/L at ROI 1 vs. 2a-2b (p vs. 3a-3b (p respectively ; 4 hours : 4. 361. 32 vs. 1. 830. 81 vs. 1. 350. 67 mmol/L at ROI 1 vs. 2a-2b (p vs. 3a-3b (p 6 hours : 4. 162. 55 vs. 1. 81. 2 vs. 1. 450. 83 at ROI 1 vs. 2a- 2b (p 0. 013) vs. 3a-3b (p 0. 0035). In discordant cases (distance between CLINIC and FLER >1cm), lactate levels at presumed viable margins assessed by clinical evaluation (2aCLINIC 2bCLINIC) were statistically significantly higher when compared to those at 2aFLER 2bFLER (2. 430. 95 mmol/L vs. 1. 550. 33 p 0. 02) after 4h of ischemia. There was no statistically significant difference at 2h and 6h (Figure 45). 99 Figure 4512 The graph shows the evolution of capillary lactates over time (first row) at the ischemic ROI 1, resection lines 2a-2b, and control areas 3a-3b. Local lactates were significantly higher (p at the ischemic area when compared to both systemic lactates (groin and arterial) per all-time points. Second row : groin capillary lactates were statistically significantly higher when compared to arterial lactates at induction, after 4 h and 6 h of ischemia. Systemic lactates (groin and arterial) were comparable to local capillary lactates at resection lines (2a-2b) and to vascularized areas (3a-3b) per all-time points. Local lactates at presumed viable margins in discordant cases (distance between CLINIC and FLER >1cm) were significantly higher at (2aCLINIC 2bCLINIC) when compared to those at 2aFLER 2bFLER (p 0. 02) after 4 h of ischemia. * p * p * p Mitochondria respiratory rate (pmol O2/second/mg of dry tissue) : Mean basal and maximal mitochondrial respiratory rate expressed in pmol O2/second/mg of dry tissue (V0 and VMAX) were significantly impaired after 4h and 6h of ischemia at ROI1 (V04h 34. 8310. 39 ; VMAX 4h 76. 629. 09 ; V06h 44. 112. 37 and VMAX 6h 116. 140. 1) when compared to 2a-2b (V04h 67. 117. 47 p 0. 00039 ; VMAX 4h 146. 855. 47 p 0. 0054 ; V06h 63. 928. 99 p 0. 03 ; VMAX 6h 167. 256. 96 p 0. 01). V0 and VMAX were statistically significantly higher at vascular areas at all-time points (except Vmax at 4h). No differences between ROIs 2a-2b and 3a-3b were found in lactate levels and mitochondrial respiratory rate (Figure 46). 100 Figure 4613 Basal and maximal mitochondrial respiratory rate (V0 and VMAX) were significantly impaired after 4 h and 6 h of ischemia at ROI 1 when compared to 2a-2b. V0 and VMAX were statistically significantly higher at vascular areas at all-time points (except Vmax at 4 h). No differences between ROIs 2a-2b and 3a-3b were found for lactate levels and mitochondrial respiratory rate. Pathology : Mean ischemia score at ROI1 was 20. 63, 1. 830. 98 and 2. 330. 81 after 2, 4, and 6 hours of ischemia respectively. Widespread necrosis (score 4) was not observed. Ischemia score at control areas was invariably 0 (normal mucosa) at all-time points. STUDY 6 INTRAOPERATIVE FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY LAPAROSCOPIC REAL-TIME IMAGING TO ASSESS BOWEL PERFUSION AT THE ANASTOMOTIC SITE IN AN EXPERIMENTAL MODEL. One pig was sacrificed on POD1 for the occurrence of flaccid palsy due to bilateral cortical stroke as demonstrated by brain MRI. This complication was due to a problem with endotracheal intubation, which was noticed at the end of the procedure. Data from this animal were excluded from the analysis. There were no technical intraoperative complications. The survival period ranged from 7 to 12 days. At POD6, one pig from the 25% perfusion group presented prostration, distended abdomen, and ileus. Explorative laparotomy at POD7 revealed a frank anastomotic leak with fecal peritonitis. The animal was euthanized. One pig from the 75% perfusion group presented with ileus at POD2. Explorative laparoscopy was negative for leaks or any other intra-abdominal problems, and the animal survived without any further 101 complication. Mean weight gain was 2. 41. 5kg. FLER analysis of resection lines FLER analysis could be effectively performed in all cases in a maximum of 10 minutes when considering both 25% and 75% marking. Mean distance between resection lines identified by FLER at 25% and 75% of perfusion was 1. 51. 2cm Capillary lactates Pre-anastomotic capillary lactates Mean capillary lactate levels at the ischemic area (ROI 1) were 5. 62. 8mmol/L and were statistically significantly higher when compared to lactates at resection lines 2a 2b (25%) (3. 71. 7mmol/L ; p 0. 01) and 2a 2b (75%) (2. 91. 3mmol/L ; p 0. 0001) and when compared to vascular zones 3a 3b (2. 50. 9mmol/L ; p Lactates at 2a 2b (75%) were statistically significantly lower than those at 2a 2b (25%) (p and were similar to those at vascular zones (p 0. 18). Lactates at 2a 2b (25%) were statistically significantly higher than those at vascular zones (p 0. 0017). Post-anastomotic capillary lactates Mean level of capillary lactates at the anastomosis was 41. 9 and 2. 91. 4mmol/L in the 25% and 75% group respectively (p 0. 16). Lactates at the peri-anastomotic areas 3a 3b were statistically significantly higher in the 25% group (3. 91. 8 vs. 2. 21. 2mmol/L ; p 0. 01). The ratio between lactates at the anastomosis and those at vascularized areas was statistically significantly higher in the 25% group when compared to the 75% group (0. 90. 1 vs. 0. 70. 16 ; p 0. 01). (Figure 47) 102 Figure 47 Mean (s. d. ) capillary lactate levels a before and b after anastomosis in regions of interest (ROIs) with different perfusion levels (25 or 75 per cent) identified by fluorescence- based enhanced reality. *P (ANOVA followed by Dunnett's multiple comparisons). Pre-anastomotic V0 and Vmax Mean basal oxygen consumption (V0) at ROI 1 was 40. 2. 12. 7 pmol of Oxygen/second/mg of dry weight and was statistically significantly lower when compared to that of 2a 2b at 75% of perfusion (57. 722. 8 ; p 0. 036) while there was no difference between V0 at ROI 1 and V0 measured at 2a 2b at 25% of perfusion (50. 120. 3 ; p 0. 17). Mean maximal respiratory rate in excess of substrate (Vmax) at ROI 1 (68. 439. 4 pmol of Oxygen/second/mg of dry weight) was statistically significantly lower when compared to that of 2a 2b at 25% according to FLER (111. 651 ; p 0. 02) and to that of 2a 2b at 75% (107. 648. 6 ; p 0. 03). No statistically significant difference was found in V0 and Vmax between resection lines identified by FLER at 25 and 75% of perfusion. Post-anastomotic V0 and Vmax Mean V0 at the anastomosis (formed by the connection of 2a and 2b) was 50. 424. 2 pmol of Oxygen/second/mg of dry weight in the 25% group and 62. 117. 6 in the 75% group (p 0. 21). There was a statistically significant difference between V0 at the ROI 1 (pre-anastomotic) and the V0 at biopsies sampled after the survival period at control areas 3a 3b (25% 63. 233. 8 pmol of Oxygen/second/mg of dry weight ; p 0. 044 ; 75% 76. 819. 5 ; p Mean Vmax 103 at the anastomosis was similar in both groups (87. 936. 1 vs. 86. 734. 1 in 25% and 75% respectively). Vmax at vascular peri-anastomotic areas (3a 3b) was statistically significantly higher when compared to that of the anastomosis in the 75% group (p 0. 0288). (Figure 48) Figure 48 Mitochondrial respiratory rate. Mean (s. d. ) a basal oxygen consumption (V0) and b maximum respiratory rate (Vmax) before and after anastomosis in regions of interest (ROI) with perfusion levels of 25 or 75 per cent identified by fluorescence-based enhanced reality. *P (Student's t test) Explorative laparotomy (Table 5) Mean adhesion score was 2. 61. 3 and 1. 41. 5 in the 25% and 75% of perfusion groups respectively (p 0. 08). In two pigs of the 25% group, there were clear signs of anastomotic leakage with peri-anastomotic abscesses and fecal peritonitis (pig No. 3). There was no anastomotic leakage in the 75% group. One pig presented with multiple and diffuse adhesions but the anastomotic site was completely clear of adhesions. Tableau 5 Explorative laparotomy findings l o o k S e c o n d A b s c e s s Adhesions : location and description 104 S c o r e G r o u p 2 5 % 7 5 % P P O I G D N o . 1 3 5 7 9 11 13 4 6 8 10 12 10 No 7 Yes Anastomosis : severe adhesions among bowel loops Anastomosis : severe adhesions with strangulated loop and fecal peritonitis 3 4 Anastomosis : severe adhesions with anastomosis twisted on itself Anastomosis : mild adhesion (omentum on the anastomosis) Anastomosis : multiple adhesions with the abdominal wall Anastomosis : mild adhesion (omentum on the anastomosis) No adhesions Anastomosis : severe adhesion among bowel loops 4 11 Yes Anastomosis : severe adhesions, multiple peri-anastomotic abscesses 3 11 No 1 11 No 2 11 No 1 12 No 0 9 No 3 10 No 12 No Multiple adhesions, but not at the anastomotic site (first look on POD2) 3 0 12 No 12 No 1 No adhesions Anastomosis : mild adhesion (omentum on the anastomosis) POD : postoperative day. Adhesion score : 0 no adhesions ; 1 one thin band of adhesion on the anastomotic line and/or among viscera or between one viscera and the abdominal wall ; 2 multiple thin adhesions on the anastomotic line and/or among viscera or from viscera to the abdominal wall ; 3 multiple adhesions but adhesiolysis is still possible ; 4 severe thick adhesions, adhesiolysis is not possible without organ damage. Pathology evaluation of the anastomosis (Table 6) At macroscopic evaluation of the anastomosis, the mean ulceration extent was 2. 7(3) mm and 1. 4(1) mm in the 25% and 75% groups respectively (p 0. 37). Mean global inflammation scores were statistically significantly higher in the 25% group when compared to the 75% group for the mucosa/submucosa (2. 10. 4 vs. 1. 20. 4 ; p 0. 0027) and for the serosa (1. 80. 4 vs. 0. 80. 8 ; p 0. 0137). The ratio of pre-anastomotic lactates (ROI1/2a 2b) at the ischemic area and at resection lines (future anastomotic segments) was predictive of a more severe inflammation score when 2 (Figure 49). Tableau 6 Pathology findings 105 MACRO ANASTOMOSIS MUCOSA/SUBMUCOSA HISTOLOGY G R O U P P I G N ( m m ) U L C E R A T I O N G L O B A L S C O R E I N F L A M M A T I O N A C U T E I N F L A M M A T I O N CHRONIC INFLAMMATION LP MONO (%) PNEo (%) Macro (%) I MUSCULAR A G C L O U B T E A L I S C O R E N F L A M M A T I O N N F L A M M A T I O N ( % ) C H R O N C I I N F L A M M A T I O N ( % I SEROSA G L O B A L S C O R E N F L A M M A T I O N A C U T E I N F L A M M A T I O N ( % ( P M N ; % ) 50 20 50 40 60 60 30 20 20 50 20 30 C H R O N C I I N F L A M M A T I O N ( % ) 90 80 90 95 50 80 80 60 90 80 100 80 ) 10 20 10 50 20 20 40 10 20 0 20 2 5 % 1 2 0 3 1 5 3 7 9 9 11 1 13 3 7 5 % 4 6 0 1. 5 1 8 10 1. 5 12 3 2 2 2 2 3 2 2 1 1 1 1 2 10 30 45 20 20 30 30 10 30 50 40 0 0 30 5 10 20 30 50 20 20 40 50 10 20 10 20 20 20 20 10 10 2 1 1 1 2 1 1 0 1 1 1 1 ) 20 80 2 10 90 2 90 2 90 2 80 2 20 40 60 1 20 30 40 30 95 2 80 1 95 1 70 2 60 0 70 0 PMN : polymorphonuclear leukocytes, LP : lymphocytes, MONO : monocytes, Macro : Macrophages, PNeo : polymorphonuclear eosinophils. The percentage of the anastomosis surface occupied by inflammatory cells was measured and scored as follows : 0 no inflammation ; 1 mild (1%-30%) ; 2 moderate (31%-60%) ; and 3 severe (>60%). The same score was used to evaluate the extent and severity of fibrosis. 106 Figure 49 Relationship between pre-anastomotic lactate levels (ratio of ROI 1/2a 2b) and histological inflammation score STUDY 7 Ability to register the virtual perfusion cartography in moving organs Refer to the attached manuscript 107 DISCUSSION Proper evaluation of bowel perfusion is the key to success for resection anastomoses in surgery 108 of the gastrointestinal tract. Indeed, improvement in local perfusion due to the development of collateral circulation is unlikely to occur during the first 5 days following a bowel resection with inadequately vascularized margins [136]. Consequently, anastomotic perfusion and intestinal viability are determined at the time of surgery and should be assessed correctly during the surgical procedure. Implementation in the clinical routine of an objective and accurate assessment method of intestinal blood supply could be desirable to decrease the rate of anastomotic complications directly ascribable to reduced perfusion. Fluorescence videography is a surgical navigation modality which is flexible, rapid, easy to use and easy to integrate in the routine surgical work flow [48, 50, 143, 151]. Fluorescence-based methods for perfusion evaluation are the most promising, and new platforms are now available for intraoperative assessment in the setting of minimally invasive laparoscopic surgery. Many authors have successfully tested fluorescence videography to assess digestive tract perfusion in the clinical setting for minimally-invasive colorectal resections [7, 9, 10, 71, 141, 144, 145] or for esophageal resections [152, 153]. In those studies, the presence or absence of fluorescence signal, due to the diffusion of the fluorophore within the GI wall, was used as metric to define the tissue as perfused or not. However, the analysis is static and remains subjective. To correctly evaluate the fluorescent signal when assessing dynamic elements, such as intestinal perfusion, a dynamic, real-time and computer-based analysis is required for the following reasons : 1) Fluorescence intensity only does not take into account the over-time diffusion of the fluorescent dye, which can reach ischemic areas by retrograde flow and provide incorrect information on the exact perfusion status ; 2) Fluorescence intensity is highly dependent on the source-to-target distance and could not be used for comparisons between patients without the use of a standard reference calibration tool (which is a squared spot that elicits a constant signal when illuminated by the Near-Infrared 109 light that should be introduced into the abdomen of the patient) ; 3) Repeated injections of fluorescents may perturb the evaluation of the signal, by accumulation of the fluorophore, leading to a saturated background. To overcome those limitations, we have developed and validated in this thesis project an innovative method that merges the concept of fluorescence videography with the one of augmented reality (AR) to guide intestinal resection and assess vascular supply at the future anastomotic site. In our method, FLuorescence-based Enhanced Reality (FLER), virtual images of bowel perfusion (virtual vascular cartography) are generated from intraoperative live images based on fluorescence time-to-peak of Indocyanine Green as detected by a Near-Infrared endoscope and interpreted by an image analyzer software (ER-PERFUSION, IRCAD) [154]. To assess time-to-peak, dye injection is performed in real time while looking at the region of interest, in order to capture and record the dynamics of the diffusion as well as the evolution of fluorescence. The virtual perfusion cartography is created by averaging the signals over a 20- to 40-second video at the speed of 5 frames per second and attributing a color code based on the time required to reach the maximum intensity for each pixel. Each single pixel making up virtual perfusion cartography is a dynamic image (2D diffusion time) standing for the average of several images (from 100 to 200). Virtual cartography is overlapped with real-time laparoscopic images in order to obtain an augmented reality effect. The use of the fluorescence time-to-peak slope has two advantages when compared to the use of the absolute value of fluorescence intensity. First, time-to-peak is independent of the distance between the light source and the imaged area. This is not the case with fluorescence intensity, which is highly dependent upon distance (a low perfused area may look more intensively fluorescent when observed closely and vice versa ; a highly perfused area may look poorly fluorescent when observed from afar). Secondly, time- 110 to-peak allows for multiple and repetitive assessments since the noise produced by the accumulation of fluorescent dye does not affect the steepness of the slope. Using time-to-peak allows to eliminate the need for the calibration tool and allows for objective inter-patient comparisons. We started our project by verifying those hypotheses, when building the ER-PERFUSION software (as previously described in Materials and Methods). We measured the inverse relationship between distance (light source-target) and fluorescence intensity, using a customary electromagnetic tracking device (METRIS 3D) [155]. To track the position of the D-Light P laparoscope, the METRIS 3D system was attached to the shaft of the laparoscope, and a 2cm plastic tool was also fixed to establish a set distance. The laparoscope was then used to target the fluorescence calibrating tool in a dark environment, and was moved in and out several times (Figure 20). Secondly, we verified that time-to-peak allows for multiple and repetitive assessments, since the noise produced by the accumulation of fluorescent dye do not affect the steepness of the slope. In a preliminary test on a living animal, before starting the research protocol, a series of injections of ICG (0. 125mg/kg) were performed while constantly focusing on the same small bowel loop (without ischemia). ICG was injected every 15 minutes and time-to-peak was calculated on two separate points of the loop and on the calibration tool delivering a constant signal. This test showed saturation occurring even with small doses if interval time is too short to wash out ICG. Global fluorescence intensity raised progressively, even if there were no changes in perfusion, while the steepness of the slope for time-to-peak was constant at each assessment (Figure 21). With time-to-peak, the background can be zeroed to allow for an additional dye injection. Only the additional signal is interpreted to generate virtual perfusion cartography. A similar approach was used by Toens et al. in 2006, when validating the Indocyanine (IC) 111 View Videography in a rabbit model of ischemia. Animals were injected with ICG at 0. 25 mg/kg. The regions of interest were illuminated with a laser (0. 16 w ; wavelength 780 nm). Digital videos were recorded using a Digital Video Camcorder (IC View System, Pulsion Medical System, Munich ; Germany), showing uptake, steady-state distribution, and substance clearance. Recorded fluorescence was correlated to tissue perfusion using the specific software (IC-CALC SOFTWARE, Pulsion Medical System, Munich, Germany). The increment of fluorescence (Pixel Intensity) in regions of interest was measured as the curve steepness of light emission Pixel Intensity/sec [156]. The accuracy of the IC View in assessing intestinal viability was very high. The main differences between the Toens study and our model are as follows : first, we used a laparoscopic platform equipped with a Near-Infrared optical system and secondly, we converted the fluorescence signal into a digital cartography that was overlapped to the live laparoscopic images to guide resection according to perfusion degree. A third major difference lies in the fact that we did not refer at all to fluorescence intensity, which is influenced by the distance between light source and target, but fluorescence time-to-peak is independent of the distance and is related to the blood flow, and gives a dynamic information as opposed to fluorescence intensity alone. Another similar approach has been published by Zehetner et al. in 2015, using a specific software (SPY-Q system, Novadaq) providing quantitative information on perfusion of the gastric conduit during esophagectomy. The software produces a vascular cartography which can also be overlaid, but cannot be visualized as modular transparency Augmented Reality [157]. Authors concluded that the real-time assessment of perfusion using fluorescence angiography was correlated with the risk of anastomotic leak occurrence, confirming the relationship between sufficient perfusion and anastomotic healing. To validate experimentally our system, the FLER (Fluorescence-based Enhanced Reality), we 112 designed a series of experimental steps in the porcine models of bowel ischemia and we aimed to compare the performances of the software to objective measures of visceral and cellular suffering, as well as to real-time microscopic images. STEP 1 : VALIDATION OF CAPILLARY LACTATES AS A BIOMARKER OF INTESTINAL PERFUSION [12] We started with the validation of the measures that were later used for the laparoscopic FLER assessment, in an open surgery model of bowel ischemia : capillary lactates, mitochondria respiratory rate and metabolomics. Among those parameters, the measurement of capillary lactates with strip-based handheld devices, is a simple and inexpensive tool, (approximately 2 Euros per strip), providing the results in few seconds. Additionally, capillary lactates have been largely used by athletes to self-monitor their pre and post effort levels. In medicine, the largest use of real-time lactate assessment is done in obstetrics (scalp or umbilical cord lactates) to exclude an acidotic status of the baby. In an experimental model of acute limb ischemia, Noll et al. showed that local capillary lactates directly measured in blood obtained by limb needle puncture demonstrated both a rapid increase during ischemia and a rapid decrease during reperfusion, as they represent better markers than systemic lactates [158]. Systemic lactatemia is an unspecific marker of tissue hypoperfusion and slowly increases in response to mesenteric ischemia with significant elevation only after advanced damage [127]. In other words, oxygen debt leads to a local rapid accumulation of lactate in ischemic tissues and, more slowly, in the systemic circulation. In the long-lasting ischemia model used in the STUDY 1, systemic lactates (arterial measured on blood sampled at the femoral artery and capillary lactates measured at the pig's groin) showed a high agreement and were both comparable to local capillary lactates at the clinically identified boundaries (2a-2b) and to those at vascularized areas (3a-3b) per all time points. A low agreement was found with ischemic bowel areas, confirming that systemic lactatemia is unreliable to identify bowel hypoperfusion, at least when a small portion of the bowel is 113 ischemic. Capillary lactates allowed to build an accurate cartography of bowel perfusion. More interestingly, after 1 hour ischemia, lactates at the clinically identified resection line were still significantly higher than those at the vascular zone, demonstrating a mismatch between the visual appreciation and the real metabolic status of the bowel. Capillary lactates assessment was complemented with the analysis, on the same spots of bowel, with the oxygraphic assessment of the mitochondria respiratory rate. This technique allows for the dynamic assessment of the functional status of mitochondria by measuring the activity of various oxidative phosphorylation enzymatic complexes. As previously seen, oxidative phosphorylation starts with a series of redox reactions (electron transport chain) in which electrons are transferred from donors (NADH or QH2) to the oxygen, which is the most electronegative acceptor. These reactions generate the energy necessary to actively pump H protons in the inter-membrane space and create an electrochemical transmembrane gradient, which is used to produce adenosine triphosphate (ATP). There are 3 enzymatic proton pumps : complexes I, III, and IV. While severe impairment of complex IV (cytochrome C oxidase) leads to irreversible lesions, ischemia-induced dysfunction of complexes I and III can be readily reversible during the reperfusion phase. Ischemia, by reducing the presence of O2 as terminal electron acceptor, impairs the activity of those complexes, with progressive reduction of the gradient, energy depletion, and ultimately necrosis [159]. After 1 hour of ischemia, we found a significant respiratory chain impairment in the ischemic zone as compared to the nonischemic segments as expressed by reduced VMAX (1 hour). Additionally, we performed a metabolomics analysis of small bowel full-thickness biopsies, using nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMRS). This is a powerful research tool, which provides a quantitative snapshot of the tissue metabolism in a given condition[160] 114 including intestinal ischemia/reperfusion [161]. What must be remembered concerning this highly controlled study is the following : ( a) that the measurement of local capillary lactates using strip-based low-cost technology can very accurately build a metabolic cartography of the bowel in almost real time and ( b) that there was a concordance between kinetics of capillary lactates, mitochondria respiratory rate, and metabolomics profiling of ischemia, witnessing the robustness of the experimental model. The ability to precisely discriminate well-perfused areas using capillary lactates was preserved during the progression of ischemia per all time points. For this reason, we introduced the concept of metabolism guided resection based on pinpoint measure of capillary lactates, which can be also transferred to the minimally invasive setting [12]. To obtain capillary blood samples in the laparoscopic setting, we have used in previous experiments[162, 163] a motorized sterile pipette introduced through one of the laparoscopic ports. Capillary blood is aspirated from the bowel and then transferred on the strip of the lactate analyzer. More generally, the indications for the use of capillary lactates in gastrointestinal surgery are all those requiring some resection (eg, sleeve gastrectomy) or resection-anastomosis (eg, colorectal surgery). The threshold value of capillary lactates ensuring optimal anastomotic healing was evaluated in the survival model described hereinafter. Based on those initial results, we felt comfortable to use those markers to validate and assess the accuracy of the FLER system. STEP 2 : VALIDATION OF CONFOCAL LASER ENDOMICROSCOPY AS A MORPHOLOGIC MARKER OF INTESTINAL PERFUSION [13] In the STUDY 2 we aimed to assess the ability of Confocal Laser Endomicroscopy (CLE) to evaluate intestinal mucosa changes due to ischemia, in order to correlate real-time histology with FLER identification of the future anastomotic site. We used the Cellvizio (Mauna Kea Technologies, Paris, France), which is a probe-based CLE system. The probe can be inserted 115 through conventional endoscopes, and allows for intraoperative microscopic imaging of neoplastic and inflammatory lesions virtually throughout the entire gastrointestinal tract [164]. The clinical interest of confocal technology in the evaluation of neoplasia in Barrett's metaplasia[165], gastric[166] and colorectal[167] neoplasia seems to be increasingly confirmed. The Cellvizio is not meant for the evaluation of intestinal ischemia, and as a result, no reference atlas on mucosal changes due to ischemia is available. In the STEP 2 we performed confocal scanning of the bowel mucosa at different ischemia times and some obvious changes could be observed as early as 1 hour after ischemia induction. The inability to obtain a clear confocal image of enterocytes and crypts was an almost constant finding at the center of the ischemic area due to the absence of penetration of fluorescein into the ischemic tissue. Moving towards future resection lines but still within the ischemic zone, a consistent change was the presence of enterocytes with a target cell image, with a clear acinar center. This was due to a distortion of the glandular lumen, with increased permeability to fluorescein. This target cell image was not visible in vascular zones, in which the center of enterocytes was constantly black [13]. This semantic was prospectively applied in further validation steps. STEP 3 : PROOF OF THE CONCEPT OF LAPAROSCOPIC FLER ASSESSMENT OF PERFUSION [11, 14] For the proof of the concept, the ER-PERFUSION software was set to discriminate a difference of 50% in time-to-peak (perfusion delay) and alter the color code attributing an empty spot to the digital perfusion cartography when the rise in the fluorescence signal was delayed by more than 50%. With this setting of 1h laparoscopic bowel ischemia model, FLER provided a fast, consistent and quantitative grading of perfusion and allowed to precisely identify the ischemic region and the lines separating ischemic zone from the well-vascularized bowel (Figures xy). The surrogate use of cellular suffering markers in place of anastomotic leaks as primary outcome, allowed to considerably reduce the number of experimental subjects. There was a strong agreement between the Fluorescence-based Enhanced Reality 116 discrimination of the intestinal perfusion at the ROIs and different markers of cellular energetic status and metabolism : local lactates, mitochondrial respiration rate and metabonomic profiling. As per capillary lactates, there was a statistically significant difference in their levels between the ischemic area and the future resection lines, but no difference between resection lines as identified by FLER and vascular areas. So, FLER was effective to discriminate precisely the perfusion level as predetermined by the software setting. In a porcine model of free small bowel flaps, Birke-Sorensen et al. used a microdialysis catheter to monitor local lactate and glucose. They could identify a cut-off of the lactate/glucose ratio yielding excellent accuracy to discriminate between ischemic and non- ischemic segments [168] We found an already significant impairment of respiratory chain in the ischemic zone as compared to the non-ischemic segments as expressed by the Vmax and Vsucci. The FLER could effectively differentiate the small bowel zones presenting these very early signs of energetic suffering. The preserved activity of complex IV (Vtmpd) can be easily explained by the short duration of the ischemia and is a sign of cellular viability, since the reactions depending on complexes I and III are ready reversible in the ischemia-reperfusion models. Vincenti et al. [161] assessed metabonomic profiling in small bowel samples after induction of intestinal ischemia-reperfusion injury by mesenteric artery (MA) or portal vein (PV) outflow occlusion in rats. Similarly to our study, the authors found dramatic changes in the intestinal biochemical profile and outlined 9 metabolites (out of 43 quantified) as being significantly different among the MA, PV, and sham groups. Among these metabolites, there were glucose, lactate, and amino acids such as glutamate, glutamine, methionine, valine, leucine, and isoleucine. In our study, metabolomics profiles demonstrated decreased glucose levels and increased tissue lactate and amino acids following ischemia, showing an increased anaerobic glycolysis. The significant increase of Choline, Ethanolamine, Sylloinositol and Myoinositol, which are phospholipids involved in the cellular membrane integrity, may represent an early 117 sign of cellular ischemic damage. STEP 4 : PERFORMANCE OF FLER vs. CLINICAL JUDGMENT IN A LAPAROSCOPIC MODEL OF SIGMOID ISCHEMIA USING PROBE-BASED CONFOCAL ENDOMICROSCOPY (CLE)[16] When designing this step, we aimed at 1) determine if FLER was more accurate than clinical assessment to discriminate the bowel resection lines based on perfusion and 2) to determine if there is any measurable difference between mucosal ischemic changes as evidenced by CLE and visually defined or FLER-determined levels. In other words, we aimed to verify if the external serosa bowel signs detected by FLER were correlated to the changes at the corresponding mucosa level. To explore microscopic morphologic ischemic changes occurring at the mucosa, a model of sigmoid ischemia was preferred over the small bowel enabling access with the confocal Cellvizio probe through a conventional endoscope. A 1-hour ischemia duration was chosen to be consistent with ischemic time occurring during a standard laparoscopic sigmoid resection with a vascular-first, medial-to-lateral approach. FLER was compared to the clinical evaluation made by two blinded surgeons (BD and YN who are consultant and PGY8 respectively). In 50% of cases, distance measured between clips (clinical estimation) and the drawing made with the surgical marker under FLER guidance was less than 1cm, and, as a result, evaluations were defined as concordant. However, in all but one case, the FLER-guided marking was invariably more distant to the ischemic zone. FLER was able to identify the location of the bowel were typical semantics described as CLE imaging of ischemia appeared on the mucosa, more accurately than the clinical assessment, which were also confirmed by the capillary lactates levels. It is not currently known how ischemic changes of colonic intestinal mucosa correlate to changes in seromuscular layers, or whether one is a better predicting factor of anastomotic ischemia as compared to the other. Yasumura et al. [169] used a charge-coupled microscopic device to perform the microscopic analysis of the serosal bowel layer. It could calculate the 118 ratio of blood cells to the effective intestinal vascular bed as a predictive index of bowel survival. This technique which quantifies blood flow objectively seems to be very promising and useful, unless it is time-consuming. However, CLE requires the mobilization of too many resources. It is time-consuming and less adapted than FLER to routine use in clinical practice for anastomotic perfusion assessment. Nonetheless, CLE remains a very appealing technology for some clinical applications such as stoma perfusion assessment. Additionally, the ability to visually follow up intestinal perfusion could be of paramount importance, especially in the Intensive Care Unit, to adjust resuscitation treatment in patients undergoing an open abdomen procedure or in patients treated for abdominal compartment syndrome. This might have a prognostic value in septic shock of abdominal origins. Schmidt et al. used Confocal Laser Endomicroscopy to detect sepsis-related changes in intestinal mucosal microcirculation[170] in a porcine model of septic shock and also in patients in severe sepsis and in healthy controls. The dynamic aspect of confocal scanning provides the ability to identify precise clues at any level of ischemia and yields advantages regarding the static picture of standard pathology. It also allows for more precise assessments. STEP 5 : REAL-TIME NAVIGATION BY FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY FOR PRECISE ESTIMATION OF FUTURE ANASTOMOTIC SITE IN DIGESTIVE SURGERY [15] In this step, we aimed to check the possibility to perform repeated injections and to evaluate FLER performances over time when compared to clinical assessment, in a longer ischemia model. Performances of fluorescence evaluation to detect perfused areas can decrease because of ICG accumulation from previous injections that might alter signal interpretation by increasing the noise given by a saturated background. Simultaneously, clinical evaluation could be superior because of a clearer delineation during ischemia progression. The distance between resection lines as identified by FLER and blinded clinical assessment, 119 and levels of local capillary lactates were used to compare performances. The minimum discriminating distance between the two evaluation methods was fixed to 1cm because the width of the laparoscopic linear staplers commercially available is 1cm, and thus a lower distance would have minimal clinical impact. A second reason was that full-thickness biopsies of approximately 0. 5cm were taken at the ROIs to measure mitochondria activity and for histology. The distance between resection lines (2a and 2b) at clinical assessment and FLER in discordant cases (distance >1cm ; n 18) decreased with duration of ischemia. In such cases, a blinded clinical evaluation identified resection lines closer to the ischemic area or within the ischemic area in 3 out of 6 cases at 2h, in 5 out of 6 cases at 4h, and in 3 out of 4 at 6h. The better performance of FLER in terms of distance at 4h of ischemia was confirmed by the analysis of local capillary lactates. Local lactates at presumed viable margins in discordant cases (distance between Clinic and FLER >1cm) were statistically significantly higher at (2aCLINIC 2bCLINIC) when compared to those at 2aFLER 2bFLER (p 0. 02) after 4h of ischemia. Pathology evaluation in our study did not show a clearly time-dependent progression of mucosal damage. On the contrary, the ischemia score was regularly worse after shorter ischemic periods. This could partly be explained by the limited size of the ischemic segment and the presence of some overlapping vascular networks on the bowel serosa which might have protected from further ischemic damage. FLER could effectively differentiate the small bowel zones presenting early signs of energetic suffering as demonstrated by the oxygraphic measurement of the mitochondria respiratory rate. The preserved mitochondria activity at the FLER designed zones, confirmed the efficacy of ischemic vs. non-ischemic bowel discrimination at all-time points, with an increased accuracy 120 after 4h and 6h of ischemia. STEP 6 INTRAOPERATIVE FLUORESCENCE-BASED ENHANCED REALITY LAPAROSCOPIC REAL-TIME IMAGING TO ASSESS BOWEL PERFUSION AT THE ANASTOMOTIC SITE IN AN EXPERIMENTAL MODEL [17] This was the last pre-clinical step validating the FLER system in a survival animal model before going to clinical assessment. This step was a logic requirement to evaluate the accuracy of the software and to correlate the quantitative FLER evaluation of bowel perfusion before resection and anastomosis with the healing process. The quantitative definition of critical pre-anastomotic perfusion is not known. The need for a subcritical model of perfusion was felt to increase the likelihood of occurrence of anastomotic complications in order to reduce the number of experimental subjects. For this step, the ER-PERFUSION software was upgraded to (1) improve the interface, and (2) to improve efficacy by reducing the time to calculate virtual perfusion cartography as well as registration of cartography with real images. The upgraded software can display, upon surgeon demand, only the resection lines projected onto the bowel with an enhanced reality effect. The software was preset to identify various levels of bowel perfusions as low (25% of a control vascular area) and high (75%), where to perform the resection and the consequent anastomosis. When designing the protocol, balancing the weight of ethical and statistical considerations, a critical perfusion of 25% of the maximal, was considered acceptable given the possibility to significantly reduce the required sample size. Lower perfusions than 25% were considered at too high theoretical risk to generate substantial sufferance to the animal in the postoperative period, with no additional scientific benefits. FLER analysis applies to perfusion evaluation at any location of the GI tract, and this model should be considered as a simulation of anastomotic perfusion and not as a small bowel mesenteric ischemia model, in which the ischemic segment would be removed at large, without 121 paying that much attention to resection lines. In colorectal resections, any centimeter of the anastomotic line can have an impact on tension and on the healing process, and a system able to display the exact perfusion value might have a high significant clinical impact. Additionally, this was the first study, to the best of our knowledge, in which the pre-anastomotic and post-anastomotic capillary lactates levels and mitochondria respiratory chain level are assessed in a survival study. Local capillary lactates reflect tissue oxygenation more closely than systemic lactates [158]. A clinical trial is currently underway at the University Hospital of Strasbourg in which capillary lactates, measured by means of a strip-based lactate analyzer, requiring a single drop of blood, are being used as a means to guide the level of limb amputation. The impact of pre-anastomotic capillary lactate levels on digestive anastomosis healing has not been evaluated so far. As expected, FLER analysis found a significant difference in local lactates between areas at 25% and 75%, with a linear correlation with the software presetting. Although not statistically significant, due to the limited sample size, the only cases of anastomotic complications (n 2) and clearly higher postoperative adhesions scores were observed in the 25% group presenting higher mean pre-anastomotic local lactates levels. A ratio between lactates at the ischemic area and resection lines (2a-2b) 2 was identified as predictive of higher inflammation scores at the microscopic analysis. From these limited data, 25% of perfusion seems to be a subcritical level of perfusion, at least in the porcine model, which certainly impairs healing but does not necessarily generate surgical complications. Similar results were found concerning the mitochondria respiratory rate. As expected, before anastomosis, the ischemic small bowel demonstrated reduced mitochondrial respiration. Importantly, V0 did not show impairment 10 days after surgery. Nevertheless, it was significantly more impaired in areas identified as 25% perfused when compared to those identified at 75% by FLER. However, the remnant perfusion preserved mitochondria activity, as demonstrated by the ability to reach comparable values of maximal respiratory rate (Vmax) 122 in both 25% and 75% areas. We were not expecting any improvement in mitochondrial performances after the healing process, even in the best perfusion conditions, since only ischemia was induced, with no reperfusion cycles. An improvement in mitochondria respiration can be expected by pre-conditioning the tissue, through ischemia reperfusion cycles[117]. STEP 7 ABILITY TO REGISTER THE VIRTUAL PERFUSION CARTOGRAPHY IN MOVING ORGANS [18]. Recently, a tracking feature was developed and implemented in the ER software package. This was a strong clinical requirement, to allow for constant registration of virtual perfusion cartography obtained by fluorescence time-to-peak onto real images, even during bowel manipulation or respiratory movements. To track and constantly register FLER, virtual cartography is deformed by using an affine deformation created by pixel displacement estimated by a feature matching algorithm (BRIEF : binary robust independent elementary features) [171], in order to follow the motion of the regions of interest. This tracking system is undergoing optimization. Future perspectives 123 An image-merging modality is being implemented in the D-Light P with the aim to obtain a real-time update of quantitative time-to-peak values. These improvements will decrease the time to obtain FLER from the actual 4 to 5 minutes to around 1 minute. A clinical trial (Protocol n 15-005 N IDRCB : 2015-A01223-46, see pdf attached), has been recently approved by the Ethical Committee and is expected to start enrolling soon at our Institute of Image-Guided Surgery in Strasbourg : Perfusion Evaluation by Real-time Fluorescence-based Enhanced Reality of anastomosis (PERFECT) ClinicalTrials. gov Identifier : NCT0262609. 1 124 CONCLUSIONS CONCLUSIONS 125 The real-time FLER system allows for a rapid, quantitative, and reproducible assessment of bowel perfusion to determine the optimal anastomotic site. In the experimental setting, FLER has shown a high accuracy to predict anastomotic healing and a superior performance when compared to clinical evaluation. Robust biomarkers of tissue perfusion such as the intraoperative measurement of capillary lactates, the oxygraphic evaluation of mitochondria respiratory rate and the quantification and evolution of the metabolomics profiling over time supported the accuracy of the FLER system. showed concordant kinetics in this experimental model. Confocal analysis confirmed that FLER is effective to discriminate the transition zone at the future anastomotic site. A transfer of this technology to the clinical setting is scheduled at IHU-Strasbourg, Institute for Image-Guided Surgery, during 2016, ClinicalTrials. gov Identifier : NCT0262609. 1. BIBLIOGRAPHIE 126 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Karliczek A, Benaron DA, Baas PC, Zeebregts CJ, Wiggers T, van Dam GM (2010) Intraoperative assessment of microperfusion with visible light spectroscopy for prediction of anastomotic leakage in colorectal anastomoses. 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IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 34 : 1281-1998 140 COMMUNICATIONS 141 ANNEE CONFERENCE/VILLE PRESENTATION TITRE 2013 International Anaesthesia Research Orale et poster Instant capillary lactates to evaluate Society (IARS) bowel ischemia : proof of concept in May 5 8, 2013 San Diego, CA, USA a porcine model 2013 International Anaesthesia Research Orale et poster Oxygraphic assessment of Society (IARS) mitochondria respiratory rate May 5 8, 2013 San Diego, CA, USA kinetics in a porcine model of small bowel ischemia 2014 First World Conference on Keynote Fluorescence-based Enhanced Fluorescence Guided Surgery ; Coral Reality for real-time evaluation of Gables Miami Florida February 15- bowel perfusion 16, 2014 2014 Society of American Gastrointestinal Orale Real-time navigation by Endoscopic Surgeons (SAGES), fluorescence-based enhanced April 2-5, 2014 Salt Lake City, Utah, reality for precise estimation of USA future anastomotic site in digestive surgery. 2014 Society of American Gastrointestinal Poster Probe-based confocal laser Endoscopic Surgeons (SAGES), endomicroscopy and fluorescence- April 2-5, 2014 Salt Lake City, Utah, based enhanced reality for real-time USA assessment of intestinal microcirculation in a porcine model of sigmoid ischemia. 2015 Second International Conference on Keynote Fluorescence enhanced reality to Fluorescence Guided Surgery : Coral assess anastomotic perfusion ON Gables Miami, Florida, February 14- SURVIVAL MODEL 16, 2015) 142 2016 Third International Conference on Invited oral WHY USE NIR GUIDED Fluorescence Guided Surgery : Boca presentations SURGERY ? Raton, Florida, February 4th 2016 SPIE PHOTONICS BIOS Invited speaker San Francisco 14-18 February Fluorescence-based enhanced reality (FLER) for real-time estimation of bowel perfusion in minimally-invasive surgery. PUBLICATIONS Original articles 143 1. Metabolism-Guided Bowel Resection : Potential Role and Accuracy of Instant Capillary Lactates to Identify the Optimal Resection Site Diana M, Noll E, Diemunsch P, Moussallieh FM, Namer IJ, Charles AL, Lindner V, Agnus V, Geny B, Marescaux J. Surg Innov 2015 ; 22 : 453-61 2. Functional Capillary Density for in Vivo Estimation of Intestinal Perfusion using Real-Time Confocal Endomicroscopy Schiraldi L, Marchegiani F, Diana M, Lindner V, Noll E, Diemunsch P, Marescaux J. J Cytol Histol 2015 ; 6 : 334. doi : 10. 4172/2157-7099. 1000334 3. Enhanced-reality video fluorescence : a real-time assessment of intestinal viability Diana M, Noll E, Diemunsch P, Dallemagne B, Benahmed MA, Agnus V, Soler L, Barry B, Namer IJ, Demartines N, Charles AL, Geny B, Marescaux J. Ann Surg. 2014 Apr ; 259(4) : 700-7. 4. Probe-based confocal laser endomicroscopy and fluorescence-based enhanced reality for real-time assessment of intestinal microcirculation in a porcine model of sigmoid ischemia Diana M, Dallemagne B, Chung H, Nagao Y, Halvax P, Agnus V, Soler L, Lindner V, Demartines N, Diemunsch P, Geny B, Swanstrm L, Marescaux J Surg Endosc 2014 ; 28 : 3224-33. 5. Real-time navigation by fluorescence-based enhanced reality for precise estimation of future anastomotic site in digestive surgery Diana M, Halvax P, Dallemagne B, Nagao Y, Diemunsch P, Charles AL, Agnus V, Soler L, Demartines N, Lindner V, Geny B, Marescaux J. Surg Endosc 2014 ; 28 : 3108- 18. 144 6. Enhanced Reality Fluorescence Videography to Assess Bowel Perfusion : The Cybernetic Eye Diana M, Noll E, Agnus V, Liu YY, Kong SH, Lègner A, Diemunsch P, Marescaux J. Ann Surg. 2015 May 27. 7. Intraoperative fluorescence-based enhanced reality laparoscopic real-time imaging to assess bowel perfusion at the anastomotic site in an experimental model. Diana M, Agnus V, Halvax P, Liu YY, Dallemagne B, Schlagowski AI, Geny B, Diemunsch P, Lindner V, Marescaux J. Br J Surg. 2015 Jan ; 102 (2) : e169-76 8. Precision real-time evaluation of bowel perfusion. Accuracy of confocal endomicroscopy assessment of stoma in a controlled hemorrhagic shock model Diana M, Noll E, Charles AL, Diemunsch P, Geny B, Liu YY, Marchegiani F, Schiraldi L, Agnus V, Lindner V, Swanstrm L, Dallemagne B, Marescaux J (Abstract SUBMITTED TO EAES, paper to be submitted to Surgical Endoscopy. NOT included in this thesis) Book Chapter Real-time assessment of intestinal perfusion by Fluorescence-based Enhanced Reality Diana M, Agnus V, Marescaux J Chapter 31 in : Concepts and Applications of Fluorescence Imaging for Surgeons. Editors Fernando Dip, Takeaki Ishizawa, Norihiro Kokudo, Raoul Rosenthal. Publisher : Springer International Publishing Switzerland 2015 Proceedings Fluorescence-Based Enhanced Reality for Colorectal Endoscopic Surgery F. Selka, V. Agnus, S. Nicolau, A. Bessaid, L. Soler, J. Marescaux, M. Diana Biomedical Image Registration 2014 ; 8545 114-123 Ringraziamenti/Remerciements/Acknowledgements 145 Il primo ringraziamento va a mia moglie Francesca, splendida compagna che mi ha permesso di seguire i miei sogni e mi ha seguito nel mio girovagare, anche quando sembrava lo facessi per una specie di irresponsabile capriccio. Grazie, amore mio, per la tua pazienza e presenza e per le meravigliose principesse Rossella Ade e Giulietta Partenope. Poi a mia madre Rosa, detta bocciuolo, a mio padre Antonio, e alla mia super sorella Adele : sono andato via 28 anni fa, e, purtroppo, sempre piu' lontano. Cito gli Almamegretta : a casa è add tu tiene a quaccheduno/a casa è add nun t'odia nisciuno a casa po' essere o munno sano/ma a casa mia a tengo assaje luntano sciosce viento puortame 'a forza pe' guarda' annanze quanno cagnarrà Un grand merci à mon ancien patron, chef du Service de Chirurgie du CHUV, à Lausanne, Monsieur le Professeur Demartines : cher Professeur, vous m'avez beaucoup appris, surtout la méthode scientifique et l'attitude evidence-based et antidogmatique. Vous êtes un exemple que je garde toujours à l'esprit. Cher Professeur Marescaux, cela fait précisément 6 ans que j'ai rejoint l'IRCAD et j'espère vous exprimer ma gratitude au quotidien. Pour tout. Merci pour garder toute l'équipe dans un état constant de réel et concret émerveillement. Cher Professeur Diemunsch, merci d'avoir accepté d'être directeur de ma thèse et pour vos conseils et suggestions, et pour m'avoir ouvert la voie des lactates . J'espère pouvoir continuer longtemps cette collaboration : cela semble bien parti, au vu des nombreux projets en cours Cher Professeur Geny, un grand merci à vous aussi, pour votre disponibilité et votre soutien 146 tout le long de ce projet comme d'autres que j'ai eu l'opportunité de mener dans votre Equipe d'accueil. Vous avez un superbe team qui dialogue au quotidien avec la fascinante machinerie des mitochondries ! Merci à Anne-Laure Charles, à Isabel Schlagowski, et aussi à Isabelle et Fabienne ! Un remerciement tout particulier va au Professeur Luc Soler de la R&D de l'IRCAD et à Vincent Agnus, à l'origine du logiciel permettant la technique exposée dans la thèse et à Selka Faiçal, ayant travaillé sur la méthode de tracking. Cher Eric (Noll), merci pour ton aide et tes conseils et pour les blagues autour de la barrière séparant les chirurgiens des anesthésistes ! On va collaborer encore beaucoup et sera toujours un plaisir. Cher Professeur Dallemagne, j'ai commencé ce projet avec vous, merci pour votre soutien et vos remarques : votre attitude critique et pragmatique est un véritable exemple à suivre pour relever les défis. Encore, je remercie le Professeur Izzie-Jacques Namer, les Dr. Malika Benhamed et François- Marie Moussalieh, de l'Institut de Biophysique de Hautepierre, pour la mesure du metabolome. Et encore un grand merci Véronique, pour l'analyse en aveugle de l'histopathologie et des images par confocale : j'ai toujours beaucoup de plaisir à travailler avec toi ! Un très grand merci aussi à Mourhad Bouhadjar, Gaêl Fouré et Rodrigo Cararo, de la plateforme expérimentale de l'IHU : merci mes amis pour votre gentillesse et disponibilité mais surtout efficacité ! Encore, chers Alain, Benjamin et Nicholas, merci pour le soin que vous mettez dans le suivi 147 des protocoles expérimentaux, durant toutes les phases : votre professionnalité est un atout fondamental ! Additionally, I have to thank a lot Dr Peter Solleder, Antje Hoppfs and Edin, from the Molecular Imaging department of Karl Storz for their kind support, as well as Pierre Chaumeny and Jean- Michel Kleiss, for being always so nice to me when organizing lab tests : your help has been crucial in this work ! Thanks a lot I have also to thank all the fellows that helped me with the experimental surgeries : Peter Halvax, Seong-Ho Kong, Yu-Yin Liu, Yoshihiro Nagao, Hyunsoo Chung, Brian Barry, Luigi Schiraldi & Francesco Marchegiani. Thanks a lot guys ! All the best ! Last but not least : I would like to express my sincere gratitude to the Professors Fréderic Bretagnol, Eric Vibert, Sylvain Gioux and Luigi Boni for having accepted to be members of this jury. I hope having included almost all if not, I apologize and thank you ! ANNEXES 148 PDF ARTICLE Metabolism-Guided Bowel Resection : Potential Role and Accuracy of Instant Capillary Lactates to Identify the Optimal Resection Site PDF ARTICLE Functional Capillary Density for in Vivo Estimation of Intestinal Perfusion using Real-Time Confocal Endomicroscopy PDF ARTICLE Enhanced-reality video fluorescence : a real-time assessment of intestinal viability PDF ARTICLE Probe-based confocal laser endomicroscopy and fluorescence-based enhanced reality for real-time assessment of intestinal microcirculation in a porcine model of sigmoid ischemia PDF ARTICLE Real-time navigation by fluorescence-based enhanced reality for precise estimation of future anastomotic site in digestive surgery PDF ARTICLE Enhanced Reality Fluorescence Videography to Assess Bowel Perfusion : The Cybernetic Eye PDF ARTICLE Intraoperative fluorescence-based enhanced reality laparoscopic real-time imaging to assess bowel perfusion at the anastomotic site in an experimental model. PDF PROCEEDING WBIR Fluorescence-Based Enhanced Reality for Colorectal Endoscopic Surgery PDF BOOK CHAPTER Real-time assessment of intestinal perfusion by Fluorescence- based Enhanced Reality PDF CLINICAL TRIAL PERFECT In the digital version Video clip FLuorescence-based Enhanced Reality (narrated video) | HAL | Scientific |
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Cancer de la cavité orale : mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen Anne-Charlotte Galleri To cite this version : Anne-Charlotte Galleri. Cancer de la cavité orale : mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen. Chirurgie. 2018. dumas-01989553 HAL Id : dumas-01989553 Submitted on 22 Jan 2019 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivatives| 4. 0 International License ACADEMIE d'AIX-MARSEILLE Cancer de la cavité orale : mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen THESE Présentée et publiquement soutenue devant la Faculté d'Odontologie de Marseille (Doyen : Monsieur le Professeur Jacques DEJOU) Aix Marseille Université (Président : Monsieur le Professeur Yvon BERLAND) Le 5 Décembre 2018 par GALLERI Anne-Charlotte née le 28 Juillet 1990 à MARSEILLE Pour obtenir le Diplôme d'Etat de Docteur en Chirurgie Dentaire EXAMINATEURS DE LA THESE : Président : Madame le Professeur A. RASKIN Assesseurs : Monsieur le Docteur Monsieur le Docteur Monsieur le Docteur Invité Monsieur le Docteur J. -H. CATHERINE F. CAMPANA R. LAN F. -X. GONZALEZ ACADEMIE d'AIX-MARSEILLE Cancer de la cavité orale : mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen THESE Présentée et publiquement soutenue devant la Faculté d'Odontologie de Marseille (Doyen : Monsieur le Professeur Jacques DEJOU) Aix Marseille Université (Président : Monsieur le Professeur Yvon BERLAND) Le 5 Décembre 2018 par GALLERI Anne-Charlotte née le 28 Juillet 1990 à MARSEILLE Pour obtenir le Diplôme d'Etat de Docteur en Chirurgie Dentaire EXAMINATEURS DE LA THESE : Président : Madame le Professeur A. RASKIN Assesseurs : Monsieur le Docteur Monsieur le Docteur Monsieur le Docteur Invité Monsieur le Docteur J. -H. CATHERINE F. CAMPANA R. LAN F. -X. GONZALEZ ADMINISTRATION Mise à jour : octobre 2018 DOYENS HONORAIRES DOYEN VICE DOYEN CHARGE DES ENSEIGNEMENTS DIRECTEUR DU DEPARTEMENT DE FORMATION INITIALE VICE DOYEN CHARGE DE LA RECHERCHE DIRECTEUR DU DEPARTEMENT DE LA RECHERCHE DIRECTEUR DU DEPARTEMENT DE FORMATION CONTINUE CHARGES DE MISSION RESPONSABLE DES SERVICES ADMINISTRATIFS ET TECHNIQUES R. SANGIUOLO Professeur Professeur H. ZATTARA Professeur A. SALVADORI Professeur J. DEJOU Professeur J. D. ORTHLIEB Professeur C. TARDIEU Professeur V. MONNET-CORTI Professeur Professeur F. BUKIET A. RASKIN Madame K. LEONI PROFESSEUR ÉMERITE Professeur O. HUE LISTE DES ENSEIGNANTS 56ème SECTION : DEVELOPPEMENT, CROISSANCE ET PREVENTION 56. 01 ODONTOLOGIE PÉDIATRIQUE ET ORTHOPÉDIE DENTO-FACIALE ODONTOLOGIE PÉDIATRIQUE Professeur Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences C. TARDIEU * D. BANDON I. BLANCHET A. CAMOIN A. CHAFAIE Assistant Assistant H. AL AZAWI V. MAGNAN ORTHOPÉDIE DENTO-FACIALE Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences M. LE GALL * Matre de Conférences J. BOHAR J. GAUBERT C. PHILIP-ALLIEZ Assistant Assistant Assistant Assistant Assistant I. CAMBON L. LEVY R. MATTERA C. MITTLER A. PATRIS-CHARRUET 56. 02 PRÉVENTION - ÉPIDÉMIOLOGIE - ÉCONOMIE DE LA SANTÉ - ODONTOLOGIE LÉGALE Professeur Professeur B. FOTI * D. TARDIVO Assistant A. PORTAL CHIRURGIE ORALE ; PARODONTOLOGIE ; BIOLOGIE ORALE 57ème SECTION : 57. 01 CHIRURGIE ORALE ; PARODONTOLOGIE ; BIOLOGIE ORALE PARODONTOLOGIE Professeur V. MONNET-CORTI * Assistant Assistant Assistant A. BOYER C. DUMAS V. MOLL CHIRURGIE BUCCALE PATHOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE - ANESTHÉSIOLOGIE RÉANIMATION Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences D. BELLONI F. CAMPANA J. H. CATHERINE * P. ROCHE-POGGI E. QUINQUE Assistant BIOLOGIE ORALE Matre de Conférences P. LAURENT Assistant C. LE FOURNIS 65EME SECTION : BIOLOGIE CELLULAIRE Professeur Imad ABOUT * (Responsable de la Biologie orale) * Responsable de la discipline 58ème SECTION : REHABILITATION ORALE 58. 01 RESTAURATRICE, ENDODONTIE, PROTHESES, FONCTION-DYSFONTION, IMAGERIE, BIOMATÉRIAUX ODONTOLOGIE CONSERVATRICE, ENDODONTIE Professeur Professeur Matre de Conférences G. ABOUDHARAM Matre de Conférences M. GUIVARC'H Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences B. BALLESTER H. DE BELENET A. DEVICTOR S. MANSOUR L. MICHEL-ROLLET Assistant Assistant Assistant Assistant Assistant C. PIGNOLY L. POMMEL E. TERRER F. BUKIET * H. TASSERY M. RUQUET * PROTHÈSE Professeur Matre de Conférences G. LABORDE Matre de Conférences M. LAURENT Matre de Conférences G. MAILLE Matre de Conférences B. E. PRECKEL Matre de Conférences G. STEPHAN Matre de Conférences P. TAVITIAN A. TOSELLO Matre de Conférences Matre de Conférences R. LAN associé Assistant Assistant Assistant Assistant Assistant Assistant Assistant N. CHAUDESAYGUES M. DODDS A. FERDANI C. MENSE A. REPETTO A. SETTE F. SILVESTRI SCIENCES ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES OCCLUSODONTOLOGIE, BIOMATÉRIAUX, BIOPHYSIQUE, RADIOLOGIE Professeur Professeur Professeur Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences Matre de Conférences J. DEJOU J. D. ORTHLIEB * A. RASKIN T. GIRAUD A. GIRAUDEAU B. JACQUOT J. P. RÉ M. JEANY Assistant * Responsable de la discipline SOMMAIRE INTRODUCTION . 1 1. EPIDEMIOLOGIE DU CANCER DE LA CAVITE ORALE . 3 1. 1. Epidémiologie mondiale . 3 1. 2. Epidémiologie en France . 4 1. 3. Classification TNM . 5 1. 4. Pronostic . 8 2. FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DE LA CAVITE ORALE . 10 2. 1. Facteurs de risques avérés . 10 2. 1. 1. Facteurs de risque génétiques . 10 2. 1. 2. Facteurs de risque liés au tabac . 10 2. 1. 3. Facteurs de risque liés à l'alcool . 12 2. 1. 4. Facteurs de risques liés aux infections virales . 14 2. 1. 5. Facteurs de risque liés à l'exposition solaire . 15 2. 2. Facteurs de risque associés . 16 2. 2. 1. Facteurs de risque liés aux traumatismes chroniques des muqueuses orales . 16 2. 2. 2. Facteurs de risque liés à l'hygiène bucco-dentaire ou septicité buccale . 19 2. 2. 3. Facteurs de risque liés à l'alimentation . 21 3. LES DIFFERENTS TYPES DE LESIONS A POTENTIEL MALIN DE LA CAVITE ORALE . 22 3. 1. Les lésions à risque de transformation maligne . 22 3. 1. 1. Les lésions potentiellement malignes les plus fréquentes . 23 3. 1. 1. 1. La leucoplasie . 23 3. 1. 1. 2. L'érythroplasie . 25 3. 1. 1. 3. Le lichen plan oral . 26 3. 1. 1. 4. La fibrose sous-muqueuse orale . 28 3. 1. 1. 5. Les reverse smokers ou fumeurs à tabagisme inversé . 30 3. 1. 2. Autres lésions potentiellement malignes . 33 3. 1. 2. 1. La chéilite actinique . 33 3. 1. 2. 2. Maladies congénitales et héréditaires . 33 3. 1. 2. 3. Immunodéficience . 36 3. 2. Les différents cancers oraux . 37 3. 2. 1. Le carcinome épidermoïde . 37 3. 2. 2. Les autres cancers oraux . 41 3. 3. Diagnostic du cancer de la cavité orale . 41 4. DEVELOPPEMENT D'UNE CAMPAGNE DE PREVENTION ET D'EDUCATION A L'AUTO-EXAMEN DE LA CAVITE ORALE DANS LE CADRE DU CANCER ORAL 44 4. 1. Exemple de campagnes médicales existantes de prévention . 45 4. 1. 1. Le mélanome et auto-examen du cancer de la peau . 45 4. 1. 1. 1. Journée annuelle de prévention et de dépistage des cancers de la peau . 45 4. 1. 1. 2. Rapport sur la stratégie de diagnostic précoce du mélanome par l'HAS . 46 Journée nationale du dépistage des cancers oto-rhino-laryngés . 54 4. 1. 2. 4. 1. 3. Etude bibliographique des campagnes de sensibilisation à l'auto-examen du cancer de la cavité orale dans le monde . 57 4. 2. Mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen de la cavité orale dans le cadre du cancer oral en France . 63 4. 2. 1. Comment impacter les sujets à risque ? . 63 4. 2. 1. 1. Prévention primaire : affiches de campagne à grande échelle . 63 4. 2. 1. 2. Formation des professionnels de santé et élaboration d'un questionnaire médical . 68 4. 2. 2. Prévention secondaire : mise en place d'une éducation à l'auto-examen de la cavité orale chez les sujets à risque . 73 CONCLUSIONS . 83 ANNEXES . A Liste des Figures . B Liste des Tableaux . C Liste des Photos . D Liste des Affiches . G REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES . I INTRODUCTION Le cancer de la cavité orale représente environ un tiers des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) et il est représenté à 90% par des carcinomes épidermoïdes (CE). (1) Les données épidémiologiques classent le cancer de la cavité orale dans le groupe des cancers lèvres bouche et pharynx (LBP). (1), (2), (3), (4) En France, en 2017, les chiffres d'incidence placent les cancers LBP au 6ème rang chez l'homme et au 11ème chez la femme, ce qui en fait un problème de santé publique majeur. (2) Cette même année, les cancers LBP se situent au 8ème rang de décès par cancer chez les hommes et au 12ème rang chez la femme. Cette mortalité élevée est la conséquence d'un diagnostic tardif des lésions cancéreuses qui implique un pronostic pessimiste. (5) Une grande partie de ces cancers pourrait être évitée en limitant l'exposition aux facteurs de risques principaux qui sont le tabac, l'alcool et l'association des deux. (6) La taille de la tumeur au moment de la prise en charge est un facteur déterminant pour le traitement, la réhabilitation esthétique et fonctionnelle ainsi que pour le pronostic vital du patient. (7) Le traitement précoce de ces cancers est donc dépendant du temps écoulé entre l'apparition de la lésion et la prise en charge pluridisciplinaire du patient. Le diagnostic précoce de la lésion est donc primordial. (8) La chirurgie représente le principal traitement de ce cancer. Elle peut être associée à de la radiothérapie et/ou à de la chimiothérapie. Les traitements chirurgicaux sont mutilants et agressifs et ont un impact important sur la qualité de vie des patients. (9), (10) Si le cancer de la cavité orale est une maladie relativement fréquente, elle est à ce jour trop peu connue du grand public. Il devient alors nécessaire d'informer les patients sur l'existence de cette maladie, sur les symptômes qui caractérisent son apparition et sur les signes d'alerte qui doivent interpeler afin d'intercepter une lésion à potentiel malin ou une lésion maligne au plus tôt. 1 L'objectif de ce travail est de participer à la mise en place d'une campagne de sensibilisation à grande échelle pour les cancers oraux. Notre travail s'appuiera sur le modèle des campagnes de prévention nationale de dépistage du mélanome dont l'efficacité a été prouvée. Ce travail se compose de plusieurs parties : - la première partie décrit l'épidémiologie du cancer de la cavité orale, - la deuxième partie expose les facteurs de risques de ce cancer, - la troisième partie énonce les différents types de lésions à potentiel malin de la cavité orale, - la dernière partie développe la mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen de la cavité orale dans le cadre du cancer oral en France. 2 1. EPIDEMIOLOGIE DU CANCER DE LA CAVITE ORALE 1. 1. Epidémiologie mondiale Dans les rapports internationaux, les cancers LBP représentent le 6ème cancer le plus fréquent à l'échelle mondiale. (4) Il est présent particulièrement dans les pays en voie de développement mais aussi dans les pays développés. Les pays avec le taux d'incidence le plus élevé sont le Sri Lanka, l'Inde, le Pakistan, le Bengladesh, la Hongrie et la France. (11) Figure 1. Incidence du cancer de la cavité orale tous sexes confondus dans le monde. D'après Globocan, 2012. (12) En 2018, on estime à 354 864 le nombre de nouveaux cas de cancers de la lèvre et de la cavité orale. (13) Ils représentent 2% des cancers dans le monde. Cette même année, on estime à 177 384 le nombre de décès dus au cancer de la lèvre et de la cavité orale. Ils représentent 1, 9% du taux de mortalité tous cancers confondus. (13) En 2017, le taux d'incidence standardisé sur la population mondiale était de 5, 5 pour 100 000 personnes par année (PA) chez les hommes, et de 2, 5 chez les femmes. (3), (12) Le taux de mortalité standardisé sur la population mondiale était de 2, 7 sur 100 000 PA chez les hommes et de 1, 2 pour 100 000 PA chez les femmes. (3) 3 1. 2. Epidémiologie en France En France, en 2017, 12 044 nouveaux cas de cancers LBP ont été diagnostiqués dont 8 186 (68%) chez les hommes et 3 858 (32%) chez les femmes. (3) Le taux d'incidence standardisé était de 15, 3 pour 100 000 PA chez les hommes et de 6, 1 chez les femmes. Le cancer LBP représente 3, 8% et 2, 1% de l'ensemble des cancers incidents respectivement masculins et féminins. (3) Il est à noter que le taux d'incidence diminue chez les hommes depuis 1980 avec une accélération de cette diminution depuis 2005. (2) Cette tendance est en lien avec la diminution de la consommation alcoolo-tabagique chez les hommes. (3) En revanche chez les femmes, ce taux d'incidence augmente depuis 1980. (2) Cette hausse est liée à l'augmentation de la consommation tabagique. (3) Tous sexes confondus, les taux d'incidence sont les plus élevés chez les personnes de 55 à 64 ans. (2) En effet, près de 9 nouveaux cas sur 10 sont diagnostiqués après 50 ans. (3) Concernant la mortalité, les cancers de la région LBP sont responsables en 2017 de 2 925 décès dont 2 167 (74%) chez les hommes et 758 (26%) chez les femmes. (2), (3) Le taux de mortalité standardisé était de 3, 7 pour 100 000 PA chez les hommes et de 1, 0 pour 100 000 PA chez les femmes. (3) Le cancer LBP représentait en 2017, 2, 6% et 1, 1% des décès par cancer masculins et féminins respectivement. (3) Tous sexes confondus, on observe une diminution du taux de mortalité entre 2005 et 2012 avec respectivement -6, 5% par an en moyenne chez l'homme et -2, 2% chez la femme. (3) Il est à noter que les taux de décès par cancer de la sphère LBP sont plus élevés chez les personnes de plus de 55 ans. (2) 4 1. 3. Classification TNM La classification TNM (T pour tumor, N pour node, M pour métastasis) est un système international de classement des cancers selon leur extension anatomique lors du diagnostic. (14) Cette classification est déterminante pour établir un traitement approprié ainsi que pour établir un pronostic. Elle est fondée sur 3 critères anatomiques principaux : T - Extension de la tumeur primaire T1 à T4. Ce critère est établi en fonction de la taille de la tumeur et/ou de l'infiltration des structures anatomiques voisines. (14) Si l'association entre épaisseur des tumeurs orales et survie est une notion ancienne, (15) des études récentes tendent à prouver que l'invasion en profondeur de la tumeur primaire est un meilleur facteur pronostique. (16), (17) En effet, pour une même atteinte en surface, une tumeur ulcérée aurait un moins bon pronostic qu'une tumeur exophytique. Ce facteur d'invasion en profondeur est introduit dans la 8e classification conjointement à la taille de la tumeur, avec deux valeurs limites de 5 et 10 mm. (18) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive La tumeur primitive ne peut pas évaluée Carcinome in situ (carcinome non invasif) Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension et 5mm d'invasion en profondeur Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension et > 5 mm d'invasion en profondeur mais 10 mm ou, Tumeur dont la plus grande dimension est >2 cm et 4 cm et 10 mm d'invasion en profondeur Tumeur dont la plus grande dimension est > 4 cm ou > 10 mm d'invasion en profondeur T4a (Lèvre)* : la tumeur envahit l'os cortical, le nerf alvéolaire inférieur, le plancher de la bouche ou la peau (menton ou nez) T4a* (cavité orale) : la tumeur envahit l'os cortical, le muscle profond / extrinsèque de la langue (génioglosse, hypoglosse, palatoglosse et styloglosse), le sinus maxillaire ou la peau du visage T4b (lèvre et cavité orale) : la tumeur envahit l'espace masticateur, les apophyses ptérygoïdes et la base du crâne ou enveloppe l'artère carotidienne interne. Tableau 1. Classification de l'extension de la tumeur primaire. D'après S. Lambiel et P. Dulguerov, 2017 (18) et d'après la classification TNM par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 2018 (19)* 5 N - Extension dans les ganglions lymphatiques régionaux N0 à N3 L'atteinte ganglionnaire métastatique régionale est l'un des facteurs prédictifs principaux pour la récidive régionale et surtout pour la survie des patients atteints d'un cancer oto- rhino-laryngé et traités. (18) Un autre élément a une importance prépondérante dans le pronostic oncologique : l'extension ganglionnaire métastatique en dehors de sa capsule ou encore l'extension extra-ganglionnaire (EEG). En effet, d'après l'étude de JN Myers et al. menée sur des patients atteints d'un cancer de la langue, la survie globale à 5 ans décrot significativement passant de 75% chez les patients sans atteinte métastatique ganglionnaire à 30% en cas d'EEG. (20) Il est à noter qu'une peau infiltrée et/ou une fixation profonde aux tissus mous sous-jacents et/ou une atteinte nerveuse correspondent à une extension extra- ganglionnaire clinique. Nx N0 N1 N2 Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent pas être évalués Aucune métastase régionale dans les ganglions lymphatiques Métastase dans un seul ganglion lymphatique homolatéral 3 cm dans sa plus grande dimension, sans EEG Métastases telles que : N2a : métastase homolatérale dans un seul ganglion lymphatique > 3 cm mais 6 cm dans sa plus grande dimension sans EEG N2b : métastases homolatérales multiples toutes 6 cm dans leur plus grande dimension, sans EEG N2c : métastases bilatérales ou controlatérales 6 cm dans leur plus grande dimension, sans EEG N3 Métastases telles que : N3a : métastase dans un ganglion lymphatique >6 cm dans sa plus grande dimension, sans EEG N3b : métastases unique ou multiples avec EEG Tableau 2. Classification de l'extension dans les ganglions lymphatiques régionaux. D'après S. Lambiel et P. Dulguerov, 2017 (18) 6 M - Présence ou non de métastases à distance M0 ou M1 Pour la plupart des cancers, et quel que soit l'organe atteint, la présence de métastases à distance correspond aux stades d'extension les plus avancés. Ils sont donc associés à un mauvais pronostic. (14) MX M0 M1 Les métastases à distance ne peuvent pas être évaluées Pas de métastases à distance Présence de métastase(s) à distance Tableau 3. Présence ou non de métastases à distance. D'après la classification TNM par l'OMS, 2018 (19) Stades d'évolution du carcinome Stade T 0 I II III Tis T1 T2 T1, T2 N N0 N0 N0 N1 M M0 M0 M0 M0 T3 N0, N1 M0 IVa T1, T2, N2 M0 T3 T4a N0, N1, M0 N2 IVb Tout T N3 M0 T4b Tout N M0 IVc Tous T Tous N M1 Tableau 4. Stades d'évolution du carcinome D'après la classification TNM, 2018 (19) 7 1. 4. Pronostic Les chiffres de mortalité du cancer de la cavité orale sont la conséquence d'un diagnostic tardif de la maladie. Environ 1/3 des patients sont diagnostiqués au stade I ou II. (21) Ce diagnostic précoce permet un meilleur pronostic avec un taux de survie à 5 ans de 80% (stade I) et de 65% (stade II). En revanche, pour les patients diagnostiqués aux stades III et IV (65, 5% des lésions diagnostiquées), (5) le pronostic est plus pessimiste avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 50%. (22) Seulement 30 à 40% des patients atteints d'un cancer de la cavité orale à un stade avancé guérissent. (7) Pour les patients avec un cancer métastasé non traité, la durée de vie moyenne est de 4 mois. (23) Le taux de survie dépend du stade de la tumeur au moment de la prise en charge mais également de la localisation de la tumeur. (24) Le cancer de la lèvre est le plus favorable car les patients ont le meilleur taux de survie à 5 ans comme indiqué dans le tableau ci- dessous. Tableau 5. Survie à 5 ans en fonction de l'âge, du genre, du stade, du grade et de la localisation de la tumeur. Exemple d'une étude réalisée en Allemagne sur une population totale de 33 millions d'habitants, sur la période 2002-2006, par S. Listl et al. 2013 (24) 8 Les choix de traitement du cancer sont décidés en réunion de concertation pluridisciplinaire réunissant de nombreux professionnels de santé (oncologues, chirurgiens oto-rhino- laryngologistes, maxillo-faciaux, radiothérapeutes, chirurgiens-dentistes, psychologues . ). (11), (25) Il dépend non seulement de la localisation et du stade de la tumeur primitive mais également des co-morbidités du patient, de son état nutritionnel, de sa capacité à tolérer le traitement et de sa volonté à faire face à la thérapie. (21) Le traitement de choix du carcinome épidermoïde de la cavité orale est l'exérèse chirurgicale. (26) Pour les tumeurs trop volumineuses, suivant leur localisation, le traitement chirurgical ne peut pas être réalisé en première intention. Une chimiothérapie et/ou radiothérapie néo-adjuvante est effectuée pour réduire la taille de la tumeur puis une radiothérapie post-opératoire est réalisée (pour éliminer les cellules cancéreuses restantes). (9), (26), (27) Plus le cancer est diagnostiqué à un stade avancé, plus les limites d'exérèses chirurgicales sont larges et mutilantes. Ces traitements agressifs ont des effets permanents inévitables. Les cancers de la cavité orale se développent au niveau du plancher de la bouche, de la langue, des amygdales, du palais, des joues, des gencives et des lèvres. (28) Ces traitements agressifs entranent des problèmes de mastication, de déglutition, de phonation et d'élocution sans parler du préjudice esthétique et psychologique qu'ils provoquent, ce qui entrane une altération de la qualité de vie et de la qualité de survie du patient. (7), (21), (29), (30) 9 2. FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DE LA CAVITE ORALE Les cancers de la cavité orale sont dus à de multiples facteurs de risques. Certains sont des facteurs de risque avérés (facteurs génétiques, consommation tabagique ou alcoolique, infection virale, exposition solaire) tandis que d'autres sont des facteurs de risque associés (traumatismes chroniques des muqueuses orales, septicité orale, alimentation). Pour ces derniers, bien que certains auteurs aient évoqué leurs influences sur le développement du cancer oral (voir ci-dessous) ces associations restent à confirmer à plus grande échelle. 2. 1. Facteurs de risques avérés 2. 1. 1. Facteurs de risque génétiques La majorité des cancers est liée à la présence d'une altération génétique constitutionnelle germinale (c'est-à-dire présente dans toutes les cellules de l'organisme et transmissible à la descendance) ou somatique (non transmissible). (31) Le cancer est une maladie multifactorielle résultant de la conséquence d'une interaction entre des facteurs carcinogènes exogènes et l'Acide DésoxyriboNucléique (ADN) cellulaire. Concernant les cancers des VADS, de nombreuses altérations génétiques ont déjà été identifiées en particulier la mutation du gène suppresseur de tumeur p53. (32), (33), (34) Certaines familles de cytochromes p450 activant des xénobiotiques carcinogènes particuliers sont présents dans les cellules des muqueuses buccales et pharyngiennes. (33), (35) La prédisposition familiale est également un facteur à prendre en compte. (36), (37) En effet il existe un risque significatif relatif de développer un carcinome épidermoïde si un membre de la famille au premier degré en est atteint, et particulièrement si le cancer est apparu avant l'âge de 50 ans. Le risque augmente plus de deux fois s'il s'agit de jumeaux. (37) 2. 1. 2. Facteurs de risque liés au tabac Le tabac représente le facteur de risque principal pour le développement des cancers des VADS (à environ 70 %). C'est un facteur commun chez environ 80 à 90% des malades atteints. (38) Le tabac est considéré par l'International Agency for Research on Cancer (IARC) comme un facteur de risque de cancer de la cavité orale. (39), (40) 10 Le risque de développer un cancer oral est 3 fois plus élevé chez un fumeur que chez un non- fumeur. (21) Concernant les cancers de la sphère LBP, le tabac est responsable de plus de 60% des cas. (41) En 2015, la France comptait 28, 8% de personnes consommant du tabac quotidiennement. C'est l'un des taux les plus élevés recensés dans les pays occidentaux. (38) A l'échelle de l'individu, de multiples facteurs sont à prendre en compte comme l'âge au début du tabagisme, sa durée, la quantité de tabac fumé par an, le degré d'inhalation, l'utilisation de filtres ou même la nature du tabac. Toutefois c'est la composition de la fumée de tabac qui joue un rôle déterminant. (33) Elle renferme environ 7 000 substances chimiques différentes, dont 70 sont des carcinogènes connus (benzène, arsenic, chrome, goudrons, polonium . ). (42) Les goudrons formés par la combustion du tabac sont responsables des cancers liés au tabagisme et ont aussi un effet nocif sur les tissus et les muqueuses. (43) Le cancer causé par la fumée de tabac résulte d'un effet global du mélange complexe de ces produits chimiques. Lorsqu'ils pénètrent dans une cellule, ces produits modifient son ADN et augmentent le risque de mutations génétiques, la faisant entrer dans une phase d'initiation au processus cancéreux. En effet certaines enzymes cellulaires transforment des xénobiotiques présents dans la fumée de tabac en une autre substance chimique. Celle-ci possède la propriété de former avec l'ADN des adduits stables entranant des mutations irréversibles. Ce taux d'adduits décelable chez le fumeur augmente les risques de mortalité. (33) La consommation à risque ne s'arrête pas seulement à la cigarette mais comprend aussi la pipe, la chique de bétel, le narghilé, le tabac à priser ou encore le tabac associé au cannabis. (38). Le risque de développer un cancer de la cavité orale est lié au nombre de cigarettes fumées chaque jour mais surtout à la durée de la consommation. La durée pendant laquelle le patient a été exposé au facteur de risque joue donc un rôle plus important que la quantité de tabac fumé. (38) De plus, si on arrête l'exposition au facteur de risque, il est possible d'observer une réparation cellulaire. Il existe donc une réduction du risque de développer un cancer lors de la suppression du facteur de risque. (44) D'après Marron et al. (45) chez les personnes qui ont arrêté de fumer 4 ans auparavant, le risque de développer un cancer de la bouche diminue de 35% comparativement aux personnes qui ont continué de fumer. De plus, ce risque n'est pas plus élevé chez les personnes qui ont arrêté de fumer depuis 20 ans 11 par rapport aux personnes qui n'ont jamais fumé. (21) C'est pourquoi il est essentiel de cesser la consommation tabagique le plus tôt possible. Il existe aussi un risque de développer un cancer de la bouche chez les personnes exposées au tabagisme passif. Le risque augmente de 87% par rapport aux personnes qui ne fument pas ou qui ne sont pas exposés à la fumée de tabac. (46) 2. 1. 3. Facteurs de risque liés à l'alcool L'alcool est considéré comme le 2ème facteur de risque principal des cancers des VADS. (47) Il est responsable d'environ 30% des cancers de la région LBP. (41) L'alcool est répertorié par l'IARC comme un facteur de risque des cancers de la cavité orale. (39), (40) Le risque de développer un cancer LBP augmente de 81% chez les personnes qui consomment entre 12, 5 et 50 g d'alcool par jour, par rapport aux non-consommateurs d'alcool ou aux consommateurs occasionnels. Ce risque est 2, 5 fois plus grand chez les buveurs réguliers et 5 fois plus grand chez ceux qui en consomment plus de 50 g par jour. (48), (49) L'éthanol contenu dans l'alcool a des effets locaux et systémiques. Il augmente la perméabilité de la muqueuse orale, dissout les lipides qui composent l'épithélium et entrane une atrophie épithéliale. L'éthanol provoque des interférences dans la synthèse et la réparation de l'ADN. Il a aussi des effets génotoxiques et mutagènes, cause une diminution du flux salivaire et affecte la capacité du foie à traiter les composés carcinogènes. Sa consommation chronique est associée avec une déficience de l'immunité innée ou acquise, occasionnant une susceptibilité accrue aux infections et néoplasmes. (21) Comme pour le tabac, l'arrêt de la consommation d'alcool résulte en une diminution du risque de développer un cancer. En effet, ce risque diminue déjà après 10 ans d'arrêt. Après 20 ans, le risque n'est pas plus élevé que celui des personnes qui n'ont jamais bu. (50) La consommation alcoolo-tabagique est retrouvée chez 90% des patients atteints de cancers de la cavité orale. (21) L'alcool a la particularité de potentialiser les effets du tabac. Il est considéré comme un agent cocarcinogène en agissant avec le tabac de façon synergique. (21), (51) L'augmentation du risque crot donc quand les 2 facteurs sont combinés, et ce de façon 12 exponentielle. (51) Ceci explique que le risque de développer un cancer de la bouche est multiplié par 45 chez les grands consommateurs d'alcool et de tabac. (50) Blot et al. ont été parmi les premiers à démontrer l'effet synergique de la consommation d'alcool et de tabac sur l'incidence du cancer oral et pharyngé aux U. S. A. (52) Figure 2. Effet synergique de la consommation d'alcool et de tabac sur le risque de développer un cancer oral et pharyngé. D'après M. Seshadri, Head and Neck Cancer, 2014 (53) L'effet synergique de l'exposition à l'alcool et au tabac est illustré dans la figure 2. Un Paquet-Année est équivalent à 20 cigarettes fumées par jour pendant 1 an. (Données de Blot WJ et al. ; (52) histogramme construit à partir de ces données, publié par Seshadri M). (53) Depuis, de nombreuses études ont confirmé ces résultats. Par exemple le tableau ci-dessous illustre ceux obtenus en Espagne. (54) Tableau 6. Effets combinés de la consommation de cigarettes et d'alcool sur le risque de développer un cancer oral. Publié par X. Castellsagué et al, 2004. (54) 13 Les nombres dans la partie supérieure de chaque cellule indique l'OR et l'intervalle de confiance à 95% pour le cancer oral, réajusté aux groupes selon l'âge, le genre, le centre et les années scolaires. Le nombre de la partie inférieure de chaque cellule indique le nombre de cas/contrôle pour la catégorie d'exposition (tabac, alcool). Le groupe de référence inclut les sujets qui n'ont jamais fumé ni bu. Les valeurs en gras indiquent la signification statistique à P Tiré de l'article de X. Castellsagué et al. (54) Sans tabac et en consommant moins d'un 1/2 litre de vin (équivalent à 40 g d'alcool) par jour, environ 90 % des cancers des VADS seraient évités. (55) 2. 1. 4. Facteurs de risques liés aux infections virales Le virus du papillome humain (HPV) appartient à une famille de virus comptant 120 variantes. (56) Il est la cause de plus de 5% des cancers à travers le monde, dont le cancer du col de l'utérus et dans une proportion croissante du cancer oropharyngé. (57) En effet, il est responsable d'infections des VADS et est impliqué dans 25% des cancers de l'oropharynx toutes localisations confondues. L'IARC considère le génotype HPV-16 comme étant une cause de cancer de la base de la langue et des amygdales (39), (40). En effet HPV-16 est responsable jusqu'à 90% des cas et rarement associé au cancer dans les sites non oropharyngés. (44), (21), (58) En revanche, le génotype HPV-18 est seulement potentiellement responsable du cancer oral. (21) Le HPV est un virus sexuellement transmissible (transmission oro-génitale) mais la transmission peut également se faire par les mains. On estime que 80 % des hommes et femmes sexuellement actifs entrent en contact avec un HPV, une ou plusieurs fois au cours de leur vie. (59) Les rapports sexuels protégés ne constituent donc pas une garantie absolue d'éviter la contagion. Ils réduisent simplement les risques de propagation du virus. Il s'agit donc d'un virus épithéliotrope très contagieux. (59) Le risque d'être infecté par le HPV augmente avec le début de vie sexuelle précoce, un nombre croissant de partenaires sexuels, une pratique sexuelle orale avec plusieurs partenaires, ainsi qu'en présence d'autres maladies sexuellement transmissibles. (60), (61), (62) Le taux de cancers de l'oropharynx liés au HPV (cancers HPV positifs) augmente rapidement. (7), (63), (64) Les cancers de l'oropharynx HPV positif surviennent préférentiellement chez des patients jeunes et ne présentant pas les facteurs de risque 14 classiques que sont le tabac et l'alcool (7), (44) Ces cancers répondent mieux à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Ils sont également de meilleur pronostic que les cancers oraux HPV négatifs. (65), (66) Ils présentent des profils moléculaires et génétiques distincts de ceux des cancers ethylo-tabagiques. (44) En effet, ils expriment les oncoprotéines virales E6 et E7, sur-expriment le produit du gène p16 et entranent seulement rarement des mutations du gène p53. Une vaccination contre le HPV a été spécifiquement conçue pour prévenir les cancers du col de l'utérus. (67) Les génotypes 16 et 18 du HPV sont les principales souches des vaccins actuels et les données disponibles confirment l'efficacité de ces derniers. En effet l'incidence des lésions pré-cancéreuses du col de l'utérus causées par ces souches a diminué. (68) Pour être efficace, la vaccination doit être réalisée avant le début de l'activité sexuelle. (69) Il existe 2 vaccins commercialisés contre les HPV, le vaccin bivalent Cervarix (HPV 16 et 18) et le vaccin tetravalent Gardasil (HPV 6, 11, 16 et 18). Le nouveau vaccin Gardasil 9 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) a été approuvé aux Etats-Unis en 2014. Selon D. Testi et al, il n'y a théoriquement aucune raison que ces vaccins ne soient pas efficaces contre les mêmes virus dans différentes localisations (comme la cavité orale, le pharynx, le larynx ou la région ano-génitale). (69) Un article a été publié en 2014 dont les résultats d'une vaccination bénéfique peuvent être discutés au vu du manque de recul. (70) Les données actuelles concernant l'efficacité de la vaccination contre HPV dans l'incidence du cancer oropharyngé sont en nombre trop limité pour conclure sur le bénéfice. (71) 2. 1. 5. Facteurs de risque liés à l'exposition solaire Les radiations solaires (ultraviolet) sont considérées par l'IARC comme un facteur de risque direct pour les cancers de la lèvre. (61) En effet l'exposition solaire peut directement provoquer des carcinomes épidermoïdes de la lèvre inférieure (celle-ci étant plus exposée au soleil). Les personnes qui travaillent en plein air sur une longue période sont touchées par ce risque (agriculteurs, pêcheurs, maçons . ). (72), (73) Les personnes qui ont le teint pâle sont également plus susceptibles d'être atteintes du cancer de la lèvre. (72) 15 2. 2. Facteurs de risque associés 2. 2. 1. Facteurs de risque liés aux traumatismes chroniques des muqueuses orales Les irritations chroniques mécaniques de la muqueuse orale (ICMMO) sont de causes dentaires (dent cassée, malposition, restauration non adaptée), prothétiques (prothèse dentaire non adaptée) et/ou fonctionnelles (déglutition, problème occlusal). (74) Elles se forment après des actions de faible intensité, répétées et durables. Elles affectent la langue et la muqueuse buccale et peuvent provoquer des lésions à risque. (75) Différents articles proposent les traumatismes chroniques des muqueuses orales comme facteur de risque pour les cancers oraux. (74), (76), (77) En effet, de manière plus générale, il est connu qu'il existe une corrélation entre une inflammation chronique (infectieuse ou non) et un cancer. (75) D'après Keibel A. et al. , ces traumatismes par eux-mêmes sont probablement incapables de produire des mutations génétiques mais ils pourraient faciliter les changements épigénétiques qui finalement inhiberaient les réparations de l'ADN et l'apoptose. (78) Ceci suggère que les traumatismes chroniques des muqueuses orales pourraient au moins jouer un rôle comme promoteur et facteur de progression dans la carcinogénèse orale. Figure 3. Schéma illustrant une hypothèse du mécanisme de carcinogénèse entrainé par un traumatisme chronique de la muqueuse orale. D'après H. R. Singhvi et al, 2017. (79) 16 D'après deux études publiées par E. D Piemonte et al. et Rosenquist K et al. , les causes dentaires et prothétiques sont associées au cancer. (74), (80) Ainsi, S. Manoharan et al. démontrent dans leur étude que le risque de développer un cancer oral est 4 fois plus élevé chez les personnes dont les prothèses dentaires sont mal adaptées. (81) De plus, T. Sato ajoute dans une autre étude que si le cancer est dû à d'autres facteurs de risques, les ICMMO peuvent accélérer le processus. (82) Les ICMMO répétées provoquent la formation d'ulcères traumatiques chroniques (UTC). D'après la revue de Singhvi HR et al, ces UTC entranent une augmentation du risque de développer un carcinome épidermoïde chez les non-alcoolo-tabagiques. (79) En résumé, les ICMMO constituent, en association avec d'autres facteurs, un facteur de risque de cancer oral. (74), (79) Photo 1. Ulcération chronique traumatique causée par une dent cassée et une déglutition dysfonctionnelle. D'après l'article de Lazos et al, 2017 (75) 17 Photo 2. Carcinome épidermoïde du bord latéral de la langue. D'après l'article de Lazos et al, 2017. (75) Photo 3. Même patient que sur la photo 2. La prothèse dentaire (facteur prothétique) est tenue en place par la langue (facteur fonctionnel). D'après l'article de Lazos et al, 2017. (75) 18 2. 2. 2. Facteurs de risque liés à l'hygiène bucco-dentaire ou septicité buccale Il existe un lien entre la mauvaise hygiène bucco-dentaire et les cancers de la tête et du cou (CTC) indépendamment de la consommation d'alcool, de tabac et des facteurs de risque génétiques. (83) Particulièrement les infections de la cavité orale sont de plus en plus considérées comme un potentiel agent carcinogène indépendamment des facteurs alcool et tabac. (84) L'infection majeure retrouvée dans la cavité orale est la parodontite chronique. Cette pathologie buccale est caractérisée par une inflammation chronique (bactéries spécifiques, perte d'attache gingivale, perte d'os alvéolaire, formation de poche parodontale, perte de dents). Son rôle dans le développement du cancer oral a récemment été évoqué. (85), (86) L'activation de différentes cascades inflammatoires a un impact négatif sur la muqueuse et sur l'os alvéolaire. De plus, la réponse inflammatoire a le potentiel de déclencher un processus de carcinogénèse. (84) Le risque de développer un CTC est 2, 6 fois plus important chez les personnes présentant une parodontite. (87) Chez les personnes ayant perdu plus de six dents, ce risque est augmenté d'au moins 60% (le risque augmente avec le nombre de dents perdues). (88), (89) Selon BW Wen et al. , les patients atteints de parodontite ont un risque plus élevé de développer un cancer de la cavité orale que les patients atteints de gingivite. (90) Une étude récente publiée par Tezal et al. a montré que la perte osseuse, qui représente le signe clinique de la parodontite chronique, est un facteur de risque du carcinome épidermoïde de la cavité orale (91). L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact de la parodontite chronique sur le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC). Cette étude a été effectuée de 1999 à 2005 et a porté sur 473 patients (266 cas diagnostiqués avec un CETC primitif et 207 contrôles sans cancer). Les patients de moins de 21 ans, édentés, immunocompromis et ceux avec un antécédent de cancer ont été exclus. La parodontite a été mesurée par la perte d'os alvéolaire à partir de panoramiques dentaires par un examinateur extérieur. Chaque millimètre de perte osseuse était associé à un risque 4 fois accru de CETC, après ajustement de l'âge, du genre, de l'ethnie, du statut marital, de la consommation tabagique et alcoolique et du nombre de dents manquantes. L'association la plus forte a été trouvée dans la cavité orale, puis dans l'oropharynx et ensuite dans le larynx. 19 Cette association persistait chez les sujets qui n'avaient jamais bu d'alcool ni consommé de tabac. Il y avait une interaction significative entre la consommation tabagique et la perte alvéolaire. Enfin, les patients avec une parodontite étaient plus susceptibles de développer un carcinome épidermoïde peu différencié de la cavité orale que les patients sans parodontite (32, 8% vs 11, 5% ; P 0. 038). Cette étude suggère que la parodontite chronique est un facteur de risque indépendant pour les CETC. Le tabagisme renforce cette association car il existe une interaction entre la perte osseuse et le tabagisme. De plus l'association entre perte osseuse et CETC est plus faible chez les fumeurs récents (OR, 2. 85 ; 95% CI, 1. 85-4. 40) comparée à celle des fumeurs de longue date (OR, 7. 59 ; 95% CI, 3. 51-16. 42) et à celle des non-fumeurs (OR, 5. 96 ; 95% CI, 3. 04-11. 68). Enfin, l'alcool n'a pas d'impact significatif : l'association perte osseuse et CETC était similaire chez les buveurs (OR, 4. 45 ; 95% CI, 2. 70-7. 34) et chez les non-buveurs (OR, 4. 31 ; 95% CI, 2. 82-6. 58). D'autres études confirment que la parodontite chronique est un potentiel facteur de risque du cancer oral. (84), (91) 20 2. 2. 3. Facteurs de risque liés à l'alimentation Les évaluations scientifiques collectives internationales de l'IARC et du World Cancer Research Fund avec l'American Institute for Cancer Research ont identifié des facteurs susceptibles de modifier le risque de cancers de la cavité buccale. Ces agences mondiales classent les fruits et légumes pauvres en amidons et les aliments contenant des caroténoïdes comme des aliments probablement protecteurs pour les cancers de la bouche. (61), (92) Les aliments riches en fibres diminuent les risques de développer un CTC. (93) Concernant les autres facteurs nutritionnels, les données actuelles sont trop limitées pour tirer des conclusions. (94) Cependant, d'après des articles publiés par Garavello et al. (95) et Patel et al. (96), l'association inverse de la consommation de fruits et légumes ainsi que du béta-carotène, de la vitamine C, et de certains flavonoïdes avec le risque de développer un cancer oral et pharyngé est confirmée. Toutefois il reste difficile de distinguer l'effet potentiel de ces derniers de celui des fruits et légumes. Les céréales complètes sont aussi associées de manière favorable au risque de tels cancers. En revanche, les résultats ne sont pas probants avec d'autres produits dont la viande (en particulier le porc et les saucisses), le poisson, les œufs, le lait et dérivés lactés. D'après Garavello et al. (95) il est maintenant possible d'exclure une forte association de ces aliments avec le risque de développer un cancer oral et pharyngé. Enfin, les données sont rassurantes concernant le thé et le café alors que le maté chaud est associé à un risque accru d'après les études menées en Argentine et au Brésil. Les agences mondiales affirment aussi que la surcharge pondérale est un facteur de risque probable pour les cancers de la bouche, du pharynx et du larynx. (97) 21 3. LES DIFFERENTS TYPES DE LESIONS A POTENTIEL MALIN DE LA CAVITE ORALE 3. 1. Les lésions à risque de transformation maligne Une dysplasie est définie par une anomalie tissulaire acquise (anomalies cellulaires et troubles de la multiplication). Selon l'étendue et la gravité de la lésion, on parle de dysplasie légère, modérée ou sévère. Ces lésions peuvent être observées sur la muqueuse orale et sont considérées comme des états précancéreux. (98) D'après une méta-analyse publiée par HM Mehanna et al. , environ 12% des patients présentant une dysplasie orale (dont la leucoplasie et l'érythroplasie orale) développent un cancer oral. (99) Figure 4. Schéma des différents grades de dysplasie. Tiré de l'article de L. Sand, 2014 (100) 22 3. 1. 1. Les lésions potentiellement malignes les plus fréquentes 3. 1. 1. 1. La leucoplasie La leucoplasie se définit comme une lésion blanche de la muqueuse buccale qui ne peut être détachée par grattage et ne correspond pas à une localisation buccale d'une autre maladie. (101) La prévalence des leucoplasies varie entre 1, 1% et 11, 7%. (102) Cette lésion se manifeste le plus souvent chez les sujets de moins de 40 ans, (103) et elle peut toucher n'importe quelle localisation de la cavité orale et de l'oropharynx. (104) Elle est six fois plus fréquente chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Cliniquement, les leucoplasies peuvent être divisées en deux sous-catégories : - les leucoplasies homogènes de surface kératinisée, texture et couleur uniformes, souples, avec des fissures peu profondes (104), (105) et - les leucoplasies non homogènes caractérisées par une lésion rouge et blanche appelée leucoérythroplasie, de texture irrégulière, tachetée, ou nodulaire. (104) La leucoplasie verruqueuse est un exemple de leucoplasie non homogène. (104) La forme proliférative de la leucoplasie verruqueuse possède un fort potentiel de transformation maligne. (106) Tout diagnostic de leucoplasie devra être confirmé par une biopsie. Le traitement est l'exérèse chirurgicale ou chirurgie au laser CO2. (101) Photo 4. Leucoplasie homogène de la langue. D'après M. Seshadri, Head and Neck Cancer, 2014. (53) 23 Photo 5. Leucoerythroplasie de la face interne de la joue. D'après M. Seshadri, Head and Neck Cancer, 2014. (53) Photo 6. Leucoplasie verruqueuse proliférative de la face ventrale de la langue. D'après l'article de JB Batsakis et al, 1999. (107) 24 3. 1. 1. 2. L'érythroplasie L'érythroplasie se définit comme une lésion rouge qui ne se caractérise ni cliniquement ni histologiquement comme une autre maladie identifiable . (101) Cliniquement, elle se présente par une plage uniforme avec un aspect velouté en surface, d'un rouge soutenu, non kératinisée, souple à la palpation et présentant des limites parfaitement nettes. La prévalence de l'érythroplasie varie entre 0, 02% et 0, 83%. (101), (108) Cette lésion est diagnostiquée chez les adultes et les personnes âgées ; les hommes sont les plus fréquemment atteints. (101) Les localisations préférentielles de l'érythroplasie sont le palais mou, le plancher de la bouche et la muqueuse orale. (108) L'étiologie de cette lésion est encore méconnue. Cependant, chiquer du tabac et consommer de l'alcool sont de possibles facteurs de risques pour le développement de cette lésion. (109) Histologiquement, des dysplasies modérées et sévères sont habituellement observées dans les érythroplasies. Le potentiel de transformation maligne de l'érythroplasie est très élevé (de 14% à 50%). (108) En raison de ce potentiel de transformation maligne, le traitement précoce de cette lésion est indispensable. L'exérèse chirurgicale des lésions dysplasiques sévère et d'un carcinome in situ sera réalisée. (108) Photo 7. Erythroplasie du palais et de la crête alvéolaire. D'après le livre de M. Seshadri, Head and Neck Cancer, 2014. (53) 25 3. 1. 1. 3. Le lichen plan oral Le lichen plan est une maladie auto-immune, chronique et inflammatoire. Elle touche la peau, la muqueuse orale, le cuir chevelu et les ongles. (101), (110) La prévalence du Lichen Plan Oral (LPO) varie entre 0, 5% et 3%. (111) Cette lésion touche plus particulièrement les femmes, entre 30 et 60 ans. (112) Plusieurs étiologies sont évoquées : facteurs génétiques, dentaires (restaurations à l'amalgame, en composite, en or ou en métaux), facteurs médicamenteux (traitement antipaludique, cardiovasculaire, anti inflammatoires non stéroïdiens, hypoglycémiants), facteurs infectieux (Herpes Simplex Virus, l'Epstein-Barr virus, le cytomegalovirus, l'herpès virus-6, le virus de l'hépatite C et l'HPV), autoimmunité, immunodéficience, allergie alimentaire, stress, traumatismes, diabète, hypertension, néoplasies malignes et maladies intestinales. (110), (113) Les localisations préférentielles du LPO sont la langue, la muqueuse orale et la gencive. (110) Cliniquement, le LPO se décline en six formes (111) : papuleuse : c'est une forme rare. Cette lésion est de petite taille, blanche, avec des papules surélevées, et de fines stries blanches à la périphérie de la lésion. réticulaire : il s'agit du LPO le plus fréquent. en plaque : le LPO en plaque ressemble cliniquement à une leucoplasie. Le dos de la langue et la muqueuse orale sont les localisations les plus affectées par cette forme. Ce type de LPO est plus commun chez les fumeurs. atrophique : elle se présente sous la forme d'une lésion rouge. érosive : elle se caractérise comme une lésion érosive ou ulcérée, irrégulière, et recouverte d'une plaque fibreuse (ou pseudomembrane) bulleuse : elle est la moins fréquente. La lésion est caractérisée par une formation bulleuse de quelques millimètres à plusieurs centimètres de diamètre. (110) Les deux formes atrophique et érosive sont généralement associées à une douleur et une sensation de brûlure exacerbée par un traumatisme, ou de la nourriture chaude, épicée ou acide. 26 Photo 8. LPO dans sa forme réticulaire sur la face interne de la joue. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) Photo 9. LPO dans sa forme érosive sur la face interne de la joue. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) 27 Photo 10. LPO dans sa forme atrophique. A noter : son caractère étendu au palais dur, au trigone rétromolaire, à la muqueuse labiale et à la langue. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) Le premier cas qui associe LPO et carcinome épidermoïde a été rapporté par François Henri Hallopeau en 1910. (111) Le potentiel de transformation maligne des formes érosives et atrophiques est plus élevé pour les lésions du bord latéral de la langue que pour les autres localisations. (112) Les patients avec une forme réticulaire et un LPO asymptomatique sont suivis sans traitement. (115) 3. 1. 1. 4. La fibrose sous-muqueuse orale La fibrose sous-muqueuse orale (FSMO) est une lésion chronique de la muqueuse et potentiellement maligne. (101) Elle est caractérisée par une fibrose juxta-épithéliale de la cavité orale. Les modifications fibro-élastiques de la lamina propria et l'atrophie épithéliale entranent une réaction inflammatoire juxta-épithéliale avec pour conséquence une rigidité de la muqueuse, un trismus et une incapacité à se nourrir. (116) La FSMO affecte généralement les personnes d'origine sud-asiatiques (en particulier les Indiens) et les personnes d'origine taïwanaise. La FSMO se développe chez les hommes comme chez les femmes, entre 20 et 30 ans. Cette lésion a un taux de transformation maligne de 7% à 30%. (116) La FSMO est d'origine multifactorielle ; le risque de facteur le plus important est la consommation de chique de betel contenant des noix d'arec. D'autres facteurs comme des prédispositions génétiques et immunologiques jouent également un 28 rôle dans le développement de ces lésions. En effet, des cas de FSMO surviennent chez des familles o les membres n'ont pas l'habitude de chiquer des feuilles de betel ou des noix d'arec. (117) Les symptômes comme des sensations de brûlure et/ou une intolérance à la nourriture épicée sont retrouvés le plus fréquemment à la phase initiale de la maladie. Au cours du temps, la maladie progresse et la fibrose se développe jusqu'à affecter l'ouverture buccale. (116) Photo 11. Fibrose sous-muqueuse de la langue. A noter la leucoplasie homogène et la dépapillation du dos de la langue. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) Photo 12. Fibrose sous-muqueuse orale. A noter l'imbrication des zones d'hyperpigmentation et de dépigmentation. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) 29 Photo 13. Ouverture buccale restreinte chez une patiente souffrant de fibrose sous- muqueuse orale. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) 3. 1. 1. 5. Les reverse smokers ou fumeurs à tabagisme inversé Le tabagisme inversé (action de fumer une cigarette avec le bout incandescent à l'intérieur de la bouche) est une habitude sociale pratiquée en général par les femmes, en particulier en Inde (118) et en Amérique latine. (119) Une étude a porté sur 60 individus dont 47 femmes et 13 hommes, sans autre habitude de consommation de tabac ou d'alcool ou autres, dans une région rurale et côtière de l'Inde. (118) L'examen clinique de leur palais indique la présence de plages hyperpigmentées chez 87, 77% des patients, de plages dépigmentées chez 64, 44% des patients, d'excroissances chez 51, 66% des patients, d'ulcérations nettes chez 9, 72% des patients et de lésions potentiellement malignes chez 32, 22% des patients. L'hyperpigmentation est une réaction de la muqueuse due à une production accrue de mélanine. Il s'agit d'une réaction de protection contre la chaleur ; de plus la mélanine est un antioxydant naturel sécrété par les mélanocytes qui joue un rôle dans l'élimination des produits toxiques formés pendant la combustion du tabac dans la cavité orale. Les hyperpigmentations de la muqueuse du palais sont retrouvées particulièrement chez les reverse smokers . (118) Les plages dépigmentées sont cliniquement dépourvues de pigmentation mélanocytaire. De multiples foyers peuvent être entourés d'hyperpigmentation. D'après Natali et al. , certains patients à forte consommation d'alcool et de tabac peuvent aussi présenter des changements de la muqueuse orale avec des taches de dépigmentations entourées d'hyperpigmentation. (120) 30 Les excroissances ressemblent cliniquement à une stomatite nicotinique. La muqueuse du palais est parsemée de micronodules de 1 à 3 mm, dont le centre punctiforme est typiquement rouge et représente les orifices enflammés et dilatés des canaux salivaires mineurs du palais. (118) Ces excroissances représentent 51% des changements muqueux chez les 60 reverse smokers de l'étude. Dans de nombreux cas, les excroissances représentent la réaction initiale du palais et les formes les moins agressives ressemblent au palais nicotinique chez les fumeurs conventionnels. Ces lésions sont réversibles dès lors que la consommation de tabac est arrêtée. (118) Gomez et al. ont établi la prévalence des reverse smokers dans 3 villages de Colombie et décrit les changements cliniques et histopathologiques de la muqueuse orale. (119) La prévalence était d'environ 15%, principalement chez les femmes (âge moyen 59 ans). Les lésions cliniques ont été classifiées en faibles, modérées et sévères. Des lésions modérées de la langue ont été les plus fréquentes (80%), suivies de lésions du palais (74%). La prévalence du cancer oral était de 10, 8% dans le village de San Francisco et 18, 2% dans le village de Cayo de Palma ; aucun nouveau cas n'a été rapporté dans le village de Hato Nuevo. A noter : aucune relation n'a été observée entre le degré des signes cliniques et la dysplasie elle-même et ce en accord avec la littérature. Cette pratique de tabagisme inversé est donc responsable de développement de lésions potentiellement malignes et de cancer oral. Photo 14. Stomatite nicotinique chez un reverse smoker . Tiré de l'article de T Sreenivasa Bharath et al, 2015. (118) 31 Photo 15. Lésion du palais chez un reverse smoker . A noter la lésion rouge bien définie. Tirée de A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) Photo 16. Leucoplasie épaisse sur le dos de la langue chez un reverse smoker . Tirée de A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) 32 3. 1. 2. Autres lésions potentiellement malignes 3. 1. 2. 1. La chéilite actinique La chéilite actinique est une lésion potentiellement maligne de la lèvre provoquée par les rayonnements solaires. (101) Elle touche particulièrement la surface exposée de la lèvre inférieure. S'ajoutent comme facteurs de risque la consommation tabagique, les irritations de la lèvre, la mauvaise hygiène bucco-dentaire et les prothèses dentaires mal adaptées. Les hommes sont plus touchés par la chéilite actinique que les femmes. (121) Au début de l'évolution de la lésion, la chéilite actinique se présente sous la forme d'un érythème œdématié. Puis au cours de l'évolution, l'épithélium s'épaissit, avec formation de plaques grisâtres de petite taille (leucoplasies) et des zones inflammatoires (leucoérythroplasie). Des fissures peuvent apparatre aux derniers stades de la lésion. (121) Le taux de transformation maligne a été estimé entre 1, 4% et 36% dans un intervalle de 1 à 30 ans. (122) Photo 17. Chéilite actinique de la lèvre inférieure. Tiré de l'article de T. Lombardi et J. Samson, 2013. (123) 3. 1. 2. 2. Maladies congénitales et héréditaires Chez les patients souffrant d'une anémie de Fanconi (AF) (66), ou de xeroderma pigmentosum, l'incidence du cancer de la cavité orale est augmentée. (101), (104) 33 3. 1. 2. 2. 1. L'anémie de Fanconi L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie génétique rare transmise sur le mode récessif autosomique. (124) L'AF est caractérisée par une anémie aplasique, une pancytopénie progressive, des anomalies congénitales et un risque accru de développer un cancer. Les cancers de la tête et du coup sont les tumeurs solides les plus diagnostiquées chez les patients atteints d'une AF. (125) Après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, les patients (moyenne d'âge 27 ans) ont un risque 500 à 800 fois plus élevé de développer un cancer de la tête et du coup comparé aux personnes non affectées (124), (125) La cavité orale est impliquée dans 1/3 des cas. La langue est la localisation la plus retrouvée, comme dans la population générale. (124) Afin de réduire la morbidité due aux carcinomes épidermoïdes, il est essentiel de réaliser un dépistage visuel oral des patients souffrants d'AF à une fréquence de 2 fois par an. (124), (125) 3. 1. 2. 2. 2. La dyskératose congénitale La Dyskératose Congénitale (DC) est une dysplasie ectodermique rare caractérisée par une triade cutanéo-muqueuse composée d'une dystrophie unguéale, une anomalie de pigmentation cutanée et d'une leucoplasie buccale associée à un risque élevé de transformation maligne. (126) L'incidence de cette transformation est d'environ 35% alors qu'elle est de 1% chez les patients consommateurs de tabac et non atteints de DC. Les cancers de la tête et du coup (en particulier les cancers de la cavité orale) sont les tumeurs solides les plus retrouvées chez les patients souffrant de DC. (125) Un examen de dépistage visuel bi-annuel est recommandé. 34 Photo 18. Tumeur exophytique du dos de la langue chez un patient atteint de dyskératose congénitale. Tiré de l'article de Ray et al, 2011. (126) 3. 1. 2. 2. 3. Le syndrome de Plummer-Vinson Le Syndrome du Plummer-Vinson (SPV) est une maladie rare et touche particulièrement les femmes caucasiennes. Il est caractérisé par une dysphagie cervicale associée à une anémie ferriprive et un anneau sur l'œsophage supérieur. Les anémies, en particulier hypochromes, peuvent entrer dans le cadre du SPV, associant sécheresse muqueuse, stomatite, atrophie papillaire linguale douloureuse avec aspect leucoplasique. La complication reste la cancérisation de la muqueuse de l'œsophage et/ou du pharynx. (125), (127) Une attention particulière doit être donnée à toute atrophie des papilles de la langue pouvant faire penser à une anémie ferriprive amenant au diagnostic du SPV. 35 Photo 19. Anémie ferriprive avec langue dépapillée, dépigmentation de la lèvre supérieure et érosion épithéliale de la lèvre inférieure. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia par l'IARC/OMS, 2018. (114) 3. 1. 2. 3. Immunodéficience Les patients à risque de développer un cancer oral sont ceux : (101), (104) - avec un traitement immunosuppresseur après greffe d'un organe solide - souffrant d'une réaction chronique du greffon contre l'hôte après une greffe de cellules souches - ayant une immunodéficience suite à une infection virale L'incidence des cancers oraux et des cancers oro-pharyngés est 3 fois plus élevée chez les sujets positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) comparée à celle de la population générale. (128) Les patients VIH positifs de plus de 50 ans ont 4 fois plus de risque de développer un carcinome épidermoïde que ceux de moins de 40 ans, un risque plus grand pour les fumeurs et les consommateurs d'alcool ou les patients avec des nombres de lymphocytes T CD4 les plus bas. Cependant il y a des différences entre les cancers de la cavité orale et ceux de l'oropharynx particulièrement en ce qui concerne la prévention. Parmi les VIH positifs l'incidence du cancer oropharyngéassocié à HPV est en augmentation alors que l'incidence du cancer non associé à HPV décrot. (129) - En cas d'immunodéficience (infection par VIH), les patients peuvent développer un sarcome de Kaposi ou un lymphome non-hodgkinien, (36) ou en cas d'immunosuppression (après transplantation) un sarcome de Kaposi. (130), (131) 36 3. 2. Les différents cancers oraux 3. 2. 1. Le carcinome épidermoïde Rappelons que les cancers de la cavité orale sont dans 90 % des cas des Carcinomes Epidermoïdes (CE). Le carcinome épidermoïde est une néoplasie qui dérive de l'épithélium stratifié de la muqueuse orale. (132) Les localisations préférentielles du carcinome épidermoïde sont la langue (ventre et bords latéraux), le plancher buccal et la lèvre inférieure. (21) Viennent ensuite les muqueuses vestibulaires et jugales, le palais dur, le voile du palais, le trigone rétro-molaire, la commissure inter-maxillaire, le sillon amygdalo-glosse, les amygdales, la fibro-muqueuse gingivale et l'oropharynx. (133) (134) Le CE est une tumeur agressive invasive et lymphophile. Elle peut essaimer et entraner des métastases qui alourdissent le traitement et aggravent le pronostic. (133) De plus, tout cancer primitif, même après un traitement locorégional à visée curative, peut développer des métastases à partir de micro-foyers indétectables. Le risque métastatique au niveau des ganglions cervicaux est très important. (133) En effet, les cancers de la langue et du plancher présentent des métastases ganglionnaires dans 50 à 70% des cas. (11) En revanche, les métastases viscérales des cancers oraux sont très rares. Les patients peuvent avoir plusieurs cancers synchrones : il ne faut donc pas s'arrêter à la découverte d'un seul carcinome mais explorer l'ensemble de la cavité orale et de l'oropharynx. (135) Initialement le CE n'est pas douloureux ; la douleur apparat tardivement, lorsque la tumeur devient invasive et envahit les fibres nerveuses ou lorsqu'il y a des réactions inflammatoires importantes liées à la nécrose ou à la surinfection tumorale. (133) Il peut être responsable, surtout dans les localisations postérieures, de dysphagie plus ou moins douloureuses (odynophagie) et d'otalgies homolatérales pour les tumeurs siégeant dans la région du carrefour oropharyngé(amygdales, base et bords postérieurs de la langue). La muqueuse avoisinante peut avoir un aspect normal mais le plus souvent elle est érythémateuse ou kératosique. Les formes cliniques les plus typiques et les plus fréquemment rencontrées sont la forme ulcéro-végétante en premier lieu, la forme ulcéreuse et la forme végétante. (133) 37 La forme ulcéro-végétante : La lésion est constituée d'une ulcération plus ou moins régulière dont le fond est généralement situé au-dessus du plan de la muqueuse saine. (133) Le fond d'ulcération est végétant, rougeâtre, parsemé de points blanchâtres avec des zones nécrotiques et/ou hémorragiques. Le saignement spontané ou provoqué est considéré comme un signe classique et est presque constant. La tumeur envahit les tissus adjacents en profondeur et en surface ce qui implique que l'ulcération repose sur une base infiltrée dépassant la base d'implantation. Les bords de l'ulcération sont relevés. Photo 20. Volumineux carcinome épidermoïde ulcéro-bourgeonnant du plancher buccal antérieur ayant envahi la gencive et l'os mandibulaire sous-jacent. Tiré du livre Le chirurgien dentiste face au cancer , 2008. (133) Photo 21. Volumineux carcinome épidermoïde ulcéro-bourgeonnant de la pointe de la langue. Tiré du livre Le chirurgien dentiste face au cancer , 2008. (133) 38 La forme ulcéreuse Cette lésion est caractérisée par une ulcération reposant sur une base infiltrée. (133) Ses bords sont légèrement surélevés et son fond se trouve sur le même plan que la muqueuse saine ou sur un plan légèrement plus profond. Photo 22. Carcinome épidermoïde de forme ulcéreuse siégeant sur le bord et la face ventrale gauches de la langue chez une femme sans facteur de risque évident. Tiré du livre Le chirurgien dentiste face au cancer , 2008. (133) Photo 23. Carcinome épidermoïde de forme ulcéreuse siégeant à cheval sur le voile et le palais. Tiré du livre Le chirurgien dentiste face au cancer , 2008. (133) 39 La forme végétante Cette forme est plus rare. Elle se traduit par des végétations exophytiques, papillaires avec alternance de zones de couleur rose ou rouge vif et des zones blanchâtres ou opalines. (133) La lésion ne présente pas d'ulcération mais des zones érosives. La zone tumorale reste souple car l'induration sous-jacente est peu marquée, voir absente au stade initial. Photo 24. Carcinome épidermoïde végétant palatin peu agressif, développé sur un carcinome verruqueux. Tiré du livre Le chirurgien dentiste face au cancer , 2008. (133) Photo 25. Carcinome épidermoïde végétant de la lèvre inférieure dont la localisation est caractéristique du fumeur qui garde son mégot aux lèvres. Tiré du livre Le chirurgien dentiste face au cancer , 2008. (133) 40 3. 2. 2. Les autres cancers oraux Tumeurs d'origines non odontogènes Les tumeurs salivaires ou adénocarcinome Lymphome non-hodgkinien Lymphome hodgkinien Le sarcome de Kaposi Tumeurs malignes des dérivés cutanéo-muqueux des crêtes neurales : mélanome Le sarcome : sarcome osseux et cartilagineux (ostéosarcome, chondrosarcome . ) Le sarcome des tissus mous (fibrosarcome) Les métastases de cancers primaires hors cavité orale (136) 3. 3. Diagnostic du cancer de la cavité orale Le diagnostic clinique nécessite une démarche systématique et méthodique. Il implique l'analyse conjointe des données de l'anamnèse (interrogatoire médical), de l'examen clinique, et de l'examen de la lésion. (133) Cependant, devant une lésion suspecte de malignité réelle ou potentielle, ou devant un signe d'alerte, l'examen histopathologique est incontournable. C'est la biopsie de la lésion qui permet de poser un diagnostic histopathologique. Celui-ci renforce le diagnostic clinique. La détermination du grade histopathologique est un facteur important pour la détermination du pronostic du carcinome épidermoïde. (137) L'interrogatoire médical permet d'obtenir des renseignements sur le patient et l'histoire naturelle de la lésion ou du signe d'appel. (133), (138) Il cherche à évaluer la nature et l'importance des facteurs de risque. Concernant la lésion ou le signe d'appel, il est important de préciser la date d'apparition, l'évolution et les symptômes associés. L'examen clinique est composé de l'examen intra-oral et de l'examen extra-oral. 41 L'examen intra-oral nécessite un éclairage (scialytique) et une instrumentation (miroirs, sondes, précelles, abaisse langue en bois, compresses de gaze). (133) Il implique l'exploration des lèvres, de la face interne des joues, des vestibules, des gencives, des commissures intermaxillaires, des 2/3 antérieurs de la langue, du plancher buccal, des sillons amygdaloglosses, du palais dur, du voile du palais, des piliers du voile et des loges amygdaliennes. (66), (133) La protraction active puis la traction passive antérieure et latérale de la langue permettent d'évaluer sa mobilité, souvent diminuée ou douloureuse dans les cancers à localisation postérieure. Le mouvement de traction latérale peut aussi dévoiler une lésion dans le repli muqueux (lésion fissuraire). L'examen des muqueuses est complété par un examen détaillé de la denture (qualité des restaurations, adaptation des prothèses, présence de caries, mobilité . ) (133) Il faut également rechercher la présence d'une deuxième, voire d'une troisième, localisation de lésion dans la cavité orale et le reste des VADS (cancers synchrones). (133) L'examen de la lésion consiste à inspecter et palper la lésion et doit être attentif, minutieux, méthodique et systématique. Il permet de préciser (11), (133) : - son siège, - son étendue, - son aspect (rouge, blanche, homogène, inhomogène, pigmentée. ), - sa nature (ulcération, érosion, papule, macule, végétation, kératose. ), - ses bords (réguliers, irréguliers, surélevés, plats . ), - son fond (érythémateux, nécrotique, saignant facilement au contact, végétant. ) et - sa base (extension, induration, infliltration. ). Les signes cliniques d'un carcinome invasif peuvent inclure : une induration, une ulcération persistante, une prolifération tissulaire ou une destruction des tissus, des panachures blanches et rouges, un manque de mobilité muqueuse, une extension du site, une douleur ou une dysesthésie, une paresthésie ou une perte de fonction et des adénopathies cervicales. (66) La découverte de toute lésion implique une recherche de signes fonctionnels associés : douleurs, dysphagie, altération de la mobilité linguale, trismus, otalgie, signes neurologiques (comme le signe de Vincent). 42 L'examen extra-oral consiste à inspecter la région de la face et du cou (aspect en rapport avec les plans superficiels et profonds, tuméfaction, asymétrie . ) et à palper les aires ganglionnaires cervico-faciales pour rechercher des adénopathies et préciser leurs caractéristiques (mobilité, volume, consistance . ). Lorsque le diagnostic de carcinome épidermoïde est posé, il faut évaluer l'extension locale, régionale et à distance de la tumeur. (133) - bilan locorégional : évaluer l'extension locale de la lésion et éventuellement aux régions voisines et évaluer la présence ou l'absence de métastases ganglionnaires cervico-faciales. Le bilan locorégional se fait par inspection, palpation et par imagerie (orthopantomo- gramme, scanner, IRM. ) - bilan à distance : bien que l'extension par voie hématogène soit rare pour les cancers des VADS, il faut rechercher la présence de métastases viscérales. Quand elles sont présentes, elles touchent par ordre décroissant les poumons, les os, le revêtement cutané, le foie, le système nerveux. Le bilan à distance se fait par imagerie (radiographie pulmonaire et scanner thoracique, échographie hépatique, radiographie squelettique et scintigraphie osseuse) et par analyses sanguines pour le foie. C'est au terme de ce bilan local, régional et général qu'est établi le stade de la tumeur selon la classification TNM. 43 4. DEVELOPPEMENT D'UNE CAMPAGNE DE PREVENTION ET D'EDUCATION A L'AUTO-EXAMEN DE LA CAVITE ORALE DANS LE CADRE DU CANCER ORAL L'enjeu de la prévention est double : humain et économique. En Europe, le coût médical moyen par malade atteint d'un cancer oral représentait en 2012 entre 20 000 et 23 000 euros, et la durée moyenne d'hospitalisation était d'environ 2 semaines. (139) Pour réduire les risques de développer un cancer, il faut comprendre, prévenir, dépister. (140) La Haute Autorité de Santé (HAS) définit la prévention comme un ensemble de mesures consistant à éviter l'apparition, le développement ou l'aggravation de maladies ou d'incapacités. (141) L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) distingue 3 types de préventions (142) : - la prévention primaire qui agit en amont de la maladie (ex : vaccination et action sur les facteurs de risque), - la prévention secondaire qui agit à un stade précoce de son évolution (dépistages), - la prévention tertiaire qui agit sur les complications et les risques de récidive. Pour renforcer l'action de prévention, le développement de la campagne de sensibilisation à l'auto-examen de la cavité orale passe par une campagne d'affiches de prévention primaire destinée au grand public. L'essence même de cette campagne de communication est de sensibiliser la population à l'existence des cancers de la cavité orale. Elle a pour ambition d'encourager les personnes à se rapprocher de leur professionnel de santé (dentiste ou médecin traitant) pour parler de cette maladie. C'est en parallèle de cette campagne que l'éducation à l'auto-examen sera réalisée en collaboration avec le professionnel de santé dans le cadre de la prévention secondaire. 44 4. 1. Exemple de campagnes médicales existantes de prévention 4. 1. 1. Le mélanome et auto-examen du cancer de la peau Le mélanome est un cancer de la peau développé à partir de cellules appelées mélanocytes. (143) C'est un cancer peu fréquent mais qui possède un mauvais pronostic s'il n'est pas diagnostiqué à temps. En France, en 2017, on estimait à 15 404 le nombre de nouveaux cas de mélanome malin et le nombre de décès était estimé à 1 783 pour la même année. (3) 4. 1. 1. 1. Journée annuelle de prévention et de dépistage des cancers de la peau La journée nationale annuelle de prévention et de dépistage gratuit des cancers de la peau est organisée par le Syndicat National des Dermatologues-Vénéréologues (SNDV) depuis 1998. L'Institut national du cancer la soutient depuis 2005. (144) Depuis la première édition de ce rendez-vous, plus de 300 000 personnes ont bénéficié d'une consultation de dermatologie gratuite. L'objectif principal de l'édition 2016 était d'alerter et de sensibiliser en priorité les publics les plus à risque de cancer cutané, c'est-à-dire les personnes exposées aux rayonnements UV dans le cadre de leur profession (agriculteurs, personnels des Bâtiments et Travaux Publics, marins, personnes exerçant une activité en plein air) ou bien encore en raison de caractéristiques génétiques ou phototypiques (voir méta-analyses de Gandini et al. (145), (146), (147) Le SNDV rappelle aussi l'importance d'un suivi dermatologique régulier pour les personnes dont le niveau de risque est considéré comme plus élevé que la moyenne. La raison principale de consultation est le contrôle des grains de beauté et de lésions suspectes. Le nombre moyen de lésions suspectes découvertes par porteur est en forte progression de 2010 à 2015. (148) 45 4. 1. 1. 2. Rapport sur la stratégie de diagnostic précoce du mélanome par l'HAS La prévention du mélanome cutané est fondée en partie sur l'éducation à l'auto-examen du revêtement cutané des patients à risque. (148) Ainsi, l'HAS a élaboré un rapport sur la stratégie de diagnostic précoce du mélanome. (148)Les étapes clés du diagnostic précoce se fondent sur la complémentarité des actions engagées par le patient, le médecin traitant, le dermatologue et le médecin anatomo- pathologiste : - Le patient consulte soit parce qu'il a identifié une lésion suspecte, soit parce qu'il s'identifie comme étant un sujet à risque (présentant un ou plusieurs facteurs de risque). Afin de standardiser la procédure d'identification des sujets à risque de mélanome et de faciliter la pratique du médecin généraliste, un questionnaire fondé sur les facteurs de risque à faire remplir pourrait être un outil pertinent. - Le médecin généraliste identifie les patients à risque et les incite à consulter un dermatologue en cas d'apparition d'une lésion suspecte ou de changement d'une lésion préexistante. En parallèle, il adresse au dermatologue tout patient chez qui il aura identifié une lésion suspecte au cours de sa consultation. Le médecin généraliste s'appuie sur la règle ABCDE (A : asymétrie, B : bord irréguliers, C : couleur, D : diamètre, E : évolution) pour établir sa suspicion diagnostique. Il demande systématiquement au dermatologue de confirmer son diagnostic. - Le dermatologue confirme ou infirme la suspicion de mélanome pour les patients ayant une lésion suspecte et réalise l'exérèse/biopsie. Pour les patients à risque, il effectue un suivi des patients et les forme à l'auto-examen et à l'identification d'une lésion suspecte. 46 Tableau 7. Comment différencier un grain de beauté d'un mélanome suivant la règle ABCDE. D'après l'Institut National du Cancer, 2017. (153) - Enfin, le médecin anatomo-pathologiste confirme ou infirme le diagnostic de mélanome. 4. 1. 1. 2. 1. L'auto-examen de la peau : une place importante dans les étapes clés du diagnostic précoce L'auto-examen est un examen de la totalité du revêtement cutané, pratiqué par le patient. Il s'agit d'observer attentivement la peau nue, de la tête aux pieds, de face et de dos (à l'aide d'un miroir), sans oublier les zones peu visibles o peut se cacher un mélanome (oreilles, ongles, plante des pieds, espaces entre les doigts ou les orteils, organes génitaux. ). (149) L'auto-examen implique qu'une explication sur les lésions à rechercher ait été donnée au patient par son médecin. Ce dernier doit le sensibiliser, l'éduquer et lui donner confiance dans cette technique. Deux études ont montré que la pratique de l'auto-examen était dépendante de l'éducation du patient et du message délivré par le médecin. (150), (151) Il 47 nécessite une motivation de la part du patient qui va consacrer régulièrement une dizaine de minutes à examiner sa peau et cela à une fréquence de une fois par trimestre. Les recommandations écossaises, néo-zélandaises, australiennes, américaines préconisent l'auto-examen. L'auto-examen est aussi recommandé par la méthodologie Standards, options et recommandations en France concernant le mélanome cutané en prévention secondaire dans la surveillance d'un patient ayant été opéré d'un mélanome. (152) Trois études (153), (154), (155) ont montré l'efficacité de l'auto-examen, mais limitée dans le temps : - La pratique de l'auto-examen était statistiquement associée à un dépistage plus précoce des mélanomes (154) ayant un indice de Breslow (épaisseur maximale de la tumeur pour les mélanomes) < 1 mm (153) et permettait de réduire le risque de mélanome métastasé. (155) - L'effet positif de la campagne était de courte durée puisque 3 mois après, le nombre de mélanomes identifiés était identique aux chiffres antérieurs à l'étude. De plus, selon l'étude de Richard et al. (156) concernant 172 patients, le mélanome avait été découvert au cours d'un examen clinique de leur médecin (découverte fortuite) alors que les 418 autres patients avaient découvert eux-mêmes leur lésion. 495 patients sur les 590 de cette étude ont identifié une lésion mélanocytaire dans la zone cutanée o le mélanome a été diagnostiqué. (157) L'identification a été le fait du patient dans 86 % des cas, de son entourage dans 14 % des cas. Cependant, des facteurs influençant l'efficacité de la stratégie diagnostique sont à prendre en considération : - Un retard au diagnostic lié à l'absence d'identification par le patient ou le médecin traitant d'une lésion suspecte. Il est donc primordial : de sensibiliser la population générale à la nécessité de consulter un médecin devant toute lésion suspecte d'inciter les sujets à risque à la pratique de l'auto-examen d'améliorer la formation des médecins généralistes à l'identification des sujets à risque, à la sémiologie des mélanomes et à l'enseignement de l'auto-examen. - Un surdiagnostic de lésions suspectées d'être un mélanome et l'exérèse de lésions bénignes (faux positifs). 48 4. 1. 1. 2. 2. Des solutions pour améliorer le diagnostic précoce Formation des professionnels de santé Le rôle du médecin est déterminant dans l'information des patients (incitation au diagnostic précoce du mélanome, éducation de la population sur la prévention et l'identification du mélanome). Le médecin qui pratique l'examen doit avoir une bonne connaissance de la sémiologie des mélanomes. En effet, l'analyse de la littérature montre que la performance de l'examen clinique augmente avec la formation et l'expérience du praticien. (148)L'amélioration du diagnostic précoce passe par des campagnes d'information auprès du milieu médical (médecins généralistes, chirurgiens et dermatologues). Plusieurs campagnes sur les signes cliniques du mélanome ont été organisées entre 1985 et 1989 en France [région PACA (153), en Suisse (158) en 1988 et en 1989, en Écosse (distribution d'un guide illustré sur le mélanome (159) et en Autriche]. (160) Ces campagnes étaient couplées à une action de sensibilisation et d'information de la population sur les cancers cutanés diffusée par les médias (presse, radio, télévision, affiches dans différents lieux publics et cabinets médicaux). (148) Tableau 8. Exemple de campagnes internationales d'incitation au diagnostic précoce du mélanome, tiré du Rapport sur la stratégie de diagnostic précoce du mélanome par l'HAS, 2006. (148) 49 Quel est l'impact des campagnes d'information sur le diagnostic précoce des mélanomes en France et dans les autres pays ? Campagne d'information auprès des professionnels de santé et de la population sur le diagnostic précoce des mélanomes en France Pour évaluer l'impact des campagnes d'information auprès du milieu médical et de la population, le nombre de mélanomes diagnostiqués sur la période de la campagne a été utilisé comme facteur de comparaison. L'actualisation en 2012 du rapport de l'HAS sur la stratégie du diagnostic précoce du mélanome indique que la recommandation en santé publique ne remet pas en question les conclusions et les préconisations du rapport HAS publié en 2006 sur la Stratégie de diagnostic précoce du mélanome . (148), (161) Celui-ci présentait des données réalisées dans la région PACA (153) : - Une augmentation significative du nombre de mélanomes diagnostiqués pendant les 6 mois qui ont suivi la campagne a été observée ( 126 % en 1 mois, 108 % en 3 mois, 47, 6 % en 6 mois. ) Au-delà de 6 mois, le nombre de mélanomes identifiés revenait à sa valeur initiale (avant la campagne). - Les auteurs ont observé également une augmentation non significative du nombre de mélanomes < 1 mm ( 74 %) et une diminution des mélanomes < 3 mm (- 7 %). - L'effet à plus long terme de la campagne n'a pas été évalué. Campagne d'information auprès des professionnels de santé et de la population sur le diagnostic précoce des mélanomes dans d'autres pays Les campagnes couplées d'information des médecins généralistes et du public ont été réalisées. L'actualisation en 2012 du rapport de l'HAS sur la stratégie du diagnostic précoce du mélanome indique que la recommandation en santé publique ne remet pas en question les conclusions et les préconisations du rapport HAS publié en 2006 sur la Stratégie de diagnostic précoce du mélanome . (148), (161) Celui-ci présentait les résultats obtenus dans l'ouest de Écosse en 1985 (159) et en Autriche sur une période de 4 mois en 1988 (160) qui montrent que le nombre de mélanomes diagnostiqués augmentait et que l'épaisseur des mélanomes identifiés diminuait. 50 Par exemple en Suisse (158) le nombre de cas incidents de mélanomes augmentait de 0, 7 % / an avant la campagne. Le nombre de cas rapportés doubla dans les 8 premiers mois qui suivirent la première campagne. De la même manière, la proportion de mélanomes ayant un indice de Breslow < 1, 5 mm augmentait après la campagne (60 % versus 66 %). Ces effets n'étaient pas observés lors d'une seconde campagne, 14 mois après. En Autriche, deux ans après la campagne, le nombre et l'épaisseur médiane des mélanomes identifiés étaient revenus au niveau antérieur. En Écosse, les effets à long terme de ces campagnes n'ont pas été évalués. Ensuite l'amélioration de la stratégie diagnostic passe par une incitation au diagnostic précoce. Campagne de sensibilisation de la population et incitation au diagnostic précoce des mélanomes en France Une campagne annuelle de sensibilisation de la population aux cancers cutanés et incitation au diagnostic précoce est organisée depuis 1998 en France par le SNDV. (148) - Sous l'égide du réseau ONCOPEAU une campagne d'incitation à l'autodiagnostic s'est déroulée en octobre 2005 en région PACA. Elle concernait l'ensemble des habitants de la ville de Marseille qui recevaient dans leur bote aux lettres une brochure d'aide à l'identification du mélanome fondée sur la reconnaissance globale de l'image (la brochure proposait des images de nvus communs et atypiques ainsi que de mélanomes). L'impact de cette campagne est en cours d'évaluation. (162) - Des campagnes de sensibilisation au diagnostic précoce du mélanome ont été organisées en Australie (162), (163), (164), aux États-Unis (165), en Italie (166) et aux Pays-Bas (167), (168). 51 Quel est l'impact des campagnes de sensibilisation de la population et d'incitation au diagnostic précoce des mélanomes en France et dans les autres pays ? Campagne de sensibilisation de la population et d'incitation au diagnostic précoce des mélanomes en France Les résultats des 7 campagnes réalisées en France, entre 1998 et 2004, sous l'égide du SNDV montrent que sur les 15 802 à 31 052 sujets volontaires ayant consulté, le nombre de mélanomes identifiés variait entre 0, 81 et 2, 15 pour 1000. (148) Campagnes de sensibilisation de la population et d'incitation au diagnostic précoce des mélanomes dans d'autres pays Les campagnes d'incitation au diagnostic précoce identifiées par la recherche documentaire en Australie (162), aux États-Unis (165), en Italie (166) et aux Pays-Bas (168) entre 1991 et 1996 étaient associées à une augmentation du nombre de mélanomes identifiés et une diminution de l'épaisseur des mélanomes excisés. L'essai randomisé australien (163) montre que le nombre de sujets ayant recours à un médecin pour identifier une lésion mélanocytaire suspecte, voire un mélanome, est supérieur dans la population ayant reçu une éducation au diagnostic précoce du mélanome (21 % versus 11 %). (169), (170) L'impact de ces campagnes est cependant limité dans le temps. Étant donné qu'aucune de ces campagnes n'a été évaluée sur le long terme, il n'y a pas, en 2005, suffisamment de preuves pour affirmer que ces campagnes réduisent de façon significative le taux de mortalité liée au mélanome. Deux modélisations évaluent le coût et l'efficacité d'une campagne diagnostique ciblée sur les sujets à risque. (171), (172) Elles montrent que le taux de prévalence du mélanome dans la population ciblée par la campagne est un facteur clé de l'amélioration du ratio coût/efficacité (les ratios coût/efficacité décroissent de manière exponentielle avec l'augmentation de la prévalence). 52 Garattini et al. (173) concluent que la mise en œuvre d'une campagne ponctuelle d'incitation de la population au diagnostic précoce du mélanome est coût-efficace par rapport à l'absence de campagne et à la pratique courante. Pour résumer, le rôle du médecin généraliste est déterminant dans l'information et la sensibilisation des patients au diagnostic précoce du mélanome et à sa prévention. Le dermatologue a également un rôle dans l'éducation des patients à risque afin qu'ils identifient une lésion suspecte et pratiquent l'auto-examen. Les moyens à mettre en œuvre pour améliorer le diagnostic précoce sont la formation des professionnels de santé, l'information grand public sur le diagnostic précoce du mélanome et la prévention primaire. Des ressources doivent être mobilisées pour pérenniser l'efficacité de ces campagnes car si elles permettent d'augmenter la détection des mélanomes et/ou de modifier le comportement des populations en matière de photoprotection, les résultats ne semblent pas se maintenir dans le temps. Des réseaux de cancérologie (régionaux ou interrégionaux) répartis sur l'ensemble du territoire national développent des actions d'amélioration de la prise en charge des patients ayant un mélanome (soins de proximité, rapidité de prise en charge, qualité de vie), de formation des professionnels de santé (médecins généralistes, médecins du travail) au diagnostic précoce des mélanomes, de diffusion au grand public des informations sur la prévention primaire et le diagnostic précoce des mélanomes. Il reste à évaluer l'impact de ces actions à long terme sur la réduction de la mortalité liée au mélanome et sur la réduction de son incidence. Pour conclure, les campagnes de diagnostic précoce, internationales et nationales, ont un impact positif sur l'augmentation du nombre de mélanomes identifiés et la diminution de l'épaisseur des mélanomes dont on a fait l'exérèse. Cependant, leurs effets sont limités dans le temps. Les étapes clés du diagnostic précoce reposent sur une démarche volontaire du patient qui consulte son médecin traitant. L'amélioration du diagnostic précoce passe donc par une action de ces différents acteurs. Toutefois, la littérature a montré qu'ils avaient parfois un rôle dans le retard au diagnostic. 53 Selon l'HAS, il convient de promouvoir : - la formation des professionnels de santé, - la sensibilisation de la population générale au diagnostic précoce du mélanome en l'informant sur les facteurs de risque de mélanome. Les efforts sont à faire non pas sur les campagnes, quoiqu'elles puissent être mieux ciblées, mais sur la possibilité de prolonger leurs effets dans le temps. 4. 1. 2. Journée nationale du dépistage des cancers oto-rhino-laryngés La campagne Make Sense - Prendre le cancer à la gorge est une initiative mise en place par l'European Head and Neck Society (EHNS) sous l'égide du Pr Jean-Louis Lefebvre et du Pr René Leemans depuis 2012. (174) Cette campagne a été entreprise après le constat révélant qu'environ 77% des personnes en Europe ne savent pas ce qu'est le cancer des VADS. La campagne Make Sense est active dans 18 pays de l'Europe. L'EHNS est une structure multidisciplinaire rassemblant des experts médicaux de nombreuses disciplines comme des spécialistes du cancer de la tête et du cou, des chirurgiens-dentistes et plasticiens, oncologues radiothérapeutes, oncologues médicaux spécialistes de l'imagerie et pathologistes, psychologues, kinésithérapeutes, diététiciens, assistantes sociales, scientifiques et associations de patients concernés par le cancer de la tête et du cou. (174) A travers cette campagne, l'EHNS vise à sensibiliser la population aux symptômes du cancer de la tête et du cou et à promouvoir une accélération de la consultation, du diagnostic et de l'accès au spécialiste. (174) La campagne, organisée par l'EHNS et par la Société Française de Chirurgie Cervico-Faciale, en France, s'articule autour de 3 axes (174) : - - - Eduquer la population par rapport à la prévention du cancer des VADS. Faire connatre les signes et les symptômes de la maladie. Encourager la consultation au premier symptôme et faciliter l'accès au spécialiste, en vue d'un diagnostic plus précoce. 54 Pour ce faire, chaque année, une semaine entière est consacrée à la campagne de sensibilisation aux cancers des VADS en organisant des activités de sensibilisation dans un grand nombre d'hôpitaux partout en France et en Europe. Depuis 2013, plus de 50 000 personnes ont été examinées dans 822 cliniques dans l'Europe. (174) Les groupes de travail sont composés : - d'un groupe de travail sensibilisation qui a pour objectif d'augmenter la prise de conscience des cancers des VADS parmi le grand public et les médias, - d'un groupe de travail formation professionnelle qui communique auprès des professionnels de santé primaire afin de développer une connaissance sur les symptômes des cancers des VADS et d'améliorer les soins offerts aux patients, - d'un groupe de travail partenariats dont le but est de développer des relations avec des membres de parlements au niveau européen et national, et soutenir l'échange de connaissance parmi les associations et groupes de patients, - d'un groupe de travail soutien émotionnel qui améliore le niveau de connaissance et les bonnes pratiques en termes de soutien psychologique des patients atteints des cancers de VADS. La campagne s'appuie sur de multiples ressources telles que des affiches, des dépliants, des fiches explicatives, des vidéos . Toutefois, en 2012 avant le début de la campagne Make Sense en France, l'incidence des cancers LBP était estimée à 11 316 et la mortalité à 3 192 (175) alors que l'incidence en 2017, rappelons-le, était de 12 044 et la mortalité de 2 925, ces derniers nombres étant proches des précédents. (3) De plus, l'étude tirée de la thèse d'exercice du Dr Mehdi Hadj Saïd (176) indique que la Make Sense Campaign n'a pas d'impact sur le nombre de recherches concernant les cancers oraux, effectuées sur le moteur de recherche Google ou sur le site Wikipédia. En effet, son étude a pour objectif d'analyser les données de Google Trends concernant les cancers oraux dans l'Union Européenne, et de les croiser avec les données concernant l'introduction de politiques de santé publique telles que les campagnes de prévention, la bibliométrie des articles scientifiques sur le sujet, la consultation des pages Wikipédia, la publication d'articles dans la presse et sur Twitter. Google Trends est un portail en ligne librement accessible, qui permet d'analyser les données de recherche des utilisateurs de Google. Les données de Google Trends ne fournissent pas de valeur 55 absolue de l'intérêt pour chaque terme de recherche, mais un indice (Relative Search Volume ou RSV) qui renvoie au nombre de recherches effectuées pour un terme particulier par rapport au nombre total de recherches effectuées sur Google pour la période et la zone géographique étudiée. La tendance des recherches sur Internet suit les tendances temporelles. L'étude du Dr Hadj a montré que la Make Sense Campaign n'a aucune influence sur le RSV dans les pays inclus dans l'étude. En France, le RSV moyen sur la période de 2004 à 2018 est de 16, 03 et le RSV pendant la Make Sense Campaign sur la période de 2013 à 2018 est de 17, 28 (P 0, 75). La Make Sense Campaign n'a également eu aucun effet significatif sur le nombre de visites des pages Wikipédia concernant les cancers oraux. Le nombre moyen de consultations mensuelles 2015-2018 est de 1982 et le nombre moyen de consultation mensuelle pendant la Make Sense Campaign est de 1661 P 0, 59. La fréquentation des pages Wikipédia concernant les cancers oraux a eu tendance à stagner depuis juillet 2015, d'après les 9 langues incluses dans l'étude (anglais, allemand, italien, français, néerlandais, polonais, portugais, slovène, finnois). De manière globale, les résultats de l'étude du Dr Hadj Saïd (176) ont montré qu'il n'y a pas eu d'impact sur l'intérêt porté aux cancers oraux dans 13 des 20 pays inclus. De plus il y a eu une diminution significative de la consultation de 4 des 9 pages Wikipédia analysées. La présentation d'images-chocs à la population générale sans autre explication qu'un avertissement sanitaire peut ainsi mener à l'opposé de l'effet recherché. L'ensemble des données recueillies a donc permis de constater le faible intérêt porté aux cancers oraux pendant la Make Sense Campaign, en dehors des articles parus dans la presse écrite et numérique. En effet, il est difficile d'imaginer que la population générale associe spontanément les cancers tête et cou aux cancers oraux. Les regains d'intérêt observés en Europe ont concerné l'Irlande et le Royaume-Uni qui organisent leurs propres campagnes de sensibilisation dédiées aux cancers oraux. D'après le Dr Hadj, l'efficacité de ces campagnes ne peut pas être seulement attribuée à la culture anglo-saxonne qui est rompue à l'organisation d'actions de sensibilisation à grande échelle, mais aussi au fait que les cancers oraux sont clairement identifiés dans l'intitulé de la susdite campagne. 56 4. 1. 3. Etude bibliographique des campagnes de sensibilisation à l'auto-examen du cancer de la cavité orale dans le monde Le cancer de la cavité orale est précédé par des changements visibles sur les muqueuses de la bouche. Ce cancer est donc un cancer adéquat pour être identifié par un programme de dépistage. Cependant le retard du diagnostic du cancer de la cavité orale se produit pour plusieurs raisons. En premier lieu, il peut être dû à l'ignorance de la grande majorité de la population de l'existence de cancers de la cavité orale et a fortiori de l'existence des lésions à risque et des lésions précancéreuses. Il peut être dû aussi à la méconnaissance qu'ont les personnes sur le lien certain qui existe entre le cancer oral et les facteurs de risque associés. De plus, la symptomatologie des lésions cancéreuses débutantes est discrète voire absente. Ce retard est également imputable à la négligence ou la réticence des patients qui tardent à consulter. Cette réticence consciente ou inconsciente est provoquée par l'image particulièrement négative associée au cancer de la cavité orale. Les patients font aussi preuve d'indiscipline concernant leur hygiène de vie. Enfin, les praticiens ne pratiquent pas tous un dépistage systématique de la bouche et de la région cervico-maxillo-faciale chez les sujets à risque (tabac, alcool, personnes âgées, immunodéprimés, familles prédisposées au cancer . ). En Espagne, P. Lopez Jornet et al. ont publié une étude présentant l'auto-examen dans une population ayant un risque de cancers oraux. (34) Le but de cette étude est d'initier un programme éducatif à l'auto-examen de la bouche chez les patients à risque et d'en évaluer l'impact 3 mois après. Lors d'une session individuelle de 15 min, le patient reçoit des instructions concernant par exemple la marche à suivre pour l'examen oral et comment détecter les facteurs de risque. Trois mois plus tard, les patients ont eu un entretien téléphonique pour savoir s'ils avaient continué leur auto-examen à la maison. Le programme a été évalué à l'aide d'un questionnaire HealthBelieve Model (HBM) sur le ressenti : anxiété, perception de la gravité, les attentes des aspects bénéfiques ou délétères, et efficacité attendue de l'examen. Quatre-vingt-six patients, dont 37 femmes soit (43, 1%) et 49 hommes (56, 9%) avec un âge moyen de 58, 6 ans ( 10, 7 ans) ont terminé le programme d'auto-examen. Les analyses statistiques indiquent que les patients dont l'anxiété, la perception de la gravité et ceux qui 57 ont une attente des aspects bénéfiques sont plus à même de réaliser l'auto-examen de la bouche. Les auteurs concluent que ces programmes d'apprentissage à l'examen oral sont nécessaires pour diminuer la morbidité et la mortalité dus aux cancers oraux. En Inde, K. Singh et al. ont publié en 2018 une étude évaluant l'effet de l'éducation à la santé sur la sensibilisation concernant le cancer de la cavité orale et l'auto-examen. (177) Cette étude a été conduite sur une colonie urbaine de Chandigarh en Inde. Les lésions peuvent être détectées par un auto-examen de la cavité orale mais à ce jour les connaissances sur le cancer oral sont inexistantes dans les pays en voie de développement. Une brochure contenant des informations et des photos de lésions de la cavité orale a été utilisée comme support éducatif lors de consultations individuelles dans des foyers. L'étude inclut 85 hommes âgés de 15 à 59 ans. Chaque participant a été encouragé à réaliser un auto-examen de la bouche. Ils ont été interrogés pour évaluer leur prise de conscience sur le cancer de la cavité orale et sur l'auto-examen avant et après l'éducation donnée pendant les consultations individuelles. Trente-trois pour cent des participants étaient des fumeurs réguliers, 25% consommaient de l'alcool, et 9, 4% chiquaient du tabac. Les résultats ont montré une augmentation significative de la prise de conscience après l'éducation à l'auto-examen. Trente-quatre pour cent des consommateurs de tabac ou d'alcool ont évoqué l'intention d'arrêter. Deux personnes ont arrêté de chiquer le tabac. Sur les 77 participants qui ont effectué l'auto-examen, 9 ont été capable de détecter des lésions, et 1 une fibrose sous muqueuse. L'éducation à l'auto-examen de la cavité orale a donc entrané des changements favorables de comportement dans la communauté. Par conséquent, le programme d'éducation à l'auto- examen doit être encouragé. R. Sankaranarayanan et al. ont publié un article sur l'incidence et la mortalité du cancer oral et l'impact de conformité en répétant les sessions de contrôle pendant 15 ans dans un essai de groupes pris au hasard à Kerala, en Inde. (178) Les individus sains âgé de 35 ans et au- delà ont constitué au hasard 7 groupes soumis à l'éducation et ont reçu 4 sessions d'examen visuel de la bouche, à 3 ans d'intervalle. D'autres individus ont constitué 6 groupes au hasard et ont reçu des soins de routine de 1996 à 2005, et une session d'examen visuel durant 58 2006-2009. Les personnes positives à l'examen ont été sélectionnées pour le diagnostic et le traitement. L'incidence et la mortalité du cancer oral sont comparées entre les 2 bras de l'étude et soumis à une analyse statistique. Sur les 96 517 sujets dans le bras d'intervention, 25 144 (26, 1%) ont eu 1 session d'examen, 22 382 (23, 2%) en ont eu 2, 22 008 (22, 8%) en ont eu 3 et 19 288 (20, 0%) en ont eu 4. Dans le groupe de contrôle composé de 95 353 sujets, 43 992 (46, 1%) ont été soumis à 1 session d'examen. La réduction prononcée de la mortalité (24%) du cancer oral pendant les 15 ans de suivi, avec des réductions importantes chez ceux qui ont eu des sessions d'examen répétées préconise l'introduction de programmes d'examen fondés sur des populations ciblant les consommateurs de tabac, de chique et/ou d'alcool dans les pays à incidence élevée. Au Népal, A. Shrestha et J. Rimal ont publié en 2018 un article dans lequel ils évaluent l'efficacité d'une campagne médiatique à grande échelle sur les carcinogènes oraux et leurs effets sur la cavité orale. (179) Le cancer de la cavité orale est fréquent au Népal. Ceci est la conséquence d'une ignorance concernant la santé bucco-dentaire et c'est aussi la conséquence d'un manque de connaissance des effets des carcinogènes oraux sur la santé buccale (facteurs de risque). Des documentaires et des annonces du service public soulignant les effets du tabac et de ses produits ont été développés pour provoquer un changement de comportement. Un questionnaire créé pour tester les connaissances, les attitudes et les pratiques des personnes vis-à-vis des carcinogènes oraux a été utilisé pour effectuer un sondage dans divers lieux (haute montagne, collines et plaines) de l'est du Népal. La télévision et la radio locale ont diffusé les documentaires et les annonces du service public. Une étude a été ensuite réalisée 3 mois après pour évaluer l'efficacité de cette campagne. Les enquêtes initiales (pré-campagne) et les évaluations (post-campagne) ont porté respectivement sur 1 972 et 2 140 personnes (dont 47% d'hommes et 53% de femmes, âge moyen 3514 ans). Un tiers de la population sondée chiquaient du tabac (Quid), 22% mâchaient du tabac (feuilles de bétel), 16% prisaient de la gutka (préparation commerciale de noix d'Arec, de tabac, de chaux et de produits chimiques) et 25% fumaient des cigarettes. Les femmes étaient plus sensibilisées que les hommes aux différents produits du tabac et à leurs effets sur la santé par rapport à l'information (sauf pour les cigarettes), la prise de conscience et la consommation (voir tableau ci-dessous). 59 Impact de la campagne de Produits du tabac sensibilisation par rapport à : Quid L'information Homme 62. 6 % Femme 78% Tabac à mâcher Gukta Cigarettes 79, 8% 85, 3% 52, 7% 63, 8% 93, 9% 92, 6% P P 0, 001 P P 0, 24 (NS) La prise de conscience Homme 24, 8% Femme 38, 8% 36, 9% 48, 4% 22, 7% 39, 6% 43, 3% 57, 3% P P P P La consommation Homme 41, 5% Femme 25, 9% 28, 5% 18, 5% 21, 7% 8, 7% 30, 4% 20, 9% P P P 0, 001, P 0, 002 Tableau 9. Impact de la campagne de sensibilisation sur l'information, la prise de conscience et la consommation en fonction des produits de tabac et du sexe des sujets suivis. Tiré des données de l'article publié par A. Shrestha et J. Rimal, 2018. (179) Après la campagne, la prise de conscience dans la population évaluée est passée en ce qui concerne les carcinogènes oraux tels que le quid de 32 à 37, 5% ; P le tabac à mâcher de 43 à 47, 4% ; P 0, 02, la gukta de 31, 6 à 37% ; P et les cigarettes de 49, 6 à 53, 6% ; P 0, 04. La consommation des produits de tabac nocifs a significativement baissé sauf pour les cigarettes (le quid : de 33, 3% à 23, 2%, P le tabac à mâcher : de 23, 2 à 16, 16% ; P la gukta : de 14, 9 à 12, 6%, P et les cigarettes de 25, 4 à 53, 6%, P Les comportements envers les carcinogènes oraux ont changé par rapport : - aux conseils contre le tabac auprès des travailleurs en bonne santé (de 19, 0 à 20, 4%, P - - - à la publicité pour arrêter (de 62, 4 à 63, 7, P à l'arrêt de production et de vente (de 60, 2 à 63, 3%, P à l'examen de la bouche (de 27, 1 à 35, 5%, P hormis par rapport aux conseils auprès adolescents qui ne devraient pas fumer (de 9, 3 à 10, 7%, P 0, 06 ; NS). 60 L'information concernant les carcinogènes a cependant eu plus de difficulté à être intégrée par la population. En effet, seule celle concernant la gukta a été retenue par les personnes interrogées (de 1 156 à 1 324 personnes, P 0, 001). En résumé, la campagne médiatique a été un outil efficace pour générer une prise de conscience parmi un grand échantillon de la population, pour réduire la consommation de tabac, pour améliorer l'attitude à l'encontre des produits du tabac. Ainsi, l'objectif de sensibiliser la population aux carcinogènes oraux a été atteint. Aux Etats-Unis, I. Amid et al. ont publié un article dans lequel ils évaluent l'impact d'une campagne marketing qui promeut le dépistage des cancers de la cavité orale. (180) Les responsables du projet de prévention du cancer oral à Détroit ont mis en place une campagne pour sensibiliser la population à haut risque, éduquer le public concernant l'importance du dépistage précoce et augmenter la fréquence des examens. Avant le début de la campagne, et durant chaque année des 3 années de celle-ci, les auteurs ont envoyé des questionnaires pour des sondages auprès des médecins et des dentistes pratiquant dans des zones ciblées par la campagne et non ciblées. Plus de dentistes que de médecins ont surveillé leurs patients lors d'examen de routine et les dentistes ont davantage adressé leurs patients pour pratiquer une biopsie ou pour un examen ultérieur, comparé aux médecins. Les dentistes et les médecins ont été plus nombreux dans les régions ciblées que ceux dans les régions non ciblées à indiquer que leurs patients ont vu ou entendu les informations diffusées. De même ils ont été plus nombreux dans les régions ciblées à indiquer une augmentation des questions et des demandes d'examen de la part des patients même après que les auteurs ont tenu compte des caractéristiques démographiques. Cette étude suggère que la campagne médiatique de masse ciblant les populations à haut risque entrane plus de demandes d'examen de la part des patients et une possible augmentation dans le dépistage du cancer oral. H. Logan et al. ont publié un article dans lequel ils évaluent l'efficacité d'une campagne de masse destinée à développer l'intention de détecter le cancer oral et le cancer du pharynx. (181) Ils examinent ensuite si l'intérêt et la connaissance de ces deux cancers peuvent entraner des intentions de détection. 61 Les participants dans les conditions d'intervention reçoivent des messages sur poster, des ventilateurs gratuits, des brochures et des magnets, disposés sur les côtés des voitures ou des camions. Les Instituts de Médecine avaient annoncé un besoin crucial d'augmenter l'accès aux soins bucco-dentaires chez les populations vulnérables et défavorisées et un besoin de recherche pour remédier aux disparités de la santé buccale. Cette étude répond à ces besoins et indique une façon de construire les messages de santé adressés aux populations minoritaires rurales. En effet, leur campagne de masse a accru avec succès les intentions d'examens de la cavité orale en développant leur intérêt. La campagne Check Your Mouth (182) a été créée par The Oral Cancer Foundation (OCF). L'objectif de cette campagne est de permettre un diagnostic précoce des cancers de la cavité orale. Elle s'articule à travers un site internet destiné à aider les personnes à s'auto- diagnostiquer des lésions suspectes. Par le biais de ce site, l'OCF a l'espoir d'informer le public et de leur donner les outils nécessaires à l'auto-détection de lésions à risque de cancer oral. Pour favoriser le diagnostic précoce, Check You Mouth encourage les gens à s'examiner régulièrement et à aller voir un dentiste au premier signe d'alerte. Pour aider les personnes à s'auto-examiner la cavité orale, l'OCF propose d'utiliser un kit d'examen composé d'un miroir, d'un abaisse langue avec source de lumière intégrée et d'un paquet de compresses pour manipuler la langue. Un tutoriel vidéo disponible sur le site propose des conseils pratiques pour l'examen de la cavité orale ( 62 4. 2. Mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen de la cavité orale dans le cadre du cancer oral en France Malgré tous les facteurs qui retardent le diagnostic du cancer, le dépistage des lésions cancéreuses devrait être chose facile à faire. Effectivement, ces cancers atteignent le revêtement muqueux de la cavité orale et par ce biais, ils sont relativement visibles, même par le patient. La bouche est facilement accessible à un simple examen qui peut être réalisé par un praticien avisé ou par le patient sensibilisé à l'auto-examen. Les signes cliniques pouvant évoquer la possible transformation maligne d'une lésion sont relativement simples à reconnatre et sont peu nombreux. Le diagnostic clinique d'une lésion cancéreuse est, en général, aisé à établir. Enfin, la population à risque est globalement évidente à repérer en tenant compte des facteurs de risque tels que l'alcool, le tabac et l'infection HPV. En s'inspirant de la campagne de prévention du mélanome ainsi que des études réalisées dans le monde, et dans l'objectif de lutter activement contre le retard diagnostic du cancer de la cavité orale, ce projet aspire à sensibiliser les sujets à risque à l'existence de ce cancer par le biais d'une campagne de prévention primaire à grande échelle. C'est en parallèle de cette prévention primaire que sera réalisée une éducation à l'auto-examen de la cavité orale chez le sujet à risque dans le cadre de la prévention secondaire. 4. 2. 1. Comment impacter les sujets à risque ? Dans le but de renforcer la stratégie de la campagne Make Sense-prendre le cancer à la gorge , nous proposons de nouvelles approches. 4. 2. 1. 1. Prévention primaire : affiches de campagne à grande échelle Selon l'OMS, la prévention primaire est l'ensemble des actes visant à diminuer l'incidence d'une maladie dans une population et donc à réduire autant que faire se peut les risques d'apparition de nouveaux cas. Par conséquent sont pris en compte à ce stade de la prévention les conduites individuelles à risque, comme les risques en termes environnementaux ou sociétaux. (142) Pour lutter contre le cancer de la cavité orale, la prévention primaire repose sur l'arrêt des facteurs de risque (lutte contre le tabagisme et l'alcoolisme (Troisième Plan Cancer (183) et contre les infections à HPV. (184) 63 En France, en 2017, les cancers de la sphère LBP ont été responsables de plus de décès (2 925) que le mélanome et le cancer du col de l'utérus réunis (respectivement 1 783 et 1 084 décès). (3) Or il existe des campagnes de prévention primaire pour ces deux derniers cancers mais aucune n'a été élaborée spécifiquement pour le cancer de la bouche en France. (185), (186) Deux des raisons pour lesquelles les patients tardent à consulter est que l'image associée au cancer de la cavité orale est perturbante et anxiogène et que la gravité des symptômes est méconnue. (174) Les affiches de campagne ont été conçues sur un mode humoristique. Elles présentent des photos amusantes et intrigantes de personnes et des phrases choc, drôles et captivantes qui animent les photos. Ces phrases interpellent les gens sur l'existence du cancer de la cavité orale. Puis, les explications dans les encadrés S'interroger , S'examiner et Se palper vont directement conduire le patient potentiel au cœur du diagnostic de sa maladie en l'impliquant davantage dans l'examen de ses muqueuses. Pour terminer, un texte accrocheur stimule la curiosité de celui qui le lit en donnant les informations générales sur le cancer oral et en l'incitant à se rapprocher de son chirurgien-dentiste ou son médecin traitant pour avoir des informations sur le sujet. 64 Affiche 1. Raphal a un cheveu sur la langue mais pas que . 65 Affiche 2. Julie a ce petit truc en plus. Si, juste là . 66 L'impact de cette prévention primaire doit être massif. Ces affiches ont pour ambition de générer une prise de conscience, aussi bien chez les sujets à risque de développer un cancer oral que chez les sujets non à risque. Elle a aussi pour objectif de motiver une demande d'information chez le professionnel de santé et d'accrotre les intentions d'examen de la cavité orale chez le sujet à risque. On peut espérer que, dans l'avenir, ces affiches de prévention primaire à grande échelle puissent compléter la campagne pré-existante dans le but de sensibiliser un plus grand nombre de personne que celui que la campagne atteint actuellement. D'autres médias de prévention peuvent également être exploités tels que les réseaux sociaux, la radio et la télévision. Selon A. Ismail (180), le coût d'une campagne marketing est relativement faible comparé aux coûts que nécessitent les soins des patients souffrant d'un cancer oral et à la diminution de la qualité de vie de ces patients. Wakefield et al. , ont évalué dans leur revue les résultats d'une campagne médiatique de masse concernant des comportements à risque pour la santé. (187) Ils ont conclu qu'une campagne médiatique de masse peut produire des changements positifs ou prévenir des changements négatifs dans les comportements à risque sur une large population. Le changement de comportement implique que les campagnes soient intenses et réalisées sur le long terme. (180) Notre campagne devrait donc être diffusée sur une période supérieure à 3 mois et idéalement être bi-annuelle (187) afin d'optimiser son impact et son efficacité dans le temps. 67 4. 2. 1. 2. Formation des professionnels de santé et élaboration d'un questionnaire médical D'après la campagne du mélanome, la formation des professionnels de santé impliqués dans le diagnostic des cancers de la cavité orale apparat nécessaire pour impacter le devenir des sujets à risque. En effet, les médecins généralistes et les chirurgiens-dentistes sont les piliers du dépistage précoce. Entreprendre une campagne de formation médicale et d'information auprès de ces professionnels de santé est une étape charnière de cette opération. Les médecins traitants jouent un rôle déterminant dans la détection en pratiquant une sélection de débrouillage (via l'analyse de l'anamnèse et des symptômes décrits par les patients) et en orientant les patients, en cas de suspicion, vers un spécialiste. Le rôle des chirurgiens- dentistes est essentiel et crucial dans le diagnostic des lésions à potentiel malin et des lésions cancéreuses car ils sont en première ligne de détection de celles-ci (188), (189). Ils doivent également sensibiliser leurs patients aux addictions comme la consommation alcoolo-tabagique et les risques qu'elles entranent pour la santé bucco-dentaire. (190), (191), (192) La formation des professionnels de santé, dans le but d'optimiser la prise en charge des patients ciblés, s'articulerait sur 2 axes : Information : en premier lieu, enseigner aux professionnels de santé les notions de base à connatre concernant le cancer de la cavité orale (histoire du cancer, facteurs de risque, diagnostic clinique des lésions à potentiel malin et des lésions cancéreuses, diagnostic anatomopathologique, traitements). (66) Il est également important de savoir faire le diagnostic différentiel d'une lésion potentiellement maligne, ou d'une lésion maligne avec une autre lésion dermatologique. Une plaquette récapitulative des lésions précancéreuses et des cancers invasifs, comme celle qui est proposé par l'OMS et l'IARC, est un outil pertinent à mettre à la disposition des praticiens. 68 Tableau 10. Tableau de référence clinique pour l'Inspection visuelle de la cavité buccale par l'IARC/l'OMS. (193) Formation : sensibiliser les praticiens à l'intérêt du diagnostic précoce des cancers oraux, réaliser un apprentissage auprès des professionnels de santé sur la façon d'aborder le sujet avec un patient à risque, et sur les techniques de l'auto-examen de la cavité orale. Il est important que l'approche du praticien auprès du patient soit non-anxiogène. Une part importante du diagnostic du cancer se fait par l'anamnèse médicale (cfr. 3. 3). Pour faciliter l'examen médical pour les patients à risque, nous proposons un nouveau questionnaire médical spécifique. Il permettra de sélectionner la population intéressée par cette campagne (patient ayant été impacté par les affiches de campagnes primaire, patient adressé au chirurgien-dentiste par son médecin traitant). 69 QUESTIONNAIRE MEDICAL o Nom : o Prénom : o Sexe : FEMININ, MASCULIN o Date de naissance (âge) : o Profession : o Motif de consultation : présence d'une lésion dans la bouche - Depuis combien de temps la lésion est-elle apparue ? < 10 jours, >10 jours - La lésion est-elle douloureuse ? OUI NON - Siège de la lésion : LEVRE côté extérieur, côté intérieur LANGUE au dessus, au dessous, sur les côtés INTERIEUR DE LA JOUE PALAIS GENCIVE AMYGDALES - Aspect de la lésion : BLANCHE, ROUGE, LES DEUX - Texture de la lésion : DURE, SOUPLE - Eprouvez-vous des difficultés pour : PARLER, MANGER, DEGLUTIR ? - Souffrez-vous d'un des troubles suivants : PERTE DE LA SENSIBILITE, FOURMILLEMENT DANS LA LEVRE - Eprouvez-vous une difficulté à ouvrir la bouche ? OUI NON - Avez-vous une boule dans le cou ? OUI NON - Souffrez-vous d'une douleur dans l'oreille ? OUI NON 70 o Consommation alcoolo-tabagique - Consommez-vous du tabac ? OUI NON Si OUI, sous quelle forme ? CIGARETTES, PIPE, CIGARES, TABAC MELANGE A DU CANNABIS, CHICHA, TABAC A CHIQUER, TABAC A PRISER Depuis combien de temps ? A quelle fréquence ? OCCASIONNELLEMENT QUOTIDIENNEMENT En quelle quantité ? (ex : combien de cigarettes par jour ? ) - Consommez-vous de l'alcool ? OUI NON Depuis combien de temps ? Si oui, à quelle fréquence ? OCCASIONNELLEMENT QUOTIDIENNEMENT En quelle quantité ? (ex : combien de verres d'alcool par jour ? ) o Antécédents médico-chirurgicaux : - Avez-vous déjà été infecté par le Virus du Papillome Humain HPV ? OUI NON - Avez-vous déjà eu un cancer de la bouche, de la tête ou de la gorge ? OUI NON - Quelqu'un dans votre famille a-t-il déjà eu un cancer de la bouche, de la tête ou de la gorge ? OUI NON - Immunodépression : - Etes-vous séropositif au VIH ? OUI NON - Avez-vous subi une greffe d'organe ? OUI NON - Avez-vous subi d'autres évènements liés à l'immunodépression ? OUI NON 71 o Bilan et antécédents bucco-dentaires : - Vous manque-t-il des dents ? OUI NON Si OUI, combien ? - Avez-vous la sensation qu'une ou plusieurs dents bouge(nt) : OUI NON - Souffrez-vous d'une maladie parodontale (maladie qui touche les gencives) ? OUI NON - Portez-vous des prothèses dentaires amovibles ? OUI NON - Avez-vous déjà eu une tache blanche, ou rouge dans la bouche ? OUI NON o Hygiène bucco-dentaire : - A quelle fréquence allez-vous chez le dentiste ? - Tous les 6 mois - 1 fois par an - Quand il y a une douleur - Jamais - A quelle fréquence vous brossez-vous les dents ? - 2 fois par jour - 1 fois par jour - De temps en temps - Jamais Une fois les patients à risque repérés, un entretien se fera avec le chirurgien-dentiste formé et qualifié pour entamer une sensibilisation aux facteurs de risque, un apprentissage sur la détection des symptômes du cancer et une éducation à l'auto-examen des muqueuses. 72 4. 2. 2. Prévention secondaire : mise en place d'une éducation à l'auto-examen de la cavité orale chez les sujets à risque Selon l'OMS, la prévention secondaire (142) a pour but de diminuer la prévalence d'une maladie dans une population. Ainsi, à ce stade de prévention, il faut agir au tout début de l'apparition du trouble ou de la pathologie afin de s'opposer à son évolution, ou encore pour faire disparaitre les facteurs de risque. Dans cette optique, le dépistage trouve toute sa place au cœur de la prévention secondaire, ainsi que le diagnostic et le traitement en vue d'éviter la progression de la maladie. Les cancers des lèvres et de la bouche sont des cancers évitables. (2) Ils se manifestent par les changements de la muqueuse qui peuvent être repérées par un dentiste voire par le patient lui-même en raison de la facilité d'accès à l'examen clinique. Le cancer de la cavité orale est, comme le mélanome de la peau, un cancer approprié pour être la cible d'un programme de dépistage visuel. (194) Il est évident que l'examen visuel, qui fait partie du programme de détection, réduit la mortalité des patients à haut risque. (21), (195) L'objectif de cette campagne de prévention secondaire est d'instaurer une prise de conscience chez le patient à risque qui viendra alors consulter dès qu'il détectera une lésion suspecte, un symptôme ou un signe d'alerte. C'est le praticien qui réalisera alors le diagnostic différentiel de la lésion (diagnostic clinique et anatomopathologique) et posera le diagnostic définitif de lésion à potentiel malin ou de cancer. En effet, une fois le patient ciblé (patient envoyé par le médecin traitant, patient décelé par le chirurgien-dentiste, patient à risque sensibilisé par la campagne primaire demandant des informations), le praticien le prendra en charge lors d'une consultation spécialisée. Seront réalisés : - une sensibilisation aux facteurs de risque et aux comportements à risque, - un encouragement des patients à minimiser l'exposition aux facteurs de risque, - une proposition de soutien spécifique pour arrêter de fumer et arrêter la consommation alcoolique, - une formation à la détection de tout symptôme ou signe d'alerte, - une éducation à l'auto-examen des muqueuses de la cavité orale. L'éducation à l'auto-examen s'appuie sur 3 axes : expliquer, montrer, reproduire. 73 Expliquer comment inspecter toute la bouche [vermillon des lèvres, face interne des lèvres, faces internes des joues, gencives maxillaires et mandibulaires, vestibules maxillaires et mandibulaires, trigones rétromolaires, langue (face dorsale, ventrale, bords latéraux), plancher buccal, palais (dur et mou), amygdales] à l'aide d'un kit d'examen fourni lors de la consultation (miroirs, abaisses langue, compresses). Les miroirs et abaisses langue servent à écarter les joues et les lèvres afin d'avoir un accès visuel satisfaisant. Les compresses permettent une préhension de la langue afin de la manipuler facilement, notamment pour inspecter les bords latéraux ou la face ventrale. Il faut également décrire l'anatomie de la bouche et l'aspect normal des muqueuses au patient dans le but d'éviter une mauvaise suspicion de lésion (par exemple la forme des papilles caliciformes de la base de la langue peuvent être source d'anxiété non fondée). Montrer au patient, face à un miroir, comment inspecter la cavité orale. Vérifier que le patient a compris et qu'il sait reproduire les gestes d'inspection. Examen de la cavité orale : photos illustrant une cavité orale saine. Photo 26. Le vermillon des lèvres. Tiré de l'article de H. Masuoka. (196) 74 Photo 27. Les faces internes des lèvres. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 28. La face interne de la joue. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) 75 Photo 29. L'orifice excréteur du canal de Sténon dans la face interne de la joue, en regard de la première molaire supérieure. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 30. La gencive (flèches jaunes) qui recouvre les dents et l'os alvéolaire. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) 76 Photo 31. Crête alvéolaire chez le sujet édenté. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 32. Le trigone rétromolaire (cercles jaunes). D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 33. La face dorsale de la langue (partie mobile). D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) 77 Photo 34. Les papilles filiformes (flèches bleues) sont en grand nombre, fines, pointues et coniques. Les papilles fongiformes (flèches jaunes) font saillie comme le chapeau d'un champignon. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 35. Papilles caliciformes (flèches jaunes) de la base de la langue (partie non mobile). D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 36. Le bord latéral de la langue avec ses papilles foliées (flèche jaune). D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) 78 Photo 37. La face ventrale de la langue (flèches jaunes), frein médian de la langue (flèche blanche), orifices excréteurs des canaux de Wharton (flèches bleues). D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 38. Le plancher buccal (flèches jaunes) est une zone comprise entre la face ventrale de la langue et la gencive de la mâchoire inférieure. D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) 79 Photo 39. Le palais dur (flèches jaunes) et le palais mou (flèche noire). D'après A digital manual for the early diagnosis of oral neoplasia publié par l'IARC/l'OMS, 2018. (114) Photo 40. Amygdales ou tonsilles palatines. D'après l'article d'A. Joly, 2017. (197) Ensuite, le patient livré à lui-même doit régulièrement procéder à l'auto-examen de sa cavité orale. Il doit être attentif à l'apparition de signes d'alerte et de tout signe inhabituel et persistant. Le tableau ci-dessous récapitule les signes d'alerte. 80 Les signes d'alerte sont les suivants : Lésion (plaie ou grosseur) présente en bouche pendant plus de 10 jours Lésion blanche Lésion rouge Croûte sur les lèvres Erosion, ulcère Lésion atrophique ou scléro-atrophique : aspect plissé, recroquevillé, rétracté, ferme, cartonné Lésion non systématiquement douloureuse Saignement de la plaie spontané ou provoqué Mobilité dentaire d'apparition rapide Signes suspects : Changement d'aspect de la lésion Inflammation, rougeur, gonflement Epaississement, lésion en relief Formation d'une corne blanche en surface de la lésion (kératinisation) Aspect inhomogène (son aspect, sa forme, sa couleur, sa texture) Fissuration Muqueuse qui perd de sa souplesse et qui devient dure Signes persistants après traitement : Erosion, ulcération qui ne répond pas à un traitement Ulcération d'origine traumatique qui ne régresse pas après 10 jours Extension d'une lésion malgré un traitement Gêne ou douleur qui persiste à un traitement Lésion rouge qui subsiste Risques de transformation de la lésion en cancer La muqueuse devient dure au-delà des limites de la lésion La lésion se fixe aux tissus environnants Ces 2 réactions entranent une mobilité réduite de la zone o se trouve la lésion (difficulté à parler, à mastiquer, à avaler, à bouger la langue ou la mâchoire) Changement dans la voix Douleurs à l'oreille Apparition de ganglions non douloureux au niveau du cou Persistance de la lésion après correction des facteurs étiologiques Tableau 11. Tableau récapitulatif des lésions et signes d'appel. 81 La palpation de la lésion est un acte primordial de l'examen oral : elle permet de déceler un signe de malignité potentielle. En cas de suspicion de lésion maligne il devra s'orienter dans les plus brefs délais vers son médecin traitant ou son chirurgien-dentiste afin de réaliser un diagnostic précoce de la maladie. En s'inspirant de la thérapeutique initiale en parodontologie, le programme d'éducation peut se dérouler sur plusieurs séances. En effet, l'implication du patient est cruciale, comme pour le maintien de l'hygiène bucco-dentaire dans le soin des maladies parodontales. C'est pourquoi un suivi régulier du patient peut être mis en place pendant 1 mois (consultation de contrôle 1 fois par semaine) puis à 3 mois afin de vérifier qu'il a correctement mémorisé les manœuvres d'inspection à réaliser. Il est important d'établir une surveillance accrue et fréquente des patients à risque et de les impliquer dans la prise en charge de leur suivi. Cet enseignement à l'auto-examen renforcerait les effets des trois types d'actions de la semaine Make Sense Campaign [Eduquer, Enseigner les signes et symptômes, Encourager la consultation ( EEE )]. Les différents axes de la prévention du cancer oral, et leurs interactions, sont schématisées ci-dessous. Figure 5. Diagramme de la prévention à mettre en place en France pour le cancer de la cavité orale. La prévention à mettre en place nat de l'espoir de réaliser un dépistage et un diagnostic précoces du cancer oral. En conséquence, la prise en charge du patient sera meilleure ainsi que le pronostic et le taux de mortalité. 82 CONCLUSIONS Le cancer de la cavité orale, particulièrement le carcinome épidermoïde, représente un problème de santé public majeur en France du fait de son incidence et de ses taux de morbidité et de mortalité imputables à un diagnostic tardif de la maladie. Cependant, une grande partie de ces cancers pourrait être prévenue en limitant l'exposition des personnes aux facteurs de risque connus (alcool, tabac, infection HPV, exposition solaire). De plus, le cancer oral se manifeste par des changements visibles de la muqueuse de la cavité orale. Celle-ci étant facilement accessible à une inspection visuelle, le professionnel de santé ou le patient peut effectuer un examen ou un auto-examen. L'éviction des facteurs de risque permet d'éviter la plupart des cancers oraux. Ces moyens passent par des actions de prévention et de dépistage précoce : ce sont les objectifs des campagnes de sensibilisation. Afin de permettre une prévention optimale, il est nécessaire d'informer les patients sur les facteurs de risque, sur l'existence du cancer lui- même et sur l'intérêt d'un dépistage précoce. En France, en 2017, les cancers de la sphère LBP ont été responsables de plus de décès que le mélanome et le cancer du col du l'utérus réunis. Or il existe des campagnes de prévention primaire pour ces deux derniers cancers mais aucune n'a été élaborée spécifiquement pour le cancer de la cavité orale en France. De multiples exemples dans le monde nous ont appris que : dans le cadre du mélanome, les campagnes ont eu un impact positif sur l'augmentation du nombre de mélanomes diagnostiqués et sur la diminution de l'épaisseur des mélanomes dont l'exérèse avait été pratiquée, dans le cadre du cancer oral : - des campagnes médiatiques de masse ont eu un impact positif sur la prise de conscience de la population et ont entrané une amélioration du comportement des personnes face aux produits du tabac au Népal - une campagne médiatique aux USA menée sur le long terme (3 ans) a suscité des demandes accrues d'examens de la cavité orale en développant leur intérêt et a occasionné une possible augmentation du dépistage du cancer, - les programmes d'apprentissages à l'auto-examen se sont avérés nécessaires pour diminuer la morbidité et la mortalité dus aux cancers oraux en Espagne. 83 - l'éducation à l'auto-examen sur le long terme (15 ans) a entrané des changements favorables de comportement en Inde. En France, la campagne européenne Make Sense-Prendre le cancer à la gorge , conduite depuis 2012 pour lutter contre les cancers de la tête et du cou, n'a pas entrané de changement de comportement significatif dans la population vis-à-vis du cancer oral (pas de modification de l'incidence et de la mortalité du cancer avant et après la campagne et pas d'impact sur les recherches par internet réalisées par la population au moment de la campagne). Deux facteurs influencent l'efficacité de ces campagnes : leurs durées et leurs fréquences. Elles indiquent également que l'interaction entre le patient et le professionnel de santé semble être la pierre angulaire de la campagne de prévention. Des efforts sont donc à faire sur la formation des professionnels de santé et sur la sensibilisation de la population générale à l'existence du cancer de la cavité orale. Ces campagnes doivent se faire sur le long terme. Pour répondre à ces exigences, nous proposons de développer un modèle de prévention qui s'articulerait autour de 3 axes. Tout d'abord, la mise en place d'une campagne de prévention primaire de masse par le biais d'affiches originales destinées au grand public. Cette campagne se déroulerait sur une période supérieure à 3 mois et à une fréquence bi-annuelle afin d'optimiser son impact. La campagne serait également transmise par les médias. Rappelons que ces campagnes sont positives en termes d'économie de la santé. Parallèlement à cette prévention primaire, une formation des professionnels de santé impliqués dans le diagnostic du cancer oral (médecins traitants et chirurgiens- dentistes) qui apparat indispensable, serait instaurée pour renforcer son action. Enfin, c'est dans le cadre de la prévention secondaire que les praticiens entameraient une éducation du patient à risque à l'auto-examen de ses muqueuses. L'ensemble de ces actions ont pour objectif de diminuer les taux d'incidence du cancer oral, de permettre un diagnostic précoce, et de ce fait diminuer la morbidité et la mortalité en France. Cette campagne s'intitulerait La campagne qui vous enlève les maux de la bouche . 84 ANNEXES Liste des abréviations AF Anémie de Fanconi ADN CE CETC CTC DC EEG Acide DésoxyriboNucléique Carcinome Epidermoïde Carcinome Epidermoïde de la Tête et du Cou Cancer de la Tête et du Cou Dyskératose Congénitale Extension Extra-Ganglionnaire EHNS European Head and Neck Society FSMO Fibrose Sous-Muqueuse Orale HAS HPV IARC Haute Autorité de la Santé Human Papilloma Virus International Agency for Research Cancer ICMMO Irritation Chronique Mécanique de la Muqueuse Orale LBP LPO OCF OMS PA RSV Lèvre-Bouche-Pharynx Lichen Plan Oral Oral Cancer Foundation Organisation Mondiale de la Santé Personnes par Année Relative Search Volume SNDV Syndicat National des Dermatologues-Vénéréologues SPV TNM Syndrome de Plummer-Vinson Tumor Node Metastasis VADS Voies Aérodigestives Supérieures VIH Virus de l'Immunodéficience Humaine A Liste des Figures Figure 1. Incidence du cancer de la cavité orale tous sexes confondus dans le monde. . 3 Figure 2. Effet synergique de la consommation d'alcool et de tabac sur le risque de développer un cancer oral et pharyngé. . 13 Figure 3. Schéma illustrant une hypothèse du mécanisme de carcinogénèse entrané par un traumatisme chronique de la muqueuse orale. . 16 Figure 4. Schéma des différents grades de dysplasie. . 22 Figure 5. Diagramme de la prévention à mettre en place en France pour le cancer de la cavité orale. . 82 B Liste des Tableaux Tableau 1. Classification de l'extension de la tumeur primaire. . 3 Tableau 2. Classification de l'extension dans les ganglions lymphatiques régionaux. . 6 Tableau 3. Présence ou non de métastases à distance. . 7 Tableau 4. Stades d'évolution du carcinome. . 7 Tableau 5. Survie à 5 ans en fonction de l'âge, du genre, du stade, du grade et de la localisation de la tumeur. Exemple d'une étude réalisée en Allemagne sur une population totale de 33 millions d'habitants, sur la période 2002-2006. . 8 Tableau 6. Effets combinés de la consommation de cigarettes et d'alcool sur le risque de développer un cancer oral. . 13 Tableau 7. Comment différencier un grain de beauté d'un mélanome suivant la règle ABCDE. . 47 Tableau 8. Campagnes internationales d'incitation au diagnostic précoce du mélanome, tiré du Rapport sur la stratégie de diagnostic précoce du mélanome par l'HAS, 2006. . 49 Tableau 9. Impact de la campagne de sensibilisation sur l'information, la prise de conscience et la consommation en fonction des produits de tabac et du sexe des sujets suivis. . 60 Tableau 10. Tableau de référence clinique pour l'Inspection visuelle de la cavité buccale par l'IARC/l'OMS. . 69 Tableau 11. Tableau récapitulatif des lésions et signes d'appel. . 81 C Liste des Photos Photo 1. Ulcération chronique traumatique causée par une dent cassée et une déglutition dysfonctionnelle. . 17 Photo 2. Carcinome épidermoïde du bord latéral de la langue. . 18 Photo 3. La prothèse dentaire (facteur prothétique) est tenue en place par la langue (facteur fonctionnel). . 18 Photo 4. Leucoplasie homogène de la langue. . 23 Photo 5. Leucoerythroplasie de la face interne de la joue. . 24 Photo 6. Leucoplasie verruqueuse proliférative de la face ventrale de la langue. . 24 Photo 7. Erythroplasie du palais et de la crête alvéolaire. . 25 Photo 8. LPO dans sa forme réticulaire sur la face interne de la joue. . 27 Photo 9. LPO dans sa forme érosive sur la face interne de la joue. . 27 Photo 10. LPO dans sa forme atrophique. . 28 Photo 11. Fibrose sous-muqueuse de la langue. . 28 Photo 12. Fibrose sous-muqueuse orale. . 29 Photo 13. Ouverture buccale restreinte chez une patiente souffrant de fibrose sous- muqueuse orale. . 30 Photo 14. Stomatite nicotinique chez un reverse smoker . . 31 Photo 15. Lésion du palais chez un reverse smoker . . 32 Photo 16. Leucoplasie épaisse sur le dos de la langue chez un reverse smoker . . 32 Photo 17. Chéilite actinique de la lèvre inférieure. . 33 D Photo 18. Tumeur exophytique du dos de la langue chez un patient atteint de dyskératose congénitale. . 35 Photo 19. Anémie ferriprive avec langue dépapillée, dépigmentation de la lèvre supérieure et érosion épithéliale de la lèvre inférieure. . 36 Photo 20. Volumineux carcinome épidermoïde ulcéro-bourgeonnant du plancher buccal antérieur ayant envahi la gencive et l'os mandibulaire sous-jacent. . 38 Photo 21. Volumineux carcinome épidermoïde ulcéro-bourgeonnant de la pointe de la langue. . 38 Photo 22. Carcinome épidermoïde de forme ulcéreuse siégeant sur le bord et la face ventrale gauches de la langue chez une femme sans facteur de risque évident. 39 Photo 23. Carcinome épidermoïde de forme ulcéreuse siégeant à cheval sur le voile et le palais. . 39 Photo 24. Carcinome épidermoïde végétant palatin peu agressif, développé sur un carcinome verruqueux. . 40 Photo 25. Carcinome épidermoïde végétant de la lèvre inférieure dont la localisation est caractéristique du fumeur qui garde son mégot aux lèvres. . 40 Photo 26. Le vermillon des lèvres. . 74 Photo 27. Les faces internes des lèvres. . 75 Photo 28. La face interne de la joue. . 75 Photo 29. L'orifice excréteur du canal de Sténon dans la face interne de la joue, en regard de la première molaire supérieure. . 76 Photo 30. La gencive qui recouvre les dents et l'os alvéolaire. . 76 Photo 31. Crête alvéolaire chez le sujet édenté. . 77 Photo 32. Le trigone rétromolaire. . 77 E Photo 33. La face dorsale de la langue (partie mobile). . 77 Photo 34. Les papilles filiformes sont en grand nombre, fines, pointues et coniques. Les papilles fongiformes font saillie comme le chapeau d'un champignon. . 78 Photo 35. Papilles caliciformes de la base de la langue (partie non mobile). . 78 Photo 36. Le bord latéral de la langue avec ses papilles foliées. . 78 Photo 37. La face ventrale de la langue, frein médian de la langue, orifices excréteurs des canaux de Whartons. . 79 Photo 38. Le plancher buccal est une zone comprise entre la face ventrale de la langue et la gencive de la mâchoire inférieure. . 79 Photo 39. Le palais dur et le palais mou. . 80 Photo 40. Amygdales ou tonsilles palatines. . 80 F Liste des Affiches Affiche 1. Raphal a un cheveu sur la langue mais pas que . . 65 Affiche 2. Julie a ce petit truc en plus. Si, juste là . . 66 G 1. 2. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Barthélémy I, Sannajust J-P, Revol P. Cancers de la cavité buccale. Préambule, épidémiologie, étude clinique. EMC - Stomatol. 2005 Dec 1 ; 1(4) : 27794. 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Examen clinique de la cavité buccale et variantes physiologiques. Presse Médicale. 2017 Mar 1 ; 46(3) : 28695. XIII SERMENT MEDICAL En présence des Matres de cette Faculté, de mes chers condisciples, devant l'effigie d'HIPPOCRATE. Je promets et je jure, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la Médecine Dentaire. Je donnerai mes soins à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail, je ne participerai à aucun partage clandestin d'honoraires. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s'interposer entre mon devoir et mon patient. Même sous la menace, je n'admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l'humanité. J'informerai mes patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des connaissances pour forcer les consciences. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. Respectueux et reconnaissant envers mes Matres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leur père. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois déshonoré et méprisé de mes confrères si j'y manque. GALLERI Anne-Charlotte - Cancer de la cavité orale : mise en place d'une campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen. Th. : Chir. dent. : Marseille : Aix-Marseille Université : 2018 Rubrique de classement : Chirurgie Orale Résumé : Le cancer de la cavité orale, de part son incidence et sa mortalité, fait partie des dix cancers les plus fréquents et les plus agressifs en France. Il s'agit donc d'un problème de santé publique majeur. Cette mortalité est la conséquence d'un diagnostic tardif des lésions cancéreuses qui implique un pronostic pessimiste. Cependant, le cancer oral est un cancer évitable. Afin de réduire les impacts humains et économiques, il est nécessaire de mener des actions de prévention et de dépistage précoce. L'objectif de ce travail est double. Le premier objectif est d'informer la population sur les risques de développer un cancer oral par la mise en place d'une campagne de prévention primaire à grande échelle. Le deuxième objectif repose sur une formation des professionnels de santé impliqués dans le diagnostic du cancer, qui sensibiliseraient de manière plus spécifique les patients présentant des facteurs de risque et assureraient leur éducation à l'auto-examen de la cavité orale. La mise en place de la campagne s'est appuyée sur des recherches bibliographiques de campagne de prévention existantes dans le monde. La première partie de ce travail décrit l'épidémiologie du cancer de la cavité orale, la deuxième partie expose les facteurs de risque de ce cancer, la troisième partie énonce les différents types de lésions à potentiel malin de la cavité orale et enfin la dernière partie développe notre campagne de prévention et d'éducation à l'auto-examen de la cavité orale dans le cadre du cancer oral. Nous proposons ainsi un modèle de campagne originale, à long terme et soutenue par les médias, qui serait intitulée : La campagne qui vous enlève les maux de la bouche . Mots clés : auto-examen - campagne de prévention - cancer oral - carcinome épidermoïde - diagnostic précoce du cancer - prévention primaire GALLERI Anne-Charlotte - Cancer of the oral cavity : implementation of a prevention campaign and of self-examination training. Abstract : Oral cancer, due to its incidence and its mortality, is one of the ten most common and aggressive cancers in France. Consequently, oral cancer is a major public health problem. The mortality rate results from a late diagnosis, which leads to a poor prognosis. However, cancer of the oral cavity could be avoided. In order to decrease the human and economic impacts, it is necessary to conduct preventive and early screening actions. There are two objectives in this study. The first objective is to advise the population on oral cancer risk factors, through the development of a large prevention campaign. The second objective is to train healthcare professionals who are involved in the diagnosis of the cancer. They would raise awareness more specifically for the patients with risk factors and would educate them to self-examination training. The implementation of the campaign was drawn on bibliographic researches regarding current prevention campaigning around the world. The study begins with the description of oral cancer epidemiology, the second part presents the risk factors, the third part lists the different types of oral lesions of the oral cavity, which are potentially malignant and finally, the last part develops the awareness-raising campaign including self-examination of oral injuries in the context of oral cancer prevention. A model of an original campaign, on the long run and supported by the media is therefore proposed. It would be entitled : The campaign which leaves your mouth painless. MeSH : carcinoma, squamous cell - early detection of cancer - mouth neoplasm - preventive program - primary prevention - self-examination Adresse de l'auteur : 17 avenue Pasteur, 13007 MARSEILLE | HAL | Scientific |
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