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Surveillance et information sur les risques environnementaux : le rôle du praticien | WMT16 | Scientific |
Depuis la commercialisation de Janumet ou de la sitagliptine, une des substances actives de Janumet, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés (fréquence non connue) : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œ dème, rash, urticaire et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique 4. 4). | EMEA_V3 | Medicinal |
L'électrocoagulation dans le traitement du cancer du rectum | WMT16 | Scientific |
Grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion | WMT16 | Scientific |
Problèmes particuliers de la prescription de bas pour le lymphoedème des membres inférieurs | WMT16 | Scientific |
A propos d'une observation d'hypernephrome associé à une primo-infection tuberculeuse chez un enfant de 7 ans | WMT16 | Scientific |
Mélanome de l'enfant : un cas | WMT16 | Scientific |
Précautions d'isolement. Bactéries multirésistantes | WMT16 | Scientific |
Le non-retour au pays des migrants âgés, raisons et perspectives | WMT16 | Scientific |
Introduction La cardiologie interventionnelle, née des premières angioplasties coronaires au ballon réalisées par Andréas Gruntzig en 1978, a déjà connu plusieurs bouleversements fondamentaux résultants d'innovations techniques ou pharmacologiques Le recours aux endoprothèses coronaires, initié en 1986 par Jacques Puel, a permis de réduire de 50 % l'incidence de la resténose observée dans 30 à 50 % des cas après angioplastie au ballon seul Le développement d'une combinaison d'antiagrégants plaquettaires (aspirine et ticlopidine, puis aspirine et clopidogrel) proposée par Paul Barragan au début des années 1990 pour réduire l'incidence de la thrombose de stent de 10 % avec les antivitamines K à environ 1 % actuellement , a permis l'essor considérable du stenting qui représente désormais de 70 à 90 % des procédures réalisées dans le monde Est alors apparue une nouvelle pathologie, la resténose intrastent, dont l'incidence pouvait varier de 20 à 40 % à six mois selon les patients et/ou les lésions traitées La reconnaissance de l'hyperplasie intimale comme composante proliférative dominante de ce phénomène a conduit à tester l'efficacité de différents procédés pharmacologiques d'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses Le concept de stent enrobé est alors apparu L'intérêt de l'endoprothèse dépasse alors ses seules propriétés mécaniques bloquant le remodelage pariétal, pour devenir une plateforme pharmacologique capable de délivrer in situ au contact de la paroi coronaire l'agent pharmacologique capable d'inhiber la resténose au moment précis de l'initiation du processus Cet article propose une revue des preuves cliniques actuelles obtenues par les différents stents actifs développés, pose les questions des incertitudes restantes sur leur sécurité à long terme et aborde enfin les recommandations de leur utilisation pratique en 2004 Définitions et concept du stent à élution de médicament Différents termes désignent le même concept Le stent enrobé , dérivé de l'anglais coated-stent , est le plus souvent utilisé Mais la littérature comporte parfois le terme stent actif et plus récemment celui de stent à élution de médicament traduit de l'anglais drug-eluting stent Ces stents enrobés, actifs ou à élution de médicament sont ainsi désignés pour les distinguer des stents traditionnels appelés stents nus ( bare-stent en anglais) ou encore stents non-actifs Quel que soit le nom, actifs, enrobés ou à élution de médicament, le principe de base est commun Le stent actif associe trois composantes : le médicament ou principe actif, le système de transport et de relargage (ou délivrance) du médicament, et le stent métallique Le stent métallique varie principalement selon son architecture (cellulaire ou tubulaire) et la taille de ses filaments Ces deux paramètres déterminent la surface de contact effective de la plateforme du stent avec l'intima Le système de transport et de délivrance du principe actif est le plus souvent un polymère Le principe actif est un agent antimitotique cytostatique et parfois doté de propriétés anti-inflammatoires et/ou immunosuppressives Les deux principes actifs ayant actuellement obtenu le marquage CE sont la rapamycine (Sirolimus ) sur le stent Cypher de Cordis et le paclitaxel (Taxol ) sur le stent TAXUS Express 2 de Boston Scientific Le sirolimus est un agent immunosuppresseur et antimitotique qui bloque le cycle cellulaire en phase G1-S Le Taxol est le nom commercial de l'antimitotique utilisé en injection systémique et qui comprend un solvant toxique absent dans les stents actifs Chacune des composantes d'un stent actif a son rôle propre dans l'obtention des résultats attendus Il est donc essentiel, même si la distinction est difficile, de préciser les trois composantes étudiées dans chaque essai clinique afin de discuter les différences d'efficacité et de sécurité propres à chaque plateforme L'exemple des études réalisées avec le paclitaxel et ses dérivés est révélateur de l'importance d'une analyse spécifique de ces trois composantes : efficacité et toxicité de la plateforme Quanam de Score ; inefficacité et sécurité du stent Guidant de DELIVER I ; et enfin efficacité et bonne tolérance du système Boston Scientific de la série des TAXUS et du système Cook de ELUTES et ASPECT Sur quels critères angiographiques évaluer l'effet sur la resténose ? Les études cliniques randomisées évaluant les stents actifs ont été conduites vs des stents inactifs ou stents nus ( bare-stent ) Le choix de ce comparateur, un stent nu, peut être déterminant dans l'appréciation du bénéfice additionnel du stent enrobé pour prévenir le processus de resténose Ainsi, le bénéfice du stent actif est inversement proportionnel aux qualités intrinsèques du stent nu Meilleur est le stent nu, plus difficile sera la démonstration d'un bénéfice additionnel Les architectures des stents nus et des stents enrobés sont conçues pour répondre à des objectifs contradictoires Les derniers développements des stents nus visaient à réduire la surface de contact avec la paroi pour diminuer le stimulus de prolifération néo-intimale À l'opposé, le stent enrobé doit assurer une plus grande surface de contact à même de permettre un relargage plus homogène du médicament Il faut donc se méfier de toute comparaison entre stents actifs, particulièrement si elle est fondée sur le taux de resténose binaire ou le taux de réintervention Le pire indice comparatif reste le degré de perte tardive ( late loss ) absolue ou relative ( loss index ) au site stenté qui reflète l'inhibition de l'hyperplasie Cette perte tardive correspond donc à l'épaisseur de l'hyperplasie intimale développée Le niveau habituel moyen de late loss pour un stent métallique se situe entre 0, 9 et 1 mm Les stents actifs ont constamment un late loss moyen inférieur à 0, 5 mm Cette valeur peut être plus élevée dans les sous-groupes à risque de resténose, notamment les diabétiques Le niveau optimal de perte tardive est un débat actuel qui reste ouvert par manque de suivi à long terme de populations suffisamment larges Deux écoles s'opposent L'une prône l'effet bénéfique d'une inhibition totale qui gèlerait le résultat immédiat L'autre recommande un degré minimal d'hyperplasie qui permettrait une recolonisation des zones de plaque rompue, des espaces morts après lyse de thrombus ou déploiement incomplet des mailles Cet effet correcteur pourrait être particulièrement utile dans les indications de stabilisation de plaque et pour limiter le phénomène de mal-apposition objectivé par échographie endocoronaire Les preuves acquises entre 2000 et 2002 L'antériorité du développement du stent à élution de sirolimus explique que ce procédé a monopolisé les premières communications et publications sur l'évaluation des stents enrobés entre 2001 et 2002 et qu'il a fallu attendre 2003 voire 2004 pour disposer des premières données sur les autres types de stents à élution de médicaments L'étude First in man (FIM) C'est la première étude publiée non randomisée ayant évalué l'intérêt de stents enrobés de sirolimus selon deux formes de délivrance, l'une lente et l'autre rapide Initialement conduite au Brésil, l'étude a ensuite inclus des patients aux Pays-Bas Chez 45 patients, 15 dans le groupe à délivrance rapide et 30 dans le groupe à délivrance lente, aucune prolifération néo-intimale n'a été observée par échographie endocoronaire et angiographie lors des contrôles sériés conduits respectivement à 4, 6, 12 et 24 mois Il n'y a pas eu de resténoses intrastents à deux ans dans cette courte série Aucun décès n'est survenu après sortie de l'hôpital Cette série pionnière constitue une base de données unique pour le suivi à long terme de l'implantation des stents à élution de sirolimus L'étude RAVEL C'est le premier essai randomisé comparant un stent nu (le BX VELocity de Cordis) à son dérivé enrobé de sirolimus à délivrance lente (Cypher) pour le traitement de lésions de novo sur des artères natives Cette population sélectionnée exclue donc par définition les lésions de resténose et les lésions de pontages aortocoronaires Deux cent trente-huit patients ont été randomisés entre stents à élution de sirolimus ( n 118) et stent nus ( n 120) À six mois, aucune resténose angiographique n'a été observée dans le groupe sirolimus et la valeur moyenne de la perte tardive est de 0, 01 mm Les taux de survie libre de tout événement à un an et deux ans sont respectivement de 94, 2 et 89, 2 % dans le groupe sirolimus contre respectivement 70, 7 et 70, 3 % dans le groupe stent non enrobé L'étude SIRIUS L'étude nord-américaine SIRIUS ( SIRolImUS-coated Bx Velocity stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions ) a élargi la population coronarienne examinée par rapport à l'étude RAVEL Un total de 1058 patients ayant des lésions coronaires de novo ont été randomisés pour recevoir un stent à élution de sirolimus ( n 533) ou un stent nu ( n 525) Le taux de succès de la procédure d'angioplastie et le pronostic hospitalier ne diffèrent pas entre les deux groupes La perte tardive moyenne est de 0, 17 mm dans le stent et de 0, 25 mm au niveau de la lésion initialement traitée À neuf mois, l'échec de traitement du vaisseau cible (décès cardiaque, infarctus du myocarde, nouvelle revascularisation) est observé chez 10, 5 % des patients du groupe sirolimus contre 19, 8 % des patients du groupe stents nus La resténose clinique définie comme une nouvelle revascularisation de la lésion traitée est observée chez 4, 1 % des patients du groupe sirolimus et chez 16, 6 % de ceux du groupe stent nu ( p À 12 mois, la différence entre les deux groupes s'accrot (4, 9 vs 20 % ; p Il n'y a pas de différences en terme de décès ou d'infarctus du myocarde Dans les sous-groupes à haut risque de resténose définis par la petite taille des vaisseaux, la grande longueur des lésions et la présence d'un diabète, il existe une réduction de 70 à 80 % de la resténose clinique à un an À un an, la survie libre de tout événement est de 94, 8 % dans le groupe sirolimus et de 79, 5 % dans le groupe stents nus Les preuves acquises depuis 2003 Études avec le stent à élution de sirolimus E-SIRIUS C'est le pendant européen de l'étude SIRIUS réalisée aux États-Unis mais chez des patients ayant des lésions de plus grande longueur (15 à 32 mm) et sur des vaisseaux de plus petit diamètre Pour la première fois, la technique de stenting utilisée est le stenting direct sans prédilatation On retrouve la même efficacité sur la resténose avec cependant une légère tendance à plus d'événements cardiaques (décès et infarctus du myocarde) dans le groupe actif Cette étude est surtout la première à démontrer la sécurité d'emploi du stenting direct avec ces endoprothèses sur un échantillon limité de 350 patients Registres monocentriques du monde réel Les registres des équipes de Rotterdam et de Milan permettent d'examiner les résultats d'une approche d'utilisation systématique du stent Cypher plutôt que d'un stent nu, quelle que soit l'indication clinique et/ou anatomique Le taux de réintervention atteint ainsi 12 % à sept mois et jusqu'à 16 % chez les tritronculaires ou sur les sténoses du tronc commun, essentiellement en rapport avec des resténoses intrastents très focales pour lesquelles plusieurs explications ont été discutées telles qu'un défaut de couverture ou une fracture de polymère Registre multicentrique international : e-Cypher Un registre Internet international a permis de collecter les données individuelles chez 5766 patients traités par stent à élution de sirolimus Le suivi porte sur la première année postimplantation Les principales caractéristiques cliniques notables de la population du registre sont les suivantes : le taux de diabétiques est assez élevé (29 %) ; les indications cliniques se répartissent en 2335 cas d'angor stable (40, 5 %) ; 2139 cas d'angor instable (37, 1 %) ; et 404 cas d'infarctus du myocarde aigu (7 %) Les lésions étaient majoritairement de novo (6330 cas) Toutefois, l'implantation a pu être effectuée hors de cette indication standard des stents enrobés : 1027 fois pour resténose intrastent ; 172 fois pour lésions de pontages veineux dégénérés ; 145 fois pour lésion du tronc commun ; et 698 fois pour des occlusions chroniques Le diamètre moyen du vaisseau cible était de 2, 9 mm et la longueur moyenne de 17, 1 mm Le taux moyen de stenting est de 1, 38 stent actif par patient Les cas de thrombose tardive à 30 jours ont été inférieurs à 1 % (0, 87 %) et les taux d'événements cardiaques graves intrahospitaliers sont dans les zones habituelles : 0, 19 % de mortalité ; 0, 30 % d'infarctus postprocédure ; 0, 08 % de reprise Étude canadienne C-SIRIUS Cet essai a évalué chez 100 patients, le bénéfice du stent à élution de sirolimus pour le traitement des lésions de novo longues sur des artères de petit calibre comparativement au stent inactif correspondant Le risque de resténose à huit mois est réduit de 52, 3 à 2, 3 % La survie libre de tout événement est de 96 avec le stent actif contre 81, 7 % avec le stent inactif Études avec le stent à élution de paclitaxel Deux types de stents à élution de paclitaxel ont été développés L'un utilise une plateforme à base de polymère, évaluée successivement dans les études TAXUS (I à VI) L'autre utilise une plateforme dépourvue de polymère, le médicament étant directement fixé au métal du stent, dont l'évaluation a été conduite dans différentes études (ASPECT, DELIVER II, ELUTES) Études TAXUS I et II L'étude randomisée pilote TAXUS I a montré une bonne sécurité et une absence de resténose dans une cohorte très limitée L'étude TAXUS II menée en Europe a comparé un groupe témoin à deux cinétiques différentes d'une même dose de paclitaxel Les résultats montrent une réduction hautement significative du taux de resténose angiographique (de 20, 2 à 2, 3 %) et du taux de réintervention (de 17, 7 à 6, 2 %) L'amplitude du bénéfice, de l'ordre de 50 à 70 % de réduction, est comparable avec celle qui a déjà été démontrée avec les autres programmes Il n'y a pas de différence notable d'effet entre les deux cinétiques et ce, bien qu'elles soient radicalement différentes Étude TAXUS IV Cette large étude a inclus 1326 patients traités pour une atteinte monolésionnelle de novo dont la longueur pouvait varier de 10 à 28 mm Le stent enrobé de paclitaxel sur polymère était comparé au stent nu correspondant Les résultats à un mois, ne montrent pas de différences sur les événements cardiovasculaires majeurs dont le taux est de 3 % dans chaque groupe Les analyses par sous-groupes sont particulièrement intéressantes car l'utilisation du stent enrobé de paclitaxel est associée à une réduction homogène du risque de resténose quel que soit le facteur de risque considéré, petit diamètre du vaisseau, grande longueur de la lésion et surtout terrain diabétique Avec la réserve qu'il ne s'agit pas d'une comparaison directe, il semble toutefois que cette efficacité particulière du paclitaxel chez le diabétique soit supérieure à celle observée avec le sirolimus Différentes explications ont été proposées pour expliquer cette éventuelle différence : meilleure diffusion du paclitaxel supprimant l'effet de bord observé avec le sirolimus, action du paclitaxel sur une voie différente d'activation de la resténose spécifique au diabétique Étude DELIVER II Ce large registre européen a inclus des patients aux lésions complexes (longues, bifurcation, occlusion chronique), critères souvent associés chez des pluritronculaires Le stent utilisé est un modèle recouvert directement de paclitaxel sans polymère porteur Le taux de réintervention a été de 8, 8 % dans les lésions de novo natives contre un taux attendu de 20 % avec un stent métallique nu Étude ELUTES L'étude européenne ELUTES ( European evaLUation of the pacliTaxel Eluting Stent ) a évalué l'efficacité et la sécurité d'un stent enrobé de paclitaxel sans polymère chez 190 patients traités pour une lésion de novo comparativement au stent nu À six mois, le pourcentage de sténose résiduelle au site dilaté est de 33, 926, 7 % dans le groupe témoin et de 14, 216, 6 % dans le groupe paclitaxel ( p 0, 006) La perte tardive passe de 0, 730, 73 dans le groupe stent nu à 0, 110, 50 mm ( p 0, 002) dans le groupe paclitaxel En définition binaire (50 %), le taux de resténose angiographique décrot de 20, 6 à 3, 2 % ( p 0, 056) La survie libre de tout événement clinique à 1, 6 et 12 mois est respectivement de 92, 89, et 86 % Aucune thrombose tardive n'a été observée chez ces patients traités par aspirine et clopidogrel pendant trois mois seulement Les stents à élution de médicaments qui ont échoué Malgré les résultats probants et concordants des études avec les stents à élution de sirolimus et des stents à élution de paclitaxel, d'autres procédés ont connu des évaluations moins favorables et il est important de mentionner ces résultats négatifs qui ont été communiqués Stent à élution d'actinomycine D L'étude ACTION ( ACTinomycin-D eluting stent Improves Outcomes by reducing Neoinitmal hyperplasia ) qui testait l'efficacité d'un agent antiprolifératif, l'actinomycine D, a dû être interrompue après 90 patients inclus sur les 360 prévus en raison d'un taux de revascularisation accru dans le groupe stent actif Le développement de ce stent a été stoppé Stent à élution de tacrolimus Le tacrolimus est un agent immunosuppresseur dont le mécanisme d'action est différent de celui du sirolimus Les résultats de l'étude préliminaire PRESENT I ( PREliminary Safety Evaluation of Nanoporous Tacrolimus-eluting stent ) ont été décevants avec un taux de réintervention sur le vaisseau dilaté de 13, 8 % à six mois Les stents à élution d'agents modulateurs de la matrice extracellulaire Le batimastat est un inhibiteur non spécifique des métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMP) Il a pu être démontré que cet agent capable de bloquer les MMP-2 et MMP-9 permet d'inhiber l'hyperplasie néo-intimale sur des modèles animaux L'étude BRILLANT II ( Batismastat anti-Restenosis trial utilizing the Biodivysio local delivery PC-steNT ) a été interrompue quand les résultats à six mois de l'étude BRILLANT I portant sur 150 patients n'ont pas montré le bénéfice attendu Les preuves en attente : les études en cours Études d'analogues du sirolimus Une famille dérivée du sirolimus a été développée à ce jour par déclinaison du radical en position 40 avec au moins trois candidats intéressants : l'évérolimus (Guidant*) qui est utilisé oralement dans la prévention du rejet des greffes et qui a prouvé sa capacité à ralentir la maladie coronaire du greffon ; l'ABT 578 développé par Abbott* et également utilisé par Medtronic* ; le biolimus A9 qui va être évalué par Terumo* Études FUTURE I et II Ces premières études de faisabilité et de sécurité avec l'évérolimus montrent une réduction de la perte tardive à 0, 11 mm, tout à fait compétitive Cette nouvelle plateforme sera testée sur une plus grande échelle dans l'essai européen FUTURE III Études ENDEAVOR I et II L'étude ENDEAVOUR I avec l'ABT 578 montre une réduction de la perte tardive à 0, 33 mm à quatre mois Si le suivi à un an confirmait ces bons résultats, cette plateforme qui possède par ailleurs d'excellentes propriétés mécaniques serait alors très bien positionnée en termes de délivrabilité dans les lésions d'accès difficile L'étude ENDEAVOR II en cours teste cette plateforme sur une plus large population Études avec d'autres agents Les stents à élution de corticoïdes L'étude pilote de phase II STRIDE ( Biodivisyo Dexamethasone Eluting stent ) a évalué prospectivement en ouvert le stent à élution de dexaméthasone chez 71 patients À six mois, seulement deux nouvelles revascularisations ont été nécessaires, la perte tardive moyenne atteint 0, 32 mm correspondant à un taux de resténose binaire de 13, 3 % La perte tardive était 50 % plus basse chez les patients en angor instable comparativement aux patients en angor stable Les stents à élution de tranilast Le tranilast est un agent antiprolifératif des cellules musculaires lisses dont l'utilisation systémique par voie orale a donné des résultats décevants dans l'étude PRESTO y compris chez le diabétique Les résultats de son évaluation comme médicament à délivrance locale par le stent Igaki-Tamai sont attendus Les stents à élution d'agents procicatrisants La stimulation de la cicatrisation endothéliale constitue une approche intéressante pour prévenir la resténose et la thrombose de stent L'angioplastie au ballon, avec stent ou lors d'une brachythérapie entrane une lésion endothéliale dont le délai de cicatrisation est corrélé au risque de ces complications locales Des stents enrobés d'anticorps dirigés sur les récepteurs CD34 progéniteurs des cellules endothéliales circulantes ont été testés sur des cochons Les résultats préliminaires suggèrent une possibilité de capter les cellules endothéliales in situ sur le stent Des stents enrobés de 17 bêta-ostradiol ont été testés en prévention de la resténose Sur un modèle porcin, ces stents ont réduit l'hyperplasie intimale de 40 % comparativement au stent nu Dans l'étude EASTER, ( Estrogen And Stents To Eliminate Restenosis ), un stent Biodivysio enrobé de 17 bêta-ostradiol s'avère supérieur au stent nu avec une perte tardive de 0, 32 contre 0, 57 mm et une seule indication de nouvelle revascularisation Les incertitudes La thrombose tardive de stent L'allongement du délai de cicatrisation endothéliale induit par le médicament antiprolifératif a été associé avec la survenue de thrombose de stent tardive au-delà du premier mois, période habituellement décrite pour les stents nus La question a alors été posée d'un risque accru de thrombose des stents actifs comparativement aux stents inactifs Dans le monde réel de l'angioplastie coronaire avec stent non enrobé, l'incidence de la thrombose est actuellement évaluée à moins de 1 % L'incidence de ce phénomène avec les stents actifs a fait l'objet d'une surveillance très étroite au sein des différentes études et registres conduits depuis deux ans Concernant le stent à élution de paclitaxel, nous disposons des résultats d'un essai à large effectif (TAXUS IV) et du registre Wizdom Dans l'étude TAXUS IV portant sur plus de 1200 patients, la thrombose de stent est observée dans 0, 6 % des cas Dans le registre Wisdom ayant inclus 1000 patients, le taux de thrombose aigu et subaigu atteint 0, 4 % Concernant le stent à élution de sirolimus, le registre e-Cypher a permis une analyse précise des différentes composantes de la thrombose de stent : 0, 1 % de thrombose aigu (phase hospitalière) ; 0, 55 % de thrombose subaigu (premier mois) ; et 0, 30 % de thrombose tardive (au-delà du premier mois) L'ensemble de ces données est rassurant, l'incidence de thrombose des stents actifs reste faible et comparable à celle des stents non enrobés sous réserve de maintenir l'association aspirine et clopidogrel de façon plus prolongée pour une période minimum de trois mois La mal-apposition et/ou l'élargissement Décrite initialement lors du suivi par échographie endocoronaire des premières séries de stents enrobés implantés, cette notion est définie par la mauvaise apposition des mailles du stent au contact de la média, laissant une zone hypoéchogène (trou noir) Ce fait connu avec la brachythérapie et considéré comme un facteur de thrombose tardive ne semblait pas jusqu'ici être associé à la survenue d'événements cliniques tardifs chez les patients porteurs de stents enrobés Les hypothèses conduisent à évoquer dans la genèse de ces trous noirs soit un effet direct du médicament sur un remodelage artériel positif, soit une action pharmacotoxique entranant des plages de nécrose, soit un défaut de colonisation des zones initialement mal-apposées, soit enfin la présence initiale de thrombi secondairement lysés Cela se reflète également dans la présence d'une perte tardive négative du diamètre luminal minimal angiographique chez au moins 40 % des patients du groupe sirolimus de RAVEL L'étude échographique de SIRIUS apporte un nouvel éclairage : en effet, les mal-appositions précoces, corrigées ou non, sont aussi fréquentes dans les deux groupes mais seules les mal-appositions secondairement acquises, observées sont significativement présentes dans le groupe sirolimus, ce qui plaide pour un effet sur le remodelage ou une action nécrotique Jusqu'à très récemment ces observations échographiques n'étaient pas corrélées à des événements cliniques particuliers si bien qu'il était difficile d'attribuer une valeur pronostique quelconque à la découverte d'une mal-apposition Un cas clinique récent pourrait faire revoir ce sentiment de bénignité Une thrombose de stent enrobé très tardive est survenue 18 mois après l'implantation de deux stents à élution de sirolimus, alors que le suivi échographique endocoronaire sérié de ce patient avait établi l'absence de resténose mais avait aussi souligné le développement d'une mal-apposition Le décès du patient consécutif à cette occlusion tardive a conduit à une autopsie révélant un anévrisme des segments artériels stentés et une réaction d'hypersensibilité localisée sévère consistant en un amas de lymphocytes T et de leucocytes éosinophiles La présence de fragments de polymère du stent entourés de cellules géantes et d'éosinophiles suggère que le polymère puisse être à l'origine de la thrombose tardive de stent Sur la base de ces données, un suivi à long terme particulièrement strict parat recommandé chez les patients implantés avec un stent à élution de sirolimus et ayant développé une mal-apposition L'effet de bord Jusqu'alors non documenté, l'effet de bord (resténose sur l'artère native survenant isolément aux extrémités du stent) apparat pour la première fois dans les résultats de SIRIUS (5, 7 % de resténose de bord dans le groupe sirolimus contre 0, 9 dans le groupe témoin) et pourrait s'expliquer par une technique de pose différente aux États-Unis Cependant, il n'existe pas de données claires soutenant cette hypothèse puisque la postdilatation est aussi fréquente en Europe La resténose de bord prédomine en proximal La sous-étude échographique de SIRIUS montre que l'efficacité de l'endoprothèse n'est pas homogène sur toute la longueur du stent : minimale au bord proximal, maximale à la jonction tiers médiantiers distal puis à nouveau plus faible en distalité, elle présente donc une courbe en U Cette donnée est inexpliquée et soulève la question de l'homogénéité de répartition du sirolimus sur le stent et donc de la dose délivrée L'étude SIRIUS conforte l'opinion relativement répandue que la longueur du stent doit garantir la couverture complète de la lésion Cependant, la sécurité des endoprothèses superposées aux extrémités n'est pas actuellement suffisamment documentée Les conséquences de ce chevauchement sur la dose médicamenteuse délivrée sont inconnues, conduisant, hors les essais cliniques dédiés, à ne pas recommander, si possible, le stenting multiple sur un même axe artériel ou sur une bifurcation Les dernières frontières de l'angioplastie : indications anatomiques et/ou cliniques particulières Les résultats encourageants des premières études conduites pour le traitement des lésions de novo simples ont incité plusieurs équipes à évaluer la faisabilité et la sécurité des stents enrobés dans des indications anatomiques et/ou cliniques plus difficiles aux limites parfois des indications classiques de l'angioplastie Plusieurs séries monocentriques et/ou des registres multicentriques ont ainsi été rapportées concernant le traitement des resténoses intrastents ( In-Stent Restenosis Registry ), des resténoses après brachythérapie (cohorte de Rotterdam), des sténoses du tronc commun (série de Barragan), des sténoses de pontages veineux (étude SECURE), des occlusions chroniques, et des patients présentant un syndrome coronaire aigu L'utilisation du stent à élution de sirolimus est en cours d'évaluation dans l'angioplastie primaire à la phase aigu de l'infarctus du myocarde dans l'étude TYPHOON L'angioplastie des lésions de bifurcations reste un sujet controversé pour définir la stratégie optimale Après les résultats des sous-groupes des études SIRIUS et RESEARCH, étaient attendus les résultats de la première étude randomisée dédiée à cette évaluation La récente publication on-line de l'équipe de Colombo montre des résultats décevants de l'utilisation du stent à élution de sirolimus dans cette indication Parmi ces indications frontières, seule l'utilisation pour le traitement de la resténose intrastent a récemment fait l'objet d'un agrément européen Les autres indications restent en évaluation Approche médicoéconomique Le surcoût important actuel des endoprothèses actives comparativement aux endoprothèses nues se situe dans un rapport de 1 à 3 L'approche médicoéconomique de leur utilisation a déjà été réalisée pour les deux procédés bénéficiant du marquage CE mais devra sans doute être rééditée lors du passage prochain et progressif au nouveau système de tarifications à l'activité qui égalisera les pratiques publiques et privées vis-à-vis du coût des prothèses Les données de l'étude RAVEL pour le stent à élution de sirolimus Le groupe témoin de l'étude RAVEL s'accompagne d'un taux inhabituellement élevé de réintervention de revascularisation comparé aux taux de resténose angiographique Cette situation, liée à la réalisation d'un nombre important (voisin de 50 %) de réinterventions non justifiées par une ischémie clinique, ne permet pas la juste mesure du bénéfice médicoéconomique de l'endoprothèse utilisée dans cette étude En effet, la pratique du contrôle angiographique systématique a amené les investigateurs à réaliser des redilatations en l'absence de récidive angineuse ou ischémique Cet effet décrit pour des études antérieures, comme Benestent II, a été amplifié dans RAVEL Compte tenu de ces éléments, il apparat que seules 14 (sur 27) des revascularisations de la lésion-cible du groupe témoin de RAVEL étaient réellement justifiées Le bénéfice économique de l'endoprothèse est donc à recalculer en fonction de ces derniers chiffres qui traduisent la réalité de la pratique médicale Ainsi, l'étude économique dérivée de RAVEL fait apparatre une économie lors du suivi à six mois de 1496 euros par patient traité si on ne prend pas en compte le coût de la prothèse Cette valeur recalculée pour les seules revascularisations légitimes n'est plus que de 776 euros Les données de l'étude TAXUS II pour le stent à élution de paclitaxel Une évaluation économique a été conduite sur les résultats de l'étude TAXUS II à partir des coûts européens moyens de la procédure d'angioplastie Les coûts initiaux associés au stent à élution de paclitaxel sont plus élevés de 1000 euros que pour un stent nu (6000 contre 5000 euros) En revanche, l'évaluation lors du suivi à six mois intégrant le coût des nouvelles revascularisations pour resténose montre une économie significative en raison d'une réduction du nombre de réinterventions nécessaires Pour les patients à risque plus élevé de resténose tels que les diabétiques, le modèle démontre que l'utilisation du stent à élution de paclitaxel permet d'économiser près de 400 euros par patient La simulation portant sur l'impact budgétaire démontre que traiter la plupart des patients diabétiques et certains des patients à petits vaisseaux (soit un taux de conversion global de 25 % des patients traités par stents conventionnels) conduit à la stabilité sur le plan budgétaire et augmente jusqu'à 3 % la capacité de l'établissement hospitalier à traiter de nouveaux patients au lieu de réintervenir sur des patients déjà traités Quelle stratégie pour l'utilisation des endoprothèses actives en France en 2004 ? La seule stratégie applicable pour l'utilisation des endoprothèses actives en France en 2004 réside dans l'application stricte des recommandations officielles de la Société française de cardiologie qui ont conduit à l'élaboration du décret du Journal officiel et qui intègrent les procédés ayant obtenu la conformité européenne Le marquage européen (conformité européenne) Les deux principes actifs ayant actuellement obtenu le marquage CE sont la rapamycine (Sirolimus ) sur le stent Cypher de Cordis et le paclitaxel (Taxol ) sur le stent TAXUS Express 2 de Boston Scientific Les textes du Journal officiel Les textes du Journal officiel fournis en précisent les conditions d'utilisation et de remboursements des stents actifs Le texte du 23 septembre 2003 concerne le stent à élution de sirolimus de la société Cordis et le texte du 27 janvier 2004 concerne le stent à élution de paciltaxel de la société Boston Scientific Les recommandations de la Société française de cardiologie (SFC) Ce choix est logiquement fondé sur les aspects positifs, issus notamment des études RAVEL et SIRIUS, tenant compte de la spectaculaire réduction du taux des réinterventions après angioplastie coronaire, et les aspects non éclaircis déjà détaillés L'impact économique ne peut être exclu de ces choix et il repose essentiellement sur l'étude coûtefficacité issue de RAVEL On pourrait, au nom de la médecine fondée sur les preuves, affirmer que l'usage de cet outil est indiqué dans les critères d'inclusion de RAVEL et SIRIUS et contre-indiqué dans les critères d'exclusion de ces études Cependant, la discussion des indications ne peut être découplée de l'étendue du bénéfice clinique en termes de diminution de revascularisation, dont l'impact est majeur dans les sous-groupes à risque de resténose, confrontée à l'importance du surcoût d'utilisation Il apparat donc plus efficace de réserver initialement, eu égard aux moyens à disposition des centres de cardiologie interventionnelle quel que soit leur mode d'exercice, l'usage de ce type de produit de santé aux sous-groupes à risque ayant fait la preuve d'une plus grande efficacité Cette approche qui relève d'une logique collective, à l'échelle d'un centre de cardiologie interventionnelle, d'une région ou d'un pays, peut néanmoins être remise en cause à l'échelon individuel après une discussion au cas par cas de l'ensemble des conditions qui interfèrent dans le choix de la stratégie thérapeutique La sélection de ces indications privilégiées se fait par ailleurs dans le cadre strict du respect du marquage CE Premier sous-groupe à risque : les diabétiques L'étude angiographique à six mois met en évidence un bénéfice indiscutable qui se traduit également en termes de réinterventions et de resténoses (68 % de réduction du risque de resténose dans SIRIUS, absence de resténose dans le sous-groupe diabétique de RAVEL) Deuxième sous-groupe à risque : les petits vaisseaux (2, 5 à 3 mm) Dans ce sous-groupe , l'implantation d'un stent actif montre un bénéfice angiographique indiscutable (82 % de réduction du risque dans SIRIUS) Cependant, tant dans le groupe sirolimus que dans le groupe témoin, il existe un surdimensionnement important de l'endoprothèse ayant pu favoriser le phénomène de resténose dans le groupe témoin, et donc surestimer le bénéfice notamment dans les artères de moins de 2, 5 mm Ce diamètre étant également la valeur seuil d'inclusion dans les études, il est logique de ne retenir l'indication qu'entre 2, 5 et 3 mm de diamètre Troisième sous-groupe à risque : les lésions longues (supérieures à 15 mm) Les résultats de SIRIUS sont également positifs dans les lésions de plus de 15 mm de long Cependant, les critères d'inclusion de cette étude n'ont pas été respectés puisque la longueur moyenne de la lésion est de 14 mm Il faut noter qu'il existe peu de données spécifiques sur la sécurité d'implantation de plusieurs stents dans une même artère, en particulier au niveau d'une même lésion Quatrième sous-groupe à risque : les sténoses de l'IVA proximale non ostiale Les sténoses de l'IVA proximale non ostiale qui ont été incluses dans RAVEL puis dans SIRIUS témoignent d'un bénéfice indiscutable (réduction du risque de resténose de 76 % dans SIRIUS) dont l'impact clinique pourrait être majeur, eu égard à l'importance vitale du maintien de la perméabilité de ce segment artériel à long terme Hors ces situations déjà explorées et en partie validées, il ne semble pas justifié de recommander aujourd'hui l'implantation d'un stent actif dans les autres circonstances, cliniques ou angiographiques, dites à haut risque de resténose selon des définitions éminemment variables et souvent subjectives En l'absence d'études plus larges et de données sur la sécurité à long terme, il convient, dès aujourd'hui, d'éviter les dérives en respectant les règles de l'efficacité prouvée, de la sécurité assurée, de la sobriété et de l'équité entre les centres à remboursement à l'acte et les centres à dotation globale La stratification suggérée par le groupe Athérome et Cardiologie interventionnelle de la SFC peut être consultée à Quelle durée de traitement antiagrégant ? Le risque de thrombose tardive observée entre un et trois mois après l'implantation d'une endoprothèse active impose un traitement antiagrégant combinant aspirine et clopidogrel 75 mg/jour pendant au moins deux mois avec le stent à élution de sirolimus et au moins six mois avec le stent à élution de paclitaxel (cf textes du Journal officiel) La prolongation de ce traitement au-delà doit être discutée en intégrant d'une part les niveaux de preuve de supériorité de cette association sur l'aspirine et d'autre part l'observation d'une thrombose de stent très tardive, 18 mois après implantation L'association aspirineclopidogrel s'est avérée supérieure à l'aspirine seule pour réduire le risque combiné d'événements cardiovasculaires au cours de la première année après une angioplastie avec stent, d'une part au cours ou décours immédiat d'un syndrome coronaire dans l'étude PCI-CURE , d'autre part hors du contexte d'un syndrome coronaire aigu dans l'étude CREDO Le clopidogrel dispose désormais d'une AMM en association avec l'aspirine pour un traitement prolongé un an après syndrome coronaire aigu pris en charge par angioplastie avec stent inactif le cas échant Le cas de figure d'une angioplastie avec stent hors syndrome coronaire aigu n'a pas encore donné lieu à une extension d'AMM en rapport avec les résultats de l'étude CREDO L'extrapolation de ces résultats obtenus avec l'utilisation des stents inactifs aux patients recevant des stents actifs doit rester prudente d'autant plus que l'indication des stents actifs dans les syndromes coronaires aigus reste en cours d'évaluation, tout particulièrement dans l'infarctus du myocarde aigu Le registre du GACI Le groupe de travail Groupe Atherome et Cardiologie interventionnelle (GACI) de la Société française de cardiologie a organisé un registre de surveillance des thromboses tardives des stents à élution de médicaments afin de préciser l'incidence de ce phénomène dans la pratique française Une fiche spécifique est disponible sur le site de la SFC à la page du groupe GACI Tous les cas de thromboses angiographiquement démontrés mais également suspects (infarctus dans le territoire traité, décès non expliqué) doivent être colligés auprès du président du groupe GACI Conclusion La révolution annoncée de l'éradication de la resténose intrastent grâce aux stents enrobés, confrontée à la réalité d'un taux de resténose encore non négligeable dans le monde réel de l'angioplastie, s'est progressivement muée en une simple étape de l'évolution de la cardiologie interventionnelle L'utilisation actuelle de ces endoprothèses actives doit rester rigoureusement limitée aux indications validées et doit respecter les recommandations de la Société française de cardiologie et les textes du Journal officiel Ces précautions sont capitales pour des raisons économiques et des raisons de matériovigilance Le surcoût des endoprothèses actives reste actuellement considérable Malgré des approches médicoéconomiques favorables chez les patients à haut risque de resténose et l'attribution de budgets d'innovation thérapeutique à certains centres publics, leur utilisation ne peut pas et ne doit pas être diffusée à tous les patients dilatés sous peine de créer des inégalités d'accès aux soins et d'accrotre le déficit de la sécurité sociale La sécurité à long terme n'est pas encore définitivement acquise Si le problème de la thrombose tardive de stent ne parat pas avoir une incidence excessive dans le monde réel, son mécanisme reste encore incertain Le phénomène observé de mal-apposition de stent fait discuter le rôle de réactions d'hypersensibilité aux polymères utilisés sur certains stents Les stents enrobés constituent donc une évolution indiscutable mais doivent rester sous haute surveillance Annexe 1 Texte du Journal officiel du 23 septembre 2003 sur l'utilisation des stents à libération de sirolimus La prise en charge est assurée en cas d'insuffisance coronaire symptomatique imputable à des lésions de novo (lésions mm, vaisseau de référence d'un diamètre de 2, 5 à 3, 5 mm) des artères coronaires natives, uniquement chez certains sous-groupes de patients à haut risque de resténose : patient diabétique ; lésion courte de petit vaisseau (moins de 15 mm de long et moins de 3 mm de diamètre) ; sténose de l'artère interventriculaire antérieure proximale Sont exclus les patients présentant un infarctus du myocarde évolutif, une sténose du tronc commun de le l'artère coronaire gauche égale ou supérieure à 50 %, une lésion-cible ostiale ou une lésion présentant des calcifications ne pouvant être prédilatées, un thrombus angiographiquement détectable sur la lésion à traiter, une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 30 %, une intolérance au traitement antiplaquettaire, à l'héparine, à l'acier inoxydable ou au produit de contraste angiographique, et les femmes enceintes En l'absence de validation clinique, les autres sous-groupes de patients à risque (notamment les lésions de bifurcation et les lésions pluritronculaires) ne peuvent être actuellement considérés, à eux seuls, comme des indications à l'utilisation de ce produit L'implantation de ce produit doit être accompagnée d'un traitement antiagrégant plaquettaire pendant au moins deux mois La prise en charge est assurée dans la limite d'une unité par patient, sauf : en cas de dissection occlusive aigu : trois unités par patient peuvent être prises en charge, au maximum ; chez le patient diabétique pluritronculaire, en cas de contre-indication au pontage : une unité par artère (dans la limite de trois unités par patient) peut être prise en charge Annexe 2 Texte du Journal officiel du 27 janvier 2004 sur l'utilisation des stents à libération de paclitaxel La prise en charge est assurée en cas d'insuffisance coronaire symptomatique imputable à des lésions de novo (lésions mm, vaisseau de référence d'un diamètre de 2, 5 à 3, 5 mm) des artères coronaires natives, uniquement chez certains sous-groupes de patients à hauts risques de resténose : patient diabétique ; lésion courte de petit vaisseau (moins de 15 mm de long et moins de 3 mm de diamètre) Sont exclus les patients présentant un infarctus du myocarde évolutif, une intervention coronaire récente ( jours), une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 30 %, une intolérance au traitement antiplaquettaire, à l'héparine, à l'acier inoxydable ou au produit de contraste angiographique, et les femmes enceintes Sont également exclus les lésions suivantes : une sténose du tronc commun non protégé de l'artère coronaire gauche égale ou supérieure à 50 % ; un thrombus angiographiquement détectable sur la lésion à traiter En l'absence de validation clinique, les autres sous-groupes de patients à risque (notamment les lésions de bifurcation et les lésions pluritronculaires) ne peuvent être actuellement considérés, à eux seuls, comme des indications à l'utilisation de cet implant L'implantation de cet implant doit être accompagnée d'un traitement antiagrégant plaquettaire pendant au moins six mois La prise en charge est assurée dans la limite d'une unité par patient, sauf : en cas de dissection occlusive aigu : trois unités par patient peuvent être prises en charge, au maximum ; chez le patient diabétique pluritronculaire, en cas de contre-indication au pontage : une unité par artère (dans la limite de trois unités par patient) peut être prise en charge Annexe 3 Fiche GACI pour la déclaration des thromboses de stent à élution de médicament | ISTEX | Scientific |
Les anémies de la femme jeune. Point de vue de l'interniste | WMT16 | Scientific |
Le facteur Hageman (aussi appelé facteur XII ou facteur contact) est une protéine entrant en jeu dans la gestion de la coagulation du sang (phénomène de coagulation des voies intrinsèques).
Les facteurs forment une chane ordonnée complète permettant la fabrication des caillots de fibrine stable. Mais le déficit de ce facteur XII n'est pas nécessairement gênant dans le processus de fabrication.
Cette protéine porte le nom du premier patient diagnostiqué comme atteint de la déficience.
La maladie associée, la déficience en Facteur XII, est une maladie très rare héréditaire, elle provient de l'héritage par les 2 parents du gène défectueux de la formation de la protéine. Contrairement aux autres maladies issus de problème de faible coagulation, le patient ne présente pas des symptômes de saignement. Chez les gens porteurs d'un seul gène défectueux, des troubles, rares et légers, peuvent aussi se manifester. Même si la déficience n'entrane pas nécessairement de problèmes dans la création des caillots, on peut la diagnostiquer en mesurant le temps de coagulation à l'aide des tests sanguins PT (TP) et PTT (TCA). Le test PTT sera positif (temps plus long, TCA allongé) mais le test PT sera négatif (temps normal, TQ normal) pour un déficient en facteur XII. Dans ce cas, le médecin requiert des tests plus poussés dont l'analyse des taux de facteur XII.
Cible thérapeutique
Le garadacimab est un anticorps monoclonal ciblant le facteur XII activé et en cours de test dans la prévention des crises de l'angiœdème bradykinique.
Notes et références
Liens externes
La déficience en Facteur XII : Une maladie héréditaire de la coagulation du sang
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F ollowing the 26/12/2004 tsunami in the Indian Ocean, a GIS on the hazards and Coastal risks has been established on a pilot site of the Sri Lankan coast This GIS integrates all the physical and human data necessary to assess the hazards and coastal risks Meanwhile, these data have been used to dealing with numerical modelling of the waves generated during periods of monsoon as well as the December 2004 tsunami The tsunami risk scenarios have also been carried out on test areas and validated by the fields data acquired during the project The data obtained from the models can be further integrated into GIS and contribute to its enrichment and better assessment and restitution of these risks I n INTRODUCTION L'effet dévastateur du tsunami du 26 décembre 2004 sur les côtes de l'Océan Indien a rappelé l'importance de la connaissance et de la prise en compte des aléas côtiers Le Sri Lanka a été l'un des pays le plus touché par le tsunami du 26 décembre 2004 (30 000 morts, 1 million de sinistrés, 70 % de la flotte de pêche détruite. ) Le projet présenté dans cet article a eu pour objectif la mise en place d'un système d'information géographique sur les aléas et risques côtiers (SIG) sur un site pilote Parallèlement au SIG, des modélisations numériques permettant de mieux contraindre l'ordre de grandeur de certains processus côtiers ont été réalisées ainsi que des simulations de scénarios du risque tsunami Ces travaux ont aboutit à l'évaluation et à la cartographie des aléas et des risques côtiers ce qui permettra de mieux les prendre en compte dans les projets de reconstruction actuel et d'aménagements futurs II n LE SITE PILOTE Le site pilote s'étend du Sud de Beruwala à la baie de Welligama sur la côte Sud-ouest de Sri Lanka et couvre 80 km de bande côtière (district de Galle ; ) Il a été III n LES PROCESSUS ET ALéAS CôTIERS Afin d'avoir une bonne appréciation des risques côtiers, il est fondamental de bien comprendre la chane des processus qui y conduisent Il est dans un premier temps néces-saire d'identifier les processus côtiers responsables des aléas Ces processus initiaux peuvent être entièrement naturels ou être partiellement modifiés par les actions humaines d'échelle locale, régionale ou globale Ces processus à l'origine des aléas peuvent par le jeu d'interactions et de rétroactions, soit minimiser les aléas soit au contraire les amplifier Un même processus peut intervenir dans un ou plusieurs aléas Ainsi à titre d'exemple, les tsunamis en dehors de leur rôle évident dans l'aléa tsunami, peuvent occasionner des modifications importantes de la morphologie côtière et/ou du trait de côte et donc avoir des incidences sur les processus d'érosion, de transport et de sédimentation côtière conduisant à une modification de l'aléa érosion et des morphologies Ces modifications de la proche bathymétrie auront à leur tour une incidence sur l'aléa tsunami (boucle de rétroaction) La présence de villes et villages, d'ouvrages et d'activités en zone côtière conduit à une exposition croissante aux aléas L'évaluation des enjeux exposés aux aléas n'est pas simple compte tenu de leur diversité (l'exposition à l'aléa tsunami ne peut être évaluée de la même façon que celle à l'érosion) De plus, l'évaluation de la vulnérabilité de l'élé-ment exposé est dépendante de chaque aléa (la vulnérabilité d'un enjeu au tsunami est très différente de celle du même enjeu à l'érosion par exemple) l III. 1 TYPOLOGIE DES PROCESSUS ET ALéA CôTIERS III. 1. 1 Dimension temporelle Les processus côtiers responsables des aléas peuvent être de type continu (la remontée du niveau marin lié au changement climatique en est un exemple) ou discontinu (storm surge, tsunami ; Tableau 1) L'échelle temporelle à laquelle on analyse un processus peut, selon les cas, nous amener à le considérer comme un processus discontinu (l'érosion côtière analysée à un pas de temps journalier) ou continu (la même érosion côtière analysée à l'échelle de temps de la décennie) Une autre spécificité de l'approche multi-aléas en domaine côtier est la variabilité des périodes de retour associées à chaque type d'aléa Dans le cas de Sri Lanka, certains ont des périodes de retour annuelle (érosion, surcote liée au régime de mousson), pluriannuelle (surcote liée aux cyclones), pluri centennale voire milléniale (tsunami majeur) La remontée du niveau marin lié au changement climatique (CC) est spécifique car elle ne peut être définie par une période de retour mais uniquement par un temps caractéristique Elle est clairement perceptible à l'échelle de la décade mais l'échéance de son évaluation est à l'échelle de la centaine d'années (2100) III. 1. 2 Typologie des effets Trois principaux types d'effets majeurs sont induits par ces processus et conduisent à des aléas (Tableau 1) : la modification du trait de côte (induite par l'érosion -côtière, l'effondrement de falaise et le glissement de terrain et/ou les tsunamis majeurs) ; la submersion marine violente, instantanée et réversible -(mousson, cyclone, tsunami) ; la submersion marine progressive et irréversible (remon-tée du niveau marin liée au changement climatique) III. 1. 3 Superposition des effets Les effets générés par les processus peuvent se superposer et ainsi augmenter le niveau de l'aléa Un exemple très simple est fourni par la submersion marine qui, si l'on se place dans une perspective à 100 ans, doit intégrer d'une part la remontée du niveau marin (lente et irréversible) et d'autre part des événements de type instantané-réversible tel que les surcotes ou les tsunamis De ce fait, l'évaluation de l'aléa submersion marine pour les années futures doit impérative-ment intégrer la composante à long terme de la remontée du niveau marin , , , , ) nous ont permis d'élaborer une échelle de dommage et des fonctions d'endommagement pertinentes et adaptées V n LES OUTILS ET LES MéTHODES DE CARACTéRISATION DES RISqUES Les bâtiments ont été classés en 7 catégories selon leur construction : L : légère (bois, tôle) ; B1 : en briques légères ; B2 : 2 rangées de briques ; CB1 : parpaing de ciment de mauvaise qualité ; CB2 : parpaing de ciment de bonne qualité avec colonnes en béton ; C : béton armé ; LB : traditionnelle en moellons Tableau 2 -Exemple de quantification des éléments exposés aux aléas tsunami et submersion marine en 2100 sur le site pilote Hazard 56 Aléas littoraux : leur modélisation L'échelle de dommage comporte 5 classes (D4 à D0) : D4 : destruction totale du bâtiment ; D3 : destruction de plusieurs murs porteurs, affouillement important des fondations, non réhabilitable) ; D2 : effondrement de panneaux de mur sans atteinte à l'intégrité du bâtiment, affouillement modéré des fondations, inhabitable mais réhabilitable ; D1 : fissuration, destruction des fenêtres et des portes, habitable et réparable ; D0 : dommage superficiel, pas de dommage structurel A chaque type de bâtiment est associée une fonction d'endommagement par tsunami Cette fonction d'endommagement est une courbe avec en ordonnée la probabilité de dommage de D4 à D1 et en abscisse la hauteur de la submersion par le tsunami Le logiciel ARMAGEDOM, développé au BRGM , a été utilisé pour réaliser les simulations du tsunami de Décem-bre 2004 Il prend comme entrée la valeur de l'agression liée à l'aléa Dans le cas du tsunami, nous avons considéré que la valeur d'agression est la hauteur maximale de submersion Cette hauteur a été fournie par le modèle de submersion intégré dans le SIG, calé sur les données de terrain, qui fournit sur l'ensemble du site pilote les hauteurs de submersion atteinte Les enjeux analysés (bâtiments) sont issus eux aussi du SIG A chaque bâtiment est affecté un type de construction Cette affectation peut être soit réalisée bâtiment par bâtiment soit être attribuée aléatoirement en fonction de la répartition statistique du type de bâtiment (données du Census & Statistics Department du Sri Lankais) Le résultat des simulations se présente sous la forme d'une cartographie dans laquelle à chaque bâtiment est associé un dommage V. 3. 2 Tsunami Le nombre de données à haute résolution rassemblées et récoltées sur le tsunami de 2004 tel que la limite d'inondation, la limite de destruction et les dommages subis fait du site pilote un secteur privilégié pour tester et valider la modélisation des tsunamis Les données complémentai-res qui sont nécessaires et qui ont été utilisées pour cette modélisation concernent la source sismique , et la bathymétrie à l'échelle de l'Océan Indien fournie par la base de données ETOPO2 Les simulations numériques ont été réalisées avec le logiciel GEOWAVE sur un ensemble de grilles emboitées à résolution de plus en plus fine , , Cette simulation a permis de restituer très cor- VI n CONCLUSION Le domaine côtier se caractérise par des processus multiples (érosions, submersions marines liées aux tempêtes, tsunamis) dont les caractéristiques sont très diverses (réver-sibilité, vitesse, période de retour. ) De surcroit, certains de ces processus interagissent et rétroagissent ce qui rend encore plus complexe l'évaluation des aléas induits Lors de ce projet, trois approches complémentaires ont été utilisées Les outils de simulation (scénario, modélisation numérique) utilisés parallèlement au SIG ont démontré leur complémentarité en termes d'analyse et d'évaluation des aléas et des risques Les modèles utilisent des données issues du SIG et en retour l'enrichissent Ces nouvelles données sont alors exploitables au sein du SIG et permettent de réaliser des évaluations chiffrées, des cartes et autres documents à usage de communication Le SIG aléas et risques côtiers couplé aux modélisations apparat donc comme une méthode très utile aux décideurs en charge de la prévention des risques et de l'aménagement du territoire car il leur fournit une vision spatiale aussi bien des aléas que des risques Il leur est ainsi possible d'effectuer des choix justifiés lors des projets de reconstruction ou d'aménagement futur du territoire en ayant l'ensemble des éléments scientifiques nécessaires à la prise de décision Le SIG et les modélisations reflètent l'état actuel de la connaissance des aléas, de l'occupation du sol et de nos capacités à modéliser Afin de rester un outil dynamique, le SIG devra être réactualisé pour tenir compte de l'évolution des connaissances scientifiques, de l'évolution des techniques de modélisation et enfin des modifications de l'occupation du sol et des aménagements liés à l'évolution de la société VII n REMERCIEMENTS Ce projet a été financé par le Ministère des Affaires Etrangères (DIPT) et par le BRGM (Direction de la Recherche) Les auteurs remercient également le CNES (programme ISIS) qui a fourni les images SPOT VIII n RéFéRENCES | ISTEX | Scientific |
Résultats oncologiques et fonctionnels des résections avec anastomose coloanale directe différée dans les cancers du bas rectum préalablement irradiés | WMT16 | Scientific |
Les transferts subjectaux | WMT16 | Scientific |
Hypertension artérielle et obésité | WMT16 | Scientific |
Fluconazole 400 mg, une fois/ jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/ jour) | EMEA_V3 | Medicinal |
Fixation et èlution d'agglutinines contenues dans des sèrums non homologues sur des globules rouges A et | WMT16 | Scientific |
Une suspension est la dispersion d'un solide (poudre) insoluble (ou pratiquement insoluble) et finement divisé dans un milieu liquide. C'est un système hétérogène constitué d'une phase continue externe liquide et d'une phase interne solide dont la taille des particules varie généralement de quelques micromètres à cinquante micromètres.
En pharmacie galénique, on retrouve ce type de formulation dans des formes galéniques à usage externe (lotions, collyres) et à usage interne (pour voie orale ou parentérale).
Avantages et inconvénients d'une forme suspension
Avantages
La stabilité chimique de certains principes actifs est améliorée avec une forme suspension (par rapport à une solution), par exemple avec certains antibiotiques.
Les suspensions ont généralement moins de goût que les solutions et sont donc plus facile à aromatiser.
L'absorption du principe actif est généralement plus rapide par rapport à une forme solide (comprimé par exemple).
Inconvénients
La biodisponibilité peut être moins bonne qu'une solution en fonction de la classification biopharmaceutique de la substance active
C'est un type de formulation généralement difficile à réaliser, car les facteurs qui régissent la stabilité physique des suspensions sont nombreux. Il est impossible d'obtenir des particules en suspension indéfiniment, elles sédimentent forcément au bout d'un certain temps : d'o la mention Agiter avant usage sur le flacon d'une suspension.
Le problème majeur réside dans la façon dont le sédiment s'est formé et dans le comportement du sédiment :
soit le sédiment est cotonneux et occupe une place importante dans le flacon, avec un surnageant limpide : la suspension est dite floculée, elle est utilisable car une légère agitation permet d'obtenir une suspension homogène ;
soit le sédiment a un aspect compact au fond du flacon, avec un surnageant trouble : la suspension est dite défloquée, et elle est à rejeter car la remise en suspension ne sera que partielle si on agite. Une croûte restera collée au fond du flacon (phénomène de caking), qui ne se remettra jamais en suspension, ce qui implique qu'une partie de la dose du médicament est perdue.
Constituants d'une formule de suspension
Principe(s) actif(s) : chaque principe actif a ses caractéristiques physicochimiques propres (solubilité, pH, point de fusion, état cristallin, sensibilité à la lumière, stabilité, taille des particules, etc. ) qui vont guider le choix des autres substances (excipients) constituant la suspension. L'objectif est que la suspension ait une vitesse de sédimentation relativement lente (après agitation, elle doit rester homogène toute la durée du prélèvement). Il faut que le sédiment formé ait un aspect floconneux et qu'il soit facile à remettre en suspension par simple agitation du flacon. Il faut aussi que la forme galénique ait une viscosité relativement faible (elle doit rester suffisamment liquide).
Phase liquide
Tensioactifs (ou agents mouillants) : leur rôle est de faciliter le mouillage des particules. Tous les tensioactifs ne peuvent pas être utilisés par voie orale (utilisation de Tween 80 ou de Span 80 en général). Ils sont choisis pour leur faible influence sur la consistance de la forme pharmaceutique à obtenir et leur faible pouvoir moussant. Ils ne doivent pas présenter d'incompatibilité avec les autres constituants de la suspension. Ils doivent avoir une toxicité quasiment nulle et un pH voisin de la neutralité. Leur concentration varie généralement de 10-4 à 10-2 g%. Ils sont indispensables.
Agents édulcorants : leur rôle principal est d'édulcorer l'ensemble de la préparation, mais ils peuvent aussi avoir un rôle mécanique en augmentant la densité du milieu (pour retarder la chute des molécules). Les plus utilisés sont le saccharose (sous forme de sirop de sucre, avec une concentration entre 5 et 40 g%) et le sorbitol (concentration aux alentours de 70 g%, car son pouvoir sucrant est plus faible, mais il peut être utilisé en cas de diabète).
Agents épaississants : leur rôle est de modifier les propriétés rhéologiques du milieu (augmentent la viscosité de la formulation). Ils jouent aussi le rôle de colloïde protecteur. Ce sont généralement des macromolécules comportant de nombreuses ramifications, qui forment des liaisons entre elles permettant ainsi d'emprisonner de petits grains de poudre. Ils sont indispensables, car ce sont eux qui permettent d'obtenir un précipité floconneux. On trouve des agents épaississants d'origine naturelle, par exemple les gommes (arabique, adragante, xanthane) et les alginates (qui permettent d'obtenir des suspensions stables dans une gamme de pH allant de 3 à 10). Certains sont d'origine semi-synthétique, comme les dérivés de cellulose (méthylcellulose ou cellulose microcristalline modifiée le plus souvent) ou d'origine synthétique comme le Carbopol (polymère carboxyvinylique) ou l'aérosine (oxyde silicique).
Agents humectants : ils permettent d'éviter certaines cristallisations au niveau du bouchon du flacon (de sucre par exemple dans une formulation sirop) qui risquent d'empêcher l'ouverture du flacon. On utilise souvent la glycérine ou le propylène glycol. Ils ne sont pas indispensables.
Électrolytes : leur rôle est de régler le potentiel zêta de la formule, mais ils peuvent être incompatibles avec certains excipients (méthylcellulose par exemple).
Niveaux d'intervention des excipients
Les excipients vont moduler différents phénomènes physiques afin d'améliorer la stabilité de la suspension.
Mouillage des particules
Sédimentation des particules : les particules sédimentent sous l'action de la pesanteur. Si les particules sont sphériques et pratiquement de même taille, on peut appliquer la loi de Stokes. Mais les suspensions pharmaceutiques sont souvent trop concentrées pour pouvoir l'appliquer (trop grand nombre de particules qui interagissent lors de leur mouvement de sédimentation). On utilise plutôt la loi de Kozeny-Carman, dans laquelle la sédimentation est considérée comme une pénétration de liquide dans les pores de la particule entranant sa chute.
Phénomènes électriques à la surface des particules : la stabilité de la suspension dépend du potentiel zêta : plus il est élevé, plus les forces de répulsion entre particules augmentent, ce qui diminue la stabilité de la suspension. Un potentiel zêta faible favorise la floculation : l'ajout d'électrolytes (qui agissent en contrariant les excédents de charge) permet de réduire le potentiel zêta.
Floculation : en pratique, on mesure le degré de floculation, qui est le ratio entre la hauteur ultime du sédiment et la hauteur de départ après qu'on a attendu la sédimentation d'une suspension versée dans une éprouvette graduée. C'est une valeur comprise entre 0 et 1 : elle est égale à 1 dans le cas d'une suspension idéale (qui ne sédimente pas), et doit être supérieure à 0. 6 en pratique, sinon le risque d'obtenir une suspension défloquée est trop important.
Rhéologie : en pratique, les excipients vont modifier la viscosité de la formulation, qui peut être mesurée à l'aide d'un viscosimètre, le viscosimètre de Brookfield par exemple.
Mise au point d'une suspension
Le principe est de faire des gammes en ajoutant les excipients un par un.
On commence par une série de gammes avec le liquide (eau), le principe actif et le tensioactif en concentrations croissantes. On laisse reposer 24 heures, puis on effectue une observation macroscopique de l'échantillon. Si un des points de gamme a un aspect satisfaisant, on gardera la concentration en tensioactif de cet échantillon tout au long de la mise au point
Puis une série d'échantillons est réalisée avec l'eau, le principe actif, le tensioactif à la concentration choisie à l'étape précédente et un agent épaississant à diverses concentrations
Une troisième série est préparée de la même manière en testant différentes concentrations d'un agent édulcorant, puis d'un agent humectant (s'il ne pose pas de problème d'incompatibilité), puis d'un agent aromatisant (liquide si possible). On peut aussi ajouter un agent colorant si besoin (souvent en rapport avec le goût), si cela peut améliorer l'observance.
Suspensions intégrales de plantes fraiches
Procédé de fabrication permettant de conserver l'intégralité du totum d'une plante, la suspension intégrale de plantes fraiches (SIPF) est une solution hydro-alcoolique (tirage : 30) o sont inclus des extraits de plantes vivantes.
Ne subissant ni filtrage, ni chauffage, les plantes gardent donc la totalité de leur principe actif.
Voir aussi
Colloïde
Émulsion
Émulsions et suspensions
Turbidité
Solution
Bibliographie
Sous la dir. de P. Wehrlé, Pharmacie galénique : Formulation et technologie pharmaceutique, Maloine, 2012, 2e éd. (ISBN 978-2-224-03142-8).
Conception des produits cosmétiques : La formulation, coordinatrice Anne-Marie Pensé-Lhéritier, Cosmetic Valley Éditions, 2022, 3e éd. (ISBN 978-2-490639-40-3).
A. Le Hir, J. -C. Chaumeil, D. Brossard, C. Charrueau et S. Crauste-Manciet, Pharmacie galénique : Bonnes pratiques de fabrication des médicaments, Elsevier Masson, 2016, 10e éd. (ISBN 978-2-294-74900-1).
Phi 41 : Pharmacotechnie industrielle, 2016, IMT éditions (ISBN 979-10-95285-02-1).
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Troubles du rythme cardiaques Secteurs : Ville et Hôpital ANNEXE COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Rapport d'évaluation des médicaments antiarythmiques oraux Ce rapport d'évaluation est une vision synthétique du travail de réévaluation. Il est complété des avis par spécialités. hydroquinidine SERECOR 300 mg, gélule à libération prolongée disopyramide RYTHMODAN 100 mg, gélule RYTHMODAN 250 mg à libération prolongée, comprimé enrobé ISORYTHM LP 125 mg et 250 mg, gélule à libération prolongée flécaïnide FLECAINE 100 mg, comprimé sécable FLECAÏNE L. P. 50 mg, 100 mg, 150 mg et 200 mg, gélule à libération prolongée propafénone RYTHMOL 300 mg, comprimé pelliculé sécable cibenzoline EXACOR 300 mg, comprimé pelliculé sécable amiodarone CORDARONE 200 mg, comprimé sécable HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/121 Avis définitif sotalol SOTALEX 80 mg et 160 mg, comprimé sécable Réévaluation des antiarythmiques oraux de classe IA, IC et III HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/121 Avis définitif TABLE DES MATIERES 01 Contexte et objet de la réévaluation . 18 02 Informations sur le médicament au niveau international . 23 03 Rappel des contre-indications . 23 04 Besoin médical . 27 04. 1 Troubles du rythme supraventriculaires (TDRSV). 27 4. 1. 1 Fibrillation atriale. 28 4. 1. 2 Autres tachycardies supraventriculaires . 32 04. 2 Troubles du rythme ventriculaires (TDRV). 33 4. 2. 1 Traitement des troubles du rythme ventriculaires . 34 4. 2. 2 Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire graves ou potentiellement graves . 35 04. 3 Prévention des chocs cardiaques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables . 36 04. 4 Focus sur les canalopathies . 37 04. 5 Couverture du besoin médical . 38 05 Comparateurs cliniquement pertinents . 39 05. 1 Troubles du rythme supraventriculaires . 39 5. 1. 1 Médicaments . 39 5. 1. 2 Comparateurs non médicamenteux . 42 5. 1. 3 Conclusion . 42 05. 2 Troubles du rythme ventriculaires . 42 5. 2. 1 Médicaments . 42 5. 2. 2 Comparateurs non médicamenteux . 45 5. 2. 3 Conclusion . 45 05. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables . 45 5. 3. 1 Médicaments . 45 5. 3. 2 Comparateurs non médicamenteux . 46 5. 3. 3 Conclusion . 47 06 Méthodes d'identification et de sélection des données . 47 06. 1 Données issues de la recherche documentaire . 47 6. 1. 1 Critères de recherche . 47 6. 1. 2 Critères de sélection . 48 6. 1. 3 Résultats de la sélection . 49 06. 2 Données fournies par les laboratoires pharmaceutiques . 49 07 Analyse des nouvelles données . 50 07. 1 Nouvelles données d'efficacité et de tolérance . 50 7. 1. 1 Troubles du rythme supraventriculaires (TDRSV) . 50 7. 1. 2 Troubles du rythme ventriculaires (TDRV) . 59 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/121 Avis définitif 7. 1. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables. 63 07. 2 Autres données de tolérance . 65 7. 2. 1 Pharmacovigilance internationale et Plan de Gestion des Risques (PGR) . 65 7. 2. 2 Données de tolérance issues des RCP . 68 07. 3 Données de qualité de vie . 71 7. 3. 1 Troubles du rythme supraventriculaires . 71 7. 3. 2 Troubles du rythme ventriculaires . 72 7. 3. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables. 72 07. 4 Données d'utilisation. 72 07. 5 Résumé & discussion. 73 7. 5. 1 Troubles du rythme supraventriculaires (TDRSV) . 74 7. 5. 2 Troubles du rythme ventriculaires (TDRV) hors canalopathie . 77 7. 5. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables hors canalopathie . 79 7. 5. 4 Canalopathies . 79 08 Place dans la stratégie thérapeutique . 81 08. 1 Tachycardies supraventriculaires . 81 8. 1. 1 Fibrillation atriale. 81 8. 1. 2 Autres tachycardies supraventriculaires . 83 08. 2 Troubles du rythme ventriculaires . 83 8. 2. 1 Traitement des troubles du rythme ventriculaires . 84 8. 2. 2 Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires graves ou potentiellement graves . 84 08. 3 Prévention des chocs cardiaques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables . 87 09 Annexes . 88 Annexe 1 : Saisine ministérielle du 20 janvier 2020 . 89 Annexe 2 : Indications thérapeutiques et Posologies . 93 Annexe 3 : Rappel des précédentes évaluations des antiarythmiques oraux . 99 Annexe 4 : Stratégie de recherche documentaire . 109 Annexe 5 : Diagramme de flux prisma RSL/MA . 111 Annexe 6 : Diagramme de flux prisma ECR . 112 Annexe 7 : Tableau des études exclues sur texte intégral. 113 Annexe 8 : Tableau des études complémentaires déposées par les laboratoires . 118 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/121 Avis définitif TABLE DES TABLEAUX Tableau 1. Spécialités concernées par la réévaluation et conclusions de la Commission de la Transparence . 21 Tableau 2. Médicaments antiarythmiques oraux de classe I et III utilisés pour maintenir le rythme sinusal après cardioversion . 25 Tableau 3. Antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans le traitement et/ou la prévention des troubles du rythme supraventriculaires . 41 Tableau 4. Antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans le traitement et/ou la prévention des troubles du rythme ventriculaires. 44 Tableau 5. Antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables . 46 Tableau 6. Méta-analyse de Valembois 2019 - Résultats à un an de suivi des comparaisons entre les antiarythmiques et le groupe contrôle sur les différents critères d'évaluation (population ITT, avec imputation des patients manquants comme étant exempts d'événements) . 55 Tableau 7. Méta-analyse de Lafuente-Lafuente 2015 - Résultats à un an de suivi des comparaisons entre les antiarythmiques et le groupe contrôle sur les différents critères d'évaluation (population ITT, avec imputation des patients manquants comme étant exempts d'événements) . 56 Tableau 8. Méta-analyse de Claro 2015 - Résultats sur les différentes catégories d'événements indésirables . 61 Tableau 9. Données d'utilisation en France des médicaments antiarythmiques concernés par la réévaluation (source DCIRs sur l'année 2018) . 73 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/121 Avis définitif Résumé du contexte de la réévaluation La Commission s'est prononcée sur le service médical rendu (SMR) des médicaments antiarythmiques oraux de classe IA, IC et III dans les indications de leurs AMM. Ainsi, cette réévaluation porte sur 8 médicaments antiarythmiques oraux sur le périmètre suivant : - Le traitement et la prévention des récidives des troubles du rythme cardiaque supraventriculaires, - Le traitement et la prévention des récidives des troubles du rythme cardiaque ventriculaires, - La prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables. A noter que certaines indications recouvrent la prise en charge des canalopathies, qui sont des maladies génétiques rares à haut risque de mort subite par tachycardie ventriculaire/fibrillation ventriculaire. Bien que d'après son RCP, la spécialité EXACOR (cibenzoline) soit classée parmi les médicaments antiarythmiques de classe IC, la Commission considère que la cibenzoline fait partie des médicaments antiarythmiques de classe IA au vu de ses effets électrophysiologiques dominants et d'un effet dépresseur marqué sur la contractilité. Ainsi, dans ce rapport d'évaluation de la Commission, elle sera mentionnée en IA. La Commission rappelle que cette classification selon les effets électrophysiologiques n'a pas d'impact sur son évaluation. Conclusions synthétiques de la Commission Sur la base de l'ensemble des éléments disponibles, la Commission a considéré que : 1. Dans les tachycardies supraventriculaires : - Dans la prévention des récidives Lorsqu'un traitement par antiarythmique est envisagé : * les médicaments de classe IC (flécaïnide [FLECAINE] et propafénone [RYTHMOL]), restent recommandés avec un service médical rendu désormais modéré et uniquement en l'absence de cardiopathie structurelle sous-jacente, conformément à leur RCP. La Commission recommande de réévaluer systématiquement l'intérêt de maintenir le traitement au- delà d'un mois après la cardioversion (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1) et encourage une durée de prescription la plus courte possible. * l'amiodarone (CORDARONE) reste également un traitement recommandé, avec un service médical rendu important, majoritairement en 2ème intention à l'exception des patients avec cardiopathies, conformément à son RCP. * le sotalol (SOTALEX) ainsi que les médicaments de classe IA (disopyramide [RYTHMODAN / ISORYTHM], hydroquinidine [SERECOR] et cibenzoline [EXACOR] 1), ne sont plus recommandés et ont un SMR insuffisant pour justifier d'une prise en charge pas la solidarité nationale. En effet, le sotalol présente un surrisque de mortalité par rapport au placebo / absence de traitement identifié dans une méta-analyse, et les antiarythmiques de classe IA ont une faible efficacité et ne sont plus mentionnés dans les dernières recommandations européennes. - Dans le traitement Lorsqu'un traitement par antiarythmique est envisagé, l'amiodarone (CORDARONE) reste le seul traitement recommandé, avec un service médical rendu important. Pour rappel, aucun autre médicament antiarythmique oral que l'amiodarone n'a l'AMM dans l'indication du traitement des tachycardies supraventriculaires. 2. Dans les troubles du rythmes ventriculaires - Dans prévention des récidives 1 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/121 Avis définitif Lorsqu'un traitement par anti-arythmiques est envisagé : * seule l'amiodarone (CORDARONE) reste recommandée avec un service médical rendu important * les antiarythmiques de classe IC (flécaïnide [FLECAINE] et la propafénone [RYTHMOL]), et de classe IA (disopyramide [RYTHMODAN / ISORYTHM], hydroquinidine [SERECOR] et cibenzoline [EXACOR]1) ne sont désormais plus recommandés, exceptés deux anti-arythmiques (hydroquinidine et flecainide) mentionnés par les recommandations européennes dans les canalopathies. En effet, l'hydroquinidine (SERECOR) reste recommandée chez les patients atteints du syndrome de Brugada, et la flécaïnide (FLECAINE) chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire polymorphe catécholergique (TVPC). Tous ces médicaments ont donc un SMR insuffisant pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale à l'exception de SERECOR (hydroquinidine) et FLECAINE (flecaïnide) qui conservent un SMR modéré respectivement dans le syndrome de Brugada et dans la TVPC, y compris chez les patients appareillés. - Dans le traitement Les médicaments antiarythmiques de classe IC (flécaïnide (FLECAINE] et propafénone [RYTHMOL]), et de classe IA (disopyramide [RYTHMODAN / ISORYTHM], hydroquinidine [SERECOR]) ne sont plus recommandés en l'absence de données et de mention dans les dernières recommandations européennes. Ils ont tous un SMR insuffisant pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. 3. Dans la prévention des chocs cardiaques chez les patients porteurs d'un défibrillateur : Les médicaments antiarythmiques de classe IC (flécaïnide (FLECAINE] et la propafénone [RYTHMOL]), et de classe IA (disopyramide [RYTHMODAN / ISORYTHM], hydroquinidine [SERECOR]) ne sont plus recommandés, à l'exception des patients appareillés pour les canalopathies citées ci-dessus. Tous ces médicaments ont donc un SMR insuffisant pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. Pour rappel, l'amiodarone (CORDARONE) et le sotalol (SOTALEX) n'ont pas l'AMM dans cette indication. Considérant les nouvelles données d'efficacité et le profil de tolérance particulier des médicaments antiarythmiques oraux, la Commission maintient sa recommandation de primo-prescription réservée aux cardiologues afin d'évaluer, après examen par ECG et si besoin imagerie cardiaque, l'intérêt de la prescription en prenant en compte l'indication clinique, l'étiologie, la fonction cardiaque et les comorbidités du patient. Au final, suite à cette réévaluation, les spécialités RYTHMODAN / ISORYTHM (disopyramide), EXACOR (cibenzoline) et SOTALEX (sotalol) ont désormais un SMR insuffisant total, et ont de ce fait un avis défavorable à leur maintien au remboursement dans l'ensemble de leurs indications. La Commission rappelle qu'en cas de nécessité de changement de traitement, il convient d'éviter tout chevauchement des prescriptions des médicaments antiarythmiques, susceptible d'en aggraver la toxicité. Pour plus de détails sur les conclusions de la Commission, se référer aux avis définitifs spécifiques à chaque médicament. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/121 Avis définitif ISORYTHM et RYTHMODAN (disopyramide) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé Renouvellement d'inscription pour RYTHMODAN - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies avérée. Il convient d'initier le traitement avec des Indications posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG ; concernées - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Tachycardies supraventriculaires (prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale au regard des alternatives disponibles. SMR Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale . Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. RYTHMODAN / ISORYTHM (disopyramide) ne sont pas susceptibles d'avoir ISP un impact supplémentaire sur la santé publique. Tachycardies supraventriculaires (prévention) Les spécialités RYTHMODAN / ISORYTHM (disopyramide) n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1). Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) Dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires (TV) documentés, symptomatiques et invalidants (potentiellement graves), les médicaments antiarythmiques de classe IA, dont le disopyramide, n'ont désormais plus de Place dans la place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). stratégie thérapeutique Dans la prévention des récidives de TV menaçant le pronostic vital, de TV documentée symptomatique et invalidante ainsi que des FV, le disopyramide n'a désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur La Commission considère que les médicaments antiarythmiques de classe IA, dont disopyramide, n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 3). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/121 Avis définitif SERECOR (hydroquinidine) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé Renouvellement de l'inscription - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies avérée. Il convient d'initier le traitement avec des Indications posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG ; concernées - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Tachycardies supraventriculaires (prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale au regard des alternatives disponibles. Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) MODERE dans la prévention des récidives des troubles ventriculaires chez les patients atteints d'un syndrome de Brugada, y compris ceux porteurs d'un défibrillateur. SMR INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres situations cliniques, et notamment le traitement de troubles ventriculaires. Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité, à l'exception des patients atteints d'un syndrome de Brugada et porteurs d'un défibrillateur (cf. indication troubles du rythme ventriculaires) SERECOR (hydroquinidine) n'est pas susceptible d'avoir un impact ISP supplémentaire sur la santé publique. Tachycardies supraventriculaires (prévention) La spécialité SERECOR (hydroquinidine) n'a plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1). Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) Dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, les médicaments antiarythmiques de classe IA, dont hydroquinidine, n'ont désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Place dans la Dans la prévention des récidives de TV menaçant le pronostic vital, de TV stratégie documentée symptomatique et invalidante ainsi que des FV, l'hydroquinidine thérapeutique n'a désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique, à l'exception de la prévention des récidives des troubles ventriculaires chez les patients atteints d'un syndrome de Brugada, y compris ceux porteurs d'un défibrillateur (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur La Commission considère que les médicaments antiarythmiques de classe IA, dont hydroquinidine, n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique, à l'exception de la prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur et atteints d'un syndrome de Brugada (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 3). Demandes particulières inhérentes à la prise en charge Recommandations La Commission maintient sa recommandation de primo-prescription réservée aux cardiologues compte tenu : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/121 Avis définitif - du bilan pré-thérapeutique nécessaire avec une évaluation de la fonction cardiaque, impliquant notamment la réalisation d'un ECG et si besoin d'une imagerie cardiaque complémentaire, - de la nécessité d'évaluer l'intérêt de la prescription en prenant en compte l'indication clinique, l'étiologie, les comorbidités du patient et notamment au regard : du profil de tolérance particulier des médicaments antiarythmiques oraux (effets pro-arythmiques pour tous les médicaments et effets extracardiaques pour l'amiodarone), du profil d'efficacité actualisé et des nouvelles recommandations de la Commission s'agissant de la place de chaque médicament dans la stratégie thérapeutique. EXACOR (cibenzoline) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé Renouvellement de l'inscription Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes Indications en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. concernées Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Tachycardies supraventriculaires (prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale au regard des alternatives disponibles. SMR Troubles du rythme ventriculaires (prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. EXACOR (cibenzoline) n'est pas susceptible d'avoir un impact ISP supplémentaire sur la santé publique. Tachycardies supraventriculaires (prévention) La spécialité EXACOR (cibenzoline) n'a plus de place dans la stratégie Place dans la thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1). stratégie thérapeutique Troubles du rythme ventriculaires (prévention) La spécialité EXACOR (cibenzoline) n'a désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/121 Avis définitif FLECAINE (flécaïnide) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des Indications posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. concernées - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Tachycardies supraventriculaires (prévention) MODERE dans la prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) MODERE dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire SMR polymorphe catécholaminergique (TVPC), y compris ceux porteurs d'un défibrillateur. INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité dans les autres situations cliniques. Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale, à l'exception des patients atteints de TVPC et porteurs d'un défibrillateur (cf. indication troubles du rythme ventriculaires) FLECAINE (flécaïnide) n'est pas susceptible d'avoir un impact supplémentaire ISP sur la santé publique. Tachycardies supraventriculaires (prévention) Les spécialités FLECAINE (flécaïnide) sont, en association aux mesures hygiéno-diététiques et au contrôle des facteurs de risques, des alternatives thérapeutiques uniquement chez les patients sans cardiopathie structurelle sous-jacente (cardiopathies ischémiques ou altération de la fonction ventriculaire gauche) pour la prévention des récidives de fibrillation atriale paroxystique ou persistante après rétablissement du rythme sinusal. Elles restent recommandées dans les tachycardies atriales focales et les tachycardies atrioventriculaires réentrantes sur voie accessoire, en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique. En raison de la surmortalité observée par rapport à un placebo avec le flécaïnide dans des indications hors AMM [patients ayant un antécédent Place dans la d'infarctus du myocarde avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche stratégie abaissée et hyperexcitabilité ventriculaire (essai CAST)], et des incertitudes thérapeutique qui en découlent dans les indications de l'AMM avec un potentiel risque de surmortalité qui ne peut être écarté, la Commission recommande l'utilisation des deux antiarythmiques de classe IC sur une période brève et dans les conditions strictes de l'AMM, notamment dans le respect de leurs contre- indications (insuffisance cardiaque, antécédent d'infarctus du myocarde, troubles de la conduction, ). Elle recommande également de réévaluer systématiquement l'intérêt de maintenir le traitement au-delà d'un mois après une cardioversion et encourage une durée de prescription la plus courte possible (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1). Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) Dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants (potentiellement graves), les médicaments HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/121 Avis définitif antiarythmiques de classe IC, dont flécaïnide, n'ont désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique, à l'exception de la prévention des récidives des troubles ventriculaires chez les patients atteints de TVPC (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires, la flécaïnide n'a désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique, à l'exception de la prévention des récidives des troubles ventriculaires chez les patients atteints de TVPC, y compris ceux porteurs d'un défibrillateur. En raison de la surmortalité observée par rapport à un placebo avec le flécaïnide dans des indications hors AMM [patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche abaissée et hyperexcitabilité ventriculaire (essai CAST)], des incertitudes en découlent dans les indications de l'AMM avec un potentiel risque de surmortalité qui ne peut être écarté (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur La Commission considère que les médicaments antiarythmiques de classe IC, dont flécaïnide, n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique, à l'exception de la prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur et atteints de TVPC (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 3). Demandes particulières inhérentes à la prise en charge La Commission maintient sa recommandation de primo-prescription réservée aux cardiologues compte tenu : - du bilan pré-thérapeutique nécessaire avec une évaluation de la fonction cardiaque, impliquant notamment la réalisation d'un ECG et si besoin d'une imagerie cardiaque complémentaire, - de la nécessité d'évaluer l'intérêt de la prescription en prenant en compte l'indication clinique, l'étiologie, les comorbidités du patient et notamment au regard : du profil de tolérance particulier des médicaments antiarythmiques oraux (effets pro-arythmiques pour tous les médicaments et effets extracardiaques pour l'amiodarone), du profil d'efficacité actualisé et des nouvelles recommandations de la Commission s'agissant de la place de chaque médicament dans la stratégie thérapeutique. Demandes de données Compte tenu : - de préoccupations sur le mésusage sur les conditions de prescription et les risques associés à une utilisation en pratique courante des Recommandations antiarythmiques de classe IC (FLECAINE [flécaïnide] et RYTHMOL [propafénone]) dans des populations non recommandées par l'AMM (patients insuffisants cardiaques ou avec cardiopathies ischémiques), - et des incertitudes sur un potentiel risque de surmortalité dans les indications de l'AMM, la Commission souhaite la mise en place d'une étude à partir de la base de données SNDS destinée à décrire l'utilisation des antiarythmiques de classe IC en pratique courante dans la fibrillation atriale : - les caractéristiques des patients traités et les caractéristiques de la maladie (notamment les comorbidités), - les conditions d'utilisation et de prescription (en particulier motifs d'instauration ou d'arrêt de traitement, prescripteurs, durée de prescription), - l'évolution clinique des patients en termes de morbi-mortalité. Cette étude aura également pour objectif de comparer l'intérêt clinique de ces médicaments (avec des analyses distinctes par spécialités) sur la morbi- mortalité notamment par rapport à un traitement par bétabloquant ou à l'absence de traitement antiarythmique. La Commission souhaite obtenir ces données dans un délai maximal de 3 ans. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/121 Avis définitif La Commission souligne l'intérêt de réaliser une étude clinique académique si un signal de surmortalité est observé avec l'utilisation des antiarythmiques de classe IC dans l'étude post-inscription observationnelle. Portée de l'avis En vertu de l'article R. 163-3 du code de la sécurité sociale, les spécialités génériques appartenant aux mêmes groupes génériques dont la spécialité de référence est inscrite sur la liste sécurité sociale ou sur la liste collectivités sont considérées comme remplissant la même condition de SMR que cette spécialité de référence. En conséquence, le présent avis, en ce qu'il porte sur le niveau de SMR, s'applique aux spécialités génériques appartenant au groupe générique dont FLECAINE (flécaïnide) est la spécialité de référence. RYTHMOL (propafénone) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé Renouvellement de l'inscription - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des Indications posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG ; concernées - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche ; - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Tachycardies supraventriculaires (prévention) MODERE dans la prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. RYTHMOL (propafénone) n'est pas susceptible d'avoir un impact ISP supplémentaire sur la santé publique. Tachycardies supraventriculaires (prévention) La spécialité RYTHMOL (propafénone) est, en association aux mesures hygiéno-diététiques et au contrôle des facteurs de risques, une alternative thérapeutique uniquement chez les patients sans cardiopathie structurelle sous-jacente (cardiopathies ischémiques ou altération de la fonction ventriculaire gauche) pour la prévention des récidives de fibrillation atriale paroxystique ou persistante après rétablissement du rythme sinusal. Elle reste recommandée dans les tachycardies atriales focales et les tachycardies atrioventriculaires réentrantes sur voie accessoire, en l'absence de Place dans la cardiopathie structurelle ou ischémique. stratégie thérapeutique En raison de la surmortalité observée par rapport à un placebo avec le flécaïnide (autre antiarythmique de classe IC) dans des indications hors AMM [patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche abaissée et hyperexcitabilité ventriculaire (essai CAST)], et des incertitudes qui en découlent dans les indications de l'AMM avec un potentiel risque de surmortalité qui ne peut être écarté, la Commission recommande l'utilisation des deux antiarythmiques de classe IC sur une période brève et dans les conditions strictes de l'AMM, notamment dans le respect de leurs contre-indications (insuffisance cardiaque, HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/121 Avis définitif antécédent d'infarctus du myocarde, troubles de la conduction, ). Elle recommande également de réévaluer systématiquement l'intérêt de maintenir le traitement au-delà d'un mois après une cardioversion et encourage une durée de prescription la plus courte possible (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1). Troubles du rythme ventriculaires (traitement et prévention) Dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires (TV) documentés, symptomatiques et invalidants (potentiellement graves), RYTHMOL (propafénone) n'a désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, RYTHMOL (propafénone) n'a désormais plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Prévention des chocs chez les patients porteurs d'un défibrillateur La Commission considère que les médicaments antiarythmiques de classe IC, dont propafénone n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 3). Demandes particulières inhérentes à la prise en charge La Commission maintient sa recommandation de primo-prescription réservée aux cardiologues compte tenu : - du bilan pré-thérapeutique nécessaire avec une évaluation de la fonction cardiaque, impliquant notamment la réalisation d'un ECG et si besoin d'une imagerie cardiaque complémentaire, - de la nécessité d'évaluer l'intérêt de la prescription en prenant en compte l'indication clinique, l'étiologie, les comorbidités du patient et notamment au regard : du profil de tolérance particulier des médicaments antiarythmiques oraux (effets pro-arythmiques pour tous les médicaments et effets extracardiaques pour l'amiodarone), du profil d'efficacité actualisé et des nouvelles recommandations de la Commission s'agissant de la place de chaque médicament dans la stratégie thérapeutique. Demandes de données Compte tenu : - de préoccupations sur le mésusage sur les conditions de prescription et les risques associés à une utilisation en pratique courante des Recommandations antiarythmiques de classe IC (FLECAINE [flécaïnide] et RYTHMOL [propafénone]) dans des populations non recommandées par l'AMM (patients insuffisants cardiaques ou avec cardiopathies ischémiques), - et des incertitudes sur un potentiel risque de surmortalité dans les indications de l'AMM, la Commission souhaite la mise en place d'une étude à partir de la base de données SNDS destinée à décrire l'utilisation des antiarythmiques de classe IC en pratique courante dans la fibrillation atriale : - les caractéristiques des patients traités et les caractéristiques de la maladie (notamment les comorbidités), - les conditions d'utilisation et de prescription (en particulier motifs d'instauration ou d'arrêt de traitement, prescripteurs, durée de prescription), - l'évolution clinique des patients en termes de morbi-mortalité. Cette étude aura également pour objectif de comparer l'intérêt clinique de ces médicaments (avec des analyses distinctes par spécialités) sur la morbi- mortalité notamment par rapport à un traitement par bétabloquant ou à l'absence de traitement antiarythmique. La Commission souhaite obtenir ces données dans un délai maximal de 3 ans. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/121 Avis définitif La Commission souligne l'intérêt de réaliser une étude clinique académique si un signal de surmortalité est observé avec l'utilisation des antiarythmiques de classe IC dans l'étude post-inscription observationnelle. Portée de l'avis En vertu de l'article R. 163-3 du code de la sécurité sociale, les spécialités génériques appartenant aux mêmes groupes génériques dont la spécialité de référence est inscrite sur la liste sécurité sociale ou sur la liste collectivités sont considérées comme remplissant la même condition de SMR que cette spécialité de référence. En conséquence, le présent avis, en ce qu'il porte sur le niveau de SMR, s'applique aux spécialités génériques appartenant au groupe générique dont RYTHMOL (propafénone) est la spécialité de référence. SOTALEX (sotalol) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé Renouvellement de l'inscription Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; Indications - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes concernées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; - tachycardies supra-ventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. Tachycardies supraventriculaires (prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale. SMR Troubles du rythme ventriculaires (prévention) INSUFFISANT pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale dans la prévention des récidives de tachycardies ventriculaires. SOTALEX (sotalol) n'est pas susceptible d'avoir un impact supplémentaire sur la santé publique dans les troubles du rythme ventriculaires. Dans les ISP tachycardies supraventriculaires, SOTALEX (sotalol) est susceptible d'avoir un impact négatif sur la santé publique principalement en raison d'un risque de surmortalité observé dans une méta-analyse d'essais cliniques. Tachycardies supraventriculaires (prévention) Les spécialités SOTALEX (sotalol) n'ont plus de place dans la stratégie Place dans la thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1) stratégie thérapeutique Troubles du rythme ventriculaires (prévention) Les spécialités SOTALEX (sotalol) n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1) Portée de l'avis En vertu de l'article R. 163-3 du code de la sécurité sociale, les spécialités génériques appartenant aux mêmes groupes génériques dont la spécialité de référence est inscrite sur la liste sécurité sociale ou sur la liste collectivités Recommandations sont considérées comme remplissant la même condition de SMR que cette spécialité de référence. En conséquence, le présent avis, en ce qu'il porte sur le niveau de SMR, s'applique aux spécialités génériques appartenant au groupe générique dont SOTALEX (sotalol) est la spécialité de référence. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/121 Avis définitif CORDARONE (amiodarone) Réévaluation du SMR et de la place dans la stratégie thérapeutique à la Motif de l'examen demande de la Commission et sur saisine du Ministère de la Santé Renouvellement de l'inscription Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ; - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un Indications traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux concernées autres thérapeutiques ; - fibrillations ventriculaires. Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. Tachycardies supraventriculaires (traitement et prévention) Maintien du SMR IMPORTANT dans le traitement et la prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires. SMR Troubles du rythme ventriculaires (prévention) Maintien du SMR IMPORTANT dans la prévention des récidives de troubles du rythme ventriculaires. CORDARONE (amiodarone) n'est pas susceptible d'avoir un impact ISP supplémentaire sur la santé publique. Tachycardies supraventriculaires (traitement et prévention) La spécialité CORDARONE (amiodarone), en association aux mesures hygiéno-diététiques et au contrôle des facteurs de risques : - reste un traitement de première intention pour le traitement de la fibrillation atriale, - reste un traitement de première intention pour la prévention des récidives de fibrillation paroxystique ou persistante après rétablissement du rythme sinusal uniquement chez les patients atteints de cardiopathies structurelles associées (insuffisance cardiaque, Place dans la insuffisance coronaire). stratégie - est un traitement de seconde intention chez les autres patients en thérapeutique raison de ses effets indésirables extracardiaques fréquents, - est un traitement de dernier recours pour la prévention des récidives de tachycardies auriculaires focale et de flutters atriaux. (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 1) Troubles du rythme ventriculaires (prévention) La spécialité CORDARONE (amiodarone) reste un traitement de deuxième intention, notamment en présence d'une insuffisance coronaire et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche (cf. rapport d'évaluation chapitre 8. 2). Demandes particulières inhérentes à la prise en charge La Commission maintient sa recommandation de primo-prescription réservée aux cardiologues compte tenu : - du bilan pré-thérapeutique nécessaire avec une évaluation de la fonction cardiaque, impliquant notamment la réalisation d'un ECG et si besoin d'une imagerie cardiaque complémentaire, Recommandations - de la nécessité d'évaluer l'intérêt de la prescription en prenant en compte l'indication clinique, l'étiologie, les comorbidités du patient et notamment au regard : du profil de tolérance particulier des médicaments antiarythmiques oraux (effets pro-arythmiques pour tous les médicaments et effets extracardiaques pour l'amiodarone), HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/121 Avis définitif du profil d'efficacité actualisé et des nouvelles recommandations de la Commission s'agissant de la place de chaque médicament dans la stratégie thérapeutique. Portée de l'avis En vertu de l'article R. 163-3 du code de la sécurité sociale, les spécialités génériques appartenant aux mêmes groupes génériques dont la spécialité de référence est inscrite sur la liste sécurité sociale ou sur la liste collectivités sont considérées comme remplissant la même condition de SMR que cette spécialité de référence. En conséquence, le présent avis, en ce qu'il porte sur le niveau de SMR, s'applique aux spécialités génériques appartenant au groupe générique dont CORDARONE (amiodarone) est la spécialité de référence. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/121 Avis définitif 01 CONTEXTE ET OBJET DE LA REEVALUATION Contexte de la réévaluation Il s'agit d'une demande de réévaluation du service médical rendu (SMR) et de la place dans la stratégie thérapeutique des médicaments antiarythmiques oraux de classe I et III sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans les indications de leurs AMM. Cette réévaluation fait initialement suite à une demande de la Commission de la Transparence de réexaminer l'ensemble des médicaments antiarythmiques (en application de l'article R. 163-21 du code de la sécurité sociale) au vu de récentes données de tolérance notamment un signal de surmortalité issu d'une méta-analyse Cochrane (2019), identifiées lors de l'évaluation de spécialités appartenant à la classe des antiarythmiques, pouvant compromettre le rapport efficacité/effets indésirables. En janvier 2020, la Haute Autorité de Santé (HAS) a été de plus saisie par le Ministère des Solidarités et de la Santé (Direction de la Sécurité Sociale) pour se prononcer sur le bien-fondé de la prise en charge par l'assurance maladie des médicaments antiarythmiques oraux dans le même périmètre que celui souhaité par la Commission (cf. Annexe 1). Les antiarythmiques sont une classe de médicaments hétérogènes qui sont utilisés dans les troubles du rythme cardiaque, en modulant les propriétés d'excitabilité, d'automaticité et de conduction du tissu cardiaque. Les objectifs du traitement antiarythmique sont de rétablir un rythme régulier, de prévenir les récidives d'arythmie et les événements cardiovasculaires, et de réduire la mortalité associée. L'utilisation des médicaments antiarythmiques peut être limitée par leur profil de tolérance. Ils sont associés à des effets pro-arythmiques pouvant entraner des effets indésirables graves cardiaques, tels qu'une mort subite, des torsades de pointe, des troubles de la conduction. De plus, un signal de surmortalité existe depuis quelques années avec certains antiarythmiques de classe I et III, notamment décrit dans une méta-analyse de la Cochrane Collaboration de 2019. Les médicaments antiarythmiques présentent également de nombreuses interactions médicamenteuses et de nombreuses situations cliniques qui nécessitent des adaptations de posologie, ainsi qu'une surveillance étroite et régulière. Périmètre et spécialités concernées par la réévaluation Plusieurs classes d'antiarythmiques oraux sont à ce jour distinguées selon leurs effets électrophysiologiques (classification de Vaughan-Williams2) : - Classe I (bloqueurs des canaux sodiques rapides à effet stabilisant de membrane), subdivisée en 3 sous-classes (IA, IB et IC) ; seules les classes IA et IC sont constituées d'antiarythmiques oraux : Classe IA : disopyramide, hydroquinidine et quinidine ; Classe IC : flécaïnide, propafénone et cibenzoline. - Classe II (bétabloquants adrénergiques) : acébutolol, aténolol, métoprolol, nadolol, pindolol et propranolol. - Classe III (bloqueurs des canaux potassiques) : sotalol, amiodarone, dronédarone et dofetilide. - Classe IV (inhibiteurs calciques) : diltiazem (hors-AMM) et vérapamil. - Autres antiarythmiques : digoxine. 2 Vaughan Williams EM. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs. J Clin Pharmacol 1984 ; 24(4) : 129-47. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/121 Avis définitif Bien que d'après son RCP, la spécialité EXACOR (cibenzoline) soit classée parmi les médicaments antiarythmiques de classe IC, la Commission considère que la cibenzoline fait partie des médicaments antiarythmiques de classe IA au vu de ses effets électrophysiologiques dominants et d'un effet dépresseur marqué sur la contractilité. Ainsi, dans ce rapport d'évaluation de la Commission, elle sera mentionnée en IA. La Commission rappelle que cette classification selon les effets électrophysiologiques n'a pas d'impact sur son évaluation. Ces médicaments antiarythmiques sont tous anciens (> 25 ans). Les antiarythmiques oraux les plus récents de la classe III ont soit été retirés du marché français (dofetilide)3, soit obtenu un avis défavorable au remboursement par la Commission de la Transparence (dronédarone)4. Par ailleurs, aucune des spécialités à base de quinidine (classe IA) disponibles par voie orale en France n'est indiquée dans les troubles du rythme cardiaque. Ils ne font, de ce fait, pas l'objet de la présente réévaluation. A noter que les classes II, IV et autres antiarythmiques ne sont pas concernées par cette réévaluation dans la mesure o ces médicaments n'ont pas d'effet antiarythmique direct sur le potentiel d'action du cardiomyocyte. Au total, les spécialités concernées par la présente réévaluation sont les médicaments antiarythmiques oraux de classe I et III disponibles en France indiqués dans les troubles du rythme cardiaque : - Classe IA : disopyramide (ISORYTHM, RYTHMODAN), hydroquinidine (SERECOR) et cibenzoline (EXACOR)5. - Classe IC : flécaïnide (FLECAINE) et propafénone (RYTHMOL). - Classe III : sotalol (SOTALEX) et amiodarone (CORDARONE). Globalement, la réévaluation porte sur le périmètre suivant : - Le traitement et/ou la prévention des récidives des troubles du rythme cardiaque supraventriculaires, - Le traitement et/ou la prévention des récidives des troubles du rythme cardiaque ventriculaires, - La prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables. Les indications précises de chaque spécialité sont présentées dans le tableau 1 de ce rapport. Dans ses anciens avis6, la Commission avait considéré que le service médical rendu (SMR) pour les médicaments antiaryhmiques oraux de : - classe IA était modéré dans les indications de l'AMM, excepté pour EXACOR (cibenzoline)5 pour lequel le SMR était important, - classe IC était important dans les indications de l'AMM, - classe III était important dans les indications de l'AMM. Compte tenu de leur profil de tolérance, la Commission avait souhaité que leur primo-prescription soit réservée aux cardiologues (cf. Annexe 3). 3 Le dofetilide a obtenu une AMM européenne en 1999 mais a été retiré du marché français en 2004 à la demande du laboratoire. 4 Avis de réévaluation de MULTAQ du 22/06/2011 et avis d'inscription du 03/02/2016 (demande retirée du laboratoire en cours d'instruction). 5 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). 6 Avis de la commission de la Transparence du : - 19 décembre 2012 relatifs aux renouvellements d'inscriptions des spécialités SOTALEX (sotalol), SERECOR (hydroquinidine), RYTHMODAN (disopyramide) et RYTHMOL (propafénone). - 16 octobre 2013 relatif au renouvellement d'inscription des spécialités ISORYTHM (disopyramide). - 9 janvier 2013 relatif au renouvellement d'inscription des spécialités FLECAINE (flécaïnide). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/121 Avis définitif A noter qu'en raison de difficultés d'approvisionnement l'ANSM avait restreint en mai 20137 la prescription initiale de SERECOR (hydroquinidine) aux cardiologues afin de réserver son utilisation aux seuls patients pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique : patients souffrant d'un syndrome de Brugada ou d'autres canalopathies pouvant conduire à des arythmies ventriculaires malignes, qu'ils soient appareillés ou non . Le problème d'approvisionnement a été résolu en mars 2014 et la spécialité SERECOR (hydroquinidine) a pu à nouveau être prescrite dans toutes les indications de son AMM. Néanmoins, les conditions de prescription ont été maintenues en France avec une restriction de la prescription initiale aux cardiologues, sans renouvellement restreint. 7 Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé. Serecor : Modification exceptionnelle et transitoire des conditions de prescription et de délivrance en raison d'un risque de rupture de stock - Point d'information. 05/04/2013 [En ligne]. Saint-Denis : ANSM ; 2013. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/121 Avis définitif Tableau 1. Spécialités concernées par la réévaluation et conclusions de la Commission de la Transparence Place dans la Classe des Spécialités Indications SMR stratégie antiarythmiques (DCI) thérapeutique Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération ISORYTHM de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient (disopyramide) d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. RYTHMODAN Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque Modéré 2ème intention (disopyramide) la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SERECOR (hydroquinidine) Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de Classe IA défibrillateurs implantables. Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en EXACOR8 l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient Important 1ère intention (cibenzoline) d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient RYTHMOL d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. (propafenone) Classe IC Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque Important 1ère intention FLECAINE la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction (flecainide) ventriculaire gauche. Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. 8 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 21/121 Avis définitif Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; SOTALEX - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en Important 2ème intention (sotalol) l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; - tachycardies supra-ventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être 1ère intention dans instauré en milieu hospitalier et sous monitorage ; la prise en charge Classe III - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ; des tachycardies - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un supraventriculaires. traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux CORDARONE autres thérapeutiques ; Important 2ème intention (amiodarone) - fibrillations ventriculaires. dans la prise en charge des Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la tachycardies et fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. fibrillations L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienne et/ou ventriculaires. d'une altération de la fonction ventriculaire. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 22/121 Avis définitif 02 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL D'après les informations fournies par les laboratoires, les produits disposent d'une AMM dans les pays suivants, dans lesquels ils sont ou non pris en charge. Produits AMM PRISE EN CHARGE ISORYTHM Algérie Non Belgique, Espagne, Irlande, Islande, Italie, Luxembourg, RYHTMODAN Oui sauf en Irlande Norvège, Pays-Bas, Royaume-Uni, Suède SERECOR Espagne Oui EXACOR - - FLECAINE Allemagne, Belgique, Espagne, Italie, Pays-Bas Oui RYTHMOL Allemagne, Italie, Pays-Bas Oui Allemagne, Autriche, Belgique, Espagne, Finlande, SOTALEX Oui Hongrie, Italie, Luxembourg, Royaume Uni, Suède Allemagne, Belgique, Bulgarie, Chypre, Croatie, Danemark, Espagne, Estonie, Finlande, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Liechtenstein, Lituanie, CORDARONE Oui Luxembourg, Norvège, Portugal, République Tchèque, Roumanie, Royaume-Uni, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse 03 RAPPEL DES CONTRE-INDICATIONS L'utilisation du flécaïnide (classe IC) a été contre-indiquée en cas d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque suite à la publication en 1991 des résultats de l'étude CAST, ayant démontré une augmentation de la mortalité avec certains médicaments antiarythmiques de classe IC chez des patients avec antécédent d'infarctus du myocardique. D'après le RCP de FLECAINE (flécaïnide) : l'acétate de flécaïnide a été testé dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle (essai CAST) dans les troubles du rythme ventriculaire asymptomatiques et ne menaçant pas le pronostic vital chez des sujets ayant présenté un infarctus du myocarde de plus de 6 jours et de moins de 2 ans. L'incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortels sous flécaïnide a été supérieure à celle observée dans le groupe sous contrôle placebo. Comme pour les autres antiarythmiques de classe I, il n'existe pas d'essai contrôlé mettant en évidence un effet bénéfique de l'acétate de flécaïnide en termes de survie ou de mort subite. Pour rappel, l'étude CAST9, randomisée en double-aveugle, réalisée aux Etats-Unis en 1989 chez 1 498 patients, a montré une augmentation de la mortalité toutes causes (OR 2, 38 ; IC95% [1, 59 ; 3, 57]) et des arrêts cardiaques ressuscités (OR 2, 64 ; IC95% [1, 60 ; 4, 36]) chez les patients traités par flécaïnide et encainide (classe IC) par rapport aux patients traités par placebo après un suivi moyen de 10 mois. Cette étude avait été prématurément arrêtée à la suite d'un excès de mortalité. 9 Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The cardiac arrhythmia suppression trial. N Engl J Med 1991 ; 324(12) : 781-8. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 23/121 Avis définitif Cette étude CAST n'est pas mentionnée dans les RCP des autres antiarythmiques évalués. Néanmoins, depuis la publication de ses résultats, le RCP des médicaments antiarythmiques de classe I contre-indique leurs utilisations chez les patients avec un antécédent d'infarctus du myocarde. L'utilisation du sotalol (classe III) est contre-indiquée en cas d'insuffisance cardiaque non contrôlée. L'amiodarone (classe III) est le seul médicament antiarythmique à être autorisé chez les patients insuffisants cardiaques. Les contre-indications de chaque spécialité sont présentées dans le tableau 2. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 24/121 Avis définitif Tableau 2. Médicaments antiarythmiques oraux de classe I et III utilisés pour maintenir le rythme sinusal après cardioversion ECG imposant une Médicaments Modalités d'administration Principaux critères de Principales contre-indications diminution / interruption de antiarythmiques (dose, nombre de prise) réduction de la posologie traitement Classe IA Cibenzoline10 Dose usuelle : 260 mg/j - Insuffisance cardiaque - Insuffisance rénale (ClCr Diminution : élargissement du Dose max : 390 mg/j - Infarctus du myocarde entre 40 et 10 ml/min) QRS > 25 % par rapport à 2 à 3 prises / jour - Troubles de la conduction* - Patients âgés l'état basal - Associations aux médicaments torsadogènes (IA, III, ) Disopyramide Dose attaque : 400-600 mg/j - Insuffisance cardiaque - Insuffisance rénale (ClCr < Diminution : élargissement du Dose usuelle : 300-400 mg/j - Infarctus du myocarde 30 ml/min) QRS et/ou QT > 25 % par 3 prises par jour - Troubles de la conduction* - Insuffisance hépatique rapport à l'état basal - Allongement QT préexistant - Glaucome - Myasthénie Disopyramide LP Dose usuelle : 500 mg/j - Troubles urétroprostatiques Dose max : 750 mg/j - Associations aux médicaments 2 prises par jour torsadogènes (IA, III, ) Hydroquinidine LP Dose usuelle : 600 mg/j - Insuffisance cardiaque - Insuffisance rénale modérée Diminution : élargissement du Dose max : 1200 mg/j - Troubles de la conduction* à sévère QRS > 25 % par rapport à 2 prises par jour - Torsades de pointe l'état basal - QT long (> 25%) - Associations aux médicaments Interruption : allongement de torsadogènes (IA, III, ) QT > 25 % des valeurs de base Classe IC Flécaïnide Dose usuelle : 100-200 mg/j - Insuffisance cardiaque - Insuffisance rénale (ClCr < Diminution : élargissement Dose max : 300 mg/j - Infarctus du myocarde 30 ml/min) du QRS > 25 % par rapport à 2 prises par jour - Troubles de la conduction* - Patients âgés l'état basal - Choc cardiogénique - Syndrome de Brugada connu Flécaïnide LP Dose usuelle : 100-200 mg/j Dose max : 300 mg/j 1 prise par jour 10 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 25/121 Avis définitif Propafénone Dose usuelle : 450-600 mg/j - Insuffisance cardiaque - Poids < 70 kg Diminution : élargissement du Dose max : 900 mg/j - Infarctus du myocarde - Insuffisance hépatique QRS > 25 % par rapport à 2 ou 3 prises par jour - Troubles de la conduction* modérée l'état basal - Choc cardiogénique - Patients âgés - Syndrome de Brugada connu - Bradycardie symptomatique sévère - Cirrhose - BPCO sévère - Myasthénie grave Classe III Amiodarone Dose attaque : 600 mg/j - Troubles de la conduction* 3 prises par jour - Hyperthyroïdie - Bradycardie Dose usuelle : 100-400 mg/j - Associations aux médicaments 1 à 2 prises par jour torsadogènes (IA, III, ) Sotalol Dose usuelle : 80-320 mg/j - Insuffisance cardiaque non - Insuffisance rénale (ClCr < allongement du QT > 480 ms Dose max : 640 mg/j contrôlée 60 à 10 ml/min) 2 prises par jour - Troubles de la conduction* - Patients âgés - Insuffisance rénale terminale (ClCr < 10 mL/min) - Bradycardie - Syndromes du QT long -Torsades de pointes - Choc cardiogénique - Angor de Prinzmétal - Asthme et BPCO - Associations aux médicaments torsadogènes (IA, III, ) * Les troubles de la conduction comprennent : bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, bloc auriculoventriculaire du 2 ème et du 3ème degré, dysfonctionnement sinusal et maladie de l'oreillette en l'absence d'appareillage, . BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive ; ClCr : clairance de la créatinine. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 26/121 Avis définitif 04 BESOIN MEDICAL Les troubles du rythme cardiaque (arythmies) sont des anomalies de l'excitabilité électrique du cœur, multiples et polymorphes. Ils sont classés selon l'origine présumée du trouble en : supraventriculaires (auriculaires ou jonctionnels) et ventriculaires. Les arythmies peuvent se manifester par une modification de la fréquence cardiaque et/ou par l'apparition d'un rythme cardiaque irrégulier. Leurs causes peuvent être réversibles (causes toxicologiques ou médicamenteuses) ou durables (arythmies génétiques, congénitales, comorbidités sous-jacentes, cardiopathies acquises figurées, ). Le retentissement d'un trouble du rythme cardiaque est très variable selon le type, l'origine, le mode évolutif du trouble et l'éventuelle cardiopathie associée. Il peut être asymptomatique ou associé à des symptômes tels que palpitations, asthénie, malaises ou syncopes, lipothymie, etc. Les troubles du rythme cardiaque ont un effet délétère sur la qualité de vie du patient lorsqu'ils sont symptomatiques, et peuvent engager le pronostic vital directement (mort subite) ou par suite de complications (embolies systémiques, insuffisance cardiaque). Les objectifs thérapeutiques des médicaments antiarythmiques oraux peuvent être, au-delà de la prévention des récidives des troubles du rythme (libellé de l'indication de l'AMM), symptomatiques ou pronostiques : - Soulager les symptômes (palpitations, malaises, asthénie, à l'extrême choc ou insuffisance circulatoire aigu en cas de tachycardie de fréquence trop élevée) et améliorer la qualité de vie des patients symptomatiques, par interruption du trouble du rythme ou prévention de sa récidive ; - Prévenir la morbidité liée à l'arythmie, en particulier des AVC et embolies systémiques en cas de fibrillation atriale et de l'insuffisance cardiaque en cas d'arythmies ventriculaires ou supraventriculaires ; - Prévenir la mortalité (totale, mort subite liée à l'arythmie ventriculaire). 04. 1 Troubles du rythme supraventriculaires (TDRSV) Les arythmies supraventriculaires sont les troubles cardiaques les plus fréquents. Ils regroupent l'ensemble des troubles du rythme naissant au-dessus de la bifurcation du faisceau de His, et se divisent en troubles du rythme auriculaires (extrasystole auriculaire, fibrillation atriale, tachycardies atriales dont le flutter auriculaire) et en troubles du rythme jonctionnels (tachycardies nodales ou maladie de Bouveret et tachycardies jonctionnelles sur voie accessoire). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 27/121 Avis définitif 4. 1. 1 Fibrillation atriale11, 12, 13, 14, 15, 16 La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme supraventriculaire le plus fréquent, caractérisée par une activité électrique irrégulière et rapide. Sa prévalence, de l'ordre de 1% dans la population générale, augmente rapidement avec l'âge. Près de 70% des patients en fibrillation atriale ont plus de 75 ans et sa prévalence est supérieure à 10% chez les personnes de plus de 80 ans (17% au-delà de 85 ans)11. La FA peut être asymptomatique ou symptomatique. Les symptômes, en particulier dans les formes paroxystiques, comprennent des palpitations, des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques, une fatigue, une sensation de malaise et des vertiges. Le diagnostic de FA doit être confirmé par un ECG. La gravité de la FA est liée au risque thromboembolique et au risque d'insuffisance cardiaque qui est fonction de la cardiopathie sous-jacente. Elle est associée à une augmentation de la morbidité cardiovasculaire (en particulier AVC, insuffisance cardiaque) et de la mortalité (mort subite) ainsi qu'à une diminution de la qualité de vie. La fibrillation atriale peut être récente (< 48 heures) ou chronique ; elle est classée selon la durée de son épisode : - premier épisode : FA non diagnostiquée auparavant, indépendamment de la durée de l'arythmie ou la présence / sévérité des symptômes, - paroxystique : épisodes soudains et récurrents de FA, se résolvant spontanément en moins de 7 jours (généralement < 48 heures), - persistante : FA continue durant 7 jours, nécessitant une intervention (cardioversion pharmacologique ou électrique) pour se terminer. - persistante prolongée : FA continue 12 mois, - permanente : lorsque le retour à un rythme cardiaque sinusal n'est plus possible (cardioversion inefficace ou non envisagée). La FA progresse habituellement d'épisodes paroxystiques espacés vers des épisodes plus fréquents, puis vers une FA persistante et permanente. Stratégie thérapeutique La prise en charge de la fibrillation atriale vise à corriger les symptômes, améliorer la qualité de vie et prévenir les complications cardiovasculaires. La stratégie thérapeutique repose sur : - Le contrôle des facteurs de risques / favorisants et des cardiopathies sous-jacentes si elles sont présentes ; - La prévention des événements thromboemboliques17, 13 par un traitement anticoagulant oral au long cours selon le risque thromboembolique du patient : Chez les patients atteints de FA valvulaire, la prescription d'un traitement anticoagulant par AVK est systématiquement recommandée, quel que soit le rythme cardiaque. 11 Haute Autorité de Santé. Fibrillation atriale. Guide parcours de soins. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2014. 12 Haute Autorité de Santé. Fibrillation auriculaire. Actes et prestations, affection de longue durée. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2015. 13 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016 ; 37(38) : 2893-962. 14 American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2014 ; 64(21) : e1-76. 15 American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation 2019 ; 140(2) : e125-e51. 16 Hindrick G et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2020 ; 00 : 1-125. 17 Haute Autorité de Santé. Fibrillation auriculaire non valvulaire Quelle place pour les anticoagulants oraux ? Fiche de bon usage des médicaments. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2018. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 28/121 Avis définitif Chez les patients atteints de FA non valvulaire, la prescription d'un anticoagulant oral (AVK ou AOD) doit se faire au regard du risque thromboembolique (score CHA2DS2-VASc) du patient. - Le contrôle de l'arythmie lorsqu'elle est symptomatique par un traitement de contrôle de la fréquence, souvent suffisant pour améliorer les symptômes liés à la FA, et/ou de contrôle du rythme cardiaque, notamment en cas de symptômes persistants (en particulier chez les sujets jeunes). Stratégie de contrôle de la fréquence cardiaque (FC) Le contrôle de la FC vise à ralentir la fréquence cardiaque au repos initialement en dessous de 110 bpm afin d'améliorer les symptômes et de préserver la fonction cardiaque. D'après les recommandations de la HAS 2014, les bétabloquants oraux (sauf le sotalol) sont les traitements de contrôle de la fréquence cardiaque de première intention. Les inhibiteurs calciques bradycardisants (diltiazem ou vérapamil) sont des traitements de deuxième intention en cas de contre-indication aux bétabloquants, uniquement en l'absence d'insuffisance cardiaque systolique. La digoxine peut être utilisée avec prudence en seconde intention en cas d'échec du contrôle de la FC par les bétabloquants. L'amiodarone n'est pas recommandée pour ralentir la fréquence cardiaque en raison de ses effets secondaires potentiels et du risque emboligène lié à la possibilité de réduction immédiate de la fibrillation atriale, sauf chez les patients avec insuffisance cardiaque o elle est recommandée en seconde intention après les bétabloquants. Les recommandations de l'ESC 2020 distinguent deux situations : - Dans les situations aigus (rythme ventriculaire rapide), le contrôle de la fréquence cardiaque repose en première intention sur l'administration injectable de bêtabloquant ou d'inhibiteur calcique bradycardisant (diltiazem et vérapamil), et sur leur association à la digoxine lorsque la monothérapie est insuffisante. L'amiodarone injectable est une alternative réservée aux patients présentant une instabilité hémodynamique ou une fonction cardiaque sévèrement altérée. Une cardioversion urgente doit être envisagée chez les patients hémodynamiquement instables. - Le contrôle de la fréquence cardiaque au long cours repose en première intention sur l'administration orale de bêtabloquants (sauf le sotalol) ou d'inhibiteurs calciques bradycardisants (diltiazem et vérapamil). En cas de non-contrôle de la FC, une association thérapeutique comprenant un digitalique et/ou un bêtabloquant et/ou inhibiteur calcique bradycardisant doit être envisagée . L'amiodarone est un traitement de derniers recours qui doit être réservé aux patients dont la fréquence cardiaque n'est pas contrôlée par une association thérapeutique en raison de ses effets indésirables extracardiaques. L'ablation par radiofréquence du nœud atrioventriculaire avec mise en place d'un stimulateur cardiaque permanent ne doit être envisagée qu'en dernier recours pour le contrôle de la FC chez les patients non répondeurs ou intolérants à une thérapie optimale de contrôle de la fréquence cardiaque et de contrôle du rythme. Elle relève de la prise en charge spécialisée. En présence de FA rapide avec pré-excitation, les stratégies de contrôle du rythme sont préconisées ; les stratégies de contrôle de la FC sont contre-indiquées dans ces situations. Chez les patients en FA permanente (pour lesquels aucune tentative de restauration du rythme sinusal n'est prévue), les antiarythmiques ne doivent pas être utilisés pour le contrôle de la fréquence cardiaque. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 29/121 Avis définitif Stratégie de contrôle du rythme cardiaque - Restauration du rythme sinusal Une cardioversion est à considérer pour restaurer le rythme sinusal chez les patients restants symptomatiques malgré le traitement de contrôle de la FC. La restauration du rythme sinusal n'est pas indiquée en cas de FA asymptomatique ou de FA permanente. La cardioversion relève de la prise en charge spécialisée par un cardiologue. Elle peut être pharmacologique ou électrique selon l'état hémodynamique et la préférence du patient. La cardioversion pharmacologique est moins efficace et moins immédiate que la cardioversion électrique pour rétablir le rythme sinusal, mais elle ne nécessite pas d'anesthésie générale et est éventuellement réalisable en ambulatoire. Selon les recommandations de la HAS 2014, la cardioversion pharmacologique par voie injectable ou orale avec dose de charge doit être débutée à l'hôpital en association à une anticoagulation orale. La cardioversion électrique est recommandée d'emblée en cas d'instabilité hémodynamique, de FA avec pré-excitation, d'aggravation d'une insuffisance cardiaque ou en cas d'échec de la cardioversion pharmacologique chez les patients en FA avec ischémie myocardique, hypotension symptomatique, angor ou insuffisance cardiaque. Un traitement antiarythmique préalable par flécaïnide, propafénone, sotalol ou amiodarone peut être envisagé pour augmenter les chances de succès de la cardioversion électrique et prévenir la FA. Selon les recommandations de l'ESC 2020, le choix de l'antiarythmique pour la cardioversion pharmacologique doit se faire selon les caractéristiques du patient : - La flécaïnide (orale ou IV), la propafénone (orale ou IV) ou le vernakalant injectable (mais non disponible en France) sont recommandées en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique. - L'amiodarone est recommandée en présence de cardiopathie structurelle ou d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être revus après la cardioversion pour évaluer l'efficacité de la stratégie de contrôle du rythme et surveiller le risque de proarythmie chez les patients traités par médicaments antiaryhtmiques de classe I ou III. A noter que le vernakalant a obtenu un SMR insuffisant en 2015 par la Commission de la Transparence pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale18. Lorsqu'une cardioversion (électrique ou pharmacologique) est envisagée, une anticoagulation péri-cardioversion doit être instaurée immédiatement, quel que soit le score de risque thromboembolique du patient. Les patients qui sont en FA depuis plus de 48 heures doivent instaurer le traitement anticoagulant oral au moins 3 semaines avant la cardioversion, ou chez lesquels il a été possible de s'assurer de l'absence de thrombus intracardiaque par échographie transoesophagienne, et le poursuivre pendant au moins 4 semaines après. L'anticoagulation orale doit être poursuivie indéfiniment chez les patients à risque thromboembolique. Les patients qui sont en FA depuis moins de 48 heures peuvent subir une cardioversion précoce sans échographie transoesophagienne. La cardioversion répétée pilule dans la poche réalisée par les patients peut être envisagée chez certains patients présentant des épisodes symptomatiques peu fréquents de FA paroxystique (de 1 par mois à 1 par an), sans cardiopathie structurelle. Elle consiste en une administration orale d'un bolus de flécaïnide ou de propafénone, auto-administré par le patient dès la survenue d'un épisode de FA pour restaurer le rythme sinusal, une fois la sécurité préétablie en milieu hospitalier. 18 Avis d'inscription de la commission de la Transparence du 18 février 2015. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 30/121 Avis définitif Une cardioversion pose plusieurs problèmes : la récidive est fréquente et les antiarythmiques ont des effets indésirables fréquents et parfois graves. - Maintien du rythme sinusal à long terme Un traitement antiarythmique peut être envisagé au long cours pour maintenir le rythme sinusal en cas de FA (paroxystique ou persistante) récurrente symptomatique, après évaluation précise du rapport bénéfice/risque par un spécialiste (efficacité modeste et effets pro-arythmiques ou extracardiaques fréquents). Il n'est généralement pas instauré dès le premier épisode de FA. Le traitement antiarythmique au long cours vise à améliorer les symptômes et prévenir les récidives de FA symptomatique. Il relève d'une prise en charge spécialisée avec un avis cardiologique avant prescription et une surveillance au minimum annuelle par ECG. Le choix de l'antiarythmique doit tenir compte de la nature et de la tolérance de l'arythmie, de la tolérance spécifique du produit, des cardiopathies sous-jacentes et de la préférence du patient. Selon les recommandations de la HAS 2014, les antiarythmiques oraux recommandés pour le maintien du rythme sinusal sont : - La flécaïnide, le propafénone ou le sotalol chez les patients sans cardiopathie structurelle sous-jacente ; - Le sotalol (ou l'amiodarone en seconde intention) chez les patients avec insuffisance coronarienne ; - L'amiodarone chez les patients avec insuffisance cardiaque. Les autres antiarythmiques de classe I (cibenzoline, disopyramide et hydroquinidine), peu utilisés, sont contre-indiqués en cas d'insuffisance coronarienne, d'insuffisance cardiaque et de trouble de la conduction cardiaque. Le disopyramide peut être utile en cas de FA vagale. Les bétabloquants sont recommandés en première intention pour prévenir les récidives de FA déclenchées par l'effort et en cas de thyrotoxicose. Le traitement antiarythmique est généralement prolongé ; un traitement de courte durée (4 semaines après cardioversion) peut être envisagé chez les patients à haut risque d'effets indésirables et présentant peu de rechutes de FA. L'ablation par cathéter doit être envisagée : - en première intention chez des patients en FA paroxystique symptomatique préférant un geste interventionnel et présentant un faible risque associé à la procédure, ou en cas de flutter auriculaire isthmique-dépendant, - en alternative thérapeutique en cas d'échec ou d'intolérance au traitement de contrôle du rythme cardiaque ou de la FC. Elle nécessite un traitement anticoagulant oral pendant minimum de 2 mois après la procédure, poursuivi au-delà en cas de risque thromboembolique du patient. Elle est réservée aux cardiologues expérimentés en rythmologie interventionnelle et doit être réalisée dans les centres habilités. Comparativement aux recommandations françaises, les recommandations de l'ESC 2020 préconisent pour le maintien du rythme sinusal : - La dronédarone (disponible en non remboursable19) au même stade que le flécaïnide, la propafénone ou le sotalol chez les patients sans maladie cardiaque structurelle ; - L'amiodarone ou la dronédarone au même stade que le sotalol chez les patients atteints de maladie coronarienne, de maladie valvulaire significative ou d'une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée. En cas d'échec d'un médicament antiarythmique, un autre doit être considéré. 19 Avis d'inscription du 3 février 2016 de la commission de la Transparence. Le laboratoire a retiré sa demande à la suite d'un avis provisoire de la Commission octroyant un SMR insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 31/121 Avis définitif L'ESC précise que l'amiodarone est recommandée pour le contrôle du rythme à long terme chez tous les patients atteints de FA, y compris ceux atteints d'insuffisance cardiaque, mais qu'en raison de sa toxicité extracardiaque, d'autres médicaments antiaryhtmiques doivent être envisagés en premiere intention chaque fois que possible. Une surveillance étroite de l'intervalle QT, de la kaliémie, de la clérance de la créatinine et d'autres facteurs de risque de proarythmie est recommandée chez les patients traités par sotalol. Chez les patients traités par flécaïnide, une utilisation concomitante d'un bétabloquant ou d'un inhibiteur calcique non bradycardisant (s'il est toléré) doit être envisagée. D'après ces recommandations, le disopyramide est associé à une mortalité accrue et est rarement utilisé pour le contrôle du rythme dans la FA. Il peut être utile dans la FA vagale survenant chez les athlètes ou pendant le sommeil. Un traitement anticoagulant est recommandé au moins 3 semaines avant la procédure d'ablation de la FA chez les patients présentant des facteurs de risque d'AVC et ne recevant pas d'anticoagulation avant l'ablation. La procédure doit être réalisée sans interruption de l'anticoagulation chez les patients recevant un AOD ou de la warfarine. Elle doit être poursuivie pendant au moins 2 mois après l'ablation, et au-delà en cas de risque thromboembolique du patient. 4. 1. 2 Autres tachycardies supraventriculaires20 D'après les recommandations de l'ESC 2019, les antiarythmiques oraux sont recommandés dans la prise en charge chronique des tachycardies supraventriculaires suivantes : - Tachycardies auriculaires focales : l'ablation par cathéter est recommandée pour le traitement chronique des tachycardies articulaires focales récurrentes, en particulier si elles sont incessantes ou provoquent des tachycardiomyopathies. Les bétabloquants, les inhibiteurs calciques non bradycardisants (en l'absence d'insuffisance cardiaque avec fonction d'éjection ventriculaire réduite), la propafénone ou le flécaïnide (en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique) doivent être envisagés lorsque l'ablation n'est pas envisagée. En cas d'inefficacité, l'ivabradine en association a un bétabloquant peut être envisagée. L'amiodarone peut être envisagée en dernier recours en cas d'échec des précédents traitements. - Flutter auriculaire et tachycardies auriculaires macro-rentrantes : l'ablation par cathéter est recommandée après le premier épisode de flutter auriculaire symptomatique typique, en cas d'épisodes symptomatiques récurrents de flutter dépendant de l'isthme cavotricuspide et en cas de flutter auriculaire persistant ou en présence d'une fonction ventriculaire gauche systolique diminuée en raison d'une tachycardiomyopathie. Les bêtabloquants ou les inhibiteurs calciques non bradycardisants doivent être envisagés lorsque l'ablation n'est pas envisagée. L'amiodarone peut être envisagée pour maintenir le rythme sinusal en cas d'échec des précédents traitements. L'ablation du nœud atrioventriculaire doit être envisagée en dernier recours si le patient présente des arythmies auriculaires macro- réentrantes persistantes symptomatiques avec des fréquences ventriculaires rapides. - Tachycardies atrioventriculaires réentrantes sur voie accessoire : l'ablation par cathéter des voies accessoires est recommandée chez les patients présentant une tachycardie atrioventriculaire réentrante récurrente symptomatique. Le flecainide ou la propafénone (en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique), les betabloquants et les inhibiteurs calciques non bradycardisants (en l'absence d'insuffisance cardiaque avec fonction d'éjection ventriculaire réduite) doivent être envisagés lorsque l'ablation par cathéter n'est pas envisagée. 20 European Society of Cardiology, Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, Brugada J, Katritsis DG, Arbelo E, Arribas F, et al. 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardiaThe Task Force for the management of patients with supraventricular tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2020 ; 41(5) : 655-720. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 32/121 Avis définitif Les antiarythmiques concernés par la réévaluation ne sont pas recommandés dans les autres types d'arythmies supraventriculaires (incluant notamment les tachycardies nodales ou maladie de Bouveret). 04. 2 Troubles du rythme ventriculaires (TDRV)21, 22, 23, 24, 25 Les arythmies ventriculaires sont des troubles du rythme naissant en-dessous de la bifurcation du faisceau de His, qui présentent une dépolarisation ventriculaire non synchrone. Elles comprennent notamment : - Les extrasystoles ventriculaires (ESV), qui sont des battements cardiaques supplémentaires habituellement asymptomatiques, isolés et non graves ; lorsqu'elles sont fréquentes chez les patients atteints de cardiopathie sous-jacente ou lorsqu'elles surviennent à l'effort, elles peuvent être annonciatrices d'une tachycardie ventriculaire ou d'une fibrillation ventriculaire ; - Les tachycardies ventriculaires (TV), qui sont dues le plus souvent à un phénomène local de réentrée qui submerge les centres normaux d'automatisme supra-ventriculaire ; la symptomatologie est très variable en fonction de la rapidité du rythme et de l'état du myocarde (palpitations, syncope, œdème pulmonaire, choc) ; elle peut dégénérer en fibrillation ventriculaire notamment en cas de cardiopathie structurelle sous-jacente ; - Les fibrillations ventriculaires (FV), qui sont une désynchronisation totale de l'activité électrique et donc mécanique du myocarde ventriculaire ; elle entraine un arrêt circulatoire avec état de mort apparente, définitif en l'absence de traitement immédiat (mort subite), Une fibrillation ventriculaire ne cède jamais spontanément ; il s'agit donc toujours d'une urgence vitale car l'absence d'intervention dans les 5 minutes risque d'aboutir à la mort ou à des lésions cérébrales irréversibles ; - Les torsades de pointe, qui sont définies par un trouble de l'excitabilité ventriculaire secondaire à un trouble de la repolarisation ventriculaire ; le tableau clinique de la torsade de pointes ressemble à celui de la fibrillation ventriculaire, cependant, celle-ci cède le plus souvent spontanément, ne dure que quelques secondes et entraine des syncopes ; il existe en revanche un risque de dégénérescence de la torsade de pointes en fibrillation ventriculaire. Le diagnostic des arythmies ventriculaires peut être évoqué sur la clinique, mais il est confirmé par ECG, Holter ou par des explorations plus poussées. Les troubles du rythme ventriculaires considérés comme graves comprennent les tachycardies ventriculaires, soutenues ou non, monomorphes ou polymorphes (dont les torsades de pointe) et les fibrillations ventriculaires. Ce sont des urgences médicales dans la mesure o ils peuvent entraner une instabilité hémodynamique et une mort subite cardiaque du patient. 21 Haute Autorité de Santé. Troubles du rythme ventriculaire graves. Actes et prestations, affection de longue durée. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2016. 22 Haute Autorité de Santé. Troubles du rythme ventriculaire graves chroniques. Guide affection de longue durée. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2009. 23 European Society of Cardiology, Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, Priori SG, Blomstrm-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2015 ; 17(11) : 1601-87. 24 American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Circulation 2018 ; 138(13) : e272-e391. 25 Fédération française de cardiologie. Troubles du rythme changer leur évolution arythmies, tachycardies, fibrillations, extrasystoles, bradycardies. Paris : FFC ; 2020. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 33/121 Avis définitif Aussi, toute extrasystolie ventriculaire, n'ayant pas les caractéristiques de la bénignité (c'est-à-dire monomorphe, non répétitive survenant à distance du sommet de l'onde T, sur cœur sain) est considérée comme potentiellement grave. Les causes les plus fréquentes de troubles du rythme ventriculaires, hors syndrome coronarien aigu, sont le post-infarctus du myocarde, les cardiomyopathies dilatées ou hypertrophiques, une dysplasie du ventricule droit et toutes autres causes d'insuffisance cardiaque systolique. Dans une moindre mesure (5-10%), ces troubles peuvent être dus à des canalopathies congénitales comme par exemple le syndrome du QT long ou court, le syndrome de Brugada, ou les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques (cf. paragraphe canalopathies). L'incidence de la mort subite est estimée à 300 000-350 000 par an aux Etats-Unis. La fréquence semble voisine en Europe, avec des variations géographiques notables. Les trois quarts des patients faisant une mort subite cardiaque ont une maladie coronaire sous-jacente. Les troubles du rythme ventriculaires graves sont associés à une augmentation de la morbidité cardiovasculaire vasculaire et de la mortalité (mort subite) ainsi qu'à une dégradation de la qualité de vie chez les patients porteurs d'un défibrillateur. La prise en charge des troubles du rythme ventriculaires vise à réduire le risque de mort subite, les symptômes et à prévenir une cardiomyopathie induite par le trouble du rythme. Elle peut être médicamenteuse avec des médicaments antiarythmiques, ou interventionnelle telle que l'implantation d'un défibrillateur, l'ablation, une chirurgie ou procédures de revascularisation en fonction des situations cliniques. Un traitement adapté au type de trouble du rythme ventriculaire doit être proposé en particulier dans les situations d'urgence. La cardiopathie sous-jacente doit être traitée et une prévention des récidives doit être mise en place après un épisode récupéré (mort subite cardiaque, TV soutenue, ou FV lorsque leur cause n'est pas réversible). Selon les recommandations actualisées par la HAS en 2016, les patients présentant des troubles du rythme ventriculaires doivent être pris en charge par des équipes spécialisées, notamment un cardiologue pour tous les patients, un cardiologue spécialisé en rythmologie lors du bilan initial, et tous les 3-6 mois en cas de défibrillateur automatique implantable. Leur utilisation exige une surveillance clinique et biologique très étroites et régulières. Les recommandations de l'ESC 2015 concernant les arythmies ventriculaires avec risque de mort subite sont globalement similaires aux recommandations de la HAS. Elles sont plus précises et détaillent notamment la prise en charge des canalopathies (cf. paragraphe sur les canalopathies). 4. 2. 1 Traitement des troubles du rythme ventriculaires Troubles du rythme ventriculaires graves26, 23 Le traitement des troubles ventriculaires dépend de la gravité et de la stabilité hémodynamique du patient qui déterminent le degré d'urgence et le type d'intervention. D'après les recommandations de l'ESC 2015, en cas de troubles du rythme ventriculaires graves, un traitement immédiat est nécessaire. Il repose en première intention sur la délivrance rapide d'un choc électrique externe (cardioversion électrique) réalisé par une équipe de secours. Les traitements médicamenteux recommandés dans ces situations cliniques sont 26 Collégiale nationale des universitaires de médecine d'urgence, Collège national de thérapeutique. Urgences et défaillances viscérales aigus. Le référentiel Med-Line. Paris : Editions Med-Line ; 2018. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 34/121 Avis définitif tous administrés par voie injectable. Les antiarythmiques concernés par la réévaluation (voie orale) ne sont donc pas recommandés dans ces situations. Troubles du rythme ventriculaires potentiellement graves22, 23 Selon les recommandations de la HAS 2016, conformément à leurs AMMs, le traitement des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée repose sur les antiarythmiques oraux IA et IC : le disopyramide, l'hydroquinidine, le flécaïnide et la propafénone. Le traitement de 1ère intention repose sur les bétabloquants Selon les recommandations de l'ESC 2015, les extrasystoles ventriculaires fréquentes ou tachycardies ventriculaires non-soutenues symptomatiques, chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche ou certaines formes de cardiomyopathie arythmogène (essentiellement la dysplasie arythmogène du ventricule droit), peuvent nécessiter un traitement. Le traitement de 1ère intention reste les bétabloquants, comme les recommandations de la HAS 2016. En cas d'intolérance ou d'échec des bétabloquants, l'amiodarone per os avec les précautions d'usage habituelles peut être considérée. L'ablation des foyers arythmogènes est envisagée en traitement adjuvant des TV survenant sur cardiopathie, en complément des autres traitements. Troubles du rythme ventriculaires ayant les caractéristiques de la bénignité22 (extrasystole monomorphe, non répétitive survenant à distance du sommet de l'onde T, sur cœur sain) Aucune prise en charge médicamenteuse n'est recommandée dans ces situations cliniques. 4. 2. 2 Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire graves ou potentiellement graves22, 23 À l'exception de certaines maladies cardiaques particulières (cf. paragraphe canalopathies), la prévention des récidives des arythmies ventriculaires repose sur un défibrillateur cardiaque automatique implantable (DAI à sonde endocavitaire ou sous-cutanée, DAI externe portable), et plus rarement sur les médicaments antiarythmiques. La décision d'implantation d'un DAI nécessite un avis rythmologue. L'implantation n'est envisagée dans les centres autorisés que chez des patients dont l'espérance de survie avec un statut fonctionnel satisfaisant est supérieure à 1-2 ans chez des patients âgés de plus de 30 ans. Après arrêt cardiaque par trouble du rythme ventriculaire ou TV soutenue symptomatique sans cause aigu réversible, le DAI est le traitement de référence. Les médicaments antiarythmiques sont utilisés comme traitement adjuvant dans la prise en charge des patients atteints d'arythmies ventriculaires. Le traitement antiarythmique ne constitue pas une alternative au défibrillateur mais peut permettre de diminuer le nombre de thérapies (chocs, stimulation anti-tachycardique). Le choix du médicament antiarythmique doit tenir compte de la maladie causale et/ou de la cardiopathie associée. D'après les recommandations de la HAS sur les troubles ventriculaires graves, la stratégie thérapeutique médicamenteuse de la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires et de la mort subite repose sur les médicaments antiarythmiques par voie orale (excepté le vérapamil qui est utilisée par voie injectable). Les bêtabloquants (hors sotalol), ayant l'AMM dans les troubles du rythme ventriculaires, sont recommandés en première intention chez des patients en arythmie ventriculaire engageant le pronostic vital. Ce sont les seuls médicaments permettant de réduire l'incidence de la mort subite cardiaque efficaces dans plusieurs types d'atteinte cardiaque (ESV, TV et/ou HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 35/121 Avis définitif FV), avec ou sans insuffisance cardiaque, en particulier lorsqu'il existe une composante adrénergique. En cas d'échec ou de contre-indication aux bétabloquants : - Les médicaments antiarythmiques de classe I (cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, propafénone, hydroquinidine) sont indiqués dans la prévention des récidives de troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants (ESV), en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. - Le sotalol (classe III) est recommandé en prévention des récidives de TV menaçant le pronostic vital et, en prévention des récidives de TV documentée symptomatique et invalidante en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée. - L'amiodarone (classe III) est recommandée en prévention des récidives de TV menaçant le pronostic vital, de TV documentée symptomatique et invalidante ainsi que des FV, notamment en présence d'une insuffisance coronaire et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. Du fait de ses effets indésirables, elle doit être utilisé avec précaution. - Le vérapamil (classe IV) est recommandé en prévention des récidives de TV, qui survient sur cœur sain. Par ailleurs, des actes chirurgicaux sont recommandés selon la HAS dans des situations particulières. L'ablation des foyers arythmogènes est envisagée en traitement de 2ème intention des TV idiopathiques récurrentes, après échec du traitement pharmacologique. L'ablation peut être chirurgicale, transcutanée par cathétérisme endovasculaire ou par voie sous épicardique. Enfin, les autres traitements invasifs ou chirurgicaux tels que la revascularisation du myocarde, la résection d'anévrisme ventriculaire, la dénervation sympathique, l'assistance circulatoire de courte durée, la transplantation cardiaque, l'utilisation de cœur artificiel total ou la sédation anesthésique représentent des situations particulières dont la décision de mise en place se fait au cas par cas sur avis spécialisé. Les recommandations de l'ESC 2015 rapportent aussi que les antiarythmiques sont des traitements adjuvants, à utiliser avec précaution dans la prévention des récidives, avec les mêmes conditions que les recommandations de la HAS, exceptée l'hydroquinidine qui n'est pas utilisée en cas d'ESV mais en cas de FV. Elles précisent que chez les patients non contrôlés par une monothérapie, l'association d'antiarythmiques à privilégier est l'amiodarone et un bétabloquant. 04. 3 Prévention des chocs cardiaques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables27, 28, 22, 23 Un défibrillateur implantable fonctionne de manière autonome et surveille en permanence le rythme du cœur. Il s'agit du traitement de référence dans la prévention primaire et secondaire de la mortalité par trouble du rythme ventriculaire. Le défibrillateur implantable traite les troubles du rythme ventriculaires en délivrant une courte salve de stimulation rapide (ATP) ou un choc électrique au ventricule pour restaurer l'activité cardiaque. D'après les recommandations de la SFC 2019 les patients implantés doivent être suivis au moins tous les 6 mois. 27 Fédération française de cardiologie, Société française de cardiologie, Collège national des cardiologues des hôpitaux. Défibrillateur automatique implantable endocavitaire. Paris : FFC ; 2019. 28 Haute Autorité de Santé. Systèmes de télésurveillance pour défibrillateurs cardiaques automatiques implantables. Rapport d'évaluation technologique. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2017 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 36/121 Avis définitif En dépit des améliorations significatives dans la gestion des défibrillateurs automatiques implantables, beaucoup de patients continuent de recevoir des chocs inappropriés, associés à une augmentation du risque de mortalité et une détérioration de la qualité de vie. Ainsi, les chocs itératifs qu'ils soient appropriés ou non altèrent la fonction du ventricule gauche et constituent un facteur de risque indépendant de mortalité. La situation la plus grave est l'orage rythmique qui est la survenue répétée sur 24 heures de plusieurs arythmies ventriculaires détectées par un défibrillateur et qui nécessite une admission d'urgence en réanimation et engageant le pronostic vital. La prévention des chocs électriques non-indispensables et de l'orage rythmique est donc un objectif majeur de traitement chez les patients avec DAI. Les médicaments antiarythmiques sont ainsi recommandés pour minimiser à la fois les interventions du défibrillateur appropriés et inappropriés chez les patients porteurs d'un défibrillateur. Les recommandations de la HAS 2016 préconisent conformément aux AMM, les médicaments antiarythmiques de classe IA-IC qui ont l'AMM dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables : l'hydroquinidine, la disopyramide, la flécaïnide, et la propafénone. Les recommandations de l'ESH de 2015 sont différentes, elles préconisent l'utilisation des bétabloquants en 1ère intention afin de réduire les chocs appropriés et inappropriés des défibrillateurs. En 2ème intention pharmacologique, l'amiodarone (hors AMM) est envisagée en association aux bétabloquants. En cas d'échec de l'amiodarone, l'association au sotalol (hors AMM) est envisagée sauf en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche. En cas d'échec d'un traitement pharmacologique, l'ablation par cathéter du nœud auriculo- ventriculaire peut être nécessaire. 04. 4 Focus sur les canalopathies23 Les canalopathies sont des maladies électriques primitives sans cardiopathie structurelle. Elles regroupent notamment les syndromes du QT long ou du QT court, le syndrome de Brugada et les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques (TVPC). Ces maladies génétiques sont rares. Ces atteintes d'origine génétique sont dues à des mutations sur des gènes codant pour les protéines régulant le fonctionnement d'un ou plusieurs canaux ioniques voltage-dépendants. Elles possèdent pour la plupart une signature électrique qui permet de les identifier sur l'ECG de surface, à l'exception des tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques (TVPC) qui ont un ECG de repos normal et dont l'arythmie ne survient que dans les situations de stress, en particulier à l'effort. Ces maladies génétiques rares sont à haut risque de mort subite par TV/FV. Selon les recommandations ESC 2015, la prise en charge des patients atteints de canalopathies est spécifique et se fait dans des centres de référence et de compétence des maladies rythmiques héréditaires. Elle repose sur la prévention primaire et secondaire du risque de troubles ventriculaires graves. Syndrome du QT long Le syndrome du QT long est caractérisé, sur l'ECG de surface, par un allongement de l'intervalle QT et par un risque élevé d'arythmies potentiellement mortelles. Les bêta-bloquants sont recommandés en 1ère intention. L'implantation des défibrillateurs automatiques ne peut être considéré en association aux bétabloquants, qu'en cas d'arrêt cardiaque ressuscité ou de récidive d'évènements rythmiques majeurs. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 37/121 Avis définitif En cas de syndrome du QT long de type 3, la mexiletine ou flécaïnide par voie orale (ou ranolazine en hors AMM et non disponible en France) sont recommandées, en association aux bétabloquants. Syndrome du QT court Le syndrome du QT court est caractérisé, sur l'ECG de surface, par un raccourcissement de l'intervalle QT et par un risque élevé d'arythmies potentiellement mortelles. En prévention des récidives, l'implantation d'un défibrillateur automatique est recommandée en 1ère intention. L'hydroquinidine ou le sotalol par voie orale sont recommandés en cas de contre-indication ou de refus de l'implantation d'un défibrillateur automatique. Tachycardie ventriculaire polymorphe catécholergique (TVPC) Les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques sont des arythmies ventriculaires polymorphes héréditaires de déclenchement adrénergique, survenant lors d'efforts dans un contexte émotionnel, souvent chez l'enfant ou l'adolescent. En prévention des récidives, les bêta-bloquants sont choisi en 1ère intention, puis en association à la flécaïnide orale. L'implantation des défibrillateurs automatiques peut être considérée en association aux bétabloquants avec ou sans flécaïnide, en 2ème intention. Syndrome de Brugada Le syndrome de Brugada est caractérisé par la survenue de syncopes ou de mort subite en rapport avec des tachyarythmies ventriculaires chez des patients ayant un cœur structurellement normal et à l'électrocardiogramme un sus-décalage du segment ST et une inversion de l'onde T dans les précordiales droites (dans 2 dérivations consécutives). Les recommandations de l'ESC de 2015 rapportent que : - Les défibrillateurs implantables sont recommandés chez les patients avec un diagnostic de syndrome de Brugada ayant survécu à un arrêt cardiaque ou ayant des tachycardies ventriculaires documentées spontanément soutenues ; - Un défibrillateur implantable doit être envisagé chez les patients avec un diagnostic de type I et des antécédents de syncope ; - L'hydroquinidine ou la quinidine peuvent être considérés chez les patients atteints du syndrome de Brugada pour traiter les orages rythmiques. - La quinidine doit être envisagée chez les patients qui nécessitent un défibrillateur implantable, mais qui présentent une contre-indication ou qui refusent l'implantation. 04. 5 Couverture du besoin médical Divers antiarythmiques sont à ce jour disponibles dans la prise en charge des troubles du rythme supraventriculaires ou ventriculaires et dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Le choix de l'antiarythmique doit tenir compte de leur profil de tolérance selon la situation clinique du patient. Au regard du profil d'efficacité et de tolérance des traitements disponibles, le besoin médical est considéré comme partiellement couvert. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 38/121 Avis définitif 05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 05. 1 Troubles du rythme supraventriculaires 5. 1. 1 Médicaments Traitement des tachycardies supraventriculaires Les comparateurs cliniquement pertinents sont les thérapeutiques pouvant être utilisées pour la restauration du rythme sinusal dans le traitement des tachycardies supraventriculaires. Parmi les médicaments antiarythmiques oraux, seule l'amiodarone (CORDARONE et génériques) est autorisée chez les adultes dans le traitement des tachycardies supraventriculaires (cf. Tableau 3). Les spécialités à base de flécaïnide (FLECAINE et génériques) et de propafénone (RYTHMOL et génériques) sont utilisées en hors-AMM et recommandées dans le traitement des tachycardies supraventriculaires13 ; elles sont donc retenues comme des comparateurs cliniquement pertinents. A noter que d'autres médicaments peuvent être utilisés pour contrôler les symptômes des troubles du rythme supraventriculaires dans le cas de leur persistance. Néanmoins ne se situant pas dans la même stratégie thérapeutique que les antiarythmiques oraux, car utilisés pour le contrôle de la fréquence cardiaque, ils ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents au sein de la stratégie antiarythmique. Les médicaments utilisés au sein de la stratégie de contrôle de la fréquence sont : - Les bétabloquants autres que le sotalol : métoprolol (LOPRESSOR, SELOKEN et génériques), acébutolol (SECTRAL et génériques), nadolol (CORGARD), propanolol (AVLOCARDYL et génériques), pindolol (VISKEN), et aténolol (TENORMINE et génériques) ; - Les inhibiteurs calciques bradycardisants : vérapamil (ISOPTINE et génériques) et diltiazem (hors-AMM). - Les digitaliques : digoxine (DIGOXINE NATIVELLE, HEMIGOXINE NATIVELLE). Bien que disposant d'une AMM dans la réduction rapide de la fibrillation auriculaire d'installation récente en rythme sinusal chez l'adulte, le vernakalant (BRINAVESS) ne peut être retenu comme comparateur cliniquement pertinent dans la mesure o il a obtenu un SMR insuffisant pour justifier de sa prise en charge par la solidarité nationale (avis de la Commission du 18/02/2015). Prévention des récidives des troubles du rythme supraventriculaires Les comparateurs cliniquement pertinents sont les thérapeutiques utilisées pour le maintien du rythme sinusal dans la prévention des récidives des troubles du rythme supraventriculaires. Les médicaments antiarythmiques oraux pouvant être utilisés chez les adultes dans la prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires sont : - Classe IA : disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN), cibenzoline (EXACOR)29 et hydroquinidine (SERECOR). - Classe IC : flécaïnide (FLECAINE et génériques) et propafénone (RYTHMOL et génériques). - Classe III : sotalol (SOTALEX et génériques), amiodarone (CORDARONE et génériques). 29 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 39/121 Avis définitif A noter que ces médicaments ont une restriction d'indication dans certaines sous-populations de patients atteints de tachycardies supraventriculaires (cf. Tableau 3). Parmi les autres médicaments ayant une AMM dans cette indication, figurent : - L'aténolol (TENORMINE et génériques) et le vérapamil (ISOPTINE et génériques), indiqués dans la prévention des tachycardies supraventriculaires paroxystiques. Ne se situant pas au même stade de la stratégie thérapeutique (contrôle de la fréquence cardiaque et non contrôle du rythme sinusal), ils ne sont donc pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents. - La dronédarone (MULTAQ), antiarythmique de classe III indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients adultes cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante. Elle n'est pas retenue comme comparateur cliniquement pertinent dans la mesure o elle a obtenu un SMR insuffisant pour justifier de sa prise en charge par la solidarité nationale (avis de la Commission du 22/06/2011). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 40/121 Avis définitif Tableau 3. Antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans le traitement et/ou la prévention des troubles du rythme supraventriculaires NOM Prise (DCI) Indications Date de l'avis SMR ASMR en Laboratoire charge Antiarythmiques de classe IA ISORYTHM 16/05/2018 (disopyramide) Modéré - Oui (Renouvellement d'inscription) Serp RYTHMODAN 19/12/2012 (disopyramide) Modéré - Oui Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en SERECOR l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. 19/12/2012 (hydroquinidine) Modéré - Oui (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France EXACOR30 23/01/2008 (cibenzoline) Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Laboratoire XO Antiarythmiques de classe IC FLECAINE et ses génériques 07/09/2016 (flécaïnide) Important - Oui Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires (Renouvellement d'inscription) Meda Pharma documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en RYTHMOL et ses génériques l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. 19/12/2012 (propafénone) Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Mylan Medical SAS Antiarythmiques de classe III SOTALEX et ses génériques Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires 19/12/2012 (sotalol) documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Cheplapharm lorsque la nécessité d'un traitement est établie. Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie CORDARONE coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire et ses génériques 14/12/2012 gauche. Important - Oui (amiodarone) (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques. 30 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 41/121 Avis définitif 5. 1. 2 Comparateurs non médicamenteux Les méthodes non-pharmacologiques du traitement et de la prévention des récidives des troubles du rythme supraventriculaires, relevant d'une prise en charge spécialisée, sont : - la cardioversion électrique pour rétablir le rythme sinusal, - l'ablation endocavitaire par cathéter ou chirurgicale des foyers arythmogènes par voie transcutanée pour le contrôle du rythme cardiaque, - l'ablation par radiofréquence du nœud atrioventriculaire avec mise en place d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle de la fréquence cardiaque après échec du traitement pharmacologique ; elle n'est, de ce fait, pas considérée comme un comparateur cliniquement pertinent. 5. 1. 3 Conclusion Traitement des troubles du rythme supraventriculaires Les antiarythmiques oraux indiqués dans le traitement des troubles du rythme supraventriculaires sont l'amiodarone (CORDARONE et ses génériques). noter que le flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et la propafénone (RYTHMOL et ses génériques) sont utilisés en hors-AMM et recommandés dans le traitement des tachycardies supraventriculaires ; elles sont donc retenues comme des comparateurs cliniquement pertinents. Prévention des récidives des troubles du rythme supraventriculaires Les antiarythmiques oraux indiqués dans la prévention des tachycardies supraventriculaires sont, selon leurs AMM (cf. tableau 5) : - Chez les patients sans altération de la fonction ventriculaire gauche : la disopyramide (ISORYTHM et RYHTMODAN), l'hydroquinidine (SERECOR), le flécaïnide (FLECAINE et ses génériques), la propafénone (RYTHMOL et ses génériques), la cibenzoline (EXACOR) et le sotalol (SOTALEX et ses génériques), qui sont des traitements recommandés en première intention dans cette population. L'amiodarone (CORDARONE et ses génériques) est indiquée en cas d'échec ou de contre-indication à ces thérapeutiques. - Chez les patients avec maladie coronarienne et/ou altération de la fonction ventriculaire gauche : l'amiodarone (CORDARONE et ses génériques) et le sotalol (SOTALEX et ses génériques). - Chez les patients avec insuffisance cardiaque : l'amiodarone (CORDARONE et ses génériques). 05. 2 Troubles du rythme ventriculaires 5. 2. 1 Médicaments Traitement des troubles du rythme ventriculaires A noter que les antiarythmiques concernés par la réévaluation (voie orale) ne sont pas recommandés en cas de troubles du rythme ventriculaires graves, qui nécessitent un traitement immédiat afin de réduire le trouble du rythme soutenu et améliorer le pronostic vital. Les comparateurs cliniquement pertinents sont les thérapeutiques utilisées dans les troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, considérés comme potentiellement graves, c'est à dire n'ayant pas les caractéristiques de la bénignité (monomorphe, non répétitive survenant à distance du sommet de l'onde T, sur cœur sain) et qui nécessitent un traitement par antiarythmiques. Les médicaments antiarythmiques ayant l'AMM chez les adultes dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants sont : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 42/121 Avis définitif - Classe IA : disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN) et hydroquinidine (SERECOR) ; - Classe IC : flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et propafénone (RYTHMOL et ses génériques) ; L'amiodarone (CORDARONE, voie orale) n'ayant pas l'AMM est mentionnée dans les recommandations ESC 2015 lorsque l'arythmie est présumée responsable de la dysfonction ventricule gauche. A noter que ces médicaments ont une restriction d'indication dans certaines sous-populations de patients atteints de troubles du rythme ventriculaires (cf. Tableau 3). D'autres médicaments peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires potentiellement graves, néanmoins ne se situant pas au même stade de la stratégie thérapeutique que les antiarythmiques oraux, ils ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents : les bétabloquants autres que le sotalol (métoprolol (LOPRESSOR, SELOKEN et génériques), acébutolol (SECTRAL et génériques), nadolol (CORGARD), propanolol (AVLOCARDYL et génériques), pindolol (VISKEN), et aténolol (TENORMINE et génériques) sont utilisés en 1ère intention selon les recommandations HAS 2016 et ESC 2015. Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires À l'exception de certaines canalopathies (QT long, TVPC), les antiarythmiques sont le plus souvent utilisés comme traitement adjuvant et ne peuvent pas être substitués au défibrillateur implantable. Les médicaments antiarythmiques ayant l'AMM chez les adultes dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires sont : - Classe IA : disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN), cibenzoline (EXACOR)31 et hydroquinidine (SERECOR) ; - Classe IC : flécaïnide (FLECAINE et génériques) et propafénone (RYTHMOL et génériques) ; - Classe III : sotalol (SOTALEX et génériques) et amiodarone (CORDARONE et génériques) ; - Classe IB : lidocaïne (XYLOCARD 20 et 50 mg/ml, solution injectable) ; - Les inhibiteurs calciques bradycardisants : vérapamil (ISOPTINE et génériques). A noter que les bétabloquants autres que le sotalol sont recommandés dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires mais ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents des antiarythmiques oraux, ne se situant pas au même stade de la stratégie thérapeutique : selon les recommandations HAS 2016 et ESC 2015, les bétabloquants autres que le sotalol sont utilisés en 1ère intention (métoprolol (LOPRESSOR, SELOKEN et génériques), acébutolol (SECTRAL et génériques), nadolol (CORGARD), propanolol (AVLOCARDYL et génériques), pindolol (VISKEN) et aténolol (TENORMINE et génériques). A noter que la méxilétine (MEXILETINE) et la ranolazine (RANEXA) sont citées dans les recommandations ESC 2015 sur les troubles du rythme ventriculaires mais n'ont pas l'AMM en France, ainsi ces spécialités ne sont pas considérées comme des comparateurs cliniquement pertinents. 31 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 43/121 Avis définitif Tableau 4. Antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans le traitement et/ou la prévention des troubles du rythme ventriculaires NOM Prise en (DCI) Indications Date de l'avis SMR ASMR charge Laboratoire Antiarythmiques de classe IA ISORYTHM 16/05/2018 (disopyramide) Modéré - Oui (Renouvellement d'inscription) Serp Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, RYTHMODAN symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction 19/12/2012 (disopyramide) Modéré - Oui ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies avérée. Il convient d'initier le traitement (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG SERECOR 19/12/2012 (hydroquinidine) Modéré - Oui (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires - menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous EXACOR32 monitorage. 23/01/2008 (cibenzoline) - documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Laboratoire XO fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG Antiarythmiques de classe IC FLECAINE et ses génériques 07/09/2016 (flécaïnide) Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Meda Pharma symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction RYTHMOL et ses génériques ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement 19/12/2012 (propafénone) avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Mylan Medical SAS Antiarythmiques de classe III Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires SOTALEX et ses génériques - menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous 19/12/2012 (sotalol) monitorage. Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Cheplapharm - documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires CORDARONE - menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous et ses génériques monitorage. 14/12/2012 Important - Oui (amiodarone) - documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France fonction ventriculaire gauche. - fibrillations ventriculaires. 32 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 44/121 Avis définitif 5. 2. 2 Comparateurs non médicamenteux Les méthodes non-pharmacologiques du traitement et de la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires, relevant d'une prise en charge spécialisée, sont : - Le défibrillateur automatique implantable ; s'agissant d'un traitement de première intention, le plus souvent associé à des médicaments antiarythmiques, il ne peut être considéré comme un comparateur cliniquement pertinent sauf dans certaines canalopathies : le syndrome QT long, tachycardie ventriculaire polymorphe catécholergique et syndrome de Brugada en cas de refus ou de contre-indication de l'implantation tation d'un défibrillateur ; - L'ablation endocavitaire par cathéter ou chirurgicale après échec du traitement pharmacologique. - La revascularisation coronaire en cas de lésions coronaires avec ischémie résiduelle. A noter que le traitement dans les situations d'urgence repose en première intention sur la délivrance rapide d'un choc électrique externe (cardioversion électrique) réalisé par une équipe de secours. 5. 2. 3 Conclusion Traitement des troubles du rythme ventriculaires Les médicaments antiarythmiques oraux indiqués dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires sont : la disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN), l'hydroquinidine (SERECOR), le flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et la propafénone (RYTHMOL et ses génériques), uniquement chez les patients sans altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou sans coronaropathie avérée. L'amiodarone per os (CORDARONE) bien que hors AMM est recommandée lorsque l'arythmie est présumée responsable de la dysfonction ventricule gauche et fait partie des comparateurs cliniquement pertinents. Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires Les antiarythmiques oraux indiqués dans la prévention des récidives des troubles ventriculaires sont, selon leurs AMM (cf. tableau 5) : - en prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants : la disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN), l'hydroquinidine (SERECOR), le flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et la propafénone (RYTHMOL et ses génériques), uniquement chez les patients sans altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou sans coronaropathie avérée. - en prévention des récidives des tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : o chez les patients sans altération de la fonction ventriculaire gauche : la cibenzoline (EXACOR), le sotalol (SOTALEX et ses génériques). o chez les patients atteints d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche : l'amiodarone (CORDARONE et ses génériques). Le défibrillateur automatique implantable est un comparateur non médicamenteux dans certaines canalopathies. 05. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables 5. 3. 1 Médicaments Les médicaments antiarythmiques oraux ayant l'AMM en prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients adultes porteurs de défibrillateurs implantables sont : - Classe IA : disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN) et hydroquinidine (SERECOR) ; - Classe IC : flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et propafénone (RYTHMOL et ses génériques). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 45/121 Avis définitif Tableau 5. Antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables NOM Prise en (DCI) Indications Date de l'avis SMR ASMR charge Laboratoire Antiarythmiques de classe IA ISORYTHM 16/05/2018 (disopyramide) Modéré - Oui (Renouvellement d'inscription) Serp RYTHMODAN Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients 19/12/2012 (disopyramide) Modéré - Oui porteurs de défibrillateurs implantables (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France SERECOR 19/12/2012 (hydroquinidine) Modéré - Oui (Renouvellement d'inscription) Sanofi-Aventis France Antiarythmiques de classe IC FLECAINE et ses génériques 07/09/2016 (flécaïnide) Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Meda Pharma Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients RYTHMOL et ses génériques porteurs de défibrillateurs implantables 19/12/2012 (propafénone) Important - Oui (Renouvellement d'inscription) Mylan Medical SAS Les spécialités CORDARONE (amiodarone) et SOTALEX (sotalol) sont utilisées hors AMM dans cette indication et recommandées au niveau européen23 ; elles sont retenues comme des comparateurs cliniquement pertinents. A noter que les bétabloquants autres que le sotalol sont recommandés23 au niveau européen en 1ère intention mais ne sont pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents des antiarythmiques oraux, ne se situant pas au même stade de la stratégie thérapeutique : métoprolol (LOPRESSOR, SELOKEN et génériques), acébutolol (SECTRAL et génériques), nadolol (CORGARD), propanolol (AVLOCARDYL et génériques), pindolol (VISKEN) et aténolol (TENORMINE et génériques). 5. 3. 2 Comparateurs non médicamenteux La seule méthode non-pharmacologique pouvant être utilisée dans la prévention des chocs électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables est l'ablation endocavitaire par cathéter, qui relève d'une prise en charge spécialisée. Elle intervient après échec d'une prise en charge pharmacologique. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 46/121 Avis définitif 5. 3. 3 Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents sont les médicaments cités dans le tableau 6 ainsi que CORDARONE (amiodarone) et SOTALEX (sotalol) (hors AMM). 06 METHODES D'IDENTIFICATION ET DE SELECTION DES DONNEES La présente réévaluation se fonde sur les données issues : - d'une revue systématique de la littérature réalisée par le service documentaire de la HAS ; - des dossiers déposés par les laboratoires exploitant les médicaments faisant l'objet de cette évaluation. 06. 1 Données issues de la recherche documentaire La revue systématique de la littérature a été réalisée pour évaluer l'efficacité thérapeutique et la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux entrant dans le champ de cette réévaluation. 6. 1. 1 Critères de recherche Deux recherches distinctes ont été réalisées par le service documentaire de la HAS afin d'identifier : - les revues systématiques avec ou sans méta-analyse, publiées sur une période comprise entre janvier 2008 et septembre 2019 selon la date du dernier avis de renouvellement d'inscription des médicaments concernés par la réévaluation33, en interrogeant les bases de données EMBASE, Medline et The Cochrane Library ; - les essais contrôlés randomisés, en interrogeant les bases de données Medline et EMBASE sur la même période de recherche. Compte tenu de leurs plus faibles niveaux de preuve, les autres schémas de données ont été écartés. La stratégie de recherche bibliographique est détaillée en Annexe 4 : Stratégie de recherche documentaire. Les mots clés définis dans la recherche ont été identifiés dans le titre, le résumé et le champ descripteur. Au total, 358 publications ont été identifiées : - 167 revues systématiques et/ou méta-analyses ; - 191 essais contrôlés randomisés. La sélection de ces études a été réalisée selon les critères PICOTS (Population, Intervention, Comparateurs, critères d'évaluation Outcome , délais Timeframe , Schéma d'étude) définis a priori et détaillés ci-dessous. 33 L'année de début de la recherche bibliographique a été définie selon l'année du dernier avis de renouvellement d'inscription pour chacun des médicaments concernés par la présente réévaluation : - 2008 pour EXACOR (cibenzoline) ; - 2012 pour SOTALEX (sotalol), CORDARONE (amiodarone), RYTHMOL (propafénone), SERECOR (hydroquinidine), RYHTMODAN (disopyramide) : - 2016 pour FLECAINE (flécaïnide) ; - 2018 pour ISORYTHM (disopyramide). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 47/121 Avis définitif 6. 1. 2 Critères de sélection Parmi les 358 publications identifiées, les critères de sélection suivants ont été appliqués sur la base d'une lecture de l'abstract ou du texte intégral si nécessaire. Revues systématiques de la littérature / méta-analyses (RSL / MA) Revues systématiques de la littérature avec méta-analyse des résultats dans une situation thérapeutique donnée. Schéma d'étude Essais contrôlés randomisés (ECR) Essais contrôlés randomisés de phase III, en double aveugle ou en simple aveugle/ouvert en cas d'évaluation en aveugle (excepté pour les données de qualité de vie), dans une situation thérapeutique donnée. Patients (hommes et femmes) adultes ou enfants, atteints de troubles du rythme Population cardiaque supraventriculaires ou ventriculaires. Médicaments antiarythmiques oraux de classe IA, IC et III entrant dans le champ de cette évaluation, utilisés pour le traitement ou la prévention des troubles du rythme Intervention supraventriculaires ou ventriculaires, seuls ou en association avec une autre thérapeutique si les effets spécifiques du traitement antiarythmique peuvent être déterminés (études en add-on). - Placebo - Absence de traitement - Comparateur actif médicamenteux disponible en Europe Comparateurs - Comparateur non médicamenteux (ablation par cathéter, défibrillateur automatique implantable dans le syndrome du QT long et les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques) Selon des critères de jugement pertinents et validés permettant d'évaluer l'efficacité et la tolérance : Critères - Mortalité : toutes causes, arythmique, subite ; d'évaluation - Evénements cardiovasculaires : AVC, insuffisance cardiaque ; (Outcome) - Effet antiarythmique : traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ; - Symptômes et qualité de vie. Délai Durée de suivi pertinente au vu de la prise en charge habituelle des symptômes ou d'observation des maladies étudiés. (Timeframe) RSL / MA - Les RSL/MA qui ne restreignaient pas leur recherche aux essais contrôlés randomisés ont été retenues mais seuls les résultats relatifs aux essais contrôlés randomisés ont été considérés. - Quand plusieurs RSL/MA ayant retrouvé les mêmes ECR étaient disponibles, seule la plus récente et/ou la plus détaillée a été retenue. - Ont été exclues de l'analyse : Les MA sans revue de la littérature préalables et les revues de la littérature non systématiques ; Les RL/RSL sans méta-analyse ; Les RSL/MA d'essais contrôlés randomisés regroupant plusieurs indications Autres critères de sans distinction ; sélection Les RSL/MA de revues systématiques ; Ces RSL/MA ont cependant été analysées pour réaliser un croisement de références, et ainsi retenir ou non les études répondant aux critères PICOT dans les mêmes périodes de recherche que celles de la revue systématique de la HAS. ECR Tous les ECR ne rentrant pas dans une RSL/MA ont été considérés, en prenant les mêmes périodes de recherche que celles de la revue systématique de la HAS. RSL/MA et ECR Ont été retenus pour l'analyse : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 48/121 Avis définitif - Les articles complets (exclusion des abstracts et éditoriaux) publiés en langue anglaise ou française dans une revue scientifique ; - Les ECR dont l'analyse portait sur au moins 100 patients (à l'exception des essais réalisés pour des maladies ou symptômes de prévalence (canalopathies) < 1/2 000). N'ont pas été retenues pour l'analyse : - Les études ayant évalué : seulement les médicaments antiarythmiques dont les modalités d'administration (injectable, épicardique, ) sortent du champ de l'analyse ; plusieurs médicaments antiarythmiques, plusieurs voies d'administration ou plusieurs indications de façon groupée, sans distinction ; les médicaments antiarythmiques dans des indications sortant du champ de la réévaluation (FA post-opératoire / post-ablation34, maladie de Chagas35) ; seulement le rapport coût-efficacité des médicaments antiarythmiques. - Les études observationnelles. - Les recommandations de prise en charge pour documenter l'efficacité et la tolérance. 6. 1. 3 Résultats de la sélection Sur les 169 revues systématiques de la littérature et méta-analyses identifiées, 167 ont été retrouvées via l'interrogation des bases de données scientifiques, parmi lesquelles 41 ont été sélectionnées sur titre et résumé selon les critères de sélection décrits ci-dessus. À la suite des croisements de références, 2 articles ont été ajoutés à la sélection pour un total de 41 RSL/MA sélectionnées. Après lecture sur texte intégral, 5 RSL/MA ont été retenues pour l'analyse finale selon les mêmes critères de sélection : 4 dans les troubles du rythme supraventriculaires, une dans les troubles du rythme ventriculaires. Le diagramme de flux en Annexe 5 : Diagramme de flux prisma RSL/MA résume les différentes étapes de la sélection des RSL/MA. Sur les 202 essais cliniques comparatifs randomisés identifiés, 191 ont été retrouvés via l'interrogation des bases de données scientifiques, parmi lesquels 19 ont été sélectionnés sur titre et résumé selon les critères de sélection définis. À la suite des croisements de références, 11 articles ont été ajoutés à la sélection pour un total de 30 ECR sélectionnés. Après lecture sur texte intégral, 2 ECR ont été retenus selon les mêmes critères de sélection : 1 dans les troubles du rythme ventriculaires (canalopathie) et un dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables (canalopathie). Aucun ECR n'a été retenu dans les troubles du rythme supraventriculaires. Le diagramme de flux en Annexe 6 : Diagramme de flux prisma résume les différentes étapes de la sélection des ECR. 06. 2 Données fournies par les laboratoires pharmaceutiques Les laboratoires pharmaceutiques exploitant les médicaments antiarythmiques entrant dans le champ de la réévaluation ont été sollicités afin de fournir à la Commission de la Transparence l'ensemble des données disponibles pertinentes concernant les produits évalués. Au total, cinq laboratoires (SANOFI, SERP, MYLAN, CHEPLAPHARM, X. O) étaient concernés et ont déposé un dossier de réévaluation auprès de la Haute Autorité de Santé. Les données soumises par les laboratoires ont été sélectionnées selon les mêmes critères PICOTS. 34 Fibrillation atriale de cause aige et le plus souvent réversible spontanément. 35 Maladie non présente en France. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 49/121 Avis définitif Aucune étude n'a été retenue parmi les 69 références complémentaires à la recherche documentaire de la HAS soumises dans les dossiers déposés par les laboratoires. Les motifs d'exclusion des 69 études ont été : - MA / ECR de faible niveau de preuve36 : n 25 - Autres voies d'administration que la voie orale : n 13 - Utilisation hors AMM (maladie non indiquée dans le RCP) : n 11 - Mise à jour plus récente disponible de la méta-analyse : n 1 - ECR déjà pris en compte dans une méta-analyse retenue : n 1 - RL/RSL sans méta-analyse : n 1 - Etudes observationnelles : n 12 - Etudes de cas / phase I / pharmacocinétique / pharmacodynamie / génétique : n 5 La liste des publications complémentaires déposées par les laboratoires pour l'évaluation des médicaments antiarythmiques est disponible en Annexe 8 : Tableau des études complémentaires déposées par les laboratoires. 07 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES 07. 1 Nouvelles données d'efficacité et de tolérance Les données d'efficacité et de tolérance retenues, disponibles dans les publications, sont présentées par indications. Des données complémentaires de tolérance (PGR, pharmacovigilance et RCP) sont présentées dans la rubrique 7. 2 Autres données de tolérance . 7. 1. 1 Troubles du rythme supraventriculaires (TDRSV) L'évaluation de l'efficacité et/ou de la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux dans les troubles du rythme supraventriculaires repose essentiellement sur les données de 4 revues systématiques de la littérature avec méta-analyses : - Prévention des récidives de TDRSV : La méta-analyse de Valembois et al. 201937, réalisée à partir de 59 ECR, dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'un traitement oral à long terme par antiarythmique pour le maintien du rythme sinusal par rapport à un groupe contrôle (placebo ou aucun traitement) ou à un autre antiarythmique chez 20 981 patients avec une cardioversion réussie de la FA. Seuls les résultats relatifs aux comparaisons versus groupe contrôle sont rapportés dans cette mise à jour de Lafuente-Lafuente et al. 2015. La méta-analyse de Lafuente-Lafuente et al. 201538 a été retenue pour décrire les résultats des comparaisons directes entre les antiarythmiques. Elle a déjà été prise en compte dans les avis de renouvellement d'inscription du 16/05/2018 d'ISORYTHM et du 07/09/2016 de FLECAINE. 36 Faiblesse méthodologique : faible effectif, absence de randomisation, non comparative, analyses descriptives, comparateur non pertinent, analyse en sous-groupes d'ECR, études regroupant plusieurs médicaments antiarythmiques, plusieurs voies d'administration ou plusieurs indications sans distinction. 37 Valembois L, Audureau E, Takeda A, Jarzebowski W, Belmin J, Lafuente-Lafuente C. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019 ; Issue 9 : CD005049. 38 Lafuente-Lafuente C, Valembois L, Bergmann JF, Belmin J. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 ; Issue 3 : CD005049 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 50/121 Avis définitif - Traitement des TDRSV : La méta-analyse de Um et al. 201939, réalisée à partir de 8 ECR, dont l'objectif était de déterminer les effets du pré et post-traitement par l'amiodarone sur la restauration et le maintien du rythme sinusal par rapport à une absence de traitement chez 1 012 patients subissant une cardioversion électrique élective pour FA. La méta-analyse de Bash et al. 201240, réalisée à partir de 30 ECR, dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité des médicaments antiarythmiques par rapport au placebo dans la cardioversion de la FA récente de courte durée. Elle a déjà été prise en compte dans l'avis de renouvellement d'inscription du 09/01/2013 de FLECAINE. 7. 1. 1. 1 Méta-analyses dans la prévention des récidives des TDRSV : Valembois et al. 2019 et Lafuente-Lafuente et al. 2015 Valembois et al. 201937 Lafuente-Lafuente et al. 201538 Déterminer les effets d'un traitement antiarythmique oral au long cours par rapport à un Objectifs groupe contrôle ou à un autre médicament antiarythmique chez des patients convertis en rythme sinusal après une FA. Méthode Revue systématique de la littérature et méta-analyse d'ECR. Date et durée de Période de 2005 à janvier 2019. l'étude (Actualisation des revues précédemment publiées en 2006, 2012 et 2015). Critères d'inclusion : ECR comparant tout médicament antiarythmique à un groupe contrôle ou à un autre médicament antiarythmique chez des patients adultes (> 16 ans) atteints de FA, quel que soit le type et la durée, et dont le rythme sinusal a été rétabli spontanément ou à la suite d'une intervention thérapeutique. Principaux critères de Critères d'exclusion : sélection - Etude non randomisée ; - Etude croisée ; - Etude randomisée par grappes ; - Etude avec une durée de suivi < 6 mois ; - FA post-opératoire ; - Patients avec une espérance de vie < 12 mois, quelles que soient les raisons. Groupe interventionnel : traitement oral à long terme avec tout médicament antiarythmique disponible, selon un schéma posologique approprié, visant à prévenir les récidives de FA et à maintenir le rythme sinusal : quinidine, disopyramide, propafénone, flécaïnide, métoprolol, amiodarone, dofetilide (non disponible en Traitements France), dronédarone, sotalol. A noter que la cibenzoline (antiarythmique étudiés concernée par la présente réévaluation) n'était pas inclue dans cette méta- analyse. Groupe contrôle : placebo, pas de traitement ou médicaments de contrôle de la FC (digoxine, inhibiteurs calciques, bétabloquants). Critères de jugement principaux : - Mortalité toutes causes ; - Interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable ; - Effets pro-arythmiques : mort subite, nouvelle arythmie symptomatique (dont Critères de bradycardie), aggravation d'une arythmie préexistante (par exemple FA rapide) ou jugement nouvelle apparition à l'ECG d'un allongement de l'intervalle QT ou d'un élargissement du QRS nécessitant l'arrêt du traitement ; - AVC. Critères de jugement secondaires : 39 Um KJ, McIntyre WF, Healey JS, Mendoza PA, Koziarz A, Amit G, et al. Pre- and post-treatment with amiodarone for elective electrical cardioversion of atrial fibrillation : a systematic review and meta-analysis. Europace 2019 ; 21(6) : 856-63. 40 Bash LD, Buono JL, Davies GM, Martin A, Fahrbach K, Phatak H, et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of cardioversion by vernakalant and comparators in patients with atrial fibrillation. Cardiovasc Drugs Ther 2012 ; 26(2) : 167-79. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 51/121 Avis définitif - Récidive de FA ; - Recours à un anticoagulant ; - Insuffisance cardiaque. Tous les critères ont été évalués à un an de suivi ou au temps le plus proche. Les analyses ont été effectuées en intention de traiter, en considérant tous les patients manquants comme étant exempts d'événements. L'estimation du risque relatif (RR) pour tous les critères de jugement a été effectuée Méthode selon la méthode de Mantel-Haenszel, avec un calcul des intervalles de confiance à d'analyse 95%. L'hétérogénéité des études a été évaluée à l'aide d'un test de Mantel-Haenszel, d'un test du Chi2 et de la statistique I2. En absence d'hétérogénéité, les résultats étaient groupés à l'aide d'un modèle à effet fixe. En cas d'hétérogénéité importante, les études n'étaient pas combinées statistiquement. La certitude des preuves a été évaluée à l'aide des cinq considérations GRADE. Résultats Dans cette mise à jour, une nouvelle étude a été incluse avec 100 patients supplémentaires ayant rapporté uniquement les taux de récidives de FA comme critère de jugement. Une étude précédemment incluse a été retirée de l'analyse du fait qu'il s'agissait d'un doublon avec une autre étude déjà incluse. Au total, 59 ECR ont été retenues dans la méta-analyse, incluant 20 981 patients : 41 ECR (17 979 patients) ont comparé au moins un médicament antiarythmique à un groupe contrôle et 18 ECR (3 002 patients) ont comparé plusieurs médicaments antiarythmiques entre eux. La majorité des études ayant comparé un médicament antiarythmique à un groupe contrôle a été réalisée en double-aveugle (25/41 études). A l'inverse, les études ayant comparé plusieurs médicaments antiarythmiques entre eux ont été réalisées majoritairement en ouvert (15/18 études). Dans l'ensemble, le suivi moyen a été de 10, 2 mois. Le pourcentage de patients perdus de vue était compris entre 5 et 10%. A noter que la majorité des études suivaient les patients jusqu'à la récidive de FA ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Caractéristiques des patients à l'inclusion L'âge moyen était de 65 ans (46 à 72 ans). La proportion de patients ayant une maladie cardiaque sous-jacente variait de 29% à 100% selon les études, avec une seule étude ayant inclus exclusivement des patients sans maladie cardiaque structurelle. Les comorbidités les plus fréquentes étaient la coronaropathie (5% à 50% des patients), l'hypertension et les anomalies valvulaires. La fraction moyenne d'éjection ventriculaire gauche était > 50% dans la majorité des études (54/59 études). La grande majorité des études avaient inclus des patients avec FA persistante après cardioversion réussie et une minorité des patients avec FA paroxystique. Le type de FA était une FA persistante pour 28 des études (47%), une FA paroxystique ou récente pour 8 études (14%) et les deux types pour les 23 études restantes (39%). Certaines études ont uniquement inclus des patients atteints de FA symptomatique. Six études ont inclus à la fois des patients atteints de FA ou de flutter auriculaire. Résultats sur les critères d'évaluation Les résultats à un an de suivi sur les différents critères d'évaluation ont été résumés dans le Tableau 6 pour les comparaisons entre les antiarythmiques et le groupe contrôle et dans le Tableau 7 pour les comparaisons directes entre les antiarythmiques. Mortalité Le taux de mortalité toutes causes a été faible dans les études (0% à 5, 1% à un an), à l'exception de l'étude DIAMOND (dofetilide) dans laquelle les patients inclus présentaient une insuffisance cardiaque avancée (mortalité de 31% à un an). Seul le sotalol a été associé à une augmentation significative du risque de mortalité toutes causes en comparaison au groupe contrôle. Aucune différence significative n'a été observée avec les autres médicaments antiarythmiques par rapport au groupe contrôle. Les données étaient limitées pour le flécaïnide, le disopyramide et la propafénone ; ainsi aucune conclusion n'est possible pour ces produits. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 52/121 Avis définitif De plus, aucun médicament antiarythmique n'a montré d'avantages sur la mortalité toutes causes. Aucune différence n'a été observée dans les différentes comparaisons directes entre les antiarythmiques. Interruptions du traitement en raison d'effets indésirables Le nombre d'arrêts de traitement en raison de la survenue d'effets indésirables a été plus fréquent dans les groupes traités par antiarythmiques que dans le groupe contrôle. La propafénone, le métoprolol, l'amiodarone, la dronédarone et le sotalol ont été associés à une augmentation significative du risque d'interruption du traitement en raison de la survenue d'effets indésirables en comparaison au groupe contrôle. Aucune différence significative n'a été observée avec les autres médicaments antiarythmiques par rapport au groupe contrôle. Une hétérogénéité substantielle a été observée pour le sotalol (I2 56%) et la quinidine (I 67%)41. Dans les comparaisons directes entre les antiarythmiques, la quinidine a été associée à une augmentation significative d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables par rapport au flécaïnide et aux autres antiarythmiques combinés de classe I. L'amiodarone a été associée à un moins d'arrêts de traitement par rapport aux antiarythmiques combinés de classe l. Le sotalol a été associé à une réduction des arrêts de traitement par rapport aux antiarythmiques de classe I (sauf la quinidine) mais à une augmentation par rapport au dofetilide et aux bétabloquants. Pro-arythmies Les pro-arythmies ont été plus fréquentes dans les groupes traités par antiarythmiques que dans le groupe contrôle. Le flécaïnide, le métoprolol, le dofetilide, le sotalol ont été associés à une augmentation significative du risque d'effet pro-arythmique en comparaison au groupe contrôle. Aucune différence significative n'a été observée avec les autres médicaments antiarythmiques par rapport au groupe contrôle. Aucune donnée sur les effets pro-arythmiques n'était disponible avec le disopyramide. Dans les comparaisons directes entre les antiarythmiques, l'amiodarone a été associée à moins d'événements pro-arythmiques par rapport aux antiarythmiques combinés de classe l. AVC Les données concernant les AVC étaient limitées et le taux rapporté était très faible (1% à 2%). Seule la dronédarone a été associée à une réduction significative du risque d'AVC par rapport au groupe contrôle. Ce résultat a été porté par l'étude ATHENA. Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer l'efficacité des autres antiarythmiques sur la réduction des AVC. Récurrence de la FA Tous les antiarythmiques évalués ont été associés à une réduction des récidives de FA, à l'exception de la disopyramide et du métoprolol pour lesquels il n'a pas été montré de différence significative. L'amiodarone a été l'antiarythmique le plus efficace pour prévenir les récidives de la FA. Les taux de récidive de fibrillation auriculaire à un an ont été élevés : 43% à 67% dans les groupes traités par antiarythmiques contre 69% à 84% dans le groupe contrôle. Une hétérogénéité substantielle entre les études a été observée pour le métoprolol (I2 59%), le dofetilide (I2 79%) et le sotalol (I 54%). Dans les comparaisons directes entre les antiarythmiques, l'amiodarone a été associée à une réduction des récidives de la fibrillation auriculaire par rapport aux antiarythmiques combinés de classe I, à la dronédarone et par rapport au sotalol. 41 L'analyse des deux études de haute qualité méthodologique (études PAFAC et SOPAT) n'a pas montré une augmentation des arrêts de traitement et des proarythmies avec la quinidine ou le sotalol. A noter que ces études ont utilisé des doses faibles de quinidine (320 à 480 mg/jour) en association au vérapamil mais des doses usuelles de sotalol (320 mg/jour). Les études restantes sur la quinidine à fortes doses ou le sotalol ont montré une augmentation des arrêts de traitement en raison d'effets indésirables et des proarythmies par rapport au groupe contrôle. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 53/121 Avis définitif Insuffisance cardiaque et recours à une anticoagulation Aucun ECR n'a rapporté de données sur la fréquence réelle de l'anticoagulation et seuls 7 ont rapporté des données sur l'incidence de l'insuffisance cardiaque. Aucune estimation du risque n'a été réalisée pour tous les médicaments antiarythmiques. Principales limites des méta-analyses de Valembois 2019 et Lafuente-Lafuente 2015 Les principales limites portent sur : - le manque de données disponibles pour certains résultats cliniques tels que la mortalité, l'insuffisance cardiaque et les AVC, rendant impossible ou imprécise (avec de larges intervalles de confiance) toute estimation fiable ; - le niveau de preuve très variable entre les médicaments ; - le suivi jusqu'à la réapparition de la FA et non jusqu'à la fin de l'étude ; - le faible risque des patients inclus ; - le caractère ouvert de la majorité des études de comparaison directe des antiarythmiques (n 15/18) dans la méta-analyse de Lafuente-Lafuente 2015. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 54/121 Avis définitif Tableau 6. Méta-analyse de Valembois 2019 - Résultats à un an de suivi des comparaisons entre les antiarythmiques et le groupe contrôle sur les différents critères d'évaluation (population ITT, avec imputation des patients manquants comme étant exempts d'événements) Antiarythmiques de classe I Bétabloquant Antiarythmiques de classe III Comparaisons ANTIARYTHMIQUES versus groupe contrôle Disopyramide Quinidine Flécaïnide Propafénone Métoprolol Amiodarone Dofetilide Dronédarone Sotalol Critères d'efficacité N 92 N 1 646 N 212 N 562 N 444 N 1 183 N 6 071 N 1 882 Mortalité toutes causes 1 ECR (très faible) 6 ECR (faible) 2 ECR (très faible) 2 ECR (modérée) 2 ECR (modérée) 3 ECR (modérée) 3 ECR (haute) 5 ECR (haute) N patients Aucune donnée ECR (preuves de certitude) RR 5, 00 RR 2, 01 RR 0, 19 RR 2, 02 RR 1, 66 RR 0, 98 RR 0, 86 RR 2, 23 RR [IC95%] [0, 25 ; 101, 4] [0, 84 ; 4, 77] [0, 02 ; 1, 68] [0, 37 ; 11, 1] [0, 55 ; 4, 99] [0, 76 ; 1, 27] [0, 68 ; 1, 09] [1, 03 ; 4, 81] N 146 N 1 107 N 362 N 399 N 5 872 N 1 161 AVC 2 ECR (très faible) 4 ECR (faible) (1 ECR (faible) 1 ECR (faible) 2 ECR (haute) 3 ECR (modérée) N patients Aucune donnée Aucune donnée Aucune donnée ECR (preuves de certitude) RR 0, 31 RR 0, 97 RR 2, 04 RR 1, 15 RR 0, 66 RR 1, 47 RR [IC95%] [0, 03 ; 2, 91] [0, 95 ; 4, 41] [0, 11 ; 39] [0, 30 ; 4, 39] [0, 47 ; 0, 95] [0, 48 ; 4, 51] N 146 N 1 624 N 511 N 1 098 N 562 N 812 N 1 183 N 1 443 N 3 179 Récidive de FA 2 ECR (faible) 7 ECR (haute) (4 ECR (haute) 5 ECR (modérée) 2 ECR (modérée) 6 ECR (haute) 3 ECR (modérée) 2 ECR (modérée) 14 ECR (haute) N patients ECR (preuves de certitude) RR 0, 77 RR 0, 83 RR 0, 65 RR 0, 67 RR 0, 83 RR 0, 52 RR 0, 72 RR 0, 85 RR 0, 83 RR [IC95%] [0, 59 ; 1, 01] [0, 78 ; 0, 88] [0, 55 ; 0, 77] [0, 61 ; 0, 74] [0, 68 ; 1, 02] [0, 46 ; 0, 58] [0, 61 ; 0, 85] [0, 80 ; 0, 91] [0, 80 ; 0, 87] Critères de tolérance Retraits en raison N 146 N 1 669 N 73 N 1 098 N 562 N 319 N 677 N 6 071 N 2 688 d'événements indésirables 2 ECR (faible) 7 ECR (modérée) 1 ECR (faible) 5 ECR (modérée) 2 ECR (haute) 4 ECR (faible) 2 ECR (faible) 3 ECR (modérée) 12 ECR (modérée) N patients ECR (preuves de certitude) RR 3, 68 RR 1, 56 RR 15, 41 RR 1, 62 RR 3, 47 RR 6, 70 RR 1, 77 RR 1, 58 RR 1, 95 RR [IC95%] [0, 95 ; 14, 24] [0, 87 ; 2, 78] [0, 91 ; 260, 19] [1, 07 ; 2, 46] [1, 48 ; 8, 1] [1, 91 ; 23, 45] [0, 75 ; 4, 2] [1, 34 ; 1, 85] [1, 23 ; 3, 11] N 1 676 N 511 N 381 N 562 N 673 N 1 183 N 5 872 N 2 989 Pro-arythmie 7 ECR (haute) 4 ECR (modérée) 3 ECR (très faible) 2 ECR (haute) 4 ECR (modérée) 3 ECR (modérée) 2 ECR (modérée) 12 ECR (modérée) N patients Aucune ECR (preuves de certitude) Donnée RR 2, 05 RR 4, 80 RR 1, 32 RR 18, 14 RR 2, 22 RR 5, 50 RR 1, 95 RR 3, 55 RR [IC95%] [0, 95 ; 4, 41] [1, 30 ; 17, 77] [0, 39 ; 4, 47] [2, 42 ; 135, 6] [0, 71 ; 6, 96] [1, 33 ; 22, 76] [0, 77 ; 4, 98] [2, 16 ; 5, 83] Source : publication de Valembois et al. 2019 ECR : essai contrôlé randomisé ; RR : Risque Relatif HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 55/121 Avis définitif Tableau 7. Méta-analyse de Lafuente-Lafuente 2015 - Résultats à un an de suivi des comparaisons entre les antiarythmiques et le groupe contrôle sur les différents critères d'évaluation (population ITT, avec imputation des patients manquants comme étant exempts d'événements) Disopyramide Quinidine Amiodarone Sotalol vs. Comparaisons Quinidine Flécaïnide Amiodarone vs. autres vs. autres Quinidine vs. Amiodarone ANTIARYTHMIQUES Sotalol vs. Sotalol vs. directes des vs. vs. vs. ANTIARYTHMIQUES ANTIARYTHMIQUES vs. sotalol ANTIARYTHMIQUES vs. sotalol de classe I (sauf dofetilide bétabloquants ANTIARYTHMIQUES flécaïnide propafénone dronédarone de classe I de classe I de classe I quinidine) Critères d'efficacité Mortalité toutes N 269 N 113 N 526 N 1 978 N 297 N 643 N 1 168 N 504 N 494 N 429 N 263 causes 2 ECR 2 ECR 4 ECR 6 ECR 2 ECR 5 ECR 6 ECR 1 ECR 4 ECR 1 ECR 2 ECR N patients ECR (preuves de Estimation OR 0, 46 OR 1, 04 OR 0, 71 OR 0, 14 OR 0, 59 OR 0, 77 OR 2, 32 OR 0, 94 OR 0, 26 Estimation non certitude) non [0, 05 ; 4, 52] [0, 14 ; 7, 46] [0, 34 ; 1, 46] [0, 00 ; 6, 96] [0, 31 ; 1, 11] [0, 47 ; 1, 25] [0, 52 ; 10, 3] [0, 44 ; 1, 99] [0, 00 ; 24, 3] disponible OR [IC95%] disponible Récidive de FA N 113 N 269 N 526 N 1 978 N 297 N 643 N 1 168 N 504 N 494 N 429 N 263 N patients 2 ECR 2 ECR 4 ECR 6 ECR 2 ECR 5 ECR 6 ECR 1 ECR 4 ECR 1 ECR 2 ECR ECR (preuves de certitude) OR 0, 76 OR 1, 38 OR 1, 30 OR 0, 92 OR 0, 87 OR 0, 36 OR 0, 42 OR 0, 45 OR 0, 98 OR 1, 38 OR 1, 10 OR [IC95%] [0, 36 ; 1, 60] [0, 79 ; 2, 41] [0, 90 ; 1, 87] [0, 76 ; 1, 11] [0, 54 ; 1, 40] [0, 26 ; 0, 50] [0, 33 ; 0, 63] [0, 31 ; 0, 63] [0, 67 ; 1, 45] [0, 88 ; 2, 16] [0, 64 ; 1, 90] Critères de tolérance Retraits en raison d'événements N 113 N 269 N 526 N 1 978 N 297 N 652 N 673 N 504 N 567 N 429 N 263 indésirables 2 ECR 2 ECR 4 ECR 6 ECR 2 ECR 5 ECR 5 ECR 1 ECR 4 ECR 1 ECR 2 ECR N patients ECR (preuves de OR 0, 37 OR 2, 04 OR 2, 25 OR 1, 12 OR 0, 68 OR 0, 55 OR 1, 11 OR 1, 45 OR 0, 45 OR 2, 67 OR 2, 86 certitude) [0, 14 ; 1, 03] [1, 14 ; 3, 64] [1, 45 ; 3, 51] [0, 89 ; 1, 40] [0, 32 ; 1, 43] [0, 36 ; 0, 84] [0, 69 ; 1, 79] [0, 89 ; 3, 25] [0, 28 ; 0, 72] [1, 24 ; 5, 76] [1, 15 ; 7, 11] OR [IC95%] Pro-arythmie N 113 N 269 N 526 N 1 978 N 297 N 475 N 998 N 504 N 567 N 429 N 128 N patients 2 ECR 2 ECR 4 ECR 6 ECR 2 ECR 3 ECR 4 ECR 1 ECR 4 ECR 1 ECR 1 ECR ECR (preuves de certitude) OR 0, 43 OR 1, 60 OR 1, 59 OR 1, 00 OR 0, 43 OR 0, 28 OR 0, 60 OR 1, 91 OR 0, 77 OR 0, 85 OR 1, 35 OR [IC95%] [0, 00 ; 4, 25] [0, 64 ; 3, 96] [0, 71 ; 3, 56] [0, 60 ; 1, 68] [0, 10 ; 1, 93] [0, 13 ; 0, 59] [0, 30 ; 1, 20] [0, 38 ; 9, 56] [0, 44 ; 1, 34] [0, 19 ; 3, 90] [0, 30 ; 6, 16] Source : publication de Lafuente-Lafuente et al. 2015 ECR : essai contrôlé randomisé ; OR : Odds Ratio HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 56/121 Avis définitif 7. 1. 1. 2 Méta-analyses dans le traitement des TDRSV Objectif Effectifs Population étudiée Etude Critères d'évaluation Méthode Traitements étudiés Caractéristiques Um et al. 39 Objectif : N 8 ECR incluant 1 012 patients Population étudiée : Taux de restauration aigue du rythme (2019) Déterminer les effets du pré Patients adultes atteints de FA ou de cardiaque : et post-traitement par A noter que : flutter auriculaire de toute durée, 80% dans le groupe amiodarone contre l'amiodarone sur la - 5 ECR ont été considérées subissant une cardioversion 65% dans le groupe contrôle : RR 1, 22 restauration et le maintien comme présentant un risque électrique élective pour restaurer le [1, 07 ; 1, 39] (I 65%) du rythme sinusal chez incertain ou élevé de biais de rythme sinusal. L'amiodarone a été associée à une des patients subissant une sélection. augmentation significative du taux de cardioversion électrique - 7 ECR étaient monocentriques Caractéristiques : cardioversion aigue par rapport au groupe élective pour FA. - Age moyen 65 ans contrôle. Déroulement de l'étude : - Durée moyenne de la FA 624 Méthode : - Période de prétraitement : 1 à 6 jours Taux de maintien du rythme sinusal après RSL/MA d'essais contrôlés semaines. - Dose d'amiodarone la plus 1 an : randomisés, publiés de - Protocole de cardioversion fréquente 600 mg par jour 47% dans le groupe amiodarone contre janvier à juillet 2018, et - Période de traitement d'entretien : - Nombre de chocs de 3 à 6 selon 10% dans le groupe contrôle : RR 4, 39 évaluant les effets de 3 semaines les études [2, 99 ; 6, 45] (I 0%) l'amiodarone dans le pré et L'amiodarone a été associée à une post-traitement par Traitements étudiés : A noter que : augmentation significative du maintien du cardioversion électrique en - Amiodarone : administrée par - 2 études ont effectué exclusivement rythme sinusal par rapport au groupe comparaison à l'absence de voie orale à une dose de 200 à une cardioversion interne contrôle. thérapie. 800 mg par jour pendant 1 à 6 - 4 études avaient un suivi de plus semaines avant la cardioversion d'un an, dont 2 ont administré de Principales limites : puis 0 à 200 mg par jour après la l'amiodarone au bras d'intervention - Courte durée de traitement. cardioversion pour le reste de l'étude après une - Hétérogénéités des définitions de - Groupe contrôle : placebo ou cardioversion électrique succès pour la cardioversion entre les aucune intervention études. - Ancienneté des études incluses (la plus récente date de 2006) Bash et al. 40 Objectif : N 30 ECR : Population étudiée : Concernant les résultats de (2012) Evaluer l'efficacité des - 22 ECR incluant 2 433 patients Patients atteints d'une FA de courte l'amiodarone (seul médicament thérapies pharmacologiques pour évaluer la cardioversion durée ( 48 heures) et traités par antiarythmique à être indiqué dans le par rapport au placebo dans rapide (< 2 heures), thérapies pharmacologiques pour traitement des TDRSV) par rapport au le traitement de la FA - 18 ECR incluant 1 893 patients restaurer le rythme sinusal. placebo : récente de courte durée (< pour évaluer la cardioversion plus 48 heures). lente (8-24 heures). Caractéristiques (conversion rapide / Taux de cardioversion rapide dans les 2 conversion plus lente) : heures suivant le début du traitement Méthode : Cardioversion rapide : - Age moyen 60 ans / 61 ans (critère principal) : - Amiodarone IV (5 ECR ; n 266) - Hommes 57% / 56% HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 57/121 Avis définitif Objectif Effectifs Population étudiée Etude Critères d'évaluation Méthode Traitements étudiés Caractéristiques RSL/MA de comparaisons - Amiodarone orale (1 ECR ; n 43) - Hypertension 43% / 34% Aucune différence n'a été observée entre directes et indirectes, - Flécaïnide IV (5 ECR ; n 243) - Hypertrophie ventriculaire gauche l'amiodarone orale et le placebo pour d'essais contrôlés - Flécaïnide oral (1 ECR ; n 40) 27% / 27% la cardioversion de la FA dans les 2 randomisés publiés jusqu'en - Procaïnamide IV (1 ECR ; n 40) - Insuffisance cardiaque congestive heures suivant l'administration du mai 2010 et comparant - Propafénone IV (7 ECR ; n 301) 4, 5% / 2, 5% traitement : OR 1, 07 [0, 12 ; 8, 78] l'efficacité et la sécurité de - Propafénone orale (8 ECR ; - Durée moyenne de la FA 46 mois diverses thérapies n 326) - Durée moyenne de l'épisode de FA Taux de cardioversion plus lente dans les pharmacologiques sur la - Vernakalant IV (4 ECR ; n 365) 17, 4 heures / 23, 2 heures 8 à 24 heures suivant le traitement (critère cardioversion de la FA. - FEVG 50% / 52% secondaire) : 13 ECR étaient versus placebo L'amiodarone orale a été associée à un Les études ont été (n 583), 5 ECR versus taux supérieur de cardioversion de la FA analysées selon le critère médicaments antiarythmiques et 4 dans les 8 à 24 heures suivant d'évaluation de l'efficacité de ECR versus médicaments non l'administration du traitement par rapport la cardioversion : rapide (< 2 antiarythmiques (digoxine ou au placebo : OR 13, 94 [1, 82 ; 117, 6] heures après le traitement) vérapamil). ou plus lente (8 à 24 heures Principales limites : après le traitement). Cardioversion plus lente : - Hétérogénéité des méthodes des études - Amiodarone IV (7 ECR ; n 260) incluses (durée de suivi pour la - Amiodarone orale (1 ECR ; n 31) cardioversion entre 8-24 heures, - Diltiazem IV (1 ECR ; n 50) définition de la durée initiale de la FA, - Flécaïnide IV (2 ECR ; n 73) dosages utilisés, ) - Flécaïnide oral (2 ECR ; n 62) - Propafénone IV (4 ECR ; n 216) - Propafénone orale (9 ECR ; n 431) - Sotalol IV (2 ECR ; n 85) 12 ECR étaient versus placebo (n 539), 2 ECR versus médicaments antiarythmiques et 4 ECR versus digoxine injectable. ECR : essai contrôlé randomisé ; FA : fibrillation atriale ; FC : fréquence cardiaque ; FEVG : fraction d'éjection ventriculaire gauche ; NYHA : New York Heart Association ; RR : risque relatif ; RSL/MA : revue systématique de la littérature/méta-analyse HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 58/121 Avis définitif 7. 1. 2 Troubles du rythme ventriculaires (TDRV) L'évaluation de l'efficacité et/ou de la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux dans les troubles du rythme ventriculaires repose essentiellement sur une revue systématique de la littérature et méta-analyse dans la prévention primaire et secondaire des TDRV : - l'étude de Claro et al. 201542, réalisée à partir de 24 ECR, dont l'objectif était de comparer les effets de l'amiodarone par rapport à un groupe contrôle (placebo, aucun traitement) ou à un autre antiarythmique dans la prévention des morts subites chez 9 997 patients à haut risque (prévention primaire) ou ayant subi un arrêt cardiaque ou une syncope en raison d'une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire (prévention secondaire). - l'étude de Kannankeril et al. 201743, simple aveugle (patients et analyse des résultats en aveugle), dont l'objectif était de comparer l'efficacité de la flécaïnide par rapport aux bétabloquants dans la prévention des arythmies chez 13 patients atteints tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques (canalopathie). Aucune étude dans le traitement des troubles du rythme ventriculaire n'a été retenu. 7. 1. 2. 1 Méta-analyse dans la prévention des troubles du rythme ventriculaires : Claro et al. 201542 Méthode Il s'agit d'une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés, publiés jusqu'en mars 2015, dont l'objectif était de comparer les effets de l'amiodarone à un groupe contrôle (placebo, absence de traitement) ou à un autre antiarythmique (groupés ou sotalol ou bétabloquant) dans la prévention des morts subites chez des patients à haut risque (prévention primaire), ou ayant subi un arrêt cardiaque ou une syncope en raison d'une tachycardie ventriculaire / fibrillation ventriculaire (prévention secondaire). Critères d'inclusion Les critères d'inclusion des études étaient : - Pour la prévention primaire : patients âgés de plus de 16 ans, avec une fraction d'éjection réduite < 40%, à haut risque de mort subite. - Pour la prévention secondaire : patients ayant subi un arrêt cardiaque ou une syncope en raison d'une tachycardie ventriculaire/fibrillation ventriculaire à 48h de l'événement. Les principaux critères d'exclusion étaient la présence d'un syndrome de Brugada, d'un syndrome du QT long ou d'une dysplasie ventriculaire droite. Critères de jugement Les critères de jugement principaux étaient la mort subite, la mortalité toutes causes et la mortalité cardiaque. Les critères de jugement secondaires étaient la qualité de vie et les effets indésirables. Analyses statistiques : L'hétérogénéité des études a été testée à l'aide du test du Chi2 de Cochran-Mantel-Haenszel (p 0, 01) et de la statistique I2 (50%). En tant que critères secondaires, la qualité de vie a été étudiée uniquement dans un essai clinique versus placebo, ainsi ce critère n'a pas pu être évalué dans la méta-analyse. Les résultats détaillés à titre indicatif correspondent à ceux de l'essai clinique seul. 42 Claro JC, Candia R, Rada G, Baraona F, Larrondo F, Letelier LM. Amiodarone versus other pharmacological interventions for prevention of sudden cardiac death. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 ; Issue 12 : CD008093. 43 Kannankeril PJ et Al. Efficacy of Flecainide in the Treatment of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia : A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2017 ; 2 : 759766 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 59/121 Avis définitif Résultats Au total, 24 études ont été incluses (9 997 participants). En prévention primaire : - 17 études (8 393 patients) ont comparé l'amiodarone à un groupe placebo/pas d'intervention ; - 3 études (540 patients) ont comparé l'amiodarone à d'autres antiarythmiques groupés non distingués (incluant les bétabloquants) ; - 2 études (342 patients) ont comparé l'amiodarone à des bétabloquants seuls. En prévention secondaire : - 2 études (440 patients) ont comparé l'amiodarone à un groupe placebo/pas d'intervention ; - 5 études (839 patients) ont comparé l'amiodarone à d'autres antiarythmiques groupés non distingués ; - 1 étude (189 patients) ont comparé l'amiodarone à des bétabloquants seuls. Résultats dans la prévention primaire Mort subite L'amiodarone a été associée à une diminution significative du risque de mort subite par rapport à un placebo ou à l'absence de traitement (RR 0, 76 ; [0, 66 ; 0, 88], 17 études ; faible niveau de preuve ; I 0%). Aucune différence significative n'a été observée sur la mort subite entre l'amiodarone et les bétabloquants (RR 0, 37 ; [0, 11 ; 1, 22], 2 études ; faible niveau de preuve ; I 0%) ; Il en a été de même par rapport aux autres antiarythmiques groupés (RR 0, 44 ; [0, 19 ; 1, 00], 3 études ; niveau de preuve modéré ; I 0%). Mortalité toutes causes L'amiodarone a été associée à une diminution significative du risque de mortalité toutes causes par rapport : - aux bétabloquants (RR 0, 27 ; [0, 1 ; 0, 75], 2 études ; niveau de preuve faible) ; - aux autres antiarythmiques (RR 0, 37 ; [0, 18 ; 0, 76], 3 études ; niveau de preuve modéré). Aucune différence significative n'a été observée sur la mort subite entre l'amiodarone et un placebo ou absence de traitement (RR 0, 88 ; [0, 78 ; 1, 00], 17 études ; niveau de preuve faible). L'hétérogénéité était à 0% sauf par rapport à un placebo ou à l'absence de traitement, I2 28%. Mortalité cardiaque L'amiodarone a été associée à une diminution significative du risque de mortalité cardiaque par rapport : - à un placebo ou à l'absence de traitement (RR 0, 86 ; [0, 77 ; 0, 96], 17 études) ; - aux bétabloquants (RR 0, 31 ; [0, 11 ; 0, 84], 2 études) ; - aux autres antiarythmiques (RR 0, 41 ; [0, 20 ; 0, 86], 3 études). L'hétérogénéité I2 était pour toutes les comparaisons. Résultats dans la prévention secondaire Mort subite Aucune différence significative n'a été observée entre l'amiodarone et : - le placebo ou pas de traitement (RR 4, 32 ; [0, 87 ; 21, 49, I2 0%], 2 études ; très faible niveau de preuve) ; - les antiarythmiques groupés (RR 1, 40 ; [0, 56 ; 3, 52, I2 72%] ; 4 études ; très faible niveau de preuve) ; - le sotalol (RR 2, 87 [0, 32 ; 25, 55], 1 étude ; très faible niveau de preuve) - les bétabloquants groupés (RR 0, 84 ; [0, 55 ; 1, 27], 1 étude ; très faible niveau de preuve). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 60/121 Avis définitif Les résultats étaient tous non statistiquement significatifs. Mortalité toutes causes Aucune différence significative n'a été observée entre l'amiodarone et : - un placebo ou à l'absence de traitement (RR 3, 05 ; [1, 33 ; 7, 01], 2 études ; très faible niveau de preuve, I2 0%) - les antiarythmiques groupés (RR 1, 03 [0, 75 ; 1, 42] ; 5 études ; faible niveau de preuve) ; - le sotalol (RR 1, 08 ; [0, 41 ; 2, 83]2 études ; très faible niveau de preuve). - les bétabloquants groupés (RR 0, 96 ; [0, 7 ; 1, 32] ; 1 étude ; très faible niveau de preuve). Mortalité cardiaque Aucune différence significative n'a été observée entre l'amiodarone et les autres antiarythmiques groupés (RR 0, 77 ; [0, 49 ; 1, 21], 2 études, I2 0%). Effets indésirables Les effets indésirables étaient plus importants dans le groupe amiodarone que dans les autres groupes (placebo, pas de traitement, ou autres antiarythmiques groupés). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des hyperthyroïdies, hypothyroïdies, et des effets pulmonaires. Les retraits en raison d'événements indésirables ont été plus importants dans le groupe traité par l'amiodarone. Tableau 8. Méta-analyse de Claro 2015 - Résultats sur les différentes catégories d'événements indésirables Autres Pas de Comparaison amiodarone versus Placebo antiarythmiques traitement groupés N 5972 N 514 N 414 Hyperthyroïdies ECR 8 ECR 3 ECR 3 N patients RR 4, 14 RR 7, 43 RR 4, 97 ECR (preuves de certitude) [1, 54 ; 11, 17] [1, 33 ; 41, 57] [0, 60 ; 41, 16] RR [IC95%] I2 63% I2 0% I2 0% N 414 N 4008 N 886 Hypothyroïdies ECR 3 ECR 8 ECR 4 N patients RR 12, 82 RR 6, 13 RR 7, 77 ECR (preuves de certitude) [0, 73 ; 225, 33] [2, 46 ; 15, 28] [1, 85 ; 32, 68] RR [IC95%] I2 non I2 14% I2 26% disponible N 5924 N 1296 N 405 Effets pulmonaires ECR 12 ECR 6 ECR 2 N patients RR 1, 66 RR 2, 30 RR 14, 79 ECR (preuves de certitude) [1, 15 ; 2, 40] [0, 36 ; 14, 67] [0, 85 ; 256, 43] RR [IC95%] I2 0% I2 51% I2 : ND Retraits en raison d'un événement N 7616 N 1438 indésirable ECR 13 ECR 8 N patients RR 1, 45 RR 1, 06 Non disponible ECR (preuves de certitude) [1, 26 ; 1, 67] [0, 84 ; 1, 33] RR [IC95%] I2 51% I2 0%, ND : Non disponible Principales limites de cette méta-analyse Les principales limites portent sur : - le manque de données, principalement dû à une importante perte du suivi des patients ; - le caractère en ouvert de la majorité des études incluses ; - l'analyse de la prévention primaire qui n'entre pas dans le cadre de l'indication de l'AMM ; - le faible niveau de preuve des études incluses (5 études de faible effectif). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 61/121 Avis définitif 7. 1. 2. 2 Essai clinique randomisé dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires : essai de Kannakeril et al. 2017 Objectif Effectifs Population étudiée Etude Critères d'évaluation Méthode Traitements étudiés Caractéristiques Kannankeril et Objectif : N 13 patients (population ITT) Population étudiée : Critère de jugement principal al. Comparer l'efficacité de la Patients (adultes et enfants) atteints de Diminution de l'arythmie ventriculaire induite (2017)43 flécaïnide par rapport aux Déroulement de l'étude : tachycardies ventriculaires par l'exercice déterminé par un test un bétabloquants dans la - Période initiale : test d'exercice sous polymorphes catécholergiques (basées score44 prévention des arythmies bétabloquant sur l'identification d'une TV polymorphique Diminution significative de la charge arythmique ventriculaires ectopiques chez - Période de traitement : 3 mois sous au test d'effort et d'une mutation génétique par l'association flécaïnide BB comparée au des patients atteints de flécaïnide puis 3 mois de placebo avec homozygote ou hétérozygote), porteurs BB seul : score 0 [0 - 2] versus score 2, 5 [0- tachycardies ventriculaires une semaine de wash out et d'un défibrillateur et traités par un 4]), p (avec une suppression complète des polymorphes catécholergiques inversement selon les groupes bétabloquant. arythmies ventriculaires chez 11 patients sur 13 (canalopathie). - Test à l'effort réalisé à 3 mois (85%). Caractéristiques des patients Méthode : Groupes de traitement : - Age moyen 16 ans (15 à 22, 5 ans) Parmi les critères secondaires non hiérarchisés Essai contrôlé randomisé, de - Flécaïnide / placebo (n 6) - Hommes 54% Nombre maximum de battements cardiaques supériorité, croisé, - Placebo / flécaïnide (n 7) - Antécédant d'arrêt cardiaque 7 patients ectopiques pendant 10 secondes multicentrique, en simple La flécaïnide était administrée par voie - Score44 sur l'arythmie Diminution par la flécaïnide comparé au placebo aveugle (patients en aveugle orale à une dose de 100 ou 200 mg par ventriculaire médian à l'inclusion 3 [0- (0 [0-11] vs 10 [0-17] p 0, 009) et analyse des résultats en jour. 4] (3 dans le groupe flécaïnide et 2, 5 Evénements indésirables aveugle). dans le groupe placebo) Aucune différence n'a été observée sur les Traitements concomitants : - Nombre maximum de battements événements indésirables entre le placebo et la Tous les patients étaient traités avec cardiaques ectopiques pendant 10 flécaïnide des bétabloquants (au dosage secondes à l'inclusion : 13 [0-17] dans le maximum toléré) groupe flécaïnide vs 10 [0-17] dans le Principales limites de l'étude : groupe placebo. - Modification du protocole (critère de jugement principal45 et de la durée de traitement initialement prévue de 18 mois) ; - Enfant inclus dans l'essai (hors AMM) ; - Evaluation sur un critère intermédiaire ; - Faible effectif même s'il s'agit d'une maladie rare - Absence de suivi 44 La diminution de l'arythmie ventriculaire induite par l'exercice est décrite par un test et un score défini de 0 à 4 (0 pas de trouble ventriculaire ectopique ; 1 extrasystole ventriculaire isolée ; 2 extrasystole ventriculaire répétée >10/min ; 3 2 extrasystoles consécutives ; 4 tachycardie ventriculaire non soutenue) Le critère initialement prévu au protocole était le critère composite comprenant la présence de TV et de chocs appropriés par le défibrillateur, avec une puissance nécessitant l'inclusion 60 patients. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 62/121 Avis définitif 7. 1. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables L'évaluation de l'efficacité et/ou de la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables repose essentiellement sur un essai clinique randomisé en cross-over : l'étude d'Andorin et al. 201746, dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité de l'hydroquinidine par rapport à un placebo chez 50 patients atteints d'un syndrome de Brugada à risque rythmique élevé et porteurs d'un défibrillateur implantable en prévention des arythmies ventriculaires. Méthode Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle et en cross-over, d'une durée de 18 mois. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'intérêt d'un traitement par hydroquinidine pour la prise en charge des patients atteints d'un syndrome de Brugada à risque rythmique élevé et porteurs d'un défibrillateur (DAI) dans la prévention des chocs cardiaques électriques. Les patients étaient recrutés de février 2009 à novembre 2011 dans 13 centres hospitaliers universitaires français tertiaires. Les principaux critères d'inclusion étaient les patients atteints d'un syndrome de Brugada à risque rythmique élevé et porteurs d'un défibrillateur en raison : - d'un antécédent de mort subite ressuscitée ou d'une tachycardie ventriculaire documentée ; - d'un antécédent de syncope inexpliqué, supposé d'origine arythmique ; - Type I spontané électrocardiographique avec exploration électrophysiologique (EEP) positive. Les principaux critères de non-inclusion étaient : - Patients déjà traités par hydroquinidine à une dose supérieure à 900 mg par jour ou à une dose inférieure à 300 mg par jour ; - Hypersensibilité (survenue d'hypotension, fièvre, allongement de l'intervalle QTc >40 ms ou allongement de la durée de QRS >25%). En fonction de la randomisation, les patients recevaient successivement l'hydroquinidine puis le placebo ou inversement le placebo puis l'hydroquinidine séparé d'une période de wash-out. La posologie optimale d'hydroquinidine devait permettre d'obtenir une hydroquinidinémie comprise entre 3 et 6 mol/L. Critères de jugement Le critère de jugement principal était le délai de survenue du premier choc électrique approprié par défibrillateur. Les critères de jugement secondaires étaient : - Nombre et fréquence des chocs inappropriés ; - Nombre de tachycardies ventriculaires ou de fibrillations ventriculaires détectées par le DAI mais n'ayant pas abouti à la délivrance d'un choc ; - Mortalité toutes causes ; - Incidence de survenue de tachycardies supraventriculaires ; - Nombre de syncopes sans trouble du rythme documenté sur les mémoires du DAI ; - Nombre et fréquence d'évènements indésirables (EI) survenus sous traitement par hydroquinidine. Ces critères étaient non hiérarchisés. Analyses statistiques Le test du Chi-2 ou le test de Fischer a été utilisé pour comparer les variables qualitatives. Le t-test, le test de Mann-Whitney et le test de Kruskall Wallis ont été utilisés pour rechercher une différence dans des variables continues. Les moyennes sont présentées avec les écarts-types. Une p-value était considérée comme statistiquement significative. 46 Andorin A, Gourraud J-B, Mansourati J, Fouchard S, le Marec H, Maury P, et al. The QUIDAM study : Hydroquinidine therapy for the management of Brugada syndrome patients at high arrhythmic risk. Heart Rhythm 2017 ; 14(8) : 1147-54. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 63/121 Avis définitif Résultats Caractéristiques des patients à l'inclusion Parmi les 78 patients inclus, 50 patients ont été randomisés. L'âge moyen était de 47 11, 4 ans. La majorité des patients était des hommes (84%). La forme du syndrome de Brugada était de type I dans 72% des cas. Tous les patients étaient porteurs d'un DAI. Parmi les 13 patients (26%) ayant arrêté le traitement pendant la phase 1, 8 étaient sous hydroquinidine et 9 ont arrêté par suite d'événements indésirables. Pendant la phase 2, 8 patients sous hydroquinidine ont arrêté le traitement. Au total, 26 patients (52%) ont fini l'étude (36 mois sans arrêt de traitement). Résultats sur le critère de jugement principal La durée du suivi moyen était de : - 376 248 jours pour les patients traités par hydroquinidine ; - 377 235 jours pour les patients traités par placebo. Seul un évènement répondant au critère de jugement principal s'est produit durant la période de l'étude : un patient sous placebo a reçu un choc approprié par le DAI. Ce patient de sexe masculin, avait été diagnostiqué à l'âge de 28 ans des suites d'une mort subite récupérée et présentait un syndrome de Brugada de type I spontané électrocardiographique. Aucun patient traité par hydroquinidine n'a reçu un choc électrique approprié. Le taux global d'évènement durant l'étude a été de 0, 97% par an. Résultats sur les critères de jugement secondaires (analyses exploratoires) La multiplicité des critères secondaires d'efficacité et des analyses effectuées sans ajustement du risque alpha limitent l'interprétation de ces résultats. Ils sont donc à considérer à titre exploratoire. Nombre et fréquence des chocs inappropriés Un patient a présenté un choc inapproprié lors du traitement par placebo. Nombre de tachycardies ventriculaires ou de fibrillations ventriculaires détectées par le DAI mais n'ayant pas abouti à la délivrance d'un choc Un patient a présenté un épisode de fibrillation ventriculaire spontanément résolutif pour lequel aucun choc n'a été délivré par le DAI. Cet épisode est survenu lors du traitement par placebo. Mortalité toutes causes confondues Deux décès sont survenus au cours de l'étude. Ceux-ci sont respectivement dus à un traumatisme crânien et à une affection neuromusculaire. Incidence de survenue de tachycardies supraventriculaires Un total de 14 patients (28%) a présenté une tachycardie supraventriculaire au cours de l'étude ; 8 (57%) étaient alors sous hydroquinidine et 6 (42%) recevaient un traitement par placebo. Nombre de syncopes sans trouble du rythme documenté sur les mémoires du DAI Aucune syncope n'a été rapportée durant l'étude chez les différents patients. Nombre et fréquence d'évènements indésirables (EI) survenus sous traitement par hydroquinidine Au cours de l'étude, 34 patients (68%) ont rapporté des EI lors de leur phase de traitement par hydroquinidine, 13 patients (26%) ont arrêté leur traitement pour des EI en lien avec le traitement par hydroquinidine, dont 10 (20%) pour troubles digestifs, 2 (4%) pour photophobie et un pour photosensibilisation (2%) et 3 autres patients ont stoppé leur traitement pour des EI non imputables à l'hydroquinidine. Les patients ayant présenté des EI recevaient une dose journalière moyenne d'hydroquinidine plus élevée que ceux n'ayant pas présenté d'EI au cours de l'étude (768 186 mg versus 675 136 mg ; p 0, 04). Aucune différence n'a toutefois été observée sur l'âge, le sexe, les caractéristiques cliniques et électrocardiographiques ou l'hydroquinidinémie. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 64/121 Avis définitif L'étude QUIDAM a été arrêtée prématurément sans démonstration de l'efficacité de l'hydroquinidine du fait du manque d'événements arythmiques (la fréquence des évènements ayant été surestimée) et du taux d'arrêt de traitement dû aux événements indésirables de l'hydroquinidine nécessitant de recruter 1 800 patients pour démontrer une différence significative. Principales limites de cette étude Les principales limites portent sur : - le manque de puissance de l'étude ; - le faible effectif ; - une durée de suivi trop courte. 07. 2 Autres données de tolérance 7. 2. 1 Pharmacovigilance internationale et Plan de Gestion des Risques (PGR) ISORYTHM (disopyramide) Aucun nouveau Periodic Safety Update Report (PSUR) n'est disponible depuis le dernier avis de renouvellement d'inscription de 2018. Pour rappel, dans le dernier PSUR disponible, couvrant la période d'avril 2010 à décembre 2011, aucun signal n'avait été détecté. Aucun PGR n'est mis en place pour les spécialités ISORYTHM (disopyramide). RYTHMODAN (disopyramide) Le laboratoire a fourni le dernier PSUR disponible couvrant la période du 19 avril 2010 au 18 avril 2011. Ces données concernent les formes orale et solution injectable de RYTHMODAN (disopyramide). L'exposition cumulée des patients exposés au disopyramide n'a pas pu être estimée. Aucun nouveau signal n'a été détecté durant cette période. Aucun PGR n'est mis en place pour les spécialités RYTHMODAN (disopyramide). SERECOR (hydroquinidine) Le laboratoire a fourni les 2 derniers PSUR/Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) couvrant la période du 1er avril 2011 au 11 mars 2017. Ces données concernent uniquement la forme orale de SERECOR (hydroquinidine). L'exposition à l'hydroquinidine depuis janvier 2002 a été estimée à 65 millions de traitements-jour. Aucun nouveau signal de tolérance n'a détecté durant cette période. Les principaux risques identifiés ou potentiels ainsi que les informations manquantes intégrés dans le PGR (version juin 2015) sont les suivants : - Hypersensibilité idiosyncratique - Effets pro-arythmiques - Troubles de la conduction (bloc auriculoventriculaire, bloc sino- Risques importants identifiés atrial ou bloc intraventriculaire) - Insuffisance cardiaque - Troubles hématologiques (purpura thrombopénique, anémie hémolytique) Risques importants potentiels - Surdosage - Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement Informations manquantes - Utilisation chez l'enfant/adolescent HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 65/121 Avis définitif EXACOR (cibenzoline) Le laboratoire a fourni le dernier PSUR disponible couvrant la période du 1er août 2006 au 31 avril 2011. Ces données concernent uniquement la forme orale de EXACOR (cibenzoline). L'exposition à la cibenzoline a été estimée à 34 521 patients au cours de ce PSUR. Aucun signal de tolérance n'a été détecté durant cette période. Aucun PGR n'est mis en place pour la spécialité EXACOR (cibenzoline). FLECAINE (flécaïnide) Le laboratoire a fourni le dernier PSUR disponible couvrant la période du 16 novembre 2014 au 15 septembre 2018. Ces données concernent les formes orale et solution injectable de FLECAINE (flécaïnide). L'exposition au flécaïnide a été estimée à 907 217 patients-année durant ce PSUR. Au cours de cette période, 4 signaux de tolérance ont été détectés et clôturés : - 2 signaux réfutés : lupus et interaction flécaïnide et Crataegus ; - 2 signaux classés comme : indéterminé : problème de substitution princeps / générique ; il reste sous étroite surveillance et a fait l'objet de modifications de la rubrique 4. 4 Mises en gardes et précautions d'emploi du RCP de FLECAINE (flécaïnide) pour y ajouter lors du changement d'un médicament contenant du flécaïnide à un autre, il est recommandé pour les patients à risque d'effectuer une surveillance étroite . risque identifié non-important : myalgies, arthralgies ; il a fait l'objet de modification de la rubrique 4. 8 Effets indésirables du RCP. Certains évènements ont été mis sous surveillance étroite à la demande des autorités de santé. Après évaluation, certains événements : - restent sous surveillance étroite : choc cardiogénique, hépatite, affections musculosquelettiques, effets indésirables graves dus à une forte concentration plasmatique en flécaïnide et réactions cutanées graves, - ne font plus l'objet d'une surveillance étroite en l'absence de nouveaux cas et/ou nouvelle information de sécurité : angioedème, affections cardiaques causées par une interaction médicamenteuse notamment les médicaments affectant les électrolytes plasmatiques, possible bloc atrio-ventriculaire irréversible, réactions musculosquelettiques résultant de l'interaction entre le flécaïnide et d'autres médicaments, interaction potentielle avec la prégabaline, pancytopénie et polyneuropathie. Aucun PGR n'est mis en place pour FLECAINE (flécaïnide). RYTHMOL (propafénone) Le laboratoire a fourni les 2 derniers PSUR disponibles, couvrant la période du 10 décembre 2010 au 28 février 2017. Ces données concernent les formes orale et solution injectable de RYTHMOL (propafénone). L'exposition à la propafénone depuis sa commercialisation a été estimée à 1 191 621 patients-année. Un signal de tolérance a été détecté durant cette période : utilisation chez les patients âgés . Ce signal a été clôturé et réfuté après évaluation. Aucun PGR n'est mis en place pour RYHTMOL (propafénone). SOTALEX (sotalol) Le laboratoire a fourni le dernier PBRER disponible, couvrant la période du 22 août 2011 au 21 août 2019. Ces données concernent les formes orale et solution injectable de SOTALEX (sotalol). L'exposition cumulée à SOTALEX (sotalol) depuis janvier 1994 a été estimée à 9 912 809 patients. Aucun signal de tolérance n'a été détecté durant cette période. Certains événements ont été évalués sur demande de l'autorité de santé irlandaise : alopécie, hyperhidrose, suicide et idées suicidaires, thrombocytopénie. Durant cette période, des modifications de l'information de référence ont été réalisées pour inclure : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 66/121 Avis définitif - les effets indésirables thrombocytopénie , hypoglycémie , bloc atrioventriculaire , bronchospasme , alopécie , prurit , hyperhidrose et psoriasis ou exacerbation d'un psoriasis préexistant , - des précautions d'emploi chez les patients présentant un angor de Prinzmetal, une acidose métabolique, un phéochromocytome non traité ou une maladie vasculaire périphérique (acrosyndrome), - les effets indésirables pouvant survenir chez les nouveau-nés de mère traitée (hypoglycémie, hypertension et bradycardie), - la liste des traitements prolongeant l'intervalle QT qui ne doivent être administrés concomitamment avec le sotalol qu'en cas de précautions accrues. Aucun PGR n'est mis en place pour les spécialités SOTALEX (sotalol). Les risques importants identifiés et les informations manquantes mentionnés dans le dernier PBRER sont les suivants : - Risque importants identifiés : Troubles du rythme ; Effets sévères des bétabloquants adrénorécepteurs. - Informations manquantes : Utilisation au cours de la grossesse et l'allaitement ; Utilisation chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Aucune mesure de minimisation du risque n'est mise en place. CORDARONE (amiodarone) Le laboratoire a fourni les 6 PSUR / PBRER disponibles, couvrant la période du 1er janvier 2007 au 20 décembre 2017. A noter que les 5 premiers PSUR (couvrant la période du 1er janvier 2007 au 31 décembre 2011) ont déjà été pris en compte dans le précédent avis. Les données rapportées concernent uniquement la forme orale de CORDARONE (amiodarone). L'exposition cumulée à l'amiodarone depuis octobre 2000 a été estimée à 18, 4 millions de traitements-année. Durant cette période, 27 signaux de tolérance ont été détectés avec la forme orale : - 4 signaux ont été clôturé et réfutés : pustulose exanthématique aigu généralisée , rhabdomyolyse , anomalies neurodéveloppementales et nystagmus jerk avec titubation synchrone de la tête et retard de croissance fœtale et naissance prématurée . - 20 signaux ont été clôturés et classés : 3 signaux comme risque important identifié : torsade de pointe , amiodarone et réactions cutanées sévères et interaction médicamenteuse avec le sofosbuvir entranant une bradycardie sévère . 1 signal comme risque potentiel non important : syndrome de type lupus . 16 signaux comme risque identifié mais non important : interactions avec la clarithromycine, le métronidazole, le dabigatran, la colchicine et le jus de pamplemousse , granulome de la moelle osseuse , odeur anormale , symptômes parkinsoniens , hallucinations , diminution de l'appétit et anorexie , constipation , symptômes DRESS , pancréatite , diminution de la libido , réaction anaphylactique , troubles des globules blancs , anomalie de la salive , eczéma , confusion et délire , syndrome de sécrétion d'hormone antidiurétique inapproprié . - 3 signaux sont toujours en cours d'évaluation : cancer , dysfonctionnement primaire du greffon et interaction potentielle avec le daclatasvir . Aucun PGR n'est mis en place pour la spécialité CORDARONE (amiodarone). Les risques importants identifiés et les informations manquantes mentionnés dans le dernier PBRER sont les suivants : - Risques importants identifiés : Troubles thyroïdiens, Toxicité hépatique, Toxicité pulmonaire, Troubles de la conduction, HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 67/121 Avis définitif Troubles pro-arythmiques (incluant arythmie, torsade de pointe, arrêt cardiaque), Toxicité musculaire en association avec des statines, Réactions bulleuses sévères (Syndrome de Stevens-Johnson et Nécrolyse Epidermique Toxique). - Informations manquantes : utilisation dans la population pédiatrique. Aucune mesure de minimisation du risque n'est mise en place. 7. 2. 2 Données de tolérance issues des RCP ISORYTHM (disopyramide) Aucune modification du RCP concernant les rubriques 4. 3 Contre-indications , 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ou 4. 8 Effets indésirables n'a été réalisée depuis l'avis précédent de 2018. RYTHMODAN (disopyramide) Depuis le dernier avis de renouvellement d'inscription de 2012, des modifications de RCP ont été réalisées et ont notamment concerné les rubriques : - 4. 4 Mises en garde et précautions d'emploi : ajout de mises en garde sur l'utilisation du disopyramide chez les patients atteints de glaucome ou ayant des antécédents (incluant familiaux) de glaucome, ajout de précautions d'emploi relatives aux effets atropiniques du disopyramide (risque d'hypertension oculaire chez les patients souffrant de glaucome à angle fermé, de rétention urinaire aigue chez les patients avec une hypertrophie prostatique et d'aggravation d'une myasthénie), au risque d'apparition de troubles cognitifs chez le sujet âgé et au risque de survenue d'iléus paralytique ; ajout d'une précaution d'emploi pour la population pédiatrique dans le RCP de RYTHMODAN 100 mg. - 4. 8 Effets indésirables : ajout des effets indésirables agranulocytose , glaucome (à la demande de l'ANSM) et troubles cognitifs . SERECOR (hydroquinidine) Depuis le dernier avis de renouvellement d'inscription de 2012, des modifications de RCP ont été réalisées et ont notamment concerné les rubriques : - 4. 3 Contre-indications : ajout des contre-indications avec : arsénieux, citalopram, escitalopram, dolasétron IV, dronédarone, lévofloxacine, méquitazine, moxifloxacine, prucalopride, toréminofène, vandétanib et nébivolol ; suppression de la contre-indication avec le bépridil et le sultopride. - 4. 4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi : ajout du paragraphe concernant les situations généralement déconseillées (grossesse, allaitement, myasthénie, association avec certains antiparasitaires, certains neuroleptiques, la méthadone et le fingolimod) et ajout d'information sur l'adaptation de la dose chez l'insuffisant rénal. - 4. 5 Interactions médicamenteuses : ajouts des paragraphes concernant les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes et les médicaments bradycardisants ; modification de l'association contre-indiquée avec le sultopride à association déconseillée ; ajouts des associations contre-indiquées avec arsénieux, citalopram, escitalopram, dolasétron IV, dronédarone, lévofloxacine, méquitazine, moxifloxacine, prucalopride, toréminofène, vandétanib, et nébivolol ; ajout d'associations déconseillées avec : luméfantrine, dompéridone, flupentixol, fluphénazine, pipampérone, pipotiazine, sultopride, zuclopenthixol, méthadone et fingolimod. ajout d'associations faisant l'objet de précautions d'emploi avec : esmolol, azithromycine, clarithromycine, roxithromycine, hydroxyzine, fosphenytoine ; HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 68/121 Avis définitif ajout d'associations à prendre en compte avec les autres médicaments bradycardisants et la pilocarpine. suppression d'associations faisant l'objet de précautions d'emploi avec les agents anticholinestérasiques. - 4. 8 Effets indésirables : ajout de l'effet cas d'hypersensibilité à une fréquence inconnue ; - Conditions de prescription et de délivrance : la prescription initiale a été réservée aux spécialistes en cardiologie, avec un renouvellement non restreint. Cette modification a fait suite à des difficultés d'approvisionnement pour réserver cette spécialité aux patients pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques. EXACOR (cibenzoline) Aucune modification du RCP concernant les rubriques 4. 3 Contre-indications , 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ou 4. 8 Effets indésirables n'a été réalisée depuis l'avis précédent de 2008. FLECAINE (flécaïnide) Depuis le dernier avis de renouvellement d'inscription de 2016, des modifications de RCP ont été réalisées et ont notamment concerné les rubriques : - 4. 4 Mises en garde et précautions d'emploi : ajout d'un paragraphe relatif à l'initiation du traitement par un médecin ayant des compétences dans la prise en charge des patients atteints de cardiopathies, et aux respects des conditions d'utilisations du flécaïnide. - 4. 8 Effets indésirables : ajout des effets myalgie et arthralgie avec une fréquence inconnue. RYTHMOL (propafénone) Depuis le dernier avis de renouvellement d'inscription de 2012, des modifications de RCP ont été réalisées et ont notamment concerné les rubriques : - 4. 3 Contre-indications : ajout de contre-indications en cas de : syndrome de Brugada connu, hypotension sévère, anomalies de la conduction auriculaire, hypokaliémie, hyperkaliémie ou hypomagnésémie, myasthénie grave, insuffisance cardiaque congestive non contrôlée avec débit ventriculaire gauche inférieur à 35%, choc cardiogénique sauf si celui-ci est provoqué par l'arythmie, bradycardie symptomatique sévère, antécédent d'infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, association avec le ritonavir ; suppression de la contre-indication avec le sultopride. - 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : ajout d'informations sur l'évaluation électrocardiographique et clinique pour l'évaluation de la réponse au traitement, sur la prédisposition des patients atteints d'anomalies cardiaques structurelle significatives à des effets indésirables sévères conduisant à la contre-indication de la propafénone chez ces patients, sur le risque de révélation d'un syndrome de Brugada chez les porteurs asymptomatiques et sur la possibilité d'affection du seuil de détection et de stimulation d'un stimulateur cardiaque ; ajout d'une précaution d'emploi chez les insuffisant hépatique sévère. - 4. 5 Interactions médicamenteuses : ajout de paragraphes sur les risques liés à l'utilisation en association avec : des antiarythmiques de classes différentes ou de mêmes classes, des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire, des médicaments inhibant les isoenzymes CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la lidocaïne, des médicaments inducteurs du CYP3A4 et des médicaments métabolisés par le CYP2D6. ajout de l'association contre-indiquée avec le ritonavir ; suppression de l'association contre-indiquée avec le sultopride. ajout d'association faisant l'objet de précautions d'emploi avec : abiratérone, anesthésiques locaux, esmolol, AVK, duloxétine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, cinacalcet, darifénacine, digoxine, millepertuis, terbinafine, théophylline, - 4. 6 Grossesse et allaitement : ajout des paragraphes relatifs à l'utilisation de la propafénone lors de la grossesse et de l'allaitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 69/121 Avis définitif - 4. 8 Effets indésirables : ajout d'une synthèse du profil de sécurité avec les effets indésirables les plus fréquents (étourdissements, troubles de la conduction cardiaque et palpitations), ajout d'effets à une fréquence indéterminée : agranulocytose, leucopénie, granulopénie, hypersensibilité, état confusionnel, convulsion, symptômes extrapyramidaux, agitation, hypotension orthostatique, reflexe nauséeux, troubles gastro-intestinaux, atteinte hépato-cellulaire, syndrome lupique, diminution de la numération des spermatozoïdes ; ajout d'effets peu fréquents : thrombopénie, diminution de l'appétit, cauchemar, syncope, ataxie, paresthésie, hypotension, distension abdominale, flatulences, urticaire, prurit, érythème, dysfonction érectile ; ajout d'effets fréquents : anxiété, troubles du sommeil, dyspnée, douleurs abdominales, diarrhée, sécheresse buccale, fonction hépatique anormale, douleur thoracique, asthénie, fatigue, pyrexie ; ajout d'effets très fréquents : étourdissement. ajout d'information supplémentaires sur les effets proarythmiques (augmentation de la fréquence cardiaque ou de la fibrillation ventriculaire). SOTALEX (sotalol) Depuis le dernier avis de renouvellement d'inscription de 2012, des modifications de RCP ont été réalisées et ont notamment concerné les rubriques : - 4. 3 Contre-indications : ajout des contre-indications avec : citalopram, escitalopram, dolasetron IV, dompéridone, hydroxyzine, mequitazine, arsenieux, moxifloxacine, pipéraquine, prucalopride, toremifene, vandétanib. suppression des contre-indications avec : bépridil, cisapride, sultopride, floctafénine. - 4. 4 Mises en garde et précautions d'emploi : ajout d'un tableau concernant l'incidence des proarythmies sévères en fonction de la dose journalière ; modification de la borne supérieure de l'allongement de QTc nécessitant une surveillance étroite et une réévaluation du rapport bénéfice/risque (de 480 ms à 450 ms) ; ajout d'une précaution d'emploi sur le risque lié à l'arrêt du traitement ; suppression de la flotaténine comme produit susceptible de provoquer des réactions allergiques ; - 4. 5 Interactions médicamenteuses : ajout de paragraphes sur les risques liés à l'utilisation en association avec : avec des médicaments donnant des torsades de pointe, des antiarythmiques de classes différentes ou de mêmes classes, des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire ; modification de l'association contre-indiquée avec le sultopride à association déconseillée ; ajout des associations contre-indiquées avec : citalopram, escitalopram, dolasétron IV, dompéridone, hydroxyzine, mequitazine, arsenieux, moxifloxacine, pipéraquine, prucalopride, toremifene, vandétanib, dronédarone. modification de l'association déconseillée avec la moxifloxacine en association contre- indiquée. suppression des associations contre-indiquées avec bépridil, cisapride, floctafénine, dofetilide, ibutilide ; ajout des associations déconseillées avec : pipotiazine, pipampérone, flupentixol, fluphenazine, zuclopenthixol, chloroquine, lumefantrine, fingolimod, hydroxychloroquine, méthadone ; suppression de l'association déconseillée avec le thioridazine ; modification de l'association faisant l'objet de précaution d'emploi avec le baclofène en association à prendre en compte ; ajout des associations faisant l'objet de précautions d'emploi avec : azithromycine, ondansetron, fluoroquinolones (ciprofloxacine, levofloxacine, norfloxacine), anagrelide, HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 70/121 Avis définitif clarithromycine, roxithromycine, bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) ; suppression des associations faisant l'objet de précautions d'emploi avec : tacrine, guanfacine, apraclonidine ; ajout d'association à prendre en compte avec : dérivés nitrés et apparentés (dinitrate d'isosorbide, isosorbide, linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine), silodosine, urapidil, médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique. - 4. 6 Grossesse et allaitement : ajout de précision concernant le passage de la barrière placentaire et la décision d'arrêt de l'allaitement. - 4. 8 Effets indésirables : ajout des effets torsade de pointe (fréquent), dysfonction sexuelle (fréquence indéterminée), vision trouble (fréquence indéterminée), fièvre (fréquence indéterminée), dysgueusie (fréquent). CORDARONE (amiodarone) Depuis dernier avis de renouvellement d'inscription de 2012, des modifications de RCP ont été réalisées et ont notamment concerné les rubriques : - 4. 3 Contre-indications : ajout des contre-indications avec citalopram, escitalopram, dompéridone, dronédarone, lévofloxacine, méquitazine, prucalopride, télaprévir, cobicistat. - 4. 4 Mises en garde et précautions d'emploi : ajout de mises en garde sur le risque d'effet arythmogène en présence de facteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QT, le risque torsadogène moindre de l'amiodarone qu'avec d'autres antiarythmiques, le risque de réactions cutanées et de bradycardies sévères, et sur le risque de dysfonctionnement primaire du greffon lors de l'utilisation d'amiodarone chez le receveur de greffe avant la transplantation cardiaque. - 4. 5 Interactions médicamenteuses : ajout de paragraphes sur les effets de l'amiodarone sur d'autres médicaments (CYP1A, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 et glycoprotéine P) et des effets de d'autres médicaments sur l'amiodarone (CYP3A4 et CYP2C8) ; ajout d'association contre-indiquées avec : téléprévir, cobicistat, dompéridone, dronédarone, citalopram, escitalopram, lévofloxacine, méquitazine, prucalopride ; ajout des associations déconseillées avec : sofosbuvir, substrats du CYP3A4, fingolimod, flupentixol, fluoroquinolones, les laxatifs stimulants et fidaxomicine ; ajout d'associations faisant l'objet de précautions d'emploi avec : substrats de la P-gp, substrats du CYP2D6 et du CYP3A4, autres molécules métabolisées par le CYP3A4, certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine), hypokaliémiants, tamsulosine, voriconazole ; suppression des associations faisant l'objet de précautions d'emploi avec le fentanyl et la simvastatine. - 4. 8 Effets indésirables : ajout d'effets à une fréquence indéterminée : eczéma, réactions cutanées sévères parfois fatales comme la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, syndrome DRESS, syndrome parkinsonien, parosmie, torsade de pointe, baisse de la libido, pancréatite / pancréatite aige, sécheresse de la bouche, constipation, neutropénie, agranulocytose, réaction anaphylactique / anaphylactoïde, voire choc, diminution de l'appétit, état confusionnel, délire, hallucination, syndrome lupique. 07. 3 Données de qualité de vie 7. 3. 1 Troubles du rythme supraventriculaires Aucune évaluation de la qualité de vie n'était prévue dans les 4 méta-analyses retenues dont les données d'efficacité et de tolérance sont décrites dans le présent l'avis. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 71/121 Avis définitif La qualité de vie des patients a été analysée dans l'essai contrôlée randomisée de Kirchhof et al. 201247, qui n'a pas été décrit pour l'évaluation de l'efficacité et de la tolérance des médicaments antiarythmiques dans la fibrillation atriale dans la mesure o elle était déjà prise en compte dans la méta-analyse de Valembois et al. 2019. Les données de qualité de vie ont été évaluées dans des analyses exploratoires à l'aide du questionnaire SF-1248 et du score de Karnofsky49. Au vu du caractère ouvert de l'attribution du médicament par le patient et de l'absence de méthode prévue au protocole visant à contrôler l'inflation du risque alpha lié aux analyses multiples, aucune conclusion formelle ne peut être tirée des résultats. 7. 3. 2 Troubles du rythme ventriculaires La qualité de vie des patients correspondait à un critère secondaire de la méta-analyse de Claro et al. 201542. Cependant, ce critère a été étudiée dans un seul essai clinique inclus dans la méta- analyse. L'intérêt de ces résultats est donc limité. 7. 3. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables Aucune évaluation de la qualité de vie n'était prévue les études et les méta-analyses retenues selon les critères PICOT dont les données d'efficacité et de tolérance sont décrites dans le présent l'avis. 07. 4 Données d'utilisation La HAS a effectué en février 2020 une requête sur la base de données de l'Assurance Maladie (base de données DCIRs) sur l'année 2018. Le nombre de patients ayant eu au moins un remboursement des spécialités concernées par la réévaluation (princeps et génériques) a été de 1 242 214 patients, toutes indications confondues50 (voir Tableau 12). Parmi ceux-ci, les plus utilisés en France étaient l'amiodarone (41%), le flécaïnide (32%) et le sotalol (23%). L'utilisation des autres antiarythmiques était faible voire marginale : propafénone (1, 9%), disopyramide (0, 6%), cibenzoline (0, 6%) et hydroquinidine (0, 1%). Le prescription (initiale ou renouvellement sans distinction) a été majoritairement réalisée par un médecin généraliste (88%). Environ 9% des prescriptions ont été faites par un cardiologue. L'hydroquinidine et le flécaïnide était les médicaments antiarythmiques les plus prescrits par les cardiologues (15% et 11%). L'âge moyen des patients avec une prescription d'un médicament antiarythmique était de 74 ans (72 ans chez les hommes et 76 ans chez les femmes). L'amiodarone était l'antiarythmique prescrit chez les patients les plus âgés (âge moyen 79 ans), tandis que l'hydroquinidine était prescrit chez les patients les plus jeunes (âge moyen 65 ans). Le ratio homme/femme était de 1. 47 Kirchhof P, Andresen D, Bosch R, Borggrefe M, Meinertz T, Parade U, et al. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL) : a prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial. Lancet 2012 ; 380(9838) : 238-46. 48 Une augmentation des scores physiques et mentaux SF-12 correspond à une amélioration de la qualité de vie. 49 Une augmentation du score de Karnofsky correspond à une amélioration de la qualité de vie. 50 Nombre de patients ayant bénéficié d'au moins une délivrance de cibenzoline (C01BG07), sotalol (C07AA07), amiodarone (C01BD01), propafénone (C01BC03), flécaïnide (C01BC04), disopyramide (C01BA03) et hydroquinidine (C01BA) sur l'année 2018. Ont été pris en compte les médicaments princeps et génériques administrables uniquement par voie orale. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 72/121 Avis définitif Tableau 9. Données d'utilisation en France des médicaments antiarythmiques concernés par la réévaluation (source DCIRs sur l'année 2018) Prescripteurs DCI Nombre de patients Médecin Autres Cardiologue généraliste prescripteurs Classe IA Cibenzoline51 6 876 (0, 55%) 90% 8% 2% Disopyramide 7 651 (0, 62) 91% 7% 2% Hydroquinidine 1 330 (0, 11) 82% 15% 3% Sous total 15 857 (1, 3%) 88% 10% 2% Classe IC Flécaïnide 400 197 (32, 2) 96% 11% 3% Propafénone 22 943 (1, 85) 90% 8% 2% Sous total 423 140 (34, 1%) 93% 9, 5% 2, 5% Classe III Amiodarone 513 112 (41, 3%) 87% 9% 4% Sotalol 290 105 (23, 4) 91% 6% 3% Sous total 603 217 (64, 7%) 89% 7, 5% 3, 5% TOTAL 1 242 214 88% 9% 3% 07. 5 Résumé & discussion La Commission de la Transparence en application de l'article R. 163-21 du code de la sécurité sociale a souhaité réévaluer le service médical rendu des médicaments antiarythmiques oraux de classe I et III dans les indications de leurs AMM, au vu de récentes données de tolérance, notamment un signal de surmortalité issu d'une méta-analyse Cochrane (2019), pouvant compromettre le rapport efficacité/effets indésirables. Le 20 janvier 2020, la Commission a été de plus saisie par le Ministère des Solidarités et de la Santé (Direction de la Sécurité Sociale) pour évaluer les médicaments antiarythmiques oraux dans le même périmètre que celui souhaité par la Commission. Les spécialités concernées par la présente réévaluation sont les médicaments antiarythmiques oraux de classe I et III disponibles en France indiqués dans les troubles du rythme cardiaque : - Classe IA : disopyramide (ISORYTHM, RYTHMODAN), hydroquinidine (SERECOR) et cibenzoline (EXACOR)51. - Classe IC : flécaïnide (FLECAINE) et propafénone (RYTHMOL). - Classe III : sotalol (SOTALEX) et amiodarone (CORDARONE). Globalement, la réévaluation porte sur le périmètre suivant : - Le traitement et/ou la prévention des récidives des troubles du rythme cardiaque supraventriculaires, - Le traitement et/ou la prévention des récidives des troubles du rythme cardiaque ventriculaires, - La prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables. Le traitement antiarythmique dans les canalopathies (maladies rares génétiques), incluses dans les deux dernières indications, fait l'objet d'un paragraphe dédié au vu des spécificités de ces maladies. 51 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 73/121 Avis définitif Comme pour l'ensemble de ses travaux, la Commission a fondé son évaluation sur une analyse de données cliniques et d'informations disponibles dans des situations thérapeutiques identifiées selon les principes de l'Evidence Based-Medecine. Ces données sont issues de deux sources d'informations : - d'une revue systématique de la littérature réalisée par le service documentaire de la HAS sur l'efficacité et la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux concernés par la réévaluation ; - des dossiers d'évaluation déposés par les laboratoires pharmaceutiques exploitant les médicaments faisant l'objet de cette évaluation. Au total, 358 publications ont été identifiées dans la recherche documentaire de la HAS. Sur la base de critères de sélection détaillés dans le présent avis, 5 méta-analyses (sur 167 identifiées) et 2 essais cliniques randomisés (sur 191 identifiés) ont été sélectionnés pour l'évaluation des médicaments antiarythmiques dans les indications de leurs AMM. Aucune publication fournie par les laboratoires, complémentaire à la recherche de la HAS, n'a été sélectionnée selon les mêmes critères de sélection. 7. 5. 1 Troubles du rythme supraventriculaires (TDRSV) L'évaluation de l'efficacité et/ou de la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux dans les tachycardies supraventriculaires (traitement ou prévention des récidives) repose essentiellement sur les données de 4 méta-analyses : - 2 méta-analyses dans la prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires, indication pour laquelle l'ensemble des médicaments antiarythmiques oraux ont l'AMM ; - 2 méta-analyses dans le traitement des tachycardies supraventriculaires, indication pour laquelle seule l'amiodarone à l'AMM. La méta-analyse de Valembois et al. 201937, réalisée à partir de 59 ECR (20 981 patients), a évalué l'efficacité et la tolérance des divers médicaments antiarythmiques oraux (disopyramide, quinidine, flécaïnide, propafénone, métoprolol, amiodarone, dofetilide, dronédarone et sotalol) versus un placebo ou l'absence de traitement pour le maintien du rythme sinusal chez des patients avec une cardioversion réussie de la FA. A noter que la cibenzoline (antiarythmique concernée par la présente réévaluation) n'était pas incluse dans cette méta-analyse. L'âge moyen des patients était de 65 ans (46 à 72 ans) et la proportion ayant une maladie cardiaque sous-jacente variait de 29% à 100% selon les études. La plupart des patients avaient une fraction d'éjection ventriculaire gauche normale (> 50%). La grande majorité des études avaient inclus des patients avec FA persistante après cardioversion réussie et une minorité des patients avec FA paroxystique. Le suivi moyen a été de 10, 2 mois. Il est à noter que la majorité des études suivaient les patients jusqu'à la récidive de FA ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Ainsi, des événements supplémentaires entre ce point et l'année complète de suivi auraient pu être manqués, tels que la mortalité. Cette méta-analyse suggère que : - Tous les antiarythmiques évalués ont été associés à une réduction des récidives de FA par rapport au groupe contrôle, à l'exception de la disopyramide pour laquelle il n'a pas été montré de différence significative. L'amiodarone a été l'antiarythmique le plus efficace pour prévenir les récidives de la FA. - Aucun médicament antiarythmique n'a montré d'avantages sur la mortalité toutes causes. - Les données concernant les AVC étaient limitées ; Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer l'efficacité des antiarythmiques concernés sur la réduction des AVC. - Seul le sotalol a été associé à une augmentation significative de la mortalité toutes causes en comparaison au groupe contrôle. Aucune différence significative n'a été observée avec les autres antiarythmiques. Les données étaient limitées pour le flécaïnide, le disopyramide et la propafénone ; ainsi aucune conclusion n'est possible pour ces produits. - Les arrêts de traitement en raison d'effets indésirables et les événements pro-arythmiques ont été plus fréquents dans les groupes traités par antiarythmiques que dans le groupe contrôle. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 74/121 Avis définitif La propafénone, l'amiodarone et le sotalol ont été associés à une augmentation significative du risque d'interruption du traitement en raison de la survenue d'effets indésirables en comparaison au groupe contrôle. Aucune différence significative n'a été observée avec les autres antiarythmiques. Le flécaïnide et le sotalol ont été associés à une augmentation significative du risque d'effet pro-arythmique par rapport au groupe contrôle. Aucune différence significative n'a été observée avec les autres antiarythmiques. Les principales limites de cette méta-analyse sont : - le manque de données disponibles pour certains résultats cliniques tels que la mortalité, l'insuffisance cardiaque et les AVC, rendant impossible ou imprécise (avec de larges intervalles de confiance) toute estimation fiable ; - le niveau de preuve très variables entre les médicaments ; - le suivi jusqu'à la réapparition de la FA et non jusqu'à la fin de l'étude ; - le faible risque des patients inclus. La méta-analyse de Lafuente-Lafuente et al. 201538 (version précédente de la méta-analyse Valembois 2019 qui a été actualisée), réalisée à partir de 59 ECR (21 305 patients), a suggéré que : - l'hydroquinidine a été associée à une augmentation significative d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables par rapport au flécaïnide et aux autres antiarythmiques combinés de classe I. - le sotalol a été associé à une réduction des arrêts de traitement par rapport aux antiarythmiques de classe I (sauf la quinidine) mais à une augmentation par rapport aux bétabloquants. - l'amiodarone a été associée à une réduction plus importante des arrêts de traitement, des événements pro-arythmiques et des récidives de FA par rapport aux antiarythmiques combinés de classe l. Elle a également été associée à une réduction plus importante des récidives de FA par rapport au sotalol. Aucune autre différence n'a été observée sur les différents critères d'évaluation dans les comparaisons directes entre les antiarythmiques. Les principales limites de cette méta-analyse sont les mêmes que celles rapportées pour la méta- analyse de Valembois et al. 2019, ainsi que le caractère ouvert de la majorité des études de comparaisons des antiarythmiques (n 15/18) incluses. La méta-analyse de Um et al. 201939, réalisée à partir de 8 ECR (1 012 patients) a suggéré que le pré et post-traitement par l'amiodarone chez des patients subissant une cardioversion électrique de la FA a été associé à un taux plus élevé de restauration aigu (RR 1, 22 [1, 07 ; 1, 39]) et de maintien du rythme sinusal à un an (RR 4, 39 [2, 99 ; 6, 45]) par rapport à l'absence de traitement antiarythmique. Les principales limites de cette méta-analyse portent sur la courte durée de traitement et sur l'ancienneté des études incluses (la plus récente date de 2006) ce qui peut avoir un impact sur la représentativité de l'évolution des techniques de cardioversion. La méta-analyse de Bash et al. 201240, réalisée à partir de 30 ECR, a évalué l'efficacité de divers médicaments antiarythmiques (dont l'amiodarone orale) dans la cardioversion rapide (< 2 heures) ou plus lente (dans les 8 à 24 heures) de la FA récente (< 48 heures). Cette méta-analyse suggère que : - aucune différence n'a été observée entre l'amiodarone orale et le placebo pour la cardioversion de la FA dans les 2 heures suivant l'administration du traitement (OR 1, 07 [0, 12 ; 8, 78]) ; - l'amiodarone orale a été associée à une augmentation significative des taux de cardioversion dans les 8 à 24 heures suivant l'administration du traitement par rapport au placebo (OR 13, 94 [1, 82 ; 117, 6]). Ses principales limites portent sur l'hétérogénéité des méthodes des études incluses (durée de suivi pour la cardioversion entre 8-24 heures, définition de la durée initiale de la FA, dosages utilisés, ) et sur le fait qu'il s'agit d'un méta-analyse de comparaisons directes et indirectes. Aucune donnée de qualité de vie robuste n'était disponible parmi les données fournies par le laboratoire ou dans la revue complémentaire réalisée par la HAS. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 75/121 Avis définitif Discussion Au total, les nouvelles données d'efficacité et de tolérance retenues sont essentiellement issues de 4 méta-analyses : - Dans le traitement de la fibrillation atriale (cardioversion pharmacologique)39, 40, les résultats des méta-analyses ont suggéré une efficacité supérieure de l'amiodarone par rapport à l'absence de traitement ou à un placebo, ce qui est cohérent avec l'efficacité déjà établie pour l'amiodarone. - Dans la prévention des récidives de fibrillation atriale paroxystique ou persistante37, 38 : Les quantités d'effet sur la prévention des récidives à un an ont été variables, avec des niveaux de preuves hétérogènes, selon les médicaments antiarythmiques par rapport au groupe contrôle (placebo ou absence de traitement). Les résultats de la méta-analyse de Valembois et al. , ont suggéré une quantité d'effet faible avec les antiarythmiques de classe IA (disopyramide, quinidine) et le sotalol, une quantité d'effet modeste avec les antiarythmiques de classe IC (flécaïnide, propafénone), et élevée avec l'amiodarone. Les données cliniques étaient limitées pour l'évaluation des médicaments antiarythmiques sur des critères pertinents de morbidité, tels que la prévention des AVC ou de l'insuffisance cardiaque. Aucun médicament antiarythmique n'a démontré de bénéfices par rapport au groupe contrôle sur la mortalité dans la méta-analyse de Valembois et al. A l'inverse, le sotalol a été associé à un risque de surmortalité par rapport au groupe contrôle. Par ailleurs, les données étaient limitées avec les antiarythmiques de classe IC (flécaïnide et propafénone) et le disopyramide, ainsi il existe des incertitudes sur un potentiel risque de surmortalité avec ces médicaments. Il n'existe aucune nouvelle donnée clinique avec la cibenzoline dans cette indication. Les données de tolérance fournies dans les RCP ne sont pas susceptibles de remettre en cause le profil de tolérance connu des médicaments antiarythmiques oraux, marqué notamment par des effets pro-arythmiques. La Commission souligne d'une part le profil de tolérance particulier de l'amiodarone avec ses effets extracardiaques, limitant son utilisation au long cours, et d'autre part que seuls les antiarythmiques de classe IA et IC sont contre-indiqués en cas d'antécédent d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque. La Commission regrette l'absence de disponibilité de données de qualité de vie robustes, qui est un critère pertinent dans cette maladie et rarement retrouvé dans les essais contrôlés randomisés. Compte tenu : - de l'absence de nouvelles données robustes sur la morbidité ou la qualité de vie avec l'ensemble des médicaments antiarythmiques oraux, - de l'absence de démonstration d'un bénéfice sur la mortalité avec l'amiodarone ou l'hydroquinidine, de nouvelles données limitées sur la mortalité avec le flécaïnide, la propafénone, le disopyramide ou la cibenzoline, et du risque de surmortalité avec le sotalol, - du profil de tolérance des médicaments antiarythmiques connu à long terme, notamment en termes d'effets pro-arythmiques, il n'est pas attendu d'impact supplémentaire sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie pour les médicaments antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine, cibenzoline52), de classe IC (flécaïnide, propafénone) ou pour l'amiodarone. Un impact potentiellement négatif est attendu avec le sotalol sur la mortalité. Il n'est également pas attendu d'impact supplémentaire sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie pour l'amiodarone dans le traitement des tachycardies supraventriculaires. Aucune donnée ne permet d'évaluer l'impact des médicaments antiarythmiques oraux sur l'organisation des soins. 52 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 76/121 Avis définitif En conséquence, aucun des médicaments antiarythmiques concernés par la réévaluation n'apporte de réponse supplémentaire au besoin médical partiellement couvert, dans le traitement des tachycardies supraventriculaires ou la prévention de leurs récidives. 7. 5. 2 Troubles du rythme ventriculaires (TDRV) hors canalopathie L'analyse de la littérature et des recommandations a conduit pour cette indication à distinguer les situations o une canalopathie est associée à ces troubles (cf. rubrique 7. 5. 4) et les situations o il n'y a pas de canalopathie développées dans cette rubrique 7. 5. 2. Selon leurs AMM, les médicaments antiarythmiques oraux indiqués dans les troubles du rythme ventriculaires sont : - dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires : le disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN), l'hydroquinidine (SERECOR), le flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et la propafénone (RYTHMOL et ses génériques), uniquement chez les patients sans altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies avérée. - dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires : o le disopyramide (ISORYTHM et RYTHMODAN), l'hydroquinidine (SERECOR), le flécaïnide (FLECAINE et ses génériques) et la propafénone (RYTHMOL et ses génériques), la cibenzoline (EXACOR), le sotalol (SOTALEX), uniquement chez les patients sans altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou sans coronaropathie avérée. o chez les patients atteints d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche, l'amiodarone (CORDARONE). L'évaluation de l'efficacité et/ou de la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux dans cette indication repose essentiellement sur une méta-analyse, ayant uniquement évalué les antiarythmiques dans la prévention des récidives des TDRV. La méta-analyse Cochrane Collaboration de Claro et al. 2015, réalisée à partir de 24 ECR (9 997 patients), a comparé l'efficacité de l'amiodarone par rapport à un placebo, à l'absence d'intervention ou à tous les autres antiarythmiques (groupés ou seuls dont le sotalol et les bétabloquants), en prévention de la mort subite, chez les patients à haut risque (prévention primaire), ou ayant subi un arrêt cardiaque ou une syncope en raison d'une tachycardie ventriculaire/fibrillation ventriculaire (prévention secondaire). En prévention primaire, cette méta-analyse suggère que l'amiodarone a été associée à : - une diminution du risque de mort subite par rapport à un placebo ou à l'absence de traitement ; - une diminution du risque de mortalité toutes causes par rapport aux bétabloquants et aux autres antiarythmiques ; - une diminution du risque de mortalité cardiaque par rapport à un placebo ou à l'absence de traitement, aux bétabloquants et aux autres antiarythmiques. En prévention secondaire, aucune différence significative n'a été suggérée sur le risque de mort subite et de la mortalité toutes causes par rapport à un placebo, à l'absence de traitement, aux autres antiarythmiques groupés, ou au sotalol. Les effets indésirables étaient plus importants dans le groupe amiodarone que dans les autres groupes, tels que des hyperthyroïdies, hypothyroïdies, et des effets sur la fonction pulmonaire. Les retraits en raison d'événements indésirables ont été plus importants dans le groupe traité par l'amiodarone. Les principales limites de cette revue Cochrane sont l'hétérogénéité des méthodes des études incluses (comparateurs différents, manque de données) avec un niveau de preuve globalement faible. L'analyse de la qualité de vie des patients était prévue dans cette méta-analyse, cependant ce critère était exploratoire et seul un essai clinique inclus a évalué ce critère. Ainsi, prenant en compte ces limites d'interprétation, aucune conclusion formelle ne peut être tirée des résultats. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 77/121 Avis définitif Discussion Au total, aucune nouvelle donnée d'efficacité et de tolérance robuste et d'un bon niveau de preuve évaluant les antiarythmiques ayant l'AMM dans le traitement et la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires, hors canalopathies, n'est à ce jour disponible : - Dans le traitement des troubles ventriculaires potentiellement graves, aucune donnée n'est disponible sur les antiarythmiques IA et IC ayant l'AMM dans cette indication. - Dans la prévention des récidives des troubles ventriculaires, seule une méta-analyse évaluant l'amiodarone dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires menaçant le pronostic vital a pu être retenue. Cette méta-analyse présentant des limites méthodologiques et bien que non conclusive, n'est pas de nature à remettre en cause le profil d'efficacité et de tolérance connu pour l'amiodarone dans cette indication. Les données de tolérance fournies dans les RCP ne sont pas susceptibles de remettre en cause le profil de tolérance connu des médicaments antiarythmiques oraux, marqué notamment par des effets pro-arythmiques. La Commission rappelle d'une part le profil de tolérance particulier de l'amiodarone avec ses effets extracardiaques, limitant son utilisation au long cours, et d'autre part que seuls les antiarythmiques de classe IA et IC sont contre-indiqués en cas d'antécédent d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque. La Commission rappelle qu'une étude randomisée en double-aveugle réalisée aux Etats-Unis en 1996 a évalué l'action antiarythmique de l'isomère dextrogyre, le d-sotalol (étude SWORD) 53, 54 et a conclu à une augmentation de la mortalité avec cet isomère. La Commission regrette l'absence de disponibilité de données de qualité de vie robustes, qui est un critère pertinent dans cette maladie et rarement retrouvé dans les essais contrôlés randomisés. Compte tenu : - de l'absence de nouvelles données robustes sur la morbi-mortalité ou la qualité de vie avec l'ensemble des médicaments antiarythmiques oraux, - du profil de tolérance des médicaments antiarythmiques à long terme, notamment en termes d'effets pro-arythmiques, il n'est pas attendu d'impact supplémentaire sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie dans cette indication hors canalopathie : - pour les médicaments antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine), de classe IC (flécaïnide, propafénone) dans le traitement des TDRV ; - pour les médicaments antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine, cibenzoline55), de classe IC (flécaïnide, propafénone) ou pour l'amiodarone et le sotalol dans la prévention des récidives de TDRV. Aucune donnée ne permet d'évaluer l'impact des médicaments antiarythmiques oraux sur l'organisation des soins. En conséquence, aucun des médicaments antiarythmiques concernés par la réévaluation n'apporte de réponse supplémentaire au besoin médical partiellement couvert dans les indications de traitement ou de prévention des récidives des TDRV hors canalopathies. 53 Avis de modifications des libellés des indications de SOTALEX du 25 mars 1998 54 Etude réalisée aux Etats-Unis en 1996 chez 3 121 patients à haut risque cardiovasculaire. Celle-ci a montré une augmentation de la mortalité toutes causes chez les patients traités par d-sotalol par rapport aux patients traités par placebo après un suivi de 18 mois (RR 1, 65 ; IC95% |1, 15 ; 2, 36] ; p 0, 006). Cette étude avait été interrompue précocement en raison du risque de surmortalité 55 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 78/121 Avis définitif 7. 5. 3 Prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables hors canalopathie L'analyse de la littérature et des recommandations a conduit pour cette indication à distinguer les situations o une canalopathie est associée à ces troubles (cf. rubrique 7. 5. 4) et les situations o il n'y a pas de canalopathie présentées dans cette rubrique. Aucune nouvelle donnée robuste évaluant l'efficacité et/ou la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux dans la prévention des chocs cardiaques électriques chez des patients porteurs de défibrillateurs implantables n'est disponible à ce jour avec les antiarythmiques oraux ayant l'AMM dans cette indication (SERECOR (hydroquinidine), RYTHMODAN / ISORYTHM (disopyramide), FLECAINE (flécaïnide), RYTHMOL (propafénone). Discussion Il n'existe aucune nouvelle donnée clinique avec les antiarythmiques ayant l'AMM dans cette indication. Les données de tolérance fournies dans les RCP ne sont pas susceptibles de remettre en cause le profil de tolérance connu des médicaments antiarythmiques oraux, marqué notamment par des effets pro-arythmiques. Compte tenu : - de l'absence de nouvelles données robustes sur la morbi-mortalité ou la qualité de vie avec l'ensemble des médicaments antiarythmiques oraux ayant cette indication, - du profil de tolérance des médicaments antiarythmiques connu à long terme, notamment en termes d'effets pro-arythmiques, il n'est pas attendu d'impact supplémentaire sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie pour les médicaments antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine), de classe IC (flécaïnide, propafénone). Aucune donnée ne permet d'évaluer l'impact de ces médicaments antiarythmiques oraux sur l'organisation des soins. En conséquence, aucun des médicaments antiarythmiques concernés par la réévaluation n'apporte de réponse supplémentaire au besoin médical partiellement couvert dans cette indication. 7. 5. 4 Canalopathies Les canalopathies sont des maladies électriques primitives (absence de cardiopathie structurelle) à haut risque de mort subite par TV/FV. Ces maladies génétiques sont rares (prévalence de 0. 5 à 2/1000). Il s'agit essentiellement des syndromes de Brugada, du QT long, du QT court et du TVPC. Les patients avec canalopathie sont pris en charge par les centres de référence. L'évaluation de l'efficacité et/ou de la tolérance des médicaments antiarythmiques oraux chez les patients atteints de canalopathies qui sont des maladies de faible prévalence repose essentiellement sur deux essais cliniques randomisés. L'étude comparative randomisée de Kannankeril et al. 2017, simple aveugle, chez 13 patients atteints de tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques (TVPC), a montré une diminution significative de la charge arythmique ventriculaire induite par l'exercice par l'association flécaïnide bétabloquant comparée à un bétabloquant seul, la charge arythmique étant définie par un test et un score (0 versus 2, 5, p dans le cadre d'un traitement préventif des récidives des troubles du rythme ventriculaires associés. Les principales limites de cette étude sont les modifications du protocole sur le critère de jugement principal et la durée de traitement, le faible effectif et l'absence de suivi des patients. Aucune évaluation de la qualité de vie n'était prévue dans cet essai clinique. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 79/121 Avis définitif L'étude comparative randomisée d'Andorin et al. 2017, chez 50 patients atteints d'un syndrome de Brugada à risque rythmique élevé et porteurs d'un défibrillateur implantable (DAI) en prévention des arythmies ventriculaires a montré qu'aucun patient traité par hydroquinidine n'a reçu un choc électrique approprié (critère de jugement principal). Seul un patient sous placebo a reçu un choc approprié par le DAI. Le taux global d'évènement durant l'étude a été estimé à 0, 97% par an. La multiplicité des critères secondaires d'efficacité et des analyses effectuées sans ajustement du risque alpha limitent l'interprétation de ces résultats. La principale limite de cet essai clinique est qu'il a été arrêté prématurément sans démonstration de l'efficacité de l'hydroquinidine du fait du manque d'événements arythmiques (la fréquence des évènements ayant été surestimée) et du taux d'arrêt de traitement dû aux événements indésirables de l'hydroquinidine. Discussion Compte tenu de la rareté de la pathologie mais de l'extrême sévérité des évènements cliniques, les recommandations reposent principalement sur des études de cohorte. Dans les TVPC, un essai clinique a démontré que le flécaïnide associé aux bétabloquants réduisait la charge arythmique d'effort comparée aux bétabloquants seuls. Dans le syndrome de Brugada, l'essai clinique fourni, arrêté prématurément, n'a pas permis d'évaluer l'efficacité de l'hydroquinidine par rapport à un placebo, faute d'un nombre d'événements survenus insuffisant. Aucune nouvelle donnée n'est disponible pour les autres canalopathies. Les données de tolérance fournies dans les RCP ne sont pas susceptibles de remettre en cause le profil de tolérance connu des médicaments antiarythmiques oraux, marqué notamment par des effets pro-arythmiques. La Commission souligne d'une part le profil de tolérance particulier de l'amiodarone avec ses effets extracardiaques, limitant son utilisation au long cours, et d'autre part que seuls les antiarythmiques de classe IA et IC sont contre-indiqués en cas d'antécédent d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque. La Commission regrette l'absence de disponibilité de données de qualité de vie, qui est un critère pertinent dans ces canalopathies. Compte tenu, chez les patients atteints de canalopathies : - de l'absence de nouvelles données robustes sur la morbi-mortalité et de données sur la qualité de vie avec l'ensemble des médicaments antiarythmiques oraux, - du profil de tolérance des médicaments antiarythmiques à long terme, notamment en termes d'effets pro-arythmiques, il n'est pas attendu d'impact supplémentaire sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie pour : - les médicaments antiarythmiques de classe IA (disopyramide, hydroquinidine), de classe IC (flécaïnide, propafénone), indiqués dans la prévention des chocs cardiogéniques (chez les patients porteurs de défibrillateurs) et dans le traitement des TDRV, associés à une canalopathie. - l'ensemble des médicaments antiarythmiques de classes IA, IC et III, dans la prévention des récidives de TDRV, associés à une canalopathie. Aucune donnée ne permet d'évaluer l'impact des médicaments antiarythmiques oraux sur l'organisation des soins. En conséquence, aucun des médicaments antiarythmiques concernés par la réévaluation n'apporte de réponse supplémentaire au besoin médical partiellement couvert dans la prévention des récidives ou le traitement des TDRV lorsqu'associés à une canalopathie, et dans la prévention des chocs cardiogéniques chez les patients avec défibrillateurs, dans cette même population. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 80/121 Avis définitif 08 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE 08. 1 Tachycardies supraventriculaires 8. 1. 1 Fibrillation atriale56, 57, 58, 59, 60, 61 La prise en charge de la fibrillation atriale (FA) vise à corriger les symptômes, améliorer la qualité de vie et prévenir les complications cardiovasculaires. La stratégie thérapeutique repose sur : - Le contrôle des facteurs de risques / favorisants et des cardiopathies sous-jacentes si elles sont présentes ; - La prévention des événements thromboemboliques62, 13 par un traitement anticoagulant oral au long cours selon le risque thromboembolique du patient : Chez les patients atteints de FA valvulaire, la prescription d'un traitement anticoagulant par AVK est systématiquement recommandée, quel que soit le rythme cardiaque. Chez les patients atteints de FA non valvulaire, la prescription d'un anticoagulant oral (AVK ou AOD) doit se faire au regard du risque thromboembolique (score CHA2DS2- VASc) du patient. - Le contrôle de l'arythmie lorsqu'elle est symptomatique par : Un traitement de contrôle de la fréquence (incluant les bétabloquants, les inhibiteurs calciques ou la digoxine), souvent suffisant pour améliorer les symptômes liés à la FA, Et/ou un traitement de contrôle du rythme cardiaque (incluant les médicaments antiarythmiques), notamment en cas de symptômes persistants (en particulier chez les sujets jeunes). Restauration du rythme sinusal (traitement) Une cardioversion est à considérer pour restaurer le rythme sinusal chez les patients restant symptomatiques malgré le traitement de contrôle de la fréquence cardiaque. La restauration du rythme sinusal n'est pas indiquée en cas de FA asymptomatique ou de FA permanente. La cardioversion relève de la prise en charge spécialisée par un cardiologue. Elle peut être pharmacologique ou électrique selon l'état hémodynamique et la préférence du patient, et doit être associée à une anticoagulation orale. Place de l'amiodarone orale dans la stratégie thérapeutique de traitement de fibrillation atriale Seule l'amiodarone a l'AMM dans le traitement des fibrillations atriales. L'amiodarone reste un traitement de première intention pour le traitement de la fibrillation atriale, considérant les recommandations européennes (ESC 2020) et les nouvelles données cliniques confirmant son efficacité pour la cardioversion pharmacologique. 56 Haute Autorité de Santé. Fibrillation atriale. Guide parcours de soins. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2014. 57 Haute Autorité de Santé. Fibrillation auriculaire. Actes et prestations, affection de longue durée. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2015. 58 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016 ; 37(38) : 2893-962. 59 American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2014 ; 64(21) : e1-76. 60 American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation 2019 ; 140(2) : e125-e51. 61 Hindrick G et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2020 ; 00 : 1- 125. 62 Haute Autorité de Santé. Fibrillation auriculaire non valvulaire Quelle place pour les anticoagulants oraux ? Fiche de bon usage des médicaments. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2018. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 81/121 Avis définitif A noter que le flécaïnide et la propafénone sont mentionnés dans les recommandations européennes pour une utilisation hors-AMM en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique61. Maintien du rythme sinusal à long terme (prévention des récidives) Un traitement antiarythmique peut être envisagé au long cours pour maintenir le rythme sinusal en cas de FA paroxystique ou persistante récurrente symptomatique. Il n'est généralement pas instauré dès le premier épisode de FA. Le traitement antiarythmique au long cours vise à améliorer les symptômes et prévenir les récidives de FA symptomatique. Il relève d'une prise en charge spécialisée avec un avis cardiologique et une surveillance au minimum annuelle par ECG. L'ablation par cathéter peut être une alternative thérapeutique en première intention dans des situations particulières ou en seconde intention en cas d'échec du traitement médicamenteux. Elle nécessite un traitement anticoagulant oral et est réservée aux rythmologues. Place des médicaments antiarythmiques oraux dans la stratégie thérapeutique de prévention des récidives de fibrillation atriale Chez les patients atteints de fibrillation atriale paroxystique ou persistante, en association aux mesures hygiéno-diététiques et au contrôle des facteurs de risques : - L'amiodarone reste un traitement de première intention pour le maintien du rythme sinusal chez les patients atteints de cardiopathies structurelles associées (insuffisance cardiaque, insuffisance coronaire) considérant les recommandations européennes (ESC 2020) et les nouvelles données cliniques confirmant son efficacité (avec une quantité d'effet élevée) sur la prévention des récidives de fibrillation atriale par rapport au groupe contrôle (placebo ou absence de traitement). Elle est un traitement de seconde intention chez les autres patients en raison de ses effets indésirables pro-arythmiques et extracardiaques fréquents, ce qui correspond in fine à la situation majoritaire. - Le flécaïnide ou la propafénone (antiarythmiques de classe IC) sont des alternatives thérapeutiques pour le maintien du rythme sinusal uniquement chez les patients sans cardiopathie structurelle sous-jacente (cardiopathies ischémiques ou altération de la fonction ventriculaire gauche), prenant en compte les nouvelles données cliniques d'efficacité suggérant une quantité d'effet modérée sur la prévention des récidives de fibrillation atriale par rapport au groupe contrôle (placebo ou absence de traitement) au regard de leurs profils de tolérance marqué par des effets indésirable fréquents (notamment pro-arythmiques), et des incertitudes sur un potentiel risque de surmortalité avec ces médicaments dans la fibrillation atriale faute de données limitées. En raison de la surmortalité observée par rapport à un placebo avec le flécaïnide dans des indications hors AMM [patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche abaissée et hyperexcitabilité ventriculaire (essai CAST)], et des incertitudes qui en découlent dans les indications de l'AMM avec un potentiel risque de surmortalité qui ne peut être écarté, la Commission recommande l'utilisation des deux antiarythmiques de classe IC sur une période brève et dans les conditions strictes de l'AMM, notamment dans le respect de leurs contre-indications (insuffisance cardiaque, antécédent d'infarctus du myocarde, troubles de la conduction, )63. Elle recommande également de réévaluer systématiquement l'intérêt de maintenir le traitement au-delà d'un mois après une cardioversion et encourage une durée de prescription la plus courte possible. - La Commission considère que les médicaments antiarythmiques oraux suivants n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique de prévention des récidives de fibrillation atriale, au regard des alternatives disponibles : Le sotalol, compte tenu de son risque de surmortalité démontré dans la prévention des récidives de fibrillation atriale et de sa faible quantité d'effet sur la prévention des récidives de fibrillation atriale par rapport au groupe contrôle (placebo ou absence de traitement) ; 63 Cf. RCP de FLECAINE (flécaïnide) et RYHTMOL (propafénone). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 82/121 Avis définitif La cibenzoline, du fait de l'absence de nouvelles données robustes qui démontreraient son intérêt clinique en termes de morbi-mortalité ou de prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires, de son profil de tolérance marqué par des effets indésirable fréquents (notamment pro-arythmiques) ; L'hydroquinidine et le disopyramide, du fait de leur faible quantité d'effet sur la prévention des récidives par rapport au groupe contrôle, de leur profil de tolérance marqué par des effets indésirables fréquents (notamment pro-arythmiques), et du fait que leur utilisation est devenue marginale telle que citée dans les recommandations européennes (ESC 2020). Chez les patients atteints de fibrillation atriale permanente, la Commission rappelle que les médicaments antiarythmiques oraux n'ont plus de place pour la prévention des récidives. 8. 1. 2 Autres tachycardies supraventriculaires64 La stratégie thérapeutique de prévention des récidives des troubles du rythme supraventriculaires hors fibrillation atriale (tachycardies atriales focales, flutter atrial commun, tachycardies jonctionnelles par réentrée nodale, tachycardies jonctionnelles sur voie accessoire) repose en première intention sur l'ablation par cathéter. Un traitement médicamenteux par bétabloquants ou inhibiteurs calciques non bradycardisants est recommandé en attente ou en cas de refus ou d'échec de l'ablation. L'utilisation des médicaments antiarythmiques oraux est devenue marginale. Place des médicaments antiarythmiques oraux dans la stratégie thérapeutique Les médicaments antiarythmiques suivants conservent une place, en association aux mesures hygiéno-diététiques et au contrôle des facteurs de risques, dans la stratégie thérapeutique de prévention des récidives des troubles du rythme supraventriculaires de moindre prévalence suivants : - Le flécaïnide et la propafénone restent recommandés dans les tachycardies atriales focales et les tachycardies atrioventriculaires réentrantes sur voie accessoire, en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique ; - L'amiodarone est un traitement de dernier recours dans les tachycardies atriales focales et les flutters atriaux. La Commission considère que l'ensemble des médicaments antiarythmiques oraux concernés par la réévaluation n'ont plus de place dans les autres types d'arythmies supraventriculaires, incluant notamment les tachycardies nodales ou maladie de Bouveret. 08. 2 Troubles du rythme ventriculaires65, 66, 67, 68, 69 Les troubles du rythme ventriculaires considérés comme graves comprennent les tachycardies ventriculaires, soutenues ou non, monomorphes ou polymorphes (dont les torsades de pointe) et les 64 European Society of Cardiology, Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, Brugada J, Katritsis DG, Arbelo E, Arribas F, et al. 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular. Eur Heart J 2020 ; 41(5) : 655-720. 65 Haute Autorité de Santé. Troubles du rythme ventriculaire graves. Actes et prestations, affection de longue durée. Saint- Denis La Plaine : HAS ; 2016. 66 Haute Autorité de Santé. Troubles du rythme ventriculaire graves chroniques. Guide affection de longue durée. Saint- Denis La Plaine : HAS ; 2009. 67 European Society of Cardiology, Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, Priori SG, Blomstrm- Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2015 ; 17(11) : 1601-87. 68 American Heart Association, American College of Cardiology, Heart Rhythm Society, Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Circulation 2018 ; 138(13) : e272-e391. 69 Fédération française de cardiologie. Troubles du rythme changer leur évolution arythmies, tachycardies, fibrillations, extrasystoles, bradycardies. Paris : FFC ; 2020. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 83/121 Avis définitif fibrillations ventriculaires. Ce sont des urgences médicales dans la mesure o ils peuvent entraner une instabilité hémodynamique et une mort subite cardiaque du patient. Aussi, toute extrasystolie ventriculaire, n'ayant pas les caractéristiques de la bénignité (c'est-à-dire monomorphe, non répétitive survenant à distance du sommet de l'onde T, sur cœur sain) est considérée comme potentiellement grave. 8. 2. 1 Traitement des troubles du rythme ventriculaires Troubles du rythme ventriculaires graves (TV/FV)70, 23 La prise en charge repose en première intention sur la délivrance rapide d'un choc électrique externe (cardioversion électrique) réalisé par une équipe de secours. Les traitements médicamenteux recommandés dans ces situations cliniques sont tous administrés par voie injectable. Les antiarythmiques concernés par la réévaluation (voie orale) ne sont donc pas recommandés dans ces situations. Troubles du rythme ventriculaires potentiellement graves22, 23 Il s'agit essentiellement des extrasystoles ventriculaires fréquentes ou tachycardies ventriculaires non-soutenues symptomatiques, chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche ou certaines formes de cardiomyopathie arythmogène (essentiellement la dysplasie arythmogène du ventricule droit). Les recommandations européennes de 2016 mentionnent en traitement de 1ère intention : les bétabloquants. En cas d'intolérance ou d'échec à cette classe, l'amiodarone per os (hors AMM) avec les précautions d'usage habituelles concernant sa tolérance est mentionnée dans les recommandations. L'ablation des foyers arythmogènes est envisagée en traitement adjuvant des tachycardies ventriculaires survenant sur cardiopathie, en complément des autres traitements. Troubles du rythme ventriculaires ayant les caractéristiques de la bénignité22 Il s'agit essentiellement des extrasystoles monomorphes, non répétitives survenant à distance du sommet de l'onde T, sur cœur sain. Aucune prise en charge médicamenteuse n'est recommandée dans ces situations cliniques. Place des médicaments antiarythmiques (classes IA sauf cibenzoline71 et IC) dans la stratégie thérapeutique Dans le traitement des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants (potentiellement graves), les médicaments antiarythmiques de classe IC et IA (sauf la cibenzoline71 qui n'a pas l'AMM) n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique, au regard du manque de robustesse des données cliniques initiales et de l'absence de nouvelle données permettant de documenter ou confirmer l'intérêt de ces médicaments, dans un contexte o les récentes recommandations européennes ne les citent plus. La Commission note un intérêt possible de l'amiodarone per os, en hors AMM, en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique. 8. 2. 2 Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires graves ou potentiellement graves22, 23 À l'exception de certaines maladies cardiaques particulières (cf. paragraphe canalopathies), la prévention des récidives des arythmies ventriculaires repose sur un défibrillateur cardiaque automatique implantable (DAI à sonde endocavitaire ou sous-cutanée, DAI externe portable), et plus 70 Collégiale nationale des universitaires de médecine d'urgence, Collège national de thérapeutique. Urgences et défaillances viscérales aigus. Le référentiel Med-Line. Paris : Editions Med-Line ; 2018. 71 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 84/121 Avis définitif rarement sur les médicaments antiarythmiques. La décision d'implantation d'un DAI nécessite un avis rythmologue. L'implantation n'est envisagée dans les centres autorisés que chez des patients dont l'espérance raisonnable de survie avec un statut fonctionnel satisfaisant est supérieure à 1-2 ans et chez des patients âgés de plus de 30 ans. Les bêtabloquants (hors sotalol) sont recommandés en première intention chez des patients avec arythmie ventriculaire. Ces médicaments permettent de réduire l'incidence de la mort subite cardiaque et de la mortalité totale, efficaces dans plusieurs types d'atteinte cardiaque (ESV, TV et/ou FV), avec ou sans insuffisance cardiaque, en particulier lorsqu'il existe une composante adrénergique. En cas d'échec ou de contre-indication aux bétabloquants, les recommandations européennes mentionnent les antiarythmiques. Les médicaments antiarythmiques sont utilisés comme traitement adjuvant dans la prise en charge des patients atteints d'arythmies ventriculaires. Le choix du médicament antiarythmique doit tenir compte de la maladie causale et/ou de la cardiopathie associée. Par ailleurs, des actes interventionnels sont des alternatives : - L'ablation des foyers arythmogènes est envisagée en traitement de 2ème intention des TV idiopathiques récurrentes, après échec du traitement pharmacologique. - L'ablation est habituellement réalisée par voie percutanée (cathétérisme endovasculaire), rarement per voie sous-épicardique et exceptionnellement par voie chirurgicale. - Enfin, les autres traitements invasifs ou chirurgicaux tels que la revascularisation du myocarde, la résection d'anévrisme ventriculaire, la dénervation sympathique, l'assistance circulatoire de courte durée, la transplantation cardiaque, l'utilisation de cœur artificiel total ou la sédation anesthésique représentent des situations particulières dont la décision de mise en place se fait au cas par cas sur avis spécialisé. Place des médicaments antiarythmiques (IA, IC et III) dans la stratégie thérapeutique L'analyse du besoin, de la littérature et des recommandations a conduit la Commission à dissocier les situations o une canalopathie est associée des situations sans canalopathie. Dans la prévention des récidives des tachycardies ventriculaires (TV) menaçant le pronostic vital, de TV documentée symptomatique et invalidante ainsi que des FV, les nouvelles données sur l'amiodarone ne permettent pas de remettre en cause son efficacité déjà connue. Ainsi, l'amiodarone per os reste le traitement préventif de référence notamment en présence d'une insuffisance coronaire et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. A noter que du fait de ses effets indésirables, elle doit être utilisée avec précaution et son usage est principalement recommandé chez les patients qui ne peuvent recevoir un DAI ou refusent l'implantation. S'agissant des autres antiarythmiques oraux (classes IA, IC et sotalol), la Commission considère qu'ils n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique de prévention des récidives des troubles ventriculaires, excepté pour le flécaïnide et l'hydroquinidine dans les canalopathies (voir infra). En effet : - La Commission considère que sotalol (classe III) n'a plus de place dans cette stratégie dans la mesure o un risque potentiel de surmortalité par rapport au placebo a été identifié dans l'étude SWORD (avec le d-sotalol) ainsi que dans une méta-analyse réalisée dans la prévention de la fibrillation atriale. La Commission considère qu'il y aurait donc une perte de chance potentielle pour les patients au regard des alternatives, bien que ce médicament soit encore cité dans les recommandations européennes (ESC 2016). - La Commission considère que les médicaments antiarythmiques de classe IA (hydroquinidine (SERECOR), disopyramide (RYTHMODAN/ISORYTHM), cibenzoline HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 85/121 Avis définitif (EXACOR)72) et IC (flécaïnide (FLECAINE), propafénone (RYTHMOL) n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique dans la prévention des récidives de troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée et menaçant le pronostic vital pour la cibenzoline (EXACOR), au regard du manque de robustesse des données cliniques initiales et de l'absence de nouvelle données permettant de documenter ou confirmer l'intérêt de ces médicaments. En raison de la surmortalité observée par rapport à un placebo avec le flécaïnide dans des indications hors AMM [patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche abaissée et hyperexcitabilité ventriculaire (essai CAST)], des incertitudes en découlent dans les indications de l'AMM avec un potentiel risque de surmortalité qui ne peut être écarté. Focus sur les canalopathies23 Les canalopathies sont des maladies électriques primitives sans cardiopathie structurelle. Elles regroupent notamment les syndromes du QT long ou du QT court, le syndrome de Brugada et les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques (TVPC). Ces maladies génétiques rares sont à haut risque de mort subite par TV/FV. La prise en charge est spécifique et se fait dans des centres de référence et de compétence des maladies rythmiques héréditaires. Elle repose sur la prévention primaire et secondaire du risque de troubles ventriculaires graves. D'après les recommandations européennes : - dans le syndrome du QT long : les bêta-bloquants sont recommandés en 1ère intention. L'implantation des défibrillateurs automatiques ne peut être considérée en association aux bétabloquants, qu'en cas d'arrêt cardiaque ressuscité ou de récidive d'évènements rythmiques majeurs ; en cas de syndrome du QT long de type 3, la flécaïnide par voie orale peut être utilisé, en association aux bétabloquants. - dans le syndrome du QT court : en prévention des récidives, l'implantation d'un défibrillateur automatique est recommandée en 1ère intention. L'hydroquinidine ou le sotalol par voie orale peuvent être utilisés en cas de contre-indication ou de refus de l'implantation d'un défibrillateur automatique. - dans les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques : en prévention des récidives, les bêta-bloquants sont choisi en 1ère intention, puis proposés en association à la flécaïnide orale. L'implantation des défibrillateurs automatiques peut être considérée en association aux bétabloquants avec ou sans flécaïnide. - dans le syndrome de Brugada : Les défibrillateurs implantables sont recommandés chez les patients ayant survécu à un arrêt cardiaque ou ayant des tachycardies ventriculaires documentées spontanément soutenues. L'hydroquinidine peut être considérée pour traiter les orages rythmiques. Elle doit être envisagée chez les patients qui nécessitent un défibrillateur implantable, mais qui présentent une contre-indication ou qui refusent l'implantation. Place des antiarythmiques dans la prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires associés à des canalopathies : L'analyse du besoin, de la littérature et des recommandations a conduit la Commission à dissocier également les situations o une canalopathie est associée des situations sans canalopathie dans cette indication de prévention des chocs cardiaques. La Commission considère que l'hydroquinidine et la flécaïnide conservent respectivement une place limitée dans certaines maladies génétiques rares au regard du besoin médical majeur et des données partielles dans le syndrome de Brugada et les TVPC uniquement. Les autres antiarythmiques n'ont pas de place dans la prise en charge de ces canalopathies. 72 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 86/121 Avis définitif Aucune nouvelle donnée robuste n'a été identifiée dans les autres canalopathies. 08. 3 Prévention des chocs cardiaques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables73, 74, 22, 23 La prévention des chocs électriques non-indispensables et de l'orage rythmique est un objectif majeur de traitement chez les patients avec DAI. L'utilisation des bétabloquants est recommandée en 1ère intention afin de réduire les chocs appropriés et inappropriés des défibrillateurs. Les médicaments antiarythmiques sont mentionnés dans les recommandations européennes pour minimiser à la fois les interventions du défibrillateur appropriés et inappropriés chez les patients porteurs d'un défibrillateur, notamment l'amiodarone per os en 2ème intention pharmacologique, en association à un bétabloquant (utilisation en hors-AMM) notamment en présence d'une insuffisance coronaire et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. Place des médicaments antiarythmiques oraux dans la stratégie thérapeutique L'analyse du besoin, de la littérature et des recommandations a conduit la Commission à dissocier également les situations o une canalopathie est associée des situations sans canalopathie dans cette indication de prévention des chocs cardiaques. La Commission considère que les médicaments antiarythmiques ayant l'AMM dans cette indication (classe IA sauf cibenzoline75 et classe IC) n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique de prévention des récidives des troubles ventriculaires, excepté l'hydroquinidine et la flécaïnide qui conservent respectivement une place limitée dans certaines maladies génétiques rares au regard du besoin médical majeur et des données partielles dans le syndrome de Brugada et les TVPC uniquement. Les autres antiarythmiques ayant l'AMM dans cette indication n'ont pas de place dans la prise en charge de ces canalopathies. Aucune nouvelle donnée robuste n'a été identifiée dans les autres canalopathies. 73 Fédération française de cardiologie, Société française de cardiologie, Collège national des cardiologues des hôpitaux. Défibrillateur automatique implantable endocavitaire. Paris : FFC ; 2019. 74 Haute Autorité de Santé. Systèmes de télésurveillance pour défibrillateurs cardiaques automatiques implantables. Rapport d'évaluation technologique. Saint-Denis La Plaine : HAS ; 2017 75 Pour rappel, bien que d'après son RCP EXACOR (cibenzoline) soit un médicament antiarythmique de classe IC, la Commission a considéré pour son évaluation qu'il s'agissait d'un antiarythmique de classe IA au vu de son mécanisme d'action (cf. page 18 de ce rapport). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 87/121 Avis définitif 09 ANNEXES Annexe 1 : Saisine ministérielle du 20 janvier 2020 Annexe 2 : Indications thérapeutiques et Posologies Annexe 3 : Rappel des précédentes évaluations des antiarythmiques oraux Annexe 4 : Stratégie de recherche documentaire Annexe 5 : Diagramme de flux prisma RSL/MA Annexe 6 : Diagramme de flux prisma ECR Annexe 7 : Tableau des études exclues sur texte intégral Annexe 8 : Tableau des études complémentaires déposées par les laboratoires HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 88/121 Avis définitif ANNEXE 1 : SAISINE MINISTERIELLE DU 20 JANVIER 2020 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 89/121 Avis définitif HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 90/121 Avis définitif HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 91/121 Avis définitif HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 92/121 Avis définitif ANNEXE 2 : INDICATIONS THERAPEUTIQUES ET POSOLOGIES ISORYTHM (disopyramide) Indications : - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Posologie : ISORYTHM LP 150 mg Adulte : Les gélules à libération prolongée, dosées à 125 mg de disopyramide, sont destinées soit à remplacer soit à compléter le traitement par les gélules à libération prolongée dosées à 250 mg (ISORYTHM L. P. 250 mg). Chez les malades nécessitant une posologie réduite, elle sera de 1 gélule à 125 mg matin et soir. Dans le cas d'un complément, la posologie sera d'une gélule à 250 mg et une gélule à 125 mg matin et soir. Une dose dépassant 750 mg par jour ne peut être administrée que sous surveillance cardiologique stricte et/ou contrôle des concentrations sanguines du disopyramide. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite (cf. ISORYTHM 100 mg gélule et 125 mg gélule à libération prolongée). A titre indicatif une gélule à 125 mg matin et soir pour une clairance de la créatinine > 30 ml/ min. Clairance 30 ml/min : utiliser la forme gélules à 100 mg pour adapter les doses. En cas d'insuffisance hépatique, la posologie doit également être réduite et adaptée en fonction de la surveillance de l'électrocardiogramme et éventuellement des concentrations plasmatiques de disopyramide. L'utilisation de la forme ISORYTHM gélules à 100 mg est recommandée. ISORYTHM LP 250 mg La forme à libération prolongée : ne doit jamais être administrée en plus de 2 prises quotidiennes ; est réservée à l'adulte. La posologie recommandée est de 2 gélules d'ISORYTHM 250 mg, gélule à libération prolongée par jour (500 mg/j en 2 prises) chez l'adulte aux fonctions hépatique et rénale normales. Exceptionnellement, cette posologie peut être augmentée à 3 gélules par jour en 2 prises, soit 750 mg. Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie doit être réduite de moitié. L'équivalence d'efficacité avec ISORYTHM 100 mg gélule est réalisée par la prise d'une gélule matin et soir d'ISORYTHM 250 mg, gélule à libération prolongée à la place de 2 gélules, 3 fois par jour d'ISORYTHM 100 mg, gélule. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite (cf. ISORYTHM 100 mg gélule et 125 mg gélule à libération prolongée). A titre indicatif une gélule à 125 mg matin et soir pour une clairance de la créatinine > 30 ml/ min. Clairance 30 ml / min : utiliser la forme gélules à 100 mg pour adapter les doses. En cas d'insuffisance hépatique, la posologie doit également être réduite et adaptée en fonction de la surveillance de l'électrocardiogramme et éventuellement des concentrations plasmatiques de disopyramide. L'utilisation de la forme ISORYTHM 100 mg, gélule est recommandée. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 93/121 Avis définitif RYTHMODAN (disopyramide) Indications : - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Posologie : RYTHMODAN 100 mg : Toujours répartir en au moins 3 prises régulièrement espacées. Adulte à fonctions rénale et hépatique normales : - Traitement d'attaque : 4 à 6 gélules par jour (400 à 600 mg). - Traitement d'entretien : la posologie d'entretien sera recherchée en abaissant progressivement la dose ; ne pas descendre au-dessous de 1 gélule toutes les 8 heures, de préférence toutes les 6 heures, soit 3 à 4 gélules par 24 heures (300 à 400 mg). Insuffisance rénale : La posologie doit être réduite. - Traitement d'attaque (1re prise) : jamais supérieur à 200 mg. - Traitement d'entretien (prises ultérieures), selon la sévérité de l'atteinte rénale : clairance de la créatinine > 50 ml/min : 400 mg par jour en 4 prises (1 gélule toutes les 6 heures) ; clairance de la créatinine entre 50 et 30 ml/min : 300 mg par jour en 3 prises (1 gélule toutes les 8 heures) ; clairance de la créatinine entre 30 et 10 ml/min : 200 mg par jour en 2 prises (1 gélule toutes les 12 heures) ; clairance de la créatinine < 10 ml/min : 100 mg par jour en une seule prise (1 gélule). Insuffisance hépatique (cirrhose) : La posologie doit être réduite de 25 % (à titre indicatif) et adaptée en fonction de la surveillance électrocardiographique et, si possible, des concentrations plasmatiques du disopyramide. Population pédiatrique : Le disopyramide doit être utilisé en milieu spécialisé et sous stricte surveillance. La dose journalière varie de 6 à 30 mg/kg/jour à diviser en 3 doses équivalentes et à administrer à intervalles de temps réguliers (voir rubrique 5. 1). La réponse individuelle du patient et les concentrations plasmatiques doivent être surveillées et utilisées pour ajuster le schéma thérapeutique si nécessaire. RYTHMODAN LP 250 mg : La forme à libération prolongée : ne doit jamais être administrée en plus de 2 prises quotidiennes est réservée à l'adulte. La posologie recommandée est de 2 comprimés de RYTHMODAN 250 mg LP, comprimé enrobé, par jour (500 mg par jour en 2 prises) chez l'adulte aux fonctions hépatique et rénale normales. Exceptionnellement, cette posologie peut être augmentée à 3 comprimés par jour en 2 prises, soit 750 mg (la présence d'un sillon de cassure facilite l'adaptation précise de la dose journalière). Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie doit être réduite de moitié (habituellement : comprimé de RYTHMODAN 250 mg LP, comprimé enrobé, matin et soir). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 94/121 Avis définitif L'équivalence d'efficacité avec RYTHMODAN 100 mg gélule est réalisée par la prise d'un comprimé matin et soir de RYTHMODAN 250 mg LP, comprimé enrobé, à la place de 2 gélules 3 fois par jour de RYTHMODAN 100 mg gélule. En cas d'insuffisance rénale, la forme RYTHMODAN 250 mg LP, comprimé enrobé, est contre- indiquée. En cas d'insuffisance hépatique, la forme RYTHMODAN 250 mg LP, comprimé enrobé, est contre- indiquée. Population pédiatrique Sans objet. SERECOR (hydroquinidine) Indications : - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG ; - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche ; - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. Posologies : La dose active est en général de 1 gélule le matin, 1 gélule le soir à 12 heures d'intervalle. En cas de contrôle incomplet de l'arythmie, 2 gélules le matin, 2 gélules le soir. Cette dose permet d'obtenir une libération régulière d'une quantité d'hydroquinidine efficace, sans surdosage, ni discontinuité d'action et sans entraner de manifestations notables d'intolérance. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'hydroquinidine n'a pas été démontrée chez les enfants. Aucune donnée n'est disponible. Insuffisance rénale En cas de fonction rénale diminuée, un contrôle des électrolytes devrait être intensifié sachant qu'une hyperkaliémie augmente les effets de l'hydroquinidine. Dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère, la posologie doit être ajustée en cas de besoin en fonction des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4. 4). Surveillance plasmatique La surveillance plasmatique est recommandée dans les situations de surexposition (comme en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère, de traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou de sous-exposition (inducteurs puissants du CYP3A4), et des ajustements de dose peuvent être nécessaires. Le dosage du taux plasmatique d'hydroquinidine par des méthodes spécifiques (chromatographie liquide haute pression) doit être compris entre 3 mol/L et 6 mol/L (voir rubrique 5. 2). EXACOR (cibenzoline) Indications : Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche . HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 95/121 Avis définitif Posologie : La posologie usuelle est de 260 mg par 24 heures, soit 2 comprimés à 130 mg. La posologie maximale est de 390 mg par 24 heures soit 3 comprimés. Chez l'insuffisant rénal (Clairance de la créatinine comprise entre 10 et 40 ml/min) : La dose journalière sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (ml/min) : - 20 < ClCr 40 : dose de 3 mg/kg/j - 10 < ClCr 20 : dose de 2, 5 mg/kg/j La répartition en 2 prises quotidiennes est recommandée (voir rubrique 4. 4). Chez le sujet âgé : Chez le sujet âgé et en cas d'antécédents ou de symptômes faisant craindre le développement d'une insuffisance cardiaque, la posologie sera réduite à 130 mg par 24 heures soit 2 comprimés à 65 mg (ou 2 fois un demi comprimé à 130 mg). La répartition en 2 prises quotidiennes est recommandée chez les sujets âgés (voir rubrique 4. 4) . FLECAINE (flécaïnide) Indications : - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables . Posologie : Réservé à l'adulte En cas de tachycardies supraventriculaires documentées : La posologie initiale usuelle est de 100 mg par jour. Les augmentations éventuelles de posologie ne seront envisagées qu'après un délai de 4 à 5 jours. La posologie moyenne est de 200 mg par jour. La posologie maximale est de 300 mg par jour. En cas de tachycardies ventriculaires documentées : La posologie usuelle est de 200 mg par jour. Les augmentations éventuelles de posologie ne seront envisagées qu'après un délai de 4 à 5 jours. La posologie maximale est de 300 mg par jour. Chez les patients fragilisés : Sujet âgé, Antécédents ou symptômes faisant craindre le développement d'une insuffisance cardiaque, Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 ml/min/m2). La dose initiale ne doit pas dépasser 100 mg par 24 heures : elle varie de 50 à 100 mg/24 heures en fonction de l'état du patient. La posologie peut être augmentée ou diminuée par paliers de 50 mg par jour en tenant compte qu'un délai de 4 à 5 jours minimum est nécessaire au rétablissement d'un nouvel état d'équilibre du taux plasmatique après chaque modification. Une surveillance clinique et électrocardiographique est nécessaire. FLECAINE n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans, en raison du manque de preuve concernant son utilisation dans cette population . HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 96/121 Avis définitif RYTHMOL (propafénone) Indications : - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables Posologie : La posologie usuelle est de 450 à 600 mg fractionnés en 2 ou 3 prises par jour pendant la période de titration et en traitement d'entretien chez les patients pesant environ 70 kg. La posologie maximale est de 1 comprimé à 300 mg 3 fois par jour. La dose quotidienne doit être diminuée en conséquence chez les patients pesant moins de 70 kg. Ne pas augmenter la posologie avant 3 à 4 jours de traitement. Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients présentant un élargissement significatif du complexe QRS ou un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré. La dose d'entretien individuelle doit être déterminée sous surveillance cardiologique incluant une surveillance ECG et des contrôles répétés de la pression artérielle (phase de titration). En cas d'insuffisance hépatique modérée, la dose initiale sera de 1 comprimé à 300 mg par jour. La posologie pourra, si nécessaire, être augmentée sous surveillance clinique et électrocardiographique. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale, une accumulation du médicament peut se produire aux doses thérapeutiques habituelles. Néanmoins, l'augmentation du dosage en chlorhydrate de propafénone est tout de même possible chez ces patients en surveillant l'ECG et les concentrations plasmatiques. Sujets âgés : Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée dans cette population de patients, toutefois, une plus grande sensibilité des personnes âgées ne peut être exclue, par conséquent, ces patients nécessitent une surveillance particulière. La même recommandation s'applique au traitement d'entretien. Chez le sujet âgé, la dose initiale sera de 1 comprimé à 300 mg par jour. La posologie pourra, si nécessaire, être augmentée sous surveillance clinique et électrocardiographique. Si une augmentation de la posologie est nécessaire, elle peut être réalisée après 5 à 8 jours de traitement. SOTALEX (sotalol) Indications : Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée. - tachycardies supraventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. Posologie : L'initiation du traitement ou le changement de posologie se feront après une évaluation médicale appropriée incluant contrôle ECG avec mesure du QT corrigé ainsi que le dosage de la kaliémie, évaluation de la fonction rénale en tenant compte des traitements associés (voir rubrique 4. 5). Comme avec les autres agents antiarythmiques, il est recommandé que le traitement par le sotalol soit initié et les doses augmentées sous surveillance ECG, car les effets pro-arythmiques peuvent survenir non seulement à l'initiation du traitement mais également à chaque changement de posologie. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 97/121 Avis définitif La dose initiale sera de 80 mg en 1 ou 2 prises. La posologie doit être adaptée avec un intervalle de 2 ou 3 jours entre chaque augmentation afin d'obtenir l'état d'équilibre et permettre la surveillance de l'intervalle QT. La plupart des patients répondent à une posologie comprise entre 160 et 320 mg en 2 prises par jour. Chez certains patients ayant des troubles du rythme menaçant le pronostic vital, la posologie pourra être portée à 480 mg voire 640 mg. Pour ces patients, le rapport bénéfice/risque sera évalué. Chez l'insuffisant rénal, la posologie sera ajustée en fonction de la clairance à la créatinine, le sotalol étant excrété principalement par le rein : - Clairance de la créatinine (ml/min) : > 60 : dose usuelle 30 60 : demi-dose 10 30 : quart de dose < 10 : éviter le traitement. Chez l'insuffisant hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. CORDARONE (amiodarone) Indications : Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ; - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques ; - fibrillations ventriculaires. Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. Posologie : Traitement d'attaque Le schéma posologique habituel est de 3 comprimés par jour, pendant 8 à 10 jours. Dans certains cas le traitement d'attaque a pu faire appel à des posologies supérieures (4 à 5 comprimés par jour), toujours sur des périodes brèves et sous surveillance électrocardiographique. Traitement d'entretien Rechercher la dose minimale efficace, variable selon les patients, de 1/2 comprimé par jour (1 comprimé tous les deux jours) à 2 comprimés tous les jours. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'amiodarone chez l'enfant n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5. 1 et 5. 2. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 98/121 Avis définitif ANNEXE 3 : RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS DES ANTIARYTHMIQUES ORAUX ISORYTHM (disopyramide) Date de l'avis 23 janvier 2008 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique Date de l'avis 16 octobre 2013 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré (rapport efficacité/effets indésirables moyen) Place dans la stratégie 2ème intention thérapeutique Recommandations La Commission souhaite que la primo-prescription de ce médicament soit réservée aux cardiologues. Date de l'avis 16 mai 2018 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré (rapport efficacité/effets indésirables moyen) Place dans la stratégie 2ème intention thérapeutique HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 99/121 Avis définitif RYTHMODAN (disopyramide) Date de l'avis 22 juin 2005 (motif de la demande) (Modification du RCP) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré (rapport efficacité/effets indésirables moyen) Place dans la stratégie 2ème intention thérapeutique Date de l'avis 23 janvier 2008 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indication - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique Date de l'avis 19 décembre 2012 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré (rapport efficacité/effets indésirables moyen) Place dans la stratégie 2ème intention thérapeutique Recommandations La Commission souhaite que la primo-prescription de ce médicament soit réservée aux cardiologues. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 100/121 Avis définitif SERECOR (hydroquinidine) Date de l'avis 23 janvier 2008 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique Date de l'avis 19 décembre 2012 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Modéré (rapport efficacité/effets indésirables moyen) Place dans la stratégie 2ème intention thérapeutique Recommandations La Commission souhaite que la primo-prescription de ce médicament soit réservée aux cardiologues. EXACOR (cibenzoline) Date de l'avis 12 avril 1992 (motif de la demande) (Inscription) Indications - Réduction et prévention des arythmies ventriculaires, - Maintien du rythme sinusal après régulation de la fibrillation et du flutter auriculaires, - Prévention des crises de tachycardie supra-ventriculaire paroxystique. SMR Compte tenu des risques potentiels d'utilisation des antiarythmiques de classe I, la Commission émet un avis favorable sous réserve que la firme s'engage à faire respecter strictement les indications obtenues à l'AMM, au moyen d'une promotion éthique. Date de l'avis 31 mai 1995 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Réduction et prévention des arythmies ventriculaires, - Maintien du rythme sinusal après régulation de la fibrillation et du flutter auriculaires, - Prévention des crises de tachycardie supra-ventriculaire paroxystique. SMR Dans l'attente de l'actualisation du dossier, faisant suite à la notification des nouvelles indications, la Commission émet un sursis à statuer à la réinscription. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 101/121 Avis définitif Date de l'avis 24 novembre 1999 (motif de la demande) (Réévaluation du SMR) Indications Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique Date de l'avis 20 décembre 2000 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirable important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique Date de l'avis 23 janvier 2008 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Important Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique FLECAINE (flécaïnide) Date de l'avis 22 juin 1994 (motif de la demande) (Nouvel examen de FLECAINE 100 mg, comprimé sécable) Indications Non disponible SMR Avis favorable au maintien de l'inscription dans l'indication thérapeutique de l'AMM sous réserve d'une mise en œuvre rapide des mesures préconisées (médicaments d'exception) pour l'ensemble des spécialités des classes Ia et Ic des antiarythmiques. Date de l'avis 22 avril 1998 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription de FLECAINE 100 mg, comprimé sécable) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche ; HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 102/121 Avis définitif - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG ; - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. SMR Compte tenu de la nature des indications thérapeutiques de FLECAINE, de son rapport bénéfice/risque et des autres thérapies disponibles, le service médical rendu par FLECAINE est identique à celui précédemment évalué par la Commission et le maintien de sa prise en charge nécessite la mise en place des mesures précédemment demandées. Recommandations Comme en 1994, la Commission souhaite que la prescription de cette spécialité soit réservée aux seuls cardiologues qui doivent effectuer un bilan cardiologique complet avant de mettre en œuvre le traitement dans les seules indications définies de l'AMM. Date de l'avis 19 septembre 2001 (motif de la demande) (Réévaluation de FLECAINE 100 mg, comprimé sécable) Indications Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique Date de l'avis 24 avril 2002 (motif de la demande) (Inscription de FLECAINE LP 50 mg, 100 mg, 150 mg et 200 mg) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG ; - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) ASMR La forme LP permet une prise par jour versus 2 à 3 prises par jour pour la forme LI. Les différents dosages unitaires permettent une prescription adaptée à chaque patient, à chaque situation ce qui est indispensable. L'amélioration du service médical rendu par FLECAINE LP est mineure (niveau IV) en termes de commodité d'emploi versus FLECAINE LI. Place dans la stratégie - 1ère intention dans les troubles du rythme supraventriculaires thérapeutique - Place limitée dans la prise en charge des tachycardies ventriculaires ; Recommandations La Commission de la Transparence insiste sur la nécessité du strict respect des indications, contre-indications et précautions d'emploi figurant dans l'A. M. M. Date de l'avis 8 novembre 2006 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 103/121 Avis définitif SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie - 1ère intention dans les troubles du rythme supraventriculaires thérapeutique - Place limitée dans la prise en charge des tachycardies ventriculaires Date de l'avis 11 mai 2011 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables SMR La Commission de la Transparence ne se prononce pas sur le service médical rendu par FLECAINE dans l'attente de la réévaluation de l'ensemble des antiarythmiques. Date de l'avis 9 janvier 2013 (motif de la demande) (Réévaluation du SMR) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique Recommandations La Commission souhaite que la primo-prescription de ce médicament soit réservée aux cardiologues. Date de l'avis 7 septembre 2016 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique RYTHMOL (propafénone) Date de l'avis 21 juillet 1999 (motif de la demande) (Réévaluation du SMR) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 104/121 Avis définitif Indication - Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage. - Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique Date de l'avis 23 janvier 2008 (motif de la demande) (Renouvellement de l'inscription) Indication - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Important Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique Date de l'avis 19 décembre 2012 (motif de la demande) (Renouvellement de l'inscription) Indication - Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire documentés, symptomatiques et invalidants en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathies. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG. - Prévention des récidives de tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 1ère intention thérapeutique Recommandations La Commission souhaite que la primo-prescription de ce médicament soit réservée aux cardiologues. SOTALEX (sotalol) Date de l'avis 25 mars 1998 (motif de la demande) (Modification du libellé des indications thérapeutiques : retrait des indications du traitement de l'hypertension artérielle et de la prophylaxie de la crise d'angine de poitrine. ) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 105/121 Avis définitif Indications Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; - tachycardies supra-ventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. SMR Avis favorable à l'inscription Place dans la stratégie Dans le cadre du strict respect des indications thérapeutiques définies par thérapeutique l'AMM, le sotalol constitue une alternative dans la stratégie de prise en charge des troubles du rythme. ASMR SOTALEX ne présente pas d'amélioration du service médical rendu rapport aux autres antiarythmiques de classe III dans le traitement des troubles du rythme. Recommandations La Commission souhaite que la prescription soit instaurée par les cardiologues qui doivent effectuer un bilan cardiologique complet avant de mettre en œuvre le traitement. Date de l'avis 24 novembre 1999 (motif de la demande) (Réévaluation du SMR) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; - tachycardies supra-ventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables : - moyen dans les tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital, - important dans les tachycardies ventriculaires et supraventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes) Place dans la stratégie - 2ème intention dans les tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic thérapeutique vital - 1ère intention dans les tachycardies ventriculaires et supraventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes Date de l'avis 24 octobre 2007 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; - tachycardies supra-ventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. SMR Important Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique Date de l'avis 19 décembre 2012 (motif de la demande) (Renouvellement d'inscription) Indications Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée ; - tachycardies supra-ventriculaires documentées en l'absence d'insuffisance cardiaque non contrôlée lorsque la nécessité d'un traitement est établie. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 106/121 Avis définitif SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie 2ème intention thérapeutique Recommandations La Commission souhaite que la primo-prescription de ce médicament soit réservée aux cardiologues. CORDARONE (amiodarone) Date de l'avis 24 novembre 1999 (motif de la demande) (Réévaluation du SMR) Indication - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronaire et/ ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronaire et/ ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronaire et/ ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des récidives des tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronaire et/ ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. - Prévention des récidives de fibrillations ventriculaires. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronaire et/ ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie - 1ère intention dans les troubles du rythme cardiaque ventriculaires. thérapeutique - 1ère intention dans la prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires pour le ralentissement ou la réduction de la fibrillation. - 2ème intention dans la prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées en cas de résistance ou de contre- indication aux autres thérapeutiques Date de l'avis 23 janvier 2008 (motif de la demande) (Renouvellement de l'inscription) Indication Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ; - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques ; - fibrillations ventriculaires. Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire. SMR Important Place dans la stratégie Non disponible thérapeutique HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 107/121 Avis définitif Date de l'avis 5 décembre 2012 (motif de la demande) (Renouvellement de l'inscription) Indication Prévention des récidives des : - tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital : le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage ; - tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes ; - tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques ; - fibrillations ventriculaires. Traitement des tachycardies supraventriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire. SMR Important (rapport efficacité/effets indésirables important) Place dans la stratégie - 1ère intention dans la prise en charge des tachycardies supraventriculaires. thérapeutique - 2ème intention dans la prise en charge des tachycardies et fibrillations ventriculaires. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 108/121 Avis définitif ANNEXE 4 : STRATEGIE DE RECHERCHE DOCUMENTAIRE Bases de données bibliographiques automatisées - Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; - EMBASE (Elsevier) ; - The Cochrane Library (Wiley Interscience, États-Unis). Stratégie d'interrogation des bases de données Medline et EMBASE Nombre de Type d'étude / sujet / Termes utilisés Période de recherche références* Méta-analyse, revues systématiques Etape 1 (Exacor OR cibenzoline)/ti, ab OR Cibenzoline/de Cibenzoline : 162 AND 01/2008 - 09/2019 (20080101-20201231)pubdate OR (Isorythm OR Rythmodan OR disopyramide)/ti, ab OR Autres antiarythmiques : Etape 2 Disopyramide/de OR (Serecor OR hydroquinidine OR 01/2012 - 09/2019 dihydroquinidine)/ti, ab OR (Hydroquinidine OR Dihydroquinidine)/de OR (Flecaine OR flecainide)/ti, ab OR Flecainide/de OR (Rythmol OR propafenone)/ti, ab OR Propafenone/de OR (Cordarone OR amiodarone)/ti, ab OR Amiodarone/de OR (Sotalex OR sotalol)/ti, ab OR Sotalol/de AND (20120101-20201231)pubdate AND anti*arrhythmic*/ti OR (Anti-Arrhythmia Agents OR Antiarrhythmic Etape 3 agent)/de OR (sudden cardiac death* OR sudden cardiac arrest*)/ti OR (Death, sudden, cardiac OR Sudden cardiac death)/de OR (arrhythmia* OR tachycardia* OR bradycardia* OR ventricular fibrillation* OR ventricular flutter* OR atrial fibrillation* OR auricular fibrillation* OR atrial flutter* OR auricular flutter*)/ti OR (Arrhythmias, cardiac OR heart arrhythmia)/de OR (cardiogenic shock* OR cardiac shock*)/ti OR (Shock, cardiogenic OR Cardiogenic shock)/de OR (pacemaker* OR defibrillator*)/ti OR (Pacemaker, artificial OR Artificial heart pacemaker OR Defibrillators, implantable OR Implantable cardioverter defibrillator)/de AND (meta analys* OR metaanalys* OR systematic* overview* OR Etape 4 systematic* research* OR systematic* review* OR systematic* search*)/ti, ab OR (meta-analysis as topic OR meta-analysis OR systematic review)/de OR meta-analysis/type OR (cochrane database syst rev OR Health Technol Assess)/revue Essais contrôlés randomisés Etape 5 (Etape 1 OR Etape 2) AND Etape 3 Cibenzoline : 191 AND random*/ti, ab OR Random Allocation/de OR randomized controlled 01/2008 - 09/2019 Etape 6 trial/type OR single blind/ti, ab OR Single-Blind Method/de OR double blind/ti, ab OR Double-Blind Method/de Autres antiarythmiques : 01/2012 - 09/2019 Total 353 * Après suppression des doublons Stratégie d'interrogation de la base de données Cochrane Type d'étude / sujet / Termes utilisés Période de recherche Nombre de références* Méta-analyse, revues systématiques Etape 1 (EXACOR OR Cibenzoline OR Cifenline OR ISORYTHM OR Cibenzoline : 5 disopyramide OR RYTHMODAN OR SERECOR OR hydroquinidine 01/2008 - 09/2019 OR dihydroquinidine OR Hydroquinidine OR FLECAINE OR flecainide OR RYTHMOL OR propafenone OR CORDARONE OR Autres antiarythmiques : amiodarone OR SOTALEX OR sotalol)/ti, ab OR (Disopyramide OR Flecainide OR Propafenone OR Amiodarone OR Sotalol)/de 01/2012 - 09/2019 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 109/121 Avis définitif OR (antiarrhythmic OR antiarrhythmics OR anti arrhythmic OR anti Etape 2 arrhythmics OR anti-arrhythmic OR anti-arrhythmics)/ti, ab OR Anti-Arrhythmia Agents/de * Après suppression des doublons HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 110/121 Avis définitif ANNEXE 5 : DIAGRAMME DE FLUX PRISMA RSL/MA Identification Références identifiées par recherche bibliographique dans les bases de données Medline, EMBASE et Cochrane Library après suppression des doublons (n 167) Références non sélectionnées (n 126) - Indication hors-champ (troubles cardiaques post-opératoires, maladie de Chagas) 16 - Produits/procédure hors champ 17 - Abstract / Erratum 52 - Méthodologie (regroupement d'études observationnelles et d'ECR) 1 (croisement de réf. ) Sélection - Autres voies d'administration 8 - Grossesse 3 - Langue 1 - Hors-sujet 11 - Médico-économie 1 - RSL/MA de cas / d'essais non-cliniques 4 - Protocole 1 - Consensus d'expert 1 - RL/RSL seule sans MA 7 (croisement de réf. ) - RSL/MA de revues systématiques 1 (croisement de réf. ) - Hors-AMM 1 - PK / PD 1 Références sélectionnées sur titre /- résumé (n 41) Eligibilité Autres articles inclus sur titre /- résumé (n 2) - Croisement des références 2 Articles éligibles évalués sur texte intégral (n 43) Références exclues sur texte intégral (n 38) - Indication hors AMM 2 - Méthodologie 7 (croisement de réf. ) - Produits / procédure / dispositif médical hors champ 11 (croisement de réf. ) - Etude d'interaction 3 Inclusion - RSL/MA plus récente existante ayant inclus les mêmes ECR 1 - RL/RSL seule sans MA 6 (croisement de réf. ) - Autres voies d'administration 8 Etudes incluses dans la synthèse qualitative sur évaluation du texte intégral (n 5) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 111/121 Avis définitif ANNEXE 6 : DIAGRAMME DE FLUX PRISMA ECR Identification Références identifiées par recherche bibliographique dans les bases de données Medline/ EMBASE après suppression des doublons (n 191) Références non sélectionnées (n 172) - Hors sujet 3 - Hors AMM 3 - Indication hors-champ (troubles cardiaques post- opératoires, maladie de Chagas) 9 - Autre voie d'administration 27 - Abstract / Erratum 76 - Produit / procédure / dispositif médical hors champs - Méthodologie* 11 - Langue 1 Sélection - Phase I / phase II / PK / PD 7 - Etude observationnelle 11 - Médico-économie 2 - RL/RSL seule sans MA 1 (croisement de réf. ) Références sélectionnées sur titre /- résumé (n 19) Autres articles inclus sur titre /- résumé (n 11) - croisement des références 11 Eligibilité Articles éligibles évalués sur texte intégral (n 30) Références exclues sur texte intégral (n 28) - Indication hors-champ (trouble cardiaque post opératoire) 3 - Hors AMM 1 - Méthodologie 9 - ECR déjà pris en compte dans méta-analyse retenue Inclusion - Etude d'interaction 2 - Autres voies d'administration 1 - Produit / procédure / dispositif médical hors champs Etudes incluses dans la synthèse qualitative sur évaluation du texte intégral (n 2) * faible effectif, absence de randomisation, non comparative, comparateur non pertinent, analyses descriptives, analyse en sous-groupes d'ECR, études regroupant plusieurs médicaments antiarythmiques, plusieurs voies d'administration sans distinction et/ou plusieurs indications sans distinction. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 112/121 Avis définitif ANNEXE 7 : TABLEAU DES ETUDES EXCLUES SUR TEXTE INTEGRAL Etude Raisons d'exclusion Troubles du rythme supraventriculaires RSL / MA Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Asad 201976 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Avendano 201977 Etude d'interaction Produit hors champ de la réévaluation médicaments antiarythmiques et placebo Chatterjee 201278 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Chen 201279 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Produit hors champ de la réévaluation médicaments antiarythmiques et placebo De Vecchis 201980 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Produit hors champ de la réévaluation médicaments antiarythmiques et Diemberger 201781 placebos groupés sans distinction dans le groupe contrôle Goldenberg 201682 Méthodologie : médicaments antiarythmiques groupés sans distinction Heldal 201283 RL/RSL sans méta-analyse Kim 2019 84 Etude d'interaction Lafuente-Lafuente 201285 RSL/MA plus récente existante ayant inclus les mêmes ECR Lupercio 201886 Etude d'interaction Produit hors champ de la réévaluation médicaments antiarythmiques groupés McIntyre 201987 sans distinction dans le groupe contrôle Milan 201788 Méthodologie : plusieurs voies d'administration groupées sans distinction Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Nyong 201689 groupés sans distinction dans le groupe contrôle 76 Asad ZUA, Yousif A, Khan MS, Al-Khatib SM, Stavrakis S. Catheter ablation versus medical therapy for atrial fibrillation : a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Circ Arrhythm Electrophysiol 2019 ; 12(9) : e007414. 77 Avendano R, Romero J, Lupercio F, Diaz JC, Quispe R, Golive A, et al. Clinical outcomes in patients with atrial fibrillation receiving amiodarone on NOACs vs. warfarin. J Interv Card Electrophysiol. 2019 ; 54(1) : 73-80 78 Chatterjee S, Ghosh J, Lichstein E, Aikat S, Mukherjee D. Meta-analysis of cardiovascular outcomes with dronedarone in patients with atrial fibrillation or heart failure. Am J Cardiol 2012 ; 110(4) : 607-13. 79 Chen HS, Wen JM, Wu SN, Liu JP. Catheter ablation for paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 ; Issue 4 : CD007101. 80 De Vecchis R, Ariano C. Effects of dronedarone on all-cause mortality and on cardiovascular events in patients treated for atrial fibrillation : a meta-analysis of RCTs. 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J Cardiol 2019 ; 73(6) : 515-21. 85 Lafuente-Lafuente C, Valembois L, Bergmann JF, Belmin J. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 ; Issue 3 : CD005049. 86 Lupercio F, Romero J, Peltzer B, Maraboto C, Briceno D, Villablanca P, et al. Efficacy and safety outcomes of direct oral anticoagulants and amiodarone in patients with atrial fibrillation. The American journal of medicine 2018 ; 131(5) : 573. e1- . e8. 87 McIntyre WF, Healey JS, Bhatnagar AK, Wang P, Gordon JA, Baranchuk A, et al. Vernakalant for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation : a systematic review and meta-analysis. Europace 2019 ; 21(8) : 1159-66. 88 Milan DJ, Saul JP, Somberg JC, Molnar J. Efficacy of intravenous and oral sotalol in pharmacologic conversion of atrial fibrillation : a systematic review and meta-analysis. Cardiology (Switzerland) 2016 ; 136(1) : 52-60. 89 Nyong J, Amit G, Adler AJ, Owolabi OO, Perel P, Prieto-Merino D, et al. Efficacy and safety of ablation for people with non-paroxysmal atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 ; Issue 11 : CD012088. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 113/121 Avis définitif Méthodologie : médicaments antiarythmiques groupés sans distinction, plusieurs Pandya 201690 indications groupées sans distinction Sullivan 201391 Méthodologie : non connaissance des ECR inclus Produit hors champ de la réévaluation médicament antiarythmiques et placebo Yan 201392 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Méthodologie : regroupement d'études observationnelles et d'ECR, plusieurs Zhong 201693 indications groupées sans distinction ECR Blomstrm-Lundqvist Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques 201994 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Chun 201495 ECR déjà pris en compte dans une MA retenue Darkner 201496 Indication hors champ de la réévaluation (post-ablation par cathéter de la FA) Di Biase 201697 Méthodologie : caractère ouvert sans évaluation des résultats en aveugle Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Nielsen 201298 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Flaker 201499 Etude d'interaction Méthodologie : monocentrique, médicaments antiarythmiques groupés sans Gu 2012100 distinction Hayashi 2014101 Méthodologie : monocentrique, caractère ouvert, non transposabilité Kaitani 2016102 Méthodologie : médicaments antiarythmiques groupés sans distinction Kirchhof 2012103 ECR déjà pris en compte dans une MA retenue Lodziski 2014104 Méthodologie : médicaments antiarythmiques groupés sans distinction 90 Pandya B, Spagnola J, Sheikh A, Karam B, Anugu VR, Khan A, et al. Anti-arrhythmic medications increase non-cardiac mortality - A meta-analysis of randomized control trials. J Arrhythm 2016 ; 32(3) : 204-11. 91 Sullivan SD, Orme ME, Morais E, Mitchell SA. Interventions for the treatment of atrial fibrillation : a systematic literature review and meta-analysis. Int J Cardiol 2013 ; 165(2) : 229-36. 92 Yan H, Aung TT, Guoqiang Z, Zhengnan Z, Lan J, Zhiyu Z. Meta-analysis of effect of vernakalant on conversion of atrial fibrillation. BMC Res Notes 2013 ; 6 : 94. 93 Zhong B, Wang Y, Zhang G, Wang Z. Environmental iodine content, female sex and age are associated with new-onset amiodaroneiInduced hypothyroidism : a systematic review and meta-analysis of adverse reactions of amiodarone on the thyroid. Cardiology 2016 ; 134(3) : 366-71. 94 Blomstrm-Lundqvist C, Gizurarson S, Schwieler J, Jensen SM, Bergfeldt L, Kennebck G, et al. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic medication on quality of life in patients with atrial fibrillation : the CAPTAF randomized clinical trial. JAMA 2019 ; 321(11) : 1059-68. 95 Chun KJ, Byeon K, Im SI, Park KM, Park SJ, Kim JS, et al. Efficacy of dronedarone versus propafenone in the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation after electrical cardioversion. Clin Ther 2014 ; 36(9) : 1169-75. 96 Darkner S, Chen X, Hansen J, Pehrson S, Johannessen A, Nielsen JB, et al. Recurrence of arrhythmia following short- term oral AMIOdarone after CATheter ablation for atrial fibrillation : a double-blind, randomized, placebo-controlled study (AMIO-CAT trial). Eur Heart J 2014 ; 35(47) : 3356-64. 97 Di Biase L, Mohanty P, Mohanty S, Santangeli P, Trivedi C, Lakkireddy D, et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device : results from the AATAC multicenter randomized trial. Circulation 2016 ; 133(17) : 1637-44. 98 Cosedis Nielsen J, Johannessen A, Raatikainen P, Hindricks G, Walfridsson H, Kongstad O, et al. Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2012 ; 367(17) : 1587-95. 99 Flaker G, Lopes RD, Hylek E, Wojdyla DM, Thomas L, Al-Khatib SM, et al. Amiodarone, anticoagulation, and clinical events in patients with atrial fibrillation : insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol 2014 ; 64(15) : 1541-50. 100 Gu J, Liu X, Tan H, Zhou L, Gu J, Jiang W, et al. Extensive antiarrhythmic drugs after catheter ablation of persistent atrial fibrillation. Acta Cardiol 2012 ; 67(4) : 407-14. 101 Hayashi M, Miyauchi Y, Iwasaki YK, Yodogawa K, Tsuboi I, Uetake S, et al. Three-month lower-dose flecainide after catheter ablation of atrial fibrillation. Europace 2014 ; 16(8) : 1160-7. 102 Kaitani K, Inoue K, Kobori A, Nakazawa Y, Ozawa T, Kurotobi T, et al. Efficacy of antiarrhythmic drugs short-term use after catheter ablation for atrial fibrillation (EAST-AF) trial. Eur Heart J 2016 ; 37(7) : 610-8. 103 Kirchhof P, Andresen D, Bosch R, Borggrefe M, Meinertz T, Parade U, et al. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL) : a prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial. Lancet 2012 ; 380(9838) : 238-46 104 Lodzinski P, Kiliszek M, Kozluk E, Piatkowska A, Balsam P, Kochanowski J, et al. Does a blanking period after pulmonary vein isolation impact long-term results ? Results after 55 months of follow-up. Cardiol J 2014 ; 21(4) : 384-91. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 114/121 Avis définitif Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Marrouche 2018105 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Mohanty 2015106 Indication hors champ de la réévaluation (post-ablation par cathéter de la FA) Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Mont 2014107 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Morillo 2014108 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Packer 2013109 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Packer 2019110 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Pokushalov 2013111 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Steffel 2015112 Etude d'interaction Wang 2019113 Méthodologie : monocentrique, faible effectif, critère de jugement intermédiaire Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques Zhang 2014114 groupés sans distinction dans le groupe contrôle Troubles ventriculaires RSL / MA Dispositif médical hors champs de la réévaluation traitement médical groupé Alba 2018115 dans le groupe contrôle sans distinction Chowdhury 2018116 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) Da Silva 2018117 RL/RSL sans méta-analyse El-Battrawy 2019118 RL/RSL sans méta-analyse Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, Siebels J, Boersma L, Jordaens L, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med 2018 ; 378(5) : 417-27. 106 Mohanty S, Di Biase L, Mohanty P, Trivedi C, Santangeli P, Bai R, et al. Effect of periprocedural amiodarone on procedure outcome in patients with longstanding persistent atrial fibrillation undergoing extended pulmonary vein antrum isolation : Results from a randomized study (SPECULATE). Heart Rhythm 2015 ; 12(3) : 477-83. 107 Mont L, Bisbal F, Hernandez-Madrid A, Perez-Castellano N, Vinolas X, Arenal A, et al. Catheter ablation vs. antiarrhythmic drug treatment of persistent atrial fibrillation : a multicentre, randomized, controlled trial (SARA study). Eur Heart J 2014 ; 35(8) : 501-7. 108 Morillo CA, Verma A, Connolly SJ, Kuck KH, Nair GM, Champagne J, et al. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of paroxysmal atrial fibrillation (RAAFT-2) : a randomized trial. JAMA 2014 ; 311(7) : 692-700. 109 Packer DL, Kowal RC, Wheelan KR, Irwin JM, Champagne J, Guerra PG, et al. Cryoballoon ablation of pulmonary veins for paroxysmal atrial fibrillation : first results of the North American Arctic Front (STOP AF) pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2013 ; 61(16) : 1713-23. 110 Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, et al. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy on mortality, stroke, bleeding, and cardiac arrest among patients with atrial fibrillation : the CABANA randomized clinical trial. JAMA 2019 ; 321(13) : 1261-74. 111 Pokushalov E, Romanov A, De Melis M, Artyomenko S, Baranova V, Losik D, et al. Progression of atrial fibrillation after a failed initial ablation procedure in patients with paroxysmal atrial fibrillation : a randomized comparison of drug therapy versus reablation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013 ; 6(4) : 754-60. 112 Steffel J, Giugliano RP, Braunwald E, Murphy SA, Atar D, Heidbuchel H, et al. Edoxaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation on amiodarone : a subgroup analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J 2015 ; 36(33) : 2239-45. 113 Wang L-N, Liu Q, Ma X. Impact of amiodarone on cardiac structural function and MMP-2 and TIMP-2 levels in atrial fibrillation radiofrequency ablation. Int J Clin Exp Med 2019 ; 12(4) : 4287-93. 114 Zhang X-D et al. Optimal rhythm-control strategy for recurrent atrial tachycardia after catheter ablation of persistent atrial fibrillation : A randomized clinical trial. European Heart Journal. 2014 ; 35 : 1327-34. 115 Alba AC, Foroutan F, Duero Posada J, Battioni L, Schofield T, Alhussein M, et al. Implantable cardiac defibrillator and mortality in non-ischaemic cardiomyopathy : an updated meta-analysis. Heart 2018 ; 104(3) : 230-6. 116 Chowdhury A, Fernandes B, Melhuish TM, White LD. Antiarrhythmics in cardiac arrest : a systematic review and meta- analysis. Heart Lung Circ 2018 ; 27(3) : 280-90. 117 da Silva KR, Costa R, Rodrigues CG, Schasechter A, Nobre MC, Passman R, et al. Quality of life in patients with implantable cardioverter-defibrillator : systematic review of randomized controlled trials. Eur J Cardiovasc Nurs 2018 ; 17(3) : 196-206. 118 El-Battrawy I, Besler J, Li X, Lan H, Zhao Z, Liebe V, et al. Impact of antiarrhythmic drugs on the outcome of short QT syndrome. Front Pharmacol 2019 ; 10 : 771. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 115/121 Avis définitif Huang 2013119 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) Laina 2016120 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) Long 2017121 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) Mart-Carvajal 2015122 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) McNamara 2015123 Dispositif médical hors champs de la réévaluation Roston 2018124 RL/RSL d'études observationnelles sans méta-analyse Sanfilippo 2016125 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) Sato 2017126 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) Schinkel 2013127 Dispositif médical hors champs de la réévaluation Méthodologie : comparateur non cliniquement pertinent (indication hors syndrome Siddiqui 2018128 du QT long et TVPC) Van der Werf 2012129 RL/RSL sans méta-analyse Vora 2014130 RL/RSL sans méta-analyse Méthodologie : comparateur non cliniquement pertinent (indication hors syndrome Wolff 2017131 du QT long et TVPC) Zheng 2017132 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) ECR Gao133 Indication hors AMM Kudenchuk 2014134 Voie d'administration hors champs de la réévaluation (injectable) 119 Huang Y, He Q, Yang M, Zhan L. Antiarrhythmia drugs for cardiac arrest : a systemic review and meta-analysis. Critical care 2013 ; 17 : R173. Laina A, Karlis G, Liakos A, Georgiopoulos G, Oikonomou D, Kouskouni E, et al. Amiodarone and cardiac arrest : systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2016 ; 221 : 780-8. 121 Long B, Koyfman A. Best clinical practice : emergency medicine management of stable monomorphic ventricular tachycardia. J Emerg Med 2017 ; 52(4) : 484-92. 122 Marti-Carvajal AJ, Simancas-Racines D, Anand V, Bangdiwala S. Prophylactic lidocaine for myocardial infarction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 ; (8) : CD008553. 123 McNamara DA et al. Implantable defibrillators versus medical therapy for cardiac channelopathies. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 ; Issue 10 : CD011168. 124 Roston TM, Jones K, Hawkins NM, Bos JM, Schwartz PJ, Perry F, et al. Implantable cardioverter-defibrillator use in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia : a systematic review. 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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 116/121 Avis définitif Dispositif médical hors champs de la réévaluation traitement médical groupé dans Kober 2016135 le groupe contrôle sans distinction Procédure hors champs de la réévaluation médicaments antiarythmiques groupés Ling 2014136 sans distinction dans le groupe contrôle Indication hors-champ (trouble cardiaque post opératoire) traitement médical Pezawas 137 groupé dans le groupe contrôle sans distinction Sapp 2016138 Méthodologie : comparateur cliniquement non pertinent Mazzanti 2017139 Méthodologie : étude observationnelle Prévention des chocs électriques chez les patients porteurs de défibrillateurs implantables RSL / MA Santangeli 2016140 Indication hors AMM Malik 2019141 Indication hors AMM ECR Non applicable 135 Kober L, Thune JJ, Nielsen JC, Haarbo J, Videbaek L, Korup E, et al. Defibrillator Implantation in patients with nonischemic systolic heart failure. 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Meta-analysis of randomized controlled trials of the effectiveness of antiarrhythmic agents at promoting sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. Heart 2002 ; 87 : 535-43 Miyakoshi et al. Quantitative assessment of cibenzoline administration for vagally mediated 2 paroxysmal atrial fibrillation using frequency-domain heart rate variability analysis. Journal of Cardiology. 2009 ; 54 : 86-92 Frances Y et al. Long-term prevention of the recurrence of auricular fibrillation using cibenzoline. Multicenter study apropos of 89 case reports. Arch Mal Coeur Vaiss 1985 ; 78 : 99-103 Fauchier JP et al. Injectable and oral cibenzoline in the treament of supraventricular tachycardia 4 related to intranodal reentry or accessory atrioventricular conduction pathway. Ann Cardiol Angeiol 1994 ; 43 : 194-203 Maison Blanche P et al. Comparative study of cibenzoline and flecainide by oral route for preventing recurrence of paroxysmal atrial tachyarrhythmias. 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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 118/121 Avis définitif Seals AA et al. Antiarrhythmic efficacy and hemodynamic effects of cibenzoline in patients with non- sustained ventricular tachycardia and left ventricular dysfonction. Circulation 1987 ; 75 : 800-8 Lee MA et al. Cibenzoline for symptomatic ventricular arrhythmias : a prospective, randomized, 22 double-blind, placebo controlled trial and a long term open label study. Can J Cardiol 1989 ; 5 : 295- 8. Kostis B et al. Cifenline in the short-term treatment of patients with ventricular premature complexes : a double-blind placebo-controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 1989 ; 14 : 88-95. Mohiuddin SM et al. Crossover comparison of cibenzoline and quinidine in ambulatory patients with chronic ventricular arrhythmias. J Cardiovasc Pharmacol 1989 ; 13 : 525-9. Hoffmann E et al. Randomized crossover comparison of the electrophysiologic and antiarrhythmic 25 efficacy of oral cibenzoline and sotalol for sustained ventricular tachycardia. J Cardiovasc Pharmacol 1993 ; 21 : 95-100 Mise à jour plus récente disponible de la méta-analyse Freemantle N et al. Mixed treatment comparison of dronédarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace. 2011 ; 13 : 329-45 ECR déjà pris en compte dans une méta-analyse retenue Le Heuzey JY et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the 27 efficacy and safety of dronédarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation : the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010 ; 21 : 597-605 Etudes observationnelles Troubles du rythme supraventriculaires Friberg L et al. Ventricular arrhythmia and death among atrial fibrillation patients using anti- arrhythmic drugs. Am Heart J. 2018 ; 205 : 118-27 Qin D et al. Comparative effectiveness of antiarrhythmic drugs for rhythm control of atrial fibrillation. J Cardiol 2016 ; 67 : 471-6 Kipp et al. Real-world comparison of classes Ic and III antiarrhythmic drugs as an initial rhythm 30 control strategy in newly diagnosed atrial fibrillation : from the TREAT-AF study. JACC Clin Electrophysiol 2019 ; 5 : 231-41 Ornelas-Loredo A et al. Association Between Obesity-Mediated Atrial Fibrillation and Therapy With Sodium Channel Blocker Antiarrhythmic Drugs. JAMA Cardiol. 2019 ; 27 Balik M et al. Propafenone for supraventricular arrhythmias in septic shock-Comparison to amiodarone and metoprolol. J Crit Care. 2017 ; 41 : 16-23 Kirchhof P et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication 33 of the ESC Guidelines on atrial fibrillation : primary results of the PREvention oF thromboembolic events Eurpean Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace. 2014 ; 16 : 6-14 Rabatin A et al. Safety of Twice Daily Sotalol in Patients with Renal Impairment : A Single Center, Retrospective Review. J Atr Fibrillation. 2018 Oct 31 ; 11 : 2047 Coughtrie AL et al. Drugs and life-threatening ventricular arrhythmia risk : results from the DARE study cohort. BMJ Open. 2017 ; 7 : e016627 Mascarenhas DA et al. Revisiting the Role of Antiarrhythmic Drugs in Prevention of Atrial Fibrillation Recurrence : A Single Center Retrospective Review. Cardiol Res. 2018 ; 9 : 165-70. Wndell P et al. Associations between relevant cardiovascular pharmacotherapies and incident 37 heart failure in patients with atrial fibrillation : a cohort study in primary care. J Hypertens. 2018 ; 36 : 1929-35 Kaapu K. Cancer mortality does not differ by antiarrhythmic drug use : A population-based cohort of Finnish men. Sci Rep. 2018 ; 8 : 10308 Weeke P et al. QT variability during initial exposure to sotalol : experience based on a large electronic medical record. Europace. 2013 ; 15 : 1791-7 Utilisation hors AMM (maladie non indiquée dans le RCP) Hamada M et al. Class Ia antiarrhythmic drug cibenzoline : a new approach to the medical treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation. 1997 ; 96 : 1520-24 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 119/121 Avis définitif Kheiri B et al. Antiarrhythmic drugs or catheter ablation in the management of ventricular 41 tachyarrhythmias in patients with implantable cardioverter defibrillators. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2019 ; 12 : e007600143 Kondo I et al. Effect of cibenzoline on regional left ventricular function in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Clin Cardiol. 2000 ; 23 : 689-96 Kondo I et al. Effect of cibenzoline, a class Ia antiarrhythmic agent, on left ventricular diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Drugs Ther. 2001 ; 15 : 459-65 Sekine T et al. Cibenzoline improves coronary flow velocity reserve in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Heart vessels. 2006 ; 21 : 350-5 Hamada M et al. Antiarrhythmic drug cibenzoline attenuates left ventricular pressure gradient and 45 improves transmitral Doppler flow pattern in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy caused by midventricular obstruction. Circ J. 2005 ; 69 : 940-5 Inada K et al. Mitral regurgitation disappearance after cibenzoline treatment in a patient with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Intern Med. 2004 ; 43 : 55-8 Hamada M. Cibenzoline therapy for mitral regurgitation in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM). Intern Med. 2004 ; 43 : 3-4 Ochiumi Y et al. Reappearance of the left ventricular pressure gradient in a patient with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Intern Med. 2015 ; 54 : 805-6 Hamada M et al. 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Associations between relevant cardiovascular pharmacotherapies and incident 60 heart failure in patients with atrial fibrillation : a cohort study in primary care. J Hypertens. 2018 ; 36 : 1929-35 Kaapu K. Cancer mortality does not differ by antiarrhythmic drug use : A population-based cohort of Finnish men. Sci Rep. 2018 ; 8 Kirchhof P et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication 62 of the ESC Guidelines on atrial fibrillation : primary results of the PREvention oF thromboembolic events European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace. 2014 ; 16 : 6-14 143 Cette étude est considérée comme hors AMM étant donné que les médicaments antiarythmiques évalués, l'amiodarone et le sotalol, n'ont pas l'indication dans la prévention des chocs électriques chez les patients porteurs d'un défibrillateur implantables, évaluées dans celle-ci. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 120/121 Avis définitif 63 Miura DS et al. Antiarrhythmic effects of cibenzoline. Am Heart J. 1985 ; 109 : 827-33. Revue de la littérature sans méta-analyse Harron DW et al. Cibenzoline. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in arrhythmias. Drugs 1992 ; 43 : 734-59 Etudes de cas / phase I / pharmacocinétique / pharmacodynamie / génétique Ogimoto A et al. Hypoglycemic syncope induced by a combination of cibenzoline and angiotensin converting enzyme inhibitor. Jpn Heart 2000 ; 42 : 255-9 66 Hilleman DE et al. Cibenzoline-induced hypoglycemia. Drug Intel Clin Pharm 1987 ; 21 : 38-40 Hirata Y et al. Hypoglycemic coma induced by the use of succinic acid cibenzoline in frail late-stage elderly subjects. Inter Med 2017 ; 56 : 1527-29 Kotake T et al. Heart failure elevates serum levels of cibenzoline in arrhythmic patients. Circ J 2006 ; 70 : 588-92 Salem JE. 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Reduction du saignement opératoire par un produit de synthése : le D. B. S. D. Intèrêt en chirugie générale | WMT16 | Scientific |
Cet article présente les faits marquants de l'année 1585 en santé et médecine.
Publications
Jacques Guillemeau (1549-1613) publie le premier traité des maladies de l'œil en langue française .
Samuel Eisenmenger (1534-1585), publie sa Cyclopaedia Paracelsica Christiana, .
Deuxième édition, sous le titre de Trésor des remèdes secrets pour les maladies des femmes, des Trois livres appartenant aux infirmitez et maladies des femmes (1582), de Jean Liébault (1535-1596).
Naissances
12 février : Caspar Bartholin le Vieux (mort en 1629), médecin et théologien danois.
4 juillet : Jean Prévost (mort en 1631), médecin et botaniste suisse.
1er novembre : Jan Broek (mort en 1652), mathématicien, astronome, médecin, poète, écrivain et musicien polonais, .
Décès
28 février : Samuel Eisenmenger (né en 1534), médecin et mathématicien allemand.
10 mars : Rembert Dodoens (né en 1517), botaniste et médecin flamand.
Références
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Débits sanguins cérébraux hémisphériques mesurés par injection intra-veineuse de xénon-133 dans le coma traumatique | WMT16 | Scientific |
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VIRAMUNE ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors d' un précédent traitement par VIRAMUNE, des taux d' ALAT ou d' ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de VIRAMUNE (voir rubrique 4. 4). | EMEA_V3 | Medicinal |
Une quantité variable d' élimination via les selles a été signalée. | EMEA_V3 | Medicinal |
Acropathie ulcéro-mutilante du premier orteil ayant débuté comme une maladie de Hallopeau et due à une périartérite noueuse | WMT16 | Scientific |
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Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 évaluée par l' inhibition ex-vivo de la formation de thromboxane B2 (TxB2) n' a été observée à ces doses chez des volontaires sains. | EMEA_V3 | Medicinal |
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AD'ENO-LIPOMATOSE SYM'ETRIQUE DE LAUNOIS ET BENSAUDE | WMT16 | Scientific |
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Des études chez le rat ont montré que des produits radio-marqués apparentés à la substance active sont distribués largement dans le corps après administration de doses orales uniques et répétées de népafénac-14C. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Anomalie génétique cause de troubles immuno-respiratoires ? Malformation vasculaire, bronchopathie chronique, déficit en immunoglobulines sériques associés à une fragilité chromosomique chez une enfant | WMT16 | Scientific |
Une femme de 26 ans chez qui on a diagnostiqué à 18 ans une colite ulcéreuse sans traitement. En octobre 2002, elle a présenté de nouveaux épisodes de diarrhée de 3-4 selles/jour avec du sang rouge. Anamnèse par appareil sans altérations notables. L'examen rectal a révélé une lésion excroissante à 3-5 cm de la marge anale. Les sérologies VIH, lues, du virus d'Epstein-Barr et du cytomégalovirus étaient négatives. Plusieurs coloscopies ont été réalisées qui ont révélé une formation rectale à 2-3 cm de l'anus avec une surface ulcérée (rapport anatomopathologique d'une lésion ulcérée avec des signes de dysplasie de l'épithélium recouvert de matériel leucocytaire fibrineux, non concluant) et un traitement a donc été institué avec des mesures hygiéno-diététiques, des lavements corticoïdes et même des suppositoires de 5-ASA. Une nouvelle coloscopie a révélé un adénome mixte hyperplasique polyp-tubulaire du rectum et le patient a été orienté vers la chirurgie, qui a été réalisée en janvier 2004 avec une résection transanale de la lésion et le rapport anatomopathologique d'une inflammation chronique non spécifique.
Après avoir réanalysé l'histoire du patient, étant donné la discordance entre les caractéristiques cliniques et histologiques de la lésion et son évolution dans le temps, il a été décidé de revoir tous les échantillons de biopsie par le même anatomopathologiste, qui n'a trouvé aucun signe d'adénome villositaire ou de maladie intestinale inflammatoire dans aucun des échantillons, et avec lui, un diagnostic de "polypose de la calotte" a été posé.
| FRASIMED | Clinical |
Les réactions cutanées aux pénicillines | WMT16 | Scientific |
A propos du dosage des antistreptolysines | WMT16 | Scientific |
Concentrations de l'acide 5-hydroxy-indole-acétique dans le liquide amniotique et maturité foetale | WMT16 | Scientific |
Arthrite septique à Aeromonas hydrophila | WMT16 | Scientific |
Les électrodes ioniques spécifiques | WMT16 | Scientific |
Le traitement par l' adéfovir dipivoxil a conduit à une amélioration de la fibrose hépatique à la semaine 96 par rapport à la baseline en utilisantle score Ishak (variation médiane : | EMEA_V3 | Medicinal |
Chacun conviendra que la première allotransplantation partielle de la face peut être regardée rétrospectivement sous des angles différents : elle appartient en effet désormais à l'histoire de la transplantation, et non pas seulement à celle de l'allotransplantation de tissus composites, car, s'appliquant à la partie de notre corps la plus exposée et partant la plus chargée de signification, elle nous invite à modifier notre propre regard sur l'autre et sur nous-même ; elle s'inscrit ensuite dans la continuité de l'histoire de la chirurgie reconstructrice de la face, née de la Grande Guerre o les chirurgiens issus de tous les pays belligérants, confrontés comme jamais auparavant à de vastes mutilations défigurantes dont les Gueules cassées honorent aujourd'hui encore la mémoire, ont jeté sur notre sol les principes inauguraux de la reconstruction des différentes unités faciales, en faisant appel aux premières autoplasties tissulaires Ce sont ces mêmes chirurgiens qui, quelques années plus tard, ont ouvert la voie de la chirurgie esthétique naissante, dans l'esprit d'interdépendance qui fonde aujourd'hui encore notre exercice et que Coelst, en 1931, avait bien mis en exergue sous le vocable de chirurgie structive À ce stade du parcours de notre spécialité, la première transplantation de face est sans nul doute un jalon qui, modestement, borne le chemin du progrès commun et par-là, indubitablement, elle appartient désormais à l'histoire ; elle constitue, enfin, l'aboutissement d'une collaboration amicale entre les chirurgiens issus d'horizons différents, mais dont l'esprit, la volonté de volonté qu'ils ont manifesté étaient dévolus tout entier à la chirurgie réparatrice, et dont l'expérience en matière d'autotransplantation leur donnait conscience de leurs propres limites et légitimait leur entreprise à tenter de les repousser Oser, non pas rêver l'impensable d'autres en effet avaient, en leur temps déjà, évoqué cette chimère , puis tout mettre en œuvre pour que le mythe devienne réalité, en faisant le projet de greffer sur le squelette mis à nu du malade les traits d'un autre visage, fonde notre propos Après un long cheminement de pensée, cette entreprise s'est imposée à nous à l'évidence comme un devoir médical de mieux faire, mais aussi faire face à une patiente très sévèrement défigurée et totalement désemparée, comme un simple devoir d'humanité Patiente et préparatifs opératoires Admise au Centre hospitalier universitaire d'Amiens le 31 mai 2005, la patiente qui allait bénéficier de la première greffe de visage était âgée de 38 ans et présentait, à la suite d'une morsure de chien, une vaste perte de substance de toutes les parties molles de la région centrofaciale Découvrant largement le squelette maxillofacial, les gencives et les arcades dentaires, l'amputation intéressait, de pleine épaisseur, la moitié distale de la pyramide nasale, les lèvres supérieure et inférieure, le menton et s'étendait latéralement aux joues, davantage dans la région jugale droite qu'à gauche Fonctionnellement, la patiente se trouvait ainsi privée de toute dynamique orale et donc incapable de boire, de manger et de parler Bien que son expressivité faciale était ainsi restreinte à la seule région fronto-orbitaire, l'examen clinique initial montrait qu'elle avait gardé intacts les moignons proximaux de ses muscles élévateurs des lèvres et des zygomatiques D'emblée, il apparut à cet examen somatique que la perte de substance observée rentrait dans le cadre exact des conditions retenues par le Comité consultatif national d'éthique pour envisager une prise en charge par allotransplantation faciale La patiente fut alors soumise à trois expertises psychiatriques indépendantes qui, toutes, confirmèrent qu'elle était de santé mentale stable et apte à assumer les choix et contraintes du traitement novateur qui lui était proposé Avec son accord et son consentement , l'indication d'une allogreffe partielle de face fut retenue et des dossiers argumentés , demandant l'autorisation de pratiquer sur elle une telle intervention, furent déposés auprès des autorités françaises de santé compétentes Tour à tour, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), l'Agence de la biomédecine (ABM) et le Comité consultatif de protection des personnes dans le cadre des recherches biomédicales (CCPPRB) offrirent leur accord et validèrent le protocole proposé Après un débridement initial des tissus dévitalisés bordant ses plaies, la patiente fut soignée par cicatrisation dirigée et une physiothérapie maxillofaciale intensive fut associée à ce traitement afin de prévenir au mieux la rétraction cicatricielle de surface et, en profondeur, la contracture spontanée des masticateurs limitant progressivement l'ouverture buccale D'emblée, en outre, la patiente fut invitée à entraner sa musculature faciale d'expression afin de ne pas perdre la fonction résiduelle des moignons musculaires innervés restant actifs sur la partie haute des cintres maxillozygomatiques En parallèle, elle bénéficia d'un support psychologique quotidien et subit des tests mensuels d'imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle , visant à établir, dès le moment du traumatisme et de façon prospective, l'évolution de la représentation corticale de son visage avant et après sa future transplantation Durant ce temps, le contour du greffon à lever fut modélisé informatiquement et toutes les phases de l'intervention de prélèvement furent étudiées sur des sujets anatomiques dont le système vasculaire céphalique avait été préalablement injecté à l'aide de latex coloré et radio-opaque, de manière à pouvoir y déterminer les plans optimaux de dissection et, ensuite, l'intégrité parfaite du réseau vasculaire de tous les tissus inclus dans le transplant Ces investigations morphologiques ont démontré que les vaisseaux faciaux gauches et droits suffisaient à assurer la vascularisation équilibrée de tous les tissus mous à prélever , incluant la couverture cutanée du transplant, la graisse sous-jacente, l'ensemble des 20 muscles péri-oraux et leurs rameaux nerveux segmentaires issus du nerf facial, l'architecture cartilagineuse du nez, les quatre nerfs sensitifs infraorbitaires (V2) et mentonniers (V3), ainsi que la muqueuse des lèvres, des joues et le revêtement interne du vestibule nasal Enfin, afin de réunir autour de la patiente une équipe médicochirurgicale comprenant les meilleurs experts de la science dans tous les domaines potentiellement concernés, un staff scientifique multidisciplinaire comprenant cinquante médecins fut constitué, incluant outre les chirurgiens en charge du geste opératoire, des réanimateurs, des transplantologues, des immunologistes, des radiologues, des pathologistes, des psychiatres, des médecins biologistes et des chercheurs en neurosciences devant assurer ensuite son suivi médical et la collecte prospective de toutes les données recueillies lors de son observation Intervention chirurgicale et suivi immédiat Au terme de six mois d'attente, une donneuse potentielle, âgée de 48 ans et en état de mort cérébrale, fut annoncée Munis d'un dossier comprenant des images de synthèse expliquant le principe de l'intervention et indiquant le contour des tissus prélevés, les coordinateurs de transplantation demandèrent et obtinrent des membres de sa proche famille l'autorisation de procéder à un prélèvement multi-organe à cœur battant , incluant celui d'un transplant facial partiel La donneuse partageait avec la receveuse, outre une couleur et une texture de peau similaires, le même groupe sanguin (O ) et cinq antigènes HLA sur six (receveuse : HLA A2-3, B8-44, DR 3-7 ; donneuse : HLA A2-3, B8-44, DR 15-3) Avant toute incision faciale, des deux crêtes iliaques de la donneuse de la moelle osseuse fut prélevée avant d'être cryopréservée à Lyon Après trachéotomie, le greffon facial fut prélevé en suivant pas à pas le protocole de dissection établi au laboratoire Le contour très exact de la surface tégumentaire fut dessiné sur le visage en suivant un modèle métallique stérile conformé sur la perte de substance de la receveuse Puis, les vaisseaux faciaux furent exposés au bord basilaire de la mandibule avec le rameau marginal du nerf facial Latéralement, après avoir remonté jusqu'à leurs insertions proximales les muscles élévateurs péri-oraux, la dissection a ensuite mis en évidence tous les rameaux des nerfs faciaux gauche et droit, suivis à la surface du fascia massétérin et sectionnés à leur émergence de la loge parotidienne Plus profondément, après division du muscle buccinateur, le masque facial a enfin été soulevé dans un plan sous-périosté, découvrant aisément, sortant des foramina infraorbitaires et mentonniers, les bouquets terminaux sensitifs des nerfs maxillaires et mandibulaires, allongés par dissection endo-osseuse afin d'obtenir des moignons de coaptation microchirurgicale satisfaisants La découpe finale, frontale de la muqueuse nasale et circonférentielle, et du vestibule oral a alors suffi à autonomiser le transplant Simultanément, un greffon antibrachial sentinelle a été prélevé sur l'avant-bras gauche de la donneuse Au terme du prélèvement multi-organe, les deux sites donneurs visibles ont été réparés conformément aux recommandations données par l'Agence de biomédecine : une fermeture primaire a permis de reconstruire l'avant-bras ; la surface du visage a été restituée ad integrum à l'aide d'un masque de silicone coloré et maquillé, conformé sur mesure au départ d'une empreinte faciale en plâtre prise sur la donneuse avant tout geste opératoire Avec cette restitution de l'image, rappelant l'antique rituel galloromain de l'imago , s'accomplissait notre devoir de respect vis-à-vis de la généreuse donneuse et de sa famille, à laquelle le corps de la défunte a pu être sereinement présenté à deux reprises Préparé de manière à pouvoir recevoir une à une toutes les structures anatomiques incluses dans le greffon facial, le visage de la receveuse a dû faire l'objet d'une patiente dissection extensive libérant de tout le tissu fibreux cicatriciel les muscles masticateurs, les moignons résiduels des muscles de la mimique, tous isolés avec leurs branches d'innervation motrice intactes, et les troncs terminaux des quatre branches trigéminales sensitives innervant les étages moyen et inférieur des téguments faciaux Les artères et les veines faciales gauche et droite ont de même été exposées en attente dans les deux loges submandibulaires Irrigué à l'aide d'une solution conservatrice d'ILG-1 et préservé ensuite à 4 C, le greffon facial est transféré sur ces vaisseaux après dissection complémentaire sous microscope Sa revascularisation est obtenue après une très courte période d'ischémie de quatre heures , par déclampage des microanastomoses réalisées sur les artère et veine faciales droites D'emblée, alors que le flux vasculaire y est restitué, le transplant facial retrouve sa couleur et son volume sur l'ensemble de sa surface grâce à la parfaite fonctionnalité des anastomoses croisant la ligne médiane dans le réseau péri-oral essentiellement et mettant en continuité les angiosomes faciaux gauche et droit La réparation du visage recomposé se poursuit ensuite dans l'ordre, et de la profondeur vers la surface, par la fermeture du vestibule oral inférieur puis supérieur, par l'anastomose des quatre troncs nerveux sensitifs droits puis gauches , par la restitution de continuité des vaisseaux faciaux gauches anastomosés par principe de précaution pour compenser une éventuelle thrombose des vaisseaux droits, puis par la suture corps à corps des muscles péri-oraux identifiés sur le squelette de la receveuse et à la périphérie du transplant Seule une anastomose motrice est réalisée sur le rameau mandibulaire du nerf facial gauche afin de restaurer la trophicité et la dynamique des muscles dépresseurs de la lèvre inférieure, dont aucun reliquat innervé n'a été retrouvé sur le visage du receveur À droite, le rameau marginal homologue manque dans le transplant L'intervention de reconstruction se termine par la suture soigneuse, en deux plans, des téguments ; suture qui, d'emblée, restaure au contour de la face un ovale parfait En phase avec la revascularisation du transplant facial, s'opère le transfert microvasculaire simultané du greffon antibrachial sentinelle dont les vaisseaux radiaux sont anastomosés sur l'artère et la veine thoracodorsales gauches, dégagées dans le creux axillaire Dès l'instant du rétablissement de sa circulation sanguine, ce lambeau composite inséré en lot dans le sillon sous-mammaire de la greffée devient ainsi un témoin caché de son état immunologique et un réservoir tissulaire permettant, sans endommager le greffon facial, de grader sur des biopsies cutanées chirurgicales les éventuels épisodes de rejet Au terme de l' intervention chirurgicale ayant duré 16 heures , la patiente, transférée en réanimation, se réveille paisiblement et découvre dès le lendemain, avec émotion et sans frayeur, son nouveau visage Afin de prévenir le rejet du greffon, elle reçoit un traitement immunosuppresseur d'induction comprenant des thymoglobulines (1, 25 mg/kg par jour pendant dix jours), du Tacrolimus (dont les doses sont ajustées pour maintenir un taux sanguin restant compris entre 10 et 15 ng/ml pendant le premier mois), du mycophénolate mofétyl (2 g/j) et de la prednisolone, administrée à dose dégressives à partir de 250 mg à j0 On y ajoute une prophylaxie anti-infectieuse associant le valgancyclovir (300 mg/j) contre le CMV, du Bactrim (400 mg/j) afin de prévenir la survenue d'une pneumonie à Pneumocystis jirovici et enfin de l'Augmentin (3 g/j) visant à protéger le site opératoire lui-même Faisant référence aux observations antérieures, réalisées sur des greffes d'organes pleins et sur les greffes de mains par l'équipe lyonnaise, qui tendent à indiquer que des cellules hématopoïétiques issues des transplants et mises en circulation chez le donneur peuvent y induire un microchimérisme médullaire et partant, un état de tolérance, deux infusions de cellules nucléées préparées à partir de la moelle de la donneuse sont en outre réalisées à j4 et j11 (1, 6108 cell/kg), sans induire aucune réaction du greffon contre l'hôte Sous ce traitement, les suites opératoires immédiates sont remarquablement simples Après un bref œdème transitoire, le greffon facial cicatrise très rapidement, sans signe de souffrance ni de nécrose Aucun rejet aigu ne survient dans la période critique des 12 premiers jours Des biopsies cutanées réalisées à titre de validation sur la partie submentale du transplant facial et au centre du greffon radial sentinelle confirment que les deux lambeaux sont tolérés et mutuellement en phase avec la muqueuse orale du visage greffé, elle aussi aisément accessible à des biopsies Au 18 e jour postopératoire , toutefois, un érythème survenant simultanément sur le transplant facial et sur le greffon sentinelle fait soupçonner un épisode de rejet qui est confirmé par des biopsies cutanées et muqueuses, montrant à j24 un infiltrat sous-dermique et sous-muqueux de cellules mononucléées, et en surface quelques kératinocytes apoptotiques ou vacuolisés Gradé d'intensité IIIII, cet épisode de rejet est aisément contrôlé en augmentant les doses de prednisolone jusqu'à 1 mg/kg par jour, en appliquant localement des crèmes topiques immunosuppressives (tacrolimus et clobétasol) et en administrant enfin trois bolus de 1 g de prednisolone à j34, j36 et j38 Précédé par une infection herpétique des lèvres, puis par la survenue de quelques mollusca à inclusion pox sur la ligne cicatricielle du transplant facial, sans signes cliniques concomitants notés alors sur le greffon sentinelle, un second épisode de rejet de grade III survient au huitième mois postopératoire Aisément contrôlé par une nouvelle série de trois bolus équidosés de corticoïdes, il fait place à un long silence immunologique qui s'étend jusqu'à aujourd'hui, plus d'une année et demi après l'intervention Résultats fonctionnels et questions éthiques Dès le lendemain de l'opération, la patiente est invitée à instaurer une relation proprioceptive intime entre elle et son greffon, en utilisant sa langue, restée sensible, pour percevoir la profondeur de ses nouvelles lèvres et joues Sevrée de sa canule de trachéotomie à j3, elle s'alimente à j4 et peut rapidement reprendre une alimentation quasi normale, si bien que sa sonde nasogastrique, utilisée depuis le traumatisme pour assurer son alimentation entérale, peut lui être ôtée dès la fin de la deuxième semaine postopératoire Sa lèvre supérieure toutefois, dénervée, montre rapidement des signes de ptose paralytique qui se maintiennent, en dépit de ses exercices quotidiens de physiothérapie et de gymnastique faciale , jusqu'au terme du troisième mois postopératoire Résultant vraisemblablement d'une neurotisation intramusculaire, des signes d'activité apparaissent dans les corps musculaires greffés à partir du quatrième mois postopératoire et l'éversion gravitaire du bord libre de la lèvre inférieure s'efface peu à peu La réinnervation motrice des muscles élévateurs et dépresseurs progresse toutefois au hasard et de façon différente sur les deux hémifaces opposées Il existe en effet transitoirement, entre le quatrième et le sixième mois postopératoire, une hypertonie statique et dynamique des élévateurs droits et, à l'opposé, une hyperactivité des muscles dépresseurs gauches, du côté o l'anastomose de réinnervation du rameau marginal du nerf facial gauche a été réalisée Cela se traduit par une déviation nette de la ligne bicommissurale, initialement horizontale, qui s'effondre de près de 10 du côté gauche Le contrôle physiothérapeutique et deux injections de toxine botulique menées l'une dans le quadrant supérieur droit, l'autre dans le quadrant inférieur gauche de la sangle péri-orale, rétablissent aisément son équilibre au sixième mois postopératoire Alors qu'au troisième mois persistait toujours entre les lèvres une diastasis de 6 mm, celui-ci se réduit à 2 mm au quatrième mois postopératoire, et au sixième mois la patiente présente une occlusion labiale active et passive complète Parallèlement, son élocution dans les labiales occlusives s'améliore significativement et, au huitième mois, elle a recouvré un sourire spontané et symétrique Progressant plus vite encore que la restauration de la fonction motrice du transplant, la réinnervation sensitive de la peau et de la muqueuse du greffon a été étudiée en répétant hebdomadairement une cartographie des zones sensibles, délimitées par des tests chaudfroid et des examens de discrimination sensorielle selon la méthode de Semmes-Weinstein Subjectivement, la patiente a d'abord rapporté à deux mois, une perception sensitive restaurée dans les régions commissurales, infraorbitaires et mentonnières Le territoire cutané sensible s'est alors étendu au troisième mois pour couvrir les parties latérales des lèvres et les ailes du nez Au quatrième mois, la patiente affirmait avoir retrouvé la sensibilité subjective de la totalité du transplant , y compris celle de la pointe du nez et du philtrum, derniers à perdre leur caractère aveugle sur le plan sensoriel Prouvant sa bonne foi, les biopsies muqueuses intraorales, réalisées jusque-là à vif sur le revêtement jugal pour anticiper un rejet, ont dû, dès la fin du quatrième mois postopératoire, faire l'objet d'une anesthésie locale préalable Objectivement, les tests chaudfroid ont confirmé une sidération initiale de la sensibilité thermoalgésique, un début de réinnervation zonale à la 16 e semaine postopératoire et une restauration ad integrum au terme du sixième mois postopératoire Plus lente à se mettre en place, la sensibilité tactile discriminative a progressé sans discontinuer pour recouvrir presque toute la surface du transplant à six mois, avec un retour à des valeurs proches de la normale un an après l'intervention La qualité de ces résultats neurologiques, probablement imputables en partie aux effets neurotrophiques bien connus de tacrolimus , explique sans nul doute en grande partie le bénéfice psychologique majeur retiré par la patiente de son intervention Très rapidement en effet, avec l'aide de son support psychiatrique, elle va s'approprier le visage greffé, utilisant à son sujet, dans son langage, la formule possessive : mon visage, mes lèvres, mon nez Puis, elle va toucher spontanément le transplant comme élément du soi dans les gestes inconscients de la vie courante, pour enfin refaire l'apprentissage de la vision d'elle-même dans le miroir, affirmant que le visage recomposé est à son image Objectivement et scientifiquement, cette réintégration du greffon facial dans son schéma corporel a été prouvée par l'étude en IRM fonctionnelle de la représentation corticale, motrice et sensible, du visage amputé, puis reconstruit par la greffe Réalisant en effet la parfaite image en miroir des observations menées sur les premiers greffés des mains , cette expérience démontre que, suite au traumatisme, la représentation corticale motrice et sensible du visage amputé s'efface de la région Rolandique au bénéfice de la main, avec apparition d'un important interzone de chevauchement entre les aires fonctionnelles de la face et celles de l'acropode du membre supérieur Cette réorganisation adaptative des cortex moteur et sensible se maintient jusqu'au troisième mois postgreffe Au quatrième mois, l'interzone de chevauchement s'efface progressivement pour disparatre complètement au cinquième mois, alors que l'aire faciale reprend place, pas à pas, dans son territoire présomptif six mois après la transplantation Cette évolution, on le voit, suit, avec un léger décalage dans le temps, les signes périphériques de remise en fonction des terminaisons nerveuses sensitives et motrices dans l'architecture faciale reconstituée Elle indique, à n'en pas douter, que le visage recomposé a repris sa fonction d'interface réactive avec le monde extérieur, ce qui fait d'ailleurs sa singularité Au départ de ces observations, il est possible de répondre à bien des réticences formulées en termes d'éthique, quant à la légitimité du principe même de la greffe de visage Notre expérience inaugurale montre en effet que le visage recomposé, très vite, se voit réapproprié par le sujet receveur qui l'intègre, à part entière, dans son nouveau schéma corporel La restauration microchirurgicale de la continuité nerveuse sensitive semble bien être, nous en sommes convaincus, la condition technique et anatomique sine qua non de la qualité des résultats obtenus Pour pouvoir accepter psychologiquement son nouveau visage, le patient défiguré puis transplanté doit en effet pouvoir le sentir comme faisant partie de lui-même La célérité de la récupération nerveuse au niveau de la face explique d'ailleurs probablement pourquoi la transplantation ici réalisée délivre des résultats fonctionnels bien plus spectaculaires que celle de la main o la réponse nerveuse, pour des raisons anatomiques et biométriques évidentes, requiert cinq à six fois plus de temps Il en va de même pour la restauration motrice qui, après reconstitution des chanons musculaires de l'expression, suit des voies moins directes, impliquant fort probablement des phénomènes de neurotisation intramusculaire ou de neurotisation VVII, comme décrit dans la récupération spontanée ou chirurgicale des paralysies faciales Quels que soient les mécanismes intrinsèques de cette remise en fonction qui s'effectue au prix d'un intense travail de physiothérapie, le résultat final de ce processus est que le transplant facial retrouve pleinement chacune des fonctions dévolues à l'oralité À nouveau pourvu de la capacité de sourire, le visage recomposé recouvre, au-delà de l'apparence de ses formes restaurées, sa fonction cardinale d'expressivité et ainsi sa raison sociale d'être l'image mobile, mais silencieuse, de celui qui le porte Ainsi, le problème de l'identité du visage reconstruit qui, a priori, expose le receveur à vivre, comme on l'a souvent dit et écrit de façon brutale et irréfléchie avec le visage d'un mort , ne se pose pas dans les termes abusifs et erronés utilisés par certains dans le feu de l'émotion soulevée par la nouvelle de cette opération transgressant certains interdits culturels L'anthropologue répondra d'abord à cet argumentaire que la mort n'a pas visage car le visage, animé par les sentiments, est propre à la vie Le célèbre sculpteur Franz-Xaver Messchersmitt confirme, en termes d'esthétique plastique, cette évidence, en affirmant que le visage n'est pas une figure , car la figure seule, qu'elle soit figée dans la pierre ou dans une chair immobile, n'est qu' impression , là o le visage, sans cesse marqué par les émotions qui l'animent, est expression En retrouvant à la fois la sensibilité et la motricité de ses traits, le visage recomposé du greffé de la face n'est donc ni un linceul livide et pétrifié, ni un masque froid et rigide Redevenu interface avec le milieu extérieur, il s'exprime avec les mouvements de l'esprit de celui qui l'a reçu et non avec ceux, irrémédiablement révolus, de celui qui en a donné la matière Anatomiquement en outre, tous les chirurgiens de la face le savent, tout comme d'ailleurs aussi les médecins légistes spécialistes de la reconstitution morphologique, les contours du visage, les traits qui font sa spécificité sont davantage conditionnés par l'architecture squelettique du complexe maxillofacial que par l'épaisseur des tissus mous qui viennent prendre appui à sa surface Une rhinoplastie, une génioplastie, une ostéotomie bimaxillaire changent ainsi bien davantage l'identité morphologique d'un visage qu'un greffon facial adéquatement choisi Venant se mouler avec complaisance sur les cintres osseux intacts du receveur, le masque tégumentaire transplanté reprend ainsi une part significative de l'apparence statique du visage original de celui qui le reçoit Échappant à la mort par le flux sanguin qui le retraverse, il entre en reviviscence, d'abord immobile, puis dynamique, au sein d'un visage recomposé, mosaïque et chimère, qui, animé au gré des événements de l'existence, appartient, à l'évidence, bien davantage à celui qui le porte qu'à celui qui l'a offert Indications À l'instar de cette première greffe de visage, deux autres entreprises analogues ont, à ce jour, été officiellement rapportées : l'une en Chine en avril 2006, l'autre en France en janvier 2007 Leurs auteurs feront part de leurs résultats en temps utile Mais, faisant référence au recul que nous avons ainsi qu'aux multiples indications potentielles qui nous ont été présentées et qui, pour bon nombre, ont été écartées, il est possible peut-être d'éclairer ici ce que pourrait être le devenir de l'allotransplantation de tissus composites au niveau de la face, réserve faite des progrès attendus de l'immunosuppression et donc de la tolérance à la greffe La transplantation au niveau de l'extrémité céphalique n'a de sens que si elle est une authentique greffe de visage, c'est-à-dire qu'elle restitue non pas une simple identité , mais une véritable individuation , et donc la capacité à traduire l'émotion ressentie Redonner sensibilité et motricité au visage recomposé est donc condition nécessaire mais non suffisante à elle seule De ce point de vue, si d'aventure un masque facial total pouvait être correctement revascularisé par le simple réseau des branches superficielles de la carotide externe, comme certaines réimplantations l'ont prouvé, envisager une transplantation faciale totale comme un but en soi ne se justifie pas et expose en outre, sauf à contourner toutes les difficultés anatomiques, à la quasi-impossibilité de restaurer, autour des yeux, un clignement palpébral efficace : la surenchère en termes d'étendue n'est donc pas de mise Dès lors, n'évoluons pas simplement en pensée, en termes vains d'idée, de concept ou de projet dont l'un ou l'autre pourra revendiquer, à titre personnel, la paternité L'incapacité de tel ou tel à transposer en clinique humaine une expérience considérable menée, tantôt sur l'animal tantôt sur le sujet anatomique de laboratoire, procède en effet peut-être de ce dévoiement de pensée L'analogie ne donne que le probable disait en 1783 déjà, Spallanzani Agissons au contraire avant toute chose en chirurgien, face à des malades Et partant, traçons ainsi le chemin du progrès, plus simplement et avec davantage d'humilité, au gré des réalités incarnées, individuelles de nos patients défigurés Topographie et profondeur de la perte de substance à réparer sont d'un point de vue chirurgical les motifs premiers à prendre en compte Le Comité consultatif national d'éthique ne s'y est pas trompé quand, dans son avis 82(3), il désigne le triangle nezlèvresmenton comme le territoire anatomique privilégié, sinon obligatoire, de la transplantation Ce triangle peut bien sûr être étendu, à gré, aux structures osseuses plus profondes ou latéralement aux régions jugales et palpébrales inférieures Certes, il faudra alors prendre garde à ce que l'os soit suffisamment revascularisé au sein du transplant pour être viable et pour pouvoir jouer, pourquoi pas, un rôle supplémentaire en termes de tolérance L'échec, toujours possible, d'une transplantation, qu'il soit chirurgical ou qu'il résulte d'un rejet aigu, n'expose qu'au risque du retour à l'état initial s'il s'agit d'une indication de première intention Au cas, en revanche, o le patient a déjà fait l'objet de premiers temps de reconstruction, cet échec remet en cause tout le travail déjà entrepris et expose à des séquelles plus difficiles encore à réparer Substituer un transplant au masque facial figé par les greffes cutanées préalables oblige en effet à sacrifier délibérément la peau déjà reconstruite et majore dès lors considérablement le risque imposé au malade L'observation rapportée par Angrigiani et Grilli , substituant un double lambeau scapulaire aux téguments greffés d'un visage brûlé, conforte d'ailleurs l'idée qu'une transplantation ne se justifie dans cette indication que si, emportant en profondeur le SMAS et donc les muscles peauciers, elle restitue au moins une certaine dynamique au visage resurfacé La transplantation faciale se doit donc d'avoir comme objectif une réhabilitation fonctionnelle autant qu'une réhabilitation esthétique : c'est cette dualité du but poursuivi qui, prenant pleinement en compte la nature anatomique et fonctionnelle duelle de la face, donne à la greffe de visage sens et légitimité Trop d'inconnues (croissance et immunosuppression), trop d'obstacles matériels (don d'organe statistiquement hypothétique) rendent son indication théorique inappropriée C'est ainsi qu'en janvier 2007, un patient porteur d'une maladie de Von Recklinghausen de type I, invalidante et déformante, a bénéficié, avec un résultat morphologique prometteur, d'une allotransplantation intéressant plus de la moitié de la partie inférieure de la face S'il reste prématuré d'évaluer le bénéfice fonctionnel d'une telle intervention, on est en droit de s'interroger sur le devenir évolutif de la maladie elle-même, sur l'incidence des traitements immunosuppresseurs à l'égard de cette évolution, et sur la capacité pour le transplant de recouvrer une dynamique quand on sait l'infiltration habituelle des structures nerveuses de ces malades et l'incongruence des diamètres des nerfs à réanastomoser La problématique ici posée vaut pour partie également pour les malformations artérioveineuses Le risque de réactivation de la tumeur vasculaire par un geste chirurgical, même étendu, n'est pas nul Cependant, l'abstention thérapeutique, admise dès lors que la tumeur est quiescente, repose autant sur l'inconnue du pronostic que sur l'impossibilité anticipée à reconstruire valablement la perte de substance créée par la chirurgie d'exérèse Cet obstacle levé grâce à la transplantation, on s'interroge sur les effets potentiels du traitement immunosuppresseur sur la maladie Et l'effet anti-VEGF de nouvelles molécules, s'il peut faire natre des espoirs fondés, mérite, dans cette indication particulière, d'être vérifié De ce point de vue, la transplantation de scalp et d'oreille réalisée en Chine il y a quelques années après l'exérèse d'un mélanome malin le patient est décédé au bout de deux mois , comme la transplantation de langue réalisée à Vienne après ablation d'un carcinome épidermoïde le patient est décédé à un an , doivent être vues comme des erreurs graves d'indication que l'on ne saurait admettre Plus généralement, l'histoire de la transplantation confirme qu'à chaque nouvelle indication répond en écho un progrès dans la matrise des traitements antirejet Faut-il alors penser que l'injection de cellules souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse de la donneuse, réinjectées à la patiente à j4 et à j11, fonde un espoir de meilleure tolérance ? Faut-il également parier sur les vertus adjacentes, parfois révélées secondairement, des substances immunosuppressives ? C'est là peut-être une voie de recherche qu'il faut sans nul doute explorer Enfin, l'indication d'un acte chirurgical, quel qu'il soit, et a fortiori ici, ne procède pas seulement d'un raisonnement scientifique univoque, mais d'une véritable dialectique, pourrait-on écrire, o le malade devient l'acteur principal de sa transformation dans un théâtre d'opération que le chirurgien, s'effaçant derrière les intérêts de son patient, s'efforce simplement de mettre en scène Il n'y a pas d'indication pure ou absolue à la greffe du visage Il n'y a, au bout du compte, qu'une magnifique histoire d'individus à réécrire et réinventer chaque fois Conclusion Alors que nous dressons le présent relevé de nos premières observations, un peu plus d'un an et demi nous sépare de l'intervention dont l'annonce, parcourant le monde avec effroi tel le cri d'Edward Munch, a suscité bien des passions immédiates Depuis que la première allotransplantation de tissus composites a été rapportée dans le chef de Saint-Cosme et Saint-Damien, patrons des chirurgiens, l'émotion et la controverse ont toujours accompagné chacun des pas en avant réalisés avec courage par les pionniers d'une discipline qui a toutefois acquis aujourd'hui ses lettres de noblesse Un recul de 18 mois certes, ne nous autorise pas à tirer ici des conclusions définitives sur les bénéfices et le coût d'une telle aventure pour la patiente qui en a été le point de départ et d'arrivée Ne pouvant à l'évidence être objectivement juge et partie, il ne nous appartient d'ailleurs pas de jauger ici les résultats d'une entreprise humaine dont le seul but était de porter secours à une malade en détresse et partant, d'ouvrir pour d'autres une probable voie de progrès C'est à l'histoire en effet, et à ceux qui nous emboteront le pas sur le chemin que nous avons tracé, que revient le devoir de valider une technique qui n'a d'autre ambition que de faire ses preuves sur d'autres patients Concevoir une première mondiale dans l'esprit de Claude Bernard, comme une expérience noble à part entière, est un devoir scientifique absolu auquel nous nous sommes pliés, en dressant ici le premier relevé systématique et prospectif des effets de l'intervention réalisée Cette collecte des données de notre expérience inaugurale, fussent-elles positives ou négatives, s'inscrit dès lors dans une volonté sincère de progrès, car, dépassant au risque de l'incertitude tout désir prosélyte, elle livre ses résultats présents et futurs, sans défense, à l'appréciation de la communauté médicale et à la justice du temps Soigner, c'est expérimenter pour demain écrivait en effet André Vésale dans l'introduction de sa célèbre Fabrica qui reste le tome fondateur de la médecine moderne À ce stade de nos observations, nous pensons toutefois pouvoir affirmer avec prudence que l'allotransplantation partielle de face est une technique chirurgicale accessible et fiable, et que le rejet du greffon composite peut être prévenu et combattu en utilisant un traitement immunosuppresseur de base, largement identique à celui utilisé couramment chez des milliers de patients dans le monde, bénéficiant de la greffe d'un organe viscéral caché L'on arguera ici que la greffe de visage est une procédure lourde, nécessitant un traitement médical immunosuppresseur lourd lui aussi, et exposant en cas de complication (infections à germes opportunistes, risque accru de cancer de la peau et de lymphome) le patient receveur à un éventuel risque vital, et ce pour apporter une solution peut-être transitoire à un problème d'image qui n'a aucun caractère vital À cela, notre patiente répond, avec sérénité, que l'intervention qu'elle a pleinement choisi de subir lui a sauvé la vie car, comme le disent tous les grands blessés de face vivre sans visage n'est pas une vie Ainsi, la chirurgie de transplantation d'aujourd'hui n'est plus seulement, comme par le passé, une entreprise héroïque dont les actes de transgression sont acceptés car elle sauve des vies, mais aussi, comme l'a bien souligné Joseph Murray, une technique médicale de pointe dont le recours se justifie pleinement lorsqu'elle améliore significativement la qualité de vie des malades qui en bénéficient En transférant dans le visage recomposé les récepteurs sensoriels et les vecteurs musculaires de l'émotion, le greffon tissulaire composite répond à cette impérieuse exigence car il restaure l'intégrité dynamique de tous les déterminants anatomiques responsables de la fonction orofaciale Par le biais de cette nouvelle interface, devenu à nouveau miroir de l'âme et des sentiments, il recrée les conditions d'une vie de relation Partant, le visage recomposé, fut-il image de la chimère, est une œuvre de la main qui fait sens, en termes d'humanité Laissons donc Blaise Pascal conclure ici le fil de notre pensée en nous ramenant par ses mots en définitive, ne sommes-nous pas tous des chimères ? à la réalité philosophique, mais aussi biologique, de notre identité Au-delà de cet aphorisme, à tous ceux qui se sont émus de voir, à travers notre geste, un mythe ancestral devenir réalité et qui craignent encore peut-être que, comme dans la légende, le regard de la chimère, image ambigu de la tentation, ne transperce notre esprit, n'aveugle nos yeux et ne nous transforme ainsi, corps et âmes, en êtres de pierre, osons encore écrire ici, en paraphrasant le célèbre philosophe de Port-Royal : Si l'impensable aujourd'hui, en nos mains, n'est plus impossible, le possible à tout le moins, en nos cœurs, est le fruit de l'élégance et non celui de l'impensé Remerciements La première allogreffe partielle de la face a été le fruit d'un travail d'équipe multidisciplinaire entre les centres universitaires d'Amiens, de Bruxelles et de Lyon Doivent ici être remerciés les services administratifs des deux hôpitaux pour leur soutien, ainsi que : l'Agence de la biomédecine et particulièrement C Camby, B Averland, B Loti et J. -J Colpart ainsi que toutes les équipes de coordination infirmière, notamment à Lille et Amiens ; Lionel Badet, Jean-Michel Dubernard, Xavier Martin (service de transplantation, CHU de Lyon, hôpital Édouard-Herriot, France) ; Benot Lengelé (chef du laboratoire de morphologie expérimentale de l'université catholique de Louvain [UCL], Bruxelles, Belgique) ; Sylvie Testelin, Cédric D'Hauthuille, G Bitar, C Moure, S Dakpe, S Carton, F Taha, S Garson, G de Marco, B Guichard, S Cremades, A. S Bracq, K Cheboubi, G Vilain, J Tchoussoff (services de chirurgie maxillofaciale, d'imagerie, d'anesthésie et service de psychiatrie du CHU d'Amiens) ; D Bachmann et G Burloux (psychiatres au CHU Lyon) ; J Kanitakis et E Carmi (dermatologues) ; Emmanuel Morelon*, N Lefrançois et P Petruzzo (transplantologistes) ; A EL Jaafari (immunologiste) ; Mauricette Michallet, O Hecquet, J. -P Bourgeot (Établissement français du sang) ; S Ducastelle, D Revesz (hématologiste) ; J. -L Beziat (chirurgien maxillofacial à Lyon) ; E Blin, P Crepin, C Nebling, A Quesnel, O Marat et M. -H Delesalle (IBODE), les IADES et toute l'équipe du bloc opératoire ; J Gouigoux et l'équipe du service de chirurgie maxillofaciale d'Amiens ; L Cengia et l'équipe du service de transplantologie à lyon ; H Parmentier, J. -P Girbon, P Stefaniak et C Couturaud (kinesithérapeutes) ; A Marton et N Lisek (prothésistes). | ISTEX | Scientific |
Les prothèses, du grec pro (à la place de) et thesis (action de poser), ont pour définition : pièce ou appareil destinés à remplacer totalement ou partiellement un organe ou un membre, ou à rétablir une fonction C'est ainsi que l'on parle de prothèses vasculaires, de prothèses articulaires, de prothèses mammaires, etc Elles étaient initialement constituées de matériaux créés à partir de produits naturels puis à partir de produits transformés par l'homme (bronze, acier) Les matériaux ont ensuite évolué, composés de différents types d'alliages métalliques, céramiques et de polymères résorbables ou non Il s'agissait dans tous les cas de matériaux qui n'avaient pas été créés pour des applications médicales Ils ont donné lieu aux biomatériaux actuels, définis en 1986 par la Société Européenne des Biomatériaux comme matériau non-vivant utilisé dans un dispositif médical et conçu pour interagir avec des systèmes biologiques Afin d'offrir une alternative thérapeutique, voire un progrès par rapport aux greffes d'organes ou de tissus et aux solutions fondées sur l'usage de matériels prothétiques, d'autres stratégies de reconstruction des tissus sont apparues récemment Elles visent à équiper les matériaux de moyens leur permettant de mieux s'intégrer au sein des tissus receveurs Elles s'appuient sur l'utilisation de composants biologiques comme des protéines ou des cellules et donnent une dimension biologique au terme biomatériau Cette évolution conduit ainsi à de nouvelles combinaisons Globalement, on peut considérer trois stratégies majeures pour la réparation de tissus ou d'organes : L'approche par biomatériaux : les matériaux peuvent être naturels, synthétiques ou hydrides Ils sont biodégradables/bioérodables ou non L'approche par thérapie cellulaire ou génique : les cellules adultes, souches ou reprogrammées, ainsi que des constructions géniques, sont utilisées La transplantation d'organes : elle est couramment utilisée chez l'homme et est réalisée au sein d'unités médicales hautement spécialisées De façon intéressante, il est également possible et assez innovant de combiner des biomatériaux avec des cellules permettant ainsi d'obtenir des matériaux cellularisés in vitro qui peuvent être maturés, par exemple dans des bioréacteurs, avant leur implantation ( , axe 4) L'induction d'une différenciation cellulaire en trois dimensions est possible à cette étape Cette stratégie permet également d'utiliser les biomatériaux comme vecteurs pour la délivrance de cellules ou de produits de thérapie génique, tout particulièrement par des systèmes implantables ou injectables Enfin, la construction d'implants à partir de cellules, de tissus ou d'organes ( , axe 5) est une voie relativement récente du domaine de l'ingénierie tissulaire À nouveau, les phases de construction et de maturation peuvent être plus ou moins longues et complexes et être réalisées in vitro ou in vivo Il ne faut pas oublier également les processus de régénération in situ après implantation et ceci quelle que soit la stratégie utilisée, le patient étant alors considéré comme un bioréacteur et la source des différents constituants biologiques Après le mariage de la science des matériaux et de la médecine, à l'origine des premiers biomatériaux, nous assistons désormais à l'intégration de l'ingénierie, de la biologie mais également de l'électronique Ces technologies sont porteuses de développements de nouveaux produits de santé et bouleversent de nombreux champs médicaux comme la rhumatologie et la traumatologie, la prise en charge de pathologies cardiovasculaires ou la reconstruction des voies aérodigestives supérieures Nous illustrerons ces approches d'ingénierie tissulaire en prenant comme exemple les stratégies de régénérations musculaires et vasculaires Qu'est-ce que l'ingénierie tissulaire ? Le terme ingénierie tissulaire a été inventé par Y. C Fung pour une application d'ingénierie à l'analyse de tissu natif Ce terme a cependant été rapidement utilisé pour décrire les méthodes visant à produire, à partir de cellules humaines en culture, des tissus vivants pour restaurer, maintenir ou améliorer leur fonction L'ingénierie tissulaire est une spécialité multidisciplinaire, au carrefour des sciences du vivant et des sciences de l'ingénieur, qui utilise le biomimétisme Elle tire parti des avancées accomplies par les spécialistes de biologie et des progrès réalisés par les spécialistes des biomatériaux et du génie des procédés Les équipes pionnières, comme celles de H Green et E Bell , ont développé des constructions cutanées qui ont été rapidement traduites en utilisations cliniques dans les années 1980 Elles restent sans doute à ce jour les produits d'ingénierie tissulaire les plus aboutis Dans les années 1990, l'utilisation de polymères synthétiques pour des échafaudages cellulaires est devenue une stratégie omniprésente, adoptée avec enthousiasme par les ingénieurs chimistes et les spécialistes des matériaux Depuis, les termes de thérapie cellulaire et médecine régénérative ont également émergé et se chevauchent souvent Quelle que soit la stratégie employée, peu de produits en dehors de la peau ont réussi à atteindre le stade de commercialisation aux États-Unis ou en Europe, malgré les efforts massifs réalisés en recherche au cours des 20 dernières années Ceci est dû en partie aux défis que représentent la faisabilité économique de ces produits et les processus de réglementation lourds et nouveaux qui entravent les progrès En Europe, ces produits sont considérés comme des médicaments de thérapie avancée (ou, en anglais, advanced therapy medicinal products - ATMP) Ils sont constitués de cellules ou de tissus qui peuvent être viables ou non Ils peuvent également comporter des substances supplémentaires comme des produits cellulaires, des biomolécules, des biomatériaux supports, des substances chimiques Parmi les ATMP, on peut citer ChondroCelect qui est une suspension de cellules de cartilage autologues cultivées pour la réparation de simples défauts symptomatiques du cartilage du condyle fémoral du genou chez les adultes (une technologie qui a été développée dans les années 1990) ; MACI est un produit de réparation du cartilage de nouvelle génération Il est composé de cellules de cartilage autologues cultivées sur une membrane de collagène La fibrine, constitutive du caillot lors de la coagulation du sang, est utilisée pour maintenir en place MACI sur le cartilage Des produits plus ambitieux tels que les vaisseaux sanguins et les vessies ont montré des résultats prometteurs dans des essais cliniques, mais ces développements sont ralentis en particulier par les coûts de développement et les questions réglementaires [ , ] Régénération musculaire Des tissus décellularisés ont été administrés chez l'homme pour remédier à des pertes musculaires massives L'approche utilisée récemment par Sicari et al chez l'homme repose sur l'administration d'un échafaudage biologique provenant d'une matrice extracellulaire (MEC) décellularisée xénogénique de vessie de porc afin de stimuler et de soutenir la régénération musculaire La MEC, présente dans tous les tissus, est constituée de protéines, de glycosaminoglycanes, et de facteurs de croissance qui forment un microenvironnement, ou niche, permettant la fonctionnalité, la différenciation, et la prolifération de types cellulaires spécifiques Durant plusieurs décennies, l'équipe de S Badylak, Department of Bioengineering , Université de Pittsburgh (États-Unis), a travaillé intensivement sur l'utilisation de la MEC xénogénique pour la réparation des tissus L'application clinique de ces matrices est déjà effective chez l'homme pour la réparation tissulaire dans le traitement des hernies et des ulcères de la peau Leur effet bénéfique sur la régénération du tissu pourrait avoir pour origine leur rôle de support physique mais également leur capacité à créer un microenvironnement facilitant le recrutement de cellules capables de régénérer les tissus lésés Cet effet trophique reposerait sur la présence de facteurs de croissance ou angiogéniques libérés lors de la dégradation de la matrice par les cellules immunitaires de l'hôte Les glycosaminoglycanes (GAG), présents dans la MEC, semblent jouer un rôle important dans la capacité de ces matrices à lier les facteurs de croissance Ils induisent également une signalisation dans les cellules recrutées par l'intermédiaire des récepteurs qu'elles présentent à leur surface La MEC la plus largement utilisée est préparée à partir de la sous-muqueuse de l'intestin grêle du porc, une couche de tissu conjonctif riche en collagène et présentant une faible densité de cellules Cette approche a été utilisée chez 5 patients (dont 3 militaires) présentant des pertes musculaires massives Du point de vue fonctionnel, une augmentation significative de la production de la force (jusqu'à 220 %) et une amélioration des performances des tâches et de l'équilibre ont été observées chez la plupart des patients Les signes de régénération du tissu ont été mis en évidence chez trois d'entre eux Cette étude représente donc une étape dans la traduction clinique de supports décellularisés dans le domaine de la régénération des tissus La MEC acellulaire produite à partir du muscle constituerait un biomatériau dont la composition devrait être plus favorable au développement du tissu musculaire en fournissant une niche en trois dimensions qui soit optimale pour le développement des myocytes En effet, les MEC de la muqueuse intestinale et de la vessie ont des densités cellulaires différentes de celle du muscle Ainsi, dans des modèles précliniques murins, l'ensemencement cellulaire préalable de MEC de vessie avec une population hétérogène de cellules dérivées du muscle, permet d'obtenir une meilleure récupération fonctionnelle et une histologie plus organisée (fibres musculaires abondantes) du muscle que celle observée avec la MEC seule Il est tentant de supposer que la combinaison de la thérapie cellulaire et de la MEC musculaire pourrait conduire à des résultats encore meilleurs mais cette approche n'a pas encore été testée cliniquement La décellularisation générale et les approches de recellularisation sont également en cours de développement afin de générer plusieurs organes tels que les poumons ou la trachée Une approche hybride qui combine un polymère avec un revêtement de MEC naturelle pourrait fournir un produit économiquement viable En effet, les dispositifs médicaux intégrant les propriétés mécaniques des matériaux synthétiques (comme le polypropylène) et les propriétés de remodelage tissulaire des matériaux naturels (comme la MEC ou des composants d'origine naturelle - collagène, glycosaminoglycanes, élastine, fibrine, soie, alginate, etc. ) peuvent avoir des applications cliniques Badylack a récemment publié une étude évaluant, à long terme, dans un modèle de blessure musculaire abdominale, les effets d'un revêtement constitué de MEC sur la réponse du tissu hôte après implantation de maille de polypropylène Ils ont ainsi constaté qu'un revêtement d'hydrogel et de MEC permettait d'atténuer la réponse inflammatoire chronique induite par la maille de polypropylène Une meilleure intégration des mailles de polypropylène, lorsqu'elles sont incorporées dans un hydrogel de polysaccharide, a également été mise en évidence Régénération vasculaire Dans les maladies cardiovasculaires, première cause de décès dans les pays développés, les pathologies d'origine athérosclérotique sont liées à des complications dues à l'épaississement de la paroi des vaisseaux sanguins Malgré le développement de techniques endovasculaires peu invasives telles que l'angioplastie (technique chirurgicale utilisant des petits ballonnets gonflables pour dilater l'artère à l'endroit du rétrécissement) et la pose de stents (tuteur métallique tubulaire glissé dans l'artère pour la maintenir ouverte), l'implantation de substituts vasculaires par chirurgie reste nécessaire pour un nombre élevé de patients Le remplacement vasculaire est réalisé soit de manière autologue, en employant une veine ou une artère prélevée chez le patient, soit à l'aide d'une prothèse, lorsque le patient n'a pas le capital vasculaire suffisant Quatre-vingt à 90 % de réussite à un an sont enregistrés avec les greffons veineux autologues grâce à la préservation de la surface luminale endothélialisée À plus long terme (à 10 ans), un développement cellulaire (sténose hyperplasique), qui réduit le diamètre au niveau des jonctions avec la prothèse, apparat cependant Des greffes artérielles autologues sont utilisées pour les pontages coronariens, en raison de leurs meilleures propriétés mécaniques Néanmoins, le nombre réduit des sites de prélèvement, la difficulté de dissection et leur fragilité, ou des qualités insuffisantes, réduisent leurs utilisations Actuellement, les techniques de remplacement vasculaire par des prothèses synthétiques (composées de polytétrafluoroéthylène expansé, ou de polytéréphtalate d'éthylène) sont utilisées avec succès pour le remplacement d'artères de gros diamètre (supérieur à 6 mm) Toutefois, ces prothèses ne conviennent pas pour le remplacement d'artère de moyen ou petit calibre pour lesquelles on observe une faible compliance par rapport aux artères natives et une absence d'endothélialisation de la surface luminale de la prothèse, conduisant au développement de thromboses Depuis plusieurs années, des recherches en ingénierie tissulaire vasculaire ont pour objet le développement de prothèses comme matrices tridimensionnelles susceptibles d'être cellularisées avant d'être implantées chez le patient Cette approche nécessite de développer de nouveaux biomatériaux qui soient adaptés à la réalisation de substituts de vaisseaux sanguins Dans de nombreuses études, un système de culture cellulaire sous flux pulsatile est également associé L'intérêt d'un tel système de culture est de pouvoir recréer in vitro un environnement mécanique biomimétique, proche des conditions hémodynamiques d'une artère de moyen calibre On trouve ainsi des prothèses préexistantes cellularisées , des constructions basées sur des gels de constituants naturels comme le collagène, des matrices polymères biodégradables ou des feuillets cellulaires auto-assemblés en l'absence de support synthétique Dans ce dernier cas, les travaux de N L'heureux (Société Cytograft Tissue Engineering , aux États-Unis) ont permis de montrer la faisabilité de cette approche jusqu'à la démonstration de son application chez l'homme Dans cette nouvelle technique de fabrication de vaisseaux biologiques, les cellules du patient (il s'agit de fibroblastes cutanés prélevés par biopsie) cultivées au préalable sont roulées pour prendre la forme tubulaire d'un vaisseau Des cellules endothéliales prélevées sur une veine superficielle du même patient, sont ensuite introduites dans cette prothèse, o elles en constituent la paroi interne, pour le contrôle des propriétés anti-thrombotiques Comme il s'agit d'un tissu autologue, tout risque de rejet est ainsi évité Des vaisseaux sanguins humains reconstruits par cette méthode ont été implantés avec succès comme fistule artério-veineuse chez des patients en dialyse Cependant, il s'agit d'un procédé qui comprend de nombreuses étapes, nécessitant plusieurs mois de réalisation avec un coût élevé Des essais sont donc en cours avec des systèmes cultivés à partir de cellules provenant de banques cellulaires Une autre stratégie consiste à proposer un support temporaire permettant la régénération ou le remodelage du vaisseau par l'organisme, voire la croissance des assemblages biomatériaux/cellules (préparés in vitro préalablement à l'implantation) notamment pour les applications en chirurgie cardiaque pédiatrique : les travaux de Shinoka et al illustrent cette possibilité en utilisant l'association de supports résorbables à des cellules autologues de moelle osseuse On peut également y adjoindre les techniques de tissus décellularisés ou de matrices modifiées pour capter des cellules endogènes afin de permettre la recolonisation de l'échafaudage Lors de la phase d'application in vivo , les contraintes seront majeures car, après avoir pu insérer le tube vasculaire (sutures, colles, etc [ , ]), il est en effet nécessaire à la fois d'assurer la fonction de transport du sang et de favoriser la colonisation tout en conservant les propriétés mécaniques Idéalement, le constituant initial du support doit se dégrader, et ceci sans conséquences défavorables pour les tissus comme par exemple une inflammation excessive Il faut donc choisir des polymères biocompatibles qui ne soient pas thrombogènes Certains des biomatériaux vasculaires sont donc conçus à partir de polymères biodégradables de type polysaccharidique (dextrane, pullulane, héparine, chitosane) et préparés sans solvant organique et peuvent prendre la forme de tubes de petits diamètres Le chitosane est ainsi largement utilisé comme hydrogel dans le domaine biomédical pour sa biorésorbabilité, sa biocompatibilité et son pouvoir bactériostatique Les paramètres comme la masse molaire, la concentration en polymère, le degré d'acétylation, le processus de gélification dans la préparation de différents hydrogels à base de chitosane, conduisent à des réponses biologiques différentes Les hydrogels physiques préparés à partir de chitosane hautement acétylés sont en effet dégradés rapidement in vivo , et ne conviennent pas à la culture in vitro de cellules souches mésenchymateuses humaines ou de cellules endothéliales dérivées de leurs progéniteurs circulants En revanche, pour une même concentration, un chitosane présentant un degré d'acétylation bas (5 %) conduit à un matériau plus élastique et à une meilleure adhérence des cellules endothéliales à sa surface Des essais sont en cours chez la brebis pour l'évaluation de ces prothèses vasculaires Les prothèses vasculaires de 2 mm à base de pullulane/dextrane montrent chez le petit animal un taux élevé (75 %) de greffons fonctionnels à deux mois La nature des matériaux polysaccharidiques et l'absence de solvants organiques lors de la préparation semblent garantir une bonne tolérance de l'ensemble Ces biomatériaux présentent de plus la capacité de colonisation cellulaire [ ] Des polymères à base d'acide polyvinylique ont également été préparés sous forme tubulaire Ils possèdent des propriétés mécaniques adaptées pour l'implantation et une suturabilité qui permet facilement leur implantation L'ajout de gélatine dans la préparation a permis une meilleure adhérence cellulaire compatible avec une endothélialisation in situ des implants [ , ] Les recherches sont en cours pour savoir si ces petits vaisseaux de synthèse pourraient être utilisés chez l'homme d'ici quelques années Conclusions L'ingénierie tissulaire semble vouée à un fort développement Des recherches sur de nombreux organes sont en cours Il s'agit cependant d'une discipline qui est très récente et qui doit faire la démonstration de son intérêt chez l'homme, lorsque le choix du support et l'exploitation du matériel cellulaire auront été matrisés La traduction clinique et la commercialisation sont évidemment plus accessibles pour les produits les plus simples Même s'ils présentent un potentiel plus limité pour fournir des avancées thérapeutiques majeures, ils peuvent, paradoxalement, avoir un plus grand potentiel dans la génération d'un produit commercial et, éventuellement, une large diffusion chez les patients Cependant, il pourrait être plus judicieux (sauf d'un point de vue financier immédiat) de trouver une solution complexe qui fonctionne et de la simplifier ultérieurement, plutôt que d'essayer de nombreuses solutions simples susceptibles d'échouer La plupart des applications complexes pourraient nécessiter des solutions qui soient également complexes Un long chemin reste à parcourir à la fois pour la recherche et pour le transfert vers des applications cliniques dans ce domaine récent Liens d'intérêt D Letourneur déclare avoir une participation financière dans le capital de l'entreprise SILTISS et déclare être membre du conseil d'administration Bordenave déclare n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ISTEX | Scientific |
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L'isolement obligatoire des tuberculeux aux U. S. A | WMT16 | Scientific |
Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) ANIRIDIE Texte du PNDS Ce PNDS a été dirigé par le Pr Dominique BREMOND-GIGNAC Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie OPHTARA Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades Avril 2019 OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 1 Sommaire Abréviations . 5 Synthèse pour le médecin traitant. 7 Texte du PNDS 1 Introduction . 10 1. 1 Thème et objectifs du PNDS 10 1. 2 Définition de la maladie et épidémiologie 11 1. 2. 1 Résumé des caractéristiques cliniques 12 1. 2. 2 Résumé du diagnostic génétique 12 2 Diagnostic et évaluation initiale. 13 2. 1 Objectifs 13 2. 2 Professionnels impliqués et modalité de coordination 13 2. 3 Diagnostic circonstances de découverte, suspicion 14 2. 4 Confirmation du diagnostic / diagnostic différentiel 15 2. 4. 1 Diagnostic clinique initial et bilan de l'aniridie 15 2. 4. 2 Diagnostic de l'aniridie chez les nourrissons et jeunes enfants 17 2. 4. 3 Autres examens pour les formes syndromiques 17 2. 4. 4 Diagnostic génétique - étude cytogénétique et génétique moléculaire 17 2. 4. 4. 1 Analyse cytogénétique en haute résolution 18 2. 4. 4. 2 Analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) 18 2. 4. 4. 3 Hybridation in situ en fluorescence (FISH) 19 2. 4. 4. 4 Génétique moléculaire des aniridies 19 2. 4. 4. 5 Diagnostic génétique moléculaire et Séquençage Haut Débit 23 2. 4. 4. 6 Quelques rappels sur la pratique du diagnostic génétique 24 2. 4. 5 Diagnostic prénatal (DPN) de l'aniridie 25 2. 4. 6 Diagnostic différentiel 26 2. 5 Complications de l'aniridie - évaluation de la sévérité / extension de la maladie / recherche de comorbidités / évaluation du pronostic (sauf aniridie syndromique) 26 OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 2 2. 5. 1 Description clinique de l'aniridie et complications 26 2. 5. 2 Complications extra-oculaires 29 2. 5. 3 Formes syndromiques de l'aniridie (WAGR, WAGRO, Gillespie) 30 2. 6 Annonce du diagnostic et information du patient 30 2. 7 Conduite du diagnostic génétique - conseil génétique 31 3 Prise en charge thérapeutique : médicale et chirurgicale de l'aniridie et de ses complications associées. 32 3. 1 Objectifs 32 3. 2 Professionnels impliqués et modalités de coordination 32 3. 3 Prise en charge clinique de l'aniridie - traitements médicaux et chirurgicaux de la maladie 32 3. 3. 1 Évaluation de l'aniridie suite au diagnostic initial 33 3. 3. 2 Traitement de la photophobie verres teintés 33 3. 3. 3 Traitement du ptosis, des anomalies réfractives (myopie forte), du nystagmus et du strabisme 33 3. 3. 4 Insuffisance limbique, anomalies cornéennes et traitement de la surface oculaire 34 3. 3. 4. 1 Sécheresse oculaire chez les patients adultes 34 3. 3. 4. 2 Atteinte de la cornée et traitement 34 3. 3. 5 Traitement du glaucome 36 3. 3. 6 Traitement de la cataracte 38 3. 3. 7 Prise en charge de formes syndromiques d'aniridie (WAGR, Gillespie) 38 3. 4 Prise en charge paramédicale de la déficience visuelle aides optiques 39 3. 4. 1 Objectifs 39 3. 4. 2 Professionnels paramédicaux et médico-sociaux impliquées dans la prise en charge de la basse vision et modalité de coordination 39 3. 4. 3 Prise en charge de la déficience visuelle 41 3. 5 Rééducation, réadaptation et autres éléments de compensation de la déficience visuelle 44 3. 5. 1 Education thérapeutique 44 3. 5. 2 Adaptation et modification/aménagement du mode de vie 44 3. 5. 3 Implication des associations de patients 45 3. 5. 4 Suivi et accompagnement des aidants 45 OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 3 4 Suivi clinique et paraclinique du patient . 45 4. 1 Objectifs du suivi clinique 45 4. 2 Professionnels impliqués et modalité de coordination 46 4. 3 Rythme et contenu des consultations destinées aux patients atteints d'aniridie au Centre de référence 46 4. 4 Hospitalisation de jour - chirurgie ophtalmologique d'enfants, hospitalisation ambulatoire ou complète 47 4. 5 Examens complémentaires 48 4. 6 Organisation de la prise en charge médico-sociale 49 4. 6. 1 Aides humaines dans la prise en charge de la basse vision 49 4. 6. 2 Prise en charge psychologique 50 4. 7 Droits et prestations sociales prise en charge du handicap visuel 50 4. 8 Vivre avec les situations de handicap au quotidien 53 5 Annexes. 55 Annexe 1. Liste des participants 56 Annexe 2. Méthode d'élaboration du PNDS et stratégie de recherche documentaire 58 Annexe 3. Coordonnées d'ensemble des sites du Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie - OPHTARA 61 3A : site coordonnateur, centres constitutifs et des CCMR 3B : Labélisation d'OPHTARA 2017 cartographie 63 Annexe 4. Coordonnées des centres de références au sein de la FSMR - Maladies Rares Sensorielles SENSGENE 64 Annexe 5. Associations de patients partenaires d'OPHTARA 66 Annexe 6. Diagnostic génétique d'une aniridie 67 6ASchéma récapitulatif du diagnostic génétique d'une aniridie 67 6BSchéma de stratégie du diagnostic d'une aniridie par la technologie NGS 68 Annexe 7. Schéma d'évaluation des atteintes de l'aniridie congénitale 69 Annexe 8. Informations utiles (www adresses) 70 Annexe 9. Sélection des photos sur l'aniridie 71 Figure 1 : Anatomie oculaire Figure 2 : Aniridie congénitale avec reliquat de la racine de l'iris Figure 3 : Insuffisance limbique majeur d'une aniridie congénitale Figure 4 : Aniridie congénitale - cataracte Figure 5 : OCTHypoplasie fovéolaire 6 Références bibliographiques72 OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 4 Liste des abréviations En vue de faciliter la lecture du texte, les abréviations et acronymes utilisés sont explicités ci-dessous. Abréviations les plus courantes AAK Associated Aniridia Keratopathy ADN Acide Désoxyribonucléique AESH Accompagnant d'Élèves en Situation de Handicap AG Anesthésie Générale ALD Affection de Longue Durée ALD HL Affection de Longue Durée Hors Liste AMM Autorisation de Mise sur le Marché AOC Albinisme Oculo-Cutané ACPA Analyse Chromosomique par Puce à ADN (synonyme de CGH Array) AVJ Autonomie dans la Vie Journalière BV Basse Vision CGH-array Array Comparative Genomic Hybridization (Hybridation génomique comparative) CMA Chromosomal MicroArray CDAPH Commission des Droits et de l'Autonomie des Personnes Handicapées CNV Copy Number Variation CPDPN Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal CRMR Centre de Référence de Maladies Rares CCMR Centre des Compétence de Maladies Rares CV Champ Visuel DI Déficience Intellectuelle DPI Diagnostic préimplantatoire DPN Diagnostic prénatal ERG Electrorétinogramme ETHF Échographie à Très Haute Fréquence FISH Fluorescence In Situ Hybridization FO Fond d'œil FSMR Filières de Santé Maladies Rares GMA Greffe de Membrane Amniotique HAS Haute Autorité de Santé HTIO Hypertension (hypertonie) Intraoculaire OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 5 HDJ Hospitalisation de Jour HC Hospitalisation Complète ICE Irido-cornéo-endothélial IMC Indice de Masse Corporelle IRM Imagerie par Résonance Magnétique KL Kératoplastie Lamellaire KP/KT Kératoplastie Pénétrante (transfixiante) (greffe de cornée) LAF Lampe à fente LAP Liste d'actes et prestations LIO Lentilles (Implants) IntraOculaires MAQ Multiplex Amplicon Quantification MDPH Maison Départementale des Personnes Handicapées MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification NGS Nouvelle Génération de Séquençage (Next-Generation Sequencing), synonyme séquençage haut débit, séquençage parallèle massif OCT Tomographie en Cohérence Optique OPH Ophtalmologique OPHTARA Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie (Necker, Paris) Panel NGS Séquençage NGS d'un nombre déterminé de gènes ciblés PCR Polymerase Chain Reaction PIO Pression Intra-Oculaire PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins PVC Prélèvement de Villosités Choriales QMPSF Quantitative Multiplex PCR of Short Fluorescent Fragments SA Segment Antérieur SENSGENE FSMR Maladies Rares Sensorielles SHD Séquençage Haut Débit SNC Système Nerveux Central UBM Ultrasound BioMicroscopy (ETHF) WAGR Wilms tumor, Aniridia, Genitourinary abnormalities, mental Retardation WAGRO Wilms tumor, Aniridia, Genitourinary abnormalities, mental Retardation and Obesity Synthèse pour le médecin traitant OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 6 Caractéristiques de la maladie L'aniridie congénitale est une maladie d'origine génétique affectant le globe oculaire dans sa totalité (maladie pan-oculaire) qui est caractérisée en partie par l'absence partielle ou complète de l'iris, d'o son nom. La prévalence varie de 1/40 000 naissances à 1/96 000 naissances, mais elle est peut-être sous-estimée. Elle peut aussi être associée à plusieurs manifestations systémiques constituant alors une aniridie syndromique. Les syndromes seront évoqués mais non détaillés dans ce document. Cette affection associe plusieurs types d'atteintes oculaires : - Absence partielle ou complète d'iris, anomalies iriennes - Glaucome - Cataracte - Opacifications cornéennes avec néovascularisation - Hypoplasie fovéale avec nystagmus - Hypoplasie du nerf optique et de la papille Les signes de la maladie sont variables d'un individu à l'autre, y compris au sein d'une même famille. Les anomalies iriennes et l'hypoplasie fovéolaire sont les signes les plus constants. Les patients atteints ont un pronostic visuel très compromis à l'âge adulte, et sont très souvent considérés comme malvoyants avec des critères de cécité légale chez l'adulte. Diagnostic de l'aniridie chez les enfants/adultes L'aniridie est due, dans la plupart des cas, à des mutations du gène PAX6 (situé en 11p13 du bras court du chromosome 11). Ce gène code un facteur de transcription impliqué dans le processus de développement du globe oculaire. L'aniridie est une maladie complexe autosomique dominante à forte pénétrance associant des manifestations cliniques oculaires diverses. Il s'agit d'une maladie pan-oculaire. Environ un tiers des cas sont sporadiques (pas de parent atteint). Dans un tiers des cas, la maladie se présente de façon sporadique. Le gène PAX6 sert d'ailleurs de gêne pour évaluer le taux de mutations ou néomutations survenant dans le génome humain. Des tests génétiques doivent être systématiquement effectués dès le diagnostic ophtalmologique afin de mettre en évidence les gènes mutés et/ou d'écarter un éventuel syndrome associé. L'intérêt d'un diagnostic précoce est essentiel pour pouvoir prévenir les complications de la maladie. Ainsi le diagnostic précoce des patients atteints d'aniridie est un enjeu majeur. Le suivi doit être effectué initialement lors d'une consultation dans un centre de référence, spécialisé dans les maladies rares. Ce centre déterminera la fréquence, les modalités du suivi et le médecin référent. Prises en charge de l'aniridie, prévention des complications secondaires et surveillance La détection d'erreurs de réfraction et d'amblyopie chez les enfants permettra l'initiation de la thérapie en vue de permettre le développement optimal de la vision. Le dépistage précoce de l'hypertension (hypertonie) Intraoculaire (HTIO) et du glaucome permettra l'introduction du traitement pour éviter toute perte de fonction visuelle. La protection de la surface oculaire avec des lubrifiants sans conservateurs peut aider à ralentir la progression des anomalies cornéennes potentiellement cécitantes. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 7 Un contrôle ophtalmologique précoce et régulier auprès de spécialistes de centre de référence maladies rares est indispensable pour prévenir et gérer les risques associés à l'aniridie. Il est également nécessaire de mesurer la HTIO tous les 6 mois à 1 an afin de détecter l'apparition d'un glaucome. Le glaucome doit être traité prioritairement et si possible médicalement par des collyres sans conservateur. La sécheresse oculaire et la transparence cornéenne doivent être particulièrement surveillées et traitées chez ces personnes qui sont des patients difficilement éligibles aux greffes de cornée transfixiantes du fait de leur déficience en cellules souches limbiques. L'aniridie a pour conséquence une déficience visuelle (l'acuité visuelle moyenne se situant autour de 1 à 2/ 10ème chez le jeune adulte) et une photophobie de sévérité variable qui doit être prise en charge par des protections teintées. La faible acuité visuelle est principalement causée par l'hypoplasie fovéolaire, mais aussi par la cataracte, le glaucome et l'opacification cornéenne qui eux sont évolutifs et aboutissent à une cécité légale dans la majeure partie des cas. La plupart des enfants atteints d'aniridie présentent à la naissance une anomalie de l'iris ou une anomalie pupillaire plus ou moins accompagnée d'un nystagmus (habituellement apparaissant entre six semaines et 3 mois d'âge). Malgré les atteintes oculaires complexes, la plupart des personnes atteintes d'aniridie peuvent conserver une acuité visuelle utile grâce à un traitement ophtalmologique approprié ce qui leur permet une autonomie prolongée (grâce à un traitement ophtalmologique approprié). La déficience visuelle et la photophobie provoquent un handicap visuel entrainant des difficultés pour la mobilité, les déplacements, la communication, les apprentissages, la motricité fine, l'autonomie, avec des conséquences dans la vie personnelle, scolaire, professionnelle, socio-culturelle et sportive. La rééducation fonctionnelle et certaines aides techniques peuvent pallier ces situations de handicap et apporter une meilleure qualité de vie. L'évaluation médicale annuelle s'effectue par une équipe pluridisciplinaire. La transition vers l'âge adulte doit être anticipée pour les jeunes patients atteints d'aniridie à partir de l'âge de 13 ans. Il est à noter que du fait de l'expression du gène PAX6 dans le pancréas le diabète chez les patients atteints d'aniridie est plus fréquent et nécessite une surveillance glycémique. Les aides mises en œuvre pour prévenir et limiter les situations de handicap Chaque situation est particulière : les aides ou les accompagnements ne sont pas tous systématiquement nécessaires ou accordés. Le médecin traitant, les spécialistes du centre de référence ou de compétence et/ou la Commission des Droits et de l'Autonomie des Personnes Handicapées (CDAPH) au sein de la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) décident du bien-fondé de l'attribution de chacune d'elles en fonction des besoins spécifiques de la personne. Les aides et les accompagnements doivent être mis en place après un examen spécifique des besoins car les conséquences de l'aniridie isolée varient selon les personnes, leurs capacités cognitives, leurs capacités visuelles et de compensation du handicap visuel. La prise en charge médico-socio-éducative doit être précoce afin d'éviter tout retard de développement lié à un déficit visuel. Elle fait intervenir une équipe multidisciplinaire permettant de favoriser le développement physique, cognitif, émotionnel et social de l'enfant grâce aux apprentissages avec l'aide de : - professionnels paramédicaux/ médico-sociaux pour adapter les capacités visuelles à l'environnement (orthoptiste, opticien spécialisé enfants et basse-vision, OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 8 ergothérapeute, Rééducateur en Autonomie dans la Vie Journalière (AVJ), psychomotricien, instructeur en locomotion, psychologue) - aides humaines (aide familiale ou Accompagnant d'Élèves en Situation de Handicap (AESH), animateur socio-culturel ; éducateurs spécialisés pour enfants déficients visuels). - aides techniques (aides basse-vision optiques et non optiques, etc. ). Les rôles du médecin généraliste sont : 1. d'assurer la confirmation diagnostique par un centre de référence ou de compétence et d'assurer le lien avec l'ophtalmologiste libéral si nécessaire ; 2. de veiller à la prise en charge et à ce que le suivi du patient soit réalisé par une équipe multidisciplinaire connaissant les spécificités de l'aniridie isolée ou syndromique selon les recommandations du PNDS ; 3. d'assurer la surveillance des complications de la maladie en coordination avec les équipes référentes ; 4. d'assurer le suivi habituellement recommandé chez tous les patients (enfants ou adultes) : dépistages systématiques chez tout patient du glaucome précoce dans les formes d'aniridie isolée ou de tumeur de Wilms dans le cadre du syndrome WAGR ; 5. d'assurer la prise en charge de la surveillance glycémique dans le cadre de l'aniridie et du syndrome WAGRO ou d'orienter le patient vers l'endocrinologue si nécessaire ; 6. d'organiser la consultation d'un examen neuro-pédiatrique devant un retard des acquisitions. Les anomalies cérébelleuses du Syndrome de Gillespie devront systématiquement être recherchées. Le médecin généraliste, en étroite coordination avec les neuro-pédiatres et les néphro-pédiatres, les pédiatres endocrinologues et les ophtalmo-pédiatres statueront sur les explorations complémentaires et la réalisation d'une IRM cérébrale. Rôle du médecin généraliste dans la prise en charge multidisciplinaire du handicap visuel Demeurer en lien avec l'ophtalmologiste pour information sur le pronostic visuel ; Rechercher les autres atteintes organiques associées : troubles cognitifs, diabète, troubles de l'équilibre, surdité, troubles de l'odorat et orienter le patient vers d'autre spécialistes médicaux. Évaluer (grâce au certificat de l'ophtalmologiste) et mettre en place les différentes actions à la disposition du patient selon ses besoins pour pouvoir prévenir ou minimiser le risque d'apparition de difficultés dans la vie quotidienne, professionnelle et dans les déplacements ; Orienter le patient vers les acteurs et/ou structures adaptées ; Mettre en place d'un soutien psychologique ; Aider le patient pour l'accès à ses droits administratifs et sociaux. Informations complémentaires OPHTARA : (Annexes 3, 5, 8) FSMR : (Annexe 4) ; Orphanet : Genereviews : (October 18, 2018). Association nationale GÊNIRIS (Association de soutien aux personnes atteintes d'aniridie et de pathologies rares de l'iris avec ou sans syndromes associés) : Génétique DataBase OMIM : OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 9 Texte du PNDS 1 Introduction L'aniridie est une anomalie oculaire bilatérale rare, parfois asymétrique, décrite pour la première fois par Baratta en 1819 et entrainant une altération importante de l'acuité visuelle. Son incidence varie entre 1/40 000 et 1/96 000 [Shanilec et Biernacki, 2014]. Elle se définit étymologiquement par l'absence congénitale d'iris qui se forme normalement entre la 12e et la 14e semaine de développement. L'aniridie correspond non pas à une simple absence mais à une malformation embryologique complexe de l'iris, de sa racine et de l'angle irido-cornéen (trabéculum inclus), de la cornée, de la rétine et du nerf optique. Il s'agit d'une anomalie panoculaire complexe. Sur le plan pratique, il persiste souvent une ébauche irienne rudimentaire dans certaines zones. L'angle est peu développé avec des plages rétiniennes anormales qui couvrent la pars plana et la pars plicata du corps ciliaire. Le caractère héréditaire de l'aniridie isolée avait déjà été souligné en 1834 par Guthier ; elle se transmet en effet, le plus souvent, selon un mode autosomique dominant. Toutefois, ces formes familiales coexistent avec des formes sporadiques. Sur le plan génétique, la protéine PAX6 n'est produite que par un seul allèle, entranant donc une haplo-insuffisance d'expression du gène PAX6 qui est à l'origine de l'aniridie dans la majorité des cas. Ce gène est un facteur de transcription jouant un rôle dans le développement oculaire et du système nerveux. Il est situé sur le bras court du chromosome 11 (en 11p13). 1. 1 Thème et objectifs du PNDS Le Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) de l'aniridie a été élaboré par des professionnels issus du Centre (multisite) de Référence de Maladies Rares (CRMR) en Ophtalmologie - OPHTARA (localisé à l'AP-HP de Paris et labellisé par le Ministère de la Santé en 2006), et membres de la Filière de Santé Maladies Rares (FSMR) Maladies Rares Sensorielles SENSGENE en collaboration avec la Haute Autorité de Santé (HAS) et l'association de patients GÊNIRIS, en application des dispositions du Ier plan national maladies rares 2005 - 2008. L'objectif de ce PNDS est d'expliciter aux professionnels de santé la prise en charge optimale et le parcours de soins des patients atteints d'aniridie (et éventuellement des membres de leur famille). Ce PNDS et la Liste des Actes et Prestations (LAP) qui lui est adjointe peuvent servir de référence au médecin traitant (médecin désigné par le patient auprès de la Caisse d'assurance maladie), en concertation avec le médecin spécialiste du centre de référence maladies rares (en particulier ophtalmologiste, pédiatre, neuropédiatre) notamment au moment d'établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le patient, dans le cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une affection de longue durée hors liste. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Le médecin principal référent est l'ophtalmologiste en centre de référence maladies rares, acteur du soin du patient aniridique. Le PNDS a pour but d'homogénéiser la prise en charge et le suivi de la maladie, afin d'améliorer la qualité de vie des patients et de leur famille. Le PNDS ne peut cependant, pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l'exhaustivité des conduites de prise en charge possibles ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Ce protocole reflète cependant la structure essentielle de prise en charge d'un patient atteint d'aniridie et sera mis à jour en fonction de la validation de nouvelles données. Ce travail répond aux questions suivantes : - Quels sont les signes permettant d'évoquer une aniridie ? - Quelles sont les malformations associées et complications de l'aniridie, et comment les identifier ? - Comment confirmer le diagnostic de l'aniridie ? - Quelles sont les modalités d'information sur la maladie et sa prise en charge ? 1. 2 Définition de la maladie et épidémiologie Définition : L'aniridie isolée (CIM-10, Q13. 1) est une maladie d'origine génétique affectant le globe oculaire dans sa totalité (maladie panoculaire) qui est caractérisée en partie par l'absence partielle ou complète de l'iris d'o son nom. Épidémiologie : L'incidence annuelle varie de 1/40 000 naissances à 1/100 000 naissances mais elle est peut-être sous-estimée, sans influence connue d'ethnicité ou de sexe [Adeoti et al, 2010 ; Hingorani et al, 2012]. La prévalence est estimée de 1/40 000 à 1/47 000 selon les références citées par Shhanilec et Biernacki, 2014 pour l'aniridie isolée dans les populations européennes ou d'Amérique du Nord [Edén et al, 2010 ; Gronskov et al, 2001]. La récente revue de Landsend de 2018 (Annexe 2) rapporte la prévalence de l'aniridie plus basse de 1 : 64 000 à 1 : 96 000 dans certaines études bien que la prévalence réelle soit probablement plus élevée car de nombreux cas sont souvent non rapportés. La prévalence en Suède et en Norvège a été estimée à 1 : 72 000 [Wawrocka et al, 2018]. Il s'agit donc d'une maladie rare, dont la prévalence est inférieure à 1/2 000 personnes, selon la définition européenne. Le diagnostic d'aniridie est évoqué sur des éléments cliniques [Lee and Colby 2013 ; Lim et al, 2017]. Il peut être confirmé par la mise en évidence de mutations/délétions du gène PAX6 ou des régions adjacentes par les analyses de cytogénétique et/ou de génétique moléculaire. Clinique : les signes cliniques observés sont fréquemment des signes de malvoyance dans l'enfance se traduisant initialement par : - Un nystagmus - Une photophobie - Une basse vision OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page - Une opacité cornéenne - Une sécheresse oculaire Les signes cliniques vont évoluer avec la progression de la maladie. La photophobie plus ou moins intense est expliquée par l'absence d'iris. Le nystagmus et la malvoyance sont initialement dus à l'atteinte rétinienne et éventuellement du nerf optique. L'aniridie congénitale isolée (sporadique et familiale) peut s'accompagner de différentes atteintes oculaires à l'origine du déficit visuel, de sévérité variable. Il peut être observé des anomalies de la réfraction, une insuffisance limbique avec opacification et néovascularisation de la cornée, une cataracte, un glaucome (qui devient souvent réfractaire), une hypoplasie du nerf optique et une hypoplasie fovéolaire. Certaines de ces affections sont dégénératives et peuvent entraner une cécité. 1. 2. 1 Résumé des caractéristiques cliniques L'aniridie est une maladie panoculaire complexe à expressivité variable qui se caractérise le plus souvent par une hypoplasie (complète ou partielle) ou une aplasie de l'iris, associée à une hypoplasie fovéolaire, entranant une mauvaise acuité visuelle et un nystagmus qui apparaissent généralement dès la petite enfance. Les anomalies oculaires fréquemment associées (avec une apparition souvent différée) lors de l'évolution de la maladie incluent une cataracte, un glaucome et une opacification progressive de la cornée avec néovascularisation. L'aniridie peut se présenter : o soit comme une anomalie oculaire isolée sans atteinte systémique, causée par une mutation de PAX6 ou plus rarement avec une microdélétion d'une région régulatrice contrôlant son expression, [Schanilec and Biernacki, 2014] ; o soit dans le cadre de syndrome WAGR (Wilms tumor -Aniridia-anomalies Génitales-Retard mental), associant une délétion 11p13 impliquant le gène PAX6 (altéré dans l'aniridie) et le gène WT1 adjacent (gène suppresseur de tumeur d'o le risque de néphroblastome), [Clericuzio et al, 2011 ; Fischbach et al, 2005]. Les individus avec la délétion de PAX6 et de WT1 ont un risque d'environ 50% de développer une tumeur de Wilms (néphroblastome), [Millar et al, 2017]. Aucune classification n'est reconnue à ce jour et le diagnostic est fondé sur l'association clinique, l'échographie rénale et l'apport de l'analyse génétique chromosomique et/ ou moléculaire. 1. 2. 2 Résumé de diagnostic génétique Étiologie : L'aniridie est causée, dans la plupart des cas, par des mutations du gène PAX6 situé en 11p13 (bras court du chromosome 11 en 11p13) qui code un facteur de transcription impliqué dans le processus de développement du globe oculaire [Bobilev et al, 2016 ; Samant et al, 2016]. Les mutations du gène PAX6 entranent des problèmes d'expression des cytokératines cornéennes, ainsi que des anomalies d'adhérence et migration cellulaire et du processus de glucoconjugaison. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page L'aniridie est une maladie autosomique dominante à forte pénétrance, associant des manifestations cliniques oculaires diverses [Lim et al, 2017]. Environ deux tiers des enfants malades ont un parent atteint. Dans un tiers des cas, la maladie se présente de façon sporadique. Dans l'aniridie, il existe soit une mutation du gène PAX6, soit une absence de ce gène secondaire à une microdélétion de taille variable de la bande 11p13 repérable en cytogénétique. Dans le cas d'une microdélétion élargie au gène WT1, l'aniridie s'inscrit dans le cadre d'un syndrome de gènes contigus selon le concept de Schmickel. L'aniridie peut alors s'associer à une tumeur de Wilms dans le cadre d'un syndrome WAGR (Wilms tumour, Aniridia, Genitourinary abnormalities, mental Retardation), [Fischbach et al, 2005]. Les délétions de la bande 11p13 peuvent emporter d'autres gènes, par exemple EXT2 et ALX4 [Brémond-Gignac et al, 2005a]. Il est donc fortement recommandé devant toute aniridie sporadique chez un enfant, en l'absence de contexte familial, de pratiquer un caryotype en haute résolution ou mieux une technique de FISH avec sonde PAX6 ainsi qu'une surveillance échographique rénale régulière en attendant les résultats d'une éventuelle délétion de la bande 11p13 du gène WT1 qui prédispose au néphroblastome. Après l'identification du gène PAX6 en 1991 [Ton et al, 1991] plusieurs séries de patients ont été rapportées [Cvekl and Callaerts, 2017]. 2 Diagnostic et évaluation initiale 2. 1 Objectifs détecter la maladie ; confirmer le diagnostic ; en apprécier la sévérité et identifier les comorbidités ; délivrer une information génétique ; prévenir les complications et ralentir leur évolution ; préciser la prise en charge thérapeutique. 2. 2 Professionnels impliqués et modalités de coordination Les parents vont consulter dans les premiers mois de vie de l'enfant, le pédiatre ou le médecin généraliste pour un nystagmus, une photophobie, des signes de malvoyance ou des signes de glaucome ou une cataracte congénitale. Parfois ce sont les antécédents familiaux qui motivent la consultation. Le diagnostic clinique est très souvent évoqué pendant les premiers mois de vie ou plus occasionnellement beaucoup plus tardivement dans l'enfance après l'apparition des signes distinctifs. Le patient est ensuite référé auprès d'un ophtalmologiste qui va évoquer et le plus souvent confirmer cliniquement le diagnostic d'aniridie. L'ophtalmologiste effectuera un bilan précis et complet des lésions oculaires. De préférence il adressera le patient pour le bilan au centre de référence ou centre de compétences, expert dans la maladie. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Si le diagnostic est effectué dans l'enfance, un bilan pédiatrique sera réalisé à la recherche d'anomalies systémiques de façon à éliminer initialement un syndrome WAGR. Un examen cytogénétique avec une sonde PAX6 ou à défaut un caryotype haute résolution est réalisé à la recherche d'une délétion. En attendant les résultats, une échographie rénale régulière permet d'éliminer une tumeur de Wilms (néphroblastome). Ultérieurement, les patients seront adressés à une consultation de génétique médicale pour déterminer les anomalies génétiques de l'aniridie. Le diagnostic, l'évaluation initiale comme la prise en charge globale du patient reposent sur une coopération pluridisciplinaire, coordonnée par l'ophtalmologiste dans un centre de référence spécialisé et font intervenir les professionnels selon les manifestations associées (atteintes oculaires et extra-oculaires) et le type d'aniridie congénitale (isolée ou syndromique). Les médecins impliqués sont dans tous les cas : ophtalmologiste, pédiatre, cytogénéticien, généticien clinicien, généticien moléculaire. Les médecins impliqués sont selon l'orientation clinique : neurologue, neuro- pédiatre, néphrologue, néphropédiatre, urologue, urologue pédiatrique, radiologue, gynécologue, endocrinologue, ORL, psychiatre, médecin de rééducation. Les autres professionnels et paramédicaux : orthoptiste, infirmier(ère), opticien spécialiste en basse vision et psychomotricien, instructeur en locomotion, éducateur spécialisé pour enfants déficients, orthophoniste, psychologue, ergothérapeute, kinésithérapeute, assistante sociale et si besoin rééducateur en Autonomie dans la Vie Journalière (AVJ), diététicien, audioprothésiste. Les patients atteints d'aniridie syndromique (WAGR, Gillespie) présentent par ailleurs, le plus souvent, un déficit intellectuel avec un retard global des acquisitions, des anomalies cérébelleuses pour lesquelles différents professionnels interviendront pour développer les apprentissages. Ces professionnels travaillent conjointement avec l'ophtalmologiste référent, le médecin généraliste, le pédiatre et/ ou le généticien pour une prise en charge globale du patient. 2. 3 Diagnostic circonstance de découverte, suspicion Les parents peuvent remarquer chez l'enfant un nystagmus, une photophobie, observer des yeux très noirs (en particulier dans les familles à iris clair), une errance du regard (signe de malvoyance), une buphtalmie, une cornée opaque ou un larmoiement (signes de glaucome congénital), une leucocorie (signe de cataracte congénitale), une microphtalmie. Parfois les antécédents familiaux d'aniridie motivent la consultation pour contrôler l'enfant. L'aniridie peut aussi être associée à plusieurs manifestations systémiques constituant alors une aniridie syndromique. Pour les formes syndromiques toutes les combinaisons des critères diagnostiques peuvent faire partie des circonstances de découverte, les plus fréquentes étant l'association d'une déficience visuelle et d'un retard des acquisitions psycho-motrices ou de l'ensemble des étapes de développement. Les signes d'appel peuvent ne pas être centrés sur les yeux, cependant ils seront décrits plus loin. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Le dépistage anténatal d'aniridie sans contexte familial n'a pas été rapporté à ce jour hors d'un contexte d'antécédents familiaux connus [Churchill et al, 2000 ; Tezcan et al, 2015]. 2. 4 Confirmation du diagnostic/ diagnostic différentiel 2. 4. 1 Diagnostic clinique initial bilan de l'aniridie Durant le bilan initial plusieurs examens ophtalmologiques habituels, simples et non invasifs seront réalisés afin de permettre un recueil de différentes mesures. Le bilan complet pour confirmer le diagnostic implique (Annexe 7) : EXAMEN CLINIQUE Interrogatoire - Antécédents oculaires (glaucome, cataracte, antécédents généraux (WAGR) - Traitements médicaux (agents mouillants, sérum autologue, antiglaucomateux, autres médicaments) - Antécédents chirurgicaux - Antécédents familiaux d'anomalie congénitale du développement oculaire Examen clinique ophtalmologique complet : - Examen facial à la recherche d'un ptosis avec cotation (de la sévérité de la ptose palpébrale éventuelle) - Acuité visuelle de près et de loin - Correction portée - Réfraction sous cycloplégique si nécessaire selon l'âge, à la recherche d'une myopie forte Examen à la lampe à fente avec photographie du segment antérieur permet de rechercher [Hingorani et al, 2018] : - une absence partielle ou complète de l'iris, des anomalies iriennes et des anomalies pupillaires ; - une opacification et une néovascularisation de la cornée témoignant de l'insuffisance limbique. Cette insuffisance limbique est le plus souvent observable chez l'enfant au début en périphérie de la cornée. Elle peut être plus marquée chez certains patients constituant l'AAK (Associated Aniridia Keratopathy) ; - une cataracte souvent réduite à des opacités cristalliniennes congénitales chez l'enfant puis pouvant évoluer jusqu'à une cataracte obturante de l'adulte. Il existe cependant des cas de cataracte congénitale complète obturante ; - Des photographies du segment antérieur sont utiles pour la surveillance de la cornée et de son limbe. Pression Intra-Oculaire (PIO) à la recherche d'une hypertonie oculaire ou d'un glaucome Fond d'œil avec cycloplégie si nécessaire l'examen peut être réalisé selon l'une des trois techniques suivantes : par ophtalmoscopie indirecte binoculaire (à image inversée) OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page ou par biomicroscopie avec lentille interposée ou enfin par ophtalmoscopie directe monoculaire. Cet examen est souvent difficile dû à la présence d'un nystagmus et/ ou d'une opacification cornéenne. Une rétinographie numérisée est utile mais elle est aussi difficile à réaliser. Le fond d'œil stéréoscopique met en évidence l'hypoplasie ou l'aplasie fovéolaire. L'absence ou la réduction de la dépression fovéolaire est fréquente (réduction reflet fovéolaire normal). Moins fréquemment, des anomalies du nerf optique telles qu'une hypoplasie ou un colobome peuvent être détectés. Plus rarement d'autres anomalies rétiniennes peuvent être présentes [Hingorani et al, 2018]. EXAMENS COMPLEMENTAIRES - L'Ultrasound BioMicroscopy (UBM) - Biomicroscopie ultrasonore de haute fréquence (échographie de haute fréquence) apporte des renseignements complémentaires sur le segment antérieur et chez les nourrissons présentant une opacité cornéenne sévère mettant en évidence une hypoplasie et/ou une absence d'iris [Nischal et al, 2015]. - La Microscopie spéculaire précise le comptage et la forme des cellules endothéliales cornéennes - La topographie d'élévation cornéenne évalue : - topographie cornéenne antérieure et postérieure - les images en procédé Scheimpflug analysent le segment antérieur en coupe sagittale (angle irido-cornéen, iris, cristallin), souvent irréalisable du fait du nystagmus. - pachymétrie (mesure de l'épaisseur de la cornée) - La Tomographie par cohérence optique (OCT) du segment antérieur est utilisée pour préciser l'anatomie détaillée des structures du segment antérieur (angle irido- cornéen, cornée, limbe, iris, cristallin), la fibrose stromale et l'insuffisance limbique même en présence d'une opacité cornéenne [Majander et al 2012 ; Deng et al 2019 ; Banayan et al, 2018]. Il permet de détecter et quantifier la fibrose stromale et l'insuffisance limbique. - La Tomographie par Cohérence Optique (OCT) du segment postérieur (maculaire) si l'examen est réalisable il permet de caractériser l'hypoplasie fovéolaire avec éventuellement un grading. En effet l'OCT est souvent difficile à réaliser en présence d'un nystagmus ou d'un jeune enfant mais des images utiles peuvent être obtenues. L'OCT des fibres optiques est très utile pour les aniridies associées à un glaucome. - La microscopie confocale in vivo est difficile à réaliser du fait du nystagmus - L'électro-photo- ou vidéo-oculographie permettent de préciser la nature du nystagmus Un bilan orthoptique précise - La nature du nystagmus - La présence d'un éventuel strabisme ou d'une hétérophorie Champ Visuel (CV) central et périphérique, statique ou cinétique en fonction des possibilités, de la coopération et de l'âge du patient. La fixation instable perturbe l'acquisition du champ visuel. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 2. 4. 2 Diagnostic de l'aniridie chez les nourrissons et jeunes enfants Chaque enfant atteint d'aniridie doit au minimum : bénéficier d'un examen ophtalmologique initial complet souvent sous anesthésie générale (AG). bénéficier d'une analyse génétique et cytogénétique afin de déterminer s'il s'agit d'une aniridie isolée ou d'une association dans un syndrome WAGR, et d'identifier la mutation du gène PAX6 lorsque c'est possible ; effectuer des tests ophtalmologiques réguliers, à une fréquence établie en fonction des pathologies oculaires ; effectuer régulièrement une échographie des reins afin de diagnostiquer une tumeur de Wilms à un stade précoce en attendant les résultats des analyses cytogénétiques ; être suivi, surtout pendant les premières années de sa vie, par des professionnels spécialistes des enfants déficients visuels en centre de référence maladies rares, afin de favoriser le meilleur développement possible de la vision et prévenir les problèmes associés à la basse vision qui pourraient affecter d'autres domaines de développement (le mouvement, la parole, l'apprentissage. ). Outre, l'examen ophtalmologique complet, un examen neuropédiatrique avec IRM, un examen endocrinologique pédiatrique et un bilan néphropédiatrique spécialisé (si mutation du gène WT1) doivent être pratiqués chez tout patient porteur d'aniridie congénitale et/ou d'une mutation du gène PAX6. 2. 4. 3 Autres examens pour les formes syndromiques Syndrome WAGR échographies rénales de contrôle tant que l'analyse cytogénétique et/ ou de génétique moléculaire n'est pas connue, ou si elle confirme la présence d'une délétion 11p13 ; examens de biologie sanguine et urinaire ; échographie pelvienne pour recherche de malformations génitales. Syndrome de Gillespie Devant un retard des acquisitions un examen neurologique pour rechercher les anomalies cérébelleuses du Syndrome de Gillespie sera réalisé et complété par une IRM. Une analyse génétique moléculaire sera effectuée en accord avec le malade ou ses parents, dès le diagnostic ophtalmologique afin de mettre en évidence les gènes mutés et / ou d'écarter un éventuel syndrome associé. 2. 4. 4 Diagnostic génétique - étude cytogénétique et génétique moléculaire Le diagnostic de l'aniridie devrait être évoqué dès la naissance sur des éléments cliniques et avec l'examen pupillaire comme noté dans le carnet de santé, et il peut être confirmé par les analyses de cytogénétique et génétique moléculaire, [Hingorani et al, 2012], Annexe 6A. Aujourd'hui face à un diagnostic d'aniridie du nourrisson sans antécédent familial de la maladie, l'examen de première intention pour infirmer ou confirmer un WAGR est OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page l'Analyse Chromosomique par Puce à ADN (ACPA). Si à cet examen, réalisé sur un prélèvement sanguin sur tube EDTA, une microdélétion de la région 11p13 est présente il faut, avant de rendre le résultat, confirmer l'anomalie par une seconde technique moléculaire (FISH, MLPA ou MAQ). En revanche, si l'ACPA ne retrouve pas d'anomalie c'est à la génétique moléculaire de rechercher une mutation responsable de la pathologie (PAX6 ou autres). Si ce bilan est négatif des analyses génétiques alternatives peuvent être entreprises avec en particulier un caryotype en technique conventionnelle (à partir d'un prélèvement sanguin sur héparinate de lithium) et avec une résolution au moins égale à 550 bandes par lot haploïde à la recherche d'un remaniement de structure avec une cassure dans la région chromosomique d'intérêt. 2. 4. 4. 1 Analyse cytogénétique en haute résolution L'enfant peut être le premier d'une lignée avec une transmission autosomique dominante dans le cadre d'une anomalie génétique (mutation de PAX6). Parfois l'enfant peut présenter une anomalie chromosomique, de type microdélétion plus ou moins large de la région 11p13 (46, XX, del(11)(p13p13) ou 46, XY, del(11)(p13p13) (emportant les gène PAX6 et WT1) responsable du syndrome WAGR (Wilms tumor, Aniridia, Genito-urinary malformation, mental Retardation), décrit par Miller en 1964. Le syndrome WAGR est en rapport avec le gène WT1 qui est le gène suppresseur de la tumeur de Wilms, et qui est situé à proximité de PAX6. Des tests cytogénétiques sont effectués soit en haute résolution (au moins 550 bandes par lot haploïde), soit en FISH avec une sonde PAX6 détectant des délétions de la bande 11p13. L'analyse de délétion/ duplication détecte généralement ces délétions plus petites et peut définir précisément les points de cassures [Hingorani et al, 2018]. Le risque d'un syndrome WAGR est de 30% pour un jeune patient présentant une aniridie sporadique. L'analyse cytogénétique des parents doit être proposée devant une confirmation de syndrome WAGR pour éliminer un remaniement parental à l'origine de la transmission parentale de la microdélétion. Les cas de délétion de la bande 11p13 sont associés à un néphroblastome (tumeur de Wilms, qui sont des tumeurs sévères mais curables si la prise en charge précocement) ou beaucoup plus rarement à un gonadoblastome. Il est donc capital de demander une analyse cytogénétique à la recherche de cette délétion parfois difficile à mettre en évidence, pour savoir dans quel groupe se situe l'enfant. Cette analyse cytogénétique peut s'effectuer avec un caryotype en haute résolution, une CGH array [Blanco-Kelly et al, 2017] ou une FISH avec sonde PAX6 spécifique [Muto et al, 2002] 2. 4. 4. 2 Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA) ou Array comparative genomic hybridization (CGH array) La puce d'hybridation génomique comparative, encore appelée Array comparative genomic hybridization (CGH array, array CGH, a-CGH ou aCGH) ou Chromosomal OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Microarray Analysis (CMA), est une technique de cytogénétique sur puces permettant d'analyser les variations du nombre de copies dans l'ADN (Copy Number Variation). Le diagnostic peut parfois être évoqué par la mise en évidence d'un réarrangement du gène PAX6 sur un allèle à partir d'une analyse en CGH-array, examen remplaçant le caryotype dans le bilan de 1ère intention de l'aniridie et de la déficience intellectuelle, pointant cette hypothèse diagnostique à partir d'une méthode d'analyse pangénomique. En cas de délétion impliquant PAX6 et WT1 des contrôles par échographie rénale doivent être réalisés régulièrement. 2. 4. 4. 3 Hybridation in situ en fluorescence (FISH) Des tests identifiant l'exon ou des délétions/duplications de gène entier ne sont pas aisément détectables par l'analyse séquentielle des régions codantes et flanquantes des introns d'un gène de l'ADN génomique. Les méthodes qui peuvent être utilisées sont : la PCR quantitative, la PCR longue portée, l'amplification multiplex de sondes dépendant d'une ligation (MLPA - multiplex ligation-dependent probe amplification) et les microarray chromosomiques (CMA-chromosomal microarray) qui comprend ce segment gène /chromosome [Hingorani et al, 2018]. Pour évaluer le risque de tumeur de Wilms, on réalise une analyse cytogénétique par hybridation in situ en fluorescence (FISH), grâce à l'usage d'un panel de cosmides cernant le gène PAX6, le gène WT1 de prédisposition à la tumeur de Wilms, et des marqueurs associés, au niveau chromosomique 11p13. Quelques patients ont des délétions cryptiques en techniques cytogénétiques conventionnelles, seulement détectables au niveau 11p13 par FISH. La Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) consiste à repérer une région particulière du chromosome, grâce à une sonde oligonucléotidique complémentaire qui va s'hybrider avec l'ADN. Des antigènes sont couplés à certains des nucléotides et vont fixer des anticorps fluorescents. Grâce à un microscope UV on met en évidence, sous une lumière ultra violette, des spots de couleur ou leur absence. 2. 4. 4. 4 Génétique moléculaire des aniridies L'aniridie (MIM#106210) est une affection panoculaire dont la nature est génétique, de transmission dominante autosomique liée dans au moins 90% des cas à une mutation hétérozygote du gène PAX6 [Gronskov et al, 2001 ; Robinson et al, 2008]. Deux fois sur trois, l'anomalie est familiale et l'un des parents du nouveau cas est lui-même porteur d'une anomalie du spectre de l'aniridie. Dans les formes familiales, la pénétrance des mutations est quasi complète [Gronskov et al, 2001 ; Valenzuela et al, 2004]. Une fois sur trois, l'anomalie survient de manière sporadique chez un nouveau-né. La mutation est apparue soit de novo dans une des lignées germinales parentales, soit elle provient beaucoup plus rarement d'une mosaïque parentale. Quelle qu'en soit l'origine, elle aura une transmission dominante autosomique dans la descendance du cas index [Hingorani et al, 2012]. Le gène PAX6 est localisé sur le chromosome 11p13 [Glaser et al, 1992]. Il contient 14 exons qui codent un facteur de transcription très conservé au cours de l'évolution des OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page espèces. La protéine comporte deux domaines de liaison à l'ADN, les domaines paired et homeo et un domaine de transactivation de la transcription. Le gène est exprimé dans l'œil dont il constitue un des facteurs majeurs de différenciation, dans le cerveau, les bulbes olfactifs, le tube neural, l'intestin et le pancréas [Van Heyningen et al, 2002 ; Simpson et al, 2002]. L'expression embryonnaire est précoce et le rôle inducteur du gène dans le développement du cristallin, de la rétine, de la cornée et de l'iris sont fondamentaux. Ces effets s'intègrent dans des réseaux transcriptionnels complexes, en association avec d'autres gènes majeurs du développement oculaire. Les territoires d'expression et les partenariats d'action du gène expliquent le caractère panoculaire, et les atteintes extra-oculaires provoquées par ses défauts ainsi que l'étendue du spectre de gravité de ses mutations depuis des anomalies mineures de l'iris jusqu'à la microphtalmie et rarement l'anophtalmie [Van Heyningen et al, 2002]. Le spectre des mutations du gène PAX6 Les mutations du gène sont recensées dans une base de données spécifique, accessible pour les professionnels, par internet et également dans la base de données HGMD pro [Grimes et al, 2017]. Il existe une très grande hétérogénéité du spectre des mutations de PAX6, et un total de 550 variantes pathogènes est actuellement rapporté. Toutes les classes de mutations sont décrites et aucune région codante du gène PAX6 n'est épargnée. La vaste majorité des mutations est privée , c'est-à-dire que chaque famille porte sa propre mutation, si bien que l'analyse complète des 14 exons (incluant l'exon 5a) du gène PAX6 est requise. La grande majorité des mutations pathogènes de PAX6 liées à l'aniridie (environ 80%) sont des mutations dites tronquantes c'est à dire conduisant à un codon de terminaison de la traduction prématuré (codon STOP). Ces mutations tronquantes conduisent le plus souvent à la destruction de l'ARN messager muté par un mécanisme appelé nonsense mediated mRNA decay et par conséquent la protéine mutée tronquée n'est pas produite. Il en résulte que les patients hétérozygotes pour une mutation PAX6, ne produisent que la moitié de la dose normale de la protéine PAX6 conduisant à une haploinsuffisance responsable du phénotype classique de l'aniridie [Robinson et al, 2008 ; Gronskov et al, 1999 ; Hingorani et al, 2009 ; Vincent et al, 2003 ; Tzoulaki et al, 2005 ; Redeker et al, 2008 ; Bhuvanagiri et al, 2010]. Parmi les classes de mutations conduisant à un codon STOP prématuré, on retrouve des mutations non-sens, des insertions/d élétions de nucléotides et des mutations d'épissage avec décalage du cadre de lecture. Certaines des mutations tronquantes sont récurrentes et résultent de substitutions nucléotidiques altérant des dinucléotides CpG réputés être des points chauds de mutations génomiques (p. Arg103*, p. Arg203*, p. Arg240*, p. Arg261*, p. Arg317*). Bien que toutes ces mutations associées à une haploinsuffisance de PAX6 conduisent au phénotype d'aniridie classique et des signes panoculaires, la sévérité des phénotypes est variable y compris au sein d'une même famille [Gronskov et al, 1999 ; Hingorani et al, 2009]. Des réarrangements de tout ou partie du gène PAX6 (délétions, inversions, translocations) représentent une catégorie peu fréquente de variants pathogènes [Gronskov et al, 2001 ; Robinson et al, 2008 ; Redeker et al, 2008 ; Crolla and Van Heyningen 2002, Dolan et al, 2011]. Ils impliquent les régions codantes ou les régions régulatrices du gène [Robinson et al, 2008 ; Kleinjan et al, 2004 ; Kleinjan et al, 2006]. La transcription du gène est sous le contrôle d'une région régulatrice d'aval localisées dans les introns du gène ELP4 jusqu'à environ 1 Mb en 3' du gène PAX6 [Kleinjan et al, 2002 ; Bhatia et al, 2014]. La délétion, le réarrangement par translocation ou inversion de OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page tout ou d'une partie la région, une mutation ponctuelle d'un élément régulateur très conservé, conduisent à un phénotype d'aniridie indistinct de celui observé dans les anomalies de la séquence codante [Bhatia et al, 2013 ; Bhatia et al, 2014]. Dans des cas plus rares (autour de 20%), l'aniridie résulte de mutations faux-sens conduisant à la synthèse d'une protéine PAX6 mutée de longueur normale mais ayant un seul acide aminé modifié dans sa séquence protéique. Quatre-vingt pourcents des mutations faux-sens siègent dans le domaine paired de liaison de la protéine PAX6 à l'ADN, ce qui pourrait altérer la fixation de la protéine PAX6 mutée au niveau de l'ADN, et par conséquent les gènes cibles de PAX6 ne sont plus activés au cours du développement oculaire [Hingorani et al, 2009 ; Tzoulaki et al, 2005]. D'autres variantes faux-sens pourraient altérer la structure tridimentionnelle de la protéine PAX6, ce qui conduit à une perte et/ ou un gain de fonction plus ou moins sévère de la protéine. Les mutations faux-sens sont pour plus de la moitié, pourvoyeuses de phénotypes distincts de l'aniridie classique. Ceux-ci peuvent être moins sévères (i. e. hypoplasie irienne isolée, colobome atypique), préservant l'acuité visuelle [Gronskov et al, 1999 ; Hingorani et al, 2009]. Elles peuvent aussi être plus sévères lorsqu'elles atteignent le nerf optique (colobome papillaire, anomalie de Morning Glory) ou provoquent une anomalie de Peters, une microphtalmie voire une anophtalmie [Van Heyningen et al, 2002 ; Hingorani et al, 2009 ; Tzoulaki et al, 2005 ; Hanson et al, 1994 ; Azuma et al, 2003 ; Hanson et al, 1999 ; Chassaing et al, 2013]. Les mutations à distance des régions fonctionnelles de la protéine, dont l'effet est plus modéré, conduisent à des anomalies plus habituelles du spectre de l'aniridie avec souvent une représentation atténuée des signes présents (hypoplasie fovéolaire, cataracte, glaucome, kératite) [Gronskov et al, 1999 ; Hingorani et al, 2009]. D'autres mutations touchant la séquence codante de PAX6 sont décrites et correspondent à des duplications nucléotidiques ou des substitutions nucléotidiques touchant le codon de terminaison normal du gène PAX6. Ces mutations conduisent à la translecture du codon STOP avec poursuite de la traduction de l'ARN messager muté aboutissant à la production d'une protéine PAX6 avec une séquence C-terminale plus longue qui n'existe pas dans la protéine PAX6 normale. Ces mutations non-STOP ou mutations d'extension sont le plus souvent associées à un phénotype sévère de l'aniridie. Des aniridies classiques sont également provoquées par la délétion d'une région d'environ 700kb incluant le gène PAX6 et le gène WT1. Cette délétion est également responsable du syndrome WAGR (Wilms tumor, Aniridia, Genital anomaly, mental Retardation) [Fischbach et al, 2005]. Le phénotype associé à cette délétion est variable et le signe le plus représentatif en est l'aniridie. Sa recherche doit donc être systématique dans tous les cas d'aniridie classique sporadique et sa découverte doit provoquer la surveillance du développement d'un néphroblastome qui survient avec une fréquence pouvant atteindre 50% ou plus rarement d'une tumeur gonadique jusqu'à l'âge de 8 ans chez les enfants qui en sont porteurs. La tumorigenèse est dépendante de la perte du second allèle de WT1 que précède la délétion contige des deux gènes PAX6 et WT1 [Van Heyningen et al, 2007 ; Breslow et al, 2003]. Occasionnellement quelques gènes habituellement responsables de dysgénésies du segment antérieur peuvent être à l'origine de dysgénésies iriennes cliniquement très proches de l'aniridie. Par conséquent, en cas de négativité de l'analyse de PAX6, ces gènes doivent être examinés. Il s'agit en priorité des gènes PITX2, PITX3, FOXC1, FOXE3 et CYP1B1 [Perveen et al, 2000 ; Ito et al, 2009 ; Khan et al, 2008 ; Semina et al, 1998 ; Bremond-Gignac et al, 2010 ; Alzuhairy et al, 2015]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page A noter, qu'un cas de mutation faux-sens dans le gène TRIM44, distant de 4Mb du gène PAX6, a été décrit comme étant responsable du phénotype de l'aniridie [Zhang et al, 2015]. Cependant, une seule famille est actuellement rapportée et l'étude fonctionnelle préliminaire de ce variant ne permet pas de soutenir de façon définitive l'implication de ce gène dans l'aniridie. Les mutations bialléliques (hétérozygoties composites) On dénombre de rares cas d'hétérozygotie composite o les enfants reçoivent de chacun de leurs deux parents, atteints d'aniridie, un allèle pathogène. Les enfants recensés souffraient d'anophtalmie ou de microphtalmie extrême, de malformations cérébrales et sont décédés en bas âge [Glaser et al, 1994 ; Schmidt-Sidor et al, 2009]. Un enfant est décrit comme survivant avec une microcéphalie et une microphtalmie [Solomon et al, 2009 ; Calvas et Dufier, 2005]. Les examens fœtopathologiques ont révélé en outre des malformations supplémentaires (agénésie pancréatique). Les grossesses suivantes ont conduit à des diagnostics prénataux précoces. Le syndrome de Gillespie Le syndrome de Gillespie (MIM#206700) est une affection rare dont le diagnostic est évoqué devant une aniridie partielle, un syndrome cérébelleux et un retard de développement. Le mode de transmission apparat mal défini dans la littérature et, plusieurs hypothèses ont été émises [Dollfus et al, 1998]. Différentes études rapportent des avis contradictoires sur la mise en évidence de mutations du gène PAX6 devant un tableau évocateur de syndrome de Gillespie [Ticho et al, 2006 ; Graziano et al, 2007 ; Glaser et al, 1994]. Il apparat aujourd'hui que les mutations de PAX6 ou les locus mis en évidence correspondaient à des formes atypiques ou syndromiques d'aniridie plus qu'à des Gillespie authentiques. Dans des cas soigneusement phénotypés, le gène responsable du syndrome de Gillespie a été récemment identifié et, il semble que l'affection soit génétiquement homogène, due à des mutations dominantes ou récessives du gène ITPR1 [Gerber et al, 2016 ; McEntagart et al, 2016]. Les mutations dominantes touchent les séquences codant la région terminale de la protéine ITPR1 sur laquelle elles exercent un effet dominant négatif. Elles surviennent de novo dans la très grande majorité des cas avec un risque de récurrence pour les parents d'un enfant atteint proche de zéro, sous réserve de l'existence d'une mosaïque germinale. Les mutations récessives, beaucoup plus rares, sont reparties sur la séquence du gène et conduisent à une perte de fonction de la protéine. Le risque de récidive de la maladie pour un couple de parents porteurs asymptomatiques d'une mutation récessive du gène ITPR1 est de 25%. A noter : des mutations et délétions du gène ITPR1 ont été rapportées dans des atteintes purement neurologiques, sans anomalie malformative de l'iris [MIM#606658, MIM#117360]. La découverte de ce gène va permettre un travail précis d'identification des caractéristiques phénotypiques de ce syndrome [Ansari et al, 2016]. Les formes sans mutation du gène PAX6 L'exploration du gène PAX6 demeure négative dans moins de 10% des cas d'aniridie. Les phénotypes mimant l'aniridie peuvent dans ce cas être associés à des gènes responsables de dysgénésies du segment antérieur de l'œil en particulier PITX2, FOXC1 et PITX3. Les deux premiers sont typiquement la cause du syndrome d'Axenfeld-Rieger [Tumer et al, 2009] dont la variabilité phénotypique peut mimer l'aniridie. PITX3 est un gène responsable de l'association cataracte-glaucome dysgénésique de transmission OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page dominante autosomique [Semina et al, 1998]. Une partie des aniridies reste à ce jour sans cause moléculaire identifiée et en particulier sans qu'une mutation n'ait pu être identifiée dans des gènes connus (PAX6, PITX2, FOXC1, PITX3, ITPR1, CYP1B1). Ceci suggère l'existence d'une hétérogénéité génétique supplémentaire et de locus non encore identifiés, responsables de tableaux cliniques proches de l'aniridie [Ansari et al, 2016]. 2. 4. 4. 5 Diagnostic génétique moléculaire et Séquençage Haut Débit (NGS) Aniridies isolées Le diagnostic génétique repose sur l'analyse moléculaire de l'ADN, Annexe 6B. Lorsque le diagnostic clinique amène à une forte suspicion d'aniridie, c'est-à-dire lorsque au moins un des éléments et au mieux plusieurs des éléments du spectre sont réunis, la probabilité de retrouver une anomalie causale dans le gène PAX6 se situe autour de 90%. Un algorithme diagnostique est proposé dans le chapitre III. Même dans une aniridie isolée, une délétion potentiellement responsable d'un syndrome WAGR et tout au moins d'un néphroblastome doit être recherchée en première intention du fait du pronostic immédiat pour un jeune enfant et du risque de transmission à la descendance d'un adulte (cf infra syndrome WAGR). Actuellement, les techniques de séquençage à moyen et haut débit permettent déjà de considérer l'analyse exhaustive de la séquence codante du gène (exons 4 à 14), les jonctions intron-exon correspondantes. Il apparat également souhaitable de séquencer également les exons 1 à 3, non codants dans lesquels quelques anomalies délétères sont recensées [Grimes et al, 2017] et les régions promotrices du gène. Quelle que soit la technique employée, il est utile de rechercher les délétions des promoteurs et des séquences régulatrices. Plus accessoirement, le séquençage de ces régions régulatrices permettrait de mettre en évidence la variation pathogène d'un élément régulateur qui demeure exceptionnelle. L'évolution des techniques de séquençage permet déjà de détecter des variations du nombre de copies et pourra dans certains cas remplacer la recherche des réarrangements qui sont encore pratiqués par des techniques distinctes (cf infra syndrome WAGR). Il est même probable que leur évolution va rapidement permettre de détecter des remaniements chromosomiques équilibrés qui sont encore détectés aujourd'hui par le caryotype ou l'hybridation fluorescente in situ (FISH) [Hormozdiari et al, 2011 ; Chaisson et al, 2015]. Le syndrome WAGR Il est recommandé de disposer d'une analyse semi-quantitative (ACPA, QMPSF, qPCR) pour être capable de détecter rapidement devant toute aniridie explorée précocement (avant l'âge de 8 ans) les délétions responsables de la forme syndromique de WAGR. La recherche d'une délétion doit être pratiquée chez tout patient porteur d'une aniridie si aucune variation pathogène n'a été mise en évidence dans le gène afin de pallier la transmission d'un syndrome WAGR à sa descendance. Le spectre phénotypique du syndrome WAGR est en rapport avec les gènes inclus dans la délétion. Les formes les plus graves sont en général associées avec les plus grandes délétions [Fiscbach et al, 2005 ; Xu et al, 2008 ; Han et al, 2008]. Les grandes délétions surviennent, en général, de novo et les apparentés du malade ne sont pas à risque de développer le syndrome, la détection de l'anomalie génétique mise en évidence sur le patient (le cas index) n'est donc pas systématique chez eux. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Cependant, dans de rares cas, un des parents du patient (cas index) peut être porteur d'une translocation équilibrée et cette situation doit être connue et évaluée pour éviter la récurrence de la transmission [Dolan et al, 2011]. On note également de rares formes o la délétion WAGR est présente en mosaïque chez un parent asymptomatique. Il est essentiel d'en assurer la détection afin d'éviter la récurrence lors d'une prochaine naissance [Robinson et al, 2008 ; Crolla and Van Heyningen 2002]. Des formes transmises par un sujet atteint existent, elles sont rares du fait de la sévérité du syndrome et des anomalies génitales des patients mais quelques cas ont été rapportés. Il s'agit plutôt de petites délétions associées à un phénotype modéré mais dont le risque de transmission est de 50%. C'est en particulier le cas des aniridies isolées liées à des délétions de PAX6 et WT1 [Robinson et al, 2008 ; Crolla and Van Heyningen 2002]. Les techniques proposées ne sont qu'indicatives et actuellement on peut envisager de condenser les étapes de détection des délétions et des mutations de petite taille, intra géniques, en une seule analyse de séquençage de nouvelle génération qui permet de détecter les variations du nombre de copie, d'analyser les régions non codantes du gène en une seule étape suivie de vérification, voire d'analyser simultanément dans un panel de gènes les mutations des gènes alternatifs dont la liste n'est pas exhaustive et reste sujette à modification. Devant toute anomalie génétique ou cytogénétique identifiée, une enquête familiale doit être proposée. 2. 4. 4. 6 Quelques rappels sur la pratique du diagnostic génétique La pratique du diagnostic génétique est encadrée par la loi. Plusieurs règles doivent être respectées pour assurer un bon déroulement au processus aboutissant à la mise en évidence d'une mutation puis à la délivrance du conseil génétique. Elles sont définies par le Code Civil et le Code de la Santé publique [Legifrance]. A des fins médicales, les médecins ont la possibilité de prescrire un examen des caractéristiques génétiques chez un individu porteur de signes cliniques permettant de suspecter une maladie génétique. La réalisation du test doit avoir obtenu l'aval du patient et n'est possible que lorsque celui-ci a donné au prescripteur son consentement exprès, signé par lui-même ou par ses représentants légaux si le sujet est mineur ou majeur en incapacité de le faire [Legifrance ]. Le prélèvement doit être adressé à un laboratoire de biologie médicale autorisé à pratiquer celui-ci, en France ou en cas de nécessité dans un état membre de l'union européenne s'il est autorisé dans cet état [Legifrance]. Le résultat de l'analyse est transmis exclusivement au prescripteur. Sauf si le patient a exprimé sa volonté écrite de ne pas prendre connaissance du résultat, le prescripteur se charge d'en expliquer le contenu au patient. L'information médicale doit être résumée dans un document remis au patient [Legifrance]. Dans le cas d'une personne asymptomatique ou d'un diagnostic prénatal [Réf 1 Biomédecine] un examen des caractéristiques génétiques ne peut être prescrit que par un médecin membre d'une équipe pluridisciplinaire comportant un généticien et dont le protocole de prise en charge a été déclaré à l'Agence de la biomédecine [Réf 2 Biomédecine]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 2. 4. 5 Diagnostic prénatal (DPN) de l'aniridie Le diagnostic prénatal est possible dans le cas o l'anomalie causale a été identifiée chez un cas index de la famille et vérifiée chez le parent concerné. Toute demande de prise en charge doit avoir reçu l'aval d'un Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal CPDPN. Trois situations sont schématiquement possibles : - Un des parents est porteur d'une aniridie et la mutation causale (quelle qu'elle soit) a été identifiée dans le gène PAX6, ou ses régions régulatrices ; - Un des parents est sain mais porteur avéré d'une anomalie identifiée en mosaïque somatique ; - Les deux parents sont sains. Ils ont donné naissance à un enfant porteur d'une mutation identifiée survenue apparemment de novo et souhaitent prévenir le risque de récidive dû à une éventuelle mosaïque germinale. Les conditions du prélèvement peuvent différer selon les situations et le degré de risque de récidive. Elles doivent être déterminées au terme d'un conseil génétique spécifiquement délivré pour la grossesse en cours en vue d'un diagnostic prénatal (DPN). En l'absence de grossesse et dans le contexte d'un projet parental du couple sont discutés le DPN, le diagnostic préimplantatoire (DPI) ou toute autre alternative à la parentalité. - Diagnostic prénatal in utero o Biopsie de villosités choriales (autour de 12-14 semaines d'aménorrhée) o Amniocentèse (autour de 16-18 semaines d'aménorrhée) A ce jour il n'existe pas de DPN de l'aniridie en échographie anténatale ou en IRM anténatale, car l'iris n'est pas visualisable. Diagnostic préimplantatoire (DPI) Le diagnostic préimplantatoire (DPI) de l'aniridie est possible pour les couples qui le souhaitent sous réserve là aussi de l'accord d'un CPDPN. Chaque couple doit également remplir les conditions de faisabilité sur le plan gynécologique (âge maternel et réserve ovarienne compatibles) et génétique (mutation caractérisée et forme familiale). En France, parmi les 5 centres autorisés à faire du DPI, deux ont développé le DPI d'aniridie (Paris et Montpellier), mais les délais de prise en charge actuels en France restent très longs. Cette prise en charge est lourde sur le plan médical car elle nécessite le recours à une fécondation in vitro. De plus, elle reste confrontée à de faibles chances de succès puisque seulement un tiers des couples obtient un enfant à la fin de la procédure. Les couples qui souhaitent le DPI doivent prendre contact avec un centre de génétique en vue du bilan médical préalable à la procédure. Tous les centres de génétiques sont aptes à répondre à la demande des couples en première intention qu'ils orientent ensuite vers l'un des centres de génétique et d'assistance médicale à la procréation autorisés à la pratique du DPI en France. Il pourrait arriver toutefois la découverte fortuite d'une délétion 11p13 lors d'une ACPA en prénatal réalisée pour une toute autre raison. Une demande d'IMG (Interruption médicalisée de grossesse) des parents serait alors à prendre en considération par le CPDPN. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 2. 4. 6 Diagnostic différentiel Les principaux diagnostics différentiels de l'aniridie isolée sont représentés par les dysgénésies du segment antérieur - Anomalie/ Syndrome d'Axenfeld-Rieger - Anomalie/ Syndrome de Peters - Glaucome congénital - Toute dysgénésie du segment antérieur de modérée à sévère - Colobome irien - Microphtalmie colobomateuse - Correctopie - Albinisme Oculo-Cutané (AOC) et albinisme oculaire pur - Sclérocornée congénitale - Syndrome irido-cornéo-endothélial (ICE) - Syndrome de clivage antérieur 2. 5 Complications de l'aniridie - évaluation de la sévérité / extension de la maladie / recherche de comorbidités / évaluation du pronostic (complications de l'aniridie sauf aniridie syndromique) L'objectif est d'évaluer les complications de l'aniridie pour guider la prise en charge. Sur le plan ophtalmologique, outre l'aniridie elle-même, d'autres signes cliniques, symptômes et affections oculaires (qui sont aussi à l'origine d'un déficit visuel) peuvent être associés, comme (Annexe 9) : o une photophobie o une myopie forte o un nystagmus o un ptosis o une opacification cornéenne o un glaucome congénital ou acquis o une cataracte congénitale et/ou acquise o des anomalies du cristallin (ectopie, colobome, lenticône) o une hypoplasie du nerf optique o une hypoplasie fovéolaire o une microphtalmie 2. 5. 1 Description clinique de l'aniridie et complications L'aniridie est une anomalie panoculaire affectant la cornée, l'iris, l'angle irido-cornéen avec élévation de la PIO, le cristallin, la fovéa et le nerf optique [Brémond, 2007]. Le phénotype est variable entre et au sein des familles. Cependant, les individus affectés par l'aniridie montrent habituellement peu de variabilité entre les deux yeux et présentent de façon caractéristique un nystagmus, une baisse d'acuité visuelle (habituellement 20/ 100 - 20/ 200 à l'âge adulte) et une hypoplasie fovéolaire. Des formes plus modérées d'aniridie avec des anomalies iriennes discrètes, une acuité visuelle conservée et une structure fovéolaire normale sont parfois observées [Hingorani OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page et al, 2009]. Les formes sévères habituelles incluent à l'âge adulte des atteintes de la cornée, un glaucome, une cataracte, parfois des anomalies du cristallin, un strabisme, une hypoplasie ou un colobome du nerf optique, et une microphtalmie. La baisse d'acuité visuelle est principalement causée initialement par l'hypoplasie fovéolaire, mais aussi par la cataracte, le glaucome et l'opacification cornéenne qui sont évolutifs aboutissant à une cécité légale dans la majeure partie des cas. La plupart des enfants atteints d'aniridie présentent à la naissance une anomalie de l'iris ou une anomalie pupillaire et/ ou accompagnée d'un nystagmus. Un glaucome congénital peut être observé plus rarement avec une mégalocornée et un œdème cornéen. Malgré les atteintes oculaires multiples, la plupart des personnes atteintes d'aniridie peuvent conserver une acuité visuelle utile avec une autonomie prolongée grâce à un traitement ophtalmologique approprié. Iris L'anomalie oculaire la plus évidente est l'hypoplasie ou l'aplasie de l'iris. La sévérité varie d'un iris quasiment normal à une absence totale d'iris dans laquelle le reliquat de la racine de l'iris est parfois visible à la gonioscopie, à l'OCT du segment antérieur ou à l'UBM. Dans les cas moins extrêmes, la taille de la pupille peut être normale, mais il peut y avoir une perte de l'architecture de la surface de l'iris ou présence d'une transillumination irienne [Hingorani et al, 2009]. D'autres anomalies de l'iris regroupent des défects partiels de l'iris (ressemblant à un colobome) ou des pupilles excentriques ou mal formées incluant des ectropions de l'iris [Nelson et al, 1984]. Cristallin (cataracte pédiatrique et adulte) L'opacification du cristallin dans les formes de cataracte congénitale (souvent limitées à des opacités non obturantes) est fréquente [Gramer et al, 2012]. Il existe parfois une vascularisation persistante de la capsule antérieure du cristallin (tunica vasculosa lentis) ou un reliquat de la membrane pupillaire. L'opacification du cristallin est rarement assez dense pour nécessiter la phacoexérèse au cours de petite enfance, mais elle se développe comme visuellement significative finalement chez 50%-85% des sujets touchés, souvent vers l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Une subluxation, une ectopie ou un lenticône postérieur peuvent aussi être rarement observés . Syndrome de fibrose oculaire du Segment Antérieur (SA) Le syndrome de fibrose oculaire récemment décrit peut survenir dans 5 à 10 % des cas, suite à une chirurgie oculaire (kératoplastie pénétrante, phacoexérèse avec plus ou moins implant IntraOculaire (LIO), valve de drainage antiglaucomateuse). Une membrane fibrotique rétro-cristallinienne et rétro-cornéenne provenant de la racine du tissu rudimentaire de l'iris s'installe et provoque des complications (luxation d'implant, capsulophimosis, et un décollement de rétine [Tsai et al, 2005]. Le glaucome et Pression intraoculaire (PIO) Le diagnostic de glaucome est porté devant une élévation de PIO et une altération des fibres optiques, une excavation papillaire et/ ou une dégradation du champ visuel. La mesure de la PIO doit être interprétée selon la pachymétrie, souvent élevée, surévaluant ainsi la mesure et l'âge de l'enfant. Le glaucome est fréquent chez les patients atteints d'aniridie et peut concerner deux tiers des cas [Gramer et al, 2012]. Le début du glaucome commence habituellement chez le grand enfant ou à l'âge adulte. Le glaucome congénital de la naissance à 3 ans est plus rare [Gramer et al, 2012]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Le glaucome qui est l'une des complications les plus fréquentes de l'aniridie, est consécutif à un dysfonctionnement du trabéculum. Le pronostic du glaucome dans l'aniridie est toujours sévère [Balekudaru et al, 2017]. Plus de la moitié des patients aniridiques développeront un glaucome nécessitant une surveillance régulière de tension oculaire et une prise en charge médico-chirurgicale adaptée depuis l'enfance jusqu'à l'âge adulte. Kératopathie et insuffisance limbique La kératopathie (atteinte de la cornée) est une manifestation relativement tardive dont les causes sont multifactorielles, comprenant les anomalies des cellules souches limbiques et une cicatrisation anormale des plaies [Ramaesh et al, 2005]. Ceci met en évidence le concept de kératopathie liée à l'aniridie qui atteint les patients de façon précoce et plus sévère [Ihnatko et al, 2016 ; Lee et al, 2018]. L'insuffisance limbique est responsable d'une opacification progressive de la cornée avec néovascularisation [Lapid- Gortzak et al, 2018] L'évolution de la dégénerescence cornéenne syndromique est périphérique au point de départ et envahit progressivement le limbe avec des vaisseaux anormaux pénétrant dans la cornée. Ceci est dû à une insuffisance en cellules souches limbiques épithéliales qui aboutit à l'envahissement progressif de la cornée par l'épithélium conjonctival [Secker and Daniels 2008 ; Bremond-Gignac et al, 2018 ; Pauklin et al, 2010]. L'insuffisance en cellules souches limbiques est habituellement absente à la naissance. Elle se développe souvent précocement pour devenir complète à l'âge adulte. Elle entrane une baisse de vision par opacification progressive de la cornée avec néovascularisation, des douleurs et une photophobie. Son diagnostic repose sur l'examen à la lampe à fente : perte des palissades de Vogt, épithélium cornéen opaque irrégulier, perméabilité accrue de l'épithélium cornéen à la fluorescéine, défects épithéliaux, néovascularisation cornéenne superficielle [Deng et al, 2019]. L'OCT de segment antérieur permet de quantifier l'atteinte épithéliale cornéenne : augmentation de la variabilité de l'épaisseur épithéliale, perte des structures de la niche limbique (palissades de Vogt et cryptes limbiques), [Lagali et al, 2013 ; Banayan et al, 2018]. L'insuffisance en cellules souches limbiques est le plus souvent associée à une fibrose du stroma cornéen qui est diagnostiquée à la lampe à fente et à l'OCT [Borderie 2015]. Cette fibrose participe à la baisse de la vision. Surface oculaire et opacités de cornée La cornée présente une anomalie limbique évolutive depuis l'enfance responsable de d'atteintes variables. Elle évolue depuis une kératopathie périphérique simple avec perturbation du temps de rupture du film lacrymal (break-up time) jusqu'à une opacification progressive néovascularisée en croissant depuis le limbe (pannus cornéen) qui peut parfois s'étendre jusqu'au centre de la cornée. A un stade évolué, l'opacification cornéenne est complète avec fibrose. L'atteinte du limbe cornéen est visualisable assez précocement. L'atteinte du film lacrymal est très fréquente et favorise les kératopathies. L'épaisseur centrale de la cornée est souvent augmentée, pouvant conduire à une surestimation de la mesure de la PIO par la tonométrie [Brandt et al, 2004]. Une microcornée ou une mégalocornée sont parfois observées [Lipsky & Salim 2011, Wang et al, 2012]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Fovéa L'hypoplasie fovéolaire est habituellement (mais pas systématiquement) présente dans l'aniridie, notée avec réduction du reflet fovéolaire, hypopigmentation maculaire et présence de vaisseaux rétiniens dans la zone avasculaire fovéolaire centrale. Les images d'OCT peuvent clairement délimiter l'absence d'architecture fovéolaire normale avec absence de dépression maculaire [Thomas et al, 2011 ; Sannan et al, 2017]. Rétine et nerf optique Un décollement de rétine survient rarement ; il est le plus souvent en rapport avec une myopie forte ou une chirurgie intraoculaire du cristallin. Très rarement, des manifestations rétiniennes primaires comme une rétinopathie vasculaire exsudative ou une dégénérescence choriorétinienne peuvent être observées [Hingorani et al, 2009 ; Aggarwal et al, 2011]. L'hypoplasie du nerf optique concerne jusqu'à 10% des patients. Des cas de colobomes de nerf optique ont été rapportés [McCulley et al, 2005]. Autres manifestations oculaires Les individus atteints d'aniridie peuvent présenter des erreurs de réfraction importantes et peuvent développer un strabisme secondaire en plus du nystagmus. 2. 5. 2 Complications extra-oculaires (hors syndromiques) Système nerveux central (SNC) Les patients atteints d'aniridie isolée ou de mutations des gènes PAX6 sans aniridie peuvent présenter un retard mental, des crises d'épilepsie, une olfaction réduite (anosmie) et une atteinte de la cognition, des anomalies du sommeil, des problèmes de comportement ou un retard de développement. Des anomalies du SNC (des anomalies de la substance grise dans le cortex cingulaire antérieur, le cervelet et les lobes temporaux et occipitaux, des déficits en substance blanche et un volume réduit du corps calleux, l'absence de glande pinéale, l'absence de commissure blanche antérieure, une hypoplasie des bulbes olfactifs) sont parfois observées à l'IRM [Sisodiya et al, 2001 ; Dansault et al, 2007 ; Bamiou et al, 2007 ; Abouzeid et al, 2009 ; Valenzuela et al, 2004 ; Yogarajah et al, 2016]. Il a été démontré que les mutations de PAX6 provoquaient des anomalies de la migration neuronale, des troubles autistiques ou d'authentiques schizophrénies [Maekawa et al, 2009]. La première démonstration que PAX6 s'exprime dans le télencéphale embryonnaire humain [Gérard et al, 1995 ; Strachan et al, 1997]. Anosmie Des anomalies non oculaires associées à un phénotype particulier ont été rapportées chez les patients aniridiques y compris l'anosmie ou l'hypoosmie. Ces cas restent très peu nombreux [Martha et al, 1995 ; Sisodiya et al, 2001]. Diabète Le diabète est plus fréquent chez les patients aniridiques avec mutation du gène PAX6 qui est impliqué dans la formation du pancréas. La glycémie est à surveiller régulièrement ainsi que la surcharge pondérale chez tous les patients aniridiques. Un sous-groupe de patients atteints du syndrome WAGR présente une obésité grave dans l'enfance (acronyme WAGRO). Il faudra orienter le patient vers l'endocrinologue afin notamment d'assurer la prise en charge du diabète si nécessaire [Peter et al, 2013]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Audition Un transfert interhémisphérique anormal est présent dans certains cas et peut causer des difficultés auditives. Cette constatation est particulièrement importante dans le contexte de la déficience visuelle associée [Bamiou et al, 2007 ; Abouzeid et al, 2009]. 2. 5. 3 Formes syndromiques de l'aniridie L'aniridie peut aussi être associée à plusieurs manifestations systémiques constituant alors une aniridie syndromique. Syndrome WAGR : avant de connatre les résultats des tests génétiques confirmant l'aniridie (isolée ou syndromique), une échographie rénale doit être faite tous les 1 à 3 mois pour vérifier l'absence d'une possible tumeur rénale (Syndrome WAGR), [Fischbach et al, 2005 ; Clericuzio et al, 2011 ; Brémond et al, 2005b] Syndrome WAGRO (Wilms tumor, Aniridia, Genitourinary anomalies, mental Retardation and Obesity). L'association de l'obésité dans le spectre WAGR, notifiée avec l'acronyme WAGRO a été confirmée [Brémond-Gignac et al 2005a]. Syndrome de Gillespie (description initiale par Gillespie Fr en 1965) est une entité clinique rare (associant une aniridie partielle, un syndrome cérébelleux et un retard de développement) et bien distincte de l'aniridie autosomique dominante. Après avoir soigneusement éliminé un syndrome WAGR par une étude chromosomique, le diagnostic peut être posé dès la première année de vie sur la constatation d'une triade, associant une aniridie partielle congénitale caractéristique, un déficit intellectuel et une ataxie cérébelleuse. Le tableau clinique complet peut se constituer ultérieurement parallèlement à l'apparition des anomalies radiologiques. Il n'y a pas de mutation de PAX6 mais une mutation du gène ITPR1 dont la transmission est variable [Nelson et al, 1997 ; Gerber et al, 2016]. 2. 6 Annonce du diagnostic et information du patient L'annonce du diagnostic doit faire l'objet d'une consultation dédiée, par le médecin généticien évoquant cliniquement le diagnostic ou le clinicien en charge du handicap visuel ou le prescripteur de l'analyse moléculaire qui a permis de confirmer le diagnostic. Cette consultation comprend : l'explication du diagnostic ; la planification de la prise en charge et du suivi ; le conseil génétique pour le patient et sa famille. Elle peut associer les différents membres de l'équipe multidisciplinaire, notamment généticien, ophtalmologiste, neuro-pédiatre, psychologue et assistante sociale. La présentation des associations de patients est faite à cette occasion. Les coordonnées sont communiquées aux patients ou parents. L'information des patients et de l'entourage doit porter : OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page sur l'histoire naturelle et le pronostic de l'aniridie, sur les traitements prescrits, leurs effets indésirables possibles ; sur la nécessité d'un suivi régulier et sur la planification des examens nécessaires au diagnostic, au suivi de la maladie ou au dépistage des complications éventuelles. Chaque étape du développement ou chaque phase difficile nécessite un accompagnement. Il s'agit d'un processus continu. L'accompagnement des parents et des soignants de proximité par l'équipe pluridisciplinaire est indispensable, et celui par l'association de patients est extrêmement utile. Un courrier est adressé aux correspondants qui prennent en charge le patient pour rapporter les différents points discutés avec les parents. 2. 7 Conduite du diagnostic génétique - Conseil génétique L'aniridie est une maladie autosomique dominante à forte pénétrance et aux manifestations multiples. La consultation de génétique est indispensable le plus précocement possible, afin de préciser aux familles la maladie et l'importance de déterminer le mécanisme génétique. Elle permet de donner un conseil génétique en ce qui concerne le risque de récurrence pour une autre grossesse éventuelle et dans la fratrie. Le conseil génétique est le processus par lequel des patients ou leurs apparentés, à risque d'une maladie héréditaire, sont informés de la nature et des conséquences de la maladie en question. Il permet de préciser la probabilité de la développer ou de la transmettre à leur descendance. Il s'agit de les conseiller et les accompagner au travers des options qui se présentent en réponse à leur souhait de planification de leur vie personnelle et familiale, de manière à prévenir, éviter ou améliorer leur situation. Chaque patient porteur d'une aniridie ou issu d'une famille dans laquelle une aniridie a été identifiée doit bénéficier d'une consultation de conseil génétique. Environ deux fois sur trois, l'anomalie est transmise par un parent atteint. Environ un tiers des aniridies survient de manière sporadique, c'est-à-dire que le cas index est la première personne de la famille à porter l'anomalie oculaire et la mutation du gène. A partir du moment o un individu en est porteur, l'aniridie se transmet selon un mode autosomique dominant, ce qui permet de prédire un risque de 50 % pour les descendants d'un sujet atteint [Gronskov et al, 2001 ; Valenzuela et al, 2004 ; Reed and Falls, 1955]. Dans les formes sporadiques, la mutation du gène PAX6 survient de novo dans la lignée germinale de l'un des parents sains. Occasionnellement l'anomalie peut être présente à l'état de mosaïque chez un des parents et le risque de récidive dans la fratrie d'un enfant atteint d'une forme sporadique est faible (1%) mais non nul [Robinson et al, 2008 ; Gronskov et al, 1999 ; Reed and Falls, 1955 ; Gautier et al, 2014]. Ce qui peut amener, selon le souhait des parents, à la réalisation d'un diagnostic prénatal lors d'une future grossesse impliquant l'un ou les deux membres du couple. 3 Prise en charge thérapeutique : médicale et chirurgicale de l'aniridie et de ses complications associées Les personnes atteintes d'aniridie peuvent également présenter des affections secondaires. Néanmoins, ces pathologies ne se développeront pas toutes chez la plupart des patients aniridiques voire pas du tout chez certains d'entre eux. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Prise en charge et pronostic (résumé) : Un contrôle ophtalmologique précoce et régulier auprès de spécialistes de centre de référence maladies rares est indispensable pour prévenir et gérer les risques associés à l'aniridie. Des tests génétiques doivent être systématiquement effectués dès le diagnostic ophtalmologique afin de mettre en évidence les gènes mutés et / ou d'écarter un éventuel syndrome associé. Il est également nécessaire de mesurer la pression intraoculaire au moins initialement, puis régulièrement et selon l'âge (tous les 6 mois afin de détecter l'apparition d'un glaucome). Le glaucome doit être traité prioritairement et tant que cela est possible par des collyres sans conservateur. La sécheresse oculaire et la transparence cornéenne doivent être particulièrement surveillées et traitées chez ces personnes qui ne sont pas de bons candidats aux greffes cornéennes profondes du fait de leur déficience en cellules souches limbiques. La kératoplastie est contre-indiquée en cas d'insuffisance limbique. La photophobie doit être prise en charge par des verres teintés. L'aniridie a pour conséquence une déficience visuelle (l'acuité visuelle moyenne se situant autour de 1 à 2/ 10ème chez le jeune adulte) et une photophobie de sévérité variable. 3. 1 Objectifs contrôler précocement l'aniridie et prévenir ces complications ; traiter les complications (glaucome en particulier) ; traiter les complications cornéennes ; assurer une éducation thérapeutique pour le patient et sa famille ; assurer une prise en charge globale du patient et de sa famille. 3. 2 Professionnels impliqués et modalités de coordination La prise en charge globale de la maladie du patient repose sur une coopération pluridisciplinaire, coordonnée par l'un des médecins du centre de référence ou de compétence. La prise en charge globale des patients concerne de nombreux professionnels, libéraux et à l'hôpital, qui travaillent conjointement avec le médecin traitant ou le pédiatre (cf. 2. 2). Une coordination avec un établissement spécialisé pour malvoyants est nécessaire, quand les premiers signes d'amblyopie apparaissent. Il faudra signaler que des précautions particulières sont à prendre pour la chirurgie du fait des complications spécifiques qui doivent être anticipées : œil sec, syndrome de fibrose du segment antérieur, glaucome et opacification de la cornée. 3. 3 Prise en charge clinique de l'aniridie - traitements médicaux et chirurgicaux de la maladie Il n'existe pas, à ce jour, de traitement permettant de guérir de l'aniridie. Cependant trois axes de recherches prometteurs sont en cours. Une étude récente sur souris a montré que l'ataluren [Peltz et al, 2013], une petite molécule capable de passer outre les signaux de terminaison illicites liés à des mutations non-sens, est capable de freiner la progression de l'aniridie mais également de corriger les défauts du développement de la OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page rétine, cornée et du cristallin [Gregory-Evans et al, 2014]. Un essai clinique de phase II est en cours sur des patients atteints d'aniridie (STAR ; résultats prévus mi-2019). D'autre part, il est maintenant possible de produire des cellules limbiques à partir de sang de patients par reprogrammation cellulaire [Nagosa et al, 2017]. Cela permet d'envisager dans les prochaines années des greffes autologues de cellules limbiques de patients atteints d'aniridie [Chakrabarty et al, 2018]. Finalement, la recherche de molécules-médicaments capable de traiter l'aniridie est en cours, entre autres, grâce au premier modèle cellulaire d'ARK produit récemment à partir de cellules limbiques par la technique de Crispr/Cas9 [Roux et al, 2018]. Les mesures simples de la prévention oculaire sont importantes chez les patients atteintes d'aniridie : examen régulier et correction des erreurs de réfraction. L'aniridie nécessite une correction des anomalies de réfraction par verres correcteurs, teintés ou photochromiques pour réduire la sensibilité à la lumière. Les lentilles de contact souples sont fortement déconseillées du fait de l'insuffisance limbique le plus souvent observée très précocement. Une prise en charge de l'amblyopie par occlusion ou par pénalisation optique Ryser, est cependant à équilibrer selon la malvoyance et le nystagmus. Les aides optiques pour la basse vision sont particulièrement importantes à mettre en place. 3. 3. 1 Évaluation de l'aniridie suite au diagnostic initial De façon à déterminer la progression de la maladie et les thérapeutiques à mettre en œuvre chez le patient atteint d'aniridie congénitale, il est recommandé : Une évaluation de l'oculomotricité qui précisera la nature du nystagmus ; Une évaluation de l'acuité visuelle souvent difficile du fait du nystagmus ou de l'âge de l'enfant, du degré de reliquat irien et de l'état anatomique et fonctionnelle de l'angle irido-cornéen, de la présence d'hypoplasie fovéolaire et de l'atteinte du nerf optique ; Une évaluation de l'atteinte de la cornée, de la cataracte et du glaucome qui constituent les causes de baisse d'acuité visuelle progressive jusqu'à la cécité ; Une évaluation génétique clinique, cytogénétique et moléculaire. Les différents traitements des manifestations de l'aniridie sont résumés ci- dessous. 3. 3. 2 Traitement de la photophobie verres teintés Photophobie : sensibilité à la lumière qui peut éblouir et rendre la vision difficile. Elle peut aussi provoquer un inconfort, des douleurs ou des maux de tête. Les lentilles de contact colorées, teintées ou artificielles peuvent réduire la sensibilité à la lumière ou restaurer un aspect plus normal de l'œil mais sont fortement déconseillées du fait d'une mauvaise surface oculaire et d'un film lacrymal anormal. La photophobie s'intensifie avec l'âge. Les verres correcteurs teintés ou photochromiques sont utilisés pour réduire la sensibilité à la lumière associée à l'absence de diaphragme pupillaire. 3. 3. 3 Traitement du ptosis, des anomalies réfractives, du nystagmus et du strabisme Les erreurs de réfraction (myopie forte, hypermétropie forte, astigmatisme) doivent être dépistées et suivies. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Ptosis Le ptosis est quasiment constant chez l'adulte à des niveaux d'atteinte différents. Les ptosis sévères de la paupière supérieure peuvent bénéficier d'une chirurgie de suspension frontale pour améliorer le champ visuel et dégager l'axe optique. Il n'y a pas en général d'indication du traitement chez les enfants, [Peralta et al, 2015]. Les indications chirurgicales sont restreintes aux ptosis sévères de l'adulte. Myopie forte La myopie forte est une maladie évolutive définie par une élongation progressive du globe oculaire au cours de la vie. Dans le cadre des patients aniridiques, la myopie est induite par le phénomène de déprivation visuelle pour la plupart des cas. Les patients ne sont pas de bons candidats à la chirurgie réfractive. Strabisme et nystagmus Les strabismes décrivent toutes les formes de déviation oculaire. Un strabisme peut être corrigé par lunettes ou par chirurgie. La prise en charge nécessite une collaboration étroite entre l'ophtalmologiste et l'orthoptiste et peut nécessiter un traitement médical plus ou moins associé à une chirurgie des muscles oculo-moteurs. Le nystagmus est quasi constant et détecté le plus souvent après 6 semaines de vie. Chez les patients aniridiques, le nystagmus est observé habituellement avec absence de position de blocage. Le traitement nécessaire de l'amblyopie (anisométrique ou strabique) par occlusion peut s'avérer compliqué du fait du nystagmus et de l'hypoplasie maculaire. 3. 3. 4 Insuffisance limbique, anomalies cornéennes et traitement de la surface oculaire L'insuffisance limbique qui entraine une opacification progressive de la cornée doit être traitée dès les premiers signes avec des collyres mouillants sans conservateur. L'occlusion des points lacrymaux par bouchons pourra être utile en complément selon l'état local. 3. 3. 4. 1 Sécheresse oculaire chez les patients adultes Les traitements comporteront : L'instillation desubstituts lacrymaux en première intention sans conservateur de préférence ; Le collyre à la ciclosporine 0. 1 % est utilisé dans les sécheresses oculaires et peut être utile en complément des collyres mouillants ; L'utilisation de bouchons méatiques ; Le sérum autologue au long cours ou en cas d'ulcération donne des résultats très encourageants mais nécessite une compliance pour le patient difficile à réaliser sur le long terme [Lopez-Garcia et al, 2008]. Lentilles sclérales dont l'adaptation est difficile mais qui permettent de garder une cornée protégée et lubrifiée en permanence sous la lentille sclérale. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 3. 3. 4. 2 Atteinte de la cornée et traitement En cas d'opacification sévère de la cornée, la greffe de cornée est envisageable mais compromise du fait de l'absence de fonction des cellules limbiques sauf dans certains cas particuliers comme l'enfant. Il existe des voies de recherche prometteuses concernant le traitement de l'insuffisance limbique par thérapie génique et/ ou cellules souches et molécules thérapeutiques. Dans l'aniridie, les anomalies de la cornée sont fréquentes, à type d'insuffisance limbique progressive. Celle-ci entraine des opacités souvent rapidement progressives et une vascularisation cornéenne anormale. A la naissance, une sclérocornée peut être présente. L'insuffisance limbique va diminuer les chances d'une éventuelle greffe de cornée (kératoplastie lamellaire (KL) au mieux ou kératoplastie transfixiante (KT). De plus, il est possible que la cornée soit altérée et opaque dans le cadre d'une association avec un glaucome. Traitement des opacités cornéennes (atteinte du limbe cornéen) chez les patients aniridiques : Laphotokératectomie n'est pas indiquée dans l'aniridie ; Les greffes de membrane amniotiques (GMA) peuvent être utiles dans les ulcérations cornéennes récidivantes mais ont un effet limité dans le temps et doivent être recommencées ; La greffe de cornée - kératoplastie lamellaire antérieure profonde ou kératoplastie pénétrante (KP) isolée en cas d'opacités cornéennes bilatérales sévères présente un pronostic très réservé du fait de l'atteinte des cellules souches du limbe. Traitement chirurgical des anomalies de la cornée Les greffes de cornée regroupent toutes les techniques qui œuvrent à redonner une transparence et/ ou une régularité d'une cornée anormale pour améliorer la capacité visuelle voire pour sauver les patients de la cécité. Les rejets de greffe sont très élevés du fait de l'insuffisance limbique. L'apparition d'un glaucome dans ce cadre aggrave le pronostic visuel déjà compromis. Les centres français spécialisés en greffe disposent des technologies innovantes comme les différentes stratégies de greffe lamellaires qui permettent de ne remplacer que la couche de cornée malade et d'éviter ainsi, dans nombre de cas, le changement de toute la cornée. Lorsque l'opacification de la cornée provoque une réduction visuelle significative, une greffe de la cornée (KL ou KT) peut être envisagée ; cependant, en présence de la déficience importante des cellules souches limbiques observées dans l'aniridie, la KT seule a un pronostic faible de réussite [Tiller et al, 2003]. Seule la transplantation de cellules souches limbiques, antérieure ou simultanée à la kératoplastie peut être réalisée mais nécessite une allogreffe car les deux yeux sont généralement affectés. Cela peut prendre la forme d'une feuille de cellules souches cultivées ou d'une transplantation de tissu limbique [Lee et al, 2008]. Cependant, cette thérapie est associée à un risque très élevé d'échec. L'immunosuppression systémique permanente peut être nécessaire pour prévenir le rejet. La question de savoir si l'utilisation de cellules souches cultivées de la muqueuse buccale peut avoir un rôle bénéfique est encore incertaine [Borderie 2015]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Kératoprothèses de Boston L'utilisation de la kératoprothèse de Boston est un dispositif pour la gestion de la kératopathie associée à l'aniridie (AAK) et peut fournir une solution au problème des rejets de greffe (récurrents dans la AAK), [Bakhtiari et al, 2012]. Le pronostic reste cependant très réservé à long terme mais permet de restaurer une vision pendant une durée utile au patient [Hoffart et al, 2017]. Les nombreuses complications des kératoprothèses sont les membranes rétroprothétiques, les endophtalmies, les hyalites stériles, les décollements de rétine, les glaucomes et l'extrusion. 3. 3. 5 Traitement du glaucome Glaucome Le glaucome est la complication la plus fréquente. Il n'est habituellement pas présent dès la naissance. Il survient en général dans l'enfance ou l'adolescence et il est consécutif à un dysfonctionnement du trabéculum [Bremond-Gignac, 2007]. Plus de la moitié des aniridiques développeront un glaucome, d'o la nécessité d'une surveillance régulière de la tension oculaire. L'incidence du glaucome dans l'aniridie au cours de l'enfance varie selon les études de 6 à 75% traduisant probablement une augmentation avec l'âge. Le glaucome dans l'aniridie résulte le plus souvent d'une trabéculodysgénésie ou d'une migration progressive de la racine stromale de l'iris vers l'angle iridocornéen créant alors l'obstruction du trabéculum et la formation de synéchies. La sévérité du glaucome est en rapport avec le degré de malformation associée de l'angle. L'endothélium cornéen envahit parfois l'angle. Il peut aussi correspondre à un phénomène combiné de glaucome secondaire de l'aphakie après extraction du cristallin opacifié. Chez les enfants les plus jeunes, il faut effectuer régulièrement des examens sous anesthésie générale (AG) pour vérifier la pression oculaire et pratiquer des échographies pour évaluer la longueur axiale. Chez ces enfants, il faut tenir compte d'un facteur de correction de la tension oculaire en fonction de leur pachymétrie. En effet, la pachymétrie centrale des patients aniridiques est plus importante que dans la population générale [Brandt et al, 2004] et fausse la mesure pachymétrique. Un facteur correctif correspondant devra donc être appliqué à la pression oculaire mesurée pour apprécier sa valeur réelle avant de mettre en route le traitement anti-glaucomateux approprié. Une importance particulière est à attacher à la surveillance de ces patients par gonoscopie et un examen de la papille optique. Une dysgénésie de l'angle irido-cornéen est fréquente (50 à 75% des cas) avec glaucome. Ces hypertonies intra-oculaires sont difficilement traitées par des collyres et il faut souvent intervenir chirurgicalement en sachant que ces opérations sont souvent délicates à réaliser. Le traitement médical topique anti-glaucomateux doit être prescrit graduellement sans conservateur et maintenu le plus longtemps possible pour retarder le temps de la première chirurgie. Pression IntraOculaire (PIO) - Glaucome Le glaucome est traité initialement avec un collyre anti-glaucomateux sauf en cas de glaucome congénital ; OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page La chirurgie est réservée aux yeux qui ne répondent pas à la thérapie médicale. La prise en charge du glaucome débute par des anti-glaucomateux topiques si possible sans conservateur. Les cas réfractaires peuvent nécessiter une chirurgie (trabéculectomie ou mise en place d'une valve) ou un traitement au laser cyclodiode. Les deux types du traitement sont résumés ci-dessous : Traitement médical du glaucome utilisation et particularités - C'est le 1er traitement utilisé pour le glaucome juvénile des patients adultes aniridiques ; - Du fait de la toxicité des collyres anti-glaucomateux, il est recommandé d'utiliser des collyres sans conservateur si la classe thérapeutique le permet : Lescollyres bétabloquants ; Lescollyres analogues des prostaglandines ; Lescollyres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ; Lescollyres tartrate de Brimonidine et Brinzolamide - pour les deux traitements contre indiqués chez l'enfant moins de 8 ans (impératif). Latrabéculoplastie sélective au laser, la cyclocryothérapie et la cyclophotocoagulation au laser diode n'apportent pas de solution véritablement efficace pour éviter la chirurgie. Seule la cyclophotocoagulation au laser diode pourrait être utile chez l'enfant [Viestenz et al, 2018]. Chez l'enfant plus âgé ou l'adolescent, un traitement médical anti-glaucomateux classique et ajusté à la réponse tensionnelle (la mesure de la PIO) est toujours tenté en première intention sauf dans les glaucomes congénitaux. Le plus souvent avec le temps, le traitement médical s'avère insuffisant à moyen et long terme et le glaucome nécessite un traitement chirurgical. Traitement chirurgical du glaucome (chirurgie filtrante ) Elle vise à faciliter la circulation du liquide intraoculaire afin de diminuer la tension de l'œil. La trabéculectomie et la trabéculotomie sont les deux traitements chirurgicaux utilisés comme intervention unique ou combinées pour le glaucome. Latrabéculectomie s'impose comme technique de choix pour les patients plus âgés avec ou sans utilisation peropératoire d'antimétaboles (par exemple 5-fluorouracile, mitomycine C). Le taux d'échec reste cependant élevé à moyen terme ; La trabéculotomie externe ou la goniotomie sont utiles pour traiter les glaucomes congénitaux. Si le glaucome se présente chez le très jeune enfant, une indication chirurgicale de trabéculotomie est utile. La goniotomie est une indication chirurgicale qui a été pratiquée en 1999 de manière préventive en cas de fermeture de l'angle irido-cornéen, cependant l'imagerie par l'OCT ou l'UBM de l'angle irido-cornéen montre souvent une absence d'anomalie anatomique et fonctionnelle de celui-ci contre-indiquant la technique. Le glaucome congénital est plus difficile à traiter. Le traitement médical est généralement inefficace et une intervention chirurgicale est requise. La goniotomie, la trabeculotomie et la trabéculectomie avec ou sans antimetabolites peuvent être utilisés [Nelson et al, 1984 ]. Les techniques suivantes sont utilisées dans les glaucomes congénitaux : OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 1. La trabéculectomie technique de 1er choix, elle est utilisée lors de l'échec du traitement médical pour les glaucomes juvéniles et de l'adulte ; 2. La trabéculotomie peut être utile pour les glaucomes congénitaux ; 3. Le laser cyclodiode est recommandé essentiellement chez l'enfant, mais utilisé en 2eme intention ou dernier recours et plus rarement chez l'adulte. D'autres lasers peuvent être utilisés aussi plus rarement chez l'adulte ; 4. La sclérectomie profonde non perforante est pratiquée par certaines équipes ; 5. Les valves de drainage constituent le dernier recours chirurgical pour les glaucomes réfractaires. La chirurgie par valve de drainage (avec ou sans antimétabolites) et/ ou le traitement par laser cyclodiode peut être nécessaire dans les cas réfractaires, bien que ce traitement soit de plus en plus utilisé par certains équipes comme procédure primaire [Kirwan et al, 2002 ; Lee et al, 2010]. Cependant les complications sont très fréquentes. Le pronostic du glaucome dans l'aniridie est toujours sévère, il nécessite une prise en charge médico-chirurgicale graduée depuis l'enfance jusqu'à l'âge adulte. 3. 3. 6 Traitement de la cataracte Une cataracte ou des opacités cristalliniennes peuvent s'ajouter au tableau clinique. La cataracte congénitale est également une pathologie fréquente associée à l'aniridie. Elle consiste en une ablation du cristallin opacifié par phacoémulsification. Un implant intraoculaire pourra être placé dans le sac cristallinien. La chirurgie de la cataracte doit être retardée au maximum due aux complications à type de - Décompensation de la surface oculaire ; - Du risque de fibrose du SA (5 %) [Tsai et al, 2005]. Le choix de l'implant doit être classique avec LIO hydrophobe placé dans le sac si possible. Les implants rigides et anneaux qui sont à diaphragme sont à éviter car ils induisent à court et moyen terme une décompensation glaucomateuse. La chirurgie de cataracte peut améliorer l'acuité visuelle chez les personnes ayant des cataractes denses mais ne doit pas être réalisée précocement du fait du risque majeur de complications telles que la décompensation de l'insuffisance limbique et la fréquence du syndrome de fibrose du segment antérieur. Le syndrome de fibrose aniridique rare est traité par chirurgie. L'extraction du cristallin peut améliorer considérablement l'acuité visuelle chez les personnes ayant des opacités cristalliniennes sévères. Il faut se rappeler que dans l'aniridie, l'amélioration visuelle après l'intervention chirurgicale est limitée par une hypoplasie fovéolaire. Ainsi, les opacités du cristallin légères à modérées peuvent ne pas nécessiter d'intervention chirurgicale : i) Les enfants nécessitent rarement, initialement une intervention chirurgicale ; ii) Chez les adultes, la phacoémulsification peut être couronnée de succès. Le syndrome de fibrose du segment antérieur survient dans 7 à 10% des cas de chirurgie du segment antérieur de l'œil (cataracte seulement). L'intervention chirurgicale est recommandée au premier signe du syndrome de fibrose aniridique [Tsai et al, 2005]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 3. 3. 7 Prise en charge de formes syndromiques d'aniridie Les formes syndromiques nécessitent un dépistage de la Tumeur de Wilms dans le syndrome WAGR. Dans ces cas une chimiothérapie et/ ou néphrectomie est indiquée. Dans le syndrome de Gillespie l'atteinte cérébelleuse doit être suivie. 3. 4 Prise en charge paramédicale de la déficience visuelle aides optiques 3. 4. 1 Objectifs La déficience visuelle et la photophobie entrainent un handicap visuel avec des difficultés pour la mobilité / les déplacements, la communication, les apprentissages, la motricité fine, l'autonomie, avec des conséquences dans la vie personnelle, scolaire, professionnelle, socio-culturelle et sportive. 3. 4. 2 Professionnels paramédicaux et médico-sociaux impliqués dans la prise en charge de la basse vision et modalités de coordination Orthoptiste et orthoptiste spécialisé en basse vision Le professionnel paramédical de la filière visuelle évalue les capacités visuelles, les besoins et les motivations des personnes atteintes. Il aide à utiliser les capacités visuelles restantes et permet de développer les mécanismes de compensation de la déficience visuelle au cours de séances de rééducation spécifique basse-vision . Il travaille en étroite collaboration avec l'ophtalmologiste ainsi qu'avec l'opticien spécialisé en basse-vision. La prise en charge basse vision doit être le plus précoce possible et d'autant plus tôt que la basse visuelle est sévère. Opticien spécialisé en basse vision et pour les enfants Il conseille sur les aides techniques appropriées aux besoins spécifiques de chaque enfant et chaque adulte (aide au choix des verres correcteurs teintés, ajuste le niveau des verres teintés en fonction des besoins et des ambiances lumineuses rencontrés par la personne) Les aides optiques regroupent en vision de près afin de permettre la lecture P4 ou P2, la mise en place des aides (une loupe à main, un système microscopique, un système télescopique, une vidéo-loupe ou sur l'ordinateur un logiciel agrandisseur de caractères) ; Les aides optiques regroupent en vision de loin de façon ponctuelle en statique la mise en place d'une monoculaire 6 ou 8 fois (pour lire le nom d'une rue, le numéro d'un immeuble). Education thérapeutique des patients et des aidants familiaux Le retour d'expérience des patients experts de leur pathologie vers les personnes atteintes et leur famille est complémentaire de la prise en charge médicale, paramédicale et médico-sociale. Elle permet à court, moyen et long terme une plus grande prévention et une gestion optimisée des risques associés à l'aniridie isolée. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Instructeur en orientation mobilité (ex locomotion) Il aide les personnes dans leurs déplacements de la vie quotidienne, notamment dans les situations difficiles pour mieux comprendre leur environnement et pour mieux utiliser leur champ de vision même s'il est réduit, afin de se déplacer de manière plus sécurisée à l'intérieur comme à l'extérieur. L'instructeur en orientation mobilité permet d'apprendre à utiliser au mieux le reste visuel du patient. Il permet aussi de pouvoir acquérir des techniques de repérage sensoriel, divers compensatoires, de pouvoir s'approprier des trajets du quotidien personnel ou professionnel. Il teste au domicile du patient des verres teintés extérieur et/ou intérieur, l'aide optique en vision de loin, le besoin d'une canne longue blanche, de chien guide pour utiliser de façon autonome les transports en commun bus, métro, RER, train, tramway. Rééducateur en Autonomie dans la Vie Journalière (AVJ) Il permet d'acquérir une autonomie individuelle, sociale et professionnelle grâce à des techniques spécifiques. Lorsque la baisse de la vue devient gênante, le rééducateur en AVJ, après avoir analysé les difficultés, propose les aides techniques et les conseils nécessaires à l'autonomie (cuisine, toilette, écriture, gestion de son argent). Pour ce faire, il peut utiliser des mises en situation d'activité ou de travail proches de la vie quotidienne, devenant ainsi une sorte d'interface entre la personne et son environnement. Il peut aussi concevoir et réaliser des appareillages qui faciliteront l'autonomie (étiquettes en relief sur les produits alimentaires ou ménagers, etc. ) Aides éducationnelles Celles-ci doivent prendre en compte la notion de malvoyance sévère du futur adulte, les éventuels troubles auditifs (appareillage auditif pour l'amélioration de l'audition) et les troubles d'apprentissage. En cas de troubles de l'apprentissage importants, l'enfant pourra être pris en charge en milieu spécialisé. Assistant sociale Il conseille sur l'accès aux droits administratifs et sur les moyens de financements des aides techniques, humaines ou l'aménagement du domicile. Il peut aider à déposer un dossier de demande de prestations. Psychomotricien L'objectif de son travail est la prise en charge de l'incoordination et de la lenteur de réalisation motrice. Le psychomotricien propose une prise en charge globale avec des expériences sensori-motrices variées et un accompagnement permettant aux personnes de s'approprier leur corps et de retrouver un équilibre psychocorporel. Il aide aussi à améliorer la motricité globale et la motricité fine. Ergothérapeute Il favorise le développement des aptitudes manuelles, gestuelles, tactiles parallèlement au travail sur la concentration, l'organisation et la mémorisation. Il est amené à travailler sur les prérequis du Rééducateur en Autonomie dans la Vie Journalière (voir ci- OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page dessous). Les activités proposées permettent d'améliorer la motricité fine et plus particulièrement la discrimination du toucher et sa fonction exploratrice. Il met également en place des moyens de compensation comme pour l'informatique adaptée. L'ergothérapeute aide à manipuler des outils (crayon, ciseaux, couverts), à utiliser l'informatique adaptée (avec un logiciel agrandisseur de caractères) et s'habituer à l'apprentissage du braille 6 points et du braille informatique 8 points. Psychologue Le suivi psychologique peut être proposé : o pour la famille à l'annonce du diagnostic ; o pour la personne atteinte afin qu'elle exprime ses émotions et fasse reconnatre sa souffrance psychologique, notamment lors des phases dégénératives ; o pour appréhender l'aspect héréditaire de la maladie et le risque de transmettre la maladie aux enfants ; o pour les proches afin de les aider à adopter la meilleure attitude vis-à-vis de la personne atteinte : par exemple, éviter les non-dits ou la surprotection qui pourrait freiner la capacité d'autonomie ; o pour la fratrie : éviter l'indifférence des frères et sœurs ou qu'ils se sentent redevables ou qu'ils se sentent délaissés par les parents qui portent toute leur attention sur l'enfant atteint. Orthophoniste Les enfants déficients visuels peuvent être confrontés à des troubles particuliers pour l'acquisition de la lecture et de l'écriture. Dans ce cas, l'aide d'une orthophoniste peut s'avérer utile. L'orthophonie précoce est orientée sur le retard d'acquisition du langage, les troubles de phonation, les troubles de construction des phrases. Celle-ci doit être débutée aux premiers signes de retard ou troubles du langage. Kinésithérapeute Il peut aider à la prise en charge de problèmes de cervicales et de dos provoqués par des attitudes corporelles que les personnes peuvent adopter du fait de la malvoyance, de la cécité ou de la position de blocage du nystagmus. Le médecin du centre de référence ou le médecin traitant ou le rhumatologue peuvent éventuellement orienter vers d'autres professionnels paramédicaux référencés. 3. 4. 3 Prise en charge de la déficience visuelle (basse vision) La rééducation fonctionnelle et certaines aides techniques peuvent pallier les situations de handicap) et apporter une meilleure qualité de vie aux personnes atteintes (voir Quelles sont les aides mises en œuvre pour prévenir et limiter les situations de handicap) [Brémond-Gignac-GÊNIRIS, L'aniridie isolée, Encyclopédie Orphanet du Handicap, 2016]. Aides techniques (aides basse-vision optiques et non optiques, etc. ) et aides électroniques Aides basse-vision optiques : lunettes grossissantes, loupes mécaniques, loupes électroniques, systèmes microscopiques et télescopiques, vidéo-agrandisseurs. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Aides basse-vision non optiques : livres à gros caractères, montres parlantes, cadran de téléphone à gros caractères ; pupitres de lecture, tables inclinées, lampes de bureau à tube fluorescent (éclairage en évitant les ampoules LED), guide écriture, feutre de couleur noire, les verres correcteurs teintés (plein champ ou dégradés, plus foncés à l'extérieur et plus claires à l'intérieur). Les loisirs comme la lecture peuvent se faire avec des livres en caractères agrandis et les bibliothèques sonores. La vision du patient aniridique peut fluctuer au cours de la journée surtout pour les aniridies avec glaucome. L'enfant aniridique s'adapte facilement aux verres correcteurs photochromiques. Il va à l'école avec une seule paire de lunettes sur son visage, plus simple pour les parents et les enseignants. Les erreurs de réfraction doivent être dépistées et suivies car la plupart des adultes aniridiques arrivent en consultation de contrôle ophtalmique sans verres correcteurs. Aides basse-vision électroniques : ordinateurs avec le logiciel agrandisseur de caractères et/ou synthèse audio et/ou plage tactile braille, dispositifs de lecture informatisés intégrés sur liseuse tablette, dispositifs de reconnaissance des textes et des visages utilisant l'intelligence artificielle. Il est important que les personnes atteintes d'aniridie protègent leurs yeux avec des lunettes de soleil et/ ou de natation anti UVA et UVB, avec 100 % de protection pour les activités extérieures ou les activités nautiques : aussi bien pour la photophobie que pour éviter le risque de survenue de cataracte et également pour protéger la cornée (de l'eau salée, du chlore de la piscine, du vent et de la poussière, de la neige en montagne d'hiver). Il faut prévoir une monture bien enveloppante pour le visage de type monture coque pour aller à la mer ou en montagne. Pour les sports en plein air, il est important de porter des lunettes de soleil hautement protectrices et englobantes ; pour les sports nautiques - de porter des lunettes de natation avec correction (si nécessaire) et solaires hautement protectrices. Les surfaces vitrées des lieux de vie personnels, professionnels, des véhicules doivent être protégés par des stores / rideaux occultants ou traités avec des films anti UVA et UVB selon les besoins spécifiques. Le port de lentilles de contact et de lentilles thérapeutiques de couleur est fortement déconseillé en raison de la kératopathie, d'une possible anomalie du film lacrymal (larmes) et de la sécheresse oculaire, de la fragilité et de la dégénérescence cornéenne induite. Si l'utilisation de collyres ou de gels pour les yeux est nécessaire, il est important qu'ils soient prioritairement sans conservateur (unidoses ou en flacon sans conservateur). Les aides techniques destinées à la compensation du handicap visuel comprennent : Les aides à la mobilité et aux déplacements o Verres teintés (vitres des voitures teintées) avec filtres protecteurs ; luxmètre permettant de mesurer précisément l'intensité lumineuse ; casquette, chapeau à larges bords ou visière pour compléter la protection ; monoculaires ou jumelles pour lire des informations éloignées ; o Canne longue blanche, canne blanche électronique ; OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page o Chien guide (aide animalière), la canne et le chien guide nécessitent un apprentissage auprès d'un spécialiste de la locomotion. o Objets connectés pour sécuriser les déplacements : par exemple GPS vocaux pour piétons. En cas de très basse vision ou de cécité il est envisageable d'acquérir les techniques de CANNE BLANCHE, en particulier pour les cannes électroniques. L'accompagnement par un chien guide nécessite aussi un apprentissage. Les aides à la communication o Aides basse-vision non optiques : machine à lire, livres et revues à gros caractères / caractères contrastés / édition tactile, montres parlantes, clavier et ordinateur braille, etc ; o Aides basse-vision optiques : loupe de lecture, lunettes loupes, (télé-) agrandisseur, lecture gros caractères ; o Aides basse-vision électroniques : ordinateur fixe et portable avec synthèse vocale ou logiciel d'agrandissement, système de télévision en circuit fermé avec appareils grossissants et dispositifs de lecture informatisée intégrés, transcription braille, smartphone accessible aux déficients visuels, etc. Aides mises en œuvre pour prévenir et limiter les situations de handicap Chaque situation est particulière et les aides / accompagnements mentionnés ci-dessous ne sont pas tous systématiquement nécessaires ou accordés. Le médecin traitant, les spécialistes du centre de référence ou de compétence, et / ou la Commission des Droits et de l'Autonomie des Personnes Handicapées (CDAPH) au sein de la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) décident du bien-fondé de l'attribution de chacune d'elles en fonction des besoins spécifiques de la personne. Les aides et les accompagnements doivent être mis en place après un examen spécifique des besoins car les conséquences de l'aniridie isolée varient selon les personnes, leurs capacités visuelles et de compensation du handicap visuel. La prise en charge médico-socio-éducative doit être précoce afin d'éviter tout retard de développement lié à un déficit visuel. Elle fait intervenir une équipe multidisciplinaire permettant de favoriser le développement physique, cognitif, émotionnel et social de l'enfant grâce aux : - apprentissages avec l'aide de professionnels paramédicaux/ médico- sociaux pour adapter les capacités visuelles à l'environnement (orthoptiste, opticien spécialisé enfants et basse-vision , ergothérapeute, Rééducateur en Autonomie dans la Vie Journalière (AVJ), psychomotricien, instructeur en locomotion, psychologue) et des - aides humaines : aide familiale ou l'AESH (Éducateur ou enseignant spécialisé) pour déficient visuel en vue d'adaptation de documents pédagogique contrastés et épurés et d'éviter l'encombrement visuel, transcription de documents) ; animateur socio- culturel. - aides techniques (aides basse-vision optiques et non optiques, etc. ). OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 3. 5 Rééducation, réadaptation et autres éléments de compensation de la déficience visuelle Comme pour toute affection de l'œil, les troubles de la réfraction doivent être corrigés de manière optimale. Quelques précautions peuvent diminuer la symptomatologie (conditions d'éclairage, protection à l'éblouissement, etc. ). Le port de verres protecteurs et filtrants adaptés, le port d'un chapeau à visière, protégeant de la luminosité et des rayons ultraviolets sont recommandés. Il est également conseillé d'éviter les expositions au soleil sans cette protection (mer, montagne), (cf. chapitre Basse vision 3. 4). Une rééducation précoce et une réadaptation aux troubles de la vision par une équipe spécialisée dans le domaine du handicap visuel sont recommandées (cf. chapitre Éducation thérapeutique 3. 5. 1). En cas de handicap visuel important, l'enfant sera pris en charge en collaboration avec une équipe ou un établissement spécialisé pour malvoyants. Un chien guide d'aveugle peut être une aide précieuse en cas de cécité, avec possibilité de faire une demande d'aide auprès d'une MDPH. 3. 5. 1 Éducation thérapeutique L'éducation thérapeutique constitue une des dimensions de l'activité de soins. Elle doit veiller à la bonne compréhension et à l'implication du patient ayant une aniridie et de ses proches. L'éducation thérapeutique vise à aider les patients et leur entourage à acquérir ou maintenir les compétences dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique. L'éducation thérapeutique est d'abord centrée sur l'enseignement relatif à l'utilisation du matériel de rééducation des troubles de vision. Elle comporte l'apprentissage et l'évaluation des connaissances du patient (adulte, adolescente) et de sa famille pour les petits enfants. Une éducation thérapeutique est également nécessaire en cas de complications d'aniridie telles que le glaucome, la cataracte, le ptosis, le nystagmus, l'aplasie fovéolaire, l'hypoplasie du nerf optique ou de la macula, l'ectopie du cristallin et la photophobie. Une rééducation précoce et une réadaptation aux troubles visuels sont prises en charge par une équipe spécialisée. L'utilisation d'aides optiques (lunettes grossissantes, loupes, télescopes), d'aides non optiques (livres à gros caractères, montres parlantes, cadrans de téléphone à gros caractères) et d'aides électroniques (dispositifs de lecture informatisés intégrés) doit être enseignée. Une prise en charge organisée par un établissement spécialisé pour malvoyants est vivement recommandée en cas de handicap visuel important. Ces actions d'éducation thérapeutique requièrent le concours de différents professionnels de santé et des associations de patients, qui peuvent intervenir au moyen d'actes individuels auprès des patients ou par une éducation de groupe. La coordination des différents professionnels est préférable à la juxtaposition d'interventions isolées. 3. 5. 2 Adaptation et modification/aménagement du mode de vie Un aménagement du mode de vie, en tenant compte des difficultés visuelles progressives de l'enfant, est nécessaire. La conduite automobile est en général impossible. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page L'orientation professionnelle devra être adaptée aux capacités visuelles et de compensation du handicap visuel. Lors de l'intégration en milieu scolaire, l'élaboration du Protocole d'Accueil Individualisé (PAI) peut se justifier en fonction de la symptomatologie du patient. Un soutien extrascolaire est peut être nécessaire, même en l'absence de déficit intellectuel. Pour les patients atteints, le soutien scolaire en intégration par un centre pour déficient visuel (selon les départements S3AIS, S3AS, SIAM), ou alors dans une structure ULIS du primaire au lycée peut être mis en place. Pour les examens et les concours il faut prévoir l'enregistrement du tiers-temps (à aménager lors de la passation des épreuves). 3. 5. 3 Implication des associations de patients Le recours aux associations de patients est systématiquement proposé, le choix devant en rester au patient. Les associations peuvent participer activement à l'éducation thérapeutique en informant, orientant, aidant, soutenant le patient et ses proches. Elles peuvent contribuer également à l'aménagement du mode de vie. Elles portent aussi la voix des patients aux niveaux institutionnel, médico-social, paramédical, médical et industriel. Elles organisent régulièrement des réunions d'information auprès des patients et des professionnels pour une meilleure compréhension de la maladie. 3. 5. 4 Suivi et accompagnement des aidants La famille d'un patient atteinte de l'aniridie et les aidants doivent être informés des associations et réseaux de patients. Des séjours de répit pour l'aidant pourront si besoin être proposés dans des situations d'aggravation médicale du patient. L'organisation du quotidien doit être évaluée, des conseils sur les aides de proximité, sur la participation à des groupes de parole seront donnés. Tout aidant sait l'endurance nécessaire dans un accompagnement long et éprouvant (risque d'épuisement moral et de fatigue physique). Toute aide, écoute active, et éducation thérapeutique sont à envisager. 4 Suivi clinique et paraclinique du patient En général, les patients, les connaissances et la recherche sont rares et dispersés. Les patients consultent souvent plusieurs médecins avant d'en trouver un qui connat la maladie et qui a vu d'autres personnes atteintes de la même pathologie. Parfois, les patients aniridiques subissent des traitements inadaptés qui aggravent même leur vision, du fait du manque de connaissances et d'expérience. Les attitudes de rejet et l'incompréhension sont fréquentes à l'école comme au travail. Le suivi s'effectue par le centre de référence ou de compétence par ; examen systématique 1 fois par an au minimum et à ajuster en fonction de l'âge ; plus fréquents en cas de complications associées. 4. 1 Objectifs du suivi clinique coordonner la prise en charge médicale et chirurgicale ; coordonner la prévention et le suivi des complications ; surveiller l'apparition de complications ; OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page inciter à la prise en charge des comorbidités ; informer les patients sur l'évolution des connaissances ; informer le médecin traitant ; Faire le lien avec l'ophtalmologiste traitant ; aider le passage de l'enfance à l'âge adulte. Ainsi, à la fin de l'adolescence, une transition avec les services d'adulte doit être mise en place afin d'éviter l'interruption du suivi. 4. 2 Professionnels impliqués et modalité de coordination Le suivi est du domaine du médecin spécialiste au sein du Centre de référence ou de compétence. Il associe les différents spécialistes de l'équipe pluridisciplinaire en coordination avec les professionnels de santé de proximité, dont le médecin traitant et le pédiatre. Le médecin de PMI, médecin du travail, médecin scolaire, assistante sociale participent à la résolution de difficultés médico-sociales. Cette dernière intervient notamment pour l'aide aux démarches administratives, le lien avec les instances administratives et le service social du secteur si elle n'en fait pas partie, le suivi de l'intégration scolaire, l'orientation professionnelle, l'information sur la législation par rapport au handicap. Le médecin spécialiste du Centre de référence ou de compétence réalise un relai alternatif avec l'ophtalmologiste en ville et le médecin traitant. L'intégration dans un programme de prise en charge doit être mise en place dès la découverte d'une déficience visuelle et/ou retard de développement. La prise en charge éducationnelle doit anticiper les besoins en relation avec une possible cécité du futur adulte. Les associations d'aide aux personnes malvoyantes et aveugles peuvent jouer un rôle important dans ce cadre. 4. 3 Rythme et contenu des consultations destinées aux patients atteints d'aniridie au centre de référence Définie comme l'absence quasi totale et bilatérale d'iris, l'aniridie est souvent visible chez le petit enfant, ce qui entrane une consultation précoce chez l'ophtalmologiste. Chez les patients atteintes d'aniridie, certaines anomalies sont congénitales non évolutives et d'autres sont évolutives comme le glaucome, la sécheresse oculaire, les anomalies de cornée et la cataracte ce qui nécessite une surveillance très régulière de ces enfants. Ces enfants sont souvent photophobes et ils ne sont pas très faciles à examiner à cause de cela. Les enfants de moins de huit ans doivent être surveillés tous les six mois pour les erreurs de réfraction et l'amblyopie. Un bilan ophtalmologique annuel peut détecter une pathologie oculaire tardive ; Il est important de surveiller très régulièrement les enfants présentant une aniridie à cause du risque très élevé de glaucome et d'anomalies cornéennes. Le dépistage annuel du glaucome tout au long de la vie, y compris la mesure de la pression intraoculaire (PIO), l'examen de la papille optique et, si possible, l'évaluation du champ visuel [Hingorani et al, 2018]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page La survenue de tumeur rénale en cas de délétion chromosomique doit aussi entraner des contrôles fréquents. Examen clinique de suivi : Interrogatoire : antécédents oculaires (glaucome, cataracte, antécédents généraux (WAGR) ; traitements médicaux et chirurgicaux ; antécédents chirurgicaux ; Examen clinique ophtalmologique complet : examen facial à la recherche d'un ptosis ; acuité visuelle de près et de loin ; correction portée ; réfraction sous cycloplégiques si nécessaire selon l'âge, à la recherche d'une myopie forte ; Examen à la lampe à fente et photographie du segment antérieur qui permet de caractériser des anomalies iriennes et des anomalies pupillaires ; une opacification et une néovascularisation de la cornée témoignant de l'insuffisance limbique ; une cataracte souvent réduite à des opacités cristalliniennes congénitales chez l'enfant ; La Pression Intra-Oculaire (PIO) à la recherche d'un glaucome ; le fond d'œil est souvent difficile dû à la présence d'un nystagmus et d'une opacification cornéenne. Le fond d'œil stéréoscopique met en évidence l'aplasie maculaire et/ou l'hypoplasie du nerf optique ; Les examens complémentaires à réaliser selon nécessité : l'OCT du segment antérieur et postérieur (photos), l'AngioOCT de cornée, l'UBM, la microscopie spéculaire, rétinographies, rétinographies grand champ, champs visuels, l'échographie (cf. 2. 4. 1. Diagnostic clinique initial bilan initial d'aniridie). Conseil génétique Évaluation des parents à risque : Un examen oculaire à la naissance ou la petite enfance est recommandé pour les descendants et la fratrie d'individus atteints d'aniridie ; Chez les jeunes adultes, la consultation de génétique doit être proposée au patient pour aborder les préoccupations concernant la transmission de la maladie, notamment en cas de désir de grossesse, et, si possible, de proposer un test génétique dans le cadre du DPN ou selon la demande du patient dans le cadre d'un DPI. Autres évaluations du suivi : examen clinique pour le dépistage des complications ; évaluation de la connaissance de la maladie par les patients et/ou leur entourage ; évaluation de la qualité de vie ; entretien avec l'assistante sociale du fait des difficultés d'insertion entrainées par la multiplicité des handicaps ; rappel de l'intérêt du lien associatif (soutien, échange d'expériences et contribution à l'éducation thérapeutique) ; si nécessaire : consultation de psychologie. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 4. 4 Hospitalisation de jour chirurgie ophtalmologique d'enfants, hospitalisation ambulatoire ou complète Hospitalisation de jour (HDJ) au bloc opératoire pour les enfants Le bilan ophtalmologique, si possible sous Anesthésie Générale (AG), s'effectue initialement chez les tous petits enfants pour avoir un bilan local complet et vérifier la PIO : réfraction objective, PIO, mesures cornéennes, lampe à fente (LAF), examen de l'angle, examen du cristallin, fond d'œil, pachymétrie, longueur axiale, UBM, OCT antérieur et postérieur, rétinographies / - grand champ. Les examens ne sont pas toujours tous réalisables selon l'équipement ophtalmo-pédiatriques disponibles et nécessitent le plus souvent une hospitalisation ambulatoire ou complète. L'examen ophtalmologique sous AG permet de confirmer le diagnostic d'aniridie et avec la mesure de la pression intraoculaire, de classifier le type de glaucome congénital si associé et d'écarter les rares diagnostics différentiels. Au terme de cet examen, on dresse un bilan complet des atteintes des différentes structures de l'œil et un projet thérapeutique est défini. La prise en charge pour le glaucome est chirurgicale et a lieu le plus souvent dans la suite immédiate de l'examen. Parallèlement au contrôle de la pression intraoculaire, une correction des troubles réfractifs, des troubles de la transparence des milieux (cornée, cristallin) et une prise en charge de l'amblyopie sont nécessaires. Dans les suites opératoires, une surveillance rapprochée est mise en place avec examens sous AG réguliers déterminant la nécessité d'éventuelles interventions chirurgicales complémentaires. Les examens sous AG initialement pluriannuels sont espacés selon l'évolution de la pathologie diagnostiquée et le contrôle de la pression intraoculaire. Passé un certain âge et selon la coopération du patient, les examens peuvent ensuite être réalisés éveillé. Le suivi est maintenu à vie, le contrôle de la pression intraoculaire n'étant jamais acquis de façon définitive. Les examens les plus importants en HDJ sont déjà mis dans la partie d'examen initial), (cf. 2. 4. 1. bilan initial d'aniridie) : - L'UBM Biomicroscopie ultrasonore de haute fréquence (échographie de haute fréquence) ; - La Tomographie par Cohérence Optique (OCT) du segment antérieur ; - La Tomographie par Cohérence Optique (OCT) du segment postérieur (maculaire) ; - La tomographie par cohérence optique (OCT) des fibres optiques est très utile pour les aniridies associées à un glaucome. - CV de Goldmann est réalisable chez un certain nombre de patients et très utile pour le suivi du glaucome 4. 5 Examens complémentaires dans le cadre d'une aniridie isolée ou syndromique Les examens complémentaires dans le cadre du suivi d'un patient atteint d'aniridie sont les mêmes que ceux présentés dans la chapitre 2. 4. 1 (Diagnostic clinique initial bilan d'aniridie). Les autres examens sont réalisables en fonction de la symptomatologie OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page clinique ou en fonction des malformations identifiées lors de l'évaluation initiale ou du bilan ophtalmologique sous AG. Un bilan orthoptique est souvent réalisé dans le cadre du suivi et précise le nystagmus, ou un éventuel strabisme. Le champ visuel central et périphérique, manuel ou automatique s'effectue en fonction des possibilités, de la coopération et de l'âge. Un électrorétinogramme (ERG) sera réalisé si nécessaire. La surveillance de syndrome de fibrose du SA est biomicroscopique chez les patients ayant subi plusieurs interventions chirurgicales antérieures. L'échographie rénale est proposée tous les trois mois jusqu'à l'âge de huit ans chez les enfants ayant une aniridie et une délétion WT1. Le protocole d'évaluation à vie de la fonction rénale est mis en place chez les patients atteints de syndrome WAGR, en particulier ceux avec la tumeur bilatérale de Wilms [Hingorani et al, 2018]. Une évaluation détaillée de l'audition est recommandée pour les enfants atteints de WAGR ou d'aniridie isolée. 4. 6 Organisation de la prise en charge médico-sociale La déficience visuelle et la photophobie provoquent un handicap visuel avec des difficultés pour la mobilité / les déplacements, la communication, les apprentissages, la motricité fine, l'autonomie, avec des conséquences dans la vie scolaire, professionnelle, socio-culturelle et sportive. 4. 6. 1 Aides humaines dans la prise en charge de la basse vision Aide familiale ou soutien d'Accompagnant d'Elèves en Situation de Handicap (AESH) ex Auxiliaire de Vie Sociale (AVS) Elle accompagne les personnes dans les actes de la vie quotidienne par exemple pour la gestion administrative, l'aide aux courses, au ménage, etc. Animateur socio-culturel Il accompagne les personnes dans les actes de la vie socio-culturelle par exemple pour l'accessibilité des jeux / activités en groupe, l'audiodescription en direct ou les souffleurs de voix lors de spectacles vivants et culturels. Dans un cinéma, théâtre ou salle de spectacle, les personnes doivent être placées au plus proche de l'écran ou de la scène. Les traductions simultanées des spectacles vivants doivent être en caractères agrandis. Les éducateurs spécialisés pour déficient visuel et les animateurs socio-culturels interviennent au domicile des parents (pour le nourrisson et le jeune enfant) ou en crèche, en halte-garderie pour permettre l'accessibilité des jeux et l'activité en groupe. Aide Médico-Psychologique (AMP) Elle intervient auprès de personnes très dépendantes, dont la situation nécessite une aide au développement ou au maintien de l'autonomie sur le plan physique, psychique ou social. Elle apporte une aide de proximité permanente durant les activités de la vie OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page quotidienne et accompagne les activités de vie sociale et de loisirs. Elle participe au bien-être physique et psychologique de la personne et contribue à la prévention de la rupture et/ou à la réactivation du lien social par la lutte contre l'isolement, le maintien des acquis et la stimulation des potentialités. Associations pour personnes déficientes visuelles Elles jouent un rôle important dans l'orientation et l'information sur les maladies concernées, les aides existantes. Certaines offrent des formations gratuites, l'accès à des activités, certains loisirs en groupes, etc. 4. 6. 2 Prise en charge psychologique Psychologique Le vécu du handicap visuel est très personnel et peut entraner dans certains cas des difficultés de la représentation de l'image de soi ou de l'estime de soi avec la nécessité dans certains cas d'un accompagnement psychologique. La déficience visuelle a un impact psychologique important particulièrement pendant l'adolescence o des frustrations peuvent être ressenties à la suite de l'impossibilité de pratiquer certaines activités (conduite de véhicules à moteur, etc) ou de s'orienter vers certains métiers (gendarmerie, etc. ). Une prise en charge psychologique est recommandée pour faire face à toutes ces situations. Le handicap invisible augmente l'impact psychologique par l'incompréhension des autres vis-à-vis d'une déficience qu'ils ne perçoivent pas (en dehors de la présence d'un nystagmus), contrairement aux personnes présentant un handicap moteur. Cette aide permettra aussi de comprendre la possibilité de ces personnes de dissimuler leur handicap. Une prise en charge psychologique peut être utile dans un premier temps pour dépister d'éventuels troubles du comportement ou réaliser une prise en charge en fonction de la symptomatologie présentée (trouble anxieux, trouble de l'humeur, dépression, comportement obsessionnels-compulsif et manifestations psychosomatiques). Elle pourra aussi aider à la prise en charge chirurgicale d'aniridie et des complications associées. Elle pourra ensuite permettre au patient plus âgé à apprendre à vivre avec une maladie ophtalmologique dégénérative pouvant aboutir à des handicaps sévères ainsi qu'à optimiser son insertion socioprofessionnelle. 4. 7 Droits et prestations sociales pour la prise en charge du handicap visuel Chez les patients aniridiques, l'atteinte visuelle est souvent bilatérale et sévère. La prise en charge du handicap visuel passe par l'aménagement du domicile et du lieu/ poste de travail, éventuellement aidée par un ergothérapeute, la prescription de dispositifs d'aide pour les déplacements à l'extérieur (canne blanche ou chien guide ou autres alternatives), la mise en relation éventuelle avec des instituts spécialisés dans l'aide aux enfants et adultes atteints de déficiences visuelles. - Les aides pour la vie quotidienne, scolaire et professionnelle OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Il existe des difficultés d'adaptation rapide aux changements de luminosité, aux fortes intensités lumineuses et à la réflexion au niveau des fenêtres, miroirs, surfaces métalliques ou surfaces blanches, nécessitant une adaptation de l'habitat ou du lieu de travail. o Aménagement des lieux de vie (rampe, éclairages appropriés, lumières indirectes et modulables nécessaires, bureau incliné, stores occultants modulables, aération non climatisée des locaux, signalétique en gros caractères ou vocalisée ou tactile, etc. ) ; o Matériel : miroirs grossissants, ustensiles de cuisine adaptés pour préparer ses repas, marquages en gros caractères ou tactile, loupes éclairantes pour lire des étiquettes, contrôler le rendu de sa monnaie pendant ses courses, téléphones à commande vocale, etc. Les aides paramédicales, médico-sociales, humaines et techniques peuvent être obtenues soit : - sur prescription du médecin traitant, de l'ophtalmologiste traitant ou du médecin du centre de référence ou de compétence avec une prise en charge et un protocole d'Affection Longue Durée Hors Liste (ALDHL) par la Caisse Primaire d'Assurance Maladie (CPAM) ; - sur demande de la personne atteinte ou de sa famille auprès de la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) qui informe sur les aides et les prestations existantes (aides humaines, techniques, financières, relatives au travail). Droits et prestations L'équipe pluridisciplinaire de la MDPH évalue les besoins des personnes en situation de handicap et propose un Plan Personnalisé de Compensation sur la base notamment d'un projet de vie complété par la personne atteinte et/ ou sa famille et d'un certificat médical de l'ophtalmologiste traitant ou du centre de référence ou de compétence, auquel il est nécessaire de joindre un bilan ophtalmologique. C'est la Commission des Droits et de l'Autonomie des Personnes Handicapées (CDAPH) qui assure le suivi de la mise en œuvre des décisions prises. Elle accorde et fixe, à l'aide d'un guide barème, le taux d'incapacité permettant l'ouverture du droit à : o des aides humaines et des aides techniques via la Prestation de Compensation du Handicap (PCH) pour les personnes de 20 à 60 ans. o des aides financières : l'Allocation Adulte Handicapé (AAH), l'Allocation d'Education pour l'Enfant Handicapé (AEEH) et éventuellement à l'un de ses compléments. Le complément AEEH qui comporte plusieurs niveaux, peut être attribué régulièrement (mensuellement) si les besoins sont reconnus ou ponctuellement pour compenser des frais de séances de rééducation comme de la psychomotricité, thérapie en libéral sur facture ou devis mais aussi des restes à charge de lunettes correctrices après déduction de la sécurité sociale et de la mutuelle. Les demandes peuvent être faites en dehors du renouvellement classique MDPH. Il existe aussi la PCH forfait cécité lorsque que les personnes ont une vision inférieure à 1/20 e après correction. Les lunettes teintées peuvent être remboursées pour raison médicale suivi du numéro correspondant (RM8) si précisé sur l'ordonnance. Le remboursement des aides techniques est amélioré. Il met en place la prestation de compensation qui permet de recourir à des aides humaines, de se procurer des aides techniques ou animalières, d'aménager son logement ou son véhicule. Son montant est déterminé en fonction des besoins et du projet de vie de la personne handicapée. Elle n'est pas soumise à conditions de ressources. La demande doit être formulée auprès de OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page la MDPH. L'AEEH est versé par la Caisse d'Allocations Familiales (CAF). Elle s'ajoute aux prestations familiales de droit commun pour compenser les dépenses liées au handicap de l'enfant jusqu'à 20 ans comme l'Allocation Journalière de Présence Parentale (AJPP) versée par la CAF aux salariés ayant la charge d'un enfant de moins de 20 ans en situation de handicap, qui doivent cesser leur activité professionnelle de manière continue ou ponctuelle pour rester à ses côtés. Le financement des aides techniques pour les enfants est pris en charge soit par le complément de l'AEEH soit par la PCH. La carte mobilité inclusion (CMI) a pour vocation à se substituer aux cartes de stationnement, d'invalidité et de priorité depuis le 1er janvier 2017. Elle maintient à périmètre constant les droits attachés aux trois cartes et comprend de ce fait trois mentions : invalidité, priorité et stationnement pour personnes handicapées. L'attribution de la CMI relève de la compétence du président du conseil départemental après évaluation de l'équipe pluridisciplinaire de la MDPH et appréciation de la CDAPH, [Cahier Orphanet, 2018]. Les personnes en situation de handicap peuvent bénéficier, dans certains cas, des cartes suivantes : - La CMI mention invalidité est délivrée, sur demande auprès de la MDPH, à toute personne dont le taux d'incapacité permanente est au moins de 80 %, ou bénéficiant d'une pension d'invalidité classée en 3e catégorie par l'assurance maladie. La mention invalidité donne droit à son titulaire et à la personne l'accompagnant (priorité d'accès notamment dans les transports en commun, des avantages fiscaux). La mention invalidité peut être surchargée de deux sous- mentions : sous-mention besoin d'accompagnement : attribuée aux personnes qui bénéficient d'une prestation au titre d'un besoin d'aide humaine (PCH, APA). sous-mention besoin d'accompagnement-cécité : attribuée aux personnes dont la vision centrale est inférieure ou égale à 1/20e de la normale. - La CMI mention priorité est délivrée, sur demande auprès de la MDPH à toute personne atteinte d'une incapacité inférieure à 80 % rendant la station debout pénible. Elle permet d'obtenir une priorité d'accès aux places assises dans les transports en commun, dans les espaces et salles d'attente, dans les établissements et manifestations accueillant du public, et dans les files d'attente. - La CMI mention stationnement pour personnes handicapées est attribuée à toute personne atteinte d'un handicap qui réduit de manière importante et durable sa capacité et son autonomie de déplacement à pied ou qui impose qu'elle soit accompagnée par une tierce personne dans ses déplacements. Elle permet à son titulaire ou à la tierce personne l'accompagnant de bénéficier à titre gratuit et sans limitation de durée, de toutes les places de stationnement ouvertes au public. La carte est attribuée pour une durée déterminée qui ne peut être inférieure à 1 an sans pouvoir excéder 20 ans ou à titre définitif lorsque le handicap n'est pas susceptible d'évolution favorable. Les mutuelles de santé, les communes, les conseils généraux, les caisses nationales d'assurance vieillesse, les autres caisses de retraite peuvent également aider pour la prise en charge de certaines aides et prestations [Cahier Orphanet, 2018]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 4. 8 Vivre avec les situations de handicap au quotidien Conséquences de la maladie sur la vie quotidienne Selon les capacités visuelles restantes, certaines activités de la vie quotidienne (se laver, s'habiller, prendre son traitement médical, faire ses courses, préparer ses repas, effectuer les tâches ménagères, les démarches administratives, gérer son budget) peuvent nécessiter des aides humaines et techniques [Brémond-Gignac-GÊNIRIS, 2016]. La conduite de véhicules à moteur est interdite en raison d'une capacité visuelle inférieure aux normes légales nécessaires et en vigueur. Conséquences de la maladie sur la vie familiale Les consultations chez les spécialistes et le suivi paramédical peuvent être contraignants et certains parents doivent aménager ou quitter leur activité professionnelle pour s'occuper de leur enfant. La famille doit parfois déménager pour se rapprocher des structures pouvant accueillir l'enfant et en milieu urbain avec un bon réseau de transports en commun de préférence pour faciliter l'autonomie. Il est nécessaire que la famille adopte une attitude positive vis-à-vis de l'enfant, et que les parents ne le surprotègent pas. Dans certains cas, le caractère héréditaire de la maladie peut provoquer une anxiété avec la crainte de transmettre la maladie. Pour toutes ces questions, les psychologues et les associations de malades sont des soutiens précieux. Conséquences de la maladie sur la vie sociale La déficience visuelle n'empêche pas d'avoir des relations sociales mais elle en modifie la mise en œuvre. Lorsque l'interaction visuelle n'est pas possible, la communication verbale a beaucoup plus d'importance. L'entrée en communication peut être compliquée et est souvent fonction de l'initiative des autres. L'accès à une vie sociale et culturelle dépend pour beaucoup de l'intervention de tiers (déplacements, descriptions de situations, participation à des activités de groupe, etc. ) Il peut être nécessaire de demander l'aide et le soutien d'un AESH. Certaines associations de malvoyants ou non- voyants proposent des loisirs ou des formations informatiques pour malvoyants et aveugles. Conséquences de la maladie sur la scolarité Chaque enfant nécessite une prise en charge éducative spécifique avec des aides ciblées en fonction de ses besoins. - Avant l'âge d'entrée en maternelle, les parents peuvent envisager un mode de garde individuel avec une assistante maternelle ou collectif en crèche ou en halte- garderie ou en structures pouponnières à caractère sanitaire si besoin ; - Les enfants qui ont une gêne visuelle minime ou très modérée peuvent suivre une scolarité en milieu ordinaire sans adaptation. Si le suivi médical ou la rééducation perturbent la scolarité, les parents peuvent demander un Projet d'Accueil Individualisé ou Personnalisé (PAI) au médecin scolaire en relation avec le directeur de l'école ou le chef d'établissement : des aménagements de la scolarité sont alors proposés, par exemple, la possibilité de prise en charge extérieure (orthoptiste, psychologue, etc. ) durant les heures scolaires, la localisation dans la classe pour éviter l'éblouissement, la dispense de certaines activités, etc ; - Les enfants souffrant d'une malvoyance plus importante peuvent suivre une scolarité en milieu ordinaire avec adaptation. Ils peuvent bénéficier d'aménagements pédagogiques (adaptation des supports pédagogiques), adaptation des horaires de OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page scolarisation, soutien d'AESH avec l'aide de structures spécialisées telles que les CAMSP (Centres d'Action Médico-Sociale Précoce pour les enfants de 0 à 6 ans), les SAFEP (Service d'Accompagnement Familial et d'Education Précoce pour les enfants avec une déficience sensorielle de 0 à 3 ans), les SAAAS (Service d'Aide à l'Acquisition de l'Autonomie et à la scolarisation pour les enfants déficients visuels). Les équipes multidisciplinaires (SAFEP, SAAAS et CAMSP) interviennent dans le but de mettre en place une prise en charge globale de l'enfant dans tous les lieux de vie. Le recours au CAMPS, SAFEP et SAAAS n'est pas en lien avec l'élaboration d'un PPS (Projet Personnalisé de Scolarisation, éducation nationale) mais avec le PPC (Projet Personnalisé de Compensation). Un CAMSP intervient en dehors des notifications MDPH. Les autres services interviennent sur demande de la famille après avoir obtenu une notification MDPH. Cela permet de coordonner les différentes interventions et d'accéder aux actes non côtés tels la psychomotricité, l'AVJ, la locomotion etcdonc MDPH a 3 rôles : aides techniques, financières et notification pour la prise en charge par un organisme approprié (exemple : les SESSAD Services d'éducation spéciale et de soins à domicile). - Les élèves qui souffrent d'une malvoyance encore plus importante peuvent être orientés vers des dispositifs de scolarisation adaptés tels que les ULIS (Unités Localisées pour l'Inclusion Scolaire) dans une école primaire, un collège, un lycée général et technologique ou en établissement adapté de type INJA (Institut National des Jeunes Aveugles). Le recours au CAMSP, SAFEP, SAAAS, ULIS nécessite une demande de PPS) pour les enfants reconnus handicapés par la CDAPH qui relève de la MDPH). Les mesures supplémentaires nécessaires à la scolarisation de l'élève (locaux accessibles, accompagnement par un AESH) sont également définies par la MDPH. - Si nécessaire, au cours de son parcours de formation, l'élève peut être orienté dans un établissement médico-social tel qu'un institut d'éducation sensorielle (IES). L'orientation vers ce type d'établissement relève d'une décision de la CDAPH. - Si l'élève n'a pas la possibilité de suivre un enseignement ordinaire, la famille peut faire appel au Centre National d'Enseignement à Distance (CNED). - Lorsque l'élève ne peut pas aller à l'école, au collège ou au lycée pendant une longue période (hospitalisation, convalescence) ou s'il doit s'absenter régulièrement pour suivre un traitement en milieu médical, des enseignants affectés dans les établissements sanitaires peuvent intervenir auprès de lui, en lien avec l'établissement scolaire d'origine. Dans d'autres cas, l'élève malade ou convalescent peut bénéficier d'une assistance pédagogique à domicile par le Service d'Aide Pédagogique À Domicile (SAPAD). - Pour poursuivre la formation dans une classe post-baccalauréat d'un lycée général ou d'un lycée professionnel, les élèves peuvent continuer de bénéficier d'un Projet Individuel d'Intégration ou d'un PPS. - Pour ceux qui souhaitent poursuivre leur parcours en université, un service d'accueil et d'accompagnement des étudiants en situation de handicap est disponible (voir le site HandiU du Ministère de l'éducation nationale, de l'enseignement supérieur et de la recherche). Pour les patients aniridiques avec atteinte auditive bilatérale il faut prévoir une école spécialisée pour malentendant avec l'apprentissage du langage oral et la langue des signes (le centre de Poitiers qui prend en charge la déficience visuelle et auditive). La prise en charge du handicap visuel chez les enfants est multidisciplinaire. Pour avoir l'accès à la prise en charge globale PAG (Projet dAccompagnement Global), y compris OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page aux actes non côtés en libéral (psychomotricité, AVJ, locomotion. ), on différencie les structures hors notification MDPH (CAMSP, PMI. ) et celles qui en relèvent (SAFEP, SAAAS, IES). Ce n'est pas le même parcours de soins, en général, c'est la contingence géographique qui s'impose. Les équipes multidisciplinaires sont en charge d'accompagnement médico-sociales des adultes avec déficience visuelle dans les structures correspondantes : SAMSAH (Service d'Accompagnement Médico-Sociale pour Adultes Handicapés), SSR (Service de Suite et de Réadaptation), [Cahier Orphanet, 2018]. Conséquences de la maladie sur la vie professionnelle Pour la plupart des personnes atteintes d'aniridie isolée, la difficulté réside dans l'entrée dans la vie professionnelle mais aussi dans le choix de la profession avec une déficience visuelle qui peut s'aggraver, contrarier l'activité professionnelle et nécessiter des repositionnements professionnels à plusieurs moments de la carrière. Les employeurs peuvent être réticents à embaucher des personnes avec un handicap visuel qui reste le handicap le plus redouté par le monde du travail. La conduite de véhicules à moteur n'est pas possible, il est donc important d'en tenir compte dans le choix et le lieu d'exercice de la profession. Pour l'adaptation du poste de travail, le médecin du travail et le service des ressources humaines restent les interlocuteurs privilégiés : ils travaillent en collaboration avec des ergothérapeutes, des ergonomes, CAP Emploi (organisme de placement spécialisé pour l'insertion des personnes en situation de handicap). En cas de déficit visuel important, il est possible de demander une Reconnaissance de la Qualité de Travailleur Handicapé (RQTH) auprès de la MDPH : le statut RQTH est attribué par la CDAPH qui conseille la personne pour son orientation professionnelle, l'accompagnement médico-social et les aides financières [Cahier Orphanet, 2018]. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 1. Liste des participants Ce travail a été coordonné par le Pr Dominique BREMOND-GIGNAC, Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie OPHTARA (AP-HP, Necker Enfants Malades) et la partie génétique par le Pr Patrick CALVAS, Centre de référence des affections rares en génétique ophtalmologique CARGO (CHU de Toulouse). Ce travail a été réalisé avec le partenariat de la Filière de Santé des Maladies Rares (FSMR) sensorielles SENSGENE et la participation active de Mme Zoia MINCHEVA du CRMR OPHTARA - Necker (Chargée de mission au sein de la Filière SENSGENE). Ont participé à l'élaboration du PNDS : Rédacteurs Pr Dominique BREMOND-GIGNAC (AP-HP, Ophtalmologie pédiatrique, Necker) Pr Patrick CALVAS (CHU de Toulouse, Génétique Médicale) Mr Jean-Michel ROZET (IHU Imagine, INSERM UMR S1163, LGO, Paris) Dr Matthieu ROBERT (AP-HP, Ophtalmologie, Necker) Pr Jean-Louis BOURGES (AP-HP, Ophtalmologie, Hôtel Dieu) Pr Frederic CHIAMBARETTA (CHU de Clermont-Ferrand, Ophtalmologie) Pr Henri COPIN (CHU d'Amiens, Cytogénétique, Médecin Expert du CPDPN) Pr Bruno MORTEMOUSQUE (Cabinet ophtalmologie Foch, Bordeaux) Pr Arnaud SAUER (CHU de Strasbourg, Ophtalmologie) Pr Sophie VALLEIX (AP-HP, Génétique moléculaire, Necker) Pr Vincent BORDERIE (CHNO des XV-XX - Paris, Ophtalmologie) Pr Antoine LABBÉ (AP-HP, Ophtalmologie Hôpital Ambroise-Paré) Pr Vincent DAIEN (CHU de Montpellier, Ophtalmologie) Dr Béatrice Le BAIL (Présidente de l'Association basse vision ARIBa) Relecteurs (Groupe de travail multidisciplinaire) Pr Daniel ABERDAM (CNRS, Biologie, Inserm-Technion) Dr Marc ABITBOL (AP-HP, Ophtalmologie, Necker) Mme Nathalie AIDAN (Optikid, Paris 17ème, Opticien) Pr Isabelle AUDO (CHNO des XV-XX - Paris, Génétique) Pr Nadia BAHI-BUISSON (AP-HP, Neuro-pédiatrie, Necker) Mme Emmanuelle BARBIERI (AP-HP, Assistante sociale, Ophtalmologie, Necker) Mr Fernand BASILLE (AP-HP, IDE, Ophtalmologie, Necker) Mme Aurélie BOUET (CHNO des XV XX Paris, Orthoptiste) OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Mme Lénaïc BRUERE (AP-HP, Orthoptiste, Ophtalmologie, Necker) Dr Joseph BURSZTYN (AP-HP, Ophtalmologue ; 22, Rue Mr le Prince, 75006 Paris) Pr Béatrice COCHENER-LAMARD (CHU de Brest, Ophtalmologie) Dr Alejandra DARUICH-MATET (AP-HP, Ophtalmologie, Necker) Pr Danièle DENIS (AP-HM, Ophtalmologie, Marseille) Pr Philippe DENIS (Hôpital Civic de Lyon, Ophtalmologie) Mme Nathalie DE VERGNES (AP-HP, ARC, OPHTARA, Necker) Mr Adil EL MAFTOUHI (Orthoptiste, Centre Ophtalmologique Rabelais, Lyon) Mme Audrey FORBEAUX GLIZE (Administratrice de l'Association GÊNIRIS) Pr Eric GABISON (Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris) Dr Jean Philippe GRUNDELER (Médecin généraliste ; 15, Rue Pottier, 78150 Chesnay) Pr Louis HOFFART (Cabinet Centre Vision Sud, Marseille) Mme Sophie IGLA (AP-HP, Orthoptiste, Ophtalmologie, Necker) Mme Galle JOUANJAN (Présidente de l'Association GÊNIRIS) Dr Elsa LAUMONIER DEMORY (Ophtalmologue, Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild - Paris, Lille électrophysiologie et ophtalmo pédiatrie) Dr Camille LEROY (AP-HP, Cytogénétique, Necker) Dr Guylène Le MEUR (CHU de Nantes, Ophtalmologie) Dr Elisabeth PLAT (Médecin pédiatre ; 135, Av Pierre Brossolette, 92120 Brossolette) Mme Charlotte RIGAL-SASTOURNE (Orthoptiste, École d'Orthoptie, UPMC-Paris VI) Pr Serge ROMANA (AP-HP, Cytogénétique, Necker) Dr Antoine ROUSSEAU (AP-HP, Ophtalmologie, Le Kremlin-Bicêtre) Pr Rémi SALOMON (AP-HP, Néphrologie Pédiatrique, Necker) Pr Julie STEFFANN (AP-HP, Génétique Moléculaire, Necker) Pr Valerie TOUITOU (AP-HP, Ophtalmologie, Hôpital de La Pitié Salpetrière) Pr Alain VERLOES (AP-HP, Génétique, Hôpital Robert Debré) OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 2. Méthode d'élaboration du PNDS et stratégie de recherche documentaire (argumentation scientifique) Méthode d'élaboration du PNDS Le présent PNDS a été établi selon la Méthode d'élaboration d'un Protocole National de Diagnostic et de Soins pour les maladies rares publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (Guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l'exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Ce protocole reflète, cependant, la structure essentielle de prise en charge d'un patient souffrant d'aniridie. Le dépistage est fait par les ophtalmologistes et les généticiens ou les médecins traitants et/ou les spécialistes confrontés à un symptôme/ une complication de l'aniridie. La prise en charge se fait au sein du centre de référence et/ou de compétence ou en lien avec ces derniers. Ce PNDS ne détaille pas la prise en charge globale des syndromes associés à l'aniridie (Syndromes de WAGR et de Gillespie). La présente annexe comporte l'essentiel de la synthèse des données bibliographiques analysées. Un document plus détaillé ayant servi de base à l'élaboration du PNDS et comportant notamment l'analyse des données bibliographiques identifiées sera rédigé dans un second temps en vue d'élaboration d'un guide européen de bonnes pratiques sur l'aniridie en anglais. Ce futur guide européen et le PNDS actuel seront disponibles sur le site de la Filière SENSGENE ( le site internet du Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie - OPHTARA ( le site des associations de patients GÊNIRIS ( et ANIRIDIA EUROPE ( Rédaction du PNDS Un groupe de rédaction est constitué par le Centre de Référence OPHTARA en concertation avec GÊNIRIS. Après analyse et synthèse de la littérature médicale et scientifique pertinente, le groupe de rédaction (Annexe 1) rédige une première version du PNDS qui est soumise à un groupe de relecture multidisciplinaire et multiprofessionnel (Annexe 1). Le groupe de rédacteurs est consulté par e-mail et en téléconférences réalisées le 18/12/18 et le 26/02/19. Le groupe de relecture est composé de professionnels de santé, ayant un mode d'exercice public ou privé, d'origine géographique ou d'écoles de pensée diverses, d'autres professionnels concernés et de représentants d'associations de patients et d'usagers. Il est consulté par e-mail et en réunion téléphonique (téléconférence réalisée le 21/01/19). Il donne un avis sur le fond et la forme du document, en particulier sur la lisibilité et l'applicabilité du PNDS. Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le groupe de rédaction qui rédige la version finale du PNDS. Une réunion physique est organisée en cas de besoin. L'élaboration de ce PNDS n'a bénéficié d'aucun financement spécifique. Stratégie bibliographique pour l'élaboration du PNDS La recherche a été effectuée entre 2008 et octobre 2018 principalement sur la base de données PUBMED ( Elle est limitée sur 10 ans, compte tenu d'une bibliographie très riche et bien fournie dans le domaine ces dernières années. Ont été sélectionnés : les recommandations de bonnes pratiques les articles en français et en anglais (publiés dans des revues internationales avec comité de lecture) OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page les revues méthodologiques et les revues générales de la littérature les études cliniques correspondant aux questions traitées, quel que soit le niveau de preuve (y compris les études observationnelles) : i ) Séries de cas d'au moins 30 patients ; ii) Cas unique si patient génotypé ou diagnostic clinique certain et apportant des informations complémentaires à celle des séries de cas. Les articles retenus par le groupe de travail sont soit des articles princeps, soit des articles de synthèse ou éclairant un aspect particulier de l'aniridie et ses complications publiés récemment. En complément, chaque expert en fonction de ses propres connaissances, a proposé les références qui lui semblaient les plus pertinentes à la réalisation de ce PNDS. Ces articles sont intégrés dans la liste finale des références bibliographiques. Sources d'information Bases de données bibliographiques automatisées : PubMed, Clinical Trials, Orphanet. La recherche documentaire via PubMed, a utilisé successivement le mot clé Aniridia et les mots clefs associés (ci-dessous) en indiquant le nombre total d'articles sur les 10 dernières années (2008-2018) : 2008-18 Aniridia and management Nb 122 (1982-2018) Nb 76 Aniridia and complications ; Nb 443 (1980-2018), Nb 186 Aniridia and outcome ; Nb 157 (1985-2018), Nb 102 Aniridia and epidemiology ; Nb 66 (1982-2018), Nb 34 Aniridia and PAX6 ; Nb 363 (1992-2018), Nb 198 Aniridia and genotype-phenotype ; Nb 22 (1996-2018), Nb 16 Aniridia and WAGR syndrome ; Nb 181 (1984-2018), Nb 66 Aniridia and Gillespie syndrome ; Nb 24 (1984-2018), Nb 14 Aniridia and eyedrop therapy ; Nb 8 (1981-2018), Nb 3 Aniridia and treatment ; Nb 457 (1980-2018), Nb 243 Aniridia and follow-up ; Nb 186 (1886-2018) Nb 94 Aniridia and glaucoma ; Nb 274 (1980-2018), Nb 145 Aniridia and brain ; Nb 74 (1981-2018), Nb 34 Aniridia and visual impairment Nb 94 (1981-2018), Nb 65 Aniridia and cohort ; Nb 225 (1985-2018), Nb 126 Aniridia and clinical trials ; Nb 13 (1988-2015), Nb 9 Les articles recensés (PubMed) : Nb 195. Des centaines articles ont été retenus dans la liste finale Références bibliographiques . Recommandation de bonnes pratiques et de guides de pays européens o Aniridia and WAGR Syndrome : A Guide for Patients and Their Families Har/Cdr Edition, Kindle Edition, 2010. Editors : Jill Ann Nerby, Jessca Otis O Guidelines for genetic study of aniridia - 2013 Blanco-Kelly F, Villaverde-Montero C, Lorda-Sanchez I, et al. Arch Soc Esp Oftalmol. 2013 ; 88 : 145-152, Review in English, Spanish. o Spanish Guidelines for the Management of Congenital Aniridia 2008 (PROTOCOLO DE ACTUACIN EN PACIENTES CON ANIRIDIA, Autores : Juan Álvarez de Toledo, scar Gris, Juan José Pérez Santonja, Miguel Ángel Teus ; Editorial, ciudad y ao : Laboratorios Allergan, Madrid, 2008) o Italian Guidelines of Congenital Aniridia 2013 (Gestione dell'aniridia congenita, Giulia Candiani, Raffaella Daghini, Zadig, Milano) o Aniridia syndrome : clinical findings, problematic courses and suggestions for optimization of care (aniridia guide). Ksmann-Kellner B, Viestenz A, Ophthalmologe 2014 ; 111(12) : 1145-1156 (article in german). o The genetics of congenital aniridia a guide for the ophthalmologist OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Landsend ES, Utheim A, Pedersen HR, Lagali N, Baraas RC, Utheim TP. Surv Ophthalmol. 2018, 63 (1) : 105-113. O Aniridie congénitale de l'enfant. Bremond-Gignac D, La Revue du Praticien 2019 ; 69 (1) : 67-70. Livres de référence : o Aniridia : Recent Developments in Scientific and Clinical Research, Springer International 2015. Editors : Stefano Ferrari, Mohit Parekh, Barbara Poli, Diego Ponzin, Corrado Teofili o Genetic Diseases of the Eye (Series : Oxford Monographs on Medical Genetics (Book 13), 2nd Edition, 2011 by Elias I. Traboulsi MD (Author) Revues scientifiques : Les revues les plus pertinentes concernant l'aniridie ont été sélectionnées et analysées. Les titres des articles retenus sont notés (Review) dans la liste des références bibliographiques. Etudes cliniques (base Clinical Trials ( ) La recherche a été effectuée en utilisant le mot clé Aniridia . Les 17 études (interventionnelles ou observationnelles) ont été trouvées sans résultats publiés à ce jour sauf une étude (*notée dans la liste de références). Le listing des études retenues : o Study of Ataluren in Patients With Aniridia (STAR) - NCT02647359 o Correlation of Gene Abnormalities and Clinical Manifestations of Aniridia - NCT00265590 o Genetics of Wilms' Tumor and/or the Associated Conditions of Aniridia, Hemihypertrophy, and Genitourinary Anomalies - NCT00503893 o Clinical Evaluation of Morcher Artificial Iris Diaphragms (*) - NCT00812708 o Safety and Effectiveness of the CustomFlex Artificial Iris Prosthesis for the Treatment of Iris Defects - NCT01860612 o Abnormalities of the Eye's Anterior Chamber, Iris, Cornea and Lens - NCT00001161 o Characterization of WAGR Syndrome and Other Chromosome 11 Gene Deletions - NCT00758108 o National cohort on congenital defects of the eye : natural history, genetic determinisms and improved ocular and extra-ocular outcome prediction for better patient management RaDiCo ACOEIL (CNIL No 916093), EVER SEP 2017). (*) ia%22&rank 6 Etudes cliniques publiées Les principales études retenues (> 30 patients) dans la liste finale des références (2001-2018) concernent les catégories suivantes : o Génétique (PAX6) et Génotype-Phénotype corrélations o Évaluation clinique o Aniridie Syndromique o Traitements des complications Déclarations d'intérêts Tous les participants à l'élaboration du PNDS sur l'Aniridie ont rempli une déclaration d'intérêt disponible sur le site internet du CRMR OPHTARA. Les déclarations d'intérêt ont été analysées et prises en compte, en vue d'éviter les conflits d'intérêts, conformément au guide HAS Guide des déclarations d'intérêts et de gestion des conflits d'intérêts (Juillet 2013, modifié par décision du collège du 15 mars 2017). La nouvelle version du formulaire de la déclaration publique d'intérêts (DPI) a été publiée par l'arrêté du 31 Mars 2017 (JO du 02/04/17) du Ministère des Affaires Sociales et de la Santé. Le contenu de la DPI est fixé par l'article R. 1451-2 du Code de la Santé Publique. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 3A. Coordonnées d'ensemble des sites du Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie OPHTARA* (site coordonnateur, centres constitutifs et des CCMR) Statut de la Nom de Prénom Nom Adresse exacte Pour prendre RDV : structure l'établissement du médecin - N de tél. (CRMR, responsable - mail CCMR) Centres experts d'OPHTARA : PARIS IDF (Nb 9) CRMR Hôpital Pr Dominique 149, rue de 01 44 49 45 02 / 03 /14 Coordonateur Universitaire Bremond- Sèvres 75015 AP-HP Necker Enfants Gignac Paris ophtara. necker@aphp. fr Malades CRMR Hôpital Pr Bahram 47, boulevard de 01 42 16 32 30 Constitutif Universitaire La Bodaghi l'Hôpital AP-HP Pitié Salpêtrière 75013 Paris CRMR Hôpital Dr Christophe 20, rue Leblanc 01 56 09 34 98 Constitutif Universitaire Paris Orssaud 75015 Paris christophe. orssaud@aphp. fr AP-HP Ouest, HEGP CRMR Hôpital Pr Antoine 27, rue du Constitutif universitaire Brezin Faubourg Saint- pole-de-paris 01 58 41 28 98 AP-HP Paris Centre Jacques souhila. kecili@aphp. fr Cochin/Hôtel Dieu 75014 Paris 01 42 34 83 56 morgane. dubault@aphp. fr CCMR Hôpital Pr Marc 78, rue Général 01 45 21 36 90 / 01 45 21 27 99 AP-HP universitaire Labetoulle Leclerc 94270 antoine. rousseau@aphp. fr AP-HP du Kremlin Bicêtre Le Kremlin marc. labetoulle@aphp. fr Bicêtre CCMR Hôpital Pr Antoine 9, avenue Charles 01 49 09 55 09 AP-HP universitaire Labbé de Gaulle 92104 consultation. ophtalmologie. apr@aphp. fr AP-HP Paris, IDF Ouest Boulogne- Ambroise Paré Billancourt CCMR Hôpital Dr Emmanuel 48, boulevard 01 40 03 57 63 AP-HP universitaire Bui Quoc Sérurier emmanuel. bui-quoc@aphp. fr Robert Debré 75019 Paris CCMR Hôpital Dr Béatrice 26, avenue du Dr 01 44 73 69 92 AP-HP universitaire Pelosse Arnold-Netter g-trs- Est Parisien 75015 Paris secretariat. ophtalmologie@aphp. fr A Trousseau CCMR Fondation Pr Eric 25, rue Manin 01 48 03 65 68 Paris Ophtalmologique Gabison 75019 Paris Rothschild Centres experts d'OPHTARA en Province (Nb 9) CCMR CHRU de Lille Dr Sabine 2, avenue Oscar 03 20 44 62 11 Hôpital Defort- Lambret evno. secretariat@chru-lille. fr Roger Salengro Dhellemmes 59000 Lille CCMR CHRU de Brest Pr Béatrice 1, avenue Foch 02 98 22 38 66 Hôpital Morvan Cochener- 29200 Brest ophtalmologie@chu-brest. fr Lamard OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Statut de la Nom de Prénom Nom Adresse exacte Pour prendre RDV : structure l'établissement du médecin - N de tél. (CRMR, responsable - mail CCMR) CCMR CHU de Clermont- Pr Frédéric 58, rue 04 73 75 01 55 / 14 78 Ferrand Chiambaretta Montalembert Hôpital Gabriel- 63000 Clermont- Montpied Ferrand CCMR CHU de Nantes Pr Michel 41, rue Curie 02 40 08 34 01 Hôtel-Dieu Weber 44000 Nantes CCMR Clinique Jules Dr Xavier 2-4, route de Paris 02 51 83 07 17 Verne de Nantes Zanlonghi 44300 Nantes CCMR CHU de Poitiers Pr Nicolas 2, rue de la Milétrie 05 49 44 43 27 La Miletrie Leveziel 86021 Poitiers CCMR CHU de Nice Pr Stéphanie 4, Avenue 04 92 03 37 37 CH Pasteur 2 Baillif Reine Victoria ophtalmologie. consultation@chu-nice. fr 06002 Nice CCMR CHU de Grenoble Dr Karine Boulevard de la 04 76 76 55 66 Palombi Chantourne 38700 La Tronche CCMR AP-HM Pr Louis 52, boulevard 04 91 38 54 58 Hôpital de la Hoffart Michelet L. hoffart@wanadoo. fr Timone Adultes 13008 Marseille Centres experts d'OPHTARA en l'Outre-mer (Nb 2) CCMR Guadeloupe Pr Thierry Route de 05 90 89 14 50 CHU de Pointe-à- David Chauvel 971110 sec. ohtalmologie@chu-guadeloupe. fr Pitre/Abymes Les Abymes Pointe-à-Pitre CCMR La Réunion Dr Patrick 410, Avenue du 02 62 90 56 40 CHU de Félix Guyon Than Président ophtalmo. fguyon@chu reunion. fr (St Denis), CAMSPS Nguyen Mitterrand 02 62 33 10 15 (St Clotilde, St 97448 Saint- camspslesjacarandas-sud@irsam. fr Louis) Pierre *(Arrêté du 8 août 2017 portant labellisation des CRMR, BO Santé-Protection sociale-Solidarité, No 2017/8 du 15/09/2017) E-mail personnel indiqué peut être utilisé pour le contact (patient ophtalmologiste) et n'est pas le moyen/site de prendre un rendez-vous. Les coordonnées des sites d'OPHTARA sont disponibles sur l'adresse suivant : Pour prendre un rendez-vous : Secrétariat du Pr D Bremond-Gignac (01 44 49 45 02), E-mail : arietou. dabo@aphp. fr ; ophtara. necker@aphp. fr (information complémentaire) Les patients habitants dans les départements non couverts par les sites OPHTARA sont orientés vers les sites de la Filières SENSGENE selon leur spécialisation et plus proche de leur domicile (voir Annexe No 4) OPHTARA Site SENSGENE : de-reference-maladies-rares-en-ophtalmologie Service d'Ophtalmologie : OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 3B. Labellisation d'OPHTARA 2017 - cartographie OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 4. Coordonnées des centres de référence au sein de la FSMR SENSGENE Filière de santé Maladies Rares Sensorielles (SENSGENE) Réseau national de centres de soin Une filière au service des Maladies Rares de l'œil et de l'oreille (Labellisé par le Ministère de la Santé, 2014) Coordonnatrice de la Filière SENSGENE : Pr Hélène DOLLFUS Contacter la Filière : contact@sensgene. com Tél : 33 (0) 3 88 11 69 94 Liste et contact des centres de la filière SENSGENE (Arrêté du 8 août 2017 portant labellisation des CRMR, BO Santé-Protection sociale-Solidarité, N 2017/8 du 15/09/2017) 1. Centre de référence des affections rares en génétique ophtalmologique (CARGO) Centre de référence (coordonnateur) 03 88 11 67 53 Responsable du centre CARGO : Pr Hélène DOLLFUS L'établissement de santé - HÔPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG CRMR CARGO - Centre de référence (constitutif) 05 61 77 90 79 Responsable du centre : Pr Patrick CALVAS L'établissement de santé - CHU DE TOULOUSE 5 CCMR Centres de compétence associés 2. Centre de référence des maladies rares en ophtalmologie (OPHTARA) Annexe 3 Centre de référence (coordonnateur) 01 44 49 45 02 Responsable du centre OPHTARA : Pr Dominique BREMOND-GIGNAC 3 Centres de référence (sites constitutifs) 16 CCMR Centres de compétence associés OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 3. Centre de référence des affections sensorielles génétiques (MAOLYA) Centre de référence (coordonnateur) 04 67 33 02 78 Responsable du centre MAOLYA : Dr Isabelle MEUNIER L'établissement de santé - CHU MONTPELLIER 7 CCMR Centres de compétence associés 4. Centre de référence des maladies rares neuro-rétiniennes (REFERET) Centre de référence (coordonnateur) 01 40 02 14 30 / 14 32 Responsable du centre : Pr José Alain SAHEL L'établissement de santé - CHNO DES QUINZE-VINGT PARIS CRMR REFERET - Centre de référence (constitutif) 01 45 17 52 34 Responsable du centre : Pr Éric SOUIED L'établissement de santé - CH INTERCOMMUNAL DE CRETEIL CRMR REFERET - Centre de référence (constitutif) 01 48 03 66 71 Responsable du centre : Dr Yannick LE MER L'établissement de santé - FONDATION OPHTALMOLOGIQUE ROTHSCHILD 5 CCMR Centres de compétence associés 5. Centre de référence national du kératocône (CRNK) Centre de référence (coordonnateur) 05 61 77 99 99 Responsable du centre : Pr François MALECAZE L'établissement de santé - CHU DE TOULOUSE CRMR CRNK - Centre de référence (constitutif) 05 57 82 00 29 Responsable du centre : Pr David TOUBOUL L'établissement de santé - CHU HÔPITAUX DE BORDEAUX 13 CCMR Centres de compétence associés 6. Centre de référence des surdités génétiques Centre de référence (coordonnateur) 01 71 39 69 09 / 01 42 16 26 04 Responsable du centre : Dr Sandrine MARLIN L'établissement de santé - HU NECKER-ENFANTS MALADES AP-HP CRMR Surdité génétique - (constitutif) 01 42 17 74 40 Responsable du centre : Dr Isabelle MOSNIER L'établissement de santé - HU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE AP-HP CRMR Surdité génétique - (constitutif) 03 20 44 49 11 Responsable du centre : Dr Catherine VINCENT-DELORME L'établissement de santé CHU de Lille 20 CCMR Centres de compétence associés OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 5. Associations de patients partenaires d'OPHTARA Nom de l'association Adresse URL de son site internet ANPSA AMMI Association APEDV ARIBA Association Bardet Biedl Association française du syndrome de Lowe Association C. H. A. R. G. E Association Gougerot Sjorgren Association KERATOS (Pathologies Surface oculaire et cornée) francais. htm Association Marfans Association du syndrome de Wolfram Association Valentin Hay Geniris (Association Nationale de soutien aux personnes concernées par les l'Aniridie et les Pathologies Rares de l'Iris) Genespoir (Association Française des Albinismes) Génération 22 Inflam'œil INJA Institut National des Jeunes Aveugles IRRP Information Recherche Rétinite Pigmentaire KJER Neuropathies Optiques Héréditaire Lecture pour tous lecturepourtous. org/ Microphtalmie Mouvement Nystagmus Ouvrir les yeux Retina France Trisomie 21 France OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 6A. Schéma récapitulatif du diagnostic génétique d'une aniridie (Pr P Calvas) Schéma du diagnostic d'une aniridie lors de sa détection clinique. Chez un jeune enfant, la priorité sera de détecter le risque tumoral lié à l'existence d'une délétion de PAX6 et WT1. La recherche d'une mutation de PAX6 est destinée à i) conforter le diagnostic et ii) à délivrer un conseil génétique adapté. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 6B. Schéma de proposition de stratégie du diagnostic d'une aniridie par la technologie NGS, d'après The genetic architecture of aniridia and Gillespie syndrome, Hall HN et al, Human Genetics, Sep 2018, (Pr S Valleix) Syndromes Confirmation Syndrome de Aniridie qPCR ; QMPSF ; Dysgénésie irienne WAGR WAGRO Gillespie classique ACPA OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 7. OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 8. Informations utiles (www adresses) FRANCE PNDS disponible sur (rubrique ALD) Informations générales : Centre de Référence des Maladies Rares en Ophtalmologie OPHTARA : Filière National de Santé Maladies Rares Sensorielles (SENSGENE) : Fondation Maladies Rares : Information FSMR : bis/les-filieres-de-sante-maladies-rares/ ; Livret de présentation des Filieres : ALLIANCE MALADIES RARES : Union Nationale des Aveugles et Déficients Visuels (UNADEV) : Maladies Rares Info Services : Association de patients GENIRIS : Fédération des Aveugles de France : Association Nationale des Parents d'Enfants Aveugles (ANPEA) : anpea. asso. fr Les Auxiliaires des Aveugles : Association francophone des professionnels de basse vision ARIBa : Association de Réadaptation et de Réinsertion pour l'Autonomie des Déficients Visuels (ARRADV) : (Centre d'Appel et de Conseils pour Déficients Visuels - CACDV : Tél 0 800 013 010) EUROPE - International European Reference Network Rare Eye Diseases (ERN-EYE) : EURORDIS (European Organisation for Rare Diseases) : Aniridia Europe : Aniridia Network UK : Aniridia Foundation International (AFI) : Vision for Tomorrow Foundation : International WAGR Syndrome Association : OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page Annexe 9. Sélection des photos sur l'aniridie Figure 1 Figure 2 : Aniridie congénitale avec reliquat de la racine de l'iris Courtoisie du Pr D Brémond-Gignac Courtoisie du Pr D Brémond-Gignac Figure 3 : Insuffisance limbique majeure Figure 4 : Aniridie congénitale-Cataracte d'une aniridie congénitale Courtoisie du Pr D Brémond-Gignac Courtoisie du Pr D Brémond-Gignac Figure 5 : OCT Hypoplasie fovéolaire Courtoisie du Pr D Brémond-Gignac OPHTARA - Centre de Maladies Rares en Ophtalmologie Page 6. Références bibliographiques 1. Abouzeid H, Youssef MA, ElShakankiri N, Hauser P, Munier FL, Schorderet DF. PAX6 aniridia and interhemispheric brain anomalies. Mol Vis. 2009 ; 15 : 2074-2083. 2. Adeoti CO, Afolabi AA, Ashaye AO, Adeoye AO. Bilateral sporadic aniridia : review of management. Clin Ophthalmol. 2010 ; 4 : 1085-1089. 3. Aggarwal S, Jinda W, Limwongse C, Atchaneeyasakul LO, Phadke SR. Run-on mutation in the PAX6 gene and chorioretinal degeneration in autosomal dominant aniridia. 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