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Procedure endocrine e altre procedure chirurgiche concomitanti: un'esperienza istituzionale.Il numero di procedure endocrine, in particolare paratiroidectomia, tiroidectomia e surrenectomia, è in aumento Esiste una scarsità di letteratura sulla fattibilità di combinare queste procedure con altre procedure chirurgiche Pertanto, lo scopo di questo studio era di determinare l'effetto dell'esecuzione di procedure chirurgiche simultanee sugli esiti postoperatori. database mantenuti di pazienti sottoposti a tiroidectomia elettiva, paratiroidectomia e/o surrenectomia in combinazione con un'altra procedura. Le altre procedure includevano tessuti molli, mammella o ernia, addominale maggiore, minore addominale, cervicale e "altro". sono stati esaminati i dettagli, la durata del ricovero e gli esiti a 30 giorni. Le complicanze "specifiche endocrine" includevano il nervo laringeo ricorrente e lesioni, ipoparatiroidismo, infezione della ferita cervicale, ematoma e altro. La coorte comprendeva 104 pazienti. Complessivamente, 19 (18%) pazienti hanno avuto 21 complicanze, incluse complicanze endocrine specifiche in undici (11%). Queste undici complicanze includevano lesioni ricorrenti del nervo laringeo (n = 3; 3%), ematoma (n = 2; 2%), infezione della ferita (n = 1; 1%), ipoparatiroidismo transitorio (n = 2; 2 %), e altro (n = 3; 3%). Le restanti complicanze includevano tre (3%) complicanze generali, sei (6%) pazienti con complicanze legate alla procedura concomitante e un paziente che è stato sottoposto a surrenectomia e isterectomia a cielo aperto e ha sviluppato una deiscenza della ferita sulla linea mediana, che non è stata specificamente attribuita a entrambe le procedure. Meno del 5% dei pazienti sottoposti a procedura chirurgica endocrina ha subito una procedura simultanea, che va dai tessuti molli all'addome maggiore. Le complicanze endocrine specifiche a breve termine sono state gestite in modo sicuro, suggerendo che è possibile prendere in considerazione procedure simultanee, con un effetto minimo sugli esiti del paziente.
Sopravvivere al cancro del retto: esame delle disparità razziali nell'accesso alle cure.Lo scopo di questo studio era valutare se le differenze di sopravvivenza siano attribuibili ad un accesso sproporzionato al trattamento del cancro del retto per stadio specifico raccomandato dal National Comprehensive Care Network. È stata eseguita un'analisi retrospettiva del National Cancer Data Base tra il 1998 e il 2006. Una serie di analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier sono state utilizzate per confrontare la sopravvivenza a 5 anni tra le coorti di razza La corrispondenza del punteggio di propensione è stata utilizzata per confrontare i pazienti caucasici e afroamericani che hanno ricevuto lo stesso trattamento tenendo conto delle covariate. La sopravvivenza globale a 5 anni negli afroamericani è stata del 50,7% rispetto al 56,2% dei caucasici (P < 0,001). I-III, la sopravvivenza a 5 anni è stata del 58,7% negli afroamericani rispetto al 63,1% nei caucasici (P < 0,001). L'analisi dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per la malattia in stadio I-III, ha rivelato una sopravvivenza a 5 anni del 61,1% in Af ricani americani contro il 65,8% dei caucasici (P < 0,001). La corrispondenza del punteggio di propensione non ha eliminato la disparità razziale. La sopravvivenza mediana per i pazienti caucasici era di 109,6 mesi rispetto a 85,8 mesi per gli afroamericani (P < 0,001). Questi dati mostrano che l'accesso alle cure standard sembra diminuire, ma non eliminare, le differenze di sopravvivenza tra afroamericani e caucasici con cancro del retto.
L'abbattimento del transattivatore che interagisce con Cbp/P300 con il dominio carbossiterminale 2 ricco di Glu/Asp inibisce la divisione cellulare e aumenta l'apoptosi nel cancro gastrico.Il transattivatore interagente Cbp/P300 con il dominio carbossiterminale 2 ricco di Glu/Asp (CITED2) è una proteina pleiotropica associata a numerose funzioni cellulari, tra cui la trascrizione e la differenziazione. Il ruolo di CITED2 è stato studiato in una serie di tumori maligni; tuttavia, i ruoli di questa proteina nei tumori gastrici rimangono poco chiari. Pertanto, abbiamo determinato il ruolo di CITED2 nei tumori gastrici. Le linee cellulari di cancro gastrico (MKN74, MKN28, 7901 e AGS) sono state utilizzate per valutare i livelli di trascrizione CITED2. Sono stati determinati i livelli di RNA messaggero utilizzando la reazione a catena della polimerasi quantitativa. I vettori lentivirali contenenti il piccolo RNA interferente CITED2 sono stati utilizzati per abbattere l'espressione di CITED2 La proliferazione cellulare è stata valutata con imaging fluorescente e 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazo dosaggi di bromuro di lio. L'apoptosi e le fasi del ciclo cellulare sono state valutate mediante citometria a flusso e la formazione di colonie è stata determinata utilizzando un microscopio a fluorescenza. Tutte le linee cellulari testate in questo studio hanno espresso CITED2. La linea cellulare che esprime i livelli più alti di CITED2 (MKN74) ha mostrato un significativo abbattimento dell'espressione di CITED2 endogena sull'infezione lentivirale. La proliferazione cellulare ha dimostrato di essere inferiore nelle cellule MKN74 knockdown CITED2. L'arresto del ciclo cellulare in fase G1/S è stato osservato sul silenziamento di CITED2 nelle cellule MKN74. Un aumento significativo dell'apoptosi è stato osservato sull'abbattimento di CITED2 nelle cellule MKN74, mentre la capacità di formazione di colonie è stata significativamente inibita dopo l'abbattimento di CITED2. CITED2 supporta la formazione e la proliferazione di colonie di cellule del cancro gastrico mentre inibisce l'apoptosi rendendolo un potenziale bersaglio della terapia genica per il cancro gastrico.
Bezlotoxumab: potrebbe essere la risposta alla recidiva di Clostridium difficile?Rivedere la farmacologia, la farmacocinetica, l'efficacia, la sicurezza e il posto nella terapia di bezlotoxumab (BEZ), un nuovo anticorpo monoclonale contro la tossina B di Clostridium difficile. È stata condotta una ricerca PubMed per i dati tra il 1946 e l'aprile 2017 utilizzando i termini MeSH bezlotoxumab, MK-6072 o MDX-1388 da soli e i termini Clostridium difficile combinati con l'anticorpo monoclonale o antitossina. La ricerca nella letteratura è stata limitata agli studi in lingua inglese che descrivevano l'efficacia clinica, la sicurezza e la farmacocinetica nell'uomo e negli animali. Sono stati valutati per l'inclusione anchetextcontenenti dati prepubblicati. BEZ è indicato per pazienti adulti che ricevono lo standard di cura (SoC ) antibiotici per l'infezione da C difficile (CDI) per prevenire future recidive. Due studi di fase III-MODIFY I (n = 1452) e MODIFY II (n = 1203)-hanno dimostrato una riduzione relativa del 40% delle CDI ricorrenti (rC DI) con BEZ rispetto al placebo (16,5% vs 26,6%, P < 0,0001). Gli eventi avversi al farmaco più comuni associati alla BEZ sono state reazioni correlate all'infusione da lievi a moderate (10,3%). Nei pazienti trattati con antibiotici SoC, BEZ è efficace nel ridurre la rCDI. BEZ non ha alcun effetto apparente sul trattamento di un episodio iniziale di CDI. Alla luce dei crescenti tassi di CDI, BEZ è un'opzione promettente per prevenire episodi ricorrenti. Il beneficio maggiore è stato dimostrato nei pazienti ad alto rischio, anche se la popolazione di pazienti target deve ancora essere definita.
Variazione nella concentrazione di citochine plasmatiche durante una stagione di allenamento in canoisti d'élite.Lo scopo di questo studio era di indagare le differenze nei livelli di citochine nella periferia sangue dei canoisti in diversi momenti dell'allenamento. Il campione comprendeva 12 canoisti d'élite che si preparavano per i Giochi Olimpici di Pechino. I campioni di sangue sono stati raccolti in diversi momenti della stagione di allenamento: baseline (t0-novembre) dopo 6 settimane di fuori allenamento e prima l'inizio della stagione di allenamento; t1 (gennaio) alla settimana 11 dopo un periodo di allenamento ad alto volume; t2 (aprile) alla settimana 26 al termine di un periodo di sessioni di allenamento ad alta intensità; t3 (giugno) alla settimana 31 dopo un periodo competitivo. Diminuzioni dei livelli di citochine sono state trovate per IL-1β e IL-18 a t1. IL-1 è poi aumentato durante la restante stagione di allenamento mentre IL-18 si è stabilizzato verso la fine della stagione. IL-1ra ha mostrato un esponenziale aumento a t2 prima del livellamento nell'ultimo periodo di t pioggia. Non sono stati trovati cambiamenti significativi per IL-6, IFN-γ e TNF-α. Non sono state osservate differenze nell'entità e nel modello dei cambiamenti delle citochine durante la stagione di allenamento tra i canoisti d'élite e i canoisti maschi. L'aumento del volume di allenamento è stato in grado di indurre una diminuzione delle citochine plasmatiche proinfiammatorie in coincidenza con l'aumento riportato di infezioni del tratto respiratorio superiore nei canoisti.
Effetto dei microrganismi sulla riduzione dell'assorbimento di cadmio e della tossicità nel riso (Oryza sativa L.).Questo studio ha analizzato l'applicazione di tre inoculi di microrganismi, tra cui Bacillus subtilis, Bacillus cereus e soluzione commerciale di microorganismi efficaci (EM) per determinare la riduzione del cadmio (Cd) nel riso (Oryza sativa L. ) e la promozione della crescita del riso Il riso è stato coltivato in terreno contaminato da Cd (120 mg/kg). e microrganismi selezionati sono stati inoculati. La concentrazione di Cd e il peso del riso sono stati misurati a 45 e 120 giorni dell'esperimento. Il risultato ha mostrato che l'inoculazione di B. subtilis nel riso può ridurre notevolmente l'accumulo di Cd in ogni parte delle radici e dei germogli di riso (45 giorni), e cereali (120 giorni). Questa specie può assorbire efficacemente il Cd rispetto ad altri inoculi, che potrebbe essere il meccanismo principale per ridurre il trasporto di Cd nelle piante di riso. È interessante notare che le piante inoculate con specie batteriche ospitavano individualmente più calcio (Ca) a nd accumulo di magnesio (Mg); Le piante inoculate con B. subtilis avevano i livelli più alti di Ca e Mg rispetto ad altre piante inoculate. Inoltre, l'inoculazione delle piante di riso con questi microrganismi potrebbe aumentare il peso secco della pianta e proteggerla dallo stress da Cd perché tutti gli inoculi presentavano la capacità di solubilizzare il fosfato, produrre acido indolo-3-acetico (IAA) e controllare i livelli di etilene di 1 -attività amminociclopropan-1-carbossilato (ACC) deaminasi. Dopo 120 giorni, la quantificazione di ciascun inoculo mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) ha confermato la colonizzazione della radice delle specie batteriche, con B. subtilis che mostra numeri di copie del gene rRNA 16S più elevati rispetto alle altre specie. B. subtilis è stato classificato come un ceppo patogeno non umano, il che rassicura sull'applicazione sicura di questo batterio promotore della crescita delle piante come inoculo delle colture.
Relazione tra localizzazione dell'arteria infartuata, occlusione coronarica totale acuta e mortalità nei pazienti con STEMI e NSTEMI.La prevalenza dell'occlusione coronarica totale di un infarto- dell'arteria correlata (IRA) e il suo impatto sull'esito può differire tra i pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) e quelli con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). dell'occlusione dell'IRA sull'esito dell'infarto miocardico in base alla presenza o assenza di sopraslivellamento del tratto ST e alla posizione della lesione colpevole Abbiamo analizzato 4581 pazienti con STEMI e 2717 pazienti con NSTEMI sottoposti a PCI e sono stati arruolati nel registro polacco di Sindromi coronariche acute. I pazienti sono stati divisi in 3 coorti a seconda dell'IRA: arteria discendente anteriore sinistra (LAD), arteria circonflessa sinistra (LCx) o arteria coronaria destra (RCA). I pazienti sono stati ulteriormente divisi ac secondo la trombolisi pre-procedurale nell'infarto del miocardio (TIMI) fluisce in un sottogruppo con occlusione totale (TO; TIMI flow grade, 0) o un sottogruppo con occlusione incompleta (nTO; TIMI flow grade ≥1). TO è stato osservato in 2949 pazienti (64,4%) con STEMI e 723 pazienti (26,6%) con NSTEMI. Gli IRA più comuni erano RCA (49,4%) e LCx (48,4%) rispettivamente nei gruppi STEMI e NSTEMI. I pazienti STEMI con TO della LAD hanno mostrato una mortalità più elevata durante il follow-up di 36 mesi; la mortalità nel gruppo NSTEMI era paragonabile tra i pazienti con TO e nTO. I gruppi STEMI e NSTEMI con TO della LCx hanno mostrato una mortalità ospedaliera più elevata. Non sono state osservate differenze tra i pazienti con TO e nTO della RCA. L'IRA totalmente occluso (grado di flusso TIMI 0) all'angiogramma basale non era associato a tassi di mortalità a 36 mesi più elevati sia dopo NSTEMI che STEMI trattati con PCI rispetto ai pazienti con IRA pervio, tranne che per LAD totalmente occluso in STEMI.
Infezioni del tratto urinario nelle donne in postmenopausa con diabete di tipo 2: correlati clinici e suscettibilità ai chinoloni.INTRODUZIONE Il diabete mellito e il periodo postmenopausale sono associati ad un aumento del rischio delle infezioni del tratto urinario (UTI) nelle donne. Tuttavia, i dati sulle infezioni delle vie urinarie nelle donne diabetiche in postmenopausa sono scarsi. OBIETTIVI Lo scopo di questo studio era determinare la prevalenza delle infezioni delle vie urinarie nelle donne in postmenopausa con diabete mellito di tipo 2, identificare i potenziali fattori di rischio, descrivere i patogeni responsabili e valutare la loro suscettibilità ai chinoloni. PAZIENTI E METODI I pazienti sono stati intervistati, esaminati e sono stati analizzati i loro dati ospedalieri. Un campione di urina midstream non contaminato è stato raccolto e coltivato in terreni selettivi o arricchiti. Le unità formanti colonie sono state contate e è stata valutata la suscettibilità ai chinoloni. Sono stati costruiti modelli di regressione logistica univariata e multivariata. RISULTATI Sono state incluse 40 donne i n questo studio prospettico trasversale; la loro età media era di 64 anni (intervallo 52-84 anni). Le IVU si sono verificate nel 37,5% dei pazienti. I principali agenti patogeni coinvolti erano Escherichia coli (66,7%) ed enterococchi (20%; più spesso Enterococcus faecalis). La maggior parte degli agenti patogeni (93,8%) era suscettibile a tutti i chinoloni testati. I pazienti con IVU avevano una velocità di filtrazione glomerulare significativamente più bassa (P = 0,008) e un indice di comorbilità più elevato (P = 0,01) rispetto ai pazienti con urina sterile. Le complicanze microangiopatiche, tra cui retinopatia e nefropatia, sono state identificate come fattore di rischio indipendente per le infezioni delle vie urinarie (odds ratio aggiustato, 3,5; 95% CI, 1,2-5,5; P = 0,006). Gli altri correlati clinici delle IVU erano l'incontinenza urinaria, l'iperlipidemia e la microalbuminuria. CONCLUSIONI I pazienti diabetici in postmenopausa con microangiopatia sono ad alto rischio di infezioni delle vie urinarie e pertanto dovrebbero essere istruiti e monitorati con attenzione. Si dovrebbe anche prestare attenzione all'incontinenza urinaria, all'iperlipidemia e alla microalbuminuria come altri fattori di rischio per le infezioni delle vie urinarie. I chinoloni sono un'opzione di trattamento interessante in questo gruppo di pazienti in Polonia.
Più tipi di cellule formano la popolazione di cellule amacrine VIP., rispettivamente. Le cellule fluorescenti TdTomato nell'INL e nel GCL contenevano immunoreattività VIP. Il VIP- Ires-Cre cellule amacrine sono state identificate nelle retine VIP-Brainbow2.1 o mediante marcatura intracellulare nelle retine VIP-tdTomato Le cellule amacrine VIP-1 sono cellule bistratificate, ad ampio campo che si ramificano negli strati 1, 4 e 5, VIP- Le cellule amacrine 2A e 2B sono cellule a campo medio che si ramificano principalmente negli strati 3 e 4, e le cellule amacrine spostate VIP-3 sono cellule a campo medio che si ramificano negli strati 4 e 5 dell'IPL. una popolazione cellulare che esprime neuropeptide con più tipi di cellule, che probabilmente hanno ruoli distinti nell'elaborazione visiva.
Il significato adattivo dei cicli di colonia fasica nelle formiche dell'esercito.Le formiche dell'esercito sono i principali predatori di artropodi nelle foreste tropicali di tutto il mondo. Le colonie di molti eserciti specie di formiche subiscono cicli comportamentali e riproduttivi stereotipati, alternando fasi di cura della covata e fasi riproduttive. Nella fase di cura della covata, le colonie contengono una coorte di larve che sono sincronizzate nel loro sviluppo e devono essere alimentate. Nella fase riproduttiva le larve sono assenti e ovodepongono Nonostante questi cicli di colonia siano una caratteristica sorprendente della biologia delle formiche dell'esercito, il loro significato adattivo non è chiaro. Qui usiamo un approccio modellistico per mostrare che la riproduzione ciclica è favorita in condizioni in cui i costi di foraggiamento pro capite diminuiscono con il numero di larve in un colonia (scenario "Alto costo di entrata"), mentre la riproduzione continua è favorita in condizioni in cui i costi pro capite di foraggiamento aumentano con il numero di larve ("Esaurimento delle risorse" scenario). Sosteniamo che il primo scenario si applica specificamente alle formiche dell'esercito, perché sono necessari grandi gruppi di razziatori per sopraffare le colonie di prede. Tuttavia, una volta che il raid ha successo, fornisce cibo abbondante per una grande coorte di larve. Quest'ultimo scenario, d'altra parte, si applicherà alle formiche non militari, perché in quelle specie l'esaurimento delle risorse locali costringerà i lavoratori a foraggiare su distanze maggiori per nutrire grandi coorti di larve. Il nostro modello fornisce un quadro quantitativo per comprendere il valore adattivo dei cicli di colonie fasiche nelle formiche.
Effetti della sostituzione del grasso di manzo con olio di palmisti interesterificato sulle caratteristiche qualitative della salsiccia turca fermentata a secco.L'obiettivo di questo studio era di studiare gli effetti della sostituzione del grasso di manzo con olio di palmisti interesserificato enzimatico (IPKO) sulle caratteristiche di qualità e sulla stabilità alla conservazione del sucuk (salsiccia turca a fermentazione secca). La sostituzione parziale (25, 50, 75%) e completa (100%) di grasso di manzo aggiunto con IPKO sono stati effettuati durante la lavorazione del sucuk. Secondo i risultati dello studio, la sostituzione del grasso di manzo con IPKO ha comportato un aumento significativo delle concentrazioni di acido caprilico, caprico, laurico e mryistico e una diminuzione delle concentrazioni di stearico, oleico e acido linoleico in sucuk (P<0.05). Anche se la sostituzione con IPKO non ha influenzato i TBARS dell'impasto di sucuk, sono stati determinati valori TBARS leggermente più alti nel sucuk prodotto con IPKO alla fine dello stoccaggio rispetto al controllo (P<0. 05). I valori di durezza, gommosi e masticabilità dei sucuks sono stati ridotti con la sostituzione dell'IPKO (P<0.05). La sostituzione con IPKO ha aumentato l'umidità e a* e b*, ha ridotto proteine, grassi e pH nei sucuk alla fine della fermentazione (P<0.05).
Prevenzione dei comportamenti a rischio tra i giovani adolescenti nella Repubblica Democratica del Congo orientale: uno studio qualitativo.Questo studio qualitativo esplora e descrive i comportamenti a rischio degli adolescenti, in particolare il consumo dell'alcol e dell'uso della violenza; le conseguenze percepite di questi comportamenti sul benessere e sulle relazioni future; e identifica in modo collaborativo le componenti essenziali di un intervento di prevenzione per i comportamenti a rischio (uso di alcol, violenza) tra i giovani adolescenti rafforzando al contempo l'individuo protettivo e la relazione fattori nella Repubblica Democratica del Congo post-bellico. Sono state condotte interviste individuali in profondità con 28 giovani maschi e femmine, 20 genitori/tutori e 20 parti interessate in tre villaggi rurali della provincia del Kivu del Sud. Intervistatori formati hanno condotto interviste e partecipato nel debriefing quotidiano. L'analisi qualitativa descrittiva è stata utilizzata per analizzare i dati. L'uso giovanile di violenza e alcol è stato associato d con una serie di fattori tra cui l'influenza dei pari, i comportamenti dei genitori, l'iscrizione a scuola e la povertà. Le conseguenze del comportamento a rischio includono legami familiari e sociali danneggiati, ridotta produttività e promesse economiche ed educative. Gli interventi di prevenzione multilivello su base comunitaria che promuovono fattori protettivi e riducono l'esposizione e la vulnerabilità dei giovani ai fattori di rischio possono avere un impatto immediato ea lungo termine sulla salute e sul comportamento dei giovani. Un tale programma potrebbe coinvolgere giovani, adulti e attori locali in una serie di attività sociali, educative ed economiche.
Sopravvivenza a un anno dei pazienti ambulatoriali con insufficienza cardiaca allo stadio terminale: l'analisi dei fattori prognostici.INTRODUZIONE Un numero crescente di pazienti ambulatoriali viene ricoverato nelle liste di attesa per il trapianto di cuore ortotopico (OHT), che si traduce in un tempo di attesa prolungato e un tasso di mortalità più elevato. ‑stadio dell'insufficienza cardiaca elencato per un OHT PAZIENTI E METODI Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati di 221 pazienti adulti, che sono stati accettati per l'OHT nel nostro istituto per un periodo di 2 anni tra il 2013 e il 2014. RISULTATI L'età media (DS) del pazienti era di 54,7 (9,6) anni e il 90,1% di loro era di sesso maschile Il tasso di mortalità durante il periodo di follow-up era del 43,3% Il punteggio modificato del modello per la malattia epatica allo stadio terminale (modMELD) (odds ratio [OR], 1,70 ; P <0.001), così come i livelli plasmatici di high-sen sitività proteina C-reattiva (hs-CRP; OR, 1.10; P <0.01), sodio (OR, 0,74; P <0.001) e acido urico (UA; OR, 1.003; P <0.05) erano fattori indipendenti che influenzavano la morte. L'analisi della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) ha indicato che un cut-off modMELD di 10 (area sotto la curva ROC [AUC], 0,868; P <0.001), un cut-off hs-CRP di 5,6 mg/l (AUC , 0,674; P <0.001), soglia plasmatica del livello di sodio di 135 mmol/l (AUC, 0,778; P <0.001) e soglia plasmatica di UA di 488 μmol/l (AUC, 0,634; P <0.001) erano i fattori più accurati che influenzavano la morte. CONCLUSIONI In conclusione, sebbene limitato a un singolo centro, il nostro studio ha dimostrato che un punteggio modMELD elevato, che incorpora una combinazione di parametri di laboratorio renali ed epatici, nonché livelli plasmatici di sodio, UA e hs-CRP al momento dell'inserimento nell'elenco con ridotta sopravvivenza in pazienti ambulatoriali con insufficienza cardiaca allo stadio terminale, accettati per l'OHT.
Ruolo della variante allelica rs2274907 del gene ITLN1 in pazienti con piede diabetico.INTRODUZIONE Il piede diabetico (DF) è una grave complicanza del diabete mellito (DM) che si verifica a causa di neuropatia o aterosclerosi degli arti inferiori. L'omentina (codificata dal gene ITLN1) è stata implicata come fattore protettivo nelle complicanze vascolari del diabete, probabilmente a causa della sua attività vasodilatatrice endoteliale e delle sue azioni antinfiammatorie. Tuttavia, la suscettibilità alla DF rispetto alle varianti alleliche del gene ITLN1 non è stata finora studiata OBIETTIVI Questo studio mirava a valutare l'associazione tra la variante allelica rs2274907 del gene ITLN1 e l'insorgenza di DF in pazienti con diabete di tipo 2 mellito (DM2). PAZIENTI E METODI Lo studio ha incluso 670 individui: 204 con T2DM e DF (gruppo DF), 299 con T2DM senza DF (gruppo T2DM) e 167 controlli sani. RISULTATI Cardiopatia ischemica, retinopatia, nefropatia , neuropatia, obesità, iperlipidemia e fumo attivo erano più frequenti nel gruppo DF rispetto al gruppo T2DM. L'allele A della variante rs2274907 è stato osservato più frequentemente nel gruppo DF rispetto ai controlli sani in un modello additivo (odds ratio [OR] = 0,7, P = 0,034). Questo effetto era anche specifico del sesso per i maschi sia nel modello additivo che in quello recessivo (OR = 0,6, P = 0,015 e OR = 0,52, P = 0,0017, rispettivamente). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella distribuzione degli alleli tra i gruppi DF e T2DM. CONCLUSIONI La variante rs2274907 del gene ITLN1 è associata ad una maggiore prevalenza di DF.
Test rapido della calprotectina fecale per la previsione dell'infiammazione della mucosa nella colite ulcerosa e nel morbo di Crohn: uno studio prospettico di coorte.INTRODUZIONE La calprotectina fecale (FC) è un biomarcatore ben consolidato dell'infiammazione intestinale nella malattia di Crohn (MC) e nella colite ulcerosa (CU). Tuttavia, i metodi standard di laboratorio richiedono molto tempo e non sono sempre utili nella pratica clinica. OBIETTIVI Abbiamo analizzato l'efficacia di un test FC rapido al letto del paziente per rilevare riacutizzazioni della malattia in un ambiente ospedaliero. Abbiamo anche valutato l'influenza della localizzazione della malattia sull'accuratezza diagnostica della FC. PAZIENTI E METODI Questo studio prospettico ha incluso 140 pazienti (46 con UC; 94 con CD). La FC è stata misurata da un immunosorbente legato a un enzima test (ELISA) e dal test rapido Quantum Blue®. L'attività endoscopica è stata valutata utilizzando il Mayo endoscopic subscore o il Simple Endoscopic Score for Crohn\'s Disease (SES-CD). RISULTATI Livelli di FC altamente correlati con l'endoscop attività ic in CD (area sotto la curva caratteristica di funzionamento del ricevitore [AUC], 0,83) e UC (AUC, 0,80), con i valori di cut-off di 238,5 μg/g e 499 μg/g, rispettivamente. I livelli di FC sono aumentati dinamicamente anche con i primi segni di infiammazione sia in CD (SES‑CD, 4-10 vs 0 punti: 252 vs 100,0 μg/g; P = 0,02) e UC (punteggio Mayyo, 1 vs 0 punti: 323,3 vs 100,0 μg/g; P <0.001). Nella CU, i livelli di FC erano inferiori nella proctite rispetto alla CU e alla pancolite del lato sinistro (340,0, 500,0 e 421,5 μg/g, rispettivamente), ma le differenze non erano significative. Nella CD, sono stati osservati valori di FC più bassi nella malattia isolata dell'intestino tenue. CONCLUSIONI I livelli di FC sono aumentati dinamicamente anche con lievi segni di infiammazione intestinale. Il test rapido Quantum Blue® rappresenta una potenziale alternativa al lungo test ELISA, poiché la sua accuratezza diagnostica non è influenzata dalla localizzazione della malattia. Può essere utile in ambito ospedaliero, fornendo una diagnosi più rapida e consentendo la riduzione dei costi riducendo il numero di procedure endoscopiche.
Riduzione della pressione arteriosa in pazienti con arterie renali accessorie e arterie renali singole bilaterali dopo denervazione renale mediante catetere: uno studio prospettico con follow-up di 3 anni.La denervazione renale (RD) basata sul catetere è un trattamento efficace che porta a una significativa riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica (PA) in pazienti con ipertensione resistente. Lo scopo di questo studio prospettico era di valutare l'abbassamento della pressione arteriosa e il polso effetti di riduzione della pressione (PP) in pazienti con arterie renali singole accessorie e bilaterali dopo RD con catetere durante un follow-up di 3 anni. Lo studio ha incluso 31 pazienti con ipertensione resistente diagnosticata. I pazienti sono stati classificati in 2 gruppi: gruppo 1 incluso pazienti con arterie renali accessorie e gruppo 2 con arterie renali singole bilaterali. I livelli di riduzione della PA e della PP sono stati misurati prima della procedura e a 6, 12, 24 e 36 mesi dopo la procedura. Tutte le procedure hanno avuto successo. Nel gruppo 1, la pressione media sistolica, diastolica e PP al basale erano rispettivamente di 172,7 mm Hg, 98,9 mm Hg e 74,4 mm Hg. I livelli di riduzione della PA sistolica, diastolica e della PP erano, rispettivamente, -26,9, 19,2 e 7,5 a 6 mesi; -33,3, 16.1 e 16.4 a 12 mesi; -29,2, 14 e 18,2 a 24 mesi; e -28,6, 13,6 e 13,7 a 36 mesi. Nel gruppo 2, la pressione sistolica media, la pressione diastolica e la pressione arteriosa al basale erano rispettivamente di 175,6 mm Hg, 100,1 mm Hg e 75,5 mm Hg. I livelli di riduzione della PA sistolica, diastolica e della PA erano, rispettivamente, -26, 10,5 e 15,5 a 6 mesi; -22, 8.9 e 13 a 12 mesi; -28, 12,4 e 15,6 a 24 mesi; e -24,6, 14,97 e 9,2 a 36 mesi. Riduzioni significative sono state osservate per la PA sistolica nel gruppo 1 e per la PA e la PA sistolica e diastolica nel gruppo 2. La RD ha ridotto con successo la PA sistolica in pazienti con ipertensione resistente e arterie renali accessorie. La riduzione della PP dopo RD nei pazienti con arterie renali accessorie è stata meno pronunciata rispetto ai pazienti con arterie renali singole bilaterali.
Il pretrattamento con Celluclast 1,5L migliora l'aroma dei palmisti e dell'olio dopo la tostatura dei semi.L'aroma dell'olio di palmisti (PKO) influisce sulle sue applicazioni. Poco sono disponibili informazioni su come la modifica enzimatica dei palmisti (PK) influenzi l'aroma di PK e PKO dopo la tostatura del nocciolo. livelli più elevati di 1,7, 1,8 e 1,9 volte di composti volatili O-eterociclici sono stati trovati nella PK trattata dopo tostatura a 180 ° C per 8, 14 e 20 minuti rispettivamente rispetto al controllo corrispondente, con furfurale, 5 -metil-2-furancarbossaldeide, 2-furanmetanolo e maltolo in quantità particolarmente elevate. Sono state riscontrate anche differenze volatili tra PKOs da controllo e PK trattati, anche se meno evidenti a causa del processo di estrazione acquosa. L'analisi dei componenti principali basata su composti aroma-attivi rivelano d che al procedere della torrefazione, la differenziazione tra controllo e PK trattata è stata ampliata mentre quella delle corrispondenti PKO è stata meno netta. Il pretrattamento Celluclast ha permesso al PK di tostatura media di conferire un odore più nocciolato, tostato e caramellato e il corrispondente PKO di conferire note più caramellate ma meno tostate e bruciate. Il pretrattamento con cellulosa della PK seguito dalla tostatura può essere un nuovo modo promettente per migliorare l'aroma della PKO.
Bevande zuccherate e dolcificate artificialmente e rischi di ictus e demenza incidente: uno studio prospettico di coorte.L'assunzione di bevande zuccherate e dolcificate artificialmente ha stato collegato a fattori di rischio cardiometabolico, che aumentano il rischio di malattie cerebrovascolari e demenza. Abbiamo esaminato se il consumo di bevande zuccherate o dolcificate artificialmente fosse associato ai potenziali rischi di ictus incidente o demenza nella coorte di Framingham Heart Study Offspring basata sulla comunità. ha studiato 2888 partecipanti di età >45 anni per ictus incidente (età media 62 [DS, 9] anni; 45% uomini) e 1484 partecipanti di età >60 anni per demenza incidente (età media 69 [DS, 6] anni; 46% uomini) L'assunzione di bevande è stata quantificata utilizzando un questionario sulla frequenza degli alimenti agli esami di coorte 5 (1991-1995), 6 (1995-1998) e 7 (1998-2001). Abbiamo quantificato il consumo recente all'esame 7 e il consumo cumulativo mediante la media tra gli esami. Sorvegliare La consulenza per eventi incidentali è iniziata all'esame 7 ed è proseguita per 10 anni. Abbiamo osservato 97 casi di ictus incidente (82 ischemico) e 81 casi di demenza incidente (63 compatibili con la malattia di Alzheimer). Dopo aggiustamenti per età, sesso, istruzione (per l'analisi della demenza), apporto calorico, qualità della dieta, attività fisica e fumo, l'assunzione recente e cumulativa più elevata di bevande analcoliche dolcificate artificialmente è stata associata a un aumento del rischio di ictus ischemico, tutti causare demenza e demenza da morbo di Alzheimer. Confrontando l'assunzione cumulativa giornaliera con 0 a settimana (riferimento), i rapporti di rischio erano 2,96 (intervallo di confidenza 95%, 1,26-6,97) per l'ictus ischemico e 2,89 (intervallo di confidenza 95%, 1,18-7,07) per la malattia di Alzheimer. Le bevande zuccherate non erano associate a ictus o demenza. Il consumo di bibite zuccherate artificialmente era associato a un rischio maggiore di ictus e demenza.
Gestione attuale della gotta: messaggi pratici dalle linee guida EULAR 2016.La Lega europea contro i reumatismi ha pubblicato nel 2016 raccomandazioni aggiornate per la gestione della gotta, comprendenti 3 principi generali e 11 raccomandazioni chiave per la pratica clinica L'educazione del paziente sulla fisiopatologia della gotta e delle sue comorbilità, nonché l'esistenza di trattamenti efficaci sono importanti e la comprensione dei principi della gestione degli attacchi acuti e dell'eliminazione dei cristalli di urato mediante l'abbassamento permanente della di urato sierico (SU) al di sotto di un livello target sono essenziali Consigli su stile di vita, dieta, peso e altri fattori di rischio, nonché la necessità di screening e gestione delle comorbilità. Per il trattamento di riacutizzazioni, colchicina, farmaci non steroidei sono raccomandati farmaci antinfiammatori (FANS) e steroidi orali o intraarticolari, o una loro combinazione. Nei pazienti con frequenti riacutizzazioni e controindicazioni alla colchicina, NSA ID e corticosteroidi, dovrebbe essere preso in considerazione un bloccante dell'interleuchina-1. La terapia ipolipemizzante (ULT) deve essere discussa dalla prima presentazione della malattia e i livelli di SU devono essere mantenuti a meno di 6 mg/dl (360 µmol/l) oa meno di 5 mg/dl (300 µmol/l). ) in pazienti con gotta grave. L'allopurinolo è raccomandato come ULT di prima linea con aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale. Se il target SU non può essere raggiunto con allopurinolo, si dovrebbe prendere in considerazione febuxostat, un uricosurico o la combinazione di un inibitore della xantina ossidasi con un uricosurico. Tutti gli ULT devono essere iniziati a basse dosi e titolati verso l'alto fino al raggiungimento del target SU. Salvo controindicazioni, si raccomanda la profilassi delle riacutizzazioni con colchicina a basso dosaggio o con FANS a basso dosaggio durante i primi 6 mesi di ULT. Nei pazienti con gotta refrattaria si può prendere in considerazione la pegloticasi.
Profili angiogenici e linfangiogeni nelle varianti istologiche del carcinoma papillare della tiroide.Il carcinoma papillare della tiroide (PTC) è un tumore ben differenziato che si verifica in diversi varianti i cui comportamenti biologici rimangono poco chiari. L'angiogenesi e la linfangiogenesi sono processi critici che consentono la progressione del tumore. Lo scopo di questo studio era di valutare i fenotipi angiogenici e linfangiogeni di PTC, considerando le differenze tra le varianti istologiche. I profili angiogenici e linfangiogeni sono stati analizzati determinando i profili microvascolari densità (MVD) e densità dei vasi linfatici (LVD) in 73 casi di PTC, mediante immunoistochimica Per valutare i marcatori biologici coinvolti nella formazione dei vasi sanguigni e linfatici, l'espressione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), cicloossigenasi 2 (COX-2 ), ed è stato determinato p27kip1 (p27). La MVD era significativamente più alta nei pazienti con PTC ad alto rischio e in quelli con extra invasione tiroidea e vascolare. L'espressione positiva di VEGF era fortemente associata a MVD elevato e all'ingrossamento del tumore correlato all'età. La presenza di invasione dei vasi linfatici era associata all'espressione di VEGF o COX-2. L'analisi dell'angiogenesi e della linfangiogenesi in diverse varianti istologiche di PTC ha rivelato LVD elevata piuttosto che MVD nella variante follicolare di PTC (FV‑PTC). MVD inferiore è stata osservata in FV‑PTC rispetto alla variante classica di PTC (CV‑PTC). La frequenza dei tumori VEGF-positivi era più alta in CV‑PTC che in FV‑PTC. Un'associazione significativa tra l'espressione di COX-2 e p27 è stata osservata in FV-PTC ma non in CV-PTC. Questi risultati suggeriscono che VEGF, COX-2 e p27 possono essere importanti marcatori biologici che determinano i potenziali angiogenici e linfangiogeni del PTC, in particolare tra le varianti follicolare e classica.
Impatto prognostico delle mutazioni NOTCH1, MYD88 e SF3B1 in pazienti polacchi con leucemia linfatica cronica.INTRODUZIONE Fattori prognostici attualmente disponibili che determinano il decorso della malattia linfocitica cronica leucemia (LLC) non sono completamente efficienti, specialmente per i pazienti di nuova diagnosi. Lo studio dei cambiamenti molecolari può aiutare a chiarire le ragioni dell'eterogeneità della malattia. Oltre alle mutazioni TP53 già confermate, i nuovi candidati: NOTCH1, SF3B1 e MYD88 potrebbero rappresentare biomarcatori clinicamente rilevanti. OBIETTIVI Lo scopo di questo studio era valutare lo stato mutazionale di NOTCH1, MYD88 e SF3B1 e confrontare i risultati con fattori prognostici confermati: ZAP‑70, CD38 e mutazione della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) in CLL Lo studio ha valutato anche il significato prognostico in termini di tempo al primo trattamento (TTFT) e analisi di sottoinsieme PAZIENTI E METODI Lo studio è stato condotto su campioni di 3 70 pazienti di nuova diagnosi con LLC. L'analisi è stata eseguita utilizzando metodi di fusione ad alta risoluzione, sequenziamento Sanger e reazione a catena della polimerasi. RISULTATI I pazienti portatori della mutazione NOTCH1 sono stati trovati significativamente più spesso tra i pazienti con uno stato del gene IGHV non mutato e un'elevata espressione di CD38 e ZAP‑70. La mutazione MYD88 era equamente distribuita nei pazienti con stato IGHV mutato e non mutato (5 vs 7 pazienti). Per MYD88 e SF3B1, non sono state rilevate differenze significative nei livelli di espressione di CD38 e ZAP‑70. La tendenza al TTFT mediano inferiore è stata rivelata nei pazienti con SF3B1 mutato (P = 0,08). L'analisi ha mostrato la presenza di 14 diversi tipi di sottoinsiemi di IGHV in 50 su 345 pazienti (14,5%). I più frequenti erano i sottoinsiemi n. 1 e n. 2. CONCLUSIONI Le mutazioni NOTCH1 e SF3B1 accompagnano i marcatori biologici di prognosi sfavorevole nei pazienti con LLC. Le mutazioni possono contribuire all'identificazione di pazienti con LLC ad alto rischio.
Cambiamenti nella risposta immunitaria sistemica dopo radioterapia ablativa stereotassica. Risultati preliminari di uno studio prospettico in pazienti con carcinoma polmonare precoce.INTRODUZIONE Polmone non a piccole cellule cancro (NSCLC) è il tumore polmonare più comune. Il trattamento conservativo convenzionale in pazienti non operabili dal punto di vista medico con NSCLC in stadio iniziale ha scarsi risultati. Per migliorare l'efficacia del trattamento, è stata sviluppata la radioterapia ablativa stereotassica (SABR), che consente la somministrazione di radiazioni ad alte dosi al tumore. OBIETTIVI Questo studio prospettico è stato condotto per verificare l'ipotesi che una morte improvvisa delle cellule tumorali dopo SABR possa portare a cambiamenti nella risposta immunitaria sistemica. PAZIENTI E METODI Abbiamo arruolato 89 pazienti naïve al trattamento con NSCLC in stadio T1/2aN0. Tutti i pazienti hanno ricevuto SABR, in conformità con gli standard di trattamento presso il nostro dipartimento. I campioni di sangue sono stati raccolti 3 volte: prima del trattamento (n = 89) e poi a 2 (n = 86) e 12 w eeks (n = 75) dopo il completamento del trattamento per valutare la proporzione di cellule T CD4(+) e CD8(+) e l'espressione dei fattori di trascrizione dei linfociti T: T-bet, GATA-3, ROR-γt e Volpe P3. I livelli sierici di proteina C-reattiva (CRP), la conta assoluta dei neutrofili (ANC), la conta assoluta dei linfociti e la conta dei globuli bianchi (WBC) sono stati misurati per escludere l'impatto della reazione infiammatoria aspecifica. I livelli di espressione degli antigeni linfocitari sono stati misurati mediante citometria a flusso. RISULTATI I livelli sierici di PCR, ANC e conta leucocitaria sono rimasti stabili durante lo studio. Abbiamo osservato una leggera linfopenia, correlata al volume polmonare irradiato. Dopo SABR, la proporzione di CD8(+), CD4(+), così come la proporzione di cellule T CD4(+) che esprimono GATA‑3(+), T‑bet(+) o ROR‑γt(+) aumentato, mentre il numero di cellule CD4(+)FoxP3(+) (specifiche per le cellule T regolatorie) è diminuito. CONCLUSIONI I nostri risultati potrebbero suggerire che SABR migliora la risposta immunitaria sistemica aumentando la proporzione di sottopopolazioni di cellule T proinfiammatorie.
Caratteristiche cliniche, trattamento e prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta grave ischemica e non ischemica. Analisi dei dati del registro COMMIT‑AHF.INTRODUZIONE Esistono dati limitati sull'impatto dell'eziologia ischemica sullo stato clinico e sulla prognosi a lungo termine dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta grave (HF) non associata a sindrome coronarica acuta (SCA). caratteristiche, trattamento e mortalità a 12 mesi di pazienti con SC acuto grave non associato a SCA, secondo l'eziologia dello SC. PAZIENTI E METODI Sono stati analizzati i dati di 112 pazienti con SC acuto grave non associato a SCA: 61 pazienti con SC ischemico e 51 pazienti con scompenso cardiaco non ischemico. Lo scompenso cardiaco acuto grave è stato definito come scompenso cardiaco acuto al momento del ricovero con almeno una delle seguenti caratteristiche: congestione polmonare, shock cardiogeno, supporto di catecolamine o palloncino intraaortico, ult rafiltrazione, ventilazione meccanica, uso prolungato di diuretici per via endovenosa, liquidi nelle cavità corporee che richiedono decompressione o insufficienza multiorgano. RISULTATI I pazienti con SC ischemico erano più anziani (62 vs 54 anni, P = 0,001), prevalentemente maschi (84% vs 65%, P = 0,02), avevano più comorbidità e avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore (21% vs 27 %, P = 0,02). Non ci sono state differenze significative nelle modalità di trattamento (cioè, ventilazione meccanica, emodiafiltrazione, pompa con palloncino intraaortico, dispositivo di assistenza ventricolare sinistra, trapianto di cuore), ad eccezione di 14 interventi coronarici percutanei nel gruppo ischemico. Gli eventi avversi in ospedale erano simili tra i gruppi. Tra gli 83 pazienti dimessi con follow-up disponibile, è stata segnalata la morte per 15 pazienti con SC ischemico e 11 pazienti con SC non ischemico (34% vs 28%, P = 0,42). CONCLUSIONI Lo SC ischemico, che rappresenta circa la metà dei casi di SC acuto grave non correlato alla SCA, non era associato a una prognosi significativamente peggiore rispetto allo SC non ischemico.
Un metodo LC-MS/MS per la determinazione dei residui di antibiotici nei grani dei distillatori.Gli antibiotici sono utilizzati nella produzione di etanolo per scoraggiare la crescita dei batteri che comporterebbe un contenuto di etanolo inferiore e un prodotto di qualità inferiore. Un sondaggio condotto dalla FDA (FY 2010 Nationwide Survey of Distillers Grains for Antibiotic Residues, 2009 [1]) ha rivelato che i residui di questi antibiotici possono rimanere nei grani dei distillatori ( DG) sottoprodotto, che viene utilizzato come ingrediente per mangimi animali. I bassi livelli di residui di antibiotici in DG potrebbero essere un problema di salute pubblica, in quanto potrebbero portare a resistenza antimicrobica. Per consentire la determinazione quantitativa di questi antibiotici (eritromicina, penicillina G, virginiamicina M1 e virginiamicina S1), abbiamo sviluppato un metodo LC-MS/MS sensibile. I residui sono stati estratti dai grani di distillatore con una miscela di acetonitrile e tampone seguita da acetonitrile. L'estratto combinato è stato diluito con acqua a e lavato con esano. Un'aliquota è stata pulita su una cartuccia di estrazione in fase solida Oasis HLB. Gli estratti sono stati analizzati mediante spettrometria di massa LC-tandem. Il metodo è stato convalidato con successo utilizzando una varietà di matrici diverse come mais DG, mais \& milo DG e mais disoleato DG. I recuperi assoluti degli analiti variavano dal 53 al 106%. La precisione variava dal 90 al 101% in base alla calibrazione con standard di matrice. I limiti di quantificazione e la relativa deviazione standard sono stati tutti soddisfacenti per supportare futuri studi di sorveglianza.
Le formule a base di proteine del latte contenenti oli diversi influenzano l'equilibrio degli acidi grassi nei neonati a termine: uno studio clinico randomizzato incrociato in cieco.L'oleina di palma è utilizzata nei neonati miscele di grassi formulati per adattarsi al profilo degli acidi grassi del latte umano. Mentre sono stati valutati gli effetti sull'equilibrio degli acidi grassi, l'uso di oleina di palma in combinazione con olio di palmisti e l'integrazione con acido docosaesaenoico (DHA) e acido arachidonico (ARA ) non è stato valutato in modo simile nei neonati. Questo studio ha valutato gli effetti delle formule per lattanti contenenti diverse composizioni di grassi sull'equilibrio di grassi, acidi grassi e calcio. In questo studio randomizzato, incrociato, in doppio cieco, 33 neonati a termine sani (68 -159 ± 3 giorni di età al momento dell'arruolamento) sono stati alimentati con due formule per 14 giorni in un periodo di tolleranza, seguito da un periodo di equilibrio metabolico di 4 giorni in 17 soggetti di sesso maschile. Lo studio ha confrontato due formule in polvere a base di latte disponibili in commercio in Brasile l; la formula PALM conteneva oleina di palma (44%), olio di palma da nocciolo (21,7%) e olio di colza (18,5%) come grassi predominanti, mentre la formula NoPALM conteneva altre fonti di grassi. L'assorbimento dei grassi (%) era maggiore per i neonati NoPALM rispetto a quelli nutriti con PALM (rispettivamente 96,55 e 95,50%; p = 0,023). La percentuale di assorbimento dell'acido palmitico (C16:0) non differiva significativamente tra le formule (p > 0,05), ma questo acido è stato escreto a concentrazioni significativamente più elevate nel PALM (29,42 mg/kg/giorno) rispetto al NoPALM (12,28 mg/kg/giorno) gruppi di formula. Anche le percentuali di assorbimento di DHA e ARA erano più elevate nei neonati alimentati senza PALM. L'assorbimento di calcio era maggiore nei neonati alimentati senza PALM (58.00%) rispetto a quelli alimentati con PALM (40,90%), ma la differenza non era significativa (p = 0,104) quando l'assunzione di calcio veniva utilizzata come covariata. Tuttavia, la ritenzione di calcio era maggiore nei neonati alimentati con No PALM rispetto a quella nei neonati alimentati con PALM con o senza assunzione di calcio come covariata. Gli eventi avversi non differivano tra i gruppi (p > 0.05). L'assorbimento degli acidi grassi essenziali era simile per entrambe le formule; tuttavia, gli acidi grassi polinsaturi a catena lunga (DHA e ARA) sono stati assorbiti meglio dalla formula NoPALM. L'assorbimento dei grassi e la ritenzione di calcio erano inferiori nei neonati a termine alimentati con la formula a base di PALM. Clinicaltrial. gov # NCT00941564.
La relazione tra valori culturali, eutanasia e cura spirituale nei Paesi Bassi.Lo scopo di questo articolo è di comprendere l'eutanasia come Pratica culturale olandese, concentrandosi sugli orientamenti di valore che si trovano sotto la superficie di ciò che è reso visibile nelle numerose indagini nazionali fatte nei Paesi Bassi. Per raggiungere questo obiettivo, faccio 2 passi. In primo luogo, fornisco un breve schizzo dell'eutanasia così come è intesa e praticata nei Paesi Bassi. Segue un'analisi culturale dello storico americano-olandese James Kennedy che ha studiato il dibattito sull'eutanasia nei Paesi Bassi dagli anni '60 al 1985. Essendo arrivato a una certa comprensione culturale della mentalità olandese , approfondisco la comprensione degli orientamenti valoriali olandesi soffermandomi sulla dimensione della cura spirituale al termine della vita. Dopo aver definito il concetto di spiritualità, disegno lo stato attuale delle cose in quest'area e riporto rt come viene compresa e praticata la cura spirituale nei Paesi Bassi discutendo la linea guida olandese basata sul consenso sulla cura spirituale nelle cure palliative, la recente ricerca sulla speranza tra i pazienti di cure palliative nei Paesi Bassi e uno strumento olandese spesso utilizzato per la cura spirituale: l'Ars modello moriendi. Concludo questo contributo abbozzando come penso che la cura spirituale alla fine della vita dovrebbe essere ulteriormente sviluppata nei Paesi Bassi dal punto di vista delle cure palliative.
Anemia nelle malattie della tiroide.L'anemia è una condizione clinica frequente, anche se spesso sottovalutata, che accompagna le malattie della tiroide. Nonostante il fatto che l'anemia e la disfunzione tiroidea spesso si verificano contemporaneamente, la relazione causale tra i disturbi rimane ambigua. Gli ormoni tiroidei stimolano la proliferazione dei precursori degli eritrociti sia direttamente che attraverso l'aumento della produzione di eritropoietina, mentre l'anemia da carenza di ferro influenza negativamente lo stato dell'ormone tiroideo. Pertanto, diverse forme di anemia potrebbero svilupparsi nel corso di disfunzione tiroidea. L'anemia normocitica è la più comune, mentre l'anemia macrocitica o microcitica si verifica meno frequentemente. L'anemia nell'ipotiroidismo potrebbe derivare da depressione del midollo osseo, ridotta produzione di eritropoietina, malattie concomitanti o concomitante carenza di ferro, vitamina B12 o folati. Albero di ferro il metabolismo e lo stress ossidativo possono contribuire all'anemia nell'ipertiroidismo. Il rischio di anemia è n malattia tiroidea autoimmune (AITD) può essere correlata ad anemia perniciosa e gastrite atrofica, malattia celiaca, sindrome emolitica autoimmune o disturbi reumatici. La coesistenza di anemia e malattia della tiroide costituisce un importante problema clinico. Pertanto, lo scopo di questa revisione era fornire un riepilogo completo dei dati sulla prevalenza, i potenziali meccanismi e la terapia dell'anemia nel corso delle malattie della tiroide dal punto di vista clinico e patogenetico. La disfunzione tiroidea e l'AITD dovrebbero essere considerati in una diagnosi differenziale di anemia resistente al trattamento o refrattaria, nonché in caso di maggiore ampiezza di distribuzione dei globuli rossi. Da notare che la presenza dell'AITD stessa, indipendentemente dallo stato dell'ormone tiroideo, potrebbe influenzare il livello di emoglobina.
Gestione di emorragie o interventi urgenti in pazienti trattati con anticoagulanti orali diretti: raccomandazioni 2017 per la Polonia.Anticoagulanti orali diretti (DOAC) come apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban sono utilizzati principalmente nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) e nel trattamento del tromboembolismo venoso. Rispetto agli antagonisti della vitamina K (AVK), sono caratterizzati da un'efficacia almeno simile e migliori profili di sicurezza, in particolare per quanto riguarda le emorragie intracraniche. Inoltre, sono agenti terapeutici più convenienti. Le linee guida della European Society of Cardiology del 2016 favoriscono chiaramente i DOAC rispetto ai VKA nei pazienti con FA. Tuttavia, la terapia con DOAC è anche associata al rischio di complicanze emorragiche Lo scopo di questa revisione era fornire raccomandazioni per la gestione delle complicanze emorragiche durante la terapia con DOAC nel contesto polacco. La raccomandazione si basavano sui documenti più importanti relativi a questo problema e sono stati sviluppati da rappresentanti di diverse specialità mediche. L'esperienza nella gestione dei casi di sanguinamento con la terapia DOAC è ancora limitata. Pertanto, speriamo che questa pubblicazione sia utile nella pratica clinica quotidiana e che sia utile per lo sviluppo di raccomandazioni ospedaliere per la gestione dei pazienti con sanguinamento correlato al DOAC.
Effetto del biochar sull'attenuazione della tossicità da cadmio nel frumento (Triticum aestivum L.) coltivato su suolo salino contaminato da Cd.Degradazione del suolo per salinità e Si prevede che l'accumulo di oligoelementi come il cadmio (Cd) nei suoli diventerà uno dei problemi più critici che ostacolano la produzione sostenibile e l'alimentazione della popolazione in aumento. È noto che il biochar (BC) protegge le piante dalla salinità del suolo e dallo stress da metalli pesanti È stato condotto uno studio di coltura del suolo per valutare l'effetto di BC sulla crescita del frumento (Triticum aestivum L. ), sulla biomassa e sulla riduzione dell'assorbimento di Cd e sodio (Na) coltivato in terreno salino contaminato da Cd in condizioni ambientali. La salinità del suolo ha diminuito la pianta crescita, biomassa, resa in granella, contenuto di clorofilla e parametri di scambio di gas e ha causato stress ossidativo nelle piante rispetto al solo stress da Cd. Lo stress da sale ha aumentato l'assorbimento di Cd e Na e ha ridotto l'assorbimento di potassio (K) e zinco (Zn) da parte delle piante. -DTPA-estratti ble Cd e la conduttività elettrica del suolo (ECe) sono aumentate sotto stress salino rispetto al suolo senza stress da NaCl. L'applicazione di Biochar ha migliorato la crescita delle piante e ridotto l'assorbimento di Cd e Na, tranne che nelle piante trattate con BC e stress salini più elevati (5,0% BC + 50 mM NaCl). L'applicazione di biochar ha ridotto lo stress ossidativo nelle piante e modificato le attività degli enzimi antiossidanti e ha ridotto il Cd biodisponibile sotto stress salino. Gli effetti positivi del BC sotto stress salino inferiore mentre gli effetti negativi del BC sotto BC e livelli salini più elevati indicavano che le dosi di BC dovrebbero essere usate con grande cura in livelli di salinità del suolo più elevati contemporaneamente contaminati da Cd per evitare gli effetti negativi del BC sulla crescita e assorbimento di metallo.
Valutazione stagionale degli indici biologici, del bioaccumulo e della biodisponibilità dei metalli pesanti nei ricci di mare Paracentrotus lividus della costa occidentale algerina, applicata al monitoraggio ambientale.La scopo del presente lavoro è stato quello di ampliare le nostre conoscenze sulla variabilità dei metalli in tracce nei tessuti dei ricci di mare, concentrandosi sulle fluttuazioni stagionali (febbraio 2010 per "inverno", maggio per "primavera", agosto per "estate," " Novembre per "autunno") nei tre diversi siti di campionamento della costa occidentale algerina (Oran Harbour (S1), Ain Defla (S2) e Hadjaj (appartenente a Mostaganem City S3)). A tal fine, la biodisponibilità ( indici metallici) e bioaccumulo (concentrazioni di metalli nei tessuti molli) di metalli pesanti (Zn, Cu, Pb e Cd), le caratteristiche fisiologiche (ad es. indici biologici come indice di condizione (CI), indice di riempimento (RI), indice gonadico (GI)), e i parametri biometrici (diametro (D) e altezza (H)) dei ricci di mare Paracentrotus lividus sono stati valutati e correlati alle stagioni e ai siti. Per studiare più precisamente la biodisponibilità del metallo nei ricci di mare, nel presente lavoro sono stati utilizzati gli indici di metallo come strumento affidabile, invece delle sole concentrazioni di metallo. L'interesse a standardizzare le concentrazioni di metallo con il peso del test del riccio è quello di superare le variazioni del carico di metallo nei tessuti molli del riccio legate ai cambiamenti stagionali di peso del corpo molle dell'animale. Dimostriamo che i siti più contaminati sono stati S1 e S2. Inoltre, va notato che la biodisponibilità dei metalli, corrispondente ai valori degli indici dei metalli, è anche più pronunciata in S1 e S2 rispetto a quella misurata in S3. Pertanto, si osserva una correlazione tra il contenuto di metallo stagionale nei tessuti dei ricci dei tre siti e i corrispondenti indici di metallo. Le alte concentrazioni di metalli sono state ottenute durante il periodo in cui RI e CI erano più alti. Sembra quindi che il bioaccumulo di metalli nei ricci di mare dei tre siti studiati sia significativamente influenzato dal ciclo riproduttivo e dalla dieta, dall'attività alimentare e dallo stato fisiologico di questi organismi. Abbiamo notato che i ricci di mare dei siti S1 e S2 erano di piccole dimensioni. È probabile che questi animali, i cui tessuti interni contenevano elevate concentrazioni di metalli, siano stati esposti a inquinamento da metalli, che potrebbe aver compromesso sia la loro crescita sia alterato la loro capacità fisiologica. Questo approccio è molto originale e potrebbe essere utilizzato nel monitoraggio della qualità delle acque costiere e il presente lavoro ha fornito un utile set di dati per la rete di monitoraggio del Mediterraneo.
Tachicardia sopraventricolare e confusione acuta in seguito all'ingestione di liquido per sigaretta elettronica contenente AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA: un case report con analisi quantitativa delle concentrazioni sieriche del farmaco.effetti agonisti sui recettori. Si sa molto poco sulla loro farmacologia e tossicologia. Segnalare un caso di tachicardia sopraventricolare e confusione acuta dopo l'ingestione di liquido per sigaretta elettronica contenente AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA, con analisi quantitativa del siero del farmaco concentrazioni. Un uomo sano di 24 anni ha ingerito due gocce di liquido per sigaretta elettronica che in seguito è stato scoperto contenere AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA. Entro 30 minuti dall'ingestione, è diventato sonnolento, confuso e agitato, con palpitazioni e vomito. All'arrivo al pronto soccorso, è stata notata una breve corsa di tachicardia sopraventricolare, che si è risolta spontaneamente. Il test immunologico delle urine al letto del letto non è riuscito a rilevare le droghe ricreative. Gli esami del sangue di laboratorio hanno mostrato lieve hy pokaliemia. L'esposizione ad AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA è stata confermata analiticamente, con concentrazioni sieriche di 5,6 ng/mL e 15,6 ng/mL, rispettivamente, nel campione di sangue raccolto alla presentazione. Il paziente si è ripreso senza problemi con un trattamento di supporto ed è stato dimesso 22 ore dopo il ricovero. AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA sono biodisponibili per via orale con rapida insorgenza di tossicità dopo l'ingestione. In questo caso, la tachicardia sopraventricolare era probabilmente il risultato dell'esposizione ad AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA. Le concentrazioni sieriche di AB-FUBINACA e ADB-FUBINACA erano superiori a quelle precedentemente riportate nei casi fatali. Nel contesto dell'avvelenamento acuto, la presenza di tachiaritmie inspiegabili, confusione e uno screening negativo della droga ricreativa dovrebbero indurre i medici a considerare la tossicità dei cannabinoidi sintetici come diagnosi differenziale.
Efficacia, sicurezza e tollerabilità della gepotidacina (GSK2140944) nel trattamento di pazienti con infezioni batteriche acute della pelle e della struttura della pelle sospette o confermate da Gram-positivi.attività contro i patogeni causali delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura della pelle (ABSSSI). Questo studio di fase 2, randomizzato, in 2 parti, multicentrico, dose-range, adattativo alla risposta con switch endovenoso-orale opzionale ha valutato l'efficacia e la sicurezza di gepotidacina per il trattamento degli ABSSSI Gram-positivi in 122 pazienti adulti negli Stati Uniti. Lo studio ha avuto una fase in doppio cieco (parte 1; endovenosa [750 mg o 1.000 mg ogni 12 h {q12h}]) e una fase in aperto fase (parte 2; endovenosa [750 mg ogni 12 ore, 1.000 mg ogni 12 ore o 1.000 ogni 8 ore]). L'endpoint primario era un composito di efficacia e sicurezza che consisteva nel tasso di guarigione precoce e nel tasso di sospensione dovuto a eventi avversi utilizzato un indice di utilità clinica per la selezione della dose ly visita di efficacia (da 48 a 72 h dopo la prima dose), i gruppi da 750 mg ogni 12 ore e 1.000 mg ogni 8 ore hanno soddisfatto i criteri di successo prestabiliti per l'utilità clinica in termini di efficacia e sicurezza; tuttavia, il gruppo da 1.000 mg ogni 12 ore non ha soddisfatto questi criteri a causa dei tassi di efficacia inferiori osservati. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati nausea (20%) e diarrea (13%). Questi incoraggianti risultati della fase 2 dimostrano il potenziale della gepotidacina per soddisfare l'esigenza medica di nuovi agenti antibatterici per trattare gli ABSSSI dovuti a patogeni resistenti ai farmaci attraverso un meccanismo d'azione unico. (Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials. gov con il numero di registrazione NCT02045797).
Costruire un'agenda sanitaria regionale: un approccio alla salute basato sui diritti in Sud America.L'attenzione alle politiche sanitarie nelle organizzazioni regionali meridionali rivela un nuovo \ 'social turn\' nell'economia politica regionale della cooperazione internazionale. Gli obiettivi di questo documento sono duplici. In primo luogo, mira a stabilire in che misura l'Unione delle nazioni sudamericane (UNASUR) ha adottato e sostenuto interventi politici impegnati ad affrontare disuguaglianze e asimmetrie in relazione alla salute, come indicato dalle agende politiche regionali, dai processi di sviluppo delle politiche e dalle risorse. In secondo luogo, cerca di capire come l'UNASUR sta mobilitando gli attori nazionali e regionali a sostegno di tali politiche. La nostra analisi di fonti documentarie e interviste ci porta trarre le seguenti conclusioni: in primo luogo, sosteniamo che il quadro regionale UNASUR ha un impegno sociale incentrato sull'equità/diritti in relazione all'accesso all'assistenza sanitaria e ai farmaci, con ac imparare a concentrarsi sulla riduzione delle asimmetrie tra i paesi. In secondo luogo, sebbene l'UNASUR non faccia rispettare gli impegni nazionali in materia di salute e farmaci, svolge comunque un ruolo nell'espansione degli orizzonti e delle capacità politiche nazionali. A questo proposito, troviamo che gli interventi dell'UNASUR portano a iniziative e azioni volte ad attuare riforme, fissare obiettivi e definire obiettivi a livello nazionale. Terzo, nell'arena globale, UNASUR migliora la visibilità e le \'voci\' degli stati membri.
Un sistema di dissociazione in due fasi per l'imaging multistrato delle reti sinergiche di biomarcatori del cancro in cellule singole.Il monitoraggio dei biomarcatori del cancro è fondamentale per la prima rilevamento del cancro. Tuttavia, un fattore limitante nell'analisi dei biomarcatori è la capacità di ottenere le informazioni multistrato di varie molecole di biomarcatori situate in diverse parti delle cellule dalla membrana plasmatica al citoplasma. Un sistema di nanoparticelle di dissociazione a due stadi basato su polidopamina multifunzionale- nanoparticelle d'oro rivestite (Au@PDA NPs), che consente l'imaging a due stadi di biomarcatori del cancro in singole cellule Dimostriamo la fattibilità di questa strategia su acidi sialici (SA), proteina p53 e microRNA-21 (miRNA -21) in cellule di cancro al seno MCF-7 da due sonde personalizzate. Inoltre, le informazioni di fluorescenza multicolore estratte vengono utilizzate per il monitoraggio dei cambiamenti di espressione dei biomarcatori in diverse combinazioni di farmaci, il che consente di u s studiare le complesse interazioni tra vari biomarcatori del cancro e descrivere le reti sinergiche di biomarcatori del cancro nelle singole cellule.
Monomeri e policarbonato completamente riciclabili: approccio ai polimeri sostenibili.con 1-benzilossicarbonil-3,4-epossi pirrolidina, un meso-epossido. In particolare , il nuovo policarbonato con più del 99 % di legami di carbonato potrebbe essere riciclato nel monomero epossidico con resa quantitativa in condizioni di reazione blande. Sorprendentemente, i processi di copolimerizzazione/depolimerizzazione possono essere ottenuti dall'interruttore di temperatura reversibile ON/OFF e riciclati più volte senza alcuna variazione del monomero e del copolimero epossidico. Queste caratteristiche ben si accordano con il concetto di polimeri perfettamente sostenibili.
Biosintesi degli ascarosidi modulari in C. elegans.Il nematode Caenorhabditis elegans utilizza semplici elementi costitutivi del metabolismo primario e una strategia di assemblaggio modulare per costruire un grande diversità di molecole di segnalazione, gli ascarosidi, che funzionano come un linguaggio chimico in questo organismo modello. Negli ascarosidi, il dideossizucchero ascarilosio funge da impalcatura a cui sono attaccate diverse frazioni dal metabolismo lipidico, amminoacidico, neurotrasmettitore e nucleosidico. , i meccanismi che stanno alla base dell'assemblaggio altamente specifico degli ascarosidi non sono compresi. Mostriamo che l'acil-CoA sintetasi ACS-7, che si localizza negli organelli correlati al lisosoma, è specificamente richiesto per l'attaccamento di diversi mattoni al 4\' -posizione di ascr # 9. Mostriamo inoltre che i mutanti privi di organelli correlati al lisosoma sono difettosi nella produzione di tutti gli ascarosidi modificati 4\', identificando così il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula come hotspot per la biosintesi dell'ascaroside.
Il mitochinone antiossidante mirato ai mitocondri disattiva le cellule stellate epatiche umane e di ratto e riduce l'ipertensione portale nei ratti cirrotici.Nella cirrosi, le cellule stellate epatiche attivate (HSC) ) svolgono un ruolo importante nell'aumento della resistenza vascolare intraepatica e nello sviluppo dell'ipertensione portale. Abbiamo dimostrato che i fegati cirrotici hanno un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e che la terapia antiossidante riduce la pressione portale. Considerando che i mitocondri producono molti di questi ROS, il nostro obiettivo era per valutare gli effetti del mitochinone antiossidante orale mirato ai mitocondri sullo stress ossidativo epatico, sul fenotipo HSC, sulla fibrosi epatica e sull'ipertensione portale. , per 2 settimane, seguite dalla misurazione dello stress ossidativo, dell'emodinamica sistemica ed epatica, della fibrosi epatica, del fenotipo HSC e dell'infiammazione epatica. -ratti cirrotici, mitochina uno stress ossidativo epatico ridotto, fenotipo HSC migliorato, resistenza vascolare intraepatica ridotta e fibrosi epatica ridotta. Questi effetti erano associati a una significativa riduzione della pressione portale senza variazioni della pressione arteriosa. Questi risultati sono stati ulteriormente confermati nel modello tioacetammide-cirrotico. Proponiamo antiossidanti mirati ai mitocondri come nuovo approccio terapeutico contro l'ipertensione portale e la cirrosi.
Scoperta e caratterizzazione di una nuova famiglia di diterpene ciclasi in batteri e funghi.Le diterpene ciclasi da batteri e funghi basidiomiceti sono raramente studiate. Qui, noi ha presentato l'identificazione e la verifica di EriG, un membro della superfamiglia UbiA, come l'enzima responsabile della ciclizzazione dello scheletro cyathane nel fungo Hericium erinaceum L'estrazione del genoma utilizzando la sequenza proteica EriG come sonda ha portato alla scoperta di una nuova famiglia diterpene ciclasi ubiquitarie correlate a UbiA in batteri e funghi. Abbiamo caratterizzato con successo sette nuove diterpene ciclasi da batteri o funghi basidiomiceti con l'aiuto di un ceppo ingegnerizzato di Escherichia coli e abbiamo determinato le strutture dei loro prodotti corrispondenti. Un nuovo diterpene con uno scheletro insolito è stato generato durante questo processo. La scoperta di questa nuova famiglia di diterpene ciclasi fornisce nuove informazioni sulla superfamiglia UbiA.
Cardiomiopatia indotta dal metabolita della loperamide e prolungamento dell'intervallo QTc.La loperamide è un agonista del recettore μ-oppioide da banco, ad azione periferica, utilizzato per trattamento della diarrea. In tempi recenti gli utenti hanno scoperto che a dosi più elevate, la loperamide attraversa la barriera emato-encefalica e raggiunge i recettori μ centrali nel cervello, portando a effetti centrali degli oppiacei tra cui euforia e depressione respiratoria. Segnaliamo un caso di 37 -donna di un anno che ha tentato il suicidio con oltre 200 compresse di loperamide. Durante il suo sovradosaggio, il suo QTc è stato significativamente prolungato a >600 ms. Il nostro caso mira ad aggiungere al crescente corpo di letteratura che descrive aritmie ventricolari pericolose per la vita associate alla tossicità della loperamide e suggerisce inoltre che un metabolita della loperamide, la desmetilloperamide, possa svolgere un ruolo nella patogenesi.
Sintesi altamente selettiva di cis-Enediynes su una superficie Ag(111).I composti di tipo Cis-enediyne hanno ricevuto molta attenzione come potenti antibiotici antitumorali La sintesi convenzionale di cis-enediyne in soluzione comporta tipicamente più passaggi e varie reazioni collaterali Per la prima volta, la sintesi selettiva in un solo passaggio di cis-enediyne da un singolo reagente è riportata su una superficie Ag(111) con un yield up al 90%. L'elevata selettività per la formazione di cis-enediyne deriva dall'effetto sterico posto da deboli interazioni intermolecolari, che proteggono il cis-enediyne da ulteriori reazioni. Una serie di esperimenti comparativi e calcoli dello stato di transizione basati su DFT supportano i risultati L'approccio sintetico descritto per dirigere i percorsi di reazione sulla superficie può illuminare potenziali sintesi di altri composti organici instabili.
Associazione della variante CX3CR1-V249I con la progressione della patologia neurofibrillare nella malattia di Alzheimer ad esordio tardivo.La neuroinfiammazione e la disfunzione della microglia hanno un ruolo di primo piano nella la patogenesi della malattia di Alzheimer ad esordio tardivo (LOAD). CX3CR1 è un gene specifico della microglia coinvolto nella diafonia tra microglia e neuroni e nella neuroinfiammazione. Numerose prove mostrano il coinvolgimento di CX3CR1 nell'AD. Lo scopo di questo studio era di indagare se alcuni varianti genetiche funzionali di questo gene potrebbero influenzare l'esito di LOAD\', in una coorte spagnola confermata neuropatologicamente Abbiamo progettato uno studio retrospettivo caso-controllo aperto, pragmatico, comprendente un totale di 475 soggetti (205 casi di AD confermati patologicamente e 270 controlli). Abbiamo analizzato l'associazione delle due varianti funzionali CX3CR1 (V249I, rs3732379; e T280M, rs3732378) con il tasso di progressione della patologia neurofibrillare secondo il sistema di stadiazione di Braak\', età di esordio (AAO), tempo di sopravvivenza e rischio di soffrire CARICO. Abbiamo scoperto che gli individui eterozigoti per CX3CR1-V249I presentavano uno stadio di patologia neurofibrillare inferiore alla morte (OR = 0,42, 95%CI [0,23, 0,74], p = 0,003, adj-p = 0,013) rispetto agli altri genotipi. L'80% dei soggetti omozigoti per 249I ha avuto una progressione della patologia neurofibrillare più elevata (stadio VI di Braak\'s). Inoltre, l'omozigosi per 280M e 249I potrebbe essere associata ad un AAO più elevato nei sottogruppi di AD con corpi di Lewy e senza corpi di Lewy. Queste varianti genetiche CX3CR1 potrebbero rappresentare nuovi fattori modificanti della progressione della patologia e dell'età di esordio in LOAD. Questi risultati forniscono ulteriori prove del coinvolgimento della via CX3CR1 e di microglia/macrofagi nella patogenesi di LOAD.
Approfondimento sul trasferimento ionico attraverso i canali sub-nanometrici in strutture imidazolate zeolitiche., ICA=Imidazole-2-carbossialdeide] sulla punta di un nanopipetta di vetro Il trasferimento ionico guidato dal potenziale attraverso i canali sub-nanometrici in ZIF-90 è fortemente influenzato dal pH della soluzione. Un rapporto di rettifica superiore a 500 si osserva in una soluzione 1 m KCl in condizioni alcaline (pH 11,58), che è il valore più alto riportato in una concentrazione di sale così elevata. Gli esperimenti di fluorescenza mostrano che il rapporto di rettifica super-alto in condizioni alcaline deriva dalla forte interazione elettrostatica tra gli ioni e i canali sub-nanometrici di ZIF-90. Oltre a fornire un percorso generale per un ulteriore studio del processo di trasferimento di massa attraverso canali sub-nanometrici, l'approccio consente di utilizzare tutti i tipi di strutture metallo-organiche (MOF) come materiali di permselettività ionica nell'analisi basata sui nanopori.
L'ibuprofene protegge dai cambiamenti indotti dalla cipermetrina nella lunghezza dendritica dello striato e nella densità della colonna vertebrale.La microgliosi e l'infiammazione sono i principali responsabili del parkinsonismo indotto dalla cipermetrina insieme al stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e aggregazione di α-sinucleina. La deplezione di dopamina potrebbe alterare la morfologia dendritica, la lunghezza e il numero di spine nello striato. Il presente studio ha studiato l'effetto dell'ibuprofene sulla morfologia dendritica, la lunghezza e la densità della colonna vertebrale nel modello di cipermetrina PD. I cuccioli maschi erano trattati per via intraperitoneale con cipermetrina durante i giorni postnatali seguiti dall'età adulta per indurre il parkinsonismo utilizzando la procedura standard insieme ai controlli. Sottogruppi di animali sono stati pretrattati con ibuprofene 2 ore prima del trattamento con cipermetrina durante l'età adulta. Sono stati utilizzati metodi standard per confermare il parkinsonismo/neuroprotezione. Dendritico striato morfologia, lunghezza, numero di spine ed espressione della sinaptofisina e densità postsinaptica pro tein-95 (PSD-95) insieme alle proteine nigrostriatali pro-infiammatorie e apoptotiche sono state misurate. La cipermetrina ha indotto tratti parkinsoniani e ha attenuato la lunghezza dendritica, il numero di spine e l'espressione di sinaptofisina e PSD-95. Mentre la cipermetrina ha aumentato l'espressione di interleuchina-1β, interleuchina-4, interferone-γ, ossido nitrico sintasi inducibile, caspasi-3, caspasi-9 e linfoma a cellule B (Bcl)-xl, ha attenuato l'espressione di Bcl-2. L'ibuprofene ha normalizzato i cambiamenti nella morfologia dendritica, nella lunghezza, nel numero di spine e nell'espressione di sinaptofisina, PSD-95 e proteine pro-infiammatorie e apoptotiche. I risultati dimostrano che la cipermetrina induce infiammazione e altera la morfologia dendritica, la lunghezza e il numero di spine, che si incontrano con l'ibuprofene.
La valutazione della dieta carente di acido folico o integrata con acido folico nella fase gestazionale di ratti femmine e nella loro prole adulta sottoposta a un modello animale di schizofrenia.Sebbene sia noto che l'integrazione di acido folico (FA) influenza numerose funzioni fisiologiche, specialmente durante la gravidanza, si sa poco dei suoi effetti diretti sulla salute delle madri. Tuttavia, questa vitamina è essenziale per la salute della madre e per la normale crescita e sviluppo del feto. Pertanto, lo scopo di questo studio era (1) valutare gli effetti cognitivi e i marcatori biochimici prodotti dalla dieta AIN-93 (controllo), la dieta AIN-93 integrata con diverse dosi di AF (5, 10 e 50 mg/kg) e una dieta carente di AF durante la gravidanza e l'allattamento nelle femmine di ratto (dighe) e (2) per valutare l'effetto delle diete materne sui parametri infiammatori nella prole adulta che sono state sottoposto a un modello animale di schizofrenia (SZ) indotto dalla ketamina (Ket). Il nostro studio ha dimostrato attraverso il test del labirinto a Y che i ratti sottoposti a una dieta carente di FA hanno mostrato deficit significativi nella memoria spaziale, mentre gli animali integrati con FA (5 e 10 mg/kg) non hanno mostrato deficit nella memoria spaziale. I nostri risultati suggeriscono anche che i ratti sottoposti alla dieta carente di FA avevano livelli aumentati di proteine carbonilate nella corteccia frontale e nell'ippocampo e anche aumentati livelli plasmatici di omocisteina (Hcy). Il folato è stato in grado di prevenire i disturbi cognitivi nei ratti integrati con AF (5 e 10 mg/kg), dati che possono essere attribuiti all'effetto antiossidante della vitamina. Inoltre, l'AF ha prevenuto il danno proteico e l'aumento dei livelli di Hcy nei ratti sottoposti a diverse dosi di questa vitamina (5, 10 e 50 mg/kg). Abbiamo verificato un aumento significativo della citochina antinfiammatoria (interleuchina-4 (IL-4)) e una riduzione dei livelli plasmatici di citochine proinfiammatorie (interleuchina-6 (IL-6)) e TNF-α) nelle madri che sono state sottoposte a diete integrate con AF (5, 10 e 50 mg/kg), mostrando i possibili effetti antinfiammatori dell'AF durante la gravidanza e l'allattamento. In generale, abbiamo anche riscontrato che nella prole adulta che è stata sottoposta a un modello animale di SZ, FA ha avuto un effetto protettivo in relazione ai livelli di IL-4, IL-6 e TNF-α, il che indica che l'azione di AF persisteva nella prole adulta, poiché l'AF mostrava un effetto duraturo sulla risposta infiammatoria, che era simile sia nelle madri che nella loro prole. In conclusione, va sottolineata l'importanza dell'integrazione con AF durante la gravidanza e l'allattamento, non solo a beneficio della prole ma anche per la salute della madre. Tutto ciò è dovuto al notevole effetto protettivo di questa vitamina contro il danno ossidativo, il deterioramento cognitivo, l'iperomocisteinemia, la funzione immunitaria, e anche la sua capacità di prevenire processi comuni nelle fasi post-gravidanza, nonché di ridurre i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico e migliorare sviluppo immunitario fetale.
Caratterizzazione quantitativa della struttura dei pori di diversi biochar con imaging 3D.Le caratteristiche dello spazio dei pori dei biochar possono variare a seconda della materia prima utilizzata e della tecnologia di lavorazione. La struttura dei pori ha effetti significativi sulle proprietà di ritenzione idrica dei terreni modificati con biochar. In questo lavoro, diversi biochar sono stati caratterizzati con imaging tridimensionale e analisi delle immagini. La microtomografia computerizzata a raggi X è stata utilizzata per visualizzare i biochar alla risoluzione di 1,14 μm e il risultato ottenuto le immagini sono state analizzate per la porosità, la distribuzione delle dimensioni dei pori, l'area superficiale specifica e l'anisotropia strutturale. Inoltre, sono state utilizzate simulazioni di cammino casuale per mettere in relazione l'anisotropia strutturale con il trasporto diffusivo. L'analisi delle immagini ha mostrato che una parte considerevole del volume del biochar è costituito da pori di dimensioni rilevanti ai processi idrologici e all'immagazzinamento dell'acqua disponibile per la pianta. È stato riscontrato che la porosità e la distribuzione delle dimensioni dei pori dipendono dal tipo di biochar e dalla t L'analisi dell'anisotopia strutturale ha mostrato che la materia prima utilizzata influisce notevolmente sulle caratteristiche dei pori su scala micrometrica. Pertanto, è necessario prestare attenzione alla selezione e alla qualità delle materie prime nelle applicazioni che richiedono una struttura dei pori ottimizzata.
Fotocromismo e fluorescenza bicolore in un interruttore molecolare poliossometallato-benzospiropirano.(forma aperta)=670 nm) e che la fluorescenza del BSPR dell'ibrido è notevolmente migliorata rispetto ai composti genitori BSPR. Mentre l'energia di eccitazione della fluorescenza dei composti di riferimento BSPR (370 nm) è vicina all'intenso assorbimento responsabile del carattere fotocromico (350 nm), l'eccitazione della fluorescenza dell'ibrido è spostato a energia inferiore (400 nm), migliorando la popolazione dello stato emissivo. Noesy NMR combinato e calcoli teorici della forma chiusa dell'ibrido danno un'intima comprensione della conformazione adottata dall'ibrido e mostrano che le parti nitroariliche del BSPR è piegato verso il POM, il che dovrebbe influenzare le proprietà elettroniche del BSPR.
Sintesi di buckybowl razionalmente alogenati mediante attivazione chemoselettiva del legame CF aromatico.buckybowl alogenati o idrocarburi policiclici aromatici (BS-PAH) a forma di ciotola sono la costruzione chiave blocchi per la sintesi "bottom-up" di vari nanomateriali a base di carbonio con un potenziale eccezionale in diversi campi della tecnologia. L'attuale stato dell'arte prevede un numero piuttosto limitato di vie sintetiche per BS-IPA; inoltre, nessuno di questi Gli approcci mostrano un'elevata selettività e tolleranza dei gruppi funzionali. Qui dimostriamo un percorso efficace per BS-PAH che include l'accoppiamento diretto aril-arile intramolecolare attraverso l'attivazione del legame CF. Le condizioni di accoppiamento sono risultate completamente tolleranti verso C-Br e C-aromatici legami Cl, consentendo così la facile sintesi di buckybowl razionalmente alogenati con un livello di selettività senza precedenti. Questa scoperta apre la strada a sistemi BS-PAH funzionalizzati che non possono essere ottenuti da metodi alternativi.
Aminoalcol chirale accelerato e stereocontrollato allilborazione di Iminoisatine: costruzione altamente efficiente di centri stereogenici quaternari adiacenti.Abbiamo sviluppato un'allilborazione asimmetrica altamente efficiente delle chetimine con acidi allilboronici γ,γ-disostituiti non chirali utilizzando un amminoalcol chirale come gruppo dirigente, il che è altrimenti impegnativo. L'aminoalcol non serve solo come fonte economica di azoto e chiralità, ma migliora anche notevolmente la reattività. La versatilità di questo metodo è stato dimostrato dalla sua capacità di accedere a tutti e quattro gli stereoisomeri con centri di carbonio quaternario adiacenti. È stato proposto un modello di reazione per spiegare la diastereoselettività e l'effetto di accelerazione della velocità.
Idrocarburi policiclici aromatici anulati con zirconaciclopentadiene.Le sintesi di grandi idrocarburi policiclici aromatici (IPA) e nanostrutture di grafene richiedono metodi in grado di fondere selettivamente ed efficientemente un gran numero di anelli aromatici, ma tali metodi rimangono scarsi. Qui riportiamo un nuovo approccio che si basa sulla ciclizzazione riduttiva intramolecolare quantitativa di un oligo(diyne) con un reagente zirconocene a bassa valenza, che dà un PAH con uno o più zirconaciclopentadieni anulati (ZrPAH). L'efficienza di questo processo è dimostrata da un accoppiamento intramolecolare di cinque volte ad alto rendimento per formare un ZrPAH elicoidale con anelli fusi da 16 (da un precursore senza anelli fusi). Sono riportate anche diverse altre topologie di PAH. Protodemetallazione di gli ZrPAH hanno permesso la caratterizzazione completa (anche mediante cristallografia a raggi X) di IPA contenenti uno o più dieni annessi con struttura orto-chinodimetano (o-QDM), che ch sono solitamente troppo reattivi per l'isolamento e sono potenzialmente utili per la fusione di anelli aggiuntivi mediante reazioni di Diels-Alder.
Il blocco della neuroglobina riduce la protezione del terreno condizionato dalle cellule staminali mesenchimali umane nel modello di astrociti umani (T98G) sotto un test di scratch.Studi precedenti hanno indicato che i fattori paracrini (mezzo condizionato) aumentano la chiusura della ferita e riducono le specie reattive dell'ossigeno in un modello di lesione cerebrale traumatica in vitro. Anche se gli effetti benefici del mezzo condizionato dalle cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo umano (hMSCA-CM) sono stati precedentemente suggeriti per varie malattie neurologiche, le loro azioni sulle cellule astrocitiche non sono ben comprese. In questo studio, abbiamo esplorato l'effetto di hMSCA-CM sul modello di astrociti umani (cellule T98G) sottoposto a scratch assay. I nostri risultati hanno indicato che hMSCA-CM ha migliorato la vitalità cellulare , ha ridotto la frammentazione nucleare, attenuato la produzione di specie reattive dell'ossigeno e preservato il potenziale della membrana mitocondriale e i parametri ultrastrutturali. Inoltre, hMSCA-CM ha sovraregolato neuroglobina nelle cellule T98G e il silenziamento genetico di questa proteina ha impedito l'azione protettiva di hMSCA-CM sulle cellule danneggiate, suggerendo che la neuroglobina sta mediando, almeno in parte, l'effetto protettivo di hMSCA-CM. Nel complesso, questa evidenza suggerisce che l'uso di hMSCA-CM è una promettente strategia terapeutica per la protezione delle cellule astrocitarie nelle patologie del sistema nervoso centrale (SNC).
Diverse origini strutturali dell'enantioselettività delle aloalcano dealogenasi verso β-aloalcani lineari: siti attivi aperti-solvati e occlusi-desolvati.L'enantiodiscriminazione enzimatica di -aloalcani lineari è difficile perché le semplici strutture dei substrati impediscono interazioni direzionali. Qui descriviamo due distinti meccanismi molecolari per l'enantiodiscriminazione del β-aloalcano 2-bromopentano da aloalcano dealogenasi. DbjA altamente enantioselettivo ha un attivo aperto e accessibile ai solventi mentre l'enzima ingegnerizzato DhaA31 ha una cavità occlusa e meno solvatata ma mostra un'enantioselettività simile. L'enantioselettività di DhaA31 deriva dall'impedimento sterico imposto da due sostituzioni specifiche piuttosto che dall'idratazione come in DbjA.
Eldelumab [anticorpo anti-interferone-γ-inducible protein-10] Terapia di induzione per la malattia di Crohn\'s attiva: uno studio di fase IIa randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo .Questo studio di induzione di Fase IIa di 11 settimane ha valutato l'efficacia e la sicurezza di eldelumab in pazienti con malattia di Crohn attiva. Gli adulti con indice di attività della malattia di Crohn 220-450 sono stati randomizzati 1:1:1 a placebo o eldelumab 10 o 20 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8 e successivamente a settimane alterne Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ileocolonscopia al basale Pazienti con infiammazione attiva secondo i criteri del punteggio endoscopico semplificato per la malattia di Crohn [l'endoscopia originariamente pianificata coorte] è stata sottoposta a un'altra ileocolonscopia alla settimana 11 a discrezione dello sperimentatore. Tutte le ileocolonscopie sono state lette centralmente. L'obiettivo primario era l'identificazione dell'esposizione target di eldelumab per l'induzione della remissione [absolute Crohn\'s Disease Activi punteggio indice ty < 150]. Sono stati inoltre valutati i tassi di risposta clinica [riduzione di ≥ 100 dal punteggio basale o assoluto < 150 Crohn\'s Disease Activity Index], remissione e miglioramenti endoscopici. Un totale di 121 pazienti sono stati randomizzati. La relazione esposizione-remissione di eldelumab non era significativa alla settimana 11. Sono stati riportati tassi di remissione e risposta numericamente più elevati con eldelumab 20 mg/kg [29,3% e 41,5%, rispettivamente] e 10 mg/kg [22,5% e 47,5%] rispetto al placebo [20,0% e 35,0%]. Una percentuale più elevata di pazienti con un punteggio endoscopico semplificato al basale per la malattia di Crohn > 2 che hanno ricevuto eldelumab ha ottenuto un miglioramento del 50% nel punteggio e maggiori riduzioni rispetto ai punteggi dell'endoscopia al basale in generale rispetto al placebo. Gli eventi avversi erano comparabili tra i gruppi di trattamento. Non è stata osservata alcuna relazione esposizione-remissione con eldelumab. Il trattamento di induzione con Eldelumab ha dimostrato tendenze verso l'efficacia clinica ed endoscopica. La sicurezza è stata coerente con quanto riportato in precedenza. Identificatore ClinicalTrials. gov: NCT01466374.
Natura dinamica della presenilina1/γ-secretasi: implicazioni per la patogenesi della malattia di Alzheimer.La presenilina 1 (PS1) è un componente catalitico della γ -complesso della secretasi, responsabile della scissione intramembrana di oltre 90 proteine transmembrana di tipo I, inclusa la proteina precursore dell'amiloide (APP) correlata alla malattia di Alzheimer (AD). porta alla produzione di varie specie di amiloide β (Aβ). L'assemblaggio di Aβ in oligomeri neurotossici, che causa disfunzione sinaptica e neurodegenerazione, è influenzato dal rapporto relativo tra i peptidi Aβ più lunghi (Aβ42/43) e più corti (Aβ40). Il rapporto tra Aβ42 e Aβ40 dipende dalla conformazione e dall'attività del complesso enzimatico PS1/γ-secretasi, che esiste in un equilibrio dinamico dei cosiddetti stati conformazionali "chiuso" e "aperto", come determinato da il PS1 basato sul trasferimento di energia per risonanza di Förster (FRET) conf saggio di ormazione. Qui esaminiamo diversi fattori che possono influenzare allostericamente lo stato conformazionale dell'enzima e quindi la produzione di peptidi Aβ. Questi includono variazioni genetiche in PS1, APP e altri componenti della -secretasi, fattori di stress ambientali implicati nella patogenesi dell'AD e agenti farmacologici. Poiché la conformazione PS1 "chiusa" è l'esito comune di molti insulti correlati all'AD, i nuovi saggi che monitorano la conformazione PS1 in cellule vive/intatte in vivo e in vitro potrebbero essere utilizzati per scopi diagnostici e per la convalida dei potenziali approcci terapeutici.
Fissazione cellulare mediante rilascio di glutaraldeide attivato dalla luce.La fissazione chimica di cellule viventi per la microscopia è comunemente ottenuta mediante reticolazione di proteine intracellulari con dialdeidi prima della Riportiamo qui un gruppo protettivo fotoclivabile per la glutaraldeide che si traduce in un fissativo attivato dalla luce e permeabile alla membrana, che non è tossico prima della fotoscissione. I gruppi esteri lipofili consentono la diffusione attraverso la membrana cellulare e l'accumulo intracellulare dopo l'idrolisi enzimatica. La luce UV rilascia glutaraldeide. Il fissativo generato in situ reticola le proteine intracellulari e preserva e stabilizza la cellula in modo che sia pronta per la microscopia. Contrariamente alla fissazione convenzionale con glutaraldeide, l'autofluorescenza dei tessuti non aumenta dopo la fissazione. La glutaraldeide in gabbia potrebbe in futuro consentire esperimenti funzionali su cellule viventi al microscopio ottico in cui gli eventi di interesse possono essere fermato in volumi spazialmente confinati in punti temporali definiti. I campioni con eventi bloccati individualmente potrebbero poi essere analizzati in studi ultrastrutturali.
Valutazione della qualità dello sperma nei gamberi palemonidi utilizzando il Comet assay: ottimizzazione metodologica.) per gli invertebrati. La bassa variabilità del livello di base delle rotture del filamento di DNA registrati nei controlli hanno evidenziato la robustezza del metodo. Gli spermatozoi di P. serratus hanno mostrato un danno significativo al DNA dalle dosi più basse testate per tutti i genotossici modello, ma al contrario, non è stato osservato alcun effetto genotossico dei contaminanti ambientali testati. Questi risultati, che sono discussi secondo il protocollo testato nel presente studio e il confronto con i dati di letteratura, potrebbe suggerire una differenza nella risposta o sensibilità degli spermatozoi alla genotossicità ambientale tra specie di invertebrati, e quindi l'interesse dei gamberi Palaemonidae nell'ecogenotossicologia. In conclusione, il presente studio sottolinea il potenziale del Comet assay come marker per valutare l'impatto della contaminazione sulla qualità dello sperma nei gamberi Palaemonidae al fine di una potenziale applicazione per indagini di biomonitoraggio in situ.
L'imaging elementale di grandi aree rivela gli strati di pittura originali di Van Eyck sulla pala d'altare di Gand (1432), mentre ne riscopre il trattamento di conservazione.Una combinazione di imaging elementare su larga scala e micro-scala, producendo mappe di distribuzione elementare ottenute rispettivamente da fluorescenza a raggi X macroscopica non invasiva (MA-XRF) e da microscopia elettronica secondaria/analisi a raggi X a dispersione di energia (SEM-EDX) e sincrotrone l'imaging micro-XRF basato su radiazioni (SR μ-XRF) è stato impiegato per riorientare e ottimizzare la strategia di conservazione della famosa pala d'altare di Gand di van Eyck. Sfruttando le proprietà di penetrazione dei raggi X insieme alla specificità elementare offerta da XRF, è è stato possibile visualizzare gli strati di pittura originali di van Eyck nascosti sotto la superficie sovraverniciata e contemporaneamente valutarne le condizioni. La distribuzione delle linee di emissione ad alta energia di Pb-L e Hg-L ha rivelato l'esatta posizione delle perdite di vernice nascoste, mentre il Fe - Le mappe K hanno dimostrato come e dove queste lacune sono state riempite utilizzando un materiale contenente ferro. Le mappe chimiche alimentarono il dibattito accademico sulla rimozione della sovraverniciatura con argomenti chimici oggettivi, portando alla decisione di rimuovere tutte le sovraverniciature abilmente applicate, fino ad allora interpretate come opera di van Eyck. MA-XRF è stato impiegato anche per monitorare la rimozione della sovraverniciatura durante la fase di trattamento. Per raccogliere informazioni complementari sull'accumulo di strati in profondità, l'imaging SEM-EDX e SR μ-XRF è stato utilizzato su sezioni trasversali di vernice per registrare mappe elementari in microscala.
Il razionale dell'inibizione dell'indoleamina 2,3-diossigenasi per la terapia del cancro.Indoleamine 2,3-diossigenasi (IDO, indicata anche come IDO1) è stato dimostrato essere un normale meccanismo endogeno di tolleranza immunitaria periferica acquisita in vivo. Nel campo dell'oncologia, l'espressione e/o l'attività di IDO è stata osservata in diversi tipi di cancro ed è stata solitamente associata a fattori prognostici negativi e misure di esito peggiori. Questo manoscritto esamina i dati attualmente disponibili sul ruolo dell'IDO nel cancro e i risultati attuali ottenuti con l'inibizione dell'IDO, sia in modelli animali che negli studi clinici di fase 1 e 2. Risultati preliminari con inibitori dell'IDO, solitamente combinati con altri antitumorali farmaci, sembrano incoraggianti. Sono necessari ulteriori studi per chiarire le condizioni in cui gli inibitori IDO possono essere utili come strategia antitumorale. Inoltre, ulteriori ricerche dovrebbero esaminare se l'espressione di IDO nei tessuti o nel sangue può essere un indicatore per selezionare i pazienti che possono beneficiare maggiormente dell'inibizione dell'IDO.
Uso di pembrolizumab per il trattamento del melanoma avanzato.Fino a poco tempo fa, la sopravvivenza globale a lungo termine nei pazienti con melanoma in stadio IV era inferiore al 10%. Tuttavia , il trattamento del melanoma si è evoluto rapidamente negli ultimi anni, con l'avvento degli inibitori di BRAF e MEK e di agenti immunoterapeutici tra cui ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab. Aree coperte: Questa è una revisione completa della letteratura sul ruolo di pembrolizumab nel melanoma Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore della morte 1 (PD-1) approvato dalla FDA e dall'EMA per il trattamento di pazienti con melanoma metastatico Opinione di esperti: studi di fase II e III hanno dimostrato che pembrolizumab è superiore a ipilimumab nei pazienti non precedentemente trattati e alla chemioterapia nei pazienti pretrattati con ipilimumab. Purtroppo mancano marker predittivi validati prospetticamente. Gli eventi avversi immuno-correlati sono particolarmente interessanti g e dovrebbe essere gestito secondo le linee guida pubblicate. Rimangono ancora molte questioni irrisolte tra cui: quando interrompere il trattamento, biomarcatori per la scelta di un singolo agente o di una terapia di combinazione, il programma ottimale di ipilimumab in combinazione con anticorpi monoclonali anti-PD1, la gestione ottimale degli eventi avversi, il ruolo dell'immunoterapia nella popolazioni specifiche, la sequenza ottimale dell'immunoterapia e la combinazione di inibitori BRAF/MEK nei pazienti.
Processi di controllo cognitivo e asimmetrie cerebrali funzionali: associazione con variazione nel gene associato alla manualità LRRTM1.I processi di controllo cognitivo svolgono un ruolo essenziale non solo controllo delle azioni ma anche nel guidare i processi di selezione attenzionale. È interessante notare che questi processi sono fortemente influenzati dai principi organizzativi della corteccia cerebrale e dalle relative asimmetrie funzionali, ma le basi neurobiologiche sono sfuggenti. Ci chiediamo se i meccanismi neurobiologici che influenzano le asimmetrie cerebrali funzionali possano anche modulare gli effetti di processi di controllo top-down sulle asimmetrie cerebrali funzionali. A tal fine, abbiamo esaminato i potenziali effetti del neuronale 1 transmembrana ripetuto ricco di leucina impresso (LRRTM1) sui processi di polarizzazione dell'attenzione in un compito di ascolto dicotico di attenzione forzata in 983 partecipanti adulti sani di Discendenza caucasica utilizzando l'"app per smartphone iDichotic". I risultati mostrano che funz le asimmetrie cerebrali ioniche nel dominio del linguaggio sono associate al polimorfismo rs6733871 LRRTM1 quando il controllo cognitivo e i meccanismi di attenzione dall'alto verso il basso modulano i processi nei processi di selezione dell'attenzione dal basso verso l'alto che dipendono dalle asimmetrie cerebrali funzionali. Non ci sono prove per un effetto di LRRTM1 sulle asimmetrie cerebrali funzionali nel dominio del linguaggio non correlate ai processi di controllo cognitivo. I risultati suggeriscono che i processi di controllo cognitivo sono un fattore importante da considerare quando si è interessati alle basi genetiche molecolari dell'architettura funzionale cerebrale.
Convalida dell'α-sinucleina come biomarcatore del liquido cerebrospinale per la malattia sporadica di Creutzfeldt-Jakob.L'analisi dei biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) acquista importanza nel diagnosi differenziale delle malattie da prioni. Tuttavia, nessun singolo strumento diagnostico o combinazione di essi può confermare inequivocabilmente la diagnosi della malattia da prioni. I test immunologici basati sull'elettrochemiluminescenza (ECL) hanno dimostrato di raggiungere un'elevata accuratezza diagnostica in una varietà di tipi di campioni grazie alla loro elevata sensibilità e dinamica La quantificazione dell'α-sinucleina (a-syn) del liquido cerebrospinale mediante un test ELISA interno basato su ECL è stata recentemente segnalata come un approccio eccellente per la diagnosi della malattia sporadica di Creutzfeldt-Jakob (sCJD), la forma più diffusa di malattia da prioni. Nel presente studio, abbiamo convalidato una piattaforma ELISA a-syn basata su ECL disponibile in commercio come test diagnostico per la corretta classificazione dei casi di sCJD. L'a-syn del liquido cerebrospinale è stato analizzato in 203 casi di sCJD con diagnosi definita e d in 445 casi non CJD. Abbiamo studiato la riproducibilità e la stabilità del liquido cerebrospinale a-syn e abbiamo formulato raccomandazioni per la sua analisi nell'iter diagnostico della sCJD. Una sensibilità del 98% e una specificità del 97% sono state ottenute utilizzando un cut-off ottimale di 820 pg/mL a-syn. Inoltre, siamo stati in grado di mostrare una correlazione negativa tra i livelli di a-syn e la durata della malattia, suggerendo che l'a-syn del liquido cerebrospinale può essere un buon marker prognostico per i pazienti con sCJD. Il presente studio convalida l'uso di a-syn come biomarcatore CSF di sCJD e stabilisce i parametri clinici e pre-analitici per il suo utilizzo nella diagnosi differenziale nella routine clinica. Inoltre, l'attuale test presenta alcuni vantaggi rispetto ad altri approcci diagnostici: è veloce, economico, richiede una quantità minima di liquido cerebrospinale e i livelli di a-syn sono stabili durante la progressione della malattia.
L'analisi metabolomica rivela i ruoli metabolici e funzionali dei flavonoidi nelle foglie di tè fotosensibili.Come via metabolica secondaria predominante nelle piante di tè, la biosintesi dei flavonoidi aumenta con l'aumentare della temperatura e dell'illuminazione. Tuttavia, la concentrazione della maggior parte dei flavonoidi diminuisce notevolmente nelle foglie di tè fotosensibili quando sono esposte alla luce, il che migliora ulteriormente la qualità del tè. Per rivelare il metabolismo e le potenziali funzioni dei flavonoidi nelle foglie di tè, un naturale Il mutante del tè fotosensibile (Huangjinya) coltivato in diverse condizioni di luce è stato sottoposto ad analisi metabolomica I risultati hanno mostrato che le foglie di tè clorotiche hanno accumulato grandi quantità di flavonoidi con anelli B orto-diidrossilati (ad esempio, catechina gallato, quercetina e i suoi glicosidi ecc. ), mentre i flavonoidi totali (es. glicoside miricetrina, epigallocatechina gallato ecc. ) sono stati notevolmente ridotti, suggerendo che i componenti flavonoidi g generati da diversi rami metabolici hanno svolto ruoli diversi nelle foglie di tè. Inoltre, la localizzazione intracellulare dei flavonoidi e il pattern di espressione dei geni coinvolti nelle vie metaboliche secondarie indicano una potenziale funzione fotoprotettiva dei flavonoidi diidrossilati nelle foglie di tè sensibili alla luce. I nostri risultati suggeriscono che lo scavenging delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e gli effetti antiossidanti dei flavonoidi aiutano le piante del tè clorotiche a sopravvivere sotto un elevato stress luminoso, fornendo nuove prove per chiarire i ruoli funzionali dei flavonoidi, che si accumulano a livelli elevati nelle piante del tè. Inoltre, i flavonoidi con anelli B orto-diidrossilati hanno svolto un ruolo maggiore nella fotoprotezione per migliorare l'acclimatazione delle piante del tè.
La decorazione aromatica determina la formazione di inclusioni vacuolar antocianiche.Gli antociani sono alcuni dei metaboliti secondari più diffusi nelle piante, responsabili dell'arancione, del rosso , viola e blu di fiori e frutti e colori rossi delle foglie autunnali. Questi pigmenti si accumulano nei vacuoli, e il loro colore è influenzato dalle decorazioni chimiche, dal pH vacuolare, dalla presenza di copigmenti e dagli ioni metallici. Gli antociani sono generalmente solubili nel vacuolo, ma in alcune piante, si accumulano come strutture sub-vacuolar discrete. Gli studi hanno distinto corpi intra-vacuolar intensamente colorati osservati nelle cellule di tessuti molto colorati, chiamati inclusioni vacuolar antocianiche (AVI), da più globulari, antocianoplasti legati alla membrana Descriviamo un sistema nel tabacco che aggiunge decorazioni aggiuntive all'antocianina di base, la cianidina 3-O-rutinoside, normalmente formata da questa specie. Utilizzando questo sistema, siamo stati in grado di esta quali decorazioni sono alla base della formazione degli AVI, le condizioni che promuovono la formazione degli AVI e, di conseguenza, il meccanismo con cui si formano.
Iniezione di desametasone nello spazio pterigomandibolare nella chirurgia del terzo molare inferiore.L'obiettivo di questo studio era valutare gli effetti dell'iniezione di 8 mg di desametasone nello spazio pterigomandibolare. spazio sulle sequele postoperatorie della chirurgia del terzo molare inferiore. È stato progettato uno studio prospettico, randomizzato, controllato, split-mouth che ha coinvolto 62 estrazioni del terzo molare inferiore (31 pazienti). Prima dell'intervento, il gruppo di studio ha ricevuto 2 ml di 4 mg/ml (8 mg ) iniezione di desametasone attraverso lo spazio pterigomandibolare dopo anestesia locale; il gruppo di controllo ha ricevuto 2 ml di normale iniezione salina. Sono stati valutati gonfiore facciale, apertura della bocca, dolore su una scala analogica visiva (VAS) e il numero di analgesici consumati. Statistiche descrittive e indipendenti -campioni t-test sono stati utilizzati per confrontare i due gruppi a P<0.05. C'è stata una significativa riduzione del gonfiore il giorno 2 postoperatorio nel gruppo desametasone. Anche l'apertura della bocca era si notevolmente maggiore il giorno 2 nel gruppo desametasone. Il punteggio del dolore VAS era significativamente più basso il giorno dell'operazione e il primo giorno postoperatorio nel gruppo desametasone, ma non differiva significativamente tra i gruppi negli altri giorni postoperatori. L'iniezione di 8 mg di desametasone nello spazio pterigomandibolare è stata efficace nel ridurre il gonfiore postoperatorio, l'apertura limitata della bocca e il dolore in seguito all'estrazione del terzo molare inferiore.
Ingresso eccitatorio direzionale alle cellule gangliari selettive per la direzione nella retina di coniglio.Le risposte direzionali nelle cellule gangliari retiniche sono generate in gran parte da cellule gangliari selettive per la direzione rilascio di acido γ-aminobutirrico dalle cellule starburst amacrine sulle cellule gangliari selettive per la direzione (DSGC). Anche gli input eccitatori ai DSGC sono ampiamente segnalati come selettivi per la direzione, tuttavia, recenti prove suggeriscono che il rilascio di glutammato dalle cellule bipolari non è direzionale, e l'eccitazione direzionale osservata nelle analisi patch-clamp può essere un artefatto derivante da un controllo di tensione incompleto. Qui, testiamo questa ipotesi di artefatto di tensione-clamp nelle registrazioni di 62 DSGC ON-OFF nella retina di coniglio. La forza del segnale eccitatorio direzionale varia considerevolmente attraverso il campione di cellule, ma non è correlato con la forza dell'inibizione direzionale, come richiesto per un artefatto di tensione-clamp. Questi risultati implicano meccanismi aggiuntivi i n generare input eccitatori direzionali ai DSGC.
La schizofrenia da deficit è caratterizzata da difetti nelle risposte mediate da IgM ai cataboliti del triptofano (TRYCATs): un cambiamento di paradigma verso i difetti nelle risposte immunitarie naturali autoregolatrici accoppiate con TRYCAT derivato dalla mucosa Pathway Activation.La schizofrenia da deficit è accompagnata dall'attivazione associata alla mucosa della via del catabolito del triptofano (TRYCAT), come indicato da un aumento delle risposte IgA ai TRYCAT nocivi (NOX), ma non ai TRYCAT regolatori o protettivi (PRO) , suggerendo un aumento del potenziale neurotossico, eccitotossico, infiammatorio e ossidativo. Nessuno studio precedente ha esaminato le risposte autoimmuni mediate da IgM alla via TRYCAT nella schizofrenia da deficit rispetto a quella non da deficit. Abbiamo misurato le risposte IgM a NOX TRYCATs, vale a dire, acido chinolinico (QA), 3- OH-chinurenina (3HK), acido picolinico (PA) e acido xanturenico (XA) e PRO TRYCAT, compreso acido chinurenico (KA) e acido antranilico (AA), in 40 controlli sani e 40 deficitari e 40 non defici si pazienti schizofrenici. Abbiamo calcolato le risposte IgM al rapporto NOX (QA + PA + 3HK + XA)/PRO (AA + KA) e le differenze nei valori IgA - IgM TRYCAT e nel rapporto NOX/PRO. La schizofrenia da deficit è caratterizzata da risposte IgM significativamente attenuate a tutti i TRYCAT e al rapporto NOX/PRO e rapporto ∆IgA - IgM NOX/PRO altamente aumentato rispetto alla schizofrenia non da deficit e ai controlli sani. I sintomi negativi della schizofrenia sono associati in modo significativo e positivo con un aumento delle risposte IgM dirette contro il rapporto KA/3HK e il rapporto ∆IgA - IgM NOX/PRO. I risultati supportano l'idea che la schizofrenia da deficit sia un sottotipo distinto di schizofrenia che può essere significativamente discriminato dalla schizofrenia non da deficit. La schizofrenia da deficit è accompagnata da un difetto altamente specifico nelle risposte regolatorie mediate dall'isotipo IgM dirette alla via TRYCAT. Risposte regolatorie IgM abbassate insieme all'attivazione derivata dalla mucosa della via TRYCAT possono contribuire alla neuroprogressione, ai sintomi negativi e alla schizofrenia da deficit. Tutto sommato, un difetto altamente specifico nel sistema riflesso compensatorio (anti-)infiammatorio (CIRS), vale a dire le risposte regolatorie mediate da IgM naturali, può essere alla base della schizofrenia da deficit.
La modulazione della matrice extracellulare è guidata dalla plasticità dipendente dall'esperienza durante il recupero dall'ictus.Dopo l'ictus, può verificarsi la morte cellulare completa nell'area ischemica del cervello, con aree cerebrali rimanenti soggette a rimodellamento tissutale a vari gradi. La plasticità cerebrale dipendente dall'esperienza esercitata attraverso un ambiente arricchito (EE) promuove il rimodellamento dopo una lesione del sistema nervoso centrale, come l'ictus. La riorganizzazione tissutale post-ictus è modulata da molecole inibitorie della crescita differenzialmente espresse all'interno del emisfero ischemico, come i proteoglicani condroitin solfato presenti nelle reti perineuronali (PNN). I PNN nella neocorteccia avvolgono prevalentemente neuroni GABAergici (PV/GABA) contenenti parvalbumina, importanti nell'elaborazione delle informazioni sensoriali. Qui, studiamo come le proteasi della matrice extracellulare (ECM) e i loro inibitori possono partecipare alla regolazione dell'integrità del PNN durante il recupero dall'ictus. I ratti sono stati sottoposti a fototromboti c ictus nella corteccia motoria e i deficit funzionali sono stati valutati a 7 giorni di recupero. I ratti simulati e accarezzati sono stati alloggiati in condizioni standard o EE per 5 giorni e sono stati calcolati i volumi di infarto. I PNN sono stati visualizzati mediante immunoistochimica e contati nella corteccia somatosensoriale di entrambi gli emisferi. I livelli di espressione di mRNA delle proteasi ECM e degli inibitori della proteasi sono stati valutati mediante RT-qPCR e la loro attività analizzata mediante zimografia su gel. I PNN e l'attività della proteasi sono stati studiati anche nel cervello di pazienti con ictus, dove sono stati osservati risultati simili. L'EE che inizia 2 giorni dopo l'ictus e continua per 5 giorni ha stimolato il recupero comportamentale della capacità di posizionamento degli arti senza influire sulle dimensioni dell'infarto. EE ha promosso una diminuzione dei PNN attorno ai neuroni PV/GABA e una concomitante modulazione dell'attività proteolitica e dell'espressione dell'mRNA delle proteasi ECM e degli inibitori delle proteasi nella corteccia somatosensoriale. Questo studio fornisce bersagli molecolari per nuove terapie che potrebbero supportare la riabilitazione dei pazienti colpiti da ictus.
Profilo temporale e correlazione di gravità di un pannello di biomarcatori proteici di lesione del midollo spinale di ratto.Negli Stati Uniti, ci sono circa 12.000 nuovi casi di midollo spinale lesioni (LM) ogni anno e circa 1,2 milioni di persone che vivono con paralisi a causa di LM. Il sette percento di loro è paralizzato a causa di un incidente o di un infortunio che si verifica durante il servizio militare. Qui riportiamo uno studio sistematico sui candidati biomarcatori proteici in un modello di SCI di ratto con lesioni moderate o gravi. Campioni di tessuto, liquido cerebrospinale (CSF) e siero sono stati ottenuti a 4 ore, 24 ore e 7 giorni dopo l'infortunio. I biomarcatori candidati includevano marcatori di danno assonale prodotti di degradazione della spetrina αII ( SBDP150/145/120), marcatore di danno del corpo cellulare neuronale ubiquitina idrolasi C-terminale-L1 (UCH-L1), marcatori di astrogliosi/danno astrogliale S100 proteina legante il calcio-β (S100β), proteina acida fibrillare gliale (GFAP) e GFAP prodotti di degradazione (GBDP), marker di demielinizzazione basi della mielina proteina c (MBP), neurofilamento-H fosforilato marcatore di danno assonale (pNF-H) e interleuchina-6 (IL-6) marcatore di neuroinfiammazione. SBDP150/145, UCH-L1, GFAP e S100β sono stati trovati come biomarcatori acuti con livelli significativamente elevati entro 24 ore. GBDP44, GBDP38 e pNF-H sono biomarcatori acuti e subacuti che sono aumentati a 4 ore, 24 ore e 7 giorni. MBP e SBDP120 sono stati considerati biomarcatori subacuti rilevabili solo 7 giorni dopo l'infortunio. Questi risultati non solo ci consentono di acquisire informazioni importanti sui meccanismi patogenetici della SCI, ma mostrano anche la possibilità di utilizzare alcuni dei biomarcatori proteici per monitorare la gravità delle lesioni e la progressione e risoluzione della malattia. Questi biomarcatori possono potenzialmente servire come strumenti che aiutano lo sviluppo della terapia e le sperimentazioni cliniche.
La cicloossigenasi-2 dirige l'infiammazione mediata dall'attivazione della microglia e lo stress ossidativo che porta all'apoptosi intrinseca nel parkinsonismo indotto da Zn.L'infiammazione è decisiva nello zinco (Zn neurodegenerazione dopaminergica nigrostriatale indotta, tuttavia, non è ancora noto il contributo della cicloossigenasi-2 (COX-2) Il presente studio si proponeva di esplorare il ruolo della COX-2 nel parkinsonismo indotto da Zn e la sua associazione con l'attivazione della microglia. Ratti Wistar maschi sono stati trattati per via intraperitoneale (ip) con Zn come solfato di zinco (20 mg/kg) insieme ai rispettivi controlli per 2-12 settimane. In alcune serie, gli animali sono stati anche trattati con/senza celecoxcib (CXB, 20 mg/kg , ip), un inibitore selettivo della COX-2. Indici della neurodegenerazione nigrostriatale, dello stress ossidativo, dell'infiammazione e dell'apoptosi sono stati misurati negli animali/tessuto nigrostriatale. Zn ha indotto un aumento dipendente dal tempo nell'espressione di COX-2 mentre l'espressione di COX-1 era inalterato. Zn ha ridotto il attività neurocomportamentali, contenuto di dopamina striatale, espressione di tirosina idrossilasi (TH) e numero di neuroni dopaminergici. Mentre lo stress ossidativo; attivazione microgliale; espressione del marcatore di superficie delle cellule microgliali-CD11b; rilascio di citocromo c; attivazione della caspasi-9/3; livelli di citochine pro-infiammatorie, come TNF-α, IL-1β e IL-6 e la traslocazione della proteina x (Bax) associata a Bcl-2 dal citosol ai mitocondri sono stati indotti nel gruppo trattato con Zn, espressione di B- il linfoma cellulare-2 (Bcl-2) è risultato ridotto. CXB ha significativamente attenuato l'aumento indotto da Zn nell'espressione di COX-2 e ripristinato l'espressione di TH, il contenuto di dopamina, il livello di citochine infiammatorie e gli indici neurocomportamentali verso la normalità. Inoltre, CXB ha anche attenuato l'aumento indotto da Zn dell'attivazione microgliale, dello stress ossidativo e dei marker apoptotici verso livelli normali. I risultati dello studio dimostrano quindi che la COX-2 induce l'attivazione della microglia che provoca il rilascio di mediatori infiammatori, che a sua volta aumenta lo stress ossidativo e l'apoptosi intrinseca che porta alla neurodegenerazione dopaminergica nel parkinsonismo indotto da Zn.
Arsenico, cadmio e piombo come il troglitazone innescano l'espressione della polimerasi PPARγ-dipendente (ADP-ribosio) e successiva apoptosi negli astrociti del cervello di ratto.Noi precedentemente dimostrato che l'arsenico, il cadmio e la miscela di piombo a dosi rilevanti per l'ambiente inducono l'apoptosi degli astrociti nel cervello in via di sviluppo. Qui, abbiamo studiato il meccanismo e il contributo di ciascun metallo nell'indurre l'apoptosi. Abbiamo ipotizzato la partecipazione del fattore di trascrizione, recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi gamma (PPARγ), ha riferito di influenzare la sopravvivenza degli astrociti. Abbiamo trattato astrociti di ratto in coltura con singoli metalli e le loro combinazioni e abbiamo eseguito test di apoptosi e misurato i livelli di espressione di PPARγ. Abbiamo scoperto che il cadmio ha dimostrato il massimo aumento di PPARγ e apoptosi, seguito da arsenico e quindi piombo È interessante notare che i metalli imitavano l'agonista PPARγ, il troglitazone e potenziavano l'attività trascrizionale di PPARγ. t con PPARγ-siRNA o PPARγ-antagonista, GW9662, ha soppresso l'apoptosi degli astrociti, suggerendo una partecipazione importante di PPARγ nella perdita di astrociti indotta da metalli. Abbiamo esplorato l'attività trascrizionale di PPARγ e identificato il suo gene bersaglio nell'apoptosi, eseguita nello screening silico. Abbiamo individuato elementi di risposta PPARγ (PPRE) all'interno del gene della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e attraverso il saggio di gel-shift ha verificato un aumento del legame PPARγ mediato da metalli mediati da PARP-PPRE. I test di immunoprecipitazione della cromatina e luciferasi seguiti da PCR in tempo reale e Western blotting hanno dimostrato l'espressione di PARP mediata da PPRE, in cui il cadmio ha contribuito maggiormente e il piombo in misura minore e gli effetti della miscela di metalli erano paragonabili al troglitazone. Alla fine, l'aumento del rapporto clivato-PARP/PARP dose-dipendente ha confermato l'apoptosi degli astrociti. Inoltre, abbiamo scoperto che le espressioni di PPARγ e PARP erano chinasi N-terminali c-Jun e chinasi5 dipendenti dalla ciclina. Il trattamento in vivo di ratti in via di sviluppo con i metalli ha confermato una maggiore PARP PPARγ-dipendente e l'apoptosi degli astrociti, dove ancora una volta il cadmio ha contribuito maggiormente. Nel complesso, il nostro studio mette in luce un nuovo meccanismo PPARγ-dipendente dell'apoptosi degli astrociti indotta da As-, Cd- e Pb.
Resveratrol and Brain Mitochondria: a Review.) a tassi molto elevati, portando a una produzione mitocondriale proporzionalmente elevata di specie reattive. Pertanto, le strategie si concentrano sul mantenimento della funzione mitocondriale in questi tipi cellulari sono di interesse farmacologico nel caso di malattie neurodegenerative, che comportano danno mitocondriale e aumento della generazione di specie reattive, portando a neuroinfiammazione e morte cellulare. Il meccanismo con cui il resveratrolo protegge la funzione e la dinamica mitocondriale è non completamente compreso e sarebbero necessarie ulteriori ricerche per indagare esattamente come il resveratrolo influenza i parametri relativi ai mitocondri. Inoltre, è particolarmente importante perché il resveratrolo è in grado di indurre citotossicità a seconda del suo dosaggio.
Caratterizzazione proteica di microvescicole/esosomi extracellulari rilasciati da coltura mista cerebrocorticale di ratto e cellule N2a di topo sfidate dalla citotossina.Un certo numero di proteine neuronali e gliali sono state precedentemente trovato per essere rilasciato in forma solubile indipendente da cellule cerebrali coltivate in terreni condizionati dalle cellule. Qui, abbiamo cercato di esaminare se proteine simili sono contenute anche in microvescicole/esosomi extracellulari rilasciate da cellule neurali e astrogliali (MV/E). In questo studio, MV/E sono stati isolati da terreni condizionati dalle cellule da cellule di controllo e colture miste cerebrocorticali di ratto (CTX) e neuroblastoma di topo N2a sottoposte a test di citotossina. , e l'eccitotossina N-metil-D-aspartato. Sulla base del metodo di caratterizzazione delle nanoparticelle stabilito (diffusione dinamica della luce, NanoTracker e microscopia elettronica a trasmissione), abbiamo confermato che queste vesciche rilasciate le sono infatti rappresentazione caratteristica di MV/E per morfologia (vescicole a doppio strato lipidico) e per dimensione delle particelle (132-142 nm per CTX e 49-77 nm per le cellule N2a). Abbiamo infatti identificato la proteina del corpo cellulare neurale UCH-L1, il marcatore di danno assonale αII-spectrina e i suoi prodotti di degradazione (SBDP), i marcatori astrogliali GFAP e i suoi prodotti di degradazione (GFAP-BDP), la proteina dendritica BIII-tubulina, la proteina sinaptica sinaptofisina e l'esosoma marker Alix in microvescicole da cellule CTX e/o N2a. Inoltre, SBDP, GFAP-BDP, UCH-L1 e sinaptofisina sono particolarmente dominanti in MV/E isolati da cellule CTX trattate con citotossina. Allo stesso modo, SBDP, βIII-tubulina e UCH-L1 sono osservati in modo più evidente nelle cellule N2a sfidate dalla citotossina. Infine, quando MV/E isolati da cellule N2a sfidate con A23187 o STS sono state introdotte in una coltura sana di N2a, sono in grado di evocare citotossicità in quest'ultima. Nel loro insieme, il nostro studio ha identificato che le microvescicole/esosomi isolati da cellule cerebrali sane e danneggiate contengono alcune proteine neurali e astrogliali, nonché forse altri fattori citotossici che sono in grado di propagare effetti citotossici.
Effetti antinfiammatori dell'atorvastatina negli sferoidi di glioblastoma umano coltivati in un modello tridimensionale: possibile rilevanza per il trattamento del glioblastoma.Glioblastoma multiforme (GBM) è un tumore cerebrale maligno primario con pochi bersagli terapeutici disponibili per esso. L'interazione tra il sistema immunitario e il glioma è un fattore importante che potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici per combattere il glioma. In questo studio, abbiamo studiato in vitro antinfiammatori e attività apoptotica di atorvastatina in diverse concentrazioni 1, 5 e 10 μM su cellule sferoidi di glioma coltivate in un modello tridimensionale in gel di fibrina che indicano il complesso microambiente in vivo meglio di una semplice coltura cellulare bidimensionale. il ruolo di IL-17RA, TRAF3IP2 e dei geni apoptotici nella progressione del glioma potrebbe fornire un modo importante per la terapia dei tumori maligni con la manipolazione di questo asse infiammatorio. Questi obiettivi, dopo 24 e 48 ore di esposizione con diverse concentrazioni di atorvastatina, caspasi-8, caspasi-3, Bcl-2, TRAF3IP2 e l'espressione genica di IL-17RA sono stati saggiati. Per valutare l'apoptosi e la proliferazione cellulare sono stati utilizzati il test di etichettatura del nick-end dUTP mediato dalla desossinucleotidil transferasi terminale e il test del ciclo cellulare. I risultati hanno mostrato che l'atorvastatina ha effetti antinfiammatori e apoptotici contro gli sferoidi del glioma. L'atorvastatina ha indotto l'espressione di caspasi-3 e caspasi-8 e ha sottoregolato l'espressione di Bcl-2, TRAF3IP2 e IL-17RA, specialmente a una concentrazione di 10 μM. Questi effetti sono dose dipendenti. I meccanismi più probabili sono l'inibizione dell'infiammazione da parte dell'interazione di IL-17RA con TRAF3IP2 e la via di segnalazione NF-kB. Infine, questi risultati suggeriscono che l'atorvastatina potrebbe essere utilizzata come agente antitumorale per il trattamento del glioblastoma.
Interazioni in vitro di Epacadostat e dei suoi principali metaboliti con i trasportatori di efflusso e captazione umani: implicazioni per la farmacocinetica e le interazioni farmacologiche.Epacadostat (EPAC) è un primo della classe, inibitore attivo per via orale dell'enzima indoleamina 2,3-diossigenasi 1 e ha dimostrato un'attività clinica promettente Nell'uomo sono stati identificati tre principali metaboliti plasmatici: M9 (un glucuronide-coniugato), M11 (un microbiota intestinale metabolita) e M12 (un metabolita secondario formato da M11). Si propone, sulla base della farmacocinetica umana dell'EPAC, che l'escrezione biliare di M9, il metabolita più abbondante, porti alla circolazione enteroepatica dell'EPAC. sistemi, abbiamo valutato nel presente studio le interazioni in vitro dell'EPAC e dei suoi principali metaboliti con i principali trasportatori di farmaci coinvolti nell'assorbimento e nella disposizione dei farmaci EPAC è un substrato per i trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) e resis del cancro al seno tance protein (BCRP), ma non è un substrato per i trasportatori di captazione epatica [polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3]. La bassa permeabilità di M9 suggerisce un ruolo essenziale per i trasportatori nella sua disposizione. M9 è probabilmente escreto dagli epatociti nella bile tramite la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2) e BCRP, escreto nel sangue tramite MRP3 e trasportato dal sangue negli epatociti tramite OATP1B1 e OATP1B3. M11 e M12 non sono substrati per P-gp, OATP1B1 o OATP1B3 e M11, ma non M12, è un substrato per BCRP. Per quanto riguarda l'inibizione dei trasportatori di farmaci, è stato stimato il potenziale di EPAC, M9, M11 e M12 di causare interazioni cliniche farmacologiche tramite l'inibizione di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 o trasportatore di cationi organici 2 essere basso. L'attuale indagine sottolinea l'importanza delle interazioni metabolita-trasportatore nella disposizione dei metaboliti clinicamente rilevanti, che possono avere implicazioni per la farmacocinetica e le interazioni farmacologiche dei farmaci progenitori.
Indagini sulle variazioni di temperatura e pH sul trasferimento trofico del metallo nel rombo chiodato (Scophthalmus maximus).Ag). Efficienze di assimilazione di Co e Ag nel rombo giovanile , determinati dopo un periodo di depurazione di 21 giorni, non sono stati influenzati dalla pre-esposizione alle diverse condizioni ambientali. Al contrario, la temperatura ha influenzato significativamente Zn AE (p < 0.05), mentre le variazioni di pH non hanno influenzato l'assimilazione di nessuno dei i metalli studiati. Infatti, è noto che la temperatura influisce sulla fisiologia intestinale, in particolare sulle proprietà di membrana delle cellule intestinali anteriori in cui lo Zn viene adsorbito e assimilato dal cibo ingerito. Questi risultati sono rilevanti per valutare con precisione l'influenza dei fattori abiotici negli AE dei metalli nei pesci in quanto sono altamente dipendenti dagli elementi e anche modulati dai processi metabolici.
Alto contributo della via di assorbimento del particolato al bioaccumulo di metalli nella vongola marina tropicale Gafrarium pectinatum.Zn). Quando le vongole sono state esposte a metalli disciolti , Co, Zn e Ag sono stati prontamente incorporati nei loro tessuti (fattori di concentrazione (FC) che vanno da 181 a 4982 dopo 28 giorni di esposizione) e tutti i metalli sono stati fortemente trattenuti (emivite biologiche sempre >2 mesi). Il fattore (TF) nei tessuti delle vongole dopo un'esposizione ai sedimenti di 35 giorni era da 1 a 4 ordini di grandezza inferiore alla CF stimata, indicando una minore biodisponibilità dei metalli legati ai sedimenti rispetto a quelli disciolti. Una volta incorporati, i metalli prelevati dai sedimenti e dall'acqua di mare sono stati trattenuti più a lungo dei metalli ingeriti con il cibo, indicando che il percorso di assorbimento influenza i processi di conservazione dei metalli nei tessuti delle vongole. om cibo (92%), i sedimenti erano la principale fonte di bioaccumulo di metalli nella vongola (oltre l'80%). Questi risultati evidenziano che i processi di bioaccumulo dipendono fortemente da un metallo all'altro. Le capacità complessive efficienti di bioaccumulo e ritenzione della vongola G. pectinatum confermano la sua utilità come specie bioindicatrice in grado di fornire informazioni integrate nel tempo sui livelli di contaminazione ambientale nell'ambiente costiero marino tropicale.
Lesioni estese della sostanza bianca dopo 2 anni di fingolimod: leucoencefalopatia multifocale progressiva o recidiva della SM?Fingolimod è un trattamento ampiamente utilizzato per recidivante-remittente altamente attivo sclerosi multipla. Descrivere il caso di un paziente di 27 anni trattato per più di 2 anni e mezzo da Fingolimod, che presentava emiplegia e disturbi del linguaggio associati a lesioni estese della sostanza bianca alla risonanza magnetica cerebrale (MRI). Caso di studio. Sebbene iniziale presentazione ha messo in dubbio la possibilità di leucoencefalopatia multifocale progressiva, la diagnosi finale è stata recidiva di sclerosi multipla (SM). Un trattamento appropriato ha portato a un miglioramento clinico e radiologico. Sono state riportate gravi ricadute di SM sotto Fingolimod, ma l'esordio tardivo dopo l'inizio del trattamento e un'ampia topografia sottocorticale è insolito e rappresenta una sfida diagnostica.
Base strutturale per l'inibizione delle 17β-idrossisteroidi deidrogenasi da parte dei fitoestrogeni: il caso del fungo 17β-HSDcl.I fitoestrogeni sono composti di origine vegetale che funzionalmente e imitano strutturalmente gli estrogeni dei mammiferi. I fitoestrogeni hanno ampie attività inibitorie verso diversi enzimi steroidogeni, come le 17β-idrossisteroidi deidrogenasi (17β-HSD), che modulano la potenza biologica degli androgeni e degli estrogeni nei mammiferi. Tuttavia, ad oggi, non sono disponibili dati cristallografici per spiegare i fitoestrogeni che si legano alle 17β-HSD dei mammiferi. La 17β-HSD NADP(H)-dipendente del fungo filamentoso Cochliobolus lunatus (17β-HSDcl) è stata oggetto di ampi studi biochimici, cinetici e quantitativi sulla relazione struttura-attività che hanno dimostrato che i flavonoli sono i più potenti inibitori. Nel presente studio, abbiamo studiato le relazioni struttura-attività dei complessi ternari tra la forma olo di 17β-HSDcl e i flavonoli kaempferol e 3,7-diidrossiflavone, rispetto agli isoflavoni genisteina e biochanina A. I dati cristallografici sono accompagnati da analisi cinetiche dei meccanismi di inibizione per sei flavonoli (3-idrossiflavone, 3,7-diidrossiflavone, kaempferol, quercetina, fisetina, miricetina), un flavanone (naringenina), un flavone (luteolina) e due isoflavoni (genisteina, biocanina A). L'analisi cinetica mostra che il grado di idrossilazione dell'anello B influenza significativamente l'efficacia inibitoria complessiva dei flavonoli. Una modalità di legame distinta definisce le interazioni tra 17β-HSDcl e i flavoni e gli isoflavoni. Inoltre, il complesso con biochanina A rivela un'insolita modalità di legame che sembra spiegare la sua maggiore inibizione del 17β-HSDcl rispetto alla genisteina. Nel complesso, questi dati forniscono un modello per l'identificazione dei distinti determinanti molecolari che sono alla base dell'inibizione della 17β-HSD da parte dei fitoestrogeni.
Accoppiamento incrociato CC anodico senza reagenti e metalli di derivati dell'anilina.L'accoppiamento incrociato deidrogenativo dei derivati dell'anilina a 2,2\' -diaminobiaryls è riportato. L'ossidazione viene effettuata elettrochimicamente, che evita l'uso di metalli e reagenti. È stata così preparata una grande varietà di bifenildiammine. I migliori risultati sono stati ottenuti quando è stato utilizzato carbonio vetroso come materiale anodico. La reazione elettrosintetica è facilmente eseguita in una cella indivisa a temperatura leggermente elevata. Inoltre, sono stati impiegati comuni gruppi protettivi amminici a base di acidi carbossilici che possono essere rimossi selettivamente in condizioni blande dopo il cross-coupling, che fornisce un accesso rapido ed efficiente a importanti blocchi costitutivi contenenti ammina libera porzioni.
Il mitochinone antiossidante mirato ai mitocondri riduce l'ototossicità indotta dal cisplatino nei porcellini d'India.Obiettivo Determinare se il mitochinone (MitoQ) attenua la perdita dell'udito indotta dal cisplatino in cavie Progettazione dello studio Studio prospettico e controllato su animali Impostazione di un centro medico universitario Soggetti e metodi Ai porcellini d'India sono stati iniettati per via sottocutanea 5 mg/kg di MitoQ (n = 9) o soluzione salina normale (controllo, n = 9) per 7 giorni e 1 ora prima di ricevere una dose singola di 10 mg/kg di cisplatino. Le soglie di risposta uditiva del tronco cerebrale sono state misurate prima della somministrazione di MitoQ o soluzione salina e da 3 a 4 giorni dopo la somministrazione di cisplatino. Risultati I cambiamenti della soglia di risposta uditiva del tronco cerebrale dopo il trattamento con cisplatino erano inferiori di Da 28 a 47 dB nelle cavie iniettate con MitoQ rispetto a quelle del gruppo di controllo a tutte le frequenze testate (4, 8, 16 e 24 kHz, P = da .0002 a .04). Microscopia elettronica a scansione dei capelli cocleari c ells ha mostrato una minore perdita e danno delle cellule ciliate esterne nel gruppo MitoQ. Conclusione MitoQ ha ridotto la perdita dell'udito indotta dal cisplatino nelle cavie. MitoQ sembra meritevole di ulteriori indagini come mezzo per prevenire l'ototossicità del cisplatino negli esseri umani.
Adenocarcinoma colorettale mutante.carcinoma colorettale mutante. Simtuzumab, un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato contro la lisil ossidasi-simile 2 (LOXL2), blocca la reazione desmoplastica in cellule di carcinoma del colon-retto (CRC) in vitro. ) CRC mutante sono stati randomizzati a ricevere 5-fluorouracile, leucovorin e irinotecan (FOLFIRI) di seconda linea con 200 o 700 mg di simtuzumab o placebo ogni 2 settimane in cicli di 28 giorni. sono state valutate la sopravvivenza libera (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sicurezza. pazienti con CRC mutante. 2017;22:243-e8.
Studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su simtuzumab o placebo in associazione con gemcitabina per il trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma pancreatico.Il profilo di sicurezza nel gruppo gemcitabina/simtuzumab era simile a quello nel gruppo gemcitabina/placebo. L'aggiunta di simtuzumab alla gemcitabina non migliora gli esiti clinici nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico ABSTRACT: Background. L'anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato simtuzumab inibisce l'enzima di rimodellamento della matrice extracellulare lisil ossidasi-simile 2 che mantiene lo stroma patologico nei tumori. , in combinazione con 200 o 700 mg di simtuzumab o placebo. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), obiettivo tasso di risposta (ORR) e sicurezza. = .69) e 5,7 mesi, rispettivamente. Gli ORR sono stati rispettivamente del 13,9%, 14,5% e 23,5%. Simtuzumab è stato ben tollerato. 2017;22:241-e7.
Eterogeneità biologicamente rilevante: metriche e approfondimenti pratici.L'eterogeneità è una proprietà fondamentale dei sistemi biologici a tutte le scale che deve essere affrontata in un'ampia gamma di applicazioni biomediche, compresa la ricerca biomedica di base, la scoperta di farmaci, la diagnostica e l'implementazione della medicina di precisione. Esistono numerosi approcci pubblicati per caratterizzare l'eterogeneità nelle cellule in vitro e nelle sezioni di tessuto. Tuttavia, non esistono approcci generalmente accettati per la rilevazione e quantificazione dell'eterogeneità che può essere applicata in un flusso di lavoro relativamente elevato. Questa revisione e prospettiva enfatizza i metodi sperimentali che acquisiscono dati multiplex a livello di cella, nonché la necessità di metriche standard delle componenti spaziali, temporali e di popolazione di eterogeneità Viene fatta una raccomandazione per l'adozione di una serie di tre indici di eterogeneità che possono essere implementati in qualsiasi workfl ad alto rendimento come ottimizzare il processo decisionale. Inoltre, viene suggerito un metodo di informazione reciproca a coppie come approccio per caratterizzare le caratteristiche spaziali dell'eterogeneità, specialmente nell'imaging tissutale. Inoltre, le metriche per l'eterogeneità temporale sono nelle prime fasi di sviluppo. Studi esemplificativi indicano che l'analisi dell'eterogeneità fenotipica funzionale può essere sfruttata per guidare le decisioni nell'interpretazione degli esperimenti biomedici, nella scoperta di farmaci, nella diagnostica e nella progettazione di strategie terapeutiche ottimali per i singoli pazienti.
Piperazine come agenti nootropici: nuovi derivati del potente potenziatore cognitivo DM235 che trasportano sostituenti idrofili.OCOMe, COOEt); l'obiettivo era inserire nuovi gruppi funzionali, adatti per ulteriori manipolazioni chimiche. L'influenza di queste modificazioni sull'attività nootropica è stata valutata mediante il test di evitamento passivo del topo; alcune delle molecole di nuova sintesi (alcol 7b, acetato 8b ed estere 10d) hanno mostrato una potenza interessante in vivo. Ciò rende possibile utilizzare questi gruppi funzionali per aggiungere altri residui, al fine di aumentare la diversità molecolare, o per ancorare un gruppo biotina, per ottenere composti utili a catturare il bersaglio biologico. Inoltre, i nuovi composti miglioreranno la nostra conoscenza dell'attività della struttura relazioni di questa famiglia di farmaci.
Epitopi e meccanismo d'azione dell'anticorpo neutralizzante della tossina A del Clostridium difficile Actoxumab.Le esotossine tossina A (TcdA) e tossina B (TcdB) sono prodotti dal batterio patogeno Clostridium difficile e sono responsabili della patologia associata all'infezione da C. difficile (CDI). Gli anticorpi antitossina actoxumab e bezlotoxumab si legano e neutralizzano rispettivamente TcdA e TcdB. Bezlotoxumab è stato recentemente approvato dalla FDA per ridurre la recidiva di CDI. Abbiamo precedentemente dimostrato che una singola molecola di bezlotoxumab si lega a due epitopi distinti all'interno del dominio CROP (combinato oligopeptide ripetitivo combinato) TcdB, prevenendo il legame della tossina alle cellule ospiti. In questo studio, caratterizziamo il legame di actoxumab a TcdA e esaminare il suo meccanismo di neutralizzazione della tossina Utilizzando una combinazione di approcci tra cui una serie di tecniche biofisiche, mostriamo che ci sono due distinti siti di legame di actoxumab all'interno del dominio CROP di TcdA centrato su sequenze di amminoacidi identiche ai residui 2162-2189 e 2410-2437. Il legame di Actoxumab ha causato l'aggregazione di TcdA soprattutto a rapporti di concentrazione anticorpi:tossina più elevati. Actoxumab ha impedito l'associazione di TcdA con le cellule bersaglio, dimostrando che actoxumab neutralizza l'attività della tossina inibendo la prima fase della cascata di intossicazione. Questo meccanismo di neutralizzazione è simile a quello osservato con bezlotoxumab e TcdB. I confronti tra le presunte sequenze epitopi di TcdA tra diversi ribotipi di C. difficile e le sequenze ripetute omologhe all'interno di TcdA suggeriscono una base strutturale per le differenze osservate nel legame di actoxumab e/o nella potenza di neutralizzazione. Questi dati forniscono una base meccanicistica per gli effetti protettivi dell'anticorpo in vitro e in vivo, anche in vari modelli preclinici di CDI.
Upscaling dei neuroni derivati da cellule hiPS per lo screening ad alto rendimento.Promesso l'avvento dei neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo (hiPS) per fornire migliori cellule modello per la scoperta di farmaci nel contesto del sistema nervoso centrale. Questo lavoro dimostra sia l'aumento dell'espansione cellulare che l'accelerazione della differenziazione neuronale per soddisfare le immense esigenze materiali di un approccio di screening ad alto rendimento (HTS). Espansione guidata dal fattore di crescita e INibizione di NotCH (GRINCH) durante la maturazione, le cellule derivate sono qui indicate come neuroni GRINCH. Le cellule GRINCH hanno mostrato marcatori neuronali e la loro attività funzionale potrebbe essere dimostrata da registrazioni elettrofisiologiche. In un'applicazione di neuroni GRINCH, l'attivazione mediata dal fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) della chinasi del recettore della tropomiosina (TrkB) è stata studiata come un promettente bersaglio farmacologico per il trattamento delle disfunzioni sinaptiche. forilazione di TrkB endogeno nelle cellule GRINCH, il formato LISA (AlphaLISA) del saggio di prossimità luminescente amplificato altamente sensibile è stato stabilito come schermo primario. Un formato di trascrizione inversa (RT)-PCR ad alto rendimento è stato impiegato come saggio secondario per analizzare l'espressione genica bersaglio a valle mediata da TrkB. In sintesi, un protocollo di differenziazione ottimizzato, un upscaling cellulare altamente efficiente e una miniaturizzazione avanzata del test, combinati con una maggiore sensibilità di rilevamento, aprono la strada a una nuova generazione di scoperte di farmaci predittivi basati sulle cellule.
Una variante in un elemento cis-regolatore migliora l'espressione di claudina-14 ed è associata a ipercalciuria e calcoli renali a esordio pediatrico.Il più grande fattore di rischio per i calcoli renali è l'ipercalciuria, la cui eziologia è in gran parte sconosciuta. Un recente studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) ha collegato l'ipercalciuria e i calcoli renali a un aplotipo di rischio di claudina-14 (CLDN14). Tuttavia, il meccanismo molecolare sottostante non è stato delineato. Recentemente, è stato scoperto che l'espressione renale di CLDN14 aumenta in risposta all'aumento del calcio plasmatico, inducendo quindi calciuria. Abbiamo ipotizzato quindi che alcuni bambini con ipercalciuria e calcoli renali ospitassero una variante di CLDN14 che aumenta in modo inappropriato l'espressione genica. Per testare questa ipotesi, abbiamo sequenziato il CLDN14 aplotipo di rischio in una coorte di bambini con ipercalciuria idiopatica e calcoli renali Un SNP intronico era più frequente nei bambini affetti. ed aumentato reporter o espressione CLDN14 quando è stato introdotto questo polimorfismo. Studi in silico hanno predetto che l'SNP ha introdotto un nuovo sito di legame del fattore di trascrizione associato all'insulinoma 1 (INSM1). Coerentemente con questo, ripetere il dosaggio della doppia luciferasi in presenza di INSM1 ha ulteriormente aumentato l'espressione del reporter. I nostri dati suggeriscono che i bambini con il sito di legame INSM1 all'interno dell'aplotipo di rischio CLDN14 hanno una maggiore probabilità di ipercalciuria e calcoli renali. L'espressione potenziata di CLDN14 può svolgere un ruolo nella fisiopatologia della loro ipercalciuria.
Uno studio di fase I, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e moxifloxacina, crossover di quattro periodi per valutare l'effetto della gepotidacina sulla conduzione cardiaca come valutato da 12- Lead Electrocardiogram in Healthy Volunteers.Gepotidacina è un nuovo antibiotico triazaacenaftilene di prima classe in fase di sviluppo per il trattamento delle infezioni convenzionali e da minacce biologiche. Si trattava di uno studio QT completo crossover a dose singola in soggetti sani che sono stati somministrati per via endovenosa (iv) gepotidacina come dose terapeutica (1.000 mg) e dose sovraterapeutica (1.800 mg), placebo e 400 mg di moxifloxacina orale in 4 periodi di trattamento separati. La gepotidacina ha causato un lieve effetto sulla frequenza cardiaca, con una maggiore variazione della frequenza cardiaca rispetto al basale corretta per il placebo di 7 e 10 battiti al minuto alla fine dell'infusione di 1.000 mg e 1.800 mg, rispettivamente. La gepotidacina ha causato un aumento della variazione del QTcF rispetto al basale (ΔQTcF), con un effetto di picco alla fine dell'infusione QTcF (ΔΔQTcF) corretto per il placebo medio più grande è stato di 12,1 ms (intervallo di confidenza [IC] 90%, da 9,5 a 14,8) e 22,2 ms (IC 90%, da 19,6 a 24,9) dopo 1.000 mg e 1.800 mg, rispettivamente. Il ΔΔQTcF è diminuito rapidamente dopo la fine dell'infusione, con un ΔΔQTcF medio di 6,1 ms 60 minuti dopo la dose di 1.800 mg. L'analisi esposizione-risposta ha dimostrato una relazione positiva statisticamente significativa tra i livelli plasmatici di gepotidacina e ΔΔQTcF, con una pendenza di 1,45 ms per μg/ml (IC 90%, 1,30-1,61). Utilizzando questo modello, si può prevedere che l'effetto su ΔΔQTcF sia di 11 e 20 ms alla concentrazione plasmatica di picco media osservata dopo l'infusione di gepotidacina a 1.000 mg (7 μg/ml) e 1.800 mg (13 μg/ml), rispettivamente. In conclusione, la gepotidacina ha causato un prolungamento dell'intervallo QT in questo studio approfondito dell'intervallo QT e si può prevedere un effetto medio inferiore a 15 ms alla massima concentrazione plasmatica prevista, 9 μg/ml. (Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials. gov con l'identificatore NCT02257398. ).
Uno studio di fase 2 su simtuzumab in pazienti con mielofibrosi primaria, post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale.Simtuzumab, un anticorpo monoclonale inibitore di enzima della matrice extracellulare lisil ossidasi-simile-2, ha mostrato risultati preclinici ed è stato ben tollerato negli studi clinici. Uno studio di fase 2, in aperto su simtuzumab è stato condotto in pazienti con mielofibrosi primaria (MF), post-policitemia vera MF e post- trombocitemia essenziale MF Cinquantaquattro pazienti sono stati randomizzati a ricevere simtuzumab da solo (200 o 700 mg [n = 12 ciascun gruppo]) o simtuzumab (200 o 700 mg) con ruxolitinib (n = 15 ciascun gruppo) per 24 settimane. Simtuzumab da solo o in combinazione con ruxolitinib non ha mostrato alcun beneficio clinico a 24 settimane. Le concentrazioni sieriche minime medie di simtuzumab sembravano aumentare proporzionalmente alla dose tra i gruppi di trattamento da 200 mg e 700 mg. Gli eventi avversi gravi correlati alla terapia sono stati piressia, dolore in estremità (b altro in 1 paziente) e reazione all'infusione (in un altro paziente). Il punteggio della fibrosi del midollo osseo (BMF) è stato ridotto a 24 settimane in 2 pazienti (16,7%) nel gruppo simtuzumab 700 mg, 1 (6,7%) nel gruppo simtuzumab 200 mg + ruxolitinib e 2 (13 ·3%) nel gruppo simtuzumab 700 mg + ruxolitinib; un numero simile di pazienti aveva un aumento del BMF. Simtuzumab da solo o con ruxolitinib è stato ben tollerato, ma non ha prodotto benefici clinici né ha ridotto costantemente il BMF nei pazienti con MF di 24 settimane.
L'isotrifoliolo inibisce i mediatori pro-infiammatori sopprimendo la segnalazione di TLR/NF-κB e TLR/MAPK nelle cellule RAW264.7 indotte da LPS.) , e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS); l'isotrifoglio ha avuto la più potente attività antinfiammatoria. L'isotrifoglio ha ridotto l'induzione mediata da LPS dell'espressione dell'mRNA dell'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), cicloossigenasi-2 (COX-2), interleuchina ( IL)-1β, IL-6, fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) e chemochine, come il ligando delle chemochine (motivo CC) (CCL) 2, CCL3 e CCL 4. L'isotrioliolo ha impedito l'attivazione della subunità p65 di NF-κB riducendo la fosforilazione e la degradazione dell'inibitore di NF-κB. E l'isotrioliolo ha significativamente soppresso la fosforilazione della proteina chinasi extracellulare regolata dal segnale 1/2 (ERK1/2) e della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (MAPK). Inoltre, l'isotrioliolo ha soppresso il Toll indotto da LPS via di segnalazione del recettore simile (TLR), inclusa l'espressione dell'mRNA del recettore del TNF associato fattore 6, fattore di crescita trasformante beta-chinasi 1 (TAK1), proteina legante TAK1 2 (TAB2) e TAB3. Questi risultati dimostrano che l'isotrioliolo esercita un effetto antinfiammatorio sopprimendo l'espressione dei mediatori dell'infiammazione tramite l'inibizione della segnalazione TLR/NF-κB e TLR/MAPK nei macrofagi RAW264.7 indotti da LPS. Pertanto, l'isotrioliolo può essere utilizzato come agente antinfiammatorio e gli estratti di foglie di soia ricchi di cumestano possono fornire un utile integratore alimentare.
Nanosheets.di per sé comporta un apparente cambiamento di colore. Il sensore mostra un'elevata sensibilità e selettività per il biomarcatore del cancro, anche per una concentrazione di appena 160 pg /mL per CEA, che soddisfa pienamente i requisiti per applicazioni cliniche reali. Il sensore colorimetrico sviluppato mostra una buona generalità per il rilevamento di diversi tipi di biomarcatori del cancro, come l'α-fetoproteina (AFP) e l'antigene prostatico specifico (PSA). Inoltre, Il risultato dell'analisi del campione clinico reale mostra che il biosensore preparato è efficiente per il rilevamento di CEA, fornendo un metodo alternativo nella diagnosi del cancro.
Una revisione sistematica degli effetti degli interventi sui fattori di rischio modificabili sulla progressione della sclerosi multipla.Diversi fattori di rischio sono associati alla sclerosi multipla (SM) progressione e può essere suscettibile di intervento Per rivedere sistematicamente le prove per interventi mirati ai fattori di rischio per la progressione della SM Abbiamo cercato sei database e revisioni esistenti fino a marzo 2015 e consultato esperti per identificare studi randomizzati controllati (RCT) di interventi mirati ai fattori di rischio per la SM (PROSPERO 2015:CRD42015016461). : 0%; cinque RCT; QoE molto bassa). Non abbiamo identificato alcun intervento sui fattori di rischio con effetti significativi sulla progressione della SM, ma la QoE complessiva è stata limitata. Sono necessari studi più adeguatamente potenziati sulla vitamina D integrazione, esercizio fisico a lungo termine e cessazione del fumo.
Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection.Clostridium difficile è la causa più comune di diarrea infettiva nei pazienti ospedalizzati. Le recidive sono comuni dopo la terapia antibiotica Actoxumab e bezlotoxumab sono anticorpi monoclonali umani contro le tossine A e B di C. difficile, rispettivamente. Abbiamo condotto due studi di fase 3 in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, MODIFY I e MODIFY II, che hanno coinvolto 2655 adulti che hanno ricevuto per via orale standard di -curare gli antibiotici per l'infezione da C. difficile primaria o ricorrente. I partecipanti hanno ricevuto un'infusione di bezlotoxumab (10 mg per chilogrammo di peso corporeo), actoxumab più bezlotoxumab (10 mg per chilogrammo ciascuno) o placebo; solo actoxumab (10 mg per chilogrammo) è stato somministrato in MODIFY I ma interrotto dopo un'analisi ad interim pianificata. L'endpoint primario era l'infezione ricorrente (nuovo episodio dopo la cura clinica iniziale) entro 12 settimane dall'infusione nell'intenzione di trattare la popolazione. In entrambi gli studi, il tasso di infezione ricorrente da C. difficile era significativamente più basso con il solo bezlotoxumab rispetto al placebo (MODIFY I: 17% [67 di 386] vs. 28% [109 di 395]; differenza aggiustata, -10,1 punti percentuali; Intervallo di confidenza al 95% [CI], da -15,9 a -4,3; P<0.001; MODIFICA II: 16% [62 di 395] vs. 26% [97 di 378]; differenza aggiustata, -9,9 punti percentuali; 95% CI, da -15,5 a -4,3; P<0.001) ed era significativamente inferiore con actoxumab più bezlotoxumab rispetto al placebo (MODIFICA I: 16% [61 di 383] vs. 28% [109 di 395]; differenza aggiustata, - 11,6 punti percentuali; 95% CI, da -17,4 a -5,9; P<0.001; MODIFY II: 15% [58 di 390] vs. 26% [97 di 378]; differenza corretta, -10,7 punti percentuali; 95% CI, da -16,4 a -5,1; P<0.001). Nelle analisi di sottogruppi prespecificati (set di dati combinati), i tassi di infezione ricorrente erano inferiori in entrambi i gruppi che hanno ricevuto bezlotoxumab rispetto al gruppo placebo nelle sottopopolazioni ad alto rischio di infezione ricorrente o di esito avverso. I tassi di guarigione clinica iniziale erano dell'80% con il solo bezlotoxumab, del 73% con actoxumab più bezlotoxumab e dell'80% con il placebo; i tassi di guarigione prolungata (cura clinica iniziale senza infezione ricorrente in 12 settimane) erano rispettivamente del 64%, 58% e 54%. I tassi di eventi avversi erano simili tra questi gruppi; gli eventi più comuni sono stati diarrea e nausea. Tra i partecipanti che hanno ricevuto un trattamento antibiotico per l'infezione da C. difficile primaria o ricorrente, bezlotoxumab è stato associato a un tasso di infezione ricorrente sostanzialmente inferiore rispetto al placebo e aveva un profilo di sicurezza simile a quello del placebo. L'aggiunta di actoxumab non ha migliorato l'efficacia. (Finanziato da Merck; numeri MODIFY I e MODIFY II ClinicalTrials. gov, NCT01241552 e NCT01513239. ).
Una revisione sistematica dei fattori di rischio modificabili nella progressione della sclerosi multipla.I sintomi di presentazione e il tasso di progressione della sclerosi multipla (SM) sono molto eterogeneo. Le diverse manifestazioni cliniche e il decorso clinico della malattia possono variare con fattori di rischio modificabili. Per rivedere sistematicamente i fattori di rischio modificabili e le esposizioni associate alla progressione della SM. Abbiamo cercato in sei database fino a marzo 2015, revisioni di riferimento e consultato con esperti (PROSPERO 2015:CRD42015016461). Due revisori hanno selezionato ed estratto i dati. Abbiamo utilizzato modelli di meta-analisi casuali e Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) per valutare la qualità delle prove. = 72%; sette studi), e non c'era alcuna associazione della progressione della SM con l'uso di analgesici epidurali durante il parto (tre studi). Non c'erano prove sufficienti per trarre conclusioni per 11 fattori di rischio dovuti al conflitto risultati o l'uso di diversi predittori e misure di esito. La progressione della SM era costantemente associata a bassi livelli di vitamina D e il fumo era associato a un declino più rapido della disabilità della SM. Gli studi hanno utilizzato una varietà di metodi, predittori e risultati che rendono difficile trarre conclusioni. Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi su valutazioni prospettiche.
Valutazione di Lemna minor (lenticchia d'acqua) e Corbicula fluminea (vongole d'acqua dolce) come potenziali indicatori di ecosistemi acquatici contaminati: risposte alla presenza di miscele di farmaci psicoattivi.I prodotti farmaceutici sono inquinanti emergenti continuamente rilasciati nell'ambiente, perché non possono essere efficacemente rimossi dagli impianti di trattamento delle acque reflue. Negli ultimi anni sono state sollevate questioni riguardanti i rischi ambientali legati a questi inquinanti. L'obiettivo di questa ricerca era valutare le risposte in Lemna minor dopo 7 giorni e in Corbicula fluminea dopo diverse durate (1, 3, 7 e 19 giorni) di esposizione alla miscela di farmaci psicoattivi (acido valproico, citalopram, carbamazepina, ciamemazina, idrossizina, oxazepam, norfluoxetina, lorazepam , fluoxetina e sertralina) in diverse concentrazioni (0, 0 + etanolo, concentrazione di farmaco (DC) 1 = concentrazione di acqua di fiume, DC2 = concentrazione di effluenti e DC3 = 10× concentrazione effluente). A tal fine, parametri di crescita di L. minor, glutatione S-transferasi (GST), catalasi (CAT), etossiresorufin-O-deetilasi (EROD) e/o espressioni geniche (pi-gst, cat, citocromo P450 4 (cyp4) , multiresistente 1 (mdr1) e superossido dismutasi (sod)) sono stati misurati. Le attività GST sono aumentate significativamente in L. minor esposto a DC3, ma non sono state riscontrate modifiche nell'attività CAT. In C. fluminea, l'attività EROD è stata indotta in modo significativo sia nei tessuti delle ghiandole e delle ghiandole digestive dopo 3 giorni\' di esposizione a DC3, mentre è stato osservato un aumento della GST solo nei tessuti delle ghiandole digestive, suggerendo che questi farmaci inducono un effetto ossidativo. L'analisi dell'espressione genica ha rivelato risposte trascrittomiche transitorie di cyp4, sod e mdr1 alle concentrazioni di farmaco 2 o 3 e nessun cambiamento di espressione per gli altri geni (cat e pi-gst) o condizione (concentrazione ambientale del farmaco) testati. Infine, i dati riportati in questo studio rappresentano importanti informazioni ecotossicologiche, confermando che questa famiglia di enzimi (cyp4, sod e mdr1) può essere considerata un indicatore sensibile e precoce dell'esposizione ai farmaci e sottolineando il coinvolgimento di geni selezionati nelle vie di disintossicazione.
I polifenoli del tè dominano la decomposizione a breve termine della lettiera del tè (Camellia sinensis).I polifenoli sono uno dei più importanti metaboliti secondari e influenzano il decomposizione della lettiera e della materia organica del suolo. Questo studio mira a monitorare il tasso di perdita di massa della lettiera delle foglie di tè e il modello di rilascio dei nutrienti e a indagare il ruolo dei polifenoli del tè in questo processo. Cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) e sacchetto per lettiera classica sono stati utilizzati per simulare il processo di decomposizione della lettiera di foglie di tè e monitorare i cambiamenti che si verificano nei principali polifenoli nell'arco di otto mesi. Sono stati anche determinati i modelli di rilascio di azoto, potassio, calcio e magnesio. Il modello di decomposizione della lettiera di foglie di tè potrebbe essere descritto da un modello di decomposizione a due fasi, e il rapporto polifenoli/N ha regolato efficacemente il processo di degradazione. La maggior parte delle catechine è diminuita drasticamente entro due mesi; acido gallico (GA), catechina gall ate (CG) e gallocatechina (GC) sono stati rilevati debolmente, mentre altri erano al di fuori dei limiti di rilevamento entro la fine dell'esperimento. Questi risultati hanno dimostrato che i polifenoli del tè si sono trasformati rapidamente e le catechine hanno avuto un effetto sul tasso di conversione individuale. Il modello di rilascio dei nutrienti era diverso da quello di altre piante, il che potrebbe essere dovuto all'esistenza dei polifenoli del tè.
Trasferimento trofico ed effetti di nanoparticelle d'oro (AuNPs) in Gammarus fossarum da biofilm perifitico contaminato.Questo lavoro ha affrontato il trasferimento trofico e gli effetti dell'oro funzionalizzato nanoparticelle (AuNP) da biofilm perifitici al crostaceo Gammarus fossarum. I biofilm sono stati esposti per 48 ore a 10 nm AuNP funzionalizzati con carica positiva a due concentrazioni, 4,6 e 46 mg/L, e crostacei G. fossarum pascolati su questi per 7 giorni, con rinnovo giornaliero del biofilm. Il bioaccumulo dell'oro nel biofilm e nei crostacei è stato misurato per stimare il rapporto di trasferimento trofico di questi AuNP e, per la prima volta, sono stati effettuati un approccio trascrittomico e osservazioni al microscopio elettronico a trasmissione nel crostaceo. Questi due approcci hanno mostrato danni cellulari causati da stress ossidativo e, in particolare, un impatto di questi AuNPs sulla respirazione mitocondriale. È stata anche osservata una modulazione dell'attività degli enzimi digestivi, suggerendo modifiche di funzioni digestive. Il danno dovuto a queste nanoparticelle potrebbe quindi avere conseguenze vitali per gli organismi durante l'esposizione cronica.
Levo-Tetraidroberberrubina produce effetti ansiolitici nei topi attraverso il recettore 5-HT1A.Le tetraidroprotoberberine (THPB) sono alcaloidi isochinolinici isolati dall'erba cinese Corydalis yanhusuo. Nel presente studio, abbiamo eseguito saggi di legame competitivo per esaminare il legame di l-THBr ai recettori dei neurotrasmettitori noti per essere coinvolti nella sedazione, nell'ipnosi e nell'ansia. I nostri risultati mostrano che l-THBr non interagisce con i recettori GABAergici ma ha affinità di legame per i recettori della dopamina e della serotonina. Inoltre, sono stati utilizzati saggi cAMP e [35S]GTPγS per determinare le proprietà agoniste o antagoniste di l-THBr sui recettori della dopamina (D1, D2) o della serotonina (5-HT). I nostri risultati mostrano che l-THBr mostra proprietà antagoniste D1 e D2 e agoniste 5-HT1A. Inoltre, i roditori trattati con l-THBr mostrano effetti ansiolitici nel riquadro chiaro/scuro e nei test plus-maze elevati, e l'effetto ansiolitico di l-THBr può essere ridotto di WAY-1006 35, un antagonista selettivo del recettore 5-HT1A. I nostri risultati suggeriscono che l-THBr può produrre potenti effetti ansiolitici principalmente attraverso i recettori della serotonina.
L'espressione dei fattori di trascrizione divide le cellule gangliari retiniche in classi distinte.Le cellule gangliari retiniche (RGC) hanno il compito di trasmettere tutte le informazioni luminose dall'occhio al le aree del cervello riceventi retiniche. Gli RGC possono essere classificati in molti tipi diversi per morfologia, espressione genica, proiezioni assonali e risposte funzionali a diversi stimoli luminosi. In definitiva, questi sistemi di classificazione dovrebbero essere unificati in una tassonomia onnicomprensiva. fine, mostriamo qui che quasi tutti gli RGC esprimono Islet-2 (Isl2), Tbr2 o una combinazione di Satb1 e Satb 2. Presentiamo dati di espressione genica che supportano l'ipotesi che Satb1 e Satb2 siano espressi in direzione ON-OFF selettiva ( DS) RGC, a complemento del nostro lavoro precedente che dimostra che gli RGC che esprimono Isl2 e Tbr2 sono rispettivamente non DS e non formanti immagini L'espressione di questi fattori di trascrizione emerge a età embrionali distinte e solo in pos cellule mitotiche. Infine, dimostriamo che queste classi RGC definite dal fattore di trascrizione nascono durante la genesi RGC.
Sviluppo dei fotorecettori conici e delle loro sinapsi nella fovea umana e delle scimmie.Durante lo sviluppo della retina, l'assemblaggio delle sinapsi a nastro nei fotorecettori è un passaggio cruciale che coinvolge numerose molecole. Mentre la sequenza di sviluppo degli strati plessiformi nella retina umana è stata caratterizzata, le fasi molecolari della sinaptogenesi rimangono in gran parte sconosciute. Nel presente studio, ci siamo concentrati sulla regione centrale priva di bastoncelli della retina dei primati, la fovea, per indagare specificamente lo sviluppo delle sinapsi a nastro dei fotorecettori conici. L'immunocitochimica e la microscopia elettronica sono state utilizzate per tracciare l'espressione delle proteine di trasduzione dei fotorecettori e dei marcatori a nastro e sinaptici nella retina fetale umana e Macaca. Sebbene lo strato plessiforme interno appaia prima dello strato plessiforme esterno, le proteine sinaptiche, e nastri vengono prima riconosciuti in modo affidabile nei peduncoli dei coni. I marcatori compaiono per la prima volta alla settimana fetale 9. Sia corto (S) che medio/lungo (M /L) i coni selettivi in lunghezza d'onda esprimono marcatori sinaptici nella stessa sequenza temporale; questo è indipendente dall'espressione dell'opsina che avviene nei coni S un mese prima dei coni M/L. La maggior parte dei marker a nastro, del rilascio vescicolare presinaptico e del macchinario correlato alla neurotrasduzione postsinaptica è presente in entrambi gli strati plessiformi entro la settimana 13 fetale. Al contrario, due componenti cruciali per la trasmissione glutammatergica da cono a cellula bipolare, il recettore 6 del glutammato metabotropico e il calcio voltaggio-dipendente canale α1.4, non vengono rilevati fino alla settimana 22 fetale quando è presente invaginazione delle cellule bipolari nel peduncolo del cono. Questi risultati suggeriscono un'espressione intrinsecamente programmata ma non sincrona di molecole nello sviluppo sinaptico del cono. Inoltre, le sinapsi a nastro funzionali e la neurotrasmissione attiva ai peduncoli dei coni foveali sono probabilmente presenti già a metà gestazione nella retina umana.
RETRATTA: Progettazione di nanoricci di mare fluorescenti a base di carbonio tramite un approccio di sintesi verde per il rilevamento di cellule vive di nanoparticelle di ossido di zinco.Questo articolo è stato ritirato : vedere la politica di Elsevier sul ritiro degli articoli (https://www. elsevier. com/about/our-business/policies/article-withdrawal). Questo articolo è stato ritirato su richiesta dell'editore a seguito di preoccupazioni sollevate da un lettore. sono notevoli preoccupazioni per quanto riguarda l'originalità delle micrografie elettroniche visualizzate in Fig. 1 (pannelli BG, in particolare C). La preoccupazione è che queste immagini multiparticellare siano costituite da copie delle stesse particelle. Questi problemi con i dati presentati mettono in dubbio tutti i dati, e di conseguenza anche le conclusioni basate su tali dati, in questa pubblicazione. In quanto tale questo articolo rappresenta un grave abuso del sistema di pubblicazione scientifica.