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RECOMMANDER LES BONNES PRATIQUES GUIDE Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Validé par le Collège le 7 octobre 2021 Cette actualisation de l'apald artériopathie oblitérante des membres inférieurs a porté sur les éléments suivants : Sur la forme : insertion d'un avertissement en début d'apald précisant ce qu'est et ce que n'est pas un document APALD ; insertion d'un lien vers l'ensemble des productions de la HAS ( panorama ) portant sur l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs ; limitation du contenu de l'apald aux actes et prestations pris en charge par l'Assurance Maladie ; simplification de la présentation des indications d'intervention des professionnels, des indications des actes techniques et des traitements antithrombotiques ; simplification de la présentation en une seule liste avec la supression du module Contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire et réintégration des éléments lorsque nécessaire. Sur le fond : actualisatoin de la durée initiale de l'ALD et de son renouvellement ; suppression des éléments qualitatifs suivants : ce qu'il faut faire, ce qu'il ne faut pas faire, la fréquence de réalisation des actes et prestations ; en cas d'hospitalisation en lien avec l'ALD, référence générique est faite aux actes et examens hospitaliers en lien avec l'ALD dans les détailler ; ajout du médecin spécialiste en médecine nucléaire suppression de l'ergothérapeute et du psychologue suppression des modalités de suivi biologique des traitements nécessités par l'artériopathie, mentionnés dans les AMM HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 2 Descriptif de la publication Titre Actes et prestations Affection de longue durée. Artério- pathie oblitérante des membres inférieurs Méthode de travail Objectif(s) Cibles concernées Demandeur Promoteur(s) Haute Autorité de santé (HAS) Pilotage du projet Recherche documentaire Auteurs Conflits d'intérêts Les membres du groupe de travail ont communiqué leurs déclarations publiques d'inté- rêts à la HAS. Elles sont consultables sur le site Elles ont été analysées selon la grille d'analyse du guide des déclarations d'intérêts et de gestion des conflits d'intérêts de la HAS. Les intérêts déclarés par les membres du groupe de travail ont été considérés comme étant compatibles avec leur participation à ce travail. Validation Version du 7 octobre 2021 Actualisation Autres formats Ce document ainsi que sa référence bibliographique sont téléchargeables sur Haute Autorité de santé Service communication information 5 avenue du Stade de France 93218 SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX. Tél. : 33 (0)1 55 93 70 00 Haute Autorité de santé octobre 2021 HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 3 Sommaire 1. Avertissement 5 2. Critères médicaux d'admission en vigueur 7 3. Actes et prestations artériopathie oblitérante des membres inférieurs 8 3. 1. Professionnels impliqués dans le parcours de soins 8 3. 2. Biologie 9 3. 3. Actes techniques 10 3. 4. Traitements pharmacologiques 11 3. 5. Dispositifs médicaux, aliments diététiques destinés à des fins médicales spéciales et appareils divers d'aide à la vie 12 Mise à jour des actes et prestations ALD (APALD) Les actes et prestations ALD (APALD) sont actualisés régulièrement et disponibles sur le site Internet de la HAS ( HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 4 1. Avertissement Contexte Affection de longue durée (ALD) Les affections de longue durée (ALD) sont des affections nécessitant un traitement prolongé et une thérapeutique particulièrement coûteuse pour lesquelles la participation des assurés peut être limitée ou supprimée pour les actes et prestations nécessités par le traitement (article L160-14 du Code de la sécurité sociale, modifié par LOI n 2019-1446 du 24 décembre 2019 -art. 47). En cas d'ALD, le médecin traitant, qu'il exerce en ville ou en établissement de santé, établit un protocole de soins. Ce protocole, périodiquement révisable, notamment en fonction de l'état de santé du patient et des avancées thérapeutiques, définit, compte tenu des recommandations établies par la Haute Autorité de Santé mentionnée à l'article L. 161-37, les actes et les prestations nécessités par le traitement de l'affection et pour lesquels la participation de l'assuré peut être limitée ou supprimée, en application des 3 et 4 de l'article L160-14. La durée du protocole est fixée compte tenu des recommandations de la Haute Autorité de Santé mentionnée à l'article L. 161-37 (article L. 324-1 du Code de la sécurité sociale). Missions de la HAS en matière d'ALD Conformément à ses missions [définies aux articles L. 161-37-1 et R. 161-71 3du code de la sécurité sociale (CSS)], la Haute Autorité de Santé formule des recommandations sur les actes et prestations nécessités par le traitement des affections mentionnées à l'article L. 324-1 pour lesquelles la participa- tion de l'assuré peut être limitée ou supprimée, en application du 3 et 4 de l'article L. 160-14 CSS. Par ailleurs, elle : émet un avis sur les projets de décret pris en application du 3 de l'article L. 160-14 CSS fixant la liste des affections de longue durée ; formule des recommandations sur les critères médicaux utilisés pour la définition de ces mêmes affections ; formule des recommandations sur les actes médicaux et examens biologiques que requiert le suivi des affections relevant du 10 de l'article L. 160-14 CSS. Objectif du document actes et prestations ALD Le document actes et prestations ALD est un référentiel qui couvre les situations cliniques les plus habituelles des traitements et soins remboursables et nécessaires au diagnostic, traitement et suivi de l'ALD concernée, ou son renouvellement. Il permet de faciliter le dialogue entre le malade, le médecin traitant et le médecin conseil. Ce n'est ni un outil d'aide à la décision clinique, ni un résumé du guide. Contenu du document actes et prestations ALD Ce document comporte les actes et prestations nécessités par le traitement de l'affection, pris en charge par l'assurance maladie obligatoire, selon les règles de droit commun ou des me- sures dérogatoires. Ainsi les utilisations hors AMM ou hors LPPR n'y seront inscrites qu'en cas de financement possible par un dispositif dérogatoire en vigueur. Il faut noter que les prescriptions hors AMM, y compris dans ces dispositifs dérogatoires, sont assorties de conditions, notamment une infor- mation spécifique du patient. HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 5 Le document actes et prestations n'a pas de caractère limitatif. Le guide peut comporter des actes ou prestations recommandés mais ne bénéficiant pas d'une prise en charge financière. Aussi l'adap- tation du protocole de soins à la situation de chaque patient relève du dialogue entre le malade, le médecin traitant et le médecin conseil de l'assurance maladie. L'APALD n'est pas une recommandation de bonne pratique. Il ne constitue pas une aide à la décision portant sur la stratégie diagnostique thérapeutique L'APALD est un outil médico-administratif pour l'élaboration du protocole de soins lors de l'admission en ALD ou son renouvellement. C'est une synthèse réglementaire des actes, soins et traitements remboursables, nécessaires au diagnostic, traitement et suivi de l'ALD ou à son renouvellement. Un panorama des publications de la HAS en rapport avec l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont accessibles via ce lien : obliterante-des-membres-inferieurs HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 6 2. Critères médicaux d'admission en vigueur (Décrets nos 2011-74-75-77 du 19 janvier 2011, no 2011-726 du 24 juin 2011, et no 2017-472 du 3 avril 2017) ALD 3 Artériopathies chroniques avec manifestations ischémiques (Extrait) Relèvent de l'exonération du ticket modérateur : Relèvent de l'exonération du ticket modérateur : l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) au stade d'ischémie permanente chro- nique, ou avec un épisode d'ischémie aigu, ou ayant nécessité un geste de revascularisation ou d'amputation. L'exonération initiale est accordée pour une durée de 5 ans, renouvelable par période de 10 ans. HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 7 3. Actes et prestations artériopathie oblitérante des membres inférieurs 3. 1. Professionnels impliqués dans le parcours de soins Bilan initial Professionnels Situations particulières Médecin généraliste Tous les patients Radiologue Tous les patients Recours selon les besoins Cardiologue Stade d'ischémie permanente chronique Suivant avis du médecin traitant Médecin vasculaire Stade d'ischémie permanente chronique Exploration de troubles sexuels Suivant avis du médecin traitant Médecin spécialiste en médecine nucléaire Bilan d'extension de la maladie athéromateuse : évaluation de la perfusion myocardique par scintigraphie Gériatre Selon besoin Traitement et suivi Professionnels Situations particulières Médecin généraliste Tous les patients Recours selon les besoins Traitement endovasculaire Radiologue Suivi échographique Stade d'ischémie permanente chronique Cardiologue Suivant avis du médecin traitant Stade d'ischémie permanente chronique Médecin vasculaire Exploration de troubles sexuels Suivant avis du médecin traitant Médecin spécialiste en médecine physique Réadaptation vasculaire (patients symptoma- et de réadaptation tiques, facteurs de risque cardiovasculaire non contrôlés, atteinte coronarienne avérée et risque de désinsertion) Réadaptation et appareillage (amputation) HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 8 Traitement et suivi Médecin ayant une compétence en théra- Traitement oxygénothérapie hyperbare (ulcères pie hyperbare ou gangrène ischémiques) Médecin ayant une compétence en addic- Aide au sevrage tabagique, à l'arrêt de la con- tologie sommation d'alcool, de cannabis et autres subs- tances psychoactives Ischémie permanente chronique, amputation : Psychiatre prise en charge de l'anxiété, de dépression Avis d'autres spécialistes En fonction des complications, des comorbidités (néphrologue, endocrinologue, infectio- et des effets indésirables du traitement logue, etc. ) Revascularisation chirurgicale ou par voie endo- Chirurgien vasculaire vasculaire Chirurgien orthopédiste Amputation Prévention des escarres, soins locaux, injections Infirmier Personne âgée avec handicap (difficulté à pren- dre les médicaments seul, hygiène) Réadaptation vasculaire (patients symptoma- tiques, facteurs de risque cardiovasculaire non Kinésithérapeute contrôlés, atteinte coronarienne avérée et risque de désinsertion) Réadaptation et appareillage (amputation) Adaptation et révision de prothèse dans le cas Orthoprothésiste d'amputation Amputation : appareillage (chaussures thérapeu- tiques sur mesure, orthèses). La prise en charge de son intervention est incluse dans le prix du Podo-orthésiste dispositif médical remboursé ou dans le forfait de réparation inscrit à la LPP. En dehors de ces cas, prestations dont le rem- boursement n'est pas prévu par la législation 3. 2. Biologie Examens Situations particulières Hémogramme avec plaquettes Bilan initial Créatininémie Dépistage et diagnostic d'une insuffisance ré- nale : bilan initial, suivi Albuminurie (si diabète ou HTA) ou Dépistage et diagnostic d'une atteinte rénale : bi- protéinurie (en l'absence de diabète ou lan initial, suivi d'HTA) Glycémie Dépistage de diabète : bilan initial, suivi HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 9 Exploration d'une anomalie lipidique (CT, Bilan initial, suivi HDL-C, LDL-C , TG) 3. 3. Actes techniques Actes Situations particulières Échographie-Doppler (ED) des membres Bilan initial, suivi inférieurs avec mesure de l'IPS (index de pression systolique) et exploration de l'aorte abdominale Échographie-Doppler des troncs supra- Bilan initial, suivi aortiques (TSA) Recours selon besoin Échographie de l'aorte Bilan initial, si non réalisée lors de l'ED des membres inférieurs ED des membres inférieurs Suivi, en cas d'aggravation de l'IPS Après revascularisation Test de marche standardisé Bilan initial, chez certains patients pour quantifier le degré d'ischémie Suivi de la réadaptation vasculaire Bilan diagnostique de sténose de l'artère Bilan initial, suivi, si insuffisance rénale ou hyper- rénale (ED, angioscanner des artères ré- tension artérielle résistante au traitement nales, angiographie à résonance magné- tique (angio-RM) Bilan cardiologique (ECG de repos et ECG Bilan initial, suivi : suivant l'avis du cardiologue d'effort), échographie, tests de stimulation non invasifs : scintigraphie myocardique, test d'effort) Réadaptation cardiovasculaire Certains patients aux stades les plus sévères Artériographie conventionnelle des Bilan pré intervention : revascularisation membres inférieurs Angio-RM des membres inférieurs Bilan pré intervention : revascularisation, Doppler non contributif, contre-indication de l'angioscan- ner Angioscanner des membres inférieurs Bilan pré intervention : Doppler non contributif TcPO2 Bilan pré intervention : ischémie permanente chronique TcPO2 étagée Amputation ED artério-veineuse En postopératoire dans le cas d'amputation HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 10 Actes Situations particulières Oxygénothérapie hyperbare avec inhala- Ulcère ou gangrène ischémique sans possibilité tion d'oxygène pur d'une durée minimale de de revascularisation ou persistant après vascula- 60 minutes à une pression de 200 à 280 ki- risation optimale si la PtcO2 mesurée sous OHB lopascals [kPa] chez un patient en ventila- est supérieure à 50 mm Hg chez le patient non tion spontanée, pour affection en dehors de diabétique, supérieure à 100 mm Hg chez le pa- la phase aige tient diabétique en ischémie chronique 3. 4. Traitements pharmacologiques Traitements pharmacologiques1 Situations particulières Traitements antihypertenseurs Hypertension artérielle Traitements hypolipémiants : Statines Fibrates Dyslipidémie Résines Inhibiteur de l'absorption intestinale du cholestérol Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) Tous les patients, traitement de la maladie athé- romateuse Antogoniste de l'angiotensine II : telmisar- tan Tous les patients, en prévention secondaire du Statines risque cardiovasculaire, quel que soit le niveau de LDL-C Athérome infraclinique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs asymptomatique : il n'y a pas d'indication à la prescription d'un antiplaquet- Antiagrégants plaquettaires (acide acétyl- taire en première intention. salicylique, acétylsalicylate de lysine, clopi- Artériopathie oblitérante des membres inférieurs dogrel) symptomatique Pose de stent : l'association aspirine (75-325 mg/j) clopidogrel (75mg/j) peut être recom- mandée pour une durée de 1 mois Médicaments utilisés dans la dépendance Aide au sevrage tabagique chez les patients dépen- tabagique dants Héparines Ischémie aigu Antalgiques Ischémie permanente chronique, ischémie aigu, amputation : contrôle de la douleur Les guides mentionnent généralement une classe thérapeutique. Le prescripteur doit s'assurer que les médicaments prescrits appartenant à cette classe disposent d'une indication validée par une autorisation de mise sur le marché (AMM). HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 11 Traitements pharmacologiques1 Situations particulières Antibiotiques Traitement des infections Antifongiques locaux ou généraux Mycose interdigitale ou unguéale Héparines de bas poids moléculaire Ischémie permanente chronique, ischémie aigu, amputation : prévention du risque thromboembo- lique Antiseptiques locaux Plaies du pied, amputation 3. 5. Dispositifs médicaux, aliments diététiques destinés à des fins médicales spéciales et appareils divers d'aide à la vie Dispositifs Situations particulières Articles pour pansements Traitement des ulcères et escarres Pansements locaux Plaies du pied, amputation Dispositifs médicaux pour perfusion à do- Patients traités par anticoagulant micile (désinfectant, compresses) Si infiltration En lien avec les déficiences et le bilan des réédu- Véhicules pour handicapés physiques cateurs (ergothérapeutes, médecins MPR) Amputation En lien avec les déficiences et le bilan des réédu- cateurs (ergothérapeutes, médecins MPR), selon Dispositifs médicaux et matériels d'aide à besoin pour gestion de fatigue, reconditionnement la vie à l'effort, état orthopédique, transit, métabolisme calcique Dispositifs permettant le retour ou le maintien à do- micile Lits et accessoires Dispositifs médicaux d'aide à la préven- En lien avec les déficiences tion des escarres Appareillages du membre inférieur Amputation Chaussures, orthèses Amputation HAS Actes et prestations Affection de longue durée. Artériopathie oblitérante des membres inférieurs APALD octobre 2021 12 Haute Autorité de santé octobre 2021 Retrouvez tous nos travaux sur Développer la qualité dans le champ sanitaire, social et médico-social | HAS | Scientific |
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Modélisation de processus cancéreux et méthodes superconvergentes de résolution de problèmes d'interface sur grille cartésienne Olivier Gallinato To cite this version : Olivier Gallinato. Modélisation de processus cancéreux et méthodes superconvergentes de résolution de problèmes d'interface sur grille cartésienne. Modélisation et simulation. Université de Bordeaux, 2016. Français. tel-01419334 HAL Id : tel-01419334 Submitted on 19 Dec 2016 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. ! THÈSE PRÉSENTÉE POUR OBTENIR LE GRADE DE ! DOCTEUR DE ! L'UNIVERSITÉ DE BORDEAUX ! ÉCOLE DOCTORALE DE MATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE SPÉCIALITÉ CALCUL SCIENTIFIQUE ET MODÉLISATION ! par Olivier GALLINATO ! Modélisation de processus cancéreux et méthodes superconvergentes de résolution de problèmes d'interface sur grille cartésienne ! sous la direction de Clair POIGNARD et Takashi SUZUKI, ! soutenue le 22 novembre 2016 à l'Institut de Mathématiques de Bordeaux. ! Membres du jury : ! M. Bertrand MAURY Professeur Université Paris-Sud Rapporteur M. Nicolas MEUNIER Matre de Conférences HDR Université Paris Descartes Rapporteur M. Clair POIGNARD Chargé de Recherche HDR INRIA Bordeaux Examinateur M. Takashi SUZUKI Professeur Osaka University Examinateur M. Thierry COLIN Professeur INP Bordeaux Examinateur M. Angelo IOLLO Professeur Université de Bordeaux Examinateur ! Modélisation de processus cancéreux et méthodes superconvergentes de résolution de problèmes d'interface sur grille cartésienne ! Résumé : Cette thèse présente des travaux concernant des phénomènes d'invasion tumorale, aux échelles tissulaire et cellulaire. La première partie est consacrée à deux modèles mathématiques continus. Le premier est un modèle macroscopique de croissance d'un cancer du sein qui se focalise sur la description du passage du stade in situ au stade invasif. Basé sur des équations d'advection d'espèces cellulaires, il tient compte de la géométrie et de l'éventuelle dégradation des tissus, dans le cas o la tumeur produit des enzymes protéolytiques qui permettent l'invasion. Le second modèle concerne le phénomène d'invadopodia, à l'échelle de la cellule. C'est un problème d'interface mobile qui décrit le changement de morphologie des cellules pré-métastatiques qui leur permet de dégrader les tissus pour migrer dans le reste de l'organisme. Chacun de ces deux modèles tient compte des couplages forts inhérents au phénomènes biologiques en jeu. La seconde partie est consacrée aux méthodes numériques développées pour résoudre ces deux problèmes et surmonter les difficultés liées aux couplages et non linéarités. Elles sont construites sur grille cartésienne uniforme, à partir des différences finies et d'une version stabilisée de la méthode Ghost fluid. Leur particularité est de tirer pleinement parti des propriétés de superconvergence de la solution du problème de Poisson, spécifiquement étudiées afin d'aboutir à la résolution des problèmes de cancer du sein et d'invadopodia à l'ordre un ou deux, en fonction de la précision désirée. Ces méthodes peuvent également être utilisées pour résoudre d'autres problèmes d'interface mobile. ! Mots clés : cancer, invadopodia, problème d'interface mobile, superconvergence ! Modeling of cancer phenomena and superconvergent methods for the resolution of interface problems on Cartesian grid ! Abstract : In this thesis, we present a study about phenomena of tumor invasion, at the tissues and cell scales. The first part is devoted to two continuous mathematical models. The first one is a macroscopic model for breast cancer growth, which focuses on the transition between the stage in situ and the invasive phase of growth. This model is based on advection equations for cellular species. The geometry and possible tissue damage are taken into account. Invasion occurs when the tumor cells produce proteolytic enzymes. The second model deals with the phenomenon of invadopodia, at the cell scale. This is a free boundary problem, which describes the change in morphology of pre-metastatic cells, enabling them to degrade the tissues and migrate into the rest of the body. Each of these models reflects the strong coupling of biological phenomena. The second part is devoted to numerical methods specifically developed to solve these problems and overcome coupling and nonlinearities. They are built on uniform Cartesian grids, thanks to the finite difference method, and a stabilized version of the Ghost fluid method. Their peculiarity is to take full advantage of superconvergence properties of the Poisson problem solution. These properties are specifically studied, leading to the first or second order numerical computation of the problems of breast cancer and invadopodia, depending on the desired accuracy. These methods can also be used to solve other free boundary problems. ! Keywords : cancer, invadopodia, free-boundary problem, superconvergence ! Institut de Mathématiques de Bordeaux, UMR 5251 351, cours de la Libération, 33405 TALENCE ! ! Remerciements ! Bien des curieux qui ouvrent une thèse ne lisent que les remerciements. Ce simple fait les justifie complètement. Cependant, au moment d'écrire ces lignes, je me rends compte qu'il s'agit de bien plus, tant il est évident que les gens ont compté dans cette aventure. C'est donc avec une grande satisfaction que je me livre à l'exercice. Naturellement, ma première victime ne peut être que Clair Poignard. Armé de ton stylo rouge, tu m'as dirigé d'une main de matre. Tu m'as accordé ta confiance en me laissant une grande autonomie dans mes travaux, en me reprenant gentiment mais fermement quand je m'égarais, en me guidant efficacement quand je ne savais plus. Je sais, je suis chiant m'as-tu dit cent fois. Maintenant, je peux te répondre franchement : non, bien au contraire ! Merci pour ces trois années passionnantes, rythmées par nos aventures nippones, pendant lesquelles j'ai tellement appris. Et merci d'avance pour la suite. J'adresse évidemment mes remerciements sincères au Professeur Takashi Suzuki pour l'honneur qu'il m'a fait d'accepter une co-direction à distance et de venir spécialement pour ma soutenance. It was so kind of you to make the trip to attend my thesis committee. Thank you so much for your attention to my work and your hospitality in Osaka, . La fin d'un doctorat est une période de doutes. Dans ce contexte, j'ai été très reconnaissant aux deux rapporteurs de ce manuscrit, Nicolas Meunier et Bertrand Maury d'avoir porté une attention particulière à mes travaux et de m'avoir adressé des rapports très encourageants. Je les en remercie chaleureusement. Ils m'ont permis d'aborder la soutenance avec plus de sérénité. J'espère que nous serons amenés à nous croiser de nouveau, pour échanger sur la migration cellulaire autour d'une assiette d'edamame. La reconversion professionnelle est une voie compliquée. En cours de route des personnes ont été d'une aide précieuse. Parmi elles, je dois beaucoup à Marielle Lhyvernay qui a tellement simplifié ma reprise d'études, ainsi qu'à Alain Bachelot, professeur passionnant, de très bon conseil et qui m'a conduit à Clair. Je les en remercie sincèrement. Un grand merci également à Angelo Iollo pour avoir accepté de participer à mon jury de thèse et de le présider. Avant cela, le souci qu'il a eu de chercher pour moi des pistes pour un postdoc m'a profondément touché. Je tiens aussi à remercier Olivier Saut, le nouveau chef Monc, avec qui il est si agréable de travailler. A quelques heures de déposer mon manuscrit définitif, j'en profite pour t'adresser toutes mes félicitations ! Quant à l'ancien chef, Thierry Colin, toute l'équipe lui doit beaucoup. Ses blagues et autres vannes, ses râleries depuis le bureau voisin du mien, ses talents de chanteur qui se manifestent en particulier dans son interprétation de l'Internationale chaque matin, ont au moins autant compté que ses compétences en math qu'il n'est même plus besoin de mentionner. La bonne humeur, la bonne ambiance, cette atmosphère de travail qui règne dans le couloir de l'aile nord de l'IMB, tu en es le principal artisan. Merci. Et que les nénuphars éclosent avec succès. Les équipes soeurs MONC-Memphis constituent le cadre idéal pour faire une thèse. J'y ai trouvé des collègues passionnants et toujours prêts à donner un coup de main, des amis toujours prêts à partager une bière. Merci à tous : à Guillaume pour sa bonne humeur et ses talents de montage vidéo qui ont fait la différence le jour de ma soutenance ; à Thomas pour sa gentillesse, pour ses questionnements de toute sorte, et pour m'avoir souvent bien fait rire ; à Manon et Thibaut qui sont venus renforcer notre joyeuse équipe et qui, j'en suis sûr, ne trembleront pas non plus devant le stylo rouge ; à tous les Italiens du couloir et à tous les autres. Je tiens au passage à remercier vivement Lisl qui, un jour dans un encadrement de porte, a prononcé le mot magique : superconvergence. Ce mot a donné une nouvelle perspective à mes travaux et promet de m'occuper encore longtemps. Même s'ils m'ont vu souffrir ces derniers mois, mes compagnons du bureau 161 prennent courageusement la relève. Sergio et Cynthia, je vous souhaite de passer trois excellentes années. Merci à Francky, parti sous d'autres cieux, mais pas avant de m'avoir initier aux techniques level sets et d'avoir été un bon partenaire de pala. Marco, il n'y a rien à dire, tu le sais déjà. Il me tarde de te voir. Forza Toro ! Idem pour Flo, la bonne rencontre. Que tes projets soient couronnés de succès. Clair, encore, tu accepteras j'espère que je te place au milieu de mes amis, maintenant que tu n'es plus mon directeur de thèse. Tu m'as trimballé au bout du monde, initié à la marche, au Nikka et autre unagi. Tu as même failli réussir à me faire chanter au milieu de Coréens imbibés de saké ! Définitivement merci. Mille mercis aussi à mes amis qui ont été présents ces dernières années, Guillaume et Cécile, Thierry et Mèl, Mathieu, Xav, Karen, Christophe, Léo et Céline, Ioana, Valérie et Perrine. Et bien sûr Cécile. Bises à mes pilotaris et aux copains du Titi. Bonne route aussi à Gégé dans ses études. Mes amis fidèles, mes Vincents, David, vous êtes toujours là, c'est trop bien. A nos 40 ans ! Et que nos fêtes soient encore nombreuses et toujours aussi dingues. Enfin, à toute ma famille que j'aime, à mes parents, à Nico et Bastien. Les remerciements sont dérisoires. Après les moments difficiles, il y a les bons. Je nous en souhaite plein. Laeti, c'est toi qui m'a motivé, qui m'a accompagné. Bien des compliments que j'ai eu sur mes travaux te reviennent. Nos chemins se sont séparés, j'espère qu'ils ne s'éloigneront pas davantage, qu'ils nous mèneront vers de nouveaux bonheurs. Sur nos chemins, il y a nos enfants. Ugo, Julia, je vous aime tellement. Je vous dédie mon travail. ! Table des matières Introduction générale a Eléments de biologie du cancer pour la modélisation . . . . . . . . . . . . . . . . . b Modèles mathématiques existants et choix de modélisation . . . . . . . . . . . . . . c Structure du document, apports et principaux résultats . . . . . . . . . . . . . . . . I Modèles de processus cancéreux à diérentes échelles 1 Tumor growth continuous model for ductal carcinoma : from in situ phase to stroma invasion (submitted article) 1. 1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 1. 1 Biological background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 1. 2 Discrete and continuous models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 1. 3 Outline of the paper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 2 Tumor growth model of ductal carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 2. 1 Core model : cell movement and pressure equations . . . . . . . . . . . . . 1. 2. 2 Additional submodels : nutrients, MMP and microenvironmental inuences 1. 2. 3 Equations for model basis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 3 Numerical results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 3. 1 Numerical methods and simulation framework . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 3. 2 Preliminary simulations of DCIS growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasion and microenvironment inuences . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. 3. 3 1. 4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Appendix : numerical parameters for the simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Free boundary problem for cell protrusion formations : theoretical and nume- rical aspects 2. 1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 1. 1 Motivations and biological knowledge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 1. 2 Simple model for protrusion formation and main results . . . . . . . . . . 2. 1. 3 Outline of the paper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 2 Main results of the paper and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 2. 1 Numerical simulations illustrating biological phenomena . . . . . . . . . . 2. 2. 2 Well-posedness under specic sign condition . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 2. 3 Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3 Mathematical analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 3. 1 Quasi Dirichlet-to-Neumann maps and equivalent PDE system on 0 . . . 9 13 14 22 25 29 33 34 34 35 35 36 36 41 45 46 46 47 49 53 55 57 58 58 61 63 63 64 65 66 66 68 2. 3. 2 Quasilinearization and well-posed for small data . . . . . . . . . . . . . . . 2. 4 Numerical methods and simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Static subproblems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 4. 1 Issues of the dynamics : interface location and velocity extension . . . . . . 2. 4. 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. 4. 3 Numerical validations 2. 4. 4 Biological model behavior : invadopodia and pseudopodia simulations . . . 2. 5 Discussion and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Appendix A : The quasistatic 2phase Hele-Shaw (Muskat) problem . . . . . . . . . . . Equivalent problem on the torus T R/2Z . . . . . . . . . . . . . . . . Quasilinearization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. 1 A. 2 73 77 78 81 82 85 87 89 90 91 II Méthodes numériques pour la résolution de problèmes couplés : apports de la superconvergence, dicultés liées à la dynamique 93 3 Superconvergent second order Cartesian method for a free boundary model of invadopodia (submitted article) 3. 1 97 98 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 3. 1. 1 Free-boundary problem for invadopodium formation . . . . . . . . . . . . 99 3. 1. 2 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 3. 1. 3 3. 1. 4 Heuristics of the main results and outline of the paper . . . . . . . . . . . 101 3. 1. 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 3. 2 Discretizations of the dierential operators for the dynamical coupled problem . . 103 3. 2. 1 Notations and denitions of the discrete quantities . . . . . . . . . . . . . 103 3. 2. 2 Discrete operators to solve the static subproblems (3. 1a)(3. 1b) and (3. 1c) Superconvergence : state of the art Illustration of the main results (3. 1d) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 3. 2. 3 Operators for the motion of the level set . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 3. 2. 4 Algorithm for the numerical computation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 3. 3 Numerical study of the superconvergence properties . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 . . 111 . . . . . . . . . . . . 112 . . . . 116 3. 4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 3. 3. 1 Numerical derivatives at the grid points of the inner or outer domains 3. 3. 2 3. 3. 3 Superconvergence properties for the static problems Superconvergence preservation by the dynamics (numerical test 6) 4. 2 4 Résultats de superconvergence pour l'équation de type Poisson 4. 1 Synthèse des résultats de superconvergence 121 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4. 1. 1 Rappel des notations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4. 1. 2 Récapitulatif des résultats déjà obtenus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Introduction d'un formalisme pour les résultats de superconvergence. . . . . . . . 124 4. 2. 1 Espaces d'approximation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 4. 2. 2 Résultats de superconvergence pour le problème de Poisson perturbé . . . 127 4. 2. 3 Quelques conséquences des résultats de superconvergence . . . . . . . . . 128 4. 3 Validations numériques complémentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 4. 3. 1 Superconvergence pour les schémas linéaires, quadratiques et cubiques . . 129 4. 3. 2 Trois niveaux de superconvergence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 10 4. 4 Application aux problèmes d'invadopodia et de la pression . . . . . . . . . . . . . 136 4. 4. 1 Retour sur le problème d'invadopodia : diérentes compositions de mé- thodes numériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 . . 140 4. 4. 2 Extension au traitement numérique de conditions de saut à l'interface 5 Discussion autour des problématiques de dynamique 147 5. 1 Level set, transport, chocs et redistanciation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 5. 2 La question cruciale des congurations pathologiques . . . . . . . . . . . . . . . . 152 Conclusion 157 11 Introduction générale Prélude Ce travail de thèse est le fruit de trois années de recherches doctorales à l'Institut de Mathéma- tiques de Bordeaux, au sein de l'équipe MONC (Mathématiques pour l'ONCologie, équipe-projet INRIA), sous la direction de Clair Poignard. Ces travaux de recherche se sont de plus déroulés en collaboration avec le Professeur Takashi Suzuki d'Osaka University, et ont donné lieu à une co-direction de thèse. L'essentiel de ce document de thèse est constitué d'articles (en anglais) en cours de revue. Le sujet principal concerne la modélisation du processus biologique d'invadopodia, un processus à l'échelle cellulaire qui se produit chez certaines cellules tumorales dites pré-métastatiques. Il se traduit en particulier par la formation de protrusions membranaires, les invadopodes, capables de dégrader et littéralement de transpercer les membranes biologiques qui séparent une tu- meur carcinomateuse primaire du reste de l'organisme. Cette étape est le point de départ de la migration des cellules cancéreuses. Elle est cruciale dans la progression tumorale dans la mesure o elle constitue une des toutes premières phases vers la dissémination des cellules cancéreuse et la formation de métastases, principales causes de mort dans les pathologies liées au cancer. En s'inspirant des travaux préliminaires de Saitou et al. in [108], l'objectif initial était d'amé- liorer leur modèle continu en introduisant une interface pour délimiter le contour de la cellule, la membrane cytoplasmique, et d'étudier les temps de croissance et de stabilisation des inva- dopodes obtenus par simulation numérique, an de les comparer avec des résultats biologiques. L'idée avait également germé de pousser le travail de modélisation pour obtenir un modèle de migration des cellules tumorales invasives. Cependant, devant l'insusance des données biologiques disponibles dans la littérature concer- nant le sujet, il s'est rapidement avéré dicile de calibrer le modèle et d'en comparer les simula- tions avec des observations in vivo. Mais surtout, la préoccupation de dériver un modèle continu à partir des phénomènes biologiques réels, même fortement simpliés, a produit un problème susamment complexe, tant du point de vue mathématique que du point de vue de sa résolution numérique, pour qu'il devienne un sujet d'étude à part entière. D'autre part, les ajouts néces- saires pour obtenir un modèle complet de migration reposent sur des phénomènes biologiques encore mal compris et sont donc laissés à des travaux ultérieurs, qui pourront partir du modèle d'invadopodia proposé. Pour des raisons de simplicité évidentes, précisées plus loin, la résolution numérique est eectuée sur grille cartésienne uniforme, par des méthodes basées sur les diérences nies et un formalisme eulérien. L'utilisation de ce cadre de travail simple se justie notamment parce que les couplages, tant statique que dynamique, du modèle avec interface mobile pour l'invadopodia requierent des méthodes de résolution numérique non triviales. Leur construction a orienté les 13 travaux sur la piste des phénomènes numériques de superconvergence qui en constituent un volet essentiel. La meilleure compréhension de ces phénomènes et la construction de plusieurs méthodes su- perconvergentes, adaptées à la résolution du problème d'invadopodia à diérents ordres de préci- sion, se sont révélées également utiles pour résoudre un autre problème, à l'échelle macroscopique, concernant la croissance d'un cancer du sein qui devient invasif en traversant une membrane ha- bituellement imperméable. Le couplage spécique de ce problème, pour lequel l'interface est xe, contient des non-linéarités qui exigent également des propriétés fortes de superconvergence. Il était donc naturel que le compte-rendu de ces travaux de recherche s'axe autour de deux grandes thématiques. La première constitue la partie I de la thèse et est consacrée à la modé- lisation d'un cancer du sein invasif, à l'échelle macroscopique, et du phénomène d'invadopodia, à l'échelle microscopique. Les équations constituant ces deux modèles y sont présentées, ainsi que les principaux résultats des simulations numériques, qui sont mis en perspective avec des observations biologiques. De plus, le caractère bien posé du modèle d'invadopodia, pour lequel le couplage est le plus délicat, y est démontré. La deuxième thématique occupe la partie II et concerne la construction des méthodes numériques spéciques mises en œuvre pour résoudre les deux problèmes et réaliser les simulations. La superconvergence y est traitée au travers de nom- breux tests de convergence et donne lieu à une ébauche de formalisme utile à l'expression des résultats observés. La question de la limitation des méthodes, étroitement liée au cadre cartésien choisi, y est également abordée, induisant certaines extensions possibles de cette étude qui sont proposées en perspectives. An d'introduire ces deux thématiques, modélisation et méthodes numériques, on fournit ci- après les principales clés de compréhension de la biologie du cancer, un état de l'art succinct des modèles mathématiques existants ainsi qu'un aperçu de la structure et des principaux apports de cette thèse. a. Eléments de biologie du cancer pour la modélisation Le cancer est une question de santé publique majeure et les études sur le sujet, du point de vue clinique, biologique, physique ou mathématique, sont abondantes. Si les recherches en oncologie et en cancérologie ainsi que les applications cliniques ont connu des progrès spectaculaires ces dernières années, les investigations à mener restent nombreuses. Les facteurs environnementaux sont cruciaux dans l'initiation et la progression du cancer, en combinaison avec des événements génétiques accidentels ou provoqués par ces facteurs nocifs. La caractéristique première du cancer est de découler de dérèglements des mécanismes cellulaires normaux et de leurs interactions avec le microenvironnement. Le cancer consiste donc avant tout en un dérèglement du fonctionnement de certaines cellules de l'organisme lui-même et des com- munications de ces cellules avec leur voisinage cellulaire et chimique. De plus, cette dérégulation conduit plus ou moins localement à l'établissement de nouvelles régulations, souvant décrites comme la capacité du cancer à recruter son environnement pour sa propre promotion. Ainsi, le développement d'un cancer découle de causes environnementales dont l'inuence est souvent mal comprise, d'événements génétiques complexes et plus ou moins aléatoires, de proces- sus intracellulaires qui mettent en jeu de nombreuses voies de signalisation cytoplasmiques, dans lesquelles une multitude de protéines sont impliquées, et d'interactions mécaniques et chimiques, pas moins nombreuses, avec le microenvironnement voire l'organisme tout entier. Il est en outre 14 essentiel de préciser qu'il n'y a pas un type de cancer mais plusieurs (sarcomes, carcinomes, lymphomes ou leucémies. ) et qu'il ne sera question ici que de carcinomes. Par ailleurs, si seuls les mécanismes globaux de développement d'un carcinome sont décrits ci-après, il est important de noter que les voies intracellulaires ou les interactions chimiques et mécaniques peuvent varier fortement en fonction de l'organe dans lequel apparat et progresse le carcinome. Cette complexité résume à elle seule la complexité et l'étendue des domaines de recherche sur le sujet. La conséquence directe pour la modélisation mathématique de phénomènes cancéreux est la nécessité incontournable de dégager les processus essentiels an de procéder aux simplications qui permettent de construire un modèle et d'obtenir des simulations numériques pertinentes. On ne présente donc dans cette section que les grandes lignes celles utiles pour la compré- hension globale nécessaire au travail de modélisation de l'évolution d'un carcinome, en prenant pour exemple le cancer du sein. On évoquera son initiation, sa croissance, sa phase d'invasion et de production de métastases, résumées dans la gure 1, en s'intéressant plus particulièrement aux phases de croissance et d'invasion locale qui sont au cœur du sujet de cette thèse. On se focalisera ensuite spéciquement sur le sujet qui sera traité du point de vue mathématique et numérique par la suite : le phénomène cellulaire d'invadopodia, impliqué dans l'invasion tumo- rale. Précisons enn que par souci de simplicité et d'uniformité dans le manuscrit, les acronymes biologiques seront donnés selon leur utilisation en anglais. Figure 1 Etapes du développement d'un carcinome : de la tumeur primaire à la métastase. Source : Cotran et al. [30]. 15 Initiation et croissance d'un carcinome Un carcinome est un cancer qui se développe à partir d'un tissu épithélial (Weinberg, 2013, [124]), comme la peau ou les muqueuses, qui est un tissu constitué de cellules épithéliales. Celles- ci sont étroitement serrées, posées sur une membrane basale (BM) très ne (quelques dizaines de nanomètres), faisant l'interface entre l'organisme et le milieu extérieur (comme l'air ou une cavité interne généralement appelée lumen ou lumière). Côté organisme, le tissu conjonctif ou stroma, sur lequel repose la membrane basale, est composé de matrice extra-cellulaire (ECM) constiutée d'un réseau de bres de collagène plus ou moins dense dans lequel peuvent circuler des substances chimiques et cellules diverses [123], formant le microenvironnement de la future tumeur (TME). La cellule épithéliale est fortement diérenciée, et intéragit de façon programmée avec la lame basale et les cellules voisines par l'intermédiaire d'adhésions ou jonctions serrées 2(a). Comme toutes les cellules (eucaryotes) de l'organisme, elle est essentiellement composée d'un noyau, d'un cytoplasme et d'une membrane cytoplasmique. L'interaction avec son environnement a lieu au niveau de sa membrane, au moyen de protéines qui y sont enchâssées et jouent le rôle de récepteurs, ou par un système d'endocytose et exocytose qui lui permet d'échanger des substances avec l'extérieur. Un système de communications cytoplasmiques complexes, appelées voies de signalisation et formées par un ensemble d'interactions entre de nombreuses protéines, fait le lien entre la membrane et le noyau. Ces voies de signalisation provoquent les réactions chimiques nécessaires au bon fonctionnement cellulaire, aboutissant à un équilibre régulé entre signaux provenant du microenvironnement et machinerie génétique de transcription de protéines ou de réplication de l'ADN au niveau du noyau. En particulier, la division cellulaire (mitose) du tissu (a) cellule épithéliale (b) cycle cellulaire (c) voie de signalisation EGF Figure 2 La cellule épithéliale et son fonctionnement normal. Sources : 2(a) Unisciel, UFR de Sciences Biologiques, Université de Bordeaux, ; 2(b) Biologie et multimédia, fr/bmedia ; 2(c) Marc Gilbert, épithélial est étroitement régulée [62] par cet équilibre entre les substances chimiques extérieures qui commande la division, comme les EGF (facteurs de croissance épidermiques), la quantité de récepteurs membranaires exprimés (comme les EGFR qui réagissent aux EGF par exemple), les liaisons d'adhésion aux autres cellules et à la membrane basale qui régulent certaines voies de signalisation interne [123], et la machinerie de réplication de l'ADN. Quand tout se passe bien, le cycle de division cellulaire (Figure 2(b) s'active pour régénérer le tissu épithélial et reste en phase quiescente (G0) le reste du temps. Si cet équilibre entre programme génétique, environnement chimique et structure est modié, sous l'eet de facteurs environnementaux nocifs ou d'accidents 16 génétiques par exemple, alors le cycle des divisions cellulaires peut échapper à la régulation et s'emballer [62] . Dans le cadre du cancer du sein, le tissu épithélial incriminé tapisse l'intérieur des canaux lactifères, ou ductule (Figure 3(a), destinés à acheminer le lait après une période de gestation. Sous certaines inuences, hormonales par exemple, des cellules épithéliales peuvent être amenées à surexprimer les récepteurs EGFR [109], conduisant à une augmentation du nombre de cycles de mitoses et à une prolifération cellulaire inhabituelle (Figure 2(c). Alors une tumeur peut se former et grossir mécaniquement sous l'inuence des mitoses accélérées. L'hyperplasie (Fi- (a) ductule sain (b) hyperplasie ductale (c) initiation tumo- rale avec inamma- tion locale Figure 3 Canal lactifère ou ductule du sein, et initiation tumorale. Sources : 3(a) Indiana University- Purdue University Indianapolis, ; 3(b) et 3(c) gure 3(b) est par exemple un stade bénin de développement de la tumeur, car seul le rythme de division cellulaire est dérégulé. Mais les dérégulations peuvent entraner d'autres dérégulations conduisant les cellules à se dédiérencier et à perdre leurs adhésions les unes avec les autres, faisant ainsi sauter les derniers mécanismes de contrôle du bon fonctionnement cellulaire. La présence d'une tumeur provoque généralement l'aux de cellules immunitaires et s'ac- compagne d'une inammation (Figure 3(c). Mais les cellules tumorales, d'origine épithéliale, ne sont souvent pas reconnues comme corps étrangers, et ne sont pas attaquées par les macrophages. De plus, outre les facteurs de croissance hormonaux (comme les EGF) qui sont diusés par le réseau sanguin, la tumeur peut aussi bénécier d'un aux de cytokines (comme les TGF-), dif- fusées par les cellules du système immunitaire, broblastes ou macrophages [114, 63, 33, 55], qui constituent également des facteurs de croissance et de promotion du cancer. De la même façon, si certains macrophages semblent capables d'inltrer la tumeur et de la combattre en diusant des facteurs de nécrose tumorale (TNF), il semble que ces facteurs puissent aussi, par d'autres mécanismes de signalisation cellulaire, jouer le rôle de facteurs de croissance [122]. Ainsi, le cancer est le produit d'une dérégulation du fonctionnement cellulaire qui, progressi- vement, engendre une cascade de dérégulations qui lui permettent de recruter et tirer prot de son microenvironnement pour se développer [63, 62]. Concernant le cancer du sein, la croissance tumorale peut aboutir à l'occlusion du ductule et, le cas échéant, devenir invasif (Figure 1). Le cancer intra-canalaire du sein, quand il reste conné au ductule, est appelé carcinome ductal in situ (DCIS) et peut présenter diérentes formes (Figures 5(a) à 5(d). Quand il est de plus haut grade, en terme de dangerosité, le DCIS se transforme en cancer envahissant les tissus avoisinants (Figure 5(e) et est alors appelé carcinome ductal invasif (IDC). 17 Figure 4 Schéma de la formation d'un DCIS et du passage à la phase invasive (IDC). Source : Sakr [109]. (a) comedo (b) papillaire micro- (c) papillaire (d) cribriforme (e) carcinome ductal invasif Figure 5 Diérents types de DCIS et example d'IDC. Sources : 5(a) ; 5(c) à 5(d) Sakr et al. [109] ; 5(e) Carrero et al. [22]. L'invasion tumorale au cœur de la problématique du cancer Rythme accéléré de l'activité mitotique, dédiérenciation et perte des adhésions cellulaires sont des étapes clés de la transition épithélio-mésenchymateuse [6] qui conduit à l'acquisition par les cellules cancéreuses d'une plus grande motilité (Figure 6). Celle-ci résulte non seulement des pertes d'adhésion au sein du tissu, mais aussi parce que la dédiérenciation cellulaire est le produit d'une réorganisation du cytosquelette d'actine des cellules, qui leur donne une forme plus allongée et qui va leur permettre d'envahir les tissus et adopter un comportement migratoire. Ces phénomènes sont détaillés dans le paragraphe suivant. Cette étape déterminante pourrait de plus (a) schéma des phomènes conduisant à la transition épithélio- mésenchymateuse (b) changement de morphologie de cellules épithéliales mammaires : cellules non cancé- reuses en rouge, cellules mésenchymateuses cancéreuses en vert Figure 6 Transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Sources : 6(a) Ansieau et al. [6] ; 6(b) Fré- dérique Fauvet, Inserm. être favorisée par la pression mécanique [35, 120] au sein du tissu tumoral, qui a rempli l'espace, jusqu'à l'occlusion du ductule dans le cas du cancer du sein. Les cellules, ainsi coincées derrière la membrane basale, stoppent leur division, faute de place, et sont plus susceptibles d'adopter un comportement migratoire. 18 La membrane basale, très ne, est constituée de bres de collagène extrêmement serrées qui la rendent imperméable aux cellules, les contenant hors de portée du reste de l'organisme. Mais l'EMT peut s'accompagner de certains événements génétiques comme l'expression de protéines protéolytiques, les métalloprotéinases matricielles (MMP), qui ont la capacité de dégrader le collagène de la matrice extra-cellulaire et de la membrane basale [18, 41, 73]. Il existe un grand nombre de types de MMP dont les dynamiques sont complexes. On retiendra deux points : les cellules immunitaires produisent des MMP pour franchir elle-mêmes les membranes basales ; les cellules cancéreuses peuvent aussi en produire, en particulier des MMP membranaires. Celles-ci sont appelées MT1-MMP [101], et sont d'abord exprimées sous forme inactive. Elles sont ensuite activées par des MMP, appelées proMMP [37, 28, 51], diusées par des broblastes associés et une fois de plus recrutés pour les besoins propres de la tumeur (Figure 7(a). Ainsi, certaines cellules tumorales acquièrent la capacité de dégrader la membrane basale et de se mouvoir, ouvrant la voie à l'invasion tumorale du tissu conjonctif proche (Figure 7(b). (a) rôle du micro-environnement (broblasts) dans l'activation des MT1-MMP tumorales (b) invasion du stroma après dé- gradation de la membrane basale (BM) par les MMP Figure 7 Implication des enzymes matrix metalloprotéinases (MMP) dans l'invasion tumorale. Sources : 7(a) Gong et al. [51] ; 7(b) Poincloux et al. [101]. Peut alors démarrer une phase de migration individuelle ou collective, pour laquelle les si- gnaux chimiques (EGF, TGF. ) jouent cette fois le rôle de signal chimioattractant [128, 100], guidant les cellules invasives vers les vaisseaux sanguins proches ou le réseau lymphatique (phéno- mène de chimiotactisme). De plus, une fois la membrane basale dégradée, les cellules cancéreuses qui n'ont pas adopté un comportement migratoire peuvent reprendre leurs divisions cellulaires et la tumeur poursuivre sa croissance en envahissant le stroma. Comme la croissance utilise une forte concentration en nutriments pour alimenter les mitoses, les cellules situées au centre de la tumeur, qui est devenue plus grosse mais qui n'est pas vascularisée, peuvent en manquer pour leur survie, laissant la place à un cœur nécrosé. Notons que la présence d'un cœur nécrosé est par conséquent souvent un indicateur de l'agressivité tumorale. Il semble alors que d'autres cellules tumorales insusamment alimentées mais pas encore mortes restent en phase de quiescence et émettent des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) qui déclenchent l'angio- génèse [21]. La tumeur recrute cette fois des vaisseaux sanguins pour sa propre vascularisation (Figure 8). Ce phénomène facilite l'accès des cellules migrantes au réseau sanguin, plus proche. 19 Figure 8 Angiogénèse provoquée par les VEGF. Elle permet la croissance tumorale et facilite la migration prémétastatique. Source : Comme précédemment, elles y pénètrent en utilisant leur capacité à dégrader la membrane basale des vaisseaux sanguins, phénomène appelé intravasation [104]. La dissémination dans l'organisme commence alors : les cellules invasives sont entranées par le ux sanguin jusqu'à des sites dis- tants, sortent du réseau sanguin par extravasation (toujours par protéolyse) et après un temps de latence variable, se remettent à proliférer dans un autre organe, produisant les metastases [53]. Focus sur l'invadopodia et la migration cellulaire prémétastatique Si en fonctionnement normal, la structure très diérenciée de la cellule épithéliale semble stable et mécaniquement contrôlée par la structure de son voisinage (jonctions serrées et adhésions à la membrane basale), elle est totalement bouleversée, dès lors que les mécanismes de régulation n'existent plus, par la transition épithélio-mésenchymateuse. En particulier, la cellule tumorale a alors la capacité de modier la structure de son cytosquelette de façon rapide et sous l'inuence de signaux issus du microenvironnement. Si de plus elle exprime des MT1-MMP, alors elle devient une cellule invasive, qui peut former des protrusions membranaires comme les invadopodes pour dégrader et franchir les membranes basales. Dans une phase ultérieure, des mécanismes similaires lui permettent de former des protrusions plus étendues, les pseudopodes, qui sont à la base de la migration cellulaire. Invadopodia et pseudopodia sont donc des phénomènes cruciaux qui permettent l'invasion, la migration, l'intravasation et l'extravasation, quatre étapes majeures de la formation métastatique [44]. Considérons une cellule ayant acquis ces capacités et se trouvant au contact des bres de collagène de la membrane basale. Les MT1-MMP situées sur la zone ventrale de la membrane cellulaire, activées par les proMMP du microenvironnement, clivent par contact les bres de collagène, dégradant ainsi la membrane basale. Mais la protéolyse semble impliquer aussi de nombreuses autres conséquences comme le clivage de facteurs de croissance, résultant en une production locale de ligands (Figure 9) qui diusent et, en retour, se xent à des récepteurs cel- lulaires [59]. Ces derniers déclenchent des signalisations cytoplasmiques complexes qui provoquent la polymérisation de l'actine. L'actine forme le cytosquelette des cellules. C'est un monomère qui peut s'assembler, par l'apport d'ATP, pour former des laments rigides par polymérisation [117]. Dans le cadre de la formation d'un invadopode, ces laments sont initiés à partir de protéines spéciques (comme ARP2/3) qui les xent au cytosquelette existant, et polymérisent en direc- tion de la membrane (Figure 10). La force mécanique exercée alors sur la membrane conduit à la formation de la protrusion membranaire [110, 107] qui constitue l'invadopode (Figure 11). Ce dernier, chargé d'enzymes MMP, poursuit son activité protéolytique sur les laments de collagène 20 Figure 9 Deux modèles d'initiation d'un invadopode, décrivant schématiquement le phénomène de protéolyse et, en retour, l'action des ligands produits conduisant à la polymérisation de l'actine. Source : Hoshino et al. [59]. Figure 10 Schéma du cycle de polymérisation de l'actine sous forme de laments rigides conduisant à la protrusion membranaire. Source : Stuhrmann et al. [117]. de la membrane basale jusqu'à l'avoir traversée et continue de produire des ligands. L'invadopode est ainsi initié et peut crotre jusqu'à 500 nanomètres in vivo [38]. Le processus d'invadopodia d'une cell invasion type Anchor cellule (a) de chez C. Elegans. Actine cellulaire en violet et BM en vert (b) invadopodia multiple (c) Formation d'un inva- dopode et franchissement de la BM (A). Invado- pode en micrographie élec- tronique (B) Figure 11 Invadopodia. Sources : 11(a) Lohmer et al. [83] ; 11(b) Jose Javier Bravo-Cordero, Albert Einstein College of Medicine, NY ; 11(c) Schoumacher et al. [111]. forme donc une boucle qui, pour des raisons mal comprises, se stabilise au bout de plusieurs dizaines de minutes [111]. Durant la croissance, les MMP sont renouvelées par l'intermédiaire de microtubules, faisant partie du cytosquelette cellulaire. L'invadopode, une fois stabilisé, est en général susamment long pour traverser la membrane et s'enfoncer dans la matrice extracel- lulaire du tissu stromal. Quand la brèche est susamment large dans la membrane basale, la 21 cellule peut la franchir. La cellule entre alors dans une phase de migration. Elle se polarise : le front avant est déter- miné par la direction de provenance des facteurs de croissance, qui jouent donc le rôle d'un signal chimiotactique. Elle semble notamment capable d'amplier les diérences de concentration de ces facteurs entre l'avant et l'arrière [107]. A l'avant, zone de la membrane qui va conduire la migration, une protrusion beaucoup plus large qu'un invadopode se forme, appelée pseudopode (Figure 12). Les mécanismes impliqués dans sa formation sont très proches de ceux conduisant à l'invadopodia, avec des diérences dans les voies de signalisation qui entranent une réorganisa- tion plus étendue du cytosquelette d'actine. Le pseudopode donne à la cellule sa forme allongée, typique des cellules mésenchymales, capables de migrer. Figure 12 Pseudopodes formés durant la migration de broblasts. Source : Petrie et al. [100]. La suite décrit des phénomènes dont il ne sera pas question dans cette thèse et qui constituent des perspectives de recherche pour une étude ultérieure (Figure 13(a). Le pseudopode pénètre dans l'ECM dégradée et va se xer plus loin à une bre de collagène grâce à des liaisons fortes impliquant d'autres protéines membranaires, les intégrines [103, 64]. Un nouveau signal déclenche alors une machinerie interne myosine-dépendante qui, à l'arrière de la cellule, fait coulisser des laments d'actine les uns par rapport aux autres, conduisant à la translocation du noyau et à la rétraction de l'arrière de la cellule vers l'avant [107]. Sur le front de migration, la bre de colla- gène est dégradée par des lipodes, micro-structures équivalentes aux invadopodes mais situées en bout de pseudopodes, permettant la progression, de proche en proche, de la cellule migrante vers la source du signal chimiotactique. Les cellules migrent individuellement ou collectivement (Figure 13(b) : la cellule menant la migration peut en entraner d'autres dans les sillons de matrice extra-cellulaire dégradée [126, 45, 13]. Plus loin de la membrane basale, l'ECM devient moins dense (Figure 14) et la migration est plus rapide. Notons aussi que dans certains cas, si la matrice est beaucoup moins dense, la cellule peut adopter un comportement migratoire ami- boïde [110], traduisant sa grande adaptabilité à son microenvironnement. Notons qu'en situation expérimentale, lorsqu'une cellule est posée sur une matrice extracellulaire articielle (matrigel), et non plongée dans cette matrice, la protrusion formée à l'avant est aplatie et s'étale sur le substrat. On parle alors de lamellipode [128], caractéristique d'une migration 2D. Dans la suite, on modélisera des pseudopodes qui sont des protrusions 3D, comme si la cellule était entièrement plongée dans l'ECM, même si les simulations seront en deux dimensions. b. Les modèles mathématiques La modélisation mathématique des phénomènes liés au cancer a fait l'objet de nombreuses publications. Parmi les thématiques proches de celles présentées dans la suite du document, on peut mentionner des modèles de croissance tumorale [52, 119, 84, 17], et en particulier de crois- sance de cancer du sein canalaire [92, 71, 70], des modèles d'angiogénèse [11, 77] et des modèles 22 (a) étapes de la migration mé- senchymale (b) modes de migration Figure 13 Représentations schématiques des étapes de la migration mésenchymale et des diérents modes de migration. Sources : 13(a) Pathak and Kumar [98] ; 13(b) Friedl and Wolf [45]. Figure 14 Matrigel simulant une membrane basale (A) et un tissu conjonctif moins dense (B). Source : Poincloux et al. [101]. de polarisation ou de migration cellulaire [1, 87, 20]. Concernant les modèles de migration, on renvoie le lecteur aux revues de Holmes et Edelstein-Keshet [58] et de Danuser et al. [32]. Une revue de l'historique des diérentes approches de modélisation du cancer est proposée par Araujo et McElwain dans [7]. Les modèles peuvent être divisés en trois grandes catégories : les modèles basés sur des équations diérentielles (EDO), les modèles spatiaux continus et les modèles spatiaux discrets. Les modèles EDO, dont on peut trouver une revue de Benzekry et al. dans [9], décrivent uniquement des phénomènes d'évolution en temps en considérant un nombre de cellules ou un volume tumoral. Le modèle le plus connu est le modèle de Gompertz [50, 93]. Les modèles spatiaux permettent de prendre en compte l'évolution en temps de la distribution spatiale des phénomènes biologiques étudiés. Ils sont aujourd'hui les plus utilisés dans la mesure o les eets spatiaux, comme la forme et l'hétérogénéité d'une tumeur par exemple, ou encore l'inuence de son environnement proche, sont devenues essentielles pour le diagnostic clinique et la compréhension des mécanismes de croissance tumorale. Parmi les modèles spatiaux, on peut distinguer les modèles continus des modèles discrets. L'approche discrète consiste à considérer la dynamique de particules individuelles de base, comme par exemple des cellules cancéreuses. On peut distinguer les modèles sur grille (automates cellulaires ou Potts cellulaires [3]) et les modèles agent-centrés (agent-based models [36, 92]). 23 Les premiers considèrent qu'une ou plusieurs cases de grille représentent un élément de base (la cellules biologique) dont la position et la forme sont donc imposées par la structure de la grille. Les seconds n'utilisent pas de grille et considèrent directement les éléments de base ou agents qui peuvent être munis de façon indépendante d'une géométrie, de lois internes et de lois d'interactions entre les diérents agents. L'avantage est de pouvoir considérer de nombreux phénomènes à l'échelle de cet agent : dans le cas o l'on considère des cellules cancéreuses, on peut par exemple prendre en compte des modications de forme, des interactions mécaniques et chimiques avec l'environnement [92, 70]. L'inconvénient de ce type de modèles réside dans l'intervention de nombreux paramètres. De plus, les simulations numériques sont généralement limitées à quelques centaines de cellules. L'approche continue est basée sur l'utilisation d'équations aux dérivées partielles (EDP). Dans cette approche, le mouvement en espace des quantités biologiques considérées peut être modélisé par des équations de réaction-diusion [119, 23] ou par des équations d'advection [106, 17, 76]. Dans le cas d'un modèle de croissance tumorale ou de changement de morphologie d'une cellule, les équations de réaction-diusion produisent un contour de la tumeur ou de la cellule peu marqué [108]. Pour estimer la position de ce contour, on est obligé d'utiliser un seuil arbitraire. Au contraire, l'advection d'espèces biologiques se traduit par la propagation d'un front marqué, typique du comportement hyperbolique, qui permet de dénir le contour. Cependant, l'inconvénient majeur réside dans une forte diusion numérique en cas de gradients forts. De plus, le système d'équations nécessite une hypothèse supplémentaire sur la vitesse pour être fermé. Une approche, introduite par Ambrosi et Preziosi dans [5], consiste à considérer le milieu comme poreux et à utiliser la loi de Darcy. Dans la suite, ce type de modèle est choisi pour modéliser le cancer du sein. Une autre approche continue consiste à utiliser une interface mobile, qui délimite diérents milieux ou sépare les espèces biologiques considérées. Chacune occupe alors un domaine qui lui est propre. L'interface est transportée à l'aide d'une équation d'advection à une vitesse qui peut être donnée par la loi de Darcy ou toute autre loi dénie sur l'un des deux sous-domaines. Ce type de modèle permet de traiter des problèmes à deux phases, comme le problème d'invadopodia. De plus, sa résolution peut être facilitée grâce à l'utilisation d'une méthode level set [95], en description eulérienne. Enn, on peut noter l'existence de modèles hybrides qui tirent parti des avantages de l'ap- proche discrète et de l'approche continue. Ils permettent ainsi de décrire des phénomènes à diverses échelles ou avec diérents niveaux de précision dans les processus pris en compte. Un aspect peut être modélisé en détail par une approche discrète, comme par exemple les cellules dans le cadre d'une croissance tumorale, et un autre de façon moins précise par une approche continue, comme l'inuence du microenvironnement sur cette croissance [71, 70]. Dans la suite, on présente deux modèles continus, pour décrire : la croissance d'un carcinome ductal in situ et sa transition en un carcinome ductal invasif, à l'échelle du tissu, la formation de protrusions membranaires de type invadopodes ou pseudopodes, à l'échelle de la cellule. Pour le premier modèle, le choix de l'approche continue est motivé par l'intérêt de pouvoir décrire des phénomènes complexes à l'échelle macroscopique, à partir d'un nombre relativement faible de paramètres. An d'avoir une estimation correcte de la forme et de la taille de la tumeur, il est construit à partir d'équations d'advection pour les concentrations d'espèces cellulaires 24 qui constituent les tissus, dans le prolongement des travaux eectués dans l'équipe MONC par T. Colin, O. Saut et leurs collègues [106, 16, 17, 76]. Enn, cette approche permet d'eectuer des simulations numériques en trois dimensions avec des temps de calcul raisonnables, ce qui constitue un avantage majeur. Le modèle d'invadopodia, à la diérence du modèle de type diusion-réaction dont il s'ins- pire, présenté par Saitou et al. dans [108], est un modèle d'interface libre dans lequel l'interface représente la membrane cellulaire. De part et d'autre de l'interface, deux équations de Poisson permettent de décrire des phénomènes de diusion qui simplient la dynamique complexe des voies de signalisation cytoplasmiques et de création et diusion de nombreux types de ligands à l'extérieur. La nouveauté de ce modèle, proche d'un modèle à deux phases de type Hele-Shaw [19], réside dans le couplage des équations qui traduit le couplage des phénomènes biologiques. Là en- core, l'avantage de ce modèle, par rapport aux modèles discrets de polarisation et mouvement cellulaire [87], est de pouvoir être résolu avec des méthodes considérablement moins coûteuses en ressources de calcul. c. Structure du document, apports et principaux résultats Cette thèse s'articule autour des deux modèles de cancer du sein et d'invadopodia et des méthodes numériques pour les résoudre. Le document est composé d'articles en cours de révision et de compléments concernant les méthodes numériques. Il se structure en deux parties. Modélisation de l'invasion tumorale aux échelles macroscopique et microsco- pique La première partie est consacrée essentiellement à la modélisation à partir d'équations aux dérivées partielles pour décrire l'évolution en temps et en espace des processus cancéreux en question. On y présente deux modèles d'interface à deux échelles diérentes. Le chapitre 1 traite de la croissance d'un carcinome mammaire, de sa phase de croissance in situ à sa phase invasive. La modélisation est à l'échelle macroscopique. Les tissus sont représentés par des densités cellulaires advectées sous l'eet de la pression exercée par les mitoses incontrôlées des cellules cancéreuses. La géométrie du ductule et son éventuelle dégradation sont prises en compte par l'utilisation de conditions de transmission spéciques sur l'interface qui joue le rôle de la membrane basale. Elles dépendent en particulier de la perméabilité membranaire, elle- même fonction de la concentration en enzymes MMP actives. Des investigations sur le rôle du microenvironnement sont proposées, concernant les facteurs de croissance ou de nécrose (TNF), l'intervention de broblasts dans l'activation des MT1-MMP tumorales ou encore l'inuence d'un signal chimiotactique (EGF) dans la migration des cellules cancéreuses en dehors du ductule et l'invasion tumorale du stroma. Les simulations numériques en trois dimensions produisent des résultats du type de celui présenté sur la gure 15. La capacité de ce modèle continu à décrire à l'échelle macroscopique la transition entre les stades connés et invasifs du cancer à partir d'un nombre limité de paramètres constitue le principal apport. En particulier, la calibration du modèle à partir des observations biologiques peut être envisagée plus simplement que pour des modèles discrets qui nécessitent beaucoup plus de paramètres tout en ne décrivant que de petites tumeurs. Par ailleurs, le modèle proposé, construit autour d'équations d'advection des tissus et de diusion de la pression, permet d'y adjoindre des sous-modèles divers et de tester de 25 Figure 15 Simulation d'un carcinome ductal invasif. nombreuses hypothèses biologiques. Le chapitre 2 concerne un modèle de formation de protrusions membraniares à l'échelle d'une cellule cancéreuse supposée isolée. Il s'agit d'un problème d'interface mobile à deux phases qui met en œuvre un couplage des phénomènes extérieurs, la production et la diusion des li- gands, avec les phénomènes internes à la cellule, la diusion d'un signal cytoplasmique conduisant à la protrusion membranaire. Ces phénomènes sont décrits par l'intermédiaire de deux équations de Poisson assorties de conditions de Neumann et de Dirichlet sur l'interface qui représente la membrane cellulaire. Celle-ci est transportée à une vitesse qui dérive de la solution du problème de Poisson intérieur et qui représente la vitesse de polymérisation de l'actine. Les simulations numériques permettent d'obtenir des représentations d'invadopodes (Fig. 16(a) ou de pseudo- podes (Fig. 16(b), en modiant juste les données au bord, selon que l'on considère qu'un ux de ligands est créé par protéolyse au niveau de l'interface (invadopodia) ou qu'il diuse depuis un site distant sans intervention des MMP (pseudopodia). Le principal apport du modèle vient de (a) invadopode (b) pseudopode Figure 16 Simulations représentant la formation d'un invadopode et d'un pseudopode. la prise en compte de la boucle des phénomènes biologiques au niveau de la membrane cytoplas- mique, qui se traduit par des équations fortement couplées. En particulier, la vitesse n'est pas imposée mais découle directement de ces phénomènes. Le couplage nécessite une analyse particu- lière qui aboutit au caractère bien posé du problème sous une condition de signe de la donnée au bord. Une première méthode de résolution à l'ordre 1 est présentée, ainsi que certains résultats plutôt inattendus qui mettent en lumière la tendance du modèle à entraner une stabilisation de l'invadopode. De façon plus générale, le modèle peut être considéré comme la base d'un futur modèle plus complexe d'invasion et de migration cellulaire. 26 Apport des méthodes superconvergentes de résolution numérique La deuxième partie traite exclusivement des méthodes numériques mises en œuvre pour ré- soudre le problème d'invadopodia. Elles sont construites sur grille cartésienne uniforme à partir de la méthode des diérences nies et d'une description eulérienne de la dynamique, par l'utilisa- tion d'une level set pour décrire implicitement l'interface mobile. Elles reposent essentiellement sur le phénomène numérique de superconvergence observée sur la solution du problème approché de Poisson, en norme innie. Une fonction discrète approchée est dite superconvergente lorsque ses dérivées numériques sont au même ordre de précision que la fonction elle-même. La supercon- vergence permet d'éviter les pertes de consistance dues aux dérivations successives intervenant dans le couplage du modèle pour le calcul du vecteur normal, de la vitesse et des ux de transport. Le chapitre 3 présente en détails une méthode de résolution d'ordre 2 qui permet d'obtenir la position de l'interface, son vecteur normal et sa courbure à l'ordre 2. Les principaux ingré- dients de cette méthode sont l'utilisation d'une version stabilisée de la méthode ghost uid de Fedkiw et al. (1999, [39]), en particulier pour la discrétisation du laplacien et de la condition de Neumann, l'utilisation d'extrapolations cubiques des valeurs ghost qui conduisent à une su- perconvergence sur deux niveaux (dérivées premières et secondes), et une extension de vitesse particulière qui préserve les propriétés de superconvergence. La principale nouveauté, outre la technique de stabilisation et l'observation des deux niveaux de superconvergence, réside surtout dans la combinaison de ces sous-méthodes pour aboutir à une utilisation matrisée des propriétés de superconvergence pour résoudre le problème. Le chapitre 4 est motivé par la volonté de comprendre les processus numériques de supercon- vergece impliqués à chaque étape de résolution du problème d'invadopodia. On y considère trois méthodes numériques diérentes de résolution de l'équation de Poisson, qui sont respectivement construites à partir d'extrapolations linéaires (méthode présentée au chapitre 2), quadratiques ou cubiques (méthode du chapitre 3). Des espaces d'approximation sont introduits an de proposer un formalisme pour exprimer les résultats de superconvergence. Enn, de nouveaux cas-tests sont proposées pour valider numériquement ces résultats et le problème d'invadopodia est repris pas à pas à la lumière du formalisme proposé. De plus, cette étude plus approfondie des phénomènes de superconvergence permet une résolution adaptée du problème de la pression du modèle de cancer du sein. Enn, le chapitre 5 est consacré aux dicultés numériques rencontrées pour la résolution du problème d'invadopodia. Elles concernent essentiellement l'utilisation d'une grille de discréti- sation uniforme, peu compatible avec des phénomènes dynamiques qui conduisent à la formation de structures nes comme les invadopodes. On y présente un certain nombre d'inconvénients re- latifs à l'utilisation de la méthode level set ou à l'apparition d'inconsistances locales qui peuvent se traduire par des pertes de consistance globales, ainsi que certains moyens mis en œuvre pour tenter de les contourner. Ces dicultés induisent nalement, dans la conclusion du document, des perspectives de recherche concernant ces méthodes numériques. 27 Partie I Modèles de processus cancéreux à diérentes échelles 29 Introduction Dans cette partie sont présentés les deux modèles. Le premier, un modèle macroscopique à l'échelle des tissus, concerne la croissance d'un cancer du sein canalaire qui, dans le cas o les cellules tumorales acquièrent la capacité de produire des enzymes protéolytiques capables de dégrader les tissus, peut devenir invasif. Le cœur du modèle continu proposé est basé sur le mouvement passif d'espèces cellulaires, dont on considère les densités, sous l'eet de la pression engendrée par la prolifération tumorale. Pour traiter le saut ou la continuité de pression à travers la membrane canalaire, selon qu'elle soit intacte ou dégradée, on introduit des conditions de transmission de type Kedem-Katchalsky [72, 102] qui dépendent de la perméabilité membranaire. La vitesse est reliée à la pression par la loi de Darcy, éventuellement modiée par l'ajout d'une composante chimiotactique. Enn, des sous-modèles additionnels viennent compléter le modèle, pour ajouter des éléments de biologie indispensables (nutriments) ou pour tester des hypothèses biologiques, concernant en particulier le rôle du microenvironnement sur la croissance et l'invasion tumorales (facteurs de nécrose, MMP, signal chimioattractant). D'autres modèles issus de la littérature sont consacrés à la croissance d'un cancer du sein, mais rares sont ceux qui se focalisent sur cette transition entre le stade bénin, non invasif, et la phase d'invasion. Une étude récente de Kim et al. dans [71] présente un modèle hybride qui permet de simuler à la fois la croissance intracanalaire et la phase d'invasion, sous l'inuence de facteurs de croissance provenant du microenvironnement tumoral. L'avantage du modèle continu proposé dans le chapitre 1, en plus de produire des résultats qualitativement comparables à ceux du modèle hybride pour ce qui est de la phase invasive, est de n'utiliser que peu de paramètres, orant la possibilité d'une calibration plus simple à partir des observations biologiques. On change d'échelle pour le deuxième modèle, consacré à l'invadopodia et présenté au cha- pitre 2. L'invadopodia est un phénomène à l'échelle de la cellule tumorale, pour lequel les mé- canismes essentiels se déroulent à proximité de la membrane : chargée de MT1-MMP sur une zone de la membrane cytoplasmique, la cellule peut dégrader le tissu extérieur, créant un ux de ligands qui diusent et s'associent à des récepteurs membranaires de la cellule. Ces com- plexes membranaires déclenchent alors un signal intracellulaire qui conduit à la polymérisation de l'actine en laments rigides qui appuient sur la membrane, formant une protrusion appelée invadopode. Celle-ci continue de dégrader le tissu extérieur, en s'y enfonçant. Si ce tissu est une membrane qui sépare la cellule tumorale de l'organisme, alors la protrusion cellulaire peut la transpercer et initier ainsi l'invasion cellulaire. Si ce tissu est composé de matrice extracellulaire moins dense (comme dans le tissu stromal), alors la protrusion est plus large et appelée pseu- dopode. Le phénomène est alors la première étape de la migration des cellules invasives. Dans les deux cas, ce modèle peut être vu comme un zoom de processus pris en compte de façon très simple, à l'échelle macroscopique, dans le premier modèle. Le modèle proposé est un problème d'interface libre composé de deux équations de Poisson, 31 pour la diusion des ligands et du signal cytoplasmique, sur les deux sous-domaines séparés par une interface qui joue le rôle de la membrane cytoplasmique. Elles sont couplées au travers de conditions de Neumann et de Dirichlet, au niveau de l'interface qui est advectée à la vitesse de polymérisation de l'actine. Le couplage de ce modèle présente la particularité que cette vitesse de mouvement de l'interface dérive de la solution du problème de diusion intérieur dont la régularité dépend directement de celle de l'interface. Ainsi, tant du point de vue de l'analyse du modèle que du point de vue de sa résolution numérique, les pertes de régularité induites par les dérivations pour le calcul de la vitesse mais aussi pour celui du vecteur normal sont compliquées à traiter. La démonstration du caractère bien posé du problème continu ainsi que la description des méthodes numériques et de leur couplage pour résoudre ce problème à l'ordre 1 forment donc l'essentiel du chapitre 2. 32 Chapitre 1 Tumor growth continuous model for ductal carcinoma : from in situ phase to stroma invasion (submitted article) Thierry Colin, Olivier Gallinato, Clair Poignard, Olivier Saut INRIA Bordeaux-Sud-Ouest, CNRS UMR 5251 & Université de Bordeaux 351 cours de la Libération, 33405 Talence Cedex, France Abstract We propose a tumor growth continuous model for breast ductal carcinoma, based on partial differential equations. In particular, we focus on the transition from the in situ stage to the invasive phase, under the action of specic enzymes, so-called matrix metalloproteinases (MMPs). In its early phase, ductal carci- noma remains conned to the galactophoric duct, which is enclosed by a thin nonpermeant membrane. However, cancer cells may produce MMPs enzymes, which degrade this membrane, leading to cancer invasion. Advection equations describe the cell motion generated by cancer cell proliferation, the diver- gence of the velocity being given by the increase of the cell densities. Darcy's law closes the system, and can be modied with an additionnal microenvironmental contribution, which accounts for directional mi- gration of cancer cells, once the basement membrane is invaded. The key point for transition from ductal carcinoma in situ (DCIS) to invasive ductal carcinoma (IDC) lies in the description of the membrane permeability thanks to a nonlinear Kedem-Katchalsky type transmission conditions. 3D numerical tests are provided with or without production of MMPs by cancer cells, in association with broblasts from the tumor microenvironment, that are randomly located in the neighborhood of the tumor. 33 1. 1 Introduction In this paper, we propose a tumor growth model for two types of ductal carcinomas, which are among the most common breast cancers : the ductal carcinoma in situ (DCIS) and the invasive ductal carcinoma (IDC). At the early stage, DCIS remains conned to the duct, thanks to the surrounding membrane, which yields a nonpermeant barrier. However, the production of enzymes so-called matrix metalloproteinases (MMPs) leads to the destruction of the duct membrane. DCIS then turns into an IDC, which is much more agressive, since it invades surrounding healthy tissue and can swarm throughout the body, leading the way for metastases. The aim of the study is to derive a basis continuous model, which can be simply completed with additionnal submodels for other biological contributions. The core model describes the in situ growth, the membrane basement invasion, thanks to a simplistic model for MMP production, and the early growth through the surrounding stroma. The supplements concern some inuences of the microenvironment, that is recruited by the tumor for its own needs : the inuence of the immune system on the production of MMPs and necrosis factors, and the inuence of a chemoattractant signal, which leads to a directional migration behavior of invasive tumor cells. The main insight is therefore to show that our continuous model is well-suited to reproduce in silico the growth of a DCIS which may turn into IDC, and to test some biological hypotheses. Results of 3D simulations are provided and show the carcinoma growth in situ and the invasive transition under some of these inuences. 1. 1. 1 Biological background Breast consists essentially of milk ducts, lobes and fatty tissue [102]. The ducts are surrounded by a connective tissue, the stroma, and consist of a basement membrane and the epithelium surrounding the central opening (called lumen), which is lled with uid. Ductal carcinoma derives from a dysfunction of epithelial cells that proliferate uncontrollably. Its origin and subsequent developments combine genetic and environmental factors, including many underlying mechanisms, which still remain poorly unders- tood. The duct membrane seems to be essential in the behavior of the epithelial tissue. The development of a precancerous lesion in the epithelium, as hyperplasia, increases the risk of abnormalities : the disrup- tions of interactions with the membrane can cause an accumulation of abnormal events in the epithelial tissue leading to genetic instabilities and cancer initiation [123, 12]. Among the consequences of genetic mutations, the increase in mitosis rate, the loss of cell polarity, the break of adhesion junctions and the ability to evade apoptosis lead to uncontrolled cell proliferation in the tissue and to tumor growth inside the duct. As long as the tumor remains conned to the duct, carcinoma is called in situ . The key point is then to determine whether or not (and when) the tumor is able to destroy the membrane and to invade the surrounding tissue, passing from a low-grade cancer, rather non-aggressive, to high-grade cancer, in- vasive, progressing towards blood vessels and leading to metastases spreading in the whole organism. MMP enzymes have the property to degrade the collagen bers, which make up the extracellular matrix (ECM) of biological tissues and membranes. In the case of ductal carcinomas, the membrane becomes porous, which possibly leads to cancer cell invasion, and thus MMPs production is the biological feature for the transition from IDCS to IDC [37, 101]. 34 1. 1. 2 Discrete and continuous models Many continuous or discrete models of breast tumor growth are available in the literature but they are often devoted to DCIS [43, 92, 84], without focusing on the transition from DCIS to IDC. Recently Kim et al proposed in [71, 70] a hybrid discrete model to study the tumor-stromal interactions. Accoun- ting for complex chemical and mechanical interactions at both molecular and cell scales, their discrete model reproduces the DCIS-IDC transition. From the modeling point of view, our purpose is different : we aim at using a continuous framework, which is more appropriate for the in vivo and clinical fra- meworks. The drawbacks of the continuous macroscopic approach lie in the fact that many complex phenomena, which occur at the cell scale cannot be accounted for precisely, and phenomenological des- criptions, at the macroscale, are needed to describe the biology. However we are condent that macro- scale approaches are more appropriate for clinical purposes. In particular, PDEs model can describe the behavior of a large number of cells, and the calibration of the models on medical patient-specic data is easier since much less parameters are involved. Note also that the variability of the biological response is such that for nowadays the calibration of discrete models, whic consider only a hundred cells, cannot be done on clinical data. The long term goal, which is far beyond the paper's goal would be to couple cell- scale descriptions to macroscale models. We derive here a continuous model, based on partial differential equations, in the same spirit as in Bresch et al. in [16, 17] and Ribba et al. in [106]. The motion and the proliferation of cell densities are described thanks to advection-reaction equations. The divergence of the velocity eld is given by the total increase of volume due to cell proliferation. Darcy law ensures the clo- sure of the system. One of the particularities of the model is the use Kedem-Katchalsky type transmission conditions [72, 102] in order to describe the pressure discontinuity across the duct membrane. 1. 1. 3 Outline of the paper The aim of the paper is to build a continuous model that reproduces qualitatively different congu- rations observed in the medical observations, such as biopsies, and which makes it possible to test some biological assumptions. In Section 1. 2, we present our deterministic macroscale model for ductal carci- noma. The core model provides advection equations for cell species, with a velocity whose divergence results from cell proliferation, and Darcy's law to close the system. The duct membrane is described by an interface with zero thickness, across which jump conditions are imposed to link the outer and inner pressures. The use of nonlinear Kedem-Katchalsky conditions makes it possible to describe continuously the transition from DCIS to IDC. Defects on the membrane are modeled by an evolution law of its per- meability, which depends on MMP concentration. Note that for the sake of simplicity, we omit the elastic tension of the membrane, which seems biologically consistent. The cell proliferation rate depends on the pressure and on the nutrient supply, accordingly to biological observations [42, 131]. We eventually add the inuence of chemical factors produced by immune cells : the tumor necrosis factors (TNF), which consist of a group of cytokines that may simultaneously promote the cell death but also the cancer pro- liferation [122, 54]. We then describe the production and the activation of MMPs enzymes. The precise pathways of MMPs production is complex and still unclear. Generally speaking, MMPs, which are pro- duced by cancer cells, may be activated by the pro-MMPs produced by immune cells, which are located in the tumor microenvironment (TME). The effect of the TME is thus complex, and a simplied model for MMPs is presented in paragraph 1. 2. 2. Finally, we also consider a directional signal, which may drive the migratory behavior of invasive tumor cells. Section 1. 3 is devoted to the numerical results. We present the growth of the tumor, the membrane degradation under the action of MMPs, and the progression of an invasive carcinoma through the mem- 35 brane. Our model provides numerical results that are qualitatively in agreement with the observations. Depending on the parameters, our model reproduces the behaviors observed in biopsies (tumor conned to the duct with and without necrotic core, cancer invasion due to the duct membrane destruction. ). Interestingly, the microenvironment inuence on the membrane degradation leads to realistic results for cancer invasion. We provide in Fig. 1. 1 one of the most signicant result of the study : Fig. 1. 1(a) and Fig. 1. 1(b) show the numerical invasion of the breast tissue due to the membrane disruption, which is qualitatively similar to biopsy of Fig. 1. 1(c). (a) IDC simulation in cross section (b) IDC simulation in 3D (c) Biopsy of an invasive carci- noma from [22] Figure 1. 1 Main result : qualitative comparison of our simulation with biopsy. 1. 2 Tumor growth model of ductal carcinoma The structure of the model is outlined in Fig. 1. 2. For the sake of clarity, we subdivide our model into two parts. The core model, presented in Subsection 1. 2. 1, describes the main mechanical processes of Figure 1. 2 Schematic diagram of the model structure. tumor growth. The second part of the model, given at Subsection 1. 2. 2, presents additional bricks, which describe the diffusion of nutrients and growth or necrosis factors. Above all, it provides the equations for MMP dynamics and chemotactic which are involved in invasion. These bricks concern more complex biological phenomena, which are poorly understood and which can be tested independently or in combi- nation. For the sake of clarity, the equations of the whole model (core model and additional submodels) are summarized in subsection 1. 2. 3. 1. 2. 1 Core model : cell movement and pressure equations The core model consists of advection equations for biological species : healthy stroma cells (S), proliferating tumor cells (P ), necrotic cells (N) and the luminal uid (L). More precisely, S, P and N denote the densities of each cell species, and L denote the concentration of luminal uid. For simplicity, S, P , N and L also denote the species themselves. The advection equations are coupled with equations for the pressure , the velocity v and the membrane permeability m. The core model also provides the denitions of proliferation and necrosis rates P and N for tumor cells. They depend on chemicals 36 Core model : pressureand cellular movementAdditional submodels : nutrients, TNFs, MMPs, chemotactic signalfrom TME concentrations (for nutrients), (for growth or necrosis factors) and M (for MMP concentration), which will be dened by additional bricks in next subsection. Note that a simulation from the only core model is provided in Section 1. 3 (simulation 1). Notations and hypotheses We assume that tissues consist of the cellular species S, P and N, that behave like an incompressible and passive uid, driven by a homogeneous movement due to cell proliferation. They are therefore assu- med to behave like the luminal uid L. For this reason and for the sake of simplicity, we consider that the whole domain we focus on is a porous medium of constant density in time and space, set to 1. The densities are such that in the whole domain saturation occurs : P N S L 1. (1. 1) We denote by X the vector of species densities : X (P, N, S, L). The considered domain is denoted by , which is composed of the membrane (), seen as an interface, that splits into two subdomains (Fig. 1. 3) : the duct (0), and the outer medium (1). As the membrane is supposed to be dimensionally stable, the interface and the subdomains do not depend on time. The time Figure 1. 3 Simple geometry : denotes the whole domain, 0 the duct, 1 the stroma and the duct membrane with zero thickness. and space variables are denoted by t and x (x, y, z), respectively. At the initial time, healthy cells S are located outside the duct and make up the stroma, and the proliferative tumoral tissues P are inside, attached to the duct membrane and immersed in the luminal uid L. The necrotic tumor cells N may appear later, due to hypoxia or more generally due to the lack of nutrients or necrosis factors. The main steps of the core model for tumor growth are outlined in Fig. 1. 4. After cancer initiation, tumor cells either proliferate by mitosis or turn into necrotic cells, depending on the nutrient concentra- tion and necrosis factor concentration . Proliferation leads to the volume increase, which induces the movement of the whole medium X at the velocity v. In our model, the movement is considered subdo- main by subdomain. Both inner and outer areas are linked thanks to jump conditions on the pressure and the cell species, that ensure the continuity when the membrane, of permeability m, is degraded under the action of MMP enzymes, of concentration M. 37 01 Figure 1. 4 Schematic diagram of the core model. Advection. We assume that the cells and the luminal uid move with the same velocity eld v, whose divergence is given by the proliferation. The functions P and N denote the rates of proliferation and necrosis, respectively. Applying the principle of mass balance, we obtain that the general movement is governed by the following advection equations that hold in R (0 1) : tP (vP ) (P N )P, tN (vN ) N P, tS (vS) 0, tL (vL) 0. (1. 2a) (1. 2b) (1. 2c) (1. 2d) If the basement membrane is intact, the species do not cross the interface . The normal component of the cell velocity is zero on the interface, on both side, and there is a jump in the values of the species densities. On the contrary, if the membrane is degraded, the normal velocity is non-zero and the species pass through the interface. The continuity of the species densities should then be ensured on either side of . For these reasons, we add the following continuity or jump condition for the species Xi, depending on whether the normal velocity vn is zero or not on the interface : vn [Xi] 0, i 1, . , 4, where the brackets [ ] denote the jump from 0 to 1 across the membrane . For the sake of clarity, we use the notations and , which denote the membrane on the side of 1 and 0, respectively (Fig. 1. 5), such that [Xi] Xi| Xi|. Finally, by summing the equations (1. 2a)(1. 2d) , thanks to the saturation condition (1. 1), we obtain (1. 3) v P P. Hence, the divergence of velocity eld v is positive, arising from the proliferation of tumor cells, which increases the volume. 38cellsPNecrotictumor cellsNLuminal fluidLAdditional submodelsnutrients, TNFs, MMPs, signal(TME influences)Figure 1. 5 is considered as an interface. Pressure equation. In the simplest version of the model, the system is close thanks to Darcy's law, as originally proposed By Ambrosi and Preziosi [5], and standardly used by T. Colin, O. Saut and colleagues [16, 17, 106, 76]. However, the velocity expression may be completed by a term of chemotaxis, which accounts for a microenvironmental directional signal that drives cancer cell migration (see Section 1. 2. 2). Since the membrane is a thin-layer of very low permeability (Fig. 1. 5), we link the outer and inner media thanks to Kedem-Katchalsky conditions [72, 99], which are an asymptotic version of transmission conditions across a thin layer poorly permeant, as used in [106] : in R (0 1), (k) P P [kn] 0, m[] kn| , | 0, (1. 4a) (1. 4b) (1. 4c) (1. 4d) where n is the outgoing normal vector to (from 0 to 1), m represents the surface membrane permeability, homogeneous to the membrane permeability divided by its thickness. The homogeneous condition on the boundary reects the assumption that tumor growth has negligible impact on the tissue far from the tumor. The tumor pushes the healthy tissue and the luminal uid out of the computational domain without any feedback on the internal pressure. This point could be easily improved by adding non homogeneous and time-dependant conditions, for instance, as discussed in subsection 1. 3. 2. The medium permeability 1 is denoted by the function k. As the cell species and the luminal uid have different permeabilities, we set on \ : k kLL kSS kN N kP P. Note that the luminal uid permeability kL is assumed to be close to that of water, higher than kS, kN and kP , which are considered of the same order of magnitude. Membrane permeability. The duct membrane consists of ECM bers (essentially collagen), which are degraded by MMPs. Hence, MMPs make the basement membrane porous and can break it, increasing its permeability. While 1. We call generically permeability of the medium, by abuse of language, the ratio between the permeability and the uid viscosity. 39 011000 - the membrane is intact, the membrane permeability is assumed to be zero. Equation (1. 4c) shows that in this case the pressure problem is a Neumann problem : cells cannot cross the membrane. Conversely, a non-zero permeability means that the ECM bers are degraded : relation (1. 4c) then expresses the fact that the pressure ux is also non-zero across the membrane. Thus, the action of MMPs is accounted for by modulating the membrane permeability : tumor remains conned inside the duct if the membrane permeability is null, and invades the surrounding tissue for a larger membrane permeability. We thus dene the membrane permeability as a function of the MMP concentration denoted by M : tm(t, x) M M, m|t 0 0. The time derivative expresses the fact that the complete degradation of the membrane is not an instanta- neous process. However, as soon the permeability is strictly positive, the pressure is released and tumor cells begin to invade. Proliferation and necrosis rates. The proliferation and necrosis rates are driven by chemical and mechanical environmental factors. Among them, the proliferation rate essentially depends on the nutrient concentration and the pressure . Both have a signicant impact in reducing their rate of proliferation in case of lack of nutrients, or for excessive pressure exerted on cancer cells [42, 131]. The necrosis rate also depends on the nutrient concentration . Moreover, both proliferation and necrosis rates may depend on environmental factors , which promote proliferation or cause cell death. For the sake of simplicity, the lack of nutrient supply is generically refer to as hypoxia. We denote by max, the maximal pressure that cancer cells can withstand before stopping their mitoses. P and N are the hypoxia and necrosis thresholds for nutrient concentration . We impose 0 < N < P , such that for smaller than N cancer cells P turn into necrotic cells N, between N and P the cells P do not proliferate, but are not necrotic : they are in a quiescent phase. Above P the proliferating cells P proliferate and the tumor grows, P and N , the growth and necrosis thresholds for environmental factor concentration . Beyond P the growth factor concentration is sufcient to promote proliferation, and beyond N the necrosis factor concentration is sufcient to generate necrosis, H, a regularization of the Heaviside function. For instance, for any density Y , we use H (Y ) 1 tanh ( Y ) 2 . The numerical parameter is a strictly positive constant, homogeneous to the inverse of a den- sity, which gives the slope of the regularized Heaviside function, in the neighborhood of the considered threshold. The proliferation and necrosis rates are thus given by P (, , ) P H ( P ) H ( P ) N (, ) N H (N ) H ( N ) . max max , (1. 5a) (1. 5b) 40 For simulations, we simplify the effect of growth and necrosis factors from the microenvironment by considering just one chemical substance : TNFs, of concentration , are tumor necrosis factors, diffused by inltrating immune cells, which seem to promote both necosis and prolferation of cancer cells [122, 54]. However, it can be noticed that the effects of growth factors and necrosis factors could be tested separately by introducing two different concentrations 1 and 2 in denitions (1. 5a) and (1. 5b). 1. 2. 2 Additional submodels : nutrients, MMP and microenvironmental in- uences The following submodels describe chemicals inuences, most of which are poorly understood. They are based upon biological assumptions, which can be added to the core model to be tested. The rst submodel is a simplistic model for nutrient concentration . The dynamics is well-known and has been extensively studied and modeled for both avascular and angiogenic phases of growth. Any model from literature, as in [11], can easily replace our simplistic model. The main interest of this subsection lies in the modeling of the other microenvironment inuences : production and diffusion of growth or necrosis factors , production and activation of MMPs M, which degrade the membrane, and diffusion of a chemotactic signal Z, which drives cancer cell migration and tumor growth in the invasive stage. Nutrient supply Cells need nutrients, in particular for mitosis : the proliferation and necrosis rates of tumor cells depend on the nutrient concentration . In the case of DCIS, nutrients are mainly provided by the vas- cularization of the duct membrane. At a latter stage of growth, when the tumor invades the stroma, the angiogenetic process is activated by a chemical signal of cancer cells and the tumor enters a vascular phase. As we are not specically interested in the study of this inuence, we use here a simple model with few parameters. At the avascular phase, we assume that there is an average vascularization on , providing at each point of a constant nutrient concentration equal to max. Since it is well-known [68] that the diffusion length of the nutrients is a few hundred microns, we use an exponential law in the normal direction : (t, x) max ec (x) (1 P ), with (x) dist(x, ), (1. 6) where c is a positive constant and the term (1 P ) simplistically accounts for the consumption by P cells. Then, when the tumor inltrates outside the duct, the vasculature is supposed to grow towards the tumor (a) Avascular stage (b) Invasive stage Figure 1. 6 Simplistic assumptions on vasculature. from the initial vasculature : this is angiogenesis. Thus, it is assumed that the vasculature is propagated along the outline of tumor inltration, with the same exponential law of diffusion (see Fig. 1. 6(b). In both cases, the distance to the vasculature can be easily estimated thanks to a level-set function and redistanciation usual techniques [112]. Note that a specic simulation about the inuence of and the parameters H and N on hypoxia and proliferation is provided in Section 1. 3 (simulation 2). 41 vasculatureDCISvasculatureIDC Tumor Necrosis Factors. The inuence of TNFs of concentration has already been integrated in the denitions (1. 5a) and (1. 5b) of the proliferation and necrosis rates. It is a chemical secreted by macrophages that inl- trate the tumor. As inltrating macrophages are ponctual sources of TNFs, the production cannot be accounted for by the volumic datum of a diffusion equation. We therefore use a Dirichlet-type condition at the points where the macrophages are supposed to be located. To avoid introducing a new population of cells and a heavy model of macrophage transport, we randomly distribute them in the tumoral tissue. Let d denote the average number of macrophages per unit volume in the tumoral proliferating tissue, which is dened by XP {x : P (x) > 0} . Then, the number of macrophages in the tumoral tissue is given by the integer n d |XP| . Let now (yi)i 1, . , n distribution. Their probability density function is therefore given by be a family of random vectors with values in and the same uniform probability x , f (x) 1 |XP| 1XP (x). Hence, the location of macrophages is dened by {yi, i 1, . , n} . We denote by the value of at the points of . The spatial distribution of TNF concentration is therefore given by 0 in \ , . | 0, | Note that the TNF inuence is an example of chemical process, which can be accounted for by the model. Many other processes, which tend to promote or prevent proliferation or necrosis, can be taken into account in the same way. TNF effects are tested in simulation 3, in Section 1. 3. MMP enzymes : the key point for basement membrane invasion The pressure accumulated in the tumor that was previously conned to the duct, tends to limit and block the proliferation. But as soon as the membrane is damaged by the action of MMPs, the pres- sure is released, the cell divisions restart and tumor cells can cross the membrane to invade healthy tissue (Fig. 1. 7). Thus, one of the key point of the model is the description of MMPs production. This question has been extensively studied in biological literature but remains still unclear because of its com- plexity [37, 96, 73]. For instance, different kinds of MMPs seem to be involved : diffusive MMPs and MT1-MMPs, which are embedded in the cytoplasmic membrane and do not diffuse. MT1-MMPs seem to have a crucial role in invasion and migration by degrading collagen bers by contact. However, these MMPs require to be activated. It is established that in response to a signal from the tumor, broblasts of the immune system migrate through the stroma, towards the duct, and produce inactive proenzymes. These pro-MMPS then activate MT1-MMPs by forming complexes with them [18, 28, 63, 105]. 42 Figure 1. 7 Schematic diagram of MMP model. The concentration in pro-MMP is denoted by M and the set of random ponctual sources of proMMPs is denoted by . By analogy with the TNF model, we introduce the number per unit volume, denoted by dM , and the total number nM of pro-MMPs in the stroma, so that nM dM |XS| , XS {x : S(x) 1(x) > 0} , where the additional term 1 makes it possible to locate the broblasts in the whole stroma ( , see simulation 5) or just in a specic area of the stroma, between a blood vessel and the duct for instance (see simulations 6 to 9, for which will be precised). Then, using a family (yi)i 1, . , n of random vectors of probability density function given by M we obtain the source denition x , f (x) 1 |XS| 1XS (x), yi, i 1, . , nM . Thus, the equation for pro-MMPs concentration M is given by M 0 in \ , M | 0, M | . The presence of MT1-MMPs, of concentration M T , depends on whether the tumoral cells have acquired the genetic ability to express them or not. An interesting fact concerns the impact of the pressure, or mechanical stress, which seems to be ambiguous [131, 120]. As mentionned above, it tends to block proliferation, but it could also promote genetic mutations that lead to EMT. In particular, the ability to produce MMPs could increase with the pressure. In addition to a random law for genetic mutation, we decide to test this hypothesis by introducing a dependance of the random distribution of MMP sources on the pressure. We then dene the ponctual sources of MMPs as previously. Their number in the tumoral tissue is given by M T d M T |X T P | , n X T P {x : P (x) > 0, (x) > th} . 43 MMPsproductionandmodel : pressureand cellular movementMembranepressurereleasepro-MMPsfrom the TME The probability density function of the family (yi)i 1, . , n of random vectors reads M T x , fT (x) and the sources are nally given by the set of points (x), P 1 P | 1X T |X T T yi, i 1, . , n . M T Despite the fact that MT1-MMPs do not diffuse, we use a diffusion equation in order to preserve the continuity required on the membrane permeability : M T 0 in \ T , M T 0, M T T T P. We then dene the concentration M in complexes proMMP/MT1-MMP by M H(M Mth)H(M T Mth). Hence, the use of regularized Heavyside functions can be seen as a way to simulate a short-range diffu- sion for M T and M . The activation of the pro-enzymes M in presence of enzymes M T is assumed to be instantaneous. Moreover, M is close to 0 or 1 with a fast transition between both values. This means that the basement membrane degradation at a given point occurs once MMPs are activated, independently on their concentration. Degradation is then just a question of time. Finally, as M is just involved in the evolution law of , it is assumed that the tumor cells at the leading front of invasion have got the ability to degrade collagen and can move without resistance of the stroma, after leaving the duct. Microenvironmental signal for directional migration. We end the modeling part by describing the distribution of a chemotactic signal, diffused from a dis- tant blood vessel. This signal drives the specic movement of cancer cells that have done the epithelial- mesenchymal transition (EMT) and adopt a migratory behavior as they leave the duct. Migration is a particularly critical point, since it is responsible for the spread of cancer in the body. Migrating cells, which have invaded the stroma, join the blood vessel, are carried by the bloodstream and create metas- tases at distant sites. The EMT is a mutifactorial process [6, 55], during which cancer epithelial cells lose their differen- ciation and adhesions, produce proteolytic enzymes (such as MMPs) and acquire the ability to move actively. A model describing the rst phase of the migratory behavior was proposed by the authors and colleagues in [46]. This model at the cellular level, based on a coupling between the cytoplasm and the external medium, simulates the formation of cell protrusions (invadopodia and pseudopodia) leading to membrane degradation and initiating directional migration towards the source of the chemical signal. This process is simplied here just by adding the signal gradient to the Darcy law, as it is introduced as a desired velocity in [31], for instance. The velocity denition reads now v k kZ. Hence, the Darcy law accounts for the mechanical stress while the signal gradient describes the active migration, at the macroscopic scale. 44 In order to simulate the fact that migration begins after invasion, the signal Z is driven by the same kind of equation than the pressure, which makes it possible to keep the same expression of the velocity divergence (1. 3) and to preserve the continuity of the velocity through the membrane. in R (0 1), (kZ) 0 [knZ] 0, m[Z] knZ| , | g. Hence, the signal diffuses, without any volumic term of reaction, from a source g located on the boundary of the computational domain, and which accounts for the blood vessel. It enters the duct only if the membrane is impaired (m > 0), after which cancer cells are all likely to migrate. Note that this submodel for migration is quite imperfect from the biological point of view, since the whole tissue is advected at the velocity v, as if each species were able to migrate actively. However, in the specic case of our study, the invasion generally begins when the duct has already been occluded by the tumor. Then, the remaining lumen is marginal and embedded in tumoral tissue, as the necrotic tissues. It can therefore be seen as if luminal uid and necrosis were carried away by cancer cells. Finally, as it has just been justied for the other species, it does not raise any concerns for the stroma cells, thanks to the saturation condition (1. 1). 1. 2. 3 Equations for model basis Let X (P, N, S, L), a (P , 0, 0, 0) and let A be a matrix in M4(R ) such that A1, 1 P N , A2, 1 N , Ai, j 0, (i, j) / {(1, 1), (2, 1)}. Then, for any t R , the complete model is given by Core model advection equations in 0 1 tX (v X) A X, continuity or jump condition on vn [X] 0, Darcy law and directional migration, in 0 1 v k k Z, pressure equation in 0 1 a X max a X, (k) [kn] 0, m[] kn| , | 0, proliferation and necrosis rates in 0 1 P (, , ) P H ( P ) H ( P ) , N (, ) N H (N ) H ( N ) , membrane permeability on 45 (1. 10a) (1. 10b) (1. 10c) (1. 10d) (1. 10e) (1. 10f) (1. 10g) tm M M, medium permeability in 0 1 k kP P kS S kN N kL L, Additional submodels nutrients in 0 1 (t, x) max ec (x) (1 P ), with (x) dist(x, ), TNF equation in 0 in \ , | 0, | . MMP equations in M T 0 in \ T , M T 0, M T T M 0 in \ , M H(M Mth)H(M T Mth). signal equation for directional migration in 0 1 M | 0, M | (kZ) 0, [knZ] 0, m[Z] knZ| , Z| g, T P, , (1. 10h) (1. 10i) (1. 11a) (1. 11b) (1. 11c) (1. 11d) (1. 11e) (1. 11f) (1. 11g) 1. 3 Numerical results In what follows, the simulations are chosen to validate our continuous model and test the biological hypotheses which have been described above. 1. 3. 1 Numerical methods and simulation framework The 3D numerical methods are based on nite differences on Cartesian grid. Most of the equations are discretized with usual rst order methods, except for the pressure equations and jump conditions (1. 10d)- (1. 10e), which are the key part of the model to treat the membrane as an interface. For these equations, the numerical method is inspired from recent works of authors see in [46] and [47], in which the elliptic operator and the Neumann boundary condition are discretized thanks to a stabilized version of the usual Ghost uid method [39], which implies the continuity of the stencils 2. Here, the method is extended to jump conditions. The method for the pressure equation is formally second order accurate, using quadratic extrapolations for the ghost values. Hence, in the same spirit as in [47], it can be numerically shown that the solution of the whole problem is superconvergent on two levels at the order 1. Thus, the pressure, the velocity and its divergence are rst order accurate, leading to a rst order accuracy of the species densities at the nal time. Note that the coupling is easier in this study since the interface does not move and the normal vector is exactly known. However, the use of a variable diffusion coefcient, which depends on the cell species themselves, is an additional non-linearity that can be overcome thanks to superconvergence. Details for numerical methods will be specically addressed in a future work. 2. The numerical method for the pressure equation is detailed and numerically validated in Part II. 46 The simulations are computed in the domain [0, 1]3, on a 80 80 40 mesh. For the sake of simplicity, the duct is assumed to be cylindrical (Fig. 1. 8) of diameter rd. Moreover, the cylinder axis is in the direction (Oz), which considerably reduces the computation time since the jump conditions (1. 10b) and (1. 10e) on the interface can be treated only in the bidimensional plan Oxy. Figure 1. 8 Domain for simulations. Signicant parameters, given in Table 1 in Appendix, are used in the simulations with the indicated values, unless otherwise noted. For each simulation, we assume that a small tumor, supported by the membrane inside the duct, has been already initiated at the initial time. It is composed of tumor cells and dened by a smooth exponential function : P 0 0. 1 e500 |xx0| e500 |xx0| X0, max x0 where x0 (0, rd, 0) and X0 is the characteristic function of 0. Then, the vector X of species is initialized with X 0 (P, N, S, L)|t 0 (P 0, 0, 0, 1 P 0) (0, 0, 1, 0) in 0, in 1. The pressure t 0 is assumed to be neglectible and is initially set to zero in 0 1. 1. 3. 2 Preliminary simulations of DCIS growth We rst consider a carcinoma in situ, without MMPs and chemotactic signal, by setting M 0 and g 0. Simulation of a simple DCIS growth (simulation 1) First, TNFs are not taken into consideration ( 0). As expected, without MMPs and if nutrient conditions are set to be sufcient, by simplistically considering a constant concentration for instance (c 0 and max 1), the tumor lls the duct (solid carcinoma) as it is shown in Fig. 1. 9 and 1. 10. Simulations conrm that the model describe correctly the growth in situ, thanks to the jump conditions on the pressure. Without MMPs, they are a Neumann condition, which means that there is no defect in the membrane. Hence, there is no pressure in the outer domain and the jump condition (1. 10b) ensures that the tumor remains conned into the duct. It is worth noting that the tumor grows faster in the direction of the duct axis, as observed in longitudinal section, due to the homogeneous Dirichlet condition imposed to the pressure on the boundary. This artifact can be xed by imposing a non-homogeneous condition, possibly time-dependent and proportional to the tumor volume. 47 (a) t 0. 1 (b) t 0. 3 (c) t 0. 5 (d) t 0. 5 (e) t 0. 1 (f) t 0. 3 (g) t 0. 5 (h) t 0. 5 Figure 1. 9 Ductal carcinoma in situ (DCIS) in cross and longitudinal section. The tumor grows and lls the duct (simulation 1). Figure 1. 10 3D ductal carcinoma in situ, t 0. 55. Inuence of nutrients and necrotic factors (simulations 2 and 3) Figure 1. 11 is obtained by setting c 2 (simulation 2a), which simulates a radial diffusion of nu- trients from the membrane to each of both inner and outer subdomains (Fig. 1. 11(a). If the duct radius is sufciently large, the proliferating area of the tumor is ring-shaped (Fig. 1. 11(b). Towards the center, the tumor cells are quiescent and some of them may become necrotic (Fig. 1. 11(c). (a) nutrients (b) proliferation area (c) tumoral tissue Figure 1. 11 Eect of nutrient concentration on proliferation : max 1, t 0. 8 (simulation 2a). Figure 1. 12, obtained by modulating the source max (simulation 2b), shows a larger quiescent area, no longer proliferating, when the nutrient concentration is below the hypoxia threshold. If below the thre- shold of necrosis, it results in cell death and in a sharper necrotic core (Fig. 1. 12(b)-Fig. 1. 12(c). This kind of tumor is called comedo-carcinoma. 48 (a) proliferation area (b) tumoral tissue with a necrotic core (c) biopsy of a comedo-carci- noma from [109] Figure 1. 12 Eect of nutrient concentration on proliferation : max 0. 8, t 1 (simulation 2b). For the same given concentration of nutrients, the rate of necrosis increases if TNFs are introduced ( 1), whose concentration exceeds the threshold N . Simulation 3 in Figure 1. 13 reveals a more extensive and irregular necrosis than if only hypoxia is involved (Fig. 1. 12). The wider necrosis is due to (a) necrotic area (b) biopsy of a comedo-carcino- ma. Source : info (2013) Figure 1. 13 Eect of TNF concentration on necrosis at t 0. 8 (simulation 3). the increase in necrosis rate, and its irregularity to the random distribution of inltrating macrophages. Moreover, despite the wide non-proliferating core, we obtain a faster growth as TNFs are supposed to promote tumor cells proliferation (and are involved in the prolifertation rate calculation). Hence, taking some microenvironment factors into account seem to lead to realistic results. Finally, some points should be discussed to conclude this preliminary serie of simulations for DCIS. First, the nutrient model is too simplistic as it does not take an essential aspect into account. In vivo, the quicker tumor cells proliferate, the more nutrients they need and the more they deprive their counterparts at the center of the tumor, resulting in necrosis formation. Then, the size of the necrotic core usually gives an indication of the aggressiveness of the cancer, which is not the case in simulations 2a and 2b of Figures 1. 11 and 1. 12. Moreover, the main growth factors involved in breast cancer are epidermal growth factors (EGF), a hormone diffused from distant blood vessels, and transforming growth factors (TGF), a cytokine produced by broblasts around the duct. Their action could be accounted for in the expression (1. 10f) of the proliferation rate, by using to denote their concentrations. 1. 3. 3 Invasion and microenvironment inuences Once the duct is occluded by tumor cells, invasion may start, depending on whether the enzymes MMPs are produced or not. In this section, we keep the same parameters as in simulation 2a (c 2, max 1 and 0) for nutrients and TNFs. We rst test a basic and constant production of MMPs (M 1), and then the submodel with random location of sources for MMPs production (T 1, 49 M T and dM will be given). We nally couple this model for IDC with the chemoattractant signal Z, by d dening the datum g. Transition from a DCIS to the invasive stage (simulations 4-5-6) The rst simulation of an IDC is shown in Fig. 1. 14 and 1. 15 (simulation 4). From the mathematical (a) t 0. 15 (b) t 0. 3 (c) t 0. 4 (d) t 0. 5 Figure 1. 14 Progression of an invasive ductal carcinoma with a constant concentration of MMPs M 1 (simulation 4). modeling point of view, results are satisfactory, since the jump conditions lead to what is expected. As soon as MMPs are produced, the membrane is damaged and the pressure is released, leading to the continuity of the cell densities between the inner and the outer domain. Invasion starts logically at the bottom, where the original tumor was. However, invasion is too early, fast and uniform to be biologically Figure 1. 15 IDC in cross section. Too fast and uniform invasion (t 0. 5). relevant, due to the constant concentration of MMPs. Setting T 1 and d M T 0. 002, dM 0. 01, MMps are produced and activated from randomly located sources. The result of simulation 5 is given in Fig. 1. 16, showing two invasion spots. As the MMP diffusion is short-range (Fig. 1. 16(a), the gaps in the membrane are very localized and their number is determined by the very low number d M T of MMP sources by unit volume of tumor cells. This model seems to be more realistic. However, the boblasts are randomly located in the whole stroma ( ) and the concentration in pro-MMPs is large enough in each point to activate tumor cell MT1-MMPs. Thus, they are unusefull in this simulation, since we can obtain the same results by setting M 1. Assuming that the broblasts are randomly located just in a given area of the stroma, between a 3 ]), and setting a higher blood vessel and the ductal tumor site for instance ( [ 1 number per unit volume of MT1-MMP sources (d M T 0. 01), we obtain Fig. 1. 17 (simulation 6). The location of broblasts implies a privileged area of invasion. As more tumor cells express MT1-MMPs, the invasion front is wider. Once initiated, the tumor grows in every directions, due to Darcy law in an isotropic medium, and overlies the adjacent parts of the membrane, which have remained intact. Note 2 ] [ 1 3 , 2 5 , 1 3 ] [ 1 3 , 2 50 (a) MMP concentra- tion (b) IDC in cross sec- tion (c) Invasion in 3D Figure 1. 16 Invasive ductal carcinoma with a variable concentration of MMPs at t 0. 85 (simula- tion 5). (a) Invasion and locali- zation of the pro-MMP sources (t 0. 75) (b) Invasion (t 0. 9) Figure 1. 17 IDC with restricted localization of immune cells, which produce pro-MMPs (simula- tion 6). that increasing the value of the parameter th implies a later invasion, since the pressure must be strong enough for cells at a given point to produce MMPs. Chemotactic signal and directionnal migration (simulations 7-8-9) To complete the series of IDC simulations, we consider now the active movement of premetastatic cells, which lead collective migration at the early stage of invasion. The migration is driven by the chemotactic signal Z, towards its source. In the rst simulation, shown in Fig. 1. 18 (simulation 7), the source of the signal is considered to be a distant blood vessel, beyond the left-hand face (plane Oxy) of the cubic computational domain. The boundary datum g is dened by g(x, y, z) 0. 4 exp 25 (z 0. 5)2 5 x . Fibroblasts are still localized between the left boundary of the domain and the duct. Again, we consider a low number per unit volume of MT1-MMP sources : d M T 0. 002. This simulation is very different from previous ones, since the pressure term in the velocity expression is quite small compared to the migration term, due to the choice of the datum g. It shows a more straightforward movement towards the source of the signal, as observed in directional migration, without brimming over the duct. In the second simulation, we consider that the source is not a distant blood vessel but the stromal broblasts themselves, as it is assumed in [70]. We obtain exactly the same kind of results, if the MT1- 51 (a) Chemotactic signal Z (b) Invasion and cell migration in cross sec- tion at t 0. 8 (c) Invasion and cell migration in 3D at t 0. 8 Figure 1. 18 Early stage of cell migration after BM invasion, under the action of a microenvironmental signal (simulation 7). MMPs are produced in the same area of the tumor as previously (Fig. 1. 19, simulation 8). Moreover, the results are qualitatively similar to those of [70], and close to what can be observed in biopsies. (a) Fibroblasts migration at t 0. 8 and (b) Simulation with the hybrid model from [70]. Fibroblasts are in the red ellipse. (c) Biopsy of a microinvasive carcinoma from [57] Figure 1. 19 Cell migration driven by a chemotactic signal produced by broblasts (simulation 8). Finally, by keeping the same parameters as for simulation 7 (Fig. 1. 18), just setting d M T 0. 01, we observe, in Fig. 1. 20 (simulation 9), a more massive directional migration. Note that migration is slightly (a) Massive cell migra- tion in cross section at t 0. 75 (b) Massive cell migra- tion in 3D at t 0. 75 (c) Biopsy of an invasive carci- noma from [22] Figure 1. 20 Massive invasion with chemotatic migration (simulation 9). deviated downwards, due to the fact that the tumor has been initiated in the lower part of the duct. Invasion tends to rather start on this side, especially as the pressure is higher and as the source location of MT1- MMP production depend on the pressure. The parameters are the same than for simulation 6 (Fig. 1. 17), excepted for the signal Z. Again, by comparing both simulations, we observed a more straightforward 52 and a faster motion of tumor cells in Fig. 1. 20(a). Hence, the coupling between MMP production, thanks to submodels with random sources, and a simple migration model gives some relatively realistic simulations, which can be confronted successfully to other advanced models, and even to biopsy images. Discussion about possible improvements However, some points related to modeling choices can be objected. As regards simulations 7 to 9 in paragraph 1. 3. 3, premetastatic cells that have performed EMT and actively migrate after invasion should not divide. As mentionned above, the term of pressure, which comes from Darcy law and accounts for the motion due to mitoses in the velocity expression, is small compared to the signal gradient. However, it is non-zero and cells divide, which could be overcome by setting P to a smaller value in the exterior medium 1. The proliferation rate would be smaller outside the duct and the motion due to the pressure would then come down to the mitoses that occur inside the duct, at the rear of the invasion. Another critical point concerns the action of MMPs. In the model and simulations in section 1. 3. 3, MMPs are produced and activated just to damage the membrane. They should also degrade the stromal extracel- lular matrix, which is a crucial stage of the mesenchymal migration. One way to take this inuence into account could be to introduce a dependance of the permeabilities ks and kp on the MMP concentra- tion M. Trajectories of migration could then be impacted. However, in our model, invasive cells do not produce MMPs any more, once outside the duct. Many solutions are possible. Cells at the leading front of invasion, on the outline of invasion, could also be forced to produce MMPs. Another solution could be to consider two populations of tumor cells P1 and P2, in the same spirit as in [76], just one of which would produce MMPs. The transition between P1 and P2 could depend on the pressure and even on the proliferation rate. Those possible improvements will be investigated in future works. 1. 4 Conclusion We derived a continuous model, based on PDEs, which makes it possible to simulate the transition from a DCIS to an IDC and to observe the occlusion of a milk duct by a carcinoma and the early stage of invasion. From the modeling point of view, the main novelty lies in the coupling of usual advection- reaction equations with a specic problem of the pressure, in which Kedem-Katchalsky type jump condi- tions account for the very low thickness of the membrane and its integrity or degradation. The basis model is closed by Darcy's law. Note that our model and simulations cannot reproduce different patterns obser- ved in different types of DCIS : micropapillary, papillary or cribriform carcinomas (Fig. 1. 21). Darcy's (a) micropapillary (b) papillary (c) cribriform Figure 1. 21 Specic patterns of other types of intraductal carcinoma, from [109]. law describes the cell movement on a macroscopic scale, regardless of the cell polarity and adhesions, 53 which result in specic directions of growth. Discrete models seem more appropriate [92, 71, 70] to obtain these specic patterns. However, our macroscopic and continuous approach presents the great advantage to consider cell densities, whic makes it possible to simulate larger tumors, in a three-dimensional framework. Above all, our model involves a few parameters compared to discrete models, which is a crucial advantage for calibration and to test many biological hypotheses. In this preliminary study, the MMPs production and action have been specically investigated, since the link between MMPs, duct membrane permeability and invasion is one of the cornerstones in the transition from DCIS to IDC. Some inuences of the microenvironment on the membrane degradation has also been tested. Simulations highlighted the degradation of the membrane and the spread of mali- gnant cells outside the duct, leading to premetastatic cell migration and tumor invasion. Interestingly our numerical results support the idea that microenvironmental factors play a crucial role in tumor progres- sion, as we are able to reproduce biopsy observations. This point is in agreement with many studies in oncology [12, 28, 62]. Hence, the qualitative behavior of our model for invasion leads to the same kind of conclusions as for the advanced hybrid model recently presented by Kim et al. in [71, 70], with less parameters and in 3D. Moreover, the core model is very exible and easy to enrich with many additional submodels, to test other hypotheses. For instance, we could further study the anisotropy of the neighboring stroma, the action of MMPs on its ECM or the involving of different kinds of MMPs in proteolysis. A more determinist movement or mgration of broblasts and macrophages could also bring more predictability to the model. Obviously, calibration of the few parameters and assumption validation require confrontation with more biological observations, which will be the next step of the study. Acknowledgements This study has been carried out with nancial support from the French State, managed by the French National Research Agency (ANR) in the frame of the Investments for the future Programme IdEx Bordeaux - CPU (ANR-10-IDEX-03-02). Experiments presented in this paper were carried out using the PLAFRIM experimental testbed, being developed under the Inria PlaFRIM development action with support from LABRI and IMB and other entities : Conseil Régional d'Aquitaine, FeDER, Université de Bordeaux and CNRS (see : /plafrim. bordeaux. inria. fr/). 54 Appendix Numerical parameters for the simulations The following table summarizes the values of the parameters used in the numerical simulations. Core model kP kS kN kL 1 1 0. 5 2 P N 20 5 Numerical parameter 30 MMP and TME models P N max Nutrients 0. 6 0. 4 0. 8 / 1 0 / 2 c P N d TNFs 0. 3 0. 8 0. 01 0 / 1 MMPs d M T T dM Mth th M g 0. 002 / 0. 01 1 0. 01 0 / 1 0. 5 0. 2 see in 1. 3. 3 0 / 1 Signal Z see in 1. 3. 3 Table 1 Simulation parameters. Values are empirically determined and not calibrated. 55 Chapitre 2 Free boundary problem for cell protrusion formations : theoretical and numerical aspects Olivier Gallinato 1, Masahito Ohta 2, Clair Poignard 1, Takashi Suzuki 3 Accepted in Journal of Mathematical Biology, november 2016. Abstract In this paper, a free boundary problem for cell protrusion formation is studied theoretically and nume- rically. The cell membrane is precisely described thanks to a level set function, whose motion is due to specic signalling pathways. The aim is to model the chemical interactions between the cell and its environment, in the process of invadopodia or pseudopodia formation. The model consists of Laplace equation with Dirichlet condition inside the cell coupled to Laplace equation with Neumann condition in the outer domain. The actin polymerization is accounted for as the gradient of the inner signal, which drives the motion of the interface. We prove the well-posedness of our free boundary problem under a sign condition on the datum. This criterion ensures the consistency of the model, and provides conditions to focus on for any enrichment of the model. We then propose a new rst order Cartesian nite-difference method to solve the problem. We eventually exhibit the main biological features that can be accounted for by the model : the formation of thin and elongated protrusions as for invadopodia, or larger protrusion as for pseudopodia, depending on the source term in the equation. The model provides the theoretical and numerical grounds for single cell migration modeling, whose formulation is valid in 2D and 3D. In particular, specic chemical reactions that occured at the cell membrane could be precisely described in forthcoming works. 1. Team MONC, INRIA Bordeaux-Sud-Ouest, Institut de Mathématiques de Bordeaux, CNRS UMR 5251 & Université de Bordeaux, 351 cours de la Libération, 33405 Talence Cedex, France 2. Department of Mathematics, Tokyo University of Science, Tokyo, Japan 3. Division of Mathematical Science, Osaka University, Osaka, Japan 57 2. 1 Introduction Invadopodia and pseudopodial protrusions are elongated shapes, which are formed during cell in- vasion and mesenchymal migration. These phenomena are the crucial points in the metastasic process, which is the major cause of death from cancer. From the biological point of view, both phenomena in- volve specic signaling pathways in the cell, that result from extracellular stimuli, as well as specic chemical interactions between the cell membrane and the extra-cellular matrix. The aim of this paper is to present a general framework in which both phenomena can be modeled similarly, thanks to a free boundary model, which is valid for both 2 and 3 dimensions. From the modeling point of view, the model combines the interactions between the inner cell signaling and the extracellular matrix (ECM). These interactions occur across the cell membrane, which is precisely accounted for by a free boundary. The general philosophy of the modeling mimics the biological interactions : the cell production of chemical substances has an inuence on the extracellular medium, whose changes are then detected by the cell itself, leading to the protrusion. The formation of the protrusion is a consequence of the displacement of the membrane, due to the gradient of the inner signal generated by the interactions between the membrane and the surrounding ECM. Therefore the velocity of the protrusion is not a priori given but it is an unknown of the model. This is the novelty of the modeling, which complexies dramatically both theoretical and numerical studies. First we present our generic model, that holds in 2D and 3D, and which is mathematically precise and relevant, and then we present an accurate nite difference method on Cartesian grid to solve accurately the problem. The well-posedness of our model 4 is an important issue to address, since it provides a criterion to focus on to ensure a relevant modeling, and to prevent misinterpretation of the numerical simulations. The derivation of accurate scheme is also crucial since the model is highly nonlinear, and thus non accurate methods would lead to inconsistent results. Before stating the main results, we present the motivations and the biological features of cell migration that are accounted in this paper. 2. 1. 1 Motivations and biological knowledge Early-stage carcinoma are mostly conned to epithelium, which is separated from the underlying tissue by a basement membrane composed of dense bers of extracellular matrix. In order to cross this tight barrier, metastatic cells use a complex internal machinery, named invadopodia, which lies on the actin polymerization and that leads to the formation of proteolytic, protrusive and very localized sub- cellular structures. Once the basement membrane has been crossed, cells adopt a different migratory behavior to progress in the conjonctive tissue by projecting wider elongated protrusions. Cells migrating on 2D extracellular matrix form at and plated structures called lamellipodia, at the leading edge, while cylindrical pseudopodia can be observed in 3D migration. Pseudopodia result also from both actin po- lymerization and cytoskeleton reorganization, as for invadopodia, but they grow as a response to a weak external gradient of chemoattractants, which are released by neighboring blood vessels. Thus such pro- trusions are wide directional migration structures, while invadopodia are local subcellular structures that are needed to perforate and pass through collagen walls. In Fig. 2. 1 we present the different mechanisms that lead either to invadopodium or to pseudopod, and Fig. 2. 2 presents the biological evidences of these protrusions, as described by [15, 111, 98]. We refer to [44] for a biological review of migration process. In their review [58], Holmes and Edelstein-Keshet proposed a comparison of the different models for 4. As present hereafter, our model is somehow related to Hele-Shaw-type models : in Appendix A we show how well-posedness of the Hele-Shaw model can be tackled thanks to our approach. 58 (a) Pathways tion [15] for invadopodium forma- (b) Pathway for pseudopod formation [98] Figure 2. 1 Comparison of the mechanisms for invadopodium and pseudopodial protrusion. (a) Invadopodium formation [111] (b) 3D cell migration [98] Figure 2. 2 Comparison of the biological evidences of invadopodium and pseudopodial protrusions. cell motility. Discrete cell automaton or hybrid models are well-designed to account for all the biological pathways involved in the protrusion formation. For invadopodia, one can cite the work of Weaver's group [38], while for cell motility and polarization one can cite papers of Edelstein-Keshet's group [87, 86, 58]. However these models are limited by their computational cost, which increases dramatically with the renements of spatial and time discretizations. In addition they usually involve a large number of hardly measurable parameters, which prevent any sensitivity analysis of the model. Moreover the numerical stability of the simulations can be hardly shown. For all these reasons, we prefer dealing with continuous models based on partial differential equations (PDEs), in order to describe the phenomena at the cell scale. The biological knowledge of the molecular interactions can be accounted for either thanks to multiscale approaches or by a coupling with ad hoc phenomenological models that translate at the cell scale the molecular phenomena. Such perspectives are very challenging and very relevant from the modeling point of view, however it is necessary to derive rst a generic PDE model at the cell scale. Among the 2D/3D spatial PDE models, phase eld method provides diffuse description of the cell membrane. The actin concentration satises a reactiondiffusion equation, and the membrane is im- plicitly located in the region where the gradient of is large. Levine and Rappel [78] use this approach for cell chemotaxis. In parallel, Saitou et al. derived such a kind of models for the formation and the maturation of invadopodia [108]. They describe the distribution of specic enzymes, called Matrix Me- talloproteinases (MMPs), which degrade the extracellular matrix, creating then ligands. These ligands, when bound to the membrane receptors, generate a signal which polymerizes the actin, leading to the formation of the invadopodium. Figure 2. 3 provides the schematic diagram and the numerical results provided by Saitou et al. [108]. As one can see on 2. 3(b), the main drawbacks of such modeling lie in 59 frompodosomessuchaslongerlifetimes, protrusivebehavior, andmorphologicalclassifications(Gimonaetal. , 2008 ; MurphyandCourtneidge, 2011).Gimonaetal. , 2008 ; Linder, 2009 ; Linderetal. , 2011). Here,vinculin,However,Chanetal. , 2009)Interestingly, insrc-transformedfibroblasts,structures,Destaingetal. , 2010).Similarly, inosteoclasts,knockoutofintegrinb1, b2, and/Schmidtetal. , 2011). Inaddition, Badowskietal.Inthosesystems,Badowskietal. , 2008). Overall,Fig. 7). RGD-downreducesadhesionringformation, MT1-Furthermore, inhibitingintegrinsinILK-associatedECMdegradation. WeplaceMT1-MMP. Afterexocytosis, MT1-Galvezetal. , 2002 ; Muelleretal. , 1999)orECMdegradation.ILK-KDdid,Sakaietal. , 2003 ; Stanchietal. , 2009 ; Wickstrometal. , 2010b),HoandDagnino, 2012 ; Serranoetal. , 2012)andPI3K/PTEN(WuandDedhar, 2001).Yamaguchietal. , 2005 ; Yamaguchietal. , 2011),ILK-IQGAP-MT1-MMPpathwaythanILK-KD. SinceknockdownofMT1-Fig. 6),Balasubramanianetal. , 2010 ; SpiczkaandYeaman, 2008). b1Fig. 7. Modelofinvadopodiummaturation.a, b), ILK, paxillin(Pax)andvinculin(Vinc). RingformationleadstoenhancedMT1-(a) Molecular interactions involved in the in- vadopodia model of Saitou et al. The dashed line shows the processes we focus on in this article. (b) Numerical formation of invadopo- dium by Saitou et al. [108]. Figure 2. 3 Invadopodia model of Saitou et al. [108]. diffusive location of the membrane. In particular, specic membrane receptors and ion channels such as N a /H exchangers or sodium channels that might be crucial in cell migration see Stock and Schwab [115] and Yang et al. [130] cannot be considered. Moreover, in the numerical simulations, the cell shape, and thus the protrusions, depend arbitrarily on the numerical criterion for actin localization. Level set methods are thus preferred to account precisely for membrane displacement. Strychalski et al. propose in [116] a nite volume method to solve a reaction-diffusion equation in moving geome- tries. Roughly speaking, given a velocity eld U, which drives the cell membrane, they give a numerical scheme to account for the biochemical reaction-diffusion in the moving cell. Thanks to biomechanical considerations, Herant and Dembo use a two-phase uid to describe the cell migration in the extracel- lular network [56]. Each phase of the cell (the cytoskeleton and cytosol) is driven at a specic velocity and the stress tensor due to the interactions between the network and the cell membrane is imposed in order to drive the protrusion. Wolgemuth and colleagues propose 4 different models based on moving boundary for cell crawling on at surface (see [127]). Assuming that the whole cell is driven by a given velocity, they investigate 4 mechanisms for the limitation of the protrusion velocity (myosin contraction- driven motility, G-actin transport-limited motility, Rac/Rho-regulated motility and a model describing the limitation of the rate of protrusion by microtubule-based transport of vesicles to the leading edge limits). These previous level set based models provide sharp localization of the membrane, however for each model, the velocity of the protrusion is somehow imposed : Strychalski et al. [116] impose a global velocity eld U, which drives the cell, while Herant and Dembo [56] impose the normal component of the velocity on different part of the cell membrane. Wolgemuth et al. [127] impose a directional velocity on the cell membrane, which is weighted by myosin stress. On the other hand biologists have shown that the protrusion formation results from interactions between the inner cell and the surrounding ECM. For instance Weaver's group has demonstrated the role of ECM rigidity, as well as the spacing of collagen bers on invadopodia formation [4, 38]. In addition to these papers, it has been demonstrated by the same group in [60] that MT1-MMPs play a crucial role in degrading ECM and then promote invadopodia. For migratory behaviors, Ridley et al. [107] demonstrate the way cells detect and amplify external chemical gradient thanks to proteins localized on the cell membrane. Therefore there are biological evidences that protrusion formation (and thus the velocity of the pro- 60 membraneReceptor (EGFR, etc. )Ligand (EGF-like)BindingMMPsSchematic diagram of molecular2. EffectofsmallkfWeset^kf0 : 015 s.5.Att20min, asmallactin-Att60min, amountsoffandcnbecomesmall,Therefore, thereexistsamaturationtime(60min)podiaobservedinexperiments. Furthermore,butshowsangeredmorphology. Fig.Alltheseguresshownger-likeprotrusions.Thus, inthecasethatkfissmall,Finally, weshowthesimulationresultfor^kf0 : 001 s(Fig. 7).Roughlyspeaking,However,Invadopodiaareactin-richsub-Todescribeformationofinvadopodia,Thus, actin-sionswesimulated. Asmentionedintheintroduction,110). Inoursimulations, fewernumbers(225)invadopodiawereobserved.However, thispointisinappropriatetocompare,Therefore,Inrealcells,Enderlingetal. (2008)Intheirmodel,Thisdenitionseemstobenatural,Ifweconsiderthatthematura-Fig. 3. Thesnapshotsofconcentrationsactin(n), ECM(c), ligands(cn)andMMPs(f)inthreedifferenttimestepst2min, 4minand6minfor^kf1 : 0 s. Theguresdenoteconcentrationsn, c, cnandffromlefttoright, andtimestepsfromtoptobottom. T. Saitouetal. /JournalofTheoreticalBiology298(2012)138146142 trusion) results from a response to chemical pathways between cell membrane and external stimuli. The present paper aims at providing the grounds for a cell modeling that describes the membrane motion through interactions between the cell and its microenvironment. Importantly, the velocity of the protru- sion is an unknown quantity of the model, unlike the previously cited works. This novelty complexies drastically the theoretical and the numerical studies. In particular, the well-posedness is not trivial, and inconsistant numerical schemes would lead to irrelevant conclusions. It is worth noting that our goal is to provide a core model, and to study it theoretically and nume- rically. Therefore we only deal with simple phenomenological description of invadopodium and pseu- dopodium formation, which will be enriched by more biological features in following research. In the case of invadopodia, MMP enzymes are embedded in the cell membrane and degrade the extracellular matrix by contact, creating a ligand ux, while for pseudopodia, the source of chemoattractant diffuses far from the cell membrane. For the sake of simplicity, and since we are mainly concerned in the mem- brane description, we do not consider the production of MMPs : we assume that the ligand is created by a local concentration of MMP, which is a given Gaussian function on the interface. In the case of pseudopodial structures, chemoattractants are diffusing from a neighboring blood vessel and create an external gradient that leads to the cell polarization : proteins that are involved in actin polymerization are advected towards the leading edge of the cell. Thus, pseudopodium-like protrusion modeling needs to take the protein localization into account. Introducing a function for protein localization, and modifying the datum, one model pseudopodium formation in a similar way as for invadopodium. In each biological situation, more realistic complexication of the model will be addressed in forthcoming works, without changing the main structure of the model. 2. 1. 2 Simple model for protrusion formation and main results Let us present our model, that describes the protrusions formation process. Interestingly, we show that thanks to slight modications, one can pass from invadopodia to pseudopodial protrusions. We emphasize that we do not account for the membrane detachment phenomena which will lead to cell migration : only the rst step of protrusion formation is accounted for. Invadopodium formation We rst consider the invadopodium formation. The signaling pathways is a simplied version of Saitou et al. It is schematized by the scheme of Figure 2. 4(a), while the geometrical frameworks is detailed in Figure 2. 4(b). At any time t, the cell, denoted by Oi t is embedded in the domain . The ECM is the domain out of the cell, denoted by Oe t . At any time, the cell membrane t is parameterized by the function (t, ) dened on the torus T R/2Z. Assume the ux of MT1-MMP enzymes g(t, ) be given at any time on the cell membrane. It generates a ux of degraded matrix (called ligands and denoted by c ) on the cell boundary, and these ligands 5 diffuse in the extracellular medium as described by equations (2. 1a)(2. 1b). When bound to the cell membrane, the ligands generate a signal , which diffuses inside the cell, as accounted for in equations (2. 1c)(2. 1d). The membrane is then transported by the normal velocity at the interface (2. 1e). Degradation of the ECM : c 0, x Oe t , (2. 1a) 5. We assume that MT1-MMPs are located in the vincinity of the membrane, and thus no ligand are created far from the cell, as described by the Dirichlet condition on . 61 Oe t n(t) Oi t t (a) Schematic diagram of the molecular interac- tions for invadopodia (b) Geometrical setting. Figure 2. 4 Schematic diagram of the molecular interactions involved in our model and geometrical settings. The cell Oi t . The whole domain does not depend on the time variable. It is dened by Oe t is imbedded in the bath Oe t Oi t c | 0, nc |t g|t. Generation of the inner signal for actin polymerization : t [0, T ], x Oi t, 0, |t c |t. Motion of the cell membrane : t(t, x ) (t, ), t {(t, ), T}. T, (2. 1b) (2. 1c) (2. 1d) (2. 1e) The actin polymerization is accounted for by the gradient of the inner signal : this is a very simple model for polymerization, which is a kind of linearized version of more complex models : the new polymerized actin is seen as a vector-eld, which pushes the membrane. Note that we omit the time derivative for both ligands and signal diffusion, assuming that the dynamics are much faster than the characteristic time for protrusion formation. More precise models, that involve the production of MMP enzymes and other complex biological phenomena such as precise actin polymerization, as modeled by Mogilner [90] for instance, are not addressed in this paper. The new insight of the modeling lies in the description of the membrane velocity, which results from the equation and is not imposed as in previous papers [56, 116, 127]. Similar model for pseudopodial protrusion Model (2. 1) holds for invadopodia formation, since the MT1-MMPs on the membrane generate an outer ux of ligands. For pseudopodia formation, the chemoattractant diffuses far from the membrane, and the proteins that amplify the signal are localized at the front of the cell, through a complex chemical process described by Ridley et al. in [107]. Now c denotes a chemoattractant, whose source, denoted by g, is located far from the membrane. Zero ux of the chemoattractant on the membrane is imposed, assuming that the substance does no enter into the cell. Therefore the boundary conditions (2. 1b) are replaced by equality (2. 2a). In the extracellular medium, the chemoattractant diffuses so (2. 1a) still holds. To account for the proteins that amplify the cell sensing, we introduce a smooth function , such that the advection equation is given by (2. 2b). To summarize, the modications are just to replace equations (2. 1b) and (2. 1e) by (2. 2a) and (2. 2b) respectively. c | g, nc |t 0, 62 (2. 2a) tOitcgvOet(ligands)(MMPs, given data)(inner signal)(protrusion velocity)(cytoplasm)(outer medium)(membrane) t(t, x ) (t, )(t, ), T, (2. 2b) 2. 1. 3 Outline of the paper It is important, for theoretical but also modeling considerations to exhibit criteria for which the above models are well-posed. Such criteria will ensure the consistency of the modeling, otherwise ill-posedness would lead to irrevelant interpretations of the numerical results. For the same reason, accurate numerical schemes have to be developed, since the model is highly non linear. For explicitly given velocity, such issues are much easier to solve. Here, the main difculties from both theoretical and numerical point of view lies in the fact that the velocity of the cell membrane is driven by the gradient of the signal . In the next Section 2. 2, we present the main results of the paper, in terms of biological and mathe- matical insights. We then present in Section 2. 3 the main arguments that lead to well-posedness. For the sake of simplicty, we focus on the 2D case. Note that the difculty lies in the fact that two domains are involved (the cell cytoplasm and the extracellular medium) and the velocity is the gradient of the inner chemical signal. As usual for such free-boundary problems [65, 134], the proof for well-posedness is ba- sed on appropriate quasilinearization. Interestingly, this leads to a parabolic type equation that prevents the a priori loss of regularity. More precisely, thanks to Lagrangian formalism and complex analysis tools we provide the Dirichlet-to-Neumann operators in both inner and outer domains that make it pos- sible to rewrite equivalently the free boundary problem on the torus T as provided in Lemma 10. The quasilinearization is presented in Subsection 2. 3. 2, leading to the well-posedness result under a sign condition of the datum g. The sign condition under which holds the well-posedness is a kind of Taylor criterion 6 adapted to our model. Section 2. 4 is devoted to present our rst order nite difference me- thod on Cartesian grid, which ensures the accuracy of the simulations. The numerical method relies on immersed boundary and ghost uid methods. We introduce a new continuous stencil for the gradients at the interface the cell membrane which stabilizes the standard schemes such as this of Cisternino and Weynans [29]. We then illustrate numerically that instabilities appear if the positivity of g is not satis- ed and we show numerically the protrusions formation, similarly to biological images. Interestingly, numerical simulations for invadopodium and pseudopodial protrusions, are qualitatively similar to the biological observations. In Appendix A we show how the well-posedness of the Hele-Shaw model (also called Muskat model) can be tackled thanks to our approach. 2. 2 Main results of the paper and perspectives The main results of this paper are threefold : From the modeling point of view, we have derived a simple model for cell protrusion formation for which the protrusion velocity is not imposed. The velocity results from the interactions bet- ween the cell and the ECM. The actin polymerization is accounted for by the gradient of the inner signal. Interestingly, changing the interactions between the cell and the ECM lead to dif- ferent protrusions, as explained in subsection 2. 2. 1. More precisely, for invadopodia, the source of the extracellular signal is located near the interface, leading to sharp protrusions, while for pseu- podia, the chemical source is located far from the cell, and the signal is amplied by membrane receptors, leading to larger protrusions. We prove the well-posedness of the free boundary problem in Sobolev spaces, as stated in sub- section 2. 2. 2. This theoretical result ensures the consistency of the model. Since the velocity of 6. In water waves [75, 134, 65], Taylor criterion is a criterion under which instabilities occur. 63 the cell membrane derives from the gradient of the signal, well-posedness is not trivial. The proof is performed in a bidimensional framework, which contains all the key points and benets from complex analysis tools. We provide a rst order nite difference method to solve the problem based on immersed boun- dary and ghost uid methods. We propose a new continuous stencil for the gradient discretization at the interface which stabilizes the standard schemes. Interestingly, such stabilization makes it possible long time simulations, providing consistent numerical results. 2. 2. 1 Numerical simulations illustrating biological phenomena A plot of an invadopodium simulation is provided in Figure 2. 5. Ligand accumulation (dark grey) is observed around the membrane area where MMP enzymes are concentrated (Fig. 2. 5(b). Consequently, the signal accumulates in the adjacent cytoplasmic area (Fig. 2. 5(c), and leads to the actin polyme- rization and thus invadopodium growth. Interestingly, the actin polymerization is concentrated in the (a) Initial cell shape and initial lifting of MMP distribution. (b) Ligand diusion after invadopodium formation. (c) Focus on the in- vadopodium. (d) Normal velocity, which reects actin polymerization. (e) Protrusion stabilization. (f) Cell volume conservation along the simulation. Figure 2. 5 Numerical invadopodium formation. Fig. 2. 5(b) provides the ligand distribution, Fig. 2. 5(c) is a zoom of the inner signal distribution. Fig. 2. 5(f) shows the consistency of the nume- rics since the variations in volume are less than 0. 05%. In Fig. 2. 5(d), the dark areas are for outcoming velocity and thus the actin polymerization, the light areas are for incoming velocity. As observed in the experiments, the velocity decreases, leading to a stabilization of the protrusion. protrusion, as described by Branch et al. [15]. The protrusion velocity decreases, indicating a tendency to invadopodium stabilization (Fig. 2. 5(e). We also veried the numerical volume conservation 7, which illustrates the accuracy of the numerical scheme. Figure 2. 6 shows a simulation of a pseudopodial projection, at the leading edge of the cell, in response to a chemotactic signal which is diffused from the right boundary of the domain. 7. Note that volume conservation is not clear, from the biological point of view, but it results from our modeling of invadopodia, since the velocity of the interface is divergent free. 64 (a) Initial cell shape. (b) Extracellular chemi- cal signal distribution (c) Inner signal distribu- tion after pseudopod for- mation. Figure 2. 6 Simulation of a pseudopodial projection. Fig. 2. 6(b) provides the distribution of the extracellular chemoattractant. The gradient is quite low, but it is amplied by the membrane proteins described by in equation (2. 2b), which leads the formation of a large protrusion. Fig. 2. 5 and Fig. 2. 6 give an idea of the various changes in morphology of metastatic cancer cell during the invasion and migration, as accounted for by our model. Note only the protrusion formations are accounted for here. Critical processes involved in migration (binding to collagen bers at the front of the pseudopodial protrusion, myosin-dependent retraction of the cell rear) are not considered in this study. 2. 2. 2 Well-posedness under specic sign condition From the theoretical point of view, we rst state that our free boundary problem is well-posed under a specic sign condition on the data. For the sake of simplicity we focus on the 2-dimensional framework, which makes it possible to use simple tools of complex analysis. We are condent that similar results hold in 3D, but the analytical tools are more complex to deal with and this is far beyond the scope of the present paper. Our well-posedness result is stated in Lagrangian formalism, which easier to deal with. We supposed that the initial location of the cell membrane 0 is a perturbation of the unit circle parameterized by0 : At any time t, t is supposed to be parameterized by the counter-clockwisely oriented vector-eld : [0, 2] . (2. 3) 0 ei 0(). t (t, ) : ei (t, ), Theorem 1 (Well-posedness of the problem). Let be a smooth domain of R2 which strictly contains the unit disk, and denote by 0 the initial location of the membrane, given as a pertur- bation of the unit circle : 0 {0() ei 0(), T}. Let s 3, and let g W 1, (R ; H s 1/2() be such that for a given > 0, g(t, x) > 0. (2. 4) There exist M > 0 and T > 0 small enough such that if 0 H s(T) M, then, there exists a unique solution (, c , ) on (0, T ) to problem (2. 1) such that L(0, T ; H s(T) L2(0, T ; H s 1(T), 65 and for almost any t (0, T ), c H s 1/2(Oe t ) , H s 1/2(Oi t). The above theorem ensures that as soon as the data g is positive, the model is well-posed. Therefore any enrichment of the model, for instance any model from which g could result should focus on such positivity. Remark 2 (On the assumption of small data and the bidimensional framework). We focus on the bidimensional framework, which contains the main idea of the proof, but benets from the convenient tools of complex analysis. Nalimov, Yosihara, and Iguchi [91, 134, 65] uses such tools for water waves well-posedness. Our model is very dierent since two domains are involved and the uxes are discontinuous across the membrane. Moreover the quasilinearized problem from which the well-posedness results is also dierent, but the spirit of the proofs is similar. We are also condent that the result holds in 3D thanks to more complex tools, but this is not the aim of the paper. 2. 2. 3 Perspectives Even simple from the biological point of view, since the signaling pathways are drastically simplied, we propose in this paper a PDE system which is relevant for the protrusion formation. In particular, the free-boundary problem makes it possible to localize precisely the membrane, and the velocity of the protrusion formation is not imposed but it is an unknown of the PDE system. Our numerical scheme is accurate and stable, allowing long time accurate simulations. Interestingly, we exhibit decreasing of the velocity of the protrusion, leading to its stabilization as observed in the experiments. More biological phenomena will be accounted for in forthcoming works. In the case of invadopodia, cytoplasmic and membrane dynamics of MMPs remain to be explored to obtain a realistic time-dependent function g, in order to calibrate the model with biological data. The issue of the divergence-free velocity also is still unclear. It is also important to note that we focus in this paper on the protrusion formation : the detachment process, that would lead to the cell migration is not accounted for here, and the model will be completed in forthcoming works. 2. 3 Mathematical analysis In order to prove the well-posedness of Problem (2. 1), we apply the strategy developed by Yosihara and Iguchi in [134, 65] for water-waves to our problem, which is somehow more complex since it in- volves two phases unlike the standard water-waves problem. More precisely, using the Lagrangian form of Problem (2. 1), we prove the well-posedness for small data around the unit circle, meaning that the free boundary (t) for t [0, T ] is in a neighborhood of the unit circle. At t 0, 0 is given as 0 {0() : ei 0(), [0, 2]}. and for any t (0, T ), t is parameterized as t (t, ) : ei (t, ), [0, 2] . The sketch of the proof is based on nding the non linear differential system satised by the compo- nents of . It is worth noting that well-posedness is not trivial. Naive considerations make appear an a 66 priori loss of regularity, due to the fact that the velocity is given as the gradient of . The main idea of the proof is to rewrite equivalently problem (2. 1a)(2. 1b)(2. 1c)(2. 1d)(2. 1e) as a non linear system involving only the component of . Remark 3 (Sketch of the proof). Dierentiating (2. 1d) with respect to and using (2. 1e) on one hand, and on the other hand the Neumann condition (2. 1b) on c , lead to explicit expres- sion (2. 33) of c |. Using the quasi Dirichlet-to-Neumann maps given in Lemma 6, which links the quasi tangential component of c | and to | their respective quasi normal components, we obtain in Lemma 10 the non linear system (2. 29)(2. 30) satised by the components of . Then we perform an appropriate quasilinearization of the non linear system in subsection 2. 3. 2. Our quasilinearization leads to equation (2. 36), which can written on the torus as tW 2g 1 2|D| 1 R 0 HW Source term. Using the fact that the symbol of H is |k|, we then infer that if g is positive and bounded away from zero, W satises a parabolic equation, which prevents the a priori loss of regularity, leading thus to the well-posedness. This section is split into 2 subsections. We rst present the quasi Dirichlet-to-Neumann maps in subsection 2. 3. 1, which are useful to write equivalently the free-boundary problem on the torus. Then we perform the quasilinearization in subsection 2. 3. 2 and we conclude by the well-posedness. We introduce the following useful notations : Notation 4. To simplify notation, we denote by 0 the vector cos sin ei. 0() : The outward normal n to is given by n 1 | , with 2 1 0 . For the sake of simplicity, we suppose that the outer boundary of is the circle of radius R0 > 1. As shown in [65], the following proof can be extended to other smooth geometries but this complexies the calculations. We generically denote by L2 and H s, for s 0, the Lebesgue space L2(T) and the Sobolev space H s(T), respectively. For any f L2(T), we denote by fk its kth-Fourier coecient dened by fk 1 2 f ()eikd. H s is then dened by H s f L2(T), (1 |k|2)s| fk|2 < We denote by P0 the projection on the constants : P0f : 1 2 f () d f0, f L2. 2 0 kZ 2 0 67 The Hilbert transform H is the zeroth order operator dened as f L2. (i sgn (k) fkeik, Hf : kZ |D| For > 0, we denote by R 0 the smoothing operator |D| R 0 |k| R 0 f : fkeik. kZ 2. 3. 1 Quasi Dirichlet-to-Neumann maps and equivalent PDE system on 0 We remind the denition of the functional spaces L0(r, s ; ) introduced by Yosihara (Denition 4. 21 at page 70 of [134]) : Denition 5 (The spaces L0(r, s ; ) of Yosihara [134]). Let s > 0 and (r, ) [0, s]2. We say that an operator B() depending on : (n)n 1, 4 (H s)4 belongs to L0(r, s ; ) if there exist Cs > 0 and C > 0 such that the following two estimates hold B()f s Cs s f r, f H r, (H s)4 s. t. s Cs, C , (2. 5a) and for any (0, 1) (H s)4 (H s)4 such that j C , and j s Cs, for j 0, 1 : B(0)f B(1)f s Cs 0 1 s f r, f H r. (2. 5b) The following lemma links the tangent and the normal components of the gradients of c and , solu- tions at any time of the time-independent elliptic problems (2. 1a)(2. 1b) and (2. 1c)(2. 1d) respectively. Therefore we x the variable t and omit it in the notations. Lemma 6 (Linking the normal component of the gradient to the tangent component). Let s 3. Let be dened by (2. 3), with smooth enough. Let c and be the solutions to (2. 1a)(2. 1b) and (2. 1c)(2. 1d) respectively. There exist two 0th-order operators Li and Le such that 8 () 0 Li() [() 0] , c () 0 . (2. 6a) (2. 6b) [c () 0] Le() These operators are dened as Li() H A1(), 2|D| 1 R Le() 0 2|D| 1 R 0 where the operators A1 and A2 belong to L0(2, s ; 2). Remark 7. For 0, is the unit circle and simple calculations in Fourier series imply that the inner Dirichlet-to-Neumann and the outer Neumann-to-Dirichlet maps are nothing but Li H and Le 1R H respectively. The above lemma generalizes these formula to a non-circular geometry. H A2(), 2|D| 0 2|D| 0 (2. 7b) (2. 7a) 1 R 8. Observe that for 0, is the unit circle and the relations (2. 6) are consistent with a simple calculus in Fourier series. 68 Démonstration. The proof is adapted from Iguchi's paper [65]. Dene the function z and w as z() 0() (), and w() R0ei. (2. 8) We identify R2 and C. Let Fi and Fe be dened by Fi(z) x(z) iy(z), Fe(z) xc (z) iyc (z), and dene the functions of the variable , fi, fe and ge, as fi() Fi(z(), fe() Fe(z(), ge() Fe(w(). First remark that (eifi) | (eife) c | 0 , (eifi) | 0, 0 , (eife) c | 0, (2. 9a) (2. 9b) Observe also that the Dirichlet boundary condition (2. 1b) on c implies that the tangent gradient of c vanishes on 9 : 0, (2. 10a) sin cos c (R0ei) hence [0, 2] \ {/2}, ge() ei cos xc |R0ei , and xc |iR0 0. (2. 10b) Since Fi and Fe are holomorphic, for any z0 the Cauchy-Riemann formula implies Fi(z0) Fe(z0) 1 i 1 i p. v. p. v. and for any w0 we have Fe(w0) 1 i p. v. Fi(z) z z0 Fe(z) z z0 dz, dz 1 i Fe(w) w z0 dw, Fe(z) z w0 dz. Fe(w) w w0 dw 1 i Writing z0 z() and w0 w(), the above integrals read respectively, for any T, 2 2 2 0 0 fi() fe() p. v. p. v. 1 i 1 i 1 i ge() w() w() 9. Note that Iguchi introduced the notation p. v. 0 fi() z() z() fe() z() z() ge() dz d dz d dw d d, d 1 i d 1 i 2 2 0 0 ge() w() z() fe() z() w() dw d dz d d, d, (2. 11a) (2. 11b) (2. 11c) W (r) e iW () e 0. If is a perturbation of a circle, R0(1 b()ei, T , e ge()ei, and thus equation (2. 10) reads W () then, due to homogeneous Dirichlet condition on we deduce W () condition is imposed, which leads to W (r) b e b 1 b W (r) e 1 b W () as given by equation (4. 2) page 534. . In [65] homogeneous Neuman 69 According to (2. 8), since 0() ei, one has 1 z() z() dz() d 1 w() z() dw() d iei ei ei iei ei R1 0 ei log ei ei () () ei ei R0ei ei () R0ei ei ei () R0ei ei R0ei log log , , , 1 z() w() dz() d iei ei R0ei and obviously, 1 w() w() dw() d iei ei ei . Note that the above decompositions are useful since for small , the second terms of the right- hand sides are small, and thus the leading parts are driven by the rst terms independent of . Moreover, as mentioned by Iguchi, one has the following characterization of the leading integral operators, for any f L2(T) : iei ei ei f () d ei(iH P0)[eif ], 1 i 1 i 0 p. v. 2 2 f () d ei 2 ei R0ei f () d ei iei ei R1 iei 0 ei 0 0 1 i iHR |D| 1 0 |D| 1 (R 0 iHR |D|1 0 (R |D|1 0 R0P0) 0 P0) R1 [eif ], [eif ]. To simplify the notations, we set (2. 12) (2. 13) (2. 14) (2. 15a) (2. 15b) (2. 15c) (2. 16) (2. 17) (2. 18) J0 iH P0, |D| 1 K0 iHR 0 |D|1 L0 iHR 0 R0P0) K R1 0 P0) L We also introduce the 3 integral operators with complex symbols : |D| 1 (R 0 |D|1 (R 0 0 iK 0 , 0 iL 0 . where bj are the complex-valued functions dened as 0 2 Bj()f () 1 bj(, ; )f () d, , b1(, ; ) log b2(, ; ) log b3(, ; ) log ei ei () () ei ei R0ei ei () R0ei ei ei () R0ei ei R0ei , . Thanks to these operators, equalities (2. 11) read now fi() eiJ0[eifi] (B1()fi)(), fe() eiJ0[eife] eiK0[eige] (B1()fe)() (B2()ge)(), (2. 19a) (2. 19b) 70 1 ge() eiJ0[eige] eiL0[eife] (B1()ge)() (B3()fe)(). (2. 19c) It is crucial noting that thanks to classical Sobolev embedding, and similarly to Lemma 5. 11 page 549 of Iguchi's paper [65], for k {1, 2, 3}, the above operator Bk belongs to L0(2, s ; 2), for s 3, which means that they satisfy (2. 5) with r 2, 2, for any s 3. According to (2. 5) the norm of B1() as an operator on H 2(T) is bounded by the norm of in H s(T). Therefore for small enough in H s the norm of (eiB1()ei) is also small, bounded by H s and thus the operator 1 P0 (eiB1()ei) is a perturbation of 1 P0 which is invertible. Thus 1 P0 (eiB1()ei) is also invertible and one has 1 P0 (eiB1()ei) 1 1 2 P0 L0(2, s ; 2), for any s 3. Denote by J () J0 eiB1()ei, K() K0 eiB2()ei, L() L0 eiB3()ei, (2. 20) (2. 21) (2. 22) and dene, for n 1, 2, 3 the real integral operators A n () and A n () by A n () iA n () eiBn()ei. Noting that thanks to equality (2. 10), eige is a real-valued function, multiplying (2. 19c) by ei and taking successively the real and the imaginary parts, we infer the relations between ge and fe : (1 P0 A H A 1 1 )eige HR|D|1 A HR|D|1 A |D|1 0 R1 eige R 3 3 c 0 c c c 0. 0 R1 0 P0 A 3 0 P0 A 3 0 , R |D|1 0 Thus we obtain eifi() J ()[eifi](), eife() J ()[eife]() K() . 1 L()[eife] [() 0] , 1 () () 1 (J () 0 H A 1 ()1 H A 1 () Li() (1 P0 A H A1(). Taking the real part of (2. 24), using (2. 9) leads to (1 P0 A 1 () from which we infer (2. 6a) by setting Similarly, using the denition of K0 and L0 and observing that |D| 0 H, HP0 P0H 0, HR |D| 0 R 71 (2. 23a) (2. 23b) (2. 24) (2. 25) (2. 26) by taking the imaginary part of (2. 25) and using (2. 23), we infer that there exists A2() such that c | 0 2|D| 1 R 0 2|D| 1 R 0 H A2() c | 0 . It is clear that as the operators Bk, for k 1, 2, 3, the real-valued operators A1 and A2 belong to L0(2, s ; 2), which ends the proof of Lemma 6. Remark 8. Note that taking the imaginary part of (2. 24), using (2. 9) leads to 1 () [() 0] H A 1 () () 0 (1 P0 A . (2. 27) Remark 9. Using the fact that t t, equation (2. 1e) and the above lemma imply that t 0 Li(){t 0} . We now rewrite the nonlinear system(2. 1) in terms of X1 and X2 dened as X1 0 , X2 0. Using this change of variables, the following equalities hold t tX20 tX1 0 , (X2 X1) 0 (X1 X2) 0 , (X1 X2) 0 (X2 X1) 0 . (2. 28a) (2. 28b) (2. 28c) Since 0 , we show in the next lemma that the system can be rewritten in terms of X1, X2 and their derivatives. Lemma 10 (Equivalent problems). Problem (2. 1) is equivalent to the following nonlinear pro- blem written in terms of (X1, X2) : tX1 Li(){tX2} , t |2 (1 X1 X2) Le() t |2 (X1 X2) g g | (X1 X2) | (1 X1 X2) where (1 X2 X1)2 (X1 X2)2, | t tX2(1 X2 X1) tX1 (X1 X2) . , (2. 29) (2. 30) (2. 31) (2. 32) Remark 11. We thus have reduced our free boundary problem to the equivalent nonlinear system (2. 29)(2. 30) on (X1, X2) set in the domain (0, T ) T. The well-posedness of this equivalent problem will thus lead to the well-posedness of our free boundary problem. The advantage lies in the fact that the involved operators are now better understood thanks to Lemma 6. 72 Démonstration. Equality (2. 29) comes from Lemma 6 and Remark 9. Dierentiating (2. 1d) with respect to , we have (t, ) (t, (t, ) c (), and thus thanks to (2. 1e) we deduce : t c (). The second equality of (2. 1b) reads then Therefore we obtain the following expression of c () : () c |g(t, (t, ). (t ) g| 1 c () |2 . (2. 33) Thanks to (2. 6b) and using the equalities (2. 28) we deduce equation (2. 30). 2. 3. 2 Quasilinearization and well-posed for small data Following [65], we quasilinearize the system (2. 29)(2. 30). Let Y (Yi)i 1, 4 be dened by Y1 X1, Y2 X2, Y3 X1 X2, Y4 X2 X1, and set From (2. 29), we get W tX2. tY1 Li(Y){W}, tY2 W, tY3 Li(Y){W} W, tY4 W Li(Y){W}. (2. 34a) (2. 34b) (2. 34c) (2. 34d) The following lemma is straightforward. Lemma 12. Let s 3. Suppose that W L2(0, T ; H s 1) and let Y0 (H s(T)4. Then the solution Y to (2. 34) with the initial condition Y|t 0 Y0 is such that Y L(0, T ; (H s(T)4), and Y L(0, T ; (H s(T)4) Y0 (H s(T)4 C Moreover, if (W1, W2) L2(0, T ; H s 1) 2 and Y0 (H s(T)4, then the corresponding solutions T W L2(0, T ; H s 1(T). Y1 and Y2 satisfy : Y1 Y2 L(0, T ; (H s(T)4) C T W1 W2 L2(0, T ; H s 1(T). 73 It remains to obtain the nonlinear equation for W . Equation (2. 30) reads now 1 (Y)W F1(Y)F2(Y)Li(Y){W} F2(Y)g(t, (t, ) F 2 1 (Y)Li(Y)W F1(Y)g(t, (t, ) , (2. 35) where Fi are given for i 1, 2 by Le(Y) F1(Y)F2(Y)W F 2 (1 Y4)2 Y 2 F1(Y) 1 Y4 3 , F2(Y) (1 Y4)2 Y 2 Y3 3 . Similarly to Yosihara's and Iguchi's papers, differentiating the above equation with respect to t, we infer the following equation for W : tW 2g 1 2|D| 1 R 0 HW f (g, tg, Y, W, W ), (2. 36) where f is such that there exists C > 0 such that if Y and g are small enough in (L(0, T ; H s(T)4, W 1, (0, T ; H s 1/2() respectively, one has the following inequalities for any W small enough in L(0, T ; H s) L2(0, T ; H s 1) : f ( , Y, W, W ) L2(0, T ; H s) C T W L(0, T ; H s) Y (L(0, T ; H s)4 W L2(0, T ; H s 1) , (2. 37) (2. 38) , f ( , W1, W1) f ( , Y, W2, W2) L2(0, T ; H s) C T W1 W2 L(0, T ; H s) Y (L(0, T ; H s)4 W1 W2 L2(0, T ; H s 1) where the dots hold for the variables (g, tg, Y). For the sake of conciseness, we do not make explicit the expression of f in terms of F1 and F2, but as in Yosihara's and Iguchi's papers, this function has clearly the above properties. The main difference with these works lies in the partial differential equation satised by W : tX2. Actually, neglecting the non-linear terms of (2. 36) we observe that the equation is parabolic since the symbol of H is sH (k) |k|, k Z. Moreover one can easily check that due to the hypotheses (2. 4) on g at Theorem 1 that we recall here : g W 1, (R ; H s 1/2(), (t, x) R , g(t, x) , g W 1, (R ; H s 1/2() M, for a given > 0, for a given M > 0, the time-dependent operator (Ag, H 1) dened as Ag : (t, w) R H 1 2g(t) 1 2|D| 1 R 0 Hw, is m-accretive in the sense of Kato [67] since it satises the following properties : 1. D(Ag) {u H 1/2 : Hu L2} L2 does not depend on the time t. 2. For almost any t > 0, (Ag(t), H 1) is m-accretive. This easily comes from the fact that Hw, w w T w 2 H 1/2, therefore for any > 0, one has v Ag(t)v 2 L2 v 2 L2 4 42 v 2 L2 v 2 L2. v 2 v T H 1/2 74 Moreover for any > 0, for any f L2, the equation u Ag(t)u f, has a unique solution since the bilinear form T T Ag(t)u vd, a(u, v) : uvd is continuous and coercive on H 1/2 thanks to (2. 4), and thus Lax-Milgram lemma provides the existence and uniqueness of u in D(Ag). 3. Finally, for almost any (t, s) (R )2 one has Ag(t)v Ag(s)v (g(t) g(s) 2 2|D| 1 R 0 Hv, and thus once again thanks to (2. 4), one has Ag(t)v Ag(s)v L2 g W 1, (R ; H s 1/2) |t s|(1 v Ag(s)v ). Therefore the 3 conditions of Kato's paper [67] are satised and thus the time-dependent equation tw Ag(t)(w) f admits a unique solution for any f L1(0, T ; H 1/2). In the following, we focus on the energy estimates in order to prove the well-posedness of the quasi- linearized system, thanks to the use of a classical xed point method. Lemma 13 (A priori energy estimates). Let s 3 and > 0. Suppose that there exists a 2periodic solution W L(0, T ; H s 1/2) L2(0, T ; H s 1) satisfying equation (2. 36) with the initial condition W|t 0 W0. Then there exist M > 0 and T > 0 small enough such that if W0 H s(T) and if Y and g satisfy W0 H s M, g W 1, (0, T ; H s 1/2) : g(t, x) , (t, x) (0, T ) , Y L(0, T ; H s) M, then the solution W satises : W (t, ) H s 1/2 W L2(0, T ; H s 1) M. sup t(0, T ) Démonstration. The proof is standard, thanks to the embedding H s L for any s > 1/2 and using the fact that W, HW W W 2 H 1/2. More precisely, multiplying rst equation (2. 36) by W and integrating by part in the space variable lead to 1 2 d dt W 2 L2 W W 2 H 1/2 d dt W 2 L2 |f W|d, T g 1 2|D| 1 R 0 WHW d, T from which we infer that for M and T small enough, W (t, ) L2 M, W L2(0, T ; H 1/2) M. sup t(0, T ) 75 Similarly, multiplying by HW we infer that for M small enough : 1 2 d dt W W 2 H 1/2 1 2 W W 2 H 1 |fHW|d, and thus we infer that for M and T small enough, W (t, ) H 1/2 M, sup t(0, T ) W L2(0, T ; H 1) M. Deriving until the order s the equation (2. 36) with respect to , and denoting by Z : s obtain W we where the right hand side is in L2(0, T ; L2) according to (2. 37). The estimations tZ 2g 1 2|D| 1 R 0 HZ G, T 0 T |GZ|d dt G L2(0, T ; L2) Z L2(0, T ; L2), (M T ) Z 2 L2(0, T ; H 1), |GHZ|d dt G L2(0, T ; L2) Z L2(0, T ; H 1), (M T ) Z 2 L2(0, T ; H 1), and T 0 T imply that for M and T small enough, Z(t, ) H 1/2 M, Z L2(0, T ; H 1) M, sup t(0, T ) which ends the proof. The contraction estimates are obtained in the similar manner. Denition 14. Let M > 0. We denote by VM the subspace of L(0, T ; H s 1/2) L2(0, T ; H s 1) dened by u L(0, T ; H s 1/2) L2(0, T ; H s 1) : VM u(t, ) H s 1/2 M, u L2(0, T ; H s 1) M . sup t(0, T ) For the sake of conciseness, we leave the proof of the following lemma to the reader, since it is very similar to the above a priori estimates. Lemma 15. Let be the mapping from L(0, T ; H s 1/2) L2(0, T ; H s 1) into itself dened by (U ) : W , where W is the solution to tW 2g 1 2|D| 1 R 0 HW f (g, tg, Y, U, U ). (2. 39) There exist M and T small enough such that is a continuous and contracting mapping from VM into itself. Using the above lemmas 121315 leads straightforwardly to the following theorem, thanks to a classical application of the xed point theorem. 76 Theorem 16. Let s 3. Let g W 1, (0, T ; H s 1/2(), such that g(t, x) > 0. (t, x) (0, T ) , There exists M > 0 and T > 0 small enough such that for Y0 (H s(T)4 and W0 H s 1/2(T) satisfying Y0 H s M, W0 H s 1/2 M. Then, the quasilinearized problem (2. 34)(2. 36) with the initial condition (Y, W )|t 0 (Y0, W0) admits a unique solution (Y, W ) such that Y L(0, T ; H s), W VM . (2. 40) In order to obtain the well-posedness of the initial free boundary problem, it remains to show that (Y1, Y2) are effectively the (X1, X2) solutions to problem (2. 29)(2. 30). This is quite obvious since the rst two equations of (2. 34) imply that (2. 29) is satised. Moreover, at the initial time W satises equation (2. 35) and by construction of the equation for tW this equality is propagated at any time. Since we clearly have W tY2, Y3 Y1 Y2 and Y3 Y2 Y1, we infer that Y1 and Y2 satisfy (2. 29)(2. 30). 2. 4 Numerical methods and simulations In this section, we describe the rst order 2D-Cartesian method used to solve Problem (2. 1) in the Eulerian formalism. This means that the membrane location is detected by the zero of a level set function , which satises the transport equation : t v 0, where the velocity v is extended from |t as follows : v 0, v|{(t, x) 0} |{(t, x) 0}, (2. 41) (2. 42) instead of equation (2. 1e), all the other equations of (2. 1) remaining unchanged. The numerical com- putation is based on level set techniques [95] and nite-difference methods on Cartesian grids. The discretized differential operators are derived from centered stencils, on each subdomain delimited by the interface, using the ghost-uid method [39, 49]. The static subproblems (2. 1a)-(2. 1b) and (2. 1c)-(2. 1d) are approximated by methods with rst and second order of accuracy, respectively. The keypoint resides in the superconvergence property of the numerical scheme, which makes it possible to get the solution and its gradient at the same order of accuracy. Hence the protrusion velocity, which is driven by the gradient of the inner solution, is rst order accurate, leading to the rst order accuracy of the overall method thanks to a well-suited velocity extension. It is presented as follows : Poisson-Neumann problem (2. 1a)-(2. 1b) in the exterior area (ligands), Poisson-Dirichlet problem (2. 1c)-(2. 1d) in the interior area (signal), Extension of the velocity (2. 42) solve the transport of the level set function (2. 41). We rst give the different numerical schemes used to solve each subproblem, and then we provide some convergence results, with observations about the relevance of Hypothesis (2. 4). Finally, some numerical simulations are presented with a source satisfying Hypothesis (2. 4), that make appear the invadopodia or pseudopodia-like protrusion formations. 77 Notation 17. The Cartesian grid is the natural choice to avoid remeshing at each time step, as the interface evolves, in particular for parallelization purposes. Throughout the paper, the following notations are used : The space steps x and y are denoted by h and such that h x y. Thus, an accuracy of order p in space must be interpreted as an accuracy at the rate p, like O(hp). The time step is denoted by t and the time discretization is dened by The discretized dierential operators are denoted by h, h and h operator , the gradient and the normal derivative n, respectively. nh for the Laplacian tn n t. The grid nodes are denoted by xi, j, n h denotes the set of grid nodes, Oe, h tn and Oi, h respectively. i, j denotes the approximation at the point (tn, xi, j) of any function dened on , tn stand for the sets of grid nodes (tn, xi, j) where n i, j > 0 and n i, j < 0, ch, h, h and nh are the numerical approximations of c , , and n, h tn is the set of the intersections of the grid axes and the level 0 of the numerical level set function h at the time tn, When j (and n) does not play a role in the numerical stencils, we write i and xi instead of n i, j and xi, j to lighten the formulas. 2. 4. 1 Static subproblems We rst present the numerical methods used to tackle the static problems (2. 1a)-(2. 1b) and (2. 1c)- (2. 1d). They are built thanks to the ghost uid method (see Fedkiw et al. [39] for more details), compu- ting the ghost values with linear extrapolations. Laplace operator discretization The Laplace operator is discretized direction by direction. The quantity uh generically denotes ch or h, depending on whether the outer problem or the inner problem is considered. At the regular points, far from the interface, the second order derivatives are discretized with the usual centered stencil (as mentionned before, j is omitted) : h xxuh i i 1 2 uh uh h2 i uh i1 , at the regular points. (2. 43) Near the interface the centered discretization is not possible since one of the neighbors is on the other side of the interface. At this point, the value is called ghost value and is linearly extrapolated. For instance, the scheme for the second x-derivative in gure 2. 7 is given by xxuh h i 2 x (1 x) h2 u h 2 xh2 uh i 2 (1 x) h2 uh i 1, near h, (2. 44) where xh denotes the distance of the point xi to the numerical interface h in the x-axis direction. If the i1. The scheme (2. 44) is then equivalent to the standard 3-point case x 1 occurs, we have u h uh 78 Figure 2. 7 Ghost-Fluid method for the points near the interface. stencil scheme (2. 43). Conversely, if x 0, the point xi is an interface point and does not belong to the considered domain. It is worth noting that linear extrapolations give a nonconsistent operator near the interface while it is second order accurate at the regular points. Exterior static problem (2. 1a)-(2. 1b) with a Neumann boundary condition. The main difculty lies in the computation of the interface values c h denoted by u h in (2. 44) from the Neumann condition. The ux condition at the interface is discretized by evaluating the deriva- tives of ch on h, where h is not dened. We therefore introduce new operators h y , that are directly or indirectly computed from other grid points, depending on whether the interface point belongs to the x-axis or to the y-axis. The key point lies in the stencil continuity that avoids introducing new unknowns on the interface. In Fig. 2. 8, the point A is on the y-axis and the indirect x-derivative h x cA h and h x Figure 2. 8 Continuity of the interface x-derivative. is computed at the order 1 from the values cA extrapolation : 1 , still using the ghost uid method and linear h and cA 1 cs cA 2 h 1 cA cA h h , h x cA h 1 . The intermediate value cA where cs is a ghost value, which is extrapolated at the order 2 from cA 1 is then interpolated at the order 2 from the known values ci 1, j and ci 1, j 1. To ensure the continuity in the stencil arrangements, at the points A and B for instance, the direct x-derivative h h is computed in the same way : h and cA x cB 1 cB cB h h x cB h , h where the intermediate value cB 1 is interpolated from the known values ci, j and ci 1, j, which gives h x cB h cB h x ci, j (1 x) ci 1, j h . Thus, if x tends to 0, both points xA h x cA h and h h tend to x cB h and xB h converge towards the point xi, j and both stencils of h x c h ci 1, j ci, j h , which denes the stencil continuity. An example of complete stencil is shown in Fig. 2. 9. 79 xGi1xixhxhxi 1Aci 1, j 1cAhBcB1cBhxhcA1csOi, hOe, hci, jci 1, j Figure 2. 9 Complete stencil for the discretization of the Neumann boundary condition. The ux condition (2. 1b) on the interface is then given by h x c h n h x h y c h n h y g h , (2. 45) where g h is known at the order 1 at least. The normal components n h are interpolated at the order 2. Thus, the required value c h is obtained from (2. 45) and can be introduced in expression (2. 44) to compute the numerical solution in the exterior domain. x and n h y Note that this approach can be extended to a second order accurate method, as proposed by Cister- nino and Weynans in [29], by using quadratic extrapolations for both Laplace operator and Neumann condition discretizations. In this case, the Laplace operator discretization is the well-known Shortley- Weller scheme [113] that is consistent of order 1 near the interface. As regards the boundary condition discretization, our continuous approach is different from the approach of Cisternino and Weynans. It avoids considering new interface unknowns and is stable when the interface is very close to a grid point. Interestingly, the second order method is superconvergent : the gradient of the solution is also second order accurate. Similarly, the rst order method used in this study is superconvergent : the gradient of the solution is also rst order accurate. Interior static problem with a Dirichlet boundary condition. The interface value h is directly obtained from the Dirichlet boundary condition if the data is exactly known on the interface. This case has been studied by Gibou et al. in [49]. In particular, the authors numerically highlighted that the use of an inconsistent scheme near the interface does not obstruct the second order accuracy of the method. In the case of the interior problem, that stands for the signal diffusion, the datum is not exact but implicitly known from the exterior approximated eld ch. As the exterior eld is rst order accurate, the second order method for the interior problem also generates a rst order solution. However, the computation of h from ch thanks to a linear extrapolation seems to ensure the transmission of the superconvergence property from the outer solution to the inner solution. Hence, the solution and its gradient, the protrusion velocity, are rst order accurate, which is the essential aspect to get the overall rst order method. This velocity vh is computed with h x ui h x ui ui 1 ui1 2 h ui 1 ui , h , at the regular points of Oi, h, in Oi, h, near , (2. 46) (2. 47) where (2. 47) is a usual rst order discretization of the rst derivative at the point near the interface. In coherence with the computation of h, it is built with the ghost uid method and linear extrapolations of the ghost values. 80 chyhOi, hOe, h 2. 4. 2 Issues of the dynamics : interface location and velocity extension At each numerical time, the coupling of the exterior and the interior problems gives the velocity of the interface. Then, the level set function is advected using the usual forward Euler scheme. The gradient of is discretized with the second order upwind scheme (also called LUD or Beamer-Warming method [121]), which is less dispersive than the rst order upwind scheme and therefore ensures a better volume conservation. Then, two main issues arise. As the interface moves, we need rst to update at each time step the values of x and y, that are used to solve the static problems. Secondly, the velocity, which is dened only in the inner area must be extended to transport the level set function in an appropriate way. Computation of the distance to the interface Let xi be a grid point near the interface. The quantities xh and yh are the distances of the point xi to the interface h in the x-axis and y-axis directions. Computing these distances with a second order accuracy preserves the rst order accuracy of the interface location and the normal vector. This means that x and y should be computed at the order 1 at least. For instance, the computation of x is therefore given by x if x h [xi1, xi], if x h [xi, xi 1], where i and i1 in (2. 48), or i and i 1 in (2. 49) are of opposite sign. i i1 i 1 i i i x , , (2. 48) (2. 49) Velocity extension The extension of the velocity is a crucial point of the numerical method. The level set function can be transported without generating discontinuities near the interface only if the velocity eld is smoothly dened across the interface and on the whole domain. It therefore has to be extended on each area, from the interface. Several ways of extending the velocity beyond the interface are possible. For instance, we can mention the fast marching method, introduced by Adalsteinsson et al. in [2] or some narrow band approaches with level set reinitialization, as in [85]. In this study, we use a PDE method that is consistent with our overall PDE-based approach and avoids the time-consuming process of level set reinitialization at each time step. More precisely, we generate an extended velocity eld w in the whole domain by solving ( ) w 0, on , w v, on , (2. 50) (2. 51) which means that each component of the extended velocity will be constant along the normal directions. The equation is discretized component by component, introducing the discrete gradient operator E, which is based on upwind derivatives (from the interface to the rest of the area). For example, to compute the x-component of the extended velocity wh x near the interface, as shown in Figure 2. 10, we solve E x wh x, i x, h wh vh x, i , x h x, h is linearly extrapolated from the values of vh x in Oi, h. The classical rst order upwind where vh derivatives are used at the other points of Oi, h and Oe, h. This method results in a rst order extended velocity. 81 test-case 1 : (r, ) , g1(r, ) 0. 05 3 exp 0. 05 2 exp 0. 05 0. 1 ( 10 15 ) ( 8 15 ) 0. 1 ( 7 15 ) ( 5 15 ) if 10 15 < < 8 15 , if 7 15 < < 5 15 , otherwise. (2. 52) (2. 53) Figure 2. 10 Example of a forward upwind x-derivatives near the interface. 2. 4. 3 Numerical validations We simultaneously present two test-cases in order to validate the numerical method and give conver- gence results. The computational domain is [0. 5, 0. 5]2. The linear systems are inverted thanks to a BiCGStab method. The main difculty in validating the numerical method lies in the unavailability of any analytical solution, due to the strong non-linearity of the problem. We therefore compare each so- lution to a reference solution that is performed on a 500 500 mesh. Errors are computed at the nal time T 1, when they are supposed to be maximal. Note that errors on h are computed on a tubu- lar area around the interface h, so that the ridges generated by the velocity extension are avoided and do not disturb the convergence rate computation. For both cases, we dene at the initial time as the signed-distance function of level 0 the circle of center (0, 0) and radius 0. 3. At each numerical time, the boundary data are given by test-case 2 : (x, y) , g2(x, y) 0. 1 [2 cos (3 (x y) cos ( (x 0. 3)] . At each time, the functions g1 and g2 satisfy the hypothesis (2. 4), as shown in Figure 2. 11 at the initial time. Figure 2. 11 Functions g0 with respect to . Plots of the reference solutions h at t 1 (after 970 time steps for Test-case 1, 601 time steps for Test- case 2) are provided in Fig. 2. 12 and give the general shapes of the cell at the end of each simulation. The convergence results are given on Table 2. 1 and in Figure 2. 13. For both problems, we observe a rst 82 Oi, hxhxixixhOe, hxi1xh Figure 2. 12 Plots of h at t 1 for test-cases 1 (left) and 2 (right). mesh N test-case 1 32 32 48 48 72 72 108 108 162 162 243 243 test-case 2 32 32 48 48 72 72 108 108 162 162 243 243 17 32 59 105 188 339 11 21 36 64 114 207 ch error L order h error L order h error L order nh error L order 3. 519 103 2. 424 103 2. 521 103 1. 928 103 1. 343 103 5. 417 104 3. 433 103 2. 129 103 1. 558 103 9. 646 104 5. 679 104 2. 952 104 - 0. 92 0. 41 0. 49 0. 59 0. 92 - 1. 18 0. 97 1. 04 1. 11 1. 21 2. 755 103 1. 600 103 1. 348 103 1. 372 103 9. 789 104 3. 851 104 1. 448 103 1. 044 103 6. 814 104 4. 339 104 2. 671 104 1. 636 104 - 1. 34 0. 88 0. 57 0. 64 0. 97 - 0. 81 0. 93 0. 99 1. 04 1. 08 - 5. 921 103 1. 018 102 1. 34 4. 395 103 0. 37 3. 608 103 0. 40 1. 778 103 0. 74 1. 146 103 0. 81 9. 957 103 4. 121 103 2. 833 103 2. 093 103 1. 127 103 5. 979 104 - 2. 18 1. 55 1. 28 1. 34 1. 39 3. 453 101 2. 042 101 1. 528 101 1. 147 101 7. 431 102 6. 039 102 8. 384 102 4. 492 101 2. 932 102 2. 682 102 1. 430 102 1. 594 102 - 1. 30 1. 01 0. 91 0. 95 0. 86 - 1. 54 1. 30 0. 94 1. 09 0. 82 Table 2. 1 Numerical errors and convergence rates for Test-cases 1 and 2. order numerical convergence for the unknowns ch, h and h, in maximum norm. More surprising, the normal vector nh is also close to be rst order accurate. Again, the overall rst order accuracy results from the superconvergence properties and their transmission from the Neumann problem to the Dirichlet problem. They also seem to be preserved by the dynamics. Moreover, the normal vector, which is implied in the Neumann problem, seems to depend only on the velocity accuracy, which makes it possible for the coupling to be consistent. The details will be further studied in forthcoming work [47]. Figure 2. 13 Convergence curves in L-norm. The divergence-free velocity imposes a theoretical volume conservation, which is preserved accurately 83 by the scheme (see Figure 2. 14), since variations are lower than 0. 1%. Figure 2. 14 Volume conservation. In order to stress Hypothesis (2. 4), we perform the same simulations just by adding a constant (0. 1) to the data g1 and g2 given by (2. 52) and (2. 53). These new data do not verify the positivity condition and instabilities appear on the interface, at some locations where the boundary data is negative or null (Figures 2. 152. 16). In particular, Figure 2. 15 shows that, for Test-case 2, g2 is null at the point 3. 26 (a) Modied datum g2. (b) Test-case 2 at t 1 time steps). (242 (c) Zoom near the instabili- ties at t 1 . Figure 2. 15 Modied datum g2 and numerical instabilities due to the violation of the hypothesis (2. 4). Light areas indicate higher contraction velocities. Black arrows show instabilities. In Fig. 2. 15(c), the zoom shows that instabilities occur in the region where the datum vanishes. (a) Modied g1. (b) Test-case 1 at t 0. 36 (114 time steps). Figure 2. 16 Modied datum g1 and numerical instabilities due to the violation of the hypothesis (2. 4). Light areas indicate higher contraction velocities. Black arrows show instabilities. and it can be seen in Figure 2. 15(b) that instabilities appear around this position and propagate along the 84 3. 26 interface. As regards Test-case 1, g1 does not verify the condition of well-posedness on large areas and the instabilities appear, especially in the regions where the contraction velocity is higher as depicted by the white areas in Fig. 2. 16(b). These observations seem to validate numerically Hypothesis 2. 4 of strict positivity as a necessary condition for well-posedness. 2. 4. 4 Biological model behavior : invadopodia and pseudopodia simulations We present some visualizations of protusion formation, invadopodia and pseudopodial structures, in order to study some behaviors of the model. Problem 1 : invadopodia. The initial cell is an ellipse of radii 0. 4 and 0. 15. The exterior medium is assumed to be homoge- neously composed of extracellular matrix, whose concentration value is constant and included with the MMP concentration in the time-dependent function g, given as the trace on of (r, ) , G(r, ) 0. 001 exp 0. 001 0. 1 ( 9 16 ) ( 7 16 ) exp (0. 2 t) if 9 16 < < 7 16 , otherwise. (2. 54) The time exponential simulate the decrease in MMP concentration (while the front of the protrusion moves away from the cell nucleus), leading to the expected stabilization of the protrusion. The simulation is performed on a 1000 1000 mesh until the nal time T 6, for 476 time steps. We can observe the formation and growth of the invadopodium (Fig. 2. 17(a)-2. 17(d). As the MMPs are very localized, the ligands are locally produced and accumulate along the protrusion (Fig. 2. 17(e). As expected, they create a gradient of the cytoplasmic signal at the invadopodium (Fig. 2. 17(f), resulting in its growth. The cell contracts in the areas that are not protrusive. This observation is supported by the normal velocity values, that show protrusive and contraction areas. This phenomenon can be mathematically explained by the divergence-free velocity, which results in a constant volume of the cell (Fig. 2. 18). As the protrusion occurs only on a small area of the interface, the contraction area is large and the contraction velocities are weak. Consequently, the contraction movement is barely perceptible. Note that, by construction and in addition to the decrease in MMP concentration, the boundary data g behaves as if the area of MMP accumulation expands on the membrane as the protrusion extends. As a result, the protrusion velocity vanishes, indicating the tendency to invadopodium stabilization (Fig. 2. 19). Problem 2 : pseudopodia-like projection. For the pseudopodia simulation, we use the model including modications given by (2. 2). The initial cell is an ellipse of radii 0. 24 and 0. 14, and center (0. 15, 0). The simulation is performed with the data g given by g(0. 5, y) 0. 1, g(0. 5, y) 0. 4 g(x, 0. 5) g(x, 0. 5) 0. 25 0. 3 x, y [0. 5, 0. 5], x [0. 5, 0. 5]. The localization function is given at each time tn as a function of : n 0. 001 0. 05 (1 tanh (n n) . (2. 55a) (2. 55b) (2. 56) 85 (a) t 0. (b) t 1. 0 (186 time steps). (c) t 3. 2 (363 time steps). (d) Cell shape at the nal time t 6. 0 (476 time steps). (e) Ligand concentration (ch) at t 3. 0. (f) Cytoplasmic signal (h) at t 3. 0. Figure 2. 17 Simulation of an invadopodium formation. Figure 2. 18 Normal velocity (t 6. 0) and volume conservation with respect to time. Left : the dark areas are for outcoming velocity (protrusion), the light areas are for incoming velocity (contraction). Right : The variations in volume are less than 0. 03%. Figure 2. 19 Stabilization of the invadopodium (right), related to the time-dependent boundary data, given at each time by the trace of G (left). The signal gives the polarization of the cell, generated by the external gradient, and the direction of the protrusion. However the velocity can exist only in the area where the proteins required for the actin 86 polymerization are located, which is described by (2. 56). The threshold n delimits the areas with and without proteins. As these areas evolve as the protrusion grows, we dene as a time-dependent linear interpolation of the extrema of : n (0. 2 0. 03 tn) min (0. 8 0. 03 tn) max. The slope of the curve at the limit of both areas is given by the parameter also dened from the extrema of : The simulation is performed on a 500 500 grid until the nal time T 5, for 320 time steps. We provide plots of the cell shape during the simulation in Figure 2. 20. The blood vessel is on the right edge 10 max min . (a) t 0. (b) t 1. 6 (117 time steps). (c) t 5 (320 time steps). Figure 2. 20 Simuation of pseudopodia formation. of the computational domain. The gradient of chemoattractant polarizes the cell from the left to the right, that leads to the formation of the protrusion on the right of the cell and to its growth towards the blood vessel. The pseudopodium width depends only on the denition of the localization function and more precisely on the threshold . Since the velocity is not divergence-free, the pseudopodium growth results in an increased volume (Fig. 2. 21(a). As the cell elongates on a wide leading front, the distribution of the signal spreads out and the normal velocity decreases (Fig. 2. 21(b). (a) Increase in volume. (b) Decrease in normal velocity. Figure 2. 21 Behavior of the model for pseudopodia formation. 2. 5 Discussion and perspectives Our core model for protrusion formation under external gradient, takes the cytoplasmic membrane into account as a free boundary. It has been proved that the free boundary problem is well-posed under 87 the sign condition (2. 4) that has been numerically validated. The consistency of the numerical method is based on superconvergence properties of the scheme that are not all well understood and that will be specically studied in a future work [47]. Roughly speaking the gradient of the numerical solutions to the static subdomains problems are at the same order of the solutions themselves, which prevents loss of accuracy. Numerical simulations provide protrusionlike shapes, validating the derivation of the model. We em- phasize that these are the rst steps towards a precise description of cell protrusion formation. In the case of invadopodia, cytoplasmic and membrane dynamics of MMPs remain to be explored to obtain a realistic time-dependent function g, in the purpose, for instance, to calibrate the model or study the stabilization of invadopodia, as in [108]. The issue of the divergence-free velocity also arises : does the cell deform at constant volume or is the membrane extended ? Regarding pseudopodia, it seems easier to get a realistic boundary data since it just corresponds to the concentration of chemoattractant released by the neighboring blood vessel. Moreover, numerical simulations are more straightforward because larger protrusions require less grid renement and generate less numerical instabilities. However, the issue of the cell polarization and the cytoplasmic protein distribution, that is roughly approximated by the func- tion in our study, also remains to deepen. Note that in order to achieve a complete migratory behavior, it should be necessary to introduce many other biological processes, especially cell-collagen adhesions and myosin-induced contractility. Then we could obtain more realistic simulations by combining pseudopodia and invadopodia for a cell that would migrate in a matrix of collagen bers. In conclusion, we have proposed and studied theoretically and numerically a core model that is a new step in the modeling of protrusion formation at the cellular level. This topic is the cornerstone of the cell migration understanding, especially as regards the cancer cell invasion and migration. However, many biological issues, such as MMPs and cell polarization dynamics or velocity denition, and mathematical issues, like 3D-analysis and numerical analysis, remain to be further studied. Acknowledgements This study has been carried out with nancial support from the JSPS Core to Core program Advanced Research Networks. O. G and C. P has been partly supported by the French National Research Agency (ANR) in the frame of the Investments for the future Programme IdEx Bordeaux - CPU (ANR-10-IDEX-03-02). Numerical simulations presented in this paper were carried out using the PLAFRIM experimental testbed, being developed under the Inria PlaFRIM development action with support from LABRI and IMB and other entities : Conseil Régional d'Aquitaine, FeDER, Université de Bordeaux and CNRS (see : /plafrim. bordeaux. inria. fr/). The authors would like to thank very warmly Professor Thierry Colin for his advices and suggestions that were helpful in the analytical and numerical study of the cell migration problem. They are also grateful to the reviewers that help in the improvement of the present paper. 88 Appendix A The quasistatic 2phase Hele-Shaw (Muskat) problem In this Appendix we consider the quasistatic 2phase Hele-Shaw also called Muskat problem set in the domain dened as in Fig. 2. 4(b). We use the same notation as before for the geometry. Let g be a given function dened in R R2. The PDE system satised by , c , and reads |t 0 0, and t ( c )(t, ), t > 0, R/2Z, (57a) where t 0, one has x Oe t , c |t g|t, t [0, T ], x Oi t, c 0, c | 0, 0, |t c |t. (57b) (57c) (57d) (57e) From the numerical point of view, since Dirichlet conditions are imposed on both sides of t, our nu- merical schemes can be easily used with the same order of accuracy. In the following we show how to obtain the well-posedness result : Theorem 18 (Well-posedness of the quasistatic 2phase Stefan problem). Let be a smooth domain of R2 which strictly contains the unit disk, and denote by 0 the initial location of the interface, given as a perturbation of the unit circle : 0 {ei 0, T}. Let s 3, and let g W 1, (R ; H s 3/2() such that for a given > 0, and M > 0, g 0 1 R 2|D| 0 2R0 log(R0) P0(g) > 0, g W 1, (R ; H s 3/2) M, with 0() ei. (58) There exist > 0 and T > 0 small enough such that if 0 H s(T) , then, there exists a unique solution (, c , ) on (0, T ) to problem (57) such that L(0, T ; H s(T) L2(0, T ; H s 1), and for almost any t (0, T ), c H s 1/2(Oe t ) , H s 1/2(Oi t). 89 A. 1 Equivalent problem on the torus T R/2Z We write an equivalent problem set on the torus T R/2Z. Deriving with respect to the Dirichlet traces of and c on t, we get : Then, setting as before ( c )() 0 t . X1 0 , X2 0, we get the rst equation which corresponds to (2. 29) for the cell migration problem : (1 X1 X2)tX2 (X1 X2)tX1. (59) Then, thanks to Lemma 6, we get : c 0 Le(c 0 ), Le( 0 ) Le(t 0 ), LeLi( 0) Le(t 0 ), LeLi(c 0) LeLi(t 0) Le(t 0 ). Now observe that around 0, the operator writes (see Lemma 6) : LeLi 1 R 2|D| 0 2|D| 1 R 0 H2 P0 1 R 2|D| 0 2|D| 1 R 0 , thus for small enough, (1 LeLi) which is invertible. Therefore (1LeLi) is invertible for small enough and its inverse operator A reads and we get Similarly, we obtain and thus where similarly 2 2|D| 1 R 0 P0, 2|D| A (1 LeLi)1 1 R 0 2 1 2|D| 1 R 0 2|D| 1 R 0 P0 c 0 ALe tX1 Li(tX2) , c 0 t t tX1 Li(tX2) LiLe(c 0 ), 0 0 , 0 Li( 0), c 0 B (tX1 Li(tX2) , 2|D| B (1 LiLe)1 1 R 0 2 1 90 . 2|D| 1 R 0 2|D| 1 R 0 P0 , (60) (61) We are now ready to obtain the second equation, which corresponds to equation (2. 30). Since g c 0 c , (1 0)c 0 {(1 X1 X2)ALe (X1 X2)B} (tX1 Li(tX2) , 0 (c 0 ), hence we infer {(1 X1 X2)ALe (X1 X2)B} (tX1 Li(tX2) (1 X1 X2)g 0 (X1 X2)g 0 . (62) In addition to the results of Lemma 6, it is necessary to use the following equality : c 0 (P0 A3() 1 R0 log(R0) P0(g), which can be easily veried by Fourier calculus. Thanks to the avove equality, we infer that P0 (tX1) A4()(tX2) A5()tX1 1 R0 log(R0) P0(g), (63) where the operators Aj(), j 3, 4, 5 belong to L0(2, s ; 2) similarly to the operators (Ai()i 1, 2 of Lemma 6. A. 2 Quasilinearization Now let (Yi)i 1, , 4 and W be dened as Y2 X2, Y1 X1, Y3 X1 X2, W tX1. Y4 X2 X1, Equations (59)(62) write now : tY1 W, tY2 Y3 1 Y4 W, tY3 W, tY4 Y3 1 Y4 W , and on W we get {(1 Y4)ALe Y3B} W {(1 Y4)ALe Y3B}Li (64a) (64b) (64c) (64d) W (1 Y4)g 0 Y3 g 0 . Y3 1 Y4 (64e) Deriving equation (64e) with respect to time leads to the following non-local PDE for W around Y 0 : 2|D| 1 R 0 2 HtW 2|D| 1 R 0 2 W W (g 0 ) W source term, 91 or equivalently, setting W HW : 2|D| 1 R 0 2 t W (g 2|D| 0 )H W 1 R 0 2 WH W source term. Using equality (63), observe that W P0(W ) H( W ) hence W satises 2|D| 1 R 0 2 t W (g 0 ) 2|D| 1 R 0 2R0 log(R0) P0(g) H W 2 H W 1 2 source term. P0(g) H( W ), R0 log(R0) 1 from which we get the well-posedness in L(0, T ; H s) L2(0, T ; H s 1) under the sign condition g 0 1 R P0(g) > 0, 2|D| 0 2R0 log(R0) with g W 1, (0, T ; H s 3/2). 92 Partie II Méthodes numériques pour la résolution de problèmes couplés : apports de la superconvergence, dicultés liées à la dynamique 93 Introduction Cette seconde partie est spéciquement dédiée aux méthodes numériques mises en œuvre pour résoudre le problème d'invadopodia. Plus précisément, la motivation première des travaux qui y sont présentés était de fournir une meilleure compréhension des mécanismes numériques sous-jacents qui conduisent à la résolution à l'ordre 1 grâce aux méthodes introduites dans le chapitre 2. Le caractère bien posé du modèle avait été établi, sous une condition de signe sur la donnée au bord, malgré la perte de régularité a priori à chaque temps, provoquée par les dériva- tions nécessaires au calcul de la vitesse et du vecteur normal. Ce résultat essentiel ne laissait pas de doute sur la possibilité de résoudre numériquement le problème discrétisé. Pourtant, après mult tâtonnements qui ont conduit à la construction de la méthode d'ordre 1, les mécanismes permettant de surmonter à chaque pas de temps les pertes de consistance, corollaire discret des pertes de régularité pour le modèle continu, restaient globalement incompris. Les travaux ultérieurs, objet de cette partie, se sont rapidement orientés autour des questions de supercon- vergence, pierre angulaire de la méthode numérique de résolution du problème d'invadopodia. La première étape de cette partie, le chapitre 3, est un article en cours de révision, consacré à la construction d'une méthode de résolution à l'ordre 2. Outre l'intérêt de monter en ordre sur les solutions du problème, les dicultés rencontrées et les ingrédients spéciques pour les surmonter ont conduit à une compréhension plus ne des propriétés de superconvergence, des moyens pour les obtenir et de l'utilisation que l'on peut en faire. Les principaux ingrédients sont la méthode ghost uid stabilisée, qui se traduit en particulier par une discrétisation continue de la condition de Neumann ; les interpolations cubiques des valeurs ghost pour obtenir une erreur de troncature du laplacien et des dérivées à l'ordre 2 partout, élement essentiel pour obtenir deux niveaux de superconvergence sur la solution du problème de Poisson ; et un couplage des méthodes statiques et de la dynamique qui préserve la superconvergence, notamment grâce à une extension de vitesse adaptée qui permet le gain d'un ordre de consistance sur la level set. L'article part des résultats de convergence pour une simulation d'invadopodia, qui donnent toutes les inconnues du problème, jusqu'à la courbure de l'interface, à l'ordre 2. La méthode numérique pour y parvenir est ensuite décrite en détails, avant que ne soient présentés des tests numériques qui fournissent la compréhension pas à pas des mécanismes en jeu, liés à la superconvergence, à sa transmission d'une inconnue à l'autre et à la dynamique. A partir de ces résultats et riche de cette meilleure compréhension, le chapitre 4 récapi- tule les résultats de superconvergence pour l'équation de Poisson observés numériquement, et propose une ébauche de formalisme pour exprimer ces résultats obtenus à partir des méthodes décrites auparavant et de données perturbées. En particulier, des espaces d'approximation sont introduits, permettant d'énoncer les résultats de superconvergence sous forme plus compacte. Cette première ébauche de généralisation ne s'applique qu'à trois schémas numériques, tous d'ordre 2 et construits de façon similaire : le schéma construit à partir d'extrapolations linéaires 95 des valeurs ghost, comme dans [49] et au chapitre 2, celui construit à partir d'extrapolations cubiques, comme au chapitre 3, et un schéma intermédiaire, construit à partir d'extrapolations quadratiques, variante stabilisée du schéma de Shortley et Weller. Le principal avantage de ce formalisme est de permettre d'anticiper sur les propriétés de la solution numérique, en connais- sant les perturbations des données. Les résultats conjecturés donnent ainsi un nouveau regard sur la transmission des propriétés de superconvergence et peuvent être vus comme un équivalent discret, pour les seuls schémas considérés, de la propriété de régularité elliptique pour l'équation de Poisson. La n du chapitre est consacrée à des tests de validation numérique de ces résultats pour chacun des schémas, à un retour sur les résolutions à diérents ordres du problème d'inva- dopodia à la lumière du formalisme établi et à des applications complémentaires. On propose en particulier une résolution du problème quasi-statique de Hele-Shaw, voisin du problème d'inva- dopodia, ainsi que du problème de la pression pour le modèle de croissance de cancer du sein du chapitre 1. Enn, la partie se conclut, au chapitre 5 par une discussion concernant certains inconvénients majeurs et bien connus, liés à la dynamique sur maillage cartésien uniforme, et leur impact spécique sur les méthodes superconvergentes. La question de la dynamique est dominée par une double problématique, celle de l'extension de vitesse et du transport en description eulérienne, qui répercutent et déplacent les singularités de la level set à proximité de l'interface, et celle des inconsistances locales qui apparaissent dès lors que le nombre de points disponibles dans un même sous-domaine est insusant pour discrétiser les opérateurs. Si certaines solutions peuvent être mises en œuvre, ces questions sont fondamentalement contraignantes pour la résolution de problèmes réels, dans lesquels se forment des structures nes avec de fortes courbures, comme c'est typiquement le cas pour les invadopodes. Elles soulignent les limites des maillages utilisés et appellent une extension des résultats de superconvergence à d'autres types de maillages, toujours à structure cartésienne, mais moins rigides comme les maillages adaptatifs. 96 Chapitre 3 Superconvergent second order Cartesian method for a free boundary model of invadopodia (submitted article) Olivier Gallinato and Clair Poignard INRIA Bordeaux-Sud-Ouest, CNRS UMR 5251 & Université de Bordeaux 351 cours de la Libération, 33405 Talence Cedex, France Abstract In this paper, we present a superconvergent second order Cartesian method to solve a free boundary pro- blem with two harmonic phases coupled through the moving interface. The model recently proposed by the authors and colleagues describes the formation of cell protrusions. The moving interface is described by a level set function and is advected at the velocity given by the gradient of the inner phase. The nite differences method proposed in this paper consists of a new stabilized ghost uid method and second order discretizations for the Laplace operator with the boundary conditions (Dirichlet, Neumann or Ro- bin conditions). Interestingly, the method to solve the harmonic subproblems is superconvergent on two levels, in the sense that the rst and second order derivatives of the numerical solutions are obtained with the second order of accuracy, similarly to the solution itself. We exhibit numerical criteria on the data accuracy to get such properties and numerical simulations corroborate these criteria. In addition to these properties, we propose an appropriate extension of the velocity of the level set to avoid any loss of consis- tency, and to obtain the second order of accuracy of the complete free boundary problem. Interestingly, we highlight the transmission of the superconvergent properties for the static subproblems and their pre- servation by the dynamical scheme. Our method is also well suited for quasistatic Hele-Shaw-like or Muskat-like problems. 97 3. 1 Introduction Early-stage carcinoma are mostly conned to the epithelium, which is separated from the underlying tissue by a basement membrane composed of dense bers of extracellular matrix (ECM). In order to cross this tight barrier, metastatic cells use a complex internal machinery, named invadopodia, which lies on the actin polymerization and that leads to the formation of proteolytic, protrusive and very lo- calized subcellular structures. Invadopodia are elongated shapes, which are formed during cell invasion and mesenchymal migration. This phenomenon is the crucial and initiating point in the metastasic pro- cess, which is the major cause of death from cancer. The authors and colleagues proposed recently a free boundary problem for cell protrusion formation to model invadopodium and more generally pseu- dopodial protrusions formation [46]. In this paper, we present a superconvergent second order method on Cartesian grid to solve this quite complex free boundary value problem. Our nite difference method is based on the derivation of appropriate superconvergent schemes to simulate accurately cell protrusion formation, however the domain of applications can be extended to free-boundary problems arising from physics or biology such as Hele-Shaw, Muskat or quasistatic two-phase Stefan like problems. 3. 1. 1 Free-boundary problem for invadopodium formation The invadopodium process relies on a coupled dynamics between the outer and the inner of the cell. Let us present briey the new model of the phenomenon detailed in [46]. Specic enzymes (MT1-MMPs) produced by the cell membrane degrade the extracellular matrix (ECM), producing ligands that diffuse and bind to membrane receptors. In response, cell generates a signal which diffuses inside the cell and, which leads to actin polymerization : rigid laments are polymerized, oriented towards the location of the detected ligand. The force exerted by the laments on the membrane generates a protrusion which grows at the velocity of the lament polymerization. The scheme of the process is given by Figure 3. 1(a), while the geometrical framework is detailed in Figure 3. 1(b). At any time t, the cell membrane is parameterized by the map (t, . ) dened on the torus T R/2R : t {(t, ), T} . The cell cytoplasm Oi t is the domain enclosed by t and the ECM is the outer domain Oe t \ Oi t. Assume the ux of MT1-MMP enzymes g(t, ) be given at any time on the cell membrane. It gene- rates a ux of the degraded matrix (called ligands and denoted by c ) on the cell boundary, and these ligands diffuse in the extracellular medium as described by equations (3. 1a)(3. 1b). When bound to the cell membrane, the ligands generate a signal , which diffuses inside the cell, as accounted for in equations (3. 1c)(3. 1d). The cell membrane motion is described by equation (3. 1e). x Oe t , Degradation of the ECM : c 0, c | 0, nc |t g|t. Generation of the inner signal for actin polymerization : t [0, T ], x Oi t, 0, |t c |t. Motion of the cell membrane : 98 (3. 1a) (3. 1b) (3. 1c) (3. 1d) Oe t n(t) Oi t t (a) Schematic diagram of the molecular interac- tions for invadopodia. (b) Geometrical setting. Figure 3. 1 Schematic diagram of the molecular interactions involved in our model and geometrical settings. The cell Oi t . The whole domain does not depend on the time variable. It is dened by Oe t is imbedded in the bath Oe t Oi t t(t, ) (t, ), T, and t {(t, ), T}. (3. 1e) 3. 1. 2 Motivation Solving accurately the above partial differential equations (PDEs) is crucial in order to provide re- levant biological interpretations of the model, however it is very challenging. One of the main difculty lies in the fact that the velocity of the cell membrane is given as the gradient of the inner signal, which provides a priori a loss of accuracy 1 : usual second order schemes could lead to a rst order accuracy of the gradient, and thus the level set would be not enough accurate, leading to inconsistant scheme, and thus irrelevant interpretations. In order to avoid any remeshing of the domain, specic nite difference methods on Cartesian grids for the Eulerian formulation of problem (3. 1) is proposed. Such a formulation consists in detecting the cell membrane by a level set function (t, x) dened in the entire domain , and such that t {x : (t, x) > 0} . t {x : (t, x) < 0} , Oe t {x : (t, x) 0} , Oi (3. 2) Equation (3. 1e) is then changed into a transport equation for the level set at the velocity v, which derives from the gradient of as stated in (3. 1e). Here arises another numerical difculty, since the velocity of the Lagrangian formalism is only dened on the interface, i. e. v|t |t. An extension of the velocity to the whole domain is thus required in order to solve the transport equation (3. 3a). We thus replace equation (3. 1e) by t v 0, t 0, x , (3. 3a) where the velocity v is extended to from the data |t as follows : ( )v 0, x , with v|{(t, x) 0} |{(t, x) 0}, (3. 3b) Remark 19 (Comment on the velocity extension). The solution to problem (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c) (3. 1d)(3. 3) depends on the choice of the extension, however only the level set function would change, but the location of t and the quantities , and c would be the same. Therefore the choice of the extension operator is only guided to provide appropriate numerical properties. 1. Such a possible loss of accuracy is similar to the a priori loss of regularity of the continuous solution, as described in [46]. 99 tOitcgvOet(ligands)(MMPs, given data)(inner signal)(protrusion velocity)(cytoplasm)(outer medium)(membrane) As explained in the following, the extension (3. 3b) will provide the good properties to reach second order of accuracy on the interface, its normal and even its curvature. However it is obvious that at any time step, shocks are generated by this extension, and the accumulation of shocks due to equation (3. 3a) may dramatically decrease the accuracy of the numerical solution. To avoid such drawbacks it is necessary to perform a mesh renement, or local adaptive meshing such as quad- or oc-tree, which is far from the scope of the present paper. Therefore, throughout the paper we consider that at any time of simulation the interface t is far from a shock, and we focus on the specic second order nite dierence method to solve problem (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d)(3. 3). In [46], a specic rst order method for the Neumann problem (3. 1a)(3. 1b) and a second order method for the Dirichlet problem (3. 1c)(3. 1d) was proposed, with a classical upwind scheme for pro- blem (3. 3). The authors numerically showed that the resulting quantities , c , and even the normal to the interface are rst order accurate and suggested the involvement of underlying superconvergence pro- perties related to the methods of resolution of the Poisson equations. The main motivation of this paper is to propose and study the superconvergence properties of a specic nite difference method on Cartesian grid to compute the numerical approximations of c , and with a second order accuracy. One of the main interests of our scheme lies in the fact that in addition to the above quantities, their rst and second order derivatives will also be second order accurate in maximum norm, exhibiting a superconvergence property on two levels as dened in Denition 20. Denition 20 (Superconvergent solution). A numerical approximation f on a grid of a function f of the continuous domain is said superconvergent if, in addition to approximating f with a given order of accuracy, the numerical gradient hf of f approximates the gradient f of f with the same order of accuracy. If in addition to the gradient, the numerical second order derivatives are also obtained with the same accuracy, then the numerical approximation f is said superconvergent on two levels (towards f). It is worth noting that second order accurate methods to solve separately each problem (3. 1a)(3. 1b), (3. 1c)(3. 1d) (for a given location of the level set function ), and (3. 3) (for a given velocity at the interface) do not necessarily lead to an overall second order accuracy of the coupled problem (3. 1a) (3. 1b)(3. 1c)(3. 1d)(3. 3). Actually, the coupling may decrease dramatically the order of convergence, and errors may accumulate with time. More precisely, the second order accuracy of c requires a second order accuracy on the Neumann boundary condition (see [29] for instance), and the second order accuracy of requires a second order accuracy on the Dirichlet boundary condition. Thus, the interface and its normal should be second order accurate. It may so happen that condition (3. 1d) generates overall errors on the level set and on the normal vector n, both quantities depending on the accuracy of the errors on the velocity v and on its numerical gradient due to (3. 3). Thus, at rst glance, the velocity and its gradient should also be at the order two, requiring superconvergence property on two levels for . Another issue is to determine the requirements on the data to preserve the superconvergence pro- perties and to ensure their transmission with the coupling of the static problems (3. 1a)(3. 1b), (3. 1c) (3. 1d) and with the transport of the level set(3. 3). For instance, it is essential to consider whether a second-order accuracy on c can give the two-level superconvergent behavior of . Interestingly, our superconvergent method does not require exact data. This is one of the main novelty of the study : spe- cic requirements on the data ( the boundary datum (g), possible volumic source terms (f) in the static problems (3. 1c)(3. 1a) for invadopodium model f vanishes and the level set () ) are exhibited in 100 Section 3. 3. 2 to obtain superconvergent solution to each static subproblem, and we show that these re- quirements are compatible with the overall dynamical coupling. 3. 1. 3 Superconvergence : state of the art To our best knowledge, superconvergence on two levels and superconvergence from perturbed data have never been mentioned in literature. Several studies have addressed the one order of superconver- gence, especially for nite element [136, 79, 8] and nite volume type methods [26, 10, 135]. Regarding nite difference methods on polygonal domains, Ferreira and Grigorieff have shown in [40] one le- vel of superconvergence at the second order of accuracy for general elliptic operators while Li et al. in [82, 80, 81] specically studied the Shortley-Weller scheme. In [88], Matsunaga and Yamamoto pro- ved that the Shortley-Weller scheme provides a third order accuracy near the interface, which can be seen as an essential aspect of the superconvergence property. The Shortley-Weller approximation, introduced in [113] in 1938, has been widely studied [14, 88, 129, 82, 132] and is well-known for its supercon- vergence property, without complete proof until very recently. More precisely, in [133], Yoon and Min proved the superconvergence in L2-norm at the second order of accuracy thanks to a discrete version of the divergence theorem, and Weynans, in [125], proposed a different proof for the maximum norm, involving Green's functions and analysis tools strongly inspired from [14, 27]. From a numerical point of view, Gibou and colleagues observed in [89] and [24] the superconvergence of the solution to Poisson equation with variable coefcients on non-graded adaptive Cartesian grids. It is worth noting that all these studies consider only exact data. Moreover, they are limited to one level of superconvergence and to Dirichlet boundary conditions. In addition to these works, Jomaa et al. achieved in [66] the second order accuracy of the solution to the Robin problem using the Shortley- Weller method with a quadratic treatment of the boundary condition. For the Neumann condition, Kreiss and more recently Khatri [74, 69] also pointed out the second order accuracy of the solution thanks to quadratic or cubic extrapolations for the Neumann condition. However, none of these articles refer to superconvergence properties of their schemes. 3. 1. 4 Heuristics of the main results and outline of the paper As stated above, the main goal of this paper is to solve Problem (3. 1) with the second order accu- racy, using a superconvergent second order accurate Cartesian method for Poisson-type equations. More important than the simple description of the method, the goal is to improve the understanding of the superconvergence properties that lead to a better accuracy of the solutions. Let us emphasize that the su- perconvergence on two levels and more particularly the transmission of superconvergence properties are still open issues. In the hope that our results can be a new step towards a better theoretical understanding, we present them step by step, starting with the results of superconvergence for decoupled problems, until the results for the entire problem. This approach may also enable to adjust the use of superconvergence properties to other problems. Actually, superconvergence may be a powerfull property to solve many free boundary problems, for which the interface velocity is implicitly given by one component of the solution. This may be particularly interesting to solve static 2-phase Stefan-type problems [48, 25, 97] or Hele-Shaw-like problems [61]. The schemes used to reach the superconvergent properties are presented in Section 3. 2. There are based on centered schemes and the use the ghost-uid method introduced by Fedkiw et al. [39]. The keypoint lies in the appropriate extrapolations (cubic for the static subproblems, quadratic for the trans- port of the level set) for the ghost values to obtain the superconvergence. In particular we propose new 101 stencils, partially introduced in [46], which stabilize the standard stencils such as these of Gibou et al. [49] or Cisternino and Weynans [29] for the grid points close to the interface and for the points on the interface. Once the discretization of each problem (3. 1a)(3. 1b), (3. 1c)(3. 1d) and (3. 3) is presented, we exhibit preliminary results showing the second order of accuracy of the numerical approximation of (c , , ) as well as the rst-order derivatives of . Section 3. 3 is devoted to a detailed study of the superconvergent properties of the schemes, and to provide minimal requirements for superconvergence. In particular we show that the use of cubic ex- trapolations in the static subproblems leads to a solution with two levels of superconvergence. In sub- section 3. 3. 2, we show that superconvergent properties are preserved even with perturbed data. More precisely, we highlight that our method ensures the preservation of the superconvergence properties to the static coupled problem (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d). We nally show that the transport (3. 3), solved thanks to a RK2-LUD scheme [121], do not degrade the two levels of superconvergence provided that the extended velocity is also superconvergent. 3. 1. 5 Illustration of the main results The numerical method proposed in this paper makes it possible to solve the invadopodia model given by equations (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d)(3. 3) with a second order accuracy for the unknowns , c , and in addition for the normal vector eld n and the curvature dened from the level set by | , (n) . n This is summarized in the following numerical simulation, where g is given by g 0. 1 [2 cos (3 (x y) cos ( (x 0. 3)] , and |t 0 is the circle centered in O of radius 0. 25 (see Section 3. 3 for more details). Figure 3. 2 provides the changes of the cell morphology given by the model, that is the shape of the cell membrane t, at different time points. (a) t 0 (b) t 0. 25 (c) t 0. 5 Figure 3. 2 Numerical simulation of a change in cell morphology by solving the problem of invadopodia given by (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d)(3. 3). Table 3. 1 illustrates the accuracy of the numerical method. The quantities , c , , n, are second order accurate in L norm, by comparison with a numerical reference solution, computed on a ne mesh (500 500 points), at T 1 (after 659 time steps). We emphasize that the second order accuracy is not trivial to reach for the free boundary problem (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d)(3. 3). The fact that the curvature is almost second order accurate makes it possible to use our method for more complex model involving surface tension. 102 Number of points Number of time steps 64 96 144 216 324 64 96 144 216 324 86 128 190 285 427 86 128 190 285 427 c L-error 4. 830 105 1. 606 105 4. 883 106 1. 793 106 1. 270 106 3. 620 104 1. 627 104 8. 066 105 3. 368 105 1. 069 105 order - 2. 72 2. 83 2. 71 2. 24 - 1. 97 1. 85 1. 95 2. 17 L-error 3. 733 105 7. 129 106 3. 237 106 2. 384 106 3. 032 107 n 8. 617 103 5. 049 103 2. 383 103 9. 596 104 3. 270 104 order - 4. 08 3. 02 2. 26 2. 97 - 1. 32 1. 59 1. 80 2. 02 v L-error 7. 769 104 2. 297 104 1. 167 104 6. 106 105 2. 478 105 5. 089 101 2. 365 101 1. 381 101 6. 337 102 2. 050 102 order - 3. 01 2. 34 2. 09 2. 12 - 1. 89 1. 61 1. 71 1. 98 Table 3. 1 Numerical results of accuracy for a simulation of protrusion formation at the nal time T 1. 3. 2 Discretizations of the dierential operators for the dynamical coupled problem This section is devoted to the discretization of the differential operators. Throughout the paper, we consider a Cartesian grid, denoted by Gh, with the same grid spacing in x and y, denoted by h. The set of the grid points is denoted by P h. The continuous domain generically stands either for Oe t or . Let rst set the notations in order to present clearly the discretizations. t , Oi 3. 2. 1 Notations and denitions of the discrete quantities We dene the numerical level set function as a perturbation of the restriction of the exact level set the numerical interface and the inner and and Oe, h to the grid points P h. Then, we denote by h outer numerical domains, respectively : t , Oi, h t t h t x Gh : (t, x) 0 , Oi, h t x P h : (t, x) < 0 , Oe, h t x P h : (t, x) > 0 . The discrete domain h generically stands either for Oe, h discrete versions of (3. 2). t , Oi, h t or P h. Note that these denitions are the Denitions of the grid, the neighboring and the interface points Grid points of h are simply denoted xi, j. A neighboring point is a grid point whose one of its closest neighborhood (at least) does not belong to h. Other grid points are called inner points. For [0, 1], the point on the grid located at the distance h in the xdirection (resp. ydirection) of the grid point xi, j is denoted by xi, j (resp. xi, j). If the point xi, j (resp. xi, j) belongs to the intersection between the grid and the interface h, it is named interface point and may be denoted by i, j (resp. x x i, j) if necessary. For any function u dened in the continuous domain , we denote by uix, jy its value at the point xix, jy. The value of u at the interface points x ix, jy is denoted by u ix, jy . Since the discretization is performed direction by direction, only the xdirection is presented in the following, and the subscript j is sometimes omitted to simplify notations. Hence ui stands for ui, j, where j is xed at the same value. 103 Quadratic and cubic extrapolation operators As said above, the numerical schemes are based on appropriate extrapolations. More precisely, the quadratic and cubic extrapolations, respectively denoted by Q and C are dened as 3 4 i 1 i 1 Q(Z ; ) C(Z ; ) aQ i ()Zi, (Z ; ) R3 [3, 3]3, aC i ()Zi, (Z ; ) R4 [4, 4]4, (3. 4a) (3. 4b) where the vector elds aL : [nL, nL]nL RnL are given by k 1, , nL k i k (k i) aL i () k 1, , nL k i , for L Q, C, (3. 4c) the integer nL being equal to 3 (resp. 4) for L Q (resp. L C). Remark 21 (About quadratic and cubic extrapolations). One can wonder why cubic and qua- dratic extrapolations have to be introduced. First of all, one can notice that in order to get a truncation error on the Laplace operator with a second order of accuracy, it is necessary to com- pute the ghost values with cubic extrapolation. Such cubic extrapolation adds an error of order h3 to the gradient of the solution, making it possible, if the numerical scheme is superconvergent on two levels, to derive numerically two times the numerical solution, keeping the second order of accuracy of the rst and second order derivatives. Quadratic extrapolation is then sucient for the second numerical derivation to keep this second order of accuracy. Moreover, as noted below, quadratic extrapolation is necessary to prevent numerical instabilities (which appear with cubic extrapolations) for the velocity extension and the transport of the level set. Localization of the level set ix The distance hx of the interface point x to the neighboring point xi, j, if not exactly known, has to be computed. In order to add a second order error at worst on the second order of derivatives of the level set, we use a fourth order approximation. For such purpose, the level set function is approximated with a third order interpolation polynomial P in the Lagrange form. Denoting by the normalized distance between xi and any point xi of the x-axis, the polynomial P can be written as a function of : P () 1 6 (i2 3i1 3i i 1) 3 1 6 (i2 6i1 3i 2i 1) i. 1 2 (i1 2i i 1) 2 (3. 5) Solving P () 0 thanks to Newton's method provides the desired approximation of x. 104 3. 2. 2 Discrete operators to solve the static subproblems (3. 1a)(3. 1b) and (3. 1c)(3. 1d) Discrete Laplacian The second order derivative h xxui of a function u at the grid point xi is dened at the point thanks to the standard ve-point stencil : h xxui ui 1 2ui ui1 h2 . (3. 6) At any inner grid point, all the neighbors are still in h and thus the above formula is well dened. However if xi is a neighboring point, then for instance xi1 / h and thus ui1 is not dened : it is called a ghost value denoted by uG i1 for clarityand it has to be extrapolated from the values at the interface and at the inner points (see Figure 3. 3). (a) Standard cubic Ghost uid approach [39] (b) Stabilization of the method Figure 3. 3 Standard and the stabilized methods for the ghost value computation. The standard cubic Ghost uid approach [39] consists in using u i and the inner points (ui k) for k 0, 1, 2 (see Figure 3. 3(a) uG i1 C(u ix, ui, ui 1, ui 2 ; ), with [1 x, 1, 2, 3]T . The drawbacks are that the coefcients the extrapolation involve terms 2 in 1/x, which blows up for x 0, leading to instabilities as mentioned in [49]. This may affect the second order of accuracy of the solution and also prevent from any superconvergent properties. We thus propose the following extrapolation of uG i1, in order to stabilize the discrete Laplacian operator : uG i1 C(u ix, ui 1x, ui 2x, ui 3x ; (k)k 1, , 4), with k (k x). (3. 7) The values ui kx are not at the grid points, and thus they are extrapolated at the order 3 from the values at the grid points as follows : ui kx C(ui, ui 1, ui 2, ui 3 ; ( ) 1, , 4), with ( (2 k) x). Note that even though one more point is necessary compared to the standard method, the new second order derivative at the neighboring point xi reads (2 x)(3 x)(4 x) i (1 x)(3 x)(4 x) u ui 1 2 ui h xxui 2 ui 1/2 (3. 8) 1 h2 (1 x)(2 x)(4 x) ui 3/2 (1 x)(2 x)(3 x) ui 5/2 , 2 6 6 it is thus stabilized, since the coefcients do not blow up for x 0. 2. Simple calculations left to the reader lead to the formula for the standard Ghost uid method with cubic extrapolation : h xxui 6 x(1 x)(2 x) h2 u ix 3 x xh2 ui 2 (2 x) (1 x) h2 ui 1 1 x (2 x) h2 ui 2. 105 hui 2uGi1uixxhhuiui 1hui 2uGi1ui 3uixxhhuiui 1 Normal vector to the isolines The normal vector n is given thanks to the level set as | , n it is thus important to dene the rst order derivative at the grid points. They are computed thanks to the standard centered scheme : h x ui, j ui 1, j ui1, j 2h , h y ui, j ui, j 1 ui, j1 2h , h . h x h y Since the level set is dened in the whole domain h, the above formula makes it possible to compute the normal vector to the isoline at the grid point xi, j : ni, j hi, j |hi, j| . (3. 9) Normal at the interface points The normal vector at the interface point is of great interest, especially to solve (3. 1a)(3. 1b). Since is dened in the whole discrete domain, the normal vector at , the the interface is extrapolated from the neighboring values. For instance at the interface point x normal vector ni, j y is extrapolated 3 by the values at the grid points (xi, j k)k 1, , 2 : ni, j y C(ni, j 2, ni, j 1, ni, j, ni, j1 ; [y 2, y 1, y, y 1]), (3. 10) i, j y where ni, j k are given by (3. 9). Direct and indirect rst order derivatives at the interface It is important to dene appropriately the direct and indirect rst order interface derivatives denoted respectively by x especially for Neumann problem. We introduce second order accurate interface derivatives, which are extensions of the rst order denitions presented in [46], and which stabilize the stencils of [29, 66]. Note that this stable approach ensures the stencil continuity. x and , I (a) Interface x-derivative (b) Complete stencils for the direct and indirect interface normal deriva- tives. Here K 0. Figure 3. 4 Examples of the stencils for the interface normal derivative. 3. The above extrapolation has to be understood component by component, by abuse of notation. 106 hui 2, jui, j yyhui 3, juix, jxhhui, jui 1, jhui, j yyhh In the example of Figure 3. 4(a), the point x is on the y-axis and the indirect x-derivative of a function u at this point computed with the stable ghost uid method and cubic extrapolation of the ghost value : i, j y where ui 1, j y uG i1, j y , , I x ui, j y i1, j y C (ui k, j y )k 0, , 3 ; [1, 2, 3, 4] . 2h uG (3. 11) Then the indirect interface derivative reads (see Figure 3. 4) : 4 u 7 ui 1, j y 4 ui 2, j y ui 3, j y i, j y , I x u i, j y (3. 12) The above values ui k, j y, k 0, , 3, have also to be extrapolated. Depending on the orientation of the normal vector at the point xi, j y, we choose K [0, 4] such that all the points (xi k, j K )(k, ) 0, , 3 are grid points 4 of h. Then the values ui k, j y for k 0, , 3 are approached in the ydirection as : 2 h , ui k, j y C (ui k, j K ) 0, , 3 ; (y K ) 0, , 3) . The direct interface derivative is given by x uix, j ui 1x, j uG i1x, j 2h , (3. 13) where Using the denition of the cubic extrapolation operator (3. 4b), the direct derivative reads uG i1x, j C (ui kx, j)k 0, , 3 ; [1, 2, 3, 4]) . x u ix, j 4 u ix, j 7 ui 1x, j 4 ui 2x, j ui 3x, j 2 h . (3. 14) Here again the values ui kx, j, k 1, , 4, are extrapolated thanks to the grid point values by k {1, , 4}. i 1x, j, ui, j, ui 1, j, ui 2, j, ui 3, j ; (x k ) 0, , 3 ui kx, j C u , Remark 22 (Continuity of the stencils). The interesting novelty of stencils (3. 12)(3. 14) lies in their continuity, in the sense that if the points x ix, j converge towards each other, the stencils of , I ix, j are identical. Note that our method seems to have similarities with methods presented in previous works on wave equations [74] or on the evolution of surfactant concentration on a moving interface [69]. In particular, in these previous works the stencils satisfy such a continuity, but the authors do not mention any superconvergence property. and x and x u x u i, j y i, j y Remark 23 (Treatment of the Neumann condition at the interface point). If Neumann condi- tion is imposed on the interface the normal derivative is given thanks to the vector at the in- terface (3. 10) and the above direct and indirect derivatives (3. 12)(3. 14). For instance, at the interface point x , normal and tangential derivative reads : i, j y n ui, j y , I x ui, j y y ui, j y ni, j y , (3. 15) 4. In some very specic cases, it is impossible to have 4 aligned grid points of : this means that the grid has to be rened and less accurate stencils have to be used. We do not consider such cases. 107 , I x ui, j y y ui, j y n i, j y . ui, j y (3. 16) To simplify notation, let transiently denote by n The keypoint to treat the Neumann boundary condition (3. 1b) is that form : x and n y the x and y components of ni, j y. n ui, j y has the following u n ui, j y 1 2 h n u n y : g i, j y ai, jui, j x i, j y bi, jui, j i, j y , i, j i, j (3. 17) where , , (ai, j) and (bi, j) are the known extrapolation parameters, which depend on x or y. Then, the interface value of the solution is given by i, j y 2 h g u i, j y n x i, j ai, jui, j n y x n y n i, j bi, jui, j . (3. 18) Using the interface derivative discretizations as in [29] is sucient to achieve the numerical gra- dient superconvergence. However, our approach stabilizes the method. Interestingly, it avoids the addition of interface unknowns in the discretization matrix as for Cisternino-Weynans' method. Most of all, the continuous approach is absolutely required to achieve two levels of supercon- vergence at the order 2 for the solution u. Indeed, without stencil continuity, jumps of the values of the numerical second derivative appear, preventing the superconvergence on the second level in maximum norm. Note that Robin condition can be handled by this method by adding a term to the denominator in relation (3. 18). In this subsection, we have presented all the operators needed to solve the static subproblems (3. 1a) (3. 1b) and (3. 1c)(3. 1d), provided that the level set function is known at the grid points of the whole domain. In order to solve the coupled invadopodia model, it thus remains to dene the extension and the transport operators. 3. 2. 3 Operators for the motion of the level set Transport The advection equation (3. 3a) is approximated thanks to the standard second order Runge-Kutta method (RK2) for the time derivative and with the linear upwind differencing scheme (LUD), introduced by Warming and Beam [121], for the gradient of . Since RK2 scheme in time does not involve any difculty, we do not present it. Even if the LUD scheme is well-known, details of a modied LUD scheme will be presented in subsection 3. 2. 3, for the discretization of velocity extension. The use of this second order accurate scheme in space and time can be justied as follows. First assume that the velocity is exact. Using the Lagrangian description, it is straightforward to show that the advection of a quantity, which is perturbed at the initial time, preserves this perturbation. Then, a quick analysis of the truncation error shows that the numerical scheme just adds a second order error on and its space derivatives, thanks to the smoothness of the space and time derivatives of , in the neighboring of its level 0. Consider now that the velocity is not exact but second order accurate, with one level of superconver- gence. The advection of a level set function with a second order accurate velocity gives a second order 108 accurate level set function. However, its derivatives usually depend on the velocity derivatives. At rst glance, the accuracy of the rst and second order derivatives of roughly speaking, the normal vector and the curvature depends on that of the rst and second order derivatives of the velocity, respectively. As the second order derivatives of the velocity are only rst order accurate, the curvature accuracy is a priori not sufcient to ensure the two-level superconvergence of the static subproblems at the next time step. The keypoint lies in taking advantage of the curl-free velocity : t (v ) ( )v 0, (3. 19) however the appropriate choice of the extension operator (3. 3b) avoids this drawback. Numerical details for the extension are given in next subsection. Hence, thanks to the well-suited velocity extension, the normal vector accuracy depends only on that of the velocity itself. Deriving (3. 19) again, the curvature accuracy depends only on the rst order derivatives of the velocity. The preservation of the superconver- gence properties by the velocity extension and thus the superconvergence on two levels for the level set are shown in Section 3. 3. Velocity extension In the Eulerian description, the transport of the level set is given by equation (3. 3a). However, as the velocity is biologically given as the gradient of in the inner area Oi t, it does not exist in the outer area. In order to avoid the appearance of too high or discontinuous gradients near the interface, a continuous extension v of this velocity is required from h to its neighborhood. Similarly to in [46], the choice of the extension operator is given by (3. 3b), meaning that the velocity is extended constantly along the the normal to the isolines of . As underlined in Remark 19, the extension of the velocity generates shocks, since the constant values of the extended velocity are propagated along the normal vector from the interface to the rest of the domain. Hence, the shocks merge with the ridges of the level set function, which is initialized as the signed-distance function. The neighborhood of the interface, in which the velocity is continuously exten- ded can therefore be dened as any area without such ridge. Upwind numerical scheme is used for the extension operator, thanks to a second order accurate scheme, inspired from the LUD method. Close to the interface, the standard LUD scheme is modied in order to take the interface value into account. First, it is worth noting that the standard LUD discretization can be built from the usual centered scheme for the rst derivatives and quadratic extrapolations of the downwind values 5. In the above sub- section 3. 2. 2 cubic extrapolations have been used. The choice of cubic extrapolations was justied by Remark 21 in order to have a chance to get two levels of superconvergence of the solutions to the sta- tic problems, as it will be investigated in the next section. However, it is known that for propagation equations, such cubic extrapolations of the downwind values generate numerical instabilities, and thus quadratic extrapolations have to be preferred. Let us mention that such quadratic extrapolations will not impact the superconvergence properties, since they are used for the velocity, which is given as the gra- dient of the solution to (3. 1c)(3. 1d), and thus it is sufcient to focus on one level of superconvergence on the velocity. Before giving the numerical schemes of upwind derivatives, let us rst dene the downwind value. Denition 24 (Downwind value). Let xi, j and xi1, j be close grid points . The point xi, j is 5. Downwind values that appear in transport and velocity extension correspond to the ghost value of the static subproblems. 109 said to be downwind in the xdirection compared to xi, j, if nxi, j < 0. Downwind points in the ydirection are similarly dened. Upwind derivative based on LUD scheme The upwind discrete derivative operators UP , applied to each of the velocity components, has to be upwind, with respect to each of the normal component (with the right sign). Here again we focus on the x-direction. At any point grid point xi x and UP y UP x vi vi 1 vi1 . 2h Far from the interface (at the inner grid points), the downwind value is quadratically extrapolated with the 3 closest upwind value. For instance if xi 1 is downwind (see Figure 3. 5(a), then and thus UP x vi reads vi 1 Q(vi, vi1, vi2 ; [1, 2, 3]), UP x vi 3 vi 4 vi1 vi2 2 h . (3. 20) (a) Far from the interface (b) Close to the interface Figure 3. 5 Second order upwind schemes (based on LUD scheme) for velocity extension. At the point neighboring to the interface (see Figure 3. 5(b), it is necessary to include the interface value of the velocity, to account for the condition (3. 3b). In order to keep a continuity of the stencil (see Remark 25), as in the previous subsection vi 1 is extrapolated as vi 1, j Q(vi kx)k 1, 0, 1, vi1 ; (k 1 x)k 1, 0, 1]), . (3. 21) and the derivative reads (1 x)(2 x) vi x 2x (2 x) v UP x vi x (1 x) vi1x 2vi1 ix 4h Then the intermediate points vi1x are quadratically interpolated : vi1x Q(vi k)k 2, 1, 0 ; (k 1 (x 1)k 2, 1, 0]). (3. 22) Remark 25 (Stencil continuity). Note that this approach implies that in both cases x 0 and x 1, the scheme tends to be the same as (3. 20). In particular, in the case x 1, it gives the continuity between the stencil close to the interface (x < 1) and the stencil far from the interface (x > 1), which seems to be essential to ensure the preservation of the superconvergence property on the extended velocity. On the other side of the interface, the discretizations are similar, in the opposite direction since the normal component has the opposite sign. The results in subsection 3. 3. 3 conrm that the method of extension is second order accurate and preserves the velocity superconvergence. 110 hvipropagationvi 1vi2vi1hpropagationvivixvi 1xhvi2vi1 3. 2. 4 Algorithm for the numerical computation We are now ready to provide the algorithm to solve the coupled problem (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c) (3. 1d)(3. 3). Note that if linear extrapolations of the ghost values give a symmetric matrix for the Dirichlet pro- blem [49], it is not the case for the Neumann problem in general, or for the Dirichlet problem with our stencils. The non-symmetry of the matrix is somehow the cost to get superconvergence properties. In what follows, the non-symmetric matrices are inverted thanks to the BiCGStab method. For each simu- lation, the computational domain is D [0. 5, 0. 5] [0. 5, 0. 5]. The computation holds as follows : starting from tn, the solution to the static subproblems c tn and tn are computed thanks to the operators dened in subsection (3. 2. 2). Then the velocity at the interface, derived from tn| h, tn is extrapolated constantly along the normals and the membrane is transported by solving (3. 3) on one time step. The above algorithm makes it possible to solve accurately the dynamical coupled problem (See Figure 3. 2). In particular, the numerical convergence is shown to be at the order 2 for c , , and even n, as provided by table 3. 1, showing the two levels of superconvergence of the unknowns : , c , and even . In the next section superconvergence properties are investigated in more details. 3. 3 Numerical study of the superconvergence properties The aim of this section is to verify that the above schemes provide effectively superconvergent solu- tions. For such a purpose, it is necessary to compare rst and second order derivatives of and c as well as rst order derivatives of v in the appropriate domains. The rst order derivatives of the velocity have been already dened in the whole domain in subsection 3. 2. 3, however the rst order derivatives of c or have been dened only at the interface. We thus introduce the rst order derivatives at the grid points in subsection 3. 3. 1. Then we study the superconvergence properties of the static problems in subsec- tion3. 3. 2. We rst study the superconvergence of each problem, solved separately, and we then exhibit the preservation of the superconvergence for the static coupled problem (3. 1a)(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d). We conclude this subsection by proposing the minimal requirements on the approximation of the data to obtain superconvergence on two levels and transmission of this property. Subsection 3. 3. 3 is devoted to the preservation of the superconvergent properties by the dynamics (3. 3). 3. 3. 1 Numerical derivatives at the grid points of the inner or outer domains If xi is an inner points of h, the standard centered stencil is used for the rst order derivative h x ui of a function u. If xi is a neighboring point, then for instance xi1 / and thus ui1 is a ghost value. Depending whether u is the solution namely c , or or a rst order derivative of the solution, the ghost value is approached by cubic or quadratic extrapolations respectively. We thus dene for L Q, C the ghost value uL i1 as 6 i1 L(ui k1x)k 1, , nL ; L), with L (k x)k 1, , nL. uL (3. 23) The values ui kx are not at the grid points, and thus they are extrapolated at the order 2 or 3 (as noticed in Remark 21) from the values at the grid points : ui kx L(ui k1)k 1, , nL ; nL), with nL ( (2 k) x) 1, , nL, 6. Remind that nQ 3 and nC 4. 111 where L stands for Q, or C. We then dene the derivative operator L x at the neighboring point xi as L x ui ui 1 uL i1 2h , L Q, or C. (3. 24) We abusively denote by L points and L x the rst order derivative operators, corresponding to h x on the grid points neighboring the interface. In addition L stands for x on the inner grid L x L y L , L Q, or C. 3. 3. 2 Superconvergence properties for the static problems In this subsection, we one of the static subproblems (3. 1a)-(3. 1b) or (3. 1c)-(3. 1d). The set gene- t of problem (3. 1) at a given time t. denotes rically denotes either the outer area Oe the location of t at the time t. We consider the generic problem t or the inner area Oi in , u f, u| g, (Dirichlet), u| 0, or nu| g, (Neumann). (3. 25a) (3. 25b) Superconvergence for the Dirichlet problem (numerical test 1) Consider the Dirichlet problem (3. 25) whose exact solution given by where {(x, y) : (x, y) < 0}, where is given in polar coordinates : u(x, y) x2 cos (4 x y), in , (r cos , r sin ) r 0. 4 cos2( 4 ) sin2( 4 ) 0. 3, (r, ) R R/2Z. (3. 26) The functions g and f are explicitely inferred from u. The tests of numerical accuracy are given in Table 3. 2, in discrete L1-norm and maximum norm. Number of points L1-error order Cu L-error order L1-error order Q Cu L-error 96 144 216 324 486 1. 980 104 8. 667 105 3. 842 105 1. 720 105 7. 656 106 - 2. 04 2. 02 2. 01 2. 01 3. 034 103 1. 349 103 5. 987 104 2. 670 104 1. 190 104 - 2. 00 2. 00 2. 00 2. 00 9. 181 103 4. 069 103 1. 805 103 8. 088 104 3. 601 104 - 2. 01 2. 01 2. 00 2. 00 1. 096 101 5. 618 102 2. 437 102 1. 085 102 4. 957 103 order - 1. 65 1. 85 1. 90 1. 91 Table 3. 2 Superconvergence of the solution for the Dirichlet problem (numerical test 1). Note that Table 3. 3 shows that the second-order partial derivatives and the second-order mixed derivatives (in the sense of two successive derivations) are also superconvergent. Superconvergence for the Neumann problem (numerical test 2) Consider implicitly dened as the level 0 of in polar coordinates : (r cos , r sin ) r 0. 25 cos2( ) 0. 4, (r, ) R R/2Z. 4 The exact solution of the Neumann problem (3. 25) is given by u(x, y) x2 sin (2 y) , in the outer area , where < 0. Table 3. 4 shows the expected superconvergent results of the numerical accuracy tests in maximum norm. 112 Number of points 96 144 216 324 486 96 144 216 324 486 L1-error 1. 005 102 4. 415 103 1. 950 103 8. 721 104 3. 880 104 x C Q order xu L-error - 2. 03 2. 02 2. 01 2. 01 1. 984 101 9. 466 102 3. 647 102 1. 843 102 8. 546 103 2. 700 103 9. 307 104 3. 419 104 1. 293 104 5. 116 105 - 2. 63 2. 55 2. 50 2. 45 Q x C y u 3. 417 101 1. 655 101 7. 624 102 3. 299 102 1. 447 102 order L1-error y C Q order y u L-error - 1. 82 2. 09 1. 95 1. 94 - 1. 79 1. 85 1. 92 1. 95 1. 054 103 4. 278 104 1. 779 104 7. 812 105 3. 449 105 - 2. 22 2. 19 2. 14 2. 11 1. 277 101 6. 670 102 2. 725 102 1. 317 102 6. 207 103 1. 874 103 6. 805 104 2. 610 104 1. 089 104 4. 572 105 - 2. 50 2. 43 2. 34 2. 29 Q y C xu 1. 794 101 8. 647 102 3. 609 102 1. 787 102 7. 916 103 order - 1. 60 1. 90 1. 87 1. 86 - 1. 80 1. 98 1. 90 1. 92 Table 3. 3 Accuracy of the second order partial and mixed derivatives of the solution for the Dirichlet problem (numerical test 1). Figure 3. 6 Plot of the numerical solution of the Neumann problem (Test-case 2). Minimal requirements on data to ensure superconvergence on two levels and trans- mission of superconvergence properties We have numerically highlighted superconvergence properties on two levels for the solution of the Poisson's equation with an exact boundary condition. As the distance to the interface is computed with (3. 5), the interface location is actually known with a fourth order accuracy. This small perturba- tion does not change signicantly the results compared to an exact interface location. However, stronger perturbations would have lead to the loss of superconvergence. For instance, in the case of the Dirichlet problem, any third order perturbation only gives one level of superconvergence, while any second order perturbation does not give any superconvergence property. It is consistent with the fact that, as noted in several studies, the cornerstone of superconvergence lies on the Laplace operator consistancy. Perturbing the data is equivalent to use a pertubed Laplace operator, with exact data. At rst glance, a fourth order perturbation on the level set function or on the Dirichlet boundary data implies a perturbed Laplace ope- rator which keeps a second order truncation error, leading to the preservation of the superconvergence properties. A third order perturbation gives a rst order truncation error near the interface and logically leads to the same superconvergent behavior on one level, as for the Shortley-Weller discretization. Fi- nally, a second order perturbation implies the inconsistency of the operator near the interface, leading to second order accurate solution without superconvergence, as Gibou et al. For the Neumann problem, the reasoning is similar with one less order of accuracy on the numerical boundary data g, as suggested by (3. 18). In the case of the coupled problem, we cannot expect better than a second order accuracy on the data, especially g and , since each subproblem is solved with a second order method. Indeed, the second 113 Number of points 96 144 216 324 486 u L-error 4. 488 105 1. 992 105 8. 944 106 3. 970 106 1. 766 106 order - 2. 00 1. 99 1. 99 1. 99 hu L-error 1. 096 103 4. 918 104 2. 201 104 9. 825 105 4. 380 105 order - 1. 98 1. 98 1. 98 1. 99 hu L-error 1. 035 102 4. 633 103 2. 069 103 9. 222 104 4. 107 104 order - 1. 98 1. 99 1. 99 1. 99 Table 3. 4 Superconvergence results for the Neumann problem (numerical test 2). order solution of one subproblem gives the boundary data of the second problem, that cannot be more accurate than order 2. In this subsection we exhibit specic second order perturbation of data that lead to superconvergence on two levels. More precisely, we highlight that the data can be only second order accurate, provided that they have themselves some superconvergent properties : this is the transmission of superconvergence properties. Perturbation of data Let be a function of class C2(), and suppose that its direct approxima- tion i, j on the Cartesian grid has the following form ij (xij) (xij) h2 rij h2 p, xij h, (3. 27) where is a function of class C() and (rij)i, j are random numbers that ensure that derivatives of order higher than p are not second order accurate. Hence is superconvergent (towards ) on p levels, for given p 1. Remark 26 (Superconvergence on h). Note that we can extend the notion of superconvergence to discrete functions of h, in particular to the boundary data g. In this case, the superconvergence on h should be understood as the convergence at the order 2 of the rst and second numerical g, which are dened by (3. 16). Note also that we can obtain tangential derivatives C the same accuracy orders and superconvergence properties by computing g as the restriction of a superconvergent eld G of h. The restriction operator should then be dened by quadratic or cubic extrapolations to preserve one or two levels of superconvergence, respectively. g and Q C In what follows, expression (3. 27) is used to perturb data of the problem and show the transmission of their superconvergent properties to the solution. Perturbed Poisson's problems (numerical tests 3 and 4) Consider the same problems as subsections 3. 3. 23. 3. 2. Both Dirichlet and Neumann problems are still solved separately and the data are given by fi, j f(xi, j) Rf h2, i, j (xi, j) sin( x y) h2 R hp, x ) h2 Rg hq, g g(x ) cos( on h, 2 on P h, on h, (3. 28) (3. 29) (3. 30) where Rf , R and Rg are elds of random numbers of [5, 5]. For both problems, we set p 4, which means that the interface location, its normal vector and the curvature are second order accurate. The numerical function f is also second order accurate in order to preserve the second order truncation error of the Laplace operator. The Dirichlet problem is solved by setting q 4 so that the boundary data g 114 is superconvergent on two levels. For the Neumann problem, we just consider one level of superconver- gence for the boundary datum by setting q 3. Table 3. 5 shows the results of the numerical accuracy tests. Surprisingly, the solution is superconvergent on two levels for both problems. Number of points 96 144 216 324 486 96 144 216 324 486 u L-error 1. 621 104 7. 287 105 3. 248 105 1. 444 105 6. 423 106 5. 734 105 2. 594 105 1. 165 105 5. 235 106 2. 324 106 order - 1. 97 1. 98 1. 99 1. 99 - 1. 96 1. 97 1. 97 1. 98 Dirichlet problem Neumann problem Cu L-error 3. 161 103 1. 335 103 5. 773 104 2. 580 104 1. 151 104 1. 105 103 4. 963 104 2. 219 104 9. 916 105 4. 419 105 order - 2. 13 2. 10 2. 06 2. 04 - 1. 97 1. 98 1. 98 1. 98 Q Cu L-error 1. 174 101 6. 367 102 2. 467 102 1. 091 102 5. 011 103 1. 092 102 5. 021 103 2. 249 103 1. 008 103 4. 478 104 order - 1. 51 1. 92 1. 95 1. 94 - 1. 92 1. 95 1. 96 1. 97 Table 3. 5 Transmission of superconvergent properties for the Dirichlet problem (numerical test 3, p q 4) and the Neumann problem (numerical test 4, p 4, q 3). The same tests are successively performed with p 3 and then using q 1 instead of q for each problem (see results in Table 3. 6). In each of these numerical tests, one level of superconvergence is lost, which conrms the minimal requirements to achieve two levels of superconvergence. Q Cu in Dirichlet problem Q Cu in Neumann problem p 3, q 4 p 4, q 3 p 3, q 3 p 4, q 2 L-error 1. 411 101 5. 980 102 3. 796 102 2. 341 102 1. 450 102 order - 2. 12 1. 62 1. 48 1. 40 L-error 5. 760 101 4. 744 101 2. 873 101 2. 326 101 1. 849 101 order - 0. 48 0. 86 0. 75 0. 70 Number of points 96 144 216 324 486 L-error 1. 121 102 5. 080 103 3. 857 103 3. 661 103 2. 561 103 order - 1. 95 1. 32 0. 92 0. 91 L-error 1. 457 101 1. 546 101 6. 511 102 5. 471 102 4. 192 102 order - 0. 15 0. 99 0. 81 0. 77 Table 3. 6 Loss of one level of superconvergence if the minimal requirements on data are not satised. Eect of the outer-inner coupling (numerical test 5) The consequence of the previous re- sults is the preservation of the superconvergence by coupled problems. Solve now the static coupled problem (3. 1a)-(3. 1b)(3. 1c)(3. 1d) with the following continuous data : (r cos , r sin ) r 0. 5 cos2 sin2 0. 4, g sin2( (x y), (3. 31) (3. 32) (3. 33) The functions and g are perturbed on the grid with (3. 29) and (3. 30), by setting p 4 and q 3, which are the minimal requirements to get superconvergence on two levels for the solution to the Neumann problem. in P h, f 0, in h. on h, The only specicity of the Neumann-Dirichlet coupling lies in the interface transmission between the outer solution c and the inner solution , which is performed by reconstructing the interface value of c thanks to the formula (3. 18). Figure 3. 7 shows a plot of the numerical solutions computed on a 1000 1000 grid and which is used as a reference solution, since we do not know the analytic expression of the exact solutions c and . As shown in Table 3. 7, two levels of superconvergence are obtained for both outer and inner solutions, exhibiting thus a preservation of the superconvergence properties by the coupling. 115 Figure 3. 7 Numerical reference solution of the coupled problem (numerical test 5). Left : solution c of the Neumann problem. Middle : solution of the Dirichlet problem. Right : merged solutions. Number of points 96 144 216 324 486 96 144 216 324 486 c u L-error 7. 899 105 3. 277 105 1. 716 105 7. 347 106 2. 857 106 7. 685 105 3. 254 105 1. 731 105 7. 634 106 2. 825 106 order - 2. 17 1. 60 2. 09 2. 33 - 2. 12 1. 56 2. 02 2. 45 Cu L-error 2. 148 103 9. 569 104 4. 296 104 2. 029 104 8. 033 105 6. 497 103 3. 429 103 1. 681 103 7. 277 104 2. 820 104 order - 1. 99 1. 98 1. 85 2. 28 - 1. 58 1. 76 2. 06 2. 34 Q Cu L-error 1. 949 101 8. 776 102 4. 874 102 2. 046 102 8. 871 103 1. 291 100 6. 496 101 3. 311 101 1. 538 101 6. 656 102 order - 1. 97 1. 45 2. 14 2. 06 - 1. 69 1. 66 1. 89 2. 06 Table 3. 7 Accuracy of the numerical solutions c and and their derivatives for the static part of Problem (3. 1) (numerical test 5). 3. 3. 3 Superconvergence preservation by the dynamics (numerical test 6) The interface at the initial time is the circle of center (0, 0) and radius 0. 25. Let consider an exact velocity v, which explicitly depends on the time variable t, and whose components are given in the inner area Oi t by vx 0. 8 cos (2 (y 0. 35) sin ( x) sin ( (0. 6 2t) , vy 0. 5 cos ( x) sin (y2 0. 352) sin ( (0. 5 2t) . (3. 34) (3. 35) The initial level set function is perturbed with (3. 29) and p 4, while at each time step the velocity components in Oi, h are similarly perturbed thanks to t vx vx (1 x2) h2 Rvx h3, vy vy 2y sin ( xy) h2 Rvy h3. (3. 36) (3. 37) The velocity is therefore superconvergent on one level at each time step. The level set function is advected until the nal time T 0. 5. The errors on , v and their derivatives are computed at the nal time by comparison with a reference simulation on a 1000 1000 grid, and in a tubular area around the level 0 of the level set function so as to avoid the ridges, which are generated by the velocity extension. Table 3. 8 shows the superconvergent results of the numerical accuracy tests in maximum norm, for the level set function , the extended velocity v and their derivatives. Figure 3. 8 shows plots of the interface location and the x-component of the extended velocity at the initial and nal times. The point (0, 0) in Figure 3. 8(a) and the ridges in Figure 3. 8(b) are singularities, which can disturb the advection or the computation of errors if they are too close to the interface. Note that it does not happen in the simulations presented in this study. Nonetheless, this problem can be 116 Number of points 96 144 216 324 486 L-error 2. 430 104 9. 738 105 3. 976 105 1. 466 105 5. 729 106 order - 2. 26 2. 23 2. 31 2. 31 C L-error 1. 009 102 4. 272 103 1. 841 103 7. 027 104 2. 693 104 order - 2. 12 2. 10 2. 19 2. 23 Q C L-error 3. 560 101 1. 626 101 7. 563 102 2. 822 102 1. 000 102 order - 1. 93 1. 91 2. 08 2. 20 v L-error 5. 934 104 2. 810 104 1. 240 104 4. 612 105 1. 762 105 order - 1. 84 1. 93 2. 10 2. 17 Qv L-error 2. 858 102 1. 404 102 6. 135 103 2. 494 103 1. 001 103 order - 1. 75 1. 90 2. 01 2. 07 Table 3. 8 Preservation of superconvergence after velocity extension and advetion (numerical test 6). (a) initial time (b) nal time Figure 3. 8 Interface location (black line) and x-component of the extended velocity (wx) at the initial and nal times. overcome by occasionally reinitializing the level set function to a distance function [94], especially when the interface moves closer to an area where a ridge is previously appeared. In this case, the redistanciation should be performed at the order 4 in order not to degrade the superconvergence properties. 3. 4 Conclusion We have proposed a second order Cartesian method to solve the moving boundary problem of invado- podia. Our method is based upon the understanding and the full use of superconvergent properties on two levels and their transmission. These properties result from a specic method to solve Poisson equation, built thanks to a stable ghost uid method and cubic extrapolations of the ghost values. This method can handle both Dirichlet and Neumann conditions on the boundary of the domain. Throughout numerical tests on 2D-domains, we have highlighted and classied the superconvergence properties, with respect to the boundary condition. We have also identied the required criteria of accuracy on the boundary data and on the interface location to achieve the superconvergence : the data do not have to be high-order accurate but just only superconvergent themselves, which is particularly suitable for coupling. If data are second order accurate and superconvergent, and despite the nonconsistency of the equivalent perturbed Laplace operator, the solution, its gradient and the divergence of its gradient (and all the second order de- rivatives) are also second order accurate. Moreover, these properties are stable through dynamics thanks to an appropriate velocity extension and a second order scheme for advection. The transmission of superconvergence properties is one of the main results of the paper. While super- convergence has been studied and proved in other works for the case of exact data, the transmission of superconvergence properties from second order superconvergent data to the solution is rarely addressed and is still an open issue. We are condent that this study is a step towards the theoretical understanding of this transmission phenomenon. 117 Dirichlet Neumann L-scheme Q-scheme C-scheme L-scheme Q-scheme C-scheme Order of accuracy required on data 2 2 2 g L g L L g 2 L L L Order of accuracy of the solution 2 2 u Lu L Lu 2 1 2 2 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 2 2 Table 3. 9 Zoology of the Cartesian numerical methods to solve the Poisson equation, and their superconvergence properties, with minimal requirements on data accuracy. L-scheme, Q-scheme and C- scheme are built with linear, quadratic and cubic extrapolations, respectively. The interface is implicitely dened by the level set function and g denotes the boundary datum. (L, L) stands for either (L, Q) or (Q, C) respectively for either the Q-scheme or the C-scheme. We emphasize that the method may be useful to many coupled problems similar to invadopodia. More precisely, this is well suited to solve free boundary problems of Hele-Shaw type, in which the interface velocity is the gradient of an harmonic function. Obviously, our method use wide stencils. The parallel implementation of the code for a three- dimensional use for instance is complex to carry out, requiring four communication layers. This is the cost to get superconvergence properties on two levels and to solve accurately this kind of coupled problems. However, if second order accuracy and/or two levels of superconvergence are not required, our study can be generalized to similar methods, with less accurate extrapolations. Results of supercon- vergence and minimal requirements on data for each case (linear, quadratic and cubic extrapolations) are summarized, without details, in the nal Table 3. 9. Thus, each problem that requires superconvergence can be solved with the most suitable method (and the least computationally expensive as possible), with respect to the desired accuracy and the coupling degree. In particular, the rst order accuracy observed in [46] can be explained by those results. Finally, we must mention many remaining issues, which are a crucial point for concrete applications. Many pathological congurations, with too few points, may lead to a local loss of superconvergence. Si- milarly, the emergence of strong curvatures and shocks near the interface during advection of the level set can also impact the results of convergence and the accuracy of solutions. These situations generally arise because of a too coarse grid, that is not always possible to rene, and because of the xed nature of Cartesian grid. For all these sensitive cases, patches are possible but often cumbersome to implement. For this reason, a real challenge would be to extend this study to adaptive meshes, such as quadtree and octree meshes. 118 Acknowledgements This study has been supported by the French National Research Agency (ANR) in the frame of the Investments for the future Programme IdEx Bordeaux - CPU (ANR-10-IDEX-03-02) and by the Core program Advanced Research Networks, granted by the JSPS Core. Numerical simulations presented in this paper were carried out using the PLAFRIM experimental testbed, being developed under the Inria PlaFRIM development action with support from LABRI and IMB and other entities : Conseil Régional d'Aquitaine, FeDER, Université de Bordeaux and CNRS (see : /plafrim. bordeaux. inria. fr/). 119 Chapitre 4 Résultats de superconvergence pour l'équation de type Poisson L'objet de ce chapitre est de récapituler les résultats de superconvergence sur la solution numérique du problème de Poisson, obtenus précédemment, et d'en fournir de nouveaux, en proposant un formalisme de notations an de les synthétiser. Rappelons que nous ne considérons que trois types de schémas d'ordre 2, tous construits à partir de discrétisations centrées et de la méthode Ghost uid stabilisée, telle qu'elle est presentée au chapitre 3. Chacun de ces schémas est génériquement appelé schéma L o L {L, Q, C}, selon que les extrapolations des valeurs ghost sont linéaires, quadratiques ou cubiques. Les indices de ces schémas sont donnés par nL 2, nQ 3, nC 4, et représentent les ordres d'extrapolation des valeurs ghost pour chacun d'eux. Parmis les résultats complémentaires, proposés dans la section 4. 3, on présente certains com- portements des schémas L, Q et C, ainsi qu'un cas de superconvergence sur trois niveaux à partir du schéma C. On revient ensuite, à la section 4. 4, sur la résolution pas à pas du problème d'in- vadopodia, en fonction de la discrétisation choisie, en tirant prot du formalisme proposé an d'apporter un nouvel éclairage sur les phénomènes numériques qui conduisent à la convergence des solutions. On propose également une application de la méthode à un problème de type Hele- Shaw. Enn, la méthode utilisée pour le problème de Neumann est étendue pour le traitement de conditions de saut de type Kedem-Katchalsky, an de résoudre le problème de la pression du chapitre 1, en protant une fois de plus des propriétés de superconvergence. 4. 1 Synthèse des résultats de superconvergence 4. 1. 1 Rappel des notations On rappelle les notations, identiques à celles du chapitre 3 (voir Figure 4. 1). L'interface continue est implicitement dénie par le niveau zéro de la level set et sépare le domaine en deux sous-domaines : l'ensemble Oi des points o est strictement négative, et l'ensemble Oe des points o elle est strictement positive. La notation désigne soit Oi, soit Oe, soit leur union. La grille de discrétisation est notée Gh et l'ensemble des points de grille P h. Les ensembles Oi, h, Oe, h et h sont construits similairement à leurs homologues continus, à partir 121 de , l'approximation de la level set restreinte à P h : h t x Gh : (t, x) 0 , Oi, h t x P h : (t, x) < 0 x P h : (t, x) > 0 , , Oe, h t et h {Oi, h, Oe, h, P h}. Figure 4. 1 Discrétisation spatiale. Dans ce qui suit, on suppose que est susamment régulière et que l'ensemble h d'une part, et la restriction de à la grille de discrétisation d'autre part, sont les mêmes ensembles (voir la remarque 28). On introduit de plus les sous-domaines de h suivants : Notation 27 (Ensembles des points réguliers et des points proches de l'interface). {xi, j h : xi1, j h, xi, j1 h}, b h \ . (4. 1) (4. 2) Remarque 28 (Domaine discret et restriction à la grille du domaine continu). Par souci de sim- plicité des notations, on suppose que h et P h sont identiques. Cependant, une perturbation sur conduit en général à ce que ces deux espaces ne se superposent pas. Le formalisme pré- senté dans la suite reste valable pour leur intersection. En pratique, tous les tests de convergence présentés ont été eectués sur h . 4. 1. 2 Récapitulatif des résultats déjà obtenus On considère les problèmes de Poisson exacts et approchés suivants. Pour f H s2() et G H s(), le problème de Poisson exact est donné par u f dans , u G| (Dirichlet) ou nu G| u 0 sur , (Neumann) sur . Le problème approché, discrétisé avec le schéma L et de données numériques f, G et , est donné par Lu f dans h, u 0 sur h, 122 Oi{} h{} Oi, h{} Oe, hOe u G| h (Dirichlet) ou Lu h |h| G| h (Neumann) sur h. Notons que pour les deux problèmes, on utilise dans les conditions au bord des données vo- lumiques restreintes aux interfaces respectives, de manière à pouvoir, par la suite, caractériser l'erreur d'approximation (G G)| h, lorsque h n'est pas la restriction exacte de à la grille, et dénir la superconvergence sur h. Au chapitre 2, nous avons obtenus les résultats suivants pour la solution numérique du pro- blème de Laplace (f 0) : pour une condition de Dirichlet, si la donnée au bord G| h et la level set |P h sont précises à l'ordre 1 avec un niveau de superconvergence, alors la solution u|h est également à l'ordre 1 avec un niveau de superconvergence, pour une condition de Neumann, si la donnée au bord est juste à l'ordre 1 et si la level set est à l'ordre 1 avec un niveau de superconvergence, alors la solution est à l'ordre 1 avec un niveau de superconvergence. Au chapitre 3, on a considéré le problème de Poisson (en tenant compte de la donnée volumique f) discrétisé avec le schéma C. Les résultats obtenus sont les suivants : pour une condition de Dirichlet, si les données sont toutes précises à l'ordre 2, avec deux niveaux de superconvergence sur la donnée au bord et sur la level set, alors la solution est également à l'ordre 2 avec deux niveaux de superconvergence, pour une condition de Neumann ou de Robin, si les données sont toutes à l'ordre 2 avec juste un niveau de superconvergence sur la donnée au bord et deux niveaux de su- perconvergence sur la level set, alors la solution est à l'ordre 2 avec deux niveaux de superconvergence. En conjecturant que les données du problème de Drichlet doivent avoir les mêmes régularités et que la donnée au bord du problème de Neumann nécessite un niveau de superconvergence de moins que celle du problème de Dirichlet, on peut lister un certain nombre de situations envisageables. La table 4. 1 les synthétise : elle fournit les diérents cas de gure sur les données en fonction du type de condition au bord et du schéma de discrétisation L. Précisons que la table doit être lue de la façon suivante : pour un type de condition au bord et un schéma de discrétisation donnés, si les données du problème de Poisson sont perturbées au pire avec l'ordre de convergence (CV) et le nombre de niveaux de superconvergence (SCV) indiqués, alors on obtient les propriétés de superconvergence sur la solution numérique. Notons que la perturbation sur la donnée volumique f n'est pas considérée dans cette table mais le sera par la suite. Seuls les résultats de superconvergence observés précédemment sont donnés. Les points d'in- terrogation correspondent aux cas pour lesquels les tests numériques de convergence n'ont pas encore été présentés. Ces résultats manquant pourront être déduits à partir du formalisme pro- posé dans la section 4. 2. Certains ont déjà été donnés dans la table 3. 9, sans les validations numériques qui seront présentées à la section 4. 3. Notons que la superconvergence sur l'interface approchée h n'est pas clairement dénie. En eet, dans la table 3. 9, elle a été dénie à partir des dérivées tangentielles construites avec (3. 16), ce qui était possible puisque la donnée au bord était la trace d'une fonction volumique de h ou P h. Similairement, on utilise un relèvement de la donnée au bord dans la table 4. 1. Dans la section suivante, an de formaliser les résultats, on introduit des espaces d'approximation. Pour 123 Problème approché Perturbation des données Propriétés obtenues Ref. Condition schéma de donnée au bord G au bord discrétisation CV SCV level set CV SCV solution u CV SCV Dirichlet Neumann L L L L Q Q Q C C C L L Q Q Q C C C 0 1 0 2 1 3 2 0 1 0 2 1 1 1 2 exacte 1 2 exacte 1 2 exacte 1 exacte 1 2 exacte 1 2 exacte 0 1 0 2 1 3 2 1 2 1 3 2 1 1 2 exacte 1 2 exacte 1 2 exacte 1 exacte 1 2 exacte 1 2 exacte ? 1 ? ? ? ? ? ? 2 ? 1 ? ? ? ? ? 2 ? ? 1 ? ? ? ? ? ? 2 ? 1 ? ? ? ? ? 2 ? ch. 2 ch. 3 ch. 2 ch. 3 Table 4. 1 Cas envisageables de perturbation sur les données et propriétés de superconvergence de la solution déjà mises en évidence. dénir la superconvergence sur h, on part également d'un relèvement de la donnée au bord et on introduit un opérateur numérique de trace. 4. 2 Introduction d'un formalisme pour les résultats de supercon- vergence. L'idée générale est d'introduire une ébauche de formalisme qui permette d'écrire de façon compacte les résultats de superconvergence sur la solution du problème de Poisson, discrétisé avec l'un des schémas L. L'intérêt est de pouvoir anticiper sur l'ordre de convergence et le nombre de niveaux de superconvergence de la solution numérique, connaissant ceux des données du problème approché par rapport aux données exactes. En particulier, ce formalisme permettra, à la sous-section 4. 4. 1, d'exprimer simplement les propriétés de superconvergence de chacune des inconnues d'un problème couplé, comme celui de l'invadopodia, à chaque étape de résolution et ainsi de comprendre les mécanismes qui aboutissent à des solutions numériques plus ou moins régulières. Le formalisme proposé présente volontairement des analogies de notation avec le cadre des espaces de Sobolev. L'ordre de convergence et le nombre de niveaux de superconvergence d'une fonction discrète sont, par abus de langage, appelées propriétés de régularité discrète et les for- mulations des résultats de superconvergence pour la solution numérique du problème de Poisson pourront être qualiées, selon la même analogie, de propriétés de régularité elliptiques discrètes. L'analogie traduit le fait que la solution numérique gagne en régularité par rapport à l'erreur de consistance de l'opérateur et à la donnée volumique, et conserve le même niveau de superconver- gence que la donnée au bord sur une demi-derivée supplémentaire. Rappelons toutefois qu'il ne s'agit pas ici de dénir un nouveau cadre mathématique mais juste d'introduire des notations, en utilisant des analogies avec un cadre bien déni en domaine continu, an de formuler les résultats de superconvergence observés, qui restent pour la plupart des problèmes ouverts. Il s'agit donc de déterminer dans quel espace discret vit la solution approchée du problème 124 de Poisson, en fonction du schéma de discretisation des opérateurs et de la régularité de l'erreur sur les données numériques. An de formaliser le gain en régularité de cette solution, constaté numériquement, il est nécessaire de commencer par introduire des espaces ad hoc. 4. 2. 1 Espaces d'approximation Les espaces introduits ci-après sont les espaces d'approximation ou de régularité des données et de la solution du problème approché. On distingue deux types d'espaces. Les espaces notés E sont utilisés pour caractériser la donnée volumique f. Ils donnent son ordre de convergence vers la donnée exacte f en fonction des points du domaine discret considéré. Les espaces notés W, pour la donnée au bord G, la level set et pour la solution numérique u, donnent l'ordre de convergence et le nombre de niveaux de superconvergence de la fonction discrète considérée, par rapport à la fonction exacte qu'elle approche. La spécicité de ces espaces, par rapport à des espaces de régularité en domaine continu, est de dépendre du schéma de discrétisation des dérivées. On introduit donc d'abord la notation suivante. Notation 29 (Dérivées numériques d'ordre l). On note (l) , nL la dérivée numérique lième, au sens de l dérivations successives selon la direction , qui représente l'une ou l'autre des directions cartésiennes : {x, y}. Rappelons que la notation L a été dénie au chapitre 3 par (3. 24), dénition que l'on étend à L {L, Q, C}. Alors pour nL {2, 3, 4}, pour tout l 0, . , nL 1, et pour toute fonction e de h R, on a xi h, , nL ei L (l) , nL ei , nLl 1 , nLl 2 . , nL ei. ei, Dénition 30 (Espaces d'approximation pour des fonctions volumiques). Pour tous k {1, 2}, p {2, 1, 0}, m {0, . , nL k}, on dénit les espaces d'approximation suivants : e : h R / e L(b) O(hk p), e L( ) O(hk) e : h R / (l) , nL e L(h) O(hk), l 0, m Ep, k(h) Wm, k L (h) , (4. 3) (4. 4) . Si e représente l'erreur entre une fonction discrète et son approximation, l'indice k donne l'ordre de convergence de la fonction approchée. Les fonctions discrètes non consistantes n'ayant pas d'intérêt, et les schémas considérés étant au mieux d'ordre 2, on limite les valeurs de k à {1, 2}. La possibilité d'étendre le formalisme et les résultats de superconvergence à des schémas d'ordres plus élevés n'est pas exclue mais elle est laissée à des études ultérieures. L'indice p {2, 1, 0} de l'espace Ep, k(h) représente le nombre d'ordres de consistance en moins sur les points de b, proches du bord, par rapport aux points intérieurs de . Pour l'espace Wm, k L (h), l'indice m représente le nombre de niveaux de superconvergence à l'ordre k, dans h. Notons que si une donnée numérique est exactement la restriction de la donnée exacte aux points de grille, l'erreur d'approximation est nulle et appartient à chacun des espaces d'approxi- mation dénis ci-dessus. Remarque 31 (Superconvergence de l'erreur d'approximation et superconvergence de la fonction approchée). Soient k {1, 2} et m {0, . , nL k}. Soit une donnée exacte sur et son 125 approximation sur h telles que Wm, k L (h). L'erreur d'approximation superconverge sur m niveaux à l'ordre k. On peut en déduire que la fonction est elle-même superconvergente sur m niveaux à l'ordre k vers , puisque les dérivées numériques lièmes ont été construites pour avoir une erreur de troncature d'ordre k. On peut en eet montrer que l {1, . , m}, (l) (l) , nL L(h) O(hmin(2, nLl). (4. 5) La démonstration, très calculatoire du fait des extrapolations des valeurs ghost à chaque dérivation et de leur dépendance en la distance normalisée n'est pas fournie ici. Elle est toutefois facile à établir pour les valeurs particulières 0 et 1. On en déduit que, (l) (l) , nL L(h) O(hmin(2, nLm), et la conclusion est alors immédiate puisque k nL m. Pour dénir la notion de superconvergence sur h, on introduit un opérateur numérique de trace, à partir des fonctions d'extrapolation dénies par (3. 4) au chapitre précédent et généralisées à L {L, Q, C}, puis un espace d'approximation des traces. Dénition 32 (Opérateur numérique de trace). Pour tout n {2, 3, 4}, il existe un opérateur numérique de trace déni de façon unique par Dénition 33 (Espace d'approximation des traces). Pour tout k {1, 2}, m {0, . , nL k}, e : h R / E Wm, k L (h), e T m k(E) O(hm k) (4. 7) Notons que par construction, l'opérateur de trace est déni de Wm, k ( h). Les analogies de notations avec le cadre des espaces de Sobolev n'ont pour fonction que d'exprimer le lien étroit entre régularité et convergence ou superconvergence. Propriétés 34 (Inclusions des espaces d'approximation). Pour tout nL {2, 3, 4} et pour tous k, k {1, 2} tels que k k , on a p {2, . , k k }, (h) Ep k k, k(h), Ep, k 2 , k L et m {0, . , nL k }, Wm, k L (h) Wm k k, k L (h) Wm, k L (h). Ces relations d'inclusion découlent directement de la dénition de la relation d'ordre O() et du fait qu'une dérivation numérique implique au pire la perte d'un ordre de consistance. Notons que la deuxième relation d'inclusion signie qu'une fonction discrète superconvergente sur m niveaux à l'ordre k peut être vue comme superconvergente sur m k k niveaux à l'ordre k k . 126 L (i, j, . , in, j ; ) , si x [xi, j, xi1, j] L (i, j, . , i, jn ; ) , si x [xi, j, xi, j1] : h R, T n() | h : x Wm 1 2 , k ( h) L , nL n. (4. 6) L (h) dans Wm 1 . 4. 2. 2 Résultats de superconvergence pour le problème de Poisson perturbé Les résultats suivants permettent d'anticiper sur les propriétés de superconvergence de la solution approchée du problème de Poisson, connaissant les propriétés sur les données. Conjecture 35 (Superconvergence de la solution numérique du problème de Poisson approché). Soient k1, k2, k3 {1, 2}. Pour le problème de Dirichlet, soient f f Ep2, k1(h), (G G)| h Wq 1 Wr, k3 L (P h), k min(k1, k2, k3). q {0, . , nL k2}, r {0, . , nL k3}, p {0, 1, 2}, ( h), 2 , k2 L Pour le problème de Neumann, soient f f Ep2, k1(h), (G G)| h Wq 3 Wr, k3 L (P h), k min(k1, k2, k3, nL 1). 2 , k2 L ( h), p {0, 1, 2}, q {1, . , nL k2}, r {1, . , nL k3}, Alors, pour les deux problèmes, on pose m min(p k1 k, q k2 k, r k3 k, nL k), et on a u u Wm, k L (h). (4. 8) Remarque 36 (Erreur sur la donnée au bord). Lorsque est perturbée par rapport à , h n'est pas la restriction exacte de à la grille et on est obligé d'utiliser le relèvement continu G de la donnée au bord exacte an d'évaluer l'erreur d'approximation (G G)| h. Or ce relèvement n'étant pas unique, la solution numérique associée ne l'est pas non plus. Cependant, le choix du relèvement n'aecte les propriétés de convergence et de superconvergence de l'erreur sur la solu- tion du problème qu'à travers l'erreur (G G)| h, contrôlée par les hypothèses de la conjecture. En eet, on a (x, x h) h, G(x) G(x h) (x x h) G(x h) O(|x x h|2). (4. 9) Comme |x x h| O( )(x h), la soustraction des conditions au bord des problèmes exact et approché, pour le problème de Dirichlet, donne u| u| h G| G| h (G G)| h O ( )| h) , qui est la condition au bord du problème équivalent pour l'erreur sur la solution. Il en va de même pour la condition de Neumann, qui n'est pas détaillée ici. Notons toutefois que le gradient du relèvement choisi, contenu dans le terme O ( )| h), inue évidemment sur la précision absolue de la solution approchée. 127 4. 2. 3 Quelques conséquences des résultats de superconvergence Spécicités de la solution du problème de Neumann approché D'après la conjecture 35, le problème de Poisson avec condition au bord de Neumann présente au moins deux spécicités, par rapport au problème avec condition de Dirichlet. En premier lieu, la majoration k nL 1 conduit nécessairement à une précision à l'ordre 1 de la solution, pour un problème de Neumann discrétisé avec le schéma L, comme c'est le cas au chapitre 2. De plus, cette relation s'écrit aussi nLk 1, pour toute discrétisation L. Or comme les termes q k2k et r k3 k sont supérieurs à 1, on déduit la propriété suivante. Propriété 37 (Superconvergence de la solution du problème de Neumann approché). Si dans les hypothèses de la conjecture 35 pour le problème de Neumann, la donnée f est telle que f f Ep2, k1(h), avec p k1 k 1, alors la solution numérique du problème de Poisson approché avec condition de Neumann a au moins un niveau de superconvergence, quel que soit le schéma de discrétisation L. Résultat de superconvergence ou de régularité elliptique discrète L'idée générale des résultats de la conjecture 35 est l'armation que la solution numérique gagne en régularité par rapport aux données du problème approché. Si on dénit un niveau de régularité comme un ordre de consistance ou un niveau de superconvergence, alors, selon la discrétisation L choisie et la précision sur les données, l'erreur sur la solution numérique peut en eet gagner jusqu'à deux niveaux de régularité par rapport à l'erreur volumique f f et une demi-derivée pour le problème de Dirichlet (ou trois demi-derivées pour le problème de Neumann), par rapport à l'erreur au bord (G G)| h. Ainsi, les résultats de superconvergence de la conjecture 35, formalisés par analogie avec le cadre des espaces de Sobolev, peuvent être apparentés à un résultat de régularité elliptique discrète, selon la même analogie, pour la solution du problème de Poisson discrétisé avec l'un des schémas L. Transmission des propriétés de superconvergence Le couplage de deux problèmes statiques approchés le problème extérieur, dans Oe, h, fournis- sant par exemple la donnée au bord du problème intérieur, dans Oi, h conduit a la transmission des propriétés de superconvergence, de la solution approchée extérieure à la solution approchée intérieure. Cet aspect, déjà mentionné au chapitre précédent, est non trivial. On peut le voir désormais sous l'éclairage du résultat de régularité elliptique discrète. Si l'erreur sur la solution extérieure est dans Wm, k ( h), qui est ensuite regagnée par régularité elliptique discrète (si les autres données sont susamment L (Oi, h), validant ainsi la régulières) : l'erreur sur la solution intérieure est à son tour dans Wm, k notion de transmission des propriétés de superconvergence, du champ extérieur à la solution intérieure. L (Oe, h), alors sa trace sur h perd une demi-derivée, dans Wm 1 2 , k L Conjecture et données exactes Dans le cas o les données numériques ne sont pas perturbées et sont les restrictions exactes des données du problème continu, les hypothèses de la conjecture 35 sont dominées par l'im- pact du schéma de discrétisation. Pour caractériser les données numériques exactes à partir du 128 formalisme, on peut par exemple poser k1 k2 k3 2, et p q r nL k. Alors la solution du problème approché est telle que : u u WnL2, 2 (h), pour le problème de Dirichlet, (4. 10) si L L sinon , pour le problème de Neumann. (4. 11) (h), L W1, 1 L (h), WnL2, 2 L u u Conjecture et démonstrations existantes Il est important de positionner cette conjecture par rapport aux résultats de superconvergence demontrés dans la litterature et mentionnés dans le chapitre 3. Ils concernent les deux méthodes numériques d'ordre 2 avec condition de Dirichlet, l'une de type L proposée par Gibou et al. dans [49], et l'autre de type Q proposée par Shortley et Weller dans [113]. Ces méthodes peuvent être caracterisées par les indices (2, 2), (3, 2), (nL, k) pour la méthode de Gibou et al. , pour la méthode de Shortley et Weller. Les démonstrations, déclinées uniquement pour des données exactes voir par exemple [27] et [133, 125] donnent la solution de la première méthode à l'ordre 2 et celle de la seconde méthode superconvergente sur un niveau à l'ordre 2, en cohérence avec le résultat (4. 10) prévu par la conjecture. Ces démonstrations ne couvrent que deux cas particuliers de la conjecture qui reste essen- tiellement un problème ouvert. A défaut de démonstration plus générale, nous donnons, dans la section suivante, une série de tests et applications numériques pour valider et illustrer les résultats conjecturés. 4. 3 Validations numériques complémentaires Les résultats de superconvergence pour le problème de Poisson ont été conjecturés à partir de nombreux tests numériques, dont ceux des chapitres 2 et 3. Nous donnons dans cette section un aperçu complémentaire des tests eectués, dont les résultats numériques sont en accord avec la conjecture 35. D'autres applications et extensions sont également proposées, ainsi qu'un retour sur les résultats numériques des problèmes d'invadopodia et du cancer du sein, à la lumière du formalisme proposé. 4. 3. 1 Superconvergence pour les schémas linéaires, quadratiques et cubiques Les tests numériques proposés ci-après concernent tous la résolution à l'ordre 2 du problème de Poisson avec condition de Dirichlet ou Neumann. Le domaine entier est toujours [0. 5, 0. 5]2. En reprenant les mêmes notations que dans la section précédente, on considèrera les discrétisa- tions d'indice nL {2, 3, 4} pour un ordre de convergence k 2, avec des données numériques f, G et exactes ou perturbées, en précisant à chaque fois les valeurs de p, q et r. Notons que 129 les résultats relatifs au comportement du schéma numérique C (nL 4) ont déjà été proposés au chapitre 3. Ils sont répétés ici, à travers des cas-tests diérents, pour la comparaison avec les comportements des schémas L et Q. En premier lieu, un résultat de superconvergence partielle est présenté, qui dépasse le cadre de la conjecture 35, mais dont l'intérêt est non seulement d'avoir, dans certains cas, un impact sur la solution d'un problème dynamique de type invadopodia (voir au chapitre suivant, au sujet des congurations pathologiques), mais surtout de constituer une piste potentielle dans la démons- tration des résultats de superconvergence de cette conjecture. On donne ensuite les résultats de superconvergence pour les problèmes approchés on considèrera un problème de Dirichlet puis un problème de Robin avec données exactes, puis perturbées, en accord avec les résultats conjecturés. Problème de Dirichlet exact ou perturbé On considère le problème exact dont la solution est donnée par u x2 cos (4 x y), dans , o est la région à l'intérieur de , le cercle de centre (0, 0) et de rayon 0. 25. Les données sont exactement connues à partir de u. Dans un premier temps, on étudie la convergence de la solution approchée dans le cas o le Laplacien est discrétisé à partir du schéma L (nL 2) et les données f, G et , non perturbées, sont les restrictions exactes de f, G et aux points de grille. Comme attendu, la table 4. 2 indique que la solution numérique u est précise d'ordre 2 sur h et que son gradient est à l'ordre 1, en norme innie. Cependant, on peut noter que ce dernier est précis d'ordre 2 en norme L1, indiquant que la perte de consistance n'arrive que sur un nombre de points négligeable pour cette norme. En restreignant l'étude de convergence au domaine délimité par le cercle de centre (0, 0) et de Number of points L1-error order u L-error order L1-error order Lu L-error order 64 96 144 216 1. 112 105 4. 765 106 2. 140 106 9. 567 107 - 2. 09 2. 03 2. 02 2. 066 104 9. 662 105 4. 430 105 2. 016 105 - 1. 87 1. 90 1. 91 8. 532 104 3. 966 104 1. 821 104 8. 345 105 - 1. 89 1. 90 1. 91 6. 598 102 4. 360 102 2. 934 102 2. 000 102 - 1. 02 1. 00 0. 98 Table 4. 2 Test de convergence pour le schéma L, pour le problème de Dirichlet, sur le disque de rayon 0. 25. rayon 0. 21, on constate un phénomène de superconvergence partielle, puisque le gradient ainsi que sa divergence, calculés à partir de stencils centrés dans la région restreinte, sont à l'ordre 2 en norme innie (table 4. 3). Ce résultat indique que les pertes de consistance ont lieu à proximité de l'interface, autour des points o l'erreur de troncature du Laplacien est la plus faible, du fait des extrapolations linéaires des valeurs ghost. Ce constat a en particulier motivé la construction des schémas Q et C, à partir d'extrapolations d'ordres plus élevées, an d'étendre les propriétés de superconvergence à tout h. Les résultats des tests de convergence pour les schémas Q (nQ 3) et C (nC 4), pour le même problème, sont rapportés dans la table 4. 4, et indiquent un et deux niveaux de super- convergence sur h, respectivement. On peut noter aussi des erreurs absolues plus faibles avec le schéma C qu'avec le schéma Q. Pour ne pas alourdir, on ne fournit pas les résultats concer- 130 Number of points L1-error order hu L-error order L1-error order h hu L-error 64 96 144 216 1. 925 104 8. 903 105 3. 939 105 1. 742 105 - 1. 90 1. 96 1. 98 3. 811 103 1. 771 103 7. 812 104 3. 466 104 - 1. 89 1. 95 1. 97 1. 303 102 5. 930 103 2. 634 103 1. 169 103 - 1. 94 1. 97 1. 98 1. 873 101 8. 356 102 3. 727 102 1. 659 102 Table 4. 3 Superconvergence partielle sur le disque de rayon 0. 21. Number of points L1-error order Lu L-error order L1-error 64 96 144 216 64 96 144 216 5. 692 104 2. 312 104 9. 730 105 4. 180 105 4. 211 104 1. 870 104 8. 406 105 3. 787 105 - 2. 22 2. 18 2. 15 - 2. 00 1. 99 1. 98 2. 149 102 9. 814 103 4. 421 103 1. 977 103 6. 206 103 2. 816 103 1. 272 103 5. 709 104 - 1. 93 1. 95 1. 96 - 1. 95 1. 95 1. 96 5. 079 102 2. 355 102 1. 087 102 4. 931 103 2. 149 102 9. 135 103 3. 991 103 1. 759 103 L Lu order L-error - 1. 90 1. 90 1. 92 - 2. 11 2. 08 2. 06 2. 718 100 1. 831 100 1. 229 100 8. 229 101 5. 927 101 2. 700 101 1. 187 101 5. 314 102 order - 1. 99 1. 99 1. 99 order - 0. 97 0. 98 0. 98 - 1. 94 1. 98 1. 98 Table 4. 4 Tests de convergence pour les schémas Q (en haut) et C (en bas) pour le problème de Dirichlet sur le disque de rayon 0. 25. nant les dérivées croisées, qui permettent d'aboutir aux mêmes conclusions. Comme prévu par la relation (4. 10), on a donc obtenu pour f, G et exactes : u u WnL2, 2 L (h). On perturbe maintenant les données en utilisant des coecients de perturbation oscillants pour G et , dans le même esprit qu'au chapitre 3. Le second membre f est perturbé à l'ordre 2 dans et à l'ordre nL 2 dans b : sin(x 0. 5) h2 sin On a donc construit les données telles que h f f EnL4, 2(h), (G G)| h Wq 1 2 , 2 Wr, 2 L (P h), L ( h), o p nL 2. Pour nL {2, 3, 4}, on xe q r p nL 2. Les résultats des tests de convergence sont fournis dans la table 4. 5 et indiquent que l'on a toujours u u WnL2, 2 (h). Les perturbations aectent évidemment les erreurs absolues mais n'ont pas d'impact sur la super- convergence, en accord avec la conjecture 35. En xant des valeurs plus basses pour p, q ou r, on perd les propriétés de superconvergence. Par exemple, les courbes de régression de la gure 4. 2 re- présentent les résultats des tests numériques pour les cas (nL, p, q, r) {(3, 0, 1, 1), (4, 1, 2, 2), (4, 0, 2, 2)} obtenus en enlevant un ordre de consistance à la donné f pour le schéma Q, puis un et deux ordres pour le scéma C. Il apparat, toujours en cohérence avec les résultats conjoncturés, que les erreurs sur les solutions sont respectivement dans W0, 2 L Q (h), W1, 2 C (h) et W0, 2 C (h). 131 f 10 sin(x) h2, f cos(x) hnL2, f G G cos (x) sin (y) h2 cos dans , dans b, x x 0. 5 h sin y h h2 q, dans P h, h2 r, dans P h. (4. 12) (4. 13) (4. 14) Number of points u L-error order Lu L-error order L Lu L-error order 64 96 144 216 64 96 144 216 64 96 144 216 3. 494 104 1. 238 104 5. 582 105 3. 141 105 1. 594 104 7. 407 105 3. 384 105 1. 533 105 1. 794 104 8. 015 105 3. 573 105 1. 589 105 - 2. 56 2. 26 1. 98 - 1. 89 1. 91 1. 92 - 1. 99 1. 99 1. 99 7. 061 102 4. 468 102 3. 018 102 2. 129 102 2. 153 102 9. 817 103 4. 424 103 1. 978 103 6. 270 103 2. 822 103 1. 274 103 5. 720 104 - 1. 13 1. 05 0. 99 - 1. 94 1. 95 1. 96 - 1. 97 1. 97 1. 97 6. 167 100 5. 552 100 5. 191 100 5. 275 100 2. 721 100 1. 832 100 1. 229 100 8. 231 101 5. 942 101 2. 707 101 1. 187 101 5. 342 102 - 0. 26 0. 21 0. 13 - 0. 97 0. 98 0. 98 - 1. 94 1. 99 1. 98 Table 4. 5 Tests de convergence pour les schémas L (en haut), Q (au milieu) et C (en bas) avec des données perturbées. Figure 4. 2 Perte de superconvergence pour la solution du schéma Q avec p 0 (à gauche), du scéma C avec p 1 (au milieu) ou avec p 0 (à droite). Problème de Robin perturbé La condition de Robin, donnée par nu u G|, sur peut être discrétisée en dénissant la fonction comme la restriction d'un relèvement de à h, et en l'introduisant dans la relation 3. 18 du chapitre 3. En reprenant les mêmes notations, on obtient i, j ai, jui, j) n y 2 h i, j y n x n x n 2 h g i, j y u i, j y y i, j bi, jui, j . (4. 15) Notons que tout semble indiquer que la conjecture reste valable pour une perturbation sur si- milaire à celle sur G. Les tests ont toutefois été réalisés qu'avec restriction exacte du relèvement de sur l'interface perturbée h. Dans le cas-test suivant, h est cette fois la région extérieure au cercle de centre (0, 0) et de rayon 0. 25. La solution exacte et le coecient de Robin sont donnés par u(r cos , r sin ) r2 (1 cos ), dans (x, y) 4xy sur . A nouveau, les données f et G, ainsi que la condition de Dirichlet sur sont connues exactement à partir de la solution u. Les données numériques f, G et sont respectivement des perturbations de f, G et dénies par les relations (4. 12)-(4. 14). En posant p q 1 r nL 2, on a k min(2, nL 1), 132 f f EnL4, 2(h) EnLk2, k(h), (G G)| h W1 3 ( h) WnLk 3 2 , k (G G)| h WnL2 3 ( h) WnLk 3 2 , k 2 , 2 WnL2, 2 (P h) WnLk, k (P h). 2 , 1 L L L L L L ( h), si nL 2, ( h), si nL > 2, La conjecture prévoit donc que les solutions sont dans WnLk, k tats des tests numériques reportés dans la table 4. 6. L (h), en cohérence avec les résul- Number of points u L-error order Lu L-error order L Lu L-error 96 144 216 324 96 144 216 324 96 144 216 324 3. 443 103 2. 244 103 1. 373 103 9. 003 104 1. 372 105 5. 962 106 1. 939 106 9. 152 107 4. 532 106 1. 819 106 8. 028 107 4. 018 107 - 1. 06 1. 13 1. 10 - 2. 05 2. 41 2. 23 - 2. 25 2. 13 1. 99 2. 443 102 1. 665 102 1. 206 102 8. 478 103 6. 038 104 2. 980 104 1. 311 104 6. 023 105 1. 762 104 7. 803 105 3. 470 105 1. 534 105 - 0. 95 0. 87 0. 87 - 1. 74 1. 88 1. 89 - 2. 01 2. 00 2. 01 3. 756 100 3. 820 100 3. 693 100 3. 756 100 9. 556 102 6. 639 102 4. 500 102 3. 094 102 4. 330 103 2. 013 103 1. 359 103 5. 360 104 order - 0. 04 0. 02 0. 00 - 0. 90 0. 93 0. 93 - 1. 89 1. 43 1. 72 Table 4. 6 Tests de convergence pour les schémas L (p q 1 r 0, en haut), Q (p q 1 r 1, au milieu) et C (p q 1 r 2, en bas) pour le problème perturbé de Robin. 4. 3. 2 Trois niveaux de superconvergence Les tests précédents ne fournissent que des solutions convergentes voire superconvergentes à l'ordre 2. On propose dans cette sous-section l'étude d'une convergence à l'ordre 1. Comme l'objectif n'est pas de présenter de façon exhaustive tous les cas couverts par la conjecture 35, on se concentre sur un cas un peu particulier, suggéré par la relation (4. 8), qui permet d'obtenir 3 niveaux de superconvergence. En posant par exemple nL 4, k k2 k3 1, k1 2, p 2, q r 3, (4. 16) C (h). pour le problème de Dirichlet, on obtient m nL k 3 et la conjecture prévoit donc l'erreur de la solution dans W3, 1 Rappelons que la propriété 34 suggère qu'une solution superconvergente sur deux niveaux à l'ordre 2 peut aussi être vue comme superconvergente sur trois niveaux à l'ordre 1. Il ne s'agit pas ici de ce cas de gure mais d'une solution superconvergente au sens strict : elle est dans W3, 1 C (h), comme prévu par la conjecture, mais pas dans W0, 2 Les conditions (4. 16) imposent que les données soient au minimum telles que C (h). f f E0, 2(h), (G G)| h W 5 2 , 1 C ( h), W3, 1 C (P h). De plus pour être sûr que u u / W0, 2 C ( h) \ W 1 (G G)| h W 5 2 , 1 C 2 , 2 C (h), on choisit W3, 1 C (P h) \ W0, 2 C (P h). ( h), 133 On considère , le cercle de centre (0, 0) et de rayon 0. 3, déni par , et des données exactes dénies par dans , f x2, G sin2 ( (x y) , dans . Pour obtenir les perturbations désirées sur les données, on génère des champs scalaires aléatoires Rf, RG et R, dont les valeurs en chaque point de l'espace considéré sont dans [5, 5]. On pose alors f f Rf h2, dans h, x) h RG h4, G G cos( 2 sin( x y) h R h4, dans P h, dans P h. (4. 17) (4. 18) (4. 19) Les ordres de convergence sont calculés par régression linéaire, en comparant avec une simulation de référence eectuée sur une grille 1000 1000. Par soucis de concision, les résultats des tests de convergence sont donnés dans la table 4. 7 uniquement pour la solution numérique u et pour les dérivées C u, Q C u et L (Q C u). Ces résultats montrent, comme attendu, les trois niveaux de superconvergence à l'ordre 1. Notons que les autres dérivées secondes et troisièmes suivent le même comportement que leurs homologues. Number of points 96 144 216 324 486 u L-error 1. 617 102 1. 092 102 7. 245 103 4. 844 103 3. 236 103 order - 0. 97 0. 99 0. 99 0. 99 Cu L-error 4. 613 102 3. 126 102 2. 068 102 1. 377 102 9. 161 103 order - 0. 96 0. 99 0. 99 1. 00 Q Cu L-error order 3. 941 102 1. 759 102 7. 665 103 3. 345 103 1. 319 103 - 1. 99 2. 02 2. 03 2. 09 L (Q Cu) L-error 7. 846 100 5. 580 100 3. 494 100 2. 194 100 1. 322 100 order - 0. 84 1. 00 1. 05 1. 10 Table 4. 7 Tests de convergence pour la méthode à trois niveaux de superconvergence à l'ordre 1. Notons aussi que la divergence du gradient numérique est même à l'ordre 2, ce qui semble être aussi le cas pour d'autres tests eectués. Ce résultat, non prévu par la conjecture 35, pourrait être lié à l'ordre 2 de l'erreur de troncature et de la donnée volumique f sur h entier, qui est imposé par le cas-test. Mais ce phénomène n'a pas été étudié davantage. Le résultat de superconvergence stricte à l'ordre 1 sur trois niveaux a des implications in- téressantes pour les problèmes d'interface de type Hele-Shaw ou invadopodia, o au moins un problème de Poisson est couplé avec une dynamique. En eet, si la vitesse de transport dérive de la solution d'un problème de Poisson, alors elle superconverge sur deux niveaux : les dérivées premières et secondes de chacune de ses composantes sont aussi à l'ordre 1. On a vu au chapitre 3 que la précision sur la position de l'interface, après extension de la vitesse et transport de la le- vel set , dépend de la précision de la vitesse étendue. On a également vu que grâce à la méthode d'extension spécique de la vitesse, utilisée pour le problème d'invadopodia, la précision du vec- teur normal ne dépend elle-aussi que de celle de la vitesse et, par conséquent, que la précision sur la courbure ne dépend que de celle des dérivées premières de chacune des composantes de la vitesse. Ainsi de suite, cette chane de dépendance se poursuit à chaque dérivation. Autrement dit, un troisième niveau de superconvergence à l'ordre 1 sur le signal permet d'envisager aussi la préservation de trois niveaux de superconvergence à l'ordre 1 sur la fonction level set puisque 134 la précision sur les dérivées de la courbure dépend de celle sur les dérivées secondes de la vitesse, elles-mêmes à l'ordre 1. En retour, ces trois niveaux de superconvergence sur la fonction level set permettent de conserver les trois niveaux de superconvergence sur la solution du problème de Poisson. Ce gain de régularité pourrait en particulier constituer une piste d'étude pour la résolu- tion d'un problème du même type, o la vitesse dépend aussi de la courbure an de prendre en compte la tension de surface, problème souvent étudié dans la littérature [118, 61]. Cependant, cet aspect qui pourra faire l'objet d'une étude ultérieure, n'a pas encore été exploré. 135 4. 4 Application aux problèmes d'invadopodia et de la pression 4. 4. 1 Retour sur le problème d'invadopodia : diérentes compositions de méthodes numériques Les méthodes numériques superconvergentes ont spéciquement été construites an de ré- soudre le problème d'invadopodia dont on rappelle la formulation exacte : (t, x) [0, T ] Oe t , (t, x) [0, T ] Oi t, c 0, c | 0, nc |t G|t, 0, |t c |t, t v 0, ( )v 0, (t, x) [0, T ] , avec v|{(t, x) 0} |{(t, x) 0}, (t, x) [0, T ] . Nous revenons ici sur la résolution de ce problème en utilisant le formalisme proposé plus haut, et en explorant les diérentes possibilités de combinaisons de schémas numériques possibles et leurs conséquences sur les solutions du problème. Pour résumer, les dicultés posées par la résolution du problème d'invadopodia reposent es- sentiellement sur deux dérivations qui a priori conduisent à la perte de deux ordres de consistance à chaque itération : le calcul de la vitesse de transport qui dérive de la solution du problème de Dirichlet intérieur et le calcul du vecteur normal qui dérive de la fonction level set de localisation de l'interface. Deux principes, communs à tous les couplages de méthodes numériques testés, ont été mis en œuvre pour surmonter ces deux problèmes : le calcul de la vitesse n'entrane pas de perte de consistance grâce à l'utilisation des propriétés de superconvergence inhérentes à la résolution du problème de Neumann et préservées par le problème de Dirichlet, l'extension spécique de la vitesse implique la superconvergence de la fonction level set, prévenant ainsi la perte d'un ordre de consistance lors du calcul du vecteur normal. Après avoir précisé les opérateurs liés à la dynamique opérateurs d'extension de vitesse et de transport en utilisant le formalisme des espaces d'approximation, on présente pas à pas les propriétés des diérentes quantités signicatives du problème, au cours d'une boucle en temps de la résolution numérique. On distingue trois choix de discrétisation diérents : les couplages L L (extrapolations linéaires) et C C (extrapolations cubiques) sont ceux utilisés dans les articles des chapitres 2 et 3, respectivement. Le couplage intermédiaire Q Q (extrapolations quadratiques) est également proposé. Les étapes de résolution sont présentées dans le tableau 4. 8. On propose enn une extension des propriétés et résultats de superconvergence à un problème voisin, le problème à deux phases de type Hele-Shaw. Superconvergence et dynamique Les équations de transport et d'extension de la vitesse utilisées pour la résolution numériques sont données au chapitre 3 par les équations (3. 3a) et (3. 3b). La spécicité et l'intérêt majeurs de l'opérateur d'extension, couplé à l'équation de transport, et discrétisé comme au chapitre 2 ou 3, est de permettre le gain d'un niveau de superconvergence sur la fonction level set . En eet, la position de l'interface et le vecteur normal, après extension de la vitesse et advection, 136 t gardent tous deux le même ordre de convergence que la vitesse étendue. On pourra se référer à la section 3. 2. 3 du chapitre 3 pour la justication, et à la section 3. 3. 3 du même chapitre pour une validation numérique. Cet aspect est une des clés de la méthode numérique, que l'on peut formaliser de la façon suivante. Soit P l'ensemble des points de grille P h, auquel on a éventuellement soustrait des points, loin de l'interface, situés sur ou proche d'une zone singulière ou crête de la fonction level set au temps t. Cet aspect, jusqu'ici passé sous silence, est introduit pour dénir rigoureusement les opérateurs numériques d'extension et de transport et sera précisé dans le chapitre suivant. On suppose qu'à un temps tn, les erreurs d'approximation ( )|P h et ( )|h du problème d'invadopodia discrétisé avec le schéma L {L, Q, C} sont dans Wm, k L (P h), avec m nL k. D'après la conjecture 35, on a nécessairement k min(nL 1, 2) puisque est au même ordre que la solution c du problème de Neumann extérieur. On a donc m nL k nL min(nL 1, 2) max(1, nL 2) 1. L (h) et Wm, k Alors superconverge sur au moins un niveau à l'ordre k et les composantes de son gradient, qui donne la vitesse, sont également à l'ordre k avec au moins m 1 niveaux de superconvergence. Autrement dit, en reprenant les notations de la section 3. 3. 1, on a L( ) Wm1, k L 2 (h) . Par construction des dérivées à l'interface à partir des stencils (3. 11) et (3. 13) et du schéma L pour extrapoler les valeurs ghost, on déduit que ce gradient est un relèvement du gradient à l'interface L, ( ). On a donc 2 L, ( ) Wm 3 2 , k L ( h) . En désignant par E L et T L tn tn tn, on a les opérateurs numériques d'extension et de transport au temps 2 (P tn) E L tn : L ( h tn) Wm 3 2 , k L, ( )tn (v v)tn, 2 Wm1, k 2 Wm, k L Wm1, k L (P tn) (v v)tn, ( )tn ( )tn 1 . tn) Wm, k L (P L (P tn 1), T L tn : , (4. 21) (4. 22) t et T L Ainsi, conserve ses propriétés de superconvergence, d'un pas de temps à l'autre. Pour chaque discrétisation L choisie, les opérateurs numériques E L sont donc discrétisés de façon spé- cique, pour que la level set et sa normale ne cumulent qu'une erreur supplémentaire d'ordre k 1 à chaque itération. Pour L L, les opérateurs doivent juste préserver l'ordre 1 de la vitesse d'interface et assurer le transport à l'ordre 1. L'opérateur d'extension est donc discrétisé avec une méthode upwind d'ordre 1, décrite au chapitre 2 et l'opérateur de transport est construit avec une méthode upwind d'ordre 1 pour le ux et la méthode d'Euler explicite pour le schéma en temps. Pour L C, ils doivent préserver le niveau de superconvergence à l'ordre 2 de la vitesse d'interface et transporter la level set à l'ordre 2, ce qui requiert la discrétisation upwind d'ordre 2 t 137 décrite au chapitre 3 pour l'opérateur d'extension et un schéma RK2-LUD pour le transport. Enn, pour la discrétisation intermédiaire L Q, l'ordre 2 de la vitesse d'interface doit être préservé (sans propriété de superconvergence) et le transport eectué à l'ordre 2 : l'opérateur d'extension peut être discrétisé en mixant un schéma upwind d'ordre 2 pour les points loin de l'interface, comme pour le cas cubique, et un schéma upwind d'ordre 1 pour les points proches de l'interface, comme pour le cas linéaire. Le transport est également réalisé avec la méthode RK2-LUD. Pour ce dernier couplage (L Q), les tests numériques ne sont pas fournis mais conrment les résultats rapportés dans la colonne Q Q du tableau 4. 8 au paragraphe suivant. Résolution pas à pas du problème d'invadopodia La description pas à pas des méthodes numériques pour la résolution du problème d'invado- podia est donnée dans le tableau 4. 8 pour les trois choix de couplage L L, Q Q et C C, avec une généralisation L L. La description est réalisée sur une boucle en temps, selon les étapes algorithmiques de résolution, et donne à chaque étape l'espace d'appartenance des grandeurs signicatives du problème. Notons que comme les seconds membres des équations de Poisson sont exacts (et nuls), ils n'inuent pas sur la régularité des solutions approchées. Pour la donnée au bord du problème de Neumann, on considère un relèvement G perturbé selon les conditions est donc dans WnLk 3 minimales. L'erreur (G G)| h t ) à chaque temps t. La level set 2 , k à l'instant initial doit au moins appartenir à WnLk, k (P t0). Enn, précisons que dire que la mé- thode numérique converge revient à dire qu'à chaque n de boucle n, l'erreur de la level set au temps tn 1 appartient toujours à WnLk, k (P ( h L L t L tn). schémas Neumann-Dirichlet indice de discrétisation ordre du schéma niveaux de superconvergence donnée de Neumann (t) boucle n level set à tn (superconvergente) problème de Neumann (superconvergence de c ) donnée de Dirichlet (trace de c ) problème de Dirichlet (transmission superconvergence) vitesse d'interface (dérivation à l'interface) extension de vitesse (préserve les propriétés de L, ) transport (superconvergence de à tn 1) L L Q Q C C L L nL k k G 2 1 1 W 1 2 , 1 L 3 2 1 2 , 2 t ) W 1 ( h Q 4 2 2 W 1 2 , 2 ( h t ) C ( h t ) nL min(nL 1, 2) nL k WnLk 3 2 , k L ( h t ) tn tn |P c |Oe, h c | h |Oi, h L, | h tn tn tn v|P |P tn tn 1 L L W1, 1 C (P Q (P L (P WnLk, k W2, 2 W1, 2 W1, 1 tn ) tn ) tn ) L (Oe, h Q (Oe, h C (Oe, h WnLk, k tn ) W1, 2 tn ) W2, 2 tn ) tn ) WnLk 1 W 1 W 3 W 1 2 , 2 2 , 2 2 , 1 ( h ( h Q ( h tn ) tn ) C L L (Oi, h C (Oi, h Q (Oi, h WnLk, k W1, 1 W1, 2 W2, 2 tn ) tn ) tn ) tn ) WnLk 3 tn ) W 1 W 1 tn ) W 1 2 , 2 2 , 1 ( h ( h ( h L C Q C (P Q (P L (P tn ) WnLk1, k W0, 2 W0, 1 W1, 2 tn ) tn ) C (P Q (P L (P (P tn 1) WnLk, k tn 1) W1, 2 tn 1) W2, 2 (P tn ) (Oe, h tn ) 2 , k ( h (Oi, h tn ) 2 , k ( h (P tn ) tn 1) 2 , 2 W1, 1 tn ) tn ) L L L L L Table 4. 8 Description pas à pas de la résolution numérique du problème d'invadopodia, pour les discrétisations L, Q et C. Les espaces d'approximation indiqués sont les espaces d'appartenance de l'erreur d'approximation de la fonction discrète donnée en début de ligne. Ainsi, le tableau 4. 8 conrme et fournit une meilleure compréhension des résultats obtenus aux chapitres 2 (discrétisation L) et 3 (discrétisation C). Il permet aussi d'adapter la discrétisation au type de problème et à l'ordre de précision recherché sur les solutions et leurs dérivées. 138 Résolution numérique d'un problème de type Hele-Shaw En guise d'exemple d'application supplémentaire, on propose ici la résoution numérique d'un problème quasi-statique à deux phases de type Hele-Shaw [19]. Il s'agit d'un problème à frontière libre, voisin du modèle d'invadopodia. Il est génériquement donné par les équations suivante : (t, x) [0, T ] Oe t , (t, x) [0, T ] Oi t, c | 0, (t, x) [0, T ] , c 0, 0, c |t |t G|t, t v 0, ( )v 0, avec v|{(t, x) 0} (c )|{(t, x) 0}, (t, x) [0, T ] . 2 , 2 C ( h On utilise une discrétisation de type cubique (schéma C). On peut remarquer qu'en l'absence de condition de Neumann, une meilleure régularité est requise sur la donnée de bord approchée G| h. Elle doit avoir au moins un niveau de superconvergence de plus que pour le problème d'invadopodia et donc appartenir au minimum à W 3 t ). En revanche, le problème numérique est moins complexe à résoudre en l'absence de condition de Neumann, au sens o la matrice de discrétisation est plus simple à inverser. De plus, c et ne sont pas directement couplées, il n'y a donc pas de transmission des propriétés de superconvergence à assurer entre ces deux inconnues. On rappelle enn que dans le cadre d'une déformation d'interface qui reste proche du cercle, le problème est bien posé sous la condition de signe donnée par (58), dans l'annexe A du chapitre 2. On considère , le cercle de centre (0, 0) et de rayon 0. 3 et h sa restriction à la grille, non perturbée. On dénit la donnée au bord G| h, de façon exacte, à partir de G(r cos , r sin ) 0. 01 r2 ) 10 sin2( dans . cos2( 4 4 ) , On montre facilement que G| respecte la condition de signe (à l'approximation près de la forme carrée de au lieu du cercle de rayon R0). Comme précédemment, on utilise une fonction level set pour dénir implicitement et résoudre le transport en description eulérienne. La simulation est eectuée jusqu'au temps nal T 0. 5. Les résultats des tests numériques donnés dans la table 4. 9 portent sur la convergence de cette level set, de la normale et de la courbure, dans un voisinage de l'interface. Les résultats indiquent Number of points 64 96 144 216 324 L-error 6. 226 105 2. 093 105 7. 343 106 2. 477 106 7. 146 107 order - 2. 69 2. 64 2. 65 2. 75 n L-error 1. 065 103 3. 623 104 1. 221 104 3. 935 105 1. 251 103 order - 2. 66 2. 67 2. 71 2. 74 L-error 4. 764 102 1. 502 102 5. 584 103 2. 091 103 1. 148 103 order - 2. 85 2. 64 2. 57 2. 30 Table 4. 9 Tests de convergence pour un problème de type Muskat. une convergence à l'ordre 2 sur les trois quantités, en cohérence avec les résultats obtenus pour le problème d'invadopodia, avec le même type de discrétisation. On peut tout de même noter que les ordres de convergence semblent meilleurs que 2, traduisant probablement la complexité moindre du problème numérique. En remplaçant tour à tour G par G puis par G 0. 2 dans le cas-test, on peut vérier que leurs restrictions à ne respectent pas la condition de signe (58). Les simulations correspondantes 139 donnent les gures 4. 3, représentant le tracé de l'interface perturbé par des instabilités. Pour chaque cas, on peut vérier que ces instabilités apparaissent dans les zones o la condition est la plus fausse. Ce dernier résultat est une illustration numérique du caractère mal posé du problème (a) la donnée au bord est remplacée par G, t 0. 2. (b) la donnée au bord est remplacée par G 0. 2, t 0. 03. Figure 4. 3 Instabilités sur la position de l'interface si la donnée au bord ne respecte pas la condition de signe, pour le problème de Hele-Shaw. Le tracé de l'interface est représenté en noir. En fond sont données les valeurs de (à gauche) et de G (à droite). Les èches noires indiquent les instabilités. si la condition sur la donnée au bord n'est pas respectée. 4. 4. 2 Extension au traitement numérique de conditions de saut à l'interface Les résultats de superconvergence peuvent être étendus à un problème de Poisson sur l'union des deux sous-domaines Oi Oe, avec coecient de diusion variable (éventuellement discontinu à l'interface) et assorti de conditions de transmission, données par les sauts de la solution et de sa dérivée normale sur l'interface. Plus précisément, le problème de transmission considéré ici est donné par (Ku) f K nu G1| u G2| u| 0, dans , sur , sur , (4. 23) (4. 24) (4. 25) (4. 26) o le coecient de diusion K est strictement positif et borné sur et o les doubles crochets représentent le saut entre la valeur sur l'interface du côté intérieur (sur ) et la valeur sur l'interface du côté extérieur (sur ). Dans la suite, la level set restreinte aux points de 140 o l'inverse de Ki 1 points voisins : 2 est calculé à l'ordre 2 comme la moyenne des inverses des valeurs aux deux h2 1 . 1 Ki 1 2 1 2 1 Ki1 Ki grille P h est donnée par qui, dans toute cette partie, n'est pas perturbée. On a donc h P h et h Gh. On désigne par K, f, G1 et G2 les données numériques perturbées par rapport à K, f, G1 et G2. Quelle que soit sa perturbation, K est lui aussi supposé strictement positif sur P h. Notons que pour prendre en compte le coecient de diusion, la discrétisation de l'opérateur de dérivée seconde donnée par 3. 6, devient Ki 1 2 (ui 1 ui) Ki 1 2 (ui1 ui) , h xxui Si le point voisin xi1 est de l'autre côté de l'interface, dans l'autre sous-domaine, la valeur Ki1 est considérée comme une valeur ghost et est extrapolée à l'ordre 2 depuis les valeurs aux points situés du bon côté de l'interface. Ce problème, traité par exemple dans [29] avec une méthode de type diérences nies qui nécessite l'ajout de degrés de liberté sur l'interface, constitue aussi la base du problème de la pression pour le modèle de croissance du cancer du sein présenté au chapitre 1. Dans ce problème, les conditions de saut sont de type Kedem-Katchalsky. La diérence avec le problème générique (4. 23)-(4. 26) est que le saut de la solution est explicitement lié à la valeur de la dérivée normale à l'interface, qui remplace alors le terme G2|, compliquant légèrement le traitement de la condition de bord. L'intérêt est ici de montrer que les résultats de superconvergence sont toujours valides et qu'ils peuvent donc s'appliquer pour le problème de croissance du cancer du sein. On attache également une attention particulière à la régularité requise sur le coecient de diusion K qui, dans le cas du problème du cancer du sein, dépend de la donnée volumique f. Cette dépendance ajoute une contrainte supplémentaire de régularité qui peut être satisfaite en obtenant deux niveaux de superconvergence sur la pression. L'enjeu de cette partie et donc d'abord de décrire le traitement des conditions de saut géné- riques, données par (4. 24)-(4. 25), puis des conditions de saut de type Kedem-Katchalsky. Ensuite, on montre numériquement que le comportement de la méthode numérique est similaire au com- portement de son homologue, présentée plus haut, pour le problème de Neumann : les solutions obtenues ont les mêmes propriétés de superconvergence que précédemment, moyennant une régu- larité sur les données en parfaite cohérence avec les hypothèses de la conjecture 35. Ces résultats permettent ainsi une extension de la conjecture à ce type de problème avec conditions de saut à l'interface. Enn, les résultats des tests de convergence pour le problème spécique de la pres- sion, avec deux niveaux de superconvergence à l'ordre 1 sont présentés, levant ainsi la principale diculté numérique du problème de croissance du cancer du sein. Tous les cas-tests suivants sont résolus numériquement avec des schémas de type quadratique (Q), et les régressions linéaires sont eectuées en comparant les solutions obtenues avec une solution de référence calculée sur un maillage 500 500. Problème de Poisson avec conditions de saut génériques Les conditions au bord (4. 24) et (4. 25) sont traitées dans le même esprit que les conditions de Neumann et Dirichlet (voir chapitre 3). Pour (4. 24), on reprend les notations de la relation (3. 17), 141 qui dénit la dérivée normale à l'interface, et on leur ajoute l'exposant pour distinguer les valeurs sur et sur . On pose i, j a ij u ij, b ij u ij, K n x K n x i, j K ( n x n y ). A B C 1 2 h 1 2 h 1 2 h De façon intéressante, on a les propriétés suivantes : C < 0 et C > 0, et donc C C < 0 et C C < 0. (4. 27) (4. 28) En eet, par dénition des schémas numériques de dérivation, et sont nécessairement non nuls et on a, en tout point de l'interface, x < 0, n n y < 0, x > 0, n y > 0. n Comme K > 0, on obtient C < 0 et C > 0. En utilisant la condition (4. 25) pour exprimer u en fonction de u et G2| h, puis u en fonction de u et G2| h, la condition (4. 24) donne les deux relations suivantes G2| h C (A B ) (A B) G1| h, G2| h C (A B ) (A B) G1| h, (C C) u (C C) u dont on déduit, grâce à la propriété (4. 28), les valeurs d'interface sur et sur : u u G1| h G2| h C (A B ) (A B) G1| h G2| h C (A B ) (A B) C C C C , . (4. 29) (4. 30) Ces formules pour les conditions de saut sont les équivalents de la formule (3. 18) pour la condi- tion de Neumann. Remarquons au passage que la propriété (4. 27) assure que les termes de dénominateur des relations (4. 29) et (4. 30) ainsi que de la relation (3. 18) sont non nuls. Les tests de convergence suivants sont réalisés pour une discrétisation Q du problème, dont les données exactes sont dénies dans par K 2 cos(x y), 2 1, 1 2 f x G1 3 2 sin( x), 142 G2 3 x 2 y2. L'interface h est l'intersection entre le cercle de centre (0, 0) et de rayon 0. 3 et la grille Gh. On ne donne pas le détail des perturbations sur les données qui sont construites dans le même esprit que précédemment de sorte que l'on ait f f E0, 2(h), K K W1, 2 Q (h), G1 G1 W 1 Q 2 , 2 ( h), G2 G2 W 1 2 , 2 Q ( h). Les résultats sont donnés dans la table 4. 10. Ils indiquent un niveau de superconvergence à l'ordre 2 pour la solution u, dont l'erreur appartient à W1, 2 Q (h). En fait, en observant également Number of points 64 96 144 216 324 u L-error 2. 691 104 1. 409 104 6. 209 105 2. 588 105 9. 133 106 order - 1. 60 1. 81 1. 93 2. 09 Qu L-error 1. 402 102 6. 107 103 2. 930 103 1. 254 103 5. 763 104 order - 2. 05 1. 93 1. 98 1. 97 L Qu L-error order 1. 236 101 1. 020 101 5. 193 102 3. 905 102 2. 166 102 - 0. 47 1. 07 0. 95 1. 07 Table 4. 10 Tests de convergence pour un problème de Poisson avec conditions de saut. les résultats pour les discrétisations L (un niveau de superconvergence à l'ordre 1) et C (deux niveaux de superconvergence à l'ordre 2) qui ne sont pas reproduits ici, on peut conjecturer que, sous les hypothèses adéquates de régularité sur les données, la solution de ce problème a un comportement superconvergent similaire à celui de la solution du problème de Neumann. Ces résultats permettent de généraliser la conjecture 35 au problème avec conditions de saut. Notons toutefois que tous les tests numériques ont été eectués sans perturbation sur , restriction exacte de à la grille. Traitement des conditions de Kedem-Katchalsky Les conditions de transmission de type Kedem-Katchalsky [72, 102] sont des conditions de saut similaires à (4. 24)-(4. 25), à ceci près que G2| dépend de la solution, et plus précisément de la dérivée normale de la solution. Les conditions (4. 24)-(4. 25) deviennent donc K nu G1| u (K nu)| sur , sur , (4. 31) (4. 32) o est un champ scalaire positif de qui désigne la perméabilité membranaire. Sa restriction sur h, éventuellement perturbée, est notée . Comme G2| h dépend désormais de la solution, les relations (4. 29) et (4. 30) ne sont plus valides et doivent être remplacées par u u G1| h ( C) (A B ) (A B) ( C ) G1| h (A B ) ( C ) (A B) (C C) C C , (C C) C C (4. 33) (4. 34) . qui sont obtenues de façon similaire. Remarquons une fois de plus que la propriété (4. 28) implique que le terme au dénominateur est non nul, pour toute valeur positive de . 143 Le test suivant est réalisé pour la discrétisation Q. Les données exactes f et K sont les mêmes que dans le cas-test précédent, G1 est nulle (et non perturbée) et on pose 1 10 cos2( x) (1 sin( y) , sur . Les données f, K et sont perturbées de sorte que l'on ait f f E0, 2(h), K K W1, 2 Q (h), W 1 2 , 2 Q ( h). Les résultats de la table 4. 11 montrent que la solution est encore dans W1, 2 Q (h). Number of points 64 96 144 216 324 u L-error 2. 691 104 1. 409 104 6. 209 105 2. 588 105 9. 133 106 order - 1. 60 1. 81 1. 93 2. 09 Qu L-error 1. 402 102 6. 107 103 2. 930 103 1. 254 103 5. 763 104 order - 2. 05 1. 93 1. 98 1. 97 L Qu L-error order 1. 236 101 1. 020 101 5. 193 102 3. 905 102 2. 166 102 - 0. 47 1. 07 0. 95 1. 07 Table 4. 11 Tests de convergence pour un problème de Poisson avec conditions de Kedem-Katchalsky. Résolution numérique du problème de croissance du cancer du sein Pour ce problème, très proche du précédent, on conserve les conditions de Kedem-Katchalsky, données par (4. 31)-(4. 32) et on remplace l'équation (4. 23) par (K(f)u) a u f dans . (4. 35) On a vu au chapitre 1 que pour le problème de croissance d'un cancer du sein, la vitesse est donnée partout par le gradient de pression u, selon la loi de Darcy pour les milieux poreux, et qu'elle transporte les concentrations des espèces cellulaires, dont l'une, présente dans la donnée volumique de l'équation de la pression, en détermine la régularité. La résolution numérique soulève essentiellement deux problèmes. Premièrement, si les espèces cellulaires, et donc la donnée volumique approchée f et le coecient de diusion K, sont à l'ordre k en tout point de h, alors la pression u sera aussi à l'ordre k. Par conséquent, pour que f reste à l'ordre k après transport des espèces cellulaires, un niveau de superconvergence est requis sur la pression u. Par ailleurs se pose la question du coecient de diusion K, ici homogène à la perméabilité du milieu cellulaire, qui est supposé dépendre linéairement des concentrations en espèces cellulaires, et donc de la donnée volumique f. Si la pertinence biologique et l'impact de cette hypothèse n'ont pas été mis en évidence dans les simulations, le traitement de cette dépendance est intéressant du point de vue de la résolution numérique, dans la mesure o il oblige à tirer partie pleinement des propriétés de superconvergence étudiées jusqu'ici. En eet, la dépendance de K en f signie qu'ils ont le même ordre de précision. De plus, comme précédemment, le gradient de K doit également être au même ordre que f pour ne pas perdre d'ordre de consistance dans la discrétisation de l'opérateur. Cela signie que K doit avoir un niveau de superconvergence ce qui suppose que la donnée f elle-même ait un niveau de superconvergence. Il en va donc de même pour les espèces cellulaires advectées, ce qui est possible uniquement si la vitesse est superconvergente. Ainsi, le problème du cancer du sein est consitant à condition que la solution u ait deux niveaux de superconvergence. 144 On propose donc un test numérique pour mettre en évidence que le problème de la pression peut être résolu à l'ordre 1 et produire une solution superconvergente sur deux niveaux, en tenant compte de la nouvelle contrainte sur K. Rappelons que le terme a u dans l'équation (4. 35) traduit la dépendance du taux de prolifération vis-à-vis de la pression. Ce terme, à côté d'un opérateur d'ordre 2, a un impact négligeable sur la convergence de la solution. On utilise toujours le schéma Q et les données exactes f et restent les mêmes que pour le cas-test précédent. On dénit K et a par K 1 2 f 1 5 a cos( x), (1 f), dans , dans . Les perturbations sont construites pour avoir et W 3 2 , 1 Q ( h). La perturbation sur f donne donc automatiquement la perturbation sur K : Q (h) E0, 1(h) f f W1, 1 K K W1, 1 Q (h). Enn, la restriction du coecient a à h n'est pas perturbée. Les résultats des tests de conver- gence sont donnés dans la table 4. 12. On obtient ainsi une pression u dans W2, 1 Q (h), qui permet Number of points 64 96 144 216 324 u L-error 1. 861 103 1. 162 103 7. 501 104 4. 842 104 3. 151 104 order - 1. 16 1. 12 1. 11 1. 09 Qu L-error 9. 934 103 7. 186 103 5. 044 103 3. 474 103 2. 366 103 order - 0. 80 0. 84 0. 86 0. 88 L Qu L-error order 6. 571 102 4. 448 102 3. 001 102 1. 953 102 1. 224 102 - 0. 96 0. 97 1. 00 1. 04 Table 4. 12 Tests de convergence pour le problème de la pression du modèle de croissance d'un cancer du sein. d'avoir une vitesse superconvergente. Par conséquent, en couplant le problème statique de la pression avec les advections cellulaires dont les équations sont discrétisées avec un schéma à l'ordre 1 de type Euler-Upwind1, les concentrations cellulaires héritent d'un niveau de supercon- vergence à l'ordre 1. On récupère donc, au pas de temps suivant, une donnée volumique f et une perméabilité K qui restent superconvergentes à l'ordre 1, ce qui permet nalement de conserver une solution qui est consistante à tous les temps. Les tests de convergence sont réalisés pour une résolution du problème de la pression en deux dimensions. Mais on est conants dans le fait que ces résultats puissent être étendus à trois dimensions. Les simulations numériques du chapitre 1, elles, sont en trois dimensions, mais avec un traitement 2D des conditions de transmission, puisque le ductule est un cylindre de révolution xe autour de l'axe z, ce qui permet de diminuer de manière signicative le temps de calcul. Enn, il est important de souligner que pour une résolution du problème à partir d'éven- tuelles données cliniques, ou pour tester des hypothèses biologiques, l'ordre 1 est amplement susant. Cependant, du point de vue de ce que permet la méthode numérique, il est intéressant de noter que le même problème peut également être résolu à l'ordre 2. En eet, en utilisant une discrétisation de type C (schéma cubique) pour les opérateurs, et en partant de données avec les mêmes niveaux de superconvergence que dans le cas-test précédent, mais à l'ordre 2, on obtient 145 une pression dont l'erreur est dans W2, 2 C (h). En couplant cette méthode avec un schéma de transport des espèces cellulaires de type RK2-LUD, la méthode globale de résolution est alors consistante d'ordre 2. 146 Chapitre 5 Discussion autour des problématiques de dynamique Il est indispensable de terminer notre étude des méthodes numériques de résolution de mo- dèles couplés, en particulier pour l'invadopodia, par une discussion, non exhaustive, concernant les principaux problèmes posés. Autant les résultats de superconvergence, issus de discrétisations spéciques du Laplacien avec sans doute des extensions possibles aux opérateurs elliptiques en général constituent un apport important et riche en perspectives pour la résolution des par- ties statiques de ces modèles, autant la dynamique pose d'inombrables problèmes. Les dicultés rencontrées concernent essentiellement des phénomènes d'instabilités dues à l'apparition de sin- gularités liées à l'approche eulérienne et à l'utilisation d'une fonction level set, ou encore les inconsistances locales dues au choix de discrétiser les opérateurs sur grille cartésienne uniforme. Dans ce court chapitre, ces problèmes de dynamique, certes déjà bien connus, sont traités du point de vue de l'impact spécique qu'ils ont sur la résolution du problème d'invadopodia. L'in- térêt est de donner les pistes envisagées au cours de ces travaux de thèse pour surmonter ces dicultés, mais aussi de discuter des limites de la discrétisation sur grille xe et uniforme. Plus précisément, ce chapitre traite dans un premier temps des questions de l'extension de vitesse et des chocs générés à la fois par l'extension de vitesse et par le transport, inhérents à la méthode level set, et leur impact sur la dynamique en général et sur la mesure des ordres de convergence en particulier. Puis dans un deuxième temps est abordée la question des congura- tions pathologiques, fréquentes et cruciales pour les problèmes qui conduisent à la formation de structures nes comme les invadopodes, pouvant entraner des pertes locales de consistance. 5. 1 Level set, transport, chocs et redistanciation L'approche eulérienne, choisie pour sa facilité de mise en œuvre par l'utilisation d'une fonction level set qui dénit implicitement l'interface, requiert de transporter cette fonction de façon continue, à partir d'une vitesse qui existe en tous les points d'un voisinage de l'interface à déplacer. La spécicité des problèmes considérés est que la vitesse, qui dérive des solutions d'un ou plusieurs problèmes de diusion, dans des domaines délimités par l'interface, n'existe que d'un côté de cette interface (problème d'invadopodia), voire que sur l'interface (problème de Hele- Shaw). La vitesse doit donc être continument étendue sur chaque sous-domaine, depuis l'interface, pour éviter l'apparition de forts gradients et de discontinuités sur la level set, à proximité de son 147 isoligne zéro. Or, la fonction level set présente en général des singularités qui engendrent des discontinuités dans la vitesse étendue et qui sont propagées par le transport. Le but de cette section est d'essayer d'en évaluer l'impact sur la validité des simulations et des tests de convergence, et de préciser certains aspects et limites des méthodes numériques présentées et non encore abordés. Singularités de la level set et transport La level set, souvent initialisée comme une fonction distance signée, présente des singularités ou crêtes aux points qui sont à égale distance de deux points distincts de l'interface (voir l'exemple de la gure 5. 1(a). La courbure de l'interface est directement reliée à la formation de ces singularités (gure 5. 1(b). Elle est positive dans les zones protrusives et négative dans les zones concaves (vues depuis le domaine extérieur), de part et d'autre de la base d'une protrusion par exemple. Quand la courbure est fortement positive, une crête est proche de l'interface, du côté intérieur. Quand elle est fortement négative, la crête est du côté extérieur. En ces points de crête, la fonction level set n'est pas dérivable, ce qui engendre des discontinuités sur sa normale (gure 5. 1(c) et aecte de manière signicative le transport. Si la crête de la level set est dans le (a) crêtes d'une fonction dis- tance (b) courbure des isolignes (c) discontinuités du vecteur normal (composante x) Figure 5. 1 Exemple de singularités d'une fonction distance dans les zones de forte courbure et discontinuités de son vecteur normal domaine extérieur, on est dans une concavité et, en général, la vitesse d'interface est rentrante. Dans le cas du problème d'invadopodia, la norme de la vitesse est alors faible, ce qui réduit les problèmes dus au transport. Mais si au contraire la crête de la level set est du côté intérieur du domaine, alors on est dans une zone protrusive o la vitesse est sortante et de norme plus forte, et le transport d'autant plus aecté. En eet, les gradients de la level set, qui interviennent dans le calcul des ux pour l'advection sont upwind. Autrement dit, le calcul de ces gradients se fait à partir de points qui se situent du côté de la crête, voire sur des points de crête. La conséquence est que non seulement la singularité est transportée mais aussi que les erreurs se propagent, par diusion numérique en direction de la zone protrusive de l'interface, et d'autant plus vite que la vitesse est forte. Une spécicité des méthodes numériques superconvergentes est qu'elles sont extrêmement sensibles à la moindre propagation d'erreurs non matrisées, qui ne sont pas issues de la dis- crétisation des opérateurs ou des perturbations contrôlées sur les données. En particulier, la consistance des dérivées d'ordre élevé, comme la courbure, est rapidement déteriorée par ce type 148 d'erreur exogène. Dans le problème d'invadopodia, comme dans d'autres problèmes à interface mobile, la zone d'intérêt est le voisinage proche de l'interface. En eet, à partir des valeurs de la level set dans une bande de quelques mailles autour de l'interface, on peut calculer la position, la normale et la courbure de l'interface, ainsi que les ux pour son transport. Ce qui se passe plus loin n'a pas d'intérêt tant que ça n'a pas d'impact sur ce voisinage. Autrement dit, les zones de singularités ne posent a priori pas de problèmes, à condition qu'elles restent susamment loin de l'interface. Tout l'enjeu, pour pouvoir eectuer des simulations en temps susamment long, est donc de retarder, quand c'est possible, l'approche de ces zones de singularités du voisinage de l'interface. Une piste, sur laquelle on revient dans le paragraphe suivant, est d'utiliser une level set plus régulière que la fonction distance à proximité de l'interface, an de limiter la diusion numérique due au transport. Problématiques de l'extension de vitesse Plusieurs méthodes d'extension de la vitesse sont disponibles dans la littérature. On peut par exemple mentionner l'extension par méthode fast marching, introduite par Adalsteinsson et al. dans [2], ou encore par une approche dite narrow band, avec redistanciation de la level set à chaque pas de temps, comme dans [85]. La méthode utilisée ici, pour la résolution du problème d'invadopodia, est construite à partir de la même équation utilisée par les méthodes fast marching (voir équation (2. 42), qui permet d'étendre la vitesse de façon constante le long des directions normales à l'interface. Ce choix de résoudre l'équation (2. 42) pour étendre la vitesse est en particulier justié par le gain d'un niveau de superconvergence sur la level set qu'elle implique, même si les arguments plaidant en ce sens (voir chapitre 3) doivent être davantage étayés. On utilise une méthode numérique de résolution directe, avec discrétisation des opérateurs, assemblage de la matrice de discrétisation et inversion. Elément essentiel, cette méthode numérique permet de préserver la superconvergence de la vitesse. Les méthodes fast marching, d'ordre 1 et 2, réputées plus rapides, n'ont pas été testées. Elles font parties des améliorations envisageables de la méthode numérique, à condition qu'elles préservent également la superconvergence. Un autre des points à explorer concerne les propriétés de la matrice de discrétisation. Si la méthode d'extension utilisée semble fonctionner numériquement, la question de l'inversibilité de la matrice n'a pas été approfondie. Construite à partir de gradients upwind, elle est triangulaire par blocs en 1D, mais plus complexe à analyser en dimensions supérieures. La question reste une perspective de travail nécessaire pour s'assurer que la méthode n'introduit pas d'instabilités supplémentaires qui seraient dues à de mauvaises propriétés de la matrice. Enn, le problème majeur de l'extension de vitesse, par résolution directe ou méthode fast marching, est de mettre en jeu les dérivées premières de la fonction level set. Si celle-ci est initia- lisée comme une fonction distance signée, comme dans les gures 5. 1(a) ou 5. 2(a), alors les dis- continuités de sa normale se transmettent automatiquement à la vitesse étendue (gure 5. 2(b). Mais si la level set est une fonction plus régulière que la fonction distance, alors les isolignes ne sont plus parallèles entre elles et ont tendance à éloigner de l'interface les zones de choc entre les directions normales (gure 5. 2(c). La conséquence en est une meilleure régularité de la vitesse étendue et des chocs plus lointains sur cette vitesse. Ce constat souligne l'avantage de la méthode de ne pas utiliser de technique de redistanciation. 149 (a) isolignes (blanc) et évaluation d'une zone de crête (rouge) de la fonc- tion distance pour l'ellipse (b) vitesse étendue (composante x, isovaleur 0. 07 en violet) (c) level set plus régulière (équation de l'ellipse) (d) vitesse étendue à partir de la level set plus régu- lière (isovaleur 0. 07 en violet) Figure 5. 2 Impact de la régularité de la level set sur les chocs générés par l'extension de la vitesse d'interface Cependant, le gain en régularité, s'il est clair, peut ne pas être bien capté par des maillages trop grossiers. De plus, on ne fait que retarder la problème, puisque les chocs, s'ils sont plus lointains, se rapprochent inexorablement de l'interface avec la croissance de la courbure. Face à cet inconvénient majeur, il n'y a, à partir d'un certain temps de simulation, pas d'autre choix que de raner davantage la grille, au prix d'un temps de calcul beaucoup plus important, ou de stopper la simulation avant qu'une courbure trop forte n'apparaisse. Impact des chocs sur les tests de convergence Une répercussion directe de ces problèmes liés aux chocs, est la diculté à mesurer des ordres de convergence des solutions numériques, et en particulier de leurs dérivées, étape indispensable pour valider la consistance de la méthode et les résultats de superconvergence. La convergence de la courbure, notamment, est particulièrement compliquée à mesurer dès lors qu'une crête de la level set se rapproche. En eet, la régression linéaire, eectuée à partir de plusieurs maillages, donne souvent des ordres de convergence qui semblent être inférieurs à ce qui est attendu, sur les premiers maillages. On est alors conduit à utiliser des maillages très ns, et très coûteux en temps de calcul, pour voir émerger l'ordre de convergence réel. La cause est précisément l'inuence des 150 crêtes et la propagation des erreurs qu'elles engendrent sur les maillages les plus grossiers. An d'utiliser des grilles raisonnables et de pouvoir mener des simulations en temps plus long, une idée est donc d'exclure, dans une certaine limite, des zones estimées d'inuence de ces crêtes, pour le calcul des erreurs. C'est pourquoi, dans certains des tests de convergence présentés dans cette thèse, les erreurs sur la level set et ses dérivées sont calculées sur une zone tubulaire autour de l'interface. De plus on exclut également des zones d'inuence des crêtes qui pénêtrent dans cette zone tubulaire. En dénissant ces zones comme l'ensemble des points o la courbure de l'isoligne de la level set passant par ce point est plus forte que celle du cercle de rayon R, tangent à cette isoligne, on peut en dénir la fonction indicatrice par 1 ( 1 R ) 1 ( 1 R ) 1() 1 si 0, si 0 (zones concaves), (zone protrusive ou convexes), (5. 1) o 1 est la fonction indicatrice d'une fonction . La zone à exclure est alors denie par Z {(x, y) / (x, y) 1}. Ainsi, si la courbure en un point donné d'une isoligne est plus forte que celle du cercle de rayon R, alors son centre est à égale distance d'au moins deux points de l'isoligne. Il est donc sur une crête de la level set. L'évaluation du rayon R est relativement arbitraire. En pratique, on le prend approximativement égal à une dizaine de mailles de la grille la plus grossière. Ainsi, la zone exclue est une zone d'environ une dizaine de maille, du maillage le plus grossier, autour de l'extrémité des chocs. Cela permet d'exclure à la fois les chocs et une zone arbitraire dans laquelle la diusion numérique des erreurs est la plus forte. Pour être certain de ne pas exclure une zone qui traverse l'interface, on la limite en multipliant par les termes 1. Les mesures d'ordres de convergence pour la simulation de l'invadopodia, dans le chapitre 3 (voir table 3. 1), sont eectués de cette manière. La gure 5. 3 montre les zones de plus forte courbure et la zone exclue pour la mesure de l'erreur sur la courbure de ce test. On peut (a) courbure des isolignes (en rouge), isoligne 0 (en noir) et zone tubulaire considérée (en blanc) (b) erreur sur la courbure dans la zone tubulaire, à l'exclusion de la zone d'inuence estimée des chocs (en rouge) Figure 5. 3 Zone de plus forte courbure et zone de calcul de l'erreur sur la courbure, dans le voisinage de l'interface, pour une simulation d'invadopodia évidemment se demander si, en excluant une zone jouxtant l'interface, les ordres de convergence obtenus sont bien signicatifs. Ils le sont dans la mesure o pour chaque point d'interface, on calcule les erreurs en au moins un des deux points de grille voisins de ce point d'interface. Ainsi, 151 toutes les quantités à calculer en ce point d'interface (position, normale, courbure, distances aux points de grille) peuvent l'être à partir des valeurs de la level set aux points o sont calculées les erreurs et évalués les ordres de convergence. Il est donc indispensable de limiter la zone exclue à un seul côté de l'interface. Cependant, si un choc approche trop près de l'interface, la diusion numérique d'erreurs susamment grandes pour déteriorer les ordres de convergence peut traverser l'interface, comme décrit plus haut. En temps susamment long, ces erreurs aectent d'abord la courbure qui les répercute sur les autres quantités du problème d'invadopodia, du fait du couplage. Même si on peut retarder le phénomène, la problématique reste en n de compte toujours la même : soit raner davantage la grille de discrétisation pour disposer de plus de mailles entre l'interface et le choc, soit limiter le temps de simulation pour éviter la formation de courbures trop fortes. On atteint ici une limite importante de l'approche eulérienne avec utilisation de la méthode level set sur maillage cartésien. 5. 2 La question cruciale des congurations pathologiques La question des congurations pathologiques est l'une des questions les plus problématiques qui résulte du mouvement de l'interface, immergée dans une grille de discrétisation gée. Lorsque l'interface se déforme, sa géométrie et sa position par rapport aux points de grille peut compliquer certains calculs. Par exemple, le calcul de la distance d'un point à l'interface selon la direction d'un des axes de la grille (noté et utilisé dans toutes les extrapolations de valeurs ghost) est eectué par la méthode de Newton à partir des valeurs de la level set , et peut être perturbé dans le cas o l'interface est quasi-parallèle à cet axe. En eet, le gradient de , très proche de zéro, nuit à la convergence de la méthode et peut engendrer localement des erreurs qui se répercutent sur la consistance des solutions et de leurs dérivées. Il est aussi important de préciser que ce type d'inconsistance est aggravée dès lors que l'on rane la grille, puisque la zone pathologique est mieux capturée et les erreurs concernent alors davantage de points. Cependant, ce genre de conguration, dans les problèmes considérés, restent relativement rares. Des situations plus problématiques apparaissent quand, au contraire, la courbure de l'interface devient localement plus forte, ce qui est fréquent dans le problème d'invadopodia, même en temps court, particulièrement au niveau du front de l'invadopode ou de part et d'autre de sa base. Dans ces situations, il n'est pas rare qu'un point n'ait pas assez de voisins, du même côté de l'interface que lui, pour pouvoir y discrétiser les opérateurs, comme décrit jusqu'ici, avec l'erreur de troncature voulue. C'est même d'autant plus fréquent que le schéma est construit à partir d'extrapolations d'ordre plus élevé, nécessitant un plus grand nombre de points. Les congurations possibles sont multiples et les stratégies pour pouvoir contourner les pertes de consistance sont nombreuses et peu commodes à implémenter. On propose ici quelques exemples de patches mis en place, tous assez insatisfaisants, soulignant spéciquement une autre limite du maillage cartésien pour ce type de problèmes. Contourner les congurations pathologiques ? Les congurations pathologiques aectent la discrétisation du Laplacien aux points de grille ainsi que la discrétisation des conditions au bord. Concernant la discrétisation du Laplacien ou de la condition au bord de type Neumann, la pire situation pouvant survenir est représentée 152 sur la gure 5. 4, quand un point, dans une direction donnée (ici la direction selon l'axe x), n'a pas de voisins. Plusieurs solutions sont envisageables, selon le schéma L choisi. Pour le schéma L, qui nécessite en principe deux points de grille, l'un des deux peut être remplacé par un des points d'interface. Ainsi, le schéma, dans sa version continue, peut par exemple être adapté pour que chacune des deux valeurs ghost soit extrapolée à partir de la valeur au point d'interface le plus proche et de la valeur à l'unique point de grille à disposition. De même, le schéma Q qui nécessite 3 points de grille, peut être adapté en remplaçant deux de ces points par les deux points d'interface. Notons toutefois que si l'un des points d'interface ou les deux est très proche du point de grille, l'approche n'est plus stabilisée. On peut alors utiliser une des méthodes décrites ci- après pour le schéma C. Le schéma C nécessite 4 points de grille qui ne sont ici pas disponibles, (a) discrétisation alternative (b) extrapolation directe de la so- lution Figure 5. 4 Conguration à un seul point de grille. dans la direction x. Pour éviter de perdre en consistance, on peut envisager, dans le cas de l'exemple de la gure 5. 4(a), d'extrapoler à l'ordre 4 les valeurs ghost selon la direction de l'axe y. Cependant, on peut rencontrer des congurations pour lesquelles ce n'est pas possible, comme pour celle représentée sur la gure 5. 4(b). Alors, en dernier recours, on peut enlever ce point de la résolution du problème et directement y extrapoler la valeur de la solution à l'ordre 4, à partir des valeurs calculées à l'intérieur de la protrusion. Pour plus de clarté, les diérentes options proposées et utilisées en pratique dans les mé- thodes de résolution décrites pour la discrétisation des opérateurs, dans le cas d'une congu- ration à un seul point de grille, sont résumées dans la table 5. 1, en fonction du schéma choisi. Ces méthodes sont bien sûr adaptables à des congurations moins pathologiques, dans les- quelles on dispose de plus d'un point. Mais il faut préciser que d'autres situations, encore plus exotiques mais aussi plus rares, peuvent également apparatre, conduisant à la multiplication de solutions spéciques et lourdes à implémenter pour chacune d'entre elles. De plus, dans tous les cas, les options proposées ci-dessus impliquent des modications spéciques de la matrice de discrétisation qui restent mal matrisées. Notons aussi que toutes les conditions au bord sont de plus aectées, y compris celle de Dirichlet, dès lors que l'on doit calculer la trace de la donnée au bord à partir d'un champ situé de l'autre côté de l'interface, dans une zone o il n'y a pas assez de points. Cependant, comme 153 i1, ji 1, ji, ji, j Discrétisation nombre de points de points utilisés pour conserver voulue grille nécessaires l'ordre de consistance L Q C 2 3 4 1 point de grille 1 point d'interface 1 point de grille 2 points d'interface autre : voir gure 5. 4 Table 5. 1 Méthodes utilisées en pratique pour conserver le bon ordre de consistance des opérateurs dans le cas d'une conguration pathologique à un seul point de grille. il s'agit alors de la reconstruction à l'interface d'une donnée déjà calculée, une solution facile à implémenter consiste à extrapoler le champ extérieur aux points manquants, avec un ordre d'extrapolation adapté à la transmission des propriétés de superconvergence désirées. S'adapter aux congurations pathologiques en protant de la dynamique ? Pour une discrétisation donnée, le moyen le plus simple de traiter le manque local de points reste encore de diminuer l'ordre de consistance de la discrétisation. La table 5. 2 donne le meilleur schéma utilisable, à la place du schéma voulu, en fonction du nombre de points de grille dispo- nibles (auxquels il faut ajouter les points d'interface). Le schéma U est supposé construit à partir de valeurs ghost évaluées à l'ordre 1 (égales aux valeurs d'interface voisines). En pratique, les Discrétisation 1 point 2 points 3 points L Q C U U U L L Q Table 5. 2 Substitution de la discrétisation voulue par un schéma d'ordre moins élevé en fonction de la conguration pathologique. congurations pathologiques à un point de grille sont traitées avec les méthodes de la table 5. 1, ainsi que la conguration à deux points pour le schéma C, de manière à ne perdre au pire qu'un ordre de consistance. On ne s'intéresse donc ici qu'aux deux cas suivants : la discrétisation Q avec seulement deux points de grille au lieu de trois, qui amène à la remplacer par une discrétisation L ; et la discrétisation C, remplacée par un schéma Q lorqu'il n'y a que trois points. L'avantage de ces substitutions réside dans la facilité d'implémentation. Mais le défaut est évidemment la perte de propriétés de superconvergence, localement en espace, qui peut se répercuter globalement en temps, par accumulation, sur la consistance en norme innie du problème couplé. Il se trouve que, dans de nombreux cas, la dynamique du problème d'invadopodia peut pallier cette perte d'un ordre de consistance, locale en espace, en la limitant à une perte locale en temps. Il semble que cela soit possible grâce au phénomène de superconvergence partielle, mis en évidence au début de la section 4. 3 du chapitre précédent. Les arguments sont les suivants. Supposons qu'un ordre de consistance soit perdu à un temps donné et en un point donné 154 du maillage, proche de l'interface, du fait d'une conguration pathologique. Cet ordre de consis- tance en moins se répercute sur le transport de la level set. On a vu plus haut que si la vitesse est précise à l'ordre k, alors on utilise une méthode numérique d'ordre k pour le transport, qui produit à chaque itération en temps une erreur à l'ordre k 1 sur la level set et le vecteur normal ainsi que sur la courbure, si de plus la vitesse est superconvergente. La perte d'un ordre de consistance sur la discrétisation d'un opérateur statique se traduit soit par une erreur à l'ordre k sur la courbure (si la vitesse a juste perdu un niveau de superconvergence), soit par une erreur à l'ordre k sur les trois quantités (si la vitesse a perdu un ordre de consistance), à chaque pas de temps. Mais dès que l'interface s'éloigne susamment du point de grille considéré, les solutions des problèmes statiques y superconvergent sur deux niveaux, résultat du phénomène de super- convergence partielle lorsque le point est loin de l'interface. Alors, quelle que soit la discrétisation considérée, toutes les propriétés de superconvergence sont préservées à cette itération. Autrement dit, si l'interface s'est éloignée du point de grille après un petit nombre de pas de temps, l'erreur due à la conguration pathologique reste à l'ordre k sur la level set et ses dérivées et les propriétés de superconvergence sont conservées. C'est ce qui se passe en général, en particulier au niveau du front de l'invadopode. Si au contraire l'interface stagne a proximité du point de grille concerné par la conguration pathologique, alors les erreurs à l'ordre k s'accumulent (soit pour uniquement, soit sur , n et ), conduisant a une perte globale (en temps) d'un ordre de consistance sur toutes les inconnues du problème, en norme innie. Il semble de plus que le phénomène se propage, probablement au moment du transport, ce qui conduit à ce que les erreurs calculées en norme L2 soient également légèrement aectées. Cette situation particulière survient en particulier dans les zones à forte courbure, o apparaissent les congurations pathologiques, et o la vitesse d'interface est très faible, comme par exemple à la base des invadopodes. 155 Conclusion Ce travail de recherche se conclut par un bilan sur les apports, les questions en suspens et les perspectives ouvertes par le travail eectué autour de la construction des modèles d'interface et des méthodes numériques superconvergentes. Apports et perspectives relatifs aux modèles de cancer du sein et d'invadopodia Dans un premier temps, deux modèles mathématiques continus appliqués à des phénomènes relatifs à l'invasion cancéreuse ont été proposés et explorés, l'un à l'échelle macroscopique, l'autre à l'échelle microscopique. Le premier, concernant la croissance d'un cancer du sein invasif, a permis de mettre en évidence, au moyen de simulations numériques en trois dimensions montrant des similitudes avec certaines images de biopsies, qu'un modèle continu peut décrire de façon pertinente la transition du stade in situ au stade invasif d'un carcinome canalaire. En particulier, il permet de reproduire des résultats obtenus à partir d'un modèle hybride sophistiqué qui met en œuvre bien plus de paramètres. La question des paramètres et de leur détermination est cruciale tant ils sont souvent compliqués à estimer en biologie. Le modèle de base proposé est de plus susamment exible pour pouvoir y adjoindre des sous-modèles qui permettent de tester des hypothèses diverses. En particulier, la dynamique des MMP pourrait être anée et le déplacement des cellules du microenvironnement pourrait être modélisé de façon plus précise et déterministe pour donner des résultats plus prédictifs. Le second modèle est un modèle d'invadopodia, ou de pseudopodia, qui peut être vu comme la description à l'échelle microscopique de la cellule des phénomènes d'invasion et de migration modélisés de façon plus grossière dans le premier modèle. Les couplages biologiques entre l'in- térieur et l'extérieur de la cellule sont répercutés, certes de façon simpliée, sur les équations. En particulier, la vitesse de protrusion de la membrane cytoplasmique, décrite par une inter- face, dérive de l'une des solutions des problèmes de diusion, toutes deux couplées, et dont les régularités sont soumises à celles de l'interface déplacée et de son vecteur normal. Il en résulte une complexité particulière qui requiert des outils spéciques tant pour l'analyse que pour la résolution numérique. Il a été montré que le problème est bien posé sous une condition de signe sur l'unique donnée au bord du problème, condition validée par les simulations numériques. De façon similaire, le problème quasi-statique à deux phases de type Hele-Shaw est bien posé sous une condition de signe impliquant la dérivée normale et la moyenne de la donnée au bord. Dans les deux cas, le non-respect de ces conditions engendre des instabilités numériques. Enn, les simulations ont permis de mettre en évidence la capacité de ce deuxième modèle à reproduire la formation d'un invadopode, à l'origine de l'invasion tumorale, ainsi que sa stabilisation. De ce point de vue, ce modèle doit lui-aussi être considéré comme une base pour de futurs prolon- gements qui incluent des phénomènes biologiques plus complexes. En particulier, il permet de simuler la formation de pseudopodes, première étape de la migration mésenchymale adoptée par 157 les cellules tumorales invasives. Il peut ainsi servir de base à un modèle plus élaboré de migration cellulaire. Si l'avantage de ces deux modèles est de ne nécessiter que peu de paramètres, il n'en reste pas moins qu'ils doivent être calibrés, et même validés, à partir de résultats biologiques ou cliniques. Ainsi, la poursuite des études concernant le temps de croissance et de stabilisation d'un invadopode ou l'inuence du microenvironnement sur la croissance d'un cancer du sein invasif doit-elle être avant tout envisagée en confrontation avec ce type de données an de pouvoir comparer les volumes, les formes ou les temps de croissance obtenus. Ces modèles pourraient alors permettre de vérier ou invalider certaines hypothèses biologiques ou cliniques. Apport de la superconvergence pour la résolution numérique Les méthodes numériques superconvergentes ont été construites spéciquement pour résoudre le problème d'invadopodia à l'ordre 1 ou à l'ordre 2 et éviter les pertes de consistance à chaque dérivation. Un couplage plus naïf de méthodes plus simples peut conduire à des solutions in- consistantes, faisant écho à la résolution du problème continu et à la preuve de son caractère bien posé. La spécicité des outils d'analyse mis en œuvre pour cette question et l'utilisation de méthodes numériques plus élaborées pour la résolution du problème approché expriment en eet le lien fort entre existence d'une solution régulière du problème continu et consistance de la solution approchée. Les méthodes sont construites sur grille cartésienne uniforme à partir de la méthode des diérences nies et de l'utilisation d'une level set pour décrire l'interface et son mouvement dans le formalisme eulérien. Les ingrédients nouveaux introduits pour pallier les pertes de consistance sont d'une part la stabilisation de la méthode ghost uid, qui permet en particulier d'assurer la continuité des stencils pour la discrétisation de la condition de Neumann et du calcul des vitesses d'interface, et d'autre part les propriétés de superconvergence obtenues par l'utilisation d'extrapolations à diérents ordres extrapolations linéaires, quadratiques ou cubiques pour le calcul des valeurs ghost. Ces trois méthodes, bâties à partir de ces trois types d'extrapolation, donnent des solutions aux propriétés diérentes pour le problème d'invadopodia. La position de l'interface déformée, ainsi que son vecteur normal sont à l'ordre 1 grâce à la méthode linéaire et à l'ordre 2 en utilisant la méthode quadratique. La méthode cubique permet d'obtenir également la courbure à l'ordre 2. Concernant la partie statique du problème, une ébauche de formalisme a été proposée qui, à défaut d'être générale, permet d'anticiper sur la consistance et le niveau de superconvergence de la solution d'un problème de Poisson, approché avec l'une des trois méthodes présentées, en fonction de la condition au bord et de l'ordre de précision des données. La méthode obtenue à partir des extrapolations cubiques permet en particulier d'obtenir deux niveaux de superconvergence à l'ordre 2 et même trois à l'ordre 1. De plus, la transmission des propriétés de superconvergence, entre les solutions de deux problèmes de Poisson couplés par l'intermédiaire d'une condition de Dirichlet, a été mise en évidence. Ces résultats de superconvergence restent un problème ouvert. Ils sont issus d'observations numériques eectuées à partir de nombreux tests numériques de convergence sur des cas-tests impliquant des géométries et des données variées. Ils constituent un élément essentiel pour la résolution des parties statiques des problèmes de l'invadopodia ou de type Hele-Shaw, ainsi que pour la résolution du problème de la pression dans le modèle de cancer du sein. 158 Le couplage des méthodes statiques avec une méthode d'extension de vitesse spéciquement adaptée, qui transmet les propriétés de superconvergence de la vitesse d'interface à la vitesse étendue, permet de traiter la partie dynamique du problème d'invadopodia en utilisant des schémas de transport usuels. Le tout constitue la méthode numérique complète, qui permet de résoudre les problèmes quasi-statiques d'invadopodia ou de Hele-Shaw, et qui promet des extensions possibles à leurs versions dynamiques ou même à d'autres types de problèmes couplés. Limites et perspectives L'élaboration de ces méthodes ne s'est pas faite d'un seul coup. Elles se sont anées à tra- vers les observations numériques et avec le besoin de comprendre les mécanismes numériques en jeu, qui permettaient, ou non, d'obtenir des solutions plus ou moins régulières. Il est clair que ces mécanismes n'ont pas tous été compris. En premier lieu, les résultats de superconvergence pour le problème de Poisson, observés et obtenus à partir de données perturbées, nécessitent une démonstration. Les observations numériques eectuées dans cette thèse et la meilleure compré- hension des liens entre la superconvergence de la solution et la consistance de l'opérateur ou la superconvergence des données au bord, par exemple, peuvent constituer un pas utile dans ce sens. De plus, le formalisme proposé, qui n'est qu'un cadre de notations pour écrire les résultats de superconvergence sous forme plus compacte, est réduit aux trois méthodes d'ordre 2 propo- sées. La discrétisation des gradients et du laplacien à des ordres plus élevés pourrait permettre de vérier si les résultats de superconvergence peuvent être étendus et si le formalisme reste toujours valable ou peut être amélioré. De même, l'étude de la superconvergence s'est limitée à la résolution de problèmes en deux dimensions et doit être étendue à des simulations en 3D. Enn, une extension à d'autres opérateurs elliptiques pourrait aussi être envisagée. La question de l'extension de vitesse reste également un point à explorer. En particulier, comment les propriétés de superconvergence de la vitesse d'interface sont-elles transmises à la vitesse étendue ? La question du gain d'un niveau de superconvergence sur la level set grâce à la methode d'extension utilisée, si des pistes ont été proposées, reste aussi à étudier plus en détail. D'une manière générale, la question de l'inversibilité des matrices de discrétisation, en particulier pour le Laplacien avec condition de Neumann ou pour l'extension de vitesse, restent des problèmes non résolus. Une autre question relative à la méthode numérique, non abordée jusque là, nécessite également des investigations plus approfondies : celle de la stabilité du schéma numérique qui, selon certains travaux comme ceux de Deriaz [34] par exemple, nécessite une condition de type CFL non linéaire dès lors que le schéma de discrétisation en espace est d'ordre plus élevé que le schéma de discrétisation en temps. Cet aspect pourrait par exemple expliquer certaines instabilités constatées sur des maillages très ns pour le schéma cubique qui, s'il consiste formellement en une discrétisation d'ordre 2, implique des extrapolations d'ordre 4 en espace pour un schéma en temps à l'ordre 2. Enn, les méthodes numériques peuvent être testées pour la résolution d'autres types de problèmes comme les problèmes dynamiques de type Hele-Shaw ou de Stefan. Une applica- tion potentiellement intéressante des propriétés de superconvergence concerne la résolution de problèmes d'interface avec prise en compte de la tension de surface, pour lesquels la courbure intervient dans le calcul de la vitesse d'interface. Toutes ces questions et applications possibles constituent autant de perspectives pour des études ultérieures. Cependant, la suite immédiate de cette étude, an de pouvoir utiliser les méthodes numé- 159 riques superconvergentes pour des problèmes réels, devrait concerner avant tout les limitations rencontrées dans la mise en œuvre de ces méthodes, liées à l'utilisation d'un maillage cartésien uniforme. Au départ de ce travail de thèse, la discrétisation sur maillage cartésien était le choix le plus naturel pour construire des méthodes numériques simples, basées sur les diérences nies et la méthode ghost uid, pour discrétiser des Laplaciens. Elle était également justiée par la perspective de paralléliser plus facilement les méthodes numériques présentées, en particulier pour des schémas dont les stencils sont larges et qui nécessitent des couches de communication supplémentaires. Enn, l'approche cartésienne a permis d'étudier les phénomènes de supercon- vergence dans un cadre simple, conduisant à une tentative de formalisme de ces résultats et à une meilleure compréhension des étapes de résolution du problème d'invadopodia. Mais la résolution de problèmes d'interface réels, issus de la biologie (invadopodia) ou de la physique (Hele-Shaw), pour lesquels les problèmes statiques sont couplés à une dynamique qui conduit à la formation de structures nes et à de fortes courbures, révèle les limites de la grille cartésienne uniforme. La proximité des chocs avec l'interface, le manque de points qui conduisent à des inconsistances locales ne peuvent être gérés qu'avec des solutions spéciques à chaque situation, qui complexi- ent le code, voire qui rendent inenvisageable sa parallélisation, relativisant ainsi les avantages mentionnés. Ainsi, l'extension des méthodes numériques décrites à des maillages adaptatifs à structure cartésienne, de type quadtree ou octree, semble être une étape nécessaire pour conser- ver les acquis de l'approche cartésienne tout en surmontant les situations pathologiques liées à la dynamique. Enn, l'implémentation parallèle de ces méthodes, en particulier de l'inversion des matrices de discrétisation, sera indispensable pour une résolution en trois dimensions de problèmes couplés issus de la biologie ou de la physique. 160 Bibliographie [1] M. Abercrombie. The croonian lecture, 1978 : the crawling movement of metazoan cells. Proceedings of the Royal Society of London B : Biological Sciences, 207(1167) : 129147, 1980. [2] D. Adalsteinsson and J. Sethian. The Fast Construction of Extension Velocities in Level Set Methods. Journal of Computational Physics, 148(1) : 222, 1999. [3] M. S. Alber, M. A. Kiskowski, J. A. Glazier, and Y. Jiang. 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Modeling air/mucus interaction in the bronchial tree. Lung volume vs. airflow : shear stress in the bronchial tree Modélisation de l'interaction air/mucus dans l'arbre bronchique Volume pulmonaire vs débit d'air : contraintes de cisaillement dans l'arbre bronchique Jeulin Jean-Claude1, *, Fausser Christian2, *, Pelca Dominique3, *, Mauroy Benjamin4, *, 1PHD, MKDE, 17 Ter chemin des chapelaines, 74940 Annecy 2M2 SDE, MKDE 3M2SDE, MKDE, Pierrefitte (93) 4Université Côte d'Azur, CNRS, LJAD, Vader center, Nice, France. *Project VirtualChest, ANR n 16-ce19-0014, 2017-2022. Publié dans Résumé : Nous détaillons dans cet article les différents mécanismes de l'interaction air mucus dans l'arbre bronchique. La rhéologie du mucus varie en fonction de la pathologie et de sa situation dans l'arbre bronchique. Les modélisations de l'arbre bronchique et du mucus apportent des éclairages sur les interactions air- mucus, dans le cadre des pathologies pulmonaires avec encombrement, et sur les possibilités d'utilisation des techniques de modulation du flux expiratoire en kinésithérapie respiratoire de désencombrement. We detail in this article the different mechanisms of air mucus interaction in the bronchial tree. The rheology of mucus varies depending on the pathology and the situation in the bronchial tree. The numerical modeling of the bronchial tree and of the air-mucus interface shed light on air-mucus interactions in the context of crowded pulmonary pathologies and on the possibilities of using expiratory flow modulation techniques in chest physiotherapy. Mots-clés : arbre bronchique ; contrainte de cisaillement ; kinésithérapie ; mécanique des fluides ; mucus ; poumon numérique ; seuil de cisaillement. Keywords : air-mucus ; interface ; bronchial tree ; chest physiotherapy ; numerical simulations ; virtual chest. 1 1 Introduction Les pathologies respiratoires sont le plus souvent étudiées d'un point de vue clinique ou biologique, alors que les phénomènes physiques sont susceptibles de jouer un rôle fondamental dans la compréhension des conséquences de ces maladies. Les recherches concernant la circulation d'air dans les poumons et les interactions air-mucus sont très récentes. En kinésithérapie respiratoire de désencombrement, différentes approches ont été décrites autour de la notion d'augmentation contrôlée des flux bronchiques. Dans le cadre de nos recherches, nos travaux de modélisation avaient étudié les conditions nécessaires pour mobiliser le mucus dans les voies respiratoires, et montré que la diminution des résistances hydrodynamiques était en partie liée à l'étalement du mucus, notamment dans les bronches compressibles [1]. Cet article est une synthèse pour la kinésithérapie respiratoire, de recherches récentes en modélisation des interactions air-mucus au sein de l'arbre bronchique. 2 Géométrie de l'arbre bronchique : Le poumon est habituellement décrit comme un objet quasi-fractal [2]. En fait, dans ses premières divisions, il est irrégulier (orientation des bronches souches et segmentation) pour s'adapter à la géométrie du volume (présence du cœur) ainsi qu'à l'inertie de l'air. Pour les générations d'environ 7 à 17 les diamètres diminuent moins vite d'une génération bronchique à la suivante. Au-delà de la 18eme génération environ, le diamètre ne diminue presque plus. Cette géométrie, ainsi que le caractère asymétrique du poumon, permettent un fonctionnement optimal des poumons lors des variations de volumes et une meilleure résistance au collapsus des petites bronches [3]. Lorsque le rythme respiratoire s'accélère, les vitesses de l'air dans les grosses bronches deviennent très importantes, accroissant les effets inertiels, et créant de la turbulence. La répartition des flux est donc différente de celle de la respiration de repos. La géométrie de l'arbre bronchique et sa variation au cours des cycles respiratoires influencent de manière importante la dynamique des fluides, et par conséquent les interactions air-mucus. 3 Le mucus Un film de mucus tapisse l'arbre respiratoire. Ce film est un gel hétérogène, principalement composé d'eau et de bio-polymères, produit par les cellules caliciformes de l'épithélium respiratoire et les glandes muqueuses bronchiques. Chez une personne saine, l'épaisseur de mucus est de 5 à 10 m [4, 5]. Il protège l'épithélium et jouerait un rôle dans la réponse immunitaire. La production du mucus change en fonction des générations bronchiques. L'épithélium contient des cellules séreuses sur tout l'arbre bronchique, mais les cellules muqueuses produisant le mucus deviennent de plus en plus rares dans les dernières générations bronchiques. De même, la présence des glandes à mucus est plus importante dans les premières divisions bronchiques. Dans l'arbre bronchique, le mucus a un comportement de fluide non newtonien. Un fluide est dit non newtonien lorsque sa viscosité peut varier en fonction de la contrainte mécanique qu'on lui applique, ou du temps pendant lequel est appliquée cette contrainte. Par exemple, le ketchup est un fluide non newtonien : De consistance épaisse dans sa bouteille en plastique, il sort de plus en plus liquide au fur et à mesure de l'augmentation de pression sur la bouteille. Physiologiquement, les sécrétions progressent vers le carrefour oro-pharyngé grâce à deux mécanismes naturels. En l'absence de pathologie, les sécrétions remontent l'arbre bronchique grâce aux mouvements cycliques des cils apicaux situés sur les cellules ciliées de l'épithélium respiratoire. Ce phénomène est connu sous le terme de clairance muco-ciliaire. Pour maintenir une 2 clairance efficace, la quantité de mucus qui tapisse l'arbre bronchique doit être régulée, pour conserver l'épaisseur de 5 à 10 au risque de bouchons muqueux. Lors d'un encombrement, le mécanisme physiologique d'épuration bronchique complémentaire est la toux, qui génèrent des débits d'air importants dans les bronches, entranant les sécrétions. 3. 1 Contrôle de la quantité de mucus au sein de l'arbre bronchique La quantité de mucus qui entre en un temps donné dans une bronche est égale à celle qui provient de ses bronches filles et à celle qui est produite par les cellules caliciformes et les glandes à mucus. Afin que la quantité de mucus dans la bronche soit conservée, il faut que la quantité de mucus qui sort en un temps donné soit égale à celle qui entre. Comme les voies respiratoires se ramifient de manière dichotomique, le mucus entrant dans une bronche résulte du mucus provenant de deux bronches filles. Si la production intra-bronchique du mucus n'est pas prise en compte, le produit de l'épaisseur de la couche de mucus et sa vitesse de déplacement due aux battements des cils, doit être multiplié par 1, 6 à chaque génération pour assurer l'équilibre du mucus à chaque génération. En effet, le flux (rayon de la bronche rm, vitesse du mucus dans la bronche vm) et celui qui sort des deux bronches d'une couche de mucus d'épaisseur dans la bronche-mère d'une bifurcation est égal 2 rm vm filles est égal à 2 2 rf vf (rf rayon des bronches, vf vitesse du mucus dans les bronches). Pour augmentation d'un facteur 1. 6151000 de la vitesse de transport du mucus dans l'arbre bronchique, conserver l'épaisseur du mucus, il faut alors que les deux flux soient égaux, et ainsi vm 2 vf rf / rm comme expliqué dans le texte. Dans le cadre du modèle de poumon symétrique de Weibel, le rapport rf / rm est approximativement de 0, 8, soit rm/rf 0, 8, la vitesse devrait être augmentée de 2 x 0, 8 1, 6. Compte tenu des 16 générations couvertes par la couche de mucus, de leur ramification dichotomique, et des modifications de diamètre des différentes générations bronchiques, on estime ainsi une entre les bronches distales et les bronches proximales [6]. Or il a été montré expérimentalement que ce rapport de vitesse est plutôt de l'ordre de 10 [7] [8]. Ce résultat laisse penser que l'escalator mucociliaire, bien que mécanisme principal de déplacement du mucus bronchique, ne peut pas être le seul mécanisme capable de contrôler l'équilibre du mucus Ce que nous approfondissons dans le chapitre suivant. 3. 2 Mucus : échanges thermiques dans le poumon L'air inspiré chez un adulte, dans les conditions habituelles de respiration, n'atteint la température du corps qu'à la 10ème génération au repos. À l'inspiration, l'air se réchauffe et s'humidifie pendant qu'il progresse vers les bronches distales, jusqu'à atteindre une température proche de la température corporelle [9]. Au cours de l'inspiration, dans les premières générations, le flux sanguin dans le tissu conjonctif n'est en général pas en mesure de compenser de manière significative les pertes d'énergie dues à la température de l'air. Il en résulte une diminution significative de la température des tissus. À l'expiration, la température de l'air diminue à mesure qu'il progresse vers les voies respiratoires proximales le long d'un tissu conjonctif plus froid. L'air saturé en eau se refroidit et l'eau, en se condensant, libère de l'énergie vers les tissus conjonctifs qui se réchauffent et se réhydratent. Ces transferts sont réalisés au niveau de la couche la plus externe de l'épithélium, c'est à dire la couche de mucus [10]. En modifiant l'hydratation du mucus, ces mécanismes pourraient intervenir dans le contrôle du volume du mucus le long des générations de l'arbre bronchique. Ces échanges avec l'air dans les bronches complètent les échanges ayant lieu avec le tissu environnant des bronches [11]. Il semble que pour un même individu, la rhéologie du mucus change en fonction de sa position dans l'arbre bronchique, en particulier en raison de différences en termes d'hydratation et de températures [6] [10] [14]. 3 4 Interaction air-mucus : dynamique d'un bouchon muqueux soumis à un flux d'air Nous détaillons dans ce paragraphe les différents mécanismes de l'interaction air-mucus dans l'arbre bronchique en fonction de différents modèles d'encombrement. 4. 1 Cadre général : bronche partiellement obstruée, contrainte et seuil de cisaillement. Le mucus peut être considéré dans une vision simplifiée comme un fluide de Bingham (fluide non newtonien). Pour mobiliser un tel fluide dans l'arbre bronchique, les frottements induits sur le mucus par lair, dont l'écoulement résulte de la différence de pression entre l'atmosphère et l'alvéole, doivent induire une contrainte (force par unité de surface stress) de cisaillement supérieure à la contrainte seuil de cisaillement du mucus. t f( g ) . Figure 1 : Comportement non newtonien avec fort seuil de contrainte [12]. Dans une conduite remplie d'un fluide non-Newtonien à seuil de type Bingham (courbe caractéristique en bleu), il faut que le champ de contrainte (shear stress) atteigne une certaine intensité, (yield stress ou seuil de cisaillement), avant que la mobilisation du mucus augmente en proportion de l'accroissement du champ de contrainte. 4. 1. 1 Bronche partiellement obstruée incompressible Dans ces bronches, à parois rigides, la différence de pression à atteindre pour mobiliser du mucus en excès est fonction des propriétés non newtoniennes du mucus, et plus précisément, dans le cas d'une vision simplifiée de type Bingham, de la valeur de sa contrainte seuil de cisaillement. Pour les écoulements laminaires, le taux de cisaillement g à l'interface air-mucus (variation de la vitesse perpendiculairement à l'interface), est proportionnel au rapport entre le flux et le cube du rayon de la bronche : g ~ F/r (g taux de cisaillement dans une bronche de rayon r traversée par un flux d'air F) [13]. En cas d'écoulement turbulent ou mixte, le calcul est plus complexe, la turbulence générant des courants secondaires. Pour les bronches incompressibles, que l'écoulement soit turbulent ou laminaire, il suffit d'augmenter le débit expiratoire jusqu'à générer une contrainte suffisante pour mobiliser le mucus (contrainte de cisaillement). 4. 1. 2 Bronche partiellement obstruée compressible En premier lieu, nous rappelons ici que le diamètre bronchique varie en fonction du volume de remplissage du poumon, par la mise en tension du tissu élastique pulmonaire. Dans les petites bronches compressibles, l'écoulement est laminaire et l'augmentation de débit est limitée par l'augmentation des résistances à l'écoulement de l'air. Pour mobiliser le mucus lors de l'expiration, il est donc nécessaire de créer une augmentation du débit associé à une diminution du diamètre 4 bronchique, qui permette de dépasser la contrainte de cisaillement du mucus pour le déplacer sans créer de collapsus bronchique. Figure 2 : Résultats des modélisations Air/mucus : étalement des sécrétions, diminution de la résistance hydrodynamique [13]. A : augmentation de la pression externe lors de l'expiration. B : La ligne bleue correspond à la résistance hydrodynamique en fin d'expiration spontanée (FRC)durant la manipulation. La ligne rouge correspond à la résistance hydrodynamique en fin d'expiration spontanée (FRC)avant la manipulation. La ligne noire correspond à la résistance hydrodynamique en fin d'expiration spontanée (FRC) après la manipulation. 4. 2 Cadre général d'une bronche totalement obstruée : Pression critique Une occlusion bronchique est une obstruction complète de la bronche. Les occlusions pulmonaires sont le résultat d'une réaction, entre les parois des bronches et le mucus. Ces occlusions sont de deux catégories [14] : -Occlusions créées par la présence de ponts liquides dans le cas de bronches incompressibles. -Occlusions par effondrement de la bronche sur elle-même dans le cas de bronches compressibles. 4. 2. 1 Bronches incompressibles : Occlusions créées par la présence de ponts liquides : Dans les bronches incompressibles, l'accumulation du mucus lors de pathologies pulmonaires avec hypersécrétion peut créer un pont liquide obstruant totalement la lumière bronchique. Figure 3 : Schéma d'un pont liquide de taille L, dans un tube rigide de rayon R. Le tube est ici pré-mouillé avec un film de liquide d'épaisseur hp. Le pont liquide se déplace selon un axe x. On note alors les positions des interfaces xr pour l'interface arrière et xf pour l'interface avant. Le pont liquide laisse derrière lui un film de liquide d'épaisseur hd [14]. Lors de la formation de ponts liquides, la réouverture de la voie bronchique ne peut être obtenue que grâce à de fortes différences de pression entre lamont et l'aval du pont liquide (comme celles issues de la toux) afin de détruire ces ponts liquides. La pression doit générer un champ de contrainte supérieur à la contrainte de cisaillement du mucus pour le mobiliser. Selon la différence de pression entre l'amont et l'aval du pont liquide (mucus), le pont peut se mettre en mouvement, accélérer et diminuer de volume ou ralentir et augmenter de volume. On appelle pression critique la 5 pression qui marque la différence entre l'accélération progressive du mucus jusqu'à sa destruction, ou la décélération progressive du mucus avec accroissement de la dimension du bouchon muqueux. Si le bouchon muqueux en se déplaçant, perd plus de matière qu'il n'en récolte, la dimension du bouchon diminue jusqu'à ce qu'il se rompe, ré-ouvrant ainsi les voies respiratoires pour l'échange de gaz. 4. 2. 2 Bronches compressibles : occlusions par effondrement de la bronche sur elle-même, instabilité capillo- élastique et tension visqueuse : Un tube capillaire est un tube très fin dans lequel les forces de tension superficielles des fluides sont importantes. Chez le sujet sain, au-delà de la 10eme génération [15], , apparaissent des phénomènes de capillarité. Les forces de tensions superficielles exercées par le mucus sur les parois, créent une instabilité qui peut amener à la fermeture de la bronchiole en fin d'expiration, lorsque la pression interne de la bronche est faible. La différence entre la pression interne de la bronche et la pression tissulaire intra-pulmonaire, ajoutée aux forces de tension superficielles du mucus, favorisent un effondrement de la bronche sur elle-même. Chez le sujet sain, pour une épaisseur de mucus entre 5 et 10, les bronchioles se réouvrent lors du cycle respiratoire. Légende : Pe : pression externe Po : Pression interne Ho : épaisseur du mucus E : élasticité de la paroi Hw : pression trans-murale Figure 4 : Pression trans-murale bronchique [14] Figure 5 : Effondrement de la bronche [14] Chez le sujet pathologique, une perturbation harmonique (oscillation sinusoïdale de la paroi) peut faire varier l'épaisseur de liquide sur les parois, jusqu'à ce que les liquides tapissant le tube se rejoignent et créent un pont liquide. L'instabilité de formation de ponts liquides est appelée l'instabilité de Rayleigh-Plateau (figure 6 A et B) [14]. 6 Figure 6. Schéma de l'instabilité capillaire. A : Situation initiale pour un tube de rayon R0 dont les parois sont recouvertes d'une couche de liquide d'épaisseur h0. B : Situation perturbée de façon harmonique (sinusoïdale). Chez le sujet pathologique, l'épaisseur du film de mucus peut dépasser, 25% du rayon intérieur des voies respiratoires, facilitant les phénomènes d'instabilité et de fermeture des parois bronchiques. A cela s'ajoute les forces de tension visqueuse liées au mucus pathologique. Pour réouvrir les voies respiratoires, le transport du bouchon muqueux ne peut se faire que par un flux d'air, auquel s'ajoute à l'inspiration pour les bronches compressibles, une traction radiale par le tissu élastique pulmonaire qui augmente le diamètre bronchique. L'importance relative des forces de tension visqueuses et superficielles, dépend du nombre capillaire (Ca U / ), o est la viscosité du mucus, U la vitesse et la tension de surface. Ainsi, lorsque le nombre capillaire (Ca) est petit, la pression d'ouverture agit comme une pression d'écoulement apparente, qui doit être dépassée avant que l'ouverture des voies respiratoires ne puisse débuter. Lorsque Ca est important (Ca supérieur à 0, 5), les forces visqueuses s'ajoutent sensiblement aux pressions d'ouverture totales. En conséquence, les prévisions concernant les conditions d'ouverture des voies respiratoires, suggèrent que la fermeture des voies respiratoires peut persister pendant une grande partie de l'inspiration lorsque la viscosité du mucus ou la tension superficielle sont élevées. [16]. Figure 7 : Modèle de réouverture pulmonaire, parois très compressibles [14]. a : Un doigt d'air se propageant à vitesse constante dans un tube élastique effondré (ou un canal 2D) rempli de fluide visqueux. Le doigt d'air ouvre la voie aérienne et redistribue le fluide dans une fine doublure liquide. 7 Figure 8 : Schéma récapitulatif : Modélisation de la fermeture et réouverture des bronches incompressibles et compressibles [14] 5 Contribution de la modélisation à la kinésithérapie : Les modélisations sont construites à partir d'une sélection et étude d'un nombre minimal de phénomènes biophysiques qui expliquent le comportement du système. Ensuite, afin d'affiner les prédictions du modèle, sont ajoutés progressivement d'autres phénomènes physiques [1] [17] [18] [19]. La modélisation permet de comprendre les phénomènes impliquées dans les techniques de désencombrement. La modélisation permet ainsi de mieux appréhender les stratégies de soin et, éventuellement, de proposer des solutions pour les optimiser. Dans le cadre des pathologies hyper-sécrétantes, le mucus se comporte comme un fluide non Newtonien sur l'ensemble de l'arbre bronchique [1][14]. L'emplacement dans l'arbre bronchique du maximum du stress de cisaillement dépend alors du débit, du diamètre bronchique et de la compressibilité de la bronche. Nos modèles prédisent que la contrainte de cisaillement devrait atteindre un maximum dans les parties distales de l'arbre bronchique. Le cisaillement augmente entre la bronche-mère et les bronche-filles d'une bifurcation bronchique, quand le volume des bronches-filles est plus petit que le volume de la bronche-mère. Le tissu environnant appuie sur les bronches et s'oppose à la pression induite par l'écoulement de l'air qui est d'autant plus forte que la bronche est distale. Ainsi, le volume des bronches dépend de leur compliance et de ces contraintes mécaniques. Dans la partie proximale, les bronches ont tendance à être comprimées, ce qui augmente le cisaillement avec la profondeur de l'arbre bronchique. Cependant, à partir d'une certaine profondeur, la pression de l'air devient suffisante pour s'opposer à la pression du tissu environnant et les bronches ne sont plus comprimées, voire se dilatent [20]. Celles-ci ne peuvent donc pas être complètement fermées [20]. Dans le cas o une zone est obstruée, la pression de l'air dans la partie distale à l'obstruction est augmentée par rapport au cas non obstrué à même débit d'air, dilatant encore plus les bronches. En fait l'obstruction génère une PEP qui empêche le collapsus bronchique en distal. Pour commencer à mobiliser le mucus, la contrainte de cisaillement g sur le mucus, doit être supérieure au seuil de cisaillement du mucus. La mobilisation du mucus commence dans les parties les plus profondes du poumon, du fait de l'étroitesse des bronches distales (g ~ F/r), ou du moins celles ou la lumière est la plus faible (petit diamètre ou obstruction). 8 Comme les modèles l'indiquent, le maximum de contrainte de cisaillement se déplace vers le haut de l'arbre (proximal) lorsque le débit d'air est augmenté. Figure 9 : Modélisation de la distribution de la contrainte de cisaillement dans l'arbre bronchique. [20] Ces modèles suggèrent que le choix du volume pulmonaire et du débit permettent de localiser l'interaction air-mucus. Les phénomènes précédents se produiront quelle que soit la cause de l'obstruction : -Dans une bronche, à un débit expiratoire donné, la pression augmentera dans la partie distale de la bronche et les bronches de génération suivante seront dilatées. Dans le cas d'une bronche comprimée, le taux de cisaillement maximal sera alors situé exactement au niveau de cette bronche. Si la constriction est due à une accumulation de mucus, le stress de cisaillement élevé aidera à déplacer le mucus supplémentaire vers la partie proximale du poumon [20]. -Lors d'un embranchement, si une seule voie est obstruée, la pression varie de façon continue entre l'entrée et une des sorties du pont liquide non encombré. En conséquence la différence de pression entre l'entrée et la sortie du pont liquide dans la voie encombrée est plus petite. Elle n'est pas fonction de la pression alvéolaire mais de la différence entre l'amont et l'aval du pont liquide et de la pression transmurale bronchique. Il faut donc développer des différences de pression plus importantes entre l'alvéole et l'atmosphère pour atteindre la pression critique de transition et obtenir la rupture du pont liquide. [14] 6. Conclusion Ces approches par modélisations donnent un aperçu de la complexité des relations air-mucus au sein du poumon. Il apparat que pour mobiliser le mucus lors de pathologies : Le choix du volume pulmonaire et du débit pourrait permettre de localiser l'interaction air-mucus. Le champ de contrainte doit toujours être supérieur au seuil de cisaillement, ce qui implique un débit supérieur à celui de la respiration de repos, optimal pour être efficace sur le plus de bronches possibles, tout en évitant la fermeture bronchique. La force de cisaillement est maximale au niveau de l'obstruction. encombrée, a tendance à s'opposer à l'occlusion de la bronche lors de l'expiration. Pour les bronches compressibles, la pression interne de la bronche, au-delà de la zone L'effet principal de l'augmentation de la contrainte de cisaillement au niveau encombré est une diminution de la résistance hydrodynamique de la bronche, par déplacement du mucus vers les zones proximales et étalement du mucus sur la paroi. [1]. Dans le cadre de la kinésithérapie respiratoire de désencombrement, les propriétés non- newtoniennes du mucus, leur évolution par rapport à la pathologie, la compressibilité des petites bronches, la répartition de la pression dans le réseau pulmonaire contre-indiquent toutes manœuvres stéréotypées. Les techniques de modulation du flux se caractérisent et consistent en une augmentation du champ de contrainte sur le mucus, à un niveau suffisant pour le mobiliser, en conservant la lumière bronchique, afin de diminuer la résistance hydrodynamique de la bronche. Les modélisations récentes indiquent la possibilité de mobiliser le mucus en profondeur [20] [21] : 9 Mimicking exercise, CP and cough regimes, our model predicts mucus motion down to lung's generations 4, 9 and 15 respectively. Mucus distribution pattern depends on the bronchi size. In small bronchi, mucus tends to form travelling plugs. In larger bronchi, mucus forms a non-flat layer on the wall and is moved in waves, with original behaviors and shapes. 21]. Les conclusions d'une modélisation ne sont valables que dans le cadre du modèle. Ce modèle est néanmoins le plus récent, le plus perfomant pour fournir aux praticienns des pistes d'amélioration des techniques de flux. Dans le cadre du projet virtual chest, poumon numérique ces phénomènes biophysiques seront complétés, comparés aux données cliniques disponibles et intégrés dans une modélisation du poumon. A terme, cela permettra d'étudier les phénomènes liés au cycle respiratoire. This modeling approach might help physicians to better understand mucus transport's pathologies and CP practitioners to get better insights on their techniques [21] Biophysics, idealised geometries Full model of the lung for chest physiotherapy (air and mucus flows) Personnalised geometry Global (tree) Local (bronchus) Air Interactions Mucus Work hypotheses Atmospheric pressure reference pressure Inlet boundary condition Nasopharyngeal resistance Coupling UCT LCT UCT -> LCT : flow LCT -> UCT : pressure Coupling LCT RU LCT -> RU : flow RU -> LCT : pressure UCT : 3D Navier-Stokes equations (OpenFOAM, multiprocessing) LCT : resistance and correction matrices Lambert's pression-section data (C , GPU OpenCL computing) Chest Physiotherapy induced displacements on lung's wall (from thorax model) RU : Hierarchical poroelastic material (OpenFOAM, multiprocessing) C o u p l i n g w i t h t h o r a x m o d e l C iso2mesh CT-scans Meshed 3D reconstruction Figure 10 : Modèle du poumon Bibliographie : Mauroy B, Flaud P, Pelca D , Fausser C , Merckx J and . Mitchell B, Toward the 1. modeling of mucus draining from human lung : role of airways deformation on air-mucus interaction. 2. Weibel E. R. Beau poumon bon poumon ? , Les bases morphométriques de la fonction pulmonaire, Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 665-71 3. tree may be dangerous. Nature 427, 633636. doi : 10. 1038/nature02287 Mauroy, B. , Filoche, M. , Weibel, E. R. , and Sapoval, B. (2004). An optimal bronchial 10 Asmundsson T, Kilburn KH. Mucociliary clearance rates at various levels in dog Mc Fadden ER, Pichurko BM, Bowman HF, Ingenito E, Burns S, Dowling N, et al. P. Flaud V. Fleury, Rhéologie de mucus, modèles et écoulement bronchique, MSC Grotberg J. B. , Respiratory fluid mechanics and transport processes, Annual review D. Yager, T. Cloutier, H. Feldman, J. Bastacky, J. M. Drazen, and R. D. Kamm, Iravani J, Melville GN. Mucociliary function in the respiratory tract as influenced by 4. of biomedical engineering , vol. 3, no. 1, pp. 421-457, 2001. 5. 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Université Denis Diderot 13. Rev 2018 ; 18(196) : 3035 14. MAGNIEZ JC. Écoulements de ponts liquides dans des tubes capillaires : application aux maladies d'encombrement pulmonaire, Thèse de Doctorat, 10 Juillet 2017 15. V, Duclaux, C. Clanet, and d. Quéré, the effects of gravity on the capillary instability in tubes, Journal of Fluid Méchanics, vol 556, pp. 217-226, 2006 16. D. P. Gaver, R. W. Samsel, and J. Solway, Effects of surface tension and viscosity on airway reopening, Journal of Applied Physiology , vol. 69, no. 1, pp. 74-85, 1990. 17. 61, 86 100. 18. within the human bronchial airways. Resp. Physiol. 9(3). 387-405. 19. Physiol. 52, 44 56. 20. Stephano. J, Mauroy. B, Modeling shear stress distribution in a deformable airway tree, Laboratoire JA Dieudonné, Centre VADER, Université Cote d'Azur - CNRS, Nice, France April 28, 2019 21. Mauroy B, Kumar H. Numerical model of air-mucus interactions in a bronchus. 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Comparaison de l'évolution à long terme des maladies de Crohn perforantes et non perforantes | WMT16 | Scientific |
Contrôle -adrénergique du courant calcique de type L cardiaque : Le chanon manquant enfin découvert Jérôme Leroy, Rodolphe Fischmeister To cite this version : Jérôme Leroy, Rodolphe Fischmeister. Contrôle -adrénergique du courant calcique de type L car- diaque : Le chanon manquant enfin découvert. médecine/sciences, EDP Sciences, 2020, 36 (6-7), pp. 569-572. 10. 1051/medsci/2020104. hal-02890194 HAL Id : hal-02890194 Submitted on 6 Jul 2020 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Contrôle -adrénergique du courant calcique de type L cardiaque : le chanon manquant enfin découvert Jérôme Leroy, Rodolphe Fischmeister Université Paris-Saclay, Inserm UMR-S 1180, Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire, 5 rue Jean-Baptiste Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France. jerome. leroy@universite-paris-saclay. fr 1 La contraction du muscle cardiaque (myocarde) résulte d'une onde de dépolarisation, le potentiel d'action, qui prend naissance dans le nœud sinusal et se propage dans le tissu cardiaque. Le courant calcique de type L, encore appelé ICa, L, intervient durant la phase de plateau du potentiel d'action ventriculaire, et reflète l'entrée de calcium dans le cardiomyocyte. Ce courant déclenche la contraction en provoquant l'ouverture du récepteur-canal de la ryanodine et ainsi la vidange de la réserve d'ions Ca2 du réticulum sarcoplasmique 1. Parmi les différents facteurs modulant cette entrée de calcium dans le cardiomyocyte, la stimulation -adrénergique est la mieux décrite. Lorsque nous sommes soumis à un stress ou un danger, la noradrénaline et l'adrénaline libérées par les fibres du système nerveux sympathique et par les glandes médullosurrénales stimulent la fonction cardiaque par leur effet inotrope positif 2, qui est en partie lié à l'augmentation d'ICa, L. Si ce contrôle de la fonction cardiaque par les catécholamines, mis en jeu dans la réponse comportementale de type fuite ou combat (fight or flight), est connu depuis longtemps, le mécanisme de la régulation d'ICa, L lors de ce processus physiologique restait obscur. Il vient d'être mis à jour dans une étude réalisée par Liu et al. , publiée dans la revue Nature [1]. L'effet stimulateur des catécholamines sur ICa, L est dû à l'augmentation de la durée d'ouverture du canal CaV1. 2 véhiculant ce courant calcique et à un déplacement des conditions de son activation et de son inactivation vers des valeurs plus négatives du potentiel de membrane. Cela se traduit par une augmentation de 2 à 3 fois de l'amplitude du courant. Les catécholamines, en se fixant aux récepteurs -adrénergiques (-AR), activent, par l'intermédiaire d'une protéine Gs, les adénylate cyclases qui synthétisent l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), dont la cible principale est la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) (Figure 1). Bien que la possibilité d'une stimulation directe des canaux calciques par les protéines Gs ait d'abord été envisagée, il a été clairement établi, il y aura bientôt 30 ans, que cette stimulation implique une 1 Le réticulum sarcoplasmique est un réseau complexe de cavités à l'intérieur de la cellule musculaire, constituant un compartiment cellulaire dans lequel le calcium nécessaire à la contraction musculaire est mis en réserve. 2 L'effet inotrope positif désigne une augmentation de la puissance de contraction du muscle cardiaque (myocarde). 2 phosphorylation par la PKA, qui augmente ICa, L [2]. Depuis lors, l'hypothèse d'une phosphorylation directe du canal CaV1. 2 a été explorée par de nombreux chercheurs qui se sont évertués à déterminer quels motifs de ce canal étaient les cibles de la PKA. CaV1. 2 est une protéine multimérique, dont la sous-unité principale, 1C, constitue le pore du canal. Cette protéine de 240 KDa est constituée de quatre domaines hydrophobes de six segments transmembranje souhaiterai garder aires chacun, qui confèrent au canal ses propriétés biophysiques et pharmacologiques. La sous-unité principale 1C est associée à des protéines auxiliaires dont l'une, 2-, est largement extracellulaire, et une autre, CaV2, intracellulaire, se fixe à la boucle intracellulaire située entre les domaines I et II d'1C (Figure 1). Ces sous-unités auxiliaires sont impliquées dans l'expression du canal CaV1. 2 à la membrane plasmique et influencent ses propriétés biophysiques. En particulier, CaV2 est impliquée dans la probabilité d'ouverture du canal et la dépendance de son activation et de son inactivation vis-à-vis du potentiel électrique [3]. Les sous-unités 1C et CaV2 de CaV1. 2 présentent de nombreux sites potentiels de phosphorylation par PKA (Figure 1). Le rôle d'une phosphorylation de CaV2 sur trois de ses résidus sérine avait été proposé puis démenti, puisque la suppression de ces sites par knock-in chez la souris ne prévient pas la modulation d'ICa, L par PKA [4]. Le résidu Ser1928, situé dans la partie C-terminale d'1C, est phosphorylé par PKA lors d'une stimulation de -AR, et a longtemps été considéré comme le résidu indispensable au contrôle -adrénergique du canal. Néanmoins, comme pour CaV2, son importance a été contestée. Le rôle critique de la partie C-terminale d'1C avait cependant été réaffirmé par l'identification du résidu Ser1700 comme celui qui, lorsqu'il est phosphorylé par la PKA, conduisait à l'augmentation d'ICa, L [5] ; mais là encore, son rôle a ensuite été démenti [6]. Dans leur étude, Liu et al. réfutent définitivement la responsabilité d'une phosphorylation directe des sous-unités du canal CaV1. 2 dans sa régulation -adrénergique. En effet, après avoir remplacé, par mutagénèse dirigée, les 88 résidus sérine et thréonine des sous-unités 1C et CaV2, cibles potentielles de PKA, par un résidu alanine (non phosphorylable), ils montrent que le canal muté exprimé dans le cœur de souris répond tout à fait normalement à une stimulation -adrénergique ou à une élévation de la 3 concentration d'AMPc intracellulaire. Il fallait donc chercher ailleurs, et envisager un partenaire du canal comme cible potentielle de PKA [1]. Liu et al. ont utilisé une approche originale de protéomique pour rechercher le chanon manquant à cette modulation du canal. Pour trouver ce partenaire, ils ont associé à CaV1. 2 une enzyme permettant la biotinylation de l'ensemble des protéines se trouvant dans un périmètre d'environ 20 nm. Les protéines ainsi étiquetées ont ensuite été identifiées par spectrométrie de masse. Parmi les centaines de protéines ainsi marquées, l'une d'elles, la protéine Rad (Ras associated with diabetes), est enrichie dans l'environnement du canal en conditions basales, et sa présence est fortement réduite lorsque les échantillons ont été soumis à une stimulation -adrénergique. Rad est une GTPase connue pour inhiber CaV1. 2 par son interaction avec CaV2 (Au : OK ? ) [7]. Cette petite protéine G monomérique, très abondante dans le cœur, avait été identifiée comme un inhibiteur endogène d'ICa, L. En effet, la surexpression du gène codant Rad atténue la stimulation -AR du couplage excitation-contraction en diminuant les effets de l'isoprénaline sur l'amplitude d'ICa, L, des transitoires calciques et de la contraction mesurés sur cardiomyocytes isolés( ? Au : Merci de clarifier) [8], tandis que son invalidation augmente ICa, L en lui conférant un phénotype similaire à celui du courant stimulé par PKA [9]. De plus, des sites de phosphorylation de Rad par PKA étaient connus [10]. Un candidat qui semble a posteriori parfait. Les pièces d'un puzzle déjà présentes dans la littérature ont ainsi été assemblées par Liu et al. , qui remettent au centre de cette régulation la sous unité CaV2 et l'interaction avec le canal d'une petite protéine G. Utilisant la technique de transfert d'énergie entre protéines fluorescentes (fluorescence resonance energy transfer, FRET), les auteurs démontrent que la phosphorylation de Rad par PKA inhibe son interaction à CaV2, ce que confirme la substitution de quatre résidus sérine de Rad, cibles de PKA, par des résidus alanine, qui prévient leur dissociation. De plus, ces mutations empêchent la levée d'inhibition de l'activité de CaV1. 2. Les auteurs précisent que deux de ces résidus sérine, situés dans la partie C-terminale de la protéine, sont indispensables non seulement aux effets inhibiteurs de Rad sur ICa, L, mais aussi pour sa dissociation de la membrane, o elle s'associerait avec les phospholipides chargés négativement comme 4 le phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate (PiP2). Ainsi, d'après ces travaux, en l'absence d'une stimulation -adrénergique, Rad, ancrée à la membrane plasmique par sa partie C- terminale, séquestrerait la sous-unité CaV2 du canal CaV1. 2. Les catécholamines, en activant la voie AMPc/PKA, permettraient la phosphorylation de Rad, sa dissociation de la membrane plasmique, et libèreraient CaV2, qui pourrait ainsi augmenter l'activité du canal pour promouvoir l'entrée de calcium dans le cardiomyocyte et contribuer à l'effet inotrope positif de la stimulation -adrénergique (Figure 2). Plus de 50 ans après la découverte de l'augmentation de ICa, L par l'adrénaline [11, 12], il semble donc que Liu et al. ont enfin élucidé le mystère du mécanisme moléculaire de cet effet en identifiant la petite protéine G Rad comme le chanon manquant dans la régulation de CaV1. 2 par la PKA. Certes, les travaux de cette équipe de chercheurs, dirigée par S. O. Marx, ont été réalisés en surexprimant CaV1. 2 dans des systèmes hétérologues, ou en introduisant un canal exogène dans le contexte plus physiologique du cardiomyocyte, et ces approches expérimentales sont critiquables. On peut néanmoins raisonnablement espérer que l'analyse de souris knock-in chez lesquelles les sites de phosphorylation de Rad par PKA auront été mutés validera le modèle suggéré par les résultats de cette remarquable étude. Bien qu'elle semble clore un chapitre important de la recherche concernant le mécanisme du contrôle -adrénergique d'ICa, L, cette étude ouvre également de nouveaux champs d'exploration. Nous pouvons par exemple nous demander quels rôles jouent le GTP et l'activité GTPase de Rad dans cette régulation d'ICa, L, et plus largement dans la signalisation par -AR ? La question du rôle de l'interaction entre Rad et CaV2 dans le trafic et l'expression fonctionnelle de CaV1. 2 à la membrane est posé. Qu'en est-il de cette régulation du fonctionnement des canaux calciques par Rad dans d'autres tissus comme les vaisseaux ? L'interaction de Rad avec CaV1. 2 modifie-t-elle ses propriétés pharmacologiques ? Il y a peu d'études concernant le rôle de Rad en conditions pathologiques, mais il semble que son expression est diminuée dans le cœur des patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection 3 réduite [13]. Qu'en est-il dans d'autres 3 La fraction d'éjection est le pourcentage d'éjection du sang contenu dans une cavité cardiaque lors d'un battement. En l'absence de précision, elle désigne généralement la fraction d'éjection du ventricule 5 maladies cardiaques, comme la fibrillation atriale ? Peut-on espérer, en ciblant Rad ou son interaction avec CaV1. 2, obtenir un effet inotrope positif ou à l'inverse, inhiber une entrée de calcium pro-arythmique ou qui contribue au remodelage cardiaque pathologique ? Peut-on espérer traiter de manière plus spécifique certaines formes d'insuffisance cardiaque en ciblant Rad plutôt qu'en utilisant des médicaments -bloquants ? Titre en anglais -adrenergic regulation of the L-type Ca2 current : the missing link eventually discovered gauche, qui est un reflet de la bonne fonction contractile de cette partie du cœur la plus importante pour son rôle de pompe. 6 Références 1. Liu G, Papa A, Katchman AN, et al. Mechanism of adrenergic CaV1. 2 stimulation revealed by proximity proteomics. Nature 2020 ; 577 : 695-700. 2. Hartzell HC, Méry P-F, Fischmeister R, et al. 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J Cardiovasc Transl Res 2016 ; 9 : 432-44. 7 Légendes des figures Figure 1 : Représentation schématique de la structure du canal calcique cardiaque CaV1. 2 et de ses sous-unités auxiliaires (CaV2 et 2-), et de sa régulation - adrénergique. Dans le cardiomyocyte, la stimulation des récepteurs -adrénergiques (-AR) par la noradrénaline (NAdr) et l'adrénaline (Adr) active, par l'intermédiaire d'une protéine Gs, l'adénylate cyclase qui, à partir d'ATP, synthétise l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), dont la cible principale est la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA). Il avait été proposé que cette kinase phosphorylait la partie C-terminale de la sous-unité principale 1C ou la sous-unité CaV2 du canal calcique CaV1. 2. En mutant tous les sites cibles potentiels de la phosphorylation par PKA, Liu et al. démontrent que la phosphorylation directe de CaV1. 2 n'est pas requise pour augmenter l'amplitude du courant ICa, L lors de l'activation des -AR. La partie basse de la figure montre une trace de courant (Au : OK ? ) ICa, L d'un cardiomyocyte de souris (Au : OK ? ), obtenue par la technique de patch-clamp, en l'absence (en noir) ou en présence (en rouge) d'isoprénaline. Figure 2 : Régulation -adrénergique de CaV1. 2 impliquant Rad Dans le modèle que proposent Liu et al. , la petite protéine G Rad est la cible de la PKA qui contrôle l'activité de CaV1. 2. En l'absence de stimulation -adrénergique, Rad est ancrée à la membrane plasmique par sa partie C-terminale, et se fixe à la sous-unité CaV2 du canal pour inhiber son activité. Lorsque la PKA est activée, elle phosphoryle Rad, ce qui la dissocie de la membrane plasmique et libère CaV2, qui peut ainsi augmenter l'activité du canal pour promouvoir l'entrée de calcium dans le cardiomyocyte. 8 NAdr, Adr 0 100 ms 6 pA/pF Figure 1 Contrôle Isoprénaline (100 nM) A B Activité de CaV1. 2 partiellement inhibée Augmentation de l'activité de CaV1. 2 Rad CaVb2 CaVb2 PKA P P Rad Figure 2 | HAL | Scientific |
Contribution a l'étude de la résistance des bacilles tuberculeux aux antibiotiques | WMT16 | Scientific |
2621 North Belt Highway, St. | EMEA_V3 | Medicinal |
COMMISSION NATIONALE D'EVALUATION DES DISPOSITIFS MEDICAUX ET DES TECHNOLOGIES DE SANTE AVIS DE LA CNEDiMTS 15 janvier 2019 Faisant suite à l'examen du 15/01/2019, la CNEDiMTS a adopté l'avis le 15/01/2019. CONCLUSIONS INOGEN ONE G2, concentrateur d'oxygène mobile (portable) Demandeur : INOGEN (USA) Fabricant : INOGEN (USA) La demande concerne la référence IS200 Indications Oxygénothérapie à long terme, pour la déambulation, chez les patients retenues : éligibles à une oxygénothérapie en mode pulsé. Service Rendu (SR) : Suffisant, en raison de : l'intérêt de la déambulation pour les patients traités par oxygénothérapie à long terme ; l'intérêt pour la santé publique de l'oxygénothérapie à domicile compte tenu de la gravité et de la fréquence des pathologies concernées. Comparateurs Autres concentrateurs d'oxygène portables retenus : Amélioration du SR : ASR V Type d'inscription : Nom de marque Durée d'inscription : 5 ans -1- Données analysées : Données spécifiques Un rapport d'une analyse intermédiaire de l'étude observationnelle longitudinale multicentrique réalisée en France auprès de prestataires de santé à domicile et incluant les concentrateurs d'oxygène mobiles INOGEN ONE G2 et INOGEN ONE G3. L'objectif principal était de caractériser, en conditions réelles d'usage d'une oxygénothérapie de longue durée, les caractéristiques des patients observants par rapport aux patients non observants. Une étude croisée randomisée dont l'objectif était de comparer la performance de 2 concentrateurs d'oxygène mobiles (INOGEN ONE G2 et EVERGO) avec une bouteille d'oxygène comprimé, chez 20 patients atteints de maladies pulmonaires interstitielles. Éléments conditionnant le SR : Spécifications Sans objet. techniques : Modalités de Dispositif proposé à la location (forfait hebdomadaire) selon les modalités prescription et de prescription et de suivi définies à la LPPR ; d'utilisation : Une titration préalable par le médecin prescripteur est nécessaire, afin de déterminer le réglage optimal adapté aux besoins du patient au repos et à l'effort. La titration à l'effort peut être réalisée lors d'un test de marche de 6 minutes ; Dans le cadre de l'oxygénothérapie de longue durée (>15h/j), INOGEN ONE G2 (référence IS200) doit être associé à un concentrateur en poste fixe, qui permet d'assurer un débit continu. Conditions du La Commission subordonne le renouvellement d'inscription à la transmission renouvellement : des résultats de l'observatoire sur l'oxygénothérapie à long terme à 9 mois de suivi pour tous les modèles INOGEN ONE. Population cible : Aucune estimation précise de la population cible du système INOGEN ONE G2 n'est disponible. La population rejointe des patients utilisant un concentrateur portable en mode pulsé uniquement s'élève à 9 577 patients en 2017, chiffre en forte augmentation depuis 3 ans. Avis 1 définitif -2- ARGUMENTAIRE 01 NATURE DE LA DEMANDE Demande de renouvellement d'inscription sur la liste des produits et prestations prévue à l'article L 165-1 du code de la sécurité sociale (LPPR dans la suite du document). 01. 1. MODELE ET REFERENCE La demande concerne le concentrateur mobile INOGEN ONE G2, référence IS200. 01. 2. CONDITIONNEMENT Le pack INOGEN ONE G2, référence IS200, est conditionné de manière unitaire et comprend les éléments suivants : un concentrateur portable INOGEN ONE G2 (référence IO-200) ; une batterie de 12 cellules (référence BA-200) avec possibilité d'une batterie de 24 cellules en option (référence BA-224) ; 1 bloc d'alimentation universel (référence BA-207) ; 1 bloc d'alimentation CA (courant alternatif) (référence BA-301) ; 1 câble d'alimentation CC (courant continu) (référence BA-302) ; 1 sacoche et chariot de transport (référence CA-200) ; 1 canule nasale (Salter 16SOFT). 01. 3. INDICATION REVENDIQUEE Oxygénothérapie à long terme, pour la déambulation chez les patients éligibles à une oxygénothérapie en mode pulsé. 01. 4. COMPARATEUR REVENDIQUE Le comparateur revendiqué est : tout autre concentrateur d'oxygène portable . 02 HISTORIQUE DU REMBOURSEMENT Le concentrateur mobile INOGEN ONE G2 a initialement été distribué par la société SCALEO MEDICAL avec la référence S321212. La Commission avait octroyé, dans son avis du 29 janvier 2013 1 , un service attendu (SA) suffisant avec une amélioration de service attendu (ASA) de niveau V par rapport aux bouteilles d'oxygène gazeux, à l'oxygène liquide et aux autres concentrateurs mobiles. Sa prise en charge par l'Assurance Maladie, sous nom de marque (code LPPR 1125100), fait suite à l'arrêté du 17 mai 20132 publié au Journal Officiel du 24 mai 2013. Une autre demande d'inscription a été faite par la société GCE SAS concernant le concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2 avec les références 14111311 (batterie 12 cellules) et 14111331 (batterie 24 cellules). Une modification technologique était apportée au concentrateur distribué par GCE SAS avec l'ajout d'une sixième position pour le débit d'oxygène. Une équivalence technique était revendiquée par rapport au concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2 référence S321212. Avis de la CNEDiMTS du 29 janvier 2013. [lien] Arrêté du 17 mai 2013 relatif à l'inscription du concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2 de la société SCALEO MEDICAL au chapitre 1er du titre Ier de la liste des produits et prestations remboursables prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale, Journal Officiel de la République française, 24 mai 2013. [lien] -3- La Commission avait octroyé, dans son avis du 27 janvier 20153, un SA suffisant avec une ASA de niveau V par rapport au concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2, référence S321212, inscrit à la LPPR sous le code 1125100. En 2016, les concentrateurs INOGEN ONE G2 et INOGEN ONE G3 ont fait l'objet d'un changement de distributeur au profit de la société INOGEN (arrêté du 15 janvier 20164) qui est également le fabricant. 03 CARACTERISTIQUES DU PRODUIT ET DE LA PRESTATION ASSOCIEE 03. 1. MARQUAGE CE Classe IIa, notification par BSI (n0086), Royaume-Uni. 03. 2. DESCRIPTION INOGEN ONE G2 est un concentrateur d'oxygène mobile qui assure la production d'oxygène à usage médical à partir de l'air ambiant, par adsorption de l'azote sur un tamis moléculaire de zéolithe. Il fonctionne en mode pulsé : le bolus d'oxygène est délivré au patient uniquement lors de l'inspiration. Le concentrateur délivre un volume constant d'oxygène à la minute (volume produit de 210 ml à 1260 ml selon le réglage choisi). Le volume du bolus délivré à chaque inspiration est fonction de la fréquence respiratoire du patient. Si aucune inspiration n'est détectée après 60 secondes, INOGEN ONE G2 délivre automatiquement un bolus dont le volume est déterminé par le réglage de l'appareil à une fréquence de 17 bolus/min. Parallèlement, une alarme sonore ou visuelle (si l'alarme sonore est désactivée) se déclenche et un message d'alerte s'affiche. Le demandeur déclare que le système permet d'enregistrer des données techniques relatives au fonctionnement du dispositif comme la durée d'utilisation, le réglage du débit et les alarmes enregistrées. Aucune donnée à caractère personnel, clinique ou identifiante n'est collectée. Les informations sont régulièrement enregistrées dans une mémoire flash interne au concentrateur. La capacité de stockage est d'environ 12 mois, au-delà les nouvelles données remplacent les plus anciennes . En conséquence, le demandeur n'a pas transmis de pièce justificative concernant le respect de la réglementation relative aux traitements de données à caractère personnel. Avis de la CNEDiMTS du 27 janvier 2015. [lien] Arrêté du 15 janvier 2016 relatif au changement de distributeur des concentrateurs d'oxygène mobiles INOGEN ONE G2 et INOGEN ONE G3 de la société SCALEO MEDICAL inscrits au titre Ier de la liste des produits et prestations remboursables prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale. Journal Officiel de la République française, 19 janvier 2016 [lien] -4- Les caractéristiques techniques du concentrateur INOGEN ONE G2 sont détaillées dans le tableau ci-dessous : Caractéristiques INOGEN ONE G2 Dimensions (H x L x P) 24 x 27 x 10 cm 3, 2 kg avec batterie 12 cellules Poids 4 kg avec batterie 24 cellules Niveau sonore 37 dBA (en position 2) Concentration d'oxygène produit 87% à 96% en position 1 à 6 Mode d'administration de l'oxygène Mode pulsé uniquement Position 1 : 210 ml Position 2 : 420 ml Volume d'oxygène produit par minute en Position 3 : 630 ml mode pulsé Position 4 : 840 ml Position 5 : 1050 ml Position 6 : 1260 ml Sensibilité de déclenchement - 0, 12 cm H2O Fréquence respiratoire maximale 40 inspirations/min Jusqu'à 5 heures avec la batterie 12 cellules Durée de batterie Jusqu'à 10 heures avec la batterie 24 cellules Nombre de cycles maximum par batterie 500 cycles de charge / décharge complets Jusqu'à 4 heures avec la batterie 12 cellules Temps de recharge de batterie Jusqu'à 8 heures avec la batterie 24 cellules Agrément transport aérien FAA Oui (Federal aviation administration) 30 000 heures de fonctionnement Durée de vie 5 ans sans maintenance (10 ans avec maintenance) Garantie 3 ans 03. 3. FONCTIONS ASSUREES Correction de l'hypoxémie chez les patients insuffisants respiratoires par inhalation d'un gaz enrichi en oxygène. 03. 4. ACTES ET PRESTATIONS ASSOCIEES Actes associés Dans la Classification Commune des Actes Médicaux (CCAM version 50, 01/01/2018), les actes associés à la mesure de la distance de marche sont référencés sous le chapitre Explorations fonctionnelles de la respiration . Mesure de la distance de marche en terrain plat en 6 minutes, avec surveillance de la EQQP003 saturation en oxygène par mesure transcutanée Mesure de la distance de marche en terrain plat en 6 minutes, avec surveillance de la EQQP002 saturation en oxygène par mesure transcutanée et mesure du débit d'oxygène utile -5- Prestation associée INOGEN ONE G2 est mis à la disposition du patient par un prestataire de santé à domicile, dans le cadre d'une prestation d'oxygénothérapie à domicile (location hebdomadaire). 04 SERVICE RENDU 04. 1. INTERET DU PRODUIT 04. 1. 1. ANALYSE DES DONNEES : EVALUATION DE L'EFFET THERAPEUTIQUE / EFFETS INDESIRABLES, RISQUES LIES A L'UTILISATION 04. 1. 1. 1. RAPPEL DE L'AVIS PRECEDEMMENT EMIS PAR LA COMMISSION Dans son avis du 27 janvier 20153, la commission a octroyé un SA suffisant au concentrateur d'oxygène INOGEN ONE G2 avec une ASA de niveau V par rapport au concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2 référence S321212 inscrit à la LPPR sous le code 1125100. La commission s'était basée sur une argumentation d'équivalence technique entre le concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2 distribué par GCE SAS par rapport au concentrateur d'oxygène mobile INOGEN ONE G2 référence S321212 inscrit à la LPPR sous le code 1125100. Aucune donnée spécifique d'INOGEN ONE G2, distribué par GCE SAS, n'avait été transmise. La Commission avait assorti son avis d'une demande d'étude observationnelle visant à évaluer l'observance des patients en conditions réelles d'utilisation et devant répondre aux exigences suivantes : Durée de suivi de 6 mois minimum ; Description du profil des patients utilisateurs du concentrateur ; Description des données d'utilisation du dispositif (en particulier l'observance) ; Description des raisons de l'arrêt. 04. 1. 1. 2. NOUVELLES DONNEES SPECIFIQUES Khor et al. (2017) Il s'agit d'une étude croisée randomisée dont l'objectif était de comparer la performance de 2 concentrateurs d'oxygène mobiles (INOGEN ONE G2 et EVERGO) par rapport à une bouteille d'oxygène comprimé chez des patients atteints de maladies pulmonaires interstitielles, au cours d'un test de marche de 6 minutes6. Tous les patients ont été recrutés dans 2 centres selon les critères d'inclusion suivants : être âgé de plus de 18 ans, avoir un diagnostic confirmé de pneumopathie interstitielle, quelle que soit l'étiologie, et une désaturation à l'effort (définie comme une désaturation < 90% à l'air ambiant lors du test de marche de 6 minutes). Les critères de non inclusion des patients étaient : le fait de présenter des difficultés de communication ou des difficultés locomotrices importantes ; avoir un diagnostic primaire d'une affection respiratoire autre qu'une pneumopathie interstitielle ; être enceinte. Khor YH et al. Portable oxygen concentrators versus oxygen cylinder during walking in interstitial lung disease : A randomized crossover trial. Respirology. 2017 Nov ; 22(8) : 1598-1603. Test de terrain, validé et couramment utilisé pour évaluer la capacité fonctionnelle à un niveau sous-maximal, et les effets du réentranement à l'effort des patients cardiaques et pulmonaires. -6- Chaque participant devait effectuer 4 tests de marche sur 2 jours : Le premier jour, 2 tests étaient effectués à l'air ambiant, sans assistance respiratoire. Le deuxième jour, les patients étaient randomisés en 2 groupes et devaient réaliser le test de marche 2 fois avec un ordre d'utilisation aléatoire des sources d'oxygène : un test avec l'un des concentrateurs d'oxygène mobiles (réglage en position 67) : le concentrateur INOGEN ONE G2 pour le groupe 1 et le concentrateur EVERGO pour le groupe 2. un test avec une bouteille d'oxygène comprimé (débit de 5 L/min d'oxygène). Le critère de jugement principal était le taux minimal de SpO28, évalué au cours du test de marche de 6 minutes. La méthode de calcul du nombre de sujets nécessaires a déterminé qu'un échantillon de 10 patients dans chaque groupe permettrait de détecter une différence de 3% du taux minimal de SpO2 entre chaque test avec une puissance de 80%. Une signification statistique a été acceptée pour une valeur de p < 0, 05. Des critères de jugement secondaires ont également été définis : la fréquence cardiaque maximale et la distance parcourue en 6 minutes, la dyspnée et la fatigue de chaque patient (mesurées avant et après chaque test à l'aide de l'échelle de Borg9 en 10 points). Résultats Un total de 20 patients a été inclus avec une moyenne d'âge de 60 6 ans et 80% d'hommes. Lors du jour 2, 10 patients ont été intégrés dans le groupe 1 et 10 autres patients ont été intégrés dans le groupe 2. Concernant le critère de jugement principal, aucune différence significative n'a été mise en évidence comme le montre le tableau suivant : Groupe 1 Groupe 2 Paramètres Air Bouteille INOGEN Air Bouteille p EVERGO p ambiant d'oxygène ONE G2 ambiant d'oxygène SpO2 (%) Au repos 94 2, 2 96 1, 8 96, 9 1, 8 NS 95, 5 1, 4 99, 2 0, 9 97, 6 1, 5 0, 02 Taux minimal pendant 78, 6 3, 2 80, 3 2, 2 82, 3 3, 5 NS 81, 4 6, 7 86, 1 6, 1 85, 7 7, 7 NS test de marche 6 min Pour INOGEN ONE G2 : 1260 ml/min d'oxygène / Pour EVERGO : 1050 ml/min d'oxygène SpO2 : Saturation pulsée de l'hémoglobine en oxygène L'échelle de Borg (ou mesure de perception de l'effort - RPE) est une mesure quantitative de la perception de l'effort durant un exercice physique. Cette mesure globale, basée sur les sensations physiques et psychiques de la personne, tient compte de la condition physique, des conditions environnementales et du niveau de fatigue générale. -7- Les résultats des critères de jugement secondaires sont présentés dans le tableau suivant : Groupe 1 Groupe 2 Paramètres Bouteille INOGEN Bouteille Air ambiant Air ambiant EVERGO d'oxygène ONE G2 d'oxygène Distance marchée en 6 min (m) 410 95 420 81 424 76 405 206 446 153 436 154 Fréquence cardiaque (bpm) Au repos 82, 9 8, 9 79, 4 10, 5 79, 0 11, 7 77, 6 16, 4 72, 5 13, 2 72, 6 12, 4 Maximum 130, 5 13, 0 127, 5 15, 0 125, 3 14, 5 106, 9 23, 0 106 28, 1 111, 9 19, 0 Dyspnée (score de Borg) Avant test de marche 1, 30 1, 01 0, 85 1, 18 0, 85 1, 18 0, 65 0, 67 0, 4 0, 97 0, 70 1, 06 Après test de marche 5, 05 2, 02 4, 8 2, 78 4, 65 2, 98 3, 70 2, 21 3, 6 1, 96 3, 80 1, 75 Fatigue (score de Borg) Avant test de marche 0, 85 0, 88 0, 35 0, 47 0, 30 0, 48 0, 10 0, 32 0, 3 0, 95 0, 50 1, 08 Après test de marche 3, 65 2, 29 3, 05 2, 39 3, 15 2, 87 1, 25 1, 44 1, 9 1, 91 2, 00 1, 70 % de patients qui ont désaturés (SpO2 < 80%) Au total, cette étude présente des limites avec notamment le fait qu'une oxygénation adéquate n'a pas pu être obtenue durant le test de marche avec les dispositifs à oxygène mobiles malgré l'utilisation des débits maximaux. Observatoire oxygénothérapie à long terme10 (OLT) L'étude a été réalisée dans le cadre de la demande d'étude post-inscription émise par la Commission pour le renouvellement d'inscription. Il s'agit d'un observatoire longitudinal multicentrique réalisé en France auprès de prestataires de santé à domicile. L'objectif principal était de caractériser, en conditions réelles d'usage d'une OLT, les caractéristiques des patients observants par rapport aux patients non observants. Les résultats rapportés sont issus d'une analyse intermédiaire des données statistiques spécifiques aux concentrateurs d'oxygène mobiles INOGEN ONE G2 et G3. Les critères d'inclusion des patients étaient : présence d'une insuffisance respiratoire relevant de la prescription d'une OLT à domicile ; première prescription d'une source alternative d'oxygénothérapie ; capacité du patient à répondre à un auto-questionnaire de qualité de vie. Les données ont été recueillies par questionnaire papier anonymisé rempli par un technicien (partie technique) et auto-rempli par le patient (qualité de vie et satisfaction). Ce recueil était effectué à l'inclusion, à 3 mois et à 9 mois de traitement. Au total, 95 patients utilisant un concentrateur INOGEN ONE (G2 ou G3) ont été sélectionnés dans l'étude et 87 d'entre eux respectaient les critères d'inclusion. Parmi les modèles de concentrateurs utilisés : 77 patients ont été équipés du concentrateur INOGEN ONE G3, 4 patients ont été équipés du concentrateur INOGEN ONE G2, 6 patients n'ont pas renseigné la version du concentrateur dont ils étaient équipés. Observatoire des sources alternatives d'oxygénothérapie à long terme, Enquête OLT/sources alternatives , Analyse intermédiaire du sous-groupe INOGEN . Rapport statistique du 17/05/2018. -8- Résultats intermédiaires concernant le concentrateur INOGEN ONE G3 A l'inclusion, 77 patients utilisaient le concentrateur INOGEN ONE G3. La moyenne d'âge des patients était de 69, 5 12, 5 ans avec 38 hommes et 35 femmes. La principale indication nécessitant la prescription d'une OLT était la bronchite chronique, avec ou sans emphysème (60%). Selon les données recueillies chez 67 patients, 73, 1% d'entre eux avait une histoire de tabagisme et 9% étaient des fumeurs actifs. Au moment de l'inclusion dans l'étude, les patients avaient commencé l'OLT depuis en moyenne 179 519 jours (35 jours en médiane). De plus, 29% des patients avaient déjà utilisé une source d'oxygène mobile pour la déambulation. Pour 55 patients, il s'agissait d'une première prescription d'OLT. La prescription de cette OLT a été commencée avec une situation clinique stable pour 42 patients tandis que 26 patients ont commencé l'OLT lors d'une exacerbation. L'OLT de déambulation était prescrite pour une durée d'une heure par jour pour 54 patients, moins d'une heure par jour pour 7 patients, et de manière exclusive pour 8 patients. La durée d'oxygénothérapie quotidienne totale était de 15, 2 8, 1 heures/jour (médiane de 16 heures/jour), dont source fixe de 14 heures/jour et source mobile de 2 heures/jour en médiane. A 3 mois, les résultats de l'observance sont rapportés pour 54 patients. Le temps moyen écoulé depuis l'inclusion jusqu'au relevé était de 85, 4 40, 8 jours (93 jours en médiane). Le temps de fonctionnement moyen était de 116 169 heures (n 42 patients). Le temps de fonctionnement moyen par jour était de 1, 7 h/jour (n 39 patients). Sur les données rapportées de 37 patients, 19% d'entre eux ont utilisé plus de 50% du temps d'oxygénothérapie initialement prescrit et 11% ont utilisé >80% du temps d'oxygénothérapie initialement prescrit. Depuis l'inclusion, 11 patients ont eu une exacerbation de la maladie et 7 ont été hospitalisés avec une durée moyenne de 16, 6 21, 4 jours. Le traitement par OLT a été arrêté chez 5 patients en raison de : 1 cas de décès, 3 cas d'hospitalisation, 1 raison non précisée. Concernant la satisfaction vis-à-vis de l'utilisation du concentrateur INOGEN ONE G3, recueillie chez 52 patients : 96, 2% étaient satisfaits quant à la commodité d'usage, 88, 6% étaient satisfaits quant à l'autonomie, 86, 5% étaient satisfaits quant au niveau sonore. Une évaluation de l'état de santé a été effectuée à l'aide de la mesure standardisée EQ-5D à 3 niveaux (3L)11. L'utilité globale a été dérivée pour chaque patient à l'aide des scores de valorisation pour la population française. Un score égal à 1 correspondait à un meilleur état de santé imaginable et un score égal à 0 correspondait au pire état de santé imaginable . L'utilité moyenne par patient était de 0, 5 0, 33. L'EQ-5D-3L se compose essentiellement de 2 parties : le système descriptif EQ-5D et l'échelle visuelle analogique EQ (EQ VAS). Le système descriptif EQ-5D-3L comprend les 5 dimensions suivantes : mobilité, autonomie de la personne, activités habituelles, douleur et inconfort, anxiété et dépression. Chaque dimension comporte 3 niveaux : pas de problèmes, quelques problèmes, des problèmes extrêmes. On demande au patient d'indiquer son état de santé en cochant dans la case correspondant à l'énoncé le plus approprié dans chacune des cinq dimensions. L'EQ VAS enregistre l'auto-évaluation de l'état de santé de l'enquêté sur une échelle visuelle analogique verticale o les critères d'évaluation sont étiquetés Meilleur état de santé imaginable et État de santé le plus mauvais imaginable . -9- Résultats intermédiaires concernant le concentrateur INOGEN ONE G2 A l'inclusion, 4 patients (3 hommes et 1 femme) utilisaient le concentrateur INOGEN ONE G2. La moyenne d'âge était de 60, 3 9, 95 ans. Au moment de l'inclusion dans l'étude, les patients avaient commencé l'OLT depuis 52 17 jours en moyenne (56, 5 jours en médiane). Pour 3 patients, la principale indication nécessitant la prescription d'une OLT était la bronchite chronique, avec ou sans emphysème (60%). Ces 3 patients étaient tous des anciens fumeurs. Il s'agissait d'une première prescription pour les 4 patients. La prescription de l'oxygénothérapie a été commencée lors d'une exacerbation de l'état clinique pour 3 des 4 patients. A 3 mois, les données de suivi ne sont pas complètes et ne sont donc pas interprétables. Au final, les données rapportées présentent les limites suivantes : il s'agit de résultats intermédiaires parcellaires avec une limite de suivi à 3 mois. 04. 1. 1. 3. ÉVENEMENTS INDESIRABLES Le demandeur a fourni des données de matériovigilance relatives à l'ensemble des concentrateurs INOGEN ONE (G2, G3 et G4). Sur la période du 1er janvier 2015 au 30 septembre 2016, 3 incidents ont été répertoriés dans le monde. Il s'agissait de deux dysfonctionnements et d'une blessure. Sur cette même période, plus de 70 000 unités d'INOGEN ONE G2 ont été vendues. 04. 1. 1. 4. DONNEES MANQUANTES Des données de l'observatoire d'oxygénothérapie à 9 mois de suivi restent manquantes. Au total, par rapport à la précédente évaluation, une nouvelle étude spécifique et une analyse intermédiaire de l'observatoire d'oxygénothérapie ont été fournies. L'ensemble des données ne remettent pas en cause les données d'efficacité du concentrateur INOGEN ONE G2. 04. 1. 2. PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE La prise en charge de l'oxygénothérapie à long terme est réservée aux patients insuffisants respiratoires ayant une hypoxémie au repos (oxygénothérapie de longue durée) ou ayant une désaturation à l'effort (oxygénothérapie de déambulation exclusive). Les sources d'oxygène disponibles pour l'oxygénothérapie à domicile sont : les concentrateurs d'oxygène fixes ou mobiles, les bouteilles d'oxygène gazeux (préremplies ou remplissables à domicile par un système de compresseur associé à un concentrateur), les réservoirs d'oxygène liquide fixes ou mobiles. Compte tenu des spécifications techniques différentes de l'oxygène liquide, des bouteilles d'oxygène gazeux et des concentrateurs d'oxygène et au vu des besoins en oxygénothérapie variables pour les patients, en termes de durée et de fréquence de déambulation, l'ensemble des sources d'oxygène disponibles doivent pouvoir être mises à leur disposition afin de répondre à toutes les situations cliniques. Il n'existe pas d'alternative thérapeutique à l'oxygène dans les indications d'hypoxémie. - 10 - 04. 1. 3. CONCLUSION SUR L'INTERET DU PRODUIT Au vu des données disponibles, la Commission a trouvé un intérêt thérapeutique au concentrateur à oxygène mobile INOGEN ONE G2 (référence IS200) dans le cadre d'une oxygénothérapie à domicile, pour la déambulation. 04. 2. INTERET DE SANTE PUBLIQUE 04. 2. 1. GRAVITE DE LA PATHOLOGIE L'insuffisance respiratoire chronique est l'incapacité permanente pour les poumons d'assurer des échanges gazeux normaux et d'oxygéner de façon satisfaisante les tissus et les cellules de l'organisme. La perte d'autonomie liée à l'insuffisance respiratoire chronique est à l'origine d'une altération de la qualité de vie. L'insuffisance respiratoire chronique grave met en jeu le pronostic vital du patient. L'insuffisance respiratoire chronique met en jeu le pronostic vital du patient. 04. 2. 2. ÉPIDEMIOLOGIE DE LA PATHOLOGIE La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est la première cause d'insuffisance respiratoire chronique grave en France. Entre 5% et 10% de la population de plus de 45 ans serait atteinte de BPCO12, soit 1, 5 à 3 millions d'adultes de plus de 45 ans13. Les formes sévères (stades III et IV de la BPCO) représenteraient 10 à 15% des BPCO, soit 150 000 à 450 000 patients. Les stades les plus sévères de la BPCO sont pris en charge par l'Assurance Maladie en affection de longue durée (ALD 14). Cette ALD regroupe d'autres affections comme l'asthme grave et des insuffisances respiratoires chroniques d'autres causes. Sur la base des chiffres disponibles auprès de l'Assurance Maladie14 et après extrapolation à tous les régimes de l'Assurance Maladie, 310 821 patients seraient pris en charge en 2017 au titre de l'ALD, en dehors des cas d'asthmes graves. 04. 2. 3. IMPACT INOGEN ONE G2 (référence IS200) répond à un besoin thérapeutique, déjà couvert par les autres concentrateurs portables fonctionnant en mode pulsé inscrits sur la LPPR. 04. 2. 4. CONCLUSION SUR L'INTERET DE SANTE PUBLIQUE L'oxygénothérapie à domicile a un intérêt pour la santé publique, compte tenu de la gravité et de la fréquence des pathologies concernées. En conclusion, la Commission Nationale d'Évaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé estime que le Service Rendu est suffisant pour le renouvellement d'inscription de INOGEN ONE G2 sur la liste des Produits et Prestations prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale. La Commission maintient l'inscription sous nom de marque et retient les indications suivantes : Oxygénothérapie à long terme, pour la déambulation, chez les patients éligibles à une oxygénothérapie en mode pulsé. Fuhrman C, Delmas MC ; pour le groupe épidémiologie et recherche clinique de la SPLF. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease in France. Rev Mal Respir. 2010 ; 27 : 160-8. Calcul effectué sur la base de 29, 7 millions d'habitants de plus de 45 ans en France (INSEE, chiffres au 1er janvier 2018, France métropolitaine et DOM-TOM) cf. tableau III ( duree-ald/prevalence/prevalence-des-ald-en-2016. php [consulté le 01/10/2018]). - 11 - 05 ÉLEMENTS CONDITIONNANT LE SERVICE RENDU 05. 1. SPECIFICATIONS TECHNIQUES MINIMALES Sans objet. 05. 2. MODALITES D'UTILISATION ET DE PRESCRIPTION Dispositif proposé à la location (forfait hebdomadaire) selon les modalités de prescription et de suivi définies à la LPPR ; Une titration préalable par le médecin prescripteur est nécessaire, afin de déterminer le réglage optimal adapté aux besoins du patient au repos et à l'effort. La titration à l'effort peut être réalisée lors d'un test de marche de 6 minutes ; Dans le cadre de l'oxygénothérapie de longue durée (>15h/j), INOGEN ONE G2 (référence IS200) doit être associé à un concentrateur en poste fixe, qui permet d'assurer un débit continu. 06 AMELIORATION DU SERVICE RENDU 06. 1. COMPARATEURS RETENUS La Commission a retenu comme comparateurs les autres concentrateurs portables déjà inscrits à la LPPR. 06. 2. NIVEAU D'ASR La Commission s'est prononcée pour une absence d'Amélioration du Service Rendu (ASR V) pour INOGEN ONE G2 par rapport aux autres concentrateurs d'oxygène portables. 07 CONDITIONS DE RENOUVELLEMENT ET DUREE D'INSCRIPTION 07. 1. CONDITIONS DE RENOUVELLEMENT La Commission subordonne le renouvellement d'inscription à la transmission des résultats de l'observatoire sur l'oxygénothérapie à long terme à 9 mois de suivi pour tous les modèles INOGEN ONE. 07. 2. DUREE D'INSCRIPTION PROPOSEE 5 ans. 08 POPULATION CIBLE Il n'existe pas d'étude épidémiologique permettant d'estimer précisément la population cible. D'après le rapport d'activité du Comité économique des produits de santé (CEPS), en 201515, environ 114 400 patients ont bénéficié de prestations d'oxygénothérapie à long terme à domicile, soit une progression de 4 500 patients par rapport à 2014. Comité économique des produits de santé, rapport d'activité 2015 ( sante. gouv. fr/IMG/pdf/rapport d activite 2015 . pdf [consulté le 01/10/2018]) - 12 - Parmi eux, plus de 12 300 ont bénéficié d'un forfait alternatif à l'oxygène liquide (c'est-à-dire concentrateurs mobiles ou systèmes concentrateurs compresseur permettant de remplir les bouteilles d'oxygène à domicile). Le système INOGEN ONE G2 constitue une alternative à l'oxygène liquide chez certains patients. La sous-population de patients sous oxygénothérapie à long terme susceptible de bénéficier du concentrateur mobile INOGEN ONE G2, référence IS200, ne peut pas être estimée. La population des patients avec concentrateurs d'oxygène pulsé est en forte croissance ces dernières années avec 2 577 patients en 2015, 5 881 patients en 2016 et 9 577 en 2017 (extrapolation données LPP'AM). Aucune estimation précise de la population cible du système INOGEN ONE G2 n'est disponible. La population rejointe des patients utilisant un concentrateur portable en mode pulsé uniquement s'élève à 9 577 patients en 2017, chiffre en forte augmentation depuis 3 ans. - 13 - ANNEXE I Khor et al. , Portable oxygen concentrators versus oxygen cylinder during walking in Référence interstitial lung disease : A randomized crossover trial. Respirology, 2017 Nov ; 22(8) : 1598-1603 Type de l'étude Etude croisée randomisée Date et durée de Non renseignées l'étude Evaluer l'efficacité clinique des concentrateurs d'oxygène portables versus les bouteilles à Objectif de l'étude oxygène comprimé portables traditionnelles chez les patients atteints de la maladie pulmonaire interstitielle. METHODE Critères d'inclusion : - être âgé de plus de 18 ans - avoir un diagnostic confirmé de pneumopathie interstitielle quel que soit l'étiologie et une désaturation à l'effort (définie comme une désaturation < 90% à l'air ambiant lors du test de marche de 6 minutes). Critères de sélection Critères de non inclusion : - le fait de présenter des difficultés de communication ou des difficultés locomotrices importantes ; - avoir un diagnostic primaire d'une affection respiratoire autre qu'une pneumopathie interstitielle - être enceinte. Cadre et lieu de Australie, 2 centres hospitaliers l'étude Concentrateurs d'oxygène mobiles INOGEN ONE G2 et EVERGO et bouteilles d'oxygène Produits étudiés comprimé Critère de Taux minimal pour la SpO2, évalué au cours du test de marche de 6 minutes. jugement principal Critères de - Fréquence cardiaque maximale jugement - Distance parcourue en 6 minutes secondaires - Dyspnée et fatigue de chaque patient mesurées à l'aide de l'échelle Borg Taille de 20 patients inclus et répartis en 2 groupes. l'échantillon Méthode de Tirage au sort par enveloppe randomisation Analyse descriptive Méthode d'analyse Analyse comparatif (test T, ANOVA suivi par Tukey, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis suivi par des résultats Dunn) Corrélation (Pearson ou Spearman) RESULTATS Nombre de sujets 20 patients analysés Durée du suivi Non applicable Caractéristiques Âge 69 6 ans des patients et 4 femmes et 16 hommes comparabilité des Groupe 1 : 10 patients équipés avec le concentrateur INOGEN ONE G2 groupes Groupe 2 : 10 patients équipés avec le concentrateur EVERGO - 14 - Groupe 1 Paramètres Bouteille INOGEN Air ambiant p d'oxygène ONE G2 SpO2 (%) Au repos 94 2, 2 96 1, 8 96, 9 1, 8 NS Résultats Taux minimal pendant 78, 6 3, 2 80, 3 2, 2 82, 3 3, 5 NS inhérents au test de marche 6 min critère de jugement principal Groupe 2 Paramètres Bouteille Air ambiant EVERGO p d'oxygène SpO2 (%) Au repos 95, 5 1, 4 99, 2 0, 9 97, 6 1, 5 0, 02 Taux minimal pendant 81, 4 6, 7 86, 1 6, 1 85, 7 7, 7 NS test de marche 6 min Groupe 1 Groupe 2 Paramètres Air Bouteille INOGEN Air Bouteille EVERGO ambiant d'oxygène ONE G2 ambiant d'oxygène Distance marchée en 410 95 420 81 424 76 405 206 446 153 436 154 6 min (m) Fréquence cardiaque (bpm) 79, 4 79, 0 72, 5 Au repos 82, 9 8, 9 77, 6 16, 4 72, 6 12, 4 10, 5 11, 7 13, 2 130, 5 127, 5 125, 3 106, 9 111, 9 Maximum 106 28, 1 Résultats 13, 0 15, 0 14, 5 23, 0 19, 0 Dyspnée (score de inhérents aux Borg) critères de Avant test de 1, 30 0, 85 0, 85 0, 65 0, 67 0, 4 0, 97 0, 70 1, 06 jugement marche 1, 01 1, 18 1, 18 Après test de 5, 05 4, 65 secondaires marche 2, 02 4, 8 2, 78 2, 98 3, 70 2, 21 3, 6 1, 96 3, 80 1, 75 Fatigue (score de Borg) Avant test de 0, 85 0, 35 0, 30 0, 10 0, 32 0, 3 0, 95 0, 50 1, 08 marche 0, 88 0, 47 0, 48 Après test de 3, 65 3, 05 3, 15 1, 25 1, 44 1, 9 1, 91 2, 00 1, 70 marche 2, 29 2, 39 2, 87 % de patients qui ont désaturés (SpO2 60 50 20 30 20 20 < 80%) Effets indésirables Non rapportés - 15 - | HAS | Scientific |
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Réparation et régénération de l'épithélium respiratoire Christelle Coraux, Rodolphe Hajj, Pierre Lesimple, Edith Puchelle To cite this version : Christelle Coraux, Rodolphe Hajj, Pierre Lesimple, Edith Puchelle. Réparation et régénération de l'épithélium respiratoire. médecine/sciences, EDP Sciences, 2005, 21 (12), pp. 1063-9. inserm- 00103717 HAL Id : inserm-00103717 Submitted on 5 Oct 2006 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 1063-9 > L'épithélium de surface des voies aériennes proxi- males assure la protection de la muqueuse res- piratoire grâce à différents mécanismes, comme la clairance mucociliaire, la régulation des flux d'ions et d'eau et la sécrétion de molécules de défense. La seconde ligne de protection est assu- rée par des complexes jonctionnels intercellulaires permettant de préserver la fonction de barrière de l'épithélium. En contact permanent avec l'environ- nement extérieur, l'épithélium des voies aériennes est cependant fréquemment lésé par les agents toxiques, les bactéries ou les virus inhalés : ces lésions peuvent entraner la perte de l'intégrité de la barrière épithéliale ou la desquamation partielle ou totale des cellules épithéliales. Afin de restaurer sa fonction, l'épithélium respiratoire doit non seule- ment réparer les lésions, mais aussi reconstituer et régénérer un épithélium fonctionnel. Ces processus complexes allient des fonctions de migration, pro- lifération et différenciation cellulaire, régulées par divers facteurs de croissance, cytokines, protéines de la matrice extracellulaire et enzymes protéoly- tiques. La connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernant la restauration tissu- laire est un prérequis indispensable à l'élaboration de stratégies prorégénératrices de l'épithélium de surface des voies aériennes dans de nombreuses pathologies respiratoires telles que l'asthme, les bronchopneumopathies chroniques obstructives, la mucoviscidose ou les bronchiolites oblitérantes. < La diversité des cellules de l'épithélium respiratoire bordant les voies aériennes est adaptée à la protection de la muqueuse, grâce à une variété de mécanismes de défense agissant de façon orchestrée pour protéger l'épithélium des facteurs lésionnels. L'épithélium respira- toire de surface, depuis la trachée jusqu'aux bronchioles, est pseudostratifié : toutes les cellules sont ancrées Article reçu le 20 avril 2005, accepté le 6 juillet 2005. M/S n 12, vol. 21, décembre 2005 Puchelle 000 000. indd 1063 Puchelle 000 000. indd 1063 Réparation et régénération de l'épithélium respiratoire Christelle Coraux, Rodolphe Hajj, Pierre Lesimple, Edith Puchelle S E U V E R E S È H T N Y S Inserm UMRS 514, IFR 53, CHU Maison Blanche, 45, rue Cognacq- Jay, 51092 Reims Cedex, France. edith. puchelle@univ-reims. fr à la lame basale, mais seules certaines d'entre elles s'allongent jusqu'à la lumière bronchique. Cet épi- thélium est principalement constitué de cellules basales, ciliées, mucosécrétrices, neuroendocrines et intermé- diaires, avec un réseau de glandes sous-muqueuses con- tenant des cellules sécrétrices muqueuses et séreuses. L'épithélium respiratoire bordant les bronchioles les plus proximales est pseudostratifié et comprend quelques rares cellules basales, des cellules ciliées et des cellules sécrétrices non ciliées de Clara, tandis que les bron- chioles les plus distales sont bordées par un épithélium monostratifié dépourvu de cellules basales. Épithélium respiratoire des voies aériennes : de la défense à la lésion La première ligne de défense des voies aériennes est cons- tituée par le liquide de surface périciliaire et le mucus, qui forment un filtre continu à l'interface épithélium/air et servent de barrière physique vis-à-vis des particules nocives inhalées et des bactéries et virus qui s'y trouvent piégés. Les cellules ciliées, qui contribuent à la régulation du contenu en eau et en ions de ce fluide respiratoire, prin- cipalement par l'intermédiaire de canaux ioniques situés au niveau de leur pôle apical [1], participent également à l'épuration mucociliaire en évacuant le mucus grâce au battement actif des cils. Le mucus est synthétisé par les cellules sécrétrices de l'épithélium de surface des voies 1063 25/11/2005 11 : 32 : 19 25/11/2005 11 : 32 : 19 aériennes et par les cellules sécrétrices glandulaires de la sous-muqueuse bronchique. Outre son rôle de barrière physique, le mucus respiratoire, en raison de sa constitution biochimique, participe à la défense antibactérienne, anti-oxydante et antiprotéasique de l'épithélium des voies aériennes [2]. Les mucines, principales glycopro- téines constituant le mucus, lui confèrent ses propriétés rhéologiques et jouent ainsi un rôle majeur dans l'épuration mucociliaire : l'hétérogénéité de leurs chanes de glycanes représente un éventail de récepteurs per- mettant la reconnaissance et l'adhérence bactériennes, empêchant ainsi les bactéries d'atteindre la surface des cellules épithéliales [3]. De plus, le mucus contient de nombreuses molécules protectrices possédant des activités antimicrobiennes : IgA sécrétoires, lactoferrine, lysozyme, bron- chotransferrine, phospholipase A2, lactoperoxydase, inhibiteur de leuco- protéase sécrétoire (SLPI) et défensines [4]. Ces dernières peuvent être activées par la matrilysine (MMP-7, métalloprotéinase matricielle 7), une molécule exprimée constitutivement par les cellules épithéliales des voies aériennes [5]. Les collectines, ou protéines associées au surfactant (SP-A, SP-B, SP-D), synthétisées par les cellules épithéliales alvéolaires et les cellules de Clara, assurent une fonction antimicrobienne et sont capables de moduler l'inflammation des voies aériennes. Cette dernière fonction est également assurée par la protéine CC10, produite par les cellules de Clara [6]. Enfin, les cellules épithéliales respiratoires sont capables de se défen- dre en synthétisant du glutathion en réponse aux stress oxydants induits par l'inhalation de polluants produits par les phagocytes [7] (Figure 1). Jonctions serrées Mucus Liquide périciliaire Cellule basale Cellule ciliée Glande séreuse Épuration mucociliaire Cellules sécrétrices Glande muqueuse La seconde ligne de défense des voies aériennes est assurée par trois principaux types de complexes jonctionnels inter- cellulaires responsables de l'étanchéité de l'épithélium : les jonctions serrées, les jonctions intermédiaires et les des- mosomes. Les jonctions serrées forment un réseau autour du pôle apicolatéral des cellules épithéliales, rendant ainsi l'épithélium imperméable aux agents extérieurs. Ces com- plexes sont principalement constitués de protéines telles que les ZO (zonula occludens 1 et 2), les claudines et l'occludine, qui interagissent avec le cytosquelette d'actine des cellules. Les jonctions serrées, dont l'assemblage et la fonction sont régulées par des petites GTPase de la famille Rab, en parti- culier Rab13 [8], permettent également la polarisation de l'épithélium et régulent la perméabilité transépithéliale en sélectionnant le passage de molécules par la voie paracel- lulaire. La dégradation des jonctions serrées par les facteurs de virulence bactériens peut rendre le pôle basolatéral des cellules accessible aux agents pathogènes [9]. De même, il a été démontré que l'application d'histamine au pôle basolatéral des cellules épithéliales respiratoires entrane une augmentation de la perméabilité paracellulaire et de la susceptibilité des cellules à l'infection virale, en modulant l'adhérence cellulaire médiée par la cadhérine E [10]. L'intégrité de la barrière épithéliale peut être plus ou moins sévèrement altérée par divers agents toxiques infectieux ou non : les bac- téries peuvent augmenter la sécrétion de mucus et diminuer ou désorgani- ser l'activité des battements ciliaires, altérant ainsi l'épuration mucociliaire [11] ; de leur côté, divers agents non infectieux, comme les oxydants inha- lés, peuvent exercer un effet toxique sur l'épithélium respiratoire. La gravité des lésions dépend des caractéristi- ques physicochimiques des gaz, de leur concentration, de leur solubilité et de la durée d'exposition. L'inflammation chronique de la muqueuse respiratoire pourrait également être à l'origine de l'altération de la barrière épithéliale [12]. Quelle que soit la source lésion- nelle, la réponse de l'épithélium com- prend une succession d'événements allant de la perte de l'imperméabilité de la surface épithéliale et la des- quamation partielle des cellules de l'épithélium, avec quelques lots de cellules basales encore présents, à la dénudation totale de la lame basale [13]. Des phénomènes de remodelage sont également observés : les cellules Protéines de défense sécrétées Mucines, IgA sécrétoires, lactoferrine, lysozyme, bronchotransferrine, phospholipase A2, lactoperoxydase, SLPI (inhibiteur de leucoprotéase sécrétoire), défensines, collectines, CC10, glutathion, protéases, cytokines Figure 1. Système de défense de l'épithélium respiratoire des voies aériennes. La première ligne de défense des voies aériennes est constituée par le liquide de surface périciliaire et le mucus produits par les cellules sécrétrices de surface et les glandes sous-muqueuses. Ce mucus et tous les aéro- contaminants et pathogènes qui y sont piégés sont évacués des voies aériennes grâce au battement actif des cils (épuration mucociliaire). Le mucus contient en outre de nombreuses molécules de défense produites et sécrétées par les cellules de l'épithélium de surface et par les cellules glan- dulaires séreuses. La seconde ligne de défense des voies aériennes est assurée par les complexes jonctionnels, notamment les jonctions serrées qui assurent l'imperméabilité de l'épithélium vis-à- vis des agents extérieurs (d'après [4]). 1064 1064 M/S n 12, vol. 21, décembre 2005 Puchelle 000 000. indd 1064 Puchelle 000 000. indd 1064 25/11/2005 11 : 32 : 30 25/11/2005 11 : 32 : 30 ciliées peuvent se transformer en cellules sécrétrices et les cellules sécrétrices en cellules malpighiennes, ce phéno- mène étant parfaitement représentatif de la plasticité de l'épithélium de surface des voies aériennes [14]. Épithélium respiratoire des voies aériennes : de la lésion à la régénération Malgré un système de défense performant, l'épithélium respiratoire des voies aériennes, en contact constant avec l'environnement, subit des lésions fréquentes et doit totalement se régénérer pour restaurer ses fonc- tions de défense. De nombreux modèles d'étude in vitro et in vivo permettent, à l'heure actuelle, d'appréhender plus ou moins fidèlement ce phénomène. Modèles in vitro De nombreux modèles de lésion et réparation in vitro de l'épithélium respiratoire utilisant généralement des cellules épithéliales humaines en culture primaire ou des lignées cellulaires ont été décrits [15, 16]. Après une lésion chimique ou mécanique du tapis cellulaire, les cellules entament la réparation de la lésion par une série dévé- nements incluant, dans un premier temps, l'étalement et la migration sur la matrice extracellulaire dénudée des cellules bordant la zone lésée. Une prolifération cellulaire est ensuite observée, avec un pic d'activité mitotique qui culmine généralement 48 heures après la lésion et con- cerne les cellules dans la zone de réparation [17]. Bien que la zone lésée soit réépithélialisée, l'établissement de la jonctionnalité et de l'étanchéité épithéliale n'est restaurée qu'après plusieurs jours [15]. La régénération complète de l'épithélium, avec différen- ciation de l'ensemble des phénotypes cellulaires, ne peut être obtenue dans des modèles in vitro de culture en deux dimensions qu'en conditions de culture à l'interface air- liquide [18], ce qui suggère que les cellules épithéliales sont capables, dans ces conditions de culture, de produire des facteurs susceptibles de favoriser leur différenciation. Des modèles de régénération en trois dimensions permet- tent également, à partir de cellules épithéliales dissociées, de reconstituer un épithélium respiratoire de surface pola- risé et différencié, caractérisé par une sécrétion de chlore stimulable par les agents pharmacologiques qui augmen- tent la concentration d'AMPc et l'activité intracellulaire du calcium. L'intérêt majeur de ces structures épithéliales (organoïdes) est lié à leur capacité de maintenir leur dif- férenciation pendant plusieurs mois [19]. Récemment, une nouvelle approche permettant d'obtenir un épithélium respiratoire de voies aériennes en culture in vitro a été décrite à partir des cellules souches embryonnaires (ES). Ces cellules ES, isolées de la masse cellulaire interne du M/S n 12, vol. 21, décembre 2005 Puchelle 000 000. indd 1065 Puchelle 000 000. indd 1065 S E U V E R E S È H T N Y S blastocyste pré-implantatoire, ont la caractéristique d'être pluripotentes, c'est-à-dire de produire tous les types cellu- laires constituant l'organisme, et de proliférer à l'infini lors- qu'elles sont maintenues dans un état indifférencié. Au niveau de l'épithé- lium respiratoire, il a été décrit que la différenciation des cellules ES murines pouvait être orientée vers l'obtention de pneumocytes de type II [20] et, plus récemment, nous avons démontré que des cellules ES murines étaient capables de se différencier en cellules épithéliales des voies aériennes et de reconstituer un épithélium respiratoire complet et fonctionnel, parfaitement identique à l'épithélium respiratoire trachéal murin et présentant non seule- ment des cellules de Clara, mais aussi des cellules basales et ciliées [21]. Modèles in vivo De nombreux modèles animaux ont été développés afin d'analyser la réponse de l'épithélium bronchique à différentes sources lésionnel- les. In vivo, la régénération de l'épithélium trachéal après une lésion mécanique met en jeu une série d'événements : étalement des cellules bordant la lésion, migration des cellules basales pour recouvrir la zone dénudée, réétablissement des jonctions serrées et établissement d'une métaplasie malpighienne, puis prolifération active avec hyperplasie des cellules basales et muqueuses suivie d'une différenciation progressive des cellules muqueuses en cellules préciliées (phénotype cellulaire mixte présentant les caractéristiques de cellules ciliées et de cellules muqueuses). Cette séquence d'événements aboutit à la reconstitution d'un épithélium pseudostratifié cilié dans un délai de quelques jours à quelques semaines, selon l'importance de la lésion [22]. Plus récemment, des modèles chimériques de reconstruction de l'épithé- lium respiratoire chez des souris xénotolérantes ont été développés. Le modèle de xénogreffe chez la souris SCID a permis de montrer que des cellules de trachée fœtale humaine indifférenciée pouvaient reformer un épithélium respiratoire mature et différencié [23]. Dans le modèle de xénogreffe humanisée ouverte chez la souris nude, nous avons observé qu'après une étape de dédifférenciation, les cellules épithéliales respira- toires de surface humaines, ensemencées sur une trachée de rat dénudée de son propre épithélium, adhèrent à la lame basale, s'étalent et migrent pour recoloniser la matrice hôte, prolifèrent pour former un épithélium présentant une métaplasie malpighienne, puis adoptent progressivement un phénotype différencié donnant naissance à un épithélium de surface pseudostratifié mature associé à des structures glandulaires [24] (Figure 2). Ce modèle de trachée reconstituée ouverte , similaire à une trachée humaine, mime la dynamique des événements mis en jeu lors de la régé- nération : il présente également l'avantage de permettre de recueillir de manière itérative le liquide de sécrétion, d'analyser son contenu et d'étu- dier la modulation de l'expression des molécules matricielles, des facteurs de croissance et des cytokines au cours de la régénération épithéliale. Facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la réparation et la régénération de l'épithélium respiratoire des voies aériennes Les facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la régénération de l'épithélium respiratoire sont multiples et interagissent étroite- 1065 25/11/2005 11 : 32 : 32 25/11/2005 11 : 32 : 32 ment (Figure 3). Les principaux mécanismes étudiés concernent la réparation de la lésion, plutôt que la régénération qui implique la différenciation et la polarisation de l'épithélium. Au cours de la phase initiale d'étalement et de migration cellulaire, interviennent de façon majeure les composants de la matrice extracellulaire et les récepteurs de type intégrines, les protéines vésiculaires telles que la cellubrévine, ainsi que les métalloprotéinases matricielles (MMP), leurs inhibiteurs, des cytokines pro-inflammatoires et des facteurs de croissance, dont le rôle spécifique dans la redifférenciation et la reconstitution com- plète de l'épithélium respiratoire a été peu décrit. Rôle des composants de la matrice extracellulaire (MEC) dans la régénération Les composants de la MEC jouent un rôle clé dans la réépithélialisation de l'épithélium respiratoire. Au cours de la migration, les cellules épithéliales adhèrent de façon transitoire à une matrice provisoire qui va subir des modifications dynamiques. La fibronectine et les principaux composants de la membrane basale, comme la laminine et le collagène de type IV, vont alors être utilisés comme support matriciel par l'intermédiaire de récepteurs cellulaires tels que les intégrines, situées au pôle basal des cellules épi- théliales. La polymérisation active de la fibronectine, déposée à l'interface matrice/cellule au cours de la réparation, favorise la migration cellulaire ; parallèlement, l'intégrine 5, l'un de ses récepteurs, est hyperexprimée [25]. L'utilisation d'anticorps a montré que si les intégrines 1 sont nécessaires à la migration rapide des cellules épithéliales respiratoires sur le collagène IV et sur les laminines 1 et 2, les intégrines 2, 3 et 6 sont directement impliquées dans la migration cellulaire sur le collagène IV [26]. Les intégrines A Adhérence et migration Étape I B Prolifération et stratification Étape II Étape III C Pseudostratification cellulaires cellulaires Épithélium pseudostratifié D Étape IV ayant fixé leur ligand sont capables d'activer la protéine- tyrosine kinase FAK (focal adhesion kinase) qui, par l'inter- médiaire d'un complexe formé avec les kinases de la famille Src, les protéines Grb2 et c-Crk, déclenche une réorganisation du cytosquelette d'actine et l'activation de la voie Ras-MAP (mitogen activated protein) kinase. De plus, il a récemment été démontré que la cellubrévine, récepteur vésiculaire endosomique d'attachement appartenant à la famille des SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attach- ment protein [SNAP] receptor), intervient dans la migration cellulaire en modulant l'adhérence cellulaire médiée par les intégrines [27]. Il est à noter que, en plus des protéines de la MEC, le cartilage peut influencer la régénération des cellules épithéliales respiratoires en modulant leur prolifération et leur différenciation. Hicks et al. ont ainsi mis en évidence qu'en présence de cartilage, les cellules épithéliales ne s'étalaient pas et exprimaient des taux réduits de TGF- et - (transforming growth factor), molécules régulatrices de la migration et de la prolifération épithéliale [28]. et différencié Rôle des métalloprotéinases matricielles dans la régénération Au cours des phénomènes d'étalement et de migration survenant immédiatement après une lésion de l'épithélium respiratoire, les cellules épithéliales entrent en contact avec les molécules de la MEC au travers de points focaux et de contacts primordiaux transitoires qui permettent leur ancrage et leur traction à partir de la MEC. À ce stade, interviennent les MMP qui éliminent les molé- cules partiellement dénaturées et remodèlent la matrice nouvelle- ment synthétisée. Au cours de la réépithélialisation de l'épithélium respiratoire lésé, il a été montré que la MMP-9 (gélatinase B) est surexprimée et s'accumule dans les cellules migratoires, tandis que le blocage de la MMP-9 inhibe leur migration [29, 30]. Les stromé- lysines 1 et 3 (MMP-3 et MMP-11, respectivement) sont exprimées par ces mêmes cellules caractérisées par un phénotype épithélio-mésen- chymateux. La stromélysine 3 étant essentiellement produite in vivo par les cellules mésenchymateu- ses, la présence de stromélysine 3 et de vimentine dans les cellules épithéliales respiratoires migratoi- res réparant une lésion peut être considérée comme le reflet d'une Figure 2. Étapes de la régénération de l'épithélium respiratoire des voies aériennes dans le modèle de xéno- greffe humanisée dans la souris nude. Ce modèle permet de mimer la cinétique des événements aboutissant à la régénération complète de l'épithélium respiratoire. L'étape I (A) est caractérisée par une adhérence et une migration cellulaires : l'épithélium en cours de régénération est constitué d'une monocouche de cellules indifférenciées aplaties. L'étape II (B) est caractérisée par une prolifération cellulaire importante : les cellules forment un épithélium pluristratifié recouvert d'une couche de cellules malpighiennes. Au cours de l'étape III (C), l'épithélium se pseudostratifie progressivement. L'étape IV (D) est caractérisée par une pseudostratification et une différenciation mucociliaire complète de l'épithélium : à ce stade, l'épithélium régénéré est parfaitement similaire à un épithélium recouvrant les voies aériennes humaines. Les sections de xénogreffes ont été colorées à l'hématoxyline et l'éosine. Barre : 75 m (d'après [36]). 1066 M/S n 12, vol. 21, décembre 2005 Puchelle 000 000. indd 1066 Puchelle 000 000. indd 1066 25/11/2005 11 : 32 : 32 25/11/2005 11 : 32 : 32 transition épithéliomésenchymateuse indispensable à la réépithélialisation de la barrière épithéliale [31]. Une dérégulation de cette transition, dans le cas de cellu- les cancéreuses, par exemple, peut toutefois entraner l'invasion des tissus par les cellules pathologiques et la formation de tumeurs secondaires [32]. La matrilysine (MMP-7) peut également influencer la réépithélialisation respiratoire : de fait, la matrilysine, exprimée constitutive- ment par les cellules de l'épithélium respiratoire des voies aériennes, est surexprimée par les cellules migratoires ; inversement, la réépithélialisation de l'épithélium trachéal est bloquée chez des souris déficientes en matrilysine [33]. C'est en clivant l'ectodomaine de la cadhérine E que la MMP-7 induirait la réparation des lésions épithéliales [34]. La MMP-7 interviendrait donc non seulement dans la défense de l'épithélium respiratoire, mais également dans sa réparation [5]. Quelques rares données suggèrent que les MMP pourraient influencer la régénération de l'épi- thélium respiratoire, en dehors de la phase de migration cellulaire. En effet, il a été rapporté que les MMP-2 et -9, sécrétées par les cellules du cartilage trachéal, pourraient inhiber l'attachement et la prolifération des cellules épi- théliales, entranant des anomalies de réépithélialisation [35]. Les MMP pourraient également faciliter le relargage de facteurs de croissance comme le VEGF (vascular endo- thelial growth factor), le TGF- (transforming growth fac- tor b) ou le bFGF (basic fibroblast growth factor), accumu- lés au niveau des protéoglycanes, ou intervenir en clivant des récepteurs de facteurs de croissance. Enfin, nous avons récemment démontré que les MMP-7 et -9 modulent la différenciation des cellules épithéliales au cours de la régénération de l'épithélium respiratoire des voies aérien- nes dans un modèle de xénogreffe humanisée chez la souris nude. L'expression et la sécrétion de ces MMP augmentent au cours des différentes étapes de la régénération, ces MMP étant localisées à la surface de l'épithélium parfaitement différencié. L'incubation des cellules épithéliales avec des inhibiteurs de ces MMP au cours de la régénération entrane des remaniements de l'épithélium qui se traduisent par un défaut de différenciation mucociliaire dans un épithélium présentant une métaplasie malpighienne avec des zones de métaplasie des cellules basales [36]. Rôle des facteurs de croissance dans la régénération de l'épithélium respiratoire De nombreux facteurs de croissance semblent capables d'accélérer la réparation des lésions de l'épithélium bronchique, principalement en modulant la migration et la prolifération cellulaires. Ces facteurs de croissance sont principalement sécrétés par les cellules présentes dans le mésenchyme, mais peuvent également être pro- duits par les cellules de l'épithélium respiratoire. M/S n 12, vol. 21, décembre 2005 Puchelle 000 000. indd 1067 Puchelle 000 000. indd 1067 L'activation du récepteur EGFR (epidermal growth factor receptor) par différents ligands joue un rôle majeur : en effet, l'EGF accélère la répa- ration des lésions épithéliales en modulant la migration cellulaire, un inhibiteur de la voie EGFR tyrosine kinase entranant un blocage de la réépithélialisation [26, 37]. De plus, Barrow et al. ont suggéré que l'EGF et le PDGF (platelet-derived growth factor) favorisent la régénération de l'épithélium respiratoire en stimulant la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales respiratoires [38]. L'HGF (hepatocyte growth factor), le KGF (keratinocyte growth factor) et les IL-1 et régulent la migration cellulaire, mais peuvent également avoir une action mitogénique [39-41]. Il a également été démontré que la lésion de l'épithélium bronchique induit la production de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) par les cellules épithéliales respiratoires, une protéine qui favorise la réparation de la lésion en se liant à son récepteur CCR2B [42]. Des peptides trifoliés (TFF), en particulier TFF2, peuvent également, via la voie d'activation de la protéine kinase C et de ERK (extracellular signal-related protein kinase) 1/2, agir en synergie avec l'EGF dans la réparation de l'épithélium respiratoire [43]. Enfin, l'héréguline-, en raison de sa liaison avec les récepteurs erbB2-4, favorise la réépithé- lialisation de lésion de l'épithélium respiratoire [44]. Les facteurs de croissance comme l'insuline ou l'HGF interviennent en activant la synthèse de la matrice extracellulaire, comme l'IL-8 en sti- mulant l'expression des MMP ou comme l'IL-13 en favorisant la sécrétion d'autres facteurs de croissance motogènes et mitogènes. L'augmen- tation de l'expression de ces facteurs de croissance par les cellules épithéliales respiratoires lésées faciliterait la réépithélialisation par un Régénération S E U V E R E S È H T N Y S Protéases (MMP) Facteurs de croissance Cytokines Lame basale Matrice extracellulaire Cellules épithéliales Fibroblastes Chondrocytes Cellules inflammatoires Cellules endothéliales Figure 3. Facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la réparation et la régénération de l'épithélium respiratoire des voies aériennes. Ces facteurs cellulaires et moléculaires sont multiples et interagissent étroitement. Les dif- férents processus cellulaires mis en jeu au cours de la régénération épithéliale (adhérence, migration, prolifération et différenciation) sont modulés par les composants de la matrice extracellulaire, les métalloprotéinases matricielles (MMP), ainsi que par un certain nombre de cytokines et de facteurs de crois- sance. L'ensemble de ces protéines régulatrices peut être produit par les cellu- les épithéliales elles-mêmes, ou par les cellules du mésenchyme sous-jacent : fibroblastes, cellules inflammatoires, endothéliales ou cartilagineuses. 1067 25/11/2005 11 : 32 : 34 25/11/2005 11 : 32 : 34 mécanisme de réparation autocrine. Le rôle spécifique des facteurs de croissance dans la différenciation des cellules épithéliales respiratoi- res et la régénération complète de l'épithélium des voies aériennes est encore mal connu. Les travaux de Shen et al. suggèrent que l'HGF pour- rait non seulement moduler la migration et la prolifération des cellules épithéliales respiratoires, mais également favoriser la différenciation ciliée et la fonction de sécrétion de chlore, probablement via une activa- tion de son récepteur c-met [45]. Par ailleurs, l'EGF, la toxine cholérique et l'IL-13 seraient des inhibiteurs de la différenciation ciliée tandis que l'EGF, comme l'IL-4, l'IL-9, l'IL-13 et l'élastase du neutrophile seraient de puissants inducteurs de la différenciation des cellules muco-sécré- trices [46-48]. On sait également que les défensines du neutrophile, comme l'HNP1-3, peuvent moduler la régénération de l'épithélium respi- ratoire lésé, non seulement en modulant la migration et la prolifération cellulaire par la voie d'activation MAP-kinase/ERK1/2, mais également en induisant la différenciation des cellules à mucus [49]. Il est mainte- nant clairement admis que l'acide rétinoïque est essentiel pour la diffé- renciation mucociliaire [18], qui est optimale en conditions de culture à l'interface air-liquide, la culture en immersion des cellules épithéliales respiratoires induisant une réduction drastique du pourcentage de cel- lules différenciées. La différenciation des cellules ciliées et le maintien de cet état de dif- férenciation est particulièrement régulé par le facteur de transcription Foxj1 (également nommé HFH-4), un membre de la famille winged-helix/ forkhead. Foxj1 est détecté dans les cellules épithéliales avant l'appa- rition des premiers cils, puis est localisé dans les cellules exprimant la tubuline 4 [50]. Foxj1 régule la localisation apicale de l'ezrine et la formation de l'axonème ciliaire [51] ; la délétion du gène codant Foxj1 entrane une absence de cils dans l'épithélium respiratoire. Le gène KPL2 semble également jouer un rôle majeur dans la différenciation des cellu- les ciliées [52]. À l'inverse, les facteurs de transcription HNF (hepatocyte nuclear factor)-3 et -3 semblent être impliqués dans la différencia- tion des cellules sécrétrices en régulant l'expression de gènes codant les protéines exprimées par les cellules de Clara [53], de même que le facteur de transcription Foxa2 dont la délétion entrane une hyperplasie des cellules mucosécrétrices et une hypersécrétion de mucines. Conclusions et perspectives Le remodelage et les lésions de l'épithélium respiratoire rendent celui-ci particulièrement fragile et susceptible aux infections bacté- riennes, ce qui peut accélérer les lésions pulmonaires et participer à la chronicité de pathologies obstructives bronchiques et pulmonaires. Dans les maladies chroniques, la régénération épithéliale est parfois anormale, avec des phénomènes de remodelage de la muqueuse ayant des conséquences délétères sur la fonction respiratoire. De même, une dérégulation continuelle du phénomène de réparation de l'épithélium (production anormale de protéines de la matrice extracellulaire, des MMP, des cytokines) peut entraner la formation de cancers épithé- liaux. Une meilleure connaissance des mécanismes de régénération des épithéliums des voies aériennes devrait permettre d'envisager la possibilité de moduler ce processus de régénération, en l'accélérant ou en le modifiant lorsqu'il risque d'entraner la for- mation d'un épithélium anormal. Le développement de thérapeutiques prorégénératrices de l'épithélium respiratoire représente un enjeu majeur dans le trai- tement de pathologies bronchiques comme l'asthme, les bronchopneumopathies chroniques obstructives, la mucoviscidose ou les bronchiolites oblitérantes. SUMMARY Repair and regeneration of the airway epithelium Despite an efficient defence system, the airway sur- face epithelium, in permanent contact with the exter- nal milieu, is frequently injured by inhaled pollutants, microorganisms and viruses. The response of the airway surface epithelium to an acute injury includes a suc- cession of cellular events varying from the loss of the surface epithelium integrity to partial shedding of the epithelium or even to complete denudation of the base- ment membrane. The epithelium has then to repair and regenerate to restore its functions, through several mechanisms including basal cell spreading and migra- tion, followed by proliferation and differentiation of epithelial cells. The cellular and molecular factors invol- ved in wound repair and epithelial regeneration are clo- sely interacting and imply extracellular matrix proteins, matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors as well as cytokines and growth factors secreted by airway epithelial and mesenchymal cells. The develop- ment of in vitro and in vivo models of airway epithelium wound repair allowed the study of the spatio-temporal modulation of these factors during the different steps of epithelial repair and regeneration. In this context, several studies have demonstrated that the matrix and secretory environment are markedly involved in these mechanisms and that their dysregulation may induce remodelling of the airway mucosa. A better knowledge of the mechanisms involved in airway epithelium rege- neration may pave the way to regenerative therapeu- tics allowing the reconstitution of a functional airway epithelium in numerous respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases, cystic fibrosis and bronchiolitis. REMERCIEMENTS Les auteurs remercient l'Inserm, l'Association Vaincre la muco- viscidose, l'Action thématique concertée Cellules souches adultes (Inserm, Ministère de la Recherche, Juvenile Diabete Reasearch Foundation et Association française contre les myo- pathies) et le Cancéropôle Grand Est pour leur soutien. C. Coraux et R. Hajj sont financés par l'Association Vaincre la mucovisci- dose et P. Lesimple par une bourse Inserm/Région Champagne- Ardenne. 1068 M/S n 12, vol. 21, décembre 2005 Puchelle 000 000. indd 1068 Puchelle 000 000. indd 1068 25/11/2005 11 : 32 : 34 25/11/2005 11 : 32 : 34 RÉFÉRENCES 1. Puchelle E, Gaillard D, Ploton D, et al. 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EUROBIOL 2 500 U/dose, granulés gastro-résistants - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 25/04/2018 EUROBIOL 2 500 U/dose, granulés gastro-résistants Poudre de pancréas d'origine porcine*. 30, 450 mg Pour une dose de 6 granulés par cuillère-mesure. *Quantité correspondant à : Activité lipolytique. 2 500 U Ph. Eur. Activité amylolytique. 2 250 U Ph. Eur. Activité protéolytique. 125 U Ph. Eur. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Granulés ronds, biconvexe et de couleur gris pâle à gris. de la mucoviscidose ; de la pancréatite chronique documentée (notamment par l'existence de calcifications pancréatiques), en présence d'une stéatorrhée 6 g/24h ; des résections pancréatiques céphaliques ou totales. La posologie optimale doit être recherchée et modulée au cours du temps, en fonction du contenu en graisses du régime alimentaire et de l'état digestif du patient, c'est-à-dire du nombre de selles et de la stéatorrhée. EUROBIOL 2 500 U/dose, granulés gastro-résistants est particulièrement adaptée à une utilisation pour le nourrisson et l'enfant. la dose initiale recommandée est de 2 500 UI / 120 ml de lait soit une cuillère-mesure de 6 granulés d'Eurobiol 2500. Ne pas dépasser 2 500 UI / kg par repas ou 10 000 UI / kg / jour (soit le contenu de 4 cuillères-mesures maximum/kg/jour) ou 4000 Unités de lipase/g de graisses ingérées. la dose initiale recommandée est de 1 000 UI / kg et par repas Ne pas dépasser 2 500 UI / kg par repas ou 10 000 UI / kg /jour (soit le contenu de 4 cuillères-mesures maximum/kg/jour) ou 4000 Unités de lipase/g de graisses ingérées. la dose initiale recommandée est de 500 UI / kg par repas. Ne pas dépasser 2 500 UI / kg par repas ou 10 000 UI / kg /jour (soit le contenu de 4 cuillères-mesures maximum/kg/jour) ou 4000 Unités de lipase/g de graisses ingérées. La présentation EUROBIOL 2 500 U/dose, granulés gastro-résistants peut aussi être utilisée en complément d'une forme plus dosée d'extraits pancréatiques, pour atteindre une posologie optimale notamment chez l'enfant de plus de 4 ans. Mode d'administration EUROBIOL 2 500 U/dose, granulés gastro-résistants doit être administré en plusieurs prises quotidiennes avant les repas : pleine dose avant les principaux repas et demi-dose avant une collation. Si la déglutition est difficile, les granulés peuvent être ajoutés à une nourriture semi-liquide acide [pH < 5, 5] qui ne nécessite pas d'être mâchée, ou pris avec un liquide acide [pH < 5, 5]. Par exemple : de la compote de pommes ou du jus de fruit ayant un pH inférieur à 5, 5, tels que pomme, orange ou ananas. Ce mélange ne doit pas être conservé. Les granulés ne doivent pas être mélangés avec le contenu du biberon. En effet, il est déconseillé d'écraser ou mâcher les granulés, ou de les mélanger avec de la nourriture ou un liquide dont le pH est supérieur à 5, 5. Cela peut endommager l'enrobage entérique des granulés et entraner une libération précoce des enzymes dans la cavité buccale, une réduction de leur efficacité et une irritation des muqueuses. Il faut s'assurer qu'il ne reste pas de produit dans la bouche. Des sténoses coliques ont été observées à l'étranger, chez des enfants atteints de mucoviscidose, lors de l'utilisation de fortes doses quotidiennes d'extraits pancréatiques, présentés sous forme gastro-résistante. Les doses étaient dans tous les cas supérieures d'au moins 4 fois aux doses habituellement préconisées en France. Il convient de s'assurer de la stéatorrhée 6g/24h avant de prescrire EUROBIOL 2 500 U/dose au cours des pancréatites chroniques documentées. Le risque de maladie infectieuse dû à la transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu lors de l'administration de médicaments contenant des extraits de poudre de pancréas d'origine animale. Le parvovirus porcin peut être présent dans ces extraits. Toutefois, ce virus n'est pas reconnu comme étant transmissible à l'homme et pathogène pour celui-ci. La détection du parvovirus porcin dans les extraits de poudre de pancréas peut indiquer la présence possible d'autres virus d'origine animale, mais aucun cas de transmission de maladie infectieuse n'a été rapporté avec ces médicaments, alors qu'ils sont utilisés depuis longtemps. Le risque viral potentiel apparat très inférieur au bénéfice thérapeutique de ce médicament dans l'indication d'insuffisance pancréatique exocrine documentée, notamment la mucoviscidose. Il est important de maintenir une bonne hydratation des patients, notamment en période de chaleur. Une hydratation insuffisante peut aggraver la constipation. Les mélanges de granulés avec de la nourriture ou du liquide doivent être utilisés immédiatement et ne doivent pas être conservés. La pancréatine peut provoquer des troubles digestifs. Précautions d'emploi Cette spécialité est dosée à 2 500 U/dose en lipase ; il conviendra donc, chez certains patients d'augmenter très progressivement la posologie lors de la mise en route du traitement en raison du risque de constipation sévère en cas de surdosage. Il convient d'être particulièrement vigilant chez les sujets mucoviscidosiques ayant eu un iléus méconial, une résection intestinale, des manifestations d'équivalent tardif d'iléus. Grossesse Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique d'EUROBIOL 2 500 U/dose, granulés gastro-résistants lorsqu'il est administré pendant la grossesse. L'utilisation d'EUROBIOL 2 500 U/dose ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Il n'existe pas de données de passage des extraits pancréatiques dans le lait maternel. Cependant, en raison de l'absence d'effets secondaires attendus chez le nouveau-né, ce médicament peut être prescrit au cours de l'allaitement. Ce médicament peut entraner chez certaines personnes des troubles digestifs (constipation). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Chez l'enfant, risque de constipation sévère, hyperuricémie et hyperuricosurie. (A : Appareil digestif et métabolisme) La présentation d'EUROBIOL, sous forme de granulés gastro-résistants, permet de protéger les enzymes pancréatiques de l'acidité gastrique. L'activité enzymatique peut ainsi être libérée au niveau duodéno-jéjunal. Aucune étude de génotoxicité, cancérogénèse et de toxicologie de la fonction de reproduction n'a été réalisée. Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium Enrobage : Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1 : 1) sous forme de dispersion à 30%, citrate de triéthyle, talc, siméticone, cire de montanglycol, stéarate de magnésium. 3 ans. Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 6 mois. 6, AVENUE DE l'EUROPE 78400 CHATOU 3 4009 300 122 2 2 : 10 g de granulés gastro-résistants en flacon (verre brun de type III) avec cuillère-mesure (polystyrène). Sans objet. Liste I. | BDPM | Medicinal |
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UNIVERSITE DE MONTPELLIER FACULTE DE MEDECINE DE MONTPELLIER-NIMES THESE Pour obtenir le titre de DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement Par Marion BREAND le 28 septembre 2021 L'UTILISATION DU PROTOCOLE DE COOPÉRATION DE LA FRAGILITÉ DES PERSONNES ÂGÉES DANS LA PRATIQUE DES MÉDECINS GÉNÉRALISTES DE LA RÉGION OCCITANIE Directeur de thèse : Docteur Cyril JAUME Co-directeur de thèse : Docteur Patrice CUKIER JURY Président : Professeur Philippe LAMBERT Assesseurs : Docteur Cyril JAUME Docteur Patrice CUKIER UNIVERSITE DE MONTPELLIER FACULTE DE MEDECINE DE MONTPELLIER-NIMES THESE Pour obtenir le titre de DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement Par Marion BREAND Le 28 septembre 2021 L'UTILISATION DU PROTOCOLE DE COOPÉRATION DE LA FRAGILITÉ DES PERSONNES ÂGÉES DANS LA PRATIQUE DES MÉDECINS GÉNÉRALISTES DE LA RÉGION OCCITANIE Directeur de thèse : Docteur Cyril JAUME Co-directeur de thèse : Docteur Patrice CUKIER JURY Président : Professeur Philippe LAMBERT Assesseurs : Docteur Cyril JAUME Docteur Patrice CUKIER - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - Remerciements A Monsieur le Professeur Philippe LAMBERT, merci de m'avoir fait l'honneur de présider ce jury quelques semaines avant le grand jour. Merci pour votre dévouement et votre réactivité. Au Docteur Cyril JAUME, merci de m'avoir fait l'honneur de diriger ma thèse. Je vous remercie de votre disponibilité et de m'avoir soutenue tout au long du processus. Merci de m'avoir guidé au fur et à mesure de ce projet. Au Docteur Patrice CUKIER, merci d'avoir accepté de codiriger ma thèse. Je vous remercie pour vos conseils à chaque étape de ce travail. Aux médecins qui ont accepté de me donner de leur temps pour participer à cette étude, merci d'avoir partagé votre point de vue. A mon fils, Paul, mon rayon de soleil, tu me donnes le courage d'être une maman forte et épanouie. Tu es mon plus grand bonheur. Merci d'être resté bien au chaud afin que je finalise ce travail avant ton arrivée ! A mon futur mari, Alexandre, toi qui sais me donner le sourire. Je te remercie de m'avoir soutenue à chaque instant de ce travail fastidieux. Tu as su me motiver pour travailler sans relâche et ne pas baisser les bras. Merci d'être un merveilleux papa et un conjoint attentionné. A ma famille, merci d'avoir cru en moi sans jamais en douter. A ma mère, qui a toujours trouvé les mots pour m'encourager et me rassurer tout au long de mes études et de ce travail. Je te remercie aussi d'avoir pris le temps de corriger les fautes d'orthographe de ces 120 pages. A mon père qui a toujours été là pour moi et qui a su me rassurer dans les grands moments de doute. A mon beau-père, merci pour tes encouragements et d'avoir cru en moi tout au long de ces années d'étude. A ma sœur, Mélanie merci d'être présente quoi qu'il arrive et de me soutenir à chaque étape de ma vie. Tu es une source de motivation pour moi. A mon petit frère, Antoine et ma petite sœur, Clélia loin des yeux mais près du cœur. A Clem, ma petite sœur de cœur, ne changes pas. - 19 - A mon oncle, Frédéric, qui m'a fait l'honneur de lire mon travail, ton avis compte beaucoup pour moi. A ma cousine adorée, Claire, merci pour toutes ces années de bons souvenirs, qu'on puisse en partager tant d'autres. A mes amies, Émilie et Clémence pour qui je n'ai plus de secret, je suis heureuse de vous avoir rencontrées. Merci pour votre soutien et ces moments inoubliables passés ensemble. A mes copines globe trotteuses, Maud, Eva et Camille qui ont été présente dès le début de l'internat et avec qui j'ai partagé un magnifique voyage à Bali. Au reste de la team de Bagnols, Marine, Justine, Simon et Hugo, merci pour ces soirées et vacances mémorables. A mes matres de stages et mes autres collègues internes que j'ai pu rencontrer au cours de ces années d'internat. A mes amies rémoises, Lison, Solène, Delphine, Émilie, Caroline, Pauline, Raphalle, Angèle, Kathleen, pour toutes ces années d'externat passées à vos côtés. Grâce à vous ces longues années de révision resteront un bon souvenir. A Thibaut, sans qui je n'aurai pas réussi à obtenir une table des matières. Merci pour tes conseils et ta bienveillance. Je tenais également à remercier, le Dr Entezam Farhad, médecin référent des protocoles de coopération de l'ARS Occitanie pour son aide au cours de ce projet. Et merci à Mme Derreux, infirmière libérale, qui m'a permis d'avoir une vision en pratique du protocole de coopération de la fragilité. - 20 - Sommaire Sommaire . - 21 - Liste des abréviations . - 23 - Introduction . - 26 - I 2. 1 2. 2 1) Contexte actuel . - 26 - 2) Le vieillissement . - 27 - Définition . - 27 - Particularités physiologiques et physiopathologiques . - 27 - 3) La fragilité . - 28 - Définition . - 28 - Épidémiologie . - 29 - Le processus de fragilité . - 29 - L'indice de Fragilité . - 32 - Évaluation Gériatrique Standardisée (EGS) . - 32 - Dépistage en soins primaires . - 34 - Prise en charge . - 36 - Stratégie de prévention en ambulatoire . - 36 - 4) Coopération interprofessionnelle . - 37 - 5) Protocole de coopération dans le repérage et la prise en charge de la fragilité . - 38 - 6) Objectif de l'étude . - 40 - 3. 1 3. 2 3. 3 3. 4 3. 5 3. 6 3. 7 3. 8 II Matériel et Méthode . - 41 - 2. 1 2. 2 1) Caractéristiques de l'étude . - 41 - 2) Population étudiée . - 41 - Population cible . - 41 - Critères d'inclusion . - 41 - 3) Échantillonnage . - 41 - Stratégie de recrutement . - 41 - Taille de l'échantillon . - 42 - 4) Recueil des données . - 42 - 5) Analyse des données . - 42 - 3. 1 3. 2 III Résultats . - 44 - 1. 1 1) Description de l'échantillon . - 44 - Caractéristiques de l'échantillon . - 44 - 2) Émergence des catégories . - 47 - Représentations du travail pluri-professionnel selon les médecins généralistes . - 47 - Les différents objectifs du protocole de coopération de la fragilité . - 53 - Les freins rencontrés au protocole . - 57 - De l'inclusion des patients dans le protocole au plan de soin personnalisé . - 62 - Le ressenti des médecins concernant le protocole . - 67 - La délégation de tâches . - 74 - Les améliorations à apporter au protocole . - 78 - La fragilité du point de vue des médecins généralistes . - 81 - 2. 1 2. 2 2. 3 2. 4 2. 5 2. 6 2. 7 2. 8 - 21 - IV Discussion . - 83 - 2. 1 2. 2 1) Interprétation des résultats . - 83 - 2) Forces et limites de l'étude . - 85 - Forces de l'étude . - 85 - Limites de l'étude . - 86 - 3) Perspectives . - 87 - Évolution de la délégation de tâches . - 87 - Déployer le protocole de coopération de la fragilité au sein des MSP et/ou CPTS - 88 3. 1 3. 2 - 3. 3 3. 4 3. 5 3. 6 Revalorisation financière du dépistage de la fragilité . - 88 - Élargir l'inclusion de patients dans le protocole . - 90 - Simplifier la procédure d'adhésion au protocole pour les médecins . - 90 - Promouvoir le protocole auprès des médecins et des IDE libérales . - 91 - V Conclusion . - 92 - Bibliographie . - 94 - Annexes . - 98 - Serment d'Hippocrate . - 118 - Résumé . - 119 - - 22 - Liste des abréviations ADL : Activities of Daily Living AIMADAF : Alliance d'Intervenants de santé œuvrant pour le Maintien à Domicile des Anés Fragiles ARS : Agence Régionale de Santé ASALEE : Action de SAnté Libérale En Equipe CHU : Centre Hospitalier Universitaire CPTS : Communautés Professionnelles Territoriales de Santé COREQ : COnsolidated criteria for REporting Qualitative research CRP : C Réactive Protéine ECG : ElectroCardiogramme EGS : Évaluation Gériatrique Standardisée EHPA : Établissements d'Hébergement pour Personnes Âgées EHPAD : Établissements d'Hébergement pour Personnes Âgées Dépendantes ENMR : Expérimentations pour de Nouveaux Modes de Rémunération GDS : Geriatric Depression Scale GFS : Gerontopole Frailty Scale GFST : Gerontopole Frailty Screening Tool - 23 - HAS : Haute Autorité de Santé HCAAM : Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie HPST : Hôpital Patient Santé Territoire IADL : Instrumental Activities of Daily Living IDE : Infirmière Diplômée d'État IGF1 : Insulin-Like Growth factor-1 IL-6 : Interleukine 6 INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Économiques MMSE : Mini-Mental State Examination MNI : Mini Nutritional Assessment MSP : Maison de Santé Pluridisciplinaire MSU : Matre de Stage Universitaire PAERPA : Personnes Âgées En Risque de Perte d'Autonomie PPS : Plan Personnalisé de Santé SFGG : Société Française de Gériatrie et de Gérotonlogie (SFGG) SHARE : Survey on Health, Ageing and Retirement in Europe SISA : Société Interprofessionnelle de Soins Ambulatoires SPPB : Short Physical Performance Battery - 24 - SSIAD : Service de Soins Infirmiers A Domicile TIF : Tilburg Frailty Indicator TUG : Timed Up and Go USLD : Unité de Soins Longue Durée URPS : Union Régionale des Professionnels de Santé Libéraux RCP : Réunion de Concertation Pluri-professionnelle RCP : Responsabilité Civile Professionnelle ROSP : Rémunération sur Objectif de Santé Publique - 25 - I Introduction 1) Contexte actuel En France, depuis quelques années nous sommes confrontés au vieillissement de la population sous le double effet de l'augmentation de l'espérance de vie et de l'avancée en âge de la population du baby boom. En effet selon l'INSEE, par rapport à 2013 la population augmenterait de 10, 7 millions d'habitants en 2070, essentiellement des personnes de 65 ans ou plus ( 10, 4 millions). En particulier, la population âgée de 75 ans ou plus serait deux fois plus nombreuse en 2070 qu'en 2013 ( 7, 8 millions). (1) Le vieillissement de la population est devenu un enjeu primordial des années à venir. Notamment avec l'augmentation du nombre de personnes âgées en perte d'autonomie, selon l'INSEE en 2015 elles représentaient 2, 5 millions (hors Mayotte), soit 15, 3% des personnes de 60 ans ou plus. Si les tendances démographiques récentes et l'amélioration de l'état de santé se poursuivaient, la France hors Mayotte compterait 4 millions de seniors en perte d'autonomie en 2050, soit 16, 4 % des personnes âgées de 60 ans ou plus. (2) Ces projections démographiques françaises nous obligent à réfléchir à la question posée par la nécessité d'assurer un vieillissement indépendant et autonome. Sur le plan économique, en 2018, les soins de longue durée aux personnes âgées s'élèvent à 11, 3 milliards d'euros. Ces derniers comprenant les soins délivrés dans les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (Ehpad) ou non (Ehpa), pour 76 % de la dépense ; à domicile, par des services de soins infirmiers (Ssiad), pour 15 % de la dépense ; dans le secteur hospitalier public au sein des unités de soins de longue durée (USLD), pour 9 % de la dépense. Les soins de longue durée aux personnes âgées représentent 4, 1 % de la dépense courante de santé. Et l'essentiel de la dépense se concentre sur les personnes âgées hébergées en établissement soit 9, 6 milliards d'euros. (3) Ce vieillissement de la population s'associe à une pandémie de maladies chroniques et d'incapacités fonctionnelles. Les coûts de la dépendance liée à l'âge sont déjà fort élevés et le seront encore davantage. Des mesures urgentes s'imposent pour réduire les dépendances évitables au cours du vieillissement. - 26 - La réussite des efforts pour un vieillissement actif passera par une détection rapide de la fragilité, une guérison des maladies et une gestion des handicaps. (4) 2) Le vieillissement 2. 1 Définition Le vieillissement correspond à l'ensemble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l'organisme à partir de l'âge mûr. Il est la résultante des effets intriqués de facteurs génétiques (vieillissement intrinsèque) et de facteurs environnementaux auxquels est soumis l'organisme tout au long de sa vie. Il s'agit d'un processus lent, progressif et inéluctable qui doit être distingué des manifestations des maladies. 2. 2 Particularités physiologiques et physiopathologiques Le vieillissement s'accompagne d'une diminution des capacités fonctionnelles de l'organisme induisant une réduction de la capacité de l'organisme à s'adapter aux situations d'agression. Le concept de décompensation fonctionnelle du sujet prend en considération 3 éléments qui se cumulent : (schéma 1 2 3 de JP. Bouchon) (5) 1- Les effets du vieillissement physiologique qui réduisent progressivement les réserves fonctionnelles, sans jamais à eux seuls entraner la décompensation. 2- Les affections chroniques surajoutées qui altèrent les fonctions. 3- Les facteurs de décompensation qui sont souvent multiples et associés chez un même patient : affections médicales aigus, pathologie iatrogène et stress psychologique. - 27 - 3) La fragilité 3. 1 Définition Une première définition a été proposée dans les années 90 par L. Fried La fragilité est une vulnérabilité liée à l'avancée en âge, due à une altération des réserves homéostatiques de l'organisme qui devient incapable de surmonter un quelconque stress . (6) Le processus de fragilité ou fragilisation se déroule sur plusieurs décennies de vie. Son ampleur et sa rapidité de développement dépendent de nombreux facteurs (avancée en âge, sexe, éducation, comportement en santé tabac, alcool, malnutrition, sédentarité - conditions socio- économiques, dysfonctions affective, cognitive ou sensorielle) qui interviennent sur les différentes fonctions d'organe et en particulier sur le muscle squelettique. La société française de Gériatrie et de Gérotonlogie (SFGG) définit la fragilité comme un syndrome clinique qui reflète une diminution des capacités physiologiques de réserve qui altère les mécanismes d'adaptation au stress. Son expression clinique est modulée par les comorbidités et des facteurs psychologiques, sociaux, économiques et comportementaux. Le syndrome de fragilité est un marqueur de risque de mortalité et d'événements péjoratifs, notamment d'incapacités, de chutes, d'hospitalisation et d'entrée en institution. L'âge est un - 28 - déterminant majeur de fragilité mais n'explique pas à lui seul ce syndrome. La prise en charge des déterminants de la fragilité peut réduire ou retarder ses conséquences. Ainsi, la fragilité s'inscrirait dans un processus potentiellement réversible (Rolland 2011). (7) 3. 2 Épidémiologie La prévalence de la fragilité chez les personnes âgées de plus de 65 ans varie de 3, 8% à 45, 1%, en fonction de l'outil de dépistage utilisé. La prévalence de la fragilité augmente avec l'âge et le sexe féminin (25, 3 %, IC à 95 % chez les femmes vs 18, 6 %, IC à 95 % chez les hommes). La fragilité augmente significativement le risque de décès, avec un ratio de risque ajusté en fonction de l'âge et du sexe pour l'indice de fragilité de 1, 57 (95 % IC 1, 41-1, 74). (8) A l'échelle européenne, en 2004 l'étude SHARE (Survey of Health, Aging and Retirement in Europe) avait pour objectif de quantifier la prévalence de la fragilité sur un échantillon de 18. 227 participants de plus de 50 ans, vivant à domicile, dans 11 pays européens différents et a permis d'estimer qu'en France la prévalence de la fragilité était de 15% et celle de la pré-fragilité de 43, 6%. (9) 3. 3 Le processus de fragilité La fragilité est un processus évolutif, comportant 3 phases : fragilisation (phase préclinique), fragilité (phase d'état, marquée par le retentissement clinique de la sarcopénie) et ses conséquences (phase de complications, dont la dépendance fonctionnelle et la mort). Pré-fragilité La première phase dite de fragilisation est silencieuse. Pendant cette période, les réserves physiologiques globales se réduisent avec l'avancée en âge. Cette diminution des réserves est liée à des facteurs individuels (héritage génétique, vieillissement), mais aussi à de multiples autres facteurs interagissant entre eux : sédentarité, sous-nutrition protéino-énergétique, carence en vitamine D, dérégulations hormonales (particulièrement élévation du cortisol, diminution de l'IGF1 et des hormones sexuelles : œstrogène et testostérone), inflammation chronique (élévation sérique de l'interleukine 6 - IL6, du TNF et de la CRP), activation de la cascade hémostatique (facteur VIII, fibrinogène et - 29 - D-dimer) et inhibition de l'érythropoïèse exacerbée par une fréquente préexistante carence en fer. Un élément-clé de ces processus est l'élévation de l'Il6. (10) Ainsi le processus de fragilisation apparat multi-systémique, complexe et dynamique. Il peut apparatre au cours du vieillissement mais aussi être provoqué/accéléré par l'apparition d'une maladie ou les conséquences d'un traumatisme. Une manifestation clinique essentielle des changements biologiques susmentionnés est la sarcopénie . État de fragilité Parallèlement à l'apparition de la sarcopénie, interviennent une diminution du métabolisme de base et une réduction des dépenses énergétiques globales qui entretiennent le processus de fragilisation. L'accumulation de pathologies somatiques, cognitives ou mentales et de traumatismes accélèrent le processus menant à la fragilité. (11) L'état de fragilité, lui-même, est révélé par un incident médical, traumatique, chirurgical ou psychologique qui précipite la personne d'un état d'apparente robustesse à celui de fragile. Il a été postulé que cet état survient quand les réserves physiologiques sont inférieures à 30%. L'état de fragilité doit être considéré comme un stade initial de dépendance fonctionnelle. L'état de fragilité peut se présenter isolément, donc simplement lié à l'avancée en âge ou en association avec une ou des comorbidités et/ou déjà une ou plusieurs incapacités fonctionnelles. La définition de la fragilité la plus utilisée est essentiellement physique . Les 5 critères retenus dans la définition de la fragilité sont : - - - - - l'anorexie, la perte de poids involontaire, la sensation de fatigue voire d'épuisement, la diminution de la force de préhension et le ralentissement de la marche. - 30 - Le phénotype de fragilité se définit par 3 des critères susmentionnés alors qu'un état de pré- fragilité correspond à 2 de ces critères. (6) Les signes cliniques de la fragilité physique incluent : la sous-nutrition protéino-énergétique, la sarcopénie, l'ostéopénie, une marche lente (< 0, 8 m/s), des anomalies de l'équilibre et une désadaptation physique. Depuis la description initiale, deux autres aspects de la fragilité émergent : - la fragilité cognitive, définie comme une manifestation clinique hétérogène associant simultanément une fragilité physique et des troubles cognitifs ne correspondant à aucune pathologie démentielle (12) et - la fragilité sociale. L'implication de ces 2 dimensions est actuellement mal évaluée, même s'il semble incontestable qu'elles interviennent dans le processus de fragilisation. Il apparat de plus en plus évident que l'état de fragilité peut être aggravé et/ou entretenu par une alimentation insuffisante : mauvais état bucco-dentaire, aliments contenant peu d'antioxydants et apport limité en protéines, voire une mauvaise répartition de ces apports protéiques alimentaires. Les conséquences de l'état de fragilité La dernière étape du processus correspond aux conséquences de la fragilité qui incluent : les troubles de la mobilité, les chutes, leurs répétitions et leurs conséquences fracturaires, l'accroissement de la consommation médicamenteuse, l'augmentation de la demande en soins, les admissions et séjours hospitaliers itératifs, l'entrée en dépendance qui correspond au besoin d'aide externe pour arriver à effectuer les actes essentiels de la vie quotidienne, l'institutionnalisation et la mort. (13) Il a été démontré que la sarcopénie et la fragilité sont potentiellement réversibles. (14)(15)(16) Le parcours de vie est marqué par la trajectoire robustesse fragilisation fragilité dépendance. - 31 - 3. 4 L'indice de Fragilité Une mesure quantitative, l'indice de fragilité ou Frailty Index a été proposé par Mitnitski et al. en 2001 comme moyen d'évaluer le vieillissement individuel. (17) Il représente une proportion des déficits présents chez les individus au moment de l'évaluation de leur santé. L'hypothèse a été émise que la valeur de l'indice peut refléter l'état de santé de l'individu, de manière à être la plus élevée pour les individus des groupes malades. La probabilité de survie peut également être estimée à partir de la valeur de l'indice de fragilité sans référence à l'âge chronologique. (18) En pratique clinique le comptage des déficits est peu pratique. C'est pourquoi en 2005, Rockwood et al. ont développé à partir des données de la cohorte de la Canadian Study of Health and Aging une échelle de fragilité clinique basée sur le jugement clinique. L'échelle de fragilité clinique à 7 catégories a montré une bonne validité de critère, avec un effet dose-réponse en relation avec la prédiction à 5 ans du décès ou de l'entrée dans un établissement institutionnel. (19) (Annexe 1) 3. 5 Évaluation Gériatrique Standardisée (EGS) L'Évaluation gériatrique standardisée (EGS) est l'outil de référence pour dépister et évaluer la fragilité. Elle utilise des outils de conception hospitalière et est donc difficilement utilisable en pratique ambulatoire. (20) La définition donnée par l'HAS est : procédure diagnostique multidisciplinaire qui n'est pas limitée à l'évaluation médicale. Elle comprend plusieurs dimensions : évaluation de la santé physique, du statut fonctionnel, de la santé psychologique et cognitive, de l'environnement et du soutien social . En effet l'EGS comprend une évaluation dans plusieurs domaines avec notamment : - une évaluation médicale avec le recueil des traitements médicamenteux et leurs possibles effets secondaires associé à un examen clinique complet ; - une évaluation cognitive via un entretien avec le patient et son entourage et à l'aide d'outils tels que le MMSE (Annexe 2), le test des 5 mots de Dubois (Annexe 3), le test de l'Horloge (Annexe 4). Une imagerie cérébrale pourra compléter le bilan neurologique ; - 32 - - une évaluation nutritionnelle à la recherche d'une dénutrition, avec estimation de l'apport calorique, examen bucco-dentaire et repérage des fausses routes. L'échelle recommandée est le Mini Nutritionnal Assessment (Annexe 5) et un bilan biologique pourra être demandé ; - une évaluation de l'autonomie fonctionnelle à l'aide de l'échelle ADL (Annexe 6) évaluant le niveau de dépendance dans les actes élémentaires de la vie quotidienne et de l'échelle IADL (Annexe 7) évaluant le niveau de dépendance dans les activités instrumentales de la vie quotidienne. - une évaluation de la marche et du risque de chute à l'aide du test Get up and Go (Annexe 8) ou encore le test Time up and Go qui est chronométré. La recherche d'une hypotension orthostatique doit être systématique ainsi que l'évaluation du chaussage ; - une évaluation thymique à l'aide de l'échelle gériatrique de dépression simplifiée (GDS) (Annexe 9) ; - une évaluation neurosensorielle avec le repérage de troubles visuels à travers l'interrogatoire d'une altération du contraste et des couleurs, d'un rétrécissement du champ visuel et d'une baisse d'acuité visuelle par la mesure avec correction de loin et de près. Et le repérage d'une baisse de l'audition via le test de la voie chuchotée, même si le test de référence reste l'audiogramme. - une évaluation de la douleur avec l'utilisation de l'échelle verbale simple ou l'échelle visuelle analogique ; - une évaluation sociale qui doit être coordonnée avec l'assistante sociale avec réalisation d'un bilan des aides humaines et financières ; - une évaluation des difficultés des aidants grâce à l'échelle du fardeau des aidants de Zarit (Annexe 10). Cette évaluation serait inutile chez des patients ayant perdu une grande partie de leur autonomie. C'est pourquoi le champ du repérage de la fragilité est établi chez des personnes âgées de plus de 70 ans, indemnes de maladie grave et sans dépendance avérée. - 33 - L'expertise gériatrique initie une prise en charge dans la durée avec des propositions thérapeutiques, sociales, humaines personnalisées à chaque patient. Une réévaluation est nécessaire pour vérifier l'efficacité des interventions mises en place. L'HAS préconise la mise en place d'un plan de soins pluridisciplinaire personnalisé pour ces sujets, en étroite collaboration avec les médecins traitants. 3. 6 Dépistage en soins primaires Le médecin généraliste a besoin d'un outil simple et fiable pour dépister les sujets âgés fragiles. Or, la démarche de dépistage des sujets fragiles n'est pas encore instaurée en routine. (21) L'analyse de la littérature met en évidence différents outils proposés pour repérer la fragilité et aucun d'entre eux n'a été réellement validé dans le contexte de soins primaires. En effet, le syndrome de fragilité exige une évaluation complexe, qui n'est pas réalisable dans le contexte des soins primaires. Ainsi l'éventuel instrument de dépistage choisi doit pouvoir s'intégrer dans le travail quotidien du médecin généraliste. (22) L'HAS précise que le repérage de la fragilité nécessite l'utilisation d'outils en soins primaires devant répondre à 3 exigences : (7) Simplicité d'utilisation par tous les membres de l'équipe de soins de premier recours, accessibilité aux aide-ménagères et travailleurs sociaux ; Sensibilité élevée pour identifier la fragilité par rapport aux résultats de l'EGS (Évaluation Gériatrique Standardisée) et bonne valeur prédictive négative vis-à-vis des évènements défavorables ; Validation en soins de premier recours Les outils basés sur la mesure de la performance fonctionnelle tels que le Timed up and go test (TUG) et la Short Physical Performance battery (SPPB), les auto-questionnaires tels que le Tilburg Frailty Indicator (TFI) et le jugement clinique avec la Gerontopole Frailty Scale (GFS), peuvent être adéquats. (23) - Le TUG (Timed Up and Go Test) mesure le temps dont un adulte a besoin pour se lever d'une chaise, marcher 3 m, se retourner, revenir à la chaise et s'asseoir à nouveau. Si > 12s : sujets fragiles (tests : fragiles ou robustes) - 34 - - Le SPPB (The Short Physical Performance Battery) (Annexe 11) comprend trois tests objectifs des fonctions du bas du corps. Un score sommaire a été créé avec un intervalle potentiel de 0-12, un score total < 10 est considéré comme indicatif de la fragilité. - Le TFI (Tilburg Frailty Indicator) est un auto-questionnaire en 15 points portant sur trois domaines : physique, psychologique et social. Son score total varie de 0 à 15 points. Les scores 5 indiquent la fragilité. - Le Gérontopôle Frailty Screening Tool (GFST) (Annexe 12) qui à partir d'un questionnaire initial visant à attirer l'attention de l'omnipraticien sur des signes et/ou symptômes très généraux suggérant la présence d'un état de fragilité, permet selon son opinion clinique de détecter un état de fragilité. Ce questionnaire reprend les critères du phénotype de Fried en impliquant une dimension cognitive et sociale. Et est adapté pour le médecin traitant mais aussi pour les acteurs des soins de premiers recours : kinésithérapeute, pharmacien, infirmière, intervenant du service à la personne. Il doit être réalisé chez les patients ayant les critères suivants : âge supérieur ou égal à 65 ans, autonome (ADL 5/6) et en dehors de toute pathologie aigu. Ainsi le GFST a été retenu pertinent par la Société Française de Gériatrie et Gérontologie, et par le Conseil National Professionnel de Gériatrie pour le repérage en soins primaires de la fragilité. Un autre outil de dépistage qui regroupe des indicateurs des principales fonctions d'une personne âgée est l'outil ABCDEF . Il associe six mesures dont la pertinence gériatrique est établie dans la littérature. Il s'agit de l'autonomie (A), l'état nutritionnel (B : Body Mass Index, BMI), les comorbidités (C), la polymédication (D : Drugs ), l'équilibre postural (E) et les fonctions cognitives (F). Un score strictement inferieur à 3 élimine une fragilité avec une probabilité de 91 % et permet de considérer le sujet indemne de toute fragilité. Ce test est réalisable en 15 minutes sans formation spécifique. D'après une étude réalisée auprès de médecins généralistes du Gard et de l'Hérault en 2015, dans le cadre d'un travail de thèse sur la faisabilité du test ABCDE dans le repérage de la fragilité en médecine générale, cet outil est faisable mais les conditions d'exercice en libéral limitent son application. (24) - 35 - 3. 7 Prise en charge Plusieurs études ont montré qu'un programme de préhabilitation à domicile est efficace pour prévenir le déclin fonctionnel chez les personnes âgées physiquement fragiles qui vivent à domicile. (16) Les avantages de l'intervention ont été observés en grande partie chez les personnes présentant une fragilité modérée (par opposition à une fragilité grave). Malgré l'intervention, les personnes souffrant d'une grande fragilité ont vu leur handicap s'aggraver avec le temps. Ce qui confirme l'intérêt de repérer la fragilité à un stade précoce. L'exercice, en particulier l'entranement musculaire, est l'intervention la plus efficace pour améliorer les composantes de la fragilité, notamment la force musculaire et le fonctionnement physique. Une augmentation de l'apport en protéines au-delà de l'apport alimentaire actuellement recommandée, probablement en conjonction avec l'exercice, peut être nécessaire pour que les personnes âgées puissent maintenir et augmenter leur masse squelettique. Il a été démontré que l'entranement musculaire combiné à la supplémentation en protéines améliore la force et la masse musculaire chez les patients très âgés et sédentaires des établissements de soins pour personnes âgées. Mais seul l'exercice semble augmenter la force et la fonction ; c'est-à-dire que la supplémentation nutritionnelle sans exercice n'est pas efficace. (21) L'exercice physique a des effets physiologiques sur le système nerveux, le système endocrinien, le système immunitaire et les muscles squelettiques. 3. 8 Stratégie de prévention en ambulatoire Dans ce contexte sociodémographique, le HCAAM (Haut Conseil pour l'Avenir de l'Assurance Maladie) a préconisé dans ses deux rapports de 2011 et 2012, de mettre en œuvre des projets pilotes sur quelques territoires afin d'expérimenter une nouvelle forme de parcours de santé pour les personnes âgées en risque de perte d'autonomie et de répondre aux problématiques posées par ces populations : le manque de coordination des intervenants et des structures et le recours abusif à l'hospitalisation. (25) - 36 - Dans cet objectif, le Ministère des Affaires sociales et de la Santé a initié fin 2013 un projet national pour les Personnes Âgées En Risque de Perte d'Autonomie (PAERPA). Il est testé notamment dans l'est-héraultais depuis 2017. (26) Le projet PAERPA a pour objectif d'améliorer la coordination entre les différentes prises en charge sanitaire, sociale et médico-sociale et d'éviter le recours à l'hospitalisation. Il s'appuie sur un réseau de professionnels du territoire, au plus près des personnes âgées (médecin traitant, pharmacien, infirmière) tout en coordonnant les prises en charge sanitaires et sociales. Un axe majeur de ce projet porte sur le développement d'un Plan Personnalisé de Santé (PPS). Il s'agit d'un outil destiné aux acteurs de ville pour garantir des soins et un suivi à long terme coordonnés par le médecin traitant. Ce PPS donne lieu à une rémunération forfaitaire en fonction du nombre de professionnels de santé y participant. Un travail de thèse de novembre 2019 axé sur l'exploration de l'expérience vécue de médecins généralistes du territoire Est Héraultais autour du dispositif PAERPA révèle une connaissance très variable de ce dispositif par les médecins généralistes. De part notamment un manque de communication et de formation des professionnels de santé à ce sujet. (27) Une autre étude à travers un travail de thèse soutenu en novembre 2019 sur les déterminants du syndrome de fragilité chez la personne âgée par les médecins généralistes du Gard et des villes limitrophes , a mis en évidence une connaissance approximative de ce concept de fragilité ainsi que l'expression de freins multiples au dépistage de la fragilité en soins primaires. (28) 4) Coopération interprofessionnelle Pour obtenir une meilleure coordination dans la prise en charge du patient, l'ARS a mis en place des protocoles de coopération qui selon la loi HPST de juillet 2009, permettent aux professionnels de santé d'opérer entre eux des transferts d'activités ou d'actes de soins ou de réorganiser leurs modes d'intervention auprès du patient . (29) Ces protocoles permettent des délégations d'actes ou d'activités des médecins généralistes vers des infirmières de santé publique, en charge de l'éducation thérapeutique, comprenant des dépistages et des suivis de diverses maladies chroniques. Par ailleurs, un protocole intitulé : Interventions d'infirmières libérales à domicile afin de diagnostiquer et d'initier la prise en charge de la fragilité du sujet âgé est autorisé en région Occitanie depuis février 2014. (30) - 37 - C'est un protocole innovant au plan national, la région Occitanie étant la première région de France autorisée à pratiquer ce protocole. En effet, le protocole fut élaboré sous l'égide de l'ARS ex Midi-Pyrénées par un groupe de travail associant le gérontopôle de Toulouse et l'URPS (Union Régionale des Professionnels de Santé Libéraux) des médecins libéraux et des infirmiers libéraux. Par ailleurs depuis mars 2021, il est autorisé comme protocole national par le Ministre de la santé. Protocole de coopération dans le repérage et la prise en charge de la 5) fragilité Le protocole de coopération a été élaboré afin de permettre à une infirmière libérale de diagnostiquer précocement le syndrome de fragilité chez une personne âgée et d'initier sa prise en charge, le tout se pratiquant au domicile du patient. Le but de cette prise en charge est de préserver et maintenir l'autonomie de patient fragile, ainsi que de prévenir ou de retarder la survenue de la dépendance. La population ciblée pour le repérage est un patient âgé de plus de 75 ans, vivant à domicile, indemne de maladie grave, sans dépendance avérée et chez qui est suspecté un syndrome de fragilité. Le patient doit également être en mesure de donner son consentement éclairé. Les critères d'exclusion au protocole sont une altération cognitive déjà diagnostiquée, une dépendance avérée, toutes mesures de protections juridiques. Le protocole repose sur un déléguant, le médecin généraliste en libéral, ayant préalablement adhéré au protocole. Lorsqu'un syndrome de fragilité est suspecté chez un patient, le médecin généraliste propose à ce patient le protocole, il l'informe sur le déroulement et recueille son consentement éclairé, avant de l'orienter vers une infirmière formée. L'infirmière libérale est le délégué. Afin d'adhérer à ce protocole l'infirmière libérale doit avoir un minimum de 2 ans d'expérience en libéral et une formation indemnisée de 40 heures est nécessaire, pour acquérir des connaissances sur le diagnostic et la prise en charge des personnes âgées fragiles. La formation est organisée par le gérontopôle de Toulouse et depuis 2019 par le pôle gérontologique du CHU de Montpellier. La formation consiste en une session annuelle par site pour un maximum de 50 participants avec un module théorique en e-learning, un module théorique en présentiel et un module de pratique avec mise en situation. - 38 - L'infirmière réalise au domicile du patient et après avoir obtenu son consentement un bilan clinique global à travers l'interrogatoire et l'utilisation d'outils validés et standardisés. A l'issue de cette évaluation, l'infirmière porte ou non le diagnostic de syndrome de fragilité du sujet âgé. (31) Si le diagnostic est porté, elle cherche les déterminants de ce syndrome et initie la prise en charge avec formalisation d'un plan personnalisé de soins et de suivi qui sera validé par le médecin au cours d'une réunion de concertation pluri professionnelle (médecin, IDE et autres acteurs médico-sociaux). La RCP doit être réalisée dans le mois suivant le bilan puis au minimum tous les 2 mois, afin de faire le point sur l'évolution. En cas de signes d'alerte ou de suspicion de maladie somatique sévère, l'infirmière en réfère au médecin traitant. (32) A la suite de ce bilan, l'infirmière libérale suit régulièrement le patient pour évaluer l'évolution de la fragilité. Le médecin généraliste prévoit une évaluation ultérieure ou poursuit un suivi classique dans le cas de situation stabilisée. Les bénéfices secondaires à cette prise en charge sont multiples pour la personne âgée. En effet, cela peut favoriser son maintien à domicile, améliorer sa qualité de vie et rejoindre une trajectoire de vieillissement réussie. Ainsi un diagnostic précoce de la fragilité peut aider à améliorer les soins aux personnes âgées, à minimiser le risque de développer des états pré-fragiles en états fragiles et à mettre en œuvre des mesures thérapeutiques pour atténuer ou retarder l'impact ou l'aggravation des conditions et symptômes sous-jacents. Il permet également une implication et une coopération plus rapides des professionnels les plus appropriés dans une situation spécifique, en évitant l'escalade des coûts généralement impliqués dans les épisodes aigus de maladie chez les personnes âgées déjà fragiles. (33) Sur le plan financier, actuellement le bilan et le plan de soin effectués par l'IDE sont rémunérés par l'ARS à hauteur de 40 Euros par bilan réalisé, les frais de déplacement et les indemnités kilométriques sont également pris en charge. Le paiement s'effectue sur une facture trimestrielle validée par le médecin déléguant. - 39 - Les temps de coordination et de concertation pluridisciplinaires sont financés sous forme d'ENMR (Expérimentations pour de Nouveaux Modes de Rémunération) si les professionnels de santé sont organisés en SISA (Société Interprofessionnelle de Soins Ambulatoires) dans le cadre d'une Maison de Santé Pluridisciplinaires. 6) Objectif de l'étude Évaluer le changement dans la pratique des médecins généralistes qui s'investissent dans un travail pluri-professionnel avec une infirmière formée dans le repérage et la prise en charge de la fragilité chez les personnes âgées à domicile en Occitanie. Ce travail m'intéresse personnellement, avec ma famille nous avons vécu le déclin progressif de notre grand-mère maternelle, qui au fur et à mesure des mois perdait de l'autonomie. Nous nous sommes sentis impuissants face à cette situation. Et malgré les aides à domicile qui ont été mises en place à un stade déjà tardif, nous n'avons pas eu d'autre choix que de la faire institutionnaliser dans un EHPAD. Dans l'hypothèse o son médecin traitant aurait pu dépister précocement un état de fragilité, son déclin progressif vers la perte d'autonomie aurait-il pu être évité ? - 40 - II Matériel et Méthode 1) Caractéristiques de l'étude Nous avons réalisé une étude qualitative par analyse d'entretiens individuels semi-directifs pour répondre à notre question de recherche. 2) Population étudiée 2. 1 Population cible La population cible de cette étude correspondait aux médecins généralistes installés en Occitanie. 2. 2 Critères d'inclusion Nos critères d'inclusion étaient les suivants : médecins généralistes installés exerçant en Occitanie, volontaires pour participer à l'étude, pratiquant des soins primaires et participant au protocole de coopération dans le repérage et la prise en charge de la fragilité. 3) Échantillonnage 3. 1 Stratégie de recrutement Les médecins généralistes ont été contacté par téléphone ou par courriel, à partir d'une liste de médecins délégants autorisés à participer au protocole de coopération dans les départements de l'Hérault (34), du Gard (30), de la Haute-Garonne (31), des Pyrénées-Orientales (65) et de la Lozère (48). Cette liste nous a été transmise grâce à l'aide de l'ARS Occitanie. Le recrutement des médecins s'est fait sur un mode aléatoire à partir de cette liste et par effet boule de neige. Nous avons essayé de recruter des médecins généralistes avec la plus grande diversité possible, c'est -à-dire en essayant de recruter des médecins de chaque département sans rechercher une représentativité statistique de l'échantillon. - 41 - 3. 2 Taille de l'échantillon Nous avons interrogé 12 médecins sur les 14 qui avaient répondus favorablement à la participation de l'étude. Deux médecins n'ont pas donné suite. 4) Recueil des données Pour le recueil des données nous avons choisi de réaliser des entretiens individuels semi-dirigés. Nous pensions que cette méthode était la plus adaptée pour permettre aux médecins de s'exprimer sur leur retour d'expérience avec une certaine liberté d'expression sans pour autant nous éloigner de la question de recherche principale. Les entretiens étaient réalisés au cabinet médical ou bien au domicile des participants, lorsqu'ils ont été effectués en présentiel, soit pour trois d'entre eux. Les neuf autres entretiens ont été réalisés par téléphone, les médecins se trouvant à une trop grande distance de Montpellier. Les entretiens débutaient par une présentation de l'étude avec une information claire et éclairée sur le devenir des données recueillies. Il a été demandé aux participants de renvoyer un formulaire de consentement signé. Les entretiens ont été mené à l'aide d'un canevas de 6 questions préalablement validé par les directeurs de l'étude (Dr Jaume et Dr Cukier) ainsi que par le Dr Oude-Engberink (membre du DMG de Montpellier), leur durée était de 15 à 20 minutes en moyenne. De nouveaux entretiens et de nouvelles inclusions étaient effectués jusqu'à l'effet de saturation des données , donc jusqu'à ce que les nouveaux entretiens n'apportent plus de nouvelles idées. Deux entretiens supplémentaires ont été réalisés pour s'en assurer. L'échange était enregistré par un dictaphone puis retranscrit intégralement de façon anonyme sur le logiciel Microsoft World 2020. 5) Analyse des données Les retranscriptions ont été intégrées au logiciel NVivo pour en faciliter l'encodage. Leur analyse a été réalisé dès la fin de chaque retranscription afin d'estimer le seuil de saturation des données. - 42 - Nous avons utilisé l'approche sémio-pragmatique pour analyser nos résultats. Cette méthode d'analyse consiste à prendre en compte l'ensemble des contenus inscrits dans les verbatims, elle utilise tout ce qui fait signe, tout ce qui fait sens dans le matériau d'analyse pour informer le chercheur. (34) Elle se réalise en deux temps, à partir d'une première lecture flottante de type intuitive avec une saisie du texte tel qu'il apparat afin de repérer les idées fortes puis une seconde lecture plus focalisée de type réflective qui cherche à comprendre le texte. Le texte est ensuite séparé en unité de sens pour lesquelles sera attribuer des thèmes qui seront mis en lien avec les différents indices contextuels et textuels (indices rhétoriques, grammaticaux, orthographiques et non-verbaux) recueillis préalablement. Pour ainsi faire émerger des catégories qui seront organisées selon un ordonnancement logique à l'aide des catégories de Peirce. (35) La sémiotique de Peirce correspond à la théorie de catégorisation universelle au nombre de 3 : (34) - La priméité qui correspond à la catégorie de la qualité (sentiments, ressentis, émotions) - La secondéité, celle des faits (expériences, actions, constats) - La tiercéité, celle de la loi (principes, concepts, théories) Ces 3 catégories sont liées entre elles et chaque catégorie présuppose la précédente. L'analyse sémio-pragmatique peut donc se résumer en une succession de huit étapes : (34) 1. Transcription des enregistrements mot à mot (verbatim) ; 2. Prise en compte des différents éléments de contextualisation ; 3. Lecture flottante de type intuitif ; 4. Lecture focalisée ; 5. Découpage des unités de sens et constitution de thèmes ; 6. Repérage des éléments signifiants textuels et contextuels et mise en lien pour une catégorie de premier niveau ; 7. Caractérisation des catégories obtenues à l'aide des catégories de Peirce ; 8. Restitution du sens à partir d'un ordonnancement logique dans un texte synthétique. - 43 - III Résultats 1) Description de l'échantillon 82 médecins éligibles ont été contacté, 68 médecins n'ont pas donné suite ou ont refusé de participer. Parmi les 14 médecins ayant accepté de participer à l'étude, 2 n'ont pas répondu pour fixer une date d'entretien, malgré plusieurs relances. 12 médecins constituaient l'échantillon final soit 14, 6% des médecins éligibles contactés. Les médecins ayant refusé de participer ont soulevé le manque de temps disponible pour participer à un entretien ou bien l'absence d'utilisation du protocole de coopération de la fragilité des personnes âgées à domicile soit par défaut d'IDE formée au protocole soit par manque de temps de l'équipe délégué-déléguant. 1. 1 Caractéristiques de l'échantillon La moyenne d'âge des participants était de 48 ans, le plus jeune ayant 32 ans et le plus âgé ayant 64 ans. La majorité des participants (58, 3%) étaient des femmes. AGE 3 3 < 3 5 5 5-6 5 5 35-45 45-55 1 - 44 - La moitié des participants exerçaient dans le département de la Haute-Garonne. 7 médecins exerçaient dans une MSP, 4 médecins en cabinet de groupe et un seul médecin exerçait seul. LIEU D'EXERCICE Haute-Garonne 6 3 2 g ard sL ozère e é n éré y s-P ute a H 1 La majorité des participants n'avaient aucune formation spécifique en gériatrie. - 45 - FORMATION EN GERIATRIE 2 DIU géraitrie capacité gériatrie 3 7 n o n 5 médecins sur les 12 estimaient avoir 10 à 20% de personnes âgées de plus de 70 ans dans leur patientèle. POURCENTAGE DE PERSONNES AGEES DANS LA PATIENTELE 1 2 < 1 0 % 40-50% 20-30% 4 0 % 2 - 0 1 5 Ces caractéristiques sont détaillées dans le tableau ci-dessous. - 46 - Participants Age (ans) Genre Lieu d'exercice Mode d'exercice Formation en gériatrie Activité en EHPAD Médecin 1 63 M Gard MSP Médecin 2 64 F Gard Médecin 3 Médecin 4 Médecin 5 F 33 F 58 63 M Médecin 6 44 M Médecin 7 36 M Médecin 8 33 Médecin 9 32 Médecin 10 43 Médecin 11 50 F F F F Médecin 12 55 M Lozère Lozère Haute- Garonne Gard Haute- Garonne Haute- Garonne Haute- Garonne Hautes- Pyrénées Haute- Garonne Haute- Garonne MSP MSP MSP Seul MSP Cabinet de groupe MSP Cabinet de groupe Cabinet de groupe Cabinet de groupe MSP DIU de gériatrie Capacité de gériatrie Aucune Aucune Capacité de gériatrie DIU de gériatrie Aucune Aucune Aucune Aucune Aucune Capacité de gériatrie Non Oui Non Oui Non Non Non Non Non Non Non Oui % de personnes âgées dans la patientèle 8-10% Lien avec la faculté MSU 30 % MSU 50% 13% 20-25% Non MSU Non 20-25% MSU 10% Non 11, 25% Non 10-15% Non 10-15% Non 20% Non MSU DUMG Toulouse 2) Émergence des catégories 2. 1 Représentations du travail pluri-professionnel selon les médecins généralistes - 47 - Représentations du Pluri-professionnel travail Collectif En groupe Collégialité Coopération Collaboration Complémentarité Partage des connaissances Sans hiérarchie Interaction interprofessionnelle Limite la solitude d'exercice Entraide Apport de solution Accès plus rapide à des avis Investissement de temps Temps d'échange Travail d'équipe Facilitateur Travail qui prend du temps - 48 - Représentation du travail pluri- professionnel Bénéfique pour le patient Optimise la prise en charge du patient Meilleure prise en charge Pour le bien du patient Avoir les mêmes valeurs professionnelles Entente interprofessionnelle indispensable Concept essentiel Être à l'écoute S'accorder ensemble Nouveau concept Médecin se sent concerné Remise en question dans sa pratique Plaisir de travailler Meilleure efficacité dans le travail quotidien Expérience enrichissante - 49 - a. Un travail d'équipe La majorité des médecins généralistes interrogés ont évoqué au premier plan un travail collectif, en groupe avec d'autres professionnels de santé. M9 : Euh bah d'une part un travail d'équipe, ce qui est pour moi quelque chose de très positif M5 : Pluri-professionnel, bah moi ça semblerait être un travail collectif ou une collaboration avec différents professionnels, c'est-à-dire ça pourrait être dans votre cadre, ça pourrait être le médecin, ça pourrait être l'infirmière, ça pourrait être euh un autre professionnel, le kiné éventuellement. Ces différents professionnels de santé peuvent avoir des corps de métiers différents dans les domaines médicaux et paramédicaux. M4 : Beh pluri-professionnel pour moi c'est un travail en commun avec plusieurs professionnels de santé qui sont différents dans leur façon de travailler, dans leur métier. Pour certains médecins le travail pluri-professionnel permet une complémentarité à travers un partage des connaissances et des compétences avec d'autres professionnels de santé. M11 : Bah c'est un travail d'équipe pour moi, un travail d'échange et de partage de connaissances et de compétences. M9 : Après il y a pour moi une notion de mélange des compétences et on ne peut pas être tous bon partout et en tout, et on n'a pas tous le même métier. M1 : C'est une complémentarité, enfin quand on a gouté à la pluri-disciplinarité c'est difficile de faire marche-arrière. Les médecins évoquaient aussi un travail d'équipe sans hiérarchie, en comparaison avec l'hôpital. - 50 - M9 : Euh et après en pluri-professionnel je trouve qu'il y a l'avantage de ne pas avoir la même hiérarchie que ce qu'il y a à l'hôpital, donc ça, ça me plat bien. Et pouvant permettre de limiter la solitude d'exercice d'un médecin généraliste. M6 : Euh c'est le contraire du travail seul, o en fait on est uniquement à prendre des décisions alors avec les patients mais voilà il y a quand même une solitude dans l'exercice. b. Facilitateur Le travail pluri-professionnel est perçu comme facilitateur avec notamment l'apport d'une aide extérieure dans la prise en charge des patients. M6 : Euh ça peut être, quelque chose de très facilitateur, parce que du coup ça permet d'avoir d'autres idées, accès à d'autres professionnels auxquels on n'aurait pas pensé, ça permet de dénouer les problèmes qu'on ne peut pas régler quand on est seul . Permettant dans certaines situations d'apporter une solution. M8 : c'est surprenant chaque jour tout ce qu'on peut débloquer en pluri-pro et je pense que je n'aurais jamais pu débloquer ou jamais aussi rapidement si j'avais été en cabinet uniquement avec des médecins généralistes, s'il n'y avait pas eu la structure de la maison de santé autour de nous. Et parfois d'accéder plus rapidement aux avis d'autres professionnels de santé, notamment spécialisés. M10 : Un accès plus vite aux avis éventuellement. c. Un concept essentiel Certains médecins interrogés parlaient d'un nouveau concept devenu essentiel et dans lequel ils se sont investis avec notamment le développement d'une maison de santé pluri-professionnelle. - 51 - M1 : Alors c'est un tout nouveau concept, alors c'est sûr qui raisonne bien en moi, bah parce que je suis un petit peu à l'origine d'une maison de santé pluri-professionnelle donc évidemment c'est un concept qui est essentiel dans ce type de montage de maison de santé . M12 : L'avenir de la médecine générale. Ils parlaient aussi de la nécessité d'une remise en question perpétuelle de leur pratique afin d'être plus efficace dans leur travail quotidien. M6 : et ensuite euh beh ça permet de se questionner à chaque fois sur nos pratiques, en changer quand il faut en changer et de rester toujours dynamique. M1 : Et c'est à travers les réunions que l'on a nous au sein de la maison de santé, bah que l'on met en commun ces situations cliniques que l'on va partager et sur lesquelles on va avoir une réflexion pour essayer d'être plus efficace dans notre travail quotidien. Pour un médecin, il s'agissait d'une expérience enrichissante avec la notion de plaisir à travailler en pluridisciplinarité. M2 : Ah euh qu'est-ce que ça m'évoque, ça m'évoque, complémentarité, euh soupire, apport de nouveaux éléments, richesse, aussi plus agréable de travailler comme ça, le plaisir de travailler. d. Bénéfique pour le patient Le travail pluri-professionnel était également perçu comme bénéfique dans la prise en charge du patient. M5 : Bah une collaboration pour le bien du patient. Voilà pour améliorer l'état de santé, l'état sanitaire des gens quoi. M4 : Pour agir au mieux pour le patient. Avec une notion d'efficacité dans la prise en charge des patients. - 52 - M10 : Alors pour moi c'est une meilleure prise en charge. M8 : un vrai plus dans la prise en charge du patient, qu'elle soit diagnostique, aussi et surtout thérapeutique. e. Entente interprofessionnelle indispensable Certains médecins nous ont fait part de la nécessité d'avoir une bonne entente avec leurs confrères et les autres professionnels de santé afin de s'accorder ensemble sur la prise en charge du patient. M10 : voilà si on a un groupe infirmiers ou d'autres médecins voilà avec qui on s'entend bien et avec lesquels on a les mêmes valeurs professionnelles ça peut être efficace. En passant par l'écoute des autres professionnels de santé. M6 : Essayer de se mettre d'accord sur par exemple des protocoles, euh c'est d'être à l'écoute des autres professionnels de santé. f. Un travail qui prend du temps M8 : Euh du temps, ça prend du temps d'exercer en pluri-pro, euh pour le côté professionnel. M9 : Et après par contre ça demande quand même un investissement de temps de gérer le côté pluri-professionnel dans le sens o il faut quand même échanger avec les autres professionnels et voilà ça c'est quand même, ça demande quand même du temps. 2. 2 Les différents objectifs du protocole de coopération de la fragilité Les médecins interrogés nous ont fait part de leurs points de vue concernant les différents objectifs potentiels de ce protocole. - 53 - a. Aides dans la prise en charge des patients Les médecins ont évoqué l'apport d'une aide supplémentaire grâce au protocole, notamment pour trouver des solutions dans des situations pour lesquelles les médecins se sentaient en difficulté ou bien pour obtenir la compliance aux soins de certains patients. M4 : Donc moi j'ai fait évaluer ce patient, parce que je me suis dit que quand même ça allait beaucoup l'aider à trouver les solutions dans certains problèmes. Certains d'entre eux, nous ont fait part d'une aide à objectiver une problématique ou au contraire à en prouver l'absence. M9 : donc du coup ça a permis, bah dans les deux cas de mettre le doigt sur une problématique ou au contraire de la dédouaner. Et dans certaines situations, l'évaluation via le protocole de coopération a permis une rassurance de l'entourage du patient concernant son état de santé. M9 : Euh bah y en a un qui du coup pour le monsieur, ses enfants se demandaient s'il fallait le mettre sous curatelle et lui il disait qu'il était parfaitement en état de pouvoir gérer ses biens en fait, donc ça a permis de mettre fin, voilà de clarifier le problème. M11 : Et aussi ça peut permettre aussi de s'intéresser aux proches des fois de que ce soit dans un sens ou dans un autre, o ils veulent peut-être mettre leurs parents en maison de retraite ou inversement leur montrer que bon finalement la situation pour l'instant est tout à fait gérable en aménageant certaines certains intervenants supplémentaires. b. Avoir une approche globale du patient Le protocole a également permis à plusieurs médecins d'avoir une vision globale de l'état de santé de leur patient, de repérer une fragilité qui n'avait pas été soupçonnée ou encore de dépister d'autres éléments pouvant influer sur la fragilité. - 54 - M6 : Voilà donc c'était bien parce que ça a permis de faire vraiment le point, pour me rendre compte. Alors il y avait une fragilité que moi j'avais décelé mais euh y avait d'autres choses et qui pouvaient aussi influer sur la fragilité que moi j'avais vu. Certains médecins ont été surpris par les résultats de l'évaluation. M10 : C'est ça qui m'avait choqué le plus dans ma pratique, voilà o j'étais passé complétement à côté. M2 : bah ça m'apporte qu'après au bout du bilan, bah des fois je suis surprise soit par déjà l'avancée du risque de perte d'autonomie de la personne, que je n'avais pas forcément décelée soit au contraire une bonne surprise o finalement les personnes sont Un des médecins a notifié l'importance d'avoir la vision d'une personne extérieure pour évaluer la situation globale du patient. M11 : Voilà, hein donc évaluer la situation, surtout que c'était deux nouveaux patients, [] c'était vraiment avoir une vision voilà de quelqu'un d'extérieur, euh voilà avec des tests validés, hein. C'est un outil que je pourrais être amené à utiliser voilà vraiment pour une évaluation voilà de la situation. c. Maintenir un bon vieillissement M1 : Donc ça veut dire enfin se dire que là on va probablement faire bénéficier les gens d'un bénéfice non négligeable sur peut-être leur espérance de vie, sur leur (hésitation) vieillissement, on va dire. d. Agir en amont La plupart des médecins interrogés nous ont fait part d'un objectif primordial du protocole qui est de prévenir autant que possible le déclin de la personne âgée. M1 : Et ça je trouve qu'arriver petit à petit à intégrer le concept de prévention et en particulier chez les personnes âgées, la fragilité et bah c'est effectivement repérer avant que les choses soient irréversibles, et ça c'est quand même particulièrement intéressant. - 55 - M5 : Le but si vous voulez c'est d'éviter le glissement quoi, parce que vous savez bien comment c'est, enfin la fragilité c'est un état instable, c'est réversible mais euh si on ne fait rien du tout, on va passer en dessous du seuil et là on sera dans le seuil des défaillances et on ne pourra rien faire. [] Donc le but c'est ça, c'est d'éviter qu'on bascule et qu'ensuite les états deviennent irréversibles avec une invalidité fonctionnelle etc. M2 : Euh bah si je crois que la chose la plus évidente, c'est que bah que la fragilité, c'est en fait intervenir en amont quoi. C'est-à-dire, c'est donc euh intervenir avant que les choses soient évidentes. En limitant la perte d'autonomie et le nombre de chutes. M2 : et en même temps des fois elle nous donne des petites solutions pour aider la personne à ne pas perdre en autonomie ou moins vite quoi. M10 : Et ça, ça nous avait bien aidé et ça avait amélioré, ça avait diminué le nombre de chutes. e. Réduire le coût de la santé Un des médecins a également évoqué un objectif financier dans le repérage de la fragilité. M1 : On a une population de personnes âgées qui va accrotre quasiment de façon exponentielle et plus on pourra intervenir dans ce repérage plus on peut espérer réduire le coût en terme de santé, le coût en terme économique, enfin je veux dire les gens qui deviennent très dépendants c'est un coût énorme pour la société donc je pense qu'il y a un enjeu majeur. f. Limiter le recours aux structures de soins secondaires Grâce au repérage de la fragilité en ambulatoire, les médecins généralistes limitent le recours aux structures hospitalières pour y adresser seulement les cas compliqués. M9 : alors que justement on a essayé de faire avancer les choses par un autre biais et de squeezer un peu, de désengorger l'hôpital, en faisant quelque chose à domicile de plus pertinent [] - 56 - M2 : Bah euh, soupire, ce qui a changé c'est que j'envoie moins euh faire des bilans à l'hôpital, faire des bilans de fragilité à l'hôpital, voilà je pense. Du coup, puisqu'on va peut-être envoyer plus les cas compliqués et voilà, j'envoyais pas mal à l'hôpital pour faire tout un bilan de fragilité et là j'envoie moins. g. Sensibiliser le médecin généraliste au concept de fragilité Enfin le protocole a aussi permis à certains médecins d'intégrer plus facilement le repérage de la fragilité dans leur pratique. M3 : Peut-être que ça m'a un peu sensibilisé à tout ça et à la fragilité. M4 : Oui, peut être que le terme fragilité est plus ancré dans ma tête, dans ce que je fais quand je vois les patients. M9 : du coup ça m'a montré quel était le concept de la fragilité, en fait qu'est-ce qu'on veut dire par là en fait, enfin pour qui ça s'applique et quel est le but. 2. 3 Les freins rencontrés au protocole a. Freins à l'investissement des médecins Certains médecins ont constaté un manque d'informations et d'explications données sur le protocole. La plupart d'entre eux, ont été sollicité par une infirmière qui s'est formée au repérage de la fragilité pour participer à ce protocole. M3 : Alors en fait, donc du coup moi j'ai été, on a été sollicité par l'infirmière qui avait envie de faire la formation de fragilité, donc elle nous a sollicité, pour sans, d'ailleurs sans trop d'explications. [] Ensuite je n'ai jamais inclus aucun patient dans le protocole de fragilité, je n'ai jamais trop eu de d'explications sur ce protocole. M9 : donc je pense qu'il manque une information sur ça pour les médecins généralistes du secteur. - 57 - Les médecins ont partagé leurs interrogations notamment sur l'aspect pratique de l'inclusion des patients et du retour d'informations de la part de l'infirmière. M8 : On s'est dit ok, mais en quoi ça consiste, comment ça se passe. [] Donc du coup elles nous ont présenté le protocole, c'est comme ça qu'on l'a découvert, et euh forcément on était partant, et même si on avait plein de questions sur la partie en fait comment nous côté médical on leur adresse des patients, et enfin voilà comment se fait le lien entre elles et nous. Un des médecins a rapporté des difficultés à intégrer les comptes rendus de l'infirmière dans le dossier informatisé du patient. M5 : Oui alors j'avoue qu'il y a une infirmière qui fait ça sur Tarbes, elle m'envoie les données et j'en fais rien du tout. J'en fais rien du tout parce qu'elle m'envoie sous d'une ça arrive dans un mail, je ne peux pas l'intégrer dans le dossier du patient. b. Difficultés relationnelles délégué-déléguant Quelques médecins nous ont fait part de difficultés relationnelles et de communication avec l'infirmière déléguée, ce qui ne les a pas incité à poursuivre le protocole de coopération. M3 : Moi je pense que dans notre cas, le problème est peut-être un problème de personne, un problème de . comment dire de oui des difficultés de communication. M4 : Ah bah alors c'est pas une amélioration de protocole, mais c'est une question de personne comme à dû vous dire . C'est une histoire de manque de discussion à propos de tout ça, voilà. Ce qui ne m'a pas incité à poursuivre aussi. Ça fait partie de la problématique. Un des médecins a évoqué l'importance d'avoir confiance en l'infirmière pour obtenir une coopération déléguant-délégué. M3 : Voilà et du coup bah moi, la seule expérience que j'en ai tiré c'est que je me méfie un peu de l'infirmière pour être honnête, voilà, je crois que c'est ça. Après je pense que c'est très intéressant ce protocole de fragilité, mais il faut pouvoir travailler en binôme, il faut pouvoir avoir confiance euh et là ce n'est pas le cas. Voilà. - 58 - Il a été rapporté deux situations o l'infirmière formée au protocole a elle-même pris l'initiative d'effectuer une évaluation de la fragilité chez un patient, sans en informer et sans obtenir l'accord du médecin traitant du patient concerné. M5 : Bah en fait, je ne fais rien du tout, c'est- à -dire que c'est l'infirmière qui de son propre chef là. Je ne sais pas comment ça se passe d'ailleurs, euh voit les types et puis euh, puis je reçois des comptes rendus comme ça. [] Je n'ai jamais téléphoné à une infirmière pour lui dire de faire ça, jamais, ça c'est sûr. M3 : Par contre l'infirmière en question de notre secteur a elle-même un jour été voir une de mes patientes sans me demander mon avis, sans m'en informer et elle l'a fait participer au protocole fragilité. c. Manque d'infirmières formées au protocole sur certains territoires Deux des médecins interrogés ont évoqué le faible nombre d'infirmières participants au protocole dans certains secteurs, soit à cause d'une limite du nombre de médecin par infirmière formée avec un numérus clausus imposé par l'ARS soit à cause d'une limite du financement de l'ARS. M2 : La seule chose, c'est qu'en fait on a qu'une infirmière qui est formée, euh, par ici pour répondre à cette demande. Après je crois qu'elle est limitée à un certain nombre de médecin, il me semble, parce que en tout cas elle n'a pas pu prendre notre collègue. M1 : Je crois qu'il y a encore, je ne sais pas si c'est un numérus clausus ou au niveau de l'ARS qui fait qu'au niveau du financement peut-être c'est compliqué. d. Absence d'intégration de patients dans le protocole Certains médecins ont exprimé ne pas intégrer davantage de patients dans le protocole soit par manque de temps dans leur pratique quotidienne notamment en période de pandémie au Coronavirus soit car leur patientèle était peu vieillissante. - 59 - M8 : Bah du coup honnêtement pas grand-chose, pas grande chose et l'année 2020 est encore plus particulière donc c'est pas vraiment le moment de dépister la fragilité, on a pas le temps de s'en occuper de manière plus complète. [] Il y aurait eu plein de choses à faire et hélas les journées ne durent que 24h et les semaines 7 jours. M10 : comme je n'ai pas une population très vieillissante, enfin je n'ai pas beaucoup de personnes âgées, je n'ai pas été soumis souvent à donc non là comme ça, pfff. Je me souviens de trois cas Par ailleurs un défaut d'intégration de patients dans le protocole du fait d'un manque de temps des infirmières libérales qui ont déjà une lourde charge de travail, a également été rapporté. M8 : euh qui du coup avait du mal à s'en occuper, parce qu'en étant toute seule et ça prenait un certain temps quand même de faire tout le protocole qui était préétabli. Bah du coup c'était compliqué de se mobiliser pour elle en plus du travail libéral. Un médecin a présenté des difficultés au recrutement de patient dans le protocole, étant donné qu'il participait déjà à une étude de faisabilité sur le dépistage de la fragilité. Il nous a également fait part d'une limitation d'intégration de patients au protocole du fait que les patients devaient faire partis de la patientèle du médecin et de l'infirmière déléguée. M8 : Parce qu'en plus on avait le biais, qu'on avait énormément de patients qui avaient du coup été dépisté pour la fragilité avec l'ancien protocole, avec l'autre infirmière. Donc nous on en a toujours qui arrive, mais pas non plus M8 : ça pouvait être que des patients de la patientèle de mon associé et du mien et pas d'autres médecins. []euh voilà, et la difficulté qu'en plus certains de nos patients pouvaient être fragiles mais n'étaient pas forcément suivis par notre cabinet infirmier. e. Non compliance du patient Parfois les équipes ont été confronté à des patients qui n'étaient pas compliants et qui refusaient de coopérer pour participer à l'évaluation. - 60 - M4 : Le patient est resté comme il été et a pas du tout valorisé ce qui avait été proposé. []. Oui c'est le patient qui a refusé, qui n'a pas adhéré. Un des médecins interrogés nous a rapporté que sa seule expérience dans le protocole s'était soldée par un échec, en effet la patiente qui avait été évalué avait mal vécu la situation car elle n'avait pas compris la démarche (le médecin n'avait pas été informé de la réalisation de ce bilan chez sa patiente). M3 : Donc ça n'a pas été très bien vécu par la patiente parce qu'elle a pas enfin elle a pas, oui elle a pas bien compris la démarche, quoi voilà. Du coup, je crois qu'elle n'a pas adhérée ensuite, par la suite. Voilà et c'est la seule expérience que j'en ai f. Freins administratifs Un des freins majeurs qui a été évoqué par la plupart des médecins interrogés était la lourdeur administrative du protocole. En effet, les médecins ont parlé de contraintes d'assurance avec l'obligation de modifier son contrat de RCP ou encore des conventions à signer, une inscription à effectuer auprès de l'ARS, la pénibilité de consigner toutes les démarches par écrit. M6 : Ensuite moi je trouve qu'il y a une procédure de recrutement qui est vraiment un peu, pfff rébarbative et qui fait qu'à un moment donné ça se rajoute aux difficultés administratives qu'on a déjà. Je pense qu'il y a une difficulté administrative vraiment importante, qui fait que du coup ça freine. M7 : Oui, parce qu'il faut s'inscrire à l'ARS, il faut remplir des papiers comme quoi je la missionne pour aller voir le patient à domicile, enfin il y a un tout un tas de papiers. C'est elle qui s'en charge, mais je trouve que c'est assez lourd administrativement. Tout ça pour qu'elle soit payée pour que ce soit réglementé etc M1 : C'est vrai qu'on est quand même avec une lourdeur administrative o il faut faire appel à notre RCP qui nous délivre un document particulier enfin bon je pense que quand même là on pourrait rendre les choses plus simples. - 61 - M10 : Alors que je l'ai dit oralement à l'infirmière ou à d'autres voilà, à d'autres intervenants, il faut que je l'écrive, voilà que ce soit consigné donc ça c'est un peu pénible. 2. 4 De l'inclusion des patients dans le protocole au plan de soin personnalisé a. L'inclusion Les médecins ont intégré des patients pour lesquels ils pressentaient un état de fragilité ou bien pour lesquels ils avaient ressenti des difficultés diverses. Pour certains médecins le diagnostic de fragilité ne faisait pas de doute. M9 : En fait quand j'envoie cette dame là-bas, je me dis c'est pour ça, c'est pour ces gens qui sont un peu borderline, qui ne sont pas encore dans la dépendance, euh mais pour qui on se dit mmmm ça pourrait mal tourner c'est le moment de voir si on peut mettre des trucs en place M6 : Alors moi je sentais déjà qu'ils étaient fragiles mais je ne me rendais pas compte de toute la fragilité qu'il y avait. Parfois l'intégration du patient dans le protocole se faisait après sollicitation de la famille qui alertait le médecin traitant sur une éventuelle dégradation de l'état de santé de son proche. M9 : Euh bah y en a un qui du coup pour le monsieur, ses enfants se demandaient s'il fallait le mettre sous curatelle et lui il disait qu'il était parfaitement en état de pouvoir gérer ses biens en fait [] Et pour la dame, c'est sa fille qui d'habitude n'est pas là et habite Paris et qui là est venue dans la région pour une semaine de vacances, qui m'a appelé en me disant, oh là je trouve qu'il y a une dégradation depuis ces derniers temps là. Le profil des patients inclus dans le protocole était très varié, il s'agissait généralement de personnes âgées de plus de 75 ans vivant à domicile seules ou en couple et qui présentaient ou non des comorbidités. Plusieurs médecins interrogés utilisaient le protocole chez des patients qu'ils suivaient depuis peu, c'est-à-dire des nouveaux patients qui ont changé de médecin traitant ou encore des nouveaux habitants du village qui ont déménagé à la suite du décès de leur conjoint(e), pour par exemple un rapprochement familial. - 62 - M11 : c'était deux nouveaux patients, à chaque fois c'était deux nouveaux patients, que je suivais depuis peu, euh voilà je n'avais pas l'antériorité du suivi. M1 : Et puis en même temps pour cette 1ère patiente, c'était donc une personne, nouvelle arrivante à Vauvert que je ne connaissais pas bien qui euh, 80 ans quand même, sans pathologie particulière, sans aucun traitement, tout à fait autonome, qui vit seule, alors entourée quand même parce que son fils est voisin, donc habite pas très loin. Qui donc déménageait sur Vauvert, parce que son époux était décédé et donc je l'ai rencontré une première fois. Certains signes d'alerte ont permis au médecin traitant d'inclure des patients auxquels ils n'auraient pas pensé, notamment l'apparition de chutes à répétition inexpliquées, de troubles de l'équilibre ou de la marche, ou encore de troubles cognitifs débutants ou cachés, une dénutrition récente. M6 : Euh et puis pour la dame dont je m'occupais il y avait des chutes assez fréquentes sans pouvoir objectiver de raisons particulières. Et donc du coup à un moment donné, il s'est posé la question si on allait pouvoir les maintenir à domicile et dans ce cadre-là j'ai appelé l'infirmière pour faire effectivement un bilan. M10 : Curieusement une dame avait chuté mais les troubles de l'équilibre au cabinet n'étaient pas prépondérants. M6 : Et euh c'était un petit peu juste sur le plan cognitif notamment chez la dame, et en fait moi je ne m'en étais pas forcément rendu compte et du coup ça a permis d'adapter un peu mon discours, euh parce que moi j'avais l'impression qu'elle comprenait bien, or ce n'était pas forcément le cas. M12 : Euh le patient qui d'habitude venait à mon cabinet et qui n'y vient plus, le je marche moins seul, ça ça peut être un critère, euh y avait pas de plaintes mnésiques pour cette patiente, elle avait perdu 2 kilos, elle a une fille mais elle est un peu isolée. Euh voilà y avait plusieurs facteurs de fragilité. Surtout quand les patients étaient dans le déni et qu'ils n'exprimaient pas les difficultés auxquelles ils étaient confrontés. - 63 - M4 : Voilà mais pas, enfin quelqu'un qui ne se rend pas compte de la nécessité des choses, qui a l'impression que tout va bien. Un des médecins évoquait la difficulté à sélectionner des patients pré-fragiles et non des patients pré-dépendants. M12 : Et ce n'est pas facile parce que les premiers auxquels on pense c'est ceux qui ne sont pas loin de la dépendance, c'est les plus cognés. Euh donc je pense que la difficulté pour le médecin c'est de penser à des gens auxquels il ne penserait pas spontanément et la difficulté pour l'évaluateur et pour le médecin c'est que s'ils prennent des gens trop complexes des fois. b. L'évaluation L'évaluation permet un état des lieux global, elle est réalisée par des infirmières formées et qualifiées, à la demande du médecin traitant du patient et avec le consentement du patient. Certains médecins l'ont comparés à une évaluation gériatrique standardisée de part la réalisation de tests validés notamment avec un bilan cognitif, une évaluation nutritionnelle, une évaluation de la marche par le test de vitesse de marche et aussi ce qui la rend complète une évaluation du maintien à domicile de la personne âgée ainsi qu'une évaluation des aides à domicile déjà mises en place. M7 : Là on a une évaluation globale, donc la personne sait comment ça se passe à la maison, avec une infirmière qui est aussi qualifiée qu'une infirmière qu'est en service d'évaluation gériatrique. [] Alors comme une évaluation gériatrique standardisée avec des tests cliniques qui font sur les vitesses de marche etc, l'évaluation du risque de chute, le MMS, le bilan cognitif et puis donc voilà le listing de tout ce qui va, tout ce qui va pas, de l'aménagement au domicile, euh des aides mises en place etc [] Évaluation nutritionnelle, parce qu'il était un peu dénutri donc apport par régime M11 : c'était pour évaluer le Pour que la personne reste à domicile ou pas en fait. Ce qui était considéré comme chronophage et fastidieux pour le médecin et qui grâce à l'évaluation de l'infirmière permettait d'avoir un compte-rendu détaillé du bilan avec les résultats des différents tests effectués, une synthèse sur l'état de fragilité du patient ainsi qu'une proposition d'un plan personnalisé de soins. - 64 - M10 : alors c'est moi qui les avais sollicité déjà qui avais demandé un avis parce que je n'avais pas forcément le temps au cabinet de poser toutes les questions. M1 : Alors, c'est vrai que j'ai passé la main complétement, au lieu de continuer à essayer de dépister la fragilité sur plusieurs consultations. Ce qui me paraissait fastidieux avant d'avoir un regard d'ensemble. C'est vrai que là je me suis dit c'est fantastique, l'infirmière passe la voir, elle fait son évaluation et euh j'ai un compte rendu détaillé de tous les items qui permettent d'avoir un regard précis sur une éventuelle fragilité existante ou absente. [] en même temps j'avais un compte rendu qui était, bah qui était limpide o tout avait été testé et o même des tests que je ne pratiquais pas forcément ou systématiquement avaient été utilisé. c. Le plan personnalisé de soin A la fin de leur bilan, la plupart des infirmières proposent au médecin une prise en charge adaptée pour le patient dans le but de maintenir une certaine autonomie au domicile. M1 : Parce qu'enfin l'idée ce n'est pas seulement de repérer bien sûr c'est aussi de mettre en place les stratégies derrière hein. Les médecins ont notamment parlé de stratégies pour optimiser l'espace au domicile du patient afin de leur faciliter la mobilisation, d'augmenter les aides à domicile par l'augmentation des passages infirmiers, des aides-soignantes ou des aide-ménagères au domicile qui sont un réel soutien pour les personnes âgées. M6 : et ensuite elle m'a fait des recommandations, par exemple augmenter le nombre d'heures d'aide à domicile, euh demander dans le cadre de l'aide personnalisée d'autonomie, on a mis en place certaines choses dans la maison pour pouvoir faciliter la mobilisation, voilà on a redéfini un peu les espaces. Ou encore de mettre en place un portage des repas au domicile des patients, de mettre en place une téléalarme, des soins de kinésithérapie, des séances d'orthophonie ou une aide diététique avec une supplémentation nutritionnelle quand cela semble nécessaire. - 65 - M7 : Bah c'était orthophonie, séances d'orthophonie parce qu'il avait des troubles du langage, c'était réaménagement de la salle de bain, euh aide, alors la téléalarme, mise en place de la téléalarme, réévaluation de l'aide-ménagère, euh grosso modo. Évaluation nutritionnelle, parce qu'il était un peu dénutri donc apport par régime euh, oh euh supplémentation M9 : Après ça appuyait sur le fait que ça serait bien qu'elle ait un kiné à domicile. La majorité des médecins interrogés ont également parlé de l'importance de poursuivre une activité physique chez la personne âgée avec notamment le développement de plus en plus d'associations avec des coach sportifs spécialisés qui proposent des cours de sport adapté aux personnes âgées et parfois même au domicile des patients. Certains médecins évoquaient favoriser ce type de pratique au détriment des traitements médicamenteux et pour permettre de garder un lien social chez ces sujets âgés souvent isolés. M1 : Finalement les choses qui n'allaient pas c'est qu'elle ne faisait pas assez d'activité physique et qu'il fallait la stimuler à faire de l'activité physique. Sinon tout le reste c'était ça ne montrait pas de fragilité particulière. M10 : On avait pu par l'intermédiaire d'une association mettre en place des séances de sport au domicile, euh voilà, avec notamment, en plus d'un kiné hein, euh voilà et ça avait bien fonctionné et la personne avait fait de beaux progrès là-dessus et ça avait permis de limiter les chutes. M6 : Et après c'est vrai qu'il y a ici, un travail qui se fait dans le cadre du sport, de la marche active etc et donc c'est vrai que j'ai tendance du coup maintenant en fait à mettre plus l'activité physique en premier lieu comme thérapeutique plus que les médicaments et puis pour le lien social. Un des médecins décrivait la complexité à mettre en œuvre un plan de soin pour des équipes nouvellement formées. M12 : l'autre difficulté c'est que faire un plan de soin ce n'est pas inné enfin c'est pas que ce soit très compliqué mais si on en a jamais fait c'est pas si facile que ça et donc ça met plusieurs, ça peut mettre en difficulté des équipes nouvelles qui se lancent. - 66 - D'autre part, les médecins notifiaient certaines conditions à réunir pour mettre en œuvre un plan de soin notamment une discussion médecin-équipe de soins à travers une réunion de concertation pluri-professionnelle et une discussion avec le patient sur la prise en charge proposée. M11 : et de pouvoir après discuter avec la personne, si elle est évidemment en capacité de comprendre et surtout la famille et les enfants, euh voilà de faire au mieux voilà sur le lieu de vie, de s'adapter à la personne âgée en situation de fragilité. M5 : et puis le plan de soin, il faudrait peut-être qu'on discute, vous voyez vous parlez de collégialité mais qu'elle dise voilà le truc, puis je ne sais pas que ce soit décidé ensemble, parce que si je fais ça mais est ce qu'il y a quelque chose qui est fait. Dans certaines situations, le plan de soin proposé n'a pas abouti soit du fait d'un frein financier soit de part la non adhésion du patient aux soins proposés. M8 : et après on avait un frein financier sur certains points notamment sur l'aspect nutritionnel, c'était un peu compliqué. M4 : Le patient est resté comme il était et a pas du tout valorisé ce qui avait été proposé. 2. 5 Le ressenti des médecins concernant le protocole a. L'avis des médecins Le ressenti des médecins interrogés concernant le protocole de coopération de la fragilité semble mitigé. En effet certains médecins étaient plutôt satisfaits de ce protocole et considéraient qu'il s'agissait d'un outil d'évaluation intéressant et performant avec une mise en application des données gérontologiques connues. M1 : Alors je pense que pour le médecin, c'est pleinement satisfaisant. A la fois parce que cette délégation, elle nous soulage d'une tâche qui n'est quand même pas négligeable. - 67 - M5 : Je me réjouis qu'il y ait un travail là-dessus, parce qu'on en a beaucoup parlé ces dernières années et maintenant qu'on mette en application toutes ces données gérontologiques qui sont connues, qui sont même avérées et qui ont fait leur preuve au niveau du dépistage M9 : Je trouve que c'est plus performant et je trouve ça aussi plus performant que euh les consultations de fragilité de la plateforme de fragilité à Toulouse parce que euh en fait on a quand même cette vision sur le domicile, qu'est-ce qu'il y a dans les placards, qu'est-ce qu'il y a dans le frigo qui Ils ont notamment mis en avant un gain de temps non négligeable devant l'aspect chronophage de ce type de dépistage dans la pratique quotidienne des médecins généralistes. M12 : Le côté pratique c'est que, euh les infirmières ou les infirmiers font le bilan qu'on n'a pas le temps de faire en ville. M1 : Euh et c'est vrai que lorsque la première fois j'ai eu le compte rendu de l'infirmière avec laquelle on a passé une convention, bah je me suis aperçu que c'était extrêmement simple d'avoir quelqu'un qui faisait tout ce travail en une seule fois. Et qui permettait d'avoir un retour sur une seule intervention de tous les items que moi j'essayais de recueillir au terme de 5 ou 6 consultations différentes. Ils nous ont fait part de plusieurs avantages à l'utilisation de ce protocole avec notamment un retour rapide des résultats du bilan du fait d'avoir un seul interlocuteur, qui est l'infirmière. M7 : euh ça m'a pas changé grand-chose, si ce n'est que c'est beaucoup plus facile, que je le redis, mais que j'ai qu'un seul interlocuteur, j'ai pas besoin de faire un courrier et que le patient aille à l'hôpital, que j'ai un retour du courrier six mois après, trois mois après. De plus pour une partie des médecins, le recours au protocole leur permettait de se rendre compte de l'état de santé de leur patient et par la même occasion d'avoir des suggestions de prise en charge auxquelles ils n'auraient peut-être pas pensé. M6 : Voilà donc c'était bien parce que ça a permis de faire vraiment le point, pour me rendre compte. - 68 - M11 : au niveau de la fragilité, bah y a des choses qu'on peut mettre en fonction des situations, voilà et un certain degré de fragilité on peut mettre des choses en place euh à domicile. Voilà des fois auxquelles on n'avait pas pensé. Le protocole leur permettrait aussi d'envisager d'autres investigations pour approfondir certaines problématiques notifiées dans le bilan. M11 : C'est un outil que je pourrais être amené à utiliser voilà vraiment pour une évaluation voilà de la situation et après qui peut permettre après de déboucher à d'autres évaluations si cette évaluation pointe du doigt voilà des problématiques. Les médecins ont remarqué être surpris par les résultats des bilans. M2 : bah des fois je suis surprise soit par déjà l'avancée du risque de perte d'autonomie de la personne, que je n'avais pas forcément décelée soit au contraire une bonne surprise o finalement les personnes sont Un des médecins évoquait avoir de la chance d'avoir accès à ce type de protocole. M7 : Donc c'est comme ça que j'ai contacté une infirmière référente qui se déplace à domicile pour faire des évaluations à domicile parce qu'on a la chance d'avoir ça. Par ailleurs, certains médecins ont exprimé un manque de considération du protocole pour des raisons diverses. M4 : Et donc je ne suis plus parti sur ce bilan, parce que voilà je tombe sur des gens plus compliant peut-être et que je suis arrivée à j'ai pas eu, enfin je ne me suis pas senti en peine par rapport à d'autres patients, voilà. [] Ce qui ne m'a pas incité à poursuivre aussi. M8 : Donc finalement j'ai l'impression que ça a presque été un poussin avorté dans l'œuf, en tout cas dans notre structure quoi. Un médecin évoquait méconnatre le fonctionnement du protocole et de ce fait ne pas utiliser les données des évaluations qu'il recevait. - 69 - M5 : Je pense que c'est quelqu'un qui en fait la demande, j'imagine que c'est un service hospitalier ou un service gériatrique ou je ne sais pas qui enfin en tout cas ça ne passe pas, ce n'est pas à l'initiative du médecin généraliste qui est soi-disant le médecin du patient quoi. [] Mais comme là je ne sais pas, je fais rien parce que je ne vais pas perdre du temps à téléphoner à l'un ou à l'autre, et dites-vous avez fait ça et ceux-ci, ceux-là. Bon bah voilà, je reçois le papier et j'en fais strictement rien et ça continue. [] Ouais ouais (rigole) j'avoue que je n'y comprends rien à cette histoire-là. C'est assez étonnant. b. Avantages d'un protocole ambulatoire Les médecins nous ont fait part de plusieurs avantages concernant l'aspect ambulatoire du protocole. Dans un premier temps il a été évoqué le côté pratique de ce protocole, du fait qu'il se déroule au domicile des patients, ce qui est plus confortable pour les patients puisque cela leur évitent de se déplacer au cabinet ou à l'hôpital, ce qui peut être une situation anxiogène pour un sujet âgé. De plus le patient accepte parfois plus facilement une évaluation à domicile et il se sent plus à l'aise ce qui peut limiter les tests faussés par la perte de moyen des patients lorsqu'ils sont réalisés à l'hôpital. M7 : Bah c'est beaucoup plus facile, parce que déjà on a une évaluation de la situation à domicile au lieu que ce soit le patient qui vienne, qui vienne euh consulter. M9 : parce qu'il y a quand même des patients pour qui aller en consultations dans les cliniques, les hôpitaux etc, c'est terriblement anxiogène, surtout quand ils sont déjà âgés et fragiles avec un bon syndrome anxieux, donc finalement d'avoir déjà quelqu'un qui vient à la maison, c'est déjà pour eux un grand soulagement et en plus ils perdent moins leur moyen je trouve, parce que des fois ils sont tellement anxieux qu'ils répondent n'importe quoi à l'hôpital, ce qui n'est pas le cas au domicile o elle les met à l'aise et o elle prend le temps. M11 : C'est vrai que c'est vraiment cette évaluation que ce soit à domicile, voilà vraiment à domicile ça c'est voilà quelque chose qu'on peut facilement faire accepter aux personnes. Puis ils ont évoqué l'avantage que ce type de bilan soit réalisé par une infirmière libérale formée et qualifiée au repérage de la fragilité. - 70 - M9 : Là par contre je sais qu'elle fait un bilan qui est nettement meilleur que ce que je ferai moi M11 : Et peut-être le fait qu'elles sont plus dans l'évaluation et non pas dans le soin quand elles viennent, voilà peut-être que les personnes se livrent peut-être un peu plus finalement voilà et il y a peut-être des choses qui ressortent que nous on n'a pas vu. A travers ce protocole les infirmières permettent au médecin d'avoir une vision globale du patient et de son environnement. M7 : Là on a une évaluation globale, donc la personne sait comment ça se passe à la maison, avec une infirmière qui est aussi qualifiée qu'une infirmière qui est en service d'évaluation gériatrique. M9 : parce que euh en fait on a quand même cette vision sur le domicile, qu'est-ce qu'il y a dans les placards, qu'est-ce qu'il y a dans le frigo qui [. ] Ouais, ça c'est vraiment, c'est vraiment un plus qu'on ne peut pas avoir en fait en consultation quand les gens se déplacent, impossible. M8 : Et ça je trouve que c'est un vrai plus dans ce que peut apporter une infirmière qui déjà connat le domicile ou si elle ne le connait pas va le découvrir avec son regard en plus de professionnel intervenant au domicile, qui est vraiment une plus-value énorme à mon sens. Ces infirmières formées ont aussi un rôle dans le repérage d'effets indésirables des médicaments et dans l'évaluation de l'observance des traitements. M6 : Et ensuite bah déjà ils peuvent nous dire aussi, voilà ils peuvent nous dire beh tel médicament j'ai l'impression qu'il ne le supporte pas trop, est ce qu'on peut le modifier. Ça c'est quand même intéressant en termes d'effets indésirables aussi, leur demander comment les gens, ils supportent bien le traitement, est-ce qu'ils les prennent ou pas. - 71 - c. Problématiques de l'aval Il a été évoqué à plusieurs reprises au cours des entretiens un défaut dans le suivi des patients à postériori. M12 : c'est très codifié pour l'évaluation, le repérage, à la rigueur le plan de soin, c'est dans le suivi o on n'est pas très bon. [] C'est à quoi ça sert, or ça sert que, ça sert que si euh si y a un après et si l'après il est structuré. M8 : Et ensuite euh toute la problématique de l'aval, c'est -à-dire on fait l'évaluation c'est bien mais qu'est-ce qu'on propose concrètement derrière. M2 : et puis d'autre part c'est dommage, c'est qu'après ça s'arrête là, il n'y a pas de suivi quoi. En effet, selon certains médecins il persiste des difficultés dans la mise en place de certaines prises en charge en ambulatoires, notamment sur le plan financier et pratique. M8 : Donc ça fait partie de toutes les difficultés, je trouve de l'après évaluation. [] mais c'est après concrètement dans le libéral que proposer de bien quoi et accessible sur le plan financier et sur le plan pratique quoi. D'autre part, un médecin nous a fait part de la persistance d'une absence de coordination ville- hôpital en post-évaluation, malgré l'utilisation de ce protocole, ce qui peut impliquer dans certains cas une perte de temps dans la prise en charge des patients avec des délais importants pour accéder à des consultations spécialisées. M9 : Euh et bien ce qui serait intéressant c'est qu'ensuite ça ouvre la porte à des consultations dédiées, parce que finalement pour ma patiente qui a eu son bilan mémoire effondré, et bien quand j'ai appelé le centre hospitalier local, on m'a dit écoutez il faudra appeler en décembre, les consultations ne sont pas avant le mois d'avril donc en fait du coup directement on se prend 6 mois dans la vue de délai de consultation, alors que justement on a essayé de faire avancer les choses par un autre biais - 72 - Une des autres problématiques qui a été notifié est le problème d'accessibilité aux activités ou aux soins proposés pour les personnes âgées qui ne sont plus en mesure de se déplacer par leur propre moyen. M8 : on commence à avoir de plus en plus d'associations qui proposent un peu des activités pour les personnes âgées mais on aura une difficulté c'est surtout le transport, en fait ceux qui ne conduisent pas ou qui sont trop loin, qui ne peuvent pas se déplacer et donc du coup bah ils sont de fait de plus en plus isolés quoi. Ces problématiques pouvant être source de démotivation pour les équipes déléguant-délégués. M12 : certaines équipes se sont démotivées en disant toutes cette énergie pour ça à quoi ça sert. d. Changements dans la pratique des médecins généralistes Pour une partie des médecins, l'utilisation du protocole a modifié leur pratique quotidienne. Les médecins se sentaient plus sensibilisés dans le dépistage d'autres défaillances en lien avec le vieillissement des patients, notamment dans le dépistage des troubles visuels ou encore en étant plus vigilant sur la perte de poids des sujets âgés, sur leur environnement ou sur une éventuelle iatrogénie. Certains ont également plus tendance à prescrire des bilans d'orthophonie et à consacrer plus de temps en consultation avec les personnes âgées. M6 : Et après euh c'est vrai que j'ai plus tendance par exemple à demander à l'orthophoniste pour des bilans, euh par exemple des jeunes qui ont des difficultés pour écrire, et ensuite les choses auxquelles je ne faisais pas forcément autant attention et auxquelles maintenant je pense vraiment beaucoup c'est vraiment la question des troubles visuels M10 : déjà essayer de passer plus de temps avec les personnes âgées, même si c'est très chronophage, [ ] Euh certaines questions, voilà, poser plus certaines questions, faire attention à l'environnement aussi parce que des fois il m'arrive de faire des visites et donc du coup je vérifie tout ce qui euh les tapis, l'accès à la salle de bain, voilà, ce genre de chose, voilà concrètement c'est ça. [] L'environnement, la iatrogénicité et puis le poids, que je vérifie très régulièrement pour être sûre qu'il n'y ait pas de dénutrition. - 73 - Pour certaines équipes, le protocole leur a permis de renforcer leurs relations professionnelles, d'avoir une meilleure communication et d'obtenir une relation de confiance avec les infirmières, tout cela dans l'intérêt du patient. M12 : Le fait de se poser et comment dire de s'obliger à se poser et analyser [] Donc ce que ça a changé, peut-être une meilleure communication avec l'infirmière. [] alors avoir un plan de soin organisé avec le patient, ce qui n'est pas toujours si évident que ça dans nos consultations et se poser avec l'infirmière ou le reste de la, de la euh pour améliorer un peu la communication. M6 : je les appelle peut-être plus souvent. Euh je leur pose des questions du coup, sur, quand je prescrits un traitement, est-ce que c'est possible de le donner ou pas, et puis quand je sens qu'il y a quelque chose qui ne va pas, j'ai plus tendance à les appeler. En tout cas pour les infirmiers. M1 : Alors, c'est vrai que j'ai passé la main complétement. Au contraire, certains médecins n'ont pas observé de changement dans leur pratique quotidienne depuis qu'ils ont utilisé le protocole. M3 : Oh rien du tout. Euh pff oui, je dirais rien du tout. Bah si ce n'est que bon j'ai quand même été refroidis M11 : Donc voilà, en fait voilà, moi je vois sur mon quotidien avec mes autres personnes âgées, je ne vais pas dire, ça n'a pas trop changé euh ma pratique M9 : Alors euh, qu'est-ce que ça a changé dans ma pratique quotidienne ? Je dirais que, je ne sais pas si ça change tant pour moi 2. 6 La délégation de tâches Les médecins interrogés nous ont rapporté des avis divergents concernant la délégation de tâche aux autres professionnels de santé. - 74 - Certains médecins ont exprimé une volonté de déléguer davantage de tâches aux professions paramédicales notamment des tâches administratives ou la prise de constantes facilement vérifiables. Ils ont même évoqué avoir du plaisir à déléguer. M10 : tout ce qui est la pesée, la mesure, alors la pesée de tout le monde mais euh voilà des données facilement vérifiables, euh voilà l'éducation alimentaire c'est sûr, parce que on en a, ça nous prend c'est chronophage et voilà et les examens poids, mesure, taille et puis voilà. Ça nous aiderait. Et puis certains papiers à remplir, euh par exemple pour l'évaluation des grilles GIR, je pense que d'autres personnes peuvent le faire aussi bien que nous, même mieux que nous des fois. M9 : du coup s'il y avait d'autres gens qui pouvaient me proposer la qualité de leur service, je pense que ça serait avec plaisir aussi. Pour d'autres, il faut remplir certaines conditions pour pouvoir déléguer notamment avoir une communication interprofessionnelle afin de ne pas perdre d'informations ou de ne pas perdre de temps dans la prise en charge d'un patient. M8 : en tout cas je suis sûr que mes conditions pour que je puisse mieux déléguer, il faut qu'il y ait un temps de communication en direct formalisé mais aussi par écrit. [] Et donc du coup déléguer sans qu'il y ait de communication derrière pour moi c'est perdre de l'info et perdre du coup des délais dans la prise en charge. Les médecins ont évoqué déléguer des tâches aux infirmières libérales : l'éducation thérapeutique, le suivi des patients à domicile, le suivi des plaies notamment chez les patients diabétiques, l'aide à la toilette, la vaccination et actuellement la réalisation de tests PCR covid. Les médecins comptent également sur les IDE libérales pour les interpeller en cas d'apparition de signaux d'alerte chez un de leur patient. M7 : La toilette, la surveillance de la prise de médicaments, surveillance de l'état cutané, des plaies etc, notamment pour le diabétique. M11 : Euh bah le vaccin de la grippe, les infirmières et les pharmaciens le font. Les tests PCR (rire), du Covid, on a justement un infirmier qui fait du domicile donc pour ça et aux pharmacies, on a une pharmacie qui fait les tests antigéniques dans le secteur. - 75 - Euh voilà, bah après on va dire de l'éducation thérapeutique notamment sur le diabète, d'accord, aux infirmières. M10 : c'est surtout les premiers signes d'alarme, voilà quoi. Euh m'interpeller sur les premiers signes d'alarme. Ensuite ils ont évoqué déléguer dans une moindre mesure des tâches aux kinésithérapeutes pour par exemple l'aide à l'autonomie, aux pharmaciens pour éduquer les patients à la prise de certains traitements notamment les AVK, aux orthophonistes pour réaliser des bilans et une prise en charge de certaines pathologies chez les sujets âgés ou encore aux sages-femmes pour la prise en charge de la femme en général. M4 : Euh après le kiné, parce que le kiné c'est important pour l'autonomie, pour la marche. M11 : Ah si après les kinés, parce que je travaille avec des kinés-pédiatres, bon ça on va dire, bon ça c'est plus de pratico-pratique mais euh voilà c'est dans les suivis de bronchiolites. M2 : Si la pharmacienne aussi qui en fait, aussi s'occupe beaucoup et travaille avec nous à la MSP donc du coup des interactions médicamenteuses, du problème de l'éducation des gens pour les AVK et les AOD. M6 : Et après oui c'est plus avec l'orthophoniste avec les séniors, les personnes fragiles euh, voir du coup, peut-être j'ai plus tendance à avoir recours à des bilans, des bilans on va dire plus faciles pour l'orthophoniste. M3 : On travaille pas mal avec les sages-femmes, euh moi je ne fais aucun suivi de grossesse donc les sages-femmes font pas mal de choses, même en plus sur le plan gynéco. Par ailleurs, de nombreux médecins ont parlé de l'intérêt de déléguer des tâches aux infirmières formées au protocole Asalée, avec parfois des missions qui se chevauchent avec le protocole de la fragilité. Ces infirmières Asalée ont l'avantage d'avoir un temps dédié pour cette activité contrairement aux IDE libérales formées au protocole de la fragilité. M3 : Mais on est en train avec une autre infirmière de rentrer dans le protocole Asalée, euh voilà donc avec toutes les indications, tâches qu'il y a avec ce protocole-là. - 76 - Et il me semble il y a aussi, enfin ce n'est pas aussi poussé que le protocole fragilité mais il y a aussi des tests mnésiques et un accompagnement euh envers les sujets âgés et les problèmes de trouble de mémoire. M8 : Elle est formée à faire les les tests cognitifs, donc du coup mine de rien en fait on a ces deux trucs qui se chevauchent un peu. [ ] n'empêche qu'elle a cette possibilité de recevoir les gens sur un comment dire, elle a un temps de travail elle dédiée puisque du coup elle a 60% de son temps qui est Asalée et 25 qui est libéral. Au contraire, une partie des médecins avaient une certaine réticence à déléguer des tâches médicales aux autres professionnels de santé. Certains considéraient que chacun des professionnels de santé devait faire son propre travail et non pas le travail du médecin qui est de diagnostiquer et de prescrire. M9 : Euh et après, euh en dehors de non je ne délègue rien de particulier, après c'est vrai que je travaille beaucoup avec les infirmières du secteur mais je ne leur délègue pas un travail qui est le mien. Enfin pas off enfin non il n'y a rien d'officiel dans ce truc-là, je fais des ordonnances pour des pansements, des suivis de pansements et tout ça mais ça fait partie de leur taf habituel, c'est pas un truc de transfert de responsabilité. M5 : Bah moi écoutez, déléguer une tâche médicale, aucune. Après je pense que les infirmières il faut qu'elle fasse leur travail d'infirmière, s'il y a des injections à faire, il faut le faire, des pansements à faire, il faut le faire, mais quand l'infirmière se met à vouloir faire le rôle de médecin, ça commence à merdouiller quoi. D'autre part, les jeunes médecins évoquaient ne pas se sentir prêt à déléguer. M8 : En fait je suis un jeune médecin, mais je t'avoue que j'aime bien encore être au centre de la prise en charge de base et du coup je suis pour la délégation mais je suis pour un moment de communication en fait. Un des médecins a abordé la nécessité de trouver un équilibre avec chaque professionnel de santé dans la délégation de tâches. - 77 - M12 : Que tout le monde trouve sa place et je pense que tout le monde doit trouver sa place, il faut juste trouver un équilibre pour que le manque de médecins actuel et la solution est d'aider, ne soit pas un problème le jour o, euh comment dire, ne soit pas un problème le jour o, o les médecins seront plus nombreux et je pense que ce jour viendra. 2. 7 Les améliorations à apporter au protocole Les différents médecins interrogés nous ont fait part de plusieurs points à améliorer dans le protocole de coopération de la fragilité. D'une part, ils parlaient de généraliser le protocole en le faisant connatre davantage auprès de leur confrère, afin de développer le protocole dans les départements insuffisamment couverts. M2 : Donc en fait ça serait de généraliser un peu, de multiplier ces possibilités. M7 : Bah que ce soit possible par d'autres confrères, parce que moi j'ai de la chance, parce que ça a été mis en place cette année, mais j'ai remplacé à d'autres endroits o on n'avait pas accès à ce genre de chose. M8 : Au départ on s'était même dit, oh on va faire des réunions avec les autres médecins du secteur on va les informer, on va les former et tout ça, mais en fait je pense qu'il faudrait le faire. Et d'autre part en développant le nombre d'infirmières formées à ce protocole. M1 : Je pense qu'il y a vraiment quelque chose qui est une lacune majeure, or il faut tout faire pour développer le nombre d'infirmières de prévention de ce type là parce que véritablement je pense qu'elle joue un rôle majeur. Certains médecins aimeraient améliorer la formation des médecins généralistes au protocole et notamment avoir une meilleure formation à l'initiation d'un plan de soin. M12 : Former les médecins, je pense que les infirmières sont pas mal formées même si les premières évaluations Euh les améliorations c'est former le médecin au plan de soin ce qui n'est pas si évident - 78 - La plupart des médecins estimaient un manque de reconnaissance des infirmières, et considéraient que leur forfait était à valoriser. M1 : au regard du travail qui est fourni par l'infirmière, je pense que oui que ce n'est pas suffisamment valorisé, je pense du point de vue de l'infirmière. []. Donc là je pense qu'il y a vraiment une reconnaissance à obtenir. M2 : 40 euros, voilà, le forfait, c'est une honte. Parce qu'elle passe 2 heures à faire un bilan, enfin c'est très complet ce qu'elle fait et vraiment elle passe au moins 2 heures à évaluer la personne. Ils parlaient aussi d'améliorer le suivi à postériori des patients qui avaient participé au protocole soit en proposant une nouvelle évaluation à distance par l'infirmière, soit en proposant la supervision du protocole par un gériatre afin qu'il donne un avis spécialisé ou encore qu'il y ait un suivi médical par le médecin traitant. M2 : qu'après, je ne sais pas, au bout de 6 mois elle fasse une évaluation ou une nouvelle évaluation enfin qu'il y ait un suivi quoi. M8 : Peut-être ce qui serait bien, c'est qu'on ait après, alors après même si elles ont été formées déjà par le pôle de fragilité mais peut-être qui ait euh on va dire après une sorte de supervision par un gériatre de la fragilité, enfin voilà qui je ne sais pas peut-être qu'il relise un peu l'évaluation, enfin qu'il fasse une synthèse[] Et que nous aussi peut-être en tant que médecin traitant peut-être qu'on fasse aussi une évaluation plus médicale enfin voilà des pathologies, du suivi médical, je pense que ça pourrait être intéressant. Une des propositions faites serait d'avoir une coopération ville-hôpital au décours de l'évaluation afin que les patients puissent bénéficier d'une prise en charge spécialisée si nécessaire. M9 : Euh et bien ce qui serait intéressant c'est qu'ensuite ça ouvre la porte à des consultations dédiées. [] Euh donc pour moi il faudrait qu'il y ait une coopération entre ces infirmières là et le système hospitalier ou les cliniques de secteur, enfin voilà, pour qu'ensuite les patients puissent bénéficier d'un cheminement via ce biais-là. - 79 - Ils nous ont aussi fait part d'une volonté d'élargir l'intégration de patients au protocole, en intégrant par exemple toutes les personnes âgées à partir d'un certain âge et en simplifiant l'inclusion des patients pour ainsi pouvoir intégrer des patients dont le médecin traitant ne participe pas nécessairement au protocole. M2 : De toute façon théoriquement on devrait intégrer toutes les personnes à partir d'un certain âge même sans forcément signe d'appel. M8 : Alors simplifier l'aspect d'inclusion, c'est-à-dire alors que plusieurs médecins puissent inclure [] Que le double mode d'entrée qui est médecin généraliste et infirmier libéral puisse être hyper libre quoi. Les médecins souhaiteraient que les démarches administratives pour adhérer au protocole soient simplifiées. M8 : Euh la partie, euh le fait qu'on doive signer, enfin informer nos assurances et qu'il y ait un dossier de paperasse qui était quand même monstrueux mais je pense que ça avec le temps ça s'améliorera parce que bah plus ça va aller plus il y aura des protocoles de coopération, j'espère que ça va se simplifier. M7 : qu'il soit plus simple administrativement parlant. Concernant le transfert des données de l'évaluation, des médecins évoquaient vouloir faciliter l'intégration des bilans dans le dossier informatisé en ayant un format compatible des données de l'évaluation avec le logiciel de chaque médecin ou bien en intégrant directement les données du protocole sur un site internet dédié. M5 : il faudrait un programme pour qu'on puisse l'intégrer dans les logiciels médicaux pour que nous on puisse s'y référer [] Ensuite qu'il y ait un format qui soit exploitable pour nos logiciels, qu'on puisse intégrer ça facilement M11 : c'est vrai que si tout était sur internet, enfin voilà le remplissage se fasse sur un site web. [] elle ça serait un gagne temps en fait qu'elle remplisse voilà en ligne, voilà gagne temps pour elle aussi, voilà hein de remplissage et d'autant plus si vraiment il y a un vrai travail - 80 - avec nous trois, entre le médecin ou nous, peut-être aussi on peut déjà remplir des choses, que de remplir des papiers et de les scanner. Voilà qu'il y une espèce d'interface internet. 2. 8 La fragilité du point de vue des médecins généralistes Les médecins généralistes ont chacun une vision différente de la fragilité. M11 : Euh bah c'est sûr que chacun du fait de ses compétences et de sa formation, euh ont une approche qui peut être différente en fait. M6 : en fait on a tous une vision un peu de la fragilité L'utilisation du protocole de coopération dans leur pratique a permis à certains médecins interrogés d'avoir une meilleure vision de la fragilité et d'être plus sensibilisé à ce concept qu'ils considèrent comme intéressant et valorisant pour la médecine générale. D'autant plus lorsqu'ils avaient eu une mauvaise expérience avec la plateforme de fragilité de Toulouse. M9 : Euh qu'est-ce que ça a changé ? Bah en fait je pense que ça l'a, honnêtement ça l'a amélioré mais parce que j'ai une vision pas très positive en fait de la plateforme de la fragilité à Toulouse. M4 : Oui, peut être que le terme fragilité est plus ancré dans ma tête, dans ce que je fais quand je vois les patients. M1 : C'est un concept très intéressant et je pense valorisant pour le médecin de découvrir que de nouveau, on peut percevoir les personnes âgées sous un autre angle qui n'est plus celui de la personne dépendante Les médecins évoquaient que le concept de fragilité n'était pas seulement une question de gériatre mais que c'était également une question de soins de santé primaire. M6 : Moi il me semble que c'est des soins de santé primaire et euh c'est la globalité, c'est la personne dans sa globalité et du coup c'est vrai que pour des médecins généralistes, il me semble que quand même ça devrait vraiment être abordé, ça ne devrait pas rester une question uniquement de gériatre à l'hôpital. - 81 - Or, d'autres médecins interrogés parlaient d'un concept connu de part notamment la participation à des conférences sur la fragilité ou à une étude clinique sur la fragilité ou encore de part l'écriture d'une thèse sur la fragilité. Et donc d'une vision inchangée sur le concept de la fragilité depuis l'utilisation du protocole. M7 : Alors sur le concept même de la fragilité, ça ne m'a pas changé grand-chose M8 : Moi mon biais c'est que j'ai fait mon travail de thèse dessus. [] Blanc, mon expérience est un peu particulière, ça n'a pas grandement modifié ma vision de la fragilité, parce que je la connaissais bien. M5 : Oh bah la fragilité c'est un concept que je connais bien, avec les critères de Fried etc Bon voilà, je connais avec le Pr Rolland à Toulouse j'avais assisté à une conférence là-dessus, euh moi ça n'a rien changé. Par ailleurs, les médecins parlaient d'une formation médicale tournée principalement vers le soin et pas assez axée sur la prévention. Ils évoquaient donc, à leur sens, un manque de formation sur la fragilité en général dans le cursus médical. M6 : Je crois que, en fait on est pas du tout formé au concept de fragilité et euh enfin moi en tout cas je ne l'ai pas appris dans ma formation initiale. Et en fait je trouve que ça devrait faire partie de la formation initiale de parler de la fragilité parce que c'est une façon plus globale. M1 : Et c'est vrai que dans notre formation, on est essentiellement impliqué dans le soin mais beaucoup moins formé à la prévention. [] Et moi j'ai été formé à repérer la dégringolade successive et c'est vrai que je me dis qu'après coup, c'est quand même très dommage quoi. Alors bon je n'en fais pas grief aux gens qui m'ont formé mais je pense que peut-être dans la formation continue on devrait peut-être un peu plus insister sur cet item là - 82 - IV Discussion 1) Interprétation des résultats Cette étude nous a permis de montrer que le protocole de coopération de la fragilité est inégalement déployé sur le territoire de la région Occitanie. En effet d'après l'ARS Occitanie, au 1er janvier 2020 et sans possibilité de vérification, 56 équipes ce qui correspond à 249 professionnels de santé soit 168 médecins et 81 IDE sont autorisées à utiliser le protocole en région Occitanie, 49 de ces 56 équipes sont concentrées dans la région ex Midi-Pyrénées. En revanche, certains départements restent insuffisamment couverts par le protocole comme en Lozère, o seulement 2 IDE et 3 médecins avaient adhéré au protocole au 1er janvier 2020 et dans le Gard o ils étaient 2 IDE et 5 médecins. Cette différence peut être expliquée par une sensibilité accrue des médecins généralistes de l'ex région Midi-Pyrénées à la fragilité, grâce à une dynamique particulière dans ce territoire sous l'influence directe du Gérontopôle de Toulouse. (36) Nos résultats mettent en évidence un défaut de communication du protocole aux médecins généralistes dans certains territoires pouvant aussi expliquer cette inégalité territoriale. De plus, les médecins ne reçoivent pas de formation spécifique concernant l'utilisation de ce protocole, dans la plupart des cas ils ont reçu des informations provenant de l'infirmière qui leur a proposé de participer au protocole. Ce qui peut être un frein au bon fonctionnement du protocole. Les délégants ont besoin d'être informés voire accompagnés dans ce nouveau mode d'exercice. En effet, à la suite d'une campagne de communication menée en 2015 par l'ARS à l'aide d'un médecin référent de l'ARS, en ex Midi-Pyrénées qui consistait à présenter le protocole à des médecins généralistes, il a été observé une augmentation d'inclusion dans le protocole. Ces rencontres médecins délégants et médecin référent de l'ARS ont permis également de dynamiser le processus d'inclusion de patients dans le protocole, grâce à une information ciblée. (32) De façon plus générale, l'étude a aussi montré un manque de formation des médecins généralistes dans leur cursus médical sur la prévention de la perte d'autonomie des personnes âgées, leur formation médicale étant principalement accès sur la prise en charge des déficits liés au vieillissement et donc de la dépendance. - 83 - Cette connaissance approximative du concept de fragilité et une prise en charge souvent trop tardive de l'état de fragilité par les médecins généralistes a également été mise en évidence dans la thèse d'exercice de Sara Fargeas soutenue en novembre 2019 sur les déterminants du dépistage de la fragilité de la personne âgée par le médecin généraliste. (28) Par ailleurs, la relation de confiance du médecin déléguant envers l'infirmière déléguée est un des facteurs majeurs nécessaire au bon fonctionnement du protocole. Cette confiance nat par le travail en équipe et s'établit avec le temps. Une fois instaurée, elle persiste et semble faciliter les échanges ultérieurs. Cette collaboration parat d'autant plus facile depuis le développement des maisons de santé pluri-professionnelles. La communication constitue le principal moteur de la collaboration. Médecin et IDE libérales communiquent afin d'échanger des informations sur l'état de santé du patient, sur la nécessité de réaliser ou non des modifications thérapeutiques, dans le but de prendre une décision commune. D'après une étude menée par Lepretre Bastien dans le cadre de sa thèse d'exercice, sur la collaboration entre médecin traitant et infirmier libéral dans la prise en charge des plaies chroniques en soins primaires, la clarification des rôles de chaque professionnel de santé dans la prise en charge du patient est indispensable dans la collaboration. De plus l'existence d'un leader qui structure la prise en charge et l'organisation des soins est nécessaire pour obtenir cette coordination interprofessionnelle. Ce rôle de leader est en général attribué au médecin de part un rapport hiérarchique consenti. (37) D'autre part, dans notre étude la délégation de tâches dans la pratique quotidienne des médecins généralistes reste encore très limitée. Quand certains médecins trouvent une certaine satisfaction à déléguer d'autres ne se sentent pas encore prêts. Selon une étude menée en Allemagne en 2017, il a été montré que les médecins généralistes délèguent principalement des tâches qui sont des procédures standardisées, comme par exemple la réalisation d'ECG ou la prise de tension artérielle et que le principal avantage à déléguer est un gain de temps non négligeable dans la pratique quotidienne du médecin. (38) Des comparaisons internationales montrent que dans de nombreux pays (États-Unis, Canada, Australie, Angleterre et Pays-Bas), les soins primaires sont depuis longtemps dispensés par des équipes de médecins et d'autres professionnels de santé. Dans ces pays, il semble parfaitement normal que des tâches complexes soient exécutées par différentes catégories de professionnels de santé, en fonction de leurs qualifications. (39) - 84 - Notre étude a également mis en avant de nombreux intérêts au développement d'un protocole de coopération ambulatoire réalisé au domicile du patient. Ainsi il permet une évaluation plus fiable par un professionnel de santé ayant une vision extérieure dans un environnement et des repères habituels pour le sujet âgé. Il est à souligner que l'ARS Occitanie s'est avérée innovante et pionnière au plan national pour la mise en œuvre du protocole de fragilité. (40) De plus ce protocole est actuellement le seul à être réalisé au domicile du patient parmi les 436 protocoles de coopération ambulatoire autorisés en janvier 2021 sur le plan national. (41) Ce protocole de repérage et de prise en charge de la fragilité s'est avéré dans la majorité des cas utile et bénéfique dans la prise en charge des personnes âgées fragiles. De part une collaboration interprofessionnelle, le patient bénéficie d'une prise en charge optimale et adaptée à sa situation. 2) Forces et limites de l'étude 2. 1 Forces de l'étude Nous avons eu l'occasion de rencontrer une des infirmières formées au protocole de la fragilité dans le Gard, ce qui nous a permis d'appréhender une autre vision du protocole. En effet nous avons pu interroger l'infirmière sur la procédure pour initier un bilan de fragilité en pratique, sur sa formation, sur le déroulé d'un bilan ainsi que sur son ressenti global du protocole. Elle nous a également fait part de ses suggestions pour améliorer le protocole. (Annexe 13) Nous avons pu assister avec elle à un bilan de fragilité au domicile d'une patiente. Ce qui nous a permis de nous rendre compte de la complexité de l'évaluation et du temps à y consacrer. Puis l'infirmière nous a fait part de la synthèse du bilan chez cette patiente ainsi que le plan de soins adapté à sa situation. Nous avons également eu la chance de nous entretenir avec le médecin inspecteur de santé publique, référent des protocoles de coopération de l'ARS Occitanie, le Dr Entezam, qui nous a fait part de son intérêt pour cette étude. Au cours de cet entretien nous avons pu assister à une présentation du protocole de coopération de la fragilité et avoir accès aux coordonnées des médecins généralistes adhérents au protocole dans la région Occitanie, ce qui nous a permis de mener à bien notre étude. - 85 - Ainsi, ces deux expériences enrichissantes nous ont permis de matriser davantage notre sujet d'étude. Par ailleurs, dans cette étude, la plupart des participants interrogés exerçaient dans un cadre pluri-professionnel soit au sein dans une MSP soit dans un cabinet de groupe, un seul des médecins interrogés exerçait seul dans un cabinet. Ce qui a pu renforcer la validité de cette étude portée sur le travail pluri-professionnel. 2. 2 Limites de l'étude L'étude a été réalisé selon les critères de validité de la grille COREQ (Annexe 14). Grâce à cette grille nous pouvons établir les limites de l'étude. En effet elle satisfait 27 des 32 items : la chercheuse était inexpérimentée dans le domaine de la recherche, elle connaissait deux des personnes interrogées, les entretiens étaient uniques, les retranscriptions n'ont pas été retournées aux participants pour corrections et le codage des données qualitatives était réalisé par une seule personne : la chercheuse. a. Biais de sélection Nous avons essayé de diversifier au maximum les participants interrogés, cependant la moitié des médecins interrogés exerçaient dans la région toulousaine. Ceci pouvant être expliqué par une sensibilité accrue à la fragilité des médecins exerçant en Haute-Garonne de part sa proximité avec le Gérontopôle de Toulouse. De plus par effet boule de neige, nous avons interrogé des médecins qui exerçaient dans le même département voir dans le même cabinet. b. Biais d'investigation Nous avons choisi de recueillir les données à l'aide d'entretiens semi-dirigés. Cette méthode nécessite une certaine technique, or le manque d'expérience de l'investigatrice dans ce domaine a pu influencer la réponse de certains participants. Bien que le guide d'entretien ait été validé et testé au préalable, il est possible que les relances aient orienté certaines réponses. De plus les entretiens ont majoritairement été réalisé par téléphone, certaines informations ont pu être difficilement retranscrites et l'aspect non verbal n'a pas pu être analysé. - 86 - c. Biais d'interprétation Dans notre étude, seule l'investigatrice a réalisé l'analyse des données, nous n'avons pas réalisé de triangulation des données, qui aurait permis une meilleure validité des résultats. De plus le manque d'expérimentation de la chercheuse en matière d'analyse est aussi à l'origine d'un biais d'interprétation. 3) Perspectives 3. 1 Évolution de la délégation de tâches Une des grandes réformes inscrites dans la loi Ma santé 2022 adoptée le 24 juillet 2019 est le développement de métier d'assistant médical en France. (42) Ces assistants médicaux doivent permettre de libérer du temps médical afin notamment de pouvoir suivre un plus grand nombre de patients, mieux les prendre en charge, coordonner leurs parcours et s'engager plus fortement dans des démarches de prévention. Les assistants médicaux ont pour objectif d'assurer des missions d'assistance des médecins et d'aide au parcours des patients. Ils pourront ainsi se voir attribuer des missions : d'accueil des patients, de recueil de certaines données et constantes, ainsi que de certaines informations relatives à l'état de santé, de vérification de l'état vaccinal et des dépistages, de mise à jour des dossiers et de gestion de l'aval de la consultation (pré remplissage de documents administratifs, prise de rendez-vous avec les spécialistes de recours, programmation des admissions en établissements hospitaliers. ). L'avenant 7 de la loi Ma santé 2022 prévoit qu'une aide financière puisse être versée par l'Assurance Maladie pour faciliter l'embauche de ces assistants par les médecins. En contrepartie, ces médecins s'engagent à recevoir davantage de patients. (42) À l'horizon 2022, ce sont plus de 4000 structures de groupe qui seront dotés d'un assistant médical. D'après une étude qualitative portant sur les représentations des médecins généralistes et des patients sur le nouveau métier d'assistant médical, son déploiement dans les cabinets de médecins généralistes français ne fait pas l'unanimité. - 87 - En effet, si les médecins se réjouissent à l'idée d'avoir une aide pour gérer la lourde charge administrative inhérente à leur activité, ils se disent en revanche peu enclins à déléguer des actes faisant partie du soin en tant que tel. (43) En revanche pour le médecins Allemands la délégation des visites à domicile à des professionnels paramédicaux dénommés les VERAH est ressenti comme un grand soulagement pour ces médecins. Les VERAH sont spécifiquement formés pour effectuer des visites à domicile. (39) Ainsi si le travail en équipe présente de nombreux atouts dans le soin, sa mise en place nécessite de trouver un juste milieu dans la délégation de tâches pour que chaque professionnel concerné puisse travailler en symbiose dans l'intérêt du patient. 3. 2 Déployer le protocole de coopération de la fragilité au sein des MSP et/ou CPTS Notre étude a montré que le protocole de coopération de la fragilité été trop peu utilisé en pratique courante soit par oublie des médecins délégants soit par manque de temps des infirmières déléguées. Une des solutions qui pourrait être envisagée pour pallier ce manque d'utilisation serait d'intégrer ce protocole aux missions de santé publique des MSP. En effet, dans le cadre de l'Accord Conventionnel Interprofessionnel, le calcul de la rémunération des MSP se base sur un système de points dans lequel 1 point 7 euros, en sachant qu'un protocole interprofessionnel permet de gagner 100 points fixes. (44) Cette mesure pourrait être élargie au sein des CPTS (Communautés Professionnelles Territoriales de Santé), qui associent des professionnels de santé de toutes spécialités, du premier et du second recours pour répondre à deux objectifs : améliorer l'organisation des soins de ville pour faire face aux enjeux du virage ambulatoire (croissance des maladies chroniques, tension démographique pour certaines catégories de professionnels de santé) et développer l'exercice coordonné entre la ville et l'hôpital. (45) 3. 3 Revalorisation financière du dépistage de la fragilité D'autre part, les médecins généralistes qui participent au protocole de coopération ne perçoivent aucune rémunération pour inclure des patients. - 88 - Actuellement les temps de coordination et les réunions de concertation pluri professionnelle sont financés par l'ARS sur ses Fonds d'Intervention Régionaux, dans les seuls cas o les plans de soin sont réalisés dans le cadre d'une SISA (Société Interprofessionnelle des Soins Ambulatoires) au sein d'une MSP. Un financement du protocole par l'Assurance Maladie est actuellement en cours de validation ministérielle sous forme de code d'acte dérogatoire ou pérenne. Les médecins interrogés dans cette étude ne nous ont pas fait part de la nécessité d'une participation financière, mais dans l'hypothèse de la mise en place d'une rémunération forfaitaire dans le cadre de ce protocole, nous pouvons nous poser la question si les médecins seraient plus enclins à inclure des patients ou encore s'ils seraient davantage favorables à participer au protocole. Dans le travail de thèse de Laurent Buchwalter qui a mené une enquête auprès de 206 médecins généralistes du Béarn sur leurs pratiques et leurs attentes sur la fragilité du sujet âgé en médecine général, il a été soulevé un souhait non négligeable de revalorisation financière du dépistage de la fragilité. Il proposait une rémunération de l' acte de dépistage ou plutôt un forfait annuel s'orientant au nombre de patients dépistés comme étant fragiles et pris en charge de façon multidisciplinaire. (46) Par ailleurs nous pouvons par exemple envisager d'inclure le dépistage de la fragilité dans les indicateurs de prévention de la ROSP (Rémunération sur Objectif de Santé Publique) des médecins traitants afin de motiver davantage les médecins à atteindre des objectifs en incluant des patients dans le protocole. Des médecins interrogés sur la ROSP dans le cadre d'une étude qualitative menée par Charline Godefroy en 2018 exprimait un ressenti globalement positif de la ROSP. Les médecins exprimaient par ailleurs leur souhait de changement dans les objectifs fixés et soulignaient un mode de calcul parfois inapproprié et injuste. Il a également été mis en avant un impact modéré de ce système de rémunération sur la modification des pratiques quotidiennes. Et même si la rémunération engendrée par ce système était perçue de façon satisfaisante et parfois motivante, cette dernière ne permettait pas toujours d'accroitre le sentiment de reconnaissance professionnelle des médecins. (47) - 89 - D'autre part, il a été abordé à plusieurs reprises dans notre étude le manque de reconnaissance et de valorisation financière des infirmières participants au protocole. Considérant ainsi une sous- estimation de la rémunération forfaitaire de 40 euros par bilan effectué, étant donné le temps et le dévouement qu'elles y consacrent. Une valorisation de ce forfait pourrait leur permettre de consacrer un temps spécifiquement dédié au protocole dans leur emploi du temps d'infirmière libérale sur le même schéma que les infirmières du protocole Asalée. 3. 4 Élargir l'inclusion de patients dans le protocole Afin de repérer un plus grand nombre de patients fragiles sur le plan national et dans le but de retarder au maximum la perte d'autonomie. Il pourrait être envisagé de proposer un dépistage systématique de la fragilité chez les personnes âgées en adaptant le critère d'âge à l'appréciation du médecin. 3. 5 Simplifier la procédure d'adhésion au protocole pour les médecins Un des freins majeurs à l'adhésion des médecins au protocole repéré dans cette étude est la charge administrative demandée au préalable pour adhérer au protocole. En effet, les médecins doivent fournir de nombreuses pièces justificatives avec notamment une attestation de leur responsabilité civile professionnelle couvrant les activités décrites dans le protocole. Par ailleurs, il a récemment été créé par l'ARS un modèle d'attestation d'assurance, afin d'éviter une augmentation des cotisations par les assureurs. Le binôme délégant-délégué doit également faire une demande d'adhésion au protocole par courrier auprès de l'ARS et une fois acceptée, finaliser leur demande sur le logiciel COOP-PS en y intégrant les pièces justificatives à fournir. (48) La mise en place de la simplification des démarches d'adhésion en équipe au protocole sera effective prochainement à travers la plateforme démarches simplifiées . Ainsi le référent désigné par chaque équipe pourra faire une déclaration sur cette plateforme dématérialisée en déposant les pièces requises. Cette déclaration permettra à l'équipe de mettre en œuvre le protocole. - 90 - 3. 6 Promouvoir le protocole auprès des médecins et des IDE libérales Il parat important de faire connatre ce protocole aux professionnels de santé libéraux à travers des opérations de promotion de terrain. En 2020, trois opérations de promotions de terrain menées par l'ARS Occitanie auprès des médecins généralistes et IDE libéraux ont pu être effectué notamment à Mende (48), Prades (66) et Tarbes (65). Ces opérations ont été jugé par les participants comme étant intéressantes, utiles, facilement transposables dans leur activité quotidienne. Pour l'année 2021, quatre opérations sont prévues et seront réalisées par visioconférence pour faciliter la participation des médecins et IDE libéraux. - 91 - V Conclusion La prise en charge de la personne âgée dans sa globalité nécessite de repérer au plus tôt les déterminants de la fragilité afin de réduire ou retarder ses conséquences : dépendance fonctionnelle, complications (chutes, hospitalisations, institutionnalisations), décès. Le médecin généraliste dispose d'une place prépondérante dans ce dépistage, étant le premier professionnel de santé à être au contact des personnes âgées et de leur famille. Par ailleurs le dépistage de la fragilité demande une évaluation complexe qu'il est nécessaire de matriser. Les différentes échelles d'évaluation mises à disposition pour repérer la fragilité sont peu connues par les médecins généralistes et s'avèrent difficilement utilisables en soins de santé primaire. En effet cette évaluation gériatrique est reconnue comme chronophage par les médecins généralistes dans les conditions actuelles de l'exercice libéral. Le protocole de coopération de la fragilité en ambulatoire tient compte des besoins de santé publique et permet de répondre aux différentes problématiques d'accès aux soins, de pénurie médicale, de manque de coordination des intervenants et des structures, de recours abusif à l'hospitalisation. Dans la dynamique nationale actuelle de coopération interprofessionnelle avec notamment la création des MSP et des CPTS, ce protocole innovant est la porte d'entrée vers une délégation de tâches aux professions paramédicales. Par ailleurs des limites doivent être fixées et l'élaboration de rôles précis pour chaque participant d'une équipe déléguant-délégué est nécessaire afin que chacun de ces acteurs de soins y trouvent sa place. De plus une bonne entente inter-équipe est indispensable au bon fonctionnement d'une coopération interdisciplinaire. Cette étude a montré qu'à travers ce protocole, les médecins généralistes étaient au centre de la prise en charge de la fragilité des personnes âgées et qu'ils se sentaient davantage sensibilisés dans la prévention de la perte d'autonomie de leur patients âgés. L'utilisation de ce protocole leur permet également d'obtenir une vision de l'état de santé global de leur patient et un gain de temps non négligeable dans leur pratique quotidienne. L'élaboration d'un plan de soins personnalisé en coordination avec les autres professionnels de santé concernés par le patient, leur permet d'optimiser au mieux la prise en charge du patient avec l'aide et l'avis des différents intervenants. De plus ce PPS donne tout son sens au dépistage de la fragilité et permet aux soignants de mieux percevoir son objectif : être enfin efficace face au vieillissement en repoussant l'arrivée de la perte d'autonomie de la personne âgée. - 92 - Malgré les avantages retrouvés à l'utilisation de ce protocole, ce dernier est encore trop peu utilisé par les médecins de premiers recours. En effet, cette étude a également mis en avant les limites de ce type de protocole avec notamment une lourdeur administrative à l'inscription, un manque d'accompagnement des médecins concernant l'aspect pratique du protocole, un défaut de suivi des patients à postériori ou encore un effectif d'infirmières formées trop faible pour couvrir l'ensemble du territoire. Ce protocole centré sur l'obtention d'un bon vieillissement du sujet âgé semblerait bénéfique dans la prise en charge des patients âgés. Il serait intéressant de réaliser une étude sur le ressenti des patients qui ont participé à cette évaluation de la fragilité. D'autre part, dans cette étude, nous nous sommes principalement intéressés à l'expérience des médecins généralistes, d'autres recherches s'intéressant aux attentes des infirmières formées concernant le protocole pourrait permettre d'obtenir un protocole de coopération en adéquation avec chaque professionnel de santé. Le protocole de coopération de la fragilité est un défi de Santé Publique à relever par les médecins traitants et les infirmières au niveau local et territorial. - 93 - Bibliographie Les dépenses de santé en 2018 - Résultats des comptes de la santé - Édition 2019 - - 94 - Boddaert J, Gavazzi G, Bonin-Guillaume S, De Wazières B. Collège National des Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, et al. Frailty in Projections de population à l'horizon 2070 - Insee Première - 1619 [Internet]. [cité 7 janv 1. 2020]. 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Quelle est la date complète d'aujourd'hui ? / 10 Si la réponse est incorrecte ou incomplète, posées les questions restées sans réponse, dans l'ordre suivant : 1. En quelle année sommes-nous ? 2. En quelle saison ? 3. En quel mois ? 4. Quel jour du mois ? 5. Quel jour de la semaine ? Je vais vous poser maintenant quelques questions sur l'endroit o nous trouvons. 6. Quel est le nom de l'hôpital o nous sommes ? * 7. Dans quelle ville se trouve-t-il ? 8. Quel est le nom du département dans lequel est située cette ville ? * 9. Dans quelle province ou région est située ce département ? 10. A quel étage sommes-nous ? Apprentissage Je vais vous dire trois mots ; je vous voudrais que vous me les répétiez et que vous essayiez de les retenir car je vous les redemanderai tout à l'heure. 11. Cigare 12. Fleur 13. Porte Répéter les 3 mots. ou Citron Clé Ballon Fauteuil Tulipe Canard Attention et calcul Voulez-vous compter à partir de 100 en retirant 7 à chaque fois ? * 14. 15. 16. 17. 18. 93 86 79 72 65 Pour tous les sujets, même pour ceux qui ont obtenu le maximum de points, demander : Voulez-vous épeler le mot MONDE à l'envers ? * Rappel Pouvez-vous me dire quels étaient les 3 mots que je vous ai demandés de répéter et de retenir tout à l'heure ? 11. Cigare 12. Fleur 13. Porte ou Citron Clé Ballon Fauteuil Tulipe Canard Langage Montrer un crayon. Montrer votre montre. 24. Ecoutez bien et répétez après moi : PAS DE MAIS, DE SI, NI DE ET * 22. Quel est le nom de cet objet ? * 23. Quel est le nom de cet objet ? * Poser une feuille de papier sur le bureau, la montrer au sujet en lui disant : Ecoutez bien et faites ce que je vais vous dire : 25. Prenez cette feuille de papier avec votre main droite, 26. Pliez-la en deux, 27. Et jetez-la par terre. * Tendre au sujet une feuille de papier sur laquelle est écrit en gros caractère : FERMEZ LES YEUX et dire au sujet : 28. Faites ce qui est écrit . Tendre au sujet une feuille de papier et un stylo, en disant : 29. Voulez-vous m'écrire une phrase, ce que vous voulez, mais une phrase entière. * Praxies constructives Tendre au sujet une feuille de papier et lui demander : 30. Voulez-vous recopier ce dessin ? / 1 - 99 - ou ou / 3 / 5 / 3 / 8 Annexe 3 : Test des 5 mots de Dubois - 100 - - 101 - Annexe 4 : Test de l'horloge - 102 - Annexe 5 : Mini Nutritional Assessment - 103 - Annexe 6 : Échelle ADL - 104 - Annexe 7 : Échelle IADL - 105 - Annexe 8 : Up and Go Test - 106 - Annexe 9 : Échelle gériatrique de dépression simplifiée - 107 - Annexe 10 : Échelle du fardeau des aidants de Zarit - 108 - Annexe 11 : The Short Physical Performance Battery - 109 - Annexe 12 : The Gérontopôle Frailty Screening Tool - 110 - Annexe 13 : Entretien avec une IDE formée au protocole de coopération diagnostic et prise en charge de la fragilité dans le Gard. (Le 19 décembre 2019) Procédure 1) Quelle est la procédure pour réaliser un bilan de fragilité ? Comment-est-il initié ? IDE : L'infirmière remplit un document avec le nom des patients qui sont susceptibles de bénéficier d'un bilan de fragilité. Ce document est à faire signer par le médecin généraliste qui a délégué les différents patients puis il est ensuite envoyé à l'ARS. 2) Le médecin traitant doit-il faire une ordonnance ? Si oui, que doit-elle contenir ? IDE : Non il n'y pas de nécessité de réaliser une ordonnance, car il n'y pas de remboursement par la sécurité sociale. Le médecin qui souhaite faire réaliser un bilan de santé chez un de ses patients doit contacter par téléphone ou e-mail une infirmière agréée. 3) Quelles sont les démarches administratives requises pour débuter ce protocole ? Faut-il effectuer une demande particulière à l'ARS ? Le médecin doit-il réaliser des démarches ? Si oui, quelles sont-elles ? IDE : Ce sont des démarches administratives lourdes , qui sont souvent un frein à la mise en place du protocole. En effet le médecin doit fournir une photocopie de sa pièce d'identité, une assurance responsabilité civile professionnelle attestant de la mise en place d'un bilan de fragilité, une attestation sur l'honneur pour prouver que le médecin délègue sa responsabilité pour réaliser un bilan de fragilité. Ainsi qu'un formulaire d'engagement entre le médecin et l'IDE dans le cadre du protocole de dépistage de la fragilité : attestant que le médecin devient délégant d'un protocole de coopération d'un délégué. Ces documents seront transmis à l'ARS. Puis le médecin doit s'inscrire sur le portail Coop-PS (portail o sont référencés les protocoles de coopération). Ce qui permettra aux infirmières déléguées d'être rémunérées. 4) Dans la majorité des cas, qui demande ce bilan ? IDE : Les médecins délégants du protocole, pas forcément le médecin traitant du patient. La limite retrouvée à ce protocole est qu'il faut que ce soit des patients d'un médecin adhérent au protocole. Formation des IDE 5) En quoi consiste la formation des IDEL en charge de ces bilans de fragilité ? IDE : La formation est réalisée au gérotonpôle de Toulouse, sur 2 sessions de 3 jours puis une journée de stage au gérontopôle. L'infirmière doit faire une demande auprès de l'ARS pour avoir accès à la formation. Elle a pour condition d'avoir une équipe déléguant-délégué. Quel organisme réalise ses formations ? IDE : l'ARS Occitanie Qui sont les formateurs ? IDE : des Médecins, diététiciennes et infirmiers - 111 - La formation est-elle rémunérée ? IDE : Oui La formation réalisée au gérotonpôle n'est pas suffisante selon l'infirmière. Elle a réalisé d'autres formations pour acquérir des compétences afin de réaliser ces bilans de fragilité : consultation infirmière, certification infirmière clinicienne. Réalisation du bilan de fragilité auprès du patient 6) Existe-t-il un protocole préformé ? IDE : oui, il a été créé à pas l'association l'AIMADAF (Alliance d'Intervenants de santé œuvrant pour le maintien à domicile des anés fragiles). 7) Combien de temps dur ce bilan en moyenne ? IDE : En général je réalise un bilan en 1h30 à 2h. 8) Est-il réalisé obligatoirement au domicile du patient ? IDE : Oui. 9) La présence d'un proche du patient est-elle nécessaire ? IDE : Non pas obligatoirement, mais c'est souhaitable. 10) Qui informe le patient ? Le patient doit-il signé un consentement au préalable ? IDE : C'est le médecin traitant qui propose le bilan au patient, puis l'IDE contact le patient pour lui présenter à quoi correspond le bilan. Et le patient doit donner son consentement au préalable. Résultats du bilan de fragilité 11) Comment informez-vous le médecin traitant du résultat du bilan ? IDE : Je fais une synthèse à partir des différents résultats du bilan puis je l'envoie par mail au médecin délégué. 12) Organisez-vous des réunions de concertation pluri-professionnelle avec les différents professionnels de santé intervenant dans la prise en charge du patient ? IDE : Non, dans l'idéal des RCP devraient s'organiser mais en pratique c'est compliqué. Je dois recontacter le patient 3 mois après le 1er bilan. 13) Comment se déroule la formation d'un plan personnalisé de santé ? IDE : Pour réaliser le plan personnalisé de soin, j'utilise les résultats des questionnaires et des tests effectués et j'en fait une synthèse. Prise en charge financière du protocole 14) Qui prend en charge financièrement ce bilan de fragilité ? IDE : C'est l'ARS qui finance les bilans réalisés. - 112 - 15) Le patient doit-il faire l'avance des frais ? IDE : Non. 16) Comment l'IDEL est-elle rémunérée pour ce bilan et par quel organisme ? IDE : On gagne 40 par bilan réalisé et nous sommes payés directement par l'ARS. 17) Le médecin traitant reçoit-il une rémunération ? Existe-il une cotation spécifique en médecine générale pour ce bilan ? IDE : Non le médecin ne reçoit pas de rémunération et il n'y a pas de cotation spécifique car le bilan n'est pas pris en charge par la sécurité sociale. Questions personnalisées 18) En moyenne combien de bilan effectuez-vous par an ? IDE : J'ai en ai fait environ 7 ce mois-ci. 19) Depuis combien de temps avez-vous commencé à effectuer ce bilan ? IDE : J'ai commencé à faire des bilans depuis 2018. 20) Savez-vous combien d'IDEL sont agréées pour réaliser ce protocole dans le Gard ? IDE : Il y en avait 3 en 2018 et 2 de mes collègues devraient faire la formation prochainement. Et il devrait y avoir une formation à Montpellier dès cette année. 21) Quelles ont été vos motivations pour réaliser ce type de bilan ? IDE : Je voulais faire un bilan complet de la personne âgée avec des outils d'évaluation de la personne âgée et pour pouvoir répondre aux attentes des patients âgés. Je voulais aussi être plus compétente auprès des patients. Et donner des renseignements aux patients concernant les réseaux disponibles autour de la personne âgée. 22) Qui est-ce qui vous en a informé au départ ? IDE : Le président de l'association Alba qui est une association des infirmiers Libéraux du bassin Alésien. 23) Avez-vous eu des bons retours sur les prises en charge initiées grâce à ce bilan ? IDE : C'est frustrant car je n'ai pas de retour des médecins dans la plupart des cas. Mais ça leur permet d'avoir une Photographie de leur patient à l'instant T . 24) Avez-vous des suggestions pour améliorer ce protocole de coopération ? IDE : Il faudrait informer davantage les médecins sur l'existence de ce protocole et l'introduire dans une MSP. J'aimerai mettre en place des ateliers d'éducation thérapeutique à la suite de ces bilans notamment sur la nutrition et l'activité physique au sein d'une MSP. Et développer l'éducation à la santé autour de la fragilité. - 113 - Annexe 14 : Grille COREQ - 114 - - 115 - Annexe 15 : Guide d'entretien Je suis Marion BREAND, interne en médecine générale. Je m'intéresse à travers mon travail de thèse aux changements dans la pratique des médecins généralistes en Occitanie qui s'investissent dans un travail pluri-professionnel avec une infirmière formée dans le dépistage et la prise en charge de la fragilité chez des personnes âgées à domicile. J'entreprends une étude qualitative avec un recueil des données par enregistrement d'entretiens semi-dirigés avec des médecins généralistes exerçant en Occitanie. Je vais vous poser 6 questions dans le respect et la bienveillance. Ce qui m'importe c'est l'authenticité de vos réponses et votre retour d'expérience. Il n'y a pas de bonnes ou de mauvaises réponses. Votre participation à cette étude est volontaire et vous pouvez vous retirer à tout moment. D'abord je vais vous vous demander de vous décrire. âge - Genre - - Lieu d'exercice - Formation - Pourcentage de personnes âgées dans votre patientèle 1) Que vous évoque le travail pluri-professionnel ? 2) A propos de votre expérience dans le cadre du protocole de coopération avec une infirmière formée dans le repérage de la fragilité, que pouvez-vous me dire ? Souvenez-vous d'un patient précis : quelle situation a fait qu'il a intégré le protocole ? comment cela s'est-il passé ? qu'avez-vous fait ? dit ? ressenti ? 3) A partir de cette expérience, qu'est-ce que ce protocole a changé dans votre pratique quotidienne ? 4) Selon vous, quelles seraient les améliorations à apporter à ce protocole de coopération ? 5) Quelles autres tâches déléguez-vous aux infirmières ou à d'autres professionnels de santé ? 6) Qu'est-ce que le travail coopératif avec l'infirmière a modifié dans le regard que vous portez sur le concept même de fragilité ? Je vous remercie pour votre participation et pour le temps que vous m'avez accordé. - 116 - Annexe 16 : Formulaire de consentement Cette étude a pour objectif d'évaluer les changements dans la pratique des médecins généralistes qui s'investissent dans un travail pluri-professionnel avec une infirmière formée dans le repérage de la fragilité chez les personnes âgées en Occitanie. Dans ce contexte socio-démographique de vieillissement de la population et d'accroissement des personnes âgées en risque de perte d'autonomie, le dépistage précoce de la fragilité est devenu un axe majeur pour un vieillissement réussi. Pour obtenir une meilleure coordination des professionnels de santé, l'ARS a mis en place un protocole de coopération permettant à une infirmière libérale de diagnostiquer précocement le syndrome de fragilité de la personne âgée et d'initier rapidement sa prise en charge afin de maintenir l'autonomie de la personne âgée. Nous allons aborder ensemble vos représentations sur le travail pluri-professionnel dans le cadre du repérage de la fragilité en soins primaires. Les questions sont centrées sur votre expérience. Les entretiens seront enregistrés par un dictaphone. Toutes les informations recueillies dans le cadre de cette étude seront retranscrites de façon confidentielle et anonymisée. Les enregistrements seront détruits dès la transcription terminée. Votre participation à cette étude est volontaire et vous pouvez vous retirez à tout moment. Vous conservez le droit de rétractation, de modification ou de suppression de toutes données vous concernant. Je vous enverrai si vous le souhaitez la transcription de cet entretien. Je vous propose également le retour des résultats de mon étude. Le fait d'apposer votre signature ci-dessous indique que : - Vous avez lu et compris le contenu de ce formulaire de consentement - Vous consentez à participer à cette étude - Vous consentez à ce que les entretiens soient enregistrés - Vous consentez à ce que les données recueillies par cette étude soient analysées de façon anonyme et publiées. Fait à Le . Signature du/de la participant(e) : - 117 - Serment d'Hippocrate En présence des Matres de cette école, de mes chers condisciples et devant l'effigie d'Hippocrate, je promets et je jure, au nom de l'Etre suprême, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la médecine. Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail. Admis (e) dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime. Respectueux (se) et reconnaissant (e) envers mes Matres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert (e) d'opprobre et méprisé (e) de mes confrères si j'y manque. - 118 - Résumé Introduction : La réussite d'un bon vieillissement passe par la détection rapide de la fragilité qui est un marqueur de risque de mortalité et d'évènements péjoratifs. Les médecins généralistes étant au cœur de la prise en charge de la personne âgée, le dépistage de la fragilité a tout son sens en médecine générale. Pourtant aucun des outils disponibles pour repérer la fragilité n'est validé pour s'intégrer dans leur travail quotidien. L'ARS Occitanie a autorisé la délégation de ce dépistage à des infirmières formées à travers un protocole de coopération. Nous avons donc réalisé cette étude pour évaluer les changements dans la pratique des médecins généralistes qui se sont investis dans un travail pluri-professionnel avec une infirmière formée dans le repérage de la fragilité chez les personnes âgées. Méthode : Étude qualitative avec recueil des données par entretiens semi-dirigés auprès de 12 médecins généralistes en Occitanie. Analyse des données par méthode phénoméno-pragmatique. Résultat : L'utilisation du protocole de la fragilité permettait aux médecins généralistes d'obtenir une vision globale de l'état de santé de leurs patients âgés et d'optimiser leur prise en charge en élaborant un PPS en collaboration avec d'autres professionnels de santé. Il présentait l'avantage d'être réalisé en ambulatoire et d'obtenir un gain de temps dans leur pratique. Les freins rencontrés étaient principalement administratifs et organisationnels. La délégation de tâches restait limitée et la relation de confiance envers les délégués était indispensable. Conclusion : Ce protocole est facilement utilisable dans la pratique des médecins généralistes. Il permet une évaluation fiable de la fragilité par une infirmière qualifiée et une prise en charge personnalisée. Il doit être davantage connu pour couvrir le territoire et montrer son efficacité dans la prévention de la dépendance. La délégation de tâches reste à définir dans le contexte actuel de pénurie médicale. Mots-clés : Personnes âgées, fragilité, perte d'autonomie, dépistage, protocole de coopération, médecine générale, travail pluri-professionnel, soins de santé primaire. - 119 - | HAL | Scientific |
Tabagisme, asthme et phénotypes associés. Approche épidémiologique | WMT16 | Scientific |
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