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Caractères distinctifs de la pseudo-polyarthrite rhizomélique | WMT16 | Scientific |
Le retour des carences vitaminiques | WMT16 | Scientific |
Aspects Epidemio-Cliniques des Pneumopathies Aigus Bacteriennes de L'Enfant Au Chu Yalgado Ouedraogo | WMT16 | Scientific |
Fibronectine humaine dans le traitement des états septiques. Tolérance et évolution des taux plasmatiques | WMT16 | Scientific |
Activité antifongique de dérivés benzilidène-5 pyrrolones et furannones | WMT16 | Scientific |
OXYPLASTINE 46 %, pommade - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 28/12/2021 Pour 100 g de pommade. Excipient à effet notoire : graisse de laine (4 g/100 g de pommade). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Appliquer la pommade 1 à 2 fois par jour. Dermatoses suintantes Dermatoses surinfectées Ne pas appliquer sur une surface étendue du corps ; Ne pas appliquer sur les seins en cas d'allaitement. Ce médicament contient de la lanoline et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple eczéma). Grossesse En l'absence de données, éviter l'utilisation pendant la grossesse. Ne pas appliquer sur les seins pendant l'allaitement en raison du risque d'ingestion par le nouveau-né. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . UNITED DRUG HOUSE MAGNA DRIVE DUBLIN D24 X0CT IRLANDE 34009 307 714 4 0 : 135 g en tube (aluminium) de première autorisation : {JJ mois AAAA}> de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}> Médicament non soumis à prescription médicale. | BDPM | Medicinal |
Etude des réactions de l'os sous-jacent à la prothèse dans les arthroplasties de la hanche ; déductions techniques | WMT16 | Scientific |
L'ENDOTOXINE TYPHIQUE COMME STIMULANT G'EN'ERAL EN OPHTALMOLOGIE. ETUDE COMPARATIVE AVEC LE VACCIN TYPHIQUE | WMT16 | Scientific |
Les tyrosine-kinases La cellule normale reçoit et répond à des signaux extracellulaires provenant de son microenvironnement qui contrôlent sa croissance, sa morphologie, son métabolisme et sa motilité L'exécution correcte de ces différents processus biologiques est assurée par l'activation de signaux chimiques intracellulaires complexes qui aboutissent à la réponse cellulaire adéquate La phosphorylation des protéines joue un rôle crucial dans ces voies de transduction des signaux intracellulaires Chez les métazoaires, la phosphorylation des protéines est effectuée pour plus de 99 % sur des résidus sérine (Ser) et thréonine (Thr), et pour seulement 0, 8 % sur des résidus tyrosine (Tyr) Bien que très minoritaire, la phosphorylation sur Tyr (pTyr) constitue un mécanisme majeur dans la régulation de ces réponses cellulaires Ce mécanisme a émergé avec l'apparition des organismes multicellulaires, sans doute pour coordonner la communication cellulaire au sein d'un organisme complexe Bien que très sophistiquée, la signalisation pTyr résulte de la combinaison de trois mécanismes moléculaires élémentaires que sont : (1) la phosphorylation du substrat, permettant l'activation du signal, (2) l'interaction avec une protéine effectrice contenant un domaine d'interaction protéine-protéine SH2, assurant la lecture du signal, et (3) la déphosphorylation du substrat, conduisant à l'arrêt du signal [ , ] Ce mécanisme de signalisation est extrêmement régulé afin d'éviter toute réponse cellulaire inappropriée, ce qui explique le taux cellulaire basal si faible de pTyr En effet, la dérégulation d'une de ces trois actions conduit à de nombreuses pathologies humaines Par exemple, les TK sont fréquemment dérégulées dans les cancers o elles jouent un rôle important dans la progression tumorale Ainsi, les TK sont devenues des cibles pharmacologiques attractives en thérapie anticancéreuse, et certains inhibiteurs de ces enzymes constituent des médicaments très efficaces [ , ] Citons, par exemple, le Gleevec et le Tasigna qui ciblent l'oncoprotéine BCR ( breakpoint cluster region )-ABL, et qui sont maintenant utilisés en première ligne dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique La tyrosine-kinase Src On dénombre 90 tyrosine-kinases chez l'homme, dont 58 récepteurs (RTK) et 32 TK cytoplasmiques Les RTK sont, pour la plupart, des récepteurs de facteurs de croissance, ce qui confirme le rôle essentiel de la signalisation par pTyr dans la régulation de la croissance cellulaire Cependant, la signalisation pTyr est également utilisée par des récepteurs dénués de séquence catalytique, comme les intégrines ou les récepteurs des cytokines, des hormones et des neurotransmetteurs Dans ce contexte, ces récepteurs activent la TK Src, qui joue un rôle central dans ce type de réponse Historiquement, Src a été la première TK identifiée grâce à la découverte du premier oncogène, le gène transformant v-Src du rétrovirus aviaire RSV Cette découverte majeure démontrait ainsi le rôle essentiel des TK dans la tumorigenèse Quelques années plus tard, son homologue cellulaire c-Src a été découvert dans les cellules non transformées, révélant l'existence des proto-oncogènes et un mécanisme fondamental de la tumorigenèse Src se localise à la face interne de la membrane plasmique des cellules grâce à un site de myristylation présent dans sa séquence amino-terminale Cette TK se compose d'un domaine kinase qui est responsable de son activité enzymatique, ainsi que des domaines non catalytiques d'interaction protéiques SH2 et SH3 qui lui permettent, à la fois, d'activer et de relayer le signal induit par pTyr Cette double fonction, ainsi que sa capacité à phosphoryler un grand nombre de substrats (voir plus loin), expliquent le rôle central de cette TK dans les réponses cellulaires Par exemple, la liaison du facteur de croissance PDGF ( plateled-derived growth factor ) à son récepteur, le PDGFR, induit sa phosphorylation sur des résidus Tyr localisés dans sa partie intracellulaire, qui crée, alors, un site de liaison avec le domaine SH2 de Src La formation de ce complexe conduit à l'activation enzymatique de Src, la phosphorylation de substrats spécifiques et la transmission du signal Par exemple, la phosphorylation de STAT3 ( signal transducer and activator of transcription 3 ) par Src conduit à l'augmentation de l'expression du facteur de transcription Myc, un régulateur clé de l'induction de la synthèse d'ADN Signalisation tumorale induite par la tyrosine-kinase Src Compte tenu du rôle essentiel de la signalisation de pTyr dans le contrôle de la prolifération ou de la motilité cellulaires, il n'est pas surprenant que sa dérégulation joue un rôle important dans l'initiation et/ou la progression tumorales En effet, une signalisation dépendante de pTyr aberrante conduit à la transformation cellulaire, qui se traduit par une augmentation de la prolifération cellulaire en l'absence de facteurs de croissance, une capacité accrue de la survie cellulaire ou encore l'induction de l'invasion et de la dissémination cellulaires nécessaire à la formation des métastases La dérégulation de cette voie de signalisation est essentiellement attribuée à l'activation aberrante de TK (activation du signal) En effet, plus de 60 % des TK sont dérégulées dans les cancers avec des propriétés oncogéniques importantes Cependant, la dérégulation de cette voie peut être aussi induite par une activation anormale des substrats ou par un défaut de contrôle de l'arrêt du signal par l'inactivation des tyrosine-phosphatases Bien que peu documentée, la dérégulation de ces étapes joue un rôle tout aussi important dans l'activation d'un signal oncogénique dépendant de pTyr La découverte de l'activité oncogénique de v-Src dans le sarcome du poulet a permis d'apporter des éléments importants dans la compréhension des mécanismes par lesquels les TK induisent la tumorigenèse Ces travaux ont permis de conclure que l'activité oncogénique des TK est directement associée à la dérégulation de leur activité enzymatique Ainsi, v-Src résulte de mutations activatrices qui lui confèrent une activité enzymatique totalement dérégulée Cette activité aberrante conduit à la stimulation permanente des voies de signalisation cellulaire normalement induites par les facteurs de croissance Suite à ces résultats, de nombreux laboratoires ont recherché un rôle semblable de Src dans les cancers chez l'homme Toutefois, contrairement à v-Src ou à d'autres oncogènes cellulaires, tels que Ras , Src est très rarement muté L'absence de mutation somatique a suggéré l'idée selon laquelle Src ne joue pas de rôle important dans les cancers chez l'homme Malgré cela, Src est hyperactivée dans de nombreuses tumeurs humaines, en particulier celles d'origine épithéliale Par exemple, Src est dérégulée dans la majorité des tumeurs colorectales, et son activité est 5 à 10 fois supérieure à celle qui est observée dans le tissu sain autologue Les mécanismes moléculaires responsables de son activation sont encore mal connus La dérégulation de Src est souvent associée à la surexpression de la protéine qui est due, en partie, à l'amplification du gène correspondant Toutefois, cette surexpression ne peut être à elle seule responsable de sa dérégulation, car son activité enzymatique est extrêmement régulée En particulier, Src est inhibée par la TK CSK ( C-Src kinase ), dont la phosphorylation stabilise l'enzyme en conformation inactive CSK définit ainsi un mécanisme essentiel d'arrêt du signal activé par Src Dans les cellules de cancers colorectaux, ce mécanisme est fortement atténué conduisant ainsi à une forte dérégulation de Src Le rôle clé de Src dans le cancer colorectal est soutenu par des données clinicobiologiques qui montrent que son niveau de dérégulation constitue un facteur de mauvais pronostic pour les patients Depuis, plusieurs résultats expérimentaux définissent des rôles spécifiques de Src dans la tumorigenèse colorectale, dont l'augmentation de la prolifération et de la survie cellulaires, ainsi qu'une activation importante du processus d'angiogenèse Src joue également un rôle clé dans les étapes tardives de la progression tumorale, en particulier lors de l'invasion et de la dissémination des cellules tumorales conduisant à la formation de métastases Malgré ces données importantes, la fonction ainsi que la nature des voies de signalisation associées aux différentes étapes de la progression tumorale ne sont que partiellement élucidées Dans ce contexte, l'identification et la quantification des signaux d'activation (substrats) sont essentielles pour mieux comprendre la fonction oncogénique de Src dans la progression tumorale Analyse phosphoprotéomique de la signalisation tumorale induite par les tyrosine-kinases in vitro La phosphoprotéomique quantitative in vitro L'analyse de la dynamique des modifications post-traductionnelles est un enjeu crucial pour une compréhension exhaustive des mécanismes de signalisation mis en jeu au cours d'une réponse cellulaire Dans le cas des TK, une telle analyse est compliquée par la très faible abondance et la nature transitoire du signal pTyr Le développement d'anticorps spécifiques des résidus pTyr s'est avéré être un outil très précieux dans le domaine, et il a permis de purifier les premiers substrats dont la phosphorylation était abondante et stable Par exemple, ces anticorps ont permis d'identifier les premiers substrats de Src contrôlant l'adhésion à la matrice extracellulaire, tels que la cortactine, révélant ainsi un rôle important de cette enzyme dans ce processus cellulaire Cependant, ces approches ne permettent pas d'identifier ni de quantifier les sites de phosphorylation, en particulier ceux dont la phosphorylation est peu abondante, mais souvent biologiquement importante Dans ce contexte, le développement de la spectrométrie de masse (SM) a révolutionné les méthodes d'analyses dans ce domaine En particulier, les approches de phosphoprotéomique quantitative permettent d'identifier et de donner une quantification relative de chaque site de phosphorylation dans un échantillon biologique donné Ces méthodes passent par une première étape biochimique d'enrichissement en protéines/peptides phosphorylés, utilisant différentes méthodes de chromatographie d'affinité Pour les résidus pTyr, l'enrichissement est fait par immunoaffinité en utilisant des combinaisons d'anticorps spécifiques des résidus pTyr La méthode SILAC Actuellement, on distingue deux grands types de méthodes de quantification en protéomique : celles sans marquage, basées sur l'intensité du signal ou sur le nombre de spectres associés à un peptide, et celles basées sur le marquage isotopique différentiel, chimique (marquage de type iTRAQ [ isobaric Tag for relative and absolute quantitation ]) ou métabolique (marquage de type SILAC [ stable isotope labelling with amino acids in cell culture ]) La méthode SILAC a été décrite en 2002 par le laboratoire du Dr Mann Elle constitue, par la simplicité de sa mise en œuvre et sa précision d'analyse, une méthode de tout premier choix pour la réalisation d'analyses quantitatives robustes et reproductibles Son principe est basé sur le marquage métabolique du protéome cellulaire par incorporation d'acides aminés isotopiquement alourdis (non radioactifs) contenus dans le milieu de culture Les acides aminés classiquement utilisés sont la lysine et l'arginine Ces acides aminés essentiel et semi-essentiel assurent un marquage constant de tous les peptides obtenus après digestion trypsique des protéines, puisque la trypsine clive spécifiquement les chanes peptidiques après une lysine ou une arginine Généralement, les protéines cellulaires ont incorporé les acides aminés lourds avec un taux 90 % après six à huit doublements cellulaires Les protéines extraites des deux populations cellulaires à comparer sont ensuite mélangées en quantités égales pour être traitées dans des conditions équivalentes, limitant ainsi l'introduction de biais lors de la quantification Lors de l'analyse en SM, le différentiel de masse connu entre les acides aminés légers et lourds permet de distinguer les peptides issus des deux échantillons (8-Da pour la lysine et 10-Da pour l'arginine dans des conditions de marquage classiques) et le rapport de l'intensité des deux signaux permet de mesurer l'abondance relative de chaque peptide Malgré sa simplicité, une étape clé de cette approche est l'efficacité du marquage du protéome dans les conditions d'analyse (ici la culture cellulaire) Analyse SILAC de la signalisation tumorale régulée par Src in vitro Bien que récentes, les approches de phosphoprotéomique quantitative de type SILAC ont permis la caractérisation détaillée de la signalisation oncogénique induite par de nombreuses TK, dont l'oncoprotéine cytoplasmique BCR-ABL et le récepteur à l'EGF (EGFR, epidermal growth factor receptor ) [ , ] Ainsi, plusieurs laboratoires, dont le nôtre, ont utilisé cette méthode pour analyser la signalisation oncogénique dépendante de Src [ , ] Comme décrit plus haut, l'expression de Src augmente les propriétés transformantes des cellules tumorales de cancer colorectal qui métastasent, et cette réponse est associée à une forte augmentation du signal pTyr Pour caractériser cette signalisation, nous avons analysé le phosphoprotéome associé à Src par la méthode SILAC Cette analyse révèle que plus de 30 % des protéines phosphorylées sur Tyr présentent une augmentation de phosphorylation suite à l'expression de Src, suggérant ainsi un large spectre de substrats de cette kinase De manière surprenante, une proportion importante des substrats identifiés correspondent à des substrats inconnus ou sans lien direct avec le cancer, soulignant notre connaissance encore limitée du rôle de Src dans la signalisation oncogénique Enfin, cette analyse a permis de montrer que Src phosphoryle un réseau de substrats TK nécessaires à la transmission du signal oncogénique, ce qui suggère que certaines protéines identifiées par SILAC correspondent à des substrats indirects de Src En particulier, Src phosphoryle les RTK Met ( hepatocyte growth factor receptor ) et EphA2 ( ephrin type-A receptor 2), qui jouent un rôle essentiel dans l'induction des propriétés transformantes des cellules tumorales Ces résultats mettent en évidence la complexité de la signalisation oncogénique induite par pTyr et pose la question du rôle des RTK dans la signalisation émanant d'une TK cytoplasmique Ainsi, il est probable qu'une des fonctions oncogéniques de Src soit de modifier la réponse tumorale aux facteurs de leur micro-environnement via la phosphorylation de récepteurs spécifiques Analyse phosphoprotéomique de la signalisation tumorale induite par les tyrosine-kinases in vivo La méthode SILAC appliquée aux tumeurs expérimentales Si les modèles de culture de cellules tumorales ont permis de découvrir certains mécanismes fondamentaux de l'oncogenèse, ils ne permettent cependant pas d'appréhender toute la complexité environnementale des cellules tumorales au sein d'une tumeur En particulier, les modèles de culture cellulaire ne permettent pas de résumer la géométrie, ni les contraintes mécaniques de la cellule tumorale au sein d'une tumeur, les conditions d'hypoxie, de nutriments ou la présence des cytokines inflammatoires sécrétées par le microenvironnement, ni les nombreuses interactions hétérotypiques avec les cellules du stroma, du système immunitaire ou du tissu endothélial [ , ] Dans ce contexte, la méthode SILAC ne semble pas appropriée pour réaliser de telles analyses à cause du marquage métabolique de la tumeur nécessaire à l'analyse protéomique quantitative Toutefois, de nouvelles méthodes ont permis de contourner ce problème par l'addition d'acides aminés lourds dans l'environnement nutritionnel, permettant ainsi un marquage significatif de plusieurs organismes entiers, dont le poisson zèbre, le nématode, la drosophile, le triton et la souris [ , ] Par exemple, l'addition de [ 13 C 6 ]-lysine lourde dans la nourriture des rongeurs permet le marquage protéique complet de tous les organes de souris après deux générations Ces nouvelles méthodes permettent ainsi l'analyse protéomique quantitative d'animaux entiers, d'organes ou de tissus, et de fluides biologiques spécifiques Si les modèles de souris transgéniques sont des outils très intéressants en cancérologie, la xénogreffe de cellules tumorales humaines chez la souris immunodéprimée représente un modèle de référence dans ce domaine Par exemple, l'expression de Src dans des cellules de cancer colorectal issues de patients, puis leur injection chez les souris immunodéprimées, augmente d'environ trois fois la masse tumorale, démontrant ainsi l'activité oncogénique de Src in vivo [ , ] Cette réponse est associée à une augmentation de la prolifération, de l'angiogenèse et du taux de pTyr au sein de la tumeur Afin de caractériser la signalisation oncogénique impliquée, nous avons développé une nouvelle méthode permettant la quantification du phosphoprotéome associé à Src dans la tumeur xénogreffée Cette méthode est basée sur le principe du SILAC appliqué à la souris xénogreffée par addition de [ 13 C 6 ]-lysine dans la nourriture ( , ) L'étape clé de cette méthode réside en l'obtention d'un marquage isotopique tumoral suffisant ( 90 %) pour permettre une analyse quantitative précise et robuste Bien que le temps de marquage soit limité par le développement optimal de la tumeur, afin d'éviter une nécrose massive induite par une croissance trop importante, un marquage efficace et rapide de la tumeur est attendu en raison du fort taux de prolifération des cellules tumorales (temps de division cellulaire < 20 h) Ainsi, un taux de marquage tumoral de 90 % a pu être obtenu après un mois de ce régime alimentaire contenant la lysine lourde, alors qu'il atteint seulement 66 % dans le tissu musculaire de la souris adjacent à la tumeur De plus, nous observons une très faible variabilité du marquage entre les différentes souris, ce qui démontre la robustesse de la méthode d'incorporation Si cette méthode est très semblable à celle du SILAC in vitro , elle n'utilise pas le marquage par l'arginine, du fait de la conversion en proline de cet acide aminé qui est incontrôlable in vivo et qui rend ensuite l'analyse très difficile Ainsi, le marquage protéique s'effectue uniquement au niveau de la lysine et la digestion peptidique est assurée par l'endoprotéinase Lys-C qui clive uniquement en carboxy-terminal de ces résidus La taille des peptides générés est un peu plus importante, ce qui peut réduire, dans certains cas, la sensibilité de l'analyse Analyse SILAC de la signalisation tumorale régulée par Src in vivo L'analyse phosphoprotéomique quantitative de la croissance tumorale dépendante de Src s'est avérée très reproductible entre les différentes tumeurs et a apporté des renseignements importants sur la nature des voies de signalisation activées in vivo Tout d'abord, nos résultats montrent que Src présente une efficacité de phosphorylation plus restreinte in vivo , malgré une activité catalytique comparable La raison de cette différence reste inconnue Deuxièmement, l'identification de substrats murins suggère que Src envoie des signaux vers les cellules stromales qui composent environ 20 % de la masse tumorale Enfin, la comparaison de l'analyse SILAC in vitro avec celle in vivo démontre une faible conservation du phosphoprotéome dépendant de Src Ces résultats révèlent une variabilité de la signalisation activée par Src suivant les conditions d'analyse et mettent en évidence la limitation des modèles de culture cellulaire pour l'analyse de la signalisation tumorale Malgré cela, on retrouve un nombre significatif de substrats communs, dont les protéines de signalisation et un réseau de substrats TK précédemment discuté À l'opposé, on identifie un nombre plus restreint de protéines associées à la dynamique du cytosquelette in vivo Cette différence peut être due aux contraintes biomécaniques plus faibles ou à la redondance de phosphorylation par d'autres TK activées au sein de la tumeur De plus, on retrouve un nombre important de substrats qui contrôlent le trafic vésiculaire Par exemple, l'analyse SILAC in vivo a permis la découverte d'une nouvelle fonction tumorale de la protéine TOM1L1 ( target of myb1 [chicken]-like 1), qui est impliquée dans le trafic vésiculaire et représente un substrat de Src [ ] Enfin, notre analyse in vivo révèle un groupe de 17 substrats liant l'ARN, suggérant un rôle supplémentaire de Src sur la maturation et l'épissage des ARN au cours de la tumorigenèse En conclusion, l'analyse SILAC appliquée aux modèles des tumeurs expérimentales chez la souris a mis en évidence la diversité des fonctions de Src dans la croissance tumorale et la phosphorylation d'un nombre important de substrats, dont la plupart n'ont pas encore de fonction établie dans la biologie du cancer Ces résultats suggèrent également un rôle important du trafic vésiculaire et de la maturation des ARNm dans l'activité oncogénique de Src in vivo Comparaison de la méthode SILAC in vivo avec les autres approches de protéomique quantitative Nous décrivons dans cette revue une nouvelle application de la technologie SILAC développée sur un modèle de tumeurs expérimentales xénogreffées chez la souris Celle-ci est basée sur un marquage rapide des protéines tumorales par addition de [ 13 C 6 ]-lysine dans la nourriture Il existe déjà plusieurs méthodes de protéomique quantitative applicables à l'analyse de la signalisation tumorale in vivo qui présentent des propriétés complémentaires Tout d'abord, l'analyse super-SILAC consiste en la comparaison d'un protéome tumoral à une référence isotopique lourde Cette référence est composée d'une combinaison de protéomes issus de lignées cellulaires tumorales cultivées en milieu lourd La quantification précise ne sera possible que si le substrat de la tumeur est également présent dans l'échantillon de référence Cette méthode ne prend pas en compte les substrats régulant l'environnement tumoral, à l'inverse du SILAC in vivo Toutes les autres méthodes (avec ou sans marquage) impliquent un mélange plus tardif des échantillons à comparer, ce qui peut induire un biais dans la quantification La méthode de marquage chimique de type iTRAQ permet de comparer jusqu'à huit échantillons en une seule expérience grâce au marquage chimique des peptides par un tag isobarique après la digestion trypsique Ce type de marquage a un inconvénient majeur : la quantification peptidique se fait à partir d'un seul spectre MS/MS, contrairement aux autres techniques o l'analyse est faite sur le signal issu de plusieurs spectres MS Il existe d'autres techniques de marquage chimique, telles que la diméthylation , qui utilise des réactifs peu coûteux (formaldéhyde par exemple) Ces techniques présentent cependant le désavantage (outre le marquage au niveau peptidique) d'amener un marquage qui modifie légèrement le profil d'élution des peptides au niveau chromatographique (analyse en LC [ liquid chromatography ]-MS/MS) et complique ainsi la quantification Enfin, la technologie label-free est une méthode quantitative à faible coût prenant de l'ampleur et qui ne nécessite aucun marquage préalable des échantillons Cependant, elle reste encore à ce jour beaucoup moins précise que les autres méthodes La méthode SILAC, appliquée à un modèle de tumeurs expérimentales xénogreffées chez la souris, permet une analyse plus complète et précise de la signalisation tumorale induite par les TK Même si sa mise en œuvre reste coûteuse, elle est limitée par l'obtention d'un marquage isotopique suffisant de la tumeur Conclusion Les approches de phosphoprotéomique quantitatives in vivo , telles que le SILAC appliqué aux tumeurs expérimentales chez la souris xénogreffée, sont des outils puissants pour l'analyse de la signalisation oncogénique induite par les TK in vivo En changeant le type d'enrichissement, cette méthode peut également s'appliquer à l'analyse d'autres processus post-translationnels au cours de la tumorigenèse, dont la phosphorylation sur sérine et thréonine, suite à un enrichissement des phosphopeptides sur billes de dioxyde de titane (pour revue voir ) ou l'ubiquitination après purification des peptides sur colonne greffée avec des anticorps anti-ubiquitine spécifiques Enfin, cette méthode devrait avoir de nombreuses applications en cancérologie, en particulier pour l'analyse de la dynamique de la signalisation dépendante de pTyr au cours de la progression tumorale, par exemple au cours du processus métastatique Elle devrait également avoir un grand intérêt dans l'évaluation d'une molécule thérapeutique ciblant les TK sur la signalisation dépendante de pTyr in vivo et elle permettra de prédire les causes moléculaires de la résistance tumorale innée ou acquise vis-à-vis d'un tel inhibiteur Liens d'intérêt Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ISTEX | Scientific |
Maxime Simon Schwartz, né le 1er juin 1940 à Blois (Loir-et-Cher), est un biologiste moléculaire français, qui a été directeur de recherche au CNRS, professeur à l'Institut Pasteur et directeur général de l'Institut Pasteur. Il est correspondant de l'Académie des sciences.
Origines familiales
Maxime Schwartz est né le 1er juin 1940 à Blois (Loir-et-Cher). Il est le fils de Daniel Schwartz (1917-2009) (X, 1937) et d'Yvonne Berr (1917-2001). Ses grands-parents paternels étaient Anselme Schwartz, chirurgien, et Claire Debré, sœur du pédiatre Robert Debré. Ses grands-parents maternels étaient Raymond Berr (X, 1907), directeur des Établissements Kuhlmann, et Antoinette Rodrigues Ely, morts en déportation de même que leur fille Hélène Berr.
Avec son frère Yves, il est un neveu de Laurent Schwartz et de Bertrand Schwartz (X, 1939), les frères de son père.
Formation
Après des études secondaires au lycée Janson-de-Sailly, il entre à l'École polytechnique en 1959. Élève dans cette institution jusqu'en 1961, il effectue ensuite son service militaire (1961-1962) dans la marine à Toulon, o il côtoie Henri Laborit.
En 1962-1963, Maxime Schwartz prépare et obtient une licence mixte de physique et de biologie.
De 1964 à 1967, sous la direction de Jacques Monod, à l'Institut Pasteur, il prépare un doctorat, qu'il soutient en juin 1967. Durant la préparation de ce doctorat il bénéficie des conseils de François Jacob, qu'il côtoie pendant plus de trente ans, . Il bénéficie également des conseils d'Agnes Ullmann.
De 1967 à 1969, en tant que Junior Fellow de la Harvard Society of Fellows de l'université Harvard, il effectue un stage postdoctoral dans le laboratoire de James Watson au sein de cette université. Il passe les trois derniers mois de 1969 à l'Institut Salk, o il collabore avec Suzanne Bourgeois dans le laboratoire de Melvin Cohn.
Carrière scientifique et administrative
Après son doctorat, Maxime Schwartz revient à l'Institut Pasteur, o il reste pour l'essentiel de sa carrière. Il y travaille d'abord comme chercheur au CNRS, puis, à partir de 1973, comme bi-appartenant CNRS/Institut Pasteur.
Au CNRS, il est matre de recherche de 1971 à 1986 et directeur de recherche de 1986 à 2007.
À l'Institut Pasteur, il est chef de laboratoire de 1973 à 1984 puis professeur de 1984 à 2007.
De 1975 à 1995, il est chef de l'Unité de génétique moléculaire de l'Institut Pasteur.
De 1985 à 1987, il est sous-directeur (directeur scientifique) de l'Institut Pasteur.
De 1988 à 1999, il est directeur général de l'Institut Pasteur.
De 2000 à 2001, il est chef de l'Unité de physiologie cellulaire de l'Institut Pasteur.
Depuis 2007, année de son départ à la retraite, il est chargé de mission auprès de la direction de l'Institut Pasteur.
De 2002 à 2006, il est directeur scientifique de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments, dirigée par Martin Hirsch, puis par Pascale Briand.
Le 30 mars 1987, Maxime Schwartz est élu correspondant de l'Académie des sciences, dans la section Biologie moléculaire et cellulaire, Génomique.
Distinctions
Médaille d'or S. A. Waksman de l'Académie des sciences (1974).
Prix Richard Lounsbery de l'Académie des sciences et de la National Academy of Sciences (1984).
Commandeur de l'ordre des Palmes académiques (décret du 21 juillet 2021)
Commandeur de l'ordre national du Mérite le 2 mai 2017 (officier du 27 septembre 1994)
Officier de la Légion d'honneur
Commandeur de l'ordre national du Lion du Sénégal
Commandeur de l'ordre national de la Croix du Sud (Brésil)
Travaux scientifiques
Les travaux scientifiques de Maxime Schwartz concernent divers aspects du métabolisme d'un sucre, le maltose, chez la bactérie 'Escherichia coli'. Ceux-ci lui ont permis d'aborder des questions très générales, comme la régulation de la synthèse de protéines et la structure, les fonctions et la biogénèse des protéines membranaires.
Les travaux de François Jacob et Jacques Monod sur le métabolisme d'un autre sucre, le lactose, chez la même bactérie, les avaient conduits à proposer que l'expression des gènes codant les enzymes nécessaires au métabolisme de ce sucre est bloquée par un répresseur, protéine régulatrice dont l'action est elle-même inhibée en présence de lactose. Le déblocage des gènes résulte donc de l'inhibition du répresseur', . Cette régulation faisant intervenir une double inhibition devait par la suite être qualifiée de négative. Sur la base de ses travaux sur le métabolisme du maltose, Maxime Schwartz fut l'un des tout premiers à suggérer l'existence d'une régulation positive, l'expression des gènes résultant de l'activation d'un activateur. Les mécanismes de régulation positive se sont révélés par la suite extrêmement fréquents, chez toutes les cellules vivantes.
L'aspect le plus original des travaux de Maxime Schwartz sur les protéines membranaires est la démonstration que l'une des protéines permettant le transport du maltose à travers l'enveloppe bactérienne sert de récepteur pour un virus bactérien, le bactériophage lambda. C'était une notion nouvelle que les récepteurs de virus soient des protéines ayant une fonction bien définie pour la cellule cible. C'est maintenant un fait bien établi pour de très nombreux virus.
Maxime Schwartz s'est également intéressé, en collaboration avec le laboratoire de l'Américain Jonathan Beckwith, aux mécanismes permettant la mise en place des protéines dans diverses couches de l'enveloppe bactérienne. Par des méthodes génétiques, il contribue à démontrer que la séquence signal, localisée à l'extrémité amino-terminale des protéines destinées à traverser une membrane, et définie par le groupe de Gunther Blobel, est effectivement nécessaire au transport de ces protéines à travers la membrane du cytoplasme, mais qu'elle n'est pas suffisante, . En effet l'inactivation par mutation de la séquence signal empêche une telle protéine de traverser la membrane ; par contre la seule addition d'une séquence signal à l'extrémité d'une protéine cytoplasmique ne suffit pas à lui faire traverser la membrane.
Direction de l'Institut Pasteur
Directeur général de l'Institut Pasteur pendant deux mandats consécutifs de 6 ans, Maxime Schwartz s'efforce de poursuivre l'œuvre de modernisation engagée par ses prédécesseurs, Jacques Monod, François Gros et Raymond Dedonder. Sur le campus parisien, il préside à la construction de plusieurs bâtiments nouveaux, dont le Centre d'information scientifique, financé grâce au legs de la Duchesse de Windsor, et entreprend la rénovation de la plupart des laboratoires situés dans des bâtiments plus anciens. Il poursuit également le développement du Réseau International des Instituts Pasteur (qu'il a baptisé ainsi), en modernisant l'équipement des anciens instituts, en intégrant des instituts étrangers comme celui de Saint-Pétersbourg et de Roumanie, en faisant construire un nouvel institut au Cambodge et en engageant la création d'un laboratoire mixte entre l'Institut Pasteur et l'Université de Hong-Kong. Sur le plan scientifique il favorise l'application des techniques de la biologie moléculaire à l'étude des maladies infectieuses, permettant ainsi l'émergence de plusieurs équipes de grande réputation internationale. Par ailleurs, il œuvre au développement et à la modernisation des relations entre la recherche et l'industrie, présidant, en particulier à la création des premières start-up créées par des chercheurs de l'institut. En 1994, Maxime Schwartz parvient à faire admettre par le gouvernement américain que le virus isolé par l'américain Robert Gallo comme étant le virus du sida n'était autre que le virus que le pasteurien Luc Montagnier lui avait envoyé un an plus tôt ; il met ainsi fin à une controverse vieille de 10 ans, comportant des aspects d'éthique scientifique aussi bien que financiers.
Direction scientifique de l'AFSSA
Avec le titre de Directeur de la programmation des laboratoires, Maxime Schwartz exerce pendant 5 ans l'activité de directeur scientifique des laboratoires de l'Agence Française de la Sécurité Sanitaire des Aliments. En tant que tel, il donne notamment le coup d'envoi à un Réseau d'excellence européen, MED-VET-NET, réunissant des laboratoires vétérinaires et de médecine humaine, pour l'étude des maladies transmises aux hommes par les animaux. Dans cette agence, il préside en outre le comité d'experts Biotechnologies ayant pour principal objectif de donner des avis aux Pouvoirs publics sur les dossiers de mise sur le marché d'Organismes Génétiquement Modifiés.
Ouvrages
Maxime Schwartz est auteur ou coauteur des ouvrages suivants :
1995, avec Annick Perrot, Pasteur, des microbes au vaccin, Casterman, Paris.
2001, Comment les vaches sont devenues folles ? Odile Jacob, Paris.
2008, avec François Rodhain, Des microbes ou des hommes, qui va l'emporter ? Odile Jacob, Paris.
2009, avec Jean Castex, La Découverte du virus du SIDA. La vérité sur "l'affaire Gallo/Montagnier". Odile Jacob, Paris.
2013, avec Annick Perrot, Pasteur et ses lieutenants. Roux, Yersin et les autres. Odile Jacob, Paris.
2014, avec Annick Perrot, Pasteur et Koch. Un duel de géants dans le monde des microbes, Odile Jacob, Paris.
2016, avec Annick Perrot, Le génie de Pasteur au secours des Poilus, Odile Jacob, Paris.
2018, avec Annick Perrot, Louis Pasteur le visionnaire, Editions de La Martinière
2020, avec Annick Perrot, Le Neveu de Pasteur ou la Vie aventureuse d'Adrien Loir, savant et globe-trotter (1862-1941), Editions Odile Jacob
2022, avec Annick Perrot, Pasteur, l'homme et le savant, Editions Tallandier
2022, avec Annick Perrot, Pasteur à la plage. Le monde des microbes dans un transat, Editions Dunod
Documentaire
Maxime Schwartz et Annick Perrot, Pasteur et Koch, un duel de géants dans le monde des microbes, Arte, 6 octobre 2018.
Notes et références
Annexes
Articles connexes
Institut Pasteur
Louis Pasteur
Élie Wollman
Émile Roux
Liens externes
Ressource relative à la recherche : Bibliothèque interuniversitaire de santé
Ressource relative à la santé : Bibliothèque interuniversitaire de santé
Ressource relative à plusieurs domaines : Radio France
Fonds Maxime Schwartz. Don de Maxime Schwartz. Juin 2011. Dossiers de documentation sur les maladies à prions. Archives de l'Institut Pasteur.
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La chirurgie minimalement invasive dans la prise en charge des lésions intra-osseuses Léa Bibby To cite this version : Léa Bibby. La chirurgie minimalement invasive dans la prise en charge des lésions intra-osseuses. Médecine humaine et pathologie. 2021. dumas-03276075 HAL Id : dumas-03276075 Submitted on 1 Jul 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITÉ COTE D'AZUR FACULTÉ DE CHIRURGIE DENTAIRE 5, rue du 22e BCA, 06300 Nice LA CHIRURGIE MINIMALEMENT INVASIVE DANS LA PRISE EN CHARGE DES LÉSIONS INTRA- OSSEUSES Année 2021 Thèse n42-57-21-13 THÈSE Présentée et publiquement soutenue devant la Faculté de Chirurgie Dentaire de Nice Le : 11/03/2021 Par Madame LÉA BIBBY Né(e) le 11 Décembre 1995 à TORONTO Pour obtenir le grade de : DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE (Diplôme d'État) Sophie Myriam DRIDI Examinateurs : Madame le Professeur Madame le Dridi Madame le Professeur Marie France BETRAND Assesseur Madame le Docteur Elisabetta MERIGO Assesseur Monsieur le Docteur Imad GHANDOUR Invité Laurence LUPI Président du jury Directrice de thèse 1 Serment d'Hippocrate En présence des Matres de cette Faculté, de mes chers condisciples, devant l'effigie d'Hippocrate, Je promets et je jure, au nom de l'Etre Suprême, d'être fidèle aux lois de l'Honneur et de la probité dans l'exercice de La Médecine Dentaire. Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail, je ne participerai à aucun partage clandestin d'honoraires. Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui se passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s'interposer entre mon Devoir et mon patient. Je garderai le respect absolu de la vie humaine dès sa conception. Même sous la menace, je n'admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l'Humanité. Respectueux et reconnaissant envers les Matres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque. 2 Année 2021-2022 3 La chirurgie minimalement invasive dans la prise en charge des lésions intra-osseuses Thèse : Chirurgie Dentaire, Nice, 2021, n Directeur de thèse : Pr Dridi. Mots-clés : Parodontie, lésion intra-osseuse, régénération, chirurgie, minimalement invasive, biologie. Résumé : La chirurgie parodontale minimalement invasive (CMI) représente une avancée importante dans le traitement et la régénération des tissus parodontaux. Grâce à ses techniques opératoires innovantes, il est désormais possible d'amener les patients à un état de santé parodontale optimale sans les séquelles négatives généralement associées aux chirurgies parodontales traditionnelles. L'essentiel est de favoriser la régénération de l'os alvéolaire perdu, du ligament dentoalvéolaire, et du tissu conjonctif gingival tout en utilisant des incisions minimes, une élévation minimale des lambeaux et le maintien de l'approvisionnement sanguin. L'objectif majeur de ce manuscrit est de dresser un panorama des données actuelles de la littérature scientifique concernant la chirurgie mini-invasive et, d'en présenter les indications, les atouts et les limites dans le cadre de la prise en charge des lésions intra- osseuses. La première partie traite des généralités et des définitions des concepts énoncés. La deuxième partie est réservée à la description des différentes techniques chirurgicales minimalement invasives. La troisième partie fait le point sur les bénéfices apportés par ce type de chirurgie, associé ou non à des biomatériaux de substitution, grâce à une analogie critique de la littérature. 4 REMERCIEMENTS AUX MEMBRES DU JURY À Madame le Professeur Laurence LUPI Docteur en Chirurgie Dentaire Professeur des Universités Praticien Hospitalier Je vous suis très reconnaissante de me faire l'honneur de présider ce jury de thèse. Je vous remercie infiniment d'avoir accepté sans hésitation. Votre gentillesse, votre engagement et votre bienveillance envers tous les étudiants m'ont beaucoup touché. Je n'ai peut-être pas eu l'honneur de travailler à vos côtés en clinique, mais nous nous serions bien vues pendant 5 ans autour des tables de réunion de la pédagogie, des délégués, dans les couloirs de l'hôpital, et cela toujours avec le sourire ! À Madame le Professeur Sophie-Myriam DRIDI Docteur en Chirurgie Dentaire Professeur des Universités Praticien Hospitalier À vous qui me faites le privilège et l'honneur de diriger ce travail, je vous remercie chaleureusement pour la qualité de votre enseignement aussi bien théorique que clinique. Vous avez réussi à me transmettre un intérêt aux tissus, à la biologie et surtout l'envie de ne pas m'arrêter là, de continuer à me former, étudier et m'investir. Je vous remercie de m'avoir ouvert les portes du monde de la spécialité parodontale, de m'avoir guidé dans mes choix de formations, mise en contact avec d'autres piliers de la discipline et m'avoir invité en formation avec vous à Paris je vous en suis extrêmement reconnaissante. Merci pour vos conseils et l'aide que vous m'avez apportés tout au long de l'élaboration de cette thèse (et ça n'a pas toujours été évident, je le sais J ). Veuillez trouver dans ce travail, l'expression de ma reconnaissance et de tous mes remerciements. 5 À Madame le Docteur Elisabetta MERIGO Docteur en Chirurgie Dentaire Professeur des Universités Praticien Hospitalier Docteur Merigo, vous êtes pour moi une perle rare. Toujours souriante, dévouée à nous aider, nous faire progresser et nous guider. C'est pour moi un honneur et une fierté de vous compter parmi les membres de mon jury. Dès nos premiers après- midi aux urgences ensembles, j'ai su que je ne pourrais soutenir ma thèse sans votre présence. Votre altruisme, votre pédagogie et votre perfectionnisme ont éveillé en moi le désir de faire le bien, tant sur le plan professionnel que privé. Je vous remercie d'avoir accepté avec spontanéité de faire partie de mon jury (même avec l'arrivée de la petite princesse). En plus d'être si pédagogue, humaine et de transmettre tant de bonne humeur, je sais avec conviction que vous serez aussi, une maman en OR. Veuillez trouver dans ce travail, le témoignage de ma gratitude, de mon plus profond respect et de ma plus fidèle amitié. À Madame le Professeur Marie France BERTRAND. Docteur en Chirurgie Dentaire Professeur des Universités Praticien Hospitalier Docteur Bertrand, après près de 6 ans à grandir, apprendre et me former à vos côtés, je vous remercie d'avoir accepté, de faire partie de mon jury de thèse. De nos cours d'OCE, à vos conseils en clinique, aux réunions de la pédagogie, aux discussions dans les couloirs et nos gardes aux urgences cet été, vous avez toujours su nous guider, nous former et prendre bien soin de nous. À tous nos échanges les week-end pour organiser les plannings, les gardes, les changements de programmes Je vous remercie pour votre temps et votre implication pour le bien-être des étudiants. 6 À Monsieur le Docteur Imad GHANDOUR Docteur en Chirurgie Dentaire Docteur Ghandour, mon mentor. Il était pour moi inconcevable de soutenir cette thèse sans vous au sein de mon jury. Je vous remercie d'avoir accepté d'être présent en tant que membre invité. Vous m'avez appris à aimer l'art dentaire dans tous ses aspects. Je vous serai à jamais reconnaissante de tout ce que vous avez fait pour moi, du berceau à aujourd'hui. Je vous remercie de m'avoir motivée à faire ce métier magnifique, m'avoir guidée et rassurée au cours de mon parcours. Vous m'avez toujours poussé dans mes retranchements, et cela dans un objectif d'excellence. Votre altruisme, votre pédagogie et votre perfectionnisme ont éveillé en moi le désir d'apprendre, continuer à me former, pousser mes compétences et viser l'excellence. Veuillez trouver dans ce travail, le témoignage de ma gratitude, de mon plus profond respect et de ma plus fidèle amitié. 7 TABLE DES MATIERES La chirurgie minimalement-invasive dans la prise en charge des lésions intra-osseuses. 1. GÉNERALITÉS . 9 1. 1 LES DEFINITIONS . 9 1. 1. 1 Définition d'une lésion intra-osseuse (LIO) . 9 1. 1. 2 Définition de la chirurgie parodontale minimalement invasive. . 12 1. 2 HISTORIQUE . 13 2. LES TECHNIQUES DE CHIRURGIES PARODONTALES MINI-INVASIVES . 14 2. 1 LES LAMBEAUX DE PRESERVATION PAPILLAIRE . 14 2. 1. 1 Le Lambeau Esthétique d'Accès (LEA). . 14 2. 1. 2 Le Lambeau de préservation papillaire modifié (Modified Papilla Preservation Technique MPPT). . 16 2. 1. 3 Le Lambeau de préservation papillaire Simplifié (Simplified Papilla Preservation Technique SPPT) 18 2. 1. 4 Arbre décisionnel . 19 2. 2 ÉVOLUTION DES TECHNIQUES OPERATOIRES DE PRESERVATION PAPILLAIRE . 20 2. 2. 1 La technique chirurgicale mini-invasive (Minimal Invasive Surgical Technique, MIST). . 20 2. 2. 2 La technique chirurgicale mini-invasive Modifiée (Modified Minimal Invasive Surgical Technique, M-MIST). . 22 2. 2. 3 Les Lambeaux de préservation papillaire unitaires (Single Flap Approach SFA) . 24 3. LES CHIRURGIES MINIMALEMENTS INVASIVES ASSOCIÉES OU NON AUX MATERIAUX DE COMBLEMENTS. RESULTATS DES ETUDES. . 26 3. 1 LES ETUDES UTILISANT DES BIOMATERIAUX . 27 3. 2 LES ETUDES COMPARANT LES CHIRURGIES MINI-INVASIVES VERSUS LES TECHNIQUES CLASSIQUES . 33 3. 3 LES ETUDES COMPARANT LES CHIRURGIES MINI-INVASIVES SEULES AVEC CELLES UTILISANT UN BIOMATERIAU . 36 3. 4 LA CHIRURGIE MINIMALEMENT INVASIVE ET LES RECESSIONS GINGIVALES. . 41 3. 5 LA CHIRURGIE MINI INVASIVE ET LA CICATRISATION (STABILITE DU CAILLOT, REVASCULARISATION, FERMETURE PRIMAIRE). . 43 4. LA PERTINENCE CLINIQUE DE LA CHIRURGIE MINIMALEMENT INVASIVE . 45 4. 1 LES BENEFICES ATTENDUS ? . 45 4. 2 L'APPORT DES BIOMATERIAUX DANS LA PRISE EN CHARGE DES LIO . 49 5. CONCLUSION . 52 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES . 53 TABLE DES FIGURES . 59 TABLE DES TABLEAUX . 60 8 La chirurgie minimalement-invasive dans la prise en charge des lésions intra-osseuses. 1. GÉNERALITÉS 1. 1 Les définitions 1. 1. 1 Définition d'une lésion intra-osseuse (LIO) Une LIO est par définition, une perte du système d'ancrage et de l'os alvéolaire interdentaire, vestibulaire, linguale ou palatine. Une LIO est également appelée : - alvéolyse ou lésion verticale, par opposition à une perte osseuse horizontale - alvéolyse ou lésion angulaire, en raison de l'angle formé par la paroi osseuse résiduelle et la surface radiculaire - alvéolyse ou lésion infra-osseuse. Afin de déterminer la sévérité d'une LIO, deux données cliniques sont à évaluer : - - - la largeur du défaut : elle est déterminée par l'angle visible sur un cliché rétro- alvéolaire AC/BC que forme le défaut osseux par rapport à l'os interdentaire résiduel (figure n1). Lorsque l'angle est supérieur à 25, la LIO est qualifiée de large, lorsqu'il est inférieur ou égal à 25 elle est dite étroite. la profondeur du défaut qui correspond à la distance entre le sommet de l'os résiduel jusqu'au fond de la lésion (figure n2). Quand la profondeur est supérieure ou égale à 3mm, la LIO est dite profonde, en dessous, elle est dite superficielle. l'étendue de la lésion : est déterminée par le nombre de faces dentaires concernées par la perte osseuse. 9 ou > à 3 mm Angle AC/BC ou > 25 Fig. 1 Radiographie d'une lésion intra osseuse. (Document Pr SM Dridi hôpital Saint Roch). (a) Profondeur de la lésion. (b) Largeur de la lésion. Fig. 2 Photographie montrant à l'aide d'une flèche, la profondeur de cette lésion intra- osseuse. (Document : Pr SM Dridi hôpital Saint Roch). Les LIO sont également classées en fonction du nombre de leurs parois osseuses résiduelles et de leur position, les unes par rapport aux autres. Il existe des lésions à 3, 2, ou 1 paroi(s) osseuse(s) résiduelle(s). Si le défaut intra-osseux est circonscrit par 3 parois ou 2 parois osseuse face à face, celui-ci est dit autoportant. Quand il ne reste plus que 2 parois contigus ou 1 paroi le défaut est dit non autoportant. Plus le nombre de parois osseuses résiduelles diminue, plus le défaut osseux est circonscrit par des parois conjonctives et radiculaires avasculaires, et plus le potentiel de la cicatrisation osseuse est amoindri. 10 Fig. n3 : Cliché rétro- alvéolaire (à gauche) et photographie d'une Lésion Intra Osseuse à 3 parois, (à droite). (Document : Pr SM Dridi hôpital Saint Roch). Une prise en charge précoce de ces lésions est donc nécessaire et impose en première intention une thérapeutique parodontale non chirurgicale (motivation à l'hygiène orale, détartrage, débridement et surfaçage). Si des LIO, associées à des poches résiduelles de profondeurs supérieures ou égales à 5mm, persistent à la réévaluation malgré cette thérapeutique, une thérapeutique chirurgicale complémentaire est justifiée. En effet, les poches profondes représentent une niche écologique favorable au développement des bactéries parodontopathogènes anaérobies, entrainant dès lors un risque d'aggravation et de récidive de la maladie parodontale. DÉFAUT LARGEUR PROFONDEUR LIO LARGE : Angle > 25 Étroite : Angle < 25 SUPERFICIELLE < 3 mm PROFONDE > 3mm SUPERFICIELLE < 3 mm PROFONDE > 3mm N O I T A S I I R T A C C E D L E I T N E T O P Fig. 4 : Classification des LIO et prédictibilité de la cicatrisation. 11 Fig. 5 : Classification des LIO et prédictibilité de la cicatrisation. 1. 1. 2 Définition de la chirurgie parodontale minimalement invasive. La technique chirurgicale mini invasive est une technique opératoire conservatrice qui sous-entend la réalisation de lambeaux de pleine épaisseur peu étendus, permettant de traiter chirurgicalement des défauts osseux (entre-autre des LIO) tout en limitant le traumatisme opératoire. Ainsi, ce type de chirurgie constitue aujourd'hui une solution thérapeutique peu invasive, et offre une alternative aux techniques chirurgicales parodontales conventionnelles. En raison de la finesse du parodonte superficiel, de sa fragilité anatomique et de sa micro-vascularisation, l'utilisation d'aides optiques et d'instruments microchirurgicaux sont utiles pour réaliser au mieux ce type de chirurgie. 12 1. 2 Historique La compréhension toujours plus grande des facteurs intervenant dans la cicatrisation a conduit à la modification des techniques chirurgicales en faveur de protocoles de chirurgie à minima. Le développement de la chirurgie mini invasive est assez récent dans l'histoire de la chirurgie. Son avènement est à mettre en parallèle avec l'essor des nouvelles techniques d'imagerie médicale et le développement des micro-outils chirurgicaux permettant des gestes particulièrement précis. En 1985, Mhe (1) fut le pionnier de cette approche en réalisant pour la première fois une cholécystectomie laparoscopique à l'aide d'incisions à minima. Dans les années qui suivirent, le concept de la chirurgie mini-invasive fut appliqué à d'autres disciplines thoracique, médicales traumatologique, plastique, orthopédique, cardiaque et vasculaire, neurochirurgie et chirurgie bucco-dentaire). En odontologie, c'est également dans les années 1980 que les techniques de chirurgie mini-invasive furent mises au point. En 1985, Takei et coll. (2) proposèrent une version détaillée de la technique de préservation papillaire qu'ils nommèrent Lambeau Esthétique d'Accès ou LEA (ou PPT Papilla Preservation Technique) dont l'objectif premier était d'éviter l'effondrement de la papille en post-opératoire. Par la suite, Harrel et Rees (3) Cortellini et al. (4) Retzepi et al. (5) et Cortellini et Tonetti (6) ont présenté d'autres protocoles opératoires complémentaires dans le but d'étendre les indications aux nombreuses situations d'alvéolyse intra-osseuses tout en préservant le parodonte superficiel et en diminuant les morbidités post-opératoires fréquemment provoquées par les techniques chirurgicales classiques (perte des papilles, fuite des biomatériaux, récessions parodontales etc). gynécologique, (pédiatrique, urologique, chirurgie 13 2. LES TECHNIQUES DE CHIRURGIES PARODONTALES MINI- INVASIVES 2. 1 Les Lambeaux de préservation papillaire Les lambeaux de préservation papillaire ont été conçus pour traiter les LIO dans les secteurs esthétiques dans le cadre d'une chirurgie parodontale à visée régénérative. 2. 1. 1 Le Lambeau Esthétique d'Accès (LEA). Cette technique opératoire a été élaborée pour accéder à une lésion osseuse située entre les incisives supérieures en préservant l'intégralité de la papille interdentaire y compris le tissu de granulation présent sur sa face interne. L'incision primaire vestibulaire est déportée en palatin ou en lingual (selon la morphologie du défaut osseux) au lieu de sectionner les papilles à leur sommet. Le premier objectif de ce type de lambeau est de préserver l'aspect esthétique post-opératoire en évitant la formation de cratères interdentaires cicatriciels. Le deuxième est de garantir une herméticité de la plaie pendant la cicatrisation en cas d'utilisation de biomatériaux (substituts osseux ou membrane de régénération), ce qui permet de réduire le risque d'expositions de ces derniers et de limiter leur perte. Protocole opératoire - Anesthésier le site opératoire. - Réaliser un sondage pré-chirurgical afin de situer le défaut intra osseux. - Réaliser des incisions primaires intrasulculaires, à biseau interne jusqu'au contact osseux, en vestibulaire, mésial, distal et palatin des dents inclusent dans le site opératoire. - Relier les incisions intrasulculaires par des incisions papillaires semi-lunaires ou horizontales, perpendiculaires à la surface gingivale jusqu'au contact osseux, afin de séparer le lambeau palatin/lingual du lambeau vestibulaire. La morphologie de la LIO détermine la position de ces incisions papillaires. Ces incisions doivent être réalisées à distance du défaut, car la contraction des berges des lambeaux lors de la cicatrisation, risquerait de provoquer une réouverture du site et une exposition des matériaux mis en place. L'incision papillaire doit être éloignée du rebord osseux coronaire, pour que la suture repose sur un plan dur. Ainsi : 14 papillaire est déportée sur la cortical palatine, o quand le défaut osseux est proximal et vestibulaire, l'incision o quand le défaut proximal s'étend en palatin, cette incision est o quand le défaut est strictement interdentaire, l'accès chirurgical située sur la corticale vestibulaire, le plus aisé doit être choisi. - Disséquer intégralement la base de la papille des tissus osseux sous-jacents puis à l'aide d'un mini décolleur à bout non contondant, la récliner à travers l'espace interdentaire. - Décoller en pleine épaisseur les lambeaux, vestibulaire et palatin, jusqu'à obtenir un accès suffisant pour effectuer le surfaçage radiculaire et le débridement des lésions parodontales. - Suturer à l'aide de points en 0 ou matelassiers internes les bases papillaires dans leur position initiale, et si un plaquage est nécessaire réaliser des points matelassiers externes interdentaires. Fig. n6 : Protocole opératoire du Lambeau Esthétique d'Accès (LEA) (document Pr SM Dridi et al. 2017). Fig. n 7. : Points matelassiers externes interdentaires (Takei et al. 1995) 15 2. 1. 2 Le Lambeau de préservation papillaire modifié (Modified Papilla Preservation Technique MPPT). Cortellini et al. (7), proposent une autre version de la technique du lambeau de préservation papillaire : la technique de préservation papillaire modifiée (ou MPPT Modified Papilla Preservation Technique). Les auteurs préconisent un tracé d'incisions horizontales en vestibulaire des deux dents avoisinant le défaut lorsque la largeur de l'espace interdentaire est supérieure ou égale à 2mm, ce qui permet de conserver l'intégralité de la papille. Ce protocole inclut également une traction coronaire du lambeau vestibulaire afin d'éliminer les tensions tissulaires, de permettre la fermeture des tissus mous au-dessus du défaut osseux et de garantir une parfaite protection du biomatériau en interdentaire. Les objectifs thérapeutiques sont donc comparables au lambeau esthétique d'accès. Protocole opératoire - Anesthésier le site opératoire. - Réaliser un sondage pré-chirurgical afin de situer le défaut intra osseux. - Réaliser des incisions primaires intrasulculaires, à biseau interne jusqu'au contact osseux, en vestibulaire, mésial, distal et palatin des dents inclues dans le site opératoire. - Relier les incisions primaires incisions papillaires horizontales biseautées à la base de la papille. Ces incisions sont situées en vestibulaire ou en lingual/palatin selon la position de la LIO. intrasulculaires par des - En vestibulaire, réaliser des incisions de décharge de part et d'autre du site opératoire. - Disséquer horizontalement au sommet de l'os crestal, les tissus mous proximaux. - En vestibulaire, décoller en pleine épaisseur le lambeau dans sa partie coronaire puis en épaisseur partielle sans sa partie apicale pour être tracté coronairement sans tension lors des sutures. - En lingual ou palatin, décoller en pleine épaisseur le lambeau. - Effectuer le surfaçage radiculaire et le débridement des lésions parodontales. - Suturer à l'aide de points matelassiers internes les papilles, et de points en 0 les décharges. 16 Fig. n 8 : Tracés d'incision de la technique opératoire MMPT (7 ). Fig. n9 : Protocole opératoire de la Technique MMPT (SM Dridi et al. 2017, (13). 17 2. 1. 3 Le Lambeau de préservation papillaire Simplifié (Simplified Papilla Preservation Technique SPPT). En 1999 Cortellini et al. (8) améliorent la technique du MPPT et proposent la technique dite simplifiée du lambeau de préservation papillaire (SPPT Simplified Papilla Preservation Technique) qui présente l'avantage de pouvoir être utilisée même en présence d'un espace interdentaire réduit inferieure à 2mm. Cette technique se caractérise par une incision vestibulaire gingivale oblique dans la papille interdentaire. Le lambeau de préservation papillaire simplifiée a été mis au point pour parer aux limites du lambeau de préservation papillaire modifiée dans les situations cliniques ou les papilles sont étroites. Mais dans ce cas, il n'est pas possible de repousser l'intégralité de la papille de l'autre côté de l'espace interdentaire Par conséquent, la technique du SPPT ne peut pas être réalisée si la LIO est circonférentielle. Protocole opératoire - Anesthésier le site opératoire. - Réaliser un sondage pré-chirurgical afin de situer le défaut intra osseux. - Réaliser des incisions primaires intrasulculaires, à biseau interne jusqu'au contact osseux, en vestibulaire, et palatin/lingual des dents bordant le défaut osseux. - Réunir en vestibulaire les incisions intrasulculaires par une incision papillaire oblique, parallèle à l'axe de la dent concernée par la LIO. - Disséquer horizontalement, les tissus mous proximaux au sommet de l'os crestal. - Repousser la portion la plus large de la papille à travers l'espace interdentaire, en direction palatine ou linguale. - Décoller en pleine épaisseur les lambeaux vestibulaire et palatin. - Dans le cas o un repositionnement coronaire du lambeau vestibulaire est souhaitable, une extension mésio-distale des incisions vestibulaires est possible. En dernier recours des incisions de décharge peuvent être effectuées, associées ou non à une dissection apicale du lambeau vestibulaire. - Effectuer le surfaçage radiculaire et le débridement des lésions parodontales. - Suturer à l'aide de points matelassiers internes les papilles, et de points en 0 les incisions de décharge. 18 Fig. n10 : Protocole de la Technique SPPT (SM Dridi et al. 2017, (13). 2. 1. 4 Arbre décisionnel Selon Cortellini et al. le choix du lambeau de préservation papillaire dans les procédures de régénération est orienté par la largeur de l'espace interdentaire. Fig. n11 : Arbre décisionnel afin de choisir le type de lambeau de préservation papillaire dans les procédures de régénération, en fonction de la largeur de l'espace interdentaire. 19 2. 2 Évolution des techniques opératoires de préservation papillaire L'originalité des techniques de préservation papillaire, mises au point dans l'objectif de limiter en post-opératoire les pertes gingivales en interdentaire, réside essentiellement dans le tracé des incisions primaires. Or pour certains auteurs, cette approche chirurgicale, bien que pertinente, reste insuffisante si les traumatismes tissulaires ne sont pas minimisés tout au long de la chirurgie, en d'autres termes de l'étape des incisions à celle des sutures. D'o l'avènement depuis ces dernières années de trois concepts chirurgicaux complémentaires : la chirurgie mini-invasive (MIST pour Minimal Invasive Surgical Technique), la chirurgie mini-invasive modifiée (M-MIST pour Modified- Minimal Invasive Surgical Technique), et l'approche par lambeau unilatéral (SFA pour Single Flap Approach). 2. 2. 1 La technique chirurgicale mini-invasive (Minimal Invasive Surgical Technique, MIST). En 1995 Harrel et Rees (3), décrivent pour la première fois le protocole de la chirurgie mini-invasive (ou minimally invasive surgery, MIS) considérée comme une procédure de pointe, nécessitant l'utilisation d'aides optiques et d'instruments microchirurgicaux parodontaux tels que des micro-lames, mini-curettes et mini-ciseaux. Plusieurs données cliniques et histologiques permettent de justifier leur démarche. En 1995, McLean et al. (9), montrent que l'élévation d'un lambeau mucoperiosté, tel que décrit précédemment dans les techniques de lambeaux avec préservation papillaire, induit une ischémie de la gencive, notamment dans sa partie coronaire. Cette ischémie cicatricielle serait liée au traumatisme vasculaire engendré par le décollement en pleine épaisseur des lambeaux. En effet, le périoste décollé avec la partie muqueuses des lambeaux se nécroserait en post-opératoire ce qui réduirait l'apport vasculaire pour la gencive et l'os alvéolaire. L'approvisionnement insuffisant en sang serait plus conséquent au niveau des pointes papillaires. En 2007, Retzepi et al. (5) montrent de leur côté, que la vascularisation et la cicatrisation papillaire est plus rapide et de meilleure qualité lorsque le périoste est préservé par rapport aux techniques opératoires qui les décollent en interdentaire. 20 C'est ainsi que Cortellini et Tonetti en 2007 (10) améliorent la technique des lambeaux de préservation papillaires qu'ils avaient mises au point en 1999, en proposant une nouvelle technique de chirurgie mini-invasive particulièrement conservatrice appelée MIST (pour minimally invasive surgical technique). Cette technique adaptée aux LIO isolées non circonférentielles présente trois objectifs majeurs : - garantir une vascularisation optimale de la papille interdentaire afin d'éviter la rétraction gingivale post-opératoire, inesthétique dans les secteurs antérieurs, - accéder correctement à la LIO interdentaire sans réaliser d'incision de décharge et en préservant la gencive palatine, - recouvrir parfaitement le biomatériau de comblement si celui-ci s'avérait nécessaire. Protocole opératoire - Anesthésier le site opératoire - Réaliser un sondage pré-chirurgical afin de situer le défaut intra osseux. - Réaliser des incisions primaires intrasulculaires, à biseau interne jusqu'au contact osseux, en vestibulaire. - Puis en fonction de l'environnement gingival associé à la LIO, relier les incisions primaires en interdentaire en s'inspirant soit du protocole MPPT soit de celui du SPPT. - Décollement à minima des lambeaux, de façon à exposer 1 à 2 mm seulement de l'os crestal, voir lorsque cela est possible, de n'impliquer que la papille associée au défaut. Si nécessaire, l'extension mésio-distale des incisions primaires est possible ainsi que la réalisation d'incisions de décharge qui ne doivent pas dépasser la ligne muco-gingivale. - Effectuer le surfaçage radiculaire et le débridement des lésions parodontales. - Suturer à l'aide de points matelassiers internes en interdentaire, et de points en 0 les incisions de décharge et la pointe de la papille. 21 2. 2. 2 La technique chirurgicale mini-invasive Modifiée (Modified Minimal Invasive Surgical Technique, M-MIST). En 2009, Cortellini et Tonetti (11) maintiennent leur volonté de réduire encore d'avantage le caractère invasif de la chirurgie mini-invasive en proposant de ne décoller que les portions papillaires disséquées. Ils appelèrent cette technique la M-MIST (Modified Minimal Invasive Surgical Technique ) laquelle se caractérise par la réalisation d'une incision horizontale, ou légèrement oblique, au sommet de la papille située au niveau de la LIO interdentaire qui permet de relier les incisions intrasulculaires mésiales et distales. Pour les auteurs, ce protocole opératoire minimise les dommages causés au système micro vasculaire et favorise ainsi le processus de cicatrisation primaire. Les fondements de ce concept chirurgical s'appuient sur les bénéfices de la chirurgie mini-invasive et des techniques de préservation papillaire. En plus des objectifs cités pour la technique MIST, ce protocole opératoire permet aussi : - la stabilisation optimale du caillot lors du processus de cicatrisation, - la réduction maximale du traumatisme chirurgical et de la morbidité post-opératoire, - la diminution du risque d'effondrement de la pointe papillaire en post-opératoire, - la réduction significative du temps opératoire. Protocole opératoire - Réaliser un sondage pré-chirurgical afin de situer le défaut intra osseux. - Réaliser des incisions primaires intrasulculaires, à biseau interne jusqu'au contact osseux, en vestibulaire ou palatin (unilatérale). - Relier les incisions intrasulculaires par une incision horizontale au niveau du somment de la papille. - Décoller seulement la partie vestibulaire de la base de la papille. - Débrider la lésion osseuse. - Suturer à l'aide de points matelassiers verticaux. Toutefois, cette technique présente un inconvénient important car elle est uniquement indiquée pour les situations cliniques de LIO peu étendues dans le sens vestibulo-lingual en raison de l'accès chirurgical qui est limité ! 22 Fig. n12 : Exemple clinique de LIO traitée par la technique MIST (10) Image A : L'incisive latérale maxillaire droite (12), présente une profondeur de poche de 8mm en mésial. Cette lésion sera abordée par une M-MIST. Image B : La radiographie montre une lésion intra-osseuse large. Image C : L'incision interdentaire est légèrement oblique suivant l'approche SPPF. Image D : Décollement du lambeau peu étendu afin d'accéder à la lésion et l'os crestal. La papille interdentaire n'a pas été décollée, et le tissu de granulation est éliminé en passant sous la papille interdentaire. Image E : Une LIO de 6 mm de profondeur est ainsi mise en évidence. Image F : Suture du lambeau par des points matelassiers internes modifiés. Aucun substitut osseux n'a été utilisé. Image G : À 1an post opératoire, le sillon gingivo-dentaire mesure 3mm et aucune récession gingivale n'est observée. Image H : Radiographie de contrôle à 1 an post-opératoire. 23 2. 2. 3 Les Lambeaux de préservation papillaire unitaires (Single Flap Approach SFA) Comme pour les lambeaux conventionnels, les lambeaux de préservation papillaire peuvent être unitaires. Trombelli et al. en 2009 (12) en décrivent le principe. Protocole opératoire - Anesthésier le site opératoire. - Réaliser un sondage pré-chirurgical afin de situer le défaut intra osseux. - Réaliser des incisions intrasulculaires uniquement en vestibulaire en suivant le rebord gingival marginal de la dent impliquée. - Selon le profil de l'os sous-jacent, les incisions dans la zone interdentaire s'inspirent soit du MPPT (incision horizontale) soit du SPPT (incision oblique). La distance entre le sommet de la papille et le niveau corono-apicale de l'incision interdentaire est déterminée par la distance entre le sommet de la papille et l'os sous-jacent ; plus celle-ci est importante plus l'incision vestibulaire de la zone interdentaire sera apicale. - Décoller le lambeau vestibulaire sans toucher à l'espace interdentaire du côté palatin. - Effectuer le surfaçage radiculaire et le débridement des lésions parodontales. - Suturer, réaliser un point matelassier horizontal à la base de la papille puis un point matelassier vertical ou horizontal entre la partie la plus coronaire du lambeau et la partie la plus coronaire de la papille. 24 Indications Lésion parodontale : -LIO : Nombre, Situation, Configuration -Dent atteinte : Situation, morphologie Environnement muqueux : -Morphotype gingival -Type de papille Avantages Limites SPPT - IDEM LEA - IDEM LEA -Fin ou épais -Étroites ou larges MIST -Unique -interdentaire - IDEM LEA -Fin ou épais -Étroites ou larges -IDEM MPPT -Adapté quel que soit le morphotype gingival -IDEM MPPT -Technique très conservative M-MIST -Unique, multiples -Interdentaire étendue en vestibulaire - IDEM LEA -Propres à chaque type de lambeau -Propres à chaque type de lambeau -Intervention plus simple et plus rapide -Moins de morbidité postopératoire Conclusion générale LEA -LIO : Unique, multiples Interdentaire : étendue en vestibulaire ou en palatin -Secteur antérieur maxillaire -Epais -Larges MPPT -IDEM LEA - IDEM LEA - IDEM LEA -Bon accès -Meilleur rendu esthétique qu'avec le LEA -Meilleur recouvrement des BMs qu'avec le LEA -Bon accès -Moins de risque de perdre la pointe de la papille et moins de récessions parodontales qu'avec un lambeau classique -Bon recouvrement des biomatériaux. -Technique difficile -Non adaptée au morphotype gingival fin et aux papilles étroites -Indications restreintes -Technique plus complexe que le LEA -IDEM LEA -Technique plus complexe que le LEA -Indications restreintes -Aides optiques obligatoires -Indications restreintes -Propres à chaque type de lambeau LEA : Lambeau esthétique d'accès BM : Biomatériau MIST : technique de chirurgie mini-invasive MPPT : lambeau de préservation papillaire modifié SPPT : lambeau de préservation papillaire simplifié M-MIST : technique de chirurgie mini-invasive modifié Tableau 1 : Récapitulatif des indications, avantages et limites des différents lambeaux de préservation papillaire (Pr Dridi et al. 2017, (13). 25 3. LES CHIRURGIES MINIMALEMENTS INVASIVES ASSOCIÉES OU NON AUX MATERIAUX DE COMBLEMENTS. RESULTATS DES ETUDES. Une recherche bibliographique a été effectuée dans les bases de données suivantes : Cochrane CENTRAL, PubMed, MEDLINE (via OVID), Embase, Clinical Evidence et ClinicalTrails. gov. Les termes utilisés dans la recherche comprenaient la chirurgie mini-invasive , la maladie parodontale et les défauts intra-osseux . Seules les publications anglaises ont été incluses. Les articles récupérés par ce biais ont été utilisés pour identifier toutes les études supplémentaires non indexées. L'ensemble des articles décrits ci-dessous ont inclus des patients dans une tranche d'âge de 30 à 60 ans, et une répartition équitable entre femmes et hommes. Les critères d'inclusion et d'exclusion étaient les suivants : 1. Absence d'antécédents médicaux. Les patients atteints de diabète non contrôlé ou mal contrôlé, de conditions instables ou potentiellement mortelles, ou nécessitant d'une prophylaxie antibiotique ont été exclus. 2. Seules les patients non-fumeurs ou fumeurs légers ( cigarettes/jour) ont été inclus. 3. Anatomie de défaut : présence d'au moins une dent avec une profondeur de poche (PPD) et une perte d'attache (CAL) d'au moins 5 mm associée à un défaut intra-osseux d'au moins 2 mm de profondeur. 4. Bonne hygiène buccodentaire : indice de plaque (FMPS) 25%. 5. Faibles niveaux d'infection résiduelle : score de saignement total (FMBS) 25%. 6. Conformité : seuls les patients compliant sont été inclus. 7. Statut endodontique : les dents devaient être vitales ou correctement traitées. Chaque patient a bénéficié d'une première séance de traitement non chirurgicale de surfaçage/débridement des poches parodontales à l'aide d'instruments mécaniques et manuels et a reçu des instructions personnalisées d'hygiène buccodentaire. La phase chirurgicale a été retardée jusqu'à l'obtention d'une inflammation résiduelle minimale et de conditions optimales au niveau des sites o se situaient les défauts intra-osseux. 26 3. 1 Les études utilisant des biomatériaux Depuis une dizaine d'années, la chirurgie minimalement invasive est devenue un sujet phare dans la recherche sur la régénération parodontale des tissus parodontaux. La plupart des études associent la chirurgie mini-invasive à l'utilisation de différents biomatériaux, tels que les substituts osseux (os autogène et/ou biomatériau de substitution osseuse), les facteurs de croissance dérivés de la matrice de l'émail, utilisés suivant le concept de la régénération tissulaire induite, ou les membranes permettant de guider la régénération tissulaire. Ces biomatériaux sont des substances capables d'interagir avec les milieux biologiques ; ils participent ainsi à la néoformation de l'attache parodontale et de l'appareil d'ancrage. Tableau 2 : Panorama de la littérature scientifique : Comparaison des résultats de la chirurgie mini-invasive avec adjonction d'un biomatériau. 27 28 29 30 31 32 3. 2 Les études comparant les chirurgies mini-invasives versus les techniques classiques Tableau 3 : Panorama de la littérature scientifique comparant les chirurgies mini-invasives versus les techniques classiques. 33 34 35 3. 3 Les études comparant les chirurgies mini-invasives seules avec celles utilisant un biomatériau Tableau 4 : Panorama de la littérature scientifique : Les études comparant les chirurgies mini-invasives seules avec celles utilisant un biomatériau 36 37 38 39 40 3. 4 La chirurgie minimalement invasive et les récessions gingivales. Tableau 5 : Panorama de la littérature scientifique : Recueil des articles centrés sur les récessions gingivales. 41 42 3. 5 La chirurgie mini invasive et la cicatrisation (stabilité du caillot, revascularisation, fermeture primaire). Tableau 6 : Panoramique de la littérature présentant les articles abordant la revascularisation et la cicatrisation suite à une CMI. 43 - PAL (Probing attachement level) -> la variation de cette mesure détermine le gain du niveau d'attache à 1 an et la quantité de nouveaux tissus présents lorsque la membrane est retirée. -FMPS (full mouth plaque score) pourcentage de plaque dentaire -CEJ-MEM : distance entre la ligne amelo-cementaire et la position de la membrane -CEJ-NEGT : distance entre la ligne amelo-cementaire et le tissu nouvellement formé (la limite la plus coronaire du tissu) -CEJ-BD, distance de la CEJ jusqu'au fond de la lésion - CEJ-BC, distance de la CEJ à la partie la plus coronaire de la crête osseuse. 44 4. LA PERTINENCE CLINIQUE DE LA CHIRURGIE MINIMALEMENT INVASIVE La revue de la littérature réalisée précédemment nous a aidé à mettre en évidence les potentialités de la chirurgie mini invasive comme technique phare dans la prise en charge des lésions intra-osseuses, même si, d'un point de vue scientifique, des recherches supplémentaires, avec un niveau de preuves plus élevé sont nécessaires pour évaluer et clarifier les avantages et inconvénients de ces techniques opératoires. 4. 1 Les bénéfices attendus ? invasive est une technique opératoire La technique chirurgicale mini conservatrice qui sous-entend la réalisation de lambeaux de pleine épaisseur peu étendus, permettant de traiter chirurgicalement des défauts osseux tout en limitant le traumatisme opératoire. Un nombre considérable de facteurs influençant la cicatrisation sont aujourd'hui mis en évidence. A. D'un point de vue physiologique, nous pouvons distinguer les facteurs systémiques (tabac, médications, présence d'une pathologie générale, état général) et les facteurs locaux propres au site présentant le défaut intra- osseux. L'anatomie de la lésion, le morphotype parodontal et l'épaisseur des tables osseuses affectent la vascularisation et donc la cicatrisation. D'après Goldman et Cohen (1958), plus le nombre de parois osseuses résiduelles diminue, plus le défaut osseux est circonscrit par des parois conjonctives et radiculaires avasculaires, et plus le potentiel de la cicatrisation osseuse est amoindri. D'après Polimeni et al. (2006), plus une lésion est étroite et profonde et plus le morphotype parodontal et les tables osseuses sont épais, meilleur sera le potentiel de cicatrisation. B. D'un point de vue biologique, la chirurgie minimalement invasive met à profit trois concepts cicatriciels qui régissent la cicatrisation (31) : la notion d'espace de cicatrisation, la stabilité du caillot et la fermeture de première intention. 45 Fig. n13 : Facteurs impliqués dans la cicatrisation (32). La compréhension de la biologie et des effets des facteurs de cicatrisation est à l'origine des techniques de chirurgie mini-invasive. Le défi auquel est confronté tout chirurgien est d'obtenir une fermeture de première intention pour une cicatrisation optimale ainsi qu'une régénération parodontale, tout en diminuant la morbidité. Pour cela, la mise en place et le maintien d'un espace propice à l'apport de cellules capables de se différencier en cémentoblastes, ostéoblastes ou fibroblastes est impératif. Ces cellules sont apportées sur le site présentant le défaut osseux, par le biais de la vascularisation, il est donc nécessaire de préserver cette dernière et de permettre une angiogenèse optimale lors des techniques chirurgicales à visée régénérative. En outre, l'espace disponible pour la cicatrisation est quasiment proportionnel au gain tissulaire (30), donc le maintien de celui-ci est régénération parodontale. La revascularisation se fait principalement grâce à une angiogenèse depuis le tissu conjonctif sous-jacent. Le périoste intervient également dans ce processus, mais la formation de nouveaux capillaires à partir de celui-ci est environ deux fois plus lente comparée au tissu conjonctif sous-jacent (9). L'accès à la lésion intra-osseuse lors de la chirurgie parodontale nécessite de lever un lambeau de pleine épaisseur (45), laissant donc l'os à nu, dépourvu du périoste et du tissu conjonctif protecteur. Sachant que le simple fait de lever un lambeau mucoperiosté déclenche une interruption significative de la vascularisation (9), il est donc logique qu'en fonction du tracé du lambeau réalisé, la vascularisation soit différente (5), et de ce fait, la cicatrisation aussi. L'augmentation de l'acuité visuelle et de l'illumination du champ fournie par le microscope, ajoutée aux compétences et expériences du chirurgien, sont des facteurs clés pour limiter le 46 l'accomplissement d'une indispensable à traumatisme chirurgical (16). L'utilisation d'une chirurgie dite micro-invasive sous microscope, pour élever, manipuler et suturer ce type de lambeau d'accès, permettrait d'accéder à l'instrumentation des surfaces radiculaires tout en minimisant l'élévation du lambeau de pleine épaisseur. D'après des résultats angiographiques (46) (37), l'incidence d'anémie postopératoire est plus faible sur les sites traités par microchirurgie directement après la chirurgie et tout au long de la cicatrisation. Les auteurs ont mis en avant une augmentation du pourcentage de recouvrement radiculaire associé à la diminution de l'anémie postopératoire pour les sites traités par une technique microchirurgicale un an après la chirurgie. Dans le cas de LIO à 3 parois (lésion contenue), l'élévation d'un lambeau de pleine épaisseur est limitée à un lambeau unilatéral, de faible étendue, exposant seulement 2 mm de la crête résiduelle dans le secteur interdentaire, de même, l'incision mésio-distale est limitée à une seule dent adjacente de part et d'autre, impliquant seulement la papille associée au défaut (15) (6) (11). Dans le cas de LIO profonde, non contenue (moins de 2 murs), ou difficile d'accès par les techniques mini-invasives décrites ci-dessus, un lambeau de plus grande étendue s'impose. L'incision mésio-distale est étendue à un espace interdentaire supplémentaire afin d'augmenter la laxité du lambeau. De la même façon, l'extension corono-radiculaire est maintenue au minimum au niveau des murs osseux préservés et étendue plus apicalement au niveau de la lésion. Les incisions verticales sont évitées au maximum, et si elles sont nécessaires, elles restent limitées à la gencive attachée (6). L'élévation minimale des lambeaux sans participation de la jonction muco-gingivale et sans incisions périostées, abordée dans la technique MIST, permet un rétablissement accéléré de la vascularisation et la réduction de certains des effets secondaires associés à la chirurgie, comme le saignement per-opératoire, la tension lors des sutures, la morbidité post-opératoire (œdème, hématome, douleurs) (15) et augmente la stabilité du lambeau (6). De plus, grâce à la diminution de la manipulation des tissus mous, du traumatisme global et à l'augmentation de l'approvisionnement sanguin au niveau des sites chirurgicaux, l'approche mini-invasive, peut également réduire le risque de récession gingivale, favorisant la satisfaction des patients en termes d'esthétique et de confort (29) (11) (24) (20). La stabilité du caillot dans les premiers jours post-chirurgicaux est indispensable à la fermeture de première intention. L'amélioration de la stabilité des tissus mous pourrait jouer un rôle positif dans l'augmentation de la stabilité du caillot sanguin, un facteur clé dans la thérapie régénératrice (41) (43) (42) (38). Dans un modèle expérimental de chien, utilisant de l'héparine, empêchant l'adhésion du caillot à une surface dentaire il est démontré que le caillot de fibrine et la stabilité le cadre de 47 lambeaux et l'espace disponible pour précoce des plaies jouent un rôle fondamental dans leur cicatrisation parodontale des plaies. Il a été montré que sans adhésion et stabilité du caillot, aucune nouvelle attache conjonctive ni régénération parodontale n'ont été mises en évidence, seule une réparation par un long épithélium de jonction s'est formée (43) (42). De plus, la prévention de l'effondrement des tissus mous interdentaires, en maintenant la papille interdentaire intacte, pourrait améliorer d'une part la régénération parodontale grâce à un espace plus important et de l'autre l'esthétique gingivale (18). La prise en charge des tissus mous interdentaires optimise la stabilité, la maturation des caillots sanguins, la perfusion sanguine à la périphérie des la régénération [9, 16, 33, 34]. Pris ensemble, ces avantages ont contribué à la condition idéale pour la régénération parodontale. L'intégrité des plaies pendant la phase de guérison précoce repose également sur la stabilisation des lambeaux offertes par les sutures (44). En conséquence, le choix du matériel de suture, la technique de suture et son élimination doivent être dictés par les principes de régénération parodontale. Toute déhiscence ou non coaptation des berges dans la première semaine suivant l'intervention peut compromettre la stabilité du caillot et son adhésion à la surface dentaire, ainsi que la vascularisation du site. En comparant les valeurs (en mm) des récessions gingivales entre les approches chirurgicales traditionnelle et les techniques minimalement invasives, une amélioration a été mise en évidence dans les groupes utilisant la chirurgie mini-invasive. Il a été montré que la stabilité de la marge gingivale puisse être une conséquence de l'utilisation d'approches moins invasives maintenant l'intégrité des tissus mous (38) (39) (40). Le trauma chirurgical limité et la stabilité des lambeaux ont également expliqué l'absence des effets secondaires locaux post-chirurgicaux significatifs. En fait, aucun hématome post-chirurgical, sensibilité post opératoire, suppuration, déhiscence, présence de tissu de granulation, ou d'autres complications n'ont été notés chez la majorité des patients traités par chirurgie minimalement invasive (15) (6). L'œdème est généralement résolu à la semaine 2 dans tous les sites (11). Avec le raffinement de la technique chirurgicale minimalement invasive, le taux moyen de fermeture primaire de la plaie (de première intention) dans le traitement des défauts intra-osseux était de 100% et a été maintenu à 95% pendant une semaine chez les patients présentant un défaut de site unique (15) (31), et le taux moyen de fermeture primaire de la plaie dans le traitement des défauts intra-osseux a été maintenu à 100% lors de la première semaine chez les patients présentant plusieurs sites (16) (10). Cependant d'après la littérature scientifique, les conditions de cicatrisation optimale ne sont pas obtenues de façon systématique. De nombreux facteurs 48 encore inexpliqués et jouant un rôle dans la cicatrisation sont également à prendre en considération, tels que l'état de santé du patient (diabète, tabagisme), l'anatomie du défaut, les compétences du praticien. L'EHI (Early Wound Healing Index) : est un indice de cicatrisation qui sera très intéressant d'exploiter dans les futures études cliniques car c'est le seul indice existant qui permet d'évaluer qualitativement la cicatrisation des sites opératoires (25) (22). 4. 2 L'apport des biomatériaux dans la prise en charge des LIO À ce jour, aucune étude ne met en évidence une amélioration statistiquement significative, à combiner la CMI avec des biomatériaux auxiliaires dans le traitement des défauts intra-osseux par rapport à celui de la CMI seule. Des études avec un suivi sur le plus long terme, incluant plus de patients, sont nécessaires, afin de pouvoir tirer une conclusion. Certains chercheurs ont rapporté une préférence pour l'application de différents types de biomatériaux de substitution à visée régénérative pour obtenir des résultats favorables dans la réparation des défauts intra-osseux (16) (31) (11) (12) (32). D'autres ont noté que les résultats de la CMI seule étaient comparables à ceux combinés avec des biomatériaux (24) (22). La résolution des défauts intra-osseux obtenus avec la CMI pourrait être une conséquence du potentiel intrinsèque de guérison des tissus optimisés par la chirurgie. L'utilisation d'un microscope a joué un rôle positif dans l'élargissement de notre vision, en offrant un accès chirurgical suffisant et en rendant la chirurgie plus méticuleuse et précise. Par conséquent, la prise en charge des tissus mous interdentaires a facilité la stabilité et la maturation des caillots sanguins, la perfusion sanguine de marge des lambeaux et l'espace disponible pour la régénération. Pris ensemble, ces avantages ont contribué à la mise en place d'un contexte idéal pour la régénération parodontale. En raison des bénéfices conséquents ci-dessus, les additifs supplémentaires exposés ne peuvent exprimer que des effets minimes supplémentaires. De plus grandes études comparatives sont donc nécessaires pour explorer en profondeur le potentiel de la technique proposée, et les effets potentiels positifs des biomatériaux quand ils sont associés à cette dernière. Nous pouvons conclure en citant l'étude de Shan Liu et al parue en 2016 (33). Les auteurs ont comparé à l'aide d'une méta-analyse, les articles traitant les chirurgies minimalement invasives ayant recourt à des biomatériaux dans le 49 traitement des LIO. Sur 464 articles, seuls 4 répondaient aux critères de sélection. Les résultats n'ont montré aucune différence significative en ce qui concerne le gain du niveau d'attache (P 0, 32) et la réduction de la profondeur de poche (P 0, 40), l'augmentation de REC (P 0, 81), et le remplissage radiographique des défauts osseux (P 0, 64) entre le groupe CMI plus les biomatériaux et le groupe CMI seule. L'augmentation moyenne substantielle des gains de CAL allant de 2, 64 mm à 4, 7 mm lors de la dernière visite de suivi a largement dépassé d'autres types de procédures parodontales régénératrices (24) (22) (34) (35). La réduction moyenne des PPD a atteint 3, 55 mm à 5, 3 mm, ce qui prouve une diminution favorable de l'inflammation en faveur de la régénération parodontale avec la CMI qu'elle soit ou non associé à des biomatériaux de substitution (24) (22). 50 Tableau 7- Comparaison des données cliniques entre la chirurgie osseuse d'accès simple à visée régénérative traditionnelle et la chirurgie minimalement invasive. ( Tableau 8- Tableau résumant le panorama de la littérature concernant les Essais Cliniques Randomisés (RTCs), qui évaluent l'efficacité des dérivés de la matrice de l'émail (EMD) en association avec la technique de régénération tissulaire guidée (GTR), en utilisant la GTR seule ou les dérivés seuls dans le traitement des défauts intra-osseux dans le cadre d'une CMI. Issue de l'article Trombelli L, Farina R. Clinical outcomes with bioactive agents alone or in combination with grafting or guided tissue regeneration. J Clin Periodontol 2008 ; 35 (suppl 8) : 117135 . 51 5. CONCLUSION La chirurgie mini-invasive a permis une avancée considérable dans le domaine de la parodontologie en mettant en valeur le principe d'économie tissulaire, mais elle impose une grande rigueur dans la réalisation de la technique opératoire. Cette dernière exige du praticien un apprentissage minutieux et une connaissance parfaite la biologie cicatricielle et des données anatomiques liées aux sites à traiter. Le praticien doit loupes et/ou un microscope ainsi qu'un éclairage adapté. Ce matériel est couteux et fragile. Le patient doit être prévenu de la réalité et des possibilités qu'offre ce type de chirurgie car tout n'est pas envisageable. Il doit également avoir conscience de son rôle dans la réussite du traitement. Hygiène, mode de vie et motivation sont des éléments indépendants de la volonté du praticien, seul le patient pourra agir sur ces facteurs de risque. Toutes ces exigences ont des conséquences positives sur le résultat post- chirurgical en cas de chirurgie minimalement invasive. Ceci est visible dès la cicatrisation notamment avec une fermeture primaire de la plaie rendue possible par l'élévation d'un lambeau à minima et le rapprochement parfait des berges lors de la suture. Ainsi l'architecture gingivale préopératoire est maintenue. On obtient même une diminution des profondeurs de poche ainsi qu'un gain d'attache. Tout ceci joue en faveur de l'aspect esthétique. En outre, la douleur ressentit par le patient va également être minimisée, voire nulle ; dans la plupart des cas aucune complication n'a été recensée type hématome ou suppuration. Une hygiène bucco-dentaire satisfaisante et la guérison en première intention permettent l'obtention de récessions post-opératoires très faibles. Le gain de temps au fauteuil est aussi une résultante de la chirurgie mini-invasive, en découle une meilleure acception du plan de traitement par le patient. Pour conclure, il est pertinent de rappeler que la chirurgie mini-invasive ne se cantonne pas à la mise au point d'une seule technique mais repose sur une évolution des concepts chirurgicaux qui ont permis d'améliorer l'efficacité de toutes les étapes opératoires afin de personnaliser la technique chirurgicale à chaque situation clinique en limitant au maximum les effets indésirables. 52 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [cité 8 oct 2020] ; 70(12) : 1547-57. Disponible Litynski GS. 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Disponible 58 TABLE DES FIGURES Figure 1- Radiographie d'une lésion intra osseuse Figure 2- Photo montrant à l'aide d'une flèche, la profondeur de cette lésion intra osseuse Figure 3- Radio rétro alvéolaire (à gauche) et photo occlusale d'une Lésion Intra Osseuse à 3 parois, (à droite) prise après avoir recueillis le consentement du patient Figure 4- Classification des LIO et prédictibilité de la cicatrisation Figure 5- Classification des LIO et prédictibilité de la cicatrisation Figure 6- Protocole opératoire du Lambeau Esthétique d'Accès (LEA) Figure 7- Points matelassiers externes interdentaires Figure 8- Tracés d'incision de la technique opératoire MMPT Figure 9- Protocole opératoire de la Technique MMPT Figure 10- Protocole de la Technique SPPT Figure 11- Arbre décisionnel afin de choisir le type de lambeau de préservation papillaire dans les procédures de régénération, en fonction de la largeur de l'espace interdentaire Figure 12- Exemple clinique de LIO traitée par la technique MIST. Figure 13- Facteurs impliqués dans la cicatrisation 59 TABLE DES TABLEAUX Tableau 1 - Récapitulatif des indications, avantages et limites des différents lambeaux de préservation papillaire Tableau 2 - Panorama de la littérature scientifique : Comparaison des résultats de la chirurgie mini-invasive avec adjonction d'un biomatériau Tableau 3 - Panorama de la littérature scientifique comparant les chirurgies mini-invasives versus les techniques classiques. Tableau 4 - Panorama de la littérature scientifique : Les études comparants les chirurgies mini-invasives seules avec celles utilisant un biomatériau. Tableau 5 - Panorama de la littérature scientifique : Recueille des articles centrés sur les récessions gingivales. Tableau 6 - Panoramique de la littérature présentant les articles abordant la revascularisation et la cicatrisation suite à une CMI. Tableau 7- Compare la chirurgie osseuse, de la chirurgie régénérative traditionnelle et de la chirurgie minimalement invasive. Tableau 8- Tableaux résumant le panorama de la littérature concernant les Essais Cliniques Randomisés (RTCs), qui évaluent l'efficacité du dérivé de la matrice de l'émail (EMD) en association avec des tissus guidés régénératif (GTR) en utilisant le GTR seul ou l'EMD seul dans le traitement des défauts intra- osseux. 60 Approbation Improbation Les opinions émises par les dissertations présentées, doivent être considérées comme propres à leurs auteurs, sans aucune approbation ou improbation de la Faculté de Chirurgie dentaire (1). Lu et approuvé, Le Président du jury, de Professeur (1) Les exemplaires destinés à la bibliothèque doivent être obligatoirement signés par le Doyen et par le Président du Jury. Chirurgie Dentaire de l'UNS Professeur Laurence LUPI Le Doyen de la Faculté Vu, Nice, le 62 | HAL | Scientific |
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La règle de Hebb, théorie de Hebb, postulat de Hebb ou théorie des assemblées de neurones a été établie par Donald Hebb en 1949. Elle est à la fois utilisée comme hypothèse en neurosciences et comme concept dans les réseaux neuronaux en mathématiques.
Cette théorie est souvent résumée par la formule : des neurones qui s'excitent ensemble se lient entre eux. ( cells that fire together, wire together )
C'est une règle algorithmique d'apprentissage des réseaux de neurones artificiels dans le contexte de l'étude d'assemblées de neurones.
Elle est basée sur une hypothèse scientifique en neurosciences. Elle décrit les changements d'adaptation neuronale dans le cerveau ou dans un réseau de neurones pendant un processus d'apprentissage. Elle décrit un mécanisme basique de plasticité synaptique dans laquelle l'efficacité synaptique augmente lors d'une stimulation présynaptique répétée et persistante de la cellule postsynaptique.
Faisons l'hypothèse qu'une activité persistante et répétée d'une activité avec réverbération (ou trace) tend à induire un changement cellulaire persistant qui augmente sa stabilité. Quand un axone d'une cellule A est assez proche pour exciter une cellule B de manière répétée et persistante, une croissance ou des changements métaboliques prennent place dans l'une ou les deux cellules ce qui entrane une augmentation de l'efficacité de A comme cellule stimulant B.
Donald Hebb, 1949.
Cette règle suggère que lorsque deux neurones sont excités conjointement, il se crée ou renforce un lien les unissant.
Cette théorie tente d'expliquer l'apprentissage associatif, dans lequel une association est faite par la répétition de deux stimuli. La répétition d'un stimulus seul entrane le rappel de l'autre stimulus ensuite (voir apprentissage pavlovien).
Variantes de la règle de Hebb
Depuis la formulation initiale de la règle de Hebb, plusieurs variantes et généralisations ont été proposées pour mieux rendre compte des mécanismes biologiques ou pour surmonter certaines limites (telles que la croissance sans borne des poids synaptiques). On distingue principalement :
Apprentissage de type "taux de décharge"
Dans ces modèles, la variable clé est le taux de décharge ou activité moyenne du neurone (plutôt que la séquence précise de potentiels d'action).
Règle de Hebb classique
Le changement de poids
w
{\displaystyle \Delta w}
est généralement proportionnel au produit des activités pré- et post-synaptiques moyennes
(
x
y
)
{\displaystyle {\bigl (}x\times y{\bigr )}
. En pratique, cette règle sans mécanisme de normalisation peut conduire à une croissance indéfinie des poids.
w
i
=
x
i
y
{\displaystyle \Delta w_{i}=\eta x_{i}y}
Règle d'Oja
Proposée pour éviter la croissance sans borne des synapses, elle incorpore une normalisation continue des poids. Elle peut être écrite (dans sa forme simple) sous la forme :
w
i
=
y
(
x
i
y
w
i
)
{\displaystyle \Delta w_{i}=\eta \, y\, {\bigl (}x_{i}-y\, w_{i}{\bigr )}
o
x
i
{\displaystyle x_{i}
est l'entrée pré-synaptique,
y
{\displaystyle y}
l'activité post-synaptique et
{\displaystyle \eta }
le taux d'apprentissage.
Règle BCM (BienenstockCooperMunro)
Introduite pour expliquer à la fois la potentialisation (LTP) et la dépression (LTD) en fonction de l'activité du neurone, la règle BCM ajoute un seuil dynamique
M
{\displaystyle \theta _{M}
. Le signe de la plasticité (renforcement ou affaiblissement) dépend du rapport entre l'activité post-synaptique
y
{\displaystyle y}
et ce seuil
M
{\displaystyle \theta _{M}
.
w
i
=
x
i
y
(
y
M
)
{\displaystyle \Delta w_{i}=\eta x_{i}y(y-\theta _{M})}
Plasticité fonction du temps d'occurrence des impulsions (STDP)
Dans ces modèles, la synapse se modifie en fonction du décalage temporel précis entre les potentiels d'action du neurone présynaptique et ceux du neurone postsynaptique.
STDP pair
Quand une impulsion présynaptique précède de peu une impulsion postsynaptique, un renforcement synaptique (PLT) survient. Inversement, si l'impulsion postsynaptique précède l'impulsion présynaptique, on observe un affaiblissement (DLT).
STDP triplet
Pour mieux rendre compte de la dynamique de décharge réelle des neurones, cette variante prend en compte non seulement l'intervalle entre deux impulsions (pré et post), mais également l'influence d'une troisième impulsions (généralement post-synaptique) dans la fenêtre temporelle, affinant ainsi la prédiction des changements synaptiques.
Engrammes d'Hebb et théorie des assemblées de neurones
La théorie d'Hebb s'intéresse à la manière dont les neurones se connectent entre eux pour former des engrammes. Gordon Allport propose des hypothèses complémentaires :
Si l'entrée de données dans un système (input) cause l'apparition répétée du même modèle de stimulation, l'organisation des éléments actifs de ce système sera fortement renforcée. Ainsi, chaque élément activé aura tendance à activer chaque autre élément et (a contrario) à inactiver les éléments qui ne font pas partie de cette configuration. Pour le dire autrement, la configuration comme un tout sera auto-associée . Nous pouvons appeler une configuration apprise (auto associée) un engramme.
Allport 1985, p. 44.
L' algorithme de Hebb est un modèle simplifié, mais puissant de l'apprentissage associatif, o une association est faite par la répétition de deux stimuli. Par exemple, si le neurone présynaptique est activé par la vue d'un chien et que le neurone postsynaptique est activé par le mot chien , l'algorithme de Hebb renforcera la connexion entre ces deux neurones. Avec les répétitions, cette connexion devient de plus en plus forte ; assez pour que le neurone postsynaptique soit ensuite activé par la seule vue du mot chien .
Le travail du prix Nobel Eric Kandel a fourni une preuve de l'implication des mécanismes d'apprentissages de Hebb dans les synapses du gastéropode marin Aplysia californica. Mais il est plus difficile de vérifier ces théories sur les systèmes nerveux centraux des vertébrés, au cerveau plus complexe.
Le phénomène de potentialisation à long terme, un équivalent biologique de la synapse de Hebb , joue un grand rôle dans les théories neurobiologiques de la mémoire. L'algorithme de Hebb sert à expliquer comment les souvenirs sont stockés dans le cerveau (quand un événement est subi ou provoqué de manière répétée, les connexions entre les neurones qui représentent cet événement seront renforcées. Avec suffisamment de répétitions, ces connexions deviendront suffisamment fortes pour que le souvenir de l'événement puisse être rappelé).
Il a été proposé par Kannappan et al. (2011) pour expliquer certains phénomènes neuroatypiques observés dans l'autisme : tout ou partie du cerveau de personnes autistes semblent présenter une plasticité synaptique excessive, certaines de leurs synapses semblant plus susceptibles de se renforcer, ce qui pourrait conduire à une hyperconnectivité cérébrale, un trait observé chez elles qui pourrait expliquer certaines caractéristiques de l'autisme (mémorisation exceptionnelle, mais aussi difficultés de communication et d'interaction sociale). Inversement, certains réseaux neuronaux ou certaines personnes autistes pourraient avoir une plasticité synaptique insuffisante (synapses moins susceptibles de se renforcer, conduisant à une hypoconnectivité cérébrale, observée chez certaines personnes autistes et qui pourrait expliquer des comportements atypiques (gestes ou activités répétitives et intérêts restreints). L'algorithme de Hebb stipule que la connexion entre les neurones qui représentent un stimulus sera renforcée. Cela peut conduire à ce que la personne autiste développe un intérêt intense pour ce stimulus.
Application en apprentissage automatique
Les notions d' algorithmes hebbiens (Hebbian learning algorithm, et d'algorithme d'apprentissage hebbien non linéaire utilisant le principe de plasticité synaptique en modifiant les poids synaptiques et des relations entre neurones artificiels sont aussi utilisée dans les domaines de l'étude de l'apprentissage du langage et de l'intelligence artificielle.
Une équipe d'experts a publié en 2011 un modèle prometteur de prédiction du trouble du spectre autistique (TSA) à l'aide d'une carte cognitive floue (FCM) et d'un algorithme d'apprentissage hebbien non linéaire. Ce modèle FCM est dénommé C24 (car construit sur 24 concepts, représentant trois valeurs floues) ; il a été formé sur un ensemble de données de personnes diagnostiquées avec TSA. Selon les auteurs, il a pu prédire le TSA] avec un degré de précision élevé et il pourrait donc être utilisé pour aider les médecins à identifier les patients qui sont plus susceptibles d'être atteints de TSA .
Notes et références
Annexes
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Articles connexes
Donald Hebb
Plasticité synaptique
Règle BCM
Liens externes
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Rupture traumatique de l'isthme aortique chez un enfant, révélée par une paraplégie | WMT16 | Scientific |
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THÈSE POUR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE MONTPELLIER En Biologie Santé École doctorale CBS2 Unité de recherche PhyMedExp, INSERM, CNRS, University of Montpellier, Montpellier, France Dysfonction musculaire en hémodialyse : De la sarcopénie à la myopathie urémique Présentée par Jean Sébastien Souweine Le 16 Décembre 2019 Sous la direction de Jean Paul Cristol Devant le jury composé de M. le Professeur Kada Klouche M. le Professeur Jean Paul Cristol M. le Professeur Pierre Delanaye M. le Professeur Arjang Djamali Mme. le Professeur Moglie Le Quintrec M. le Professeur Christian Combe M. le Professeur Georges Mourad Président du jury Directeur de thèse Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Membre invité 0 Remerciements Je n'aurai jamais pu finir cette thèse sans l'aide et le soutien de nombreuses personnes que je souhaite remercier ici. Je remercie, tout d'abord, Monsieur le Professeur Cristol pour avoir dirigé cette thèse et pour m'avoir guidé afin de mettre en œuvre les différents projets qui la compose. Je vous dois énormément. Je remercie Monsieur le Professeur Delanaye et Monsieur le Professeur Djamali pour avoir accepté de relire ce travail et de faire partie du jury. Je remercie Madame le Professeur Le Quintrec, Monsieur le Professeur Combe et Monsieur le Professeur Klouche d'avoir accepté d'être membre de ce jury. Je remercie Monsieur Le Professeur Mourad d'avoir accepté d'être membre de ce jury. Je tenais également à vous remercier pour votre enseignement durant mes études. Je remercie l'ensemble de l'équipe de Néphrologie de Montpellier, en particulier les praticiens qui m'ont aidé à la réalisation des projets qui ont mené à cette thèse. Je remercie l'ensemble de l'équipe de Biochimie pour m'avoir accueilli dans leur service et m'avoir aidé à concrétiser ce travail de thèse. Je remercie également l'ensemble de l'équipe INSERM U-1046, et particulièrement l'équipe de l'IURC qui m'a accueilli et soutenu tout au long de ce travail. Je souhaite remercier l'ensemble de l'équipe du service de Physiologie clinique, en particulier Monsieur le Professeur Mercier et Monsieur le Professeur Hayot qui ont toujours été d'un grand soutien dans le déroulement de ce projet. Enfin je remercie le Docteur Fares pour son enthousiasme, sa disponibilité et son aide à chaque étape de ces différents travaux. Je remercie ma famille et mes amis qui ont toujours été d'un précieux soutien. 1 Je dédie ce travail à Anouk, et à ma fille Adélaïde. 2 Résumé de la thèse en français En hémodialyse chronique, la dysfonction musculaire est une pathologie fréquente qui au même titre que la sarcopénie chez les sujets âgés grève le pronostic de ces patients. Malgré les similitudes entre ces deux entités, la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux doit être distinguée de la sarcopénie. Certaines anomalies moléculaires observées semblent être différentes de celles constatées au cours du vieillissement. Ce travail de thèse, regroupant quatre études, a eu pour objectif d'identifier puis de caractériser la dysfonction musculaire des patients hémodialysés chroniques. Dans la première étude, nous avons développé une méthode de mesure de la force musculaire du quadriceps fiable, reproductible et réalisable au lit des patients. Dans la seconde, nous avons montré que les facteurs cliniques et biologiques associés à une diminution de la force musculaire étaient des facteurs différents de ceux associés à une diminution de la masse musculaire. Dans cette étude nous avons pu également identifier des patients avec une diminution de la force sans diminution de la masse musculaire. Ce dernier point caractérise les patients dynapéniques. Le pronostic de ces patients a été étudié dans la troisième étude. Le risque de décès est identique chez ces patients par rapport aux patients sarcopéniques, alors même que les patient dynapéniques sont plus jeunes avec moins de comorbidités. Ce travail montre par ailleurs, que la force musculaire est un meilleur marqueur pronostique que la masse musculaire. Enfin dans la quatrième étude, nous avons montré chez des patients hémodialysés en attente de transplantation, qu'il pouvait exister une véritable myopathie induite par l'insuffisance rénale avec des caractéristiques histologiques spécifiques. Ces dernières sont compatibles avec la diminution de l'endurance observée dans cette population. Ainsi, en partant du critère clinique, universellement reconnu de la masse musculaire, nous avons évolué vers l'exploration de la force puis de l'endurance. Finalement, ce travail apporte certains éléments qui permettent de confirmer l'existence d'anomalies musculaires spécifiques à l'insuffisance rénale chronique. 3 Résumé de la thèse en anglais Muscle dysfunction, a common feature in chronic haemodialysis patients, is associated with an increased risk of mortality independently of the disease severity, like sarcopenia in elderly patients. Despite similarities between the two situations, muscle dysfunction in chronic haemodialysis patients must be distinguished from sarcopenia. Some molecular abnomalities observed, such as the transition from slow to fast-fibre in muscle, appear to be different from those described during aging. This thesis comprises four studies which aim to identify and characterize the muscle dysfunction in chronic haemodialysis patients. In the first study, we developed a reliable and reproducible tool allowing the measurement of quadriceps muscle strength at the bedside. The second one showed that clinical and biological factors associated with a decrease in muscle strength were different from those associated with a decrease in muscle mass. In this study we were also able to identify patients with a decrease in muscle strength without a decrease in muscle mass, which characterizes dynapenic patients. The prognosis of these patients was studied in the third study. The risk of death was similar in these patients compared to sarcopenic patients, even though dynapenic patients were younger with fewer comorbidities. This work also showed that muscle strength is a better prognosis marker than muscle mass. Finally, in the fourth study, we showed in hemodialysis patients on the waiting list for a kidney transplant, that a true renal insufficiency-induced myopathy with specific histological characteristics could exist. These characteristics are compatible with the decrease in endurance observed in this population. Thus, starting from the universally recognized clinical criterion of muscle mass, we have evolved towards the exploration of strength and endurance. Finally, this work provides some elements that confirm the existence of muscle abnormalities specific to chronic renal failure. 4 Table des matières INTRODUCTION : . 7 Maladie chronique et dysfonction musculaire . 7 Maladies chroniques : un problème de santé publique . 7 La sédentarité : causes et conséquences des maladies chroniques : . 8 La Sarcopénie : Du déconditionnement musculaire à la dysfonction musculaire : . 9 La Fragilité : Conséquence de la dysfonction musculaire dans les maladies chroniques . 10 Comment prévenir les complications de la dysfonction musculaire . 13 Critères d'évaluation . 13 Moyens de prise en charge . 15 Dysfonction musculaire en néphrologie . 17 Pourquoi étudier la dysfonction musculaire en néphrologie ? . 17 Au-delà du déconditionnement musculaire en néphrologie : Existe-il un vieillissement accéléré ? . 20 PROBLEMATIQUE : DECONDITIONNEMENT MUSCULAIRE OU VERITABLE MYOPATHIE UREMIQUE ? . 22 HYPOTHESE DE TRAVAIL : . 24 OBJECTIF DU TRAVAIL : . 24 RAPPEL DE L'ETAT DES CONNAISSANCES . 27 Introduction . 27 Physiopathologie des mécanismes responsables de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique . 28 Caractéristiques communes entre sarcopénie liée à l'âge et dysfonction musculaire secondaire à l'insuffisance rénale . 29 Caractéristique de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique : Existe-il une myopathie urémique ? . 30 Facteurs responsables de la dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques : . 32 Facteurs communs entre sarcopénie et myopathie urémique . 32 Facteurs spécifiques à l'insuffisance rénale chronique . 37 Diagnostiquer la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique : . 41 Quels sont les seuils permettant de confirmer la présence d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques ? . 42 Quels outils utiliser afin d'évaluer la dysfonction musculaire ? . 42 Pronostique et conséquence de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique . 44 Quels sont les patients insuffisants rénaux chroniques à dépister ? . 44 Quels sont les conséquences d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques . 46 Prise en charge de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique . 47 Intérêt de la prise en charge de la dysfonction musculaire . 47 Réhabilitation musculaire . 47 Prise en charge nutritionnelle . 49 Dysfonction endocrinienne . 51 Un traitement personnalisé guidé par un phénotypage clinique et biologique. . 53 Conclusion . 55 PRESENTATION DES TRAVAUX . 56 Présentation générale . 56 Outil d'évaluation de la force musculaire au lit du malade . 58 Contexte . 58 Justification de l'étude . 58 Implication personnelle . 59 Article . 60 Discussion . 67 Conclusion . 67 Contribution de la masse musculaire, de l'activité physique et de la dénutrition protéino-énergétique à la diminution de la force musculaire en hémodialyse chronique . 69 Contexte . 69 5 Justification de l'étude . 69 Implication personnelle . 71 Article . 72 Discussion . 87 Conclusion . 88 Dynapénie, phénotype musculaire spécifique en hémodialyse . 89 Contexte . 89 Justification de l'étude . 89 Implication personnelle . 90 Article . 91 Discussion . 117 Conclusion . 118 Changement phénotypique . 120 Contexte . 120 Justification de l'étude . 121 Implication personnelle . 122 Article . 123 Discussion . 152 Conclusion . 154 SYNTHESE DES TRAVAUX, PERSPECTIVES . 156 Rappels des principaux résultats . 156 Limites du travail . 158 Perspectives : Nutrition, médicament, médecine personnalisée . 159 Elargir le point de vue : . 160 Enjeux de la prévention de la dysfonction musculaire . 160 Interaction dysfonction musculaire secondaire à l'insuffisance rénale et vieillissement musculaire . 162 Interaction dysfonction musculaire et environnement . 162 Solutions à envisager . 163 CONCLUSION . 165 BIBLIOGRPAHIE . 166 ANNEXES . 187 Identifier et établir le phénotype des patients fragiles en hémodialyse chronique . 187 Fragilité et Prévention des Chutes chez les patients en hémodialyse chronique . 196 LISTES DES PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS . 206 6 INTRODUCTION : Maladie chronique et dysfonction musculaire Maladies chroniques : un problème de santé publique En France, 14 millions de personnes sont touchées par une maladie chronique parmi lesquelles 3, 5 millions sont diabétiques. On estime actuellement que, pour 10 décès, 6 sont dus à une maladie chronique(1). D'après le Global status report on non-communicable diseases établi par l'OMS en 2018, 71% des décès dans le monde (41 millions de personnes) sont en 2016, la conséquence d'une maladie chronique (2) contre 63% (36 millions de personnes) en 2008(2). Ces chiffres sont en constante augmentation. Ces maladies chroniques ont également un impact négatif sur le développement socio-économique en réduisant la productivité et en augmentant la pauvreté avec un coût estimé à 14 milliards de dollars dans le monde. On appelle maladie chronique une pathologie évolutive et de longue durée, pouvant entrainer des complications graves, voire une invalidité temporaire ou définitive (3). Les maladies chroniques comprennent principalement les maladies cardio-vasculaires (athérosclérose, hypercholestérolémie, hypertension artérielle, insuffisance coronaire, insuffisance vasculaire cérébrale, insuffisance respiratoire, arythmie), les cancers, le diabète (type 1 et 2), les maladies respiratoires (bronchopneumopathie chronique obstructive, asthme), les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, la sclérose en plaque), certains troubles mentaux (dépression, schizophrénie), certaines maladies rares ou orphelines (mucoviscidose, drépanocytose) et l'insuffisance rénale chronique. En à peine un siècle, les causes dominantes de mortalité dans le pays ont radicalement changé, passant des maladies infectieuses (transmissibles) aux maladies chroniques. Ce changement majeur est définie comme une transition épidémiologique dont la cause principale est l'environnement (4). Plusieurs facteurs environnementaux tels que l'alimentation, le mode de vie, l'environnement physique, biologique, chimique, psychique, social et médical jouent un 7 rôle majeur dans l'apparition, le développement et l'aggravation de ces maladies chroniques. Ainsi, le tabagisme régulier, la consommation excessive d'alcool, une alimentation trop calorique et riche en mauvaises graisses, l'obésité, le manque d'activité physique et la sédentarité augmentent considérablement les risques de maladies chroniques. La sédentarité : causes et conséquences des maladies chroniques : Le niveau de sédentarité augmente dans de nombreux pays. Les conséquences en sont majeures pour la santé avec l'augmentation de la prévalence des maladies chroniques, ainsi que de leurs facteurs de risque (hypertension, hyperglycémie, obésité) (5). La sédentarité est actuellement considérée comme le quatrième facteur de risque de mortalité à l'échelle mondiale (6 % des décès), juste après l'hypertension artérielle (13 %), le tabagisme (9 %) et l'hyperglycémie (6 %). De plus, au niveau mondial, 5 % de la mortalité est imputable directement à la surcharge pondérale et à l'obésité (6) dont l'incidence croissante est en grande partie dû à un mode de vie de plus en plus sédentaire des populations (7). A cela s'ajoute, la présence de comorbidités, de plus en plus fréquentes avec l'âge (insuffisances d'organes, cancers, pathologies inflammatoires chroniques, endocrinopathies) qui potentialise le déclin fonctionnel des patients (8). Ce déclin insidieux est accéléré lors des épisodes aigus (infections, fractures, épisodes iatrogènes) au point d'atteindre un seuil de défaillance (9). Dès lors, l'autonomie est compromise et des complications, telles que des chutes, peuvent survenir amorçant un cercle vicieux, difficile à enrayer. Les sujets âgés sont donc plus à risque de développer des pathologies chroniques pouvant à terme conduire à un état de dépendance qui expose à l'apparition de complications graves (10). La prévalence croissante des maladies chroniques et de leurs facteurs de risque est donc désormais un problème mondial puisque près de 45 % de la morbidité, pour la population adulte 8 leur incombe. Finalement, trois types d'évolution influent aujourd'hui sur la santé : le vieillissement de la population, l'urbanisation, et la mondialisation, autant d'éléments qui ont pour conséquence de favoriser la sédentarité (5). Au vu de l'ensemble de ces éléments, la lutte contre la sédentarité apparait, dans notre société actuelle, être un des leviers d'action majeur afin de prévenir l'apparition de ces pathologies. La Sarcopénie : Du déconditionnement musculaire à la dysfonction musculaire : La diminution de l'activité physique en lien avec le vieillissement, le développement de maladie chronique et le mode de vie actuel de plus en plus sédentaire, conduisent à l'apparition d'un remodelage musculaire (11). Ces modifications, au sein du muscle, ont un retentissement majeur au-delà de la seule réduction des capacités fonctionnelles des personnes, puisque les muscles sont également les garants d'un bon équilibre métabolique (12, 13). Ainsi, ils jouent un rôle essentiel dans le maintien du métabolisme de base, le stockage des acides aminés, des lipides, des hydrates de carbone et de la production d'énergie. La diminution de la masse et de la fonction musculaire (force, vitesse de marche) sont associés de façon indépendante à la mortalité, chez les sujets âgés (14). L'association d'une diminution de la masse et de la fonction musculaires définie la sarcopénie dont la prévalence varie selon les techniques d'évaluation et les critères diagnostics utilisés (15). Néanmoins, sa prévalence augmente avec l'âge pour atteindre presque 40 % à 80 ans (16). La perte de force sans perte de masse musculaire définie la dynapénie et s'installe 2 à 5 fois plus rapidement que la perte de masse musculaire seule. Une diminution concomitante de la masse et de la fonction musculaire multiple la mortalité par 3, 7, le risque de chute par 2 et augmente le risque de dépendance. Par ailleurs cela augmente le risque d'hospitalisation de 50 %, la durée moyenne d'hospitalisation de 20 jours et le coût de l'hospitalisation de 34 à 58 % (17). 9 La présence de pathologies chroniques aggrave également la dysfonction musculaire (18). En effet, le déconditionnement musculaire secondaire à la pathologie chronique conduit le malade à cesser progressivement toute activité physique, ce qui favorise à son tour la sédentarité et plonge le patient dans le cercle vicieux de la dépendance et dégrade sa qualité de vie. Dans le cas d'une personne avec une maladie chronique, la dysfonction musculaire est donc beaucoup plus précoce et sévère (19). Outre le fait d'être un des principaux facteurs de risque de développer une maladie chronique, la réduction de l'activité physique est donc également considérée comme un facteur de risque d'aggravation de la morbi-mortalité de ces maladies. La lutte contre la sédentarité devient alors un élément essentiel de la prise en charge des maladies chroniques dans la mesure o elle constitue à la fois, une cause et une conséquence dans le développement et les complications de ces maladies. Ainsi la dysfonction musculaire associée aux maladies chroniques favorise l'apparition de personnes fragiles (18). Dans ce contexte, la fonction musculaire, étroitement liée à l'activité physique, apparait comme un élément déterminant à évaluer et à prendre en charge chez ces patients. La Fragilité : Conséquence de la dysfonction musculaire dans les maladies chroniques Nous verrons dans un premier temps les conséquences individuelles de la dysfonction musculaire pour les patients puis dans un second temps le coût et le retentissement collectif de la dysfonction musculaire pour la société. Conséquences individuelles : Les conséquences fonctionnelles, métaboliques et l'impact de la dysfonction musculaire sur la morbi-mortalité sont importantes : handicap fonctionnel, altération de la qualité de vie, chute, ostéoporose, dyslipidémie, risque cardiovasculaire, syndrome métabolique (10). La dysfonction 10 musculaire en lien avec la maladie chronique, est donc responsable d'une perte des réserves physiologiques qui rend les sujets vulnérables en cas de contraintes mineures (8). La dépendance, associée à la maladie chronique est une conséquence des répercussions de la maladie sur de nombreux aspects de la vie du patient : vie sociale et professionnelle, mais également vie affective et familiale. Malgré les efforts et les moyens mis en œuvre il n'existe pas de traitement curateur, c'est-à-dire permettant la restauration ad integrum de la fonction des organes touchés (20). Les patients souffrant d'une maladie chronique sont donc fragiles et présentent un risque élevé de dépendance. La fragilité est un concept gériatrique qui associe perte de poids involontaire, fatigue, lenteur de marche, faiblesse musculaire et faible activité physique (critères de Fried) (21 23). La fragilité concerne environ 20% des plus de 70 ans et est hautement prédictive d'évènements péjoratifs tels que les hospitalisations, les chutes, les fractures, l'entrée en institution et la mortalité. Elle est d'origine multifactorielle et est définie comme un état d'instabilité avec un fort risque d'évolution vers la dépendance. Par ailleurs, la démarche de dépistage, d'évaluation et la prise en charge chez ces sujets n'est pas toujours aisée et donc rarement réalisée. Cela est regrettable, car une fois la dépendance installée, celle-ci demeure fréquemment irréversible, quels que soient l'ampleur et le coût des interventions mis en place. Ainsi, les personnes fragiles constituent une population cible pouvant bénéficier d'interventions spécifiques afin de prévenir l'apparition de la dépendance (22). Impact économique et de santé publique : Malheureusement le coût global de la dysfonction musculaire n'est pas bien estimé actuellement dans le monde (24, 25). Cela vient probablement du fait que cette notion est relativement récente d'une part et d'autre part qu'il existe un grand nombre de définition qui 11 rendent l'extrapolation et l'analyse globale complexe (15). Néanmoins, le coût global mondial de l'inactivité physique en lien avec cette dysfonction musculaire est lui considérable (26). En effet, son coût rapporté à l'échelle mondiale en 2013 est estimé à 54 milliards de dollars par an en soins de santé directs. Son poids sur les systèmes de santé est également important avec 3, 2 millions de décès par an attribuables à une activité physique insuffisante (27). Enfin, 2, 8 millions de personnes meurent chaque année de surpoids ou d'obésité qui sont également deux pathologies dont l'augmentation de l'incidence est directement en lien avec un mode de vie de plus en plus sédentaire (28). La sédentarité est donc devenue progressivement un enjeu essentiel de la prévention et du parcours de soins des maladies chroniques. Dans ce contexte, on comprend que le coût global de l'inactivité physique et de la dysfonction musculaire est majeur. Ainsi, la modification des comportements de santé, émerge actuellement, dans la prise de conscience collective, afin de prévenir l'apparition et les complications de ces maladies chroniques. Les conséquences individuelles et collectives justifient sa prise en charge Comme nous l'avons vu, la dysfonction musculaire aggrave la sédentarité, fragilise les patients et grève le pronostic vital des personnes souffrant d'une maladie chronique. Tous les systèmes sont influencés par l'exercice physique : le muscle bien sûr, mais également le cœur, le cerveau et certains systèmes endocriniens. Dans ce contexte, la prise en charge du déconditionnement musculaire dans les pathologies chroniques apparait comme essentiel puisque sa prévention permet d'éviter l'apparition d'une fragilité et donc l'évolution vers la dépendance. Ainsi, la pratique d'une activité physique régulière réduit le risque de développer une maladie chronique comme par exemple les maladies cardio-vasculaires. En outre, l'exercice physique permet de lutter contre le déconditionnement musculaire reconnu comme un élément grevant le pronostic de ces maladies (6, 29). Finalement, corriger la dysfonction musculaire des patients présentant une maladie chronique, dans le but d'améliorer leur pronostic passe par la réduction 12 de la sédentarité. C'est pourquoi, l'organisation mondiale de la santé dirige une campagne mondiale afin d'encourager l'activité physique avec comme objectif de réduire de 10% la prévalence mondiale de la sédentarité d'ici 2025 (29). Comment prévenir les complications de la dysfonction musculaire Critères d'évaluation Afin d'améliorer le dépistage de la dysfonction musculaire, le consensus européen de la sarcopénie du sujet âgé, European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople (EWGSOP2) , a récemment révisé ses critères diagnostiques (15). Evaluation de la masse musculaire La masse musculaire peut être estimée simplement par des mesures anthropométriques en calculant la surface musculaire brachiale corrigée à partir du pli cutané tricipital (30). La méthode de référence pour l'évaluation de la composition corporelle totale est l'absorptiométrie biphotonique (DXA) (31) . Celle-ci mesure la composition corporelle totale et régionale de trois compartiments : la masse grasse, la masse maigre, la masse non grasse et la masse osseuse. Si la DXA est la méthode de référence pour mesurer précisément les compartiments corporels, en précisant la répartition sous-cutanée ou viscérale de la graisse, il s'agit toutefois d'une mesure globale ne prenant pas en compte les interactions possibles entre les différents tissus (32). L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) permet de caractériser la masse musculaire de façon précise et n'est pas limité par la présence d'œdème, de fibrose et par l'infiltration graisseuse. L'échographie musculaire est un autre outil permettant d'évaluer la composition des tissus et notamment de différencier les tissus adipeux des tissus musculaires (33). C'est une bonne méthode, nécessitant cependant des investigateurs expérimentés, car les résultats restent opérateur-dépendant. Le scanner lombaire, avec réalisation de coupes en regard de L3, permet de calculer l'index de masse musculaire squelettique lombaire (muscle psoas, grand droit, oblique externe et para vertébraux) (34). L'impédancemétrie permet d'estimer à faible coût, le 13 pourcentage de masse grasse et masse maigre. Son interprétation reste délicate car très dépendante de l'état d'hydratation des sujets (35). L'estimation de la masse musculaire par la mesure de la créatininurie des 24 heures est une méthode simple basée sur le fait que la créatinine, produit de dégradation du métabolisme musculaire, est éliminée exclusivement par le rein (3638). Il est important de préciser que cette méthode nécessite un recueil des urines de 24h complet. Enfin de façon spécifique chez les patients hémodialysés chroniques, l'index de créatinine, permet lui à partir du taux de génération de créatinine inter dialytique d'estimer la masse musculaire (39, 40). Evaluation de la force musculaire L'évaluation de la force musculaire intègre la présence d'une diminution d'au moins une des deux principales fonctions du muscle : la force maximale et l'endurance musculaire (41, 15). La force musculaire peut se définir comme la capacité d'un muscle à développer une brève contraction maximale. L'évaluation de la force musculaire peut être réalisée par la mesure de la force de préhension de la main via le Hand-grip test ou encore par la mesure avec un dynamomètre de la force de préhension maximale (42). Bien que la force de préhension soit corrélée à la force musculaire des muscles inférieurs, celle-ci parat cliniquement plus importante compte tenu de l'importance des groupes musculaires des membres inférieurs dans le maintien de la motricité et de l'autonomie (14). Afin d'évaluer la force du quadriceps, la mesure de la force maximale isométrique volontaire du quadriceps (FMV), constitue une technique fiable, reproductible et proposée dans les dernières recommandations internationales (15). La force isométrique est définie par une contraction musculaire n'entrainant pas de modification de la taille des fibres musculaires. Cette mesure est utilisée en recherche mais l'utilisation courante en clinique, est limitée par la nécessité d'équipements spécifiques (43). L'endurance musculaire est définie comme la capacité d'un muscle à maintenir une charge sous-maximale pendant une période prolongée. L'endurance du quadriceps est mesurée comme 14 le temps (en secondes) durant lequel le sujet est capable de maintenir un mouvement à une charge de 30% de sa FMV (44). Evaluation de la fragilité Le déconditionnement musculaire peut être évalué avec des tests de performances physiques qui intègrent une évaluation musculaire mais également neurologique (vitesse de marche, test de marche sur 400 m, le Timed Up and Go test au tabouret ou par une batterie de tests physiques Short Physical Performance Battery (SPPB) (45). Ces tests de performance permettent d'évaluer la sévérité de la fragilité (46, 47). Leur intérêt est de révéler les altérations de la fonction musculaire plus précocement que la simple mesure de la masse musculaire. Le choix du test est fonction du patient et des possibilités de mise en œuvre locale. Le SPPB (Short Physical Performance Battery) évalue 4 paramètres que sont l'équilibre, la marche, la force et l'endurance. Il est composé de différents tests dont la vitesse de marche ou la vitesse de levée de chaise. L'addition des scores obtenus aux différents tests permet d'évaluer l'état de santé physique des individus âgés sur 12. La fragilité est diagnostiquée pour un SPPB 8 (48, 49). C'est une mesure standard très utilisée aussi bien en recherche qu'en clinique. La vitesse de marche est comprise dans le SPPB. Une vitesse de marche faible (< 1m/sec) est un indice prédictif d'augmentation de la morbi-mortalité. Pour le Get-up and go test, le sujet doit être capable de se lever d'une chaise, marcher sur une distance de 3 mètres, puis faire demi- tour pour retourner s'asseoir. Ce test est un bon prédicteur du risque de chute (50). Moyens de prise en charge Promouvoir l'activité physique : Une activité physique même légère améliore le risque cardio-vasculaire et la mortalité dans la population générale (29). Ainsi cette promotion de l'activité physique, doit être faite chez les personnes âgés surtout si elles sont fragiles. Idéalement, un programme d'entranement 15 physique doit combiner travail aérobie pour améliorer les capacités cardiovasculaires, l'endurance et diminuer la masse grasse ; et un travail de résistance en force pour un gain de masse musculaire. Ainsi, l'exercice physique améliore souvent la force et les performances mais il n'est pas toujours facile d'augmenter la masse musculaire (15, 30, 51). Par ailleurs, les modalités d'exercice ainsi que les populations cibles restent encore à définir. C'est-à-dire définir à qui un programme de réhabilitation musculaire va être le plus bénéfique. Ce dernier point constitue probablement la principale difficulté, et l'une de ses conséquences est le problème de l'adhésion sur le long terme des personnes participants à ces programmes de réhabilitation (52, 53). Afin d'obtenir le maximum d'adhésion à un programme de réhabilitation musculaire, l'activité physique peut être pratiquée de différentes manières : marche, cyclisme, sports et loisirs actifs (par exemple, danse, yoga, tai-chi). L'activité physique peut également être entreprise au travail et à la maison. Toutes les formes d'activité physique peuvent avoir des effets bénéfiques sur la santé si elles sont pratiquées régulièrement avec une durée et une intensité suffisantes. Actuellement, l'OMS recommande une activité physique régulière d'intensité modérée d'environ 150 minutes par semaines. Ce niveau d'activité physique a en effet un retentissement sur la santé globale des personnes (54). Prise en charge nutritionnelle : Les apports alimentaires en association avec l'activité physique sont les éléments essentiels de la balance énergétique et des modifications de la composition corporelle. La prise en charge de la dysfonction musculaire doit donc être multimodale s'appuyant à la fois sur une stratégie nutritionnelle qui cible apports et qualité des nutriments et la lutte contre la sédentarité (55). Dans la dysfonction musculaire du sujet âgé, les apports protéiques recommandés journaliers doivent être augmentés au-delà de 65 ans de 0, 8 g/kg/j à 11, 2 g/kg/j. Les modalités 16 d'administration des protéines au cours de la journée et leur synergie avec l'exercice physique, sont des facteurs déterminants de l'efficacité de leur apport (56). Dysfonction musculaire en néphrologie Pourquoi étudier la dysfonction musculaire en néphrologie ? Définition de l'insuffisance rénale chronique L'insuffisance rénale (IR) est définie comme l'altération de la fonction excrétrice des reins (fonction rénale) par diminution de la clairance de la créatinine. L'insuffisance rénale chronique (IRC) est évolutive et s'aggrave progressivement. L'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) en constitue le stade ultime (57). L'IRCT constitue une des complications de nombreuses maladies chroniques dont principalement l'hypertension artérielle et le diabète. La prise en charge de l'IRCT se fait majoritairement par épuration extra rénale. Les deux modes principaux d'épuration extra rénale (dialyse) sont : - l'hémodialyse : en établissement de santé, en unité de dialyse médicalisée, en unité d'auto dialyse ou à domicile ; - la dialyse péritonéale, principalement réalisée au domicile du patient : dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), dialyse péritonéale automatisée. Il est possible de passer de la dialyse péritonéale à l'hémodialyse soit temporairement (infection, etc. ) soit définitivement (perte de la fonction rénale résiduelle, etc. ). Certains cas nécessitent le passage de l'hémodialyse à la dialyse péritonéale. Le choix de l'une ou l'autre technique d'épuration dépend de critères médicaux, mais également psycho- sociaux et de l'habitude des équipes médicales. L'IRCT est un problème de santé publique important, en France, comme dans la plupart des pays industrialisés. En France, on estime qu'environ 7 à 10 % de la population française présente une maladie rénale. Une partie de ces patients va évoluer vers une maladie rénale 17 nécessitant un traitement de suppléance (dialyse ou greffe). Au 31 décembre 2017, 87 275 patients étaient traités (45 % étaient porteurs d'un greffon rénal, 55 % étaient en dialyse). Durant l'année 2017, 3 245 patients dialysés ont reçu une greffe rénale, 1 116 greffes ont arrêté de fonctionner ce qui a nécessité un retour en dialyse ou une nouvelle greffe (58). En France, toujours, en 2017, 11 543 personnes ont commencé un traitement de suppléance pour une IRCT. L'âge moyen était de 70, 5 ans et le sex-ratio homme-femme à 1, 9. En 2017, 11 006 personnes ont débuté une dialyse et 537 personnes ont bénéficié pour la première fois d'une greffe rénale préemptive. En Languedoc-Roussillon, 2 316 patients étaient dialysés et 1 643 étaient transplantés. Toujours en Languedoc-Roussillon, en 2017, l'incidence des nouveaux traitements par dialyse était de 469 cas avec 26 greffes préemptives. En France en 2017, 8 638 patients dialysés ou greffés sont décédés (soit 10, 1% des patients). La probabilité de survie des nouveaux patients à partir du premier jour du traitement de suppléance était de 84 % à 1 an, 65 % à 3 ans, 51 % à 5 ans et 32 % à 10 ans (médiane : 5 ans). L'âge influence fortement la survie en dialyse. Pour les patients démarrant la dialyse à moins de 65 ans, la survie était supérieure à 90 % à 1 an et de 77 % à 5 ans contre 78 % à 1 an et 35 % à 5 ans chez ceux qui la démarrent à plus de 65 ans. Les patients greffés ont un taux de mortalité inférieur à ceux des patients en dialyse, cela étant lié autant à la greffe qu'à la sélection des patients (5860). Près de la moitié des cas d'IRCT sont secondaire à une néphropathie hypertensive (25 %) et/ou une néphropathie diabétique (23 %). Par ailleurs, il existe une surmortalité chez les patients diabétiques ou avec des comorbidités cardiovasculaires. Comme nous l'avons vu, l'augmentation de l'incidence de ces deux pathologies sont étroitement liées aux modifications de notre mode de vie qui est de plus en plus sédentaire. De plus, l'apparition progressive d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux, impacte fortement leur pronostic et leur qualité de vie (61). Néanmoins, actuellement l'atteinte musculaire des patients 18 insuffisants rénaux chroniques est mal connue et largement sous-estimée. Pourtant, cette atteinte musculaire représente une priorité importante puisque ses conséquences sont très défavorables pour les patients IRCT, et particulièrement pour les patients en hémodialyse qui ont le pronostic à moyen terme le plus défavorable (60). Spécificité néphrologique de la dysfonction musculaire La dysfonction musculaire apparait comme un facteur déterminant de l'apparition de complications chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. L'atteinte des muscles squelettiques au cours de l'insuffisance rénale chronique a été décrite, il y a près d'un demi-siècle, sous le nom de myopathie urémique (62). Elle concerne environ 50 % des patients prévalent en dialyse. L'étude des mécanismes pathogéniques, des symptômes et de leurs conséquences a permis de constater que l'atteinte musculaire liée à l' insuffisance rénale chronique pourrait présenter des analogies avec la réduction progressive de la masse et de la force musculaire qui accompagne le vieillissement, c'est-à-dire la sarcopénie (15, 63). Ces similitudes ont amené à proposer de substituer au terme de myopathie urémique celui de sarcopénie urémique (64). Dans la maladie rénale chronique, la diminution de la masse et de la force musculaire est étroitement corrélée à la survie des patients. Ainsi la sarcopénie est un puissant facteur prédictif de la morbidité et de la mortalité chez les patients en hémodialyse chronique (65). De nombreuses études ont également rapporté l'importance pronostic du maintien de la masse et de la force musculaire chez les patients hémodialysés chroniques (39, 65, 66). La conservation de la force musculaire est également essentielle car elle présente un rôle déterminant dans la locomotion, l'absence de limitation fonctionnelle et donc dans l'autonomie et la réduction de la dépendance. 19 Actuellement, les similitudes dans les symptômes entre la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux et les anomalies retrouvées durant la sarcopénie laissent supposer des mécanismes et des lésions similaires entre les deux. Au-delà du déconditionnement musculaire en néphrologie : Existe-il un vieillissement accéléré ? En raison de la similitude des anomalies structurelles du muscle squelettique des patients insuffisants rénaux chroniques avec les anomalies observées chez les sujets âgés, le vieillissement a été proposé comme une des causes possible de la dysfonction musculaire chez ces patients. Néanmoins, certaines observations ne sont pas cohérentes avec les anomalies observées au cours du vieillissement. Par exemple, chez les sujets âgés l'atrophie musculaire prédomine sur les fibres musculaire de type II (67, 68). De façon intéressante, sur les biopsies musculaires réalisées chez des patients insuffisants rénaux, outre la réduction du nombre et de la taille des fibres musculaires, il existe des discordances concernant le type de fibre la plus atteinte par l'atrophie (les fibres de type I ou II) (6972). Par ailleurs, certaines anomalies observées dans les muscles squelettiques des patients dialysés, comme l'hypercatabolisme et les anomalies mitochondriales (7275) ont montré un lien avec le stress oxydant et l'inflammation chronique dans le cadre de la dénutrition proteino- énergétique (PEW) fréquente chez ces patients. Concernant l'hypercatabolisme : la carence énergétique et le stress-oxydant qui sont secondaires à la pathologie urémique pourraient induire spécifiquement une activation du système ubiquitine-protéasome. La dysfonction mitochondriale quant à elle, pourrait être la conséquence également de l'augmentation du stress oxydant dans la cellule. Enfin, il a été observé des anomalies au niveau des cellules satellites, indispensables à la régénération des fibres musculaires (76). L'ensemble de ces anomalies pourraient expliquer, au moins en partie, le déséquilibre entre anabolisme et catabolisme musculaire observé chez les patients insuffisants rénaux chroniques (7780). 20 Il est également intéressant de noter que ces différentes anomalies morphologiques ne sont pas limitées aux seuls muscles locomoteurs, mais sont également décrites au niveau des muscles non locomoteurs (grand droit de l'abdomen et deltoïde) (81, 82). Cette observation laisse supposer que la réduction de l'activité physique n'est pas le seul facteur pathogénique déterminant (77, 78, 82). Ainsi, bien que de nombreux facteurs liés aux comportements de santé tels que l'inactivité physique ou la nutrition semble en lien avec les anomalies musculaires de ces patients. Il semblerait que ces facteurs liés au mode de vie ne soient pas suffisant pour expliquer l'ensemble des anomalies musculaires observées (83). Des anomalies structurelles spécifiques du muscle squelettique ont été observées dans d'autres pathologies chroniques telles que l'insuffisance cardiaque ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (43, 84, 85). De façon similaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques, l'atteinte musculaire périphérique, pourrait être une conséquence directe de la maladie rénale, indépendamment d'autres éléments confondants (73). Nous pouvons donc supposer qu'indépendamment de l'âge, du vieillissement ou du déconditionnement musculaire il existe une véritable myopathie urémique survenant chez les patients insuffisants rénaux chroniques inhérente à l'évolution de la maladie rénale. 21 PROBLEMATIQUE : Déconditionnement musculaire ou véritable myopathie urémique ? Les caractéristiques cliniques et moléculaires de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques présentent des similitudes avec celles associées à l'inactivité ou au vieillissement. Mais il apparait que certaines anomalies retrouvées, ne peuvent correspondre ni à l'une ni à l'autre. Il existe chez les patients insuffisants rénaux et plus spécifiquement chez les patients hémodialysés chroniques une atrophie musculaire. Cette atrophie musculaire n'est pas homogène sur l'ensemble des fibres. Comme nous l'avons vu, c'est la cause de l'atrophie qui détermine le type de fibre le plus touché (type I ou II). Ainsi dans la sarcopénie, l'atrophie prédomine sur les fibres de type II, anaérobie, responsable d'effort intense et court, alors que le déconditionnement à l'effort va induire une atrophie des fibres de type I, aérobie, qui permet des efforts de moindre intensités mais plus prolongés. Les anomalies mitochondriales ne sont également pas similaires aux anomalies observées chez les patients avec un déconditionnement musculaire important (30, 86). En effet, dans les modèles de déconditionnement musculaire le métabolisme oxydatif mitochondrial est conservé contrairement à ce qui est observé dans les biopsies des patients hémodialysés (84). Finalement, le vieillissement, et le déconditionnement musculaire ne peuvent que partiellement expliquer les anomalies du muscle squelettique des patients insuffisants rénaux (84). Ces données suggèrent qu'il existe des caractéristiques spécifiques non encore bien caractérisées. Il est à noter que la majorité des données décrivant les symptômes cliniques de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques proviennent de grandes cohortes prospectives observationnelles. Bien que très instructives, ces études ont été conçues pour analyser un petit nombre de paramètres facilement mesurables, principalement la masse ou la force musculaires. La complexité de la physiopathologie de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux a donc été vraisemblablement sous-estimée et les spécificités 22 individuelles partiellement prises en compte. Néanmoins, au regard des résultats des études épidémiologiques, les anomalies structurelles du muscle squelettique des patients insuffisants rénaux chroniques sont probablement responsables des caractéristiques cliniques ainsi que du pronostic spécifique de ces patients (70, 87). Ces spécificités (cliniques et pronostiques), qui résultent de l'interaction du patrimoine génétique de chaque patient avec leur environnement (insuffisance rénale chronique), font donc intégralement partie des caractéristiques des patients insuffisants rénaux chroniques. Ces spécificités observables au niveau des muscles squelettiques peuvent être assimilables à un phénotype musculaire des patients insuffisants rénaux. Au vu de l'ensemble des différences déjà observées entre la dysfonction musculaire des patients urémiques par rapport à celles observées dans le vieillissement physiologique, il nous apparait possible qu'il existe des mécanismes spécifiques secondaires à l'insuffisance rénale (8890). Ces mécanismes pathologiques particuliers secondaire à l'insuffisance rénale chronique sont inconnus (83, 91, 92), puisque leur analyse est souvent rendue difficile par la présence d'autres facteurs souvent intriqués comme l'âge, les comorbidités et le déconditionnement musculaire. A ce niveau, plusieurs questions peuvent être posées : Pourrions-nous à l'aide d'outils simples, dépister chez les patients insuffisants rénaux chroniques ceux présentant une myopathie urémique ? La myopathie urémique serait-elle un marqueur pronostic intéressant, utile en pratique clinique ? Pourrions-nous mettre en lien les anomalies histologiques et moléculaires observées avec les anomalies fonctionnelles observables au lit du malade ? Quels mécanismes pathologiques sont responsables de l'apparition d'anomalies musculaires histologiques spécifiques qui pourraient définir la myopathie urémique ? 23 In fine, l'objectif de la caractérisation de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique serait de mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques de cette entité clinique afin de mieux comprendre les anomalies observées et ainsi améliorer le traitement en ciblant spécifiquement les causes de ces anomalies. HYPOTHESE DE TRAVAIL : Notre hypothèse est la suivante : Au stade de l'insuffisance rénale chronique terminale il est possible de mettre en évidence des anomalies musculaires spécifiques des patients hémodialysés à partir de l'évaluation de la fonction et de la masse musculaire. Ce sont ces différentes caractéristiques musculaires, en lien avec des anomalies histologiques spécifiques, qui conditionnent une grande partie du risque de l'apparition d'un état de fragilité et à travers elle l'émergence des complications qui en découlent. OBJECTIF DU TRAVAIL : Nous aurons donc un objectif principal : Proposer une stratégie afin d'identifier et de caractériser la dysfonction musculaire des patients hémodialysés chroniques. Nos travaux viennent illustrer quatre éléments de cette stratégie. - Valider un outil simple, fiable et reproductible afin d'évaluer la force musculaire des patients hémodialysés au lit du malade : Objectif 1. Cela devrait permettre un dépistage systématique de la force musculaire des patients hémodialysés chroniques. - Etudier les facteurs qui vont induire une réduction de la force musculaire des patients hémodialysés chroniques : Objectif 2. Cela devrait permettre d'identifier des profils de patients hémodialysés chroniques différents. - Evaluer la mortalité des patients hémodialysés chroniques en fonction de leur caractéristique musculaire : Objectif 3. Cela devrait inciter à étendre le dépistage de la 24 dysfonction musculaire à l'ensemble des patients hémodialysés et ainsi ne plus se limiter aux patients âgés ou très âgés. - Obtenir les caractéristiques histologiques à partir de biopsies musculaires de patients hémodialysés chroniques jeunes sans comorbidités appariés sur un faible niveau d'activité physique avec des sujets témoins : Objectif 4. Cela pourrait permettre d'identifier les anomalies musculaires spécifiques de l'insuffisance rénale chronique en s'affranchissant des facteurs confondants comme l'âge ou les comorbidités qui sont fréquentes chez les patients hémodialysés chroniques. Afin de préciser les mécanismes pathologiques impliquées dans la myopathie urémique nous poursuivrons nos travaux sur des modèles animaux dont nous avons inité la caractérisation au laboratoire (néphrectomie des 5/6 modèle PKC). L'établissement d'un phénotype musculaire spécifique aux patients hémodialysés chroniques devrait être possible après validation d'un outil de mesure de la force musculaire (objectif 1), puis la mise en évidence de caractéristiques musculaires cliniques spécifiques (objectif 2), et enfin l'identification d'un pronostic différent en fonction de la présence ou non de ce phénotype musculaire (objectif 3). La mise en évidence d'anomalies histologiques chez des patients hémodialysés chroniques (objectif 4) en excluant les patients âgés, avec de nombreuses comorbidités et en s'affranchissant du niveau d'activité physique devrait nous permettre de mettre en évidence des anomalies musculaires indépendantes de facteurs confondants afin de confirmer la présence d'une éventuelle myopathie urémique. 25 Avant de présenter les travaux constituant cette thèse, nous allons faire un rappel de l'état des connaissances sur la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques et plus spécifiquement chez les patients hémodialysés chroniques. 26 RAPPEL DE L'ETAT DES CONNAISSANCES Le rappel des connaissances qui suit est basé sur les principaux articles ou revues publiés jusqu'à très récemment dans la littérature scientifique médicale. Nous souhaitons que cette revue de la littérature puisse faire l'objet d'une publication sous forme de revue. C'est pour cette raison que certaines redites par rapport à l'introduction générale peuvent exister. Introduction Le vieillissement musculaire s'accompagne d'une diminution de la masse musculaire de 30 à 50 % après 30 ans, pouvant atteindre jusqu'à 2% par an après 50 ans (93). Néanmoins, cette atrophie musculaire n'est pas suffisante pour expliquer la perte de la fonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques (94). Ainsi, le concept gériatrique de dynapénie a été récemment défini chez le patient IRC (65, 95). La dynapénie se définit comme une perte de force musculaire sans diminution de la masse musculaire (96). Cette diminution de la force musculaire chez les sujets âgés et chez les patients insuffisants rénaux hémodialysés est 2 à 5 fois plus importante que la perte de masse musculaire (17). Chez ces derniers l'évaluation de la force musculaire est rarement réalisée (97). De récents travaux suggèrent qu'en hémodialyse la diminution de la force musculaire est un meilleur marqueur pronostic de mortalité par rapport à l'atrophie musculaire (65, 87). Ces données chez, les sujets âgés et hémodialysés suggèrent que les capacités fonctionnelles du muscle sont altérées, avant l'apparition d'une diminution de la masse musculaire. Ainsi, bien qu'intriqués, les mécanismes responsables de la diminution de la force et de la masse semblent être indépendants (98). Les conséquences de la dysfonction musculaire sont importantes, au niveau individuel puisqu'elle est fortement liée au syndrome de fragilité mais aussi au niveau sociétal avec un fort impact médico-économique (99, 100). . En effet, l'apparition d'une dysfonction musculaire implique une diminution des capacités fonctionnelles et donc l'apparition d'une fragilité définie 27 par une perte de poids involontaire, une baisse de force musculaire, une asthénie et une lenteur de marche (10, 21, 101). Elle concerne environ 20% des plus de 70 ans et est hautement prédictive d'évènements péjoratifs tels que les hospitalisations, les chutes, les fractures, l'entrée en institution et la mortalité (102). La sarcopénie associant à la fois une diminution de la force et de la masse musculaire et souvent associée au vieillissement et à la fragilité (15, 22, 30). L'atteinte musculaire au cours de l'insuffisance rénale chronique est caractérisée par une perte quantitative mais aussi qualitative du muscle squelettique (90). Cette atteinte musculaire dont la prévalence est significativement augmentée dès les premiers stades de la maladie rénale chronique est retrouvée chez environ 15% des patients avec une insuffisance rénale chronique non dialysée et jusqu'à 50% des patients dialysés (64, 103). De plus, la sévérité de l'atteinte musculaire évolue parallèlement à la progression de l'atteinte rénale (104, 105). Ainsi, l'insuffisance rénale chronique est classiquement décrite comme un modèle de vieillissement précoce (89, 106). Néanmoins, malgré de nombreuses similitudes avec la sarcopénie du sujet âgé, la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques ne peut être assimilée à un simple vieillissement accéléré. L'objectif de cette revue est de mettre en lumière les caractéristiques et les spécificités de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux. Physiopathologie des mécanismes responsables de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique Les fibres musculaires sont des assemblages de myofibrilles, elles-mêmes composées d'unités contractiles, les sarcomères (107). Il existe deux types de fibres : les fibres de type I ou fibres lentes caractérisées par leur métabolisme de type oxydatif et présentant un contenu élevé en mitochondries leur permettant de résister à la fatigue et d'assurer l'endurance ; les fibres de type II ou fibres rapides, au métabolisme glucolytique, qui sont puissantes mais peu endurantes. La plupart des muscles sont mixtes et comprennent une proportion équivalente de fibres I et II. 28 Les protéines myofibrillaires sont la myosine et l'actine. Comme toutes les protéines, elles sont renouvelées en permanence (108, 109). La masse protéique musculaire résulte ainsi d'un équilibre entre protéolyse et protéosynthèse (110). Ces deux phénomènes sont finement régulés par les apports protéiques et énergétiques, les hormones anabolisantes (insuline, facteurs de croissance), les hormones catabolisantes (glucocorticoïdes, glucagon) et enfin par certaines cytokines comme le Tumor Necrois Factor (TNF) et les interleukines (IL1, IL6), qui ont une action catabolisante musculaire (19, 111). En règle générale, les fibres de type I sont plus sensibles au déconditionnement que les fibres de types II (112). Les fibres de type II quant à elle sont les plus touchées par le vieillissement (14). Caractéristiques communes entre sarcopénie liée à l'âge et dysfonction musculaire secondaire à l'insuffisance rénale Certains éléments physiologiques de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques sont communs avec la sarcopénie du sujet âgé (113). Par exemple la perte de masse musculaire s'accompagne d'une réduction du métabolisme de repos et des capacités oxydatives lipidiques, favorisant une augmentation concomitante de la masse grasse. Les modifications de la composition corporelle observées lors du vieillissement aboutissent à une augmentation de la masse grasse de façon parallèle à une diminution de la masse maigre, expliquant une stabilité apparente de la masse corporelle (66, 114, 115). Le vieillissement est associé à une réduction des capacités d'expansibilité et donc de stockage du tissu adipeux responsable d'une augmentation de l'adiposité viscérale et également intramusculaire, même en cas de perte de poids (116, 117). L'accumulation ectopique de lipides toxiques (céramides et diglycérides) dans le muscle squelettique favorise l'insulino résistance et la résistance anabolique musculaires, définissant la lipotoxicité musculaire (118). Cette lipotoxicité altère également la fonction musculaire. En effet, l'accumulation de lipides intramusculaires est associée à une perte de force musculaire et de mobilité (119). 29 La diminution de la masse de protéines musculaires est la résultante d'un déséquilibre entre protéosynthèse (anabolisme) et protéolyse (catabolisme) (110). La perte de masse musculaire au cours du vieillissement s'explique par une diminution progressive de la synthèse des protéines de l'appareil contractile mais aussi par un moindre contrôle de la protéolyse impliquant notamment le complexe ubiquitine-protéasome ATP-dépendant sous l'influence de nombreux facteurs (apports nutritionnels insuffisant, inactivité physique et, insuffisances hormonales) (120). À l'échelle cellulaire, le muscle des sujets âgés est caractérisé par une résistance à l'anabolisme affectant notamment la voie mTOR (mammalian target of rapamycin) (108). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques il existe également un déséquilibre entre anabolisme et catabolisme musculaire (76, 103). Cet hypercatabolisme est le résultat d'une augmentation du catabolisme en lien avec une activation du complexe ubiqutine-protéasome (121). L'âge est associé à une perte de masse musculaire affectant principalement les fibres rapides de type II. La synthèse et le catabolisme protéiques doivent être équilibrés afin de maintenir la masse musculaire. Le taux de synthèse des protéines musculaires est diminué d'environ 30% chez le sujet âgé (122). Le déclin médian de la masse musculaire au cours de la vie est de 0, 37 % par an chez la femme, 0, 45 % par an chez l'homme. Cette perte de masse musculaire au cours du vieillissement s'explique par une diminution progressive de la synthèse des protéines musculaires, y compris des protéines de l'appareil contractile et des mitochondries, mais aussi un moindre contrôle de la protéolyse (123). Caractéristique de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique : Existe-il une myopathie urémique ? Chez les patients insuffisants rénaux chroniques il existe, comme chez les sujets âgés, une atrophie musculaire avec une diminution de la surface de section des fibres responsable d'une 30 diminution de la force musculaire (124). Mais, à l'inverse de la sarcopénie, il existe un déséquilibre de la quantité des fibres musculaires, avec une diminution préférentielle de la quantité de fibre de type I (70). Ainsi, malgré la présence d'une atrophie, il en résulte une augmentation relative de la quantité de fibre musculaire de type II (71). Cela doit donc conduire à une diminution de l'endurance secondaire à la diminution des fibres oxydatives. A l'inverse au cours du vieillissement physiologique, il existe une rupture de l'équilibre de la dénervation- réinnervation, responsable d'un regroupement des fibres musculaires au profit des fibres de type I, oxydatives (125). Ainsi, chez les sujets âgés, on constate une diminution de 20 à 50% des fibres musculaires de type II alors que la surface des fibres musculaires de type I ne diminue que de 1 à 25%. On observe donc, chez les sujets âgés sarcopéniques, un déclin préférentiel de la force et non des capacités d'endurance musculaire (126). Avant même le stade d'insuffisance rénale chronique terminale, on observe une diminution de l'anabolisme (127). En plus de la réduction des apports protéino-énergétique parfois trop restrictive il existe un défaut de synthèse anabolique musculaire (128). A la diminution de la synthèse des chaines lourdes de myosines, s'associe également une diminution de la synthèse des protéines mitochondriales et plus spécifiquement de la chaine respiratoire (129). La réduction des capacités oxydatives qui en résulte favorise la diminution de l'endurance (72). On peut donc en déduire que la fatigue musculaire des patients hémodialysés est potentiellement multifactorielle, à la fois secondaire à une diminution des fibres musculaires de type I et également conséquence d'une réduction de la production d'ATP secondaire à la baisse d'activité d'oxydo-réduction de la chaine respiratoire. Enfin, le muscle perd également ses capacités de régénération, cela peut être expliqué par l'altération des cellules satellites (80). Ce défaut de régénération participe également à l'apparition de l'atrophie musculaire des patients insuffisants rénaux (130). 31 L'ensemble de ces différences entre le vieillissement physiologique et l'insuffisance rénale sont en faveur d'une pathologie musculaire spécifique responsable de la myopathie urémique. Même si ses mécanismes sont incomplètement élucidés, de nombreux facteurs liés à l'insuffisance rénale chronique sont responsables des spécificités concernant les changements phénotypiques, les dysfonctions mitochondriales et le déséquilibre entre anabolisme et catabolisme musculaire. Facteurs responsables de la dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques : Facteurs communs entre sarcopénie et myopathie urémique L'atteinte génétique : La génétique a un rôle déterminant dans les performances physiques des individus puisqu'il est considéré que plus de la moitié de la force musculaire et des performances physiques sont génétiquement déterminées (131). En effet la grande variabilité interindividuelle de la perte musculaire des sujets âgés suggère que des facteurs génétiques sont impliqués dans le développement de la sarcopénie. Le polymorphisme des gènes de la myostatine, de l'angiotensine et de la vitamine D pourrait expliquer la grande variabilité inter-individuelle du statut musculaire (132134). Expérimentalement, il a été montré que certaines mutations permettaient de prévenir l'apparition d'une dysfonction musculaire (135). De plus, dans l'insuffisance rénale chronique, on observe des mutations de l'ADN (acide désoxyribo- nucléique) et en particulier de l'ADN mitochondrial responsables d'une altération du fonctionnement de l'oxydation des acides gras et de la chane respiratoire mitochondriale permettant la production d'énergie sous forme d'ATP, pouvant accélérer la diminution de l'endurance chez ces patients (136). Toutes ces données récentes confortent l'idée selon laquelle la sarcopénie est au moins en partie dépendante de facteurs génétiques. 32 L'inactivité physique L'inactivité chez les personnes âgées apparat comme un des facteurs essentiels contribuant à la sarcopénie (16). Au cours du vieillissement, la dépense énergétique totale diminue principalement du fait d'une réduction des activités physiques. Les enquêtes épidémiologiques rapportent que les sujets âgés réduisent leurs activités physiques et notamment les activités de résistance. La présence de comorbidités, de plus en plus fréquentes avec l'âge (insuffisances d'organes, cancers, pathologies inflammatoires chroniques, endocrinopathies) potentialise le déclin fonctionnel musculaire via notamment la réduction de l'activité physique. Comme d'autres fonctions de l'organisme, ce déclin insidieux est accéléré lors des épisodes aigus (infections, fractures, hospitalisations). L'inactivité accélère ainsi la perte de masse et de force musculaires. La masse musculaire diminue de 1 kg après 10 jours d'immobilisation au lit et la force diminue de presque 10% dès le 5eme jour (137). Comme les patients âgés, les patients insuffisants rénaux chroniques en particulier ceux en hémodialyse pratiquent peu d'activité physique. Ces patients sont soumis à des niveaux variés de déconditionnement allant de la réduction de leur activité quotidienne jusqu'à l'alitement prolongé (83). Chez ces patients, l'atrophie des fibres de type I et la réduction des capacités d'oxydo-réduction est similaire aux anomalies observées chez des sujets sains soumis à une inactivité chronique. De plus il est intéressant de noter que ces différentes anomalies morphologiques ne sont pas limitées aux seuls muscles locomoteurs, mais sont également décrites au niveau des muscles non locomoteurs (grand droit de l'abdomen et deltoïde), suggérant que la réduction de l'activité physique n'est pas le seul facteur pathogénique déterminant (77, 78, 82). L'atteinte neurologique L'atteinte de l'unité neuromusculaire lors du vieillissement contribue à la perte musculaire secondaire à une dysfonction synaptique, et une réduction du nombre et de la taille des fibres 33 notamment de type II rapides et glycolytiques. Cette perte de l'intégrité neuromusculaire est l'un des mécanismes les plus importants et explique en particulier la réduction progressive du nombre des fibres musculaires (138). Elle est liée à la rupture de l'équilibre du couple dénervationréinnervation aboutissant à la dénervation des unités motrices (125). Il en résulte une réduction du nombre d'unités motrices contenant les fibres musculaires et une diminution de ces dernières (93). Ces éléments conduisent à un découplage excitationcontraction, au ralentissement de la vitesse de conduction et de la contraction. La conséquence est donc une baisse de la masse et de la force musculaire. Ainsi l'atteinte neurologique contribue à la perte musculaire que ce soit par l'atrophie du cortex moteur, l'altération des neurotransmetteurs, la dénervation des fibres de types II au profit des fibres de type I et la perte en motoneurones responsable d'une réduction et réorganisation du nombre d'unités motrices. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques aucune étude n'a étudié l'impact de l'atteinte de l'unité neuromusculaire. Néanmoins certaines anomalies du muscle squelettique rapportées à partir de biopsies musculaires de patients hémodialysés chroniques tel que la présence d'atrophie musculaire très localisée et la présence de fibre musculaire de type II localisées en amas pourraient faire suggérer une atteinte de la jonction neuromusculaire (139). Dysfonctionnement mitochondrial La sarcopénie est associée à une diminution du contenu musculaire en mitochondries et en enzymes mitochondriales ainsi qu'une augmentation des mutations de l'ADN mitochondrial (140). Au cours du vieillissement il existe également une altération du fonctionnement de l'oxydation des acides gras et de la chane respiratoire mitochondriale (141). Ce processus réduit le métabolisme global de la fibre musculaire et notamment la synthèse d'ATP (142). Ces différents effets contribuent à réduire l'activité physique du sujet âgé. L'altération de la chane respiratoire mitochondriale, qui est observée avec le vieillissement, favorise la production des radicaux libres qui induisent des lésions dommageables pour 34 l'ensemble du tissu musculaire, et plus particulièrement pour le fonctionnement mitochondriale (143). En association avec des perturbations des propriétés anti-oxydantes cellulaires, cette dysfonction mitochondriale au cours du vieillissement participe à l'accumulation de radicaux libres qui altèrent le fonctionnement des myofibrilles, des motoneurones, du réticulum sarcoplasmique et la régénération musculaire (144). Toutefois, ce dysfonctionnement mitochondrial pourrait n'être que la conséquence de la réduction des activités physiques constatée chez la plupart des sujets âgés. En effet, selon certains auteurs, chez les personnes âgées, le fonctionnement mitochondrial devient de nouveau normal après une réhabilitation musculaire (145). Pour d'autres, son dysfonctionnement n'est que partiellement réversible quelles que soient les activités physiques dans lesquelles s'engage le sujet âgé (146). Comme chez les sujets âgés, dans l'insuffisance rénale chronique, on observe une diminution de la synthèse des protéines et des enzymes oxydatives mitochondriales ainsi qu'une réduction du fonctionnement de la chane respiratoire des mitochondries (72, 129). Modifications endocriniennes Les modifications hormonales au cours du vieillissement sont caractérisées par un déclin progressif de la production hormonale et/ou de la sensibilité aux hormones anabolisantes(92, 147). Le taux plasmatique de testostérone diminue d'environ 1% par an chez l'homme. Cette diminution du taux de testostérone est associée à la diminution de la masse et de la force musculaire (148, 149). Chez les sujets âgés avec une carence en testostérone la supplémentation hormonale permet d'améliorer la force et d'augmenter la masse musculaire (150). La baisse du taux des estrogènes est également impliquée dans l'apparition d'une sarcopénie, en particulier chez les femmes après la ménopause (151). Parmi les hypothèses envisagées, la diminution des œstrogènes est associée à l'élévation de cytokines pro-inflammatoires tels que le tumor necrosis factor alpha (TNF-) ou l'interleukine 6 (Il-6), dont l'élévation sérique semble 35 associées à l'apparition de la sarcopénie (152, 153). Néanmoins, les effets d'un traitement hormonal substitutif sur la masse musculaire restent débattus. Chez les femmes ménopausées, aucun essai randomisé n'a démontré les bénéfices sur l'augmentation de la masse musculaire d'un traitement hormonal substitutif. Le déclin des taux sériques d'IGF-1 (insuline-like growth factor 1) et de GH (Hormone de croissance) au cours du vieillissement pourraient contribuer à l'apparition de la sarcopénie. En effet, l'IGF-1 active la prolifération des cellules satellites, leur différenciation et augmente la synthèse protéique dans les fibres musculaires. L'IGF-1 semble également agir sur le tissu musculaire en interaction avec la testostérone. Le muscle du sujet âgé semble moins sensible à l'IGF-1. Cela pourrait être un facteur limitant de la prolifération des cellules musculaires satellites et donc de la régénération du muscle squelettique. Vitamine D et parathormone (PTH) De nombreuses études rapportent une association entre atrophie et diminution de la force musculaire avec un taux bas de 1, 25-hydroxy-vitamine D ou de 25-hydroxy vitamine D (154, 155). Les données fondamentales supportent l'hypothèse qu'une stimulation moindre des récepteurs nucléaires de la forme active de la vitamine D présents dans les cellules musculaires retentit sur la synthèse protéique (156). Une concentration plasmatique faible de vitamine D est habituellement associée à une concentration élevée de. Ce taux élevé de PTH semble également, indépendamment du taux de vitamine D, associé à la sarcopénie et au risque de chute (157, 158). La PTH pourrait influencer le fonctionnement musculaire en modifiant le taux intracellulaire de calcium ou en stimulant les voies d'activation de protéines pro-inflammatoires (159, 160). 36 Facteurs spécifiques à l'insuffisance rénale chronique L'impact de l'inflammation chronique L'inflammation chronique favorise l'atrophie et la diminution de la force musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques (98, 161). L'ensemble des mécanismes responsables de l'augmentation de l'inflammation ne sont pas encore complétement bien décrits dans l'insuffisance rénale chronique. Les toxines urémiques, la modification du microbiote et l'obésité ont été rapportés comme des éléments déterminants de l'augmentation de l'inflammation dans l'insuffisance rénale chronique(162164). La production des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1 (interleukine 1), IL-6 (interleukine 6), TNF-a et l'activation des voies de signalisation pro-inflammatoires comme la voie NF-kB sont associés à l'insuffisance rénale chronique (165, 166). De plus, l'insuffisance rénale est souvent associée à de nombreuses comorbidités pro-inflammatoires telles que le diabète ou l'insuffisance cardiaque. La diminution de la clairance rénale impacte l'élimination des cytokines pro- inflammatoires mais aussi diminue la production des régulateurs des signaux inflammatoires ; on peut citer par exemple la réduction de l'activité de la voie Nrf2 (nuclear factor erythroid-2), l'une des principales voies régulatrices du stress oxydant (167169). Les relations entre inflammation et dysfonction musculaire sont confirmées par de nombreuses études cliniques qui mettent en évidence une corrélation négative entre d'un côté la masse et la fonction musculaire et de l'autre des marqueurs inflammatoires (170). Au niveau expérimental, l'injection de TNF-a altère la fonction musculaire et active les voies protéolytiques et notamment celle impliquant le protéasome (171). Par ailleurs, la surexpression de l'IL6 induit une atrophie musculaire qui est réversible après administration d'un antagoniste (172, 173). 37 Les conséquences de la malnutrition La malnutrition et la diminution des apports énergétiques et protidiques sont associées à une augmentation de la morbi-mortalité (174). Les recommandations sur les restrictions alimentaires lors de l'insuffisance rénale chronique sont fortement associées à cette réduction d'apports énergétiques (128). Néanmoins, ces restrictions alimentaires n'expliquent pas intégralement les carences nutritionnelles retrouvées chez les patients insuffisants rénaux chroniques (175). En effet, 35 à 50% des patients au stade terminal décrivent une anorexie (176, 177). Par ailleurs, il a été rapporté une diminution des apports alimentaires proportionnelle au déclin du débit de filtration glomérulaire (178). Les effets négatifs de ces apports quantitativement insuffisants sont aggravés par la résistance à l'action anabolique des acides aminés essentiels, qui justifie chez les patients hémodialysés chroniques des apports plus importants que ceux habituellement recommandés chez les personnes âgés (1. 5g/kg/j chez les patients hémodialysés chroniques) (179181). L'association d'une inflammation chronique, d'une perte de poids ainsi que d'une anorexie définie la cachexie, souvent d'origine multifactorielle associée aux pathologies chroniques et en particulier à la maladie rénale chronique(182). La prise en compte dans la perte de poids d'une perte de masse musculaire caractérise la dénutrition proteino-énergétique(174). La dénutrition protéino-énergétique secondaire à l'insuffisance rénale chronique Le syndrome de dénutrition protéino-énergétique est très fréquent chez les patients hémodialysés (183). Ce syndrome est caractérisé par une réduction de la masse musculaire, du poids des patients, ainsi que d'une réduction des marqueurs biologiques nutritionnels (79). Cette dénutrition, liée en partie à une diminution des apports alimentaires est responsable d'une perte protidique et d'un hypercatabolisme. L'origine de cette dénutrition protéino-énergétique est multifactorielle, complexe et non complètement élucidée (184, 185). Ce syndrome de dénutrition est en partie secondaire aux 38 comorbidités (diabètes, maladies cardiovasculaires), au stress oxydant, à l'inflammation chronique et à l'hyperparathyroïdie qui sont des éléments fréquemment associés à l'insuffisance rénale chronique (124). Ce syndrome est associé à la fois à une diminution de la masse musculaire mais également à une diminution de la force musculaire des patients hémodialysés chroniques (95). Il est fondamental de dépister les patients avec une dénutrition protéino- énergétique car cet état est associé au risque d'hospitalisation et de mortalité ; et parce qu'il est réversible sous réserve d'une prise en charge nutritionnelle adéquate (183). L'acidose métabolique L'acidose métabolique est une complication fréquente de l'insuffisance rénale chronique, responsable d'une activation d'un hyper catabolisme protéique via le système ubiqutinine- protéasome dont l'une des conséquences est l'aggravation de l'atrophie musculaire des patients (186). La diminution du pH extracellulaire et intracellulaire conduit à une hypersécrétion de glucocorticoïdes, hormones cataboliques, et plus particulièrement protéolytiques, en partie responsables de cette fonte musculaire (187). Il semblerait également qu'une diminution du pH conduise à un état pro-inflammatoire, favorisé par la sécrétion de cytokines macrophagiques, également responsables de protéolyse musculaire(188). Enfin, l'acidose métabolique contribue à un défaut de signalisation de la voie de l'IGF-1 responsable d'une inhibition de l'anabolisme (189). Enfin certaines études évoquent la mobilisation des tampons musculaire comme mécanismes permettant de réguler le pH, expliquant l'apparition de lésion musculaire avant l'apparition d'une acidose métabolique (190, 191) L'atteinte mitochondriale La mitochondrie est un des organites responsable de la production d'espèces réactives à l'oxygène (ROS) entrainant des lésions de l'ADN, des protéines et des lipides (74, 75, 136). Cette surproduction de formes réactives de l'oxygène survient chez des patients avec des défenses antioxydantes diminuées, dont l'une des causes est la malnutrition responsable d'une réduction 39 des apports alimentaires en vitamines et oligo-éléments (192194). Malgré les améliorations récentes, le traitement de suppléance par hémodialyse est également responsable d'une augmentation du stress oxydant per dialytique dans le muscle squelettique secondaire à la bio- incompatibilité des membranes de dialyse (166, 193, 195). L'altération des mitochondries du muscle squelettique dans l'insuffisance rénale chronique est responsable d'une augmentation de la production de radicaux libres qui a pour conséquence une diminution de l'activité de certaines enzymes, pouvant être responsable d'une synthèse protéique moins importante (72, 196). Néanmoins le facteur déclenchant du dysfonctionnement mitochondriale dans l'insuffisance rénale est inconnu. La carence en oxygène La carence en oxygène semble participer à l'apparition d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux. Plusieurs paramètres sont à prendre en compte. La carence en érythropoïétine (EPO) qui pourrait avoir un impact à la fois sur le transport d'oxygène mais également un rôle direct sur les fibres musculaires. En effet la simple correction de l'anémie par transfusion de globule rouge ne semble pas améliorer les performances physiques des patients (197). Cela suppose donc un rôle direct de l'EPO sur les fibres musculaires. Par ailleurs l'évaluation des fibres musculaires après correction de l'anémie par l'EPO semble augmenter la taille et la surface des fibres musculaires(198). Il existe également une raréfaction capillaire chez les patients hémodialysés, avec une densité capillaire réduite de plus de 30% (72). Cette raréfaction capillaire pourrait participer à la réduction des performances physiques des patients. L'augmentation de la Myostatine La myostatine qui fait partie de la famille des TGF-bêta est l'un des principaux médiateurs impliqués dans la régulation négative de l'hypertrophie du muscle strié squelettique. En effet la myostatine permet de contrôler la prolifération et la différenciation des myoblastes essentiel à l'augmentation de la masse musculaire(199). Par ailleurs, la myostatine inhibe la 40 phosphorylation d'Akt qui est une des principales voies d'activation de l'anabolisme. A l'inverse, elle stimule l'anabolisme musculaire par le protéasome (200). Au cours de l'insuffisance rénale l'augmentation de l'expression de la myostatine participe à l'apparition d'une atrophie musculaire (201, 202). Les toxines urémiques Les toxines urémiques pourraient également avoir un rôle important dans l'apparition de cette dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques puisqu'elles sont également impliquées dans l'atteinte des cellules musculaires lisses vasculaires de ces patients(203). En effet, l'action de certaines toxines urémiques comme le p-crésyl sulfate et l'indoxyl sulftate entraine un dysfonctionnement et une transdifférenciation ostéogénique des cellules musculaires lisses vasculaires (204, 205). De plus, l'accumulation de toxines urémiques induit une acidose métabolique, inhibe l'anabolisme et parallèlement active le catabolisme des cellules (206208). Ainsi de façon expérimentale dans les cellules musculaires squelettique, il a été montré une accumulation d'indoxyl sulfate au cours de l'insuffisance rénale. Cette accumulation était responsable d'altérations métaboliques au sein du muscle squelettique comme la dérégulation de la glycolyse et une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale (209). Diagnostiquer la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique : La mise en évidence d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques n'est pas toujours simple. En effet, il existe de nombreux symptômes qui sont souvent non-spécifiques comme par exemple, la fatigue, la diminution de l'endurance à l'effort ou la limitation des activités de la vie quotidienne. De plus l'examen clinique, les marqueurs biologiques ainsi que l'imagerie médicale ne retrouvent pas toujours d'anomalies. Ainsi le diagnostic de dysfonction musculaire est souvent sous-évalué dans cette population. 41 Quels sont les seuils permettant de confirmer la présence d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques ? Chez les sujets âgés, les différents consensus sur la sarcopénie publiés proposent des définitions différentes de la sarcopénie, bien qu'elles soient toutes fondées sur des mesures qualitatives et quantitatives du muscle (15, 31, 210). L'hétérogénéité des définitions de la sarcopénie pose problème dans le choix des critères d'efficacité des études évaluant les médicaments susceptibles d'être utilisés dans cette indication. Le choix d'un critère d'efficacité donné va imposer un protocole d'étude et des critères d'inclusion différents, ce qui va aboutir à des résultats également différents et donc difficilement comparables. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques il n'y a actuellement aucun consensus concernant la définition exacte d'une diminution de la force et de la masse musculaire ou des performances globales (87, 97). Dans cette population il est en effet complexe d'identifier des seuils spécifiques puisque en plus de l'âge et du sexe il apparait nécessaire de prendre en compte le stade de l'insuffisance rénale chronique. Quels outils utiliser afin d'évaluer la dysfonction musculaire ? Au même titre que chez les personnes âgées le dépistage de la dysfonction musculaire doit inclure la détermination de la masse et de la force musculaires. Ces deux paramètres ont été proposés comme critères diagnostiques par l'EWGSOP car ils ont une excellente performance afin de prédire le risque de chute chez les sujets âgés (15). Actuellement il existe des outils simples permettant d'évaluer la force musculaire ainsi que la masse musculaire des patients. Ces outils peuvent dans certain cas être utilisés en routine en consultation ou au lit du malade. Evaluation de la masse musculaire La masse musculaire peut être évaluée simplement par des mesures anthropométriques. Cette méthode est limitée par sa reproductibilité. Pourtant cette méthode est plus performante que l'indice de masse corporelle pour prédire la mortalité des sujets âgés (211). La DXA est l'outil 42 de référence pour l'évaluation de la composition corporelle totale permettant à la fois une mesure du compartiment musculaire, graisseux et osseux (31). Cette méthode est souvent utilisée en recherche clinique. L'impédancemétrie apparait actuellement comme une alternative à l'absorptiométrie biphotonique afin d'évaluer la composition corporelle (35). Elle a comme principaux avantages d'être peu couteuse, rapide, reproductible et réalisable au lit du malade. Pourtant elle pose comme problème d'une part de n'évaluer la masse musculaire que de manière indirect (masse maigre) sans pouvoir évaluer les inclusions lipidiques intra musculaire responsable d'une lipotoxicité et d'autre part en hémodialyse, cette méthode est limitée par l'hyperhydratation extracellulaire. Le scanner lombaire avec des coupes en regard de L3 d'évaluer la masse musculaire lombaire, reflet de la masse musculaire globale (34). Cette méthode est très facilement accessible étant donné qu'il est un outil de routine utilisé à la fois pour le diagnostic et le suivi de nombreuses pathologies. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) permet de caractériser la masse musculaire et la présence d'œdème, de fibrose l'infiltration graisseuse intramusculaire (15, 97). Il n'existe actuellement aucun bio marqueur spécifique de la dysfonction musculaire que ce soit chez le sujet âgé ou en néphrologie. Néanmoins l'estimation de la masse musculaire par la mesure de la créatininurie des 24 heures est une méthode fiable basée sur le fait que la créatinine, produit de dégradation du métabolisme musculaire, est éliminée exclusivement par le rein. Ainsi la créatininurie des 24 heures est le reflet quotidien du catabolisme musculaire lui-même proportionnel à la masse musculaire globale (3638). De façon spécifique aux patients hémodialysés chroniques, chez qui la diurèse est nul (ou quasi nul) l'index de créatinine correspondant au ratio entre le catabolisme musculaire et l'élimination de créatinine permet d'avoir une évaluation de la masse musculaire (39, 40). Cette méthode est de calcul facile chez le patient anurique (40). Chez le patient avec une fonction résiduelle, il convient d'ajouter l'élimination urinaire de créatinine afin d'apprécier la génération inter dialytique de créatinine. 43 Evaluation de la force musculaire La force musculaire est évaluable par la mesure de la force maximale volontaire isométrique. Actuellement chez les personnes âgées l'EWGSOP recommande l'évaluation de la force maximale volontaire isométrique du poignet grâce à un handgrip (15). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques cela demande la mise en place de normes spécifiques (42). Enfin la présence d'une fistule artério-veineuse peut rendre difficile l'interprétation des résultats du handgrip (14). Enfin il est possible d'évaluer la force maximale volontaire isométrique du quadriceps par l'utilisation de banc d'évaluation spécifique souvent réservé au protocole de recherche ou à l'aide de dynamomètre portatif (212215). Cette dernière a l'avantage de permettre d'évaluer le quadriceps qui joue un rôle déterminant dans le maintien de la motricité, de l'autonomie et le maintien à domicile des patients (14, 42). Les performances musculaires globales prenant en compte d'autres éléments comme la commande neuromusculaire sont évaluables par la vitesse de marche, le test du tabouret ou une batterie de tests physiques (ShortPhysical Performance Battery) combinant l'équilibre, la vitesse de marche et le test de lever de chaise(15, 45). Ces tests sont corrélés avec le risque de chute des patients âgés et sont donc plus un reflet de la fragilité des patients (216). Ils ont l'avantage d'être rapide, facilement reproductible et ne nécessitant que peu de matériel. Pronostique et conséquence de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique Quels sont les patients insuffisants rénaux chroniques à dépister ? Chez les patients insuffisants rénaux chroniques il n'existe pas de recommandations concernant la recherche d'une dysfonction musculaire. Pourtant au vue des conséquences de cette dysfonction musculaire chez ces patients il semble nécessaire de la rechercher. De manières plus spécifiques certains patients à risque devraient faire l'objet d'une attention particulière 44 puisque cette dysfonction musculaire peut être secondaire à l'âge ou associée à la maladie rénale. Nous pourrions proposer : 1/ Les patients âgés, indépendamment du stade de la maladie rénale doivent avoir une évaluation musculaire à la recherche d'une éventuelle dysfonction au même titre que la population générale comme le recommande l'EWGSOP (15). 2/ Les patients sous traitements immunosuppresseurs ou avec des doses importantes et/ou prolongées de cortisone devraient également bénéficier d'une évaluation musculaire, puisque ces différents traitements peuvent aggraver une éventuelle dysfonction musculaire préexistante. 3/ Les patients au stade préterminal pourraient avoir une évaluation musculaire permettant à la fois de rechercher une dysfonction musculaire mais aussi d'identifier les patients fragiles. Cela pourrait permettre de guider au mieux le choix du type de traitement de suppléance (hémodialyse, dialyse péritonéale et transplantation rénale). 4/ Les patients hémodialysés chroniques devraient également avoir une évaluation à l'initiation de la dialyse. Une évaluation annuelle au même titre que l'évaluation nutritionnelle pourrait être intéressante en particulier une évaluation de la force musculaire en hémodialyse puisqu'il a été montré que près de 30% d'entre eux présente une baisse de la force musculaire sans atrophie) et que cette diminution de force est de très mauvais pronostic indépendamment de l'âge des patients. 5/ En transplantation des investigations complémentaires sont nécessaires, néanmoins des études récentes ont montré que la présence d'une dysfonction musculaire en lien avec la fragilité diminué fortement les chances d'être transplanté et diminué également la survie à court terme post transplantation (217, 218). 45 Quels sont les conséquences d'une dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques Les conséquences de la dysfonction musculaire sont importantes chez les patients insuffisants rénaux. Indépendamment de son impact fonctionnel sur la mobilité et sur l'équilibre responsable d'un risque accru de chutes qui s'accompagne donc d'un déclin de la qualité de vie en lien avec l'apparition d'une fragilité, la diminution de la force musculaire joue un rôle déterminant sur la morbi-mortalité des patients insuffisants rénaux chroniques. De nombreuses études ont montré les conséquences d'une atrophie musculaire accélérée avec une majoration du risque de chutes, du nombre d'hospitalisations et une moindre survie chez les patients insuffisants rénaux chroniques, tout comme dans la population générale (65, 75, 124). Cela souligne l'intérêt d'interventions préventives avant la survenue de la dépendance qui contrairement à la fragilité est irréversible (216). Par ailleurs le maintien d'un IMC élevé chez les patients en hémodialyse ou en transplantation rénale apparait comme un élément pronostic protecteur, permettant de limiter les complications et la morbi-mortalité (219, 220). Ce résultat est également retrouvé dans d'autres pathologies chroniques comme dans l'insuffisance respiratoire chronique, l'insuffisance cardiaque ou chez les patients avec des cancers (79, 84, 182, 221). Pourtant ces résultats sont à pondérés. En effet chez les patients insuffisants rénaux chroniques, au-delà de l'IMC c'est la composition corporelle en masse musculaire qui apparait comme le principal facteur pronostic (66). A l'inverse l'obésité sarcopénique, c'est-à- dire l'obésité avec une augmentation de la masse grasse, est un élément pronostic très péjoratif (222). L'ensemble de ces éléments confirme le rôle essentiel du muscle comme facteur pronostic chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Par ailleurs, chez les patients hémodialysés chroniques plus que la masse musculaire c'est la diminution de la fonction musculaire évalué par la force maximale volontaire qui est un facteur prédictif de mortalité (65, 87). Après ajustement sur l'âge et les comorbidités il apparait que la 46 force est associée à la morbi-mortalité des patients en hémodialyse indépendamment de la masse. La force musculaire est donc un élément essentiel à évaluer chez ces patients. Prise en charge de la dysfonction musculaire dans l'insuffisance rénale chronique Intérêt de la prise en charge de la dysfonction musculaire La sarcopénie est associée à une altération des grandes fonctions vitales, à une fragilité, à une perte de qualité de vie, à l'entrée dans la dépendance et à une augmentation du risque de mortalité à court terme (223). Pourtant il n'existe malheureusement pas encore de traitement pharmacologique validé, efficace et utilisable en pratique courante afin de prendre en charge la dysfonction musculaire en lien avec la sarcopénie ou l'insuffisance rénale. De plus aucune étude actuellement ne permet d'affirmer ou d'infirmer la réversibilité de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux. Cela souligne donc l'intérêt d'interventions préventives avant la survenue de la dépendance. Devant les similitudes entre la sarcopénie et la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques des solutions thérapeutiques similaires sont proposées dans les deux situations (64, 224). La physiopathologie qui sous-tend à la dysfonction musculaire est multifactorielle, mais la malnutrition, le manque d'exercice physique, en sont les pierres angulaires. L'objectif est donc de corriger les principaux facteurs responsables de l'atteinte musculaire, c'est-à-dire la lutte contre la sédentarité, la prise en charge de la dénutrition. Réhabilitation musculaire L'exercice physique améliore la balance énergétique au niveau musculaire en stimulant la synthèse protéique et (199). L'activité physique augmente également, les taux musculaires d'ARNm pour IGF-I et réduit celui de la myostatine dans le muscle (200) ce qui favorise également une balance protéique positive. Par ailleurs, l'augmentation de la force, secondaire 47 à une réhabilitation musculaire, est associée à une meilleure stabilité posturale et permet donc de réduire le nombre de chute (54). Enfin, l'activité physique a un effet bénéfique sur la minéralisation osseuse (225, 226). Ainsi, la réhabilitation musculaire a un impact global positif puisque cela permet d'une part de réduire la fréquence des chutes et de diminuer le risque de fracture des sujets âgés (51). La réhabilitation musculaire permet donc chez ces patients, une amélioration de la morbi-mortalité importante et donc de la qualité de vie (227229). Comme chez les sujets âgés, chez les patients en hémodialyse chronique la réhabilitation musculaire apparait également bénéfique. D'une part la sédentarité est associée chez ces patients à une augmentation de la mortalité (161). D'autre part, l'activité physique améliore la qualité de vie de ces patients (230). Enfin, une étude pilote a récemment montré, chez les patients en attente de transplantation rénale que la réhabilitation musculaire permettrait une diminution du nombre d'hospitalisation au cours de la première année après transplantation (231). Il existe différent type de réhabilitation musculaire. L'exercice contre résistance est le plus efficace pour lutter contre la perte musculaire (232). L'exercice excentrique, qui correspond à une contraction musculaire par allongement des fibres musculaires, permet un gain élevé de force musculaire à faible coût énergétique avec un bénéfice sur la masse grasse (233). Ce type d'entrainement semble donc bien adapté aux patients avec des capacités physiques limitées comme les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. L'exercice aérobie doit aussi être associé car il permet chez les personnes âgés d'améliorer la fonction mitochondriale et les fonctions oxydatives, la densité capillaire du muscle, les fonctions cardiorespiratoires et la composition corporelle (234). Des exercices d'équilibre sont, par ailleurs, recommandés chez les sujets à risque de chute (53). Dans la plupart des études, les programmes d'entranement physique permettent des résultats positifs. L'efficacité de l'implémentation va dépendre du genre d'exercice et de la fréquence 48 des séances, ainsi que de l'observance à ces programmes. Seules des interventions associant efficacité et acceptabilité à long terme sont susceptibles d'influencer favorablement la dysfonction musculaire que cela soit chez les patients hémodialysés ou les sujets âgés. Des recommandations ont été émises en 2018(par l'American college of sport medicine et l'American heart association) préconisant la pratique quotidienne d'exercices physiques aérobiques modérés pendant 30 à 40 minutes ou vigoureux pendant 20 à 30 minutes, auxquels s'ajoutent des exercices de force tels que le lever de chaise et des exercices de souplesse au moins deux jours par semaine (31). Ces recommandations font écho à celles de l'organise mondiale pour la santé qui recommandait déjà en 2010 pour l'ensemble de la population de réaliser environ 150 minutes par semaines d'activité physique d'intensité modérée, c'est-à-dire avec accélération sensible de la fréquence cardiaque. Néanmoins comme chez les sujets âgés une des principales difficultés de la réhabilitation musculaire est le maintien motivationnel à long terme (235). On conviendra, en effet, qu'il n'est pas toujours aisé de conseiller de tel programme d'entranement afin d'obtenir une adhésion à long terme. Il se pose donc malgré l'intérêt de ces mesures, la question de la faisabilité de ce type de prises en charge chez les patients hémodialysés chroniques. Prise en charge nutritionnelle La supplémentation nutritionnelle associée à un programme d'entranement à haute intensité s'est avéré un moyen approprié et efficace de lutter contre la faiblesse musculaire (doublement de la force musculaire) et la fragilité physique des personnes âgées (56). Un apport de 0, 8 g de protéines par jour est recommandé chez les personnes âgées en bonne santé. Pourtant certaines études suggèrent que les personnes âgées ne peuvent pas toutes atteindre un équilibre azoté avec un apport protéique de seulement 0, 8 g/kg de poids corporel par jour, notamment si les 49 apports énergétiques sont insuffisants. Ainsi il est recommandé d'augmenter les apports protéiques à 1 - 1, 2 g/kg de poids corporel par jour chez les personnes âgées fragiles (55). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques les apports caloriques recommandés vont dépendre du stade de l'insuffisance rénale chronique. Avant le stade d'insuffisance rénale chronique terminale, il est recommandé un apport en protéines d'environ 0. 8g/kg/j. Au-delà la consommation de protéines est délétère et aggrave le déclin de la fonction rénale (128). La diminution des apports azotés fait baisser le taux d'urée chez les patients insuffisants rénaux chroniques (236). De plus, il a été montré que la diminution de l'urée plasmatique permettrait de diminuer l'insulino-résistance puisque l'élévation du taux d'urée semble inhiber la fonction endocrine du pancréas(237). Par ailleurs l'apport en protéine augmente également la charge en phosphore alimentaire (238). La diminution de la charge en phosphore a ainsi montré un rôle néphroprotecteur avec une diminution de la protéinurie (239). Avant le stade d'insuffisance rénale chronique terminale nécessitant un traitement de suppléance il a été proposé de réduire les apports carnés à 0. 5g/kg/j, ce qui permet de diminuer encore le taux d'urée plasmatique et de retarder la prise en charge par un traitement de suppléance. La contrepartie est l'apparition d'une dénutrition. Cela nécessite donc une surveillance nutritionnelle rapprochée par des nutritionnistes. Chez ces patients la supplémentations par kétoacides devra être proposé afin de diminuer le risque de dénutrition. Les céto-analogues, en plus de leur faible teneur en protéines acidogènes, permettent de diminuer la production endogène d'acide et de lutter contre l'acidose métabolique. La correction de l'acidose métabolique au-delà de montrer un bénéfice sur le ralentissement de la progression de la maladie rénale chronique a mis en évidence un bénéfice sur la masse musculaire des patients insuffisants rénaux au stade pré dialyse ou en hémodialyse (190). La National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) recommande afin d'éviter une perte de poids importante d'avoir des apports énérgétiques totaux supérieurs ou égaux à 35 kcal/kg de poids corporel/jour pour les patients de moins de 60 ans, 50 et supérieur ou égal à 30 kcal/kg de poids corporel/jour pour les patients de plus de 60 ans (128, 240). Les apports en glucides et en lipides restent identiques aux recommandations de la population générale, c'est-à-dire 55% et 30% des apports énergétiques totaux respectivement. Il est malgré tout important de noter que plus de la moitié des patients hémodialysés rencontrent des problèmes pour suivre ces recommandations nutritionnelles. Les causes rapportées sont des difficultés techniques, le manque de temps, la préparation des aliments et la condition physique des patients (177, 241). Lorsque le conseil diététique ne suffit pas à améliorer l'état nutritionnel des patients hémodialysés, la plupart des recommandations proposent la prescription de compléments nutritionnels oraux (CNO) et, en cas d'échec, le recours à une nutrition entérale sur sonde nasogastrique ou sonde de gastrostomie. De nombreuses études ont démontré le bénéfice de la prescription de CNO sur les paramètres nutritionnels ainsi que sur la survie (242). Les recommandations actuelles réservent l'usage de la nutrition parentérale aux patients non compliants ou intolérants aux CNO, ainsi qu'aux patients dont le tube digestif n'est pas fonctionnel (243). Le bénéfice clinique de la nutrition parentérale en plus des CNO n'est pas supérieur à` celui des CNO (244). Enfin, le coût de la nutrition parentérale est plus élevé que celui des CNO et les recommandations proposent de réserver la nutrition parentérale en cas d'échec de la supplémentation orale (245). Dysfonction endocrinienne Quelques études se sont intéressées aux effets de la supplémentation vitaminique D sur la masse et la fonction musculaires des patients insuffisants rénaux chroniques (246). Dans une étude rétrospective transversale concernant des patients hémodialysés, il a été observé que les patients supplémentés avec du calcitriol présentaient une masse et une force musculaires significativement plus élevées que les patients non supplémentés (246, 247). Dans une autre étude concernant des patients aux stades III et IV de l'IRC et des patients en dialyse péritonéale, 51 les tests de performance physique et d'équilibre étaient améliorés en réponse à` la vitamine D (248). La littérature concernant l'implication de la testostérone dans la sarcopénie est riche mais controversée. Les stéroïdes sexuels sont certainement les plus importants des hormones anabolisantes (149). Outre leur effet stimulant sur la synthèse des protéines musculaires, testostérone a un effet inhibiteur sur la production des cytokines catabolisantes (92). Mais la testostérone n'a pas un effet anabolique identique selon l'âge du patient et son action a tendance à diminuer avec l'âge. De plus, le coût élevé du traitement et ses résultats inconstants sur la masse et la fonction musculaires ont limité sensiblement la prescription de ce traitement. Enfin les effets indésirables associés à la testostérone, l'hyperviscosité sanguine (complication cardio- vasculaire) ou le risque de cancer de la prostate, posent des problèmes majeurs en pratique clinique(149). Malgré l'effet anabolique de la GH, il y a peu de travaux ayant étudié l'intérêt chez les patients insuffisants rénaux. Une étude contre placebo a montré que la supplémentation chez des patients dialysés permettait une augmentation de la force. Néanmoins une étude internationale a été arrêté prématurément devant le faible recrutement(249). Chez les 695 patients recrutés sur les 2000 initialement prévus il n'a pas été montré d'amélioration de la force musculaire et de la vitesse de marche(250). Mise à part la prise en charge nutritionnel et la réhabilitation musculaire, le résultat des traitements candidats pour la prise en charge de la sarcopénie sont souvent décevant. Plusieurs molécules ont été étudiées ces dernières années, mais il n'existe toujours pas d'indication vraie pour la sarcopénie, probablement en raison de l'hétérogénéité des études effectuées. Les classes de médicaments dont l'indication semble correcte sont la testostérone, qui est indiquée chez les hommes avec déficit androgénique et la vitamine D, indiquée chez les personnes qui ont une carence en vitamine D. Néanmoins, la lutte contre la sédentarité et la dénutrition apparaissent 52 comme les moyens les plus intéressants afin de prévenir l'apparition d'une dysfonction musculaire chez les sujets âgés et chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Un traitement personnalisé guidé par un phénotypage clinique et biologique. Au vu des différents résultats des études interventionnelles chez les patients insuffisants rénaux chroniques, il faut admettre que les études évaluant la prise en charge curative de la dysfonction musculaire ont abouti à des résultats mitigés (251). Chez les patients hémodialysés chroniques il apparait que la diminution de la force musculaire est un facteur de mortalité. En effet la présence d'une dynapénie, c'est-à-dire la diminution de la force indépendante de la masse, est un marqueur pronostic majeur indépendamment de l'âge, du sexe, de la cause de la maladie rénale et des comorbidités. De façon surprenante, ces patients plus jeunes avec moins de comorbidités présentaient un pronostic plus mauvais, que des patients plus âgés sarcopéniques. Chez ces patients dynapéniques, la diminution de la force était associée à une durée d'insuffisance rénale chronique terminale plus longue. Il pourrait donc exister un lien entre milieu urémique et dysfonction musculaire. Devant la singularité de l'atteinte musculaire de certains patients, une approche plus spécifique et individuelle de la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques semble donc à envisager. L'utilisation d'outils simples permettant un dépistage de l'ensemble des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés est donc requit afin d'identifier ces patients pour à terme espérer pouvoir leurs proposer une prise en charge personnalisée. A la lumière de ces observations, il doit donc exister des anomalies histologiques et moléculaires spécifiques chez les patients insuffisants rénaux chroniques qui ne correspondent pas aux anomalies observées dans la sarcopénie des sujets âgés. 53 Récemment, nous avons mis en évidence par l'étude de biopsie musculaire chez des patients jeunes insuffisants rénaux chroniques hémodialysés en attente de transplantation rénale la présence d'anomalies moléculaires spécifiques. Chez ces patients il existe, un changement phénotypique des fibres musculaires des fibres de type I vers le type II. Ce changement de phénotype n'est pas en faveur d'un vieillissement accéléré puisque dans la sarcopénie le changement de phénotype se fait en sens contraire, du type II vers le type I. Le changement phénotypique que nous observons se rapprocherait plus des anomalies musculaires observées lors d'un déconditionnement à l'effort (137, 252). Pourtant, là aussi, nous observons des différences importantes. En effet, lorsque le muscle est soumis à un déconditionnement important, par exemple secondaire à un alitement prolongé ou à la diminution de la pesanteur, ce changement de fibre s'accompagne d'un catabolisme important avec activation du système ubiqutine-proteasome ainsi que d'anomalie mitochondriale (137, 253). De façon intéressante, chez nos patients jeunes hémodialysés en attente de transplantation, nous n'avons pas observé d'augmentation de ces voies catabolique. Ainsi, en l'absence de facteurs comme un âge avancés ou la présence d'une dénutrition protéino-énergétique qui sont fréquents chez les patients hémodialysés chroniques et qui sont reconnus comme des éléments inducteurs d'un hypercatabolisme médié par le système ubiquitine-protéasome, il pourrait exister de véritables anomalies musculaires spécifiques en lien avec la maladie rénale chronique (79, 174). Enfin, chez ces patients hémodialysés jeunes, nous avons observé une activation de l'autophagie qui est habituellement stimulé par une carence énergétique (254, 255). L'absence de dénutrition protéino-énergétique, chez nos patients hémodialysés jeunes en attente de transplantation, laisse supposer soit une augmentation du stress oxydatif capable d'induire l'autophagie, soit une mauvaise utilisation des ressources énergétiques dans le muscle squelettique (78, 256). Actuellement nous ne pouvons affirmer si ces lésions musculaires sont secondaires à une lésion directe sur le muscle squelettique ou indirect par une atteinte vasculaire 54 ou neuromusculaire. D'autres études sont apparaissent afin d'explorer l'origine de ces anomalies. Conclusion Au-delà des similarités avec la sarcopénie du sujet âgé qui existe évidemment chez les patients insuffisants rénaux chroniques indépendamment du stade de l'insuffisance rénale il semble exister des anomalies spécifiques du muscle squelettique secondaire à la maladie rénale chronique. Ainsi, la dysfonction musculaire des sujets insuffisants rénaux chroniques n'est pas un vieillissement accéléré. Le dépistage précoce de cette dysfonction musculaire est néanmoins aussi important que chez les sujets âgés puisque sa réversibilité une fois installée est difficile. Par contre une prévention semble possible si les patients sont dépistés et pris en charge de manière précoce. Des études complémentaires sont absolument nécessaires afin de comprendre les mécanismes moléculaires spécifiques à cette dysfonction musculaire secondaire à l'insuffisance rénale pour à terme proposer des thérapeutiques spécifiques adaptées aux patients insuffisants rénaux chroniques. 55 PRESENTATION DES TRAVAUX Présentation générale Pour aborder notre objectif principal de proposer une stratégie d'identification et de caractérisation de la dysfonction musculaire des patients hémodialysés chroniques nous avons développé le travail selon quatre axes de recherche. Ces travaux, réalisés au sein de l'équipe 3 de l'unité PHYMEDEX et du laboratoire de Biochimie, en collaboration avec les équipes clinqiues de néphrologie, reprennent les objectifs qui ont été cités précédemment : - Objectif 1 : Nous avons développé et validé, en collaboration avec le service de physiologie clinique, un outil pour mesurer la force musculaire volontaire du quadriceps au lit du malade. Ce travail a fait l'objet d'une publication intitulée : Standardised method to measure muscle force at the bedside in haemodialysis patients publié dans Journal of Clinical Nutrition, IF 2. 65. - Objectif 2 : L'évaluation des patients hémodialysés chroniques du service de néphrologie et de l'AIDER nous a permis de réaliser le second travail qui s'intitule : Standardised method to measure muscle force at the bedside in haemodialysis patients publié dans Plosone, IF 2. 77. - Objectif 3 : Grâce au suivi prospectif des patients de l'étude 2, nous avons pu réaliser le troisième travail intitulé : Dynapenia and sarcopenia in chronic haemodialysis patients : Do muscle weakness and atrophy similarly influence poor outcome ? qui est soumis (actuellement en demande de révisions) à Clinical Nutrition, IF 6. 40. - Objectif 4 : Enfin, l'expérience du service de physiologie qui nous a formé aux prélèvements des biopsies musculaires, l'expertise sur l'exploration musculaire et l'analyse des voies moléculaires impliquées dans la balance protéique de l'unité INSERM U1046 et du service de biochimie ainsi que l'aide du service de néphrologie nous avons pu réaliser un quatrième travail en cours de rédaction : Skeletal muscle 56 fiber type and mitochondrial abnormalities : The culprits of muscle functional impairment in chronic kidney disease. Ce travail a pu être réalisé grâce au support d'une bourse de la Société de Néphrologie Dialyse et Transplantation obtenue en 2015. Finalement la réponse à notre objectif principal par ces quatre travaux devrait permettre d'apporter quelques éléments de réponse à une question plus vaste qui est la présence d'un véritable phénotype musculaire en lien avec l'insuffisance rénale chronique. Les chapitres qui suivent présentent successivement chacun de ces travaux en les situant dans leur contexte, en les discutant, et en montrant leur intrication. 57 Outil d'évaluation de la force musculaire au lit du malade Contexte La sarcopénie en hémodialyse chronique (HDC) est définie par l'association d'une perte de masse (atrophie) et de force musculaire (41). La sarcopénie urémique, dont la prévalence est de 20 à 50 % (257), est un marqueur pronostique majeur de mortalité (257). Chez les patients hémodialysés chroniques la force musculaire du quadriceps joue un rôle fondamental dans la locomotion et donc dans l'autonomie des patients. Elle est par ailleurs un meilleur facteur pronostique de mortalité que la masse musculaire (257). Ainsi l'évaluation de la force musculaire apparait indispensable chez ces patients dans le but à terme de proposer des stratégies ciblées, précoces et individualisées. Justification de l'étude Il existe de nombreuses méthodes afin d'évaluer la fonction musculaire des patients (15). La détermination de la force maximale volontaire (FMV) isométrique du quadriceps mesurée avec un banc de force est actuellement la méthode de référence pour dépister la perte de force chez les sujets sains et chez les patients avec une maladie chronique (258). Cependant son coût élevé et sa faible accessibilité rendent cet outil difficile d'utilisation en particulier en hémodialyse chronique (83, 259). Actuellement, des outils comme le hand-grip et le dynamomètre portatif (hand held dynamometer : HHD) ont été utilisés au lit du malade en hémodialyse. Cependant, ces deux outils présentent certaines limites. Premièrement, le hand-grip mesure uniquement la FMV des petits muscles de la main, or celle-ci peut être influencée par des anomalies locales comme la présence d'une fistule artério-veineuse. Par ailleurs, la mesure de la force du poignet n'est pas parfaitement corrélée à la force des muscles des membres inférieurs, qui sont eux, plus impliqués dans la locomotion et donc dans l'autonomie des patients. Deuxièmement, la mesure de la FMV du quadriceps par un dynamomètre portatif est limitée par le manque de 58 reproductibilité inter et intra opérateur (213). L'ensemble de ces outils présente donc certaines limites rendant l'évaluation et l'interprétation de la force maximale volontaire au lit du malade difficile chez les patients hémodialysés chroniques. L'utilisation d'un dynamomètre portatif stabilisé (belt-stabilized HHD) devrait donc permettre d'une part l'évaluation de la force des membres inférieurs dont l'évaluation est plus pertinente pour le reflet de la mobilité et de l'autonomie des patients que la force du poignet. D'autre part l'utilisation du dynamomètre de manière similaire à la méthode de référence devrait assurer la reproductibilité et la standardisation de la mesure. Implication personnelle Pour cette publication acceptée dans Journal of renal nutrition possédant un IF de 2. 65, j'ai personnellement participé à la conception de l'étude, à la mesure de la force maximale volontaire des patients, à l'acquisition des données, et à la réalisation de l'article dont j'étais le premier auteur. Les références sont J Ren Nutr. 2017 May ; 27(3) : 194-200. 59 Article 60 61 62 63 64 65 66 Discussion Cette étude de faisabilité a permis de valider une méthode de mesure permettant de mesurer au lit du malade la force maximale volontaire des patients en hémodialyse chronique. L'adaptation de la méthode du dynamomètre potable permet d'être concordant avec la méthode de référence utilisant un banc de force. Dans la discussion, nous avons souligné l'évaluation exclusive de la force maximale volontaire isométrique par rapport au banc de force. Cette évaluation de la fonction musculaire ne permet seulement l'évaluation des fibres musculaires de type II et ne peut donc pas donner de renseignement sur la fonction des fibres musculaires de type I, c'est-à-dire l'endurance musculaire. Nous avons aussi souligné l'apport de la mesure de la force d quadriceps par rapport à l'évaluation de la force maximale volontaire isométrique des muscles de l'avant-bras en utilisant un handgrip. Dans ce travail, nous n'avons pu apprécier la corrélation entre la force maximale volontaire du quadriceps et du membre supérieur. Des données existent chez le sujet âgé mais pas en hémodialyse. Ce point est actuellement en cours d'évaluation. La première limite de ce travail est son caractère monocentrique. La seconde limite est le nombre relativement faible de patients hémodialysés inclus dans l'étude. En effet une des grandes difficultés a été de réaliser plusieurs évaluations chez un même patient à la fois dans son centre de dialyse mais également à l'aide du banc de force qui n'était pas transportable sur les centres d'hémodialyse. La dernière limite est la validation de cette méthode exclusivement dans une population de patients hémodialysés chroniques ce qui ne permet pas d'étendre cette méthode à l'ensemble des patients insuffisants rénaux. Conclusion Cette étude a permis de valider une méthode de mesure simple, reproductible, utilisable au lit du malade de la force maximale volontaire isométrique du quadriceps tout à fait comparable à la méthode de référence et en s'affranchissant des variations de mesure. L'utilisation de cet 67 outil permet d'avoir une information rapide, pertinente, fiable et reproductible sur la fonction musculaire des patients et donc permet de ne pas se limiter exclusivement à l'évaluation de la masse musculaire chez les patients hémodialysés chroniques. Nous utiliserons cette méthode pour la suite de nos travaux. 68 Contribution de la masse musculaire, de l'activité physique et de la dénutrition protéino- énergétique à la diminution de la force musculaire en hémodialyse chronique Contexte L'évaluation de la masse musculaire est indispensable en hémodialyse car elle est un reflet de l'activité physique des patients et des apports nutritionnels quotidiens (106). Actuellement deux méthodes, simples et rapides au lit du malade sont utilisées pour évaluer la masse musculaire des patients hémodialysés chroniques (97, 257). La première, l'impédancemètrie, mesurée par le BCM (Body Composition Monitor ; Fresenius Medical Care(257), permet la mesure de la masse maigre (constituée des organes, de la peau, des os et des muscles). La seconde, l'index de créatinine (IC), est calculée à partir des paramètres d'hémodialyse et de la production inter-dialytique de créatinine (260). La limite de l'impédancemétrie est la présence d'un excès d'eau extracellulaire inter-dialytique. Le calcul de l'index de créatinine est quant à lui modifié par les variations hebdomadaires d'apports carnés des patients et l'existence d'une diurèse résiduelle (260). La force maximale volontaire isométrique du quadriceps est corrélée à la surface de section du quadriceps (258) chez les sujets sains, et dans les pathologies chroniques comme par exemple chez les patients avec une bronchopneumopathie chronique obstructive (261). Ainsi la masse musculaire semble être un déterminant majeur de la FMV. En conséquence, la FMV en association avec l'impédancemétrie bio-analytique et l'index de créatinine devrait permettre d'avoir en plus d'une évaluation de la fonction une estimation indirecte au lit du malade de la masse musculaire des patients en hémodialyse chronique. Justification de l'étude Comme nous l'avons rappelé précédemment, la diminution de la masse musculaire, résulte classiquement d'un déséquilibre entre anabolisme et catabolisme protéique (257). L'activation 69 du catabolisme protéique est médié par le système ubiquitine-protéasome. Cette voie est activée par une réduction de l'activité contractile du muscle secondaire à une immobilisation prolongée et par la réduction d'activité physique des patients. L'anabolisme est déterminé par l'activité physique et les apports nutritionnels quotidiens. Chez les patients hémodialysés en plus de la présence d'une diminution d'activité, d'une dénutrition et d'une immobilisation plus importante que la population générale il existe des facteurs spécifiques d'atrophie musculaire (257, 262). En effet l'atrophie musculaire peut être la conséquence d'un stress oxydant accru dans cette population (263) qui aboutit à une activation du système ubiquitine-protéasome (121). Le syndrome de dénutrition protéino- énergetique (PEW), définie par une augmentation de l'inflammation, du stress oxydant systémique et d'une dénutrition (264), pourrait conduire à une diminution de la quantité de protéines nécessaires à la contraction musculaire (129). L'implication du PEW dans le déséquilibre entre anabolisme et catabolisme protéique, pourrait expliquer son rôle déterminant dans l'apparition et l'entretien d'une atrophie musculaire chez les patients hémodialysés chroniques. La masse musculaire a un rôle essentiel dans le maintien de la fonction musculaire des patients hémodialysés chroniques via la dénutrition, le PEW, l'inflammation ou le stress oxydant. Néanmoins, nous pouvons également nous poser la question de la place du déconditionnement musculaire sur la réduction de la force des patients hémodialysés. En effet il a été montré chez les sujets âgés que la faiblesse musculaire n'avait pas une évolution parallèle à la réduction de la masse musculaire D'autres facteurs semblent donc impliqués. De plus, comme chez les patients âgés, se pose la question de l'impact du déconditionnement musculaire sur la force des patients hémodialysés chroniques. Pour cela, nous avons souhaité évaluer l'activité physique par un auto-questionnaire d'activité physique (Auto-questionnaire de Voorrips) qui est adapté à l'évaluation des activités physiques très faibles. Ainsi au-delà de l'atrophie, la réduction de 70 l'activité physique pourrait-elle être un des acteurs déterminants de la diminution de la force musculaire des patients hémodialysés chroniques ? Implication personnelle Ce travail a été accepté dans le Journal Plos One possédant un IF de 2. 776. J'ai personnellement participé à la conception de l'étude, à la mesure de la force maximale volontaire des patients, à l'acquisition des données, et à la réalisation de l'article dont j'étais le premier auteur. Ses références sont PlosOne. 2018 Aug 1 ; 13(8) : e0200061 71 Article 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 Discussion - La force musculaire n'est pas un substitut de la masse musculaire. Cette étude, a permis de mettre en évidence l'activité physique comme élément déterminant de de la FMV au-delà de la masse musculaire chez les patients hémodialysés chroniques. La nutrition, l'inflammation chronique, en lien avec le PEW, apparaissent également en relation avec la FMV. Ainsi la réhabilitation musculaire devrait toujours être associée à une prise en charge nutritionnelle pour éventuellement permettre un maintien ou une restauration des fonctions musculaires des patients hémodialysés chroniques. La mise en évidence de l'activité physique comme facteur indépendant de la force musculaire, suggère que les programmes de réhabilitations physiques sont des facteurs clés pour le maintien des fonctions musculaires. Enfin, il est important de noter que les programmes de réhabilitation musculaire proposés actuellement en hémodialyse sont souvent des programmes d'endurance et donc de faible intensité qui, on le sait, ne sont pas les plus adaptés à l'augmentation de la masse musculaire. - La dynapénie est un phénotype de dysfonction musculaire du dialysé : Dans cette étude nous avons identifié un groupe de patients avec des caractéristiques musculaires spécifiques. En effet, nous avons mis en évidence des patients présentant une diminution de la FMV sans atrophie musculaire. La prévalence de ces patients est d'environ 24% dans notre étude. L'identification de ce groupe de patient illustre bien qu'au-delà de la masse musculaire, il existe d'autres facteurs impliqués dans la réduction de la force musculaire chez les patients hémodialysés chroniques. Dans la littérature, cette dissociation entre la masse et la force s'appelle la dynapénie, par opposition à la sarcopénie qui associe, comme expliqué précédemment, une diminution de la force et de la masse musculaire (96). 87 La principale limite de cette étude est son caractère transversal. C'est en tenant compte de cette faiblesse que nous avons entrepris une étude ancillaire permettant d'avoir un suivi prospectif des patients. La seconde limite est que malgré l'identification de patients avec une dynapénie nous n'avons pu identifier les . discriminants relatifs des statuts de dynapénie et de sarcopénie en raison du faible effectif. Conclusion Notre étude nous a permis d'identifier deux phénotypes de dysfonction musculaire urémique : la sarcopénie et la dynapénie. Enfin au décours de cette étude deux questions se posaient : 1) La dynapénie est-elle un état pré-sarcopénique ou un phénotype musculaire induit par l'insuffisance rénale qui est indépendant de la sarcopénie ? 2) La dynapénie est-elle un facteur de mauvais pronostic équivalent à la sarcopénie ? Ces questions ont été étudiées dans le travail suivant. 88 Dynapénie, phénotype musculaire spécifique en hémodialyse Contexte Des travaux récents ont montré que la dysfonction musculaire associant de façon intriquée ou non, atrophie et diminution de force, est un facteur émergent indépendant de morbi-mortalité chez les patients hémodialysés. Récemment, l'étude de Naohito Isoyama et al a démontré l'intérêt de la force musculaire comme marqueur pronostic sur la survie des patients hémodialysés (65). Dans ce travail, la sarcopénie définie comme une diminution conjointe de la masse et de la force est un meilleur marqueur pronostique que la force seule (mesuré par un hand grip) ou que la masse seule (mesuré par absorptiometrie). La mesure de la force musculaire en association à l'estimation de la masse est ainsi nécessaire dans le dépistage de la sarcopénie chez les patients hémodialysés chroniques. Justification de l'étude Au CHU de Montpellier et dans les unités Montpelliéraines de l'AIDER, l'appréciation de la masse musculaire par l'index de créatinine est de pratique courante depuis plus de 10 ans (39, 265). Dans le cadre du dépistage de la dénutrition proteino-énergétitque une évaluation de la masse maigre a également été introduite dans le parcours de soins des patients dialysés (impédancemètre-BCM Frésenius). Afin de ne pas augmenter la lourdeur de la prise en charge des patients hémodialysés chroniques nous avons utilisé le Microfet 2 validé dans le premier travail. Cet outil est utilisé en combinaison avec l'impédencemétrie dans le dépistage, la prévention et le suivi de la dysfonction musculaire (257). En 2015, l'étude précédente (travail 2), transversale a permis de mettre en évidence que les déterminants de la force musculaire n'étaient pas exactement les mêmes que ceux de la masse musculature (95). Par ailleurs, nous avons également pu montrer que près de 30% des patients dialysés présentaient une diminution de la force sans atrophie (dynapénie). Ces données 89 renforcent l'idée que bien qu'intriquées, l'atrophie et la faiblesse musculaire ne suivent pas une évolution strictement superposable chez les patients hémodialysés. Cette première étude transversale n'a pas permis d'apprécier les caractéristiques des patients avec une dynapénie ou une sarcopénie. Pourtant la distinction entre ces deux entités et la caractérisations de ces patients sont nécessaires car le pronostic est potentiellement différent (266). Enfin ces différences pourraient expliquer pourquoi les résultats des études interventionnelles basées sur le réentrainement et la réhabilitation musculaire sont mitigés chez ces patients. Identifier, dans une même population, un groupe de patients avec des caractéristiques communes et un pronostic similaire suppose qu'il existe potentiellement des phénotypes de patients différents. Par ailleurs cela laisse également supposer qu'il existe une physiopathologie spécifique à ce groupe de patients pouvant expliquer les caractéristiques différentes observées. Ainsi, au vu de l'ensemble de ces hypothèses nous pouvons évoquer la présence de phénotypes musculaires différents chez les patients hémodialysés chroniques (88, 267). Dans cette étude nous avons donc fait l'hypothèse que les patients hémodialysés dynapéniques présentent un pronostic spécifique différents des autres patients, en particuliers ceux avec une sarcopénie. Implication personnelle J'ai personnellement participé à la conception de l'étude, à la mesure de la force maximale volontaire des patients, au suivi des patients, à l'acquisition des données, et à la réalisation de l'article dont je suis le premier auteur. Cet article est intitulé : Dynapenia and sarcopenia in chronic haemodialysis patients : Do muscle weakness and atrophy similarly influence poor outcome ? Il est actuellement en révision dans le journal suivant : Clinical Nutrition dont l'IF est de 6, 40. 90 Article TITLE Dynapenia and sarcopenia in chronic haemodialysis patients : Do muscle weakness and atrophy similarly influence poor outcome ? Jean-Sébastien Souweine1, 2*, Grégoire Pasquier1*, Nils Kuster1, Annie Rodriguez4, Laure Patrier4, Marion Morena2, Éric Badia2, Fabrice Raynaud2, Lotfi Chalabi4, Nathalie Raynal4, Isabelle Ohresser4, Maurice Hayot2, 5, Jacques Mercier2, 5, Moglie Le Quintrec3, Fares Gouzi2, 5, Jean-Paul Cristol1, 2. 1 Department of Biochemistry, University Hospital of Montpellier, University of Montpellier, Montpellier, France. 2 PhyMedExp, INSERM, CNRS, University of Montpellier, Montpellier, France 3 Department of Nephrology, University Hospital of Montpellier, University of Montpellier, Montpellier, France 4 AIDER, Montpellier, France 5 Department of Physiology, University Hospital of Montpellier, University of Montpellier, Montpellier, France *Jean-Sébastien Souweine and Grégoire Pasquier equally contributed to this work. Corresponding author 91 Jean-Paul Cristol Department of Biochemistry and Hormonology Montpellier University Hospital PhyMedExp, UMR CNRS 9214, Inserm U1046 University of Montpellier 34295, Montpellier, France Phone : 33 467 338 315 Email : jp-cristol@chu-montpellier. fr Clinical trial registration : NCT03845452 List of abbreviations AIC, akaike Information criterion BIA, bioelectrical impedance analysis BMI, body mass index CHD, chronic haemodialysis CI, creatinine index ; Hb, haemoglobin hs-CRP, Serum high-sensitivity C-reactive protein FTI, fat tissue index LTI, lean tissue index 92 MVF, maximal voluntary force nPCR normalised protein catabolism rate PEW, protein energy wasting spKT/V, Daugirdas single pool KT/V 93 ABSTRACT Background and Aims Sarcopenia, defined as a decline in both muscle mass and function, has been recognized as a major determinant of poor outcome in hemodialysis patients. It is generally assumed that sarcopenia is driven by muscle atrophy related to protein energy wasting. However, dynapenia, defined as weakness without atrophy, has been characterized by a different disease phenotype from sarcopenia. The aim of this study was to compare the characteristics and prognosis of sarcopenic and dynapenic patients among a prospective cohort of chronic haemodialysis (CHD) patients. Methods Chronic haemodialysis patients were enrolled from January to July 2016 and then followed prospectively until December 2018. At inclusion, weakness and atrophy were respectively evaluated by maximal voluntary force (MVF) and creatinine index (CI). Sarcopenia was defined as the association of weakness and atrophy (MVF and CI under the median) while dynapenia was defined as weakness not related to atrophy (MVF under the median, and CI over the median). Results From a total of 187 prevalent CHD patients (65 % of men, age 68. 3 (57. 9-78. 2) years), 44 died during the follow-up period of 23. 7 (16. 8-34. 3) months. Sarcopenia and dynapenia were observed in 33. 7% and 16% of patients respectively. Mortality rate was similar in both groups (38 and 27% respectively). After adjustment for age and comorbidities, only patients with dynapenia were at increased risk of death (HR 2. 99 CI (1. 18-7. 61) p 0. 02). In comparison to patients with sarcopenia, young age, few comorbidities and longer dialysis vintage were the main characteristics of patients with dynapenia. 94 Conclusions Screening for muscle functionality is highly warranted to identify patients with muscle functional impairment without muscle atrophy. In contrast to sarcopenia, dynapenia should appear as a phenotype induced by uremic milieu, characterized by young patients with few comorbidities and poor prognosis outcome independently of other adjustment factors. KEYWORDS : chronic haemodialysis, muscle mass, muscle strength, sarcopenia, dynapenia 95 Introduction Sarcopenia, defined as a decline in muscle mass and strength, is becoming a concerning challenge for chronic haemodialysis (CHD) patients[1, 2]. Patients with sarcopenia have decreased physiological reserves and poor response to stressors, main features of the frailty condition[3]. Thus, sarcopenia contributes to the frailty and emerges as an important risk factor of death[4]. Whereas muscle mass and strength are physiologically interrelated in healthy subjects and CHD patients, basic physiological studies only show a mild correlation between muscle strength and mass and muscle strength should therefore not be considered as a surrogate for muscle mass in healthy subjects [5]. Dynapenia, defined as a muscle weakness without decrease in muscle mass, has been recently evidenced in CHD patients and confirms that both entities are not solely dependent on each other in these patients[6, 7]. Therefore, from a simple statistical point of view, a significant CHD patient cluster might experience muscle weakness without atrophy. In addition, the determinants of sarcopenia do not impact muscle mass and strength similarly[8, 9]. While muscle mass mainly depends on malnutrition and chronic inflammation related to protein energy wasting (PEW)[1012], muscle strength has been also associated with other factors such as physical activity, neural activation and muscle contractile quality[13, 14]. Evidence of any distinction between dynapenia and sarcopenia in CHD patients may allow different therapeutic strategies of muscle disorders such as those previously observed in elderly[7]. Thus, identification of dynapenic CHD patients may help defining a constitute disease phenotype as suggested in a recent cohort[15] and could partly explain why nutritional supplementation and rehabilitation had blunted effects in CHD patients[1619]. Yet, this muscle phenotype has never been identified, mainly because muscle strength remains poorly investigated in CHD patients. Only muscle mass is routinely investigated, either by 96 bioimpedancemetrie or by creatinine kinetic modelling[2022]. However, weakness detection using a simple, inexpensive and reliable strain gauge could be also assessed in clinical practice[23]. Recently, it has been suggested that muscle strength per se is associated to poor clinical outcomes in CHD patients[24]. Defining a disease phenotype requires that patients of a same group share consistent clinical and physiological characteristic experiences and a consistent natural history (reflecting an underlying pathobiology and a predictable response to general and specific therapies)[2527]. However, in CHD patients, the characteristics and clinical outcome of patients with dynapenia remain unknown. Indeed, it has never been demonstrated that such a group of dynapenic CHD patients experience a specific time course. Therefore, aim of this study was to compare the characteristics of sarcopenic and dynapenic patients among a prospective cohort of CHD patients. In addition, we aimed to test the association between muscle mass and function with mortality using readily applicable bedside tools, and the prognostic value of sarcopenia and dynapenia in a multivariate analysis. Materials and methods Study design and patients This is a post hoc cross-sectional analysis with prospective follow-up from the initial observational study investigating determinants of muscle weakness in prevalent CHD patients [6]. End stage chronic renal disease patients, stable in haemodialysis for more than 3 months, were enrolled from January 2016 to July 2016 in haemodialysis units of Languedoc Roussillon, France (Lapeyronie University Hospital and centers issued from a non-profit dialysis association [AIDER]). Non-inclusion criteria were unstable comorbidities, acute illness for less than 3 months, cardiovascular contraindication to physical activity and musculoskeletal or neurological disorders. 97 Ethics statement The study was conducted according to the principles of the Declaration of Helsinki and in compliance with International Conference on Harmonization/Good Clinical Practice regulations. The research protocol was initially approved by the local institutional ethics committee in January 2016 (with the following number 2015-A01854-45) (ClinicalTrials. gov Identifier : NCT02806089) to investigate in a cross sectional study the determinants of muscle weakness in prevalent CHD patients. A second approval has been further obtained in December 2018 (2018 IRB-MTP 12-02) (ClinicalTrials. gov Identifier : NCT03845452) to record mortality over a two year-period. Procedures Clinical examination, biological parameters, muscle mass and strength measurements were performed during the same dialysis session the day of inclusion. Patient characteristics included age, gender, treatment modalities, duration of kidney disease and dialysis vintage were reviewed. History of comorbidities was performed using Charlson score for each patient. Evaluation of routine biological parameters including urea, creatinine, serum high sensitivity C-reactive protein (Hs-CRP), and serum albumin was carried out on an automate Cobas 8000 (Roche, Meylan, France). Dialysis adequacy was estimated by calculation of Daugirdas single pool (spKt/V urea). Normalised protein catabolism rate (nPCR) was calculated from pre- and post-dialysis blood urea and dialysis adequacy[28, 29]. Patients were followed up until December 2018 and mortality recorded. Follow-up time was censored at kidney transplantation, change of dialysis facility, lost sight or end of study (December 2018). Muscular parameter determination Maximal voluntary force of quadriceps and bioelectrical impedance analysis were assessed during the same dialysis session. 98 Muscle mass was assessed by creatinine kinetic modelling using creatinine index (CI) and bioelectrical impedance analysis (BIA) using the body composition monitor (BCM, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany) [21, 30], with collection of lean tissu index (LTI), and fat tissue index (FTI). Physical activity was assessed using Voorrips questionnaire[31]. Assessment of quadriceps maximal voluntary force (MVF) was assessed using a hand-held dynamometer, as previously described [23]. Sarcopenia and Dynapenia diagnosis Sarcopenia was defined as muscle strength and mass under the median of both maximal voluntary force and creatinine index. Dynapenia was defined as a muscle strength under the median of MVF and a creatinine index over the median value of CI (normal muscle mass). Statistical analyses Population characteristics were expressed as median (quartile 1-quartile 3) for quantitative variables and as proportions for categorical variables. Logarithm transformations were performed for Voorrips score and hs-CRP data to obtain a normal sampling distribution. Comparisons were performed using Mann-Whitney U-test, and Kruskal-Wallis test for quantitative data and Chi-squared test for categorical data. Survival analysis was assessed using Cox proportional hazard model to test the association between muscle mass and function with mortality. All variables in univariate analysis were subsequently tested in multivariate analysis. A stepwise procedure using Akaike Information criterion (AIC) was used to select potential variables in the final model. The Kaplan-Meier estimator of event-free survival was used to assess the ability of dynapenia and sarcopenia to predict adverse outcome in the population. Except parameters used to define sarcopenia or dynapenia and Voorrips score, which is a redundant variable with MVF to assess 99 muscle function , all variables in univariate analysis were subsequently tested in multivariate analysis. Cox regression analyses are presented as hazard ratios with 95% confidence intervals using a stepwise procedure. A test was considered significant at p Analyses were carried out using the R version 3. 5. 1 software. Results Baseline characteristics of patients One hundred and eighty seven CHD patients (65 % of men, age : 68. 3 (57. 9-78. 2) years) were included in the study (Figure 1). Charlson score was 6 (4-7), spKt/V urea was 1. 80 (1. 6-2. 0) and dialysis vintage was 3. 1 (1. 8-7. 0) years (Table 1). Muscle parameters were as follows : CI 18. 8 (17. 2-20. 6) mg/kg/d, LTI 11. 7 (10. 0-13. 7) kg/m, MVF 82 (60. 1-113. 1) N. m. A low physical activity, assessed by a Voorrips score at 5. 3 (3. 2-8. 2), was observed (Table 1). Causes of end-stage renal disease were glomerulonephritis (13. 9%), diabetes mellitus (15. 5%), hypertensive nephrosclerosis (14. 4%), intricate aetiology (diabetes and hypertension) (7. 5%), other cause (32%) and undetermined nephropathy (16. 0%). There was no difference between patients with sarcopenia, dynapenia and patients with no dynapenia - no sarcopenia concerning aetiology of chronic kidney disease. Sarcopenia was present in 33. 7% while dynapenia was observed in 16. 0% of the patients (Figure 2). Muscle mass, maximal voluntary force and physical activity estimated by Voorrips score were significantly increased in patients with no dynapenia - no sarcopenia (p< 0. 05 for all these comparisons). Dialysis adequacy (spKT/V), hs-CRP, serum bicarbonate and haemoglobin, were similar in patients with sarcopenia, dynapenia and no dynapenia-no sarcopenia. Compared with sarcopenic patients, patients with dynapenia were younger and had less comorbidities (p but presented a significant increase in dialysis vintage. Finally, no 100 significant difference in Voorrips score between dynapenia and sarcopenia groups was observed. Mortality Forty-four patient died in a mean follow-up period of 23. 7 (16. 8-34. 3) months, 12 (13%) in the no sarcopenia-no dynapenia group, 8 (27%) in the dynapenia group and 24 (38%) in the sarcopenia group. In sarcopenia group, mortality rate was more important compared to no dynapenia - no sarcopenia group. Main cause of death was cardio-vascular (n 13 ; 30%), infection (n 11 ; 25%), cancer (n 7 ; 16%), other (n 8 ; 18%) and unknown (n 5 ; 11%). Concerning aetiology of death, no difference between the 3 groups was found (Table 2). Muscle parameters and mortality rate Results from the Cox proportional hazard analyses exploring the predictive value for mortality of muscle parameters are reported in Table 3. Low creatinine index, muscle strength and physical activity were risk factors for mortality in unadjusted analyses (respectively : HR 0, 79 CI (0, 69-0, 9) (p HR 0, 98 CI (0, 97-0, 99) (p HR 0, 13 CI (0, 05-0, 33) (p Only a non-significant trend was observed with lean tissue index in the univariate analysis (HR 0. 89 (0. 79-1. 00) (p 0. 057). In order to identify whether muscle mass, maximal voluntary force or physical activity were independently associated with mortality, these parameters were introduced into a multivariate model using a stepwise procedure. Maximal voluntary force, Voorrips score and haemoglobin but not creatinine index remained statistically significant (HR 0. 99 CI (0. 98-1. 00) p 0. 015 ; HR 0. 28 CI (0. 11-0. 72) p 0. 008 ; 0. 76 CI (0. 60-0. 97) p 0. 028 respectively). Sarcopenia / Dynapenia and mortality rate 101 KaplanMeier analysis according to sarcopenia and dynapenia vs no dynapenia - no sarcopenia is showed in Figure 3 and Cox proportional hazard models using dynapenia or sarcopenia are shown in Table 4. Patients with no dynapenia - no sarcopenia were considered as the reference group. In the univariate analysis, Cox proportional hazard analyses showed that sarcopenia was associated with a higher mortality risk (p 0. 002) and dynapenia tended to be significant (p 0. 08). In order to identify whether sarcopenia or dynapenia were independently associated with mortality, all varialbes in the univariate analysis were subsequently introduced into a multivariate model using a stepwise procedure. In multivariate analysis, only dynapenia but not sarcopenia was associated with higher mortality risk (HR 2. 99 CI (1. 18-7. 61) p 0. 02 ; HR 1. 60 CI (0. 76- 3. 35) p 0. 21 respectively). Discussion Our results clearly demonstrated that muscle function, assessed by muscle strength and physical activity constitutes a better prognostic factor than muscle mass in CHD patients. Indeed, dynapenia was associated with a poor outcome after multivariate adjustment including age, whereas sarcopenia did not remain statistically significant. Our findings highlighted the fundamental role of muscle function, assessed at bedside by MVF of quadriceps or Voorrips score, in comparison to muscle mass, assessed by CI or impedancemetry, to predict mortality. Muscle characteristics and outcome : Muscle mass is recognized as an important predictor of mortality in CHD patients. Indeed, in this population, low muscle mass, assessed either by impedancemetry or creatinine kinetic modelling, is classically associated with mortality[21, 22, 30]. Interestingly in our study we confirmed this negative correlation in the univariate analysis with a CI threshold value at 18. 8 102 mg/kg/d close to previous studies (18. 9 mg/kg/d)[21, 22, 30] . However, this association between muscle mass and mortality does not reach significance in the multivariate analysis (Table 3). This unexpected result may be explained by the strong association between muscle function (Voorrips score and MVF) and mortality in the multivariate analysis highlighting the importance of a global screening of muscle function with specific values in hemodialysis population. In CHD patients, no a priori specific and validated cut-off value exists to identify muscle mass and strength diminution. Reference values are speculated using reference values from older patients without chronic kidney disease or low muscle mass and strength of CHD patients are dened against young reference populations [1, 15, 24]. This methodology leads to results which are sometimes difficult to interpret. Nevertheless, assessment of MVF of quadriceps, using handheld dynamometer, has been recently validated against gold standard (dynamometer chair)[23]. This reliable tool presents many advantages (i) it can be used at the bedside (ii) and handheld dynamometer limits measurement biases, compared to handgrip, because it is not influenced by local disorders such as arteriovenous fistula[1, 23, 24]. Clinical characteristics and outcome in dynapenic and sarcopenic CHD patients Dynapenic and sarcopenic CHD patients present different clinical and biological characteristics (Table 1). Indeed, patients with dynapenia appeared younger with less comorbidities. Thus, these two groups of CHD could correspond to the same patients taken at a different point of the disease time course. Indeed, an experimental study has demonstrated that muscle weakness appeared at an earlier stage phase of renal failure than muscle atrophy [32]. However, two results argue against this hypothesis of an historical continuum from one cluster to another : first, a longer dialysis vintage was found in dynapenic CHD patients (Table 1) and second the mortality rate was not lower in the dynapenic CHD patients who are younger than sarcopenic ones. Indeed, CHD patients with dynapenia had a specific prognostic independently of age or 103 comorbidities. After adjustment especially for age, comorbidities and nutritional parameters, sarcopenia was not associated with mortality in CHD patients (Table 4). The lack of association between sarcopenia and mortality in the adjusted model was in line with recent findings from Kittiskulnam et al [24]. Indeed, in their cohort of hemodialysis patients, the author reported that sarcopenia, was also not associated with mortality. Altogether, the characteristics and outcome in CHD patients do not support the idea that dynapenic patients are pre-sarcopenic patients. Is dynapenia a muscular phenotype in CHD patients ? Given the accepted definition of a disease phenotype, patients with dynapenia or sarcopenia could constitute different phenotypes. The patients among our CHD groups shared a consistent clinical characteristic and a consistent natural history as reflected by a specific clinical outcome. Indeed, the prognosis was specific to the disease clusters[25, 26]. Because different prognosis factors have been previously identified in large CHD patients cohorts, the possibility of phenotypes in CHD patients has been proposed[33, 34]. Yet, our study is the first one to show a robust phenotype among these CHD patients. The link between the disease phenotype and the muscle functional impairment has not been currently characterised. Muscle biopsy studies in CHD patients have shown (i) a switch in the muscular fiber phenotype from type I to type II [3537], (ii) a fibre atrophy[38] (iii) a mitochondrial dysfunction[39]. Thus, sarcopenic CHD patients may experience a fiber atrophy while dynapenic patient could rather experience an oxidative switch[3941]. In addition, specific mechanisms could specifically lead to a muscle weakness without atrophy, like architecture and neuromuscular transmission[42, 43]. The relative part of age, uremic milieu and PEW in these phenotypes remain to be investigated. Altogether, future cellular muscle studies should characterize the phenotype (i. e. dynapenic or sarcopenic) of CHD voluntaries. Clinical relevance 104 This study has important implications for clinical practice and future research. First, it highlights that screening for muscle dysfunction, such as weakness and physical inactivity and muscle mass assessment is crucial to predict outcome of CHD patients. Indeed, assessing only muscle mass with creatinine modelling or impedancemetry could blind the high risk of mortality associated with dynapenia. Second, it suggests that identification of dynapenia will help to propose a more targeted therapeutic intervention on muscle dysfunction and rehabilitation management with the eventual goal of improving dialysis patient outcomes as previously demonstrated in elderly patients [7]. Finally, it can be hypothesized that muscle functional impairment is the consequence of structural abnormalities independently of muscle atrophy or aging. Thus, muscle rehabilitation and physical exercise should be more suitable for patients with dynapenia compared to patient with sarcopenia. Study limitations The present study had some limitations. The sample size was relatively low in this unicentric study. Nonetheless, our main objective, which was to compare the characteristics and outcomes of dynapenic or sarcopenic patients, has been achieved. In addition, the stability of these phenotypes should be confirmed in other CHD populations. However, these results may encourage future studies to evaluate structural muscle abnormalities and their causal effects in functional impairment leading to different muscle phenotypes in CHD patients. Conclusion In conclusion, screening for muscle functionality is highly warranted to identify patients with muscle functional impairment without muscle atrophy. Dynapenia might appear as a phenotype induced by uremic milieu, characterized by young patients with few comorbidities and poor prognosis outcome independently of others adjustment factors. Conversely, sarcopenia should 105 be mainly associated with aging and comorbidities in CHD patients. Thus, research focus should be to improve muscle function and to investigate the impact of rehabilitation strategy upon the different phenotype of CHD patients according to their distinctive muscle characteristics. Author contribution statement Conceptualization : Jean-Sébastien Souweine, Maurice Hayot, Fares Gouzi, Jean-Paul Cristol Data curation : Annie Rodriguez Formal analysis : Grégoire Pasquier, Nils Kuster Funding acquisition : Jean-Sébastien Souweine, Jean-Paul Cristol Investigation and methodology : Jean-Sébastien Souweine, Grégoire Pasquier, Eric Badia, Fabrice Raynaud Project administration : Jean-Paul Cristol Resources : Lotfi Chalabi, Laure Patrier, Nathalie Raynal, Isabelle Ohresser, Moglie Le Quintrec Software : Grégoire Pasquier, Annie Rodriguez, Nils Kuster Supervision, validation, visualization : Eric Badia, Fabrice Raynaud, Maurice Hayot, Moglie Le Quintrec, Fares Gouzi, Jean-Paul Cristol Roles/Writing - original draft ; Writing - review & editing : Jean-Sébastien Souweine, Marion Morena, Moglie Le Quintrec, Jacques Mercier, Maurice Hayot, Fares Gouzi, Jean-Paul Cristol Funding 106 Jean-Sebastien Souweine was supported by a grant of the French Society of Nephrology. Acknowledgments The authors acknowledge the Montpellier University Hospital for supporting the study. All authors declare that the submitted work has not been published before (neither in English nor in any other language) and that the work is not under consideration for publication elsewhere. Conflict of interest All authors declare that they have no conflict of interest. References [1] [2] [3] [4] Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, et al. Sarcopenia : revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 2019 ; 48 : 1631. doi : 10. 1093/ageing/afy169. Kittiskulnam P, Carrero JJ, Chertow GM, Kaysen GA, Delgado C, Johansen KL. Sarcopenia among patients receiving hemodialysis : weighing the evidence. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017 ; 8 : 5768. doi : 10. 1002/jcsm. 12130. von Haehling S, Morley JE, Anker SD. An overview of sarcopenia : facts and numbers on prevalence and clinical impact. 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Characteristics of the chronic kidney disease patients according to presence or absence of muscle dysfunction Characteristic Total No dynapenia-No population sarcopenia n 187 n 94 Dynapenia Sarcopenia n 30 n 63 Demographic and clinical characteristics Age (y) 68, 3 (57, 9- 78, 2) 122 (65%) 1, 7 (1, 6-2) 6 (4-7) 65, 7 (55, 4-73, 6) s 59, 1 (46, 2-68, 9) s 78 (71, 2-81, 7) n, d 77 (82) d, s 18 (60) n 27 (43) n 1, 6 (1, 5-1, 8) d, s 1, 8 (1, 6-1, 9) n 1, 9 (1, 7-2, 1) n 5 (3-7) s 5 (4-7) s 7 (6-8) n, d 7, 7 (5, 2-17, 4) 9, 8 (4, 9-19, 3) 11, 4 (4, 7-20) 3, 2 (1, 8-6)d 2, 6 (1, 7-6, 2) d 3, 1 (1, 8-7) 24, 6 (22, 6-27) 23, 9 (20, 2-27, 6) 23, 3 (20, 6-27, 9) 24, 2 (21, 3- 14, 1 (6, 3-19, 7) 6, 5 (2, 1-9, 2) n, s 27, 5) 131 (115-148) 135 (121-152) s 138 (122-150) s 114 (106-135) n, d 65 (52-76) 69 (55-81) s 70 (61-76) s 55 (48-65) n, d 12, 1 (8, 6-15, 6) 11, 6 (8, 5-15, 1) 11, 7 (10-13, 7) 13, 4 (11, 2-14, 6) d, s 8, 4 (7, 5-9, 1) d, s 7, 8 (6, 8-8, 7) 5, 3 (3, 2-8, 2) 7, 1 (4, 3-11, 0) d, s 82 (60, 1- 113, 1) 113, 1 (97, 9- 136, 5) d, s 12, 2 (8, 7-16, 1) 12, 6 (8, 5-17, 8) 11, 3 (9, 8-12, 3) n 10, 4 (9, 3-11, 6) n 7, 6 (6, 9-8, 3) n, s 4, 5 (2, 3-6, 8) n 65, 5 (54-69, 2) n 57, 4 (43, 2-65, 6) n 6, 9 (6-7, 8) n, d 3, 9 (2, 4-6, 7) n 20, 1 (18, 5-21, 5) s 20, 4 (19, 4-21, 6) s 17, 1 (16, 1- 17, 9) n, d 38, 6 (35, 1-41) 40 (36, 8-42, 2) s 4, 7 (2, 2-9, 6) 0, 89 (0, 77- 38 (35, 4-40, 9) 37, 2 (34-39, 3) n 4, 7 (2, 4-9, 2) 6, 9 (3, 9-12, 2) 0, 89 (0, 80-1, 04)s 0, 94 (0, 83-1, 09)s 0, 83 (0, 75- 0, 97)n, d 4 (2-8, 4) 1, 03) 22, 7 (20, 9- 22, 1 (20, 6-24) 24, 1) 21 (20-23) s 23 (21, 5-25) d 11, 2 (10, 4- 11, 2 (10, 3-11, 9) 11, 7 (10, 9-12, ) 11, 2 (10, 5-11, 8) 11, 9) Gender, Men, n (%) sp KT/V Charlson score Duration of CKD (y) Dialysis vintage (y) BMI (kg/m2) Predialysis systolic BP (mmHg) Predialysis diastolic BP (mmHg) FTI (kg/m2) LTI (kg/m2) SMMI (kg) Voorips score MVF (N. m) Serum albumin (g/l) hs-CRP (mg/l) nPCR (g/kg/j) Serum bicarbonate (mmol/l) Hb (g/dl) Laboratory parameters Creatinine index (mg/kg/j) 18, 8 (17, 2- 20, 6) n : significant difference withNo dynapenia-No sarcopenia group (p d : significant difference with dynapenia group (p s : significant difference with sarcopenia group (p BMI, body mass index ; BP, blood pressure ; FTI, fat tissue index ; Hb, haemoglobin ; hs-CRP ; high sensitivity C-reactive protein ; LTI, lean tissue index ; MVF, maximal voluntary force ; nPCR, normalized protein catabolic rate ; SMMI, skeletal muscle mass index ; Sp KT/V, single pool KT/V. 112 Table2. Aetiology of death during the follow-up. Characteristic Total population No dynapenia-No Dynapenia Sarcopenia Mortality n (%) Main causes of death Cardio-vascular Cancer Infection Others Unknown n 187 44(23) 13 7 11 8 5 sarcopenia n 94 12 (13) n 30 8 (27) n 63 24 (38) 4 2 4 1 1 1 2 2 3 0 8 3 5 4 4 Table 3. Cox proportional-hazards analysis of factors predicting all-cause mortality. Parameters Unadjusted Cox proportional Multivariate Cox proportional Age (y) Gender (men vs women) LTI (kg/m2) Creatinine index (mg/kg/j) MVF (N. m) Voorrips score Serum albumin (g/l) hs-CRP (mg/l) Hb (g/dl) nPCR (g/kg/j) Charlson score Dialysis vintage (y) sp KT/V hazard 95% CI (1, 03-1, 08) (0, 41-1, 38) P value 0, 35 (0, 79-1, 00) (0, 69-0, 9) 0, 057 (0, 97-0, 99) (0, 05-0, 33) (0, 83-0, 94) (0, 63-2, 13) (0, 63-0, 99) (0, 05-1, 02) (1, 17-1, 48) (0, 95-1, 04) (0, 31-1, 9) 0, 64 0, 04 0, 052 0, 9 0, 57 HR 1, 05 0, 75 0, 89 0, 79 0, 98 0, 13 0, 88 1, 16 0, 79 0, 23 1, 32 1, 00 0, 77 analysis 95% CI (1, 01-1, 06) P value 0, 011 / / / / / / (0, 98-1, 00) (0, 11-0, 72) 0, 015 0, 008 / / / / HR 1, 04 / / / 0, 99 0, 28 / / 0, 76 (0, 60-0, 97) 0, 028 / / / / / / / / / 0, 42 (0, 18-0, 99) 0, 048 Hb, haemoglobin ; hs-CRP ; high sensitivity C-reactive protein ; LTI, lean tissue index ; MVF, maximal voluntary force ; nPCR, normalized protein catabolic rate ; Sp KT/V, single pool KT/V. 113 Table 4. Risks factors of mortality in unadjusted and adjusted after AIC stepwise analysis according to Dynapenia and sarcopenia groups. Parameters Unadjusted Cox proportional Multivariate Cox proportional hazard analysis No dynapenia-No sarcopenia Dynapenia Sarcopenia Age (y) Gender (men vs women) LTI (kg/m2) Serum albumin (g/l) hs-CRP (mg/l) Hb (g/dl) nPCR (g/kg/j) Charlson score Dialysis vintage (y) sp KT/V HR 95% CI Reference P value HR 95% CI P value Reference 2, 2 3, 0 (0, 9-5, 4) 0, 084 (1, 5-6, 0) 0, 002 2, 99 1, 60 1, 05 (1, 03-1, 08) 1, 03 0, 75 (0, 41-1, 38) 0, 35 0, 89 0, 88 1, 16 0, 79 0, 23 1, 32 1, 00 0, 77 (0, 79-1, 00) (0, 83-0, 94) 0, 057 (0, 63-2, 13) (0, 63-0, 99) 0, 64 0, 04 (0, 05-1, 02) (1, 17-1, 48) 0, 052 (0, 95-1, 04) (0, 31-1, 9) 0, 9 0, 57 / / 0, 93 / 0, 82 / 1, 21 / / (1, 18- 7, 61) (0, 76- 3, 35) (0, 99- 1, 07) / / (0, 87- 1, 05) / (0, 63- 1, 05) / (1, 00- 1, 46) / / 0, 02 0, 21 0, 13 / / 0, 086 / 0, 11 / 0, 049 / / Hb, haemoglobin ; hs-CRP ; high sensitivity C-reactive protein ; LTI, lean tissue index ; MVF, maximal voluntary force ; nPCR, normalized protein catabolic rate ; Sp KT/V, single pool KT/V. 114 Figure 1. Flow chart diagram depicting number of patients evaluated for eligibility and number of patients included in analysis. Figure 2. The distribution of chronic haemodialysis patients according to creatinine index and maximal voluntary force. Lines indicate the median of creatinine index and maximal voluntary force for the detection of sarcopenia, dynapenia and No dynapenia-No sarcopenia. 115 Figure 3. Kaplan-Meyer curve for survival free from No dynapenia-No sarcopenia, Dynapenia and sarcopenia among chronic haemodialysis patients. 116 Discussion - La dynapénie est une atteinte spécifique de l'urémie, indépendante de l'âge : Cette étude nous a permis de mettre en évidence les caractéristiques et le pronostic des patients avec une dynapénie. Chez les patients hémodialysés chroniques, cela permet d'apporter un argument supplémentaire à la présence de l'existence d'un phénotype musculaire spécifique des patients hémodialysés chroniques. Les patients dynapéniques sont plus jeunes mais présentent une durée de dialyse plus importante par comparaison aux patients sarcopéniques. Nous pouvons supposer une action directe du milieu urémique sur les fibres musculaires et leurs capacités contractiles. A la lecture de nos résultats ou encore ceux de Kittiskulnam et al, on pourrait être tenté chez les patients hémodialysés chroniques d'associer la sarcopénie au vieillissement médié par l'atrophie musculaire (en lien avec l'âge, les comorbidités et présence d'une dénutrition protéino-énergétique) (94). Alors que d'autres patients, les dynapéniques, pourraient présenter une dysfonction musculaire directement en lien avec l'insuffisance rénale. De façon intéressante on peut même extrapoler que la sarcopénie chez ces patients survient chez des personnes qui présentent préalablement des anomalies musculaires en lien avec l'insuffisance rénale chronique. Ainsi, la sarcopénie des patients hémodialysés est potentiellement aggravée par le milieu urémique (87, 268). - La fonction musculaire est un meilleur marqueur pronostic que la masse musculaire, comme marqueur pronostic en hémodialyse chronique ? L'augmentation de la mortalité après ajustement, et particulièrement après ajustement sur l'âge et les comorbidités confirme l'importance de la fonction musculaire comme marqueur pronostic de mortalité en hémodialyse. 117 L'évaluation exclusive de la masse musculaire en l'absence de dépistage d'une diminution de la force musculaire chez les patients hémodialysés chroniques ne permet pas de dépister les patients avec une faiblesse musculaire sans atrophie, c'est-à-dire avec une dynapénie. La prévalence de ces patients est certes moins importante que celle des patients sarcopéniques dans notre étude mais la mortalité est équivalente. Evaluer la seule masse musculaire par des outils utilisés de façon routinière par le néphrologue comme le CI ou l'impédancemétrie ne permet pas de détecter les patient dynapéniques et d'évaluer correctement le pronostic lié à la dysfonction musculaire. Il semble donc fondamental d'évaluer, en association à la masse musculaire, la fonction musculaire des patients hémodialysés chroniques. Ainsi malgré l'absence de recommandation actuellement sur le dépistage de la dysfonction musculaire chez les patients insuffisants rénaux, nous pourrions proposer d'appliquer les recommandations européennes de 2019 sur la sarcopénie dans les maladies chroniques (15). Une des premières limites de ce travail est l'absence d'évaluation musculaire répétée afin d'évaluer les variations de la masse et de la force musculaire car plus que l'évaluation à un instant donnée c'est la variation de ces deux paramètres au cours du temps qui semble importante (30). Une seconde limite est l'évaluation globale de l'activité physique par un auto- questionnaire et non pas par un test fonctionnel comme par exemple le Time-up and go test (30, 269). Néanmoins, nous montrons dans cette étude clinique que la fonction musculaire apparait comme un marqueur indispensable à prendre en compte dans l'évaluation des patients hémodialysés chroniques. Conclusion Cette étude a le mérite d'attirer l'attention sur le concept de phénotype musculaire potentiellement induit par la maladie rénale chronique peu et mal connu. Cette étude pose également deux questions. 118 La première : Existe-t-il des anomalies structurelles et biochimiques intramusculaires secondaires à l'insuffisance rénale qui pourraient expliquer les anomalies fonctionnelles des patients indépendamment de l'âge ? C'est-à-dire, afin de confirmer la présence d'un éventuel phénotype induit par l'insuffisance rénale, existe-il au niveau musculaire des anomalies que l'on retrouve chez l'ensemble des patients insuffisants rénaux chroniques au stade terminale mais qui sont différents des mécanismes responsables de l'atrophie musculaire liée à l'âge ? La seconde : La prise en charge thérapeutique des patients avec une dynapénie est-elle différente de celle des patients avec une sarcopénie ? C'est à dire au vu de ces résultats quel pourrait être l'approche thérapeutique (médicamenteuse, nutritionnelle, réhabilitation musculaire) à privilégier afin d'améliorer les paramètres musculaires des patients hémodialysés non sarcopéniques ? L'ensemble de ces remarques va permettre de poursuivre la discussion sur l'existence ou non d'une véritable myopathie urémique. Ainsi, identifier un groupe de patients puis affirmer que dans ce groupe, tous présentent le même phénotype nécessite d'une part qu'ils aient tous les mêmes caractéristiques, d'autre part qu'ils aient tous le même devenir, et enfin qu'il existe une physiopathologie commune. Répondre à ce dernier point sera le but du quatrième travail. 119 Changement phénotypique Contexte Chez les patients hémodialysés chroniques, l'étude histologique du muscle squelettique retrouve à la fois une atrophie et une altération de la structure du sarcomère. A la lumière des discordances histologiques retrouvées sur les biopsies musculaires, il est actuellement difficile de savoir sur quel type de fibre (I ou II) prédominent les lésions chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Ainsi, il devrait exister un retentissement fonctionnel, sur la FMV, si les fibres de type II sont les plus atteintes, ou sur l'endurance si l'atrophie prédomine sur les fibres de type I. L'atrophie résulte classiquement de deux mécanismes souvent intriqués. La présence d'un hyper catabolisme par activation du système ubiquitine-protéasome (79) ou par la présence d'un défaut d'anabolisme ou de régénération (80, 235). Un grand nombre de facteurs biologiques et cellulaires secondaires à l'insuffisance rénale chronique pourraient être impliqués dans l'apparition de cette dysfonction musculaire : la carence en substrats énergétiques secondaire à la diminution de la perfusion des tissus (270), l'anémie, l'augmentation du catabolisme musculaire (conséquence de l'acidose métabolique) (271), le taux élevé de cytokines pro- inflammatoires (272), une réduction de la production énergétique par la cellule musculaire (270) et l'atteinte de la jonction neuromusculaire (273). L'ensemble de ces mécanismes favorisant l'activation du système ubuiqutine-protéasome, on doit s'attendre à la présence d'un hyper catabolisme responsable d'une atrophie. Cependant, chez les patients insuffisants rénaux chroniques, il existe souvent des facteurs confondants comme l'âge ou la présence de nombreuses comorbidités qui ne permettent pas d'affirmer la présence d'anomalies musculaires spécifiques secondaires à l'insuffisance rénale chronique. 120 Justification de l'étude L'origine des lésions du muscle squelettique, dans ce contexte, est souvent multifactorielle. L'hypothèse de notre travail est qu'il existe au-delà de l'atrophie associée à l'âge et aux comorbidités chez les patients insuffisants rénaux, des anomalies histologiques spécifiques secondaires à la maladie rénale chronique. Il pourrait donc y avoir deux mécanismes impliqués dans les lésions du muscle squelettique observées : le premier mécanisme lié à l'âge et aux comorbidités, le second lié à l'insuffisance rénale chronique. Il est donc souvent difficile de faire la différence entre les deux. Afin de faire cette distinction, et donc de ne s'intéresser qu'aux anomalies potentiellement secondaires à l'insuffisance rénale, nous avons choisi de travailler chez des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés jeunes en attente de transplantation afin de s'affranchir des différents facteurs confondants comme l'âge, les comorbidités ou la présence d'un déconditionnement musculaire en lien avec la sédentarité de ces patients. Ce travail, réalisé en collaboration avec le service de physiologie clinique avait donc comme objectif de caractériser précisément les anomalies histologiques musculaires des patients hémodialysés, soit d'identifier des lésions spécifiques secondaires à l'insuffisance rénale. Pour cela nous avons donc réalisé des biopsies musculaires du quadriceps le jour de la transplantation rénale chez 22 patients hémodialysés chroniques afin de comparer l'histologie musculaire de ces patients avec celles de sujets témoins appariés sur l'âge et le sexe. Dans le but de s'affranchir également des lésions secondaires à une faible activité physique nous avons apparié les patients et les témoins en fonction de leur niveau d'activité physique. Enfin, les mesures de la FMV, de l'endurance et un test de marche de 6 minutes ont été réalisés afin d'évaluer la relation entre les anomalies histologiques et les conséquences cliniques. 121 Implication personnelle Voici l'article en cours de rédaction. J'ai personnellement participé à l'obtention du financement, à la conception de l'étude, au recrutement des patients, au recueil des données, à l'analyse des résultats et à la rédaction de l'article. 122 Article Title : Skeletal muscle fiber type and mitochondrial abnormalities : The culprits of muscle functional impairment in chronic kidney disease Jean-Sébastien Souweine1, 2, Fares Gouzi2, 4, Éric Badia2, Valérie Guarrigue3, Marion Morena2, Pascal Pomies4, Maurice Hayot2, 4, Jacques Mercier2, 4, Moglie Le Quintrec3, Fabrice Raynaud2, Jean-Paul Cristol1, 2. 1 Department of Biochemistry, University Hospital of Montpellier, University of Montpellier, Montpellier, France. 2 PhyMedExp, INSERM, CNRS, Univ Montpellier, Département de Biochimie et Hormonologie, CHU Montpellier, Montpellier, France 3 Department of Nephrology, University Hospital of Montpellier, University of Montpellier, Montpellier, France 4 Department of Physiology, University Hospital of Montpellier, University of Montpellier, Montpellier, France Acknowledgments The authors acknowledge the Montpellier University Hospital for supporting the study. CONFLICT OF INTEREST STATEMENT All authors declare that they have no conflict of interest. FUNDING Jean-Sebastien Souweine was supported by a grant of the French Society of Nephrology. 123 CORRESPONDING AUTHOR Jean-Paul Cristol Department of Biochemistry and Hormonology Montpellier University Hospital PhyMedExp, UMR CNRS 9214, Inserm U1046 University of Montpellier 34295, Montpellier, France Phone : 33 467 338 315 Email : jp-cristol@chu-montpellier. fr CLINICAL TRIAL REGISTRATION : NCT02794142 LIST OF ABBREVIATIONS CHD : chronic haemodialysis CSA : cross-sectional area MHC : Myosine Heavy chain MVF : maximal voluntary force PEW : protein-energy wasting Introduction Muscle weakness and/or muscle atrophy contribute to the loss of functional capacity leading to the frailty condition involving in premature death in chronic haemodialysis (CHD) patients1. Thus, muscle dysfunction (weakness and/or atrophy) has appeared as an emerging risk factor in this population2, 3. For this reason management of muscle dysfunction is highly warranted in CHD patients, especially in CHD patients waiting for kidney transplantation. Indeed, despite the negative impact of dialysis on life expectancy, future outcomes and economic burden, many patients loss their functional capacity while waiting on dialysis before kidney transplantation4. 124 Clinicians are facing major difficulties since they have no specific and precise guidelines for muscle dysfunction management. In addition, despite a possible muscle dysfunction reversibility5, therapeutics proposed such as nutritional supplementation or muscular rehabilitation usually had blunted effects in this population6, 7. The heterogeneous responses to muscle rehabilitation assume not only the need to widen therapeutic targets but also support the view that there are different clusters among CHD patients810. The large variation of the uremic milieu explains the heterogeneity of symptoms and phenotypes in CHD patients1113 including differentiation of sarcopenia (weakness with atrophy) and dynapenia (weakness without atrophy)14. Interestingly, recent results argue against the traditional hypothesis suggesting a hypercatabolism leading to muscle functional impairment and sarcopenia. The catabolic pathway could be exacerbated by unloading15 and protein energy wasting (PEW) syndrome including malnutrition and chronic inflammation1618. Muscle remodelling pathways including fibre phenotypes and mitochondrial altéraotins, leading to dynapenia, remain poorly understood. Muscle transition from slow to fast-fibre1921 was not classically observed in catabolism process driven by the ubiquitin proteasome system22, 23. Moreover, the presence of oxidative phosphorylation uncoupling and mitochondrial fusion-fission imbalance observed in CHD patients implies a decrease in oxidative capacities but not a catabolism excess24, 25. In a context of poor energy supply, autophagy activation2628 may constitute an adaptive mechanism for balancing sources of energy29. Clinical consequences of muscle contractile dysfunction and energy insufficiency should be a muscle endurance reduction. Finally, muscle phenotypes and specific muscle fibre abnormalities support the fact that muscle dysfunction depend on both genetic predisposition, and uremic milieu30. In order to propose a personalize rehabilitation program in patients waiting for kidney transplantation, evaluation of muscle dysfunction in CHD with few comorbidity and a potential 125 muscle impairment reversibility seems necessary and may allow us to understand the link between uremic milieu and intrinsic muscle abnormalities. The aim of this study was to characterise structural muscle disturbance and identify mitochondrial abnormalities and their associations with muscle functional impairment in CHD patients waiting for kidney transplantation. Materials and methods Ethics statement The study was conducted according to the principles of the Declaration of Helsinki and in compliance with International Conference on Harmonization/Good Clinical Practice regulations. The research protocol was approved by the institutional ethics committee of Marseille in January 2015 with the following number 2014-A01965-42. All patients gave their written informed consent and the authors confirm that all ongoing and related trials for this drug/intervention are registered (ClinicalTrials. gov Identifier : NCT02794142). Subjects All participants were enrolled from the University Hospital of Montpellier, France, the day of the transplantation, during the time of cross-match. Between 18 May 2015 and 24 November 2017, 22 haemodialysis patients who were scheduled for renal transplantation, and 22 control subjects without chronic kidney disease were recruited. Inclusion criteria were age between 40 and 80 years old, with chronic kidney disease requiring chronic haemodialysis more than 1 year. Patients were not included if they had clinical infection or cardiovascular event during the last three months before the inclusion, active cancer, liver disease, or HIV infection at the time of evaluation. Because haemodialysis patients tend to be less active physically, we enrolled 126 control subjects who exhibited similar levels of sedentary lifestyle28. All control subjects were clinically stable without evidence of chronic illnesses and have normal kidney function assessed by glomerular filtration rate > 90ml/min/1. 73 m and no prior history of renal disease or hypertension. Procedures Clinical examination, medical records and biological parameters, were performed the day of inclusion. History of comorbidities was performed using the Charlson Comorbidity Index for each patient. The maximal voluntary force (MVF) and endurance of the quadriceps were assessed before renal transplantation on an exercise bench (Quadriergoforme Rehabilitation Chair, Aleo Industry/Design Corporel, Salome, France) connected to a signal acquisition and analysis system (MP36, BIOPACSystems, Montreal, Canada) according to the technique of Andersen and modified by Serres 3133. The exercises were performed with all patients in a seated position at 90 knee and hip flexion, with arms crossed in front of the chest and the position maintained. To determine MVF, the patients performed three brief (4-second) maximal contractions, each separated by 1 minute of rest. If the values of the contractions were reproducible (less than 5% of variability between values), the highest value defined MVF and the dominant leg. Quadriceps endurance of the dominant leg was then tested on the same exercise bench 33. This test consisted of repeated knee extensions against weights corresponding to 40% of the MVC at a pace of 12 movements per minute imposed with an audio signal (metronome) until exhaustion. Each dynamic knee extension was performed quickly, immediately followed by passive flexion and then by rest before the next extension. The patients were instructed to release muscles just after maximal extension without maintaining static contraction or resisting when weights were set back. Rest was always longer than the duration of movement. The test was stopped when the patients could no longer respect the required maximal extension or frequency two consecutive times despite verbal encouragement. 127 The same investigator supervised the endurance tests and gave standardized verbal encouragement to all participants. The duration of the endurance test was called endurance time (expressed in seconds). All participants completed the Voorrips physical activity questionnaire and a 6-minute walking test 34. Muscle biopsy procedure and conservation Muscle biopsies were obtained from the vastus lateralis of the non-dominant leg with classical needle method35, 36. Biopsies were performed before renal transplantation and after muscle evaluation (MVF, quadriceps endurance and 6-minute walking test). The sample was rapidly cleaned of fat and blood if present. One muscle sample was prepared for histochemical analyses. Cryosections of this biopsy specimen served to assess muscle fibre cross-sectional area (CSA) by immunohistochemistry, using an anti-dystrophin antibody. One piece of the biopsy was flash frozen in a liquid nitrogen precooled beaker of isopentane and then conserved at 80C, until total RNA extraction. Of note, all muscle samples were processed by a single experienced investigator in an identical fashion for all cases to minimize variation in sample processing and analysis. Transmission electron microscopy For electron microscopy, small tissue samples were immersed in a solution of 2. 5% glutaraldehyde in PHEM buffer (1, pH 7. 4) overnight at 4C, rinsed in PHEM buffer, and postfixed in a 0. 5% osmic acid for 2 hours in the dark and at room temperature. After two rinses in PHEM buffer, cells were dehydrated in a graded series of ethanol solutions (30 to 100%) and were embedded in EMbed 812 using an Automated Microwave Tissue Processor for Electronic Microscopy (Leica). Ultrathin sections (70 nm ; Leica-Reichert Ultracut E) were collected at different levels of each block. These sections were stained with uranyl acetate and lead citrate 128 before examination in a Tecnai F20 TEM at 200 kV in the CoMET Montpellier Rio Imaging (MRI) facilities. Immunohistochemistry Frozen 10 m-transverse sections of vastus lateralis biopsies were stained using an anti-myosin heavy chain 1 antibody (Sigma-Aldrich) and Hoechst 33258 (Sigma-Aldrich). Images were captured at a 10x magnification with an AxioCam MRm CCD camera (Carl Zeiss, Oberkochen, Germany) driven by AxioVision 4 software (Carl Zeiss) on a Zeiss AxioImagerM1 microscope (Carl Zeiss). Images were then anonymized and analyzed in a blinded fashion for fiber type proportion (MHC1 and non-MHC1 fiber type) and cross sectional area using the ImageJ software (National Institutes of Health, Bethesda, MD). At least 130 fibers per biopsy were analyzed. Immunoblotting Membranes were blocked in 5% non fat milk in PBS for 1h at room temperature. Then, membranes were incubated overnight with primary antibody, Tubulin (Sigma-Aldrich, Saint Quentin Fallavier, France) in blocking buffer. After washes in PBS/Tween under gentle agitation, membranes were incubated for 45 min in the dark with the fluorescent-labeled secondary antibodies (700 or 800 nm) and finally quantified using the Odyssey infrared imaging system (LI-COR Biosystems, USA). Reverse transcription q-PCR analyses Total RNA was extracted with Trizol reagent (Invitrogen Life Technologies, Cergy Pontoise, France) by using a FastPrep-24 homogenizer (MP biomedicals, Illkirch, France). Reverse transcription reactions were performed on 500 ng total RNA by using a reverse transcription Takara Kit (Takara Bio Europe, Saint-Germain-en-Laye, France) and RT-qPCR done by using 129 the LightCycler 480 SYBR Green I Master (Roche Applied Science, Meyland, France). Results were normalized to Rplp0 or tubulin genes. Statistical analyses Stat view was used for statistical analysis. Characteristics of haemodialysis and control groups were expressed as median (quartile 1-quartile 3) for quantitative variables and as proportions for categorical variables. Spearman correlation was used to assess the relationship between CSA and clinical muscle impairment. Statistical analysis was performed using ANOVA. A test will be considered significant if p Results Characteristics of the studied population Characteristics of CHD patients and control subjects are summarised in Table 1. Chronic haemodialysis patients differed significantly for serum creatinine but were similar to control subjects for age, gender, and physical activity level (Voorrips score). Nutritional parameters reflected absence of PEW in our CHD group : stable and normal body mass index (26, 0 /- 4. 0 kg/m), serum albumin (43 /-6 g/l), and creatinine index 20. 72 /-2. 40 g/kg/day 37, 38. Causes of end-stage renal disease were glomerulonephritis (n 7), polycystic kidney disease (n 6), Vesico-ureteral reflux (n 4), IgA nephropathy (n 2), hypertensive nephrosclerosis (n 2) and diabetes mellitus (n 1). Muscle functionality and morphology Maximal voluntary force of the dominant leg was similar between groups (Fig. 1 A). Chronic haemodialysis patients had reduced endurance capacity assessed by endurance time (4. 08 /- 130 2. 18 min in CHD patients and 13. 35 /-5. 76 min in control groups, p and reduced 6 minute walking distance (478 /-100m and 686 /-87m respectively) (Fig. 1 B-C). The muscle ultrastructure was analysed with transmission electron microscopy. We observed sarcomeric disorganization in all CHD patients (fig. 2 A-B) with zones of proteolysis, glycogen or lipid accumulation. The size of sarcomere was not modified, 1. 94 0. 05 for the control and 1. 82 0. 09 for the patients. Histological analysis of the vastus lateralis revealed a reduction of total muscle fibers cross sections area (CSA) (Fig. 2 C) in CHD patients versus healthy persons (3794. 5 244 vs 4650, 2 339 unité ? respectively P Quantifications showed a decrease in MHC type I fibers (52, 2 % 5, 4 in controls vs 39. 2 % 2, 1 in patients) and an increase of the other MHC fibers (47, 8 % 5, 4 in controls vs 60, 8 % 2, 1 in patients). Individual analysis of area by fibers types showed a decreased of size for all types (type I sizes : controls 5521, 8 451 vs patients 4350, 1 262 and not type I sizes : controls 4445, 6 384 vs patients 3299, 8 244. P In Chronic haemodialysis patients creatinine index and CSA were positively associated with MVF and 6-minute walking distance (Fig. 3). The CSA non type 1 was also associated with MVF and 6-minute walking distance (Fig. 3). However CSA and CSA type 1 were not statistically associated with endurance time. Mitochondrial impairment in CHD patients An altered repartition of mitochondria in the CHD muscle coupled with an increase of mitochondrial size was evidenced by transmission electron microscopy (Fig. 3 A). These observations could be confirmed by quantifying the mitochondrial density by stereology and analyzing the mitochondrial size (Fig. 4 B). Furthermore, CHD mitochondrias present swelling or disrupted internal structures (Fig. 4 C). 131 DNA mitochondrial quantity was similar in the CHD patients when compared to control subjects. In agreement with this result, mitochondrial transcription factors PGC-1 and TFAM implicated in mitochondrial genome replication were not modified (Fig. 5A). Analysed of proteins implicated on mitochondria fusion (mitofusin and OPA-1) or fission (DRP1) did not show any quantitative change (Fig. 5 B-C). Signalling pathway of muscle wasting in HD patients We observed a decrease of IGF-1 at the RNA level (qPCR analysis). Then, we looked at the transcription factors activated by the IGF-1 pathway, i. e. FOXO 1 and 3 (Forkhead box O1 and 3), but no difference in expression was observed by qPCR (Fig. 6 B). Regarding the catabolism pathways, the western blot analysis didn't show any change of myostatin at the transcriptional (data not shown) or protein expression levels (Fig. 6 A). We also didn't observe any implication of the ubiquitin-proteasome pathway in the muscle wasting : Murf1 (muscle ring finger-1) and Atrogin-1 (atrophy F-box) were not statistically different in CHD patients at the protein for Murf-1 or RNA level (Murf-1 and Atrogin-1) (Fig. 6 B-C). Last, Western blot analysis didn't reveal calpain 1 or caspase 3 activation (Fig 7). Autophagy Electron microscopy confirmed the presence of autophagic build-ups in CHD patients : we observed autophagosome structure (Fig. 8 A) with inside glycogen, mitochondrial debris. In addition, there was an increased expression of LC3 protein in CHD patients, which indicates phagophore formation. We also detected an increase in the conversion of LC3-I to LC3-II in CHD patients, which is consistent with the formation of the autophagosome (fig. 8 B). Last, GABARALP1 were also increased (Fig. 8 C), and, in agreement with the mitochondrial phenotype (increase of size and swelling) we found an increase of BNIPL3 expression, a protein implicated in the mitophagy (Fig. 8 C). 132 Discussion I/ Main results The present study showed a muscle endurance impairment in pre-kidney transplantation CHD patients which is associated with a contractile skeletal muscle phenotype switch from slow to fast fibres type and mitochondrial morphological abnormalities. By contrast, no muscle weakness assessed by quadriceps MVF could be evidenced, and their muscle fibre atrophy could not be linked to the classical activation of the ubiquitin-proteasome system. All together these results suggested that muscle contractile dysfunction could be due to different mechanisms that accelerated aging. In line with these results, an autophagy activation supports the hypothesis of a muscle adaptation to the uremic milieu in CHD patients waiting for kidney transplantation. II/ Molecular and clinical phenotyping : The results present here, concern a selected HD population, patients waiting for transplantation. These patients did not present PEW, in particular muscle mass assessed by CI is over the clinical limit of 18. 82mg/kg/d37. Moreover, the main CRP was at 7 /-10mg/l, suggesting the absence of low grade inflammation. Despite normal CI, CHD patients waiting for transplantation presented a diminution of CSA confirming muscle atrophy reported in previous studies39, 40. Weakness, assessed by MVF, was not observed in CHD patients waiting for kidney transplantation compared to healthy volunteers. However MVF remained positively associated with CSA (Fig. 3 A and C) and CI14, 41, 42. This result suppose that CI, a classical reliable indicator of muscle atrophy, could be also a dynamic indicator of muscle functionality assessed by MVF38, 43. Taken together, these results 133 could suggest that a dynamic follow-up of CI could reflect a change in CSA and a subclinical decrease in MVF. Six-minutes walking distance was also positively correlated with CSA44, 45 (Fig. 3) and was in line with low physical activity level observed in CHD patients11 and confirmed here by the Voorips score. In line with this result, muscle endurance was also decreased using the arm chair test. Classically, physical activity and muscle endurance are inversely correlated with age, comorbidity and dialysis vintage46. In view of CHD patient's characteristic included in this study, low physical activity and endurance reduction did not appear associated with age or comorbidities. Low endurance could be a specific feature of CKD. Indeed, decrease in muscle endurance independently of weakness or atrophy47 has been previously observed in rodent models of kidney failure. In view of our results, we assumed that mitochondrial damage and changes in the contractile phenotype from slow to fast muscle fibres48, 49 could be involved in muscle endurance. Finally, global muscle evaluation, including muscle mass, strength and endurance should be performed in CHD patients. III/ Muscle structural abnormalities were independent of the catabolic pathways Electron microscopy of skeletal muscle fibres showed that skeletal muscle fibre and Z-band disruptions were more important in chronic haemodialysis patients than in control subjects (Fig. 2 A-B). These muscle structural abnormalities were in line with the CSA reduction (Fig. 2 C). All together, these results confirmed structural abnormalities and atrophy in skeletal muscle fibres of CHD patients 24, 50 Usually, the muscle mass reduction results from activation of catabolism pathway 51. Thus, atrophy appears as a consequence of an imbalance between muscle catabolism and anabolism 17, 18, 23. This imbalance is mainly driven by aging and unloading 5254, 15, and exacerbated by malnutrition and chronic inflammation 1618. In condition of aging with PEW and unloading, the ubiquitin proteasome system appear as a key factor of catabolism during atrophy 22, 23. In 134 our study, atrophy is not associated with the ubiquitin proteasome system activation (Fig. 6). In fact, we did not observed activation of initial degradation markers (myostatin, calpain 1 and caspase 3) in CHD patients (Fig. 7) 55, 56. This initial degradation cascade cleaves protein of skeletal muscle fibre and produces substrates for the ubiquitin proteasome system. Expression of myostatin which is implicated in muscle wasting57, 58, was not increased in CHD patients. Altogether, absence of protein degradation excess supposed that another mechanisms were involved in the imbalance between muscle anabolism and muscle degradation inCHD patients. Interestingly, in our study we observed IGF-1 (Fig. 6) down regulation. This result may implied a reduction of protein synthesis supported by previous studies5254. Alternatively, reduction of muscle precursor cells could occur (Satellite cells)16. Excess of muscle catabolism observed in previous studies could be due to confounding factors such as PEW or low grade inflammation. IV/ Metabolic phenotypic change and mitochondria abnormalities : key events of endurance impairment Behind skeletal muscle fibres atrophy, histological analysis show a switch from slow to fast- fibre in CHD patients. Slow type fibres (type I) demonstrate a high level of fatigue resistance and prolonged contraction duration, but decreased maximum contraction force and velocity. Fast type fibres (type II) demonstrate high contraction force and velocity, but are fatigable. Thus muscle transition from slow to fast-fibre implies a decrease in oxidative capacities29. The change in the muscle fibre phenotype was consistent with the reduction of muscle endurance and the conservation of MVF observed in CHD patients (Fig. 1) and was in agreement with the literature in patients with chronic kidney disease6, 59 or with other chronic disease 35, 60. Moreover, we observed mitochondrial remodelling. Mitochondria were sparse and swollen in muscle fibres of CHD patients. In contrast, control group mitochondria had normal shape, size and density (Fig. 3A). Abnormal mitochondria morphologies was already reported in CHD patients 61. Nevertheless, in our study, we did not observed ADN mitochondrial diminution, 135 moreover PGC-1 and TFAM, which were implicated in the mitochondria biogenesis were not decrease. These results were consistent with the recent Xu's study 62. However Gamboa et al found a low mitochondrial DNA 25. In their study BMI was higher, and prevalence of diabete was important in comparison to our population. Since type I fibers were more commonly lost in obese individuals63, we could postulate that , obesity, insulin-resistance and diabete conspire to mitochondrial abnormality in skeletal muscle of CHD patients64, 65. Our result also demonstrated that mitochondrial dynamic balance between fission and fusion was not altered in CHD patients waiting for kidney transplantation. Absence of ADN mitochondrial diminution, absence of PGC-1 and TFAM variations and absence of mitochondrial dynamic imbalance in association with large and swollen mitochondria suggested mitochondrial function abnormalities in agreement with oxidative phosphorylation uncoupling previously observed in CHD patients24, 25. Based on these results, we could assessed that mitochondria dysfunctions and phenotypic change could account in part to muscle dysfunction characterised by an endurance reduction. V/ Autophagy : an adaptive mechanism in uremia The current finding of both metabolic phenotypic change and mitochondria : structural abnormalities, independently of the ubiquitin proteasome system raises the question of what mechanisms may be responsible for the impairment of skeletal muscle in CHD patients waiting for kidney transplantation. Muscle deconditioning due to physical activity reduction, could be a candidate since skeletal muscle abnormalities in CHD patients have some similarities with unloading66. In unloading condition, phenotype fibre switch from slow to fast but in association with catabolism excess15, 67. In addition oxidative metabolism and mitochondrial properties were preserved in severe muscle deconditioning in contrast to what is observed in our study48. Finally, the physical 136 activity level assessed with the Voorrips questionnaire was similar both in control subjects and CHD patients (Table 1). Another possibility is a muscle senescence. In fact intracellular changes in muscle fibers during aging were muscle atrophy, mitochondria abnormalities including abnormal size and irregular distribution and switch from type II to I fibre. Therefore, our finding argued clearly against an accelerated aging process. Electron microscopy image on muscle biopsies detected autophagosome in CHD patients. Autophagosome formation was correlate with the ratio of LC3-II/LC3-I6. In CHD patients waiting for kindey transplantation LC3-II/LC3- I levels were higher than the control group. In accordance with this result, real time PCR of GABARAPL1, protein which is associated with autophagic vesicles, and BNIP3L, implicated in mitophagy, were also increased in CHD patients27. These results confirmed that autophagy and mitophagy were activated in CHD patients 25, 47. These factors may contribute to the CSA atrophy68. Nutritional deprivation may lead to an imbalance between protein catabolism and synthesis. Nevertheless, our selected CHD patients for kidney transplantation did not appear malnourished (Tab. 1) : body mass index (26 /- kg/m), serum albumin (43 /-6g/l), and creatinine index > 18. 82g/kg/d 6, 69. Thus, in line with this observation, autophagy activation was not induced by nutritional insufficiency. Energy supply was another mechanism which could induced autophagy7072. In fact, when energy supply is limited, autophagy activation acts to conserve energy expenditure73. Damaged proteins or organelles were degraded by autophagy to generate new energy source for induction of anabolic processes74. The fibre phenotype change from type I to type II, the mitochondrial morphology abnormalities without fusion-fission imbalance, and the increase of autophagy without ubiquitin proteasome activation suggest an adaptive process against systemic factors, central mechanisms or impairement of energy supply. Indeed these abnormalities may not been attributable to aging, 137 physical activity reduction or nutritional insufficiency. Nevertheless the aetiology of uremic myopathy remains unresolved. Some studies have raised the possibility of a specific uremic myopathy and pointed out that impaired of aerobic metabolism play a role in the limitation of oxidative capacity 75, 76. Finally, uremic milieu may be the trigger of intrinsic skeletal muscle changes in line with another factors such as low arterial muscle flow or alterations in muscle innervation 50, 77. Conclusion In conclusion, intrinsic skeletal muscle impairments in CHD patients waiting for kidney transplantation argues for an adaptive process induced by uremic milieu. Specific muscle abnormalities in line with endurance reduction, and clinical improvement after rehabilitation highlight the importance of screening for endurance reduction. The prognostic value of the muscle remodelling leading to muscle endurance reduction should be determine, and the reversibility after kidney transplantation have to be investigated. References 1. 2. 3. Carrero JJ, Johansen KL, Lindholm B, Stenvinkel P, Cuppari L, Avesani CM. Screening for muscle wasting and dysfunction in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2016 ; 90 : 5366. Isoyama N, Qureshi AR, Avesani CM, Lindholm B, Bàràny P, Heimbrger O et al. 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(* : P< 0. 05) 146 Figure 3 : Correlation between clinical muscle evaluation and CI, CSA, and CSA type non 1 Figure 4 : Muscle and mitochondrial disorder A : Zoom of muscle Electron microscopy which show sarcomeric disorder and degradation on patients (Mit : mitochondries, Z : Z line, scale bar 500 nm). B : Quantification of mitochondrial density and size (* : P< 0. 01) C : example of mitochondria analysis on control (C ) or patient (P). We visualized on patients a large mitochondria with swelling or mitochondria degraded (bottom). 147 Figure 5 : Mitochondrial dynamics A : RT-PCR analysis of ratio mitochondrial DNA versus nucleus DNA, quantification TFAM expression and PGC-1. No difference were detected for the 2 conditions. B and C : Western blot analysis of proteins implicated on mitochondrial fusion and fission. B : show an example of DRP, Mitofusin and OPA-1 detection. Tubulin is a protein of reference for the normalization of quantification. The graphs in C show the results of the quantifications. No difference was observed. 148 Figure 6 : The proteasome was not implicated on muscle wasting on HD selected patients A : Left, RT-PCR analysis of IGF-1 expression (* : P< 0. 01). Right and bottom Western blot analysis of myostatin protein expression on muscle biopsies. B : RT-PCR analysis of FOXO1, FOXO3, Murf1 and Atrogin-1 expression. No difference was detected. C : Western blot analysis of Murf-1 protein expression. 149 Figure 7 : Calpain 1 and caspase 3 analysis A : Example of calpain 1 western blot. We don't detect autolyzed fragment of calpain 1 which usually show calpain activation. B and C : Caspase 3 analysis don't revealed caspase activation. 150 Figure 8 : CHD selected patients present autophagy system activation A : Example of electron microscopy image detected on Muscle biopsies in HD patients (images at Right were zoom of black square). Arrowhead show autophagosome structure. B : Western blot analysis of LC3 protein activation. We quantified the ratio LC3-II/LC3-I which reflect LC3 activation (* : P< 0. 05). C : GABARALP1, BNIP3 and BNIP3L expression by RT-PCR. GABARALP1 and BNIP3L show a significant difference (* : P< 0. 05). 151 Discussion - Rappel des résultats Dans cette étude, nous avons sélectionné une population de patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés, avec une faible activité physique, peu de comorbidités et qui n'étaient ni dynapéniques, ni sacopéniques. Cependant, il existe une réduction drastique de l'endurance musculaire à l'effort par rapport à des sujets témoins appariées sur l'âge, le sexe et le niveau d'activité physique. Ces résultats sont cohérents avec les anomalies histologiques observées à partir des biopsies musculaires. On retrouve en effet une atrophie prédominante sur les fibres de type I. Par ailleurs, nous n'avons pas observé d'activation du système ubiquitine-protéasome. Ainsi, chez des patients hémodialysés non sarcopéniques, sans carence nutritionnelle, non inflammatoires, et malgré un très faible niveau d'activité physique, la dysfonction musculaire n'est pas en lien avec un hyper-catabolisme. Les anomalies mitochondriales, ne résultent ni de mécanismes de fusions ni de fission. Nous mettons en évidence l'activation de l'autophagie et de de la mitophagie, en faveur d'une adaptation de la cellule squelettique afin de lutter contre un stress potentiellement d'origine énergétique. - Discussion sur les mécanismes A la différence des anomalies musculaires secondaires au déconditionnement à l'effort, il n'y a pas chez nos patients d'excès de catabolisme. Donc, malgré une activité physique très faible, le déconditionnement à l'effort n'apparait pas comme le principal facteur responsable de cette dysfonction. L'absence d'activation du catabolisme malgré la présence d'une diminution de la surface des fibres musculaires est cohérente avec l'excès d'autophagie que nous retrouvons. Par ailleurs, le changement phénotypique est différent du changement phénotypique observé dans la sarcopénie. Chez les sujets âgés le ratio entre les différents types de fibre est en faveur 152 du type I. Une des théories avancée afin d'expliquer ce changement de phénotype, est l'atteinte de l'unité neuromusculaire secondaire au vieillissement. Cela contribue à l'atrophie induite par la dysfonction synaptique, et la réduction du nombre et de la taille des fibres notamment de type II. (138). Dans notre étude, les anomalies du muscle squelettique observées telles que la présence d'une atrophie très localisée et la présence d'ilots en amas de fibres musculaires de type II peuvent faire suggérer une atteinte de la plaque motrice (139). En effet, il pourrait exister une dénervation musculaire, responsable d'une atrophie, avec raréfaction des fibres de type I. Puis une ré-innervation anarchique conduisant à la régénération musculaire en amas de fibres de type II. L'atteinte de la jonction neuromusculaire pourrait donc, chez les patients dialysés, contribuer à la réduction puis à la réorganisation du nombre d'unités motrices responsable de l'atrophie. Néanmoins, l'atteinte semble différente de celle des sujets âgés puisque chez les patients hémodialysés, les fibres les plus touchées sont de type I alors que chez les patients sarcopéniques, ce sont les fibres de type II les plus atteintes. Il apparait donc nécessaire d'évaluer la jonction neuromusculaire des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés et les causes impliquées dans sa dysfonction. Cette étude pose également la question de la réversibilité de l'atteinte musculaire au cours de l'insuffisance rénale chronique. En effet, certaines études ont montré chez des patients insuffisants rénaux la présence de lésions génétiques sur l'ADN mitochondriale musculaire (136). Si l'atteinte est épigénétique, secondaire à l'insuffisance rénale, les anomalies musculaires observées sont-elles réversibles ? Dans ce cas, nous pourrions espérer une correction de cette dysfonction musculaire après une prise en charge adaptée ou après transplantation rénale. Notre étude présente bien sûr un biais de sélection important puisqu'elle n'a porté que sur des patients hémodialysés chroniques jeunes sans dénutrition protéino-énergétique en attente de 153 transplantation. Néanmoins, nous avons pu mettre en évidence des lésions histologiques sévères avec des conséquences cliniques importantes. En effet, les patients hémodialysés sont trois fois moins endurant que les témoins. Finalement, dans cette étude la réduction drastique de l'endurance, l'absence d'activation du système ubiquitine-protéasome et l'ensemble des anomalies structurelles plaident en faveur de lésions spécifiques et indépendantes des autres facteurs confondants comme l'âge, les comorbidités et la sédentarité. Conclusion Cette étude apporte des arguments supplémentaires à la présence d'une atteinte propre du muscle squelettique secondaire à l'insuffisance rénale chronique et donc à l'existence d'une véritable myopathie urémique. Nos résultats permettent également de confirmer que la dysfonction musculaire des patients hémodialysés n'est pas similaire à un vieillissement accéléré. Cette étude permet donc une individualisation du diagnostic de myopathie urémique indépendamment de la sarcopénie. Au-delà des anomalies histologiques musculaires retrouvées, il apparait nécessaire d'évaluer le retentissement clinique de ces anomalies. En particulier, il pourrait être intéressant d'estimer le retentissement sur les performances fonctionnelles globales des patients : endurance, équilibre, risque de chute. L'avantage de telles mesures serait d'identifier les facteurs pouvant conduire à un déclin fonctionnel, puis d'initier précocement leur prise en charge. Ceci est d'autant plus important que ces anomalies chez les patients hémodialysés chroniques restent trop souvent non diagnostiqués, que les approches globales ont également été montrées efficaces dans d'autres pathologies chroniques, comme par exemple la BPCO ou l'insuffisance cardiaque, et qu'il est probable que les bénéfices observés chez nos patients hémodialysés pourraient se traduire favorablement en termes économiques. Au regard des enjeux démographiques et épidémiologiques auxquels la plupart des systèmes de santé devront faire face ces vingt 154 prochaines années, cette approche devrait devenir la règle dans la prise en charge des patients hémodialysés. 155 SYNTHESE DES TRAVAUX, PERSPECTIVES Rappels des principaux résultats Notre objectif principal était de proposer une stratégie qui devait permettre d'identifier et de caractériser les anomalies musculaires des patients hémodialysés chroniques. Chez les patients hémodialysés, l'identification et la caractérisation de la dysfonction musculaire sont essentielles puisque la dysfonction musculaire semble être un excellent marqueur pronostic de mortalité d'une part et d'autre part car il est absolument nécessaire d'identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une prise en charge rééducative avant la survenue de complications potentiellement graves. Travailler chez les patients hémodialysés chroniques nous paraissait donc intéressant puisque c'est dans cette population que la morbi-mortalité est la plus importante. Nous avons répondu par quatre travaux qui ont permis d'identifier puis de caractériser la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. - Dans le premier travail, nous avons contribué à développer une méthode de mesure de la force musculaire maximale volontaire isométrique du quadriceps fiable, reproductible et réalisable au lit des patients. Cet outil est donc utilisable chez les patients hémodialysés chroniques dans les centres d'hémodialyse. Nous pouvons ainsi espérer que l'accessibilité de cette méthode permettra l'évaluation musculaire de l'ensemble des patients hémodialysés. - Dans le second travail, nous avons montré que les facteurs cliniques et biologiques associés à une diminution de la force musculaire étaient des facteurs différents de ceux associés à une diminution de la masse musculaire. Nous pouvions alors imaginer que les mécanismes impliqués au niveau histologique étaient différents. Cela pose donc le problème de la cible thérapeutique afin d'améliorer la masse ou la force musculaire. 156 Nous avons pu également identifier des patients avec une diminution de la force sans diminution de la masse musculaire. Cela caractérise les patients dynapéniques. - Dans le troisième travail, nous avons cherché à identifier si au-delà de caractéristiques musculaires spécifiques, les patients dynapéniques avaient également un pronostic différent par rapport aux patients sarcopéniques. Cette étude nous a permis de mettre en évidence un risque de décès identique chez les patients dynapéniques par rapport au patients sarcopéniques, alors même que les patient dynapéniques sont plus jeune avec moins de comorbidités. Ce travail montre, par ailleurs, que la force musculaire est un meilleur marqueur pronostic que la masse musculaire. Ce travail justifie, chez les patients hémodialysés chroniques, un dépistage global des anomalies musculaires, c'est-à-dire la nécessité d'un dépistage conjoint de la force et de la masse musculaire. Dans le quatrième travail, nous avons contribué à la description et à la compréhension des anomalies histologiques du muscle squelettique des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. En effet, nous avons montré, en écartant certains facteurs potentiellement confondants comme l'âge, les comorbidités et l'inactivité physique qu'il pouvait exister une véritable myopathie induite par l'insuffisance rénale avec des caractéristiques histologiques spécifiques. Ces anomalies spécifiques sont compatibles avec la diminution de l'endurance observée dans cette population. Ainsi, en partant du critère clinique, universellement reconnu de la masse musculaire, nous avons évolué vers l'exploration de la force puis de l'endurance. Finalement, l'ensemble de ces travaux apportent certains éléments qui permettent de confirmer l'existence d'anomalies musculaires spécifiques à l'insuffisance rénale chronique. Les travaux 1 et 2 ont permis de caractériser certaines anomalies cliniques spécifiques à la dysfonction musculaires des patients hémodialysés. Le troisième travail retrouve un pronostic spécifique en lien avec ces anomalies musculaires. Enfin le quatrième travail par l'observation 157 d'anomalies histologiques et moléculaires spécifiques permet d'ouvrir la question au-delà du phénotype musculaire de la présence d'un endotype en lien avec ce phénotype observé. Limites du travail Au delà des limites propres à chaque étude qui ont été discutées au fur et à mesure, ce travail de thèse présente certains écueils. Aucun de ces travaux ne permet de répondre à lui seul au problème étudié. Cependant, chacun des travaux avait pour objectif d'ouvrir des nouvelles pistes de recherches ou de réflexions : le premier travail par le développement d'un nouvel outil de mesure de la force musculaire du quadriceps utilisable en soin courant, le second travail par l'application de cet outil en centre d'hémodialyse. Le troisième travail a permis l'évaluation de cet outil comme indicateur pronostic en hémodialyse chronique. Enfin, au-delà de la caractérisation des anomalies histologiques spécifiques à l'insuffisance rénale réalisée dans le quatrième travail, ce dernier nous a permis d'identifier l'endurance comme nouveau paramètre à évaluer dans le dépistage de la dysfonction musculaire chez ces patients. Ces travaux sont tous mono centriques ce qui limite clairement leur portée et notamment leur validité externe. En revanche, chacun de ces travaux, s'il est mono centrique, est le résultat d'une collaboration avec des équipes hospitalières, de recherche clinique ou de recherche fondamentale, ce qui a permis l'utilisation d'approches différentes toujours en gardant comme objectif une faisabilité au lit du malade de nos évaluations. C'est-à-dire permettre une application clinique, en soin courant, de nos résultats. Ces travaux ont tous été réalisés chez des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. Il serait nécessaire de valider ces résultats dans d'autres populations d'insuffisants rénaux. L'analyse associée des patients en dialyse péritonéale aurait pu nous 158 permettre de mettre en lumière un effet propre au type de traitement sur le muscle. Cette remarque est à pondérer par l'amélioration des techniques de suppléance et de la biocompatibilité des membranes de dialyse. De plus, dans nos différents travaux, les paramètres d'épuration, en particulier la dose de dialyse (Kt/V) correspondaient aux recommandations internationales actuelles. Toutefois, ces travaux ne permettent pas d'identifier quelles sont les thérapies à privilégier. Néanmoins, ces travaux, en montrant l'existence d'une myopathie urémique indépendante du vieillissement pose la question d'une approche thérapeutique plus spécialisée, personnalisée et individuelle. Perspectives : Nutrition, médicament, médecine personnalisée Ces travaux ont permis d'ouvrir des perspectives que nous allons présenter brièvement. Les deux premières seront détaillées en annexes. - Les travaux 1, 2 et 3 nous montrent qu'il existe un intérêt à évaluer la masse et la force musculaire des patients en hémodialyse. Avec une évaluation systématique, nous pourrions identifier les patients à risque de développer des complications graves pourvoyeuses d'une augmentation de la mortalité. Ce travail se poursuit en évaluant les interactions entre force musculaire et fragilité grâce à une bourse de recherche de la Société Française de Néphrologie Dialyse et Transplantation. Dans cette même étude, nous cherchons également à identifier si la présence de certaines myokines, bio marqueurs, pourrait être prédictive de la survenue de complications. Le recrutement des patients a été effectué. Cent trente-cinq patients ont été évalués sur l'activité physique, les fonctions musculaires globales par le SPPB test et le up and go test, ainsi 159 que pour la force musculaire du quadriceps, du membre supérieur et de la masse musculaire. - Toujours dans les suites du travail 1, 2 et 3 et en lien avec le dépistage du syndrome de Fragilité nous avons mis en place un programme de réhabilitation musculaire en collaboration avec le centre de prévention des chutes du CHU de Montpellier. Nous sommes actuellement en cours de recrutement. - Dans les suites du travail 4, nous étudions actuellement les anomalies de la jonction neuromusculaire qui est potentiellement l'une des causes de la dysfonction musculaire des patients hémodialysés chroniques. Ce travail est également en cours, à partir de biopsies musculaires. - Enfin, pour préciser les mécanismes moléculaires, nous avons développé deux modèles animaux. Un modèle d'IRC secondaire à une néphrectomie des 5/6 et un modèle génétique de PKHR récessive. Les mêmes anomalies histologiques sont observées, notamment un switch phénotypique des fibres musculaires et des anomalies mitochondriales. Ces modèles nous permettent d'étudier l'expression des myokines. Nous pourrons aussi évaluer le potentiel des cellules satellites pour régénérer le muscle. Au delà de l'aspect fonctionnel et locomoteur du muscle, nous étudions actuellement le rôle du muscle dans l'apparition d'une insulino-résistance sur différents modèles animaux. Elargir le point de vue : Enjeux de la prévention de la dysfonction musculaire La dysfonction musculaire a effectivement une place déterminante dans l'apparition de complications graves chez les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. On peut supposer que la dysfonction musculaire mise en évidence chez ces patients représente le stade 160 ultime des altérations du muscle squelettique évoluant en parallèle de leur maladie rénale chronique. Comme dans la population générale, la prévention de cette dysfonction musculaire est probablement plus efficace que la prise en charge une fois installée. Ainsi, la prise en charge précoce de ces anomalies à un stade débutant de la maladie rénale pourrait permettre de prévenir l'apparition des complications qui en découlent. Il serait donc intéressant d'évaluer la dysfonction musculaire avant l'insuffisance rénale chronique terminale. Cette dysfonction musculaire en lien avec la fragilité doit être prise en compte dans l'orientation des patients et le choix des différentes techniques de suppléances. Du fait de l'allongement de l'espérance de vie et du vieillissement des patients IRC au stade terminal, le nombre de patients transplantés rénaux après l'âge de 65 ans n'a cessé d'augmenter ces vingt dernières années. Les bénéfices de la transplantation rénale par rapport à l'hémodialyse en termes de survie et de qualité de vie ont été montrés chez des receveurs sélectionnés de plus de 65, voire 70 ans. L'âge et les comorbidités restent cependant les principaux facteurs limitant. Ainsi, l'enjeu chez ces patients est de sélectionner les candidats éligibles à une transplantation. De plus après transplantation, il a été montré que la présence d'un syndrome de fragilité était associé à un retard de reprise de fonction, de l'augmentation des complications opératoires, du nombre d'hospitalisation et enfin du risque de décès (218, 274 276). L'évaluation gériatrique systématique des patients éligibles est parfois difficile à mettre en place. Ainsi, au vu du lien en dysfonction musculaire et fragilité on pourrait supposer qu'une évaluation musculaire objective (comprenant la mesure de la masse et de la force) pourrait permettre de simplifier ce dépistage et donc de le rendre accessible à tous afin d'optimiser la décision d'inscription d'un patient. 161 Interaction dysfonction musculaire secondaire à l'insuffisance rénale et vieillissement musculaire L'interaction entre la sarcopénie et la dysfonction musculaire secondaire à la pathologie chronique est bidirectionnelle. La sarcopénie résulte du vieillissement, de la réduction d'activité physique et de la modification des apports alimentaires avec l'âge. Comme nous l'avons vu, la sarcopénie s'installe progressivement. Les conséquences les plus fréquentes sont évidemment les chutes à travers une modification des forces musculaires exercées sur l'os, sur la résistance de ce dernier, accélérant l'ostéopénie et le risque fracturaire. Par ailleurs, lors de la chute, l'impact osseux est d'autant plus important que la masse musculaire est faible et le coussin adipeux réduit. L'atrophie et la diminution de la force musculaire peuvent se surajouter à une pathologie musculaire préexistante secondaire à l'insuffisance rénale chronique. Inversement, le vieillissement de la population a pour conséquence une augmentation de l'incidence des maladies chroniques. Le vieillissement de la population ainsi que l'accumulation chez un même individu de multiples comorbidités va donc contribuer à aggraver cette dysfonction musculaire. Cette interaction entre vieillissement et dysfonction musculaire induite par l'insuffisance rénale va donc favoriser l'apparition d'une fragilité et ainsi aggraver le pronostic des patients. Interaction dysfonction musculaire et environnement Un autre phénomène doit également être considéré afin de mieux appréhender la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques : l'impact du mode de vie actuel. En effet, comme démontré dans les différents travaux présentés, la sédentarité favorise l'apparition d'une dysfonction musculaire, d'une part et comme nous l'avons vu en introduction est également un facteur favorisant de l'augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique du fait de l'obésité, du diabète et de l'hypertension artérielle. 162 Dans ce contexte, améliorer notre capacité à mieux dépister la dysfonction musculaire, la sarcopénie ou la fragilité, devrait nous permettre d'améliorer le pronostic de ces patients. C'est un progrès indéniable au regard des conséquences de l'insuffisance rénale chronique sur la qualité de vie de ces patients. La diminution de cette pathologie est un enjeu majeur de santé publique. En effet, s'agissant de la genèse de ces pathologies (diabète, hypertension artérielle, obésité), les facteurs environnementaux comme la malnutrition, et la sédentarité sont évitables dans leur survenue. Cette intrication entre le mode de vie actuel et la maladie rénale chronique devrait donc nous inciter à repenser les stratégies de santé publique et de prévention. Cette observation préalablement formulée par l'OMS, est au centre des réformes du système de santé du gouvernement français actuel (277). Solutions à envisager Plusieurs pistes se dégagent afin de lutter contre les conséquences de la dysfonction musculaire chez les personnes avec une maladie chronique et plus spécifiquement chez les patients atteints d'une insuffisance rénale chronique. L'activité physique adaptée (APA) pourrait être un des moyens de lutter contre la sédentarité o les contraintes secondaires au vieillissement et aux comorbidités sont de plus en plus prégnantes. L'APA est un véritable soin de support. Cette spécialité utilise les activités physiques et sportives en les adaptant au contexte et aux contraintes individuelles. Elle vise le maintien ou l'amélioration de la santé des personnes malades, vieillissantes, en situation de handicap ou d'exclusion. Elle se révèle en outre un élément essentiel des programmes d'éducation thérapeutique du patient (ETP). D'autre part, la diminution de la prévalence de l'obésité constitue un des leviers pour limiter l'impact du vieillissement sur la santé de la population et réduire les dépenses de santé correspondante. Ce constat plaide pour la mise en place d'actions de prévention. 163 Enfin, il est actuellement fondamental de privilégier les recherches sur les nouvelles thérapeutiques permettant de restaurer une fonction musculaire correcte chez nos patients. 164 CONCLUSION Comme la sarcopénie du sujet âgé, la dysfonction musculaire des patients insuffisants rénaux chroniques est complexe, grave et son origine multifactorielle. Puisque cette dysfonction est fréquente et son pronostic sombre, il apparait aujourd'hui indispensable de mieux comprendre les mécanismes impliqués. Actuellement, il est possible d'affirmer que sa physiopathologie est spécifique et indépendante du vieillissement musculaire. Il ne s'agit pas d'un vieillissement accéléré. Le vieillissement apparait donc comme un facteur surajouté, majorant les conséquences de cette dysfonction préexistante chez ces patients souvent âgés, présentant de nombreuses comorbidités. L'amélioration du dépistage de cette dysfonction musculaire et son retentissement nous a permis de prendre conscience d'une part de la fréquence de cette complication et d'autre part de nos lacunes dans sa prise en charge. Maintenant, l'identification de lésions histologiques spécifiques doit faire orienter nos recherches vers la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans son apparition. Enfin, tenant compte des multiples facteurs altérés par la dysfonction musculaire (masse, force et endurance), les critères d'évaluation de nos interventions devront correspondre aux paramètres ciblés par l'objectif initial afin de rendre compte de l'efficacité de celles-ci. Comme nous l'avons vu, les rapports entre sarcopénie et fragilité sont étroits. Dans ce contexte, la nutrition et la réhabilitation musculaire conservent évidemment une place de choix dans la prévention et le traitement de ces patients. Ces moyens simples et physiologiques : exercice physique et apport alimentaire appropriés n'excluent pas une recherche pharmacologique ciblée dont le passage de la théorie à la pratique sera le défi des prochaines années. Ce travail de thèse contribue à ouvrir des pistes de réflexion et d'action qui se nourrissent de l'action quotidienne menée dans nos services. 165 BIBLIOGRPAHIE 1. Organisme mondiale de la santé. 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Myokines, cytokines that are produced and released by muscle cells, are modified and could be new frailty prognostic biomarkers. Objectives The main objective of this study is to characterize frailty in CHD patients i. e. to evaluate at inclusion the relationships between the SPPB score and muscle dysfunction assessed by the quadriceps isometric maximal voluntary force (MVF). Secondary objectives are to identify the relationships between i) SPPB score and muscle mass at inclusion ii) SPPB score and PEW at inclusion iii) SPPB score and inflammation at inclusion iv) SPPB score and myokines at inclusion v) myokine at inclusion and SPPB score after 2 years of follow-up vi) myokine levels (and SPPB score) at inclusion and adverse event (mortality) occuring within the 2 year-period of follow-up. Methods - Design : Prospective multicentre longitudinal observational cohort study. - Patients : 300 prevalent adult CHD patients on dialysis (3 sessions/week) for more than 3 months. - Outcomes : Primary end-point : correlation at inclusion between SPPB score (tertiles) and quadriceps isometric MVF. Secondary end-points : correlations at inclusion between SPPB score and i) muscle mass ii) PEW iii) dialysis parameters and inflammation iv) myokines ; correlations between myokine levels at inclusion and i) SPPB after 2 years ii) adverse events occuring within the 2 years ; correlations between SPPB at inclusion and adverse events occuring within the 2 years. - Procedures : o At inclusion : SPPB score, muscle mass and strength, PEW, dialysis and inflammatory parameters, myokines Follow-up (at 2 years) : SPPB score, mortality. Expected results and perspectives - Screening and identification of frail patients will allow to initiate a personalized rehabilitation. - The characterization of a myokine profile in these patients should help to hamper sarcopenia and frailty development by an early specific therapeutic intervention. - Results of this study should help to improve the care pathway of CHD patients by integrating an early screening of frailty using SPPB test, muscle evaluation (mass and strength) and myokine assay. - There is no way to identify haemodialysis patients who develop sarcopenia or frailty. Currently, the diagnosis is made only when sarcopenia or frailty get established. We strongly believe that myokine level 2. MAIN OBJECTIVES OF THE PROJECT 187 The main objective of this study is to characterize frailty in chronic hemodialysis (CHD) patients. Primary objective is to evaluate at inclusion the relationships between frailty (assessed by the short physical performance battery -SPPB - test score) and muscle dysfunction assessed by the quadriceps isometric maximal voluntary force (MVF). Secondary objectives are to identify the relationships between i) SPPB score and muscle mass at inclusion ii) SPPB score and PEW at inclusion iii) SPPB score and inflammation at inclusion iv) SPPB score and myokines at inclusion v) myokine at inclusion and SPPB score after 2 years of follow-up vi) myokine levels (and SPPB score) at inclusion and adverse event (mortality) occuring within the 2 year-period of follow-up. 3. BACKGROUND Chronic haemodialysis (CHD) is associated with increasing comorbid conditions[1]. CHD patients have decreased physiological reserves and poor response to stressors, main features of the frailty condition[2], [3]. The frailty of these patients increased adverse event such as falls, disability, hospitalization and mortality[4]. Consequently, chronological age differs from biological age, leading to difficulties to identify patients at high risk of an adverse event. Nevertheless, frailty might be reversible or attenuated by interventions[5], [6]. Thus, identifying frail patients is highly warranted in CHD patients. The Fried frailty criteria includes weakness, slowness, low level of physical activity, low energy or self- reported exhaustion and unintentional weight loss[7]. Currently, there are several tools validated to test frailty in haemodialysis patients. Short physical performance battery (SPPB) is a prognostic indicator for disability, hospital admissions and mortality[8], [9]. It consists of three timed tasks : standing balance, walking speed, and chair stand tests. Every task may account a score between 0 and 4 ; the total SPPB score ranges from 0 (worst performance) to 12 (best performance)[10]. Frailty could be associated with muscular dysfunction. Low muscle mass estimated by bioelectrical impedance analysis (BIA) or by creatinine index (CI) is associated with mortality in CHD patients. Muscle function assessed by muscle strength at the patient bedside is associated with physical inactivity. Weakness influences the independence in activities of daily living in these patients. Thus, factors like physical activity reduction, leading to deconditioning, can also be involved in frailty. Sarcopenia, defined as skeletal muscle weakness associated with reduced muscle mass, and dynapenia, defined as muscle weakness with normal mass, are emerging risk factor in CHD patients. Currently, no prognostic biomarkers predict muscle damage in these patients. In fact, during muscular dysfunction signaling pathways are altered. Beyong proteolysis activity and autophagy, myokines, cytokines that are produced and released by muscle cells with autocrine, paracrine and/or endocrine effects are modified. This signalling pathway impairment is currently explored in the laboratory (subject of my PhD thesis, manuscript in preparation). A better understanding of the molecular mechanisms of muscular dysfunction is necessary to identify new prognostic biomarkers. Beyond classical factors of frailty in elderly, some elements are specific to CHD patients. In fact, malnutrition and other factors including inflammation, low physical activity, metabolic acidosis, insulin resistance, may also be involved in muscle weakness of CHD patients[11]. All these factors, which are related to protein energy wasting (PEW), characterized by a loss of systematic proteins, an hypercatabolic status and malnutrition play a role in both muscle mass and strength reduction[12], [13]. Recently, loss of muscle strength which is not related 188 to decrease in muscle mass has been defined as dynapenia[12]. Thus, muscle strength may not be considered as a surrogate for the muscle mass in CHD patients. Beyond atrophy, factors of muscle quality like physical inactivity and PEW conspire towards muscular weakness. As a working hypothesis, we postulate that protein energy wasting in association with muscle dysfunction could be associated to frailty in CHD patients. Therefore, the aim of this study was to evaluate relationships between frailty (SPPB score) and muscular dysfunction in chronic haemodialysis patients. In addition, in order to identify potential prognostic biomarkers of frailty, we aim to evaluate the relationships between frailty, dialysis parameters, protein energy wasting and myokine profile. 4. PATIENTS AND METHODS 4. 1. DESIGN : This is a prospective multicentre longitudinal observation cohort study. 4. 2. PATIENTS : - Inclusion Criteria 18 y. o < Age < 90 y. o Prevalent CHD patients, on dialysis (3 sessions/week) for more than 3 months No clinical infection or cardiovascular event during the last three months before inclusion Written informed consent - Non-inclusion criteria End stage renal disease without renal replacement therapy History of renal transplant less than 365 days before inclusion Unstable comorbidities, acute illness for less than 3 months, Cardiovascular contraindication to physical activity Musculoskeletal and neurological disorders Participants not being able to understand oral investigator instructions 4. 3. METHODS Frailty evaluation : Short physical performance battery (SPPB) is a prognostic indicator for disability, hospital admissions and mortality. SPPB consists of three timed tasks : standing balance, walking speed, and chair stand tests. Every task may account a score between 0 and 4 ; the total SPPB score ranges from 0 (worst performance) to 12 (best performance). Muscle mass determination : Muscle mass is assessed by Bioelectrical impedance analysis (BIA) using the body composition monitor and using the creatinine index[14]. Body composition is estimated by Bioelectrical impedance analysis (BIA) using the body composition monitor (BCM, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany). BCM is a three-compartment model, giving lean tissue mass (LTM), fat tissue mass (FTA) and overhydration. Creatinine index (CI), a well-known marker of muscle mass 189 - - in CHD patients is also assessed. CI, defined as the normalized creatinine production rate, equals the sum of creatinine excretion rate (dialytic removal and urinary excretion) and metabolic degradation rate in the steady state. CI could be easily estimated using predialysis creatinine value and Kt/V[15]. Muscle strength evaluation : Quadriceps isometric maximal voluntary force and handgrips strength are assessed before a dialysis session. Assessment of maximal voluntary force of quadriceps using a dynamometer chair represents the current recommended method for screening muscle weakness[16]. Maximal voluntary force is a join torque (Newton. meter) which is calculated by multiplying quadriceps strength (in Newton) by the lever arm length, defined as the distance from the meniscuses to the leg fastening zone, in meter. Recently, we validated in healthy volunteers and CHD patients' new tool to assess MVF of quadriceps at the patients' bedside before dialysis session in the dominant leg using a belt-stabilized hand-held dynamometer (HHD) (Microfet 2 (Hogan Health Industries, Inc West Jordan). Hand grip is assessed using a dynamometer (Jamar)[17]. Physical activity evaluation : Physical activity is assessed using Voorrips questionnaire. Voorrips questionnaire is validated in CHD patients. A Voorrips score below 9. 4 defined low physical activity. Sarcopenia and dynapenia criteria : Sarcopenia is defined by quadriceps isometric maximal voluntary force < 82. 3N. m and creatinine index < 18. 82g/kg/d. Dynapenia is defined by quadriceps isometric maximal voluntary force < 82. 3N. m and creatinine index > 18. 82g/kg/d[12], [18]. Dialysis adequacy : Dialysis adequacy is estimated by Kt/V, beta-2 microglobulin, and low grade chronic inflammation. Nutritonal status : Body mass index (BMI) is obtained using post-dialysis weight. Normalised protein catabolism rate (nPCR) is calculated from pre- and post-dialysis blood urea and dialysis adequacy (spKt/V urea). Protein energy wasting score : Criteria for the clinical diagnosis of PEW were > 3 out of the 4 items : serum albumin < 38g/l, body mass index < 23 kg/m2, creatinine index < 18. 82mg/kg/d, low dietary protein intake estimated by nPCR < 0. 80g/kg/d[11], [19], [20]. Myokines : Myostatine, GDF 15, GDF 11, Irisine, FGF 21 and Agrine are determined by ELISA method. Blood samples are collected during a mid-week dialysis session and plasma frozen until use[21][23]. - - - - - - - 4. 4. OUTCOME MESURE The primary end-point is the correlation at inclusion between SPPB score (tertiles) and the quadriceps isometric maximal voluntary force. Secondary end-point are : The correlation at inclusion between SPPB score and muscle mass estimated by bioelectrical impedance analysis (BIA) or by creatinine index (CI). 190 - - - - - - The correlation at inclusion between SPPB score and physical activity (Voorrips score). The correlation at inclusion between SPPB score and protein energy wasting score and CRP The correlation at inclusion between SPPB and plasma myokine concentration The correlations between SPPB at inclusion and adverse events occuring within the 2 years The correlations between myokines at inclusion and adverse events occuring within the 2 years 4. 5. PROCEDURES : The study bases on a combination of standard care consisting of quarterly visits with the nephrologist and monitoring of dialysis sessions. Clinical examination, muscle mass and strength measurements, and myokines determination are performed the day of inclusion during a mid-week dialysis session (V1). Maximal voluntary force of quadriceps is assessed before dialysis session, and bioelectrical impedance analysis is assessed after the same dialysis session. The short physical performance battery test is performed during the quaterly visit with the nephrologist (V2). Evaluation Screenin Inclusion Inclusion Follow up g (d-15) (V1) During (V2) (V3) Quarterly (V1 2 years) haemodialysis visits with the session nephrologist Patient information Verification of inclusion Criteria/ non-inclusion criteria Obtain written consent Muscle strength assessment Muscle mass assessment Physical activity : Voorrips questionnaire Myokines quantification Short physical performance battery test Adverse event x x x x x x x x x x 191 - - 4. 6. PLANNING Inclusion period : 6 months Follow up : 2 years Statistical analysis/Publication : 6 months Study duration : 3 years 4. 7. NUMBER OF SUBJECTS REQUIRED According to the SPPB score, patients will be classified into 3 groups (Tertiles). In order to highlight a difference with an OR of at least 2. 5 between the 1st tertile and patients in the 2nd and 3rd tertiles and using P-value of < 0. 05, 88 subjects in each group are needed. Taking into account 10 % of missing or incomplete data, we propose to recruit 300 patients. 4. 8. STATISTICAL ANALYSES - Descriptive analysis and comparability of groups : An initial descriptive analysis will be performed. For qualitative variables, this description will include the workforce. For quantitative variables, the description will include the size, mean, standard deviation, median, and extreme values according to distribution. - Analysis of the study end-point : The study end-points will be compared using a Student test. If the application conditions of the Student's test are not respected (normal distribution, equality of variances), a Mann- Whitney test will be used to compare two groups. The univariate correlations between the study end-points will be investigated using the Pearson or Spearman test, depending on the normality of variable distribution. Multivariate analysis will be done by multiple linear regression. A test will be considered significant if p Analyzes will be carried out using the R version 2. 13. 0 software. 4. 9. BIO BANK A biological collection will be constituted in order to perform the myokine assay. Blood samples will be collected at inclusion during the mid-week dialysis session (10ml). Tubes will be centrifuged, and plasma frozen at -80C. 4. 10. FEASIBILITY Haemodialysis patients potentially involved in the 4 centres are approximately 400. Enrolment of patients will be assured by nephrologist in each haemodialysis centre. The recruitment of patients began in two centres in january 2019 (Team 1 and 2). Recruitment should be completed in the last quarter of 2019. Site GCS HELP Montpellier : Responsable Pr M. Le Quintrec, Centre de dialyse chronique : GCS Unité de dialyse médicalisé (UDM) de Lapeyronie Adresse : 371, avenue doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier cedex 5 192 Team 1 : Team 2 : Team 3 : Team 4 : Site AIDER Montpellier : Responsable Dr L Chalabi, Centre de dialyse chronique : AIDER Unité de dialyse médicalisée (UDM) de Lapeyronie Adresse : 371, avenue doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier cedex 5 Site AIDER Valsiere : Responsable Dr N Raynal Centre de dialyse chronique : AIDER Unité d'autodialyse (UAD) de la Valsiere Adresse : 787 Rue de la Valsière, 34790 Grabels Site AIDER Nmes : Responsable Dr L Patrier, Centre de dialyse chronique : AIDER Unité de dialyse médicalisée (UDM) de Nmes, Adresse : Rue du Professeur Robert Debré, 30000 Nmes 5. EXPECTED RESULTS AND PERSPECTIVES - - - - Screening and identification of frail patients will allow to initiate a personalized rehabilitation. The characterization of a myokine profile in these patients should help to hamper sarcopenia and frailty development by an early specific therapeutic intervention. Results of this study should help to improve the care pathway of CHD patients by integrating an early screening of frailty using SPPB test, muscle evaluation (mass and strength) and myokine assay. There is no way to identify haemodialysis patients who develop sarcopenia or frailty. Currently, the diagnosis is made only when sarcopenia or frailty get established. We strongly believe that myokine level and catabolic secretion profile can be identified early in patients who develop sarcopenia or frailty. 6. REFERENCES D. A. Goodkin et al. , Association of comorbid conditions and mortality in [1] hemodialysis patients in Europe, Japan, and the United States : the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) , J. Am. Soc. Nephrol. JASN, vol. 14, no 12, p. 32703277, déc. 2003. K. Kalantar-Zadeh, T. A. Ikizler, G. 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Int. , vol. 2017, p. 7635459, 2017. 195 Fragilité et Prévention des Chutes chez les patients en hémodialyse chronique TITRE DU PROJET DE RECHERCHE Fragilité et Prévention des Chutes chez les patients en hémodialyse chronique RESUME DU PROJET DE RECHERCHE Contexte : Le concept de fragilité, développé en gériatrie, a récemment été appliqué aux patients hémodialysés chroniques (HDC). Ce processus réversible, est associée à une augmentation d'évènements péjoratifs (chutes, hospitalisations, dépendance, institutionnalisation, décès). En hémodialyse il pourrait être lié à deux facteurs, la dysfonction musculaire et la dénutrition protéino-énergétique. Ainsi la fragilité doit être dépistée à l'aide d'outils comme le Short Physical Performance Battery (SPPB) test qui permet d'identifier les patients fragiles à risque de chute. Actuellement le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier propose un programme qui a pour but d'améliorer l'autonomie et ainsi réduire l'incidence des chutes. Objectifs : L'objectif principal de cette étude évaluer l'intérêt d'un programme de réhabilitation personnalisée d'une période de 6 mois dans le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier Méthodologie : - Typologie : Etude interventionnelle prospective mono centrique. - Lieux de l'étude : centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier - Population (principaux critères d'éligibilité) : Patients majeurs hémodialysés chroniques à risque de chute, dépistés dans le cadre du parcours de soin des centres AIDER et GCS HELP. - Critères de jugement principal : L'amélioration de l'autonomie fonctionnelle mesurée par le résultat du SPPB, 6 mois après l'évaluation initiale et la prise en charge personnalisée par le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier. - Nombre de sujets à inclure : 32 patients par groupe (64 au total). La réhabilitation musculaire devrait permettre une amélioration du SPPB d'un point avec un écart type commun de 1. 5 point. Avec une puissance de 90% et un risque de première espèce de 5%, le nombre de sujets analysables est de 28 par groupes. Ainsi en supposant une non-adhérence au programme de 15% des patients 32 sujets par groupes sont nécessaires. - Définition du risque de chute : 2 chutes dans la dernière année Chute dans la dernière année avec blessure 1 chute dans la dernière année, et score SPPB < 8 - Nombre de visites dans le centre de prévention des chutes du CHU Une visite à l'inclusion Puis une visite de réévaluation à 6 mois. - Durée de suivi : 6 mois. 196 Retombées / perspectives : L'impact de ce travail sera multiple : -Individuel : Améliorer la prise en charge des patients fragiles à risque de chute dans un centre spécialisé. - Global : Permettre de connaitre la prévalence des patients à risque de chute en hémodialyse - Médico-économique : Diminuer le nombre de chute et donc diminuer les complications graves associées aux chutes. Mots clefs : hémodialyse chronique, dysfonction musculaire, fragilité, sarcopénie EXPOSE DU PROJET DE RECHERCHE 1. Justification du projet de recherche La fragilité est un concept décrit initialement en gériatrie et mis en évidence récemment chez les patients en hémodialyse qui associe perte de poids, fatigue, lenteur de marche, faiblesse musculaire et faible activité physique (critères de Fried). L'ensemble de ces processus participe à l'apparition d'un risque de chute qui reste mal connu chez les patients en hémodialyse chronique. Pourtant, les chutes répétées sont associées à une forte morbi- mortalité accélérant le processus de perte d'indépendance et d'autonomie et à un taux d'institutionnalisation élevé. Chez les patients en hémodialyse, la fragilité pourrait être liée à la dénutrition protéino-énergétique (Protein Energy Wasting) et à la faiblesse musculaire (diminution de la fonction musculaire). De plus les troubles minéraux et osseux des patients insuffisants rénaux chroniques augmentent le risque de complication des chutes répétées. Il apparait donc nécessaire d'identifier les patients hémodialysés chroniques fragiles ou à risque de chute afin de pouvoir leur proposer des thérapies spécifiques. Actuellement le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier propose un programme qui a pour but d'améliorer l'autonomie et ainsi réduire l'incidence des chutes des personnes âgées. Le short physical performance battery (SPPB), outil validé chez les patients hémodialysés chroniques, permet d'identifier les patients fragiles à risque de chute. Le résultat de ce test est corrélé au risque d'institutionnalisation, d'hospitalisation, et de décès chez les personnes âgées. Une intervention personnalisée des patients hémodialysés chroniques dans le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier pourrait permettre une diminution du risque de chute et ainsi réduire la morbi-mortalité chez ces patients. Les patients à risque de chute pourront bénéficier d'une prise en charge globale et spécifique après une évaluation gérontologique standardisée menée dans le Centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier. Ni l'évaluation du risque de chute chez le dialysé, ni les démarches de prévention n'ont été évaluées à ce jour dans la littérature. L'insuffisance rénale chronique entraine également une dérégulation de l'homéostasie avec une accumulation ou dérégulation de la concentration en molécules de signalisations circulantes (cytokines, interleukines, hormones). Or les muscles squelettiques possèdent une activité autocrine et paracrine de signalisation, via la sécrétion de myokines. Ces dernières contrôlent l'homéostasie et l'intégrité musculaire mais aussi celles de différents organes (cœur, os, pancréas, système nerveux, ). Lors de l'atrophie musculaire, ces voies de signalisation sont altérées. Récemment, il a été montré que les myokines, bio-marqueurs musculaires, qui régulent les mécanismes d'anabolisme et catabolisme musculaires sont 197 également impliqués dans l'apparition d'une dysfonction musculaire. Ainsi l'utilisation de certaines myokines comme bio marqueurs permettant d'une part d'identifier simplement les patients fragile et d'autre part de différencier les patients pouvant avoir une bonne réponse à une réhabilitation musculaire pourrait permettre de proposer aux patients hémodialysés une prise en charge thérapeutiques personnalisée. L'objectif de ce travail est d'évaluer chez les patients hémodialysés chroniques à risque de chute, l'intérêt d'un programme de réhabilitation personnalisée d'une période de 6 mois dans le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier en association avec un suivi nutritionnel personnalisé. Par ailleurs les objectifs secondaires sont d'une part d'identifier les myokines prédictives d'une amélioration du SPPB après un programme de réhabilitation personnalisée et enfin d'étudier les relations entre la fragilité (score SPPB) et le i) protein energy wasting, ii) l'inflammation iii) et les désordres du métabolisme minéral et osseux, la force musculaire et la masse musculaire. 2. Situation actuelle du sujet de recherche et travaux déjà effectués par le laboratoire du demandeur dans ce domaine Une des thématiques du groupe IRC de l'unité PhyMedExp (INSERM, CNRS, Université et CHRU Montpellier) est l'étude des anomalies du muscle squelettique des patients hémodialysés chroniques. En particulier, la validation d'un outil permettant de mesurer rapidement, au lit du malade et avant une séance de dialyse la force musculaire des patients (J Ren Nutri, Js Souweine 2017). Ensuite la recherche des déterminants de la diminution de la force musculaire a fait l'objet d'investigation chez des patients prévalent en dialyse de (Plosone, Js Souweine 2018). L'intérêt de l'évaluation comme marqueur pronostique de la fonction et/ou de la masse musculaire fait l'objet d'une étude chez les patients hémodialysés chroniques. Dans les suites de ces différents travaux, les centres de dialyse de l'AIDER et du GCS HELP ont intégré une évaluation de la dysfonction musculaire dans le cadre de leur parcours de soin. Ce dépistage comporte actuellement une mesure du SPPB, une recherche du risque de chute par auto-questionnaire et un dépistage de la sarcopénie. Les patients hémodialysés sur le bassin de population de Montpellier sont au nombre de 350 assurant ainsi les capacités de recrutement. L'organisation de ce travail s'articule autour de 3 structures : Le service de gériatrie du Pr H. Blain, qui assurera les évaluations, Le service de biochimie du Pr JP. Cristol qui assurera la coordination, le suivi, et la constitution de la sérothèque, Le Service de Néphrologie du Pr M. Le Quintrec et les centres AIDER qui assureront le dépistage et le screening des patients. L'aide au support nutritionnel par consultation interactive d'une application internet ReinBow spécifique aux maladies rénales sera proposé aux patients. Cette application est développée depuis janvier 2019 par la société Sandra Gressard / EMAN , Start-up Montpelliéraine et permet aux patients hémodialysés chroniques de gérer leur alimentation et leur suivi nutritionnel. 3. Projet de recherche 198 3a Méthodologie, techniques utilisées Typologie : Etude interventionnelle prospective mono centrique. Lieux de l'étude : centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier Critères de jugement principal : L'amélioration de l'autonomie fonctionnelle mesurée par le résultat du SPPB, 6 mois après l'évaluation initiale et la prise en charge personnalisée par le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier. Critères de jugements secondaires : Corrélation entre le taux de myokines et le SPPB à l'inclusion et après réhabilitation musculaire. Evaluation de l'aide au support nutritionnel ReinBow . Il sera évalué sur le nombre de patients consultants cet outil innovant, le nombre de consultations par semaine et la relation éventuelle entre consultation de l'application mobile et l'amélioration des indices nutritionnels (IPAQS et PEW). Population : Patients majeurs hémodialysés chroniques à risque de chute, dépistés dans le cadre du parcours de soin des centres AIDER et GCS HELP. Critères d'inclusion : Age > 18ans Etat Clinique stable Absence de trouble locomoteur 2 chutes dans la dernière année Chute dans la dernière année avec blessure 1 chute dans la dernière année, et score SPPB < 8 Critères de non inclusion : Contre-indication cardiovasculaire Définition du risque de chute : 2 chutes dans la dernière année Chute dans la dernière année avec blessure 1 chute dans la dernière année, et score SPPB < 8 Nombre de visites dans le centre de prévention des chutes du CHU Une visite à l'inclusion Puis une visite de réévaluation à 6 mois. Durée du projet : 12 mois. Calendrier des évaluations : Période d'inclusion : 6 mois 199 Période d'intervention : 6 mois Déroulement : Information du patient, remise de la lettre d'information et du consentement au décours du dépistage Première visite au centre Equilibre et Prévention des chutes : Signature du consentement Mesure du SPPB, évaluation gériatrique et caractérisation de la dysfonction musculaire. Randomisation dans un des deux groupes (réhabilitation vs absence de réhabilitation). Suivi et réhabilitation dans le centre Equilibre et Prévention de la Chute du CHU de Montpellier avec prise en charge personnalisée de chaque patient (du groupe réhabilitation). Groupe réhabilitation : Un parcours de soin adaptés aux patients fragiles à risque de chutes sera proposé. Ainsi L'intervention comportera à l'évaluation initiale une optimisation du traitement, une évaluation podologique, la recherche et la prise en charge de pathologies à l'origine d'une instabilité, une supplémentation en vitamine D en cas d'insuffisance ou de carence et des conseils hygiéno-diététiques. Ensuite la réhabilitation d'une période de 6 mois sera basée sur des séances de travail individuel et des séances de groupe. L'ensemble de ces séances seront supervisées par un kinésithérapeute. En plus d'une réhabilitation musculaire un suivi nutritionnelle personnalisé sera proposé aux patients par l'utilisation de l'application mobile ReinBow . Groupe absence de réhabilitation : Les patients dans ce groupe auront des évaluations nutritionnelles régulières, ainsi qu'un suivi nutritionnel régulier par l'utilisation de l'application mobile ReinBow. Visite de fin de suivi à 6 mois : mesure du SPPB, dépistage du risque de chute et recherche d'une dysfonction musculaire. Nombre de sujet nécessaire : La réhabilitation musculaire devrait permettre une amélioration des aptitudes fonctionnelles mesurée par le SPPB d'un point avec un écart type commun de 1. 5 point de SPPB. Avec une puissance de 90% et un risque de première espèce de 5%, Le nombre de sujets analysables est de 28 par groupes. Ainsi en supposant une non-adhérence au programme de 15% des patients 32 sujets par groupes sont nécessaires. Méthodes de mesure Evaluation de la fragilité du patient La fragilité du patient sera évaluée à l'aide du Short physical performance battery permettant d'avoir un paramètre fonctionnel composite de la personne. La mesure de la vitesse de marche confortable sur 4 mètres, le temps tenu pieds joints, en position 200 semi-tandem puis si possible tandem et la performance au 5 sit-to-stand test permettent de calculer la performance à la Short Physical Performance Battery. Les résultats de ce test permettront de classer les patients en 3 groupes (tertiles) en fonction du score SPPB obtenu. Evaluation du risque de chute du patient Le test Timed up and Go permettra de mesurer la mobilité (se lever d'une chaise, marcher 3 mètres, faire demi-tour et se rassoir). Evaluation de la masse et de la force musculaire Evaluation de la masse musculaire évaluée par impédancemétrie adaptée à la dialyse (BCM Fresenius Medical Care) et par modélisation de la cinétique de la créatinine. Evaluation de la force maximale volontaire isométrique des quadriceps (dynamomètre portatif (MicroFET 2) et des avant-bras (grip strength) (dynamomètre (Jamar) du côté dominant et non dominant, dont l'interprétation doit tenir compte de la présence d'un abord vasculaire. Caractérisation de la sarcopénie et de la dynapénie Les notions de sarcopénie et dynapénie seront définies par : Sarcopénie : une force maximale volontaire isométrique du quadriceps < 82. 3N. m et une masse musculaire par index de créatinine < 18. 82g/kg/j Dynapénie : une force maximale volontaire isométrique du quadriceps < 82. 3N. m et une masse musculaire estimée par l'index de créatinine > 18. 82g/kg/j. Appréciation de l'activité physique : Questionnaires d'activité physique : Auto-questionnaire Voorrips évaluant l'activité physique selon 3 types : activités quotidiennes, activités sportives et activités de loisirs. Un score pour chaque type d'activité physique sera établi et le score total nous donnera 3 niveaux d'activité physique (bas ( ; modéré (9. 4-16. 4) ; haut (>16. 4). Ce questionnaire, validé chez le sujet âgé pratiquant peu d'activité physique a été récemment utilisé chez les patients hémodialysés. Dosage des myokines En plus du bilan biologique standard réalisé dans le cadre du suivi des patients hémodialysés chroniques, un bilan spécifique incluant le dosage des myokines (Myostatine, GDF 15, GDF 11, Irisine, FGF 21, Agrine) sera réalisé à l'inclusion et aux visites de suivi. Evaluation de la qualité de la dialyse Les paramètres biochimiques de dialyse adéquate : (qualité de l'épuration, Kt/V, beta- 2 microglobuline, désordres du métabolisme minéral et osseux, inflammation de bas grade) L'état nutritionnel : 201 Critères IPAQSS, IMC ou variation du poids sec de 10% dans les 6 derniers mois, nPCR g/kg/j, albuminémie < 35 g/L Application mobile ReinBow : Ce dispositif médical est composé d'une application mobile à usage des patients et des professionnels de santé. Il propose un programme nutritionnel personnalisé, ainsi qu'un calendrier permettant aux patients d'assurer un suivi personnalisé et d'atteindre les objectifs nutritionnels personnalisés définis préalablement par les nutritionnistes. Cet outil ludique et ergonomique facilite le bon respect des objectifs nutritionnels en garantissant une orientation sur les choix alimentaires, une diversité des menus proposés et un maintien de l'autonomie des patients à domicile. Définition du PEW : Le protein energy wasting sera défini par la présence d'un critère dans 3 des 4 catégories suivantes : Marqueurs biologiques : albumine < 35 g/L (néphélémétrie) et la préalbumine < 300 mg/L Evaluation de la masse corporelle : l'IMC < 23 kg/m Evaluation de la masse musculaire par la cinétique de la créatinine : Créatinine index < 18. 82g/kg/j Evaluation des ingesta : nPCR < 1g/kg/j Constitution d'une collection d'échantillons biologiques Une collection biologique sera constituée afin de réaliser le dosage des myokines. Les prélèvements sanguins seront réalisés à partir de 2 tubes secs (5mL) au niveau du site de prélèvement pendant la deuxième séance d'hémodialyse hebdomadaire (10 ml au total). Chaque tube sera étiqueté de façon anonyme (numéro de code sujet). Les tubes seront stockés selon le numéro de code sujet et en fonction de la date et du type de prélèvement réalisé. Les tubes seront ensuite centrifugés à température ambiante et les aliquots de plasma congelé à 80C dans un congélateur présent sur le lieu de l'étude jusqu'à l'analyse. 3b Résultats attendus et étapes prévues L'impact de ce travail sera multiple : Individuel : Améliorer la prise en charge des patients fragiles à risque de chute dans un centre spécialisé. Global : Permettre de connaitre la prévalence des patients à risque de chute en hémodialyse Médico-économique : Diminuer le nombre de chute et donc diminuer les complications graves associées aux chutes. L'identification des déterminants musculaires des patients à risque de chute, et le phénotypage des patients fragiles permettra de proposer une réhabilitation personnalisée. Ainsi chez les patients hémodialysés chroniques, le maintien ou la 202 restauration de la masse et de la fonction musculaire apparaissent donc comme des voies thérapeutiques innovantes afin d'améliorer l'état de santé de ces patients. Etapes prévues : Pré-sélection Identification des patients à risque de chute Inclusion, Randomisation (V1) Réhabilitation (6 mois) Absence de réhabilitation (6mois) Fin de suivi Réévaluation (V2) Fin de suivi Calendrier des évaluations Pré-sélection Inclusion Information du patient Identification des patients à risque de chute Vérification des CI / CNI Recueil du consentement éclairé écrit et signé Evaluation de la force musculaire Evaluation de la masse musculaire Auto-Questionnaires Bilan biologique Short physical performance battery Timed up and go test x x x (V1) (V2) x x x x x x x x x x x x x 4. Retombées prévisibles dans le domaine de la néphrologie D'après le rapport REIN, en France 80 000 patients souffrent d'insuffisance rénale chronique terminale et 11 000 nouveaux patients par an sont pris en charge pour une cela. Le coût d'une année de traitement en hémodialyse (HD) est de 65 000 euros. Malgré l'amélioration continue des méthodes de dialyse, la morbi-mortalité de ces patients reste très importante. Il apparait donc nécessaire de dépister et d'identifier les patients les plus à risque d'événements défavorable afin de pouvoir proposer des pistes thérapeutiques innovantes dans le but d'améliorer l'état de santé de ces patients. Actuellement il n'existe pas de moyen permettant d'identifier à l'initiation de l'hémodialyse les patients qui développeront une sarcopénie ou chez qui apparaitra un syndrome de fragilité. Aujourd'hui le diagnostic se fait uniquement lorsque la sarcopénie ou le syndrome de fragilité sont déjà installés. Nous pensons qu'il est possible d'identifier dès les premiers jours les patients qui développeront une sarcopénie ou une fragilité en dosant les taux circulants de myokines et en identifiant les patients qui présenteront un profil de sécrétion myokinique 203 catabolisant. Identifier de façon non invasive ces patients avant l'apparition des signes cliniques permettrait la mise en place précoce de mesures adaptées et donc impacter la morbi- mortalité des patients hémodialysés chroniques. 5. Bibliographies [1] M. Dam, F. Neelemaat, T. Struijk-Wielinga, P. J. Weijs, et B. C. van Jaarsveld, Physical performance and protein-energy wasting in patients treated with nocturnal haemodialysis compared to conventional haemodialysis : protocol of the DiapriFIT study , BMC Nephrol. , vol. 18, no 1, p. 144, mai 2017. [2] K. Kalantar-Zadeh, T. A. Ikizler, G. Block, M. M. Avram, et J. D. Kopple, Malnutrition- inflammation complex syndrome in dialysis patients : causes and consequences , Am. J. Kidney Dis. Off. J. Natl. Kidney Found. , vol. 42, no 5, p. 864-881, nov. 2003. [3] J. C. Kim, K. Kalantar-Zadeh, et J. D. Kopple, Frailty and protein-energy wasting in elderly patients with end stage kidney disease , J. Am. Soc. Nephrol. 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Fouque et al. , A proposed nomenclature and diagnostic criteria for protein-energy wasting in acute and chronic kidney disease , Kidney Int. , vol. 73, no 4, p. 391-398, févr. 2008. 205 LISTES DES PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS COMMUNICATIONS ORALES ET POSTERS 2017 : ATC, Poster : Muscle mass is predictive of mortality in obese renal transplant patients 2016 : European muscle congress, Poster : Muscle force measurement in haemodialysis 2016 : ERA-EDTA, Poster : Determinants of muscle strength in haemodialysis 2016 : SFNDT, Communication orale : Dysfonctions musculaire en hémodialyse chronique : quels en sont les déterminants ? PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES Souweine JS, Kuster N, Chenine L, Rodriguez A, Patrier L, Morena M, Badia E, Chalabi L, Raynal N, Ohresser I, Leray-Moragues H, Mercier J, Hayot M, Le Quintrec M, Gouzi F, Cristol JP. Physical inactivity and protein energy wasting play independent roles in muscleweakness in maintenance haemodialysis patients. PLoS One. 2018 ; 13(8) : e0200061. Souweine JS, Boudet A, Chenine L, Leray H, Rodriguez A, Mourad G, Mercier J, Cristol JP, Hayot M, Gouzi F. Standardized Method to Measure Muscle Force at the Bedside in hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2017 ; 27 : 194-200 206 Résumé de la thèse en français En hémodialyse chronique, la dysfonction musculaire est une pathologie fréquente qui au même titre que la sarcopénie chez les sujets âgés grève le pronostic de ces patients. Ce travail de thèse, regroupant quatre études, a eu pour objectif de caractériser la dysfonction musculaire des patients hémodialysés chroniques. Dans la première étude, nous avons développé une méthode de mesure de la force musculaire. Dans la seconde, nous avons montré qu'au-delà de la masse musculaire certains paramètres comme l'inflammation, la dénutrition et la sédentarité étaient associés à une diminution de la force musculaire. Dans la troisième étude nous avons observé chez les patients avec une diminution de la force sans diminution de la masse une surmortalité qui pourrait être en lien avec la durée d'évolution de la maladie rénale. Enfin dans la quatrième étude, nous avons montré qu'il pouvait exister une véritable myopathie induite par l'insuffisance rénale. Finalement, ce travail apporte certains éléments qui permettent de confirmer l'existence d'anomalies musculaires spécifiques à l'insuffisance rénale chronique. Résumé de la thèse en anglais Muscle dysfunction, a common feature in chronic haemodialysis patients, is associated with an increased risk of mortality, like sarcopenia in elderly patients. Despite similarities between the two situations, muscle dysfunction in chronic haemodialysis patients must be distinguished from sarcopenia. This thesis comprises four studies which aim to identify and characterize the muscle dysfunction in chronic haemodialysis patients. In the first study, we developed a reliable tool allowing the measurement of quadriceps muscle strength at the bedside. The second one showed that clinical and biological factors associated with a decrease in muscle strength were different from those associated with atrophy. In this study we were also able to identify patients with a decrease in muscle strength without a decrease in muscle mass, which characterizes dynapenic patients. The prognosis of these patients was studied in the third study. The risk of death was similar in these patients compared to sarcopenic patients, even though dynapenic patients were younger with fewer comorbidities. Finally, in the fourth study, we showed that a true renal insufficiency-induced myopathy with specific histological characteristics could exist. Finally, this work provides some elements that confirm the existence of muscle abnormalities specific to chronic renal failure. 207 | HAL | Scientific |
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Introduction Les infections respiratoires sont un des motifs les plus fréquents de consultation en médecine de ville Elles sont la source d'un nombre considérable de prescriptions antibiotiques, injustifiées dans un nombre important de cas (o l'infection est bénigne et virale) Ceci a abouti ces dernières années au développement de résistances des bactéries aux antibiotiques (y compris certaines jusque-là très sensibles) L'enjeu des prochaines années sera certainement de réserver ces antibiotiques aux indications utiles de manière à préserver leur efficacité antibactérienne Si le plus grand nombre de ces infections, les bronchites aigus, ont une évolution tout à fait bénigne, les pneumopathies aigus, beaucoup plus rares, possèdent un risque évolutif potentiellement grave et restent la sixième cause de décès L'existence d'une maladie respiratoire chronique sous-jacente, le plus souvent une bronchopathie chronique obstructive (BPCO), peut compliquer tout à la fois le tableau clinique et le pronostic Le traitement adéquat repose donc sur le bon diagnostic de la pathologie en cause Définitions Les infections respiratoires aigus comportent plusieurs entités qui, si elles ont en commun une atteinte infectieuse aigu des voies respiratoires inférieures, doivent être bien distinguées car elles présentent chacune des caractéristiques différentes sur le plan clinique, étiologique, pronostique et thérapeutique Il convient donc de ne pas avoir une attitude dite pragmatique de traitement d'une infection respiratoire basse sous prétexte que la distinction entre pneumonie et bronchite est difficile en pratique de ville, situation la plus fréquente Bronchites Elles correspondent à une atteinte infectieuse des bronches et de la trachée, voire des bronchioles Bronchites aigus Elles surviennent sur des bronches indemnes de maladies chroniques Elles sont extrêmement fréquentes, d'origine le plus souvent virale et toujours d'évolution bénigne sauf en cas de pathologie chronique associée qu'elles peuvent parfois décompenser Surinfections de bronchopathies chroniques Ce sont essentiellement la bronchite chronique et l'emphysème Ces infections ne représentent qu'une partie (42 à 61 % des cas) des exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), terme plus général regroupant également les causes non infectieuses d'aggravation des BPCO, et souvent utilisé à tort comme synonyme de surinfection de BPCO Ces exacerbations de BPCO sont fréquentes Lorsqu'elles sont d'origine infectieuse, elles peuvent être bactériennes ou virales Elles sont potentiellement graves, le risque évolutif dépendant de la sévérité du syndrome obstructif dû à la BPCO Pneumopathies aigus Elles sont caractérisées par une atteinte aigu d'origine infectieuse des alvéoles pulmonaires le plus souvent localisée, parfois systématisée, plus ou moins étendue, plus rarement diffuse Leur reconnaissance repose donc sur la constatation d'un foyer de condensation alvéolaire, parfois clinique mais le plus souvent radiologique Elles sont le plus souvent bactériennes et potentiellement graves Elles sont dites communautaires si elles sont acquises en dehors d'un établissement de soins Compte tenu du temps d'incubation, elles peuvent, rarement, se révéler au début d'une hospitalisation pour un autre motif Elles seront essentiellement envisagées dans ce chapitre Elles sont dites nosocomiales si elles sont acquises dans un établissement de soins Un délai de 48 heures après l'admission est requis pour éviter la confusion avec les pneumopathies aigus communautaires se révélant en début d'hospitalisation Suppurations pulmonaires L'abcès du poumon est défini par la présence d'une suppuration collectée (non tuberculeuse) dans une cavité néoformée par le processus infectieux aigu Une suppuration peut également survenir dans une cavité déjà existante (post-tuberculeuse, bulle, cancer ) Ces suppurations pulmonaires sont rares Autres infections respiratoires basses Infections bronchiques sur bronchectasies Il s'agit d'une infection aigu ou d'une suppuration survenant sur des bronches déformées, dilatées , sièges d'une inflammation et, souvent, d'une colonisation microbienne chronique Elles pourraient rentrer dans le cadre des exacerbations de BPCO mais elles méritent une place à part pour leur épidémiologie microbienne différente justifiant des choix thérapeutiques et notamment antibiotiques propres Elles ne sont pas rares Pleurésies purulentes Elles sont caractérisées par la présence de germes dans un épanchement pleural liquidien Elles sont rares mais d'évolution souvent sévère Elles ne seront envisagées dans ce chapitre que comme complication des pneumopathies aigus Prise en charge générale en cas d'infection respiratoire communautaire Reconnatre l'infection respiratoire basse Elle associe : au moins un signe d'atteinte respiratoire basse (toux, expectoration, dyspnée, râles bronchiques, foyer de crépitants ) ; un ou des signes infectieux généraux : fièvre, frissons, malaise général, myalgies Définir le type d'infection Elle peut être parenchymateuse (pneumonie) ou bronchique (bronchite aigu ou exacerbation de bronchite chronique) La reconnaissance entre pneumonie (rare) et bronchite (fréquente) peut être cliniquement difficile mais capitale compte tenu d'un pronostic et d'un traitement très différents Le diagnostic de bronchite aigu est souvent facile, ne requérant aucune exploration complémentaire, devant l'association d'une toux parfois précédée d'une infection des voies respiratoires hautes, d'une fièvre, inconstante, souvent peu élevée, d'une gêne ou brûlure rétrosternale chez un patient dont l'état général est conservé Le diagnostic d'exacerbation de BPCO est également aisé, sans plus d'exploration, sous réserve d'un interrogatoire soigneux qui fera préciser les signes préalables de bronchopathie chronique et d'obstruction bronchique Les signes d'appel sont souvent une augmentation de la toux, de l'expectoration, l'apparition ou l'aggravation d'une dyspnée Une pneumopathie aigu sera évoquée devant une fièvre supérieure à 37, 8 C, une tachycardie supérieure à 100/min, une polypnée supérieure à 25/min, une douleur thoracique, l'absence d'infection des voies aériennes supérieures, une impression globale de gravité ou des signes auscultatoires en foyer (râles crépitants) Une radiographie pulmonaire de face et de profil devra alors être demandée pour confirmer le diagnostic Mais la symptomatologie peut être trompeuse ou fruste, notamment chez le sujet âgé ou porteur d'une comorbidité ou vivant en institution La radiographie pulmonaire sera alors très facilement demandée Rechercher les signes de gravité et les facteurs de risque La gravité du tableau peut se révéler par des signes de défaillance : respiratoire : polypnée, cyanose ; hémodynamique : tachycardie, chute tensionnelle (choc infectieux) ; d'un autre organe (trouble de conscience) Outre l'immunodépression non envisagée ici, les facteurs de risque d'évolution grave sont représentés par l'âge avancé (surtout après 75 ans), la vie en institution, la présence d'une ou plusieurs comorbidités (BPCO, maladie néoplasique, cardiovasculaire, neurologique, rénale) Décider du lieu de traitement (ambulatoire ou hospitalisation) Pour les pneumopathies aigus, plusieurs scores ont été proposés pour quantifier ces facteurs de gravité mais leur utilité pratique est limitée par leur fréquente complexité et/ou la prise en compte de critères paracliniques souvent non disponibles immédiatement, notamment en ambulatoire Seul le score de Fine dans sa version récente (1997) permet de classer ou non, dans un premier temps, les patients dans la classe I (mortalité 0, 1 %) et de les traiter ou non à domicile Les recommandations françaises de l'Agence du médicament (1999) proposent une aide à la décision d'hospitalisation dérivée de cet indice de Fine : hospitalisation en présence d'un signe de gravité clinique, de mauvaises conditions socioéconomiques, l'association d'un âge supérieur à 65 ans et d'un facteur de risque ou l'existence de deux facteurs de risque Bien décrits et validés pour les pneumopathies, ces critères peuvent être applicables aux autres infections respiratoires, bien que les signes de sepsis aigus soient absents dans les infections bronchiques, que le risque principal soit l'insuffisance respiratoire aigu dans les exacerbations de BPCO (très dépendant du volume expiratoire maximal/seconde [VEMS] préalable) et que la bronchite aigu ne justifie jamais d'hospitalisation, hormis la décompensation d'une tare associée Choix du traitement Antibiothérapie ou non Le choix d'une antibiothérapie ou non dépend en premier lieu du type d'infection et justifie cette précision diagnostique Dans les pneumopathies aigus , le risque évolutif est élevé et l'étiologie est le plus souvent bactérienne : une antibiothérapie s'impose toujours Dans les bronchites aigus , l'évolution est toujours bénigne et l'étiologie virale : une antibiothérapie n'est pas justifiée Seule la décompensation d'une comorbidité associée ou la persistance d'une expectoration purulente au-delà du septième jour peut faire discuter un traitement antibiotique Dans les exacerbations aigus de BPCO , le risque évolutif est variable et l'étiologie peut être bactérienne ou virale ou non infectieuse Les indications de l'antibiothérapie sont plus nuancées et dépendront de la sévérité du syndrome obstructif préexistant et de la probabilité de l'origine bactérienne : en cas d'exacerbation de bronchite chronique simple : l'antibiothérapie n'est pas recommandée en première intention (même en présence de fièvre) Elle n'est recommandée qu'en cas de persistance de la fièvre au-delà du troisième jour ; en cas d'exacerbation de bronchite chronique obstructive (dyspnée d'effort et/ou VEMS entre 35 % et 80 % hors épisode d'exacerbation) : en première intention, l'antibiothérapie n'est recommandée qu'en présence d'une augmentation de la purulence de l'expectoration associée à une augmentation du volume de l'expectoration et/ou l'apparition ou l'augmentation d'une dyspnée Secondairement, elle est recommandée en cas de persistance de la fièvre au-delà du troisième jour ou en cas d'apparition de deux ou trois des critères sus-cités (purulence et volume de l'expectoration, dyspnée) ; en cas d'exacerbation de bronchite chronique obstructive avec insuffisance respiratoire chronique (dyspnée de repos et/ou VEMS < 35 % et hypoxémie de repos, hors épisode d'exacerbation) : une antibiothérapie est recommandée Choix de l'antibiotique En cas d'antibiothérapie, le choix de l'antibiotique dépend du type d'infection et des germes en cause : nous en reverrons les détails plus loin Dans tous les cas, elle sera presque toujours empirique compte tenu de l'absence de prélèvements microbiologiques fiables réalisables en ambulatoire Ce choix dépend également des caractéristiques des antibiotiques disponibles ; aucun antibiotique, efficace sur tous les germes potentiels, n'étant actuellement recommandé, un pari sera fait sur les germes les plus probables, sur des critères essentiellement de terrain, et une réévaluation sera faite vers le troisième jour Bronchites aigus La bronchite aigu est un des diagnostics les plus fréquents en médecine de ville Clinique Le signe principal est la toux parfois précédée de signes des voies respiratoires hautes (rhinite, pharyngite, laryngite) Elle est souvent sèche initialement, volontiers nocturne, quinteuse, douloureuse Elle devient ensuite productive après quelques jours, ramenant une expectoration d'aspect muqueux ou mucopurulent (qui n'est pas corrélé avec l'existence d'une origine bactérienne) Elle peut s'accompagner d'une sensation de malaise général avec myalgie, arthralgies, troubles digestifs, céphalées La fièvre est inconstante et rarement élevée L'examen clinique est normal ou montre quelques râles bronchiques Aucun examen complémentaire n'est justifié Évolution L'évolution spontanée se fait vers la guérison, les signes généraux disparaissant en quelques jours, la toux un peu plus lentement en 8 à 10 jours Cette toux peut parfois persister plus longtemps quelques semaines, voire quelques mois (réparations des lésions épithéliales bronchiques et inflammation prolongée parfois entretenue par certains irritants bronchiques tels que le tabac) L'évolution sous antibiothérapie est la même que l'évolution spontanée, plusieurs études (antibiothérapie versus placebo ou versus traitement symptomatique) ayant montré l'absence d'effet bénéfique sur la durée des symptômes (notamment sur la persistance d'une toux prolongée) ou le nombre de jours de travail perdus La répétition à quelques semaines ou mois d'intervalle peut se voir ; elle doit faire rechercher un facteur de risque respiratoire (tabac, irritant respiratoire professionnel ou autre) ou faire entreprendre un bilan (radiographie pulmonaire au minimum) à la recherche d'une cause locale (tumeur, corps étranger, bronchectasies ) Étiologie Les virus sont responsables de la majorité des bronchites aigus (50 à 90 % des cas) Un grand nombre de virus peut être en cause ; le plus souvent il s'agit de virus influenza (grippe) et para-influenza, adénovirus, virus respiratoire syncytial (VRS) puis des myxovirus, coronavirus et autres Les bactéries en cause dans les bronchites aigus sont rares et il s'agit alors de Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Bordetella pertussis (la coqueluche pourrait être responsable de certaines des toux prolongées postbronchite) Le pneumocoque et Haemophilus influenzae sont rares Ils pourraient être responsables de surinfections bactériennes secondaires favorisées par les lésions locales postvirales Formes cliniques Formes symptomatiques Une forme bronchospastique avec dyspnée et râles sibilants est possible Elle peut rester isolée mais doit, si elle est répétée, faire rechercher une hyperréactivité bronchique et un asthme chronique Formes compliquées Elles ne surviennent que sur des terrains à risque et il s'agit de la décompensation d'une tare sous-jacente Nombre d'œdèmes pulmonaires cardiogéniques aigus ou subaigus sont associés à des signes de bronchite sans qu'il soit possible de faire la part entre l'origine bronchitique, cardiaque ou mixte des signes Traitement Aucun traitement n'est nécessaire dans la plupart des cas Un traitement symptomatique peut être proposé : antitussifs ou mucorégulateurs pour le traitement de la toux associés éventuellement à un antipyrétique Les bêtamimétiques ou les corticoïdes inhalés peuvent être proposés en cas de toux rebelle ou de bronchospasme L'efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des corticoïdes par voie générale n'est pas documentée dans la littérature bien qu'ils soient souvent utilisés L'antibiothérapie n'est pas justifiée dans la grande majorité des cas Elle n'a fait la preuve de son efficacité dans aucune des 11 études contre placebo répertoriées dans la littérature Une méta-analyse de huit de ces études révèle un nombre d'effets indésirables supérieur sous antibiotiques Elle ne doit donc être discutée qu'en deuxième intention, devant la persistance d'une expectoration purulente et de râles bronchiques à l'auscultation On utilise alors, préférentiellement, un macrolide ou une cycline qui sont actifs sur Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Bordetella pertussis Le traitement des bronchites aigus sur un terrain à risque avec comorbidité n'est pas codifié dans la littérature ou les recommandations d'experts Il associe au traitement symptomatique (en évitant les antitussifs) le traitement d'une décompensation de la pathologie associée (le plus souvent le traitement d'une insuffisance cardiaque) L'indication de l'antibiothérapie pourrait tenir compte, par analogie avec l'attitude proposée dans les exacerbations de BPCO, de la probabilité de l'origine bactérienne et de la gravité de la comorbidité Exacerbations de bronchopneumopathies chroniques obstructives Clinique Le diagnostic d'exacerbation de bronchite chronique se fait cliniquement sur l'association : d'une bronchite chronique préexistante, déjà connue ou recherchée par l'interrogatoire (toux et expectoration pendant plus de 3 mois par an depuis au moins 2 ans) ; d'une aggravation des symptômes respiratoires : toux, expectoration, dyspnée, cyanose Des signes généraux peuvent être présents, la fièvre est inconstante L'examen clinique retrouve souvent des râles bronchiques ; il essaie d'évaluer le volume et l'aspect de l'expectoration Il recherche des signes d'insuffisance respiratoire aigu : cyanose, polypnée, tirage intercostal, signes d'insuffisance cardiaque droite Aucun de ces signes ne permet isolément de prédire la nature infectieuse ou bactérienne de l'exacerbation Le regroupement de plusieurs signes plaide en faveur de l'origine bactérienne : ainsi les classiques critères d'Anthonisen établis chez des patients souffrant d'une bronchite chronique obstructive sont le plus souvent admis : augmentation du volume de l'expectoration ; augmentation de la purulence de l'expectoration ; augmentation de la dyspnée La fièvre, lorsqu'elle est présente, est un critère en faveur de l'origine infectieuse de l'exacerbation mais ne permet pas de distinguer une origine virale ou bactérienne En revanche, la persistance de la fièvre le quatrième jour d'évolution doit faire évoquer une infection bactérienne respiratoire (surinfection bronchique ou pneumonie) ou autre En effet, les fièvres dues aux virus respiratoires, très fréquentes, durent habituellement moins de 3 à 4 jours La présence de signes otorhinolaryngologiques associés (rhinorrhée, dysphagie, etc) oriente vers une infection virale Les causes non infectieuses d'acutisation de la symptomatologie respiratoire sont nombreuses : insuffisance cardiaque gauche (8 à 26 % des cas), arythmie (5 à 21 % des cas) ; médicaments (25 % dans une étude) : défaut d'observance, sédatifs ; embolie pulmonaire, pneumothorax, bronchospasme ; allergie, conditions climatiques, épaississement des sécrétions, irritants bronchiques ; cancer, chirurgie Les examens complémentaires sont inutiles à cette phase aigu : la radiographie pulmonaire n'est demandée qu'en cas de suspicion de pneumonie ; l'examen cytobactériologique des crachats est inutile Plusieurs études ont documenté son absence de bénéfice, ne permettant pas de distinguer infection, colonisation ou contamination ; à distance de l'épisode aigu, un bilan de base s'impose en l'absence d'explorations antérieures : éventuellement radiographie pulmonaire et surtout explorations fonctionnelles respiratoires plus ou moins gazométrie artérielle qui permettront, entre autres, de mieux définir les indications thérapeutiques lors des prochaines exacerbations Évolution Les exacerbations infectieuses des BPCO sont des infections muqueuses et peuvent, dans la majorité des cas, se résoudre spontanément Le retour à l'état de base se fait le plus souvent en 8 à 15 jours Les risques évolutifs sont cependant présents et sont corrélés avec la sévérité de la BPCO : pas de syndrome obstructif, syndrome obstructif sans insuffisance respiratoire, insuffisance respiratoire chronique Morbidité et mortalité propres liées à l'exacerbation : l'insuffisance respiratoire aigu constitue le risque évolutif majeur des patients bronchitiques chroniques les plus obstructifs La mortalité chez ces patients, admis en unité de soins intensifs, atteint 10 à 30 % lors du séjour, et la qualité de vie, de même que le pronostic vital, sont compromis à moyen terme (49 % de mortalité à 2 ans) Aggravation par les exacerbations des troubles respiratoires liés à la BPCO Colonisation chronique : elle contribuerait à l'aggravation progressive des troubles respiratoires et favorise la répétition des exacerbations aigus Étiologie Les étiologies des exacerbations de bronchite chronique sont variées et intriquées On distingue les causes infectieuses, virales et/ou bactériennes, et les causes non infectieuses qui doivent impérativement être évoquées et reconnues car de traitement spécifique De plus, la réaction inflammatoire bronchique, quelle que soit son origine, peut jouer son propre rôle Bactéries pyogènes L'incidence des infections bactériennes est régulièrement inférieure à 50 % dans l'ensemble des études Les bactéries les plus fréquemment retrouvées sont Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Branhamella catarrhalis ; cependant d'autres bactéries telles que Staphylococcus aureus , les entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa sont parfois retrouvées La fréquence de ces dernières bactéries serait corrélée à la gravité de la BPCO (VEMS < 35 %), à l'existence d'une antibiothérapie préalable ou d'une corticothérapie orale prolongée Bactéries atypiques Chlamydia pneumoniae pourrait être impliquée dans 4 ou 5 % des exacerbations de bronchite chronique La fréquence de Mycoplasma pneumoniae est variable, allant de moins de 1 % à 8-9 % selon les études Virus Les virus en cause sont nombreux : rhinovirus, VRS, influenza, para-influenza, adénovirus, etc L'incidence des étiologies virales est variable, parfois supérieure à celle des bactéries, ailleurs plus réduite, entre 20 et 30 % Plusieurs auteurs estiment qu'un certain nombre d'infections virales ne s'accompagnent pas d'exacerbation La saison pourrait influencer l'incidence des exacerbations virales ; ainsi dans une étude, 44 % des exacerbations hivernales seraient virales contre seulement 12 % durant les autres saisons Une infection virale peut également favoriser la survenue d'une surinfection bactérienne Formes cliniques Surinfection de dilatations des bronches Les dilatations des bronches ou bronchectasies représentent une pathologie bronchique chronique particulière L'infection a un rôle majeur dans leur évolution et dans la survenue des exacerbations L'épidémiologie bactérienne différente peut justifier des choix antibiotiques particuliers De symptomatologie proche de la bronchite chronique, dominée par des épisodes de toux avec expectoration chronique, le diagnostic peut en être évoqué devant quelques nuances sémiologiques et anamnestiques : importance de la bronchorrhée (chronique ou lors des épisodes aigus), sinusite associée, hémoptysies, râles humides localisés, début des symptômes dans l'enfance, absence de tabagisme Le diagnostic est maintenant facilement confirmé par l'imagerie et notamment le scanner La flore bactérienne est particulière, dominée par deux germes, Haemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa Traitement Le traitement des exacerbations aigus de bronchite chronique dépend, nous l'avons vu, du stade de la BPCO Toutes ne relèvent pas d'une antibiothérapie Les traitements non antibiotiques, prescrits de manière concomitante ou seuls, peuvent comporter des bronchodilatateurs (bêtamimétiques courte ou longue durée d'action, anticholinergiques inhalés), des anti-inflammatoires (corticoïdes inhalés), une kinésithérapie respiratoire, le traitement d'une cause non infectieuse (insuffisance cardiaque par exemple) En cas de bronchite chronique simple, une antibiothérapie n'est pas recommandée d'emblée En cas de bronchite chronique obstructive sans insuffisance respiratoire, l'antibiothérapie n'est recommandée qu'en présence de deux des signes suivants : augmentation de la purulence de l'expectoration, du volume de l'expectoration, de la dyspnée, ou en cas de persistance d'une fièvre au-delà de 3 jours En cas de bronchite chronique obstructive avec insuffisance respiratoire, une antibiothérapie sera prescrite d'emblée compte tenu du risque évolutif plus élevé Une hiérarchie s'impose dans le choix de l'antibiotique selon le stade de la bronchite chronique, du nombre des exacerbations aigus antérieures (plus ou moins de quatre durant l'année précédente), de l'échec ou non d'une antibiothérapie préalable pour l'épisode actuel Le premier choix vise les pneumocoques sensibles à la pénicilline, Haemophilus influenzae et Branhamella catarrhalis non sécréteurs de pénicillinase Molécules : amoxicilline, céphalosporines de 1 re génération, macrolides, kétolides, pristinamycine et la doxycycline Indications : premier traitement institué en cas d'exacerbations peu fréquentes ( trois exacerbations l'année précédente) chez un sujet ayant un VEMS de base supérieur ou égal à 35 % Le deuxième choix vise des bactéries plus résistantes : Haemophilus influenzae et Branhamella catarrhalis , sécrétrices d'une pénicillinase ou entérobactéries Molécules : l'amoxicilline-acide clavulanique est l'antibiotique de référence Les céphalosporines orales de 2 e génération (céfuroxime-axétil) ou de 3 e génération (cefpodoxime-proxétil, céfotiam-hexétil) et les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque sont des alternatives possibles Indications : échec d'un premier antibiotique ou premier traitement en cas d'exacerbations fréquentes ( n 4 l'année précédente), ou premier traitement si le VEMS de base (hors exacerbation) est inférieur à 35 % La ciprofloxacine garde des indications particulières et doit être réservée au traitement des infections pour lesquelles des bacilles à Gram négatif, et tout particulièrement Pseudomonas aeruginosa , sont impliqués ou risquent fortement de l'être Tous les antibiotiques sont utilisés par voie orale La durée de traitement est classiquement de 7 à 10 jours Pneumopathies aigus Plus rares, elles tirent leur importance de leur gravité potentielle ; en effet, elles sont la sixième cause de décès aux États-Unis et la première cause de décès par maladies infectieuses Clinique Aux signes respiratoires (toux, expectoration, dyspnée ) et infectieux (fièvre, frissons, asthénie ) communs à toutes les infections respiratoires basses, elles associent des signes d'atteinte parenchymateuse, voire pleurale (douleur thoracique, foyer de râles crépitants, signes de condensation pulmonaire) et le plus souvent une impression de gravité Le regroupement de ces signes réalise parfois le tableau de pneumonie franche lobaire aigu , classiquement attribué au pneumocoque mais, en fait, non spécifique de germe : début brutal par une douleur en point de côté , un frisson intense, une fièvre élevée, un malaise général Il existe une toux d'abord sèche puis productive ; l'examen clinique révèle des signes en foyer : râles crépitants, syndrome de condensation pulmonaire ; la radiographie pulmonaire montre une opacité dense, homogène, avec bronchogramme aérique, systématisée à un lobe ; le bilan biologique montre une hyperleucocytose à polynucléaires et un syndrome inflammatoire Mais le tableau peut être incomplet, atypique, voire trompeur : début plus progressif, parfois précédé de signes otorhinolaryngologiques ou généraux (céphalées, myalgies ) ; présence possible de signes extrarespiratoires : neurologiques (chutes, malaises, troubles de conscience ), digestifs (douleurs abdominales, diarrhée ), rénaux ; images radiologiques (toujours présentes sauf parfois au tout début) variées : alvéolaires non ou mal systématisées, interstitielles localisées (infiltrat hilifuge) ou diffuses (réticulaires ou micronodulaires diffuses), voire alvéolo-interstitielles plus ou moins étendues Évolution Elle est variable en fonction de nombreux facteurs : nature du germe, terrain, adéquation du traitement Malgré l'antibiothérapie, le pronostic reste grevé d'une forte mortalité (entre 10 et 20 % chez les patients hospitalisés et moins de 5 % chez les patients ne justifiant pas une hospitalisation) L'évolution non compliquée est caractérisée par une apyrexie rapide (1 à 3 jours) après le début de l'antibiothérapie La guérison clinique se fait en 8 à 10 jours Les signes radiologiques se normalisent plus lentement (2 à 4 semaines) La gravité initiale peut être due à un sepsis sévère, une insuffisance respiratoire aigu, voire un décès précoce plus ou moins subit sans signe prémonitoire La mortalité précoce semble peu influencée par l'antibiothérapie La fièvre est souvent le critère le plus simple et le plus fiable de surveillance évolutive Sa persistance doit évoquer un échec bactériologique (antibiotique non adapté, résistance du germe ou mauvaise compliance au traitement), une évolution compliquée (épanchement pleural collecté on non, abcédation), un événement intercurrent (veinite au point de perfusion, thrombose veineuse profonde), un effet indésirable lié au traitement ou la décompensation d'une tare associée La mortalité tardive est liée à la pneumonie mais également beaucoup au terrain (âge avancé, insuffisance respiratoire chronique grave, cardiopathie évoluée, diabète) La survenue d'une pleurésie est fréquente (environ 25 % des pneumopathies aigus s'accompagnent d'un épanchement à la radiographie) mais moins de 5 % seulement se compliquent de pleurésie purulente (empyème) avec ou sans cloisonnement et justifient un traitement spécifique (drainage, lavages de plèvre, antibiothérapie prolongée, kinésithérapie) Étiologie Le diagnostic étiologique est rarement fait car les recherches étiologiques manquent le plus souvent en ambulatoire et sont rarement exhaustives chez les malades hospitalisés Lorsque des recherches microbiologiques sont faites, l'étiologie est retrouvée dans 50 à 70 % des cas Les prélèvements microbiologiques possibles sont : l'examen cytobactériologique des crachats à la recherche de germes pyogènes aérobies Prélèvement apparemment simple et non invasif, c'est un examen de mauvaise qualité (sensibilité et spécificité), inutile, voire trompeur en dehors d'études épidémiologiques ; les prélèvements invasifs (endoscopiques protégés, lavage bronchoalvéolaire, ponction trachéale transcutanée, ponction transpariétale à l'aiguille fine) pour la recherche des germes pyogènes aérobies et anaérobies, d'agents nécessitant des techniques microbiologiques spécifiques (germes intracellulaires, agents opportunistes) ; les sérologies (virus, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ) apportent un diagnostic rétrospectif ; la recherche d'antigènes solubles urinaires peut avoir une valeur d'orientation pour certains germes ( Legionella pneumophila , voire Streptococcus pneumoniae ) ; les hémocultures, très spécifiques, sont d'une faible sensibilité : moins de 25 % des pneumonies à pneumocoque sont bactériémiques (moins de 5 % pour les autres germes) Elles possèdent par ailleurs une valeur pronostique ; la recherche de germes dans un épanchement pleural est rarement positive et signe alors une évolution compliquée (empyème) Chez l'adulte, l'étiologie est le plus souvent bactérienne Streptococcus pneumoniae est le germe le plus fréquemment retrouvé Les autres agents pathogènes sont : Mycoplasma pneumoniae , très fréquent chez l'adulte jeune, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis , les bactéries anaérobies et les entérobactéries D'autres bacilles à Gram négatif, notamment Pseudomonas aeruginosa , peuvent se voir en cas de pathologie respiratoire chronique sous-jacente évoluée, et surtout en cas de pneumopathie nosocomiale Parmi les virus, seuls les virus influenza A et éventuellement B sont responsables de pneumopathies potentiellement graves chez l'adulte, en dehors de l'émergence de nouvelle souche pathogène telle que le coronavirus associé au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) lors d'une très récente épidémie mondiale Formes cliniques Pneumonie pneumococcique Le pneumocoque est le germe principal par sa fréquence (quel que soit le terrain) et sa gravité potentielle (malgré une bonne sensibilité naturelle aux antibiotiques) Le tableau clinique est classiquement celui de la pneumonie franche lobaire aigu décrite précédemment, mais ce tableau est rarement complet et peut très souvent être atypique L'évolution peut être compliquée : formes extensives précoces, pleurésies purulentes La mortalité est proche de 10 % ; elle est peu influencée par l'antibiothérapie dans les premiers jours Ce germe, naturellement très sensible à la plupart des antibiotiques, a acquis ces dernières années des résistances aux principales classes antibiotiques justifiant une meilleure utilisation de ces derniers Le vaccin à 23 valences contient les antigènes polysaccharidiques de plus de 80 % des souches de pneumocoques potentiellement responsables d'infections graves Pneumonies atypiques Elles regroupent les pneumonies dues à trois agents bactériens ( Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila ) classiquement responsables d'un tableau clinique plus atypique Un de leurs rares points communs est la nécessité de techniques microbiologiques spécifiques pour leur diagnostic Il est préférable de les considérer séparément Mycoplasma pneumoniae est le premier germe responsable des pneumopathies de l'adulte jeune La clinique associe souvent un tableau pseudogrippal initial, une aggravation progressive avec une toux souvent quinteuse, une expectoration muqueuse ou mucopurulente et rarement une éruption cutanée L'évolution est le plus souvent bénigne mais des formes graves sont possibles Des complications extrarespiratoires sont possibles mais rares : anémie hémolytique, maladie thromboembolique, polyarthrite, syndromes neurologiques Insensible aux antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne (car il en est dépourvu), son traitement repose sur les cyclines, les macrolides ou les fluoroquinolones Chlamydia pneumoniae est également responsable de pneumonies d'allure progressive précédées de signes otorhinolaryngologiques L'évolution est le plus souvent peu sévère chez l'adulte jeune mais parfois sévère chez le sujet âgé Legionella pneumophila représente la deuxième ou troisième cause de pneumonie communautaire nécessitant une hospitalisation dans certaines séries Sa transmission se fait à partir de réseaux d'eau contaminée et il peut être la source de pneumopathies nosocomiales La légionellose atteint plutôt l'homme d'âge moyen et est favorisée par l'existence d'une BPCO, d'un alcoolisme, d'une immunodépression La symptomatologie est variable et peut associer une diarrhée La recherche de l'antigénurie urinaire (test rapide) est très utile mais doit être complétée par la recherche de légionelles dans les prélèvements respiratoires Pneumonies virales Le tableau clinique n'est pas spécifique mais plutôt d'allure atypique La survenue dans un contexte épidémique est évocatrice, l'ampleur de l'épidémie étant d'autant plus importante que l'immunité de la population est faible ou inexistante (récente épidémie de SRAS, possible pandémie grippale dans les années à venir en cas de mutation importante du virus) Pneumonies à Haemophilus influenzae La forme non encapsulée d' Haemophilus influenzae , la plus fréquente chez l'adulte et la moins virulente, est source fréquente de colonisation bronchique en cas de bronchopathie chronique Sa fréquence est variable dans les pneumopathies selon l'appréciation de la présence du germe : pathogène, pathogène associé ou simple colonisant Ces pneumopathies n'ont pas de particularités cliniques Environ 20 à 30 % des souches sont sécrétrices de bêtalactamase Pneumonies à staphylocoque Elles représentent une cause rare de pneumopathies communautaires et une des étiologies principales des pneumopathies nosocomiales, surtout chez les malades intubés ou trachéotomisés En ville, il atteint préférentiellement l'adulte jeune ou le sujet très âgé Il peut compliquer une infection grippale ou survenir sur un terrain à risque (mucoviscidose, toxicomanie intraveineuse, porte d'entrée cutanée) L'évolution radiologique peut rarement se caractériser : abcédation unique ou multiple, pneumatocèles, empyème Le traitement dépendra de la résistance à la méticilline du germe (rare en ville, fréquente à l'hôpital) Autres pneumonies à bacille à Gram négatif Rares chez l'adulte jeune, leur fréquence augmente chez le sujet âgé Elles comprennent des entérobactéries ( Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ) et des bacilles plus difficiles à traiter tel Pseudomonas aeruginosa Elles surviennent volontiers sur un terrain débilité (âge, alcool ) ou une pathologie bronchique chronique (mucoviscidose, dilatation des bronches) Elles représentent la majorité des pneumopathies nosocomiales Pneumopathies d'inhalation Parfois évidentes si elles surviennent après un syndrome d'inhalation (vomissement, fausse route), elles doivent être évoquées devant des facteurs de risque (troubles de déglutition d'origine otorhinolaryngologique ou neurologique, coma, crise comitiale, éthylisme aigu) Elles se caractérisent par un tableau de bronchopneumonie avec souvent encombrement bronchique important Elles justifient une bronchoscopie pour prélèvement bactériologique, bronchoaspiration, recherche de corps étranger Elles sont souvent polybactériennes avec une fréquence accrue de germes anaérobies et de bacilles à Gram négatif Pneumopathies nosocomiales De 0, 5 à 1 % des patients hospitalisés, leur incidence augmente dans certains services (réanimation notamment) Leur gravité tient au terrain pathologique sur lequel elles surviennent, aux difficultés diagnostiques, à la résistance aux antibiotiques des germes en cause La mortalité atteint 20 à 50 % Elles sont liées dans la grande majorité des cas à l'inhalation de germes colonisant l'oropharynx, favorisées par la pathologie sous-jacente ou les procédures diagnostiques ou thérapeutiques utilisées (notamment l'intubation) Les pneumopathies nosocomiales de survenue précoce (3 à 5 e jour d'hospitalisation) s'accompagnent d'une bactériologie plus proche des pneumopathies communautaires (pneumocoque, Haemophilus influenzae , staphylocoque méticilline sensible) que celles survenant plus tardivement ( Pseudomonas aeruginosa 45 %, autres bacilles à Gram négatif 40 %, staphylocoque 30 %) Les critères diagnostiques sont cliniques (fièvre, sécrétions bronchiques purulentes), radiologiques (opacité nouvelle ou aggravée) mais aussi bactériologiques et requièrent le plus souvent des prélèvements endoscopiques Le traitement, empirique initialement, nécessite le plus souvent une bithérapie intraveineuse La prévention, primordiale, repose sur le respect des règles d'hygiène hospitalière, le bon usage des antibiotiques, la limitation des procédures à risque Traitement Le traitement antibiotique est systématique Il peut être accompagné d'un traitement non antibiotique (antipyrétique, antalgique, hydratation, soins de nursing, oxygénothérapie, voire ventilation assistée) qui peut justifier d'une hospitalisation L'antibiothérapie est toujours empirique si le traitement est ambulatoire Dans les formes sévères hospitalisées, des investigations microbiologiques s'imposent pour permettre une antibiothérapie adaptée après le traitement empirique initial Le choix initial dépend de données épidémiologiques (fréquence des germes selon le terrain), la sensibilité des germes aux antibiotiques (sensibilité naturelle, et résistances potentiellement acquises : épidémiologie, facteurs de risque propres à certains patients), de données pharmacologiques et pharmacocinétiques Il dépend également du risque vital (gravité initiale, terrain à risque) qui justifie ou non un spectre antibactérien très large Pneumopathies communautaires Adulte jeune sans facteur de risque et sans signe de gravité Sur ce terrain, le risque évolutif est peu important ; le but du traitement est de cibler le ou les germes principaux (pneumocoques ou germes atypiques ou les deux) Le risque d'intolérance au traitement doit être minimal Les choix possibles sont : une amoxicilline (à la dose de 3 g/j) ; un macrolide ; un kétolide ; la pristinamycine La durée du traitement est de 7 à 14 jours Une évaluation de l'efficacité du traitement est indispensable après 3 jours En cas d'absence d'amélioration, une modification de l'antibiothérapie peut être envisagée ; les choix sont : soit plutôt le maintien d'une monothérapie en changeant la molécule initiale ; soit l'élargissement du spectre par adjonction d'un deuxième antibiotique ou par changement au profit d'un antibiotique à spectre plus large (fluoroquinolone active sur le pneumocoque) En cas d'aggravation au troisième jour, une hospitalisation est proposée Adulte avec facteur de risque et sans signe de gravité Il est difficile de proposer là une attitude univoque ; chaque situation doit être discutée en fonction du nombre et de la nature des facteurs de risque qui peuvent influencer la nature des germes en cause et le risque évolutif de la pneumopathie On peut, soit avoir une attitude analogue à celle proposée chez le sujet sain mais en ciblant toujours le pneumocoque, soit élargir le spectre vers certains bacilles à Gram négatif ou les germes anaérobies (amoxicilline inhibiteur de bêtalactamase ou céphalosporine orale de 2 e ou 3 e génération) Le risque de pneumocoque à sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) doit être considéré dans le choix de ces molécules En cas d'échec à j3, on peut, soit opter pour un traitement plus actif sur un PSDP (céphalosporine injectable 3 e génération antipneumococcique : céfotaxime, ceftriaxone), soit élargir le spectre vers les germes atypiques en restant actif sur le pneumocoque (adjonction d'un macrolide ou remplacement par une fluoroquinolone active sur le pneumocoque) En cas d'aggravation, une hospitalisation est proposée Pneumopathies communautaires graves Le risque évolutif est là très élevé et le traitement est hospitalier Le but est d'être actif le plus rapidement possible (voie intraveineuse) sur la majorité des germes potentiels (spectre large d'emblée) Le plus souvent, on propose une association comportant un antibiotique actif sur le pneumocoque et certains bacilles à Gram négatif (amoxicilline/inhibiteur de bêtalactamase ou céphalosporine injectable antipneumococcique) et un antibiotique actif sur les germes intracellulaires (macrolides) L'emploi d'une fluoroquinolone active sur le pneumocoque est une alternative à cette association Malgré cela, il persiste des risques d'échec bactériologique (staphylocoque résistant, Pseudomonas aeruginosa ) L'évaluation est quotidienne et cette antibiothérapie empirique initiale est au mieux adaptée secondairement aux résultats bactériologiques si ceux-ci sont disponibles Le principe est alors de cibler le ou les germes en cause réellement et le plus souvent d'utiliser un antibiotique à spectre plus étroit (intérêt en termes de toxicité et de prévention d'acquisition de résistances) Le relais par voie orale est souvent possible à j3 ou 24 à 48 heures après l'apyrexie Pneumopathies nosocomiales Empirique Le choix est là très différent car des germes polyrésistants sont très souvent en cause Une attitude maximaliste compte tenu du pronostic peut nécessiter l'association de trois, voire quatre antibiotiques avec un risque iatrogène élevé On peut proposer l'attitude suivante Si la cible est un bacille à Gram négatif , les associations possibles sont : bêtalactamine aminoside ; bêtalactamine fluoroquinolone ; fluoroquinolone aminoside Si la cible est le staphylocoque : glycopeptide aminoside Si le pronostic vital est menacé : bêtalactamine aminoside glycopeptide Adaptée Une antibiothérapie adaptée est toujours préférable, soit d'emblée, soit secondairement Une bithérapie reste souvent requise pour les germes les plus résistants Prévention Les vaccinations antipneumococcique et antigrippale sont les seules mesures de prévention possibles Le vaccin antipneumococcique a montré son efficacité dans des études randomisées chez le sujet jeune et dans des études cas-témoins chez les sujets à risque. | ISTEX | Scientific |
Cet article présente les faits marquants de l'année 1665 en santé et médecine.
Événements
12 avril : première victime officielle de l'épidémie de peste qui fait au moins 70 000 morts à Londres et dure jusqu'en 1666.
Naissances
12 février : Rudolf Camerarius (mort en 1721), médecin et botaniste allemand.
1er mai : John Woodward (mort en 1728), médecin, naturaliste et géologue britannique.
12 mai : Albertus Seba (mort en 1736), pharmacien et zoologiste néerlandais.
Antonio Pacchioni (mort en 1726), médecin anatomiste italien.
Vers 1665 : James Petiver (mort en 1718), pharmacien anglais.
Décès
14 juillet : Abel Brunier (né en 1572), médecin et botaniste français, auteur du Hortus regius blesensis en 1653.
Date non précisée
George Starkey (né en 1628), médecin et alchimiste anglais.
Références
Article connexe
En lien avec la santé publique et la médecine sociale de la décennie :
Chronologie des faits économiques et sociaux dans les années 1660
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Perception de l'ostéopathie par la population rurale de Lorraine : étude transversale de la patientèle des MSP des Vosges et de Meuse en 2020 Jean-Thomas Colne To cite this version : Jean-Thomas Colne. Perception de l'ostéopathie par la population rurale de Lorraine : étude transver- sale de la patientèle des MSP des Vosges et de Meuse en 2020. Médecine humaine et pathologie. 2020. hal-03298106 HAL Id : hal-03298106 Submitted on 23 Jul 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. AVERTISSEMENT l'ensemble de Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l'utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : ddoc-thesesexercice-contact@univ-lorraine. fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335. 2- L 335. 10 UNIVERSITE DE LORRAINE 2020 FACULTE DE MEDECINE DE NANCY THESE Pour obtenir le grade de DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement dans le cadre du troisième cycle de Médecine Générale Par Jean-Thomas COLNE Le 12 novembre 2020 PERCEPTION DE L'OSTEOPATHIE PAR LA POPULATION RURALE DE LORRAINE Etude transversale de la patientèle des MSP des Vosges et de Meuse en 2020 Membres du Jury : M. M. POUSSEL M. F. SIRVEAUX M. B. CHENUEL M. J-M. HEID Professeur Universitaire Professeur Universitaire Professeur Universitaire Docteur en médecine Président Juge Juge Juge et directeur Assesseurs : P rési d en t d e l ' Un i versi t é d e L o rrai n e : P ro f esseu r P i er re M UT Z E NHARDT Do yen d e l a F acu l t é d e M éd eci n e P ro f esseu r M a rc BR AUN Vice-doyenne Pr Laure JOLY Premier cycle : Dr Nicolas GAMBIER Deuxième cycle : Dr Antoine KIMMOUN Troisième cycle : Pr Laure JOLY Formation à la recherche : Pr Nelly AGRINIER Relations Grande Région : Pr Thomas FUCHS-BUDER CUESIM : Pr Stéphane ZUILY SIDES : Dr Julien BROSEUS Vie Facultaire : Dr Philippe GUERCI Etudiant : Mme Audrey MOUGEL Chargés de mission Docimologie : Dr Jacques JONAS Orthophonie : Pr Cécile PARIETTI-WINKLER PACES : Pr Mathias POUSSEL Relations internationales : Pr Jacques HUBERT Présidente du Conseil de la Pédagogie : Pr Louise TYVAERT Président du Conseil Scientifique : Pr Jean-Michel HASCOET DO Y E NS HO NO RAI RE S Professeur Jean-Bernard DUREUX - Professeur Jacques ROLAND - Professeur Patrick NETTER - Professeur Henry COUDANE P RO F E S S E URS HO NO RAI RE S Etienne ALIOT - Jean-Marie ANDRE - Alain AUBREGE - Gérard BARROCHE - Alain BERTRAND - Pierre BEY - Marc-André BIGARD - Patrick BOISSEL Pierre BORDIGONI - Jacques BORRELLY - Michel BOULANGE - Jean-Louis BOUTROY Serge BRIANÇON - Jean-Claude BURDIN - Claude BURLET - Daniel BURNEL - Claude CHARDOT Jean-François CHASSAGNE - François CHERRIER Henry COUDANE - Jean-Pierre CRANCE - Jean-Pierre DESCHAMPS - Jean-Bernard DUREUX - Gilbert FAURE - Gérard FIEVE - Bernard FOLIGUET - Jean FLOQUET - Robert FRISCH - Alain GAUCHER - Pierre GAUCHER - Jean-Luc GEORGE - Alain GERARD - Hubert GERARD - Jean-Marie GILGENKRANTZ - Simone GILGENKRANTZ -Gilles GROSDIDIER - François GUILLEMIN - Philippe HARTEMANN - Gérard HUBERT - Claude HURIET - Michèle KESSLER - François KOHLER - Henri LAMBERT - Pierre LANDES - Pierre LASCOMBES - Marie-Claire LAXENAIRE - Michel LAXENAIRE - Alain LE FAOU - Jacques LECLERE - Pierre LEDERLIN - Bernard LEGRAS - Jean-Pierre MALLIÉ - Philippe MANGIN - François MARCHAL - Jean-Claude MARCHAL Yves MARTINET - Pierre MATHIEU - Michel MERLE - Daniel MOLÉ - Pierre MONIN - Pierre NABET Patrick NETTER - Jean-Pierre NICOLAS - Francis PENIN - Claude PERRIN - Luc PICARD - François PLENAT - Jean-Marie POLU - Jacques POUREL - Francis RAPHAEL - Antoine RASPILLER - Denis REGENT - Jacques ROLAND - Daniel SCHMITT - Michel SCHMITT - Michel SCHWEITZER - Daniel SIBERTIN-BLANC - Claude SIMON - Danièle SOMMELET - Jean-François STOLTZ - Michel STRICKER - Gilbert THIBAUT - Paul VERT - Hervé VESPIGNANI - Colette VIDAILHET - Michel VIDAILHET - Jean-Pierre VILLEMOT - Michel WEBER Denis ZMIROU - Faïez ZANNAD 1 PROFESSEURS ÉMÉRITES Etienne ALIOT - Pierre BEY - Henry COUDANE - Serge BRIANÇON - Jean-Marie GILGENKRANTZ - Simone GILGENKRANTZ - Michèle KESSLER - Alain LE FAOU - Patrick NETTER - Jean-Pierre NICOLAS - Luc PICARD - François PLENAT - Jean-Pierre VILLEMOT - Faiez ZANNAD P RO F E S S E URS DE S UNI V E RS IT É S - P RAT ICI E NS HO S P IT AL I E RS (Disciplines du Conseil National des Universités) 42e Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENÈSE 1re sous-section : (Anatomie) Professeur Marc BRAUN Professeure Manuela PEREZ 2e sous-section : (Histologie, embryologie et cytogénétique) Professeur Christo CHRISTOV 3e sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques) Professeur Guillaume GAUCHOTTE 43e Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MÉDICALE 1re sous-section : (Biophysique et médecine nucléaire) Professeur Gilles KARCHER Professeur Pierre-Yves MARIE Professeur Pierre OLIVIER - Professeur Antoine VERGER 2e sous-section : (Radiologie et imagerie médicale) Professeur René ANXIONNAT - Professeur Alain BLUM - Professeur Serge BRACARD - Professeure Valérie CROISÉ - Professeur Jacques FELBLINGER - Professeur Benjamin GORY - Professeur Damien MANDRY - Professeur Pedro GONDIM TEIXEIRA 44e Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION 1re sous-section : (Biochimie et biologie moléculaire) Professeur Jean-Louis GUEANT - Professeur Bernard NAMOUR - Professeur Jean-Luc OLIVIER 2e sous-section : (Physiologie) Professeur Christian BEYAERT - Professeur Bruno CHENUEL - Professeur Mathias POUSSEL 3e sous-section (Biologie cellulaire) Professeure Véronique DECOT-MAILLERET 4e sous-section : (Nutrition) Professeur Didier QUILLIOT - Professeure Rosa-Maria RODRIGUEZ-GUEANT - Professeur Olivier ZIEGLER 45e Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGIÈNE 1re sous-section : (Bactériologie virologie ; hygiène hospitalière) Professeur Alain LOZNIEWSKI Professeure Evelyne SCHVOERER 2e sous-section : (Parasitologie et Mycologie) Professeure Marie MACHOUART 3e sous-section : (Maladies infectieuses ; maladies tropicales) Professeur Bruno HOEN - Professeur Thierry MAY - Professeure Céline PULCINI - Professeur Christian RABAUD 46e Section : SANTÉ PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIÉTÉ 1re sous-section : (Épidémiologie, économie de la santé et prévention) Professeure Nelly AGRINIER - Professeur Francis GUILLEMIN 4e sous-section : (Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication) Professeure Eliane ALBUISSON - Professeur Nicolas JAY 2 47e Section : CANCÉROLOGIE, GÉNÉTIQUE, HÉMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE 1re sous-section : (Hématologie ; transfusion) Professeur Pierre FEUGIER 2e sous-section : (Cancérologie ; radiothérapie) Professeur Thierry CONROY - Professeur Frédéric MARCHAL - Professeur Didier PEIFFERT - Professeur Guillaume VOGIN 3e sous-section : (Immunologie) Professeur Marcelo DE CARVALHO-BITTENCOURT - Professeure Marie-Thérèse RUBIO 4e sous-section : (Génétique) Professeur Philippe JONVEAUX - Professeur Bruno LEHEUP 48e Section : ANESTHÉSIOLOGIE, RÉANIMATION, MÉDECINE D'URGENCE, PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE 1re sous-section : (Anesthésiologie-réanimation et médecine péri-opératoire) Professeur Gérard AUDIBERT - Professeur Hervé BOUAZIZ - Professeur Thomas FUCHS-BUDER Professeure Marie-Reine LOSSER - Professeur Claude MEISTELMAN 2e sous-section : (Médecine intensive-réanimation) Professeur Pierre-Édouard BOLLAERT - Professeur Sébastien GIBOT - Professeur Bruno LÉVY 3e sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie) Professeur Pierre GILLET - Professeur Jean-Yves JOUZEAU 4e sous-section : (Thérapeutique-médecine de la douleur ; addictologie) Professeur Nicolas GIRERD - Professeur François PAILLE - Professeur Patrick ROSSIGNOL 49e Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP ET RÉÉDUCATION 1re sous-section : (Neurologie) Professeur Marc DEBOUVERIE - Professeur Louis MAILLARD - Professeur Sébastien RICHARD - Professeur Luc TAILLANDIER Professeure Louise TYVAERT 2e sous-section : (Neurochirurgie) Professeur Thierry CIVIT - Professeure Sophie COLNAT-COULBOIS - Professeur Olivier KLEIN 3e sous-section : (Psychiatrie d'adultes ; addictologie) Professeur Jean-Pierre KAHN Professeur Vincent LAPREVOTE - Professeur Raymund SCHWAN 4e sous-section : (Pédopsychiatrie ; addictologie) Professeur Bernard KABUTH 5e sous-section : (Médecine physique et de réadaptation) Professeur Jean PAYSANT 50e Section : PATHOLOGIE OSTÉO-ARTICULAIRE, DERMATOLOGIE ET CHIRURGIE PLASTIQUE 1re sous-section : (Rhumatologie) Professeure Isabelle CHARY-VALCKENAERE - Professeur Damien LOEUILLE 2e sous-section : (Chirurgie orthopédique et traumatologique) Professeur Laurent GALOIS - Professeur Didier MAINARD - Professeur François SIRVEAUX 3e sous-section : (Dermato-vénéréologie) Professeure Anne-Claire BURSZTEJN - Professeur Jean-Luc SCHMUTZ 4e sous-section : (Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ; brûlologie) Professeur François DAP - Professeur Gilles DAUTEL - Professeur Etienne SIMON 51e Section : PATHOLOGIE CARDIO-RESPIRATOIRE ET VASCULAIRE 1re sous-section : (Pneumologie ; addictologie) Professeur Jean-François CHABOT - Professeur Ari CHAOUAT 2e sous-section : (Cardiologie) Professeur Edoardo CAMENZIND - Professeur Christian de CHILLOU DE CHURET - Professeur Yves JUILLIERE Professeur Nicolas SADOUL 3e sous-section : (Chirurgie thoracique et cardiovasculaire) Professeur Juan-Pablo MAUREIRA - Professeur Stéphane RENAUD 4e sous-section : (Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire) Professeur Sergueï MALIKOV - Professeur Denis WAHL Professeur Stéphane ZUILY 3 52e Section : MALADIES DES APPAREILS DIGESTIF ET URINAIRE 1re sous-section : (Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie) Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI - Professeur Laurent PEYRIN-BIROULET 2e sous-section : (Chirurgie viscérale et digestive) Professeur Ahmet AYAV - Professeur Laurent BRESLER - Professeur Laurent BRUNAUD Professeure Adeline GERMAIN 3e sous-section : (Néphrologie) Professeur Luc FRIMAT - Professeure Dominique HESTIN 4e sous-section : (Urologie) Professeur Pascal ESCHWEGE - Professeur Jacques HUBERT 53e Section : MÉDECINE INTERNE, GÉRIATRIE ET MÉDECINE GÉNÉRALE 1re sous-section : (Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; addictologie) Professeur Athanase BENETOS - Professeur Jean-Dominique DE KORWIN - Professeure Gisèle KANNY Professeure Christine PERRET-GUILLAUME Professeur Roland JAUSSAUD Professeure Laure JOLY 3e sous-section : (Médecine générale) Professeur Jean-Marc BOIVIN Professeur Paolo DI PATRIZIO 54e Section : DÉVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE L'ENFANT, GYNÉCOLOGIE- OBSTÉTRIQUE, ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION 1re sous-section : (Pédiatrie) Professeur Pascal CHASTAGNER - Professeur François FEILLET - Professeur Jean-Michel HASCOET Professeur Emmanuel RAFFO - Professeur Cyril SCHWEITZER 2e sous-section : (Chirurgie infantile) Professeur Pierre JOURNEAU - Professeur Jean-Louis LEMELLE 3e sous-section : (Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale) Professeur Philippe JUDLIN - Professeur Olivier MOREL 4e sous-section : (Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ; gynécologie médicale) Professeur Bruno GUERCI - Professeur Marc KLEIN - Professeur Georges WERYHA55e Section : PATHOLOGIE DE LA TÊTE ET DU COU 1re sous-section : (Oto-rhino-laryngologie) Professeur Roger JANKOWSKI - Professeure Cécile PARIETTI-WINKLER 2e sous-section : (Ophtalmologie) Professeure Karine ANGIOI - Professeur Jean-Paul BERROD 3e sous-section : (Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie) Professeure Muriel BRIX PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS 61e Section : GÉNIE INFORMATIQUE, AUTOMATIQUE ET TRAITEMENT DU SIGNAL Professeur Walter BLONDEL 64e Section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE Professeure Sandrine BOSCHI-MULLER - Professeur Pascal REBOUL 65e Section : BIOLOGIE CELLULAIRE Professeure Céline HUSELSTEIN P RO F E S S E UR AS S O CI É DE M É DE CI NE G ÉNÉ R AL E Professeure associée Sophie SIEGRIST Professeur associé Olivier BOUCHY MATRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS 42e Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENÈSE 1re sous-section : (Anatomie) Docteur Bruno GRIGNON 2e sous-section : (Histologie, embryologie, et cytogénétique) Docteure Isabelle KOSCINSKI 4 44e Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION 1re sous-section : (Biochimie et biologie moléculaire) Docteure Shyue-Fang BATTAGLIA - Docteure Sophie FREMONT - Docteure Catherine MALAPLATE - Docteur Marc MERTEN - Docteur Abderrahim OUSSALAH 2e sous-section : (Physiologie) Docteure Silvia DEMOULIN-ALEXIKOVA - Docteur Jacques JONAS 45e Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGIÈNE 1re sous-section : (Bactériologie Virologie ; hygiène hospitalière) Docteure Corentine ALAUZET - Docteure Hélène JEULIN - Docteure Véronique VENARD 2e sous-section : (Parasitologie et mycologie) Docteure Anne DEBOURGOGNE 46e Section : SANTÉ PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIÉTÉ 1re sous-section : (Epidémiologie, économie de la santé et prévention) Docteur Cédric BAUMANN - Docteure Frédérique CLAUDOT - Docteur Alexis HAUTEMANIÈRE Docteur Arnaud FLORENTIN (stagiaire) 2e sous-section (Médecine et Santé au Travail) Docteure Isabelle THAON 3e sous-section (Médecine légale et droit de la santé) Docteur Laurent MARTRILLE 47e Section : CANCÉROLOGIE, GÉNÉTIQUE, HÉMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE 1re sous-section : (Hématologie ; transfusion) Docteur Julien BROSEUS Docteure Maud D'AVENI 2e sous-section : (Cancérologie ; radiothérapie) Docteure Lina BOLOTINE 3e sous-section : (Immunologie) Docteure Alice AARNINK (stagiaire) 4e sous-section : (Génétique) Docteure Céline BONNET 48e Section : ANESTHÉSIOLOGIE, RÉANIMATION, MÉDECINE D'URGENCE, PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE 1e sous-section : (Anesthésiologie-réanimation et médecine péri-opératoire) Docteur Philippe GUERCI 2e sous-section : (Médecine intensive-réanimation) Docteur Antoine KIMMOUN 3e sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie) Docteur Nicolas GAMBIER - Docteure Françoise LAPICQUE - Docteur Julien SCALA-BERTOLA 49e Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP ET RÉÉDUCATION 2e sous-section : (Neurochirurgie) Docteur Fabien RECH (stagiaire) 3e sous-section : (Psychiatrie d'adultes ; addictologie) Docteur Thomas SCHWITZER (stagiaire) 50e Section : PATHOLOGIE OSTÉO-ARTICULAIRE, DERMATOLOGIE ET CHIRURGIE PLASTIQUE 4e sous-section : (Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ; brûlologie) Docteure Laetitia GOFFINET-PLEUTRET 51e Section : PATHOLOGIE CARDIO-RESPIRATOIRE ET VASCULAIRE 3e sous-section : (Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire) Docteur Fabrice VANHUYSE 4e sous-section : (Chirurgie vasculaire ; Médecine vasculaire) Docteure Nicla SETTEMBRE 52e Section : MALADIES DES APPAREILS DIGESTIF ET URINAIRE 1re sous-section : (Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie) Docteur Anthony LOPEZ 2e sous-section : (Chirurgie viscérale et digestive) Docteur Cyril PERRENOT 5 53e Section : MÉDECINE INTERNE, GÉRIATRIE ET MÉDECINE GÉNÉRALE 3e sous-section : (Médecine générale) Docteure Kénora CHAU (stagiaire) 54e Section : DEVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE L'ENFANT, GYNECOLOGIE- OBSTETRIQUE, ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION 4e sous-section : (Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ; Gynécologie médicale) Docteure Eva FEIGERLOVA 5e sous-section : (Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale) Docteur Mikal AGOPIANTZ (stagiaire) 55e Section : PATHOLOGIE DE LA TÊTE ET DU COU 1re sous-section : (Oto-Rhino-Laryngologie) Docteur Patrice GALLET MATRES DE CONFÉRENCES 5e Section : SCIENCES ÉCONOMIQUES Monsieur Vincent LHUILLIER 7e Section : SCIENCES DU LANGAGE : LINGUISTIQUE ET PHONETIQUE GENERALES Madame Christine DA SILVA-GENEST 19e Section : SOCIOLOGIE, DÉMOGRAPHIE Madame Jolle KIVITS 64e Section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE Madame Marie-Claire LANHERS - Monsieur Nick RAMALANJAONA 65e Section : BIOLOGIE CELLULAIRE Madame Nathalie AUCHET - Madame Natalia DE ISLA-MARTINEZ - Monsieur Christophe NEMOS 66e Section : PHYSIOLOGIE Monsieur Nguyen TRAN 69e Section : NEUROSCIENCES Madame Sylvie MULTON MATRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS DE MÉDECINE GÉNÉRALE Docteur Cédric BERBE DOCTEURS HONORIS CAUSA Professeur Charles A. BERRY (1982) Centre de Médecine Préventive, Houston (U. S. A) Professeur Pierre-Marie GALETTI (1982) Brown University, Providence (U. S. A) Professeure Mildred T. STAHLMAN (1982) Vanderbilt University, Nashville (U. S. A) Professeur Théodore H. SCHIEBLER (1989) Institut d'Anatomie de Wrtzburg (R. F. A) Professeur Mashaki KASHIWARA (1996) Research Institute for Mathematical Sciences de Kyoto (JAPON) Professeure Maria DELIVORIA-PAPADOPOULOS (1996) Université de Pennsylvanie (U. S. A) Professeur Ralph GRSBECK (1996) Université d'Helsinki (FINLANDE) Professeur Duong Quang TRUNG (1997) Université d'Hô Chi Minh-Ville (VIÊTNAM) Professeur Daniel G. BICHET (2001) Université de Montréal (Canada) Professeur Marc LEVENSTON (2005) Institute of Technology, Atlanta (USA) Professeur Brian BURCHELL (2007) Université de Dundee (Royaume-Uni) Professeur Yunfeng ZHOU (2009) Université de Wuhan (CHINE) Professeur David ALPERS (2011) Université de Washington (U. S. A) Professeur Martin EXNER (2012) Université de Bonn (ALLEMAGNE) 6 A notre Matre et Président de thèse, Monsieur le Professeur Mathias POUSSEL Professeur des universités et praticiens hospitaliers Professeur de physiologie Nous vous remercions de votre confiance et de l'intérêt que vous avez porté à ce travail. Vous nous faites un très grand honneur en acceptant de présider ce jury. Veuillez ainsi trouver dans ce modeste travail, le témoignage de notre profonde gratitude et notre respect dévoué. 7 A notre Matre et Juge : Monsieur le Professeur François SIRVEAUX Professeur des universités et praticiens hospitaliers Professeur de physiologie Nous vous sommes reconnaissant d'avoir accepté de participer à ce jury de thèse et nous vous en remercions. Veuillez recevoir l'expression de nos plus sincères remerciements. 8 A notre Matre et Juge : Monsieur le Professeur Bruno CHENUEL Professeur des universités et praticien hospitalier Professeur en chirurgie orthopédique et traumatologie Nous vous remercions d'avoir eu l'amabilité d'accepter de nous accompagner dans la réalisation de ce travail. Nous vous sommes reconnaissant d'avoir acceptés de participer à ce jury de thèse. Nous vous témoignons notre profond respect. 9 A notre Juge et Directeur de thèse Monsieur le Docteur Jean-Marie HEID Docteur en Médecine, chargé d'enseignements à la faculté de médecine de Nancy Nous vous remercions pour votre aide continue. Vos conseils et réflexions ont toujours été d'une justesse appréciable. Nous vous remercions d'avoir dirigé cette thèse et nous vous prions de croire en notre profonde reconnaissance et en notre amitié. 10 Au docteur et désormais ami Hervé HUMBERT, Vous qui avez été présent dans certains de mes plus durs instants et qui avez su me redonner goût à la médecine générale. Merci pour tous ces échanges et de la confiance que vous m'avez accordé. A la famille HAXEL, Pour tous ces bons moments qui m'ont redonné le sourire. En souhaitant que cette amitié perdure encore longtemps. Merci pour tout. A toute la clique de Gondrecourt le Château : Ozen, Hervé, Charlotte, Anne-Marie, Jérôme et tous les autres. Pour tous ces moments de travail et de rigolades ou de prise de tête. Merci 11 A ma maman, Pour tout ton amour et tes sacrifices tout au long de ces années que ce soit pour le sport ou les études. Malgré les hauts et les bas. Merci pour tout. A mon papa, Pour toutes ces heures à travailler avec moi (médicalement ou non), pour les nombreux encouragements à ta façon, merci. A ma grande sœur, JULIE Les années à démembrer tes poupées semblent m'avoir porté chance dans mes études. Pour tous les petits coups de pouces et tes encouragements merci. A ma petite sœur, EVA Tu as été le petit frère que je n'ai jamais eu. Pour tous ces moments de complicités et dans l'espoir d'en avoir de nouveaux, merci. A mon beau-frère, ARNAUD Pour tous ces petits moments à rigoler et à discuter. Dans mes moments les plus durs, tu as toujours été là. Merci. A ma belle-famille, Merci pour votre accueil chaleureux, pour ces discussions et ces moments de rigolade. Pour tout cela merci. 12 A mes papis, ANDRE et ALFRED à qui j'aurais tellement aimé montrer ma belle robe de soutenance. Vous êtes partis trop tôt mais vous resterez à tout jamais dans mon cœur. A ma grande tante MARIE, bien que tu ne sois plus là, je suis persuadé que j'aurai eu le droit à ta mythique sucette. A ma mamie ANNETTE, qui croit en moi depuis le début. A ma mamie JOSEPHINE, tu as grandement participé aux débuts de mon addiction au café avec tes cappuccinos solubles. Et pour cela, un grand merci. 13 A ELODIE, mon amour, Pour tous ces moments magiques depuis que je te connais. Pour toutes ces longues heures de relectures et de corrections de mes nombreuses fautes. Merci pour ta patience et ta motivation. A nos projets futurs, à notre vie. Mon petit Pokémon préféré. 14 A BENOIT, mon ami Tu resteras toujours choupette dans mon cœur. Merci pour tous ces moments de complicité et de douleurs dans l'effort. Tu as su être le coach et l'épaule pour me soutenir et pour cela je te dis Merci. A CELINE, Tes pizzas brûlées et ces longues soirées à discuter ont été une bouffée d'air frais pour moi. Et pour cela Merci. A MAXIME, mon loulou Pour cette amitié qui perdure depuis tant d'années, malgré la distance, merci. A BEUBEU, Mon Anthony, pour tous ces moments à l'internat. Finalement, je vais enfin devenir officiellement le doc . Pour tout ça merci. A NELSON et CLEMENT, Bien que notre amitié soit récente, nos moments de complicité sont une bouffée d'air pure. Et pour cela Merci. A CATTY, Nous nous sommes portés l'un et l'autre de nombreuses années. Pour ton soutien permanent qui m'a permis d'être là aujourd'hui, pour ta gentillesse, ta confiance en moi et pour tout ce que tu as fait, un immense Merci. 15 Pour toute la clique de Saint-Dié, Jérôme, Léopoldine, Oriane, Pauline, Solène, Maxence, Marie, vous avez su me supporter depuis le début de ma pratique de médecins. Pour tous ces bons moments et ces galères que nous avons traversé ensemble, un grand Merci. Au Docteur TREVISAN, au Docteur BRAGARD, Vous avez été des mentors exemplaires. Apprendre à vos côtés a été pour moi un grand plaisir. Au Docteur MOUZITTA, Pour avoir été présent, pour tous ces conseils aussi bien professionnels qu'amicaux. Merci. A tout ceux que j'ai oublié, Merci JE VOUS DEDIE CETTE THESE 16 SERMENT Au moment d'être admis à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. J'entretiendrai et perfectionnerai celles-ci pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré et méprisé si j'y manque. 17 TABLES DES MATIERES TABLE DES FIGURES . 22 TABLE DES TABLEAUX . 23 ABREVIATIONS . 24 PARTIE I : PARTIE INTRODUCTIVE . 25 1. INTRODUCTION . 26 2. LES DEFINITIONS . 27 2. 1. Approche littéraire . 27 2. 2. Approche collégiale . 27 2. 3. Les postulats (4) . 28 2. 3. 1. Unité de fonction du corps humain. 28 2. 3. 2. Notion d'homéostasie . 28 2. 3. 3. L'indépendance entre la structure et la fonction . 29 2. 4. Les différentes branches de l'ostéopathie (3) . 29 2. 4. 1. L'ostéopathie crânienne . 29 2. 4. 2. L'ostéopathie fonctionnelle . 30 2. 4. 3. L'ostéopathie viscérale . 30 2. 4. 4. L'ostéopathie structurelle . 30 2. 4. 4. 1. Le travail articulaire . 30 2. 4. 4. 2. Manipulations hautes vélocités, basses amplitudes . 31 3. LES ORIGINES DE L'OSTEOPATHIE . 31 3. 1. Les premières traces de Médecine Manuelle (5) . 31 3. 1. 1. L'Egypte ancienne . 31 3. 1. 2. L'Asie . 33 3. 1. 3. La Grèce antique . 33 3. 2. La naissance de la médecine ostéopathique moderne . 34 3. 2. 1. Andrew Taylor Still . 35 3. 2. 1. 1. Les généralités . 35 3. 2. 1. 2. Ces débuts dans la médecine . 35 3. 2. 1. 3. L'évolution vers l'ostéopathie . 36 3. 2. 1. 4. Développement de l'apprentissage . 37 3. 2. 2. L'arrivée de l'ostéopathie en Europe . 37 3. 2. 2. 1. John Martin LittleJohn . 38 3. 2. 2. 1. En France . 39 3. 2. 2. 1. 1. Les ostéopathes non médecins. 39 18 3. 2. 2. 1. 2. Les ostéopathes médicaux . 40 4. LE CADRE LEGISLATIF DE L'OSTEOPATHIE . 40 4. 1. Les généralités . 40 4. 2. Le diplôme de médecine manuelle ostéopathique . 41 5. L'OSTEOPATHIE FRANCAISE . 41 5. 1. La formation médicale . 41 5. 2. Les écoles d'ostéopathie. 42 5. 3. Indications et contre-indications . 43 5. 3. 1. Les indications . 43 5. 3. 1. 1. Les troubles musculo-squelettique . 43 5. 3. 1. 2. Les troubles du système nerveux . 44 5. 3. 1. 3. Les troubles du système digestif et viscéral . 44 5. 3. 1. 4. Les troubles génito-urinaire . 44 5. 3. 1. 5. Les troubles de la sphère ORL . 45 5. 3. 1. 6. Autres Indications . 45 5. 3. 2. Les contres indications . 45 5. 3. 2. 1. Les contres indications aigues . 45 5. 3. 2. 2. Les contres indications systémiques . 46 5. 3. 2. 3. Les contres indications localisées . 46 5. 3. 2. 4. Les contres indications aux techniques HVLA. 46 5. 3. 2. 5. Les contres indications relatives . 47 5. 4. La démographie ostéopathique française . 47 5. 4. 1. La France . 47 5. 4. 2. La Région Grand Est . 49 PARTIE II : L'ETUDE CLINIQUE . 52 1. INTRODUCTION . 53 2. MATERIEL ET METHODE . 54 2. 1. Type d'étude . 54 2. 2. La population cible et déroulement de l'enquête . 54 2. 2. 1. Etude de la population cible . 54 2. 2. 2. Les critères d'inclusions . 55 2. 2. 3. Les critères d'exclusions . 55 2. 2. 4. Répartition des questionnaires en MSP . 55 2. 2. 5. Modalité de distribution et durée de l'étude . 56 2. 2. 6. La rédaction du questionnaire . 56 2. 2. 6. 1. Première partie du questionnaire . 57 19 2. 2. 6. 2. Deuxième partie du questionnaire. 57 2. 2. 6. 3. Troisième partie du questionnaire . 57 2. 2. 6. 4. Quatrième partie du questionnaire . 58 2. 2. 7. Regroupement et analysé des données . 58 3. RESULTATS . 58 3. 1. La description de la population . 59 3. 1. 1. Genre . 59 3. 1. 2. La répartition des âges . 59 3. 1. 3. La catégorie socio-professionnelle . 60 3. 2. Le ressentit de la population face à l'ostéopathie . 61 3. 2. 1. La notion de connaissance . 61 3. 2. 2. La notion d'information . 62 3. 2. 3. Le ressentit d'utilité . 63 3. 2. 4. La crainte de la manipulation manuelle . 64 3. 3. La pratique de l'ostéopathie . 64 3. 3. 1. Les pratiquants . 64 3. 3. 2. Nombre de séances pratiquées. 65 3. 3. 3. Les modalités de consultations . 66 3. 3. 4. Les professionnels. 66 3. 3. 5. Les indications . 67 3. 3. 6. Le taux de satisfaction . 70 3. 3. 7. Le taux de recommandation . 70 3. 4. La connaissance des patients . 71 3. 4. 1. La recommandation de l'entourage . 71 3. 4. 2. L'information par le médecin traitant . 72 3. 4. 3. La médecine ostéopathique . 72 3. 5. Le coût . 73 3. 5. 1. Remboursement par les mutuelles . 73 3. 5. 2. Prix évalué . 74 4. DISCUSSION . 75 4. 1. Critique de l'étude . 75 4. 1. 1. Le biais de sélection / de recrutement . 75 4. 1. 2. Le biais de volontariat. 75 4. 1. 3. Le biais de compréhension . 76 4. 1. 4. Le biais de durée . 76 4. 2. Les résultats. 77 20 4. 2. 1. La représentativité des genres . 77 4. 2. 2. La représentativité des catégories socio-professionnelles . 78 4. 2. 3. Prévalence de la connaissance . 79 4. 2. 4. L'informations . 79 4. 2. 5. Prévalence de la pratique . 80 4. 2. 6. La population belge francophone . 80 4. 2. 7. Modalité de consultations et nombre moyen de séances . 81 4. 2. 8. Les acteurs . 81 4. 2. 9. Les indications et la satisfaction . 82 4. 2. 10. Les recommandations à l'ostéopathie . 84 4. 2. 11. L'importance du coût . 84 CONCLUSION . 86 BIBILIOGRAPHIE . 88 ANNEXES . 91 21 TABLE DES FIGURES Figure 1 : Répartition de réponses Hommes Femmes Figure 2 : Répartition des âges Figure 3 : Les catégories socio-professionnelles Figure 4 : Connaissance de l'ostéopathie Figure 5 : Accès à l'information sur l'ostéopathie Figure 6 : Avis de la population sur l'utilité de l'ostéopathie Figure 7 : La crainte de l'ostéopathie Figure 8 : La pratique de l'ostéopathie Figure 9 : Le nombre de séances pratiquées Figure 10 : Les modalités de consultations Figure 11 : Les différents acteurs Figure 12 : Les indications de l'ostéopathie Figure 13 : Les indications rachidiennes Figure 14 : Taux de satisfaction Figure 15 : Le taux de recommandation Figure 16 : Les recommandations de l'ostéopathie Figure 17 : L'information par le médecin traitant Figure 18 : La connaissance du remboursement Figure 19 : Les séances remboursées par la mutuelle Figure 20 : Prix par consultation 22 TABLE DES TABLEAUX Tableau 1 : Répartition du titre d'ostéopathe selon les différentes catégories professionnelles Tableau 2 : MSP et médecins généralistes participant à notre étude Tableau 3 : Comparative des catégories socio-professionnelles Tableau 4 : Les indications rachidiennes Tableau 5 : Prix moyen d'une séance d'ostéopathie en France 23 ABREVIATIONS AFO : Association Française d'Ostéopathie ASO : American School of Osteopathy AVC : Accident Vasculaire Cérébral AVP : Accident de la Voie Publique BPCO : Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive CCAM : Classification Commune des Actes Médicaux CEJOE : Compagnie des Experts Judiciaires Ostéopathes Exclusifs DIU : Diplôme Inter Universitaire FMC : Formation Médicale Continue HVLA : High Velocity Low Amplitude INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques IFOP : Institut Français d'Opinion Publique LCR : Liquide Céphalo-Rachidien MMO : Médecine Manuelle Ostéopathique MSP : Maison de Santé Pluridisciplinaire OMS : Organisation Mondiale de la Santé ORL : Oto Rhino Laryngologie RGO : Reflux Gastro Œsophagien SFDO : Syndicat Français Des Ostéopathes SFMMOO : Société Française de Médecine Manuelle Orthopédique et Ostéopathique 24 PARTIE I : PARTIE INTRODUCTIVE 25 1. INTRODUCTION L'ostéopathie est le terme actuellement à la mode. Il est utilisé de toutes les façons, pour toutes les indications, par tout le monde et souvent de manière inadéquate. Cet engouement pour cette pratique alternative et complémentaire à la médecine est en net progression depuis quelques années comme en témoigne les derniers sondages ODOXA. (1) En effet, 49 % des français auraient déjà eu recours à une technique de manipulation manuelle. Cette thérapie basée sur le traitement des troubles fonctionnels couvre un très vaste champs d'indications. Cette si grande polyvalence desserre souvent l'ostéopathie, par la présence d'un certain mysticisme à son égard. Le cadre légal étant toujours difficile à définir et à faire évoluer, certains acteurs mals intentionnés développent cette politique de l'inconnu pour justifier des étiologies et des prises en charge douteuses. De plus l'ostéopathie n'est pas qu'une technique, c'est aussi une philosophie, une façon différente d'aborder un problème. De ce fait, plusieurs courants de pensées complémentaires et parfois même contradictoires coexistent. C'est au cours de la consultation de routine que le médecin généraliste constate souvent la méconnaissance des patients vis-à-vis de cette pratique. L'explication est souvent complexe et la plupart du temps, il est délicat de démêler les idées reçues. Par cette thèse, nous souhaitons établir un historique le plus complet possible sur les origines de la médecine manipulative. Cette première démarche nous permettra par ailleurs de suivre le développement progressif de la philosophie ostéopathique et de ces différents courants. Ensuite nous exposerons notre étude afin de connatre l'avis de la population rurale de Lorraine vis-à-vis de l'ostéopathie. 26 2. LES DEFINITIONS 2. 1. Approche littéraire L'étymologie du mot ostéopathie est composée de deux racines grecques. Tout d'abord le préfixe ostéon qui signifie os puis le suffixe pathos qui veut dire souffrance (pathie)(2). En ce sens, l'ostéopathie est en premier lieu la souffrance des os. Cependant, nous nous intéresserons d'avantage au second sens de la définition. En effet, d'après le Larousse, c'est une méthode thérapeutique manuelle utilisant des techniques de manipulations vertébrales ou musculaires . Ceci est une définition stricte de la langue française mais qui s'avère incomplète dans la pratique. 2. 2. Approche collégiale En Europe, la définition de l'ostéopathie a été élaborée en 1987 lors de la Convention Européenne d'Ostéopathie de Bruxelles : La médecine ostéopathique est une science, un art et une philosophie des soins de santé, étayée par des connaissances scientifiques en évolution. Sa philosophie englobe le concept de l'unité de la structure de l'organisme vivant et de ses fonctions. Sa spécificité consiste à utiliser un mode thérapeutique qui vise à réharmoniser les rapports de mobilité et de fluctuation des structures anatomiques. Son art consiste en l'application de ses concepts à la pratique médicale dans toutes ses branches et spécialités. Sa science comprend notamment les connaissances comportementales, chimiques, physiques et biologiques relatives au rétablissement et à la préservation de la santé, ainsi qu'à la prévention de la maladie et au soulagement du malade. Les concepts ostéopathiques mettent en évidence les principes suivants : - - Le corps, par un système d'équilibre complexe, tend à l'auto-régulation et à l'auto- guérison face aux processus de la maladie Le corps humain est une entité dans laquelle la structure et la fonction sont mutuellement et réciproquement interdépendantes. - Un traitement rationnel est fondé sur cette philosophie et ses principes. Il favorise le concept structure/fonction dans l'approche diagnostique et thérapeutique par des moyens manuels. 27 L'ostéopathie est une science thérapeutique naturelle, fondée sur une connaissance précise de l'anatomie et de la physiologie du corps humain. Elle utilise tout moyen diagnostique dans le but de mettre en évidence les dysfonctionnements, l'absence de mobilité des tissus entranant une altération de l'équilibre de santé. Le concept ostéopathique, dans sa pratique uniquement manuelle, sollicité au mieux les ressources inhérentes de l'individu, considéré dans sa globalité et reconsidéré dans son environnement. (3) Cette approche est reprise par l'OMS en 2010 lors de sa publication du référentiel de l'ostéopathie. En effet, l'ostéopathie y est définie comme étant une spécialité qui repose sur l'utilisation du contact manuel pour le diagnostic et le traitement. Elle prend en compte les relations entre le corps, l'esprit, la raison la santé et la maladie [] et la tendance intrinsèque de l'organisme à s'auto guérir . Grâce aux précédentes définitions, nous pouvons dire que l'ostéopathie est une spécialité s'intégrant à part entière dans la pratique de la médecine conventionnelle. Sa spécificité consiste à agir manuellement sur des structures anatomiques bien précise afin d'obtenir des effets correctifs sur une pathologie ou sur l'équilibre corporel. La connaissance précise de l'anatomie et de la physiologie du corps humain est donc la pierre angulaire de cette pratique complémentaire. En complément de ces définitions, 3 principes sont défendus par les ostéopathes non médecins. 2. 3. Les postulats (4) 2. 3. 1. Unité de fonction du corps humain Dans ce premier postulat, l'idée principalement défendue concerne l'unité corporelle. Cela signifie qu'il n'y aurait qu'une unité complète : biologique, émotionnelle et spirituelle. C'est pourquoi, tout incident sur une zone du corps agirait sur l'ensemble du corps. 2. 3. 2. Notion d'homéostasie Ici, ce second postulat évoque que le corps serait capable d'auto-régulation. En effet, sa structure lui permettrait une auto-défense et une auto-guérison. 28 2. 3. 3. L'indépendance entre la structure et la fonction les ostéopathes, une atteinte de Selon la structure d'un organe provoquerait immanquablement une anomalie dans sa fonction et inversement. De ce fait, toute anomalie de fonctionnement d'un organe serait dû à un trouble au sein de sa structure. 2. 4. Les différentes branches de l'ostéopathie (3) L'ostéopathie est divisée en 4 types de pratique : - L'ostéopathie crânienne - L'ostéopathie fonctionnelle - L'ostéopathie viscérale - L'ostéopathie structurelle 2. 4. 1. L'ostéopathie crânienne L'ostéopathie crânienne est un courant de pensées développés par un ostéopathe américain William Garner Sutherland (1873-1954). Selon lui, malgré la présence d'une suture effective des différentes parties osseuses que composent le crâne, il existerait un mouvement rythmique perceptible à la palpation. Toute atteinte de cette rythmique engendrerait une altération de la physiologie corporelle. Il souligne également que cette sous-branche est basée sur le principe de Mécanisme Respiratoire Primaire qui est décliné en 5 composantes interdépendantes : - Le mouvement inhérent du cerveau - La fluctuation du LCR - Les tensions réciproques des membranes crâniennes et rachidiennes - Les mouvements des os du crâne - Les mouvements du sacrum A noter que cette vision reste controversée même de nos jours. 29 2. 4. 2. L'ostéopathie fonctionnelle Ce courant se base essentiellement sur le concept d'auto-guérison du corps. En effet, le thérapeute sollicite et dirige la participation du patient afin de mobiliser des structures anatomiques. L'objectif étant d'obtenir un état de relâchement permettant ainsi au corps de s'autocorriger. 2. 4. 3. L'ostéopathie viscérale L'ostéopathie viscérale repose sur le statut du dynamisme de la sphère viscérale. Sous l'influence de micro-spasmes, de la respiration ou encore de leurs propres mouvements physiologiques les organes peuvent développer d'éventuels pathologies fonctionnelles. L'idée principale qui est mise en avant concerne le fait qu'une expression fonctionnelle peut rapidement dériver vers une pathologie structurelle. La technique de manipulation découlant de cette idée a pour but d'évaluer d'éventuelles perturbations, comme des adhérences, afin d'y remédier au mieux et au plus vite avant de développer d'authentiques symptômes structurels. 2. 4. 4. L'ostéopathie structurelle Cette dernière, est la technique la plus connue par la population générale comme étant celle qui craque . Son utilisation la plus courante est retrouvée dans la cadre des troubles ostéo- articulaires. On distingue deux types de manipulations : - Le travail articulaire - Les manipulations HVLA 2. 4. 4. 1. Le travail articulaire Il s'agit d'une mise en tension de l'articulation déficitaire. Le but étant la mobilisation d'une structure osseuse sans dépasser sa limite physiologique afin de récupérer l'amplitude articulaire primaire perdue mais aussi de faire cesser l'algie. 30 2. 4. 4. 2. Manipulations hautes vélocités, basses amplitudes Le but est la manipulation articulaire à grande vitesse et faible déplacement (Hight-Velocity Low-Amplitude) afin d'obtenir une libération de la structure en cause. Cette technique, également connue sous le nom de TRUST, peut généralement être responsable d'un craquement consécutif au phénomène de cavitation ayant lieu au sein du liquide intra articulaire. Cependant le craquement n'est en aucun cas un gage de réussite dans la manipulation. Pour finir, nous noterons que l'approche structurelle est souvent la plus surprenante et peut parfois être désagréable pour le patient. C'est pourquoi une explication complète de la manipulation est souvent nécessaire afin d'obtenir une coopération et une confiance, la plus importante possible, du patient. 3. LES ORIGINES DE L'OSTEOPATHIE Depuis toujours, l'Homme essaye de soulager et de guérir les souffrances corporelles. De cette observation, certains scientifiques avancent le fait qu'il ne s'agit que d'un réflexe primaire de l'homme et que ce n'est que par observations, essais, et erreurs que nous avons développé un ensemble de techniques de manipulations. L'objectif de ce chapitre est d'aborder l'évolution de l'ostéopathie au cours de l'histoire. 3. 1. Les premières traces de Médecine Manuelle (5) 3. 1. 1. L'Egypte ancienne Il est maintenant de notoriété publique que les égyptiens avaient une connaissance très pointue en médecine. Les documents les plus anciens retrouvés par les archéologues citant certains types de manipulations remontent aux environs de 3 000 avant J-C. Parmi les plus connus et cités nous retrouvons la Fresque du tombeau de Ramsès II et le papyrus de Smith. 31 La Fresque du tombeau de Ramsès II Découverte par Richard Pocoche en 1737 dans la Vallée des Rois, cette peinture date d'environ 1298 avant J-C représente une scène thérapeutique. On y découvre un praticien (de statut encore inconnu aujourd'hui) manipulant le coude d'un homme probablement blessé. Le papyrus de Smith Connus comme le plus ancien document écrit retrouvé traitant de la chirurgie et datant d'environ 1600 avant J-C. Celui-ci développe une multitude de chapitre sur les connaissances médicales, magiques et anatomiques de l'époque pharaonique. On retrouve par ailleurs une partie propre à la prise en charge chirurgicale des fractures ainsi qu'à la manipulation des entorses et des foulures. 32 3. 1. 2. L'Asie Réputé depuis toujours pour ses médecines alternatives, des écrits datant de 3500 avant J-C évoquent l'utilisation, en Chine, de manipulations manuelles à des fins curatives. La Thaïlande n'est pas en reste avec des écrits de plus de 4000 avant J-C évoquant des procédures de médecine manipulative Dans ces cultures, on aborde l'idée de libre circulation de l'énergie vitale o la mobilisation, le déblocage mécanique et les massages seront considérés comme nécessaire. De nombreuses fresques chinoises illustrent ces propos en montrant, par exemple, un thérapeute pratiquant de multiples manipulations, y compris avec ses pieds. Manipulation vertébrale effectuée avec les pieds 3. 1. 3. La Grèce antique Hippocrate (-460 à -377 avant J-C), père de la médecine moderne, aborde lui aussi la problématique des lésions articulaires. Pour la première fois dans l'Histoire, dans son traité des articulations est évoqué le terme de lésion articulaire qu'il définit par le mot apopepedecos signifiant littéralement déboitement ou décrochement. Il écrira par ailleurs que : L'art de la thérapeutique manuelle est ancien. Je tiens en haute estime ceux qui, génération après génération, me succéderaient et dont tous les travaux contribueront au développement de l'art naturel de guérir. Son traité des articulations fût illustré, par Apollonios de Kitium dans son propre traité, grâce à la réalisation de scènes graphiques explicatives des différentes techniques de manipulations articulaires y compris vertébrales. (6) 33 Illustration de manipulations au temps d'Hippocrate par Apollonios de Kitium Pour conclure, nous citerons les écrits de Solon , homme politique et poète (-640 à -558 avant J-C) qui évoquera les biens fait de la manipulation manuelle dans son élégie sur la justice : Certains pratiquent l'art du dieu riche en remèdes, Les médecins, sans matriser le résultat. D'une moindre douleur nat souvent un grand mal, Sans qu'aucun puisse l'apaiser par des calmants. Un autre voit quelqu'un qui souffre affreusement : Il le touche des mains et le remet sur pied. 3. 2. La naissance de la médecine ostéopathique moderne Nous avons précédemment vu que la manipulation du corps humain à but curatif existe depuis la nuit des temps. Cependant, la pratique actuelle de l'ostéopathie telle que nous la connaissons à une origine plus contemporaine. 34 3. 2. 1. Andrew Taylor Still Andrew Taylor Still (1828-1917) La philosophie de l'ostéopathie moderne fut tracée par un américain, le Dr Andrew Taylor Still dont l'histoire comporte plusieurs incertitudes. 3. 2. 1. 1. Les généralités Né en 1828 à Johnville, en Virginie, à l'époque des pionniers de l'ouest Américain, Andrew Taylor Still est le fils d'un pasteur méthodique qui pratique déjà la médecine. Sa jeunesse se passe donc dans une époque marquée par la lutte anti-esclavagiste, la cohabitation avec des ethnies variables comme les indiens, mais surtout par la guerre de sécession. (7) 3. 2. 1. 2. Ces débuts dans la médecine C'est à l'âge de 9 ans, que Andrew se voit initier à l'art des soins par son père. En effet, son père, pasteur, s'installe comme missionnaire chez les indiens. C'est à cette époque qu'il va y pratiquer la médecine de rebouteux et qu'il va appréhender l'art de la dissection et de l'étude de l'anatomie sur des cadavres d'écureuils. 35 En 1857, il parfait sa connaissance du corps humain en expérimentant la dissection sur de nombreux corps exhumés d'indiens. Lors de la guerre de sécession de 1861-1865, toujours résolument anti-esclavagiste, Still se range au côté des fédéraux et y pratique la chirurgie de guerre. A la fin de son service militaire, il assiste impuissant au décès de 3 ou 4 membres de sa famille d'une méningite (ou de pneumonie selon les écrits). C'est à ce moment que Still, dégouté par l'impuissance de la médecine de l'époque, commence à envisager une autre voie à la médecine classique. Précisons qu'il initiera un cursus médical classique en 1864 mais qu'il ne mènera pas ces études à terme du fait de la pauvreté de l'enseignement. 3. 2. 1. 3. L'évolution vers l'ostéopathie A la suite de cet échec, Still va commencer à réfléchir à une approche complémentaire à la médecine de l'époque. Il va étudier les nombreux écrits d'Hippocrate et se servira de toutes ses expériences passées aussi bien qu'en tant que rebouteux que chirurgien. Son objectif étant de développer une nouvelle approche cohérente de la médecine. (8) Il évoque la possibilité d'apparition d'une dysharmonie au sein du corps humain au cours de déplacements anormaux de structures osseuses ou viscérales. Il énoncera l'axiome fondamental de l'ostéopathie en 1874 : La structure gouverne la fonction ce qui sera la base des 3 postulats actuels décrit précédemment. Fort de son expérience empirique, il se met à pratiquer de façon itinérante dans les états du Missouri et du Kansas. Il obtiendra divers résultats positifs lui permettant d'acquérir une certaine notoriété. Par ailleurs, il apprendra ses techniques à ces enfants, ce qui permet de classer l'ostéopathie en compétence pouvant être acquise par l'apprentissage et rompt donc avec la transmission mystique des capacités des rebouteux . 36 3. 2. 1. 4. Développement de l'apprentissage En 1892, la première école d'ostéopathie voit le jour à Kirksville sous le nom de ASO Americain School of Osteopathie . Face au succès immédiat de cette école, d'autres vont ouvrir dans de nombreux états d'Amérique. Cependant, cela ne signifiait pas pour autant que la pratique de l'ostéopathie était acceptée et reconnue. En effet, l'opposition était représentée par les différents systèmes médicaux mais aussi par les structures religieuses. Malgré ces mouvements protestataires fortement présent, de nombreux élèves furent formés jusqu'en 1900 à travers tout le pays. American School of Osteopathie Andrew Taylor Still se retire progressivement de l'enseignement actif en rédigeant 4 ouvrages décrivant à la fois sa vie, sa philosophie médicale, ainsi que ses techniques de manipulations. Il finira sa vie en convalescence dans sa chambre, atteint d'un ictus cérébral évolutif. Il décédera le 12 décembre 1917 à l'âge de 89 ans. 3. 2. 2. L'arrivée de l'ostéopathie en Europe L'arrivée de l'ostéopathie sur le continent Européen, est principalement marquée par un homme : Monsieur John Martin LittleJohn qui est considéré comme le second père de l'ostéopathie . 37 3. 2. 2. 1. John Martin LittleJohn John Martin LittleJohn 1865-1947 John Martin LittleJohn, d'origine écossaise, est un homme fort instruit ayant étudié de nombreux domaines : la théologie, le droit ou encore la médecine. Il émigrera aux USA pour y terminer sa formation en médecine. (9) Il rencontrera Andrew Taylor Still, en 1897, afin que celui-ci le soulage de ces problèmes de santé. Face aux techniques de Still, il sera émerveillé et décidera de venir étudier dans son collège à Kirksville afin de devenir ostéopathe. Il y donnera également des cours de physiopathologie. Au fil des années, les idées des deux hommes commencèrent à diverger. En effet, de par ses études de médecine, John Martin LittleJohn voulait intégrer davantage de connaissances et de sciences médicales dans le cursus d'ostéopathie. Cependant, Still fut très réfractaire à cette idée étant donné son passé personnel avec le domaine de la médecine. (10) En 1900, LittleJohn quitta l'école de Kirksville pour aller fonder sa propre école d'ostéopathie à Chicago. Quelques années plus tard, en 1913, il rentra en Europe, en Angleterre. C'est en 1917 qu'il y fonda la première école d'ostéopathie de Grande Bretagne, la British School of Osteopathy à Londres. Cette dernière sera à l'origine de la naissance d'un courant ostéopathique en Europe. L'objectif de LittleJohn était d'intégrer le mouvement de l'ostéopathie dans le cursus de la médecine conventionnelle. Tout comme Still, il dû faire face à une forte opposition de la part du système médical britannique qui était plus ancien et plus strict que celui des USA. Les ostéopathes n'avaient donc pas accès aux hôpitaux, aux établissements de dissection. C'est pourquoi, à ses débuts en Grande Bretagne, l'ostéopathie est considérée comme une technique non autorisée et réservée uniquement à la manipulation. 38 3. 2. 2. 1. En France Le Docteur Robert Lavezarry fut le premier à utiliser l'ostéopathie moderne en France. (11) Il s'est formé auprès d'une américaine, le Docteur Florence Gair, elle-même élève du Docteur Andrew Taylor Still. Après quelques années d'apprentissage et de pratique, il adapte et améliore les manipulations. En 1932, il fondera l'enseignement d'ostéopathie au dispensaire Mahnemann à Paris. Il fondera avec quelques confrères, en 1950, la Société Française d'Ostéopathie. De la même façon qu'aux Etats-Unis et qu'en Angleterre, l'ostéopathie, en France, est soumise à de nombreux mouvements réfractaires et est fortement décriée. Cette première école d'ostéopathie française sera sujette à de nombreux problèmes judiciaires et se verra contrainte de s'expatrier en Angleterre à Maidstone dans le Vent. C'est dans cette école que sera formée la plupart des premiers ostéopathes non médecins. En effet, en 1962, une décision législative encadre la pratique de l'ostéopathie. Celle-ci doit être pratiquée en France par le corps médical. C'est pourquoi elle sera principalement utilisée par les rhumatologues. Ce n'est qu'avec la loi du 4 mars 2002 que la France légalise la pratique de l'ostéopathie par un professionnel non médecin. Cependant cette légalisation ainsi que son décret d'application n'ont pas délimité l'apprentissage de l'ostéopathie non médical. 3. 2. 2. 1. 1. Les ostéopathes non médecins Durant les années 1960 à 1980, le groupement des ostéopathes non médicaux grandit en France. On retrouve en tête de ces derniers, les kinésithérapeutes qui complètent leur pratique habituel par des manipulations d'ostéopathie. C'est grâce à cette évolution que petit à petit, cette pratique est rentrée dans l'idée collective. Mais c'est aussi pour cela, que la population à encore de nos jours des difficultés à faire la différence entre kinésithérapie et médecine manuelle ostéopathique. A partir des années 1990, les premières formations ostéopathiques sans cursus préalable commencent à faire leurs apparitions. Cependant, elles demeurent non reconnues et ne bénéficient donc d'aucun contrôle sur leur qualité. 39 3. 2. 2. 1. 2. Les ostéopathes médicaux Suite à la législation de 1962, le Docteur Éric Water fonde le groupe de recherches des thérapeutiques manuelles. Son but est de codifier les manipulations afin d'organiser les premiers groupes d'enseignement. (12) C'est en 1964 que l'apprentissage de la médecine manuelle sera intégré dans le cursus universitaire par le Professeur Maigne. Ce dernier, créera par la suite la Société Française de Médecine Manuelle Orthopédique et ostéopathique (SFMMOO). Cet apprentissage évoluera, en 1982, avec la création du diplôme universitaire de Médecine Manuelle. Nous voyons donc au cours de cette historique qu'il existe de nos jours, en France, deux pratiques d'ostéopathie bien distinctes : - La médecine manuelle ostéopathique - L'ostéopathie non médicale 4. LE CADRE LEGISLATIF DE L'OSTEOPATHIE 4. 1. Les généralités Comme nous l'avons précisé précédemment dans l'histoire de l'ostéopathie, celle-ci est définie comme une pratique exclusivement médicale depuis 1962. Ce n'est que lors du vote de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et de la qualité du système de santé que la pratique de l'ostéopathie par un professionnel non médecin est dépénalisée. (13) Malgré un vote en 2002, le décret d'application n'est voté que le 25 mars 2007. Le décret n2007-435, relatif aux actes et aux conditions d'exercice de l'ostéopathie par le corps non médical, précise que les ostéopathes non médecins ont l'interdiction de réaliser des manipulations gynéco-obstétricales ou encore d'effectuer des touchers pelviens. Les manipulations du rachis cervical, la manipulation du crâne, de la face ou du rachis chez un nourrisson de moins de 6 mois sont des actes qu'ils sont autorisés à effectuer après avoir eu l'aval d'un médecin. Précisons que lors de la dépénalisation en 2002, aucune mesure n'avait été prise quant à l'évolution de l'apprentissage de l'ostéopathie en milieu non médical. Ce n'est que lors du décret 2007-437, voté en 2007, relatif à la formation des ostéopathes et à l'agrément des 40 établissements que la formation non médicale sera bien définie. Cette formation impose un minimum de 2660 heures d'enseignement théorique et pratique avant de pouvoir prétendre au diplôme d'ostéopathe. En 2014, les décrets 2014-1043 et 2014-1505 furent édités pour uniformiser encore davantage la formation des ostéopathes non médecins. De ce fait sur les 37 établissements de formations autorisés en 2007, seul 23 ont pu continuer leur apprentissage compte tenu des nouveaux critères d'agrément. 4. 2. Le diplôme de médecine manuelle ostéopathique Comme dit précédemment, c'est en 1962 que la législation inclura la pratique de l'ostéopathie au corps médical. Le Docteur Robert Maigne fut le pivot central de l'organisation de cet apprentissage avec la création en 1969 de la première attestation d'étude supérieure en thérapeutique manuelle à la faculté de médecine de Boussais-Hotel-Dieu. Face au succès de cette approche thérapeutique et à sa formation, cette attestation devient un diplôme universitaire en 1973. Il a évolué en diplôme interuniversitaire en 1997 afin de parfaire la formation. De nos jours, 17 facultés de médecines sont habilitées à délivrer l'enseignement. Cette décision a été prise par le conseil national de l'ordre des médecins. A noter que le DIU de médecine manuelle et ostéopathie de Nancy en partenariat avec Reims vient d'ouvrir en 2016. (14) 5. L'OSTEOPATHIE FRANCAISE 5. 1. La formation médicale l'apprentissage de la Médecine Manuelle Nous avons précédemment énoncé que Ostéopathique à la faculté de médecine est organisé sous la forme d'un DIU. Ce diplôme est sanctionné par une vérification des connaissances avec obligation de présence aux cours. Cette dernière se compose d'un examen écrit et d'un oral. L'épreuve oral comporte une épreuve pratique, évaluant les techniques de mobilisations et de manipulations, ainsi que des questions théoriques portant sur les cours. L'inscription est accessible aux personnes possédant le diplôme de docteur de médecine. Elle est aussi ouverte aux internes en cours de cursus ayant validé un minimum de 2 semestres. 41 Cette formation médicale est axée sur l'apprentissage et sur l'évaluation des connaissances. Pour cela, le DIU distingue 5 modules théoriques distincts : - La médecine manuelle ostéopathique - Le rachis - Le membre supérieur - épaules - Le membre inférieur hanches - Les douleurs chroniques Par ailleurs, afin de compléter cette formation théorique, l'étudiant devra réaliser au cours de son cursus plusieurs stages avec entranement à la manipulation auprès d'un médecin ostéopathe. Notons que le nombre d'heures de cours peut varier d'une faculté à l'autre mais demeure toutefois répartis sur une durée totale de 2 ans. (15) 5. 2. Les écoles d'ostéopathie Malgré les décrets 2014-1043 et 2014-1505 édité dans le but d'uniformiser la formation ostéopathique des non médecins, le contenu d'apprentissage des écoles d'ostéopathie est très variable. En 2020, 23 écoles sont autorisées à cet apprentissage. Comme nous l'avons vu dans l'histoire de la création de l'ostéopathie, différents courants ou point de vue existent ce qui peut expliquer cette variation dans l'enseignement non médical. A l'heure actuelle, l'intégration au sein d'une école d'ostéopathie est accessible à toute personne titulaire du baccalauréat et elle se fait par le dépôt d'une candidature. L'enseignement se déroule sur une durée de 5 ans associant une formation académique et une pratique clinique. Afin d'encadrer au mieux cet apprentissage, le ministre des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes a rédigé un référentiel de formation en ostéopathie. Dans celui-ci, on retrouve : - 1546 heures de cours magistraux - 1814 heures de travaux dirigés - 1500 heures de formation à la pratique clinique L'évaluation des connaissances est réalisée par l'intermédiaire d'un contrôle continu et par un examen terminal à la fin de chaque année. Ce dernier est composé d'une partie orale portant sur la pratique, la théorie est sur un compte rendu ou sur un rapport de stage. La partie écrite quant à elle est basée sur l'ensemble des connaissances. (16) 42 A la fin de la 5eme année, le diplôme d'ostéopathe est délivré aux étudiants ayant validés : - L'ensemble des unités d'enseignement - Le mémoire - L'ensemble des compétences sur la pratique clinique - 150 consultations (17). 5. 3. Indications et contre-indications Le vaste champ de compétences de l'ostéopathie lui permet de traiter un grand nombre de types de patients s'étendant ainsi de la pédiatrie jusqu'à la gériatrie. Mais comme toutes les techniques manipulatives, celle-ci à des limites et des contre-indications. De plus, les différents statuts des pratiquants imposent des limitations législatives. (18) 5. 3. 1. Les indications L'Association Française d'Ostéopathie (AFO) ainsi que le Syndicat Français Des Ostéopathes (SFDO) mettent en évidence le large champ d'indication de l'ostéopathie. C'est pourquoi nous ne saurons être exhaustive. (19) 5. 3. 1. 1. Les troubles musculo-squelettique L'AFO annonce que la plupart des motifs de consultation d'ostéopathie concerne des douleurs ou des gènes fonctionnels à la suite d'un traumatisme ou d'un faux mouvement. Les affections mécaniques de la colonne vertébrale : Lombalgie aige (lumbago, sciatique) ou chronique Dorsalgie, douleurs intercostales, scapulalgie, Syndrome de Tietze Cervicalgie, torticolis, coup du lapin Les affections mécaniques articulaires périphériques : Certaines formes d'entorses Tendinopathie : Tennis Elbow, syndrome de l'essuie-glace 43 Perturbations dentaires : Trouble de l'articulation temporo-mandibulaire (SADAM) Dérangement de l'occlusion buccale 5. 3. 1. 2. Les troubles du système nerveux Troubles du sommeil, fatigue, troubles de l'attention, anxiété, stress, dépression, hyperactivité, syndrome des jambes sans repos. Vagotonie, sympathicotonie et dystonie neurovégétative Céphalées, migraines, vertiges Névralgies 5. 3. 1. 3. Les troubles du système digestif et viscéral Chez le nourrisson : colique, régurgitation Chez l'adulte : trouble de la digestion Constipation, diarrhée, ballonnement, nausée, difficultés à digérer, syndrome du côlon irritable, RGO 5. 3. 1. 4. Les troubles génito-urinaire Les troubles urinaires : infection urinaire chronique, incontinence, prostatite, cystite ou encore perte à l'effort. Les troubles génitaux : troubles sexuels (dyspareunie), difficulté à concevoir un enfant, symptômes liés à la grossesse, règles irrégulières et/ou douloureuses. 44 5. 3. 1. 5. Les troubles de la sphère ORL Otite chronique récidivante, Rhinite, Sinusite chronique récidivante, toux Troubles du canal lacrymal 5. 3. 1. 6. Autres Indications Maladie rhumatismale hors poussée inflammatoire Insuffisance respiratoire (asthme, BPCO) Enraidissement post-fracture Post AVP 5. 3. 2. Les contres indications Avant de préciser les contres indications relatives à la manipulation elle-même, nous délimiterons le cadre légal. La loi du 4 mars 2002 sur le droit des malades, loi Kouchner, stipule que tout acte thérapeutique ou tout traitement doit être autorisés par le patient. Son consentement doit être libre et éclairé. Pour cela, les informations délivrées sur son état de santé ou sur les techniques proposées doivent être claires et compréhensibles. (20). Après accord, l'ostéopathie peut être proposée. Cependant, plusieurs contres indications persistent. 5. 3. 2. 1. Les contres indications aigues De façon globale, toute situation due à une pathologie aigue infectieuse ou traumatique, contre indique momentanément la manipulation. (18) Angor Fractures, traumatisme crânien Hémorragies Coliques néphrétiques Hernie discale avec signe neurologique 45 5. 3. 2. 2. Les contres indications systémiques Toute maladie systémique pouvant toucher les tissus de soutien contre indique tous les actes manipulatifs. Mutation du facteur V avec troubles effectifs de la coagulation Ostéogénèse imparfaite Hémophilie Anomalies du tissu conjonctif 5. 3. 2. 3. Les contres indications localisées Dans certaines situations, seuls certains types de manipulations peuvent être limités en rapport avec une fragilité locale. Processus néoplasique Hernie discale Glaucome non contrôlé AVC 5. 3. 2. 4. Les contres indications aux techniques HVLA Du fait de sa haute vélocité, ce type de technique est contre indiqué sur : Les appareillages d'ostéosynthèse Les instabilités articulaires Présence d'un épanchement ou d'un hématome 46 5. 3. 2. 5. Les contres indications relatives Pour finir, il existe un groupe de contres indications relatives qui devra être méticuleusement évalué par le thérapeute en fonction du contexte et du patient, comme par exemple : Les troubles psychiques : psychose, hystérie Les migraines surtout lors de son expression clinique Les ostéochondroses Etat fébrile Nous venons de citer ci-dessus une liste non exhaustive des contres indications à la manipulation ostéopathique. Cependant, l'élément le plus important à retenir est la nécessité d'une information complète et adéquate du thérapeute. De cette manière, ce dernier va pouvoir juger au mieux du diagnostic et des techniques qu'il va pouvoir mettre en œuvre. 5. 4. La démographie ostéopathique française 5. 4. 1. La France La compagnie des experts judiciaires ostéopathes exclusifs (CEJOE) se charge d'établir régulièrement un relevé des porteurs du titre d'ostéopathe. (21) 47 Tableau 1 : Répartition du titre d'ostéopathe selon les différentes catégories professionnelles Les chiffres de décembre 2019 révèlent 33 188 porteurs du titre contre 31 950 en juillet 2019 soit une augmentation de 3. 87%. On remarque une forte variation de ce nombre en fonction de la catégorie professionnelle. Les 3 professions les plus représentées sont : 20 360 ostéopathes 10 392 kinésithérapeutes 1 632 médecins ostéopathes 48 Début 2019, l'INSEE estimait la population française à 66 992 699 habitants. La densité d'ostéopathes par rapport à 2097 habitants / ostéopathe ce qui est la plus élevée au monde. la population a été évaluée en juillet 2019 à En comparatif, la densité des Etats-Unis, pays fondateur de l'ostéopathie moderne, est de 3212 habitants / ostéopathe. Le Royaume-Uni a quant à lui 12 393 habitants / ostéopathe. 5. 4. 2. La Région Grand Est Densité de population par ostéopathes selon INSEE D'après les relevés de l'INSEE, la démographie ostéopathique de la Région Grand-Est est bien moindre que celle annoncée pour la France. En effet, on comptabilise début 2020, 1 299 ostéopathes soit une densité de 4 272 habitants / ostéopathes. (22) 49 L'étude que nous vous présenterons en deuxième partie, s'intéresse aux départements les plus ruraux de la Lorraine. En effet, toujours d'après l'INSEE, la Meuse et les Vosges sont composées principalement de petites villes rurales avec une faible croissance démographique annuelle. Carte des répartitions des villes françaises selon INSEE 50 Croissance démographique annuelle selon INSEE Le sous-effectif ostéopathique est d'autant plus flagrant avec une densité de 4 483 habitants par ostéopathe dans les Vosges et 5 029 habitants par ostéopathe en Meuse. Densité de population par ostéopathes en Lorraine 51 PARTIE II : L'ETUDE CLINIQUE 52 1. INTRODUCTION Comme nous l'avons évoqué dans la première partie de ce travail, l'ostéopathie est une pratique ancienne et complexe. Auparavant pratiquée de façon non explicite, cette thérapie voit son nombre d'adepte fortement augmenté, particulièrement en France, grâce à sa dépénalisation par la loi du 4 mars 2002. Le mal de dos étant la maladie du siècle, la médecine manuelle est un recours naturellement mis en avant d'autant que de plus en plus de patients sont demandeurs d'une prise en charge non médicamenteuse. Cette thérapeutique se démocratise donc grandement. Pourtant c'est au cours de la consultation de médecine générale que l'on se rend compte de l'écart entre la pensée populaire et le réel de cette pratique. L'ostéopathie garde son attribue mystique, elle interpelle, elle fait peur mais elle intéresse toujours autant le patient. Aussi la désinformation du public à son sujet pourrait être fortement délétère à son utilisation. Par l'intermédiaire de cette étude, nous avons voulu explorer l'avis de la population et l'utilisation qu'elle fait de l'ostéopathie. Nous essayerons de compiler les informations afin de mettre en évidence les croyances et les points à éclaircir. L'objectif étant de fournir une vision corrigée de cette spécialité. 53 2. MATERIEL ET METHODE 2. 1. Type d'étude Nous avons réalisé une étude descriptive transversale par analyse de questionnaires distribués à la population cible 2. 2. La population cible et déroulement de l'enquête 2. 2. 1. Etude de la population cible Nous avons décidé de réaliser cette étude sur la population rurale de Lorraine. D'après la définition de l'INSEE, une commune rurale est une commune n'appartenant pas à une unité urbaine. (23) Selon l'INSEE, La notion d'unité urbaine repose sur la continuité du bâti et le nombre d'habitants. On appelle unité urbaine une commune ou un ensemble de communes présentant une zone de bâti continu (pas de coupure de plus de 200 mètres entre deux constructions) qui compte au moins 2 000 habitants. Si l'unité urbaine se situe sur une seule commune, elle est dénommée ville isolée. Si l'unité urbaine s'étend sur plusieurs communes, et si chacune de ces communes concentre plus de la moitié de sa population dans la zone de bâti continu, elle est dénommée agglomération multi communale. Sont considérées comme rurales les communes qui ne rentrent pas dans la constitution d'une unité urbaine : les communes sans zone de bâti continu de 2000 habitants, et celles dont moins de la moitié de la population municipale est dans une zone de bâti continu. (24) De part cette définition, le domaine rural couvre la moitié de la Lorraine soit près de 1 habitant sur 6. En Lorraine, les deux départements le plus ruraux sont les Vosges et la Meuse. 54 2. 2. 2. Les critères d'inclusions Entre 18 et 70 ans inclus Patients consultant dans une MSP des Vosges ou de la Meuse Hommes et femmes Patients acceptant de réaliser cette enquête 2. 2. 3. Les critères d'exclusions Patients de nationalité étrangère Patients ne sachant ni lire ni écrire française Patients ne parlant pas le français < 18 ans ou >70 ans Patients refusant l'étude 2. 2. 4. Répartition des questionnaires en MSP La distribution des questionnaires, dans les différentes MSP, s'est faite en main propre. Nous avons expliqué le but de l'étude auprès des médecins généralistes concernés et après l'obtention de leur accord, nous leur avons distribué une centaine d'exemplaire du questionnaire. Nous avons fait part, aux médecins généralistes, de nos critères d'inclusions et d'exclusions avec précision. L'objectif étant de faciliter la diffusion du questionnaire. Une règle stricte a été émise : le médecin doit laisser le patient répondre en autonomie aux questionnaires et ne pas répondre à ses éventuelles questions sur ce dernier. Tableau 2 : MSP et médecins généralistes participant à notre étude MSP Médecins Généralistes participant à Saint Mihiel Pierfitte sur Aire Vigneules les Hattonchatel Rambervillers Gondrecourt le Château l'enquête 1 3 1 6 3 55 2. 2. 5. Modalité de distribution et durée de l'étude Le questionnaire a été distribué aux patients éligibles par les 14 médecins participant à l'étude. Comme souligné précédemment, ils ne devaient répondre à aucune question posée par le patient pendant toute la durée de remplissage du questionnaire. La période de collecte des données a eu lieu du 25/01/2020 au 25/04/2020. Cependant cette dernière a été interrompue précipitamment et précocement du fait de la crise sanitaire du COVID 19. En effet, initialement nous avions retenu une période s'étalant sur une durée de 6 mois. Durant ces 4 mois d'acquisitions de données, nous avons relancé à 4 reprises les médecins participant à l'étude, soit toutes les 3 semaines. Les relances ont été effectuées soit par téléphone, soit en direct. De cette manière, nous pouvions nous assurer de l'avancée de notre étude. 2. 2. 6. La rédaction du questionnaire La rédaction de notre questionnaire a été murie et réfléchie pendant plusieurs semaines afin d'être le plus concis possible. Pour cela, nous avons réalisé un questionnaire totalisant 19 questions o nous retrouvons majoritairement des questions à choix multiples. Nous avons également proposé des questions ouvertes à réponse courte et des questions à choix unique. Le questionnaire a été rédigé sur le logiciel Word avec une impression recto-verso afin d'éviter la perte des données par la perte d'un des deux feuillets. Le temps de remplissage du questionnaire a été estimé à 5-8 minutes. En effet, à la fin d'une consultation, les patients sont désireux de partir rapidement du cabinet. C'est pourquoi, les questions posées étaient courtes et précises. 56 2. 2. 6. 1. Première partie du questionnaire Les premières questions ont pour but de recueillir des informations personnelles propre au patient remplissant le questionnaire : Age Sexe Profession 2. 2. 6. 2. Deuxième partie du questionnaire Cette deuxième partie s'adresse à tous les patients et elle contient 6 questions. Les premières questions ont pour objectif de déterminer leurs connaissances générales et personnelles de l'ostéopathie. Pour clôturer la partie, nous leur demandons s'ils ont déjà eu recours à l'ostéopathie 2. 2. 6. 3. Troisième partie du questionnaire Elle ne concerne que les patients ayant eu recours à l'ostéopathie. Nous explorons par ces questions les modalités de pratique de ces séances de manipulations manuelles : Nombre de séances Praticiens Fréquence des séances Indications Satisfactions Recommandations 57 2. 2. 6. 4. Quatrième partie du questionnaire Elle aborde des thèmes multiples et s'adresse de nouveaux à tous. Avis du médecin traitant Remboursement des mutuelles Montant estimé de la consultation Recommandations 2. 2. 7. Regroupement et analysé des données L'ensemble des questionnaires récupérés a bénéficié d'un pré traitement. Cette première mise en forme a été réalisée en reportant manuellement les réponses individuelles dans un formulaire Google Forms de la société Google. Après cette première hiérarchisation, l'ensemble des variables ont été analysées à l'aide du logiciel Excel 2016 de Microsoft. 3. RESULTATS Sur les 1500 questionnaires distribués, 520 ont pu être inclus et analysé dans cette étude. Nous avons dû exclure 15 questionnaires pour non-respect du critère d'inclusion de l'âge et 10 autres pour remplissage incomplet. Le taux de réponse est de 34. 6%. 58 3. 1. La description de la population 3. 1. 1. Genre Parmi la patientèle répondant au questionnaire, nous retrouvons une plus grande proportion de femme : 317 contre 202 soit un ratio de 61 % contre 39 %. Figure 1 : Répartition de réponses Hommes Femmes Pourcentage Hommes - Femmes 39% 61% hommes femmes 3. 1. 2. La répartition des âges La moyenne d'âge de la population étudiée est approximativement de 41 ans (40. 6 ans). Figure 2 : Répartition des âges 80 60 40 20 0 Répartition par âge 78 72 75 59 47 61 48 44 36 6, 9% 8, 5% 15, 0% 11, 3% 9, 0% 14, 4% 13, 8% 11, 7% 9, 2% 18/23 ANS 24/29 ANS 30/35 ANS 36/41 ANS 42/47 ANS 48/53 ANS 54/59 ANS 60/65 ANS 66/70 ANS Effectif Pourcentage 59 3. 1. 3. La catégorie socio-professionnelle La société administrative est régulée en 8 catégories socio-professionnelles. Nous tenons à notifier que 1 des patients n'a pas rempli cette question. On retrouve : Agriculteurs, exploitants : 2. 3% Artisans, commerçants : 5. 2 % Cadres, Professions Intellectuelles supérieures : 9. 6% Professions Intermédiaires : 13. 5 % Employés : 26. 7% Ouvriers : 14. 6 % Retraités : 16. 3 % Sans emploi : 11. 5 % Sans réponse : 0. 2% Figure 3 : Les catégories socio-professionnelles LES CATÉGORIES SOCIO- PROFESSIONNELLES 140 120 100 80 60 40 20 0 26, 7% 13, 5% 9, 6% 14, 6% 16, 3% 11, 5% 0, 2% 2, 3% 5, 2% 60 3. 2. Le ressentit de la population face à l'ostéopathie La deuxième partie du questionnaire s'est intéressées au point de vue subjectif qu'avait la population vis-à-vis de l'ostéopathie. 3. 2. 1. La notion de connaissance Sur les 520 personnes participantes, 421 connaissaient cette pratique, 68 ignoraient totalement l'existence de cette spécialité et 37 d'entre eux ne s'étaient jamais posés la question d'une telle pratique. Figure 4 : Connaissance de l'ostéopathie CONNAISSANCE DE L'OSTÉOPATHIE Ne s'est jamais posé la question 7% NON 13% OUI 80% 61 3. 2. 2. La notion d'information En lien avec la réponse précédente, il était important d'aborder la notion d'information sur l'ostéopathie. 16. 5 % des répondants estiment qu'il y a suffisamment d'information sur cette pratique contre 45% qui en souligne l'absence 46% de notre population exprime une volonté d'avoir accès à d'avantage d'explications sur cette spécialité et 1 seule personne a déclaré bénéficier de trop d'informations sur ce sujet. Figure 5 : Accès à l'information sur l'ostéopathie Le ressentie d'information sur l'ostéopathie 250 200 150 100 50 0 45, 2% 46% 16, 5% 0, 2% 1, 7% oui non il devrait en avoir plus il y en a de trop sans avis 62 3. 2. 3. Le ressentit d'utilité Le jugement d'utilité a été évalué très positivement pour la population étudiée. 161 l'ont jugé indispensable 319 l'ont étiqueté comme un peu utile 21 n'en voit pas beaucoup l'intérêt (peu d'intérêt) 5 l'ont déclaré comme totalement inutile 14 sont restés sans avis Figure 6 : Avis de la population sur l'utilité de l'ostéopathie UTILITE DE L'OSTEOPATHIE SELON LA POPULATION 1, 0% 2, 7% 4, 0% 31, 0% INDISPENSABLE UN PEU UTILE PEU D'INTERET INUTILE SANS AVIS 61, 3% 63 3. 2. 4. La crainte de la manipulation manuelle La notion de confiance est très importante dans cette spécialité. On note : 91 % d'absence de crainte 8 % exprime une peur de cette pratique 8 % n'ont pas exprimé d'avis Figure 7 : La crainte de l'ostéopathie LA CRAINTE DE L'OSTEOPATHIE 1% 8% 91% OUI NON SANS AVIS 3. 3. La pratique de l'ostéopathie Cette troisième partie du questionnaire consiste à explorer l'avis de la population ayant déjà pratiqué une ou plusieurs séances d'ostéopathie. 3. 3. 1. Les pratiquants Sur les 520 représentants, 287 ont déjà eu recours à la manipulation manuelle soit 55%. 64 Figure 8 : La pratique de l'ostéopathie Pratique de l'ostéopathie 1% 44% 55% OUI NON PAS DE REPONSE 3. 3. 2. Nombre de séances pratiquées Sur les 287 pratiquants, la moyenne sur le nombre de séances est estimée à 11. 5 séances avec un écart type 25. 2. Figure 9 : Le nombre de séances pratiquées 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 EFFECTIF EN FONCTION DU NOMBRE DE SCÉANCES PRATIQUÉES 43 36 27 30 26 37 19 8 6 25 10 12 1 1 1 1 1 6 6 2 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 1 1 2 1 4 1 5 1 6 1 0 2 5 2 0 3 5 3 0 4 0 5 0 8 5 0 0 1 11 s e s n o p é r e d s a p 65 3. 3. 3. Les modalités de consultations On distingue 2 types de pratique de l'ostéopathie : 87 % ont une utilisation occasionnelle 11 % ont une utilisation régulière Figure 10 : Les modalités de consultations Les modalités des consultations 11% 2% 87% 3. 3. 4. Les professionnels OCCASIONNEL REGULIER PAS DE REPONSE Au sein de cette cohorte de 287 patients, ceux-ci ont eu la plupart du temps à faire à plusieurs types de professionnels de santé. On retrouve une nette domination des ostéopathes responsables de 60. 9% des manipulations, des kinésithérapeutes avec 19% et des médecins ostéopathes pour 15. 9%. Dans les spécialités les moins représentées, on retrouve les chiropracteurs 0. 8%, les fasciathérapeutes 0. 6%, les dermatologues 0. 3%, les biokinergistes 0. 3% et même des manipulateurs sans formation 0. 3% 66 Figure 11 : Les différents acteurs dermatologues 0, 3% fascia-thérapeuthes 0, 6% chiropracteurs 0, 8% médecin osteopathes 15, 9% biokinergistes 0, 3% amis 0, 3% sans réponse 2% kinésithérapeuthes 19% ostéopathes 60, 9% Répartition des différents acteurs ostéopathes kinésithérapeuthes médecin osteopathes chiropracteurs fascia-thérapeuthes dermatologues biokinergistes amis sans réponse 3. 3. 5. Les indications Les indications sont multiples et très vastes, sur les 287 pratiquants, nous avons relevé 449 indications. Les dorsalgies sont les indications majoritaires avec 139 signalements. On retrouve des étiologies plus exotiques comme par exemple le traitement des verrues, la simple découverte ou encore la remise en place d'organes. 67 Figure 12 : Les indications de l'ostéopathie INDICATIONS découverte AVC accouchement SEP traitement de verrue trouble de la stature arthropathie fibromyalgies post-opératoire stress depression algie de poignet troubles du sommeil stress post traumatique remise en place d'organes semelles orthopédiques scoliose cocxalgies breche post-péridurale Myalgies algies des memebres inférieurs hernie discale cruralgies douleurs abdominales SADAM fracture de fatigue prépation pose de DIU entorse post AVP tendinopathies migraines grossesses gonalgies déplacement articulaire post partum algies de hanche remise en forme algies multiples scapulalgies sciatalgies lombalgies cervicalgies dorsalgies sans réponse 0 20 40 60 80 100 120 140 68 L'exploration du tableau des indications met en évidence une nette majorité des indications liée au rachis soit 57. 2%. Dans ces indications, on retrouve : 54 % de dorsalgies 24 % de cervicalgies 8 % de sciatalgies 1. 6 % de traitement de hernie discale 1. 2 % de coxalgies 0. 8 % de cruralgies 0. 4 % de traitements de scolioses 0. 4 % dans le cadre de traitements de troubles de la posture Figure 13 : Les indications rachidiennes INDICATIONS RACHIDIENNES hernie discale 1, 6% sciatalgies 8% cruralgies 0, 8% cocxalgies 1, 2% scoliose 0, 4% trouble de la stature 0, 4% lombalgies 10% cervicalgies 24% dorsalgies 54% 69 3. 3. 6. Le taux de satisfaction L'exploration de l'indice de satisfaction objective un effet positif pour 265 pratiquants dont : Une satisfaction totale pour 155 pratiquants Une satisfaction partielle pour 110 pratiquants Seul 21 personnes ont manifesté un effet négatif dont Une insatisfaction totale pour 14 pratiquants Une insatisfaction partielle pour 7 pratiquants Figure 14 : Taux de satisfaction partiellement non 3% sans réponse 0, 3% pas du tout 5% TAUX DE SATISFACTION partiellement oui 38% totalement 54% 3. 3. 7. Le taux de recommandation L'indice de recommandation est une donnée à lier étroitement à l'indice de satisfaction. Cet indice a été exploré en étudiant l'intégralité des 520 questionnaires du fait qu'il soit fréquent qu'un non pratiquant puisse conseiller la pratique. 70 Sur les 520 réponse, 455 recommandent de façon positive la manipulation manuelle, 24 ne la préconisent pas et 41 demeurent sans avis. Figure 15 : Le taux de recommandation 8% 4% 1% 56% TAUX DE RECOMMANDATION 31% absolument probablement oui jamais probablement non sans avis 3. 4. La connaissance des patients 3. 4. 1. La recommandation de l'entourage De par la nature même de l'ostéopathie, le bouche à oreille est une part importante de cette pratique. La plupart, des patients, n'ont jamais été conseillé pour cette pratique. On constate par ailleurs, que les médecins, le cercle d'amis proche et l'auto-renseignements sont les 3 pierres angulaires de la recommandation à la manipulation. Figure 16 : Les recommandations de l'ostéopathie Les recommandations de l'ostéopathie 300 250 200 150 100 50 0 71 3. 4. 2. L'information par le médecin traitant Le médecin conseille souvent le patient dans ses démarches thérapeutiques. Cependant, on constate que 56 % des répondants n'ont jamais été informés de cette pratique par leur médecin. Seul 35 % du panel ont été renseignés par leur praticien. A noter que 9 % n'ont pas désiré s'exprimer sur la question. Figure 17 : L'information par le médecin traitant Information par le médecin traitant 9% 35% 56% OUI NON SANS REPONSE 3. 4. 3. La médecine ostéopathique La notion de remboursement de la manipulation manuelle pratiquait par un médecin diplômé du DIU est clairement ignoré par la population avec 355 représentant dans ce sens soit 68 % du panel. Seul 30 % affirme connatre cette information. Figure 18 : La connaissance du remboursement CONNAISSANCE DU REMBOURSEMENT SANS REPONSE 2% OUI 30% NON 68% OUI NON SANS REPONSE 72 3. 5. Le coût Pour conclure, il était important d'explorer le côté pecunier de ces séances. Nous avons précisément vu que l'ostéopathie médicale était remboursée par la sécurité sociale. Cela ne concerne pas les actes réalisés par un autre praticien. 3. 5. 1. Remboursement par les mutuelles Surfant sur cette mode , les mutuelles proposent une diversité de modalités de remboursement basée sur le nombre de séances qu'elles remboursent par année. Après recueil des données, on observe une moyenne de 2. 5 séances remboursées/an. Figure 19 : Les séances remboursées par la mutuelle Nombre de scéances remboursées par les mutuelles f i t c e f f e 80 60 40 20 0 NE SAIT PAS 1 2 3 4 5 6 8 nombre de scéances 73 3. 5. 2. Prix évalué Enfin, pour finir cette étude, nous avons abordé avec les répondants la question délicate du coût. Le but était d'interrogé les patients sur le prix qu'ils accepteraient de payer pour cette consultation. Après calcul, une moyenne de 34. 60 euros se dégage. Figure 20 : Prix par consultation EFFECTIF EN FONCTION DU PRIX 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Moyenne de la consultation : 34, 60 euros 74 4. DISCUSSION 4. 1. Critique de l'étude Cette enquête a permis d'explorer l'avis de la population rurale sur l'utilisation de l'ostéopathie dans leur vie quotidienne. Bien que le nombre de questionnaires restitué soit considéré comme acceptable, le taux de réponse reste relativement faible avec 34. 6%. Le mode d'acquisition des données choisis a montré ses limites en laissant paratre plusieurs biais. 4. 1. 1. Le biais de sélection / de recrutement Le nombre de questionnaires récolté aurait pu être plus important si la distribution de ceux- ci s'étaient élargies à d'avantage de maisons médicales. Par ailleurs, bien que cela devienne progressivement la norme, tous les patients ne se rendent pas systématiquement en MSP pour consulter un médecin. En effet, les cabinets individuels sont toujours présents ce qui induit forcément un biais de sélection dans ma population cible de départ. La distribution de mes questionnaires a été influencée par mes expériences passées ou actuelles. En effet, la répartition de ceux-ci s'est réalisée dans les MSP o j'avais déjà travaillé ce qui m'a permis d'avoir un rapport privilégié avec les acteurs de la distribution du questionnaire. Nous constatons, par ailleurs, que malgré cette situation, seul 520 questionnaires sur 1 500 ont été inclus dans l'étude soit 34. 6% 4. 1. 2. Le biais de volontariat Le taux de réponses du questionnaire est relativement bas et ceci pour plusieurs raisons. En effet, cette étude demandait aux acteurs responsables de la distribution des questionnaires une importante implication. Lors de la fin de l'enquête et de la récupération des questionnaires, j'ai interrogé les médecins sur la quantité de questionnaires délivrés. Certains m'ont avoué ne pas avoir systématiquement proposer le questionnaire à chaque patient pouvant correspondre à la population bien souvent par manque de temps. De cette constatation, on peut facilement en déduire que le nombre de 1 500 est largement surévalué comme dénominateur dans le calcul du taux de participation. Ce dernier est peut- être sous-évalué. 75 Ce biais de volontariat concerne directement le patient également. En effet, il ne faut pas omettre le fait que le patient avait le droit de refuser de répondre aux questionnaires. Même si ces données ne sont pas consignées et ne sont donc pas interprétables, une partie non négligeable des patients éligibles n'a pas participé à cette étude. 4. 1. 3. Le biais de compréhension Le questionnaire a été réalisé avec le moins de mots médicaux non compréhensibles possibles. Des phrases courtes semi-directives ont été décidées afin d'éviter un biais d'interprétation. Par ailleurs, le questionnaire a été lu et validé, avant sa distribution, par plusieurs médecins et personnes non soignantes. Cependant, lors de l'acquisition des données, on constate que certaines tournures de phrases ont laissé place à une confusion dans les réponses. Fort heureusement, seul 10 questionnaires ont été écartés de l'étude du fait d'un remplissage incomplet. 4. 1. 4. Le biais de durée La durée initialement déterminée pour l'acquisition des données était de 6 mois. Ceci me permettait d'avoir un turn-over de population suffisamment important au vu des pathologies saisonnières. Cependant, la crise sanitaire du COVID-19 a mis précocement fin à mon étude du fait d'un refus systématique des patients à remplir le questionnaire. Deux raisons ont souvent été avancées : Le refus de rester plus longtemps en MSP, lieu considéré comme potentiellement infecté par le virus. Le refus de toucher un questionnaire préalablement touché et contaminé. L'étude s'est donc clôturée précocement à mi-parcours soit 3 mois. 76 4. 2. Les résultats 4. 2. 1. La représentativité des genres L'étude a été réalisée lors de consultations en MSP de médecine générale de Meuse et des Vosges. En 2017, l'INSEE a réalisé un recensement pour étudier la répartition hommes femmes dans la population (25). Ceci nous a permis de comparer nos données. Les départements des Vosges et de la Meuse (26) réunis présentent une répartition de la population hommes femmes quasiment égale : 50. 21 % d'hommes et 49. 78 % de femmes. Notre étude quant à elle objective 61 % de femmes contre 39 % d'hommes. Cet écart est le résultat de deux phénomènes. Les chiffres de l'INSEE concernent les individus de 15 à 74 ans lorsque notre étude n'inclus que les 18 à 70 ans inclus. Le suivi médical des enfants est majoritairement réalisé par les mamans. Cette situation induit un biais dans l'étude. En effet, de par le mode de distribution, une mère avait peut-être plus de chance d'être soumise aux questionnaires que son mari. Ceci pourrait expliquer cette différence de parité au sein de l'étude. 77 4. 2. 2. La représentativité des catégories socio-professionnelles En 2017, l'INSEE a fait un recensement exhaustif, des catégories socio-professionnelles, de la population des Vosges (26) et de Meuse (25) à partir de 15ans. En combinant les données de ces deux départements, nous avons obtenus le tableau suivant : Tableau 3 : Comparative des catégories socio-professionnelles Catégorie socio-professionnelle Moyenne des deux Moyenne de l'étude départements Agriculteurs, exploitants Artisans, commerçants Cadres et professions supérieures Professions intermédiaires intellectuelles Employés Ouvriers Retraités Sans emploi 1. 5 % 3. 3 % 4. 4 % 11. 5 % 16. 4 % 15. 9 % 32. 1 % 14. 9 % 2. 3 % 5. 2 % 9. 6 % 13. 5 % 26. 7 % 14. 6 % 16. 3 % 11. 5 % Nous constatons une disparité des résultats sur l'ensemble des catégories socio- professionnelles. Celle-ci peut être expliquée par la faible taille de notre échantillon ainsi que par le biais de sélection induit par la sélection d'une patientèle de MSP. De plus, notre population n'inclut pas les mineurs et s'arrête à l'âge de 65 ans se qui diffère grandement de l'INSEE. Cette dualité est d'autant plus flagrante pour l'indice des retraités avec un rapport du simple au double. Par ailleurs, contrairement à l'INSEE, la catégorie socio- professionnelle la plus représentée dans notre étude est celle des employés. Malgré ces disparités, des similitudes ressortent pour l'ensembles des autres catégories. 78 4. 2. 3. Prévalence de la connaissance Cette pratique est très en vogue depuis quelques années et notre étude montre que la population a une forte connaissance de cette pratique. En effet, 80 % des répondants affirment connatre cette spécialité. Seulement 13 % de notre population ignorent cette pratique et 7 % n'y voient pas d'intérêt. Par ailleurs, une étude IFOP de septembre 2016 (27) a mise en évidence, le niveau de confiance très élevés du français vis-à-vis de l'ostéopathie. En effet, 88 % de la population estiment cette pratique utile et digne de confiance. Notre étude ne fait que confirmer cette engouement car 92. 3 % de notre population jugent l'ostéopathie utile. Cette spécialité confirme sa bonne presse et instaure un sentiment de confiance chez le français. 4. 2. 4. L'informations Bien que très plébiscité, l'ostéopathie reste pour une partie de la population un peu obscure. Même si, comme énoncé précédemment, celle-ci est très connue par le public, l'étude met en lumière le manque certain d'informations sur cette pratique. 16. 5 % estiment avoir eu accès à suffisamment d'informations sur ce domaine. 45. 2 % de la population estiment n'avoir eu aucune information. 46 % des répondants souhaitent davantage d'informations sur cette pratique. Ce manque d'informations demeure problématique car il contribue au maintien du statut de pratique magique développé depuis sa création. Malgré cette notion de désinformations majeure du grand public, on peut étonnamment constater une absence quasi-totale de craintes via à vis de la manipulation manuelle. En effet, l'étude objective seulement 8% de personnes craignant cette pratique. Ces chiffres se confirment également grâce à une étude ODOXA réalisée en septembre 2019 (28). Cette étude était un sondage exclusif sur les français et elle a mis en évidence une confiance quasi-totale des français envers l'ostéopathie. En effet, 86% d'entre eux ont déclaré avoir une confiance absolue envers les ostéopathes dans le soulagement, en toute sécurité, de leurs pathologies. 79 4. 2. 5. Prévalence de la pratique Un sondage IFOP, portant sur l'avis de la population vis-à-vis de l'ostéopathie, a été réalisé en 2016 sur le territoire français (27). Ce dernier a démontré que 63% de la population française avaient déjà eu recours à la manipulation manuelle. Notre étude, quant à elle a objectivé un taux légèrement inférieur à 55%. Cette différence pourrait s'expliquer par le bais de sélection de notre étude. En effet, nous nous sommes uniquement intéressés à l'avis de la population rurale or le sondage IFOP avait une population cible s'élargissant à l'ensemble du territoire. Il n'y avait pas de notion de ruralité dans leur étude. 4. 2. 6. La population belge francophone Comme nous l'avons démontré dans notre première partie, dans l'origine de l'ostéopathie, la pratique de celle-ci est présente dans les pays limitrophes de la France. Bien que l'Angleterre soit le point d'origine du développement de cette pratique en Europe, nous n'avons pas pu répertorier d'études similaires à la nôtre. Cependant, en 2016, une équipe appartenant à l'université libre de Bruxelles s'est penchée sur l'opinion de sa population vis-à-vis de la médecine ostéopathique (29). La représentativité des genres est relativement similaire à la nôtre avec 56 % de femmes et 44 % d'hommes pour une population cible de 420 sujets. Parmi eux, 90 % déclaraient connatre cette pratique contre 80% dans notre étude et plus de 50 % affirmaient y avoir eu recours contre 55% dans notre étude. Cette étude Belge montre de fortes similitudes de résultats avec l'étude de RIGODON et l'étude de LICCIADORNE toutes deux réalisées en 2011-2012 respectivement en France et aux USA. (30) (31) (32) 80 4. 2. 7. Modalité de consultations et nombre moyen de séances La suite de notre étude ne s'est intéressée qu'au 55% de la population ayant pratiquée l'ostéopathie soit 287 individus. Une forte tendance sur les modalités de consultations s'est dégagée : 87 % des individus utilisent l'ostéopathie au coup par coup soit occasionnellement. 11 % ont recours à celle-ci de façon régulière. Au vue des indications, qui seront exposées par la suite, cela s'explique clairement par la nécessité de résoudre une pathologie aige. Notre étude a par ailleurs mis en évidence une très grande hétérogénéité dans le nombre de séances pratiqués. La moyenne s'élève à 11. 5 séances pour un écart type de 25. 2. En effet, nous avons constaté une très grande variabilité dans les indications aussi bien aiges que chroniques. De plus, nous n'avons trouvé aucune étude abordant ce thème, nous n'avons donc aucun point de comparaison. C'est pourquoi, il faut être très prudent dans l'utilisation de ces chiffres. 4. 2. 8. Les acteurs Les lois encadrants l'ostéopathie étant variables d'un pays à l'autre, les données de notre étude ne peuvent pas être comparées avec des études internationales. Comme nous l'avons évoqué dans notre paragraphe sur la formation à l'ostéopathie, cette spécialité est divisée en 2 groupes de formations : Les écoles d'ostéopathie accessible en post bac La faculté de médecine o l'ostéopathie est accessible par une surspécialisation. Sur la cohorte de 287 patients ayant eu recours à l'ostéopathie, la domination des ostéopathes est les kinésithérapeutes à 19 % et les médecins à 15. 9 %. indiscutable avec 60. 9 % des manipulations. Ensuite, nous retrouvons Cette grande facilité d'accès aux écoles ainsi que les multiples facettes de cette spécialité nous permettent de mettre à jour des métiers moins communs comme les dermatologues, biokinergistes ou fascias-thérapeutes. Il est important de préciser que certaines de ces données peuvent résulter d'une confusion dans le statut des différents spécialistes. 81 4. 2. 9. Les indications et la satisfaction Le champs d'actions et les professionnels étant nombreux, pour les 287 individus nous avons relevé 449 indications. Une étude québécoise, réalisée en 2014, regroupant 14 000 patients avait mis en évidence une pratique ostéopathique très centrée sur les indications d'algies rachidiennes (33). Celles- ci étaient la cause de 61. 9 % des consultations. Ces résultats concordaient parfaitement avec l'étude MOST (34) qui retrouvait des chiffres similaires avec 61. 6 % des indications. Notre étude révèle des données équivalentes en retrouvant la résolution d'une pathologie rachidienne dans 57. 2 % des cas. Cette indication est divisée en sous-groupe mais elle correspond toujours à une algie ou à une anomalie de l'axe central. Tableau 4 : Les indications rachidiennes Indications Pourcentages Dorsalgies Cervicalgies Lombalgies Sciatalgies Hernies discales Coxalgies Cruralgies Scolioses Troubles de la stature 54% 24% 10% 8% 1. 6% 1. 2% 0. 8% 0. 4% 0. 4% 82 Les 42. 8 % d'indications restantes sont très variables et reflètent une fois de plus les variantes de cette pratique. Indications orthopédique : 13. 82% Remise en forme : 1. 8% Remise en place d'organes : 0. 4% Troubles du sommeil : 0. 4% Traitement des verrues : 0. 2% Bien que les indications soient très variées, notre étude met à jour un taux de satisfaction très élevé avec 92% d'évaluations positives. Seul 5% des individus s'avèrent aucunement satisfait. Ces résultats sont concordant avec les différentes études précédentes (35) : En 2016, un sondage IFOP avançait 88% de satisfaction. En 2017, une étude de thèse de l'université de Toulouse retrouvait 97 % de satisfaction. Par ailleurs, conjointement à ce taux de satisfactions très élevé, les individus ayant eu recours ou non à l'ostéopathie ont émis une recommandation positive de cette pratique dans 87% des cas. Ces taux reflètent une grande confiance et satisfaction vis-à-vis de l'ostéopathie. 83 4. 2. 10. Les recommandations à l'ostéopathie De par sa nature et son origine, le bouche à oreille représente une part importante dans cette pratique. Celle-ci s'avère être plus importante que celle du médecin qui ne représente que 12. 11 % des recommandations contre 21. 53 % pour l'entourage. Nous constatons cependant que 49% des individus n'ont jamais été conseillés avant de se rendre en consultation. Cette notion de recommandations est à corréler avec une autre donnée : celle de l'informations sur l'ostéopathie. En effet, seul 35 % des individus du panel déclarent avoir déjà reçu des informations sur l'ostéopathie par leur médecin traitant. Ce chiffre de 35 % montre une légère amélioration car en 2012, une étude en objectivait que 21 % soit une amélioration de 60 % en 8 ans (36). Une étude effectuait en 2015 à l'université McMaster émettait l'hypothèse d'une non compréhension du médecin traitant vis-à-vis de cette pratique(37). De ce fait, et au vu de la nette évolution des recommandations, il semblerait que la médecine manuelle acquière, au fil du temps, une meilleure presse auprès du monde médical. 4. 2. 11. L'importance du coût Avec la baisse du pouvoir d'achat des français, ayant lieu depuis quelques années, il était important d'explorer le côté monétaire de la spécialité. A l'heure actuelle, la sécurité sociale a défini un code CCAM, depuis 2005, dans le cadre d'une séance de médecine manuelle de la colonne vertébrale. Ce code CCAM est noté : LHRP001 et il est coté à 33. 50 euros. Ce dernier est remboursé sur la même base qu'une consultation simple en fonction du régime de sécurité sociale (38). Notre étude montre clairement une absence de connaissances de ce fait par une grande partie de la population. En effet, 68 % des individus ignorent cette notion. Ce manque de connaissances permet aux mutuelles de présenter des contrats de remboursements aux séances d'ostéopathie. Seul les séances de médecine manuelle réalisées par un docteur en médecine diplômé du DIU d'ostéopathie sont prises en charge. Cette différence fondamentale n'est pas toujours expliquée lors de la souscription à un contrat de mutuelle. Une personne adepte de l'ostéopathie va, la plupart du temps, souscrire à une option afin de bénéficier du remboursement dans les cas o l'acte est réalisé par un autre professionnel de la santé. 84 Au cours de notre étude, on note que 45. 6 % des mutuelles des répondants remboursent cette pratique. Par ailleurs, 14 % des individus n'ont aucune idée des modalités de cette prise en charge. Après analyse des résultats, le nombre moyen de séances remboursés par les mutuelles s'élève à 2. 5 séances/an. Il n'existe malheureusement pas de données disponibles de comparaison car les contrats de mutuelle sont le plus souvent entièrement personnalisés en fonction de l'adhérent. Pour finir, la dernière partie du questionnaire a tenté d'explorer la somme qu'un patient serait prêt à débourser pour bénéficier d'une séance d'ostéopathie. Les chiffres demeurent étonnant. En effet, 4 répondants soit 0. 77 % affirment n'avoir aucune limite de prix au vu des bénéfices obtenus sur leurs pathologies. Cet effectif n'a pas été pris en compte pour l'interprétation des données car leur estimation était qualitative. Nous retrouvons une moyenne de 34. 60 euros. Cependant, le plus grand effectif se détachant à 28. 65 % serait prêt à débourser 50 euros. Une étude de mutuelle avait relevé les prix moyens des séances en France (39). Tableau 5 : Prix moyen d'une séance d'ostéopathie en France Nous constatons, par comparaison, que la patientèle estime que le coût d'un ostéopathe est trop élevé. En effet, le prix moyen est estimé à 60 euros soit une différence 25. 40 euros par rapport à ce que la population est prête à débourser. 85 CONCLUSION L'ostéopathie, comme nous l'avons vu tout au long de cette étude, est une discipline en pleine essor depuis quelques années. Cet engouement se traduit par une augmentation nette du nombre de spécialistes. Cependant, comme nous l'avons précisé dans l'étude, malgré une régularisation de la formation qui est de plus en plus marquée, nous avons constaté une forte disparité dans son contenu. Celle-ci peut parfois provoquer une forte incompréhension de la part du patient. De plus, la médecine manuelle est une discipline de plus en plus plébiscité au sein de la profession et son nombre de pratiquants ne fait qu'augmenter. Cependant, elle demeure dans le fond très largement méconnue du grand public. De par le fait, cette situation entretient l'aspect magique , mystique , incompréhensible de cette pratique aux yeux de la population. Ce manque de connaissances est, malheureusement, aussi très présent dans le corps médical. En effet, les médecins ne connaissent pas forcément les indications, les contres indications, et les risques de cette pratique. L'étude que nous avons proposée, a mise à jour un manque cruel d'informations vis-à-vis de l'ostéopathie et de ses indications. Cependant, malgré ce sentiment, le taux de confiance, de cette spécialité, est très élevé. Par ailleurs, au vu des résultats obtenus, nous avons objectivé une augmentation du dialogue du médecin traitant à son patient au cours de ces dernières années. Mais il demeure très largement insuffisant compte tenu du ressenti de la population vis-à-vis du manque d'informations sur l'ostéopathie. De nos jours, celle-ci bénéficie d'un effet de mode conjoint avec la recrudescence des thérapies alternatives. Par ailleurs, au vu du très large champs d'actions de la médecine manuelle, il est nécessaire d'augmenter le discours avec les patients. L'objectif serait de promouvoir au mieux cette pratique pour des indications bien précises. C'est pourquoi, il semblerait important de majorer la sensibilisation des médecins à la médecine manuelle. En effet, la responsabilité professionnelle et pénale du médecin sont engagées lorsque celui- ci adresse son patient dans le but d'une manipulation. Il est plus important de majorer la formation médicale initiale sur les indications et sur les conditions de réalisation d'une séance d'ostéopathie. Une fois les bases de cette FMI bien ancrées, celles-ci devront être mises à jour régulièrement lors de FMC post cursus afin d'actualiser les connaissances du médecin prescripteur. L'obtention d'un carnet d'adresses de confrères pratiquants l'ostéopathie doit aussi être un aspect clé de cette formation continue. 86 L'aspect obscur qui persiste sur cette spécialité, dessert très souvent l'aspect médical de la manipulation manuelle. Cela laisse parfois la place à certaines pratiques pouvant être délétères au bon déroulement de la prise en charge du patient. Cela est particulièrement le cas lorsque le patient s'adresse directement à un ostéopathe non médecin sans les conseils de son médecin traitant. Le professionnel non médecin n'a qu'une vision très partielle de l'ensemble des fonctions du corps humain. Cela provoque le plus souvent un retard diagnostique mais aussi thérapeutique. Suite à ces observations, il pourrait être judicieux de mettre en place plusieurs cours de sensibilisation à l'ostéopathie dès la formation initiale des médecins, avant même leur orientation en spécialité afin d'optimiser la pratique ainsi que ses indications pour le patient. La FMS Post cursus doit quant à elle bénéficier de modules de mises à jour sur la pratique afin de maintenir des prescriptions de manipulations fiables et ainsi limiter l'aspect obscur de la médecine manuelle. Ce n'est probablement que de cette manière que nous pourrons optimiser le partage d'informations entre le médecin et son patient. Contre carrer le mésusage de l'ostéopathie peut sembler difficile mais une grande partie de la solution réside dans l'augmentation de la délivrance d'informations aux patients par le médecin traitant. Cependant, cet objectif pourrait bien être le plus difficile à mettre en place. 87 BIBILIOGRAPHIE 1. Syndicat Français Des Ostéopathes. Les français plébiscitent l'ostéopathie ! . Disponible sur : (consulté le 9 juin 2020) 2. Larousse É. Définitions : ostéopathie. Dictionnaire de français Larousse. Disponible sur : (consulté le 9 avril 2020) 3. Association de défense des victimes de l'ostéopathie. Les principes de cette pratique. 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Les 520 questionnaires obtenus ont été compilés à l'aide du logiciel Excel de Microsoft. Résultats Parmi les 520 questionnaires analysés, 80% des répondants déclarent connatre la pratique. Par ailleurs, 55% ont déjà bénéficié de la manipulation manuelle et le niveau de confiance en cette pratique est très important avec 92% de satisfaction positive. Cependant, la méconnaissance de la pratique est très claire avec un très net manque d'informations évoqué par 91. 2% du panel. Conclusion - Cette étude de la perception de l'ostéopathie a permis de confirmer la vision positive de la population vis-à-vis de cette pratique. Elle démontre également la faible évolution du discours et de l'informations de la manipulation manuelle ces dernières années. Nous proposons afin d'améliorer la pratique d'augmenter la délivrance d'informations auprès des différents professionnels de santé afin de les sensibiliser au mieux et ainsi permettre une meilleure prise en charge de la population. TITRE EN ANGLAIS : Perception of osteopathy by the rural population of Lorraine : Cross- sectional study of patients in the Vosges and Meuse MSPs in 2020 THESE : MEDECINE GENERALE ANNEE 2020 MOTS CLES : Ostéopathie SFMMOO Rurale MSP Médecine manuelle UNIVERSITE DE LORRAINE Faculté de médecine de Nancy 9, avenue de la Forêt de Haye 54 505 VANDOEUVRE-LES-NANCY CEDEX 95 | HAL | Scientific |
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