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Introduction De nombreux triterpénoïdes présentent des activités biologiques intéressantes parmi lesquelles des propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses Dans cette vaste famille, les hopanoïdes constituent une série de grand intérêt du fait de leur présence à la fois dans les sédiments (géohopanoïdes) et chez les eubactéries (biohopanoïdes) Dans ce dernier cas, ils stabilisent la bicouche lipidique des membranes plasmiques, jouant un rôle comparable aux stérols des eucaryotes La synthèse totale de ces molécules est rendue délicate par la présence de nombreux centres asymétriques Les hémisynthèses, à partir de composés possédant tous les centres asymétriques du squelette pentacyclique, constituent une bonne alternative La résine de Dammar commerciale contient 0, 3 à 0, 6 % en masse de 22-hydroxyhopan-3-one 1 , isolable par extraction et cristallisation , qui constitue le produit de départ de nos réactions La réduction du groupe carbonyle par réaction de WolffKishner mène au diploptérol 2 avec des rendements quasiment quantitatifs D'un point de vue biogénétique, le tétrahymanol de la série gammacérane est étroitement lié au diploptérol 2 Il a été établi que ces deux composés proviennent d'une cyclisation enzymatique du squalène [ Le tétrahymanol est utilisé comme biomarqueur de cellules eucaryotes du genre Tetrahymena d'o il tire son nom On le retrouve dans certains sédiments en même temps que des composés de la série hopane et en quantités comparables Avec sa découverte dans le procaryote Rhodopseudomonas palustris ainsi que dans plusieurs souches appartenant au genre Bradyrhizobium se pose la question de sa spécificité Il nous a semblé intéressant de proposer une synthèse chimique de ce composé à partir du diploptérol 2 ; elle constituerait une voie d'accès au tétrahymanol, en alternative à l'isolement par extraction à partir de biomasse L'étape importante est l'extension du cycle à cinq chanons des hopanoïdes par réarrangement Résultats et discussion Déshydratation du diploptérol La méthode de déshydratation la plus commune utilise le mélange SOCl 2 /pyridine Appliquée au diploptérol 2 , elle mène à un mélange de triterpénoïdes (dont principalement le hop-21-ène 4 , le hop-22(29)-ène 5 et le hop-17(21)-ène 6) Cette réaction est très sensible aux conditions opératoires, et nous avons entrepris une étude systématique de l'influence de la température Trois composés inattendus intéressants ont été isolés après séparation chromatographique sur plaques de silice imprégnée au nitrate d'argent : le hopa-17(21), 22(29)-diène 7 , le 17( H )-hop-21-ène 8 et la 17( H )-trisnorhopanone 9 Nous remarquons la présence de composés de configuration 17( H ) parmi les produits obtenus Les hopanoïdes de configuration 17( H ), plus stables thermodynamiquement que leurs isomères de configuration 17( H ), sont majoritairement présents dans les sédiments matures Les biohopanoïdes présentent en majorité une configuration 17( H ) , avec quelques exceptions pour certaines bactéries du sol, appartenant au genre Frankia notamment, qui produisent des hopanoïdes de configuration 17( H ) L'inversion de configuration de l'atome C-17 a déjà été observée au cours de réactions chimiques ; cependant, elle est inattendue dans les conditions de déshydratation du diploptérol employé L'orientation du proton porté par le C-17 du composé 8 a été déterminée par spectroscopie 2D NOESY Des couplages ont été observés entre le proton 17( H ) ( 2, 11 ppm) et les méthyles 18-CH 3 ( 0, 83 ppm) et 14-CH 3 ( 1, 04 ppm) La stéréochimie du composé 9 a été établie par comparaison avec les données de la littérature Dans le cas du composé 7 , le spectre 1 H RMN présente deux signaux ( 4, 77 ppm et 4, 88 ppm, 21H, 2s) que nous attribuons à des protons éthyléniques ; cela est confirmé par la présence en 13 C RMN de quatre atomes de carbone de type sp 2 Une expérience de DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) à 135 C révèle la présence de trois carbones quaternaires, le quatrième signal ( 113, 0 ppm) correspondant, après corrélation, à un CH 2 terminal Le spectre d'absorption UV de ce composé présente trois maximums d'absorption max () à 241 m (15 400), 249 m (15 600) et 257 m (9 600), montrant que le système est conjugué La proportion relative des six produits de la réaction dépend des conditions utilisées Afin d'optimiser la production en hop-21-ène 4 désiré, nous avons modifié les conditions réactionnelles Nous avons fait varier la température (30, 0 et 20 C) et le temps de réaction Les proportions des différents produits sont déterminées par CPG La présence des composés hopa-17(21), 22(29)-diène 7 et 17( H )-trisnorhopanone 9 est particulièrement surprenante du fait qu'ils ne peuvent être obtenus qu'après une étape d'oxydation Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle SOCl 2 (ou l'un de ses sous-produits) serait l'agent oxydant : le chlorure de thionyle réagit sur les alcools et les alcènes en donnant du dioxyde de soufre qui serait responsable de l'oxydation des trois alcènes 4 , 5 , 6 attendus Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons fait réagir le chlorure de thionyle sur chacun des hopènes 4 , 5 et 6 Les résultats sont résumés dans le Ces réactions ont été répétées dans l'obscurité et donnent les mêmes résultats, ce qui écarte l'hypothèse d'une réaction photochimique Une autre possibilité est la suivante : le dioxyde de soufre formé in situ réagirait avec le chlorure de thionyle pour donner du chlorure de sulfuryle qui jouerait le rôle d'oxydant Pour vérifier cette hypothèse, nous avons fait réagir le chlorure de sulfuryle, sous atmosphère inerte, sur chacun des hopènes 4 , 5 et 6 Les résultats sont résumés dans le ci-après Ces résultats confortent l'hypothèse selon laquelle c'est le chlorure de sulfuryle produit in situ qui oxyderait les différents hopènes produits par la déshydratation Dans d'autres conditions opératoires utilisant du bicarbonate de potassium dans l'anhydride acétique , la déshydratation du diploptérol 2 mène exclusivement à un mélange de deux triterpènes (hop-21-ène 4 35 %, et hop-22(29)-ène 5 65 %) en proportion constantes et reproductibles Notre but étant d'optimiser la production de hop-21-ène 4 à partir du diploptérol 2 , nous avons finalement choisi d'additionner le chlorure de thionyle à 0 C sous atmosphère inerte ; après 15 minutes, le hopène 4 est obtenu avec un rendement de 60 % Réarrangement du hopane-21, 22-diol en tétrahymanone Notre voie de synthèse repose sur un réarrangement pinacolique Dihydroxylation du hop-21-ène La dihydroxylation de la double liaison du hop-21-ène 4 n'a pas pu être réalisée dans des conditions classiques (tétroxyde d'osmium en quantité catalytique/ N -oxyde de N -méthylmorpholine) à température ambiante Ce n'est qu'à reflux dans le t- butanol que le diol 10 désiré a pu être obtenu à côté de deux autres produits , la 17( H )-trisnorhopan-21-one 9 , et un produit de structure originale : la 17-hydroxytrisnorhopan-21-one 11 Cette inertie du substrat est vraisemblablement due à l'encombrement stérique de la double liaison du hop-21-ène 4 La configuration en C-21 du diol a été attribuée par spectroscopie 2D NOESY Des couplages ont été observés entre le méthyle 18-CH 3 ( 0, 75 ppm) et les méthyles 22-CH 3 ( 1, 23 ppm et 1, 26 ppm) montrant que le carbone 22 est du côté , le groupement OH porté par le carbone 21 se trouvant du côté Cependant, en ce qui concerne le produit nouveau 11, la position du groupement hydroxy en C-17 n'a pas pu être déterminée Plus le temps de reflux augmente, plus la quantité de réactif diminue mais la proportion diol/trisnorhopan-21-one/17-hydroxytrisnorhopan-21-one reste constante Réarrangement du hopane-21, 22-diol en tétrahymanone À notre connaissance, seuls Ageta et al ont réalisé, en 1966, le réarrangement pinacolique d'un diol possédant le squelette hopane, par action du chlorure de mésyle (MsCl) dans la pyridine, malheureusement sans détailler les conditions réactionnelles, ni préciser le rendement En utilisant ce réactif, une première série d'expériences n'a montré, après trois jours à température ambiante, aucune transformation du produit de départ Nous avons alors tenté, également sans succès, d'effectuer l'agrandissement de cycle à reflux dans la pyridine Ce n'est qu'en présence d'un catalyseur, la diméthylaminopyridine (DMAP), que la conversion a pu être observée, avec un rendement optimisé de 55% L'analyse du milieu ne met en évidence qu'une seule structure, comme en série stéroïde , alors que d'autres molécules correspondant aux différentes possibilités de réarrangement sont envisageables Le réarrangement pinacolique en milieu acide du hopane-21, 22-diol 10 , n'a pas été observé (obtention d'un mélange de composés isomères présentant deux doubles liaisons, d'après une analyse par CPG/SM) Autres stratégies de synthèse À titre comparatif, nous avons testé d'autres voies de synthèse pour effectuer cette transformation Réaction d'un acide de Lewis sur les 21, 22-époxyhopane 12 et 21, 22-époxyhopane 13 Les deux époxydes isomères sont obtenus par action de l'acide m -chloroperbenzoïque sur le hop-21-ène et séparés par chromatographie La configuration en C-21 des deux époxydes 12 et 13 a été attribuée après étude des spectres RMN 1 H et 13 C, et par comparaison avec les spectres de la littérature Lorsque l'oxygène de l'époxyde (ou de l'alcool) est en position , les protons du groupement méthyle portés par le carbone 18 sont déblindés ( 0, 880 ppm pour l'époxyde 12 ) par rapport au même signal des épimères ( 0, 721 ppm pour l'époxyde 13) Nous n'avons mis en évidence aucun réarrangement de ces époxydes avec les acides de Lewis que nous avons utilisé (BF 3 -(C 2 H 5 O) 2 O, LiI, AlCl 3 , SnCl 4 , AgNO 3 , TfO 3 Sc) Les tentatives d'ouverture des époxydes, en milieu acide ou basique, pour former le hopane-21, 22-diol 10 n'ont pas été couronnées de succès Action de sel de magnésium sur les halohydrines Le réarrangement constaté lors de l'action d'organomagnésien sur une halohydrine est bien connu et références citées ] Dans notre cas, la synthèse de bromhydrine est délicate du fait des propriétés oxydantes de la NBS et mène majoritairement quel que soit le solvant (CCl 4 , THF, DMSO), à l'isolement de 17( H )-trisnorhopan-21-one 9 L'action du bromure d'isopropylmagnésium, sans chromatographie du milieu réactionnel, ne conduit pas au résultat escompté Les différents essais de préparation d'iodhydrine n'ont donné lieu à aucune réaction Conclusion Malgré l'échec de certaines stratégies de synthèse envisagées au départ, nous avons réalisé avec succès la transformation chimique, en quatre étapes, du diploptérol en tétrahymanone Chaque réaction a été étudiée tant du point de vue de l'amélioration des rendements que de l'élucidation des structures des produits secondaires et l'étape clef d'agrandissement de cycle a été optimisée avec un rendement de 55% Cette transformation (rendement total de 10%), met en évidence la possibilité d'une voie chimique pour passer de la série hopane à la série gammacérane Elle permet un accès aisé aux dérivés du tétrahymanol et donne aux géochimistes une alternative pour obtenir cette molécule de biomarqueur Les mécanismes de transformations abiotiques d'une série à l'autre dans les sédiments, si elles ont lieu, restent encore à élucider Partie expérimentale Généralités Tous les solvants ont été distillés avant usage Les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Bruker Avance 400 à 300 K Le chloroforme ( 7, 26 ppm) est utilisé comme référence interne pour les spectres 1 H (400, 17 MHz) et le deutériochloroforme ( 77, 03 ppm) pour les spectres 13 C (100, 62 MHz) L'attribution des signaux a été obtenue en utilisant des techniques de RMN à deux dimensions (HSQC, HMBC et NOESY) Les spectres d'absorption infrarouge ont été obtenus à l'aide d'un spectromètre Bruker Equinox 55 en solution dans le chloroforme Les spectres de masse ont été enregistrés, après chromatographie en phase gazeuse, sur un appareil Hewlett Packard HP 5890 séries II (colonne capillaire BPX5 de silice fondue, 0, 15 mm25 m, 0, 25 m), injecteur splitless, détecteur de masse sélective HP 5971 A (IE, 70 eV) ; l'hélium sert de gaz vecteur (8 psi) La température de four est programmée de 80 à 310 C avec un gradient de 3, 5 C/min Mélange de hopènes après déshydratation du diploptérol Le mode opératoire suivant est identique quelle que soit la température de réaction Le diploptérol (100 mg) est dissous, sous agitation, dans un mélange chloroforme/pyridine (7, 5 ml, 2/1, v/v) et de chlorure de thionyle frachement distillé (0, 5 ml) sous azote, à la température désirée (30, 0, ou 20 C) Le mélange réactionnel est analysé par chromatographie en phase gazeuse toutes les 15 min Pour cela, un aliquot du mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (1 M) jusqu'à pH neutre puis dilué avec de l'éther diéthylique La phase organique est séchée sur MgSO 4 , puis évaporée Les différents hopanoïdes sont séparés par chromatographie sur couche mince de silice imprégnée au nitrate d'argent (10% dans l'acétonitrile) [ en utilisant comme éluant le mélange cyclohexane/toluène (9/1, v/v) pour donner : 17( H )-hop-21-ène 8 ( R f 0, 65), hop-21-ène 4 ( R f 0, 55), 17( H )-trisnorhopan-21-one 9 ( R f 0, 50), hop-17(21)-ène 6 ( R f 0, 41), hopa-17(21), 22(29)-diène 7 ( R f 0, 25) et hop-22(29)-ène 5 ( R f 0, 20) Les proportions sont déterminées par chromatographie phase gazeuse Hopa-17(21), 22(29)-diène 7 RMN 1 H : 0, 72 (1H, m, 5-H), 0, 78 (1H, m, 1-H), 0, 79 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 82 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 84 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 90 (3H, s, 18-CH 3 ), 0, 94 (3H, s, 8-CH 3 ), 1, 06 (3H, s, 14-CH 3 ), 1, 12 (1H, m, 3-H), 1, 25-1, 76 (18H, CH, CH 2 du squelette), 1, 91 (3H, s, 30-CH 3 ), 2, 03 (1H, m, 16-H), 2, 30 (1H, m, 20-H), 2, 40 (1H, m, 20-H), 2, 66 (1H, m, 16-H), 4, 77 ; 4, 88 (21H, 2s, 29-H, 30-H) ; RMN 13 C : 15, 1 (C-27), 16, 2 (C-25), 16, 4 (C-26), 18, 7 (C-2), 18, 7 (C-6), 19, 1 (C-28), 21, 3 (C-11), 21, 3 (C-16), 21, 6 (C-24), 23, 1 (C-30), 24, 1 (C-12), 31, 8 (C-15), 32, 5 (C-20), 33, 3 (C-4), 33, 4 (C-7), 33, 4 (C-23), 37, 5 (C-10), 40, 4 (C-1), 41, 3 (C-19), 41, 6 (C-14), 42, 0 (C-8), 42, 1 (C-3), 49, 4 (C-13), 50, 9 (C-9), 51, 1 (C-18), 56, 3 (C-5), 113, 0 (C-29), 131, 7 (C-21), 142, 1 (C-17), 145, 8 (C-22) 17( H )-hop-21-ène 8 RMN 1 H : 0, 71 (1H, m, 5-H), 0, 78 (1H, m, 1-H), 0, 80 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 81 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 83 (3H, s, 18-CH 3 ), 0, 85 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 90 (3H, s, 8-CH 3 ), 0, 94 (1H, m, 15-H), 1, 04 (3H, s, 14-CH 3 ), 1, 121, 56 (18H, CH, CH 2 du squelette), 1, 60 ; 1, 64 (23H, 2s, 29-CH 3 , 30-CH 3 ), 1, 66 (1H, m, 1-H), 1, 76 (1H, m, 15-H), 2, 11 (1H, m, 17-H), 2, 18 (2H, m, 20-H) ; RMN 13 C : 16, 0 (C-25), 16, 5 (C-26), 18, 5 (C-6), 18, 7 (C-2), 20, 6 (C-27), 20, 9 (C-29), 21, 4 (C-11), 21, 5 (C-30), 21, 6 (C-24), 23, 0 (C-28), 24, 5 (C-12), 25, 8 (C-7), 28, 4 (C-20), 32, 5 (C-15), 33, 2 (C-16), 33, 3 (C-4), 33, 4 (C-23), 37, 5 (C-10), 40, 3 (C-1), 41, 4 (C-19), 41, 6 (C-14), 42, 1 (C-3 et C-8), 42, 7 (C-13), 44, 3 (C-18), 49, 5 (C-17), 51, 0 (C-9), 56, 5 (C-5), 122, 5 (C-22), 140, 4 (C-21) Dihydroxylation catalytique du hop-21-ène 4 Un mélange de hop-21-ène 4 (100 mg), d'une solution de tétroxyde d'osmium à 2, 5 % en masse dans le t -butanol (300 l), de N -oxyde de N -méthylmorpholine (40 mg), de pyridine (500 l) et d'eau (2 ml) dans le t -butanol (20 ml) est porté au reflux La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince jusqu'à la disparition du hop-21-ène 4 (trois jours) Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et ajouté à une solution aqueuse à 20% de métabisulfite de sodium (Na 2 S 2 O 5 ) Après 30 min d'agitation, les solvants sont distillés sous vide Le résidu solide est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle, filtré et évaporé sous vide Après séparation par chromatographie sur couche mince (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 8/2, v/v) on obtient un mélange de hopane-21, 22-diol 10 (40 mg, R f 0, 18), de 17( H )-trisnorhopan-21-one 9 (35 mg, R f 0, 59), et de 17-hydroxytrisnorhopan-21-one 11 (20 mg, R f 0, 52) Hopane-21, 22-diol 10 RMN 1 H : 0, 70 (1H, m, 5-H), 0, 75 (3H, s, 18-CH 3 ), 0, 77 (1H, m, 1-H), 0, 79 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 81 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 84 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 94 (3H, s, 14-CH 3 ), 0, 97 (3H, s, 8-CH 3 ), 1, 12-1, 65 (22H, CH, CH 2 du squelette pentacyclique), 1, 23 (3H, s, 22-CH 3 ), 1, 26 (3H, s, 22-CH 3 ), 1, 9 (1H, m, 20-H), 1, 92 (1H, s, C 21 -OH), 2, 0 (1H, m, 16-H), 2, 45 (1H, s, C 22 -OH) ; RMN 13 C : 15, 85 (C-28), 15, 87 (C-25), 16, 78 (C-26), 17, 00 (C-27), 18, 68 (C-2), 18, 69 (C-6), 20, 68 (C-16), 20, 86 (C-11), 21, 60 (C-24), 24, 00 (C-12), 26, 22 (C-29), 27, 06 (C-30), 33, 24 (C-7), 33, 36 (C-4), 33, 41 (C-23), 34, 60 (C-15), 35, 97 (C-20), 37, 40 (C-10), 39, 05 (C-19), 40, 33 (C-1), 41, 79 (C-14), 41, 92 (C-8), 42, 10 (C-3), 45, 37 (C-18), 50, 39 (C-13), 50, 58 (C-9), 56, 10 (C-5), 65, 71 (C-17), 76, 06 (C-22), 86, 15 (C-21) Le spectre de masse du diol après silylation (bis-(triméthylsilyl)trifluoroacétamide catalysé par 1% de triméthylchlorosilane et pyridine) est le suivant : m / z 457 (45%, M chane latérale silylée), 367 (20%, M chane latérale silylée alcool silylé), 191 (100%, coupure du cycle C), 131 (75%, chane latérale silylée) 17-hydroxytrisnorhopan-21-one 11 RMN 1 H : 0, 70 (1H, m, 5-H), 0, 78 (1H, m, 1-H), 0, 78 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 80 (3H, s, 8-CH 3 ), 0, 81 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 84 (3H, s, 4-CH 3 ), 1, 04 (3H, s, 14-CH 3 ), 1, 06 (3H, s, 18-CH 3 ), 1, 14 (2H, m, 3-H, 15-H), 1, 22-1, 62 (15H, CH, CH 2 du squelette pentacyclique), 1, 64 (1H, m, 16-H), 1, 67 (1H, m, 19-H), 1, 81 (1H, m, 16-H), 1, 91 (1H, m, 19-H), 2, 21 (1H, m, 20-H), 2, 44 (1H, m, 20-H) ; RMN 13 C : 15, 52 (C-27), 15, 99 (C-25), 16, 16 (C-26), 16, 32 (C-28), 18, 61 (C-6), 18, 68 (C-11 ou C-12), 21, 38 (C-2), 21, 55 (C-24), 23, 39 (C-12 ou C-11), 25, 14 (C-16), 27, 66 (C-15), 31, 51 (C-19), 33, 06 (C-20), 33, 06 (C-7), 33, 27 (C-4), 33, 38 (C-23), 37, 41 (C-10), 39, 60 (C-13), 40, 37 (C-1), 40, 81 (C-14), 41, 97 (C-8), 42, 06 (C-3), 45, 11 (C-18), 50, 67 (C-9), 56, 28 (C-5), 79, 56 (C-17), 218, 67 (C-21) ; IR (Nombre d'ondes, cm 1 ) : 1460, 1643, 1708, 1740, 3582 ; Spectre de masse (CPG/SM) : m / z 400 (10%, M ), 385 (10%, M CH 3 ), 367 (2%, M CH 3 H 2 O), 191 (100%, coupure du cycle C) Réarrangement pinacolique du hopane-21, 22-diol 10 en tétrahymanone 3 Un mélange de hopan-21, 22-diol 10 (100 mg), chlorure de mésyle (500 l, 2 équiv), pyridine (3 ml) et de DMAP (5% en masse) dans le dichlorométhane (10 ml) est mis à reflux pendant trois jours Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, versé dans l'eau (10 ml) puis extrait au dichlorométhane La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO 4 anhydre et évaporée sous vide Après séparation par chromatographie sur couche mince (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 97/3, v/v, deux migrations), on obtient : hopa-17(21), 22(29)-diène 7 ( 30 mg), tétrahymanone 3 (50 mg) Tétrahymanone 3 RMN 1 H : 0, 72 (1H, m, 5-H), 0, 77 (1H, m, 1-H), 0, 79 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 82 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 85 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 92 (3H, s, 18-CH 3 ), 0, 97 (3H, s, 8-CH 3 ), 1, 00 (3H, s, 14-CH 3 ), 1, 02 (3H, s, 22-CH 3 ), 1, 07 (3H, s, 22-CH 3 ), 1, 12 (1H, m, 3-H), 1, 25-1, 63 (20H, CH, CH 2 du squelette pentacyclique), 1, 92 (1H, ddd, J 19, 19 13, 1 Hz, J 19, 20 7, 6 Hz, J 19, 20 4, 3 Hz, 19-H), 2, 40 (1H, ddd, J 20, 20 15, 6 Hz, J 20, 19 7, 3 Hz, J 20, 19 4, 5 Hz, 20-H), 2, 50 (1H, ddd, J 20, 20 15, 6 Hz, J 20, 19 9, 6 Hz, J 20, 19 7, 3 Hz, 20-H) ; Spectre RMN 13 C : 15, 84 (C-28), 16, 02 (C-25), 16, 31 (C-27), 16, 45 (C-26), 18, 68 (C-6), 18, 68 (C-2), 19, 79 (C-11), 21, 10 (C-16), 21, 12 (C-29), 21, 58 (C-24), 21, 76 (C-12), 26, 60 (C-30), 32, 38 (C-15), 33, 05 (C-7), 33, 26 (C-4), 33, 26 (C-14), 33, 40 (C-23), 34, 22 (C-20), 36, 77 (C-18), 37, 35 (C-10), 39, 57 (C-19), 40, 32 (C-1), 41, 66 (C-22), 41, 98 (C-8), 42, 10 (C-3), 49, 57 (C-13), 50, 44 (C-9), 54, 89 (C-17), 56, 17 (C-5), 218, 40 (C-21) ; Spectre de masse (CPG/SM) : m / z 426 (20 %, M ), 411 (10%, M CH 3 ), 205 (30%, coupure du cycle C), 191 (100%, coupure du cycle C) 21, 22-époxyhopane Dans un mortier en agate, broyer le hop-21-ène 4 (12 mg), l'acide 4-chloroperbenzoïque (32 mg) et du carbonate de sodium (19 mg) et mélanger soigneusement pendant trois minutes Laisser reposer 15 min, puis diluer le milieu réactionnel dans le chloroforme ; laver cette solution à l'eau Décanter, déshydrater la phase organique sur MgSO 4 puis évaporer le solvant Les deux isomères sont séparés par CCM sur silice (0, 25 mm déposé sur verre) en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (98/2, v/v, trois migrations) La révélation par aspersion avec une solution de chlorhydrate de berbérine (0, 5% en masse dans l'éthanol) fait apparatre deux bandes ; le produit le moins polaire correspond au 21, 22-époxyhopane (4 mg), l'autre au 21, 22-époxyhopane (6 mg) majoritaire L'attribution des signaux portant la même lettre en exposant peut être interchangée 21, 22-époxyhopane 12 RMN 1 H : 0, 796 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 822 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 850 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 880 (3H, s, 18-CH 3 ), 0, 973 et 0, 985 (2 3H, s, 8 et 14-CH 3 ), 1, 224 (3H, s, 22-CH 3 ), 1, 394 (3H, s, 22-CH 3 ) ; RMN 13 C : 15, 33 (C-25), 15, 84 (C-28), 16, 70 (C-26) e , 16, 91 (C-27) e , 18, 72 (C-2 et C-6), 20, 75 (C-16) c , 20, 82 (C-11) c , 21, 09 (C-29) f , 21, 62 (C-24), 23, 33 (C-12), 24, 33 (C-30) f , 30, 74 (C-20) a , 32, 63 (C-15) a , 33, 19 (C-7) a , 33, 27 (C-4), 33, 42 (C-23), 37, 42 (C-10), 38, 75 (C-19), 40, 33 (C-1), 41, 68 (C-18) b , 41, 99 (C-14) b , 42, 11 (C-3), 45, 94 (C-8) b , 48, 57 (C-13), 50, 36 (C-9), 52, 49 (C-17), 56, 11 (C-5), 58, 45 (C-21) d , 72, 88 (C-22) d 21, 22-époxyhopane 13 RMN 1 H : 0, 721 (3H, s, 18-CH 3 ), 0, 795 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 824 (3H, s, 10-CH 3 ), 0, 847 (3H, s, 4-CH 3 ), 0, 960 et 0, 985 (6H, 2 s, 8 et 14-CH 3 ), 1, 226 (3H, s, 22-CH 3 ), 1, 399 (3H, s, 22-CH 3 ) ; RMN 13 C : 14, 96 (C-28), 15, 93 (C-25), 16, 32 (C-26) k , 16, 54 (C-27) k , 18, 71 (C-2 et C-6), 20, 88 (C-16) g , 21, 34 (C-11) g , 21, 60(C-24), 21, 87 (C-29) m , 23, 20 (C-12), 23, 81 (C-20) m , 23, 81 (C-30) i , 27, 67 (C-15) i , 33, 26 (C-7), 33, 26 (C-4), 33, 43 (C-23), 37, 45 (C-10), 38, 67 (C-19), 40, 39 (C-1), 41, 76 (C-18) h , 41, 90 (C-8), 42, 14 (C-3), 42, 76 (C-14) h , 48, 60 (C-13), 50, 54 (C-9), 54, 54 (C-17), 56, 21 (C-5), 64, 14 (C-21) j , 73, 27 (C-22) j Remerciements Ce travail a été financé par une bourse de la fondation de l'École nationale supérieure de chimie de Mulhouse Les auteurs remercient tout particulièrement le Dr Didier Le Nouen pour les mesures de RMN, le Dr Anna Boulanger pour les spectres de masse et le Dr Luc Delmotte pour les spectres infrarouge Les auteurs tiennent aussi à remercier les rédacteurs invités et le comité de lecture pour leurs judicieux commentaires. | ISTEX | Scientific |
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Risperdal 2 mg 2 mg filmsko oblo ene tablete | EMEA_V3 | Medicinal |
La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit : Qu'elle ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque Qu'elle ne doit pas donner du sang durant le traitement et pendant une semaine après l'arrêt du thalidomide Qu'elle doit remettre les gélules au pharmacien à la fin du traitement | EMEA_V3 | Medicinal |
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Opinion des parents concernant la vaccination de leurs enfants dans le Sud Manche Ondine Chabanne To cite this version : Ondine Chabanne. Opinion des parents concernant la vaccination de leurs enfants dans le Sud Manche . Médecine humaine et pathologie. 2019. dumas-02500541 HAL Id : dumas-02500541 Submitted on 6 Mar 2020 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITÉ de CAEN - NORMANDIE - UFR de SANTÉ Année 2019 THÈSE POUR L'OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement le 2 décembre 2019 par Mme Ondine CHABANNE Née le 19 avril 1990 à Rillieux-la-Pape (69) Opinion des parents concernant la vaccination de leurs enfants dans le Sud Manche Président du jury : Monsieur le Professeur Jacques BROUARD Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Giovanni FAVARETTO Autres membres du jury : Monsieur le Professeur Xavier LE COUTOUR Monsieur le Docteur Anni PITHON UNI VERSITÉ DE CAEN NORM ANDIE UFR DE SANTE FACULTE DE MEDECINE Année Universitaire 2019/2020 Doyen Professeur Emmanuel TOUZÉ Assesseurs Professeur Paul MILLIEZ (pédagogie) Professeur Guy LAUNOY (recherche) Professeur Sonia DOLLFUS & Professeur Evelyne EMERY (3ème cycle) Directrice administrative Madame Sarah CHEMTOB PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS AGOSTINI Denis AIDE Nicolas Biophysique et médecine nucléaire Biophysique et médecine nucléaire ALLOUCHE Stéphane Biochimie et biologie moléculaire ALVES Arnaud AOUBA Achille BABIN Emmanuel BÉNATEAU Hervé Chirurgie digestive Médecine interne Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie BENOIST Guillaume Gynécologie - Obstétrique BERGER Ludovic BERGOT Emmanuel BIBEAU Frédéric Mme BRAZO Perrine M. M. BROUARD Jacques BUSTANY Pierre Mme CHAPON Françoise Chirurgie vasculaire Pneumologie Anatomie et cytologie pathologique Psychiatrie d'adultes Pédiatrie Pharmacologie Histologie, Embryologie M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. Mme CLIN-GODARD Bénédicte Médecine et santé au travail DAMAJ Ghandi Laurent Hématologie DAO Manh Thông Hépatologie-Gastro-Entérologie DAMAJ Ghandi Laurent DEFER Gilles Hématologie Neurologie DELAMILLIEURE Pascal Psychiatrie d'adultes DENISE Pierre Mme DOLLFUS Sonia M. M. DREYFUS Michel DU CHEYRON Damien Mme ÉMERY Evelyne Physiologie Psychiatrie d'adultes Gynécologie - Obstétrique Réanimation médicale Neurochirurgie M. ESMAIL-BEYGUI Farzin Cardiologie Mme FAUVET Raffaèle M. M. M. FISCHER Marc-Olivier GÉRARD Jean-Louis GUILLOIS Bernard Gynécologie Obstétrique Anesthésiologie et réanimation Anesthésiologie et réanimation Pédiatrie Mme GUITTET-BAUD Lydia Epidémiologie, économie de la santé et prévention M. M. HABRAND Jean-Louis Cancérologie option Radiothérapie HAMON Martial Cardiologie Mme HAMON Michèle Radiologie et imagerie médicale M. M. M. M. HANOUZ Jean-Luc HULET Christophe ICARD Philippe Anesthésie et réa. médecine péri-opératoire Chirurgie orthopédique et traumatologique Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire JOIN-LAMBERT Olivier Bactériologie - Virologie Mme JOLY-LOBBEDEZ Florence M. M. M. JOUBERT Michael LAUNOY Guy LE HELLO Simon Mme LE MAUFF Brigitte M. M. LOBBEDEZ Thierry LUBRANO Jean Cancérologie Endocrinologie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Bactériologie-Virologie Immunologie Néphrologie Chirurgie viscérale et digestive M. MAHE Marc-André Cancérologie M. MANRIQUE Alain Biophysique et médecine nucléaire M. MARCÉLLI Christian M. MARTINAUD Olivier M. MAUREL Jean M. MILLIEZ Paul M. MOREAU Sylvain M. MOUTEL Grégoire Rhumatologie Neurologie Chirurgie générale Cardiologie Anatomie/Oto-Rhino-Laryngologie Médecine légale et droit de la santé M. M. M. NORMAND Hervé Physiologie PARIENTI Jean-Jacques Biostatistiques, info. médicale et tech. de communication PELAGE Jean-Pierre Radiologie et imagerie médicale Mme PIQUET Marie-Astrid M. QUINTYN Jean-Claude Mme RAT Anne-Christine M. M. M. M. M. RAVASSE Philippe REPESSE Yohann REZNIK Yves ROD Julien ROUPIE Eric Mme THARIAT Juliette M. M. TILLOU Xavier TOUZÉ Emmanuel Nutrition Ophtalmologie Rhumatologie Chirurgie infantile Hématologie Endocrinologie Chirurgie infantile Médecine d'urgence Radiothérapie Urologie Neurologie M. TROUSSARD Xavier Hématologie Mme VABRET Astrid M. VERDON Renaud Mme VERNEUIL Laurence M. VIVIEN Denis Bactériologie - Virologie Maladies infectieuses Dermatologie Biologie cellulaire PROFESSEURS ASSOCIÉS DES UNIVERSITÉS A MI-TEMPS M. DE LA SAYETTE Vincent Neurologie Mme DOMPMARTIN-BLANCHÈRE Anne Dermatologie M. M. M. GUILLAUME Cyril LE BAS François SABATIER Rémi PRCE Médecine palliative Médecine Générale Cardiologie Mme LELEU Solveig Anglais PROFESSEURS EMERITES M. HURAULT de LIGNY Bruno Néphrologie Mme KOTTLER Marie-Laure Biochimie et biologie moléculaire M. M. M. LE COUTOUR Xavier LEPORRIER Michel VIADER Fausto Epidémiologie, économie de la santé et prévention Hématologie Neurologie UNI VERSITÉ DE CAEN NORM ANDIE UFR DE SANTE FACULTE DE MEDECINE Année Universitaire 2019 / 2020 Doyen Professeur Emmanuel TOUZÉ Assesseurs Professeur Paul MILLIEZ (pédagogie) Professeur Guy LAUNOY (recherche) Professeur Sonia DOLLFUS & Professeur Evelyne EMERY (3ème cycle) Directrice administrative Madame Sarah CHEMTOB MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS M. ALEXANDRE Joachim Pharmacologie clinique Mme BENHAÏM Annie M. BESNARD Stéphane Mme BONHOMME Julie M. M. M. M. BOUVIER Nicolas COULBAULT Laurent CREVEUIL Christian DE BOYSSON Hubert Mme DINA Julia Mme DUPONT Claire M. M. M. M. M. M. M. ÉTARD Olivier GABEREL Thomas GRUCHY Nicolas GUÉNOLÉ Fabian HITIER Martin ISNARD Christophe JUSTET Aurélien Mme KRIEGER Sophie M. LEGALLOIS Damien Biologie cellulaire Physiologie Parasitologie et mycologie Néphrologie Biochimie et Biologie moléculaire Biostatistiques, info. médicale et tech. de communication Médecine interne Bactériologie - Virologie Pédiatrie Physiologie Neurochirurgie Génétique Pédopsychiatrie Anatomie - ORL Chirurgie Cervico-faciale Bactériologie Virologie Pneumologie Pharmacie Cardiologie Mme LELONG-BOULOUARD Véronique Pharmacologie fondamentale Mme LEVALLET Guénalle M. MITTRE Hervé M. M. M. SESBOÉ Bruno TOUTIRAIS Olivier VEYSSIERE Alexis Cytologie et Histologie Biologie cellulaire Physiologie Immunologie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIÉS DES UNIVERSITÉS A MI-TEMPS Mme ABBATE-LERAY Pascale M. COUETTE Pierre-André Mme DE JAEGHER Sophie M. M. PITHON Anni SAINMONT Nicolas Mme SCHONBRODT Laure Médecine générale Médecine générale Médecine générale Médecine générale Médecine générale Médecine générale MAITRES DE CONFERENCES EMERITES Mme DEBRUYNE Danièle Pharmacologie fondamentale Mme DERLON-BOREL Annie Mme LEPORRIER Nathalie Hématologie Génétique Remerciements A mon Président de Jury, Monsieur le Professeur Jacques BROUARD, Professeur des Universités et Praticien Hospitalier, Chef de service de Pédiatrie du CHU de Caen, Merci de m'avoir fait l'honneur d'accepter de présider mon jury de thèse. Veuillez trouver ici l'expression de mon profond respect. Au membre du Jury, Monsieur le Professeur Xavier LE COUTOUR, Professeur des Universités et Praticien Hospitalier, Chef de service d'Epidémiologie, économie de la santé et prévention du CHU de Caen, Merci de l'intérêt que vous portez à ce travail. Soyez assuré de ma plus sincère reconnaissance. Au membre du Jury, Monsieur le Docteur Anni PITHON, Médecin généraliste à Orbec, Merci pour votre enseignement et votre bienveillance lors des Groupes d'Apprentissage à l'Analyse pratique en première année d'internat, j'en garde un excellent souvenir. Merci d'avoir accepté de juger mon travail de thèse. Soyez assuré de ma gratitude et de toute ma considération. A mon Directeur de thèse et membre du Jury, Monsieur le Docteur Giovanni FAVARETTO, Chef de service de Pédiatrie et Néonatologie du CH d'Avranches-Granville, Merci pour votre accueil lors de mon premier stage d'internat. Je garde un souvenir mémorable de ce semestre en pédiatrie à Avranches et c'est en grande partie grâce à vous. Merci de m'avoir fait confiance pour ce travail de thèse. Veuillez trouver ici le témoignage de mes plus sincères remerciements et de ma respectueuse considération. A mes parents, Maman, merci pour ta relecture attentive et tes corrections judicieuses. Papa, merci de m'avoir tenue informée de l'actualité. Merci d'avoir toujours cru en moi de la maternelle à mon doctorat. Merci de m'avoir fait grandir chaque jour un peu plus, chaque jour un peu mieux. Je vous aime très fort. A mon frère, Didou, merci pour ton aide à la traduction. Thanks to be a great brother, love you. A mon mari, Fabien, merci pour tes conseils pertinents. Merci d'être présent chaque jour à mes côtés. Merci pour ton soutien infaillible, ton humour et ta patience depuis maintenant plus de 13 ans. Merci de m'aider à être meilleure chaque jour. Je t'aime de tout mon coeur. A ma fille, Léontine, merci de ne pas avoir avalé la clé USB sur laquelle je stockais toutes les données pour la thèse. Merci d'illuminer mes journées avec tes sourires, tes grimaces, tes petites quenottes qui poussent, ton appétit d'ogre, tes premiers mots et tes premiers pas. Merci de me faire redécouvrir chaque instant de la vie, c'est un vrai bonheur. Tu es un bébé merveilleux qui m'a donné l'envie de terminer ce travail. Je t'aime à l'infini. A ma famille et belle-famille, Merci pour votre amour, votre soutien et votre confiance. Merci de rendre ma vie si géniale. A mes amis, Merci pour votre présence, vos conseils et votre joie de vivre. Coeur avec les doigts. Aux médecins que j'ai croisés tout au long de ma vie, Merci de m'avoir transmis votre passion pour ce métier que je suis ravie d'exercer. Liste des abréviations utilisées : AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ARSEP : Aide à la Recherche sur la Sclérose en plaques (fondation) BCG : Vaccin Bilié de Calmette et Guérin (contre la tuberculose) BEH : Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire CH : Centre Hospitalier CIL : Correspondant Informatique et Libertés CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance CTV : Comité Technique des Vaccinations DTP : Vaccin regroupant la Diphtérie, le Tétanos et la Poliomyélite HCSP : Haut Conseil de la Santé Publique HON : Health on the net HPV : Human PapillomaVirus INPES : Institut National de Prévention et d'Éducation pour la Santé InVS : Institut national de Veille Sanitaire OMS : Organisation Mondiale de la Santé PMI : Protection Maternelle et Infantile ROR : Vaccin regroupant la Rougeole, les Oreillons et la Rubéole SA : Semaines d'Aménorrhée SEP : Sclérose en plaques UE : Union Européenne INDEX des Tableaux : Tableau 1 : Caractéristiques de la population étudiée Tableau 2 : Fréquence de citation des différents vaccins Tableau 3 : Spécialistes effectuant le suivi des enfants Tableau 4 : Principales sources d'informations Tableau 5 : Synthèse des principaux résultats p. 16 p. 31 p. 33 p. 35 p. 42 Sommaire : I. Introduction A) Histoire de la vaccination B) Immunologie C) Le développement des vaccins D) La vaccination en France E) Les français face à la vaccination et objectif de l'étude II. Matériel et Méthodes A) Recueil des données B) Critères de validité C) Population D) Méthode d'analyse et traitement des données III. Résultats A) Les réticences vaccinales 1. Vaccin : les premiers mots 2. L'intérêt de la vaccination 3. Le ressenti des parents face à la vaccination 4. Les craintes concernant les vaccins 5. Les vaccins sujets à polémique p. 1 p. 1 p. 2 p. 4 p. 5 p. 7 p. 9 p. 9 p. 11 p. 12 p. 13 p. 15 p. 17 p. 17 p. 18 p. 19 p. 21 p. 25 6. Le passage à onze vaccins obligatoires et connaissance des maladies p. 27 B) La vaccination effective et le suivi médical des enfants C) Les sources d'information D) Les thérapies dites alternatives et autres stratégies de prévention E) Synthèse des principaux résultats p. 31 p. 34 p. 39 p. 42 IV. Discussion A) Limites et biais de l'étude B) Analyse des résultats 1. Principales craintes des parents Les effets secondaires La tolérance des vaccins La composition des vaccins Le lobby pharmaceutique 2. Les parents face à l'obligation vaccinale 3. Les principales sources d'information 4. Les alternatives à la vaccination V. Conclusion Bibliographie Annexes Annexe 1 : Guide d'entretien Annexe 2 : Accord du CIL (Correspondant Informatique et Libertés) Annexe 3 : Formulaire d'information remis aux parents p. 43 p. 43 p. 44 p. 44 p. 45 p. 48 p. 49 p. 50 p. 50 p. 52 p. 54 p. 57 p. 58 p. 62 p. 62 p. 63 p. 64 Annexe 4 : Formulaire de consentement signé par les parents pour participer à l'étude p. 65 I. Introduction A) Histoire de la vaccination Le concept de vaccination est très certainement né en Chine il y a presque un millénaire. Les chinois avaient constaté que les individus ayant survécu à une première contamination par la variole devenaient ensuite résistants à celle-ci lorsqu'elle se présentait à nouveau. Ils ont ainsi développé des techniques chinoises de variolisation en injectant à des enfants sains le contenu de pustules contenant le virus de la variole prélevé sur une personne malade. [1] Cette technique fut ensuite pratiquée en Inde et en Perse et c'est Lady Mary Wortley- Montagu, femme de l'Ambassadeur d'Angleterre qui la remarqua à Constantinople. Elle fit varioliser son fils âgé de 6 ans en 1718. [2] La variolisation fut ainsi introduite en Angleterre au début du XVIIIè siècle et gagna beaucoup de pays européens en raison de son énorme succès. C'est ensuite Edward Jenner, un chirurgien écossais qui avait lui-même était variolisé à l'âge de 8 ans, qui observa que la vaccine ( cowpox ), une maladie de la vache, ressemblait beaucoup à la variole humaine et surtout, il était connu que les fermiers en contact fréquents avec des vaches infectées par cette vaccine étaient résistants à la variole humaine. En 1796 il inocula alors un jeune garçon, James Phipps, avec le liquide d'une pustule vaccinale. Le septième jour, le premier vacciné officiel se plaignit d'une gêne au niveau de l'aisselle. Le neuvième jour il eut un peu de fièvre, perdit son appétit et eut un léger mal de tête mais déjà le jour suivant il avait retrouvé toute sa vitalité. Jenner lui fit alors une variolisation d'épreuve deux mois après puis une autre encore quelques mois après et il n'obtint que des symptômes insignifiants ce qui montrait la réussite de son essai. [2] Illustration 1 : Peinture de Ernest Board début du 20è siècle : Dr Jenner performing his first vaccination, on James Phipps, a boy of 8. May 14 1796 [69] Jenner n'exploita cependant pas plus ces résultats et il fallut attendre, presque un siècle plus tard, Louis Pasteur pour que soient mis au point des vaccins expérimentaux. 1 L'ambition de Pasteur était de trouver le moyen de modifier la virulence de n'importe quel organisme pathogène pour en faire un vaccin. Ainsi, le vaccin contre la rage fut mis au point et l'étape décisive fut franchie en 1885 lorsqu'il vaccina pour la première fois Joseph Meister, un petit garçon sévèrement mordu par un chien atteint de rage. [3] Illustration 2 : Gravure de Scientific American, New York, 19 décembre 1885. (Photo de Universal History Archive / Getty Images) : Louis Pasteur, surveillant son assistant qui inocule Joseph Meister. [70] Puis, une dizaine d'années après, de nombreux autres vaccins contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la typhoïde, le BCG furent découverts. B) Immunologie L'introduction d'un antigène (élément se trouvant à la surface d'un virus ou d'une bactérie que le système immunitaire identifie comme étranger ) dans l'organisme déclenche une réponse immunitaire non spécifique (innée et immédiate) ou spécifique (adaptative et retardée, comme lors d'une vaccination). [3] Au cours d'une vaccination, on soumet le système immunitaire à des copies inoffensives d'un antigène. L'antigène est capté par les cellules dendritiques, apprêté et présenté aux lymphocytes T auxiliaires. Par le biais de cytokines comme IL 12, IL 2 et IL 10 2 et de molécules de co-stimulation, une réaction immunologique se déclenche qui aboutit à la formation de lymphocytes B producteurs d'immunoglobulines spécifiques dirigées contre les antigènes du vaccin (anticorps) et de cellules mémoires. [4] [5] De nombreuses copies de cet anticorps vont alors être produites. Le temps nécessaire à leur production (2 à 3 semaines) correspond ainsi à la durée de différenciation des lymphocytes B dans les centres germinatifs de la rate et des ganglions. Cette durée explique également l'intervalle minimal à respecter entre deux doses du même vaccin (3 à 4 semaines) et détermine le meilleur moment pour réaliser une sérologie post-vaccinale. La persistance prolongée de l'immunité mémoire permet de ne jamais devoir recommencer un schéma de vaccination. Il suffit de le reprendre là o il s'est arrêté, quelle que soit la durée de l'interruption. [6] Illustration 3 : Comment le vaccin protège l'organisme. Betty LAFFON pour Sciences et Avenir. [71] 3 C) Le développement des vaccins Le développement d'un nouveau vaccin comprend une série d'essais cliniques afin d'évaluer sa tolérance, sa capacité à induire une réponse immunitaire et sa protection clinique : La phase préclinique : d'abord en laboratoire puis chez l'animal, afin de déterminer les doses optimales qui permettent de protéger sans entraner de toxicité, d'évaluer la tolérance mais aussi la capacité de l'antigène vaccinal à induire une réponse immunitaire correspondant aux attentes de la recherche. [7] Les essais de phase I : le nouveau vaccin est administré pour la première fois à l'homme chez des volontaires. Son but est de déterminer la tolérance du produit. Un accident toxique amène à l'arrêt de l'essai. [8] Les essais de phase II : menés dans la population à laquelle le vaccin est destiné (souvent les nourrissons) afin de justifier la dose efficace de l'antigène vaccinal, sa formulation (adjuvants, milieu thermo-stabilisant), la voie d'administration, l'association à d'autres vaccins et enfin le schéma et l'âge de vaccination les plus appropriés pour obtenir une prévention optimale de la maladie visée. Les essais de phase III : ils permettent d'évaluer l'efficacité du nouveau vaccin face à un placebo ou un autre vaccin de référence existant pour la même indication. Ils mobilisent d'importantes ressources car ils sont souvent longs et nécessitent parfois plusieurs milliers de personnes. C'est lors de cette phase que se fait la demande d'AMM (Autorisation de mise sur le marché). [6] Les essais de phase IV : réalisés après la mise sur le marché du vaccin, ils se font sur de grandes cohortes afin de recenser les potentiels effets indésirables à long terme. Un vaccin ne peut pas être mis en vente s'il n'obtient pas l'AMM. Les vaccin s font l'objet d'un double contrôle : par le fabricant par un laboratoire officiel indépendant : lANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) qui réévalue complètement les dossiers de fabrication et de contrôle de chaque lot de vaccin. [7] 4 D) La vaccination en France L'OMS (Organisation mondiale de la santé) estime que la vaccination permet d'éviter 2 à 3 millions de décès par an et 1, 5 millions de décès supplémentaires pourraient être évités si on augmentait la couverture vaccinale à l'échelle mondiale. [9] Il existe ainsi un plan d'action mondial pour les vaccins 2011-2020 mis en place par l'OMS, auquel ont adhéré les ministres de la santé de 194 pays en mai 2017, qui vise à améliorer la couverture vaccinale. [10] En France, la couverture vaccinale est atteinte pour la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, la coqueluche et les affections invasives à Haemophilus influenzae de type b depuis plusieurs années. En 2016, 96 % des enfants âgés de 2 ans avaient reçu les trois injections pour ces vaccins. Pourtant, malgré cette couverture vaccinale élevée ces maladies n'ont pas disparu du territoire en raison des pathologies d'importation par les voyageurs et migrants ce qui montre l'intérêt de conserver cette bonne couverture vaccinale chez les nourrissons. En revanche, certaines maladies comme la rougeole, les oreillons ou la rubéole ne bénéficient pas d'une couverture vaccinale suffisante. En 2016, celle-ci était de 80 % pour le ROR (Rougeole-Oreillons-Rubéole) alors qu'elle devrait être au moins égale à 95 % pour empêcher les épidémies dans la population générale. De même, pour la vaccination contre le méningocoque de type C, la couverture vaccinale était en 2017 de 73 % chez les enfants de moins de 2 ans et seulement de 28 % chez les adolescents de 15 à 19 ans. [11] Ainsi, à partir du 1er janvier 2018, une obligation s'est étendue à onze vaccinations selon l'article L3111-2 du Code de la Santé Publique. [12] Celle-ci concerne : la diphtérie le tétanos, la poliomyélite la coqueluche les infections invasives à Haemophilus influenzae de type b l'hépatite B les infections invasives à pneumocoque le méningocoque de sérogroupe C la rougeole la rubéole les oreillons 5 Ces onze vaccins (qui sont en réalité onze maladies ou agents pathogènes regroupés dans 4 vaccins différents) existent depuis longtemps mais jusqu'à cette date, seules les vaccinations contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite étaient obligatoires en France. Le calendrier vaccinal 2019 se déroule donc à présent comme indiqué ci-dessous : [13] A 2 mois, 2 injections : Hexavalent (Diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche, haemophilus, hépatite B) Pneumocoque A 4 mois, 2 injections également, à l'identique de celles réalisées à l'âge de 2 mois. A 5 mois, 1 injection contre le méningocoque A 11 mois, 2 injections à l'identique de celles réalisées à 2 et 4 mois. A 12 mois, 2 injections : le rappel contre le méningocoque et la première injection du ROR (Rougeole, oreillons, rubéole) Entre 16 et 18 mois : le rappel du ROR. Illustration 4 : Calendrier vaccinal 2019 d'après le site de l'INPES. [72] Le calendrier vaccinal définit la politique vaccinale d'un pays et est en accord avec les objectifs de l'OMS. En France, il est élaboré par le Comité technique des vaccinations (CTV) 6 qui est un groupe d'experts auprès du ministère de la santé, chargé de lui faire des recommandations sur les modalités de lutte contre les maladies infectieuses. Il se compose de médecins infectiologues, pédiatres, microbiologistes, médecins de santé publique et d'épidémiologistes, ainsi qu'un médecin généraliste, un médecin du travail et un immunologiste. A côté de ces membres (seuls habilités à prendre part aux votes), des représentants de l'AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé), de l'InVS (Institut national de veille sanitaire), de l'INPES (Institut national de prévention et d'éducation pour la santé), de la Direction de la Sécurité sociale et de la Direction des relations du travail participent aux travaux du comité. Celui-ci se réunit toutes les 6 semaines et des travaux de groupe sont organisés afin d'évaluer régulièrement les recommandations vaccinales. L'avis qui ressort de ces réflexions de groupe est alors soumis pour approbation au Haut conseil de la santé publique (HCSP). [6] Si l'avis est adopté, il est transmis au ministère chargé de la Santé et le calendrier vaccinal est ensuite communiqué aux médecins grâce à sa publication annuelle dans le bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH) puis il est repris dans toutes les publications médicales, par le Vidal, l'Ordre des médecins, etc. [14] E) Les français face à la vaccination et objectifs de l'étude Depuis l'apparition de la vaccination au XVIIIè siècle, il a toujours existé des réticences vis à vis de ce procédé. Cependant, les français restent les plus méfiants parmi la population mondiale concernant les vaccins. Une étude récente, menée en 2018 par l'institut de sondage Gallup pour l'ONG britannique Wellcome auprès de 140 000 personnes dans 144 pays différents, a montré qu'un français sur trois ne croit pas que les vaccins soient sûrs et fait de la France le pays le plus sceptique parmi les 144 étudiés. [15] Plus récemment, l'obligation vaccinale qui s'est élargie en janvier 2018 a révélé l'apparition de groupes anti-vaccins et de nombreuses informations erronées ou incomplètes circulent sur Internet à propos des vaccins. La ministre des Solidarités et de la Santé, Agnès Buzyn, souhaite rassurer les français et faire de la pédagogie, mais selon un sondage Odoxa réalisé en juillet 2017, un français sur deux était opposé à l'idée de rendre obligatoire onze vaccins et 39 % des personnes interrogées estimaient que les risques encourus étaient supérieurs aux bénéfices attendus. [16] Cependant, une autre étude réalisée par l'Institut Ipsos en juin 2018 a montré que 83 % des français interrogés se déclarent favorables à la vaccination pour leurs proches et pour eux-mêmes. [17] 7 Nous observons ainsi un paradoxe, les français seraient plutôt favorables à la vaccination tout en étant réticents à son sujet. C'est un phénomène que l'on peut constater au quotidien dans la pratique de la médecine générale, ce qui nous a donné l'idée de réaliser cette étude qui a pour objectif principal de déterminer l'opinion des parents concernant la vaccination de leurs enfants dans le Sud-Manche. L'hypothèse principale de notre travail est que les parents se posent des questions qui engendrent des craintes à propos de la vaccination car ils ne savent pas toujours o trouver des informations fiables pour répondre à ces interrogations. 8 II. Matériel et Méthodes Nous avons réalisé une étude qualitative par entretiens semi-dirigés afin de recueillir les différents points de vue des parents concernant la vaccination de leurs enfants dans le Sud-Manche. Dans la mesure o nous nous intéressons à une opinion, avec des facteurs non mesurables, subjectifs et très variés, l'approche qualitative par entretiens nous est apparue la méthodologie la plus adéquate pour appréhender la question de recherche. Elle permet de générer des hypothèses, d'explorer les sentiments, émotions, expériences personnelles et comportements des sujets sans leur soumettre d'idées de base comme le ferait un questionnaire. En effet, les études quantitatives ont une limite notable : elles ne permettent pas l'émergence d'opinions nouvelles. Elles permettent de tester des hypothèses, constater des fréquences, de quantifier des pratiques mais pas de les expliquer. [18] Enquêter par entretien sert à investiguer des faits qui relèvent des phénomènes idéologiques, culturels, collectifs et des pratiques sociales afin de comprendre la manière dont les sujets pensent et appréhendent leur environnement. Cela implique que l'on accorde un crédit au sens donné par les personnes et que l'on considère la personne enquêtée comme le dépositaire de l'expérience, l'acteur social compétent. Pour cela, l'objectif est d'amener la personne enquêtée à raconter son expérience, à l'expliciter et à la mettre en forme à sa manière. [19] Ainsi, la recherche qualitative est particulièrement adaptée à la recherche en médecine générale car elle permet un abord plus élargi de la compréhension de la santé et des déterminants de soin. A) Recueil des données Il existe trois types d'entretiens en fonction du degré de liberté laissé à la personne enquêtée en situation d'entretien [19] : Non directif (ouvert) : entretien non structuré, non dirigé, libre. Semi-directif : les thèmes abordés sont pensés à l'avance mais l'ordre et la forme de leur présentation restent libres et dépendants du déroulement de l'entretien. 9 Directif : entretien fermé, structuré, qui renvoie à une situation o les questions posées sont préétablies et uniformisées. Il s'apparente à la passation d'un questionnaire et on peut le considérer comme s'éloignant de l'étude qualitative. Nous avons ainsi réalisé des entretiens individuels, semi-dirigés, afin d'appréhender au mieux les diverses opinions parentales. Cela a permis d'explorer les principaux aspects qui se rapportaient à la problématique soulevée tout en laissant à la personne interrogée une certaine liberté de réponse. Les thèmes ont pu être abordés dans un ordre différent d'un entretien à l'autre, l'enquêteur devant s'adapter à l'interviewé afin que ce dernier puisse parler le plus ouvertement possible, avec les mots qu'il souhaite et dans l'ordre qui lui convient. [20] Il recentrait simplement l'entretien sur les objectifs de l'étude lorsque cela était nécessaire et abordait les thèmes prévus dans le guide d'entretien lorsque l'interviewé ne le faisait pas de lui-même, au moment le plus approprié et de la manière la plus naturelle possible selon quatre principes directeurs : faciliter l'expression, ne pas rejeter ce qui est dit ni la manière de le dire prévoir une progression en fonction des thèmes, depuis les thèmes familiers jusqu'aux thèmes jugés plus sensibles être attentif et disponible à l'autre équilibrer distance et proximité pour recueillir des informations fiables tout en restant dans l'empathie Le guide d'entretien a été élaboré à partir d'hypothèses incomplètement formulées tirées de l'actualité, d'une revue de la littérature et de l'exercice personnel de la médecine générale ainsi que de l'avis de professionnels de santé, notamment des médecins généralistes et pédiatres. Celui-ci comportait 5 grandes parties : le mode de vie, les réticences vaccinales, le suivi médical, les thérapies dites alternatives et les sources d'information. (Guide d'entretien détaillé en Annexe 1) Il a été élaboré avec des questions ouvertes, courtes, éventuellement reformulées pour être le plus clair possible. Il était évolutif et a pu être perfectionné au fur et à mesure des entretiens en fonction des réponses des participants et du déroulement des entretiens car même si la situation d'entretien est définie à l'avance (échantillon, guide d'entretien. ), son déroulement est toujours imprévisible et les objectifs préparés en amont peuvent être réajustés tout au long du processus d'enquête. [19] 10 L'entretien individuel a été retenu face au focus group (groupe de discussion rassemblant plusieurs personnes autour d'un même sujet afin de faire émerger différentes idées concernant une problématique) car, même si il est plus chronophage, il permet une réduction des réticences à s'exprimer personnellement. Ces blocages pouvant être dus à l'apparition dans un groupe de relations dominant-dominé ou de conflits entre participants sur un sujet à forte charge émotionnelle. Les parents interrogés ont ainsi pu livrer leur ressenti de façon plus libre, personnelle et approfondie que s'ils avaient dû s'exprimer au sein d'un groupe de plusieurs personnes avec des opinions divergentes. Deux entretiens ont néanmoins été réalisés avec des couples de parents, ce qui a permis l'émergence d'autres idées grâce à l'échange suscité entre ces parents qui avaient certaines divergences d'opinions concernant la vaccination de leurs enfants. B) Critères de validité Le principal reproche que l'on peut faire aux études qualitatives est leur manque d'objectivité et de rigueur scientifique . Les chercheurs ont donc déterminé des critères consensuels de validation des résultats. Le point le plus important est la rigueur à tous les niveaux, de la méthodologie à la présentation des résultats, en passant par l'analyse complexe des données. Ceci se base alors sur deux grands principes de validité [21] : la validité interne qui consiste à vérifier si les données recueillies représentent la réalité. L'une des façons d'y parvenir est de recourir à la technique de triangulation des sources et des méthodes, soit en collectant les données par différents chercheurs ou différentes techniques, soit en les recueillant auprès de différents groupes, les plus variés possible, afin d'assurer leur fiabilité et leur cohérence (ce que nous avons fait lors de cette étude, par exemple auprès de parents d'enfants hospitalisés ou non, de pères ou de mères, etc). [22] La validité externe qui consiste à généraliser les observations recueillies à d'autres objets ou contextes. Pour cela, l'échantillon utilisé doit être ciblé et représentatif de la problématique. Sa description doit donc être précisée et la plus détaillée possible. Les résultats doivent ensuite être confrontés aux données de la littérature. 11 C) Population La population étudiée était les parents d'enfants habitant dans le Sud-Manche (sud du département de la Manche appartenant à la région Normandie). Les critères d'inclusion principaux étaient : être parent d'un ou plusieurs enfants être majeur Ils ont cependant ensuite été enrichis au fur et à mesure du recrutement (origine ethnique, profession, mode de vie. ) afin d'avoir une population la plus hétérogène possible. En effet, il n'est pas nécessaire que l'échantillon étudié soit représentatif de la population générale mais seulement qu'il soit le plus varié possible afin d'élargir le spectre des champs de réponses. [23] Les entretiens doivent ainsi être menés jusqu'à saturation des données, c'est-à dire jusqu'à ce qu'un nouvel entretien n'apporte plus de nouvelles données (critère défini par Glaser et Strauss [24]). 13 entretiens ont été nécessaires pour arriver à saturation des données. Nous avons alors recueilli l'avis de 15 parents (2 entretiens ont été effectués avec des couples de parents : un père et une mère et deux mères). Ainsi, 13 mères et 2 pères ont été interrogés. La durée des entretiens variait considérablement en fonction de la richesse de l'échange (pouvant aller de 9 à 18 minutes). Le recrutement s'est effectué selon plusieurs méthodes : soit après une consultation médicale menée par moi-même ou par un confrère. Les parents étaient alors préalablement contactés par téléphone ou directement de vive voix (au cabinet ou à la PMI) et il leur était demandé leur accord pour effectuer l'entretien après la consultation prévue. soit au sein du service de Pédiatrie et Néonatologie du Centre Hospitalier d'Avranches. Les parents d'enfants hospitalisés étaient alors abordés pour effectuer l'entretien au moment de leur choix. Les lieux de recrutement des sujets ont été deux cabinets médicaux de médecine générale dans le Sud-Manche (un en milieu rural et un en milieu urbain), la PMI d'Avranches et le service de Pédiatrie et de Néonatologie d'Avranches. Les entretiens s'effectuaient alors sur place, dans un bureau libre. Ils ont été réalisés entre le 2 mars 2018 et le 17 avril 2019. 12 Les entretiens ont eu lieu après accord du Correspondant Informatique et Libertés (CIL), cf. Annexe 2. Ils débutaient par la remise d'un formulaire d'information détaillé (cf. Annexe 3) mentionnant l'objectif principal de l'étude, son déroulement, le principe du volontariat et de l'anonymat pour cette étude ainsi que les aspects légaux. Un mail était disponible en cas de rétractation ou de question ultérieure sur l'utilisation des données et l'avancée de l'étude. Ensuite, un formulaire de consentement était daté et signé. ( cf. Annexe 4) D) Méthode d'analyse et traitement des données Les entretiens ont été enregistrés, pour faciliter le recueil des données et l'analyse, à l'aide de l'application Enregistreur Vocal d'un Samsung Galaxy A5 2016, puis retranscrits par écrit grâce au logiciel Libre Office 5. 3 ou Open Office 4. 1. 1 et anonymisés. La retranscription des entretiens a été effectuée par la méthode du Verbatim, c'est-à- dire du mot-à-mot, afin de respecter la façon de s'exprimer des sujets. Les aspects non verbaux (comportement, interruptions d'entretien, etc) ont également été rapportés et apparaissent en italique dans le corps du texte. Cette retranscription est disponible par mail. Il nous a fallu en moyenne 2 heures de retranscription pour 10 minutes d'entretien. Bien que cette tâche aurait pu être déléguée à un tiers, nous avons fait le choix que ce soit l'enquêteur qui s'en charge afin de retranscrire au mieux la réalité des échanges et pour que les attitudes non verbales soient mentionnées le plus fidèlement possible également. Cela a également permis une première imprégnation des notions qui ressortaient de chaque entretien. Ensuite, une seconde lecture détaillée de chaque entretien a été réalisée, durant laquelle le chercheur s'est efforcé, phrase après phrase, de saisir le sens profond des propos tenus. Cela correspond à ce que l'on appelle la codification , afin d'extraire les mots et expressions qui sont révélateurs des principales notions du discours de la personne interrogée. La mise en œuvre concrète de cette tâche peut tout-à fait se réaliser sans logiciel d'analyse mais avec un simple logiciel de traitement de texte. [19] C'est ce que nous avons choisi de faire car, contrairement au chercheur, l'ordinateur n'interprète pas le propos. Son traitement est alors objectif mais cela ne garantit pas la qualité de la recherche, ni la scientificité des preuves, ni surtout l'intérêt des conclusions. Par contre, les interprétations du chercheur sont 13 nécessaires pour nos conclusions scientifiques qui en sortiront plus riches et originales. En effet, qu'il soit bavard ou silencieux, l'enquêté transmet toujours un message et parfois, ce qui fait sens dans le discours, n'est pas le contenu explicite de ses propos mais plutôt le sous-entendu et le non-dit , ce qui ne peut être correctement interprété que par un être- humain et non par un logiciel. [25] 14 III. Résultats Au début de chaque entretien, les personnes interviewées étaient interrogées sur leur mode de vie afin de caractériser la population étudiée. Vous trouverez ces données résumées dans le tableau 1 ci-dessous. 13 entretiens ont ainsi été réalisés entre le 2 mars 2018 et le 17 avril 2019 (dont 2 entretiens réalisés avec des couples de parents). Nous avons donc interrogé 15 parents qui avaient entre 22 et 45 ans, la moyenne d'âge se situant à 32 ans. Il s'agissait de 13 mères et de 2 pères. Ils avaient en moyenne 1, 7 enfant qui était âgé de 5 semaines à 18 ans, ce qui nous donnait une moyenne d'âge de 5 ans. Sur les 23 enfants, 4 étaient gardés (ou allaient l'être à la fin du congé maternité) par une assistante maternelle, 5 étaient gardés par leurs parents, 1 était gardé à la crèche et 13 enfants allaient à l'école puis bénéficiaient de la garderie, de la garde de leurs parents ou d'une assistante maternelle après l'école. Les parents exerçaient des métiers variés, mais il convient de noter que 4 mères travaillaient dans le domaine du para-médical (3 aide-soignantes et une ergothérapeute) et 2 mères étaient en congé parental lors de la réalisation de leur entretien. Afin d'avoir un échantillon le plus varié possible, le recrutement s'est effectué sur cinq lieux différents dans le Sud-Manche : 4 dans un cabinet de médecine générale en milieu rural 2 dans un cabinet de médecine générale en milieu urbain 3 à la PMI d'Avranches 2 dans le service de Pédiatrie du Centre Hospitalier d'Avranches 2 dans le service de Néonatologie du Centre Hospitalier d'Avranches 15 n e i t e r t n E t n e m e t u r c e r e d u e i L ) s e ( é g o r r e t n i ) s ( e n n o s r e P Age des parents E1 Cabinet de MG rural Cabinet de MG rural Cabinet de MG rural E2 E3 E4 PMI PMI PMI E5 E6 E7 Pédia. Mère Mère M : 25 ans P : 31 ans M : 32 ans P : 32 ans Mère M : 24 ans P : 23 ans M : 35 ans Mère P1 : 42 ans P2 : 35 ans M : 22 ans P : 23 ans M : 40 ans P : 52 ans Mère Mère Père Oubli de réponse (P ~ 35 ans) E8 Néonat. Mère E9 Néonat. E10 Pédia. Cabinet de MG rural E11 E12 Cabinet de MG en ville E13 Cabinet de MG en ville Couple de mères Couple (mère père) Mère Mère Mère M : 32 ans P : 37 ans M1 : 32 ans M2 : 45 ans M : 41 ans P : 35 ans M : 40 ans P : 43 ans M : 39 ans P : 40 ans M : 36 ans s t n a f n e s e d e g A 6 ans 8 mois 4 ans 4 mois 2 ans 11 ans 7 ans 17 mois 4 mois 6 ans 4, 5 ans 19 mois 5 mois 5 sem. (préma né à 32SA 6j) 3 mois (préma née à 28SA 2j) 18 ans 10 ans 15 ans 11 ans 3, 5 ans 5 ans 3 ans Professions M : vendeuse P : conducteur d'engin M : responsable d'un service de collecte de déchets ménagers P : responsable du service des eaux M : assistante commerciale P : cogérant d'un magasin M : aide-soignante P1 : infographiste P2 : mouleur pharmaceutique M : sans emploi P : sans emploi M : sans emploi P : restauration M : chef de caisse P : restauration M : CPE P : technicien de maintenance M1 : ostéopathe M2 : aide-soignante M : aide-soignante P : ouvrier M : invalidité P : grainetier M : chargée de développement économique P : cadre technique M : ergothérapeute Mode de Lieu de Allaitement garde vie et durée Mère (congé parental) Assistante maternelle Assistante maternelle Mère (congé parental) Parents Mère Assistante maternelle Assistante maternelle Mères Parents Mère Crèche Ville Ville Ville Village en campagne Village en campagne Village en campagne Village en campagne Village en campagne Non Oui E1 : 3, 5 mois E2 : 1 mois Non Oui E1 : 3 sem. E2 : 3 mois E3 : 2 jours Oui 1 mois Oui 18 mois (pour les 3 enfants) Oui 3 sem. Oui en cours Village en campagne Oui en cours Village en campagne Village en campagne Oui E1 : 6 mois E2 : 2 mois Oui E1 : non E2 : 6 mois E3 : 3 mois Ville Non Oui 7 mois P : 37 ans P : responsable de projet 5 ans Garderie Ville Tableau 1 : Caractéristiques de la population étudiée MG : Médecine générale ; Pédia. : Pédiatrie ; Néonat. : Néonatologie ; M : Mère ; P : Père ; Préma : Prématuré ; SA : Semaines d'aménorrhées ; j : jours ; E : Enfant ; Sem. : Semaines 16 Les différentes notions émergeant lors des entretiens ont été classées dans les résultats en quatre grands thèmes : les réticences vaccinales la vaccination effective et le suivi médical des enfants les sources d'information les thérapies dites alternatives et autres stratégies de prévention Les résultats sont détaillés en citant certains propos des personnes interrogées (entre guillemets et en italique) et identifiés par le numéro de l'entretien et la ligne à laquelle on peut retrouver la citation. Par exemple, la citation (E5, l. 90) provient de l'entretien n5, à la ligne 90. Les retranscriptions des 13 entretiens sont disponibles par mail. A) Les réticences vaccinales 1. Vaccin : les premiers mots Pour aborder la vaccination, l'enquêteur commençait par demander quels étaient les premiers mots qui venaient à l'esprit des parents lorsqu'on leur parlait de vaccin . Cinq notions sont alors principalement ressorties : le mot piqûre a été cité lors de 4 entretiens (E5, l. 22 ; E11, l. 23 ; E12, l. 15 ; E13, l. 22) et le terme de douleur mentionné lors du quatrième entretien (E4, l. 74) le mot protection a été cité 3 fois ( E4, l. 74 ; E5, l. 22 ; E13, l. 22) et a été paraphrasé lors du septième entretien Éviter d'avoir des maladies contagieuses (E7, l. 33) le mot obligatoire dans le sens de l'élargissement récent de l'obligation vaccinale a également été cité à trois reprises (E2, 31 ; E8, l. 21 ; E11, l. 23) et désigné lors du neuvième entretien par le terme les onze vaccins (E9, l. 48-49). Il a été associé à deux reprises aux termes pas très clair (E. 9, l. 49 ; E11, l. 25) et une fois au fait qu'on n'avait pas assez de recul (E2, l. 33-34) le manque d'informations a été cité lors de 3 entretiens (E2, l. 29 ; E3, l. 24 ; E9, l. 50-51) et le manque de connaissances qui allait dans le sens du manque 17 d'informations a été cité une fois (E12, l. 21), associé à la notion d' informations contradictoires (E12, l. 21) le terme de prévention est également apparu à trois reprises (E4, l. 74 ; E6, l. 24 ; E8, l. 21). D'autres notions ont aussi été soulignées à l'évocation du mot vaccin . Le mot sécurité est apparu lors de deux entretiens (E8, l. 21 ; E10, l. 23). Le terme de maladie a été évoqué deux fois (E10, l. 25 et E13, l. 22) et une maman a même mentionné en premier le nom de la grippe (E1, l. 37) en y associant le mot peur (E1, l. 37). Il a également été évoqué le fait qu'il y avait beaucoup de vaccins (E9, l. 44) et très jeune (E9, l. 45). 2. L'intérêt de la vaccination Pour la majorité des parents, l'intérêt de la vaccination était de limiter la recrudescence des maladies : Lutter contre la maladie (E1, l. 96-97) Diminuer les risques de contamination [] limiter les grandes épidémies (E3, l. 83-86) Éviter justement d'avoir les maladies qui sont graves, des maladies qui malheureusement reviennent aussi (E4, l. 81-82) Les vaccins c'est pour prévenir (E6, l. 24) Immuniser le corps un petit peu de toutes les maladies qu'on pourrait rencontrer (E7, l. 38-39) Y a des maladies infantiles qui reviennent, qu'on ne voyait plus depuis plusieurs année et grâce à ces vaccins là on voit que ça sauve des vies (E9, l. 190-191) Mettre en sécurité contre les maladies (E. 10, l. 27) Prévenir les maladies qu'on aurait du mal à guérir facilement (E11, l. 34) Protéger les populations pour éviter les pandémies (E. 12, l. 51) Une maman pensait pouvoir réduire la virulence de la maladie grâce à la vaccination : Même si on devait avoir la maladie elle sera toujours moins importante (E4, l. 78) 18 Beaucoup de parents ont également mentionné le fait que la vaccination servait à se protéger soi-même mais également les autres : De nous protéger, de protéger les autres pour éviter que les maladies reviennent (E2, l. 70) Protéger aussi les gens qui sont immunodéprimés par exemple ou les enfants de moins de deux mois, les personnes âgées (E3, l. 83-85) Ça protège la personne qui fait les vaccins plus peut-être ceux qui sont aux alentours (E5, l. 29) Protéger notre enfant [] et la population ! On sait que c'est pour l'un et pour l'autre quoi, c'est pour elle et pour les autres (E9, l. 201-204) C'est une prise de conscience collective o il faut s'obliger quelque part à se protéger soi pour protéger les autres (E13, l. 24-25) Cependant, bien que l'intérêt de la vaccination ait été reconnu spontanément par la majorité des parents interrogés, il a été directement contesté lors du dixième entretien o le papa, après que sa femme ait dit que l'intérêt des vaccins était de mettre en sécurité contre les maladies (E10, l. 27), a rétorqué avoir le sentiment inverse : On n'est pas d'accord visiblement, moi je suis plutôt contre. J'ai l'impression [] que ça apporte les maladies et on ne sait pas trop ce qu'il y a dans les vaccins (E10, l. 28-30). D'autres parents, directement après avoir évoqué l'intérêt de la vaccination, m'ont également mentionné certaines craintes sur lesquelles nous reviendrons ci-dessous. 3. Le ressenti des parents face à la vaccination Le ressenti des parents face à la vaccination était globalement plutôt positif. Plusieurs parents m'ont dit que c'était pour eux quelque chose de logique et que c'était une question de responsabilité parentale : C'est important pour moi (E1, l. 65) Pour moi c'était logique (E1, l. 100) Je trouve que c'est normal de les vacciner pour qu'ils soient protégés et ils protègent aussi leurs copains et copines à l école. (E2, l. 75-76) C'est la base. C'est le rôle d'un parent de protéger son enfant (E4, l. 79) C'était logique [] J'ai dit oui direct [] J'ai pas envie qu'elle attrape toutes les maladies à cause de moi, parce que c'est moi qui suis sa santé donc les vaccins ça fait partie de sa santé. Donc c'est pour ça que c'est très important de faire les vaccins (E5, l. 45-55) 19 Ça nous semblait logique de vacciner [] moi je suis tout-à fait pour [] je ne vois pas l'intérêt de ne pas faire vacciner son enfant (E7, l. 47-58) je trouve que les gens, même les personnes âgées, elles ne se vaccinent pas assez (E7, l. 74-75) Je trouve ça très égoïste de ne pas faire vacciner son gosse (E8, l. 28-29) J'y vois quelque chose de rassurant (E10, l. 66) Moi je suis convaincue qu'il faut faire des vaccins [] parce qu'il y a beaucoup de populations qui sont mortes sans vaccins, c'est donc que ça doit servir ! (E12, l. 28-30) Si on nous le conseille je ne vois pas comment on peut ne pas le faire (E13, l. 94) Il convient également de souligner l'importance du sixième entretien qui a été réalisé avec une maman sénégalaise ayant eu trois enfants à son arrivée en France en 2010 et qui était totalement favorable à la vaccination puisqu'elle avait été témoin de son efficacité : Ça protège parce que chez nous au Sénégal, avec la poliomyélite, on a vu qu'avec les vaccins ça a fait reculer beaucoup la polio au Sénégal. Donc auparavant avec les gens de mon âge y avait des handicapés avec la polio mais maintenant on en voit rarement (E6, l. 73-76) Certains | HAL | Scientific |
Seconde révision du Tronc commun européen pour les techniciens de radiothérapie | WMT16 | Scientific |
Influence de l'intervalle post mortem sur la concentration en créatine dans l'humeur vitrée | WMT16 | Scientific |
Infarctus cérébral révélant une tuberculose multifocale | WMT16 | Scientific |
Les événements indésirables les plus fréquents étaient d' ordre gastro-intestinal avec des diarrhées et autres troubles abdominaux, ainsi que des pertes de poids. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Durée d'antibiothérapie proposée par les médecins généralistes pour le traitement des pneumonies aigus communautaires Chloé Heslot To cite this version : Chloé Heslot. Durée d'antibiothérapie proposée par les médecins généralistes pour le traitement des pneumonies aigus communautaires. Médecine humaine et pathologie. 2017. dumas-01469282 HAL Id : dumas-01469282 Submitted on 16 Feb 2017 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. LIENS LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335. 2- L 335. 10 AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il n'a pas été réévalué depuis la date de soutenance. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l'utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact au SID de Grenoble : bump-theses@univ-grenoble-alpes. fr UNIVERSITE GRENOBLE ALPES FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE Année : 2017 N DUREE D'ANTIBIOTHERAPIE PROPOSEE PAR LES MEDECINS GENERALISTES POUR LE TRAITEMENT DES PNEUMONIES AIGUS COMMUNAUTAIRES THESE PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE DIPLÔME D'ETAT Chloé HESLOT THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE* Le : 10 Février 2017 DEVANT LE JURY COMPOSE DE : Président du jury : M. le Pr Patrick Imbert Directrice de thèse : Mme le Dr Claire Wintenberger Membres du jury : Mme le Pr Françoise Carpentier M. le Pr Olivier Epaulard M. le Dr Francis Marion *La Faculté de Médecine de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs. 1 [Données à caractère personnel] Doyen de la Faculté : M. le Pr. Jean Paul ROMANET Année 2016-2017 ENSEIGNANTS A L'UFR DE MEDECINE Discipline universitaire Anesthésiologie réanimation Ophtalmologie Chirurgie générale Radiothérapie Cardiologie Médecine légale et droit de la santé Physiologie CORPS PU-PH PU-PH NOM-PRENOM ALBALADEJO Pierre APTEL Florent PU-PH ARVIEUX-BARTHELEMY Cathe- rine BALOSSO Jacques BARONE-ROCHETTE Gilles BARRET Luc BAYAT Sam PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH MCU- PH MCU- PH PU-PH BENHAMOU Pierre Yves Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques BERGER François BIDART-COUTTON Marie BOISSET Sandrine Biologie cellulaire Biologie cellulaire Agents infectieux BONAZ Bruno Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie BONNETERRE Vincent Médecine et santé au travail BOREL Anne-Laure BOSSON Jean-Luc Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication BOTTARI Serge Biologie cellulaire BOUGEROL Thierry BOUILLET Laurence BOUZAT Pierre BRAMBILLA Christian Psychiatrie d'adultes Médecine interne Réanimation Pneumologie BRENIER-PINCHART Marie Pierre Parasitologie et mycologie BRICAULT Ivan Radiologie et imagerie médicale BRICHON Pierre-Yves Chirurgie thoracique et cardio- vasculaire BRIOT Raphal Thérapeutique, médecine d'urgence BROUILLET Sophie CAHN Jean-Yves Biologie et médecine du développement et de la reproduc- tion Hématologie 2 MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH MCU- PH MCU- PH MCU- PH MCU- PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH CALLANAN-WILSON Mary Hématologie, transfusion CARPENTIER Françoise Thérapeutique, médecine d'urgence CARPENTIER Patrick CESBRON Jean-Yves CHABARDES Stephan Chirurgie vasculaire, médecine vasculaire Immunologie Neurochirurgie CHABRE Olivier Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques CHAFFANJON Philippe Anatomie CHARLES Julie CHAVANON Olivier CHIQUET Christophe CINQUIN Philippe COHEN Olivier Dermatologie Chirurgie thoracique et cardio- vasculaire Ophtalmologie Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication COUTURIER Pascal Gériatrie et biologie du vieillissement CRACOWSKI Jean-Luc Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique CURE Hervé DEBILLON Thierry DECAENS Thomas DEMATTEIS Maurice DERANSART Colin DESCOTES Jean-Luc DETANTE Olivier Oncologie Pédiatrie Gastro-entérologie, Hépatologie Addictologie Physiologie Urologie Neurologie DIETERICH Klaus Génétique et procréation DOUTRELEAU Stéphane DUMESTRE-PERARD Chantal Physiologie Immunologie EPAULARD Olivier ESTEVE François EYSSERIC Hélène Maladies Infectieuses et Tropicales Biophysique et médecine nucléaire Médecine légale et droit de la santé FAGRET Daniel Biophysique et médecine nucléaire FAUCHERON Jean-Luc Chirurgie générale FAURE Julien Biochimie et biologie moléculaire FERRETTI Gilbert FEUERSTEIN Claude FONTAINE Éric Radiologie et imagerie médicale Physiologie Nutrition FRANCOIS Patrice Epidémiologie, économie de la santé et prévention 3 MCU- MG PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH MCU- PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU- MG PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH MCU- PH MCU- PH MCU- PH - MCU PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH MCU- PH GABOREAU Yoann Médecine Générale GARBAN Frédéric GAUDIN Philippe GAVAZZI Gaétan GAY Emmanuel GILLOIS Pierre Hématologie, transfusion Rhumatologie Gériatrie et biologie du vieillissement Neurochirurgie Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication GRAND Sylvie Radiologie et imagerie médicale GRIFFET Jacques GUEBRE-EGZIABHER Fitsum GUZUN Rita HAINAUT Pierre HENNEBICQ Sylviane HOFFMANN Pascale HOMMEL Marc IMBERT Patrick JOUK Pierre-Simon JUVIN Robert KAHANE Philippe KRACK Paul KRAINIK Alexandre LABARERE José LANDELLE Caroline Chirurgie infantile Néphrologie Endocrinologie, diabétologie, nutrition, éducation théra- peutique Biochimie, biologie moléculaire Génétique et procréation Gynécologie obstétrique Neurologie Médecine Générale Génétique Rhumatologie Physiologie Neurologie Radiologie et imagerie médicale Epidémiologie ; Eco. de la Santé Bactériologie - virologie LAPORTE François Biochimie et biologie moléculaire LARDY Bernard Biochimie et biologie moléculaire LARRAT Sylvie Bactériologie, virologie LE GOULLEC Audrey Biochimie et biologie moléculaire LECCIA Marie-Thérèse LEROUX Dominique LEROY Vincent LEVY Patrick LONG Jean-Alexandre MAGNE Jean-Luc MAIGNAN Maxime Dermato-vénéréologie Génétique Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie Physiologie Urologie Chirurgie vasculaire Thérapeutique, médecine d'urgence 4 MAITRE Anne Médecine et santé au travail MALLARET Marie-Reine Epidémiologie, économie de la santé et prévention MARLU Raphal Hématologie, transfusion MAUBON Danièle Parasitologie et mycologie PU-PH MCU- PH MCU- PH MCU- PH PU-PH Bactériologie - virologie Cytologie et histologie Chirurgie orthopédique et traumatologie Bactériologie - virologie Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication Neurologie Pneumologie Cancérologie Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ; brûlolo- gie Biochimie et biologie moléculaire Anatomie Hémato - transfusion Anatomie Anesthésiologie réanimation MAURIN Max MC LEER Anne MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH MOREAU-GAUDRY Alexandre MERLOZ Philippe MORAND Patrice PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MORO Elena MORO-SIBILOT Denis MOUSSEAU Mireille MOUTET François PACLET Marie-Hélène MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PAYEN DE LA GARANDERIE Jean- PASSAGGIA Jean-Guy PALOMBI Olivier PARK Sophie François MCU- PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PAYSANT François Médecine légale et droit de la santé PELLETIER Laurent Biologie cellulaire PELLOUX Hervé PEPIN Jean-Louis Parasitologie et mycologie Physiologie PERENNOU Dominique Médecine physique et de réadaptation PERNOD Gilles PIOLAT Christian PISON Christophe PLANTAZ Dominique POIGNARD Pascal POLACK Benot POLOSAN Mircea PONS Jean-Claude RAMBEAUD Jacques RAY Pierre REYT Émile RIGHINI Christian ROMANET Jean Paul Médecine vasculaire Chirurgie infantile Pneumologie Pédiatrie Virologie Hématologie Psychiatrie d'adultes Gynécologie obstétrique Urologie Biologie et médecine du développement et de la reproduc- tion Oto-rhino-laryngologie Oto-rhino-laryngologie Ophtalmologie 5 PU-PH MCU- PH MCU- PH MCU- PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH MCU- PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH PU-PH ROSTAING Lionel ROUSTIT Matthieu Néphrologie Pharmacologie fondamentale, pharmaco clinique, addicto- logie ROUX-BUISSON Nathalie Biochimie, toxicologie et pharmacologie RUBIO Amandine Pédiatrie SARAGAGLIA Dominique Chirurgie orthopédique et traumatologie SATRE Véronique Génétique SAUDOU Frédéric SCHMERBER Sébastien SCHWEBEL-CANALI Carole Biologie Cellulaire Oto-rhino-laryngologie Réanimation médicale SCOLAN Virginie Médecine légale et droit de la santé SEIGNEURIN Arnaud Epidémiologie, économie de la santé et prévention STAHL Jean-Paul STANKE Françoise STASIA Marie-José STURM Nathalie TAMISIER Renaud TERZI Nicolas TOFFART Anne-Claire TONETTI Jérôme TOUSSAINT Bertrand VANZETTO Gérald VUILLEZ Jean-Philippe WEIL Georges ZAOUI Philippe Maladies infectieuses, maladies tropicales Pharmacologie fondamentale Biochimie et biologie moléculaire Anatomie et cytologie pathologiques Physiologie Réanimation Pneumologie Chirurgie orthopédique et traumatologie Biochimie et biologie moléculaire Cardiologie Biophysique et médecine nucléaire Epidémiologie, économie de la santé et prévention Néphrologie ZARSKI Jean-Pierre Gastro-entérologie, hépatologie, addictologie PU-PH : Professeur des Universités et Praticiens Hospitaliers MCU-PH : Matre de Conférences des Universités et Praticiens Hospitaliers PU-MG : Professeur des Universités de Médecine Générale MCU-MG : Matre de Conférences des Universités de Médecine Générale 6 7 Remerciements Au Professeur Patrick Imbert, qui me fait l'honneur de présider ce jury de thèse. Merci pour votre accueil en médecine générale et pour votre accompagnement pendant mon cursus. Au Docteur Claire Wintenberger, tu as été une formidable directrice de thèse, merci d'avoir pris du temps pour les multiples relectures qui ont bien occupé tes trajets en train, pour ton enthousiasme, ta patience et ton aide pour ce travail. Merci de ton écoute et ta présence pendant mon internat. Au Professeur Françoise Carpentier, merci de me faire l'honneur de juger ce travail Au Professeur Olivier Epaulard, merci de faire l'honneur de juger ce travail Au Docteur Francis Marion, je suis très honorée par ta présence dans mon jury, tu es un modèle pour moi. Merci pour tout ce que tu m'as transmis, pour ta bonne humeur, ton humour et tes petites anecdotes. Merci à vous qui m'avez appris le métier de médecin, et aidé à faire les bons choix : Au Dr Rémy Gressin pour son humour en toutes circonstances et son aide précieuse Aux Dr Godet, La Marca et Devaux qui m'ont fait partager leur quotidien et leur passion pour la médecine générale, avec toujours une bonne dose d'humour Au Pr Vuillez et au Dr Paumier pour leurs conseils avisés A l'équipe de pédiatrie de Chambéry, aux urgentistes de Voiron et à l'équipe d'hémato d'Annecy A toute l'équipe de l'Abbaye et au Dr Cadot, vous êtes exceptionnels ! Merci de m'avoir fait partager votre vision de la médecine et pour tout que vous m'avez appris, dans la joie et la bonne humeur. 8 A mes parents qui m'ont encouragée pendant ces longues études, mes frères et sœurs et le petit nouveau Siméon A Laure, Sylvie, Ghislain, Caro et Ariane Au Professeur Philippe Delaval, tu es un modèle pour moi A Marie Agnès et Olivier pour leur accueil chaleureux A Marion, merci pour tout A Nicola, et à tous mes précieux amis de PO, Chloé et Germain, Sonia, Sarah , Marie et Loic, Laure, Yuthi et Louis, JB et Sofia, Claire et Zoltan, Thib et Estelle A Charlotte, Seb , Mélanie, Anne et Vaness A Damien et Sarah A toutes les belles rencontres faites depuis mon arrivée dans la région : Aude et Justin, Julian et Pluch, Anne Laure et Ben, Momo, Elisabeth, Mathilde, Amandine, Hélène et Claudine, les copains de l'internat, mes co internes Katell, Claire V, Adeline, Aurélie, Madelyne, Jérémy, Claire P. 9 Table des matières 1. Introduction . 14 2. Matériel et Méthodes . 16 3. Résultats . 18 1. Caractéristiques des praticiens . 18 2. Durée d'antibiothérapie proposée par les praticiens . 19 3. Sources d'information des médecins généralistes sur les antibiotiques . 20 4. Associations entre durée et profil des prescripteurs . 21 5. Perception des causes de la résistance aux antibiotiques . 23 4. Discussion et conclusion . 24 1. Antibiorésistance . 24 2. Choix de la pneumopathie . 25 3. Analyse des résultats . 26 4. Conclusion . 30 5 Bibliographie . 32 Annexes. 35 10 Résumé : Durée d'antibiothérapie proposée par les médecins généralistes pour le traitement des pneumonies aigus communautaires. Objectif : Faire un état des lieux sur la durée de traitement antibiotique prescrite en médecine générale pour une pathologie cible , la pneumonie aigu communautaire, en recherchant une association entre cette durée, le profil des prescripteurs et leurs sources d'information sur l'antibiothérapie. Méthode : Envoi d'un questionnaire basé sur un cas clinique à des médecins généralistes installés en Isère par courrier et mail. Résultats : La médiane de durée de traitement par amoxicilline prescrite est de 8 jours, ce qui est conforme aux recommandations. La durée proposée par les praticiens était associée à plusieurs facteurs : le mode d'exercice, les sources d'information sur l'antibiothérapie et leur nombre d'années d'installation. Elle n'était pas différente selon le lieu d'exercice des praticiens, et le fait d'être maitre de stage d'internes ou d'externes. Les praticiens s'informent sur les antibiotiques par le biais du site internet Antibioclic (79%), les recommandations de la haute autorité de santé (HAS) (58%), les revues médicales (52%), lors de formation médicale continue et groupes de pairs (49%), et par le site (34%). Les situations considérées comme fortement en lien avec l'émergence de résistance sont l'excès de prescription, l'usage trop fréquent d'antibiotiques à large spectre et la mauvaise observance. Les posologies trop faibles et les durées trop longues sont considérées comme les moins responsables. Conclusion : Les médecins généralistes respectent les recommandations en termes de durée de traitement. Cette étude donne des pistes pour améliorer la formation des généralistes et la communication sur les politiques de bon usage des antibiotiques. Mots clés : antibiotique, bon usage, médecine générale, pneumopathie, antibiorésistance, durée de traitement. 11 Abstract : Duration of antibiotherapy prescribed by general practionners (GPs) in community acquired pneumonia Objectives : Make a survey on the duration of antibiotic treatment prescribed by general medicine practitioners for community acquired pneumonia as a target pathology ; explore associations between the duration of antibiotic treatment, the profile of the prescribing GP and the way they update their information about antibiotic recommended use. Methods : A questionnaire based on a clinical case was send to general practitioners based in the region of Isère (France) by paper-mail and E-mail. Results : The median duration of the prescribed treatment for amoxicillin is 8 days, which is consistent with the recommended duration. The duration suggested by the practitioners was associated with : their mode of exercise, the way they gather information on antibiotic therapy and the number of years of installation. It was not different according to the practitioner's place of practice, nor their eventual role in training junior doctors. Practitioners learn about antibiotics recommendations through Antibioclic website (79%), high authority of health recommendations (58%), medical journals (52%), continuing medical education and peer groups (49%), and the website (34%). The situations generally considered to be strongly linked to the increasing level of antimicrobial resistance are excessive prescription ; too frequent a use of broad- spectrum antibiotics and poor adherence to the prescription of drug taking by the patient. Low dosages and over-long durations are considered to be less critical. Conclusion : GPs adhere to recommendations in terms of treatment duration. This study also provides hints toward improving further the training of GPs and also about the most efficient communication channels for GP-targeted recommendations on the adapted use of antibiotics. Keywords : primary care medicine, pneumonia, antimicrobial therapy, treatment duration, multi-drug resistant organism, adapted use of antibiotics. 12 Glossaire ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé BLSE : Béta Lactamase à Spectre Etendu BMR : Bactérie Multi Résistante C3G : Céphalosporine de 3eme Génération CNIL : Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés ECDC : Centre Européen de prévention et de contrôle des maladies FMC : Formation Médicale Continue HAS : Haute Autorité de Santé PAC : Pneumonie Aigue Communautaire MSP : Maison de soins pluri professionnelle SPILF : Société de pathologie infectieuse de langue française 13 1. Introduction La consommation excessive d'antibiotiques est un problème majeur de santé publique, qui participe à l'émergence de bactéries résistantes ou de sensibilité diminuée aux antibiotiques. D'après l'étude Burden BMR, en France, en 2012, 158 000 personnes ont contracté une infection à bactérie multi résistante (BMR) et 12 500 en sont décédées (1). Malgré l'instauration de plusieurs plans antibiotiques depuis le début des années 2000 (2) (3), la France est le deuxième plus gros consommateur d'antibiotiques en Europe, juste derrière la Grèce, et plus de 90% de cette consommation se fait en ville (4). Les médecins généralistes ont donc un rôle central à jouer dans la maitrise de la consommation d'antibiotiques et la lutte contre l'antibiorésistance. En 2015 a été publié le rapport Carlet Tous ensemble, sauvons les antibiotiques , qui propose de nouvelles mesures visant à contrôler ce phénomène, notamment en diminuant les durées de prescription (5). D'après ce rapport, il conviendrait de limiter la durée de prescription initiale d'un antibiotique en ville à 7 jours maximum, car la majorité des infections rencontrées en médecine ambulatoire ne nécessitent pas plus d'une semaine d'antibiothérapie. De plus, un travail récent de la Société de Pathologies Infectieuses de Langue Française (SPILF) a été mené pour proposer les durées de traitement les plus courtes possibles (6). Cependant, il n'existe quasiment aucune donnée sur les durées d'antibiothérapie prescrites en ville, et peu de travaux se sont intéressés aux principaux prescripteurs : les médecins généralistes. L'objectif de cette étude était de faire un état des lieux sur la durée de traitement antibiotique prescrite en médecine générale pour une pathologie 14 cible , les pneumonies aigues communautaires (PAC), en recherchant une association entre cette durée, le profil des prescripteurs et leurs sources d'informations sur la prescription des antibiotiques. 15 2. Matériel et Méthodes Etude observationnelle conduite dans le département de l'Isère, auprès de médecins généralistes installés, à l'aide d'un questionnaire de pratique. Un questionnaire a été adressé par email et courrier en août 2016 à des médecins généralistes installés. Le contact par e-mail s'est fait de proche en proche à partir de confrères exerçant en Isère, avec une relance. Cinquante questionnaires ont été envoyés par courrier à des généralistes de l'Isère tirés au sort à partir de l'annuaire professionnel. Le questionnaire a été conçu avec le logiciel WEPI ( et envoyé par internet après un crash test. Les réponses au questionnaire étaient anonymes et le questionnaire devait être rempli en totalité pour pouvoir être enregistré dans le logiciel. Le questionnaire comportait 8 questions, il est disponible en Annexe 1. La première question se basait sur un cas clinique de pneumopathie aigu communautaire dans lequel le choix de l'antibiotique était déjà fait (Amoxicilline), le praticien devait répondre uniquement sur la durée. Les autres thèmes abordés étaient les suivants : mode d'exercice du praticien (type et lieu d'exercice, moyens d'informations, nombre d'années d'installation, encadrement d'étudiants en médecine), sources d'informations sur les antibiotiques, perception des causes de la résistance aux antibiotiques, situations qui leur feraient prescrire une plus longue durée de traitement (comorbidités, âge, gravité initiale, . ). La question posée n'étant pas en lien avec les caractéristiques personnelles, il n'y avait pas de recueil de l'âge et du sexe. 16 L'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel Excel et le site internet BiostaTGV ( L'analyse statistique des liens entre la durée prescrite et les caractéristiques des praticiens, a été effectuée par le test du Chi, le test exact de Fisher et le test de Student. Cette analyse se base sur 2 catégories de durée : inférieure ou égale à 7 jours, et supérieure à 7 jours. Ce choix a été fait car une durée de 7 jours est la borne inférieure des recommandations (durée recommandée entre 7 et 14 jours) (7), et car la revue de la littérature concernant les durées d'antibiothérapies réalisée par la SPILF conclut qu'une durée de traitement de 7 jours pour les PAC serait suffisante (6). De plus, d'après le rapport Carlet, il conviendrait de limiter la durée de prescription initiale d'un antibiotique à 7 jours maximum (5). La différence était considérée comme significative si p Cette enquête a été déclarée à la CNIL sous le n1980628. 17 3. Résultats 142 praticiens ont répondu : 37 par courrier et 105 par le questionnaire internet, soit un taux de réponse par courrier de 74%. Un questionnaire a été exclu car non exploitable. 1. Caractéristiques des praticiens Les caractéristiques des praticiens de l'étude sont présentées dans le tableau I. Celles des praticiens en Isère sont disponibles en Annexe 2 (données recueillies non identiques). Tableau I : Caractéristiques des praticiens. Nombre de praticiens Nombre d'années d'installation Lieu d'exercice Type d'exercice Maitre de stage Variable Médiane Moyenne Minimum Maximum Urbain Semi-rural Rural Cabinet de groupe Seul Maison de santé pluridiscipli- naire Centre de santé Non Oui MSP : Maison de soins pluri professionnelle Population de l'étude 141 7 ans 11, 4 ans 0 années 40 ans 62 (44%) 60 (43%) 19 (13%) 72 (51%) 39 (28%) 19 (13%) 11 (8%) 104 (74%) 37 (26%) 18 2. Durée d'antibiothérapie proposée par les praticiens La durée moyenne de traitement par amoxicilline proposée est de 8, 7 jours, la médiane est de 8 jours, avec un minimum de 6 jours et un maximum de 15 jours. L'écart type est de 1. 86. (Figure 1) s n e i c i t a r p e d e r b m o n 60 50 40 30 20 10 0 52 53 27 1 6 7 8 0 9 10 0 11 2 12 0 13 3 3 14 15 Durée prescrite (en jours) FIGURE 1 : DUREE D'ANTIBIOTHERAPIE PROPOSEE Les praticiens ont indiqué que certaines situations leur feraient prescrire d'emblée une plus longue durée : présence de comorbidités (58% des praticiens, n 82), gravité initiale (43%, n 60), patient âgé (33%, n 46), facteurs psycho-sociaux (6%, n 9). Quarante-huit (34%) ont répondu qu'aucune situation clinique ne leur ferait prescrire d'emblée une durée plus longue. 19 3. Sources d'information des médecins généralistes sur les antibiotiques Cent douze praticiens (79%) ont indiqué avoir entre 2 et 4 sources d'informations sur les antibiotiques. Cent douze praticiens (79%) déclarent consulter le site internet Antibioclic ( pour s'informer sur l'antibiothérapie, 82 les recommandations de l'HAS (58%), 73 des revues médicales (par exemple Prescrire) (52%), 69 lors de formation médicale continue et groupes de pairs (49%), et 48 le site infectiologie. com (34%). (Figure 2) Sources d'informations sur les antibiotiques Aucune 1% Représentants médicaux 4% Livres Autres sites web 8% 8% Site web SPILF : Infectiologie. com 34% FMC, groupes de pairs Revues médicales Recommandations HAS Site web Antibioclic 49% 52% 58% 79% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% FIGURE 2 : SOURCES D'INFORMATIONS SUR LES ANTIBIOTIQUES HAS : Haute autorité de santé, SPILF : Société de pathologie infectieuse de langue française, FMC : Formation médicale continue 20 4. Associations entre durée et profil des prescripteurs La durée prescrite n'était pas associée au lieu d'exercice des praticiens, ni au fait d'être maitre de stage d'internes ou d'externes. Il existe une association statistiquement significative entre une durée de prescription de plus de 7 jours et le mode d'exercice (p Concernant les sources d'informations sur les antibiotiques, la consultation d'Antibioclic est associée à une prescription inférieure ou égale à 7 jours. La consultation du site de l'HAS, et l'information par les groupes de pairs et la FMC sont associées à une prescription de plus de 7 jours. Les résultats sont présentés dans le tableau II. La moyenne du nombre d'années d'installation est significativement plus élevée dans la catégorie antibiothérapie supérieure à 7 jours (13, 7 ans) que dans la catégorie inférieure à 7 jours (7. 2 ans). (p 21 Tableau II : Association entre durée > 7 jours et profil des prescripteurs 7 jours n/N (%) 13/19 (68) 38/60 (63) 37/62 (60) 39/72 (54) 33/39 (85) 16/30 (53) 24/37 (65) 64/104 (62) Variable Lieu d'exercice Rural Semi rural Urbain Mode d'exercice Groupe Seul MSP, Centre santé Maitre de stage Oui Non Sources d'information Antibioclic Oui Non Site HAS Oui Non Site SPILF Oui Non Autre sites web Oui Non Revues Oui Non FMC, groupes de pairs Oui Non Représentants Oui Non Livres Oui Non Aucune Oui Non 62/112 (55) 26/29 (90) 58/82 (71) 30/59 (51) 25/48 (52) 63/93 (68) 8/11 (73) 80/130 (62) 46/73 (63) 42/68 (62) 50/69 (72) 38/72 (53) 5/6 (83) 83/135 (61) 8/11 (73) 80/130 (62) 1/1 (100) 87/140 (62) p 0, 77 0, 72 0, 016 0, 07 0, 53 0, 88 0, 015 0, 41 0, 53 Effectif trop faible 22 5. Perception des causes de la résistance aux antibiotiques Une durée excessive d'antibiothérapie est perçue comme ayant un lien fort avec l'émergence de bactéries résistantes par seulement 13% des praticiens alors qu'un excès de prescription d'antibiotiques est perçu comme fortement lié à l'augmentation de l'antibiorésistance par 72% des praticiens. (Figure 3) Lien avec l'émergence de bactéries résistantes Durée excessive d'antibiothérapie 13% 14% 25% 20% 28% Posologies trop faibles 26% 26% 28% 14% 6% Mauvaise observance 32% 24% 23% 13% 9% Excès d'antibiothérapie à large spectre 50% 22% 16% 8% 4% Trop de prescriptions d'antibiotiques 72% 11% 7% 5% 5% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 5 4 3 2 1 FIGURE 3 : PERCEPTION DU LIEN AVEC L'EMERGENCE DE BACTERIES RESISTANTES : DE 5, LIEN LE PLUS FORT, A 1, LIEN LE MOINS FORT 23 4. Discussion et conclusion 1. Antibiorésistance L'utilisation massive et répétée d'antibiotiques participe à l'émergence et à la diffusion de bactéries résistantes aux antibiotiques, qui rendent les traitements antibiotiques ultérieurs inefficaces. Les bactéries résistantes peuvent coloniser l'environnement et se transmettre à d'autres patients. Nous allons être de plus en plus confrontés en médecine générale à des bactéries multi résistantes (BMR). D'après l'ECDC (Centre Européen de prévention et de contrôle des maladies), une bactérie multirésistante est une bactérie résistante à au moins un antibiotique dans au moins 3 classes thérapeutiques différentes, ces classes pouvant varier d'une bactérie à l'autre. Actuellement, l'émergence de BMR chez les bacilles Gram négatif inquiète particulièrement. Par exemple, le pourcentage de Escherichia coli BLSE isolés d'infections urinaires en ville est de 2 à 3% en Auvergne Rhône Alpes (8). D'après l'étude Burden BMR, en France, en 2012, 158 000 personnes ont contracté une infection à bactérie multi résistante et 12 500 en sont décédées (1). La prise de conscience de la nécessité de préserver les antibiotiques a conduit à l'instauration de plusieurs plans antibiotiques depuis le début des années 2000, et à la mise en place de politiques de bon usage des antibiotiques (2) (3) (9). Des plans d'actions ont également été établis au niveau mondial (10) et européen (11). La mise en place de ces plans de préservation des antibiotiques a conduit à une baisse de la consommation d'antibiotiques (en ville et à l'hôpital) de 10. 7% entre 2000 et 2013. 24 Cependant, ces résultats sont à nuancer car après une diminution de 18, 4% entre 2000 et 2004, la consommation est de nouveau en hausse, avec 1. 6% entre 2005 et 2009, puis 5, 9% depuis 2010 (4). Des études ont montré que le raccourcissement de la durée de traitement antibiotique est un des moyens permettant la diminution de la consommation globale d'antibiotiques, concourant ainsi à limiter l'antibiorésistance ; et contribue à diminuer le nombre d'effets indésirables, à réduire les coûts associés aux traitements et à améliorer l'observance (12) (13). Il existe une relation entre les faibles doses d'antibiotiques, la durée prolongée de traitement et l'émergence de la résistance bactérienne (14). Pour lutter contre l'antibiorésistance le schéma idéal serait une courte durée et de fortes doses (15). Cependant il n'est pas démontré formellement que la réduction de la durée de traitement ait un impact direct sur l'antibiorésistance (12). 2. Choix de la pneumopathie Le choix de n'étudier qu'une seule pathologie, la PAC, a été fait car cela a permis de limiter les biais d'interprétation et de focaliser l'analyse sur les déterminants propres au prescripteur dans le choix d'une durée d'antibiothérapie. De plus, dans les PAC, la durée d'antibiothérapie proposée dans les recommandations est floue : 7 à 14 jours, laissée à l'appréciation du praticien (7). D'après l'ANSM, 70% des prescriptions d'antibiotiques en ville se rapportent à des infections des voies respiratoires (4). 25 L'étude CAPA (16) sur la prise en charge des suspicions de PAC en médecine générale a montré que seuls 7% des patients ont été hospitalisés, la majorité des patients sont donc traités en ambulatoire. La pathologie infectieuse respiratoire est très fréquente en médecine générale. L'étude ECOGEN RESPI qui s'est basée sur les données ECOGEN, décrit la distribution des résultats de consultation, en soins primaires, pour un motif d'ordre respiratoire. Les infections des voies aériennes supérieures représentent 37% des résultats de consul- tations, les bronchites aigues et bronchiolites 13. 7%, les grippes et pneumonies 2. 2% (17). Des travaux montrent une possibilité de raccourcir les durées de traitement dans les PAC (18). Par exemple dans l'étude de Dimopoulos et al. sur le traitement des pneumonies aigus communautaires, aucune différence n'a pu être montrée entre un traitement court (3-7 jours adultes, 3 jours enfants) et un traitement long (7-10 jours pour les adultes, 5 jours pour les enfants) sur le succès clinique, le suivi à long terme, ou la réponse microbiologique (19). Dans un travail récent de la SPILF, la durée de traitement proposée pour les PAC après analyse de la littérature et des recommandations est de 7 jours (6). 3. Analyse des résultats Les médecins généralistes qui ont répondu étaient probablement plus jeunes que les médecins de l'Isère. En effet l'âge moyen des médecins généralistes en Isère était de 50 ans en 2016 (20), et la durée médiane d'installation dans notre étude est de 7 ans. En Isère, 14. 6% des médecins généralistes sont matres de stages universitaires, contre 26 % dans l'étude. Cela peut s'expliquer par l'existence d'un biais de 26 recrutement, car les praticiens étaient contactés de proche en proche par messagerie professionnelle. L'échantillon était donc mal connu et on ne disposait pas du taux de réponse pour les questionnaires internet, mais l'objectif était d'avoir le plus de ré- ponses possibles pour faire un état des lieux des prescriptions, en vue d'une future étude qualitative. On ne peut pas exclure que le questionnaire ait été diffusé en dehors de l'Isère. La durée d'antibiothérapie que les généralistes ont proposée, avec une médiane de 8 jours, était conforme aux recommandations qui sont de 7 à 14 jours (7). La majorité des praticiens prescrivaient soit 7 jours soit 10 jours. La présence de fourchettes de durée de traitement dans les recommandations pourrait expliquer que la consultation de ces recommandations soit associée avec la prescription de plus de 7 jours d'anti- biothérapie. Le rapport Carlet recommande d'ailleurs d'inscrire dans les recommandations une durée unique de prescription en supprimant la borne haute dans les fourchettes de prescription (5). Antibioclic, qui est un outil indépendant d'aide à la décision thérapeutique en antibiothérapie en soins primaires, arrivait en tête des sources d'information sur les antibiotiques (79%). La consultation de ce site était associée à la prescription d'antibiothérapie inférieure ou égale à 7 jours. En effet ce site a choisi la durée de traitement la plus courte quand les recommandations proposaient des durées imprécises. Le site de la SPILF est cité par seulement 34% des praticiens. Cet outil utile pour la pratique pourrait être plus largement diffusé en médecine générale. 27 Plus les praticiens étaient installés depuis longtemps, plus la durée prescrite était longue. Un moyen d'améliorer cette situation serait d'insister sur la formation médicale continue (21) (22). Soixante-deux pourcent des praticiens prescrivaient au moins 8 jours d'antibiothérapie, ce qui laisse supposer qu'il y aura beaucoup de préparation et de communication à envisager avant l'application de la durée limitée à 7 jours préconisée par le rapport Carlet (5). Le fait d'être installé seul ou en milieu rural était associé à la prescription de plus de 7 jours d'antibiothérapie. Plusieurs études ont été menées sur les déterminants de la prescription d'antibiotiques en médecine générale, retrouvant des déterminants liés au patient et au prescripteur (23) (24). Ceux liés au patient sont la qualité du diagnostic, la connaissance des antécédents et du terrain, les possibilités de suivi et l'appréciation de la gravité. Chez les prescripteurs, les déterminants sont ses niveaux de compétence et d'expérience, ses habitudes et celles du lieu o il exerce, et son anxiété (25). Il n'existe pas d'étude qualitative sur les facteurs déterminants de la durée de prescription, le travail présenté ici pourrait servir de base à une future étude qualitative sur ce sujet. Les résultats montrent une prise de conscience du lien fort entre l'excès de prescription d'antibiotiques et d'antibiotiques à large spectre et l'émergence de résistances. Mais la durée de traitement est majoritairement considérée comme peu en lien avec l'émergence d'antibiorésistance. Ces résultats rejoignent ceux d'une enquête menée dans les Alpes Maritimes, qui montraient que la durée excessive 28 d'antibiothérapie faisait partie des facteurs les moins souvent identifiés comme cause de résistance (26). Cette étude montrait également que la résistance bactérienne était perçue comme un problème national par 91% des médecins généralistes, mais que seulement 65% d'entre eux estimaient qu'elle représentait un problème dans leur pratique quotidienne (26). Une autre étude évaluant la qualité des prescriptions d'antibiotiques de médecins généralistes maitres de stage a retrouvé 33% de prescriptions inappropriées, avec majoritairement un choix de molécule non recommandée (77%), une durée de traitement trop longue (44%) et des prescriptions inutiles (50%) (27). Des recherches ont été menées en médecine générale pour améliorer le bon usage des antibiotiques. Par exemple les études PAAIR 1 et PAAIR 2 ont étudié les situations à risque de prescription inappropriée d'antibiotique et l'élaboration de stratégies pour y faire face (28) (29). 29 4. Conclusion Cette étude sous forme de questionnaire a permis d'interroger des médecins généralistes installés sur la durée d'antibiothérapie qu'ils prescrivaient pour le traitement des pneumonies aigus communautaires, et de rechercher une association entre cette durée et le profil des prescripteurs. Elle s'inscrit dans un contexte d'actualité riche sur la nécessité d'améliorer le bon usage des antibiotiques, notamment en ville, pour limiter l'émergence de bactéries résistantes. La grande majorité des prescriptions des médecins interrogés respectait la durée d'antibiothérapie recommandée. La durée proposée par les praticiens était associée à plusieurs facteurs : le mode d'exercice, les sources d'information sur l'antibiothérapie et le nombre d'années d'installation du praticien. Les résultats de cette enquête montrent par ailleurs que la durée de l'antibiothérapie n'est pas perçue comme étant un facteur déterminant de l'émergence de bactéries résistantes chez les praticiens interrogés. Une meilleure sensibilisation pourrait être effectuée par le biais de la formation médicale continue. Cette étude a dégagé quelques pistes pour mieux cibler les médecins généralistes lors de la communication sur les recommandations et les politiques de bon usage. Il parait également important d'associer davantage les médecins généralistes à l'élaboration et à la diffusion des recommandations. Les données pourront servir de base à une future étude qualitative sur les facteurs déterminant les durées de prescription d'antibiotiques. 30 31 5 Bibliographie 1. Santé publique France. Morbidité et mortalité des infections à bactéries multi-ré- sistantes aux antibiotiques en France en 2012. Étude Burden BMR. [En ligne] . 2015. [Cité le 30/10/2016]. Disponible : 2. 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La revue du praticien médecine générale 2003 ; 17 : 155-60. 34 Annexe 1 : Questionnaire 35 36 Annexe 2 : Démographie des médecins généralistes en Rhone Alpes Source : Atlas de la démographie médicale 2016, Ordre National des Médecins 37 Résumé : Durée d'antibiothérapie proposée par les médecins généralistes pour le traitement des pneumonies aigus communautaires. Objectif : Faire un état des lieux sur la durée de traitement antibiotique prescrite en médecine générale pour une pathologie cible , la pneumonie aigu communautaire, en recherchant une association entre cette durée, le profil des prescripteurs et leurs sources d'information sur l'antibiothérapie. Méthode : Envoi d'un questionnaire basé sur un cas clinique à des médecins généralistes installés en Isère par courrier et mail. Résultats : La médiane de durée de traitement par amoxicilline prescrite est de 8 jours, ce qui est conforme aux recommandations. La durée proposée par les praticiens était associée à plusieurs facteurs : le mode d'exercice, les sources d'information sur l'antibiothérapie et leur nombre d'années d'installation. Elle n'était pas différente selon le lieu d'exercice des praticiens, et le fait d'être maitre de stage d'internes ou d'externes. Les praticiens s'informent sur les antibiotiques par le biais du site internet Antibioclic (79%), les recommandations de la haute autorité de santé (HAS) (58%), les revues médicales (52%), lors de formation médicale continue et groupes de pairs (49%), et par le site (34%). Les situations considérées comme fortement en lien avec l'émergence de résistance sont l'excès de prescription, l'usage trop fréquent d'antibiotiques à large spectre et la mauvaise observance. Les posologies trop faibles et les durées trop longues sont considérées comme les moins responsables. Conclusion : Les médecins généralistes respectent les recommandations en termes de durée de traitement. Cette étude donne des pistes pour améliorer la formation des généralistes et la communication sur les politiques de bon usage des antibiotiques. Mots clés : antibiotique, bon usage, médecine générale, pneumopathie, antibiorésistance, durée de traitement. 38 | HAL | Scientific |
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Introduction L'anthropologie biologique, personnifiée à ses débuts par le Dr Paul Broca, constitue une discipline qui est née officiellement, il y a 150 ans, avec l'apparition de la Société d'anthropologie de Paris Elle va dans un premier temps se baser uniquement sur une approche physique explorant les diffé-rences qualitatives (couleur de la peau, par exemple) ou quantitatives (biométrie) entre êtres humains De nombreux travaux seront effectués sur la morphologie corporelle et plus particulièrement sur la région craniofaciale chez le vivant ou sur matériel fossile L'objectif majeur, voire l'obsession de cette génération d'anthropologues, c'est la décou-verte de critères permettant de délimiter des races à l'intérieur de l'espèce humaine L'anthropologie biologique va ensuite bénéficier à partir du début du XX e siècle du déve-loppement des sciences biologiques et médicales et en particulier de l'une d'entre elles : l'hématologie Nous relatons ici les étapes les plus marquantes de cette rencontre en mettant l'accent sur l'évolution des concepts et des techniques et sur la contribution de divers personnages clés Cet article traite d'un sujet large mais se veut succinct et sans prétention d'exhaustivité Ainsi, le nombre d'exemples et de références bibliographiques a été volontairement limité Période pionnière de la séroanthropologie Groupes sanguins appliqués à l'anthropologie La découverte des groupes sanguins et leur étude par méthode sérologique vont ouvrir de nouveaux horizons dans l'exploration de la variabilité humaine Tout individu exprime certains motifs particuliers à la surface des globules rouges dont la fréquence varie selon les populations Le premier système de groupe érythrocytaire, ABO, a été mis en évidence à l'orée du XX e siècle par un biologiste autrichien, Landsteiner Il obtiendra le prix Nobel de médecine en 1930 pour cette découverte qui va permettre de mettre sur pied les règles de la transfusion sanguine et de lancer l'ère de la séroanthropologie Landsteiner et Wiener décriront quelques temps plus tard le système Rhésus, également d'importance majeure sur le plan médical et anthropologique D'innombrables articles rapportant la distribution des groupes sanguins dans diverses populations de la planète (surtout ABO et Rhésus mais également bien d'autres découverts ultérieurement) vont être publiés durant plusieurs décennies La période initiale sera marquée par la poursuite d'une approche racialiste Un couple de sérologistes polonais, Hirszfeld et Hirszfeld, publie en 1919 ce qui semble constituer la première étude de séroanthropologie Ils explorent le système ABO chez des soldats de diverses origines géo-graphiques combattant sur le front de Salonique Ces auteurs déterminent un indice censé catégoriser les êtres humains Il s'agit de l'index biochimique qui, déterminé à partir du rapport fréquence du groupe A/groupe B, semble capable d'individualiser sur cet échantillon trois groupes : européen, afro-asiatique et intermédiaire (ce dernier incluant Arabes , Turcs, Russes et Juifs ! ) Un autre couple d'immunologistes, américains cette fois-ci, les Boyd, s'intéresse dès les années 1930 aux groupes sanguins pour reconstruire l'histoire de l'évolution de l'humanité et son découpage en races Ces auteurs travailleront sur des sujets vivants mais éga-lement sur des momies de l'ancienne Égypte Ils retrouvent dans ce dernier cadre des fréquences en ABO comparables à celles observées chez des Égyptiens de la première moitié du XX e siècle Les résultats obtenus seront contestés en raison des possibles contaminations bactérien-nes ou de phénomènes enzymatiques susceptibles de fausser les résultats Vallois, pourtant anthropologue de l'os , effectuera lui aussi un important travail sur la distribution du système ABO en France et plus particulièrement dans le Sud-Ouest qui est paru en 1944 dans les Bulletins et mémoi-res de la Société d'anthropologie de Paris Cet article mérite d'être cité, car il renferme, outre les résultats obtenus, un certain nombre de points importants sur le plan épistémo-logique Tout d'abord, il souligne combien en France les études sur la répartition des groupes sanguins sont peu nombreuses Notre pays se trouvait à la trane en Europe d'après une revue bibliographique effectuée en 1938 : seulement 6 602 sujets examinés contre 22 000 en Pologne et plus de 270 000 en Allemagne par exemple Vallois rappelle également les biais méthodologiques possibles concernant la non-détermination de l'origine réelle des sujets testés (toujours d'actualité dans les publications actuelles) Son étude s'effectue sur un échantillon très large : plus de 5 000 individus du sud-ouest de la France parmi lesquels il prend le soin de distinguer les sujets résidents et ceux natifs de la zone Pour cet auteur, on peut y individualiser trois grandes régions, Garonne-Adour, Méditerranéenne occidentale et Gironde-Charentes, au sein desquelles il existe un parallélisme entre distribution des groupes ABO et indice cépha-lique On voit là resurgir le thème principal de recherche de Vallois Il souligne comme bien d'autres et après le travail inaugural de Boyd et Boyd les singularités observées au niveau du Pays basque o s'observe le plus fort taux de O et le plus faible de B De plus, cet article fait état des études ayant été effectuées, à l'époque, sur les habitants de la France Ce travail sera actualisé au niveau d'une nouvelle publication qui paratra 20 ans plus tard On remarque que le groupe B s'exprime à son maximum en Asie Sa distribution décroissante au fur et à mesure que l'on se rapproche de l'extrémité occidentale de l'Europe traduirait l'empreinte génétique laissée par les peuples asiatiques ayant déferlé sur l'Europe durant certaines périodes du Moyen Âge La répartition du système Rhésus est également largement étudiée Mourant, médecin britannique spécialisé dans la transfusion sanguine, conduira de multiples études et rassemblera les plus larges des très nombreuses séries publiées sur la distribution des groupes sanguins à travers le monde dans un ouvrage référence Mourant et al effectueront également des corrélations entre groupes sanguins et préva-lence de certaines maladies Mourant est né et décédé sur son le de Jersey o siège une sculpture à son effigie En France, Bernard (père de l'école française d'hématologie et pionnier dans le traitement des leucémies) et Ruffié (fondateur du centre d'hémotypologie de Toulouse et titulaire de la chaire d'anthropologie physique au Collège de France) ont développé le concept d'hématologie géogra-phique Ils ont constitué un duo indissociable, tous deux hématologistes, anciens résistants, allant au-delà de leur discipline médicale vers le domaine des sciences humaines Pour Bernard les pathologies du sang dépendent pour une large part des peuples et des races, du sol, de l'air, des climats, des coutumes alimentaires, des infections, des parasitoses particulières à certaines régions Ruffié et Bernard associent la distribution des groupes sanguins avec celle des races humaines selon la classification de Vallois et avec le phénomène de sélection naturelle L'hémoty-pologie, selon ces deux auteurs, permet de mettre en évi-dence trois grands facteurs intervenant dans la structure génétique des populations humaines : un héritage génique ancestral modifié au fil du temps par des flux géniques, le hasard agissant surtout sur des groupes isolés et à effectif réduit et la sélection naturelle (liée essentiellement à des facteurs climatiques, nutritionnels ou infectieux) Ruffié a d'abord étudié les groupes sanguins des populations nordpyrénéennes (sujet de sa thèse de sciences) , puis s'est ensuite intéressé à de multiples peuples aux quatre coins de la planète ainsi qu'à l'hémotypologie des grands singes Il a contribué au remplacement de la notion de races qu'il utilisait au début de sa carrière par celle de populations Dans l'éloge post-mortem prononcé par Jean Rosa au nom de l'Académie des sciences, il était souligné combien cette carrière va mêler de façon extraordinairement subtile et pré-monitoire trois disciplines : l'hématologie, la génétique et l'anthropologie Dès le milieu du XX e siècle, Mourant avait émis l'hypothèse que le caractère Rhésus négatif représentait un attribut biologique des populations proto-européennes Frappés par la distribution inverse de la fréquence du groupe Rhésus négatif et de la chronologie de diffusion du processus agricole lors du Néolithique, Cavalli-Sforza et al ont également défendu ce scénario quelques décennies plus tard D'autres parallélismes biologicoculturels ont été constatés comme dans l'Ouest des Pyrénées entre la fréquence du groupe O et la toponymie d'origine préromaine ou un élément juridique ancestral : le droit d'anesse intégral Ainsi, en Europe, les grands spécialistes vont s'intéresser à cette population si particulière que sont les Basques La répartition extrême du groupe O chez les populations amérindiennes o ce caractère est quasiment fixé sera attribuée au phénomène de dérive génétique Le groupe Duffy présente une distribution géographique particulière en relation avec les zones d'endémie palustre (l'un de ses antigènes constitue le récepteur pour Plasmodium vivax) Le groupe Diego vient du nom de la tribu vivant au Venezuela chez laquelle ce marqueur a été mis en évi-dence Les populations européennes ou africaines sont en règle Di a négatives, alors que les populations amérindiennes et d'ascendance mongoloïde expriment cet antigène La constatation de cette répartition particulière avait permis d'évoquer par une approche biologique un peuplement de l'Amérique par des populations d'origine asiatique ayant traversé le détroit de Béring Étude du polymorphisme des protéines L'invention de l'électrophorèse permettra l'accès à de nouveaux polymorphismes au niveau des protéines des globules rouges ou du plasma, en commençant par l'hémoglobine (Hb) Par cette technique, on mettra en évidence l'Hb S, premier variant reconnu comme polymorphisme balancé et rapporté à un phénomène d'adaptation au paludisme L'exposition actuelle ou passée des populations au Plasmodium est d'ailleurs à l'origine d'autres anomalies érythrocytaires comme les thalassémies ou certains déficits enzymatiques (cf ci-après) La glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est une enzyme permettant de diminuer le degré d'acidité du globule rouge Le déficit en G6PD, qui diminue la virulence de Plasmodium et affecte entre autres les populations méditerranéen-nes, est à l'origine de réactions hémolytiques vis-à-vis de certaines substances, médicaments ou aliments (favisme) Le polymorphisme des immunoglobulines sera également exploré (en particulier en France par l'école toulousaine dans le sillage de Ruffié) Système HLA Le système HLA (human lymphocyte antigens), ensemble d'antigènes de la membrane des leucocytes découvert lors de la deuxième moitié du XX e siècle, a été utilisé en géné-tique des populations outre son intérêt capital dans la pratique des greffes d'organes Dausset, immunologiste français et collaborateur de Bernard à l'hôpital Saint-Louis de Paris, en est le découvreur en 1958 et recevra pour cela le prix Nobel de médecine (1980) Outre le système HLA, sa contribution au domaine anthropologique aura été majeure, car il fut le créateur du centre d'études du polymorphisme humain et présidât le conseil culturel du musée des langues du monde Grâce au système HLA, les anthropologues complèteront leurs connaissances sur l'histoire des populations humaines Période actuelle de la biologie moléculaire Depuis la fin des années 1980, les techniques de biologie moléculaire rendent possible l'exploration directe de l'ADN nucléaire ou mitochondrial à partir d'échantillons de sang L'avancée technique clef a été le procédé PCR (polymerase chain reaction) qui permet l'amplification de l'ADN issu du prélèvement biologique Mullis qui en a été le découvreur a reçu le prix Nobel de chimie en 1993 On a pu ainsi confirmer et compléter les données obtenues par technique sérologique concernant la distribution des groupes sanguins, de divers polymorphismes protéiques et des spéci-ficités HLA Cavalli-Sforza, un des pionniers de la génétique des populations, a largement utilisé l'hémotypologie dans ses travaux et aura vécu le virage de la période sérolo-gique à l'ère moléculaire actuelle La distribution des groupes sanguins et des polymorphismes des protéines est largement rapportée dans son ouvrage référence The history and geography of human genes Comme Bernard et Ruffié, Cavalli-Sforza a privilégié l'approche bioculturelle et écrit de multiples ouvrages grand public afin de rendre accessible au plus grand nombre l'histoire des populations humaines L'utilisation de marqueurs situés sur l'ADN mitochondrial o le chromosome Y permet, depuis plusieurs années, de reconstituer respectivement les grandes migrations féminines ou masculines d'Homo sapiens à travers le globe On peut, grâce à la PCR, explorer des polymorphismes hématologiques à partir de restes humains très anciens comme par exemple, récemment, le groupe ABO sur des ossements néandertaliens Ce type de recherche illustre bien la synergie possible entre l'approche traditionnelle paléoanthropologique et les avancées offertes par les techniques modernes de génétique moléculaire Maladies du sang et histoire des populations Bon nombre d'hémopathies d'origine génétique revêtent un grand intérêt pour enrichir nos connaissances dans le domaine de l'histoire des populations humaines Nous en présentons ci-dessous quelques exemples Particularités du globule rouge et paludisme Quatre espèces du genre Plasmodium (P vivax, P ovale, P malariae et P falciparum), dérivant d'une forme ancestrale unique, il y a environ 200 millions d'années, sont à l'origine du paludisme touchant l'homme actuellement Ces parasites vont produire leurs effets pathogènes en pénétrant dans les globules rouges falciparum, agent de la forme létale de paludisme, est à la cause d'environ 500 millions de cas d'infection et de plus d'un million de décès par an Il représenterait l'élément pathogène ayant eu l'impact le plus significatif dans le processus de sélection tout au long de l'histoire de l'homme moderne Durant une période s'étalant entre il y a 70 000 et 4 000 ans, de multiples mutations à l'origine de modifications morphologiques ou fonctionnelles du globule rouge se sont développées avec pour corollaire un avantage en survie en cas d'infection par P falciparum Elles ont rapidement augmenté de fréquence par intensification de la pression sélective en raison de l'apparition de l'agriculture (associée à la déforestation) et de la domestication des animaux, conditions favorisant la pullulation du moustique de genre anophèle responsable de l'inoculation du Plasmodium à l'être humain Ces modifications adaptatives sont nombreuses, varient souvent d'une zone géographique à l'autre et peuvent être de façon non rare associées chez un même individu Elles produisent différen-tes catégories de modifications phénotypiques : anomalies de structure de l'Hb, comme l'Hb S : anémie à cellules falciformes ou drépanocytose et l'Hb C ; déséquilibres de production des chanes d'Hb : thalassémies ; altérations de la morphologie de la membrane du globule rouge : sphéro-cytose, elliptocytose, ovalocytose ou défauts de synthèse d'enzymes : déficit en G6PD (celui-ci touche plus de 400 millions d'individus dans le monde ! ) ou en pyruvate kinase Leur répartition géographique épouse celle des zones actuellement ou autrefois impaludées Un certain nombre d'arguments permet de penser aussi que la distribution du système de groupe sanguin ABO a été directement influencée par la pression sélective inhérente au paludisme , bien que dans ce cas, d'autres facteurs en rapport avec la sélection naturelle, la dérive génétique ou les flux migratoires constituent également des éléments déter-minants Comme déjà mentionné plus haut, le phénotype (a-b-) au niveau du groupe sanguin Duffy confère une protection totale vis-à-vis de P vivax incapable alors de pénétrer dans les globules rouges L'origine de sa très forte fréquence dans certaines zones d'Afrique est discutée mais serait vraisemblablement à rapporter à un phénomène de sélection naturelle bien que l'espèce P vivax soit beaucoup moins la cause d'une surmortalité précoce que l'espèce P falciparum L'ovalocytose est une affection autosomique dominante très fréquente (jusqu'à 30 %) chez les populations aborigènes mélanésiennes, d'Indonésie, de Malaisie et des Philippines, mais exceptionnelle ailleurs L'hétérozygotie confère une protection contre le paludisme Affections hématologiques liées à des effets fondateurs et spécifiques aux populations européennes Facteur V Leiden Cette appellation correspond à une mutation (G1691A) au sein du gène du facteur V (élément intervenant dans la coagulation sanguine) et constitue le polymorphisme génétique le plus significativement associé à la survenue de thromboses veineuses Le facteur V Leiden est l'apanage des individus d'origine européenne et démontre un gradient décroissant nord/sud Il est absent ou très rare au sein de la population basque L'effet fondateur est survenu il y a 21 000 à 34 000 ans chez un individu du groupe européen Sa relative haute prévalence sur notre continent (fréquence allélique entre 3 et 7 %) a fait discuter l'hypothèse d'un avantage sélectif en particulier en rapport avec de meilleures capacités de résistance aux processus hémor-ragiques Mutation C282Y du gène HFE et hémochromatose génétique Comme l'affection précédente, l'hémochromatose géné-tique est une maladie européenne dont la fréquence est maximale dans la partie nord de ce continent Elle se traduit par une accumulation excessive de fer dans l'organisme qui va induire diverses conséquences pathologiques La mutation C282Y à l'état homozygote est à l'origine de plus de 80 % des cas La plus forte fréquence de cette mutation (qui peut dépasser 10 %) est retrouvée chez les populations dites celtes (principalement les Irlandais, les Gallois ou les Bretons) Des fréquences élevées mais à un degré moindre (5-10 %) ont été relevées chez les descendants des populations vikings L'effet fondateur s'est probablement manifesté chez un individu ayant appartenu à l'une de ces deux populations il y a entre 4 000 et 600 ans Compte tenu du fait que les consé-quences létales de cette hémopathie n'apparaissent pas avant la sixième décennie, la mutation C282Y n'a pas pu jouer un rôle dans un processus de sélection négative À l'opposé, les individus hétérozygotes pourraient être avantagés (en particulier les femmes) dans la lutte contre l'ané-mie par carence en fer Moalem et al ont fait l'hypothèse que l'allèle C282Y aurait été sélectionné par les épidémies de peste (bactéries du genre Yersinia) ou dues à d'autres agents pathogènes Hématologie et paléopathologie Modifications ostéologiques et affections hématologiques L'anémie constitue un symptôme majeur dans l'histoire de la pathologie humaine La cribra orbitalia est un signe bien connu des paléopa-thologistes duquel on rapproche une autre entité appelée hyperostose porotique et qui se traduit par la présence d'un amincissement de la table externe de l'os au niveau du plafond orbitaire exposant ainsi la structure poreuse du tissu osseux sous-jacent Il évoque, certes de façon moins spécifique qu'indiqué dans les anciens traités, un stress ané-mique en rapport avec une carence en fer (insuffisance d'apport alimentaire, excès de pertes) mais aussi avec diverses carences vitaminiques ou une affection chronique comme principalement le paludisme L'aspect du crâne en poils de brosse , bien visible sur les radiographies et traduisant l'hyperactivité de la moelle osseuse en réponse à la destruction chronique des globules rouges, témoigne en règle de la présence d'une thalassémie majeure Mise en évidence de parasitoses sanguines sur des restes humains Les progrès de l'immunologie et de la biologie moléculaire rendent possible l'étude des restes humains, ossements ou momies Des parasites du sang du genre Plasmodium ont été retrouvés sur des momies égyptiennes datant de plus de 5 000 ans en bonne corrélation avec le caractère très ancien du paludisme De même, on a pu mettre très souvent en évidence à leur niveau l'agent de la bilharziose urinaire, Schistosoma haematobium, par différentes techniques : microscopie, histologie, immunologie ou biologie molécu-laire La forte prévalence de cette parasitose constatée aux temps de l'Egypte pharaonique s'est maintenue jusqu'à nos jours Sang et adaptation de l'homme à l'altitude La baisse de pression partielle en oxygène est l'élément-clé des perturbations physiologiques que l'on constate lorsque l'être humain évolue à haute altitude Celle-ci diminue d'environ un tiers à 3 000 m et de deux tiers au sommet de l'Everest Une des réponses biologiques adaptatives possibles est l'augmentation de la synthèse des globules rouges par la moelle osseuse afin d'optimiser le transport de l'oxygène vers les tissus Dès le XIX e siècle, François Gilbert Viault avait mis en évidence ce phénomène chez des sujets séjour-nant dans les Andes Bien des décennies plus tard, la substance responsable de ce processus de stimulation allait être mise en évidence et dénommée érythropoïétine Cette modalité de réponse physiologique à l'altitude s'observe essentiellement chez des individus non autochtones séjournant en haute montagne (entrant dans le cadre d'un phénomène d'acclimatation) ainsi que chez certaines populations autochtones, comme par exemple, dans les Andes Il s'agit en fait d'une stratégie de réponse imparfaite car délétère sur l'organisme et à l'origine du mal chronique des montagnes Les populations les mieux adaptées à la haute altitude vivant depuis de nombreuses générations dans les régions les plus élevées de l'Himalaya présentent, elles, des modalités adaptatives basées sur l'optimisation des capacités circulatoires et respiratoires qui s'avèrent physiologiquement plus efficaces et qui n'entranent aucun impact défavorable net sur la santé Conclusion Après la période exclusivement physique de ses prémi-ces, l'anthropologie biologique a évolué à partir du XX e siècle à la cadence des avancées de la biologie et spécialement de l'hématologie et de deux de ses disciplines soeurs , l'immunologie et la génétique Le concept de race s'est effacé au profit de celui de population De grandes personnalités scientifiques, issues la plupart du monde médical, ont marqué de leur empreinte l'évolution de cette discipline Cet historique illustre bien l'évolution des concepts en anthropologie biologique sur plus d'un siècle et l'intérêt des approches multidisciplinaires pour étudier la diversité et l'histoire des populations humaines Chaque nouvelle avancée technique a conduit à relativiser les résultats de la méthodologie précédente Ainsi, étant actuellement dans une période d'ADNmania , on se doit donc d'être extrême-ment prudent vis-à-vis de l'interprétation isolée des nombreuses études de génétique des populations proposant tel ou tel scénario simpliste de peuplement Remerciements L'auteur tient à remercier les deux lecteurs anonymes qui, grâce à leurs suggestions, ont permis d'amé-liorer la pertinence de ce manuscrit Ce travail a été présenté en partie lors du Colloque international organisé par la société d'anthropologie Jean Dausset Médecin immunologiste français, professeur à la faculté de méde-cine de Paris Découvreur du système majeur d'histocompatibilité en 1958 et prix Nobel de médecine en 1980 À l'origine du centre d'études du polymorphisme humain et ancien président du conseil culturel du musée des langues du monde Membre de l'Académie française Jacques Ruffié Médecin hématologiste français, professeur à la faculté de méde-cine de Toulouse et professeur d'anthropologie physique au Collège de France Fondateur du centre d'hémotypologie du CNRS de Toulouse Arthur Ernest Mourant Personnalité aux compétences multiples : géologue, chimiste, hématologiste, généticien A dirigé le laboratoire de référence sur les groupes sanguins à Londres pendant 20 ans et fut considéré comme la référence dans le domaine de la distribution géo-graphique des groupes sanguins Luigi Cavalli-Sforza (1922) Généticien d'origine italienne qui a imposé la génétique des populations au rang de discipline et dirigé le département de génétique des populations de l'université de Stanford. | ISTEX | Scientific |
Coexistence d'un ulcère gastrique | WMT16 | Scientific |
Cancer folliculaire oncocytaire de la thyroïde : revue d'une littérature controversée, prédiction du risque métastatique et de la survie dans une série multicentrique de 276 patients du réseau Tuthyref Alexandre Boisson To cite this version : Alexandre Boisson. Cancer folliculaire oncocytaire de la thyroïde : revue d'une littérature controversée, prédiction du risque métastatique et de la survie dans une série multicentrique de 276 patients du réseau Tuthyref. Médecine humaine et pathologie. 2015. dumas-01167225 HAL Id : dumas-01167225 Submitted on 24 Jun 2015 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Université de Bordeaux U. F. R. DES SCIENCES MEDICALES Année 2015 Thèse n 3028 Thèse pour l'obtention du DIPLOME d'ETAT de DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement Par Alexandre-Xavier BOISSON Né le 19 mars 1986 à Nantes Le 18 mai 2015 CANCER FOLLICULAIRE ONCOCYTAIRE DE LA THYROIDE REVUE D'UNE LITTERATURE CONTROVERSEE, PREDICTION DU RISQUE METASTATIQUE ET DE LA SURVIE DANS UNE SERIE MULTICENTRIQUE DE 276 PATIENTS DU RESEAU TUTHYREF Directeur de thèse Madame le Docteur Françoise BONICHON Rapporteur de thèse Monsieur le Professeur Elif HINDIE Jury Madame le Professeur Frédérique SAVAGNER Madame le Professeur Laurence BORDENAVE Président Juge Madame le Professeur Françoise ARCHAMBEAUD Juge Monsieur le Docteur Yann GODBERT Monsieur le Docteur Jacques GUILLET Juge Juge 1 2 TABLE DES MATIERES TABLE DES MATIERES . 3 REMERCIEMENTS . 7 GLOSSAIRE . 13 I. GENERALITES ET ANALYSE DE LA LITTERATURE . 15 A. Définition anatomopathologique . 15 1. La cellule oncocytaire . 15 a) Définition . 15 b) Historique . 15 c) Caractéristiques morphologiques . 16 d) Pathologies associées à la présence de cellules de Hrthle . 17 2. Tumeur oncocytaire . 18 a) Définition . 18 b) Classification et caractéristiques . 18 3. Cancer oncocytaire . 18 a) Définition et caractéristiques histologiques . 18 b) Catégorisation morphologique . 20 4. Cytologie sur matériel de ponction . 22 B. Epidémiologie . 23 1. Incidence . 24 2. Age . 28 3. 4. Sexe ratio . 29 TNM . 30 a) T . 30 b) N . 31 c) M . 32 d) Stades TNM/AJCC/SEER . 33 e) Distribution des métastases à distance . 34 f) Métastases à distance de localisation inhabituelle . 36 5. Données de pronostic : survie, récurrence . 38 a) Récidive, DFS . 38 b) Survie . 39 c) Facteurs pronostiques . 42 3 C. Biologie moléculaire . 44 1. Mutations somatiques. 45 a) Concernant les DTC en général . 45 b) Concernant les tumeurs oncocytaires et notamment les HCC . 47 2. Dérégulation de miARN . 49 3. Modification de la dynamique de la chromatine . 50 4. Altération du pattern d'expression de gènes . 50 D. Données de traitement . 51 1. Concernant les DTC, sans considérer le type histologique . 51 a) Généralités . 51 b) Iode 131 . 51 c) Cas des tumeurs réfractaires à l'iode 131 . 55 2. Concernant les HCC . 58 E. Imagerie métabolique . 59 1. 2. I131 . 59 TEP au 18-FDG . 59 a) Concernant les DTC . 59 b) Concernant les tumeurs oncocytaires en notamment les HCC . 60 F. Réseau TUTHYREF. 63 1. Contexte institutionnel . 63 2. Organisation . 64 a) Centre expert régional . 64 b) Centre expert national . 64 G. Problématiques . 65 1. Diagnostic bénin-malin . 66 2. Pronostic des patients non métastatiques au diagnostic . 66 3. Traitement des patients métastatiques / localement avancés . 66 4. Pronostic des patients métastatiques . 67 II. ETUDE RETROSPECTIVE MULTICENTRIQUE . 68 A. Objectifs de l'étude . 68 B. Patients et Méthodes . 68 1. Type d'étude . 68 2. Origine de la série . 68 3. Sélection des patients . 68 4 4. Données recueillies . 69 5. Analyse statistique . 70 a) Caractéristiques au diagnostic. 70 b) Probabilités de survie, rechute, survenue de métastase à distance . 70 c) Facteurs pronostiques . 70 C. Résultats . 71 1. Descriptif de la série . 71 a) Données au diagnostic . 71 b) Prise en charge initiale . 72 c) Données de suivi. 73 2. Recherche de facteurs pronostiques . 82 a) Facteurs associés au statut métastatique au diagnostic . 82 b) Facteurs prédictifs d'apparition de métastase . 82 c) Facteurs prédictifs de survie . 86 D. Discussion . 90 1. Originalité . 90 2. Résultats . 90 3. Limites . 95 4. Perspectives . 96 E. Conclusion . 97 III. ANNEXES . 99 A. Classification OMS 2004 des tumeurs de la thyroïde . 99 B. Classification OMS 2004 des tumeurs de la thyroïde adaptée par Nikiforov . 100 C. Classification et stadification TNM 2009 du cancer de la thyroïde . 101 D. Classification Bethesda et estimation du risque de malignité . 102 E. Classification chirurgicale des lymphonœuds cervicaux . 102 F. Critères pronostiques AMES . 103 G. Classification ATA 2009 du risque initial de récidive . 103 H. Fiches de recueil Clinique, 2012 . 104 I. Fiches de mise à jour du recueil clinique, 2014. 108 IV. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES . 111 SERMENT MEDICAL . 131 RESUME . 133 5 6 REMERCIEMENTS A Madame le Professeur Frédérique Savagner, Vous me faites l'honneur de présider le jury de thèse. A la naissance de ce travail, votre idée d'explorer le phénotype d'expression des mi-ARN dans les tumeurs oncocytaires, d'étudier s'ils peuvent concourir au diagnostic ou au pronostic, et votre collaboration avec Madame le Docteur Françoise Bonichon. Recevez toute ma reconnaissance et mon profond respect. A Madame le Docteur Françoise Bonichon, Vous m'avez fait l'honneur de diriger mon travail. Veuillez recevoir toute ma reconnaissance et mon plus grand respect. Je tiens à vous exprimer ma profonde gratitude pour m'avoir guidé, accompagné tout au long de ce travail. Je ne saurai comment remercier la quantité impressionnante de travail que vous avez réalisé pour ma thèse, et tout le temps que vous y avez passé, avec la gentillesse, la patience et la passion qui vous caractérisent. Sans vous ce travail n'aurait pas vu le jour. A Monsieur le Professeur Elif Hindie, Vous m'avez fait l'honneur d'accepter d'être le rapporteur de ma thèse. Je vous suis reconnaissant d'avoir consenti à cette charge. Merci d'avoir consacré du temps à la lecture de cette thèse et à l'élaboration de votre rapport. Recevez mon profond respect et toute ma reconnaissance. A Madame le Professeur Laurence Bordenave, Vous me faites l'honneur de faire partie du jury de ma thèse. Recevez ici toute ma reconnaissance et l'expression de mon plus profond respect. Je vous remercie pour votre disponibilité, votre soutien tout au long de ma formation. A Madame le Professeur Françoise Archambeaud, Vous me faites l'honneur de participer au jury de thèse. Je vous remercie de l'intérêt que vous avez porté à ce travail. Merci pour le temps que vous m'offrez et pour votre expertise. Permettez-moi de vous témoigner mon profond respect et ma reconnaissance. A Monsieur le Docteur Yann Godbert, Tu me fais l'honneur de participer au jury de thèse. Merci pour ta bonne humeur, ta gentillesse, ton aide, ta motivation, la passion que tu as pour ton travail, ainsi que pour tout ce que j'ai pu apprendre à ton contact, au cours du stage que j'ai passé à l'IB et encore après. Merci pour ta confiance. Reçois toute ma reconnaissance et mon profond respect. A Monsieur le Docteur Jacques Guillet, Mon Matre. Tu me fais l'honneur de participer au jury de thèse, et c'est un immense plaisir pour moi. Je n'aurai pas assez de mots pour exprimer toute ma reconnaissance, mais je vais quand même me permettre de faire une petite liste non exhaustive ! Merci d'avoir été là quand j'en avais le plus besoin. Merci de m'avoir accompagné tout au long de mon internat, d'avoir été disponible, attentif et à l'écoute dans mes moments de doute, de difficultés et de peine comme dans les meilleurs moments. Merci de m'avoir fait aimer mon travail, celui que tu exerces avec une immense gentillesse et un grand dévouement. Merci pour ton enthousiasme remarquable. 7 A l'ensemble des médecins ayant participé au recueil de données, sans lesquels aucun travail n'aurait été possible. Recevez mes remerciements sincères et toute ma reconnaissance : - Mesdames les Docteurs Isabelle Soubeyran et Françoise Bonichon, Monsieur le Docteur Yann Godbert (Institut Bergonié, Bordeaux), - Madame le Docteur Claire Schvartz (Institut Jean Godinot, Reims), - Monsieur le Docteur Stéphane Bardet (Centre François Baclesse, Caen), - Madame le Docteur Christine Do Cao (CHU Lille), - Monsieur le Docteur Michel Toubeau (Centre Georges-François Leclerc, Dijon), - Monsieur le Professeur Vincent Rohmer (CHU Angers), - Madame le Docteur Danielle Benisvy (Centre Antoine Lacassagne, Nice), - Monsieur le Docteur Antony Kelly (Centre Jean Perrin, Clermont Ferrand), - Madame le Docteur Marie-Luce Barge-Galerne (Centre Eugène Marquis, Rennes), - Madame le Docteur Annie Prost (CH Le Mans), Aux équipes médicales et paramédicales de mes terrains de stage, qui m'ont accompagné au cours de ma formation, qui m'ont transmis avec beaucoup de générosité leurs savoirs et savoir-faire et avec lesquelles j'ai passé de très bons moments. Je vous transmets ici mon respect, mon amitié. En particulier, A toute l'équipe du service de médecine nucléaire d'Agen, A Monsieur le Docteur Christian Role. C'est avec un très grand plaisir que je te remercie. J'ai beaucoup aimé apprendre à ton contact. Merci en particulier pour ta bienveillance, ta grande gentillesse, ton humanité, ta disponibilité, et ton soutien. A Monsieur le Docteur Luyen Nguyen. Je te remercie pour tes bons conseils, ta bienveillance, ton sens aigu de la diplomatie ton lobbying anti-tabac fructueux, ton humour, et tes dons ostéopathiques soutenus par quelques frêles fibres musculaires. A l'équipe d'encadrement, d'assistantes, de radioprotection et radiophysique médicale, de manipulateurs, de techniciens de laboratoire, d'AS, d'ASH, de radiopharmacie : Mesdames Lydie Role, Catherine Camus, Véronique Soubiran, Brigitte Felix, Martine Palu, Messieurs Patrick Perrin, Julien Deluc, Raphal Fromi, Thierry Ghirard, Yann Gicquel, Michal Vaillant, Alain Sens, Philippe Reignaut et Maxime Verdier, Monsieur le Docteur Jean-Christophe Rouy. A toute l'équipe du service de médecine nucléaire de Bayonne, A Madame le Docteur Claire Galy-Lacour. J'ai beaucoup apprécié apprendre auprès de toi, ta minutie et ta profonde gentillesse. Je te remercie infiniment pour l'écoute que tu offres, ton humanité rare, ta générosité et ton soutien. A Monsieur le Docteur Benoit Scarwell. Je te remercie pour ta bienveillance, ton soutien, et pour ton calme rare, mais aussi pour nos moments granola, et nos séances cinématographiques empreintes de spiritualité. A Monsieur le Docteur Marc Stegen. Je te remercie pour ton immense humanité, ton sens de la médecine, ta gentillesse. Ton contact a été d'un grand plaisir. Je te souhaite tout le bonheur que l'on puisse notamment dans ta nouvelle carrière. A l'équipe de radiophysique médicale et radiopharmacie, d'assistantes, de manipulateurs, d'AS, d'ASH, de cardiologie : Mesdames Emilie Nogues, Corinne Simonet, Miren Saldubehere, Hélène Elissalde, Chloé Da Silva, Alice Quillevere, Charlotte Cazaux-Burgues, Pantxika Arburua, Pauline 8 A toute l'équipe du service de médecine nucléaire du CHU de Bordeaux, A Monsieur le Professeur Jean-Louis Barat. Merci de m'avoir fait confiance pour intégrer la Nogaledo, Laetitia Collet, Claudette Fois, Myriam Darraïdou, Myriam Sable, Loetitia Larrondo, Maïté Etcheverry, Mylène Buffetaud, Véronique Artiguebielle, Sandrine Lhospital, Danièle Arroupé, Marie- Christine Grebert, Marie-Expeditive Geneviève, Odiane Tovolahy Sango, et Messieurs Gatan Urbizu, Éric Salles Mazou, Messieurs les Docteurs Laurent Coudrier, Laurent Keros et Pierre Rigaud. spécialité. Merci pour votre soutien, votre disponibilité et votre attention. A Monsieur le Professeur Philippe Fernandez. Je te remercie avec reconnaissance pour ton enseignement en particulier concernant l'ORL qui nous passionne, ta bienveillance et d'avoir partagé ton expérience dans la gestion d'une unité. A Monsieur le Docteur Henri de Clermont Galleran. J'ai beaucoup appris de toi sur mon métier, et tu en as changé mon point de vue le concernant même en dernier semestre. J'ai apprécié ton sens du devoir, ton analyse précise des images, ta gentillesse, ta passion pour l'enseignement, tes conseils bienfaisants. A Monsieur le Docteur Paolo Zanotti. Merci pour ta gentillesse, ton enseignement notamment concernant la neurologie, et ton goût reconnu pour la gastronomie du self. Merci aussi d'avoir corrigé mon anglais défectueux. A Madame le Docteur Clémence Houard, chef , spécialiste bientôt mondiale de la lymphoscintigraphie des membres inférieurs. J'ai aimé partager nos doutes et nos bons moments, nos échanges de connaissances fructueux, nos échanges de points de vue sur l'interprétation et la physiologie, nos pauses café, ta générosité, et ton égard constant pour les patients. A Madame le Professeur Michèle Allard, A Madame le Docteur Martine Guyot, A Monsieur le Docteur Éric Laffon, A Monsieur le Docteur Éric Bullier, A Monsieur le Docteur Jean-Baptiste Pinaquy, A Monsieur le Docteur Jean-Simon Arnould, A l'équipe de secrétariat, d'encadrement, de techniciens de laboratoire, de radiopharmacie de radiophysique médicale, de manipulateurs, d'AS et ASH de l'unité Pellegrin : Mesdames Maylis Combet, Véronique Lacaze, Catherine Ferdin, Florence Hastoy, Priscilla Fuentes, Elisa Bittard, Jolle Sapin, Lucie Cazaubon, Sandrine Grenereau, Prisca Lescarret, Helen Fouché, Djamen Saïdi, Madame le Docteur Nicole Barthe, Messieurs Eric Hamon, Thierry Blandin, Laurent Pastor, Monsieur le Docteur Jean-Pierre Brothier. A l'équipe de secrétariat, d'encadrement, de radiopharmacie de radiophysique médicale, de manipulateurs, d'AS et ASH de l'unité Haut-Lévèque : Mesdames Nicole Boutolleau, Annick Cabrero, Sylvie Connes, Bertille Chenut, Anne-Lise Duchesne, Mounia Elgharbi, Perrine Folcher, Stéphanie Gans, Sophie Latoucne, Jessica Le Mabec, Aurélia Madrid, Elodie Prigent, Christine Quenin, Jessica Rossignol, Roxana Tallec, Nicole Lambourg, Christelle Tremoulinas, Marianne Alonso, Françoise Bordes, Christelle Collet, Marika Coelho, Stéphanie Videau, Samima Ziane, Florence Poyau, Angélique Gourault, Fathia Acker, Julie Courbin, Hajar Hirsane, Karine Tendero, Mesdames les Docteurs Julie Brossaud, Karine De- Bosredon, Messieurs Cyrille Caillon, Franck Gerling, Nicolas Kreissler, Rémi Laffon, Guillaume Martinez, Fabien Salesses, Nicolas Videau, Sébastien Buj, Messieurs les Docteurs Frédéric Debordeaux, Joachim Mazere. 9 A toute l'équipe du service de médecine nucléaire de l'Institut Bergonié, A Monsieur Michel Merceron, pour lequel une statue à l'entrée du service ne serait qu'une petite reconnaissance à l'égard de tout ton travail, ta générosité, ton sens de l'équipe, ta gentillesse A Madame le Docteur Anne-Laure Cazeau. Je te remercie avec reconnaissance pour ton enseignement. J'ai apprécié ton sens de la diplomatie, ton sens de la précision, et ton calme. A l'équipe d'encadrement, d'assistantes, d'ASH, de radiophysique médicale, et de manipulateurs, notamment : Mesdames Sandra Le Camus, Evelyne Potiez, Matre Guyl's Germain, Florence Lagurgue, Laure Bidart, Christelle Guilloteau, Marie-Laure Jolly-Loubes, Colette Germain, Madame le Docteur Barbara Lortal, et Messieurs Kamel Benamar, Paul Bolzonella (chouchou), Antony Chemin, Jérôme Caron. A toute l'équipe du service de radiologie de Pau, A Mesdames les Docteurs Catherine Tauzin, Hedwige Waymel, Pauline Desblache, Célia Hugo, et Messieurs les Docteurs Régis Hubrecht, Alain Lippa, Paul Money, Mathieu Cannella, Antoine Borocco, Olivier Bonnefoy. A l'équipe d'encadrement, d'assistantes, de manipulateurs, d'AS et ASH. A toute l'équipe du service de radiologie de l'Institut Bergonié, A Mesdames les Docteurs Gabrielle Hurtevent, Mariam Assad-Syed, Michèle Kind, et Messieurs les Docteurs Stéphane Ferron, Jean Palussière, François Cornelis, Edouard Descat. A l'équipe d'AS, d'ASH, de manipulateurs, d'assistantes, d'informatique médicale et réseau. A l'équipe du service l'ORL et aux membres de la RCP d'oncologie ORL du CHU de Bordeaux, dont j'ai beaucoup appris, recevez mon amitié. A Madame le Docteur Sophie Cosculuella-Jarrige. Tu m'as fait l'honneur de me faire confiance pour mon premier remplacement. Mille fois merci pour ta présence rassurante à cette occasion. J'apprécie ton attention, ta générosité et ton égard pour les patients. Reçois ici mon amitié. A mes anciens collègues de stage, nous avons partagé des moments difficiles et de grande gloire d'internes, je vous embrasse, A Monsieur le Docteur Damien Momboisse, mon ami, spécialiste mondial du reflux vésico- rénal en MAG3, du technétium et du ti-punch. A Madame le Docteur Magali Momboisse et au bébé et jeune Docteur Gabriel Momboisse, dont j'espère qu'en plus des yeux il prendra aussi de sa mère le caractère. le Docteur Amaury Mouries. A Monsieur le Docteur Damien Verdier, A Madame le Docteur Bénédicte Bullier, A Monsieur A Monsieur le futur Docteur Adrien Rispal, mon ami, meilleur radiologue 1er semestre de France 2014-2015, et de loin, spécialiste de l'échographie en milieu hostile. J'ai aimé ta générosité et ton entraide, nos petites virées cinématographiques de haut niveau. 10 A mes anciens co-internes, collègues et soutiens, auxquels j'ai pu aussi soutirer quelques conseils, recevez mon amitié, A Mesdames Isabelle Galinier, Marie Meyer, Axelle Dutertre, Marine Chicart, Mesdames les Docteurs Ghoufrane Tlili, Lucile janvier, Messieurs Paul Schwartz, Antoine Bigourdan, Julien Jacquin, Messieurs les Docteurs Charles Mesguich, Pierre Gordien, Jean-Baptiste Allard. A mes collègues et amis qui m'ont accueilli dans leur intimité avec une grande générosité lors de nos cours parisiens ou nancéens, carottes-crème-basilic. rougail, et Monsieur Julien Barthélémy, spécialiste en stratégie numérique à distance. amertume. A Monsieur Jules Tianyu Zhang-Yin, dont le cœur scintille. A Monsieur Marc Bertaux, spécialiste du FIFA, ce dont le corps anesthésique se rappelle avec A Madame Mélanie Buffet, basketteuse de haut niveau et spécialiste de la papillote saumon- A Madame Amélie Matray, grande spécialiste de la Normandie et bien évidemment du fameux A Monsieur le Docteur Erwan Gabiache, spécialiste des tablettes. A mes collègues de Saclay, pour lesquels la radioactivité n'a plus de secrets, je vous embrasse. A Monsieur les Docteurs Patrick Vachette, et Jean-Nol Pham, recevez ma considération et mon amitié. A mes amis, A Madame Cindy Beauvineau et Monsieur le Docteur Gwenal Beauvineau, spécialiste de Demis Roussos et des singes, leur petite Jade et le petit Jado. Gwenal, mon exemple et matre en médecine, je te dois une partie de ma réussite. Je te remercie pour nos discussions philosophiques tardives, et tout ce que nous avons partagé durant ces années. A Madame Alexandra future Garnier et Monsieur le Docteur Christophe Garnier, spécialiste en insectes en tout genre, du bob, de la piraterie et de Michel Sardou. Merci pour tous ces agréables moments partagés qui font notre amitié. Après un enterrement de qualité, je vous souhaite un beau mariage pluvieux, et tout ça et tout ça A Monsieur Dimitri et Madame Dorothée Bureau, spécialiste en impôts, déjà spécialiste en retraite, d'Agen, en statistiques et en salsa. Détentrice du record du nombre de formations effectuées de manière contemporaine. Merci pour ta bonne humeur, ton caractère spontané, ta générosité, et ton soutien. Et nos moments cubains ! C'est énoorme ! . A Monsieur Thanh Thanith Nguyen, grand spécialiste en restaurants et en thalassothérapie. Tu es le plus vieil interne que je connaisse ! J'espère que tu réussiras à te faire appeler Docteur avant moi même si ça semble compromis ! Merci pour ton sourire constant, ton soutien, ta bonne humeur inébranlable, ta générosité et tous ces très bons moments. A Madame Mélissa et Monsieur Raphael Vella, de cuba, spécialiste de la joie de vivre et de l'observation fine. Si la France pouvait se plier en deux, Aix-en-Provence serait à Agen (à quelques approximations près) ! Merci pour ces moments avignonnais, ton attention, ton déhanché, ton aide. Je te dois une fière chandelle. 11 A Monsieur Paul Bolzonella, spécialiste en quizz de culture générale (ou pas ! ). Merci pour Aux poches, spécialistes de [censuré]. A Madame le Docteur Isabelle et Monsieur Arnaud Borgeais, véliplanchistes hors pair, et à leur A Monsieur Laurent Keros, Hélène et leurs 2 petits bouts, spécialistes du Hockey sur glace et de l'osso bucco. Tu fais partie des rencontres qui font énormément de bien. Merci d'avoir été et d'être là. Ton écoute, ta force intérieure, ta générosité sont précieuses. Mille fois merci. A Madame Amandine et Monsieur Rémi Fournier, spécialistes du déménagement. A Madame Karine Canciani et Monsieur Pierre Rankowski et leurs amis, matres du potager et du rhum vieux. C'est un vrai plaisir de vous avoir rencontré et de partager ces bons moments, autour d'un barbecue en toute saison ! Je vous embrasse. petite Chloélie. ces petits moments de détente, nos chambrages (surtout les tiens ! ) et ton amitié. A tous ceux que j'oublie et avec qui j'ai partagé un bout de chemin et qui se reconnaitront ici, merci. A ma famille, je vous aime, A toi mon Charlou, mon frère. Tu es mon repère, et sans toi la vie n'aurait pas le même sens. Tu sais toujours répondre présent, tu es tellement attentif et tu donnes sans compter. Je veux te dire à quel point tu es important pour moi Et c'est pas fini ! A toi mon Polo, mon petit frère (enfin, déjà grand ! ). Je te souhaite d'atteindre ton rêve de piloter. Nos parties de ping-pong, de console, nos balades à vélo ces moments passés avec toi me manquent. Et même si je suis loin, sache que je serai toujours là pour toi. A mes parents. Sans vous je n'en serais pas là. Vous avez su me donner toutes les chances pour réussir. Merci pour tous ces bons moments que nous avons passé, et ces découvertes que vous nous avez permises. Merci d'être là. vite. Mamie, je pense à toi. Je te dédie ma thèse. A mes grands-parents, et à Mamie Denise, si généreuse, qui me manque et qui est partie trop A toi ma sœur, qui manque. J'espère que nous nous retrouverons. A ma belle-famille, Maillie, Monique, Cécile et Jean-Marie Lassus (dit ABP). Vous m'avez accueilli les bras ouverts, en toute simplicité. Merci pour ces moments que nous partageons et que j'aime, pour votre gentillesse et votre générosité. Et surtout Merci pour votre premier chef-d'œuvre ! A la joyeuse famille Marius, Margaux, Valentine, Danielle et Claude. Vous êtes généreux et sans détour, pour le plus grand bonheur de vos proches. Merci. Margaux, tu es spontanée et bienveillante. Merci pour ta gentillesse, mais aussi pour ta perspicacité et ta répartie ! Si je sais bien te châtier, c'est parce que je t'apprécie beaucoup ! Je suis vraiment heureux que tu fasses partie de la famille. A la petite Clochette, et au Big . Merci pour vos câlinous ronronnants. A toi ma chérie, Claire, mon ange. C'est un bonheur d'avoir rencontré ta route. Je n'ai jamais été autant heureux et c'est grâce à toi. Merci d'avoir pris soin de moi dans ces moments délicats. De m'avoir écouté, donné du courage, soutenu, distrait, fait sourire et rire, et si souvent tiré du lit ! Sans oublier que sans toi beaucoup de coquilles seraient encore présentes dans la thèse. Merci d'être toi. J'aime ce que tu es. Je t'aime 12 GLOSSAIRE AJCC AMES ATA ATC AUS Ci CLCC DFS DSS DTC FDG FN FNA FLUS Francim FTC GBq GLUT Gy HCC HCN HPTC IM INCa InVS ITK IRM mCi NCDB ND NIS ODTC American Joint Comitee on Cancer Score pronostique utilisé en cancérologie thyroïdienne : Age, Metastases, Extent of primary cancer, tumor Size American Thyroid Association Cancer thyroïdien anaplasique/indifférencié (Anaplasic thyroid carcinoma) Atypie(s) de signification incertaine (Atypia of undeterminated signifiance ; classe de résultat d'examen cytologique de cytoponction pour lésion thyroïdienne) Invasion capsulaire (de la capsule du nodule tumoral) Centre de lutte contre le cancer Survie sans récidive (Disease free survival ; équivalent à RFS) Survie spécifique (Disease specific survival) Cancer thyroïdien différencié (Differentiated thyroid carcinoma ; par opposition aux PDTC et ATC) Fluorodesoxyglucose : radiotraceur marqué au fluor 18, utilisé en imagerie TEP Néoplasie folliculaire ou à cellules de Hrthle (Follicular or Hrthle cell neoplasm ; classe de résultat d'examen cytologique de cytoponction pour lésion thyroïdienne) Cytoponction à l'aiguille fine (Fine needle aspiration) Lésion folliculaire de signification incertaine (Follicular lesion of undetermined signifiance ; classe de résultat d'examen cytologique de cytoponction pour lésion thyroïdienne) Association France Cancer Incidence Mortalité, regroupant les registres qualifiés de cancer français Cancer thyroïdien de type folliculaire (Follicular thyroid carcinoma) Giga Becquerel : unité de mesure de radioactivité Transporteur transmembranaire du glucose (Glucose transporter) Gray : unité de mesure de dose, utilisée pour quantifier un rayonnement Cancer folliculaire de la thyroïde à cellules de Hrthle (Hrthle cell thyroid carcinoma) Néoplasie à cellules de Hrthle de la thyroïde (Hrthle cell thyroid neoplasm) Cancer papillaire oncocytaire de la thyroïde (Hrthle cell papillary thyroid cancer) Invasion minime (par opposition à LI : largement invasif) Institut National du Cancer Institut National de Veille Sanitaire Inhibiteurs de tyrosine kinases (thérapies ciblées) Imagerie par résonnance magnétique Milli Curie : unité de mesure de radioactivité National Cancer Data Base : base de données américaine, programme commun de la Commission on Cancer et de l'American Cancer Society Non déterminé Symporteur sodium-iode (Natrium iodine symporter ; exprimé physiologiquement à la membrane des thyréocytes) Autres cancers thyroïdiens différenciés, par opposition aux HCC (Other differentiated thyroid carcinoma ; équivalent à DTC) 13 OFC OMS OS miARN PDTC PFS pN pT PTC R0/R1/R2 RAI RECIST rhTSH RCP RFS RR TDM SEER SFN SNC SUSP TEP Tg TNM TSH TUTHYREF UICC Vi VPN/VPP Autres cancers folliculaires de la thyroïde de type conventionnel, par opposition aux HCC (Other follicular thyroid carcinoma ; équivalent à FTC) Organisation mondiale de la santé Survie globale (Overall survival) Micro ARN Cancer thyroïdien peu différencié (Poorly differentiated thyroid carcinoma) Survie sans progression (Progression free survival) Statut d'envahissement ganglionnaire anatomopathologique (défini par le score TNM) Stade tumoral anatomopathologique (défini par le score TNM) Cancer thyroïdien de type papillaire (Papillary thyroid carcinoma) Classification du résidu tumoral post-opératoire Traitement par l'iode radioactif (Radioactive iodine therapy) Critères d'évaluation thérapeutique en oncologie utilisés pour estimer le niveau de réponse en imagerie (Response Criteria In Solid Tumors) TSH recombinante humaine Réunion de concertation pluridisciplinaire en oncologie Survie sans récidive (Recurrence free survival ; équivalent à DFS) Rapport de risque Tomodensitométrie Surveillance, Epidemiology, and End Results : base de données américaine, programme du National Cancer Institute Suspect de néoplasie folliculaire ou à cellules de Hrthle (Suspicious for follicular or Hrthle cell neoplasm ; classe de résultat d'examen cytologique de cytoponction pour lésion thyroïdienne) Système nerveux central Suspect de malignité (Suspicious for malignancy ; classe de résultat d'examen cytologique de cytoponction pour lésion thyroïdienne) Tomographie par émission de positons Thyroglobuline Tumor node metastasis : classification de l'extension de la maladie, référence en oncologie Thyréostimuline (Thyroid-stimulating hormone) TUmeurs de la THYroïde REFractaire : Réseau national de prise en charge des cancers thyroïdiens réfractaires Union for International Cancer Control Invasion vasculaire Valeur prédictive négative/positive 14 I. GENERALITES ET ANALYSE DE LA LITTERATURE A. Définition anatomopathologique 1. La cellule oncocytaire a) Définition La cellule oncocytaire est une cellule épithéliale, ubiquitaire, disposant d'un cytoplasme acidophile riche en mitochondries(1)(2). Nous nous intéressons, ici, plus particulièrement à la cellule de Hrthle, aussi nommée cellule oxyphile, ou d'Askanazy. Il s'agit d'une cellule oncocytaire d'origine folliculaire (2). b) Historique En 1894, Karl Hrthle met en évidence une cellule acidophile riche en cytoplasme au sein du follicule thyroïdien normal chez le chien. Cette cellule est secondairement identifiée comme étant la cellule C ou parafolliculaire, produisant la calcitonine. Par ailleurs, elle avait déjà été décrite, auparavant, chez d'autres animaux de laboratoire par Baber en 1877. En 1898, la cellule communément nommée actuellement cellule de Hrthle, est découverte par Max Askanazy, chez des patients porteurs d'une maladie de Basedow. James Ewing décrit un carcinome thyroïdien formé de cellules contenant un cytoplasme éosinophile et finement granuleux. Celui-ci propose en 1928, par analogie à la description de Hrthle, de l'appeler tumeur de Hrthle . On notera toutefois que cette tumeur a déjà été mise en évidence par Langans en 1907. Depuis 1928 cette cellule particulière, décrite pour la première fois par Askanazy, porte donc le nom inapproprié de Hrthle. Le terme oncocyte voit le jour en 1931 : Hamperl l'utilise pour la description d'une cellule de morphologie presque identique, au sein des glandes salivaires. Le terme de cellule oxyphile voit quant à lui le jour dans la description de cellules de parathyroïde, portée par Welsh. Ce n'est que plus tard, en 1962, que Hamperl par référence morphologique propose le terme oncocytaire pour ces cellules thyroïdiennes, du fait de leur taille (la racine grecque d'oncocytaire, signifie volume , grosseur ). Ainsi, on emploie depuis les noms cellule oxyphile , cellule oncocytaire , cellule de Hrthle ou encore cellule d'Askanazy pour désigner le même type de cellules. Toutefois, à proprement parler, le terme cellule de Hrthle correspond à une cellule thyroïdienne d'origine folliculaire, même si on utilise aussi ce nom notamment pour les cancers médullaires oncocytaires. 15 c) Caractéristiques morphologiques L'aspect de la cellule de Hrthle, plus spécifiquement, est en général hautement caractéristique en microscopie optique en coloration HE (Hématoxyline Eosine, utilisée en routine ; Iconographie 1) (1 3) : - - - Elle présente une grande taille (10-15 micromètres), une forme polygonale à carrée, des bords nets. Son noyau est arrondi ou ovalaire, d'assez grande taille, souvent excentré ou parfois central, souvent hyperchromatique, avec un nucléole proéminent. Il peut être anisocaryotique ou plus monotone. Certaines cellules sont pluri ou multi nucléés. Son cytoplasme est abondant, opaque, à limites parfois imprécises. Il est acidophile (coloré en rouge par l'éosine), et ponctué de fines granulations (contenu riche en mitochondries géantes altérées, visibles en microscopie électronique). La colloïde peut être présente. Iconographie 1. Aspect en microscopie optique et coloration HE (Hématoxyline Eosine) d'une tumeur oncocytaire d'architecture folliculaire En microscopie électronique, le cytoplasme est rempli de mitochondries altérées, larges souvent vacuolées et dilatées. Cette richesse explique les granulations cytoplasmiques et l'éosinophilie en microscopie optique. Leur nombre, très important, peut être supérieur à 5000 (2, 4). Tous les degrés d'inflexion oncocytaire existent entre une cellule folliculaire et une cellule de Hrthle typique(1). Certaines cellules peuvent être trompeuses en cytologie, en raison de l'éosinophilie de leur cytoplasme. Cellules riches en mitochondries et cellules oncocyte-like : La dénomination de cellules riches en mitochondries supporte différentes significations. En effet pour certains elle renvoie aux cellules de Hrthle et pour d'autres elle renvoie à de cellules de Hrthle en devenir, avec une densité mitochondriale plus faible. Les cellules dites riches en mitochondries pour ces derniers sont différenciables des cellules de Hrthle par la distribution des organelles intracellulaires : dans la cellule de Hrthle, une quantité dense de mitochondries est regroupée dans les régions cytoplasmiques basales tandis que le réticulum endoplasmique et le noyau sont 16 typiquement déplacés en position apicale. Cette distribution n'est pas retrouvée dans les cellules riches en mitochondries (5). Selon Montone et al et Cannon, toutes les cellules oncocytaires ne sont pas de vraies cellules de Hrthle. Les cellules oncocytaires non Hrthle, dites oncocyte-like, sont différentiables des cellules de Hrthle. Elles possèdent un cytoplasme éosinophile habituellement non granuleux, une taille un peu supérieure à celle d'une cellule folliculaire normale, sans posséder d'autres caractéristiques citées dans le paragraphe ci-dessus. Le caractère éosinophile de leur cytoplasme serait lié à la présence d'une accumulation de lysosomes, de granules neurosécrétoires, de réticulum endoplasmique lisse plus que de mitochondries. Elles seraient associées à un goitre nodulaire, des nodules adénomateux ou hyperplasiques (2, 6). d) Pathologies associées à la présence de cellules de Hrthle Dans la pathologie thyroïdienne, plusieurs populations cellulaires à caractéristiques oncocytaires peuvent entrer en jeu : de souche folliculaire ou parafolliculaire (ou cellules C, à calcitonine). Ces populations peuvent participer à différentes entités pathologiques néoplasiques ou non néoplasiques, listées en Figure 1 (1, 2, 6). La métaplasie oncocytaire n'est pas rare dans les cellules à haute activité métabolique et peut être associée au vieillissement cellulaire, à des processus dégénératifs ou inflammatoires (7). - Métaplasie oncocytaire, présentation la plus commune des cellules oncocytaires, traduisant une réaction dystrophique des cellules lors d'une souffrance. Elle est formée d'lots non encapsulés de cellules oncocytaires : o Hyperplasie nodulaire oncocytaire dans le cadre d'une thyroïdite lymphocytaire ou de Hashimoto, o Métaplasie oncocytaire dans une maladie de Basedow (ancienne active au long cours ou irradiée), thyroïde dystrophique, vieillissante ou irradiée, o Goitre adénomateux ou multi nodulaire ancien avec métaplasie oncocytaire. - Tumeurs oncocytaires, provenant de la prolifération d'un clone cellulaire : o Adénome oncocytaire folliculaire, o Carcinome folliculaire oncocytaire, habituellement dénommé carcinome oncocytaire (ou encore carcinome oxyphile ou carcinome à cellule de Hrthle) : le carcinome oncocytaire thyroïdien le plus fréquent et l'objet de ce travail, o Carcinome papillaire oncocytaire (variante oncocytaire et variante pseudo-Whartin), o Métastase thyroïdienne de cancer oncocytaire (notamment d'origine rénale), cancer médullaire oncocytaire de la thyroïde. Ces deux derniers éléments ne sont pas à proprement parler associés à la présence de cellules de Hrthle, mais de cellules oncocytaires d'origine non folliculaire. Figure 1. Entités pathologiques pouvant être associées à la présence de cellules oncocytaires au sein de la thyroïde. 17 2. Tumeur oncocytaire a) Définition Une tumeur oncocytaire se définit comme étant une tumeur composée de façon prédominante ou exclusive de cellules oncocytaires (8). Ainsi, on considère une tumeur thyroïdienne oncocytaire comme étant une tumeur, habituellement encapsulée, formée de plus de 75% de cellules oncocytaires (1, 7, 9, 10). b) Classification et caractéristiques Les tumeurs oncocytaires sont rares, et peuvent être présentes dans de nombreux organes au sein de tissus endocrines mais aussi non-endocrines : glandes salivaires, thyroïde, parathyroïdes, glandes surrénales, pancréas, reins, intestin, poumon (1, 2, 7, 8). Au sein de la thyroïde, les tumeurs oncocytaires rencontrées sont listées dans la Figure 1, située page précédente. Dans la dernière classification de l'OMS, 2004 (voir Annexes A/B), ces tumeurs sont classées comme des variantes des tumeurs d'origine folliculaire (10) : - Variant de l'adénome folliculaire pour l'adénome oncocytaire, - Variant du carcinome vésiculaire ou papillaire : pour le cancer vésiculaire oncocytaire (communément appelé cancer oncocytaire de la thyroïde ou cancer à cellules de Hrthle, bien que cela soit source de confusion) ou le cancer papillaire oncocytaire, respectivement. Ces tumeurs n'ont pas de caractéristiques spécifiques à l'examen clinique ou à l'échographie (11, 12), n'ont pas de propriété sécrétoire particulière (par rapport aux FTC). 3. Cancer oncocytaire a) Définition et caractéristiques histologiques Le diagnostic du cancer vésiculaire oncocytaire (que nous appellerons par commodité cancer oncocytaire) est anatomo-pathologique. (1) Macroscopiquement Il est caractérisé par une apparence brune acajou (le cancer vésiculaire non oncocytaire est de couleur gris-beige à brune) (10). Peuvent comporter spontanément ou après cytoponction des modifications nécrotiques associant hémorragie, formations kystiques, ou zones cicatricielles(10). De façon générale pour les tumeurs folliculaires, les formes à invasion minime ne se distinguent pas nettement des adénomes, exceptés du fait que leur capsule tend à être plus épaisse et irrégulière. Les formes largement invasives ont des bords irréguliers, et peuvent former des nodules satellites distincts résultant en une apparence multi nodulaire (10). 18 (2) Microscopiquement Les patterns architecturaux vont d'un aspect folliculaire bien formé à un aspect solide et/ou trabéculaire. Dans ces deux dernières formes, la colloïde peut être de faible quantité voire absente(10). L'architecture peut par ailleurs comporter quelques rares papilles. Quand la colloïde est présente, elle a une tendance à être basophile, avec de fréquents anneaux de calcifications concentriques (ressemblant aux psammoma bodies ) (10). Les caractéristiques de la cellule oncocytaire sont développées plus haut, dans le paragraphe consacré. Pour porter le diagnostic, les cellules oncocytaires ne doivent pas exprimer des caractéristiques papillaires : - Aspect du noyau en verre dépoli ( ground glass ), avec une chromatine fine, dépolie, - Contour nucléaire irrégulier pouvant aboutir à des invaginations cytoplasmiques : pseudo inclusions et fentes ( nuclear grooves ). (3) Définition histologique : critères diagnostiques Il est communément admis que les critères diagnostiques histologiques du cancer oncocytaire sont les mêmes que celui du cancer folliculaire non oncocytaire (10) : - - Présence d'invasion capsulaire (pénétration tumorale à travers la capsule tumorale, sans lien avec une éventuelle biopsie ou cytoponction) (Ci), Présence d'invasion vasculaire (embole ; présence de cellules tumorales en intravasculaire, soit couvertes par de l'endothélium, soit associées à un thrombus) (Vi), en intra-capsulaire ou au-delà de la capsule tumorale. Ces critères sont stricts et des artéfacts liés à la préparation des tissus peuvent mimer une invasion capsulaire et vasculaire (13) : - - L'invasion vasculaire doit être différenciée notamment de regroupements sous-endothéliaux de cellules tumorales, d'artéfacts de déplacement (cellules déplacées au sein des vaisseaux par la technique histologique : non entourés de thrombi fibrineux et avec un endothélium intact) (14), L'invasion capsulaire (Iconographie 2) doit être différenciée par exemple d'un trajet de cytoponction, de déplacements cellulaires liés à la technique histologique, ou d'artéfacts de repli/rétraction de la capsule entourant des groupes de cellules tumorales, ainsi piégées et pouvant dépasser artéfactuellement la capsule (15). La présence d'un de ces critères au sein d'une tumeur oncocytaire permet théoriquement de différencier adénome et cancer oncocytaire. Néanmoins, certaines de ces anomalies caractérisant la malignité peuvent être, d'une part discrètes (par exemple l'invasion capsulaire ou vasculaire peut être minime), d'autre part non échantillonnées dans les lames, et donc manquées (et ce notamment dans des centres non experts, du fait de la rareté du diagnostic). 19 Du fait de la difficulté du diagnostic histologique, le diagnostic de malignité peut être redressé par la présentation clinique (métastases ganglionnaires ou à distance). Ainsi, des cas de métastases ou de décès de lésions oncocytaires apparemment bénignes, classées comme adénome au diagnostic initial, sont retrouvés dans la littérature (1623). Iconographie 2. En microscopie optique et coloration HE, image de pénétration capsulaire complète b) Catégorisation morphologique On classe donc actuellement les tumeurs et cancers vésiculaires tout comme les oncocytaires en fonction de signes d'agressivité locaux. (1) Caractérisation bénin/malin des tumeurs oncocytaires La catégorisation bénin-malin des tumeurs oncocytaires comme folliculaires est sujette à controverse (2426). La présence d'une invasion capsulaire (Ci) complète ou d'emboles tumoraux dans des vaisseaux de gros calibre au sein de la capsule ou en extra capsulaire fait consensus. Par contre font débat : - - - La présence de Ci sans effraction. Certains auteurs considèrent qu'isolée, sans invasion vasculaire, elle n'est pas un critère suffisant de malignité (27, 28). D'autres considèrent qu'elle est un critère suffisant de malignité (24, 25). La nécessité d'une invasion intéressant ou non toute l'épaisseur capsulaire (complète ou incomplète) est objet de débat concernant ces derniers, La présence d'emboles tumoraux dans des vaisseaux intra tumoraux : ils n'auraient aucune importance diagnostique ou pronostique (24), La présence d'autres atypies : index mitotique et cellularité élevés, nécrose extensive spontanée (fréquent dans les tumeurs oncocytaires, notamment après cytoponction) (6, 10). Certains auteurs ont donc proposé une catégorie intermédiaire : tumeurs indéterminées ou de pronostic incertain (27, 28), notamment en cas de Ci incomplète, ou d'atypie (sans Vi ni effraction capsulaire par ailleurs). 20 Nous utilisons donc la définition suivante concernant le diagnostic de malignité : Ci complète (de toute l'épaisseur capsulaire) ou Vi. Nous classons les tumeurs présentant une Ci incomplète ou d'importantes atypies (index mitotique élevé ou nécrose extensive), sans autre critère de malignité, comme lésions de pronostic incertain. (2) Patterns d'agressivité locale des cancers oncocytaires Les cancers sont catégorisés en deux patterns selon les signes d'agressivité locaux en cancer à invasion minime (IM) ou largement invasifs (LI). Cette classification ou catégorisation ne fait pas l'objet d'un consensus international. Ainsi, la classification des cancers folliculaires par l'OMS (publiée en 2004) est imprécise : les FTC à (IM) ont une invasion capsulaire et/ou vasculaire limitée et les (LI) ont une infiltration étendue du tissu thyroïdien adjacent et/ou des vaisseaux sanguins . En conséquence, des critères de classification différents sont retrouvés et utilisés dans les différentes études (29), par exemple : - Dépendant du nombre de foyers d'invasion : o o IM : 4 foyers d'invasion capsulaire (Ci) sans extension extra capsulaire et 4 foyers d'invasion vasculaire (Vi) ; LI : 4 foyers de Vi et/ou 4 foyers de Ci et/ou extension extra capsulaire (30), IM : 1 foyer de Vi et/ou 1 foyer de Ci complète ; LI : 1 foyer de Vi et/ou 1 foyer de Ci complète (28), - Dépendant de la présence d'angio-invasion : o IM : Ci seule ; LI : Ci et Vi (31), - Dépendant de l'étendue de l'invasion : o IM : encapsulé, avec Ci microscopique, totalement cerné d'une capsule fibreuse, pouvant comporter des foyers de Ci ou de Vi ; LI : zones extensives d'invasion au niveau microscopique et macroscopique (9), o Encapsulé : signes de Vi ou Ci uniquement microscopiques (32), - Dépendant de l'étendue de l'invasion et de la présence d'angio-invasion : o Invasion capsulaire minime : pénétration tumorale à la face profonde de la capsule ou lots tumoraux enchâssés dans la capsule. Ici non considéré comme malin de façon isolée. Invasion capsulaire large : interruption sur toute son épaisseur. Vi : invasion de vaisseaux de calibre veineux dans la capsule ou immédiatement en dehors (27), - Une étude portée sur les cancers folliculaires (dont 39% comportaient une métaplasie oxyphile), propose d'autres critères d'IM/LI. IM : foyers uniques ou multiples de Vi de vaisseaux de petit à moyen calibre, foyers uniques ou multiples de Ci (incomplète ou complète, si elle reste accompagnée d'une capsule fibreuse) sans Vi de vaisseaux de grand calibre. Non low grade : zones multifocales de Ci complète, Vi quel que soit le calibre mais surtout de grand calibre, extension extra capsulaire non accompagnée d'une bande capsulaire fibreuse (26). 21 Pour faire la synthèse des différentes définitions ci-dessus, concernant les critères morphologiques d'agressivité : Les critères de LI concernant la Ci sont variables selon les auteurs, - - Concernant la Vi, la plupart des auteurs l'incluent dans la catégorisation LI/IM. Certains considèrent que le critère de classification en est le nombre, d'autres la taille des vaisseaux impliqués. Nous utilisons la définition suivante, proposée par Rosai et al, la plus utilisée (9), équivalente à la définition reconnue par l'OMS (33) : - - IM : encapsulé, avec Ci microscopique, totalement cerné d'une capsule fibreuse, pouvant comporter des foyers de Ci ou de Vi [Ci ou Vi limitée selon l'OMS], LI : zones extensives d'invasion au niveau microscopique et macroscopique [infiltration étendue du tissus thyroïdien adjacent ou des vaisseaux selon l'OMS]. 4. Cytologie sur matériel de ponction Le diagnostic de malignité repose sur la démonstration d'invasion vasculaire ou capsulaire, qui ne peuvent être démontrées que sur des préparations histologiques (10). La présence de cellules oncocytaires en cytoponction (FNA : Fine needle aspiration), ne signe pas la présence d'une tumeur oncocytaire ou d'un cancer oncocytaire : de nombreuses entités pathologiques comportent des cellules oncocytaires (voir Figure 1, page 17 Entités pathologiques pouvant être associées à la présence de cellules oncocytaires au sein de la thyroïde ). Le rendement diagnostique en FNA est faible en cas de suspicion de néoplasie oncocytaire (de façon similaire en cas de suspicion de néoplasie folliculaire : critères diagnostiques fiables indentifiables en anatomo-pathologie). Dans deux catégories indéterminées de nodules selon la classification Bethesda (Bethseda System for Reporting Thyroid Cytology (Annexe D) comportant des lésions oncocytaires, les résultats en anatomopathologie sont les suivants : - Pour la catégorie Atypia of undetermined significance with Hrthle cell change (AUS-H) : 62% de HCN et 7% de lésions malignes, - Pour la catégorie Hrthle cell neoplasm (HCN) : 73% de HCN et 24% de lésions malignes (34). Une autre étude a estimé le taux de malignité en cas de cellules en métaplasie oxyphile en FNA à 14% (35). Des anomalies cyto-morphologiques ou architecturales permettraient selon certains auteurs de différencier lésions bénignes et malignes (hypercellularité, cellules larges d'architecture plus dispersive, dysplasie nucléaire et nucléole plus proéminant), mais de façon non complètement reproductible (36). Des critères cliniques et échographiques ont été proposés afin de prédire la malignité notamment en cas de FNA indéterminée, mais ne sont pas discriminants. Ont été montrés corrélés à la malignité notamment : l'âge, le sexe masculin, la taille du nodule, et de façon controversée le caractère multifocal (27, 3747). Plus généralement, d'autres caractéristiques l'échographie permettent d'affiner la probabilité de malignité notamment en cas de catégorie Follicular neoplasm (FN) , mais sans toutefois permettre un diagnostic de certitude (4854). issues de 22 Apport de la biologie moléculaire De façon générale indéterminées (atypia of undetermined signifiance/follicular L'apport de la biologie moléculaire a été étudié notamment dans le cas de résultat de FNAs classés dans des catégories lesion of undetermined significance [AUS/FLUS], follicular or Hrthle cell neoplasm [FN], or suspicious for malignancy [SUSP]), afin d'optimiser la prise en charge chirurgicale, partant du constat qu'en cas de FNA classée AUS/FLUS ou FN/SFN 70-80% des chirurgies (essentiellement lobectomies) diagnostiques aboutissent à un résultat histologique définitif bénin. La recherche d'un panel de mutations (mutations ponctuelles de BRAF, RAS, réarrangements RET/PTC et PAX8/PPARy) permet un gain en sensibilité de 44 à 80%, avec une très bonne spécificité (VPP 100% si BRAF ou RET/PTC positifs, 74-87% si RAS positif donc moins bonne pour les HCC qui sont BRAF négatifs et souvent RET/PTC négatifs) mais il persiste entre 6 et 11% de lésions malignes avec un test négatif (55, 56) : 6% environ si AUS/FLUS, 14% si FN/SFN et 28% si SUSP (57). L'utilisation de panels de recherche de mutations plus larges laisse espérer une amélioration de la sensibilité (57). Des tests analysant l'expression de nombreux gènes, au niveau de l'ARNm ( Multigene expression (mRNA) markers / gene expression microarrays donnent par ailleurs des résultats encourageants, avec une meilleure sensibilité mais par contre une spécificité moins bonne. Ils pourraient permettre d'éviter 60 à 90% des lobectomies diagnostiques (56, 57). Une étude de coûts réalisée récemment aux USA, met en évidence le bénéfice médico-économique du screening moléculaire en cas de FNA classée FLUS/AUS ou FN (recherche de mutations ponctuelles BRAF V600E et K601E, NRAS codon 61, HRAS codon 61, et KRAS codon 12 et 13 ; recherche de réarrangements RET/PTC1, RET/PTC3, et PAX8/PPAR) : réduction du nombre de lobectomies diagnostiques, augmentation du nombre de thyroïdectomies totales mais diminution du nombre de totalisation de lobectomies avec un bénéfice économique global (58). Ces données confirment les résultats d'une étude précédente (utilisant le test AFFIRMA : évaluant les niveaux d'expression en ARNm de 142 gènes) (59). Concernant les HCC/HCA A notre connaissance, il n'y a pas de données dans la littérature démontrant l'apport de la biologie moléculaire pour aider le diagnostic bénin/malin spécifiquement des HCN en FNA (6062). B. Epidémiologie Actuellement, peu de travaux à l'échelle de la population décrivent l'épidémiologie du cancer vésiculaire oncocytaire. Sa rareté et sa classification par l'OMS comme un variant du cancer folliculaire, font qu'il n'est que peu souvent identifié comme tel dans les bases de données. 23 1. Incidence La surveillance des cancers en France est coordonnée au niveau épidémiologique par l'InVS (Institut National de Veille Sanitaire), en association avec l'INCa (Institut National du Cancer), le réseau Francim (Association France Cancer Incidence Mortalité, regroupant les registres qualifiés de cancer français), et le Département des Biostatistiques des Hospices civils de Lyon. Elle repose principalement par l'établissement de registres épidémiologiques de cancers, généraux et spécialisés, ainsi que la surveillance des bases de données médico-administratives (hospitalières et Assurance Maladie). Il existe en 2014 : - - - 14 registres généraux couvrant environ 24% de la population dans 19 départements métropolitains (Bas-Rhin, Calvados, Doubs et territoire de Belfort, Gironde, Haut-Rhin, Hérault, Isère, Loire-Atlantique et Vendée, Manche, Somme, Tarn, ainsi que la zone de proximité de Lille, les 4 départements de Poitou-Charentes et la Haute-Vienne), et 2 d'outre- mer (Guyane et Martinique), 9 registres spécialisés d'organes départementaux dont pour le cancer de la thyroïde le réseau Marne-Ardennes (créé en 1975), 2 registres nationaux du cancer de l'enfant. En 2013, plusieurs publications de l'INCa et l'InVS en font une synthèse générale : - - L'incidence du cancer de la thyroïde, tous types pathologiques confondus, et la mortalité spécifique sont regroupés dans le Tableau 1 (63). Les taux d'incidence standardisés monde sont des taux standardisés sur la population mondiale (en éliminant l'effet âge : taux que l'on observerait dans notre population si elle avait la même structure d'âge que la population mondiale), exprimés pour 100 000 personnes-années, La part relative d'incidence et de mortalité spécifique sont isolés dans le Tableau 2 (64, 65) HOMMES Part (% des Rang enregistrements (enregistrements Taux d'incidence standardisé monde tous cancers) tous cancers) Situation en Incidence Mortalité FEMMES 2012 5, 5 0, 2 Taux moyen annuel d'évolution 1980-2012 5, 2 -1, 9 2005-2012 5, 4 -2, 7 2012 1, 2 0, 2 2012 14e 10e Part (% des Rang enregistrements (enregistrements Taux d'incidence standardisé monde tous cancers) tous cancers) Situation en Incidence Mortalité 2012 13, 8 0, 2 Taux moyen annuel d'évolution 1980-2012 5, 1 -3, 4 2005-2012 2, 7 -4, 2 2012 3, 8 0, 4 2012 5e ND Tableau 1. En France, données d'incidence et mortalité du cancer de la thyroïde, par sexe, tous types pathologiques confondus. Source : Inca 2013 (63). 24 2012 Hommes Femmes 2011 Incidence Part (%) 1, 2 3, 8 Rang 14e 5e Incidence Part (%) 0, 2 0, 4 Mortalité Rang 10e ND Mortalité Hommes Femmes Tableau 2. En France, part dans l'incidence et la mortalité du cancer de la thyroïde par rapport à l'ensemble des cancers. Part (%) 0, 8 3, 1 Rang 16e 16e Rang 18e 7e Part (%) 0, 2 0, 4 Sources : INCa 2012 (64) et 2013 (65). Plus détaillé en ce qui concerne notre sujet, le rapport de l'InVS Evolution de l'incidence du cancer de la thyroïde en France métropolitaine. Bilan sur 25 ans fait une synthèse de données épidémiologiques notamment : d'origine médico-administrative, provenant d'une étude spécifique d'estimation de l'incidence en Corse, et extraites du registre Marne-Ardennes, couvrant de 1975 à 2009 (66). Sont répertoriés dans ce rapport des données épidémiologiques concernant les grands types anatomo- pathologiques de cancer thyroïdien (papillaire, vésiculaire, médullaire, anaplasique), sans prendre en compte la nature oncocytaire ou non des cancers. Dans le Tableau 3 sont extraites des données de ce rapport concernant l'incidence en fonction de chaque grand type pathologique. Les données médico-administratives (nombre de patients opérés, issus du PMSI, et déclarations en ALD cancer de la thyroïde ) ne comportent pas le type histologique, et n'apportent pas d'élément supplémentaire pour éclairer notre sujet. HOMMES Incidence Taux moyen annuel d'évolution Papillaire Vésiculaire Anaplasique Médullaire FEMMES Papillaire Vésiculaire Anaplasique Médullaire Situation en 2002-2006 3 0, 5 0, 1 0, 3 1982-2006 8, 7 2, 4 -2, 1 4, 9 2002-2006 2, 5 -6, 4 0, 2 0, 4 Incidence Taux moyen annuel d'évolution Situation en 2002-2006 10, 6 1, 2 0, 1 0, 4 1982-2006 8, 2 0, 7 -2, 7 2, 6 2002-2006 1, 1 -1, 7 1, 9 -1, 7 Tableau 3. Données d'incidence (taux standardisés monde) pour les différents types de cancers thyroïdiens à partir de 8 registres de cancer couvrant 9 départements. Source : InVS (66). 25 Les données d'incidence extraites du registre Marne-Ardennes prennent en compte le type histologique (papillaire, vésiculaire, autre : sans catégoriser les cancers oncocytaires), le TNM, la taille tumorale. Les Figures 2 et 3 en faisant une synthèse graphique' en sont extraites. Figure 2. Evolution du taux d'incidence (standard monde) pour 100 000 personnes-années, en fonction du type histologique, tous sexes. Source : données du registre Marne-Ardennes, InVS (66). Figure 3. Evolution du taux d'incidence (standard monde) pour 1000 personnes-année, en fonction du stade (tous types histologiques). Source : données du registre Marne-Ardennes, InVS (66). 26 Concernant le cancer oncocytaire, peu de données d'incidence sont publiées en France. Dans les données de 1998-1999 provenant du registre Rhône-Alpin, le cancer oncocytaire représente 2, 2% des cancers thyroïdiens (sur 836 patients) contre 8, 13% pour les folliculaires non oncocytaires (67). Dans un spectre temporel plus étendu, la part des HCC dans l'incidence des cancers thyroïdiens se confirme, estimée à 1, 9% entre 1998 et 2006 (sur 5367 patients) (68). La répartition des différents types histologiques de cancer thyroïdien est représentée dans la Figure 4 (67). Médullaire Anaplasique Peu différencié 3% 1% 1% Oncocytaire 2% Folliculaire 6% Papillaire 87% Figure 4. Diagramme. Part dans l'incidence des différents types histologiques de cancer thyroïdien en région Rhône-Alpes (1998-2006) (67) En Europe, une étude publiée de données du registre de cancer de Parme met en évidence sur des données extraites de 1998 à 2009 (69) : - Une part des HCC dans l'incidence des cancers thyroïdiens de 2, 6% de 1998 à 2003 et de 4, 6% de 2004 à 2009, - Une incidence annuelle standardisée à la population européenne de 0, 27 de 1998 à 2003 et de 0, 84 de 2004 à 2009 : en augmentation statistique significative. Sur cette même population, l'incidence des cancers de type folliculaire est en augmentation non significative (1, 26 contre 0, 8). Outre Atlantique, aux Etats-Unis, nous disposons de publications analysant la base de données SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results, programme du National Cancer Institute ; base de données alimentée par 17 registres populationnels , collectant les données de patients diagnostiqués dans des zones géographiques définies ; elle couvre environ 28% de la population américaine) et la National Cancer Data Base (programme commun de la Commission on Cancer et de l'American Cancer Society ; base de donnée alimenté par les registres d'hôpitaux accrédités ; elle couvre actuellement plus de 75% des cas de cancers). Dans la première publication, sur une population de 59 585 patients atteints de cancer de la thyroïde, la part des HCC dans l'incidence des cancers thyroïdiens est de 5, 6% sur une période 2007-2009. Elle a augmenté entre la fin des années 90 et 2009 de 3, 8 à 5, 7% (70). Dans une seconde publication d'envergure, plus ancienne, sur 53 836 patients, la part des HCC dans l'incidence des cancers thyroïdiens était de 2, 7% en 1985-1990 et 3, 1% en 1991- 1995 (71). 27 De façon assez similaire au cancer folliculaire de type conventionnel, la présentation clinique du cancer oncocytaire est fréquemment une masse intra-thyroïdienne asymptomatique. Un enrouement, une dysphagie ou dysphonie sont rares au diagnostic, et peuvent survenir chez des patients porteurs de tumeurs invasives. la thyroïde Le contenu des paragraphes suivants (Age, Sexe ratio, TNM, Données de pronostic) est en quasi- totalité tiré de séries de cas et pour le reste d'analyses de registres américains. Depuis 1980, on dénombre environ 80 séries de cas étudiant de façon rétrospective des patients atteints de cancer oncocytaire de (1723, 27, 28, 3032, 3745, 70127), sans qu'il s'agisse d'essais thérapeutiques. Parmi l'ensemble de ces publications, 25 étudient 50 patients ou plus (22, 28, 30, 32, 41, 42, 44, 70, 71, 76, 84, 88, 96, 99, 103, 110, 111, 117, 121127). Certaines sont très récentes, en dépit du fait que la 1ère description du cancer oncocytaire date de 1907. La raison de cette quantité de publications nat de la divergence des résultats concernant les caractéristiques cliniques et le pronostic. L'objectif étant en ligne de fond : faut-il diagnostiquer, traiter, suivre différemment le cancer oncocytaire du cancer folliculaire de type conventionnel. 2. Age Le cancer oncocytaire tend à survenir chez des patients plus âgés que le cancer folliculaire conventionnel. Son pic d'incidence survient environ 10 ans après celui du cancer folliculaire de type conventionnel (10). L'âge médian au diagnostic des patients dans les différentes séries oscille autour de 57 ans, avec une étendue globale de 9 à 94 ans (sur les données accessibles). Ces données de dispersion sont regroupées dans le Tableau 4. ) 5 7 ( 6 8 9 1 l E - r a H 17 ) 6 7 ( 8 8 9 1 n a y R 50 ) 8 1 ( 9 8 9 1 r e s n a J 6 ) 7 2 ( 1 9 9 1 u i g n a c r a C 28 ) 2 2 ( 2 9 9 1 a r e r r e H 57 ) 5 8 ( 6 9 9 1 r e s n a J 19 Article Effectif Age (ans) l ) 7 8 ( 6 9 9 1 d a n o D c M 40 ) 2 9 ( 8 9 9 1 s r e d n a S 44 ) 3 9 ( 9 9 9 1 f i f a h K 42 ) 5 4 ( 8 9 9 1 n e h C 20 ) 4 4 ( 0 0 0 2 n o s k c i r E 55 ) 8 2 ( 1 0 0 2 c i v o n d a j o t S i 56 ) 0 2 ( 1 0 0 2 o n i g u S 31 ) 7 9 ( 2 0 0 2 i a M 12 ) 6 9 ( 2 0 0 2 c i v o n d a j o t S i 56 ) 9 9 ( 3 0 0 2 a y y r a h c a t t a B 555 ) 2 4 ( 3 0 0 2 d a b a n e P - z e p o L 89 ) 1 0 1 ( 4 0 0 2 a v e y a h c h s u K 33 ) 2 0 1 ( 5 0 0 2 o a h C 28 i ) 2 3 ( 6 0 0 2 n e s s o h G 50 Médiane1 532 551 502 471 621 572 531 561 551 581 602 561 522 452 561 562 522 552 491 522 (à défaut moyenne2) Etendue I 14- 76 ) 4 0 1 ( 6 0 0 2 k u c u K m e l z O 13 Article Effectif Age (ans) Médiane1 (à défaut moyenne2) Etendue I 29- 86 ) 1 4 ( 6 0 0 2 c i v o n u a P 88 ) 8 0 1 ( 8 0 0 2 a v e y a h c h s u K 33 ) 0 4 ( 8 0 0 2 d e m h A 17 ) 9 3 ( 8 0 0 2 l e p p i S 10 ) 8 3 ( 8 0 0 2 g n a h Z 9 ) 1 3 ( 9 0 0 2 i e b a n r a B 19 I 21- 83 ) 0 1 1 ( 9 0 0 2 s l l i M 62 I 19- 81 I 9- 94 I 9- 94 I 20- 82 I 20- 77 I 20- 94 ) 5 1 1 ( 1 1 0 2 n u t u K 23 ) 0 7 ( 3 1 0 2 o d e r f f o G 3331 ) 4 2 1 ( 3 1 0 2 o u K 193 ) 2 2 1 ( 3 1 0 2 o n i g u S ) 3 2 1 ( i k s l u m a S 119 73 ) 6 2 1 ( 4 1 0 2 c i s e B / c i r t e P 108 ) 0 3 ( 4 1 0 2 s i r d n h C 173 i ) 2 1 1 ( 0 1 0 2 o r e r r e u G 39 ) 4 1 1 ( 0 1 0 2 g n a Y 6 ) 7 3 ( 0 1 0 2 u n a s i P 28 ) 7 2 1 ( 4 1 0 2 m K 80 i 482 482 451 552 512 662 492 591 592 481 471 511 582 532 561 581 621 621 492 I 29- 84 I 13- 74 I 23- 79 I 15- 72 I 20- 91 I 32- 79 I 18- 72 I 24- 75 I 10- 84 I 19- 87 I 18- 85 Tableau 4. Données de répartition en âge de séries de patients atteints de cancer oncocytaire. 28 Comparativement aux autres cancers thyroïdiens (sur données de publications analysant de façon séparée les caractéristiques démographiques en fonction du type histologique) : Par rapport aux autres cancers différentiés de la thyroïde (ODTC), l'âge au diagnostic est plus avancé (70) : 57, 6 versus 48, 9 ans dans cette publication sur 59 585 ODTC et 3111 cancers oncocytaires (Hrthle Cell Cancer : HCC), issue de la base de données américaine SEER. Par rapport au cancer folliculaire de type conventionnel (Other Follicular Cancer : OFC), on retrouve dans les publications une population plus âgée, souvent avec une différence statistique significative, de 2 à 10 ans de plus (92, 103, 108, 122, 124, 125, 127). 3. Sexe ratio La répartition par genre des populations étudiées oscille autour de 31-32% d'hommes pour 68-69% de femmes (de 12 à 46%). Ces données sont regroupées dans le Tableau 5. ) 8 2 ( 1 0 0 2 c i v o n d a j o t S i ) 4 4 ( 0 0 0 2 n o s k c i r E ) 3 4 ( 2 0 0 2 l h a D ) 6 9 ( 2 0 0 2 c i v o n d a j o t S i ) 9 9 ( 3 0 0 2 a y y r a h c a t t a h B ) 2 4 ( 3 0 0 2 d a b a n e P - z e p o L ) 3 0 1 ( 5 0 0 2 h g i a H 55 56 49 56 555 33% 89 33% 172 39% ) 2 7 ( 1 8 9 1 n o s e d n o B 8 ) 5 7 ( 6 8 9 1 l E - r a H 17 ) 6 7 ( 8 8 9 1 n a y R 50 ) 2 9 ( 8 9 9 1 s r e d n a S 44 ) 3 9 ( 9 9 9 1 f i f a h K 42 Article Effectif Sexe ratio % hommes 38% 12% 32% 32% 38% 43% 39% 33% 39% ) 2 3 ( 6 0 0 2 n e s s o h G i ) 1 4 ( 6 0 0 2 c i v o n u a P 50 88 ) 2 1 1 ( 0 1 0 2 o r e r r e u G ) 0 7 ( 3 1 0 2 o d e r f f o G ) 4 2 1 ( 3 1 0 2 o u K ) 5 2 1 ( 3 1 0 2 r a g a N ) 3 2 1 ( 3 1 0 2 i k s l u m a S ) 2 2 1 ( 3 1 0 2 o n i g u S ) 6 2 1 ( 4 1 0 2 c i r t e P ) 0 3 ( 4 1 0 2 s i r d n h C i ) 7 2 1 ( 4 1 0 2 m K i 39 3331 193 1416 119 73 108 173 80 ) 0 1 1 ( 9 0 0 2 s l l i M 62 Article Effectif Sexe ratio % hommes 42% 16% 39% 41% 31% 25% 30% 31% 34% 24% 46% 22% Tableau 5. Données de répartition par genre des séries de patients atteints de cancer oncocytaire. Comparativement aux autres cancers thyroïdiens (sur données de publications analysant de façon séparée les caractéristiques démographiques en fonction du type histologique) : Par rapport aux ODTC, on retrouve une population comportant significativement plus d'hommes (70) : avec dans cette publication du SEER 31, 1% contre 23% d'hommes. Par rapport aux OFC, on retrouve également une population comportant une plus grande proportion d'hommes parfois jusqu'à 10%, non significative statistiquement, exception faite d'une publication (103). 29 4. TNM a) T La répartition en taille de la lésion thyroïdienne primitive des populations étudiées oscille autour de 3, 6 cm (en moyenne), avec une étendue de 0, 4 jusqu'à plus de 18 cm(30, 126). Le taux d'extension extra thyroïdienne sur l'ensemble des populations étudiées est de 15%. Le taux de caractère angio-invasif est de 48%. La proportion de lésions multifocales est de 19%. Les données disponibles sont regroupées dans le Tableau 6. Nous n'y faisons pas figurer les caractéristiques concernant l'invasion capsulaire de la tumeur : en effet, la description de la capsule lésionnelle est souvent incluse dans une classification IM/LI, dont les critères sont très disparates dans les différentes séries (Cf. A). Article Effectif Taille (cm) ) 7 2 ( 1 9 9 1 u i g n a c r a C 18 médiane 1 [6-10]1 à défaut, moyenne 2 Extension extra thyroïdienne Angio-invasion Caractère multifocal 46% 60% ) 2 2 ( 2 9 9 1 a r e r r e H 57 42 ) 5 4 ( 8 9 9 1 n e h C 20 42 7% 56% 28% 15% ) 4 0 1 ( 6 0 0 2 k u c u K m e l z O ) 1 4 ( 6 0 0 2 c i v o n u a P ) 0 4 ( 8 0 0 2 d e m h A ) 9 3 ( 8 0 0 2 l e p p i S 13 88 17 10 Article Effectif Taille (cm) médiane 1 à défaut, moyenne 2 Extension extra thyroïdienne Angio-invasion Caractère multifocal 23% 4, 82 4, 42 5, 12 4, 52 2, 62 25% 29% ) 6 9 , 8 2 ( 2 0 0 2 , 1 0 0 2 c i v o n d a j o t S i ) 2 9 ( 8 9 9 1 s r e d n a S ) 4 4 ( 0 0 0 2 n o s k c i r E ) 1 9 ( 8 9 9 1 s n a v E ) 9 9 ( 3 0 0 2 a y y r a h c a t t a h B ) 2 4 ( 3 0 0 2 d a b a n e P - z e p o L ) 1 0 1 ( 4 0 0 2 a v e y a h c h s u K ) 2 0 1 ( 5 0 0 2 o a h C ) 3 0 1 ( 5 0 0 2 h g i a H ) 7 9 ( 2 0 0 2 i a M ) 5 0 1 ( 6 0 0 2 i h c s e r F ) 2 3 ( 6 0 0 2 n e s s o h G i 18 44 55 56 12 555 89 33 28 172 13 50 ) 8 3 ( 8 0 0 2 g n a h Z 9 4, 82 34% 84% 77% 83% 9% 3 2 3, 52 4, 32 3, 62 3, 22 17% 62% 4% 64% 39% 33% 6% ) 1 3 ( 9 0 0 2 i e b a n r a B ) 0 1 1 ( 9 0 0 2 s l l i M ) 2 1 1 ( 0 1 0 2 o r e r r e u G ) 7 3 ( 0 1 0 2 u n a s i P ) 5 1 1 ( 1 1 0 2 n u t u K ) 0 7 ( 3 1 0 2 o d e r f f o G ) 3 2 1 ( 3 1 0 2 i k s l u m a S ) 6 2 1 ( 4 1 0 2 c i r t e P ) 0 3 ( 4 1 0 2 s i r d n h C i ) 7 2 1 ( 4 1 0 2 m K i 19 62 39 28 23 3331 119 108 173 80 16% 19% 2, 51 2, 91 3, 62 3, 21 41 4% 39% 14% 10% 22% 59% 46% 17% 11% 16% 18% 28% 17% 40% 3, 51 3, 42 10% 34% 10% Tableau 6. Caractéristiques de la lésion primitive, dans différentes séries de cas. 30 Comparativement aux autres cancers thyroïdiens (sur données de publications analysant de façon séparée les caractéristiques tumorales en fonction du type histologique) : Par rapport aux ODTC, les lésions primitives sont en moyenne plus grosses, et le stade plus avancé (70). Par rapport aux OFC d'une part et aux adénomes oncocytaires d'autre part, la taille lésionnelle du cancer oncocytaire tend à être plus grande (10). Néanmoins, cette caractéristique par rapport aux OFC n'est pas retrouvée de façon constante. Parmi les dernières études : Kim n'a pas montré par rapport à la population d'OFC de différence de taille, de nombre de foyers lésionnels, d'atteinte extra thyroïdienne, mais plus d'angio-invasion (127) ; d'autres études n'ont pas montré de différence de taille (9193, 103, 122), d'angio-invasion (tendance même inverse selon Evans) (91, 95). Depuis 2000, seul les travaux de Kushchayeva mettent en évidence un stade T plus avancé (108). Concernant le pattern d'agressivité locale (catégorisation IM/LI), la proportion de lésions classées LI n'apparat pas différente entre HCC et OFC dans 2 séries (45% des HCC versus 36, 5% des OFC selon Asari (111) ; 30% des HCC versus 28% des OFC selon Kim (127) et est même en défaveur des OFC dans la série de Sugino (7, 2% HCC LI et 20, 3% OFC LI) (122). On rappelle que ces séries n'ont pas les mêmes critères de stadification IM/LI. b) N Le taux de patients porteurs, au diagnostic, de métastase ganglionnaire cervicale est d'environ 6% (8% pour les séries d'origine institutionnelle). Les données disponibles sont regroupées dans le Tableau 7. ) 7 2 ( 1 9 9 1 u i g n a c r a C ) 5 7 ( 6 8 9 1 l E - r a H ) 2 2 ( 2 9 9 1 a r e r r e H ) 8 8 ( 6 9 9 1 a h a h S ) 1 9 ( 8 9 9 1 s n a v E ) 0 9 ( 8 9 9 1 o s s u R ) 2 9 ( 8 9 9 1 s r e d n a S ) 3 9 ( 9 9 9 1 f i f a h K ) 5 9 ( 0 0 0 2 n e t s d o G l i ) 6 9 , 8 2 ( 2 0 0 2 , 1 0 0 2 c i v o n d a j o t S i ) 9 9 ( 3 0 0 2 a y y r a h c a t t a h B ) 2 4 ( 3 0 0 2 d a b a n e P - z e p o L ) 1 0 1 ( 4 0 0 2 a v e y a h c h s u K ) 2 0 1 ( 5 0 0 2 o a h C ) 3 0 1 ( 5 0 0 2 h g i a H ) 7 9 ( 2 0 0 2 i a M ) 5 0 1 ( 6 0 0 2 i h c s e r F ) 2 3 ( 6 0 0 2 n e s s o h G i 17 18 57 59 18 11 44 42 25 56 12 555 89 33 28 172 13 50 ) 2 7 ( 1 8 9 1 n o s e d n o B 8 Article Effectif LNM au diagnostic Article 13% 12% 17% 7% 9% 17% ) 4 0 1 ( 6 0 0 2 k u c u K m e l z O ) 1 4 ( 6 0 0 2 c i v o n u a P ) 0 4 ( 8 0 0 2 d e m h A ) 1 1 1 ( 9 0 0 2 i r a s A ) 8 0 1 ( 8 0 0 2 a v e y a h c h s u K ) 1 3 ( 9 0 0 2 i e b a n r a B 0 ) 0 1 1 ( 9 0 0 2 s l l i M 6% 10% 36% 12% ) 2 1 1 ( 0 1 0 2 o r e r r e u G ) 7 3 ( 0 1 0 2 u n a s i P ) 5 1 1 ( 1 1 0 2 n u t u K ) 4 1 1 ( 0 1 0 2 g n a Y 6 0 ) 8 1 1 ( 2 1 0 2 p o h s i B 3% 25% 3% 4% 5% 38% 0% ) 0 7 ( 3 1 0 2 o d e r f f o G ) 3 2 1 ( 3 1 0 2 i k s l u m a S ) 4 2 1 ( 3 1 0 2 o u K ) 6 2 1 ( 4 1 0 2 c i r t e P ) 0 3 ( 4 1 0 2 s i r d n h C i ) 7 2 1 ( 4 1 0 2 m K i Effectif 13 88 17 51 33 19 62 39 28 23 19 3331 193 119 108 173 80 LNM au diagnostic 23% 5% 18% 2% 3% 5% 18% 8% 11% 17% 4% 5% 5, 3% 12% 6% 7% 9% 0 Tableau 7. Proportion d'envahissement ganglionnaire (LNM : lymph node metastasis) au diagnostic dans différentes séries de cas. 31 Comparativement aux autres cancers thyroïdiens (sur données de publications analysant de façon séparée les caractéristiques tumorales en fonction du type histologique) : Par rapport aux ODTC, et notamment aux cancers papillaires qui en représentent la majorité, les HCC ont une plus faible proportion d'invasion ganglionnaire (5, 3% contre 15, 8% selon Goffredo sur 3311 HCC et 59 585 ODTC) (70, 105). Par rapport aux OFC : jusqu'aux années 2000, les données de la littérature mettaient en évidence tantôt une plus grande proportion de métastases ganglionnaires (128), mais ces séries comportaient peu de patients. Ainsi selon l'OMS en 2004 : contrairement au cancer folliculaire conventionnel qui se présente typiquement comme une lésion uni focale avec envahissement ganglionnaire dans moins de 5% des cas, le cancer oncocytaire est associé à un envahissement ganglionnaire dans environ 30% des cas (10). Depuis, la quasi-totalité des publications - comportant un nombre plus important de patients - ne mettent pas en évidence de différence statistique significative dans la proportion d'invasion ganglionnaire régionale des HCC versus OFC. Dans le Tableau 9 sont regroupées les données d'invasion ganglionnaire HCC versus OFC des séries recueillies. c) M Le taux de patients porteurs de métastase à distance au diagnostic dans les différentes séries est regroupé dans le Tableau 8. Il est proche de 10% dans les séries institutionnelles (sans prendre compte les 3 études utilisant le SEER et la publication de Kuo traitant des MI) et de 6, 5% en moyenne sur l'ensemble des données (en prenant en compte l'étude de Goffredo comportant 3288 patients stagés). Selon l'OMS : occasionnellement, des patients peuvent se présenter avec des métastases à distance, intéressant le poumon et l'os (10). ) 2 7 ( 1 8 9 1 n o s e d n o Article B Effectif 8 Taux (%) 0 ) 5 7 ( 6 8 9 1 l E - r a H 17 12 ) 7 1 ( 6 8 9 1 i i n n a g r A 7 14 ) 7 2 ( 1 9 9 1 u i g n a c r a C 18 28 ) 2 2 ( 2 9 9 1 a r e r r e H 57 9 ) 5 8 ( 6 9 9 1 r e s n a J 19 25 ) 8 8 ( 6 9 9 1 a h a h S 59 12 ) 5 4 ( 8 9 9 1 n e h C 20 0 ) 4 0 1 ( 6 0 0 2 k u c u K m e l z O ) 1 4 ( 6 0 0 2 c i v o n u a P ) 0 4 ( 8 0 0 2 d e m h A ) 1 1 1 ( 9 0 0 2 i r a s A ) 5 0 1 ( 6 0 0 2 i h c s e r Article F Effectif 13 13 88 17 51 Taux (%) 39 8 0 18 16 ) 8 3 ( 8 0 0 2 g n a h Z 9 0 ) 6 9 , 8 2 ( 2 0 0 2 , 1 0 0 2 c i v o n d a j o t S i ) 0 2 ( 1 0 0 2 o n i g u S 56 31 9 ) 5 2 1 ( 3 1 0 2 r a g a N 3 ) 2 2 1 ( 3 1 0 2 o n i g u S ) 2 4 ( 3 0 0 2 d a b a n e P - z e p o L 89 18 ) 6 2 1 ( 4 1 0 2 c i r t e P ) 8 0 1 , 1 0 1 ( 8 0 0 2 , 4 0 0 2 a v e y a h c h s u K 33 6 ) 0 3 ( 4 1 0 2 s i r d n h C i ) 0 9 ( 8 9 9 1 o s s u R 11 0 ) 7 3 ( 0 1 0 2 u n a s i P ) 2 9 ( 8 9 9 1 s r e d n a S 44 6 ) 5 1 1 ( 1 1 0 2 n u t u K ) 4 9 ( 9 9 9 1 c i s e B 34 6 ) 0 7 ( 3 1 0 2 o d e r f f o G ) 3 9 ( 9 9 9 1 f i f a h K 42 5 ) 1 2 1 ( 3 1 0 2 o d e r f f o G ) 4 4 ( 0 0 0 2 n o s k c i r E 55 20 ) 4 2 1 ( 3 1 0 2 o u K ) 2 0 1 ( 5 0 0 2 o a h C 28 7 ) 3 0 1 ( 5 0 0 2 h g i a H 172 15 ) 7 2 1 ( 4 1 0 2 m K i ) 1 3 ( 9 0 0 2 i e b a n r a B ) 0 1 1 ( 9 0 0 2 s l l i M 19 62 28 23 3288 3080 193 1416 73 108 173 80 0 15 0 0 4, 7 3 2 4, 7 4 11 11 3 Tableau 8. Taux de métastase au diagnostic dans différentes séries de patients. 32 Comparativement aux autres cancers thyroïdiens (sur données de publications analysant de façon séparée les caractéristiques tumorales en fonction du type histologique) : Par rapport aux ODTC, notamment les cancers papillaires, la proportion de patients métastatique est supérieure (70, 105, 121) (4, 7% des HCC contre 3, 6% ODTC selon Goffredo (70). Par rapport aux OFC, les premières séries, non comparées, donnaient des résultats disparates, certains auteurs concluant que les HCC donnaient tantôt plus, tantôt moins de métastases. Les dernières études depuis 1996 seraient en faveur de l'absence de différence dans la proportion de patients métastatiques. Leurs résultats sont synthétisés dans le Tableau 9. Article Comparé Effectifs Métastatiques à distance Métastatiques ganglionnaires régionaux Shaha 1996 (88) Sanders 1998 (92) Besic 1999 (94) Haigh 2005 (103) Asari 2009 (111) Kushchayeva 2008 (108) Goffredo 2013 (121) Kuo 2013 (124) 1 Nagar 2013 (125) Sugino 2013 (125) Kim 2014 (127) OFC OFC OFC OFC OFC OFC OFC OFC OFC OFC OFC HCC OFC n 59 44 34 172 51 n 169 196 82 673 156 33 85 3080 7193 193 371 1416 4973 73 80 485 483 Article Comparé Effectifs HCC ODTC n n Goffredo 2013 (70) ODTC 3311 59585 Freschi 2006 (105) ODTC 13 315 Comparaison HCC/OFC : résultat * - - - ND - HCC OFC % 12 6 6 15 16 7 3 2 4, 7 4 3 % 11 9 28 10 19 8 8 5 7 13 8 Comparaison HCC/OFC : résultat * ND ND ND ND ND HCC OFC % 9 6 ND 5 2 3 ND 12 ND ND 0 % 21 15 ND 3 10 4 ND 8 ND ND 3 Métastatiques à distance Métastatiques ganglionnaires régionaux Comparaison HCC/ODTC : résultat * HCC ODTC % 4, 7 38 % 3, 6 6 Comparaison HCC/ODTC : résultat * - ND HCC ODTC % 5, 3 38 % 15, 8 60 Tableau 9. Proportion de patients métastatiques ganglionnaires et à distance : séries de cas comparant HCC et OFC ou HCC * : Statistiquement significatif. 1 : Population de micro carcinomes. et ODTC. d) Stades TNM/AJCC/SEER Les données comparant la distribution des patients en stade TNM ou AJCC des HCC et OFC/ODTC sont peu nombreuses dans la littérature : - Stade TNM (voir en Annexe C) : o Un stade au diagnostic plus élevé des HCC versus OFC, comportant plus grande proportion de patients T4 dans la série de Kushchayeva et al (26, 7 versus 9%) (108), 33 - Stade pronostique AJCC/UICC (voir en Annexe C) : o Un stade AJCC au diagnostic ayant tendance à être plus élevé pour les HCC versus ODTC et OFC (pas d'analyse statistique concernant cette différence) dans la série de Hundahl et al (Tableau ci-dessous) (71), Type pathologique Papillaire (37794 pts) Folliculaire (5271 pts) Oncocytaire (1310 pts) Stade I 56, 9% 41, 2% 20, 8% Stade II 14, 4% 26, 7% 35, 1% Stade III 10, 3% 6, 9% 9, 3% Stade IV ND 2, 1% 7, 2% 5, 7% 16, 4% 17, 9% 29% - Stade SEER (local, régional, distant) : o Un stade SEER plus élevé pour les HCC versus ODTC selon Goffredo (Tableau ci- dessous) (70), Population Stade SEER (%) Type pathologique n Localisé Régional Distant Oncocytaire ODTC 3288 59578 51, 4 64, 3 40, 3 29, 9 4, 7 3, 6 ND 2, 8 2, 2 o Un stade SEER différent pour les HCC versus OFC selon Nagar (plus de stade régional mais moins de stade distant ; Tableau ci-dessous) (125). Population Stade SEER (%) Type pathologique Oncocytaire OFC n 1364 4830 Localisé 53, 2 56, 4 Régional Distant 42 36, 5 4, 8 7, 1 e) Distribution des métastases à distance Les données de distribution des métastases à distance sont peu nombreuses dans la littérature, et sont issues de séries de cas à petits effectifs, les registres de cancer américains comme le SEER ne disposant pas de données de localisation sur les métastases. Dans le Tableau 10 sont regroupées les données recueillies concernant les sites de distribution des métastases à distances dans le cancer oncocytaire. Ces dernières sont synthétisées dans la Figure 5. Sites métastatiques (%) Poumon Os Foie Médiastin SNC* Colon / Intestin Rein Cutané Surrénale Plusieurs organes Plusieurs métastases 53 80 90 33 71 67 100 67 27 70 35 41 29 17 17 25 7 20 15 9 14 8 13 27 23 29 5 17 7 5 8 10 8 1, 7 9 7 1, 7 0, 8 20 ND ND ND ND ND 33 ND 0 67 Séries Référence Effectif (n) Carcangiu 1991 (27) Evans 1998 (91) Stojadinovic 2001, 2002(28, 96) Lopez 2003 (42) Ghossein 2006 (32) Kushkayeva 2008 (108) Mills 2009 (110) Samulski 2013 (123) Petric 2014 (126) 15 10 20 22 7 12 9 12 12 Total 119 62, 2 30, 3 8, 4 7, 6 5, 9 2, 5 Tableau 10. Répartition des métastases à distance par organe dans des séries de cas. Pourcentages totaux estimés pour l'ensemble des 119 cas. *SNC : système nerveux central 34 62, 2% 30, 3% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 8, 4% 7, 6% 5, 9% 2, 5% 1, 7% 1, 7% 0, 8% Figure 5. Distribution des sites de métastase à distance du cancer oncocytaire, sur 119 patients de la littérature. Comparativement aux autres cancers thyroïdiens : Par rapport aux OFC : ces derniers ont une distribution des sites de métastases plus équilibrée entre os et poumon, comme le souligne Kushchayeva (108), et semblent moins disséminer au médiastin, et à des localisations inhabituelles (Cf. Figure 6). Par rapport aux PTC : ces derniers donnent volontiers plus de métastases pulmonaires, moins de métastases osseuses, semblent disséminer avec une proportion semblable au médiastin, mais comptent moins d'autres localisations inhabituelles (Cf. Figure 6). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Poumon Os Foie Médiastin SNC HCC OFC PTC 62, 2% 66, 0% 90, 2% 30, 3% 61, 3% 19, 6% 8, 4% 1, 9% 1, 1% 7, 6% 0, 9% 12, 0% 5, 9% 6, 6% 2, 2% Colon/Int estin 2, 5% 0% 0% Rein 1, 7% 0% 0% Peau Surrénale 1, 7% 0% 0, 6% 0, 8% 0% 0% Figure 6. Distribution des sites de métastase à distance chez les patients métastatiques : HCC (revue de la littérature (119 patients), OFC (106 patients (129), PTC (184 patients (130132). 35 f) Métastases à distance de localisation inhabituelle Il semble que des localisations secondaires inhabituelles sont retrouvées plus fréquemment dans les cancers oncocytaires. Nous avons extraits dans la littérature des publications de cas de localisations secondaires atypiques : Encéphaliques, - o Cérébrales (27, 42, 108, 110, 133, 134), o Méningée (135), o Pituitaires (108, 136, 137), o Du plexus choroïde (138), - De la région orbitaire, o Au sein de la graisse orbitaire (139), o Orbitaires (140) dont Uvée (141), - Cervico-Thoraciques, o Médiastinales, Trachéale (142), Endo-bronchiques (143145), Ganglionnaires médiastinales : notamment sous-carinaire (146), Cardiaques (147, 148), Œsophagienne (149), o Pleurale (150, 151), o Mammaires (108, 152), o Axillaires (ganglions) (152, 153), - Abdominales, o Rénales (91, 126, 154156), o Hépatiques (27, 32, 42, 72, 91, 93, 96, 115, 123, 156160), o Péritonéales (161, 162), o Coliques (96, 123, 163, 164), Grêlique (27), o Surrénaliennes (27, 30, 162, 163, 165), o Utérine (132), - Cutanées (42, 166, 167). Nous avons retrouvé dans la littérature 2 articles traitant des métastases de localisations atypiques dans le cancer différencié de la thyroïde : - Madani et al (168) ont réalisé une méta-analyse des publications incluant des cas de métastases à distance non osseuses et non pulmonaires. o Leur recueil de données comporte 239 publications incluant 445 patients classés par type histologique dont 255 PTC (57%), 172 OFC (39%) et 18 HCC (4%), o Sont exclues de leur analyse les publications comportant des patients n'ayant des métastases qu'osseuses ou pulmonaires. Il n'est pas précisé si certaines publications incluses ne séparent pas dans leurs données HCC et OFC, ce qui est malheureusement souvent le cas, o Ainsi la fréquence absolue des différentes localisations, par histologie, n'est pas disponible. Y est analysée par localisation : la fréquence relative des différents types histologiques dans les données recueillies, 36 o Sur l'ensemble des DTC, les localisations atypiques sont du plus fréquent au moins fréquent : SNC (cérébrale, cérébelleuse, et pituitaire notamment), Cutanées, Hépatiques, Rénales, Des tissus mous (muscle, tissus sous-cutané), Surrénaliennes, Orbitaires, Pancréatiques, Spinales, Endo-bronchiques, Mammaires, Méningées, Du tube digestif, Ovariennes, Vasculaires, Thymiques, Parotidiennes, Submandibulaires, Pleurales, Spléniques. o Les HCC semblent : Surreprésentés dans la population des localisations : Surrénaliennes, Endo-bronchiques, Mammaires, Du tube digestif, Pleurales. Normo-représentés dans la population des localisations : Du SNC, Cutanées, Hépatiques. Sous-représentés dans les autres localisations (orbitaires, pancréatiques, spinales, méningées, ovariennes). Toutefois le faible nombre de patients inclus notamment du type HCC au regard de la rareté des localisations impose la prudence quant aux conclusions à tirer de ces résultats. - Song et al (169) ont réalisé une revue illustrée de localisations secondaires atypiques de DTC. 37 5. Données de pronostic : survie, récurrence a) Récidive, DFS Les données de récidive ont été extraites des séries de cas et sont présentées dans le Tableau 11. Quand disponibles, sont renseignées le pourcentage de récurrence pendant la durée de suivi, le pourcentage de métastase ganglionnaire (LNM) ou à distance (DM) cumulé sur l'ensemble du suivi, ainsi que la DFS (disease free survival) principalement estimée à 10 ans. Le taux de récurrence est en moyenne de 20 à 30% sur l'ensemble des séries, avec un suivi de 4 à plus de 12 ans (médian ou moyen selon disponibilité). Le taux cumulé de métastase ganglionnaire y est de 15% en moyenne et le taux cumulé de métastase à distance y est de 20% en moyenne. Le taux de DFS à 10 ans, peu disponible dans les publications, varie de 40, 5 à 98%. Article Patients Suivi Age Récurrences LNM* DM* DFS Har-El 1986 (75) Ruegemer 1988 (77) Ryan 1988 (76) Carcangiu 1991 (27) Herrera 1992 (22) McDonald 1996 (87) Shaha 1996 (88) Chen 1998 (45) Evans 1998 (91) Sanders 1998 (92) Khafif 1999 (93) Erickson 2000 (44) Stojadinovic 2001, 2002 (28, 96) Kushchayeva 2004, 2008 (101, 108) Chao 2005 (45) Paunovic 2006 (41) Ahmed 2008 (40) Asari 2009 (111) Barnabei 2009 (31) Mills 2009 (110) Pisanu 2010 (37) Kutun 2011 (115) Kollecker 2012 (117) Samulski 2013 (123) Sugino 2013 (122) Petric 2014 (126) Kim 2014 (127) (n) 17 29 50 28 57 40 59 20 18 44 42 55 56 33 28 88 17 51 19 62 28 23 87 119 73 108 80 (années) (ans) % % cumulé % cumulé % 7, 9 2 ND 12, 8 2 9 1 ND 9 1 ND 4, 16 2 > 9 12 1, 3 7 2 10, 1 2 8 1 5, 5 2 5, 9 2 6, 5 1, 3 5, 3 2 9, 7 2, 3 5, 16 2, 3 4, 83 1 5, 51 2, 3 4, 1 1 ND 6, 03 1 4, 832, 3 9, 75 2 6 1 52, 6 2 ND 55 1 47 1 62 1 53 1 ND 56 1 ND 55 1 57, 9 1 60 2 56 1 55, 2 2 51, 2 2 47, 9 2 44, 6 2 ND 49, 3 2 59 1 49, 6 2 51 1 ND 55 2 58 1 62 1 49 2 34 22 38 10 31 43 24 10, 7 5, 3 17, 6 16 5, 3 10, 7 30 21 24 17, 6 25 21 22 9, 5 12 3, 6 0 8, 7 12, 6 16, 8 41 34 54 12, 5 33 5 56 9, 5 34, 5 37, 5 27 10, 7 17, 6 5, 3 27, 5 3, 6 26 3, 4 16 5, 5 24 72 4 76 4 40, 5 4 43 4 17 6 89 5 785 684 656 97 4 1 : médian. 2 : moyen. 3 : données recueillies sur une cohorte plus large, 4 : 10-ans DFS. 5 : 5-ans DFS. 6 20-ans DFS. * : Lymph node metastasis. * : Distant metastasis. Tableau 11. Données de séries de cas relatifs au risque de récurrence dans les HCC. Le délai avant récidive est variable, autour de 4 ans mais s'étend jusqu'à plus de 20 ans (27, 87, 110). 38 Par rapport aux OFC Selon l'OMS : comparativement au type conventionnel, le cancer oncocytaire a une plus grande propension à récidiver dans les tissus cervicaux et à entraner le décès par invasion locale (10). La différence de taux de récurrence entre OFC et HCC apparait variable d'une série à l'autre, et atteint rarement la significativité statistique (voir Tableau 12). En revanche plusieurs séries mettent en évidence un taux de récidive locale plus important pour les HCC (91, 93, 108), ainsi qu'un taux de récurrence ganglionnaire plus important pour les HCC (91, 108, 122), ce qui n'est néanmoins pas confirmé dans une autre série comparative rétrospective (88). Par ailleurs, ces données concernent des séries avec un nombre limité de patients (entre 18 et 73 HCC). Effectif Suivi Récurrences LNM : taux cumulé % DM : taux cumulé % Article HCC OFC (HCC, an) HCC % OFC % HCC/OFC HCC 21 22 ND ND ND 9, 5 OFC 30 3 13, 4 - 13, 3 2, 7 Ruegemer 1988 (77) 29 100 ND Shaha 1996 (88) Evans 1998 (91) Sanders 1998 (92) Khafif 1999 (93) Ito 2007, 2013 (107, 120) Kushchayeva 2008 (108) Asari 2009 (111) Sugino 2013 (122) Kim 2014 (127) 59 18 44 42 169 ND 33 > 9 196 12 1, 3 153 7 2 12 67 9, 7 2, 3 33 51 73 80 85 5, 5 2 156 9, 7 2, 3 485 4, 832, 3 483 6 1 38 14 24, 3 15, 6 30 23 8, 2 9, 6 HCC 34 33 56 9, 5 27, 2 5, 5 OFC 19 22 64 15, 7 12, 2 21, 9 1 : médian. 2 : moyen. 3 : données recueillies sur une cohorte plus large. LNM : lymph node metastasis. DM : distant metastasis Tableau 12. Données de récurrence, extraites de séries de cas comparant HCC et OFC. b) Survie La survie spécifique des patients atteints de cancer oncocytaire de la thyroïde a été extraite des séries de cas -quand disponible en valeur chiffrée- ou estimée à partir des courbes de Kaplan-Meier. Les valeurs extraites sont synthétisées dans le Tableau 13. - Dans les publications comportant plus de 50 patients analysés, les valeurs de DSS (disease specific survival) sont à 5 ans de 80 à 96%, oscillant autour de 90% pour les publications comportant plus de 100 patients, - A 10 ans, dans 2 les publications récentes comportant plus de 100 patients, la DSS est estimée - - à 88 et 91% (Cf. Tableau 13), Les données à 15 et 20 ans sont limitées, Les taux de décès spécifique sont très disparates selon les séries. Ils sont estimés de 2, 2% à plus de 39% selon les séries. 39 Série Suivi Métastase distante Survie * selon Kaplan-Meier (%) Décès (%) Référence Effectif Position* Taux cumulé (%) 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans spécifique 41 ND 53 ND 33 ND ND 9, 5 36 ND 92 4 ND ND 81 5 ND ND 90, 5 5 ND 63, 7 4 72 4 37 4 82 4 ND 76 5 ND ND 73 4 0 * 85, 1 5 71, 1 5 ND 27 ND ND ND 27, 5 3, 6 26 ND ND 5, 5 32, 8 ND 80 4 74 4 ND ND ND ND 96 4 ND 95 4 65 4 49 4 54 4 73 5 ND 64 5 ND ND 92 4 86, 8 5 77, 1 5 93, 13, 4 ND 96 4 85 5 25 4 ND 25 4 ND ND ND ND ND ND ND ND 57 4 25 4 ND 65 5 ND ND ND ND ND 35, 3 22 54 ND ND ND 15, 9 9, 5 32, 1 ND 60 4 60 4 39, 2 ND ND ND ND ND ND ND 87 4 92 3, 4 ND ND ND ND 37 5 ND ND 87 4 ND 83, 53, 4 24, 2 ND ND 2, 2 27, 4 3, 5 8, 7 5, 9 ND 5, 5 555 4, 1 2 Har-El 1986 (75) Ryan 1988 (76) Carcangiu 1991 (27) Herrera 1992 (22) Shaha 1996 (88) 17 50 28 57 59 Hundahl 1998 (71) 1585 Sanders 1998 (92) Khafif 1999 (93) 6 Stojadinovic 2001, 2002 (28, 96) Bhattacharyya 2003 (99) Lopez-Penabad 2003 (42) Kushchayeva 2004, 2008 (101, 108) Passler 2004 (100) 44 42 56 89 33 39 Haigh 2005 (103) 172 Paunovic 2006 (41) Mills 2009 (110) Pisanu 2010 (37) Kutun 2011 (115) Goffredo 2013 (70) Nagar 2013 (125) Sugino 2013 (122) Petric 2014 (126) 88 62 28 23 3331 1416 73 108 Etendue (an) 1, 3 - 20 0, 1 - 37 5 - 20 ND ND ND ND 1 - 32 3 ND ND ND 1 - 16 ND 0, 1 - 12 3 1 - 18 3 0, 2 - 52, 4 7, 9 2 12, 8 2 9 1 ND ND ND 12 1, 3 72 8 1 8, 1 1 5, 5 2 8, 2 1, 3 9, 4 1, 3 6, 5 1, 3 4, 8 1 5, 51 2, 3 1, 3 - 11, 8 4, 1 1 ND ND 4, 8 2, 3 0, 8 20, 3 ND ND ND 8, 75 1 0, 1 - 28, 1 88 4 ND 67 4 18, 5 Chindris 2014 (30) * : médian 1, moyen 2. 3 : estimée sur cohorte plus large. * : spécifique 4, globale 5. * : définition. ND : non déterminé. 6 : méthode actuarielle 0, 01 - 33, 3 173 ND ND 5, 82 1 ND ND Tableau 13. Données de survie des patients atteints de cancer oncocytaire de la thyroïde, tout stade confondu. Comparativement aux autres cancers thyroïdiens : Par rapport aux OFC, - Dans certaines publications jusqu'en 1996, était mis en évidence une survie moins bonne des HCC par rapport aux OFC (83, 84, 88, 170, 171). Parmi ces publications, une analyse statistique multifactorielle a été seulement utilisée et/ou possible dans celle de Shaha (84, 88), - - Depuis lors, aucune publication mettant en jeu soit une analyse statistique multifactorielle, soit une comparaison stratifiée (stade), ou encore une analyse en sous-groupe (âge, AMES) n'a mis en évidence de différence statistique en termes de survie, Sur les échantillons étudiés, dans leur globalité (tous stades et âges confondus), la différence en terme de survie est probablement expliquée par le fait que la population de cancers oncocytaires est plus âgée, comporte à la marge plus d'hommes et des lésions plus volumineuses. Ces éléments sont des facteurs pronostiques majeurs du DTC, démontrés également pour l'HCC (Voir ci-dessous le Facteurs pronostiques), L'ensemble des données recueillies est synthétisé dans le Tableau 14. Les valeurs de survie - spécifique si disponible, à défaut globale- ont été soit recueillies chiffrées, soit estimées à partir de courbes de Kaplan-Meier. En l'absence de donnée de survie disponible pour chaque population (HCC, OFC ou ODTC), figure ND pour non déterminé. Est symbolisée par - - 40 n n Analyse statistique Résultat * Shaha 1995 (84) Shaha 1996 (88) Evans 1998 (91) Hundahl 1998 (71) Sanders 1998 (92) Besic 1999 (94) Khafif 1999 (99) Bhattacharyya 2003 (99) Passler 2004 (100) Haigh 2005 (103) Ito 2007 (107) Asari 2009 (111) Kushchayeva 2008 (108) Ito 2013 (120) Kuo 2013 5 (124) Nagar 2013 (125) Sugino 2013 (122) Goffredo 2013 6 (121) FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC FTC 59 59 18 228 169 33 Multifactorielle Multifactorielle Unifactorielle (W) 1310 5271 Non 44 34 42 411 39 172 56 51 33 12 196 82 153 411 129 673 385 156 85 67 Unifactorielle (LR) Multifactorielle (Cox) Unifactorielle (Chi) Unifactorielle (LR) Unifactorielle (LR) Multifactorielle (Cox) Unifactorielle (LR) Multifactorielle (Cox) Multifactorielle (Cox) Unifactorielle (LR) Unifactorielle (Chi) Multifactorielle (Cox) 193 371 Unifactorielle (LR) 1416 4973 Unifactorielle (LR) 73 95 485 522 Unifactorielle (LR) Multifactorielle (Cox) - - ND - - Séries Effectif Référence Comparé HCC OFC 5 ans 10 ans ND ND 1 2 87 67 91 39 76 20 ans ND 81 39 35/953 5 ans 10 ans ND ND 81 85 91 55 85 20 ans ND 65 36 37/973 ND ND 90, 5 ND ND ND 84, 3 ND 4 85, 1 71, 1 54 73 ND ND ND ND 73, 8 49 ND ND 97 96 ND ND ND 92 89, 2 56, 7 75 83 ND ND ND ND 88 80 ND ND 98 94 ND ND ND 94 91, 3 80, 9 89, 1 83, 9 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND Survie Critère étudié OS OS OS OS ND OS OS OS DSS OS DSS DSS DSS DSS DSS OS DSS DSS Critère étudié OS DSS DSS une moins bonne survie des HCC. Les résultats d'analyse unifactorielle et multifactorielle (quand disponible) ont été détaillés si différents dans la même série publiée. Par rapport aux ODTC, représentant principalement les PTC, la survie des HCC est reconnue sans controverse moins bonne, d'environ une dizaine de pourcents à 20 ans. Séries Effectif Référence Comparé HCC OFC Survie Comparaison HCC/OFC HCC (%) OFC (%) n n Analyse statistique Résultat * Freschi 2006 (105) ODTC 13 315 Unifactorielle (LR) Goffredo 2013 (70) Goffredo 2013 6 (121) ODTC 3311 59585 Unifactorielle (LR) Comparaison HCC/OFC HCC (%) OFC (%) 5 ans 68 95 10 ans 68 92 20 ans 87 5 ans 98 98 10 ans 93 96 20 ans 94 - - - ND * : Statistiquement significatif. 1 : Stratifié selon le stade. 2 : Analyse de par sous-groupe de risque AMES (haut/bas3) Multifactorielle (Cox) ND ND ODTC 95 ND ND ND 673 4 : Populations appariées avec les mêmes caractéristiques. 5 : population de micro carcinomes. 6 : populations de patients métastatiques LR : Test de Log Rank. Cox : Modèle de Cox. W : Test de Wilcoxon. Chi : Test du chi-deux. ND : Non déterminé. Tableau 14. Etudes comparant la survie des HCC et des OFC/ODTC. 41 c) Facteurs pronostiques Les facteurs pronostiques ont été déterminés dans des séries rétrospectives en analysant les facteurs associés à la survenue de différents évènements : - Métastase ganglionnaire (112), - Métastase à distance (27, 44), - Récidive (27, 28, 30, 32, 37, 93, 96, 101, 108, 110, 115, 126), - Décès (Survie) (27, 28, 30, 42, 70, 76, 92, 93, 96, 99, 101, 108, 110, 115, 122, 125, 126). (1) Survie - Caractéristiques des patients o En analyse univariée, sont significatifs de moins bonne survie : situation maritale célibataire (70), sexe féminin (27), sexe masculin (70, 99, 101, 108, 115, 125, 126), âge supérieur (42, 70, 125, 126), o En analyse multivariée, sont significatifs de moins bonne survie : situation maritale célibataire (70), sexe masculin (99, 101), âge supérieur (70, 99, 126). - Caractéristiques tumorales o En analyse univariée, sont significatifs de moins bonne survie : aneuploïdie de l'ADN (76), taille tumorale (42, 70, 96, 115, 125, 126), caractère multifocal (42), grade (110), pattern de croissance solide (28), invasion capsulaire nodulaire (42), caractère LI (28, 96), o En analyse multivariée, sont significatifs de moins bonne survie : taille tumorale (70, 99), caractère multifocal (42). - Extension de la maladie o En analyse univariée, sont significatifs de moins bonne survie : stade pT (110, 126), invasion ganglionnaire extension extra-thyroïdienne régionale (28, 42, 70, 96, 110, 126), métastases à distance (42, 96, 108, 110, 115, 122, 126), stade pTNM (42), stade SEER (local, régional, distant) (70, 125), (28, 42, 70, 96, 99, 101, 108), o En analyse multivariée, sont significatifs de moins bonne survie : extension extra- invasion ganglionnaire régionale (28), thyroïdienne (42, 70), stade pT (101), métastases à distance (42, 70, 115, 122, 126). - En lien avec les traitements entrepris o En analyse univariée, sont significatifs de moins bonne survie : thyroïdectomie non totale (42, 101, 108, 110, 115, 126), absence de chirurgie tumorale thyroïdienne (70), reliquat tumoral local post-chirurgical (R ) (28, 126), traitement par radiothérapie (42, 126), traitement par chimiothérapie (42, 126), traitement par irathérapie (70), traitement par irathérapie en dehors de l'ablation (42), o En analyse multivariée, sont significatifs de moins bonne survie : thyroïdectomie non totale (110), absence de chirurgie tumorale thyroïdienne (70), reliquat tumoral local post-chirurgical (126). - Évolution de la maladie o En analyse univariée, est significatif de moins bonne survie la présence d'une récurrence (96, 115). 42 - Caractéristique composite (patient, tumeur, extension de la maladie) o En analyse univariée, est pronostique le score AMES (92) (Cf. Annexe F). (2) Récurrence/RFS - Caractéristiques des patients o En analyse univariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : sexe masculin (30, 101, 108, 115, 126), âge supérieur à 45 ans (37, 126), o En analyse multivariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : sexe masculin (30, 115, 126), âge supérieur à 45 ans (126). - Caractéristiques tumorales o En analyse univariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : taille élevée (37, 96), présence de mitoses (32), pattern de croissance solide/trabéculaire (28, 32), Ci (37, 115), Vi (32, 115), LI (28, 96), o En analyse multivariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : taille élevée (37). - Extension de la maladie (110, 126), extension extra o En analyse univariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : stade pT invasion ganglionnaire régionale (28, 96, 110, 126), métastase à distance (110), stade TNM (30, 37), thyroïdienne (28, 96, 101, 108, 115), o En analyse multivariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : stade pT (110), extension extra thyroïdienne (28), invasion ganglionnaire régionale (28, 110, 126), métastase à distance (110), stade TNM (30). - En lien avec les traitements entrepris o En analyse univariée, sont significatifs d'une plus grande probabilité de récidive : local post- thyroïdectomie non totale (27, 101, 108, 115, 126), reliquat tumoral chirurgical (28, 126), traitement par radiothérapie (126), traitement par iode 131 (110), ablation par iode 131 (126), o En analyse multivariée, est significatif d'une plus grande probabilité de récidive d'une plus grande probabilité de récidive : reliquat tumoral local post-chirurgical (126). - Caractéristique composite (patient, tumeur, extension de la maladie) o En analyse univariée, est pronostique le score AMES (92) (Cf. Annexe F). (3) Métastase - A distance : En analyse univariée ont été montrés significativement associés à la présence de métastase(s) (présence au diagnostic ou survenue dans le suivi) : sexe masculin, taille tumorale, Vi et Ki67 (44). - Ganglionnaire régionale : Seraient prédictifs d'adénopathies régionales au diagnostic : âge, taille, caractère multifocal, étendue de l'invasion locale (Vi, Ci et caractère LI) (112). 43 Le pronostic est -comme présenté précédemment- dépendant de facteurs comme l'âge, la taille tumorale, la présence de métastases, incluses dans les stadifications pronostiques usuellement utilisées (dont le stade AJCC/TNM, le score AMES). En effet pour exemples : - Concernant l'influence de l'âge : la DSS à 20 ans est de 90% pour les patients de plus de 45 ans contre 100% pour les plus jeunes dans la série de Sugino et al (122), de 60% versus 100% dans la série de Petric et al (126), - Concernant la taille tumorale : La DSS à 8 ans est de 93% pour les lésions de moins de 4 cm, et de 60% pour les plus grosses dans la série de Stojadinovic et al (96), de 100% versus 80% à 20 ans dans la série de Sugino et al (122), - Concernant la présence de métastase à distance au diagnostic : La DSS à 8 ans est de 77% contre 30% dans la série de Stojadinovic et al en cas de statut M0 versus M1, avec une survie après le diagnostic de métastase de 1 à environ 10 ans (96). Dans la série de Chindris et al elle est à 5 ans respectivement de 91% contre 24% (30). A 20 ans dans la série de Petric et al elle est respectivement de 80% contre 0%. La survie des patients métastatiques au diagnostic est de 0, 1 à 16, 75 années avec une médiane de 11, 75 années (126), - Concernant la valeur pronostique des scores : o Stadification AJCC : La DSS à 5 ans des stades I à IV est respectivement de 95, 94, 76, 49% dans la série de Hundahl et al (71). La probabilité cumulée de décès ou récurrence à 5 ans est de 10% pour les stades I-II contre 75% pour les stades III-IV dans la série de Chindris et al (30), o Score AMES : la DSS à 20 ans est de 89% dans le groupe à bas risque contre 35% dans le groupe à haut risque dans la série de Sanders et al (92). Le caractère IM/LI (présenté dans le paragraphe IA), a également une influence pronostique non négligeable, mais ne fait pas partie du stade pronostique AJCC : dans la série de Stojadinovic et al, selon le caractère IM (23 patients ; défini par 1 foyer de Ci complète et/ou 1 foyer de Vi) les risques de récurrence et de décès étaient de 0%, contre respectivement 73% et 55% en cas de caractère LI (33 patients ; plus d'un foyer de Vi et/ou de Ci complète). Toutefois les patients LI étaient plus âgés, avaient des lésions plus volumineuses avec plus d'extension extra thyroïdienne (96). Le caractère peu agressif des IM est confirmé par les séries plus récentes de Ghossein et al (32) et Chindris et al (30), Kim et al (127), cependant le caractère IM n'exclut pas une évolution péjorative : plusieurs patients sont métastatiques dans la série de Goldstein et al (95). C. Biologie moléculaire La biologie moléculaire est une discipline en plein essor. La compréhension croissante au niveau moléculaire des mécanismes de l'oncogenèse, du fonctionnement de la cellule cancéreuse et de son environnement permet d'importantes avancées au niveau diagnostique, pronostique et thérapeutique (172). Ces connaissances en pleine explosion depuis la fin de XXème siècle (173) et leurs applications constituent une révolution en oncologie. Au niveau conceptuel, nous sommes passés d'une conception à l'échelle de la population à une vue à l'échelle de l'individu : il n'y a plus un cancer du type X de 44 l'organe Y, mais des cancers ayant chacun des caractéristiques biologiques différentes. La prise en charge de nombreux cancers en est modifiée, avec notamment au plan thérapeutique le développement de nouvelles thérapies ciblées innovantes (174), au résultat parfois spectaculaire (175). En cancérologie thyroïdienne, la vitrine de l'apport de la biologie moléculaire est le développement des thérapies ciblées, nouvelles possibilités thérapeutiques (utilisées dans le cas des cancers métastatiques réfractaires à l'iode 131 et progressifs) (176), mais les apports et espoirs intéressent tout autant le champ du diagnostic (par exemple la caractérisation des néoplasies folliculaires notamment en cytologie ou quand l'aspect morphologique microscopique ne permet pas de trancher entre adénome et cancer) et du pronostic (173, 177). L'initiation et la promotion du cancer thyroïdien se fait par altérations génétiques et épigénétiques incluant : des mutations somatiques activatrices ou inactivatrices pouvant être mutuellement exclusives (BRAF/RAS), une dérégulation de microARNs (miRNAs), une modification de la dynamique de la chromatine (par méthylation aberrante), l'ensemble résultant en une altération du pattern d'expression de gènes (173). Parmi ces altérations, la plupart des données acquises concernent les mutations somatiques dont beaucoup sont précoces et essentielles dans la cancérogénèse (173). Dans ce paragraphe, nous ferons une revue des principales anomalies moléculaires associées aux cancers thyroïdiens différenciés et oncocytaires. 1. Mutations somatiques a) Concernant les DTC en général La plupart des mutations impliquées dans l'oncogenèse des cancers thyroïdien entranent une dérégulation des voies de signalisation des MAP kinases (Mitogen-activated protein kinase) et PI3K(Phosphatidylinositol-3 kinase)/AKT (Figure 7) (172, 173). La voie des MAP kinases a un rôle majeur dans la régulation de la croissance, la tumorigenèse (initiation), et la progression des cancers thyroïdiens. La voie PI3K/AKT régule l'apoptose, la prolifération et la migration cellulaires, et a un rôle particulier dans le processus de dédifférenciation (172). Ces anomalies génétiques sont présentes de façon variable selon le type histologique du cancer ou le degré de dédifférenciation : - Anomalies génétiques activant la voie des MAP kinases : o Mutations activatrices ponctuelles de BRAF ( - petites délétions ou insertions ne modifiant pas le cadre de lecture, réarrangements chromosomiques) : 98% des anomalies du gène BRAF sont des mutations V600E, intéressant 45% des PTC, 20-40% des PDTC et 30-40% des ATC (173). Ces mutations seraient un évènement précoce prédisposant à la dédifférenciation et sont associées à des cancers de mauvais pronostic (plus d'extension extra thyroïdienne, plus de métastases ganglionnaires, surmortalité et augmentation du risque de récidive) bien que ce soit remis en cause par de récentes études multivariées. Il est constaté une plus grande fréquence de ces mutations en cas de cancer réfractaire à l'iode 131 (172, 173, 178), 45 - Anomalies activant la voie PI3K/AKT (apparaissent plus fréquentes dans les PDTC et ATC par rapport aux DTC, donc signes d'agressivité tumorale (179) : o Mutations inactivatrices de PTEN (gène suppresseur de tumeurs) : moins de 10% des FTC, 5-15% des PDTC et ATC (173) mais aussi détectées dans des adénomes (57), o Mutations de PI3K Ca (sous-unité catalytique de la PI3K) : moins de 10% des FTC, 5-10% des PDTC, 10-20% des ATC (173), o Mutations de AKT1 : 5-10% des PDTC et ATC (173). - Anomalies activant les 2 voies MAPK et PI3K/AKT : : o Réarrangements RET/PTC réarrangement clonal dans 10-20% des PTC (particulièrement fréquent en cas d'antécédent d'exposition aux rayonnements ionisants, et chez les sujets jeunes) , conduisant à une activation de la voie de signalisation (induit l'expression et une dimérisation ligand-indépendante de la protéine chimérique RET/PTC) (57, 173), o Réarrangements TRK (récepteur TK NTRK1) : moins de 5% des PTC (173) (plus fréquemment en cas d'antécédent d'exposition aux rayonnements ionisants) (57), o Mutations ponctuelles de RAS (gènes HRAS, NRAS, KRAS) : mutations activatrices intéressant 10-20% des PTC (variant folliculaire), 45% des FTC, 20-40% des PDTC et ATC (et 20-40% des adénomes folliculaires, de même que des cancers médullaires) (57, 173). - Autres anomalies : o Translocations PAX8-PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) : 30- 35% des FTC et une proportion plus faible d'adénomes folliculaires (2-11%) et de variants folliculaires de PTC (13%) (173, 178, 179), o Mutations de TP53 : TP53 est un suppresseur de tumeur qui joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN (57). La mutation de TP53 est un évènement gouvernant la dédifférenciation tumorale, retrouvée dans 25% des PDTC (poorly differentiated thyroid carcinoma) et 50-80% des ATC (anaplasic thyroid carcinoma) (173). Elles ont été retrouvées dans des DTC et HCC, et pourraient être liées à un caractère agressif et à un potentiel de dédifférenciation (57, 172), o Mutations de CTNNB1 (beta-catenin) : pourraient être également liées à un caractère agressif (57), o Réarrangement de ALK : intéresse 9% des PDTC, 4% des ATC et 1-2% des PTC (57), o Mutations du promoteur de la telomerase reverse transcriptase (TERT) : non présente dans le tissu sain, mais fréquemment retrouvée dans le tissu tumoral (entrainant l'expression du gène TERT, nécessaire à l'immortalisation des cellules). Ces mutations sont associées à un phénotype plus agressif dans les DTC, de façon indépendante (risque de récidive, métastase, mortalité) (172). Elles sont retrouvées avec une plus grande prévalence dans les oncocytaires invasifs et dans les anaplasiques (57), o Mutations du TSHR (récepteur de la TSH) : surviennent fréquemment dans le cas de nodules autonomes, mais ont été également retrouvées dans les cancers thyroïdiens (FTC ou variants folliculaires de PTC) (57, 180). 46 Figure 7. Principales voies de signalisations en jeu dans l'oncogenèse thyroïdienne. Adapté de Hsiao et Nikiforov (57). b) Concernant les tumeurs oncocytaires et notamment les HCC La pathogénie des tumeurs oncocytaires est complexe et débattue. Cette complexité nat notamment du fait que les mitochondries contiennent un ADN propre. Les mitochondries sont des organites cellulaires essentiels à la phosphorylation oxydative (OXPHOS) : utilisant la chane respiratoire (formée de 4 complexes) et des protéines assurant le transfert d'électrons entres les différents complexes (coenzyme Q10, cytochrome C) pour permettre in fine la synthèse d'ATP. Ces protéines labiles sont également impliquées dans le mécanisme d'apoptose (4). la régulation du métabolisme énergétique cellulaire, à travers Certains auteurs ont émis l'hypothèse que le phénotype oncocytaire soit une caractéristique additionnelle au phénotype des différents types pathologiques cellulaires sous-jacents (notamment PTC, FTC, PDTC), pouvant être acquise au cours ou après les altérations oncogéniques en étant caractéristiques. Cette théorie permet d'expliquer que des tumeurs bénignes ou malignes puissent être entièrement oncocytaires ou composées d'un contingent oncocytaire. Cette théorie était supportée par le fait que ces différents types de tumeurs thyroïdiennes ont un variant oncocytaire, et que différentes anomalies génétiques somatiques étaient jusqu'à récemment décrites dans une proportion similaire entre un type tumoral et son variant oncocytaire (notamment réarrangement RET/PTC et mutations de BRAF dans les HPTC) (181). Cela reste vrai pour les HPTC, avec une même proportion des anomalies moléculaire et un pronostic semblable, mais cela n'est pas vrai pour les HCC : des travaux récents rapportent que les caractéristiques tumorales notamment les profils de mutations de l'ADN nucléaire sont différentes entre HCC et FTC, suggérant que ceux-ci sont des entités distinctes (108, 182184). 47 Anomalies mitochondriales Une synthèse d'ATP défectueuse a été rapportée dans les tumeurs oncocytaires (185), suggérant l'induction d'une hyperplasie mitochondriale par un mécanisme compensatoire (4). Cette théorie permet d'expliquer le développement d'une métaplasie oxyphile (qui reste toujours en deçà de la définition des tumeurs oncocytaires [> 75% de cellules oncocytaires]) dans des conditions non néoplasiques (notamment inflammatoires, le stress oxydant induisant une métaplasie, comme dans la maladie de Hashimoto ; dans le goitre multi nodulaire). Cette théorie peut permettre également d'expliquer le développement d'un contingent oncocytaire au sein d'une tumeur non oncocytaire (4). De fréquentes mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt) sont retrouvées dans les tumeurs oncocytaires dont les HCC, affectant des gènes codant pour des protéines participant aux complexes (notamment I) de la chane respiratoire, et pouvant induire une dysfonction mitochondriale. Leur rôle dans la tumorigenèse (initiation) et dans la progression tumorale demeure peu compris (173, 181). Ces anomalies pourraient contribuer à une prédisposition pour la nécrose et une sous-régulation de l'apoptose observée dans les cellules oncocytaires, et pourraient également contribuer par l'activation de la voie de signalisation HIF1alpha (hypoxia-inductible factor 1 alpha) à l'angiogenèse, à une modification du métabolisme glucidique, et à la motilité notamment (181). Toutefois ces mutations semblent ne pas avoir d'impact pronostique (4) et des mutations de l'ADNmt sont retrouvées avec une fréquence semblable dans les OFC et PTC (186). Autres anomalies Des mutations de l'ADN nucléaire (ADNn) ont également été identifiées dans les tumeurs oncocytaires, notamment : - Des mutations du gène NDUFA13 (GRIM-19), codant pour une protéine participant au complexe I de la chane respiratoire (une des 48 sous-unités), et impliquée dans la régulation la croissance cellulaire, de la mort cellulaire et la promotion de l'apoptose (187). Des mutations non-sens ont été trouvées dans 10-20% des HCC et dans des variants oncocytaires de PTC (HPTC) (173), - Des mutations du gène TIMM44 (Translocase of inner mitochondrial membrane 44 homolog), codant pour un transporteur situé sur la membrane mitochondriale interne, impliqué dans l'import de protéines codées par l'ADNn (188). Concernant les mutations somatiques de l'ADNn associées à la tumorigenèse des DTC non oncocytaires : jusqu'à récemment, il était considéré que les HCC tendaient à posséder les mêmes anomalies que les OFC (177, 179), ce qui a été remis en cause par des travaux récents. Ce qui est connu actuellement concernant les HCC : - - - Il n'y a pas de BRAF muté (ce qui est le cas également des OFC) (181, 183), Il n'y a pas de réarrangements de RET dans la série de Ganly et al (comme les OFC) (183), mais ils sont retrouvés à 35% (sur 98 patients) dans les travaux de De Vries et al (189), Ils arborent avec une prévalence moindre les mutations ponctuelles de RAS (0-4% des HCA et 15-25% des HCC contre 40-45% des OFC) (177, 179, 183). Peu de travaux détaillent les différentes mutations NRAS/HRAS/KRAS dans les HCC : les mutations de NRAS apparaissent moins fréquentes dans les HCC (180, 189), ceci pourrait être le cas également des mutations de HRAS (180), tandis que les mutations de KRAS seraient plus fréquentes dans les tumeurs à 48 - phénotype oncocytaire (ici non différenciées selon le type histologique (190), ceci restant à démontrer pour les HCC), Ils arborent également avec une moindre prévalence les translocations PAX8-PPARy (0% sur 27 patients pour Ganly et al contre 25-60% des OFC) (177, 179, 183), les mutations ponctuelles de PIK3CA et PTEN (0% contre 10-30% des OFC selon Ganly et al (183). 2. Dérégulation de miARN La découverte relativement récente des miARN a remis en cause le dogme central de la biologie moléculaire (qui décrit la relation entre l'ADN stockant l'information génétique sous forme de gènes individuels, leur transcription en ARN messager [ARNm], et la traduction en protéine) (191). Les miARN sont des petits ARN non codants (non traduits en protéines), régulant négativement l'expression de gènes codants pour des protéines, au niveau post-transcriptionnel. Ils peuvent avoir un impact sur la différenciation cellulaire, la prolifération et la survie, tous les processus cellulaires fondamentaux impliqués dans la carcinogenèse (179, 191). Après transcription des séquences codantes miARN de l'ADN en miARN primaire, différentes étapes enzymatiques entrent en jeu pour produire d'abord un miARN précurseur puis mature. En cas d'appariement avec un ARNm cible, ce miARN mature induit un clivage de l'ARNm ou une répression de la traduction en protéine (Figure 8). Un miARN peut potentiellement réguler l'expression de plus de 200 gènes, et certains ARNm peuvent interagir avec de multiples miARN (191). Figure 8. Régulation de l'expression de gènes par miARN. Voie dite ARNi (ARN interférence). Adapté de Nikiforova et al (191) La dérégulation de nombreux miARN participe à l'oncogenèse et est une caractéristique commune des cancers dont les cancers thyroïdiens. La surexpression d'un miARN peut entrainer une régulation négative de gènes suppresseurs de tumeurs et une sous-expression des miRNAs peut conduire à une régulation positive des oncogènes : ces dérégulations peuvent impacter les processus de prolifération cellulaire, d'apoptose, angio-invasion Les mécanismes conduisant à cette dérégulation sont mal connus, et feraient appel à des anomalies génomiques, des modifications épigénétiques (notamment 49 hypo/hyper méthylation des promoteurs), et à une dérégulation des différentes étapes de synthèse des miARN (191). Des signatures particulières d'expression de miARNs sont décrites dans différents cancers (191). Les profils d'expression des miARN sont d'une part caractéristiques des tissus et d'autre part apparaissent différents entre PTC, FTC et d'autres tumeurs thyroïdiennes notamment bénignes (adénomes, nodules hyperplasiques) (173, 191). D'après Nikiforova et al (191, 192) les patterns d'expression sont différents entre OFC et HCC. Les mi- ARN les plus surexprimés sont : - Pour les FTC : miR-187, -224, -155, -222, et -221, - Pour les HCC : miR-187, -221, -339, -183, -222, et -197. Des travaux plus récents ont mis en évidence d'autres surexpressions de mi-ARN dont le ratio de surexpression apparait caractéristique du phénotype oncocytaire : miR-874, -885-5p (182). 3. Modification de la dynamique de la chromatine Des altérations d'expression de gènes, en raison de la méthylation aberrante de régions promotrices ou d'anomalies au niveau d'histones, peuvent conduire : - - à une altération d'expression de gènes suppresseurs de tumeurs et ainsi contribuer à l'activation de voies de signalisations tel MAPK ou PI3K/AKT, à une altération d'expression de gènes spécifiques au thyréocyte (173). Les différentes séries ne permettent pas d'affirmer une différence entre les HCC et ODTC concernant la méthylation de gènes (181). 4. Altération du pattern d'expression de gènes Des altérations de l'expression de gènes sont observées dans les cancers thyroïdiens. Elles incluent la régulation négative de l'expression de gènes codant pour des fonctions spécialisées d'organe (hormonosynthèse), la régulation positive de l'expression de gènes impliqués dans l'adhésion et la mobilité cellulaire, les interactions intercellulaires, et différents patterns de dérégulation d'expression de gènes encodant des protéines impliquées dans la réponse immunitaire et l'inflammation (dont des cytokines) (173). Les profils d'expression de gènes apparaissent très différents entre HCC, FTC et PTC (183). Par ailleurs ont été mis en évidence dans les tumeurs oncocytaires une surexpression de gènes codant pour des protéines mitochondriales, notamment impliqués dans la biogenèse mitochondriale (193, 194). 50 D. Données de traitement 1. Concernant les DTC, sans considérer le type histologique a) Généralités Le traitement initial repose sur une thyroïdectomie totale (sauf pour les micro-cancers, infra centimétriques, pour lesquels une lobectomie peut être proposée), suivie dans certains cas par l'administration d'iode 131 (195), avec une guérison dans la majorité des cas. En cas de récidive cervicale, le traitement par chirurgie, iode 131 et parfois radiothérapie permet une rémission complète pour 2/3 des patients. En cas de métastase à distance : - - Les traitements locaux (voir paragraphe dédié page 56) sont potentiellement utiles en cas de patient avec peu de métastases, notamment lorsque la maladie est peu évolutive, ou lorsqu'elles sont symptomatiques ou menaçantes (196), Les traitements généraux (voir paragraphes dédiés ci-dessous) comprennent : o L'iode 131, permettant une mise en rémission complète chez 1/3 de ces patients, o En cas de caractère réfractaire (groupe de pronostic sombre : survie à 10 ans d'environ 10%) : le maintien d'opothérapie par L-thyroxine à visée suppressive et la surveillance en cas de maladie stable ou lentement progressive (196), l'introduction d'une thérapie systémique en cas de progression (progression de lésions mesurables documentée pendant un intervalle déterminé [entre 6 et 15 mois] établie selon les critères Response Criteria In Solid Tumors [RECIST] (197) (176). b) Iode 131 (1) Notions fondamentales Ce qui sous-tend l'utilisation de l'iode 131 : l'iode est un élément essentiel à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Son entrée dans le thyréocyte à travers la membrane cellulaire baso-latérale est catalysée par le NIS (Natrium Iodide Symporter, transporteur actif, d'expression membranaire régulée par la TSH (198), ce qui permet l'accumulation d'iode dans le cytoplasme. Au pôle apical du thyréocyte, l'iode est ensuite organifiée, liée aux précurseurs d'hormones thyroïdiennes et stockée dans la substance colloïde. Les hormones sont ainsi disponibles pour être mobilisées (par endocytose) et être sécrétées dans la circulation sanguine. L'iode 131 est utilisée à titre diagnostique et thérapeutique, contrairement à l'iode 123 qui ne peut être utilisée qu'à des fins diagnostiques (spectre d'émission essentiellement ). Sa période physique est de 8 jours, et ses émissions de transition puis de désexcitation nucléaires sont principalement des rayonnements - d'énergie Emax 603, 3 keV (permettant la radiothérapie métabolique) et de 364 keV (permettant l'imagerie par scintigraphie, de résolution spatiale faible). 51 La captation de l'iode par la cellule est donc étroitement liée à l'expression (et à la fonction) du NIS, à la membrane des cellules cancéreuses est variable et dépend : - Du type anatomopathologique : l'expression membranaire est réduite dans les cellules cancéreuses (199), et plus particulièrement les oncocytaires (117), - De la différenciation cellulaire : les cellules cancéreuses réduisant ou perdant l'expression du NIS au cours de leur dédifférenciation. La perte de captation de l'iode par les cellules cancéreuse est associée à une aggravation du pronostic (200). L'accumulation d'iode 131 dans le tissu thyroïdien dépend étroitement de l'entrée cellulaire, par le biais du NIS. L'expression membranaire du NIS est régulée positivement par la TSH, il est donc indispensable de réaliser un bilan diagnostique ou un traitement par iode 131 soit sous stimulation exogène par rhTSH (TSH recombinante humaine), soit en sevrage hormonal (stimulation endogène) (201). (2) Indications L'iode 131 est administrée dans plusieurs situations dans le cadre de DTC : - En post-opératoire. Dans cette situation, l'iode 131 peut avoir plusieurs objectifs : o Ablatif, visant à détruire le reliquat de parenchyme thyroïdien résiduel : Facilite le suivi biologique par dosage sanguin de thyroglobuline (améliore les performances de la Tg en tant que marqueur tumoral, notamment sa spécificité) (172, 195, 202), Améliore les performances d'une scintigraphie ultérieure à l'iode 131 dans la détection de maladie récurrente ou métastatique (202), o Adjuvant, visant à détruire d'éventuels foyers microscopiques de maladie résiduelle, améliorant le taux de récurrences et la survie (172, 195, 202), o Diagnostique, permettant d'effectuer le bilan d'extension de la maladie par réalisation d'une scintigraphie corps entier (2 à 7 jours après la prise d'iode 131) (172, 195), o Thérapeutique, visant à traiter des métastases ou la persistance d'une maladie locale (par exemple dans le cas de résidu post-chirurgical), - Pour le diagnostic positif de maladie persistante ou récurrente (associée à la scintigraphie) et son traitement (RAI : RadioActive Iodine Therapy ) (172). Indications de l'administration de l'iode 131 en post-opératoire Le bénéfice de l'administration d'iode 131 en post-opératoire dépend étroitement du risque de récidive et d'altération du pronostic en termes de survie auquel le cancer expose le patient (195). La classification de l'ATA (American Thyroid Association), recommandée et actuellement en cours de mise à jour (pour intégrer les avancées de la biologie moléculaire, et les données de nouvelles études pronostiques), est exposée en Annexe G. 52 Les patients dans cette situation sont classés en 3 groupes (172, 195) : - Très faible risque de rechute (pT1aN0) : aucun bénéfice attendu. Pas d'ablation recommandée, - Risque faible ou intermédiaire de rechute : administration, lorsque recommandée, de l'activité la plus faible possible et avec la méthode de stimulation thyroïdienne la mieux tolérée (rhTSH ou sevrage) : o Faible risque : les données de la littérature ne permettent pas de mettre en évidence un bénéfice dans ce groupe. Si ce traitement est prescrit, il a un objectif ablatif. 2 études prospectives sont en cours pour évaluer une désescalade, o Risque intermédiaire : bénéfice en termes de survie dans ce groupe pour les patients âgés N1 (objectif adjuvant), - Maladie résiduelle (exérèse incomplète ou métastases à distance) ou haut risque de rechute (grande taille tumorale, infiltration de la capsule thyroïdienne et des tissus péri-thyroïdiens, envahissement ganglionnaire important) : bénéfice établi en termes de PFS et survie. Administration recommandée, de préférence avec une forte activité et en sevrage (objectif curatif). Les FTC et HCC sont considérés au moins à risque intermédiaire (histologie à haut risque), et l'ablation est recommandée par avis d'experts. Cas particulier des petites lésions avec uniquement Ci sans Vi ( IM selon l'ATA), pour lesquelles l'ablation peut ne pas être nécessaire (203). Après traitement initial, en fonction de la réponse clinique, morphologique ou biologique, la stratification du risque de récidive évolue (Tableau 15) (204). Risque initial de récidive ou maladie persistante a l l r u s é u a v é é r e u q s i R t n e m e t i a r t u a e s n o p é r l a i t i n i Excellente réponse (Tg stimulée < 1 ng/mL, échographie cervicale négative, et imagerie en coupe ou nucléaires négatifs si réalisés) Réponse acceptable / indéterminée (Tg sous traitement < 1 ng/mL et Tg stimulée >1 et < 10 ng/mL, et/ou anomalies non spécifiques ou ganglions centimétriques stables en échographie, et/ou anomalies non spécifiques mais pas tout à fait normales en imagerie en coupe ou nucléaire) Réponse incomplète (Tg sous traitement > 1 ng/mL, ou Tg stimulée > 10 ng/mL, et/ou rising Tg, et/ou persistance ou apparition de maladie en imagerie de coupe ou nucléaire) 3% 2% 0% Classification du risque initial (ATA 2009) Faible Intermédiaire Haut 66% 14% 18% 2% 0% 0% 13% 41% 79% Tableau 15. Réponse au traitement initial et restratification du risque de récidive. D'après Tuttle et al (204) Autres indications d'administration Bilan diagnostique localisateur et traitement empirique (si négatif) devant : La persistance d'une Tg détectable en post-ablation, - - Une élévation de la Tg dans le suivi, l'apparition ou l'augmentation du taux d'anticorps anti-Tg (195). Cette indication semble remise en cause par les meilleures performances de la TEP-FDG (voir Paragraphe I. E) en termes de sensibilité et de localisation, de prédiction du caractère réfractaire, le traitement empirique pourrait être alors réservé aux patients FDG- (195). En effet fixation en iode 131 et en TEP-FDG sont en général antinomiques. Actuellement, la 53 séquence de réalisation des examens d'imagerie pour localiser la récidive en cas de récidive biologique est la suivante : scintigraphie iode 131, et en cas de négativité de cette dernière TEP-FDG. Traitement des patients métastatiques (172, 195). L'iode 131 est le traitement de choix des patients métastatiques d'un DTC (pouvant éventuellement être associé aux traitements locaux), dont les métastases sont iodofixantes et dont le caractère réfractaire n'est pas établi (voir paragraphe Cas des tumeurs réfractaires à l'iode 131 plus bas) : - - L'administration d'iode 131 actuellement est le seul traitement curatif systémique pouvant permettre d'obtenir une guérison en cas de métastase à distance, et dont l'impact sur la survie a été démontré. En effet l'impact pronostique sur la survie du caractère fixant ou non des lésions secondaires à distance est majeur (200, 205), L'efficacité est intimement liée au site métastatique, à la taille des métastases et à la présence d'autres facteurs pronostiques. En effet : o En cas d'atteinte osseuse, la réponse à l'iode 131 et son impact sur la survie est moins bonne qu'en cas d'atteinte pulmonaire. La réponse est moins bonne en cas d'atteinte visible en radiographie ou d'atteinte multiple (200, 205, 206), o En cas d'atteinte pulmonaire, la réponse est meilleure si l'atteinte est micronodulaire (infra centimétrique) ou non visible sur le cliché thoracique par rapport à une atteinte macro nodulaire (200, 205, 207), o quelle que soit la localisation, la réponse et le pronostic après traitement sont meilleurs si le patient est jeune (< 45 ans), si le taux de thyroglobuline est faible (corrélé à la masse tumorale), et si l'histologie est papillaire (versus folliculaire) (200, 205). (3) Effets secondaires (208) - Nausée, - Douleur locale (loge thyroïdienne) en cas de reliquat post-opératoire important, - - - Toxicité salivaire (sialadénite et risque d'hyposialie secondaire), Toxicité lacrymale (dacryocystite et risque de sécheresse oculaire secondaire), Toxicité gonadique potentielle (réduction de la spermatogénèse, possibilité d'anomalies génétiques ou de mésappariements chromosomiques), Toxicité médullaire : risque de pan cytopénie modérée transitoire, - - Augmentation de volume de localisations secondaires critiques : cérébrales, médullaires, para trachéales (par stimulation thyréotrope), - Risque de second cancer notamment leucémique (activité cumulée > 500 mCi). Notions diagnostiques et thérapeutiques concernant les (4) DTC - Les valeurs diagnostiques de la scintigraphie à l'iode 131 : o 45 à 75% de sensibilité (en fonction des circonstances de réalisation du test) et de 96 à 100% de spécificité (209), o La sensibilité est corrélée à la valeur de la Tg (210), o La sensibilité est meilleure après administration d'une dose thérapeutique d'I131 par rapport à une dose diagnostique (211). Toutefois ceci a été démontré dans les années 54 (gamma-caméras moins 1980, dans des conditions d'examen différentes performantes, reliquat chirurgical habituellement plus important qu'actuellement, non disponibilité de l'échographie cervicale, du TDM ou de la TEP-FDG) (195), - - - Le taux de récidives et/ou métastases fixant l'iode 131 est d'environ 75% (128), similaire dans les OFC et PTC selon Filesi (210) avec respectivement 78% et 78, 9% des métastases iodofixantes, Le taux de métastases ganglionnaires iodofixantes est plus élevé que celui des métastases à distance : respectivement 90, 5% et 74, 7% (210), La présence de métastases non iodofixantes (habituellement associées à une élévation de la Tg) peut s'expliquer par 3 phénomènes : o Taille tumorale trop petite, en dessous de la sensibilité de la scintigraphie, o Perte de la capacité à capter ou métaboliser l'iode : dissociation de la captation iodée et de la synthèse de Tg (212), en faveur d'une dédifférenciation, associée à un moins bon pronostic (200) : altération de l'expression ou de la fonction du NIS et/ou de la TPO (thyropéroxydase) (201) Caractère réfractaire, o Mauvaises conditions de réalisation de l'examen (stimulation thyroïdienne endogène ou exogène insuffisante, surcharge iodée), ou intense captation par un résidu de tissu thyroïdien (201), - En contexte thérapeutique (maladie résiduelle ou métastatique) : o L'efficacité est liée à la dose délivrée aux lésions (pas de réponse tumorale en dessous de 35 Gy), o La captation de l'iode 131 par le tissu tumoral est supérieure en cas de sevrage hormonal par rapport à l'administration de rhTSH (213) : dans le cas de patients métastatiques, la stimulation thyréotrope par sevrage hormonal est préférée (195), o Le traitement est répété tous les 4 à 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans tant que la maladie métastatique capte l'iode. Au-delà de 600 mCi cumulés, les bénéfices sont modérés et le risque de second cancer et de leucémie augmente significativement (195). Le taux de guérison est d'environ 50% des atteintes iodofixantes, avec une meilleure réponse des petites lésions, d'histologie non agressive (bien différenciés), et chez les patients jeunes (200). c) Cas des tumeurs réfractaires à l'iode 131 Chez certains patients, la maladie résiduelle ou métastatique ne répond pas au traitement par iode 131. Cette maladie est dite réfractaire à l'iode . Ces patients sont en général âgés, porteurs d'un cancer dédifférencié, avec de volumineuses métastases très hypermétaboliques en TEP-FDG (196, 214). L'incidence en France des cancers réfractaires de la thyroïde (comprenant entre autres les cancers différentiés localement avancés non accessibles au traitement chirurgical ou avec métastases à distance ET réfractaires à l'iode 131 (196), tous types pathologiques confondus (comprenant aussi les cancers médullaires réfractaires et les cancers anaplasiques) est estimée à 350 nouveaux cas par an (196) pour 7000 nouveaux cas (195). 55 (1) Définition Sont considérés comme réfractaires à l'iode les patients dont la maladie résiduelle ou métastatique - Ne fixe pas l'iode (au moins une lésion métastatique non fixante, d'emblée ou au cours du suivi), - Ou persiste après une activité cumulée d'iode 131 supérieure à 22 GBq (600 mCi), - Ou progresse dans les mois qui suivent un traitement par iode 131 (172, 195, 196). (2) Options thérapeutiques La prise en charge combine (195, 196) : - - Le maintien d'une suppression de stimulation thyréotrope (hormonothérapie L-thyroxine à visée frénatrice), Les traitements locaux, à visée oncologique (particulièrement utiles en cas de maladie pauci- métastatique de progression lente, ou avec peu de lésions progressives) ou symptomatique : o Radiofréquence, o Cryothérapie, o Radiothérapie externe, o Embolisation et chimio-embolisation, o Chirurgie, o Alcoolisation, o Cimentoplastie, - Des traitements généraux en cas de maladie rapidement progressive (habituellement définie par une progression selon les critères RECIST en moins d'un an), menaçante, diffuse ou symptomatique, et non accessible à des traitements locaux (172). Jusqu'en 2005, les options thérapeutiques générales étaient peu efficaces et souvent toxiques, peu d'essais étaient disponibles et l'abstention thérapeutique (surveillance) était souvent pratiquée. Depuis, de nouveaux traitements ciblés -les inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK)- sont disponibles, et utilisés de préférence dans le cadre d'essais thérapeutiques (196). o Chimiothérapie : résultats décevants de la doxorubicine seule ou associée au cisplatine, des taxanes (176), ITK : o De nombreux ITK ont été testés dans des essais thérapeutiques, mettant en évidence une meilleure efficacité par rapport aux résultats obtenus avec la chimiothérapie conventionnelle, au détriment néanmoins d'effets secondaires invalidants (voir ci-dessous) (172, 176, 196). Ces molécules agissent à la fois au niveau de la cellule tumorale et au niveau de la cellule endothéliale (action inhibitrice sur l'activité TK d'un récepteur membranaire ou sur un (des) effecteur(s) de voies de signalisations impliquées dans l'oncogenèse ou l'angiogenèse [principalement sur la voie des MAPK]). Plusieurs facteurs sont impliqués dans la promotion de l'angiogenèse péri tumorale, notamment : Le VEGF (vascular endothelial growth factor), chef de file. Son action s'effectue par liaison à des récepteurs à activité TK (appelés VEGFR) puis par l'activation de la voie des MAPK, Le PDGF (platelet derived growth factor), se liant au PDGFR sur les cellules endothéliales, 56 Le FGF (fibroblast growth factor), L'EGF (epidermal growth factor), Ont été testées notamment dans le DTC les ITK suivants (172, 176, 195) : Motesanib (inhibiteur de VEGFR, PDGFR, RET et c-KIT [récepteur du SCF {stem cell factor}), Sorafenib (inhibiteur de VEGFR, PDGFR, RET et BRAF), Sunitinib (inhibiteur de VEGFR et RET), Axitinib (inhibiteur de VEGFR), Vandetanib (inhibiteur de VEGFR, EGFR et RET), Pazopanib (inhibiteur de VEGFR, PDGFR, et c-KIT), Cabozantinib (inhibiteur de VEGFR, c-MET [récepteur affin pour l'HGF Lenvatinib (inhibiteur de VEGFR, FGFR, PDGFR, c-KIT, et RET), {hepatocyte growth factor}]), RET et c-KIT), Selumitinib (inhibiteur de MEK), Les résultats de différents essais (essentiellement de phase II ; 2 essais randomisés de phase III contre placébo publiés, évaluant le sorafenib et le lenvatinib) ont mis en évidence (172, 195, 214) : Des réponses partielles (RECIST) chez 0 à 60% des patients selon les importantes sous Pazopanib, Lenvatinib et molécules, plus Cabozantinib (autour de 50%), Une efficacité semblant meilleure sur les métastases situées dans les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons que dans les os, Une amélioration de la survie sans progression (essais prospectifs randomisés contre placebo) pour le vandetanib (phase II : allongement de la PFS de 5, 9 à 11, 1 mois), le sorafenib (phase III randomisée contre placébo DECISION : allongement de la PFS de 5, 8 à 10, 8 mois (215), le lenvatinib (phase III randomisée contre placébo SELECT : allongement de la PFS de 3, 6 à 18, 3 mois (216), Les effets secondaires des ITK sont fréquents et invalidants : altération de l'état général (asthénie, anorexie, amaigrissement), toxicité cutanéomuqueuse (folliculite, photosensibilisation, syndrome main-pied), troubles digestifs (nausée, diarrhée), manifestations hémorragiques, manifestations cardio- vasculaires (HTA, allongement du QTc), augmentation des besoins en thyroxine (modification du métabolisme de la thyroxine) (172, 176). Ces effets secondaires imposent une réduction des doses chez environ 30 à 50% des patients, et un arrêt chez 7 à 25% des patients. Par ailleurs, contre placébo, l'introduction d'un ITK entrane une surmortalité (1-2%) (172), Un autre inconvénient des ITK est leur coût, très élevé. Hors essai thérapeutique ils ne sont prescrits qu'après discussion et validation en réunion pluridisciplinaire d'experts (réseau TUTHYREF), 57 Actuellement : Après les essais de phase III évaluant l'efficacité du lenvatinib et du sorafenib, d'autres essais de phase III sont en cours d'inclusion (évaluant le pazopanib notamment) ou d'analyse (buparlisib- BKM120), Le sorafenib est en cours d'AMM, et le lenvatinib est désormais accessible dans le cadre d'une ATU. 2. Concernant les HCC Le taux de patients ayant des métastases iode 131 positives est variable selon les différentes séries disponibles. La sensibilité de l'iode 131 apparait d'environ 35% sur 192 patients (issus de 15 séries) (27, 30, 31, 37, 40, 42, 72, 75, 101, 110, 117, 156, 217219). Contrairement aux DTC en général, la plus faible proportion de fixation de l'iode 131 par les cancers oncocytaires n'est pas forcément lié à une dédifférenciation mais apparat être une caractéristique liée au phénotype oncocytaire. La proportion de lésions secondaires à distance captant l'iode 131 apparait plus faible que celle des métastases locorégionales (42, 117) : selon Lopez dans 9% des métastases osseuses (sur 33 patients), 7% des métastases pulmonaires (sur 27 patients) (42), également selon Chindris dans 7% des métastases pulmonaires (sur 27 patients) (30). Des cas de réponse allant jusqu'à la rémission sont anecdotiques dans la littérature, mais justifient l'administration d'au moins une dose d'iode 131 chez les patients métastatiques d'HCC. Elles concernent à distance essentiellement des patients porteurs de métastases pulmonaires (45, 75, 156, 217). Par ailleurs, une étude met en évidence un bénéfice en termes de survie de l'ablation par iode 131 (42). Concernant les thérapeutiques ciblées, peu d'essais séparent les HCC des OFC dans l'analyse de la réponse. Sont disponibles les résultats suivants : - Motesanib (phase II) (220) : 17% de PR (réponses partielles) sur 17 HCC (et 12% de PR sur 15 - - - - OFC), Sorafenib (phase II) (221) : 4 PR, 3 SD (maladie stable) et 3 PD (maladie progressive) sur 10 patients (2 SD et 2 PD sur 4 OFC), Pazopanib (phase II) (222) : PR chez 5/11 HCC (PR chez 8/11 OFC), Sorafenib versus placebo (phase III randomisée DECISION) (215) : 37 HCC dans chaque bras, bénéfice en termes de PFS, non statistiquement différent de la cohorte entière (bénéfice non démontré pour les OFC mais faible puissance : 13 patients dans le bras Sorafenib et 19 dans le bras placébo), Lenvatinib versus placebo (phase III randomisée SELECT) (216) : 48 HCC sous ITK et 22 HCC sous placébo, bénéfice en termes de PFS (également dans la population d'OFC). Ces résultats sont insuffisants pour affirmer que la réponse aux ITK est différente dans les HCC et OFC. 58 E. Imagerie métabolique 1. I131 Cf. B. / Données de traitement. 2. TEP au 18-FDG Le 18-FDG (18F-fluoro-2-désoxyglucose) est le radiotraceur le plus couramment utilisé en imagerie TEP (tomographie par émission de positons). Cette technique d'imagerie permet d'étudier la distribution du 18-FDG -analogue du glucose- dans les tissus, et donc l'activité du métabolisme glucidique des tissus. L'augmentation de la consommation de glucose est une caractéristique associée à de nombreux cancers, et est en partie liée à l'augmentation de l'expression du transporteur transmembranaire du glucose (GLUT) et de l'activité de l'hexokinase (1ère étape enzymatique de la glycolyse : phosphoryle le glucose en glucose-6-phosphate) (223). Ce qui sous-tend l'intérêt du 18-FDG dans les cancers thyroïdiens : l'expression du transporteur GLUT 1 est associée à un comportement biologique plus agressif dans les cancers thyroïdiens (224). Les cellules différentiées, sans considérer le type histologique, expriment le NIS et captent l'iode 131. Au fur et à mesure de l'évolution tumorale vers une dédifférenciation, l'expression du NIS est perdue et le métabolisme glucidique est activé (225). Cette évolution est souvent appelée flip-flop phenomenon (226228). a) Concernant les DTC Les indications reconnues sont : - - Bilan de récidive ou poursuite évolutive biologique, après thyroïdectomie et traitement ablatif par I131 (Tg élevée [généralement supérieure à 10 ng/mL] et scintigraphie à l'iode 131 négative) : sensibilité 70-95% (228, 229), Evaluation pronostique des patients métastatiques, pour adaptation thérapeutique : une TEP positive est associée à une moins bonne survie, l'intensité SUV max est corrélée inversement à la survie et à la captation d'iode 131 (230233), et à l'inefficacité de l'irathérapie (231, 232). L'impact pronostique en termes de survie d'une TEP positive est majeur, quel que soit le résultat de la scintigraphie à l'iode 131 (230, 233), Suivi de la réponse thérapeutique, notamment sous traitements ciblés dans le cadre d'essais. - Des indications sont débattues : Staging des DTC à haut risque (faible impact sur le plan de traitement) (228, 229, 234), - - Caractérisation des nodules indéterminés en FNA : valeur prédictive négative, pouvant diminuer le nombre de thyroïdectomies inutiles (229, 234236). La SUV max est corrélé avec la malignité à l'échelle d'une population de patients (237239), mais avec un chevauchement en SUV max des lésions bénignes et malignes (240). Par ailleurs, les foyers hypermétaboliques thyroïdiens incidentaux ne sont pas rares en TEP-FDG. Ils sont observés sur 1 à 4% des examens. La proportion de lésions malignes est estimée à 30-40% (rapporté de 14 à 68%) 59 (234, 241). Les lésions bénignes objectivées sont des adénomes folliculaires, adénomes oncocytaires, nodules hyperplasiques, goitres multi nodulaires. Les performances de la TEP-FDG sont influencées notamment par les paramètres suivants : - Thyroglobulinémie. La sensibilité est corrélée à la thyroglobulinémie (242248), et à son temps de doublement (249). Un temps de doublement court a été montré associé à a présence de lésions FDG et iode 131- (250), - Métastase pulmonaire. La présence de lésions pulmonaires expose à un risque de faux négatif (251253), ce qui est également valable pour les HCC (30) (en lien avec le processus d'acquisition des données et de reconstruction en image : résolution spatiale imparfaite [effet de volume partiel], épandage vertical du foyer hypermétabolique par les mouvements respiratoires, sous-correction de l'atténuation des photons lors de la reconstruction de l'image [superposition imparfaite de l'image TEP et CT majorée par la respiration : biais dans le processus de reconstruction]), - Niveau de thyréostimulation. La thyréostimulation par sevrage hormonal ou administration de TSH recombinante humaine (rhTSH) augmente la captation de FDG par les thyréocytes : sous stimulation par la TSH (endogène ou exogène), le métabolisme des thyréocytes augmente et l'expression des transporteurs GLUT est up-régulée (254, 255). La sensibilité de la TEP-FDG est améliorée sous rhTSH par rapport à un examen en sevrage hormonal ou sous hormonosuppression (256259). L'impact d'un examen sous rhTSH sur le plan de traitement resterait modeste (de 6% versus sous thyrosuppression par lévothyroxine selon Leboulleux (257), de 9% selon Ma (259). Le coût est toutefois non négligeable pour un bénéfice clinique à démontrer : son rapport coût-bénéfice n'a pas été évalué (260), de même que son impact pronostique. b) Concernant les tumeurs oncocytaires en notamment les HCC (1) Thyroïde en place, cytoponction douteuse : caractérisation La fixation des lésions apparat également liée à l'activité mitochondriale, et non uniquement à l'agressivité / la dédifférenciation de la tumeur. En effet les adénomes oncocytaires sont hypermétaboliques, parfois intensément, probablement en raison de l'activité enzymatique de la chane respiratoire mitochondriale (261266), ce qui ne permet pas à titre diagnostique de trancher en TEP-FDG entre lésion oncocytaire bénigne ou maligne (en cas de ponction à l'aiguille fine dont l'analyse cytologique est en classée Follicular Neoplasm, oncocytic or Suspicious for a Follicular Neoplasm, oncocytic ) (265, 267). (2) Bilan post-opératoire, lésions à haut risque Il n'y a pas d'étude publiée étudiant l'apport de la TEP-FDG dans cette indication concernant les HCC. (3) Suspicion de récidive (clinique ou biologique) En excluant les case reports , peu d'études publiées analysent l'apport de la TEP au 18-FDG spécifiquement ou de façon séparée des autres DTC : 60 - Plotkin, 2002, TEP-FDG (268) : Excellente sensibilité en situation de recherche de récurrence (dont élévation de la Tg). Série de 17 patients dont 3 PTC. o 14 patients dont 12 HCC (10 évaluables) avec élévation de la Tg : SUV médian 15, 6 (3, 4 à 20, 5). Chez les HCC : Apport diagnostique : Tous positifs en TEP-FDG dont 1 considéré faux positif (ganglion cervical réactionnel à une infection), Mise en évidence de lésions non diagnostiquées par les imageries précédentes chez 4/10 patients (3/4 si on considère uniquement les patients iodonégatifs [4 patients n'ayant pas bénéficié de scintigraphie à l'iode 131 du fait d'antécédent de récurrence iodopositifs avec distribution TEP-FDG quasi-superposable manquant 1 ganglion cervical]), iodonégative, 2 patients Modification de la prise en charge chez 4/12 patients (2 patients iodonégatifs [sur 6 explorés] et 2 patients non explorés en scintigraphie à l'iode 131 du fait d'antécédent de récurrence iodonégative), o 4 patients dont 2 HCC Tg- (mais avec suspicion de récidive en TDM ou à l'échographie cervicale) : Apport diagnostique : 1/2 positif en TEP-FDG considéré faux positif, négatif en scintigraphie à l'iode 131, Pas de modifications du plan de traitement. Analyse de la littérature (recherche de récurrence) comportant 35 patients (dont 15 patients de leur série, avec des PTC inclus) : sensibilité, spécificité, VPP, VPN, exactitude de 92, 80, 92, 80 et 89% respectivement. - Lowe, 2003, TEP-FDG (219) : Série de 12 patients (11 patients pour recherche de récurrence et 1 au staging initial ; 14 TEP-FDG dont 10 pour caractérisation d'anomalies morphologiques, 2 sans signe clinique biologique ou iconographique suspect, 1 pour caractérisation d'anomalies cliniques et 1 pour élévation de la Tg). Intense captation des récurrences du HCC. Amélioration du staging et de la prise en charge par rapport à l'imagerie conventionnelle : o Sensibilité dans la détection de maladie de 92% (1 faux négatif en raison de fixation cervicale non spécifique, probablement graisseuse), o Apport diagnostique : mise en évidence de maladie non diagnostiquée par les imageries précédentes (Echographie systématique, TDM dans 13 cas/14, scintigraphie I131 dans 7 cas/14 [6 négatives et 1 indéterminée]) dans 50% des cas (7 cas/14, dont : 3 étant des lésions non détectées, 4 étant des lésions classées comme indéterminées), o Modification du plan de traitement dans 50% des cas (7/14). 61 - Pryma, 2006, TEP-FDG ou TEP/TDM-FDG (217) : Série de 44 patients (22 sans maladie connue avec facteurs histologiques de haut risque de récurrence, 20 pour suspicion clinique ou biologique de maladie évolutive, 1 en staging du fait d'Ac anti Tg, 1 pour anomalies TDM suspectes). 25 ont bénéficié d'une étude standard TAP (thorax abdomen pelvis), 17 acquis du cou jusqu'en mi abdomen, et 2 avec un champ de vue limité (cou-thorax pour 1, pelvis-fémurs pour l'autre). 42/44 étaient sous traitement hormonal suppresseur. Captation intense de la maladie. Excellente précision diagnostique de la TEP-FDG, avec valeur additionnelle fréquente par rapport au bilan conventionnel (et probablement l'imagerie la plus précise pour la localisation des récurrences en cas d'élévation de la Tg). Valeur pronostique (mais biais dans l'analyse). SUV max médian 17, 6 [2, 1 64, 9], o o Valeur diagnostique globale (quelle que soit l'indication) : Se 95, 8%, Sp 95%, Précision 95, 5% (23 VP, 1 FP [ganglion : granulome associé à M. Avium], 19 VN, 1 FN [atteinte pulmonaire et de la paroi thoracique : positif en I131]), o Apport / TDM (15 patients étudiés en TDM cervical ou thoracique) : même taux de positivité mais mise en évidence chez 30% des patients de sites métastatiques additionnels (os 4 patients et ganglion 1) ; 3 FP en TDM contre 1 en TEP-FDG, Résultat des o Apport / I131 (24 scintigraphies 9 post-thérapeutiques, diagnostiques) : résumé dans le tableau ; bénéfice diagnostique supérieur de l'I131 pour 1 patient, à l'inverse, bénéfice diagnostique supérieur du FDG chez 16 patients, ci-contre examens TEP-FDG I131 - - - - N patients 6 (sites additionnels en TEP chez 3) 10 1 16 o Valeur pronostique : SUV > 10 survie globale à 5 ans de 64%, SUVmax < 10 survie globale à 5 ans de 92%. Mais Ont été inclus dans le groupe de bon pronostic les patients avec TEP normale (20 sur les 28 SUVmax < 10, sachant que certains patients ont été étudiés sans suspicion de maladie évolutive, avec Tg négative), la différence aurait-elle été significative sans ces 20 patients ? Les effectifs sont faibles (8 vs 16 patients TEP ), la différence peut-elle être due au hasard ? On ne sait pas si les 2 effectifs de patients ont par ailleurs des caractéristiques comparables (âge, sexe, autres facteurs pronostiques). Ainsi, la valeur pronostique de la SUVmax reste à confirmer. La mortalité toutefois à chaque point de SUVmax augmenterait de 6% supplémentaire. - Dong, 2009, TEP-FDG ou FDG-TEP/TDM (269), Méta-analyse de 17 études, poolant 31 patients ayant un HCC avec suspicion de récidive biologique (Tg ), mais avec scintigraphie I131 négative. Valeurs diagnostiques : Se 89, 8%, Sp 77, 8%. 62 F. Réseau TUTHYREF Le réseau TUTHYREF, dont l'acronyme signifie TUmeurs de la THYroïde REFractaire, est un réseau national de prise en charge des cancers thyroïdiens réfractaires, créé par le Professeur Martin Schlumberger. Les cancers thyroïdiens réfractaires sont : - - - les cancers différenciés (qu'ils soient papillaires, vésiculaires, peu différenciés), localement avancés ou métastatiques, et réfractaires au traitement par iode 131 (tels qu'étant définis par au moins une de ces caractéristiques : absence de captation iodée d'une lésion cible, progression de la maladie dans les 12 mois suivant un traitement par iode 131, maladie persistante après administration d'une activité cumulée de 22 GBq), les cancers indifférenciés (anaplasiques), les cancers médullaires localement avancés ou métastatiques, non accessibles à un traitement standard (270). 1. Contexte institutionnel Sa création a eu lieu en 2009. Elle répond un appel à projets I'INCa (Institut National du Cancer) avec le soutien de la DGOS (Direction Générale de l'Offre de Soins). Cet appel à projets, en accord avec l'application du Plan Cancer 2009-2013 (notamment de l'Action 23. 1 : Labelliser les centres de référence pour les cancers rares ), avait pour objectif de structurer l'offre de soins pour les patients adultes atteints de cancers rares (271). A l'origine de cette action du plan cancer, se trouvent des problèmes particuliers soulevés par les cancers rares, liés à leur rareté : - La difficulté du diagnostic (la rareté étant source de diagnostic erroné ou d'errance diagnostique), - Des problèmes de prise en charge (notamment peu de référentiels de bonnes pratiques ; expertise et accès aux thérapeutiques spécifiques souvent limitées à certains établissements), L'insuffisance d'accès aux essais cliniques, Sentiment de solitude du patient ou de son entourage, conséquence des 2 premiers problèmes (272). - - Comme pour 22 autres réseaux cancers rares ayant bénéficié de cet appel à projets, l'offre de soins pour les patients atteints de cancers réfractaires de la thyroïde s'est organisée autour de la compétence de centres experts régionaux ou interrégionaux coordonnés par un centre expert national (272). Les missions des centres experts tels que définis par l'INCa sont de : - Contribuer à promouvoir la recherche à travers des études multicentriques d'envergure - nationale ou internationale, de recherche fondamentale, translationnelle ou clinique, Participer à l'élaboration ou actualisation des recommandations de bonnes pratiques cliniques, - Contribuer à la surveillance épidémiologique et l'observation des cancers, en mettant en place une base de données et en recensant tous les cas, Participer à la formation des soignants, - 63 - - - Participer à l'information des patients et de leur entourage, par des relations avec les associations de patients, et en participant à la communication grand public, Participer au suivi de cette organisation spécifique mise en place, Faire le lien avec le pathologiste référent national pour intégrer la double lecture dans cette structuration (272). Le but de cette structuration est que le patient atteint de cancer rare puisse bénéficier d'une prise en charge dans l'établissement de son choix tout en étant assuré d'un diagnostic de certitude grâce à la double lecture anatomopathologique de sa tumeur, d'une discussion de son dossier en RCP de recours, d'un choix d'une stratégie thérapeutique adaptée, souvent innovante dans le cadre d'un essai clinique, et de l'appui des associations de patients (272). 2. Organisation Ainsi, le réseau TUTHYREF comprend : - - 34 centres experts régionaux , un par région en métropole, un par département ou territoire d'outre-mer, et un par groupe hospitalier en Ile-de-France, 1 centre expert national , coordonnateur, l'Institut Gustave Roussy (IGR) à Villejuif (270). Chaque centre expert associe un endocrinologue, un médecin nucléaire et un chirurgien, auxquels se joignent un oncologue, un imageur, un biologiste, un radiothérapeute, et un anatomo-pathologiste (270). a) Centre expert régional Conformément aux missions définies par l'INCa, un centre expert régional prend en charge les patients à l'échelon de sa région. Une RCP régionale, organisée par chaque centre, planifie leur prise en charge. De plus, cette RCP régionale permet d'une part, d'identifier et d'enregistrer -déclarer- les patients atteints de tumeur réfractaire de la thyroïde dans les bases de données TUTHYREF, et d'autre part d'organiser -après consentement- la collecte d'échantillons tumoraux. Chaque centre définit sa politique de participation aux études proposées par le réseau (273). b) Centre expert national Le centre expert national organise avec un rythme bimensuel une RCP nationale sous forme de web- conférences, à laquelle participent les médecins des centres régionaux. Au cours de celle-ci sont discutés les dossiers des cas les plus difficiles présentés par les centres régionaux. Il gère par ailleurs une base de données cliniques, alimentée par les déclarations anonymisées des centres régionaux (données médicales concernant les patients présentés en RCP régionale ou nationale) (270). 64 Par ailleurs, le centre expert national coordonne les actions conduites par le réseau : Il assure un contrôle des enregistrements des centres régionaux dans la base de données, coordonne la définition des protocoles thérapeutiques, l'établissement de recommandations, Il propose et coordonne les études prospectives menées dans le cadre du réseau, Il coordonne les actions d'information et de formation en lien avec les associations de malades, Il évalue l'activité des centres experts, le fonctionnement du réseau, et transmet un rapport à l'INCa (270). - - - - Problématiques G. L'intérêt à l'égard du cancer oncocytaire est croissant, comme l'illustre la Figure 9. Cet intérêt résulte des avancées successives de la recherche clinique démontrant -de façon toutefois controversée- leur singularité notamment par rapport aux cancers folliculaires non oncocytaires, desquels ils ne sont pas dissociés jusqu'alors. L'intégration aux recommandations de quelques sociétés savantes de ces particularités est aussi récente : o En France : La SFE (Société Française d'Endocrinologie) : dans le consensus de 2007 l'HCC y est décrit comme une histologie à pronostic défavorable. Seule différence de prise en charge : un traitement hormono-suppresseur post-opératoire initial y est conseillé avec une cible de TSH < 0, 1mU/l pour les HCC quel que soit le stade, alors que pour les OFC classés T1/T2 N0-Nx M0 la cible de TSH est relevée à 0, 1-0, 5 mU/l (274), L'HAS (Haute Autorité de Santé) ne fait pas figurer de recommandations particulières concernant les HCC dans son guide Cancer de la thyroïde édité en 2010 (275), o A l'international : L'ATA (American Thyroid Association) ne différencie pas fondamentalement les HCC des OFC dans ses guidelines publiées en 2009. Seule différence : en sus de l'indication classique devant l'élévation de la Tg et scintigraphie à l'iode 131 négative commune avec les ODTC, la TEP peut avoir un bénéfice clinique dans le bilan initial et dans le suivi des HCC invasifs ou métastatiques . Une mise à jour de ces guidelines est en cours de rédaction (203), La NCCN (National Comprehensive Cancer Network), associant 25 comprehensive cancer centers aux Etats-Unis (centres anti-cancer), propose en 2014 des recommandations concernant le cancer oncocytaire. Ces recommandations soulignent les singularités du cancer oncocytaire. En termes de prise en charge, celles-ci ne sont pas différentes de celles des OFC (276), L'ESMO (European Society for Medical Oncology) ne différencie pas les HCC des OFC dans ses guidelines éditées en 2012 (277), L'ETA (European Thyroid Association) ne propose pas de recommandations pour la prise en charge des HCC, Et l'AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) et l'AAES (American Association of Endocrine Surgeons) n'ont pas mis à jour leurs guidelines depuis 2001 (278). 65 Les cancers oncocytaires soulèvent encore plusieurs problématiques, dans différentes phases de la prise en charge : 1. Diagnostic bénin-malin Première problématique, concernant particulièrement les formes à invasion minime. Comme énoncé précédemment, le diagnostic pathologique de malignité y est difficile et peut être manqué : les signes de malignité sont discrets, et l'échantillonnage des tumeurs ne peut en pratique être complet (contraintes techniques et de lecture). Les méthodes d'imagerie (échographie, TEP) ne permettent de trancher (en TEP la captation du FDG est constante et intense même dans les adénomes oncocytaires). Les explorations en biologie moléculaire n'ont pas montré à ce jour pouvoir permettre de trancher mais les espoirs diagnostiques se concentrent dans ce domaine (utilisation mi-ARN ? ). Comme énoncé dans les généralités, cette problématique de diagnostic manqué expose au risque de sous-surveillance, de récidive prise en charge tardivement, et en conséquence d'aggravation potentielle du pronostic. 2. Pronostic des patients non métastatiques au diagnostic L'analyse des facteurs (démographiques, cliniques et histologiques) influençant le pronostic des patients non métastatiques au diagnostic est relativement peu documentée dans des séries avec un nombre de patients conséquent d'une part, avec des données histologiques précises d'autre part (notamment degré d'atteinte de la capsule tumorale) et avec un recul important. 3. Traitement des patients métastatiques / localement avancés Le cancer oncocytaire a, comme nous l'avons vu précédemment, probablement une histoire naturelle différente du cancer folliculaire non oncocytaire. Son profil clinique parat différent notamment concernant les métastases, de répartition topographiquement différente de celles des OFC, et avec une réponse moindre au traitement par iode 131 (de nombreuses séries corroborent la faible captation des lésions et le peu de réponses tumorales). La prise en charge cancer oncocytaire avancé souffre d'un manque de recommandations au sein des sociétés savantes notamment européennes et françaises, des guidelines n'existant que pour les cancers folliculaires dans leur ensemble : il n'y a pas de recommandations spécifiques aux cancers oncocytaires. Ainsi elle est soumise à d'importantes variations de pratiques (279). Bien que cette prise en charge soit coordonnée en France, grâce au réseau TUTHYREF (voir D), peu de données de la littérature n'appuient une conduite à tenir concernant les traitements locaux et généraux. Etant rare, en terme relatif, et souvent lentement progressif, les patients sont rarement incluables dans les essais thérapeutiques impliquant les ITK (inhibiteurs de tyrosine kinase). En conséquence il n'est que trop peu souvent évalué dans un groupe différent de la population des cancers folliculaires. 66 4. Pronostic des patients métastatiques La TEP n'a pas démontré à notre connaissance, actuellement, de valeur pronostique. Il nous semble important pour la pratique clinique quotidienne d'identifier différents facteurs pronostiques chez les patients métastatiques, afin de déterminer selon l'évolutivité envisagée la surveillance adéquate et les traitements à proposer. 120 100 80 60 40 20 0 1950-1959 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009 2010-2014 1950-1959 1960-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009 2010-2014 Figure 9. Publications relatives aux tumeurs oncocytaires référencées dans PubMed (NCBI), classées par date. Equation de recherche, restrictive au titre : (hurthle [Title] OR oxyphilic [Title] OR oxyphil [Title] OR oncocyte [Title] OR oncocytic [Title]) AND (cancer [Title] OR carcinoma [Title] OR neoplasm [Title] OR tumor [Title]) AND thyroid [Title]) OR (hurthle [Title] AND (cancer [Title] OR carcinoma [Title] OR neoplasm [Title] OR tumor [Title]). 67 II. ETUDE RETROSPECTIVE MULTICENTRIQUE A. Objectifs de l'étude L'objectif principal de l'étude est de déterminer les facteurs pronostiques cliniques et histologiques d'évolutivité du cancer folliculaire oncocytaire de la thyroïde. - Au diagnostic : quels sont les facteurs prédisant une évolution péjorative (cible : récurrence, métastase à distance, survie) - Après métastase à distance : quels sont les facteurs pouvant prédire une survie courte versus longue. L'objectif secondaire est de consolider la littérature concernant l'histoire naturelle et le pronostic du cancer oncocytaire de la thyroïde. B. Patients et Méthodes 1. Type d'étude Nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique, adaptée à la faible incidence du cancer oncocytaire. Il s'agit d'une étude épidémiologique descriptive et analytique de schéma observationnel. 2. Origine de la série A la naissance de ce travail, le projet du Professeur F. Savagner ayant pour objectif d'étudier les mi- ARN des tumeurs oncocytaires : afin de déterminer s'ils permettent de différencier adénome et cancer oncocytaire d'une part et s'ils sont pronostiques dans les cancers oncocytaires d'autre part. A cette fin ont été collectés des cas de patients porteurs de tumeurs oncocytaires parmi les centres participant au réseau TUTHYREF et volontaires. Les centres suivants ont participé à l'étude : - Angers CHU d'Angers, - Caen CLCC François Baclesse, - Clermont-Ferrand CLCC Jean Perrin, - Dijon CLCC Georges-François Leclerc, - - - Nice CLCC Antoine-Lacassagne, - Reims CLCC Institut Jean Godinot, - Rennes CLCC Eugène Marquis, - Bordeaux CLCC Institut Bergonié. Le Mans CH du Mans, Lille CHRU de Lille, 3. Sélection des patients Le recueil de données a été effectué dans chaque centre par revue des dossiers cliniques, au moyen d'un questionnaire, lequel est adossé en Annexe H/I. Les données recueillies ont été centralisées et traitées à l'Institut Bergonié. 68 Dans chaque centre les cas de patients porteurs de tumeurs oncocytaires ont été recueillis de façon rétrospective : - - Par recherche dans des bases de données patients locales quand disponibles et actives, Par interrogation des fichiers anatomo-pathologiques. Nous avons enfin sélectionné les patients porteurs de cancer oncocytaire selon les critères cliniques et pathologiques définis dans le paragraphe I. A. Nous avons ainsi identifié 276 patients pris en charge pour un cancer folliculaire oncocytaire, dont la date du diagnostic est étendue du 05/04/1968 au 30/03/2014, répartis au sein des différents centres comme suit : Lille CHRU de Lille - Bordeaux CLCC Institut Bergonié - Reims CLCC Institut Jean Godinot - Caen CLCC François Baclesse - - Dijon CLCC Georges-François Leclerc - Angers CHU d'Angers - Nice CLCC Antoine-Lacassagne - Clermont-Ferrand CLCC Centre Jean Perrin - Rennes CLCC Eugène Marquis - Le Mans CH du Mans 77 patients (27, 9%) 40 patients (14, 5%) 34 patients (12, 3%) 28 patients (10, 1%) 27 patients (9, 8%) 25 patients (9, 1%) 16 patients (5, 8%) 14 patients (5, 1%) 10 patients (3, 6%) 5 patients (1, 8%) 4. Données recueillies Le suivi clinique était disponible pour 276 patients. Le recul médian était pour la population globale de 8 ans (0 à 28, 12 ans). Ont été recueillis : - Au diagnostic : o Patient : Age, Sexe, o Tumeur : Analyse anatomopathologique thyroïdienne (date, caractéristiques tumorales dont taille, présence de nécrose, invasion locale de la capsule du nodule, angio-invasion, extension extra thyroïdienne, lésions associées), Présence de métastase(s) (localisation, caractère multifocal), Classification TNM et stade AJCC actuel (2009, Cf. Annexe C ; reformulée si nécessaire), Prise en charge initiale : Chirurgie thyroïdienne (date, type de thyroïdectomie, résidu R0/R1/R2) et ganglionnaire (date, type de chirurgie [fonctionnelle, radicale], localisation récurrentielle [loge VI] ou latérale [loges II-III-IV- V] {Cf. Annexe E}), Irathérapie (date, dose injectée, résultat), Thyroglobulinémie post-chirurgicale. 69 - Pendant le suivi : o Patient : Date des dernières nouvelles et état, o Tumeur : Rechute : présence, date de la 1ère, nature, Poursuite évolutive : présence éventuelle, Métastase : présence, dates du diagnostic et sièges, traitements (date, type), Thyroglobulinémie si non nulle, Caractère iodoréfractaire, Examen TEP-FDG (indication, résultat). 5. Analyse statistique a) Caractéristiques au diagnostic L'association avec la présence de métastase au diagnostic a été testée pour les données des patients et de leurs tumeurs au diagnostic, ainsi pour que les données de prise en charge initiale : pour les variables quantitatives continues en utilisant le test de Wilcoxon, et pour les variables qualitatives en utilisant le test exact de Fisher. Une P-value 0, 05 était considérée comme statistiquement significative. Les P-values sont exprimées, quand significatives, arrondies au millième, et quand arrondies au dix-millième. Probabilités de survie, rechute, survenue de métastase à b) distance Les probabilités de survie globale ou spécifique -en fonction du temps- ont été estimées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier : - - Sur l'échantillon complet (à partir de la date du diagnostic), Sur le groupe de l'ensemble des patients métastatiques au terme du suivi (à partir de la date de la 1ère métastase). Les probabilités de rechute et d'apparition de métastase à distance dans le suivi -en fonction du temps- ont été estimées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, sur le groupe de patients non métastatiques au diagnostic. c) Facteurs pronostiques Concernant l'échantillon complet (276 patients) : - - L'association des caractéristiques des patients ou de leurs tumeurs avec la probabilité de survie globale a été testée en analyse unifactorielle par le test de Log-rang, Les facteurs statistiquement associés à la probabilité de survie globale ont été ensuite testés en analyse multifactorielle à l'aide du modèle de Cox pas à pas. N'ont pas été incluses dans l'analyse multifactorielle les variables statistiquement peu significatives en analyse unifactorielle et comportant des données manquantes nombreuses. Le modèle de Cox final n'incluait que les variables sélectionnées à l'aide du modèle pas à pas, afin de maximiser le nombre de patients (en raison de données manquantes). 70 Concernant le groupe de patients M0 au diagnostic (266 patients) : - - L'association des caractéristiques des patients ou de leurs tumeurs avec la probabilité de survenue de métastase au cours du suivi a été testée en analyse unifactorielle par le test de Log-rang, Les facteurs statistiquement associés ont été ensuite testés en analyse multifactorielle à l'aide du modèle de Cox pas à pas. N'ont pas été incluses dans l'analyse multifactorielle les variables statistiquement peu significatives en analyse unifactorielle et comportant des données manquantes nombreuses. Le modèle de Cox final n'incluait que les variables sélectionnées à l'aide du modèle pas à pas, afin de maximiser le nombre de patients (en raison de données manquantes). Une P-value 0, 05 était considérée comme statistiquement significative. Les P-values sont exprimées arrondies au dix-millième. L'ensemble des analyses statistiques a été effectué à l'aide des logiciels SAS (version 9. 3 ; SAS Institute, Inc. , Cary, North Carolina, USA) et Medlog (Medlog Systems, Inc. , Cristal Bay, Nevada, USA). Le programme PHREG du l'analyse multidimensionnelle (modèle de Cox). logiciel SAS a été utilisé pour C. Résultats 1. Descriptif de la série a) Données au diagnostic La cohorte de 276 patients était composée de 77, 7% de femmes. La distribution en âge au diagnostic était étendue de 16, 5 à 89, 1 ans (médiane 55, 1). Une maladie métastatique à distance était présente chez 10 patients (3, 6%) au diagnostic. Une extension ganglionnaire clinique était présente chez 10 patients (3, 6%). La taille médiane de la lésion primitive était de 3 cm (0, 4 à 12 cm). 35, 3% avaient une invasion large de la capsule du nodule et 73, 3% étaient angio-invasives. Le nombre de foyers d'invasion capsulaire et d'angio-invasion, ainsi que le caractère peu différencié n'étaient pas disponibles (en attente de relecture par un panel d'experts anatomo-pathologistes du réseau TUTHYREF). Le Tableau 16 regroupe les caractéristiques des patients et des tumeurs au diagnostic. 71 Caractéristiques au diagnostic Patients Tous HCC renseignés (276 patients) Patient Sexe masculin n (%) Age au diagnostic an : médian (étendue), moyen (SD) Age > 45 ans n (%) Tumeur Tumeur primitive Taille tumorale (cm) Médiane (étendue), moyenne (SD) Taille tumorale > 4 cm n (%) Multifocalité n (%) Emboles vasculaires : Présence n (%) Nécrose tumorale : Présence n (%) Atteinte de la capsule du nodule n (%) Non Invasion minime Invasion large Extension extra thyroïdienne n (%) Extension ganglionnaire clinique Stade TNM n (%) Adénopathies palpées n (%) T1a T1b T2 T3 T4a T4b Tx N0 N1a N1b Nx M0 M1 276 276 262 200 266 195 254 260 276 276 89 (32. 3) 55. 1 (16. 5 89. 1), 55. 8 (15. 7) 205 (74. 3) 3 (0. 4 12), 3. 68 (22. 1) 83 (31. 7) 27 (13. 5) 195 (73. 3) 35 (17. 9) 7 (2. 8) 160 (63) 87 (35. 3) 35 (13. 5) 10 (3. 6) 13 (4. 7) 48 (17. 4) 101 (36. 6) 92 (33. 3) 13 (4. 7) 3 (1. 1) 6 (2. 2) 88 (31. 9) 9 (3. 3) 15 (5. 4) 164 (59. 4) 266 (96. 4) 10 (3. 6) HCC non métastatiques (266 patients) 86 (32. 3) 54. 3 (16. 5 89. 1), 55. 1 (15. 6) 195 (73. 3) 3 (0. 4 11), 3. 59 (20. 9) 78 (30. 7) 26 (13. 5) 187 (73) 32 (16. 8) HCC métastatiques (10 patients) 3 (30) 73. 5 (46. 6 81. 2), 70 (11. 7) 10 (100) 6. 25 (1. 4 12), 6. 67 (37. 2) 5 (62. 5) 1 (12. 5) 8 (80) 3 (60) 7 (2. 9) 159 (65. 2) 78 (32) 28 (11. 1) 8 (3) 13 (4. 7) 47 (17. 7) 101 (38) 89 (33. 5) 9 (3. 4) 1 (0. 4) 6 (2. 3) 87 (32. 7) 7 (2. 6) 11 (4. 1) 161 (60. 5) - - 0 (0) 1 (10) 9 (90) 7 (77. 8) 2 (20) 0 1 (10) 0 3 (30) 4 (40) 2 (20) 0 1 (10) 2 (20) 4 (40) 3 (30) - - P Value NS 2 0. 003 1 NS 2 0. 014 1 0. 023 2 NS 2 NS 2 0. 041 2 0. 001 2 < 0. 00012 0. 046 2 < 0. 00012 0. 0003 2 - 1 : Test de Wilcoxon. 2 : Test exact de Fisher. NS : non statistiquement significatif. SD : Déviation Standard Tableau 16. Caractéristiques cliniques et tumorales au diagnostic des 276 patients inclus. b) Prise en charge initiale Pour l'ensemble des 276 patients pris en charge, une chirurgie thyroïdienne a été pratiquée. 246 patients (89, 1%) ont eu une thyroïdectomie totale, dont 190 patients (68, 8%) en un temps. 26 patients (9, 4%) ont eu une lobectomie et 4 patients une énucléation seule (1, 4%). Un reliquat post-opératoire était présent chez 11 patients (130 données manquantes). Une chirurgie ganglionnaire initiale a été pratiquée chez 90 patients (32, 5%) et 24 étaient positives (8, 7% des patients). 209 patients (75, 7%) ont reçu une administration post-chirurgicale d'iode 131 (dose médiane 100 mCi) dont 199 étaient non métastatiques. 10 patients (3, 6%) ont bénéficié d'une radiothérapie cervicale post-opératoire. Les données de prise en charge initiale sont regroupées dans le Tableau 17. 72 Nombre de patients renseignés 276 Prise en charge initiale Chirurgie Chirurgie thyroïdienne n (%) Chirurgie initiale Thyroïdectomie totale première Lobectomie première Enucléation première Totalisation de thyroïdectomie 2nde chirurgie Cumulé Thyroïdectomie totale Lobectomie Enucléation Reliquat post-opératoire local n (%) R0 R1/R2 Chirurgie ganglionnaire initiale n (%) Non Adénectomie Curage latéral Curage récurrentiel Iode 131 Administration initiale n (%) Dose en mCi médiane (étendue) > 1 Dose n (%) Radiothérapie 146 276 276 190 (68. 8) 80 (29) 6 (2. 2) 56 (20. 3) 246 (89. 1) 26 (9. 4) 4 (1. 4) 136 (92. 5) 11 (7. 5) 186 (67. 4) 12 (4. 3) 71 (25. 7) 7 (2. 5) 180 (67. 7) 80 (30. 1) 6 (2. 3) 56 (21. 1) 236 (88. 7) 26 (9. 8) 4 (1. 5) 132 (95) 7 (5) 181 (68) 10 (3. 8) 68 (25. 6) 7 (2. 6) 209 (75. 7) 100 (20 300) 21 (7. 6) 199 (74. 8) 100 (20 200) 17 (6. 4) Tous HCC (276 patients) HCC non HCC métastatiques (266 patients) métastatiques (10 patients) 10 (100) 0 0 0 10 (100) 0 0 2 (40) 3 (60) 5 (50) 2 (20) 3 (30) 0 10 (100) 125 (100 300) 4 (40) P Value 0. 033 2 NS 2 0. 002 2 NS 2 NS 2 NS 2 Radiothérapie cervicale initiale n (%) 1 : Test de Wilcoxon. 2 : Test exact de Fisher. NS : non statistiquement significatif. 10 (3. 7) 276 10 (3. 8) 0 Tableau 17. Prise en charge initiale des 276 patients inclus (classés selon le caractère métastatique au diagnostic) c) Données de suivi Le suivi a été adapté au contexte clinique et au risque de récurrence. Il comportait outre l'examen clinique régulier et le dosage de la thyroglobuline sérique (Tg), éventuellement stimulée (par TSH recombinante), différentes méthodes d'imagerie, dont l'échographie en premier rang, mais aussi en cas de suspicion de récurrence la TDM thoracique, la scintigraphie à l'iode 131, la TEP-TDM au 18-FDG (pour les patients les plus récents en cas d'atteinte métastatique ou d'élévation de la thyroglobuline). Les valeurs maximales de Tg par patient étaient étendues de 0 à 64 407 ng/ml (médiane 3, 78). 16 patients (5, 8%) étaient pendant le suivi en poursuite évolutive (dont 10 patients métastatiques au diagnostic), et 55 patients ont eu au moins une récidive (20, 7% des patients M0 au diagnostic). Le caractère récidivant ou métastatique était défini : soit par un prélèvement lésionnel (biopsique ou chirurgical) analysé en anatomo-pathologie, soit de fait de données d'imagerie (TDM, IRM, échographie, ou TEP-FDG) fortement suspectes de récidive(s) locale(s) et/ou métastase(s), en contexte d'élévation de la Tg, sans diagnostic différentiel avéré, et confirmées par le suivi. Les données principales concernant l'évolution de la maladie et le statut aux dernières nouvelles sont synthétisées dans le Tableau 18. 73 Données de suivi Evolution de la maladie Poursuite évolutive Rechute n (%) Métastases Métastase(s) à distance au diagnostic / cumulé - n (%) Etat aux dernières nouvelles Vivant n (%) Sans cancer Avec cancer Avec autre cancer SAI Décédé n (%) Du cancer D'un autre cancer De phénomène intercurrent SAI Perdus de vue n (%) Tous HCC (276 patients) HCC non métastatiques (266 patients) HCC Métastatiques (10 patients) 16 (5. 8) 55 (19. 9) 10 (3. 6) / 58 (21) 218 (79) 184 (66. 7) 23 (8. 3) 4 (1. 5) 7 (2. 5) 56 (20. 3) 34 (12. 3) 5 (1. 8) 12 (4. 4) 5 (1. 8) 2 (0. 7) 6 (2. 3) 55 (20. 7) - / 48 (18) 216 (81. 2) 184 (69. 2) 22 (8. 3) 4 (1. 5) 6 (2. 3) 48 (18) 27 (10. 2) 5 (1. 9) 11 (4. 1) 5 (1. 9) 2 (0. 8) - - - / - 2 (20) 0 1 (10) 0 1 (10) 8 (80) 7 (70) 0 1 (10) 0 0 Tableau 18. Données de suivi clinique des 276 patients inclus (classés selon le caractère métastatique au diagnostic) (1) Données de survie La survie globale de l'ensemble de l'échantillon (276 patients) est représentée en Figure 10. La survie estimée à 1, 2, 5, 10 et 20 ans est respectivement de 99%, 97, 7%, 90, 3%, 82, 2%, 54, 6%. 56 patients sont décédés au terme du suivi (20, 3%). Figure 10. Courbe de survie globale (ensemble des patients) : probabilité de survie en fonction du temps. La survie spécifique de l'ensemble de l'échantillon (276 patients) est représentée Figure 11. La survie spécifique estimée à 5 ans et 10 ans est respectivement de 92, 5 et 86, 3%. 34 patients sont décédés du cancer au terme du suivi (12, 3%). 74 Figure 11. Courbe de survie spécifique (ensemble des patients) : probabilité de survie en fonction du temps. (2) Données de récurrence Ce paragraphe traite des 266 patients non métastatiques au diagnostic. Toutes rechutes 61 patients étaient en rechute ou poursuite évolutive au terme du suivi (22, 9%). La répartition en nature des rechutes (de la première rechute d'une part et cumulée d'autre part) est disponible Figure 12. Sur les 25 patients ayant eu une rechute locale première, 11 (44%) ont développé au moins une métastase à distance dans le suivi. 1 È R E R EC H U T E C U M U L É Locale seule Métastatique seule Locale seule Métastatique seule Locale & métastatique Locale et métastatique 14, 7% 44, 3% 41% 22, 9% 32, 8% 44, 3% Figure 12. Répartition des rechutes (61 patients sur 266 patients non métastatiques au diagnostic) 75 Le délai avant rechute est réparti comme suit : médiane 3, 13 ans, moyenne 5, 04 ans, étendue 0, 6 18, 5 ans. La probabilité de rechute ou poursuite évolutive chez les patients non métastatiques au diagnostic est respectivement à 1, 2, 5 et 10 ans de 3, 2%, 7, 4%, 16, 3% et 26, 2% (Figure 13). Figure 13. Courbe d'apparition des rechutes : probabilité de non rechute en fonction du temps (266 patients). Apparition des métastases dans le suivi 48 des 266 patients non métastatiques au diagnostic ont développé au moins une métastase à distance (18%) au cours du suivi. Le délai avant apparition de métastase est réparti comme suit : médiane 6, 51 ans, moyenne 7, 71 ans, étendue 0, 9 18, 5 ans (écart-type 5, 81). La courbe d'apparition des métastases établie selon la méthode de Kaplan-Meier est représentée Figure 14. La probabilité d'apparition de métastase chez les patients M0 au diagnostic est à 1, 2, 5, et 10 ans de respectivement 1, 2%, 5%, 12, 7% et 19, 4%. 76 Figure 14. Courbe d'apparition des métastases chez les 266 patients M0 au diagnostic : probabilité de ne pas avoir de métastase en fonction du temps. (3) Patients métastatiques Les paragraphes suivants s'intéressent plus particulièrement aux 58 patients métastatiques (21% ; métastatiques au diagnostic ou ayant développé au moins une métastase à distance au cours du suivi). Répartition des métastases Une extension métastatique intéresse 58 patients sur l'ensemble du suivi (21%) dont 10 patients au diagnostic (3, 6%). Concernant les sites métastatiques habituels des DTC : - Atteinte osseuse : o 5 patients sont métastatiques osseux au diagnostic (1, 8%), o Et 24 sur l'ensemble du suivi (8, 7%), o 41, 4% des patients métastatiques (initiaux et dans le suivi) ont eu au moins une atteinte osseuse, - Atteinte pulmonaire : o 7 patients sont métastatiques pulmonaires au diagnostic (2, 5%), o Et 42 sur l'ensemble du suivi (15, 2%), o 72, 4% des patients métastatiques (initiaux et dans le suivi) ont eu au moins une atteinte pulmonaire, - Atteinte multi-organe : o 4 patients sont métastatiques multi-organe au diagnostic (1, 4%), o Et 19 sur l'ensemble du suivi (6, 9%), o 38, 8% des patients métastatiques (initiaux et dans le suivi) ont eu une atteinte touchant au moins 2 organes à distance. 77 La répartition cumulée des métastases par patient est synthétisée dans le Tableau 19 et la Figure 15. Répartition des métastases N patients (% des patients métastatiques) Métastase(s) pulmonaire(s) ) s ( e s a t s a t é M ) s ( s e s u e s s o Oui Non Autre métastase Autre métastase Oui Non Oui Non Oui 5 (8. 6) 5 (8. 6) 4 (6. 9) Non Totaux 4 (6. 9) 9 (15. 5) 10 (17. 2) 15 (25. 9) 2 (3. 4) 6 (10. 3) 24 (41. 4) 34 (58. 6) 28 (48. 3) - 28 (48. 3) Total 42 (72. 4) 16 (27. 6) 58 (100) Tableau 19. Répartition des organes cibles de métastases à distance par patient (cumulé durant le suivi ; 58 patients) Figure 15. Schéma : distribution des organes cibles de métastases à distance par patient (cumulé durant le suivi, 58 patients) 78 Concernant les métastases de siège atypique ( Autre dans la Figure 15 : hors poumon, ganglions médiastinaux et os) : - - 3 patients sont métastatiques de siège atypique au diagnostic (1 cérébral, 1 hépatique, 1 hépatique et pleural) (1, 1%), et 15 patients au terme du suivi (5, 4% des 276 patients, 25, 9% des patients métastatiques), Les métastases atypiques au terme du suivi sont réparties comme suit, en nombre de patients (en % des patients métastatiques) : o Pleurales : 5 (8, 6%), o Hépatiques : 5 (8, 6%), o Musculaires : 2 (3, 4%), o Péritonéales : 2 (3, 4%), o Des voies respiratoires : Trachée : 1 (1, 7%), Trachéostome : 1 (1, 7%), Endo-bronchique : 1 (1, 7%), o Cérébrale : 1 (1, 7%), o Œsophagienne : 1 (1, 7%), o Gastrique : 1 (1, 7%), o Cutanée : 1 (1, 7%), o Rénale : 1 (1, 7%), o Pancréatique : 1 (1, 7%). La répartition des principaux organes cibles de métastases (plus de 5% des patients) est synthétisée dans la Figure 16. 42 24 50 40 ) s t n e i t a p ( N 30 20 10 0 5 5 1 Figure 16. Principaux organes cibles de métastases (58 patients métastatiques au diagnostic et dans le suivi) Plèvre Foie Poumon Os SNC 79 Résultats de la scintigraphie à l'iode -131 : Concernant les patients métastatiques à distance, les résultats -disponibles- de scintigraphies réalisées 5 jours après administration d'iode 131 sont les suivants : - - Fixation de(s) métastase(s) pulmonaire(s) : 6 patients sur 20 (30%), Fixation de(s) métastase(s) osseuse(s) : 6 patients sur 15 (40%). Traitement des métastases Concernant les 58 patients métastatiques : - Chirurgie : 7 patients en ont bénéficié (12, 1% des patients), - Radiothérapie : 16 patients en ont bénéficié pour métastase(s) osseuse(s) (66, 7% des patients métastatiques osseux), - Concernant les traitements effectués par radiologie interventionnelle : o Radiofréquence : 3 patients ont été traités pour métastase(s) pulmonaire(s) (7, 1% des patients métastatiques pulmonaires ; dont 1 patient avec 21 nodules traités au cours de 11 sessions), 1 patient a été traité pour métastase(s) osseuse(s) (4, 2% des patients métastatiques osseux), o Cryothérapie : 3 patients ont été traités pour métastase(s) osseuse(s) (12, 5% des patients métastatiques osseux), o Cimentoplastie : 3 patients ont été traités pour métastase(s) osseuse(s) (12, 5% des patients métastatiques osseux), - Chimiothérapie : 6 patients en ont reçu (10, 3% des patients), - Inclusion dans un essai thérapeutique : 8 patients en ont bénéficié (13, 8%) : o 2 patients ont été inclus dans l'essai TepARF (280), o 6 patients ont été inclus dans des essais d'ITK (10, 3% des patients). L'ensemble des patients ayant reçu un traitement local (notamment par radiologie interventionnelle) semble en avoir eu un bénéfice sur la progression de la maladie, avec une qualité de vie préservée, exception faite d'un patient restant progressif malgré radiothérapie et cryothérapie. Exemple de l'utilisation des traitements locaux, le cas d'un patient de 68 ans au diagnostic, métastatique hépatique et pulmonaire après 3 ans de suivi, d'emblée réfractaire à l'iode et fixant le FDG, avec une Tg lentement progressive : traité par multiples RF pulmonaires (9), une RF hépatique, une chirurgie pulmonaire, une chirurgie cervicale, il a actuellement 80 ans et vit normalement (OMS 0). La courbe d'évolution de la Tg et les traitements locaux réalisés sont détaillés dans l'Iconographie 3. 80 Iconographie 3. Traitements locaux de métastases pulmonaires, hépatiques et thyroglobulinémie. Cas d'un patient de 68 ans au diagnostic, pT3(9cm)pNxMo avec emboles vasculaires multiples, traité initialement par chirurgie et iode 131. Auteur : Dr F. Bonichon Survie des patients métastatiques après apparition de la première métastase La survie après métastase a été calculée pour les 58 patients métastatiques. Pour les 10 patients métastatiques au diagnostic, la date de diagnostic de la métastase est confondue à celle du diagnostic. 36 patients sont décédés au terme du suivi. La survie des patients métastatiques estimée selon Kaplan- Meier s'étend de 0 à 10, 79 ans (médiane 4, 75 ans), avec un taux de survie globale de 81%, 71%, 47%, 10% à respectivement 1, 2, 5 et 10 ans. La courbe de survie des patients métastatiques établie est représentée Figure 17. Figure 17. Courbe de survie : probabilité de survie globale après métastase en fonction du temps (58 patients), estimée par méthode de Kaplan-Meier. 81 2. Recherche de facteurs pronostiques a) Facteurs associés au statut métastatique au diagnostic Les facteurs statistiquement associés à la présence de métastase(s) au diagnostic (analyse unifactorielle non paramétrique) sont : la présence d'une extension extra thyroïdienne, le stade pT, le stade pN, le degré d'atteinte de la capsule tumorale, l'âge au diagnostic, la taille tumorale, la présence de nécrose tumorale et enfin la présence d'adénopathie clinique (Tableau 16). b) Facteurs prédictifs d'apparition de métastase (1) Analyse unifactorielle Nous avons cherché à évaluer le risque d'apparition de métastase pour les patients non métastatiques d'emblée. Sont regroupées dans le Tableau 20 les résultats statistiques suivant les modalités de chaque variable étudiée (Khi-deux du test Log-Rang et P-Value), le taux de patient non métastatique à distance à 1, 2, 5 et 10 ans du diagnostic. En analyse unifactorielle, sont significativement associés à l'apparition de métastase(s) dans le suivi : l'âge, la taille tumorale, le caractère multifocal de la tumeur primitive, la présence de nécrose tumorale, le degré d'atteinte de la capsule du nodule, la présence d'extension extra thyroïdienne, les stades pT et pN. Le sexe et la présence d'emboles vasculaires tumoraux ne sortent pas significatifs. Les courbes d'apparition de métastase sont détaillées pour chaque variable étudiée en fonction de ses modalités Figure 18A/18B. Facteurs étudiés Association avec apparition de métastase Variable Modalité Effectif Khi-2 (LR) P-value Sexe Âge Patient Féminin Masculin < 45 ans 45 ans Tumeur Taille tumorale Multifocalité Emboles vasculaires Nécrose tumorale Atteinte de la capsule du nodule Atteinte extra thyroïdienne Extension ganglionnaire Stade pT 4 cm > 4 cm Non Oui Absence Présence Absence Présence Invasion minime Invasion large Absence Présence pN0 pN1a/N1b pT1/T2 pT3/T4 180 86 71 195 176 78 166 26 67 189 158 32 166 78 223 28 87 18 161 99 0. 986 10. 026 13. 342 5. 444 3. 266 7. 680 38. 702 43. 828 7. 532 0. 3207 0. 0015 0. 0003 0. 0196 0. 0707 0. 0056 < 0. 0001 < 0. 0001 0. 0061 24. 5859 < 0. 0001 Patients sans métastase (%) à 1 an 99. 4 97. 6 100 98. 4 99. 4 97. 3 100 100 100 98. 3 100 100 100 95. 9 99. 5 92. 6 98. 8 94. 1 100 96. 8 2 ans 5 ans 10 ans 95. 6 93. 8 100 93. 2 98. 8 88. 7 95. 2 92 98. 3 94. 1 96. 3 89. 3 99. 3 84. 6 98. 5 70. 4 95 82. 3 100 86. 8 89. 8 82. 3 96. 3 84 94. 4 76. 9 88. 2 81. 5 94. 1 85. 4 90. 7 66. 8 96. 1 65. 7 94. 8 49. 4 86. 8 62. 3 97. 7 70. 2 82 78 92. 2 76. 1 86. 5 71. 4 80. 5 56 83 79. 6 81. 7 66. 8 90. 3 57. 9 86. 4 49. 4 81. 6 43. 6 89. 2 65. 8 Tableau 20. Analyse unifactorielle : association de facteurs au développement de métastase dans le suivi et probabilités de non métastase en fonction du temps estimés selon la méthode de Kaplan-Meier (266 patients). En gras les P-Values significatives 82 Figure 18A. Courbes d'apparition du caractère métastatique chez les patients M0 au diagnostic (probabilité de ne pas être métastatique en fonction du temps), selon : A le sexe (180 femmes et 86 hommes), B l'âge (71 patients < 45 ans et 195 patients > 45 ans), C l'invasion de la capsule du nodule (166 patients avec invasion minime et 78 patients avec invasion large), D l'angio- invasion de la tumeur primitive (67 patients sans, 189 patients avec), E le caractère multifocal de la tumeur primitive (166 patients avec tumeur mono centrique et 26 patients avec tumeur multicentrique), F le caractère nécrotique de la tumeur primitive(32 patients avec et 158 patients sans) 83 Figure 18B. Courbes d'apparition du caractère métastatique chez les patients M0 au diagnostic (probabilité de ne pas être métastatique en fonction du temps), selon : G le score pT (161 patients pT1/T2 et 99 patients pT3/T4), H la taille de la tumeur primitive (176 patients avec lésion mesurant jusqu'à 4 cm, 78 patients avec lésion de plus de 4 cm), I l'extension extra thyroïdienne de la tumeur primitive (28 patients avec, 223 patients sans), J le statut ganglionnaire initial (87 patients pN0 et 18 patients pN1a/N1b) (2) Analyse multifactorielle Ont été inclus dans l'analyse multifactorielle les facteurs significativement associés au développement de métastase(s) dans le suivi, et ne comportant pas un nombre trop important de données manquantes. Ont donc été exclus de l'analyse : le caractère multifocal, la nécrose tumorale, le stade pN en raison de données manquantes. L'analyse s'intéresse à 228 patients. Restent significatifs en analyse multifactorielle et sont indépendamment associés au développement de métastase(s) dans le suivi : le degré d'atteinte de la capsule du nodule et la présence d'une invasion extra thyroïdienne (les données significatives sont disponibles Tableau 21). Ces deux facteurs permettent de définir trois groupes de patients avec effectifs >10 dont les probabilités de non métastase sont significativement très différentes (Figure 19 et Tableau 22). Ne sont pas significatifs : l'âge, la taille tumorale, le stade pT. 84 Facteurs étudiés Association avec apparition de métastase Variable Modalité Rapport de risque (IC à 95%) Atteinte de la capsule du nodule Extension extra thyroïdienne Invasion minime Invasion large Absence Présence 1 3. 817 (1. 739 8. 403) 1 3. 708 (1. 796 -7. 654) P-value 0. 0008 0. 0004 Tableau 21. Analyse multifactorielle (modèle de Cox) : association de facteurs au développement de métastase dans le suivi (232 patients inclus). IC : intervalle de confiance Groupes pronostiques Probabilité de non métastase à Caractéristiques tumorales Effectif Invasion minime sans extension extra thyroïdienne 159 Invasion large sans extension extra thyroïdienne Invasion large et extension extra thyroïdienne 49 28 1 an 100 93. 7 71. 1 2 ans 99. 3 91. 3 48. 6 5 ans 97. 5 80. 4 32. 1 10 ans 91. 4 66. 9 32. 1 Tableau 22. Probabilité de non métastase en fonction du temps, selon 3 groupes issus de l'analyse multifactorielle Figure 19. Courbes d'apparition des métastases : probabilité de non métastase en fonction du temps, selon 3 groupes issus de l'analyse multifactorielle (236 patients) 85 c) Facteurs prédictifs de survie (1) Analyse unifactorielle Sont regroupées dans le Tableau 23 les données suivant les modalités de chaque variable étudiée, les taux de patients vivants à 1, 2, 5 et 10 ans du diagnostic, ainsi les données statistiques de l'analyse unifactorielle (Khi-deux du test Log-Rang et P-Value). En analyse unifactorielle, sont significativement associés à la probabilité de survie globale : l'âge, la présence de nécrose tumorale, le degré d'atteinte de la capsule du nodule, la présence d'extension extra thyroïdienne, les stades pT, pN et M au diagnostic. Le sexe, la taille tumorale, le caractère multifocal de la tumeur primitive et la présence d'emboles vasculaires tumoraux ne sortent pas significatifs. Ensuite, les courbes de survie sont détaillées pour chaque variable étudiée en fonction de ses modalités (Figure 20A/20B). Facteurs étudiés Variable Modalité Effectif Sexe Âge Patient Féminin Masculin < 45 ans 45 ans Tumeur 187 89 71 205 Association avec survie globale Khi-2 (LR) P-value 0. 546 11. 286 0. 4599 0. 0008 Survie (%) à 1 an 2 ans 5 ans 10 ans 85. 3 76. 1 95. 8 77. 3 Taille tumorale Multifocalité Emboles vasculaires 0. 1799 0. 1056 0. 2663 1. 798 2. 618 1. 236 6. 774 85. 8 80. 7 84. 5 65. 6 89. 9 79. 9 84. 8 68. 2 95. 2 59. 5 93 44. 6 87. 5 45. 5 91. 7 67. 4 85. 1 13 Tableau 23. Analyse unifactorielle : association de facteurs à la survie globale (276 patients). En gras les P-values 4 cm > 4 cm Non Oui Absence Présence Absence Présence Invasion minime Invasion large Absence Présence pN0 pN1a/N1b pT1/T2 pT3/T4 M0 M1 179 83 173 27 68 198 160 35 167 87 225 35 88 24 162 108 266 10 31. 618 33. 725 23. 612 20. 841 97. 772 0. 0092 Nécrose tumorale Atteinte de la capsule du nodule Atteinte extra thyroïdienne Extension ganglionnaire Stade pT Stade M au diagnostic 98. 9 98. 8 100 98. 5 98. 9 100 99. 4 92. 6 100 98. 4 99. 4 97 100 96. 4 99. 6 94. 3 100 87. 5 99. 4 98. 1 99. 6 80 97. 1 98. 8 100 96. 9 97. 6 98. 7 98. 1 92. 6 100 96. 7 98. 7 97 100 92. 7 99. 6 85. 7 100 83. 3 99. 4 95. 1 99. 2 60 89. 4 92 98. 2 87. 6 93. 2 89. 5 91. 4 78. 7 95. 8 87. 8 94. 2 82. 9 99. 2 75. 1 95. 9 70. 6 93. 6 56. 8 96. 8 80. 6 92. 9 26. 7 significatives 86 Figure 20A. Courbes de survie globale. Probabilité de survie en fonction du temps selon : A le sexe (89 hommes et 187 femmes), B l'âge (71 patients ans et 205 patients > 45 ans), C l'invasion de la capsule du nodule (167 patients avec invasion minime et 87 patients avec invasion large), D l'angio-invasion de la tumeur primitive (68 patients sans, 198 patients avec), E le caractère multifocal de la tumeur primitive (173 patients avec tumeur mono centrique et 27 patients avec tumeur multicentrique), F le caractère nécrotique de la tumeur primitive (35 patients avec et 160 patients sans) 87 Figure 20B. Courbes de survie globale (probabilité de survie en fonction du temps), selon : G le score pT (162 patients pT1/T2 et 108 patients pT3/T4), H la taille de la tumeur primitive (179 patients avec lésion mesurant jusqu'à 4 cm, 84 patients avec lésion de plus de 4 cm), I l'extension extra thyroïdienne de la tumeur primitive (35 patients avec, 225 patients sans), J le statut ganglionnaire initial (88 patients pN0 et 24 patients pN1a/N1b), K le statut M initial (10 patients M1 et 266 patients M0) (2) Analyse multifactorielle Ont été inclus dans l'analyse multifactorielle les facteurs significativement associés à la survie globale, et ne comportant pas un nombre trop important de données manquantes. Ont donc été exclus de l'analyse : la présence de nécrose tumorale, le stade pN en raison de données manquantes. L'analyse s'intéresse à 235 patients. 88 Restent significatifs en analyse multifactorielle et sont indépendamment associés à la survie globale : le stade M au diagnostic, le degré d'atteinte de la capsule du nodule, et le stade pT (les données sont disponibles Tableau 24). N'étaient pas significatifs l'âge > 45 ans, l'extension extra thyroïdienne. Le degré d'atteinte de la capsule du nodule et la présence de métastase au diagnostic nous permettent de définir trois groupes de patients dont les probabilités survie sont significativement très différentes (Tableau 25 et Figure 21). Facteurs étudiés Association avec survie globale Variable Modalité Rapport de risque (IC à 95%) Stade M au diagnostic Atteinte de la capsule du nodule Stade pT M0 M1 Invasion minime Invasion large pT1/T2 pT3/T4 1 8. 54 (3. 51 20. 75) 1 4. 35 (2. 13 8. 33) 1 2. 6 (1. 29 5. 2) P-value 0. 0075 Tableau 24. Analyse multifactorielle (modèle de Cox) : association de facteurs à la survie globale (249 patients inclus). IC : intervalle de confiance de Wald Groupes pronostiques Probabilité de survie à Caractéristiques Effectif M0 au diagnostic ET Invasion capsulaire minime M0 au diagnostic ET Invasion capsulaire large M1 au diagnostic ET Invasion capsulaire large 166 78 9 1 an 100 98. 7 77. 8 2 ans 100 97. 3 55. 6 5 ans 99. 2 82. 1 16. 7 10 ans 95. 2 66. 4 0 Tableau 25. Probabilité de survie en fonction du temps, selon 3 groupes issus de l'analyse multifactorielle Figure 21. Courbes de survie globale : probabilité de non métastase en fonction du temps, selon 3 groupes issus de l'analyse multifactorielle (253 patients) 89 D. Discussion 1. Originalité Notre étude est la plus grande série mondiale de cancers oncocytaires avec détail des données anatomo-pathologiques, des traitements initiaux et à la rechute ; le réseau de tumeurs rares Tuthyref a permis la réalisation de cette étude française multicentrique de grande taille pour une pathologie aussi rare. Ces conditions favorables ont permis la réalisation d'études de facteurs pronostiques permettant de façon uni mais aussi multifactorielle d'évaluer les risque de survenue de rechute, de métastase et de décès après le diagnostic initial. En effet, les travaux étudiant un nombre de patients plus important exploitent des bases de données américaines (70, 99, 121, 125), et ne comportent pas de données avec une description détaillée des métastases (leur délai de survenue notamment), des détails histologiques et des traitements. Concernant les séries d'origine institutionnelle, peu de publications intéressent plus de 100 patients (30, 123, 126), la plus grande série -proposée par Chindris et al- comportant 173 patients (30). 2. Résultats Les résultats de notre étude comportant 276 patients pris en charge pour cancer oncocytaire de la thyroïde sont comparés à ceux des séries institutionnelles comportant un nombre relativement important de patients (en général > 80), ainsi qu'à ceux des grandes séries populationnelles publiées. Caractéristiques des patients et tumeurs, données générales de pronostic Notre population a été diagnostiquée à un âge médian de 55, 1 ans, et comportait 67, 7% de femmes, ce qui est comparable aux données de la littérature (Cf. Paragraphes I. B. 2 et I. B. 3), et notamment à la série populationnelle de Goffredo et al (70). La taille tumorale moyenne était de 3, 68 cm, 27% des lésions étaient multifocales, ce qui est similaire à la moyenne des données publiées (Cf. Paragraphe I. B. 4. a). Concernant l'extension capsulaire, 35% des tumeurs étaient largement invasives, cependant ce résultat est difficilement confrontable à la littérature, du fait de critères de classifications variables. 13, 5% des lésions étaient étendues en extra thyroïdien, ce qui correspond également à la moyenne des publications disponibles (Cf. Paragraphe I. B. 4. a). Au diagnostic, 8, 7% de nos patients étaient métastatiques ganglionnaires locorégionaux, ce qui est habituellement retrouvé (Cf. Paragraphe I. B. 4. b). 3, 6% des patients sont métastatiques à distance au diagnostic. Cela est un peu en dessous de la moyenne observée dans les différentes séries (Cf. Paragraphe I. B. 4. c) mais comparable aux dernières données américaines d'origine populationnelle (70, 125). Au niveau institutionnel, les séries de Petric et al, Chindris et al, et Kim et al se composent respectivement de 11%, 11% et 3% de patients métastatiques au diagnostic (30, 126, 127). Nos données, quand à la proportion de patients métastatiques ganglionnaires régionaux ne sont pas très différentes de celles disponibles dans la littérature pour les cancers folliculaires de type conventionnel (OFC), et pourraient être expliquées par la présence de lésions peu différenciées dans notre cohorte (Cf. Limites, page 95). Notre proportion de patients métastatiques à distance au diagnostic est faible, ce qui semble confirmer la tendance des dernières séries comparatives publiées : les HCC pourraient peut-être donner moins de métastases que les OFC (Cf. Paragraphe I. B. 4. c). 90 Le traitement initial consistait en une thyroïdectomie totale ou subtotale pour 89, 1% des patients, une chirurgie ganglionnaire pour 32, 5% des patients (curage latéral pour 25, 7%), et enfin une administration d'iode 131 (dose médiane 100 mCi) pour 75, 7% des patients. Au terme du suivi, 19, 9% des patients ont eu au moins une rechute de la maladie. Le taux de maladie persistante ou récurrente était de 25, 7%. La probabilité de rechute ou poursuite évolutive chez les patients M0 au diagnostic était à 5 et 10 ans respectivement de 16, 3 et 26, 2%. Le taux de rechute apparait analogue à ce qui est observé dans la littérature (Cf. Paragraphe I. B. 5. a), notamment la série récente de Petric et al [24%, 108 patients, suivi médian 8, 75 ans] (126). Le délai avant rechute est étendu de 6 mois à 18, 5 ans (en moyenne 5 ans), ce qui conforte les données publiées précédemment (27, 31, 87, 110). Au terme du suivi, 12, 8% des patients ont rechuté localement, ce qui s'accorde avec les données déjà publiées (88, 96, 110, 123, 126). Quand la première rechute était locale, elle était accompagnée de façon plus tardive par une rechute métastatique dans 44% des cas. Au terme du suivi également, 21, 4% des patients sont ou ont été atteints d'au moins une métastase distante. Cela est retrouvé en moyenne dans la littérature (Cf. Paragraphe I. B. 5. a), comparable notamment par rapport aux séries de Samulski et al [16%, suivi médian 6 ans], et Petric et al [24%, suivi médian 8, 7 ans] (123, 126). La proportion de patients métastatiques à distance n'apparaissent pas différentes des données connues concernant les OFC (77, 88, 93, 122). La survie globale des patients à 5, 10 et 20 ans était estimée respectivement de 90, 3%, 82%, 53, 6%. Notre recul médian était de 8 ans. - Dans les séries de type populationnel, tirées de bases de données, la survie globale à 10 ans était de 76% dans la série de Hundahl (NCDB) [1585 patients, suivi médian non disponible] (71), à 5 ans de 86, 8% et à 10 ans de 77% dans la série de Nagar (SEER) [1416 patients, suivi médian non disponible] (125) et enfin à 10 ans de 82% dans la série de Goffredo et al (SEER) [3331 patients, suivi médian non disponible] (70), ce qui est similaire à nos données, - Dans les séries de type institutionnel, émanant de centres anti-cancéreux, la survie globale à 10 ans était de 55% dans la série de Lopez et al [89 patients, suivi médian 8, 1 ans] (42) et à 5 ans de 85% dans la série de Chindris et al [173 patients, suivi médian 5, 8 ans] (30). Nos données semblent équivalentes à cette dernière. La survie spécifique des patients à 5, 10 et 20 ans était estimée respectivement à 92, 5%, 86, 3% et 72%. - Dans la série populationnelle de Goffredo et al, à 5, 10 et 20 ans elle était respectivement de 95, 92% et 87% (70) [3331 patients, suivi médian non disponible], - Dans la série institutionnelle de Petric et al la survie spécifique était de 88% à 10 ans et 67% à 20 ans [108 patients, suivi médian 8, 7 ans] (126). Nos données sont semblables. Ces données de survie globale et spécifique ne semblent pas différentes de celles disponibles dans la littérature pour les cancers folliculaires de type conventionnel (71, 108, 125). 91 Patients métastatiques Distribution des métastases à distance (cumulée) : - - - 41, 4% des patients métastatiques ont une atteinte osseuse. Ceci conforte les faibles données de la littérature (30, 3% sur 119 patients métastatiques, donnée issue de notre revue Cf. paragraphe I. B. 4. f), et confirme la différence de comportement par rapport aux OFC, 72, 4% des patients métastatiques ont une atteinte pulmonaire. Ceci conforte les données de la littérature également (62, 2% sur 119 patients (Cf. paragraphe I. B. 4. f). Cette proportion est comparable à celle observée dans les OFC, 8, 6% des patients métastatiques ont une atteinte hépatique, et 8, 6% ont une atteinte pleurale. Les métastases hépatiques sont rares dans les DTC (158, 169, 281). Leur fréquence dans les HCC a été retrouvée dans notre étude de la littérature (119 patients, 8, 4%) et confirmée par notre série. Les métastases pleurales semblent également plus fréquentes dans les HCC (168), ce que semble confirmer notre série, mais n'était pas retrouvée dans notre revue de la littérature (Cf. Paragraphe I. B. 4. f). Peuvent-elles associées à la présence d'un contingent peu différencié ? - Nous observons dans notre série un panel relativement large de localisations atypiques, peu les DTC (œsophage, estomac, muscle, pancréas, péritoine, souvent observées dans trachée/bronches) (168) : 25, 9% des patients métastatiques ont eu au moins une localisation autre qu'osseuse ou pulmonaire (7, 5% dans le cas des FTC (129). Etonnamment à ce que nous attendions au rapport des données de la littérature, nous n'avons qu'un seul cas de métastase endo-bronchique. Il est possible qu'ils aient été classées pulmonaires par défaut. Nous avons retrouvé 2 cas de métastases digestives (3, 4%), ce qui semble relativement rare dans le cas des OFC (168). Enfin, il est intéressant de remarquer que 2 patients sont métastatiques sans lésions osseuse ou pulmonaire (1 patient au niveau pancréatique et 1 au niveau hépatique, trachéal et œsophagien), 38, 8% des patients métastatiques ont eu au moins 2 organes atteints. Seulement 3 séries précisent cette information pour les HCC, intéressant 15, 9 et 12 patients (respectivement 20%, 33% et 0% de patients métastatiques multi-organe) (27, 110, 126). Cette proportion est équivalente dans le cas des OFC : 30, 2% selon Sugino et al (106 patients) (129). - Prise en charge des métastases : - - Le taux de fixation en scintigraphie iode 131 est de 30% des lésions pulmonaires et 40% des lésions osseuses. Cela correspond aux données moyennes issues de notre revue de la littérature (Cf. Paragraphe I. D. 2. ), mais est possiblement surestimé (biais déclaratif ? patients les plus graves ne bénéficiant pas d'administration d'iode 131 ? ). Ces valeurs sont supérieures à ce qui est observé dans les séries de Lopez et al d'une part et Chindris et al d'autre part, concernant la fixation des métastases pulmonaires. Dans ces 2 séries la maladie semblait en moyenne plus agressive (Lopez et al : 39% d'extension extra thyroïdienne, 25% de N au diagnostic, 18% de M au diagnostic, et une survie spécifique à 10 ans de 65% ; Chindris et al : plus de lésions étaient largement invasives [73%], 11% de M au diagnostic, et la survie globale uniquement disponible à 5 ans était de 85%) (30, 42), En cas de caractère réfractaire, ont été utilisés des traitements locaux ou généraux. Les traitements locaux étaient de préférence utilités en cas de progression lente (RECIST >1 an). La radiothérapie est le traitement le plus utilisé dans le traitement des métastases osseuses (pour 66, 7% des patients métastatiques osseux). Les traitements radio-interventionnels ont 92 été utilisés pour des métastases osseuses (cryothérapie et cimentoplastie, pour 12, 5% des patients métastatiques osseux respectivement ; radiofréquence, 4, 2%), pulmonaires (radiofréquences pour 7, 1% des patients métastatiques pulmonaires) ou hépatiques (pour 1 patient). Les traitements généraux étaient réservés au cas de progression rapide (RECIST < 1 an) et se composaient de chimiothérapie (10, 3% des métastatiques) ou l'inclusion dans des essais d'ITK, pour les patients les plus récents, quand ceux-ci sont devenus disponibles (10. 3% des patients ; BKM120, Pazothyr ou Nindetanib). Survie des patients métastatiques : - - 62% des patients métastatiques sont décédés au terme du suivi. La probabilité de survie après la première métastase à 5 ans et 10 ans est respectivement de 47% et 10% (survie médiane 4, 75 ans, étendue de 0 à 10, 8 ans). Ceci s'accorde avec les quelques données publiées concernant la survie de patients métastatiques au diagnostic (Chindris et al : survie à 5 ans 24% ; 19 patients (30) ; Stojadinovic et al : survie à 8 ans 30%, 5 patients (96) ; Petric et al : survie à 10 ans 60% et à 15 ans 20%, 12 patients (126), La survie des patients métastatiques est extrêmement variable, et peut atteindre plus de 10 ans tout comme moins d'un an. Il semble indispensable pour la pratique de pouvoir prédire cette évolution. Nous n'avons pas pu étudier cet objectif en raison de trop peu d'évènements chez les patients métastatiques. Facteurs associés à la présence de métastase au diagnostic : - Les facteurs dont l'association avec la présence de métastase au diagnostic étaient : la présence d'une extension extra thyroïdienne, le stade pT, le stade pN, le degré d'atteinte de la capsule tumorale, l'âge au diagnostic, la taille tumorale, la présence de nécrose tumorale et enfin la présence d'adénopathie clinique (Tableau 16), - Ces données ont été obtenues en analyse unifactorielle, au moyen de tests non paramétriques, du fait de la petite taille du groupe des patients M1 au diagnostic (10 patients). Ainsi il est important de prendre en compte les risques statistiques inhérents à cette analyse (notamment le manque de puissance), et de non représentativité de ce petit échantillon. Facteurs pronostiques de l'apparition du caractère métastatique dans le suivi : - A notre connaissance, un seul article publié par Erickson et al étudie les facteurs pronostiques associés à l'apparition de métastase (44) : ont été démontrés statistiquement significatifs en analyse unifactorielle le sexe masculin, la taille tumorale, la présence d'angio-invasion et le Ki67 (19 patients). Nous avons retrouvés statistiquement associés en analyse unifactorielle : l'âge > 45 ans, la taille tumorale (>4 cm), le caractère multifocal de la tumeur primitive, la présence de nécrose tumorale, le degré d'atteinte de la capsule du nodule, la présence d'extension extra thyroïdienne, les stades pT et pN. Le sexe et la présence d'angio-invasion ne sortent pas significatifs. Nous ne disposons pas encore des données issues des relectures anatomo-pathologiques, cela fera partie des données intéressantes à analyser (notamment l'effet pronostique du nombre d'emboles vasculaires), En étude multifactorielle (modèle de Cox), sont significatifs le degré d'invasion capsulaire (p 0, 0071) et la présence d'extension extra thyroïdienne (p 0, 0171). Le stade pT et la taille tumorale ne sont pas significatifs et y sont probablement corrélés. L'âge n'est pas significatif. Nous avons ainsi pu définir 3 populations au comportement très différent : invasion minime sans extension extra thyroïdienne, invasion large sans extension extra thyroïdienne et invasion - 93 large avec extension extra thyroïdienne. Leur probabilité de développement de métastase est très différente, mais on constate toutefois qu'elle est non nulle pour le groupe invasion minime. Le délai d'apparition des métastases en cas d'invasion minime apparat plus long qu'en cas de cancer infiltrant, et un long recul semble nécessaire pour pouvoir observer que le risque métastatique est non nul. Cela explique probablement les données récemment proposées par Chindris et al (30), o aucune lésion classée à invasion minime n'avait d'évolution métastatique. On note cependant que les critères définissant l'invasion minime étaient différents, et il semble également utile d'analyser ce point avec les résultats des relectures anatomo-pathologiques, afin peut-être de pouvoir définir des critères histologique d'évolution bénigne avec un risque d'évolution métastatique proche de 0, pour mieux adapter la surveillance des patients. Facteurs pronostiques de survie globale : - Nous avons choisi d'analyser la survie globale et non la survie spécifique devant l'incertitude sur certaines causes de décès. Ceci nous permet d'avoir un nombre d'évènements plus important pour proposer une analyse multifactorielle, - De nombreux facteurs pronostiques ont été établis dans des études de survie dans le cancer oncocytaire de la thyroïde (Cf. Paragraphe I. B. 5. c). En analyse monofactorielle, nous retrouvons associés à une altération de la survie globale : l'âge, la présence de nécrose tumorale, le degré d'atteinte de la capsule du nodule, la présence d'extension extra thyroïdienne, les stades pT, pN et M au diagnostic. La présence de nécrose tumorale n'a -à notre connaissance- jamais été mis en évidence dans la littérature. Les autres facteurs sont concordants avec la littérature. Tout comme en prédiction du risque de métastase, la présence d'angio-invasion n'est pas significative, En analyse multifactorielle sont significatifs le stade M au diagnostic, le degré d'invasion de la capsule du nodule et le stade tumoral (pT) : - o Le statut métastatique au diagnostic est de loin le facteur pronostic le plus fort observé, avec un RR (rapport de risque) de 8, 54. Précédemment le stade M au diagnostic avait été déterminé comme facteur pronostique de survie le plus significatif dans les séries de Kutun et al (RR non publié ; 23 patients), Sugino et al (RR 14 ; 73 patients), Lopez et al (RR 4, 8 ; 89 patients), Goffredo et al (RR 11, 75 ; 3331 patients), Chindris et al (RR non publié ; 173 patients). Il s'agissait d'un facteur pronostique majeur dans la série de Petric et al (RR non publié ; 108 patients), o L'étendue de l'invasion de la capsule du nodule (invasion minime [IM] ou large) est le 2nd facteur pronostique avec un RR de 4, 4. Il n'a jamais été démontré significatif en analyse multivariée portant sur la survie dans la littérature (ni même une classification d'invasion comprenant l'invasion capsulaire et les emboles vasculaires). Les patients dont les lésions sont classées en invasion minime (IM) ont un meilleur pronostic : dans les séries de Stojadinovic et al, Chindris et al, aucun patient classé IM (dichotomie de classe à 4 foyers d'invasion capsulaire et/ou vasculaire pour Chindris, et à 1 foyer pour Stojadinovic) n'a eu de métastase ou n'est décédé du cancer (28, 30). Dans la série de Petric et al, des cas de récurrences sont observées dans les tumeurs à IM (classification selon Rosai) (126) ; dans la série de Carcangiu, plus ancienne, des cas de métastases ont été observés (27). Sous-réserve du résultat des relectures anatomo- 94 pathologiques, 12 patients classés IM ont développé au moins une métastase à distance, et 5 sont décédés du cancer. Nous étudierons avec attention ces cas, o Le stade tumoral est le 3ème et dernier facteur pronostique positif en multifactoriel, avec un RR de 2, 6. Il avait été montré pronostique en analyse univariée dans 2 publications (110, 126), et en analyse multifactorielle dans la série de Kushchayeva (33 patients, RR non publié) (101). La composante extension extra thyroïdienne était significative en unifactoriel à contrario de la taille tumorale. Il est possible que cette composante soit responsable de l'impact pronostique du pT. L'extension extra thyroïdienne et la taille tumorale avaient été démontrés significatifs en unifactoriel dans de nombreuses études (Cf. Paragraphe I. B. 4. c) et l'extension extra thyroïdienne était ressortie significative en multifactoriel dans 2 séries : celle de Goffredo et al (3331 patients ; RR 3, 05) et celle de Lopez et al (89 patients ; RR 4, 38). 3. Limites Les limites associées à notre étude sont principalement liées au caractère rétrospectif de notre recueil de données. Le biais d'information semble le biais majeur de cette étude. En effet, le recueil de données repose sur la déclaration de données rétrospectives, avec par ailleurs des données manquantes. On pourrait également supposer un biais de recrutement, les centres participant au recueil de données étant des centres de référence principalement de recours, aggravant artéfactuellement le pronostic par sélection des cas les plus graves. Cependant les recommandations actuelles notamment d'administration d'iode 131 -réalisée principalement dans les centres experts, disposant de chambres plombées et de la logistique associée nécessaire- peuvent nous assurer un recrutement assez large, pouvant toutefois minorer en proportion les petites lésions sans facteur pronostique histologique défavorable. Malgré ce, fort est de constater que nous avons la plus large proportion de lésions à invasion minime dans l'ensemble des études de plus de 100 patients. Une autre limite potentielle est lié au caractère multicentrique du recueil, avec d'une part toujours un biais d'information pouvant être lié à une déclaration différente selon les centres, et d'autre part une prise en charge différente selon le centre. Toutefois, les pratiques s'homogénéisent du fait de la coordination par le réseau national TUTHYREF. Citons également les différences potentielles d'interprétation anatomo-pathologique selon les centres de recueil, du fait de critères non consensuellement définis (invasion minime par exemple), et d'analyse pouvant être réalisée en externe . Un corolaire pouvant être l'inclusion ou non des lésions peu différenciées. Les composantes associées, dont les lésions peu différenciées, n'ont pas pu être bien analysées dans notre série et la relecture anatomo-pathologique toujours en cours par des anatomo-pathologistes experts de réseau TUTHYREF sera probablement très utile. Un biais de sélection est possible, notamment pour les centres n'ayant pas de base de données ou de registre anatomo-pathologique, l'ensemble des cas pouvant ne pas être inclus. 95 Les limites en termes de facteurs de confusion concernent notamment : - - les thérapeutiques mises en place peuvent être en relation avec les facteurs pronostiques et interagir avec la survie, la différence de bilan d'extension et en termes de surveillance en fonction des facteurs pronostiques : cela peut interagir avec le diagnostic de métastases. Enfin, une autre limite notable concerne le spectre temporel exploré, large de plus de 40 ans pour une des séries. La prise en charge n'est donc pas uniforme pour tous les patients. 4. Perspectives Les perspectives et espoirs d'avancées dans la prise en charge du cancer oncocytaire de la thyroïde sont nombreux. Citons les travaux en cours en biologie moléculaire (associés au recueil de données source de ce travail) conduits par le Professeur Savagner, étudiant les apports -diagnostiques, pronostiques de développement de métastases, et pronostiques d'évolutivité chez les patients métastatiques- d'une exploration de l'expression des mi-ARN par les cellules tumorales. Les études génomiques par technique NGS (séquençage nouvelle génération) sont envisagées et pourraient nous permettre de trouver éventuellement des anomalies spécifiques aux cancers oncocytaires pouvant déboucher sur des thérapeutiques mieux ciblées. Concernant ce travail, il est amené à être continué afin de mieux préciser le pronostic des patients métastatiques, et de déterminer les facteurs d'évolutivité. La base de données est vivante , et pourra être mise à jour concernant ces patients métastatiques notamment, pour en améliorer le recul. De plus, une analyse plus fine sera réalisée avec l'apport de des relectures anatomo-pathologiques, toujours en cours. Un travail sur l'apport de la TEP-TDM dans les cancers oncocytaires est actuellement en cours de réalisation. Les résultats préliminaires montrent -contrairement à ce qu'avait annoncé Pryma (217)- qu'une valeur temporelle ponctuelle d'intensité métabolique en FDG (estimée par SUVmax) ne peut permettre à elle seule la pronostication des patients, ce qui est valable pour les DTC non oncocytaires (230, 232, 233). L'évolution de l'intensité métabolique (évaluée par la SUVmax) semble par contre intéressante : son augmentation semble associée à une accélération de la maladie, probablement en lien avec une étape oncogénique majorant le niveau de dédifférenciation et de prolifération tumorale. 96 E. Conclusion Nous avons établi des données originales concernant le cancer oncocytaire de la thyroïde : - Après le caractère métastatique au diagnostic, les facteurs pronostiques majeurs sont le degré d'invasion capsulaire de la tumeur primitive puis présence éventuelle d'une extension tumorale au tissu péri-thyroïdien. L'extension extra thyroïdienne et la présence de métastases au diagnostic avaient déjà été montrés éléments pronostiques majeurs, mais jamais le degré d'invasion capsulaire, peut-être en raison d'un manque de puissance. Notre série est la plus large étudiant cette caractéristique. Les facteurs démographiques n'ont pas été montrés indépendamment associés au pronostic dans notre série et paraissent donc en retrait des éléments anatomo-pathologiques. L'importance pronostique de l'examen anatomo- pathologique en est soulignée. De plus, au vu de nos résultats, la classification AJCC TNM 2009 ne semble pas adaptée à la classification pronostique des cancers oncocytaires, - Nous avons la plus grande cohorte de patients métastatiques avec des informations temporelles, de localisation précise, et de traitement. Nos données de distribution des métastases mettent en évidence une haute fréquence de métastases non osseuses et non pulmonaires, habituellement rares dans le cancer folliculaire de type conventionnel, et confirment la singularité clinique du cancer oncocytaire comparativement à ce dernier. 97 98 III. ANNEXES A. Classification OMS 2004 des tumeurs de la thyroïde Thyroid carcinomas : Papillary carcinoma Follicular carcinoma Poorly differentiated carcinoma Undifferentiated (anaplastic) carcinoma Squamous cell carcinoma Mucoepidermoid carcinoma Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia Mucinous carcinoma Medullary thyroid carcinoma Mixed medullary and follicular cell carcinoma Spindle cell tumor with thymus-like differentiation (SETTLE) Carcinoma showing thymus-like differentiation (CASTLE) Thyroid adenomas and related tumors : Follicular adenoma Hyalinizing trabecular tumor Other thyroid tumors : Teratoma Primary lymphoma and plasmacytoma Ectopic thymoma Angiosarcoma Smooth muscle tumors Peripheral nerve sheath tumors Paraganglioma Solitary fibrous tumor Follicular dendritic cell tumor Langerhans cell histiocytosis Secondary tumors of the thyroid A. Classification OMS 2004 des tumeurs de la thyroïde (33) 99 Classification OMS 2004 des tumeurs de la thyroïde adaptée par B. Nikiforov II Secondary (metastatic) 2. Nonepithelial - Primary lymphoma and plasmacytoma - Angiosarcoma - Teratoma - Smooth muscle tumors - Peripheral nerve sheath tumors - Paraganglioma - Solitary fibrous tumor - Follicular dendritic cell tumor - Langerhans cell histiocytosis - RosaiDorfman disease - Granular cell tumor I Primary 1. Epithelial A. Follicular cell origin A. 1. Benign - Follicular adenoma a. Conventional type b. Oncocytic type A. 2. Uncertain malignant potential - Hyalinizing trabecular tumor A. 3. Malignant - Papillary carcinoma - Follicular carcinoma a. Conventional type b. Oncocytic type - Poorly differentiated carcinoma - Anaplastic (undifferentiated) carcinoma B. C-cell origin - Medullary carcinoma C. Mixed follicular and C-cell origin - Mixed medullary and follicular carcinoma - Mixed medullary and papillary carcinoma D. Epithelial tumors of different or uncertain cell origin - Mucoepidermoid carcinoma - Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia - Squamous cell carcinoma - Mucinous carcinoma - Spindle cell tumor with thymus-like differentiation (SETTLE) - Carcinoma showing thymus-like differentiation (CASTLE) - Ectopic thymoma B. Classification de l'OMS 2004 des tumeurs de la thyroïde adaptée par Nikiforov (282) 100 C. Classification et stadification TNM 2009 du cancer de la thyroïde Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor is found Tumor size 2 cm in greatest dimension and is limited to the thyroid Classification TNM Primary tumor (T) TX T0 T1 T1a Tumor 1 cm, limited to the thyroid T1b Tumor > 1 cm but 2 cm in greatest dimension, limited to the thyroid T2 T3 Tumor size > 2 cm but 4 cm, limited to the thyroid. Tumor size >4 cm, limited to the thyroid or any tumor with minimal extrathyroidal extension (eg, extension to sternothyroid muscle or perithyroid soft tissues) T4a Moderately advanced disease ; tumor of any size extending beyond the thyroid capsule to invade subcutaneous soft tissues, larynx, trachea, esophagus, or recurrent laryngeal nerve Intrathyroidal anaplastic carcinoma T4b Very advanced disease ; tumor invades prevertebral fascia or encases carotid artery or mediastinal vessel Anaplasic carcinoma : T4a T4b Anaplastic carcinoma with gross extrathyroid extension Regional lymph nodes (N) Regional lymph nodes are the central compartment, lateral cervical, and upper mediastinal lymph nodes : NX Regional nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 N1a Metastases to level VI (pretracheal, paratracheal, and prelaryngeal/Delphian lymph nodes) N1b Metastases to unilateral, bilateral, or contralateral cervical (levels I, II, III, IV, or V) or retropharyngeal or superior mediastinal lymph Regional lymph node metastasis N Any N Any N M M0 M1 T Any T Any T No distant metastasis is found Distant metastasis is present nodes (level VII) Distant metastasis (M) M0 M1 Stadification pronostique Separate stage groupings are recommended for papillary or follicular (differentiated), medullary, and anaplastic (undifferentiated) carcinoma Stade Papillary and follicular thyroid cancer (age < 45y) I II Papillary and follicular ; differentiated (age 45y) I II III IVA IVB IVC Anaplastic carcinoma (all anaplastic carcinomas are considered stage IV) IVA IVB IVC Medullary carcinoma (all age groups) I II III IVA IVB IVC N0 N0 N0 N1a Any N N1b Any N Any N T1 T2 T3 T1-3 T4a T1-3 T4b Any T T1 T2, T3 T1-T3 T4a T1-T3 T4b Any T N0 N0 N1a Any N N1b Any N Any N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M0 M0 M1 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Any N Any N Any N T4a T4b Any T C. Classification et stadification TNM 2009 du cancer de la thyroïde, AJCC 7ème édition (American Joint Committee on Cancer) (283) 101 D. Classification Bethesda et estimation du risque de malignité Catégories cytologiques Risque de malignité I Non-diagnostic / Unsatisfactory II Benign : nodule dystrophique, thyroïdite III IV V Follicular lesion of undetermined significance FLUS / Atypia of undetermined significance (AUS) dont oncocytaires Follicular or Hrthle cell Neoplasm (FN) / Suspicious for follicular neoplasm Suspicious for Malignancy (SUSP) : suspecte de carcinome papillaire, carcinome médullaire, carcinome indifférencié, lymphome, métastase ou autre VI Malignant : carcinome papillaire, carcinome médullaire, carcinome indifférencié, lymphome, métastase, autre 515% 1530% 6075% 97-99% D. Classification Bethesda et estimation du risque de malignité d'après Baloch et al (284) E. Classification chirurgicale des lymphonœuds cervicaux E. Schéma : Classification chirurgicale des lymphonœuds cervicaux selon de Robbins et al (285) 102 F. Critères pronostiques AMES Low-risk patients All women years and all men years of age without distant metastases All older patients with tumors smaller than 5 cm and no extrathyroidal extension of tumor if papillary and major capsular invasion if follicular High-risk patients All patients with distant metastases All women > 51 years of age and all men > 41 years with tumors 5 cm or larger or extrathyroidal extension of tumor if papillary and major capsular invasion if follicular F. Critères pronostiques AMES (Age, Métastase, Extension extra-thyroïdienne, Taille tumorale Size) (92, 286, 287) G. Classification ATA 2009 du risque initial de récidive Low-risk patients Have all of the following : No local or distant metastases All macroscopic tumor has been resected There is no tumor invasion of locoregional tissues or structures The tumor does not have aggressive histology (e. g. , tall cell, insular, columnar cell carcinoma) or vascular invasion And, if 131I is given, there is no 131I uptake outside the thyroid bed on the first posttreatment whole-body RAI scan (RxWBS) Intermediate-risk patients Have any of the following : Microscopic invasion of tumor into the perithyroidal soft tissues at initial surgery Cervical lymph node metastases or 131I uptake outside the thyroid bed on the RxWBS done after thyroid remnant ablation Tumor with aggressive histology or vascular invasion High-risk patients Have any of the following : Macroscopic tumor invasion Incomplete tumor resection Distant metastases, and possibly Thyroglobulinemia out of proportion to what is seen on the posttreatment scan G. Classification ATA 2009 du risqué initial de récidive, d'après Cooper et al (203) 103 H. Fiches de recueil Clinique, 2012 104 105 106 107 I. Fiches de mise à jour du recueil clinique, 2014 108 109 110 IV. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Asa SL. My approach to oncocytic tumours of the thyroid. J Clin Pathol. 2004 ; 57(3) : 22532. 2. Cannon J. The significance of hurthle cells in thyroid disease. The Oncologist. 2011 ; 16(10) : 13807. 3. Elliott DD, Pitman MB, Bloom L, et al. Fine-needle aspiration biopsy of Hurthle cell lesions of the thyroid gland : A cytomorphologic study of 139 cases with statistical analysis. Cancer. 2006 ; 108(2) : 1029. 4. Mete O, Asa SL. Oncocytes, oxyphils, Hrthle, and Askanazy cells : morphological and molecular features of oncocytic thyroid nodules. Endocr Pathol. 2010 ; 21(1) : 1624. 5. Tsybrovskyy O, Rssmann-Tsybrovskyy M. Oncocytic versus mitochondrion-rich follicular thyroid tumours : should we make a difference ? Histopathology. 2009 ; 55(6) : 66582. 6. 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Disponible sur : sante. fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010- 07/ald 30 gm cancer thyroide web. pdf 276. Tuttle RM, Haddad RI, et al. NCCN Clinical Partice Guidelines in Oncology. Thyroid carcinoma. Version 2. 2014. NCCN. 2014 ; 120. 129 277. Pacini F, Castagna MG, Brilli L, et al. Thyroid cancer : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012 ; 23(Suppl 7) : vii1109. 278. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice : management of thyroid carcinoma. American Association of Clinical Endocrinologists. American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2001 ; 7(3) : 20220. 279. Goffredo P, Roman SA, Sosa JA. Have 2006 ATA practice guidelines affected the treatment of differentiated thyroid cancer in the United States ? Thyroid. 2014 ; 24(3) : 46371. 280. Bonichon F, Palussière J, Godbert Y, et al. 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J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me le demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré et méprisé si j'y manque. 131 132 RESUME Contexte Le cancer folliculaire oncocytaire de la thyroïde (à cellules de Hrthle ; HCC) est un cancer thyroïdien différencié de souche folliculaire relativement rare. Son comportement clinique est controversé : il apparait tantôt décrit comme plus agressif que le cancer folliculaire conventionnel (FTC), tantôt considéré indissociable. Patients et méthode Revue de la littérature. Série rétrospective multicentrique du réseau TUTHYREF, de 276 patients (recul médian 8 ans). Résultats Classé de façon discutée comme variant du FTC par l'OMS, il a un profil clinique et biologique différent du FTC selon notre revue : diagnostiqué à un âge plus avancé, il pourrait survenir plus fréquemment chez les hommes. Contrairement à ce qui est généralement admis, la proportion de métastases ganglionnaires ou à distance n'apparait pas différente des FTC, cependant la distribution des organes cibles l'est. Contrairement à ce qui est aussi souvent admis, le taux de récurrences et la survie ne sont pas différents de ceux des FTC. Les profils de mutations et d'expression de gènes semblent différents. L'expression du NIS est moindre que dans le cas des FTC, occasionnant la particularité la plus consensuelle des HCC, leur faible captation iodée même en étant bien différenciés. Dans notre série, les facteurs pronostiques indépendants par ordre d'importance sont le caractère métastatique au diagnostic, le degré d'invasion capsulaire de la tumeur primitive puis la présence d'une extension extra thyroïdienne. Nos données de distribution des métastases mettent en évidence une haute fréquence de métastases non osseuses et non pulmonaires, habituellement rares dans le FTC. Conclusion Nos résultats soulignent l'importance pronostique de l'examen anatomo- pathologique aux dépens de facteurs démographiques (âge notamment), et la singularité des HCC. La classification AJCC TNM 2009 ne semble pas adaptée à la classification pronostique des cancers oncocytaires. 133 Hrthle Cell Carcinoma of the Thyroid : reviewing a controversial literature, prognostic factors for metastatic evolution and survival in a multicentric study with 276 patients from the Tuthyref network Context Oncocytic follicular thyroid cancer (Hrthle cell cancer, HCC) is a rare type of follicular- patterned differentiated thyroid cancer. Notably, HCC is considered by the WHO's classification system as an oxyphilic variant of FTC. The clinical outcome of HCC is somewhat controversial in the literature, as it is alternatively described as worse, better or similar than that of the conventional FTC. Patients and methods Literature review and retrospective multicentric study from the TUTHYREF network, including 276 patients (8-year median follow-up). Results According to our review, the clinical and biological features of HCC are different from those of FTC : the age at diagnosis is more advanced and it may be more frequent in men. In addition, genomic mutations and expression profiles seem to be different. The expression of sodium-iodide symporter is lower in HCC, which explains its well-known feature of low iodine uptake capability, even in case of well differentiated lesions. Notably, contrarily to some findings in the literature, the frequency of lymph-node and distant metastases (but not the organs involved), as well as the recurrence and survival rates, are similar between HCC and FTC. In our analysis of 276 patients, prognostic factors independently associated to the prognosis were : first, the presence of metastases at diagnosis ; then, invasion of the tumor capsule, and finally extrathyroidal extension. In addition, our patients had a higher rate of extra-osseous and extra- pulmonary metastases, which is rare in FTC patients. Conclusion Our results underscore the higher prognostic importance of histopathologic over demographics features (as the age). Moreover our results highlight some HCC singularities. The current 2009 AJCC TNM staging system may not be suitable for HCC prognostic classification. DISCIPLINE : Médecine Nucléaire MOTS-CLES : Thyroïde, cancer, oncocytaire, Hrthle, folliculaire, survie, métastase, modèle de Cox. U. F. R. : Faculté de Médecine Victor Segalen U. F. R. des Sciences Médicales Université de Bordeaux 134 | HAL | Scientific |
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Les orexines ou hypocrétines sont des neurotransmetteurs polypeptidiques de trente acides aminés synthétisés par une population de neurones anatomiquement restreinte (environ 70 000). Les neurones orexinergiques sont localisés dans l'hypothalamus latéral et dorso-médian ainsi que dans l'aire péri-fornicale. Elles stimulent l'appétit et l'état d'éveil et sont suspectées d'être impliquées dans la narcolepsie ainsi que dans l'addiction. Ce sont donc des neurotransmetteurs excitateurs.
Les neurones à orexines seraient inhibés par le glucose alimentaire, ce qui pourrait expliquer l'envie de faire la sieste après le repas.
Le nom d'hypocrétine vient de la combinaison de hypothalamus, lieu de sa synthèse, et sécrétine, molécule proche dans sa structure.
Les récepteurs des orexines sont des récepteurs couplés aux protéines G de type Gq/11. Le récepteur OX2R a une forte affinité pour l'orexine B tandis que le récepteur OX1R a une affinité similaire pour l'orexine A et l'orexine B.
Intérêt médical
Le suvorexant, le lemborexant, et le daridorexant, sont des inhibiteurs de récepteurs à l'orexine et sont efficaces dans les insomnies.
Notes et références
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Cancer du poumon Secteur : Hôpital COMMISSION DE LA TRANSPARENCE SYNTHESE D'AVIS 06 OCTOBRE 2021 cémiplimab LIBTAYO 350 mg, solution à diluer pour perfusion Nouvelle indication L'essentiel Avis favorable au remboursement en monothérapie pour le traitement de 1ère ligne de patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 (dans 50 % des cellules tumorales) sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1 qui ont un CBNPC localement avancé et qui ne sont pas candidats à une radiochimiothérapie, ou un CBNPC métastatique. Quel progrès ? Pas de progrès thérapeutique dans la prise en charge actuelle incluant le pembrolizumab. HAS - Direction de l'évaluation et de l'accès à l'innovation 1/2 Synthèse d'avis Quelle place dans la stratégie thérapeutique ? La prise en charge actuelle du CBNPC localement avancé ou métastatique en 1ère ligne de traitement exprimant PD-L1 (dans 50% des cellules tumorales), en l'absence d'anomalies moléculaires (mutations EGFR, ou réarrangements ALK ou ROS1), repose sur l'immunothérapie, pour les patients éligibles. Le pembrolizumab est un traitement de 1ère intention : - en monothérapie, - en association à la chimiothérapie (quel que soit le statut d'expression PD-L1) : o en association à une chimiothérapie de pemetrexed et sel de platine, dans le CBNPC non épidermoïde, o en association à une chimiothérapie de carboplatine et paclitaxel (ou nab- paclitaxel), dans le CBNPC épidermoïde. En cas de contre-indication à l'immunothérapie, ou à l'une des molécules de chimiothérapie associée au pembrolizumab, une chimiothérapie est indiquée. Il s'agit d'une bithérapie associant un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) à l'une des molécules suivantes : vinorelbine, gemcitabine, docetaxel, paclitaxel ou pemetrexed (uniquement dans le CBNPC non épidermoïde pour ce dernier), quel que soit le statut d'expression PD-L1. L'association nivolumab/ipilimumab peut être associée à deux cycles de chimiothérapie en l'absence de contre-indication dans le CBNPC métastatique, quel que soit le statut d'expression PD-L1. Dans les CBNPC non épidermoïdes, le bévacizumab peut être associé à la bithérapie, en l'absence de contre-indication ; et l'atezolizumab peut être associé au bévacizumab paclitaxel carboplatine, quel que soit le statut d'expression PD-L1. Place du médicament LIBTAYO (cémiplimab) en monothérapie est une option de traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules localement avancé non-candidat à une radiochimiothérapie ou métastatique, dont les cellules tumorales expriment PD-L1 (dans 50 % des cellules tumorales) sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1. Toutefois, la Commission regrette l'absence de données concluantes permettant de positionner LIBTAYO (cémiplimab) vis-à-vis du standard de traitement actuel à savoir le pembrolizumab en monothérapie uniquement si PD-L1 50%. En conséquence, en l'état actuel des données, la place du cémiplimab en monothérapie vis-à-vis de la monothérapie par pembrolizumab n'est pas connue. Ce document a été élaboré à partir de l'avis de la Commission de la transparence disponible sur HAS - Direction de l'évaluation et de l'accès à l'innovation 2/2 Synthèse d'avis | HAS | Scientific |
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Olaf Tandberg, né le 7 juillet 1879 à Askim et mort le 15 juin 1932 à Lillehammer est un médecin, coureur du combiné nordique et sauteur à ski norvégien.
En 1900, il a établi le record du monde de saut à ski et il a remporté l'année suivante la compétition de combiné nordique du Festival de ski d'Holmenkollen.
Entre 1929 et 1930, il est le président de l'Association médicale norvégienne (en) et président de l'association norvégienne de chirurgie de 1931 à son décès.
Biographie
Carrière sportive
À la suite de sa carrière, Olaf Tandberg a exercé les fonctions de juge de saut à ski notamment et à Holmenkollen entre 1918 à 1930.
Carrière médicale
Olaf Tandberg a commencé ses études de médecine en 1897 et il est Candidatus medicin (no) en 1904. De 1911 à 1917, il est médecin en chef à l'hôpital de Levanger (en). Il devient ensuite chirurgien à Lillehammer, . Entre 1926 et 1928, il est vice-président Association médicale norvégienne (en) puis président de cette association entre 1929 et 1930. Il meurt en 1932 d'un pleurésie tuberculeuse.
Avec Nikolai Nissen Paus (en), Olaf Tandberg est une source d'inspiration de l'auteur vre Richter Frich.
Vie personnelle
Olaf Tandberg est le fils de Stener Johannes Tandberg (1837-1911) et de Louise Marie Grndahl.
Olaf Tandberg s'est marié en 1906 avec Eva Thorne, né le 28 novembre 1883.
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Résultats
Tandberg remporte la Solberg Rennet disputé sur le Solbergbakken à Brum le 11 février 1900. Lors d'un saut disputé après la course, Olaf Tandberg bat de plus de trois mètres le record du monde de saut à ski. En 1901, il remporte le combiné nordique du Festival de ski d'Holmenkollen ainsi qu'un Kongepokal.
Record du monde établis
Articles connexes
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Bibliographie
(no) I. Kobro, Tillegg til Norges lger : 1800-1908, Aschehoug, 649 p. (lire en ligne)
(no) Jrgen H. Berner, Den norske lgeforening 1886-1936 : festskrift i anledning av foreningens 50 rs jubileum, 379 p. (lire en ligne)
(no) Elisa Tandberg, Boktrykker Christopher Grndahls etterkommere : fortsatt utgave av W. P. Sommerfeldts bok av 1916, 215 p. (lire en ligne)
(no) Norske skilpere : skihistorisk oppslagsverk i 5 bind : stlandet Sr, Oslo, 1956, Skiforlaget - Erling Ranheim (lire en ligne)
(no) Norske skilpere : skihistorisk oppslagsverk i 5 bind : stlandet Nord, Oslo, 1955, Skiforlaget - Erling Ranheim (lire en ligne)
(no) Christopher Hals Gylseth, Seg selv til det ytterste : vre Richter Frich og hans forfatterskap, Oslo, Cappelen, 1997 (BNF 39300940, lire en ligne)
Notes et références
(no) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l'article de Wikipédia en norvégien intitulé Olaf Tandberg (lege) (voir la liste des auteurs).
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