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Cependant, aucune relation avec le traitement par Protopy pommade n'a été confirmée ni réfutée selon les preuves actuellement disponibles. | EMEA_V3 | Medicinal |
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Vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants : des médicaments pour la goutte (allopurinol), des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine), certains anti-viraux (sorivudine ou brivudine) ou des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne). | EMEA_V3 | Medicinal |
RAPPORT D'ELABORATION Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples Décembre 2018 Haute Autorité de Santé Service Communication Information 5 avenue du Stade de France F 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Tél. : 33 (0)1 55 93 70 00 Fax : 33 (0)1 55 93 74 00 Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en décembre 2018. Haute Autorité de Santé décembre 2018 Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples Sommaire 1. Contexte . 4 2. Objectif du projet . 5 3. Périmètre de l'information à délivrer . 6 4. Méthode et étapes de travail . 7 4. 1 Élaboration du projet d'outil . 7 4. 2 Consultation des experts . 7 4. 3 Mise en forme de l'outil. 8 4. 4 Prétest . 8 5. Validation et diffusion . 9 Annexe 1. Participants à la réalisation de l'outil . 10 Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples 1. Contexte La trisomie 21 (T21) est une aneuploïdie autosomique définie par la présence, en partie ou en totalité, d'un 3e exemplaire du chromosome 21. Elle est observée en moyenne lors de 27 gros- sesses sur 10 000 et sa fréquence augmente avec l'âge maternel. L'âge est ainsi le principal fac- teur de risque de survenue de la T21 ; les autres facteurs de risque sont le fait que l'un des pa- rents soit porteur d'un remaniement de la structure chromosomique et une grossesse antérieure avec un fœtus porteur d'une trisomie 21. L'objectif du dépistage prénatal de la T21 est de donner aux femmes enceintes (ou aux couples) le souhaitant une information sur le niveau de risque de T21 du fœtus afin de leur permettre de déci- der librement, après une information objective et éclairée, de la poursuite ou non de leur grossesse si une T21 fœtale a été diagnostiquée. La HAS a publié en mai 2017 des recommandations qui modifient la procédure de dépistage de la trisomie 21 fœtale telle que prévue par l'arrêté du 23 juin 2009 en introduisant les tests ADN libre circulant dans le sang maternel. L'arrêté du 20 décembre 2018 permet la mise en application de la procédure recommandée. Ces recommandations ont souligné la nécessité de garantir aux femmes enceintes un accès équi- table à une information adaptée. Elles ont ainsi préconisé l'élaboration d'un outil d'information présentant aux femmes enceintes les différentes étapes du dépistage, la place des différents tests et les informations qu'ils permettent de recueillir. Dans ce contexte, la HAS a pris l'initiative d'élaborer un outil d'information à destination des femmes enceintes sur le dépistage et le diagnostic de la trisomie 21 fœtale afin de favoriser la mise en œuvre de ses recommandations. Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples 2. Objectif du projet L'objectif était d'élaborer un outil permettant d'accompagner l'information apportée par les profes- sionnels de santé aux femmes enceintes ou plus largement aux couples sur : la possibilité de réaliser un dépistage prénatal de la T21 ; les modalités de ce dépistage (incluant l'introduction du test ADN LC T21) et de diagnostic. Ainsi, cet outil a été élaboré, en particulier, pour appuyer et compléter les informations apportées par le(s) professionnel(s) de santé qui accompagne(nt) et suive(nt) la femme enceinte au début de la grossesse, c'est-à-dire le plus souvent : le médecin généraliste ; le gynécologue médical ou gynécologue-obstétricien ; la sage-femme libérale ; l'échographiste. Il s'agit d'un support du dialogue entre la femme enceinte ou le couple et le professionnel de santé. Il pourra à la fois être remis par les professionnels de santé et être consulté directement par des personnes en recherche d'informations sur le sujet. Il a été conçu afin de permettre aux femmes enceintes (ou aux couples) de disposer d'un support écrit sur le dépistage sur lequel s'appuyer pour poser des questions pendant le temps d'échange avec le(s) professionnel(s) de santé et se référer à distance des explications qu'il(s) leur donne(nt). En définitive, cet outil a pour objectif d'aider : à la décision (le dépistage n'est nullement une obligation) ; à la compréhension de chaque étape du dépistage voire du diagnostic, participant ainsi à limiter l'éventuelle anxiété liée au dépistage. Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples 3. Périmètre de l'information à délivrer L'outil d'information à construire devait aider les femmes enceintes (ou les couples) à prendre leur décision concernant la possibilité qui leur est donnée de réaliser un dépistage prénatal de la T21. En application des recommandations de mai 2017, le choix a été fait de mettre l'accent sur le fait que la décision de réaliser ce dépistage appartient à chaque femme enceinte et d'expliquer : ce qu'est la trisomie 21 ; ce qu'est un dépistage / un diagnostic ; les différentes étapes du dépistage et diagnostic. Dans un souci de lisibilité et afin de favoriser la compréhension du sujet, seule la procédure de dépistage préconisée par la HAS, en première intention, a été présentée dans le document. Néanmoins, au regard de l'importance d'apporter des éléments d'informations répondant aux at- tentes de toutes les femmes enceintes, mais sans vocation à répondre à toutes les situations par- ticulières, des compléments d'informations plus spécifiques ont été détaillées sur le site Internet de la HAS. Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples 4. Méthode et étapes de travail 4. 1 Élaboration du projet d'outil L'outil a été élaboré dans le cadre d'une co-construction entre le service information et communi- cation (SCI) et le service évaluation économique et santé publique (SEESP) de la HAS. Le travail a débuté par une recherche de documents d'information sur le dépistage de la trisomie 21 à destination des femmes enceintes et des couples. Ces documents, en français ou en anglais, ont été obtenus en interrogeant les sites Internet des sociétés savantes spécialisées en gynéco- logie-obstétrique et des sources généralistes en santé, listées ci-après. Période 2010-2017 American Congress of Obstetricians and Gynecologists ; Collège national des gynécologues et obstétriciens français ; Institut national de prévention et d'éducation pour la santé ; National Health Service ; Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists ; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists ; Santé et services sociaux Québec ; Société des obstétriciens et gynécologues du Canada ; Société française de radiologie. Période 2015-2017 Catalogue des index de sites médicaux de langue française ; Base Littérature scientifique en santé (LiSSa). À partir de ces éléments, les objectifs de l'outil et son contenu ont pu être précisés. Par ailleurs, il a été décidé que le document devait impérativement être imprimable facilement et par tous sur une feuille de format A4 et être lisible en noir et blanc. Afin de proposer une information claire et intelligible, le choix a été fait de faire appel à une rédac- trice spécialisée. L'équipe de la HAS a préparé le travail de rédaction en rédigeant un plan très détaillé de l'outil qui a été soumis à discussion lors d'une réunion du groupe de travail en présence de la rédactrice. 4. 2 Consultation des experts Les experts ont été sollicités dans le cadre d'un groupe de travail. La composition du groupe de travail est présentée dans l'Annexe 1. Le groupe de travail comprenait quatre représentants d'usagers ainsi que sept professionnels de santé et un représentant de l'Agence de la biomédecine (ABM) concernés par l'information des femmes ou la préparation de la mise en œuvre des recommandations de 2017. Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples La sélection des membres du groupe de travail a été faite sur la base de l'analyse de leur déclara- tion d'intérêt, conformément à la procédure en cours à la HAS. Une réunion du groupe de travail a été organisée le 23 octobre 2017. Cette réunion a permis aux membres du groupe de travail de discuter du plan très détaillé de l'outil d'information et d'aider à sa construction. Suite à cette réunion, une première rédaction a été soumise pour relecture aux membres du groupe de travail ainsi qu'à un certain nombre d'autres experts, professionnels de santé (liste dé- taillée en Annexe). 4. 3 Mise en forme de l'outil En lien avec le SCI, un prestataire spécialisé a été chargé de mettre en forme l'outil d'information. Ce travail a mis en évidence la nécessité de synthétiser davantage les éléments de rédaction pour favoriser la lisibilité des informations essentielles. 4. 4 Prétest Un prétest a été mené sur la base de l'outil d'information finalisé, tant en termes de contenu que de forme. Ce prétest a essentiellement porté sur la compréhension de l'ensemble des informations présentées dans le document. Enjeux et partis pris Trois éléments clés ont construit les choix méthodologiques de ce prétest : Il s'agissait de comprendre la façon dont les femmes réagissent au document d'information. L'approche devait permettre l'expression d'inquiétudes potentielles sans pour autant générer de la peur sur ce sujet sensible. Le prétest abordait des questions autour de la compréhension des termes tels que le dépistage, le diagnostic ou le risque de T21 fœtale susceptibles de générer une anxiété pour les femmes en- ceintes n'ayant pas eu accès à la procédure de dépistage présentée dans l'outil. Ainsi, une approche qualitative par focus group a été choisie excluant les femmes enceintes pour des raisons éthiques. Deux focus groups Cette démarche qualitative : a inclus des femmes ayant un projet de grossesse à court terme et des femmes ayant accouché il y a 6 mois ou moins ; a inclus des femmes ayant déjà au moins un enfant et des primipares ; a privilégié des femmes de milieu socioculturel (très) modeste, avec un accès plus limité à l'information ; a été menée à l'occasion de deux réunions, l'une à Paris et l'autre dans une ville moyenne de pro- vince, Dijon. À l'issue de ces deux focus groups, une analyse a été présentée fin décembre 2017. Elle a permis d'ajuster le document tant sur le fond que sur la forme. Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples 5. Validation et diffusion Ce travail visant à favoriser l'information et à accompagner les recommandations de la HAS a fait l'objet d'un rapport de présentation validé par le Collège de la HAS le 14 septembre 2017. L'objectif de ce rapport était de présenter les objectifs de l'outil et sa méthode d'élaboration. L'outil d'information dans sa version finale a fait l'objet d'une validation par le Collège de la HAS le 19 décembre 2018. Il a été mis en ligne sur le site Internet de la HAS le 21/01/2019. Modalités d'élaboration Dépistage et diagnostic prénatals de la trisomie 21 Méthode de réalisation de l'outil d'information à destination des femmes enceintes ou des couples Annexe 1. Participants à la réalisation de l'outil Membre du groupe de travail Représentants d'associations d'usagers Mme Madeleine AKRICH, représentante des usagers, CIANE, Paris M. Nicolas BRUN, représentant des usagers, UNAF, Paris Mme Cécile DUPAS, représentante des usagers, Trisomie 21 France, Saint-Etienne Mme Anne EVRARD, représentante des usagers, CIANE, Lyon Professionnels de santé Mme Régine CHOISEAU, sage-femme, CHU Dijon, Dijon Dr Pia de REILHAC, gynécologue médicale, Nantes Pr Marie FLORI, médecin généraliste, Lyon Dr Marianne FONTANGES, échographiste fœtale, Bruges Pr Jean-Marie JOUANNIC, gynécologue obstétricien, Hôpital Trousseau, Paris Dr Laurence LOHMANN, médecin biologiste cytogénéticienne, Paris Dr Françoise MULLER, biologiste biochimie prénatale, Hôpital Robert Debré, Paris Institutionnel : Dr Pascale LEVY, Agence de la Biomédecine, Saint-Denis Experts inclus en phase de relecture : Pr Yannick AUJARD, pédiatre néonatologiste, Hôpital Robert Debré, Paris Pr Véronique DEBARGE, gynécologue-obstétricienne, CHU Lille, Lille Pr Martine DOCO-FENZY, généticienne médicale, CHU Reims, Reims Pr Jean-Michel DUPONT, cytogénéticien, Hôpital Cochin, Paris Dr Pascale KLEINFINGER, médecin biologiste cytogénéticienne, Paris Dr Emmanuel MUSEUX, radiodiagnostic et imagerie médicale, Saint Nazaire Équipe HAS Emmanuelle BARA, direction de la communication et de l'information des publics Sophie DESPEYROUX, service documentation veille Isabelle DESSALES, service communication information Frédérique PAGES, service documentation veille Catherine RUMEAU-PICHON, direction de l'évaluation médicale, économique et de santé publique Cléa SAMBUC, service évaluation économique et santé publique Olivier SCEMAMA, service évaluation économique et santé publique Rédactrice : Marie DECHELETTE Institut ayant réalisé le pré-test du document : Occurrence Healthcare Agence de création ayant réalisé la mise en forme de l'outil : Luciole Modalités d'élaboration Haute Autorité de Santé Décembre 2018 Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur | HAS | Scientific |
La notion de croissance bactérienne recouvre deux aspects : la croissance de la cellule bactérienne (taille, masse, volume), et le phénomène de division cellulaire (population). Pour simplifier, on assimile souvent la croissance à la division cellulaire. Le plus simple est de considérer la croissance comme un ensemble de réactions (du métabolisme) conduisant à la synthèse de biomasse bactérienne. La croissance est alors définie par l'augmentation de biomasse sèche.
L'étude de la croissance bactérienne consiste en la détermination des paramètres de croissance pour une souche bactérienne donnée.
Si l'on s'intéresse à des cellules, isolées (disjointes, qui ne sont pas en mycélium ou pseudomycélium ou en pelotes), comme c'est le cas quasi systématiquement ici (il y a des exceptions comme le genre Streptomyces ; les individus de ce genre peuvent s'organiser en mycélium ou en pseudomycélium), et si leur taille, masse et volume moyens sont invariables et négligeables lors de la phase de croissance considérée, (Cf. plus bas "Expression graphique de la croissance en milieu non renouvelé"), alors l'étude de la croissance revient à l'évaluation de la biomasse bactérienne et à l'évaluation du nombre de bactéries (il existe alors une relation entre ce nombre et la biomasse).
Dans ce cas, l'étude de la croissance est donc rendue possible grâce à l'augmentation de la biomasse bactérienne et aux divisions cellulaires qui se produisent lorsque les bactéries se trouvent dans un milieu favorable et dans des conditions physicochimiques (température, pression, nature des gaz ambiants, pH) optimales.
Dans le cas assez rare o la bactérie étudiée peut s'organiser de telle sorte que les cellules ne sont plus disjointes, (exemple : genre Streptomyces qui forme des mycéliums ou des pseudomycéliums), il n'est plus possible d'évaluer la croissance selon le nombre de cellules et il n'existe plus de relation entre la biomasse et ce nombre de cellules.
Dans ce cas, l'étude de la croissance revient alors à évaluer la biomasse bactérienne lorsque les bactéries se trouvent dans un milieu favorable et dans des conditions physicochimiques optimales.
Dans tous les cas, il se pose le problème de l'évaluation du nombre de cellules mortes parmi les cellules vivantes (Il existe systématiquement des cellules mortes parmi les cellules vivantes. ).
L'étude de la croissance bactérienne se fait généralement en milieu optimal de croissance non renouvelé, (c'est-à-dire que l'on ne change pas le milieu, on n'en ajoute pas et on n'en enlève pas), de la bactérie étudiée et dans des conditions physicochimiques optimales.
Conditions nécessaires à la croissance bactérienne
Il s'agit des conditions nécessaires à la division cellulaire : selon le type de bactéries, un milieu minimum peut être suffisant ou non. Dans ce dernier cas, il faudra utiliser un milieu de culture enrichi, (avec des produits biologiques par exemple) pour créer les conditions de nutrition nécessaires à la croissance.
À cela s'ajoutent des conditions physico-chimiques qui doivent être suffisantes (température viable, pH viable, composition et proportions des gaz ambiants).
L'étude de la croissance bactérienne se fait le plus souvent dans toutes les conditions optimales pour la bactérie étudiée.
Méthodes d'étude de la croissance
Méthodes de comptage
La façon la plus simple d'étudier la croissance bactérienne est de mesurer le nombre de bactéries à intervalles de temps réguliers dans une culture.
Détection et dénombrement direct microscopique
L'avantage est que le matériel nécessaire n'est pas très important et qu'on peut faire des colorations différentielles, des observations morphologiques et visualiser les groupements. Ce type de dénombrement permet, grâce à une coloration (au Bleu de Méthylène ou au colorant de Newton), de différencier si on le souhaite les bactéries mortes des bactéries vivantes. L'inconvénient est que la méthode est lente, peu sensible, peu juste (peu exacte) et fatigante pour l'observateur.
Cellule de numération (Cellule de Thoma, Cellule de Malassez, Cellule de Pétroff Hauser)
Méthode de Breed
Comptage électronique
Coulter : compteur de particules : on met les microorganismes en suspension dans une solution unique et on fait passer la suspension à travers un orifice à la sortie duquel il y a deux électrodes qui se font face. Il y a une variation de la conductivité quand la cellule passe entre ces deux électrodes. Chaque variation de conductivité est comptée comme une cellule ; toutes les cellules sont ainsi comptées. On ne distingue pas les cellules mortes des vivantes avec cette méthode.
Cytométrie en flux : même principe que le coulter, à la différence que le comptage est effectué lorsque les cellules passent devant un faisceau laser et qu'il y a réémission de lumière fluorescente ou diffraction créant une diffusion de la lumière reçue. Méthode plutôt utilisée pour faire du tri cellulaire selon plusieurs critères.
DEFT (Direct Epifluorescent Filter Technique) : Coloration des cellules par un fluorochrome de type acridine orangé (substance oncogène). Ce fluorochrome va se fixer entre les bases azotées des acides nucléiques cellulaires, ce qui permet d'observer sous lumière UV, (ultraviolet), et d'avoir une fluorescence des acides nucléiques.
Les observations seront :
cellule à prédominance mauve en AMN (acide mertolinéique).
cellule à prédominance verte chargée en ADN (acide désoxyribonucléique) Cellule morte.
cellule à prédominance rouge chargée en ARN (acide ribonucléique).
Techniques nécessitant une culture
Techniques : unité formant colonie (UFC) : on considère qu'une seule bactérie va donner une seule colonie sur un milieu de culture, on va donc compter les colonies présentes sur une culture de bactéries connaissant le volume de suspension bactérienne étalée sur le milieu ou présent dans le milieu.
Plate count (culture sur un milieu ordinaire, sans inhibiteurs, en surface, le but étant de compter l'ensemble des bactéries capables de crotre à 30 C et qui ont été prélevées sur une surface ou dans un aliment. ).
Ensemencement en spirale en surface sur gélose en bote de Petri.
Technique de Postgate.
Dénombrement en surface après culture sur membrane filtrante (pour dénombrer les bactéries d'un milieu liquide comme l'eau).
NPP : nombre le plus probable de cellules viables par tube, s'appuie sur des tables statistiques de tests de croissance.
Détermination de la biomasse bactérienne
Détermination de la masse sèche : on récupère la biomasse par centrifugation, ensuite on sèche à 105 C en présence de sable de Fontainebleau jusqu'à obtenir une masse constante.
C'est une méthode rigoureuse mais elle a l'inconvénient d'exiger des suspensions bactériennes très denses et un milieu de culture sans particule. Elle ne différencie pas la biomasse morte de la biomasse vivante.
Turbidimétrie : mesure du trouble d'une suspension bactérienne proportionnel à la biomasse présente dans la suspension. Elle ne distingue pas la biomasse morte de la vivante, mais son intérêt principal est sa rapidité et sa facilité d'application, notamment pour l'analyse dite "en ligne" c'est-à-dire en continu pour mesurer la biomasse dans un fermenteur par exemple.
Packed Cells Volume (PCL) : méthode ressemblant un peu à la détermination de la masse sèche. On centrifuge le milieu de culture liquide pendant un temps donné, avec une accélération donnée, dans un tube de géométrie donnée, un volume de suspension cellulaire donné, et on obtient alors dans ce cas le volume du culot de centrifugation proportionnel à la biomasse bactérienne présente dans le tube.
Méthode rapide mais valable uniquement dans des conditions très standardisées.
Mesure de l'activité cellulaire : On mesure un paramètre facilement déterminable et dont la valeur peut être corrélée avec précision à celle de la biomasse. La corrélation ne sera exacte que si l'état physiologique est constant.
Dosage de l'azote (souvent méthode de Kjeldahl) :
On commence par une minéralisation c'est-à-dire que l'on fait passer tout l'azote présent dans les molécules organiques sous forme
N
H
4
+
{\displaystyle NH_{4}^{+}
On fait ensuite une distillation afin d'entrainer le
N
H
3
{\displaystyle NH_{3}
de la solution et donc le volume correspondant à son entrainement.
Méthode valable que si la teneur cellulaire en azote est constante et ne dépend pas de l'état physiologique (la phase de croissance) dans laquelle se trouve la bactérie. Il faut que le dosage soit fait dans un état physiologique donné (exemple : phase exponentielle de croissance).
Cette méthode est sensible.
Dosage de l'ATP (Adénosine TriPhosphate) intracellulaire : mesure d'émission lumineuse : bioluminescence, due à l'utilisation d'un substrat sur la bactérie : la luciférine.
Avantages : très bonne sensibilité, détectabilité très basse (seuil de détection :
10
13
{\displaystyle 10^{-13}
g d'ATP soit l'ATP contenu dans 200 Escherichia coli en phase exponentielle de croissance sur milieu cœur cervelle. )
Inconvénient : la quantité d'ATP varie énormément en fonction de la souche et de l'état physiologique de la souche étudiée.
Technique complètement adaptée aux mesures en phase exponentielle de croissance, aux mesures en fermenteurs, chémostats, o on a un maintien constant de l'état physiologique de la souche.
Dosage des produits du métabolisme : corrélation entre les productions du métabolisme et la croissance bactérienne. Exemple : Acide lactique avec Lactobacillus : la croissance du Lactobacillus est proportionnelle à la production d'acide lactique.
Mesures des variations physicochimiques du milieu biologique :
pH (concentration en
H
3
O
+
{\displaystyle H_{3}O^{+}
)
rH (potentiel d'oxydoréduction)
Impédancemétrie
microcalorimétrie (production de chaleur)
Paramètres de la croissance en milieu non renouvelé
Le nombre de divisions ou générations : n
La population bactérienne : N ; on note N0 la population initiale, et Nn la population après n divisions
Le temps de génération : G ; c'est le temps nécessaire pour que la population double ou le temps qui sépare deux divisions successives
Expression mathématique de la croissance
On définit le taux de croissance horaire grâce à la formule :
R
=
n
t
=
1
G
{\displaystyle R={n \over t}={1 \over G}
On définit le taux de croissance népérien par la formule :
=
R
l
n
(
2
)
=
1
G
l
n
(
2
)
{\displaystyle =R\times ln(2)={1 \over G}\times ln(2)}
(Il représente l'accroissement de la population par unité de temps)
Expression graphique de la croissance en milieu non renouvelé
Les caractéristiques des différentes phases de croissance peuvent être graphiquement représentées par la courbe lnN=f(t).
La phase de latence (A)
Il s'agit d'une période au cours de laquelle les cellules synthétisent les enzymes qui vont leur être nécessaires pour utiliser les substrats (éléments nutritifs) du milieu.
Il n'y a pas de division cellulaire : N=N0 et ()=0
La phase d'accélération
Les divisions cellulaires commencent : N augmente, () augmente, et G diminue.
La phase exponentielle (B)
La vitesse de reproduction cellulaire a atteint son maximum et reste constante : N augmente, ()expo est constant et maximal (dans les conditions opératoires), et G est constant et minimal.
La phase de décélération
Elle correspond au début de l'épuisement des nutriments du milieu et de l'accumulation des déchets : N augmente, () diminue et G augmente. C'est à partir de ce moment qu'apparaissent les premières sporulations pour les espèces sporogènes.
La phase stationnaire (C)
La croissance apparat nulle. Autant de cellules apparaissent qu'il n'en disparat par lyse cellulaire. N est constante et maximale.
La phase de déclin (D)
Le nombre de cellules qui meurent augmente. Les nutriments sont totalement épuisés et les déchets s'accumulent. N diminue, () est négatif.
cas particulier intervenant dans cette phase : la phase dite cryptique. Elle correspond au redémarrage de la croissance dû aux quelques bactéries encore vivantes qui se servent des bactéries lysées comme substrat.
Phénomène de diauxie
Exemple : E. coli, cultivé sur milieu contenant deux sucres comme le glucose et le lactose(kligler)
utilise en priorité le glucose car il est métabolisé par des enzymes constitutives ;
quand le glucose est épuisé, la bacterie synthétise des enzymes inductibles pour dégrader le lactose
(Exemple : beta-galactosidase et beta-galactoside pérméase)
ce phénomène est appelé DIAUXIE
Rendement de la croissance
La masse microbienne produite à partir d'un nutriment s'exprime quantitativement comme le rendement de croissance, noté Y :
Y
=
m
a
s
s
e
b
a
c
t
e
r
i
e
n
n
e
p
r
o
d
u
i
t
e
(
e
n
g
)
m
a
s
s
e
d
e
s
u
b
s
t
r
a
t
c
o
n
s
o
m
m
e
(
e
n
g
o
u
m
o
l
)
{\displaystyle Y={\frac {\mathrm {masse~bact{\acute {e}rienne~produite~(en~g)} }{\mathrm {masse~de~substrat~consomm{\acute {e}~(en~g~ou~mol)} }
.
Le rendement est un indice de l'efficacité de conversion des éléments nutritifs en matériel cellulaire.
Influence de l'environnement sur la croissance
Le pH affecte considérablement la croissance bactérienne.
Chaque espèce se développe dans une gamme définie de pH et possède un pH optimum de croissance
acidophiles 1 optimum
neutrophiles 5, 5 optimum
alcalophiles 8, 5 optimum
La majorité des bactéries et des protozoaires est neutrophile. Une forte variation de pH endommage les bactéries en détruisant leurs membranes plasmiques, en inhibant l'activité des enzymes et en détruisant les protéines membranaires de transport.
Voir aussi
Articles connexes
Division cellulaire
Culture microbiologique
Compteur Coulter
Liens externes
(fr) Cours sur la Croissance Bactérienne - eBiologie. fr
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Sous le code civil : la notion d'autonomie | WMT16 | Scientific |
Intérêt et rapport coût efficacité des PEA et de l'IRM dans le dépistage du neurinome de l'acoustique | WMT16 | Scientific |
Une fonction biologique, ou fonction, est un concept des sciences biologiques (biologie, médecine, physiologie, etc. ) et de la philosophie, dont la philosophie de la biologie. Ce concept possède plusieurs définitions, dont certaines sont débattues depuis le XXe siècle, qui varient selon l'époque, l'auteur (Aristote, Linacre, etc. ) et la discipline.
Depuis l'Antiquité classique, plus précisément depuis la période aristotélicienne, la tradition de la physiologie est d'associer une fonction à chaque structure (cellule, organe, etc. ). La fonction se définissant comme l'action effectuée par la structure : par exemple, les poumons (l'instrument) permettent la respiration (le travail).
Dans son sens commun, et depuis le XVIe siècle, la fonction désigne à la fois le rôle d'une structure ( que fait-elle ? ) et les évènements qu'elle engendre (c'est-à-dire son activité, ex. : la fonction respiratoire désigne la respiration).
Au sens large, elle caractérise également les interactions entre plusieurs structures, en particulier au sein des systèmes biologiques et anatomiques, voire les interactions entre différents systèmes d'un à plusieurs organismes vivants (ex. : relation parents-enfants, holobiontes).
Toutefois, depuis le XXe siècle, le concept est critiqué du fait de la causalité qu'il sous-entend et est, selon Georg Toepfer, loin d'être un concept clairement défini et doté d'une unique signification .
Histoire, concepts et définitions
Histoire
Les travaux d'Aristote unifient l'anatomie et la physiologie en forgant les concepts de structure (, morphê, forme) et de fonction (, ergon, litt. travail, action ). Chez Aristote, ce rapport est indissociable. Chaque organe (, organon, instrument, outil ) doit remplir une fonction, .
Organ : A part of a plant or animal more or less distinct from the rest, and destined to perform, either alone or in conjunction with others, some specific function. John Fletcher (King's College London), Rudiments of physiology, 1837.
Fonction d'un objet biologique : définition
La fonction d'un objet biologique, quel qu'il soit molécule, organisme, écosystème, boucle de régulation, etc est la caractéristique de cet objet définie par son rôle en relation avec d'autres objets dans un processus ou une structure. Avec la structure de cet objet caractérisant son organisation tridimensionnelle, sa composition et leurs modifications temporelles la fonction permet de définir l'identité d'un objet biologique et les activités auxquelles il peut être associé. L'étude du lien entre ces deux caractéristiques est essentielle dans la démarche scientifique en biologie .
Plus simplement, c'est le rôle d'un organite, d'un organe, d'un système anatomique, d'un organisme. Ex. : fonction respiratoire des branchies.
Fonction physiologique
Une fonction physiologique peut être définie comme "l'ensemble des actes accomplis par une structure organique défini en vue d'un résultat déterminé". [réf. à confirmer]
Notes et références
Bibliographie
(en) Ernest Nagel, The structure of science : Problems in the logic of scientific explanation, New York, Harcourt, Brace & World, 1961
(en) Carl Gustav Hempel, The logic of functional analysis. In Aspects of scientific explanation, New York, Free press, p. 297-330
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(en) David J. Buller, Function, Selection, and Design (SUNY Series in Philosophy and Biology), Albany, NY, State University of New York Press, 1999
(en) Philippe Huneman, Functions : Selection and Mechanisms, Dordrecht, Springer Netherlands, 2013 (DOI 10. 1007/978-94-007-5304-4)
(en) Colin Allen, Marc Bekoff et George V. Lauder, Nature's Purposes : Analyses of Function and Design in Biology, Cambridge, MA, The MIT Press, 1998
Autres
Une fonction biologique, qu'est-ce à dire ? , sur France Culture, 7 mars 2011 (consulté le 5 septembre 2024)
Etienne Roux, Fonction et physiologie : la notion de fonction dans la physiologie contemporaine (Thèse de doctorat (Philosophie), Paris, Université Panthéon-Sorbonne - Paris I, 2021 (lire en ligne)
Voir aussi
Articles connexes
Évolution
Phylogénie
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Dépistage et prise en charge de la maladie rénale chronique en soins primaires : expériences et diicultés des médecins généralistes Zoubir Boudi To cite this version : Zoubir Boudi. Dépistage et prise en charge de la maladie rénale chronique en soins primaires : ex- périences et diicultés des médecins généralistes. Médecine humaine et pathologie. 2014. dumas- 01160313 HAL Id : dumas-01160313 Submitted on 5 Jun 2015 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivatives| 4. 0 International License UNIVERSITÉ DE NICE SOPHIA-ANTIPOLIS FACULTÉ DE MÉDECINE DE NICE THÈSE Pour l'obtention du DIPLÔME d'ÉTAT de DOCTEUR EN MÉDECINE Dépistage et prise en charge de la maladie rénale chronique en soins primaires : Expériences et difficultés des médecins généralistes. Présentée et soutenue publiquement le : 21 MAI 2014 Par Zoubir BOUDI Interne des hôpitaux de Nice Président du jury : M. le Professeur Jean-Baptiste SAUTRON Assesseurs : M. le Professeur Jean-Gabriel FUZIBET Directeur de thèse : M. le Professeur Vincent ESNAULT Mme le Docteur Pia TOUBOUL UNIVERSITÉ DE NICE-SOPHIA ANTIPOLIS FACULTÉ DE MÉDECINE Liste des Professeurs au 1er novembre 2013 à la Faculté de Médecine de Nice Doyen M. BAQUÉ Patrick Assesseurs M. BOILEAU Pascal M. HÉBUTERNE Xavier M. LEVRAUT Jacques Conservateur de la bibliothèque M. SCALABRE Grégory Chef des services administratifs Mme CALLEA Isabelle Doyens Honoraires M. AYRAUD Nol M. RAMPAL Patrick M. BENCHIMOL Daniel Professeurs Honoraires M. BALAS Daniel M. BLAIVE Bruno M. BOQUET Patrice M. BOURGEON André M. BOUTTÉ Patrick M. BRUNETON Jean-Nol Mme BUSSIERE Françoise M. CHATEL Marcel M. COUSSEMENT Alain M. DARCOURT Guy M. DELMONT Jean M. DEMARD François M. DOLISI Claude M. FREYCHET Pierre M. GÉRARD Jean-Pierre M. GILLET Jean-Yves M. GRELLIER Patrick M. HARTER Michel M. INGLESAKIS Jean-André M. LALANNE Claude-Michel M. LAMBERT Jean-Claude M. LAPALUS Philippe M. LAZDUNSKI Michel M. LEFEBVRE Jean-Claude M. LE BAS Pierre M. LE FICHOUX Yves M. LOUBIERE Robert M. MARIANI Roger M. MASSEYEFF René M. MATTEI Mathieu M. MOUIEL Jean Mme MYQUEL Martine M. OLLIER Amédée M. ORTONNE Jean-Paul M. SCHNEIDER Maurice M. TOUBOL Jacques M. TRAN Dinh Khiem M. ZIEGLER Gérard M. C. A. Honoraire M. C. U. Honoraires Mlle ALLINE Madeleine M. ARNOLD Jacques M. BASTERIS Bernard Mlle CHICHMANIAN Rose-Marie M. EMILIOZZI Roméo M. GASTAUD Marcel M. GIRARD-PIPAU Fernand M. GIUDICELLI Jean M. MAGNÉ Jacques Mme MEMRAN Nadine M. MENGUAL Raymond M. POIRÉE Jean-Claude Mme ROURE Marie-Claire PROFESSEURS CLASSE EXCEPTIONNELLE M. AMIEL Jean Urologie (52. 04) M. BENCHIMOL Daniel Chirurgie Générale (53. 02) M. CAMOUS Jean-Pierre Thérapeutique (48. 04) M. DARCOURT Jacques Biophysique et Médecine Nucléaire (43. 01) M. DELLAMONICA Pierre Maladies Infectieuses ; Maladies Tropicales (45. 03) M. DESNUELLE Claude Biologie Cellulaire (44. 03) Mme EULLER-ZIEGLER Liana Rhumatologie (50. 01) M. FENICHEL Patrick (54. 05) Biologie du Développement et de la Reproduction M. FRANCO Alain Gériatrie et Biologie du vieillissement (53. 01) M. FUZIBET Jean-Gabriel Médecine Interne (53. 01) M. GASTAUD Pierre Ophtalmologie (55. 02) M. GILSON Éric Biologie Cellulaire (44. 03) M. GRIMAUD Dominique Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale (48. 01) M. HASSEN KHODJA Reda Chirurgie Vasculaire (51. 04) M. HÉBUTERNE Xavier Nutrition (44. 04) M. HOFMAN Paul Anatomie et Cytologie Pathologiques (42. 03) M. LACOUR Jean-Philippe Dermato-Vénéréologie (50. 03) Mme LEBRETON Élisabeth (50. 04) Chirurgie Plastique, Reconstructrice et Esthétique M. MICHIELS Jean-François Anatomie et Cytologie Pathologiques (42. 03) M. 2 M. PRINGUEY Dominique Psychiatrie d'Adultes (49. 03) QUATREHOMME Gérald SANTINI Joseph Médecine Légale et Droit de la Santé (46. 03) O. R. L. (55. 01) M. THYSS Antoine Cancérologie, Radiothérapie (47. 02) M. VAN OBBERGHEN Emmanuel Biochimie et Biologie Moléculaire (44. 01) PROFESSEURS PREMIERE CLASSE M. BATT Michel Chirurgie Vasculaire (51. 04) M. BÉRARD Étienne Pédiatrie (54. 01) M. BERNARDIN Gilles Réanimation Médicale (48. 02) M. BOILEAU Pascal M. BONGAIN André Chirurgie Orthopédique et Traumatologique (50. 02) Gynécologie-Obstétrique (54. 03) Mme CRENESSE Dominique Physiologie (44. 02) M. 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STACCINI Pascal Biostatistiques et Informatique Médicale (46. 04) M. M. THOMAS Pierre Neurologie (49. 01) TROJANI Christophe Chirurgie Orthopédique et Traumatologique (50. 02) M. VENISSAC Nicolas Chirurgie Thoracique et Cardiovasculaire (51. 03) PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS 5 SAUTRON Jean-Baptiste Médecine Générale MAITRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS Mme ALUNNI-PERRET Véronique Médecine Légale et Droit de la Santé (46. 03) M. AMBROSETTI Damien Cytologie et Histologie (42. 02) Mme BANNWARTH Sylvie Génétique (47. 04) M. BENOLIEL José Biophysique et Médecine Nucléaire (43. 01) Mme BERNARD-POMIER Ghislaine Immunologie (47. 03) Mme BUREL-VANDENBOS Fanny Anatomie et Cytologie pathologiques (42. 03) M. DELOTTE Jérôme Gynécologie-Obstétrique (54. 03) M. DOGLIO Alain Bactériologie-Virologie (45. 01) Mme DONZEAU Michèle (54. 05) Biologie du Développement et de la Reproduction M. M. 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MAKRIS Démosthènes Médecine Générale Pneumologie M. PITTET Jean-François Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale Mme POURRAT Isabelle Médecine Générale MAITRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS Mme CHATTI Kaouthar M. GARDON Gilles Mme MONNIER Brigitte Biophysique et Médecine Nucléaire Médecine Générale Médecine Générale PAPA Michel Médecine Générale PROFESSEURS CONVENTIONNÉS DE L'UNIVERSITÉ 1. M. BERTRAND François M. BROCKER Patrice M. CHEVALLIER Daniel Mme FOURNIER-MEHOUAS Manuella Médecine Interne Médecine Interne Option Gériatrie Urologie Médecine Physique et Réadaptation M. QUARANTA Jean-François Santé Publique Remerciements A Mr le Professeur Jean-Baptiste SAUTRON Pour m'avoir fait l'honneur de présider le jury de cette thèse. Pour l'intérêt que vous avez porté à mon travail, pour votre disponibilité, vos conseils. Veuillez trouver dans ce travail toute ma reconnaissance et l'expression de mon profond respect. A Mr le Professeur Vincent ESNAULT : Pour m'avoir fait l'honneur de diriger cette thèse. Je vous remercie de votre confiance et de l'intérêt que vous avez porté à ce travail. Je vous adresse mes remerciements les plus sincères. A Mr le Professeur Jean-Gabriel FUZIBET Pour avoir accepté sans réserve de juger ce travail. Pour votre encadrement et le partage de vos connaissances durant mes années d'études et plus particulièrement lors de mon semestre d'interne dans votre service. Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance et de mes sincères remerciements. A Mme le Dr Pia TOUBOUL : Pour m'avoir fait l'honneur de juger ce travail. Je vous remercie pour votre disponibilité, le partage de vos connaissances, votre esprit critique et vos encouragements. Je vous adresse mes remerciements les plus sincères À tous les médecins qui m'ont permis la réalisation de ce travail en m'accordant de leur temps pour participer à mon étude. Merci pour le partage de vos expériences et de vos pensées, votre disponibilité, votre sympathie et vos encouragements. À tous ceux qui m'ont aidé à mener à bien ce travail. À la cellule de thèse du département de médecine générale à Nice : Dr David DARMON, Dr Tiphanie BOUCHEZ, Dr Céline CASTA. À Virginie : Pour m'avoir aidé et soutenu tout au long de ce travail. Ton aide m'a été si précieuse. Je ne trouverais pas assez de mots pour te remercier. À Mme le Dr Marina TAUREL, Marina, tu m'as accompagné avec bienveillance lors de mon semestre d'interne dans ton service, nous avons partagé des moments difficiles et des fous rires, tu es devenue une amie qui m'est chère. Tu es un modèle pour la relation que tu entretiens avec les patients et les familles. Permet moi de t'exprimer mon estime et mes sincères remerciements. À tous les médecins qui m'ont appris ce beau métier, et m'ont transmis leur passion. À toute l'équipe du service de Cardiologie à l'hôpital de Grasse. À tout l'équipe du service de l'UMIPUOG, pour tous ces bons moments. Ce fut un réel plaisir de travailler avec vous. À toute l'équipe de pédiatrie de Lenval (médecine 5ème). Ce fut aussi un réel plaisir de travailler avec chacun de vous. À toute l'équipe de Réanimation du centre hospitalier Princesse Grace à Monaco, pour tous ces moments inoubliables. Merci ; Jean Philipe, Alexandre, Sultan, Jean, Laure, Mohamed, toute l'équipe. Mon regret est de n'avoir pu travailler avec vous plus longtemps. Au Pr CLAESSENS, chef de service des urgences au centre hospitalier Princesse Grace Monaco Vous m'avez accordé votre confiance en me permettant de travailler avec vous dans votre service. Merci pour votre disponibilité et votre humanité. C'est parti pour les remerciements personnels (à lire pour les courageux) : À mon père Comment pourrais je te remercier en quelques mots ? Tu as toujours été bienveillant et compréhensif envers nous Malgré les difficultés rencontrées, tu as su garder la tête haute et n'a jamais baissé les bras. Si tu savais comme je suis fière de toi papa. Tu es un model pour moi Toujours à mes cotés tu as facilité mon évolution dans la vie Je suis honoré d'être ton fils, je ne cesserai de tout faire pour te rendre heureux et fier de moi À ma mère Dans les moments d'incertitudes, ton regard apaisant me réchauffait le cœur et m'insufflait du courage. Si je me suis réalisé maman, c'est avant tout grâce à toi Merci pour ton soutien, ta présence durant toutes ces années qui ont été plus ou moins faciles. Un immense merci pour ton amour inlassable. À mes frères et sœurs : Hichem, Chaima, Abdou. Pour votre soutien et tout le bonheur que vous me'apportez. Je suis fier de vous. À ma femme Je t'ai trouvée comme une évidence et tout est devenu possible. Ton amour, ta présence et ton exigence m'encouragent chaque jour. Ta patience aura été mise à rude épreuve tout au long de ces années. Tu nous as offert deux beaux petits garçons. L'existence même de ce travail est inextricablement liée à ta présence à mes cotés. Tu m'es essentielle, je t'aime ma chère épouse. À toute ma famille, mes grands parents, ma belle famille. À ma grande famille, à mes amis : Yac, Will, Marvin, Soum, Wass, Hicheu, Berch, Radmou, Nuque, Hous, Escobar, Amr, Widyen, Vincent, Olivier, Jean Charles. Abréviations AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens BU : bandelette urinaire Créat : Créatinémie DFG : débit de filtration glomérulaire DNID : diabète non insulinodépendant EPIREL : EPidémiologie de l'Insuffisance RÉnale chronique terminale en Loraine EPO : érythropoïétine FMC : formation médicale continue GB : globules blancs HAS : haute autorité de santé Hb : hémoglobine HbA1C : hémoglobine glyquée HTA : hypertension artérielle IEC : inhibiteurs de l'enzyme de conversion MDRD : Modification of diet in renal disease MRC : maladie rénale chronique MRCT : maladie rénale chronique terminale REIN : Réseau épidémiologie et information en Néphrologie Sommaire Remerciements . 11 Abréviations. 14 Serment d'Hippocrate. 15 Table des matières. 16 1. Introduction. 19 1. 1. Justificatif de ce travail 1. 2. La MRC en médecine générale : 1. 2. 1. Définition de la MRC 1. 2. 2. Intérêt du dépistage et de la prise en charge précoce de la MRC 1. 2. 3. Conséquences d'une prise en charge tardive de la MRC 1. 2. 4. La prise en charge de la MRC par le médecin généraliste Traiter la MRC Suivre la MRC 2. Méthode et matériels . 28 2. 1 L'objectif 2. 2 L'étude 2. 3 Recueil des données 2. 3. 1 Entretien semi directif par guide d'entretien 2. 3. 2 Lieu et durée de l'étude 2. 3. 3 Les entretiens 2. 3. 4 Population interrogée 2. 3. 5 L'investigateur, interviewer 2. 4 Analyse des données 3. Résultats. 31 3. 1. Caractéristique des médecins interrogés 3. 2. Représentations de la MRC chez les médecins généralistes 3. 2. 1. Maladie grave, méconnue, silencieuse 3. 2. 2. Association fréquente MRC-diabète 3. 3. Prise en charge et difficultés rencontrés chez généralistes : analyse descriptive de généralistes les médecins la pratique des médecins 3. 3. 1. Prise en charge de la MRC par les médecins généralistes en pratique 3. 3. 1. 1. Surveillance biologique 3. 3. 1. 2. Demande d'un avis spécialisée rapidement 3. 3. 1. 3. Traitements proposés par les médecins généralistes en pratique 3. 3. 1. 4. Prise en charge de la MRC dans le cadre des pathologies à l'origine de la MRC 3. 3. 2. Difficultés dans la prise en charge rencontrées par les MG 3. 4. Relation médecin généraliste - néphrologue 3. 4. 1. Début et critères de collaboration 3. 4. 2. Les attentes des MG envers les néphrologues 3. 4. 2. 1. Orientation étiologique 3. 4. 2. 2. Un retour d'information, un projet thérapeutique 3. 4. 2. 3. Demande de prise en charge des complications de la MRC 3. 4. 2. 4. Adaptation des traitements habituels du patient, éviter les traitements néphrotoxiques 3. 4. 2. 5. Aide à la création d'une alliance thérapeutique 3. 4. 2. 6. Préparation au traitement de suppléance par dialyse 3. 4. 3. Absence d'intérêts d'une prise en charge par le néphrologue 3. 5. Solutions proposées pour un parcours de soins optimal pour les patients ayant une maladie rénale chronique 3. 5. 1. Prise en charge via une collaboration étroite entre les médecins généralistes et les néphrologues 3. 5. 2. Renforcer la sensibilisation des médecins généralistes devant toute altération de la fonction rénale 3. 5. 3. Cibler les patients et impliquer dans le parcours de soins de la MRC 3. 5. 4. Assurer une meilleur prise en charge du patient âgé poly pathologique 3. 5. 5. Repenser l'enseignement de la néphrologie pendant les études médicales 4. Discussion. 41 4. 1 Discussion sur la méthode 4. 1. 1 La méthode 4. 1. 2 Les limites de l'étude 4. 2 Analyse et discussion des résultats 4. 2. 1 Représentation de la MRC chez les médecins généralistes 4. 2. 2 Prise en charge et difficultés rencontrées chez les médecins généralistes 4. 2. 3 Relation médecin généraliste néphrologue 4. 3 Discussion des pistes d'un parcours idéal et perspectives 5. Conclusion53 6. Résumé. 54 7. Bibliographie55 8. Annexes. 59 ANNEXE 1 : Guide d'entretien ANNEXE 2 : Parcours de soins chez le patient en MRC : recommandation HAS 2012 ANNEXE 3 : VERBATIM Introduction 1. 1. 1 Justificatif de ce travail La maladie rénale chronique (MRC) est un problème de santé publique majeur, en France, comme dans la plupart des pays industrialisés. Les études épidémiologiques disponibles en population générale évaluent à 10 % la prévalence des adultes présentant un ratio albumine / créatinine urinaire > 3 mg/mmol ou un débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min/1, 73 m2. Le nombre de personnes ayant une maladie rénale chronique en France peut donc être estimé à près de 3 millions. Chaque année en France, environ 9 500 personnes débutent un traitement de suppléance. Au 31 décembre 2009, près de 70 000 personnes étaient traitées, 54 % par dialyse et 46 % par greffe rénale1. Ce nombre augmente de 4 % par an. L'hypertension et le diabète sont responsables à eux seuls de près d'un cas sur deux. Le coût humain de la MRCT (terminale) est particulièrement élevé en termes de morbi-mortalité, d'impact sur la qualité de vie du patient et de conséquences pour l'entourage. Les causes de la MRC Dans plus de 50% des cas, la cause de l'insuffisance rénale est une néphropathie diabétique ou hypertensive Les constats : - Une insuffisance du diagnostic : L'insuffisance rénale chronique débutante est mal détectée par les médecins, Pourtant le dosage de créatininémie est souvent effectué chez les malades à risque , ainsi plus de 80% des patients diabétiques bénéficient d'un dosage sanguin de créatinine2 Indicateurs Entred, Erasm. Sécurité sociale. 1 Registre REIN 2009, gérée par l'agence de biomédecine - Une insuffisance de prise en charge : Les patients sont adressés tardivement au néphrologue ; 30 % des malades consultent un néphrologue moins de 6 mois avant leur première dialyse et 30 % des patients effectuent leur première dialyse en urgence Les médecins généralistes, choisis par 99, 5 % des patients comme médecins traitants, sont en première ligne pour le dépistage et la prise en charge des patients ayant une maladie rénale chronique, il ont de ce fait un rôle déterminant dans le parcours de soins pour la maladie rénale chronique. Du point de vue de l'Assurance maladie, le coût de la prise en charge de la MRCT par la Caisse Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) a été estimé en 2007 à plus de 4 milliards d'euros, soit 2% du total des dépenses de l'assurance maladie3. Aux horizons 2025 et 2050, le coût de la prise en charge de l'insuffisance rénale chronique devrait s'établir entre 5 et 6 milliards d'euros4. Cette estimation ne prend en compte ni l'augmentation des coûts des actes médicaux, ni celle pourtant inéluctable de la prévalence de l'insuffisance rénale chronique. Personnellement, ma sensibilisation à la maladie rénale chronique commença lors de mon passage en tant d'étudiant en médecine dans le service de néphrologie, puis pendant mes gardes aux urgences. Je voyais très régulièrement des personnes âgées adressées pour diverses raisons (altération de l'état général, déshydratation, confusion ), les bilans montraient régulièrement des terrain d'insuffisance rénale chronique. J'ai été particulièrement marqué par quelques cas d'insuffisance rénale aigue nécessitant une dialyse en urgence chez des personnes âgées ayant des MRC ignorées. Les conséquences de la mise en route de dialyse en urgence sur cathéters étaient souvent dramatiques. insuffisances rénales aigues sur Je me suis toujours demandé pourquoi ces histoires étaient si fréquentes. Et comment éviter que ces histoires se reproduisent ou du moins soient moins fréquentes ? 3 HAS, Evaluation médico-économique des stratégies de prise en charge de l'insuffisance rénale en France, Septembre 2010. 4 Reinsechos. fr, la ligue rein et santé 1. 2 La MRC en médecine générale 1. 2. 1 Définition de la MRC La maladie rénale chronique (MRC) est définie indépendamment de sa cause, par la présence, pendant plus de 3 mois, de marqueurs d'atteinte rénale ou d'une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFG estimé) au-dessous de 60 ml/min/1, 73 m2. 5 En 2009, la Société de Néphrologie a recommandé d'abandonner la formule de Cockcroft- Gault et d'utiliser l'équation de l'étude MDRD. Elle a une performance prédictive supérieure, en particulier chez le sujet âgé ou obèse6. Un calculateur est disponible sur le site de la Société de Néphrologie7 Maladie rénale chronique chez l'adulte, parcours de soins, HAS mai 2012 Rapport d'évaluation technologique. Evaluation du DFG et de la créât dans le diagnostic de la MRC chez l'adulte. Décembre 2009 Classification des stades d'évolution de la maladie rénale chronique8 Stade DFG (ml/min/1, 73 m2) Définition 1 2 3 4 5 > 90 Maladie rénale chronique* avec DFG normal ou augmenté entre 60 et 89 Maladie rénale chronique* avec DFG légèrement diminué Stade 3A : entre 45 et 59 Stade 3B : entre 30 et 44 Insuffisance rénale chronique modérée entre 15 et 29 Insuffisance rénale chronique sévère < 15 Insuffisance rénale chronique terminale * Avec marqueurs d'atteinte rénale : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois. 8 Définition MRC, HAS mai 2012 1. 2. 2 Intérêt du dépistage et de la prise en charge précoce de la MRC 1. 2. 2. 1 Ralentir la progression de la MRC La possibilité de ralentir l'évolution de la MRC est une notion récente qui renforce l'intérêt du dépistage et de la prise en charge précoce de la maladie. Diagnostiquer la MRC le plus tôt possible permet de traiter la pathologie causale et de mettre en œuvre les mesures de néphroprotection. 1. 2. 2. 2 Retarder les désordres liés à la MRC ou les traiter précocement Prévenir et traiter précocement les conséquences de la toxicité urémique, et préserver l'état cardiovasculaire et nutritionnel des patients insuffisants rénaux améliore le pronostic et l'évolution de la maladie. La revue systématique du Health Technology Assessment (HTA) britannique9 a analysé les résultats rapportés dans 17 études (16 600 patients) sur ce sujet (Europe, USA, Asie, Australie et Brésil) dont 6 dépassant les 1 000 participants. Le caractère tardif de l'avis néphrologique était défini par la date (6 mois ou moins avant le début de la dialyse) ou un taux de filtration glomérulaire < 20. La mortalité à 1 an après le début de la dialyse allait de 2, 8 à 27, 5 % dans les groupes avis précoce vs 7, 4 à 39, 5 % dans les groupes avis tardif ; à 5 ans de 27, 6 à 51, 5 vs 36, 1 à 83, 3 %. Les autres résultats sont assez prévisibles : plus de consultations néphrologiques dans le groupe précoce , une meilleure préparation à la dialyse, moins de journées d'hospitalisation, un traitement souvent mieux adapté (par exemple l'utilisation de l'EPO) 1. 2. 2. 3 Planifier le traitement de suppléance Une planification de la dialyse et de la transplantation offre aux patients les meilleures garanties de réussite de ces traitements sur le plan médical et humain. 1. 2. 2. 4 Préserver la qualité de vie des insuffisants rénaux La qualité de vie des patients atteints de maladies chroniques est un élément incontournable de leur prise en charge. En ce qui concerne la MRC, la qualité de vie des patients est brutalement 9 Black C, Sharma P, Scotland G, McCullough K, McGurn D, Robertson L, et al. Early referral strategies for management of people with markers of renal disease : a systematic review of the evidence of clinical effectiveness, cost-effectiveness and economic analysis. Health Technology Assessment 2010 ; Vol. 14 : No. 21. altérée à l'approche du stade terminal de la maladie et en particulier lors de l'instauration du traitement de suppléance. L'étude EPIREL10 met en évidence que le score moyen de qualité de vie perçue par les patients lors du démarrage de la suppléance est significativement amélioré lorsqu'ils bénéficient d'une prise en charge précoce (inférieure à 12 mois avant le début de la suppléance) par le néphrologue. 1. 2. 3 Conséquences d'une prise en charge tardive de la MRC Une prise en charge tardive de la MRC retarde l'application des mesures de néphroprotection et est associée à une diminution du délai moyen entre MRC et MRC terminale. Lorsque le traitement de suppléance est instauré en urgence, il s'accompagne d'une augmentation de la morbi-mortalité, d'un surcoût et d'une altération brutale de la qualité de vie du patient. Selon l'étude EPIREL11, la référence tardive au néphrologue est associée à une surmortalité dans les 3 premiers mois suivant le début de la dialyse. Aussi, la mortalité précoce plus importante de 20 à 37 %, dès la fin de la première année de dialyse, indépendamment de l'âge, du niveau de fonction rénale résiduelle et des comorbidités associées12. Lorsque le traitement de suppléance n'a pas été planifié, le choix des options thérapeutiques est restreint. La dialyse est débutée sur un abord veineux temporaire inadapté et, dans ce contexte de MRCT o l'état clinique du patient est précaire, la durée d'hospitalisation est augmentée et peut avoir lieu en unités de soins intensifs. Sur le plan économique, l'hémodialyse en centre est le mode de prise en charge le plus onéreux ; les plus gros pôles de dépenses identifiés par l'assurance maladie sont les 10 Huisman RM, The deadly risk of late referral Nephrol. Dial. , Transplant. 2004 ; 19 : 2175-2180. Chan MR, Dall AT, Fletcher KE, Lu N, Trivedi H, Outcomes in patients with chronic kidney disease referred late to nephrologists : a meta-analysis. Am J Med. 2007 ; 120 (12) : 1063. 11 EPIREL : Épidémiologie de l'Insuffisance Rénale chronique terminale en Lorraine Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briançon S, Impact of nephrology referral on early and midterm outcomes in ESRD : épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique en Lorraine (EPIREL) : results of a 2 year, prospective, community-Based Study. Am J. Kidney Dis 2003 ; 42 : 474-85. 12 1 Hoffmann M, Binaut R, Maisonneuve N, Bacri JL, Lematre V. Suivi néphrologique et mortalité en dialyse. Néphrologie 2003 ; 24 : 223 Abstracts of the 5th Meeting of the Nephrology Society and the Francophone Society of Dialysis. Nancy, France, 30 September-3 October 2003. hospitalisations et les transports. Fin 2007, le coût de la prise en charge des patients traités pour MRCT a été évalué à 4 milliards d'euros13. Avec 30% de patients débutant la dialyse en urgence du seul fait d'une référence tardive au néphrologue, il est important d'intensifier le dépistage et la prise en charge précoce de la MRC et d'optimiser le rôle des réseaux de soins. 1. 2. 4. La prise en charge de la MRC par le médecin généraliste14 Quel que soit le stade de la MRC, les objectifs des traitements sont les suivants : Traiter la maladie causale, Ralentir la progression de la maladie rénale, Prévenir le risque cardio-vasculaire et les complications de la MRC. Aux stades avancés de la maladie, en sus des objectifs précédents : À partir du stade 3 : Prévenir et réduire les symptômes et complications, Prendre les mesures de protection du capital veineux (stade 3B et suivant le contexte) Assurer la meilleure qualité de vie possible avant le stade d'IRCT À partir du stade 4 : Informer le patient et sa famille des possibilités et choix des traitements de suppléance lorsque ceux-ci sont envisagés (cela relève du néphrologue). Traiter la MRC o Informer et éduquer le patient à l'adoption des mesures de néphroprotection, au suivi des conseils diététiques à l'adaptation de son mode de vie (arrêt du tabac, activité physique, alimentation à l'auto surveillance de son poids et de sa pression artérielle équilibrée) 13 HAS, Evaluation médico économique des stratégies de prise en charge de l'insuffisance rénale en France, Septembre 2010. 14 HAS, MRC chez l'adulte, parcours de soins, recommandations Mai 2012 o Traitement médicamenteux et vaccination Traiter par IEC (ou ARA II si intolérance ou contre-indication) si HTA et/ou albuminurie Contrôler les autres facteurs de risque cardio-vasculaires (lipides, risque thrombotique, aide au sevrage tabagique) Contrôler les prescriptions médicamenteuses et ajuster les posologies des traitements en fonction de la clairance de la créatinine Vacciner contre la grippe. À partir du stade 3B : vérifier le statut sérologique vis-à-vis de l'hépatite B et vacciner contre l'hépatite B le cas échéant Suivre la MRC 1. À tous les stades Suivre le programme personnalisé de soins : Assurer le maintien des acquis à court et long termes Si besoin : avoir recours au diététicien (en particulier aux stades 4 et 5), proposer un soutien psychologique, inciter le patient à participer à un programme d'éducation thérapeutique Veiller à la cohérence des messages des différents intervenants Évaluer le contrôle de la pression artérielle, de l'albuminurie, la baisse de la fonction rénale et l'évolution des facteurs de risque cardio-vasculaire (orienter vers le néphrologue dans le cas de déclin rapide du DFG ou lorsque les objectifs de traitement ne sont pas atteints). Renforcer les modalités de suivi du patient diabétique. 2. Au stade 3B (DFG < 45 ml/min/1, 73 m2) Dépister et traiter les complications Impliquer le néphrologue (en particulier dans le cas de complications) Adopter les mesures de protection du capital veineux Rechercher les facteurs aggravants potentiellement réversibles, causes de décompensation et d'hospitalisation 3. Au stade 4 (DFG < 30 ml/min/1, 73 m2) Préparer le traitement de suppléance un an avant la date anticipée : Annoncer l'évolution vers le stade de suppléance et les conséquences thérapeutiques. Amener le patient à un choix éclairé de sa décision de modalité de traitement. Si indication, inscrire le patient sur la liste de transplantation, préparer l'abord pour dialyse. Méthode et matériels 2. 2. 1 L'objectif L'objectif de cette étude est d'explorer les pratiques et les difficultés des médecins généralités dans le dépistage et la prise en charge de la maladie rénale chronique en soins primaires. L'objectif secondaire est de faire des propositions concrètes - en fonction des résultats de cette étude - pour induire un changement de comportements dans le dépistage et la prise en charge de la maladie rénale chronique en soins primaires. 2. 2 L'étude Étude qualitative, par entretiens individuels semi directifs, auprès de médecins généralistes, par une vignette ( annexe n1) présentant un cas clinique typique de découverte d'une insuffisance rénale chronique chez un patient diabétique hypertendu, lors d'une consultation dans le cabinet. 2. 3 Recueil des données 2. 3. 1 Entretien semi directif par guide d'entretien L'entretien semi directif est une technique qualitative de recueil d'informations permettant de centrer le discours des personnes interrogées autour de thèmes définis préalablement ; il n'enferme pas le discours de l'interviewé dans des questions prédéfinies, il lui laisse la possibilité de développer et d'orienter son propos. L'entretien révèle souvent l'existence de discours et de représentations profondément inscrits dans l'esprit des personnes interrogées et qui ne peuvent que rarement s'exprimer à travers un questionnaire. 2. 3. 2 Lieu et durée de l'étude Les entretiens se sont déroulés dans les cabinets de médecins généralistes. L'étude a commencé en Avril 2013 et s'est terminée au mois de décembre 2013. 2. 3. 3 Les entretiens Tous les entretiens ont été réalisés dans des cabinets de médecine générale dans la région de Nice. Ils ont été enregistrés par deux dictaphones après accords du médecin, la durée moyenne des entretiens est de 25 à 30 minutes. Les enregistrements ont été sauvegardés. La transcription d'un entretien dure en moyenne 3 heures. 2. 3. 4 Population interrogée Le choix des médecins généralistes a été fait par échantillonnage aléatoire, les rendez-vous ont été pris par téléphone à partir des pages jaunes, lors de la communication téléphonique pour avoir un entretien le médecin est sollicité pour un entretien au cabinet pour une thèse de médecine générale sans lui donner le sujet de la thèse. Tous les entretiens ont été obtenus et réalisés par l'interne. 2. 3. 5 L'investigateur, Interviewer Il s'agit de l'interne qui réalise l'étude. 2. 4 Analyse des données Les Verbatim ont été analysés par approche herméneutique par théorisation ancrée. (Théorie ancrée Grounded theory) La théorie ancrée15 est une méthode de recherche qui fonctionne à l'inverse des méthodes dites plus traditionnelles. Au lieu de commencer par l'hypothèse, la recherche commence par la Strauss A & Corbin J (1990) Basics of qualitative research : grounded theory procedures and techniques. Newbury Park, Calif. : Sage Publications collecte de données. À partir des données recueillies, des éléments clés sont identifiés grâce à une série de codes extraits du texte, ces différents codes sont regroupés dans des concepts, puis des catégories, puis la création d'une théorie. Une théorisation ancrée peut donc nous emmener vers des pistes de recherche totalement novatrices. Résultats 3. 3. 1 Caractéristique des médecins interrogés Quatorze médecins généralistes ont été interrogés en entretien individuel à leur cabinet. Les médecins étaient répartis dans la ville de Nice et son agglomération. Leurs caractéristiques sont listées dans le tableau ci-dessous. Médecin Genre M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M13 M14 Homme Femme Homme Homme Homme Homme Homme Femme Homme Femme Femme Femme Femme Homme Age 60-65 60-65 55-60 30-35 60-65 60-65 60-65 40 50-55 60 55 55 55 55 Durée d'installation 33 35 30 6 31 31 30 13 25 30 25 25 20 25 Zone d'exercice Urbain Hôpital urbain Urbain Réunion urbain Rural Semi-rural urbain Urbain Urbain Urbain Urbain Urbain Rural-urbain Urbain Etranger, France Urbain Les premiers médecins interrogés ont été des hommes malgré l'échantillonnage aléatoire, nous avons dû donc contacter beaucoup plus de médecins femmes afin d'équilibrer le sexe ratio. Les rendez-vous avec les médecins généralistes ont été difficilement obtenus, le pourcentage d'obtention de rendez vous était de 2 à 3 rendez vous obtenus pour 10 appels passés. Les motifs de refus ont été dans l'ordre de fréquence : indisponibilité pour surcharge de travail, horaires incompatibles avec les horaires hospitalières de l'interne, nombreuses sollicitations externes, parfois refus non justifiés. 3. 2 Représentations de la MRC chez les médecins généralistes 3. 2. 1 Maladie grave, méconnue, silencieuse La MRC est considéré par certains médecins généralistes comme une maladie grave, peu importe le stade de l'évolution ou l'étiologie. Certains médecins attribuent cette gravité à une perte de la fonction rénale à long terme, d'autres l'attribuent à l'absence de traitement le gros danger c'est d'arriver à tuer les reins , on va à la dialyse , la MRC, de toutes façon traitée, vous savez, il n'y a pas grand-chose . Selon beaucoup de médecins généralistes interrogés, la MRC reste une maladie peu connue et ce pour plusieurs raisons. Beaucoup de médecins estiment que la formation médicale initiale est insuffisante concernant la néphrologie. Pour beaucoup aussi la formation médicale continue (FMC) traite peu le domaine de la néphrologie. On est plus amené à rencontrer des cardiologues, des pneumologues, des dermatologues . mais les néphrologues ne viennent pas trop nous voir . C'est vrai que je suis toujours en FMC mais il n'y en a pas eu souvent sur l'insuffisance rénale . Par ailleurs la néphrologie est perçue par certains médecins comme une spécialité difficile, complexe et pas facile à aborder. Je ne sais pas trop ce qu'on peut faire de toutes les façons, à part éviter d'être iatrogène Certains médecins estiment que reste asymptomatique jusqu'à un stade très avancé, l'absence de symptômes chez le patient le laisse dans l'ignorance de sa maladie et ne l'incite pas à demander une prise en charge par son médecin traitant. Bon ce qui est compliqué dans la maladie rénale, c'est que le patient il ne voit pas, il ne sent pas, et c'est difficile de lui faire comprendre, donc de l'éduquer là dedans fonction la dégradation de la rénale 3. 2. 2 Association fréquente maladie rénale chronique diabète Certains médecins associent quasi systématiquement la MRC au diabète, ils associent les deux maladies aussi bien dans le cadre de la prise en charge que dans le cadre des formations médicales continues. La néphropathie diabétique est évoquée souvent. Le diabète et l'hypertension, c'est des maladies chroniques qu'on connat quand même bien, la maladie rénale, elle en découle donc forcément 3. 3 Prise en charge et difficultés rencontrées chez les médecins généralistes : analyse descriptive de la pratique des médecins généralistes 3. 3. 1 Prise en charge de la MRC par les médecins généralistes en pratique 3. 3. 1. 1 Surveillance biologique Beaucoup de médecins généralistes interrogés ne sont pas alarmés par l'altération des chiffres de la créatinémie / clairance. Lorsqu'ils sont alarmés, beaucoup procèdent par une surveillance biologique plus au moins rapprochée de la clairance à part une simple surveillance un peu plus étroite c'est tout , surveillance plus rapprochée . tous les mois environ . 3. 3. 1. 2 Demande d'un avis spécialisé rapidement Beaucoup de médecins généralistes disent ne pas demander un avis spécialisé à un stade précoce de l'évolution de la MRC. Lorsqu'il est demandé, certains médecins justifient cette demande par la méconnaissance de la maladie, ou par une aggravation brutale de la clairance. Moi j'aime bien ouvrir le parapluie, je demanderai l'avis d'un néphro , je l'oriente vers le néphro s'il y a une évolution néfaste de la créat, de la clairance . 3. 3. 1. 3 Traitements proposés par les médecins généralistes en pratique Beaucoup de médecins décrivent un sentiment d'impuissance devant une évolution estimée défavorable peu importe les mesures thérapeutiques prises, on est spectateurs, on est démunis , on fait rien, on surveille , à part la dialyse et Lourdes, on n'a pas trouvé grand-chose . 3. 3. 1. 4 Prise en charge de la MRC dans le cadre de la pathologie à l'origine de la MRC Certains médecins interrogés répondent à la question du traitement de la MRC par l'instauration d'un traitement du diabète et de l'hypertension artérielle, ils estiment que la MRC est la conséquence de l'une de ces deux maladies ou les deux en même temps, et le fait de traiter la cause améliore la conséquence. Si on améliore son diabète, on améliore sa fonction rénale . 3. 3. 2 Difficultés rencontrées chez les médecins généralistes dans leurs pratiques de prise en charge La plupart des médecins généralistes regrettent de ne pas avoir des dispositions thérapeutiques concrètes à proposer aux patients, les difficultés c'est qu'on n'a pas de traitement, on est spectateur , nous n'avons rien à proposer donc nous ne faisons rien . Certains médecins estiment que le fait que la MRC soit non symptomatique ne sensibilise pas le patient à sa maladie et par conséquent ne l'incite pas à suivre les recommandations émises par le médecin généraliste. Dans ce contexte, demander à un patient de suivre certaines choses parfois contraignantes pour une maladie dont il ignore l'existence est souvent impossible à faire respecter. Par ailleurs, d'après certains médecins le profil des patients présentant une MRC est souvent celui d'une personne âgée poly-pathologique, difficile à prendre en charge, et parfois la priorité est donnée à d'autres pathologies cardio-vasculaires au détriment de la fonction rénale. Si on isole le patient comme les spécialistes à l'insuffisance rénale chronique et puis c'est tout, je pense que ce n'est pas la bonne démarche . En plus, le caractère progressif de l'aggravation de la fonction rénale est pour certains médecins un facteur faussement rassurant et induit de ce fait un manque de vigilance c'est une maladie qui évolue à bas bruit et quand ça parle, eh ben c'est trop tard . 3. 4 Relation médecin généraliste néphrologue 3. 4. 1 Début et critères de collaboration De nombreux médecins généralistes envoient souvent les patients chez le néphrologue à un stade tardif de la MRC. Cet envoi tardif est justifié par différents arguments. L'aggravation brutale ou rapide est souvent citée. Le seuil de clairance évoqué est souvent assez bas. Je l'envoie au néphrologue si la MDRD s'aggrave rapidement , je dis en dessous de 30 quand ça affleure les 30 de MDRD . Si la MDRD s'aggrave rapidement. Bon tant qu'elle est inférieure à 30 là c'est impératif je pense il s'adresser à un spécialiste . Si un jour il tombe à 25 et qu'il remonte après et qu'il se stabilise à 40-45 je l'envoie pas encore Les médecins prennent en charge en première intention les autres maladies avant de songer à demander un avis spécialisé concernant l'insuffisance rénale. 3. 4. 2 Les attentes des médecins généralistes envers les néphrologues 3. 4. 2. 1 Orientation étiologique Quelques médecins généralistes interrogés demande un bilan étiologique lors de la demande d'un avis de néphrologie, ceci est valable surtout lorsqu'il s'agit d'un sujet jeune ou lors de la présence d'antécédents familiaux de maladies rénales. Peu de médecins généralistes évoquent le bilan étiologique lorsqu'il s'agit d'un patient âgé. 3. 4. 2. 2 Un retour d'information, un projet thérapeutique Beaucoup de médecins généralistes estiment que le retour d'information de la part des néphrologues, concernant les résultats des investigations, est insuffisant voire inexistant, Par ailleurs certains considèrent les rendez vous difficiles à avoir aussi bien en ville qu'à l'hôpital. Le plus dur c'est de trouver un néphrologue les difficultés c'est effectivement qu'il y ait une bonne corrélation entre le médecin généraliste. des relations confraternelles et déontologiques le contact hôpital médecin généraliste est très dur enfin personnellement je trouve. Je pense que c'est ce contact là qu'on a intérêt à améliorer le néphrologue et En revanche, la majorité des médecins généralistes interrogés trouvent que quand ils ont un retour de la part du néphrologue, l'aide à la prise en charge thérapeutique et l'adaptation des traitements en cours bien faites. 3. 4. 2. 3 Demande de prise en charge des complications de la MRC Quelques médecins demandent lors de l'envoi du patient vers un néphrologue, la prise en charge adaptée des complications dues à la MRC (métaboliques, hématologique. ). 3. 4. 2. 4 Adaptation des traitements habituels du patient, éviter les traitements néphrotoxiques La majorité des médecins généralistes interrogés attend du néphrologue une information concernant la néphrotoxicité des traitements habituels du patient, une adaptation des posologies, ainsi que les médicaments à arrêter. Premièrement vérifier la toxicité de tous les médicaments que j'ai pu lui prescrire et vérifier que c'est en conformité avec son insuffisance rénale Qu'il me dise quels médicaments sont toxiques . trier les médicaments néphro toxique, on ne les a pas tous en tête 3. 4. 2. 5 Aide à la création d'une alliance thérapeutique Certains médecins s'appuient sur le néphrologue pour mieux expliquer au patient la nature de sa maladie, afin qu'il en prenne conscience, et pour déclencher une alliance thérapeutique même à travers un discours alarmant. Qu'il m'aide à le convaincre, à lui expliquer , une sensibilisation du patient, surtout les diabétiques qui sont peu compliants . 3. 4. 2. 6 Préparation au traitement par suppléance par dialyse Certains médecins généralistes envoient les patients ayant une MRC pour savoir s'ils relèvent de la dialyse ou pas, et si éventuellement il faut les préparer pour une dialyse à court terme. Ces médecins estiment que la MRC évolue inéluctablement vers la MRC terminale, et que le rôle des néphrologues est d'intervenir à ce stade pour mettre en place les soins de suppléance. La prise préparation à la dialyse en charge quand il faut faire les dialyse quand et si le patient va relever éventuellement d'une 3. 4. 3 Absence d'intérêts d'une prise en charge spécialisée par le néphrologue Une grande majorité des médecins généralistes interrogés pensent que les néphrologues ne proposent pas de meilleurs projets thérapeutiques aux patients avant le stade de la dialyse on passe la main au néphrologue mais ils ne sont pas mieux que nous , je montre le patient au néphrologues mais avec grande déception , c'est vrai je ne l'envoie pas avant, parfois les néphrologues nous disent qu'on ne l'envoie pas assez tôt, mais quand on les envoie assez tôt, ils ne font pas grand-chose . Pour la Néphrologie c'est un peu comme la Rhumatologie, c'est triste. Le rhumatologue est un désespéré chronique 3. 5 Solutions proposées pour un parcours de soins optimal chez les patients en MRC 3. 5. 1 Prise en charge via une collaboration étroite entre les médecins généralistes et les néphrologues Pour les médecins généralistes, une bonne prise en charge d'une MRC passe par une bonne collaboration avec le néphrologue. Un retour d'information par courrier, permettrait de mettre en place un projet personnalisé de soins avec notamment l'adaptation des traitements habituels potentiellement néphro-toxiques, traitement néphro-protecteur, et une sensibilisation du patient à l'évolution grave de la MRC si les consignes ne sont pas respectées. un bon parcours c'est le généraliste aidé du néphrologue ou l'inverse. l'introduction de 3. 5. 2 Renforcer la sensibilisation des médecins généralistes devant toute altération de la fonction rénale Créer des campagnes de sensibilisation au niveau local, régional, qui seraient pour beaucoup de médecins de meilleurs impacts que les campagnes nationales. Pour d'autres médecins, une meilleure action viendrait d'une meilleure diffusion des recommandations des sociétés savantes et de la haute autorité de santé HAS, et aussi à travers une action politique nationale durable. 3. 5. 3 Cibler et impliquer les patients dans le parcours de soins de la maladie rénale chronique Quelques médecins généralistes proposent la création d'outils destinés aux patients afin de les sensibiliser, les informer, les impliquer dans la prise en charge et le suivi de la MRC. Ces outils peuvent être par exemple des livrets didacticiels dans lesquels ils peuvent noter les chiffres de créatinines et la clairance de la créatinine. Cela permettrait aux patients d'être vigilants et de s'alarmer s'il y a une aggravation des chiffres, mais aussi de les sensibiliser aux mesures de néphro-protection à suivre comme éviter de prendre les médicaments néphro-toxiques. des petits livrets didacticiels o ils puissent eux-mêmes noter quand ils ont reçu leurs bilans, la créatinine, du coup se mettre en alerte eux-mêmes s'ils pensent qu'il y a un soucis. ça serait bien qu'ils aient : attention l'anti inflammatoire, attention à tel médicament La sensibilisation des patients peut également déclencher une demande de soins auprès de son médecin traitant, qui sera à son tour plus vigilant. Elle peut également créer une alliance thérapeutique et donc faciliter l'éducation thérapeutique. 3. 5. 4 Assurer une meilleur prise en charge des patients âgé poly pathologiques Pour d'autres médecins, la MRC est souvent constatée chez des personnes âgées poly pathologiques. Une bonne prise en charge de la MRC passe forcément par une prise en charge optimale de l'ensemble des pathologies. Ainsi, certains médecins préconisent une attention renforcée pour les patients âgés ayant une MRC modérée afin d'éviter les facteurs aggravant comme la déshydratation, l'iatrogénie. J'ai une clientèle de personnes âgées avec des pluri pathologies et donc je fais très gaffe 3. 5. 5 Repenser l'enseignement de la néphrologie pendant les études médicales Enfin, quelques médecins préconisent une remise en question de l'enseignement de la néphrologie destiné aux étudiants en médecine. Ils estiment que la néphrologie est une spécialité complexe qui nécessite d'autres approches pédagogiques pour la rendre accessible aux étudiants. Les enseignants se sont un peu loupé sur l'enseignement de la néphrologie 4. Discussion 4. 1 Discussion sur la méthode 4. 1. 1 La méthode Les méthodes qualitatives ont pour systématiquement ou de mesurer . 16 fonction de comprendre plus que de décrire Les méthodes de recherche qualitatives sont souvent dévalorisées par rapport aux méthodes quantitatives : on leur reproche généralement de se baser sur des échantillons trop faibles pour légitimer les résultats obtenus. Mais ce reproche traduit une méconnaissance de ce type de méthodes. En effet, les méthodes qualitatives sont, au contraire, particulièrement bien appropriées pour l'étude des opinions, des comportements et des pratiques des individus. La complexité des soins primaires requiert de disposer de plusieurs méthodes de recherche et d'une multitude de techniques de recueil de données à la fois quantitatives et qualitatives17. La recherche qualitative est particulièrement adaptée au domaine de la médecine générale, car elle permet un abord plus élargi de la compréhension de la santé et des déterminants des soins. Souvent opposée à la recherche quantitative, elle en est complémentaire, avec une richesse qui lui est spécifique, et elle peut lui être combinée de multiples façons. Comme toute recherche, elle doit être l'aboutissement d'une démarche scientifique rigoureuse. 4. 4. 2 Les limites de l'étude La problématique est-elle bien décrite ? La MRC est un problème majeur de santé publique, le constat est alarmant, mais les pratiques n'ont pas changé. Oxford University Press 2005 16 Kaufmann, J. -C. (1996). L'entretien compréhensif. 17 Jones R, Britten N, Culpepper L et al. Oxford textbook of primary care. Volume 1 : Principles and concepts. L'objectif principal de l'étude est d'explorer les expériences et les attitudes des médecins généralistes dans le dépistage et la prise en charge de la maladie rénale chronique, sachant que le médecin généraliste est le praticien pivot pour le patient et son entourage, tant au niveau des soins primaires que du réseau des professionnels de santé. La méthode utilisée est celle d'une recherche qualitative par théorisation ancrée, par entretiens individuels semi directifs afin d'étudier les comportements habituels des médecins généralistes dans le suivi d'une maladie chronique en soins primaires. Personnellement, je n'avais que très peu de notions sur la recherche qualitative et encore moins concernant la théorisation ancrée. Le choix de la méthode suivie s'est imposé par lui- même suite aux différentes réflexions menées avec le directeur de thèse et la cellule de thèse du Département de Médecine Générale. Ce dernier a dispensé une formation spécifique sur la recherche qualitative que j'ai suivie afin d'entreprendre un travail rigoureux. De plus, j'ai étudié quelques ouvrages et articles traitant de la question. Toutefois, malgré tout ce travail personnel, je ne pense pas m'être véritablement approprié l'ensemble des principes de la recherche qualitative. Le guide d'entretien : nous l'avons élaboré en plusieurs étapes en coordination avec la cellule de thèse. La pertinence de l'étude sur le plan méthodique a été assurée par Dr TOUBOUL (médecin de santé publique au CHU de Nice). Le choix des participants a été fait par échantillonnage aléatoire afin d'avoir une diversification des données. Les médecins participants ont tous été tirés au sort sur l'annuaire des pages jaunes et contactés par téléphone au préalable pour avoir leur accord. Nous remarquons que la moyenne d'âge de l'échantillon est assez élevée (50ans) et correspond à celle des médecins généralistes en France18. Étant donné que les hommes médecins ont été nombreux à répondre favorablement à la demande d'un entretien, contrairement aux femmes médecins, nous avons été forcés, dans un souci d'équité, de ne contacter que ces dernières dans un second temps. Statistiques CARMF au 1er juillet 2010 L'étude a été faite auprès de médecins installés en villes, la plupart mes médecins n'ont pas eu de pratique rurale, nous ne pouvons pas nous prononcer dans cette étude quant à la pratique des médecins généralistes en milieu rural. J'ai effectué tous les entretiens, au cabinet de médecine générale du praticien, l'entretien était individuel avec enregistrement sur un dictaphone. Le recueil et l'analyse des données ont été faits de façon itérative, avec adaptation du guide d'entretien tout au long de l'avancée des travaux, jusqu'à la saturation des données. L'analyse a été faite de façon manuelle par codification. Les données générées par cette étude ont été considérables, nous avons essayé d'analyser et de présenter les résultats de la manière la plus pertinente et la plus compréhensible possible. Il n'est pas exclu qu'on puisse tirer davantage d'informations de ces résultats en les présentant différemment. 4. 2. Analyse et discussion des résultats 4. 2. 1 Représentation de la MRC chez les médecins généralistes Maladie grave Beaucoup de médecins généralistes interrogés considèrent la MRC comme maladie grave peu importe le stade de celle-ci. Cette gravité est expliquée par une évolution néfaste aux conséquences importantes sur les reins aux stades évolués de la maladie. Certes, la MRC est une maladie évolutive sans traitement curable, mais sa nocivité ne réside pas seulement au niveau rénal. Très peu de médecins interrogés évoquent les complications de la MRC aux niveaux cardio-vasculaires, métaboliques, hématologiques, de la qualité de vie Maladie méconnue Certains médecins attribuent cette méconnaissance à une formation médicale initiale ou continue insuffisante. Ceci est concordant avec les résultats de différentes études : l'enquête REIN 200619, 19 enquête REIN 2006 ; FrimatL. , Néphrologie et Thérapeutique, 2006. par exemple, montre que 21% de médecins généralistes disent être sensibilisés à la MRC, 30 à 54% disent connatre les recommandations, 55% déclarent utiliser la clairance de la créatinine. L'étude publiée par la FNAIR20 (Fédération Nationale d'Aide aux Insuffisants Rénaux), montre que 46% des médecins généralistes déclarent ne pas connatre de référence de bonnes pratiques pour la prise en charge de la MRC, et seulement 25% ont déjà suivi une formation médicale continue sur la MRC. À propos de la formation médicale continue, on peut s'interroger sur les raisons de cette proportion très modeste de médecins généralistes ayant fait une formation traitant de la MRC. L'explication est forcément pluri-factorielle. Pour un certain nombre de médecins les programmes de formation continue traitent rarement le domaine de la néphrologie, il serait intéressant de faire le point concernant la FMC destinée aux médecins généralistes. Maladie silencieuse Pour certains médecins, un patient asymptomatique est un patient non demandeur de soins. La MRC reste longtemps silencieuse et asymptomatique. En outre, nous savons que faire accepter une maladie à un patient peut demander parfois des années, d'autant plus si celle-ci ne présente aucun symptôme. D'autre part, il est clairement démontré que lors de la mise en place d'une éducation thérapeutique, l'une des étapes les plus difficiles est celle de conduire le patient à accepter une maladie non ressentie. Par exemple, la durée pour réaliser que le diabète persistera le restant de la vie est estimée à 8mois dans l'étude DAWN21. Association fréquente Maladie rénale chronique - diabète Près d'une fois sur deux, la maladie rénale chronique est due à un diabète ou une hypertension. Mais le diabète seul ne représente que 23% des causes de la MRC22. La néphropathie diabétique est une complication quasi inéluctable au bout de quelques années d'évolution. Cela expliquerait en partie l'association fréquente chez les médecins généralistes de la maladie rénale chronique au diabète. Néanmoins, plus de deux tiers des causes 20 21 Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, Snoek FJ, Matthews DR, and Skovlund SE. Psychosocial problems and barriers to improved diabetes management : results of the Cross-National Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN) Study . Diabet Med. 2005 Oct ; 22 (10) : 1379-85. 22 Épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique en France. Bénédicte Stengel1, , Cécile Couchoud2, Catherine Helmer3, Carole Loos-Ayav4, Michèle Kessler. Réseau REIN 2009 de la maladie rénale chronique sont dues à une autre pathologie. Toutefois, peu de médecins évoquent dans la prise en charge le bilan diagnostic, s'agit-il d'une méconnaissance de la MRC ou bien est-ce une solution de facilité d'attribuer systématiquement la cause de la MRC au diabète ? Le diabète est une maladie, certes, fréquente et très connue auprès des médecins généralistes. La politique de santé mise en place depuis de nombreuses années semble donner des résultats très satisfaisants : à titre d'exemple 63% des patients diabétiques ont bénéficié d'une consultation ophtalmologique, 86% d'un dosage des lipides quels qu'ils soient (83% du cholestérol LDL) et 92% d'un dosage sanguin de la créatinine en deux ans, selon les indicateurs cumulés Entred et Erasm23. Aussi, la formation médicale continue des médecins généralistes propose énormément de thèmes autour du diabète. Ainsi les médecins sont sensibilisés périodiquement au diabète et ses complications notamment la néphropathie diabétique. Ce constat explique en partie la forte association entre la maladie rénale chronique et le diabète retrouvée chez les médecins généralistes. 4. 2. 2 Prise en charge et difficultés rencontrées chez les médecins généralistes Beaucoup de médecins généralistes ne font qu'une surveillance biologique simple (numération sanguine, ionogramme) lorsqu'ils remarquent une aggravation de la fonction rénale. Certains justifient cette simple surveillance par la fréquente altération de la fonction rénale chez leurs patients âgés. Ils indiquent que dans leur expérience personnelle une altération de la fonction rénale ne s'aggrave pas beaucoup au fil des années chez la majorité des patients concernés. Cependant, cette aggravation progressive est un facteur faussement rassurant qui induit souvent un manque de vigilance et une prise en charge tardive. Le risque est l'envoi du patient chez le néphrologue en maladie rénale préterminale ou terminale. A contrario, d'autres médecins demandent un avis néphrologique dès le début de l'aggravation de la fonction rénale. Cette sécurité est probablement justifiée par une méconnaissance de la maladie. Entred, Erasm. Sécurité sociale. pqemaladie. pdf Ces deux voies totalement opposées montrent que la prise en charge initiale est fondée sur les acquis des médecins et sur leurs expériences personnelles (sans évoquer les recommandations ou guides de pratique). Les médecins décrivent un sentiment d'impuissance devant l'absence de traitement médicamenteux pour la MRC. De ce fait l'évolution est estimée défavorable peu importe les mesures thérapeutiques prises. De plus, la pratique d'un médecin est souvent caractérisée par la prescription d'un traitement médicamenteux à une pathologie donnée, les médecins ne sont pas suffisamment sensibilisés à la non prescription médicamenteuse. De même, la plupart des patients qui vont voir un médecin s'attendent à sortir du cabinet avec une ordonnance24. Et pourtant, conserver ou retrouver leur santé ne passe pas forcément par ce biais, loin s'en faut. Certaines thérapeutiques non médicamenteuses sont recommandées comme traitement de fond dans des contextes spécifiques (régimes diététiques, activités physiques, traitements psychologiques, etc. ). Il semble pourtant que les médecins se heurtent à des difficultés dans la prescription de ces thérapeutiques, telles que le manque de temps à consacrer à chaque patient ou encore l'impression que leurs patients ne sont pas prêts à accepter ces traitements qui impliquent souvent des changements de comportements difficiles à mettre en œuvre. Ces thérapeutiques non l'éducation médicamenteuses nécessitent thérapeutique25 la mise en place d'un processus important L'éducation thérapeutique est une dimension de la stratégie de prise en charge de la MRC. Elle s'inscrit dans le parcours de soins du patient26. Elle a pour objectif de rendre le patient plus autonome en facilitant son adhésion aux traitements prescrits et en améliorant sa qualité de vie. Elle peut être proposée dès l'annonce du diagnostic ou à tout autre moment de l'évolution de la maladie en fonction des besoins éducatifs du patient et de son acceptation. Or les médecins déclarent se heurter à certains freins lorsqu'ils souhaitent mettre en place une démarche éducative : tout d'abord à un manque de temps, puis à un manque de professionnels et de structures relais, mais aussi à des obstacles liés aux patients notamment à des barrières culturelle et linguistique, enfin au manque de formation à cette compétence27. Akrich M. Petite anthropologie du médicament. Techniques et Culture, 1995, déc. - janv. n25-26 25 Rapport d'orientation HAS : Développement de la prescription de thérapeutiques non médicamenteuses validée. Avril 2011 26 Éducation thérapeutique du patient. Articles L. 1161-1, L. 1161-2, L. 1161-3, L. 1161-4, L. 1161-5, L. 1161-6 du Code de la santé publique. 27 Journal de l'Afdet - Association française pour le développement de l'éducation thérapeutique - Septembre 2012 Par ailleurs, certains médecins généralistes prennent en charge les maladies cardio- vasculaires en premier lieu au détriment de la MRC. Les statistiques du registre REIN montrent que l'insuffisance rénale terminale est cinq fois plus fréquente chez les sujets âgés que chez les sujets d'âge moyen, et qu'un patient insuffisant rénal chronique âgé a 4 à 5 fois plus de risques de mourir de maladie cardiovasculaire que d'arriver au stade terminal de la MRC. Les exigences du traitement des maladies cardiovasculaires doivent donc être prioritaires par rapport à la préservation de la fonction rénale. Néanmoins la MRC évolue à son compte et aggrave le risque cardio-vasculaire. Sa prise en charge reste alors un élément primordial dans celle du risque cardio-vasculaire. De même, beaucoup de médecins font le choix de prendre en considération la MRC dans le cadre de la prise en charge globale du patient, surtout s'il est âgé et polypathologique. Ceci traduit une volonté de ne pas traiter les divers organes éventuellement affectés séparément. Hippocrate, le premier, a évoqué la cause naturelle des maladies. Depuis, la description anatomique, la méthode anatomo-clinique puis la révolution microbiologique nous ont entranés vers une médecine des organes puisant dans le paradigme explicatif. Le patient découpé en autant de systèmes fonctionnels reste pour autant une personne malade et non pas une somme d'organes malades. La rencontre singulière du patient et de son médecin généraliste oriente vers une médecine centrée sur la personne. Cette vision de la globalité des soins est judicieuse et fait partie des caractéristiques de la complexité de la prise en charge des patients âgés polypathologiques en soins primaires. Le risque majeur est que l'on considère la MRC comme une maladie restreinte aux reins, et non comme une maladie qui peut donner des complications cardio-vasculaires, métaboliques, hématologiques avec des conséquences dévastatrices sur la qualité de vie du patient. 4. 2. 3 Relation médecin généraliste - néphrologue De la théorie. Le médecin est tenu de proposer à ses patients la meilleure prise en charge possible. L'article 60 du code de la santé publique le rappelle en ces termes : Le médecin doit proposer la consultation d'un confrère dès que les circonstances l'exigent ou accepter celle qui est demandée par le malade ou son entourage. Il doit respecter le choix du malade et, sauf objection sérieuse, l'adresser ou faire appel à tout consultant en situation régulière d'exercice. S'il ne croit pas devoir donner son agrément au choix du malade, il peut se récuser. Il peut aussi conseiller de recourir à un autre consultant, comme il doit le faire à défaut de choix exprimé par le malade. De même, le médecin spécialiste est tenu de communiquer les résultats des investigations : [] à l'issue de la consultation, le consultant informe par écrit le médecin traitant de ses constatations, conclusions et éventuelles prescriptions en en avisant le patient 28 Les médecins généralistes sont en première ligne pour dépister et diagnostiquer toute altération de la fonction rénale. Ceci est particulièrement vrai chez les patients à risque (patient âgé, diabétique, hypertendu, ). C'est donc le médecin traitant qui va orienter son malade vers le spécialiste pour la prise en charge. Comme nous l'avons vu plus haut, beaucoup de médecins généralistes procèdent par une surveillance simple de la créatinine/clairance. Lorsqu'ils décident de solliciter un avis spécialisé, c'est souvent fait à un stade tardif de l'évolution de la MRC. Les principaux critères alarmants sont un seuil de clairance assez bas, une aggravation brutale de la fonction rénale, ou une évolution critique de la MRC. Et pourtant, une étude menée en Lorraine a démontré un lien statistiquement très significatif entre l'intervention du néphrologue et l'application des recommandations de bonne pratique avec obtention des cibles thérapeutiques. Plus le patient voit le néphrologue précocement, plus le taux d'hémoglobine est dans la cible des recommandations, plus la pression 28 Article 60 du code de la santé publique artérielle et le métabolisme phosphocalcique sont équilibrés, plus le patient a de chances de bénéficier d'un traitement néphroprotecteur. 29 Notre étude montre que la première préoccupation des médecins généralistes est l'adaptation des traitements du patient afin d'éviter l'iatrogénie. La néphrotoxicité des médicaments est bien connue et semble être la priorité de beaucoup de médecins. L'iatrogénie médicamenteuse a un coût humain et économique très élevé. Elle est responsable de 130 000 hospitalisations et 10 000 décès par an. La population des plus de 65 ans polypathologiques et des plus de 75 ans est la plus concernée30. En outre, les effets indésirables sont deux fois plus fréquents après 65 ans qu'avant31, et 10 à 20% de ces effets indésirables conduisent à une hospitalisation32. sensibilisation grandissante des médecins généralistes aux médicaments néphrotoxiques, à l'adaptation des posologies des traitements habituels, est l'un des points les plus positifs de cette étude. La Certains médecins s'appuient sur le néphrologue pour mieux expliquer au patient sa pathologie, l'évolution de celle-ci, les éventuelles complications (en cas de non respect des consignes). Le but final est d'amener le patient vers une acceptation de la maladie et la création d'un projet thérapeutique avec trois acteurs le patient lui-même, le médecin traitant et le spécialiste. Comme nous l'avons expliqué plus haut, le processus d'acceptation et d'adhésion d'un patient ayant une maladie chronique est un processus très long et compliqué, cela demande la coordination de tous les acteurs de soins. D'autres médecins envoient les patients chez le néphrologue pour savoir s'ils relèvent de soins de suppléance par dialyse et s'il faut les y préparer, il s'agit de médecins qui pensent pouvoir gérer la MRC jusqu'au stade de la dialyse. Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briançon S. Impact of nephrology referral on early and mid-term outcomes. In : 31 Bégaud B. et al, Does age increase the risk of adverse drug reaction ? Br. J. Clin. Pharmacol ; 2002 ; 54 : 548-552. 32 Bégaud B. et al, Does age increase the risk of adverse drug reaction ? Br. J. Clin. Pharmacol ; 2002 ; 54 : 548-552. former-et-vous-informer/prevention-prise-en-charge-par-l-assurance-maladie/prevenir-la-iatrogenie- medicamenteuse. php ESRD : Épidémiologie de l'Insuffisance rénale chronique terminale en Lorraine (EPIREL) : Results of a 2-year prospective, community-based study. Am J Kidney Dis. 2003. p. 478-85 42). 30 Assurance maladie ; article publié le 8 janvier 2013 En revanche, la demande d'un bilan étiologique est presque rare lors de la sollicitation d'un avis spécialisé. Nous la retrouvons particulièrement quand il s'agit d'un patient jeune ou lors de la présence d'antécédents familiaux de maladies rénales. La démarche des médecins généralistes est tout à fait justifiée pour le sujet jeune au vu de l'épidémiologie et des causes de la MRC chez un jeune individu. Par contre, s'il s'agit d'un sujet âgé les médecins ne font en général que surveiller simplement. La recherche de complications de la MRC ne figure que peu également lors de la demande d'une prise en charge par le néphrologue. Cela traduit-il une méconnaissance des complications potentielles de la MRC ? Si l'un des grands désespoirs du néphrologue est de voir arriver un patient avec une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) non préparée, il n'est pas exempt de tout reproche. En effet, beaucoup de médecins généralistes estiment le retour d'information des néphrologues très insatisfaisant. Certains sont arrivés à se questionner sur l'intérêt d'un avis spécialisé s'il n'y a aucun retour des résultats d'investigations. Pour finir la discussion autour de la relation médecin généraliste - néphrologue, nous avons été surpris de constater que beaucoup de médecins généralistes ne trouvent pas d'intérêt à la prise en charge de la MRC par le néphrologue avant le stade de la dialyse. Effectivement, certains médecins généralistes décrivent une grande déception et ne voient pas la plus-value apportée par le spécialiste. Ils dénoncent une prise en charge stéréotypée impersonnelle, et contestent, de ce fait, la volonté des néphrologues de vouloir recevoir les patients plus tôt. Une meilleure communication entre le médecin généraliste et le néphrologue valorisant les échanges et les objectifs de soins pourrait améliorer la prise en charge des patients ayant une MRC. 4. 3 Discussion sur les pistes d'un parcours idéal et perspectives 4. 3. 1 Prise en charge via une collaboration étroite entre les médecins généralistes et les néphrologues Parmi les pistes proposées par les MG pour mettre en place un parcours de soins optimal bénéficiant aux personnes atteintes de MRC, on retrouve l'idée d'une étroite collaboration entre le médecin traitant et le spécialiste. Cette relation professionnelle solide et durable permettrait de créer un projet personnalisé de soins. Cela semble être une proposition très pertinente dans l'optique de présenter un projet concret au patient. Une étude menée à Hawai par un groupe de néphrologues illustre très bien cette solution. Ces néphrologues disposent d'un outil informatique de qualité, ils peuvent avoir accès aux dossiers médicaux de tous les patients et en particulier à l'évaluation de la fonction rénale. Ils ont commencé par identifier les patients à hauts risques de développer une MRC terminale. Lors de la première étape, une fois le patient identifié, un message sécurisé est transmis au médecin généraliste en lui conseillant d'envoyer son patient à la consultation de néphrologie. Ceci a été couronné de succès avec un bon retour de la part des médecins généralistes qui appréciaient les conseils et ce dépistage ciblé. La deuxième étape a débuté à la fin de l'année 2005, c'est la consultation non sollicitée par message électronique. Le programme identifie les résultats anormaux et un néphrologue analyse le dossier médical informatique. De façon non sollicitée, il contacte, par message électronique, le généraliste en donnant des conseils, c'est une vraie consultation électronique. Le généraliste garde la matrise des soins, il suit ou non l'avis reçu. La mise en place de cette approche a permis de faire diminuer l'envoi tardif des patients avant la mise en dialyse de 12% à 32%. 33 4. 3. 2 Renforcer la sensibilisation des médecins généralistes devant toute aggravation de la fonction rénale Pour certains médecins généralistes, une meilleure prise en charge des patients ayant une MRC passe par une bonne sensibilisation, à travers des campagnes d'action au niveau loco-régional. À 33 The role of specialists in managing the health of populations with chronic illness : the example of chronic kidney disease BMJ 2009 ; 339 doi : (Published 8 July 2009). Cite this as : BMJ 2009 ; 339 : b2395 ce propos, les médecins ayant suivi une session de formation en néphrologie au niveau local étaient bien sensibilisés à la MRC, aux mesures de néphroprotection et à l'importance d'une prise en charge spécialisée. Donnons l'exemple de l'étude DREAM dont la méthode consistait à rendre deux visites à un cabinet de médecin généraliste par un pair espacées de quinze jours. Les résultats de cette étude mettent en avant une augmentation du nombre de patients adressés au néphrologue et une baisse significative du chiffre moyen de la clairance. 34 4. 3. 3 Cibler les patients et les impliquer dans le parcours de soins de la MRC Une autre piste proposée pour un parcours de soins optimal, consiste à impliquer directement le patient dans le suivi de sa maladie. Cette approche s'appuie sur des supports adressés spécifiquement aux malades, comme les livrets didacticiels, les campagnes de sensibilisation ou encore les affiches d'information. Le but est de rendre le patient acteur afin de créer une alliance thérapeutique. L'observance ou adhésion thérapeutique est un élément central de la prise en charge des maladies chroniques. La favoriser doit être une mission pour les soignants. Cette démarche implique la connaissance des déterminants la conditionnant afin d'adapter la prise en charge des patients, tout particulièrement dans la conception de programmes d'éducation thérapeutique (ETP)35. Dans le livre de d'Ivernois et Gagnayre en 1995 (p. 13), on lisait L'éducation du patient se situe au niveau de la prévention tertiaire. La maladie est installée ; elle ne peut pas être guérie, mais les risques de mort peuvent être éloignés, les complications inéluctables distancées par la participation du patient à son traitement et son auto surveillance. l'insuffisance le patient à risque 34 HAS 2005, DREAM : l'efficacité de la visite de pairs pour améliorer les pratiques, Amélioration du dépistage et de (DT2 et/ouhypertendu). bourgeon diapo reunion. pdf la prise en charge de rénale chronique chez 35 Peut-on favoriser et évaluer l'observance thérapeutique ? Marie-Noelle Hilleret, Jean-Pierre Zarski , Clinique universitaire d'hépatogastroentérologie, pôle Digidune, CHU A. -Michallon, Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France, Centre de recherche Inserm/UJF U823 IAPC, Institut Albert-Bonniot, Domaine de la Merci, 38706 La Tronche cedex, France. L'éducation du patient est une discipline en pleine évolution dont les limites sont difficiles à définir. On parle aujourd'hui d'éducation du patient, d'éducation thérapeutique du patient, d'éducation du patient à sa maladie, d'éducation pour la santé du patient, de psychoéducation . Bien plus qu'un problème de terminologie, chacune de ces appellations renvoie à des champs d'actions, à des objectifs, à des thèmes, à des moments différents d'intervention dans l'histoire de la maladie et / ou de la santé des patients ou encore à des patients différents. 4. 3. 4 Assurer une meilleure prise en charge des patients âgés poly- pathologiques Le médecin généraliste est le premier prescripteur et fournisseur de soins médicaux chez la personne âgée. Une part croissante de personnes âgées présente des problèmes médicaux complexes associés à de nombreuses co-morbidités, leur prise en charge pouvant poser des difficultés sur le plan médical, social et humain. Plus que tout autre patient, la personne âgée fragile nécessite une prise en charge globale prenant en compte ses troubles mais aussi ses capacités et son environnement. Deux catégories de personnes âgées posent encore plus de difficultés, celles qui sont dépendantes vivant au domicile et celles en institution. Les médecins généralistes devraient être mieux formés et organisés pour s'occuper des maladies chroniques 36 afin de mettre en place des soins plus coordonnés et plus préventifs37, 38 Toutes les actions et les plans politiques de santé publique devraient produire des résultats positifs quant à la prise en charge globale des personnes âgées. Cette prise en charge au sein d'un parcours continu et coordonné est la condition pour assurer le juste soin aux personnes âgées. 138(3) : 256-261. 36 Rothman AA, Wagner EH : Chronic illness management : what is the role of primary care ? Ann Intern Med 2003, 37 Bindman AB, Grumbach K, Osmond D, Vranizan K, Stewart AL : Primary care and receipt of preventive services. J Gen Intern Med 1996, 11(5) : 269-276. 38 Starfield B : Primary care. Oxford University Press edition. New York ; 1992. 5. Conclusion La MRC constitue un problème majeur de santé publique. Elle représente un facteur de risque cardiovasculaire majeur, équivalent à une pathologie coronarienne avérée. C'est une pathologie fréquente, coûteuse, associée à une morbidité et une mortalité importantes. Comme pour les autres facteurs de risque cardiovasculaire, le médecin généraliste joue un rôle incontournable dans sa prise en charge. Que conclure pour notre étude ? Le caractère tardif du diagnostic et de la prise en charge de la MRC en soins primaires a de nombreuses explications : une insuffisance de formation initiale et continue, une mauvaise diffusion des recommandations, des résultats médiocres des plans politiques de santé publique, des difficultés liées à la maladie dont l'expression reste longtemps asymptomatique, et la prise en charge nécessitant des thérapeutiques essentiellement non médicamenteuses (dont l'éducation thérapeutique avec toutes ses contraintes). Nous remarquons également des difficultés liées au profil de patients souvent âgés poly pathologiques et poly médicamentés. Enfin les difficultés liées à la prise en charge par le spécialiste est souvent estimée insuffisante voire inexistante. Dans notre étude, tous les médecins généralistes interrogés s'accordent à dire que la prise en charge de la MRC est difficile en ville. Les solutions que notre étude met en évidence pour un meilleur parcours de soins chez les patients en MRC passent par un meilleur accompagnement du médecin généraliste dans la prise en charge de la MRC via une sensibilisation importante au niveau local, par le biais de la formation médicale continue ou à travers la création de réseaux informels de soins. Le but étant d'améliorer le dépistage par le médecin généraliste des patients à risque de MRC, et d'entretenir une meilleure collaboration entre la médecine générale et les différents acteurs de soins. L'autre axe important est la sensibilisation des patients ayant ou à risque d'avoir une MRC à leur maladie, par divers outils, pour déclencher une alliance thérapeutique et développer une éducation thérapeutique réussie. 6. Résumé Introduction La MRC est un problème majeur de santé publique en France. Son coût humain est particulièrement élevé en termes de morbi-mortalité, d'impact sur la qualité de vie. Le coût de la prise en charge de la MRC est considérable. Toutes les études s'accordent à dire qu'il existe une réelle insuffisance de diagnostic et de prise en charge en médecine générale. Pourtant, le médecin généraliste joue un rôle déterminant dans le parcours de soins des patients ayant une MRC. Aussi, l'objectif de cette étude était d'explorer les pratiques et les difficultés des médecins généralistes dans le dépistage et la prise en charge de la maladie rénale chronique en soins primaires. Méthode et matériel Nous avons réalisé une étude qualitative, par entretiens individuels semi directifs, auprès de quatorze médecins généralistes installés dans la ville de Nice, d'Avril 2013 à décembre 2013. Une vignette présentant un cas clinique typique de découverte d'une insuffisance rénale chronique chez un patient diabétique hypertendu servait de support à ces entretiens. Le choix des médecins interrogés a été fait par échantillonnage aléatoire. De plus, Les verbatim ont été analysés par approche herméneutique par théorisation ancrée. Le recueil et l'analyse des données, quant à eux, ont été faits de façon itérative, jusqu'à la saturation des données. Résultats Notre étude met en évidence les principaux obstacles et les vraies difficultés rencontrés chez les médecins généralistes dans le dépistage et la prise en charge de la MRC. Nous les avons classés en quatre grands thèmes : des difficultés liées à la représentation de la MRC, estimée grave, méconnue, silencieuse ; des difficultés thérapeutique essentiellement non médicamenteuses, difficile à mettre en place en soins primaires ; des difficultés liées à l'absence de réseaux de soins et à une mauvaise collaboration avec les néphrologues ; et enfin des difficultés liées au profil des patients souvent âgés et poly pathologiques. liées à une Conclusion Cette étude qualitative nous permet de proposer deux grandes pistes de travail pour un meilleur parcours de soins des patients ayant une MRC. La première est destinée au médecin généraliste pour mieux l'aider et l'accompagner. Et la deuxième est destinée au patient pour le sensibiliser et l'impliquer réellement dans la prise en charge de sa maladie. Mots clés : Maladie rénale chronique, médecin généraliste, patient, néphrologue, qualité de vie. 7. Bibliographie 1. Registre REIN 2009, gérée par l'agence de biomédecine 2. Indicateurs Entred, Erasm. Sécurité sociale. 5-pqemaladie. pdf 3. HAS, Evaluation médico-économique des stratégies de prise en charge de l'insuffisance rénale en France, Septembre 2010. 4. Reinsechos. fr, la ligue rein et santé 5. Maladie rénale chronique chez l'adulte, parcours de soins, HAS mai 2012 6. Rapport d'évaluation technologique. Evaluation du DFG et de la créât dans le diagnostic de la MRC chez l'adulte. Décembre 2009 7. Calculateurs en lignes. Société de néphrologie. 8. Définition MRC, HAS mai 2012 9. Black C, Sharma P, Scotland G, McCullough K, McGurn D, Robertson L, et al. Early referral strategies for management of people with markers of renal disease : a systematic review of the evidence of clinical effectiveness, cost-effectiveness and economic analysis. Health Technology Assessment 2010 ; Vol. 14 : No. 21. 10. Huisman RM, The deadly risk of late referral Nephrol. Dial. , Transplant. 2004 ; 19 : 2175- 2180. Chan MR, Dall AT, Fletcher KE, Lu N, Trivedi H, Outcomes in patients with chronic kidney disease referred late to nephrologists : a meta-analysis. Am J Med. 2007 ; 120 (12) : 1063. 11. EPIREL : Épidémiologie de l'Insuffisance Rénale chronique terminale en Lorraine Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briançon S, Impact of nephrology referral on early and midterm outcomes in ESRD : épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique en Lorraine (EPIREL) : results of a 2 year, prospective, community-Based Study. Am J. Kidney Dis 2003 ; 42 : 474-85. 12. Hoffmann M, Binaut R, Maisonneuve N, Bacri JL, Lematre V. Suivi néphrologique et mortalité en dialyse. Néphrologie 2003 ; 24 : 223 Abstracts of the 5th Meeting of the Nephrology Society and the Francophone Society of Dialysis. Nancy, France, 30 September-3 October 2003. 13. HAS, Evaluation médico économique des stratégies de prise en charge de l'insuffisance rénale en France, Septembre 2010. 14. HAS, MRC chez l'adulte, parcours de soins, recommandations Mai 2012 15. Strauss A & Corbin J (1990) Basics of qualitative research : grounded theory procedures and techniques. Newbury Park, Calif. : Sage Publications 16. Kaufmann, J. -C. (1996). L'entretien compréhensif. 17. Jones R, Britten N, Culpepper L et al. Oxford textbook of primary care. Volume 1 : Principles and concepts. Oxford University Press 2005 18. Statistiques CARMF au 1er juillet 2010 19. enquête REIN 2006 ; FrimatL. , Néphrologie et Thérapeutique, 2006. 20. 21. Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, Snoek FJ, Matthews DR, and Skovlund SE. Psychosocial problems and barriers to improved diabetes management : results of the Cross-National Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN) Study . Diabet Med. 2005 Oct ; 22 (10) : 1379-85. 22. Épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique en France. Bénédicte Stengel1, Cécile Couchoud2, Catherine Helmer3, Carole Loos-Ayav4, Michèle Kessler. Réseau REIN 2009 23. indicateurs Entred, Erasm. 24. Akrich M. Petite anthropologie du médicament. Techniques et Culture, 1995, déc. - janv. n25-26 25. Rapport d'orientation HAS : Développement de la prescription de thérapeutiques non médicamenteuses validée. Avril 2011 escription de therapeutiques non medicamenteuses rapport. pdf 26. Éducation thérapeutique du patient. Articles L. 1161-1, L. 1161-2, L. 1161-3, L. 1161-4, L. 1161-5, L. 1161-6 du Code de la santé publique, 27. Journal de l'Afdet - Association française pour le développement de l'éducation thérapeutique - Septembre 2012 28. Article 60 du code de la santé publique 29. Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briançon S. Impact of nephrology referral on early and mid-term outcomes. In : ESRD : Épidémiologie de l'Insuffisance rénale chronique terminale en Lorraine (EPIREL) : Results of a 2-year prospective, community-based study. Am J Kidney Dis. 2003. p. 478-85 42). 30. Assurance maladie ; article publié le 8 janvier 2013 sante/medecins/vous-former-et-vous-informer/prevention-prise-en-charge-par-l-assurance- maladie/prevenir-la-iatrogenie-medicamenteuse. php 31. Bégaud B. et al, Does age increase the risk of adverse drug reaction ? Br. J. Clin. Pharmacol ; 2002 ; 54 : 548-552. 32. Bégaud B. et al, Does age increase the risk of adverse drug reaction ? Br. J. Clin. Pharmacol ; 2002 ; 54 : 548-552. 33. The role of specialists in managing the health of populations with chronic illness : the example of chronic kidney disease BMJ 2009 ; 339 doi : (Published 8 July 2009). Cite this as : BMJ 2009 ; 339 : b2395 34. HAS 2005, DREAM : l'efficacité de la visite de pairs pour améliorer les pratiques, Amélioration du dépistage et de la prise en charge de l'insuffisance rénale chronique chez le patient et/ouhypertendu). sante. fr/portail/upload/docs/application/pdf/philippe de chazournes et bruno bourgeon di apo reunion. pdf risque à (DT2 35. Peut-on favoriser et évaluer l'observance thérapeutique ? Marie-Noelle Hilleret, Jean-Pierre Zarski , Clinique universitaire d'hépatogastroentérologie, pôle Digidune, CHU A. - Michallon, Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France, Centre de recherche Inserm/UJF U823 IAPC, Institut Albert-Bonniot, Domaine de la Merci, 38706 La Tronche cedex, France. 36. Rothman AA, Wagner EH : Chronic illness management : what is the role of primary care ? Ann Intern Med 2003, 138(3) : 256-261. 37. Bindman AB, Grumbach K, Osmond D, Vranizan K, Stewart AL : Primary care and receipt of preventive services. J Gen Intern Med 1996, 11(5) : 269-276. 38. Starfield B : Primary care. Oxford University Press edition. New York ; 1992. Annexes ANNEXE 1 : GUIDE D'ENTRETIEN Introduction : Ce travail de thèse a pour but de discuter de la maladie rénale chronique en soins primaires. En pratique, je vais vous présenter un cas clinique représentant un patient similaire à beaucoup de vos patients, puis je vous poserai quelques questions. L'entretien va être enregistré avec votre accord, l'anonymat est bien sûr la règle. Je vous adresserai aussitôt le verbatim. À la fin de ma thèse, je vous enverrai avec plaisir une copie de la thèse. Je vous remercie d'avoir accepté de m'accorder un peu de votre précieux temps. Le patient : Décembre 2012, M. P. patient que vous suivez depuis longtemps 70 ans, retraité, en surpoids : 1, 65m pour 85kg Antécédents : DNID depuis l'âge de 45ans, sous Metformine 1000mg 3cp/j HTA depuis l'âge de 50ans, sous Cardensiel 2. 5mg, Amlor 10mg. Consulte pour renouvellement de son traitement, il en profite pour vous remettre le bilan biologique que vous aviez demandé précédemment dans le cadre du suivi de son diabète. Votre bilan biologique montre : GB 8000, Hb 11g/dl, Plaquettes 200. 000, HbA1c 7, 5% Créat 135 mol/l, MDRD 46, Cockcroft 55 Les créatinémies précédentes : Juillet 2012 : créat 115mol/l MDRD 55 Cockroft 65 Janvier 2012 : créat 100mol/l MDRD 65 Cockroft 74 Questionnaire : 1. Que pensez-vous de la fonction rénale de M. P. sur les trois bilans biologiques ? 2. Quelle serait votre prise en charge pour les trois dates ? Quel suivi proposeriez-vous ? 3. Que pensez-vous de l'évolution d'une maladie rénale chronique 4. Quelles sont vos compétences et formations dans ce domaine ? 5. Comment percevez-vous le rôle du médecin généraliste dans la prise en charge des patients en MRC ? 6. Sur quels critères orientez-vous les patients présentant une MRC vers le néphrologue ? 7. Quelles sont vos attentes envers le néphrologue ? 8. Quelles sont pour vous les difficultés à la prise en charge de la MRC ? 9. Quels seraient vos besoins pour surmonter ces difficultés ? Conclusion : Quels seraient selon vous la prise en charge et le parcours de soins idéaux du patient en MRC ? Question subsidiaire : L'entretien est terminé, une dernière question : qu'avez- vous pensé de l'entretien ? ANNEXE 2 : Parcours de soins du patient en MRC, recommandations HAS 2012 ANNEXE 3 : VERBATIM Document joint | HAL | Scientific |
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Introduction L'épicondylite est le diagnostic le plus fréquemment posé devant les lésions au coude Sa prévalence se situe entre 1 et 3 % dans la population générale et les taux de prévalence les plus élevés sont observés chez les individus âgés de 30 à 55 ans Chez les adultes, l'épicondylite survient surtout dans les deux populations suivantes : les jeunes adultes dont la blessure est reliée aux sports et les malades plus âgés présentant une épicondylite consécutive à des activités professionnelles Malgré son appellation commune de tennis elbow , les joueurs de tennis ne représentent qu'entre 5 et 10 % des cas d'épicondylite Toutefois, il est à noter qu'entre 40 et 50 % de ces joueurs seront affectés par cette maladie Par ailleurs, l'épicondylite est fréquemment d'origine professionnelle, les salariés représentant entre 35 et 64 % des cas De plus, plusieurs études épidémiologiques auprès de salariés de divers secteurs indiquent des taux de prévalence variant entre 1, 6 et 23, 1 % Des taux d'incidence variables ont également été identifiés Par exemple, Silverstein et al ont identifié un taux d'incidence de 1, 17/1000 auprès de travailleurs indemnisés à Washington alors que dans l'étude de Kivi menée en Finlande, ce taux s'élevait à 5, 9/1000 Il est à noter que dans plusieurs études, les valeurs épidémiologiques indiquées concernaient l'épicondylite et l'épitrochléite Néanmoins, cette dernière semble six à dix fois moins fréquente que l'épicondylite L'épicondylite est caractérisée par une douleur située à la face externe du coude qui est accentuée lors de tests de provocation tels que l'extension passive du coude avec le poignet en flexion ou l'extension résistée du poignet ou du troisième métacarpien avec le coude en extension La préhension grossière est affectée particulièrement lorsque le mouvement exige de la force Tenir une tasse de café ou donner une poignée de main peuvent donc devenir des gestes douloureux et difficiles à accomplir Par conséquent, l'épicondylite occasionne des situations de désavantage et affecte les activités de la vie quotidienne des personnes qui en sont atteintes De plus, les statistiques démontrent que cette problématique est liée à un taux d'absentéisme au travail important ainsi qu'à des incapacités résiduelles permanentes engendrant de longues périodes d'incapacité et d'absence du travail Malgré l'ampleur de ce problème de santé, ses modes de prise en charge sont divers, nombreux et reposent sur peu d'évidences scientifiques En effet, on retrouve dans la littérature plus d'une quarantaine de traitements proposés pour cette affection sans qu'une approche domine par son efficacité Cependant, plusieurs hypothèses explicatives peuvent être émises pour justifier ce manque d'évidence sur les traitements de l'épicondylite Cet article va tenter d'apporter des éléments d'explication aux manques de données probantes sur sa prise en charge en discutant des thèmes suivants : la guérison naturelle de l'épicondylite ; la méconnaissance de la physiopathologie de l'épicondylite ; les faiblesses méthodologiques des études ; et les variables influençant le pronostic de l'épicondylite Hypothèse de guérison naturelle L'hypothèse de guérison naturelle de l'épicondylite a longtemps été suggérée Il y a plusieurs décennies, Cyriax a proposé qu'elle pouvait guérir de façon spontanée dans les 8 à 12 mois suivant son apparition Cependant, bien que cette hypothèse n'ait jamais été confirmée ni infirmée, certains constats tirés de la littérature actuelle pourraient l'appuyer Premièrement, dans la plupart des études ayant un groupe placebo, une amélioration de la condition chez la majorité des malades peut être observée, sans distinction du traitement reçu De plus, des pourcentages de guérison de l'ordre de 29 à 53 % peuvent être identifiés dans le groupe placebo Deuxièmement, parmi les études ayant un suivi à long terme (12 mois et plus), il y avait peu de différence dans l'évolution des groupes au suivi De plus, la majorité des malades étaient guéris ou avaient des symptômes résiduels mais de moindre intensité Troisièmement, dans une étude épidémiologique sur l'épicondylite, Verhaar a affirmé que 45 % des personnes atteintes n'ont jamais été traitées pour leur épicondylite, ce qui semble indiquer l'existence d'une guérison naturelle Quatrièmement, une étude randomisée récente a démontré qu'après un an de suivi, une prise en charge nommée wait-and-see policy , conseillant le malade à propos des activités qui provoquent de la douleur et associant des solutions pratiques (telles que des conseils ergonomiques) à la prescription d'anti-inflammatoires non stéroïdiens au besoin, était plus efficace que les infiltrations de corticostéroïdes De plus, il n'y avait pas de différence significative entre cette prise en charge et le groupe recevant des traitements de physiothérapie Les auteurs de cette étude concluent qu'il y a lieu de croire qu'attendre la guérison spontanée pourrait être finalement la meilleure solution lorsque la durée des symptômes présentée par les malades reste assez courte Cependant, malgré ces constats, l'histoire naturelle de l'épicondylite reste nébuleuse En effet, certains démentent l'hypothèse émise par Cyriax Par exemple, Sverlv et Adolfsson ont démontré qu'il n'y avait pas de différence significative dans l'évolution des malades dont la maladie avait duré plus de 12 mois comparativement à ceux dont l'évolution était plus brève Il n'en reste pas moins qu'à l'heure actuelle, le manque de preuve scientifique en regard du traitement ainsi que l'hypothèse de guérison spontanée soulèvent un dilemme éthique pour le praticien placé devant la demande de soulagement de son malade Si aucun traitement n'est nécessaire, comment justifier les interventions entreprises auprès de ces malades ? Toutefois, jusqu'à quel point est-il éthique de ne pas traiter des malades qui en souffrent ? Ceci revient à se questionner sur la pertinence d'intervenir Afin de résoudre cette incertitude, il est nécessaire de mieux comprendre le processus de guérison naturelle de l'épicondylite en entreprenant des études à long terme actuellement trop peu nombreuses et en documentant plus à fond les caractéristiques des malades qui guérissent mais également de ceux qui rechutent Méconnaissance de la physiopathologie de l'épicondylite Le premier écrit sur l'épicondylite a été publié en 1873 par un médecin allemand du nom de Runge Il associa les symptômes de cette maladie à une périostite À la suite de cette publication, plusieurs hypothèses sur le processus physiopathologique de l'épicondylite ont été proposées Déjà en 1936, Cyriax pouvait en recenser 26 différentes et ces dernières ont été catégorisées selon trois types : neuro-irritative ; projective ; et tendineuse À l'heure actuelle, il n'existe pas encore de consensus sur la nature des structures anatomiques atteintes Cependant, l'atteinte des tendons extenseurs du poignet dont l'origine se situe sur l'épicondyle est souvent mise en cause Bien que le terme épicondylite paraisse suggérer une étiologie inflammatoire de la maladie, ceci est contredit par de nombreuses études qui n'ont pas pu retrouver des cellules inflammatoires à ce niveau particulièrement chez les malades en phase chronique Le terme épicondylite serait donc inadéquat et plusieurs suggèrent de le remplacer par épicondyalgie ou épicondylose Ce dernier terme fait référence à l'hypothèse d'un processus dégénératif Selon Nirschl , ce processus, qu'il dénomme hyperplasie angiofibroblastique, serait secondaire à de la fatigue et du surmenage régionaux entranant une invasion de fibroblastes et de tissus vasculaires atypiques Ainsi, l'incapacité du tendon à s'adapter aux exigences des efforts auxquels il est soumis et une accumulation de microtraumatismes seraient à l'origine de sa rupture partielle et parfois complète Pour certains auteurs plus puristes, l'épicondylite est caractérisée par l'atteinte des tendons extenseurs du poignet et toutes autres origines sont qualifiées de pseudo-épicondylites Par ailleurs, certains affirment que l'épicondylite n'est pas une maladie locale particulièrement chez les malades en phase chronique Ainsi, de plus en plus d'écrits en thérapie manuelle prétendent que l'épicondylite ne serait pas purement localisée au tendon mais serait secondaire à des changements et des dysfonctions au niveau de la colonne cervicale Certaines études ont rapporté des pourcentages d'association entre ces deux affections de l'ordre de 20 à 90 % Au cours des dernières années, plusieurs études descriptives et à cas unique ont été entreprises pour évaluer l'efficacité des traitements au niveau cervical auprès des clients atteints d'épicondylite Dans la plupart de ces études, des résultats positifs étaient obtenus Cependant, ces études étaient dépourvues de suivi Dans une étude rétrospective, Boulier de Branche a montré que les manipulations cervicales n'entranaient que 15, 5 % d'amélioration durable Récemment, Rompe et al ont étudié l'effet de la mobilisation cervicale auprès de malades atteints d'épicondylite chronique en formant deux groupes, l'un recevant seulement de la thérapie par ondes de choc et l'autre, la thérapie par ondes de choc combinée avec des mobilisations cervicales Une amélioration de la douleur et de la force de préhension, sans différence significative entre les groupes, a été obtenue à la fin des traitements et au suivi d'un an Par ailleurs, une régression logistique effectuée dans l'étude de Verhaar et al indique que les malades ayant des lésions au niveau cervical avaient un moins bon pronostic avec les ultrasons et les frictions profondes de Cyriax L'épicondylite a aussi été associée au syndrome du nerf radial avec une coexistence proposée de l'ordre de 5 à 10 % entre ces deux affections Yaxley et Jull ont évalué, chez des malades sur lesquels un diagnostic d'épicondylite avait été posé ( n 20), le pourcentage de ceux qui présentaient également une atteinte radiale en utilisant une manœuvre clinique développée par Butler : la mise en tension du tissu neural Leurs résultats indiquent une coexistence des maladies de l'ordre de 55 %, ce qui dépasse largement les statistiques antérieures Or, une étude expérimentale visant à évaluer l'efficacité des techniques de mise en tension neurale auprès de malades atteints d'épicondylite n'a pas pu démontrer que cette technique était supérieure aux traitements conventionnels de physiothérapie (ultrason, massage transversal profond et exercices d'étirement et de renforcement) Outre les hypothèses neurologiques, plusieurs estiment que des atteintes articulaires et ligamentaires sont associées à l'épicondylite L'hypothèse qu'une dysfonction articulaire au niveau du coude puisse aboutir à une décompensation du système myofascial a été également proposée De plus, selon Maigne , le succès des manipulations au niveau du coude témoigne de l'existence d'un facteur intra- ou péri-articulaire Ainsi, une perturbation du jeu articulaire au coude serait à l'origine de la douleur En outre, il a été suggéré que la présence de calcification, d'ossification, d'ostéophytes ou d'arthrite dégénérative pouvait être constatée dans environ 25 % des cas d'épicondylite Pour expliquer l'origine de la douleur, une hypothèse d'hyperalgésie secondaire due à une dysfonction dans l'interprétation des signaux normaux transmis par les neurones afférents myélinisés ou même par l'altération du système sympathique a été proposée De plus, des résultats positifs obtenus par un blocage du sympathique amènent ces auteurs à suggérer ce traitement chez les malades atteints d'épicondylite Enfin, Vlaeyen et Linton ont proposé un modèle d'évitement de la douleur ( fear-avoidance model) pour expliquer l'origine de la chronicité d'une problématique musculosquelettique La peur des malades de la douleur ou de se blesser de nouveau pourrait être à l'origine d'une mésestimation des sensations corporelles, d'une hypervigilance et d'un déconditionnement physique prédisposant à la chronicité En somme, les thérapeutes sont confrontés à des modèles explicatifs différents et même contradictoires, ce qui rend difficile le choix des traitements à privilégier Certaines examens paracliniques ont été suggérés pour discriminer entre ces diverses hypothèses physiopathologiques Par exemple, certains affirment que la thermographie permettrait de soupçonner une étiologie de compression nerveuse puisque dans ces cas il n'y aurait pas d'augmentation de la température cutanée près de l'épicondyle Cependant, ce qui est proposé dans la littérature n'est encore qu'au stade d'hypothèses et manque d'appuis scientifiques réels fondés sur des études approfondies auprès de populations de plus grande taille et des études comportant un groupe contrôle De plus, des études sur la sensibilité et la spécificité des évaluations diagnostiques sont nécessaires Faiblesses méthodologiques des études En effet, si au cours de la dernière décennie, un nombre important d'études expérimentales portant sur les traitements de l'épicondylite ont été réalisées, la plupart sont entachées de faiblesses méthodologiques Premièrement, la taille d'échantillonnage de plusieurs de ces études était petite et les groupes n'étaient pas homogènes Ceci a eu pour conséquence d'influencer la puissance statistique de ces études et d'en invalider les conclusions Deuxièmement, dans plusieurs études, la mesure des résultats s'est faite au terme du traitement ou avec un suivi à court terme, ce qui ne permet pas de conclure sur l'efficacité à long terme et de vérifier l'hypothèse de guérison naturelle Troisièmement, les résultats ne sont que rarement mesurés avec les instruments de mesure ayant démontré les meilleures qualités métrologiques Par exemple, il a été démontré que la force de préhension sans douleur est une mesure valide, fidèle et sensible au changement Or, moins de la moitié des études expérimentales sur les traitements de l'épicondylite considèrent cette variable Quatrièmement, plusieurs études ont évalué une combinaison de traitements, ce qui ne permet pas d'isoler l'efficacité d'une modalité et rend difficile l'identification d'une évidence scientifique Cinquièmement, certains traitements n'ont fait l'objet que d'une seule étude expérimentale tels que le TENS, le repos et la tension neurale Sixièmement, le choix des analyses statistiques est souvent inapproprié puisque plusieurs études ont utilisé des analyses paramétriques sans que la normalité des données n'ait été préalablement vérifiée Septièmement, les critères d'inclusion et d'exclusion utilisés sont différents d'une étude à l'autre, ce qui biaise la comparaison entre les études À titre d'exemple, certaines études ont exclu les malades atteints d'épicondylite bilatérale alors que d'autres n'en ont pas fait mention Également, plusieurs études ont déterminé la durée de la maladie comme critère d'inclusion Cette durée pouvait toutefois varier entre 1 à 12 mois, ce qui rend difficile la comparaison entre les sujets Enfin, la qualité de la description des traitements et de la méthodologie de recherche est variable d'une étude à l'autre, ce qui rend difficile la reproductibilité de ces études En résumé, l'état actuel de la littérature sur l'épicondylite ne permet pas de cibler les interventions à privilégier en raison des faiblesses méthodologiques des études et de la diversité des traitements utilisés Plusieurs de ces faiblesses ont également été relevées dans les diverses revues systématiques réalisées antérieurement Influence des variables sur le pronostic Une multitude de facteurs semblent pouvoir influencer le pronostic de l'épicondylite Hudak et al ont identifié la localisation de la douleur et l'histoire de rechutes comme des variables pouvant influencer les résultats De plus, dans l'étude de Stratford et al , la gravité de l'atteinte a été considérée et les malades ayant une épicondylite de type 2 selon la classification de Cyriax avaient eu un moins bon pronostic de guérison Également, le niveau de motivation des malades vis-à-vis du traitement proposé a été documenté dans l'étude de Molsberger et Hille et ces derniers ont constaté que les malades ayant une attitude positive envers l'acupuncture avaient de meilleurs résultats Les résultats de recherche de Simunovic et al et de Holdsworth et Anderson démontrent que les malades dont les symptômes avaient duré moins de 3 mois lors de leur entrée dans l'étude guérissaient plus souvent, suggérant ainsi que la durée de la maladie pourrait influencer l'efficacité des traitements Gerberich et Priest ont observé que les hommes avaient plus souvent une guérison complète Leur étude a également trouvé que plus l'intensité de la douleur était élevée, plus souvent le traitement entranait une guérison complète Feuerstein et al ont toutefois montré le contraire, c'est-à-dire qu'une intensité élevée de la douleur était prédicteur d'un mauvais pronostic Dans leur étude, ils ont également identifié l'histoire de la maladie, l'exposition à des facteurs de risques ergonomiques au travail, le niveau de stress au travail, le support au travail et les stratégies de gestion de la douleur ( pain coping style ) comme des variables de prédiction sur les résultats cliniques auprès de malades atteints de lésions professionnelles d'origine musculosquelettique Enfin, la bilatéralité pourrait influencer les résultats si l'on retient comme certains auteurs l'hypothèse que les malades ayant une épicondylite bilatérale présenteraient un processus pathologique différent Ainsi, une multitude de variables pourrait influencer le pronostic de l'épicondylite Toutefois, ces variables sont encore peu considérées dans la littérature scientifique et des contradictions résident, ce qui justifie que davantage d'études sur leur influence possible sont requises Également, des variables non encore testées sur le terrain pourraient expliquer le mauvais pronostic de certains cas d'épicondylite Par exemple, il est possible de se questionner sur l'influence possible d'un phénomène d'étiquetage diagnostique sur le pronostic des malades atteints d'épicondylite similaire à celui observé chez malades atteints de maux de dos Il est donc nécessaire de nuancer les conclusions des études afin de mieux discerner la valeur réelle des traitements proposés Conclusion Cet article a dégagé diverses hypothèses explicatives issues de la littérature scientifique disponible sur la prise en charge de l'épicondylite Cependant, cette littérature est encore de qualité très inégale et ne permet pas de dégager des certitudes Afin d'améliorer les évidences scientifiques, il sera essentiel dans un premier temps de conduire des études épidémiologiques à long terme pour mieux comprendre le processus de guérison naturelle de l'épicondylite Ensuite, la physiopathologie de l'épicondylite devra être circonscrite pour mieux comprendre l'implication des différentes structures pouvant être à l'origine des symptômes observés Des instruments de mesure destinés à préciser l'étiologie et la sévérité de l'épicondylite devront être développés et validés Ainsi, une meilleure compréhension de la physiopathologie et la mise sur pied de modes d'évaluation permettant de bien discriminer l'origine de la lésion permettront de mettre au point des traitements étiologiques En outre, la qualité des études devra être améliorée, en particulier en améliorant leur devis et leur puissance statistique afin d'éviter d'aboutir à des conclusions erronées Enfin, il sera essentiel de considérer les variables environnementales pouvant influencer le pronostic de l'épicondylite et de tenir compte d'un ensemble de caractéristiques liées aux malades et à leur contexte de travail et pouvant expliquer l'évolution de leurs symptômes C'est à ce prix que cette maladie qui reste méconnue pourra être mieux contrôlée, ainsi que 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L'imaginaire chez l'enfant dysphasique Eugénie Peyronne To cite this version : Eugénie Peyronne. L'imaginaire chez l'enfant dysphasique. Médecine humaine et pathologie. 2011. dumas-01519934 HAL Id : dumas-01519934 Submitted on 9 May 2017 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITÉ NICE SOPHIA-ANTIPOLIS FACULTÉ DE MÉDECINE ECOLE D'ORTHOPHONIE Mémoire présenté pour l'obtention du Certificat de Capacité d'Orthophoniste L'Imaginaire chez l'Enfant Dysphasique Eugénie Peyronne Née le 28 juillet 1982 à Toulouse Directeur : D. BORGOGNO, Psychologue Co-directrice : C. BROSSE, Orthophoniste Nice -2011 | HAL | Scientific |
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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 17 octobre 2018 ertugliflozine metformine SEGLUROMET 2, 5 mg/1000 mg, comprimé pelliculé B/60 (CIP : 34009 301 460 8 8) SEGLUROMET 7, 5 mg/1000 mg, comprimé pelliculé B/60 (CIP : 34009 301 461 0 1) Laboratoire MSD FRANCE Code ATC A10BD23 (association d'antidiabétiques oraux) Motif de l'examen Inscription Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Listes concernées Collectivités (CSP L. 5123-2) SEGLUROMET est indiqué chez les adultes diabétiques de type 2 âgés de 18 ans et plus, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique : chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine Indications seule à la dose maximale tolérée ; concernées1 chez les patients recevant de la metformine à la dose maximale tolérée en association à d'autres médicaments pour le traitement du diabète ; chez les patients déjà traités par l'association d'ertugliflozine et de metformine sous forme de comprimés séparés. Avis défavorable à la prise en charge dans les indications concernées 1 Le laboratoire sollicite une prise en charge uniquement en bithérapie et en trithérapie en association à un inhibiteur de la DPP-4. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/28 Avis définitif Insuffisant pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale SMR dans les indications de l'AMM. ASMR Sans objet ISP SEGLUROMET n'est pas susceptible d'avoir un impact sur la santé publique. Compte tenu : - de la démonstration de la non infériorité de l'ertugliflozine 15 mg par rapport au glimépiride mais de l'absence de démonstration de la non- infériorité de l'ertugliflozine 5 mg par rapport au glimépiride en termes de réduction de l'HbA1c (critère de jugement intermédiaire) dans une étude en association à la metformine, chez des patients non contrôlés sous metformine seule, - de l'absence de comparaison par rapport à un comparateur cliniquement pertinent de SEGLUROMET utilisé en trithérapie en association avec la sitagliptine, alors que cette comparaison était réalisable, - du bénéfice non démontré, à ce jour, en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire, Place dans la - de la tolérance de l'ertugliflozine caractérisée par un risque accru stratégie d'infections génitales chez les patients exposés à l'ertugliflozine seul thérapeutique ou en association par rapport aux patients non exposés à l'ertugliflozine, - des cas plus nombreux d'événements indésirables rares et graves du type acidocétose et amputation des membres inférieurs chez les patients exposés à l'ertugliflozine seul ou en association par rapport aux patients non exposés à l'ertugliflozine, - de l'incertitude sur un risque potentiel rare mais grave de gangrène de Fournier, - de la possible perte de chance pour le patient de recevoir l'association fixe SEGLUROMET (ertugliflozine metformine) au regard de l'existence de nombreux comparateurs au rapport efficacité/tolérance plus favorable, la commission de la Transparence estime que SEGLUROMET n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/28 Avis définitif 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure centralisée) : 25/03/2018 AMM Plan de gestion des risques : inclut une étude de sécurité post autorisation (PASS) sur les acidocétoses diabétiques (cf. paragraphe 08. 6) Liste I Conditions de Médicament soumis à prescription initiale annuelle réservée aux prescription et de spécialistes en endocrinologie, diabétologie et nutrition ou en médecine délivrance / statut interne. particulier Renouvellement non restreint. A Tractus digestif et métabolisme A10 Médicaments utilisés en cas de diabète Classification ATC A10B Médicaments réduisant la glycémie, autres que les insulines A10BD Association de médicaments oraux réduisant la glycémie A10BD23 Metformine et ertugliflozine 02 CONTEXTE Il s'agit de la demande d'inscription des spécialités SEGLUROMET, association fixe ertugliflozine metformine sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités indiquées dans le traitement du diabète de type 2, pour lesquelles le laboratoire sollicite une prise en charge uniquement en trithérapie en association avec la metformine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2), bloquant en partie la réabsorption rénale du glucose et entranant une glycosurie. Il s'agit du 4ème représentant de cette classe thérapeutique examiné par la Commission de la Transparence (avec la canagliflozine2, la dapagliflozine3 et l'empagliflozine4). L'ertugliflozine est également le principe actif de la spécialité STEGLATRO (ertugliflozine) et l'un des principes actifs d'une autre association fixe, STEGLUJAN (ertugliflozine/sitagliptine), qui font l'objet d'avis séparés. 03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES SEGLUROMET est indiqué chez les adultes diabétiques de type 2 âgés de 18 ans et plus, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique : - chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule à la dose maximale tolérée ; - chez les patients recevant de la metformine à la dose maximale tolérée en association à d'autres médicaments pour le traitement du diabète, - chez les patients déjà traités par l'association d'ertugliflozine et de metformine sous forme de comprimés séparés. 2 HAS. Avis de la commission de la Transparence INVOKANA. 5 novembre 2014. 3 HAS. Avis de la commission de la Transparence FORXIGA. 23 avril 2014, 7 octobre 2015. 4 HAS. Avis de la commission de la Transparence JARDIANCE. 17 décembre 2014, 19 octobre 2016. 27 février 2019. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/28 Avis définitif 04 POSOLOGIE Posologie La posologie recommandée est d'un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sur la base de la dose journalière recommandée de 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, sans dépasser la dose journalière maximale recommandée de metformine. [] En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Les patients ne doivent pas prendre une double dose de SEGLUROMET en même temps. [] Populations particulières Insuffisance rénale Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser encore et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. L'initiation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients ayant un DFG < 60 mL/min. La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'acidose lactique doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez des patients ayant un DFG < 60 mL/min. Si aucun dosage adéquat de SEGLUROMET n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe. [] Insuffisance hépatique SEGLUROMET est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sujets âgés ( 65 ans) Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale. Des anomalies de la fonction rénale pouvant survenir après l'initiation de l'ertugliflozine, et la metformine étant éliminée en grande partie par le rein, SEGLUROMET doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée régulièrement pour aider à prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés. La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération. L'expérience avec SEGLUROMET chez les patients âgés de 75 ans est limitée. Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de SEGLUROMET chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. 05 BESOIN MEDICAL Le diabète de type 2 (DT2) est la forme la plus fréquente du diabète. Son évolution est marquée par la survenue de complications microvasculaires (système oculaire, système nerveux, fonction rénale, etc. ) mais également macrovasculaires (cardiovasculaires et cérébrovasculaires), première cause de décès chez les patients ayant un DT2. L'objectif du traitement dans le DT2 est de réduire la morbi-mortalité, notamment par l'intermédiaire d'un contrôle glycémique correct. L'objectif à court terme est l'amélioration des symptômes (soif, polyurie, asthénie, amaigrissement et flou visuel) et la prévention des complications aigus (infectieuses et coma hyperosmolaire). L'objectif à plus long terme est la prévention des complications chroniques microvasculaires (rétinopathie, néphropathie et neuropathie), macrovasculaires (infarctus du myocarde, accidents HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/28 Avis définitif vasculaires cérébraux et artériopathie oblitérante des membres inférieurs) et la diminution de la mortalité. D'après les recommandations de la HAS5, l'objectif glycémique des patients ayant un DT2 est à définir pour chaque patient en fonction des comorbidités et de l'espérance de vie. La cible d'HbA1c varie entre 6, 5 % et 8 %, une cible d'HbA1c inférieure ou égale à 7 % est recommandée pour la plupart des patients. Cas particuliers : pour les patients dont le diabète est nouvellement diagnostiqué, avec une espérance de vie supérieure à 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire, un objectif 6, 5% est recommandé, sous réserve d'être atteint par la mise en œuvre ou le renforcement des mesures hygiéno-diététiques puis, en cas d'échec, par une monothérapie orale. Il existe un certain nombre de cas particuliers pour lesquels l'objectif glycémique est moins exigeant notamment en cas d'antécédent de complication macrovasculaire ; d'insuffisance rénale chronique ; de comorbidité grave avérée ; d'espérance de vie limitée (< 5 ans) ; de longue durée d'évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7% s'avère difficile à atteindre car l'intensification médicamenteuse provoque des hypoglycémies sévères. Pour les patients avec un antécédent de complication macrovasculaire considérée comme : - non évoluée, un objectif 7% est recommandé, - évoluée6, un objectif 8% est recommandé. Le traitement médicamenteux doit être instauré ou réévalué si l'HbA1c est supérieure à 7%. La mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces est un préalable indispensable au traitement médicamenteux du contrôle glycémique. Si l'objectif glycémique n'est pas atteint malgré la mise en place des mesures hygiéno-diététiques, une monothérapie doit être instaurée avec la metformine en 1ère intention ou, en cas de contre-indications, un sulfamide hypoglycémiant. Si l'objectif glycémique n'est pas atteint avec une monothérapie, une bithérapie est recommandée, associant metformine et sulfamide hypoglycémiant en 1ère intention. Si l'objectif glycémique n'est pas atteint sous bithérapie, une trithérapie sera recommandée en privilégiant une association d'antidiabétiques oraux (ajout par exemple d'un inhibiteur de l'alpha-glucosidase ou d'un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4). En cas d'écart à l'objectif supérieur à 1% d'HbA1c, une bithérapie associant metformine insuline ou une trithérapie associant metformine sulfamide hypoglycémiant insuline peut être envisagée. Les autres inhibiteurs du SGLT-2 (canagliflozine2, dapagliflozine3, empagliflozine4) précédemment évalués par la Commission ne sont pas pris en charge par l'Assurance Maladie et pas commercialisés en France. Le besoin médical dans le diabète de type 2 est actuellement couvert par des médicaments ayant démontré une efficacité sur un critère intermédiaire, l'HbA1c. Il existe un besoin médical de disposer de médicament antidiabétique apportant la preuve d'une protection cardiovasculaire. 5 HAS. Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Recommandations de bonne pratique de la HAS. Janvier 2013. 6 Antécédent de complication macrovasculaire pouvant être considérée comme évoluée : infarctus du myocarde (IDM) avec insuffisance cardiaque, atteinte coronarienne sévère (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou atteinte de l'interventriculaire antérieur [IVA] proximal), atteinte polyartérielle (au moins deux territoires artériels symptomatiques), artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) symptomatique, accident vasculaire cérébral récent (< 6 mois). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/28 Avis définitif 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS En bithérapie avec la metformine chez les patients DT2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de metformine, en association avec des mesures hygiéno-diététiques : sulfamide hypoglycémiant, puis en cas d'échec, glinide, inhibiteur des alphaglucosidases intestinales, gliptine, analogue du GLP1 (voie injectable) ou inhibiteur du transporteur sodium/glucose de type 2, En trithérapie avec la metformine sulfamide hypoglycémiant chez les patients DT2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de metformine sulfamide hypoglycémiant, en association avec des mesures hygiéno-diététiques : inhibiteur des alphaglucosidases intestinales, gliptine, analogue du GLP1 ou un inhibiteur du transporteur sodium/glucose de type 2, En trithérapie avec l'insuline metformine chez les patients DT2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées d'insuline metformine, en association avec des mesures hygiéno-diététiques : sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur des alphaglucosidases intestinales, gliptine, analogue du GLP1 ou inhibiteur du transporteur sodium/glucose de type 2. Tableau 1 : SMR et ASMR des comparateurs de la classe des inhibiteurs du transporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT-2) NOM Prise en Date de ASMR (DCI) Indication SMR charge l'avis (Libellé) Laboratoire Oui/non Chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle Modéré : glycémique, en : Bithérapie : metformine ou Monothérapie sulfamide Lorsqu'un régime alimentaire et l'exercice physique 23/04/2014 Bithérapie : metformine seuls ne permettent pas d'obtenir un contrôle Trithérapie : insuline metformine FORXIGA 10 mg, ASMR V glycémique adéquat chez les patients pour lesquels Trithérapie : metformine comprimé dans la l'utilisation de la metformine est considérée comme Sulfamide Non (dapagliflozine) prise en inappropriée en raison d'une intolérance. AstraZeneca charge Association thérapeutique Insuffisant : En association avec d'autres médicaments Monothérapie hypoglycémiants incluant l'insuline, lorsque ces 07/10/2015 Bithérapie : insuline derniers, combinés à un régime alimentaire et à Trithérapie : metformine l'exercice physique, ne permettent pas d'obtenir un sitagliptine contrôle glycémique adéquat. Chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de Modéré : diabète de type 2, en complément du régime - chez les patients contrôlés de ASMR V XIGDUO 5 mg/1000 mg alimentaire et de l'exercice physique, pour manière inadéquate par la dans la (dapagliflozine/metformine) 07/10/2015 Non améliorer le contrôle glycémique : metformine seule à la dose maximale prise en AstraZeneca - chez les patients contrôlés de manière inadéquate tolérée, charge par la metformine seule à la dose maximale tolérée, - en association avec un HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/28 Avis définitif NOM Prise en Date de ASMR (DCI) Indication SMR charge l'avis (Libellé) Laboratoire Oui/non - en association avec d'autres médicaments sulfamide hypoglycémiant chez les hypoglycémiants, incluant l'insuline, chez les patients dont le contrôle glycémique patients contrôlés de manière inadéquate par la est insuffisant sous metformine metformine et ces médicaments, associée à un sulfamide - chez les patients déjà traités par l'association hypoglycémiant, dapagliflozine et metformine sous la forme de - en association avec l'insuline comprimés séparés. chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à l'insuline, - chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés. Insuffisant en association avec la sitagliptine chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à la sitagliptine, Chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique : En monothérapie Important : Lorsqu'un régime alimentaire et l'exercice physique Bithérapie : metformine INVOKANA seuls ne permettent pas d'obtenir un contrôle Trithérapie : metformine sulfamide 100 mg, glycémique adéquat chez les patients pour lesquels ASMR V 300 mg, l'utilisation de la metformine est considérée comme Modéré : dans la 05/11/2014 Non comprimé inappropriée en raison d'une intolérance ou d'une Trithérapie : metformine insuline prise en (canagliflozine) contre-indication. charge Janssen-Cilag En association Insuffisant : En association à d'autres médicaments Monothérapie hypoglycémiants incluant l'insuline, lorsque ces Bithérapie : sulfamide ou insuline derniers, combinés à un régime alimentaire et à l'exercice physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/28 Avis définitif NOM Prise en Date de ASMR (DCI) Indication SMR charge l'avis (Libellé) Laboratoire Oui/non Chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de Important : diabète de type 2, en complément du régime -chez les patients insuffisamment alimentaire et de l'exercice physique, pour contrôlés par la metformine seule à améliorer le contrôle glycémique : la dose maximale tolérée, ou chez les patients insuffisamment contrôlés par la associée à un sulfamide VOKANAMET 50/1000 mg, ASMR V metformine seule à la dose maximale tolérée. hypoglycémiant ; 150/1000 mg dans la chez les patients dont le contrôle glycémique est 05/11/2014 - en substitution de l'association libre Non (canagliflozine/metformine) prise en insuffisant à la dose maximale de metformine de canagliflozine et de metformine, Janssen-Cilag charge associée à d'autres médicaments hypoglycémiants aux mêmes doses. incluant l'insuline. Modéré chez les patients dont le chez les patients déjà traités par l'association contrôle glycémique est insuffisant à canagliflozine et metformine sous forme de la dose maximale de metformine comprimés séparés. associée à l'insuline Traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes : En monothérapie Lorsqu'un régime alimentaire et l'exercice physique seuls ne permettent pas d'obtenir un contrôle JARDIANCE glycémique adéquat chez les patients pour lesquels 10 mg, 25 mg, comprimé l'utilisation de la metformine est considérée comme 27/02/2019 Insuffisant - Non (empagliflozine) inappropriée en raison d'une intolérance. Boehringer Ingelheim En association En association à d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline, lorsque ces derniers, combinés à un régime alimentaire et à l'exercice physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/28 Avis définitif Tableau 2 : Autres comparateurs cliniquement pertinents Nom Prise en DCI Date de l'avis SMR ASMR (Laboratoire) charge Insulinosécréteurs (voie orale) sulfamides hypoglycémiants (carbutamide, glibenclamide, glibomuride, important Oui gliclazide, glipizide et glimépiride) GLUCOR inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (Bayer Santé) 05/09/2012 important Oui (acarbose, miglitol) DIASTABOL (RI) (Sanofi-Aventis) NOVONORM 21/07/2010 répaglinide important Oui (Novo Nordisk) (RI) Incrétino mimétique par voie injectable ou analogues du GLP-1 (injectable) faible en bithérapie metformine V insuffisant : en monothérapie, en - bithérapie : insuline basale ou EPERZAN albiglutide Dossier retiré sulfamide hypoglycémiant, en trithérapie : Non (GlaxoSmithKline) metformine sulfamide hypoglycémiant ou metformine insuline basale. important en bithérapie : metformine, V en trithérapie : metformine insuline et TRULICITY metformine sulfamide dulaglutide 29/04/2015 Oui (Lilly) hypoglycémiant insuffisant : monothérapie et bithérapie : - insuline important en bithérapie : metformine, BYETTA 20/05/2015 en trithérapie : metformine insuline et exénatide - Oui (AstraZeneca) (RI) metformine sulfamide hypoglycémiant important en bithérapie : metformine et V BYDUREON 2 mg 22/10/2014 en trithérapie : metformine sulfamide exénatide Oui (AstraZeneca) 19/09/2018 hypoglycémiant insuffisant : insuline metformine - important en bithérapie : metformine V 15/04/2015 important en trithérapie : metformine V VICTOZA liraglutide 18/03/2015 insuline Oui (Novo Nordisk) 15/04/2015 important en trithérapie : metformine IV sulfamide hypoglycémiant LYXUMIA lixisénatide 07/01/2015 insuffisant - Non (Sanofi-Aventis) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/28 Avis définitif Nom Prise en DCI Date de l'avis SMR ASMR (Laboratoire) charge important en bithérapie metformine, en V trithérapie metformine sulfamide hypoglycémiant OZEMPIC sémaglutide 20/02/2019 insuffisant en monothérapie, en - Non (Novo Nordisk) bithérapie sulfamide hypoglycémiant, en bithérapie insuline basale , en trithérapie metformine insuline basale Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) (voie orale) important en bithérapie : metformine IV sitagliptine et ses associations fixes avec la JANUVIA 100 mg / XELEVIA 100 mg 17/06/2015 important en trithérapie : sulfamide Oui metformine (MSD, Pierre Fabre Médicament) hypoglycémiant metformine et V insuline metformine important en bithérapie : metformine et en trithérapie : sulfamide vildagliptine et ses associations fixes avec la GALVUS / JALRA 20/05/2015 hypoglycémiant metformine V Oui metformine (Novartis Pharma) modéré en trithérapie : insuline metformine important en bithérapie : metformine et en trithérapie : sulfamide saxagliptine et son association fixe avec la ONGLYZA 5 mg 01/07/2015 hypoglycémiant metformine V Oui metformine (AstraZeneca) faible en trithérapie : insuline metformine important en bithérapie : metformine et TRAJENTA 5 mg 20/06/2012 en trithérapie : sulfamide linagliptine et son association fixe V Non (Boehringer Ingelheim) 20/03/2013 hypoglycémiant metformine et insuline metformine important en bithérapie : metformine et V en trithérapie : metformine sulfamide hypoglycémiant alogliptine et son association fixe avec la VIPIDIA 6, 25 mg, 12, 5 mg, 25 mg 01/10/2014 modéré en trithérapie : insuline V Non metformine (Takeda) metformine insuffisant en trithérapie : sulfamide - hypoglycémiant metformine Insulines d'action intermédiaire et analogue à longue durée d'action (injectable) INSULATARD Insuline NPH 03/02/2016 important - Oui (Novo Nordisk) NSUMAN BASAL Insuline NPH 19/03/2014 important - Oui (Sanofi) UMULINE NPH Insuline NPH 20/02/2013 important - Oui (Lilly) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/28 Avis définitif Nom Prise en DCI Date de l'avis SMR ASMR (Laboratoire) charge LEVEMIR Insuline détémir 21/09/2016 important V Oui (Novo Nordisk) LANTUS 100 unités/ml 07/05/2014 Insuline glargine important V Oui (Sanofi) ABASAGLAR 100 unités/ml Insuline glargine 23/09/2015 important V Oui (Lilly) TOUJEO 300 unités/ml Insuline glargine 07/10/2015 important V Oui (Sanofi) TRESIBA Insuline dégludec 22/11/2017 important V Oui (Novo Nordisk) En association avec d'autres traitements du diabète, ni le lixisénatide (LYXUMIA, SMR insuffisant), ni l'albiglutide (EPERZAN, dossier retiré) ne sont retenus comme comparateur cliniquement pertinent. 06. 1 Autres technologies de santé Sans objet. Conclusion Les comparateurs cités dans les tableaux sont cliniquement pertinents. Parmi ceux-ci, les associations fixes canagliflozine/metformine (VOKANAMET) et dapagliflozine/metformine (XIGDUO) sont les plus pertinents. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/28 Avis définitif 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL Les demandes de prise en charge dans l'Union Européenne sont en cours. 08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES La demande du laboratoire s'appuie sur les données de 4 études cliniques de phase III réalisées chez des patients adultes dont le diabète de type 2 était non contrôlé et traités par ertugliflozine en bi ou trithérapie sous forme d'association libre (études déposées dans le cadre de l'évaluation de STEGLATRO (ertugliflozine) dans la mesure o aucune étude de phase III n'a été réalisée avec l'association fixe. Il s'agit des études : - en bithérapie metformine dans 2 études : - versus glimépiride (sulfamide) : étude de non infériorité VERTIS SU, - versus placebo : étude VERTIS MET, dont les résultats ne sont pas détaillés dans la mesure o une étude versus comparateur actif est disponible (VERTIS SU). - en trithérapie metformine sitagliptine dans 2 études, versus : - metformine sitagliptine ou metformine ertugliflozine : étude VERTIS FACTORIAL, - metformine sitagliptine placebo : étude VERTIS SITA2. La bioéquivalence de STEGLATRO 7, 5 mg/1000 mg avec l'administration de chaque composant en association libre a été démontrée. Tableau 3 : Etudes cliniques de phase III avec ertugliflozine (ERTU) metformine Durée totale Nombre de Durée pour de l'étude Etudes Groupes de traitements patients l'analyse (avec la randomisés principale phase d'extension) Bithérapie metformine versus placebo - MET Placebo (comparateur) - n 209 VERTIS MET - MET ERTU 15mg - n 205 26 semaines 104 semaines P007/1017 - MET ERTU 5mg - n 207 Bithérapie metformine versus glimépiride - MET Glimépiride (comparateur) - n 437 VERTIS SU - MET ERTU 15mg - n 441 52 semaines 104 semaines P002/1013 - MET ERTU 5mg - n 448 Trithérapie metformine sitagliptine versus bithérapie sitagliptine ou metformine - MET SITA 100 mg (comparateur) - n 247 VERTIS - MET ERTU 15mg (comparateur) - n 248 FACTORIAL - MET ERTU 15 mg SITA 100 mg - n 250 26 semaines 52 semaines P005/1019 - MET ERTU 5mg (comparateur) - n 245 - MET ERTU 5 mg SITA 100 mg - n 243 Trithérapie metformine sitagliptine versus placebo - MET SITA 100 mg Placebo - n 153 VERTIS SITA2 (comparateur) - n 154 26 semaines 52 semaines P006/1015 - MET SITA 100 mg ERTU 15mg - n 156 - MET SITA 100 mg ERTU 5mg HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/28 Avis définitif 08. 1 Efficacité 8. 1. 1 Points de méthodologie communs aux 3 études Etudes VERTIS SU, FACTORIAL, SITA2 Méthode Etude de phase III comparative, randomisée, en double aveugle. Patients adultes diabétiques de type 2, n'atteignant pas un contrôle glycémique Population étudiée adéquat - Patients adultes (18 ans) ayant un DT2 (critères de l'American Diabetes Association) Principaux critères - Les patients sous antidiabétiques oraux en monothérapie devaient interrompre d'inclusion le traitement au second screening jusqu'à la fin de l'étude - Taux d'HbA1c (variable selon les études) - IMC 18 kg/m2 et 40 kg/m2 - Antécédents de DT1 ou d'acidocétose ou évalué par l'investigateur comme Principaux critères de présentant un potentiel diabète de type 1 confirmé par un peptide C < 0, 7 ng/mL non inclusion - Antécédent d'un autre type de diabète (endocrinopathie, syndrome génétique, pancréatique secondaire) Critère de jugement Variation du taux d'HbA1c à 26 semaines (études FACTORIAL, SITA2) ou à principal 52 semaines (étude VERTIS SU) par rapport à la randomisation - Variation de la glycémie à jeun - Variation du poids Parmi les critères de - Proportion de patients atteignant la cible d'HbA1c < 7% jugement secondaires - Variation de la pression artérielle systolique hiérarchisés - Proportion de patients ayant recours à un traitement de secours glycémique et délai d'initiation de ce traitement Les études (VERTIS SU, FACTORIAL, SITA2) comprenaient une phase A et une phase B : les critères primaires et secondaires permettant de répondre aux hypothèses prédéfinies au protocole étaient évalués à la fin de la phase A, la phase B était une phase d'extension de l'essai. Le design des essais était similaire et incluait : Schéma des études - Une phase de sélection initiale des patients d'une durée d'1 semaine, - Une phase de wash-out et/ou titration et stabilisation de la dose d'une durée de 8 semaines ou plus par titration et stabilisation par de la metformine dans les essais VERTIS SU, FACTORIAL, SITA2, - Une phase de 2 semaines sous placebo, - Une période après randomisation en double aveugle de 26 semaines à 104 semaines (divisée en phase A et B pour tous les essais). Population d'analyse d'efficacité (Population FAS, Full Analysis Set) : ensemble des patients randomisés, ayant reçu au moins une dose de traitement et pour lesquels une mesure est disponible avant et après la randomisation. Population d'analyse de la tolérance : ensemble des patients randomisés, ayant reçu au moins une dose de traitement (population ASaT, All Subjects as Treated). Excepté l'étude VERTIS SU, les critères de jugement principal et secondaires des études étaient évalués à 26 semaines sous une hypothèse de supériorité. Chaque test a été effectué selon un risque alpha à 0, 05 et se sont poursuivis Analyse statistique jusqu'à ce que le premier p value soit 0, 05. L'analyse principale de l'étude VERTIS SU a porté à 52 semaines sous une hypothèse de non-infériorité en termes de réduction d'HbA1c qui était démontrée si la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% de la différence d'efficacité d'ERTU versus glimépiride était < à la marge de non- infériorité à 0, 3% (3, 3 mmol/mol). L'analyse des critères secondaires a été effectuée selon une procédure hiérarchisée. Les critères principal et secondaires étaient évalués pour tous les patients ayant adhéré au traitement sans administration d'un traitement de secours HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/28 Avis définitif glycémique. Un modèle Constrained Longitudinal Data Analysis (cLDA) (Liang and Zeger) a été utilisé pour analyser les variables continues. Le temps était traité comme une variable catégorielle afin de n'avoir aucune contrainte sur la forme de l'évolution des moyennes dans le temps. Une matrice de covariance non structurée était utilisée pour modéliser la corrélation entre les mesures répétées. L'analyse principale n'imputait aucune donnée manquante. Des analyses de sensibilité ont été conduites. L'approche du point de bascule (tipping-point analysis) et une méthode d'imputation multiple par saut de référence (Jump-To-Reference J2R) ont été effectuées. 8. 1. 2 Etude de non infériorité versus glimépiride en bithérapie avec la metformine (VERTIS SU) Méthodes Les patients étaient sélectionnés si leur taux d'HbA1c était compris entre 7% et 9% sous metformine en monothérapie à une dose 1, 5g/j depuis plus de 8 semaines. L'étude prévoyait une phase de titration de la metformine et/ou de stabilisation sur un minimum de 8 semaines pour aboutir à une dose stable 1, 5g/j dans les cas o : - l'HbA1c était comprise entre 7, 5% et 9, 5% sous metformine en monothérapie à une dose - l'HbA1c était comprise entre 7% et 9% sous metformine en monothérapie à une dose 1, 5g/j depuis moins de 8 semaines - l'HbA1c était comprise entre 6, 5% et 8, 5% sous metformine quelle que soit la dose en association avec un autre antidiabétique. Au moment de la randomisation, tous les patients devaient être traités par metformine en monothérapie à une dose stable 1, 5 g/j. Les patients étaient randomisés en 3 groupes : ertugliflozine 15 mg, ertugliflozine 5 mg et glimépiride. Calcul du nombre de sujets nécessaires : compte tenu de la marge de non infériorité de 0, 3% en supposant une variation moyenne de l'HbA1c de 0% et une puissance de 97%, un échantillon de 1 230 patients était nécessaire. L'hypothèse de non-infériorité en termes de réduction d'HbA1c était démontrée si la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% de la différence d'efficacité d'ertugliflozine versus glimépiride était strictement inférieure à la marge de non-infériorité à 0, 3% (3, 3 mmol/mol). Cette hypothèse était analysée sur la population ITT et une analyse de sensibilité sur la population PP était prévue au protocole. Résultats Nombre de patients randomisés Un total de 1 326 patients a été randomisé : 448 dans le groupe ertugliflozine 5 mg, 441 dans le groupe ertugliflozine 15 mg et 437 dans le groupe glimépiride. Un total de 280 patients (21%) ont arrêté l'étude : 89 patients (20, 4%) du groupe glimépiride, 108 patients (24, 1%) du groupe ertugliflozine 5 mg et 83 patients (18, 8%) du groupe ertugliflozine 15 mg. Les motifs les plus fréquents étaient le retrait du consentement chez 61 patients (4, 6%), la survenue d'événement indésirable chez 50 patients (3, 8%) et l'hyperglycémie pour 47 patients (3, 5%). Lors de la sélection, 13, 5% des patients étaient traités par sulfamide hypoglycémiant ( metformine). Caractéristiques des patients A l'inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes de traitement pour chaque étude. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/28 Avis définitif Tableau 4 : Caractéristiques des patients à l'inclusion étude VERTIS SU Etude VERTIS SU n 1 326 Age (ans), moyenne (écart-type) 58, 2 (9, 6) Sexe masculin, n (%) 642 (48, 5) Poids moyen (kg), moyenne 86, 8 IMC moyen (kg/m2), moyenne 31, 4 Ancienneté du diabète (années), moyenne (e. t. ) 7, 5 (5, 7) HbA1c à l'inclusion (%), moyenne (intervalle) 7, 79 (5, 8 10, 9) Glycémie à jeun à l'inclusion (mmol/L), moyenne (e. t. ) 161, 0 (34, 8) Dose moyenne de metformine (mg/j), moyenne (e. t. ) 1960 (394) Efficacité sur le critère de jugement principal (variation du taux d'HbA1c) A 52 semaines, la variation moyenne du taux d'HbA1c observée par rapport à l'inclusion a été de : -0, 62 (0, 91) dans le groupe ertugliflozine 5 mg -0, 68 (0, 82) dans le groupe ertugliflozine 15 mg -0, 81 (0, 93) dans le groupe glimépiride. Cette étude a démontré la non-infériorité de l'ertugliflozine 15 mg, en association à la metformine, par rapport au glimépiride en association à la metformine, à 52 semaines, en termes de variation du taux d'HbA1c, avec une différence intergroupe des moyennes ajustées de 0, 10% [-0, 02 ; 0, 22] entre l'ertugliflozine 15 mg et le glimépiride. Ces résultats ont été confirmés sur la population per protocole (PP) avec une différence de 0, 12% [-0, 01 ; 0, 24]. Compte tenu de la borne de non infériorité fixée à 0, 3%, la non-infériorité de l'ertugliflozine 5 mg n'a pas été démontrée sur la population ITT. Les variations intergroupes étaient de : 0, 18% [0, 06 ; 0, 30] (ITT) 0, 17% [0, 04 ; 0, 29] (PP) La dose moyenne et médiane quotidienne du comparateurglimépiride a été de 3 mg, conforme à l'AMM. Les doses administrées allaient de 0 à 6, 8mg bien que selon le RCP du produit, la dose maximale est de 6mg7. Résultat de l'étude d'extension sur 52 semaines supplémentaires, soit un total de 104 semaines A 104 semaines, la variation moyenne du taux d'HbA1c observée par rapport à l'inclusion était de : -0, 57 (0, 85) dans le groupe ertugliflozine 5 mg (n 255 à la semaine 104) -0, 55 (0, 85) dans le groupe ertugliflozine 15 mg (n 267 à la semaine 104) -0, 69 (0, 84) dans le groupe glimépiride (n 255 à la semaine 104) soit une différence ajustée (IC95%) des variations moyennes de l'HbA1c à 104 semaines de : 0, 11 [-0, 04 ; 0, 26] pour le groupe ertugliflozine 5 mg versus glimépiride 0, 05 [-0, 09 ; 0, 20] pour le groupe ertugliflozine 15 mg versus glimépiride La dose moyenne et médiane quotidienne du comparateur, le glimépiride, a été de 3, 5 mg. Efficacité sur les critères de jugement secondaires A 52 semaines, les résultats ont été en faveur du groupe ertugliflozine par rapport au groupe glimépiride sur : la réduction de la glycémie à jeun uniquement dans le groupe ertugliflozine 15 mg, la perte de poids dans les groupes ertugliflozine 5 mg et ertugliflozine 15 mg, 7 Base de données publique des médicaments. Amarel - Résumé des caractéristiques produit. Mis à jour le 23/01/2018 HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/28 Avis définitif la réduction de la pression artérielle systolique et diastolique dans les groupes ertugliflozine 5 mg et ertugliflozine 15 mg. Concernant la proportion de patients atteignant la cible d'HbA1c les résultats ont été en faveur du groupe glimépiride par rapport au groupe ertugliflozine 5mg et il n'a pas été mis en évidence de différence significative entre le groupe glimépiride et le groupe ertugliflozine 15mg. Tableau 5 : Résultats sur les principaux critères de jugement secondaires à 52 semaines étude VERTIS SU Différence intergroupe des ertugliflozine ertugliflozine moyennes/proportions ajustées ou Glimépiride 5 mg 15 mg OR (IC95%) n 437 n 448 n 441 ERTU 5 mg vs ERTU 15 mg vs glimépiride glimépiride Variation de glycémie à -2, 57 -7, 70 -16, 18 jeun (mg/dL), moyenne -20, 86 (36, 65) -25, 24 (36, 80) (-6, 98 ; 1, 84) (-12, 09 ; -3, 30) (40, 40) (e. t. ) NS p -3, 87 -4, 29 Variation de poids (kg), -3, 03 (3, 62) -3, 28 (3, 59) 0, 86 (3, 47) (-4, 36 ; -3, 38) (-4, 77 ; -3, 80) moyenne (e. t. ) p p Patients avec HbA1c 0, 68 (0, 50 ; 0, 91) 0, 79 (0, 59 ; 1, 05) 154 (34, 4) 167 (38) 190 (43, 5) %, n (%) p 0, 010 NS -3, 20 -4, 77 Variation PA systolique -2, 45 (10, 95) -3, 96 (11, 6) 1, 18 (11, 71) (-4, 73 ; -1, 67) (-6, 29 ; -3, 25) (mmHg), moyenne (e. t. ) p p -1, 24 -1, 55 Variation PA diastolique -1, 11 (7, 33) -1, 14 (7, 25) 0, 23 (7, 45) (-2, 24 ; -0, 24) (-2, 54 ; -0, 55) (mmHg), moyenne (e. t. ) p 0, 015 p 0, 002 Patients ayant eu recours à un traitement 25 (5, 6) 16 (3, 6) 14 (3, 2) NS NS glycémique de secours, n (%) 8. 1. 3 Etudes en trithérapie metformine sitagliptine versus la bithérapie sitagliptine metformine (VERTIS SITA2 et VERTIS FACTORIAL) 8. 1. 3. 1 Etude VERTIS SITA2 (patients initialement sous bithérapie) Méthodes Pour être sélectionnés, les patients devaient être sous bithérapie associant la metformine à la sitagliptine, ou à un autre inhibiteur de la DPP-4 ou à un sulfamide hypoglycémiant. Leur taux d'HbA1c devait être compris entre 7% et 10, 5% si la dose de metformine était 1, 5g/j depuis plus de 8 semaines ou entre 7, 5% et 11% si elle était Après une phase de titration et stabilisation, si nécessaire, tous les patients étaient traités par la bithérapie metformine 1, 5g/j et sitagliptine 100 mg avec un taux d'HbA1C compris entre 7% et 10, 5%. Ceux-ci étaient randomisés en 3 groupes : ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg, ou placebo. Calcul du nombre de sujets nécessaires : un échantillon de 405 patients randomisés en 3 groupes de 135 patients par groupe permettait une puissance >99% pour détecter une différence d'HbA1c de 1, 0% par rapport à l'inclusion pour chaque comparaison 2 à 2 pour une dose d'ertugliflozine donnée avec un écart-type de 1, 0% et un test bilatéral avec un risque alpha à 0, 05. Résultats Nombre de patients randomisés Dans cette étude, 463 patients sous bithérapie metformine sitagliptine ont été randomisés : 153 dans le groupe placebo, 156 dans le groupe ertugliflozine 5mg et 154 dans le groupe ertugliflozine 15mg. Un total de 38 patients (8%) ont arrêté l'étude : 12 patients (7, 8%) du groupe placebo, 13 patients (8, 3%) du groupe ertugliflozine 5 mg et 13 patients (8, 4%) du groupe ertugliflozine 15 mg. Le motif principal était le retrait du consentement (n 19 ; 4, 1%) puis la survenue d'un événement indésirable (n 7 ; 1, 5%). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/28 Avis définitif Caractéristiques des patients A l'inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes de traitement. Tableau 6 : Caractéristiques des patients à l'inclusion Etude SITA2 Etude SITA2 n 463 Age (ans), moyenne (écart-type) 59 (9) Sexe masculin, n (%) 263 (56, 9) Poids moyen (kg), moyenne 86, 9 IMC moyen (kg/m2), moyenne 30, 8 Ancienneté du diabète (années), moyenne (e. t. ) 9, 5 (5, 7) HbA1c à l'inclusion (%), moyenne (intervalle) 8, 03 (5, 7 ; 11, 1) Glycémie à jeun à l'inclusion (mmol/L), moyenne (e. t. ) 169, 7 (38, 2) Dose moyenne de metformine (mg/j), moyenne (e. t. ) 2 008 Efficacité sur le critère de jugement principal (variation du taux d'HbA1c) A 26 semaines, la variation moyenne du taux d'HbA1c observée par rapport à l'inclusion a été de : 0, 81 (0, 81) dans le groupe ertugliflozine 5 mg 0, 86 (1, 87) dans le groupe ertugliflozine 15 mg 0, 16 (0, 95) dans le groupe placebo. Cette étude, ayant inclus des patients non contrôlés par metformine et sitagliptine, a montré la supériorité de l'ajout de l'ertugliflozine par rapport au placebo à 26 semaines, en termes de variation du taux d'HbA1c, avec une différence intergroupe des moyennes ajustées de : -0, 69 % [-0, 69 ; -0, 50] pour ertugliflozine 5 mg versus placebo (p -0, 76% [-0, 95 ; -0, 58] pour ertugliflozine 15 mg versus placebo (p Efficacité sur les critères de jugement secondaires A 26 semaines, les résultats ont été en faveur des groupes ertugliflozine 5mg et ertugliflozine 15mg par rapport au groupe placebo (cf. Tableau 10 en annexes) sur : la réduction de la glycémie à jeun, la perte de poids, la proportion de patients atteignant le cible d'HbA1c la réduction de la pression artérielle systolique, la proportion de patients ayant eu recourt à un traitement glycémique de secours. 8. 1. 3. 2 Etude VERTIS FACTORIAL (patients initialement sous monothérapie) Méthodes Les patients étaient sélectionnés si leur taux d'HbA1c était compris entre 7, 5% et 11% sous metformine en monothérapie à une dose 1, 5g/j depuis plus de 8 semaines. L'étude prévoyait une phase de titration et/ou de stabilisation de la metformine pour aboutir à une dose stable 1, 5g/j sur un minimum de 8 semaines, dans les cas o : - l'HbA1c était comprise entre 7, 5% et 11% sous metformine en monothérapie à une dose 1, 5g/j depuis moins de 8 semaines ou si - l'HbA1c était comprise entre 8% et 11, 5% sous metformine en monothérapie à une dose Les patients sélectionnés étaient randomisés en 5 groupes : ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg, sitagliptine 100 mg, ertugliflozine 5 mg sitagliptine 100 mg, ertugliflozine 15 mg sitagliptine 100 mg. Calcul du nombre de sujets nécessaires : un échantillon de 1250 patients randomisés en 5 groupes de 250 patients par groupe permettait une puissance de 94% pour détecter une différence d'HbA1c de 0, 4% pour chaque comparaison 2 à 2 pour une dose d' ertugliflozine donnée avec un HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/28 Avis définitif écart-type de 1, 2% et un test bilatéral avec un risque alpha de première espèce à 0, 05. La puissance pour détecter les différences avec les 2 dosages d'ertugliflozine était de 89%. Résultats Nombre de patients randomisés Dans cette étude, 1 233 patients sous metformine en monothérapie ont été randomisés : 250 patients dans le groupe ertugliflozine 5 mg, 248 patients dans le groupe ertugliflozine 15 mg, 247 patients dans le groupe sitagliptine 100mg, 243 patients dans le groupe ertugliflozine 5 mg sitagliptine 100mg, 245 patients dans le groupe ertugliflozine 15 mg sitagliptine 100mg. Caractéristiques des patients A l'inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes de traitement. Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l'inclusion - Etudes VERTIS FACTORIAL Etude VERTIS FACTORIAL n 1 233 Age (ans), moyenne (écart-type) 55, 1 (10, 1) Sexe masculin, n (%) 664 (53, 9) Poids moyen (kg), moyenne 88, 7 IMC moyen (kg/m2), moyenne 31, 9 Ancienneté du diabète (années), moyenne (e. t. ) 6, 88 (5, 4) HbA1c à l'inclusion (%), moyenne (intervalle) 8, 55 Glycémie à jeun à l'inclusion (mmol/L), moyenne (e. t. ) Non renseigné Dose moyenne de metformine (mg/j), moyenne (e. t. ) 5 250, 5 (80 469, 8) Efficacité sur le critère de jugement principal (variation du taux d'HbA1c) A 26 semaines, la variation moyenne du taux d'HbA1c observée par rapport à l'inclusion a été de : -1, 52 (0, 98) dans le groupe ertugliflozine 5 mg sitagliptine -1, 54 (1, 05) dans le groupe ertugliflozine 15 mg sitagliptine -1, 06 (1, 04) dans le groupe sitagliptine. Cette étude, menée chez des patients non contrôlés par metformine, a montré la supériorité de l'ajout de l'ertugliflozine associée à la sitagliptine par rapport à l'ajout de la sitagliptine seule à 26 semaines, en termes de variation du taux d'HbA1c, avec une différence intergroupe des moyennes ajustées de : -0, 43% [-0, 60 ; -0, 27] entre le groupe ertugliflozine 5 mg sitagliptine et le groupe sitagliptine (p -0, 47% [-0 , 63 ; -0, 30] entre le groupe ertugliflozine 15 mg sitagliptine et le groupe sitagliptine (p Efficacité sur les critères de jugement secondaires A 26 semaines, les résultats ont été en faveur des groupes ertugliflozine 5 mg sitagliptine et ertugliflozine 15 mg sitagliptine par rapport au groupe sitagliptine (cf. Tableau 11 en annexes) sur : la réduction de la glycémie à jeun, la perte de poids, la proportion de patients atteignant le cible d'HbA1c la réduction de la pression artérielle systolique, la proportion de patients ayant eu recourt à un traitement glycémique de secours. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/28 Avis définitif 08. 2 Tolérance/Effets indésirables 8. 2. 1 Données issues des études cliniques Les données de tolérance de l'association fixe reposent sur les données de tolérance de 7 études de phases III dans lesquelles 3 409 patients ont été exposés à l'ertugliflozine (1 716 à l'ertugliflozine 5 mg et 1 693 à l'ertugliflozine 15 mg) et 1 450 patients ont été exposés à des comparateurs (placebo ou comparateur actif). La durée moyenne cumulée d'exposition des patients sous ertugliflozine était de 355, 7 jours. Un total de 2 123 patients exposés à l'ertugliflozine (62, 3%) a rapporté au moins un événement indésirable (EI) versus 940 patients non exposés (64, 8%). Evénements indésirables fréquents Les EI les plus fréquemment rapportés étaient les hypoglycémies (chez 6, 9% des patients exposés à l'ertugliflozine et 14, 8% des patients non exposés), les infections urinaires (chez 5, 4% des patients exposés à l'ertugliflozine et 6, 3% des patients non exposés), les infections respiratoires hautes (chez 4, 2% des patients exposés à l'ertugliflozine et 5% des patients non exposés), et les rhinopharyngites (chez 4, 4% des patients exposés à l'ertugliflozine et 4, 7% des patients non exposés). La classe des infections est la classe SOC qui a regroupé, dans les deux groupes, le plus d'événements indésirables rapportés (touchant 30, 9% des patients exposés à l'ertugliflozine et 31, 6% des patients non exposés). Evénements indésirables liés au traitement L'incidence des EI liés au traitement était plus élevée chez les patients exposés à l'ertugliflozine (18, 8%) que chez les patients non exposés (16, 5%). Cette différence était liée aux mycoses génitales (rapportés chez 2% des patients exposés versus 0, 3% des patients des patients non exposés) et aux diurèses osmotiques (rapportés chez 4% des patients exposés versus 1, 6% des patients des patients non exposés). Evénements indésirables graves (EIG) Parmi les patients exposés à l'ertugliflozine, 208 (6, 1%) ont rapporté au moins un EI grave et parmi les patients non exposés, 80 (5, 5%) ont rapporté au moins un EI grave. Un total de 21 EI graves conduisant au décès a été rapporté : 18 décès (0, 5%) survenus chez des patients exposés à l'ertugliflozine et 3 décès (0, 2%) survenus chez les patients non exposés. Les causes cardiaques ont été les plus fréquentes (5/21 décès). Les autres EI graves les plus fréquents ont été d'origine cardiaque ou infectieuse. Evénements indésirables d'intérêt Diurèse osmotique/déplétion volémique L'incidence de la diurèse osmotique liée à la prise de traitement était augmentée dans le groupe des patients exposés à l'ertugliflozine (4%) par rapport au groupe des patients non exposés (1, 6%). Pour les patients ayant un DFG mL/min/1, 73 m, les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients sous diurétiques, le groupe des patients exposés à l'ertugliflozine avait une incidence plus élevée de déplétion volémique. Infections génitales Chez les femmes, l'incidence des infections génitales a été plus élevée dans le groupe des patientes exposées à l'ertugliflozine (10, 7%) par rapport au groupe des patientes sous placebo (3%). Une relation dose-effet a été observée pour cet EI avec davantage d'EI rapportés chez les femmes exposées à l'ertugliflozine 15mg par rapport à l'ertugliflozine 5mg. Les candidoses vulvovaginales et les autres mycoses vulvovaginales étaient les EI les plus souvent rapportés. Chez l'homme, l'incidence des infections génitales a été de 4, 3% dans le groupe exposé versus 0, 3% dans le groupe non exposé. La balanite a été l'infection génitale la plus souvent rapportée chez l'homme (chez 0, 6% des patients exposés versus 0% des patients non exposés). HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/28 Avis définitif La plupart des EI était de sévérité faible à modérée et aucun EIG n'a été rapporté. Des événements récurrents ont été rapportés chez 26% des patients rapportant une infection génitale. Hypoglycémies Dans les 3 études conduites versus placebo (VERTIS MONO, MET et SITA2), l'incidence des hypoglycémies a été supérieure dans les groupes ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5, 0% et 4, 5% respectivement) par rapport au placebo (2, 9%). En monothérapie, il y a eu une augmentation de l'incidence des hypoglycémies (2, 6% dans les 2 groupes ertugliflozine) par rapport au placebo (0, 7%), sans mise en évidence d'une relation dose- effet. En bithérapie, la même observation a été faite lorsque l'ertugliflozine a été associée à la metformine : 7, 2% et 7, 8% dans les groupes ertugliflozine 5 mg et 15 mg vs 4, 3% dans le groupe placebo. La moitié de ces hypoglycémies a été symptomatique. En comparaison au glimépiride (étude VERTIS SU), l'ajout d'ertugliflozine a été associé à une incidence d'hypoglycémie plus faible (6% et 8% dans les groupes ertugliflozine 5 mg et 15 mg versus 27% pour le glimépiride). L'incidence des hypoglycémies symptomatiques a été significativement plus élevée dans le groupe glimépiride (19, 2%) par rapport aux groupes ertugliflozine (5, 2% pour ertugliflozine 15 mg et 3, 1% pour ertugliflozine 5 mg) (p Deux cas d'hypoglycémie sévère ont été rapportés chez les patients exposés à l'ertugliflozine (0, 2% des patients) vs 10 cas dans le groupe glimépiride (2, 3%). En trithérapie versus placebo avec la metformine et la sitagliptine (étude VERTIS SITA2), l'incidence des hypoglycémies documentées (symptomatiques et asymptomatiques) a été plus élevée dans le groupe ertugliflozine 5 mg (4, 5%) mais moins élevée dans le groupe ertugliflozine 15 mg (2, 0%) par rapport au placebo (3, 3%). Dans l'étude VERTIS FACTORIAL, l'incidence des hypoglycémies a été supérieure dans les groupes ertugliflozine (5, 6% et 5, 2% pour 5 mg et 15 mg) et ertugliflozine sitagliptine (5, 3% pour ertugliflozine 5 mg/sitagliptine et 9, 0% pour ertugliflozine 15 mg/ sitagliptine) par rapport au groupe sitagliptine seule (3, 6%). Modification de la fonction rénale En ne considérant que les études versus placebo, l'ertugliflozine a été associée à une légère diminution transitoire du DFG avec un retour à son niveau d'inclusion à la 26ème semaine et à la 52ème semaine. En considérant les 7 études, l'incidence des EI rénaux a été similaire entre les groupes (le taux d'EI rénaux était de 0, 6%, 0, 8% et 0, 4% pour ertugliflozine 5 mg, 15 mg et comparateur respectivement). Amputation des membres inférieurs Selon les données cliniques issues des 7 études, 10 patients ont subi une amputation d'un membre inférieur après randomisation : 1/1716 dans le groupe ertugliflozine 5 mg, 8/1693 dans le groupe ertugliflozine 15 mg et 1/1450 dans le groupe non exposé à l'ertugliflozine. Le cas le plus fréquent a été l'amputation de l'orteil. Tous les patients amputés avaient au moins un facteur de risque d'amputation (neuropathie périphérique, artérite des membres inférieurs, pieds diabétique ou/et tabagisme). Suite à un arbitrage européen lancé en avril 2016 sur la canagliflozine et étendu à la dapaglifozine et à l'empaglifozine en juillet 2016, le PRAC, en février 20178, a conclu à une augmentation du risque d'amputation du membre inférieur sous canagliflozine, sans que le mécanisme responsable en soit toutefois clairement identifié. Un effet de classe n'a pu être exclu. Le RCP de STEGLATRO comporte une mention sur l'importance de sensibiliser les patients aux soins préventifs de routine des pieds. Acidocétose Considérant l'ensemble des 7 études cliniques, 3 patients traités par l'ertugliflozine ont eu une acidocétose versus aucun dans le groupe non traité par ertugliflozine. Parmi ces patients, 2 étaient sous ertugliflozine 15 mg et 1 sous ertugliflozine 15 mg sitagliptine 100 mg. Les 3 patients ont arrêté l'étude en raison de cet EI. Ces événements d'acidocétose ont été résolus. 8 EMA. PRAC concludes that diabetes medicine canagliflozin may contribute to risk of toe amputation. Risk may also apply to other medicines in the same class 10 February 2017. EMA/76661/2017. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/28 Avis définitif Des recommandations pour minimiser le risque d'acidocétose diabétique ont été reprises dans le RCP et le plan de gestion de risque intègre une étude PASS afin d'évaluer ce risque (cf. paragraphe 08. 6). Tolérance chez les insuffisants rénaux (données de l'étude VERTIS RENAL) L'incidence de la déplétion volémique a été plus élevée chez les patients traités par l'ertugliflozine en cas de DFGe compris entre 45 et 60 mL/min/1, 73m2 (6, 4% dans le groupe ertugliflozine 5 mg, 3, 7% dans le groupe 15 mg vs 0% dans les groupes comparateurs). Chez les patients traités par ertugliflozine et atteints d'une insuffisance rénale modérée : - la diminution du DFGe était d'environ 1 mL/min/1, 73 m2 et supérieure à celle des groupes contrôles (celle-ci-était réversible à l'arrêt du traitement), - l'incidence des EI rénaux était plus élevée dans les groupes ertugliflozine (2, 5% et 1, 3% pour l'ertugliflozine à 5 mg et 15 mg, respectivement) comparativement aux groupes placebo (0, 6%) et d'autant plus élevée chez les patients dont le DFG était mL / min / 1, 73 m2, - les hypoglycémies étaient de fréquence similaire dans les 3 groupes de traitement mais plus fréquentes que dans les autres études de phase III (ceci peut s'expliquer par le taux élevé de l'utilisation d'insuline (90%) - l'hyperkaliémie était plus fréquente chez les sujets traités par l'ertugliflozine (11% dans les deux groupes) que chez ceux recevant un placebo (8, 6%). Tolérance chez les patients âgés Chez les patients âgés de plus de 65 ans, l'incidence de la déplétion volémique était numériquement plus élevée chez les patients sous ertugliflozine 5 mg et 15 mg (2, 2% et 2, 6% respectivement) comparée aux groupes contrôles (1, 1%). Dans cette population, les EI rénaux étaient également plus fréquents sous ertugliflozine (1, 3% et 1, 4% avec ertugliflozine 5 mg et 15 mg) comparativement aux groupes comparateurs (0, 5%). 8. 2. 2 Données issues du RCP Ertugliflozine et metformine La tolérance de l'administration concomitante d'ertugliflozine et de metformine a été évaluée chez 1 083 patients diabétiques de type 2 traités pendant 26 semaines dans un ensemble de deux essais contrôlés versus placebo : ajout de l'ertugliflozine à la metformine et ajout de l'ertugliflozine à la sitagliptine et à la metformine (voir rubrique 5. 1). L'incidence de survenue et les types d'effets indésirables observés dans ces deux essais étaient similaires à ceux observés avec l'ertugliflozine. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié dans cet ensemble de deux essais contrôlés versus placebo incluant la metformine par rapport aux trois études de l'ertugliflozine contrôlées contre placebo (voir ci-dessous). Ertugliflozine Ensemble des essais contrôlés versus placebo L'évaluation de la tolérance a été principalement réalisée à partir d'un ensemble de trois essais de 26 semaines contrôlés versus placebo. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'un des essais et en rajout dans les deux autres (voir rubrique 5. 1). Ces données reflètent l'exposition de 1 029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'approximativement 25 semaines. Les patients ont reçu l'ertugliflozine 5 mg (N 519) ou 15 mg (N 510) ou un placebo (N 515) une fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre du programme clinique étaient les mycoses vulvovaginales et d'autres mycoses génitales de la femme. Une acidocétose diabétique grave est survenue dans de rares cas. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 21/28 Avis définitif 8. 2. 3 Plan de gestion des risques Tableau 8 : Résumé des risques identifiés et des informations importantes de sécurité manquantes Déplétion volémique Risques importants identifiés Acidocétose diabétique Détérioration de la fonction rénale Amputation des membres inférieurs Risques potentiels identifiés Fracture osseuse Pancréatite Utilisation chez les patients âgés (75 ans) Utilisation chez les femmes enceintes et allaitantes Informations importantes manquantes Utilisation en cas d'insuffisance cardiaque congestive (classe II- IV) Sécurité cardio-vasculaire à long terme Le risque de déplétion volémique, d'acidocétose diabétique, de détérioration de la fonction rénale, d'amputation des membres inférieurs ainsi que le manque de données sur l'utilisation chez les patients âgés (75 ans), chez les femmes enceintes et allaitantes ou en cas d'insuffisance cardiaque congestive (classe II-IV) font l'objet de mesures de routine de minimisation des risques (mentions dans le RCP). 8. 2. 4 Alerte de la FDA et analyse du PRAC suite à des cas de gangrène de Fournier avec les inhibiteurs du SGLT-2 En date du 29/08/2018, la FDA a émis une alerte suite à la survenue de cas rares mais graves de gangrène de Fournier9 avec les inhibiteurs du SGLT-2 (canagliflozine, dapagliflozine, emplagliflozine, ertugliflozine)10. Un total de 12 cas (7 hommes et 5 femmes) soumis à la FDA ou publiés dans la littérature entre mars 2013 et mai 2018 a été recensé chez des patients traités par inhibiteurs du SGLT-2. Les patients étaient âgés entre 38 et 78 ans. Le délai moyen de survenue était de 9, 2 mois [7 jours à 25 mois]. Tous les patients ont été hospitalisés et ont nécessité une chirurgie. Un patient est décédé. Tous les médicaments de cette classe étaient concernés excepté l'ertugliflozine, molécule la plus récemment mise sur le marché aux USA. Toutefois, la FDA mentionnait que le risque devrait être similaire avec cette molécule. Le nombre de patients traités par inhibiteur du SGLT-2 en 2017 était de 1, 7 millions aux USA. Le diabète est un facteur de risque connu de survenue de gangrène de Fournier. La FDA a recherché si les autres antidiabétiques étaient aussi associés à cette maladie. Entre 1984 et 2018, seulement 6 autres cas de gangrène de Fournier (6 patients de sexe masculin) ont été recensés dans la base FAERS de la FDA (FDA's Adverse Event Reporting System). Ce signal a été analysé par le PRAC européen qui a rendu ses conclusions en novembre 2018. Sur 52 signalements (27 avec la canagliflozine, 16 avec la dapagliflozine, 9 avec l'empagliflozine), le PRAC avait finalement retenu 16 cas de gangrène de Fournier (dont 5 cas sous canagliflozine, 8 cas sous dapagliflozine et 3 cas sous empagliflozine)11. Le PRAC a conclu à un effet de classe, a recommandé d'inclure ce risque dans le RCP des produits concernés, à savoir la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine, l'ertugliflozine (aux rubriques 4. 4 et 4. 8), de rajouter dans le PGR les gangrènes de Fournier en tant que risque important identifié ; et d'accompagner d'une 9 Ou fasciite nécrosante rapidement progressive du périnée et des organes génitaux externes, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients, nécessitant une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence. 10 FDA. FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes. Safety announcement. 8-29-2018. 11 EMA. Updated signal assessment report on Fournier's gangrene with SGLT2i : Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin - INVOKANA, FORXIGA, JARDIANCE, STEGLATRO. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). 24 September 2018. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 22/28 Avis définitif mesure de réduction du risque, à savoir la diffusion d'une lettre d'information aux professionnels de santé (Direct Healthcare Professional Communication ou DHPC)12. 08. 3 Données d'utilisation/de prescription Sans objet. 08. 4 Résumé & discussion La demande d'inscription de SEGLUROMET repose sur les données de 3 études de phase III randomisées, contrôlées en double aveugle, réalisées chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par metformine seule ou metformine sitagliptine. Les résultats sur le critère de jugement principal commun à toutes ces études, à savoir la variation d'HbA1c, figurent dans le tableau ci-après. Aucune étude de phase III n'a été menée avec l'association fixe SEGLUROMET. Tableau 9 : tableau de synthèse des résultats Groupes de traitements et Résultats sur le critère principal Patients Etude nombre de patients (différence intergroupe des variations randomisés randomisés moyennes ajustées du taux d'HbA1c) Bithérapie : ertugliflozine metformine versus glimépiride metformine A 52 semaines ertugliflozine 5mg versus glimépiride : 0, 18% [0, 06 ; 0, 30] (ITT) 0, 17% [0, 04 ; 0, 29] (PP) HbA1c entre (non infériorité non démontrée sur la VERTIS SU - MET Glimépiride, n 437 7% et 9% sous population ITT) P002/1013 - MET ERTU 15mg, n 441 metformine en (non infériorité) - MET ERTU 5mg, n 448 monothérapie ertugliflozine 15mg versus glimépiride : 1, 5g/j 0, 10% [-0, 02 ; 0, 22] (ITT) 0, 12% [-0, 01 ; 0, 24]) (PP) (non-infériorité démontrée sur ITT et PP) Trithérapie : ertugliflozine metformine sitagliptine versus bithérapie sitagliptine metformine - MET SITA 100 mg (comparateur), n 247 A 26 semaines - MET ERTU 15mg HbA1c entre -0, 43% [-0, 60 ; -0, 27] pour (comparateur), n 248 7, 5% et 11% ertugliflozine 5mg sitagliptine versus VERTIS - MET ERTU 15 mg SITA sous sitagliptine (p FACTORIAL 100 mg, - n 250 metformine en P005/1019 - MET ERTU 5mg monothérapie -0, 47% [-0, 63 ; -0, 30] pour (comparateur), - n 245 1, 5g/j ertugliflozine 15mg sitagliptine - MET ERTU 5 mg SITA versus sitagliptine (p 100 mg, n 243 Trithérapie : ertugliflozine metformine sitagliptine versus placebo metformine sitagliptine A 26 semaines - MET SITA 100 mg Metformine -0, 69% [-0, 69 ; -0, 50] pour placebo, n 153 1, 5g/j ertugliflozine 5 mg versus placebo VERTIS SITA2 - MET SITA 100 mg sitagliptine 100 (p P006/1015 ERTU 15mg, n 154 mg - MET SITA 100 mg HbA1C entre 7 -0, 76% [-0, 95 ; -0, 58] pour ERTU 5mg, n 156 et 10, 5% ertugliflozine 15 mg versus placebo (p 12 Les gliflozines n'étant pas commercialisées en France, cette lettre n'a pas été diffusée. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 23/28 Avis définitif Etude en bithérapie : ertugliflozine en association avec la metformine Une étude versus glimépiride (VERTIS SU) a inclus 1 326 patients initialement sous metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques. Au moment de la randomisation, tous les patients devaient être traités par metformine en monothérapie à une dose stable 1, 5 g/j. La valeur moyenne du taux dHbA1c à l'inclusion était de 7, 8%. Environ 21% des patients ont arrêté l'étude, les motifs les plus fréquents étaient le retrait du consentement, l'occurrence d'EI et les hyperglycémies. La diminution d'HbA1c entre l'inclusion et la 52ème semaine a été de -0, 62% (0, 91) pour l'ertugliflozine 5mg et -0, 68% (0, 82) pour l'ertugliflozine 15mg, de -0, 81 (0, 93) dans le groupe glimépiride. Après 52 semaines, cette étude a montré la non-infériorité de l'ertugliflozine 15 mg metformine par rapport au glimépiride metformine, en termes de variation d'HbA1c sur la population PP et ITT avec une borne de non-infériorité de 0, 30 %. Toutefois, la non-infériorité de l'ertugliflozine 5 mg par rapport au glimépiride n'a pas été démontrée sur la population ITT (analyse principale). L'absence de mise en évidence d'une non infériorité de l'ertugliflozine 5 mg par rapport au glimépiride ne permet pas de positionner la bithérapie STEGLATRO 5 mg metformine dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. Etudes en trithérapie : ertugliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine Une étude versus une bithérapie (metformine/sitagliptine) (VERTIS FACTORIAL) ayant inclus 1 233 patients non contrôlés par metformine en monothérapie, a démontré la supériorité de l'ajout de l'ertugliflozine associée à la sitagliptine par rapport à l'ajout de la sitagliptine seule à 26 semaines, en termes de variation du taux d'HbA1c. Une étude versus placebo (VERTIS SITA2) a inclus 463 patients traités par metformine 1, 5g/j et sitagliptine 100 mg avec un taux d'HbA1C compris entre 7 et 10, 5%. La supériorité de l'ajout de l'ertugliflozine par rapport au placebo à 26 semaines a été démontrée, en termes de variation du taux d'HbA1c. La comparaison d'une trithérapie ertugliflozine metformine sitagliptine à une bithérapie metformine sitagliptine ( placebo) n'est pas recevable car la trithérapie avec l'ertugliflozine aurait dû être comparée à une trithérapie recommandée de la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. Une telle comparaison ne permet donc pas de positionner cette trithérapie dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. Tolérance de l'ertugliflozine Selon les données de tolérance issues de 7 études de phases III évaluant l'ertugliflozine en monothérapie ou en association, 62% des patients exposés à l'ertugliflozine ont rapporté au moins un événement indésirable versus 65% des patients non exposés. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours de ces 7 études ont été les hypoglycémies et les infections (notamment urinaires, génitales et respiratoires). Les infections génitales ont été rapportées chez 10, 7% des femmes exposées à l'ertugliflozine versus 3% des femmes sous placebo et chez 4, 3% des hommes exposés versus 0, 3% des hommes non exposés. Les diurèses osmotiques liées à la prise de traitement (rapportées chez 4% des patients exposés à l'ertugliflozine versus 1, 6% des patients non exposés) constituent, avec les infections génitales, les deux EI liés au traitement qui ont été plus rapportés dans le groupe exposé à l'ertugliflozine que dans le groupe non exposé. Un total de 21 EI graves conduisant au décès a été rapporté : 18 décès (0, 5%) survenus chez des patients exposés à l'ertugliflozine et 3 décès (0, 2%) survenus chez les patients non exposés. Les causes cardiaques étaient les plus fréquentes. Le risque d'acidocétose (3 patients traités par l'ertugliflozine ont eu une acidocétose versus aucun dans le groupe non traité par ertugliflozine) est un risque important identifié dans le plan de gestion des risques et fait l'objet d'une étude post-AMM (cf paragraphe 08. 6). Un total de 10 patients a subi une amputation d'un membre inférieur (le plus souvent l'orteil) après randomisation : 9 cas chez les patients exposés à l'ertugliflozine et 1 cas dans le groupe non exposé à l'ertugliflozine. Tous les patients amputés avaient au moins un facteur de risque d'amputation. Ce risque a précédemment fait l'objet d'une analyse au niveau européen et le PRAC, en février 2017, avait conclu à une augmentation du risque d'amputation du membre inférieur sous canagliflozine, sans que le mécanisme responsable en soit toutefois clairement HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 24/28 Avis définitif identifié. Un effet de classe n'avait pu être exclu (l'ertugliflozine ne faisait pas partie des molécules incluses dans l'évaluation). La sécurité cardio-vasculaire à long terme fait partie des informations manquantes (une étude VERTIS CV est en cours, cf. paragraphe 08. 6). La Commission relève qu'une alerte de la FDA10 a mis en garde les prescripteurs et les patients sur la survenue de cas rares mais graves de gangrène de Fournier, à savoir 12 cas identifiés entre mars 2013 et mai 2018 survenus sous i-SGLT2. L'ertugliflozine n'est pas spécifiquement incriminée dans la survenue de ces cas, car sa commercialisation est récente aux USA, mais l'ertugliflozine est soumise aux mêmes mises en garde que les autres molécules de la classe. Le PRAC en novembre 2018 a conclu à un effet de classe des gliflozines, a recommandé d'inclure ce risque dans le RCP des produits concernés (rubriques 4. 4 et 4. 8), de rajouter dans le PGR les gangrènes de Fournier en tant que risque important identifié, et d'accompagner d'une mesure de réduction du risque par la diffusion d'une lettre information aux professionnels de santé, laquelle n'a pas été diffusée en France en raison de la non commercialisation des gliflozines. Compte tenu des données d'efficacité et de tolérance disponibles issues de 3 études, à savoir une étude versus comparateur actif ayant démontré la non-infériorité uniquement de l'ertugliflozine 15 mg par rapport au glimépiride sans démonstration de la non-infériorité de l'ertugliflozine 5 mg par rapport au glimépiride et uniquement sur un critère de jugement intermédiaire (réduction du taux d'HbA1C), 2 études dont les comparateurs ne sont pas pertinents, du profil de tolérance de l'ertugliflozine, et du besoin médical couvert, l'impact de SEGLUROMET sur la morbi-mortalité, sur la qualité de vie ou sur l'organisation des soins n'est à ce jour pas démontré. En conséquence, SEGLUROMET n'apporte pas de réponse au besoin de santé médical déjà couvert par des alternatives ayant une efficacité mieux démontrée et/ou un profil de tolérance plus favorable. 08. 5 Programme d'études Deux études sont en cours de développement : - L'étude VERTIS CV (P004/1021) ayant pour objectif d'évaluer la sécurité cardiovasculaire d'ertugliflozine dans le traitement des patients atteints d'un DT2 et en prévention cardiovasculaire secondaire. Le critère de jugement principal est le délai du premier évènement cardiovasculaire (MACE : décès cardiovasculaire ou IDM non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal). - Une étude PASS (Post-Authorization Safety Study) ayant pour objectif d'évaluer le risque d'acidocétose chez les patients diabétiques de type 2 traités par l'ertugliflozine comparativement aux patients traités par un autre antidiabétique. Soumission d'un protocole à l'EMA prévue en décembre 2018. 09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE Stratégie médicamenteuse du DT2 : La mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces fait partie de l'arsenal thérapeutique du diabète de type 2. Si l'objectif glycémique n'est pas atteint malgré la mise en place des mesures hygiéno-diététiques, une monothérapie doit être instaurée avec la metformine en 1ère intention ou, en cas de contre- indications (CI), les sulfamides hypoglycémiants. En cas de symptômes ou de diabète très déséquilibré avec des glycémies répétées supérieures à 3 g/l ou un taux d'HbA1c supérieur à 10%, une bithérapie voire une insulinothérapie peuvent être instaurées d'emblée. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 25/28 Avis définitif Associations préconisées en bithérapie : si l'objectif glycémique n'est pas atteint avec une monothérapie, une bithérapie est recommandée, associant metformine et sulfamides hypoglycémiants en 1ère intention. En cas d'intolérance ou de CI à la metformine, et si l'écart à l'objectif est inférieur à 1% d'HbA1c, une bithérapie par sulfamide hypoglycémiant inhibiteurs des alphaglucosidases ou sulfamide hypoglycémiant inhibiteurs de la DPP-4 peut être proposée. Si l'écart à l'objectif est supérieur à 1% d'HbA1c, une bithérapie associant metformine insuline pourra être envisagée. En cas d'intolérance ou de CI aux sulfamides hypoglycémiants et si l'écart à l'objectif est inférieur à 1 % d'HbA1c, ceux-ci peuvent être remplacés par le répaglinide, un inhibiteur des alphaglucosidase ou un inhibiteur de la DPP-4 et si l'écart à l'objectif est supérieur à 1 % d'HbA1c, ceux-ci pourront être remplacés par l'insuline. Associations préconisées en trithérapie : si l'objectif glycémique n'est pas atteint malgré une bithérapie par metformine sulfamide hypoglycémiant et si l'écart à l'objectif est inférieur à 1% d'HbA1c, une trithérapie associant metformine sulfamide hypoglycémiant inhibiteurs des alphaglucosidases ou metformine sulfamide hypoglycémiant inhibiteurs de la DPP-4 peut être proposée. Si l'écart à l'objectif est supérieur à 1% d'HbA1c, une trithérapie associant metformine sulfamide hypoglycémiant insuline pourra être envisagée. Lors de l'instauration d'une insulinothérapie, l'intérêt de maintenir les antidiabétiques non insuliniques doit être évaluée en fonction des bénéfices attendus pour chacune des molécules. Ainsi, le cas échéant, la metformine ou les sulfamides (après adaptation posologique) pourront être poursuivis. L'utilisation des analogues du GLP-1 est envisageable au stade de la bithérapie ou de la trithérapie, si l'IMC est 30kg/m ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue d'hypoglycémies sont préoccupants. Les autres inhibiteurs du SGLT-2 (canagliflozine2, dapagliflozine3, empagliflozine4) précédemment évalués par la Commission ne sont pas pris en charge par l'Assurance Maladie et pas commercialisés en France. Place de SEGLUROMET dans la stratégie thérapeutique Compte tenu : - de la démonstration de la non infériorité de l'ertugliflozine 15 mg par rapport au glimépiride mais de l'absence de démonstration de la non-infériorité de l'ertugliflozine 5 mg par rapport au glimépiride en termes de réduction de l'HbA1c (critère de jugement intermédiaire) dans une étude en association à la metformine, chez des patients non contrôlés sous metformine seule, - de l'absence de comparaison par rapport à un comparateur cliniquement pertinent de SEGLUROMET utilisé en trithérapie en association avec la sitagliptine, alors que cette comparaison était réalisable, - du bénéfice non démontré, à ce jour, en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire, - de la tolérance de l'ertugliflozine caractérisée par un risque accru d'infections génitales chez les patients exposés à l'ertugliflozine seul ou en association par rapport aux patients non exposés à l'ertugliflozine, - des cas plus nombreux d'événements indésirables rares et graves du type acidocétose et amputation des membres inférieurs chez les patients exposés à l'ertugliflozine seul ou en association par rapport aux patients non exposés à l'ertugliflozine, - de l'incertitude sur un risque potentiel rare mais grave de gangrène de Fournier, - de la possible perte de chance pour le patient de recevoir l'association fixe SEGLUROMET (ertugliflozine metformine) au regard de l'existence de nombreux comparateurs au rapport efficacité/tolérance plus favorable, la commission de la Transparence estime que SEGLUROMET n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 26/28 Avis définitif 010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime : 010. 1 Service Médical Rendu Le diabète est une maladie chronique aux complications potentiellement graves, notamment cardiovasculaires. Ces spécialités entrent dans le cadre du traitement symptomatique de la glycémie du diabète de type 2. Compte tenu de la seule démonstration de la non infériorité de l'ertugliflozine 15 mg par rapport au glimépiride sans démonstration de la non-infériorité de l'ertugliflozine 5 mg par rapport au glimépiride, en bithérapie en association avec la metformine, de l'absence de comparaison de la trithérapie SEGLUROMET sitagliptine à une trithérapie recommandée dans le DT2, de son profil de tolérance, le rapport efficacité/effets indésirables de SEGLUROMET est mal établi. Il existe des alternatives thérapeutiques. SEGLUROMET n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 (cf. paragraphe 09). Intérêt de santé publique : Compte tenu : - de la gravité de la maladie et notamment des complications microvasculaires et macrovasculaires associées à cette maladie, - de la prévalence élevée du diabète de type 2, en constante augmentation, - du besoin médical, actuellement couvert en antidiabétiques dans le diabète de type 2, - de l'absence de démonstration d'un impact sur la morbi-mortalité et sur la qualité de vie, - de l'absence de réponse supplémentaire de l'ertugliflozine au besoin médical couvert identifié au regard des données d'efficacité disponibles et des données de tolérance - de l'absence de démonstration d'un impact sur l'organisation des soins, SEGLUROMET n'est pas susceptible d'avoir un impact sur la santé publique. En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par SEGLUROMET est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale dans les indications de l'AMM, incluant les indications revendiquées par le laboratoire. 010. 2 Amélioration du Service Médical Rendu Sans objet 010. 3 Population cible Sans objet 011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION La Commission donne un avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités de SEGLUROMET dans les indications et aux posologies de l'AMM. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 27/28 Avis définitif 012 ANNEXES Tableau 10 : Résultats de l'analyse sur les principaux critères de jugement secondaires à 26 semaines de l'étude VERTIS SITA2 ERTU 5 mg vs placebo ERTU 15 mg vs placebo Variation de glycémie à jeun (mg/dL), -25, 15 (-32, 76 ; -17, 54) -31, 28 (-38, 90 ; -23, 66) différence des moyennes ajustées (IC95%) p p Variation de poids (kg), différence des -2, 03 (-2, 65 ; -1, 40) -1, 72 (-2, 35 ; -1, 09) moyennes ajustées (IC95%) p p Patients avec HbA1c %, 3, 16 (1, 74 ; 5, 72) 4, 43 (2, 44 ; 8, 02) OR ajusté (IC95%) p p Variation PA systolique (mmHg), -2, 93 (-5, 36 ; -0, 49) -3, 94 (-6, 39 ; -1, 50) différence des moyennes ajustées (IC95%) p 0, 019 p 0, 002 Variation PA diastolique (mmHg), -1, 24 (-2, 97 ; 0, 48) -1, 38 (-3, 11 ; 0, 36) différence des moyennes ajustées (IC95%) NS NS Patients ayant eu recours à un traitement -15, 1 (-21, 9 ; -9, 4) -14, 4 (-21, 3 ; -8, 5) glycémique de secours, différence des p p proportions ajustées (IC95%) Tableau 11 : Résultats de l'analyse sur les principaux critères de jugement secondaires à 26 semaines de l'étude VERTIS FACTORIAL ERTU 5 mg sitagliptine vs ERTU 15 mg sitagliptine vs sitagliptine sitagliptine Variation de glycémie à jeun (mg/dL), -18, 40 (-24, 03 ; -12, 77) -23, 14 (-28, 76 ; -17, 53) différence des moyennes ajustées (IC95%) p p Variation de poids (kg), différence des -1, 85 (-2, 48 ; -1, 22) -2, 27 (-2, 90 ; -1, 64) moyennes ajustées (IC95%) p p Patients avec HbA1c %, 4, 14 (2, 68 ; 6, 40) 2, 53 (1, 69 ; 3, 89) OR ajusté (IC95%) p p Variation PA systolique (mmHg), 2, 76 (4, 69 ; 0, 83) 3, 01 (4, 94 ; 1, 09) différence des moyennes ajustées (IC95%) p 0, 005 p 0, 002 Variation PA diastolique (mmHg), -0, 32 (-1, 50 ; 0, 86) -0, 97 (-2, 15 ; 0, 21) différence des moyennes ajustées (IC95%) NS NS Patients ayant eu recours à un traitement -4, 0 (-8, 1 ; -0, 4) -6, 5 (-10, 3 ; -4, 0) glycémique de secours, différence des p 0, 032 p proportions ajustées (IC95%) HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 28/28 Avis définitif | HAS | Scientific |
Fracture séparation des masses latérales de l'atlas associée à une entorse grave de la charnière occipito-rachidienne. A propos d'un cas | WMT16 | Scientific |
Profil de l'infirmière qui étudie en santé communautaire | WMT16 | Scientific |
Résultats spiro-ergométriques chez des sportifs entrainés | WMT16 | Scientific |
Retirez le capuchon intérieur de l' aiguille et jetez -le. | EMEA_V3 | Medicinal |
Cette réaction, plus fréquente après un traitement prolongé, a également été observée après des traitements répétés de courte durée. | EMEA_V3 | Medicinal |
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 10 janvier 2018 tacrolimus ADOPORT 0, 5 mg, gélule B/50 (CIP : 34009 374 154 7 7) ADOPORT 1 mg, gélule B/50 (CIP : 34009 374 853 2 6) ADOPORT 2 mg, gélule B/50 (CIP : 34009 300 092 9 1) ADOPORT 5 mg, gélule B/50 (CIP : 34009 374 856 1 6) Laboratoire SANDOZ Code ATC L04AD02 (inhibiteurs de la calcineurine) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L. 162-17) Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux Indications ou cardiaques. concernées Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/6 Avis 2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES TACROLIMUS SANDOZ dosages à 0, 5 mg ; 1 mg et 5 mg par gélule : - Date initiale (procédure décentralisée) : 19/05/2010. - Rectificatif AMM du 13/04/2013 : changement du nom de AMM TACROLIMUS SANDOZ qui devient ADOPORT. ADOPORT 2 mg, gélule : - Date initiale (procédure décentralisée) : 02/04/2015. Conditions de Liste I prescription et de Médicament soumis à prescription initiale hospitalière d'une durée de 6 délivrance / statut mois. particulier L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 Immunosuppresseurs Classification ATC L04A Immunosuppresseurs L04AD Inhibiteurs de la calcineurine L04AD02 tacrolimus 02 CONTEXTE Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 13/12/2012 par arrêté du 07/12/2012 (JO du 13/12/2012). Dans son avis du 03/10/2012 pour les dosages à 0, 5 mg, 1 mg et 5 mg en gélule, la Commission a considéré que le service médical rendu de ADOPORT (ex TACROLIMUS SANDOZ) était important dans les indications de l'AMM et a conclue à une absence d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à PROGRAF 0, 5 mg, 1 mg et 5 mg, gélule. Les conclusions ont été similaires dans l'avis d'inscription du 22/07/2015 pour un nouveau dosage à 2 mg/gélule d'ADOPORT, complément des spécialités déjà disponibles dosées à 0, 5 mg, 1 mg et 5 mg. Pour rappel, ADOPORT est un médicament hybride de la spécialité de référence PROGRAF qui ne dispose pas d'une présentation dosée à 2 mg. 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03. 1 Indications thérapeutiques - Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques. - Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs. 03. 2 Posologie Cf. RCP. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/6 Avis 2 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04. 1 Efficacité Parmi les données soumises, le laboratoire a fourni des nouvelles données cliniques d'efficacité. Seules ont été prises en compte celles pertinentes, en rapport avec les indications et réalisées aux posologies recommandées : Chez des patients traités de novo : - Une étude, contrôlée, randomisée, en groupe parallèle, multicentrique réalisée en Allemagne1, ouverte avait pour objectif de comparer le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz à celles de PROGRAF chez 81 patients recevant une transplantation rénale. - Une étude rétrospective, monocentrique, ouverte2 comparant l'effet et la tolérance des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz versus PROGRAF chez des patients ayant reçu une transplantation hépatique. - deux études rétrospectives3, 4 comparant l'effet et la tolérance des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz versus PROGRAF chez des patients recevant une greffe rénale. Chez des patients précédemment traités par PROGRAF : - une étude interventionnelle, prospective, multicentrique, en ouvert ayant pour objectif d'évaluer la sécurité et l'effet du changement de traitement immunosuppresseur de PROGRAF par des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz, chez des patients transplantés rénaux stables5 ; - une étude observationnelle, monocentrique, évaluant la sécurité et l'effet du changement de traitement immunosuppresseur de PROGRAF par des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz, chez des patients transplantés rénaux stables6 ; - une étude rétrospective, monocentrique, ayant pour objectif d'évaluer la sécurité et l'effet du changement de traitement immunosuppresseur de PROGRAF par des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz, chez des patients transplantés cardiaques stables7 ; - une étude rétrospective, monocentrique, évaluant la sécurité et l'effet du changement de traitement immunosuppresseur par PROGRAF par des spécialités à base de tacrolimus commercialisées par Sandoz, chez des patients adultes transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques cliniquement stables8. Ces données n'ont pas mis en évidence de résultats d'efficacité ou de tolérance susceptibles de modifier les conclusions précédentes de la Commission. ADOPORT est une alternative à PROGRAF. Arns W et al. Pharmacokinetics and clinical outcomes of generic tacrolimus (Hexal) versus branded tacrolimus in de novo kidney transplant patients : A multicenter, randomized trial. En cours de publication dans le Transplantation Journal. Dannhorn E et al. De novo use of generic tacrolimus in liver transplantation - a single center experience with one-yr follow-up. Clin Transplant 2014 ; 28 : 1349-57. Connor A, Prowse A, Newell P, et al. A single-centre comparison of the clinical outcomes at 6 months of renal transplant recipients administered Adoport or Prograf preparations of tacrolimus. Clin Kidney J 2013 ; 6 : 21-8. Melilli E et al. De novo use of a generic formulation of tacrolimus versus reference tacrolimus in kidney transplantation : evaluation of the clinical results, histology in protocol biopsies, and immunological monitoring Steunstichting. Steunstichting ESOT 2015 ; 28 : 1283-90. Rosenborg S, Nordstrm A, Almquist T, et al. Systematic conversion to generic tacrolimus in stable kidney transplant recipients. Clin Kidney J 2014 ; 7 : 151-5. Heavner M et al. Clinical outcomes associated with conversion from brand-name to generic tacrolimus in hospitalized kidney transplant recipients. Am J Health Syst Pharm 2013 ; 70 : 1507-12. Sderlund C, Rdegran G. Safety and efficacy of the switch to generic mycophenolate mofetil and tacrolimus in heart transplant patients. Clin Transplant 2015 ; 29 : 619-28. Spence MM, Nguyen LM, Hui RL et al. Evaluation of clinical and safety outcomes associated with conversion from brand-name to generic tacrolimus in transplant recipients enrolled in an integrated health care system. Pharmacotherapy 2012 ; 32 : 981-7. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/6 Avis 2 04. 2 Tolérance/Effets indésirables Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (PSUR couvrant la période du 1er avril 2012 au 31 mars 2015). Depuis la dernière soumission à la Commission, des modifications de RCP ont été réalisées, notamment : - 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi avec l'ajout dans les sous-parties : Substances ayant un potentiel d'interaction : lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction - en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus. [] Des apports élevés en potassium ou en diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (voir rubrique 4. 5). Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4. 5) ; Vaccination : Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée ; Troubles gastro-intestinaux : Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par du tacrolimus. Comme la perforation gastro-intestinale est un évènement médical important qui peut mettre la vie du patient en danger ou dans un état grave, des traitements adéquats devront être considérés immédiatement après l'apparition des symptômes ou des signes suspects. Comme les niveaux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée au cours des épisodes de diarrhée ; troubles cardiaques , ajout d'informations complémentaires sur le phénomène d'allongement de l'espace QT : Le tacrolimus peut allonger l'espace QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe. La prudence s'impose chez les patients ayant des facteurs de risques de prolongation du QT, y compris les patients ayant des bradyarythmies et anomalie des électrolytes. Une attention doit aussi être apportée aux patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté ou une prolongation du QT acquis ou les patients qui ont un traitement concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT, induire des anomalies des électrolyte ou connu pour augmenter l'exposition au tacrolimus (voir rubrique 4. 5) ; aplasie pure des globules rouges : Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités avec le tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'aplasie pure des globules rouges, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec l'aplasie pure des globules rouges ; - 4. 8 Effets indésirables avec l'ajout dans les sous-parties : affections hématologiques et du système lymphatique : fréquence indéterminée : érythroblastopénie, agranulocytose, anémie hémolytique ; affections cardiaques : électrocardiogramme avec QT prolongé, torsade de pointes dont la fréquence est considérée comme étant très rares . Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour ces spécialités. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/6 Avis 2 04. 3 Données d'utilisation/de prescription Selon l'Etude Permanente sur la Prescription Médicale (EPPM) réalisée par IMS auprès d'un panel de médecins libéraux en France métropolitaine (hors Corse) (cumul mobile annuel Eté 2017), ADOPORT n'est pas suffisamment prescrit en ville pour figurer dans ce panel. 04. 4 Stratégie thérapeutique Les données acquises de la science sur la prévention et le traitement du rejet de greffes et leurs modalités de prise en charge ont également été prises en compte9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 22/07/2015, la place du tacrolimus (ADOPORT) dans la stratégie thérapeutique n'a pas été modifiée. Le traitement immunosuppresseur optimal combine plusieurs types d'immunosuppresseurs aux cibles pharmaco-thérapeutiques complémentaires, afin de pouvoir, en diminuant leurs doses respectives, limiter les effets indésirables de chacun d'eux sans perdre pour autant en efficacité. En phase d'entretien, les traitements immunosuppresseurs utilisés reposent sur quatre classes thérapeutiques : - anticalcineurines (ciclosporine et, de préférence, tacrolimus) ; - antimétaboliques (azathioprine, mycophénolate mofétil et acide mycophénolique) ; - corticoïdes ; - inhibiteurs de mTOR (sirolimus et évérolimus). La phase d'entretien de l'immunosuppression associe le plus souvent une, deux ou trois médications immunosuppressives. La première ligne de traitement est constituée par les protocoles à base des inhibiteurs de la calcineurine. Les protocoles d'immunosuppression sont prescrits en fonction de nombreux paramètres immunologiques, notamment la compatibilité initiale, la survenue de rejet ou d'infection, l'âge du receveur, entre autres. HAS. Suivi ambulatoire de l'adulte transplanté rénal au-delà de 3 mois après transplantation. Recommandations professionnelles Novembre 2007 Ebrahimi A, Rahim F. Recent immunomodulatory strategies in transplantation. Immunol Invest 2014 ; 43 : 82937. Kalble T Lucan M, Nicita G et Al. EAU guidelines on renal transplantation. European Urology 2005 ; 47 : 156-66. Lucey MR, Terrault N, Ojo L et al. Long-term management of the successful adult liver transplant : 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl 2013 ; 19 : 3-26. European Association for the Study of the Liver (EASL). Clinical Practice Guidelines : Liver transplantation. J Hepatol 2016 ; 64 : 433-85. Lucey MR, Terrault N, Ojo L, et al. Long-term management of the successful adult liver transplant : 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl 2013 ; 19 : 3-26. Karam G, Klble T, Alcaraz A et al. Guidelines on Renal Transplantation [Internet]. European Association of Urology 2014. Disponible en ligne : The British Transplantation Society. Guidelines for Antibody Incompatible Transplantation 2015 [Internet]. Disponible en ligne : HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/6 Avis 2 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de ses avis précédents du 03/10/2012 et du 22/07/2015 n'ont pas à être modifiées. 05. 1 Service Médical Rendu Les traitements immunosuppresseurs associés aux greffes dorganes sont administrés dans des situations cliniques ayant un caractère de gravité. Ces spécialités entrent dans le cadre d'un traitement préventif et curatif associant d'autres immunosuppresseurs. Le rapport efficacité/effets indésirables du tacrolimus dans le cadre d'une association est important. Les alternatives à base de tacrolimus sont nombreuses ; il existe peu d'autre alternative médicamenteuse. Ces spécialités sont des médicaments de 1ère intention dans la prévention du rejet de greffe ou de 2ème intention dans son traitement. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par ADOPORT reste important dans les indications de l'AMM. 05. 2 Recommandations de la Commission La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l'AMM. Taux de remboursement proposé : 100 %. Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon les indications, la posologie et la durée de traitement. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/6 Avis 2 | HAS | Scientific |
La dépendance à la musique est un trouble à caractère psychologique défini comme une écoute excessive et répétitive de musique. On peut parler de dépendance à la musique dans le cas o une personne n'arrive pas à contrôler son attirance pour la musique, qu'elle y consacre beaucoup de temps, et que cette dépendance a un impact important sur sa vie sociale, son travail, sa santé, sa vie de couple ou sa vie de famille.
Voir aussi
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Dépendance (toxicologie)
Lien externe
Sébastien Bohler, Addiction à la musique : quand devient-on accro ? , Cerveau & Psycho, vol. 164, no 4, 9 avril 2024, p. 1212 (ISSN 1639-6936, DOI 10. 3917/cerpsy. 164. 0012, lire en ligne, consulté le 17 octobre 2024)
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