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CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 09/09/2021 CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion. 1 flacon de 30 ml contient 201 mg de bésilate de cisatracurium, équivalent à 150 mg de cisatracurium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Osmolarité : 17 mOsmol/l. CISATRACURIUM KABI doit être uniquement administré par un anesthésiste ou un autre clinicien expérimenté dans le domaine de l'utilisation et de l'action des curarisants, ou sous son contrôle. Le matériel pour intubation trachéale et entretien de la ventilation pulmonaire et de l'oxygénation artérielle adéquate doit être disponible. Il est recommandé de surveiller la fonction neuromusculaire durant l'administration de CISATRACURIUM KABI afin d'individualiser les besoins posologiques. Administration par injection intraveineuse en bolus Posologie chez les adultes Intubation endotrachéale La dose recommandée de cisatracurium pour une intubation chez les adultes est de 0, 15 mg/kg (de poids corporel). L'intubation endotrachéale peut être effectuée 120 secondes après l'administration de CISATRACURIUM KABI, à la suite de l'induction de l'anesthésie par le propofol. Des doses plus élevées raccourcissent le délai d'obtention du bloc neuromusculaire. Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes à la suite de l'administration de doses de 0, 1 à 0, 4 mg/kg (de poids corporel) de cisatracurium chez des sujets sains adultes au cours d'une anesthésie par opiacés (thiopental/fentanyl/midazolam) ou par propofol. * T : réponse simple twitch ainsi que première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital. L'anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15% la durée d'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium. Entretien Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Une dose de 0, 03 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol procure environ 20 minutes de curarisation supplémentaire cliniquement efficace. Des doses successives supplémentaires n'induisent pas d'accumulation de l'effet de curarisation. Récupération spontanée Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol, les délais moyens de récupération de 25 à 75% et de 5 à 95% sont respectivement d'environ 13 et 30 minutes. Antagonisation Le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est facilement antagonisé par l'administration de doses standards d'anticholinestérasique. Après l'administration de l'anticholinestérasique à environ 10% de récupération T , les délais moyens de récupération de 25 à 75% et jusqu'à récupération clinique complète (rapport T /T 0, 7) sont respectivement d'environ 4 et 9 minutes. Posologie dans la population pédiatrique Intubation endotrachéale (enfants âgés d'un mois à douze ans) Comme chez les adultes, la dose recommandée de cisatracurium pour une intubation est de 0, 15 mg/kg (de poids corporel) administrés rapidement en 5 à 10 secondes. L'intubation peut être effectuée 120 secondes après l'administration du cisatracurium. Les tableaux ci-dessous donnent des données pharmacodynamiques pour cette dose Le cisatracurium n'a pas été étudié dans le cadre de l'intubation chez les enfants des classes ASA III et IV. Les données disponibles sur l'utilisation du cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées. Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, la durée de l'action clinique du cisatracurium est plus courte et le profil de récupération spontanée est plus rapide que ceux observés chez les adultes dans des conditions anesthésiques similaires. De légères différences du profil pharmacodynamique ont été observées entre des enfants âgés de 1 à 11 mois et de 1 à 12 ans et sont résumées dans les tableaux ci-dessous. Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation, une dose inférieure à 0, 15 mg/kg peut être administrée. Les données pharmacodynamiques pour les doses de 0, 08 et 0, 1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous. L'administration du cisatracurium après celle du suxaméthonium n'a pas été étudiée chez les enfants (voir rubrique 4. 5) L'halothane peut prolonger jusqu'à 20% la durée d'action effective d'une dose de cisatracurium. Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d'une anesthésie par d'autres anesthésiques fluorocarbonés halogénés. Ces agents devraient cependant également prolonger la durée d'action effective d'une dose de cisatracurium. Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, une dose de 0, 02 mg/kg (de poids corporel) administrée au cours d'une anesthésie par halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. Des doses successives supplémentaires n'induisent pas d'accumulation de l'effet de curarisation. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie d'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez des enfants de moins de 2 ans suggèrent qu'une dose d'entretien de 0, 03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire cliniquement efficace d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes en cas d'anesthésie aux opioïdes. Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75% et de 5 à 95% sont d'environ respectivement 11 et 28 minutes. Le bloc neuromusculaire induit par l'administration de cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standards d'anticholinestérasiques. Après l'administration de l'antagoniste à environ 13% de récupération de T , les délais moyens de récupération de 25 à 75% et jusqu'à récupération complète (T /T supérieur ou égal à 0, 7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ. Administration par perfusion intraveineuse L'entretien du bloc neuromusculaire est obtenu par perfusion de CISATRACURIUM KABI. À la suite de l'apparition de signes de récupération spontanée, un débit de perfusion initial de 3 g/kg/min (0, 18 mg/kg/h) est recommandé pour la restauration de 89 à 99% de la suppression de T . Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de perfusion de 1 à 2 g/kg par minute (0, 06 à 0, 12 mg/kg/h) semble suffisant pour le maintien du bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients. Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40% le débit de perfusion si le cisatracurium est administré au cours d'une anesthésie à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4. 5). Le débit de perfusion dépend de la concentration de cisatracurium dans la solution pour perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau ci-dessous indique les modalités de perfusion de CISATRACURIUM KABI non dilué. Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml * : * Le dosage CISATRACURIUM KABI 2 mg/ml est disponible et peut être utilisé pour des patients avec un poids corporel inférieur. Une perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive de l'effet de curarisation. Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique. Administration par injection intraveineuse en bolus et/ou par perfusion intraveineuse Posologie chez les adultes Patients en unité de soins intensifs (USI) CISATRACURIUM KABI peut être administré par injection en bolus et/ou par perfusion chez les patients adultes en USI. Un débit initial de perfusion de 3 g/kg/min (0, 18 mg/kg/h) est recommandé chez les patients adultes en USI. Les besoins posologiques peuvent fortement varier d'un patient à un autre et augmenter ou diminuer au cours du temps. Le débit moyen de perfusion a été de 3 g/kg/min (extrêmes : 0, 5 et 10, 2 g/kg de poids corporel /min [0, 03 à 0, 6 mg/kg/h]) lors des études cliniques. Le délai moyen de récupération spontanée totale à la suite d'une perfusion à long terme (jusqu'à six jours) de cisatracurium a été d'environ 50 minutes chez des patients en USI. Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml non dilué : Le profil de récupération à la suite d'une perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion. Populations particulières Posologie chez les patients âgés Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients adultes jeunes, mais, comme pour les autres curares, le délai d'action pourrait être plus long. Posologie chez l'insuffisant rénal Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais le délai d'action pourrait être plus long. Posologie chez l'insuffisant hépatique Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique au stade terminal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais le délai d'action pourrait être légèrement plus court. Posologie chez les patients présentant une affection cardiovasculaire L'administration du cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) n'a pas provoqué d'effet cardiovasculaire cliniquement significatif à toutes les doses étudiées (maximale : 0, 4 mg/kg [8 fois la DE ]) chez des patients adultes présentant une affection cardiovasculaire sévère (classe I à III de la New York Heart Association) et faisant l'objet d'une intervention pour pontage coronarien. Les données sur les doses supérieures à 0, 3 mg/kg de poids corporel sont cependant limitées dans cette population de patients. Le cisatracurium n'a pas été étudié lors d'interventions de chirurgie cardiaque chez les enfants. Population pédiatrique Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d'un mois) L'administration du cisatracurium n'est pas recommandée chez le nouveau-né car elle n'a pas été étudiée dans cette population de patients. Mode d'administration CISATRACURIUM KABI est destiné à une utilisation intraveineuse. CISATRACURIUM KABI ne contient aucun conservateur antimicrobien et est conçu exclusivement pour administration en dose unique. Le médicament doit être inspecté visuellement avant emploi. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et incolore ou quasiment incolore jusqu'à légèrement jaune/jaune verdâtre et exempte de particules, et si le contenant n'est pas endommagé. Le produit doit être éliminé si son aspect visuel a changé ou si son contenant est endommagé. Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif. Le cisatracurium doit être administré avec prudence aux patients qui ont présenté une hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de sensibilité croisée (plus de 50%) a été rapporté entre les curares. Le cisatracurium ne possède pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM KABI n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales. La sensibilité à des curares non dépolarisants a été fortement accrue chez des patients présentant une myasthénie ou d'autres formes d'affections neuromusculaires. Une dose initiale n'excédant pas 0, 02 mg/kg est recommandée chez ces patients. Des anomalies sévères de l'équilibre acido-basique et/ou de l'ionogramme peuvent augmenter ou réduire la sensibilité aux curares. Il n'existe aucune information sur l'utilisation du cisatracurium chez les nouveau-nés âgés de moins d'un mois en raison de l'absence d'étude dans cette population de patients. Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d'hyperthermie maligne. Des études chez le porc sensible à l'hyperthermie maligne ont indiqué que le cisatracurium n'avait pas déclenché ce syndrome. Aucune étude du cisatracurium n'a été menée chez des patients opérés sous hypothermie induite (25 à 28C). Le débit de perfusion requis pour entretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devrait être nettement plus faible. Le cisatracurium n'a pas été étudié chez des patients brûlés, mais la possibilité d'un accroissement des besoins posologiques et d'une plus courte durée d'action doit être prise en compte chez ces patients s'ils reçoivent le cisatracurium. CISATRACURIUM KABI est une solution hypotonique et ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine. Patients en unité de soins intensifs (USI) L'administration de laudanosine, un métabolite du cisatracurium et de l'atracurium à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoire et, chez certaines espèces, d'effets à type d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d'atracurium. Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration de cisatracurium. De rare cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en USI qui avaient reçu l'atracurium et d'autres substances. Ces patients présentaient habituellement une ou plusieurs affections médicales prédisposant aux convulsions (par exemple traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalite virale, urémie). Aucune relation de causalité avec la laudanosine n'a été établie. Augmentation de l'effet curarisant : par des médicaments anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane (voir rubrique 4. 2) et la kétamine ; par d'autres curares non dépolarisants, ou ; par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminosides, polymyxine, spectinomycine, tétracyclines, lincomycine et clindamycine) ; les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine) ; les diurétiques (dont le furosémide et, probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide) ; les sels de magnésium et de lithium et les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium). Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les stéroïdes, la phénytoïne et le lithium. L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques. Diminution de l'effet curarisant : Une diminution de l'effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine. Le traitement par des anti-cholinestérasiques, utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donépézil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. Pas d'effet curarisant : L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM KABI ou sur l'adaptation du débit de perfusion. Grossesse CISATRACURIUM KABI ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Compte tenu de sa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d'effet sur le nourrisson allaité si la mère reprend l'allaitement après dissipation des effets de la substance. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s'abstenir d'allaiter pendant cinq demi-vies d'élimination du cisatracurium, c. -à- d. pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion de cisatracurium. Fertilité Aucune étude n'a été réalisée. Le délai avant la reprise de ces activités doit être décidé au cas par cas par le médecin. La fréquence des effets indésirables est classée selon les catégories suivantes : Affections du système immunitaire : Très rare : Réactions anaphylactiques, choc anaphylactique Affections cardiaques : Fréquent : Bradycardie Affections vasculaires : Fréquent : Hypotension Peu fréquent : Rougeur cutanée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : Bronchospasme Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : Éruption cutanée Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très rare : Myopathie, faiblesse musculaire Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à la suite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapie concomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association au cisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Les principaux signes de surdosage attendu avec le cisatracurium sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences. Prise en charge Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée par le cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée. Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiques de durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquinolines. Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration de cisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE . Mécanisme d'action Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice afin d'antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine ou l'édrophonium. La DE du cisatracurium (dose requise pour l'obtention d'une suppression de 95% de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0, 05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam). La DE du cisatracurium chez les enfants au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0, 04 mg/kg. Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique), pour former la laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former le métabolite alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes habituels d'élimination, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites. Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante. Pharmacocinétique chez les adultes La pharmacocinétique en analyse non compartimentale du cisatracurium est indépendante de la dose, dans l'intervalle des doses étudiées (0, 1 à 0, 2 mg/kg, soit 2 à 4 fois la DE ). Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu ces résultats jusqu'à 0, 4 mg/kg (huit fois la DE ). Les paramètres pharmacocinétiques du cisatracurium après administration de 0, 1 et 0, 2 mg/kg à des patients adultes sains chirurgicaux sont résumés dans le tableau ci-dessous. Pharmacocinétique chez les patients âgés Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiques du cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé. Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiques du cisatracurium entre l'insuffisant rénal ou hépatique sévère, et l'adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération est également inchangé. Pharmacocinétique au cours des perfusions La pharmacocinétique du cisatracurium après des perfusions est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après une injection en bolus unique. Pharmacocinétique chez les patients en unité de soins intensifs (USI) La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion. Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez des patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4. 4). Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante. Lors d'une étude cytogénétique chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à 4 mg/kg administrées en sous-cutané. Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris à des concentrations supérieures ou égales à 40 g/ml. La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable. Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée. Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études de reproduction chez les rats n'ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement fœtal. Une étude d'administration en intra-artériel chez les lapins a montré que l'injection du cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liée à la substance active n'a été observée. Le cisatracurium n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément avec la même aiguille avec des solutions alcalines telles que le thiopental sodique. Le cisatracurium n'est pas compatible avec le kétorolac, le trométamol, ni avec l'émulsion injectable de propofol. 2 ans. Durée de conservation après la première ouverture : Le médicament doit être utilisé immédiatement après l'ouverture du flacon. Durée de conservation après dilution : La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25C. Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8C. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l'emballage extérieur afin de protéger de la lumière. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Dilué à une concentration de 0, 1 à 2 mg de cisatracurium/ml, CISATRACURIUM KABI est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à 25C dans une solution : de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0, 9%), de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0, 9%) et de glucose à 50 mg/ml (5%), de glucose à 50 mg/ml (5%). En mélange simulant les conditions d'administration avec une administration continue est réalisé via une tubulure en Y, le cisatracurium est compatible avec les médicaments suivants communément administrés en période péri-opératoire : chlorhydrate d'alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate de midazolam citrate de sufentanil. Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter à demeure que le cisatracurium, il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0, 9%). 34009 584 807 7 5 : 30 ml en flacon verre (type I) ; boite de 5. Sans objet. Liste I. Réservé à l'usage hospitalier. | BDPM | Medicinal |
Recherche sur les déterminants psycho-sociaux des habitudes alimentaires | WMT16 | Scientific |
Valise d'alimentation pour laparoscopie | WMT16 | Scientific |
Il n' y a pas de précautions particulières à prendre par la personne qui administre Ingelvac CircoFLEX ou entre en contact avec l' animal. | EMEA_V3 | Medicinal |
Activité anti-agrégante plaquettaire effets d'un alpha-bloqueur : la nicergoline | WMT16 | Scientific |
Effets hémodynamiques et toxiques de l'aprindine chez le chien. Comparaison avec d'autres anti-arythmiques | WMT16 | Scientific |
Le diagnostic d'aspermie est évoqué lorsque le patient dit n'expulser aucun liquide après l'orgasme[réf. nécessaire] (contractions de l'éjaculation). Le terme est défini strictement par un volume de sperme éjaculé inférieur à 0, 5 ml.
Devant une aspermie, il faut envisager de faire une recherche de sperme dans les urines pour diagnostiquer une éventuelle éjaculation rétrograde.
L'aspermie peut être causée par une prostatite. Elle se traite alors habituellement par antibiothérapie voire par phagothérapie dans les pays de la sphère russe.
Enfin, certains psychotropes peuvent entrainer une aspermie qui rentre dans l'ordre à l'arrêt du traitement.
Liens externes
Ressources relatives à la santé : ICD-10 Version : 2016 ICD9Data. com Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology Medical Subject Headings WikiSkripta
Ressource relative à la recherche : JSTOR
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Action de la métopimazine sur la motilité gastrique. Etude en double aveugle par l'électromyographie digestive externe | WMT16 | Scientific |
Ne pas utiliser Thalidomide Celgene après la date de péremption mentionnée sur l'étui portefeuille et sur la plaquette blister après EXP . | EMEA_V3 | Medicinal |
Enfants Les données cliniques disponibles chez les enfants atteints d' une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie. | EMEA_V3 | Medicinal |
A la posologie d' entretien recommandée ou à deux fois cette posologie (125 mg ou 250 mg deux fois par jour), les effets indésirables observés plus souvent dans le groupe Tracleer que dans le groupe placebo (chez plus de 3% des patients traités par Tracleer avec une différence de plus de 2%) sont l' infection des voies aériennes supérieures, l' hypotension et l' anémie. | EMEA_V3 | Medicinal |
Remarque sur la greffe d'hypophyse | WMT16 | Scientific |
A propos de la décoloration des bandes délectrophorèse sur papier ; appareillage pratique | WMT16 | Scientific |
Complications bronchiques des déficits primitifs de l'immunité humorale | WMT16 | Scientific |
Note technique sur l'isolement des arbovirus par inoculation au souriceau : préparation des broyats de moustiques | WMT16 | Scientific |
Le principal critère d' évaluation de l' efficacité a été la réduction des taux de VIH dans le sang (charge virale) après 16 semaines. | EMEA_V3 | Medicinal |
Influenza du canard. Influenza anatum | WMT16 | Scientific |
L'émergence de l'asile québécois au XIXe siècle | WMT16 | Scientific |
Troubles digestifs se traduisant notamment par des flatulences ou une gêne gastrointestinale après les repas | EMEA_V3 | Medicinal |
L' objectif était d' étudier l' effet obtenu par ajout de fénofibrate au traitement en cours des patients. | EMEA_V3 | Medicinal |
Innervation sérotoninergique de l'organe paraventriculaire de l'embryon de Poulet et du jeune poussin ; étude par histofluorescence et par autoradiographie en microscopie optique et électronique | WMT16 | Scientific |
II. Le diagnostic radiologique de la grossesse Prolongée | WMT16 | Scientific |
Les thromboses veineuses cérébrales de l'adulte. Aspects diagnostiques et thérapeutiques a propos de 20 observations | WMT16 | Scientific |
Neurectomie peri-artere hepatique | WMT16 | Scientific |
Il faut envisager cet effet lors d'un traitement mé | EMEA_V3 | Medicinal |
Visualisation tridimensionnelle de surfaces interpolees a partir d'un tableau de valeurs contenu en memoire centrale : (application à l'analyse de fréquence d'electroencéphalogrammes : réalisation sur petit ordinateur | WMT16 | Scientific |
TRANSMISSION ET CONSERVATION EXPERIMENTALES DU VIRUS MYXOMATEUX PAR CULEX PIPIENS BERBERICUS ROUBAUD | WMT16 | Scientific |
Epidémiologie descriptive du cancer du pancréas | WMT16 | Scientific |
Reconstruction mammaire par lambeau libre de grand droit de l'abdomen. A propos d'une série de vingt-trois cas | WMT16 | Scientific |
- Les effets indésirables rapportés spontanément après la mise sur le marché, période pendant | EMEA_V3 | Medicinal |
Statut plasmatique en antioxydants et en oligoéléments de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale traités par LDL-aphérèse | WMT16 | Scientific |
Quelques cas d'autogreffe ovarienne chez la femme noire | WMT16 | Scientific |
Les soins à domicile au Luxembourg-l'activité innovative du groupe CPL | WMT16 | Scientific |
Différenciation biliaire des cellules souches pluripotentes Les cholangiocytes oubiliaires représentent environ 3 % des cellules du parenchyme du foie Au cours du développement embryonnaire, elles dérivent de cellules progénitrices bipotentes qui se différencient soit en hépatocytes soit en cholangiocytes Cesbordent la paroi des canaux biliaires Dans la bile, le foié elimine des métabolites toxiques pour l'organisme et sécrète des acides biliaires nécessairesnécessairesà l'absorption digestive des graisses La fonction principale des cholangiocytes consiste en régulation active de la composition de la bile par la modification des composés biliaires sécrétés par les hépatocytes via des mécanismes de sécrétion et de réabsorption Les caractéristiques morphologiques et les propriétés fonctionnelles des cholangiocytes ne sont pas identiques tout au long de l'arbre biliaire et on les distingue, selon la taille des canaux et la distance au hile, en petits et grands cholangiocytes En plus du rôle de modification de la bile, les cholangiocytes participentàparticipent`participentà la détoxification des xénobiotiques Ils sont aussi la cible de maladies touchant les voies biliaires intrahépatiques, appelées ( cholangiopathies ), représentant des pathologies hépatiques génétiques (syndrome d'Alagille, mucovicidose, ) ou acquises, autoimmunes ou infectieuses, de la cholangitè a la cirrhose biliaire primitive, affectant des patients de tousâgestoustousâges Les cholangiopathies représentent encore une indication importante pour la transplantation du foie, de 10 % ` a 20 % des indications chez les adultes ) Malgré l'importance physiologique et pathologique des cholangiocytes, leur nombre limité et leur localisation intrahépatique ont freiné le développement de modèles cellulaires in vitro pour l' etude de ces cellules et de leurs mécanismes moléculaires Les modèles cellulaires disponibles sont peu nombreux et/ou peu pertinents : les lignées humaines disponibles sont immortalisées par le virus SV40 ou dérivées de cholangiocarcinomes et la plupart des cellules utilisées dérivent des cholangiocytes de rat Or ceux-ci diffèrent significativement des cholangiocytes humains, en particulier les petits cholangiocytes de rat n'expriment pas le CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ) ( Jusqu'` a ce jour, contrairementàcontrairement`contrairementà la différenciation des cellules souches pluripotentes en hépatocytes, la différenciation en cholangiocytes a eté très peu explorée Une partie desétudesdesétudes réalisées concerne la différenciation biliaire des progéniteurs/cellules souches hépatiques isolées du foie foetal chez la souris (HPPL, BMEL) ou chez l'Homme ( CesétudesCesétudes ayant pour but de valider la bipotence des progéniteurs, les protocoles se limitentàmitent`mitentà cultiver des cellules sur une matrice extracellulaire en 3D tels que le collagène I, le Matrigel, la laminine ou le hyaluronane en présence d'HGF (Hepatocyte Growth Factor ), d'EGF (Epidermal Growth Factor ) ou de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ), pour induire la différenciation biliaire et la formation de cystes ou de structures tubulaires en fonction de la matrice utilisée Les cholangiocytes obtenus exprimaient la cytokératine (CK) 19, l'aquaporine (AQP1), l'intégrine 6, l'intégrine 4 et le récepteur de la sécrétine (SCTR) et internalisaient la rhodamine 123 fluorescente dans lalum ere des cystes Les mêmes caractéristiques ontétéontété mises enévidence enévidence sur des hépatoblastes différenciésdifférenciésà partir des hESC ) et après reprogrammation de fibroblastes murins en cellules souches hépatiques ( Aucun de ces travaux n'a montré de caractérisation extensive des cellules incluant des marqueurs spécifiques, en particulier de récepteurs et de facteurs de transcription, ni de fonctionnalité Le but de notre travail a eté de mettre au point des conditions chimiquement définies permettant de générer des cholangiocytes bien caractérisés et fonctionnelsàtionnels`tionnelsà partir de progéniteurs hépatiques humains dérivés de plusieurs types cellulaires Pour induire la différenciation des cellules souches en cholangiocytes in vitro, nous avons d'abord testé des facteurs de croissance ou des cytokines comme le VEGF, le BMP4 (Bone Morphogenic Protein 4), le TGF (Transforming Growth Factor ), l'activine A et tenté d'induire la voie de Notch connue pour jouer un rôle dans la différenciation de la plaque ductale au cours de l'embryogenèse Avec ces facteurs, nous avons constaté l'induction d'expression de CK7 dans une partie des cellules Les autres marqueurs biliaires comme TGR5, CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Receptor ), SCTR (Secretin Receptor ) ou SOX9étaientSOX9étaient absents Ainsi nous avons cherché d'autres facteurs moinsétudiésmoinsétudiés qui pourraient induire la différenciation biliaire DesétudesDesétudes réalisées sur les cholangiocytes cultivés in vitro ou chez la souris suggèrent que les cholangiocytes prolifèrent en réponsè a l'hormone de croissance (GH, Growth hormone) via l'expression et la sécrétion d'IGF-1 (Insulin-like growth factor -1), aux estrogènes, qui potentialisent l'effet d'IGF-1, etàet`età l'histamine qui stimule préférentiellement la prolifération des petits cholangiocytes L'IGF-1 joué egalement un rôle dans la protection des cholangiocytes contre la cytotoxicité induite par les sels biliaires dans le cas des cholestases Par ailleurs, uné etude immunohistologique de l'expression du récepteur de l'hormone de croissance sur des coupes d'embryon humainàhumain`humainà différents stades de développement montrait que l'expression du GHR (GH Receptor ) apparatapparat dans lesétapeslesétapes précoces du développement (8, 5 semaines de gestation) au moment de la ségrégation de la lignée biliaire et de la formation de la plaque ductale dans le foie foetal Cetté etude montraitégalementmontraitégalement qu'` a ce moment précis, le GHR est plus fortement exprimé dans les cellules localisées autour de la veine porte, o` u se retrouvent les cholangiocytes dans le foie adulte L' etude du rôle de l'hormone de croissance sur le foie adulte de rat montre que la GH stimule l'expression de HNF6 non seulement par l'induction de STAT5, FoxA2 et HNF4 mais aussi par la suppression de l'effet inhibiteur de C/EBP La combinaison de ces observations nous suggérait que la GH joueraitégalementjoueraitégalement un rôle dans l'engagement biliaire des hépatoblastes autour de la veine porte en induisant l'expression d'HNF6 et en supprimant l'expression de C/EBP L'interleukine-6 (IL-6) est un stimulateur clé de la prolifération des canaux biliaires et dans le foie foetal son expression doitêtredoitêtre inhibée par l'ensemble de FoxA1, FoxA2 et le récepteur des glucocorticodesglucocorticodes (GR) pour permettre aux cellules de devenir quiescentes et ainsi de mettre finàfinà l'expansion des canaux biliaires Nous avonsétabliavonsétabli un protocole pour différencier des hESC et des hiPSC en hépatoblastes et ensuite en cholangiocytes avec l'hormone de croissance, l'EGF, l'IL-6 et le taurocholate de sodium ) Les cellules différenciées de cette man ereacqu erent une morphologié epithéliale et polarisée caractéristique des cholangiocytes L' etude des marqueurs biliaires a confirmé le caractère cholangiocytaire de ces cellules avec une augmentation de l'expression de SOX9, CK7, AE2 (Anion Exchanger 2), AQP1, CFTR, TGR5 et SCTR au cours de la différenciation Ces résultats ontétéontété complétés par la mise enévidenceenévidence des protéines spécifiques des cholangiocytes : des facteurs de transcription biliaires comme HNF6, HNF1 et SOX9, les CK7, 18 et 19, la forme secrétée de l'ostéopontine (OPN) et les récepteurs et transporteurs spécifiques des cholangiocytes comme SCTR, TGR5, CFTR, ASBT et KDR, le récepteur du VEGF Les cholangiocytes différenciésdifférenciésà partir des hESC et des hiPSC ont un cil primaire, organite sensoriel localisé au pôle apical des cholangiocytes bordant les canaux biliaires, qui détecte des modifications de la composition, de l'osmolalité et du flux biliaire Unedeux eme fonction des cholangiocytes intrahépatiques est la régulation de la composition de la bile en réponse aux stimulants via la signalisation 22 Société de Biologie de Paris calcique ou l'AMPc Nous avons mis enévidenceenévidence l'expression génique des récepteurs spécifiques des cholangiocytes humains comme P2RY1 (Purinergic Receptor P 2Y1), AChR M3 (M3 Muscarinic Cholinergic Receptor ), SSTR2, le récepteur de la somatostatine 2 et l'InsP3R type III (Inositol 1, 4, 5-Triphosphate récepteur de type III) qui sont impliqués dans la signalisation calcique Les cholangiocytes différenciés ont montré une réponse calcique après la stimulation avec l'ATP, l'acétylcholine et la somatostatine, démontrant la fonctionnalité des récepteurs correspondants Une autre fonction des cholangiocytes intrahépatiques est la formation des canaux biliaires Nous avons démontré que les cholangiocytes différenciésdifférenciésà partir des hESC et des hiPSC forment des cystes biliaires qui bourgeonnent et construisent des structures canalaires lorsqu'on les ensemence dans une matrice tridimensionnelle Organisés en cystes, les cholangiocytes dérivés des cellules souches sont capables de transporter la Rhodamine 123 et un acide biliaire fluorescent du milieu de culture vers lalum ere du cyste via le transporteur MDR1 (Multidrug Resistance Protein 1) Ce protocole de différenciation cholangiocytairècholangiocytairè a partir des hESC et des hiPSC pourrait ainsi serviràvir`virà modéliser des cholangiopathies et ciliopathies héréditaires etàetà enétudierenétudier les mécanismes physiopathologiques Il existe plusieurs maladies génétiques touchant la formation des canaux biliaires au cours du développement du foie : le syndrome d'Alagille (AGS), caractérisé par un nombre réduit des canaux biliaires intrahépatiques ; la maladie autosomique dominante polykystique du foie (ADPLD) caractérisée par une malformation des canaux biliaires et une dilatation des cystes biliaires, duè a la mutation des g` enes SEC63 et PRKCSH (Protein Kinase C Substrate 80K-H ) affectant la transmission des signaux par les cils ) ; le syndrome de Meckel liéliéà un dysfonctionnement des cils primaires au cours des phases précoces d'embryogenèse et caractérisé par des anomalies du système nerveux central et des malformations de la plaque ductale, avec des canaux biliaires hypertrophiés et anormaux et la mucoviscidose (Cystic Fibrosis, CF), qui affecte lesdu poumon, ainsi que le pancréas, le foie chez 20 % des malades, et l'intestin La mucoviscidose est caractérisée par un transport anormal de chlore et de sodiumàsodium`sodiumà travers l' epithélium, en raison de mutations du g` ene CFTR Dans les cholangiocytes CF, le flux et l'alcalinisation de la bile ainsi que la tolérance aux endotoxines sont réduits ( Les deuxdern ereséquipesereséquipes ont utilisé leurs protocoles de différenciation biliaire sur des iPSC généréesgénéréesà partir de patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation CFTRF508, qui entraneentrane l'apparition d'une protéine déficiente Le travail d'Ogawa et al a montré que la formation des cystes biliaires est plus lentè a partir de cellules de patient que de cholangiocytes normaux Dans ces deuxétudesdeuxétudes, il apparatapparat que ces cystes ne se dilatent plus en réponsè a des concentrations croissantes d'AMPc, confirmant que le CFTR n'est pas fonctionnel L' emergence des protocoles qui permettent de différencier des iPSC en cholangiocytes fonctionnels fournit de nouveaux outils pourétudierpourétudier les mécanismes impliqués dans la génération des cholangiopathies et le criblage de médicaments Modélisation in vitro de l'hypercholestérolémie familiale (HF) L'hypercholestérolémie familiale (OMIM#143890) est une maladie autosomique dominante caractérisée par un tauxélevétauxélevé de LDL-cholestérol (LDL-C) Sa prévalence estévaluéeestévaluée entre 1, 8 et 4, 5 millions d'individus en Europe Les dépôts de LDL-C dans les vaisseaux sanguins conduisentàconduisent`conduisentà des maladies cardiovasculaires prématurées ) Une transmission autosomique récessive moins commune a egalementétéegalementété décrite dans certaines familles libanaises En 1986, des mutations du récepteur des LDL (RLDL) ontétéontété identifiées comme responsables de l'hypercholestérolémie autosomique dominante (ADH) (OMIM#606945) Pendant des années, l'ADH a eté considérée comme une maladie monogénique Cependant, le génotypage de plusieurs patients avec le phénotype HF a montré qu'il existait des cas o` u aucune mutation RLDL ne pouvaitêtrevaitêtre mise enévidenceenévidence et la recherche d'autres g` enes a conduitàconduit`conduità la découverte du g` ene de l'apolipoprotéine B (ApoB) en 1987 , et de la Proprotein Convertase Subtilin/Kexin 9 (PCSK9) en , comme autres g` enes candidats responsables de l'ADH Le g` ene LDLRAP1, ` a l'origine de l'hypercholestérolémie autosomique récessive (ARH), a egalementétéegalementété découvert en 2001 Ces avancées ont ainsains etabli la nature polygénique de l'HF chez certains patients Des iPSC spécifiques de patients ontétéontété générées pour plusieurs défauts génétiques affectant les fonctions des hépatocytes comme la maladie de stockage du glycogène, le syndrome de Crigler-Najjar, la tyrosinémie familiale de type I, le déficit en 1-antitrypsine (A1ATD), la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC), la maladie de Wilson, l'amylose familiale de la transthyrétine (FTA) etégalementetégalement l'hypercholestérolémie familiale Les iPSC de patients HF sont un modèle unique pourétudier pourétudier in vitro les voies de signalisation impliquées dans la synthèse et la dégradation du cholestérol et pour envisager un criblagè a haut débit de petites molécules potentiellement thérapeutiques En 2010, Ghodsizadeh et al ont dérivé des iPSC de patients atteints de tyrosinémie familiale de type I, de la maladie de stockage du glycogène (GSD1), du syndrome de Crigler-Najjar, de la cholestase héréditaire intrahépatique etégalementetégalement de l'hypercholestérolémie familiale Cependant ni la différenciation des iPSC en hépatocytes ni le phénotype de ces maladies n'ontétéétudiésontété ontétéétudiés dans ce travail En même temps, l' equipe de Vallier a dérivé des iPSC de patients atteints de déficit en 1-anti-trypsine (A1ATD), ainsi que de la maladie du stockage de glycogène ; enfin, en collaboration avec cetté equipe, nous avons généré une lignée provenant d'un patient atteint d'hypercholestérolémie familiale (HF) Ces lignées d'iPSC ontétéontété différenciées en hépatocytes immatures ; dans les trois cas, les cellules reproduisaient in vitro l'aspect phénotypique de leurs pathologies respectives Dans ces deuxétudesdeuxétudes concernant l'HF, la mutationàmutation`mutationà l'origine de cette pathologie et sa relation avec la fonction défectueuse des hépatocytes dérivés des iPSC n'est pas connue Cayo et al ont généré des iPSCàiPSC`iPSCà partir des fibroblastes de J. D. , un patient HF bienétudiébienétudié par Brown et ) J. D est un double hétérozygote pour le RLDL avec unal ele maternel contenant une délétion de 5 Kb qui couvre une partie de l'exon 13 et la totalité des exons 14 et 15 d'o` u résulte une protéine non fonctionnelle Lal ele paternel contient une mutation ponctuelle dans l'exon 17 (Y807C) dans une séquence tétramérique conservée qui guide le RLDL vers les puits recouverts de clathrine et quiaccé ere l'internalisation du RLDL ) La combinaison de ces deux mutations se manifeste par un phénotype de perte de fonction du RLDL Les hépatocytes dérivés de ces lignées d'iPSC ont montré une perte de la capacitécapacitéà internaliser les LDL avec accumulation des LDLàLDL`LDLà la surface de la membrane cellulaire, ainsi qu'une augmentation de la sécrétion d'ApoB-100/VLDL, en accord avec les observations cliniques Le traitement des cellules par la Lovastatine, un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase n'a pas induit une augmentation de l'absorption des LDL Par ailleurs, Fattahi et al ont caractérisé une autre mutation du RLDLàRLDL`RLDLà l'origine de l'hypercholestérolémie familiale Ils ont généré des iPSCàiPSCà partir de fibroblastes de peau d'une enfant homozygote portant l'insertion d'une base dans la position 2411 dans l'exon 17 du RLDL, ce qui engendre un décalage du cadre de lecture et la création d'un codon stop 10 acides aminés en aval de l'insertion Cette mutation code pour une protéine tronquée non fonctionnelle Dans cetté etude, les HF-iPSC ontétéontété transfectées par un plasmide lentiviral codant pour le RLDL, ce qui permet une expression stable et de longue durée de ce récepteur Les hépatocytes dérivés des iPSC corrigées ontétéontété capables d'internaliser le LDL fluorescent ` A ce jour, desétudesdesétudes concernant la régulation de g` enes impliqués dans le métabolisme du cholestérol dans les hépatocytes corrigés ou non font encore défaut Dans notré etude, nous avons généré des iPSCà iPSCà partir des fibroblastes de peau de deux patients, respectivement homozygote et hétérozygote, atteints d'hypercholéstérolémie familiale Les iPSC ontétéontété ensuite différenciées en hépatocytes et la différenciation hépatocytaire a eté validée par la présence de marqueurs hépatiques Les iPSC des patients ont reproduit in vitro le phénotype de la maladie, ` a savoir le défaut d'internalisation des LDL Les expériences de correction du défaut génétique par l'introduction d'une cassette d'expression du RLDL sous transduction lentivirale ou par recombinaison ciblée sont en cours Récemment, Si-Tayeb et al ont généré des iPSC d'une patiente HF portant une mutation de gain de fonction dans le g` ene de PCSK9 Cette protéine, synthétisée et secrétée par les hépatocytes, se lie au RLDL et le guide vers les lysosomes o` u il sera dégradé De cetteman ere, PCSK9 régule le métabolisme du cholestérol Les iPSC de la patiente ontétéontété différenciées en hépatocytes dans lesquels les auteurs ont démontré un niveau réduit d'internalisation des LDL et de sécrétion de PCSK9 Ce défaut a eté aboli après le traitement des cellules avec la Pravastatine , un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, suggérant que ce système serait un bon modèle d' etude de l'hypercholestérolémie familiale liéeliéè a une mutation de PCSK9 La modélisation de l'hypercholestérolémie familiale, via des iPSC présentant une variété de mutations, permettra d'explorer plus profondément le 24 Société de Biologie de Paris réseau complexe de la régulation de l'homéostasie du cholestérol Ces cellules pourrontégalementpourrontégalement servir de nouveau modèle cellulaire pour le criblage de nouveaux médicaments et au développement d'approches de thérapie génique et cellulaire En conclusion, nos travaux ont permis d' etabliràetablir`etablirà partir de cellules souches pluripotentes humaines deux modèles cellulaires pertinents. | ISTEX | Scientific |
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Une fois la protéine mTOR piégée dans ce complexe, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/ AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Introduction Les traitements par hormone de croissance et le don d'ovocytes (DO) ont profondément modifié le pronostic du syndrome de Turner (ST), l'anomalie chromosomique féminine la plus fréquente, qui se caractérise par une dysgénésie ovarienne associée à un nombre variable d'anomalies extragénitales Il est lié à une absence ou une anomalie de l'un des deux gonosomes X entranant une haplo-insuffisance de gènes impliqués dans le développement et dans la maintenance du stock folliculaire ovarien Il s'accompagne d'une accélération de l'atrésie folliculaire à l'origine le plus souvent d'une aménorrhée primaire avec impubérisme, et d'une stérilité Plus rarement, une puberté s'installe, plus ou moins complète, pouvant aller jusqu'à des cycles ovulatoires Dans ce cas, elle est suivie rapidement d'une insuffisance ovarienne précoce n'autorisant que dans de rares cas une grossesse spontanée associée à un risque accru d'anomalies chromosomiques et/ou de malformations La pratique du DO a par conséquent radicalement transformé le pronostic de fertilité Depuis que le premier DO a été réalisé en 1984 , le ST a régulièrement fait partie des indications retenues par les équipes pratiquant le DO Mais le nombre limité de cas dans les séries rapportant des grossesses obtenues après DO chez les ST ont fait qu'il a fallu attendre relativement longtemps pour se rendre compte en outre que la pratique de l'Assistance médicale à la procréation (AMP) avec don de gamète était plus délicate dans cette indication et surtout qu'il s'agissait en fait d'une grossesse à très haut risque, parfois mortel , risque lié en particulier aux complications cardiovasculaires, exacerbées par l'augmentation de la sollicitation cardiaque pergravidique Il est par conséquent important que l'ensemble des acteurs qui sont amenés à prendre en charge les jeunes femmes turnériennes à l'âge adulte, connaisse ces risques et puisse bénéficier de recommandations sur la conduite à tenir avant, pendant et en fin de grossesse Une enquête publiée en 2003 rapportait qu'encore 50 % des grossesses turnériennes obtenues par DO aux États-Unis n'avaient pas bénéficié d'un bilan cardiovasculaire prégravidique, majorant par 100 le risque de décès Nous analyserons successivement les pathologies associées susceptibles d'interférer avec la grossesse, les risques liés à toute grossesse chez la turnérienne associés à ceux spécifiques des grossesses spontanées ou à ceux induits par DO, avant de proposer des recommandations Pathologies associées susceptibles d'interférer avec une grossesse Pathologies cardiovasculaires Les anomalies cardiovasculaires dans le ST, tout en étant fréquentes, ne se limitent pas aux cardiopathies congénitales Elles peuvent survenir à tout âge et sont responsables de l'augmentation du risque de mortalité qui est encore majoré lors d'une grossesse et de la diminution de l'espérance de vie Ces anomalies et complications comprennent les cardiopathies congénitales, l'hypertension artérielle (HTA), la dissection aortique, la rupture aortique et l'ischémie myocardique Les cardiopathies congénitales sont présentes dans 23 à 50 % des cas Elles sont plus fréquentes en cas de monosomie 45XO Il peut s'agir de valve aortique bicuspide, de rétrécissement ou d'insuffisance aortique, d'anomalie du retour veineux, de prolapsus mitral et surtout de coarctation aortique La coarctation de l'aorte existe dans 10 % des cas et se complique volontiers d'HTA Elle semble plus fréquente en cas de lymphœdème du pied ou de ptérigium colli et pourrait être liée à une anomalie du flux lymphatique, altérant la circulation sanguine intracardiaque par compression de l'aorte ascendante Elle se corrige très bien chirurgicalement dès la petite enfance Sinon elle se complique de rupture aortique, d'insuffisance cardiaque congestive et d'HTA chronique Il existe dans le ST un risque triplé d'HTA et celle-ci est estimée présente chez 7 à 17 % des filles et 24 à 40 % des adultes avec ST Même chez les filles normotendues, il a été mis en évidence une anomalie du rythme circadien de la pression artérielle avec perte de la baisse nocturne, augmentant le risque de complications Bien qu'elle puisse être liée à une coarctation ou une malformation rénale, cette HTA semble secondaire à une atteinte de la microcirculation rénovasculaire Le risque particulier de survenue d'une dissection de l'aorte au cours du ST a été progressivement mis en évidence au cours des 15 dernières années , avec description de plusieurs morts subites La présence d'une dilatation de l'aorte ascendante a été estimée entre 8 et 42 % dans le ST exploré par échocardiographie Elle peut survenir à tout âge et a été diagnostiquée dans la moitié des cas avant 21 ans Comme pour le syndrome de Marfan , l'HTA et les anomalies congénitales du cœur gauche sont des facteurs prédisposants retrouvés dans 90 % des cas de dissection aortique dans le ST Elle serait plus fréquente dans les monosomies comme les malformations congénitales et pourrait être lié à une anomalie du tissu conjonctif touchant la synthèse du collagène et en rapport avec l'haplo-insuffisance de gènes portés par le chromosome X La grossesse augmente considérablement le risque de dissection lié vraisemblablement plus aux modifications hémodynamiques qu'à l'inondation estrogénique Bien que dépistée par l'échocardiographie, la dilatation aortique est au mieux évaluée par angio-IRM Les mesures du diamètre de l'aorte ascendante et thoracique ont été rapportées à la surface corporelle dans un index aortique qui permet de mettre en évidence la dilatation, d'en estimer la sévérité et le risque de dissection et donc de décider soit d'une intervention chirurgicale, soit d'une surveillance régulière avec traitement intensif d'une HTA associée Il existe un risque doublé d'atteinte coronarienne dans le ST qui pourrait être favorisé à la fois par l'HTA, l'hyperinsulinisme, la dyslipidémie et parfois l'obésité Troubles de la tolérance glucidique/hyperinsulinisme Le diabète de type 2 serait deux à quatre fois plus fréquent dans le ST que dans la population générale et se développerait à un âge plus précoce Il est précédé de troubles de la tolérance glucidique présents dans 10 à 34 % des femmes avec ST et s'accompagne d'une insulinorésistance indépendante de l'obésité qui n'est pas rare dans le ST Cette insulinorésistance avec répartition androïde n'est que partiellement corrigée par l'estrogénothérapie substitutive Cette insulinorésistance, retrouvée pour certains auteurs dans 50 % des cas, favorise la survenue d'un diabète gestationnel et d'une toxémie gravidique Thyroïdite auto-immune Il existe une fréquence accrue de survenue de thyroïdite auto-immune dans le ST retrouvée par de nombreux auteurs Sa fréquence augmente avec l'âge et débute par la simple présence d'anticorps antithyroperoxydase puis se complète par une hypothyroïdie définitive que nous avions retrouvée dans 30 % de cas d'une série adulte Cette pathologie auto-immune est plus fréquente en cas d'isochromosome X L'hypothyroïdie auto-immune a été évoquée comme facteur favorisant les fausses couches spontanées (FCS) retrouvées dans le ST aussi bien dans les grossesses spontanées qu'après DO Malformations rénales Elles ont une fréquence de 25 à 43 % et comprennent la malposition rénale, des reins en fer à cheval, la duplication des voies excrétrices ou l'hydronéphrose Elles peuvent être asymptomatiques et seront donc recherchées systématiquement par échographie ou s'accompagner en cas d'uropathie grave d'une altération de la fonction rénale Susceptibles de générer des complications lors d'une grossesse (HTA, insuffisance rénale), elles doivent donc être évaluées avant tout projet de maternité Atteinte hépatique Il existe dans le ST un risque majoré de développer une hépatopathie chronique avec fibrose, voire cirrhose hépatique et hypertension portale Le risque de cirrhose serait multiplié par cinq par rapport à la population générale Une simple élévation des transaminases et/ou de la g*-glutamyl transférase est retrouvé dans 40 à 50 % des cas de Turner adulte La pathogénie reste encore peu claire, mais ont été évoqués à la fois la susceptibilité à développer des pathologies auto-immunes, la stéatose et l'inflammation hépatique associées à l'hyperinsulinisme, des perturbations dans le développement du foie ou des troubles de la vascularisation D'un point de vue pratique ces anomalies hépatiques biologiques, voire histologiques doivent être recherchées L'éthinyl-estradiol est contre-indiqué et l'estrogénothérapie par hormones naturelles par voie transdermique est préférable Déminéralisation osseuse Une ostéopénie ou une ostéoporose est très souvent retrouvée à l'âge adulte même en corrigeant les données densitométriques en fonction de la taille Le retard à l'estrogénothérapie substitutive ou l'arrêt transitoire fréquent à l'âge adulte constituent des facteurs aggravants mais il semble bien qu'il y ait aussi dans le ST des facteurs spécifiques d'ordre génétique Une évaluation régulière de la densité minérale osseuse et la correction des carences vitaminocalciques sont de bonne politique avant d'envisager une grossesse Quel bilan préconceptionnel ? Les recommandations de prise en charge pour les jeunes femmes atteintes d'un ST sont inhérentes aux risques générés par toute grossesse sur ce terrain associées aux risques fœtaux des grossesses spontanées et aux risques fœtomaternels en rapport avec le mode de conception par DO Le bilan préconceptionnel, qui concerne des fonctions et des organes variés, nécessite une prise en charge pluridisciplinaire Il comporte en premier lieu une évaluation de l'état cardiovasculaire en consultation cardiologique spécialisée En effet, le risque majeur de ces grossesses est le décès par rupture ou dissection aortique Les facteurs de survenue de cette complication extrême sont l'existence d'une malformation cardiaque et/ou aortique congénitale, d'une HTA et/ou d'une obésité Mais, dans 10 % des cas aucun facteur associé n'est retrouvé et l'on estime que sur ce terrain la grossesse représente aussi un facteur de risque à part entière du fait de l'augmentation de la charge hémodynamique Dans une revue de la littérature parue en 2003 dans Fertility and Sterility , quatre décès par dissection aortique au cours d'une grossesse, obtenue par DO chez des femmes avec ST, ont été retrouvées représentant un risque calculé pour une grossesse turnérienne de dissection supérieure à 2 % et un risque calculé de décès au cours de la grossesse multiplié par 100 Ce risque n'est pas seulement lié à une éventuelle dilatation ou dissection de l'aorte mais également à une malformation cardiaque méconnue ou à la survenue ou l'aggravation d'une HTA , voire d'un infarctus Aussi la consultation appréciera la tension artérielle en réalisant si besoin un Holter tensionnel sur 24 heures et traitera les élévations pathologiques, la fonction ventriculaire et recherchera l'existence d'une malformation cardiovasculaire parfois antérieurement traitée, présente dans 25 à 50 % des cas de ST Les plus fréquentes sont la bicuspidie aortique, la coarctation de la valve aortique ou une dilatation de la base aortique Elles sont visualisées par échocardiographie et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM), réalisée selon les auteurs en cas d'anomalie authentifiée ou systématiquement L'American Society for Reproductive Medicine (ASRM) émet en 2006, sur le plan cardiologique, les recommandations suivantes avant toute grossesse chez une femme avec ST, que la grossesse soit spontanée ou obtenue par AMP : examen cardiaque annuel avec prise tensionnelle, échocardiographie répétée tous les trois à cinq ans, avec IRM en cas d'anomalie identifiée La présence d'anomalies significatives (valve aortique bicuspide, dilatation de l'aorte, HTA systémique) lors du bilan préalable devrait être considérée comme une contre-indication relative à la grossesse et être discutée de façon pluridisciplinaire Nous avons pris le parti quant à nous à Nice depuis deux ans de réaliser systématiquement en préconceptionnel une angio-IRM qui comme le montre la possède une excellente résolution, permettant d'évaluer l'importance des anomalies en particulier de mesurer le diamètre de l'aorte ascendante et descendante et de les rapporter à la surface corporelle dans un index dit index aortique Lorsqu'elle est significative à savoir un index supérieur à 2, 0cm/m 2 une surveillance stricte est souhaitable ; lorsqu'elle est supérieure à 2, 5cm/m 2 , elle peut conduire à une contre-indication de la grossesse et/ou à la prise en charge par les praticiens spécialisés Le bilan initial comprendra également une échographie rénale à la recherche d'une malformation pouvant être responsable ou potentialiser une HTA L'avis du néphrologue en cas d'anomalie sera souhaitable pour toute adaptation de prise en charge Des anomalies endocrinométaboliques seront recherchées comme une éventuelle hypothyroïdie avec anticorps antithyroperoxydase, présente chez 30 % des jeunes femmes adultes présentant un ST, qui aggraverait le risque de FCS et nécessite donc une opothérapie substitutive ; une atteinte de la fonction hépatique, d'autant qu'il est fréquemment retrouvé dans le ST une élévation de transaminases ; des anomalies de la fonction glucidolipidique pour correction des troubles détectés Les troubles de la tolérance glucidique pourraient être plus fréquents que dans la population générale et prédisposeraient à un diabète gestationnel, les troubles lipidiques aggravant une potentielle atteinte vasculaire Enfin, toute obésité, facteur de risque vasculaire, nécessite une prise en charge adaptée en vue de réduction pondérale Le pourcentage de FCS semble particulièrement élevé dans le ST, 40 à 60 % selon les publications , que la grossesse soit spontanée ou obtenue après DO Ces FCS seraient en relation avec des facteurs utérins tels une hypoplasie utérine, un utérus bicorne ou cloisonné, une altération de la vascularisation locale et/ou une hypothyroïdie Un bilan utérin est par conséquent recommandé comprenant une échographie pelvienne avec doppler utérin et une hystéroscopie à la recherche d'une anomalie nécessitant un acte médicochirurgical d'appoint et il sera souhaitable d'adapter la thérapeutique hormonale de substitution en délivrant, si nécessaire, des doses supraphysiologiques d'estrogènes permettant de corriger une réponse endométriale et vasculaire insuffisante tout en équilibrant une hypothyroïdie associée Ce bilan préconceptionnel sera complété en fonction de la situation ovarienne de la patiente présentant un ST Un tiers de ces patientes présenteront quelques signes de développement pubertaire et 2 à 5 % auront une véritable ménarche Ce développement pubertaire est plus fréquent dans les cas de mosaïcisme Le caryotype devra être précisé avec recherche de matériel Y en cas de mosaïque Il est de bonne pratique d'informer ces jeunes femmes du risque de grossesse pour la mise en route d'une contraception en cas de nécessité, du risque d'insuffisance ovarienne prématurée pour la bonne gestion de leur vie reproductive et surtout, des risques inhérents à ces grossesses Les risques sont certes maternels, comme décrits dans le chapitre précédent, mais aussi fœtaux En effet, seules 30 à 38 % de ces grossesses seront à l'origine de nouveau-nés en bonne santé Il est authentifié 27 à 38 % d'avortements spontanés et répétés , 7 à 10 % de décès périnatals et en moyenne 20 % de malformations ou d'anomalies chromosomiques en particulier la trisomie 21 et les anomalies de l'X réalisant des transmissions du ST de mère à fille En l'absence d'information chiffrée, il pourra être proposé à ces jeunes femmes, à défaut d'un véritable conseil génétique, une consultation d'information génétique Dans près de 90 % des cas, il existera une insuffisance ovarienne avec aménorrhée primaire, voire impubérisme La prise en charge assurera précocement la compensation du déficit endocrine par une induction pubertaire ayant pour but de développer les caractères sexuels secondaires, d'assurer la trophicité utérine, de prévenir la déminéralisation osseuse et l'ostéoporose et d'assurer l'effet protecteur des estrogènes Elle comprendra également un versant psychologique pour une meilleure compréhension par ces jeunes femmes de leur état et une meilleure observance du traitement Enfin, une information sur les méthodes existantes d'AMP, essentiellement la fécondation in vitro avec DO sera délivrée Lorsqu'un désir d'enfant est exprimé, la jeune patiente peut solliciter le recours à l'AMP avec don Il lui faudra satisfaire aux conditions édictées par la loi de bioéthique , à savoir, faire partie d'un couple hétérosexuel, vivant, en âge de procréer, marié ou pouvant faire la preuve d'une vie commune de plus de deux ans et acceptant de signer un consentement au don devant un magistrat et dans le centre de prise en charge Elle sera particulièrement informée des risques maternels et de la prise en charge collégiale et bénéficiera d'un traitement hormonal substitutif (THS) adapté en estrogènes pour sa préparation utérine avec en prétransfert, une transformation progestéronique à adaptation endométriale et vasculaire Aujourd'hui, les complications sévères des grossesses dans le ST conduisent à préconiser sur ce terrain le transfert d'un seul embryon pour éviter les risques surajoutés des grossesses multiples Nous avons rapporté en 2006 aux journées de la Fédération française d'étude de la reproduction (FFER), en communication affichée, le cas d'une jeune femme turnérienne de 28 ans ayant présenté lors d'une grossesse gémellaire obtenue par DO, après bilan cardiaque préconceptionnel apparemment normal, une insuffisance cardiaque aigu à 27 semaines d'aménorrhée (SA) ayant nécessité une césarienne de sauvetage maternel Aussi la plupart des auteurs et l'ASRM insistent sur la nécessité de ce transfert unique Quelle surveillance pendant la grossesse ? La grossesse chez la jeune femme turnérienne nécessite une prise en charge spécialisée pluridisciplinaire comprenant au moins un gynécologueobstétricien, un cardiologue et un endocrinologue associés autant que de besoin à un hépatologue, un néphrologue, et un généticien et ce dans une maternité de niveau 3 Toute grossesse obtenue par don recevra une hormonothérapie substitutive jusqu'au relais placentaire L'estradiol sera donné de préférence par voie percutanée ou par voie vaginale La surveillance cardiovasculaire doit être régulière avec consultation cardiologique tous les trimestres et nouvelle échocardiographie au moins au début du neuvième mois de grossesse, voire une nouvelle IRM thoracique La tension artérielle sera particulièrement surveillée et toute hypertension traitée Les femmes ayant un diamètre de la base aortique inférieur à 4cm pourraient accoucher par voie basse ; une dilatation de la base aortique fait opter pour une césarienne avant la mise en route du travail Rappelons qu'il est rapporté une augmentation significative des hypertensions gravidiques avec prééclampsie et éclampsie, dans le cadre des grossesses obtenues par DO, chez les femmes ovarioprives, évènement faisant soulever l'hypothèse d'anomalies du développement placentaire du fait de conditions atypiques d'immunotolérance Cette fréquence d'HTA gravidique se retrouve dans le ST avec DO C'est insister encore sur la surveillance vasculaire chez ces patientes atteintes d'un ST en raison du risque surajouté de la situation de grossesse obtenue par DO Par ailleurs, la recherche d'une protéinurie et d'un trouble glucidique sera régulière et systématique Si nécessaire, il s'y adjoindra des contrôles des fonctions thyroïdienne et hépatique Un diagnostic anténatal sera effectué de façon systématique en cas de grossesse spontanée et sur signe d'appel échographique dans la situation de grossesse par DO De plus, une radiopelvimétrie sera demandée étant donné la fréquence des disproportions fœtopelviennes en sachant qu'une césarienne est le plus souvent pratiquée dans cette indication et devrait devenir systématique en raison du risque de dissection aortique nécessitant une surveillance cardiovasculaire du péripartum renforcé Après la naissance L'examen de l'enfant à la naissance sera particulièrement attentif en cas de grossesse spontanée Pour la mère, la prise en charge comporte tout d'abord un nouveau bilan cardiovasculaire postgravidique après la fin d'un allaitement, le suivi gynécologique habituel avec contraception en cas de cycles conservés mais en évitant l'éthynil-estradiol et un THS adapté avec estradiol percutané en cas d'insuffisance ovarienne La surveillance annuelle cardiovasculaire, endocrinométabolique et hépatique sera poursuivie en associant une densitométrie osseuse Conclusion Qu'elle soit spontanée ou obtenue après DO, la grossesse dans le ST est une grossesse à haut risque Elle nécessite une information donnée aux patientes, une équipe spécialisée, un bilan préconceptionnel précis impliquant en particulier un bilan cardiovasculaire, le respect du transfert d'un embryon unique en cas de DO, un diagnostic anténatal en cas de grossesse spontanée et une surveillance cardiovasculaire drastique du troisième trimestre de la grossesse et du péripartum Dans ces conditions le DO a considérablement transformé le pronostic du ST Pour l'avenir, cependant, les travaux de certains auteurs , fait soulever également, au titre de la préservation du potentiel de fertilité de certaines jeunes turnériennes, la question débattue de la cryoconservation précoce de fragments ovariens avant la disparition par atrésie accélérée des follicules ovariens . | ISTEX | Scientific |
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