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Potenziale epatoprotettivo di specie di Ficus standardizzate nel modello di ratto con colestasi intraepatica: coinvolgimento del fattore nucleare-κB e delle vie di segnalazione del recettore Farnesoide X.Ficus è un importante coltura commerciale non solo per il suo valore nutritivo ma anche, per il suo valore medicinale. Diverse specie di Ficus sono state tradizionalmente utilizzate in Egitto, India e Cina come agenti carminativi, astringenti, antibatterici, epatoprotettivi e ipolipemizzanti. Per standardizzare e confrontare le possibili potenziale epatoprotettivo dell'estratto etanolico delle foglie di cinque specie di Ficus testate, vale a dire: Ficus mysorensis Roth ex Roem. \& Schult, Ficus pyriformis Hook. \& Arn. , Ficus auriculata Lour. , Ficus trigonata L. e Ficus spragueana Mildbr. \ & Burret nel modello di ratto con colestasi intraepatica indotta da 17α-Etinilestradiolo (EE) e per esplorare il meccanismo d'azione rispetto ai loro costituenti fitochimici -ATPasi, fattore nucleare-κB (NF- κB), fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), fattore di crescita degli epatociti (HGF), emeossigenasi-1 (HO-1) e marcatori di stress ossidativo. Inoltre, è stato eseguito uno studio di docking molecolare per esplorare la capacità dei principali costituenti di Ficus di interagire con il recettore Farnesoid X (FXR). Sono stati identificati quattro composti fenolici (acido gallico, acido clorogenico, acido caffeico e rutina). L'acido clorogenico e la rutina rappresentavano i principali costituenti degli estratti di Ficus. Somministrazione simultanea di estratti di Ficus con EE in modo efficace: i- preserva la funzionalità epatica, TBA, TC e fosfolipidi, ii- sopprime le citochine pro-infiammatorie (NF-κB e TNF-α), iii- migliora la rigenerazione epatica (HGF) e la difesa antiossidante sistema. Inoltre, il docking molecolare rivela che la rutina e l'acido clorogenico agiscono efficacemente come agonisti FXR. Tra gli estratti testati, Ficus spragueana Mildbr. \& Burret arricchito con composti fenolici ha mostrato una spiccata attività epatoprotettiva e potrebbe fornire un nuovo approccio terapeutico per la colestasi indotta dagli estrogeni.
Il pretrattamento con ginseng rosso coreano o dimetilfumarato attenua la gliosi reattiva e conferisce una neuroprotezione sostenuta contro il danno ipossico-ischemico cerebrale mediante un meccanismo dipendente da Nrf2.Il il fattore trascrizionale Nrf2, un regolatore principale dello stress ossidativo e dell'infiammazione che sono strettamente legati allo sviluppo e alla progressione della patologia dell'ischemia cerebrale, svolge un ruolo vitale nell'indurre il processo neuroprotettivo endogeno. Qui, l'ipossico-ischemia (HI) è stata eseguita nell'adulto Nrf2 topi knockout e wildtype che sono stati pretrattati per via orale con estratto di ginseng rosso coreano standardizzato (Ginseng) o dimetilfumarato (DMF), due induttori di Nrf2 candidati, per determinare se la protezione putativa fosse attraverso un meccanismo dipendente da Nrf2 che coinvolge l'attenuazione della gliosi reattiva. I risultati mostrano che i geni citoprotettivi bersaglio di Nrf2 erano nettamente elevati dopo l'HI. Il pretrattamento con ginseng o DMF ha suscitato un robusto neuroprote azione contro il deterioramento del danno da ischemia cerebrale acuta in modo Nrf2-dipendente, come rivelato dalla riduzione del punteggio dei deficit neurologici, del volume dell'infarto e dell'edema cerebrale, nonché dai livelli di espressione potenziati delle proteine antiossidanti bersaglio di Nrf2 e dei mediatori antinfiammatori. Sia nello striato ischemico che nella corteccia, il modello dinamico della gliosi reattiva attenuata negli astrociti e nella microglia, inclusa la disfunzione astrocitica interessata nel metabolismo del glutammato e nell'omeostasi dell'acqua, è ben correlato con la neuroprotezione Nrf2-dipendente da parte del Ginseng o del DMF. Inoltre, tali benefici neuroprotettivi si sono estesi alla fase tardiva del danno cerebrale ischemico dopo HI, come evidenziato dai miglioramenti negli esiti neurocomportamentali, nel volume dell'infarto e nell'edema cerebrale. Nel complesso, il pretrattamento con Ginseng o DMF attenua in modo identico la gliosi reattiva e conferisce un'efficacia neuroprotettiva di lunga durata contro il danno cerebrale ischemico attraverso un meccanismo dipendente da Nrf2. Questo studio fornisce anche nuove informazioni sul contributo proficuo della gliosi reattiva nella neuroprotezione Nrf2-dipendente nelle lesioni cerebrali acute.
L'estrazione efficiente di deidrogenasi naturali che utilizzano NADH consente l'ingegneria sistematica del cofattore del percorso di sintesi della lisina del Corynebacterium glutamicum.L'aumento della disponibilità di NADPH è comunemente usato per migliorare la produzione di lisina da parte del Corynebacterium glutamicum poiché sono necessari 4 moli di NADPH per la sintesi di 1 mole di lisina In alternativa, è possibile esplorare anche l'ingegneria degli enzimi nella via di sintesi della lisina per utilizzare direttamente il NADH per l'equilibrio del cofattore durante la sovrapproduzione di lisina. obiettivo, l'estrazione enzimatica è stata utilizzata in questo studio per identificare rapidamente un set completo di deidrogenasi che utilizzano NADH, vale a dire aspartato deidrogenasi da Pseudomonas aeruginosa (PaASPDH), aspartato-semialdeide deidrogenasi da Tistrella mobilis (TmASADH), diidrodipicolinato reduttasi da Escherichia coli , e diaminopimelate deidrogenasi da Pseudothermotoga thermarum (PtDAPDH). Questo ci ha permesso di perturbare sistematicamente cofac per l'utilizzo della via di sintesi della lisina di C. glutamicum per la prima volta. La sovraespressione individuale di PaASPDH, TmASADH, EcDHDPR e PtDAPDH in C. glutamicum LC298, un produttore di lisina di base, ha aumentato la produzione di lisina rispettivamente del 30,7%, 32,4%, 17,4% e 36,8%. La sostituzione combinatoria delle deidrogenasi NADPH-dipendenti in C. glutamicum ATCC 21543, un iperproduttore di lisina, ha portato anche a una produzione di lisina significativamente migliorata. Il più alto aumento della produzione di lisina (30,7%) è stato osservato per un ceppo triplo mutante (27,7 g/L, 0,35 g/g di glucosio) che esprime PaASPDH, TmASADH ed EcDHDPR. Un ceppo quadruplo-mutante che esprime tutti e quattro gli enzimi che utilizzano NADH ha consentito un'elevata produzione di lisina (24,1 g/L, 0,30 g/g di glucosio) quasi indipendentemente dalla via ossidativa del pentoso fosfato. Nel complesso, i nostri risultati hanno dimostrato che una combinazione di estrazione di enzimi e ingegneria del cofattore era un approccio altamente efficiente per migliorare la produzione di lisina. Strategie simili possono essere applicate per la produzione di altri amminoacidi o loro derivati.
La riduzione della metalloproteinasi di matrice 9 (MMP-9) protegge i motoneuroni dalla morte innescata da TDP-43 nei topi rNLS8.Sono necessarie strategie terapeutiche per trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Un potenziale bersaglio è la metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9), che è espressa solo dai motoneuroni veloci (MN) che sono selettivamente vulnerabili a vari fattori scatenanti della SLA. Precedenti studi hanno dimostrato che la riduzione della funzione MMP-9 ha ritardato la disfunzione motoria in un modello murino di SLA familiare. Tuttavia, dato che la maggior parte dei casi di SLA sono sporadici, proponiamo test preclinici in un modello murino che può essere più clinicamente traducibile: topi rNLS8. In rNLS8 topi, la neurodegenerazione è innescata dal principale segno patologico della SLA, la localizzazione errata e l'aggregazione di TDP-43. MMP-9 è stato preso di mira in 3 modi diversi nei topi rNLS8: mediante knockdown mediato da AAV9, utilizzando la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso (ASO) e geneticamente modifica ll 3 strategie hanno preservato l'unità motoria durante la malattia, come misurato dalla conta dei MN, dall'innervazione del muscolo tibiale anteriore (TA) e dalle registrazioni fisiologiche del muscolo. Tuttavia, le strategie che hanno ridotto l'MMP-9 oltre l'unità motoria portano a morti premature in un sottoinsieme di topi rNLS8. Pertanto, il targeting selettivo di MMP-9 nei MN potrebbe essere utile nella SLA, ma gli effetti collaterali al di fuori del circuito motorio possono limitare le strategie di targeting clinico più comunemente utilizzate.
La perdita di MD1 aggrava il danno da ischemia/riperfusione miocardica e la suscettibilità all'aritmia ventricolare.Proteina mieloide di differenziazione 1(MD1), nota anche come antigene linfocitario 86 (LY86), svolge un ruolo importante nella via di segnalazione del recettore toll-like 4. Studi recenti mostrano che MD1 è coinvolto nella regolazione del rimodellamento strutturale ed elettrico cardiaco indotto dal sovraccarico di pressione. Tuttavia, l'effetto di MD1 sull'ischemia miocardica- Il danno da riperfusione (I/R) e l'aritmia correlata all'I/R rimangono sconosciuti. Per indagare ulteriormente su questo, il presente studio ha utilizzato topi MD1-knockout (MD1-KO) per studiare il ruolo di MD1 nella regolazione del danno I/R miocardico e la sua elettrofisiologia I risultati dimostrano che la perdita di MD1 ha portato a una maggiore dimensione dell'infarto, aumento dell'attività dei marcatori di danno cardiaco, danno istologico aggravato, peggioramento della funzione cardiaca e diminuzione del tasso di sopravvivenza dopo I/R miocardico. Nel frattempo, anche il deficit di MD1 ha aggravato l'infl risposte ammatorie, promosse l'apoptosi dei cardiomiociti e aumentata suscettibilità all'aritmia ventricolare nei topi sottoposti a I/R miocardica. Inoltre, la perdita di MD1 ha potenziato l'attivazione della via di segnalazione del recettore toll-like 4 (TLR4)/fattore nucleare kappa B (NF-κB) dopo l'I/R miocardico. Pertanto, la perdita di MD1 ha esacerbato la lesione I/R del miocardio e ha aumentato la suscettibilità all'aritmia ventricolare, entrambe possibilmente correlate alla sovraregolazione della via di segnalazione TLR4/NF-κB.
Fattori associati all'adozione regionale dell'ureteroscopia in California dal 2005 al 2016.Esplorare l'adozione regionale dell'ureteroscopia (URS) sulla litotrissia extracorporea ad onde d'urto (SWL) ) nello stato della California (CA) e per identificare i fattori associati a questa adozione nel tempo. Abbiamo utilizzato i dati pubblici del California Office of Statewide Health Planning and Development (OSHPD) per identificare le procedure URS e SWL eseguite per calcoli renali e ureterali dal 2005 al 2016. Il livello di analisi è stata la regione in cui è stata eseguita ciascuna procedura, definita dalle 19 regioni del mercato del lavoro CA. I dati OSHPD sono stati integrati con l'Area Health Resource File per fornire informazioni sulle caratteristiche regionali. È stata utilizzata la regressione lineare generalizzata per determinare le procedure tassi aggiustati per età, sesso e razza. Sono state utilizzate mappe di serie temporali coropletiche per illustrare l'adozione di URS per regione nel tempo. Sono state identificate un totale di 328.795 procedure URS e SWL d dal 2005 al 2016. Il numero di procedure URS ha superato il numero di procedure SWL nel 2011. Quattordici regioni sono diventate predominanti nell'URS entro il 2016 e sono state caratterizzate da un reddito pro capite più elevato, percentuali più elevate con un'istruzione universitaria e una percentuale inferiore di capi donne -of-household (tutti i valori p <0.05). Una percentuale più alta di pazienti in queste regioni era di sesso maschile e aveva un'assicurazione privata o Medicare (p = 0,03 per entrambi). Dal 2005 al 2016, la maggior parte delle regioni CA ha adottato l'URS come strategia primaria di gestione dei calcoli renali e ureterali. Queste regioni hanno dimostrato caratteristiche di status socioeconomico più elevato rispetto alle regioni che sono rimaste predominanti nel SWL. Una migliore comprensione di tali differenze nei modelli di pratica consentirà agli urologi di negoziare meglio le spese in conto capitale necessarie per conformarsi agli standard di cura in evoluzione e consentirà ai pazienti di prendere decisioni più informate su dove ricevere le cure.
Trapianto di microbiota fecale nella gestione del cancro: stato attuale e prospettive.L'intestino umano ospita una comunità microbica ampia e diversificata, che comprende circa 1.000 batteri specie. Il microbiota intestinale esiste in una relazione simbiotica con il suo ospite, svolgendo un ruolo decisivo nella nutrizione, nell'immunità e nel metabolismo dell'ospite. Numerosi studi hanno rivelato le associazioni tra la disbiosi intestinale o alcuni batteri speciali e vari tipi di cancro. Dati emergenti suggeriscono che Il microbiota intestinale può modulare l'efficacia delle terapie contro il cancro, in particolare dell'immunoterapia. La manipolazione delle popolazioni microbiche con intenti terapeutici è diventata un argomento caldo della ricerca sul cancro e la manipolazione più drammatica del microbiota intestinale si riferisce al trapianto di microbiota fecale (FMT) da individui sani a pazienti L'FMT ha dimostrato una notevole efficacia clinica contro l'infezione da Clostridium difficile (CDI) ed è altamente raccomandato per il trattamento delle CDI ricorrenti o refrattarie. Ultimamente, sta crescendo l'interesse per il potenziale terapeutico dell'FMT per altre malattie, inclusi i tumori. Abbiamo brevemente esaminato le ricerche attuali sul microbiota intestinale e il suo legame con il cancro, quindi riassunto le recenti prove precliniche e cliniche per indicare il potenziale dell'FMT nella gestione del cancro e le complicanze associate al trattamento del cancro. Abbiamo anche presentato il razionale della FMT per la gestione del cancro come la ricostruzione del microbiota intestinale, il miglioramento del metabolismo degli acidi biliari e la modulazione dell'efficacia dell'immunoterapia. Questo articolo aiuterebbe a comprendere meglio questo nuovo approccio terapeutico per i malati di cancro prendendo di mira il microbiota intestinale.
L'influenza delle aspettative di trattamento sugli esiti clinici e sui livelli di cortisolo nei pazienti con dolore cronico al collo: uno studio sperimentale.Il ruolo di fattori contestuali come pre -sono state stabilite le aspettative di trattamento esistenti. Tuttavia, l'effetto delle aspettative di trattamento espresse verbalmente nella comunicazione paziente-terapeuta non è stato considerato, né è stato considerato il ruolo dei cambiamenti del cortisolo all'interno della risposta placebo/nocebo nelle persone con dolore cronico al collo. effetto delle aspettative di trattamento verbale sugli esiti clinici nella pratica della terapia fisica e per determinare se i cambiamenti nei livelli di cortisolo sono associati a cambiamenti nel dolore al collo e disabilità. Ottantatre pazienti con dolore cronico al collo sono stati assegnati casualmente a 3 diverse aspettative espresse verbalmente (positivo , negativo, neutro) durante gli interventi di terapia fisica. cortisolo salivare, dolore e disabilità, e range di movimento cervicale. Dolore significativamente migliorato nei gruppi di aspettative positive (P < 0,001) e neutre (P < 0,001). Per i livelli di cortisolo salivare, è stato osservato un aumento significativo in risposta al trattamento nei gruppi di aspettative neutre (P = 0.045) e negative (P < 0.001). Non sono state trovate correlazioni significative tra i cambiamenti nei livelli di cortisolo salivare e il cambiamento nel dolore nei gruppi di aspettative neutre e negative. I fisioterapisti che trattano persone con dolore cronico al collo dovrebbero prestare attenzione quando comunicano gli effetti previsti del trattamento ai loro pazienti. Mentre le aspettative positive o neutre espresse verbalmente possono essere utili per le misure relative al dolore, dare aspettative negative può comportare la mancanza di una risposta al trattamento sul dolore. I livelli di cortisolo sono aumentati in risposta alle aspettative neutre e negative espresse verbalmente, in assenza di un effetto nocebo. Questo mette in discussione il presunto ruolo del cortisolo nell'effetto nocebo.
Effetti dell'esposizione iperbarica intermittente sulla resistenza e sulle prestazioni di esercizi a intervalli in topi ben allenati.) migliora la capacità di resistenza facilitando le capacità ossidative e glicolitiche nello scheletro muscolare. Non è chiaro se questa strategia migliori le prestazioni di resistenza in individui ben allenati. Qual è la scoperta principale e la sua importanza. L'esposizione iperbarica con l'allenamento di resistenza ha migliorato le capacità ossidative e glicolitiche e i livelli proteici del fattore di trascrizione mitocondriale A, proteina correlata alla dinamina 1 e proteina da shock termico 70. L'esposizione iperbarica con l'allenamento a intervalli sprint ha aumentato la proporzione di fibre muscolari di tipo I e ha promosso la crescita capillare e l'ipertrofia delle fibre muscolari. Questi risultati possono portare a una nuova strategia per migliorare la capacità di esercizio in topi ben allenati. ) con (HypET o HypSIT, rispettivamente) e senza (ET o SIT, rispettivamente) 1 h di esposizione iperbarica per 4 settimane Capacità massima di resistenza è stato significativamente aumentato da HypET e HypSIT e la capacità massima dell'intervallo è stata notevolmente migliorata da HypSIT. I livelli di espressione del coattivatore gamma 1-alfa del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma sono stati notevolmente aumentati dopo HypET e HypSIT. I livelli di attività di 3-idrossiacil-CoA-deidrogenasi, citrato sintasi e fosfofruttochinasi nel muscolo gastrocnemio rosso sono stati aumentati più da HypET che da ET. I livelli proteici del fattore di trascrizione mitocondriale A, della proteina 1 correlata alla dinamina e della proteina da shock termico 70 sono stati aumentati più da HypET che da ET. La proporzione di fibre di tipo I nel muscolo soleo è stata notevolmente aumentata da HypSIT. I valori del rapporto capillare/fibra nel gastrocnemio bianco sono stati aumentati più da HypSIT che da SIT. Questi risultati suggeriscono che l'esposizione iperbarica ha effetti benefici per la resistenza e l'allenamento a intervalli per migliorare la capacità di esercizio nei topi altamente addestrati.
Modelli cinetici del metabolismo che considerano soluzioni alternative allo stato stazionario di flussi e concentrazioni intracellulari.I modelli cinetici su larga scala sono utilizzati per progettare, prevedere, e comprendere le risposte metaboliche delle cellule viventi. I modelli cinetici sono particolarmente attraenti per la biosintesi delle molecole bersaglio nelle cellule in quanto sono tipicamente migliori di altri tipi di modelli nel catturare la complessa biochimica cellulare. Utilizzando modelli stechiometrici più semplici come scaffold, vengono costruiti modelli cinetici attorno a un profilo di flusso allo stato stazionario e un vettore di concentrazione del metabolita che sono tipicamente determinati tramite ottimizzazione. Tuttavia, poiché il problema di ottimizzazione sottostante è sottodeterminato, anche dopo aver incorporato i dati omici sperimentali disponibili, non è possibile determinare in modo univoco la configurazione operativa in termini di flussi metabolici e concentrazioni di metaboliti Di conseguenza, alcune reazioni possono operare sia in avanti che inversa d irezione pur concordando con la fisiologia osservata. Qui, analizziamo come l'incertezza sottostante nei flussi e nelle concentrazioni intracellulari influenza le previsioni dei modelli cinetici costruiti e la loro progettazione negli studi di ingegneria metabolica e biologia dei sistemi. A tal fine, abbiamo integrato i dati omici di Escherichia coli cresciuto in modo ottimale in un modello stechiometrico e abbiamo costruito popolazioni di modelli cinetici non lineari su larga scala di soluzioni alternative allo stato stazionario coerenti con la fisiologia del metabolismo aerobico di E. coli. Abbiamo eseguito analisi di controllo metabolico (MCA) su questi modelli, evidenziando che le decisioni di ingegneria metabolica basate su MCA sono fortemente influenzate dallo stato stazionario selezionato e sembrano essere più sensibili ai valori di concentrazione piuttosto che ai valori di flusso. Per incorporare questo in studi futuri, proponiamo un flusso di lavoro per passare a previsioni più affidabili e robuste che siano coerenti con tutte le soluzioni alternative allo stato stazionario. Questo flusso di lavoro può essere applicato a tutti i modelli cinetici per migliorare la coerenza e l'accuratezza delle loro previsioni. Inoltre, dimostriamo che, indipendentemente dalla soluzione alternativa allo stato stazionario, l'aumento dell'attività della fosfofruttochinasi e la diminuzione dei requisiti di mantenimento dell'ATP migliorerebbero la crescita cellulare di E. coli cresciuto in modo ottimale.
Il modello insolito di disordini emorragici ereditari nella provincia più orientale di Terranova e Labrador-Canada.Terranova e Labrador (NL), la provincia più orientale del Canada, è caratterizzata da una topografia e da un modello di insediamento unici. La popolazione attuale discende da una piccola popolazione fondatrice di indigeni Innu, Inuit e Mi\'kmaq e da circa 28.000 coloni originari dell'Inghilterra sudoccidentale e sud-est dell'Irlanda e sono venuti per investire e lavorare in una delle zone di pesca più ricche del mondo. Si sono stabiliti in baie, insenature e isole al largo della costa, in piccoli insediamenti chiamati porti esterni. Queste comunità isolate hanno sviluppato modelli insoliti di malattie genetiche, tra cui un insolito prevalenza di alcuni disturbi emorragici ereditari estremamente rari (HBD). Questo studio è stato progettato per documentare la prevalenza di questi disturbi rari, in un'istantanea nel tempo, utilizzando il nostro registro provinciale HBD. Le diagnosi sono state verificate rivedendo i risultati diagnostici iniziali originali della coagulazione per confermare o confutare ciascuna diagnosi. Quando disponibile, abbiamo anche registrato la mutazione sottostante. I tassi di prevalenza basati sulla popolazione sono stati quindi confrontati con i dati pubblicati dal Registro globale della Federazione mondiale dell'emofilia (WFH). I risultati sono sorprendenti. Utilizzando i dati WFH, la prevalenza pro capite in NL di Emofilia A, Fattori V, XI e XIII è superiore a quella del Canada continentale meno Labrador di un fattore di 2,89, 4,54, 5,44 e 9,22, rispettivamente. L'aumento della prevalenza dell'emofilia A lieve è spiegata da un effetto fondatore della mutazione Val 2016 Ala. Tutti i pazienti con grave deficienza di FXIII sono omozigoti per la mutazione c.691-1 G > A. Questi risultati mostrano che la geografia unica e la distribuzione della popolazione dei Paesi Bassi hanno portato a una deriva genetica che ha aumentato la prevalenza di alcune carenze di fattori rari. Questa prevalenza relativamente alta fornisce un potenziale pool di pazienti per la ricerca sul genotipo/fenotipo.
Gestione della qualità del protocollo di trasfusione massiva che incorpora l'aderenza all'acido tranexamico.I protocolli di trasfusione massiva (MTP) variano a seconda delle istituzioni. Abbiamo implementato un algoritmo nella trasfusione servizio per supportare il nostro centro traumatologico di livello I nel 2007 e monitorare periodicamente l'utilizzo di MTP come parte della gestione della qualità in corso. All'ultima revisione nel 2013, il rapporto mediano plasma: RBC era 1:1,8 Abbiamo intrapreso una revisione retrospettiva di 3 anni delle attivazioni di MTP stratificazione per indicazioni traumatiche rispetto a indicazioni non traumatiche e utilizzo di componenti del sangue dei casi di trasfusione massiva (MT), aggiungendo una revisione della somministrazione di acido tranexamico (TXA) all'audit. Il rapporto plasma trasfuso mediano: globuli rossi era 1:1,9 nel trauma MT , e 1:1,6 nei casi di MT non traumatica. I pazienti con MT non traumatizzati presso il nostro istituto erano significativamente più anziani e più coagulopatici all'inizio della MTP rispetto ai pazienti con trauma MT, hanno ricevuto meno unità di globuli rossi (15,5 contro 20,2) e avevano alti ehm mortalità. L'aderenza al TXA è aumentata nel corso del periodo di 3 anni fino al 60% di tutte le attivazioni di MTP traumatiche nel 2017.
Analisi immunoistochimica di polipi delle corde vocali applicando marcatori di carcinogenesi a cellule squamose.Lo scopo dello studio era eseguire un'analisi patoistologica e immunoistochimica delle cellule squamose (SC) marcatori di carcinogenesi sui rivestimenti epiteliali dei polipi delle corde vocali. La scatola vocale, essendo un organo pesantemente oberato con intensi processi di rinnovamento cellulare e rigenerativo, è quindi un ambiente favorevole per la crescita epiteliale costante e l'iperplasia. Nei nostri progetti in corso sulla carcinogenesi laringea e ricerca sul tessuto laringeo, abbiamo riscontrato atipie su noduli e polipi diagnosticati che di solito sono considerati formazioni benigne, derivanti dal suddetto rinnovamento e rigenerazione cellulare, che hanno portato a ulteriori indagini. Lo scopo era vedere se i cambiamenti nei marcatori molecolari di SC la carcinogenesi segue, o può apparire nell'analisi immunoistochimica (IHC), prima dell'atipia istologica nell'ematossilina-eosina standard (HE) colorazione e contribuiscono alla diagnosi precoce di polipi potenzialmente sospetti. Dopo l'analisi patoistologica classica (PH) su vetrini HE, l'analisi IHC di EGFR, ciclina D1, p53, Ki-67 e IMP3 è stata eseguita su microarray tissutali di tessuto laringeo (50 campioni), che vanno da lesioni normali a iperplastiche senza atipia ( 34 campioni), atipie di basso grado (11 campioni) e atipie di alto grado (5 campioni). Questo studio ha stabilito un aumento e una correlazione delle espressioni di EGFR, ciclina D1, p53, Ki-67 e IMP3 IHC con reperti patologici di displasia nelle lesioni polipoidi glotiche. La displasia di basso e alto grado aveva percentuali statisticamente più elevate di cellule EGFR-positive rispetto all'epitelio normale e all'iperplasia semplice (SH) (bassa vs normale/SH P = 0.007; alta vs. normale/SH P = 0.001). La displasia di alto grado aveva cellule statisticamente più positive rispetto alla displasia di basso grado (P = 0,004) e la displasia di basso grado aveva cellule statisticamente più positive rispetto ai campioni senza atipia (P = 0,007). La percentuale di cellule positive era statisticamente più alta per la ciclina D1, p53 e Ki-67 nella displasia di alto grado rispetto alla displasia di basso grado (ciclina D1 P = 0.011, p53 P = 0.002; Ki-67 P = 0.026; rispettivamente ) e rispetto al normale epitelio e SH (ciclina D1 P = 0.003; p53 P = 0.001; Ki-67 P = 0.002; rispettivamente). È stato notato un aumento delle cellule IMP3-positive con un aumento delle alterazioni atipiche nell'epitelio laringeo, dagli strati superficiali a quelli basali, contrariamente al pattern di positività solitamente osservato dei marker di carcinogenesi SC dagli strati basali a quelli superficiali. È stata registrata una differenza statisticamente significativa della colorazione IMP3 IHC tra i gruppi patoistologici (P = 0,003). Possono essere considerati come formazioni benigne solo i polipi che si presentano con iperplasia semplice come il più grande cambiamento della mucosa. Atipie patoistologicamente rilevate nei cambiamenti polipoidi delle corde vocali, confermate da atipie molecolari con un aumento dei marker di carcinogenesi SC, suggeriscono la loro inclusione negli studi sulla carcinogenesi laringea. I nostri risultati suggeriscono che in casi problematici l'analisi IHC potrebbe essere di interesse nel rilevamento dell'aggressività biologica nel tessuto laringeo polipoide e beneficiario per il follow-up dei pazienti polipo. Sono interessanti ulteriori ricerche sui marcatori di carcinogenesi laringea e sul loro significato nei polipi fibrovascolari.
MiR-873-5p inibisce la migrazione cellulare, l'invasione e la transizione epitelio-mesenchimale nel cancro del colon-retto mirando a ZEB1.Recenti studi hanno dimostrato che la disregolazione del i mircoRNA (miRNA) hanno fortemente influenzato i processi biologici dei tumori umani, incluso il cancro del colon-retto. Come membro della famiglia dei miRNA, miR-873-5p ha dimostrato di essere un soppressore del tumore in alcuni tumori umani. Qui, miriamo a studiare gli effetti di miR-873-5p sulla migrazione, invasione e transizione epitelio-mesenchimale (EMT) delle cellule di cancro del colon-retto La bassa espressione di miR-873-5p nelle cellule di cancro del colon-retto è stata identificata mediante analisi qRT-PCR. progettati e condotti per dimostrare la funzione specifica della sovraespressione di miR-873-5p nella progressione del cancro del colon-retto. Sono stati condotti saggi Transwell e western blot e hanno rivelato che miR-873-5p ha inibito la migrazione cellulare, l'invasione e la formazione di EMT. meccanismo molecolare di miR-873-5p, sono stati progettati ed eseguiti saggi di meccanismo per trovare il bersaglio a valle di miR-873-5p. ZEB1 (Zinc finger E-box-binding homeobox 1) è stato certificato come bersaglio di miR-873-5p attraverso analisi bioinformatica, analisi dell'attività luciferasica e analisi pull-down. Infine, sono stati effettuati saggi di salvataggio per dimostrare gli effetti dell'asse miR-873-5p-ZEB1 sul processo di migrazione, invasione e EMT delle cellule tumorali del colon-retto. In conclusione, abbiamo confermato che miR-873-5p ha soppresso la migrazione cellulare, l'invasione e l'EMT nel cancro del colon-retto mirando a ZEB1.
RIP Kinases in Liver Cell Death, Inflammation and Cancer.La morte cellulare è intrinsecamente legata alla malattia infiammatoria del fegato e allo sviluppo del cancro. Recenti studi genetici hanno suggerito che la proteina chinasi che interagisce con il recettore (RIPK)1 è implicata nella patogenesi della malattia epatica regolando l'apoptosi degli epatociti caspasi-dipendente indotta dal fattore di necrosi tumorale (TNF) o da altri stimoli. La necroptosi epatocitaria mediata da (MLKL) rimane discutibile. L'apoptosi degli epatociti dipende dall'equilibrio tra le funzioni di scaffolding prosurvival di RIPK1 e la sua funzione proapoptotica mediata dall'attività della chinasi. Diversi passaggi normativi promuovono il ruolo prosopravvivenza di RIPK1, compresa la fosforilazione e l'ubiquitinazione di RIPK1 stesso e altri molecole coinvolte nella segnalazione di RIPK1 L'inibizione farmacologica del danno epatico mirando alla segnalazione di RIPK1 emerge come un potenziale terapeutico strategia per prevenire l'infiammazione cronica del fegato e l'epatocarcinogenesi.
Danni che limitano la resistenza nelle vetroceramiche al silicato di litio associate a CAD-CAM.La fabbricazione di restauri in ceramica integrale utilizzando Computer Aided Design e Computer La produzione assistita (CAD-CAM) comporta più comunemente la lavorazione sottrattiva che si traduce in danni superficiali e sub-superficiali nella protesi risultante. L'obiettivo era quello di esplorare come le variabili del processo di lavorazione clinicamente rilevanti e le variabili del materiale influenzino l'accumulo di danni in vetroceramica al silicato di litio. ). Per ogni materiale sono stati realizzati due gruppi di campioni a forma di disco (n=15), utilizzando un processo CAD-CAM, creando superfici equivalenti a quelle generate per un restauro dentale, o in alternativa , utilizzando un processo di laboratorio altamente controllato che genera campioni di prova a forma di disco con una superficie lucida uniforme. La resistenza alla flessione biassiale (BFS) è stata determinata in una configurazione sfera su anello e analisi frattografiche eseguite med. Per ogni materiale la BFS è stata correlata alla sequenza di lavorazione e alla rugosità superficiale. ha mostrato la minore disparità nella BFS media (21%) ma la maggiore varianza nei dati BFS. Duo).
Adenoma ipofisario invasivo con resezione totale lorda: la politica di attesa durante la gestione postoperatoria.Sebbene gli adenomi ipofisari (PA) siano considerati benigni neoplasia, un'efficace gestione postoperatoria delle PA, in particolare delle PA invasive, è ancora una sfida importante per i neurochirurghi. Pertanto, al fine di verificare l'effetto della sola sorveglianza postoperatoria per le PA invasive e identificare utili fattori predittivi di recidiva dopo l'intervento chirurgico iniziale, una serie di 107 sono stati studiati retrospettivamente casi di PA invasivi macro-totalmente resecati chirurgicamente. Per quanto riguarda la funzione ipofisaria, l'incidenza preoperatoria di ipotiroidismo era superiore a quella di ipoadrenocorticismo e ipogonadismo (66,4% vs 31,8% e 29,9%; p<0,001). esteso nel seno sfenoidale o nel seno cavernoso può avere meno probabilità di sviluppare ipoadrenocorticismo o ipogonadismo. La recidiva postoperatoria è stata riscontrata in 35 casi (32,7%) durante un follow-up mediano di 27 m onth. I tassi complessivi di recidiva erano 12,3, 28,9 e 38,4% a 1, 3 e 5 anni, rispettivamente. La dimensione del tumore era l'esclusivo fattore di rischio indipendente per la recidiva. I tassi di recidiva più elevati presentati in PA invasivi di grandi dimensioni (più di 3,45 cm) erano 24,5, 48,9 e 59,2% a 1, 3 e 5 anni, rispettivamente. In conclusione, i tumori più grandi preoperatori condividevano un rischio significativamente più elevato di recidiva dopo la resezione chirurgica totale iniziale. A causa del tasso di recidiva relativamente alto, una stretta sorveglianza dovrebbe essere eseguita in stretta rotazione nella gestione postoperatoria di PA invasivi macro-totalmente resecati. Inoltre, un'attenzione particolare dovrebbe essere prestata ai tumori con diametro superiore a 3,45 cm per più della metà di loro recidiva in 5 anni.
Trattamento chirurgico della nevralgia del trigemino senza compressione neurovascolare: uno studio retrospettivo e una revisione della letteratura.L'obiettivo del presente studio è riassumere le esperienze di Dissezione aracnoidea circonferenziale a 360 gradi per TN in pazienti senza NVC I dati clinici di 19 pazienti con TN senza NVC sottoposti a dissezione aracnoidea circonferenziale a 360 gradi sono stati analizzati retrospettivamente Tutti i pazienti sono stati sottoposti a esami preoperatori di angiografia con risonanza magnetica time-of-flight tridimensionale (3D-TOF-MRA) e risonanza magnetica nucleare tridimensionale di interferenza costruttiva in stato stazionario (3D-CISS) per identificare le strutture neurovascolari attorno al nervo trigemino. Gli esiti chirurgici sono stati valutati sulla base dell'intensità del dolore del Barrow Neurological Institute (BNI) La scala e la gravità del dolore sono state determinate utilizzando il punteggio della scala analogica visiva (VAS). sione. Il punteggio del dolore BNI preoperatorio era IV tra 9 pazienti e V tra gli altri 10 pazienti. Il punteggio VAS preoperatorio era 7,89±0,658. Dopo l'operazione, il dolore è scomparso in tutti i 19 pazienti e in 3 pazienti si è verificato un intorpidimento facciale transitorio. Durante il follow-up, il dolore in 2 dei 19 pazienti (10,5%) si è ripresentato a 20 e 23 mesi postoperatori. Questo studio ha dimostrato che la dissezione aracnoidea circonferenziale a 360 gradi è un trattamento alternativo per la nevralgia del trigemino in pazienti senza compressione neurovascolare, specialmente quando durante l'operazione è stata trovata un'aracnoide ispessita, un'angolazione o una torsione della radice del nervo trigemino. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confrontare i risultati di diverse strategie chirurgiche e dimostrare l'efficacia della dissezione aracnoidea circonferenziale a 360 gradi nei casi senza compressione neurovascolare (CNV).
Marker infiammatori del sangue periferico nella malattia di Parkinson in fase iniziale.Lo scopo di questo studio era di caratterizzare i marker infiammatori periferici in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale malattia (PD) e per esplorare se questi marcatori contribuiscono ai sintomi motori e non motori. Abbiamo raccolto siero da pazienti con malattia di Parkinson precoce (n=58) e da soggetti sani di controllo (n=20). I seguenti marcatori infiammatori sono stati misurati: interleuchina (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-10, fattore di necrosi tumorale-α e proteina reattiva ad alta sensibilità C. The Movement Disorders Society Unified Parkinson\'s Disease Rating Scale parte 3 e Per valutare i sintomi motori sono stati utilizzati gli stadi di Hoehn e Yahr e per valutare i sintomi non motori sono stati utilizzati la scala dei sintomi non motori, il test di identificazione dell'odore interculturale, la valutazione cognitiva di Montreal e il punteggio 31 dei sintomi autonomi compositi (COMPASS-31). sintomi motori I livelli di IL-1β, IL-2 e IL-6 erano più alti nel gruppo PD rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, solo IL-1β tra quei marcatori è rimasto significativo dopo la correzione di Bonferroni (P=0.024). Nel gruppo PD, i livelli di IL-10 della citochina antinfiammatoria erano correlati positivamente con il punteggio COMPASS-31 (r=0.277, P=0.035), mentre non è stata trovata alcuna correlazione tra gli altri livelli di marker infiammatori e motori o non sintomi motori. Tra i domini del COMPASS-31, i livelli di IL-10 erano correlati solo al dominio gastrointestinale (r=0.358, P=0.006). I nostri risultati suggeriscono un aumento dell'infiammazione periferica nella fase iniziale del PD, ma il ruolo dell'infiammazione nei sintomi motori e non non è chiaro. Sebbene abbiamo trovato una correlazione tra i livelli di IL-10 e i sintomi gastrointestinali, questa scoperta potrebbe semplicemente riflettere una risposta protettiva contro i processi infiammatori associati alla malattia.
Lo studio MRI 3T rivela un'elevata variabilità intrafamiliare in CADASIL dovuta a una nuova mutazione NOTCH3.Per valutare l'utilità della risonanza magnetica presintomatica, abbiamo eseguito 3T risonanza magnetica cerebrale e sequenziamento del gene Sanger in un probando con CADASIL sospetto ma non confermato e suo padre apparentemente asintomatico. Il probando di 35 anni si è presentato con emicrania con aura visiva. La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato leucoencefalopatia diffusa, suggerendo CADASIL. Sequenziamento del gene NOTCH3 (esoni 3 -6) è risultata negativa La storia familiare non è chiara Lo studio MRI del padre ha documentato una leucoencefalopatia grave e diffusa, con coinvolgimento dei poli temporali e delle capsule esterne (non osservata nel probando), e infarti lacunari in assenza di cardiopatia o fattori di rischio. I risultati della risonanza magnetica erano a favore di una modalità di trasmissione autosomica dominante e hanno rafforzato l'ipotesi di CADASIL. Il sequenziamento completo del gene NOTCH3 ha scoperto una nuova mutazione dell'esone 8 (c.1337G>A; p. Cys446 Tyr) al di fuori della regione più comunemente mutata di NOTCH3. La nuova mutazione porta a un tipico pattern MRI ma a un fenotipo complessivo variabile. Lo studio sottolinea l'utilità di combinare il sequenziamento completo del gene con studi di risonanza magnetica familiare.
Stampa 3D per la costruzione dell'anello del foro della fresa del dispositivo di fissaggio del piombo nella stimolazione cerebrale profonda.Come struttura portante del dispositivo di fissaggio nel cervello profondo stimolazione (DBS), l'anello del foro della fresa è fissato sul cranio e utilizzato insieme a Stimloc e al cappuccio di plastica. Ma in pazienti con eventi traumatici, è probabile che movimenti eccessivi mettano a dura prova il sistema di ancoraggio, che alla fine farà sì che il dispositivo di fissaggio cadere dal cranio. AutoCAD è stato utilizzato per costruire immagini bidimensionali (2-D) rispettivamente per l'anello con foro di fresatura tradizionale e l'anello con foro di fresatura innovativo. Secondo l'immagine in 2-D, pro/Engineer (Pro/E) essere applicato per costruire le geometrie tridimensionali (3-D). E poi, la tecnologia di stampa 3-D è stata utilizzata per costruire il modello solido. Questi due tipi di anelli con fori di sbavatura sono stati divisi in due gruppi: Gruppo innovativo (N= 21) e gruppo tradizionale (N=21). Forza di estrazione di questi due gruppi di anelli di fori per bave sarà misurato dalla macchina di prova della forza di trazione manuale sul modello di cranio a grandezza naturale e i dati sono stati trasmessi al notebook in tempo reale per la registrazione e l'ulteriore analisi. La forza di fissazione del gruppo innovativo è più forte del gruppo tradizionale, il valore della forza di estrazione del gruppo tradizionale e del gruppo innovativo era rispettivamente di 34,08 ± 1,31 N e 99,73 ± 2,14 N. (P<0.001). Forniamo un innovativo anello del foro della bava, che può fissarsi costantemente sul foro della bava. Inoltre, la tecnologia di stampa 3D potrebbe essere adatta per trattamenti medici personalizzati e personalizzati in futuro.
Avvolgimento assistito da pipeline contro pipeline nel trattamento di deviazione del flusso degli aneurismi intracranici.La terapia di deviazione del flusso (FDT) per aneurismi intracranici grandi e complessi è efficace e considerato superiore all'embolizzazione del coil primario. Continuano ad emergere dati che valutano il trattamento comune sia con FDT che con coiling, ma le informazioni sugli esiti rimangono scarse. Questo studio mira a esaminare ulteriormente l'efficienza e gli esiti correlati all'FDT articolare utilizzando il dispositivo di embolizzazione della pipeline (PED) e coiling rispetto alla sola PED nel trattamento degli aneurismi intracranici Sono state condotte revisione comparativa e analisi del trattamento dell'aneurisma con PED in 416 soggetti. eventi e risultati funzionali utilizzando la scala Rankin modificata. I dati sui dati demografici del paziente, le caratteristiche dell'aneurisma, il follow-up clinico e angiografico sono stati un anche raccolto. Sono state eseguite sia l'analisi univariata che la modellazione di regressione logistica multivariata utilizzando effetti misti. Un totale di 437 aneurismi sono stati trattati con PED di cui 74 sono stati gestiti sia con PED che con coiling. L'età media dei pazienti era di 56 anni, la maggior parte erano uomini (85%), una dimensione media dell'aneurisma era di 9 mm e la maggior parte erano aneurismi sacciformi (84%). La dimensione dell'aneurisma più grande era associata a un esito sfavorevole nei pazienti con aneurismi non rotti (OR=1.06). Le analisi di regressione aggiustate non hanno rivelato differenze tra i gruppi di trattamento negli eventi tromboembolici o emorragici, nel tasso di occlusione dell'aneurisma, nel flusso residuo all'angiografia di follow-up o nell'esito funzionale. Il trattamento degli aneurismi intracranici con PED articolare e avvolgimento è risultato sicuro senza aumento di complicanze rispetto alla sola PED. I tassi di occlusione dell'aneurisma e l'esito funzionale con la PED e l'avvolgimento rimangono paragonabili al trattamento con la sola PED.
Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di un sostituto durale alternativo utilizzando pericardio suino per la duraplastica in un modello animale di grandi dimensioni.Questo studio mirava a valutare la sicurezza ed efficacia di un sostituto durale alternativo utilizzando un innesto di pericardio suino per la duraplastica in un modello animale di grandi dimensioni. Sei suini sono stati sottoposti a craniectomia bilaterale seguita da duraplastica bilaterale utilizzando un patch di pericardio suino o un innesto di riparazione durale Biodesign®. La lavorabilità intraoperatoria è stata valutata per ciascun tipo di innesto. I suini sono stati soppressi dopo 1 e 3 mesi (n=3 per gruppo). L'analisi istologica è stata eseguita per ogni caso. L'innesto di riparazione durale Biodesign® ha mostrato una migliore lavorabilità rispetto al cerotto pericardico suino, che era più trasparente (p\ =0.002). Le analisi istologiche a 1 e 3 mesi non hanno mostrato differenze tra i tipi di innesto. Non vi è stata in ogni caso perdita postoperatoria di liquido cerebrospinale. Nessun innesto sho wed eventuali reazioni avverse nei tessuti cerebrali sottostanti. Il cerotto pericardico suino come sostituto durale sembra essere un innesto alternativo accettabile alla duraplastica utilizzando un innesto sottomucoso del piccolo intestino (Biodesign®). Sono necessari ulteriori studi per determinare se i cerotti pericardici suini forniscono alternative praticabili nella pratica clinica.
Tendenze decennali di utilizzo delle cure palliative associate a pazienti con sclerosi multipla negli Stati Uniti dal 2005 al 2014.La sclerosi multipla (SM) è una malattia neuroinfiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, associata all'accumulo di disabilità neurologiche irreversibili attraverso sia recidive infiammatorie che neurodegenerazione progressiva. I pazienti con SM debilitante potrebbero beneficiare di prospettive di cure palliative sia durante le ricadute che portano a disabilità transitorie, sia più tardi nel decorso della malattia quando si è manifestata una disabilità fisica e cognitiva significativa. Tuttavia, non sono disponibili dati sulle tendenze di utilizzo delle cure palliative dei pazienti con SM. Abbiamo esaminato le tendenze temporali a 10 anni delle cure palliative e valutato le associazioni indipendenti di cure palliative con l'utilizzo e il costo dell'ospedale utilizzando il Campione nazionale ricoverato 2005-2014. Aumentano le tendenze nazionali nell'utilizzo delle cure palliative nei pazienti con SM ed di 120 volte dallo 0,2% al 6,1% nel periodo 2005-2014, in particolare con il drammatico aumento in un solo anno tra il 2010 (1,5%) e il 2011 (4,5%). Inoltre, la percentuale di coloro che ricevono cure palliative nei decessi in ospedale è aumentata gradualmente dal 7,7% nel 2005 al 58,8% nel 2014. Le cure palliative nei pazienti con SM ricoverati possono influenzare l'utilizzo e le spese ospedaliere in modi diversi. Le cure palliative ospedaliere erano associate a un aumento della durata della degenza (LOS) (β=0.444days, p<0.001) e alla morte in ospedale (OR=15.35, 95% CI [13.76, 17.12]), ma associate a una diminuzione spese ospedaliere (β=-$ 2261, p<0.001). In conclusione, le tendenze temporali dell'uso delle cure palliative nei pazienti con SM ricoverati sono gradualmente aumentate con un aumento esponenziale tra il 2010 e il 2011 durante il periodo 2005-2014, che è principalmente attribuito ai pazienti con un rischio più elevato di morte in ospedale. Inoltre, le cure palliative sono state associate a una riduzione delle spese ospedaliere con aumento della LOS e morte in ospedale.
Usura di materiali diversi per la sostituzione totale dell'anca in condizioni avverse di simulazione dell'usura in vitro stop-dwell-start.La simulazione dell'anca è una tecnica comune per -valutazione clinica delle prestazioni di usura dell'artroplastica totale dell'anca. Le tecniche standard replicano la cinematica dei modelli di deambulazione di un paziente tipico. L'attenzione si è concentrata nello sviluppo di simulazioni di altre attività quotidiane tipiche del paziente per migliorare l'accuratezza delle previsioni di usura. Un metodo per la simulazione di stop-dwell- iniziare il movimento durante la deambulazione del paziente e l'effetto sull'artroplastica totale dell'anca metallo su metallo di 36 mm è stato precedentemente presentato dagli autori Questo studio ha cercato di estendere il lavoro precedente per esaminare l'effetto di queste condizioni su ceramica su ceramica, cuscinetti in metallo su polietilene e ceramica su polietilene. Sono stati utilizzati due protocolli stop-dwell-start: uno che riproduce i modelli di movimento medi del paziente e uno che esamina le condizioni più gravi. Per tutti i materiali testati, no si Un notevole aumento dell'usura è stato osservato in condizioni medie di arresto-pausa-avvio, il che suggerisce che i tipi di cuscinetti testati sono resistenti a questo tipo di attività. È stato osservato un aumento significativo dell'usura per i cuscinetti metallo su metallo, metallo su polietilene e ceramica su polietilene in condizioni di arresto e avviamento gravose, questo è stato attribuito all'esaurimento del lubrificante nel cuscinetto durante il periodo di sosta. È stato osservato un maggiore aumento relativo dell'usura per i cuscinetti metallo su metallo rispetto ai cuscinetti metallo su polietilene e ceramica su polietilene. Ciò può essere spiegato dai contributi dei diversi meccanismi di lubrificazione in ciascun tipo di cuscinetto. L'usura della ceramica su ceramica è stata molto bassa in tutti i test, suggerendo che la normale variazione di misurazione stava mascherando qualsiasi effetto delle condizioni avverse. Non è stato possibile determinare alcun effetto delle diverse attività. Questi risultati sottolineano l'importanza di esplorare simulazioni di attività avverse del paziente. L'aumento del tasso di usura associato a un'attività avversa come osservato nel movimento stop-dwell-start, deve essere considerato nel contesto della frequenza del ciclo di attività avverse rispetto ad altre attività come la camminata continua standard, per determinare l'impatto sull'usura totale in un determinato periodo di tempo.
Uno studio agli elementi finiti sulle forze correttive intraoperatorie e sulla valutazione della densità delle viti negli interventi chirurgici per la scoliosi.= 1.6 × F). Inoltre, lo studio parametrico sull'aumento del numero di viti peduncolari ha mostrato che non vi era alcuna differenza significativa tra densità di viti inferiori e superiori. Tuttavia, la distribuzione delle sollecitazioni era significativamente maggiore utilizzando una maggiore densità di viti durante le manovre di correzione. In conclusione, questo studio mostra una relazione diretta la forza/momento applicato e la densità della vite e il rapporto di correzione fino a una linea di confine che dovrebbe essere definita con precisione. Questa modellazione computazionale dettagliata può essere utilizzata in clinica nella speranza di ottenere il risultato ottimale della chirurgia della scoliosi utilizzando la caratterizzazione specifica del paziente".
Gli astrociti reattivi nella sclerosi multipla compromettono la crescita neuronale attraverso la produzione di proteoglicani condroitin solfato mediata da TRPM7.-canale cationico non selettivo permeabile, come nuovo attore nel formazione di una cicatrice gliotica TRPM7 è risultato essere altamente espresso negli astrociti reattivi all'interno di lesioni della SM ben caratterizzate e sovraregolato negli astrociti primari in condizioni infiammatorie croniche Gli astrociti con sovraespressione di TRPM7 hanno alterato la crescita neuronale in vitro aumentando la produzione di proteoglicani condroitin solfato, un componente chiave della cicatrice gliotica Questi risultati indicano che l'astrociti TRPM7 è un regolatore critico della formazione di una cicatrice gliotica e forniscono un nuovo meccanismo attraverso il quale gli astrociti reattivi influenzano la crescita neuronale.
PPARβ/δ-agonista GW0742 migliora la disfunzione nell'ossidazione degli acidi grassi negli astrociti PSEN1ΔE9.Gli astrociti sono i guardiani della fornitura di energia neuronale. Nelle malattie neurodegenerative, la domanda bioenergetica aumenta e diventa dipendente dall'ossidazione degli acidi grassi come fonte di energia. L'ossidazione difettosa degli acidi grassi e le disfunzioni mitocondriali sono correlate alla neurodegenerazione dell'ippocampo e ai deficit di memoria nella malattia di Alzheimer (AD), ma non è chiaro se il metabolismo energetico possa essere mirato a prevenire o curare la malattia. Qui mostriamo per la prima volta una compromissione nell'ossidazione degli acidi grassi negli astrociti umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti con AD. La compromissione è stata corretta mediante il trattamento con un recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma sintetico (PPARβ/δ ) agonista GW0742 che agisce per regolare una serie di geni che regolano il metabolismo cellulare. GW0742 ha potenziato l'espressione di CPT1a, il gene che codifica per ar enzima limitante dell'ossidazione degli acidi grassi. Allo stesso modo, il trattamento di un modello murino di AD, il topo APP/PS1, con GW0742 ha aumentato l'espressione di Cpt1a e ha contemporaneamente invertito i deficit di memoria in un test di condizionamento alla paura. Sebbene i topi trattati con GW0742 non mostrassero immunoreattività alterata della proteina acida fibrillare astrocitaria gliale o riduzione del carico di beta amiloide (Aβ), il trattamento con GW0742 ha aumentato la neurogenesi dell'ippocampo e ha migliorato la differenziazione neuronale delle cellule progenitrici neuronali. Inoltre, GW0742 ha impedito la compromissione indotta da Aβ del potenziamento a lungo termine nelle fette di ippocampo. Collettivamente, questi dati suggeriscono che PPARβ/δ-agonismo allevia i deficit correlati all'AD attraverso l'aumento dell'ossidazione degli acidi grassi negli astrociti e migliora la cognizione in un modello murino transgenico di AD.
La localizzazione della chinasi Atassia Teleangiectasia mutata nei centri di replicazione del DNA mutante dell'Adenovirus E4 è importante per il suo effetto inibitorio sull'accumulo di DNA virale.Adenovirus (Ad) mutanti di delezione di tipo 5 (Ad5) E4 tra cui H5dl1007 (E4-) inducono una risposta al danno del DNA (DDR) che attiva la chinasi atassia-telangectasia mutata (ATM), che può interferire con l'efficiente replicazione del DNA virale. Troviamo che la localizzazione di attivi fosforilati ATM (pATM) ai centri di replicazione virale E4 (VRC) è importante per il suo effetto inibitorio ATM è necessario per la localizzazione di VRC mutanti da RNF8 e 53BP1 a E4, mentre il reclutamento dei fattori DDR Mre11, Mdc1 e γH2AX è indipendente da ATM, aumentando la possibilità che ATM possa influenzare la cromatina virale nei VRC. Abbiamo valutato l'organizzazione della cromatina E4- e Ad5 mediante digestione micrococcica nucleasi (MN). Una frazione significativa di DNA Ad5 è in qualche modo resistente alla digestione MN, mentre E4- DNA è più suscettibile. ATM l'inibizione aumenta la frazione di E4-DNA resistente alla digestione dei MN. I nostri risultati riguardano i possibili meccanismi attraverso i quali ATM inibisce la replicazione del DNA E4.
Ruolo del virus del mosaico delle bande delle vene del tabacco 3\'-UTR sull'infezione sistemica da virus nel tabacco.Indagare il ruolo del virus del mosaico delle bande delle vene del tabacco (TVBMV) 3\'-UTR nell'infezione sistemica da virus, tre tipi di delezioni sono stati introdotti nel clone infettivo TVBMV pCaTVBMV-GFP Mutanti con delezioni nella posizione del nucleotide 8-42, 43-141 o 163-174 nel 3\ '-UTR non è riuscito a causare infezione sistemica nelle piante di N. benthamiana Altri mutanti di delezione hanno causato un'infezione sistemica ritardata e sintomi di schiarimento venoso e mosaico più lievi La maggior parte del virus mutante della progenie aveva acquisito nucleotidi, simili o diversi dalle sequenze nucleotidiche delete, dopo un singolo passaggio nella pianta ospite. I nucleotidi nella posizione 8-42 vicino al 5\'-terminale di TVBMV 3\'-UTR potrebbero formare una struttura simile ad un anello dello stelo (SL) che era cruciale per il movimento sistemico di TVBMV nel tabacco. Abbiamo proposto che questa struttura simile a SL, e quindi 3\'-UTR, ha un'essenza ruolo principale nell'infezione sistemica da TVBMV.
Aspetti storici e clinici della pandemia H1N1 del 1918 negli Stati Uniti.Sono trascorsi cento anni da quando la pandemia influenzale del 1918 ha causato gravi malattie a livello globale, con una stima di 50 milioni di morti. Numerosi fattori, tra cui la prima guerra mondiale, hanno contribuito alla diffusione del virus pandemico, che spesso ha causato alti tassi di attacchi sintomatici e malattie gravi. Negli ultimi 100 anni sono stati fatti importanti risultati nella prevenzione dell'influenza , diagnosi e trattamento; tuttavia, il potenziale per l'emergere di una grave pandemia rimane invariato. Forniamo una revisione del contesto storico e degli aspetti clinici della malattia dovuta al virus dell'influenza A(H1N1) come è emerso e si è diffuso nel 1918, con un focus sull'esperienza negli Stati Uniti. Comprendere il significativo sconvolgimento sociale e il carico di malattia della pandemia del 1918 può aiutarci a immaginare i possibili impatti di una pandemia di alta gravità se dovesse emergere ora.
Miglioramento plasmonico nei sensori di flusso laterale per un migliore rilevamento di E. coli O157:H7.Proponiamo un concetto di sensore di flusso laterale potenziato plasmonico (pLFS) con un segnale colorimetrico potenziato utilizzando il reagente incapsulante liposomi per innescare l'aggregazione di nanoparticelle d'oro (GNP). La nostra strategia di potenziamento del segnale incorpora la semplicità dei saggi immunologici a flusso laterale (LFIA) che utilizzano il potenziamento plasmonico. Il pLFS ibrido concettualizzato per il rilevamento rapido in loco di agenti patogeni in numeri bassi in un formato intuitivo che richiede semplici passaggi è il primo passo nella traduzione del rilevamento del potenziamento plasmonico in un regime pratico. Il pLFS è stato effettuato con un'etichetta di liposomi biotinilati rotta per rilasciare polietilenimina ramificata (BPEI) per innescare l'aggregazione di GNP per la generazione del segnale colorimetrico. BPEI ha più gruppi amminici e più cariche positive nel tampone PBS, quindi pochi dei gruppi BPEI potrebbero indurre l'aggr egazione dei PNL, con conseguente aumento del segnale colorimetrico per rilevare E. coli O157: H7. Rispetto al LFIA convenzionale riportato, il pLFS proposto ha dimostrato un miglioramento della sensibilità di oltre 1000 volte. Il pLFS è in grado di rilevare fino a 100 CFU/ml di E. coli O157:H7 nel tampone e 600 CFU/ml di E. coli O157:H7 nei sistemi alimentari liquidi.
Aumento della frequenza di vagabondaggio nelle donne sane che usano contraccettivi orali.Il contraccettivo orale (OC) è il tipo più comune di metodo contraccettivo utilizzato nei paesi industrializzati Un recente studio epidemiologico ha mostrato che l'uso di CO era associato all'insorgenza della depressione nelle giovani donne. Il Mind Wandering, un processo cognitivo associato a pensieri spontanei non correlati al compito da svolgere, è stato precedentemente associato al pensiero depressivo. potrebbe essere un precursore della vulnerabilità cognitiva negli individui a rischio di disturbi dell'umore. Lo scopo di questo studio era di esaminare la frequenza e la natura del vagabondaggio mentale nelle donne che usano l'OC rispetto a due gruppi di controllo: donne e uomini in bicicletta naturalmente. Abbiamo reclutato 71 partecipanti (28 donne che attualmente utilizzano OC, 14 donne in bicicletta naturalmente nella fase luteale del loro ciclo mestruale e 29 uomini) di età compresa tra 18 e 35 anni e misurato la frequenza e la natura (orientata alla colpa/paura e positiva) della mente che vaga usando la versione breve dell'Imaginal Process Inventory. In tutte le analisi, abbiamo controllato i sintomi depressivi per delineare l'associazione unica tra uso di CO e vagabondaggio mentale. Abbiamo anche misurato estradiolo, progesterone e testosterone per confermare le differenze di gruppo previste nelle concentrazioni di ormoni sessuali. I risultati mostrano che le donne che usano l'OC presentavano una maggiore frequenza di vagabondaggio mentale rispetto alle donne e agli uomini che andavano in bicicletta naturalmente che non differivano tra loro. I tre gruppi non differivano in termini di natura del vagabondaggio mentale. Questi risultati mostrano che l'uso di OC è associato ad una maggiore frequenza di vagabondaggio mentale e suggeriscono che l'associazione tra uso di OC e umore disforico descritto in studi precedenti può essere parzialmente spiegata dall'impatto dell'uso di OC sui processi cognitivi alla base del vagabondaggio mentale.
La disintossicazione e l'attivazione del decotto della circolazione sanguigna riducono la restenosi che coinvolge la via TLR4/NF-κB dopo la lesione del palloncino.La restenosi è un problema importante dopo l'intervento coronarico percutaneo (PCI) L'infiammazione è uno dei principali meccanismi coinvolti nell'insorgenza della restenosi e svolge un ruolo importante nell'iperplasia intimale La disintossicazione e il decotto di attivazione della circolazione sanguigna (DABCD) è una medicina tradizionale cinese utilizzata nel trattamento e prevenzione delle malattie aterosclerotiche e infiammatorie. I nostri studi precedenti hanno dimostrato che la cardioprotezione DABCD-mediata coinvolge meccanismi antinfiammatori e potrebbe essere sviluppata come un nuovo farmaco per il trattamento della proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) e della restenosi aortica. Un modello di ratto postoperatorio la restenosi dopo PCI è stata generata da una lesione del palloncino per determinare gli effetti protettivi e i potenziali meccanismi di DABCD segmenti di aorta sono stati raccolti nei giorni 14 e 28 dopo l'operazione per osservare i cambiamenti morfologici nella struttura vascolare e misurare la proporzione di fattori infiammatori nel plasma e nei tessuti vascolari, nonché testare l'attività proliferativa delle VSMC. L'espressione delle proteine correlate, vale a dire il recettore Toll-like (TLR) 4 e il fattore nucleare (NF)-κB, nello studio meccanicistico è stata chiarita mediante analisi western blot. Abbiamo testato l'ipotesi che gli effetti cardioprotettivi di DABCD sulla restenosi aortica siano associati all'inibizione dell'iperplasia intimale aortica in questo modello. I nostri risultati hanno mostrato che DABCD ha un effetto protettivo sulla restenosi aortica di ratto e il meccanismo antinfiammatorio di DABCD sulla restenosi indotta da palloncino nel ratto può essere dovuto alla sua capacità di inibire le vie di segnalazione NF-kB mediate da TLR4. DABCD può essere un potenziale agente terapeutico contro la restenosi.
Previsione della mutazione della resistenza all'integrasi dell'HIV utilizzando approcci in silico.La terapia antiretrovirale (ART) ha fornito un trattamento migliore per il virus dell'immunodeficienza umana 1 ( HIV), riducendo la sua carica virale a livelli non rilevabili e ripristinando il sistema immunitario. Tuttavia, nuove mutazioni dell'HIV potrebbero indurre resistenza ai farmaci antiretrovirali, aumentando la carica virale e l'interruzione del sistema immunitario. Uno di questi farmaci è Dolutegravir (DTG), che inibisce l'attività dell'integrasi dell'HIV (INT). Il nostro obiettivo era prevedere nuove mutazioni dell'HIV correlate alla resistenza al DTG utilizzando approcci in silico al fine di stabilire un quadro di ricerca di nuove mutazioni resistenti ai farmaci dell'HIV. A tal fine, abbiamo modellato la struttura INT e ha prodotto un profilo mutazionale per studiare gli hotspot che possono influenzare INT. Essendo la mutazione Y226K la più frequente (0,3) e con un ΔΔG più alto (+2,07), abbiamo selezionato per testare il framework. Per ratificare l'impatto di Y226K, abbiamo ancorato l'INT mutante con il DTG e confrontato i risultati con il Wild Type (WT) con mutazioni farmaco-resistenti note. Inoltre, abbiamo eseguito simulazioni di dinamica molecolare e calcolato l'energia di legame lungo il corso del tempo. Quando abbiamo confrontato le energie dei sistemi, il complesso Y226K ha mostrato un'affinità di legame inferiore (ΔΔG=104.88) rispetto agli altri complessi mutati rispetto al WT, il complesso Y226K ha mostrato un'affinità di legame ancora inferiore (ΔΔG=104.88). Questa variante in qualche modo impedisce l'attaccamento di DTG a INT, indicando questo mutante come possibile mutazione di resistenza.
Un pannello genetico mirato di nuova generazione rivela una nuova variante eterozigote senza senso nel gene TP63 in pazienti con cardiomiopatia aritmogena.La cardiomiopatia aritmogena (ACM) is associata ad aritmie e rischio di morte improvvisa. Le mutazioni nei geni che codificano per le proteine dei dischi intercalari cardiaci rappresentano circa il 60% dei casi di ACM, ma il restante 40% è ancora geneticamente sfuggente. Lo scopo di questo studio era identificare la causa genetica sottostante in probandi con ACM. Campioni di DNA di 40 probandi con ACM, negativi per mutazioni nei 3 principali geni ACM-DSP, PKP2 e DSG2, sono stati sottoposti a screening utilizzando un pannello genico mirato composto da 15 geni ACM noti e 53 geni candidati. Circa la metà dei pazienti sono risultati portatori di varianti rare che si prevede fossero dannose; in particolare, 9 (22,5%) hanno mostrato ≥1 varianti nei geni associati ad ACM e/o ad altre malattie cardiache ereditarie e 10 (25%) hanno mostrato varianti in candidati geni. Tra i latte r, ci siamo concentrati su 2 nuove varianti nei geni candidati TP63 e PPP1R13L (c.796C>T, p. (R266*) e c.1858G>C, p. (A620P), rispettivamente). Le proteine codificate p63 e l'inibitore della proteina p53 che stimola l'apoptosi sono note per essere partner interagenti. L'inibitore dell'apoptosi che stimola la proteina p53 è una proteina multifunzionale spola: nel nucleo è fondamentale per inibire la funzione di p63, mentre nel citoplasma regola l'integrità del desmosoma. Secondo le linee guida dell'American College of Medical Genetics and Genomics, la variante in TP63 è stata classificata come probabile patogena e la variante in PPP1R13L come variante di significato incerto. È importante sottolineare che l'allele mutante TP63 porta al decadimento dell'RNA messaggero mediato da sciocchezze, causando aploinsufficienza. I nostri risultati identificano TP63 come un presunto nuovo gene della malattia per l'ACM, mentre resta da determinare il possibile coinvolgimento di PPP1R13L.
Usi etnofarmacologico, fitochimica, attività biologiche di Debregeasia salicifolia: A review.Debregeasia salicifolia Rendle (DS) è usato tradizionalmente per il trattamento di diverse malattie tra cui: malattie del sistema urinario, fratture ossee, foruncoli, diarrea accompagnata da sangue, foruncoli, brufoli, dermatiti, eruzioni cutanee, eczema e tumori. Inoltre, viene utilizzato come agente antisettico e antimicotico. Per documentare informazioni aggiornate su D salicifolia e collegare gli usi tradizionali con le sue evidenze farmacologiche riportate. La revisione copre tassonomia, distribuzione, usi tradizionali, costituenti fitochimici attivi e attività farmacologiche per DS. I database elettronici come Google Scholar, E-Resource Portal of Imam Abdulrahman bin Faisal University , Scopus, PubMed, Springer Link, ecc. e libri di testo sono stati utilizzati per raccogliere tutte le informazioni rilevanti sulla DS. Studi etnomedicinali hanno rivelato un ampio uso di DS f o vari scopi tradizionali nella comunità dell'Asia meridionale. Gli usi per la diarrea, il cancro, i disturbi urinari e le malattie della pelle sono stati supportati da studi farmacologici. Studi farmacologici in vitro hanno confermato le sue attività terapeutiche, ad es. antimicrobico, antitumorale e antiossidante. Inoltre, sono state stabilite attività analgesiche e antidiarroiche anche nelle attività in vivo degli animali. Nonostante l'enorme letteratura sulla DS, l'obiettivo principale della ricerca e dell'interesse erano le attività antimicrobiche e citotossiche. L'analisi fitochimica quantitativa e qualitativa ha dimostrato la presenza di varie classi di sostanze fitochimiche nell'estratto di DS; triterpeni, fitosteroli, tannini, flavonoidi e antrachinone. Sebbene la maggior parte degli usi tradizionali della pianta fosse supportata da studi farmacologici in-vitro e in-vivo, tuttavia nella revisione è stata rilevata la mancanza di studi clinici e la carenza di studi meccanicistici approfonditi in-vivo. Pertanto, studi in vivo più elaborati con studi clinici di qualità possono essere focalizzati al fine di confermare la sicurezza e l'efficacia delle attività riportate negli esseri umani che aiuteranno a esplorare le potenzialità terapeutiche della pianta.
Valutazione della sicurezza tossicologica in studi acuti e di 28 giorni dell'estratto acquoso di Serjania marginata Casar. (Sapindaceae) foglie nei ratti.Serjania marginata Casar. (Sapindaceae) è una specie tradizionalmente nota per essere utilizzata per il trattamento del dolore gastrico e dei sintomi infiammatori. Data l'importanza terapeutica di questa specie, questo studio ha indagato gli effetti tossicologici delle foglie di S. marginata (AESM), dopo un singolo ed uno esposizione ripetuta nei ratti Per il test di tossicità acuta, 2000 mg/kg di AESM sono stati somministrati a ratti maschi e femmine mediante sonda gastrica, mentre per il test di tossicità subacuta sono stati utilizzati 30, 150 o 750 mg/kg di AESM. 2000mg/kg. Dopo la somministrazione ripetuta di AESM i parametri ematologici e biochimici sono rimasti inalterati, ad eccezione del numero di eritrociti e dei livelli di albumina negli animali esposti. Inoltre, la somministrazione giornaliera di questo estratto ha causato alterazioni sull'istologia renale. AESM ha anche indotto un aumento come di spermatozoi anormali, tuttavia gli altri parametri riproduttivi analizzati, in entrambi i sessi, non sono stati alterati dal trattamento. Sebbene l'AESM non fosse tossico dopo una singola esposizione, il suo uso dopo periodi prolungati ha influito su alcuni parametri analizzati, indicando che dovrebbero essere prese precauzioni quando viene somministrato per periodi più lunghi.
Identificazione della proteina 17 contenente il dominio della tioredossina dall'ippocampo addominale dell'ippocampo: informazioni molecolari, risposte immunitarie e caratterizzazione funzionale.Dominio della tioredossina- contenente la proteina 17 (TXNDC17) è una piccola proteina (∼14kDa) coinvolta nel mantenimento dell'omeostasi redox cellulare tramite un'attività tiolo-disolfuro reduttasi. In questo studio, TXNDC17 è stato identificato e caratterizzato da Hippocampus addominali. L'open reading frame (ORF) consisteva di 369 bp e 123 amminoacidi. Simile alle altre tioredossine, TXNDC17 conteneva un motivo funzionale WCXXC conservato. Le più alte espressioni spaziali di mRNA di HaTXNDC17 sono state osservate nel muscolo, cervello e intestino. È interessante notare che l'espressione di mRNA di HaTXNDC17 nel sangue ha mostrato significativa sovraregolazione a 48 ore contro tutti i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e batteri. Inoltre, le trascrizioni di HaTXNDC17 nel rene del tronco erano significativamente sovraregolate a 24 -48h da lipopolisaccaridi endotossici batterici (LPS), poliinosinico mimico virale: acido policitidilico (poli I:C) e batteri gram-negativi (Edwardsiella tarda). Il test DPPH ha mostrato che l'attività di scavenging dei radicali varia in modo dipendente dalla concentrazione. Il saggio di riduzione dell'insulina ha dimostrato una significativa relazione logaritmica con la concentrazione di rHaTXNDC17. Inoltre, le cellule FHM trattate con HaTXNDC17 ricombinante hanno migliorato significativamente la vitalità cellulare sotto stress ossidativo. Insieme, questi risultati mostrano che la funzione di HaTXNDC17 è importante per mantenere l'omeostasi redox cellulare e che è anche coinvolta nel meccanismo immunitario nei cavallucci marini.
La gelatinasi MMP-9like è coinvolta nella regolazione della risposta infiammatoria LPS in Ciona robusta.Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono una famiglia di endopeptidasi in grado di degradare i componenti della matrice extracellulare (ECM), con ruoli importanti in molti processi biologici, come l'embriogenesi, il normale rimodellamento dei tessuti, l'angiogenesi e la guarigione delle ferite. Nuovi punti di vista sulla funzione delle MMP rivelano che regolano la risposta infiammatoria e quindi potrebbero rappresentare un primo passo nell'evoluzione del sistema immunitario. Le MMP possono influenzare l'attività delle citochine coinvolte nell'infiammazione tra cui TGF-β e TNF-α. Le MMP sono ampiamente distribuite in tutti i regni della vita e si sono probabilmente evolute da una proteina a dominio singolo che sono stati sottoposti a successivi cicli di duplicazioni. In questo studio, ci siamo concentrati sull'omologo della gelatinasi MMP di Ciona robusta (precedentemente noto come Ciona intestinalis). Organizzazione genica, analisi filogenetica e modellazione 3D s ha sostenuto la più stretta correlazione della gelatinasi di C. robusta con la MMP-9 umana. L'analisi PCR in tempo reale e l'analisi zimografica hanno mostrato una pronta espressione indotta dall'inoculazione di LPS e una sovraregolazione dell'attività enzimatica. Inoltre, abbiamo dimostrato che prima del noto aumento dei livelli di TGF-β e TNF-α, si verificava un aumento di tipo MMP-9, suggerendo un possibile coinvolgimento di MMP-9 nella regolazione della risposta infiammatoria in C. robusta.
Identificazione della proteina della membrana esterna TolC come principale adesina e potenziale candidato vaccinale per Vibrio harveyi nella cernia ibrida, Epinephelus fuscoguttatus (♀) × E. lanceolatus (♂).", Vibrio harveyi è un grave agente patogeno della caduta delle squame e della malattia da necrosi muscolare nei pesci commerciali marini. L'adesione e la colonizzazione delle superfici delle cellule ospiti è il primo e cruciale passo per l'infezione batterica patogena, che di solito è mediata dalla membrana esterna proteine (Omps). Gli obiettivi di questo studio erano identificare la principale adesina in Omps che svolge il ruolo essenziale nell'adesione di V. harveyi alle cellule ospiti e valutare il potenziale di questa adesina come candidato vaccinale per V. harveyi Abbiamo osservato che il patogeno V. harveyi aderisce alla superficie delle cellule embrionali di cernia (cellule GEM) e ne induce l'apoptosi. Gli Omp nativi sono stati estratti da nove diversi ceppi di V. harveyi e sono state isolate cinque bande Omp comuni mediante analisi SDS-PAGE. L'analisi Western blot e un test di blocco degli anticorpi anti-Omp nativi hanno indicato la presenza di una banda Omps di immunoreattività forte e diverse deboli. Successivamente, sono stati identificati un totale di cinque Omp, tra cui TolC, Agg (proteina di agglutinazione), Omp47, Fla (Flagellin) e OmpW, e i loro geni codificanti sono stati clonati, caratterizzati ed espressi in E. coli. Il TolC ricombinante purificato potrebbe inibire in modo competitivo l'invasione di V. harveyi alle cellule GEM in vitro e l'anticorpo anti-TolC potrebbe anche bloccare significativamente l'adesione di V. harveyi alle cellule GEM. Quando viene utilizzato per immunizzare le cernie ibride, il TolC ricombinante potrebbe conferire una protezione significativa ai pesci contro il challenge sperimentale di V. harveyi. Questi dati suggeriscono che la proteina della membrana esterna TolC funziona come una delle principali adesine in V. harveyi e potrebbe essere un potenziale candidato vaccinale per l'infezione da V. harveyi.
Gli antibiotici e gli agenti chimici per il controllo delle malattie riducono la resistenza alle malattie innata nei gamberi.L'industria dell'acquacoltura si è sviluppata rapidamente negli ultimi anni e in Cina il gambero Procambarus clarkii rappresentano un'importante attività di pesca dell'acquacoltura. Tuttavia, le malattie batteriche e virali stanno diventando una minaccia sempre più grave, causando notevoli perdite economiche. Gli agricoltori utilizzano un gran numero di farmaci e sostanze chimiche per distruggere i microrganismi patogeni e per purificare l'acqua dell'acquacoltura. Lo scopo di questo studio è stato per valutare gli effetti di tali farmaci sul sistema immunitario dei gamberi. Sono stati analizzati cinque dei farmaci per la pesca e dei prodotti chimici per il trattamento delle acque più comunemente usati: norfloxacina, ipoclorito di calcio, calce viva, iodio povidone e solfato di rame. I test di attività immunitaria dei gamberi hanno rivelato che gli emociti totali contano , così come le attività della fenolossidasi e della superossido dismutasi, sono diminuite in seguito all'esposizione a tutti e cinque i trattamenti. , in particolare ipoclorito di calcio e norfloxacina, hanno aumentato significativamente l'apoptosi degli emociti nei gamberi, indipendentemente dallo stato della malattia. L'ipoclorito di calcio, in particolare, ha portato a una significativa diminuzione dei tassi di sopravvivenza dei gamberi infettati dal virus della sindrome dei punti bianchi o Vibrio alginolyticus. I nostri risultati indicano che i composti per il trattamento dell'acqua e il controllo delle malattie comunemente usati in acquacoltura possono ridurre l'immunità innata e quindi la resistenza alle malattie dei gamberi.
Analisi di agglutinanti provocati dall'antisiero di pesce gatto canale immunizzato con proteine extracellulari di Aeromonas hydrophila virulento.Setticemia mobile di Aeromonas (MAS), causata da nuova virulenta I ceppi di Aeromonas hydrophila (vAh) sono stati una delle principali malattie del pesce gatto canale negli ultimi anni. Precedenti studi hanno dimostrato che il pesce gatto canale ha sviluppato un'immunità contro l'infezione da vAh dopo l'immunizzazione con le proteine extracellulari (ECP) del patogeno. Per comprendere i meccanismi associati con l'immunità, in questo studio è stato analizzato il siero di pesce anti-ECP (antisiero). I nostri risultati hanno rivelato che l'antisiero ha provocato l'agglutinazione sia dell'ECP che delle cellule di vAh. Cinque proteine di pesce sono state identificate negli agglutinanti ECP, tra cui due proteine associate all'immunità innata ( serotransferrina e lectina legante il ramnosio), due molecole di immunoglobuline M (IgM) (catena pesante e catena leggera IgM) e una proteina prodotta costitutivamente (temperatura calda accl proteina di imitazione). Più di 68 proteine vAh nell'ECP sono state riconosciute e fatte aggregare dalle IgM nell'antisiero. Le IgM sono state isolate dagli agglutinanti delle cellule vAh ed è stato dimostrato che le IgM native formano un tetramero responsabile dell'agglutinazione batterica. L'analisi di immunoblotting ha indicato che le IgM native isolate erano in grado di riconoscere alcune proteine nell'ECP, come l'aerolisina e l'emolisina (sotto forma di polimero eterologo ad alto peso molecolare). L'analisi dell'espressione genica mediante PCR quantitativa ha mostrato che i pesci immunizzati con vAh ECP avevano più trascrizioni di geni che codificano per IgM, sierotransferrina e lectina legante il ramnosio rispetto ai pesci finti immunizzati. Sia le risposte immunitarie innate che quelle mediate da anticorpi nel siero e nei geni espressi hanno contribuito all'immunità dei pesci dopo l'immunizzazione con ECP. I risultati di questo studio fanno luce sulla versatilità degli antigeni vAh e delle IgM di pesce gatto, che aiuterebbero a identificare antigeni specifici per lo sviluppo del vaccino e anticorpi specifici per l'antigene nel pesce gatto.
L'interruzione delle risposte immunitarie nei macrofagi primari esposti al nonilfenolo fornisce informazioni sul ruolo di ER e NF-KB nell'immunotossicità dello storione persiano.values of NP (200μM), alcuni parametri immunitari proinfiammatori e l'apoptosi indotta nei macrofagi a basse dosi (10nM) e alte dosi (100nM) di NP e di 17β estradiolo (E2) (controllo positivo) sono stati determinati dopo 6, 24 e 48h di esposizione (come il primo esperimento). Le due dosi di NP hanno indotto reazione proinfiammatoria e apoptosi con forti correlazioni, mentre questo risultato è stato osservato in modo più evidente ad alte dosi di E2. Nel secondo esperimento, i macrofagi sono stati esposti alle due dosi di NP insieme all'antagonista del recettore alfa degli estrogeni (ERα), che di conseguenza ha diminuito l'induzione di reazioni pro-infiammatorie Allo stesso modo, nel terzo esperimento, sono stati utilizzati antagonisti NF-KB ed ERα e le reazioni pro-infiammatorie sono diminuite rispetto al gruppo di controllo (P<0.05). La diminuzione della correlazione tra i parametri immunitari dopo il secondo e il terzo esperimento ha verificato l'interazione tra le vie ERα e NF-KB. Pertanto, NP potrebbe essere un distruttore immunitario e un induttore di apoptosi nei macrofagi di storione in vitro, anche a basse dosi. Per la prima volta, questo studio ha rivelato che la NP può indurre reazioni proinfiammatorie nei macrofagi derivati dagli storioni.
Ingegnerizzazione sistematica della biosintesi di un surfactin verde da Bacillus subtilis 168.La biosintesi della surfattina ha suscitato ampio interesse; tuttavia, c'è un collo di bottiglia nella sua bassa resa in ceppi selvatici e nella capacità di ingegnerizzare i produttori di Bacillus. Poiché i meccanismi metabolici chiave nella via di sintesi della surfattina rimangono poco chiari, gli approcci di ingegneria genetica stanno tutti finendo con una singola o poche modificazioni genetiche. Lo scopo di questo studio è per sviluppare un approccio ingegneristico sistematico per migliorare la biosintesi della surfattina. In primo luogo, abbiamo ripristinato l'attività biosintetica della surfattina integrando un gene sfp completo nel ceppo non produttore di Bacillus subtilis 168 e ottenuto un titolo di surfattina di 0,4 g / l. In secondo luogo, abbiamo ridotto la concorrenza di eliminazione di geni correlati alla formazione di biofilm e vie di sintetasi peptidica non ribosomiale/polichetide sintasi (3,8% del genoma totale), che ha aumentato il titolo di surfattina di 3. 3 volte. In terzo luogo, abbiamo migliorato la tolleranza cellulare alla surfattina sovraesprimendo potenziali proteine associate all'autoresistenza, che hanno ulteriormente aumentato il titolo di surfattina di 8,5 volte. In quarto luogo, abbiamo aumentato la fornitura di precursori di acidi grassi a catena ramificata ingegnerizzando il percorso di biosintesi degli acidi grassi a catena ramificata, con conseguente aumento del titolo di surfattina a 8,5 g/l (un aumento di 20,3 volte). Infine, a causa della preferenza della via glicolitica per la crescita cellulare, abbiamo deviato il precursore acetil-CoA dalla crescita cellulare alla biosintesi della surfattina migliorando la trascrizione di srfA. Il titolo finale di surfattina è aumentato a 12,8 g/l, con una resa di 65,0 mmol/mol di saccarosio (42% della resa teorica) nel ceppo ingegnerizzato metabolicamente. Per quanto a nostra conoscenza, questo è il titolo e la resa più elevati riportati. Questo studio potrebbe aprire la strada alla produzione commerciale di surfattina verde. Più in generale, il nostro lavoro presenta un altro esempio di successo della modularizzazione delle vie metaboliche per migliorare il titolo e la resa nella produzione biotecnologica.
Diversificazione delle rane arbustive (Rhacophoridae, Pseudophilautus) in Sri Lanka - Tempistica e contesto geografico.Pseudophilautus comprende una diversificazione endemica prevalentemente associata al tropicale umido regioni dello Sri Lanka che offre l'opportunità di esaminare gli effetti della geografia e del cambiamento climatico storico sulla diversificazione Utilizzando una filogenesi multi-gene calibrata nel tempo, analizziamo il ritmo della diversificazione nel contesto del clima e della geografia del passato per identificare i driver storici di modelli attuali di diversità e distribuzione. La datazione molecolare suggerisce che la diversificazione è stata seminata dalla migrazione attraverso una connessione di terra-ponte dall'India durante un periodo di raffreddamento e essiccazione climatica, il massimo glaciale Oi-1 intorno al confine Eocene-Oligocene. -i grafici temporali suggeriscono un tasso di diversificazione graduale e costante, che inizia nell'Oligocene e si estende attraverso il tardo Miocene e l'inizio del Pliocene wit h una leggera esplosione nel Pleistocene. Non vi è alcuna indicazione di una fase iniziale di diversificazione caratteristica di molte radiazioni adattative, né ci sono state esplosioni di diversificazione associate a cambiamenti climatici favorevoli come l'intensificazione dei monsoni. Tuttavia, a seguito dell'instaurarsi del monsone, si è verificata una retromigrazione del tardo Miocene (8,8 MYA) verso l'India. La migrazione all'indietro non ha innescato una diversificazione in India simile a quella manifestata in Sri Lanka, probabilmente a causa dell'occupazione dell'habitat disponibile, e della conseguente mancanza di opportunità ecologiche, dalla precedente radiazione di una stirpe sorella di rane (Raorchestes) con ecologia simile. Le ricostruzioni dell'area filogenetica mostrano un modello di specie sorelle distribuite su catene montuose adiacenti o da diverse parti di grandi regioni montane, evidenziando l'importanza dell'isolamento e della speciazione allopatrica. Quindi, le comunità di specie locali sono composte da specie provenienti da cladi disparati che, nella maggior parte dei casi, sono state assemblate attraverso la migrazione piuttosto che la speciazione in situ. I lignaggi di pianura sono derivati da lignaggi montani. Pertanto, le colline dello Sri Lanka hanno agito come pompe di specie e rifugio durante i 31 milioni di anni di evoluzione, evidenziando l'importanza delle regioni montane tropicali sia per la generazione che per il mantenimento della biodiversità.
La bromelina con perossidasi dell'ananas è più potente per colpire l'inibizione della crescita della leucemia - Un confronto con solo la bromelina.Si trova l'agente antitumorale naturale bromelina essere utile per la terapia singola o multi-mirata nel carcinoma gastrico e cutaneo, inibendo la crescita delle cellule tumorali. È importante sottolineare che la presenza di perossidasi migliora la sua efficienza biologica. Abbiamo ora valutato un pannello di linee cellulari tumorali con bromelina in presenza o assenza di perossidasi per identificare che la combinazione ha un maggiore potenziale di induzione dell'apoptosi in tutte quelle linee cellulari. La bromelina più perossidasi (BM-PR) ha inibito la proliferazione delle cellule mieloidi acute (K562) e ha alterato le caratteristiche morfologiche. L'incidenza dell'apoptosi è stata stabilita utilizzando l'esposizione all'annessina V e questo è stato confermato che il ciclo cellulare è stato arrestato in fase G0/G1 in maniera concentrazione-dipendente. BM-PR ha aumentato il livello intracellulare di ROS e alterato il membro mitocondriale potenziale rane, come rilevato utilizzando diclorofluori cina diacetato (DCFDA). Ha anche regolato l'espressione di proteine correlate all'apoptosi come Bax, Bcl2, caspasi-3 e citocromo oltre a causare l'up-regolazione di p53 come determinato dall'analisi western blot. Questi risultati suggeriscono che il BM-PR dell'ananas induce l'apoptosi meglio della sola bromelina nelle cellule di leucemia mieloide acuta, possibilmente attraverso una via mitocondriale dipendente.
Reti cerebrali ansiose: una meta-analisi di stima della probabilità di attivazione basata su coordinate di studi sulla connettività funzionale in stato di riposo nell'ansia.Ansia e disturbi d'ansia sono associata a specifiche alterazioni delle reti cerebrali funzionali, comprese le reti intra-reti e inter-reti. Data l'eterogeneità all'interno dei disturbi d'ansia e le incongruenze nelle differenze delle reti funzionali tra gli studi, è imperativo identificare modelli comuni di reti cerebrali alterate nell'ansia. Qui, abbiamo condotto un meta-analisi di stima della probabilità di attivazione di studi sulla connettività funzionale in stato di riposo nei disturbi d'ansia e d'ansia (inclusi 835 individui con diversi livelli di disturbi d'ansia o d'ansia e 508 controlli). I risultati mostrano che l'ansia può essere caratterizzata da ipoconnettività della rete affettiva con rete di controllo esecutivo (ECN) e rete in modalità predefinita (DMN), nonché disaccoppiamento dell'ECN con il DMN. anche la connettività all'interno della rete di salienza e la sua connettività con la rete sensomotoria sono attenuate. Questi risultati rivelano disregolazioni coerenti delle reti relative al controllo affettivo e cognitivo sulle reti relative all'elaborazione delle emozioni nei disturbi d'ansia e d'ansia. I risultati attuali forniscono una base empirica per un modello integrato delle alterazioni della rete cerebrale che sono comuni tra i disturbi d'ansia e d'ansia.
Vildagliptin ha ridotto la degradazione della matrice extracellulare nei condrociti primari umani.Nel presente studio, abbiamo studiato gli effetti dell'inibitore specifico della DPP-4 vildagliptin sulla degradazione di collagene di tipo II e aggrecano, i principali componenti della matrice extracellulare articolare, nei condrociti umani primari I risultati del nostro studio rivelano che vildagliptin ha ridotto la degradazione della matrice extracellulare articolare (ECM) mediante la sottoregolazione dell'espressione indotta da IL-1β delle metalloproteinasi della matrice -3 (MMP-3), metalloproteinasi di matrice-13 (MMP-13), una disintegrina e metalloproteinasi con motivi di trombospondina-4 (ADAMTS-4) e una disintegrina e metalloproteinasi con motivi di trombospondina-5 (ADAMTS-5). hanno scoperto che vildagliptin ha migliorato l'attivazione indotta da IL-1β delle vie di segnalazione pro-infiammatorie di JNK/AP-1 e del fattore nucleare-κB (NF-κB) sottoregolando la fosforilazione di JNK e del fattore nucleare del gene del polipeptide leggero kappa enha ncer nell'inibitore delle cellule B α (IκBα), attivazione di c-Fos/c-Jun e traslocazione nucleare di p65. I nostri risultati suggeriscono che vildagliptin può servire come nuovo trattamento per l'eccessiva degradazione dell'ECM articolare nell'osteoartrosi (OA).
L'enoteina B inibisce la proliferazione delle cellule A549 del carcinoma polmonare umano non a piccole cellule tramite la via di segnalazione PI3K/Akt/NF-κB mediata da ROS.Oenoteina B ha una vasta gamma di attività biologiche. Il presente studio ha sondato il meccanismo sottostante su come l'enoteina B inibisce la proliferazione di una linea di cancro al polmone A549. I nostri risultati hanno mostrato che l'enoteina B ha inibito efficacemente la proliferazione delle cellule A549 inducendo l'apoptosi e arrestando le cellule a Stadio G1. Inoltre, l'enoteina B non solo ha aumentato il livello di specie reattive dell'ossigeno intracellulare (ROS), ma ha anche indotto la sovraregolazione dei trigger apoptotici intracellulari (clivaggio caspasi-3, PARP, livello del citocromo c nel citosol, Bax). L'inibitore dei ROS (N-acetil-L-cisteina, NAC) e l'agonista PI3K (fattore di crescita insulino-simile 1, IGF-1) potrebbero resistere rispettivamente all'inibizione della proliferazione cellulare indotta dall'enoteina B. L'inibitore dei ROS ha significativamente abrogato l'attivazione della caspasi 3/ 7 e 9 pollici la presenza di enoteina B. Inoltre, la soppressione di p-PI3K e p-Akt, p-NF-kB da parte dell'enoteina B potrebbe essere compensata dal trattamento con inibitore dei ROS. Per riassumere, questi risultati hanno dimostrato che l'enoteina B è stata in grado di prevenire la proliferazione cellulare probabilmente tramite la via di segnalazione PI3K/Akt/NF-κB mediata da ROS.
Percorsi biosintetici degli alcaloidi purinici e piridinici nelle piante di caffè.Caffeina (1,3,7-N-trimetilxantina) e trigonellina (IN-metilnicotinico) acido) sono i principali alcaloidi nelle piante di caffè. Gli enzimi chiave coinvolti nella biosintliesi di questi composti sono le N-metiltransferasi strettamente correlate appartenenti alla famiglia delle metiltransferasi motivo B\'. Le principali vie biosintetiche della caffeina e della trigonellina sono riassunte in questo revisione, comprese nuove prove ottenute da enzimi ricombinanti. Inoltre, vengono discusse le vie di approvvigionamento dei precursori con risultati appena ottenuti. Vengono inoltre introdotte piante transgeniche prodotte dalla modifica dell'espressione dei geni N-metiltransferasi.
Phellinus igniarius: un fungo polipore farmacologicamente attivo.I funghi sono stati ampiamente utilizzati nella medicina tradizionale per il trattamento di varie malattie. Oggi, il loro valore terapeutico è scientificamente studiato e apprezzato. La ricerca indica che i polipori - un ampio gruppo di funghi del phylum Basdioinycota - esibiscono attività antivirali, antimicrobiche, antitumorali, antiallergiche, antiaterogene, ipoglicemizzanti, epatoprotettive e antinfiammatorie. Pellinus igniarius, un poliporo fungo, è uno dei più utilizzati nella medicina tradizionale asiatica. La sua potente attività antitumorale è stata più volte segnalata. Negli ultimi due decenni sono stati isolati e identificati numerosi metaboliti farmacologicamente attivi da P. igniarius. Tra i numerosi composti, il il gruppo più attivo sono i polisaccaridi, che modulano le risposte immunitarie e inibiscono la crescita del tumore.
Attività antiossidanti, antinfiammatorie e anti-iperglicemiche degli oli essenziali di Thymbra capitata, Thymus albicans, Thymus caespititius, Thymus carnosus, Thymus lotocephalus e Thymus mastichina dal Portogallo.", Le attività in viro antiossidante, antinfiammatoria, anti-iperglicemizzante e anti-acetilcolinesterasica degli oli essenziali (EO) isolati da sei specie di Lamiaceae (Thymbra capitata,. Thymus albicans, Th. caespititius, Th. carnosus) , Th. lotocephalus e Th. mastichina) coltivati in Portogallo, sono stati valutati Th. caespititius e T. capitata EO ricchi di carvacrolo/timolo hanno mostrato la migliore capacità di prevenire la perossidazione lipidica e di eliminare il 2,2\'-azinobis (acido 3-etilbenzotiazolina-6-solfonide) (ABTS) e radicali liberi perossilici, nonché per l'inibizione della lipossigenasi e dell'a-amilasi. Tuttavia, gli EO ricchi di Th. caespititius e Th. lotocephalus 1,8-cineolo e linalolo erano i migliori inibitori della a-glucosidasi T capitata, Th. l otocephalus e Th. albicans EO erano i: più attivi per l'inibizione dell'acetileolinesterasi. Ns. cespitius e Th. gli EO di mastichina erano i principali spazzini dei radicali dell'ossido nitrico (NO). Il confronto tra i dati presenti con una rassegna della letteratura esistente sulle attività biologiche in vitro degli oli essenziali isolati dalla stessa specie di origine portoghese, utilizzando altre metodologie, ha mostrato alcune differenze. Ad esempio, l'uso di due substrati ossidabili (tuorlo d'uovo e liposomi di lecitina) ha portato a risultati distinti principalmente per quei campioni con attività relativamente bassa. Inoltre, la capacità degli EO di eliminare i radicali perossilici è stata anche influenzata dalla presenza di ciclodestrine, poiché sembrava che si verificasse un sinergismo tra gli EO e quei carboidrati.
Proprietà antiossidanti, antimicrobiche e citotossiche degli oli essenziali di Aniba parviflora dell'Amazzonia.Oli essenziali (EO) da foglie e rami di Aniba parviflora ( Meisn. ) Mez sono stati ottenuti per idrodistillazione e le loro composizioni chimiche determinate mediante gascromatografia - spettrometria di massa. I sesquiterpenoidi ossigenati erano la classe di composti più rappresentativa in entrambi gli EO (~ 40%). Tuttavia, l'EO fogliare era ricco di β-fellandrene (15,1 %), linalolo (14,1%) e y-eudesmol (12,9%). L'EO dei rami ha mostrato alte concentrazioni di γ-eudesmol (16,8%), β-cariofillene (15,7%), linalolo (12,4%), β -fellandrene (6,7%) e biciclogermacrene (6,0%). Gli EO sono stati selezionati per l'attività di radical-scavenging utilizzando il test DPPH Nel test DPPH, gli EO hanno mostrato un'attività antiossidante con valori di TEAC di 296,8 ± 20,2 e 357,3 ± 43,8 mg. TE. mL⁻¹, circa un terzo dello standard Trolox Gli EO sono stati sottoposti a screening antibatterico e ha mostrato un'attività promettente contro Escherichia coli (MIC < 19,5 μg. mL⁻¹). Inoltre, gli EO sono stati testati per l'attività citotossica contro le cellule del tumore al seno MCF-7 e l'EO fogliare (IC₅₀ = 67,9 ± 3,0 μg. mL⁻¹. ) era più attivo di quello dei rami (IC₅₀ = 102,2 ± 3,0 μg. mL⁻¹).
Oli essenziali di alcune specie e cultivar di Mentha, loro chimica e attività batteriostatica.Lo scopo principale di questo studio era determinare le relazioni chimiche tra il oli essenziali (EO) ottenuti da 18 campioni di menta di diverse specie e relative cultivar. L'analisi GC/MS di tutti gli oli essenziali ha mostrato che i monoterpenoidi ossigenati sono i componenti principali di questi oli, ad eccezione di Mentha arvensis \'Banana\'. Basato su la composizione chimica degli oli essenziali, le mentine analizzate possono essere suddivise in cinque gruppi. Il gruppo I era caratterizzato dalla presenza di mentolo e mentone, il piperitenone ossido è il principale costituente del gruppo II, linalolo del gruppo III, carvone caratterizza il gruppo IV, mentre il 3-ottanone è il composto più caratteristico per il gruppo V. Un ceppo di riferimento del biofilm che forma Staphylococcus epidermidis ATTC 35984 è stato testato contro gli oli essenziali ottenuti. Due di questi, M suaveolens \' Variegata\' e M x piperita \'Almira\' hanno mostrato una significativa attività batteriostatica. I valori di MIC di questi EO erano rispettivamente dello 0,25% e dello 0,5% rispetto a una MIC media del 4% degli altri EO alla menta testati. Entrambi gli EO attivi sono caratterizzati dalla presenza di piperitenone ossido come componente principale.
Variazione chemiotipica di Conocephalum salebrosum nella catena degli Appalachi sudorientali: una ricerca di biodiversità vegetale criptica intorno alla valle del fiume Tennessee.La chemiotassonomia del Conocephalum spp. complesso, basato sull'analisi GC-MS delle composizioni volatili, ha contribuito a rivelare la biodiversità criptica e delineare i modelli di distribuzione reali dei chemiotipi. Nei Monti Appalachi, due campioni dalla parte centrale orientale della catena sono stati precedentemente indicati come C. salebrosum Inoltre, è stato recentemente scoperto che lo stress può alterare la composizione volatile di C. conicun. Questo studio si rivolge a una regione precedentemente non campionata degli Appalachi sudorientali, una regione che è un epicentro della biodiversità, per determinare se rimane più diversità chemiotipica a essere visto per il complesso Conocephalun spp. È stato eseguito un esperimento di giardino comune, ma ha prodotto più di un esperimento di stress comune e ha alterato significativamente la composizione volatile ns. I controlli raccolti in natura e una meta-analisi di questi dati e di quelli di lavori precedenti suggeriscono che l'esperimento del giardino comune ha causato stress e che le epatiche campionate appartengono al clade di C. salebrosin del Conocephalum spp. complesso.
Helvafuranone Prodotto dal fungo Aspergillus nidulans BF0142 isolato da terreno di origine termale.Il fungo, Aspergillus nidulans BFO 142, è stato isolato da una sorgente termale Un nuovo composto furanonico denominato helvafuranone (1) è stato isolato insieme a microperfuranone (2), 9-idrossimicroperfuranone (3), diorcinolo (4), emestrin (5) e sterigmatocistina (6), da un brodo di coltura di A. nidulans BF0142. La struttura di 1 è stata chiarita come 5-idrossi-4-(4-idrossibenzil)-3-(4-idrossibenzil)furanone sulla base di vari esperimenti NMR e modificazioni chimiche.
Sintesi di Piceatannol, un analogo ossigenato del resveratrolo.Piceatannol (3,3\',4,5\'-tetraidrossi-trans-stilbene , 2), è stato sintetizzato un analogo ossigenato del resveratrolo (1), uno degli stilbenoidi polifenolici presenti in natura contenuti nel vino rosso e che possiede molti tipi di effetti benefici come l'attività antitumorale. costruito mediante reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura catalizzata da Pd di triflato 8 con (E)-alchenilboronoato 13. L'intermedio chiave 13 è stato preparato diastereoselettivamente mediante idroborazione acido-catalizzata di pinacolborano 12 ad alchino 11.
Costituenti di Entada scandens con TRAIL-resistance Overcoming Activity.Il legante che induce l'apoptosi correlato al fattore di necrosi tumorale (TNF) (TRAIL) è emerso come un promettente agente antitumorale a causa della sua capacità di uccidere selettivamente le cellule tumorali. Ma la resistenza al TRAIL è un problema importante della sua terapia. La ricerca di composti per l'abrogazione della resistenza al TRAIL è, quindi, diventata un'importante strategia per la scoperta di farmaci antitumorali. di prodotti naturali bioattivi per superare la resistenza al TRAIL, abbiamo precedentemente riportato alcuni composti con attività di superamento della resistenza al TRAIL. Il frazionamento guidato dal saggio biologico di Entada scandens ha portato all'isolamento di quattro composti (1-4). Degli isolati, i composti 1 e 3 hanno mostrato moderata attività di superamento della resistenza a TRAIL in cellule di adenocarcinoma gastrico umano (AGS) resistenti a TRAIL.
Produzione efficace di polichetidi aromatici in Streptomyces utilizzando un metodo di coltura combinata.La coltura combinata è un metodo di fermentazione che induce efficacemente la produzione di metaboliti secondari in Streptomyces mediante co -coltivandoli con batteri contenenti acido micolico. Come risultato dello screening di colture combinate -della nostra collezione di Streptomyces terrestre utilizzando UV-HPLC, uno dei ceppi testati, Streptoinyces. sp. TAKO-2, ha prodotto due noti polichetidi aromatici, julichrome Q6 (1) e julichrome Q₈. ₈ (2), quando co-coltivate con il batterio Tsukamurella pulmonis TP-B0596 contenente acido micolico. Le strutture di 1 e 2 sono state confermate dall'analisi spettroscopica e dai dati di letteratura.
Effetti anticandidal del timochinone: modalità d'azione determinata dalla microscopia elettronica a trasmissione (TEM).La timochina (TQ) è uno dei costituenti bioattivi del nero olio di semi di cumino (Nigella sativa L. ). È ben noto che questo chinone volatile naturale ha notevoli effetti antimicrobici, specialmente contro le specie di Candida. Di conseguenza, in questo studio TQ è stato valutato per i suoi effetti anticandidal contro 14 diversi ceppi patogeni di Candida utilizzando il metodo di microdiluizione CLSI M27-A2 in vitro, parzialmente modificato. Dopo il trattamento TQ alla concentrazione minima inibente (MIC), sezioni ultrasottili di cellule di C. albicans sono state accuratamente valutate mediante microscopia elettronica a trasmissione (TEM). è stata elaborata l'azione di TQ su diverse cellule di Candida, dove sono state osservate microscopicamente la loro disintegrazione e disorganizzazione con il nucleo amorfo.
Ancistrotectoquinones A e B, i primi alcaloidi chinoidi Naphthylisoquinoline, dalla cinese Liana Ancistrocladus tectorius.Dalle foglie e dai gambi di Ancistrocladus tectorius (Ancistrocladaceae) dall'isola cinese di Hainan sono state isolate due naftilisochinoline di tipo 7,3\' accoppiate, denominate ancistrotectochinoni A (4) e B (5), i primi alcaloidi con una porzione di 1,4-naftochinone accoppiata ad un frazione isochinolina. A causa del ridotto grado di ingombro sterico vicino all'asse biarilico e per ragioni elettroniche, 4 e 5 si presentano come coppie di atropodiastereomeri configurazionalmente semistabili e, quindi, interconvertendo lentamente. Le energie libere di attivazione di Gibbs tra le due atropisomeri dell'ancistrotectochinone A (4a/b) sono stati determinati misurando la diminuzione tempo-dipendente della purezza diastereomerica di campioni appena separati arricchiti con l'atropisomero M o P e, computazionalmente, mediante calcoli DFT. le configurazioni finite agli assi biarilici degli atropodiastereomeri di 4a/be 5a/b sono state assegnate mediante analisi LC-CD online. La stereostruttura di 4a/b è stata ulteriormente confermata dalla sua semi-sintesi dall'alcaloide 7,3\' accoppiato \'normal\' naftilisochinolina ancistrotectorine (6), mediante ossidazione biomimetica con sale di Fremy\'s.
Crataegusins A e B, nuove flavanocumarine dai frutti secchi di Crataegus pinnatifida var. major (Rosaceae).Crataegusins A (1) e B ( 2), nuove flavanocumarine, sono state isolate dalla droga grezza Crataegus Frictus, cioè i frutti essiccati di Crataegus pinnatifida var. )sostituita sottostruttura cumarina mentre una flavanocumarina generalmente non porta alcun sostituente nell'anello del pirone 2. Hanno mostrato una significativa attività riducente del DPPH rispetto all'epicatechina La loro produzione sarebbe regolata biosinteticamente considerando i risultati di un'analisi LC-MS del secco e del fresco frutti, buccia di frutta, ipanzia e foglie. Le loro strutture hanno portato gli autori a considerare un ipotetico percorso biosintetico generale delle flavanocumarine, in cui un flavan-3-olo viene convertito attraverso un'aggiunta di Michael e successiva decarbossila ossidativa zione o disidratazione.
Un nuovo triglicoside di flavonolo da Eustoma grandiflorum.Un nuovo triglicoside di flavonolo, kaempferol 3-0-α-L-rhamnopyranosyl (1>6)- (3-0-Ep-cumaroyl)- -D-galattopiranoside-7-0-α-L-rhamnopyranoside (1: Eustograndifloside A) è stato isolato dal fiore di Eustoma grandiflonm oltre a otto flavonoli noti (2: kaempferol 3 -0-aL-rhamnopyranosyl (1->6)-(4-0-Ep-coumdarhyl)-mD-galattopiraoside-7-0-α-L-rhamnopyranoside, ,3: kaempferol 3-0-β-robinobioside-7 -0-α-L-rhamnopyranoside, 4: isorhamne-tin 3-0-α-L-rhamnopyranosyl (1->2) [α-L-rhamnopyranosyl (1->6)]-(4-OEp-couinaroyl )-β-D-galattopirAnoside-7-0-α-L-rhamnopyranoside, 5: kaempferol 3-0-α-L-rhamnopyranosyl (1->2) [(XL-rhamnopyranosyl (1-6)] (4- 0-Ep-cumaroil)-β-D-galattopiranoside-7-0-α-L-ramnopiranoside, 6: kaempferol 3-0-β-robinobioside, 7: quercetina 3-0-β-robinobioside, 8: isorhamnetina 3- 0-β-robinobioside e 9: kaempferol 7-0-α-L-rhamnopyranoside) e due sanno n glicosidi secoiridoidi (10: swertiamarin e 11: sweroside). La delucidazione della struttura di questi composti è stata ottenuta attraverso analisi spettroscopiche, inclusi dati NMR 1D e 2D e ESIMS.
Determinazione quantitativa dei costituenti principali alcaloidi e flavonoidi in Wintersweet, i boccioli di fiori di Chimonanthuspraecox.È stato sviluppato un metodo analitico quantitativo per quattro alcaloidi ( 1-4), identificati come costituenti responsabili dell'attività inibitoria della melanogenesi degli estratti di agrodolce, i boccioli fiorali di Chimonanthus praecox (L. ) Link (Calycanthaceae). Contemporaneamente è stato sviluppato un protocollo analitico quantitativo per cinque flavonoidi (5 -9), che mostrava anche attività inibitoria. Per approvare la validità dei protocolli sviluppati, sono stati valutati cinque estratti dei boccioli di fiori raccolti nel mercato cinese. Le condizioni ottimali di separazione e rilevazione di questi alcaloidi (1-4) e flavonoidi ( 5-9) sono stati ottenuti su una comune colonna ODS utilizzando una fase mobile MeOH-H₂0 con diversi additivi [Et₂NH per alcaloidi (1-4); acido acetico per flavonoidi (5-9)]. I risultati hanno indicato che questi saggi erano riproporre oducibile e preciso, e potrebbe essere prontamente utilizzato per la valutazione dell'attività inibitoria della melanogenesi di -winterweet sulla base del contenuto delle specie funzionali. Anche i principali costituenti flavonoidi (5-9) hanno mostrato un'attività inibitoria sull'accumulo di lipidi.
Alcaloidi dal tubero di Stephania cfr rotunda.L'indagine chimica sul tubero di Stephania cfr rotunda raccolto in Vietnam ha portato all'isolamento di un nuovo alcaloide di tipo stephaoxocane, stepharotudine (1), ventotto alcaloidi noti e due ammidi note. Le strutture chimiche dei composti isolati sono state determinate mediante metodi spettroscopici e chimici. La configurazione assoluta del nuovo composto è stata determinata dal suo spettro CD e mediante analisi 1H NMR dei suoi esteri MPA. Per gli alcaloidi noti ()crebanme-β-N-ossido (2), l'utongina (3) e la palmatrubina (4), vengono riportati per la prima volta anche dati NMR completamente assegnati.
Fallaxosides C₁, C₂, D₁ e D₂, glicosidi triterpenici oligosolfatati insoliti del cetriolo di mare Cucumariafallax (Cucumariidae, Dendrochirotida, Holothurioidea) e stato tassonomico di questo animale.Quattro glicosidi triterpenici, fallaxosidi C, (1), C2 (2), D, (3) e D2 (4) insieme al noto cucumarioside A3-2 (5) e coreoside A (6) sono stati isolato dal cetriolo di mare Cucumaria fallax (Cucumariidae, Dendrochirotida). Le strutture dei glicosidi sono state chiarite mediante spettroscopia 2D NMR e spettrometria di massa. Tutti i glicosidi sono rari derivati non olostanici con catene laterali accorciate e contengono porzioni di carboidrati pentasaccaridi con due o tre gruppi solfato. Le strutture di questi glicosidi triterpenici e il loro confronto con quelli precedentemente isolati da Cucuniaria spp. e Pseudocnus dubiosus leoninus consentono di suggerire che l'attuale assegnazione di C. fallax al genere Pseudocnus non è corretta e questa speci es. dovrebbe essere assegnato al genere Cucumaria. Sono state studiate l'attività citotossica dei glicosidi 1-5 contro la forma ascite delle cellule di carcinoma di Ehrlich di topo e dei linfociti della milza di topo e l'attività emolitica contro gli eritrociti di topo. I glicosidi non erano presumibilmente attivi in tutti i test a causa dell'assenza di un 18(20)-lattone nei loro agliconi e della presenza di diversi gruppi solfato. C'era un'eccezione, il cucumarioside A₃-2 (5), che. hanno dimostrato una debole citotossicità contro i linfociti e una moderata attività emolitica.
Tirucallane Glycoside dalle foglie di Antidesma bunius e produzione inibitoria di NO nelle cellule BV2 e nei macrofagi RAW264.7.Un nuovo glicoside triterpenico di tipo tirucallane, antidesoside (1), insieme a due biflavoni, podocarpusflavone A (2) e amentoflavone (3) e due glicosidi megastigmanici, byzantionoside B (4) e (6S,9R)-roseoside (5) sono stati isolati dall'estratto metanolo di Antidesma bunius. Le loro strutture sono state determinate con metodi spettroscopici e in confronto con i dati pubblicati. I composti 1 - 3 sono stati trovati per mostrare un forte effetto inibitorio della produzione di NO nelle cellule BV2. e nei macrofagi RAW264.7 stimolati con LPS, con valori di IC₅₀ che vanno da da 8,5 a 26,9 μM.
Acido 7α-Hydroxyfriedelan-3-one-26-ol-29-oic e altri costituenti da Pileostegia viburnoides var. glabrescens.Ricerca fitochimica di le radici e i rizomi di Pileostegia viburnoides var. glabrescens hanno portato all'isolamento e all'identificazione di 31 composti (1-31), di cui 25 (1-2, 4-7, 9-12, 15-18, 21-31) isolato per la prima volta dal genere Pileostegia L'acido 7α-Hydroxyfriedelan-3-one-26-ol-29-oic (1) è un nuovo triterpene di tipo friedelano La struttura del n-butil-β-D-fruttopiranoside ( 2) è stata determinata mediante diffrazione di raggi X su cristallo singolo. I composti 4 e 12 hanno mostrato una citotossicità marginale contro la linea cellulare di leucemia murina P388 con valori di IC₅₀ rispettivamente di 13,4 μM e 25,0 μM. Il composto 23 ha mostrato un'attività antinfiammatoria marginale mediante l'inibizione della produzione di ossido nitrico indotta dal lipopolisaccaride nelle cellule macrofagiche RAW 264.7, con un valore IC₅₀ di 32,0 μM. I composti 3, 8-10, 25 e 27 erano fitotossici per th e dicot Lactuca sativa (lattuga) e/o la monocotiledone Agrostis stolonifera (erba piegata).
Triterpenoidi da Schisandra propinqua var. propinqua.Quattro nuovi triterpenoidi, propindilactone T (1), propindilactone U (2), acido cangnanico 3-metil Dai fusti e dalle foglie di Schisandra propinqua var. propinqua sono stati isolati e identificati estere (3) e acido schipropinico (4), insieme a cinque noti (5-9), le cui strutture sono state determinate sulla base di analisi spettroscopiche e spettrometriche di massa La configurazione assoluta di 1 è stata confermata dall'analisi a raggi X. I composti 1, 2 e 4-9 sono stati testati per le loro attività citotossiche contro cinque linee cellulari tumorali umane, tutte inattive tranne 8, che ha mostrato una debole attività contro alcune delle le linee cellulari.
Un nuovo diterpenoide di tipo pimarano dai semi di Bowdichia virgilioides.Un nuovo diterpenoide di tipo pimarano, sucupiol (1) e nove noti - diterpenoidi del tipo furanocassano, vouacapano (2), 7β-idrossivouacapano (3) 7β-acetox yvouacapano (4), 6α-idrossivouacapano (5), 6α-acetossivouacapano (6), sucutinirano F (7), sucutinirano E (8), 6α, 7β-diacetoxyvouacapane (9) e 6α, 7β-diacetoxyvouacapane-14β-al (10), sono stati isolati dai semi di Bowdichia virgilioides e le loro strutture sono state chiarite utilizzando dati NMR 2D. L'isolamento di I fornisce prove a sostegno la presenza dell'intermedio A nel corso della biosintesi dei diterpenoidi di tipo furanocassano.
Guaiane Sesquiterpenoidi dalla Gorgonian Menella woodin.Sono stati isolati due nuovi derivati del guaiano (1 e 2) insieme a sei noti sesquiterpenoidi (3-8) dalla gorgonia Menella woodin. Le loro strutture sono state chiarite da dati ID e 2D NMR e HRESIMS, nonché dal confronto dei loro spettri con quelli in letteratura. Le configurazioni relative dei centri asimmetrici in 1 e 2 sono state suggerite sulla base di NOESY e Correlazioni ID NOE, la stereochimica assoluta di questi composti è stata proposta come risultato del confronto tra l'ECD calcolata (per entrambi gli enaziomeri) e quella sperimentale. Sono stati fatti alcuni suggerimenti riguardo una biosintesi dei sesquiterpenoidi guaiani in questa specie. Tutti i composti sono stati prima isolati da M woodin.
Rickicaryophyllane A, un Caryophyllane del Fungo Ascomiceteo Hypoxylon rickii e un congenere 10-Norbotryane.Qui riportiamo l'isolamento da Hypoxylon rickii di un nuovo sesquiterpenoide (1) con scheletro cariofillano La struttura planare di 1 è stata chiarita da dati NMR e HRMS come derivato 1,12-diidro-1-idrossile del cariofillenolo-I, per il quale proponiamo il nome rickicaryophyllane A. la stereochimica è stata assegnata con una serie di esperimenti ID NOESY, mentre la configurazione assoluta IR,2S,5R,9R è stata dimostrata dall'analisi di Mosher\'s Inoltre, abbiamo isolato 3-(idrossimetil)-1,1,3,5-tetrametil- 1,2,3,5,6,7-esaidro-4H-inden-4-one (2) come un nuovo derivato del 10-norbotryano e il noto metabolita orcacetofenone (3).
Sesquiterpenoidi di Eudesmane dal legno di Platycarya strobilacea.Il legno di Platycarya strobilacea Sieb. et Zucc. (Juglandaceae) era usato come incenso. In questo studio, sono stati isolati tre nuovi sesquiterpeni (2, 4, 5) e un norsesquiterpene (3) e le loro strutture determinate come 7-idroperossi-11-idrossi-2,4-cicloeudesman-8-one (2), 8- idrossi-13-nor-2,4-cicloeudesman-7-en-I 1-one (3), 2,4-cicloeudesma-7(11), 8-dien-(12,8)-olide (4), e 8-idrossi-8,12-perossi-2,4-cicloeudesm-7(l)-ene (5). Inoltre, la configurazione assoluta di un sesquiterpene riportato in precedenza è stata rivista in base al calcolo del suo spettro ECD.
Primo isolamento di ditelluridi biciclici dalla reazione di idrazone di canfora con tetracloruro di tellurio.La reazione di idrazone di canfora con TeCI₄ in condizioni basiche ha dato una miscela isomerica di ditelluride di vinile e ditelluride riarrangiato di Wagner-Meerwein. Inizialmente si formava tellurocanfora enolizzato e ossidato per dare tellururo di vinile, mentre tellurocanfora complessato con TeC₄ per fornire carbocatione, che si è riorganizzato in modo Wagner-Meerwein per fornire il ditelluride riarrangiato. Fotolisi di ditelluride in soluzione di metil metacrilato ha dato il prodotto di polimerizzazione radicalica, PMMA, in cui il ditelluride ha agito come iniziatore radicalico.
Dipasperoside B, un nuovo glucoside trisiridoide da Dipsacus asper.Dipasperoside B (1), isolato dalla radice di Dipsacus asper, è stato determinato un primo esempio di trimero glucosidico iridoide naturale con un insolito scheletro caratterizzato da una frazione derivata dall'acido ossalacetico accoppiata con un nucleo secoiridoide nella parte centrale, sulla base di dati spettroscopici. Dipasperoside B (1) ha rivelato l'attività inibitoria contro l'ossido nitrico (NO) produzione in una linea cellulare di macrofagi murini RAW264.7 attivata da lipopolisaccaride (LPS), con un valore IC₅₀ di 21,3 μM, identico a un controllo positivo, N(G)-monometil-L-arginina (L-NMMA, IC₅₀ 22,6 μM) , senza alcuna citotossicità significativa.
Segnali di deriva e adattamento locale a livello genomico durante una rapida divergenza del lignaggio in un uccello canoro.La formazione di lignaggi evolutivi indipendenti coinvolge fattori neutri e selettivi, e la comprensione dei loro ruoli relativi nella divergenza della popolazione è un obiettivo fondamentale della ricerca sulla speciazione. Le correlazioni tra le frequenze alleliche e la variabilità ambientale possono rivelare il ruolo della selezione, tuttavia il contributo relativo della deriva può essere difficile da stabilire. Taxa recentemente diversificati come l'Oregon junco ( Aves, Passerellidae, Junco hyemalis oreganus) del Nord America occidentale forniscono scenari ideali per applicare analisi di associazione genetica-ambiente (GEA) controllando la struttura della popolazione L'analisi dei loci SNP dell'intero genoma ha rivelato una struttura genetica marcata costituita da popolazioni differenziate in ambienti isolati e asciutti catene montuose meridionali e popolazioni meno divergenti, recentemente espanse nelle umide latitudini settentrionali. Abbiamo usato corre zioni tra varianza genomica e ambientale per testare tre modalità specifiche di divergenza evolutiva: (a) deriva nell'isolamento geografico, (b) differenziazione lungo gradienti selettivi continui e (c) isolamento per adattamento. Abbiamo trovato prove di una forte deriva nelle montagne meridionali, ma anche segnali di adattamento locale guidato da temperatura, precipitazioni, elevazione e vegetazione, specialmente quando si controlla la storia della popolazione. Abbiamo identificato numerose varianti sotto selezione sparse nel genoma, suggerendo che l'adattamento locale può promuovere una rapida differenziazione quando agisce su più loci indipendenti.
Sindrome di Stickler autosomica recessiva risultante da una mutazione COL9A3.La sindrome di Stickler è una malattia del tessuto connettivo caratterizzata da perdita dell'udito, anomalie oculari, difetti palatali e anomalie scheletriche. La forma autosomica dominante è la più comune, ma sono state descritte anche forme autosomiche recessive. Riportiamo il secondo caso di sindrome di Stickler autosomica recessiva da omozigosi per una mutazione con perdita di funzione in COL9A3, che codifica per la catena α3 di tipo IX procollagene. Le caratteristiche cliniche erano simili alla famiglia della sindrome di Stickler COL9A3 precedentemente descritta, tra cui ipoacusia neurosensoriale da moderata a grave, miopia elevata e incurvamento sia tibiale che femorale alla nascita. Le radiografie hanno dimostrato epifisi femorali capitali anormali e lievi irregolarità dei piatti vertebrali Questo caso stabilisce ulteriormente il fenotipo associato alle mutazioni in questo gene Suggeriamo che la perdita della catena α3 di tipo IX col lagen determina un fenotipo della sindrome di Stickler simile a quello delle altre forme autosomiche recessive causate da mutazioni nei geni che codificano per le catene α1 e α2 del collagene di tipo IX.
La microftalmia non è un reperto obbligatorio nella microftalmia sindromica recessiva legata all'X causata dalla variante BCOR ricorrente p.Pro85Leu.Le mutazioni nel BCOR causano X- forme recessive legate alla microftalmia sindromica dominante e legata all'X. Mediante il sequenziamento dell'esoma, abbiamo identificato la mutazione BCOR ricorrente p. Pro85Leu in due fratelli e la loro madre non affetta. Mentre il fenotipo del fratello maggiore si adatta completamente allo spettro fenotipico descritto di X-linked sindrome da microftalmia di Lenz associata a BCOR recessiva, il fratello minore ha mostrato ritardo dello sviluppo, microcefalia e anomalie scheletriche, ma non la caratteristica chiave della microftalmia. In contrasto con le famiglie precedentemente pubblicate, i nostri risultati dimostrano una grande variabilità dei fenotipi sindromici associati a BCOR , indicando penetranza incompleta di p. Pro85Leu per quanto riguarda la microftalmia nei maschi.
Estensione dello spettro mutazionale e clinico dei disturbi correlati a SOX2: descrizione di sei nuovi casi e una nuova associazione con teratoma soprasellare.SOX2 è una trascrizione fattore che è essenziale per il mantenimento della pluripotenza e ha diversi ruoli conservati nello sviluppo embrionale precoce Varianti eterozigoti con perdita di funzione in SOX2 sono identificate in circa il 40% di tutti i casi di anoftalmia/microftalmia bilaterale (A/M). -pazienti positivi senza importanti segni oculari, ma con una serie di altri disturbi dello sviluppo tra cui autismo, disabilità intellettiva da lieve a moderata con o senza alterazioni strutturali del cervello, atresia esofagea, anomalie urogenitali ed endocrinopatia, suggerendo che il fenotipo clinico associato a La perdita di SOX2 è molto più ampia di quanto precedentemente apprezzato. In questo rapporto descriviamo sei nuovi casi, quattro dei quali portano nuove varianti patogene di SOX2. casi presentati con anoftalmia bilaterale oltre al coinvolgimento extraoculare. Un altro individuo presentava solo anoftalmia unilaterale. Un individuo non ha avuto reperti oculari ma ha presentato un teratoma soprasellare nell'infanzia ed è stato scoperto che aveva la mutazione ricorrente c.70del20 in SOX2 (c.70_89del, p. Asn24Argfs*65). Questa è la prima volta che questo tipo di tumore è stato segnalato nel contesto di una mutazione de novo SOX2. In particolare, in precedenza sono stati segnalati individui con amartomi ipotalamici e tumori ipotalamo-ipofisari a crescita lenta, ma non è ancora chiaro come la perdita di SOX2 contribuisca alla loro formazione.
Lattante maschio con sindrome TARP: revisione delle caratteristiche cliniche, della prognosi e dei punti in comune con i pazienti precedentemente riportati.Sindrome TARP (talipes equinovarus, difetto del setto interatriale) , sequenza di Robin e vena cava superiore sinistra persistente) è una rara condizione legata all'X. Poiché più pazienti vengono identificati attraverso test genetici, è sempre più chiaro che l'acronimo originale TARP non descrive completamente lo spettro fenotipico completo di questa sindrome. Il paziente presentato aveva la sindrome TARP geneticamente confermata e mostrava nuovi reperti di idronefrosi e cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva emodinamicamente significativa. Il paziente aveva anche risultati fisici comuni con individui precedentemente segnalati con sindrome TARP in letteratura ma non descritti dall'acronimo TARP. Queste caratteristiche includono il sistema nervoso centrale disfunzione del sistema, anomalie renali, lesioni cardiache diverse dal difetto del setto interatriale o persistente vena superiore sinistra cava e difetti degli arti distali diversi dal piede equino-varo. Aggiungendo allo spettro noto del fenotipo TARP, questo rapporto aiuterà i medici a prendersi cura dei pazienti con questa rara condizione.
Un ulteriore caso di sindrome linfangectasia-linfedema di Hennekam causata da mutazione con perdita di funzione in ADAMTS3.Sindrome linfangectasia-linfedema di Hennekam (HKLLS) è una displasia linfatica geneticamente eterogenea con caratteristiche di dismorfismi facciali, disturbi neurocognitivi e anomalie del pericardio, del tratto intestinale e delle estremità È una condizione autosomica recessiva causata da mutazioni bialleliche in CCBE1 (dominio del fattore di crescita epidermico legante collagene e calcio- contenente proteina 1) (HKLLS1; OMIM 235510) o FAT4 (HKLLS2; OMIM 616006). CCBE1 agisce tramite ADAMTS3 (una disintegrina e metalloproteasi con proteasi dei motivi della trombospondina 3) per migliorare la segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare C. È stata segnalata una famiglia che supportano le mutazioni in ADAMTS3 come causa del fenotipo etichettato come HKLLS3 Qui, riportiamo un ulteriore caso di HKLLS che sembra essere associato alla mutazione omozigote senza senso di ADAMTS3.
La diagnosi molecolare basata sul sequenziamento di nuova generazione nella cataratta congenita familiare espande lo spettro mutazionale nei geni noti della cataratta congenita.La cataratta congenita (CC) è un significativo causa della cecità infantile in tutto il mondo. CC è una malattia geneticamente eterogenea perché è stato dimostrato che mutazioni in oltre 40 geni causano il disturbo e fino al 40% dei casi deriva da mutazioni di un singolo gene. Quindi, il sequenziamento di nuova generazione (NGS) dell'acido desossiribonucleico è un approccio adatto per la diagnosi molecolare CC. In questo studio, abbiamo utilizzato pannelli NGS di malattie ereditarie disponibili in commercio, inclusi 50 geni CC per la diagnosi genetica di 11 probandi con CC ereditaria. Le varianti causali sono state riconosciute in sei famiglie. Una nuova variante CRYGC, p. (Phe6Ser), è stato identificato in due famiglie apparentemente non imparentate Sono state identificate anche due nuove varianti nei geni cristallini CRYBB2 (p. [Gly149Asp]) e CRYGA (p. [Arg48Cys]). y portava la nuova variante p. [Gly8_Leu11del] in GJA8, mentre un'altra famiglia mostrava il cambiamento patogeno c.2826-9G>A precedentemente riportato in EPHA2. I nostri risultati illustrano l'utilità di NGS per la diagnosi di CC nella nostra popolazione e i nostri risultati contribuiscono ad espandere lo spettro mutazionale con quattro nuove varianti patogene nei geni CC noti.
Ablepharon e craniosinostosi in un paziente con sostituzione localizzata del dominio di base TWIST1.La famiglia TWIST è un gruppo di elica-ansa-elica basica altamente conservata fattori di trascrizione Nell'uomo, l'aploinsufficienza di TWIST1 causa la sindrome di Saethre-Chotzen, che è caratterizzata da craniosinostosi Le sostituzioni di domini di base TWIST1 e TWIST2 localizzate eterozigoti esercitano effetti antimorfici per causare la sindrome di Sweeney-Cox, la sindrome di Barber-Say e la sindrome di ablepharon-macrostomia, rispettivamente La sindrome di Sweeney-Cox, la sindrome di Barber-Say e la sindrome diablepharon-macrostomia condividono le caratteristiche facciali diablepharon, ipertelorismo, sottosviluppo delle palpebre e guanciali adiacenti agli angoli della bocca Esistenza di sovrapposizione fenotipica tra la sindrome di Saethre-Chotzen e la sindrome di Sweeney-Cox rimane sconosciuta. In questo documento, documentiamo un neonato maschio con le caratteristiche facciali distintive diablepharon, ipertelorismo, guanciali adiacenti al co rneri della bocca e craniosinostosi della sutura coronale bilaterale che presentavano una mutazione eterozigote de novo nel dominio di base di TWIST1, ovvero c.351C>G p. Glu117Asp. La patogenicità di questa variante è stata supportata da prove in silico e in vivo. La nostra revisione ha mostrato che la sindrome di Sweeney-Cox sembra condividere molte caratteristiche con la sindrome di Barber-Say e la sindrome di ablepharon-macrostomia ad eccezione della craniosinostosi, che è una caratteristica cardinale della sindrome di Saethre-Chotzen. Una sostituzione amminoacidica da Glu117 ad Asp, entrambi i quali sono gli unici membri di amminoacidi carichi negativamente, ha provocato un fenotipo prototipico della sindrome di Sweeney-Cox. Ciò suggerisce che eventuali sostituzioni di aminoacidi a Glu117 porterebbero probabilmente al fenotipo o alla letalità della sindrome di Sweeney-Cox. La presente osservazione suggerisce che una sostituzione localizzata del dominio basico TWIST1, cioè p. Glu117Asp, in TWIST1 può esercitare un lieve effetto antimorfico simile a quello dell'aploinsufficienza, portando a craniosinostosi e ablepharon.
Uno studio retrospettivo sui disturbi respiratori del sonno nella sindrome di Morquio-A.I problemi respiratori sono comuni nella sindrome di Morquio-A (MPS IVA) ma oggettivi i dati sui disturbi respiratori del sonno sono scarsi. Lo scopo del nostro studio era di rivedere i risultati poligrafici (PG) e la necessità di pressione positiva continua non invasiva delle vie aeree (CPAP) o ventilazione non invasiva (NIV) nei bambini con MPS IVA. Una revisione retrospettiva di sono state eseguite le cartelle cliniche e la PG di 16 bambini consecutivi (7 ragazzi, età media 10,5 α 4,2 anni) con MPS IVA osservata in un periodo di 3 anni. La prevalenza dell'apnea ostruttiva del sonno (OSA) era del 69% con solo cinque pazienti, tutti di età inferiore ai 10 anni, con un PG normale Quattro pazienti avevano OSA lieve (indice apnea-ipopnea [AHI] ≥1,5 e <5 eventi/ora), tre pazienti avevano OSA moderata (AHI ≥5 e <10 eventi/ora ) e tre pazienti avevano OSA grave (AHI ≥ 10 eventi/ora). Tra i 10 pazienti con OSA, 3 avevano una precedente adenoidectom y ± tonsillectomia e 6 erano in terapia enzimatica sostitutiva. Solo un paziente aveva un indice di apnea centrale >5 eventi/ora nonostante la precedente decompressione cervico-occipitale. Sei pazienti, tutti di età superiore a 11 anni, hanno iniziato la CPAP o la NIV a causa di grave OSA (n = 4), ipoventilazione notturna (n = 1) o impossibilità di essere svezzati dalla NIV dopo un'insufficienza respiratoria acuta (n = 1). La prevalenza dell'OSA è elevata nei pazienti con MPS IVA, il che sottolinea l'importanza di uno screening sistematico per i disturbi respiratori del sonno. La CPAP e la NIV sono efficaci e ben accettate per il trattamento dei disturbi della respirazione durante il sonno.
Effetti sedativi della dexmedetomidina intranasale combinati con ketamina e fattori di rischio per l'insuccesso della sedazione nei bambini piccoli durante l'ecocardiografia transtoracica.La sedazione è spesso necessaria per i bambini piccoli durante ecocardiografia transtoracica. Dexmedetomidina e ketamina sono due sedativi comunemente usati nei bambini per la sedazione procedurale, ma presentano alcuni svantaggi quando vengono utilizzati da soli. Lo scopo di questo studio retrospettivo era analizzare gli effetti e la sicurezza della sedazione intranasale con una combinazione di dexmedetomidina e ketamina durante l'ecocardiografia transtoracica nei bambini piccoli e per analizzare i fattori di rischio per il fallimento della sedazione. Dopo l'approvazione dell'IRB, abbiamo valutato retrospettivamente i dati sui pazienti sottoposti a ecocardiografia tra maggio 2016 e agosto 2017 utilizzando una combinazione di dexmedetomidina 2 μg/kg e ketamina 1 mg /kg Abbiamo raccolto informazioni tra cui frequenza cardiaca, saturazione di ossigeno del polso, insorgenza di sedazione tempo, tempo dell'esame, tempo di recupero e reazioni avverse. Sono state eseguite analisi di regressione logistica graduale per analizzare i fattori di rischio per il fallimento della sedazione. La sedazione ha avuto successo in 2212 pazienti (96%) e ha avuto effetto in 15,7 (IQR: 10-23) min, mentre la sedazione ha fallito in 92 pazienti. La cardiopatia cianotica, l'anamnesi di fallimento della sedazione, l'anamnesi di chirurgia per cardiopatia congenita e la febbre erano fattori di rischio indipendenti per l'insuccesso della sedazione. La maggior parte dei pazienti in questo studio aveva un grado da II a III dell'American Society of Anesthesiologists (ASA), ma non sono state osservate reazioni avverse gravi. La sedazione intranasale con una combinazione di dexmedetomidina e ketamina è efficace e sembra avere un profilo di sicurezza accettabile per i bambini piccoli durante l'ecocardiografia transtoracica.
Studio sui virus per l'inattivazione virale continua a basso pH all'interno di un invertitore di flusso a spirale.Il trattamento continuo per la produzione di anticorpi monoclonali (mAb) guadagna sempre di più importanza. Esistono diverse soluzioni per tutte le fasi di produzione necessarie, che portano alla possibilità di costruire processi completamente continui. L'inattivazione virale a basso pH è una parte del processo della piattaforma standard per la produzione di mAb. Di conseguenza, Klutz et al. hanno introdotto l'invertitore di flusso a spirale ( CFI) come strumento per l'inattivazione virale continua a basso pH. Oltre ai calcoli teorici della riduzione virale, nessuno studio sulla clearance virale è stato presentato finora. Inoltre, la convalida della clearance virale continua è spesso trascurata negli studi già esistenti per l'elaborazione continua. Questo studio mostra in dettaglio lo sviluppo e l'esecuzione di uno studio sui virus per l'inattivazione virale continua a basso pH all'interno di un CFI Il concetto presentato è valido anche per l'adattamento ad altri con continui passaggi di eliminazione virale. Lo sviluppo di questo concetto include la logica tecnica per un setup sperimentale, una valida procedura di spiking e infine un metodo di campionamento. I risultati sperimentali mostrati rappresentano uno studio virale che utilizza il virus della leucemia murina xenotropico come virus modello. Sono state testate due diverse configurazioni cromatografiche della proteina A (ProtA) con diversi livelli di pH. Inoltre, una di queste configurazioni è stata testata rispetto a un esperimento in batch utilizzando lo stesso materiale di processo. I risultati mostrano che in tutti gli esperimenti è stata raggiunta un'inattivazione virale a pH basso sufficiente (valore di riduzione del logaritmo decadico >4). L'inattivazione virale completa è avvenuta entro i primi 14,5 min sia per gli studi continui che per lo studio batch, mostrando quindi risultati simili. Questo studio rappresenta quindi un concetto di studio del virus di successo e un esperimento per una fase di inattivazione virale continua. Inoltre, è stato dimostrato che è possibile il trasferimento dai risultati batch al processo continuo. Ciò è ottenuto dalla distribuzione ristretta del tempo di residenza del CFI, che mostra quanto l'installazione si avvicini al flusso del tappo ideale e con quell'operazione batch.
Toolkit su microscala personalizzabile a basso costo per lo screening rapido e la purificazione delle proteine terapeutiche.Le separazioni biofarmaceutiche richiedono enormi quantità di ottimizzazione per ottenere una purezza accettabile del prodotto. Tipicamente , sono necessari grandi volumi di reagenti e materiali biologici per testare diversi parametri, aumentando così le spese di sviluppo del processo biofarmaceutico. Questo studio dimostra una colonna a microscala versatile e personalizzabile (µCol) per separazioni biofarmaceutiche utilizzando la cromatografia di affinità con metalli immobilizzati (IMAC) come strumento esempio di applicazione per identificare i parametri chiave. I µCols hanno un'eccellente precisione, efficienza e riproducibilità, possono ospitare qualsiasi resina basata su affinità, scambio ionico o esclusione dimensionale e sono compatibili con qualsiasi sistema di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC). µCols riduce il reagente quantità, forniscono prestazioni di purificazione comparabili e rendimento elevato e sono facili da automatizzare rispetto con le attuali colonne in resina convenzionali. Forniamo una descrizione dettagliata dei metodi di fabbricazione, dei metodi di imballaggio in resina e degli esperimenti di convalida µCol utilizzando un sistema HPLC convenzionale. La modellazione agli elementi finiti utilizzando COMSOL Multiphysics è stata utilizzata per convalidare le prestazioni sperimentali dei µCols. In questo studio, µCols sono stati utilizzati per migliorare la purificazione ottenuta per il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) espresso utilizzando un sistema di traduzione in vitro (IVT) CHO privo di cellule e sono stati confrontati con una colonna IMAC convenzionale da 1 ml. I dati sperimentali hanno rivelato una purezza comparabile con una riduzione di 10 volte della quantità di tampone, resina e tempo di purificazione per i μCol rispetto alle colonne convenzionali per rese proteiche simili.
CFD ha previsto i gradienti di pH nelle colture di batteri lattici.La formazione di gradienti di pH in una fermentazione batch da 700 L di Streptococcus thermophilus è stata studiata utilizzando multi- misurazioni di posizione del pH e modelli di fluidodinamica computazionale (CFD). A tal fine, un modello dinamico e cinetico di S. thermophilus e una correlazione del pH sono stati integrati in un modello CFD a una fase convalidato ed è stata eseguita una simulazione CFD dinamica. la fluidodinamica del modello CFD è stata convalidata con esperimenti di miscelazione di impulsi traccianti NaOH. Sono stati eseguiti esperimenti e simulazioni di miscelazione mentre più sensori di pH, posizionati verticalmente in diverse posizioni nel bioreattore, hanno catturato la risposta. Un tempo di miscelazione di circa 46 s per raggiungere il 95% di omogeneità è stata misurata e prevista a una velocità della girante di 242 rpm. La simulazione CFD della fermentazione di S. thermophilus ha catturato i gradienti di pH osservati sperimentalmente tra un pH di 5,9 e 6,3, che occ urtato durante la fase di crescita esponenziale. È stato previsto un pH superiore a 7 in prossimità dell'ingresso della soluzione di base. La crescita della biomassa, la produzione di acido lattico e il consumo di substrato corrispondevano alle osservazioni sperimentali. Inoltre, i risultati biocinetici ottenuti dalla simulazione CFD erano simili a una simulazione a compartimento singolo, per la quale si ipotizzava una distribuzione omogenea del pH. Ciò non indica alcuna influenza dei gradienti di pH sulla crescita nel bioreattore studiato. Questo studio ha verificato che i gradienti di pH durante una fermentazione nel bioreattore su scala pilota potevano essere previsti con precisione utilizzando una simulazione accoppiata di un modello biocinetico e CFD. Per supportare la comprensione e l'ottimizzazione dei processi su scala industriale, i futuri studi CFD biocinetici devono valutare più tipi di gradienti ambientali, come pH, substrato e ossigeno disciolto, specialmente su scala industriale.
Purificazione di un vaccino polisaccaridico coniugato mediante diafiltrazione a flusso tangenziale.I vaccini coniugati preparati dal polisaccaride capsulare di Streptococcus pneumoniae possono fornire immunizzazione contro la malattia pneumococcica invasiva, meningite e otite media. Uno dei passaggi critici nella produzione di questi vaccini è la rimozione dei polisaccaridi liberi (non reagiti) dal coniugato proteina-polisaccaride. Sono stati condotti studi sperimentali per valutare gli effetti della dimensione dei pori della membrana, del flusso del filtrato e condizioni di soluzione sulla trasmissione sia del coniugato che del polisaccaride libero attraverso diverse membrane di ultrafiltrazione. La purificazione del coniugato è stata effettuata utilizzando la diafiltrazione eseguita in una cassetta di filtrazione a flusso tangenziale linearmente scalabile. Più del 98% del polisaccaride libero è stato rimosso all'interno di una diafiltrazione a 5-diavolume processo, che rappresenta un miglioramento significativo rispetto ai risultati precedentemente riportati per la purificazione zione di vaccini coniugati simili. Questi risultati dimostrano chiaramente le opportunità di utilizzare l'ultrafiltrazione/diafiltrazione per la purificazione finale dei prodotti vaccinici coniugati.
Impatto combinatorio dei peptidi segnale Sec da Bacillus subtilis e condizioni di bioprocesso sulla secrezione di cutinasi eterologa da parte del Corynebacterium glutamicum.L'impatto dei peptidi segnale Sec (SP) da Bacillus subtilis in combinazione con la concentrazione di isopropil-β- d-1-tiogalattopiranoside e il profilo di alimentazione è stato studiato per le prestazioni di secrezione di proteine eterologhe da Corynebacterium glutamicum utilizzando cutinasi come enzima modello. fed-batch e scegliendo la resa di cutinasi come obiettivo, è stato dimostrato che le prestazioni di secrezione relativa per i bioprocessi rimangono molto simili, indipendentemente dall'SP applicato che consente la secrezione di cutinasi mediata da Sec. Tuttavia, per ottenere la massima resa assoluta di cutinasi, un attento aggiustamento di le condizioni del bioprocesso si sono rivelate necessarie. Un approccio di regressione multipla basato su modelli in due fasi assomigliava ai dati raccolti in modo globale. I risultati corrispondenti suggeriscono che la scelta del Sec SP eterologo e la sua interazione con il profilo di alimentazione esponenziale aggiustato è altamente rilevante per massimizzare la resa assoluta di cutinasi in questo studio. Ad esempio, l'impatto di Sec SP è elevato a bassi tassi di crescita e basso a tassi di crescita elevati. Tuttavia, promettenti Sec SP potrebbero essere dedotti da coltivazioni batch meno complesse. Gli ampi dati sono stati valutati anche in termini di produttività della cutinasi, evidenziando in dettaglio il noto compromesso tra resa e produttività nello sviluppo dei bioprocessi. In conclusione, solo la giusta combinazione di proteina bersaglio, Sec SP e condizioni di bioprocesso è la chiave del successo.
Un sistema microfisiologico di metastasi su chip multi-sito per valutare la preferenza metastatica delle cellule tumorali.La malattia metastatica rimane uno dei motivi principali per i decessi correlati al cancro, ma la maggior parte dei modelli di cancro in vitro si concentra sui siti del tumore primario. Qui, descriviamo un dispositivo metastasi-on-a-chip che ospita più organoidi tridimensionali (3D) bioingegnerizzati, stabiliti da un 3D tecnica di fotopatterning che impiega biomateriali idrogel derivati da matrice extracellulare. In particolare, le cellule tumorali iniziano nell'organoide del cancro del colon-retto (CRC), che risiede in una singola camera microfluidica collegata a più camere a valle in cui sono alloggiati i costrutti di fegato, polmone ed endoteliali. flusso, le cellule tumorali crescono nel sito primario, alla fine entrano in circolazione e possono essere monitorate tramite imaging fluorescente. È importante sottolineare che descriviamo che nella versione corrente di questa piattaforma, le cellule CRC HCT116 preferiscono ospita il fegato e i costrutti polmonari; gli organi corrispondenti di cui le metastasi del CRC si manifestano maggiormente nei pazienti umani. Riteniamo che in studi successivi questa piattaforma possa essere implementata per comprendere meglio i meccanismi alla base delle metastasi, forse con conseguente individuazione di bersagli di intervento.
Immunoreattività 1 del trasportatore di aminoacidi di tipo L come possibile marker diagnostico e prognostico del carcinoma timico.Trasportatore 1 di aminoacidi di tipo L (LAT1) funzioni per trasportare grandi amminoacidi neutri, come leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, tirosina, triptofano, metionina e istidina. Questi amminoacidi sono essenziali per la crescita e la proliferazione cellulare. Molti studi hanno dimostrato l'espressione di LAT1 in vari tipi di cancro, e il suo alto livello di espressione era associato a una prognosi infausta. Tuttavia, il significato dell'espressione di LAT1 nei tumori dell'epitelio timico è controverso. Abbiamo condotto questo studio retrospettivo per indagare l'immunoreattività di LAT1 nei tumori dell'epitelio timico e il suo impatto sulla prognosi. Abbiamo analizzato 32 pazienti con timoma e 14 pazienti con carcinoma timico che hanno subito un intervento chirurgico presso il nostro istituto. L'analisi immunoistochimica è stata eseguita utilizzando tessuti chirurgici fissati in formalina e inclusi in paraffina e un anticorpo policlonale anti-LAT1. Abbiamo quindi scoperto che l'immunoreattività di LAT1 non era rilevabile in tutti i campioni di timoma, indipendentemente dai sottotipi di timoma. Al contrario, l'immunoreattività di LAT1 è stata costantemente rilevata nel citosol delle cellule di carcinoma timico; vale a dire, tutti i 14 campioni di carcinoma timico hanno dimostrato immunoreattività di LAT1 nel citosol. Tra questi 14 campioni di carcinoma timico, quattro campioni di carcinoma hanno mostrato anche immunoreattività di LAT1 nella membrana cellulare. L'analisi di sopravvivenza ha indicato che il carcinoma del timo con il segnale della membrana LAT1 era associato a una prognosi sfavorevole, rispetto ai campioni con il segnale del citosol LAT1. Proponiamo quindi che LAT1 sia espresso nel citosol delle cellule di carcinoma timico, che potrebbe essere un marker diagnostico di carcinoma timico. Inoltre, l'espressione di LAT1 nella membrana cellulare è un marker prognostico di carcinoma timico.
Caratterizzazione dell'intero genoma di modelli aberranti di metilazione del DNA e potenziali implicazioni cliniche in pazienti con cancro dell'endometrio.La metilazione aberrante del DNA è stata implicata nello sviluppo della maggior parte dei tumori umani. Tuttavia, l'associazione della metilazione aberrante del DNA con le caratteristiche cliniche del carcinoma endometriale del corpo uterino (UCEC) non è stata completamente esplorata. Abbiamo eseguito un'analisi integrativa per esaminare il profilo di metilazione del DNA dell'intero genoma e il profilo di espressione genica di 432 campioni UCEC e 46 campioni di tessuto normale. Sono state identificate un totale di 793 regioni differenzialmente metilate (DMR) associate a 472 geni codificanti proteine, inclusi 622 DMR ipermetilati e 171 DMR ipometilati. Questi DMR erano in grado di differenziando l'UCEC dai tessuti normali con un'accuratezza del 99,07% utilizzando un metodo di clustering gerarchico non supervisionato L'analisi genomica ha suggerito che il i DMR ipermetilati erano localizzati nelle regioni insulari CpG più vicine al sito di inizio della trascrizione (TSS) rispetto ai DMR ipometilati. L'analisi funzionale per i geni associati ai DMR ha rivelato un arricchimento di geni metilati che erano coinvolti in processi e percorsi biologici chiave correlati al cancro, come l'adesione cellulare, la differenziazione cellulare e la via di segnalazione del cAMP. Infine, abbiamo eseguito un'analisi di correlazione dei livelli di metilazione dei DMR e del tempo di sopravvivenza del paziente e abbiamo identificato 130 DMR. Questi marcatori molecolari potrebbero classificare i pazienti in gruppi ad alto e basso rischio con sopravvivenza globale significativamente diversa. Nel complesso, il presente studio ha rivelato le potenziali applicazioni del rilevamento della metilazione aberrante del DNA come prezioso marker prognostico per l'UCEC. I risultati attuali possono aiutare lo sfruttamento terapeutico delle strategie di trattamento dell'UCEC e migliorare la nostra comprensione della regolazione della metilazione nell'UCEC.
Abemaciclib inibisce la secrezione tubulare renale senza modificare la velocità di filtrazione glomerulare.Abemaciclib, un inibitore delle chinasi ciclina dipendenti 4 e 6, è indicato per il carcinoma mammario metastatico Aumenti reversibili dei livelli di creatinina sierica di ~15-40% rispetto al basale sono stati osservati a seguito della somministrazione di abemaciclib. Questo studio ha valutato l'inibizione in vitro e clinica dei trasportatori renali da parte di abemaciclib e dei suoi metaboliti utilizzando metformina (un substrato del trasportatore clinicamente rilevante), in uno studio clinico che ha quantificato la filtrazione glomerulare e la clearance dello ioexolo. In vitro, abemaciclib ha inibito l'assorbimento di metformina da parte del trasportatore di cationi organici 2, estrusione multifarmaco e tossina (MATE)1 e trasportatori MATE2-K con una concentrazione inibitoria semi-massima di 0,4-3,8 μM. Clinicamente, abemaciclib ha aumentato significativamente l'esposizione alla metformina ma non ha influenzato significativamente la velocità di filtrazione glomerulare misurata, la gelatinasi dei neutrofili sierici lipocalina associata (NGAL), cistatina-C sierica o marker urinari di danno tubulare renale, NGAL e molecola-1 di danno renale.
Lastre di cristallo fotonico unidimensionali basate su disco per immunosensing senza etichetta.genera una risonanza in modalità guidata. Il suo comportamento ottico è stato stabilito confrontandolo con altre strutture a disco compatto. I risultati sono stati calcolati teoricamente e dimostrati sperimentalmente, tutti concordanti. Le prestazioni bioanalitiche di questi cristalli fotonici sono state dimostrate sperimentalmente in un test modello per quantificare le IgG e in due saggi immunologici per determinare i biomarcatori C-reattivi proteina e lattato deidrogenasi (limiti di rilevamento di 0,1, 87 e 13 nM, rispettivamente). I risultati sono promettenti per lo sviluppo di nuovi biosensori ottici a basso costo, portatili e privi di etichette che uniscono questi cristalli fotonici con scanner bioanalitici dedicati basati su unità disco compatte.
I polimorfismi della citidina deaminasi APOBEC3F hanno diverse efficienze di restrizione dell'HIV-1.La famiglia di enzimi APOBEC3 sono fattori di restrizione dell'ospite che inducono la mutagenesi dell'HIV-1 genomi provirali attraverso la deaminazione della citosina per formare uracile nel nascente DNA (-) a filamento singolo. L'HIV-1 sopprime l'attività di APOBEC3 attraverso la proteina Vif dell'HIV-1 che induce la degradazione di APOBEC3. Qui abbiamo confrontato due polimorfismi comuni di APOBEC3F. Abbiamo scoperto che sebbene entrambi i polimorfismi abbiano un'attività di restrizione dell'HIV-1, APOBEC3F 108A/231V può limitare l'HIV-1 ΔVif fino a 4 volte più di APOBEC3F 108S/231I ed è parzialmente protetto dalla degradazione mediata da Vif. espressione dello stato di APOBEC3F 108A/231V. Gli individui sono comunemente eterozigoti per i polimorfismi APOBEC3F e questi polimorfismi si formano nelle cellule, indipendentemente dall'RNA, etero-oligomeri tra loro e con APOBEC3G. Etero-oligomerizzazione con A POBEC3F 108A/231V ha portato alla stabilizzazione parziale di APOBEC3F 108S/231I e APOBEC3G in presenza di Vif. Questi dati dimostrano i risultati funzionali dei polimorfismi APOBEC3 e dell'etero-oligomerizzazione che influenzano la restrizione dell'HIV-1.
La poli(ADP-ribosio) polimerasi-1 promuove l'espressione di miR-155 mediante l'up-regolazione della proteina 2 del dominio di legame metil-CpG nelle cellule TK6 esposte all'idrochinone." L'idrochinone (HQ), uno dei principali metaboliti del benzene, può indurre un'espressione genica aberrante. Il MiR-155, un attivatore tumorale, partecipa a vari processi biologici, inclusa la risposta al danno del DNA. Tuttavia, il meccanismo molecolare di L'espressione aberrante di miR-155 non è ancora completamente chiarita. Qui, abbiamo studiato il meccanismo di espressione anormale di miR-155 indotta dall'espressione di poli(ADP-ribosio)polimerasi-1 (PARP-1) in cellule linfoblastoidi TK6 trattate con HQ. ha esaminato l'espressione di geni correlati all'espressione anormale di miR-155 per esplorare la ragione di questo fenomeno. I risultati del presente studio hanno mostrato che il miR-155 era significativamente aumentato e le specie reattive dell'ossigeno (ROS) erano diminuite nelle cellule trattate con HQ per 72h rispetto alle cellule trattate con PBS. Nel frattempo, I co-regolatori correlati a E4F1, PARP-1 e PARP-1 (NF-κB, HDAC1 e HDAC2), l'istone acetilato H3 (H3Ac) sono aumentati in modo concentrazione-dipendente. Esperimenti per il trattamento con 5-AzaC (inibitore di DNMT), TSA (inibitore di HDAC), DOX (per attivare PARP-1) o MG132 (inibitore del proteasoma) hanno rivelato che MBD e PARP-1 erano associati positivamente all'espressione di miR-155. Inoltre, nelle cellule trattate con HQ in combinazione con il knockdown di PARP-1, l'espressione della proteina miR-155, H3Ac e MBD2 era diminuita, rispetto al controllo negativo. In conclusione, PARP-1 attiva l'espressione di miR-155 tramite acetilazione regolando MBD2 nelle cellule TK6 esposte a HQ.
La sovraespressione di HIF-1a potrebbe proteggere parzialmente le cellule K562 dalla tossicità indotta da 1,4-benzochinone inibendo ROS, apoptosi e migliorando la glicolisi.Il benzene è un contaminante ambientale che causa malattie ematologiche. In precedenza, è stato scoperto che il fattore-1a inducibile dall'ipossia (HIF-1a) è coinvolto nell'ematotossicità indotta dal benzene. Questo studio mira a esplorare se la sovraespressione di HIF-1a nella linea cellulare K562 potrebbe influenzare la tossicità causata da 1,4-BQ. La linea cellulare K562 con sovraespressione di HIF-1a è stata costruita con un vettore lentivirale. I risultati hanno mostrato che HIF-1a era significativamente elevato nelle cellule di controllo K562 e nelle cellule con sovraespressione di HIF-1a esposte a 1,4-BQ. con cellule di controllo esposte 1,4-BQ, la sovraespressione di HIF-1a ha bloccato il ciclo cellulare in fase G2/M, ha notevolmente ridotto l'apoptosi e il livello di ROS e la sovraespressione di HIF-1a ha causato la downregulation di Nox4 e l'upregulation di Bcl-2. Il rapporto acido lattico (LD)/acido piruvico (PA) era significativamente più alto nelle cellule con sovraespressione di HIF-1a rispetto a quello nelle cellule di controllo alla stessa dose di 1,4-BQ. Inoltre, sono stati osservati aumenti significativi dei livelli di proteine Glut1, Ldha, Pkm2, Pgk1, Pdk1, Pfkl, Pfkfb3 nelle cellule con sovraespressione di HIF-1a. Nel complesso, i nostri risultati hanno indicato che la sovraespressione di HIF-1a potrebbe alleviare i ROS e l'apoptosi causati da 1,4-BQ attraverso il targeting di Nox4, Bcl-2 ed enzimi chiave nella glicolisi.
Profili di espressione genica delle citochine nel pesce rosso (Carassius auratus) durante l'infezione da Gyrodactylus kobayashii.I monogeni del genere Gyrodactylus sono noti patogeni che causano enormi mortalità in pesci selvatici e coltivati L'espressione di citochine è uno dei più importanti meccanismi di difesa dell'ospite contro le infezioni parassitarie In questo studio, il pattern di espressione del pro-infiammatorio chiave (IL-1β, IL-8, IFN-γ, TNF-α, IL -12 e iNOS) e i geni delle citochine anti-infiammatorie (IL-10, TGFβ e IL-4) del pesce rosso infetto da Gyrodactylus kobayashii (Carassius auratus) sono stati determinati mediante analisi PCR quantitativa in tempo reale. I nostri risultati hanno mostrato che l'infezione da G. kobayashii ha causato aumento dell'espressione delle citochine pro-infiammatorie tra cui IFN-γ, TNF-α e iNOS in tutti i tessuti rilevati durante il periodo di infezione. Tra questi geni, iNOS ha il più alto livello di trascrizione accompagnato da un aumento della concentrazione di ossido nitrico (NO) nel siero di tutto infetto gol dpesce. Il livello di mRNA di IL-1β nel fegato, nella milza e nella testa del rene era significativamente up-regolato durante la fase iniziale dell'infezione (giorni 2-8). Mentre è stato osservato un alto livello di espressione di IL-8 e IL-12 durante la fase di eliminazione dell'infezione (giorni 10-14). Per quanto riguarda le citochine antinfiammatorie, i profili di espressione di IL-10 erano distinti da quelli di TGF-β e IL-4. In particolare, il livello di mRNA di IL-10 non è aumentato nella milza e nella testa del rene durante la fase iniziale dell'infezione, mentre è stata osservata anche una maggiore espressione di TGF-β e IL-4. Inoltre, tutti i pesci infetti avevano un complemento C3 significativamente più alto ma livelli di IgM inferiori rispetto ai pesci non infetti. I risultati forniscono informazioni sull'interazione tra i girodattilidi e l'ospite di pesce e indicano che le risposte sistemiche delle citochine sono fondamentali per controllare l'infezione del parassita nei pesci.