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Robbins et Cotran. Pathologie générale | variation du nombre de copies via le r seau cytog nomique SNP.L'ADN g nomique est marqu et hybrid un r seau contenant potentiellement des millions de points sondeurs. Le nombre de copies est d termin par l'intensit globale et le g notype est d termin par le rapport all lique. Ici, la zone normale s (verte) montre un contenu d'ADN neutre (diplo de) et le graphique de zygotie montre le rapport attendu entre les g notypes AA, AB et BBSN. La zone anormale (en rouge) montre une diminution de l'intensit globale, et le graphique de zygotie montre une perte d'h t rozygotie (le g notype AB) ; L'ensemble des r sultats indique la pr sence d'une d l tion sur une copie du chromosome 12p. (Modifi de Paulsson K, et al : Paysage g n tique de la leuc mie lymphoblastique aigu infantile hyper-diplo de lev e, PNAS107[50] :21719 21724, 2010.) le plus grand contenant plus de 4 millions de sondes SNP. Comme l'un des nucl otides terminateurs. Apr s le r sultat de la s paration de taille, cette technologie est le pilier de l' lectrophor se capillaire l' chelle du g nome, la s quence exacte peut tre associ e des tudes (GWAS, d crites plus loin). tre lu et compar la s quence normale pour d tecter la pr sence de mutations. De nombreuses applications de S quen age de Sanger (et d'autres approches bas es sur la PCR) DirectDetectionofDNAMutationsbycommencent c der la place au s quen age de nouvelle g n ration (discut plus loin), en particulier lorsque l'analyse de grands g nes ou de plusieurs g nes est n cessaire. N anmoins, m me l'analyse PCR, qui implique une amplification exponentielle de l'ADN en 2016, le s quen age de Sanger reste l'ADN de r f rence, est aujourd'hui largement utilis dans le diagnostic mol culaire. Si ARN pour de nombreux tests de g notypage. est utilis comme substrat, il est d'abord transcrit en sens inverse en Une autre approche pour identifier les mutations un ADNc sp cifique, puis amplifi par PCR. Cette m thode de position nucl otidique (par exemple, une mutation du codon 12 dans la transcription inverse (RT) impliqu e) est souvent abr g e en oncog ne KRAS qui convertit la glycine [GGT] en RT-PCR aspartique. Pour amplifier un segment d'ADN d'int r t, deux acides [GAT]) consisterait ajouter des amorces marqu es par fluorescence qui se lient aux extr mit s 3 et 5 des nucl otides normaux C et T au m lange PCR, dont la s quence est con ue. En utilisant de l'ADN polycompl mentaire appropri aux m rases de type sauvage (G) ou mutantes et au cycle thermique, l'ADN cible est une s quence grandement (A), respectivement. Parce que ces deux nucl oamplifi s, produisant des millions de copies des mar es d'ADN sont marqu s avec diff rents fluorophores, la s quence fluographique entre les deux sites d'amorce. La rescence de la s quence d'ADN mise par le produit PCR r sultant peut tre ou du produit PCR peut ensuite tre analys e de plusieurs mani res : l'une ou l'autre couleur, selon qu'il s'agit d'un C ou d'un T Le s quen age de Sanger, du nom de son inventeur, Nobel-devient incorpor dans le processus d'amorce laur at Frederick Sanger, a t pendant de nombreuses ann es la sion ( Fig. 7.40 ). L'avantage de ce cheval de bataille du s quen age du g nome sp cifique l'all le, y compris la strat gie d'extension originale, est qu'il est plus sensible que le projet du g nome humain de Sanger. Ici, le s quen age amplifi de l'ADN, permettant l'identification mut e, est m lang une ADN polym rase, une amorce d'ADN, des s quences d'ADN nucl ique m me si elles constituent une petite fraction otides, et quatre nucl o-(~1%) de l'ADN total (comme cela peut tre le cas dans les mar es cliniques (A, T, G et C) marqu s avec diff rents chantillons fluorescents obtenus de patients suspect s de harbor-tags. La r action qui s'ensuit produit une s rie d'ADN (une tumeur maligne). Une variante ultrasensible de ces mol cules de toutes les longueurs possibles jusqu' environ un kilobase, le test, connu sous le nom de PCR num rique en gouttelettes, s pare litt ralement chaque mol cule marqu e avec une tiquette qui correspond la base de l'ADN matrice (ou ADNc) en milliers millions dont la r action s'est arr t e en raison de l'incorporation de gouttelettes d'huile microscopiques, de sorte que toute http://ebooksmedicine.net Fig. 7.40 Analyse de la r action en cha ne par polym rase sp cifique l'all le pour la d tection de mutation dans un chantillon h t rog ne contenant un m lange d'ADN normal et mutant.Les nucl otides compl mentaires aux nucl otides de type sauvage et de type sauvage la position de base interrog e sont marqu s avec diff rents fluorophores, de sorte que l'incorporation dans le produit de PCR produit des signaux fluorescents d'intensit variable en fonction du rapport entre l'ADN mutant et l'ADN de type d pr sent. ne contient pas plus d'un brin d'ADN matrice, ainsi que les r actifs de PCR requis. Chacun de ces minir acteurs g n re ensuite son propre produit de PCR, qui |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | peut tre int gr num riquement et analys pour d tecter la pr sence d'all les mutants. En valuant chaque matrice individuellement en parall le, plut t qu'en une seule r action PCR, la PCR num rique en gouttelettes a une sensibilit exquise, capable de d tecter aussi peu qu'un brin d'ADN mutant dans 10 000 mol cules de type sauvage ou plus. De plus en plus, presque toutes les applications de diagnostic mol culaire n cessitant une valuation de l'ADN (ou de l'ARN) sont supplant es par les technologies dites de s quen age de nouvelle g n ration (NGS), ainsi nomm es parce que le s quen age de Sanger mentionn plus haut est maintenant consid r comme de premi re g n ration . La disponibilit de la technologie NGS a le potentiel de modifier radicalement le diagnostic mol culaire, par le simple volume de donn es de s quen age (plus de 1 paire de gigabase ou 1 000 000 000 de paires de bases d'ADN par jour !) des co ts relativement faibles. L'ensemble du g nome humain a un peu plus de 3 gigabases, de sorte qu'un v ritable s quen age du g nome entier peut tre effectu plusieurs fois en quelques jours. Contrairement au s quen age de Sanger, les technologies NGS utilisent des plateformes dans lesquelles le s quen age de plusieurs fragments du g nome humain (ADN ou ADNc) peut se produire en parall le ( s quen age massivement parall le ), ce qui augmente consid rablement sa vitesse ( Fig. 7.41 ). Des nucl otides marqu s par fluorescence sont incorpor s qui sont compl mentaires aux brins d'ADN matrice, qui sont immobilis s sur une phase solide, avec un nucl otide ajout par matrice et par cycle. Une image est captur e la fin de chaque cycle, et les cycles sont r p t s jusqu' ce qu'une lecture d'une longueur suffisante soit g n r e pour cartographier chaque lecture au g nome humain l'aide d'une bio-informatique sophistiqu e. En plus des diff rences de temps et d' chelle, une autre diff rence cl entre le NGS et le s quen age de Sanger traditionnel est la capacit du premier d tecter des all les variants qui se produisent faible fr quence dans des chantillons contenant un m lange h t rog ne de cellules. Avec le s quen age de Sanger, la limite inf rieure de d tection de la fr quence des all les variants est de 20 % ou plus, ce qui n cessite soit des chantillons homog nes (tels que l'ADN germinal), soit une forme d'enrichissement, telle que la microdissection de cellules tumorales partir d'une biopsie contenant galement des tissus normaux. La capacit du NGS lire plusieurs fois la m me r gion du g nome (de 100 1000 fois la redondance) permet de d tecter des fr quences d'all les aussi faibles que 1 %, ce qui rend le NGS particuli rement utile lors de la recherche de mutations dans les biopsies tissulaires qui contiennent plus de stroma non n oplasique que les cellules tumorales. Les applications cliniques et de recherche du NGS (qui peuvent tre r alis es sur de l'ADN germinal ou somatique, ou les deux) comprennent le s quen age cibl (g n ralement un panel de quelques plusieurs centaines de g nes) ; le s quen age de l'exome entier (WES), qui interroge toutes les r gions codantes du g nome humain ; et le s quen age du g nome entier (WGS), qui comprend les 99 % restants du g nome humain, y compris les r gions qui expriment des ARN non codants. En plus de l'ADN, le NGS peut galement tre utilis pour mesurer le transcriptome (RNA-Seq) et les sites de liaison l' chelle du g nome pour les facteurs de transcription ou les histones (immunopr cipitation et s quen age de la chromatine, ou ChIP-Seq). Le diagnostic direct des mutations n'est possible que si le g ne responsable d'une maladie g n tique est connu et que sa s quence a t identifi e. Dans plusieurs maladies qui ont une base g n tique, y compris certaines maladies courantes, un diagnostic g n tique direct n'est pas possible, soit parce que le g ne causal n'a pas t identifi , soit parce que la maladie est multifactorielle (polyg nique) et qu'aucun g ne unique n'est impliqu . Dans de tels cas, deux types d'analyses peuvent tre effectu s pour une identification non biais e du ou des g nes associ s la maladie : l'analyse de liaison et les GWAS. Dans les deux cas, des marqueurs de substitution dans le g nome, galement connus sous le nom de loci marqueurs, doivent tre utilis s pour localiser les r gions chromosomiques d'int r t, en fonction de leur lien avec un ou plusieurs g nes pr sum s causant une maladie. Les loci marqueurs utilis s sont des variations naturelles dans les s quences d'ADN connues sous le nom de polymorphismes, g n ralement des SNP, comme d crit pr c demment. Deux perc es technologiques ont permis l'application des SNP la chasse aux g nes haut d bit. Tout d'abord, il y a l'ach vement de plusieurs grands projets de s quen age g nomique (le projet HapMap et le projet 1000 genome) qui ont fourni des mod les de d s quilibre de liaison dans plusieurs groupes ethnoraciaux, sur la base de la cartogra |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | phie SNP l' chelle du g nome. L'ensemble du g nome humain peut maintenant tre divis en blocs appel s haplotypes , qui contiennent un nombre variable de SNP contigus sur le m me chromosome qui sont en d s quilibre de liaison et donc h rit s ensemble en tant que cluster. Par cons quent, plut t que d'interroger chaque SNP du g nome humain, il est possible d'obtenir des informations comparables sur l'ADN partag simplement en http://ebooksmedicine.net A AC C C G T GG A B T A AC C GG T Ajouter les quatre nucl otides, tiquet s avec des colorants diff rents C G G T Wash, imagerie en quatre couleurs C G T C G T C G G A C C Colorant clivage et terminaison R p ter les groupes C A T G, laver Haut : CATCGT Bas : CCCCCC Fig. 7.41 Principe de l' quen age des g n rations suivantes. Plusieurs approches alternatives sont actuellement disponibles pour le s quen age de la prochaine g n ration etl'une des plateformes les plus couramment utilis es est illustr e. (A)De courts fragments d'ADN g nomique ( mod le ) entre 10 0 et 500 paires de bases sont immobilis s sur une plate-forme phase solide, telle qu'une diapositive de verre, l'aide de rimers de capture universels qui sont compl mentaires aux adaptateurs qui ont t pr c demment ajout s pour r duire les fragments de mod le. L'ajout de nucl otides compl mentaires marqu s par fluorescence, un par cycle d'ADNmod le, se produit de mani re tr s parall le , des millions de mod les immobilis s sur la phase solide en m me temps. Une cam ra d'imagerie quadricolore capture la fluorescence manant de chaque emplacement de mod le (correspondant au nucl otide incorpor sp cifique), apr s quoi le colorant fluorescent est cliv et emport , et le cycle entier est r p t . (B)De puissants programmes de calcul peuvent d chiffrer les images pour g n rer des s quences compl mentaires l'ADN mod le la fin d'une ex cution , et ces s quences sont ensuite renvoy es la s quence g nomique de r f rence, afin d'identifier les alt rations. (Reproduit avec la permission de Metzker M : Sequencing technologies the next generation, NatRevGenet11:31 46, 2010, Nature Publishing Group.) la recherche d'haplotypes partag s, l'aide d'un seul ou d'un petit nombre de SNP qui marquent ou identifient un haplotype sp cifique. Deuxi mement, il est maintenant possible de g notyper des millions de SNP simultan ment, de mani re rentable, l'aide de r seaux de SNP haute densit , comme d crit pr c demment. L'analyse de liaison consiste valuer les loci marqueurs partag s (c'est- -dire les SNP) chez les membres de la famille pr sentant la maladie ou le trait d'int r t, en supposant que les SNP en d s quilibre de liaison avec l'all le de la maladie sont transmis par les pedigrees. Avec le temps, il devient possible de d finir un haplotype de maladie bas sur un panel de SNP, qui cos gr gent tous avec l'all le de la maladie pr sum e. Finalement, l'analyse de liaison facilite la localisation et le clonage de l'all le de la maladie. L'analyse de liaison est plus utile dans les troubles mend liens li s un g ne avec des effets profonds et une p n trance lev e. Il est maintenant tabli que certaines des maladies humaines les plus courantes, telles que l'hypertension, le diab te, les troubles mentaux et l'asthme, ont une base polyg nique, avec de multiples loci g n tiques contribuant de petits effets ind pendants, entra nant un ph notype de la maladie. Les analyses de liaison conventionnelles n'ont pas la puissance statistique n cessaire pour d tecter de tels variants g n tiques. Dans les GWAS, de grandes cohortes de patients avec et sans maladie (plut t que des familles) sont examin es sur l'ensemble du g nome la recherche de variantes de SNP surrepr sent es chez les personnes atteintes de la maladie. Cela identifie les r gions du g nome qui contiennent un g ne variant ou des g nes qui conf rent une susceptibilit la maladie. La variante causale au sein de la r gion est ensuite provisoirement identifi e l'aide d'une approche de g ne candidat , dans laquelle les g nes sont s lectionn s en fonction de leur degr d'association avec la maladie et de la probabilit que leur fonction biologique soit impliqu e dans la maladie l' tude. En plus des maladies polyg niques, les GWAS ont galement conduit l'identification de loci g n tiques qui modulent des traits quantitatifs communs chez l'homme, tels que la taille, la masse corporelle, la couleur des cheveux et des yeux et la densit osseuse. Nous terminons ce chapitre pour r fl chir l' re g nomique actuelle de la m decine. Les progr s dans la compr hension des bases mol culaires des maladies humaines se produisent un rythme vertigineux, tout comme les techniques de diagnostic mol culaire. Tout au long de ce livre, nous illustrerons comment ces changements ont eu un impact sur la prise en charge de certaines maladies en clinique. D'ici ce que ce livre atteigne le lecteur, nous esp rons que beaucoup d'autres exemples |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de ce type deviendront monnaie courante. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, et al : S quen age de l'ADN par rapport au d pistage pr natal standard de l'aneuplo die, N Engl J Med 370 : 799-808, 2014. [ tude fondamentale qui a d montr la sup riorit potentielle des biopsies liquides maternelles associ es au s quen age de nouvelle g n ration pour le diagnostic pr natal des trisomies chez le f tus, par rapport aux tests pr nataux conventionnels.] http://ebooksmedicine.net Bresler SC, Weiser DA, Huwe PJ, et al : Les mutations ALK conf rent une activation oncog nique diff rentielle et une sensibilit la th rapie d'inhibition ALK dans le neuroblastome, Cancer Cell 26(5) :682-694, 2014. [Une tude importante d montrant le potentiel d'une th rapie cibl e dans les neuroblastomes porteurs de mutations ALK, en utilisant de petites mol cules inhibitrices d'ALK.] Cutting GR : G n tique de la mucoviscidose : de la compr hension mol culaire l'application clinique, Nat Rev Genet 16:45 56, 2015. [Une revue exceptionnelle sur la fibrose kystique par l'un des doyens dans le domaine, avec un accent particulier sur les modificateurs g n tiques et environnementaux de la maladie.] Eleveld TF, Oldridge DA, Bernard V, et al : Les neuroblastomes en rechute montrent des mutations fr quentes de la voie RAS-MAPK, Nat Genet 47 : 864 871, 2015. [Une tude marquante d montrant une fr quence lev e d'alt rations de la voie RAS-MAPK dans les neuroblastomes trait s, offrant une nouvelle opportunit de th rapie cibl e dans cette tumeur mortelle de l'enfance.] Gudbjartsson DF, Helgason H, Gudjonsson SA, et al : S quen age du g nome entier grande chelle de la population islandaise, Nat Genet 47 : 435-444, 2015. [Une tude unique qui r it re la puissance du s quen age moderne de nouvelle g n ration, dans lequel les g nomes entiers de plus de 2600 natifs islandais ont t s quenc s pour l'identification de variantes g n tiques susceptibles d'influencer la diversit g n tique ainsi que le risque de maladies multifactorielles.] Hagerman PJ, Hagerman RJ : Syndrome de tremblement/ataxie associ l'X fragile (FTAS), Ann N Y Acad Sci 1338:58-70, 2015. [Une revue faisant autorit sur la prot ine FMR1 et le r le des pr mutations au niveau des loci X fragiles dans la cause de la maladie neurod g n rative symptomatique, FTAS.] Jameson JL, Longo DL : M decine de pr cision personnalis e, probl matique et prometteuse, N Engl J Med 372:2229-2234, 2015. [Une revue perspicace sur les d fis et les opportunit s de la m decine personnalis e, galement connue sous le nom de m decine de pr cision, l' re moderne de la g nomique et du s quen age haut d bit.] Kalsner L, Chamberlain SJ : Prader-Willi, Angelman et les syndromes de duplication 15q11-q13, Pediatr Clin North Am 62:587-606, 2015. [Une revue jour sur la g n tique, les r sultats cliniques et l'histoire naturelle des enfants atteints de ces deux troubles de l'empreinte.] Page MM, Stefanutti C, Sniderman A, et al : Avanc es r centes dans la compr hension et le traitement de l'hypercholest rol mie familiale : importance de la biologie et de la r gulation th rapeutique de la proprot ine convertase subtilisine / kexine de type 9, Clin Sci 129 : 63-79, 2015. [Une revue de pointe sur les m canismes de r gulation du cholest rol par PCSK9, et comment l'inhibition de cette prot ine est exploit e en clinique pour augmenter les effets des statines.] Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al : Efficacit et innocuit de l'alirocumab dans la r duction des lipides et des v nements cardiovasculaires, N Engl J Med 372(16) :1489 1499, 2015. [ tude fondamentale tablissant les avantages des inhibiteurs de PCSK9 dans l'hyperlipid mie.] Stoltz DA, Meyerholz DK, Welsh MJ : Origines de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique, N Engl J Med 372:351-362, 2015. [Une revue exhaustive sur les m canismes physiopathologiques qui contribuent au panorama des maladies pulmonaires dans la mucoviscidose, avec de nombreuses excellentes illustrations.] Trachtenberg FL, Haas EA, Kinney HC, et al : Changements des facteurs de risque pour le syndrome de mort subite du nourrisson apr s le lancement de la campagne Back-to-Sleep, Pediatrics 129 : 630-638, 2012. [Une tude importante qui mesure l'impact de la campagne Back to Sleep sur la mortalit due au SMSN, et quels facteurs de risque suppl mentaires sont apparus depuis lors.] Wainwright CE, Groupe d' tude TRAFFIC, Groupe d' tude TRANSPORT : Lumacaftor-Ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygote pour Phe508del CFTR, N Engl J Med 373:220 231, 2015. [ tude fondamentale qui a conduit l'approbation par la FDA du r gime combin de Lumacaftor et d'Ivacaftor, qui am liore la fonction mutante de Phe508del CFTR dans la mucoviscidose ; L'ivacaftor seul est approuv pour une autre variante du CFTR.] Walz AL, Ooms A, Gadd S, et al : Mutations r currentes de l'hom odomaine DGCR8, DROSHA et SIX dans les tumeurs de Wilms d'histologie favorable, Cance |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r Cell 27(2) :286-297, 2015. [ tude de s quen age s minal dans les tumeurs de Wilms identifiant les mutations des g nes impliqu s dans le traitement des microARN et la d r gulation cons quente des microARN.] Wong LC, Behr ER : Mort subite inexpliqu e chez les nourrissons et les enfants : le r le des maladies cardiaques h r ditaires non diagnostiqu es, Europace 16:1706-1713, 2014. [Une revue perspicace sur la fa on dont des affections cardiaques insoup onn es, en particulier des canalopathies , conduisant la mort subite dans la petite enfance pourraient tre diagnostiqu es tort comme SMSN.] Yang Y, Muzny DM, Xia F, et al : R sultats mol culaires parmi les patients r f r s pour le s quen age clinique de l'exome entier, JAMA 312 : 1870-1879, 2014. [Une tude l gante mettant en vidence les prouesses des techniques de nouvelle g n ration, dans laquelle 2000 patients cons cutifs avec des troubles g n tiques suspect s ont subi un s quen age de l'exome entier de la lign e germinale, conduisant la d couverte de mutations pathog nes causales chez pas moins de 25% des patients.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Les m taux en tant que polluants environnementauxL sions caus es par les m dicaments th rapeutiques : r actions ind sirables aux m dicaments De nombreuses maladies sont caus es ou influenc es par des facteurs environnementaux. Au sens large, le terme environnement ambiant englobe les divers environnements ext rieurs, int rieurs et professionnels dans lesquels les humains vivent et travaillent. Dans chacun de ces milieux, l'air que les gens respirent, les aliments et l'eau qu'ils consomment et les agents toxiques auxquels ils sont expos s sont des d terminants majeurs de la sant . D'autres facteurs environnementaux se rapportent l'individu ( environnement personnel ) et comprennent la consommation de tabac, l'ingestion d'alcool, la consommation de drogues th rapeutiques et r cr atives , l'alimentation, etc. On croit g n ralement que les facteurs de l'environnement personnel ont un effet plus important sur la sant humaine que celui de l'environnement ambiant, mais de nouvelles menaces li es au r chauffement climatique (d crites plus loin) peuvent changer cette quation. Le terme maladie environnementale fait r f rence aux troubles caus s par l'exposition des agents chimiques ou physiques dans l'environnement, le lieu de travail et les environnements personnels, y compris les maladies d'origine nutritionnelle. Les maladies environnementales sont tonnamment courantes. L'Organisation internationale du travail a estim que les accidents et les maladies li s au travail tuent plus de personnes par an dans le monde que les accidents de la route et les guerres r unis. La plupart de ces probl mes li s au travail sont caus s par des maladies plut t que par des accidents. La charge de morbidit dans la population g n rale cr e par des expositions non professionnelles des agents toxiques est beaucoup plus difficile estimer, principalement en raison de la diversit des agents et des difficult s mesurer la dose et la dur e des expositions. Quels que soient les chiffres pr cis, les maladies environnementales sont des causes majeures d'invalidit et de souffrance et constituent un lourd fardeau financier, en particulier dans les pays en d veloppement. Les maladies environnementales sont parfois la cons quence de catastrophes majeures, comme la contamination au m thylmercure de la baie de Minamata au Japon dans les ann es 1960, la fuite de gaz isocyanate de m thyle Bhopal, en Inde, en 1984, l'accident nucl aire de Tchernobyl en 1986, la fusion nucl aire de Fukushima suite au tsunami en 2011, et l'intoxication au plomb r sultant d'une eau potable contamin e dans la ville de Flint aux tats-Unis en 2016. Heureusement, il s'agit d' v nements inhabituels et peu fr quents. Moins dramatiques, mais beaucoup plus courantes, sont les maladies et les blessures produites par l'exposition chronique des niveaux relativement faibles de contaminants. Il convient de noter qu'une multitude de facteurs, notamment les interactions complexes entre les polluants produisant des effets multiplicatifs, ainsi que l' ge, la pr disposition g n tique et les diff rentes sensibilit s tissulaires des personnes expos es, cr ent de grandes variations dans la sensibilit individuelle. Les maladies li es la malnutrition sont encore plus r pandues. En 2010, on estimait que 925 millions de personnes souffraient de malnutrition, soit une personne sur sept dans le monde. Les enfants sont touch s de mani re disproportionn e par la sous-nutrition, qui repr sente plus de 50 % de la mortalit infantile dans le monde. Dans ce chapitre, nous examinerons d'abord le probl me mergent des effets du changement climatique sur la sant . Nous abordons ensuite les m canismes de toxicit des agents chimiques et physiques, et abordons des troubles environnementaux sp cifiques, y compris ceux d'origine nutritionnelle. Les mesures d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e la temp rature mondiale montrent que la Terre s'est consid rablement r chauff e depuis le d but du XXe si cle, et surtout depuis le milieu des ann es 1960. Les records de temp rature mondiale sont devenus courants, 2005, 2010, 2014 et 2015 ayant chacun tabli des records successifs de haute temp rature. Il convient de noter que 15 des 16 ann es les plus chaudes depuis 1880 se sont produites au cours du 21e si cle. En 2015, la temp rature mondiale des terres tait sup rieure de 0,9 C la moyenne du XXe si cle. Les temp ratures moyennes mondiales des oc ans ont galement tabli de nouveaux records en 2015, avec une temp rature moyenne annuelle sup rieure de 0,74 C la moyenne du XXe si cle. Au moment d' crire ces lignes, 2016 est en voie d'approcher ou de d passer les records tablis en 2015. http://ebooksmedicine.net L'augmentation des temp ratures atmosph riques et oc aniques a entra n un grand nombre d'effets, notamment des changements dans la fr quence des temp tes, des s cheresses et des inondations, ainsi que des pertes de glace grande chelle au Groenland, en Antarctique et dans la grande majorit des autres r gions glaciaires de la plan te, ainsi qu'un amincissement ou une disparition spectaculaire de la glace de mer de l'oc an Arctique. La fonte des glaces terrestres et l'expansion thermique des oc ans ont entra n une l vation moyenne du niveau de la mer d'environ 80 mm depuis 1993, et le niveau de la mer augmente actuellement un taux moyen mondial de 3,5 0,4 mm par an. Bien que les politiciens ergotent, les scientifiques s'accordent g n ralement dire que le changement climatique est, au moins en partie, d'origine humaine. Le coupable est l'augmentation du niveau atmosph rique de gaz effet de serre, en particulier de dioxyde de carbone (CO2) lib r par la combustion de combustibles fossiles ( Fig. 8.1A ), ainsi que l'ozone (un polluant atmosph rique important, dont il est question plus loin) et le m thane. Ces gaz, ainsi que la vapeur d'eau, produisent ce qu'on appelle l'effet de serre en absorbant l' nergie rayonn e de la surface de la Terre qui, autrement, serait perdue dans l'espace. Le niveau moyen annuel de CO2 atmosph rique (environ 401 ppm) en 2015 tait plus lev qu' n'importe quel moment depuis environ 650 000 ans et, sans changements dans le comportement humain, devrait atteindre 500 1200 ppm d'ici la fin de ce si cle des niveaux qui n'ont pas t connus depuis des dizaines de millions d'ann es. Cette augmentation provient non seulement de l'augmentation de la production de CO2, mais aussi de la d forestation et de la diminution de la fixation du carbone par les plantes qui en d coule. Selon le mod le informatique utilis , l'augmentation des niveaux de gaz effet de serre devrait entra ner une augmentation de la temp rature mondiale de 2 C 5 C d'ici 2100 ( Fig. 8.1B ). Les cons quences sanitaires du changement climatique d pendront de son ampleur et de sa rapidit , de la gravit des cons quences qui en d couleront et de la capacit de l'humanit en att nuer les effets n fastes. M me dans le meilleur des cas, le changement climatique devrait avoir un impact n gatif grave sur la sant humaine en l'augmentation de l'incidence d'un certain nombre de maladies, notamment les suivantes : Les maladies cardiovasculaires, c r brovasculaires et respiratoires, qui seront toutes exacerb es par les vagues de chaleur et la pollution de l'air. Gastro-ent rite, chol ra et autres maladies infectieuses d'origine alimentaire et hydrique, caus es par la contamination la suite d'inondations et l'interruption de l'approvisionnement en eau potable et du traitement des eaux us es, apr s de fortes pluies et d'autres catastrophes environnementales. Maladies infectieuses transmission vectorielle, telles que le paludisme et la dengue, r sultant de changements dans le nombre de vecteurs et la distribution g ographique li s l'augmentation des temp ratures, aux mauvaises r coltes et aux variations m t orologiques plus extr mes (par exemple, des v nements El Ni o plus fr quents et plus graves). La malnutrition, caus e par les changements climatiques locaux qui perturbent la production agricole. On s'attend ce que ces changements soient les plus graves dans les r gions tropicales, o la moyenne 1958-2015 Coefficient de corr lation : 0,90947 0,4 0,2 0,2 0,4 0,6 0,8 A Anomalie de temp rature mondiale ( C) Fig. 8.1 Changement climatique, pass etfutur. (A)Corr lation des niveaux de CO2 mesur s l'Observatoire de MaunaLoa Hawa avec les tendances moyennes des temp ratures mondiales depuis les ann es 1960. La temp rature mondiale a t d duite au Centre Hadley (Royaume-Uni) partir de mesures prises dans plus de 3000 stations m t orologiques situ es dans le monde. (B)Augmentation pr vue des temp ratures au cours du 21e si cle. Diff rents mod les informatiques pr voient une augmentation des temp ratures de 2 C 5 C d'ici l'an 2100. (A, avec l'aimable autorisation |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de Richard Aster, Ph. D., D partement des g osciences, Universit d' tat du Colorado, Fort Collins, Colorado.) les temp ratures peuvent d j tre proches ou sup rieures aux niveaux de tol rance des cultures ; On estime que d'ici 2080, la productivit agricole pourrait diminuer de 10 25 % dans certains pays en d veloppement en raison du changement climatique. Au-del de ces effets sp cifiques la maladie, on estime que la fonte des glaces, en particulier au Groenland et dans d'autres parties de l'h misph re nord, combin e l'expansion thermique des oc ans qui se r chauffent, augmentera le niveau de la mer de 2 6 pieds d'ici 2100. Environ 10 % de la population mondiale, soit environ 600 millions de personnes, vit dans des zones basses qui risquent d' tre inond es, m me si l' l vation du niveau des oc ans se situe au bas de ces estimations. Par exemple, une l vation du niveau de la mer de 1,5 pied submergera 70% de la masse terrestre des les Maldives d'ici 2100 et une l vation de 3 pieds inondera 100% de toutes les les d'ici 2085. Les d placements de population qui en r sulteront perturberont la vie et le commerce, cr ant des conditions propices l'agitation politique http://ebooksmedicine.net, la guerre et la pauvret , les vecteurs de la malnutrition, de la maladie et de la mort. La reconnaissance mondiale des effets catastrophiques du changement climatique a conduit la fin de 2015 une r union historique de 196 pays Paris, en France, au cours de laquelle les pays participants ont convenu de l'objectif suivant : Maintenir l'augmentation de la temp rature moyenne mondiale bien en dessous de 2 C par rapport aux niveaux pr industriels et poursuivre les efforts visant limiter l'augmentation de la temp rature 1,5 C au-dessus des niveaux pr industriels, en reconnaissant que cela r duirait consid rablement les risques et les impacts des changements climatiques. La toxicologie est d finie comme la science des poisons. Il tudie la distribution, les effets et les m canismes d'action des agents toxiques. Plus largement, il comprend galement l' tude des effets d'agents physiques tels que le rayonnement et la chaleur. Environ 4 milliards de livres de produits chimiques toxiques, dont 72 millions de livres de canc rog nes connus, sont produits chaque ann e aux tats-Unis. En g n ral, cependant, on sait peu de choses sur les effets potentiels des produits chimiques sur la sant . Sur les quelque 100 000 produits chimiques utilis s aux tats-Unis, moins de 1 % ont t test s exp rimentalement pour leurs effets sur la sant . Nous examinons maintenant certains principes de base concernant la toxicit des produits chimiques et des m dicaments exog nes. La d finition d'un poison n'est pas simple. Il s'agit d'un concept quantitatif strictement d pendant du dosage. La citation de Paracelse au 16 me si cle que "toutes les substances sont des poisons ; Le bon dosage diff rencie un poison d'un rem de est peut- tre encore plus valable aujourd'hui, compte tenu de la prolif ration de m dicaments th rapeutiques aux effets potentiellement n fastes. Les x nobiotiques sont des substances chimiques exog nes pr sentes dans l'environnement qui peuvent tre absorb es par l'organisme par inhalation, ingestion ou contact avec la peau ( Fig. 8.2 Les produits chimiques peuvent tre excr t s dans l'urine ou les mati res f cales ou limin s dans l'air expir , ou ils peuvent s'accumuler dans les os, la graisse, le cerveau ou d'autres tissus. Les produits chimiques peuvent agir sur le site d'entr e ou tre transport s vers d'autres sites. Certains agents ne sont pas modifi s l'entr e dans l'organisme, mais la plupart des solvants et des m dicaments sont m tabolis s pour former des produits hydrosolubles (d toxification) ou sont activ s pour former des m tabolites toxiques. La plupart des solvants et des m dicaments sont lipophiles, ce qui facilite leur transport dans le sang par les lipoprot ines et leur p n tration travers les composants lipidiques des membranes cellulaires. Les r actions qui m tabolisent les x nobiotiques en produits non toxiques, ou activent les x nobiotiques pour g n rer des compos s toxiques ( Fig. 8.3 Fig. 8.2), se produisent en deux phases. Dans les r actions de phase I, les produits chimiques peuvent subir une hydrolyse, une oxydation ou une r duction. Les produits des r actions de phase I sont souvent m tabolis s en compos s solubles dans l'eau par des r actions de phase II de glucuronidation, de sulfatation, de m thylation et de conjugaison avec le glutathion (GSH). Les compos s solubles dans l'eau sont facilement excr t s. Distribution de la toxicit aux tissus Stockage Fig.8.2 Exposition humaine aux polluants. Les polluants contenus dans l'air, l'eau et le sol sont absorb s par les poumons, le tractus gastro-intestinal (GI) et la peau. Dans le corps, ils peuvent agir au site d'absorption, mais ils sont g n ralement transport s par la circulation sanguine vers divers organe |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s, o ils sont stock s ou m tabolis s. Le m tabolisme des x nobiotiques peut entra ner la formation de compos s hydrosolubles, qui sont excr t s, ou l'activation de l'agent, cr ant un m tabolite toxique. Le syst me enzymatique cellulaire le plus important impliqu dans les r actions de phase I est le syst me cytochrome P-450. Le syst me P-450 est pr sent dans les organes de tout le corps, mais il est plus actif dans le r ticulum endoplasmique (RE) du foie. Le syst me catalyse des r actions qui peuvent soit d toxifier les x nobiotiques, soit convertir les x nobiotiques en compos s actifs qui causent des l sions cellulaires. Les deux types de r actions peuvent produire, en tant que sous-produit, des esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS), qui peuvent causer des dommages cellulaires (voir le chapitre 2). Des exemples d'activation m tabolique de produits chimiques par le syst me P-450 sont la conversion du t trachlorure de carbone en radical libre trichlorm thyle toxique et la g n ration d'une liaison l'ADN M tabolite r actif Effets sur les mol cules cellulaires (enzymes, r cepteurs, membranes, ADN) Fig. 8.3 M tabolisme x nobiotique.Le scanner x nobiotique est m tabolis en m tabolites non toxiques et limin de l'organisme (d toxification). Cependant, leur m tabolisme peut galement r sulter d'informations sur l'existence d'un m tabolite actif toxique pour les composants cellulaires. Si la r paration n'est pas efficace, des effets court et long terme se d veloppent. (Modifi d'apr s Hodgson E : Atextbookofmoderntoxicology, ed 3, Fig. 1 1. Hoboken, NJ, 2004, John Wiley & Sons.) m tabolite du benzo[a]pyr ne, un canc rog ne pr sent dans la fum e de cigarette. Le syst me cytochrome P-450 participe galement au m tabolisme d'un grand nombre de m dicaments th rapeutiques courants tels que l'ac taminoph ne, les barbituriques et les anticonvulsivants, ainsi qu'au m tabolisme de l'alcool (discut plus loin). L'activit des enzymes P-450 varie consid rablement d'une personne l'autre, en raison la fois des polymorphismes dans les g nes codant pour les enzymes et des interactions avec les m dicaments qui sont m tabolis s par le syst me. L'activit des enzymes peut galement tre diminu e par le je ne ou la famine, et augment e par la consommation d'alcool et le tabagisme. La pollution de l'air est une cause importante de morbidit et de mortalit dans le monde, en particulier chez les personnes risque atteintes de maladies pulmonaires ou cardiaques pr existantes. L'air vivifiant que nous respirons est galement souvent charg de nombreuses causes potentielles de maladies. Les micro-organismes en suspension dans l'air sont depuis longtemps les principales causes de morbidit et de d c s. Les polluants chimiques et particulaires pr sents dans l'air, tant dans les pays dits d velopp s que dans les pays sous-d velopp s , sont plus r pandus. Des dangers sp cifiques ont t reconnus pour l'air ext rieur et int rieur. L'air ambiant des pays industrialis s est contamin par un m lange peu recommandable de polluants gazeux et particulaires, surtout dans les villes et proximit de l'industrie lourde. Aux tats-Unis, l'Agence de protection de l'environnement (EPA) surveille et fixe des limites sup rieures autoris es pour six polluants : le dioxyde de soufre, le CO, l'ozone, le dioxyde d'azote, le plomb et les particules. Ensemble, certains de ces agents produisent le smog bien connu qui touffe parfois les grandes villes telles que Le Caire, Los Angeles, Houston, Mexico et S o Paulo. Il peut sembler que la pollution de l'air est un ph nom ne moderne. Ce n'est pas le cas ; S n que a crit en 61 apr s JC qu'il a ressenti une alt ration de son temp rament d s qu'il a quitt les vapeurs pestilentielles, la suie et l'air lourd de Rome . La premi re loi sur le contr le de l'environnement a t promulgu e par douard Ier en 1306 et tait simple dans sa simplicit : Quiconque sera reconnu coupable d'avoir br l du charbon perdra la t te. Ce qui a chang l' poque moderne, c'est la nature et les sources des polluants atmosph riques, ainsi que les types de r glementations qui contr lent leurs missions. On pourrait dire que l'homme moderne a perdu la t te pour se noyer dans la pollution ! Les poumons sont les plus touch s par les cons quences n fastes de la pollution de l'air, mais les polluants atmosph riques affectent de nombreux syst mes organiques (comme les effets de l'empoisonnement au plomb et du CO, dont nous parlerons plus loin). On trouvera une discussion plus d taill e des maladies pulmonaires caus es par les polluants au chapitre 13. Nous examinons ici les principaux effets sur la sant de l'ozone, du dioxyde de soufre, des particules et du CO ( Tableau 8.1Tableau 8.1 Effets sur la sant des polluants de l'air ext rieur Donn es de HealthEffectsofOutdoorAirPollution,Part2.Committeeof the Environmentaland Occupational Health Assemblyof the AmericanThoracicSociety,Am J Respir Crit Care Med 153: |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | 477,1996. http://ebooksmedicine.net L'ozone est l'un des polluants atmosph riques les plus r pandus, avec des niveaux dans de nombreuses villes d passant les normes de l'EPA. Il s'agit d'un gaz form par des r actions induites par la lumi re du soleil impliquant des oxydes d'azote, qui sont lib r s principalement par les gaz d' chappement des automobiles. Avec les oxydes et les particules fines, l'ozone forme le smog familier (des mots fum e et brouillard). Sa toxicit provient de sa participation des r actions chimiques qui g n rent des radicaux libres, qui endommagent les cellules de la muqueuse des voies respiratoires et des alv oles. De faibles niveaux d'ozone peuvent tre tol r s par des personnes en bonne sant , mais sont pr judiciables la fonction pulmonaire, en particulier chez les personnes souffrant d'asthme ou d'emphys me, et lorsqu'ils sont pr sents avec une pollution particulaire. Malheureusement, les polluants sont rarement pr sents isol s, mais se combinent pour cr er un v ritable breuvage de sorci res . Le dioxyde de soufre, les particules et les a rosols acides sont mis par les centrales lectriques au charbon et au mazout et les processus industriels qui br lent ces combustibles. Parmi celles-ci, les particules semblent tre la principale cause de morbidit et de d c s. Les particules de moins de 10 m de diam tre sont particuli rement nocives, car lorsqu'elles sont inhal es, elles sont transport es par le courant d'air jusqu'aux alv oles. Ici, ils sont phagocyt s par les macrophages et les neutrophiles, provoquant la lib ration de m diateurs ( ventuellement en activant les inflammasomes, Chapitre 2) et provoquant une r action inflammatoire. En revanche, les particules plus grosses sont limin es dans le nez ou sont pi g es par l'escalator mucociliaire et, par cons quent, sont moins dangereuses. Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz non irritant, incolore, insipide et inodore. Il est produit par l'oxydation incompl te des mat riaux carbon s. Ses sources comprennent les moteurs automobiles, les industries utilisant des combustibles fossiles, les br leurs mazout domestiques et la fum e de cigarette. Les faibles concentrations souvent observ es dans l'air ambiant peuvent contribuer une alt ration de la fonction respiratoire, mais ne mettent g n ralement pas la vie en danger. Cependant, les personnes travaillant dans des environnements confin s fortement expos s aux fum es, comme les travailleurs des tunnels et des garages souterrains, peuvent d velopper une intoxication chronique. Le CO est inclus ici en tant que polluant atmosph rique, mais il est galement une cause importante de d c s accidentels et suicidaires. Dans un petit garage ferm , les gaz d' chappement d'un moteur de voiture en marche peuvent provoquer un coma mortel en 5 minutes. Le CO est un asphyxiant syst mique qui tue en se liant l'h moglobine et en emp chant le transport de l'oxyg ne. L'h moglobine a une affinit 200 fois plus grande pour le CO que pour l'O2. La carboxyh moglobine, qui est form e par la liaison du CO, est incapable de transporter l'oxyg ne. L'hypoxie conduit une d pression du syst me nerveux central (SNC), qui se d veloppe si insidieusement que les victimes ne sont souvent pas conscientes de leur situation critique et sont incapables de s'aider elles-m mes. L'hypoxie syst mique appara t lorsque l'h moglobine est satur e de 20 30 % en CO, et l'inconscience et la mort sont probables avec une saturation de 60 70 %. Le diagnostic d'intoxication au CO repose sur la d tection de taux lev s de carboxyh moglobine dans le sang. MORPHOLOGIELe intoxication physique par COse d veloppe parce que la carboxyh moglobine, une fois form e, est remarquablement stable. En cons quence, avec une exposition persistante un faible niveau au CO, la carboxyh moglobine peut s'accumuler une concentration potentiellement mortelle dans le sang. L'hypoxie qui se d veloppe lentement peut provoquer des changements isch miques g n ralis s dans le cerveau, en particulier dans les noyaux basal-ganglions et lenticulaires. Avec l'arr t de l'exposition au CO, le patient est g n ralement plus cologiste, mais il peut y avoir des l sions neurologiques permanentes. L'intoxication aigu par COest g n ralement la cons quence d'une exposition accidentelle ou d'une tentative de suicide. Si la mort survient rapidement, il se peut qu'il n'y ait pas de changements morphologiques ; En cas de survie, le cerveau peut tre l g rement d mique et pr senter des h morragies ponctu es et des modifications neuronales induites par l'hypoxie. Ces changements ne sont pas sp cifiques ; ils impliquent simplement l'hypoxie syst mique (Chapitre 23). Invicti ms qui survivent une intoxication au CO, une gu rison compl te est possible ; Cependant, des troubles de la m moire, de la vision, de l'ou e et de l' locution subsistent parfois. Comme les maisons modernes sont de plus en plus boutonn es pour exclure l'environnement, le potentiel d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e pollution de l'air int rieur augmente. Le polluant le plus courant est la fum e de tabac (discut plus loin), mais d'autres contrevenants sont le CO, le dioxyde d'azote (d j mentionn comme polluant ext rieur) et l'amiante (discut au chapitre 13). Quelques commentaires sur d'autres agents sont pr sent s ici. La fum e provenant de la combustion de mati res organiques, contenant divers oxydes d'azote et des particules de carbone, est un irritant qui pr dispose les personnes expos es aux infections pulmonaires et peut contenir des hydrocarbures polycycliques canc rig nes. On estime qu'un tiers de la population mondiale, principalement dans les zones en d veloppement, br le du carbone. contenant des mat riaux tels que du bois, du fumier ou du charbon de bois dans leurs maisons pour cuisiner, se chauffer et s' clairer. Le radon, un gaz radioactif d riv de l'uranium, est largement pr sent dans le sol et dans les maisons. Bien que l'exposition au radon puisse causer le cancer du poumon chez les mineurs d'uranium (en particulier chez ceux qui fument), il ne semble pas que les expositions chroniques de faibles niveaux la maison augmentent le risque de cancer du poumon, du moins pour les non-fumeurs. Les bioa rosols peuvent contenir des agents microbiologiques pathog nes, tels que ceux qui peuvent causer la maladie du l gionnaire, la pneumonie virale et le rhume, ainsi que des allerg nes d riv s des squames d'animaux, des acariens, des champignons et des moisissures, qui peuvent provoquer une rhinite, une irritation des yeux et m me de l'asthme. Les maladies environnementales sont des affections caus es par l'exposition des agents chimiques ou physiques dans l'environnement, le lieu de travail et l'environnement personnel. Des substances chimiques exog nes, connues sous le nom de x nobiotiques, p n trent dans l'organisme par inhalation, ingestion et contact avec la peau, et ne peuvent tre limin es ou accumul es dans les graisses, les os, le cerveau et d'autres tissus. Le scanner x nobiotique a t converti en produits non toxiques ou en compos s toxiques par un processus de r action en deux phases qui implique le syst me cytochromeP-450. http://ebooksmedicine.net Les polluants atmosph riques les plus courants sont l'ozone (qui, en combinaison avec les oxydes et les particules, forme le smog), le dioxyde de sulfure, les a rosols acides et les particules de moins de 10 minutes de diam tre. Le COest une polluante atmosph rique etune cause importante de d c s par accident et suicide ; il lie la sh moglobine avec une affinie lev e, conduisant une phyxie syst mique entra nant une d pression du SNC. Le plomb, le mercure, l'arsenic et le cadmium, les m taux lourds les plus souvent associ s des effets nocifs sur les populations humaines, sont consid r s ici. Le plomb est un m tal facilement absorb qui se lie aux groupes sulfhydryles dans les prot ines et interf re avec le m tabolisme du calcium, entra nant des toxicit s h matologiques, squelettiques, neurologiques, gastro-intestinales et r nales. L'exposition au plomb se produit par l'air, les aliments et l'eau contamin s. Pendant la majeure partie du XXe si cle, les principales sources de plomb dans l'environnement taient les peintures de maison et l'essence. Bien que l'utilisation de peintures base de plomb et de gaz au plomb ait consid rablement diminu , de nombreuses sources de plomb persistent dans l'environnement, telles que les mines, les fonderies, les batteries et les peintures en a rosol, qui constituent toutes des risques professionnels. Cependant, l' caillage de la peinture au plomb dans les vieilles maisons et la contamination du sol constituent les principaux dangers pour les jeunes. Les taux sanguins de plomb chez les enfants vivant dans des maisons anciennes contenant de la peinture base de plomb ou de la poussi re contamin e au plomb d passent souvent 5 g/dL, niveau auquel les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommandent que des mesures soient prises pour limiter l'exposition suppl mentaire. Un cas dramatique de contamination de l'eau potable par le plomb s'est produit dans la ville am ricaine de Flint, dans le Michigan, entre 2014 et 2016. La crise de l'eau de Flint s'est produite lorsque la source d'approvisionnement en eau de la ville a t chang e du lac Huron la rivi re Flint. Parce que l'eau de la rivi re Flint avait une concentration de chlorure plus lev e que les eaux du lac, elle lessivait le plomb de tuyaux en plomb centenaires. Cela a entra n une augmentation des niveaux de plomb dans l'eau du robinet au-dessus de la limite acceptable de 15 parties par milliard (ppb) dans environ 25 % des foyers et, dans certains cas, jusqu' 13 200 ppb. En cons quence, 6000 12 000 habitants ont d velopp des taux de plomb tr s lev s dans le sang. Le plomb ing r est particuli rement nocif pour les enfants car ils absorbent plus de 50 % du plomb des aliments, alors que les adultes en absorbent environ |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | 15 %. Une barri re h mato-enc phalique plus perm able chez les enfants cr e une grande susceptibilit aux l sions c r brales. Les caract ristiques cliniques de l'intoxication au plomb sont mises en vidence dans Fig. 8.4 La majeure partie du plomb absorb (80 % 85 %) est absorb e dans les dents en d veloppement et dans les os, o il entre en comp tition avec le calcium, lie les phosphates et a une demi-vie de 20 30 ans. Environ 5 10 % du plomb absorb reste dans le sang, et le reste est distribu dans les tissus mous. L'exc s de plomb est toxique pour les tissus nerveux chez les adultes et les enfants ; Les neuropathies p riph riques pr dominent chez l'adulte, tandis que les effets centraux sont plus fr quents chez l'enfant. Les effets de l'exposition chronique au plomb chez les enfants peuvent tre subtils, produisant un l ger dysfonctionnement, ou ils peuvent tre massifs et mortels. Chez les jeunes enfants, des d ficiences sensorielles, motrices, intellectuelles et psychologiques ont t d crites, notamment un QI r duit, des troubles d'apprentissage, un retard psychomoteur Fig. 8.4 Caract ristiques pathologiques de l'intoxication au plomb.Adulte : Maux de t te, perte de m moire Enfant : Enc phalopathie, d t rioration mentale SANG An mie, pointill s basophiles des globules rougesNERFS P RIPH RIQUES Adulte : D my linisation BONES Child : D p ts radiodenses dans le d veloppement des piphyses et, dans les cas plus graves, la c cit , les psychoses, les convulsions et le coma. Les neuropathies p riph riques induites par le plomb chez les adultes disparaissent g n ralement avec l' limination de l'exposition, mais les anomalies p riph riques et du SNC chez les enfants sont g n ralement irr versibles. Les autres effets de l'exposition au plomb sont les suivants. L'exc s de plomb interf re avec le remodelage normal du cartilage calcifi et des trab cules osseuses primaires dans les piphyses chez les enfants, provoquant une augmentation de la densit osseuse d tect e sous forme de lignes de plomb radiodenses ( Fig. 8.5 ). Des lignes de plomb d'un type diff rent peuvent galement se produire dans les gencives, o l'exc s de plomb stimule l'hyperpigmentation. Le plomb inhibe la cicatrisation des fractures en augmentant la chondrogen se et en retardant la min ralisation du cartilage. L'excr tion de plomb se fait par les reins, et des expositions aigu s peuvent causer des dommages aux tubules proximaux. Le plomb a une grande affinit pour les groupes sulfhydryles et interf re avec deux enzymes impliqu es dans la synth se de l'h me : l'acide aminol vulinique d shydratase et la delta ferrochelatase. L'incorporation du fer dans l'h me est alt r e, ce qui entra ne une an mie. Le plomb inhibe galement les ATPases d pendantes du sodium et du potassium dans les membranes cellulaires, un effet qui peut augmenter la fragilit des globules rouges, provoquant une h molyse. Le diagnostic de l'intoxication au plomb n cessite une vigilance de tous les instants. Il peut tre suspect sur la base de modifications neurologiques chez les enfants ou d'une an mie inexpliqu e avec pointill s basophiles dans les globules rouges chez les adultes et les enfants. Des taux lev s de plomb dans le sang et de protoporphyrine libre des globules rouges (sup rieurs 50 g/dL) ou, alternativement, des taux de zinc-protoporphyrine, sont n cessaires pour un diagnostic d finitif. Dans les cas plus b nins d'exposition au plomb, l'an mie peut tre la seule anomalie vidente. http://ebooksmedicine.net Fig. 8.5 Empoisonnement au plomb. Le remodelage alt r du cartilage calcifi dans les piphyses (fl ches) du poignet a provoqu une augmentation marqu e de leur radiodensit , de sorte que ces zones sont radiopaques comme l'os cortical. (T moignage du Dr GW Dietz : D partement de radiologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) MORPHOLOGIELes principales cibles anatomiques de la toxicit du plomb sont le sang, la moelle osseuse, le syst me nerveux, le tractus gastro-intestinal et les reins ( Fig.8.4 Les modifications sanguines sont l'un des signes les plus pr coces d'accumulation de plomb et sont caract ristiques, consistant en une an mie hypochromique microcytaire associ e un pointill basophile ponctu distinctif des globules rouges. Ces modifications dans le sang r sultent de l'inhibition de l'h misynth se chez les prog niteurs rythro des moelle. Une autre cons quence de ce blocage est que le zinc-protoporphyrine s'est form la place de l'h me. Ainsi, des taux sanguins lev s de protoporphyrine de zinc, de protoporphyrine cellules libres, sont des indicateurs importants d'empoisonnement au plomb. Les l sions c r brales sont fr quentes chez les enfants. Les changements anatomiques sous-jacents aux d ficits fonctionnels plus subtils sont mal d finis ; l'extr mit s v re du spectre, les modifications comprennent l' d me c r bral, la d my linisation du cerveau et la n crose des neuronas |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | corticaux accompagn e d'une prolif ration astrocytaire diffuse. Chez l'adulte, le SNC est moins souvent atteint, mais une neuropathie d my linisante p riph rique appara t, impliquant g n ralement des motoneurones qui innervent les muscles les plus couramment utilis s. Ainsi, les muscles extenseurs du poignet et des doigts sont souvent les premiers touch s, suivis d'une paralysie des muscles p roniers (chute du poignet et du pied). Le tractus gastro-intestinal est galement un site de manifestations cliniques majeures. Les coliques au plomb se caract risent par une douleur abdo minalpain extr mement s v re et mal localis e. Les reins peuvent d velopper des l sions tubulaires proximal-interjectaires avec des inclusions de plomb intranucl aires. L sions r nales chroniques : une fibrose intrastitielle et, ventuellement, une insuffisance r nale et des r sultats vocateurs de la goutte ( saturninegout ). D'autres caract ristiques de l'empoisonnement sont illustr es Fig.8.4 Le mercure, comme le plomb, se lie aux groupes sulfhydryle de certaines prot ines ayant une affinit lev e, entra nant des l sions dans le SNC et plusieurs autres organes tels que le tractus gastro-intestinal et les reins. Les humains ont utilis le mercure de nombreuses fa ons au cours de l'histoire, notamment comme pigment dans les peintures rupestres, comme cosm tique, comme rem de contre la syphilis et comme composant des diur tiques. L'empoisonnement par inhalation de vapeurs de mercure est reconnu depuis longtemps et est associ des tremblements, une gingivite et un comportement bizarre, comme celui du Chapelier fou dans Alice au pays des merveilles de Lewis Carroll (le mercure tait autrefois utilis dans la fabrication de chapeaux). Aujourd'hui, les principales sources d'exposition au mercure sont les poissons contamin s et les amalgames dentaires, qui lib rent des vapeurs de mercure. Dans certaines r gions du monde, le mercure utilis dans l'extraction de l'or a contamin des rivi res et des ruisseaux. Le mercure inorganique provenant du d gazage naturel de la cro te terrestre ou de la contamination industrielle est converti en compos s organiques tels que le m thylmercure par les bact ries. Le m thylmercure entre dans la cha ne alimentaire, et chez les poissons carnivores tels que l'espadon, le requin et le tassergal, les niveaux de mercure peuvent tre 1 million de fois plus lev s que dans l'eau environnante. Pr s de 90 % du mercure ing r est absorb dans le tractus gastro-intestinal. La consommation de poisson contamin provenant du rejet de m thylmercure dans la baie de Minamata et la rivi re Agano au Japon, et la consommation de pain contenant des c r ales trait es avec un fongicide base de m thylmercure en Irak, ont caus une morbidit g n ralis e et de nombreux d c s. Les troubles m dicaux associ s l' pisode de Minamata sont devenus connus sous le nom de maladie de Minamata et comprennent la paralysie c r brale, la surdit , la c cit et des anomalies majeures du SNC chez les enfants expos s in utero. Le cerveau en d veloppement est extr mement sensible au m thylmercure ; pour cette raison, le CDC des tats-Unis a recommand aux femmes enceintes d' viter la consommation de poisson connu pour contenir du mercure. Le mercure ing r peut endommager l'intestin et provoquer des ulc rations et une diarrh e sanglante. Dans les reins, le mercure peut provoquer une n crose tubulaire aigu et une insuffisance r nale. Les sels d'arsenic interf rent avec plusieurs aspects du m tabolisme cellulaire, entra nant des toxicit s qui sont plus importantes dans le tractus gastro-intestinal, le syst me nerveux, la peau et le c ur. L'arsenic tait un poison de choix des praticiens qualifi s dans les familles Borgia http://ebooksmedicine.net et M dicis dans l'Italie de la Renaissance. Aujourd'hui, l'exposition l'arsenic est un probl me de sant important dans de nombreuses r gions du monde. L'arsenic se trouve naturellement dans le sol et l'eau et est utilis dans les produits de pr servation du bois, les herbicides et d'autres produits agricoles. Il peut tre rejet dans l'environnement par les industries mini res et fondantes. L'arsenic est pr sent dans la phytoth rapie chinoise et indienne, et le trioxyde d'arsenic est un traitement de premi re ligne pour la leuc mie promy lo de aigu (chapitre 6). De grandes concentrations d'arsenic inorganique sont pr sentes dans les eaux souterraines de pays tels que le Bangladesh, le Chili et la Chine. Entre 35 et 77 millions de personnes au Bangladesh boivent de l'eau contamin e par l'arsenic, ce qui constitue l'un des plus grands risques de cancer environnemental jamais d couverts. S'il est ing r en grandes quantit s, l'arsenic provoque une toxicit aigu se manifestant par des douleurs abdominales s v res, de la diarrh e ; arythmies cardiaques, choc et syndrome de d tresse respiratoire ; et enc phalopathie aigu . La toxicit gastro-intestinale, cardiovasculaire et du SNC pe |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ut tre suffisamment grave pour entra ner la mort. Ces effets peuvent tre attribu s l'interf rence avec la phosphorylation oxydative mitochondriale. L'exposition chronique l'arsenic provoque une hyperpigmentation et une hyperk ratose de la peau, qui peuvent tre suivies de l'apparition de carcinomes basocellulaires et pidermo des (mais pas de m lanomes). Une polyneuropathie sensorimotrice sym trique peut galement se d velopper. Les tumeurs cutan es induites par l'arsenic diff rent de celles induites par la lumi re du soleil en apparaissant sur les paumes et la plante des pieds, et en se pr sentant sous la forme de l sions multiples. L'exposition l'arsenic est galement associ e un risque accru de carcinome pulmonaire. Les m canismes de la canc rogen se de l'arsenic dans la peau et les poumons sont incertains. Le cadmium est pr f rentiellement toxique pour les reins et les poumons par des m canismes incertains qui peuvent impliquer une production accrue de ROS. Contrairement aux m taux d j voqu s, le cadmium est un agent toxique relativement moderne. Il est principalement utilis dans les batteries au nickel-cadmium, qui sont g n ralement jet es avec les ordures m nag res. Le cadmium peut contaminer le sol et les plantes directement ou par les engrais et l'eau d'irrigation. Les aliments sont la source d'exposition la plus importante pour la population g n rale. Un apport excessif en cadmium peut entra ner une maladie pulmonaire obstructive et une toxicit r nale, initialement sous forme de l sions tubulaires pouvant voluer vers une insuffisance r nale terminale. L'exposition au cadmium peut galement provoquer des anomalies squelettiques associ es la perte de calcium. L'eau contamin e au cadmium utilis e pour irriguer les rizi res au Japon a provoqu chez les femmes m nopaus es une maladie connue sous le nom de itai-itai (a e-a e), une combinaison d'ost oporose et d'ost omalacie associ e une maladie r nale. Une enqu te a montr que 5 % des personnes g es de 20 ans et plus dans la population am ricaine ont des niveaux urinaires de cadmium qui, selon les donn es de recherche, peuvent entra ner des l sions r nales subtiles et une perte accrue de calcium. Le plomb, le mercure, l'arsenic et le cadmium sont lesm taux lourds lesplus souvent associ s des effets toxiques chez l'homme. Les enfants absorbentplus de plomb que les adultes ; La principale source d'exposition des enfants est la peinture contenant du plomb. L'exc s de plomb provoque des anomalies du SNC chez l'enfant et la neuropathie p riph rique chez l'adulte. L'exc s de plomb entre en concurrence avec le calcium et l'os et interf re avec le modelage du cartilage ; Cela provoque galement une san mie. La principale source de mercure est constitu e de poissons contamin s. Le cerveau en d veloppement est tr s sensible au m thylmercure, qui s'accumule dans le cerveau et les canaux de blocage. L'exposition du f tus, des niveaux lev s de mercure, peut conduire la maladie Minamata, caract ris e par les c r braux, la surdit et la c cit . L'arsenicide naturellement pr sent dans le sol et l'eau est un composant de certains produits de pr servation du bois et herbicides. L'exc s de s nic mie interf re avec la phosphorylation oxydative mitochondriale et provoque des effets toxiques dans le tractus gastro-intestinal, le SNC et le syst me iovasculaire ; L'exposition long terme provoque une polyneuropathie, des l sions cutan es et des carcinomes. Cadmium partir de piles de nickel-cadmium et d'engrais chimiquescancontamine l'huile. L'exc s de cadmium provoque une maladie pulmonaire obstructive et des l sions r nales. Plus de 10 millions d'accidents du travail surviennent chaque ann e aux tats-Unis, et environ 65 000 personnes meurent des suites d'accidents du travail et de maladies professionnelles. L'exposition industrielle aux agents toxiques est aussi vari e que les industries elles-m mes. Ils vont de simples irritations g nantes des voies respiratoires par des vapeurs de formald hyde ou d'ammoniac, des cancers du poumon r sultant d'une exposition l'amiante, l'arsenic ou l'uranium. Les maladies humaines associ es des expositions professionnelles sont num r es dans Tableau 8.2 . En plus des m taux toxiques (d j discut s), d'autres agents importants qui contribuent aux maladies environnementales sont les suivants : Les solvants organiques sont largement utilis s en grandes quantit s dans le monde entier. Certains, comme le chloroforme et le t trachlorure de carbone, se trouvent dans les d graissants et les nettoyants sec et les d capants de peinture. L'exposition aigu des niveaux lev s de vapeurs provenant de ces agents peut provoquer des tourdissements et de la confusion, entra nant une d pression du SNC et m me un coma. Des niveaux plus faibles peuvent provoquer une toxicit h patique et r nale. L'exposition professionnelle des travailleurs du caoutchouc au benz ne et au 1,3-butadi ne augmente le risque |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de leuc mie. Le benz ne est oxyd en poxyde par le biais du CYP2E1 h patique, un composant du syst me enzymatique P-450 d j mentionn . L' poxyde et d'autres m tabolites perturbent la diff renciation des cellules prog nitrices dans la moelle osseuse et peuvent entra ner une aplasie de la moelle osseuse et une leuc mie my lo de aigu . Les hydrocarbures polycycliques sont lib r s lors de la combustion du charbon et du gaz, en particulier aux temp ratures lev es utilis es dans les fonderies d'acier, et sont galement pr sents dans le goudron et la suie. (Pott a identifi la suie comme la cause des cancers du scrotum chez les ramoneurs en 1775, comme mentionn au chapitre 6). Les hydrocarbures polycycliques sont parmi les canc rog nes les plus puissants, et les expositions industrielles ont t impliqu es dans la cause du cancer du poumon et de la vessie. Les organochlor s (et les compos s organiques halog n s en g n ral) sont des produits synth tiques qui r sistent la d gradation et sont lipophiles. Organochlor s importants utilis s http://ebooksmedicine.net Tableau 8.2 Maladies humaines associ es des expositions professionnelles Syst me cardiovasculaireCardiopathieCO, plomb, solvants, cobalt, cadmium Syst me urinaireToxicit Mercure,plomb,glycol thers,solvantsCancer de la vessieNaphtylamines,4- aminobiph nyle,benzidine,produits en caoutchouc Syst me h matopo tiqueLeuc mieBenz ne,radon,uranium PeauFolliculiteetdermatose acn iformePolychlorobiph nyles, dioxines, herbicidesCancerUltravioletradiat ion SNC, syst me nerveux central ;CO, monoxyde de carbone ; DDT, dichlorodiph nyltrichloro thane ; GI, gastro-intestinal. Donn es de LeighJP, MarkowitzSB, FahsM, etal :Blessure professionnelle et maladie aux tats-Unis :estimations des co ts,de la morbidit et de la mortalit ,Arch Intern Med 157:1557,1997 ; MitchellFL :D chets dangereux.InRomWN, diteur :M decine environnementale et du travail, d.2,Boston,1992,Little,Brown,pp1275 ; etLeviPE :Classesoftoxicchemicals.InHodgsonE,LeviPE, diteurs :A textbook of modern toxicology, Stamford, CT,1997,Appleton&Lange,pp229. comme les pesticides sont le DDT (dichlorodiph nyltrichloro thane) et ses m tabolites, et des agents tels que le lindane, Aldrin et Diellen. Les organochlor s non pesticides comprennent les biph nyles polychlor s (PCB) et la dioxine (TCDD [2,3,7,8-t trachlorodibenzo-p-dioxine]). Le DDT a t interdit aux tats-Unis en 1973, mais plus de la moiti de la population pr sente des taux s riques d tectables de p,pDDE, un m tabolite du DDT longue dur e de vie, y compris ceux n s apr s l'entr e en vigueur de l'interdiction du DDT. Les PCB et la TCDD sont galement pr sents dans le sang de la plupart de la population am ricaine. L'intoxication aigu au DDT chez l'homme provoque une toxicit neurologique. La plupart des organochlor s sont des perturbateurs endocriniens et ont une activit anti- strog nique ou anti-androg ne chez les animaux de laboratoire, mais les effets long terme sur la sant humaine n'ont pas t fermement tablis. Les organochlor s non pesticides comprennent les biph nyles polychlor s (PCB) et la dioxine (TCDD [2,3,7,8-t trachlorodibenzo-p-dioxine]). Les dioxines et les PCB peuvent provoquer des troubles cutan s tels que la folliculite et la dermatose acn iforme connue sous le nom de chloracn , qui consiste en de l'acn , la formation de kystes, l'hyperpigmentation et l'hyperk ratose, g n ralement autour du visage et derri re les oreilles. Il peut s'accompagner d'anomalies du foie et du SNC. tant donn que les PCB induisent le syst me enzymatique P-450, les travailleurs expos s ces substances peuvent pr senter une alt ration du m tabolisme des m dicaments. Les catastrophes environnementales au Japon et en Chine la fin des ann es 1960 caus es par la consommation d'huile de riz contamin e par les PCB ont empoisonn environ 2000 personnes chaque pisode. Les principales manifestations de la maladie (yusho au Japon, yu-cheng en Chine) taient la chloracn et l'hyperpigmentation de la peau et des ongles. Le bisph nol A (BPA) est utilis dans la synth se des r cipients alimentaires et d'eau en polycarbonate et des r sines poxy qui tapissent presque toutes les bouteilles et canettes alimentaires ; par cons quent, l'exposition au BPA est pratiquement omnipr sente chez les humains. Le BPA est connu depuis longtemps comme un perturbateur endocrinien potentiel. Plusieurs grandes tudes r trospectives ont tabli un lien entre des niveaux lev s de BPA dans l'urine et des maladies cardiaques chez les adultes. De plus, les nourrissons qui boivent dans des contenants contenant du BPA peuvent tre particuli rement sensibles aux effets endocriniens du BPA. En 2010, le Canada a t le premier pays inscrire le BPA sur la liste des substances toxiques, et les plus grands fabricants de biberons et de gobelets ont cess d'utiliser le BPA dans le processus de fabrication. L'ampleur des risques pour la sant humaine associ s au BPA demeure to |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | utefois incertaine et n cessite des tudes plus approfondies. Le chlorure de vinyle, utilis dans la synth se des r sines polyvinyliques, peut provoquer un angiosarcome du foie, un type rare de tumeur h patique. L'inhalation de poussi res min rales provoque des maladies pulmonaires chroniques non n oplasiques appel es pneumoconioses. Ce groupe de troubles comprend les maladies induites par des particules organiques et inorganiques ainsi que les maladies pulmonaires non n oplasiques induites par les fum es et les vapeurs chimiques. Les pneumoconioses les plus courantes sont caus es par l'exposition la poussi re de charbon (dans l'extraction de la houille), la silice (dans le sablage et la coupe de pierres), l'amiante (dans l'exploitation mini re, la fabrication et les travaux d'isolation) et au b ryllium (dans l'exploitation mini re et la fabrication). L'exposition ces agents se produit presque toujours sur le lieu de travail. Toutefois, le risque accru de cancer r sultant de l'exposition l'amiante s' tend aux membres de la famille des travailleurs de l'amiante et d'autres personnes expos es l'ext rieur du lieu de travail. Les pneumoconioses et leur pathogen se sont abord es au chapitre 13. Le tabac est la cause exog ne la plus fr quente de cancers humains, tant responsable de 90% des cancers du poumon. Le http://ebooksmedicine.net Fig. 8.6 Les effets du tabagisme sur la survie. L' tude a compar les taux de mortalit sp cifiques l' ge des fumeurs actuels avec ceux des individus qui n'ont jamais fum r guli rement ( tude de British Doctors). La diff rence de survie, mesurez les donn es75 entre fumeur et non-fumeur 7,5 ans. (Modifi d'apr s Stewart BW, Kleihues P, diteurs : Worldcancerreport, Lyon, 2003, IARC Press.) Le principal coupable est le tabagisme, mais le tabac sans fum e sous ses diff rentes formes (tabac priser, tabac chiquer) est galement nocif pour la sant et constitue une cause importante de cancer de la bouche. Non seulement l'utilisation de produits du tabac cr e des risques personnels, mais l'inhalation passive de tabac provenant de l'environnement ( fum e secondaire ) peut galement causer le cancer du poumon chez les non-fumeurs. De 1998 2007 aux tats-Unis, l'incidence du tabagisme a l g rement diminu , mais cette tendance ne s'est pas poursuivie et environ 20 % des adultes continuent de fumer. Ces derni res ann es, la Chine est devenue le plus grand producteur et consommateur de cigarettes au monde. La Chine compte environ 350 millions d'habitants les fumeurs qui, au total, consomment environ 33 % de toutes les cigarettes fum es dans le monde. Le tabagisme est cause dans le monde entier plus de 4 millions de d c s par an, principalement dus des maladies cardiovasculaires, divers types de cancers et des probl mes respiratoires chroniques. On s'attend ce qu'il y ait 8 millions de d c s li s au tabac par an d'ici 2020, la principale augmentation se produisant dans les pays en d veloppement. On estime que 500 millions de personnes mourront de maladies li es au tabac. Rien qu'aux tats-Unis, le tabac est responsable de plus de 400 000 d c s par an, dont un tiers sont attribuables au cancer du poumon. Le tabagisme est la cause la plus importante de d c s vitable chez l'homme. Il r duit la survie globale en fonction de la dose. Alors que 80 % des non-fumeurs sont en vie l' ge de 70 ans, seulement environ 50 % des fumeurs survivent jusqu' cet ge ( Fig. 8.6 ). L'arr t du tabac r duit consid rablement le risque de d c s par cancer du poumon et a m me un effet, bien que r duit, sur les personnes qui arr tent de fumer 60 ans. Discut Fig. 8.7 Effets n fastes du tabagisme.Les plus courants sont audacieux.Cancer de la cavit buccale Cancer du larynx Cancer de l' sophage Cancer du poumon Infarctus du myocarde Ulc re gastroduod nal Cancer du pancr as Ath roscl rose syst mique Bronchite chronique, emphys me Le cancer de la vessie est ensuite certains des agents contenus dans le tabac et les maladies associ es la consommation de tabac. Les effets n fastes du tabagisme dans divers syst mes organiques sont illustr s dans Fig. 8.7Le nombre de produits chimiques potentiellement nocifs dans la fum e de tabac est vaste ; Le tableau 8.3 ne pr sente qu'une liste partielle et indique le type de dommages caus s par ces agents. La nicotine, un alcalo de pr sent dans les feuilles de tabac, n'est pas une cause directe des maladies li es au tabac, mais elle cr e une forte d pendance. La nicotine se lie aux r cepteurs du cerveau et, par le biais de la Tableau 8.3 Effets de certains constituants de la fum e de tabac NicotineStimulation ganglionnaire etd pression, promotion tumorale http://ebooksmedicine.net Tableau 8.4 Canc rog nes sp cifiques certains organes dans la fum e de tabac Poumon,larynxHydrocarbures aromatiques polycycliques4-(M thylnitrosoamino)-1-(3-pyridyl)1-butanone(NNK)210Polonium Pancr asNNK( ?) Vessie4-Aminobiph nyl,2-naphtylamine Cavit buc |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | cale :fumerHydrocarbures aromatiques polycycliques,NNK,NNN Cavit buccale :tabac priserNNK,NNN,210polonium Donn es de SzczesnyLB,HolbrookJH :Cigarettesmoking.InRomWH, diteur :M decine environnementale et du travail, ed2,Boston,1992,Little,Brown,pp1211. La lib ration de cat cholamines est responsable des effets aigus du tabagisme, tels que l'augmentation de la fr quence cardiaque et de la pression art rielle, et l'augmentation de la contractilit et du d bit cardiaques. Les maladies les plus courantes caus es par le tabagisme impliquent le poumon et comprennent l'emphys me, la bronchite chronique et le cancer du poumon, toutes abord es au chapitre 13. Les m canismes responsables de certaines maladies induites par le tabac sont les suivants : Effet irritant direct sur la muqueuse trach obronchique, produisant une inflammation et une augmentation de la production de mucus (bronchite). La fum e de cigarette provoque galement le recrutement de leucocytes dans les poumons, augmentant la production locale d' lastase et endommageant les tissus pulmonaires qui conduisent l'emphys me. Canc rogen se. Les composants de la fum e de cigarette, en particulier les hydrocarbures polycycliques et les nitrosamines ( 8.4 ), sont de puissants canc rog nes chez les animaux et sont probablement impliqu s dans la cause des carcinomes pulmonaires chez l'homme (voir chapitre 13). Le risque de d velopper un cancer du poumon est li l'intensit de l'exposition, souvent exprim e en termes de paquets-ann es (p. ex., un paquet par jour pendant 20 ans quivaut 20 paquets-ann es) ou en cigarettes fum es par jour ( Fig. 8.8 ). En plus des cancers du poumon, la fum e de tabac contribue au d veloppement de cancers de la cavit buccale, de l' sophage, du pancr as et de la vessie. Le tableau 8.4 num re les agents canc rog nes sp cifiques aux organes contenus dans la fum e de tabac. De plus, le tabagisme multiplie le risque de maladie associ d'autres agents canc rig nes ; Des exemples bien connus sont l'incidence 10 fois plus lev e de carcinomes pulmonaires chez les travailleurs de l'amiante et les mineurs d'uranium qui fument que chez ceux qui ne le font pas. La combinaison de la consommation de tabac (m ch ou fum ) et d'alcool a des effets multiplicatifs sur les risques de cancers de la bouche, du larynx et de l' sophage. Un exemple de l'interaction canc rog ne de ces vices trop courants est montr pour le cancer du larynx ( Fig. 8.9 L'ath roscl rose et sa complication majeure, l'infarctus du myocarde, sont fortement li es au tabagisme. Les m canismes causaux sont probablement li s plusieurs facteurs, notamment l'augmentation de l'agr gation plaquettaire, la diminution de l'apport en oxyg ne du myocarde (en raison d'une maladie pulmonaire associ e une hypoxie li e au CO dans la fum e de cigarette) accompagn e d'une augmentation de la demande en oxyg ne et d'une diminution du seuil de fibrillation ventriculaire. Pr s d'un tiers de toutes les crises cardiaques sont associ es au tabagisme. Le tabagisme a un effet multiplicatif sur le risque lorsqu'il est associ l'hypertension et l'hypercholest rol mie. Le tabagisme maternel augmente le risque d'avortements spontan s et d'accouchements pr matur s et entra ne un retard de croissance intra-ut rin (chapitre 7) ; Cependant, le poids la naissance des nourrissons n s de m res qui ont cess de fumer avant la grossesse est normal. Fig. 8.8 Le risque de cancer du poumon est d termin par le nombre de cigarettes fum es. (Donn es de Stewart BW, Kleihues P, diteurs : Worldcancerreport, Lyon, 2003, IARC Press.) Fig. 8.9 Augmentation multiplicative du risque de cancer du larynx due l'interaction entre le tabagisme et l'alcoolisme. (Donn es de Stewart BW, Kleihues P, diteurs : Worldcancerreport, Lyon, 2003, IARC Press.) 0 40 http://ebooksmedicine.net L'inhalation passive de fum e est galement associ e des effets n fastes. On estime que le risque relatif de cancer du poumon chez les non-fumeurs expos s la fum e ambiante est environ 1,3 fois plus lev que chez les non-fumeurs qui ne sont pas expos s la fum e. Aux tats-Unis, environ 3000 d c s par cancer du poumon chez les non-fumeurs de plus de 35 ans peuvent tre attribu s chaque ann e la fum e de tabac ambiante. Ce qui est encore plus frappant, c'est le risque accru d'ath roscl rose coronarienne et d'infarctus mortel du myocarde. Des tudes indiquent que 30 000 60 000 d c s cardiaques par an aux tats-Unis sont associ s l'exposition passive la fum e. Les enfants vivant dans un m nage avec un adulte qui fume ont une fr quence accrue de maladies respiratoires et d'asthme. L'inhalation passive de fum e chez les non-fumeurs peut tre estim e en mesurant les taux sanguins de cotinine, un m tabolite de la nicotine. Aux tats-Unis, la cotinine m diane Les niveaux chez les non-fumeurs ont diminu de plus de 60 % depuis environ 2000 en raison de l'adoption de politiques anti-tabac dans les lieux publics |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | . Cependant, l'exposition passive la fum e de tabac la maison demeure un probl me majeur de sant publique, en particulier pour les enfants. Il est clair que le plaisir passager qu'une bouff e peut procurer a un prix lev long terme. Le tabagisme est la cause la plus vitable de la mort humaine. La fum e de tabac contient plus de 2000 compos s. Parmi ceux-ci, on trouve la nicotine, qui est responsable de la consommation de tabac, et de puissants agents canc rig nes, principalement des hydrocarbures aromatiques polycycliques, des nitrosamines et des amines aromatiques. Environ 90 % des cancers du poumon surviennent chez les fumeurs. Le tabagisme est galement associ un risque accru de cancer, de cavit h cale molle, de larynx, d' sophage, d'estomac, de vessie et de rein, ainsi qu' certaines formes de leuc mie. L'arr t du cancer du poumon r duit. Le tabagisme sans fum e est une cause importante de cancers de la bouche. Le tabac interagit avec l'alcool en multipliant le risque de cancer de la bouche, du larynx et de l' sophage et augmente le risque de cancers du poumon en cas d'exposition professionnelle, ainsi qu'au meilleur os, l'uranium et d'autres agents. La consommation de tabac est un facteur de risque important pour le d veloppement de l'op rescl rose et de l'infarctus myocardique, des maladies vasculaires infectieuses etdes maladies c r brovasculaires. Dans les poumons, en plus du cancer, il pr dispose l'emphyse, la bronchite chronique et aux maladies obstructives chroniques. Le tabagisme maternel augmente le risque d'avortement, d'accouchement pr matur etde retard de croissance intra-ut rin. L' thanol est consomm , au moins en partie, pour ses propri t s psychotropes, mais lorsqu'il est utilis avec mod ration, ses effets sont socialement acceptables et non nuisibles. Lorsqu'une quantit excessive d'alcool est consomm e, l'alcool peut causer des dommages physiques et psychologiques importants. Nous d crivons ici les l sions qui sont directement associ es l'abus d'alcool. Malgr toute l'attention accord e aux drogues ill gales, l'abus d'alcool est un danger plus r pandu et fait beaucoup plus de victimes. Cinquante pour cent des adultes du monde occidental boivent de l'alcool, et environ 5 10 % souffrent d'alcoolisme chronique. On estime qu'il y a plus de 10 millions d'alcooliques chroniques aux tats-Unis et que la consommation d'alcool est responsable de plus de 100 000 d c s par an. Pr s de 50 % de ces d c s r sultent d'accidents caus s par la conduite en tat d' bri t , d'homicides et de suicides li s l'alcool, et environ 15 % sont une cons quence de la cirrhose du foie. Apr s consommation, l' thanol est absorb sans alt ration dans l'estomac et l'intestin gr le, puis se distribue tous les tissus et fluides du corps en proportion directe du taux sanguin. Moins de 10 % est excr t sous forme inchang e dans l'urine, la sueur et l'haleine. La quantit expir e est proportionnelle au taux sanguin et constitue la base du test d'haleine utilis par les forces de l'ordre. Une concentration de 80 mg/dL dans le sang constitue la d finition l gale de la conduite en tat d' bri t dans la plupart des tats. Pour un individu moyen, cette concentration d'alcool peut tre atteinte apr s la consommation de trois verres standard, environ trois bouteilles (12 onces) de bi re, 15 onces de vin ou 4 5 onces de spiritueux distill s 80 degr s. La somnolence se produit 200 mg/dL, la stupeur 300 mg/dL et le coma, avec arr t respiratoire possible, des niveaux plus lev s. Le taux de m tabolisme affecte le taux d'alcool mie. Les alcooliques chroniques d veloppent une tol rance l'alcool. Ils m tabolisent l'alcool un taux plus lev que la normale et pr sentent donc des niveaux maximaux d'alcool inf rieurs la moyenne pour la m me quantit d'alcool consomm e. La majeure partie de l'alcool dans le sang est m tabolis e en ac tald hyde dans le foie par trois syst mes enzymatiques : l'alcool d shydrog nase ; isoenzymes du cytochrome P-450 ; et la catalase ( Fig. 8.10 ). Parmi celles-ci, la principale enzyme impliqu e dans le m tabolisme de l'alcool est l'alcool d shydrog nase, situ e dans le cytosol des h patocytes. Cependant, des taux d'alcool mie lev s, l'oxydation microsomale de l' thanol Le syst me joue galement un r le important. Ce syst me fait intervenir les enzymes du cytochrome P-450, en particulier l'isoforme CYP2E1, situ e dans le RE lisse. L'induction des enzymes P-450 par l'alcool explique la sensibilit accrue des alcooliques d'autres compos s m tabolis s par le m me syst me enzymatique, notamment les drogues (ac taminoph ne, coca ne), les anesth siques, les canc rig nes et les solvants industriels. Il convient toutefois de noter que lorsque l'alcool est pr sent dans le sang des concentrations lev es, il entre en comp tition avec d'autres substrats du CYP2E1 et peut retarder le catabolisme d'autres drogues, potentialisant ainsi leurs effets. La catalase es |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t d'une importance mineure, n' tant responsable que d'environ 5% du m tabolisme de l'alcool. L'ac tald hyde produit par ces syst mes est son tour converti par l'ac tald hyde d shydrog nase en ac tate, qui est utilis dans la cha ne respiratoire mitochondriale. Plusieurs effets toxiques r sultent du m tabolisme de l' thanol. Voici les plus importants d'entre eux : L'oxydation de l'alcool par l'alcool d shydrog nase provoque une diminution du nicotinamide ad nine dinucl otide (NAD+) et une augmentation du NADH (la forme r duite du NAD+). Le NAD+ est n cessaire l'oxydation des acides gras dans le foie. Sa carence est l'une des principales causes de l'accumulation de graisse dans le foie des alcooliques. L'augmentation du rapport NADH/NAD+ chez les alcooliques provoque galement une acidose lactique. http://ebooksmedicine.net CYP2E1ADHCATALASEMitochondriaMicrosom sCytosolP roxisom sH2O2 CH3CH2OH thanol NADPH + H+ NADP+, H2O NAD+ NADH + H+ NAD+ NADH + H+ + O2 CH3C Ac tald hyde Acide ac tique H2O H2O O H CH3C O OH CH3CH OH OH ALDH Fig. 8.10 M tabolisme de l' thanol :oxydation de l' thanol et de l'ac tald hyde par trois voies diff rentes et g n ration de l'acide faci tique. Notons que l'oxydation par l'alcoold shydrog nase (ADH) a lieu dans le cytosol ; le syst me cytochromeP-450 et son CYP2E1isoforme sont situ s dans le RE (microsomes) et catal sis situ s dans les peroxysomes. L'oxydo-facetald hyd hyd shydrog nase (ALDH) se produit dans les mitochondries. (Donn es de Parkinson A : Biotransformation des x nobiotiques. Dans Klassen CD, diteur : CasarettandDoull's toxicology : Thebasicscience ofpoisons, ed 6, New York, 2001, McGraw-Hill, pp 133.) La toxicit de l'ac tald hyde peut tre responsable de certains des effets aigus de l'alcool. Le m tabolisme de l'ac tald hyde diff re d'une population l'autre en raison de variations g n tiques. Plus particuli rement, environ 50% des Asiatiques expriment une forme d fectueuse d'ac tald hyde d shydrog nase. Apr s avoir ing r de l'alcool, ces personnes souffrent de bouff es vasomotrices, de tachycardie et d'hyperventilation en raison de l'accumulation d'ac tald hyde. G n ration de ROS. Le m tabolisme de l' thanol dans le foie par le CYP2E1 produit des ROS et provoque la peroxydation lipidique des membranes cellulaires. N anmoins, les m canismes pr cis qui expliquent les l sions cellulaires induites par l'alcool n'ont pas t bien d finis. Lib ration d'endotoxines. L'alcool peut provoquer la lib ration d'endotoxines (lipopolysaccharides), un produit de bact ries Gram n gatif, par la flore intestinale. L'endotoxine stimule la lib ration du facteur de n crose tumorale (TNF) et d'autres cytokines partir des macrophages circulants et des cellules de Kupffer dans le foie, provoquant des l sions cellulaires. L'alcoolisme aigu exerce ses effets principalement sur le SNC, mais peut galement induire des l sions h patiques et gastriques r versibles. M me avec une consommation mod r e d'alcool, de multiples gouttelettes de graisse s'accumulent dans le cytoplasme des h patocytes (changement graisseux ou st atose h patique). Les l sions gastriques se manifestent sous la forme d'une gastrite aigu et d'une ulc ration. Dans le SNC, l'alcool est un d presseur, affectant d'abord les structures sous-corticales qui modulent l'activit corticale c r brale. Par cons quent, il y a une stimulation et un comportement cortical, moteur et intellectuel d sordonn . des niveaux sanguins de plus en plus lev s, les neurones corticaux puis les centres m dullaires inf rieurs sont d prim s, y compris ceux qui r gulent la respiration. Un arr t respiratoire peut s'ensuivre. L'alcoolisme chronique affecte non seulement le foie et l'estomac, mais aussi pratiquement tous les autres organes et tissus. Les alcooliques chroniques souffrent d'une morbidit importante et ont une dur e de vie raccourcie, principalement li e des l sions du foie, du tractus gastro-intestinal, du SNC, du syst me cardiovasculaire et du pancr as. Le foie est le principal site des l sions chroniques. En plus de la modification graisseuse, mentionn e pr c demment, l'alcoolisme chronique provoque l'h patite alcoolique et la cirrhose (d crite au chapitre 16). La cirrhose est associ e une hypertension portale et un risque accru de carcinome h patocellulaire. Dans le tractus gastro-intestinal, l'alcoolisme chronique peut provoquer des saignements massifs dus une gastrite, un ulc re gastrique ou des varices sophagiennes (associ es une cirrhose), qui peuvent s'av rer fatales. Effets neurologiques. La carence en thiamine est fr quente chez les alcooliques chroniques ; les principales l sions r sultant de ce d ficit sont les neuropathies p riph riques et le syndrome de Wernicke-Korsakoff (voir Tableau 8.9 et chapitre 23). Une atrophie c r brale, une d g n rescence c r belleuse et une neuropathie optique peuvent galement survenir. http://ebooksmedicine.net Effets cardiovasculaires. L'alcool a divers effets |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sur le syst me cardiovasculaire. Une l sion du myocarde peut produire une cardiomyopathie congestive dilat e (cardiomyopathie alcoolique), discut e au chapitre 11. Des quantit s mod r es d'alcool (un verre par jour) ont t signal es pour augmenter les taux s riques de lipoprot ines de haute densit (HDL) et inhiber l'agr gation plaquettaire, prot geant ainsi contre les maladies coronariennes. Cependant, une consommation importante, avec des l sions h patiques qui l'accompagnent, entra ne une diminution des niveaux de HDL, augmentant ainsi la probabilit de maladie cardiaque. L'alcoolisme chronique est galement associ une incidence accrue de l'hypertension. Pancr atite. Une consommation excessive d'alcool augmente le risque de pancr atite aigu et chronique (chapitre 16). Effets sur le f tus. L'utilisation d' thanol pendant la grossesse, m me en petites quantit s, peut provoquer le syndrome d'alcoolisation f tale. Il s'agit d'une microc phalie, d'un retard de croissance et d'anomalies faciales chez le nouveau-n , ainsi que d'une r duction des fonctions mentales chez les enfants plus g s. Il est difficile d' tablir la quantit d'alcool consomm e qui peut causer le syndrome d'alcoolisation f tale, mais la consommation au cours du premier trimestre de la grossesse est particuli rement nocive. Carcinog n se. La consommation chronique d'alcool est associ e une incidence accrue de cancers de la cavit buccale, de l' sophage, du foie et, peut- tre, du sein chez les femmes. Les m canismes de l'effet canc rig ne sont incertains. Malnutrition. L' thanol est une source d' nergie substantielle, mais il est souvent consomm au d triment de la nourriture (calories vides). L'alcoolisme chronique est donc associ la malnutrition et aux carences, notamment en vitamines B. L'abus aigu d'alcool provoque une somnolence des taux sanguins d'environ 200 mg/dL. L'alcool est oxyd l'ac tald hyd hyde dans le foie, principalement par l'alcool d shydrog nase et, dans une moindre mesure, par le syst me de chrome P-450 et par la catalase. L'ac tald hyde est converti en ac tate dans les mitochondries et est utilis dans l'inhalation dans. L'oxydation par l'alcool d shydrog nase les p pites de NAD, conduisant une accumulation dans le foie et une acidose m tabolique. Les principaux effets de l'alcoolisme chronique sont le foie gras, l'alcoolich patine et la cirrhose, qui conduisent une hyperth rapie portale et augmentent le risque de d veloppement d'un carcinome h patocellulaire. L'alcoolisme chronique peut provoquer des saignements dus la gastrite et aux gastricules, une neuropathie p riph rique associ e une carence en mines et une cardiomyopathie alcoolique, et augmente le risque de d veloppement d'une r atite aigu et chronique. L'alcool chronique est un facteur de risque majeur de cancer, de cavit h ro-facialemolle, de larynx et d' sophage. Le risque est consid rablement accru par le tabagisme simultan ou l'utilisation de tabac sans fum e. Blessure par M dicaments Th rapeutiques :R actions M dicamenteuses Ind sirables Les effets ind sirables des m dicaments (EIM) sont des effets ind sirables des m dicaments administr s dans des contextes th rapeutiques conventionnels. Ces r actions sont extr mement courantes dans la pratique de la m decine et toucheraient 7 8 % des patients admis l'h pital. Environ 10 % de ces r actions s'av rent mortelles. Le tableau 8.5 num re les signes pathologiques courants dans les EIM et les m dicaments les plus fr quemment impliqu s. Comme on peut le voir, de nombreux m dicaments impliqu s dans les effets ind sirables, tels que les agents antin oplasiques, sont tr s puissants, et l'effet ind sirable est un risque calcul pour la dose suppos e pour obtenir l'effet th rapeutique maximal. Les m dicaments couramment utilis s, comme les t tracyclines action prolong e, qui sont utilis s pour traiter diverses affections, y compris l'acn , peuvent produire des r actions localis es ou syst miques ( Fig. 8.11 ). Parce qu'ils sont largement utilis s, les strog nes et les contraceptifs oraux (CO) sont discut s plus en d tail. De plus, l'ac taminoph ne et l'aspirine, qui sont des m dicaments en vente libre, mais qui sont importants Fig. 8.11 R action ind sirable de la tominocycline, t tracycline action prolong e. (A)Pigmentation diffuse bleu-gris de l'avant-bras, administration secondaire de tomino-cycline. (B)D p t de particules de m tabolite/fer/m lanine dans le derme. (A et B, avec l'aimable autorisation du Dr Zsolt Argenyi, D partement de pathologie, Universit de Washington, Seattle, Washington.) http://ebooksmedicine.net Tableau 8.5 Quelques effets ind sirables courants des m dicaments et leurs agents Granulocytop nie,aplastican mie,pancytop nieAnti-n oplasants,immunosuppresseurs,et chloramph nicol H molytican mie, thrombocytop nieP nicilline, m thyldopa, quinidine Urticaire, macules, papules, v sicules, p t chies, dermatite exfoliative, antin oplasiques fixes, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sulfamides, hydanto nes, certains antibiotiques et ruptions m dicamenteuses, pigmentation anormalede nombreux autres agents ArythmiesTh ophylline,hydanto nes CardiomyopathieDoxorubicine,daunorubicine Aigu n crose tubulaire,cyclosporine,amphot ricineB Tubulo-interstitielleavec papillaryn crosePh nac tine,salicylates Fibrose interstitielleBusulfan,nitrofuranto ne,bl omycine Halothane, isoniazide, ac taminoph ne CholestaseChlorpromazine, strog nes, agents contraceptifs Syndrome lup rato-th mateux (dlupus induit par le m dicament)Hydralazine, proca namide *Caract ristiquesdans presquela moiti de tous les d c s li s au m dicament. causes de surdosage accidentel ou intentionnel m ritent un commentaire particulier. Le type le plus courant de THM (anciennement appel traitement hormonal substitutif, ou THS) consiste en l'administration d' strog nes et d'un progestatif. En raison du risque de cancer de l'ut rus, l' strog noth rapie seule n'est utilis e que chez les femmes hyst rectomis es. Initialement utilis pour contrer les bouff es de chaleur et d'autres sympt mes de la m nopause, les premi res tudes cliniques ont sugg r que l'utilisation du THM chez les femmes m nopaus es pourrait pr venir ou ralentir la progression de l'ost oporose (chapitre 21) et r duire la probabilit d'infarctus du myocarde. Cependant, les essais cliniques randomis s ult rieurs ont produit des r sultats d cid ment mitig s. Selon ceux-ci, bien que le THM ait r duit le nombre de fractures chez les femmes sous traitement, il a galement t rapport qu'apr s 5 ans de traitement, le THM combin augmentait le risque de cancer du sein (chapitre 19), d'accident vasculaire c r bral et de thromboembolie veineuse et n'avait aucun effet sur l'incidence des maladies coronariennes. Mais au cours des derni res ann es, il y a eu une r valuation des risques et des avantages du THM. Ces analyses plus r centes ont montr que les effets du THM d pendent du type de r gime d'hormonoth rapie utilis (combinaison strog ne-progestatif contre strog ne seul), de l' ge et du statut des facteurs de risque de la femme au d but du traitement, de la dur e du traitement et ventuellement de la dose, de la formulation et de la voie d'administration de l'hormone. Le consensus actuel sur les risques et les avantages peut tre r sum comme suit : L'association strog ne-progestatif augmente le risque de cancer du sein apr s une p riode m diane de 5 6 ans. En revanche, l' strog ne seul chez les femmes ayant subi une hyst rectomie est associ une r duction limite du risque de cancer du sein. Le THM peut avoir un effet protecteur sur le d veloppement de l'ath roscl rose et des maladies coronariennes chez les femmes de moins de 60 ans, mais il n'y a pas de protection chez les femmes qui ont commenc le THM un ge plus avanc . Ces donn es soutiennent l'id e qu'il pourrait exister une fen tre th rapeutique critique pour les effets du THM sur le syst me cardiovasculaire. Les effets protecteurs chez les femmes plus jeunes d pendent en partie de la r ponse des r cepteurs d' strog nes dans l'endoth lium vasculaire sain. Cependant, le THM ne doit pas tre utilis pour la pr vention http://ebooksmedicine.net des maladies cardiovasculaires ou d'autres maladies chroniques. Le THM augmente le risque d'accident vasculaire c r bral et de thromboembolie veineuse (TEV), y compris la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire. L'augmentation de la TEV est plus prononc e au cours des 2 premi res ann es de traitement et chez les femmes qui pr sentent d'autres facteurs de risque, tels que l'immobilisation et les tats d'hypercoagulabilit caus s par des mutations de la prothrombine ou du facteur V de Leiden (Chapitre 4). La question de savoir si les risques de TEV et d'accident vasculaire c r bral sont plus faibles avec l'administration transdermique que par voie orale d' strog ne justifie une tude plus approfondie. Comme on peut le comprendre partir de ces associations, l' valuation des risques et des avantages lorsqu'on envisage l'utilisation du THM chez les femmes est complexe. Le sentiment actuel est que ces agents ont un r le dans la gestion des sympt mes de la m nopause au d but de la m nopause, mais ne devraient pas tre utilis s long terme pour la pr vention des maladies chroniques. Bien que les CO soient utilis s depuis plusieurs d cennies, des d saccords persistent quant leur innocuit et leurs effets n fastes. Ils contiennent presque toujours un stradiol synth tique et une quantit variable d'un progestatif ( CO combin s ), mais quelques pr parations ne contiennent que des progestatifs. Les contraceptifs oraux actuellement prescrits contiennent une plus petite quantit d' strog nes (moins de 50 g/jour) et ont clairement moins d'effets secondaires que ceux signal s pour les formulations pr c dentes. Par cons quent, les r sultats des tudes pid miologiques doivent tre interpr t s dans le contexte de le dosage. N anmoins, il existe des |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | preuves raisonnables l'appui des conclusions suivantes : Carcinome du sein : L'opinion dominante est que les contraceptifs oraux n'entra nent pas d'augmentation du risque de cancer du sein. Cancer de l'endom tre et cancers de l'ovaire : les CO ont un effet protecteur contre ces tumeurs. Cancer du col de l'ut rus : les contraceptifs oraux peuvent augmenter le risque de carcinome du col de l'ut rus chez les femmes infect es par le virus du papillome humain. Thromboembolie : La plupart des tudes indiquent que les contraceptifs oraux, y compris les nouvelles pr parations faible dose (moins de 50 g d' strog ne), sont associ s un risque trois six fois plus lev de thrombose veineuse et de thromboembolie pulmonaire r sultant d'une synth se h patique accrue des facteurs de coagulation. Ce risque peut tre encore plus lev avec les nouveaux contraceptifs oraux de troisi me g n ration qui contiennent des progestatifs synth tiques, en particulier chez les femmes porteuses de la mutation du facteur V de Leiden. Pour mettre cette complication en contexte, cependant, le risque de thromboembolie associ l'utilisation de contraceptifs oraux est de deux six fois inf rieur au risque de thromboembolie associ la grossesse. Maladies cardiovasculaires : Il existe une grande incertitude quant au risque d'ath roscl rose et d'infarctus du myocarde chez les utilisateurs de contraceptifs oraux. Il semble que les contraceptifs oratoires n'augmentent pas le risque de maladie coronarienne chez les femmes de moins de 30 ans ou chez les femmes plus g es qui ne fument pas, mais le risque double environ chez les femmes de plus de 35 ans qui fument. Ad nome h patique : Il existe une association bien d finie entre l'utilisation de contraceptifs oraux et cette tumeur h patique b nigne rare, en particulier chez les femmes g es qui ont utilis des contraceptifs oraux pendant des p riodes prolong es (chapitre 14). De toute vidence, les avantages et les inconv nients des contraceptifs oraux doivent tre consid r s dans le contexte de leur large applicabilit et de leur acceptation en tant que forme de contraception qui prot ge contre les grossesses non d sir es. des doses th rapeutiques, l'ac taminoph ne, un analg sique et un antipyr tique en vente libre largement utilis , est principalement conjugu dans le foie avec du glucuronide ou du sulfate. Environ 5 % ou moins est m tabolis en NAPQI (N-ac tyl-p-benzoquinoneimine) par le syst me h patique P-450. Cependant, tr s fortes doses, NAPQI s'accumule, entra nant une n crose h patique centriloblar. Les m canismes de l sion produits par NAPQI comprennent (1) la liaison covalente aux prot ines h patiques et (2) l' puisement du GSH r duit. L' puisement du GSH rend les h patocytes plus sensibles la mort cellulaire caus e par les ROS. La fen tre entre la dose th rapeutique habituelle (0,5 g) et la dose toxique (15 25 g) est grande, et le m dicament est g n ralement tr s s r. N anmoins, les surdoses accidentelles se produisent chez les enfants, et les tentatives de suicide l'ac taminoph ne ne sont pas rares, en particulier au Royaume-Uni. Aux tats-Unis, la toxicit de l'ac taminoph ne est l'origine d'environ 50 % des cas d'insuffisance h patique aigu . La toxicit commence par des naus es, des vomissements, de la diarrh e et parfois un choc, suivis en quelques jours par l'apparition d'un ict re. Les surdoses d'ac taminoph ne peuvent tre trait es un stade pr coce par l'administration de N-ac tylcyst ine, qui restaure le GSH. En cas de surdosage grave, une insuffisance h patique s'ensuit et la n crose centrolobulaire peut s' tendre des lobules entiers ; Ces patients n cessitent souvent une transplantation h patique. Certains patients pr sentent galement des signes d'l sions r nales concomitantes. Une surdose d'aspirine peut r sulter d'une ingestion accidentelle chez les jeunes enfants ou de tentatives de suicide chez les adultes. Les principales cons quences f cheuses sont m taboliques, avec peu de changements morphologiques. Au d but, une alcalose respiratoire se d veloppe, suivie d'une acidose m tabolique qui s'av re souvent mortelle. Les doses mortelles peuvent tre aussi faibles que 2 4 g chez les enfants et 10 30 g chez les adultes, mais la survie a t rapport e apr s des doses cinq fois plus importantes. Une toxicit chronique de l'aspirine (salicylisme) peut se d velopper chez les personnes qui prennent 3 g ou plus par jour (la dose utilis e pour traiter les affections inflammatoires chroniques). Le salicylisme chronique se manifeste par des maux de t te, des tourdissements, des bourdonnements d'oreilles (acouph nes), des difficult s entendre, une confusion mentale, de la somnolence, des naus es, des vomissements et de la diarrh e. Les modifications du SNC peuvent voluer vers des convulsions et un coma. Les cons quences morphologiques du salicylisme chronique sont vari s. Le plus souvent, il y a une gastrite rosive aigu (chapitre 15), |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | qui peut produire des saignements gastro-intestinaux manifestes ou cach s et entra ner une ulc ration gastrique. Une tendance h morragique peut appara tre en m me temps qu'une toxicit chronique, car l'aspirine inhibe de mani re irr versible la cyclooxyg nase plaquettaire et bloque la capacit de produire du thromboxane A2, un activateur de l'agr gation plaquettaire (Chapitre 4). Des h morragies p t chiales peuvent appara tre dans la peau et les visc res internes, et les saignements dus aux ulc rations gastriques peuvent tre exag r s. Des m langes analg siques exclusifs d'aspirine et de ph nac tine ou de son m tabolite actif, l'ac taminoph ne, lorsqu'ils sont pris pendant plusieurs ann es, peuvent provoquer une http://ebooksmedicine.net tubulo-interstitielle Tableau 8.6 Abus courants de drogues Opio desNarcotiquesMuopio des (agoniste) H ro ne, hydromorphone (Dilaudid) OxycodoneM thadone (Dolop hine) Ph ncyclidine- m dicaments semblablesNMDAglutamatereceptorchannel(antagoniste)Phencyclidine(PCP)(c'est- -dire, angeldust )K tamine CB1, r cepteur cannabino de de type 1 ; GABA, -aminobutyricacid ; 5-HT2, 5-hydroxytryptamine ; NMDA, N-m thyl-D-aspartate ; PCP, 1-(1-ph nylcyclohexyl)pip ridine. Donn es deHymanSE :A28 ans- toxicomane la coca ne,JAMA 286:2586,2001. n phrite avec n crose papillaire r nale. Cette entit clinique est appel e n phropathie analg sique (chapitre 14). L'abus de drogues implique g n ralement l'utilisation de substances psychotropes au-del des normes th rapeutiques ou sociales. La toxicomanie et l'overdose sont de graves probl mes de sant publique. Les drogues courantes sont num r es dans Tableau 8.6 . On consid re ici la coca ne, les opiac s et la marijuana, avec une br ve mention de quelques autres drogues. En 2014, on estimait qu'il y avait 1,5 million de consommateurs de coca ne aux tats-Unis, dont environ 15 % 20 % taient des consommateurs de crack . La consommation est la plus lev e chez les adultes de 18 25 ans, dont 1,4 % ont d clar avoir consomm de la coca ne au cours du dernier mois. Extraite des feuilles de la plante de coca, la coca ne est g n ralement pr par e sous forme de poudre soluble dans l'eau, de chlorhydrate de coca ne, mais lorsqu'elle est vendue dans la rue, elle est g n reusement dilu e avec du talc, du lactose ou d'autres sosies. La cristallisation de l'alcalo de pur du chlorhydrate de coca ne donne des p pites de crack (appel es ainsi en raison du bruit de claquement qu'elle produit lorsqu'elle est chauff e). Les actions pharmacologiques de la coca ne et du crack sont identiques, mais le crack est beaucoup plus puissant. Les deux formes peuvent tre sniff es, fum es apr s avoir t m lang es avec du tabac, ing r es ou inject es par voie sous-cutan e ou intraveineuse. La coca ne produit un sentiment d'euphorie intense et de vigilance mentale, ce qui en fait l'une des drogues les plus addictives. Les animaux de laboratoire appuieront sur un levier plus de 1000 fois et renonceront la nourriture et la boisson pour obtenir le m dicament. Chez les consommateurs de coca ne, bien que la d pendance physique ne semble pas exister, la d pendance psychologique est profonde. Les envies intenses sont particuli rement graves dans les premiers mois suivant l'abstinence et peuvent se reproduire pendant des ann es. Le surdosage aigu produit des convulsions, des arythmies cardiaques et des arr ts respiratoires. Les manifestations importantes de la toxicit de la coca ne sont les suivantes : Effets cardiovasculaires. Les effets physiques les plus graves de la coca ne sont li s son action aigu sur le syst me cardiovasculaire. La coca ne est un agent sympathomim tique ( Fig. 8.12 ), la fois dans le SNC, o il bloque la recapture de la dopamine, et au niveau des terminaisons nerveuses adr nergiques, o il bloque la recapture de l' pin phrine et de la noradr naline tout en stimulant la lib ration pr synaptique de noradr naline. L'effet net est l'accumulation de ces neurotransmetteurs dans les synapses et une stimulation excessive, se manifestant par une tachycardie, une hypertension et une vasoconstriction p riph rique. La coca ne induit galement une isch mie myocardique, dont la base est multifactorielle. Il provoque une vasoconstriction de l'art re coronaire et favorise la formation de thrombus en facilitant l'agr gation plaquettaire. Le tabagisme potentialise le vasospasme coronarien induit par la coca ne. Ainsi, en augmentant la demande myocardique en oxyg ne par son action sympathomim tique et, en m me temps, en r duisant le flux sanguin coronaire, la coca ne d clenche souvent une isch mie myocardique, qui peut conduire un infarctus du myocarde. La coca ne peut galement pr cipiter les arythmies mortelles en augmentant l'activit sympathique ainsi qu'en perturbant le transport normal des ions (K+, Ca2+, Na+) dans le myocarde. Ces effets toxiques ne sont pas n cessairement li s la dose, et un v nement mortel peut survenir chez un utili |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sateur novice avec ce qui est une dose typique de modification de l'humeur. Effets sur le SNC. Les signes les plus courants du SNC sont l'hyperpyrexie (que l'on pense tre caus e par des aberrations des voies dopaminergiques qui contr lent la temp rature corporelle) et les convulsions. Effets sur le f tus. Chez les femmes enceintes, la coca ne peut provoquer une diminution du flux sanguin vers le placenta, entra nant une hypoxie f tale et un avortement spontan . Le d veloppement neurologique peut tre alt r chez les f tus des femmes enceintes qui consomment des drogues de mani re chronique. http://ebooksmedicine.netEuphoria, parano a, hyperthermie DopamineAxone pr synaptique Dendrite postsynaptique Fig. 8.12 L'effet de la coca ne sur la neurotransmission. Le m dicament inhibe la recapture des neurotransmetteurs dopamine et non pin phrine dans les syst mes nerveux central et p riph rique. Hypertension, arythmie cardiaque, infarctus du myocarde, h morragie c r brale et infarctus Norepinephrine Consommation chronique de coca ne. L'utilisation chronique peut provoquer (1) une perforation de la cloison nasale chez les renifleurs, (2) une diminution de la capacit de diffusion pulmonaire chez les utilisateurs qui inhalent la fum e, et (3) le d veloppement d'une cardiomyopathie dilat e. L'h ro ne est un opio de addictif d riv de la plante de pavot et est troitement li la morphine. Ses effets sont encore plus nocifs que ceux de la coca ne. N anmoins, on estime que pr s de 4 millions de personnes aux tats-Unis ont consomm de l'h ro ne au moins une fois, et qu'en 2012, plus de 650 000 personnes ont consomm cette drogue un moment donn de l'ann e. Tel qu'il est vendu dans la rue, il est coup (dilu ) avec un agent (souvent du talc ou de la quinine) ; Ainsi, la taille de la dose est non seulement variable, mais aussi g n ralement inconnue de l'acheteur. L'h ro ne, ainsi que toute substance contaminante, est g n ralement auto-administr e par voie intraveineuse ou sous-cutan e. Les effets sont vari s et comprennent l'euphorie, les hallucinations, la somnolence et la s dation. L'h ro ne a un large ventail d'effets physiques ind sirables qui peuvent tre class s tiologiquement selon (1) l'action pharmacologique de l'agent, (2) les r actions aux agents tranchants ou aux contaminants, (3) les r actions d'hypersensibilit la drogue ou ses adult rants, et (4) les maladies contract es par le partage de seringues. Certains des effets ind sirables les plus importants de l'h ro ne sont les suivants : Mort subite. La mort subite, g n ralement li e une surdose, est un risque omnipr sent, car la puret de la drogue est g n ralement inconnue et peut varier de 2 % 90 %. L'incidence annuelle de la mort subite chez les utilisateurs chroniques aux tats-Unis est estim e entre 1 % et 3 %. La mort subite est parfois due une perte de tol rance la drogue, par exemple apr s une p riode d'incarc ration. Les m canismes de la mort comprennent une d pression respiratoire profonde, une arythmie et un arr t cardiaque, ainsi qu'un d me pulmonaire. Maladie pulmonaire. Les complications pulmonaires comprennent l' d me, l'embolie septique, l'abc s pulmonaire, les infections opportunistes et les granulomes corps trangers dus au talc et d'autres adult rants. Bien que les granulomes se produisent principalement dans les poumons, ils se trouvent parfois dans la rate, le foie et les ganglions lymphatiques qui drainent les membres sup rieurs. L'examen sous lumi re polaris e met souvent en vidence des cristaux de talc pi g s, parfois enferm dans des cellules g antes de corps tranger. Infections. Les complications infectieuses sont fr quentes. Les sites les plus fr quemment touch s sont la peau et les tissus sous-cutan s, les valves cardiaques, le foie et les poumons. Parmi une s rie de patients toxicomanes admis l'h pital, plus de 10% souffraient d'endocardite, qui prend souvent une forme distinctive impliquant les valves cardiaques droites, en particulier la tricuspide. La plupart des cas sont caus s par Staphylococcus aureus, mais des champignons et une multitude d'autres organismes ont galement t impliqu s. L'h patite virale est l'infection la plus courante chez les toxicomanes et est acquise par le partage de seringues sales. Aux tats-Unis, cette pratique a galement entra n une incidence tr s lev e d'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) chez les toxicomanes par voie intraveineuse. L sions cutan es. Les l sions cutan es sont probablement le signe r v lateur le plus fr quent de la d pendance l'h ro ne. Les changements aigus comprennent les abc s, la cellulite et les ulc rations r sultant d'injections sous-cutan es. Des cicatrices aux sites d'injection, une hyperpigmentation sur les veines couramment utilis es et des veines thrombos es sont les s quelles habituelles des inoculations intraveineuses r p t es. Probl mes r naux. Les maladies r nales sont un risque relativement couran |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t. Les deux formes les plus fr quemment rencontr es sont l'amylose (g n ralement secondaire des infections cutan es) et la glom ruloscl rose focale ; Les deux induisent une prot inurie lourde et le syndrome n phrotique. Tragiquement, la disponibilit plus r pandue d'opiac s sur ordonnance, tels que l'hydrocodone et l'oxycodone, a aliment une pid mie d'abus d'opio des qui d passe celle associ e l'h ro ne. En 2014, on estimait que 4,3 millions d'Am ricains utilisaient des opio des sur ordonnance des fins non m dicales, et que les surdoses d'opio des sur ordonnance avaient entra n environ 19 000 d c s, principalement dus une insuffisance respiratoire. De plus, un nombre croissant d'h ro nomanes commencent par des opio des sur ordonnance, puis passent l'h ro ne parce que c'est une habitude beaucoup moins co teuse. Cette tendance est l'origine d'un quasi-doublement de la consommation d'h ro ne aux tats-Unis entre 2005 et 2012. Les efforts actuels visent rendre les antagonistes des opio des largement accessibles aux premiers intervenants, ce qui a permis d' viter de nombreux d c s, et resserrer l'utilisation des opio des d'ordonnance pour limiter leur potentiel d'abus. http://ebooksmedicine.net La marijuana, ou pot , est la drogue ill gale la plus utilis e. En 2014, aux tats-Unis, 22,2 millions de personnes (7,0 % de la population) ont admis en consommer au cours du mois pr c dent. Plusieurs tats des tats-Unis ont l galis l'usage r cr atif de la marijuana, et d'autres tats semblent pr ts suivre ; Par cons quent, son statut de drogue illicite est en cours de r valuation. La marijuana est fabriqu e partir des feuilles de la plante Cannabis sativa, qui contiennent la substance psychoactive 9t trahydrocannabinol (THC). Lorsque la marijuana est fum e, environ 5 10 % de la teneur en THC est absorb e. Malgr de nombreuses tudes, la question de savoir si le m dicament comprend des effets physiques et fonctionnels ind sirables persistants n'est toujours pas r solue. Certains des effets anecdotiques f cheux peuvent tre des r actions allergiques ou idiosyncrasiques ou sont peut- tre li s des contaminants dans les pr parations, plut t qu'aux effets pharmacologiques de la marijuana. D'autre part, les effets b n fiques du THC comprennent sa capacit diminuer la pression intraoculaire dans le glaucome et lutter contre les naus es r fractaires secondaires la chimioth rapie anticanc reuse. Les cons quences fonctionnelles et organiques de la marijuana sur le SNC ont fait l'objet d'un examen minutieux. Il est bien connu que la consommation de marijuana d forme la perception sensorielle et alt re la coordination motrice, mais ces effets aigus disparaissent g n ralement en 4 5 heures. Avec une utilisation continue, ces changements peuvent voluer vers des d ficiences cognitives et psychomotrices, telles que l'incapacit de juger du temps, de la vitesse et de la distance. Chez les adolescents, cette d ficience entra ne souvent des accidents de voiture. La marijuana augmente le rythme cardiaque et parfois la pression art rielle et peut provoquer une angine de poitrine chez une personne atteinte d'une maladie coronarienne. Les poumons sont affect s par la consommation chronique de marijuana ; laryngite, pharyngite, bronchite, toux, enrouement, et des sympt mes semblables ceux de l'asthme ont tous t d crits, ainsi qu'une obstruction l g re mais importante des voies respiratoires. Fumer une cigarette de marijuana, par rapport une cigarette de tabac, est associ une multiplication par 3 de la quantit de goudron inhal e et retenue dans les poumons, en raison d'une inhalation plus profonde et d'une apn e plus longue. La vari t des drogues qui ont t essay es par ceux qui recherchent de nouvelles exp riences (hauts, bas, exp riences hors du corps ) d fie l'entendement. Ces drogues comprennent divers stimulants, d presseurs, analg siques et hallucinog nes. Parmi ceux-ci figurent la PCP (1-(1-ph nylcyclohexyl) pip ridine), ou phencyclidine, et la k tamine (agents anesth siques apparent s) ; le di thylamide de l'acide lysergique (LSD), l'hallucinog ne le plus puissant connu ; l'ecstasy (3,4-m thyl nedioxym thamph tamine [MDMA]) ; et les sels de bain , des cathinones synth tiques chimiquement apparent es au khat, un stimulant largement utilis en Afrique de l'Est. On ne sait pas grand-chose des effets d l t res long terme de l'un ou l'autre de ces agents. De mani re aigu , le LSD a des effets impr visibles sur l'humeur, l'affect et la pens e, conduisant parfois des comportements bizarres et dangereux. L'usage chronique d'ecstasy peut puiser le SNC en s rotonine, entra nant potentiellement des troubles du sommeil, la d pression, l'anxi t et un comportement agressif. Les m dicaments th rapeutiques (ADR) ou les agents non th rapeutiques (abus de drogues) pourraient causer des l sions m dicamenteuses. Les agents antin oplasiques, les t tracyclines action pro |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | long e et d'autres antibiotiques, la pr paration du THS et les OC, l'ac taminoph ne et l'aspirine sont les m dicaments les plus fr quemment impliqu s. Le THS augmente le risque de cancer de l'endom tre et du sein et de thromboembolie, mais ne semble pas prot ger contre les maladies cardiaques instissi miques. OContun effet protecteur contre les cancers de l'endom tre et de l'ovaire, mais augmentent la thromboembolie et les ad nomes h patiques. Un surdosage de taminoph ne peut provoquer une n crose centrholobulaire, conduisant une insuffisance h patique. Un traitement pr coce avec des anticorps qui restaurent les niveaux de GSH peut limiter la toxicit . L'aspirine bloque la production de thromboxane A2, ce qui peut provoquer une gaculation et des saignements. Les drogues d'abus les plus courantes comprennent les hypnotiques datifs (barbituriques, thanol), les psychostimulants (coca ne, amph tamine, ecstasy), les opio des ( ro ne, m thadone, oxycodone), les hallucinog nes (LSD, mescaline) et les cannabino des (marijuana, haschisch). Ils ont des effets n gatifs sur divers organes. Les l sions induites par des agents physiques sont divis es en les cat gories suivantes : traumatisme m canique, blessure thermique, blessure lectrique et blessure produite par rayonnement ionisant. Chaque type est consid r s par ment. Les forces m caniques peuvent infliger diverses formes de dommages. Le type de blessure d pend de la forme de l'objet en collision, de la quantit d' nergie d charg e lors de l'impact et des tissus ou organes qui supportent l'impact. Les blessures aux os et la t te entra nent des dommages uniques et sont abord es ailleurs (chapitre 23). Tous les tissus mous r agissent de la m me mani re aux forces m caniques, et les types de blessures peuvent tre divis s en corchures, contusions, lac rations, plaies incis es et plaies perforantes ( Fig. 8.13 MORPHOLOGIELa abrasion est une blessure produite par le grattage ou le frottement de la surface de la peau, ce qui endommage la couche superficielle. Typiquementskinabrasi n'enl ve que la couche pidermique. L'acontusion, ou l'ecchymose, est une blessure g n ralement produite par un traumatisme contondant et se caract rise par des l sions d'un vaisseau et une extravasation du sang dans les tissus. L'alac ration est une tarme ou un tirement perturbateur des tissus caus par l'application de la force par un objet contondant. Contrairement une incisi, la plupart des lac rations ont des bords irr guliers intacts et des vaisseaux sanguins d chiquet s. Plaie anincis e est inflig par un instrument tranchant. Une plaie perforante est g n ralement caus e par un instrument troit et une plaie incrust e lorsque l'instrument perce le tissu et perforante lorsqu'il traverse un tissu pour cr er galement une plaie de sortie. Les blessures par balle sont des formes particuli res de plaies par perforation qui pr sentent des caract ristiques distinctives importantes pour le m decin l giste. Par exemple, une blessure caus e par une balle laisse des br lures de poudre, tandis qu'une blessure tir e plus de 4 ou 5 pieds de distance. http://ebooksmedicine.net Fig. 8.13 (A)Lac ration du cuir chevelu : les brins de ponts des tissus fibreux sont vidents. (B)Contusion r sultant de blunttra uma. La peau est intacte, une h morragie de vaisseaux sous-cutan s a produit une d coloration tendue. (A et B, de la collection d'enseignement du D partement de pathologie, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.) L'une des causes les plus fr quentes de blessures m caniques est l'accident de la route. Les blessures sont g n ralement subies en heurtant l'int rieur du v hicule ou en tant heurt es par des objets qui p n trent dans l'habitacle pendant le s jour du v hicule, tels que des pi ces de moteur ; (2) tre jet du v hicule ; ou d' tre pi g dans un v hicule en feu. Le sch ma de la l sion se rapporte la question de savoir si l'un ou trois de ces m canismes sont op rationnels. Par exemple, en cas de collision, un sch ma courant de blessures subies par un conducteur qui ne porte pas de ceinture de s curit comprend un traumatisme l'endroit (impact sur le pare-brise), la poitrine (impact sur la colonne de direction) et aux genoux (impact sur le tableau de bord). Les l sions thoraciques courantes caus es par de tels accidents comprennent les fractures des c tes du sternal, les contusions cardiaques, les lac rations aortiques et, dans une moindre mesure, les lac rations molles, l'hespleenne et le foie. Ainsi, lorsqu'il s'agit d'une victime d'un accident de la route, il est essentiel de reconna tre que les blessures internes accompagnent souvent les abrasions, les contusions et les lac rations superficielles. En effet, dans de nombreux cas, toute preuve externe de l sions internes graves est totalement absente. L'exc s de chaleur et l'exc s de froid sont des causes importantes de blessures. Les br lures sont trop courantes et sont discut es en pre |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | mier ; Une br ve discussion sur l'hyperthermie et l'hypothermie suit. Aux tats-Unis, les br lures causent 3500 d c s par an et entra nent l'hospitalisation de plus de 10 fois plus de personnes. De nombreuses victimes sont des enfants, chez qui la cause des blessures est souvent l' chaudure par des liquides chauds. Heureusement, depuis les ann es 1970, des baisses marqu es ont t observ es tant dans les taux de mortalit que dans la dur e des hospitalisations. Ces am liorations ont t obtenues gr ce une meilleure compr hension des effets syst miques des br lures massives et la d couverte de meilleures fa ons de pr venir l'infection des plaies et de faciliter la cicatrisation des surfaces cutan es. La gravit clinique des br lures d pend des variables importantes suivantes : Pourcentage de la surface corporelle touch e Pr sence de l sions internes dues l'inhalation de fum es chaudes et toxiques Rapidit et efficacit du traitement, en particulier la gestion des fluides et des lectrolytes et la pr vention ou le contr le des infections des plaies Une br lure de pleine paisseur produit une destruction totale de l' piderme et du derme, y compris les appendices dermiques qui abritent les cellules n cessaires la r g n ration pith liale. Les br lures au troisi me et au quatri me degr entrent dans cette cat gorie. Dans les br lures d' paisseur partielle, au moins les parties les plus profondes des appendices dermiques sont pargn es. Les br lures d' paisseur partielle comprennent les br lures au premier degr (atteinte pith liale seulement) et les br lures au deuxi me degr (impliquant la fois l' piderme et le derme superficiel). MORPHOLOGIELes br lures d' paisseur totale sont blanches ou carbonis es, s ches et anesth siques ( la suite de la destruction des terminaisons nerveuses), tandis que les br lures d' paisseur partielle, en fonction de la profondeur, sont roses ou tachet es, boursoufl es et douloureuses. L'examen histologique des tissus d vitalis s est une n crose coagulative adjacente aux tissus vitaux, qui accumule rapidement des cellules inflammatoires et marque l'exudati. Malgr l'am lioration continue du traitement, toute br lure d passant 50 % de la surface totale du corps, qu'elle soit superficielle ou profonde, est grave et potentiellement mortelle. En cas de br lures de plus de 20 % de la surface du corps, il y a un d placement rapide des fl du corps vers les compartiments interstitiels, l'endroit de la br lure et de mani re syst mique, ce qui peut entra ner un choc hypovol mique (chapitre 4). Parce que les prot ines du sang sont perdues dans le tissu interstitiel, l' d me g n ralis , y compris l' d me pulmonaire, peut devenir grave. http://ebooksmedicine.net Une autre consid ration importante est le degr de l sion des voies respiratoires et des poumons. Les l sions par inhalation sont fr quentes chez les personnes attach es aux b timents en feu et peuvent r sulter de l'effet direct de la chaleur sur la bouche, le nez et les voies respiratoires sup rieures ou de l'inhalation d'air chauff et de gaz dans la fum e. Les gaz solubles dans l'eau, tels que le chlore, les oxydes de soufre et l'ammoniac, peuvent r agir avec l'eau pour former des acides ou des alcalis, en particulier dans les voies respiratoires sup rieures, entra nant une inflammation et un gonflement, ce qui peut entra ner une obstruction partielle ou compl te des voies respiratoires. Les gaz liposolubles, tels que le protoxyde d'azote et les produits de la combustion des plastiques, sont plus susceptibles d'atteindre les voies respiratoires plus profondes, provoquant une pneumonie. Contrairement un choc qui se d veloppe en quelques heures, les manifestations pulmonaires peuvent ne pas se d velopper pendant 24 48 heures. La d faillance du syst me organique r sultant d'une septic mie continue d' tre la principale cause de d c s des patients br l s. Le site de combustion est id al pour la croissance de micro-organismes ; Ces rumeurs et d bris fournissent des nutriments, et les blessures de br lure compromettent la circulation sanguine, bloquant efficacement les r ponses inflammatoires. Le d linquant le plus courant, l'opportuniste Pseudomonas aeruginosa, mais les souches r sistantes aux antibiotiques d'autres bact ries courantes acquises l'h pital, telles que S. aureus etchampignons, en particulier Candida spp., peuvent galement tre impliqu s. De plus, les d fenses cellulaires et humorales contre les infections sont compromises, et les fonctions lymphocytaires et phagocytaires sont alt r es. La propagation et la lib ration directes de substances toxiques partir de la chasendotoxine partir du site local ont des cons quences d sastreuses. La pneumonie ou le choc septique, accompagn d'une insuffisance r nale et/ou d'un syndrome de d tresse respiratoire aigu (SDRA) (chapitre 13) sont les s quelles graves les plus courantes. Un autre effet physiopathologique tr s important de la br lure est le d velop |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pement d'un tat hyperm tabolique, avec une perte de chaleur excessive et un besoin accru de soutien nutritionnel. On estime que lorsque plus de 40 % de la surface corporelle est br l e, le m tabolisme peut se rapprocher deux fois de la normale. Une exposition prolong e des temp ratures ambiantes lev es peut entra ner des crampes de chaleur, un puisement d la chaleur ou un coup de chaleur. Les crampes de chaleur r sultent de la perte d' lectrolytes par la transpiration. Les crampes musculaires volontaires, g n ralement associ es un exercice vigoureux, sont le signe distinctif. Les m canismes de dissipation de la chaleur sont capables de maintenir une temp rature corporelle centrale normale. L' puisement par la chaleur est probablement le syndrome hyperthermique le plus courant. Son apparition est soudaine, avec prostration et collapsus, et elle r sulte d'une incapacit du syst me cardiovasculaire compenser l'hypovol mie, secondaire l' puisement hydrique. Apr s une p riode d'effondrement, g n ralement br ve, l' quilibre est spontan ment r tabli si la victime parvient se r hydrater. Le coup de chaleur est associ des temp ratures ambiantes lev es et une humidit lev e. Les m canismes de thermor gulation chouent, la transpiration cesse et la temp rature corporelle centrale augmente. Dans le cadre clinique, une temp rature rectale de 106 F ou plus est consid r e comme un signe pronostique grave, et le taux de mortalit pour ces patients d passe 50%. Le m canisme sous-jacent est une vasodilatation p riph rique g n ralis e marqu e avec une accumulation p riph rique de sang et une diminution du volume sanguin circulant effectif. Une n crose des muscles et du myocarde peut survenir. Les arythmies, la coagulation intravasculaire diss min e et d'autres effets syst miques sont courants. Les personnes g es, les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires et les personnes en bonne sant soumises un stress physique (comme les jeunes athl tes et les recrues militaires) sont des candidats de choix pour le coup de chaleur. L'hyperthermie maligne, bien que similaire, n'est pas caus e par l'exposition des temp ratures lev es. Il s'agit d'une maladie g n tique r sultant de mutations dans des g nes tels que RYR1 qui contr lent les niveaux de calcium dans les cellules musculaires squelettiques. Chez les personnes touch es, l'exposition certains anesth siques pendant la chirurgie peut d clencher une augmentation rapide des niveaux de calcium dans les muscles squelettiques, ce qui entra ne son tour une rigidit musculaire et une production accrue de chaleur. L'hyperthermie qui en r sulte a un taux de mortalit d'environ 80% si elle n'est pas trait e, mais ce taux tombe moins de 5% si la condition est reconnue et que les relaxants musculaires sont administr s rapidement. Une exposition prolong e une basse temp rature ambiante entra ne l'hypothermie. La maladie est trop fr quente chez les alcooliques sans abri, chez qui les v tements mouill s ou inad quats et la dilatation des vaisseaux sanguins superficiels, r sultant de l'ingestion d'alcool, acc l rent l'abaissement de la temp rature corporelle. environ 90 F, une perte de conscience se produit, suivie d'une bradycardie et d'une fibrillation auriculaire des temp ratures centrales plus basses. Le refroidissement ou la cong lation des cellules et des tissus cause des l sions par deux m canismes : Les effets directs sont probablement m di s par des perturbations physiques l'int rieur des cellules et des concentrations lev es de sel dues la cristallisation de l'eau intra et extracellulaire. Les effets indirects sont le r sultat de changements circulatoires, qui varient en fonction du taux et de la dur e de la chute de temp rature. Un refroidissement prolong d veloppement lent peut induire une vasoconstriction et une perm abilit accrue, entra nant un d me. De tels changements sont typiques du pied de tranch e . Cette affection s'est d velopp e chez les soldats qui ont pass de longues p riodes dans des tranch es gorg es d'eau pendant la Premi re Guerre mondiale (1914-1918), provoquant fr quemment une gangr ne n cessitant une amputation. Alternativement, avec des chutes soudaines et brutales de la temp rature, la vasoconstriction et l'augmentation de la viscosit du sang dans la zone locale peuvent provoquer des l sions isch miques et des changements d g n ratifs dans les nerfs p riph riques. Dans cette situation, la l sion vasculaire et l'augmentation de la perm abilit avec l'exsudation ne deviennent videntes qu'avec le r chauffement. Si la p riode d'isch mie est prolong e, des changements hypoxiques et un infarctus des tissus affect s (par exemple, gangr ne des orteils ou des pieds) peuvent en r sulter. Les blessures lectriques, qui peuvent tre mortelles, peuvent r sulter de courants de basse tension (c'est- -dire la maison et au travail) ou de courants de haute tension transport s dans les lignes lectriq |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ues ou par la foudre. Les blessures sont de deux types : (1) les br lures et (2) la fibrillation ventriculaire ou l'insuffisance cardiaque et respiratoire r sultant d'une perturbation des impulsions lectriques normales. Le type de blessure ainsi que la gravit et l' tendue de la br lure d pendent de l'amp rage du courant lectrique et de son chemin dans le corps. http://ebooksmedicine.net La tension dans la maison et sur le lieu de travail (120 ou 220 V) est suffisamment lev e pour qu'avec une faible r sistance au site de contact (comme lorsque la peau est mouill e), un courant suffisant puisse traverser le corps pour causer des blessures graves, y compris la fibrillation ventriculaire. Si le flux de courant se poursuit assez longtemps, il g n re suffisamment de chaleur pour produire des br lures au site d'entr e et de sortie ainsi que dans les organes internes. Une caract ristique importante de Le courant alternatif, du type disponible dans la plupart des maisons, induit un spasme musculaire t tanique, de sorte que lorsqu'un fil sous tension ou un interrupteur est saisi, un embrayage irr versible est susceptible de se produire, prolongeant la p riode de flux de courant. Il en r sulte une plus grande probabilit de br lures lectriques tendues et, dans certains cas, de spasmes des muscles de la paroi thoracique, entra nant la mort par asphyxie. Les courants g n r s par des sources haute tension causent des dommages similaires ; Cependant, en raison des courants importants g n r s, ces l sions sont plus susceptibles de produire une paralysie des centres m dullaires et des br lures tendues. La foudre est une cause classique de l sions lectriques haute tension. Le rayonnement est une nergie qui se d place sous forme d'ondes ou de particules grande vitesse. Il dispose d'une large gamme d' nergies qui couvrent le spectre lectromagn tique ; Il peut tre divis en rayonnements non ionisants et ionisants. L' nergie des rayonnements non ionisants, tels que la lumi re ultraviolette (UV) et infrarouge, les micro-ondes et les ondes sonores, peut d placer les atomes d'une mol cule ou les faire vibrer, mais n'est pas suffisante pour d placer les lectrons des atomes. En revanche, les rayonnements ionisants ont suffisamment d' nergie pour liminer les lectrons troitement li s. La collision de ces lectrons libres avec d'autres atomes lib re des lectrons suppl mentaires, dans une cascade de r action appel e ionisation. Les principales sources de rayonnements ionisants sont (1) les rayons X et les rayons gamma, qui sont des ondes lectromagn tiques de tr s hautes fr quences, et (2) les neutrons de haute nergie, les particules alpha (compos es de deux protons et de deux neutrons) et les particules b ta, qui sont essentiellement des lectrons. nergie quivalente, les particules alpha induisent des dommages importants dans une zone restreinte, tandis que les rayons X et les rayons gamma dissipent l' nergie sur une trajectoire plus longue et plus profonde, et produisent beaucoup moins de dommages par unit de tissu. Une partie de la dose totale de rayonnement ionisant re ue par la population am ricaine est d'origine humaine, provenant principalement de dispositifs m dicaux et de radio-isotopes. En fait, l'exposition des patients aux rayonnements ionisants lors des tests d'imagerie radiologique a peu pr s doubl entre le d but des ann es 1980 et 2006, principalement en raison de l'utilisation beaucoup plus r pandue de la tomodensitom trie. Les rayonnements ionisants sont indispensables dans la pratique m dicale, mais cette application constitue une arme double tranchant. Le rayonnement sous cette forme est utilis dans le traitement du cancer, dans l'imagerie diagnostique et comme radio-isotopes th rapeutiques ou diagnostiques. Cependant, il est galement mutag ne, canc rig ne et t ratog ne. Les termes suivants sont utilis s pour exprimer l'exposition, l'absorption et la dose de rayonnements ionisants : Curie (Ci) repr sente les d sint grations par seconde d'un radionucl ide (radio-isotope) d sint gration spontan e. Un Ci est gal 3,7 1010 d sint grations par seconde. Le gris (Gy) est une unit qui exprime l' nergie absorb e par un tissu cible. Il correspond l'absorption de 104 ergs par gramme de tissu. Un centigray (cGy), qui est l'absorption de 100 ergs par gramme de tissu, quivaut l'exposition des tissus 100 rads (R) ( dose absorb e par rayonnement ). La nomenclature cGy a maintenant remplac le rad dans le langage m dical. Le sievert (Sv) est une unit de dose quivalente qui d pend des effets biologiques plut t que physiques des rayonnements (il a remplac une unit appel e rem). Pour une m me dose absorb e, divers types de rayonnement diff rent dans l' tendue des dommages qu'ils produisent. La dose quivalente contr le cette variation et fournit une unit de mesure uniforme. La dose quivalente (exprim e en sieverts) correspond la dose absorb e (exprim e en grays) multipli |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e par l'efficacit biologique relative du rayonnement. L'efficacit biologique relative d pend du type de rayonnement, du type et du volume des tissus expos s, de la dur e de l'exposition, ainsi que d'autres facteurs biologiques (voir ci-dessous). La dose efficace des rayons X, de la tomodensitom trie (TDM) et d'autres proc dures d'imagerie et de m decine nucl aire est g n ralement exprim e en millisieverts (mSv). Pour le rayonnement X, 1 mSv = 1 mGy. Principaux d terminants des effets biologiques des rayonnements ionisants En plus des propri t s physiques du rayonnement, ses effets biologiques d pendent fortement des variables suivantes : Taux de livraison. Le taux d'administration modifie consid rablement l'effet biologique. Bien que l'effet de l' nergie rayonnante soit cumulatif, l'administration en doses fractionn es peut permettre aux cellules de r parer une partie des dommages dans les intervalles. Ainsi, des doses fractionn es d' nergie rayonnante n'ont un effet cumulatif que dans la mesure o la r paration pendant les intervalles est incompl te. La radioth rapie des tumeurs exploite la capacit des cellules normales se r parer et se r tablir plus rapidement que les cellules tumorales. Taille du champ. La taille du champ expos aux rayonnements a une grande influence sur ses cons quences. Le corps peut supporter des doses relativement lev es de rayonnement lorsqu'elles sont d livr es de petits champs soigneusement prot g s, tandis que de plus petites doses d livr es des champs plus grands peuvent tre mortelles. Prolif ration cellulaire. Parce que les rayonnements ionisants endommagent l'ADN, les cellules qui se divisent rapidement sont plus vuln rables aux l sions que les cellules quiescentes. Sauf des doses extr mement lev es qui alt rent la transcription de l'ADN, les dommages l'ADN sont compatibles avec la survie dans les cellules non divis es, telles que les neurones et les cellules musculaires. Cependant, comme nous l'avons vu au chapitre 6, dans les cellules en division, les dommages l'ADN sont d tect s par des capteurs qui produisent des signaux conduisant la r gulation positive de p53, le gardien du g nome . p53 r gule son tour la hausse l'expression des g nes qui conduisent initialement l'arr t du cycle cellulaire et, si les dommages l'ADN sont trop importants pour tre r par s, des g nes qui provoquent la mort cellulaire par apoptose. Il est donc compr hensible que les tissus ayant un taux lev de renouvellement cellulaire, tels que les gonades, la moelle osseuse, le tissu lympho de et la muqueuse du tractus gastro-intestinal, soient extr mement vuln rables aux radiations, et la l sion se manifeste t t apr s l'exposition. http://ebooksmedicine.net Hypoxie. La production de ROS par la radiolyse de l'eau est le m canisme le plus important des dommages l'ADN par les rayonnements ionisants. L'hypoxie tissulaire, telle qu'elle peut exister au centre de tumeurs croissance rapide et peu vascularis es, peut ainsi r duire l' tendue des dommages et l'efficacit de la radioth rapie dirig e contre les tumeurs. L sions vasculaires. Les dommages aux cellules endoth liales, qui sont mod r ment sensibles aux radiations, peuvent provoquer un r tr cissement ou une occlusion des vaisseaux sanguins, entra nant une alt ration de la gu rison, une fibrose et une atrophie isch mique chronique. Ces changements peuvent appara tre des mois ou des ann es apr s l'exposition. Malgr la faible sensibilit des cellules c r brales aux rayonnements, les l sions vasculaires apr s l'irradiation peuvent entra ner des manifestations tardives de l sions dues aux rayonnements dans ce tissu. La cible cellulaire la plus importante des rayonnements ionisants est l'ADN ( Fig. 8.14 ). Les dommages l'ADN caus s par des rayonnements ionisants qui ne sont pas r par s avec pr cision entra nent des mutations, qui peuvent se manifester des ann es ou des d cennies plus tard par un cancer. Les rayonnements ionisants peuvent causer de nombreux types de dommages dans l'ADN, notamment des dommages une base, des cassures simple et double brin et des r ticulations entre l'ADN et les prot ines. Dans les cellules survivantes, de simples d fauts peuvent tre r par s par divers syst mes de r paration enzymatique contenus dans les cellules de mammif res (voir chapitre 6). Ces syst mes de r paration sont li s la r gulation du cycle cellulaire par des prot ines telles que l'ATM (ataxie-t langiectasie mut e) qui initie la transduction du signal apr s les dommages, et la p53, qui peut arr ter transitoirement le cycle cellulaire pour permettre la r paration de l'ADN ou pour d clencher l'apoptose des cellules irr parables. Cependant, les cassures double brin peuvent persister sans r paration, ou la r paration des l sions peut tre impr cise (sujette aux erreurs), cr ant des mutations. Si les points de contr le du cycle cellulaire ne fonctionnent pas (par exemple, en raison de mutations dans TP53), les cellu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | les dont le g nome est anormal et instable survivent Inhibition de l' chec ou de la division cellulaire suppl mentaire R paration aberrante transformant le f tus ou les cellules germinales : t ratogen se v nements de canc rogen se Mort cellulaire Fig. 8.14 Effets des rayonnements ionisants sur l'ADN et leurs cons quences. direct, travers la formation de radicaux libres.et peut s' tendre en tant que clones anormaux pour former des tumeurs ventuellement. Une cons quence fr quente de la radioth rapie anticanc reuse est le d veloppement d'une fibrose dans le champ irradi ( Fig. 8.15 ). La fibrose peut survenir des semaines ou des mois apr s l'irradiation, entra nant le remplacement des cellules parenchymateuses mortes par du tissu conjonctif et la formation de cicatrices et d'adh rences (voir chapitre 3). Comme nous l'avons d j mentionn , les rayonnements ionisants provoquent des l sions vasculaires et l'isch mie tissulaire qui en r sulte. Les l sions vasculaires, la destruction des cellules souches tissulaires par les rayonnements ionisants et la lib ration de cytokines et de chimiokines qui favorisent une r action inflammatoire contribuent toutes l'activation des fibroblastes et au d veloppement de la fibrose induite par les radiations. Fig. 8.15 Modifications vasculaires et fibrose des glandes salivaires produites par la radioth rapie de la r gion du cou. (A)Normalsalivar ygland ; (B)la fibrose caus e par les rayonnements ; (C)fibrose et modifications vasculaires consistant en un paississement fibro-intimale et une t ro-alt rassorose. V, Vessellumen ; I, thickenedintima. (A C, avec l'aimable autorisation de la Dre Melissa Upton, D partement de pathologie, Universit de Washington, Seattle, Washington.) http://ebooksmedicine.net CERVEAU Adulte PEAU r sistante Atrophie, cancerMOELLE GONADE Granulocytop nie An mie Lymphop nie Fig. 8.16 Vue d'ensemble des principales cons quences morphologiques des l sions dues aux rayonnements. Latech angesse se produisant des mois des ann es. SDRA, syndrome de d tresse respiratoire aigu . MORPHOLOGIELes survivants des dommages nerg tiques radiants montrent un large ventail de modifications structurelles dans les chromosomes, y compris des d l tions, des cassures, des translocations et des fragmentations. Le fuseau th matique devient souvent d sordonn , et la polyplo die et l'aneuplo die peuvent tre rencontr es. Un gonflement nucl aire, une condensation et un agglutination de la chromatine peuvent appara tre ; des ruptures de la membrane nucl aire peuvent galement tre not es. Une apoptose peut survenir. Des cellules morphologie nucl aire anormale peuvent tre produites et persister pendant des ann es, y compris des cellules g antes avec des noyaux hpl omorphes ou plus qu'un noyau. des doses extr mement lev es, des caract ristiques qui risquent de provoquer la mort cellulaire, telles que la pycnose nucl aire, apparaissent rapidement. En plus d'affecter l'ADN et les noyaux, l' nergie rayonnante peut induire une vari t de modifications cytoplasmiques, y compris le gonflement cytoplasmique, la distorsion mitochondriale et la d g n rescence du RE. La constellation histologique du pl omorphisme cellulaire, de la formation de cellules g antes, des modifications des noyaux et des figures mitotiques cr e une similitude plus que passag re entre les cellules l s es par les radiations et les cellules canc reuses, un probl me qui tourmente le pathologiste lorsqu'il value les tissus post-irradiation pour la persistance ou la r cidive du cancer. Au niveau microscopique, les modifications vasculaires et la fibrose interstitielle sont des tissus irradi s pro minents ( Fig.8.15 ). Au cours de la p riode post-irradiation imm diate, les vaisseaux peuvent ne pr senter qu'une dilatation. Plus tard, ou des doses plus lev es, une vari t de modifications d g n ratives apparaissent, y compris le gonflement et la vacuolisation des cellules endoth liales, ou m me des parois molles de petits vaisseaux tels que les capillaires et les veinules. Plus tard encore, la prolif ration des cellules h licellulaires endot et l'hyalinisation du collag ne avec paississement de la couche m diane sont observ es dans les vaisseaux irradi s, entra nant un r tr cissement ou une oblit ration marqu s de la lumi re vasculaire. ce moment-l , une augmentation du collage interstitiel dans le champ irradi , conduisant des cicatrices et des contractions, devient g n ralement vidente. La figure 8.16 illustre les principales cons quences des l sions dues aux rayonnements. Comme nous l'avons d j mentionn , les organes et les tissus les plus sensibles sont les gonades, les syst mes h matopo tique et lympho de et la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Les doses seuils estim es pour les effets d'une exposition aigu aux rayonnements dans divers organes sont pr sent es dans Tableau 8.7 . Les modifications des syst mes h matopo tique et lympho de, ainsi que les cancers induits |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | par l'exposition environnementale ou professionnelle aux rayonnements ionisants, sont r sum s comme suit : Syst mes h matopo tique et lympho de. Les syst mes h matopo tique et lympho de sont extr mement sensibles aux l sions dues aux radiations et m ritent une mention sp ciale. Avec une Embryonnaire destruction des neurones et des cellules gliales (semaines mois) ryth me, d me (pr coce)Dyspigmentation (semaines mois) (mois ann es)Fibrose interstitielle (mois ann es) Fibrose de la paroi (tardive)Atrophie et fibrose des gonades (tardive)Tableau 8.7 Doses seuils estim es pour les effets aigus des rayonnements sur des organes sp cifiques 0,15 0,50 R versibleEffets cutan s(par exemple, Peau1,0 2,0 ryth me)St rilit permanenteOvaires2,5 6,0 Perte de cheveux temporairePeau3.0 5.0 3.5 5.0 http://ebooksmedicine.net doses et de grands champs d'exposition, une lymphop nie s v re peut appara tre dans les heures suivant l'irradiation, accompagn e d'un r tr cissement des ganglions lymphatiques et de la rate. Les radiations d truisent directement les lymphocytes, la fois dans le sang circulant et dans les tissus (ganglions, rate, thymus, intestin). Avec des doses subl tales de rayonnement, la r g n ration des prog niteurs viables est rapide, ce qui permet de r tablir un nombre normal de lymphocytes. Les pr curseurs h matopo tiques de la moelle osseuse sont galement tr s sensibles l' nergie rayonnante, ce qui produit une aplasie de la moelle d pendant de la dose. Les effets aigus de l'irradiation de la moelle osseuse sur la num ration globulaire p riph rique refl tent la cin tique du renouvellement des l ments form s - les granulocytes, les plaquettes et les globules rouges, qui ont des demi-vies de moins de 1 jour, 10 jours et 120 jours, respectivement. Apr s une br ve augmentation du nombre de neutrophiles en circulation, la neutrop nie appara t en quelques jours. Le nombre de neutrophiles atteint son nadir, souvent un nombre proche de z ro, au cours de la deuxi me semaine. Si le patient survit, la r cup ration compl te des granulocytes peut prendre 2 3 mois. La thrombocytop nie appara t la fin de la premi re semaine, le nadir de la num ration plaquettaire se produisant un peu plus tard que celui des granulocytes ; La r cup ration est galement retard e. L'an mie appara t au bout de 2 3 semaines et peut persister pendant des mois. Naturellement, des doses plus lev es de rayonnement produisent des cytop nies plus graves et des p riodes de r cup ration plus longues. Des doses tr s lev es tuent les cellules souches de la moelle et induisent une aplasie permanente (an mie aplasique) marqu e par un chec de la r cup ration de la num ration globulaire, alors qu' des doses plus faibles, l'aplasie est transitoire. Exposition environnementale et d veloppement du cancer. Toute cellule capable de se diviser qui a subi des mutations a le potentiel de devenir canc reuse. Ainsi, une incidence accrue de n oplasmes peut survenir dans n'importe quel organe apr s une exposition aux rayonnements ionisants. Il est difficile de d terminer le niveau de rayonnement n cessaire pour augmenter le risque de cancer, mais il ne fait aucun doute que des expositions aigu s ou prolong es entra nant des doses de 100 mSv ont des cons quences graves, y compris le cancer. Ceci est document par l'incidence accrue des leuc mies et des tumeurs divers endroits (tels que la thyro de, le sein et les poumons) chez les survivants des bombardements atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki, l'augmentation des cancers de la thyro de chez les survivants de l'accident de Tchernobyl et le d veloppement de cancers secondaires , tels que la leuc mie my lo de aigu . syndrome my lodysplasique et tumeurs solides, chez les personnes qui ont re u une radioth rapie pour des cancers tels que le lymphome hodgkinien. On pense que le risque de cancers secondaires apr s l'irradiation est le plus lev chez les enfants. Ceci est bas en partie sur une tude pid miologique grande chelle montrant que les enfants qui re oivent au moins deux tomodensitogrammes ont des risques accrus tr s faibles mais mesurables de leuc mie et de cerveau malin Tableau 8.8 Effets des tumeurs des rayonnements ionisants du corps entier, et sur des tudes plus anciennes montrant que la radioth rapie la poitrine est particuli rement susceptible de produire des cancers du sein lorsqu'elle est administr e des adolescentes. Exposition professionnelle et d veloppement du cancer. Le radon est un produit omnipr sent de la d sint gration spontan e de l'uranium. Les agents canc rig nes sont deux sous-produits de la d sint gration du radon (le polonium 214 et le polonium 218, ou produits de filiation du radon ), qui mettent des particules alpha et ont une courte demi-vie. Ces particules se d posent dans les poumons, et une exposition chronique chez les mineurs d'uranium peut donner lieu des carcinomes pulmonaires. Des risques sont galement pr sents dans les mai |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sons o les niveaux de radon sont tr s lev s, comparables ceux que l'on trouve dans les mines. Cependant, il y a peu ou pas de preuves sugg rant que le radon contribue au risque de cancer du poumon dans le m nage moyen. L'exposition de grandes zones du corps des doses m me faibles de rayonnement peut avoir des effets d vastateurs. Les dosages inf rieurs 1 Sv produisent des sympt mes minimes ou nuls. Cependant, des expositions plus importantes ont des effets sur la sant connus sous le nom de syndromes d'irradiation aigu , qui, des doses de plus en plus lev es, impliquent le syst me h matopo tique, le syst me gastro-intestinal et le SNC. Les syndromes associ s l'exposition de l'ensemble du corps aux rayonnements ionisants sont r sum s dans Tableau 8.8 RAYONNEMENTL SIONDniveaux de dose et grands champs d'exposition, lymphop doses s v res et grands champs d'exposition, lymphope s v re Les rayonnements ionisants peuvent endommager les cellulesdirectement ou indirectement en g n rant des radicaux libres partir de l'eau ou de l'oxyg ne mol culaire. rayonnement ionisantendommagementADN ; Par cons quent, les cellules qui se divisent rapidement, telles que les cellules germinales, et la moelle osseuse sont tr s sensibles aux l sions dues aux radiations. Des dommages l'ADN qui ne sont pas r par s de mani re ad quate peuvent entra ner des mutations qui pr disposent la formation de cellules en plastique et en plastique. Les rayonnements ionisants peuvent causer des l sions vasculaires et une scl rose, entra nant des cellules chymateuses isch miques n crosisofpes et leur remplacement par des tissus fibreux. Des millions de personnes dans les pays en d veloppement meurent de faim ou vivent au bord de la famine, tandis que ceux du monde d velopp , et plus r cemment du monde en d veloppement, luttent pour viter les calories et l'ob sit qui les accompagne ou craignent que ce qu'ils mangent puisse contribuer l'ath roscl rose et l'ath roscl rose. Mainsignsand- Mod r leucop nieLeucop nie, h morragie, diarrh e, fi vre, lectrolyteAtaxie, coma, convulsions, sympt me de l' pilation, vomissementsd s, vomissements, vomissements http://ebooksmedicine.net hypertension. Ainsi, le manque de nutrition et la surnutrition sont des probl mes de sant majeurs. Une alimentation saine fournit (1) suffisamment d' nergie, sous forme de glucides, de graisses et de prot ines, pour les besoins m taboliques quotidiens de l'organisme ; (2) les acides amin s et les acides gras essentiels (ainsi que non essentiels), utilis s comme l ments constitutifs pour la synth se de prot ines et de lipides structurels et fonctionnels ; et (3) des vitamines et des min raux, qui fonctionnent comme des coenzymes ou des hormones dans les voies m taboliques vitales ou, comme dans le cas du calcium et du phosphate, comme des composants structurels importants. Dans le cas de la malnutrition primaire, l'un ou l'ensemble de ces composants sont absents de l'alimentation. En revanche, dans le cas de la malnutrition secondaire ou conditionnelle, l'apport alimentaire en nutriments est ad quat et la malnutrition r sulte d'une mauvaise absorption des nutriments, d'une mauvaise utilisation ou d'un mauvais stockage, de pertes excessives ou de besoins accrus. Les causes de la malnutrition secondaire peuvent tre regroup es en trois grandes cat gories mais qui se chevauchent : les maladies gastro-intestinales, les maladies d bilitantes chroniques et les maladies critiques aigu s. La malnutrition est r pandue et peut tre grossi re ou subtile. Certaines causes courantes d'insuffisances alimentaires sont num r es ici. Pauvret . Les sans-abri, les personnes g es et les enfants des pauvres souffrent souvent de malnutrition s v re ainsi que de carences en nutriments l' tat de traces. Dans les pays pauvres, la pauvret , ainsi que les s cheresses, les mauvaises r coltes et la mort du b tail, cr ent un environnement propice la malnutrition chez les enfants et les adultes. Ignorance. M me les riches peuvent ne pas reconna tre que les nourrissons, les adolescents et les femmes enceintes ont des besoins nutritionnels accrus. L'ignorance du contenu nutritionnel de divers aliments contribue galement la malnutrition, comme suit : (1) une carence en fer se d veloppe souvent chez les nourrissons nourris exclusivement avec du lait artificiel ; (2) le riz poli utilis comme pilier d'un r gime alimentaire peut manquer de quantit s ad quates de thiamine ; et (3) l'iode fait souvent d faut dans la nourriture et l'eau dans les r gions loign es des oc ans, moins qu'une suppl mentation ne soit fournie. L'alcoolisme chronique. Les personnes alcooliques peuvent parfois souffrir de malnutrition, mais manquent plus souvent de plusieurs vitamines, en particulier de thiamine, de pyridoxine, d'acide folique et de vitamine A, en raison d'une carence alimentaire, d'une absorption gastro-intestinale d fectueuse, d'une utilisation et d'un stockage anormaux des nutr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | iments, de besoins m taboliques accrus et d'un taux de perte accru. Le fait de ne pas reconna tre la carence en thiamine chez les patients atteints d'alcoolisme chronique peut entra ner des l sions c r brales irr versibles (p. ex., la psychose de Korsakoff, dont il est question au chapitre 23). Maladies aigu s et chroniques. Le taux m tabolique de base s'acc l re dans de nombreuses maladies (chez les patients souffrant de br lures tendues, il peut doubler), ce qui entra ne une augmentation des besoins quotidiens pour tous les nutriments. Le fait de ne pas reconna tre ces besoins nutritionnels peut retarder le r tablissement. La malnutrition est souvent pr sente chez les patients atteints d'un cancer avanc et du sida. Restriction alimentaire auto-impos e. L'anorexie mentale, la boulimie et les troubles de l'alimentation moins manifestes touchent une grande population de personnes pr occup es par l'image corporelle ou souffrant d'une peur d raisonnable des maladies cardiovasculaires (l'anorexie et la boulimie sont abord es dans une section distincte du pr sent chapitre). Autres causes. D'autres causes de malnutrition comprennent les maladies gastro-intestinales, les syndromes de malabsorption acquise et h r ditaire, les traitements m dicamenteux sp cifiques (qui bloquent l'absorption ou l'utilisation de nutriments particuliers) et la nutrition parent rale totale. Le reste de cette section pr sente un aper u g n ral des troubles nutritionnels. Une attention particuli re est accord e la malnutrition aigu s v re, l'anorexie mentale et la boulimie, aux carences en vitamines et en oligo- l ments et l'ob sit , avec un bref examen des relations entre l'alimentation et l'ath roscl rose et le cancer. D'autres nutriments et questions nutritionnelles sont abord s dans le contexte de maladies sp cifiques tout au long du texte. L'Organisation mondiale de la sant d finit la malnutrition aigu s v re (MAS) comme un tat caract ris par un rapport poids/taille consid rablement r duit, inf rieur 3 cart-type des normes de l'OMS. Dans le monde, environ 16 millions d'enfants de moins de 5 ans en sont touch s. Elle est fr quente dans les pays pauvres, o jusqu' 25 % des enfants peuvent tre touch s et o elle contribue largement aux taux de mortalit lev s chez les tr s jeunes. Outre les pertes en vies humaines, les guerres font galement payer un lourd tribut aux r fugi s qui vivent dans une pauvret abjecte. Dans les camps mis en place pour les r fugi s syriens, jusqu' 20 % des enfants souffrent de malnutrition s v re ou mod r e. La MAS, anciennement appel e malnutrition prot ino- nerg tique (MPE), se manifeste par une s rie de syndromes cliniques, tous r sultant d'un apport alimentaire en prot ines et en calories insuffisant pour r pondre aux besoins de l'organisme. Les deux extr mit s du spectre de la MAS sont connues sous le nom de marasme et de kwashiorkor. Il convient de noter que d'un point de vue fonctionnel, il existe deux compartiments prot iques dans l'organisme : le compartiment somatique, repr sent par les prot ines des muscles squelettiques, et le compartiment visc ral, repr sent par les r serves de prot ines dans les organes visc raux, principalement le foie. Ces deux compartiments sont r gl s diff remment, comme d taill ci-dessous. Le compartiment somatique est plus s v rement affect dans le marasme et le compartiment visc ral est plus gravement appauvri dans le kwashiorkor. L' valuation clinique de la sous-nutrition est abord e ensuite, suivie des descriptions du marasme et du kwashiorkor. Le diagnostic de MAS est vident dans ses formes les plus graves. Dans les formes l g res mod r es, l'approche habituelle consiste comparer le poids corporel pour une taille donn e par rapport aux tables standard ; D'autres param tres utiles sont les r serves de graisse, la masse musculaire et les niveaux de certaines prot ines s riques. Avec une perte de graisse, l' paisseur mesur e des plis cutan s (qui comprend la peau et le tissu sous-cutan ) est r duite. Si le compartiment prot ique somatique est catabolis , la r duction de la masse musculaire qui en r sulte se traduit par une r duction de la circonf rence du milieu du bras. La mesure des prot ines s riques (albumine, transferrine et autres) fournit une estimation de l'ad quation du compartiment prot ique visc ral. Des tudes r centes sugg rent un r le du microbiome intestinal dans la pathogen se de la MAS. Il existe une diff rence substantielle dans la flore microbienne des enfants atteints de MAS par rapport au microbiome intestinal des enfants normaux. Il semble que les alt rations du microbiome ne soient pas seulement les cons quences de la MAS, mais qu'elles jouent un r le dans leur causalit . http://ebooksmedicine.net Fig. 8.17 Malnutrition infantile. (A)Marasme.Notezla perte de masse musculaire et de graisse sous-cutan e ; La t te semble tre plus large. (B)L'enfant pr sente un d me g n ralis , vu comme une ascite et des puffin |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s, un visage mou, des mains et des jambes. (A, de la Clinique Barak, Reisebericht Kenya.) Le marasme se d veloppe lorsque le r gime alimentaire manque cruellement de calories ( Fig. 8.17A ). Un enfant marasmique souffre d'un retard de croissance et d'une perte de masse musculaire la suite d'un catabolisme et d'un puisement du compartiment prot ique somatique. Cela semble tre une r ponse adaptative qui fournit au corps des acides amin s comme source d' nergie. Il est int ressant de noter que le compartiment prot ique visc ral, qui est probablement plus critique pour la survie, n'est que marginalement appauvri, de sorte que les taux d'albumine s rique sont normaux ou l g rement r duits. En plus des prot ines musculaires, la graisse sous-cutan e est galement mobilis e et utilis e comme carburant. La production de leptine (abord e plus loin dans la section Ob sit ) est faible, ce qui peut stimuler l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien pour produire les niveaux lev s de cortisol qui contribuent la lipolyse. Avec de telles pertes de graisse musculaire et sous-cutan e, les extr mit s sont maci es ; En comparaison, la t te semble trop grande pour le corps. L'an mie et les manifestations de carences en multivitamines sont pr sentes, et il existe des signes de d ficience immunitaire, en particulier d'immunit m di e par les lymphocytes T. Par cons quent, des infections concomitantes sont g n ralement pr sentes, ce qui impose un stress suppl mentaire un corps d j affaibli. Kwashiorkor se produit lorsque la privation en prot ines est relativement sup rieure la r duction des calories totales (Fig. 8.17B ). Il s'agit de la forme la plus fr quente de MAS observ e chez les enfants africains qui ont t sevr s trop t t et qui ont ensuite t nourris presque exclusivement avec un r gime glucidique (le nom kwashiorkor, de la langue Ga au Ghana, d crit la maladie chez un b b qui appara t apr s l'arriv e d'un autre enfant). La pr valence du kwashiorkor est galement lev e dans les pays pauvres d'Asie du Sud-Est. Les formes moins s v res peuvent se produisent dans le monde entier chez les personnes atteintes d' tats diarrh iques chroniques, dans lesquels les prot ines ne sont pas absorb es, ou chez les personnes souffrant de perte chronique de prot ines (par exemple, les ent ropathies perdant des prot ines, le syndrome n phrotique ou les s quelles de br lures tendues). De rares cas de kwashiorkor r sultant de r gimes la mode ou du remplacement du lait par des boissons base de riz ont t signal s aux tats-Unis. Chez le kwashiorkor, contrairement au marasme, une privation marqu e en prot ines est associ e une perte s v re du compartiment prot ique visc ral, et l'hypoalbumin mie qui en r sulte donne lieu un d me g n ralis ou d pendant ( Fig. 8.17 ). Le poids des enfants atteints de kwashiorkor s v re est g n ralement de 60 % 80 % de la normale. Cependant, la v ritable perte de poids est masqu e par l'augmentation de la r tention d'eau ( d me). En plus du marasme, il y a une conomie relative de la graisse sous-cutan e et de la masse musculaire. La perte modeste de ces compartiments peut galement tre masqu e par un d me. Les enfants atteints de kwashiorkor pr sentent des l sions cutan es caract ristiques avec une alternance de zones d'hyperpigmentation, de desquamation et d'hypopigmentation, donnant un aspect de peinture caill e . Les changements capillaires comprennent la perte de couleur ou l'alternance de bandes de couleur p le et plus fonc e, le lissage, la texture fine et la perte d'attachement ferme au cuir chevelu. D'autres caract ristiques qui distinguent le kwashiorkor du marasme comprennent une st atose h patique largie (r sultant d'une synth se r duite de la prot ine porteuse des lipoprot ines) et le d veloppement de l'apathie, de l'apathie et de la perte d'app tit. Comme dans le marasme, des carences en vitamines sont susceptibles d' tre pr sentes, ainsi que des d fauts d'immunit et des infections secondaires. Chez le kwashiorkor, l'inflammation caus e par l'infection produit un tat catabolique qui aggrave la malnutrition. Comme nous l'avons d j mentionn , le marasme et le kwashiorkor repr sentent les deux extr mit s d'un spectre, et il existe un chevauchement consid rable. http://ebooksmedicine.net Aux tats-Unis, la malnutrition secondaire se d veloppe souvent chez les patients atteints de maladies chroniques, g s et alit s. On estime que plus de 50 % des r sidents g s des maisons de retraite aux tats-Unis souffrent de malnutrition. Une perte de poids de plus de 5 % r sultant de la malnutrition multiplie par pr s de 5 le risque de mortalit chez les patients des maisons de retraite. Une forme particuli rement grave de malnutrition secondaire, appel e cachexie, se d veloppe souvent chez les patients atteints d'un cancer avanc (Chapitre 6). L' maciation n'est que trop apparente et pr sage souvent la mort. Bien que la perte d'app tit puisse l'expliquer en part |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ie, la cachexie peut appara tre avant que l'app tit ne diminue. Les m canismes sous-jacents sont complexes, mais semblent impliquer des cytokines s cr t es par les cellules tumorales, en particulier le TNF, qui sont lib r es dans le cadre de la r ponse de l'h te aux tumeurs avanc es. Ces facteurs stimulent directement la d gradation des prot ines musculaires squelettiques et stimulent galement la mobilisation des graisses partir des r serves de lipides. Les changements anatomiques caract ristiques sont(1) l' chec de croissance, (2) l'avenir p riph rique et (3) la perte de graisse corporelle et la troph e musculaire, plus marqu s dans le marasme. Le lis ver inkwashiorkor, mais pas le marasme, est largi et gras ; superpos ecirrhoseisrare. L'intestin gr le pr sente une diminution de l'indice th totique dans la crypte molle, associ e la mucosalatrophie et la perte de villosit s et de microvillosit s. Dans de tels cas, une perte concomitante d'enzymes de l'intestin gr le se manifeste, se manifestant le plus souvent par une carence en disaccharidas. Par cons quent, les nourrissons intol rants au lactate au d part et peuvent ne pas bien r pondre aux r gimes base de lait pleine puissance. Avec le traitement, les modifications techniques sont r versibles. La moelle osseuse du kwashiorkoror et du marasmus peut tre hypoplasique, principalement en raison d'une diminution du nombre de cellules rouges. Ainsi, l'an mie est g n ralement pr sente, le plus souvent hypochrome, microcytaire due une carence en fer, mais une d ficienceoffolate concomitante peut conduire une mixit microcytaire-macrocyticane. Le cerveau des nourrissons n s d'une m re mal nourrie et souffrant de MA au cours des 1 ou 2 premi res ann es de la vie a t signal par un chercheur qui a montr une troph e c r brale, un nombre r duit de neurones et une my linisation alt r e de la substance blanche. De nombreux autres changements peuvent tre pr sents, y compris(1) la troph e thymique et lympho de (plus marqu e que l'inmarasme), (2) les alt rations anatomiques induites par des infections intercurrentes, en particulier avec d'autres parasites, et (3) les carences d'autres nutriments n cessaires tels que l'asiodine et les vitamines. L'anorexie mentale est un tat de famine auto-induite entra nant une perte de poids marqu e ; La boulimie est une condition dans laquelle le patient se gave de nourriture puis provoque des vomissements. La boulimie est plus fr quente que l'anorexie mentale et engendre un meilleur pronostic. On estime qu'elle survient chez 1 2 % des femmes et 0,1 % des hommes, avec un ge moyen au d but de la grossesse de 20 ans. Ces troubles surviennent principalement chez les jeunes femmes auparavant en bonne sant qui ont acquis une obsession pour atteindre ou maintenir la minceur. Les signes cliniques de l'anorexie mentale sont g n ralement similaires ceux de la MAS. De plus, les effets sur le syst me endocrinien sont pro minents. L'am norrh e, r sultant d'une diminution de la s cr tion de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (et par cons quent d'une diminution de la s cr tion d'hormones lut inisantes et folliculo-stimulantes), est si fr quente que sa pr sence est presque une caract ristique diagnostique. D'autres signes courants, li s une diminution de la lib ration d'hormones thyro diennes, comprennent l'intol rance au froid, la bradycardie, la constipation et des changements dans la peau et les cheveux. De plus, la d shydratation et les anomalies lectrolytiques sont fr quentes. Les poils du corps peuvent tre augment s mais sont g n ralement fins et p les (lanugo). La densit osseuse est diminu e, probablement en raison de faibles niveaux d' strog nes, qui imitent l'acc l ration post-m nopausique de l'ost oporose. Comme pr vu en cas de malnutrition s v re, une an mie, une lymphop nie et une hypoalbumin mie peuvent tre pr sentes. Une complication majeure de l'anorexie mentale est une susceptibilit accrue l'arythmie cardiaque et la mort subite, toutes deux r sultant d'une hypokali mie. Dans la boulimie, l'hyperphagie boulimique est la norme. D' normes quantit s de nourriture, principalement des glucides, sont ing r es, pour tre suivies de vomissements induits. Bien que les irr gularit s menstruelles soient courantes, l'am norrh e survient chez moins de 50 % des patientes boulimiques, probablement parce que le poids et les taux de gonadotrophine sont maintenus pr s de la normale. Les principales complications m dicales sont li es aux vomissements induits continus et l'utilisation chronique de laxatifs et de diur tiques. Il s'agit notamment de (1) d s quilibres lectrolytiques (hypokali mie), qui pr disposent le patient aux arythmies cardiaques ; (2) aspiration pulmonaire du contenu gastrique ; et (3) rupture de l' sophage et de l'estomac. N anmoins, il n'y a pas de signes et de sympt mes sp cifiques ce syndrome, et le diagnostic doit reposer sur une valuation psychologique compl te du patient |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | . Avant de r sumer les fonctions des diff rentes vitamines et les cons quences de leur carence, quelques remarques g n rales s'imposent. Treize vitamines sont n cessaires la sant ; quatre A, D, E et K sont liposolubles et les autres sont solubles dans l'eau. La distinction entre les vitamines liposolubles et hydrosolubles est importante ; bien que les premiers soient plus facilement stock s dans l'organisme, ils peuvent tre mal absorb s dans les troubles de malabsorption des graisses, caus s par des perturbations des fonctions digestives (discut es au chapitre 15). Certaines vitamines peuvent tre synth tis es de mani re endog ne : la vitamine D partir de st ro des pr curseurs, la vitamine K et la biotine par la microflore intestinale, et la niacine partir du tryptophane, un acide amin essentiel. Nonobstant cette synth se endog ne, un apport alimentaire de toutes les vitamines est essentiel pour la sant . La carence d'une seule vitamine est rare, et les carences en une ou plusieurs vitamines peuvent accompagner la MAS concomitante. Dans les sections suivantes, les vitamines A, D et C sont pr sent es en d tail en raison de leur large gamme de fonctions et les changements morphologiques des tats d ficients. Il est suivi d'un r sum sous forme de tableau des principales cons quences des carences en vitamines restantes E, K et complexe B et en certains min raux essentiels. http://ebooksmedicine.net Les principales fonctions de la vitamine A sont le maintien d'une vision normale, la r gulation de la croissance et de la diff renciation cellulaires et la r gulation du m tabolisme des lipides. La vitamine A est un nom g n rique pour un groupe de compos s liposolubles apparent s qui comprennent le r tinol, le r tinien et l'acide r tino que, qui ont des activit s biologiques similaires. Le r tinol est le nom chimique de la vitamine A. C'est la forme de transport et, comme l'ester de r tinol, galement la forme de stockage. Un terme largement utilis , les r tino des, fait r f rence la fois aux produits chimiques naturels et synth tiques qui sont structurellement li s la vitamine A, mais qui n'ont pas n cessairement d'activit de la vitamine A. Les aliments d'origine animale tels que le foie, le poisson, les ufs, le lait et le beurre sont des sources alimentaires importantes de vitamine A pr form e. Les l gumes verts jaunes et feuilles telles que les carottes, les courges et les pinards fournissent de grandes quantit s de carot no des, dont beaucoup sont des provitamines qui sont m tabolis es en vitamine A active dans le corps. Les carot no des contribuent environ 30 % de la vitamine A dans l'alimentation humaine ; le plus important d'entre eux est le -carot ne, qui est efficacement converti en vitamine A. L'apport nutritionnel recommand en vitamine A est exprim en quivalents r tinol, pour tenir compte la fois de la vitamine A pr form e et du -carot ne. La vitamine A est une vitamine liposoluble, et son absorption n cessite de la bile, des enzymes pancr atiques et un certain niveau d'activit antioxydante dans les aliments. Le r tinol (g n ralement ing r sous forme d'ester de r tinol) et le -carot ne sont absorb s par la paroi intestinale, o le -carot ne est converti en r tinol ( Fig. 8.18 ). Le r tinol est ensuite transport dans les chylomicrons, o il est absorb dans les cellules h patiques par le r cepteur de l'apolipoprot ine E. Plus de 90 % des r serves de vitamine A de l'organisme sont stock es dans le foie, principalement dans les cellules stellaires p risinuso dales (Ito). Chez les personnes en bonne sant qui ont une alimentation ad quate, ces r serves sont suffisantes pour soutenir les besoins de l'organisme pendant au moins 6 mois. Les esters de r tinol stock s dans le foie peuvent tre mobilis s ; avant sa lib ration, le r tinol se lie une prot ine sp cifique de liaison au r tinol (RBP), synth tis e dans le foie. L'absorption du r tinol et de la RBP dans les tissus p riph riques d pend des r cepteurs RBP de surface cellulaire. Apr s absorption par les cellules, le r tinol est lib r et le RBP est recycl dans le sang. Le r tinol peut tre stock dans les tissus p riph riques sous forme d'ester de r tinyle ou peut tre oxyd pour former de l'acide r tino que. Fonction. Chez l'homme, les fonctions les mieux d finies de la vitamine sont les suivantes : Maintien d'une vision normale dans des conditions de lumi re r duite. Le processus visuel implique quatre formes de pigments contenant de la vitamine A : la rhodopsine, situ e dans les cellules en b tonnets, le pigment le plus sensible la lumi re et donc important dans la lumi re r duite ; et trois iodopsines, situ es dans des cellules coniques, chacune r pondant une couleur sp cifique en pleine lumi re. La synth se de la rhodopsine partir du r tinol implique (1) l'oxydation en tout-trans-r tinal, (2) l'isom risation en 11-cis-r tinal et (3) l'interaction avec l'opsine pour former la rhodopsine. Un phot |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | on de lumi re provoque l'isom risation du 11-cis-r tinien en alltrans-r tinien, et une s quence de changements de configuration (vitamine A pr form e) (carot nes, pro-vitamine A) Fig. 8.18 M tabolisme de la vitamine A. dans la rhodopsine, qui produisent un signal visuel. Au cours de ce processus, un influx nerveux est g n r (par des modifications du potentiel membranaire) et transmis par des neurones de la r tine au cerveau. Au cours de l'adaptation l'obscurit , une partie du tout-trans-r tinal est reconvertie en 11-cis-r tinal, mais la majeure partie est r duite en r tinol et perdue dans la r tine, ce qui explique la n cessit d'un approvisionnement continu en r tinol. Potentialiser la diff renciation des cellules pith liales sp cialis es. La vitamine A et les r tino des jouent un r le important dans la diff renciation ordonn e de l' pith lium cylindrique s cr tant du mucus ; Lorsqu'un tat de d ficience existe, l' pith lium subit une m taplasie squameuse, se diff renciant en un pith lium k ratinisant. L'activation des r cepteurs de l'acide r tino que (RAR) par leurs ligands provoque la lib ration de cor presseurs et la formation obligatoire d'h t rodim res avec un autre r cepteur r tino de, connu sous le nom de r cepteur X r tino que (RXR). Les deux RAR et RXR ont trois isoformes, , et . Les h t rodim res RAR/RXR se lient aux l ments de r ponse l'acide r tino que situ s dans les r gions r gulatrices des g nes qui codent pour les r cepteurs des facteurs de croissance, des g nes suppresseurs de tumeurs et des prot ines s cr t es. Gr ce ces effets, les r tino des r gulent la croissance et la diff renciation cellulaires, le contr le du cycle cellulaire et d'autres r ponses biologiques. L'acide tout-trans-r tino que, un puissant d riv acide de la vitamine A, a la plus grande affinit pour les RAR par rapport aux autres r tino des. Effets m taboliques des r tino des. Le RXR, que l'on pense tre activ par l'acide r tino que 9-cis, peut former des h t rodim res avec d'autres r cepteurs nucl aires, tels que les r cepteurs impliqu s dans le m tabolisme des m dicaments, les r cepteurs activ s par les prolif rateurs de peroxysomes (PPAR) et les r cepteurs de la vitamine D. Les PPAR sont des r gulateurs cl s du m tabolisme des acides gras, y compris l'oxydation des acides gras dans les graisses et les muscles, l'adipogen se et le m tabolisme des lipoprot ines. L'association entre RXR et PPAR fournit une explication des effets m taboliques des r tino des sur l'adipogen se. Renforcer l'immunit contre les infections. La suppl mentation en vitamine A peut r duire les taux de morbidit et de mortalit pour certaines formes de diarrh e. De m me, la suppl mentation chez les enfants d' ge pr scolaire atteints de rougeole, en particulier ceux qui sont mal nourris, peut r duire la mortalit et les complications de la maladie, y compris les l sions oculaires et la c cit . Les effets de la vitamine A sur les infections proviennent probablement en partie de sa capacit stimuler le syst me immunitaire par des m canismes peu clairs. Les infections peuvent r duire la biodisponibilit de la vitamine A, peut- tre en induisant la r ponse de phase aigu , qui semble inhiber la synth se de la RBP dans le foie. La baisse de la RBP h patique entra ne une diminution du r tinol circulant, ce qui r duit la disponibilit tissulaire de la vitamine A. L'effet b n fique de la vitamine A dans les maladies diarrh iques peut tre li au maintien et la restauration de l'int grit de l' pith lium de l'intestin. De plus, les r tino des, le -carot ne et certains carot no des apparent s peuvent fonctionner comme des agents photoprotecteurs et antioxydants. Les r tino des ont de vastes effets biologiques, notamment sur le d veloppement embryonnaire, la diff renciation et la prolif ration cellulaires et le m tabolisme des lipides. Les r tino des sont utilis s cliniquement pour traiter les troubles cutan s tels que l'acn s v re et certaines formes de psoriasis, ainsi que pour traiter la leuc mie promy lo de aigu . Comme nous l'avons vu au chapitre 6, l'acide tout-trans-r tino que induit la diff renciation et l'apoptose subs quente des cellules de leuc mie promy lo de aigu gr ce sa capacit se lier une prot ine de fusion PML-RAR qui caract rise cette forme de cancer. tats de carence. Une carence en vitamines se produit dans le monde entier la suite d'une mauvaise nutrition ou d'une malabsorption des graisses. Chez les enfants, les r serves de vitamine A sont puis es par les infections et l'absorption de la vitamine est faible chez les nouveau-n s. Chez les adultes, une carence en vitamine A, associ e l' puisement d'autres vitamines liposolubles, peut se d velopper chez les patients atteints de syndromes de malabsorption, tels que la maladie c liaque, la maladie de Crohn et la colite. La chirurgie bariatrique et l'utilisation continue de laxatifs base d'huile min rale peuvent galement entra ner une carence. Le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s multiples effets d'une carence en vitamine A sont les suivants : Comme nous l'avons d j dit, la vitamine A est un composant de la rhodopsine et d'autres pigments visuels. Il n'est pas surprenant que l'une des premi res manifestations d'une carence en vitamine A soit une vision alt r e, en particulier en cas de lumi re r duite (c cit nocturne). D'autres effets de la carence en vitamine A sont li s son r le dans le maintien de la diff renciation des cellules pith liales ( Fig. 8.19 ). Une carence persistante donne lieu une s rie de modifications impliquant une m taplasie pith liale et une k ratisation. Les changements les plus d vastateurs se produisent dans les yeux et entra nent l'entit clinique appel e x rophtalmie (s cheresse oculaire). Tout d'abord, il y a s cheresse de la conjonctive (xerosis conjonctives) comme la lachrymale normale Taches de Bitot Ulc re corn en K ratomalacie M taplasie avanc e Augmentation du cancer ? Fig.8.19 Carence en vitamine A : cons quences majeures dans l' il et dans la production de m taplasie k ratinisante des surfaces pith liales sp cialis es, et son r le possible dans la m taplasie pith liale. La c cit nocturne et l'immunod ficience ne sont pas repr sent es. Les pith liums s cr tant du mucus sont remplac s par de l' pith lium k ratinis . S'ensuit une accumulation de d bris de k ratine dans de petites plaques opaques (taches de Bitot) et, finalement, l' rosion de la surface corn enne rugueuse, conduisant l'amincissement et la destruction de la corn e (k ratomalacie) et la c cit totale. La carence en vitamine A entra ne galement le remplacement de l' pith lium qui tapisse les voies respiratoires sup rieures et les voies urinaires par des cellules squameuses k ratinisantes (m taplasie pidermo de). La perte de l' pith lium mucociliaire des voies respiratoires pr dispose les patients atteints aux infections pulmonaires, et la desquamation des d bris de k ratine dans les voies urinaires pr dispose aux calculs r naux et v sicaux. L'hyperplasie et l'hyperk ratinisation de l' piderme avec obstruction des canaux des glandes annexielles peuvent produire une dermatose folliculaire ou papuleuse. Une autre cons quence grave du manque de vitamine A est l'immunod ficience. Cette alt ration de l'immunit entra ne des taux de mortalit plus lev s dus des infections courantes telles que la rougeole, la pneumonie et la diarrh e infectieuse. Dans les r gions du monde o la pr valence de la carence en vitamine A est lev e, les compl ments alimentaires r duisent les taux de mortalit pour les maladies infectieuses de 20 30 %. Vitamine AToxicit . Les exc s de vitamines court et long terme peuvent produire des manifestations de toxicit un point pr occupant en raison des m gadoses vant es par certains vendeurs de suppl ments. Les cons quences de l'hypervitaminose aigu A ont t d crites pour la premi re fois en 1597 par Gerrit de Veer, un charpentier de navire chou dans l'Arctique, qui a racont dans son journal les sympt mes graves que lui et d'autres membres de l' quipage ont d velopp s apr s avoir mang du foie d'ours polaire. Avec cette mise en garde l'esprit, le mangeur aventureux devrait noter que la toxicit aigu de la vitamine A a galement t d crite chez les hepatoaficionados qui se r galaient de foies de baleines, de requins et m me de thon ! Les signes et sympt mes d'une toxicit aigu comprennent des maux de t te, des tourdissements, des vomissements, de la stupeur et une vision floue, qui peuvent tous tre confondus avec ceux d'une tumeur c r brale. La toxicit chronique est associ e la perte de poids, l'anorexie, aux naus es, aux vomissements et aux douleurs osseuses et articulaires. L'acide r tino que stimule la production et la fonction des ost oclastes, ce qui entra ne une augmentation de la r sorption osseuse et un risque lev de fractures. Bien que les r tino des synth tiques utilis s pour le traitement de l'acn ne soient pas associ s ces complications, leur utilisation pendant la grossesse doit tre vit e en raison de l'effet t ratog ne bien tabli des r tino des. La fonction principale de la vitamine D liposoluble est le maintien de niveaux plasmatiques ad quats de calcium et de phosphore pour soutenir les fonctions m taboliques, la min ralisation osseuse et la transmission neuromusculaire. ce titre, la vitamine est n cessaire la pr vention des maladies osseuses connues sous le nom de rachitisme (chez les enfants dont les piphyses ne sont pas encore ferm es), d'ost omalacie (chez les adultes) et de t tanie hypocalc mique. En ce qui concerne la t tanie, la vitamine D maintient la concentration correcte de calcium ionis dans le compartiment du liquide extracellulaire. Lorsqu'une carence se d veloppe, la baisse du calcium ionis dans le liquide extracellulaire entra ne une excitation musculaire continue (t tanie). Il convient toutefois de noter que toute r duction du taux de calcium s rique est rapidement |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | corrig e par une s cr tion excessive d'hormone parathyro dienne. Par cons quent, la t tanie est assez rare. Notre attention se concentre ici sur la fonction de la vitamine D dans la r gulation des taux de calcium s rique. M tabolisme. La principale source de vitamine D pour l'humanit est la synth se endog ne dans la peau par conversion photochimique d'un pr curseur, le 7-d hydrocholest rol, aliment par l' nergie de la lumi re UV solaire ou artificielle. L'irradiation de ce compos forme du chol calcif rol, connu sous le nom de vitamine D3 ; dans la discussion qui suit, par souci de simplicit , le terme vitamine D est utilis pour d signer ce compos . Dans des conditions habituelles d'exposition au soleil, environ 90 % de la vitamine D n cessaire est d riv e de mani re endog ne du 7-d hydrocholest rol pr sent dans la peau. Cependant, les Noirs peuvent avoir un niveau plus faible de production de vitamine D chez les la peau cause de la pigmentation de la m lanine (peut- tre un petit prix payer pour la protection contre les cancers induits par les UV). Le petit reste provient de sources alimentaires, telles que les poissons d'eau profonde, les plantes et les c r ales. Dans les sources v g tales, la vitamine D est pr sente sous une forme pr curseur, l'ergost rol, qui est convertie en vitamine D dans le corps. Le m tabolisme de la vitamine D peut tre d crit comme suit ( Fig. 8.20) : 1. Absorption de la vitamine D avec d'autres graisses dans l'intestin ou synth se partir de pr curseurs dans la peau 2. Liaison l' 1-globuline plasmatique (prot ine de liaison la vitamine D) et transport vers le foie 3. Conversion en 25-hydroxyvitamine D (25-OH-D) par la 25-hydroxylase dans le foie 4. Conversion de la 25-OH-D en 1,25-dihydroxyvitamine D [1,25-(OH)2-D] (biologiquement la forme la plus active de la vitamine D) par l' 1-hydroxylase dans le rein La production r nale de 1,25-(OH)2-D est r gul e par trois m canismes : L'hypocalc mie stimule la s cr tion d'hormone parathyro dienne (PTH), qui son tour augmente la conversion de 25-OH-D en 1,25-(OH)2-D en activant l' 1-hydroxylase. L'hypophosphat mie active directement l' 1-hydroxylase, augmentant ainsi la formation de 1,25(OH)2-D. Dans une boucle de r troaction, l'augmentation des niveaux de 1,25-(OH)2-D r gule n gativement la synth se de ce m tabolite en inhibant l'action de l' 1-hydroxylase (les diminutions de 1,25(OH)2-D ont l'effet inverse). Fonctions. Commer tino de et hormones st ro diennes,1,25(OH)2-Dactsen se liant un r cepteur nucl aire de haute affinit qui son tour se lie des s quences d'ADN r gulatrices, induisant ainsi la transcription de g nes cibles sp cifiques. Les r cepteurs du 1,25-(OH)2-D sont pr sents dans la plupart des cellules nucl es du corps, et ils transduisent des signaux qui entra nent diverses activit s biologiques, au-del de celles impliqu es dans l'hom ostasie du calcium et du phosphore. N anmoins, les fonctions les mieux comprises de la vitamine D sont li es au maintien de taux plasmatiques normaux de calcium et de phosphore, par action sur les intestins, les os et les reins ( Fig. 8.20 La forme active de la vitamine D : Stimule l'absorption intestinale du calcium par la r gulation positive du transport du calcium, dans les ent rocytes http://ebooksmedicine.net 1,25 (OH)2D Ca Ca P P Irradiation ultraviolette du 7-d hydrocholest rol dans la peau Vitamine D dans le sang Intestin gr le absorption des sources alimentaires Taux s riques normaux de Ca A (normocalc mie) et de P Absorption s rique Ca et P Produit s rique Ca x P Faible min ralisation osseuse 1,25 (OH)2D PTHPTH Mobilisation de Ca et P -1-hydroxylase Ca CaP P P 2 7 3 6a 6b 4 5 Fig. 8.20 (A)NormalvitaminDm tabolisme. (B)Carence en vitamines.Il n'existe pas de substrat ad quat pour la lhydroxylase ( 1), ce qui entra ne une carence en 1,25- (OH)2D(2),et une absorption d ficiente du calcium et du phosphore par l'intestin(3),avec,par cons quent, des niveaux de s rum d prim s des deux(4). L'hypocalc mie active les glandes parathyro des(5),provoquant la mobilisation du calciumet du pho sphorus de l'os(6a). Simultan ment, l'hormone parathyro dienne (PTH) induit une perte de phosphate dans l'urine(6b) et une r tention de calcium. Par cons quent, ces niveaux de calcium sont normaux ou presque normaux, mais les niveaux de phosphate sont lev s ; Par cons quent, la min ralisation est alt r e(7). Stimule la r sorption calcique dans les tubules distaux r naux. Collabore avec PTH pour r guler le calcium sanguin. Cela se produit en partie par le biais de la r gulation positive du ligand RANK sur les ost oblastes, qui son tour active les r cepteurs RANK sur les pr curseurs des ost oclastes. L'activation de RANK produit des signaux qui augmentent la diff renciation des ost oclastes et les activit s de r sorption osseuse (Chapitre 21). Favorise la min ralisation de l'os. La vitamine D est n cessaire la min ralisation de la matrice ost o de et du cartilage |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | piphysaire lors de la formation des os plats et longs. Il stimule les ost oblastes synth tiser la prot ine de liaison au calcium, l'ost ocalcine, qui favorise le d p t de calcium. Il convient de noter que les effets de la vitamine D sur les os d pendent des taux plasmatiques de calcium : d'une part, dans les tats hypocalc miques, le 1,25-(OH)2-D associ la PTH augmente la r sorption du calcium et du phosphore des os pour soutenir les niveaux sanguins. D'autre part, dans les tats normocalc miques, la vitamine D est n cessaire au d p t de calcium dans le cartilage piphysaire et la matrice ost o de. La carence en vitamine D provoque le rachitisme chez les enfants en croissance et l'ost omalacie chez les adultes ; Ces maladies squelettiques sont r pandues dans le monde entier. Ils peuvent r sulter d'une alimentation d ficiente en calcium et en vitamine D, mais l'exposition limit e au soleil est probablement plus importante (par exemple, chez les femmes fortement voil es, les enfants n s de m res qui ont des grossesses fr quentes suivies d'une lactation, ce qui entra ne une carence en vitamine D, et les habitants des climats nordiques avec peu de soleil). D'autres causes moins courantes de rachitisme et d'ost omalacie comprennent les troubles r naux entra nant une diminution de la synth se de 1,25-(OH)2-D ou une appauvrissement en phosphate, et des troubles de malabsorption. Bien que le rachitisme et l'ost omalacie surviennent rarement en dehors des groupes haut risque, les formes plus l g res de carence en vitamine D ( galement appel e insuffisance en vitamine D) entra nant une perte osseuse et des fractures de la hanche sont courantes chez les personnes g es. Des tudes sugg rent galement que la vitamine D peut tre importante pour pr venir la d min ralisation des os. Il semble que certaines variantes g n tiquement d termin es du r cepteur de la vitamine D soient associ es une perte acc l r e de min raux osseux avec le vieillissement et certaines formes familiales d'ost oporose (chapitre 21). Quelle que soit la base, une carence en vitamine D a tendance provoquer une hypocalc mie. Cela stimule son tour la production de PTH, qui (1) active l' 1-hydroxylase r nale, augmentant la quantit de vitamine D active et l'absorption du calcium ; (2) mobilise le calcium des os ; (3) diminue l'excr tion r nale de calcium ; et (4) augmente l'excr tion r nale de phosphate. Ainsi, le taux s rique de calcium est r tabli un niveau proche de la normale, mais l'hypophosphat mie persiste, de sorte que la min ralisation de l'os est alt r e ou qu'il y a un renouvellement osseux lev . La compr hension des changements morphologiques dans le rachitisme et l'ost omalacie est facilit e par un bref r sum du d veloppement et du maintien normaux des os. Le d veloppement d'os plats dans le squelette implique une ossification intramembraneuse, tandis que la formation d'os tubulaires longs proc de par ossification endochondrale. Avec la formation osseuse intramembraneuse, les cellules m senchymateuses se diff rencient directement en ost oblastes, qui synth tisent la matrice ost o de collag ne sur laquelle le calcium se d pose. En revanche, dans le cas de l'ossification endochondrale, le cartilage en croissance au niveau des plaques piphysaires est provisoirement min ralis , puis progressivement r sorb et remplac par une matrice ost o de, qui subit une min ralisation pour cr er de l'os ( Fig. 8.21A MORPHOLOGIELe d rangement de base dans le rachitisme et l'ost omalacie est un exc s de matrice osseuse non min ralis e. Cependant, les changements qui se produisent dans les os en croissance des enfants atteints de rachitisme sont compliqu s par une calcification pr ventive insuffisante http://ebooksmedicine.net Fig. 8.21 Rachitisme. (A)Jonction normale du cartilage d'un jeune enfant.Notezla formation du cartilage et le transit ordonn du cartilage au nouvel os. (B)Jonction rachitique costochondrale dans laquelle la palissade de cartilage est absente. palertrabeculaeconsisten en ost o de non calcifi . (C)L'inclinaison des jambes est la cons quence de la forme d'os faiblement min ralis s chez les enfants atteints de rachitisme. (B, avec l'aimable autorisation du Dr Andrew E. Rosenberg, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.) de cartilage piphysaire, d rangeant croissance osseuse endochondrale. La s quence suivante s'ensuit : Persistance de masses d form es et irr guli res de cartilage, dont beaucoup se projettent dans leur cavit de fl che Perturbation du remplacement ordonn du cartilage par la matrice ost o de, avec largissement et expansion lat rale de la jonction ost ochondrale ( Fig.8.21B Prolif ration anormale de capillaires et de fibroblastes dans la zone d sorganis e r sultant d'une microfracture et d'un os faible, faiblement form Les changements squelettiques globaux d pendent de la v racit du processus th rachitique ; sa dur e ; et, en particulier, les contraintes auxquelles les os |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | individuels sont soumis. Au cours de la phase non ambulatoire de la petite enfance, la t te et la poitrine sont les plus stress es. Les os d moncipitaux peuvent tre aplatis et les os pari taux peuvent tre boucl s par la pression ; Avec le rel chement de la pression, le recul lastique ram ne les os dans leurs positions d'origine (tabes cr niens). Un exc s d'ost o de produit une bosse frontale et une apparence carr e la t te. La d formation de la poitrine r sulte d'une prolif ration de cartilage ou d'ost o de la jonction costochondrale, produisant le chapelet rachitique . La zone m taphysaire affaiblie est soumise l'attraction des muscles respiratoires, ce qui les am ne se pencher vers l'avant, cr ant une protrusion ant rieure du sternum (d formation de la poitrine de pigeon). La traction vers l'int rieur la marge du diaphragme cr e le sillon de Harrison, ceinturant la thoraciccavit la marge inf rieure de la cage thoracique. Lorsqu'un enfant se prom ne l'apparition d'un ricket, des malformations sont susceptibles d'affecter la colonne vert brale, le bassin et les os longs (par exemple, le tibia), causant, la plupart du temps, une lordose lombaire et une courbure des jambes ( Fig.8.21C Chez les adultes atteints d'ost omalacie, le manque de vitamines perturbe le remodelage osseux normal qui se produit tout au long de la vie. L'ost o de nouvellement form , abattu par l'ost oblaste, n'est pas suffisamment min ralis , produisant un exc s d'ost omalacie persistant qui est caract ristique de l'ost omalacie. Bien que les contours ne soient pas affect s, l'os est faible et vuln rable aux fractures ou aux microfractures, qui sont les plus susceptibles d'affecter le corps vert bral et le cou f moral. D'un point de vue histologique, l'ost o de non min ralis peut tre visualis comme une couche paissie de matrice (qui colore l'h matooxyline et les pr parations base d'osine) dispos e autour des trab cules plus basophiles et normalement min ralis es. Effets non squelettiques de la vitamine D. Comme mentionn pr c demment, le r cepteur de la vitamine D est pr sent dans diverses cellules et tissus qui ne participent pas l'hom ostasie du calcium et du phosphore. De plus, les macrophages, les k ratinocytes et les tissus tels que le sein, la prostate et le c lon peuvent produire de la 1,25-dihydroxyvitamine D. Il Il semble que l'activation induite par l'agent pathog ne des r cepteurs de type Toll dans les macrophages provoque une augmentation de l'expression du r cepteur de la vitamine D ainsi qu'une augmentation de la synth se locale de la 1,25-dihydroxyvitamine D. Cela provoque l'activation de l'expression g nique d pendante de la vitamine D dans les macrophages et d'autres cellules immunitaires voisines. L'effet net de ces changements sur la r ponse immunitaire reste d terminer. Il semble que chez certains patients atteints de tuberculose, les suppl ments de vitamine D augmentent le nombre de lymphocytes et am liorent l' limination de Mycobacterium tuberculosis. Il a galement t signal que de faibles niveaux http://ebooksmedicine.net Alt ration de la cicatrisation du p rioste et des articulations de l'ost o de Fig.8.22 Cons quences majeures de la formation alt r e de collag ne caus e par une carence en vitamine C. de la 1,25-dihydroxyvitamine D (<20 ng/mL) sont associ es une augmentation de 30 % 50 % de l'incidence des cancers du c lon, de la prostate et du sein, mais il n'a pas t fermement tabli si la suppl mentation en vitamine D peut ou non r duire le risque de cancer. Toxicit . Une exposition prolong e au soleil peut provoquer des coups de soleil, mais elle ne produit pas un exc s de vitamine D, mais des m gadoses de vitamine administr es par voie orale peuvent entra ner une hypervitaminose. Chez l'enfant, l'hypervitaminose D peut prendre la forme de calcifications m tastatiques des tissus mous tels que le rein ; Chez l'adulte, il provoque des douleurs osseuses et une hypercalc mie. Il est int ressant de noter que le potentiel toxique de cette vitamine est si grand qu' des doses suffisamment importantes, c'est un rodenticide puissant ! Une carence en vitamine C hydrosoluble entra ne le d veloppement du scorbut, caract ris principalement par une maladie osseuse chez les enfants en croissance et par des h morragies et des d fauts de cicatrisation chez les enfants et les adultes. Les marins de la Royal Navy britannique taient surnomm s limeys parce qu' la fin du 18 me si cle, la marine a commenc leur fournir du citron vert et du jus de citron pour pr venir le scorbut pendant leurs longs s jours en mer. Ce n'est qu'en 1932 que l'acide ascorbique a t identifi et synth tis . Contrairement la vitamine D, l'acide ascorbique n'est pas synth tis de mani re endog ne chez l'homme, qui est donc enti rement d pendant de l'alimentation pour ce nutriment. La vitamine C est pr sente dans le lait et certains produits d'origine animale (foie, poisson) et est abondante dans un |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e vari t de fruits et l gumes. Tous les r gimes, sauf les plus restreints, fournissent des quantit s ad quates de vitamine C. Fonction. L'acide ascorbique agit dans diverses voies biosynth tiques en acc l rant les r actions d'hydroxylation et d'amidation. La fonction la plus clairement tablie de la vitamine C est l'activation des prolyl et lysyl hydroxylases partir de pr curseurs inactifs, permettant l'hydroxylation du procollag ne. Le procollag ne insuffisamment hydroxyl ne peut pas acqu rir une configuration h lico dale stable ou tre correctement r ticul , il est donc mal s cr t par les fibroblastes. Les mol cules s cr t es manquent de r sistance la traction, sont plus solubles et sont plus vuln rables la d gradation enzymatique. Le collag ne, qui a normalement la teneur la plus lev e en hydroxyproline, est le plus touch , en particulier dans les vaisseaux sanguins, ce qui explique la pr disposition aux h morragies dans le scorbut. De plus, une carence en vitamine C supprime la synth se des polypeptides de collag ne, ind pendamment des effets sur l'hydroxylation de la proline. La vitamine C a galement des propri t s anti-oxydantes. Il s'agit notamment de la capacit d' liminer directement les radicaux libres et de la participation aux r actions m taboliques qui r g n rent la forme antioxydante de la vitamine E. tats de carence. Les cons quences d'une carence en vitamine C sont illustr es dans Fig. 8.22 . Heureusement, en raison de l'abondance d'acide ascorbique dans les aliments, le scorbut a cess d' tre un probl me mondial. Elle est parfois rencontr e dans les populations ais es en tant que carence secondaire, en particulier chez les personnes g es, les personnes vivant seules et les alcooliques chroniques, des groupes souvent caract ris s par des habitudes alimentaires erratiques et inad quates. Parfois, le scorbut appara t chez les patients subissant une dialyse p riton ale et une h modialyse et chez les faddistes alimentaires. Toxicit . L'id e populaire selon laquelle les m gadoses de vitamine prot gent contre le rhume ou, du moins, soulagent les sympt mes, n'a pas t confirm e par des tudes cliniques contr l es. Le l ger soulagement que l'on peut ressentir est probablement le r sultat de la l g re action antihistaminique de l'acide ascorbique. L'exc s important de vitamine C est rapidement excr t dans l'urine, mais peut provoquer une uricosurie et une absorption accrue du fer, avec un risque de surcharge en fer. D'autres vitamines et certains min raux essentiels sont num r s et bri vement d crits dans les tableaux 8.9 et 8.10 . L'acide folique et la vitamine B12 sont abord s au chapitre 12. VitamineKCofactorien carboxylation h patique des procoagulants - facteursIIBleedingdiath se (prothrombine),VII,IX,etX ; etprot ineCandproteinS Vitamine B1 (thiamine)Aspyrophosphate,iscoenzymeindecarboxylationr actionsDryandwetberiberi,Syndrome de Wernicke,Syndrome de Korsakoff Vitamine B6 (pyridoxine)D riv sservent de coenzymesinmanyinterm diaireCh ilose, glossite, dermatite, p riph rh r r actionneuropathie Essentiel pour le transfert et l'utilisation d'unit s un carbone dans l'ADN galoblastic mie, synth se des anomalies du tube neural *Voir aussi le chapitre 12. Tableau 8.10 Oligo- l ments s lectionn s et syndromes de carence http://ebooksmedicine.net Le syndrome primaire est une cause fr quente de d c s d'enfants dans les pays pauvres. La MAM secondaire survient chez les malades chroniques et chez les patients atteints d'un cancer avanc (apr s l'ultapologie de la cachexie). Kwashiorkoris caract ris par une hypoalbumin mie, un d me g n ralis , un foie gras, des modifications cutan es et des malformations dans la communaut . C'est caus par l'alimentation, une lenteur dans les prot ines, mais une quantit normale de calories. Le marasmusisme se caract rise par une maciation r sultant d'une perte de masse musculaire et de graisse avec une conservation relative de la rumalbumine. Elle est caus e par des r gimes alimentaires qui manquent cruellement de calories, prot in es et non prot iques. AnorexianervosaisFamine auto-induite ; Il se caract rise par une am norrh e etde multiples manifestationssoflowthyro deniveaux d'hormones. B ulimiaisa condition dans laquelle les crises de boulimie alternent avec des vomissements induits. Vitamines etos esvitamineslipoliposolubles, avec un large ventail d'activit s. Les membres de la famille des vitamines B sont solubles dans l'eau ( Le tableau 8.9 num re les fonctions vitaminiques et les syndromes de carence). L'exc s d'adiposit (ob sit ) et l'exc s de poids corporel sont associ s une incidence accrue de plusieurs des maladies les plus importantes chez l'homme, notamment le diab te de type 2, les dyslipid mies, les maladies cardiovasculaires, l'hypertension et le cancer. Il s'agit d'un probl me majeur de sant publique dans les pays d velopp s et d'un probl me de sant mergent dans les pays en d veloppement, comme l'Inde. Aux tat |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s-Unis, l'ob sit a atteint des proportions pid miques. La pr valence de l'ob sit est pass e de 13 % 34 % entre 1960 et 2008, et en 2015, 68,6 % des Am ricains g s de 20 75 ans taient en surpoids, tout comme 17 % des enfants. l' chelle mondiale, l'Organisation mondiale de la sant (OMS) estime qu'en 2015, 700 millions d'adultes taient ob ses. Les causes de cette pid mie sont complexes mais sont sans aucun doute li es aux changements soci taux dans l'alimentation et les niveaux d'activit physique. L'ob sit est d finie comme un tat d'augmentation du poids corporel, caus par le tissu adipeux accumulation, qui est d'une ampleur suffisante pour produire des effets nocifs sur la sant . Comment mesure-t-on l'accumulation de graisse ? Plusieurs m thodes de haute technologie ont t con ues, mais pour des raisons pratiques, l'indice de masse corporelle (IMC) est le plus couramment utilis . L'IMC est calcul comme suit : (poids en kilogrammes)/(taille en m tres)2, ou kg/m2. L'IMC est troitement corr l la graisse corporelle. Un IMC compris entre 18,5 et 25 kg/m2 est consid r comme normal, tandis qu'un IMC compris entre 25 et 30 kg/m2 identifie le surpoids, et un IMC sup rieur 30 kg/m2, l'ob se. Il est g n ralement admis qu'un IMC sup rieur 30 kg/m2 pr sente un risque pour la sant . Dans la discussion qui suit, par souci de simplicit , le terme ob sit s'applique la fois aux personnes en surpoids et aux personnes v ritablement ob ses. Les effets ind sirables de l'ob sit sont li s non seulement au poids corporel total, mais aussi la r partition de la graisse stock e. L'ob sit centrale, ou visc rale, dans laquelle la graisse s'accumule dans le tronc et dans la cavit abdominale (dans le m sent re et autour des visc res), est associ e un risque beaucoup plus lev de plusieurs maladies qu'une condition d'accumulation excessive de graisse dans une distribution diffuse dans le tissu sous-cutan . L' tiologie de l'ob sit est complexe et mal comprise. Des facteurs g n tiques, environnementaux et psychologiques sont impliqu s. Cependant, en termes simples, l'ob sit est un trouble de l' quilibre nerg tique. Les deux c t s de l' quation nerg tique, l'apport et la d pense, sont finement r gul s par des m canismes neuronaux et hormonaux, de sorte que le poids corporel est maintenu dans une fourchette troite pendant de nombreuses ann es. Apparemment, cet quilibre fin est contr l par un point de consigne interne, ou lipostat , qui d tecte la quantit de r serves d' nergie (tissu adipeux) et r gule de mani re appropri e l'apport alimentaire ainsi que la d pense nerg tique. Plusieurs g nes de l'ob sit ont t identifi s. Comme on pouvait s'y attendre, ils codent les composants mol culaires du syst me physiologique qui r gule l' quilibre nerg tique. Un acteur cl de l'hom ostasie nerg tique est le g ne LEP et son produit, la leptine. Ce membre unique de la famille des cytokines, s cr t par les adipocytes, r gule les deux c t s de l' quation nerg tique : l'apport alimentaire et la d pense nerg tique. Comme nous le verrons plus loin, l'effet net de la leptine est de r duire l'apport alimentaire et d'augmenter la d pense d' nergie. De mani re simplifi e, les m canismes neurohumoraux qui r gulent l' quilibre nerg tique et le poids corporel peuvent tre divis s en trois composantes ( Fig. 8.23 Le syst me p riph rique ou aff rent g n re des signaux partir de diff rents sites. Ses principaux composants sont la leptine et l'adiponectine produites par les cellules adipeuses, l'insuline du pancr as, la ghr line de l'estomac et le peptide YY de l'il on et du c lon. La leptine r duit l'apport alimentaire et est discut e plus en d tail plus tard. La s cr tion de ghr line stimule l'app tit et peut fonctionner comme un signal d'initiation du repas. Le peptide YY, qui est lib r postprandiellement par les cellules endocrines de l'il on et du c lon, est un signal de sati t . Le noyau arqu de l'hypothalamus traite et int gre les signaux p riph riques et g n re de nouveaux signaux qui sont transmis par (1) les neurones POMC (proopiomelanocortine) et CART (transcription r gul e par la coca ne et les amph tamines) ; et (2) les neurones NPY (neuropeptide Y) et AgRP (peptide li l'agouti). Le syst me eff rent, qui se compose de neurones hypothalamiques r gul s par le noyau arqu , est organis selon deux voies, anabolique et catabolique, qui contr lent respectivement l'apport alimentaire et la d pense nerg tique. Les neurones POMC/CART activent des neurones eff rents qui am liorent la d pense nerg tique et la perte de poids gr ce la production de mol cules telles que l'hormone stimulant les -m lanocytes (MSH) qui r duisent l'apport alimentaire (effet anorexig ne). Signaux MSH par le biais du r cepteur de la m lanocortine (MC4R). En revanche, les neurones NPY/AgRP activent des neurones eff rents qui favorisent l'apport alimentaire (effet orexig nes) et la prise de poids. Signalisations |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Transmis par les neurones eff rents communiquent galement avec les centres du cerveau ant rieur et du m senc phale qui contr lent le syst me nerveux autonome. Nous abordons ensuite deux composants importants du syst me aff rent qui r gulent l'app tit et la sati t : la leptine et les hormones intestinales, et l'adiponectine qui r gule la consommation de graisse. http://ebooksmedicine.net La leptine est s cr t e par les cellules adipeuses et sa production est r gul e par l'ad quation des r serves de graisse. L'IMC et les r serves de graisse corporelle sont directement li s la s cr tion de leptine. Avec un tissu adipeux abondant, la s cr tion de leptine est stimul e, et l'hormone traverse la barri re h mato-enc phalique et se rend l'hypothalamus, o elle r duit l'apport alimentaire en stimulant les neurones POMC/CART et en inhibant les neurones NPY/AgRP. La s quence inverse se produit lorsque les r serves de graisse corporelle sont insuffisantes : la s cr tion de leptine est diminu e et l'apport alimentaire est augment . Chez les personnes de poids stable, les activit s de ces voies sont quilibr es. La leptine augmente galement la d pense nerg tique en stimulant l'activit physique, la d pense nerg tique et la thermogen se, et ceux-ci peuvent tre les effets cataboliques les plus importants m di s par la leptine travers l'hypothalamus. Bien que les effets de la leptine sur l'apport alimentaire et la d pense nerg tique puissent tre facilement d montr s chez les souris non ob ses et les humains, la r ponse anorexig ne de la leptine est att nu e dans les tats d'ob sit malgr des niveaux lev s de leptine circulante. Une telle r sistance la leptine chez les souris ob ses peut tre contourn e par injection intraventriculaire de leptine. Conform ment cette observation, les injections de leptine chez les humains ob ses n'affectent pas l'apport alimentaire et la d pense nerg tique, an antissant l'enthousiasme initial pour le traitement la leptine pour l'ob sit . Chez les rongeurs et les humains, les mutations de perte de fonction affectant les composants de la voie de la leptine donnent lieu une ob sit massive. Les souris avec des mutations qui d sactivent le g ne de la leptine ou son r cepteur ne parviennent pas d tecter l'ad quation des r serves de graisse, de sorte qu'elles se comportent comme si elles taient sous-aliment es, mangeant voracement. Comme chez la souris, les mutations du g ne ou du r cepteur de la leptine chez l'homme, bien que rares, peuvent provoquer une ob sit massive. Les mutations du g ne du r cepteur 4 de la m lanocortine (MC4R), trouv es chez 4% 5% des patients souffrant d'ob sit massive, sont plus fr quentes. Comme mentionn pr c demment, la MSH envoie des signaux de sati t en se liant ce r cepteur. Ces traits monog niques soulignent l'importance de la voie de la leptine dans le contr le du poids corporel, et il est possible que des types plus courants de d fauts dans cette voie soient d couverts chez les ob ses. En conclusion, il convient de mentionner que, comme la leptine, l'insuline exerce galement des r ponses anorexig nes. Cependant, le m canisme de cet effet de l'insuline est moins clair, et la plupart des preuves sugg rent la primaut de la leptine dans la r gulation de l'adiposit . L'adiponectine, produite dans le tissu adipeux, a t appel e une mol cule br le-graisse et l'ange gardien contre l'ob sit . Il dirige les acides gras vers les muscles pour leur oxydation. Il diminue l'afflux d'acides gras dans le foie et la teneur totale en triglyc rides h patiques. Il diminue galement la production de glucose dans le foie, provoquant une augmentation de la sensibilit l'insuline et prot geant contre le syndrome m tabolique. En plus de ses effets m taboliques, l'adiponectine a des effets antidiab tiques, anti-inflammatoires, anti-ath rog nes, anti-prolif ratifs et cardioprotecteurs. Ses taux s riques sont plus faibles chez les ob ses que chez les personnes maigres. Ces effets contribuent la r sistance l'insuline associ e l'ob sit , au diab te de type 2, la st atose h patique non alcoolique (chapitre 14) et ventuellement un risque accru de certains cancers, dont nous parlerons plus loin. En plus de la leptine et de l'adiponectine, le tissu adipeux produit d'autres m diateurs, tels que les cytokines, les chimiokines et les hormones st ro des, qui permettent au tissu adipeux de fonctionner comme un lien entre le m tabolisme des lipides, la nutrition et les r ponses inflammatoires. Le nombre total d'adipocytes est tabli au moment de l'adolescence et est plus lev chez les personnes ob ses dans l'enfance, ce qui constitue une autre raison de s'inqui ter de l'ob sit infantile. Bien que chez les adultes, environ 10 % des adipocytes se renouvellent chaque ann e, le nombre d'adipocytes reste constant, quelle que soit la masse corporelle individuelle. Les r gimes chouent en partie parce que la perte de graisse des adipocytes provoq |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ue une chute des niveaux de leptine, stimulant l'app tit et diminuant la d pense nerg tique. Les hormones intestinales agissent rapidement comme initiateurs et terminateurs de l'alimentation volontaire. Des exemples prototypiques sont la ghr line et le peptide YY (PYY). La ghr line est produite dans l'estomac et le noyau arqu de l'hypothalamus. Il augmente l'apport alimentaire, agissant tr s probablement en stimulant les neurones NPY/AgRP dans l'hypothalamus. Le taux de ghr line augmente normalement avant les repas et chute 1 2 heures apr s, mais cette baisse est att nu e chez les personnes ob ses. Les niveaux de ghr line sont plus faibles chez les personnes ob ses par rapport ceux ayant un poids normal, et ils augmentent avec une r duction de l'ob sit . Fait int ressant, l'augmentation des niveaux de ghr line est beaucoup plus r duite chez les personnes chez qui un pontage gastrique est pratiqu pour le traitement de l'ob sit , ce qui sugg re que les effets b n fiques d'une telle chirurgie peuvent tre en partie dus une surface r duite de la muqueuse gastrique expos e aux aliments. Le PYY est s cr t par les cellules endocrines de l'il on et du c lon en r ponse la consommation de nourriture. Il diminue l'app tit et augmente la sensation de sati t . Il agit, vraisemblablement, en stimulant les neurones POMC/CART dans l'hypothalamus, diminuant ainsi l'apport alimentaire. PYY r duit galement le taux de vidange gastrique et la motilit intestinale ( ilea brake ), qui contribuent tous la sati t . Les niveaux de PYY sont r duits avec l'ob sit et peuvent avoir une valeur th rapeutique dans le traitement des personnes en surpoids ou ob ses. Le r le du microbiome intestinal Une s rie int ressante d'observations sugg re que le microbiome intestinal pourrait tre impliqu dans le d veloppement de l'ob sit . l'appui de cette notion, il y a la d couverte que les profils du microbiote intestinal diff rent entre les souris g n tiquement ob ses et leurs compagnons de port e maigres. Le microbiome des souris g n tiquement ob ses peut r colter beaucoup plus d' nergie des aliments que celui des souris maigres. La colonisation de l'intestin des souris sans germes par le microbiote des souris ob ses (mais pas le microbiote des souris maigres) est associ e une augmentation du poids corporel. La pertinence de ces mod les pour l'ob sit humaine est all chante mais reste prouver. Cons quences cliniques de l'ob sit L'ob sit , en particulier l'ob sit centrale, est un facteur de risque connu pour un certain nombre de maladies, notamment le diab te de type 2, les maladies cardiovasculaires et le cancer. L'ob sit centrale est galement au centre d'un ensemble d'alt rations connues sous le nom de syndrome m tabolique, caract ris par des anomalies du m tabolisme du glucose et des lipides associ es l'hypertension et la preuve d'un tat pro-inflammatoire syst mique. Cela semble tre caus par la r ponse de l'inflammasome aux acides gras libres et des niveaux excessifs de lipides dans les cellules et les tissus. L'inflammasome stimule la s cr tion d'IL-1, ce qui induit une r sistance l'insuline. Les associations suivantes m ritent d' tre not es : L'ob sit est associ e la r sistance l'insuline et l'hyperinsulin mie, caract ristiques importantes du diab te de type 2 (chapitre 20). L'exc s d'insuline, son tour, peut jouer un r le dans la r tention du sodium, l'expansion du volume sanguin, la production d'un exc s de noradr naline et la prolif ration des muscles lisses qui sont les caract ristiques de l'hypertension. Quel que soit le m canisme, le risque de d velopper une hypertension chez les personnes auparavant normotendues augmente proportionnellement avec le poids. Les personnes ob ses ont g n ralement une hypertriglyc rid mie et un faible taux de cholest rol HDL, facteurs qui augmentent le risque de maladie coronarienne. L'association entre l'ob sit et les maladies cardiaques n'est cependant pas simple, et ce lien se rapporte davantage au diab te et l'hypertension associ s qu'au poids en soi. http://ebooksmedicine.net La st atose h patique non alcoolique est souvent associ e l'ob sit et au diab te de type 2. Il peut voluer vers la fibrose et la cirrhose (Chapitre 16). La chol lithiase (calculs biliaires) est six fois plus fr quente chez les sujets ob ses que chez les sujets maigres. Le m canisme est principalement une augmentation du cholest rol corporel total, une augmentation du renouvellement du cholest rol et une augmentation de l'excr tion biliaire du cholest rol dans la bile, ce qui pr dispose son tour les personnes touch es la formation de calculs biliaires riches en cholest rol (Chapitre 16). Le syndrome d'hypoventilation est une constellation d'anomalies respiratoires chez les personnes tr s ob ses. On l'a appel le syndrome de Pickwick, d'apr s le gros gar on qui s'endormait constamment dans The Pickwick Papers de Charles Dickens. L'hypersomnolence, tant la nuit |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | que le jour, est caract ristique et est souvent associ e des pauses apn iques pendant le sommeil (apn e du sommeil), une polyglobulie et une ventuelle insuffisance cardiaque droite. L'adiposit marqu e est un facteur pr disposant au d veloppement d'une maladie articulaire d g n rative (arthrose). Cette forme d'arthrite, qui appara t g n ralement chez les personnes g es, est attribu e en grande partie aux effets cumulatifs de l'usure sur les articulations. Plus la charge corporelle de graisse est importante, plus le traumatisme des articulations est important au fil du temps. Les marqueurs de l'inflammation, tels que la prot ine C-r active (CRP) et les cytokines pro-inflammatoires comme le TNF, sont souvent lev s chez les personnes ob ses. La base de l'inflammation est incertaine ; Un effet pro-inflammatoire direct de l'exc s de lipides circulants et une lib ration accrue de cytokines partir d'adipocytes charg s de graisse ont t propos s. Quelle qu'en soit la cause, on pense que l'inflammation chronique peut contribuer de nombreuses complications de l'ob sit , notamment la r sistance l'insuline, les anomalies m taboliques, la thrombose, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Il y a une incidence accrue de certains cancers chez les personnes en surpoids, y compris les cancers de l' sophage, de la thyro de, du c lon et du rein chez les hommes et les cancers de l' sophage, de l'endom tre, de la v sicule biliaire et du rein chez les femmes. Dans l'ensemble, l'ob sit est associ e environ 20 % des d c s par cancer chez les femmes et 14 % des d c s chez les hommes. Les m canismes sous-jacents sont inconnus et sont susceptibles d' tre multiples. Taux d'insuline lev . La r sistance l'insuline conduit l'hyperinsulin mie, qui comprend de multiples effets pouvant contribuer directement ou indirectement au cancer. Par exemple, l'hyperinsulin mie provoque une augmentation des taux de facteur de croissance libre analogue l'insuline-1 (IGF-1). L'IGF-1 est un mitog ne et son r cepteur, l'IGFR-1, est fortement exprim dans de nombreux cancers humains. L'IGFR-1 active les voies RAS et PI3K/AKT, qui favorisent la croissance des cellules normales et n oplasiques (Chapitre 6). L'ob sit a des effets sur les hormones st ro des qui r gulent la croissance et la diff renciation cellulaires dans le sein, l'ut rus et d'autres tissus. Plus pr cis ment, l'ob sit augmente la synth se des strog nes partir des pr curseurs d'androg nes, augmente la synth se des androg nes dans les ovaires et les glandes surr nales et augmente la disponibilit des strog nes chez les personnes ob ses en inhibant la production de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) dans le foie. Comme nous l'avons vu pr c demment, la s cr tion d'adiponectine par le tissu adipeux est r duite chez les personnes ob ses. L'adiponectine supprime la prolif ration cellulaire et favorise l'apoptose. Il contrecarre galement les actions de p53 et p21. Chez les personnes ob ses, ces actions antin oplasiques de l'adiponectine peuvent tre compromises. L' tat pro-inflammatoire associ l'ob sit peut lui-m me tre canc rig ne, par le biais de m canismes discut s au chapitre 6. L'ob sit est un trouble de la r gulation nerg tique. Elle augmente le risque d'un certain nombre de maladies importantes telles que la sensibilit l'insuline, le diab te de type 2, l'hypertension et l'hypertriglyc rid mie, qui sont associ es au d veloppement d'une maladie art rielle oro-terrestre. La r gulation du bilan nerg tique est tr s complexe. Elle comporte trois composantes principales :(1) les signaux aff rents,fournis pour la plupart. ybyinsuline, leptine, ghr line et peptideYY ; (2)le syst me hypothalamique central, qui int gre les signaux aff rents et d clenche les signaux eff rents ; et (3) les signaux eff rents, qui contr lent le bilan nerg tique. La leptine joue un r le cl dans l' quilibre nerg tique.Sa production partir des probl mes adipos s est r gul e par l'abondance dans les magasins.L eptinbindingles r cepteurs dans l'hypothalamus r duit l'apport alimentaire en stimulant POMC/CARTneuronsandinhi mordant les neurones NPY/AgRP. En plus du diab te et des maladies cardiovasculaires, l'ob sit est galement associ e un risque accru de certains cancers, de maladies du foie grasses non alcooliques et de calculs biliaires. Les probl mes de sous-nutrition et de surnutrition, ainsi que les carences nutritionnelles sp cifiques, ont t discut s ; Cependant, la composition de l'alimentation, m me en l'absence de l'un de ces probl mes, peut contribuer de mani re significative la causalit et la progression d'un certain nombre de maladies. Quelques exemples suffisent ici. Actuellement, l'une des questions les plus importantes et les plus controvers es est la contribution de l'alimentation l'ath rogen se. La question centrale est de savoir si la modification du r gime alimentaire en particulier, la r duction de la consommation d' |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | aliments riches en cholest rol et en graisses animales satur es (par exemple, les ufs, le beurre, le b uf) peut r duire le taux de cholest rol s rique et pr venir ou retarder le d veloppement de l'ath roscl rose (le plus important, les maladies coronariennes) chez les personnes n'ayant jamais eu d' pisode de maladie cardiovasculaire. C'est ce qu'on appelle la pr vention primaire . Nous connaissons certaines r ponses, mais pas toutes. L'adulte moyen aux tats-Unis consomme quotidiennement une grande quantit de graisses et de cholest rol, avec un rapport entre les acides gras satur s et les acides gras polyinsatur s d'environ 3:1. L'abaissement du taux de saturates au niveau des polyinsatur s entra ne une r duction de 10 15 % du cholest rol s rique en quelques semaines. Les huiles v g tales (par exemple, les huiles de ma s et de carthame) et les huiles de poisson contiennent des acides gras polyinsatur s et sont de bonnes sources de ces lipides hypocholest rol miants. Les acides gras de l'huile de poisson appartenant la famille des om ga-3, ou n-3, ont plus de doubles liaisons que les acides gras om ga-6 ou n-6 que l'on trouve dans les huiles v g tales. Un corollaire de cette id e est que la suppl mentation de l'alimentation avec des huiles de poisson pourrait prot ger contre l'ath roscl rose. Une tude portant sur des hommes n erlandais dont l'alimentation quotidienne habituelle contenait 30 g de poisson a montr une fr quence nettement plus faible de d c s par maladie coronarienne que celle observ e chez des sujets t moins comparables. Cependant, d'autres tudes ont montr que les suppl ments d'acides gras om ga-3 ne r duisent pas le risque de maladies cardiovasculaires, ce qui sugg re que des composants encore inconnus du poisson peuvent tre n cessaires pour la cardioprotection. http://ebooksmedicine.net D'autres effets sp cifiques de l'alimentation sur la maladie ont t reconnus : Restreindre l'apport en sodium r duit l'hypertension. Certains chercheurs pensent que les fibres alimentaires, ou fourrage grossier, entra nent une augmentation du volume f cal, ont un effet pr ventif contre la diverticulose du c lon. Il a t d montr de mani re convaincante que la restriction calorique augmente la dur e de vie chez les animaux de laboratoire, y compris les singes. Le fondement de cette observation frappante n'est pas clair (chapitre 2). M me l'ail modeste a t pr sent comme prot geant contre les maladies cardiaques (et aussi, h las, contre les baisers et le diable), bien que la recherche n'ait pas encore prouv cet effet sans quivoque. En ce qui concerne la canc rogen se, trois aspects de l'alimentation sont pr occupants : (1) la teneur en canc rog nes exog nes, (2) la synth se endog ne de canc rog nes partir de composants alimentaires, et (3) l'absence de facteurs de protection. L'aflatoxine, qui est un facteur important dans le d veloppement des carcinomes h patocellulaires dans certaines r gions d'Asie et d'Afrique, est un exemple de canc rog ne exog ne. L'exposition l'aflatoxine provoque une mutation sp cifique (codon 249) dans le g ne TP53 dans les cellules tumorales. La mutation peut tre utilis e comme signature mol culaire pour l'exposition l'aflatoxine dans les tudes pid miologiques. La pr occupation concernant la synth se endog ne de canc rog nes ou de promoteurs partir de composants de l'alimentation concerne principalement les carcinomes gastriques. Les nitrosamines et les nitrosamides sont soup onn s de g n rer ces tumeurs chez l'homme, car elles induisent le cancer gastrique chez les animaux. Ces compos s sont form s dans le corps partir de nitrites et d'amines ou d'amides d riv s de prot ines dig r es. Les sources de nitrites comprennent le nitrite de sodium, ajout aux aliments comme conservateur, et les nitrates, pr sents dans les l gumes courants, qui sont r duits dans l'intestin par la flore bact rienne. Il existe donc un risque de production endog ne d'agents canc rig nes partir de composants alimentaires, ce qui pourrait bien avoir un effet sur l'estomac. Un apport lev en graisses animales combin un faible apport en fibres a t impliqu dans la cause du cancer du c lon. L'explication la plus convaincante de cette association est la suivante : un apport lev en graisses augmente le niveau d'acides biliaires dans l'intestin, ce qui modifie son tour la flore intestinale, favorisant la croissance des bact ries microa rophiles. Les acides biliaires ou les m tabolites des acides biliaires produits par ces bact ries pourraient servir de canc rog nes ou de promoteurs. L'effet protecteur d'un r gime riche en fibres pourrait tre li (1) l'augmentation du volume des selles et la diminution du temps de transit, ce qui diminue l'exposition de la muqueuse aux d linquants pr sum s, et (2) la capacit de certaines fibres se lier aux agents canc rig nes et donc prot ger la muqueuse. Les tentatives de documenter ces th ories dans des tudes cliniqu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | es et exp rimentales ont, dans l'ensemble, abouti des r sultats contradictoires. Les vitamines C et E, les -carot nes et le s l nium ont t suppos s avoir des effets anticanc rig nes en raison de leurs propri t s antioxydantes. ce jour, cependant, aucune preuve convaincante n'a merg pour montrer que ces antioxydants agissent comme des agents chimiopr ventifs. Comme nous l'avons d j mentionn , l'acide r tino que favorise la diff renciation pith liale et on pense qu'il inverse la m taplasie squameuse. Ainsi, malgr de nombreuses tendances all chantes et proclamations par les gourous de l'alimentation , ce jour, il n'y a aucune preuve d finitive que l'alimentation en g n ral peut causer ou prot ger contre le cancer. N anmoins, l'inqui tude persiste quant au fait que des substances canc rig nes se cachent dans des choses aussi agr ables qu'un steak juteux et une cr me glac e riche. Bellinger DC : Lead, Pediatrics 113:1016, 2004. [Un excellent aper u du sujet.] Boffetta P, Hecht S, Gray N, et al : Tabac sans fum e et cancer, Lancet Oncol 9 : 667, 2009. [Une revue des risques de cancer associ s au tabac sans fum e dans le monde.] Casals-Casas C, Desvergne B : Perturbateurs endocriniens : de la perturbation endocrinienne la perturbation m tabolique, Annu Rev Phys 73:135, 2011. [Une mise jour discutant de la port e et des cons quences possibles de l'exposition humaine cette classe de produits chimiques.] Global Burden of Disease Study 2010 : Lancet, publi en ligne le 13 d cembre 2012. [Un num ro entier de cette revue est consacr un r sum d taill des derni res donn es mondiales sur les maladies du projet GBD.] Graham C, Mullen A, Whelan K : Ob sit et microbiote gastro-intestinal : une revue des associations et des m canismes, Nutr Rev 73:376, 2016. [Un examen des donn es mergentes sur le r le du microbiome dans l'ob sit .] Gregor MF, Hotamisligil GS : M canismes inflammatoires dans l'ob sit , Annu Rev Immunol 29:445, 2011. [Une discussion concise des opinions actuelles sur l' tat pro-inflammatoire associ l'ob sit .] Hanna-Attisha M, LaChance J, Sadler RC, et al : Niveaux lev s de plomb dans le sang chez les enfants associ s la crise de l'eau potable de Flint : une analyse spatiale du risque et de la r ponse de sant publique, Am J Public Health 106:283, 2016. [Un article qui traite des probl mes de sant publique r sultant de la pollution de l'eau par le plomb Flint, Michigan, tats-Unis.] Hollick MF : Carence en vitamine D, N Engl J Med 357:266, 2007. [Une revue compl te de la carence en vitamine D.] McCreanor J, Cullinan P, Nieuwenhuijsen MJ, et al : Effets respiratoires de l'exposition au trafic diesel chez les personnes asthmatiques, N Engl J Med 357:2348, 2007. [Un article discutant du danger des particules dans les gaz d' chappement diesel pour les patients asthmatiques.] Matthew JD, Forsythe AV, Brady Z, et al : Risque de cancer chez 680 000 personnes expos es la tomodensitom trie dans l'enfance ou l'adolescence : tude de couplage de donn es de 11 millions d'Australiens, BMJ 346 : f2360, 2013. [Un article montrant que les enfants qui ont subi des tomodensitogrammes ont un risque accru de cancer de 24 %, ce qui s'ajoute aux preuves de plus en plus nombreuses que les tomodensitogrammes augmentent le risque de cancers secondaires chez les enfants et les adolescents.] Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al : strog ne plus progestatif et le risque de maladie coronarienne, N Engl J Med 349 : 523, 2003. [Une tude marquante de la Women's Health Initiative.] Nigro E, Scudiero O, Monaco ML, et al : Nouvelles perspectives sur le r le de l'adiponectine dans l'ob sit et les maladies li es l'ob sit , Biomed Res Int 2014:658913, 2014. DOI : 10.1155/2014/658913. Epub le 7 juillet 2014. [R le de l'adiponectine dans l'utilisation des graisses et autres effets syst miques.] Pope CA, Ezzati M, Dockery DW : Pollution de l'air par les particules fines et esp rance de vie aux tats-Unis, N Engl J Med 360:376, 2009. [Un article http://ebooksmedicine.net corr lant l'augmentation de l'esp rance de vie dans les grandes villes am ricaines avec la diminution de la pollution atmosph rique par les particules fines.] Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al : La diminution de l'incidence du cancer du sein en 2003 aux tats-Unis, N Engl J Med 356 : 1670, 2007. [Un article documentant la diminution du cancer du sein qui a suivi son lien avec l'hormonoth rapie de la m nopause.] Rice KM, Walker EM Jr, Wu M, et al : Le mercure environnemental et ses effets toxiques, J Prev Med Public Health 47:74, 2014. [Examen de la toxicit du mercure.] Roberts DL, Dive C, Renehan AG : M canismes biologiques liant l'ob sit et le risque de cancer : nouvelles perspectives, Annu Rev Med 61 : 301, 2010. [Une discussion sur les interactions possibles entre l'ob sit et le cancer.] Seitz HK, Stickel F : M canismes mol culaires de la canc rogen se m di e par l'alcool, Nat Rev Cancer 7 : 599, 2007. [Une re |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | vue des effets multifactoriels de l'alcool qui peuvent contribuer au d veloppement du cancer.] Tang X-H, Gudas LJ : R tino des, r cepteurs de l'acide r tino que et cancer, Annu Rev Pathol 6:345, 2011. [Une revue du r le des r tino des dans le cancer, en mettant l'accent sur les tumeurs solides.] van der Klaauw AA, Farooqi IS : Les g nes de la faim : voies vers l'ob sit , Cell 161:119, 2015. [Un examen succinct des voies aff rentes l'ob sit .] Wilson J, Enriori PJ : Une discussion entre le tissu adipeux, l'intestin, le pancr as et le cerveau pour contr ler le poids corporel, Mol Cell Endocrinol 418:108, 2015. [Excellente discussion sur les diff rentes voies aff rentes dans l'ob sit .] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Pathologie g n rale des maladies infectieuses Cat gories d'agents infectieuxVoies d'entr e des microbes Propagation et diss mination des microbes dans l'organisme Transmission des microbesM canismes des l sions viralesM canismes des l sions bact riennes Effets n fastes des r ponses immunitaires de l'h te Les humains sont la proie de milliers d'agents infectieux allant des virus submicroscopiques aux t nias de plusieurs m tres de long. Ce chapitre passe en revue les principes g n raux de la pathogen se des maladies infectieuses et d crit les changements histopathologiques caract ristiques caus s par diff rents types de microbes. Les infections qui impliquent des organes sp cifiques sont abord es dans d'autres chapitres de ce livre. Les maladies infectieuses sont un probl me de sant important aux tats-Unis et dans le monde, malgr la disponibilit de vaccins et d'antibiotiques efficaces pour de nombreux types d'infections. La grippe et la pneumonie combin es sont la huiti me cause de d c s aux tats-Unis. Dans les pays faible revenu, l'acc s limit aux soins de sant , les conditions de vie insalubres et la malnutrition contribuent un fardeau massif de maladies infectieuses. Les infections des voies respiratoires inf rieures, le VIH/sida et les maladies diarrh iques sont les trois principales causes de d c s dans les pays en d veloppement, et le paludisme et la tuberculose figurent parmi les dix principales. Les maladies infectieuses sont des causes particuli rement importantes de d c s chez les enfants, les personnes g es, les personnes atteintes de maladies chroniques d bilitantes et d'immunod ficiences h r ditaires ou acquises (p. ex., le sida) et chez les patients recevant des m dicaments immunosuppresseurs. Les agents infectieux appartiennent un large ventail de classes et leur taille varie consid rablement, allant des agr gats de prot ines prions de moins de 20 nm aux t nias de 10 m tres de long ( Tableau 9.1 Les prions sont compos s de formes anormales d'une prot ine de l'h te, appel e prot ine prion (PrP). Ces agents causent des enc phalopathies spongiformes transmissibles, notamment le kuru (associ au cannibalisme humain), la maladie de Creutzfeldt-Jakob h r ditaire ou sporadique (MCJ), l'enc phalopathie spongiforme bovine (ESB) (mieux connue sous le nom de maladie de la vache folle) et la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) (probablement transmise l'homme par la consommation de viande provenant de bovins infect s par l'ESB). La PrP se trouve normalement dans les neurones. Les maladies surviennent lorsque la PrP subit un changement de conformation qui conf re une r sistance aux prot ases. La PrP r sistante aux prot ases favorise la conversion de la PrP normale sensible aux prot ases en forme anormale, ce qui explique la nature transmissible de ces maladies. La MCJ peut tre transmise d'une personne l'autre par voie iatrog ne, par chirurgie, greffe d'organe ou transfusion sanguine. Ces maladies sont examin es en d tail au chapitre 23. Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires qui d pendent de la machinerie m tabolique de la cellule h te pour leur r plication. Ils sont constitu s d'un g nome d'acide nucl ique entour d'une enveloppe prot ique (appel e capside) qui est parfois enferm e dans une membrane lipidique. Les virus sont class s en fonction de leur g nome d'acide nucl ique (ADN ou ARN, mais pas les deux), de la forme de la capside (icosa drique ou h lico dale), de la pr sence ou de l'absence d'une enveloppe lipidique, de leur mode de r plication, de leur type cellulaire pr f r pour la r plication (appel tropisme) ou du type de http://ebooksmedicine.net Tableau 9.1 Classes de pathologies pathog nes humaines qu'ils provoquent. Certains composants et particules viraux s'agr gent dans les cellules infect es et forment des corps d'inclusion caract ristiques, qui peuvent tre observ s au microscope optique et sont utiles pour le diagnostic ( Fig. 9.1 ). Par exemple, les cellules infect es par le cytom galovirus (CMV) sont agrandies et pr sentent une grande inclusion nucl aire osinophilique et des inclusions cytoplasmiques basophiles plus petites ; les herp svirus forment une grande inclusion nucl aire entour e d'un |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | halo clair ; et les virus de la variole et de la rage forment des inclusions cytoplasmiques caract ristiques. Cependant, de nombreux virus (p. ex. le poliovirus) ne produisent pas d'inclusions. Repr sentant une grande partie des infections humaines, les virus peuvent causer des maladies de plusieurs fa ons ( Tableau 9.2 ). De nombreux virus causent des maladies transitoires (p. ex. rhume, grippe). D'autres virus ne sont pas limin s de l'organisme et persistent dans les cellules de l'h te pendant des ann es, soit en continuant se multiplier (p. ex., infection chronique par le virus de l'h patite B [VHB]), soit en survivant sous une forme latente non r pliquante, avec le potentiel d' tre r activ e plus tard. Par exemple, le virus de l'herp s zoster, la cause de la varicelle, peut p n trer dans les ganglions de la racine dorsale et tablir une latence sur le site, avec une r activation p riodique des moments ult rieurs pour provoquer le zona, une affection cutan e douloureuse. Certains virus sont impliqu s dans la transformation d'une cellule h te en une tumeur b nigne ou maligne (par exemple, les verrues b nignes induites par le virus du papillome humain [VPH] et le carcinome cervical). Diff rentes esp ces de virus peuvent produire le m me tableau clinique (p. ex., l'ad novirus et le rhinovirus causant une infection des voies respiratoires sup rieures) ; l'inverse, un seul virus peut provoquer diff rentes manifestations cliniques selon l' ge ou le statut immunitaire de l'h te (par exemple, le CMV causant des l sions neurologiques cong nitales ou une gastro-ent rite chez les personnes immunod prim es). Les bact ries sont procaryotes, ce qui signifie qu'elles ont une membrane cellulaire mais qu'elles n'ont pas de noyaux li s une membrane et d'autres organites entour s de membrane. La plupart des bact ries sont d limit es par une paroi cellulaire compos e de peptidoglycane, un polym re de longues cha nes de sucre reli es par des ponts peptidiques entourant la membrane cellulaire. Il existe deux formes courantes de structure de paroi cellulaire : une paroi paisse qui conserve la coloration violette cristalline (bact ries Gram positif) et une paroi cellulaire mince entour e d'une membrane externe (bact ries Gram n gatif) ( Fig. 9.2 ). Les bact ries sont class es en fonction de la coloration de Gram (positive ou n gative), de la forme (sph rique, appel e cocci, ou en forme de b tonnet, appel e bacille) ( Fig. 9.3 ) et leurs besoins en oxyg ne (a robie ou ana robie). Les bact ries mobiles ont des flagelles, de longs filaments h lico daux s' tendant de la surface cellulaire qui tournent et d placent les bact ries. Certaines bact ries poss dent des pili, un autre type de projection de surface qui peut attacher les bact ries aux cellules h tes ou la matrice extracellulaire. Les bact ries synth tisent leur propre ADN, ARN et prot ines, mais elles d pendent de l'h te pour des conditions de croissance favorables. De nombreuses bact ries restent extracellulaires lorsqu'elles se d veloppent dans l'h te, tandis que Fig. 9.1 Exemples d'inclusions virales. (A)Les cellules infect es pr sentent des inclusions nucl aires (fl che longue) et cytoplasmiques mal d finies (fl ches courtes). (B)Varicelle-zonavirusinfection dans la peau. L'herp svirus, le virus de la varicelle-zona et le virus varicelle-zona provoquent tous deux des modifications cytopathologiques caract ristiques, y compris la fusion de cellules pith liales, ce qui produit des cellules multinucl es avec moulage de nucl oles l'une autre (fl che longue), et des inclusions nucl aires halohalo des osinophiles (fl che courte). (C)H patiteInfection virale dans le foie.Infections chroniques, h patocytes infect s pr sentent un cytoplasme granulaire diffus ( verre d poli ), refl tant l'h patite accumul eAntig ne de surface (HBsAg). http://ebooksmedicine.netTable 9.2 Certaines maladies virales humaines et leurs agents pathog nesSIDA, syndrome d'immunod ficience acquise ; VIH, virus de l'immunod ficience humaine.d'autres peuvent survivre et se r pliquer l'ext rieur et l'int rieur des cellules h tes (bact ries intracellulaires facultatives telles que comme mycobact ries), et certains ne se d veloppent qu' l'int rieur des cellules h tes (bact ries intracellulaires obligatoires, comme les rickettsies). Les bact ries sont l'origine d'une gamme d'infections, allant de la pharyngite commune et des infections des voies urinaires des maladies rares telles que la l pre ( Tableau 9.3 ). La chlamydia et la rickettsie sont des bact ries intracellulaires obligatoires qui se r pliquent l'int rieur des vacuoles membranaires des cellules pith liales et endoth liales, respectivement. Ces bact ries tirent la majeure partie ou la totalit de leur source d' nergie, l'ATP, de la cellule h te. Chlamydia trachomatis est une cause infectieuse fr quente de st rilit f minine (par cicatrisation et r tr cissement des trompes de Fallope) et de c cit (par inflammat |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ion chronique de la conjonctive qui finit par provoquer une cicatrisation et une opacification de la corn e). Les rickettsies endommagent les cellules endoth liales dans lesquelles elles se d veloppent, provoquant une vascularite h morragique, souvent visible sous forme d' ruption cutan e, mais elles peuvent galement endommager le syst me nerveux central (SNC), avec une issue potentiellement mortelle, comme dans la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses et le typhus pid mique. Les rickettsies sont transmises par des arthropodes vecteurs, notamment les poux (dans le typhus pid mique), les tiques (dans la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses et l'ehrlichiose) et les acariens (dans le typhus des broussailles). Le mycoplasme et le genre apparent Ureaplasma sont uniques parmi les agents pathog nes bact riens extracellulaires en ce sens qu'ils n'ont pas de paroi cellulaire. Ce sont les plus petits organismes libres connus (125 300 nm). Les champignons sont des eucaryotes avec des parois cellulaires paisses compos es de glucides complexes tels que les b ta-glucanes, la chitine et les glycoprot ines mannosyl es. blanc de calcofluor, un Prot ine d' vasion immunitaire (par exemple, prot ine M) (par exemple, prot ine F) Acide teicho que Fig. 9.2 Mol cule la surface des bact ries Gram n gatif et Gram positif impliqu es dans la pathogen se de l'infection. http://ebooksmedicine.netTable 9.3 Certaines maladies bact riennes humaines et leurs agents pathog nes Actinomyc talinfectionsNocardia asteroides complexe Maladie pulmonaire, abc s c r bralActinomyces israelii T teet cou abc s Fig. 9.3 Morphologies bact riennes.Les bact ries sont indiqu es par des fl ches. (A)Gramstainpr paration des expectorations d'un patient atteint de pneumonie. Gram positif, allong , cocciinpaires et cha nes courtes (Streptococcus pneumoniae) et neutrophilare vident. (B)Coloration de Grampr paration d'un lavage abroncho-alv olaire chantillon pr sentant un Gram n gatif des b tonnets intracellulaires typiques des membres d'Enterobacteriaceae tels que Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli. (C)Coloration d'argentpr paration du tissu c r bral d'un patient atteint de la maladie de Lymem ningo-enc phalite. Deux spiroc hetes h lico daux (Borrelia burgdorferi) sont repr sent s (fl ches). (A),(B),et(C)grossissements diff rentiels. (Aand C, avec l'aimable autorisation du Dr Kenneth Van Horn, Focus Diagnostics, Cypress, Californie. B, avec l'aimable autorisation de la Dre Karen Krisher, Institut de microbiologie clinique, Wilsonville, Oregon.) http://ebooksmedicine.net colorant fluorescent qui lie la chitine constitue un moyen utile d'identifier les champignons dans les chantillons de patients. Les dosages des b ta-glucanes dans le sang sont utilis s pour diagnostiquer les infections fongiques diss min es. Les champignons peuvent se d velopper soit sous forme de cellules de levure arrondies, soit sous forme d'hyphes minces et filamenteux. Une caract ristique distinctive importante est de savoir si les hyphes sont cloisonn s (avec des parois cellulaires s parant les cellules individuelles) ou asept s. Certains des champignons pathog nes les plus importants pr sentent un dimorphisme thermique ; C'est- -dire qu'ils se d veloppent sous forme d'hyphes temp rature ambiante, mais comme la levure se forme la temp rature du corps. Les champignons peuvent produire des spores sexu es ou, plus commun ment, des spores asexu es appel es conidies. Ces derniers sont produits sur des structures sp cialis es ou des fructifications surgissant le long du filament hyphal. Les champignons peuvent provoquer des infections superficielles ou profondes. Les infections superficielles impliquent la peau, les cheveux et les ongles. Les esp ces fongiques qui causent des infections superficielles sont appel es dermatophytes. L'infection de la peau est appel e teigne ; Ainsi, Tinea Pedis est le pied d'athl te et Tinea Capitis est la teigne du cuir chevelu. Certains champignons envahissent le tissu sous-cutan , provoquant des abc s ou des granulomes. Les infections chroniques, souvent dans le pied, sont appel es myc tomes. Les infections fongiques profondes peuvent se propager de mani re syst mique et envahir les tissus, d truisant les organes vitaux chez les h tes immunod prim s, mais disparaissent g n ralement ou restent latentes chez des h tes par ailleurs normaux. Les champignons sont divis s en esp ces end miques et opportunistes. Les champignons end miques sont des esp ces envahissantes qui sont g n ralement limit es des r gions g ographiques particuli res (p. ex. Coccidioides dans le sud-ouest des tats-Unis, Histoplasma dans la vall e de la rivi re Ohio). Les champignons opportunistes (p. ex. Candida, Aspergillus, Mucor, Cryptococcus), en revanche, sont des organismes omnipr sents qui colonisent les individus ou sont rencontr s partir de sources environnementales, mais ne causent pas de maladie grave chez les individus en bonne sant . Ch |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ez les personnes immunod ficientes, les champignons opportunistes sont l'origine d'infections invasives potentiellement mortelles caract ris es par une occlusion vasculaire, une h morragie et une n crose tissulaire, avec peu ou pas de r ponse inflammatoire ( Fig. 9.4 ). Les patients atteints du sida sont tr s sensibles l'infection par le champignon opportuniste Pneumocystis jiroveci (anciennement appel Pneumocystis carinii). Les protozoaires sont des eucaryotes unicellulaires qui sont les principales causes de maladie et de d c s dans les pays en d veloppement. Les protozoaires peuvent se r pliquer intracellulaire dans une vari t de cellules (par exemple, Plasmodium dans les globules rouges, Leishmania dans les macrophages) ou extracellulaire dans le syst me urog nital, l'intestin ou le sang. Les organismes Trichomonas vaginalis sont des parasites protozoaires flagell s sexuellement transmissibles qui colonisent souvent le vagin et l'ur tre masculin. Les protozoaires intestinaux pathog nes les plus r pandus, Entamoeba histolytica et Giardia lamblia, sont ing r s sous forme de kystes non mobiles dans des aliments ou de l'eau contamin s et deviennent des trophozo tes mobiles qui se fixent aux cellules pith liales intestinales. Les protozoaires transmissibles par le sang (p. ex. Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania) sont transmis par des insectes vecteurs, dans lesquels ils se r pliquent avant d' tre transmis de nouveaux h tes humains. Toxoplasma gondii est contract soit par contact avec des chats qui excr tent des oocystes, soit en mangeant de la viande insuffisamment cuite et remplie de kystes. Fig. 9.4 Vaisseaux sanguins m ning s avec des esp ces de Mucor angio-invasives. Notez la largeur irr guli re et la ramification presque angle droit des hyphes (fl che). (Avec l'aimable autorisation du Dr Dan Milner, D partement de pathologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) Les vers parasites sont des organismes multicellulaires hautement diff renci s. Leurs cycles de vie sont complexes ; La plupart alternent entre la reproduction sexu e chez l'h te d finitif et la multiplication asexu e chez un h te interm diaire ou un vecteur. Ainsi, selon l'esp ce, les humains peuvent h berger des vers adultes (par exemple, Ascaris lumbricoides), des stades immatures (par exemple, Toxocara canis) ou des formes larvaires asexu es (par exemple, Echinococcus spp.). Une fois que les vers adultes ont lu domicile chez les humains, ils ne se multiplient g n ralement pas, mais ils produisent des ufs ou des larves qui sont g n ralement vacu s dans les selles. Souvent, la gravit de la maladie est proportionnelle au nombre d'organismes infectieux. Par exemple, un fardeau de 10 ankylostomes est associ une maladie clinique b nigne ou inexistante, tandis que 1000 ankylostomes consomment suffisamment de sang pour provoquer une an mie s v re. Dans certaines infections helminthiques, telles que la schistosomiase, la maladie est caus e par des r ponses inflammatoires aux ufs ou aux larves plut t qu'aux vers adultes. Les helminthes se divisent en trois groupes :Les vers ronds (n matodes) sont circulaires en section transversale et non segment s. Les n matodes intestinaux comprennent A. lumbricoides, Strongyloides stercoralis et ankylostomes. Les n matodes qui envahissent les tissus comprennent les filaires, comme Wuchereria bancrofti et Trichinella spiralis ( Fig. 9.5 Les t nias (cestodes) ont une t te (scolex) et un ruban de plusieurs segments plats (proglottides). Ils adsorbent la nutrition par leur t gument et n'ont pas de tube digestif. Ils comprennent le poisson, le b uf et les t nias de porc qui vivent dans l'intestin humain. Les larves qui se d veloppent apr s l'ingestion d' ufs de certains t nias peuvent provoquer une maladie kystique dans les tissus (les larves d'Echinoccus granulosus provoquent des kystes hydatiques ; les larves de t nia du porc produisent des kystes appel s cysticerques dans de nombreux organes). Les douves (tr matodes) sont des vers plats en forme de feuille avec des drageons pro minents qui sont utilis s pour se fixer l'h te. Ils comprennent les douves et les schistosomes du foie et des poumons. http://ebooksmedicine.netFig. 9.5 Enroul eTrichinella spiralis larvawithinaskeletalmuscle cell. Les ectoparasites sont des insectes (p. ex. poux, punaises de lit, puces) ou des arachnides (p. ex. acariens, tiques, araign es) qui causent des maladies en mordant ou en s'attachant la peau et en vivant sur ou dans celle-ci. L'infestation de la peau par les arthropodes se caract rise par des d mangeaisons et des excoriations, telles que la p diculose caus e par des poux attach s aux poils ou la gale caus e par des acariens qui s'enfouissent dans la couche corn e. Au site des morsures, des pi ces buccales peuvent tre associ es un infiltrat mixte de lymphocytes, de macrophages et d' osinophiles. Les arthropodes peuvent galement servir de vecteurs pour d'autres agents pathog ne |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s, tels que Borrelia burgdorferi, l'agent de la maladie de Lyme, qui est transmise par les tiques du cerf. Le microbiome est la population microbienne diversifi e de bact ries, de champignons et de virus pr sents dans ou sur le corps humain (par exemple, dans le tractus intestinal, la peau, les voies respiratoires sup rieures et le vagin). Bien que la plupart de ces organismes ne nuisent pas l'h te sain, quelques-uns causent des maladies telles que des infections de la peau et des tissus mous (Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes), l'acn (Propionibacterium acnes) et la carie dentaire (Streptococcus mitus). Le microbiome joue un r le important dans la sant et le d veloppement normaux. Dans le tractus intestinal, la flore normale est responsable de l'absorption des aliments dig r s, du maintien de l'int grit de l' pith lium et du fonctionnement normal du syst me immunitaire intestinal, et de l'inhibition comp titive de l'invasion et de la colonisation par des microbes potentiellement pathog nes. Le microbiome intestinal est galement en train de devenir un r gulateur de l' tat nutritionnel. De nouvelles techniques d'identification bact rienne reposant sur le s quen age de l'ARN ribosomique ont consid rablement am lior notre compr hension du microbiome : Chez les individus en bonne sant , le microbiome est tr s diversifi . Par exemple, on estime qu'il y a plus de 1000 esp ces de bact ries dans la flore intestinale normale d'un individu. Chez une personne en bonne sant , une partie de la population bact rienne divers endroits du corps est relativement stable au fil du temps, mais peut tre modifi e par l'alimentation et l'environnement. La diversit des bact ries est la plus grande dans la cavit buccale et les selles, interm diaire sur la peau et moindre dans le vagin. Les microbiomes bact riens divers sites du corps sont partiellement similaires chez diff rents individus. La dysbiose fait r f rence des changements dans la composition du microbiome qui sont associ s la maladie. Ces changements peuvent r sulter de th rapies ou de diverses affections physiopathologiques, notamment les suivantes : L'utilisation de certains antibiotiques est un facteur de risque important d'infections intestinales caus es par Clostridium difficile, un organisme producteur de toxines. Ces antibiotiques tuent ou inhibent les bact ries commensales normales, permettant la prolif ration de C. difficile. La restauration du microbiome par perfusion duod nale de selles contenant de la flore commensale de donneurs sains traite avec succ s l'infection C. difficile chez de nombreuses personnes qui ont rechut apr s une antibioth rapie. Le microbiome dans les selles des individus ob ses est moins diversifi que celui des individus maigres, et les proportions de phylums bact riens diff rent galement. Les proportions de ces embranchements chez les individus ob ses qui modifient leur r gime alimentaire et perdent du poids ressemblent celles des individus maigres. Les animaux de laboratoire prennent plus de poids lorsqu'ils sont colonis s par des populations bact riennes associ es un r gime riche en graisses que lorsqu'ils sont colonis s par des populations bact riennes associ es un r gime normal. Les populations bact riennes intestinales chez les personnes atteintes de maladie inflammatoire de l'intestin sont modifi es, avec une diversit r duite et des changements dans les proportions de phylums bact riens, par rapport aux personnes sans maladie inflammatoire de l'intestin. Fait int ressant, les maladies inflammatoires de l'intestin sont galement associ es des changements dans les populations virales dans les selles. Les r les sp cifiques de diff rents virus et bact ries dans la dysbiose gastro-intestinale font l'objet d' tudes tr s actives. Il existe plusieurs m thodes pour identifier les micro-organismes dans les tissus et les fluides corporels : Culture. Les cultures bact riennes et fongiques restent essentielles pour les tests de diagnostic, en conjonction avec des m thodes suppl mentaires, mais la culture de virus a t remplac e dans une large mesure par des m thodes alternatives. Histologie. Certains agents infectieux peuvent tre observ s dans des coupes color es l'h matoxyline et l' osine (H&E) (p. ex., les corps d'inclusion form s par le CMV et le virus de l'herp s simplex (HSV) ; les amas bact riens, qui se colorent g n ralement en bleu ; Candida et Mucor parmi les champignons ; la plupart des protozoaires ; tous les helminthes). Cependant, de nombreux agents infectieux sont mieux visualis s par des colorants sp ciaux qui identifient les organismes sur la base de caract ristiques particuli res de leur paroi cellulaire ou de leur enveloppe (coloration Gram, acido-r sistante, argent, mucicarmine et Giemsa) ou apr s marquage avec des anticorps sp cifiques ( Tableau 9.4 ). Les organismes sont g n ralement mieux visualis s au bord avanc d'une l sion plut t qu'en son centre, en particu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lier s'il y a n crose. S rologie. Les infections aigu s peuvent tre diagnostiqu es s rologiquement en d tectant des anticorps sp cifiques de l'agent pathog ne dans le s rum. La pr sence d'anticorps sp cifiques d'immunoglobuline M (IgM) peu de temps apr s l'apparition des sympt mes est souvent diagnostique. Alternativement, des titres d'anticorps sp cifiques http://ebooksmedicine.net Tableau 9.4 Techniques d'identification des agents infectieux Acid-faststainMycobacteria,nocardiae(modified) SilverstainFungi,legionellae,Pneumocystis periodicacid SchiffstainFungi,amebae GiemsastainLeishmaniae,Plasmodium Les bact ries, les mycobact ries et la spectrom trie fongique peuvent tre mesur es t t ( aigu s ) et nouveau 4 6 semaines ( convalescentes ) apr s l'infection ; Une augmentation de 4 fois du titre est g n ralement consid r e comme un diagnostic. Les dosages des anticorps s riques sont tr s utiles pour le diagnostic de l'h patite virale. Les anticorps qui ne sont pas sp cifiques l'agent pathog ne sont produits par les patients atteints de syphilis ou de mononucl ose infectieuse, et des tests pour ces anticorps r action crois e sont utilis s pour le diagnostic. Diagnostic mol culaire. Les techniques d'amplification des acides nucl iques, telles que la r action en cha ne par polym rase (PCR) et l'amplification m di e par transcription, sont utilis es pour le diagnostic de la gonorrh e, de l'infection chlamydia, de la tuberculose et de l'enc phalite herp tique. Les tests mol culaires sont beaucoup plus sensibles que les tests conventionnels pour certains agents pathog nes. Le test PCR du liquide c phalo-rachidien (LCR) pour l'enc phalite HSV a une sensibilit d'environ 80 %, tandis que la culture virale du LCR a une sensibilit inf rieure 10 %. De m me, les tests d'acide nucl ique pour la chlamydia g nitale d tectent 10 30 % plus de cas que la culture conventionnelle de la chlamydia. Pour d'autres infections, comme la gonorrh e, la sensibilit du test d'acide nucl ique est similaire celle de la culture. La PCR quantitative pour le virus BK, le CMV et le virus d'Epstein-Barr (EBV) est utilis e pour valuer les charges virales chez les receveurs de greffe. Les panels mol culaires pour la d tection de 20 agents pathog nes ou plus sont maintenant couramment utilis s pour diagnostiquer les infections bact riennes et virales respiratoires, ainsi que les infections bact riennes, virales et parasitaires gastro-intestinales. Les dosages quantitatifs des acides nucl iques viraux sont utilis s pour guider la prise en charge m dicale des patients infect s par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), le VHB et le virus de l'h patite C (VHC). Le s quen age de nouvelle g n ration, avec ou sans amplification initiale par PCR, est utilis pour la d tection d'agents pathog nes nouveaux ou rares, et pour les enqu tes pid miologiques. Prot omique. La spectrom trie de masse peut tre utilis e pour identifier les micro-organismes en fonction de leur teneur en prot ines et a t introduite dans les laboratoires cliniques de routine. Il pr sente l'avantage d'identifier rapidement l'esp ce bact rienne mais n'est pas utile pour la sensibilit aux antibiotiques. Cela n cessite encore de la culture. Un nombre surprenant de nouveaux agents infectieux continuent d' tre d couverts, et il y a plusieurs raisons cela : Certains agents pathog nes ont t d couverts en raison de m thodes de d tection am lior es, bien qu'ils soient probablement pr sents chez l'homme depuis des si cles. Par exemple, Helicobacter pylori, qui provoque la gastrite et l'ulc re gastroduod nal, n'a t d couvert que dans les ann es 1980. Plus r cemment, une nouvelle cause de l pre a t d couverte, Mycobacterium lepromatosis. Cet agent, identifi par s quen age de l'ADN bact rien partir de mat riel de biopsie de patients d c d s de la l pre, est un proche parent de l' Mycobacterium leprae. Les animaux sont une source de nouveaux agents pathog nes qui infectent les humains. Deux coronavirus qui causent de graves infections des voies respiratoires chez l'homme, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le virus du syndrome respiratoire aigu s v re (SRAS), se sont probablement propag s l'homme partir d'animaux et ont t d tect s pour la premi re fois en 2003 et 2012, respectivement. D'autres exemples d'agents pathog nes qui ont merg chez l'homme apr s avoir t transmis par des animaux comprennent le VIH et B. burgdorferi. Les micro-organismes peuvent acqu rir des g nes qui am liorent la virulence ou surmontent la d fense de l'h te. En 2011, pr s de 4000 personnes en Allemagne ont t infect es par une nouvelle souche d'Escherichia coli tr s virulente productrice de shigatoxine qui s'est propag e dans les graines germ es. La nouvelle souche tait d riv e d'un autre type d'E. coli qui a acquis un g ne pour la shigatoxine d'un bact riophage. D'autres agents pathog nes sont devenus beaucoup plus coura |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nts en raison de l'immunosuppression caus e par le sida ou de la th rapie visant pr venir le rejet de greffe ou traiter les cancers (p. ex., le virus de l'herp s humain 8, le complexe Mycobacterium avium, P. jirovecii). D'autres syndromes cliniques peuvent tre reconnus apr s que l'agent pathog ne est connu depuis un certain temps, peut- tre en raison de nouveaux facteurs contributifs. Bien que le virus Zika ait t d couvert en 1947 en Ouganda, tr s peu de cas humains ont t signal s pendant de nombreuses ann es, jusqu' ce que le virus se propage plus r cemment dans d'autres pays, largissant l'aire de r partition de l'Afrique, de l'Asie et du Pacifique aux Am riques, provoquant de nouveaux cas cliniques reconnus. Le virus est contract principalement par le moustique de l'esp ce Aedes, mais aussi par transmission sexuelle et ventuellement par transfusion sanguine. Bien que de nombreuses personnes infect es ne pr sentent aucun sympt me non sp cifique ou de l gers sympt mes, l'infection peut tre associ e au syndrome de Guillain-Barr , une forme de faiblesse musculaire d'apparition rapide caus e par des l sions du syst me immunitaire au syst me nerveux. Infection par le virus Zika pendant la grossesse est associ e des malformations cong nitales, y compris la microc phalie. Beaucoup plus de cas cong nitaux ont t diagnostiqu s lors de l' pid mie de 2015 au Br sil par rapport aux pid mies pr c dentes, cr ant une urgence de sant publique de port e internationale. D'autres recherches sont en cours pour d terminer si d'autres variables peuvent contribuer aux effets du SNC, telles que la g n tique, les co-infections, l'immunit due des infections ant rieures ou des facteurs environnementaux qui n'ont pas encore t d finis. http://ebooksmedicine.netSeveral facteurs contribuent l' mergence des maladies infectieuses : Le comportement humain affecte la propagation et la d mographie des infections. Le sida a d'abord t reconnu aux tats-Unis comme une maladie principalement touchant les hommes homosexuels et les toxicomanes, mais la transmission h t rosexuelle est maintenant plus courante. En Afrique subsaharienne, la r gion du monde o le nombre de cas de sida est le plus lev , il s'agit d'une maladie h t rosexuelle. L' pid mie du virus Ebola de 2014 s'est propag e plus de pays que les pr c dentes pid mies d'Ebola, en partie en raison des fr quents mouvements de personnes travers les fronti res en Afrique de l'Ouest, ainsi que des pratiques fun raires impliquant un contact avec les corps des d funts. Le SRAS, mentionn pr c demment, s'est propag tr s rapidement dans 24 pays en raison des voyages a riens humains avant d' tre contenu. Les changements dans l'environnement augmentent parfois l'incidence des maladies infectieuses. La repousse des for ts dans l'est des tats-Unis avec l'arr t de l'agriculture a entra n une augmentation massive du nombre de cerfs et de souris, qui sont porteurs des tiques qui transmettent la maladie de Lyme, la bab siose et l'ehrlichiose. Le r chauffement climatique a galement eu un impact sur la propagation des infections. Par exemple, les moustiques porteurs de la dengue et des virus Zika, qui taient autrefois confin s la fronti re am ricano-mexicaine, se trouvent maintenant dans plus de la moiti des tats. Le virus Chikungunya transmis par les moustiques, qui provoque de la fi vre et des douleurs articulaires pouvant tre s v res pour certains, a t observ pour la premi re fois dans les Am riques en 2013, et la transmission des virus de la dengue et du Zika a r cemment t signal e en Floride. Les maladies infectieuses qui sont courantes dans une zone g ographique peuvent tre introduites dans une nouvelle zone en raison de l'augmentation des d placements ou des d placements d'animaux, d'invert br s ou d'oiseaux infect s. Par exemple, le virus du Nil occidental est courant en Europe, en Asie et en Afrique depuis des ann es, mais il a t d crit pour la premi re fois aux tats-Unis en 1999, peut- tre transport par un moustique ou un oiseau infect . Les virus de la grippe H5 hautement pathog nes, qui ont entra n la mort de certains patients en Asie, se sont propag s dans le monde entier au cours des deux derni res d cennies dans les populations d'oiseaux, en raison de leur migration naturelle et du transport d'oiseaux domestiques. Les agents pathog nes s'adaptent rapidement aux pressions s lectives exerc es par l'utilisation g n ralis e des antibiotiques. Une r sistance aux antibiotiques s'est d velopp e et est maintenant courante chez Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae et S. aureus. De m me, le d veloppement de parasites r sistants aux m dicaments a consid rablement augment la morbidit et la mortalit associ es l'infection Plasmodium falciparum en Asie, en Afrique et en Am rique latine. Malheureusement, les attaques l'anthrax aux tats-Unis en 2001 ont transform la menace th orique du bioterrorisme e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n r alit . Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont valu le danger que repr sentent les micro-organismes en tant qu'armes sur la base de l'efficacit avec laquelle la maladie peut tre transmise, de la difficult de production et de distribution des micro-organismes, de ce qui peut tre fait pour se d fendre contre eux et de la mesure dans laquelle ils sont susceptibles de Tableau 9.5 Agents potentiels du bioterrorisme Anthrax :Bacillus anthracis Botulisme :Toxine de Clostridium botulinum Peste :Yersinia pestisVariole :Virus de la variole majeureTular mie :Francisella tularensis Viralhemorragagicfevers :Ebola,Marburg,Lassa,autresBrucellose :Brucella spp. Menaces pour la s curit alimentaire :Salmonella spp.,Escherichia coli O157 :H7,Shigella, autres Morves :Burkholderia mallei M lio dose :Burkholderia pseudomallei Psittacose :Chlamydia psittaci Qfi vre :Coxiella burnetii Typhusfi vre :Rickettsia prowazekii Virus de l'enc phalite par les moustiques :Venezuelanequine-enc phalite,Easterne-encine-enc phalite,Westernequineenceph alitis,autres Menaces pour la s curit nautique : Vibrio cholerae, Cryptosporidium parvum, autres Menaces de maladies infectieuses mergentes :Nipahvirus, hantavirus, autres http:// emergency.cdc.gov alarmer le public et produire une peur g n ralis e. Sur la base de ces crit res, le CDC a class les armes biologiques en trois cat gories, d sign es A, B et C ( Tableau 9.5 Les agents de la cat gorie A risque le plus lev peuvent tre facilement diss min s ou transmis d'une personne l'autre, provoquent g n ralement des maladies qui entra nent un taux de mortalit lev avec un impact majeur sur la sant publique, peuvent provoquer des pand mies entra nant une panique g n ralis e et des perturbations sociales, et sont susceptibles de n cessiter des mesures sp ciales pour la pr paration de la sant publique. Par exemple, le virus de la variole est un agent de cat gorie A en raison de sa transmissibilit lev e, de son taux de mortalit de 30 % ou plus et de l'absence de traitement efficace. La variole se propage facilement d'une personne l'autre, principalement par les s cr tions respiratoires et par contact direct avec le virus dans les l sions cutan es. Depuis la fin de la vaccination syst matique contre la variole aux tats-Unis en 1972, l'immunit a diminu , laissant la population tr s vuln rable. La crainte que la variole puisse tre utilis e pour le bioterrorisme a conduit au r tablissement de la vaccination pour certains membres du personnel m dical et militaire. Les agents de cat gorie B sont moins faciles propager, provoquent des maladies associ es une morbidit mod r e mais une faible mortalit , et n cessitent un diagnostic et une surveillance sp cifiques de la maladie. Beaucoup de ces agents peuvent se propager dans les aliments ou l'eau. Les agents de cat gorie C comprennent les agents pathog nes mergents qui pourraient tre modifi s pour une diss mination massive en raison de leur facilit de disponibilit , de production et de diss mination ; le risque de morbidit et de mortalit lev es ; et un grand impact sur la sant . http://ebooksmedicine.net Les microbes peuvent p n trer dans l'h te par plusieurs surfaces corporelles et, une fois dans l'h te, peuvent se diss miner par diff rentes voies. Les microbes peuvent p n trer dans l'h te par des br ches dans la peau, par inhalation ou ingestion, ou par transmission sexuelle. Les premi res d fenses contre l'infection sont la peau intacte et les surfaces muqueuses, qui constituent des barri res physiques et produisent des substances antimicrobiennes. En g n ral, les infections respiratoires, gastro-intestinales ou g nito-urinaires qui surviennent chez des personnes par ailleurs en bonne sant sont caus es par des micro-organismes relativement virulents capables d'endommager ou de p n trer les barri res pith liales intactes. En revanche, la plupart des infections cutan es chez les personnes en bonne sant sont caus es par des organismes moins virulents qui p n trent dans la peau par des sites endommag s ( Tableau 9.6 La couche externe dense et k ratinis e de la peau est une barri re naturelle contre les infections ; De plus, le faible pH de la peau (inf rieur 5,5) combin la pr sence d'acides gras inhibe la croissance de micro-organismes autres que les bact ries et les champignons normaux. Parmi cette flore normale figurent des opportunistes potentiels, tels que S. aureus et Candida albicans. Les infections cutan es sont g n ralement acquises par l'entr e de microbes par des l sions de la peau, y compris des plaies Tableau 9.6 Voies d'infection microbienne ou d'incisions chirurgicales (staphylocoques), de br lures (Pseudomonas aeruginosa) et d'escarres aux pieds diab tiques et li es la pression (infections multibact riennes). Les cath ters intraveineux chez les patients hospitalis s constituent des portes d'entr e pour une infection locale ou syst mique. Les piq res d'aiguilles peu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | vent exposer le receveur du sang infect et transmettre le VHB, le VHC ou le VIH. Certains agents pathog nes p n trent dans la peau par une piq re d'insecte ou d'animal. Les piq res de puces, de tiques, de moustiques, d'acariens et de poux percent la peau et transmettent des arbovirus (causes de la fi vre jaune et de l'enc phalite), des bact ries (peste, maladie de Lyme, fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses), des protozoaires (paludisme, leishmaniose) et des helminthes (filariose). Les morsures d'animaux peuvent entra ner des infections par des bact ries, telles que Pasteurella, ou des virus, tels que la rage. Seuls quelques micro-organismes sont capables de traverser directement la barri re cutan e. Par exemple, les larves de Schistosoma lib r es par les escargots d'eau douce p n trent dans la peau des baigneurs en lib rant des enzymes qui dissolvent la matrice extracellulaire, traversant la peau intacte. De m me, certains champignons (dermatophytes) peuvent infecter la couche corn e intacte de la peau, des cheveux et des ongles. Les agents pathog nes gastro-intestinaux sont transmis par des aliments ou des boissons contamin s par des mati res f cales. Lorsque l'hygi ne fait d faut, comme cela peut se produire lors de catastrophes naturelles telles que les inondations et les tremblements de terre, les maladies diarrh iques deviennent end miques. Les s cr tions gastriques acides sont des d fenses importantes et sont mortelles pour de nombreux agents pathog nes gastro-intestinaux. Les volontaires en bonne sant ne sont pas infect s par Vibrio cholerae moins qu'ils ne soient nourris avec 1011 organismes, mais la neutralisation de l'acide gastrique r duit la dose infectieuse de 10 000 fois. En revanche, certains Fondement de l' chec d'un pathog ne/site pathog ne local D fense(s) locale(s) D fense(s) (exemples) http://ebooksmedicine.net agents ing r s, tels que les kystes de Shigella et de Giardia, sont relativement r sistants l'acide gastrique, de sorte que moins de 100 organismes peuvent causer la maladie. D'autres d fenses normales dans le tractus gastro-intestinal comprennent (1) la couche de mucus visqueux recouvrant l' pith lium intestinal, (2) les enzymes pancr atiques lytiques et les d tergents biliaires, (3) les peptides antimicrobiens muqueux appel s d fensines, (4) la flore normale et (5) les anticorps IgA s cr t s. Les anticorps IgA sont fabriqu s par des plasmocytes situ s dans le tissu lympho de associ la muqueuse (MALT). Ces agr gats lympho des sont recouverts d'une seule couche de cellules pith liales sp cialis es appel es cellules M, qui sont importantes pour le transport des antig nes vers le MALT. De nombreux agents pathog nes intestinaux utilisent les cellules M pour p n trer dans l'h te partir de la lumi re intestinale, notamment le poliovirus, E. coli ent ropathique, V. cholerae, Salmonella enterica s rotype Typhi et Shigella flexneri. L'infection par le tractus gastro-intestinal se produit lorsque les d fenses locales sont affaiblies ou que les organismes d veloppent des strat gies pour surmonter ces d fenses. Les d fenses de l'h te sont affaiblies par une faible acidit gastrique, par des antibiotiques qui modifient la flore bact rienne normale (par exemple, dans la colite pseudomembraneuse due C. difficile), ou lorsqu'il y a un p ristaltisme bloqu ou une obstruction m canique. Les virus qui peuvent p n trer dans le corps par le tractus intestinal (par exemple, l'h patite A, le rotavirus) sont ceux qui n'ont pas d'enveloppes, car les virus envelopp s sont inactiv s par la bile et les enzymes digestives. Les bact ries ent ropathog nes causent des maladies gastro-intestinales de plusieurs fa ons : Production de toxines dans les aliments. S. aureus et Bacillus cereus peuvent contaminer et se d velopper dans les aliments, o ils lib rent de puissantes ent rotoxines qui, lorsqu'elles sont ing r es, provoquent une intoxication alimentaire sans aucune croissance bact rienne dans l'intestin. L'adh sion, la prolif ration locale et la production de toxines chez l'h te. V. cholerae et E. coli ent rotoxinog ne se lient l' pith lium intestinal et se multiplient dans la couche muqueuse sus-jacente, o ils lib rent des exotoxines qui am nent les cellules pith liales s cr ter de grands volumes de liquide, ce qui entra ne une diarrh e aqueuse. Invasion. Shigella, Salmonella et Campylobacter envahissent localement et endommagent la muqueuse intestinale et la lamina propria, provoquant des ulc rations, des inflammations et des h morragies - des changements se manifestant cliniquement par une diarrh e sanglante (dysenterie). Le s rotype Typhi de S. enterica passe de la muqueuse endommag e travers les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques m sent riques et dans la circulation sanguine, entra nant une infection syst mique. Les infections fongiques du tractus gastro-intestinal surviennent chez les personnes immunologiquement d prim es. Candida, qui fait partie de la fl |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ore gastro-intestinale normale, montre une pr dilection pour l' pith lium squameux stratifi , provoquant une mycose buccale ou une sophagite membraneuse, mais peut galement se propager l'estomac, au tractus gastro-intestinal inf rieur et d'autres organes. La plupart des parasites intestinaux p n trent dans le corps en tant ing r s sous forme de kystes, d' ufs ou de larves v hicul es par la viande, mais quelques-uns p n trent en p n trant dans la peau et en se frayant un chemin vers l'intestin. Une fois dans l'intestin, ces agents pathog nes causent des dommages de plusieurs fa ons : G. lamblia se fixe la bordure de la brosse pith liale, mais n'envahit pas les cellules ou les tissus. La fixation des organismes entra ne l' moussement des villosit s, la perte de la bordure en brosse, la malabsorption et l'inflammation chronique par des m canismes mal compris. Les cryptosporidies sont absorb es par les ent rocytes, dans lesquels elles se r pliquent, entra nant des l sions muqueuses tendues, une atrophie villositaire et une inflammation. E. histolytica tue les cellules h tes par cytolyse m di e par contact travers une prot ine poreuse formant des canaux, avec pour cons quence une ulc ration et une invasion de la muqueuse colique. Les helminthes intestinaux causent des maladies lorsqu'ils sont pr sents en grand nombre ou qu'ils se d placent vers des sites ectopiques. Un grand nombre d'A. lumbricoides peuvent obstruer l'intestin, et cet organisme peut galement envahir et endommager les voies biliaires. Les helminthes causent galement des maladies en privant l'h te de nutriments. Les ankylostomes provoquent l'an mie ferriprive en su ant le sang des villosit s intestinales ; Diphyllobothrium, le t nia du poisson, provoque l'an mie en privant l'h te de vitamine B12. Un grand nombre de micro-organismes, y compris des virus, des bact ries et des champignons, sont inhal s quotidiennement par chaque individu. Dans de nombreux cas, les microbes sont inhal s dans la poussi re ou les particules d'a rosol. La distance parcourue par ces particules dans le syst me respiratoire est inversement proportionnelle leur taille. Les grosses particules sont pi g es dans la couverture mucociliaire qui tapisse le nez et les voies respiratoires sup rieures. Les micro-organismes pi g s dans le mucus s cr t par les cellules caliciformes sont transport s par action ciliaire vers l'arri re de la gorge, o ils sont aval s ou touss s. Les particules de moins de 5 m se d placent directement vers les alv oles, o elles sont phagocyt es par les macrophages alv olaires ou par les neutrophiles recrut s dans le poumon par les cytokines. Les micro-organismes qui envahissent les voies respiratoires normales et saines ont d velopp des m canismes sp cifiques pour surmonter les d fenses mucociliaires ou pour viter la destruction par les macrophages alv olaires. Certains virus respiratoires efficaces chappent ces d fenses en se fixant et en p n trant dans les cellules pith liales des voies respiratoires inf rieures et du pharynx. Par exemple, les virus de la grippe poss dent des prot ines d'h magglutinine qui se projettent partir de la surface du virus et se lient l'acide sialique la surface des cellules pith liales. Cette fixation induit la cellule h te engloutir le virus, ce qui entra ne l'entr e et la r plication virales dans la cellule h te. Certaines bact ries pathog nes respiratoires lib rent des toxines qui paralysent les cils. Les exemples incluent Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae et Bordetella pertussis. Certaines bact ries n'ont pas la capacit de surmonter les d fenses des poumons sains et ne peuvent provoquer des infections respiratoires que chez les h tes compromis. Streptococcus pneumoniae et S. aureus peuvent causer une pneumonie la suite de la grippe, car l'infection virale entra ne la perte de l' pith lium cili protecteur. Des dommages chroniques aux m canismes de d fense mucociliaire se produisent chez les fumeurs et les personnes atteintes de mucoviscidose, tandis que des l sions aigu s surviennent chez les patients intub s et chez ceux qui aspirent de l'acide gastrique. Certains agents pathog nes respiratoires vitent la phagocytose ou la destruction apr s phagocytose. M. tuberculosis, par exemple, prend pied dans les alv oles parce qu'il chappe la destruction dans les phagolysosomes des macrophages. Les champignons opportunistes infectent les poumons lorsque l'immunit cellulaire est d prim e ou lorsque le nombre de leucocytes est r duit (par exemple, P. jiroveci chez les patients atteints du sida, Aspergillus spp. apr s la chimioth rapie). http://ebooksmedicine.net Les voies urinaires sont presque toujours envahies de l'ext rieur par l'ur tre. Le rin age r gulier des voies urinaires avec de l'urine sert de d fense contre les micro-organismes envahissants. L'urine dans la vessie est normalement st rile ou ne contient qu'un petit nombre de bact ries m ticuleuses ; cepend |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ant, les agents pathog nes efficaces (par exemple, N. gonorrhoeae, E. coli) adh rent l' pith lium urinaire, surmontant la d fense de l'h te de bouff es vasomotrices r guli res. L'anatomie joue un r le important dans l'infection. Les femmes ont beaucoup plus d'infections des voies urinaires que les hommes, car la distance entre la vessie et la peau (c'est- -dire la longueur de l'ur tre) est de 5 cm chez les femmes, contre 20 cm chez les hommes. L'obstruction du flux urinaire, comme dans l'hyperplasie b nigne de la prostate, ou le reflux peut compromettre les d fenses normales et augmenter la susceptibilit aux infections des voies urinaires. Les infections des voies urinaires peuvent se propager plus haut de la vessie vers les reins et provoquer une py lon phrite aigu et chronique. De la pubert jusqu' la m nopause, le vagin est prot g des agents pathog nes par un pH bas r sultant du catabolisme du glycog ne dans l' pith lium normal par les lactobacilles. Les antibiotiques peuvent tuer les lactobacilles, permettant la prolif ration des levures, avec la candidose vaginale qui en r sulte. Certains microorganismes prolif rent localement, au site de l'infection initiale, tandis que d'autres p n trent la barri re pith liale et se propagent des sites loign s par le biais des lymphatiques, du sang ou des nerfs ( Fig. 9.6 ). Contrairement ceux qui se diss minent, les agents pathog nes qui causent des infections superficielles restent confin s la lumi re des visc res creux (par exemple, V. cholerae) ou interagissent exclusivement avec les cellules pith liales (par exemple, les papillomavirus, les dermatophytes). Les microbes peuvent se propager dans le corps de plusieurs fa ons : Lyse et invasion. Certaines bact ries extracellulaires, champignons et helminthes s cr tent des enzymes lytiques qui d truisent les tissus et permettent une invasion directe. Par exemple, S. aureus s cr te de la hyaluronidase, qui d grade la matrice extracellulaire entre les cellules h tes. Les microbes envahissants suivent d'abord les plans tissulaires de moindre r sistance et le drainage vers les lymphatiques r gionaux. S. aureus peut se d placer d'un abc s localis aux ganglions lymphatiques drainants. Cela peut parfois entra ner une bact ri mie et se propager aux organes profonds (c ur, os). Par le sang et la lymphe. Les micro-organismes peuvent se propager soit dans le liquide extracellulaire, soit dans les cellules h tes. Certains virus (p. ex. poliovirus, VHB), la plupart des bact ries et des champignons, certains protozoaires (p. ex. trypanosomes africains) et tous les helminthes sont transport s dans le plasma. Les leucocytes peuvent tre porteurs d'herp svirus, du VIH, de mycobact ries, de Leishmania et de Toxoplasme. Les parasites Plasmodium et Babesia se trouvent dans les globules rouges. Transmission de cellule cellule. La plupart des virus se propagent localement d'une cellule l'autre par r plication et lib ration de virions infectieux, mais d'autres peuvent se propager d'une cellule l'autre en provoquant la fusion des cellules h tes ou par transport l'int rieur des nerfs (comme dans le cas du virus de la rage et du virus varicelle-zona). Les cons quences de la propagation h matog ne d'agents pathog nes varient consid rablement en fonction de la virulence de l'organisme, Porte d'entr e Infection (cutan e, respiratoire, gastro-intestinale, M. tuberculosis virus, rageine macrophages Lymphatiques Fig.9.6 Voies d'entr e et de diss mination des microbes. Pour p n trer dans le corps, les microbes traversent les barri res pith liales ou muqueuses. L'infection peut rester localis e au site d'entr e ou se propager d'autres sites du corps. Les microbes les plus courants (des exemples s lectionn s sont pr sent s) se propagent par la circulation lymphatique ou sanguine (soit librement, soit l'int rieur des cellules inflammatoires). Cependant, certains virus et toxines bact riennes peuvent galement voyager travers les nerfs. (Adapt de Mims CA : The pathogenesis of infectious disease, ed 4, San Diego, 1996, Academic Press.) l'ampleur de l'infection, le mode d'ensemencement et les facteurs de l'h te tels que l' tat immunitaire. L'invasion sporadique de la circulation sanguine par des microbes peu virulents ou non virulents (par exemple, lors du brossage des dents) est courante, mais elle est rapidement contr l e par les d fenses normales de l'h te. En revanche, la vir mie, la bact ri mie, la fongemie ou la parasit mie diss min es par des agents pathog nes virulents pr sentent un grave danger et se manifestent par de la fi vre, de l'hypotension et de multiples autres signes et sympt mes syst miques de septic mie. L'invasion massive de la circulation sanguine par des bact ries peut tre rapidement mortelle, m me chez des individus auparavant en bonne sant . Les principales manifestations de la maladie infectieuse peuvent appara tre des sites loign s du point d'entr e des microbes. Par exemple, les |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | virus varicelle-zona et rougeole p n trent par les voies respiratoires mais provoquent des ruptions cutan es ; Le virus de la poliomy lite p n tre par l'intestin mais tue les motoneurones pour provoquer une paralysie. Les parasites Schistosoma mansoni p n trent dans la peau mais finissent par se localiser dans les vaisseaux sanguins du syst me porte et du m sent re, endommageant le foie et l'intestin. Schistosoma hematobium p n tre galement dans la peau, mais se localise la vessie et provoque une cystite. Le virus de la rage se d place du site de la morsure d'un animal enrag au cerveau par transport r trograde dans les neurones sensoriels, o il provoque ensuite l'enc phalite et la mort. La transmission d pend de la rusticit du microbe. Certains microbes peuvent survivre pendant de longues p riodes dans la poussi re, la nourriture ou l'eau. Les spores bact riennes, les kystes de protozoaires et les ufs d'helminthes coquille paisse peuvent survivre dans un environnement frais et sec. Les micro-organismes moins r sistants doivent tre rapidement transmis d'une personne l'autre, souvent par contact direct. Pour la transmission d'une maladie, le mode de sortie d'un micro-organisme du corps de l'h te est aussi important que l'entr e dans celui-ci. Chaque liquide ou tissu normalement s cr t , excr t ou excr t est utilis par les micro-organismes pour quitter l'h te et se transmettre de nouvelles victimes. Peau. La flore cutan e, comme S. aureus et les dermatophytes (champignons), est excr t e dans la peau desquam e. Certains agents pathog nes sexuellement transmissibles sont transmis par des l sions cutan es g nitales, telles que le HSV et le Treponema pallidum (causant la syphilis). S cr tions buccales. Les virus qui se r pliquent dans les glandes salivaires et se propagent dans la salive comprennent le virus des oreillons, le CMV et le virus de la rage. S cr tions respiratoires. Les virus et les bact ries peuvent tre excr t s dans les s cr tions respiratoires lors de la parole, de la toux et des ternuements. La plupart des agents pathog nes respiratoires, y compris les virus de la grippe, se propagent dans de grosses gouttelettes respiratoires, qui ne parcourent pas plus de 3 pieds. Cependant, quelques organismes, dont M. tuberculosis et le virus varicelle-zona, se propagent partir des voies respiratoires par de petites gouttelettes respiratoires ou par des particules de poussi re qui peuvent parcourir de longues distances dans l'air. Ces propri t s d terminent le type de pr cautions d'isolement utilis es pour pr venir la propagation de l'infection. Tabouret. Les organismes excr t s dans les selles comprennent de nombreux agents pathog nes qui se r pliquent dans la lumi re ou l' pith lium de l'intestin, tels que Shigella, G. lamblia et le rotavirus. Les agents pathog nes qui se r pliquent dans le foie (virus de l'h patite A) ou la v sicule biliaire (S. enterica s rotype Typhi) p n trent dans l'intestin sous forme de bile et sont excr t s dans les selles. Sang. Les agents pathog nes qui se propagent par le sang peuvent tre transmis par des vecteurs invert br s, des pratiques m dicales (transfusion sanguine, r utilisation du mat riel) ou le partage de seringues par des toxicomanes par voie intraveineuse. Les parasites transmissibles par le sang, y compris Plasmodium spp. et les arbovirus, sont transmis par des insectes piqueurs. Urine. L'urine n'est le mode habituel d'exode de l'h te humain que pour quelques organismes, dont S. haematobium, qui se d veloppe dans les veines de la vessie et lib re des ufs qui atteignent l'urine. Appareil g nital. Les infections sexuellement transmissibles (IST) se propagent partir de l'ur tre, du vagin, du col de l'ut rus, du rectum ou du pharynx buccal. Les organismes qui causent les IST d pendent du contact direct pour se propager d'une personne l'autre, car ces agents pathog nes ne peuvent pas survivre dans l'environnement. Les IST se font souvent par des personnes asymptomatiques qui ne se rendent pas compte qu'elles sont infect es. L'infection par une seule ITS augmente le risque d'autres ITS, principalement parce que les facteurs de risque sont les m mes pour toutes les ITS. Les IST sont d crites aux chapitres 18 et 19. Transmission verticale. La transmission d'agents infectieux de la m re au f tus ou au nouveau-n est un mode de transmission courant pour certains agents pathog nes et peut se produire par plusieurs voies diff rentes. La transmission placentaire-f tale est plus susceptible de se produire lorsque la m re est infect e par un agent pathog ne pendant la grossesse. Certaines des infections qui en r sultent interf rent avec le d veloppement du f tus, et le degr et le type de dommages d pendent de l' ge du f tus au moment de l'infection. Par exemple, l'infection par la rub ole au cours du premier trimestre peut entra ner des malformations cardiaques, un retard mental, des cataractes ou la surdit , tandis que l'infection par la ru |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | b ole au cours du troisi me trimestre a peu d'effet. La microc phalie cong nitale et d'autres complications du SNC ont t associ es l'infection par le virus Zika pendant la grossesse. On ignore encore beaucoup de choses sur le moment de l'infection par rapport au trimestre de la grossesse. La transmission pendant l'accouchement est caus e par le contact avec des agents infectieux lors du passage dans le canal g nital. Les exemples incluent la conjonctivite gonococcique et chlamydiale. La transmission postnatale dans le lait maternel peut transmettre le CMV, le VIH et le VHB. Les microbes peuvent galement tre transmis de l'animal l'homme, entra nant des infections zoonotiques, soit par contact direct ou consommation de produits animaux, soit indirectement par un vecteur invert br . La transmission d'infections peut se produire via : Insectes/arthropodes vecteurs. Un agent pathog ne peut tablir une infectionsss'il poss de des facteurs de virulence qui surmontent les d fenses normales de l'h teles d fenses de l'h tesont compromises. Les d fenses de l'h te contre l'infection comprennent : Peau :barri re k ratinis e,pH bas,acides gras,microbiote normalSyst me respiratoire :macrophages alv olaireset clairance mucociliaire par bronchialepith lium,IgA Syst me gastro-intestinal : gastricpH acide, mucus visqueux, enzyme pancr atique, bile, d fensines, IgA et lora normal Tractus urog nital :bouff es de chaleur r p t es et environnement acide cr par la flore vaginale commensale Les agents infectieux tablissent l'infection et endommagent les tissus par l'un des trois m canismes suivants : Ils peuvent entrer en contact ou p n trer dans les cellules h tes et provoquer directement la mort des cellules infect es. Ils peuvent lib rer des toxines qui tuent les cellules distance, lib rer des enzymes qui d gradent les composants tissulaires ou endommager les vaisseaux sanguins et provoquer une n crose isch mique. http://ebooksmedicine.net Ils peuvent induire des r ponses immunitaires de l'h te qui, bien que dirig es contre l'envahisseur, causent des dommages tissulaires suppl mentaires. Ainsi, les r ponses d fensives de l'h te peuvent tre une b n diction mitig e, aidant surmonter l'infection mais contribuant galement endommager les tissus. Voici quelques-uns des m canismes par lesquels les virus et les bact ries endommagent les tissus de l'h te. Les virus peuvent endommager directement les cellules h tes en y p n trant et en se r pliquent aux d pens de l'h te. Les manifestations de l'infection virale sont largement d termin es par le tropisme du virus pour des tissus et des types de cellules sp cifiques. Le tropisme est influenc par un certain nombre de facteurs. R cepteurs h tes pour les virus. Les virus sont recouverts de prot ines de surface qui se lient avec une grande sp cificit des prot ines de surface particuli res de la cellule h te. L'entr e de nombreux virus dans les cellules commence par la liaison aux r cepteurs normaux des cellules h tes. Par exemple, la glycoprot ine gp120 du VIH se lie aux cellules T et aux cellules T et aux macrophages CD4 et CXCR4 sur les cellules T et les macrophages (chapitre 5). Les prot ases de l'h te peuvent tre n cessaires pour permettre la liaison du virus aux cellules h tes ; Par exemple, une prot ase h te clive et active le virus de la grippe h magglutinine. Sp cificit des facteurs de transcription. La capacit du virus se r pliquer l'int rieur de types cellulaires particuliers d pend de la pr sence de facteurs de transcription sp cifiques la lign e qui reconnaissent les l ments amplificateurs et promoteurs viraux. Par exemple, le virus JC, qui cause la leucoenc phalopathie (chapitre 23), ne se r plique que dans l'oligodendroglie du SNC parce que les s quences d'ADN promoteur et amplificateur r gulant l'expression des g nes viraux sont actives dans les cellules gliales, mais pas dans les neurones ou les cellules endoth liales. Caract ristiques physiques des tissus. L'environnement de l'h te et la temp rature peuvent contribuer au tropisme tissulaire. Par exemple, les ent rovirus se r pliquent dans l'intestin en partie parce qu'ils peuvent r sister l'inactivation par les acides, la bile et les enzymes digestives. Les rhinovirus n'infectent les cellules que dans les voies respiratoires sup rieures car ils se r pliquent de mani re optimale aux temp ratures plus basses caract ristiques de ce site. Une fois que les virus sont l'int rieur des cellules h tes, ils peuvent endommager ou tuer les cellules par un certain nombre de m canismes (Fig. 9.7 Effets cytopathiques directs. Les virus peuvent tuer les cellules en emp chant la synth se des macromol cules critiques de l'h te, en produisant des enzymes d gradantes et des prot ines toxiques, ou en induisant l'apoptose. Par exemple, le poliovirus bloque la synth se des prot ines de l'h te en inactivant la prot ine de liaison la coiffe. Le HSV produit des prot ines qui inhibent la synth se |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de l'ADN cellulaire et de l'ARNm et d'autres prot ines qui d gradent l'ADN de l'h te. La r plication virale peut galement D clencher l'apoptose des cellules h tes par des m canismes intrins ques aux cellules, tels que des perturbations du r ticulum endoplasmique lors de l'assemblage du virus, qui peuvent activer les caspases qui m dient l'apoptose. R ponses immunitaires antivirales. Les prot ines virales la surface des cellules h tes peuvent tre reconnues par le syst me immunitaire, et les lymphocytes peuvent attaquer les cellules infect es par le virus. Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sont importants pour la d fense contre les infections virales, mais les CTL peuvent galement tre responsables de l sions tissulaires. L'infection par le virus de l'h patite B provoque des Fig. 9.7 M canismes par lesquels les virus causent des l sions aux cellules.R cepteur viral Entr e, d senrobage R plication du g nome viral, synth se de l'ARNm Synth se des prot ines virales Assemblage du virus Antig nes viraux Transformation n oplasique Lyse ou fusion cellulaire R duction de la synth se de l'ADN, de l'ARN et des prot ines de la cellule h te D rangements m taboliques L sion m di e par les lymphocytes T de l'h te Inclusions virales PROT INES VIRALES Destruction des h patocytes infect s, une r ponse normale qui tente d' liminer l'infection. Transformation des cellules infect es. Diff rents virus oncog nes (p. ex., VPH, VEB) peuvent stimuler la croissance et la survie cellulaires par divers m canismes, notamment le d tournement du contr le de la machinerie du cycle cellulaire, les strat gies anti-apoptotiques et la mutagen se insertionnelle (dans laquelle l'insertion d'ADN viral dans le g nome de l'h te modifie l'expression des g nes de l'h te voisin). Les m canismes de transformation virale sont abord s au chapitre 6. Les dommages bact riens aux tissus h tes d pendent de la capacit des bact ries adh rer aux cellules h tes, envahir les cellules et les tissus ou d livrer des toxines. Les bact ries pathog nes ont des g nes de virulence que l'on retrouve fr quemment regroup s en grappes appel es lots de pathog nicit . Un petit nombre de g nes de virulence peut d terminer si une bact rie est nocive. Les souches de Salmonella qui infectent les humains sont si troitement li es qu'elles ne font qu'une seule esp ce, mais seuls quelques g nes de virulence d terminent si un isolat de Salmonella provoque une fi vre typho de potentiellement mortelle ou une gastro-ent rite spontan ment r solutive. Les plasmides (petits ADN circulaires se r pliquant ind pendamment) et les bact riophages (virus) sont des l ments g n tiques qui se propagent entre les bact ries et peuvent porter des facteurs de virulence, y compris des toxines ou des enzymes qui conf rent une r sistance aux antibiotiques. L' change de ces l ments entre les bact ries peut conf rer aux bact ries r ceptrices un avantage de survie et/ou la capacit de provoquer des maladies. Les plasmides ou les transposons codant pour la r sistance aux antibiotiques peuvent transformer une bact rie sensible aux antibiotiques en une bact rie r sistante, ce qui rend difficile un traitement efficace. Les g nes de la carbap n mase port s sur les plasmides se sont propag s parmi les bacilles Gram n gatif dans le monde entier, ce qui a donn naissance des souches pour lesquelles il n'existe pas d'antibiotiques efficaces, ce qui a amen le CDC r pertorier ces organismes comme une menace urgente. http://ebooksmedicine.netPopulations de bact ries peuvent galement agir ensemble de mani re modifier leur virulence. D tection du quorum. De nombreuses esp ces de bact ries r gulent de mani re coordonn e l'expression des g nes au sein d'une grande population dans laquelle des g nes sp cifiques, tels que les g nes de virulence, sont exprim s apr s que les bact ries ont atteint des concentrations lev es. Cela peut son tour permettre aux bact ries qui se d veloppent dans des sites h tes discrets, tels qu'un abc s ou une pneumonie consolid e, de surmonter les d fenses de l'h te. S. aureus r gule de mani re coordonn e les facteurs de virulence en s cr tant des peptides auto-inducteurs. Au fur et mesure que les bact ries se d veloppent des concentrations croissantes, le niveau du peptide auto-inducteur augmente, stimulant la production d'exotoxines. Biofilms. Des communaut s de bact ries peuvent vivre dans une couche visqueuse de polysaccharides extracellulaires qui adh rent aux tissus ou dispositifs de l'h te, tels que les cath ters intravasculaires et les articulations artificielles. Les biofilms rendent les bact ries inaccessibles aux m canismes effecteurs immunitaires et augmentent leur r sistance aux m dicaments antimicrobiens. La formation de biofilms semble jouer un r le important dans la persistance et la rechute d'infections telles que l'endocardite bact rienne, les infections articulaires artificielles et les infections respiratoires chez les personnes atteinte |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s de mucoviscidose. Adh rence bact rienne aux cellules h tes Les mol cules bact riennes de surface qui se lient aux cellules h tes ou la matrice extracellulaire sont appel es adh sines. Diverses structures de surface sont impliqu es dans l'adh sion de diverses bact ries (voir Figue. 9.2 ). S. pyogenes a la prot ine F et l'acide teicho que qui se projettent de sa paroi cellulaire qui se lient la fibronectine la surface des cellules h tes et dans la matrice extracellulaire. D'autres bact ries ont des prot ines filamenteuses appel es pili leur surface. Les tiges des pili sont structurellement conserv es, tandis que les acides amin s l'extr mit des pili varient et d terminent la sp cificit de liaison des bact ries. Les souches d'E. coli qui causent des infections des voies urinaires expriment de mani re unique un pilus P sp cifique qui se lie un groupement Gal( 1 4)Gal exprim sur les cellules uro pith liales. Les pili sur les bact ries N. gonorrhoeae m dient l'adh sion de la bact rie aux cellules h tes et sont galement des cibles de la r ponse anticorps de l'h te. La variation antig nique affectant les antig nes exprim s dans les pili est un m canisme important par lequel N. gonorrhoeae chappe la r ponse immunitaire. Toute substance bact rienne qui contribue la maladie peut tre consid r e comme une toxine. Les toxines sont sous-class es en endotoxines, qui sont des composants de la cellule bact rienne, ou en exotoxines, qui sont des prot ines s cr t es par la bact rie. L'endotoxine bact rienne est un lipopolysaccharide (LPS) qui est un composant de la membrane externe des bact ries Gram n gatif (voir Fig. 9.2 ). Le LPS est compos d'une ancre d'acide gras longue cha ne, appel e lipide A, reli e une cha ne de sucre centrale, qui sont toutes deux tr s similaires chez toutes les bact ries Gram n gatif. Le sucre de base est attach une cha ne glucidique variable (antig ne O), qui est utilis e pour s rotyper les souches de bact ries afin d'aider au diagnostic. Le lipide A se lie au CD14 la surface des leucocytes de l'h te, et le complexe se lie ensuite au r cepteur 4 de type Toll, un r cepteur de reconnaissance de formes du syst me immunitaire inn qui transmet des signaux pour favoriser l'activation cellulaire et les r ponses inflammatoires. Les r ponses au LPS peuvent tre la fois b n fiques et nuisibles pour l'h te. La r ponse est b n fique dans la mesure o le LPS active l'immunit protectrice par l'induction de cytokines et de chimioattractants importants (chimiokines), ainsi que par l'expression accrue de mol cules costimulatrices, qui am liorent l'activation des lymphocytes T. Cependant, des niveaux lev s de LPS jouent un r le important dans le choc septique, la coagulation intravasculaire diss min e et le syndrome de d tresse respiratoire aigu , principalement par l'induction de niveaux excessifs de cytokines telles que le facteur de n crose tumorale (Chapitre 4). Les exotoxines sont des prot ines s cr t es qui causent des l sions cellulaires et des maladies. Ils peuvent tre class s en grandes cat gories en fonction de leur m canisme et de leur site d'action. Enzymes. Les bact ries s cr tent des enzymes (prot ases, hyaluronidases, coagulases, fibrinolysines) qui agissent sur leurs substrats respectifs in vitro, mais leur r le dans la maladie n'est compris que dans quelques cas. Par exemple, les toxines exfoliatives sont des prot ases produites par S. aureus qui clivent les prot ines connues pour maintenir les k ratinocytes ensemble, provoquant le d tachement de l' piderme de la peau plus profonde. Toxines A-B : Toxines qui modifient la signalisation intracellulaire ou les voies de r gulation. Les toxines deux composants ont un composant actif (A) avec une activit enzymatique et un composant de liaison (B) qui se lie aux r cepteurs de surface cellulaire et d livre la prot ine A dans le cytoplasme cellulaire. L'effet de ces toxines d pend de la sp cificit de liaison du domaine B et des voies cellulaires affect es par le domaine A. Les toxines A-B sont fabriqu es par de nombreuses bact ries, notamment Bacillus anthracis, V. cholerae et Corynebacterium diphtheriae. Le m canisme d'action de la toxine A-B de l'anthrax est bien compris ( Fig. 9.8 ). La toxine de l'anthrax a deux autres composantes A, le facteur d' d me (FE) et le facteur l tal (LF), qui p n trer dans les cellules apr s s' tre li au composant B, et chaque composant A m die des effets pathologiques sp cifiques. Les superantig nes stimulent un tr s grand nombre de lymphocytes T en se liant des parties conserv es du r cepteur des lymphocytes T, ce qui entra ne une prolif ration massive des lymphocytes T et la lib ration de cytokines. Les niveaux lev s de cytokines entra nent une fuite capillaire et le syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (Chapitre 4). Les superantig nes fabriqu s par S. aureus et S. pyogenes provoquent le syndrome de choc toxique. Les neurotoxines produites par Clostri |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | dium botulinum et Clostridium tetani inhibent la lib ration de neurotransmetteurs, entra nant une paralysie. Ces toxines ne tuent pas les neurones ; au lieu de cela, les domaines A clivent les prot ines impliqu es dans la s cr tion de neurotransmetteurs la jonction synaptique. Le t tanos et le botulisme peuvent entra ner la mort par insuffisance respiratoire due la paralysie des muscles de la poitrine et du diaphragme. Les ent rotoxines affectent le tractus gastro-intestinal, provoquant des effets vari s, notamment des naus es et des vomissements (S. aureus), une diarrh e aqueuse volumineuse (V. cholerae) et une diarrh e sanglante (C. difficile). http://ebooksmedicine.net Fig.9.8 M canisme d'action des exotoxines de l'anthrax. La sous-unit B, galement appel e antig ne protecteur, se lie un r cepteur de surface cellulaire, est cliv e par une prot ase de l'h te et forme un heptam re. Trois sous-unit s A du facteur d' d me (FE) ou du facteur l tal (LF) se lient l'heptam re B, p n trent dans la cellule et sont lib r es dans le cytoplasme. Les FE se lient au calcium et la calmoduline pour former une ad nylate cyclase qui augmente l'AMPc intracellulaire, ce qui provoque un efflux d'eau et un d me interstitiel. La LF est une prot ase qui d truit les prot ines kinases kinases activ es par les mitog nes (MAPKK), entra nant la mort cellulaire. AMPc, ad nosine monophosphate cyclique. Notez que chaque sous-unit B est li e EF ou LF, mais pas aux deux (comme indiqu pour simplifier). (Adapt de Mourez M, Lacy DB, Cunningham, K, et al : 2011 : Une ann e d'avanc es majeures dans la recherche sur les toxines de l'anthrax. Trends Microbiol 10:287, 2002.) Comme mentionn pr c demment, la r ponse immunitaire de l'h te aux microbes peut parfois tre la cause de l sions tissulaires. Voici quelques exemples de types et de m canismes de blessures : Inflammation granulomateuse. L'infection par M. tuberculosis entra ne une r ponse d'hypersensibilit retard e et la formation de granulomes, qui s questrent les bacilles et emp chent leur propagation, mais produisent galement des l sions tissulaires (n crose cas euse) et une fibrose. Inflammation m di e par les lymphocytes T. Les dommages caus s par l'infection des h patocytes par le VHB et le VHC sont dus principalement la r ponse immunitaire aux cellules h patiques infect es et non aux effets cytopathiques du virus. Inflammation immunitaire inn e. Les r cepteurs de reconnaissance des formes se lient aux motifs mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMPS) et aux motifs mol culaires associ s aux dommages (DAMPS) lib r s par les cellules h tes endommag es, activant le syst me immunitaire et conduisant l'inflammation (voir le chapitre 5). Immunit humorale. La glom rulon phrite poststreptococcique peut se d velopper apr s une infection S. pyogenes. Elle est caus e par des anticorps qui se lient aux antig nes streptococciques et forment des complexes immuns, qui se d posent dans les glom rules r naux et produisent une n phrite. Maladies inflammatoires chroniques. Dans le d veloppement de la maladie inflammatoire de l'intestin (chapitre 15), un v nement pr coce important peut tre la compromission de la barri re pith liale intestinale, qui permet l'entr e de microbes pathog nes et commensales et leurs interactions avec les cellules immunitaires locales, entra nant une inflammation. Le cycle de l'inflammation et des l sions pith liales peut tre une composante importante de la maladie, les microbes jouant un r le central. Cancer. Les virus, tels que le VHB et le VHC, et les bact ries, telles que H. pylori, qui ne sont pas connus pour porter ou activer les oncog nes sont associ s aux cancers, probablement parce que ces microbes d clenchent une inflammation chronique avec r g n ration tissulaire ult rieure, ce qui fournit un terrain fertile pour le d veloppement du cancer (chapitre 6). Les maladies caus es par les microbes impliquent une interaction entre la virulence microbiale et les r ponses de l'h te. Les agents infectieux peuvent provoquer la mort ou le dysfonctionnement cellulaire en interagissant directement avec la cellule. Les l sions peuvent tre dues la lib ration locale ou syst mique de produits bact riens, y compris des endotoxines (LPS), des exotoxines ou des superantig nes, combin e la r ponse immunitaire. L'absence de r ponse immunitaire peut r duire les dommages induits par certaines infections ; l'inverse, l'immunod pression peut permettre une expansion incontr l e d'infections opportunistes qui peuvent directement causer des blessures. Les maladies immunologiques et inflammatoires chroniques et le cancer ont t associ s des microorganismes sp cifiques. Les r ponses immunitaires humorales et cellulaires qui prot gent l'h te contre la plupart des infections sont discut es au chapitre 5. Il n'est donc pas surprenant que les microorganismes aient d velopp de nombreux moyens de r sister au syst me immunitaire et d'y chap |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | per ( Fig. 9.9 ). Ces m canismes d' chappement la r ponse immunitaire sont des d terminants importants de la virulence et de la pathog nicit microbiennes. Variation antig nique. Les anticorps neutralisants contre les antig nes microbiens bloquent la capacit des microbes infecter les cellules et recruter des cellules immunitaires pour tuer les agents pathog nes. Pour chapper la reconnaissance, les microbes utilisent de nombreuses strat gies qui impliquent des m canismes g n tiques pour g n rer une variation antig nique. La faible fid lit des ARN polym rases virales (VIH et virus de la grippe) et le r assortiment des g nomes viraux (virus de la grippe) cr ent une variation antig nique virale ( Tableau 9.7 ). Les esp ces de Borrelia changent leurs antig nes de surface via un r arrangement g n tique. Les esp ces de Trypanosoma ont de nombreux g nes pour leur principal antig ne de surface, VSG, et varient l'expression de cette prot ine de surface. Il existe plus de 90 s rotypes diff rents de S. pneumoniae, chacun avec un polysaccharide capsulaire diff rent. Modification des prot ines de surface. Peptides antimicrobiens cationiques de l'h te, y compris les d fensines, les cath licidines, la modulation de la structure de surface Inhibition de la phagocytose pour viter la reconnaissance (p. ex., variabilit antig nique) Inhibition du phagosome La mort cellulaire et les thrombocidines fournissent d'importantes d fenses initiales contre les microbes envahissants. Ces peptides se lient la membrane bact rienne et forment des pores, tuant la bact rie par lyse osmotique. Les pathog nes bact riens (Shigella spp., S. aureus) vitent de tuer en fabriquant des mol cules de surface qui r sistent la liaison des peptides antimicrobiens, ou qui inactivent ou r gulent la baisse les peptides antimicrobiens. Vaincre les anticorps et le compl ment. La d fense de l'h te comprend l'enrobage des bact ries avec des anticorps ou la prot ine du compl ment C3b (opsonisation) pour faciliter la phagocytose par les macrophages. Cependant, l'agent pathog ne intracellulaire facultatif M. tuberculosis subvertit la r ponse du compl ment en activant l'alternative Tableau 9.7 M canismes de la variation antig nique R arrangement g n tique Borrelia burgdorferi Maladie de Lyme (p. ex., recombinaison g n tique, Neisseria gonorrhoeae, conversion de gonorrh n ne, Trypanosoma spp., inversion sp cifique du site de sommeil africain)maladie Plasmodium spp. Paludisme Grande diversit de s rotypesRhinovirusRhumeStreptococcus Pneumonie, pneumonie, pneumonie, m ningite, voie du compl ment dans l'environnement extracellulaire, et les produits du compl ment enrobent la bact rie, entra nant l'absorption de l'organisme par les monocytes ; Par ce moyen, l'organisme atteint son site de r plication. De nombreuses bact ries (telles que Shigella, E. coli ent ro-invasif, M. tuberculosis, M. leprae, S. enterica s rotype Typhi) utilisent l'int rieur des cellules comme une cachette qui leur permet d' chapper aux anticorps et au compl ment. Listeria monocytogenes peut manipuler le cytosquelette cellulaire pour se propager directement d'une cellule l'autre, permettant ainsi la bact rie d' chapper aux d fenses immunitaires. R sistance la phagocytose et la destruction bact rienne dans les phagosomes. La phagocytose et la destruction des bact ries par les neutrophiles et les macrophages constituent une d fense critique de l'h te contre les bact ries extracellulaires. La capsule glucidique la surface de nombreuses bact ries responsables de la pneumonie ou de la m ningite (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis, H. influenzae) les rend plus virulentes en emp chant la phagocytose des organismes par les neutrophiles. Les prot ines de surface qui inhibent la phagocytose comprennent les prot ines A (S. aureus) et M (S. pyogenes). Les macrophages tuent g n ralement les bact ries par fusion du phagosome avec le lysosome pour former un phagolysosome. M. tuberculosis bloque la fusion du lysosome avec le phagosome, ce qui permet la bact rie de prolif rer sans contr le dans le macrophage. La l gionelle produit une prot ine formant des pores appel e list riolysine O et deux phospholipases qui d gradent la membrane du phagosome, permettant aux bact ries de s' chapper dans le cytoplasme et d' viter la destruction dans le macrophage. La l gionelle s cr te galement des prot ines qui modulent les petites GTPases, ma tresses r gulatrices de la signalisation intracellulaire pour modifier le trafic. De plus, de nombreuses bact ries fabriquent des prot ines qui tuent les phagocytes, emp chent leur migration ou diminuent leur explosion oxydative. chapper l'inflammasome. L'activation de l'inflammasome cytosolique est l'une des voies des r ponses immunitaires inn es aux microbes. Elle est stimul e par les produits microbiens et aboutit l'activation des caspases, qui induisent la s cr tion des cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-18 et induisent une |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | forme de mort cellulaire appel e pyroptose (Chapitre 5). L'inflammation et la mort cellulaire limitent toutes deux la virulence et la r plication microbiennes. Certaines bact ries, telles que Yersinia et Salmonella, expriment des prot ines de virulence qui inhibent la formation de l'inflammasome mature, suppriment l'activation des caspases, bloquent les voies de signalisation n cessaires l'activation de l'inflammasome ou limitent l'acc s d'autres prot ines bact riennes l'inflammasome. Tous ces m canismes servent d sactiver divers composants de cette r action de d fense antimicrobienne de l'h te. Perturbation des voies de l'interf ron. Les virus ont d velopp un grand nombre de strat gies pour lutter contre les interf rons (IFN), qui sont des m diateurs de la d fense antivirale pr coce. Certains virus produisent des homologues solubles des r cepteurs de l'IFN qui se lient et bloquent les actions des IFN s cr t s, ou produisent des prot ines qui inhibent la signalisation intracellulaire JAK/STAT en aval des r cepteurs de l'IFN. RIRIG-I (ARN helicase reductible in acid retinoic gene I protein) est un r cepteur de reconnaissance de motifs cytoplasmiques de l'h te pour les virus ARN double brin intracellulaires. RIG-I inhibe la signalisation de ce r cepteur, bloquant ainsi la voie de l'IFN en aval et surmontant cette d fense de l'h te. Certains virus codent dans leur g nome des homologues de cytokines, de chimiokines ou de leurs r cepteurs qui agissent comme des antagonistes comp titifs pour inhiber les r ponses immunitaires. Finalement Les virus ont d velopp des strat gies pour bloquer l'apoptose, ce qui peut donner aux virus le temps de se r pliquer, de persister ou de transformer la cellule h te infect e. Diminution de la reconnaissance des lymphocytes T : les virus ADN (par exemple, HSV, CMV et EBV) peuvent se lier ou modifier la localisation des prot ines du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) de classe I, alt rant ainsi la pr sentation peptidique aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Bien que la r gulation n gative des mol cules du CMH de classe I puisse faire en sorte que les cellules infect es par le virus soient des cibles pour les cellules NK, les herp svirus expriment galement des homologues du CMH de classe I qui agissent comme des leurres qui engagent les r cepteurs inhibiteurs des cellules NK. Les herp svirus peuvent cibler les mol cules du CMH de classe II pour la d gradation, ce qui nuit la pr sentation de l'antig ne aux lymphocytes T auxiliaires CD4+. Les virus peuvent galement infecter les leucocytes et compromettre directement leur fonction (p. ex., le VIH infecte les lymphocytes T CD4+, les macrophages et les cellules dendritiques). Apr s le contournement des barri res tissulaires fant mes, les micro-organismes infectieux doivent galement chapper l'immunit inn e et adaptative de l'h te et aux m canismes qui r ussissent prolif rer et tre transmis l'h te suivant. Les strat gies sont les suivantes : R sistance la phagocytose (par exemple, en produisant une capsule) Suppression de la r ponse immunitaire adaptative de l'h te (par exemple, en inhibant la pr sentation de l'antig ne et en perturbant les voies d'interf rence) Contrairement la grande diversit mol culaire des microbes, les mod les morphologiques des r ponses tissulaires aux microbes sont limit s, tout comme les m canismes qui dirigent ces r ponses. Par cons quent, de nombreux agents pathog nes produisent des mod les de r action similaires, et peu de caract ristiques sont uniques ou pathognomoniques pour un micro-organisme particulier, ce qui ajoute au d fi du diagnostic histopathologique. L'interaction entre le microbe et l'h te d termine les caract ristiques histologiques de la r ponse aux microbes. Il existe cinq principaux mod les histologiques de r action tissulaire dans les infections : suppuratif, mononucl aire/granulomateux, cytopathique-cytoprolif ratif, n crose et inflammation/cicatrisation chronique. L'inflammation suppurative est abord e au chapitre 3. Les infiltrats interstitiels diffus, principalement mononucl aires, sont une caract ristique commune tous les processus inflammatoires chroniques, mais ils apparaissent parfois de mani re aigu en r ponse des virus, des bact ries intracellulaires ou des parasites intracellulaires. De plus, les spiroch tes et certains helminthes provoquent galement une inflammation chronique. L' osinophilie peut tre importante avec certaines infections helminthiques. MORPHOLOGIELe lymphocyte mononucl aire pr domine l'int rieur de la l sion inflammatoire en fonction de l'h te et ne r pond pas l'organisme. Ainsi, les lymphocytes pr dominent dans l'infection par le VHB (Fig. 9.10A ),consid rant que les cellules plasmatiques sont courantes dans les l sions primaires et secondaires de la syphilis (voir Fig.9.10B). La pr sence de ces cellules lympho des refl te les r ponses immunitaires m diation cellulaire contre l'agent pathog ne ou le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s cellules infect es par un agent pathog ne. L'inflammation granulomateuse est une forme distincte d'inflammation mononucl aire g n ralement voqu e par des agents inefficaces qui r sistent l' radication, mais qui sont n anmoins capables de stimuler une immunit forte induite par les lymphocytes T (par exemple, M. tuberculosis, Histoplasma capsulatum, ufs de schistosomes). L'inflammation granulomateuse (chapitre 3) se caract rise par l'accumulation de macro-phages activ s appel s cellules pith lio des, qui peuvent fusionner pour former des cellules g antes. Dans certains cas, il existe une zone centrale de cas osie (voir Fig.9.10C Les r actions cytopathiques-cytoprolif ratives sont g n ralement produites par des virus. Les l sions sont caract ris es par une n crose cellulaire ou une prolif ration cellulaire, g n ralement avec des cellules inflammatoires clairsem es. Fig. 9.10 Inflammation mononucl aire et granulomateuse. (A)H patite virale aigu caract ris e par un infiltrat ocytaire principalement lymphatique. (B)Syphilis secondaire dans le derme avec l'infiltrat lymphoplasmocytaire p rivasculaire et la prolif ration de l'endoth lia. (C)Inflammation granulomateuse en r ponse la tuberculose.Notez la zone de cas ation (ast risque), qui forme normalement le centre du granulome, avec le bord environnant des macrophages pith lio des activ s, dont la plupart ont fusionn pour former des cellules g antes (fl ches) ; cette tournure est entour e d'une zone de lymphocytes activ s. Cette vue fort grossissement met en vidence les caract ristiques histologiques ; La r ponse granulomateuse prend g n ralement la forme d'une sph re dimensionnelle e avec l'organisme incrimin dans la zone centrale. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIESLes certains virus se r pliquent l'int rieur des cellules et fabriquent des agr gats viraux qui sont visibles sous forme de corps d'inclusion (par exemple, herp svirusou d novirus) ou induisent des cellules fusionner et former des cellules multinucl es appel es polycaryons (par exemple, virus de la rougeole ou virus de l'herp s) Fig.9.1 ). Les l sions cellulaires focales de la peau peuvent provoquer le d tachement des cellules pith liales, formant des cloques. Certains virus peuvent voir les cellules sp tales prolif rer (par exemple, les verrues v n riennes caus es par le VP ou les papules de molluscumcontagi osum caus es par les virus de la variole). Enfin, les virus peuvent contribuer au d veloppement de tumeurs malignes (chapitre 6 ). Clostridium perfringens et d'autres organismes qui s cr tent de puissantes toxines peuvent provoquer une n crose si rapide et si grave que les l sions tissulaires sont la caract ristique dominante. MORPHOLOGIELes l sions n crotiques ressemblent des infarctus avec des perturbations ou une coloration nucl aire basophile et la pr servation des contours cellulaires. Les clostridies sont souvent des agents pathog nes opportunistes qui sont introduits dans le tissu musculaire par un traumatisme p n trant ou une infection de l'h te bowelinaneutropenic. De m me, le parasiteE. L'histolytique provoqueColoniculc re et liverabc s caract ris s par une destruction tissulaire tendue et une n crose liqu factive avec un infiltrat inflammatoire pro minent. Des m canismes enti rement diff rents, les virus peuvent provoquer une propagation g n ralis e de cellules h tes associ es l'inflammation, comme en t moigne la destruction du cerveau mou temporel par le VHS ou du foie par le VHB. Les dipht ries provoquentn crose du laryng al, de l'h lium, de la vingrise et d'une pseudo-membrane compos e de cellules n crotiques enchev tr es dans un exsudat fibrineux. Cela peut provoquer une asphyxie. De nombreuses infections provoquent une inflammation chronique, qui peut soit se r soudre avec une gu rison compl te, soit entra ner des cicatrices tendues. Fig. 9.11 Schistosoma haematobium infection de la vessie avec de nombreux ufs calcifi s et des cicatrices tendues. MORPHOLOGIESLes interventions exub rantes sont parfois la principale cause de dysfonctionnement. Par exemple, schisto certains ufs provoquent"tige de tuyau"fibrosisoftheliververorfibrosisofthebladderwall( Fig.9.11 ).M. la tuberculose provoque une p ricardite fibreuse constrictive. L'infection chronique par le VHB peut provoquer une cirrhosisoftheliver, dans laquelle des ssepta fibreux denses entourent les nodules des h patocytes r g n rants. Les mod les de r actions tissulaires d crits ci-dessus sont des lignes directrices utiles pour l'analyse des caract ristiques microscopiques des processus infectieux, mais dans la pratique, il ne faut pas oublier que diff rents types de r actions de l'h te se produisent en m me temps. Par exemple, le poumon d'un patient atteint du sida peut tre infect par le CMV, qui provoque des changements cytolytiques, et, en m me temps, par Pneumocystis, qui provoque une inflammation interstitielle. Des sch mas similaires d'inflammation peuvent galement tre obs |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | erv s dans les r ponses tissulaires des agents physiques ou chimiques et dans d'autres conditions inflammatoires de cause inconnue. Enfin, chez les personnes immunod prim es, l'absence de r ponse inflammatoire de l'h te limine souvent certains des indices histologiques sur la nature potentielle des micro-organismes infectieux. En raison de ce risque d'infections mixtes et/ou de l'absence de r ponse de l'h te, d'autres tests diagnostiques de l'infection en plus de l'examen pathologique sont essentiels pour tablir un diagnostic d finitif. Les d fauts immunitaires h r ditaires ou acquis (chapitre 5) n'alt rent souvent qu'une partie du syst me immunitaire, rendant les personnes touch es vuln rables des types sp cifiques d'infections. Les patients pr sentant un d ficit en anticorps, comme dans l'agammaglobulin mie li e l'X, contractent des infections bact riennes s v res par des bact ries extracellulaires et quelques infections virales (rotavirus et ent rovirus). Les patients pr sentant des anomalies des lymphocytes T sont sensibles aux infections par des agents pathog nes intracellulaires, notamment des virus et certains parasites. Les patients pr sentant des carences en composants pr coces du compl ment sont particuli rement sensibles aux infections par des bact ries encapsul es, telles que S. pneumoniae, tandis que les d ficiences en composants tardifs du compl ment sont associ es aux infections Neisseria. Les d ficiences de la fonction des neutrophiles entra nent une augmentation des infections S. aureus, certaines bact ries Gram n gatif et des champignons. Les personnes pr sentant des d ficiences h r ditaires dans des composants sp cifiques de l'immunit inn e et adaptative pr sentent parfois une susceptibilit s lective des infections particuli res. Ces mod les r v lent les r les essentiels de diff rentes mol cules dans la m diation de l'immunit protectrice contre des micro-organismes sp cifiques. Par exemple, les patients pr sentant des mutations dans les mol cules de signalisation en aval de plusieurs TLR sont sujets aux maladies bact riennes pyog nes, en particulier avec les infections S. pneumoniae. Des r ponses TLR3 alt r es sont associ es l'enc phalite HSV chez l'enfant. Des d fauts h r ditaires de l'immunit l'IL-17 (tels que des mutations dans STAT3, un facteur de transcription n cessaire la g n ration de cellules Th17) sont associ s la candidose cutan o-muqueuse chronique. http://ebooksmedicine.net Les immunod ficiences acquises ont diverses causes, la plus connue tant l'infection par le VIH, qui cause le sida (chapitre 5). Le VIH infecte et tue les lymphocytes T auxiliaires CD4+, entra nant une immunosuppression profonde et une multitude d'infections. Parmi les autres causes d'immunod ficience acquise, citons les processus infiltrants qui suppriment la fonction de la moelle osseuse (par exemple, la leuc mie), les m dicaments immunosuppresseurs (tels que ceux utilis s pour traiter certaines maladies auto-immunes) et la greffe de cellules souches h mopo tiques. Les maladies des syst mes organiques autres que le syst me immunitaire peuvent galement rendre les patients sensibles aux maladies dues des micro-organismes sp cifiques. Les personnes atteintes de mucoviscidose et d'une clairance respiratoire alt r e contractent g n ralement des infections domin es par Pseudomonas aeruginosa. L'absence de fonction spl nique chez les personnes atteintes de dr panocytose les rend sensibles l'infection par des bact ries encapsul es telles que S. pneumoniae. Les br lures d truisent la peau, supprimant cette barri re aux microbes, permettant l'infection par des agents pathog nes tels que P. aeruginosa. Enfin, la malnutrition alt re les d fenses immunitaires. MORPHOLOGIELes patients pr sentant des anticorps ou des anomalies neutrophiles peuvent acqu rir des infections bact riennes locales graves qui se caract risent par un infiltrat neutrophilique important. Chez ces patients, l'identit de l'organisme causal d termin e par la culture ou des colorations sp ciales n'a peut- tre pas t pr dite par l'histologie. Bien que de nombreux effets de cytopathies virales (par exemple, fusion cellulaire ou inclusions) (voir Figue. 9.1 )peuvent encore tre pr sentes, des infections virales chez les h tes immunod prim s peuvent noter le r sultat attendu du mononucule et de la r ponse inflammatoire. Patients hospitalis s atteints du sida qui n'ont pas d'aides aux cellules et ne peuvent pas monter des cellules normales et des organismes qui provoqueraient autrement une inflammation granulomateuse (par exemple, le complexe M. avium) ne parviennent pas se d velopper ( Fig.9.12 Fig. 9.12 En l'absence d'immunit appropri e m di e par les lymphocytes T, la r ponse granulomateuse de l'h te ne se produit pas. Infection Mycobacterium avium dans la biopsie duod nale d'un patient atteint du SIDA, montrant une infection massive des macrophages intracellulaires par un cid-organismes (filame |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nteux et rose dans cette pr paration acide). Les bact ries intracellulaires persistent et m me prolif rent l'int rieur des macrophages, parce qu'elles r ajustent l'insuffisance des cellules T la r ponse granulomateuse. (Avec l'aimable autorisation de la Dre Arlene Sharpe, D partement de microbiologie et d'immunologie, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.) Individus anormaux (immunocomp tents), les mod les de r ponses de l'h te sontassez st r otyp s pour diff rentes cat gories de microbes ; Ces mod les de r ponse peuvent tre utilis s pour d duire des organismes causals possibles. L'inflammation purative est typique des infections de nombreuses bact ries (bact ries pyog nes ) et un certain nombre de bact ries. Les infiltrats de cellules mononucl aricielles sont fr quentsdansde nombreuses infections chroniques et certaines infections virales aigu s. M. tuberculosis et certains champignons. Les l sions cytopathiques et prolif ratives sont caus es par certains virus. La n crose r sulte de toxines endommageant les tissus produites par des microbes tels que C. perfringens. L'inflammation chronique et les cicatrices repr sentent la derni re voie commune de nombreuses infections. Arvanitis M, Anagnostou T, Fuchs BB, et al : M thodes de diagnostic mol culaires et non mol culaires pour les infections fongiques invasives, Clin Microbiol Rev 27 : 490, 2014. [Une revue tr s utile des nombreuses m thodes disponibles pour la d tection en laboratoire des infections fongiques.] Belkaid Y, Segre JA : Dialogue entre le microbiote cutan et l'immunit , Science 346:954, 2014. [Une excellente revue des interactions entre le microbiome de la peau et le syst me immunitaire.] Bennett E, Dolan R, Blaser MJ : Principes et pratique des maladies infectieuses de Mandell, Douglas et Bennett, d. 8, Philadelphie, 2014, Elsevier Saunders. [Une r f rence compl te pour les maladies infectieuses, y compris de tr s bonnes sections sur la pathogen se microbienne.] Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT : Pyroptose : mort et inflammation des cellules h tes, Nat Rev Microbiol 7:99, 2010. [Une bonne introduction l'inflammasome et la pyroptose, y compris leur r le dans la r ponse aux infections.] Blair JM, Webber MA, Baylay AJ, et al : M canismes mol culaires de la r sistance aux antibiotiques, Nat Rev Microbiol 13:42, 2015. [Une critique accessible et bien crite au niveau de l'introduction.] Buchan BW, Ledeboer NA : Technologies mergentes pour le laboratoire de microbiologie clinique, Clin Microbiol Rev 27:783, 2014. [Un examen opportun des technologies mergentes en microbiologie clinique.] Cadwell K : Le virome dans la sant et la maladie de l'h te, Immunity 42 : 805, 2015. [Une bonne introduction ce domaine mergent, y compris une discussion sur les interactions entre le virome et d'autres composants du microbiome.] Dantas G, Sommer MO, Degnan PH, et al : Approches exp rimentales pour d finir les r les fonctionnels des microbes dans l'intestin humain, Annu Rev Microbiol 67 : 459, 2013. [Un bref aper u r fl chi des m thodes exp rimentales pour la recherche en microbiologie.] Gal n JE, Lara-Tejero M, Marlovits TC, et al : Syst mes de s cr tion bact rienne de type III : nanomachines sp cialis es pour l'administration de prot ines dans les cellules cibles, Annu Rev Microbiol 68:415, 2014. [Un examen de la structure et du m canisme des syst mes de s cr tion de type III.] Geno KA, Gilbert GL, Song JY, et al : Capsules pneumococciques et leurs types : pass , pr sent et futur, Clin Microbiol Rev 28 : 871, 2015. [Comprend l'importance de la capsule dans la pathogen se et les vaccins, ainsi que les m thodes de typage de la capsule.] Goo E, An JH, Kang Y, et al : Contr le du m tabolisme bact rien par d tection de quorum, Trends Microbiol 23 : 567, 2015. [Un examen de ce domaine d' tude mergent, en mettant l'accent sur les bacilles Gram n gatif non ent riques.] http://ebooksmedicine.net Hobley L, Harkins C, MacPhee CE, et al : Donner une structure la matrice du biofilm : un aper u des strat gies individuelles et des th mes communs mergents, FEMS Microbiol Rev 39 : 649, 2015. [Un examen exhaustif de la structure du biofilm.] Jorgensen JH, Pfaller MA : Manuel de microbiologie clinique, d. 11, Washington, DC, 2015, ASM Press. [Un manuel complet de microbiologie clinique un niveau avanc .] Jucker M, Walker LC : Autopropagation des agr gats de prot ines pathog nes dans les maladies neurod g n ratives, Nature 501:45, 2013. [Un bref aper u des prions et autres prot ines auto-propag es.] Keeney KM, Yurist-Doutsch S, Arrieta MC, et al : Effets des antibiotiques sur le microbiote humain et les maladies ult rieures, Annu Rev Microbiol 68 : 217, 2014. [Un examen opportun de la fa on dont les antibiotiques peuvent augmenter la vuln rabilit certaines maladies.] Khabbaz RF, Moseley RR, Steiner RJ, et al : D fis des maladies infectieuses aux tats-Unis, Lancet 384:53, 2014. [Un examen complet mais bref des d fis actu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | els en mati re de maladies infectieuses aux tats-Unis.] Lagier JC, Edouard S, Pagnier I, et al : Strat gies actuelles et pass es pour la culture bact rienne en microbiologie clinique, Clin Microbiol Rev 28 : 208, 2015. [Un examen exhaustif de l'utilit de la culture bact rienne.] Mackey TK, Liang BA, Cuomo R, et al : Maladies tropicales n glig es mergentes et r mergentes : un examen des caract ristiques cl s, des facteurs de risque et de l'environnement politique et d'innovation, Clin Microbiol Rev 27 : 949, 2014. [Examen des d fis actuels pos s par les maladies mergentes et n glig es dans les pays en d veloppement.] Nash AA, Dalziel RG, Fitzgerald JR : La pathogen se des maladies infectieuses de Mims, ed 6, San Diego, 2015, Academic Press. [Un texte classique magnifiquement crit, opportun et complet.] Okumura CY, Nizet V : Subterfuge et sabotage : vasion des d fenses inn es de l'h te par des agents pathog nes bact riens invasifs Gram positif, Annu Rev Microbiol 68:439, 2014. [Une tr s bonne revue de ce domaine complexe.] Panchaud A, Stojanov M, Ammerdorffer A, et al : R le mergent de Zika v irus dans les r sultats f taux et n onatals d favorables, Clin Microbiol Rev 29 : 659, 2016. [Examen du r le mergent du virus Zika dans les malformations c r brales cong nitales.] Safronetz D, Feldmann H, de Wit E : Naissance et pathogen se des virus respiratoires voyous, Annu Rev Pathol 10:449, 2015. [Introduit l'examen respiratoire zoonotique, en mettant l'accent sur la pathogen se.] Sommer F, Backhed F : Le microbiote intestinal ma tres du d veloppement de l'h te et de la physiologie, Nat Rev Microbiol 11:227, 2013. [Une excellente introduction au microbiome intestinal et au r le qu'il joue dans le d veloppement de la r ponse immunitaire.] Wlodarska M, Johnston JC, Gardy JL, et al : Une r volution microbiologique rencontre une maladie ancienne : am liorer la gestion de la tuberculose avec la g nomique, Clin Microbiol Rev 28 : 523, 2015. [Un bon exemple de la tendance importante vers le s quen age du g nome bact rien entier dans les diagnostics cliniques.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com pid miologie de l'hypertensionM canismes de l'hypertension essentielle paississement intimal : une r ponse st r otyp e aux l sions vasculaires pid miologie de l'ath roscl roseCons quences clinicopathologiques desVarices des extr mit sVaricosit s d'autres sites Les maladies vasculaires sont responsables de certaines des affections les plus courantes et les plus mortelles qui affligent l'humanit . Bien que la plupart des troubles cliniquement significatifs impliquent des l sions art rielles, les pathologies veineuses peuvent galement faire des ravages. Les maladies vasculaires se d veloppent par deux m canismes principaux : R tr cissement ou obstruction compl te de la lumi re des vaisseaux, survenant soit progressivement (par exemple, par ath roscl rose), soit de mani re aigu (par exemple, par thrombose ou embolie) Affaiblissement des parois des vaisseaux, provoquant une dilatation et/ou une rupture Nous commen ons par un aper u de la structure et de la fonction vasculaires, comme contexte pour les maladies des vaisseaux sanguins discut es dans le chapitre. Les vaisseaux sanguins sont fondamentalement tous des tubes compos s de cellules musculaires lisses (CML) et de matrice extracellulaire (MEC), avec une face luminale interne recouverte d'une muqueuse continue de cellules endoth liales (CE). Cependant, les quantit s relatives de CMS et de MEC, ainsi que les propri t s des CE, varient tout au long du syst me vasculaire en fonction des besoins fonctionnels uniques ( Fig. 10.1 ). Pour s'adapter au flux pulsatile et aux pressions art rielles plus lev es, les parois art rielles sont plus paisses que les veines et investies de plusieurs couches de renforcement de CMS. Au fur et mesure que les art res se r tr cissent aux art rioles, le rapport entre l' paisseur de la paroi et le diam tre de la lumi re augmente pour permettre une r gulation plus pr cise de la pression intravasculaire. Les veines, quant elles, sont des vaisseaux distensibles paroi mince de grande capacit . Pour faciliter une diffusion maximale, les capillaires sont essentiellement des rev tements unicellulaires de CE reposant sur une membrane basale. tant donn que divers vaisseaux ont des caract ristiques structurelles uniques, il n'est pas surprenant que certaines l sions n'impliquent g n ralement que des r gions sp cifiques du syst me vasculaire. Par exemple, l'ath roscl rose se produit principalement dans les grandes art res musculaires, tandis que l'hypertension affecte les petites art rioles et que certaines formes de vascularite n'impliquent s lectivement que des vaisseaux d'un certain calibre. Les parois des vaisseaux sont organis es en trois couches concentriques : intima, media et adventitia (voir Fig. 10.1 ). Ces couches sont pr sentes dans tous les vaisseaux, mais sont plus apparentes dans les gros vaisseaux e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t en particulier les art res. L'intima est constitu d'une monocouche EC sur une membrane basale avec une ECM sous-jacente minimale ; Il est s par du support par une membrane lastique dense appel e lame lastique interne. Le milieu est compos principalement de CML et d'ECM, entour s de tissu conjonctif l che, de fibres nerveuses et de petits vaisseaux de l'adventice. Une lame lastique externe est pr sente dans certaines art res et d finit la transition entre le milieu et l'adventice. La diffusion de l'oxyg ne et des nutriments de la lumi re est suffisante pour soutenir les vaisseaux paroi mince et les CMS les plus internes de tous les vaisseaux. Dans les vaisseaux de grande et moyenne taille, cependant, de petites art rioles l'int rieur de l'adventice (appel es vasa vasorum - litt ralement, vaisseaux des vaisseaux ) perfusent la moiti externe aux deux tiers du m dia. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.1 Sp cialisations vasculaires r gionales.Bien que tous les vaisseaux partagent les m mes constituants g n raux, l' paisseur et la position commune des diff rentes couches diff rent en fonction des forces h modynamiques et des besoins tissulaires. Les art res sont divis es en trois types en fonction de leur taille et de leur structure : Grosses art res lastiques (p. ex. aorte, vaisseaux de l'arcade, art res iliaques et pulmonaires). Dans ces vaisseaux, les fibres lastiques alternent avec les CMS dans tout le milieu, qui se dilate pendant la systole (stockant une partie de l' nergie de chaque contraction cardiaque) et recule pendant la diastole pour propulser le sang distalement. Avec l' ge et/ou des maladies, telles que le diab te et l'hypertension, l' lasticit est perdue ; Les vaisseaux deviennent des tuyaux rigides qui transmettent des pressions art rielles lev es aux organes distaux, ou deviennent dilat s et tortueux (ectatiques) et sujets la rupture. Art res musculaires de taille moyenne (p. ex. art res coronaires et r nales). Ici, le support est compos principalement de SMC, l' lastine tant limit e la lame lastique interne et externe. Les CMS m diaux sont dispos s circulairement ou en spirale autour de la lumi re, et le flux sanguin r gional est r gul par la contraction (vasoconstriction) et la relaxation (vasodilatation) contr l es par le syst me nerveux autonome et les facteurs m taboliques locaux (par exemple, l'acidose). Les CE modulent galement le tonus de la SMC art rielle, par exemple, en lib rant de l'oxyde nitrique (NO, provoquant une vasodilatation) ou de l'endoth line (provoquant une vasoconstriction). Les petites art res (2 mm ou moins de diam tre) et les art rioles (de 20 100 m de diam tre) se trouvent dans le tissu conjonctif des organes. Les milieux de ces vaisseaux sont principalement compos s de CMS. Les art rioles sont l'endroit o la r sistance au flux sanguin est r gul e. Lorsque les pressions baissent lors du passage dans les art rioles, la vitesse du flux sanguin est fortement r duite et le flux devient r gulier plut t que pulsatile. tant donn que la r sistance l' coulement du fluide est inversement proportionnelle la puissance quatre du diam tre (c'est- -dire que la r duction de moiti du diam tre multiplie par 16 la r sistance), de petits changements dans la taille de la lumi re art riolaire ont des effets profonds sur la pression art rielle. Les capillaires ont des diam tres de lumi re l g rement inf rieurs ceux des globules rouges (7 8 m). Ces navires sont tapiss s de CE et partiellement entour s de cellules semblables des CMS appel es p ricytes. Collectivement, les lits capillaires ont une tr s grande section transversale totale et un faible d bit sanguin. Avec leurs parois minces et leur coulement lent, les capillaires sont parfaitement adapt s l' change rapide de substances diffusibles entre le sang et les tissus. Le r seau capillaire de la plupart des tissus est n cessairement tr s riche, car la diffusion de l'oxyg ne et des nutriments n'est pas efficace au-del de 100 m ; Les tissus m taboliquement actifs (par exemple, le c ur) ont la densit capillaire la plus lev e. Les veines re oivent le sang des lits capillaires sous forme de veinules postcapillaires, qui s'anastomosent pour former des veinules collectrices et des veines de plus en plus grandes. La fuite vasculaire ( d me) et l' migration leucocytaire caract ristiques de l'inflammation se produisent pr f rentiellement dans les veinules postcapillaires (Chapitre 3). http://ebooksmedicine.net Par rapport aux art res au m me niveau de ramification, les veines ont des diam tres plus grands, des luminums plus grands et des parois plus minces avec des couches moins distinctes, toutes des adaptations aux basses pressions trouv es du c t veineux de la circulation (voir Fig. 10.1 ). Ainsi, les veines sont plus sujettes la dilatation, la compression externe et la p n tration de tumeurs ou de processus inflammatoires. Dans les veines o le sang circule contre la |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | gravit (par exemple, dans les membres inf rieurs), le reflux est emp ch par des valves. Collectivement, le syst me veineux a une capacit norme et contient normalement environ les deux tiers du sang. Les lymphatiques sont des canaux paroi mince et doubl s d'endoth lium qui drainent la lymphe (eau, lectrolytes, glucose, graisse, prot ines et cellules inflammatoires) de l'interstitium des tissus, se reconnectant finalement la circulation sanguine via le canal thoracique. Les lymphatiques transportent le liquide interstitiel et les cellules inflammatoires de la p riph rie vers les ganglions lymphatiques, facilitant ainsi la pr sentation de l'antig ne et l'activation cellulaire dans les tissus ganglionnaires, et permettant une surveillance continue des tissus p riph riques pour d tecter les infections. Cependant, il peut s'agir d'une arme double tranchant, car ces canaux peuvent galement propager la maladie en transportant des microbes ou des cellules tumorales vers des sites distants. L'endoth lium est une feuille continue de cellules qui tapisse l'ensemble de l'arbre vasculaire et qui r gule de nombreux aspects de la fonction du sang et des vaisseaux sanguins ( Tableau 10.1 ). Les CE au repos maintiennent une interface sang-tissu non thrombog ne (Chapitre 4), modulent l'inflammation (Chapitre 3) et influencent la croissance et le comportement d'autres types de cellules, en particulier les CML. Tableau 10.1 Propri t s et fonctions des cellules endoth liales Production de matrice extracellulaire, de collag ne, de prot oglycanes Modulation du flux sanguin et des vasoconstricteurs : endoth line, ECAr activit vasculaireVasodilatateurs : NO, prostacycline R gulation de l'inflammationetIL-1,IL-6,chimiokinesimmunit Mol cules d'adh sion :VCAM-1,ICAM,E-selectin,P-selectinHistocompatibilit antig nes ECA, enzyme de conversion de l'angiotensine ; LCR, facteur de stimulation des colonies ; FGF, facteur de croissance des fibroblastes ; ICAM, mol cule d'adh sion intercellulaire ; IL, interleukine ; LDL, lipoprot ines de basse densit ;NO, nitricoxyde ; PDGF, facteur de croissance d riv des plaquettes ; TGF- , transformateurfacteur de croissance- ; VCAM, mol cule d'adh sion vasculaire. Normotension Flux laminaire Non adh sif, non-Facteurs de croissance (par exemple, VEGF) surface thrombog nique Hypertension Augmentation de l'expression des cytokines, des procoagulants, de l'adh sion, des mol cules du compl ment, etProduits bact riensFacteurs pro-inflammatoiresProduits lipidiques Expression alt r e des chimiokines de glycation avanc es, des cytokines, des produits finaux et des facteurs de croissanceHypoxie, acidose Fig. 10.2 Basaland a activ les tats cellulaires endoth liaux.Pression art rielle normale, flux laminaire et facteurs de croissance stablespro moteabasalendothelialcell tatqui maintient une surface non thrombotique et une paroi vasculaire appropri e pour lisser l'uscl tone. Une l sion ou une exposition certains m diateurs entra ne une activation endoth liale, un tat dans lequel les cellules endoth liales d veloppent, des surfaces adh sives, procoagulantes et des facteurs de lib ration qui conduisent une contraction musculaire douce et/ou une ration prolifique et une synth se matricielle. Dans la plupart des r gions, les jonctions interendoth liales sont normalement imperm ables. Cependant, ces jonctions s'ouvrent sous l'influence du stress h modynamique (par exemple, l'hypertension art rielle) et/ou d'agents vasoactifs (par exemple, l'histamine dans l'inflammation), inondant les tissus adjacents d' lectrolytes et de prot ines. La transcytose vacuolaire permet galement le d placement de grandes quantit s de solut s travers l'endoth lium intact. En ce qui concerne les processus pathologiques, les CE participent galement activement la sortie des leucocytes lors du recrutement des cellules inflammatoires (Chapitre 3), et le dysfonctionnement des CE sous-tend le d veloppement de l'ath roscl rose (discut plus loin). Bien que les CE dans l'ensemble du syst me vasculaire partagent de nombreux attributs, elles pr sentent galement une variabilit ph notypique et des adaptations en fonction du site anatomique et des indices environnementaux locaux. Ainsi, les populations de CE de diff rentes parties du syst me vasculaire (par exemple, les gros vaisseaux par rapport aux capillaires, ou les art res par rapport aux veines) ont des programmes transcriptionnels et des comportements distincts. Les fenestrations (trous) dans les CE qui tapissent les cordons h patocytaires, les glom rules r naux et le plexus choro de sont des sp cialisations qui facilitent la filtration. l'inverse, dans le syst me nerveux central, les CE, en conjonction avec les astrocytes, collaborent pour g n rer une barri re h mato-enc phalique imperm able. Le maintien d'une muqueuse EC normale et non thrombog ne n cessite un coulement laminaire, certains facteurs de croissance (p. ex., facteur de croissance de |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | l'endoth lium vasculaire [VEGF]) et une adh rence ferme la membrane basale sous-jacente ( Fig. 10.2 ). Les traumatismes ou autres blessures qui d nudent les parois des vaisseaux des CE font pencher la balance vers la thrombose et la vasoconstriction. Cependant, les CE r pondent galement divers stimuli physiologiques et pathologiques en modulant leurs fonctions habituelles (constitutives) et en exprimant de nouvelles propri t s (inductibles) un processus appel activation endoth liale. http://ebooksmedicine.net Les inducteurs de l'activation endoth liale comprennent les produits bact riens, les cytokines inflammatoires, les stress h modynamiques et les produits lipidiques (pertinents pour l'ath roscl rose, discut s plus loin), les produits finaux de glycation avanc e (importants dans les l sions vasculaires diab tiques), les virus, le compl ment et diverses agressions m taboliques (par exemple, l'hypoxie) (voir Fig. 10.2 ). Les CE activ s subissent des changements de forme, expriment des mol cules d'adh sion et produisent des cytokines, des chimiokines, des facteurs de croissance, des facteurs pro-coagulants et anticoagulants, ainsi qu'une foule d'autres produits biologiquement actifs, tous probablement destin s r pondre au stimulus d'origine. Certaines de ces r ponses sont rapides (se produisant en quelques minutes), r versibles et ind pendantes de la synth se de nouvelles prot ines (par exemple, la contraction endoth liale induite par l'histamine) ; D'autres impliquent des alt rations de l'expression des g nes et des prot ines, et peuvent prendre des jours se d velopper ou diminuer. L'exposition des CE des niveaux lev s de stimuli pendant des p riodes prolong es peut entra ner un dysfonctionnement endoth lial, caract ris par une alt ration de la vasodilatation d pendante de l'endoth lium, des tats d'hypercoagulabilit et une augmentation de la production de radicaux libres d'oxyg ne. Un endoth lium dysfonctionnel peut initier une thrombose, favoriser l'ath roscl rose ou contribuer la formation des l sions vasculaires de l'hypertension et du diab te. Les CMS participent la fois la r paration vasculaire normale et aux processus pathologiques tels que l'ath roscl rose. Lorsqu'ils sont stimul s par divers facteurs, les CMS peuvent faire ce qui suit : R guler la hausse la production de collag ne, d' lastine et de prot oglycane Les CMS interviennent galement dans la vasoconstriction ou la vasodilatation qui se produit en r ponse des stimuli physiologiques ou pharmacologiques. Les activit s migratoires et prolif ratives des CPM sont r gul es par de nombreux facteurs. Parmi les facteurs de croissance les plus importants figurent le facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF), l'endoth line, la thrombine, les facteurs de croissance des fibroblastes et les m diateurs inflammatoires tels que l'interf ron- (IFN- ) et l'interleukine-1 (IL-1). Les facteurs qui maintiennent les CMS dans un tat quiescent comprennent le sulfate d'h parane, le NO et le facteur de croissance transformant (TGF- ). Tous les vaisseaux sont bord s d'endoth lium ; bien que tous les CE partagent certaines propri t s hom ostatiques, les EC sont sp cifiques aux maladies vasculaires et ont des caract ristiques sp ciales qui permettent des fonctions sp cifiques un probl me fort (par exemple, des EC fenestr s dans les globules r naux). Le contenu relatif des parois des vaisseaux (par exemple, les art res, les veines et les capillaires) varie en fonction des exigences nominatives de l'h modie (par exemple, la pression, la pulsatilit ) et des exigences fonctionnelles. La fonction EC est troitement r gul e dans les deux tats activ s par les bassaux. Divers tats physiologiques et physiopathologiques induisent une activation et un dysfonctionnement endoth liales qui modifient le ph notype EC (par exemple, procoagulant ou anticoagulatif, pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire, non adh sif ou adh sif). Bien que rarement symptomatiques, des variantes anatomiques inhabituelles des vaisseaux sanguins peuvent entra ner des complications pendant la chirurgie, comme cela peut se produire lorsqu'un vaisseau situ un endroit inattendu est bless . Les chirurgiens cardiaques et les cardiologues interventionnels doivent galement conna tre les variantes de l'art re coronaire qui peuvent survenir chez jusqu' 1 5 % des patients. Parmi les autres anomalies vasculaires cong nitales, trois m ritent d' tre mentionn es : Les an vrismes des baies sont des poches art rielles paroi mince dans les vaisseaux c r braux, classiquement aux points de ramification autour du cercle de Willis ; ils se produisent lorsque le milieu art riel est att nu cong nitalement et peut se rompre spontan ment, provoquant une h morragie intrac r brale mortelle (Chapitre 23). Les fistules art rioveineuses (AV) sont des connexions anormales entre les art res et les veines sans lit capillaire interm diaire. Ils se manifestent le plus sou |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | vent par des anomalies du d veloppement, mais peuvent galement r sulter de la rupture d'an vrismes art riels dans les veines adjacentes, de l sions p n trantes qui percent les art res et les veines, ou d'une n crose inflammatoire des vaisseaux adjacents. Les fistules AV peuvent tre cr es chirurgicalement pour fournir un acc s vasculaire l'h modialyse. Les fistules AV tendues peuvent provoquer une insuffisance cardiaque haut d bit en d viant de grands volumes de sang de la circulation art rielle vers la circulation veineuse. La dysplasie fibromusculaire est un paississement irr gulier focal des parois des art res musculaires de taille moyenne et grande d une combinaison d'hyperplasie m diale et intimale et de fibrose. Elle peut se manifester tout ge, mais elle survient le plus souvent chez les jeunes femmes. L' paississement de la paroi focale entra ne une st nose luminale ou peut tre associ un spasme vasculaire qui r duit le flux vasculaire ; Dans les art res r nales, il peut entra ner une hypertension r novasculaire. Entre les segments focaux de la paroi paissie, l'art re pr sente souvent une att nuation m diane ; Des extub rations vasculaires peuvent se d velopper dans ces parties du vaisseau et parfois se rompre. La pression art rielle syst mique et locale doit tre maintenue dans une fourchette troite pour maintenir la sant . L'hypotension art rielle (hypotension) entra ne une perfusion inad quate des organes, un dysfonctionnement des organes et parfois la mort des tissus. l'inverse, l'hypertension art rielle (hypertension) provoque des l sions des vaisseaux et des organes terminaux et constitue l'un des principaux facteurs de risque de l'ath roscl rose (voir plus loin). La pression art rielle est fonction du d bit cardiaque et de la r sistance vasculaire p riph rique, qui sont toutes deux influenc es par de multiples facteurs g n tiques et environnementaux (Fig. 10.3 ). L'int gration des diff rents intrants assure une perfusion syst mique ad quate, malgr les diff rences de demande r gionales. Le d bit cardiaque est fonction du volume systolique et de la fr quence cardiaque. Le d terminant le plus important du volume systolique est la pression de remplissage, qui est r gul e par l'hom ostasie du sodium et son effet sur le volume sanguin. La fr quence cardiaque et la contractilit myocardique (deuxi me facteur affectant le volume systolique) sont toutes deux r gul es par les syst mes et -adr nergique (en plus de leurs effets sur le tonus vasculaire). http://ebooksmedicine.netLOCAL FACTEURS Autor gulation du pH, de l'hypoxie Fig. 10.3 R gulation de la pression art rielle. La r sistance p riph rique est r gul e principalement au niveau des art rioles par des entr es neuronales et humorales. Le tonus vasculaire refl te un quilibre entre les actions des vasoconstricteurs (y compris l'angiotensine II, les cat cholamines et l'endoth line) et des vasodilatateurs (y compris les kinines, les prostaglandines et le NO). Les vaisseaux de r sistance pr sentent galement une autor gulation, par laquelle l'augmentation du flux sanguin induit une vasoconstriction pour prot ger les tissus contre l'hyperperfusion. Enfin, la pression art rielle est ajust e avec pr cision par le pH et l'hypoxie des tissus pour s'adapter aux demandes m taboliques locales. Les facteurs lib r s par les reins, les glandes surr nales et le myocarde interagissent pour influencer le tonus vasculaire et r guler le volume sanguin en ajustant l' quilibre sodique ( Figue. 10.4 ). Chaque jour, les reins filtrent en moyenne 170 litres de plasma contenant 23 moles de sel. Ainsi, avec un r gime typique contenant 100 mEq de sodium, 99,5 % du sel filtr doit tre r absorb pour maintenir les niveaux de sodium total dans l'organisme. Environ 98 % du sodium filtr est r absorb par plusieurs transporteurs constitutivement actifs. La r cup ration des 2 % restants de sodium se fait par le biais du canal sodique pith lial (ENaC), qui est troitement r gul par l'aldost rone, un effecteur en aval du syst me r nine-angiotensine ; C'est cette voie qui d termine le bilan net en sodium. Les reins influencent la r sistance p riph rique et l'excr tion/r tention du sodium principalement par le syst me r nine-angiotensine. Les reins et le c ur contiennent des cellules qui d tectent les changements de pression art rielle et/ou de volume sanguin. En r ponse, ces cellules lib rent plusieurs r gulateurs importants qui agissent de concert pour maintenir une pression art rielle normale : La r nine est une enzyme prot olytique produite par les cellules juxtaglom rulaires r nales, c'est- -dire les cellules myo pith liales qui entourent les art rioles aff rentes glom rulaires. Il est lib r en r ponse une pression art rielle basse dans les art rioles aff rentes, des niveaux lev s de cat cholamines circulantes ou de faibles niveaux de sodium dans les tubules r naux alv ol s distaux. Ce dernier se produit lorsque le d bit de filtrat |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ion glom rulaire diminue (par exemple, lorsque le d bit cardiaque est faible) parce qu'une fraction plus lev e du sodium filtr est r sorb e dans les tubules proximaux. Angiotensine. La r nine clive l'angiotensinog ne plasmatique en angiotensine I, qui son tour est convertie en angiotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) la p riph rie. L'angiotensine II augmente la pression art rielle en (1) induisant la contraction vasculaire du SMC, (2) stimulant la s cr tion d'aldost rone par la glande surr nale et (3) augmentant la r sorption tubulaire du sodium. Vasodilatateurs. Le rein produit galement une vari t de substances relaxantes vasculaires (y compris les prostaglandines et le NO) qui contrebalancent probablement les effets vasopresseurs de l'angiotensine. Aldost rone. L'aldost rone surr nale augmente la pression art rielle par son effet sur le volume sanguin ; L'aldost rone augmente la r sorption du sodium (et donc de l'eau) dans les tubules distals, alv ol s et collecteurs, tout en entra nant l'excr tion de potassium dans l'urine. Peptides natriur tiques. Les peptides natriur tiques myocardiques sont lib r s par le myocarde auriculaire et ventriculaire en r ponse l'expansion du volume ; Ceux-ci inhibent la r sorption du sodium dans les tubules r naux distaux, entra nant ainsi l'excr tion de sodium et la diur se. Ils induisent galement une vasodilatation syst mique. La pression art rielle est d termin e par la r sistance vasculaire et la production cardiaque. La r sistance vasculaire est r gul e au niveau des art rioles, influenc e par les intrants neuronaux et hormonaux. La production cardiaque est d termin e par la fr quence cardiaque et le volume systolique, ce dernier tant fortement influenc par la masse sanguine. Le volume sanguin est r gul principalement par l'excr tion ou la r sorption r nale de sodium. La r nine, r gulateur majeur de la pression art rielle, est s cr t e par les reins en r ponse la diminution de la pression art rielle dans les art rioles. son tour, renincleavesangiotensinogentoangiotensineI ; par la suite, le catabolisme p riph rique produit de la sangiotensine II, qui r gule la pression art rielle en augmentant la SMCtone vasculaire et en augmentant la s cr tion d'une dosseuse surr nale, ce qui augmente par cons quent la r sorption r nale sodique. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.4 Interaction entre la r nine, l'angiotensine, l'aldost rone, l'andatrialnatriur ticpeptideinr gulation de la pression art rielle (voir texte). L'hypertension est un probl me de sant majeur dans le monde d velopp . Bien qu'elle se manifeste parfois sous une forme agressive aigu , l'hypertension art rielle est g n ralement asymptomatique pendant de nombreuses ann es. Cette condition insidieuse a t surnomm e hypertension essentielle, ainsi appel e parce que l'augmentation progressive de la pression art rielle associ e l' ge tait consid r e comme essentielle pour la perfusion normale des organes cibles tels que le cerveau. Cependant, de telles augmentations ne sont ni essentielles ni b nignes ; En plus d'augmenter le risque d'accident vasculaire c r bral et de maladie coronarienne ath roscl reuse, l'hypertension peut entra ner une hypertrophie cardiaque et une insuffisance cardiaque (cardiopathie hypertensive ; voir le chapitre 11), une dissection aortique, une d mence multi-infarctus et une insuffisance r nale. Bien que les voies mol culaires de r gulation de la pression art rielle soient raisonnablement bien comprises, les m canismes conduisant l'hypertension chez la grande majorit des personnes touch es restent inconnus. La sagesse accept e est que l'hypertension essentielle r sulte de l'interaction de plusieurs polymorphismes g n tiques (qui individuellement pourraient tre sans cons quence) et de facteurs environnementaux, qui conspirent pour augmenter le volume sanguin et/ou la r sistance p riph rique. Comme la taille et le poids, la pression art rielle est une variable distribu e en permanence ; De plus, les cons quences n fastes augmentent continuellement mesure que la pression augmente, sans qu'aucun seuil d fini de mani re rigide ne permette de pr dire de mani re fiable la s curit totale. N anmoins, des pressions diastoliques soutenues sup rieures 90 mm Hg ou des pressions systoliques soutenues sup rieures 140 mm Hg sont associ es de mani re fiable un risque accru d'ath roscl rose et sont donc utilis es comme seuils dans le diagnostic de l'hypertension dans la pratique clinique. Selon ces crit res, plus de 25 % des individus de la population g n rale sont hypertendus. Comme nous l'avons not , cependant, ces valeurs sont quelque peu arbitraires et, chez les patients pr sentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire (par exemple, le diab te), des seuils plus bas peuvent s'appliquer. La pr valence des effets pathologiques de l'hypertension art rielle augmente avec l' ge et est galement plus lev e chez les Am ricains. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | En l'absence d'un traitement appropri , environ 50 % des patients hypertendus meurent d'une cardiopathie isch mique (cardiopathie isch mique) ou d'une insuffisance cardiaque congestive, et un autre tiers succombent un accident vasculaire c r bral. La r duction de la pression art rielle r duit consid rablement l'incidence et les s quelles cliniques (y compris la mort) de toutes les formes de maladies li es l'hypertension. En effet, le traitement de l'hypertension asymptomatique constitue l'un des rares cas o la m decine pr ventive pr sente un b n fice majeur d montr pour la sant . http://ebooksmedicine.net Un petit pourcentage de patients hypertendus (environ 5%) pr sentent une augmentation rapide de la pression art rielle qui, si elle n'est pas trait e, entra ne la mort dans un d lai de 1 2 ans. Une telle hypertension maligne est g n ralement s v re (c'est- -dire une pression systolique sup rieure 200 mm Hg ou une pression diastolique sup rieure 120 mm Hg) et est fr quemment associ e une insuffisance r nale et des h morragies r tiniennes, avec ou sans d me papillaire. Elle peut survenir de novo, mais le plus souvent, elle se superpose une hypertension b nigne pr existante. L'hypertension peut tre primaire (idiopathique) ou, moins fr quemment, secondaire une affection sous-jacente identifiable. Dans pr s de 95 % des cas, l'hypertension est idiopathique ou essentielle . La plupart des cas restants (hypertension secondaire) sont dus une maladie r nale primaire, un r tr cissement de l'art re r nale (hypertension r novasculaire) ou des troubles surr naliens ( Tableau 10.2 ). L'hypertension essentielle est compatible avec une longue vie, moins qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire c r bral ou une autre complication ne survienne. Le pronostic de l'hypertension secondaire d pend d'un traitement ad quat de la cause sous-jacente. Plusieurs maladies monog niques relativement rares provoquent l'hypertension (et l'hypotension) en affectant la r sorption r nale du sodium. Ces troubles comprennent les suivants : D fauts g n tiques dans les enzymes impliqu es dans le m tabolisme de l'aldost rone (par exemple, l'aldost rone synthase, la 11 -hydroxylase, la 17 Tableau 10.2 Types et causes de l'hypertension (systolique et diastolique) Hyperfonction adr nocorticale (syndrome de Cushing, aldost ronisme primaire, hyperplasie cong nitale surr nale, c ingestion licori) Hormones exog nes (glucocortico des, strog nes [y compris les contraceptifs oraux induits par la grossesse], sympathomim tiques et contenant de la tyramine, inhibiteurs de la monoamineoxydase) Psychog neAugmentation de la pression intracr nienneApn e du sommeilStress aigu, y compris la chirurgie hydroxylase), entra nant une augmentation de la s cr tion d'aldost rone, une augmentation de la r sorption du sel et de l'eau et une expansion du volume plasmatique Mutations des prot ines qui affectent la r sorption du sodium (comme dans le syndrome de Liddle, qui est caus par des mutations qui emp chent la d gradation normale du canal sodique ENaC, conduisant une augmentation de la r sorption tubulaire distale du sodium) Bien que les d clencheurs sp cifiques soient inconnus, il semble que la manipulation modifi e du sodium r nal et l'augmentation de la r sistance vasculaire contribuent l'hypertension essentielle. La r duction de l'excr tion r nale de sodium en pr sence d'une pression art rielle normale est probablement une caract ristique pathog ne cl ; En effet, il s'agit d'un facteur tiologique commun la plupart des formes d'hypertension. La diminution de l'excr tion de sodium entra ne une augmentation obligatoire du volume de liquide et une augmentation du d bit cardiaque, augmentant ainsi la pression art rielle (voir Fig. 10.3 ). la nouvelle pression art rielle plus lev e, les reins excr tent du sodium suppl mentaire. Ainsi, un nouvel tat d' quilibre d'excr tion de sodium est atteint, mais au prix d'une pression art rielle lev e. L'augmentation de la r sistance vasculaire peut provenir d'une vasoconstriction ou de changements structurels dans les parois des vaisseaux. Ceux-ci ne sont pas n cessairement des facteurs ind pendants, car la vasoconstriction chronique peut entra ner un paississement permanent des parois des vaisseaux affect s. Les facteurs g n tiques jouent un r le important dans la d termination de la pression art rielle, comme le montrent le regroupement familial de l'hypertension et les tudes sur les jumeaux monozygotes et dizygotes. Dans une petite proportion de cas d'hypertension essentielle, il existe un lien avec des polymorphismes sp cifiques de l'angiotensinog ne et des variantes du r cepteur de l'angiotensine II ; Les polymorphismes du syst me r nine-angiotensine peuvent galement contribuer aux diff rences raciales connues dans la r gulation de la pression art rielle. Les g nes de susceptibilit l'hypertension essentielle dans la grande majorit des cas sont |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | actuellement inconnus, mais incluent probablement ceux qui influencent la r sorption r nale du sodium, la production de presseurs endog nes et la croissance du SMC. Des facteurs environnementaux, tels que le stress, l'ob sit , le tabagisme, l'inactivit physique et une consommation lev e de sel, modifient l'impact des d terminants g n tiques. Les preuves tablissant un lien entre l'apport alimentaire en sodium et la pr valence de l'hypertension sont particuli rement solides. MORPHOLOGIELe traitement de l'art re n'acc l re pas seulement l'h rogen se, mais provoque galement des modifications d g n ratives de la paroi des art res de grande et moyenne taille qui peuvent conduire une dissection aortique et une h morragie vasculaire c r brale. Trois formes de maladie des petits vaisseaux sanguins sont li es l'hypertension ( Fig.10.5 L'art rioloscl rose hyaline est associ e une hypertension b nigne. Il se caract rise par un paississement homog ne et rose des parois art riolaires, avec une perte de d tails structurels sous-jacents et un r tr cissement luminal (voir Fig.10.5A ). Les l sions r sultent d'une fuite de composants plasmatiques travers les CE l s s dans les parois des vaisseaux et d'une augmentation de l'induction d'ECM par les CMS en r ponse au stress h modynamique chronique. Dans les reins, le r tr cissement art riolaire caus par la proximit hyale de l'hy re conduit une atteinte vasculaire diffuse et une n phroscl rose (cicatrisation glom rulaire). Bien que les patients adultes (normotendus ou hypertendus) pr sentent les m mes probl mes, la scl rose hyal riolat rale est plus g n ralis e et les patients souffrant d'hypertension sont plus s v res. Les m mes l sions soare microangiopathie indiab tique commune ; Dans ce trouble, l' tiologie sous-jacente est un dysfonctionnement de l'EC associ l'hyperglyc mie. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.5 Maladie vasculaire hypertensive. (A)L'art riolose est paissie par le d p t de mati re prot ique amorphe (hyalinis e) et la lumi re est nettement r tr cie. (B)Scl rose art rielle hyperplastique (pelure d'oignon) (fl che) provoquant une oblit ration lumineuse (periodicacid Schiffstain). (B, avec l'aimable autorisation de Helmut Rennke, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) L'art rioloscl rose hyperplasique est plus typique de l'hypertension s v re. Les r cipients pr sentent un paississement pelure d'oignon , concentrique , lamin des parois art riolaires et un r tr cissement luminal (voir Fig.10.5B ). Les lamelles sont constitu es de SMC et de membrane basale paissie, redupliqu e. L'hypertension art rielle maligne, l'h se change, accompagn e d'un d p t fibrino de et d'une n crose vasculaire (art riolite n crosante), qui sont particuli rement pro minentes dans le rein. L'hypertension est un trouble courant touchant 25 % de la population ; C'est un facteur de risque majeur pour l'ath roscl rose, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance r nale. L'hypertension peut tre primaire (idiopathique) ou, moins fr quemment, secondaire une condition sous-jacente identifiable. Y compris l'hypertension est essentielle . Les autres cas (hypertension secondaire) sont dus une maladie r nale primaire, un r tr cissement de l'art re r nale (hypertension r novasculaire), des troubles r naux. L'hypertension essentielle repr sente 95 % des cas et est un trouble complexe et multifactoriel, impliquant la fois l'influence de l'environnement et des polymorphismes g n tiques qui peuvent influencer la r sorption sodique, les voies aldost roniques, le syst me nerveux et le syst me inn ine-angiotensine. L'hypertension est parfois caus e par une maladie monog nique secondaire des maladies des art res th r nales, des reins, des glandes surr nales ou d'autres organes endocriniens. Les l sions de la paroi vasculaire et en particulier des CE sont la base fondamentale de la grande majorit des troubles vasculaires. Ces stimuli nuisibles peuvent tre biochimiques, immunologiques ou h modynamiques. La fonction int gr e des CE et des CMS sous-jacents est essentielle pour que le syst me vasculaire r ponde divers stimuli ; De telles r ponses peuvent tre adaptatives ou entra ner des l sions pathologiques. Ainsi, les l sions ou les dysfonctionnements de la CE (comme nous l'avons vu pr c demment) contribuent une foule de processus pathologiques, notamment la thrombose, l'ath roscl rose et les l sions vasculaires hypertensives. La prolif ration des CMS et la synth se matricielle qui s'ensuivent peuvent aider r parer une paroi vasculaire endommag e, mais peuvent galement conduire une occlusion luminale. paississement intimal :ASt r otypiqueR ponse une l sion vasculaire Les l sions vasculaires entra nant une perte ou un dysfonctionnement de la CES stimulent la croissance du CMS, la synth se de la MEC et l' paississement de la paroi vasculaire. La cicatrisation des vaisseaux l s s implique la migration des cellules SMC |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ou pr curseurs de SMC dans l'intima. Ces cellules prolif rent ensuite et synth tisent la MEC de la m me mani re que les fibroblastes remplissent une plaie ailleurs dans le corps ( Fig. 10.6), formant un n o-intima qui est g n ralement recouvert d'une couche EC intacte. Cette r ponse n o-intimale se produit avec toute forme de dommage ou de dysfonctionnement vasculaire, y compris l'infection, l'inflammation, les l sions immunitaires, les traumatismes physiques (par exemple, cause d'un cath ter ballonnet ou de l'hypertension) ou l'exposition des substances toxiques (par exemple, des lipides oxyd s ou de la fum e de cigarette). Ainsi, l' paississement intimal est une r ponse st r otyp e de la paroi du vaisseau toute agression. Il convient de noter que le ph notype des CMS n ointimales est distinct de celui des CML m diaux. Ainsi, les CMS n ointimales ne sont pas contractiles comme les CMS m diaux, mais ont la capacit de se diviser et ont une capacit synth tique consid rablement plus grande http://ebooksmedicine.net 1. Recrutement des muscles lisses 2. Muscle lisse 3. laboration de cellules ou de muscle lisse, pr curseur, mitose cellulaire, matrice extracellulaire Cellules de l'endoth lium l'intima Fig. 10.6 R ponse st r otyp e une l sion vasculaire.Sch ma sch matique de l' paississement intimal, mettant l'accent sur la migration et la prolif ration intimales-lisses associ es la synth se de la matrice extracellulaire. Les cellules musculaires lisses intimales peuvent provenir du diam tre sous-jacent ou peuvent tre recrut es partir de pr curseurs circulants ; Ils sont repr sent s d'une couleur diff rente de celle du th me des cellules musculaires, afin de souligner leur ph notype distinct. que leurs coll gues endormis dans les m dias. Bien que l'on pensait auparavant que les cellules n ointimales provenaient exclusivement de CMS m dians d diff renci s, au moins un sous-ensemble est d riv de cellules pr curseurs circulantes. Les activit s migratrices, prolif ratives et synth tiques des CMS intimales sont r gul es par les facteurs de croissance et les cytokines produites par les plaquettes, les CE et les macrophages, ainsi que par les facteurs de coagulation et de compl ment activ s (comme nous l'avons vu pr c demment). Avec la restauration et/ou la normalisation de la couche EC, les CMS intimales peuvent revenir un tat non prolif ratif, Mais pas avant que la r ponse de gu rison n'ait produit un paississement intimal. Avec des agressions persistantes ou r currentes, un paississement suppl mentaire peut se produire qui conduit la st nose des vaisseaux sanguins de petite et moyenne taille (par exemple, comme dans l'ath roscl rose, discut plus loin). Enfin, il est galement important de reconna tre que l' paississement intimal progressif et continu semble faire partie du vieillissement normal . Heureusement, un tel changement intitial li l' ge n'a g n ralement aucune cons quence, en partie parce que le remodelage compensatoire vers l'ext rieur de la paroi du vaisseau entra ne peu de changement net du diam tre luminal. Art rioscl rose signifie litt ralement durcissement des art res ; Il s'agit d'un terme g n rique refl tant l' paississement de la paroi art rielle et la perte d' lasticit . Quatre types distincts sont reconnus, chacun ayant des causes et des cons quences cliniques et pathologiques diff rentes : L'art rioloscl rose affecte les petites art res et les art rioles et peut causer des l sions isch miques en aval. Les deux variantes, l'art rioloscl rose hyaline et l'art rioloscl rose hyperplasique, ont t discut es plus t t en relation avec l'hypertension. La scl rose m diale de M nckeberg est caract ris e par la pr sence de d p ts calcifiants dans les art res musculaires, g n ralement centr s sur la lame lastique interne, et g n ralement chez les personnes g es de plus de 50 ans. Les l sions n'empi tent pas sur la lumi re du vaisseau et ne sont g n ralement pas cliniquement significatives. L'hyperplasie intimale fibromusculaire est un processus non ath roscl rotique qui se produit dans les art res musculaires plus grandes que les art rioles. Il s'agit principalement d'une l sion riche en CMS et en MEC entra n e par une inflammation (comme dans une art rite gu rie ou une art riopathie associ e une greffe ; voir chapitre 11), ou par une l sion m canique (par exemple, associ e des stents ou une angioplastie par ballonnet, voir plus loin). Une telle r ponse de gu rison peut provoquer une st nose importante du vaisseau ; En effet, une telle hyperplasie intimale est l'origine de la rest nose dans l'endoproth se et constitue la principale limitation long terme des greffes d'organes solides. L'ath roscl rose, partir de mots grecs signifiant bouillie et durcissement , est le mod le le plus fr quent et le plus important sur le plan clinique et fait l'objet de la section suivante. L'ath roscl rose se caract rise par des l sions initiales appel es |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ath romes (ou plaques ath romateuses ou ath roscl rotiques) qui empi tent sur la lumi re vasculaire et peuvent se rompre pour provoquer une occlusion soudaine. Il est l'origine de la pathogen se des maladies coronariennes, c r brales et vasculaires p riph riques, et cause plus de morbidit et de mortalit (environ la moiti de tous les d c s) dans le monde occidental que tout autre trouble. Les plaques d'ath rome sont des l sions sur lev es compos es de noyaux lipidiques friables (grumous) (principalement du cholest rol et des esters de cholest rol, avec des d bris n crotiques) recouverts de capuchons fibreux ( Fig. 10.7 ). En s' largissant, les plaques d'ath roscl rose peuvent obstruer m caniquement la lumi re vasculaire, entra nant une st nose. Plus pr occupant, cependant, les plaques d'ath roscl rose sont galement sujettes la rupture, un v nement qui peut entra ner une thrombose et une occlusion soudaine du vaisseau. L' paisseur des l sions intimales peut galement tre suffisante pour entraver la perfusion des milieux sous-jacents, qui peuvent tre affaiblis par l'isch mie et par des modifications de l'ECM caus es par une inflammation ult rieure. Ensemble, ces deux facteurs affaiblissent les m dias, pr parant le terrain pour la formation d'an vrismes. Avec un meilleur traitement des troubles infectieux et un acc s accru aux comportements alimentaires occidentaux, l'ath roscl rose devient galement de plus en plus r pandue dans les pays en d veloppement. Parce que la maladie coronarienne est une manifestation importante de l'ath roscl rose, les donn es pid miologiques li es http://ebooksmedicine.net Fig. 10.7 La structure de base de l'anath rome. CAP FIBREUX (cellules musculaires lisses, macrophages, cellules spumeuses, lymphocytes, collag ne, lastine, prot oglycanes, n ovascularisation) CENTRE N CROTIQUE (d bris cellulaires, cristaux de cholest rol, cellules spumeuses, calcium) la mortalit li e l'ath roscl rose refl tent g n ralement les d c s caus s par une cardiopathie isch mique (cardiopathie isch mique) (Chapitre 11) ; en effet, l'infarctus du myocarde est responsable d'environ un quart de tous les d c s aux tats-Unis. L'ath roscl rose est pratiquement omnipr sente dans la plupart des pays d velopp s, sa pr valence augmentant un rythme alarmant dans les pays en d veloppement. Le taux de mortalit par cardiopathie isch mique aux tats-Unis est parmi les plus lev s au monde, environ cinq fois plus lev qu'au Japon. Cependant, la cardiopathie isch mique est en augmentation au Japon, o elle est d sormais la deuxi me cause de d c s. De plus, les migrants japonais qui viennent aux tats-Unis et adoptent les modes de vie et les coutumes alimentaires am ricains acqui rent le m me risque d'ath roscl rose que les personnes n es aux tats-Unis, ce qui souligne le r le tiologique important des facteurs environnementaux. La pr valence et la gravit de l'ath roscl rose et de la cardiopathie isch mique ont t corr l es avec un certain nombre de facteurs de risque dans plusieurs analyses prospectives, notamment l' tude historique Framingham Heart Study ; Certains de ces facteurs de risque sont constitutionnels (et donc moins contr lables), mais d'autres sont acquis ou li s des comportements modifiables ( 10.3 ). Ces facteurs de risque ont des effets peu pr s multiplicatifs. Ainsi, deux facteurs multiplient par environ 4 le risque d'infarctus du myocarde, et trois (c.- -d. l'hyperlipid mie, l'hypertension et le tabagisme) multiplient par 7 le taux ( Fig. 10.8 G n tique. Les ant c dents familiaux sont le facteur de risque ind pendant le plus important de l'ath roscl rose. Certains troubles mend liens sont fortement associ s l'ath roscl rose (par exemple, l'hypercholest rol mie familiale) (chapitre 7), mais ils ne repr sentent qu'un faible pourcentage des cas. Le plus Hommes 8,7 5,5 13,7 9,2 16,5 11,3 23,4 17 28,827,7 3836,8 57,556,4 Femmes Fig. 10.8 Estimation du risque 10 ans de coronaropathie chez les hommes et les femmes de 55 ans en fonction de facteurs de risque tablis : hyperlipid mie, hypertension, tabagisme et diab te. tension art rielle ; ECG, lectrocardiogramme ; HDL-C, lipoprot ine de haute densit cholest rol ; LVH, hypertrophie ventriculaire gauche. (Donn es de O'Donnell CJ, Kannel WB : Cardiovascular risks of hypertension : lessons from observational studies, JHypertension16[Suppl 6] :3, 1998.) http://ebooksmedicine.net Tableau 10.3 Principaux facteurs de risque de l'ath roscl rose Le risque familial est li des traits multifactoriels qui vont de pair avec l'ath roscl rose, notamment l'hypertension et le diab te. ge. L'ath roscl rose reste g n ralement cliniquement silencieuse jusqu' ce que les l sions atteignent un seuil critique l' ge moyen ou plus tard. Ainsi, l'incidence de l'infarctus du myocarde est multipli e par 5 entre 40 et 60 ans. Les taux de mortalit dus la cardiopathie isch mique continuent d'augmenter au fil des d cennies. Genre. Tout |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | es choses tant gales par ailleurs, les femmes pr m nopaus es sont relativement prot g es contre l'ath roscl rose (et ses cons quences) par rapport aux hommes du m me ge. Ainsi, l'infarctus du myocarde et d'autres complications de l'ath roscl rose sont rares chez les femmes pr m nopaus es en l'absence d'autres facteurs pr disposants tels que le diab te, l'hyperlipid mie ou l'hypertension s v re. Apr s la m nopause, cependant, l'incidence des maladies li es l'ath roscl rose augmente et peut m me d passer celle des hommes. Bien qu'un effet salutaire de l' strog ne ait longtemps t propos pour expliquer cette diff rence entre les sexes, les essais cliniques n'ont montr aucun b n fice de l'hormonoth rapie pour la pr vention des maladies vasculaires. En effet, l' strog ne substitutif apr s 65 ans semble en fait augmenter le risque cardiovasculaire. En plus de l'ath roscl rose, le sexe influence galement d'autres facteurs qui peuvent affecter l'issue chez les patients atteints de cardiopathie isch mique, tels que l'h mostase, la cicatrisation de l'infarctus et le remodelage du myocarde. L'hyperlipid mie, et plus pr cis ment l'hypercholest rol mie, est un facteur de risque majeur de d veloppement de l'ath roscl rose et est suffisante pour induire des l sions en l'absence d'autres facteurs de risque. Le principal composant du cholest rol associ un risque accru est le cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL) ( mauvais cholest rol ) ; Le LDL distribue le cholest rol aux tissus p riph riques. En revanche, le cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL) ( bon cholest rol ) mobilise le cholest rol des plaques vasculaires en d veloppement et existantes et le transporte vers le foie pour l'excr tion biliaire. Par cons quent, des niveaux plus lev s de HDL sont corr l s un risque r duit. La reconnaissance de ces relations a stimul le d veloppement d'interventions di t tiques et pharmacologiques qui abaissent le cholest rol s rique total ou LDL et/ou augmentent le HDL s rique, comme suit : Un apport alimentaire lev en cholest rol et en graisses satur es (par exemple, pr sents dans les jaunes d' ufs, les graisses animales et le beurre) augmente le taux de cholest rol plasmatique. l'inverse, les r gimes pauvres en cholest rol et/ou contenant des ratios plus lev s de graisses polyinsatur es abaissent le taux de cholest rol plasmatique. Les acides gras om ga-3 (abondants dans les huiles de poisson) sont b n fiques, tandis que les graisses (trans)-insatur es produites par hydrog nation artificielle d'huiles polyinsatur es (utilis es dans les produits de boulangerie et la margarine) affectent n gativement les profils de cholest rol. L'exercice et la consommation mod r e d' thanol augmentent les niveaux de HDL, tandis que l'ob sit et le tabagisme les r duisent. Les statines sont une classe de m dicaments largement utilis s qui abaissent le taux de cholest rol circulant en inhibant l'hydroxym thylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) r ductase, l'enzyme limitant le taux de biosynth se du cholest rol h patique (Chapitre 7). L'hypertension (voir la discussion pr c dente) est un autre facteur de risque majeur pour le d veloppement de l'ath roscl rose. elle seule, l'hypertension peut augmenter le risque de cardiopathie isch mique d'environ 60 % (voir Fig. 10.8 ). L'hypertension est galement la principale cause d'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), qui peut galement contribuer l'isch mie myocardique (voir Fig. 10.8 Le tabagisme est un facteur de risque bien tabli chez les hommes et explique probablement l'incidence et la gravit croissantes de l'ath roscl rose chez les femmes. Le tabagisme prolong (des ann es) d'un ou plusieurs paquets de cigarettes par jour double le taux de mortalit li e la cardiopathie isch mique, tandis que le sevrage tabagique r duit le risque. Le diab te sucr est associ une augmentation du taux de cholest rol circulant et augmente consid rablement le risque d'ath roscl rose. Toutes choses tant gales par ailleurs, l'incidence de l'infarctus du myocarde est deux fois plus lev e chez les diab tiques que chez les non-diab tiques. De plus, ce trouble est associ un risque accru d'accident vasculaire c r bral et une multiplication par 100 de la gangr ne des membres inf rieurs induite par l'ath roscl rose. Environ 20 % des v nements cardiovasculaires surviennent en l'absence de facteurs de risque identifiables. Par exemple, chez les femmes auparavant en bonne sant , plus de 75 % des v nements cardiovasculaires surviennent chez celles dont le taux de cholest rol LDL est inf rieur 130 mg/dL (une valeur seuil consid r e comme n' voquant qu'un risque limite). D'autres facteurs contribuent au risque : L'inflammation. Les cellules inflammatoires sont pr sentes tous les stades de la formation de la plaque d'ath rome et sont intimement li es la progression et la rupture de la plaque (voir la discussion suivante). Il existe des preuves qu'un t |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | at pro-inflammatoire syst mique est associ au d veloppement de l'ath roscl rose et, par cons quent, des mesures de l'inflammation syst mique ont t utilis es dans la stratification du risque. Parmi les diff rents marqueurs syst miques de l'inflammation, la d termination de la prot ine C-r active (CRP) est apparue comme l'un des plus simples et des plus sensibles. La CRP est un r actif de phase aigu synth tis principalement par le foie en r ponse diverses cytokines inflammatoires. Dans certaines tudes, Les niveaux de CRP pr disent ind pendamment le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire c r bral, de maladie art rielle p riph rique et de mort cardiaque subite, m me chez les individus apparemment en bonne sant Fig. 10.9 ). Cependant, de telles tudes sont fauss es par l'absence de d finition pr cise des individus en bonne sant , car les individus cliniquement asymptomatiques peuvent pr senter des http://ebooksmedicine.net Prot ine C-r active (mg/L) 1,0 3,0<1,0 >3,0 Estimation de Framingham du risque 10 ans (%) Fig. 10.9 Valeur pronostique de la prot ine C-r active (CRP) dans la maladie coronarart rielle. Le risque relatif (axe y) refl te le risque d' v nement cardiovasculaire (par exemple, infarctus du myocarde). L'axe des x montre le risque d' v nement cardiovasculaire 10 ans, calcul partir des facteurs de risque traditionnels identifi s dans l' tude de Framingham. Dans chaque groupe risque, les niveaux de CRP stratifient davantage les patients. (Donn es de Ridker PM, et al : Comparaison des taux de prot ine C-r active et de cholest rol des lipoprot ines de basse densit dans la pr diction des premiers v nements cardiovasculaires. NEnglJMed347:1557, 2002.) l sions ath roscl reuses importantes avec inflammation associ e. Ainsi, des taux lev s de CRP peuvent tre un marqueur de l'ath roscl rose asymptomatique sous-jacente. De plus, il n'y a aucune preuve directe que la r duction de la CRP diminue le risque cardiovasculaire ou que la CRP est impliqu e dans la formation d'ath romes. Il est int ressant de noter que la CRP est r duite par le sevrage tabagique, la perte de poids et l'exercice, ce qui pourrait r duire le risque d'ath roscl rose de mani re ind pendante. Ainsi, il reste d terminer si une CRP lev e est un marqueur ou une cons quence de l'inflammation de la plaque. Hyperhomocyst in mie. Les taux s riques d'homocyst ine sont corr l s avec l'ath roscl rose coronarienne, les maladies vasculaires p riph riques, les accidents vasculaires c r braux et la thrombose veineuse. L'homocystinurie, due de rares erreurs inn es du m tabolisme, provoque une homocyst ine circulante lev e (sup rieure 100 mol/L) et est associ e une maladie vasculaire pr coce. Bien que de faibles niveaux de folate et de vitamine B12 puissent augmenter les niveaux d'homocyst ine, l'ingestion suppl mentaire de vitamines n'affecte pas l'incidence des maladies cardiovasculaires. Syndrome m tabolique. Associ e l'ob sit centrale (Chapitre 8), cette entit clinique est caract ris e par une r sistance l'insuline, une hypertension, une dyslipid mie (triglyc rides lev s et HDL d prim s), une hypercoagulabilit et un tat pro-inflammatoire, qui peut tre d clench par des cytokines lib r es par les adipocytes. La dyslipid mie, l'hyperglyc mie et l'hypertension sont tous des facteurs de risque cardiaques, tandis que l'hypercoagulabgramme syst mique et l' tat pro-inflammatoire peuvent contribuer la dysfonction endoth liale et/ou la thrombose. Taux de lipoprot ines(a). La lipoprot ine(a) est une particule de type LDL qui contient l'apolipoprot ine B-100 li e l'apolipoprot ine(a). Les taux de lipoprot ines(a) sont corr l s au risque de maladie coronarienne et c r brovasculaire, ind pendamment du taux de cholest rol total ou de LDL. L'apolipoprot ine (a) est homologue au plasminog ne, ce qui sugg re un lien potentiel entre la thrombogen se et les mol cules circulantes qui peuvent conduire l'ath roscl rose. Des taux lev s de procoagulants sont de puissants pr dicteurs du risque d' v nements cardiovasculaires majeurs, notamment l'infarctus du myocarde et les accidents vasculaires c r braux. L'activation excessive de la thrombine, dont vous vous souvenez peut- tre, peut d clencher une inflammation par clivage des r cepteurs activ s par la prot ase (PAR ; Chapitre 4) sur les leucocytes, l'endoth lium et d'autres cellules, peut tre particuli rement ath rog ne. H matopo se clonale. Il est maintenant reconnu qu'une fraction tonnamment lev e d'individus g s ont une h matopo se clonale (chapitre 12), d finie par la pr sence d'un clone majeur de cellules dans la moelle osseuse qui ont acquis des mutations somatiques dans un ou plusieurs oncog nes bien caract ris s ou g nes suppresseurs de tumeurs. Malgr la pr sence de ces mutations, ces patients ont g n ralement une num ration globulaire normale. De mani re inattendue, des tudes pid miologiques ont r v l que l'h matopo se clonale est f |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ortement associ e un risque accru de d c s par maladie cardiovasculaire, peut- tre en raison d'alt rations de la fonction des cellules immunitaires inn es d riv es de cellules souches h matopo tiques mut es. Des travaux sont en cours pour confirmer cette association et d terminer sa base m caniste. D'autres facteurs associ s des risques difficiles quantifier comprennent le manque d'exercice et un mode de vie comp titif et stressant ( personnalit de type A ). La vision actuelle de la pathogen se est incarn e par l'hypoth se de la r ponse la blessure. Ce mod le consid re l'ath roscl rose comme une r ponse inflammatoire chronique de la paroi art rielle une l sion endoth liale. La progression des l sions implique l'interaction de lipoprot ines modifi es, de macrophages d riv s de monocytes, de lymphocytes T et de constituants cellulaires de la paroi art rielle (Fig. 10.10 ). Selon ce mod le, l'ath roscl rose r sulte des v nements pathog nes suivants : Les l sions de la CE et le dysfonctionnement endoth lial qui en r sulte, entra nant une augmentation de la perm abilit , de l'adh sion des leucocytes et de la thrombose Accumulation de lipoprot ines (principalement des cristaux de LDL et de cholest rol oxyd s) dans la paroi des vaisseaux Adh sion des monocytes l'endoth lium, migration dans l'intima et diff renciation en macrophages et cellules spumeuses Accumulation de lipides dans les macrophages, qui r agissent en lib rant des cytokines inflammatoiresRecrutement de SMC en raison de facteurs lib r s par les plaquettes activ es, les macrophages et les cellules de la paroi vasculaire Certains d tails de ces tapes sont pr sent s ci-dessous. Le dommage caus par la CE est la pierre angulaire de l'hypoth se de la r ponse au dommage. La perte d'EC due tout type de l sion - induite exp rimentalement par la d nudation m canique, les forces h modynamiques, le d p t de complexes immunitaires, l'irradiation ou des produits chimiques - entra ne un paississement intimal ; En pr sence d'un r gime riche en lipides, des ath romes typiques s'ensuivent. Cependant, au d but http://ebooksmedicine.net 1. L sion endoth liale chronique : Virus R ponse une blessure 2. Dysfonctionnement endoth lial (p. ex., augmentation de la perm abilit , adh sion des leucocytes plaquettaires), adh sion des monocytes monocytaires et migration 3. Activation des macrophages, Recrutement de muscles lisses, accumulation de lipides dans la paroi des vaisseaux 4. Les macrophages et les cellules musculaires lisses engloutissent les l sions ath roscl reuses humaines lipidiques qui commencent sur des sites d'endoth lium intact, mais dysfonctionnel. Ces CE dysfonctionnelles pr sentent une perm abilit accrue, une meilleure adh sion des leucocytes et une expression g nique alt r e, ce qui peut contribuer au d veloppement de l'ath roscl rose. Les d clencheurs suspect s de l sions ath romateuses pr coces comprennent l'hypertension, l'hyperlipid mie, les toxines de la fum e de cigarette et l'homocyst in mie. Les cytokines inflammatoires (par exemple, le facteur de n crose tumorale [TNF]) peuvent galement stimuler les mod les proath rog nes de l'expression du g ne EC. N anmoins, les deux causes les plus importantes de dysfonctionnement endoth lial sont les troubles h modynamiques et l'hypercholest rol mie. L'importance des facteurs h modynamiques dans l'ath rogen se est illustr e par l'observation que les plaques ont tendance se former au niveau des ostiums des vaisseaux sortants, aux points de branche et le long de la paroi post rieure de l'aorte abdominale, o il y a un flux sanguin turbulent. Des tudes in vitro d montrent en outre que le flux laminaire non turbulent conduit l'induction de g nes endoth liaux dont les produits prot gent contre l'ath roscl rose. De tels g nes ath roprotecteurs peuvent expliquer la localisation non al atoire des l sions ath roscl reuses pr coces. Les lipides sont g n ralement transport s dans la circulation sanguine li s des apoprot ines sp cifiques (formant des complexes lipoprot iques). Les dyslipoprot in mies peuvent r sulter de mutations dans les g nes codant pour les apoprot ines ou les r cepteurs des lipoprot ines, ou de troubles qui perturbent le m tabolisme des lipides, par exemple, le syndrome n phrotique, l'alcoolisme, l'hypothyro die ou le diab te sucr . Anomalies courantes des lipoprot ines dans le (et en effet, pr sente chez de nombreux survivants d'infarctus du myocarde) comprennent (1) une augmentation du taux de cholest rol LDL, (2) une diminution du taux de cholest rol HDL et 3) une augmentation des taux de lipoprot ines (a). Plusieurs sources de preuves impliquent l'hypercholest rol mie dans l'ath rogen se :Les lipides dominants dans les plaques d'ath rome sont le cholest rol et les esters de cholest rol. Les d fauts g n tiques dans l'absorption et le m tabolisme des lipoprot ines qui provoquent l'hyperlipoprot in mie sont associ s une ath roscl rose acc l r e. Ai |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nsi, l'hypercholest rol mie familiale homozygote, caus e par des r cepteurs LDL d fectueux et une absorption h patique insuffisante des LDL, peut entra ner un infarctus du myocarde avant l' ge de 20 ans. D'autres troubles g n tiques ou acquis (par exemple, le diab te sucr , l'hypothyro die) qui provoquent une hypercholest rol mie entra nent une ath roscl rose pr matur e. Les analyses pid miologiques (p. ex., l' tude de Framingham) d montrent une corr lation significative entre les taux de cholest rol plasmatique total ou LDL et la gravit de l'ath roscl rose. La r duction du cholest rol s rique par un r gime alimentaire ou des m dicaments ralentit le taux de progression de l'ath roscl rose, provoque une r gression de certaines plaques et r duit le risque d' v nements cardiovasculaires. Les m canismes par lesquels la dyslipid mie contribue l'ath rogen se sont les suivants : L'hyperlipid mie chronique, en particulier l'hypercholest rol mie, peut alt rer directement la fonction EC en augmentant la production locale de radicaux libres d'oxyg ne ; entre autres choses, les radicaux libres d'oxyg ne acc l rent la d composition du NO, att nuant ainsi son activit vasodilatatrice. Avec l'hyperlipid mie chronique, les lipoprot ines s'accumulent dans l'intima, o on suppose qu'elles g n rent deux d riv s pathog nes, le LDL oxyd et les cristaux de cholest rol. Le LDL est oxyd par l'action des radicaux libres d'oxyg ne g n r s localement par les macrophages ou EC et ing r s par les macrophages via le r cepteur pi geur, ce qui entra ne la formation de cellules spumeuses. Les LDL oxyd s stimulent la lib ration locale de facteurs de croissance, de cytokines et de chimiokines, augmentant ainsi le recrutement des monocytes, et sont galement cytotoxiques pour les CE et les CMS. Plus r cemment, il a t d montr que de minuscules cristaux de cholest rol extracellulaires trouv s dans les l sions ath roscl reuses pr coces servent de signaux de danger qui peuvent activer les cellules immunitaires inn es telles que les monocytes et les macrophages pour produire de l'IL-1 et d'autres m diateurs pro-inflammatoires. L'inflammation contribue l'initiation, la progression et aux complications des l sions ath roscl rotiques. Les vaisseaux normaux ne se lient pas aux cellules inflammatoires. Au d but de l'ath rogen se, cependant, les CE dysfonctionnelles expriment des mol cules d'adh sion qui favorisent l'adh sion des leucocytes, en particulier les monocytes et les lymphocytes T qui migrent dans l'intima sous l'influence de chimiokines produites localement. Les monocytes se diff rencient en macrophages et engloutissent avidement les lipoprot ines, y compris les LDL oxyd s et les petits cristaux de cholest rol. Les cristaux de cholest rol semblent tre des instigateurs particuli rement importants de l'inflammation par l'activation de l'inflammasome et la lib ration ult rieure d'IL-1 (Chapitre 5). Les macrophages activ s produisent galement des esp ces toxiques de l'oxyg ne qui entra nent l'oxydation des LDL et laborent des facteurs de croissance qui stimulent la prolif ration des CMS. Les lymphocytes T recrut s dans l'intima interagissent avec les macrophages et contribuent galement l'inflammation chronique. Il n'est pas clair si les lymphocytes T r pondent des antig nes sp cifiques (par exemple, des antig nes bact riens ou viraux, des prot ines de choc thermique [voir plus loin], ou des constituants modifi s de la paroi art rielle et des lipoprot ines) ou s'ils ne sont pas sp cifiquement activ s par le milieu inflammatoire local. N anmoins, les lymphocytes T activ s dans les l sions intimales en croissance laborent des cytokines inflammatoires (par exemple, l'IFN- ), qui stimulent les macrophages, les CE et les CMS. En cons quence de l' tat inflammatoire chronique, les leucocytes activ s et les cellules de la paroi vasculaire lib rent des facteurs de croissance qui favorisent la prolif ration des CMS et la synth se matricielle. La prolif ration de la CMS intimale et le d p t de MEC conduisent la conversion de la l sion la plus pr coce, une tra n e graisseuse, en un ath rome mature, contribuant ainsi la croissance progressive des l sions ath roscl reuses (voir Fig. 10.10 ). Plusieurs facteurs de croissance sont impliqu s dans la prolif ration des CML et la synth se matricielle, notamment le facteur de croissance d riv des plaquettes (lib r par les plaquettes localement adh rentes, les macrophages, les CE et les CMS), le facteur de croissance des fibroblastes et le TGF- . Les CMS recrut s synth tisent la MEC (notamment le collag ne), qui stabilise les plaques d'ath roscl rose. Cependant, les cellules inflammatoires activ es dans les ath romes peuvent galement provoquer une apoptose du SMC intimale et une d gradation de la matrice, entra nant le d veloppement de plaques instables (voir plus loin). MORPHOLOGIELe d veloppement d'un p reoscl rosiste suit une s rie de changements morphologiques d crits. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Tra n es grasses. Grosses tra n es commencentcomme minusculejaune, plates qui se fondent en l sions allong es, 1cmoredanslongueur( Fig.10.11 ). Ils sont compos s de macrophages mousseux remplis de lipides, mais ne sont que peu lev s et ne provoquent pas de perturbation significative de l' coulement. Fattystre akscanappara t chez les enfants de moins d'un an et repr sente pratiquement tous les enfants de plus de 10 ans, ind pendamment des facteurs de risque g n tiques, cliniques ou di t tiques. Les stries non grasses sont destin es progresser vers l'accumulation de plaques oscl rotiques. N anmoins, il est remarquable que des stries de graisse coronaire se forment au cours de l'adolescence sur les m mes sites omiques qui sont proneaux plaques plus tard dans la vie. Plaque d'ath roscl rose. Les principales caract ristiques de ces l sions sont l' paississement intimale et l'accumulation de lipides (voir Fig.10.7 ). Les plaques d'ath rome sont des l sions blanches jaunes ; Ils varient de 0,3 1,5 cmDiam tre, mais Cancoalesc EtoformerMasses plus grandes. Thrombussuperimposeplaquesimparts carr sde-brun ( Fig.10.12 Les plaques d'ath roscl rose sont in gales, n'impliquant g n ralement qu'une partie d'une paroi art rielle donn e ; En coupe transversale, les l sions apparaissent donc excentriques ( Fig.10.13A ). Les l sions focales de la nature du p re-oscl rose peuvent tre li es aux al as de l'h modynamique vasculaire. Les coulements locaux sont des turbances, tels que les turbulences aux points de branche, qui rendent certaines parties du mur des vaisseaux particuli rement sensibles l'ormation. Par ordre d croissant de gravit , l'ath roscl rose implique l'infrar nalabdominal, les art res coronaires, les art res poplit es, les art res carotides internes et le cercle tendre des vaisseaux de Willis. Les extr mit s sup rieures sont g n ralement pargn es, tout comme les art res ent ricolandrenales, l'exception de l'arthrite. Il est important de noter que ces v ritables arthroscl roses dans un lieu vasculaire ne permettent pas n cessairement de pr dire sa gravit dans un autre (par exemple, l'aorte-rhino-l'ut rus ou les art res onarynaires) ; N anmoins, tout patient donn a tendance pr senter une gravit comparable de la maladie par cette maladie ou son syst me vasculaire. Enfin, dans n'importe quel vaisseau, des l sions diff rents stades de gravit coexistent souvent. Les plaques d'ath roscl rose ont trois composants principaux :(1) les cellules, y compris les CMS, les macrophages et les T Cellules; http://ebooksmedicine.net Fig. 10.11 Tra n es graisseuses. (A)Aorte avec des stries grasses (fl ches), principalement pr s de l'ost os des vaisseaux ramifi s. (B)Fattystreakinanexperimentalhypercholest rolemicrabbit, d montrer atingintimal, d riv de macrophages cellules de mousse (fl ches). (B, avec l'aimable autorisation de Myron I.Cybulsky, MD, Universit de Toronto, Toronto, Ontario, Canada.) Fig. 10.12 Ath roscl rot pines. (A)Aorte avec ath roscl rose l g re compos e de plaques fibreuses, l'une d'entre elles est d not e par l'aorte avec des l sions s v res et diffuses compliqu es, y compris une plaque anulc r e (fl che ouverte) et une aorte avec thrombus trop profond (fl che ferm e). Fig. 10.13 Plaque d'ath roscl rose, art re coronaire. (A)Architecture globale d montrant un noyau fibreux (F) et un noyau centraln crotique (en grande partie lipidique) (C) ; Le collag ne (bleu) est tach de massontrichrome. La lumi re (L) est mod r ment r tr cie par cette l sion excentrique, qui laisse une partie de la paroi du r cipient intacte (fl che). (B)Vue mod r e de la plaque montr e en A, tach e avant (noir) ; Les membranes lastiques internes et externes sont att nu es, et le support de l'estomac est dilu sous la plaque vanc e (fl che). (C)Vue haute puissance de la jonction du capuchon fibreux et du noyau, montrant des cellules inflammatoires dispers es, une calcification (fl ches) et une n ovascularisation (petites fl ches). http://ebooksmedicine.net (2) ECM, y compris le collag ne, les fibres lastiques et les prot oglycanes ; et (3) les lipides intracellulaires et extracellulaires (voir Figue. 10.13AandB ). La proportion et la configuration de chaque composant varient d'une l sion l'autre.Le plus souvent, les plaques ont un capuchon fibreux superficiel compos de SMC et de collag ne relativement dense.L o le capuchon rencontre la paroi du vaisseau (le houlder ) est une zone plus cellulaire contenant des macrophages, des cellules T et des CMS.Profond ment vers le noyau fibreux de capisanecrotic, contenant des lipides (principalement du cholest rol et des esters de cholest rol), des d bris n crotiques, des macrophages et des CMS (cellules mousseuses) charg s de lipides, de la fibrine, des thrombus organis s de mani re variable, et d'autres prot ines plasmatiques. Le cholest rol extracellulaire absorbe souvent les agr gats cristallins qui sont lessiv s au cours du traitement r gulier |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des tissus, laissant derri re lui des fentes rolctiques les plus chol es . La p riph rie des l sions pr sente une n ovascularisation (prolif ration de petits vaisseaux sanguins) (voir Fig.10.13C ). Les m dias, en profondeur de la plaque, peuvent tre att nu s et pr senter une fibrosesecondaire une atrophie et une perte musculaires lisses. Les ath romes typiques contiennent des lipides relativement abondants, mais certaines plaques dites fibreuses sont compos es presque exclusivement de SMC et de tissu fibreux. Les plaques s'agrandissent g n ralement progressivement au fil du temps par la mort et la d g n rescence cellulaires, la synth se et la d gradation de la MEC (remodelage) et l'organisation du thrombus. Ath romes aussisouventsous-calcification (voir Fig.10.13CALes plaques th roscl reuses sont sensibles plusieurs modifications cliniquement importantes : La rupture, l'ulc ration ou l' rosion de la surface luminale des plaques d'ath rome expose des substances hautement thrombog nes et induit la formation de thrombus. Les thrombus peuvent obstruer partiellement ou compl tement la lumi re, entra nant une isch mie tissulaire (par exemple, dans le c ur) (Chapitre 11) ( Fig.10.14 ). Si le patient survit, les thrombus s'organisent et s'incorporent dans la plaque en croissance. H morragie dans une plaque. La rupture du capuchon fibreux sus-jacent ou des vaisseaux paroi mince dans les zones de n ovascularisation peut provoquer une h morragie intra-plaque ; L'h matome qui en r sulte peut provoquer une expansion rapide de la plaque ou une rupture de la plaque. Ath roembolie. La plaque rompue peut d charger des d bris dans le sang, produisant des microemboles compos s du contenu de la plaque. Formation d'an vrisme. La pression induite par l'ath roscl rose ou l'atrophie isch mique des milieux sous-jacents, avec perte de tissu lastique, provoque un affaiblissement structurel qui peut entra ner une dilatation et une rupture an vrismales. Les grosses art res lastiques (par exemple, l'aorte, les art res carotides et iliaques) et les art res musculaires de grande et moyenne taille (par exemple, les art res coronaires, r nales et poplit es) sont les vaisseaux les plus fr quemment touch s par l'ath roscl rose. En cons quence, l'ath roscl rose est plus susceptible de pr senter des signes et des sympt mes li s l'isch mie du c ur, du cerveau, des reins et des membres inf rieurs. L'infarctus du myocarde (crise cardiaque), l'infarctus c r bral (accident vasculaire c r bral), l'an vrisme de l'aorte et la maladie vasculaire p riph rique (gangr ne des extr mit s) sont les principales cons quences cliniques de l'ath roscl rose. L'histoire naturelle, les caract ristiques morphologiques et les principaux v nements pathog nes sont sch matis s dans Graphique 10.15 . Le principal r sultat physiopathologique des l sions ath roscl reuses varie en fonction de la taille du vaisseau affect , de la taille et de la stabilit des plaques, et de la mesure dans laquelle les plaques perturbent la paroi du vaisseau. Nous d crivons ensuite les caract ristiques des l sions ath roscl reuses qui sont g n ralement responsables des manifestations cliniques. Aux premiers stades, le remodelage du m dia tend pr server le diam tre luminal en augmentant la circonf rence globale du vaisseau. Cependant, en raison des limites de remodelage, l'ath rome en expansion peut ventuellement affecter la circulation sanguine. Bien que cela se produise le plus souvent la suite d'un changement aigu de la plaque (d crit ci-dessous), cela peut galement se produire progressivement, la st nose critique tant le point de basculement partir duquel l'occlusion chronique limite si s v rement le d bit Fig. 10.14 Rupture de la plaque d'ath roscl rose. (A)Rupture de plaque sans thrombus superpos , chez le patient qui est d c d subitement. (B)Thrombose coronarycoronarienne aigu superpos e donanatherosclerotic plaque avec perturbation focale de la fibre, d clenchant un infarctus myocardial mortel. Dans les deux cas, un point troit pointe vers le site de la rupture de la plaque. (B, reproduit de Schoen FJ : Interventionalandsurgical cardiovascularpathology : clinicalcorrelationsandbasic principles, Philadelphie, 1989, Saunders, p 61.) G n ralement jeune G n ralement d' ge moyen g Dans les zones sujettes aux l sions, et la mort/d g n rescence cellulaire acc l r e par les facteurs de risque ; Inflammation Dysfonctionnement endoth lial Croissance de la plaque Adh sion/ migration des monocytes Remodelage de la plaque Migration des SMC vers l'intima et la paroi ECM Prolif ration des SMC Organisation de l' laboration de la ECM thrombus Calcification Fig. 10.15 R sum de l'histoire naturelle, des caract ristiques morphologiques, des principaux v nements pathog nes et des complications cliniques l'oscl rose. que la demande de tissus d passe l'offre. Dans les circulations de l'art re coronaire (et d'autres), cela se produit g n ralement lorsque |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le vaisseau est occlus environ 70 %. Au repos, les patients atteints ont une perfusion cardiaque ad quate ; mais avec un effort m me modeste, la demande d passe l'offre et des douleurs thoraciques se d veloppent cause de l'isch mie cardiaque (angine stable) (chapitre 11). L'hypoperfusion art rielle chronique due l'ath roscl rose dans divers lits vasculaires comprend l'isch mie intestinale, la mort cardiaque subite, la cardiopathie isch mique chronique, l'enc phalopathie isch mique et la claudication intermittente (douleur isch mique la jambe). L' rosion ou la rupture de la plaque d clenche g n ralement une thrombose, entra nant une obstruction vasculaire partielle ou compl te et souvent un infarctus des tissus ( Fig. 10.15 ). Les modifications de la plaque se r partissent en trois grandes cat gories :Rupture/fissuration, exposant des constituants de plaque hautement thrombog nes rosion/ulc ration, exposant la membrane basale sous-endoth liale thrombog ne au sang H morragie dans l'ath rome, augmentant son volume Il est maintenant reconnu que les plaques responsables des infarctus du myocarde et d'autres syndromes coronariens aigus sont souvent asymptomatiques avant l' v nement aigu ; Les sympt mes sont d clench s par une thrombose sur une l sion qui n'avait pas auparavant produit d'occlusion luminale significative. La conclusion inqui tante est qu'un grand nombre de personnes asymptomatiques sont risque d'un v nement coronarien catastrophique. Les causes de la modification aigu de la plaque sont complexes et comprennent la fois des facteurs intrins ques (par exemple, la structure et la composition de la plaque) et des facteurs extrins ques (par exemple, la pression art rielle). Ces facteurs se combinent pour affaiblir l'int grit de la plaque, la rendant incapable de r sister aux forces de cisaillement vasculaire. On pense que certains types de plaques pr sentent un risque particuli rement lev de rupture. Il s'agit notamment de plaques contenant un grand nombre de cellules spumeuses et de lipides extracellulaires abondants, de plaques dont la fine capuchure fibreuse contient peu de CMS et de plaques qui contiennent des grappes de cellules inflammatoires. Les plaques risque lev de rupture sont appel es plaques vuln rables ( Fig. 10.16 ). Le chapeau fibreux subit galement un remodelage continu ; Sa r sistance m canique et sa stabilit sont proportionnelles sa teneur en collag ne, de sorte que l' quilibre de la synth se et de la d gradation du collag ne affecte l'int grit du Cap. Le collag ne dans les plaques d'ath roscl rose est synth tis principalement par les CMS, et la perte de CMS entra ne naturellement l'affaiblissement de la coiffe. En g n ral, l'inflammation de la plaque augmente la d gradation du collag ne et r duit la synth se de collag ne, d stabilisant ainsi l'int grit m canique de la coiffe. Il est int ressant de noter que les statines peuvent avoir un effet b n fique non seulement en Fig. 10.16 Plaque d'ath rome vuln rable et stable. Les plaques stables ont dens ment coll nis et paissi le capuchon fibreux avec une inflammation minimale et des noyaux sous-jacents n gligeables, tandis que les plaques vuln rables ont des capuchons fibreux minces, de gros noyaux lipidiques et une inflammation accrue. (Adapt de Libby P : Bases mol culaires des syndromes coronariens aigus, Circulation 91:2844, 1995.) http://ebooksmedicine.net en r duisant le taux de cholest rol circulant mais aussi en stabilisant les plaques gr ce une r duction de l'inflammation de la plaque. Les facteurs extrins ques aux plaques sont galement importants. Ainsi, la stimulation adr nergique (comme pour les motions intenses) peut augmenter la pression art rielle syst mique ou induire une vasoconstriction locale, augmentant ainsi le stress m canique sur une plaque donn e. En effet, l'une des explications de la p riodicit circadienne prononc e dans l'apparition de la les crises cardiaques (pic d'incidence entre 6 h et 12 h) sont la pouss e adr nergique associ e au r veil et l' l vation, suffisante pour provoquer des pics de pression art rielle et une r activit plaquettaire accrue. Heureusement, toutes les ruptures de plaque n'entra nent pas de thromboses occlusives aux cons quences catastrophiques. En fait, la rupture silencieuse de la plaque et l'agr gation plaquettaire superficielle et la thrombose qui en r sultent se produisent probablement fr quemment et de mani re r p t e chez les personnes atteintes d'ath roscl rose. La gu rison de ces perturbations subcliniques de la plaque et de leurs thromboses sous-jacentes est un m canisme important de l' largissement de l'ath rome. L sions bas es sur l'ath roscl rosisisanintimacomposedofafibrouscapandanath romateux(litt ralement, semblable du gruau )noyau ; les composants de l'h patite molle comprennent les CMS, l'ECM, les cellules inflammatoires, les lipides et les d bris n crotiques. L'h rogen se est due l'interaction d'une l sion de |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | la paroi vasculaire et d'une inflammation. Les multiples facteurs de risque de l'h rogen se causent tous un dysfonctionnement de l'EC et influencent le recrutement et la stimulation du SMC. Les principaux facteurs de risque modifiables de l'ath roscl rose sont l'hypercholest rol mie, l'hypertension, le tabagisme et le diab te sucr . Les plaques d'ath roscl rose se d veloppent et se d veloppent lentement au fil des d cennies. Les plaques stables peuvent produire des sympt mes li s une isch mie hronique en r tr cissant les vaisseaux, tandis que les plaques instables peuvent provoquer des complications dramatiques et potentiellement fatales li es la rupture de la plaque aigu , la thrombose ou l'embolisation. Les plaquestes stables ont une calotte fibreuse dense, une accumulation minimale de lipides et une petite inflammation, tandis que les plaques instables ont des coiffes minces, de gros noyaux lipidiques etdes infiltrats inflammatoires relativement denses. B. An vrisme vrai (sacculaire)C. An vrisme vrai (fusiforme)Les an vrismes sont des dilatations cong nitales ou acquises des vaisseaux sanguins ou du c ur ( Fig. 10.17 ). Les vrais an vrismes impliquent les trois couches de l'art re (intima, m diane et adventice) ou la paroi att nu e du c ur ; Il s'agit notamment des an vrismes vasculaires ath roscl reux et cong nitaux, ainsi que des an vrismes ventriculaires r sultant d'infarctus du myocarde transmuraux. En comparaison, un faux an vrisme (pseudoan vrisme) se produit lorsqu'une anomalie de la paroi entra ne la formation d'un h matome extravasculaire qui communique avec l'espace intravasculaire ( h matome pulsant ). Des exemples sont les ruptures ventriculaires contenues par des adh rences p ricardiques et les fuites la jonction d'un greffon vasculaire avec une art re naturelle. Dans les dissections art rielles, le sang sous pression p n tre dans la paroi art rielle par un d faut de surface, puis s pare les couches sous-jacentes. Les an vrismes et les dissections sont des causes importantes de stase et de thrombose ult rieure ; Ils ont galement une propension la rupture, souvent avec des r sultats catastrophiques. Fig. 10.17 ). Les an vrismes sacculaires sont des poches discr tes allant de 5 20 cm de diam tre, souvent avec un thrombus contenu. Les an vrismes fusiformes sont des dilatations circonf rentielles pouvant atteindre 20 cm de diam tre ; Ceux-ci impliquent le plus souvent l'arc aortique, l'aorte abdominale ou les art res iliaques. Les art res sont des tissus dynamiques qui doivent r sister au stress m canique constant du flux sanguin pulsatile. Les an vrismes se produisent lorsque des alt rations des CMS ou de l'ECM compromettent l'int grit structurelle du milieu art riel. Parmi les facteurs impliqu s dans la formation d'an vrismes, on peut citer les suivants : Synth se inad quate ou anormale du tissu conjonctif. Plusieurs maladies h r ditaires rares donnent un aper u des types d'anomalies qui peuvent conduire la formation d'an vrismes. Comme nous l'avons vu pr c demment, le TGF- r gule la prolif ration des CMS et la synth se matricielle. Ainsi, les mutations dans les r cepteurs du TGF- ou les voies de signalisation en aval entra nent une synth se d fectueuse de l' lastine et du collag ne ; an vrismes chez les personnes touch es D. Faux an vrisme E. DissectionA. Vaisseau normal Fig. 10.17 An vrismes. (A)Vaisseau normal. (B)V ritable an vrisme, de type sacculaire. Le mur se gonfle vers l'ext rieur et peut tre att nu , mais il est intact. (C)V ritable an vrisme, fusiforme. Il y a dilatation circonf rentielle du vaisseau. (D)Falseaneur ysm. Le mur s'est rompu, cr ant une accumulation de sang (h matome) li e l'ext rieur par des tissus extravasculaires adh rents. (E)Dissection.Le sang a p n tr dans la paroi du vaisseau et s par (diss qu ) les couches. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.18 D g n rescence cysticm diale. (A)Coupe transversale de la m diase aortique d'un patient atteint du syndrome de Marfan, montrant une fragmentation marqu e de l' lastine et des zones d'oidof lastine qui ressemblent des espaces kystiques (ast risques). (B)Milieu normal de comparaison, montrant le motif stratifi r gulier des tissus lastiques. Dans les deux pays (A) et (B), l' lastinis est noir. Les individus se rompent souvent, m me lorsqu'ils sont petits. Dans le syndrome de Marfan (chapitre 7), la synth se d fectueuse de la prot ine d' chafaudage fibrilline entra ne une biodisponibilit accrue du TGF- dans la paroi aortique, avec une dilatation ult rieure due une signalisation d r gul e et une perte progressive de tissu lastique. Une synth se d fectueuse du collag ne de type III conduisant la formation d'an vrisme est une caract ristique du syndrome d'Ehlers-Danlos de type IV (Chapitre 7). D gradation excessive du tissu conjonctif. L'augmentation de l'expression de la m talloprot ase matricielle par les macrophages dans la plaque d'ath roscl rose peut contribuer au |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | d veloppement d'an vrisme en d gradant la MEC art rielle dans la paroi art rielle ; de m me, une diminution des inhibiteurs tissulaires de l'expression de la m talloprot ase peut galement faire pencher la balance vers la d gradation nette de l'ECM. Une pr disposition g n tique la formation d'an vrisme dans le cadre de l'inflammation peut tre li e des polymorphismes dans ces facteurs. Perte de CMS ou modification du ph notype synth tique des CMS. L' paississement ath roscl rotique de l'intima peut provoquer une isch mie des milieux internes en augmentant la distance de diffusion de la lumi re. l'inverse, l'hypertension syst mique peut provoquer un r tr cissement luminal du vasa vasorum aortique, entra nant une isch mie des milieux externes. Une telle isch mie entra ne une perte de CMS ainsi que des modifications d g n ratives de l'aorte, notamment une fibrose (remplacement du tissu lastique distensible), une synth se ECM inad quate et l'accumulation de quantit s croissantes de prot oglycanes amorphes. Histologiquement, ces changements sont collectivement appel s d g n rescence m diale kystique ( Fig. 10.18 ), bien qu'aucun kyste v ritable ne se forme. Ces changements ne sont pas sp cifiques ; ils peuvent survenir chaque fois que la synth se de la MEC est d fectueuse, y compris dans les troubles h r ditaires tels que le syndrome de Marfan et les affections acquises telles que le scorbut. Les deux conditions pr disposantes les plus importantes aux an vrismes de l'aorte sont l'ath roscl rose et l'hypertension. L'ath roscl rose est le facteur dominant dans les an vrismes de l'aorte abdominale, tandis que l'hypertension est associ e aux an vrismes de l'aorte ascendante. D'autres affections qui affaiblissent les parois des vaisseaux et entra nent des an vrismes comprennent les traumatismes, les vascularites (voir plus loin), les malformations cong nitales et les infections, donnant lieu ce que l'on appelle des an vrismes mycotiques . Les an vrismes mycosiques peuvent r sulter (1) de l'embolisation d'une embolie septique, g n ralement comme complication d'une endocardite infectieuse ; (2) l'extension d'un processus suppuratif adjacent ; ou (3) l'infection directe d'une paroi art rielle par des organismes en circulation. La syphilis tertiaire est une cause rare d'an vrismes de l'aorte. Une pr dilection des spiroch tes pour le vasa vasorum de l'aorte thoracique ascendante - et la r ponse immunitaire qui s'ensuit - entra ne une endart rite oblit rative qui compromet le flux sanguin vers le milieu ; La l sion isch mique qui s'ensuit entra ne une dilatation an vrismale qui peut parfois impliquer l'anneau valvulaire aortique. Les an vrismes survenant la suite de l'ath roscl rose se forment le plus souvent dans l'aorte abdominale et les art res iliaques communes, et peuvent galement impliquer l'arc aortique et l'aorte thoracique descendante. Les an vrismes de l'aorte abdominale (AAA) surviennent plus fr quemment chez les hommes et les fumeurs et se d veloppent rarement avant l' ge de 50 ans. L'ath roscl rose est une cause majeure d'AAA, mais d'autres facteurs y contribuent clairement, puisque l'incidence est inf rieure 5% chez les hommes de plus de 60 ans malgr la pr sence presque universelle de l'ath roscl rose de l'aorte abdominale dans cette population. Dans la majorit des cas, l'AAA r sulte d'une d gradation de la MEC m di e par des enzymes prot olytiques lib r es par les infiltrats inflammatoires dans les l sions ath roscl rotiques. Les plaques d'ath roscl rose compromettent galement la diffusion des nutriments et des d chets entre la lumi re vasculaire et la paroi art rielle, alternances qui ont des effets d l t res sur les CML dans les milieux. En raison de cette combinaison d'effets, le m dia subit une d g n rescence et une n crose, ce qui entra ne un amincissement de la paroi art rielle. Une pr disposition familiale l'AAA, ind pendante des pr dilections g n tiques l'ath roscl rose ou l'hypertension, semble tre un facteur chez certains individus. Il convient de noter que les fumeurs qui d veloppent un AAA ont tendance avoir une maladie pulmonaire obstructive chronique plus grave, en particulier l'emphys me, ce qui sugg re que ces patients sont constitutionnellement pr dispos s d velopper des troubles associ s la d gradation de l'ECM. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.19 ). Dans la grande majorit des cas, une ath roscl rose tendue est pr sente, avec amincissement et destruction focale des supports sous-jacents. L'an vrisme contient g n ralement un thrombus mural fade, lamin , mal organis , qui peut remplir l'extr mit du segment dilat . Il n'est pas rare que les AAA soient accompagn s de petits an vrismes d' ge. Zone inflammatoire des AAA distinctsous-type caract ris par une fibrose p riaortique dense contenant une inflammation lymphoplasmocytaire abondante avec de nombreux macrophages et cellules g antes. Un sous-ensemble d'AAA inflammatoires peut tre une manife |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | station vasculaire d'une maladie li e l'immunoglobuline G4 (IgG4) r cemment reconnue. Cette maladie est caract ris e par une fibrose tissulaire associ e des cellules plasmatiques exprimant des IgG4 fr quemment infiltr es. Asdiscu ssedin Chapitre5, IgG4 maladies li es au canal affectent une vari t de tissus, y compris le pancr as, le syst me biliaire, la glande royale et la glande salivaire. Les personnes atteintes pr sentent des aortites et des p riaortites qui affaiblissent suffisamment la paroi dans certains cas pour donner lieu des an vrismes. La reconnaissance de cette entit est importante car elle r pond bien la th rapie par st ro des. Les AAA mycosiques se produisent lorsquemicro-organismes circulants (comme l'infection par l'endocardite infectieuse), l'an vrisme de la graine et le thrombus associ ; La suppuration qui en r sulte acc l re la destruction du th me et peut conduire une dilatation et une rupture rapides. Fig. 10.19 An vrisme abdominalaortica. (A)Site externe de rupture d'une an vricurise de grande taille mal indiqu e par la fl che. (B)Ouverture de l'aorte, avec l'emplacement de la voie de rupture indiqu par une robe. La paroi de l'an vrisme s'est att nu e et les lum nes ont t remplies par un thrombus en couches plus larges. Les cons quences cliniques de l'AAA sont les suivantes :Obstruction d'un vaisseau se ramifiant de l'aorte (par exemple, les art res r nales, iliaques, vert brales ou m sent riques), entra nant une isch mie des reins, des jambes, de la moelle pini re ou du tractus gastro-intestinal, respectivement Embolie de mat riel ath romateux (par exemple, cristaux de cholest rol) ou thrombus mural Conflit sur les structures adjacentes (p. ex., compression d'un uret re ou rosion des vert bres par l'expansion de l'an vrisme) Rupture de la cavit p riton ale ou des tissus r trop riton aux, entra nant une h morragie massive, souvent mortelle Le risque de rupture est li la taille des AAA. Ceux de 4 cm ou moins de diam tre n' clatent presque jamais, tandis que ceux de 4 5 cm le font un taux de 1 % par an. Le risque monte 11 % par an pour les AAA de 5 6 cm de diam tre, et 25 % par an pour les an vrismes de plus de 6 cm de diam tre. Ainsi, les an vrismes de 5 cm de diam tre ou plus sont g r s chirurgicalement, soit par la mise en place ouverte de greffes proth tiques tubulaires, soit par insertion endoluminale de greffons endoluminaires (cadres m talliques expansibles recouverts d'un manchon en tissu). Une intervention rapide est essentielle, car le taux de mortalit pour les proc dures lectives est d'environ 5 %, alors que le taux de chirurgie d'urgence apr s une rupture est d'environ 50 %. Un point qui m rite d' tre soulign est que, parce que l'ath roscl rose est une maladie syst mique, un patient atteint d'AAA est galement tr s susceptible d'avoir de l'ath roscl rose dans d'autres lits vasculaires et pr sente un risque consid rablement accru de cardiopathie isch mique et d'accident vasculaire c r bral. Les an vrismes de l'aorte thoracique sont le plus souvent associ s l'hypertension, aux valves aortiques bicuspides et au syndrome de Marfan. Moins fr quemment, les troubles caus s par des mutations dans la voie de signalisation TGF- sont causaux. Ces an vrismes se manifestent par les signes et sympt mes suivants : Difficult s respiratoires ou d'alimentation dues la compression des voies respiratoires ou de l' sophage, respectivement, en raison de l'empi tement sur les structures m diastinales Toux persistante due une irritation des nerfs laryng s r currents Douleur caus e par l' rosion des os (c.- -d. les c tes et les corps vert braux) Maladie cardiaque due une insuffisance valvulaire ou un r tr cissement des ostiums coronaires ; insuffisance cardiaque induite par une insuffisance valvulaire aortique La dissection aortique se produit lorsque le sang s' carte des plans laminaires du milieu pour former un canal rempli de sang l'int rieur de la paroi aortique ( Fig. 10.20 ). Ce d veloppement peut tre catastrophique si le sang diss quant se rompt travers l'adventice et s' chappe dans les espaces adjacents. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.20 Dissection aortique. (A)Anorte ouverte avec une dissection proximale provenant d'une petite d chirure intimale oblique (identifi e par la sonde) associ e un h matome intramural. Notez que la larme intimale s'est produite dans une r gion largement indemne. Le bord distal de l'h matome intramural (fl ches noires) se trouve au bord d'une grande surface de l'oscl rose du p re (fl che blanche), ce qui a arr t la propagation de la dissection. (B)Pr paration histologique montrant la dissection et l'h matome intramural (ast risque). Les couches lastiques de l'aorte sont noires et ensanglant es dans cette section, tach es de Movatstain. La dissection aortique n'a pas besoin d' tre associ e la dilatation de l'aorte, et le terme plus ancien diss quant l'an vrisme doit tre vit . La dissectio |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n aortique survient principalement dans deux groupes d' ge : (1) les hommes de 40 60 ans pr sentant des ant c dents d'hypertension (plus de 90 % des cas) ; et (2) des patients plus jeunes pr sentant des anomalies du tissu conjonctif qui affectent l'aorte (par exemple, le syndrome de Marfan). Les dissections peuvent galement tre iatrog nes (par exemple, compliquer la canulation art rielle lors d'un cath t risme diagnostique ou d'un pontage cardiopulmonaire). Rarement, la grossesse est associ e une dissection de l'aorte (ou d'un autre vaisseau) (environ 10 20 cas pour 1 million de naissances). Cela se produit g n ralement pendant ou apr s le troisi me trimestre et peut tre li au remodelage vasculaire induit par les hormones et aux stress h modynamiques de la p riode p rinatale. La dissection est inhabituelle en pr sence d'une ath roscl rose importante ou d'autres causes de cicatrisation m diale, probablement parce que la fibrose m diale inhibe la propagation de l'h matome diss quant (voir Fig. 10.20 L'hypertension est le principal facteur de risque de dissection aortique. Les aortes chez les patients hypertendus montrent un r tr cissement du vasa vasorum associ des modifications d g n ratives de la MEC et une perte variable de CMS m diaux, ce qui sugg re que la diminution du flux travers le vasa vasorum est contributive. L'augmentation soudaine et transitoire de la pression art rielle, comme cela peut se produire avec l'abus de coca ne, est galement connue pour provoquer une dissection aortique. La plupart des autres dissections sont li es des troubles du tissu conjonctif h r ditaires ou acquis qui donnent lieu une MEC aortique anormale, notamment le syndrome de Marfan, le syndrome d'Ehlers-Danlos de type IV et des anomalies du m tabolisme du cuivre. Le d clencheur de la d chirure intimale et de l'h morragie intramurale subs quente n'est pas connu dans la plupart des cas. N anmoins, une fois que la d chirure s'est produite, le sang sous pression syst mique se diss que travers le milieu le long de plans laminaires. Par cons quent, un traitement agressif de r duction de la pression peut tre efficace pour limiter l' volution d'une dissection. Dans de rares cas, la perturbation du vasa vasorum peut donner lieu un h matome intramural sans d chirure intimale. MORPHOLOGIELa plupart des dissections, la lacrymale timale marquant le point d'origine se trouve dans l'aorte ascendante moins de 10 cm de la valve aortique (voir Fig.10.20A ). De telles d chirures sont g n ralement transversales ou obliques et mesurent de 1 5 cm de long, avec des bords tranchants et dentel s. Les dissections sur le plan peuvent ensuite se r grader vers le c ur ou distalement, parfois aussi loin que les art res iliaques et f morales, et se trouvent entre le milieu et le tiers ext rieur de l'h lisph re molle (voir Fig.10.20B La rupture externe provoque une h morragie massive ou, par cons quent, une tache tamponnelle incardiaque si elle se produit dans le sac p ricardique. Dans d'autres cas (heureux), l'h matome dissectionnant p n tre dans la lumi re de l'aorte par une deuxi me larme distale, cr ant ainsi un second canal vasculaire dans le milieu (appel double barreldaorta ). Au fil du temps, un tel faux canal devient endoth lialis , formant une dissection chronique. Dans la plupart des cas, aucune d fectuosit causale sous-jacente sp cifique n'est identifi e dans le mur th orique. La l sion yd tectable la plus fr quente est la d g n rescence m diale kystique dont nous avons parl plus haut ; ceci est caract ris par le d crochage et la n crose, la fragmentation des tissus lastiques et l'accumulation d'ECM riche en prot oglycanes (voir Fig.10.18 ). L'inflammation est typiquement absente. Des l sions m diales reconnaissables semblent tre une condition pr alable la ssectionnoror, garantissant l'imminence de la dissection. De temps en temps, des dissections se produisent dans un cadre apparemment insignifiant. Une d g n rescence pr coce, bien que marqu e, des changements d g n ratifs peuvent tre observ s l'autopsie chez des individus sans dissection. Les manifestations cliniques de la dissection d pendent principalement de la partie de l'aorte touch e ; Les complications les plus graves surviennent avec les dissections de l'aorte proximale et de l'arcade. Ainsi, les dissections aortiques sont g n ralement class es en deux types ( Fig. 10.21 L sions proximales (dissections de type A), impliquant l'aorte ascendante, avec ou sans implication de l'aorte descendante (DeBakey de type I ou II, respectivement) http://ebooksmedicine.net Fig. 10.21 Classification des dissections.TypeLes dissections (proximales) impliquent l'aorte ascendante, soit en tant que partie d'une dissection plus tendue (type DeBakey I), soit en isolement (type DeBakey II). Les dissections de type B (distales ou de type DeBakey III) apparaissent apr s le d collage des grands navires. Les dissections de type Apr sentent g n ral |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ement les complications les plus graves et la mortalit associ e la plus importante. L sions distales (dissections de type B), commen ant g n ralement au-del de l'art re sous-clavi re (DeBakey type III) Le sympt me clinique classique de la dissection aortique est l'apparition soudaine d'une douleur atroce et d chirante, qui commence g n ralement dans la partie ant rieure du thorax, irradie vers le dos entre les omoplates et descend au fur et mesure que la dissection progresse. La cause la plus fr quente de d c s est la rupture de la dissection dans la cavit p ricardiale, pleurale ou p riton ale. La dissection r trograde dans la racine aortique peut galement provoquer une perturbation fatale de l'appareil valvulaire aortique ou une compression des art res coronaires. Les pr sentations cliniques courantes d coulant d'une atteinte cardiaque comprennent la tamponnade, l'insuffisance aortique et l'infarctus du myocarde. D'autres complications sont li es l'extension de la dissection aux grandes art res du cou et aux art res r nales, m sent riques ou iliaques, dont chacune peut tre obstru e. De m me, la compression des art res spinales peut provoquer une my lite transverse. Dans les dissections de type A, un diagnostic rapide et la mise en place d'un traitement antihypertenseur intensif coupl une plicature chirurgicale de la d chirure intimale de l'aorte peuvent sauver 65% 85% des patients. Cependant, le taux de mortalit approche les 70 % chez les patients qui pr sentent une h morragie ou des sympt mes li s une isch mie distale, et le taux de survie global 10 ans n'est que de 40 % 60 %. La plupart des dissections de type B peuvent tre g r es de mani re conservatrice ; Les patients ont un taux de survie de 75%, qu'ils soient trait s par chirurgie ou avec des m dicaments antihypertenseurs uniquement. Les an vrismes sontcong nitaux ou une dilatation acquise du c ur ou des vaisseaux sanguins qui impliquent l' paisseur de la paroi enti re. Des dissections se produisent lorsque le sang p n tre dans la paroi d'un vaisseau et s pare les diff rentes couches. Des complications surviennent en cas de rupture ou d'obstruction des vaisseaux qui se ramifient de l'aorte. Les an vrismes et les dissections r sultent d'une faiblesse structurelle de la paroi du vaisseau caus e par la perte de CMS ou l'affaiblissement de l'ECM, qui peut tre le signe d'une s quence d'isch mie, de d fauts g n tiques ou d'un remodelage matriciel d fectueux. La vascularite est un terme g n ral d signant l'inflammation de la paroi des vaisseaux. Les deux m canismes pathog nes les plus courants de la vascularite sont l'inflammation m diation immunitaire et l'invasion vasculaire directe par des agents pathog nes infectieux. Les infections peuvent galement pr cipiter indirectement une vascularite m diation immunitaire (par exemple, en g n rant des complexes immunitaires ou en d clenchant une r activit crois e). Chez un patient donn , il est essentiel de faire la distinction entre les m canismes infectieux et immunologiques, car le traitement immunosuppresseur est appropri pour la vascularite m diation immunitaire, mais pourrait exacerber la vascularite infectieuse. Les blessures physiques et chimiques, y compris celles dues aux radiations, aux traumatismes m caniques et aux toxines, peuvent galement provoquer une vascularite. Quelque 20 formes primaires de vascularite sont reconnues, et les sch mas de classification tentent (avec un succ s variable) de les regrouper en fonction du diam tre des vaisseaux, du r le des complexes immuns, de la pr sence d'auto-anticorps sp cifiques, de la formation de granulomes, de la sp cificit des organes et m me de la d mographie de la population ( Tableau 10.4 Fig. 10.22 Les manifestations cliniques possibles sont prot iformes, mais elles d pendent en grande partie du lit vasculaire sp cifique qui est touch . Outre les signes li s au(x) tissu(s) affect (s), il existe g n ralement des signes et des sympt mes d'inflammation syst mique, tels que la fi vre, la myalgie, les arthralgies et le malaise. Il existe un chevauchement clinique et pathologique consid rable entre ces entit s, comme le montrera la discussion des formes individuelles ci-dessous. Les principaux m canismes immunologiques sous-jacents la vascularite non infectieuse sont les suivants : Cette forme de vascularite est observ e dans les troubles immunologiques tels que le lupus ryth mateux diss min (chapitre 5) qui sont associ s la production d'auto-anticorps. Les l sions vasculaires ressemblent celles observ es dans les http://ebooksmedicine.net immunitaires exp rimentales *Les granulomes de la terite de cave g ante se trouvent dans le vaisseau lorsqu'ils font partie de l'inflammation, y compris le canal culite, mais n'ont pas besoin d' tre pr sents pour tablir le diagnostic. Les granulomes de la granulomatose avec polyang ite sont plus vastes, s' tendant entre les vaisseaux et associ s une n crose b nigne |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de la zone. ANCA, anti-neutrophilecytoplasmiqueanticorps. De SeidmanMA,MitchellRN :Pathologie chirurgicale des vaisseaux de petite et moyenne taille. InWinters,GL,ed.,Concepts actuels en pathologie cardiovasculaire,Philadelphie,2012,Saunders. AorteVascularite des gros vaisseaux Maladie granulomateuse (par exemple, art rite cellules g antes, art rite de Takayasu) LED (par exemple, vascularite LED) P nurie de complexes immuns (souvent avec ANCA) Vascularite sans asthme ni granulomes (polyang ite microscopique) Granulomes, pas d'asthme (granulomatose avec polyang ite) osinophilie, asthme et granulomes (syndrome de Churg-Strauss) Vascularite des vaisseaux moyens M diation par complexe immunitaire (par exemple, polyart rite noueuse) Anticorps anti-cellules endoth liales (par exemple, maladie de Kawasaki) Art resVeinesArt riolesVenules Fig. 10.22 Sites vasculaires impliqu s dans les vascularites les plus courantes et leur tiologie pr somptive. ANCA, anticorps anti-neutrophilecytoplasmique ; IgA, immunoglobulineA ; LED,syst miquelupuserythematosus. (Donn es de Jennette JC, Falk RJ : Nosologie de la vascularite primitive, CurrOpinRheumatol19:17, 2007.) Autres maladies (par exemple, (par exemple, Henoch-(par exemple, cryoglobuline Goodpasture Sch nlein purpura) vascularite) maladies) http://ebooksmedicine.net des troubles m diation complexe, tels que le ph nom ne d'Arthus et la maladie s rique, et dans certains cas contiennent des anticorps et un compl ment facilement identifiables. Souvent, cependant, ce type de vascularite est un d fi diagnostique. Ce n'est que rarement que l'antig ne sp cifique responsable de la formation des complexes immunitaires est connu, et dans la plupart des cas, il n'est pas clair si les complexes antig ne-anticorps pathog nes se d posent dans la paroi vasculaire partir de la circulation ou se forment in situ. En fait, dans de nombreux cas suspects, m me les d p ts d'antig ne-anticorps sont rares, peut- tre parce que les complexes immunitaires ont t d grad s au moment de la biopsie. Le d p t de complexes immunitaires est galement impliqu dans les vascularites suivantes : Vascularite d'hypersensibilit m dicamenteuse. Dans certains cas, les m dicaments (p. ex., la p nicilline) semblent agir comme des hapt nes en se liant aux prot ines de l'h te ; D'autres agents sont eux-m mes des prot ines trang res (par exemple, la streptokinase). Dans les deux cas, les anticorps dirig s contre les prot ines modifi es par le m dicament ou les mol cules trang res entra nent un complexe immunitaire formation. Les manifestations cliniques peuvent tre b nignes et spontan ment r solutives, ou graves et m me mortelles ; Les l sions cutan es sont les plus fr quentes. Il est toujours important de consid rer l'hypersensibilit m dicamenteuse comme une cause de vascularite, car l'arr t de l'agent incrimin conduit g n ralement la r solution. Vascularite secondaire des infections. Les anticorps dirig s contre les constituants microbiens peuvent former des complexes immuns qui circulent et se d posent dans les l sions vasculaires. Par exemple, chez jusqu' 30 % des patients atteints de polyart rite nod e (discut plus en d tail plus loin), la vascularite peut tre attribu e des complexes immuns compos s d'antig ne de surface de l'h patite B (HBsAg) et d'anticorps anti-HBsAg. De nombreux patients atteints de vascularite ont des anticorps circulants qui r agissent avec les antig nes cytoplasmiques des neutrophiles, appel s anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (ANCA) . Les ANCA sont un groupe h t rog ne d'auto-anticorps dirig s contre les constituants (principalement les enzymes) des granules primaires des neutrophiles, des lysosomes monocytaires et des CE. Les ANCA sont des marqueurs diagnostiques tr s utiles ; Leurs titres refl tent g n ralement la gravit clinique, et une augmentation des titres apr s des p riodes de quiescence est pr dictive de la r cidive de la maladie. Bien qu'un certain nombre d'ANCA aient t d crits, deux sont les plus importants. Ceux-ci sont class s en fonction de leur sp cificit antig nique : L'anti-prot inase 3 (PR3-ANCA), anciennement appel e c-ANCA. PR3 est un constituant granulaire azurophile neutrophile qui partage une homologie avec de nombreux peptides microbiens, ce qui explique peut- tre la g n ration de PR3-ANCA. Les PR3ANCA sont associ s une granulomatose avec polyang ite (voir plus loin). Anti-my loperoxydase (MPO-ANCA), anciennement appel e p-ANCA. Le MPO est un constituant lysosomal granul impliqu dans la g n ration de radicaux libres d'oxyg ne (Chapitre 3). Les MPO-ANCA sont induits par plusieurs agents th rapeutiques, en particulier le propylthiouracile (utilis pour traiter l'hyperthyro die). Les MPO-ANCA sont associ s une polyang ite microscopique et au syndrome de Churg-Strauss (voir plus loin). L'association troite entre les titres d'ANCA et l'activit de la maladie sugg re un r le pathog ne pour ces anticorps. Il convient |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de noter que les ANCA peuvent activer directement les neutrophiles, stimulant la lib ration d'esp ces r actives de l'oxyg ne et d'enzymes prot olytiques ; dans les lits vasculaires, cela peut entra ner des l sions de la CE. Alors que les cibles antig niques d'ANCA sont principalement intracellulaires (et ne sont donc g n ralement pas accessibles aux anticorps circulants), il est maintenant clair que les antig nes d'ANCA (en particulier PR3) sont soit exprim s constitutivement de faibles niveaux sur la membrane plasmique, soit transloqu s la surface cellulaire dans les leucocytes activ s et apoptotiques. Une s quence pathog ne plausible pour le d veloppement d'une vascularite ANCA implique les l ments suivants : Les m dicaments ou les antig nes microbiens r action crois e induisent la formation d'ANCA ; alternativement, l'expression la surface des leucocytes ou la lib ration de PR3 et de MPO (dans le cadre de l'infection) incite au d veloppement d'ANCA chez un individu sensible. Les stimuli inflammatoires ult rieurs provoquent la lib ration de cytokines telles que le TNF qui r gulent la hausse l'expression de surface de PR3 et de MPO sur les neutrophiles et d'autres types de cellules. Les ANCA se lient ces cellules activ es par les cytokines, provoquant une activation suppl mentaire des neutrophiles. Les neutrophiles activ s par l'ANCA causent des l sions de la CE en lib rant le contenu des granules et en laborant des esp ces r actives de l'oxyg ne. Les auto-anticorps ANCA sont dirig s contre les constituants cellulaires et ne forment pas de complexes immuns circulants, et les l sions vasculaires ne contiennent g n ralement pas d'anticorps et de compl ments d montrables ; par cons quent, les vascularites associ es l'ANCA sont souvent d crites comme immunes pauques . Il est int ressant de noter que les ANCA dirig s contre des prot ines autres que PR3 et MPO sont parfois observ s chez des patients atteints de troubles inflammatoires non vasculaires (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, cholangite scl rosante et rhumato de arthrite). Les anticorps dirig s contre les CE sont l'origine de certains vascularitides, tels que la maladie de Kawasaki (discut e plus loin). Les lymphocytes T autor actifs causent des l sions dans certaines formes de vascularites caract ris es par la formation de granulomes. Voici un bref aper u de plusieurs des vascularites les mieux caract ris es. Bien que chacun soit pr sent comme une entit distincte, il faut reconna tre que de nombreux cas de vascularite n'ont pas de constellation classique ou ont des caract ristiques qui se chevauchent et peuvent rendre la classification difficile. L'art rite cellules g antes (temporale) est un trouble inflammatoire chronique, g n ralement accompagn d'une inflammation granulomateuse, qui affecte principalement les art res de grande petite taille de la t te. Les art res temporales ne sont pas plus vuln rables que les autres art res, mais ont donn leur nom la maladie car le diagnostic est g n ralement tabli par biopsie de ces vaisseaux. Les art res vert brales et ophtalmiques, ainsi que l'aorte (aorte cellules g antes), sont d'autres sites d'atteinte courants. tant donn que la vascularite art rielle ophtalmique peut entra ner une c cit soudaine et permanente, les personnes touch es doivent tre rapidement diagnostiqu es et trait es. C'est la forme la plus courante de vascularite chez les personnes g es dans les pays d velopp s. L'art rite cellules g antes survient probablement la suite d'une r ponse immunitaire m di e par les lymphocytes T un antig ne de paroi vasculaire non encore caract ris . Les cytokines pro-inflammatoires (en particulier le TNF) et les anticorps anti-EC y contribuent galement. L'inflammation granulomateuse caract ristique, l'association avec certains haplotypes du CMH de classe II et l'excellente r ponse th rapeutique aux st ro des soutiennent fortement une tiologie immunitaire. La pr dilection pour les vaisseaux de la t te reste inexpliqu e, bien qu'une hypoth se soit que les vaisseaux de diverses parties du corps se d veloppent partir d'anlagen distincts et peuvent donc exprimer des antig nes uniques. http://ebooksmedicine.net L'art rite temporale est rare avant l' ge de 50 ans. Les signes et sympt mes peuvent tre vagues et constitutionnels (p. ex., fi vre, fatigue, perte de poids) ou prendre la forme d'une douleur faciale ou de maux de t te, plus intenses le long de l'art re temporale superficielle, qui est douloureuse la palpation. Les sympt mes oculaires (associ s une atteinte de l'art re ophtalmique) apparaissent brutalement chez environ 50% des patients ; Ceux-ci vont de la diplopie la perte compl te de la vision. Le diagnostic d pend de la biopsie et de l'histologie. Cependant, comme l'inflammation vasculaire est in gale, un r sultat de biopsie n gatif n'exclut pas le diagnostic. Les traitements aux corticost ro des ou aux anti-TNF sont des |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | traitements efficaces. MORPHOLOGIEDans la territe de cave g ante, les changements pathologiques sont notoirement in gaux tout au long de la dur e des maladies atteintes. Les segments art riels concern s pr sentent un paississement nodulaire et parfois un paississement (parfois althrombose) qui r duit le diam tre et provoque des distalischemies. La grande majorit des l sions pr sentent une inflammation granulomateuse au centre m dian interne de la membrane lastique interne ; Il y a un infiltrat de lymphocytes et de macropes, avec des cellules g antes multinucl es, et une fragmentation de la lame lastique interne ( Fig.10.23 ). Dans 25 % des cas, les granulomes et les cellules g antes sont absents, et les l sions ne pr sentent qu'une panart rite non sp cifique avec un infiltrat mixte d'inflammation aigu et chronique. La cicatrisation est marqu e par un paississement intimal, une amincissement m dial et une fibrose adventielle. De mani re caract ristique, des l sions diff rents stades de d veloppement sont observ es dans la m me art re. L'art rite de Takayasu est une vascularite granulomateuse des art res de taille moyenne et grande, caract ris e principalement par des troubles oculaires et un affaiblissement marqu du pouls des membres sup rieurs (d'o le nom alternatif de maladie sans pouls). Ce trouble se manifeste par une cicatrisation transmurale et un paississement de l'aorte, en particulier de l'arc aortique et des gros vaisseaux, avec un r tr cissement luminal s v re des principaux vaisseaux ramifi s ( Fig. 10.24 ). Les l sions aortiques partagent de nombreuses caract ristiques cliniques et histologiques de l'aortite cellules g antes. En effet, la distinction entre les deux entit s se fait en grande partie sur la base de l' ge du patient ; chez les personnes de plus de 50 ans, on dit qu'elles ont une aorte cellules g antes, et les l sions qui surviennent chez les moins de 50 ans sont appel es aortite de Takayasu. Bien qu'historiquement associ e l'ethnie japonaise et certains haplotypes HLA, l'aortite de Takayasu a une distribution mondiale. Une tiologie auto-immune est probable. Fig. 10.23 Art rite temporale ( cellules g antes). (A)Section d'une art re temporale marqu e l'h matoxyline et l' osine, montrant des cellules g antes proximit de la membrane lastique interne fragment e (fl che), ainsi qu'une inflammation adventice m diane. (B)Coloration des tissus lastiques d montrant la destruction focale de la membrane lastique internale (fl che) et de la coloration et de la cicatrisation m diales. Fig. 10.24 Takayasuart rite. (A)L'angiographie de l'aorte archarchique montrant un coulement r duit de produit de contraste dans le grand vaisseau et des fl ches des art res brachioc phalique, carotide et sous-clavi re (fl ches). (B)Coupe transversale molle de l'art re carotidienne droite du patient montr e en ajustant, d montrant un paississement intial marqu et un r tr cissement lumineux. Les cercles blancs correspondent la paroi du r cipient d'origine ; Le probl me interne est celui de l'hyperplasie intimale. (C)Aspect histologique inactifTakayasuaortitisillustrant la destruction et les milieux cardiaques fibros-doux associ s des cellules mononucl aires et g antes (fl ches). MORPHOLOGIELa mut rite de Akayasu affecte classiquement l'arc aortique et les vaisseaux de l'arche ; Un tiers des cas concernent galement le reste de l'aorte et ses branches. Parfois, l'atteinte de la racine aortique provoque une dilatation et une insuffisance valvulaire. Les art res pulmonaires concernent 50 % des patients, et les art res coronaires peuvent galement tre touch es. Le d collage est doux, le grand vaisseau se r tr cit et m me s'efface (voir Fig.10.24A et B ), expliquant la faiblesse des membres sup rieurs et les pouls faiblement carotidiens. L'image histologique (voir Fig.10.24C )englobe l'aspect allant de l'infiltrat mononucl aire adventice et le brassage p rivasculaire du vasavas orum, l'inflammation mononucl aire transmurale intense, l'inflammation granulomateuse, remplie de cellules g antes et de n crose m diale in gale. L'inflammation est associ e un paississement irr gulier de la paroi vasculaire, une r plisie intempestive et une fibrose adventice. Les signes et sympt mes initiaux sont g n ralement non sp cifiques, notamment la fatigue, la perte de poids et la fi vre. Avec la progression, des signes et des sympt mes vasculaires apparaissent et dominent le tableau clinique. Il s'agit notamment de la r duction de la pression art rielle et de la force du pouls des membres sup rieurs ; d ficits neurologiques ; et des troubles oculaires, y compris des d fauts du champ visuel, des h morragies r tiniennes et une c cit totale. La maladie de l'aorte distale peut se manifester par une claudication de la jambe, et l'atteinte de l'art re pulmonaire peut provoquer une hypertension pulmonaire. Le r tr cissement de l'ostia coronaire peut entra ner un infarctus du myocarde, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | et l'atteinte des art res r nales provoque une hypertension syst mique chez environ la moiti des patients. L' volution de la maladie est variable. Certains cas progressent rapidement, tandis que d'autres deviennent calmes au bout de 1 2 ans. Dans ce dernier sc nario, la survie long terme, bien qu'avec des d ficits visuels ou neurologiques, est possible. La polyart rite noueuse (PAN) est une vascularite syst mique des art res musculaires de petite ou moyenne taille. Il implique g n ralement les vaisseaux r naux et visc raux et pargne la circulation pulmonaire. Il n'y a pas d'association avec les ANCA, mais un tiers des patients ont une infection chronique l'h patite B, qui entra ne la formation de complexes immunitaires contenant des antig nes de l'h patite B qui se d posent dans les vaisseaux affect s. La cause est inconnue dans les autres cas. MORPHOLOGIEClassicPANinflammation n crosante transmurale bisasegmentale de petite moyenne taille des art res, souvent avec thrombose superpos e. Les reins, le c ur, le foie et les vaisseaux digestifs sont administr s par ordre d croissant de fr quence. Les l sions n'impliquent g n ralement qu'une partie de la circonf rence du vaisseau et ont une capacit suffisante pour les points de d rivation. Une perfusion alt r e peut entra ner des traumatismes, des infarctus, une isch mie et des h morragies dans la distribution des vaisseaux affect s. Le processus inflammologique affaiblit galement la paroi art rielle, conduisant un an vrisme et une rupture. Dans la phase aigu , il y a un infiltrat inflammatoire mixte transmural compos de neutrophiles et de mononucl arces lls, souvent accompagn d'une n crose fibrino de et d'une thrombose luminalbose ( Fig.10.25 ). Les l sions plus anciennes montrent un paississement fibreux de la paroi du vaisseau qui s' tend jusqu' l'adventice. De mani re caract ristique, tous les stades d'activit (du d but la fin) coexistent dans diff rents vaisseaux ou m me l'int rieur d'un m me vaisseau, sugg rant des agressions pathog nes en cours et en cours. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.25 Polyart rite nodeuse, associ e une fibrino dn crose segmentaire et une thrombocyto-cclusion d'une petite art re. Notez qu'une partie du navire (en haut droite, fl che) n'est pas impliqu e. (Avec l'aimable autorisation de Sidney Murphree, MD, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) La PAN est principalement une maladie des jeunes adultes, mais peut survenir dans tous les groupes d' ge. L' volution clinique est g n ralement pisodique, avec de longs intervalles sans sympt mes. Les signes syst miques malaise, fi vre et perte de poids ne sont pas sp cifiques et l'atteinte vasculaire est largement dispers e, de sorte que les manifestations cliniques peuvent tre vari es et d routantes. Une pr sentation classique implique une combinaison d'hypertension qui s'acc l re rapidement en raison d'une atteinte de l'art re r nale ; douleurs abdominales et selles sanglantes caus es par des l sions gastro-intestinales ; douleurs musculaires diffuses ; et la n vrite p riph rique, affectant principalement les nerfs moteurs. L'atteinte r nale est souvent importante et constitue une cause majeure de d c s. Non trait e, la PAN est g n ralement mortelle ; Cependant, avec l'immunosuppression, la survie 5 ans est proche de 80 %. La rechute se produit dans jusqu' 25 % des cas, plus souvent dans les cas non associ s au VHB que dans ceux qui suivent une infection par le VHB. Ces derniers ont un meilleur pronostic long terme. La maladie de Kawasaki est une maladie aigu , f brile, g n ralement spontan ment r solutive, de la petite enfance et de l'enfance, associ e une art rite de vaisseaux principalement de taille grande moyenne. Environ 80 % des patients ont moins de 4 ans. Son importance clinique d coule de l'implication des art res coronaires. L'art rite coronaire peut entra ner des an vrismes qui se rompent ou thrombose, provoquant un infarctus du myocarde. D crite l'origine au Japon, la maladie est maintenant reconnue aux tats-Unis et ailleurs. Chez les personnes g n tiquement pr dispos es, une vari t d'agents infectieux (principalement viraux) ont t postul s pour d clencher la maladie. La vascularite peut r sulter d'une r ponse d'hypersensibilit de type retard dirig e contre un ou plusieurs antig nes vasculaires r action crois e ou nouvellement d couverts. La production subs quente de cytokines et l'activation polyclonale des lymphocytes B produisent des auto-anticorps dirig s contre les CE et les CML qui pr cipitent la vascularite. MORPHOLOGIELe virus de la n crose ressemble celui observ dans la polyart rite noueuse. Il y a un infiltration transmural inflammatoire dense, bien que la fibrino dn crose soit g n ralement moins pro minente que dans la polyart rite noudeuse. La vascularite dispara t g n ralement spontan ment ou en r ponse au traitement, mais les fo |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | rmations an vristiques dues des l sions murales peuvent survenir. Comme pour d'autres art ritides, la cicatrisation peut tre accompagn e par le d veloppement d'un paississement intimal. Les modifications logiques en dehors du syst me cardiovasculaire sont raressignificatives. La maladie de Kawasaki se manifeste g n ralement par un ryth me et des cloques conjonctivales et buccales, un d me des mains et des pieds, un ryth me des paumes et de la plante des pieds, une ruption cutan e desquamative et une hypertrophie des ganglions lymphatiques cervicaux (d'o son autre nom, syndrome des ganglions lymphatiques cutan o-muqueux). Environ 20 % des Les patients non trait s d veloppent des s quelles cardiovasculaires, allant de l'art rite coronaire asymptomatique, l'ectasie des art res coronaires, en passant par les grands an vrismes des art res coronaires (7 8 mm de diam tre) ; Ce dernier peut tre associ une rupture, une thrombose, un infarctus du myocarde et/ou une mort subite. Le traitement consiste en des perfusions intraveineuses d'immunoglobulines (qui suppriment l'inflammation par des m canismes peu clairs) et d'aspirine, qui, lorsqu'elles sont administr es ensemble, diminuent consid rablement l'incidence de la maladie coronarienne symptomatique. La polyang ite microscopique est une vascularite n crosante qui affecte g n ralement les capillaires, ainsi que les petites art rioles et les veinules. On l'appelle aussi vascularite d'hypersensibilit ou vascularite leucocytoclastique. Contrairement la PAN, toutes les l sions de la polyang ite microscopique ont tendance tre du m me ge chez un patient donn . La peau, les muqueuses, les poumons, le cerveau, le c ur, le tractus gastro-intestinal, les reins et les muscles peuvent tous tre impliqu s ; La glom rulon phrite n crosante (observ e chez 90% des patients) et la capillarite pulmonaire sont particuli rement fr quentes. L'ang ite microscopique peut tre une caract ristique d'un certain nombre de troubles immunitaires, tels que le purpura de Henoch-Sch nlein, la cryoglobulin mie mixte essentielle ou la vascularite associ e des troubles du tissu conjonctif. Dans certains cas, des r ponses anticorps des antig nes tels que des m dicaments (par exemple, la p nicilline), des micro-organismes (par exemple, des streptocoques), des prot ines h t rologues ou des prot ines tumorales ont t impliqu es. Ces r actions peuvent soit entra ner le d p t de complexes immunitaires, soit d clencher des r ponses immunitaires secondaires (p. ex., le d veloppement d'ANCA) qui sont pathog nes. En effet, la plupart des cas de polyang ite microscopique sont associ s MPO-ANCA. Le recrutement et l'activation des neutrophiles dans les lits vasculaires touch s sont probablement responsables des manifestations de la maladie. Selon le lit vasculaire impliqu , les principales caract ristiques comprennent l'h moptysie, l'h maturie, la prot inurie, la douleur ou l'h morragie abdominale, la douleur ou la faiblesse musculaire et le purpura cutan palpable. l'exception des patients pr sentant une atteinte r nale ou SNC tendue, l'immunosuppression et l' limination de l'agent incrimin induisent des r missions durables. http://ebooksmedicine.net Fig. 10.26 Vascularite des petits vaisseaux associ e l'ANCA. (A)Polyang ite microscopique (leucocytoclastiquevascularite) avec des opiols neutr fragment s dans la paroi vasculaire paissie. (Bande C)Granulomatose avec polyang ite. (B)Vascularite saumurante petite art re avec inflammation granulomateuse acente, y compris des cellules g antes (fl ches). (C)Poumon d'un patient pr sentant une granulomatose avec polyang ite, mettant en vidence de grandes l sions nodulaires de cavitation. (A, avec l'aimable autorisation de Scott Granter, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts. C, avec l'aimable autorisation de Sidney Murphree, MD, D partement de pathologie, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.) MORPHOLOGIEMicroscopicpolyangiitisse caract ris e par des l sions min rales fibrino dno des segmentaires avec des l sions focales et murales ; l'inflammation granulomateuseest absente. Ces l sions ressemblent celles de la polyart rite noueuse, mais des art res de taille moyenne et grande, de sorte que les art res macroscopiques sont rares. Dans certaines zones (g n ralement post-capillaires),seuls les neutrophiles en cours de fragmentationsont observ s,givingrise la vascularite leucocytoclastique termitique ( Fig.10.26A ). Bien que les immunoglobulines et les composants compl mentaires puissent tre mis en vidence chez les l sions cutan es pr coces, la plupart des l sions sont pauci-immunes (c'est- -dire qu'elles pr sentent peu ou pas d'anticorps). Anciennement appel e granulomatose de Wegener, la granulomatose avec polyang ite (GPA) est une vascularite n crosante caract ris e par une triade des l ments suivants : Granulomes n crosants des voies respiratoires sup rieures (oreille, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nez, sinus, gorge) ou des voies respiratoires inf rieures (poumon) ou les deux Vascularite n crosante ou granulomateuse affectant les vaisseaux de petite moyenne taille (par exemple, les capillaires, les veinules, les art rioles et les art res), principalement les poumons et les voies respiratoires sup rieures, mais aussi d'autres sites Glom rulon phrite n crosante focale, souvent en croissant Les formes limit es de la maladie peuvent tre limit es aux voies respiratoires. l'inverse, lorsqu'elle est r pandue, la maladie peut affecter les yeux, la peau et d'autres organes, notamment le c ur ; cliniquement, la GPA g n ralis e ressemble la PAN avec la caract ristique suppl mentaire de l'implication respiratoire. La GPA est probablement initi e comme une r ponse d'hypersensibilit m diation cellulaire des antig nes infectieux ou environnementaux inhal s. Les PR3-ANCA sont pr sents dans pr s de 95 % des cas et sont probablement l'origine de la l sion tissulaire. Le niveau d'ANCA est galement un marqueur utile de l'activit de la maladie, car les titres d'anticorps chutent consid rablement avec un traitement immunosuppresseur efficace et augmentent avant la rechute de la maladie. MORPHOLOGIELes l sions des voies respiratoires extr mes vont de la sinusite granulomateuse aux l sions ulc reuses de la th nose, du palais, de l'orpharynx ; Les r sultats pulmonaires varient galement, allant de l' parenchymalinfiltr de stogranulome aux nodules d'us. Il existe une vascularite granulomateuse multifocale n crosante avec une prolif ration fibroblastique environnante ( Fig.10.26B ). Les granulomatacancoalesc tes multiples produisent des nodules radiographiquement visibles avec cavitation centrale ( Fig.10.26BC ). La destruction du vaisseau peut conduire une h morragie et une h moptysie. Les l sions th r nales vont d'une n crose glom rulaire l g re et focale associ e une thrombose d'anses capillaires glom rulaires isol es (glom rulon phrite n crosante focale et segmentaire) des l sions glom rulaires plus avanc es avec n crose diffuse et prolif ration cellulaire pari tale formant des l sions pith liales (glom rulon phrite croissante) (chapitre 14). Le patient typique est un homme d' ge moyen, bien que les femmes et les personnes d'autres ges puissent tre touch es. Les manifestations classiques comprennent une pneumopathie bilat rale avec nodules et l sions cavitaires (95%), une sinusite chronique (90%), des ulc rations de la muqueuse du nasopharynx (75%) et une maladie r nale (80%). Les patients pr sentant une atteinte r nale l g re peuvent ne pr senter qu'une h maturie et une prot inurie, tandis qu'une maladie plus grave peut pr sager une insuffisance r nale rapidement progressive. Des ruptions cutan es, des myalgies, une atteinte articulaire, une n vrite et de la fi vre peuvent galement survenir. En l'absence de traitement, le taux de mortalit 1 an est de 80%. Le traitement avec des st ro des, du cyclophosphamide, des inhibiteurs du TNF et des anticorps anti-lymphocytes B (rituximab) a consid rablement am lior ce tableau. La plupart des patients atteints de GPA survivent maintenant, mais restent haut risque de rechutes pouvant finalement conduire une insuffisance r nale. http://ebooksmedicine.net Le syndrome de Churg-Strauss ( galement appel granulomatose allergique et ang ite) est une vascularite n crosante des petits vaisseaux classiquement associ e l'asthme, la rhinite allergique, aux infiltrats pulmonaires, l' osinophilie p riph rique, aux granulomes n crosants extravasculaires et une infiltration frappante des vaisseaux et des tissus p rivasculaires par les osinophiles. Il s'agit d'une maladie rare, affectant 1 personne sur 1 million. L'atteinte cutan e (avec purpura palpable), les saignements gastro-intestinaux et les maladies r nales (principalement sous forme de glom ruloscl rose focale et segmentaire) sont les principales associations. La cytotoxicit produite par les infiltrats osinophiles myocardiques conduit souvent une cardiomyopathie. L'atteinte cardiaque est observ e chez 60% des patients et constitue une cause majeure de morbidit et de mort. Le syndrome de Churg-Strauss peut provenir d'une hyperr activit un stimulus allergique normalement inoffensif. Les MPO-ANCA sont pr sents dans une minorit de cas, ce qui sugg re que le trouble est pathog ne h t rog ne. Les l sions vasculaires diff rent de celles de la PAN ou polyang ite microscopique en raison de la pr sence de granulomes et d' osinophiles. La thromboang ite oblit rante (maladie de Buerger) se caract rise par une inflammation segmentaire, thrombosante, aigu et chronique des art res de taille moyenne et petite, principalement les art res tibiales et radiales, avec une extension secondaire occasionnelle dans les veines et les nerfs des extr mit s. La maladie de Buerger survient presque exclusivement chez les gros fumeurs de tabac et se d veloppe g n ralement avant l' ge de 35 ans. On |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | soup onne une toxicit directe de la CE caus e par un composant du tabac ; Alternativement, un compos r actif dans le tabac peut modifier les composants de la paroi des vaisseaux et induire une r ponse immunitaire. En effet, la plupart des patients atteints de la maladie de Buerger sont hypersensibles aux extraits de tabac. Une pr dilection g n tique est sugg r e par une pr valence accrue dans certains groupes ethniques (Isra lien, sous-continent indien, Japonais) et une association avec certains haplotypes HLA. MORPHOLOGIELe thromboang ite oblit rante est une vascularite transmurale aigu et chronique nettement segmentaire des art res de taille moyenne et petite, principalement celles des extr mit s. Aux premiers stades, des infiltrats inflammatoires mixtes sont accompagn s d'une minalthrombose ; petits microabc s, parfois bord s d'une inflammation granulomateuse, peuvent galement tre pr venus ( Figue. 10.27 ). L'inflammation s' tend souvent aux veines et aux nerfs contigus (une caract ristique qui est l'Israr ine, d'autres formes de vascularite). Avec le temps, les thrombicans s'organisent et canalisent et, finalement, le c ur et les structures adjacentes deviennent des tissus fibreux. Fig. 10.27 Thromboangiitisobliterans (maladie de Buerger). La lumi re est isol e par un thrombus contenant un abc s ast rique (arr ow), et le vaisseau est infiltr de leucocytes. Les manifestations pr coces comprennent le ph nom ne de Raynaud induit par le froid (voir plus loin), la douleur au pied du cou-de-pied induite par l'exercice (claudication du cou-de-pied) et la phl bite nodulaire superficielle (inflammation veineuse). L'insuffisance vasculaire de la maladie de Buerger a tendance s'accompagner de douleurs intenses, m me au repos, sans doute dues l'atteinte neuronale. Des ulc rations chroniques des extr mit s peuvent se d velopper, progressant au fil du temps (parfois pr cipitamment) vers une gangr ne franche. L'abstinence tabagique aux premiers stades de la maladie att nue souvent les crises ult rieures ; Cependant, une fois tablies, les l sions vasculaires ne r pondent pas l'abstinence tabagique. Une vascularite ressemblant une ang ite d'hypersensibilit ou une PAN classique peut tre observ e en association avec de nombreuses autres maladies, y compris les tumeurs malignes et les troubles immunologiques tels que la polyarthrite rhumato de, le lupus ryth mateux diss min , le syndrome des anticorps anti-phospholipides et le purpura de Henoch-Sch nlein. Une vascularite rhumato de peut survenir chez les patients atteints de polyarthrite rhumato de s v re et de longue date ; Il peut provoquer une aortite cliniquement significative, mais affecte plus g n ralement les art res de petite et moyenne taille, entra nant un infarctus visc ral. Lier la vascularite des troubles sp cifiques peut avoir des implications th rapeutiques importantes. Par exemple, bien que le complexe immunitaire classique lupus, la vascularite et le syndrome des anticorps antiphospholipides partagent certaines caract ristiques morphologiques, le premier n cessite un traitement anti-inflammatoire tandis que l'anticoagulation est indiqu e dans le second. L'art rite localis e peut tre caus e par l'invasion directe des art res par des agents infectieux, g n ralement des bact ries ou des champignons, et en particulier Aspergillus et Mucor spp. L'invasion vasculaire peut faire partie d'une infection tissulaire locale voisine (par exemple, une pneumonie bact rienne ou un abc s adjacent) ou, moins fr quemment, peut r sulter d'une propagation h matog ne de bact ries ou d'une embolisation due une endocardite infectieuse. Les infections vasculaires peuvent affaiblir les parois art rielles et aboutir des an vrismes mycosiques d crits ci-dessus, ou peuvent induire une thrombose et un infarctus. Ainsi, l'inflammation des vaisseaux dans la m ningite bact rienne peut provoquer une thrombose et un infarctus, conduisant finalement l'extension d'une infection sous-arachno dienne dans le parenchyme c r bral. http://ebooksmedicine.net La vascularite est d finie comme une inflammation des parois des vaisseaux ; Elle est souvent associ e des manifestations syst miques (fi vre, malaise, myalgies et arthralgies) et un dysfonctionnement organique qui d pend du mod le d'atteinte vasculaire. La vascularite peut r sulter d'infections, maisplus souvent, elle a une base immunologique telle que la d position de complexes immunitaires, des anticorps anti-neutrophiles (ANCA) ou des anticorps anti-CE. Fig.10.22Tableau10.4Plusieurs troubles sont caract ris s par une vasoconstriction inappropri e ou exag r e des vaisseaux sanguins. Le ph nom ne de Raynaud r sulte d'une vasoconstriction des art res et des art rioles des extr mit s, en particulier des doigts et des orteils, mais aussi parfois du nez, des lobes d'oreille ou des l vres. La restriction du flux sanguin induit une p leur paroxystique ou une cyanose ; Les doigts concern s pr sentent des |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | changements de couleur rouge-blanc-bleu du plus proximal au plus distal, refl tant respectivement la vasodilatation proximale, la vasoconstriction centrale et la cyanose plus distale. Le ph nom ne de Raynaud peut tre une entit primaire ou secondaire d'autres troubles. Le ph nom ne de Raynaud primaire (anciennement appel maladie de Raynaud) est caus par des r ponses vasomotrices centrales et locales exag r es au froid ou aux motions ; Elle touche 3 5 % de la population g n rale et a une pr dilection pour les jeunes femmes. Les modifications structurelles des parois art rielles sont absentes, sauf en fin de parcours, lorsque l' paississement intial peut appara tre. L' volution est g n ralement b nigne, mais dans les cas chroniques, une atrophie de la peau, des tissus sous-cutan s et des muscles peut survenir. L'ulc ration et la gangr ne isch mique sont rares. Le ph nom ne de Raynaud secondaire fait r f rence une insuffisance vasculaire due une maladie art rielle caus e par d'autres entit s, notamment le lupus ryth mateux diss min , la scl rodermie, la maladie de Buerger ou m me l'ath roscl rose. En effet, puisque le ph nom ne de Raynaud peut tre la premi re manifestation de telles affections, chaque patient atteint du ph nom ne de Raynaud doit tre valu pour ces causes secondaires. Le vasospasme des lits art riels ou art riols cardiaques a t appel Raynaud cardiaque et, dans un sous-ensemble de cas, conduit une angine de Prinzmetal (angine due un vasospasme). Si ce spasme est d'une dur e suffisante (20 30 minutes), un infarctus du myocarde peut en r sulter. Des niveaux lev s de cat chols augmentent galement la fr quence cardiaque et la contractilit myocardique, exacerbant l'isch mie caus e par le vasospasme. Le r sultat peut tre une mort cardiaque subite (caus e par une arythmie mortelle) ou une cardiomyopathie isch mique dilat e, appel e cardiomyopathie de Takotsubo ( galement appel e syndrome du c ur bris , en raison de l'association avec la contrainte motionnelle). Les signes histologiques dans les cas aigus peuvent inclure des zones microscopiques de n crose caract ris es par une hypercontraction des myocytes (n crose de la bande de contraction) (Chapitre 11) ; Dans les cas subaigus et chroniques, des foyers microscopiques de tissu de granulation et/ou de cicatrice peuvent tre pr sents. Les varices et la phl bothrombose/thrombophl bite repr sentent au moins 90 % des cas de maladie veineuse cliniquement pertinente. Les varices sont des veines tortueuses anormalement dilat es produites par des pressions intraluminales chroniquement accrues et un support de paroi vasculaire affaibli. Les veines superficielles de la partie sup rieure et inf rieure de la jambe sont g n ralement touch es. Jusqu' un cinqui me des hommes et un tiers des femmes d veloppent des varices des membres inf rieurs. L'ob sit augmente le risque, et l'incidence plus lev e chez les femmes refl te probablement l' l vation prolong e de la pression veineuse caus e par la compression de la veine cave inf rieure par l'ut rus gravide pendant la grossesse. Il existe galement une tendance familiale aux varicosit s pr matur es. La dilatation variqueuse rend les valves veineuses incomp tentes et entra ne une stase des membres inf rieurs, une congestion, un d me, des douleurs et une thrombose. Les s quelles les plus invalidantes comprennent un d me persistant aux extr mit s et des modifications cutan es isch miques secondaires, notamment une dermatite de stase et des ulc rations. Ces derniers peuvent devenir des ulc res variqueux chroniques la suite d'une mauvaise cicatrisation des plaies et d'infections superpos es. Il convient de noter que l'embolie de ces veines superficielles est tr s rare, contrairement aux embolies relativement fr quentes qui r sultent de veines profondes thrombos es (chapitre 4). Les dilatations veineuses dans deux autres sites m ritent une attention particuli re : Varices sophagiennes. La cirrhose du foie (et moins fr quemment, l'obstruction de la veine porte ou la thrombose de la veine h patique) provoque l'hypertension veineuse portale (Chapitre 16). Ceci, son tour, conduit l'ouverture de shunts porto-syst miques et une augmentation du flux sanguin dans les veines au niveau de (1) la jonction gastro- sophagienne (formant des varices sophagiennes) ; (2) rectum (formation d'h morro des) ; et (3) veines p riombilicales de la paroi abdominale (formant une m duse caput). Les varices sophagiennes sont les plus importantes car elles sont sujettes des ruptures qui peuvent entra ner une h morragie gastro-intestinale sup rieure massive (voire mortelle). http://ebooksmedicine.net Les h morro des sont des dilatations variqueuses du plexus veineux la jonction anorectale qui r sultent d'une congestion vasculaire pelvienne prolong e associ e la grossesse ou d'un effort pour d f quer. Les h morro des sont une source de saignement et sont sujettes la thrombose et |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | l'ulc ration douloureuse. La thrombose des veines profondes de la jambe repr sente plus de 90 % des cas de thrombophl bite et de phl bothrombose. Ces deux termes sont des d signations largement interchangeables pour la thrombose veineuse accompagn e d'inflammation. D'autres sites o des thrombus veineux peuvent se former sont le plexus veineux p riprostatique chez les hommes et le plexus veineux pelvien chez les femmes, ainsi que les grosses veines du cr ne et les sinus durs (en particulier dans le cadre d'une infection ou d'une inflammation). Les infections p riton ales, y compris la p ritonite, l'appendicite, la salpingite et les abc s pelviens, ainsi que certaines affections associ es l'hypercoagulabilit (par exemple, la polycyth mie vraie) (chapitre 12) peuvent entra ner une thrombose de la veine porte. Dans la thrombose veineuse profonde (TVP) des jambes, l'immobilisation prolong e entra nant une stase veineuse est le facteur de risque le plus important. Cela peut se produire avec un alitement prolong ou m me simplement en position assise pendant de longs voyages en avion ou en voiture. L' tat postop ratoire est un autre facteur de risque ind pendant de la TVP, tout comme l'insuffisance cardiaque congestive, la grossesse, l'utilisation de contraceptifs oraux, la malignit , l'ob sit , le sexe masculin et l' ge de plus de 50 ans. Les anomalies h r ditaires des facteurs de coagulation (chapitre 4) pr disposent souvent les personnes atteintes au d veloppement d'une thrombophl bite. Les thrombus veineux peuvent galement r sulter de l' laboration de facteurs procoagulants partir de cancers (Chapitre 6) ; l' tat d'hypercoagulabilit qui en r sulte peut se manifester par des thromboses vanescentes dans diff rents lits vasculaires diff rents moments, ce que l'on appelle la thrombophl bite migratrice ou le syndrome de Trousseau . Les thrombus dans les jambes ont tendance produire peu ou pas de signes ou de sympt mes fiables. Lorsqu'elles sont pr sentes, les manifestations locales comprennent un d me distal, une cyanose, une dilatation superficielle des veines, une chaleur, une sensibilit , une rougeur, un gonflement, et la douleur. Dans certains cas, la douleur est provoqu e par une pression sur les veines affect es, une compression des muscles du mollet ou une dorsiflexion forc e du pied (signe de Homan). Cependant, de nombreuses TVP sont asymptomatiques, en particulier chez les patients alit s, et l'absence de r sultats n'exclut pas leur pr sence. L'embolie pulmonaire est une complication clinique fr quente et grave de la TVP, r sultant de la fragmentation ou du d tachement du thrombus veineux. Dans de nombreux cas, la premi re manifestation de la thrombophl bite est une embolie pulmonaire. Selon la taille et le nombre d'emboles, l'issue peut aller de la r solution sans sympt mes la mort. Le syndrome de la veine cave sup rieure est g n ralement caus par des n oplasmes qui compriment ou envahissent la veine cave sup rieure, comme le carcinome bronchog ne ou le lymphome m diastinal. L'obstruction qui en r sulte produit un complexe clinique caract ristique consistant en une dilatation marqu e des veines de la t te, du cou et des bras associ e une cyanose. Les vaisseaux pulmonaires peuvent galement tre comprim s, provoquant une d tresse respiratoire. Le syndrome de la veine cave inf rieure peut tre caus par des n oplasmes qui compriment ou envahissent la veine cave inf rieure ou par un thrombus des veines h patiques, r nales ou des membres inf rieurs qui propage la c phale. Certains n oplasmes, en particulier le carcinome h patocellulaire et le carcinome cellules r nales, montrent une tendance frappante se d velopper dans les veines, et ces tumeurs peuvent finalement obstruer la veine cave inf rieure. L'obstruction de la veine cave inf rieure induit un d me marqu des membres inf rieurs, une distension des veines collat rales superficielles du bas-ventre et, avec une atteinte des veines r nales, une prot inurie marqu e. Les troubles primaires des vaisseaux lymphatiques sont extr mement rares. Beaucoup plus fr quemment, les vaisseaux lymphatiques sont secondairement impliqu s par des processus inflammatoires, infectieux ou malins. La lymphangite fait r f rence une inflammation aigu caus e par l'ensemencement bact rien des vaisseaux lymphatiques (Chapitre 3). Cliniquement, les lymphatiques enflamm s apparaissent sous forme de stries sous-cutan es rouges et douloureuses, g n ralement associ es une hypertrophie sensible des ganglions lymphatiques drainants (lymphad nite aigu ). Si les bact ries ne sont pas contenues dans les ganglions lymphatiques, elles peuvent passer dans la circulation veineuse et provoquer une bact ri mie ou une septic mie. Le lymph d me primaire peut se manifester sous la forme d'une anomalie cong nitale isol e (lymph d me cong nital simple) ou d'une maladie de Milroy familiale (lymph d me cong nital h r dofamilial), r sultant d'une ag n sie ou |
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