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BCG educa le cellule staminali ematopoietiche a generare un'immunità innata protettiva contro la tubercolosi.Il dogma che l'immunità adattativa è l'unico braccio della risposta immunitaria con capacità di memoria è stato recentemente messo in discussione da diversi studi che dimostrano l'evidenza di un training immunitario innato simile alla memoria. Tuttavia, i meccanismi sottostanti e la posizione per generare tali risposte di memoria innata in vivo rimangono sconosciuti. Qui, mostriamo che l'accesso di Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a il midollo osseo (BM) cambia il panorama trascrizionale delle cellule staminali ematopoietiche (HSC) e dei progenitori multipotenti (MPP), portando all'espansione cellulare locale e a una maggiore mielopoiesi a spese della linfopoiesi. È importante sottolineare che le HSC istruite con BCG generano macrofagi epigeneticamente modificati che forniscono protezione significativamente migliore contro l'infezione virulenta da M. tuberculosis rispetto ai macrofagi naïve. Utilizzando topi parabiotici e chimerici, nonché il trasferimento adottivo approcci, dimostriamo che la formazione del lignaggio dei monociti/macrofagi tramite la riprogrammazione HSC indotta da BCG è sostenibile in vivo. I nostri risultati indicano che prendere di mira il compartimento HSC fornisce un nuovo approccio per lo sviluppo del vaccino.
La modulazione dei progenitori della mielopoiesi è una componente integrale dell'immunità addestrata.L'immunità innata allenata favorisce una risposta favorevole sostenuta delle cellule mieloidi a una sfida secondaria, nonostante la loro breve durata di vita in circolazione. Abbiamo quindi ipotizzato che l'immunità addestrata agisca tramite la modulazione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC). La somministrazione di β-glucano (prototipico agonista che induce l'immunità addestrata) ai topi ha indotto l'espansione dei progenitori del lignaggio mieloide, che è stato associato con un'elevata segnalazione da mediatori immunitari innati, come IL-1β e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), e con adattamenti nel metabolismo del glucosio e nella biosintesi del colesterolo. in una risposta benefica alla sfida secondaria di LPS e alla protezione dalla mielosoppressione indotta dalla chemioterapia nei topi. Pertanto, la modulazione dei progenitori mieloidi nel midollo osseo w è una componente integrale dell'immunità allenata, che fino ad oggi si riteneva implicasse cambiamenti funzionali delle cellule mieloidi mature nella periferia.
Genomica unicellulare: un trampolino di lancio per future scoperte immunologiche.Il campo dell'immunologia ha investito grandi sforzi e ingegnosità per caratterizzare i vari tipi di cellule immunitarie e delucidare le loro funzioni. Tuttavia, l'accumulo di prove indica che le tecnologie e gli schemi di classificazione attuali sono limitati nella loro capacità di tenere conto dell'eterogeneità funzionale dei processi immunitari. La genomica unicellulare ha il potenziale per rivoluzionare il modo in cui caratterizziamo e studiamo complessi assemblaggi di cellule immunitarie la loro organizzazione spaziale, dinamica, distribuzione clonale, percorsi, funzione e diafonia. In questa prospettiva, consideriamo i recenti e imminenti progressi tecnologici e analitici nella genomica unicellulare e il potenziale impatto di tali progressi sul futuro della ricerca immunologica e dell'immunoterapia.
Induzione metabolica dell'immunità addestrata attraverso la via del mevalonato.Le cellule immunitarie innate possono sviluppare memoria a lungo termine dopo la stimolazione da parte di prodotti microbici durante le infezioni o le vaccinazioni. Qui, riportiamo che i segnali metabolici possono indurre l'immunità addestrata. Esperimenti farmacologici e genetici rivelano che l'attivazione della via di sintesi del colesterolo, ma non la sintesi del colesterolo stesso, è essenziale per l'allenamento delle cellule mieloidi. Piuttosto, il metabolita mevalonato è il mediatore di formazione tramite attivazione di IGF1-R e mTOR e successive modificazioni dell'istone nelle vie infiammatorie. Le statine, che bloccano la generazione di mevalonato, prevengono l'induzione dell'immunità addestrata. Inoltre, i monociti di pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina D (HIDS), che sono carenti di mevalonato chinasi e si accumulano mevalonato, hanno un fenotipo di immunità addestrata costitutiva sia a livello immunologico che epigenetico, che potrebbe spiegare gli attacchi di infiammazione sterile che questi pazienti sperimentano. Svelare il ruolo del mevalonato nell'immunità addestrata contribuisce alla nostra comprensione della fisiopatologia dell'HIDS e identifica nuovi bersagli terapeutici per condizioni cliniche con eccessiva attivazione dell'immunità addestrata.
Trasformare il doppio idrofilo in anfifilico: nanomicelle polimeriche coniugate con IR825 per la terapia del cancro fototermico guidata dall'imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso.(abbreviato come PEG-PLD ) tramite reazione ammina-carbossile. Il PEG-PLD (IR825) così come progettato era anfifilico e poteva autoassemblarsi in nanomicelle polimeriche in soluzioni acquose. Beneficiando della strategia di coniugazione chimica, le nanomicelle PEG-PLD (IR825) hanno realizzato un farmaco considerevolmente alto velocità di caricamento (∼ 21,0%) e sostanzialmente evitato il rilascio prematuro di IR825 durante la circolazione sistemica. L'imaging confocale ha rivelato che le nanomicelle si trovano principalmente nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico dopo l'internalizzazione cellulare. La terapia fototermica in vitro ha dimostrato l'eccellente efficienza di uccisione del cancro del PEG-PLD (IR825) nanomicelle a causa della loro elevata efficienza di conversione luce-calore su irradiazione laser NIR. Inoltre, le nanomicelle PEG-PLD (IR825) hanno mostrato influenza sensibile alla polarità orescenza a ∼610 nm (sotto eccitazione 552 nm) e 830 nm (sotto eccitazione 780 nm), che era particolarmente utile sia per l'imaging a fluorescenza visibile in vitro che per la terapia fototermica guidata dall'imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso in vivo (PTT). A livello in vivo, le nanomicelle PEG-PLD(IR825) hanno mostrato un'eccellente capacità di homing del tumore e un lungo tempo di ritenzione nei tessuti tumorali, come evidenziato dai risultati dell'imaging a fluorescenza in vivo. Le proprietà desiderabili delle nanomicelle PEG-PLD(IR825) hanno garantito la loro efficace ablazione del tumore durante il trattamento con PTT. Ancora più importante, le nanomicelle PEG-PLD(IR825) hanno subito una degradazione dopo l'irradiazione laser, che ha garantito la loro biosicurezza post-trattamento. Pertanto, le nanomicelle promettono di fungere da PTA efficiente e sicuro per la terapia fototermica del cancro guidata dall'imaging.
Una revisione sistematica dell'epidemiologia, del trattamento e della prognosi dell'insufficienza cardiaca negli adulti in Etiopia.Attualmente manca una caratterizzazione sistematica dell'insufficienza cardiaca negli adulti in Etiopia In questa recensione, abbiamo cercato di riassumere le prove scientifiche disponibili sull'epidemiologia, il trattamento e la prognosi dello scompenso cardiaco negli adulti in Etiopia. È stata condotta una revisione sistematica di PUBMED, EMBASE e SCOPUS per studi pubblicati tra gennaio 1990 e luglio 2017. Studi sono stati inclusi i rapporti sull'incidenza, la prevalenza, il trattamento o la prognosi dell'insufficienza cardiaca in individui di età superiore ai 14 anni. La ricerca ha prodotto 66 articoli, di cui nove sono risultati idonei per l'inclusione in questa revisione. Non ci sono studi che riportano la incidenza o prevalenza dell'insufficienza cardiaca nella popolazione adulta in Etiopia. Ci sono, tuttavia, indicazioni che l'insufficienza cardiaca potrebbe essere un onere significativo nel paese e in genere colpisce le persone di mezza età adulti. La cardiopatia valvolare, prevalentemente correlata alla cardiopatia reumatica, è la causa di insufficienza cardiaca più comunemente identificata negli studi inclusi. Ci sono dati molto limitati sul trattamento e sulla prognosi. Esistono prove scientifiche limitate sull'epidemiologia, sul trattamento e sulla prognosi dell'insufficienza cardiaca negli adulti in Etiopia. Sono necessari ulteriori studi per una migliore comprensione del peso e del trattamento dell'insufficienza cardiaca nella popolazione adulta in Etiopia.
Depressione e affaticamento nella sclerosi multipla: relazione con l'esposizione alla violenza e agli immunomarcatori del liquido cerebrospinale.La sclerosi multipla (SM) è una condizione neuroinfiammatoria caratterizzata da disregolazione delle risposte immunitarie che porta a ripetuti episodi di infiammazione nel sistema nervoso centrale. Depressione e affaticamento sono comuni tra i pazienti con SM, anche nelle fasi iniziali della malattia, e il decorso della malattia può essere influenzato negativamente da eventi stressanti. IL-6 e IL-8 sono stati associati a depressione ed eventi di vita stressanti in pazienti non affetti da SM. Lo scopo di questo studio era di esaminare le relazioni tra depressione, affaticamento ed esposizione alla violenza, con i livelli di IL-6 e IL-8 nel liquido cerebrospinale (CSF ) dei pazienti con SM. I livelli di IL-6 e -8 sono stati analizzati nel liquido cerebrospinale di 47 pazienti con SM recidivante-remittente. Correlazioni tra i livelli di IL-6 e IL-8 e sintomi di depressione e affaticamento auto-valutati, nonché -classificato histo ria di essere esposti a violenza interpersonale, sono stati analizzati con correzione per età, sesso e stato di disabilità SM. IL-6 è correlato in modo significativo (p<0.05) con sintomi depressivi (Lanciatore aggiustato\'s ρ=0.39), affaticamento (ρ=0.39) ed esposizione alla violenza nella vita adulta (ρ=0.35). La depressione era correlata sia alla fatica che all'essere esposti alla violenza. Non erano presenti associazioni tra i pazienti esposti a farmaci modificanti la malattia. Nelle analisi esplorative, la relazione tra esposizione alla violenza e IL-6 non era significativa quando controllata per la depressione. Ulteriori ricerche dovrebbero concentrarsi sulla replica di questi risultati, oltre a esplorare l'impatto degli eventi di vita stressanti sulla regolazione immunitaria e sulle caratteristiche cliniche e sulla prognosi dei pazienti con SM.
La resistenza all'insulina dell'ippocampo collega l'obesità materna con una ridotta plasticità neuronale nella prole adulta.È stato dimostrato che l'obesità materna e un ambiente metabolico disturbato durante la gravidanza e l'allattamento portare a molte conseguenze sulla salute a lungo termine per la prole. Tra queste, le menomazioni nello sviluppo neurocognitivo e nelle prestazioni sono le più temute. Finora, pochissimi approcci meccanicistici hanno mirato a determinare gli eventi molecolari responsabili. In un modello murino di materna obesità indotta dalla dieta e iperinsulinemia perinatale, abbiamo valutato la segnalazione dell'insulina ippocampale della prole adulta e gli effetti concomitanti sui marcatori della neurogenesi dell'ippocampo, della plasticità sinaptica e della funzione utilizzando il western blotting e l'immunoistochimica. Alla ricerca di un potenziale legame tra insulino-resistenza neuronale e ippocampo plasticità, abbiamo inoltre quantificato l'espressione proteica di molecole chiave della plasticità sinaptica i n un modello in vitro di insulino-resistenza neuronale acuta. L'obesità materna e l'iperinsulinemia perinatale determinano la resistenza all'insulina dell'ippocampo adulto con conseguente riduzione del segnale mTor dell'ippocampo e un'alterata espressione di marcatori di neurogenesi (doublecortin), plasticità sinaptica (FoxO1, pSynapsin) e funzione (vGlut, vGAT) nella prole. Gli effetti osservati sono indipendenti dal fenotipo metabolico adulto della prole e possono essere associati a molteplici anomalie comportamentali precedentemente riportate. Inoltre, dimostriamo che l'induzione dell'insulino-resistenza nei neuroni dell'ippocampo in coltura riduce la segnalazione di mTor, la doppia cortina e l'espressione della proteina vGAT. L'insulino-resistenza dell'ippocampo potrebbe svolgere un ruolo chiave nel mediare gli effetti a lungo termine dell'obesità materna e dell'iperinsulinemia perinatale sulla plasticità dell'ippocampo e sull'esito neurocognitivo della prole.
Nuova sulfonamide che incorpora piperazina, aminoalcool e motivi strutturali 1,3,5-triazina con azione inibitoria dell'anidrasi carbonica I, II e IX.s in l'intervallo di 0,4-307,7 nM. Come altri derivati simili, alcuni dei composti hanno mostrato rapporti di selettività buoni o eccellenti per inibire hCA IX su hCA II, di 3,5-18,5. 4-[({4-Chloro-6-[(4 -idrossifenil)ammino]-1,3,5-triazin-2-il}ammino)metil]benzensolfonammide ha dimostrato affinità subnanomolare per hCA IX (0,4 nM) e selettività (18,50) sulle isoforme citosoliche. Questa serie di composti può essere di interesse per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali non convenzionali mirati alle isoforme di CA indotte dall'ipossia come CA IX.
Tossicità fotoindotta a seguito dell'esposizione al petrolio greggio e alle radiazioni ultraviolette in 2 pesci australiani.Alcuni idrocarburi policiclici aromatici (IPA), componenti del petrolio greggio , sono noti per causare un aumento della tossicità quando gli organismi sono co-esposti con radiazioni ultraviolette, con conseguente tossicità fotoindotta. Le caratteristiche fotodinamiche di alcuni PAH sono particolarmente preoccupanti per luoghi come l'Australia con alti livelli di radiazioni ultraviolette. L'obiettivo del presente studio era quello di caratterizzare la tossicità foto-indotta di un olio della mensola nord-occidentale australiana per il pesce ricciola coda gialla (Seriola lalandi) e l'orata nera (Acanthopagrus butcheri) nelle prime fasi di vita. Durante l'esposizione, i pesci sono stati co-esposti a piena intensità o alla luce solare naturale filtrata e quindi trasferiti in acqua pulita. A 48 h, sono stati valutati la sopravvivenza, gli effetti cardiaci e le deformità spinali. Gli embrioni di kingfish dalla coda gialla esposti congiuntamente all'olio e alla luce solare a spettro completo hanno mostrato una riduzione del successo della schiusa e una maggiore incidenza di aritmie cardiache, rispetto alla luce solare filtrata. Un aumento significativo dell'incidenza di edema pericardico si è verificato negli embrioni di orata nera co-esposti alla luce solare a spettro completo. Questi risultati evidenziano la necessità di ulteriori studi che indaghino gli effetti degli IPA e la tossicità fotoindotta in condizioni ambientali rilevanti per l'Australia. Environ Toxicol Chem 2018; 37: 1359-1366.
Pelle elettronica impiantabile autoalimentata per l'analisi in situ dell'urea/acido urico nei fluidi corporei e le potenziali applicazioni nella diagnosi in tempo reale delle malattie renali.Poiché la concentrazione di diversi biomarcatori nei fluidi corporei umani è un parametro importante della malattia cronica, i biosensori indossabili per l'analisi in situ dei fluidi corporei con elevata sensibilità, rilevamento in tempo reale, flessibilità e biocompatibilità hanno significative potenziali applicazioni terapeutiche. In questo articolo, è stata proposta una pelle elettronica impiantabile flessibile autoalimentata (e-skin) per l'analisi dei fluidi corporei in situ (urea/acido urico) come diagnosticatore di malattie renali in tempo reale sulla base della reazione piezoenzimatica processo di accoppiamento di array di nanofili ZnO. Può convertire l'energia meccanica dei movimenti del corpo in un impulso piezoelettrico e il segnale piezoelettrico in uscita contiene le informazioni sulla concentrazione di urea/acido urico nei fluidi corporei. Questo processo di biorilevamento piezoelettrico non necessita di alimentazione elettrica esterna o batteria. L'e-skin è stata impiantata sotto la pelle addominale di un topo e ha fornito un'analisi in situ dei parametri della malattia renale. Questi risultati forniscono un nuovo approccio per lo sviluppo di una tecnica di analisi dei fluidi corporei in situ autoalimentata per la diagnosi delle malattie croniche.
Sondaggio dell'attività di legame del fattore di trascrizione e silenziamento genico a valle nelle cellule viventi con un nanoswitch del DNA.L'attività di legame del fattore di trascrizione del DNA è di fondamentale importanza nei sistemi viventi a causa del suo coinvolgimento primario nella regolazione del macchinario genetico. L'analisi dei livelli transitori di espressione dei fattori di trascrizione in risposta a un certo stato cellulare è un potente mezzo per indagare le dinamiche cellulari a livello biomolecolare. Qui, un interruttore molecolare basato sul DNA che consente il sondaggio del fattore di trascrizione L'attività di legame del DNA viene utilizzata direttamente nelle cellule viventi. Dimostriamo che il nanoswitch del DNA consente l'imaging dinamico in fluorescenza di NF-κB e la quantificazione del silenziamento genico a valle in tempo reale. La presente strategia si basa su un nanodispositivo di DNA funzionale che trasduce, attraverso un cambiamento conformazionale indotto dal legame, il riconoscimento di uno specifico fattore di trascrizione in un segnale fluorescente. Inoltre, la microscopia ottica stocastica a risoluzione, una tecnica di microscopia a super-risoluzione, viene utilizzata per tracciare l'internalizzazione e il traffico intracellulare del nanodispositivo di DNA ad alta risoluzione spaziale. Nel complesso, è stato dimostrato che un nanodispositivo di DNA progettato razionalmente può essere utilizzato per ottenere una determinazione in tempo reale rapida, semplice ed economica dell'attività di legame del fattore di trascrizione e del silenziamento genico a valle.
Tossicità acuta di Corexit EC9500A e valutazione del diottil solfosuccinato come indicatore per il monitoraggio di quattro disperdenti oleosi applicati al bitume diluito.Il presente studio ha studiato il disperdente oleoso tossicità per le specie ittiche tipiche delle regioni più fredde del Canada, insieme a questioni meno documentate relative al monitoraggio dei disperdenti di olio. La tossicità dei disperdenti di olio di Corexit EC9500A è stata valutata per le specie di pesci d'acqua dolce trota iridea e le specie di acqua di mare coho, chinook e chum, con un intervallo di letalità acuta della concentrazione letale media finale (LC50) compreso tra 35,3 e 59,8 μg/L. L'intervallo LC50 è stato calcolato utilizzando concentrazioni confermate di disperdente 0-h che sono state giustificate dalla mortalità dei pesci entro le prime 24 μh di esposizione e dalla variabilità dell'indicatore disperdente diottil solfosuccinato (DOSS) utilizzato per monitorare le concentrazioni in momenti successivi Per studiare il DOSS come indicatore di disperdente nell'olio nell'ambiente, microc sono stati preparati sistemi osm contenenti disperdenti Corexit EC9500A, Finasol OSR52, Slickgone NS e Slickgone EW insieme a bitume diluito. Il recupero dell'indicatore DOSS è risultato stabile fino a 13 giorni a 5°C, 8 giorni a 10°C, ma significativamente inferiore a 8 giorni a ≥15°C. Dopo 3 giorni a temperature ≥15°C, il recupero dell'indicatore DOSS è diventato meno accurato e dipendeva da molteplici fattori ambientali tra cui temperatura, attività microbica e aerazione, con potenziale perdita di solventi e stabilizzanti. Una valutazione finale ha stabilito che il DOSS è un indicatore discrepante per il monitoraggio a lungo termine del disperdente di petrolio nell'acqua di mare. Environ Toxicol Chem 2018;37:1309-1319.
Un sensore indossabile multifunzionale basato su un film di cellulosa opale/grafene per il monitoraggio simultaneo in situ del movimento umano e del sudore.Un dispositivo indossabile multifunzionale è stato sviluppato un sensore basato su un film di grafene a ossido ridotto (rGO) su un film poroso opale inverso di acetilcellulosa (IOAC) e può eseguire il monitoraggio simultaneo in situ di vari movimenti umani e concentrazioni di ioni nel sudore. Il film rGO viene utilizzato come ceppo -strato di rilevamento per il monitoraggio del movimento umano attraverso il suo cambiamento di resistenza, mentre il film poroso IOAC viene utilizzato come substrato microstrutturato flessibile non solo per il rilevamento del movimento ad alta sensibilità, ma anche per la raccolta e l'analisi delle concentrazioni di ioni nel sudore mediante i suoi semplici cambiamenti colorimetrici o riflessione -Spostamenti di picco Gli studi sugli esseri umani hanno dimostrato che i dispositivi hanno un'eccellente capacità di monitorare vari movimenti umani, come il movimento di flessione delle dita, il movimento di flessione del polso, il movimento di rotazione della testa e vari movimenti su piccola scala della gola. L'analisi simultanea in situ della concentrazione di ioni nel sudore durante questi movimenti mostra che il substrato IOAC può rilevare un'ampia gamma di concentrazioni di NaCl nel sudore da 30 a 680 mM normali in condizioni di grave disidratazione. Questa indagine fornisce nuovi orizzonti verso la progettazione e la fabbricazione di dispositivi indossabili e multifunzionali per il monitoraggio della salute e il sensore indossabile proposto mostra applicazioni promettenti nell'assistenza sanitaria e nella medicina preventiva.
Ruoli distinti delle azioni sistemiche e locali dell'insulina sulle cellule β pancreatiche.La massa e la funzione delle cellule β pancreatiche sono fondamentali nell'omeostasi del glucosio. i meccanismi regolatori sono stati studiati principalmente in condizioni sperimentali di ridotto numero di cellule , come l'ablazione delle cellule e la pancreasectomia parziale. Nel presente studio, abbiamo generato un modello murino opposto con una quantità eccessiva di cellule β ectopiche e ne abbiamo analizzato conseguenza sulla massa e sopravvivenza delle cellule β. I topi sono stati sottoposti a trapianto sub-renale (SRT) di pseudo-isole generate da una linea di cellule β pancreatiche MIN6 o trapianto intra-pancreatico (IPT) di cellule MIN6, e cambiamenti morfologici e funzionali della loro sono stati analizzati il pancreas endocrino. Il destino cellulare delle cellule β pancreatiche dopo il trapianto è stato tracciato utilizzando topi RipCre:Rosa26-tdTomato. Utilizzando le cellule MIN6, abbiamo valutato i ruoli del glucosio extracellulare, del potenziale di membrana e della segnalazione dell'insulina sulle cellule β sopravvivenza. cellule rispetto a quelle indotte da SRT. D'altra parte, la massa delle cellule β era diminuita in proporzione alla diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue sia nei topi SRT che IPT, suggerendo un contributo dell'ipoglicemia indotta dall'iperinsulinemia sistemica. L'insulina svolge ruoli distinti nella sopravvivenza delle cellule β e nella regolazione della massa delle cellule attraverso le sue azioni locali e sistemiche sulle cellule β, rispettivamente.
Nuovi indicatori del fotopletismogramma per migliorare l'accuratezza della stima della pressione sanguigna senza bracciale e continua.L'accuratezza della stima della pressione sanguigna (BP) senza bracciale e continua è stata migliorata, ma è ancora insoddisfacente per gli usi clinici. Questo studio è stato progettato per aumentare ulteriormente l'accuratezza della stima della PA. In questo studio, sono stati estratti una serie di nuovi indicatori dalle registrazioni del fotopletismogramma (PPG) ed è stato utilizzato un metodo di regressione lineare per costruire modelli di stima della PA basati sugli indicatori PPG e sul tempo di transito del polso (PTT). Le prestazioni dei modelli di stima della pressione arteriosa sono state valutate dalle registrazioni PPG di 22 soggetti quando eseguivano stress aritmetico mentale e compiti di manovra di Valsalva che potevano indurre fluttuazioni della pressione arteriosa. I nostri risultati hanno mostrato che il miglior modello di stima della PA basato su PPG potrebbe ottenere una diminuzione di 0,31α 0,08 mmHg della pressione sistolica (SBP) e 0,33α 0,01 mmHg della pressione diastolica (DBP) sugli errori di stima di grande media assoluta (GAM) e deviazione standard (GSD) rispetto ai metodi basati su PPG precedentemente riportati. Il miglior modello di stima basato sulla combinazione di PPG e PPT potrebbe ottenere una diminuzione (GAM \& GSD) di 0,81α 0,95 mmHg in SBP e 0,75α 0,54 mmHg in DBP rispetto ai metodi basati su PPT. I risultati suggeriscono che i nuovi indicatori PPG proposti sarebbero promettenti per migliorare l'accuratezza della stima continua e senza cuffia della PA.
Nanobiosensore a sbalzo che utilizza la tirosinasi per rilevare l'atrazina nel mezzo liquido.Lo scopo di questo studio era sviluppare un nanobiosensore a sbalzo per il rilevamento dell'atrazina in mezzo liquido mediante immobilizzando l'elemento di riconoscimento biologico (estratto vegetale di tirosinasi) sulla sua superficie con monostrati autoassemblati utilizzando oro, acido 16-mercaptoesadecanoico, 1-etil-3-[3-dimetilamminopropil] carbodiimmide cloridrato/n-idrossisuccinimide. I nanobiosensori a sbalzo hanno presentato una compressione superficiale aumento della tensione all'aumentare delle concentrazioni di atrazina, con un limite di rilevabilità e limite di quantificazione rispettivamente di 7.754 ppb (parti per miliardo) e 22.792 ppb. Dai risultati di tensione ottenuti, la valutazione della contaminazione da atrazina nel fiume e nell'acqua potabile era molto vicina a quelli del campione di riferimento e dell'acqua ultrapura, dimostrando la capacità del nanobiosensore cantilever di distinguere diversi campioni di acqua e diverse con centrazioni di atrazina. La funzionalizzazione della superficie del nanosensore a sbalzo è stata caratterizzata combinando la spettroscopia di riflessione-assorbimento a infrarossi con modulazione di polarizzazione e la microscopia a forza atomica e indicando lo spessore del film in scala nanometrica (80,2 ± 0,4 nm). Pertanto, il nanobiosensore a sbalzo sviluppato per questo studio utilizzando l'estratto vegetale di tirosinasi a basso costo era adeguato per il rilevamento dell'atrazina, un potenziale strumento in campo ambientale.
Differenze età-dipendenti nel danno al DNA dopo esposizione TC in vitro.Sensibilità alle radiazioni dipendente dall'età per danni al DNA dopo esposizione in vitro al sangue mediante tomografia computerizzata ( Biomarcatori di radiazioni (dicentrici e gammaH2AX) in campioni di sangue di neonati, bambini sotto i cinque anni e adulti dopo esposizione simulata (0 mGy), a basso dosaggio (41 mGy) e ad alto dosaggio (978 mGy) TC in vitro sono stati analizzati livelli significativamente più elevati di induzione dicentrica per il gruppo di neonati/bambini singoli e combinati rispetto agli adulti, di un fattore di 1,48 (95% CI 1,30-1,68), dopo esposizione a 978 mGy. Sebbene una risposta alla dose significativa per l'induzione del danno e la riparazione dose-dipendente è stato trovato, il test gammaH2AX non ha mostrato un aumento dipendente dall'età del danno al DNA nei neonati/bambini rispetto agli adulti. Questo è stato il caso per i livelli di gammaH2AX dopo intervalli di tempo di riparazione di 30 minuti e 24 ore, dopo aver corretto per il sottostantei ng danno di fondo. Per la bassa dose di 41 mGy, anche la potenza del test dicentrico non era sufficiente per rilevare un effetto dipendente dall'età nella dimensione del campione indagato. Un livello di aberrazioni dicentriche aumentato di 1,5 volte viene rilevato nei neonati e nei bambini al di sotto dei cinque anni dopo 1 Gy di esposizione alle radiazioni.
Nutriosomi: sistemi di rilascio prebiotico che combinano fosfolipidi, una destrina solubile e curcumina per contrastare lo stress ossidativo intestinale e l'infiammazione.Nutriosomi, nuove nanovescicole fosfolipidiche specificamente progettate per la protezione intestinale è stata sviluppata caricando contemporaneamente una destrina idrosolubile (Nutriose® FM06) e un antiossidante naturale (curcumina). I nutriosomi sono stati facilmente fabbricati in una procedura senza solventi organici in un unico passaggio. La stabilità e le prestazioni di somministrazione delle vescicole sono state migliorate con l'aggiunta di idrossipropilmetilcellulosa. Tutte le vescicole erano di piccole dimensioni (diametro medio 168 nm), cariche negativamente (potenziale zeta ∼-38 mV, indipendentemente dalla loro composizione), e autoassemblate prevalentemente in vescicole unilamellari stabilizzate dalla presenza di Nutriose®, che è stato localizzato sia nel mezzo interlamellare che intervescicolare, come confermato da indagini crio-TEM e SAXS La destrina ha agito anche come crioprotettore r, evitando il collasso delle vescicole durante il processo di liofilizzazione e come protettore contro l'elevata forza ionica e le variazioni di pH riscontrate nell'ambiente gastrointestinale. Grazie alle proprietà antiossidanti della curcumina, i nutriosomi hanno fornito un effetto protettivo ottimale contro lo stress ossidativo indotto dal perossido di idrogeno nelle cellule Caco-2. Inoltre, queste vescicole innovative hanno mostrato un'efficacia promettente in vivo, poiché hanno migliorato la biodisponibilità e la biodistribuzione sia della curcumina che della destrina dopo somministrazione orale, che hanno agito sinergicamente nel ridurre il danno al colon indotto chimicamente nei ratti.
Stappatura fagica forzata: espulsione del DNA virale innescata da un interruttore meccanicamente sensibile.a 1.2 nm lungo la coordinata di reazione. La conformazione della molecola di DNA espulsa ha rivelato che era stato esposto a una forza propulsiva. Questa forza, derivante dalla pressione intra-capside, aiuta ad avviare il processo di espulsione e il trasferimento del DNA attraverso dimensioni spaziali oltre quella del virione. L'immobilizzazione chimica delle fibre della coda ha anche provocato una maggiore espulsione del DNA, suggerendo che il processo di attivazione potrebbe coinvolgere un interruttore conformazionale che può essere attivato meccanicamente da forze esterne o tramite il complesso coda-fibra.
Doppia cingulotomia anteriore stereotassica per dolore oncologico intrattabile.La cingulotomia stereotassica anteriore è stata utilizzata nel trattamento di pazienti affetti da dolore oncologico refrattario a causa dei suoi effetti sulla percezione del dolore. Tuttavia, gli obiettivi ottimali, nonché i candidati idonei e le misure di esito non sono stati ben definiti. Riportiamo la nostra esperienza iniziale nell'ablazione di 2 bersagli di cingulotomia su ciascun lato e l'uso del Brief Pain Inventory (BPI) come uno strumento di valutazione perioperatoria. È stata eseguita una revisione retrospettiva di tutti i pazienti sottoposti a cingulotomia anteriore stereotassica nel nostro Dipartimento tra novembre 2015 e febbraio 2017. Tutti i pazienti avevano un cancro metastatico avanzato con prognosi limitata e soffrivano di dolore oncologico intrattabile. Tredici pazienti (10 donne e 3 uomini) sono stati sottoposti a 14 procedure di cingulotomia. La loro età media era di 54 ± 14 anni. Tutti i pazienti hanno riportato un sostanziale sollievo dal dolore immediatamente dopo r l'operazione. Dei 6 pazienti costretti a letto prima dell'intervento, 3 hanno iniziato a deambulare poco dopo. Al follow-up di 1 mese, il punteggio medio preoperatorio della scala analogica visiva è diminuito da 9 ± 0,9 a 4 ± 2,7 (p = 0,003). La gravità del dolore BPI media e i punteggi di interferenza sono diminuiti dai livelli di 29 ± 4 e 55 ± 12 a 16 ± 12 (p = 0,028) e 37 ± 15 (p = 0,043), rispettivamente. Durante le visite di follow-up a 1 e 3 mesi, 9/11 pazienti (82%) e 5/7 pazienti (71%) disponibili per il follow-up hanno riportato un sostanziale sollievo dal dolore. Nessun paziente ha riportato un peggioramento del dolore durante il periodo di studio. Le analisi neuropsicologiche di 6 pazienti hanno mostrato funzioni cognitive stabili con un lieve declino non significativo dell'attenzione focalizzata e delle funzioni esecutive. Gli eventi avversi hanno incluso confusione transitoria o lieve apatia in 5 pazienti (38%) della durata di 1-4 settimane. La nostra esperienza iniziale indica che la doppia cingulotomia stereotassica è sicura ed efficace nell'alleviare il dolore oncologico refrattario.
Cordotomia percutanea a radiofrequenza guidata da O-Arm.Il dolore è spesso uno dei sintomi più debilitanti nei pazienti con malattia oncologica avanzata. Pazienti con dolore localizzato a causa di malignità refrattaria al trattamento medico può beneficiare di cordotomia percutanea selettiva che disconnette le fibre del dolore ascendente nel tratto spinotalamico. Nell'ultimo anno, abbiamo eseguito cordotomia percutanea a radiofrequenza con l'uso del sistema di imaging intraoperatorio O-Arm che consente sia Fluoroscopia 2D e tomografia computerizzata ricostruita 3D. Presentiamo la nostra esperienza con questa tecnica, concentrandoci sulle sfumature tecniche e sulle complicanze. È stata condotta un'analisi retrospettiva di tutti i pazienti sottoposti a cordotomia percutanea tra marzo 2016 e marzo 2017. Diciannove pazienti sono stati sottoposti a procedure di cordotomia percutanea. Due pazienti hanno sviluppato delirio intraoperatorio e non sono stati in grado di tollerare la procedura ut di 17 procedure completate, abbiamo ottenuto un eccellente sollievo immediato dal dolore (94%). A 1 mese dopo l'operazione, 15 dei 17 (88%) pazienti erano senza dolore ea 3 mesi 5 su 5 pazienti disponibili per il follow-up erano ancora privi del dolore originale. Il dolore allo specchio si è sviluppato in 6 dei 17 pazienti (35%), ma era lieve in 4 di questi casi e controllato con i farmaci. Abbiamo sperimentato 1 complicanza grave (6%) di emiparesi ipsilaterale. La cordotomia percutanea con O-Arm è sicura ed efficace nel trattamento del dolore oncologico intrattabile.
Sintesi, studi di modellistica molecolare e previsione ADME di basi di ossadiazolo-Mannich bastonati di benzotiazolo e valutazione della loro attività antidiabetica attraverso modello in vivo.Una piccola libreria di nuove basi ossadiazolo-Mannich clavate di benzotiazolo (da M-1 a M-22) è stata sintetizzata e caratterizzata da risultati di analisi IR, NMR, di massa ed elementare Sono stati condotti studi di docking molecolare per valutare la modalità di legame e le interazioni degli hit sintetizzati al sito di legame del recettore Recettore attivato dal proliferatore del perossisoma, PPAR-γ o PPARG (PDB 1FM9) Tra i composti sintetizzati, nove composti sono stati selezionati sulla base del punteggio di aggancio e valutati per la loro attività antidiabetica in vivo utilizzando Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) in ratti normali seguito da streptozotocina (STZ) - diabete indotto I risultati hanno indicato che il composto M-14 (161,39±4,38) ha mostrato la più alta riduzione del livello di glucosio nel sangue paragonabile a quella del farmaco standard glibenclam ide (140,29±1,24) nel modello STZ. Altri composti hanno mostrato un'attività antiiperglicemica da moderata a buona. Gli studi ADME sono stati condotti utilizzando il software online Molinspiration e hanno rivelato che è probabile che tutti i composti (eccetto M-11) siano attivi per via orale poiché obbedivano alla regola del cinque di Lipinski.
Sintesi e valutazione biologica di coniugati naftalimide-poliammina modificati mediante alchilazione come agenti antitumorali attraverso la via p53.In questo studio, una serie di nuovi naftalimide- Sono stati sintetizzati coniugati poliamminici modificati mediante alchilazione all'estremità della catena poliamminica. Questi nuovi coniugati sono stati valutati per le loro attività antitumorali. I risultati hanno rivelato che la lunghezza della catena poliamminica e il gruppo alchilico terminale avevano influenze sulle attività antitumorali. Composto 3g è stato scelto per studiare ulteriormente il meccanismo antitumorale e valutare l'efficacia antitumorale in vivo. Ha indotto l'apoptosi intrinseca e soppresso la migrazione delle cellule di epatoma. Gli studi preliminari del composto 3gin vivo hanno dimostrato che potrebbe essere un candidato promettente per la terapia del cancro.
e punti quantici.> punti quantici. Tuttavia, tutti i valori di caratterizzazione del rischio sono da 4 a 8 ordini di grandezza inferiori a 1 e nessun il rischio è stato quindi previsto per uno qualsiasi degli ENM indagati al livello di rilascio stimato nel 2020. Rispetto ai modelli statici, il modello dinamico del flusso di materiale ha permesso di utilizzare valori PEC basati su una parametrizzazione più complessa, considerando un input dinamico nel tempo e nel tempo- rilascio dipendente di ENM. L'approccio probabilistico SSD consente di includere tutti i dati disponibili per stimare i pericoli degli ENM considerando l'intera gamma di variabilità tra studi e tipi di materiali. L'approccio di valutazione del rischio è quindi in grado di gestire l'incertezza e la variabilità associate con i dati raccolti. I risultati del presente studio forniscono una base scientifica per le decisioni normative basate sul rischio degli ENM indagati. Environ Toxicol Chem 2018;37:1387-1395.
Espressione dei geni regolati dal recettore degli idrocarburi arilici e della superossido dismutasi nell'anguilla antartica Pachycara brachycephalum esposta al benzo[a]pirene.Il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) media molte, se non tutte, le risposte dei pesci ai composti diossina-simili. L'Oceano Antartico è progressivamente esposto a concentrazioni crescenti di inquinanti antropogenici. È noto che i pesci antartici accumulano tali inquinanti, ma non si sa nulla della loro capacità di indurre biotrasformazione chimica attraverso la via dell'AhR. L'obiettivo del presente studio era di indagare se l'eelpout antartico, Pachycara brachycephalum, risponde agli inquinanti antropogenici mediante l'attivazione dell'AhR e del suo gene bersaglio, il citocromo P4501A (CYP1A), e della superossido dismutasi (SOD) , che fungeva da rappresentante per lo stress ossidativo. Abbiamo esposto P. brachycephalum a 10 e 100 mg di benzo[a] pirene (BaP)/kg di peso corporeo per 10 giorni e abbiamo misurato l'espressione o f AhR, CYP1A e SOD nel tessuto epatico tramite reazione a catena della polimerasi quantitativa. Abbiamo identificato due isoforme AhR distinte nel fegato di P. brachycephalum. L'eelpout antartico ha risposto a entrambe le esposizioni a BaP con un'aumentata regolazione di AhR e SOD e con un'induzione particolarmente forte dell'espressione del CYP1A, che è rimasta alta fino al giorno 10 del tempo di esposizione. I nostri dati suggeriscono che P. brachycephalum possiede il potenziale per up-regolare le vie di biotrasformazione xenobiotica, almeno a livello di espressione genica. L'andamento temporale della risposta di AhR e CYP1A indica un metabolismo degli xenobiotici efficiente ma lento. Inoltre, l'esposizione al BaP potrebbe includere effetti avversi come lo stress ossidativo. Environ Toxicol Chem 2018;37:1487-1495.
Quadro di riferimento per l'analisi della dose per lo sviluppo di valori di riferimento per la tossicità della fauna selvatica.La fase di caratterizzazione degli effetti delle valutazioni del rischio ecologico (ERA) spesso include la selezione o lo sviluppo di valori di riferimento di tossicità (TRV) per le sostanze chimiche in esame. Nelle valutazioni del rischio per la fauna selvatica, i TRV sono soglie rappresentate da una dose o concentrazione associata a una specifica risposta avversa. Tradizionalmente, un TRV può essere derivato da una stima dell'effetto avverso non osservato o il livello di effetto avverso osservato più basso, identificato da uno studio di tossicità controllata. A causa dei limiti di questo approccio, i valutatori del rischio stanno sviluppando sempre più TRV utilizzando metodi alternativi. L'analisi della dose di riferimento (BMD) è ampiamente riconosciuta come un approccio per lo sviluppo TRV Una BMD è derivata utilizzando la relazione dose-risposta completa da tutte le dosi sperimentali e può rappresentare un livello di risposta specificato dall'utente (ad es. 5, 10, 20 o 50%). Sebbene molti programmi normativi considerino l'uso di TRV della fauna selvatica derivati dalla BMD, sono disponibili poche linee guida per l'implementazione dell'approccio BMD, in particolare per l'ERA. Il presente studio fornisce un quadro per i valutatori del rischio ecologico per identificare i dati appropriati, esaminare le relazioni dose-risposta, stimare le BMD e documentare i risultati per l'uso nell'analisi del rischio. Questo quadro dimostra il processo di sviluppo di un TRV utilizzando l'analisi BMD e identifica le applicazioni per le quali questo approccio può migliorare le ERA (ad esempio, valutazione del sito, programmi di registrazione di prodotti chimici o pesticidi). Environ Toxicol Chem 2018;37:1496-1508.
Effetti del tipo e della quantità di carbonio organico sulla bioaccessibilità dei policlorobifenili nei sedimenti contaminati.Il carbonio organico controlla principalmente l'assorbimento e il desorbimento di composti organici idrofobici nei sedimenti. Abbiamo studiato gli effetti del tipo e della quantità di carbonio organico sulla bioaccessibilità dei composti. Il desorbimento di 21 congeneri di policlorobifenile (PCB) è stato determinato in sedimenti arricchiti modificati con carbonio nero, acido umico e segatura al 3 o al 6% di carbonio organico I parametri di desorbimento sono stati determinati utilizzando estrazioni sequenziali Tenax e quindi modellati come frazioni rapide, lente e molto lente definite operativamente e costanti di velocità. Gli effetti delle modifiche sul bioaccumulo di PCB sono stati valutati anche utilizzando Lumbriculus variegatus. Sono state osservate le bioaccessibilità più basse e più alte di PCB rispettivamente negli emendamenti al black carbon e alla segatura La quantità totale di PCB desorbiti variava dal 3 al 27% f o gli emendamenti al black carbon, dal 12 al 55% per gli emendamenti dell'acido umico, dal 16 all'80% per gli emendamenti della segatura e dal 35 all'89% per i controlli. I risultati hanno anche mostrato che il desorbimento dei PCB era più lento negli emendamenti al 6% rispetto al 3% e questo risultato era più evidente negli ammendanti di acido umico e black carbon. Nel complesso, l'andamento del bioaccumulo di PCB è stato simile a quello riscontrato per il desorbimento dei composti in quanto il più alto bioaccumulo di PCB è stato osservato nei controlli e negli emendamenti della segatura, mentre gli emendamenti dell'acido umico e del carbonio nero hanno mostrato un bioaccumulo inferiore. Infine, i dati Tenax a punto singolo di 24 ore e i dati di bioaccumulo sono stati adattati a un modello di regressione Tenax. Il bioaccumulo di PCB è stato efficacemente previsto dal modello, con l'80% dei dati che rientra negli intervalli di confidenza del 95%. Environ Toxicol Chem 2018;37:1280-1290.
Le droghe psicoattive hanno un ruolo terapeutico nella compulsività? Studi sulla polidipsia indotta da orari.Studi clinici hanno dimostrato che alcune droghe ricreative psicoattive hanno applicazioni terapeutiche nell'ansia, nella depressione e nella schizofrenia. Tuttavia, ad oggi, ci sono pochi studi sull'efficacia potenziale terapeutica delle droghe ricreative nei disturbi neuropsichiatrici compulsivi. Abbiamo esplorato il potenziale terapeutico di diversi farmaci psicoattivi e psichedelici in un modello preclinico di comportamento compulsivo. ratti Wistar maschi sono stati selezionati come bevitori alti (HD) o bassi (LD) in base al loro comportamento nella polidipsia indotta da programma (SIP). Successivamente, abbiamo valutato gli effetti della somministrazione acuta di scopolamina (0,125, 0,25 e 0,5 mg/ kg), metanfetamina (0,25, 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg), ketamina (1,25, 2,5, 5 e 10 mg/kg), cannabidiolo (1 e 3 mg/kg), WIN21255-2 (0,5, 075 e 1 mg/kg) e AM404 (0,25 e 0,5 mg/kg) sul bere compulsivo in SIP. La scopolamina ha ridotto il consumo compulsivo dose-dipendente in HD rispetto ai ratti LD in SIP. La metanfetamina ha indotto un effetto della curva a U invertita dose-dipendente in entrambi i gruppi, in cui dosi più basse sono aumentate e dosi più alte hanno ridotto il consumo compulsivo nella SIP. Ketamina, cannabidiolo, WIN21255-2 e AM404 non hanno avuto effetti rilevanti nella SIP. Questi dati forniscono nuove prove che basse dosi di scopolamina e dosi intermedie di metanfetamina potrebbero ridurre terapeuticamente i comportamenti compulsivi e suggeriscono che non vi è una partecipazione diretta del sistema endocannabinoide al comportamento compulsivo sulla SIP. La ricerca sui meccanismi neurochimici alla base di questi farmaci psicoattivi potrebbe fornire ulteriori informazioni su nuovi bersagli terapeutici nei disturbi neuropsichiatrici compulsivi.
Ecotossicologia dei nanomateriali di ossido di grafene fabbricati e derivazione di valori guida preliminari per gli ambienti di acqua dolce.Le proprietà fisiche e chimiche uniche dei nanomateriali a base di grafene (GNM) ) hanno ispirato una vasta gamma di applicazioni scientifiche e industriali. Si prevede che il valore di mercato dei GNM raggiungerà 1,3 miliardi di dollari USA entro il 2023. Comune a molti nanomateriali, una questione importante e irrisolta sono le conseguenze ambientali dell'aumento dell'uso di GNM. le attuali carenze negli studi che riportano dati di ecotossicologia per i GNM includono differenze nelle metodologie analitiche per la quantificazione, nessuna linea guida standardizzata per i test, differenze nella morfologia dei GNM, la mancanza di numeri di ChemicaltextService e la qualità dei dati riportati. sugli organismi acquatici si basa in genere su valori guida basati sulle distribuzioni di sensibilità alle specie (SSD) dei dati di tossicità. Presentiamo i valori preliminari delle linee guida sulla qualità dell'acqua per gli NM di ossido di grafene nelle acque dolci. I dati includono 10 specie da 7 phyla (batteri e funghi non sono stati inclusi). L'organismo più sensibile è risultato essere il gambero d'acqua dolce Palaemon pandaliformis. I valori delle linee guida derivate per la protezione delle specie del 99, 95, 90 e 80% erano rispettivamente 350, 600, 830 e 1300 μg/L. Questi risultati contribuiranno alle derivazioni normative dei futuri valori delle linee guida sulla qualità dell'acqua per gli NM a base di grafene. Environ Toxicol Chem 2018;37:1340-1348.
Valutazione dell'idoneità dello squalene nel miglioramento di alcuni disturbi materni e fetali provocati dall'irradiazione gamma di ratti a metà gestazione.Squalene è una parte vitale eminente del sintesi di ormoni steroidei nell'organismo nonché il primo intermedio specifico nella biosintesi del colesterolo che svolge un ruolo essenziale nella normale embriogenesi. Il presente lavoro è stato progettato per testare la risposta materna ed embrionale alla capacità di modulazione dello squalene (0,4 µl/kg/ d), quando integrato a ratti dal giorno 1 al giorno 18 di gravidanza, contro le conseguenze dannose indotte dalla sottomissione materna all'irradiazione gamma di 3 Gy il giorno 10 dopo il concepimento. Il protocollo sperimentale comprendeva quattro diversi gruppi di gravidanza, vale a dire: (1) controllo, (2) integrato con squalene, (3) irradiato e (4) integrato con squalene + irradiato. È stato rilevato che le radiazioni hanno aumentato la lattato deidrogenasi nel sangue materno (come marker di danno tissutale), cole terolo, trigliceridi, estradiolo e progesterone e ha anche provocato lo stress ossidativo che è stato dimostrato dall'aumento della malondialdeide (MDA) e dalla diminuzione del glutatione (GSH) e della superossido dismutasi (SOD). Questi cambiamenti materni erano associati ad un'elevata letalità embrionale, ritardo della crescita, gravi anomalie dello sviluppo e chiusura difettosa del tubo neurale espressa dall'exencefalia. Tuttavia, il trattamento con squalene ha notevolmente migliorato le variazioni materne imposte dalle radiazioni e ridotto la mortalità embrionale, sebbene non sia stato in grado di attenuare i difetti del tubo neurale embrionale. È stato ipotizzato che l'irradiazione materna a metà gestazione (giorno 10) abbia influenzato lo sviluppo del sistema nervoso fetale con concomitante stress ossidativo materno, iperlipidemia e aumento dei livelli di progesterone ed estradiolo. L'assorbimento dello squalene ha migliorato le variazioni materne e ridotto la mortalità embrionale mentre non ha potuto fermare o migliorare i difetti del tubo neurale embrionali imposti dalle radiazioni in questo esatto momento della radiazione.
Scoperta di biomarcatori per lo stato della malattia e la gravità dei sintomi nei bambini con autismo.Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è caratterizzato da menomazioni sociali e comportamenti ripetitivi, e colpisce 1 bambino su 68 negli Stati Uniti. Nonostante l'impatto sociale dell'ASD, i suoi meccanismi patologici rimangono poco conosciuti. Recenti ricerche precliniche sulla scoperta di biomarcatori ASD hanno implicato i neuropeptidi ossitocina (OXT) e arginina vasopressina (AVP) e i loro recettori, OXTR e AVPR1A, in modelli animali. Gli sforzi per tradurre questi risultati in individui con ASD hanno tipicamente comportato la valutazione di singole misure di neuropeptidi come biomarcatori di ASD e/o funzionamento comportamentale. Dato che l'ASD è un disturbo eterogeneo e gli studi sui biomarcatori ASD unidimensionali sono stati difficili da riprodurre, qui abbiamo impiegato un'analisi multidimensionale del biomarcatore neuropeptidico per interrogare più potentemente lo stato della malattia e la gravità dei sintomi in una coorte di bambini ben caratterizzata com apprezzato dai pazienti con ASD e dai controlli neurotipici. Queste misurazioni neuropeptidiche basate sul sangue, considerate nel loro insieme, hanno predetto correttamente lo stato della malattia per 57 su 68 partecipanti (cioè l'84%). Ulteriori analisi hanno rivelato che una misura composita dell'espressione genica di OXTR e AVPR1A era il fattore chiave della classificazione del gruppo e che i bambini con ASD avevano livelli di mRNA del recettore dei neuropeptidi più bassi rispetto ai controlli. Livelli inferiori di mRNA del recettore dei neuropeptidi hanno anche previsto una maggiore gravità dei sintomi per le caratteristiche principali dell'ASD (vale a dire, menomazioni sociali e comportamenti stereotipati), ma non erano correlati al danno intellettivo, una caratteristica associata dell'ASD. I risultati di questa ricerca evidenziano il valore della valutazione di più misure biologiche correlate e dei loro contributi relativi, nello stesso studio, e suggeriscono che la bassa disponibilità di recettori dei neuropeptidi nel sangue può essere un promettente biomarcatore della presenza della malattia e della gravità dei sintomi nell'ASD.
Diagnosis of Venous Thromboembolism: 20 Years of Progress.Molte linee guida suggeriscono di incorporare la valutazione clinica, l'imaging e il test del D-dimero negli algoritmi diagnostici nei pazienti con sospetta trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP). Questo articolo speciale esamina le prove a sostegno dell'uso di algoritmi e dei loro singoli componenti per la diagnosi di TVP ed EP degli arti superiori e inferiori negli adulti, comprese le donne in gravidanza. gli autori hanno identificato le prove attraverso diverse ricerche nel database elettronico fino ad aprile 2017, hanno valutato la robustezza delle prove selezionate, valutato se gli approcci diagnostici che non utilizzano algoritmi sono accettabili e hanno identificato lacune nelle conoscenze che richiedono ulteriori ricerche.
Gli estrogeni e i loro recettori nell'amigdala mediale facilitano rapidamente il riconoscimento sociale nei topi femmina.È stato dimostrato che gli estrogeni influiscono rapidamente (entro 1h) sull'apprendimento e processi di memoria, compreso il riconoscimento sociale. La somministrazione sia sistemica che ippocampale di 17β-estradiolo facilita il riconoscimento sociale nei topi femmina entro 40 minuti dalla somministrazione. Questi effetti sono stati probabilmente mediati dal recettore per gli estrogeni (ER) α e dal recettore per gli estrogeni accoppiato alla proteina G. GPER), poiché la somministrazione dei rispettivi agonisti del recettore (PPT e G-1) ha anche facilitato il riconoscimento sociale su una scala temporale rapida. È stato dimostrato che l'amigdala mediale è necessaria per il riconoscimento sociale e manipolazioni a lungo termine nei ratti hanno implicato l'amigdala mediale ERα. In quanto tale, il nostro obiettivo era quello di indagare se estrogeni e diversi ER all'interno dell'amigdala mediale svolgono un ruolo nella rapida facilitazione del riconoscimento sociale nei topi femmina. 17β-estradiolo, G-1, PPT , o ERβ agonista DPN è stato infuso direttamente nell'amigdala mediale di topi femmina ovariectomizzati. I topi sono stati quindi testati in un paradigma di riconoscimento sociale, che è stato completato entro 40 minuti, consentendo così la valutazione degli effetti rapidi dei trattamenti. 17β-estradiolo (10, 25, 50, 100 nM), PPT (300 nM), DPN (150 nM) e G-1 (50 nM) hanno facilitato rapidamente il riconoscimento sociale. Pertanto, gli estrogeni nell'amigdala mediale facilitano rapidamente il riconoscimento sociale nei topi femmina e i tre principali recettori degli estrogeni: ERα, ERβ e GPER sono tutti coinvolti in questi effetti. Questa ricerca si aggiunge a una rete di regioni del cervello, tra cui l'amigdala mediale e l'ippocampo dorsale, che sono coinvolte nella mediazione della rapida facilitazione estrogenica del riconoscimento sociale nei topi femmina.
Anni contro giorni tra interventi successivi, dopo una procedura ambulatoriale iniziale, per il paziente medio rispetto al chirurgo mediano nello stato dell'Iowa.In precedenza, abbiamo studiato l'importanza relativa dei diversi interventi istituzionali che il più grande ospedale dell'Iowa potrebbe adottare per far crescere l'assistenza chirurgica ambulatoriale del reparto di anestesia. La maggior parte (>50%) dei pazienti sottoposti a chirurgia elettiva non aveva precedentemente avuto un intervento chirurgico in ospedale. Esperienza perioperatoria del paziente non era importante per influenzare il carico di lavoro anestesiologico totale e il numero di pazienti. Più importante era la disponibilità di appuntamenti in clinica chirurgica entro diversi giorni. Questi risultati sarebbero generalizzabili se il tempo mediano dall'intervento chirurgico al successivo intervento chirurgico del paziente fosse ampio (ad es. , >2 anni), tra tutti gli ospedali in Iowa con chirurgia ambulatoriale e senza riguardo all'ospedale in cui è stata eseguita la procedura successiva. casi presso i reparti ospedalieri ambulatoriali di uno dei 117 ospedali dell'Iowa dal 1 luglio 2013 al 30 settembre 2013. I dati estratti su ciascun caso includevano le unità di valore relativo al lavoro intraoperatorio. I 37.172 casi sono stati abbinati a tutti i record dei pazienti ricoverati e ambulatoriali per i successivi 2 anni in tutto lo stato utilizzando gli identificatori di associazione dei pazienti; da questi è stato determinato se il paziente ha subito un nuovo intervento chirurgico entro 2 anni. Inoltre, i casi\' 1820 chirurghi sono stati abbinati al successivo caso ambulatoriale o ospedaliero del chirurgo, sia includendo che escludendo altri casi eseguiti alla data del caso originale. Per paziente, il tempo mediano al prossimo caso chirurgico, ambulatoriale o ricoverato, ha superato i 2 anni, testato con ponderazione per unità di valore relativo intraoperatorio e ripetuto quando non pesato (entrambi P < .0001). In particolare, con la ponderazione, il 65,9% (intervallo di confidenza del 99% [CI], 65,2%-66,5%) dei pazienti non ha avuto altri interventi chirurgici entro 2 anni, in nessun ospedale dello stato. Il tempo mediano ha superato i 2 anni per più categorie di pazienti e misure simili di tempo per l'intervento successivo (tutti P < .01). In confronto, per chirurgo, il tempo mediano al successivo caso chirurgico ambulatoriale era di 1 giorno di calendario (IC al 99%, 0-1 giorno). La mediana era di 3 giorni alla data successiva con almeno 1 caso ambulatoriale (99% CI, 3-3 giorni). Il tempo mediano per l'intervento successivo era di >2 anni per i pazienti rispetto a 1 giorno per i chirurghi. Pertanto, sebbene le esperienze dei pazienti siano un attributo importante della qualità dell'assistenza, le esperienze dei chirurghi sono ordini di grandezza più importanti dal punto di vista del marketing e della crescita di una pratica di anestesia.
Gli anestesisti cinesi hanno un alto burnout e una bassa soddisfazione lavorativa: un'indagine trasversale.Il sistema sanitario cinese deve soddisfare le esigenze del 19% dei della popolazione mondiale. Nonostante la recente crescita economica, le risorse sanitarie sono distribuite in modo non uniforme. Ciò crea il potenziale di stress lavorativo e esaurimento. Abbiamo quindi condotto un sondaggio tra gli anestesisti nella regione di Pechino-Tianjin-Hebei incentrato sulla soddisfazione sul lavoro e sul burnout per determinare l'incidenza e i fattori associati. Un ampio studio trasversale è stato condotto nella regione cinese di Pechino-Tianjin-Hebei. Il questionario anonimo è stato progettato per raccogliere e analizzare le seguenti informazioni: (1) caratteristiche demografiche e informazioni sul datore di lavoro; (2 ) la soddisfazione sul lavoro valutata dal Minnesota Satisfaction Questionnaire, (3) il burnout valutato dal Maslach Burnout Inventory-Human Service Survey e (4) il modello del sonno e la comunicazione medico-paziente. completato e restituito da 211 ospedali (tasso di risposta 74%) e 2873 anestesisti (tasso di risposta 70%) durante il periodo da giugno ad agosto 2015. Il punteggio complessivo di soddisfazione sul lavoro del Minnesota Satisfaction Questionnaire è stato di 65,3 ± 11,5. Tra i partecipanti, il 69% (intervallo di confidenza 95% [CI], 67%-71%) ha soddisfatto i criteri per il burnout. La prevalenza di alto esaurimento emotivo, alta depersonalizzazione e bassa realizzazione personale è stata del 57% (95% CI, 55%-59%), del 49% (95% CI, 47%-51%) e del 57% (95% CI , 55%-58%), rispettivamente. Utilizzando l'analisi di regressione logistica multivariata, abbiamo scoperto che età, categoria ospedaliera, ore di lavoro settimanali, carico di lavoro giornaliero, frequenza dei casi percepiti difficili, reddito e qualità del sonno erano variabili indipendenti associate al burnout. Gli anestesisti con un alto livello di depersonalizzazione tendevano a impegnarsi in conversazioni preoperatorie più brevi con i pazienti, a fornire meno informazioni sul dolore o sulla procedura e ad avere meno empatia con loro. Gli anestesisti della regione cinese di Pechino-Tianjin-Hebei hanno espresso un livello di soddisfazione sul lavoro inferiore alla media e hanno subito un significativo grado di burnout. Il miglioramento della soddisfazione sul lavoro e del burnout potrebbe creare un clima lavorativo positivo che potrebbe avvantaggiare sia la qualità dell'assistenza ai pazienti che la professione di anestesista in Cina.
Effetti dell'irradiazione frazionata dell'intero cervello sulla composizione cellulare e sulla funzione cognitiva nel cervello di ratto.Lo scopo di questo studio era indagare se i cambiamenti istopatologici in la regione neurogena è correlata con un deterioramento cognitivo appropriato nel modello sperimentale di lesione cerebrale indotta da radiazioni. I ratti Wistar maschi adulti randomizzati in gruppi fittizi (0 Gy) e due gruppi sperimentali (sopravvissuti 30 e 100 giorni dopo il trattamento) hanno ricevuto irradiazione frazionata dell'intero cervello ( una frazione di 5 Gy/settimana per quattro settimane) con una dose totale di 20 Gy di raggi gamma. Morris water maze test cognitivi, istochimica, immunoistochimica e microscopia confocale sono stati utilizzati per determinare se i cambiamenti cognitivi sono associati all'alterazione della neurogenesi, astrociti risposta e attivazione della microglia lungo e/o adiacente a una via ben definita, asse zona subventricolare-bulbo olfattivo (asse SVZ-OB). Le funzioni di solito a 100 giorni dopo il trattamento. I cambiamenti neurodegenerativi sono stati caratterizzati da un aumento significativo delle cellule fluoro-giade positive 30 giorni dopo l'irradiazione, accompagnato da un forte declino della neurogenesi 100 giorni dopo il trattamento. In entrambi i gruppi sperimentali sono state osservate una forte risposta astrocitaria e una sovraregolazione della microglia attivata. I risultati mostrano che l'irradiazione frazionata ha portato a un deterioramento cognitivo strettamente associato all'accelerazione della morte delle cellule neuronali, all'inibizione della neurogenesi, all'attivazione degli astrociti e della microglia, che indicano cambiamenti indotti da radiazioni precoci e ritardati.
Traslocazione, distribuzione e degradazione di nanoparticelle di silice mesoporosa caricate con procloraz nelle piante di cetriolo.L'applicazione della nanotecnologia nel caricamento dei pesticidi può migliorare l'assorbimento e il trasporto comportamento nelle piante, che aiuta ad aumentare l'efficienza di utilizzo dei pesticidi. In questo lavoro, sono state preparate nanoparticelle di silice mesoporosa caricate con procloraz per studiare la traslocazione, la distribuzione e la degradazione del pesticida bersaglio nelle piante di cetriolo. Le nanoparticelle marcate con isotiocianato di fluoresceina sono state utilizzate per tracciare la distribuzione dei vettori nelle piante. Quattro ore dopo il trattamento sulle foglie, le nanoparticelle potrebbero essere trovate nelle foglie, fusto, piccioli e radici. Quattordici giorni dopo sono stati misurati i livelli di concentrazione del procloraz e del suo metabolita in diverse parti del cetriolo utilizzando la spettrometria di massa tandem per cromatografia liquida ad alte prestazioni Rispetto al concentrato in sospensione convenzionale, Le nanoparticelle di silice mesoporosa caricate con procloraz avevano quasi la stessa attività fungicida e tendono ad essere assorbite dalle piante di cetriolo con una migliore prestazione di deposizione. I livelli residui finali di procloraz nei cetrioli erano inferiori ai livelli residui massimi, il che indicava il basso rischio di applicazione di p-MSN sulla pianta.
Nanostrutture termoreattive autoassemblanti di coniugati di acido ialuronico per la terapia dell'osteoartrite.In condizioni patologiche, le articolazioni e la pelle sono spesso affette da uno squilibrio nella rottura e produzione di acido ialuronico (HA). Le proprietà biochimiche e biomeccaniche uniche fornite dall'HA devono essere ripristinate per gli effetti di lubrificazione e ammortizzazione a lungo termine. Per superare l'inconveniente delle iniezioni ripetute e la rapida degradazione dei trattamenti esogeni con HA, l'HA è coniugato a un polimero termosensibile, consentendo la formazione spontanea di nanoparticelle (HA Nano) a temperatura corporea. Tre preparati HA Nano vengono testati per la loro iniettabilità, sensibilità alla degradazione enzimatica e citocompatibilità. Uno di questi viene somministrato tramite iniezioni sottocutanee e intra-articolari a soggetti sani topi e testato in un modello di osteoartrite murina (OA), risulta essere biocompatibile, per offrire un tempo di permanenza prolungato al sito di iniezione, hanno la capacità di proteggere la cartilagine, di ridurre le citochine proinfiammatorie e di preservare lo spessore dell'epifisi. In questo studio, HA Nano forma spontaneamente nanoparticelle a temperatura corporea in vivo ed è un candidato promettente per la prossima generazione del trattamento sostenibile/di lunga durata dell'OA e potenzialmente anche delle condizioni dermatologiche.
Imaging subcellulare in tempo reale basato su biosensori di grafene.La microscopia non invasiva delle cellule viventi in tempo reale è essenziale per un'ampia varietà di ricerche biomediche. Qui, presentiamo una tecnica di imaging dell'indice di rifrazione subcellulare per cellule viventi basata su un sistema di biosensori al grafene. A causa delle differenze di riflettività ottica del grafene rispetto alle polarizzazioni s e p, viene impiegato un raggio laser polarizzato a vettore cilindrico generalizzato a 45 ° per demodulare il raggio vettoriale cilindrico riflesso per il rilevamento differenziale. Traendo vantaggio dal biosensore di grafene a percorso comune abilitato al raggio vettoriale, la risoluzione spaziale dell'imaging e la sensibilità dell'indice di rifrazione sono notevolmente migliorate. La mappatura dell'indice di rifrazione subcellulare delle cellule tumorali del colon umano vive è perfettamente ottenuta senza indurre qualsiasi danno cellulare. Inoltre, viene eseguito anche il monitoraggio in tempo reale di una singola cellula con lo smontaggio del nucleolo cellulare chiaramente osservato. Questa tecnica Sarebbe uno strumento promettente per lo studio della morfologia, della cinetica e della patologia delle cellule viventi e per altre ricerche biomediche.
Aerogel ibridi multifunzionali: nanoparticelle di silice mesoporosa intrappolate con polimeri iperramificati per un rilascio prolungato e prolungato di farmaci.In questo studio, mostriamo la sintesi di nuovi ibridi materiali aerogel organici-inorganici con pori allineati unidimensionalmente e dimostrano il loro uso come sistemi a rilascio prolungato e prolungato per un farmaco idrofobo. I materiali sono sintetizzati intrappolando nanoparticelle di silice mesoporosa all'interno di una rete polimerica iperramificata composta da poli(vinil alcol) (PVA) e acido poli(acrilico) (PAA). Il metodo sintetico prevede la dispersione di nanoparticelle di silice mesoporosa in una soluzione polimerica, quindi la liofilizzazione della soluzione e infine il sottoporre i materiali risultanti ad alta temperatura per attivare una reazione di condensazione allo stato solido tra PVA e PAA. Prima di intrappolare le nanoparticelle di silice mesoporosa all'interno della rete polimerica iperramificata, i loro pori sono decorati con gruppi idrofobici in modo che possono servire come buoni materiali ospiti per i farmaci idrofobici. La potenziale applicazione degli aerogel ibridi come trasportatori di farmaci è dimostrata utilizzando l'agente idrofobico e antinfiammatorio desametasone (DEX) come farmaco modello. Grazie ai loro pori idrofobici, gli aerogel ibridi mostrano un'eccellente capacità di carico del farmaco per DEX, con un'efficienza di incapsulamento superiore al 75%. Inoltre, il modello di rilascio dei carichi utili di DEX incapsulato negli aerogel è altamente personalizzabile (cioè può essere reso più veloce o più lento, secondo necessità) semplicemente variando il rapporto in peso PVA-PAA nei precursori, e quindi il 3 strutture tridimensionali (3-D) dei polimeri reticolati in esse contenuti. I materiali mostrano anche un rilascio prolungato di farmaci, per oltre 50 giorni o più. Inoltre, gli aerogel sono biocompatibili, come dimostrato con le cellule Vero, e promuovono notevolmente la proliferazione cellulare dei fibroblasti L929. Inoltre, le nanoparticelle funzionalizzate con gruppi quaternari e disperse all'interno degli aerogel mostrano attività battericida contro E. coli, S. aureus, B. subtilis e P. aeruginosa. Questi nuovi aerogel ibridi possono, quindi, essere biomateriali altamente attraenti per il rilascio di farmaci sostenuto e prolungato, come i sistemi di medicazione delle ferite.
Generazione di goccioline vibranti per assemblare nanovescicole nascoste di ossido di oro-grafene rivestite di zwitterion per un'efficace chemio-fototerapia del cancro del pancreas.È stato utilizzato un approccio con ugello vibrante per producono goccioline ibride uniformi (∼2 μm) contenenti ossido di oro-grafene (Au-GO), doxorubicina (DOX) e chitosano zwitterionico (ZC) per l'assemblaggio di nanovescicole stealth (NV) di Au-GO@ZC-DOX tramite un singolo passare il processo di essiccazione per diffusione senza reazioni idrotermali, separazioni o purificazioni. I NV sono stati preparati con una dimensione laterale di ∼ 53,0 nm, un alto profilo di rilascio di DOX attivato dal pH e forti effetti fototermici. L'opsonizzazione dei macrofagi è stata prevenuta, con conseguente anti-cancro ed effetti anti-migrazione, con elevato assorbimento intracellulare nelle cellule PANC-1 e MIA PaCa 2. L'assorbimento del tumore PANC-1 è stato maggiore per NV con configurazione ZC rispetto a quello per NV senza configurazione ZC, con conseguenti migliori effetti antitumorali con tossicità minime L'approccio dell'ugello di brating offre un potenziale significativo per assemblare NV multicomponenti per un trattamento antitumorale più efficiente e una facile produzione definita dall'utente di nanomedicinali multifunzionali.
Terapia fotodinamica in modelli 3D di cancro e l'utilizzo di sistemi di nanodelivery.La terapia fotodinamica (PDT) è oggetto di una considerevole ricerca in modelli sperimentali di cancro principalmente per il trattamento di tumori cancerosi solidi. Recenti studi sull'uso di nanoparticelle come vettori di fotosensibilizzanti hanno dimostrato una migliore efficacia della PDT nella terapia sperimentale del cancro. Gli esperimenti utilizzano tipicamente colture cellulari monostrato convenzionali, ma c'è un crescente interesse nel testare la PDT usando il cancro tridimensionale (3D) modelli. I modelli di cancro 3D possono imitare meglio i modelli in vivo rispetto alle colture 2D, ad esempio consentendo interazioni delle cellule tumorali con una matrice extracellulare circostante che dovrebbe consentire l'ottimizzazione del trattamento prima degli studi in vivo. Lo scopo di questa recensione è discutere la ricerca recente utilizzando la PDT in diversi tipi di modelli 3D di cancro, dagli sferoidi agli scaffold nanofibrosi, utilizzando una gamma di fotosensibilizzanti da soli o incorporati in nanoparticelle e sistemi di nanoconsegna.
Il paesaggio dinamico della cromatina aperta durante la neurogenesi corticale umana.Le regioni non codificanti comprendono la maggior parte del genoma umano e ospitano una frazione significativa di alleli di rischio per le malattie neuropsichiatriche, ma le loro funzioni rimangono poco definite. Abbiamo creato una mappa ad alta risoluzione di elementi non codificanti coinvolti nella neurogenesi corticale umana contrastando l'accessibilità della cromatina e l'espressione genica nella zona germinale e nella piastra corticale della corteccia cerebrale in via di sviluppo. We link elementi regolatori distali (DRE) ai loro geni affine insieme ai dati di interazione della cromatina e mostrano che i geni bersaglio di potenziatori acquisiti dall'uomo (HGE) regolano la neurogenesi corticale e sono arricchiti nella glia radiale esterna, un tipo di cellula legato all'evoluzione corticale umana Convalidiamo sperimentalmente gli effetti regolatori dei potenziatori previsti per FGFR2 ed EOMES Osserviamo che varianti genetiche comuni associate al livello di istruzione, rischio per neuropi malattia ychiatrica e volume intracranico sono arricchiti all'interno di elementi regolatori coinvolti nella neurogenesi corticale, dimostrando l'importanza di questo processo di sviluppo precoce per la funzione cognitiva umana adulta.
I nanoricci d'oro e il celastrol riorganizzano il nucleo e il citoscheletro delle cellule di glioblastoma.Le proprietà fisico-chimiche e la citotossicità di diverse morfologie di nanoparticelle d'oro (AuNP) con le superfici sono state ampiamente esaminate. Si sa molto meno sugli AuNP con superfici irregolari. Questo studio si concentra sugli effetti dei nanoricci d'oro nelle cellule di glioblastoma. Con un successo limitato delle monoterapie per il glioblastoma, il trattamento multimodale è diventato il regime preferito. Un possibile esempio per tale future applicazioni terapeutiche è la combinazione di AuNPs con l'agente citotossico naturale celastrol. Qui, abbiamo utilizzato metodi fisici, chimici e biologici complementari per caratterizzare AuNPs e studiare il loro impatto sulle cellule di glioblastoma. I nostri risultati mostrano che i nanoricci d'oro hanno alterato la morfologia delle cellule di glioblastoma e riorganizzato il nucleo e citoscheletro Questi cambiamenti dipendevano dalla modifica della superficie del nanoriccio d'oro I nanoricci egilati non hanno avuto effetti significativi sulla morfologia o sulla vitalità delle cellule di glioblastoma, a meno che non fossero combinati con celastrol. Al contrario, le nanourchine CTAB hanno influenzato negativamente la lamina nucleare, i microtubuli e l'actina filamentosa. Queste alterazioni erano correlate a una significativa morte delle cellule di glioblastoma. Abbiamo identificato diversi meccanismi che hanno contribuito all'impatto degli AuNP sul citoscheletro e sulla sopravvivenza cellulare. In particolare, i nanoricci CTAB hanno causato un aumento significativo dell'abbondanza di Rock1. Questa proteina chinasi è un regolatore chiave del citoscheletro. Inoltre, i nanourcini CTAB hanno portato a un marcato declino della segnalazione pro-sopravvivenza attraverso la via PI3 chinasi-Akt. Nel loro insieme, il nostro studio fornisce nuove informazioni sui percorsi molecolari e sui componenti strutturali alterati dai nanoricci d'oro e sulle loro implicazioni per la terapia multimodale del glioblastoma.
Ceramide del muscolo scheletrico e ossidazione quotidiana dei grassi nell'obesità e nel diabete.Si ritiene che l'accumulo ectopico di lipidi nel muscolo scheletrico e la formazione di intermedi lipidici deleteri contribuiscono allo sviluppo dell'insulino-resistenza e del diabete mellito di tipo 2. Allo stesso modo, la ridotta ossidazione dei grassi (inflessibilità metabolica) è predittrice dell'aumento di peso e dello sviluppo del diabete di tipo 2; tuttavia, nessuno studio ha indagato la relazione tra l'accumulo di ceramide muscolare e 24 ossidazione dei macronutrienti di un'ora. Lo scopo di questo studio era di esplorare retrospettivamente le relazioni tra l'ossidazione del grasso corporeo intero e l'accumulo di ceramide nel muscolo scheletrico in individui obesi non diabetici (ND) e nelle persone con obesità e diabete di tipo 2. L'ossidazione giornaliera del substrato è stata misurata in un le ceramidi della camera respiratoria e del muscolo scheletrico sono state misurate mediante cromatografia liquida a ionizzazione elettrospray tandem-spettrometria di massa. ge e BMI, non esistevano differenze tra i gruppi per l'ossidazione dei grassi o l'RQ delle 24 ore. Tuttavia, le ceramidi C18:1, C:20, C22, C24 e C24:1 erano significativamente più alte nelle persone con diabete di tipo 2 rispetto a ND, mentre non esistevano differenze per C16 e C18. Nonostante le basse quantità di ceramidi muscolari, i tassi di ossidazione dei grassi erano associati positivamente alla concentrazione di specie di ceramidi solo in ND. I nostri dati suggeriscono che le ceramidi non interferiscono con l'ossidazione del grasso corporeo intero negli individui ND, mentre un eccesso di offerta lipidica persistente provoca un eccessivo accumulo muscolare di ceramidi nelle persone con diabete di tipo 2.
Mono-fullerenoli che modulano la rigidità cellulare perturbando il raggruppamento di actina.Capire cosa modula la rigidità cellulare è importante data la sua potenziale applicazione come obiettivo diagnostico e medico Qui, abbiamo studiato perché e come i mono-fullerenoli influenzano la rigidità cellulare. Abbiamo confermato la modulazione del fullerenolo della rigidità cellulare utilizzando la microscopia a forza atomica (AFM) con punte di sfera e accertato che le particelle riducono la polarità cellulare. Le strutture di b- actina e f-actina sono state valutate mediante microscopia a fluorescenza invertita, diffusione di raggi X a piccolo angolo di radiazione di sincrotrone (SAXS), microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e AFM. Analisi statistiche e quantitative dei dati SAXS di b-actina e f trattate con fullerenolo -actina rivelano una trasformazione da b-actina di grandi dimensioni a piccola taglia e contemporaneamente a f-actina. Il leggero aumento del diametro di f-actina nel gruppo trattato suggerisce che i fullerenoli si attaccano alla superficie dell'actina. Abbiamo ve rifatto l'allegato utilizzando AFM e sonde ad alta risoluzione. Collettivamente, i nostri risultati suggeriscono che i fullerenoli ostacolano il raggruppamento di f-actina per formare b-actina aderendo alla superficie di f-actina, indebolendo la rigidità cellulare basata sul fascio.
Struttura dello stato attivo stabilizzato da nanocorpo del recettore oppioide Kappa.Il recettore -oppioide (KOP) media le azioni degli oppioidi con gli allucinogeni , attività disforiche e analgesiche. La progettazione di analgesici KOP privi di effetti allucinatori e disforici è stata ostacolata da una comprensione strutturale e meccanicistica incompleta delle azioni degli agonisti KOP. Qui, forniamo una struttura cristallina della KOP umana in complesso con il potente oppioide epossimorfina agonista MP1104 e un nanobody stabilizzante allo stato attivo. I confronti tra le strutture dei recettori degli oppioidi allo stato attivo e inattivo rivelano sostanziali cambiamenti conformazionali nella tasca di legame e nelle regioni intracellulari ed extracellulari. Un'ampia analisi strutturale e la convalida sperimentale illuminano i residui chiave che si propagano su larga scala riarrangiamenti strutturali e legame trasduttore che, collettivamente, chiariscono i determinanti strutturali della farmacologia KOP, funzione, e segnalazione distorta. Queste intuizioni molecolari promettono di accelerare la progettazione guidata dalla struttura di terapie per i recettori κ-oppioidi più sicure ed efficaci.
Una mappa delle interazioni proteina-metabolita rivela i principi della comunicazione chimica.Le interazioni metabolita-proteina controllano una varietà di processi cellulari, svolgendo così un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi cellulare. I metaboliti comprendono la più grande frazione di molecole nelle cellule, ma la nostra conoscenza dell'interattoma metabolita-proteina è in ritardo rispetto alla nostra comprensione degli interactomi proteina-proteina o proteina-DNA. Qui, presentiamo un flusso di lavoro chemioproteomico per l'identificazione sistematica di interazioni metabolita-proteina direttamente nel loro ambiente nativo. L'approccio ha identificato una rete di interazioni note e nuove e siti di legame in Escherichia coli e abbiamo dimostrato la rilevanza funzionale di una serie di interazioni appena identificate. I nostri dati hanno consentito l'identificazione di un nuovo substrato enzimatico relazioni e casi di rimodellamento indotto da metaboliti di complessi proteici Il nostro interactoma metabolita-proteina consiste di 1.678 interazioni e 7.345 siti di legame putativi. I nostri dati rivelano i principi funzionali e strutturali della comunicazione chimica, fanno luce sulla prevalenza e sui meccanismi della promiscuità enzimatica e consentono l'estrazione di parametri quantitativi del legame dei metaboliti su scala proteica.
La convergenza fenotipica guidata dai farmaci supporta strategie di trattamento razionale delle infezioni croniche.Le infezioni croniche da Pseudomonas aeruginosa eludono la terapia antibiotica e sono associate alla mortalità nella fibrosi cistica ( CF). Troviamo che l'evoluzione della resistenza in vitro di P. aeruginosa verso antibiotici clinicamente rilevanti porta alla convergenza fenotipica verso stati distinti. Questi stati sono associati a sensibilità collaterale verso diverse classi di antibiotici e codificati da mutazioni nei geni di resistenza agli antibiotici, incluso il regolatore trascrizionale nfxB. L'analisi longitudinale degli isolati da pazienti CF rivela stati fenotipici simili e definiti, che sono associati all'estinzione di specifici sottolinee nei pazienti. Indagini approfondite sulle popolazioni croniche di P. aeruginosa in un paziente CF durante la terapia antibiotica hanno rivelato drammatiche caratteristiche genotipiche e convergenza fenotipica In particolare, le sottopopolazioni resistenti ai fluorochinoloni hanno Le mutazioni rboring nfxB sono state sradicate dalla terapia antibiotica come previsto dai nostri dati in vitro. Questo studio supporta l'ipotesi che il trattamento antibiotico delle infezioni croniche possa essere ottimizzato prendendo di mira gli stati fenotipici associati a specifiche mutazioni per migliorare il successo del trattamento nelle infezioni croniche.
La leptina media un ciclo glucosio-acido grasso per mantenere l'omeostasi del glucosio durante la fame.La transizione dallo stato nutrito a quello di digiuno richiede un passaggio dai carboidrati al metabolismo dei grassi che si pensa sia per lo più orchestrato da riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di insulina. Qui, mostriamo in ratti svegli che l'insulinopenia di per sé non causa questa transizione ma che sia l'ipolettinemia che l'insulinopenia sono necessarie. Inoltre, mostriamo che l'ipolettinemia media un ciclo glucosio-acido grasso attraverso l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con conseguente aumento dei tassi di lipolisi del tessuto adiposo bianco (WAT) e aumento del contenuto epatico di acetil-coenzima A (CoA), che sono essenziali per mantenere la gluconeogenesi durante la fame. mostrano che nell'inedia prolungata, la limitazione del substrato dovuta a tassi ridotti di ciclo glucosio-alanina riduce i tassi di anaplerosi mitocondriale epatica, ossidazione e gluconeogenesi. n insieme, questi dati identificano un ciclo glucosio-acido grasso mediato dalla leptina che integra le risposte del muscolo, del WAT e del fegato per promuovere il passaggio dall'ossidazione dei carboidrati all'ossidazione dei grassi e mantenere l'omeostasi del glucosio durante la fame.
Invasione multiclonale nei tumori della mammella identificata mediante sequenziamento topografico di singole cellule.Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è un cancro al seno in fase iniziale che progredisce raramente al carcinoma duttale invasivo (IDC). L'evoluzione genomica è stata difficile da delineare durante l'invasione a causa dell'eterogeneità intratumorale e del basso numero di cellule tumorali nei dotti. Per superare queste sfide, abbiamo sviluppato il sequenziamento topografico delle cellule singole (TSCS) per misurare la copia genomica profili numerici di singole cellule tumorali preservando il loro contesto spaziale nelle sezioni di tessuto. Abbiamo applicato TSCS a 1.293 singole cellule da 10 pazienti sincroni con regioni DCIS e IDC oltre al sequenziamento dell'esoma. I nostri dati rivelano una linea genomica diretta tra in situ e invasivo sottopopolazioni tumorali e mostrano inoltre che la maggior parte delle mutazioni e delle aberrazioni del numero di copie si sono evolute all'interno dei dotti prima dell'invasione. Questi risultati supportano un modello di invasione multiclonale, in cui h uno o più cloni sfuggono ai dotti e migrano nei tessuti adiacenti per instaurare i carcinomi invasivi.
Modelli di sonno associati alla gravità della compromissione in un'ampia coorte di pazienti con disturbi cronici della coscienza.Abbiamo valutato i modelli di sonno in 85 pazienti con disturbi della coscienza (DOC) al fine di rivelare qualsiasi relazione con il grado della menomazione. La polisonnografia notturna (PSG) è stata valutata in pazienti classificati come in uno stato di veglia/stato vegetativo non responsivo (UWS/VS; n=49) o uno stato di minima coscienza (MCS; n=36) secondo le regole dell'American Academy of Sleep Medicine. Sono stati confrontati i dati PSG nei due gruppi diagnostici e sono stati analizzati i parametri PSG associati al grado di compromissione. In 19/49 pazienti UWS/VS, l'attenuazione del segnale era l'unico pattern EEG rilevabile nel sonno. Stadi non-REM 2 (NREM2) e sonno ad onde lente (SWS) (ma non REM) erano più frequenti nei pazienti con MCS. di SWS era il fattore più appropriato per classif La valutazione dei pazienti come UWS/VS o MCS e la durata della SWS è stato il fattore principale che si è correlato in modo significativo con i punteggi rivisti della Coma Recovery Scale. La presenza del sonno NREM (ovvero SWS) riflette una migliore conservazione dei circuiti e delle strutture necessarie per sostenere questa fase del sonno nei pazienti DOC. Il PSG è una tecnica semplice ed efficace e i modelli di sonno possono riflettere il grado di compromissione nei pazienti con DOC cronici.
Stadiazione della gastrite nel follow-up endoscopico per la prevenzione secondaria del cancro gastrico: uno studio prospettico di 5 anni su 1755 pazienti.Link operativo su La valutazione della gastrite (OLGA) per la stadiazione della gastrite classifica il rischio di cancro gastrico (GC) negli stadi progressivi (0-IV). Questo studio prospettico mirava a quantificare il rischio di cancro associato a ciascuna fase di gastrite. infezione. I pazienti sono stati seguiti per 55 mesi ( mediana); i pazienti con stadio II III e IV sono stati sottoposti a una seconda endoscopia/ristadiamento (T-1) e quelli con stadio 0 e I sono stati seguiti clinicamente e attraverso approfonditi controlli clinici e di registrazione. Gli endpoint erano lo stadio OLGA a T-1 e sviluppo di neoplasia epiteliale gastrica naïve-negativo Lesioni neoplastiche incidenti (prevalenza=0,4%; neoplasia intraepiteliale di basso grado (IEN)=4; IEN di alto grado=1; GC=2) sviluppate esclusivamente in pazienti con stadi III-IV Il rischio di neoplasia epiteliale era nullo nei pazienti nt agli stadi 0, I e II (95% CI da 0 a 0,4), 36,5 per 1000 anni-persona nei pazienti allo stadio III (95% CI da 13,7 a 97,4) e 63,1 per 1000 anni-persona nei pazienti allo stadio IV (95 % IC da 20,3 a 195,6). l'eradicazione nei soggetti con stadi avanzati (III-IV) non ha abolito il rischio di progressione neoplastica.
L'effetto della somministrazione di idrocortisone sulla scelta intertemporale.Scelte intertemporali - decisioni che comportano compromessi di risultati in momenti diversi - sono spesso prese sotto stress. Lo stress attiva l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), con conseguente rilascio di corticosteroidi. Recenti studi forniscono prove che i corticosteroidi possono indurre rapidi effetti non genomici focalizzati sulla risoluzione immediata della situazione stressante, seguiti da effetti genomici più lenti focalizzati sul recupero a lungo termine dopo lo stress. Non è noto, tuttavia, come i corticosteroidi influenzino la scelta intertemporale. Abbiamo assegnato casualmente uomini sani a ricevere 10 mg di idrocortisone o un placebo prima di misurare la scelta intertemporale. Per mirare agli effetti dipendenti dal tempo, è stato somministrato idrocortisone o 195 o 15 minuti prima dell'elicitazione della scelta, mentre un placebo è stato somministrato all'altro punto temporale, in un disegno in doppio cieco. suscitato offrendo ai soggetti decisioni tra piccole ricompense disponibili prima e grandi ricompense disponibili in seguito. Dimostriamo un effetto tempo-dipendente della somministrazione di idrocortisone sulla scelta intertemporale: quando testati 15 minuti dopo la somministrazione di idrocortisone, i soggetti hanno mostrato una preferenza fortemente aumentata per la piccola ricompensa presto rispetto alla ricompensa più grande e ritardata. Al contrario, questo effetto non è stato riscontrato quando il test si è verificato 195 minuti dopo la somministrazione di idrocortisone. Insieme, questi risultati suggeriscono che gli effetti fisiologici dello stress acuto, ma non ritardato, possono aumentare l'attualizzazione temporale.
Il cambiamento longitudinale invece del testosterone basale predice i sintomi depressivi.L'associazione tra testosterone totale (T) e depressione si basa principalmente sulla valutazione dell'ormone sessuale singolo e rimane Pertanto, abbiamo studiato le prestazioni predittive comparative del T basale e il cambiamento di T con lo sviluppo di sintomi depressivi ed episodi depressivi incidenti. Abbiamo utilizzato i dati di 6493 pazienti di cure primarie (2653 uomini e 3840 donne) dello studio DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk -Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment), incluso un follow-up di quattro anni, misurazioni ripetute basate su immunodosaggi della T sierica e dei sintomi depressivi valutati dal Depression Screening Questionnaire (DSQ). Associazioni trasversali e longitudinali del basale T e la variazione in un anno di T con depressione prevalente e incidente sono stati studiati utilizzando modelli di regressione aggiustati per età e multivariabili. associazione con sintomi ed episodi depressivi prevalenti o incidenti in entrambi i sessi. Negli uomini, una variazione positiva di T (T più alta a un anno di follow-up rispetto al basale) era associata a un minor carico di sintomi depressivi (co-coefficiente per unità di variazione di T: -0,17; 95% CI: -0,31 a -0,04) e un minor rischio di sintomi depressivi incidenti (odds ratio per unità di variazione in T: 0,84; 95% CI: 0,72-0,98) a quattro anni di follow-up. Nelle donne, l'associazione della variazione di T con gli episodi depressivi incidenti è stata resa non significativa dopo l'aggiustamento multivariato. Il presente studio ha osservato un'associazione inversa sesso-specifica del cambiamento di T, ma non del T basale, con un aumento del carico di sintomi depressivi negli uomini. Gli studi futuri dovrebbero valutare i cambiamenti longitudinali nello stato degli ormoni sessuali come predittore di esiti avversi sulla salute legati alla bassa T.
Lo stress di mezza età altera la memoria e i comportamenti legati all'umore in età avanzata: ruolo dei glucocorticoidi attivati localmente.L'esposizione cronica allo stress durante la mezza età si associa all'età successiva declino cognitivo correlato e può aumentare la vulnerabilità allo sviluppo di condizioni psichiatriche. L'aumento dell'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è stato implicato nella patogenesi sebbene non sia stato stabilito alcun ruolo causale per i glucocorticoidi. Questo studio ha studiato il contributo della rigenerazione locale dei glucocorticoidi da parte del enzima intracellulare 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11β-HSD1), negli effetti comportamentali persistenti indotti dallo stress di mezza età nei topi. Topi di mezza età (10 mesi) carenti di 11β-HSD1 e controlli congenici di tipo selvatico sono stati assegnati in modo casuale a 28 giorni di stress cronico imprevedibile o lasciati indisturbati (non stressati) Tutti i topi sono stati sottoposti a test comportamentali alla fine del periodo di stress/non stress e di nuovo 6-7 mesi dopo. Lo stress cronico ha alterato la memoria spaziale nei topi wild-type di mezza età. Gli effetti, che coinvolgevano un ampio spettro di modalità comportamentali, persistevano per 6-7 mesi dopo la cessazione dello stress fino all'inizio della senescenza. Gli effetti duraturi dopo lo stress di mezza età includevano memoria spaziale alterata, memoria della paura contestuale migliorata, estinzione della paura alterata, ansia accresciuta, comportamento simile alla depressione, nonché ridotta espressione dell'mRNA del recettore glucocorticoide dell'ippocampo. Al contrario, i topi carenti di 11β-HSD1 hanno resistito agli effetti sia immediati che duraturi dello stress cronico, nonostante aumenti simili indotti dallo stress nell'attività sistemica dei glucocorticoidi durante lo stress di mezza età. In conclusione, lo stress cronico nella mezza età esercita effetti persistenti che portano a disfunzioni cognitive e affettive in età avanzata attraverso meccanismi che dipendono, almeno in parte, dai glucocorticoidi cerebrali generati localmente dall'11β-HSD1. Questa scoperta supporta l'inibizione selettiva dell'11β-HSD1 come nuovo bersaglio terapeutico per migliorare le conseguenze a lungo termine dei disturbi psichiatrici legati allo stress nella mezza età.
La risposta al risveglio del cortisolo predice l'inibizione della risposta nel pomeriggio dello stesso giorno.La risposta al risveglio del cortisolo (CAR) è il rapido aumento dei livelli di cortisolo 30-45 minuti dopo il risveglio al mattino. Numerosi studi hanno indicato la relazione tra CAR e cognizione. Tuttavia, poco si sa sulla variazione giornaliera della CAR e della funzione cognitiva negli adulti sani. Lo scopo del presente studio era di indagare se il CAR ha predetto la funzione di inibizione della risposta nello stesso giorno sia nel comportamento che nel corso temporale dinamico dell'elaborazione del cervello. I campioni di saliva di 47 uomini sani sono stati raccolti in tre momenti: immediatamente al risveglio, 30 minuti e 45 minuti dopo il risveglio in la mattina. I partecipanti hanno eseguito un compito Go/NoGo mentre gli elettroencefalogrammi (EEG) sono stati registrati nel pomeriggio dello stesso giorno. I risultati hanno mostrato che un CAR maggiore era associato a un N2 più forte. Nel sottogruppo di CAR rispondono ers (n=33) la CAR era correlata negativamente al tasso di falsi allarmi delle prove NoGo. I nostri risultati hanno suggerito che la CAR era predittiva della funzione dell'inibizione della risposta sia nella fase cognitiva precedente (cioè il monitoraggio del conflitto) sia nelle prestazioni comportamentali dell'inibizione della risposta nello stesso giorno negli uomini sani.
Interazione tra i geni BDNF e TNF-α nella schizofrenia.Il nostro lavoro recente ha riportato che il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) è correlato negativamente con fattore neurotrofico di origine cerebrale (BDNF) in pazienti con schizofrenia. Uno studio precedente ha dimostrato che il TNF-α potrebbe regolare la secrezione extracellulare di BDNF. Pertanto, abbiamo ipotizzato che il gene TNF-α (TNF-α) possa interagire con il Gene BDNF (BDNF) per influenzare il rischio di schizofrenia Abbiamo reclutato 694 pazienti con schizofrenia da tre ospedali psichiatrici nella Cina orientale e 725 controlli sani. La scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) è stata impiegata per valutare la gravità dei sintomi. La batteria ripetibile per la valutazione of Neuropsychological Status (RBANS) per valutare la funzione cognitiva. Gli SNPs rs6265 in BDNF e rs1799964 in TNF-α sono stati genotipizzati. Non ci sono state differenze significative nelle frequenze alleliche e genotipiche in rs6265 o rs1799964 tra il caso e gruppi di controllo. È stata osservata un'associazione significativa di rs6265 AA+AG×rs1799964 CC+CT con la schizofrenia (OR=1.14, 95%CI: 1.02-1.27; P=.02). Ci sono state differenze significative nell'attenzione RBANS e nei punteggi totali tra i pazienti con alleli rs6265A e rs1799964C e quelli senza questi due alleli (P=.03 e P=.03 dopo la correzione di Bonferroni, rispettivamente). I nostri risultati hanno fornito prove preliminari che l'interazione di BDNF e TNF-α può conferire suscettibilità alla schizofrenia e alla disfunzione cognitiva.
Le deviazioni nel rilevamento dell'energia prevedono il cambiamento di peso a lungo termine nei nativi americani in sovrappeso.Il dispendio energetico (EE), come riflesso della domanda di energia del corpo, ha stato proposto di essere il fattore chiave dell'assunzione di cibo, che potrebbe influenzare il cambiamento di peso negli esseri umani. La variazione in questo legame di rilevamento dell'energia (eccesso di cibo rispetto al fabbisogno energetico per il mantenimento del peso) può portare ad un aumento di peso nel tempo. Americani (età: 34,0 ± 7,9 anni, grasso corporeo: 39,7 ± 9,5%, 36 maschi) sono stati ammessi alla nostra unità di ricerca clinica per misurazioni della composizione corporea mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia e EE 24 ore e quoziente respiratorio ( RQ) in un calorimetro indiretto dell'intera stanza durante il bilancio energetico e la stabilità del peso. Successivamente, l'assunzione di cibo ad libitum è stata valutata per tre giorni utilizzando distributori automatici computerizzati. La variazione del peso corporeo in condizioni di vita libera senza restrizioni è stata valutata in un follow-up ambulatoriale visitare ( tempo medio di follow-up=1,7 anni). L'assunzione totale di cibo ad libitum (media di 3 giorni) è stata positivamente associata a EE nelle 24 ore (r=0.44, p<0.001), RQ (r=0.34, p=0.007) e massa magra (r =0.38, p=0.002). Un'assunzione di cibo relativamente maggiore dopo aver contabilizzato l'EE delle 24 ore, ma non per RQ (p=0.30) o per la massa magra (p=0.23) né l'assunzione di cibo totale (p=0.16), prevedeva l'aumento di peso al visita di follow-up ambulatoriale (r=0.26, p=0.04), in modo tale che l'eccesso di cibo di 100 Kcal/die al di sopra dell'assunzione di cibo prevista dall'EE di 24 ore al basale fosse associato a un aumento di peso medio di 0,22 kg nel periodo di salita (95% CI: da 0,01 a 0,42 kg). Ciò era dovuto all'assunzione di grassi alimentari relativamente maggiore (r=0.32, p=0.01), ma non all'assunzione di carboidrati (p=0.27) o proteine (p=0.06). La propensione individuale all'eccesso di cibo, in particolare al grasso, in eccesso rispetto al fabbisogno energetico per il mantenimento del peso può essere valutata e prevede l'aumento di peso a lungo termine, suggerendo che la variazione nel rilevamento dell'energia può influenzare l'appetito favorendo l'eccesso di cibo e favorendo così lo sviluppo dell'obesità.
Una dieta a base di cereali integrali riduce la resistenza all'insulina periferica e migliora la cinetica del glucosio negli adulti obesi: uno studio controllato randomizzato.L'assunzione di cereali integrali è associata con un minor rischio di diabete di tipo 2 ma i meccanismi non sono chiari. Abbiamo testato l'ipotesi che una dieta WG riduca l'insulino-resistenza e migliori l'uso di glucosio negli individui a rischio di diabete di tipo 2 rispetto a una dieta a base di cereali raffinati con abbinamento isocalorico. Entrambe le diete soddisfacevano le linee guida nutrizionali ADA e contenevano cereali integrali (50 g per 1000 kcal) o cereali raffinati equivalenti. Tutto il cibo veniva fornito per 8 settimane con un periodo di washout di 8-10 settimane tra le diete. La resistenza all'insulina era ridotta di entrambe le diete, mentre il glucosio a digiuno e il pasto esogeno di glucosio sono rimasti invariati dopo entrambi gli interventi. I cambiamenti nella resistenza all'insulina periferica e nella flessibilità metabolica sono correlati con una migliore tolleranza al glucosio (P<0.05). I cereali integrali hanno ridotto il rischio di diabete e il meccanismo sembra funzionare attraverso la riduzione della glicemia post-prandiale e la resistenza all'insulina periferica che erano statisticamente collegate a una maggiore flessibilità metabolica.
L'ossitocina induce gli uomini a essere più o meno tolleranti nei confronti degli altri\' antipatia in base al loro stato relazionale.L'esperienza di piacere o non piacere agli altri influenza fortemente la nostra simpatia e la nostra volontà di socializzare con loro. Il neuropeptide ossitocina è coinvolto nei legami sociali e può modificare le preferenze sociali per gli altri in base alle loro caratteristiche. Tuttavia, non è chiaro se l'ossitocina influisca sulle reazioni degli individui alle valutazioni sociali fatte da altri (cioè, essere apprezzato o antipatico) e se questo è influenzato dall'avere già un legame sicuro con il partner (cioè, essere single o in una relazione). Pertanto abbiamo eseguito uno studio di disegno in doppio cieco, tra soggetti, controllato con placebo su 86 soggetti sani maschi per studiare gli effetti dell'ossitocina intranasale (40IU) sul rispettivo impatto dell'essere piaciuti o non graditi dagli altri e se questo fosse influenzato dallo stato attuale della relazione mostrata mentre l'ossitocina diminuiva n reazioni negative all'antipatia in uomini single ha avuto l'effetto opposto sugli uomini in una relazione, e questo si è verificato principalmente quando l'antipatia è stata espressa da femmine piuttosto che da maschi. Al contrario, per gli uomini in una relazione, l'ossitocina ha migliorato l'umore e la tendenza all'affiliazione dopo essere stati apprezzati indipendentemente dal genere del fornitore di feedback. Pertanto, l'ossitocina può rendere gli uomini single in cerca di un potenziale partner socialmente più positivi anche nei confronti delle donne a cui non piacciono, ma ha l'effetto opposto negli uomini in una relazione che non cercano un partner. Questi risultati forniscono ulteriore supporto per la dipendenza dal contesto degli effetti dell'ossitocina\' sulle preferenze sociali, e quindi la spiegazione delle sue azioni basata sull'ipotesi di rilevanza sociale.
La psilocibina interrompe l'elaborazione sensoriale e cognitiva di ordine superiore ma non lo studio sull'elaborazione cognitiva pre-attenta su P300 e la negatività disallineata nei volontari sani.recettori nell'informazione l'elaborazione è meno chiara. proprietà agonistiche, in volontari sani. A venti soggetti (10 M/10 F) sono stati somministrati 0,26 mg/kg di psilocibina per via orale in un disegno incrociato, in doppio cieco, controllato con placebo. Gli ERP (P300, MMN) sono stati registrato durante il picco di intossicazione. Sono state anche analizzate le correlazioni tra le variabili elettrofisiologiche misurate e i livelli sierici di psilocina e gli effetti neuropsicologici. La psilocibina ha indotto effetti psichedelici robusti e sintomi di tipo psicotico, ha ridotto l'ampiezza di P300 (p = 0,009) ma non ha influenzato la MMN. L'effetto distruttivo della psilocibina su P300 era correlato con l'intensità dello stato psichedelico, che dipendeva dai livelli sierici di psilocina. Abbiamo anche osservato una diminuzione dell'ampiezza di N100 (p = 0.039) in il paradigma P300 e una correlazione negativa tra P300 e ampiezza MMN (p = 0.014). recettori nell'elaborazione alterata delle informazioni nella psicosi e nella schizofrenia.
Misurazioni dell'ischemia intestinale e della bioimpedenza di riperfusione.Le misurazioni della bioimpedenza trans-intestinale sono state precedentemente utilizzate per studiare i cambiamenti nei parametri elettrici durante 6 h di ischemia nell'intestino tenue Manca la conoscenza dell'andamento temporale dei parametri di bioimpedenza trans-intestinale durante la riperfusione Poiché la riperfusione è una parte importante nel trattamento clinico dell'ischemia intestinale, abbiamo bisogno di sapere come influisce sulle misurazioni della bioimpedenza Abbiamo eseguito misurazioni della bioimpedenza , utilizzando una configurazione a due elettrodi su segmenti selezionati del digiuno in 15 suini. Un segnale di tensione controllata è stato applicato durante la misurazione della corrente risultante. In ogni suino, cinque o sei segmenti di 30 cm del digiuno sono stati ischemici bloccando le arterie mesenteriche e vene che creano segmenti con ischemia dalla durata di 1-16 h. La riperfusione è stata avviata a intervalli di tempo selezionati di ischemia e misurata per 5-15 h dopo la guerra ds. Il parametro tan (tangente di perdita) era diverso (p < 0.016) confrontando il tessuto ischemico e di controllo per la durata dell'esperimento (16 h). Confrontando il tessuto di controllo a 30 cm dall'area ischemica con il tessuto di controllo a 60 cm dal tessuto ischemico, abbiamo scoperto che l'ampiezza media dell'abbronzatura nell'intervallo di frequenza (3900-6300 Hz) era significativamente più alta (p < 0.036) nel controllo prossimale dopo 10 h di durata dell'esperimento. Dopo la riperfusione, l'ampiezza e la frequenza dello sviluppo temporale di tanδm (massimo tangente di perdita su un intervallo di frequenza) si sovrapponevano e aumentavano periodicamente al di sopra del tanδm nell'intestino ischemico. A seconda della durata ischemica pre-riperfusione, l'aumento iniziale dell'abbronzatura si stabilizza o aumenta drasticamente nel tempo, rispetto all'ampiezza dell'abbronzatura δ del tessuto ischemico. Come durante l'ischemia, anche i parametri elettrici durante la riperfusione seguono un andamento temporale caratteristico, a seconda dell'esposizione ischemica prima della pre-riperfusione. Le variazioni temporali dei parametri elettrici durante l'ischemia intestinale seguita dalla riperfusione forniscono informazioni importanti per la valutazione del danno tissutale.
Cuori durante ischemia con o senza protezione HTK analizzati mediante spettroscopia dielettrica.Abbiamo studiato i cuori canini durante l'ischemia dopo il cross clamping aortico (UI, n \ = 20) e dopo HTK-cardioplegia (HTK, n = 24) a 35 °C, 25 °C, 15 °C e 5 °C con l'obiettivo di confrontare i cambiamenti tissutali causati dall'attività del metabolismo anaerobico (AAM) , distruzione della membrana cellulare (CD) e disaccoppiamento delle giunzioni gap (GJU). Abbiamo misurato continuamente il complesso spettro dielettrico (DS), il contenuto di ATP e lattato, il pH extracellulare e la contrattura di rigore. Per identificare i cambiamenti nel DS causati da AAM, CD , e GJU abbiamo eseguito ulteriori esperimenti sul muscolo scheletrico privo di giunzione gap. Abbiamo usato simulazioni di modelli cardiaci per calcolare l'effetto della temperatura. peso secco nella concentrazione di ATP. Il tempo di GJU è stato rilevato da un caratteristico aumento di DS e CD da una caratteristica diminuzione a 13 kHz. Rispetto a UI, GJU, AAM e CD sono stati ritardati da HTK un d per ipotermia, indicando una riduzione al minimo del consumo energetico e una migliore conservazione della struttura dei tessuti. I nuovi risultati sono stati che nell'interfaccia utente a 5 °C la GJU si è verificata prima e l'AAM è rimasta costante, indicando una conservazione meno efficace nell'interfaccia utente per ipotermia profonda rispetto a HTK.
La modulazione del glutatione promuove l'apoptosi nelle cellule di cancro al seno triplo negativo.cellule di cancro al seno alla nanoradioterapia endogena. La BSO influenza sinergicamente la generazione di ROS indotta da I- 125-ITdU. In uno studio in vivo, abbiamo dimostrato una regressione completa del tumore come conseguenza del precondizionamento con un inibitore della sintesi di GSH prima del trattamento con I-125-ITdU. La modulazione del GSH in combinazione con un trattamento che genera stress ossidativo come la radioterapia endogena che utilizza un emettitore Auger offre una straordinaria opportunità per l'eradicazione selettiva ed efficiente delle CSC resistenti ai farmaci. -Miran, T. , Vogg, ATJ, Drude, N. , Mottaghy, FM, Morgenroth, A. La modulazione del glutatione promuove l'apoptosi in cellule di cancro al seno triplo negativo.
La stirpe del cromosoma Y determina l'infiltrazione delle cellule T dell'organo cardiovascolare nel ratto spontaneamente iperteso incline all'ictus.Il ruolo essenziale del cromosoma Y nel maschio la determinazione del sesso ha ampiamente oscurato la possibilità che possa esercitare altri ruoli biologici. Qui, mostriamo che il lignaggio del cromosoma Y è un forte determinante dell'infiltrazione perivascolare e renale delle cellule T nel ratto spontaneamente iperteso incline all'ictus, che, a sua volta, può influenzare la funzione vascolare e la pressione sanguigna (BP). Mostriamo anche, per la prima volta a nostra conoscenza, che l'aumento dei livelli di cellule T perivascolari può istigare direttamente la disfunzione vascolare e che è alla base della produzione di specie reattive dell'ossigeno che stimolano la ciclo-ossigenasi Forniamo quindi una forte evidenza per la considerazione del lignaggio del cromosoma Y nella diagnosi e nel trattamento dell'ipertensione maschile e indichiamo la modulazione dell'infiltrazione delle cellule T degli organi cardiovascolari come possibile meccanismo che è alla base della regolazione del cromosoma Y di BP. -Khan, SI, Andrews, KL, Jackson, KL, Memon, B. , Jefferis, A. -M. , Lee, MKS, Diep, H. , Wei, Z. , Drummond, GR, Head, GA, Jennings, GL, Murphy, AJ, Vinh, A. , Sampson, AK, Chin-Dusting, JPF Il cromosoma Y determina l'infiltrazione delle cellule T degli organi cardiovascolari nel ratto spontaneamente iperteso incline all'ictus.
Misurazioni ottiche durante l'impianto di elettrocateteri per stimolazione cerebrale profonda: aspetti di sicurezza.L'emorragia intracerebrale (ICH) è la complicanza più temuta nella stimolazione cerebrale profonda (DBS) Lo scopo dello studio era valutare la sicurezza del paziente e l'esito utilizzando la flussimetria laser Doppler (LDF) come strumento di guida durante gli impianti di DBS. Una sonda LDF adattata per il sistema stereotassico è stata utilizzata come guida per la creazione della traiettoria. La microcircolazione lungo 83 le traiettorie pianificate sono state misurate con la guida durante la chirurgia DBS per i disturbi del movimento. I livelli di flusso sanguigno microvascolare sono stati studiati per tutte le posizioni di misurazione. La cartella clinica e la radiologia postoperatoria sono state riviste retrospettivamente. Di 2.963 posizioni di misurazione, 234 (7,9%) hanno mostrato almeno un raddoppiamento flusso sanguigno rispetto al tessuto circostante. Di questi 2,2% aveva un flusso sanguigno più di 5 volte superiore davanti alla punta della sonda. Lungo 1 traiettoria, è stata rilevata una piccola ICH durante l'intervento chirurgico. L'aumento del flusso sanguigno era più comune vicino a solchi e verticali. La misurazione LDF in tempo reale della microcircolazione utilizzando una sonda lungimirante durante la chirurgia DBS può rilevare i picchi di flusso sanguigno e ridurre ulteriormente il rischio di sviluppare ICH. Non è necessario alcun tubo guida separato poiché la sonda crea anche la traiettoria per l'elettrocatetere DBS.
La deregolazione della via dell'ippopotamo-TAZ durante il danno renale conferisce un fenotipo fibrotico disadattivo.Anche se la proteina associata al sì (YAP) e il coattivatore trascrizionale con PDZ- motivo di legame (TAZ), trasduttori nucleari della via dell'ippopotamo, sono per lo più silenti negli organi adulti, l'attivazione aberrante di YAP/TAZ promuove la tumorigenesi e la riparazione anormale dei tessuti. L'entità del coinvolgimento di TAZ nella malattia renale cronica (CKD) è sconosciuta. il nostro studio, l'aumento dell'accumulo nucleare e dell'espressione di TAZ nel tubulointerstizio era facilmente evidente in 3 modelli di danno renale tra cui acido aristolochico (AA) ostruttivo e nefropatia diabetica, correlata alla progressione della fibrosi. Sovraespressione stabile di TAZ nel rene umano (HK)-2 le cellule epiteliali hanno promosso l'espressione del fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), fibronectina, vimentina e p21, dedifferenziazione epiteliale e inibizione della crescita, in parte, tramite madri Sma contro l'omologo decapentaplegico (SMAD)- Induzione di CTGF 3-dipendente. La secrezione di CTGF da parte dell'epitelio sovraesprimente TAZ ha anche innescato difetti proliferativi nelle cellule HK-2 non ingegnerizzate, confermando un ruolo non autonomo di TAZ (tramite un meccanismo paracrino) nell'orchestrare la comunicazione cellula-cellula epiteliale renale. L'induzione specifica del tubulo renale del TGF-β1 nei topi e la stimolazione del TGF-β1 delle cellule HK-2 hanno determinato l'aumento della proteina TAZ. Il silenziamento stabile di TAZ nelle cellule HK-2 ha abrogato l'espressione indotta da TGF-β1 di geni bersaglio senza influenzare la fosforilazione di SMAD3, che è anche cruciale per la riprogrammazione fibrotica. Pertanto, TAZ è stato attivato nella fibrosi attraverso meccanismi TGF-β1-dipendenti e la segnalazione TAZ sostenuta promuove la riparazione disadattiva epiteliale. TAZ è anche un nuovo effettore a valle non-SMAD della segnalazione renale TGF-β1, che stabilisce TAZ come un nuovo bersaglio antifibrosi per il trattamento della CKD. -Anorga, S. , Overstreet, JM, Falke, LL, Tang, J. , Goldschmeding, RG, Higgins, PJ, Samarakoon, R. La deregolazione della via Hippo-TAZ durante il danno renale conferisce un fenotipo fibrotico disadattivo.
Doppia regolazione di HMGB1 mediante l'asse combinato JNK1/2-ATF2 con la famiglia miR-200 nella steatoepatite non alcolica nei topi.), alimentati con un normale dieta o un HFD, hanno mostrato una grave infiammazione e disfunzione del fegato, accompagnata da una maggiore espressione di HMGB1. I nostri risultati rivelano un nuovo meccanismo mediante il quale l'espressione di HMGB1 è stata regolata sia dall'asse JNK1/2-ATF2 che dalla famiglia miR-200, che fornisce un potenziale nuovo approccio per il trattamento di NAFLD. -Chen, X. , Ling, Y. , Wei, Y. , Tang, J. , Ren, Y. , Zhang, B. , Jiang, F. , Li, H. , Wang, R. , Wen, W. , Lv, G. , Wu, M. , Chen, L. , Li, L. , Wang, H. Doppia regolazione di HMGB1 mediante l'asse combinato JNK1/2-ATF2 con la famiglia miR-200 nella steatoepatite non alcolica nei topi.
Valutazione ipersensibile dell'attività trascrizionale del recettore degli idrocarburi arilici utilizzando un nuovo promotore troncato di cyp1a in zebrafish.2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p- la diossina (TCDD) è un inquinante organico persistente (POP), un sottoprodotto non intenzionale di vari processi industriali e cancerogeno per l'uomo L'espressione del gene del citocromo P450 1A (cyp1a) è sovraregolata in presenza di TCDD attraverso l'attivazione del recettore arilico degli idrocarburi pathway in modo dose-dipendente. Diversi elementi di risposta essenziali, inclusi gli 8 potenziali elementi di risposta xenobiotici nella regione del promotore di cyp1a, sono stati identificati come le principali parti funzionali per la risposta a TCDD. Pertanto, abbiamo mirato a sviluppare un comodo e strumento di biomonitoraggio sensibile per esaminare il livello di POP nell'ambiente e valutare i suoi potenziali rischi per la salute umana da TCDD Qui, abbiamo stabilito un modello di zebrafish transgenico con un gene reporter fluorescente rosso (mCherry) utilizzando il promotore troncato di cyp1a. Sotto esposizione a TCDD, il modello di espressione di mCherry nel pesce zebra reporter rispecchiava quello dell'mRNA endogeno di cyp1a e i tessuti bersaglio primari per TCDD erano i vasi cerebrali, il fegato, l'intestino, la cloaca e la pelle. I nostri risultati hanno indicato che l'esposizione degli embrioni a TCDD a concentrazioni a partire da 0,005 nM per 48 h, che non ha suscitato anomalie morfologiche negli embrioni, ha notevolmente aumentato l'espressione di mCherry. Inoltre, gli embrioni del reporter hanno risposto ad altri POP e la coltura di cellule epatiche primarie di zebrafish ha rivelato che la proteina Cyp1a era principalmente espressa nel citoplasma delle cellule epatiche. Inoltre, i nostri embrioni di pesce transgenico hanno dimostrato che l'esposizione a TCDD può regolare i livelli di espressione di diversi fattori correlati al tumore, tra cui fattore di crescita epidermico, TNF-α, C-myc, antigene nucleare cellulare proliferante, TGF-β, serina/treonina chinasi (Akt ), e Akt fosforilato, suggerendo che il nostro pesce transgenico può essere utilizzato come modello sensibile per valutare la cancerogenicità indotta dall'esposizione a TCDD. -Luo, J. -J. , Su, D. -S. , Xie, S. -L. , Liu, Y. , Liu, P. , Yang, X. -J. , Pei D. -S. Valutazione ipersensibile dell'attività trascrizionale del recettore degli idrocarburi arilici utilizzando un nuovo promotore troncato di cyp1a nel pesce zebra.
Fatica cronica e sindrome da immunodeficienza (CFIDS), metabolismo cellulare e radiazioni ionizzanti: una rassegna della letteratura scientifica contemporanea e indicazioni suggerite per la ricerca futura.Indagare i percorsi biochimici noti per essere coinvolti nella risposta alle radiazioni e nella CFIDS per determinare se potrebbero esserci meccanismi sottostanti comuni che portano a sintomi sperimentati da coloro che sono stati accidentalmente o deliberatamente esposti alle radiazioni e da coloro che soffrono di CFIDS. Se tale collegamento è stato stabilito per suggerire ipotesi verificabili per indagare i meccanismi con l'obiettivo di identificare nuovi bersagli terapeutici. L'evidenza del coinvolgimento delle vie alfa-sinucleina, citocromo c ossidasi, αB-cristallina, RNasi L e lattato deidrogenasi/STAT1 è forte e suggerisce un meccanismo sottostante comune che coinvolge disfunzione mitocondriale mediata da ROS e interruzione della produzione di ATP L'effetto a valle di questo è la produzione di energia compromessa. le ipotesi sono suggerite per indagare ulteriormente il coinvolgimento di questi percorsi.
Uso di inibitori del checkpoint immunitario nel trattamento di pazienti con cancro e malattie autoimmuni preesistenti: una revisione sistematica.Immunoterapia contro il cancro con inibitori del checkpoint (CPI) è associato a frequenti eventi avversi immuno-correlati (irAE) e spesso non è raccomandato per i pazienti con concomitante malattia autoimmune. Per riassumere le prove sugli eventi avversi associati agli IPC in pazienti con cancro e malattia autoimmune preesistente. MEDLINE, EMBASE, Web of Science , PubMed ePub e il Cochrane Central Register of Controlled Trials fino a settembre 2017. Rapporti di casi originali, serie di casi e studi osservazionali che descrivono pazienti con cancro e malattie autoimmuni che stavano ricevendo CPI.2 revisori hanno estratto i dati in modo indipendente e valutato il qualità della segnalazione. Sono stati identificati 123 pazienti in 49 pubblicazioni; 92 (75%) avevano esacerbazione di malattie autoimmuni preesistenti, irAE o bo ns. Non sono state osservate differenze negli eventi avversi nei pazienti con malattia attiva rispetto a quella inattiva. I pazienti che ricevevano una terapia immunosoppressiva all'inizio della terapia con CPI sembravano avere meno eventi avversi rispetto a quelli che non ricevevano il trattamento. La maggior parte delle riacutizzazioni e degli irAE sono stati gestiti con corticosteroidi; Il 16% ha richiesto altre terapie immunosoppressive. Gli eventi avversi sono migliorati in più della metà dei pazienti senza interruzione della terapia con CPI. Tre pazienti sono morti per eventi avversi. La qualità e la quantità dei dati erano limitate. Le segnalazioni di casi in genere descrivono manifestazioni uniche e non sono generalizzabili alla popolazione in generale. Poiché non vi erano studi osservazionali prospettici, non è stato possibile determinare l'incidenza. Le riacutizzazioni e gli irAE nei pazienti con malattia autoimmune che stanno ricevendo CPI possono spesso essere gestiti senza interrompere la terapia, sebbene alcuni eventi possano essere gravi e fatali. Sono necessari studi longitudinali prospettici per stabilire l'incidenza di eventi avversi e valutare i rapporti rischio-beneficio e le preferenze dei pazienti in questa popolazione. Istituto nazionale di artrite e malattie muscoloscheletriche e della pelle.
Confronto tra cinque principali linee guida per l'uso delle statine nella prevenzione primaria in una popolazione generale contemporanea.Cinque importanti organizzazioni hanno recentemente pubblicato linee guida per l'uso delle statine per prevenire l'aterosclerosi malattie cardiovascolari (ASCVD): nel 2013, l'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA); nel 2014 il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito e nel 2016 il Canadian Cardiovascular Society (CCS), US Preventive Services Task Force (USPSTF) e European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS). Per confrontare l'utilità di queste linee guida per la prevenzione primaria dell'ASCVD. Studio osservazionale degli eventi ASCVD reali durante 10 anni, seguito da uno studio di modellizzazione per stimare l'efficacia delle diverse linee guida. The Copenhagen General Population Study.45750 persone danesi di età compresa tra 40 e 75 anni che non usavano statine e non avevano ASCVD a linea di base. Il numero di partecipanti idonei all'uso delle statine secondo ciascuna linea guida e il numero stimato di eventi ASCVD che le statine avrebbero potuto prevenire. La percentuale di partecipanti idonei per le statine era del 44% secondo le linee guida CCS, 42% per ACC/AHA, 40% per NICE, 31% per USPSTF e 15% per ESC/EAS. La percentuale stimata di eventi ASCVD che avrebbero potuto essere prevenuti utilizzando statine per 10 anni era del 34% per CCS, 34% per ACC/AHA, 32% per NICE, 27% per USPSTF e 13% per ESC/EAS. Questo studio era limitato alla prevenzione primaria negli europei bianchi. Le linee guida che raccomandano che più persone usino le statine per la prevenzione primaria dell'ASCVD dovrebbero prevenire più eventi rispetto alle linee guida che raccomandano l'uso da parte di un minor numero di persone. Ospedale universitario di Copenaghen.
L'esoso-6-fosfato deidrogenasi controlla la proliferazione e la migrazione delle cellule tumorali attraverso effetti pleiotropici sulla risposta delle proteine non ripiegate, sull'omeostasi del calcio e sull'equilibrio redox.-L'espressione della pompa ATPasi-2 e una diminuzione del recettore III dell'inositolo trifosfato, che ha portato a livelli aumentati di calcio nell'ER. Un'ulteriore caratterizzazione delle vie molecolari che coinvolgono H6PD potrebbe ampliare notevolmente la nostra comprensione di come il microambiente ER sostiene la crescita delle cellule maligne. -Tsachaki, M. , Mladenovic, N. , Štambergová, H. , Birk, J. , Odermatt, A. L'esoso-6-fosfato deidrogenasi controlla la proliferazione e la migrazione delle cellule tumorali attraverso effetti pleiotropici sulla risposta proteica spiegata, l'omeostasi del calcio e equilibrio redox.
Le giunzioni gap della connessione 43 contribuiscono all'iperpermeabilità della barriera endoteliale cerebrale nelle malformazioni cavernose cerebrali familiari di tipo III modulando la struttura della giunzione stretta.Malformazioni cavernose cerebrali familiari di tipo III (fCCM3) è una malattia del sistema cerebrovascolare causata da mutazioni con perdita di funzione in ccm3 che determinano letti capillari dilatati che sono suscettibili di emorragia. Prima dell'emorragia, le lesioni fCCM3 sono caratterizzate da una barriera emato-encefalica iperpermeabile (BBB), la caratteristica patologica chiave di fCCM3. Il knockdown di ccm3 (CCM3KD) nelle cellule endoteliali cerebrali in vitro ha aumentato l'espressione della proteina Cx43, la dimensione della placca GJ, la comunicazione intracellulare di GJ (GJIC) e la permeabilità della barriera. L'iperpermeabilità di CCM3KD è stata salvata da GAP 27, una giunzione con gap peptidico e inibitore emicanale di Cx43 GJIC. La proteina a giunzione stretta (TJ), zonula occludens 1 (ZO-1), si è accumulata a Cx43 GJ nelle cellule CCM3KD e ha mostrato una colorazione frammentata a TJ. L'inibizione mediata da GAP27 di Cx43 GJ nelle cellule CCM3KD ha ripristinato ZO-1 nelle strutture TJ e ha ridotto l'accumulo di placca a Cx43 GJ. La proteina TJ, Claudin-5, è stata anche frammentata in corrispondenza dei TJ nelle cellule CCM3KD e il trattamento con GAP27 ha allungato i frammenti associati a TJ e ha aumentato la transinterazione di Claudin 5-Claudin 5. Nel complesso, dimostriamo che i Cx43 GJ sono aumentati in modo anomalo in fCCM3 e regolano la permeabilità della barriera mediante un meccanismo dipendente da TJ. -Johnson, AM, Roach, JP, Hu, A. , Stamatovic, SM, Zochowski, MR, Keep, RF, Andjelkovic , Le giunzioni gap AV Connexin 43 contribuiscono all'iperpermeabilità della barriera endoteliale cerebrale nelle malformazioni cavernose cerebrali familiari di tipo III modulando la struttura della giunzione stretta.
Sfruttare un chaperone mediato da RNA per l'assemblaggio dell'emoagglutinina influenzale in una conformazione immunologicamente rilevante.È stata riconosciuta una nuova funzione di ripiegamento delle proteine dell'RNA , che può superare le proteine molecolari chaperone precedentemente note. L'RNA come attività di chaperone molecolare (chaperna) è intrinseco ad alcuni ribozimi ed è operativo durante le infezioni virali. Il nostro scopo era testare se l'emoagglutinina influenzale (HA) può essere assemblata in un solubile, conformazione trimerica e immunologicamente attivante per mezzo di un'attività di chaperone molecolare dell'RNA (chaperna) Un dominio che interagisce con l'RNA (RID) dall'ospite che viene immunizzato è stato selezionato come tag di aggancio per il legame dell'RNA, che fungeva da trasduttore per la funzione di chaperna per il ripiegamento de novo e l'assemblaggio trimerico di RID-HA1 Le mutazioni che influenzano il legame del tRNA hanno notevolmente aumentato l'aggregazione solubile difettosa nell'assemblaggio trimero, suggerendo che l'interazione dell'RNA criticamente co controlla la rete cinetica nel percorso di piegatura/assemblaggio. L'immunizzazione dei topi ha determinato una forte inibizione dell'emoagglutinazione e alti titoli di un anticorpo neutralizzante, fornendo una protezione sterile contro una sfida letale e confermando la conformazione di HA immunologicamente rilevante. I risultati possono essere tradotti in una rapida risposta a una nuova pandemia influenzale. Lo sfruttamento del nuovo chaperna qui descritto con funzioni di ripiegamento dell'antigene su misura immunologica dovrebbe servire come un robusto strumento profilattico e diagnostico per le infezioni virali. -Yang, SW, Jang, YH, Kwon, SB, Lee, YJ, Chae, W. , Byun, YH, Kim, P. , Park, C. , Lee, YJ, Kim, CK, Kim, YS, Choi, SI, Seong, BL Utilizzo di un chaperone mediato da RNA per l'assemblaggio dell'emoagglutinina influenzale in una conformazione immunologicamente rilevante.
Il legame trans di UFM1 a UBA5 stimola l'omodimerizzazione di UBA5 e il legame di ATP.Tutte le proteine simili all'ubiquitina (UBL) subiscono un processo di attivazione prima della loro coniugazione alle proteine bersaglio. Anche se i passaggi necessari per l'attivazione degli UBL sono conservati e comuni a tutti gli UBL, abbiamo precedentemente dimostrato che l'attivazione dell'UBL, modificatore di piega dell'ubiquitina 1 (UFM1) da parte dell'enzima E1, Ufm1 che attiva il modificatore 5 ( UBA5) viene eseguito in un meccanismo di trans-associazione, non osservato in nessun altro E1. In questo studio, abbiamo esplorato la necessità di quel meccanismo per l'attivazione di UFM1 e abbiamo scoperto che è necessario non solo per il legame di UFM1 con UBA5 ma anche per stabilizzare il Omodimero UBA5. Sebbene UBA5 funzioni come un dimero, in soluzione si comporta come un dimero debole. La dimerizzazione di UBA5 è necessaria per il legame dell'ATP; pertanto, la stabilizzazione del dimero da parte di UFM1 migliora il legame dell'ATP. I nostri risultati creano una connessione tra il legame di UFM1 a UBA5 e quest'ultimo\u affinità di 0027 all'ATP, quindi proponiamo un nuovo meccanismo per la regolazione del legame di ATP\' a E1. -Mashahreh, B. , Hassouna, F. , Soudah, N. , Cohen-Kfir, E. , Strulovich, R. , Haitin, Y. , Wiener, R. Il trans-binding di UFM1 a UBA5 stimola l'omodimerizzazione di UBA5 e il legame dell'ATP.
La ridotta espressione di PPARγ2 nel tessuto adiposo della prole di ratto maschio da madri obese è associata a modificazioni epigenetiche.Secondo l'origine dello sviluppo della salute e della malattia ( DOHaD), l'obesità materna e la crescita accelerata nei neonati programmano l'obesità più avanti nella vita. Il tessuto adiposo bianco (WAT) è stato al centro degli eventi di programmazione dello sviluppo, sebbene i meccanismi sottostanti rimangano sfuggenti. Nei roditori, lo sviluppo di WAT si verifica principalmente durante l'allattamento. In precedenza abbiamo hanno riferito che la prole di ratto adulto proveniente da madri alimentate con una dieta ricca di grassi (HF) ha mostrato un accumulo di grasso e una diminuzione dei livelli di mRNA del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) in WAT. adipogenesi Abbiamo quindi esaminato le modificazioni epigenetiche nei promotori PPARγ1 e PPARγ2 nei cuscinetti adiposi perirenali (pWAT) e inguinali della prole HF allo svezzamento (d postnatale 21) e in età adulta. Il periodo postnatale d 21 è caratterizzato da un rimodellamento epigenomico attivo nel promotore PPARγ2 (ipermetilazione e deplezione del DNA nella modificazione dell'istone attivo H3ac e H3K4me3) in pWAT, coerente con l'aumento della metiltransferasi del DNA e delle attività di metilazione del DNA. La progenie adulta di HF ha mostrato ipermetilazione sostenuta e modifica dell'istone H3ac del promotore di PPARγ2 in entrambi i depositi, correlata con livelli di mRNA di PPARγ2 diminuiti persistenti. Coerentemente con l'ipotesi DOHaD, i segni epigenetici conservati forniscono una base meccanicistica per la memoria cellulare che collega l'obesità materna a una predisposizione per l'adiposità successiva. -Lecoutre, S. , Pourpe, C. , Butruille, L. , Marousez, L. , Laborie, C. , Guinez, C. , Lesage, J. , Vieau, D. , Eecchoute, J. , Gabory, A. , Oger, F. , Eberlé, D. , Breton, C. Espressione ridotta di PPARγ2 nel tessuto adiposo maschile la prole di ratto da madri obese è associata a modificazioni epigenetiche.
FGF21 indotto dal monossido di carbonio media l'omeostasi metabolica attraverso la via PERK/ATF4.La prevalenza di malattie metaboliche, tra cui diabete di tipo 2, obesità e malattie cardiovascolari, è rapidamente aumentato, ma i meccanismi molecolari alla base della sindrome metabolica, un fattore di rischio primario, rimangono non completamente compresi. La piccola molecola gassosa monossido di carbonio (CO) ha ben noti effetti antinfiammatori, antiproliferativi e antiapoptotici in un varietà di modelli di lesioni cellulari e tissutali, mentre i suoi potenziali effetti sui percorsi complessi della malattia metabolica rimangono sconosciuti. Dimostriamo qui che la CO può alleviare la disfunzione metabolica in vivo e in vitro. Mostriamo che la CO ha aumentato l'espressione e la sezione del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) negli epatociti e nel fegato L'attivazione di PERK stimolata da CO e aumenta i livelli di FGF21 attraverso la via di segnalazione eIF2α-ATF4 L'induzione di FGF21 da parte di CO attenuata endo steatosi epatica dipendente dall'obesità e dallo stress del reticolo o dalla dieta. Inoltre, l'inalazione di CO ha abbassato i livelli di glucosio nel sangue, aumentato la sensibilità all'insulina e promosso il dispendio energetico stimolando l'emergere di cellule adipose beige dalle cellule adipose bianche. In conclusione, suggeriamo che la CO agisce come un potente induttore dell'espressione di FGF21 e che la CO dipende in modo critico da FGF21 per regolare l'omeostasi metabolica. -Joe, Y. , Kim, S. , Kim, HJ, Park, J. , Chen, Y. , Park, H. -J. , Jekal, S. -J. , Ryter, SW, Kim, UH, Chung, HT FGF21 indotto dal monossido di carbonio media l'omeostasi metabolica attraverso la via PERK/ATF4.
Respirazione durante il sonno nel periodo postnatale dei ratti: il contributo dell'espirazione attiva.La respirazione è più vulnerabile alle apnee e ad altri disturbi durante il sonno in entrambi nell'uomo e nei roditori, soprattutto nel periodo neonatale Abbiamo recentemente dimostrato in ratti adulti che, contrariamente all'atonia tipica dei muscoli scheletrici durante il sonno con movimenti oculari rapidi, i muscoli espiratori normalmente passivi si attivano e la loro attività è associata alla stabilizzazione della respirazione e aumento della ventilazione. In questo studio, abbiamo studiato la relazione tra la respirazione e il reclutamento dei muscoli espiratori negli stati di sonno durante le prime 2 settimane di sviluppo postnatale del ratto. Abbiamo strumentato i ratti con elettrodi per elettromiografia nel collo e nei muscoli addominali durante gli stati di sonno (sonno attivo e tranquillo ) sono stati classificati in base al tono muscolare nucale e al comportamento manifesto all'interno di un pletismografo di tutto il corpo I nostri risultati indicano che la respirazione era più irregolare nel sonno attivo (AS) e che i ratti hanno mostrato un frequente reclutamento dell'attività muscolare espiratoria, che si è verificata sia negli stati di sonno attivo che tranquillo. Mentre il verificarsi dell'espirazione attiva nel sonno tranquillo non ha influenzato la ventilazione e la sua frequenza è diminuita con l'età, il reclutamento dei muscoli espiratori durante AS era presente durante lo sviluppo ed era associato a una riduzione della variabilità respiratoria durante lo sviluppo e un aumento della ventilazione al massimo fasce di età considerate. Concludiamo che il verificarsi dell'espirazione attiva è una caratteristica comune della respirazione nel periodo postnatale e contribuisce in modo significativo alla ventilazione, in particolare nell'AS.
Prevalenza e fenotipo dei disturbi del sonno in 60 adulti con sindrome di Prader-Willi.L'eccessiva sonnolenza è un sintomo comune nella sindrome di Prader-Willi (PWS) , e ha un impatto negativo sulla qualità della vita. Sono stati riportati fenotipi di apnea ostruttiva del sonno e narcolessia nella PWS. Abbiamo caratterizzato i disturbi del sonno in un'ampia coorte di adulti con PWS. Tutti i pazienti consecutivi con PWS geneticamente confermata non selezionati per sintomi correlati al sonno, sono stati sottoposti un colloquio clinico, polisonnografia e più test di latenza del sonno (MSLT, n = 60), seguiti da polisonnografia a lungo termine (24 ore) (n = 22/60). Tra i 60 adulti valutati (57% donne, di età compresa tra 25 ± 10 anni, indice di massa corporea: 39 ± 12 kg/m2), il 67% ha riferito eccessiva sonnolenza. Secondo i risultati dello studio del sonno, il 43% aveva un disturbo da ipersonnia precedentemente non riconosciuto, il 15% aveva un disturbo respiratorio del sonno isolato, il 12% aveva disturbo combinato di ipersonnia e disturbo del sonno respiratorio non trattato ehm, e solo il 30% ha dormito normalmente. Il disturbo da ipersonnia isolato includeva narcolessia nel 35% (tipo 1, n = 1 e tipo 2, n = 8), ipersonnia nel 12% (tempo di sonno totale >11 ore, n = 2 e MSLT <8 minuti, n = 1) e fenotipo limite nel 53% (≥2 insorgenza del sonno nei periodi REM e MSLT >8 minuti, n = 10 e 8 minuti < MSLT < 10 minuti, n = 4). I disturbi respiratori del sonno, isolati e combinati, includevano l'apnea ostruttiva del sonno (n = 14, già trattata in sette), l'ipossiemia del sonno (n = 1) e l'ipoventilazione precedentemente non diagnosticata (n = 5). Modafinil è stato assunto da 16 pazienti (ben tollerato in 10), con conseguente miglioramento della sonnolenza per un periodo medio di follow-up di 5 anni. La sonnolenza colpisce più della metà dei pazienti adulti con PWS, con una varietà di disturbi dell'ipersonnia (narcolessia, ipersonnia e fenotipi borderline) e disturbi respiratori del sonno. La diagnosi e la gestione precoci dei disturbi del sonno possono migliorare la sonnolenza, la cognizione e il comportamento in questi pazienti.
Caratteristiche della desaturazione e della frequenza respiratoria nei pazienti postoperatori Aria in camera contro l'ossigeno supplementare: sono diversi?Monitoraggio di routine dei pazienti postoperatori con pulsossimetria- È stato dimostrato che il monitoraggio basato sulla sorveglianza riduce gli eventi avversi. Tuttavia, c'è qualche preoccupazione che la pulsossimetria sia limitata nella sua capacità di rilevare il deterioramento abbastanza rapidamente da consentire l'intervento nei pazienti che ricevono ossigeno supplementare. Per affrontare tali preoccupazioni, questo studio si espande sulla la conoscenza limitata attuale delle differenze nelle caratteristiche di desaturazione e frequenza respiratoria tra i pazienti che respirano aria ambiente e quelli che ricevono ossigeno supplementare I dati derivati dalla pulsossimetria e le caratteristiche del paziente sono stati utilizzati per esaminare i modelli di desaturazione durante la notte di 67 pazienti postoperatori che stavano ricevendo ossigeno supplementare o camera respiratoria aria Le 2 modalità rispetto alla velocità di desaturazione, in oltre all'entità e alla durata degli eventi di desaturazione, vengono confrontati. Vengono inoltre confrontati la frequenza cardiaca notturna, la saturazione di ossigeno, la frequenza respiratoria e i tempi di transizione dai normali livelli di saturazione di ossigeno agli stati desaturati. Viene descritto il comportamento della frequenza respiratoria in prossimità di eventi di desaturazione. I metodi statistici includevano la regressione multivariabile e la probabilità inversa di trattamento ponderata per correggere qualsiasi squilibrio nelle caratteristiche del paziente tra i pazienti con ossigeno e aria ambiente e modelli lineari a effetti misti per tenere conto del raggruppamento per paziente. Lo studio ha incluso 33 pazienti in aria ambiente e 34 che ricevevano ossigeno supplementare. La velocità di desaturazione non era diversa per l'aria ambiente rispetto all'ossigeno per 2 tipi di desaturazione (differenza % aggiustata, intervallo di confidenza 95% [CI]: tipo I; 22,4%, da -51,5% a 209%; P = .67, tipo II; -17,3%, da -53,8% a 47,6%; P = 0,52). I pazienti che ricevevano ossigeno supplementare avevano una saturazione media di ossigeno più alta (differenza aggiustata, 95% CI, 2,4 [0,7-4,0]; P = 0,006). Non sono state riscontrate differenze per la frequenza respiratoria o cardiaca media durante la notte, o per la proporzione di tempo negli stati di desaturazione tra i 2 gruppi. Il tempo di transizione da una normale saturazione di ossigeno (92%) all'88% o inferiore non era più lungo per i pazienti con ossigeno supplementare (P = 0,42, differenza aggiustata 26,1%: 95% CI, da -28,1% a 121%). Le frequenze respiratorie non differivano tra la media complessiva e le fasi di desaturazione o recupero o tra il gruppo di ossigeno e aria ambiente. In questo studio, le caratteristiche di desaturazione non differivano tra i pazienti che ricevevano ossigeno supplementare e aria ambiente per quanto riguarda la velocità, la profondità o la durata della desaturazione. Il tempo di transizione delle desaturazioni per raggiungere gli allarmi di bassa saturazione di ossigeno non è stato diverso, mentre la frequenza respiratoria è rimasta nell'intervallo normale durante questi eventi. Questi risultati suggeriscono che il monitoraggio di sorveglianza basato sulla pulsossimetria per il rilevamento del deterioramento può essere utilizzato in modo altrettanto efficace per i pazienti in terapia con ossigeno supplementare e per quelli in aria ambiente.
La temperatura ascellare, come registrata dall'iThermonitor WT701, rappresenta bene la temperatura interna negli adulti sottoposti a chirurgia non cardiaca.La temperatura interna può essere misurata con precisione dall'esofago o nasofaringe durante l'anestesia generale, ma nessuno dei due siti è adatto per l'anestesia neuroassiale. Abbiamo quindi determinato la precisione e l'accuratezza di un nuovo termometro ascellare wireless, l'iThermonitor, per determinarne l'idoneità all'uso durante l'anestesia neuroassiale e in altri pazienti non intubati. Abbiamo arruolato 80 adulti sottoposti a chirurgia addominale superiore con intubazione endotracheale. La temperatura interna intraoperatoria è stata misurata nell'esofago distale ed è stata stimata all'ascella con un iThermonitor wireless WT701 (Raiing Medical, Boston MA) a intervalli di 5 minuti. Coppie di ascellare e distale di riferimento le temperature esofagee sono state confrontate e riassunte utilizzando la regressione lineare e metodi di Bland-Altman misurati ripetutamente. d che l'iThermonitor avrebbe un'accuratezza clinicamente accettabile se la maggior parte delle stime fosse entro ±0,5°C dal riferimento esofageo e una precisione adeguata se i limiti di concordanza fossero entro ±0,5°C. C'erano 3339 set di temperature accoppiate. Le temperature ascellari ed esofagee erano simili, con una differenza media (esofageo meno ascellare) di soli 0,14°C ± 0,26°C (deviazione standard). I limiti di concordanza del 95% di Bland-Altman erano ragionevolmente stretti, con il limite superiore stimato a 0,66°C e il limite inferiore a -0,38°C, quindi ±0,52°C, indicando un buon accordo nell'intervallo di temperature medie da 34,9° C a 38,1°C. La differenza assoluta era entro 0,5°C nel 91% delle misurazioni (intervallo di confidenza 95%, 88%-93%). La temperatura ascellare, come registrata dall'iThermonitor WT701, rappresenta bene la temperatura interna negli adulti sottoposti a chirurgia non cardiaca e quindi sembra adatta per l'uso clinico.
Effetti non mirati indotti da radiazioni e ipossia in condizioni normossiche e ipossiche in cellule di cancro del polmone umano.Molte linee cellulari con metabolismo anaerobico non mostrano effetto abscopal citotossico (AE) dopo l'irradiazione. Inoltre, non ci sono dati esistenti sugli AE indotti da radiazioni e ipossia (H). Lo scopo di questo studio era di indagare e confrontare lo stato dell'effetto abscopal indotto da radiazioni (RIAE) in condizioni normossiche e ipossiche. Le cellule tumorali polmonari (A549, H460) sono state esposte a ipossia o normossia e quindi irradiate (2 o 10 Gy). Dopo 24 h, ipossiche non irradiate (H-CM) o normossiche (N-CM) condizionate media (CM) e ipossico irradiato (H-RCM) o normossico (N-RCM) sono stati raccolti cloni resistenti all'ipossia (HR: A549/HR, H460/HR) sono stati generati dall'esposizione continua delle cellule all'ipossia. cellule parentali o HR sono state esposte a H-CM, N-CM, H-RCM o N-RCM In alcuni gruppi, 24 ore dopo l'esposizione a CM, le cellule erano dirette ly irradiato con 2 Gy. La crescita cellulare è stata monitorata utilizzando un sistema di rilevamento elettronico delle cellule in tempo reale. Inoltre, sono stati valutati i livelli di ipossia e fattori di crescita correlati all'angiogenesi regolati da HIF1α, fattore di crescita dei fibroblasti di base (bFGF), fattore di crescita placentare (PlGF), tirosin-chinasi solubile fms-like (sFlt-1) e fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). CM. Nelle cellule A549 radioresistenti, l'H-RCM è stato molto più efficace nell'indurre un ritardo di crescita rispetto all'N-RCM. Nelle cellule H460 radiosensibili, sia N-RCM che H-RCM hanno indotto un ritardo di crescita. È interessante notare che gli effetti dell'N-RCM sono stati completamente invertiti nelle cellule HR. L'esposizione delle cellule all'irradiazione diretta (2 Gy) 24 h dopo l'incubazione con CM ha determinato una riduzione del 50-60% della proliferazione cellulare nelle cellule A549/HR e un'induzione di morte molto significativa (>95%) nelle cellule H460/HR. L'irradiazione diretta di cloni parentali o HR di cellule A549 e H460 esposte a H-CM 24 h con 2 Gy ha indotto una significativa riduzione della proliferazione cellulare (dal 40% al >95%) in tutte le cellule. Inoltre, i livelli di sFlt-1 erano correlati con il ritardo di crescita in tutte le cellule. Questi risultati dimostrano per la prima volta che l'irradiazione delle cellule ipossiche e l'esposizione delle cellule all'ipossia acuta portano a eventi avversi significativi.
Stress prenatale e postnatale e infiammazione successiva alla vita.L'evidenza suggerisce che lo stress psicologico e sociale materno durante il periodo prenatale e nell'infanzia rappresentano una condizione importante che possono avere un impatto negativo sull'anatomia e la fisiologia del bambino in via di sviluppo con implicazioni per una serie di condizioni e disturbi legati alla salute. In un ampio studio prospettico, miriamo ad affrontare se i fattori di stress sociali nei periodi prenatale e postnatale, come esposizioni individuali come oltre al loro accumulo, sono associati a una serie di marcatori infiammatori nella prole di mezza età tardiva. Il campione dello studio comprende uomini e donne danesi nati tra il 1959 e il 1961 (n=1206) che erano membri della Copenhagen Perinatal Cohort e hanno partecipato a la Copenhagen Aging and Midlife Biobank nel 2009-2011 (età 49-52). Le informazioni sui fattori di stress sociale sono state raccolte attraverso un'intervista con le madri alla prima visita prenatale e dopo i dati sullo stress natale sono stati raccolti al primo anno di follow-up. È stata eseguita una serie di modelli di regressione ai minimi quadrati ordinari con le misure di stress come le esposizioni e la proteina C-reattiva (CRP), l'interleuchina-6 (IL-6), l'interleuchina-10 (IL-10) e il fattore di necrosi tumorale α ( TNF-α) separatamente come risultati. I singoli fattori di stress prenatali materni (non sposati e avere una gravidanza indesiderata) e l'indice prenatale erano associati a livelli più elevati di CRP e IL-6 tra i figli ma non con IL-10 o TNF-α. Uno status sociale basso, ma non vivere lontano dai genitori o avere una madre non sposata nel primo anno di vita, era associato a livelli più alti di CRP e IL-6. L'accumulo di fattori di stress sociale nel primo periodo postnatale era associato a livelli più elevati di CRP e IL-6 ma non IL-10 e TNF-α. L'accumulo di fattori di stress nei periodi prenatale e postnatale combinato era associato a livelli più elevati di CRP e IL-6, ma non con IL-10 o TNF-α. I risultati suggeriscono che l'esposizione all'accumulo di fattori di stress prenatali e precoci della vita è associata a livelli più elevati di CRP e IL-6 in età avanzata. Ciò potrebbe indicare che gli effetti dei primi fattori di stress sull'infiammazione successiva operano attraverso percorsi con chiari collegamenti alle malattie cardiovascolari.
La curcumina potenzia gli effetti ipocolesterolemizzanti dei fitosteroli negli individui ipercolesterolemici. Uno studio controllato randomizzato.I fitosteroli alimentari (PS) sono agenti ipocolesterolemizzanti ben noti. La curcumina provoca effetti ipolipidemici e antinfiammatori negli studi preclinici, tuttavia, mancano risultati coerenti nell'uomo. La simultanea supplementazione di PS e curcumina può mostrare effetti ipocolesterolemizzanti e antinfiammatori potenziati per ottimizzare la protezione cardio. L'obiettivo di questo studio era di indagare effetti dell'intervento dietetico con PS con o senza curcumina sui lipidi nel sangue (esito primario) in individui ipercolesterolemici. Uno studio fattoriale 2 × 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo è stato condotto in individui ipercolesterolemici. I partecipanti hanno ricevuto placebo (PL, senza fitosteroli o curcumina), fitosteroli (PS, 2 g/die), curcumina (CC, 200 mg/die) o una combinazione di PS e curcumina (PS-CC, rispettivamente 2 g/die-200 mg/die) per quattro settimane. Gli esiti primari includevano colesterolo totale a digiuno (TC), colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi (TG), rapporto TC-HDL-C (TC:HDL-C). Gli esiti secondari includevano l'antropometria e le concentrazioni di glucosio nel sangue a digiuno. Settanta partecipanti con una concentrazione media (± SEM) di TC a digiuno di 6,57 ± 0,13 mmol/L hanno completato lo studio (PL, n = 18; PS, n = 17; CC, n = 18; PS-CC, n \ = 17). L'integrazione di PS e PS-CC ha ridotto significativamente TC, colesterolo LDL e TC:HDL-C post-intervento (p < 0,05). Le riduzioni dal basale nel gruppo PS sono state del 4,8% e dell'8,1% rispettivamente per TC e colesterolo LDL (p < 0,05). CC ha mostrato una riduzione non significativa (2,3% e 2,6%) rispettivamente di TC e LDL-C, tuttavia, il PS-CC ha comportato una maggiore riduzione di TC (11,0%) e colesterolo LDL (14,4%) rispetto a entrambi i trattamenti da soli (p < 0,0001). La riduzione del trattamento PS-CC è stata significativamente maggiore rispetto a quella per CC (p < 0,05) o PL (p < 0,01) da soli. Le concentrazioni plasmatiche di colesterolo HDL e TG sono rimaste invariate in tutti i gruppi. Non sono stati segnalati effetti collaterali negativi. L'aggiunta di curcumina alla terapia con fitosteroli fornisce un effetto complementare di abbassamento del colesterolo che è maggiore della sola terapia con fitosteroli. Le implicazioni di questi risultati includono lo sviluppo di un singolo alimento funzionale contenente sia i principi attivi per un maggiore abbassamento dei lipidi che la compliance negli individui ipercolesterolemici. Identificativo ANZCTR: 1261500095650.
Approfondimenti strutturali sul reclutamento della telomerasi del lievito nei telomeri.La telomerasi mantiene le estremità cromosomiche dall'uomo ai lieviti. Il reclutamento della telomerasi del lievito nei telomeri avviene attraverso il suo Ku e Subunità Est1 tramite interazioni indipendenti con telomerasi RNA (TLC1) e proteine telomeriche Sir4 e Cdc13, rispettivamente. Tuttavia, le strutture delle molecole che comprendono questi percorsi di reclutamento della telomerasi rimangono sconosciute. Qui, riportiamo le strutture cristalline dell'eterodimero Ku e dell'Est1 complessato con i loro principali partner di legame. Due scoperte principali sono le seguenti: (1) Ku si lega specificamente all'RNA della telomerasi in modo distinto, ma correlato, a come lega il DNA e (2) Est1 impiega due tasche separate per legare motivi distinti di Cdc13 Il sito di legame Cdc13 N-terminale di Est1 coopera con la via TLC1-Ku-Sir4 per il reclutamento della telomerasi, mentre l'interfaccia C-terminale è superflua per legare Est1 in vitro ma è comunque essenziale al per la manutenzione dei telomeri in vivo. Nel complesso, i nostri risultati integrano i modelli precedenti e forniscono informazioni strutturali di fondamentale importanza sulla biologia dei telomeri.
Il legame dell'ATP consente il rilascio del substrato dalla proteina multiresistente 1.La proteina multiresistente MRP1 è una pompa guidata dall'ATP che conferisce resistenza alla chemioterapia. Precedentemente , abbiamo dimostrato che i substrati intracellulari vengono reclutati in un sito di legame bipartito quando il trasportatore riposa in una conformazione rivolta verso l'interno. Rimane una domanda chiave: come vengono trasferiti i substrati ad alta affinità attraverso la membrana e rilasciati all'esterno della cellula. Utilizzando la criomicroscopia elettronica, mostriamo qui che il legame dell'ATP apre la via di trasporto allo spazio extracellulare e riconfigura il sito di legame del substrato in modo tale da rinunciare alla sua affinità per il substrato. Quindi, il substrato viene rilasciato prima dell'idrolisi dell'ATP. Con questo risultato, ora abbiamo una descrizione completa del ciclo conformazionale che consente il trasferimento del substrato in un esportatore ABC eucariotico.
Il terreno condizionato dalla contrazione delle cellule muscolari scheletriche inverte la resistenza all'insulina e la disfunzione delle cellule endoteliali.Il tessuto adiposo obeso è stato caratterizzato da infiammazione cronica associata a secrezione elevata di citochine infiammatorie e ridotta secrezione di citochine antinfiammatorie che possono compromettere la funzione endoteliale in modo endocrino L'ipossia del tessuto adiposo svolge un ruolo nei cambiamenti delle citochine L'esercizio fisico/la contrazione muscolare può aiutare a prevenire le malattie cardiovascolari migliorando la resistenza all'insulina e la funzione dell'endotelio. Tuttavia il meccanismo non è chiaro. Il muscolo scheletrico è un tessuto endocrino. I muscoli contraenti secernono miochine che possono svolgere un ruolo nell'effetto benefico dell'esercizio. In questo studio, il mezzo condizionato dalle cellule muscolari scheletriche regolate dalla stimolazione elettrica a impulsi (EPS) è stato utilizzato per esplorare il meccanismo di contrazione sulla disfunzione endoteliale e sulla resistenza all'insulina i indotto da mezzo condizionato da adipociti ipossici. Gli adipociti 3T3-L1 sono stati incubati rispettivamente in condizioni di normossia o ipossia. Il surnatante è stato raccolto come mezzo condizionato dagli adipociti (CM-N e CM-H). Le cellule muscolari scheletriche di topo C2C12 sono state stimolate con EPS per 12 ore. Il surnatante è stato raccolto come terreno condizionato dalle cellule muscolari (CM-EPS). Le cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) sono state incubate con adipociti CM e cellule muscolari CM insieme. La migrazione dei macrofagi agli HUVEC è stata rilevata con il sistema transwell. Le espressioni di mRNA di E-selectina, ICAM-1, MCP-1 e IL-6 sono state misurate mediante PCR in tempo reale. La fosforilazione dei livelli di proteine IKKα/β, NF-κB, Akt, AMPK, eNOS e SOCS3 è stata rilevata mediante Western blot. La concentrazione di NO è stata misurata con il kit ELISA. L'apoptosi di HUVEC è stata rilevata mediante citometria a flusso. CM-EPS ha ridotto l'aumento delle espressioni di mRNA di E-selectina, ICAM-1, MCP-1 e IL-6 nelle HUVEC indotte da CN-H. Le fosforilazioni di IKKα/β e NF-κB, il livello della proteina SOCS3 e l'apoptosi delle cellule endoteliali, che sono state aumentate da CM-H, sono state significativamente ridotte da CM-EPS. CM-EPS ha invertito gli effetti di CM-H sulle fosforilazioni di Akt ed eNOS e sulla produzione di NO negli HUVEC. CM-EPS ha stimolato direttamente la fosforilazione di AMPK, che ha causato la successiva fosforilazione di eNOS negli HUVEC. In sintesi, CM-EPS ha invertito l'infiammazione delle cellule endoteliali, l'apoptosi, la resistenza all'insulina e la disfunzione indotta da CM-H.
Eccesso di nutrienti e carenza autofagica: spiegazione delle malattie metaboliche nell'obesità.L'eccessiva nutrizione e uno stile di vita sedentario sono le forze trainanti dello sviluppo delle malattie metaboliche Al contrario, la restrizione calorica e l'esercizio si sono dimostrate le strategie più efficaci nella lotta alle malattie metaboliche. È interessante notare che l'esercizio e la restrizione calorica condividono una caratteristica comune: entrambi rappresentano un potente meccanismo per la sovraregolazione dell'autofagia. L'autofagia è rapidamente indotta dalla privazione di nutrienti e, al contrario, , inattivato da amminoacidi e fattori di crescita (ad es. insulina). Qui, esaminiamo le prove che dimostrano che l'autofagia può effettivamente essere attenuata nel tessuto metabolico come fegato, muscoli e adiposo, nel contesto dell'obesità. Evidenziamo anche il meccanicismo base per cui l'autofagia difettosa può contribuire alla manifestazione di malattie metaboliche, inclusa una capacità compromessa della cellula di eseguire il controllo di qualità sulla matrice mitocondriale, poiché l'autofagia svolge un ruolo fondamentale nella degradazione dei mitocondri difettosi. Allo stesso modo, l'autofagia svolge anche un ruolo indispensabile nella rimozione degli aggregati proteici e delle grandi piattaforme proteiche ridondanti come gli inflammasomi. L'autofagia potrebbe anche svolgere un ruolo chiave nel metabolismo delle endotossine, implicando l'importanza dell'autofagia nella patogenesi dell'endotossiemia metabolica. Queste osservazioni sono alla base di un ruolo senza precedenti dell'autofagia nella manifestazione dello squilibrio metabolico indotto dall'obesità.
Uno studio prospettico sull'impatto del diabete mellito sulla compromissione della funzione polmonare restrittiva e ostruttiva: lo studio Saku.Valutare l'impatto del diabete sulla restrizione e compromissione della funzione polmonare ostruttiva. /FVC) <0.70, rispettivamente. I partecipanti sono stati sottoposti a screening fino a quando non hanno sviluppato una compromissione della funzione polmonare restrittiva o ostruttiva o fino a marzo 2014. Durante il periodo di follow-up, 171 e 639 individui hanno sviluppato una funzione polmonare restrittiva e ostruttiva rispettivamente. Gli individui con diabete avevano un rischio 1,6 volte maggiore di compromissione della funzione polmonare restrittiva rispetto a quelli senza diabete dopo aggiustamento per sesso, età, altezza, obesità addominale, abitudine al fumo, abitudini di esercizio, pressione sanguigna sistolica, colesterolo HDL, log proteina C reattiva ad alta sensibilità trasformata e funzione polmonare al basale [HR aggiustato per più variabili e IC 95%; 1,57 (1,04-2,36)] Al contrario, gli individui con diabete non hanno avuto un significativo y rischio più elevato di compromissione della funzione polmonare ostruttiva [HR aggiustato per più variabili e IC 95%; 0,93 (0,72-1,21)]. Il diabete era associato a una compromissione della funzione polmonare restrittiva ma non a una compromissione della funzione polmonare ostruttiva.
Metodi per la caratterizzazione dei rizobatteri che promuovono la crescita delle piante.Una descrizione dettagliata dei metodi più frequentemente utilizzati per l'identificazione e la caratterizzazione di ceppi microbici benefici è presentati in questo capitolo. I metodi includono approcci microbiologici, biochimici e molecolari. I metodi microbiologici e biochimici comprendono un'ampia gamma di tecniche basate sull'analisi della solubilizzazione del fosfato, dell'attività nitrogenasi, della produzione di acido indolo-3-acetico, della motilità batterica, presenza di catalasi e enzima nitrato reduttasi, colorazione Gram\'s della parete cellulare, produzione di siderofori e chemiotassi microbica. I metodi molecolari comportano una serie di tecniche basate sull'estrazione e l'analisi del DNA microbico. L'acido nucleico estratto può essere specificamente amplificato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), e successivamente clonato e sequenziato. Il sequenziamento di geni conservati come int La regione del distanziatore trascritto enale (ITS) o rRNA 16S in un genoma microbico è ampiamente utilizzato nella risoluzione dell'identità tassonomica dei ceppi microbici. Questi metodi sono altamente sensibili e consentono un alto grado di specificità.
Un nuovo sistema non distruttivo a radice divisa per studi sulla risposta locale e sistemica delle piante con la soia.Le piante utilizzano meccanismi di segnalazione a lunga distanza per coordinare i loro crescita e controllare le loro interazioni, positive o negative, con i microbi. I sistemi a radice divisa (SRS) sono stati utilizzati per studiare la rilevanza dei meccanismi vegetali sia locali che sistemici che partecipano al controllo delle simbiosi rizobia-legume. In questo lavoro abbiamo ha sviluppato una modifica del sistema standard split-root (SRS) utilizzato con la soia. Questo metodo modificato, a differenza dei sistemi precedenti, opera in condizioni idroponica e quindi non è distruttivo e consente il monitoraggio continuo delle radici di soia durante l'intero esperimento.
Caratterizzazione primaria di piccoli RNA in batteri simbiotici che fissano l'azoto.Il profilo del trascrittoma ad alto rendimento (RNAseq) ha scoperto popolazioni ampie ed eterogenee di piccoli non codificanti Specie di RNA (sRNA) con potenziali ruoli regolatori nei batteri. Una grande frazione di sRNA è regolata in modo differenziale e si basa su interazioni antisenso assistite da proteine per mRNA bersaglio transcodificati per mettere a punto la riprogrammazione post-trascrizionale dell'espressione genica in risposta a segnali esterni. , l'annotazione e la funzione degli sRNA sono ancora in gran parte trascurate nei batteri non modello con stili di vita complessi. Qui, descriviamo i protocolli sperimentali applicati con successo per l'annotazione accurata, il profilo di espressione e l'identificazione dell'mRNA bersaglio degli sRNA ad azione trans nell'α-rizobio che fissa l'azoto Sinorhizobium meliloti I protocolli qui presentati possono essere applicati in modo simile per la caratterizzazione di trans-sRNA in α-pro geneticamente trattabili teobatteri di rilevanza agronomica o clinica che interagiscono con ospiti eucarioti.
Screening di esopolisaccaridi regolati da c-di-GMP nei batteri che interagiscono con l'ospite.Gli esopolisaccaridi batterici (EPS) spesso conferiscono un vantaggio in termini di sopravvivenza proteggendo la cellula contro gli stress abiotici e biotici, compresi i fattori difensivi dell'ospite. Sono anche componenti principali della matrice extracellulare coinvolti nel riconoscimento cellula-cellula, nell'adesione superficiale e nella formazione di biofilm. È stato riportato che la biosintesi di un numero crescente di EPS è regolata dal secondo onnipresente messaggero c-di-GMP, che promuove la transizione verso una modalità di crescita del biofilm in un'intima associazione con l'ospite eucariotico Qui descriviamo una strategia basata sulla combinazione di un approccio per aumentare artificialmente il livello intracellulare di c-di-GMP praticamente in tutti i batteri gram-negativi con uno screening ad alto rendimento (HTS) per l'identificazione della composizione dei monosaccaridi e il fingerprinting dei carboidrati di nuovi EPS, o varianti modificate, che possono essere coinvolti in interazioni ospite-batteri.
Dal campione ai dati: preparazione, ottenimento e analisi di immagini delle interazioni pianta-patogeno mediante microscopia confocale.Questo capitolo descrive i passaggi necessari per inoculare piante ospiti con un fungo di interesse, e successivamente per visualizzare l'infezione mediante microscopia confocale. Come esempio, consideriamo l'interazione tra il grano e il fungo della macchia fogliare di Septoria, Zymoseptoria tritici. Questo metodo è più facile quando un GFP- o altri fluorofori- è disponibile il ceppo etichettato del fungo studiato, ma vengono fornite anche note che descrivono le possibili tecniche di colorazione che possono essere impiegate se il fungo fluorescente non è disponibile nel sistema.
Fenotipizzazione della patogenicità delle piante di ceppi di Ralstonia solanacearum.In questo capitolo, descriviamo diversi metodi per fenotipizzare i ceppi o i mutanti dell'agente di avvizzimento batterico, Ralstonia solanacearum , su quattro diverse piante ospiti: Arabidopsis thaliana, pomodoro (Solanum lycopersicum), tabacco (Nicotiana benthamiana), o Medicago truncatula. Vengono prima descritti i metodi per la preparazione di inoculi ad alto volume o a basso volume. Successivamente, si descrivono le procedure per l'inoculazione delle piante mediante inzuppamento del terreno, iniezione dello stelo o infiltrazione fogliare e valutazione dello sviluppo dei sintomi di avvizzimento. Sono inoltre proposti due metodi per la misurazione della moltiplicazione batterica in planta: (1) conteggio delle colonie batteriche su piastra di diluizione seriale e (2) determinazione della concentrazione batterica utilizzando un approccio qPCR. In questo capitolo, descriviamo anche un saggio indice competitivo per confrontare l'idoneità di due ceppi coinoculati nella stessa pianta. Infine, pr specifico Gli otocol descrivono procedure di inoculazione in vitro e idroponica per seguire lo sviluppo della malattia e la moltiplicazione batterica sia nelle radici che nelle parti aeree della pianta.
Saggi di secrezione/traslocazione in vitro e in vivo per identificare nuovi effettori di tipo 3 di Ralstonia solanacearum.I batteri fitopatogeni hanno sviluppato molteplici strategie per infettare le piante. Come molti batteri gram-negativi, Ralstonia solanacearum, l'agente causale dell'avvizzimento batterico, possiede un meccanismo di secrezione proteico specializzato per fornire proteine effettrici direttamente nelle cellule ospiti. Questo sistema di secrezione di tipo 3 (T3SS) e le proteine batteriche traslocate, chiamate effettori di tipo 3 (T3Es), costituiscono i principali determinanti di patogenicità del complesso delle specie di R. solanacearum (RSSC). Tra i ceppi di RSSC sequenziati fino ad oggi sono stati identificati fino a 113 gruppi ortologhi che definiscono i geni T3E. Il numero crescente di sequenze genomiche di R. solanacearum è ancora disponibile espande il numero di candidati T3E che richiedono la convalida sperimentale. Qui, descriviamo in vitro (secrezione di tipo 3) e in vivo (traslocazione di tipo 3 basata su CyaA\' re gene porter) metodi per identificare e convalidare il rilascio dipendente dal tipo 3 di proteine di interesse evidenziate come T3E candidati. Presentiamo anche protocolli per generare vettori dedicati e trasformazione di R. solanacearum per eseguire questi esperimenti.
Introduzione di materiale genetico in Ralstonia solanacearum attraverso trasformazione e coniugazione naturali.Ralstonia solanacearum è un fitopatogeno presente nel suolo, responsabile della malattia batterica dell'avvizzimento La sua insolita ampia gamma di ospiti (più di 250 specie di piante), l'aggressività e l'ampia distribuzione geografica hanno reso questo batterio il principale modello patogeno delle piante nella classe dei beta-proteobatteri. Molti ceppi di R. solanacearum hanno la capacità di interiorizzare il DNA esogeno attraverso trasformazione naturale. Questa proprietà è ampiamente utilizzata negli studi di genetica inversa per creare mutanti o costrutti di geni reporter, allo scopo di studiare le basi molecolari della patogenesi di questo batterio. In questo capitolo, descriviamo tre metodi in vitro (trasformazione naturale, elettrotrasformazione, e coniugazione) comunemente usati per produrre cellule ricombinanti di R. solanacearum dopo l'introduzione di DNA esogeno.