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Immunologie de Janeway | par transport transplacentaire. Les IgE sont principalement associ es aux mastocytes situ s juste sous les surfaces pith liales (en particulier des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal et de la peau). Le cerveau est normalement d pourvu d'immunoglobulines. Fig. 10.31 De nombreuses maladies courantes sont caus es par des toxines bact riennes. Les toxines montr es ici sont toutes des exotoxines, des prot ines s cr t es par les bact ries. Les anticorps IgG et IgA de haute affinit prot gent contre ces toxines. Les bact ries ont galement des endotoxines non s cr t es, telles que le lipopolysaccharide, qui sont lib r es lorsque la bact rie meurt et peuvent galement interf rer la pathogen se de la maladie. Les r ponses de l'h te aux exotoxines sont plus complexes parce que le syst me immunitaire inn poss de des r cepteurs pour certaines endotoxines, telles que TLR-4 (voir le chapitre 3). Le liquide extracellulaire et leur grande affinit pour l'antig ne une fois la maturation de l'affinit termin e en font les principaux anticorps qui neutralisent les toxines dans les tissus. Les anticorps IgA de haute affinit neutralisent galement les toxines la surface des muqueuses du corps. La dissociation de la toxine lib re sa cha ne active, qui empoisonne la cellule L'anticorps prot ge la cellule en bloquant la liaison de la toxine La toxine se lie aux r cepteurs cellulaires Endocytose des complexes toxine :r cepteur Fig. 10.32 La neutralisation des toxines par les anticorps IgG prot ge la mol cule qui se lie un r cepteur de surface cellulaire, ce qui permet aux cellules mol culaires d' tre endommag es. Les effets n fastes de nombreuses bact ries doivent tre internalis s. Une autre partie de la mol cule de toxine p n tre alors dans le pays en raison des toxines qu'elle produit (voir Fig. 10.31). Ces toxines sont le cytoplasme et empoisonnent la cellule. Les anticorps qui inhibent la liaison la toxine sont g n ralement compos s de plusieurs fractions distinctes. Une partie de la toxine peut pr venir ou neutraliser ces effets. Les toxines dipht rique et t tanique sont deux toxines bact riennes dans lesquelles les fonctions toxiques et de liaison aux r cepteurs se trouvent sur des cha nes prot iques distinctes. Il est donc possible d'immuniser des individus, g n ralement en bas ge, avec des mol cules de toxines modifi es dans lesquelles la cha ne toxique a t d natur e. Ces toxines modifi es, appel es anatoxines, n'ont pas d'activit toxique mais conservent le site de liaison au r cepteur. Ainsi, l'immunisation avec l'anatoxine induit des anticorps neutralisants qui prot gent contre la toxine native. Certains venins d'insectes ou d'animaux sont si toxiques qu'une seule exposition peut causer de graves l sions tissulaires ou la mort. Pour ceux-ci, la r ponse immunitaire adaptative est trop lente pour tre protectrice. L'exposition ces venins est un v nement rare, et aucun vaccin protecteur n'a t mis au point pour tre utilis chez l'homme. Au lieu de cela, les anticorps neutralisants sont g n r s en immunisant d'autres esp ces, telles que les chevaux, avec des venins d'insectes et de serpents pour produire des anticorps anti-venin, ou antivenins. Les antivenins sont inject s aux personnes expos es pour les prot ger contre les effets toxiques du venin. Le transfert d'anticorps de cette fa on est connu sous le nom d'immunisation passive (voir l'annexe I, section A-30). Les virus animaux infectent les cellules en se liant un r cepteur de surface cellulaire particulier. Il s'agit souvent de prot ines sp cifiques un type de cellule qui d terminent quelles cellules un virus peut infecter, ou son tropisme. De nombreux anticorps qui neutralisent les virus le font en bloquant directement la liaison du virus aux r cepteurs de surface (Fig. 10.33). L'h magglutinine du virus de la grippe, par exemple, se lie aux r sidus terminaux d'acide sialique sur les glucides des glycoprot ines pr sentes sur les cellules pith liales des voies respiratoires. Il est connu sous le nom d'h magglutinine parce qu'il reconna t et se lie des r sidus d'acide sialique similaires sur les globules rouges de poulet et agglutine ces globules rouges. Les anticorps dirig s contre l'h magglutinine peuvent pr venir l'infection par le virus de la grippe. Ces anticorps sont appel s anticorps neutralisants du virus et, comme pour la neutralisation des toxines, les anticorps IgA et IgG de haute affinit sont particuli rement importants. Cependant, les anticorps peuvent galement neutraliser les virus en interf rant avec les m canismes de fusion utilis s pour p n trer dans le cytoplasme de la cellule apr s s' tre li s aux r cepteurs de surface. De nombreuses bact ries ont des mol cules de surface cellulaire appel es adh sines qui leur permettent de se lier la surface des cellules h tes. Cette adh rence est cruciale pour la capacit de ces bact ries provoquer des maladies, qu'elles p n trent ensuite dans la cellule, comme |
Immunologie de Janeway | le font les esp ces de Salmonella, ou qu'elles restent attach es la surface de la cellule en tant qu'agents pathog nes extracellulaires (Fig. 10.34). Neisseria gonorrhoeae, l'agent causal de la gonorrh e, une maladie sexuellement transmissible, poss de une prot ine de surface cellulaire connue sous le nom de piline qui permet la bact rie d'adh rer aux cellules pith liales des voies urinaires et reproductrices et est essentielle son infectiosit . Les anticorps contre la piline peuvent inhiber cette r action adh sive et pr venir l'infection. Les anticorps IgA s cr t s sur les surfaces muqueuses de l'intestin, des voies respiratoires et de la reproduction sont particuli rement importants pour inhiber la colonisation de ces surfaces par des agents pathog nes et pour pr venir l'infection des cellules pith liales. L'adh sion des bact ries aux cellules des tissus peut galement contribuer la pathogen se, et les anticorps IgG contre les adh sines prot gent les tissus des dommages de la m me mani re que les anticorps IgA prot gent les surfaces muqueuses. Fig. 10.33 L'infection virale des cellules peut tre bloqu e par des anticorps neutralisants. Pour qu'un virus se multiplie dans une cellule, il doit introduire ses g nes dans la cellule. La premi re tape de l'entr e est g n ralement la liaison du virus un r cepteur la surface de la cellule. Pour les virus envelopp s, comme le montre la figure, l'entr e dans le cytoplasme n cessite la fusion de l'enveloppe virale et de la membrane cellulaire. Pour certains virus, cet v nement de fusion a lieu la surface de la cellule (non illustr ) ; Pour d'autres, il ne peut se produire que dans l'environnement plus acide des endosomes, comme illustr ici. Les virus non envelopp s doivent galement se lier des r cepteurs la surface des cellules, mais ils p n trent dans le cytoplasme en perturbant les endosomes. Les anticorps li s aux prot ines de surface virales neutralisent le virus, inhibant soit sa liaison initiale la cellule, soit son entr e ult rieure. 10-19 Les complexes anticorps/antig ne activent la voie classique du compl ment en se liant C1q. Le chapitre 2 a pr sent le syst me du compl ment comme un composant essentiel de l'immunit inn e. L'activation du compl ment peut se produire en l'absence d'anticorps via la voie de la lectine par l'action de la lectine liant le mannose (MBL) et des ficolines. Mais le compl ment est galement un effecteur important des r ponses anticorps via la voie classique. Les diff rentes voies d'activation du compl ment convergent pour enrober les surfaces des agents pathog nes ou les complexes antig ne :anticorps avec le fragment de compl ment C3b attach de mani re covalente, qui agit comme une opsonine pour favoriser l'absorption et l' limination par les phagocytes. De plus, les composants terminaux du compl ment peuvent former un complexe d'attaque membranaire qui endommage certaines bact ries. Dans la voie classique, l'activation du compl ment est d clench e par C1, un complexe de C1q et les prot ases s rine C1r et C1s (voir Section 2-7). L'activation du compl ment est initi e lorsque des anticorps qui sont fix s la surface d'un agent pathog ne se lient ensuite C1 via C1q (Fig. 10.35). C1q peut tre li par l'un ou l'autre des l ments suivants : Fig. 10.34 Les anticorps peuvent emp cher la fixation des bact ries la surface des cellules. De nombreuses infections bact riennes n cessitent une interaction entre la bact rie et un r cepteur de surface cellulaire. Cela est particuli rement vrai pour les infections des surfaces muqueuses. Le processus d'attachement implique des interactions mol culaires tr s sp cifiques entre les adh sines bact riennes et leurs r cepteurs sur les cellules h tes ; Les anticorps contre les adh sines bact riennes peuvent bloquer de telles infections. Fig. 10.35 La voie classique d'activation du compl ment est initi e par la liaison de C1q l'anticorps la surface d'un agent pathog ne. Lorsqu'une mol cule d'IgM se lie plusieurs pitopes identiques la surface d'un agent pathog ne, elle est pli e en conformation agrafe , ce qui permet aux t tes globulaires de C1q de se lier aux r gions Fc des IgM (panneaux de gauche). Plusieurs mol cules d'IgG li es la surface d'un agent pathog ne permettent la liaison d'une seule mol cule de C1q deux r gions Fc ou plus (panneaux de droite). Dans les deux cas, la liaison de C1q aux r gions Fc induit un changement conformationnel qui active le C1r associ , qui devient une enzyme active qui clive les C1 pro-enzymatiques, g n rant une prot ase s rine qui initie la cascade classique du compl ment (voir Chapitre 2). Fig. 10.36 Les deux conformations des IgM. Le panneau de gauche montre la conformation plane des IgM solubles ; le panneau de droite montre la conformation agrafe des IgM li es un flagelle bact rien. Photographies (760 000 ) avec l'aimable autorisation de K.H. Roux. anticorps IgM ou IgG, mais, en raison des exigence |
Immunologie de Janeway | s structurelles de la liaison C1q, aucune de ces classes d'anticorps ne peut activer le compl ment en solution ; Les r actions du compl ment ne sont initi es que lorsque les anticorps sont d j li s plusieurs sites la surface d'une cellule, normalement celle d'un agent pathog ne. Chaque t te globulaire d'une mol cule de C1q peut se lier une r gion Fc, et la liaison de deux ou plusieurs t tes active le complexe C1. Dans le plasma, la mol cule d'IgM pentam re a une conformation plane qui ne se lie pas C1q (Fig. 10.36, panneau de gauche) ; cependant, la liaison la surface d'un agent pathog ne d forme le plume-plume IgM de sorte qu'il ressemble une agrafe (voir Fig. 10.36, panneau de droite), et cette distorsion expose les sites de liaison pour les t tes C1q. Comme mentionn dans la Section 10-15, les hexam res IgM peuvent galement se former, mais repr sentent moins de 5 % des IgM s riques totaux. Les IgM hexam res activent le compl ment environ 20 fois plus efficacement que leur forme pentam re, peut- tre parce que C1q est galement un hexam re. Le r le in vivo des hexam res IgM dans la protection contre les infections n'a pas t enti rement tabli, et il a m me t sugg r que les hexam res IgM sont trop r actifs et peuvent tre nocifs. Bien que C1q se lie avec une faible affinit certaines sous-classes d'IgG en solution, l' nergie de liaison requise pour l'activation de C1q n'est obtenue que lorsqu'une seule mol cule de C1q peut lier deux mol cules d'IgG ou plus qui sont maintenues moins de 30 40 nm l'une de l'autre la suite de la liaison de l'antig ne. Cela n cessite que plusieurs mol cules d'IgG soient li es un seul agent pathog ne ou un antig ne en solution. Pour cette raison, les IgM sont beaucoup plus efficaces que les IgG pour activer le compl ment. La liaison de C1q une seule mol cule d'IgM li e, ou deux ou plusieurs mol cules d'IgG li es (voir Fig. 10.35), conduit l'activation de l'activit prot ase de C1r, d clenchant la cascade du compl ment. Les r cepteurs 10-20 du compl ment et les r cepteurs Fc contribuent tous deux l' limination des complexes immunitaires de la circulation. Les r cepteurs Fc conf rent des fonctions effectrices distinctes aux diff rents isotypes d'anticorps en interagissant avec leurs r gions Fc. L'une de ces fonctions est l' limination de la circulation des complexes antig ne :anticorps (complexes immuns), qui peuvent inclure des toxines, ou des d bris de cellules h tes mortes et de micro-organismes, li s par des anticorps neutralisants. Les complexes immuns peuvent tre limin s par la liaison de la r gion Fc de l'anticorps aux r cepteurs Fc exprim s sur diverses cellules phagocytaires dans les tissus. Cette clairance est galement facilit e par l'activation du compl ment (d crite dans la derni re section), qui se produit lorsque la r gion Fc active C1q. Le d p t de C4b et C3b sur le complexe immunitaire facilite l' limination en se liant au r cepteur du compl ment 1 (CR1) la surface des rythrocytes (voir la section 2-13 pour une description des diff rents types de r cepteurs du compl ment). Les rythrocytes transportent les complexes li s de l'antig ne, de l'anticorps et du compl ment au foie et la rate. Ici, les macrophages portant CR1 et Fc CR1 la surface des rythrocytes joue un r le important dans l' limination des complexes immuns de la circulation. Les complexes immuns se lient CR1 sur les rythrocytes, qui les transportent vers le foie et la rate, o ils sont limin s par les macrophages exprimant des r cepteurs pour les composants Fc et du compl ment li . Les r cepteurs liminent les complexes de la surface de l' rythrocyte sans d truire la cellule, puis d gradent les complexes (Fig. 10.37). M me les agr gats plus gros d'antig nes particulaires, tels que les bact ries, les virus et les d bris cellulaires, peuvent tre recouverts de compl ment, capt s par les rythrocytes et transport s vers la rate pour tre d truits. Les complexes immuns enrob s de compl ment qui ne sont pas retir s de la circulation ont tendance se d poser dans les membranes basales des petits vaisseaux sanguins, notamment ceux du glom rule r nal, o le sang est filtr pour former de l'urine. Les complexes immuns qui traversent la membrane basale du glom rule se lient CR1 pr sent sur les podocytes r naux, des cellules qui se trouvent sous la membrane basale. L'importance fonctionnelle de ces r cepteurs dans le rein est inconnue ; Cependant, ils ont un r le important dans la pathologie de certaines maladies auto-immunes. Dans la maladie auto-immune du lupus ryth mateux diss min (LED) (voir Section 15-16), des niveaux excessifs de complexes immuns circulants entra nent leur d p t en grande quantit sur les podocytes, endommageant le glom rule ; L'insuffisance r nale est le principal danger dans cette maladie. Le facteur de risque g n tique le plus important du LED est le d ficit en C1q, bien que cela soit tr s rare. Des mutations dans les r cep |
Immunologie de Janeway | teurs du compl ment 2 et 3 et le r cepteur Fc Fc RIIIa sont galement associ es une susceptibilit accrue d velopper le lupus, ce qui implique l'implication des r cepteurs du compl ment et des voies FcR dans l' limination des complexes immunitaires. Les complexes antig ne :anticorps peuvent galement tre une cause de pathologie chez les patients pr sentant des d ficiences dans les composants pr coces du compl ment (C1, C2 et C4). Ces d ficiences font en sorte que la voie classique du compl ment n'est pas activ e correctement et que les complexes immunitaires ne sont pas limin s efficacement parce qu'ils ne sont pas marqu s avec le compl ment. Ces patients souffrent galement de l sions tissulaires la suite d'un d p t de complexes immunitaires, en particulier dans les reins. R sum . La r ponse anticorps d pendante des lymphocytes T commence par la s cr tion d'IgM, mais progresse rapidement vers la production de classes d'anticorps suppl mentaires. Chaque classe est sp cialis e la fois dans sa localisation dans le corps et dans les fonctions qu'elle peut remplir. Les anticorps IgM se trouvent principalement dans le sang ; Ils sont pentam res dans leur structure. Les IgM sont sp cialis es pour activer efficacement le compl ment lors de la liaison de l'antig ne et pour compenser la faible affinit d'un site de liaison typique de l'antig ne IgM. Les anticorps IgG ont g n ralement une affinit plus lev e et se trouvent dans le sang et dans le liquide extracellulaire, o ils peuvent neutraliser les toxines, les virus et les bact ries, les opsoniser pour la phagocytose et activer le syst me du compl ment. Les anticorps IgA sont synth tis s sous forme de monom res, qui p n trent dans le sang et les fluides extracellulaires, ou ils sont s cr t s sous forme de mol cules dim riques par les plasmocytes dans la lamina propria de divers tissus muqueux. Les dim res d'IgA sont transport s de mani re s lective travers la couche pith liale dans des sites tels que la lumi re de l'intestin, o ils neutralisent les toxines et les virus et bloquent l'entr e des bact ries travers l' pith lium intestinal. La plupart des anticorps IgE sont li s la surface des mastocytes qui r sident principalement juste sous la surface du corps ; La liaison de l'antig ne cette IgE d clenche des r actions de d fense locale. Les anticorps peuvent d fendre l'organisme contre les agents pathog nes extracellulaires et leurs produits toxiques de plusieurs fa ons. La plus simple consiste interagir directement avec des agents pathog nes ou leurs produits, par exemple en se liant aux sites actifs des toxines et en les neutralisant ou en bloquant leur capacit se lier aux cellules h tes par le biais de r cepteurs sp cifiques. Lorsque les anticorps de l'isotype appropri se lient aux antig nes, ils peuvent activer la voie classique du compl ment, qui conduit Fig. 10.37 L' rythrocyte CR1 aide liminer les complexes immunitaires de la circulation. De petits complexes antig ne :anticorps se forment dans la circulation Dans la rate et le foie, les cellules phagocytaires liminent les complexes immuns de la surface des rythrocytes Le r cepteur du compl ment CR1 sur les rythrocytes lie les complexes immuns via C3b CR1 li l' limination de l'agent pathog ne par les diff rents m canismes d crits au chapitre 2. Les complexes immunitaires solubles de l'antig ne et de l'anticorps fixent galement le compl ment et sont limin s de la circulation via les r cepteurs du compl ment sur les globules rouges. La destruction des agents pathog nes enrob s d'anticorps via les r cepteurs Fc. La neutralisation des toxines, des virus ou des bact ries par des anticorps de haute affinit peut prot ger contre l'infection, mais ne r sout pas, elle seule, le probl me de l' limination des agents pathog nes et de leurs produits de l'organisme. De plus, de nombreux agents pathog nes ne peuvent pas tre neutralis s par des anticorps et doivent tre d truits par d'autres moyens. De nombreux anticorps sp cifiques aux agents pathog nes ne se lient pas aux cibles neutralisantes la surface des agents pathog nes et doivent donc tre li s d'autres m canismes effecteurs pour jouer leur r le dans la d fense de l'h te. Nous avons d j vu comment la liaison de l'anticorps l'antig ne peut activer le compl ment. Un autre m canisme de d fense important est l'activation d'une vari t de cellules effectrices accessoires portant des r cepteurs appel s r cepteurs Fc parce qu'elles sont sp cifiques de la partie Fc des anticorps. Ces r cepteurs facilitent la phagocytose des agents pathog nes extracellulaires li s aux anticorps par les macrophages, les cellules dendritiques et les neutrophiles. D'autres cellules non phagocytaires du syst me immunitaire cellules NK, osinophiles, basophiles et mastocytes (voir Fig. 1.8) sont d clench es pour s cr ter des m diateurs stock s lorsque leurs r cepteurs Fc sont engag s par des agents pathog nes enrob s d'anticorps. Ces m |
Immunologie de Janeway | canismes maximisent l'efficacit de tous les anticorps, quel que soit l'endroit o ils se lient. 10-21 Les r cepteurs Fc des cellules accessoires sont des r cepteurs de signalisation sp cifiques des immunoglobulines de diff rentes classes. Les r cepteurs Fc sont une famille de mol cules de surface cellulaire qui se lient la partie Fc des immunoglobulines. Chaque membre de la famille Fc reconna t l'immunoglobuline d'un ou de quelques isotypes cha ne lourde troitement apparent s gr ce un domaine de reconnaissance sur la cha ne du r cepteur Fc. La plupart des r cepteurs Fc sont eux-m mes membres de la superfamille des g nes des immunoglobulines. Diff rents types de cellules portent diff rents ensembles de r cepteurs Fc, et l'isotype de l'anticorps d termine donc quels types de cellules seront engag s dans une r ponse donn e. Les diff rents r cepteurs Fc, les cellules qui les expriment et leurs sp cificit s pour diff rentes classes d'anticorps sont illustr s la figure 10.38. La plupart des r cepteurs Fc fonctionnent dans le cadre d'un complexe multisous-unit . Seule la cha ne est n cessaire la reconnaissance des anticorps ; les autres cha nes sont n cessaires au transport du r cepteur la surface de la cellule et la transduction du signal lorsqu'une r gion Fc est li e. Certains r cepteurs Fc , le r cepteur Fc I et le r cepteur haute affinit pour les IgE (Fc RI) utilisent tous une cha ne pour la signalisation. Cette cha ne, qui est troitement li e la cha ne du complexe r cepteur des lymphocytes T (voir Section 7-7), s'associe de mani re non covalente la cha ne de liaison Fc. Le Fc RII-A humain est un r cepteur cha ne unique dans lequel le domaine cytoplasmique de la cha ne remplace la fonction de la cha ne . Fc RII-B1 et Fc RII-B2 sont galement des r cepteurs cha ne unique, mais fonctionnent comme des r cepteurs inhibiteurs parce qu'ils contiennent un ITIM qui engage l'inositol 5'-phosphatase SHIP (voir Section 7-25). La fonction la plus importante des r cepteurs Fc est l'activation des cellules accessoires pour attaquer les agents pathog nes, mais ils contribuent galement d'autres mani res aux r ponses immunitaires. Par exemple, les r cepteurs Fc RII-B r gulent n gativement les activit s des lymphocytes B, des mastocytes, des macrophages et des neutrophiles en ajustant le seuil partir duquel les complexes immuns activeront ces cellules. Les r cepteurs Fc exprim s par les cellules dendritiques leur permettent d'ing rer efficacement des complexes antig ne :anticorps et ainsi de traiter ces antig nes et de pr senter leurs peptides aux lymphocytes T. ReceptorFc RI Fc RI (CD89) Type cellulaire Structure de liaison Macrophages Neutrophiles osinophiles IgG1 108 M 1 2 106 M 1 2 106 M 1 1) IgG1=IgG3 2) IgG4 3) IgG2 Ordre d'af nit Macrophages Neutrophiles osinophiles Plaquettes Cellules de Langerhans Macrophages Neutrophiles osinophiles Cellules B Mastocytes IgG1 IgG1 IgG1 ITIM IgG1=IgG3 IgA1=IgA2 Cellules NK osinophiles Macrophages Neutrophiles Mastocytes IgG1 Mastocytes Basophiles IgE IgA1, IgA2 IgA, IgM Fc RII-A (CD32) Fc RIII (CD16) Fc RI (CD64) Fc RII- B2 (CD32) Fc RII-B1 (CD32) ou Effet de la ligature Absorption Stimulation Activation de l' clatement respiratoire Induction de la destruction Absorption Lib ration de granules ( osinophiles) Absorption Inhibition de la stimulation Pas d'absorption Inhibition de la stimulation Induction de la destruction (cellules NK) Absorption Induction de la destruction AbsorptionS cr tion de granules Macrophages osinophiles Neutrophiles Macrophages Cellules B osinophiles Cellules B 72 kDa 40 kDa Domaine de type 50 70 kDa or Fc / RFc RII (CD23) 45 kDa 33 kDa 9 kDa 9 kDa 55 75 kDa 70 kDa N lectine trim re de domaine D granulation IgE 1) IgG1 2) IgG3=IgG2* 3) IgG4 1) IgG1=IgG3 2) IgG4 3) IgG2 2 106 M 1 1) IgG1=IgG3 2) IgG4 3) IgG2 1) IgM 2) IgA 5 105 M 1 3 109 M 12 7 107 M 1 (trim re) 2 7 106 M 1 (monom re) 1010 M 1 107 M 1 Fig. 10.38 Des r cepteurs distincts pour la r gion Fc de la membrane glycosylphosphatidylinositol s'ancrent sans cha nes , diff rentes classes d'immunoglobulines sont exprim es sur diff rentes alors que dans les cellules NK, il s'agit d'une mol cule transmembranaire associ e des cellules accessoires. La structure des sous-unit s et les propri t s de liaison des cha nes . Le Fc RII-B1 diff re du Fc RII-B2 par la pr sence de ces r cepteurs et les types de cellules qui les expriment sont mis en vidence. Tous les exons suppl mentaires dans la r gion intracellulaire (indiqu s en jaune sont les membres de la superfamille des immunoglobulines sauf Fc RII, qui est le triangle). Cet exon emp che le Fc RII-B1 d' tre internalis , est une lectine et peut former des trimers. La composition exacte de la cha ne apr s r ticulation. Les affinit s de liaison sont tir es des donn es sur lesquelles tout r cepteur peut varier d'un type de cellule un autre. Pour les r cepteu |
Immunologie de Janeway | rs humains. *Seuls certains allotypes de Fc RII-A se lient IgG2. Par exemple, Fc RIII dans les neutrophiles est exprim sous la forme d'une mol cule avec un osinophile, le poids mol culaire de la cha ne CD89 est de 70 100 kDa. Les virus enrob s d'anticorps qui p n trent dans le cytoplasme sont limin s par un syst me qui utilise une nouvelle classe de r cepteurs Fc appel e TRIM21 (motif tripartite contenant 21) qui est exprim e par une vari t de types de cellules immunitaires et non immunitaires. TRIM21 est un r cepteur IgG cytosolique qui a une affinit plus lev e pour les IgG que tout autre r cepteur Fc, et il a galement une activit E3 ligase. Lorsqu'un virus li aux IgG p n tre dans le cytoplasme, TRIM21 se fixe l'anticorps et utilise son activit E3 ligase pour ubiquitiner les prot ines virales. Cela conduit la d gradation prot asomale des virions dans le cytosol avant que la traduction des g nes cod s par le virus puisse se produire. Les r cepteurs 10-22 Fc sur les phagocytes sont activ s par des anticorps li s la surface des agents pathog nes et permettent aux phagocytes d'ing rer et de d truire les agents pathog nes. Les cellules porteuses de Fc les plus importantes dans les r ponses immunitaires humorales sont les cellules phagocytaires des lign es monocytaires et my locytaires, en particulier les macrophages et les neutrophiles. De nombreuses bact ries sont directement reconnues, ing r es et d truites par les phagocytes, et ces bact ries ne sont pas pathog nes chez les individus normaux. Cependant, certains agents pathog nes bact riens ont des capsules polysaccharides, une grande structure qui se trouve l'ext rieur de la membrane cellulaire bact rienne et r siste l'engloutissement direct par les phagocytes. Ces agents pathog nes ne deviennent sensibles la phagocytose que lorsqu'ils sont enrob s d'anticorps et de compl ment qui engagent les r cepteurs Fc ou Fc et le r cepteur du compl ment CR1 sur les cellules phagocytaires, d clenchant ainsi l'absorption bact rienne (Fig. 10.39). La stimulation Les membranes des macrophages fusionnent, cr ant une v sicule enferm e dans une membrane, le phagosome Les lysosomes fusionnent avec ces v sicules, d livrant des enzymes qui d gradent la bact rie Lorsque C3b se lie CR1 et que l'anticorps se lie au r cepteur Fc, les bact ries sont phagocyt es La bact rie est enrob e d'anticorps Fc du compl ment et des anticorps IgGC3bbacteriummacrophagelysosomeCR1 Fig. 10.39 Les r cepteurs Fc et du compl ment sur les phagocytes d clenchent l'absorption et la d gradation des bact ries enrob es d'anticorps. De nombreuses bact ries r sistent la phagocytose par les macrophages et les neutrophiles. Cependant, les anticorps li s ces bact ries permettent ces derni res d' tre ing r es et d grad es par l'interaction des multiples domaines Fc dispos s la surface bact rienne avec les r cepteurs Fc la surface des phagocytes. Le rev tement d'anticorps induit galement l'activation du syst me du compl ment et la liaison des composants du compl ment la surface bact rienne. Ceux-ci peuvent interagir avec les r cepteurs du compl ment (par exemple, CR1) sur le phagocyte. Les r cepteurs Fc et les r cepteurs du compl ment entrent en synergie pour induire la phagocytose. Les bact ries enrob es d'anticorps IgG et de compl ment sont donc plus facilement ing r es que celles enrob es d'IgG seules. La liaison des r cepteurs Fc et du compl ment signale au phagocyte d'augmenter le taux de phagocytose, de fusionner les lysosomes avec les phagosomes et d'augmenter son activit bact ricide. Pas d'activation du macrophage, pas de destruction de la bact rie L'activation du macrophage, conduisant la phagocytose et la destruction de la bact rie L'immunoglobuline libre ne r ticule pas les r cepteurs Fc L'agr gation de l'immunoglobuline la surface bact rienne permet la r ticulation des r cepteurs Fc R cepteurs Fc R cepteur Fc Bact rie macrophage de phagocytose par des antig nes enrob s de compl ment se liant aux r cepteurs du compl ment est particuli rement importante au d but de la r ponse immunitaire, avant que des anticorps isotype interchang aient t fabriqu s. Les polysaccharides capsulaires appartiennent la classe TI-2 d'antig nes ind pendants du thymus, et peuvent donc stimuler la production pr coce d'anticorps IgM, qui sont tr s efficaces pour activer le syst me du compl ment. La liaison des IgM aux bact ries encapsul es d clenche ainsi l'opsonisation de ces bact ries par le compl ment et leur ingestion et destruction rapides par les phagocytes porteurs de r cepteurs du compl ment. R cemment, Fc / R a t d couvert comme un r cepteur qui se lie la fois aux IgA et aux IgM. Fc / R est exprim principalement sur les macrophages et les lymphocytes B dans la lamina propria de l'intestin et dans les centres germinaux. On pense qu'il joue un r le dans l'endocytose des anticorps IgM complex s avec des bact ries telles que Staphylococcus aureus. L'activ |
Immunologie de Janeway | ation des phagocytes peut initier une r ponse inflammatoire qui provoque des l sions tissulaires, et donc les r cepteurs Fc sur les phagocytes doivent tre capables de distinguer les mol cules d'anticorps li es un agent pathog ne du nombre beaucoup plus important de mol cules d'anticorps libres qui ne sont li es rien. Cette distinction est rendue possible par l'agr gation d'anticorps qui se produit lorsqu'ils se lient des antig nes multim riques ou des antig nes particulaires multivalents tels que les virus et les bact ries. Les r cepteurs Fc individuels la surface d'une cellule se lient des monom res d'anticorps libres de faible affinit , mais lorsqu'ils sont pr sent s avec une particule enrob e d'anticorps, la liaison simultan e de plusieurs r cepteurs Fc entra ne une liaison de haute avidit , et c'est le principal m canisme par lequel les anticorps li s sont distingu s de l'immunoglobuline libre (Fig. 10.40). Le r sultat est que les r cepteurs Fc permettent aux cellules de d tecter les agents pathog nes via les mol cules d'anticorps qui leur sont li es. Les r cepteurs Fc donnent donc aux cellules phagocytaires qui manquent de sp cificit intrins que la capacit d'identifier et d' liminer des agents pathog nes sp cifiques et leurs produits des espaces extracellulaires. Fig. 10.40 L'anticorps li se distingue de l'immunoglobuline libre par son tat d'agr gation. Les mol cules d'immunoglobulines libres se lient la plupart des r cepteurs Fc avec une tr s faible affinit et ne peuvent pas r ticuler les r cepteurs Fc. L'immunoglobuline li e l'antig ne, cependant, se lie aux r cepteurs Fc avec une grande avidit , car plusieurs mol cules d'anticorps li es la m me surface se lient plusieurs r cepteurs Fc la surface de la cellule accessoire. Cette r ticulation du r cepteur Fc envoie un signal pour activer la cellule qui le porte. Avec les r cepteurs Fc qui ont des ITIM, le r sultat est l'inhibition. La phagocytose est grandement renforc e par les interactions entre les mol cules qui recouvrent un micro-organisme opsonis et les r cepteurs la surface du phagocyte. Lorsqu'un agent pathog ne enrob d'anticorps se lie aux r cepteurs Fc , par exemple, la surface cellulaire du phagocyte s' tend autour de la surface de l'agent pathog ne par liaison successive des r cepteurs Fc aux r gions Fc de l'anticorps li es l'agent pathog ne. Il s'agit d'un processus actif qui est d clench par la stimulation des r cepteurs Fc . La phagocytose conduit l'enfermement de l'agent pathog ne (ou particule) dans une v sicule cytoplasmique acidifi e le phagosome. Celui-ci fusionne ensuite avec un ou plusieurs lysosomes pour g n rer un phagolysosome ; Les enzymes lysosomales sont lib r es l'int rieur de la v sicule, o elles d truisent la bact rie (voir Fig. 10.39). Le processus de destruction intracellulaire par les phagocytes a t d crit plus en d tail au chapitre 3. Certaines particules sont trop grosses pour qu'un phagocyte puisse les ing rer ; Les vers parasites en sont un exemple. Dans ce cas, le phagocyte se fixe la surface du parasite enrob d'anticorps via ses r cepteurs Fc , Fc ou Fc , et le contenu des granules s cr toires ou des lysosomes du phagocyte est lib r par exocytose. Le contenu est d charg directement sur la surface du parasite et l'endommage. Ainsi, la stimulation des r cepteurs Fc et Fc peut d clencher soit l'internalisation des particules externes par phagocytose, soit l'externalisation des v sicules internes par exocytose. Les principaux leucocytes impliqu s dans la destruction des bact ries sont les macrophages et les neutrophiles, tandis que les grands parasites tels que les helminthes sont g n ralement attaqu s par des osinophiles (Fig. 10.41), des cellules non phagocytaires qui peuvent se lier des parasites enrob s d'anticorps via plusieurs r cepteurs Fc diff rents, y compris le r cepteur Fc de faible affinit pour les IgE, CD23 (voir Fig. 10.38). La r ticulation de ces r cepteurs par des surfaces recouvertes d'anticorps active l' osinophile pour lib rer son contenu en granules, qui comprend des prot ines toxiques pour les parasites (voir Fig. 14.10). La r ticulation par l'antig ne des IgE li es la haute affinit Fc RI sur les mastocytes et les basophiles entra ne galement une exocytose de leur contenu en granules, comme nous le d crivons ci-dessous. Les r cepteurs 10-23 Fc activent les cellules NK pour d truire les cibles enrob es d'anticorps. Les cellules infect es par le virus sont g n ralement d truites par les lymphocytes T qui reconnaissent les peptides d riv s du virus li s aux mol cules du CMH la surface des cellules. Les cellules infect es par certains virus signalent galement la pr sence d'une infection intracellulaire en exprimant leur surface des prot ines, telles que des prot ines d'enveloppe virale, qui peuvent tre reconnues par des anticorps produits l'origine contre la particule virale. Les cellules h tes avec des anticorps qui leur son |
Immunologie de Janeway | t li s peuvent tre tu es par une cellule non T et non B sp cialis e de la lign e lympho de appel e cellule tueuse naturelle (cellule NK), que nous avons rencontr e au chapitre 3. Les cellules NK sont de grandes cellules avec des granules intracellulaires pro minents et constituent une petite fraction des lymphocytes du sang p riph rique. Bien qu'appartenant la lign e lympho de, les cellules NK expriment un r pertoire limit de r cepteurs invariants reconnaissant une gamme de ligands induits sur des cellules anormales, telles que celles infect es par des virus ; Les cellules NK sont consid r es comme faisant partie de l'immunit inn e (voir Section 3-25). Lors de la reconnaissance d'un ligand, la cellule NK tue directement la cellule cible sans avoir besoin d'anticorps. Bien qu'elles aient t d couvertes pour leur capacit tuer certaines cellules tumorales, les cellules NK jouent un r le important dans l'immunit inn e dans les premiers stades de l'infection virale. En plus de cette fonction inn e, les cellules NK peuvent reconna tre et d truire les cellules cibles enrob es d'anticorps dans un processus appel cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC). Celle-ci est d clench e lorsque l'anticorps li la surface d'une cellule interagit avec les r cepteurs Fc de la cellule NK (Fig. 10.42). Les cellules NK expriment le r cepteur Fc RIII (CD16), qui reconna t les sous-classes IgG1 et IgG3. Le m canisme de destruction est analogue celui des lymphocytes T cytotoxiques, impliquant la lib ration de granules cytoplasmiques contenant de la perforine et des granzymes (voir Section 9-31). Il a t d montr que l'ADCC joue un r le dans la d fense contre Fig. 10.41 osinophiles attaquant une larve de schistosome en pr sence du s rum d'un patient infect . Les gros parasites, tels que les vers, ne peuvent pas tre ing r s par les phagocytes ; cependant, lorsque le ver est recouvert d'un anticorps, les osinophiles peuvent l'attaquer en se liant via leurs r cepteurs Fc pour les IgG et les IgA. Des attaques similaires sur de grandes cibles peuvent tre mont es par d'autres cellules porteuses de r cepteurs Fc. Ces cellules lib rent le contenu toxique de leurs granules directement sur la cible, un processus connu sous le nom d'exocytose. Photographie reproduite avec l'aimable autorisation de A. Butterworth. Fig. 10.42 Les cellules cibles enrob es d'anticorps peuvent tre tu es par les cellules qui rencontrent des cellules recouvertes d'anticorps IgG, elles tuent rapidement les cellules NK dans les cellules cibles de cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps. L'ADCC n'est qu'une des fa ons dont les cellules NK peuvent contribuer (ADCC). Les cellules NK (voir chapitre 3) sont de grandes d fenses granulaires de l'h te non T et non B. cellules lympho des qui ont Fc RIII (CD16) leur surface. Lorsque ces infections par des virus, et repr sente un autre m canisme par lequel les anticorps peuvent diriger une attaque sp cifique de l'antig ne par une cellule effectrice qui elle-m me manque de sp cificit pour l'antig ne. 10-24 Les mastocytes et les basophiles se lient aux anticorps IgE via le r cepteur Fc de haute affinit . Lorsque des agents pathog nes traversent les barri res pith liales et tablissent un foyer local d'infection, l'h te doit mobiliser ses d fenses et les diriger vers le site de croissance de l'agent pathog ne. L'une des fa ons d'y parvenir est d'activer les cellules appel es mastocytes. Les mastocytes sont de grandes cellules contenant des granules cytoplasmiques distinctifs qui contiennent un m lange de m diateurs chimiques, y compris l'histamine, qui agissent rapidement pour rendre les vaisseaux sanguins locaux plus perm ables. Les mastocytes ont un aspect distinctif apr s coloration au bleu de toluidine, ce qui les rend facilement identifiables dans les tissus (voir Fig. 1.8). On les trouve en concentrations particuli rement lev es dans les tissus conjonctifs vascularis s juste sous les surfaces pith liales, y compris les tissus sous-muqueux des voies gastro-intestinales et respiratoires et le derme de la peau. Les mastocytes ont des r cepteurs Fc sp cifiques pour les IgE (Fc RI) et les IgG (Fc RIII), et peuvent tre activ s pour lib rer leurs granules et s cr ter des m diateurs inflammatoires lipidiques et des cytokines via des anticorps li s ces r cepteurs. La plupart des r cepteurs Fc se lient de mani re stable aux r gions Fc des anticorps uniquement lorsque les anticorps ont eux-m mes li l'antig ne, et la r ticulation de plusieurs r cepteurs Fc est n cessaire pour une liaison forte. En revanche, Fc RI se lie aux monom res d'anticorps IgE avec une tr s grande affinit , soit environ 1010 M 1. Ainsi, m me aux faibles niveaux d'IgE circulantes pr sents chez les individus normaux, une partie substantielle des IgE totales est li e au Fc RI sur les mastocytes dans les tissus et sur les basophiles circulants. Bien que les mastocytes soient g n rale |
Immunologie de Janeway | ment associ s de mani re stable aux IgE li es, cela ne les active pas en soi, pas plus que la liaison de l'antig ne monom re aux IgE. L'activation des mastocytes ne se produit que lorsque les IgE li es sont r ticul es par des antig nes multivalents. Ce signal active le mastocyte pour lib rer le contenu de ses granules, ce qui se produit en quelques secondes (Fig. 10.43), synth tiser et lib rer des m diateurs lipidiques tels que la prostaglandine D2 et le leucotri ne C4, et s cr ter des cytokines telles que le TNF- , initiant ainsi une r ponse inflammatoire locale. La d granulation lib re galement de l'histamine stock e, ce qui augmente le flux sanguin local et la perm abilit vasculaire ; Cela conduit rapidement une accumulation Le mastocyte au repos a des granules qui contiennent de l'histamine et d'autres m diateurs infamimatoires Antig ne multivalent r ticul Anticorps IgE li , provoquant la lib ration du contenu des granules Anticorps Fc RI IgE Mastocyte au repos Mastocyte activ Fig. 10.43 La r ticulation des anticorps IgE la surface des mastocytes entra ne une lib ration rapide de m diateurs inflammatoires. Les mastocytes sont de grandes cellules pr sentes dans le tissu conjonctif et se distinguent par leurs granules s cr toires, qui contiennent de nombreux m diateurs inflammatoires. Ils se lient de mani re stable aux anticorps IgE monom res par l'interm diaire du r cepteur de tr s haute affinit Fc RI. La r ticulation antig nique des mol cules d'anticorps IgE li es d clenche une d granulation rapide, lib rant des m diateurs inflammatoires dans les tissus environnants. Ces m diateurs d clenchent une inflammation locale, qui recrute des cellules et des prot ines n cessaires la d fense de l'h te vers les sites d'infection. Ces cellules sont galement d clench es lors de r actions allergiques lorsque les allerg nes se lient aux IgE sur les mastocytes. Photographies avec l'aimable autorisation de A.M. Dvorak. des prot ines liquides et sanguines, y compris les anticorps, dans les tissus environnants. Peu de temps apr s, il y a un afflux de cellules transmissibles par le sang telles que les neutrophiles et, plus tard, les monocytes, les osinophiles et les lymphocytes effecteurs. Cet afflux peut durer de quelques minutes quelques heures et produit une r ponse inflammatoire au site de l'infection. Ainsi, les mastocytes font partie des d fenses de premi re ligne de l'h te contre les agents pathog nes qui p n trent dans le corps travers les barri res pith liales. Ils ont galement une importance m dicale en raison de leur implication dans les r ponses allergiques m di es par les IgE, qui sont discut es au chapitre 14. Dans les r ponses allergiques, les mastocytes sont activ s de la mani re d crite ci-dessus par l'exposition des antig nes normalement inoffensifs (allerg nes), tels que le pollen, auxquels l'individu a d j d velopp une r ponse immunitaire sensibilisante qui produit des IgE sp cifiques des allerg nes. L'activation des cellules accessoires m di e par les IgE 10-25 joue un r le important dans la r sistance l'infection parasitaire. On pense que les mastocytes remplissent au moins trois fonctions importantes dans la d fense de l'h te. Tout d'abord, leur emplacement pr s des surfaces corporelles leur permet de recruter la fois des l ments sp cifiques l'agent pathog ne, tels que les lymphocytes sp cifiques de l'antig ne, et des l ments effecteurs non sp cifiques, tels que les neutrophiles, les macrophages, les basophiles et les osinophiles, vers les sites o les agents infectieux sont les plus susceptibles de p n trer dans le milieu interne. Deuxi mement, l'inflammation qu'ils provoquent augmente le flux de lymphe des sites de d p t d'antig ne vers les ganglions lymphatiques r gionaux, o les lymphocytes na fs sont d'abord activ s. Troisi mement, la capacit des mastocytes d clencher la contraction musculaire peut contribuer l'expulsion physique des agents pathog nes des poumons ou de l'intestin. Les mastocytes r agissent rapidement la liaison de l'antig ne aux anticorps IgE li s la surface, et leur activation conduit l'initiation d'une r ponse inflammatoire et au recrutement et l'activation de basophiles et d' osinophiles, qui contribuent davantage la r ponse inflammatoire (voir chapitre 14). Il est de plus en plus vident que ces r ponses m di es par les IgE sont cruciales pour se d fendre contre l'infestation parasitaire. Un r le des mastocytes dans l' limination des parasites est sugg r par l'accumulation de mastocytes dans l'intestin, connue sous le nom de mastocytose, qui accompagne l'infection par les helminthes, et par les observations chez les souris mutantes W/WV, qui pr sentent une profonde d ficience des mastocytes caus e par une mutation du g ne c-kit. Ces souris mutantes pr sentent une clairance alt r e des n matodes intestinaux Trichinella spiralis et Strongyloides. La clairance de Strongyloides est encore plus alt r e chez les souris W/WV |
Immunologie de Janeway | qui manquent d'IL-3 et ne produisent donc pas de basophiles. Ainsi, les mastocytes et les basophiles semblent contribuer la d fense contre ces parasites helminthiques. D'autres preuves soulignent l'importance des anticorps IgE et des osinophiles dans la d fense contre les parasites. L'infection par certains types de parasites multicellulaires, en particulier les helminthes, est fortement associ e la production d'anticorps IgE et la pr sence d'un nombre anormalement lev d' osinophiles ( osinophilie) dans le sang et les tissus. De plus, des exp riences chez la souris montrent que l'appauvrissement des osinophiles par les antis rums anti- osinophiles polyclonaux augmente la gravit de l'infection par l'helminthe parasite Schistosoma mansoni. Les osinophiles semblent tre directement responsables de la destruction des helminthes ; L'examen des tissus infect s a montr que les osinophiles d granul s adh rent aux helminthes, et des exp riences in vitro ont montr que les osinophiles peuvent tuer S. mansoni en pr sence d'anticorps anti-IgG ou IgA anti-schistosomes (voir Fig. 10.41). Le r le des IgE, des mastocytes, des basophiles et des osinophiles peut galement tre observ dans la r sistance l'alimentation des tiques ixodides suceuses de sang. La peau au site d'une morsure de tique pr sente des mastocytes d granul s et une accumulation de basophiles et d' osinophiles d granul s, un indicateur d'activation r cente. La r sistance ult rieure l'alimentation de ces tiques se d veloppe apr s la premi re exposition, sugg rant un m canisme immunologique sp cifique. Les souris d ficientes en mastocytes ne montrent pas une telle r sistance acquise aux tiques, et chez les cobayes, la d pl tion en basophiles ou en osinophiles par des anticorps polyclonaux sp cifiques r duit galement la r sistance l'alimentation par les tiques. Enfin, des exp riences sur des souris ont montr que la r sistance aux tiques est m di e par des anticorps IgE sp cifiques. Ainsi, de nombreuses tudes cliniques et exp riences soutiennent un r le pour ce syst me d'IgE li la haute affinit Fc RI dans la r sistance de l'h te aux agents pathog nes qui p n trent travers les pith liums ou les exoparasites tels que les tiques qui le franchissent. R sum . Les agents pathog nes enrob s d'anticorps sont reconnus par les cellules effectrices par le biais de r cepteurs Fc qui se lient un ensemble de r gions constantes (portions Fc) fournies par les anticorps li s l'agent pathog ne. La liaison active la cellule et d clenche la destruction de l'agent pathog ne, soit par phagocytose, soit par lib ration de granules, soit les deux. Les r cepteurs Fc comprennent une famille de prot ines, chacune d'entre elles reconnaissant les immunoglobulines d'isotypes particuliers. Les r cepteurs Fc sur les macrophages et les neutrophiles reconnaissent les r gions constantes des anticorps IgG ou IgA li s un agent pathog ne et d clenchent l'engloutissement et la destruction de ces bact ries. La liaison au r cepteur Fc induit galement la production d'agents microbicides dans les v sicules intracellulaires du phagocyte. Les osinophiles jouent un r le important dans l' limination des parasites trop gros pour tre engloutis ; ils portent des r cepteurs Fc sp cifiques pour la r gion constante des IgG, ainsi que des r cepteurs pour les IgE ; L'agr gation de ces r cepteurs d clenche la lib ration de substances toxiques la surface du parasite. Les cellules NK, les mastocytes tissulaires et les basophiles sanguins lib rent galement leur contenu en granules lorsque leurs r cepteurs Fc sont engag s. Le r cepteur de haute affinit des IgE est exprim de mani re constitutive par les mastocytes et les basophiles. Il diff re des autres r cepteurs Fc en ce qu'il peut se lier des anticorps monom res libres, permettant ainsi une r ponse imm diate aux agents pathog nes leur site de premi re entr e dans les tissus. Lorsque les IgE li es la surface d'un mastocyte sont agr g es en se liant l'antig ne, elles d clenchent la lib ration d'histamine et de nombreux autres m diateurs qui augmentent le flux sanguin vers les sites d'infection ; Il recrute ainsi des anticorps et des cellules effectrices sur ces sites. Les mastocytes se trouvent principalement sous les surfaces pith liales de la peau et sous la membrane basale des voies digestives et respiratoires. Leur activation par des substances inoffensives est responsable de nombreux sympt mes de r actions allergiques aigu s, comme nous le verrons au chapitre 14. R sum du chapitre 10. La r ponse immunitaire humorale l'infection implique la production d'anticorps par les plasmocytes d riv s des lymphocytes B, la liaison de cet anticorps l'agent pathog ne et l' limination de l'agent pathog ne par les cellules phagocytaires et les mol cules du syst me immunitaire humoral. La production d'anticorps n cessite g n ralement l'action de lymphocytes T auxiliaires sp cifiques d'un fragment peptidique de l'a |
Immunologie de Janeway | ntig ne reconnu par le lymphocyte B, un ph nom ne appel reconnaissance li e. Une cellule B activ e se d place d'abord vers la limite entre la zone T et la zone B dans les tissus lympho des secondaires, o elle peut rencontrer sa cellule T apparent e et commencer prolif rer. Certains lymphocytes B deviennent des plasmablastes, tandis que d'autres se d placent vers le centre germinal, o l'hypermutation somatique et la recombinaison de changement de classe ont lieu. Les lymphocytes B qui se lient l'antig ne avec la plus grande affinit sont s lectionn s pour leur survie et leur diff renciation, ce qui conduit la maturation de l'affinit de la r ponse anticorps. Les cytokines produites par les lymphocytes T auxiliaires dirigent le changement de classe, conduisant la production d'anticorps de diff rentes classes qui peuvent tre distribu s dans divers compartiments du corps. Les anticorps IgM sont produits au d but d'une infection par des lymphocytes B conventionnels et sont galement fabriqu s en l'absence d'infection par des sous-ensembles de lymphocytes B non conventionnels des endroits particuliers (en tant qu'anticorps naturels). Les IgM jouent un r le majeur dans la protection contre les infections dans la circulation sanguine, tandis que les isotypes s cr t s plus tard dans une r ponse immunitaire adaptative, tels que les IgG, diffusent dans les tissus. Les antig nes qui ont des d terminants antig niques tr s r p titifs et qui contiennent des mitog nes appel s antig nes TI peuvent provoquer des IgM et certaines IgG ind pendamment de l'aide des lymphocytes T, ce qui fournit une r ponse immunitaire protectrice pr coce. Les IgA multim res sont produites dans la lamina propria et sont transport es travers les surfaces pith liales, tandis que les IgE sont fabriqu es en petites quantit s et se lient avidement aux r cepteurs la surface des basophiles et des mastocytes. Les anticorps qui se lient avec une grande affinit aux sites critiques des toxines, des virus et des bact ries peuvent les neutraliser. Cependant, les agents pathog nes et leurs produits sont d truits et limin s de l'organisme en grande partie par absorption dans les phagocytes et d gradation l'int rieur de ces cellules. Les anticorps qui enrobent les agents pathog nes se lient aux r cepteurs Fc des phagocytes, qui sont ainsi d clench s pour engloutir et d truire l'agent pathog ne. La liaison des r gions C des anticorps aux r cepteurs Fc sur d'autres cellules conduit l'exocytose des m diateurs stock s ; ceci est particuli rement important dans les infections parasitaires, dans lesquelles les mastocytes exprimant Fc sont d clench s par la liaison de l'antig ne l'anticorps IgE pour lib rer des m diateurs inflammatoires directement sur les surfaces du parasite. Les anticorps peuvent galement initier la destruction des agents pathog nes en activant le syst me du compl ment. Les composants du compl ment peuvent opsoniser les agents pathog nes pour qu'ils soient absorb s par les phagocytes et recruter des phagocytes vers les sites d'infection. Les r cepteurs des composants du compl ment et les r cepteurs Fc entrent souvent en synergie pour activer l'absorption et la destruction des agents pathog nes et des complexes immunitaires. Ainsi, la r ponse immunitaire humorale est cibl e sur l'agent pathog ne infectieux par la production d'anticorps sp cifiques ; Cependant, les actions effectrices de cet anticorps sont d termin es par son isotype cha ne lourde. Questionne. 10.1 Choix multiple : Lequel des l ments suivants n'est pas une fonction effectrice d'anticorps ? A. Opsonisation B. Neutralisation C. Activation du compl ment D. Reconnaissance li e E. Cytotoxicit des cellules NK F. D granulation des mastocytes 10.2 R ponse courte : Le vaccin Haemophilus influenzae de type b (Hib) tait initialement compos uniquement de la capsule polysaccharidique de l'organisme, mais celle-ci n'a pas r ussi d velopper de puissantes r ponses anticorps. Cependant, la conjugaison directe du polysaccharide de Hib une anatoxine t tanique ou dipht rique a produit des r ponses anticorps tr s puissantes contre Hib, et est la formulation actuelle du vaccin. Indiquez quel ph nom ne immunologique est exploit en conjuguant le polysaccharide d riv de la capsule Hib une anatoxine, et comment il fonctionne pour provoquer une r ponse anticorps puissante. 10.3 Appariement : Au cours des r ponses anticorps d pendantes T, de nombreuses interactions r cepteur/ligand et des v nements de signalisation des cytokines se produisent entre les cellules TFH et les cellules B activ es. Pour la liste suivante des r cepteurs/ligands de surface et des cytokines, indiquez s'ils sont produits par les lymphocytes T (T), les lymphocytes B (B), les deux (TB) ou aucun des deux (N) dans ce contexte. A. L'IL-21 B. ICOSL C. CD40L D. CD30L E. Peptide : MHC II F. CCL21 G. SLAM 10.4 Appariement : Appariement de la maladie humaine l'anomalie g n tique asso |
Immunologie de Janeway | ci e. A. Li l'X i. Transl sion polym rase lymphoprolif rative Pol B. Hyper IgM de type 2 ii. ATM (une kinase de la famille de l'immunod ficience ADN-PKcs) C. Xeroderma pigmentosum iii. Prot ine associ e au SLAM (SAP) D. Ataxie t langiectasie iv. Correspondance de la cytidine d saminase induite par l'activation (AID) 10.5 : Indiquez si les propri t s suivantes s'appliquent aux IgA, IgD, IgE, IgG et/ou IgM. Un. Produit pour la premi re fois lors de la r ponse humorale B. Monom re (principalement) C. Dim rique (principalement) D. Pentam re (principalement) E. Contient une cha ne en J F. Capable de provoquer un d p t de compl ment G. Plus abondant dans les surfaces muqueuses et les s cr tions H. Faible affinit I. Li aux mastocytes J. Se lie au r cepteur polym rique des immunoglobulines (pIgR) K. Se lie au r cepteur Fc n onatal (FcRn) 10.6 R ponse courte : En quoi TRIM21, une nouvelle classe de r cepteurs Fc, est-il diff rent des autres r cepteurs Fc ? 10.7 Choix multiple : Laquelle des fonctions suivantes n'est pas provoqu e par la liaison des anticorps aux r cepteurs Fc ? A. Cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC) via les cellules NK B. Phagocytose par les neutrophiles C. D granulation des mastocytes D. R gulation n gative de l'activit des lymphocytes B E. Ingestion de complexes immuns par les cellules dendritiques 10.8 Choix multiple : Laquelle des affirmations suivantes est fausse ? La survie na ve des lymphocytes B dans les follicules d pend de BAFF, qui signale par BAFF-R, TACI et BCMA pour induire l'expression de Bcl-2. Les sinus sous-capsulaires des ganglions lymphatiques et les sinus marginaux de la rate sont des zones fonctionnellement similaires remplies de macrophages sp cialis s qui retiennent mais ne dig rent pas les antig nes. C. La signalisation ICOS dans les lymphocytes T est essentielle l'ach vement de la diff renciation TFH et de l'expression des facteurs de transcription Bcl-6 et c-Maf. D. Les plasmablastes et les plasmocytes expriment tous deux des mol cules co-stimulatrices B7, des mol cules du CMH de classe II et des niveaux lev s de r cepteurs des lymphocytes B. Les cellules TFH d terminent le choix de l'isotype pour le changement de classe dans les r ponses anticorps d pendantes de T. 10.9 Vrai ou Faux : Les centres germinaux contiennent une zone claire et une zone sombre. Dans la zone lumineuse, les lymphocytes B prolif rent largement et sont appel s centroblastes. Ils y sont maintenus par la signalisation des chimiokines CXCL12-CXCR4 et subissent une hypermutation somatique conduisant une maturation d'affinit et un changement de classe. Dans la zone sombre, les lymphocytes B cessent de prolif rer et sont appel s centrocytes. Ici, ils sont maintenus par la signalisation des chimiokines CXCL13-CXCR5, expriment des niveaux plus lev s de r cepteurs de cellules B et interagissent largement avec les cellules TFH. 10.10 Choix multiple : Choisissez l' nonc correct : Les R-loops sont des structures form es au cours de l'hypermutation somatique qui favorisent l'accessibilit des r gions de l'immunoglobuline V l'AID. B. APE1 limine la cytosine d samin e pour cr er un r sidu abasique qui entra ne l'insertion al atoire d'une base lors du prochain cycle de r plication de l'ADN. C. Les mutations de d calage de cadre lors de la recombinaison de commutation de classe ne se produisent pas car les r gions de commutation se trouvent dans les introns. D. La polym rase MSH2/6, sujette aux erreurs, r pare les l sions de l'ADN et provoque des mutations qui favorisent l'hypermutation somatique. 10.11Compl ter les blancs : Les r cepteurs Fc diversifient les fonctions effectrices des isotypes distincts des anticorps. La plupart des r cepteurs Fc peuvent se lier aux r gions Fc des anticorps avec une _________ affinit . En revanche, Fc RI se lie ________ affinit . Les IgE multivalentes li es l'antig ne peuvent se lier _________ dans les mastocytes et provoquer la lib ration de m diateurs lipidiques tels que le _________ et le _________. Les mastocytes se d granulent galement en r ponse la r ticulation des IgE li es au r cepteur FC, ce qui provoque la lib ration de __________ et, par cons quent, l'augmentation du flux sanguin local et de la __________, initiant une r ponse inflammatoire. R f rences g n rales. Batista, F.D., et Harwood, N.E. : Le qui, le comment et le o de la pr sentation de l'antig ne aux lymphocytes B. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9:15 27. Nimmerjahn, F., et Ravetch, J.V. : Les r cepteurs Fc en tant que r gulateurs des r ponses immunitaires. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8:34 47. Rajewsky, K. : S lection clonale et apprentissage dans le syst me d'anticorps. Nature 1996, 381:751-758. R f rences de sections. 10-1 L'activation des lymphocytes B par l'antig ne implique des signaux provenant du r cepteur des lymphocytes B et des cellules TFH ou des antig nes microbiens. Crotty, S. : Diff renciation, fonction et r les |
Immunologie de Janeway | des cellules auxiliaires folliculaires T dans la maladie. Immunit 2014, 41:529-542. Maglione, P.J., Simchoni, N., Black, S., Radigan, L., Overbey, J.R., Bagiella, E., Bussel, J.B., Bossuyt, X., Casanova, J.L., Meyts, I., et al. : Les d ficits en IRAK-4 et MyD88 alt rent les r ponses IgM contre les antig nes bact riens ind pendants T. Sang 2014, 124:3561-3571. Pasare, C., et Medzhitov, R. : Contr le des r ponses des lymphocytes B par des r cepteurs de type Toll. Nature 2005, 438:364-368. Vijayanand, P., Seumois, G., Simpson, L.J., Abdul-Wajid, S., Baumjohann, D., Panduro, M., Huang, X., Interlandi, J., Djuretic, I.M., Brown, D.R., et al. : La production d'interleukine-4 par les lymphocytes T auxiliaires folliculaires n cessite le site d'hypersensibilit V. Immunity 2012, 36:175 187. 10-2 La reconnaissance li e de l'antig ne par les lymphocytes T et les lymphocytes B favorise des r ponses anticorps robustes. Barrington, R.A., Zhang, M., Zhong, X., Jonsson, H., Holodick, N., Cherukuri, A., Pierce, S.K., Rothstein, T.L., et Carroll, M.C. : La signalisation des cor cepteurs CD21/CD19 favorise la survie des lymphocytes B pendant les r ponses immunitaires primaires. J. Immunol. 2005, 175:2859 2867. Eskola, J., Peltola, H., Takala, A.K., Kayhty, H., Hakulinen, M., Karanko, V., Kela, E., Rekola, P., Ronnberg, P.R., Samuelson, J.S., et al. : Efficacit du vaccin conjugu polysaccharide-dipht rie de type b contre Haemophilus influenzae chez la petite enfance. N.Engl. J. Med. 1987, 317:717-722. Kalled, S.L. : Impact de l'axe BAFF/BR3 sur la survie des lymphocytes B, le maintien du centre germinatif et la production d'anticorps. Semin. Immunol. 2006, 18:290 296. Mackay, F., et Browning, J.L. : BAFF : un facteur de survie fondamental pour les lymphocytes B. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2:465 475. Mackay, F., et Schneider, P. : D chiffrer le code BAFF. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9:491 502. MacLennan, I.C.M., Gulbranson-Judge, A., Toellner, K.M., Casamayor-Palleja, M., Chan, E., Sze, D.M.Y., Luther, S.A., et Orbea, H.A. : La pr f rence changeante des lymphocytes T et B pour les partenaires mesure que les r ponses anticorps d pendantes T se d veloppent. Immunol. 1997, 156:53-66. McHeyzer-Williams, L.J., Malherbe, L.P., et McHeyzer-Williams, M.G. : Immunit des lymphocytes B r gul e par les lymphocytes T auxiliaires. Curr. Retour au d but. Microbiol. Immunol. 2006, 311:59 83. Nitschke, L. : Le r le de CD22 et d'autres cor cepteurs inhibiteurs dans l'activation des lymphocytes B. Curr. Opin. Immunol. 2005, 17:290 297. Rickert, R.C. : R gulation de l'activation des lymphocytes B par le compl ment C3 et le complexe cor cepteur des lymphocytes B. Curr. Opin. Immunol. 2005, 17:237 243. Teichmann, L.L., Kashgarian, M., Weaver, C.T., Roers, A., M ller, W., et Shlomchik, M.J. : L'IL-10 d riv e des lymphocytes B ne r gule pas l'auto-immunit syst mique spontan e dans la LMR. Fas(lpr) souris. J. Immunol. 2012, 188:678 685. 10-3 lymphocytes B qui rencontrent leurs antig nes migrent vers les fronti res entre les zones des lymphocytes B et T dans les tissus lympho des secondaires. Cinamon, G., Zachariah, M.A., Lam, O.M., Foss, F.W., Jr., et Cyster, J.G. : La navette folliculaire des cellules B de la zone marginale facilite le transport de l'antig ne. Nat. Immunol. 2008, 9:54 62. Fang, Y., Xu, C., Fu, Y.X., Holers, V.M., et Molina, H. : L'expression des r cepteurs du compl ment 1 et 2 sur les cellules dendritiques folliculaires est n cessaire pour la g n ration d'une forte r ponse IgG sp cifique de l'antig ne. J. Immunol. 1998, 160:5273 5279. Okada, T., et Cyster, J.G. : Migration et interactions des lymphocytes B dans la phase pr coce des r ponses anticorps. Curr. Opin. Immunol. 2006, 18:278 285. Phan, T.G., Gray, E.E., et Cyster, J.G. : La microanatomie de l'activation des lymphocytes B. Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:258 265. 10-4 lymphocytes T expriment des mol cules de surface et des cytokines qui activent les lymphocytes B, qui leur tour favorisent le d veloppement des lymphocytes TFH. Choi, Y.S., Kageyama, R., Eto, D., Escobar, T.C., Johnston, R.J., Monticelli, L., Lao, C., et Crotty, S. : Le r cepteur ICOS instruit la diff renciation des cellules auxiliaires folliculaires T par rapport aux cellules effectrices par induction du r presseur transcriptionnel Bcl6. Immunit 2011, 34:932-946. Gaspal, F.M., Kim, M.Y., McConnell, F.M., Raykundalia, C., Bekiaris, V., et Lane, P.J. : Les souris d ficientes en signaux OX40 et CD30 manquent de r ponses anticorps m moire en raison d'une m moire d ficiente des cellules T CD4. J. Immunol. 2005, 174:3891 3896. Iannacone, M., Moseman, E.A., Tonti, E., Bosurgi, L., Junt, T., Henrickson, S.E., Whelan, S.P., Guidotti, L.G., et von Andrian, U.H. : Les macrophages du sinus sous-capsulaire emp chent l'invasion du SNC en cas d'infection p riph rique par un virus neurotrope. Nature 2010, 465:1079-1083. Yoshinaga, S.K., Whoriskey, J.S., Khare, S.D., Sarmiento, U., Guo, J., Horan, T., |
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Immunologie de Janeway | : Immunit protectrice et r ponses des mastocytes et des osinophiles chez les souris infest es de tiques larvaires Haemaphysalis longicornis. Parasite Immunol. 1993, 15:209 214. Dynamique int gr e de l'immunit inn e et adaptative Tout au long de ce livre, nous avons examin les diff rentes fa ons dont les r ponses immunitaires inn es et adaptatives prot gent contre les agents pathog nes envahissants. Dans ce chapitre, nous examinons comment les cellules et les mol cules du syst me immunitaire fonctionnent comme un syst me de d fense int gr pour liminer ou contr ler diff rents types d'agents infectieux, ainsi que comment le syst me immunitaire adaptatif fournit une immunit protectrice durable. Dans les chapitres 2 et 3, nous avons vu comment l'immunit inn e est mise en jeu dans les premi res phases d'une infection et est probablement suffisante pour emp cher la colonisation de l'organisme par la plupart des micro-organismes rencontr s dans l'environnement. Nous avons galement introduit des cellules lympho des inn es (ILC), qui, bien qu'elles n'aient pas de r cepteurs sp cifiques l'antig ne, partagent des caract ristiques d veloppementales et fonctionnelles qui se chevauchent avec les sous-ensembles de lymphocytes T CD4 effecteurs et les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et agissent t t pendant l'infection pour g n rer des types distincts de r ponses immunitaires qui ciblent des types sp cifiques d'agents pathog nes. Contrairement aux lymphocytes T et B na fs, les ILC r sident dans les tissus barri res, tels que les muqueuses intestinales et respiratoires, o ils sont pr ts r agir rapidement aux agents pathog nes pour entraver ou liminer leur propagation. Cependant, la plupart des agents pathog nes ont d velopp des strat gies pour chapper aux d fenses immunitaires inn es et tablir un foyer d'infection. Dans ces circonstances, la r ponse immunitaire inn e pr pare le terrain pour l'induction d'une r ponse immunitaire adaptative, qui est orchestr e par des signaux manant de cellules de capteurs inn s et est coordonn e avec les cellules effectrices inn es pour provoquer l' limination de l'agent pathog ne. Dans la r ponse immunitaire primaire, qui se produit contre un agent pathog ne rencontr pour la premi re fois, les ILC r pondent aux cellules sensorielles inn es pour monter une r ponse rapide au cours des premi res heures quelques jours de l'invasion de l'agent pathog ne. Parall lement cette r ponse, l'expansion clonale et la diff renciation des lymphocytes na fs en lymphocytes T effecteurs et en lymphocytes B s cr tant des anticorps sont initi es et guid es par des cellules capteurs inn es et des ILC. Cependant, la r ponse adaptative prend plusieurs jours plusieurs semaines pour arriver maturit , en grande partie en raison de la raret des cellules pr curseurs sp cifiques de l'antig ne. Apr s l'expansion et la diff renciation dans les tissus lympho des secondaires, les lymphocytes T effecteurs migrent vers les sites d'infection et, avec les anticorps sp cifiques de l'agent pathog ne, renforcent les fonctions effectrices des cellules immunitaires inn es et, dans la plupart des cas, ciblent efficacement l'agent pathog ne pour l' limination (Fig. 11.1). 4. Phase de m moire 3. Phase effectrice 1. tablissement de l'infection 2. Phase inductive Niveau de micro-organisme Niveau seuil d'antig ne pour activer la r ponse immunitaire adaptative Dur e de l'infection Int gration de l'immunit inn e et adaptative en r ponse des types sp cifiques d'agents pathog nes. Les lymphocytes T effecteurs augmentent les fonctions effectrices des cellules immunitaires inn es. M moire immunologique. Fig. 11.1 L' volution d'une infection aigu typique qui est limin e par une r ponse immunitaire adaptative. 1. L'agent infectieux colonise et son nombre augmente mesure qu'il se r plique. La r ponse inn e est d clench e imm diatement apr s la d tection de l'agent pathog ne. 2. Lorsque le nombre d'agents pathog nes d passe la dose seuil d'antig ne requise pour une r ponse adaptative, la r ponse est d clench e ; L'agent pathog ne continue de se d velopper, limit par les r ponses du syst me immunitaire inn . ce stade, la m moire immunologique commence galement tre induite. 3. Apr s 4 7 jours, les cellules effectrices et les mol cules de la r ponse adaptative commencent liminer l'infection. 4. Lorsque l'infection a t limin e et que la dose d'antig ne est tomb e en dessous du seuil de r ponse, la r ponse cesse, mais les anticorps, les cellules effectrices r siduelles et la m moire immunologique offrent une protection durable contre la r infection dans la plupart des cas. Au cours de cette p riode, une m moire immunologique sp cifique est galement tablie par les cellules immunitaires adaptatives. Cela garantit une r induction rapide des anticorps sp cifiques de l'antig ne et des lymphocytes T effecteurs lors de la rencontre avec le m me agent pathog ne lors d'une r ponse immunitaire seconda |
Immunologie de Janeway | ire, offrant ainsi une protection durable et souvent vie contre l'agent pathog ne. La m moire immunologique est abord e dans la derni re partie du chapitre. Les r ponses de la m moire diff rent de plusieurs fa ons des r ponses primaires. Nous discutons des raisons de cela et de ce que l'on sait de la fa on dont la m moire immunologique est maintenue. Int gration de l'immunit inn e et adaptative en r ponse des types sp cifiques d'agents pathog nes. La r ponse immunitaire est un processus dynamique, dont la nature et l'intensit changent au fil du temps. Elle commence par les r ponses ind pendantes de l'antig ne de l'immunit inn e et devient la fois plus ax e sur l'agent pathog ne et plus puissante mesure que la r ponse immunitaire adaptative sp cifique de l'antig ne m rit. Le caract re de la r ponse diff re en fonction du type d'agent pathog ne. Diff rents types d'agents pathog nes (par exemple, les bact ries intracellulaires et extracellulaires, les virus, les parasites helminthiques et les champignons) provoquent diff rents types de r ponse immunitaire (par exemple, de type 1, 2 ou 3), de sorte que la r ponse immunitaire la plus efficace est induite pour une limination efficace de l'agent pathog ne. Le syst me immunitaire inn anticipe et initie non seulement les r ponses adaptatives des lymphocytes T et B, mais continue galement fournir des cellules effectrices et renforcer les voies des diff rents types d'immunit tout au long de l'infection. Au d but de la r ponse, diff rents sous-ensembles de cellules lympho des inn es (ILC) sont activ s par les cytokines produites par les cellules capteurs inn es. Cette r ponse pr coce permet de limiter l'entr e de l'agent pathog ne au site initial de l'infection afin d'emp cher la diss mination pendant que la r ponse adaptative se d veloppe. Cependant, les actions plus sensibles et sp cifiques des lymphocytes T effecteurs et des anticorps matures par affinit sont souvent n cessaires l' limination compl te de l'infection ou la st rilisation de l'immunit . Dans cette partie du chapitre, nous donnons un aper u de la fa on dont les diff rentes phases d'une r ponse immunitaire sont orchestr es dans l'espace et le temps, puis nous discutons de la fa on dont des cytokines distinctes des cellules du capteur inn activent diff rents sous-ensembles de cellules lympho des inn es pour limiter l'invasion d'agents pathog nes et diriger les d fenses sp cifiques de l'agent pathog ne pendant que la r ponse adaptative se d veloppe. 11-1 L' volution d'une infection peut tre divis e en plusieurs phases distinctes. Bien que certains des mod les mol culaires associ s aux microbes (MAMP) de diff rents types d'agents pathog nes soient partag s, d'autres ne le sont pas, et ces diff rences sous-tendent l'induction de mod les distincts d'immunit inn e et adaptative qui peuvent tre largement regroup s en r ponses de type 1, de type 2 et de type 3, comme nous le verrons ci-dessous. Cependant, ind pendamment de l'agent pathog ne d clencheur et du mod le de r ponse immunitaire qu'il provoque, le rythme de la r ponse de l'h te est similaire et peut tre d compos en diff rents stades (Fig. 11.1 et voir Fig. 3.38). Au premier stade de l'infection, un nouvel h te est expos des particules infectieuses excr t es par un individu infect ou pr sentes dans l'environnement. Le nombre, la voie, le mode de transmission et la stabilit d'un agent infectieux l'ext rieur de l'h te d terminent son infectiosit . Le premier contact avec un nouvel h te se produit travers une surface pith liale, telle que la peau ou les surfaces muqueuses des voies respiratoires, gastro-intestinales ou urog nitales. Apr s avoir tabli le contact, un agent infectieux doit tablir un foyer d'infection. Il doit soit adh rer la surface pith liale et la coloniser, soit y p n trer pour se r pliquer dans les tissus (Fig. 11.2). Les morsures d'arthropodes (insectes et tiques) et les plaies percent la barri re pidermique et aident certains micro-organismes p n trer par la peau. Int gration de l'immunit inn e et adaptative en r ponse des types sp cifiques d'agents pathog nes. Fig. 11.2 Les infections et les r ponses celles-ci peuvent tre divis es en cellules lymphatiques (en une s rie de stades. Ceux-ci sont illustr s ici pour un panel pathog ne) et de l aux ganglions lymphatiques locaux (troisi me panneau). Cela conduit la p n tration d'un micro-organisme (rouge) par une plaie dans un pith lium. La r ponse immunitaire adaptative dans le ganglion lymphatique qui implique le micro-organisme adh re d'abord aux cellules pith liales, puis envahit l'activation et la diff renciation ult rieure des lymphocytes B et T avec l'au-del de l' pith lium dans les tissus sous-jacents (premier panneau). Une production locale ventuelle d'anticorps et de lymphocytes T effecteurs, qui liminent la r ponse immunitaire inn e, aide contenir l'infection et d livrer l'infection (quatri me panneau). Ce n' |
Immunologie de Janeway | est que lorsqu'un micro-organisme a r ussi tablir un foyer d'infection chez l'h te que la maladie se d veloppe (voir Fig. 11.2). quelques exceptions pr s, peu de dommages seront caus s, moins que l'agent pathog ne ne se propage partir de l'objectif initial ou ne s cr te des toxines qui se propagent d'autres parties du corps. Les agents pathog nes extracellulaires se propagent par extension directe de l'infection par les lymphatiques ou la circulation sanguine. La propagation dans la circulation sanguine ne se produit g n ralement qu'apr s que le syst me lymphatique a t submerg . Les agents pathog nes intracellulaires obligatoires se propagent d'une cellule l'autre ; Ils le font soit par transmission directe d'une cellule l'autre, soit par lib ration dans le liquide extracellulaire et r infection des cellules adjacentes et distantes. Les agents pathog nes intracellulaires facultatifs peuvent faire de m me apr s une p riode de survie dans l'environnement extracellulaire. En revanche, certaines des bact ries qui causent la gastro-ent rite exercent leurs effets sans se propager dans les tissus. Ils tablissent un site d'infection sur la surface luminale de l' pith lium qui tapisse l'intestin et provoquent une pathologie en endommageant l' pith lium ou en s cr tant des toxines qui causent des dommages soit in situ, soit apr s avoir franchi la barri re pith liale et p n tr dans la circulation. L' tablissement d'un foyer d'infection dans les tissus et la r ponse du syst me immunitaire inn produisent des changements dans l'environnement imm diat. De nombreux micro-organismes sont repouss s ou contr l s ce stade par les d fenses inn es, qui sont d clench es par la stimulation des diff rents r cepteurs de reconnaissance de motifs cod s par la lign e germinale exprim s par les cellules capteurs inn es, telles que les cellules pith liales, les mastocytes r sidant dans les tissus, les macrophages et les cellules dendritiques (voir chapitres 2 et 3). Les cytokines et les chimiokines produites par les cellules capteurs inn es activ es par les agents pathog nes d clenchent une inflammation locale et activent galement les ILC. Ces r ponses sont activ es en quelques minutes quelques heures et sont maintenues pendant au moins plusieurs jours. La r ponse inflammatoire est induite par l'activation de l'endoth lium des veinules post-capillaires locales (voir Fig. 3.31). Cela conduit au recrutement de cellules effectrices inn es circulantes, en particulier les neutrophiles et les monocytes, augmentant ainsi le nombre de phagocytes disponibles pour l' limination des microbes. Lorsque les monocytes p n trent dans les tissus et s'activent, des cellules inflammatoires suppl mentaires sont attir es dans le tissu infect afin que la r ponse inflammatoire soit maintenue et renforc e. La fuite de l'endoth lium enflamm entra ne galement l'afflux de prot ines s riques, y compris le compl ment, dont l'activation lors d'une infection primaire se produit principalement par les voies alternative et lectine (voir Fig. 2.15). Cela entra ne la production des anaphylatoxines C3a et C5a, qui activent davantage l'endoth lium vasculaire ; et C3b, qui opsonise les microbes pour une limination plus efficace par les phagocytes recrut s. Cette phase pr coce de la r ponse inflammatoire est en grande partie non sp cifique pour le type d'agent pathog ne. En accord avec la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- , qui activent l'inflammation non sp cifique, les cellules capteurs inn es produisent des cytokines suppl mentaires qui activent diff remment des sous-ensembles sp cifiques d'ILC dans les premi res heures d'une infection. Cela est d l'expression de MAMPs uniques ou de combinaisons uniques de MAMPs par diff rents types d'agents pathog nes, qui provoquent diff rents mod les de cytokines partir de cellules capteurs inn es. Cela a des cons quences importantes sur l'orientation du type de r ponse immunitaire qui sera mont e contre l'agent pathog ne, car des sous-ensembles d'ILC sont activ s de mani re diff rentielle pour produire leurs propres cytokines effectrices et chimiokines en fonction du mod le de cytokines produites par les cellules sensorielles inn es (Fig. 11.3). Les produits des ILC activ s amplifient et coordonnent les r ponses inn es locales qui sont mieux adapt es pour r sister des types sp cifiques d'agents pathog nes, et modifient galement le recrutement et la maturation de diff rentes cellules effectrices inn es my lomonocytaires (c'est- -dire les granulocytes comme les neutrophiles, les osinophiles et les basophiles, ou monocytes) sur le site de l'infection. Les cytokines produites par les ILC peuvent galement guider le d veloppement de lymphocytes T na fs en sous-ensembles effecteurs distincts (par exemple, les cellules TH1, TH2 ou TH17), soit directement en agissant sur les lymphocytes T na fs eux-m mes, soit indirectement en modulant l'activation des cellules dendritiq |
Immunologie de Janeway | ues qui migrent vers les tissus lympho des r gionaux pour amorcer les lymphocytes T na fs. De cette fa on, les ILC remplissent une fonction de pont importante au cours des premiers jours d'une r ponse immunitaire, la fois en assurant la d fense inn e et en influen ant le type de r ponse adaptative qui s'ensuit. L'immunit adaptative est d clench e lorsqu'une infection chappe ou submerge les m canismes de d fense inn s et g n re un niveau seuil d'antig ne (voir Fig. 11.1). Des r ponses immunitaires adaptatives sont alors initi es dans le lympho de local Souris et humains normaux Souris et humains d pourvus d'immunit inn e (PMN , MAC ) SOURIS et humains d ficients en SCID ou en RAG (PMN+ , MAC+ , T/B ) Int gration de l'immunit inn e et adaptative en r ponse des types sp cifiques d'agents pathog nes. 449 tissus, en r ponse aux antig nes pr sent s par les cellules dendritiques activ s au cours de la r ponse immunitaire inn e (voir Fig. 11.2, deuxi me et troisi me panneaux). Les lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'antig ne et les lymphocytes B s cr tant des anticorps sont g n r s par expansion clonale et diff renciation sur plusieurs jours, au cours desquels les r ponses inn es orchestr es par les ILC permettent de gagner du temps pour que la r ponse adaptative m risse. Dans les quelques jours suivant l'infection, les lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne, puis les anticorps sont lib r s dans le sang et peuvent partir de l p n trer dans le site de l'infection (voir Fig. 11.2, quatri me panneau). Les r ponses adaptatives sont plus puissantes car le ciblage sp cifique de l'antig ne des m canismes effecteurs inn s peut liminer les agents pathog nes avec plus de pr cision. Par exemple, les anticorps peuvent activer le compl ment pour tuer directement les agents pathog nes ; ils peuvent opsoniser les agents pathog nes pour une phagocytose accrue ; et ils peuvent armer des cellules effectrices inn es porteuses de Fc pour la lib ration de facteurs microbicides ou recruter les actions cytocides des cellules tueuses naturelles (NK) - ces derni res capacit s tant connues sous le nom de cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC). Les lymphocytes T CD8 effecteurs peuvent tuer directement les cellules cibles porteuses d'antig ne via des actions cytotoxiques cytocides similaires, et les lymphocytes T CD4 effecteurs peuvent lib rer directement des cytokines sur les macrophages pour am liorer leurs actions microbicides. La r solution d'une infection implique g n ralement l' limination compl te de l'agent pathog ne, et donc de la source des antig nes, sur une p riode de quelques jours ou de quelques semaines, apr s quoi la plupart des lymphocytes effecteurs meurent un stade connu sous le nom de contraction clonale (voir Section 11-16). Ce qui reste, ce sont des plasmocytes producteurs d'anticorps longue dur e de vie qui maintiennent les anticorps en circulation pendant des mois ou des ann es, et un petit nombre de lymphocytes B et T m moires qui peuvent galement persister pendant des ann es, pr ts une r ponse adaptative acc l r e en cas de rencontres futures avec le m me agent pathog ne. Ainsi, en plus d' liminer l'agent infectieux, une r ponse immunitaire adaptative efficace emp che la r infection. Pour certains agents infectieux, cette protection est essentiellement absolue, tandis que pour d'autres, l'infection n'est r duite ou att nu e qu'en cas de r exposition l'agent pathog ne. On ne sait pas combien d'infections sont trait es uniquement par les m canismes non adaptatifs de l'immunit inn e, car ces infections sont limin es t t et produisent peu de sympt mes ou de pathologies. L'immunit inn e semble cependant tre essentielle l'efficacit de la d fense de l'h te, comme le montre la progression de l'infection chez les souris qui n'ont pas de composants de l'immunit inn e mais qui ont un syst me immunitaire adaptatif intact (Fig. 11.4). l'inverse, de nombreuses infections peuvent tre frein es, mais pas limin es, en l'absence d'immunit adaptative. Apr s de nombreux types d'infection, peu ou pas de pathologie r siduelle suit une r ponse adaptative primaire efficace. Dans certains cas, cependant, l'infection elle-m me, ou la r ponse qu'elle induit, provoque des l sions tissulaires importantes. Dans d'autres cas encore, comme l'infection cytom galovirus ou Mycobacterium tuberculosis, l'agent pathog ne est contenu mais pas limin , et peut persister sous une forme latente. Si la r ponse immunitaire adaptative est affaiblie par la suite, comme c'est le cas dans le syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA), ces agents pathog nes peuvent refaire surface pour provoquer des infections syst miques. Nous nous concentrerons sur les strat gies utilis es par certains agents pathog nes pour chapper ou subvertir l'immunit adaptative, et ainsi tablir une infection persistante, ou chronique, au chapitre 13. 11-2 Les m canismes effecteurs qui sont recrut s pour |
Immunologie de Janeway | liminer une infection d pendent de l'agent infectieux. La plupart des infections finissent par engager la fois l'immunit adaptative m di e par les lymphocytes T et B et, dans de nombreux cas, les deux sont utiles pour liminer ou contenir l'agent pathog ne et mettre en place une immunit protectrice. Cependant, l'importance relative des diff rents m canismes effecteurs et les classes efficaces d'anticorps impliqu es varient selon les diff rents agents pathog nes. Un concept mergent est qu'il existe diff rents types de r ponses immunitaires qui sont ax es sur l'activation de modules effecteurs immunitaires distincts (voir la section 1-19). Dans chaque type de r ponse immunitaire, un ensemble sp cifique de m canismes inn s et adaptatifs agissent ensemble Dur e de l'infection Fig. 11.4 L' volution temporelle de l'infection chez les souris normales et immunod ficientes et les humains. La courbe rouge montre la croissance rapide des micro-organismes en l'absence d'immunit inn e, en l'absence de macrophages (MAC) et de leucocytes polymorphonucl aires (PMN). La courbe verte montre l' volution de l'infection chez les souris et les humains qui ont une immunit inn e mais n'ont pas de lymphocytes T ou B et n'ont donc pas d'immunit adaptative. La courbe jaune montre l' volution normale d'une infection chez la souris immunocomp tente ou l'homme. pour liminer un type sp cifique d'agent pathog ne. Chaque module effecteur comprend des sous-ensembles de cellules de capteurs inn s, d'ILC, de lymphocytes T effecteurs et d'isotypes d'anticorps, qui se coordonnent avec des sous-ensembles de cellules my lomonocytaires circulantes ou tissulaires dont ils recrutent et am liorent les fonctions microbicides (Fig. 11.5). Les cellules my lomonocytaires circulantes sont des cellules effectrices inn es importantes qui sont cibl es pour des fonctions accrues par les ILC, les lymphocytes T effecteurs et les anticorps apr s leur recrutement dans les sites d'infection. Dans leur ordre d'abondance dans le sang circulant, ceux-ci comprennent les neutrophiles, les monocytes (qui p n trent dans les tissus enflamm s et se diff rencient en macrophages activ s), les osinophiles et les basophiles. Les mastocytes r sidents des tissus, qui partagent de nombreuses fonctions avec les basophiles, sont galement cibl s pour une fonction accrue. Il semble que chacun des trois principaux sous-ensembles de lymphocytes T ILC et effecteurs CD4 (ILC1/ILC2/ILC3 et TH1/TH2/TH17, respectivement) ait volu pour am liorer et coordonner les fonctions et int grer l'immunit adaptative avec diff rents bras de la voie my lomonocytaire afin d' radiquer de mani re optimale diff rentes classes d'agents pathog nes : les monocytes et les macrophages sont renforc s par les cellules TH1 ; osinophiles, basophiles et mastocytes par les cellules TH2 ; et les neutrophiles par les cellules TH17. Les trois principaux types de r ponses immunitaires sont contr l s par les r seaux de cytokines et de chimiokines, comme nous le verrons ci-dessous. Fig. 11.5 Int gration des ILC, des sous-ensembles de cellules T et des cellules effectrices inn es dans les modules effecteurs immunitaires. Les principales cytokines inductives et effectrices, ainsi que les facteurs de transcription (par exemple, ID2, T-bet, GATA3, ROR t et AHR), qui sont associ s chaque module effecteur, sont pr sent s. Voir le texte pour plus de d tails. Les r ponses de type 1 sont caract ris es par l'action des ILC du groupe 1 (ILC1), des cellules TH1, des isotypes IgG opsonisants (par exemple, IgG1 et IgG2) et des macrophages en r ponse des agents pathog nes intracellulaires, y compris les bact ries, les virus et les parasites intracellulaires (voir Fig. 11.5). Les r ponses de type 2 sont caract ris es par l'action des ILC du groupe 2 (ILC2), des cellules TH2, des IgE et des cellules effectrices inn es osinophiles, basophiles et des mastocytes tissulaires, dont les deux derniers sont arm s pour fonctionner par des IgE li es aux r cepteurs Fc de surface. Les r ponses de type 2 sont induites par des parasites multicellulaires, ou helminthes, et les ciblent. Les r ponses de type 3 sont caract ris es par l'action des ILC du groupe 3 (ILC3), des cellules TH17, des isotypes IgG opsonisants et des neutrophiles en r ponse aux bact ries et champignons extracellulaires. C'est l'activation de diff rents sous-ensembles d'ILC au d but de la r ponse inn e qui pr pare le terrain pour les r ponses polaris es de type 1, de type 2 ou de type 3. Contrairement aux lymphocytes T CD4 effecteurs avec lesquels ils partagent des caract ristiques fonctionnelles qui se chevauchent, les ILC n'ont pas besoin d'amor age et de diff renciation pour acqu rir leurs fonctions effectrices ; Par cons quent, ils sont capables de r agir rapidement pour amplifier les activit s des cellules effectrices inn es r sidentes et recrut es. Ici, nous examinerons plus en d tail l'induction et les actions des sous-ensembles ILC, car ces r ponses |
Immunologie de Janeway | pr c dent et sont int gr es aux r ponses adaptatives des lymphocytes T. Comme nous l'avons vu au chapitre 3, les ILC1 et les cellules NK apparent es sont caract ris es par leur production d'IFN- en r ponse aux IL-12 et IL-18 produites par les cellules dendritiques activ es par les agents pathog nes et les macrophages. Sur le plan fonctionnel, les cellules ILC1 et NK ressemblent le plus aux cellules TH1 et aux CTL, respectivement. Les ILC1 n'ont pas les granules cytolytiques caract ristiques des cellules NK et des CTL, et semblent favoriser l' limination des agents pathog nes intracellulaires gr ce leur activation des macrophages infect s par la lib ration d'IFN- . Ainsi, gr ce leur production d'IL-12 et d'IL-18, les macrophages peuvent rapidement induire la production d'IFN- par ILC1, qui agit sur le macrophage pour induire sa destruction accrue des pathog nes intracellulaires plusieurs jours avant le d veloppement et le recrutement des cellules TH1. De plus, la production d'IFN- par les ILC1 peut contribuer la polarisation pr coce des cellules TH1, liant la fonction effectrice de ces cellules l'induction de la r ponse des cellules TH1 qui s'ensuit. De m me, l'induction rapide de l'activit cytolytique des cellules NK permet de tuer une gamme de cellules infect es par des agents pathog nes, gr ce la reconnaissance des mol cules de surface qui sont exprim es sur les cellules cibles (voir Section 3-23), avant le d veloppement et le d ploiement des lymphocytes T CD8 cytolytiques induits par l'antig ne. De plus, l'instar de l'effet sur les cellules TH1 de la production d'IFN- par les ILC1, la production d'IFN- par les cellules NK activ es peut contribuer l'am lioration de la diff renciation des lymphocytes T CD8 cytolytiques. Les ILC2 qui r sident dans les tissus de la muqueuse sont pr f rentiellement activ es par les cytokines Lymphopo tine stromale thymique (TSLP), une cytokine activant STAT5, et IL-33 ou IL-25, chacune produite en r ponse aux helminthes. Ces cytokines sont principalement produites par des cellules pith liales qui d tectent des motifs mol culaires communs aux helminthes, tels que la chitine, un polym re polysaccharidique de la -1,4-N-ac tylglucosamine qui est un constituant r pandu des helminthes, des exosquelettes d'insectes et de certains champignons. Les ILC2 activ es produisent rapidement de grandes quantit s d'IL-13 et d'IL-5 ; L'IL-13 stimule la production de mucus par les cellules caliciformes de l' pith lium et les contractions des muscles lisses de la muqueuse qui facilitent l'expulsion des vers ; et l'IL-5 stimule la production et l'activation d' osinophiles qui peuvent tuer les vers. Contrairement aux cellules TH2, avec lesquelles elles partagent des caract ristiques fonctionnelles, les ILC2 semblent produire peu ou pas d'IL-4 in vivo, ce qui sugg re qu'elles pourraient ne pas favoriser directement la diff renciation des TH2. Cependant, les osinophiles et les basophiles qui sont recrut s par les chimiokines produites par les ILC2 sont activ s pour produire de l'IL-4 en r ponse l'IL-5 et l'IL-13 produites par les ILC2, fournissant peut- tre un m canisme indirect par lequel la diff renciation des TH2 est dirig e par les ILC2. De plus, l'IL-13 produites par les ILC2 semblent r guler l'activation et la migration vers les tissus lympho des r gionaux des cellules dendritiques qui favorisent la diff renciation des TH2, bien qu'il ne soit pas clair si ces cellules dendritiques peuvent galement produire de l'IL-4. Les ILC3 jouent un r le pr coce essentiel dans la d fense contre les bact ries extracellulaires et les champignons au niveau des tissus barri res. l'instar des cellules TH17, les ILC3 sont sensibles l'IL-23 et l'IL-1 ; ces cytokines provoquent la production d'IL-17 et d'IL-22, qui favorisent les r ponses pr coces de type 3. L'IL-17 est une cytokine pro-inflammatoire qui agit sur une vari t de cellules, y compris les cellules stromales, les cellules pith liales et les cellules my lo des, pour stimuler la production d'autres cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-6 et IL-1 ), de facteurs de croissance h matopo tiques (G-CSF et GM-CSF) et de chimiokines qui recrutent les neutrophiles et les monocytes. L'IL-22 agit sur les cellules pith liales pour induire leur production de peptides antimicrobiens (AMP) et favoriser l'am lioration de l'int grit de la barri re. Comme pour les autres ILC, les cytokines produites par les ILC3 agissent indirectement via l'IL-6 et l'IL-1 dans une boucle de r troaction positive pour am liorer les r ponses de type 3 en augmentant la production locale d'IL-23 et d'IL-1 . Gr ce l'induction d'IL-6, d'IL-1 et d'IL-23 lev es, les ILC3 peuvent galement favoriser la diff renciation des cellules TH17 dans les tissus lympho des de la muqueuse, o elles peuvent tre trouv es en nombre substantiel. Dans un autre parall le avec les lymphocytes T CD4 effecteurs, une caract ristique importante des ILC est qu'ils |
Immunologie de Janeway | autorisent d'autres cellules immunitaires inn es tuer ou expulser des microbes, mais ils ne le font pas eux-m mes. Au lieu de cela, les cellules my lomonocytaires, et m me les cellules de l' pith lium de la muqueuse, sont les agents des ILC et des lymphocytes T CD4 effecteurs ; Elles sont recrut es et/ou activ es par les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires produites par ces cellules lympho des. Une exception est les cellules NK, qui, comme les cellules T CD8 effectrices, tuent directement les cellules cibles qui h bergent des agents pathog nes intracellulaires. Comme nous le verrons ci-dessous, en raison de leur capacit focaliser les cytokines effectrices sur les cellules cibles porteuses d'antig ne et induire la maturation des cellules B et la production d'anticorps de classe commut e, les cellules T CD4 effectrices fournissent une couche suppl mentaire de licence des cellules effectrices inn es qui augmente leur l talit et leur capacit atteindre la clairance microbienne. R sum . L'int gration des r ponses immunitaires inn es et adaptatives est n cessaire pour une protection efficace de l'h te contre les micro-organismes pathog nes. Les r ponses du syst me immunitaire inn agissent t t pour contenir les agents pathog nes tout en aidant simultan ment initier la r ponse immunitaire adaptative, qui prend plus de temps se d velopper compl tement. Diff rents types d'agents pathog nes provoquent l'activation de diff rents mod les de production de cytokines par les cellules capteurs inn es. Ceci, son tour, favorise l'activation de diff rents mod les de cellules lympho des inn es (ILC), qui recrutent des cellules effectrices inn es sur les sites d'infection et contribuent la diff renciation des programmes parall les de diff renciation des lymphocytes T CD4. La coordination de l'induction de diff rents modules effecteurs immunitaires compos s de sous-ensembles apparent s d'ILC, de cellules effectrices inn es, de cellules T effectrices CD4 et d'anticorps de classe invers e sous-tend les diff rents types d'immunit dirig e contre diff rents types d'agents pathog nes. Les lymphocytes T effecteurs augmentent les fonctions effectrices des cellules immunitaires inn es. Dans le chapitre 9, nous avons d crit comment les cellules dendritiques charg es de leur cargaison d'antig nes migrent loin du tissu infect travers les lymphatiques pour p n trer dans les tissus lympho des secondaires, o elles initient la r ponse immunitaire adaptative. Nous avons discut de la fa on dont les lymphocytes T CD8 sont pr ts devenir des effecteurs cytotoxiques sp cialis s dans la destruction des cellules cibles infect es qui expriment des mol cules de classe I du CMH. Nous avons galement vu comment les r seaux de facteurs de transcription activ s par des cytokines sp cifiques dirigent la diff renciation des lymphocytes T CD4 na fs en classes distinctes de lymphocytes T effecteurs CD4 : TH1, TH2 et TH17 (voir Fig. 9.31). Dans le chapitre 10, nous avons discut du r le sp cialis des cellules TFH, qui engagent les cellules B porteuses d'antig ne pour contr ler le changement de classe d'anticorps et la maturation des cellules B dans les centres germinaux dans le contexte des r ponses de type 1, de type 2 et de type 3. Nous portons maintenant notre attention sur les r les sp cialis s de sous-ensembles de lymphocytes T CD4 effecteurs qui migrent des tissus lympho des secondaires apr s leur diff renciation pour orchestrer les fonctions des cellules immunitaires inn es aux sites d'infection. Comme nous l'avons vu dans les sections pr c dentes, le mod le de cytokines produites par la r ponse immunitaire inn e au cours du d but de l'infection est d termin par la fa on dont le micro-organisme influence le comportement des cellules sensorielles inn es et des diff rents sous-ensembles d'ILC qu'elles engagent. Les conditions inflammatoires locales produites par ces interactions ont un impact majeur sur la fa on dont les lymphocytes T se diff rencient lors de leur contact initial avec les cellules dendritiques, d terminant ainsi les sous-ensembles de lymphocytes T effecteurs qui sont g n r s (voir chapitre 9). son tour, le recrutement de lymphocytes T effecteurs sur les sites d'infection soutient et amplifie les r ponses inn es des cellules effectrices initi es par les ILC par le biais de m canismes effecteurs qui n cessitent une reconnaissance sp cifique de l'antig ne, que ce soit par contact intercellulaire entre les lymphocytes T CD4 ou CD8 et les cibles cellulaires portant leurs antig nes apparent s, ou par l'interm diaire d'anticorps sp cifiques l'agent pathog ne. Dans cette partie du chapitre, nous verrons comment la diff renciation des lymphocytes T CD4 effecteurs g n r s au cours de la r ponse immunitaire adaptative modifie l'expression de leurs r cepteurs de surface et les am ne quitter les tissus lympho des secondaires et se loger vers des sites d'infection. Nous examinerons ensuite comment |
Immunologie de Janeway | les cellules TH1, TH2 et TH17 interagissent avec les cellules immunitaires inn es aux sites d'infection pour provoquer l' limination des agents pathog nes sp cifiques qui provoquent leur d veloppement et leur recrutement. Enfin, nous examinerons comment la r ponse effectrice primaire prend fin lorsque l'agent pathog ne est limin . 11-3 Les lymphocytes T effecteurs sont guid s vers des tissus et des sites d'infection sp cifiques par des changements dans leur expression des mol cules d'adh sion et des r cepteurs des chimiokines. Lorsque les lymphocytes T na fs se diff rencient en lymphocytes T effecteurs, des changements se produisent dans l'expression de mol cules de surface sp cifiques qui redirigent leur trafic des zones des lymphocytes T vers les zones des lymphocytes B, dans le cas des cellules TFH, ou des tissus lympho des vers les tissus non lympho des, dans le cas des autres lymphocytes T effecteurs. Au cours des 3 5 jours n cessaires la diff renciation des lymphocytes T na fs en lymphocytes T effecteurs dans les tissus lympho des secondaires, des changements marqu s se produisent dans l'expression de ces mol cules de trafic, y compris des alt rations de l'affichage des s lectines et de leurs ligands, des int grines et des r cepteurs de chimiokines. Comme nous le verrons, certains de ces changements sont g n riques et sont communs tous les lymphocytes T effecteurs CD4 et CD8. D'autres sont sp cifiques aux tissus, facilitant le recrutement des lymphocytes T dans les tissus dans lesquels ils ont t amorc s. D'autres encore sont sp cifiques aux sous-ensembles de cellules T, en particulier les mod les d'expression des r cepteurs des chimiokines, qui sont importants pour diriger les cellules TFH vers les centres germinaux, o elles aident les cellules B en d veloppement, ou pour diriger les cellules TH1, TH2 et TH17 vers les m mes sites tissulaires que les cellules my lomonocytaires dont elles recruteront et am lioreront les fonctions effectrices. Les lymphocytes T CD4 na fs qui sont activ s par l'antig ne et deviennent des cellules TFH acqui rent l'expression de CXCR5 et perdent l'expression de CCR7 et S1PR1, le r cepteur de la sphingosine 1-phosphate lipidique chimiotactique (voir Section 9-7). L'expression constitutive de CXCL13 par les cellules dendritiques folliculaires tablit un gradient qui attire les cellules TFH en d veloppement d'abord la fronti re de la zone des cellules T avec un follicule des cellules B, o elles peuvent interagir avec les cellules B qui pr sentent leur antig ne apparent , puis dans le follicule des cellules B, o elles fournissent de l'aide aux cellules B du centre germinal. Contrairement aux cellules TFH, les autres lymphocytes T CD4 et CD8 effecteurs doivent quitter le tissu lympho de dans lequel ils se sont d velopp s pour interagir avec les cellules my lomonocytaires aux sites d'infection dans les tissus non lympho des. La sortie des lymphocytes T effecteurs est induite par leur perte de CCR7 et leur r expression de S1PR1. S1PR1 est normalement rapidement r gul la baisse par CD69 apr s une stimulation antig nique Fig. 11.6 Les lymphocytes T effecteurs modifient leurs mol cules de surface, ce qui leur permet d'h berger des sites d'infection. Les lymphocytes T na fs abritent des ganglions lymphatiques par la liaison de la L-s lectine aux glucides sulfat s manifest e par diverses prot ines, telles que CD34 et GlyCAM-1 (non illustr e), sur le veinule endoth lial sup rieur (HEV, panneau sup rieur). Apr s une rencontre avec l'antig ne, de nombreux lymphocytes T effecteurs diff renci s perdent l'expression de la L-s lectine, quittent le ganglion lymphatique environ 4 5 jours plus tard, et expriment maintenant l'int grine VLA-4 et des niveaux accrus de LFA-1 (non illustr ). Ceux-ci se lient VCAM-1 et ICAM-1, respectivement, sur l'endoth lium vasculaire p riph rique aux sites d'inflammation (panneau inf rieur). En se diff renciant en cellules effectrices, les lymphocytes T modifient galement leur pissage de l'ARNm codant pour la prot ine de surface cellulaire CD45. L'isoforme CD45RO exprim e par les lymphocytes T effecteurs manque d'un ou plusieurs exons qui codent pour les domaines extracellulaires pr sents dans l'isoforme CD45RA exprim e par les lymphocytes T na fs, et rend en quelque sorte les lymphocytes T effecteurs plus sensibles la stimulation par un antig ne sp cifique. des lymphocytes T na fs afin de conserver les cellules effectrices en d veloppement dans le tissu lympho de lors de leur diff renciation et de leur expansion clonale (voir Section 9-6). La plupart des lymphocytes T effecteurs lib rent galement de la L-s lectine, qui m die le roulement sur les veinules endoth liales sup rieures des tissus lympho des secondaires tels que les ganglions lymphatiques, en faveur du ligand-1 de la glycoprot ine P-s lectine (PSGL-1), une sialoglycoprot ine homodim rique qui est le ligand majeur pour l'attache et le roulement sur la Pand E-s lectine expri |
Immunologie de Janeway | m e par les cellules endoth liales activ es aux sites d'inflammation (Fig. 11.6). Contrairement aux granulocytes et aux monocytes, qui expriment constitutivement les glycosyltransf rases n cessaires la biosynth se des ligands de la s lectine, les lymphocytes T n'expriment ces enzymes qu'apr s le d veloppement des lymphocytes T effecteurs. La diff renciation des effecteurs induit l'expression de la glycosyltransf rase 1,3-fucosyltransf rase VII (FucT-VII), une enzyme cl n cessaire la g n ration de ligands s lectifs Pet E. Ainsi, bien que PSGL-1 soit exprim la fois par les lymphocytes T na fs et effecteurs, il n'est correctement glycosyl pour la liaison la s lectine que par les lymphocytes T effecteurs. L'expression d'autres mol cules d'adh sion telles que les int grines qui sont importantes pour le recrutement des lymphocytes T effecteurs dans les tissus enflamm s est galement augment e (voir Fig. 11.6). Les lymphocytes T na fs expriment principalement LFA-1 ( L 2), qui est conserv sur les lymphocytes T effecteurs lorsqu'ils se d veloppent partir de pr curseurs na fs des lymphocytes T. Cependant, LFA-1 n'est pas la seule int grine que ces cellules expriment. Les lymphocytes T effecteurs synth tisent galement l'int grine 4 : 1, ou VLA-4, qui se lie la mol cule d'adh sion VCAM-1, un membre de la superfamille des immunoglobulines apparent e ICAM-1. Lorsque les lymphocytes T sont activ s par la signalisation des chimiokines, VLA-4 est modifi de sorte qu'il peut se lier VCAM-1 avec une plus grande affinit , de mani re similaire la liaison induite par les chimiokines de LFA-1 activ ICAM-1 (voir Section 3-18). Ainsi, les chimiokines activent VCAM-1 pour se lier VLA-4 sur les cellules endoth liales vasculaires pr s des sites d'inflammation, permettant l'extravasation des lymphocytes T effecteurs. Bien que VCAM-1 et ICAM-1 soient exprim s la surface des cellules endoth liales activ es, il semble y avoir une utilisation pr f rentielle de l'une des deux paires d'adh sion dans certains lits vasculaires de tissus enflamm s : le recrutement des lymphocytes T effecteurs d pend davantage de VLA-4 dans certains tissus, et plus de LFA-1 dans d'autres. L'induction de l'expression de certaines mol cules d'adh sion est compartiment e de sorte que les lymphocytes T effecteurs amorc s dans les compartiments lympho des de ces tissus leur reviennent, que ce soit lors d'une r ponse immunitaire active ou lors de l'hom ostasie. Ainsi, le site d'amor age semble imprimer aux lymphocytes T effecteurs la capacit de se d placer vers des tissus particuliers. Ceci est r alis par l'expression de mol cules d'adh sion qui se lient s lectivement des adresses sp cifiques aux tissus. Dans ce contexte, les mol cules d'adh sion sont souvent appel es r cepteurs t te chercheuse (Fig. 11.7). Comme nous le verrons au chapitre 12, les cellules dendritiques qui amorcent les lymphocytes T dans les tissus lympho des associ s l'intestin (GALT) induisent l'expression de l'int grine 4 : 7, qui se lie l'adresse vasculaire de la muqueuse MAdCAM-1 qui est exprim e de mani re constitutive par les cellules endoth liales des vaisseaux sanguins l'int rieur de la muqueuse intestinale (voir Fig. 11.7, panneau inf rieur gauche). Les lymphocytes T amorc s dans le GALT expriment galement des r cepteurs de chimiokines sp cifiques qui se lient aux chimiokines produites de mani re constitutive et sp cifique par l' pith lium intestinal. Ainsi, l'hom ostasie, CCR9 exprim sur les lymphocytes T amorc s dans les lympho des Les cellules pith liales intestinales expriment CCL25, qui se lie CCR9 sur les cellules T effectrices t te chercheuse intestinale CCL25CCR9 4 : 7int grineCCL25vaisseau sanguinLes lymphocytes qui se dirigent vers l'intestin gr le se lient MAdCAM-1 et la chimiokine CCL25 sur l'endoth lium vasculaire laminapropriaintestinalepitheliumCCR9MAdCAM-1 4 : 7 Fig. 11.7 Les lymphocytes T orienteurs cutan s et intestinaux utilisent des combinaisons particuli res d'int grines et de chimiokines pour migrer sp cifiquement vers leurs tissus cibles. 4 7 exprim sur les lymphocytes circulants amorc s dans les tissus lympho des associ s l'intestin se lie initialement MAdCAM-1 (panneau sup rieur gauche), puis utilise CCR9 pour se d placer le long d'un gradient de chimiokine CCL25 pour traverser l'endoth lium et migrer vers l' poth lium intestinal (panneau sup rieur droit). De m me, les lymphocytes circulants amorc s dans les ganglions lymphatiques drainant la peau se lient l'endoth lium tapissant un vaisseau sanguin cutan par des interactions entre l'antig ne lymphocytaire cutan (ALC) et la s lectine E exprim e de mani re constitutive sur les cellules endoth liales (panneau inf rieur gauche). L'adh sion est renforc e par une interaction entre le r cepteur des chimiokines lymphocytaires CCR4 et la chimiokine endoth liale CCL17. Une fois travers l'endoth lium, les lymphocytes T effecteurs sont attir s vers l |
Immunologie de Janeway | es k ratinocytes de l' piderme par la chimiokine CCL27, qui se lie au r cepteur CCR10 sur les lymphocytes (panneau inf rieur droit). Les tissus de l'intestin gr le recrutent ces lymphocytes T dans la lamina propria sous-jacente l' pith lium de l'intestin gr le le long d'un gradient CCL25 (voir Fig. 11.7, panneau sup rieur droit). En revanche, les lymphocytes T amorc s dans les ganglions lymphatiques drainants de la peau retournent pr f rentiellement la peau. Ils sont induits exprimer la mol cule d'adh sion antig ne lymphocytaire cutan (CLA), une isoforme de PSGL-1 qui diff re par son sch ma de glycosylation et se lie la E-s lectine sur l'endoth lium vasculaire cutan (voir Fig. 11.7, panneaux inf rieurs). Les lymphocytes T exprimant le CLA expriment galement les r cepteurs des chimiokines CCR4 et CCR10, qui se lient s quentiellement aux chimiokines CCL17 (TARC) et CCL27 (CTACK), respectivement, qui sont pr sentes aux niveaux les plus lev s dans les vaisseaux sanguins cutan s et l' piderme. Parce que ces chimiokines tissulaires sont produites l' tat d' quilibre, elles sont appel es chimiokines hom ostatiques. Elles sont analogues aux chimiokines produites constitutivement dans les tissus lympho des l' tat d' quilibre, tels que CCL19 et CCL21, qui dirigent les lymphocytes T na fs porteurs de CCR7 le long d'un gradient allant de l'endoth lium des VEH aux zones de lymphocytes T (Fig. 11.8). Les chimiokines hom ostatiques doivent tre compar es aux chimiokines inflammatoires, qui sont provoqu es dans le contexte de l'infection pour recruter des cellules immunitaires circulantes sur les sites d'inflammation. Les chimiokines sont class es en quatre familles sur la base des diff rences structurelles : CXCL, CCL, XCL et CXC3CL. Les chimiokines peuvent galement tre class es comme pro-inflammatoires (rouge), hom ostatiques (vertes) et fonction mixte (jaune). Les chimiokines se lient une sous-famille de r cepteurs coupl s sept prot ines G transmembranaires, qui sont class s comme CXCR, CCR, XCR et CX3CR sur la base de la classe de chimiokines qu'ils lient. De nombreux r seaux de r cepteurs de chimiokines et de chimiokines qui coordonnent les modules immunitaires sont repr sent s ici. La connexion entre les r cepteurs et les types de cellules sur lesquels ils sont exprim s est indiqu e par la repr sentation en circuit des lignes et des n uds de connexion. Pour connecter les chimiokines et leurs r cepteurs pour cibler les cellules, suivent une ligne horizontale et tournent sur une ligne verticale chaque n ud ; Les rhombo des (formes de losange) relient les lignes verticales au type de cellule. Notez que la plupart des r cepteurs de chimiokines peuvent se lier plusieurs chimiokines. Modifi d'apr s Mantovani et al., Nat. Rev. Immunol. 2006, 6:907-918. Fig. 11.8 Les r seaux de chimiokines coordonnent les interactions entre les populations de cellules immunitaires inn es et adaptatives. En plus des changements g n raux et sp cifiques aux tissus dans le trafic des mol cules induits lors de la diff renciation des lymphocytes T effecteurs, il existe une expression sp cifique au sous-ensemble des r cepteurs de chimiokines qui accompagne la perte d'expression de CCR7. Il en r sulte des mod les distincts d'expression des r cepteurs des chimiokines par les cellules TH1, TH2 et TH17 qui guident leur recrutement diff rentiel vers les sites d'inflammation en fonction des mod les locaux de chimiokines inflammatoires induits par la r ponse immunitaire inn e diff rents types d'agents pathog nes (Fig. 11.9). Par exemple, les cellules TH1 expriment CCR5, qui est galement exprim sur les monocytes qui se transforment en macrophages lorsqu'ils p n trent dans le site inflammatoire. Ainsi, les cellules TH1 et les cellules effectrices inn es dont elles renforcent les fonctions effectrices sont recrut es sur le m me site tissulaire par les m mes chimiokines (voir Fig. 11.8). Comme c'est le cas pour de nombreux autres r cepteurs de chimiokines, CCR5 poss de plusieurs ligands (CCL3, CCL4, CCL5 et CCL8), qui peuvent tre induits par diff rentes sources cellulaires et par diff rents agents pathog nes cibl s par l'immunit de type 1. Certains d'entre eux sont produits par les macrophages activ s eux-m mes suite leur recrutement sur le site inflammatoire. Cela fournit un m canisme de r troaction par lequel la r ponse inn e mergente est amplifi e et contribue ensuite au recrutement des cellules TH1, qui fournissent ensuite une aide d pendante de l'antig ne pour activer davantage les macrophages, comme nous le verrons dans la section suivante. Les cellules TH1 expriment galement CXCR3, qui est partag par les cellules NK et les cellules T CD8 cytotoxiques. En r ponse aux ligands CXCR3 CXCL9 et CXCL10 ces cellules sont recrut es sur le m me site inflammatoire pour coordonner la destruction m diation cellulaire de cibles infect es par des agents pathog nes intracellulaires, tels que Listeria monocytoge |
Immunologie de Janeway | nes, ou certains virus. Les cellules TH2 et TH17 pr sentent des mod les diff rents de r cepteurs inflammatoires des chimiokines, dont certains, comme ceux exprim s par les cellules TH1, sont partag s avec les cellules my lomonocytaires avec lesquelles ils interagissent dans les tissus enflamm s (voir Figs. 11.8 et 11.9). Le profil d'expression partag des r cepteurs des chimiokines par les cellules effectrices inn es et adaptatives repr sente un m canisme important pour la coordination spatio-temporelle et l'int gration des modules effecteurs immunitaires en r ponse diff rents types d'agents pathog nes (voir Fig. 11.8). Ainsi, la lib ration locale de cytokines et de chimiokines sur le site de l'infection a des cons quences consid rables. En plus de recruter des granulocytes et des monocytes, qui expriment constitutivement leur compl ment sp cifique de r cepteurs de chimiokines lorsqu'ils sont en circulation, les modifications induites dans les parois des vaisseaux sanguins permettent galement aux lymphocytes T effecteurs nouvellement g n r s de p n trer dans les tissus infect s. Une fois dans le tissu, les lymphocytes T recrut s produisent des cytokines sp cifiques du type de lymphocyte T auxiliaire qui augmentent encore la production de chimiokines sp cifiques par les cellules immunitaires inn es dans un m canisme suppl mentaire qui entra ne un trafic suppl mentaire des lymphocytes T effecteurs et des cellules effectrices inn es dans le tissu. tant donn que les cytokines qui entra nent de mani re diff rentielle la production locale de chimiokines sp cifiques aux modules effecteurs sont produites de la m me mani re par les ILC, cela repr sente une autre fonction majeure des ILC dans la coordination de la polarisation pr coce des r ponses sp cifiques aux agents pathog nes. 11-4 Les lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'agent pathog ne sont enrichis sur les sites d'infection mesure que l'immunit adaptative progresse. Au stade pr coce de la r ponse immunitaire adaptative, seule une minorit des lymphocytes T effecteurs qui p n trent dans les tissus infect s sera sp cifique de l'agent pathog ne. En effet, l'activation de l'endoth lium des vaisseaux sanguins locaux par les cytokines inflammatoires induit l'expression de s lectines, de ligands d'int grine et de chimiokines qui peuvent recruter n'importe quel effecteur circulant ou cellule T m moire qui exprime les r cepteurs de trafic appropri s, quelle que soit sa sp cificit antig nique. Cependant, la sp cificit de la r action augmente rapidement mesure que le nombre de lymphocytes T sp cifiques de l'agent pathog ne augmente et que la reconnaissance de l'antig ne dans le tissu enflamm les y retient. Bien que les m canismes pr cis contr lant la r tention des lymphocytes T effecteurs activ s par l'antig ne dans le tissu enflamm ne soient pas enti rement compris, on pense que les m mes m canismes qui retiennent les lymphocytes T na fs activ s par l'antig ne dans les tissus lympho des secondaires pendant l'effecteur Fig. 11.9 L'expression de l'adh sion et des r cepteurs des chimiokines est alt r e lors de la diff renciation des lymphocytes T effecteurs. Au cours d'une r ponse immunitaire primaire, des cytokines sp cifiques d riv es du syst me immunitaire inn (indiqu es le long des trois fl ches divergentes) et des facteurs de transcription ma tres uniques (T-bet, GATA3 et ROR t) dirigent les lymphocytes T CD4 na fs pour qu'ils se diff rencient en cellules effectrices TH1, TH2 ou TH17. Les lymphocytes T effecteurs de chaque sous-ensemble perdent l'expression de la L-s lectine (CD62L) et du CCR7, et expriment des r cepteurs de chimiokines caract ristiques. Fig. 11.10 Les cellules TH1 activent les macrophages pour qu'ils deviennent hautement microbicides. Lorsqu'une cellule TH1 effectrice sp cifique d'un peptide bact rien entre en contact avec un macrophage infect , la cellule T est amen e s cr ter le facteur d'activation des macrophages IFN- et exprimer le ligand CD40. Ensemble, ces prot ines TH1 nouvellement synth tis es activent le macrophage. Le d veloppement des lymphocytes T pourrait tre en jeu. Cela inclut un r le pour la voie S1P, bien que d'autres signaux de chimiokines puissent y participer. Au pic d'une r ponse immunitaire adaptative, apr s plusieurs jours d'expansion clonale et de diff renciation, une grande fraction des lymphocytes T recrut s sera sp cifique de l'agent pathog ne infectieux. Les lymphocytes T effecteurs qui p n trent dans les tissus mais ne reconnaissent pas leur antig ne apparent n'y sont pas retenus. Ils subissent soit une apoptose localement, soit p n trent dans les lymphatiques aff rents et migrent vers les ganglions lymphatiques drainants et finissent par retourner dans la circulation sanguine. Ainsi, les lymphocytes T de la lymphe aff rente qui draine les tissus sont des lymphocytes T m moires ou effecteurs, qui expriment de mani re caract ristique l'isoforme CD45RO de la mol cule de surface cellulair |
Immunologie de Janeway | e CD45 et manquent de L-s lectine (voir Fig. 11.6). Les lymphocytes T effecteurs et certains lymphocytes T m moires ont des ph notypes de trafic similaires, comme nous le verrons plus loin (voir la section 11-22), et les deux semblent tre engag s dans la migration et, dans certains cas, la r tention l'int rieur des tissus barri res qui sont les principaux sites d'infection. En plus de permettre aux lymphocytes T effecteurs d' liminer tous les sites d'infection, ce mod le de migration leur permet de contribuer, avec les cellules m moire, prot ger l'h te contre la r infection par le m me agent pathog ne. 11-5 cellules TH1 coordonnent et amplifient la r ponse de l'h te aux agents pathog nes intracellulaires par l'activation classique des macrophages. Les r ponses de type 1 (voir Fig. 11.5) sont importantes pour l' radication des agents pathog nes qui ont d velopp des m canismes pour survivre et se r pliquer dans les macrophages par exemple, les virus et les agents pathog nes bact riens et protozoaires qui peuvent survivre l'int rieur des v sicules intracellulaires des macrophages. Dans le cas des virus, une r ponse TH1 est g n ralement impliqu e dans l'activation des lymphocytes T cytotoxiques CD8 qui reconna tront les cellules infect es par le virus et les d truiront (voir chapitre 9). Les cellules TFH qui se diff rencient dans les r ponses de type 1 induisent la production de sous-classes d'anticorps IgG qui neutralisent les particules virales dans le sang et le liquide extracellulaire. Dans le cas des bact ries intracellulaires telles que les mycobact ries et les Salmonella, et des protozoaires tels que Leishmania et Toxoplasma, qui ont tous lu domicile l'int rieur des macrophages, le r le des cellules TH1 est d'activer les macrophages pour augmenter leur fonction microbicide (Fig 11.10). Les agents pathog nes de tous types sont ing r s par les macrophages partir du liquide extracellulaire et sont souvent d truits sans qu'il soit n cessaire d'activer davantage les macrophages. Dans plusieurs infections cliniquement importantes, telles que celles caus es par des mycobact ries, les agents pathog nes ing r s ne sont pas tu s et peuvent m me provoquer une infection chronique dans les macrophages et les invalider. De tels micro-organismes sont capables de se maintenir dans l'environnement hostile des phagosomes l'abri des effets des anticorps et des lymphocytes T cytotoxiques en inhibant la fusion des phagosomes et des lysosomes, ou en emp chant l'acidification n cessaire pour activer les prot ases lysosomales. N anmoins, les peptides d riv s de ces micro-organismes peuvent tre repr sent s par les mol cules du CMH de classe II la surface des macrophages, o ils sont reconnus par les cellules effectrices TH1 sp cifiques de l'antig ne. La cellule TH1 est stimul e pour synth tiser des prot ines associ es la membrane et des cytokines solubles qui am liorent les d fenses antimicrobiennes du macrophage et lui permettent soit d' liminer l'agent pathog ne, soit de contr ler sa croissance et sa propagation. Cette stimulation des m canismes antimicrobiens est connue sous le nom d'activation classique des macrophages, dont le r sultat est le macrophage dit classiquement activ , ou M1 (Fig. 11.11). Les macrophages ont besoin de deux signaux principaux pour l'activation classique, et les cellules effectrices TH1 peuvent fournir les deux. L'un des signaux est la cytokine IFN- ; l'autre, CD40L, sensibilise le macrophage pour qu'il r ponde l'IFN- (voir Fig. 11.10). Les cellules TH1 s cr tent galement de la lymphotoxine, qui peut se substituer au ligand CD40 dans l'activation des macrophages M1. Le macrophage M1 est une puissante cellule effectrice antimicrobienne. Les phagosomes fusionnent avec les lysosomes, et l'oxyg ne r actif microbicide et Fig. 11.11 Les macrophages activ s par les cellules TH1 subissent des changements qui augmentent consid rablement leur efficacit antimicrobienne et amplifient la r ponse immunitaire. Les macrophages activ s augmentent leur expression de CD40 et des r cepteurs TNF, et sont stimul s pour s cr ter du TNF- . Ce stimulus autocrine entre en synergie avec l'IFN- s cr t par les cellules TH1 pour induire l'activation des macrophages classiques, ou M1, caract ris e par la production d'oxyde nitrique (NO) et de superoxyde (O2 ). Le macrophage r gule galement la hausse ses mol cules B7 en r ponse la liaison au ligand CD40 sur la cellule T, et augmente son expression des mol cules du CMH de classe II en r ponse l'IFN- , permettant ainsi une activation suppl mentaire des cellules T CD4 au repos. des esp ces d'azote sont g n r es, comme d crit la section 3-2. Lorsque les cellules TH1 stimulent les macrophages travers ces mol cules, le macrophage M1 s cr te galement du TNF- , stimulant davantage les macrophages par le TNFR-I, le m me r cepteur activ par LT- . La signalisation du r cepteur TNF semble tre n cessaire pour maintenir la viabilit du |
Immunologie de Janeway | macrophage dans ce contexte ; chez les souris d pourvues de TNFR-I (voir Section 9-28), l'infection par Mycobacterium avium, un pathog ne intracellulaire opportuniste qui ne cause normalement pas de maladie, entra ne une apoptose excessive des macrophages qui entra ne la lib ration et la diss mination de l'agent pathog ne avant qu'il ne puisse tre tu dans le macrophage infect . Les lymphocytes T CD8 produisent galement de l'IFN- et peuvent activer des macrophages pr sentant des antig nes d riv s de prot ines cytosoliques sur des mol cules du CMH de classe I. Les macrophages peuvent galement tre rendus plus sensibles l'IFN- par de tr s petites quantit s de LPS bact riennes, et cette derni re voie peut tre particuli rement importante lorsque les lymphocytes T CD8 sont la principale source de l'IFN- . En plus de l'augmentation de la destruction intracellulaire, les cellules TH1 induisent d'autres changements dans les macrophages qui aident amplifier la r ponse immunitaire adaptative contre les agents pathog nes intracellulaires. Ces changements comprennent une augmentation du nombre de mol cules du CMH de classe II, de mol cules B7, de CD40 et de r cepteurs TNF la surface du macrophage M1 (voir Figs. 11.10 et 11.11), ce qui rend la cellule plus efficace pour pr senter l'antig ne aux lymphocytes T et plus sensible au ligand CD40 et au TNF- . De plus, les macrophages M1 s cr tent de l'IL-12, ce qui augmente la quantit d'IFN- produite par les cellules ILC1 et TH1. Cela favorise galement la diff renciation des lymphocytes T CD4 na fs activ s en cellules effectrices TH1, et des lymphocytes T CD8 na fs en effecteurs cytotoxiques (voir Sections 9-20 et 9-18). Une autre fonction importante des cellules TH1 est le recrutement de cellules phagocytaires suppl mentaires sur les sites d'infection. Les cellules TH1 recrutent les macrophages par deux m canismes (Fig. 11.12). Tout d'abord, ils fabriquent les facteurs de croissance h matopo tiques IL-3 et GM-CSF, qui stimulent la production de nouveaux monocytes dans la moelle osseuse. Deuxi mement, le TNF- et la lymphotoxine s cr t s par les cellules TH1 aux sites d'infection modifient les propri t s de surface des cellules endoth liales de sorte que les monocytes y adh rent. Les chimiokines telles que CCL2, qui sont induites par les cellules TH1 sur les sites inflammatoires, dirigent la migration des monocytes travers l'endoth lium vasculaire et dans le tissu infect , o ils se diff rencient en macrophages (voir Section 3-17). Les cytokines et les chimiokines s cr t es par les macrophages M1 eux-m mes sont galement importantes dans le recrutement d'autres monocytes sur les sites d'infection. Collectivement, ces effets m di s par TH1 fournissent une boucle de r troaction positive qui amplifie et maintient les r ponses de type 1 jusqu' ce que l'agent pathog ne soit contr l ou limin . Certaines bact ries intrav siculaires, dont certaines mycobact ries et Listeria monocytogenes, s' chappent des v sicules phagocytaires et p n trent dans le cytoplasme, o elles ne sont plus sensibles aux actions microbicides des macrophages activ s. Leur pr sence peut cependant tre d tect e par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Les agents pathog nes lib r s lorsque les macrophages sont tu s par ces CTL peuvent tre tu s dans l'environnement extracellulaire par des m canismes m di s par des anticorps, ou peuvent tre phagocyt s par des macrophages fra chement recrut s. Dans ce cas, la fourniture d'une aide m di e par TH1 pour l' laboration de CTL, comme la fourniture d'IL-2, peut jouer un r le important dans la coordination des r ponses TH1 et CTL. Fig. 11.12 La r ponse immunitaire aux bact ries intracellulaires est la diff renciation et potentialise la lib ration d'autres cytokines. IL-3 coordonn e par des cellules TH1 activ es. L'activation des cellules TH1 et du GM-CSF stimule la production de nouveaux monocytes en agissant sur les macrophages infect s et entra ne la synth se de cytokines sur les cellules souches h matopo tiques de la moelle osseuse. Les nouveaux macrophages induisent la fois des macrophages M1 et coordonnent la r ponse immunitaire sont recrut s sur le site de l'infection par les actions de s cr tation l'intracellulaire Agents pathog nes. L'IFN- et le ligand CD40 entrent en synergie dans le TNF- , le LT- et d'autres cytokines de l'endoth lium vasculaire, ce qui active le macrophage, ce qui lui permet de tuer les agents pathog nes engloutis. Signal aux monocytes de quitter la circulation sanguine et d'entrer dans les tissus Les macrophages infect s de mani re chronique perdent la capacit de tuer intracellulaires o ils deviennent des macrophages. Une chimiokine avec des bact ries monocytaires et un ligand Fas li la membrane ou LT- produit par l'activit chimiotactique (CCL2) signale aux monocytes de migrer vers les sites o la cellule TH1 peut tuer ces macrophages, lib rant l'infection engloutie et s'y accumuler. Ainsi, la cellule TH |
Immunologie de Janeway | 1 coordonne les bact ries, qui sont absorb es et tu es par les macrophages frais. Dans une r ponse macrophage qui est tr s efficace pour d truire de cette mani re, l'IFN- et le LT- agissent en synergie dans l' limination des agents infectieux intracellulaires intracellulaires. bact ries. L'IL-2 produite par les cellules TH1 augmente les cellules T effectrices 11-6 L'activation des macrophages par les cellules TH1 doit tre troitement r gul e pour viter les l sions tissulaires. Comme nous l'avons vu au chapitre 9, les caract ristiques distinctives des lymphocytes T effecteurs sont leur capacit activer les fonctions effectrices induite par l'antig ne sans qu'il soit n cessaire de proc der une costimulation, ainsi que leur administration efficace de mol cules effectrices par la s cr tion polaris e ou l'expression de cytokines et de mol cules de surface cellulaire, souvent par la formation d'une synapse immunologique avec une cellule porteuse d'antig ne (voir la section 9-25). Une fois qu'une cellule TH1 a reconnu son antig ne apparent exprim par un macrophage, la s cr tion de mol cules effectrices n cessite plusieurs heures. Les cellules TH1 doivent donc adh rer leurs cellules cibles beaucoup plus longtemps que les cellules T CD8 cytotoxiques. l'instar des lymphocytes T cytotoxiques, la machinerie s cr toire de la cellule TH1 s'oriente vers le site de contact avec le macrophage et les cytokines nouvellement synth tis es y sont s cr t es (voir Fig. 9.38). Le ligand CD40 semble galement tre d livr au m me site contact. Ainsi, bien que tous les macrophages aient des r cepteurs pour l'IFN- , le macrophage infect qui pr sente l'antig ne la cellule TH1 est beaucoup plus susceptible d' tre activ que les macrophages non infect s proximit . En plus de concentrer plus efficacement les signaux d'activation sur les macrophages infect s, l'induction sp cifique de l'antig ne de l'activation des macrophages peut jouer un r le important dans la limitation des l sions tissulaires. En ciblant uniquement les macrophages infect s par la reconnaissance du CMH et des peptides, les cellules TH1 minimisent les dommages collat raux qui pourraient autrement r sulter des composants normaux du tissu enflamm : radicaux oxyg n s, NO et prot ases toxiques pour les cellules h tes ainsi que pour l'agent pathog ne cibl d truire. Ainsi, l'activation des macrophages sp cifiques de l'antig ne par les cellules TH1 est un moyen de d ployer au maximum ce puissant m canisme de d fense tout en minimisant les l sions tissulaires locales. cet gard, il est noter que, bien que les ILC1 soient galement producteurs d'IFN- , ils manquent de r cepteurs antig niques capables de concentrer la cytokine sur les macrophages infect s pour une activation plus efficace. On ne sait pas encore si les cellules ILC1 ont d'autres m canismes pour diriger l'IFN- sur les macrophages, ou si elles jouent un r le plus limit dans l'activation des macrophages, mais l'IFN- qu'elles produisent est importante pour am liorer indirectement la r ponse inflammatoire locale. 11-7 L'activation chronique des macrophages par les cellules TH1 m die la formation de granulomes contenant des agents pathog nes intracellulaires qui ne peuvent pas tre limin s. Certains agents pathog nes intracellulaires, notamment Mycobacterium tuberculosis, sont suffisamment r sistants aux effets microbicides des macrophages activ s pour tre incompl tement limin s par une r ponse de type 1. Cela donne lieu une infection chronique de faible niveau qui n cessite une r ponse TH1 continue pour pr venir la prolif ration et la propagation des agents pathog nes. Dans ce cas, la coordination chronique entre les cellules TH1 et les macrophages est l'origine de la formation de la r action immunologique appel e granulome, dans laquelle les microbes sont tenus en chec dans une zone centrale de macrophages entour e de lymphocytes activ s (Fig. 11.13). Une caract ristique des granulomes est la fusion de plusieurs macrophages pour former des cellules g antes multinucl es, qui se trouvent la fronti re du foyer central des macrophages activ s et des lymphocytes qui les entourent et qui semblent avoir une activit antimicrobienne accrue. Un granulome sert isoler les agents pathog nes qui r sistent la destruction. Dans la tuberculose, les centres des grands granulomes peuvent s'isoler et les cellules qui s'y trouvent meurent, probablement cause d'une combinaison de manque d'oxyg ne et des effets cytotoxiques des macrophages activ s. Comme le tissu mort au centre ressemble du fromage, ce processus est appel n crose cas euse . Ainsi, l'activation chronique des cellules TH1 peut provoquer une pathologie importante. L'absence de r ponse TH1 entra ne toutefois la cons quence plus grave de la mort par infection diss min e, qui est maintenant fr quemment observ e chez les patients atteints du sida et d'une infection mycobact rienne concomitante. 11-8 Les d fauts de l |
Immunologie de Janeway | 'immunit de type 1 r v lent son r le important dans l' limination des agents pathog nes intracellulaires. Chez les souris dont le g ne du ligand IFN- ou CD40 a t supprim par le ciblage g nique, l'activation classique des macrophages est alt r e ; par cons quent, les animaux succombent des doses subl tales des esp ces Mycobacterium, Salmonella et Leishmania. L'activation classique des macrophages (M1) est galement cruciale dans le contr le du virus de la vaccine. Cependant, bien que l'IFN- et le ligand CD40 soient probablement les mol cules effectrices les plus importantes synth tis es par les cellules TH1, la r ponse immunitaire aux agents pathog nes qui prolif rent dans les v sicules des macrophages est complexe, et d'autres cytokines s cr t es par les cellules TH1 peuvent galement tre cruciales (voir Fig. 11.12). L' puisement des lymphocytes T CD4 chez les personnes atteintes du VIH/sida provoque des r ponses TH1 inefficaces qui peuvent conduire la diss mination de microbes qui sont normalement limin s par les macrophages. C'est le cas de l'agent pathog ne fongique opportuniste Pneumocystis jirovecii (voir aussi le chapitre 13). Les poumons des personnes en bonne sant sont maintenus l' cart de P. jirovecii par la phagocytose et la destruction intracellulaire par les macrophages alv olaires. La pneumonie caus e par P. jirovecii est cependant une cause fr quente de d c s chez les personnes atteintes du sida. En l'absence de lymphocytes T CD4, la phagocytose de P. jirovecii et la destruction intracellulaire par les macrophages pulmonaires sont alt r es, et la Granulome multinucl cellules g antes, cellules pith lio des, lymphocytes T, mycobact ries IFN- limination partielle de M. tuberculosis TH1 vivant Fig. 11.13 Les granulomes se forment lorsqu'un agent pathog ne intracellulaire ou ses constituants ne peuvent pas tre compl tement limin s. Lorsque les mycobact ries (rouges) r sistent aux effets de l'activation des macrophages, une r ponse inflammatoire localis e caract ristique appel e granulome se d veloppe. Il s'agit d'un noyau central de macrophages infect s. Le noyau peut inclure des cellules g antes multinucl es, qui sont des macrophages fusionn s, entour s de grands macrophages souvent appel s cellules pith lio des, mais dans les granulomes caus s par des mycobact ries, le noyau devient g n ralement n crotique. Les mycobact ries peuvent persister dans les cellules du granulome. Le noyau central est entour de lymphocytes T, dont beaucoup sont CD4 positifs. Les m canismes exacts par lesquels cet quilibre est atteint, et comment il se d compose, sont inconnus. Les granulomes, comme on le voit sur le panneau inf rieur, se forment galement dans les poumons et ailleurs dans une maladie connue sous le nom de sarco dose, qui peut tre caus e par une infection mycobact rienne inapparente. Photographie reproduite avec l'aimable autorisation de J. Orrell. Panneau a : le trichoc phale Trichuris trichiura est un parasite helminthique qui vit en partie incrust dans les cellules pith liales intestinales. Cette micrographie lectronique balayage du c lon d'une souris montre la t te du parasite enfouie dans une cellule pith liale et son post rieur libre dans la lumi re. Panneau b : une coupe transversale de cryptes du c lon d'une souris infect e par T. trichiura montre une production nettement accrue de mucus par les cellules caliciformes de l' pith lium intestinal. Le mucus se pr sente sous la forme de grosses gouttelettes dans les v sicules l'int rieur des cellules caliciformes et se colore en bleu fonc avec un r actif p riodique acide-Schiff. Grossissement 400. L'agent pathog ne colonise la surface de l' pith lium pulmonaire et envahit les tissus pulmonaires. La n cessit d'avoir des lymphocytes T CD4 semble tre due, du moins en partie, une exigence de cytokines activatrices de macrophages IFN- et TNF- produites par les cellules TH1. 11 9 cellules TH2 coordonnent les r ponses de type 2 pour expulser les helminthes intestinaux et r parer les l sions tissulaires. L'immunit de type 2 est dirig e contre les helminthes parasites : les vers ronds (n matodes) et deux types de vers plats : les t nias (cestodes) et les douves (tr matodes). Contrairement aux agents pathog nes microbiens, ou micropathog nes (bact ries, virus, champignons et protozoaires), qui se r pliquent rapidement et peuvent submerger les d fenses de l'h te par leur nombre, la plupart des helminthes ne se r pliquent pas dans leur h te mammif re. De plus, les helminthes sont multicellulaires ; Ce sont des macropathog nes m tazoaires qui sont beaucoup trop gros allant d'environ 1 mm plus d'un m tre pour tre engloutis par les cellules phagocytaires de l'h te, et n cessitent donc des strat gies tr s diff rentes pour la d fense de l'h te. Dans les pays en d veloppement, les intestins de pratiquement tous les animaux et des humains sont colonis s par des helminthes parasites (Fig. 11.14). Beaucou |
Immunologie de Janeway | p de ces infections peuvent tre limin es rapidement par la g n ration d'une r ponse efficace de type 2, bien que souvent la r ponse de l'h te r ussisse r duire la charge de vers, mais pas liminer compl tement le parasite, entra nant une maladie chronique. Dans ces circonstances, le parasite persiste pendant de longues p riodes malgr les tentatives de l'h te de l'expulser, et provoque la maladie en rivalisant avec l'h te pour les nutriments ou en causant des l sions tissulaires locales. Quel que soit le type d'helminthe impliqu ou son site d'entr e dans l'h te, la r ponse adaptative de l'h te est orchestr e par les cellules TH2 (Fig. 11.15 ; voir aussi Fig. 9.30). La r ponse TH2 est induite par l'action des produits du ver sur une vari t de cellules inn es diff rentes : cellules pith liales, cellules ILC2, mastocytes et cellules dendritiques. Les cellules dendritiques n cessaires la pr sentation des antig nes helminthiques aux lymphocytes T CD4 na fs semblent tre activ es par l'IL-13 produite par les cellules ILC2 et les cytokines inn es, telles que les TSLP d riv es de l' pith lium, qui r priment le d veloppement des cellules dendritiques induisant TH1 et TH17 en faveur des cellules dendritiques qui favorisent la diff renciation des cellules TH2. La source initiale de l'IL-4 n cessaire la diff renciation des cellules TH2 semble tre sp cifique au contexte et redondante. Ainsi, bien que plusieurs types de cellules aient t propos s comme source, y compris les cellules iNKT, les mastocytes et les basophiles, aucun d'entre eux ne s'est av r essentiel. Le d veloppement des cellules TH2 dans les tissus lympho des drainants est suivi de leur exode vers les sites d'invasion d'helminthes, o elles am liorent le recrutement et la fonction des cellules effectrices inn es circulantes de type 2 - osinophiles, basophiles, mastocytes tissulaires et macrophages. Comme les cellules TH1 et TH17, les cellules TH2 expriment un compl ment distinct de r cepteurs de chimiokines qui est partag avec les cellules effectrices inn es circulantes avec lesquelles elles interagissent, les guidant ainsi s lectivement vers des sites de r ponses de type 2 continues (voir Figs. 11.8 et 11.9). CCR3 et CCR4 sont exprim s la fois par les cellules TH2 et par les osinophiles et les basophiles, tout comme CRTH2, dont le ligand est la prostaglandine D2, un m diateur lipidique produit par les mastocytes tissulaires activ s. Les ligands de CCR3 (par exemple, les otaxines CCL11, CCL24 et CCL26) sont produits par plusieurs cellules immunitaires inn es dans les sites tissulaires de l'infection helminthique et sont induits par la signalisation IL-4 et IL-13. Par cons quent, les cellules ILC2, les cellules TH2 et les osinophiles et basophiles peuvent chacun amplifier le recrutement d'autres cellules de type 2 par le biais de ce r seau de chimiokines. Bien que la r ponse effectrice TH2 puisse coordonner la destruction directe de certains vers en am liorant les fonctions cellulaires effectrices inn es, l'un des principaux objectifs de la r ponse antihelminthique est d'expulser les vers et de limiter les dommages tissulaires qu'ils causent lorsqu'ils envahissent l'h te des fonctions qui sont toutes deux m di es par les cytokines de type 2. L'IL-13 augmente directement la production de mucus par les cellules caliciformes, active les cellules musculaires lisses dans les tissus de la muqueuse pour l'hypermotilit et augmente la migration et le renouvellement des cellules pith liales dans la muqueuse (voir Fig. 11.15, premier panneau). Dans les intestins, qui sont le site le plus courant d'infestation de vers, chacune de ces actions est un l ment essentiel de la r ponse de l'h te, car elle aide liminer les parasites qui se sont attach s l' pith lium et diminue la surface disponible pour la colonisation. La r ponse aux helminthes g n re des niveaux lev s d'anticorps IgE, induits par les cellules TFH productrices d'IL-4 qui se d veloppent de concert avec les cellules TH2 (voir section 9-20). Les IgE se lient aux r cepteurs Fc exprim s par les mastocytes, les osinophiles et les basophiles, ce qui les arme pour la reconnaissance et l'activation sp cifiques de l'antig ne. Les r ponses adaptatives de type 2 favorisent galement la production d'IgG1, qui est reconnue par les macrophages et les engage dans la r ponse de type 2. L'IL-4 et l'IL-13 produites par les cellules TH2 entra nent galement la diff renciation de macrophages activ s alternativement ( galement appel s macrophages M2). Contrairement aux macrophages M1 classiquement activ s, qui se diff rencient apr s interaction avec les cellules TH1 et sont de puissants activateurs de l'inflammation (voir Fig. 11.10), les macrophages M2 participent la destruction et l'expulsion des vers, et favorisent galement le remodelage et la r paration des tissus (voir Fig. 11.15). Une diff rence majeure entre les macrophages M1 et M2 est leur m tabolisme diff rent de l'arginine po |
Immunologie de Janeway | ur produire des produits antipathog nes. Alors que les macrophages M1 expriment l'iNOS, qui produit le puissant microbicide intracellulaire (NO) (voir la section 3-2), les macrophages M2 expriment l'arginase-1, qui produit de l'ornithine et de la proline partir de l'arginine. Avec d'autres facteurs, l'ornithine augmente la contractilit des muscles lisses de la muqueuse et favorise le remodelage et la r paration des tissus (voir Fig. 11.15). Par un m canisme qui n'est pas clair, l'ornithine s'est galement av r e directement toxique pour les larves enrob es d'IgG de certains helminthes. Parce que les helminthes qui ont envahi les tissus sont trop gros pour tre ing r s par les macrophages, la lib ration cibl e de m diateurs toxiques directement sur le ver par cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC) permet aux macrophages, ainsi qu'aux osinophiles (voir ci-dessous), d'attaquer ces grands agents pathog nes extracellulaires. Les macrophages activ s par les cellules TH2 semblent galement jouer un r le important dans la protection contre les vers envahisseurs, ainsi que dans la r paration des dommages tissulaires caus s par la migration des vers travers les tissus de l'h te. Ces fonctions de r paration tissulaire des macrophages M2 d pendent de facteurs s cr t s importants dans le remodelage tissulaire et comprennent la stimulation de la production de collag ne, dont la formation n cessite la proline g n r e par l'activit de l'arginase-1. De plus, les macrophages activ s par TH2 peuvent galement induire la formation de granulomes qui pi gent les larves de vers dans les tissus. cet gard, l'activation des macrophages sp cifiques de l'antig ne par les cellules TH2 a une fonction non redondante dans les r ponses de type 2. Bien que les cellules ILC2 et les cellules effectrices inn es puissent favoriser l'activation des macrophages M2 via l'IL-13, elles sont incapables de maintenir cette r ponse. Ainsi, dans plusieurs mod les d'infection par des vers, les r ponses antihelminthes sont consid rablement alt r es chez les souris d ficientes en RAG ou appauvries en lymphocytes T, d montrant que l'activation alternative soutenue des macrophages n cessite des cellules TH2. L'IL-5 produite par les cellules TH2 et les cellules ILC2 recrute et active les osinophiles (voir Fig. 11.15), qui ont des effets toxiques directs sur les vers en lib rant des mol cules cytotoxiques stock es dans leurs granules s cr toires, telles que la prot ine de base majeure (MBP). En plus des r cepteurs Fc qui les arment pour la d granulation avec des IgE, les osinophiles portent des r cepteurs Fc pour les IgG et peuvent m dier l'ADCC contre les parasites enrob s d'IgG (voir Fig. 10.38). Ils expriment galement le r cepteur Fc (CD89) et d granulent en r ponse la stimulation par les IgA s cr toires. L'IL-3 et l'IL-9 produites par les cellules TH2 dans les muqueuses recrutent, d veloppent et activent une population sp cialis e de mastocytes connus sous le nom de mastocytes de la muqueuse (voir Fig. 11.15). Les cytokines inn es IL-25 et IL-33 activent galement les mastocytes de la muqueuse au d but de la r ponse aux helminthes. Les mastocytes de la muqueuse diff rent de leurs homologues dans d'autres tissus en n'ayant qu'un petit nombre de r cepteurs IgE et en produisant tr s peu d'histamine. Lorsqu'ils sont activ s par des cytokines ou par la liaison d'antig nes de vers des IgE li es aux r cepteurs, les mastocytes de la muqueuse lib rent de grandes quantit s de m diateurs inflammatoires pr form s qui sont stock s dans des granules s cr toires : prostaglandines, leucotri nes et plusieurs prot ases, y compris la prot ase des mastocytes de la muqueuse (MMCP-1), qui peuvent d grader les jonctions serr es pith liales pour augmenter la perm abilit et l' coulement des fluides dans la lumi re de la muqueuse. Ensemble, les m diateurs d riv s des mastocytes augmentent la perm abilit vasculaire et pith liale, augmentent la motilit intestinale, stimulent la production de mucus par les cellules caliciformes et induisent le recrutement des leucocytes, ce qui contribue tous la r ponse de pleurs et de balayage qui aide expulser les parasites de l'h te. 11 10 cellules TH17 coordonnent les r ponses de type 3 pour am liorer l' limination des bact ries et des champignons extracellulaires. Le sous-ensemble de lymphocytes T effecteurs g n r s en r ponse l'infection par des bact ries et des champignons extracellulaires est TH17. Lors de l'hom ostasie, les cellules TH17 sont d ploy es presque exclusivement dans la muqueuse intestinale, o elles contribuent la relation mutualiste entre l'h te et le microbiote intestinal, compos de bact ries extracellulaires et de certains champignons. Cependant, ils sont galement essentiels la d fense contre les bact ries extracellulaires pathog nes et les champignons qui envahissent les sites de barri re, ainsi que les composants du microbiote normal qui peuvent p |
Immunologie de Janeway | n trer dans l'h te lorsque la fonction de la barri re pith liale est compromise, que ce soit la suite d'un traumatisme ou d'une infection pathog ne. Dans ces contextes, l'une des fonctions principales des cellules TH17 est l'orchestration des r ponses de type 3, dans lesquelles les neutrophiles sont le principal type de cellule effectrice inn e. Comme nous l'avons vu au chapitre 9, le d veloppement des cellules TH17 est induit par les actions combin es du TGF- et des cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-1 et IL-23 (voir Fig. 9.31). Ce dernier est pr f rentiellement produit par les cellules dendritiques conventionnelles CD103+CD11b+ qui reconnaissent les MAMPs produites par les bact ries extracellulaires, comme la flagelline, qui est reconnue par TLR5 ; ou les MAMP produits par des champignons, tels que les polym res -glucanes du glucose exprim s par les levures et les champignons qui sont reconnus par Dectin-1. Comme pour les cellules TH1 et TH2, la sortie des cellules TH17 des tissus lympho des secondaires est associ e une alt ration de l'expression des chimiokines : principalement l'induction de CCR6, dont le ligand (CCL20) est produit par les cellules pith liales activ es dans les tissus muqueux et la peau, ainsi que les cellules TH17 elles-m mes et les cellules ILC3 (voir Figs. 11.8 et 11.9). Les cellules TH17 sont stimul es pour lib rer l'IL-17A et l'IL-17F lorsqu'elles rencontrent l'antig ne sur les sites d'infection (Fig. 11.16). L'un des principaux effets de ces cytokines est l'augmentation de la production et du recrutement de neutrophiles. Le r cepteur de TH17, IL-17 et IL-22 produits par les cellules TH17 induisent la production de peptides antimicrobiens par les cellules pith liales IL-17 Les peptides antimicrobiens IL-22 IL-22 produits par TH17 augmentent le renouvellement des cellules pith liales L'augmentation de la division et de l'excr tion des cellules pith liales nuit la colonisation bact rienne La destruction directe ou l'inhibition de la croissance des bact ries attach es au renouvellement de l' pith lium IL-22 Fig. 11.16 La r ponse immunitaire aux bact ries extracellulaires produit des cytokines qui activent les cellules pith liales et stromales locales et certains champignons sont coordonn es par les cellules TH17 activ es. TH17 coordonne la r ponse immunitaire aux bact ries extracellulaires et certaines cellules activ es par des macrophages porteurs d'antig nes et des cellules dendritiques, types de champignons. dans les tissus barri res (par ex. la muqueuse intestinale ou respiratoire et la peau) L'IL-17 produite par les cellules TH17 active les cellules stromales et les cellules my lo des pour produire du G-CSF, ce qui stimule la production de neutrophiles dans la moelle osseuse IL-17IL-17 G-CSF Cellule my lo de de la cellule my lo de de la moelle osseuse Production de neutrophiles Augmente le nombre de neutrophiles circulants pour maintenir l'approvisionnement en effecteurs inn s courte dur e de vie au site d'infection Fig. 11.17 Les cytokines IL-12 et IL-23 ont un composant en commun, tout comme leurs r cepteurs. Les cytokines h t rodim riques IL-12 et IL-23 contiennent toutes deux la sous-unit p40, et les r cepteurs de l'IL-12 et de l'IL-23 ont en commun la sous-unit IL-12R 1, qui se lie la sous-unit p40. La signalisation IL-12 active principalement l'activateur transcriptionnel STAT4, ce qui augmente la production d'IFN- . L'IL-23 active principalement STAT3, mais active galement faiblement STAT4 (non illustr ). Les deux cytokines augmentent l'activit et la prolif ration des sous-ensembles CD4 qui expriment leurs r cepteurs ; Les cellules TH1 expriment l'IL-12R, et les cellules TH17 expriment principalement l'IL-23R, mais peuvent galement exprimer de faibles niveaux d'IL-12R (non illustr ). Les souris d ficientes en p40 n'expriment pas ces deux cytokines et manifestent des d fauts immunitaires en raison de d ficiences dans les activit s TH1 et TH17. L'IL-17A et l'IL-17F sont largement exprim es sur des cellules telles que les fibroblastes, les cellules pith liales et les k ratinocytes. L'IL-17 induit ces cellules s cr ter diverses cytokines, dont l'IL-6, qui amplifie la r ponse TH17, et le facteur h matopo tique granulocytes (G-CSF), qui augmente la production de neutrophiles par la moelle osseuse. L'IL-17 stimule galement la production des chimiokines CXCL8 et CXCL2, dont les r cepteurs (CXCR1 et CXCR2) sont exprim s de mani re unique par les neutrophiles (voir Fig. 11.8). Ainsi, une action importante de l'IL-17 sur les sites d'infection est d'induire les cellules locales s cr ter des cytokines et des chimiokines qui attirent les neutrophiles. Les cellules TH17 produisent galement l'IL-22, un membre de la famille des IL-10 qui agit en coop ration avec l'IL-17 pour induire l'expression par les cellules pith liales de prot ines antimicrobiennes (voir Fig. 11.16). Il s'agit notamment des -d fensines et des lectines de type C RegIII e |
Immunologie de Janeway | t RegIII , qui peuvent toutes tuer directement les bact ries (voir Section 2-4). L'IL-22 et l'IL-17 peuvent galement inciter les cellules pith liales produire des prot ines de liaison aux m taux qui sont bact riostatiques et fongistatiques. La lipocaline-2 limite la disponibilit du fer aux agents pathog nes bact riens ; S100A8 et S100A9 sont deux peptides antimicrobiens qui s'h t rodim risent pour former la prot ine antimicrobienne calprotectine, qui s questre le zinc et le mangan se des microbes. Bon nombre de ces agents antimicrobiens sont galement produits par les neutrophiles recrut s sur le site de l'infection ; Il a t rapport que la calprotectine repr sentait jusqu' un tiers de la prot ine cytosolique des neutrophiles. L'IL-22 stimule galement la prolif ration et l'excr tion des cellules pith liales en tant que m canisme pour priver les bact ries et les champignons d'un point d'ancrage pour la colonisation des surfaces pith liales. Alors que les cellules ILC3 dans les tissus barri res r agissent rapidement aux agents pathog nes pour produire de l'IL-22, il a t d montr que les cellules TH17 sp cifiques de l'agent pathog ne amplifient et maintiennent la production d'IL-22 sur les sites d'infection. Comme dans les r ponses de type 1 et de type 2, l'int gration des cellules effectrices inn es et adaptatives dans la r ponse de type 3 est m di e en grande partie par la production d'anticorps sp cifiques l'agent pathog ne qui opsonisent les bact ries et les champignons extracellulaires pour la destruction par les neutrophiles, les macrophages et le compl ment. Les cellules TFH qui se d veloppent de mani re coordonn e avec les cellules TH17 favorisent la production d'anticorps IgG et IgA de haute affinit par les plasmocytes qui peuvent exprimer CCR6 et ainsi se localiser dans des sites de r ponses de type 3 dans les tissus barri res, o ils peuvent armer les neutrophiles et les macrophages sur place . Les anticorps sont les principaux r actifs immunitaires qui liminent les infections primaires par des bact ries extracellulaires courantes qui provoquent des r ponses de type 3, telles que Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. 11-11 Les lymphocytes T effecteurs diff renci s continuent de r pondre aux signaux lorsqu'ils remplissent leurs fonctions effectrices. L'engagement des lymphocytes T CD4 dans des lign es distinctes de cellules effectrices se produit dans les tissus lympho des p riph riques, tels que les ganglions lymphatiques. Cependant, les activit s effectrices de ces cellules ne sont pas d finies simplement par les signaux re us dans les tissus lympho des. Les preuves sugg rent qu'il existe une r gulation continue de l'expansion et des activit s effectrices des cellules CD4 diff renci es, en particulier celles des cellules TH17 et TH1, une fois qu'elles p n trent dans les sites d'infection. Comme nous l'avons mentionn au chapitre 9, l'exposition au TGF- et l'IL-6 d clenche l'engagement des lymphocytes T na fs devenir des lymphocytes TH17 ; L'engagement devenir des cellules TH1 est initialement d clench par l'IFN- . Ces conditions initiales ne sont toutefois pas suffisantes pour g n rer des r ponses TH17 ou TH1 compl tes ou efficaces. De plus, chaque sous-ensemble de lymphocytes T n cessite galement une stimulation par une autre cytokine : l'IL-23 dans le cas des cellules TH17 et l'IL-12 dans le cas des cellules TH17. L'IL-23 et l'IL-12 sont troitement li es dans leur structure ; chacun est un h t rodim re et ils ont une sous-unit en commun (Fig. 11.17). L'IL-23 est compos e d'une sous-unit p40 (IL-12 p40) et d'une sous-unit p19 (IL-23 p19), tandis que l'IL-12 a la sous-unit p40 (IL-12 p40) et une sous-unit unique p35 (IL-12 p35). Les cellules TH17 engag es expriment un r cepteur pour l'IL-23 et, comme nous le verrons ci-dessous, de faibles niveaux du r cepteur pour l'IL-12. Les cellules TH1 expriment le r cepteur de l'IL-12. Les r cepteurs de l'IL-12 et de l'IL-23 sont galement li s. Ils ont une sous-unit commune, l'IL-12R 1, qui est exprim e par les lymphocytes T na fs. la r ception de signaux cytokiniques diff renciants, les cellules TH17 en d veloppement synth tisent l'IL-23R, le composant inductible de l'h t rodim re mature du r cepteur de l'IL-23 ; Les cellules TH1 de souris gu ries d'une infection par L. major sont transf r es dans des souris d ficientes en Rag2 ou IL-12 p40, qui sont ensuite inject es avec L. major Les cellules TH1 synth tisent l'IL-12R 2, le composant inductible du r cepteur IL-12 mature. L'IL-23 et l'IL-12 amplifient les activit s des cellules TH17 et TH1, respectivement. Comme beaucoup d'autres cytokines, elles agissent toutes deux par la voie de signalisation intracellulaire JAK-STAT (voir Fig. 9.32). La signalisation IL-23 active principalement l'activateur transcriptionnel intracellulaire STAT3, mais active galement STAT4. En revanche, l'IL-12 active fortement STAT4, avec une activation minimale de STAT3. L |
Immunologie de Janeway | 'IL-23 n'initie pas l'engagement des lymphocytes T CD4 na fs devenir des lymphocytes TH17, mais elle stimule leur expansion et contribue leur maintien. De nombreuses r ponses in vivo qui d pendent de l'IL-17 sont diminu es en l'absence d'IL-23. Par exemple, les souris d pourvues de la sous-unit p19 sp cifique de l'IL-23 pr sentent une diminution de la production d'IL-17A et d'IL-17F dans les poumons apr s une infection par Klebsiella pneumoniae. L'IL-12 r gule l'activit effectrice des cellules TH1 engag es sur les sites d'infection. Des tudes sur deux agents pathog nes diff rents ont montr que la diff renciation initiale des cellules TH1 n'est pas suffisante pour la protection et que des signaux continus sont n cessaires. Les souris d ficientes en IL-12 p40 peuvent r sister l'infection initiale par Toxoplasma gondii tant que l'IL-12 est administr e en continu. Si l'IL-12 est administr e au cours des 2 premi res semaines de l'infection, les souris d ficientes en p40 survivent l'infection initiale et tablissent une infection chronique latente caract ris e par des kystes contenant l'agent pathog ne. Cependant, lorsque l'administration d'IL-12 est arr t e, ces souris r activent progressivement les kystes latents et les animaux finissent par mourir d'une enc phalite toxoplasmique. La production d'IFN- par les lymphocytes T sp cifiques de l'agent pathog ne diminue en l'absence d'IL-12, mais peut tre restaur e par l'administration d'IL-12. De m me, le transfert adoptif de cellules TH1 diff renci es partir de souris gu ries de Leishmania major prot ge les souris d ficientes en RAG infect es par L. major, mais ne peut pas prot ger les souris d ficientes en IL-12 p40 (Fig. 11.18). Ensemble, ces exp riences indiquent que les cellules TH1 continuent de r pondre aux signaux pendant une infection et que l'IL-12 continue est n cessaire pour maintenir l'efficacit des cellules TH1 diff renci es contre au moins certains agents pathog nes. 11-12 cellules T effectrices peuvent tre activ es pour lib rer des cytokines ind pendamment de la reconnaissance de l'antig ne. Comme nous l'avons vu, un paradigme central de l'immunit adaptative est la n cessit d'une reconnaissance de l'antig ne par les r cepteurs apparent s des lymphocytes na fs pour induire leur diff renciation en cellules effectrices matures. Cependant, les lymphocytes T effecteurs acqui rent galement la capacit d' tre activ s par des paires de cytokines, ind pendamment de la reconnaissance de l'antig ne par leur r cepteur de lymphocytes T. Les paires de cytokines qui interviennent dans cette fonction non apparent e des cellules effectrices diff renci es semblent tre les m mes que celles qui activent le sous-ensemble ILC parall le chaque sous-ensemble de cellules T (Fig. 11.19). Et dans chaque cas, la paire de cytokines stimulantes comprend une cytokine qui active un r cepteur qui signale via un facteur STAT, et une qui active un r cepteur qui signale via NF B g n ralement un membre de la famille des r cepteurs IL-1. Ainsi, pour les cellules TH1 et les cellules ILC1, la stimulation par l'IL-12 (STAT4) plus l'IL-18 induit la production d'IFN- . De m me, la stimulation des cellules TH2 et ILC2 par TSLP (STAT5) plus IL-33 produit IL-5 et IL-13, et les cellules TH17 et ILC3 stimul es par IL-23 (STAT3) plus IL-1 produisent IL-17 et IL-22. De cette fa on, les lymphocytes T CD4 effecteurs matures acqui rent des propri t s fonctionnelles inn es qui leur permettent d'amplifier diff rents types de r ponses immunitaires sans qu'il soit n cessaire de reconnaissance d'antig nes. Notez que dans le cas des cellules de type 1 et de type 3, le membre de la famille IL-1 impliqu (IL-18 et IL-1, respectivement) est produit par l'activation de l'inflammasome dans les cellules my lo des. l'inverse, l'IL-33, Les cellules TH1 prot gent les souris d ficientes en Rag2, mais les souris d pourvues de la sous-unit IL-12 p40 montrent une croissance progressive du parasite Fig. 11.18 L'IL-12 continue est n cessaire pour la r sistance aux agents pathog nes n cessitant des r ponses TH1. Les souris qui ont limin une infection Leishmania major et qui ont g n r des cellules TH1 sp cifiques de l'agent pathog ne ont t utilis es comme source de cellules T qui ont t transf r es adoptivement soit dans des souris d ficientes en Rag2, qui manquent de cellules T et de cellules B et ne peuvent pas contr ler L. infection majeure mais peut produire de l'IL-12, ou chez les souris d pourvues d'IL-12 p40, qui ne peuvent pas produire d'IL-12. Lors de l'infection ult rieure des souris d ficientes en Rag2, les l sions ne se sont pas largies car les cellules TH1 transf r es ont conf r une immunit . Mais malgr le fait que les cellules transf r es taient d j des cellules TH1 diff renci es, elles ne conf raient pas de r sistance aux souris d ficientes en IL-12 p40, qui manquaient d'une source d'IL-12 pour soutenir la fonction TH1. Fig. 11.19 Les lymphocytes T effecteurs |
Immunologie de Janeway | peuvent tre activ s pour lib rer des cytokines ind pendamment de la reconnaissance de l'antig ne. De mani re analogue aux ILC, les lymphocytes T effecteurs peuvent tre stimul s pour produire des cytokines effectrices ind pendamment de la signalisation des r cepteurs des lymphocytes T via les actions coordonn es de paires de cytokines. qui active les r ponses de type 2, est inactiv par l'inflammasome, indiquant une autre base pour la contre-r gulation entre les r ponses immunitaires de type 2 et de type 1 ou de type 3. Bien que le r le pr cis de l'activation non apparent e des lymphocytes T effecteurs par les cytokines ne soit pas clairement d fini, il peut fournir un m canisme par lequel les lymphocytes T m moires r sidant dans les tissus pourraient tre rapidement recrut s dans les r ponses de rappel, ou m moire, (voir Section 11-22). 11-13 Les lymphocytes T effecteurs pr sentent une plasticit et une coop rativit qui permettent l'adaptation lors des r ponses anti-pathog nes. Jusqu' pr sent, nous avons discut de sous-ensembles de lymphocytes T CD4 effecteurs comme s'ils taient intrins quement stables, de sorte que leur ph notype fonctionnel est immuable apr s leur d veloppement. De m me, nous avons discut des diff rents types d'immunit comme s'ils taient unimodaux, c'est- -dire qu'un seul type de r ponse est recrut pour liminer un agent pathog ne donn . Bien que ce soit souvent le cas, ce n'est pas toujours le cas. Tout comme les agents pathog nes peuvent modifier leurs tactiques pour chapper la destruction, les lymphocytes T effecteurs provoqu s peuvent galement s'adapter afin d' liminer l'h te de ces agents pathog nes. L'adaptation peut se produire par la flexibilit de la programmation des lymphocytes T individuels, appel e plasticit des lymphocytes T, dans laquelle les lymphocytes T effecteurs peuvent passer diff rents ph notypes de cytokines en fonction des changements dans l'environnement inflammatoire local. Elle peut galement r sulter de la coop ration entre diff rents sous-ensembles de lymphocytes T. La plasticit s'applique aux cellules de la m me origine clonale et de la m me sp cificit antig nique, tandis que la coop ration s'applique aux cellules qui se d veloppent partir de diff rents pr curseurs clonaux et ciblent diff rents antig nes, g n ralement diff rents stades d'une infection. Bien qu'un certain degr de plasticit ait t d montr exp rimentalement pour chacun des principaux sous-ensembles de CD4 effecteurs, il semble tre plus r pandu dans les r ponses de type 3. Il est courant que les cellules TH17 d vient, ou soient reprogramm es , en cellules de type TH1 (Fig. 11.20). Cela a t d couvert l'origine l'aide de souris rapporteures de cytokines, dans lesquelles les cellules TH17 qui expriment l'IL-17F ont pu tre identifi es et isol es en fonction de leur expression d'une mol cule rapporteure associ e la cellule contr l e par le g ne Il17f. Lorsque les cellules TH17 isol es l'aide du rapporteur ont t restimul es en pr sence de la cytokine IL-12 polarisant TH1, leur descendance a rapidement perdu l'expression de l'IL-17 et a acquis l'expression de l'IFN- . De plus, la stimulation r p titive des cellules TH17 avec la cytokine IL-23 de la lign e TH17 pourrait conduire un sous-ensemble de descendance qui a galement acquis des caract ristiques des cellules TH1. Dans les deux cas, la reprogrammation des cellules TH17 en cellules TH1 n cessitait l'expression du facteur de transcription associ au TH1, T-bet, et la perte du facteur de transcription ROR t associ au TH17, qui d pendaient toutes deux de l'activation de STAT4 par les r cepteurs IL-12 et IL-23. Ainsi, les cellules TH17 d ficientes pour T-bet ou STAT4 n'ont pas r ussi d montrer la transition vers les cellules TH1, ou la plasticit cellulaire TH17 . Un exemple de l'importance de la plasticit des lymphocytes T effecteurs et de la coop rativit entre les sous-ensembles se trouve dans la protection de l'h te contre les pathog nes bact riens intracellulaires facultatifs, tels que Salmonella, qui, contrairement aux bact ries extracellulaires obligatoires, ont galement d velopp des m canismes pour survivre dans les macrophages qui ne sont pas activ s par l'IFN- . Au d but de l'infection, Salmonella peut coloniser l' pith lium intestinal de la m me mani re que d'autres agents pathog nes ent riques Gram n gatif. Au cours de cette p riode, une r ponse TH17 domine, ce qui entra ne un afflux robuste de neutrophiles induit par l'IL-17 qui engloutissent les bact ries extracellulaires et la lib ration de prot ines antimicrobiennes induites par l'IL-22 qui limitent la croissance bact rienne dans la lumi re intestinale. Au cours de cette phase intestinale de l'infection, une grande partie de la r ponse des lymphocytes T semble tre dirig e contre les pitopes antig niques des flagellines bact riennes, qui sont de puissants activateurs de TLR5. L'activation de ce capteur inn favorise l'expr |
Immunologie de Janeway | ession de l'IL-23 par les cellules dendritiques classiques CD11b+ de l'intestin, et induit ainsi une r ponse immunitaire de type 3. Les cellules TH1 sp cifiques des flagellines mergent galement au cours de la phase intestinale pr coce de l'infection et peuvent provenir de pr curseurs de cellules TH17 en raison de la plasticit . Pour chapper la destruction par les macrophages activ s pour la destruction intracellulaire par ces cellules TH1 ex-TH17 , Salmonella r gule simultan ment la baisse l'expression de la flagelline et commence synth tiser de nouvelles prot ines, telles que SseI et SseJ, qui lui permettent de supprimer la destruction intracellulaire dans les macrophages. Cela permet Salmonella d' chapper la d tection par les lymphocytes T sp cifiques de la flagelline et d'utiliser le macrophage h te comme refuge pour le prot ger de la destruction extracellulaire au moins temporaire mesure que l'infection se propage de mani re syst mique. Au cours de la phase syst mique de l'infection, la r ponse des lymphocytes T se d place pour se concentrer sur les antig nes qui permettent le mode de vie intracellulaire de l'agent pathog ne. Certains de ces antig nes nouvellement exprim s semblent activer des capteurs cytosoliques dans les cellules dendritiques classiques CD8 +, qui produisent de l'IL-12 pour activer les cellules TH1 sp cifiques de l'agent pathog ne et une r ponse de type 1. L'agent pathog ne peut maintenant tre limin par l'activation des macrophages induite par TH1 dirig e contre ces antig nes nouvellement exprim s. Parce que la r ponse anti-pathog ne comprend maintenant la fois une immunit de type 3 et de type 1 contre diff rents ensembles d'antig nes dont la bact rie a besoin pour ses modes de vie extracellulaires et intracellulaires, Salmonella est priv e d'une niche pour sa survie et est limin e de l'h te. 11-14 L'int gration de l'immunit m di e par les cellules et les anticorps est essentielle pour la protection contre de nombreux types d'agents pathog nes. Le type de lymphocyte T effecteur ou d'anticorps requis pour la protection de l'h te d pend de la strat gie infectieuse et du mode de vie de l'agent pathog ne. Comme nous l'avons appris au chapitre 9, les lymphocytes T cytotoxiques jouent un r le important dans la destruction des cellules infect es par le virus, et dans certaines maladies virales, ils constituent la classe pr dominante de lymphocytes pr sents dans le sang lors d'une infection primaire. N anmoins, le r le des anticorps dans l' limination des virus de l'organisme et leur pr vention d' tablir une autre infection peut tre essentiel. Le virus Ebola provoque une fi vre h morragique et est l'un des virus les plus mortels connus, mais les patients qui survivent sont prot g s et asymptomatiques s'ils sont nouveau infect s. Qu'il s'agisse d'une infection initiale ou r currente, une r ponse IgG antivirale forte et rapide contre le virus est essentielle la survie. La r ponse anticorps limine le virus de la circulation sanguine et donne au patient le temps d'activer les lymphocytes T cytotoxiques. Cette r ponse anticorps ne se produit pas dans les infections qui s'av rent mortelles ; le virus continue de se r pliquer, et m me s'il y a activation des lymphocytes T, la maladie progresse. Les lymphocytes T cytotoxiques sont galement n cessaires la destruction des cellules infect es par certains agents pathog nes bact riens intracellulaires, tels que Rickettsia (l'agent causal du typhus) ou Listeria, qui peuvent s' chapper des v sicules phagocytaires pour viter les m canismes de destruction des macrophages activ s. En revanche, les mycobact ries, qui r sistent la destruction phagolysosomale et peuvent vivre l'int rieur des v sicules des macrophages, sont principalement contr l es par les cellules TH1, qui activent les macrophages infect s pour tuer les bact ries. N anmoins, des anticorps sont induits dans ces infections et peuvent contribuer la destruction des agents pathog nes lorsque les organismes sont lib r s des phagocytes mourants, et sont importants dans la r sistance la r infection. Dans de nombreux cas, l'immunit protectrice la plus efficace est m di e par des anticorps neutralisants qui peuvent emp cher les agents pathog nes d' tablir une infection, et la plupart des vaccins tablis contre les infections virales infantiles aigu s agissent principalement en induisant des anticorps protecteurs. Une immunit efficace contre le virus de la poliomy lite, par exemple, n cessite des anticorps pr existants, car le virus infecte rapidement les motoneurones et les d truit moins qu'il ne soit imm diatement neutralis par l'anticorps et emp ch de se propager dans le corps. Dans le cas de la poliomy lite, des IgA sp cifiques sur les surfaces pith liales des muqueuses neutralisent galement le virus avant qu'il ne p n tre dans les tissus. Ainsi, l'immunit protectrice peut impliquer des m canismes effecteurs (IgA dans ce cas) qui n'op rent |
Immunologie de Janeway | pas dans l' limination de l'infection primaire. Fig. 11.20 Plasticit des sous-ensembles de lymphocytes T CD4+. Il existe une hi rarchie de stabilit des lymphocytes T CD4 effecteurs et r gulateurs. Les lymphocytes T CD4+ na fs sont multipotents, tandis que les lymphocytes TH1 et TH2 semblent tre relativement stables, ou l' tat fondamental ; c'est- -dire qu'ils sont tr s r sistants la transition vers d'autres ph notypes de cellules effectrices. Les cellules iT et les cellules TH17 sont moins stables et peuvent passer d'autres sous-ensembles en fonction des cytokines dominantes. Lorsqu'elles sont influenc es par l'IL-6 et l'IL-1, les cellules iT peuvent se transformer en cellules TH17, ou lorsqu'elles sont influenc es par l'IL-12, elles peuvent devenir des cellules TH1. Les cellules TH17 sous l'action de l'IL-12 peuvent se transformer en cellules TH1. Notamment, les transitions des cellules iT en cellules TH17, et des cellules TH17 en cellules TH1, semblent tre unidirectionnelles ou irr versibles. Les cellules TH2 en d veloppement ( gauche) r priment l'expression du composant inductible du r cepteur de l'IL-12 (IL-12R ) et ne r pondent pas l'IL-12 ; Les sous-ensembles iTreg, TH17 et TH1 ( droite) restent r actifs l'IL-12. 11-15 Les r ponses primaires des lymphocytes T CD8 aux agents pathog nes peuvent se produire en l'absence d'aide des lymphocytes T CD4. De nombreuses r ponses des lymphocytes T CD8 sont d ficientes en l'absence d'aide des lymphocytes T CD4 (v. 9-19). Dans de telles circonstances, l'aide des lymphocytes T CD4 est n cessaire pour activer les cellules dendritiques afin qu'elles soient capables de stimuler une r ponse compl te des lymphocytes T CD8, une activit qui a t d crite comme l'autorisation de la cellule pr sentatrice de l'antig ne (voir la section 9-10). L'homologation implique l'induction de mol cules co-stimulatrices telles que B7, CD40 et 4-1BBL sur la cellule dendritique, qui peuvent ensuite d livrer des signaux qui activent compl tement les lymphocytes T CD8 na fs (voir Fig. 9.29). L'homologation impose une exigence de double reconnaissance d'un antig ne par le syst me immunitaire par les lymphocytes T CD4 et CD8, ce qui constitue une protection utile contre l'auto-immunit . La double reconnaissance est galement observ e dans la coop ration entre les lymphocytes T et les lymphocytes B pour la g n ration d'anticorps (voir chapitre 10). Cependant, toutes les r ponses des lymphocytes T CD8 n'ont pas besoin d'une telle aide. Certains agents infectieux, tels que la bact rie intracellulaire Gram positif Listeria monocytogenes et la bact rie Gram n gatif Burkholderia pseudomallei, semblent tre en mesure d'autoriser directement les cellules dendritiques induire des r ponses primaires des lymphocytes T CD8 sans qu'il soit n cessaire d'obtenir l'aide des lymphocytes T CD4 (Fig. 11.21). Les r ponses primaires des lymphocytes T CD8 L. monocytogenes ont t examin es chez des souris g n tiquement d ficientes en mol cules du CMH de classe II et donc d pourvues de lymphocytes T CD4 (voir la section 11-23). Le nombre de lymphocytes T CD8 sp cifiques d'un antig ne particulier exprim par l'agent pathog ne a t mesur l'aide de complexes peptide t tram re :CMH ou t tram res peptide :CMH (voir l'annexe I, section A-24), qui peuvent identifier les lymphocytes T CD4 ou CD8 sur la base de la sp cificit antig nique de leurs r cepteurs de lymphocytes T. Au 7e jour de l'infection, les souris de type sauvage et les souris d pourvues de lymphocytes T CD4 ont montr une expansion quivalente, et Fig. 11.21 Les lymphocytes T CD8 na fs peuvent tre activ s directement par de puissantes cellules pr sentatrices d'antig ne par le biais de leur r cepteur de lymphocytes T ou par l'action de cytokines. Panneaux de gauche : les lymphocytes T CD8 na fs qui rencontrent des complexes peptide :CMH de classe I la surface des cellules dendritiques exprimant des niveaux lev s de mol cules de co-stimulation la suite de l'environnement inflammatoire produit par certains agents pathog nes (panneau sup rieur gauche) sont activ s pour prolif rer en r ponse, se diff renciant finalement en lymphocytes T CD8 cytotoxiques (panneau inf rieur gauche). Panneaux de droite : les cellules dendritiques activ es produisent galement les cytokines IL-12 et IL-18, dont l'effet combin sur les lymphocytes T CD8 induit rapidement la production d'IFN- (panneau sup rieur droit). Cela active les macrophages pour la destruction des bact ries intracellulaires et peut favoriser les r ponses antivirales dans d'autres cellules (panneau inf rieur droit). capacit cytotoxique quivalente des lymphocytes T CD8 sp cifiques de l'agent pathog ne. Les souris d pourvues de lymphocytes T CD4 ont limin l'infection initiale par L. monocytogenes aussi efficacement que les souris de type sauvage. Ces exp riences montrent clairement que des r ponses protectrices peuvent tre g n r es par des lymphocytes T CD8 sp cifiques |
Immunologie de Janeway | l'agent pathog ne sans l'aide des lymphocytes T CD4. Cependant, comme nous le verrons plus tard, la nature de la r ponse de la m moire CD8 est diff rente et est diminu e en l'absence d'aide des lymphocytes T CD4. Les lymphocytes T CD8 na fs peuvent galement subir une activation t moin par l'IL-12 et l'IL-18 pour produire de l'IFN- tr s t t au cours de l'infection (voir Fig. 11.21). Souris infect es par L. monocytogenes ou B. pseudomallei produisent rapidement une forte r ponse l'IFN- , ce qui est essentiel leur survie. La source de cet IFN- semble provenir la fois des cellules NK et des cellules T CD8 na ves, qui commencent la s cr ter dans les premi res heures suivant l'infection. On pense qu'il est trop t t pour une expansion significative des lymphocytes T CD8 sp cifiques de l'agent pathog ne, qui seraient initialement trop rares pour contribuer de mani re sp cifique l'antig ne. La production d'IFN- par les lymphocytes T NK et CD8 ce stade pr coce peut tre bloqu e exp rimentalement par des anticorps contre l'IL-12 et l'IL-18, ce qui sugg re que ces cytokines sont responsables. Ces exp riences indiquent que les lymphocytes T CD8 na fs peuvent contribuer de mani re non sp cifique une sorte de d fense inn e, qui ne n cessite pas de lymphocytes T CD4, en r ponse des signaux pr coces d'infection. 11-16 La r solution d'une infection s'accompagne de la mort de la plupart des cellules effectrices et de la g n ration de cellules m moire. Lorsqu'une infection est efficacement repouss e par le syst me immunitaire adaptatif, deux choses se produisent. Tout d'abord, l'action des cellules effectrices limine l'agent pathog ne et, avec lui, les antig nes qui stimulaient l'origine sa diff renciation. Deuxi mement, en l'absence d'antig ne, la plupart des lymphocytes T effecteurs subissent une mort par n gligence , s'ablant eux-m mes par apoptose. La contraction clonale des lymphocytes T effecteurs qui en r sulte semble tre due la fois la perte de cytokines pro-survie produites par la stimulation antig nique, telles que l'IL-2, et la perte d'expression des r cepteurs de ces cytokines. CD25, le composant du r cepteur de l'IL-2 qui m die la liaison haute affinit , est r gul transitoirement la hausse sur les lymphocytes T activ s par l'antig ne, mais d cline ensuite, limitant ainsi la signalisation de l'IL-2 en l'absence de restimulation antig nique. De plus, comme nous l'avons vu dans la section 11-21, la plupart des lymphocytes T effecteurs perdent l'expression du composant sp cifique du r cepteur de l'IL-7, l'IL-7R (CD127), peu de temps apr s l'activation. Comme la signalisation IL-2, la signalisation IL-7 active STAT5, qui favorise l'expression de facteurs de survie anti-apoptotiques tels que Bcl-2. Les cellules effectrices qui perdent leur r activit l'IL-2 et l'IL-7 perdent Bcl-2 et expriment Bim, qui est un facteur pro-apoptotique qui agit via la voie intrins que, ou mitochondriale, de l'apoptose qui conduit l'assemblage de l'apoptosome (voir sections 9-29 et 9-30). Alors que de nombreux lymphocytes T effecteurs meurent de la perte des signaux de survie et de l'activation de la voie intrins que de l'apoptose m di e par Bim, la mort des lymphocytes T effecteurs peut galement se produire via la voie extrins que de l'apoptose qui est activ e par la signalisation via les membres de la superfamille des r cepteurs TNF, en particulier Fas (CD95) (Fig. 11.22). L'activation de la voie extrins que (ou voie du r cepteur de la mort) conduit la formation du complexe de signalisation induisant la mort (DISC). La premi re tape de la formation du DISC m di e par le Fas est la liaison du Trim rique FasL, ce qui entra ne la trim risation du Fas. Cela fait que les domaines de mort de Fas se lient au domaine de mort de FADD (Fas-associated via death domain), une prot ine adaptatrice introduite dans la section 3-25. FADD contient un domaine de mort et un domaine suppl mentaire appel domaine effecteur de mort (DED) qui peut se lier aux DED pr sents dans d'autres prot ines. Lorsque FADD est recrut Fas, le DED de FADD recrute alors les caspases initiatrices pro-caspase 8 et pro-caspase 10 via interaction avec un DED dans les pro-caspases. La forte concentration locale de ces caspases en association avec des r cepteurs activ s permet aux caspases de se cliver, ce qui entra ne leur activation. Une fois activ es, les caspases 8 et 10 sont lib r es du complexe r cepteur et peuvent activer l'aval Fig. 11.22 La liaison du ligand Fas Fas initie le panel extrins que). FADD contient galement un domaine appel voie d'apoptose du domaine effecteur de la mort. Le r cepteur de surface cellulaire Fas contient (DED) qui lui permet de recruter la pro-caspase 8 ou la pro-caspase 10, (et non un domaine de mort (DD) dans sa queue cytoplasmique. Lorsque Fas est affich ), qui contient galement un domaine DED (panneau de droite). Le ligand cluster (FasL) se lie au Fas, ce qui trim rise le r c |
Immunologie de Janeway | epteur (panneau de gauche). La pro-caspase 8 s'active pour lib rer une caspase active dans la prot ine adaptatrice FADD ( galement connue sous le nom de MORT-1) qui contient galement un cytoplasme de mort (non illustr ). et peut se lier aux domaines de mort group s de Fas (caspases effectrices centrales qui induisent l'apoptose. Les mutations de perte de fonction dans le Fas entra nent une augmentation de la survie des lymphocytes et sont l'une des causes de la maladie du syndrome lymphoprolif ratif auto-immun (ALPS). Cette maladie peut galement tre due des mutations de FasL et de caspase 10. Les contributions relatives des voies apoptotiques m di es par Bimand Fas la perte de lymphocytes T effecteurs d pendent de l'agent infectieux, mais elles semblent tre des m canismes compl mentaires, car les souris pr sentant des d ficiences sp cifiques de Bim ou de Fas pr sentent des d fauts plus l gers de clairance des lymphocytes T que les souris pr sentant des d ficiences des deux. Ainsi, les deux voies semblent non redondantes ; On ne sait pas quels aspects de l'infection contribuent la dominance d'un m canisme sur l'autre en r ponse diff rents agents pathog nes. Que leur mort soit induite par la voie intrins que ou extrins que, les lymphocytes T mourants sont rapidement limin s par les phagocytes qui reconnaissent leur surface la phosphatidyls rine lipidique membranaire. Ce lipide ne se trouve normalement qu' la surface interne de la membrane plasmique, mais dans les cellules apoptotiques, il se redistribue rapidement vers la surface externe, o il peut tre reconnu par des r cepteurs sp cifiques sur de nombreuses cellules. Ainsi, non seulement l'agent pathog ne est limin la fin de l'infection, mais la plupart des cellules effectrices sp cifiques de l'agent pathog ne sont galement limin es. Cependant, certaines des cellules effectrices sp cifiques de l'agent pathog ne survivent et constituent la base des r ponses m moires des lymphocytes T et B, comme nous le verrons dans la section suivante. R sum . Les lymphocytes T CD4 se d veloppent en r ponse aux r ponses immunitaires inn es induites par les agents pathog nes, puis les amplifient et les maintiennent. Les antig nes pathog nes sont transport s vers les organes lympho des locaux par les cellules dendritiques migrantes et sont pr sent s aux lymphocytes T na fs sp cifiques de l'antig ne qui recirculent continuellement dans les organes lympho des. L'amor age des lymphocytes T et la diff renciation des lymphocytes T effecteurs se produisent ici, et les lymphocytes T effecteurs quittent l'organe lympho de pour fournir une immunit m diation cellulaire aux sites d'infection dans les tissus ou restent dans l'organe lympho de pour participer l'immunit humorale en activant les lymphocytes B liant l'antig ne. Des types distincts de lymphocytes T CD4 se d veloppent en r ponse l'infection par diff rents types d'agents pathog nes, et leur d veloppement est largement influenc par les cytokines produites par les cellules capteurs inn es et les ILC qui sont activ es t t dans la r ponse. Les lymphocytes T CD4 effecteurs servent amplifier et am liorer les r ponses inn es pr coces orchestr es par les ILC, tandis que les cellules TFH qui se d veloppent de concert avec chaque sous-ensemble de lymphocytes T effecteurs dirigent la production d'anticorps de haute affinit qui arment les cellules effectrices inn es pour une limination accrue des agents pathog nes. Les r ponses TH1 favorisent le d veloppement et l'activation de macrophages M1 classiques pour se prot ger contre les agents pathog nes intracellulaires. Les r ponses TH2 sont dirig es contre les infections par des parasites tels que les helminthes et favorisent le d veloppement et l'activation de macrophages M2 alternatifs et le recrutement d' osinophiles et de basophiles sur les sites d'infection. Les cellules TH17 font partie int grante de l' limination des bact ries et des champignons extracellulaires, en orchestrant le recrutement soutenu des neutrophiles et la production de peptides antimicrobiens par les cellules pith liales des tissus barri res tels que les intestins, les poumons et la peau. Les lymphocytes T CD8 jouent un r le important dans l'immunit protectrice, en particulier dans la protection de l'h te contre l'infection par des virus et les infections intracellulaires par Listeria et d'autres agents pathog nes microbiens qui ont des moyens sp ciaux pour p n trer dans le cytoplasme de la cellule h te. Les r ponses primaires des lymphocytes T CD8 aux agents pathog nes n cessitent g n ralement l'aide des lymphocytes T CD4, mais peuvent se produire en r ponse certains agents pathog nes sans une telle aide. Les mod les de r ponse antipathog ne ne sont pas fixes, et les lymphocytes T effecteurs conservent leur plasticit pour adapter leur r ponse lorsque les agents pathog nes modifient leur strat gie de survie en r ponse la pression du syst me immunitaire. Id alement, la r |
Immunologie de Janeway | ponse immunitaire adaptative limine l'agent infectieux, moment auquel les populations clonales largies de lymphocytes T effecteurs se contractent, ne conservant que de petites populations de cellules m moires longue dur e de vie qui fournissent l'h te un tat d'immunit protectrice contre la r infection par le m me agent pathog ne. M moire immunologique. Dans cette partie du chapitre, nous examinerons comment une immunit protectrice durable est maintenue apr s l' limination r ussie d'une infection. La m moire immunologique est peut- tre la cons quence la plus importante d'une r ponse immunitaire adaptative, car elle permet au syst me immunitaire de r pondre plus rapidement et plus efficacement aux agents pathog nes rencontr s pr c demment, et les emp che de provoquer des maladies. Les r ponses m moire, appel es r ponses immunitaires secondaires, r ponses immunitaires tertiaires, etc., selon le nombre d'expositions l'antig ne, diff rent galement qualitativement des r ponses primaires. Cela est particuli rement clair pour les r ponses des lymphocytes B, dans la mesure o les anticorps fabriqu s lors des r ponses secondaires et ult rieures pr sentent des caract ristiques distinctes, telles qu'une affinit plus lev e pour l'antig ne par rapport aux anticorps fabriqu s lors de la r ponse primaire. Les r ponses des lymphocytes T m moires peuvent galement tre distingu es qualitativement des r ponses des lymphocytes T na fs ou effecteurs, en termes de localisation, de mod les de trafic et de fonctions effectrices. 11-17 La m moire immunologique dure longtemps apr s l'infection ou la vaccination. Dans les pays d velopp s, la plupart des enfants sont maintenant vaccin s contre le virus de la rougeole. Avant que la vaccination ne se g n ralise, la plupart taient naturellement expos s ce virus et d veloppaient une maladie aigu , d sagr able et potentiellement dangereuse. Que ce soit par la vaccination ou l'infection, les enfants expos s au virus acqui rent une protection long terme contre la rougeole, qui dure pour la plupart des gens toute leur vie. Il en va de m me pour de nombreuses autres maladies infectieuses aigu s (voir chapitre 16) : cet tat de protection est une cons quence de la m moire immunologique. Parce que la variole a t radiqu e, les r ponses de rappel mesur es chez les personnes vaccin es contre la variole peuvent tre consid r es comme repr sentant la v ritable m moire en l'absence de r infection. Apr s la vaccination contre la variole, les niveaux d'anticorps montrent un pic pr coce avec une p riode de d clin rapide, suivie d'un maintien long terme qui ne montre pas de d clin significatif. La m moire des lymphocytes T CD4 et CD8 a une longue dur e de vie, mais se d compose progressivement, avec une demi-vie de l'ordre de 8 15 ans. La base de la m moire immunologique a t difficile explorer exp rimentalement. Bien que le ph nom ne ait t enregistr pour la premi re fois par les Grecs de l'Antiquit et qu'il ait t exploit r guli rement dans les programmes de vaccination depuis plus de 200 ans, ce n'est qu'au cours des 30 derni res ann es que ce ph nom ne de m moire refl te une petite population de cellules m moires sp cialis es qui se forment au cours de la r ponse immunitaire adaptative et peuvent persister en l'absence de l'antig ne qui les a induites l'origine. Ce m canisme de maintien de la m moire est coh rent avec la constatation selon laquelle seules les personnes qui ont elles-m mes t expos es pr c demment un agent infectieux donn sont immunis es. L'id e que la m moire immunologique ne d pend pas d'une exposition r p t e l'infection la suite d'un contact avec d'autres individus infect s a t tay e par des observations faites sur des populations de personnes vivant sur des les loign es. Dans ce contexte, un virus tel que la rougeole peut provoquer une pid mie, infectant toutes les personnes vivant sur l' le ce moment-l , apr s quoi le virus dispara t pendant de nombreuses ann es. Lors de la r introduction de l'ext rieur de l' le, le virus n'affecte pas la population d'origine mais provoque des maladies chez les personnes n es depuis la premi re pid mie. La dur e de la m moire immunologique a t estim e en examinant les r ponses chez les personnes ayant re u la vaccine, le virus utilis pour immuniser contre la variole (Fig. 11.23). Comme la variole a t radiqu e en 1978, on suppose que leurs r ponses repr sentent une v ritable m moire immunologique et ne sont pas dues une stimulation de temps en temps par le virus de la variole. Une tude a r v l de fortes r ponses m moires des lymphocytes T CD4 et CD8 sp cifiques de la vaccine jusqu' 75 ans apr s l'immunisation initiale, et d'apr s la force de ces r ponses, il a t estim que la r ponse m moire avait une demi-vie approximative comprise entre 8 et 15 ans. La demi-vie repr sente le temps n cessaire pour qu'une r ponse diminue 50 % de sa force initiale. Contrairement la m moir |
Immunologie de Janeway | e des lymphocytes T, les titres d'anticorps antivirus sont rest s stables, presque sans d clin mesurable. Ces r sultats montrent que la m moire immunologique n'a pas besoin d' tre maintenue par une exposition r p t e un virus infectieux. Au lieu de cela, il est probable que la m moire soit maintenue par des lymphocytes sp cifiques de l'antig ne longue dur e de vie qui ont t induits par l'exposition initiale et qui persistent jusqu' une deuxi me rencontre avec l'agent pathog ne. Bien que la plupart des cellules de m moire soient dans un tat de repos, un petit pourcentage de cellules de m moire se divise un moment donn . Il semble que ce renouvellement soit maintenu par des cytokines, telles que l'IL-7 et l'IL-15, produites soit de mani re constitutive, soit lors de r ponses immunitaires sp cifiques l'antig ne dirig es contre d'autres antig nes non r actifs crois s. Le nombre de cellules m moire d'un antig ne donn est fortement r gul , persistant avec une demi-vie relativement longue quilibr e par la prolif ration cellulaire et la mort cellulaire. La m moire immunologique peut tre mesur e exp rimentalement de diff rentes mani res. Les tests de transfert adoptif (voir l'annexe I, section A-30) de lymphocytes provenant d'animaux immunis s avec des antig nes simples et non vivants ont t privil gi s pour de telles tudes, car l'antig ne ne peut pas prolif rer. Dans ces exp riences, l'existence de cellules m moire est mesur e uniquement en termes de transfert de la r ponse sp cifique d'un animal immunis , ou amorc , un receveur non immunis , tel que test par une immunisation ult rieure avec l'antig ne. Les animaux qui ont re u des cellules m moires ont une r ponse plus rapide et plus robuste la provocation antig nique que les t moins qui n'ont pas re u de cellules ou qui ont re u des cellules de donneurs non immunis s. Des exp riences comme celles-ci ont montr que lorsqu'un animal est immunis pour la premi re fois avec un antig ne prot ique, la m moire fonctionnelle des lymphocytes T auxiliaires contre cet antig ne appara t brusquement et atteint un maximum apr s environ 5 jours. La m moire fonctionnelle des lymphocytes B sp cifiques de l'antig ne appara t quelques jours plus tard, puis entre dans une phase de prolif ration et de s lection cellulaires dans les tissus lympho des. 1 mois apr s l'immunisation, les lymphocytes B m moires sont pr sents leur niveau maximal. Ces niveaux de cellules m moire sont ensuite maintenus, avec peu d'alt ration, pendant toute la dur e de vie de l'animal. Il est important de reconna tre que la m moire fonctionnelle induite dans ces exp riences peut tre due aux pr curseurs des cellules m moires ainsi qu'aux cellules m moire elles-m mes. Ces pr curseurs sont probablement des lymphocytes T et B activ s, dont une partie de la descendance se diff renciera plus tard en cellules m moire. Ainsi, les pr curseurs des cellules m moires peuvent appara tre tr s peu de temps apr s l'immunisation, m me si les lymphocytes m moires au repos ne se sont pas encore d velopp s. Dans les sections suivantes, nous examinons plus en d tail les changements qui se produisent dans les lymphocytes apr s l'amor age de l'antig ne et conduisent au d veloppement de lymphocytes m moire au repos, et discutons des m canismes qui pourraient expliquer ces changements. Les r ponses des lymphocytes B m moire 11-18 sont plus rapides et ont une affinit plus lev e pour l'antig ne par rapport aux r ponses des lymphocytes B na fs. La m moire immunologique des lymphocytes B peut tre examin e in vitro en isolant les lymphocytes B de souris immunis es ou non immunis es et en les restimulant avec de l'antig ne en pr sence de lymphocytes T auxiliaires sp cifiques du m me antig ne (Fig. 11.24). Les lymphocytes B de souris immunis es produisent des r ponses qui diff rent la fois quantitativement et qualitativement par rapport aux lymphocytes B na fs de souris non immunis es. Les lymphocytes B qui r pondent l'antig ne augmentent en fr quence jusqu' 100 fois apr s leur amor age initial dans la r ponse immunitaire primaire. De plus, en raison du processus de maturation de l'affinit (d crit au chapitre 10), les anticorps produits par les lymphocytes B des souris immunis es ont g n ralement une affinit plus lev e pour l'antig ne que les anticorps produits par les lymphocytes B non amorc s. La r ponse des souris immunis es est due aux lymphocytes B m moires qui apparaissent lors de la r ponse primaire. Les lymphocytes B m moire peuvent provenir de la r action du centre germinatif lors d'une r ponse primaire, et peuvent y avoir subi un changement d'isotype et des mutations somatiques. Mais les lymphocytes B m moire peuvent galement appara tre ind pendamment de la r action du centre germinatif partir de plasmocytes courte dur e de vie produits dans la r ponse primaire. Dans les deux cas, ils circulent dans le sang et s'installent dans la rate et les ganglions lymphatiques. Les lym |
Immunologie de Janeway | phocytes B m moire expriment certains marqueurs qui les distinguent des lymphocytes B et des plasmocytes na fs. Un marqueur des lymphocytes B m moire est simplement Fig. 11.24 La g n ration de r ponses anticorps secondaires partir des lymphocytes B m moire est distincte de la g n ration de la r ponse anticorps primaire. Ces r ponses peuvent tre tudi es et compar es en isolant des lymphocytes B de souris donneuses immunis es et non immunis es, et en les stimulant en culture en pr sence de lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'antig ne. La r ponse primaire consiste g n ralement en des mol cules d'anticorps fabriqu es par des plasmocytes d riv s d'une population assez diversifi e de lymphocytes B pr curseurs sp cifiques de diff rents pitopes de l'antig ne et avec des r cepteurs qui ont une gamme d'affinit s pour l'antig ne. Les anticorps sont d'affinit relativement faible dans l'ensemble, avec peu de mutations somatiques. La r ponse secondaire provient d'une population beaucoup plus limit e de lymphocytes B de haute affinit , qui ont toutefois subi une expansion clonale significative. Leurs r cepteurs et anticorps ont une grande affinit pour l'antig ne et pr sentent une mutation somatique tendue. L'effet global est que, bien qu'il n'y ait g n ralement qu'une augmentation de 10 100 fois de la fr quence des lymphocytes B activables apr s l'amor age, la qualit de la r ponse anticorps est radicalement modifi e, en ce sens que ces pr curseurs induisent une r ponse beaucoup plus intense et efficace. 10,000 100 10 1 0.1 0.01 Fig. 11.25 L'affinit et la quantit d'anticorps augmentent avec l'immunisation r p t e. Le panneau sup rieur montre l'augmentation de la concentration d'anticorps avec le temps apr s une vaccination primaire (1 ), suivie d'une vaccination secondaire (2 ) et d'une vaccination tertiaire (3 ) ; Le panneau inf rieur montre l'augmentation de l'affinit des anticorps (maturation de l'affinit ). La maturation de l'affinit est observ e en grande partie dans les anticorps IgG (ainsi que dans les IgA et IgE, qui ne sont pas repr sent s) provenant de lymphocytes B matures qui ont subi un changement d'isotype et une hypermutation somatique pour produire des anticorps de plus haute affinit . L'ombrage bleu repr sente les IgM seuls, l'ombrage jaune les IgG et l'ombrage vert la pr sence d'IgG et d'IgM. Bien qu'une certaine maturation d'affinit se produise dans la r ponse anticorps primaire, la plupart surviennent lors de r ponses ult rieures des injections r p t es d'antig nes. Notez que ces graphiques sont sur une chelle logarithmique ; sinon, il serait impossible de repr senter l'augmentation globale d'environ 1 million de fois de la concentration d'anticorps IgG sp cifiques par rapport son niveau initial. l'expression d'un isotype d'immunoglobuline de surface commut , par rapport aux lymphocytes B na fs qui expriment les IgM et les IgD de surface. En revanche, les plasmocytes ont une tr s faible immunoglobuline de surface. Chez l'humain, un marqueur des lymphocytes B m moires est CD27, un membre de la famille des r cepteurs TNF qui est galement exprim par les lymphocytes T na fs et se lie au ligand CD70 de la famille des TNF, qui est exprim par les cellules dendritiques (voir Section 9-17). Une r ponse anticorps primaire est caract ris e par une production initiale rapide d'IgM et une r ponse IgG l g rement retard e en raison du temps n cessaire au changement de classe (Fig. 11.25). La r ponse anticorps secondaire est caract ris e dans ses premiers jours par la production de quantit s relativement faibles d'anticorps IgM et de quantit s beaucoup plus importantes d'anticorps IgG, avec un peu d'IgA et d'IgE. Au d but de la r ponse secondaire, les anticorps sont fabriqu s par des lymphocytes B m moires qui ont t g n r s lors de la r ponse primaire et qui sont d j pass s d'IgM un autre isotype, et qui expriment des IgG, des IgA ou des IgE leur surface. Les lymphocytes B m moire expriment des niveaux l g rement plus lev s de mol cules du CMH de classe II et du ligand co-stimulateur B7.1 que les lymphocytes B na fs. Cela aide les lymphocytes B m moire acqu rir et pr senter l'antig ne plus efficacement aux cellules TFH par rapport aux cellules B na ves, et aux cellules TFH via le r cepteur B7.1 CD28, de sorte qu'ils peuvent leur tour aider la production d'anticorps afin qu'elle commence plus t t apr s l'exposition l'antig ne par rapport aux r ponses primaires. La r ponse secondaire est caract ris e par une g n ration plus vigoureuse et plus pr coce de plasmocytes que dans la r ponse primaire, ce qui explique la production abondante presque imm diate d'IgG (voir Fig. 11.25). lors des r ponses immunitaires secondaires. Lors d'une exposition secondaire l'infection, des anticorps persistant issus d'une r ponse immunitaire primaire sont disponibles imm diatement pour se lier l'agent pathog ne et le marquer pour sa d gradation par le compl ment ou par les p |
Immunologie de Janeway | hagocytes. Si l'anticorps peut neutraliser compl tement l'agent pathog ne, une r ponse immunitaire secondaire peut ne pas se produire. Sinon, l'exc s d'antig nes se liera aux r cepteurs des lymphocytes B et d clenchera une r ponse secondaire dans les organes lympho des p riph riques. Les lymphocytes B m moires recirculent dans les m mes compartiments lympho des secondaires que les lymphocytes B na fs, principalement les follicules de la rate, les ganglions lymphatiques et les plaques de Peyer de la muqueuse intestinale. Les lymphocytes B ayant la plus grande avidit pour l'antig ne sont activ s en premier. Ainsi, les lymphocytes B m moire, qui ont t s lectionn s pr c demment pour leur avidit l'antig ne, constituent une composante substantielle de la r ponse secondaire. En plus de r pondre plus rapidement, les lymphocytes B m moires peuvent r int grer les centres germinatifs au cours des r ponses immunitaires secondaires et subir une hypermutation somatique suppl mentaire et une maturation d'affinit , comme d crit dans les sections 10-6 10-8. Comme dans les r ponses primaires, les r ponses secondaires des lymphocytes B commencent l'interface entre les zones des lymphocytes T et des lymphocytes B, o les lymphocytes B m moires qui ont acquis l'antig ne peuvent pr senter des complexes peptide :CMH de classe II aux lymphocytes T auxiliaires. Cette interaction initie la prolif ration des lymphocytes B et des lymphocytes T. Les lymphocytes B m moires r activ s qui n'ont pas encore subi de diff renciation en plasmocytes migrent dans le follicule et deviennent des lymphocytes B du centre germinal, subissant des cycles suppl mentaires de prolif ration et d'hypermutation somatique avant de se diff rencier en plasmocytes s cr tant des anticorps. tant donn que les lymphocytes B dot s de r cepteurs antig niques de plus haute affinit acqui rent et pr sentent plus efficacement l'antig ne aux cellules TFH sp cifiques de l'antig ne dans le centre germinal, l'affinit des anticorps produits lors des r ponses secondaires et tertiaires augmente progressivement (voir Fig. 10.14). fr quence accrue par rapport leur fr quence na ve lymphocytes T. Jusqu' r cemment, l'analyse de la m moire des lymphocytes T reposait sur des tests de la fonction des lymphocytes T plut t que sur une identification directe des lymphocytes T m moires sp cifiques de l'antig ne. Certains tests de la fonction effectrice des lymphocytes T, tels que l'aide aux lymphocytes B ou aux macrophages, peuvent prendre plusieurs jours. Pour cette raison, ces tests ne sont pas optimaux pour distinguer les lymphocytes T m moires des cellules effectrices pr existantes, car les cellules m moires peuvent tre r activ es pendant la dur e du test. Il s'agit d'un probl me particulier pour les lymphocytes T CD4 effecteurs, mais ne s'applique pas autant aux lymphocytes T CD8 effecteurs, qui peuvent programmer une cellule cible pour la lyse en 5 minutes. En revanche, les lymphocytes T CD8 m moires ont besoin de plus de temps pour tre r activ s et devenir cytotoxiques, de sorte que les actions des lymphocytes T CD8 m moires appara tront beaucoup plus tard que celles des cellules effectrices pr existantes. L'examen de la m moire des lymphocytes T a t facilit par la mise au point des t tram res du CMH (voir Annexe I, section A-24). Avant les t tram res du CMH, les r ponses effectrices et m moires taient tudi es l'aide de lymphocytes T na fs de souris porteuses de transg nes sp cifiques du r cepteur des lymphocytes T (TCR). De tels lymphocytes T transg niques TCR pouvaient tre identifi s de mani re unique par des anticorps contre leurs r cepteurs de lymphocytes T r arrang s, mais ne faisaient pas partie du r pertoire naturel de lymphocytes T de l'h te. Les t tram res du CMH mesurent la fr quence in vivo de tous les clones ayant une sp cificit d'antig ne donn e, mais ne font pas de distinction entre les diff rents clones de lymphocytes T de m me sp cificit . Les t tram res du CMH ont d'abord t g n r s pour les mol cules du CMH de classe I, mais sont maintenant galement disponibles pour certaines mol cules du CMH de classe II, ce qui permet d' tudier les lymphocytes T CD8 et CD4 chez les souris normales et chez l'homme. Les t tram res du CMH ont permis une analyse directe de la formation des lymphocytes T m moire. Dans l'exemple illustr la figure 11.26, les r ponses des lymphocytes T l'infection par la bact rie intracellulaire Listeria monocytogenes sont analys es avec des t tram res du CMH de classe II sp cifiques de la toxine list rilysine O (LLO). Dans le r pertoire na f des lymphocytes T de la souris, il existe environ 100 lymphocytes T CD4 sp cifiques du LLO, qui subissent une expansion de 1000 fois en lymphocytes T effecteurs au cours de la Fig. 11.26 G n ration des lymphocytes T m moire, phase d'expansion de 6 jours apr s l'infection. Lorsque l'infection est limin e, apr s une infection. Apr s une infection, dans ce cas avec une souche |
Immunologie de Janeway | att nu e de Listeria LLOp :I-Ab+ 106 106 cellules 105 105 104 104 103 103 102 102 101 monocytog nes, le nombre de lymphocytes T sp cifiques de la toxine list riolysine (LLO) augmente consid rablement puis retombe pour donner un faible niveau soutenu de lymphocytes T m moire. Les r ponses des lymphocytes T sont d tect es par la liaison d'un t tram re du CMH constitu d'un peptide LLO li par I-Ab. Le panneau de gauche montre la r ponse primaire des lymphocytes T CD4 sp cifiques de la LLO, et le panneau de droite montre la phase de contraction et de m moire. Environ 100 lymphocytes T du r pertoire na f des lymphocytes T s' tendent environ 100 000 cellules effectrices au 7e jour, puis se contractent environ 7000 cellules m moires au 25e jour. Ces cellules m moires se d composent ensuite lentement pour atteindre 500 cellules au jour 450. Donn es reproduites avec l'aimable autorisation de Marc Jenkins. une phase de contraction plus lente s'ensuit au cours de laquelle ces lymphocytes T sont divis s par environ 100 en quelques semaines. Cela laisse une population de lymphocytes T m moires pr sents une fr quence environ 10 fois plus lev e que dans le r pertoire na f, et cette population persiste avec une demi-vie d'environ 60 jours. Les lymphocytes T m moires 11-21 proviennent de lymphocytes T effecteurs qui maintiennent une sensibilit l'IL-7 ou l'IL-15. Les lymphocytes T na fs et m moires se distinguent par des diff rences dans leur expression de diverses prot ines de surface cellulaire, par leurs r ponses distinctes aux stimuli et par leur expression de certains g nes. Dans l'ensemble, les cellules m moires continuent d'exprimer de nombreux marqueurs des lymphocytes T activ s, tels que la glycoprot ine phagocytaire-1 (Pgp1, CD44), mais elles cessent d'exprimer d'autres marqueurs d'activation, tels que CD69. Les lymphocytes T m moire expriment plus de Bcl-2, une prot ine qui favorise la survie cellulaire et peut tre responsable de leur longue demi-vie. La figure 11.27 num re plusieurs mol cules par lesquelles les lymphocytes T na fs, effecteurs et m moires peuvent tre distingu s. Fig. 11.27 L'expression de nombreuses prot ines change lorsque les lymphocytes T na fs deviennent des lymphocytes T m moire. Les prot ines qui sont exprim es diff remment dans les lymphocytes T na fs, les lymphocytes T effecteurs et les lymphocytes T m moires comprennent des mol cules d'adh sion, qui r gissent les interactions avec les cellules pr sentatrices d'antig nes et les cellules endoth liales ; les r cepteurs de chimiokines, qui affectent la migration vers les tissus lympho des et les sites d'inflammation ; prot ines et r cepteurs qui favorisent la survie des cellules m moires ; et les prot ines impliqu es dans les fonctions effectrices, telles que la granzyme B. Certains changements augmentent galement la sensibilit des lymphocytes T m moires la stimulation antig nique. De nombreux changements qui se produisent dans les lymphocytes T m moire sont galement observ s dans les cellules effectrices, mais certains, tels que l'expression des prot ines de surface cellulaire CD25 et CD69, sont sp cifiques aux lymphocytes T effecteurs ; d'autres, comme l'expression du facteur de survie Bcl-2, sont limit es aux lymphocytes T m moires longue dur e de vie. Cette liste repr sente une image g n rale qui s'applique la fois aux lymphocytes T CD4 et CD8 chez la souris et l'homme, mais certains d tails qui peuvent diff rer entre ces ensembles de cellules ont t omis pour plus de simplicit . Jours apr s le transfert 1470 0 Les souris infect es par le LCMV g n rent une r ponse CD8 primaire ; certaines cellules effectrices expriment des niveaux lev s d'IL-7R , tandis que d'autres ne le font pas. Le transfert des lymphocytes T IL-7R hi-CD8 dans des souris na ves a conduit une expansion robuste des lymphocytes CD8 sp cifiques l'antig ne apr s le d fi secondaire LCMV TCR-souris na ves transg niques Nombre de lymphocytes T sp cifiques l'antig neD fi antig nique CD8 IL-7R hi transfert de cellules IL-7R lo Fig. 11.28 L'expression du r cepteur IL-7 (IL-7R ) indique quels lymphocytes T effecteurs CD8 peuvent g n rer des r ponses m moires robustes. Des souris exprimant un transg ne du r cepteur des lymphocytes T (TCR) sp cifique d'un antig ne viral du virus de la choriom ningite lympho de (LCMV) ont t infect es par le virus, et des cellules effectrices ont t pr lev es au jour 11. Les lymphocytes T CD8 effecteurs exprimant des niveaux lev s d'IL-7R (IL-7R hi, bleu) ont t s par s et transf r s dans un groupe de souris na ves, et les lymphocytes T CD8 effecteurs exprimant de faibles niveaux d'IL-7R (IL-7R lo, vert) ont t transf r s dans un autre groupe. Trois semaines apr s le transfert, les souris ont t confront es une bact rie con ue pour exprimer l'antig ne viral d'origine, et le nombre de lymphocytes T transf r s (d tect s par leur expression du TCR transg nique) a t mesur divers moments apr s |
Immunologie de Janeway | la provocation. Seules les cellules effectrices de l'IL-7R hi transf r es ont pu g n rer une expansion robuste des lymphocytes T CD8 apr s le d fi secondaire. Parmi les marqueurs importants des lymphocytes T m moire, on trouve la sous-unit du r cepteur IL-7 (IL-7R ou CD127). Les lymphocytes T na fs expriment l'IL-7R , mais elle est rapidement perdue lors de l'activation et n'est pas exprim e par la plupart des lymphocytes T effecteurs. Par exemple, l'exp rience pr sent e la figure 11.28 examine des souris infect es par le virus de la choriom ningite lympho de (LCMV). Vers le 7e jour apr s l'infection, une petite population d'environ 5 % des lymphocytes T effecteurs CD8 exprimait des taux lev s d'IL-7R . Le transfert adoptif de ces cellules IL-7R hi, mais pas des cellules T effectrices IL-7R lo, pourrait fournir une m moire fonctionnelle des cellules T CD8 des souris non infect es. Cette exp rience sugg re que les lymphocytes T m moires proviennent de lymphocytes T effecteurs qui maintiennent ou r expriment l'IL-7R , peut- tre parce qu'ils rivalisent plus efficacement pour les signaux de survie d livr s par l'IL-7. Les m canismes hom ostatiques r gissant la survie des lymphocytes T m moires diff rent galement de ceux des lymphocytes T na fs. Les lymphocytes T m moires se divisent plus fr quemment que les lymphocytes T na fs, et leur expansion est contr l e par un changement dans l' quilibre entre la prolif ration et la mort cellulaire. Comme l'illustre la figure 11.29, les lymphocytes T na fs ont besoin d'un contact avec les complexes du CMH du peptide du soi en plus de la stimulation des cytokines pour leur survie long terme dans la p riph rie (voir la figure 9.4). Comme pour les cellules na ves, la survie des lymphocytes T m moires n cessite la signalisation par les r cepteurs des cytokines IL-7 et IL-15. L'IL-7 est n cessaire la survie des lymphocytes T m moires CD4 et CD8. De plus, l'IL-15 est essentielle la survie long terme et la prolif ration des lymphocytes T CD8 m moires dans des conditions normales. Il semble galement que les lymphocytes T m moires soient moins d pendants du contact avec le CMH du peptide que les lymphocytes T na fs et soient plus sensibles aux cytokines. Les lymphocytes T m moires ont toujours besoin d' tre en contact avec les complexes peptide :CMH pour se r activer lors d'une rencontre secondaire avec un agent pathog ne, mais sont galement plus sensibles la restimulation par l'antig ne que les lymphocytes T na fs. De plus, ils produisent plus rapidement et plus vigoureusement plusieurs cytokines telles que l'IFN- , le TNF- et l'IL-2 en r ponse une telle stimulation. Une progression similaire se produit pour les lymphocytes T chez l'homme apr s l'immunisation avec un vaccin contre le virus de la fi vre jaune. Pour leur survie dans la p riph rie, les lymphocytes T na fs ont besoin d'une stimulation p riodique avec les cytokines IL-7 et IL-15 et avec des auto-antig nes pr sent s par les mol cules du CMH du soi. Lors de l'amor age avec son antig ne sp cifique, un lymphocyte T na f se divise et se diff rencie. La plupart de la descendance se diff rencie en cellules effectrices dur e de vie relativement courte qui ont perdu l'expression du r cepteur IL-7 (jaune), mais certaines cellules effectrices conservent ou r expriment le r cepteur et deviennent des cellules T m moire longue dur e de vie. Ces cellules m moire peuvent tre maintenues par l'IL-7 et l'IL-15 et sont moins d pendantes du contact avec les complexes de CMH du peptide du soi pour la survie par rapport aux lymphocytes T na fs. Cependant, le contact avec les antig nes du soi peut tre n cessaire pour que certains lymphocytes T m moires maintiennent leur nombre dans le pool de m moire, mais cela peut varier entre diff rents clones et fait l'objet d' tudes en cours. Les lymphocytes T m moire 11-22 sont h t rog nes et comprennent la m moire centrale, la m moire effectrice et des sous-ensembles tissulaires. Les modifications d'autres prot ines de surface cellulaire qui se produisent sur les lymphocytes T CD4 m moires apr s l'exposition l'antig ne sont significatives (voir Fig. 11.27). La L-s lectine (CD62L) est le r cepteur r cepteur qui dirige les lymphocytes T dans les tissus lympho des secondaires, et il est perdu par les cellules effectrices et la plupart des lymphocytes T CD4 m moire. CD44 est un r cepteur de l'acide hyaluronique et d'autres ligands exprim s dans les tissus p riph riques, et il est induit sur les lymphocytes T effecteurs et m moire. Le changement d'expression de ces deux mol cules aide les lymphocytes T m moires migrer du sang vers les tissus p riph riques plut t que de migrer directement dans les tissus lympho des, comme le feraient les lymphocytes T na fs. Diff rentes isoformes de CD45, une prot ine tyrosine phosphatase de surface cellulaire exprim e sur toutes les cellules h matopo tiques, sont utiles pour distinguer les lymphocytes T na fs des lymphocyte |
Immunologie de Janeway | s T effecteurs et m moires. L'isoforme CD45RO est produite en raison de changements dans l' pissage alternatif des exons qui codent pour le domaine extracellulaire CD45 et identifie les cellules effectrices et m moires, bien que l'on ne sache pas exactement quelles cons quences fonctionnelles ce changement peut imposer. Certains r cepteurs de surface, tels que CD25, la sous-unit du r cepteur IL-2, sont exprim s sur les cellules effectrices activ es, mais pas sur les cellules m moires ; cependant, ils peuvent tre r exprim s lorsque les cellules m moire sont nouveau r activ es par l'antig ne et deviennent des lymphocytes T effecteurs. Les lymphocytes T m moire sont h t rog nes, et les lymphocytes T CD4 et CD8 sont class s en trois sous-ensembles principaux. Chaque type pr sente un mod le distinct de r cepteurs, par exemple, pour diff rentes chimiokines et mol cules d'adh sion, et pr sente des caract ristiques d'activation diff rentes (Fig. 11.30). Les lymphocytes T m moire centrale (MTC) expriment le r cepteur des chimiokines CCR7, ce qui permet leur recirculation d' tre similaire celle des lymphocytes T na fs et leur permet de circuler travers les zones de lymphocytes T des tissus lympho des p riph riques. Les cellules m moires centrales sont tr s sensibles la r ticulation de leurs r cepteurs de lymphocytes T et expriment rapidement le ligand CD40 en r ponse ; Cependant, ils sont relativement plus lents par rapport d'autres sous-ensembles de m moire acqu rir des fonctions effectrices telles que la production de cytokines t t apr s la restimulation. Les cellules m moires centrales migrent principalement du sang vers les organes lympho des secondaires, puis dans le syst me lymphatique et de nouveau dans le sang, une voie tr s similaire au sch ma de migration des lymphocytes T na fs. En revanche, les lymphocytes T m moire effectrice (TEM) n'ont pas le r cepteur de chimiokine CCR7, mais expriment des niveaux lev s d'int grines 1 et 2, et sont donc sp cialis s pour p n trer rapidement dans les tissus enflamm s. Ils expriment galement des r cepteurs pour les chimiokines inflammatoires et peuvent rapidement se transformer en lymphocytes T effecteurs et s cr ter de grandes quantit s d'IFN- , d'IL-4 et d'IL-5 t t apr s la restimulation. Les lymphocytes T m moire effecteur migrent du sang principalement dans les tissus p riph riques non lympho des, puis travers le syst me lymphatique et enfin dans les tissus lympho des secondaires. L , ils peuvent r int grer le syst me lymphatique et atteindre nouveau le sang. Contrairement aux cellules m moires centrales et effectrices, les lymphocytes T m moires (TRM) tissulaires comprennent une fraction substantielle des lymphocytes T m moires qui ne migrent pas, mais qui r sident long terme dans divers sites pith liaux (Fig. 11.31). Comme les cellules TEM, les cellules TRM n'ont pas de CCR7 mais expriment d'autres r cepteurs de chimiokines (par exemple, CXCR3, CCR9) qui permettent la migration dans les tissus p riph riques tels que le derme ou la lamina propria de l'intestin. Dans ces sites, les cellules TRM induisent CD69, qui CD45RO CCR3 CCR5 Les cellules m moire effectrices manquent de CCR7 et migrent vers les tissus CCR7 Les cellules m moire centrale expriment CCR7 et restent dans le tissu lympho de CD45RO La plupart des cellules effectrices meurent apr s quelques jours Certaines cellules effectrices peuvent devenir des cellules m moire quiescentes Les cellules m moire d rivent directement de certains lymphocytes T effecteurs CD45RO IL-7R Les cellules T effectrices se diff rencient, s cr tent des cytokines, et exprimer les r cepteurs de cytokines IL-4 IL-2 perforine FasL Naive T cell voit l'antig ne T cellule dendritique CD45RACCR7 Fig. 11.30 Les lymphocytes T se diff rencient en sous-ensembles de m moire centrale et de m moire effectrice, qui se distinguent par l'expression du r cepteur des chimiokines CCR7. Les cellules m moires au repos portant la prot ine de surface caract ristique CD45RO peuvent provenir de cellules effectrices activ es (moiti droite du sch ma) ou directement de cellules T na ves activ es (moiti gauche du sch ma). Deux types de lymphocytes T m moire au repos peuvent d couler de la r ponse primaire des lymphocytes T : les cellules m moire centrale et les cellules m moire effectrice. Les cellules m moires centrales expriment le CCR7 et restent dans les tissus lympho des p riph riques apr s la restimulation. Les cellules m moires de l'autre type, les cellules m moire effectrice, se transforment rapidement en cellules T effectrices apr s restimulation et s cr tent de grandes quantit s d'IFN- , d'IL-4 et d'IL-5. Ils n'expriment pas le r cepteur CCR7, mais expriment des r cepteurs (CCR3 et CCR5) pour les chimiokines inflammatoires. r duit l'expression de S1PR, favorisant ainsi la r tention dans les tissus. Les cellules TRM, en particulier les cellules TRM CD8, p n trent et r sident dans l' pith lium. L |
Immunologie de Janeway | a production de TGF- par les cellules pith liales induit les cellules TRM exprimer l'int grine E : 7, qui se lie la E-cadh rine exprim e par l' pith lium et est n cessaire la r tention de TRM. La distinction entre les populations de m moire TCM, TEM et TRM a t faite la fois chez l'homme et chez la souris. Cependant, chaque sous-ensemble lui-m me n'est pas strictement une population homog ne. Par exemple, dans les cellules TCM exprimant CCR7, il existe des cellules avec une expression diff rente d'autres marqueurs, en particulier les r cepteurs de chimiokines. Un sous-ensemble des cellules TCM positives de CCR7 exprime galement CXCR5, de la m me mani re que les cellules TFH, bien qu'il ne soit pas encore clair si ces cellules m moires peuvent aider les cellules B du centre germinal. Lorsqu'elles sont stimul es par l'antig ne, les cellules MTC perdent rapidement l'expression de CCR7 et se diff rencient en cellules TEM. Les cellules TEM sont galement h t rog nes dans les r cepteurs de chimiokines qu'elles expriment et ont t class es selon les r cepteurs de chimiokines typiques des cellules TH1 (CCR5), des cellules TH17 (CCR6) et des cellules TH2 (CCR4). Les cellules de m moire centrales ne semblent pas engag es dans des lign es effectrices particuli res, Fig. 11.31 Les lymphocytes T m moires r sidant dans les tissus constituent un compartiment immunitaire majeur qui surveille les tissus p riph riques la recherche d'agents pathog nes. Apr s l'activation et l'amor age dans les tissus lympho des, les lymphocytes T CD8 et CD4 activ s p n trent dans le sang et p n trent dans les tissus en r ponse diverses chimiokines, comme illustr ici pour l'entr e dans le derme, guid par l'expression de CXCR3. La r expression de CD69 par les lymphocytes T caus e par l'antig ne ou d'autres signaux inconnus entra ne une diminution de l'expression de surface de S1PR1, favorisant la r tention de ces cellules dans le derme. En r ponse au TGF- , certaines cellules induisent l'int grine E : 7 (CD103), qui se lie la E-cadh rine exprim e par les cellules pith liales, favorisant l'entr e et la r tention des lymphocytes T dans l' piderme, o r sident de nombreuses cellules TRM CD8. Des estimations r centes indiquent que les cellules TRM pourraient tre plus nombreuses que les cellules T en recirculation qui migrent dans le corps. et m me les cellules m moire effectrices ne sont pas enti rement engag es dans la lign e TH1, TH17 ou TH2, bien qu'il existe une certaine corr lation entre leur production ventuelle de cellules TH1, TH17 ou TH2 et les r cepteurs de chimiokines exprim s. Une stimulation suppl mentaire avec l'antig ne semble entra ner progressivement la diff renciation des cellules m moires effectrices en lign es distinctes de cellules T effectrices. L'aide des lymphocytes T CD4 11-23 est n cessaire pour la m moire des lymphocytes T CD8 et implique la signalisation CD40 et IL-2. Il existe des preuves exp rimentales que les lymphocytes T CD4 jouent un r le important dans la programmation de la m moire optimale des lymphocytes T CD8. Dans l'exp rience pr sent e la figure 11.32, les r ponses primaires et m moires des lymphocytes T CD8 ont t compar es entre des souris de type sauvage et des souris qui n'expriment pas le CMH de classe II et qui pr sentent donc un d faut dans les lymphocytes T CD4. Dans cette exp rience, la r ponse des lymphocytes T CD8 a t mesur e par rapport une prot ine, l'ovalbumine, port e par une souche exp rimentale de Listeria monocytogenes. Apr s 7 jours d'infection, les deux types de souris ont montr une expansion et une activit quivalentes des lymphocytes T effecteurs CD8 sp cifiques de l'antig ne. Mais les souris pr sentant un d faut dans les lymphocytes T CD4 ont g n r des r ponses secondaires beaucoup plus faibles, caract ris es par la pr sence de beaucoup moins de lymphocytes T CD8 m moire en expansion apr s un d fi secondaire. Ces r sultats impliquent un r le pour les lymphocytes T CD4 soit dans la programmation initiale des lymphocytes T CD8, soit lors de la r ponse m moire secondaire. D'autres exp riences sugg rent que cette aide des lymphocytes T CD4 est n cessaire la programmation initiale des lymphocytes T CD8 na fs. Les lymphocytes T CD8 m moires qui se sont d velopp s en l'absence d'aide CD4 ont t transf r s chez des souris de type sauvage. Apr s le transfert, les souris receveuses ont de nouveau t mises au d fi, apr s quoi les lymphocytes T CD8 ont montr une capacit r duite prolif rer, m me si les souris receveuses exprimaient un CMH de classe II. Ce r sultat indique que l'aide des lymphocytes T CD4 est n cessaire lors de l'amor age des lymphocytes T CD8 et pas simplement au moment des r ponses secondaires. Fig. 11.32 Les lymphocytes T CD4 sont n cessaires au d veloppement de lymphocytes T CD8 m moire fonctionnels. Les souris qui n'expriment pas de mol cules du CMH de classe II (CMH II / ) ne d veloppent pas de lymphocytes T CD4. Des so |
Immunologie de Janeway | uris de type sauvage et des souris CMH II / ont t infect es par Listeria monocytogenes exprimant l'antig ne mod le ovalbumine (LM-OVA). Apr s 7 jours, le nombre de lymphocytes T CD8 sp cifiques de l'OVA peut tre mesur l'aide de t tram res du CMH sp cifiques qui contiennent un peptide OVA, et se lient donc aux r cepteurs des lymphocytes T qui r agissent avec cet antig ne. Apr s 7 jours d'infection, les souris d pourvues de lymphocytes T CD4 pr sentaient le m me nombre de lymphocytes T CD8 sp cifiques de l'OVA que les souris de type sauvage. Cependant, lorsque des souris ont t laiss es se r tablir pendant 60 jours une p riode pendant laquelle les lymphocytes T m moires ont pu se d velopper et ont ensuite t nouveau stimul es avec LM-OVA, les souris d pourvues de lymphocytes T CD4 n'ont pas r ussi d velopper les cellules m moire CD8 sp cifiques OVA, alors qu'il y avait une forte r ponse m moire CD8 chez les souris de type sauvage. Cette exigence d'aide CD4 dans la g n ration de la m moire CD8 a galement t d montr e par des exp riences dans lesquelles les lymphocytes T CD4 ont t puis s par un traitement par anticorps ou chez lesquelles des souris taient d ficientes en g ne CD4. Le m canisme sous-jacent cette exigence pour les lymphocytes T CD4 n'est pas compl tement compris. Il peut s'agir de deux types de signaux re us par les lymphocytes T CD8 : ceux re us par le r cepteur CD40 et ceux re us par le r cepteur IL-2. Les lymphocytes T CD8 qui n'expriment pas CD40 sont incapables de g n rer des lymphocytes T m moire. Bien que de nombreuses cellules puissent potentiellement exprimer le ligand CD40 n cessaire pour stimuler CD40, il est fort probable que les lymphocytes T CD4 soient l'origine de ce signal. La n cessit de la signalisation IL-2 dans la programmation de la m moire CD8 a t d couverte en utilisant des lymphocytes T CD8 incapables de r pondre IL-2 en raison d'une d ficience g n tique dans la sous-unit IL-2R . Parce que la signalisation IL-2R est n cessaire au d veloppement des lymphocytes T, les souris d pourvues d'IL-2R d veloppent un trouble lymphopro-liferatif. Cependant, ce trouble ne se d veloppe pas chez les souris qui sont des chim res de moelle osseuse mixte h bergeant la fois des cellules de type sauvage et des cellules d ficientes en IL-2R , et ces chim res peuvent tre utilis es pour tudier le comportement des cellules d ficientes en IL-2R . Lorsque ces souris chim riques ont t infect es par le LCMV et que leurs r ponses ont t test es, les r ponses CD8 de la m moire se sont av r es d fectueuses, en particulier dans les lymphocytes T d pourvus d'IL-2R . L'exp rience pr sent e la figure 11.33 indique que, distincts de leur effet dans la programmation des lymphocytes T CD8 na fs, les lymphocytes T CD4 aident galement maintenir le nombre de lymphocytes T m moires CD8. Dans ce cas, les lymphocytes T m moires CD8 qui avaient t programm s chez des souris normales ont t transf r s chez des souris immunologiquement na ves qui exprimaient ou n'avaient pas de CMH de classe II. Le transfert de cellules m moire CD8 chez des souris d pourvues de CMH de classe II a entra n une diminution plus rapide du nombre de cellules T CD8 m moires par rapport un transfert similaire Fig. 11.33 Les lymphocytes T CD4 favorisent le maintien des cellules m moire CD8. La d pendance des lymphocytes T CD8 m moires vis- -vis des lymphocytes T CD4 est d montr e par les diff rentes dur es de vie des lymphocytes m moire apr s leur transfert dans des souris h tes qui ont soit des lymphocytes T CD4 normaux (type sauvage), soit d pourvues de lymphocytes T CD4 (CMH II / ). En l'absence de prot ines du CMH de classe II, les lymphocytes T CD4 ne se d veloppent pas dans le thymus. Lorsque des lymphocytes T m moires CD8 sp cifiques du LCMV ont t isol s de souris donneuses 35 jours apr s l'infection par le virus et transf r s dans ces h tes, les lymphocytes m moires n'ont t maintenus que chez les souris qui avaient des lymphocytes T CD4. La base de cette action des lymphocytes T CD4 n'est pas encore claire, mais elle a des implications pour des affections telles que le VIH/SIDA dans lesquelles le nombre de lymphocytes T CD4 est diminu . chez les souris sauvages. De plus, les cellules effectrices CD8 transf r es chez des souris d pourvues de CMH de classe II pr sentaient une alt ration relative des fonctions effectrices de CD8. Ces exp riences impliquent que les lymphocytes T CD4 activ s par les cellules pr sentatrices d'antig ne exprimant le CMH de classe II au cours d'une r ponse immunitaire ont un impact significatif sur la quantit et la qualit de la r ponse des lymphocytes T CD8, m me lorsqu'ils ne sont pas n cessaires l'activation initiale des lymphocytes T CD8. Les lymphocytes T CD4 aident programmer les lymphocytes T CD8 na fs pour qu'ils soient capables de g n rer des lymphocytes T m moire, aident promouvoir une activit effectrice efficace et aident mainten |
Immunologie de Janeway | ir le nombre de lymphocytes T m moire. 11-24 Chez les individus immunis s, les r ponses secondaires et ult rieures sont principalement attribuables aux lymphocytes m moire. Dans le cours normal d'une infection, un agent pathog ne prolif re un niveau suffisant pour provoquer une r ponse immunitaire adaptative, puis stimule la production d'anticorps et de lymphocytes T effecteurs qui liminent l'agent pathog ne de l'organisme. La plupart des lymphocytes T effecteurs meurent alors et les niveaux d'anticorps diminuent progressivement, car les antig nes qui ont d clench la r ponse ne sont plus pr sents au niveau n cessaire pour la soutenir. Nous pouvons consid rer cela comme une inhibition de la r ponse par r troaction. Les lymphocytes T et B m moires restent cependant et conservent une capacit accrue r agir une r currence de l'infection par le m me agent pathog ne. Les anticorps et les lymphocytes m moires restants chez un individu immunis peuvent avoir pour effet de r duire l'activation des lymphocytes B et T na fs lors d'une rencontre ult rieure avec le m me antig ne. En fait, le transfert passif d'anticorps un receveur na f peut tre utilis pour inhiber les r ponses des lymphocytes B na fs ce m me antig ne. Ce ph nom ne a t mis en pratique pour emp cher les m res Rh de produire une r ponse immunitaire un f tus Rh+, ce qui peut entra ner une maladie h molytique du nouveau-n (voir Annexe I, Section A-6). Si un anticorps anti-Rh est administr la m re avant qu'elle ne soit expos e pour la premi re fois aux globules rouges Rh+ de son enfant, sa r ponse sera inhib e. Le m canisme de cette suppression est susceptible d'impliquer l' limination et la destruction des globules rouges f taux qui ont p n tr dans la m re, emp chant ainsi les lymphocytes B et T na fs de d velopper une r ponse immunitaire. Vraisemblablement, l'anticorps anti-Rh est en exc s par rapport l'antig ne, de sorte que non seulement l'antig ne est limin , mais que les complexes immunitaires ne sont pas form s pour stimuler les lymphocytes B na fs par le biais des r cepteurs Fc. Les r ponses des lymphocytes B m moires ne sont toutefois pas inhib es par les anticorps, de sorte que les m res Rh risque doivent tre identifi es et trait es avant qu'une r ponse primaire ne se produise. En raison de leur grande affinit pour l'antig ne et des alt rations de leurs exigences de signalisation des r cepteurs des cellules B, les cellules B m moire sont beaucoup plus sensibles aux petites quantit s d'antig ne qui ne peuvent pas tre efficacement limin es par l'anticorps anti-Rh passif. La capacit des lymphocytes B m moire tre activ s pour produire des anticorps, m me lorsqu'ils sont expos s des anticorps pr existants, permet galement aux r ponses secondaires des anticorps de se produire chez les individus qui sont d j immunis s. Ces m canismes suppressifs pourraient galement expliquer un ph nom ne appel p ch antig nique originel. Ce terme a t invent pour d crire la tendance des gens fabriquer des anticorps uniquement contre les pitopes exprim s sur la premi re variante du virus de la grippe laquelle ils sont expos s, m me lors d'infections ult rieures avec des variantes virales qui ont des pitopes suppl mentaires hautement immunog nes (Fig. 11.34). Les anticorps contre le virus original auront tendance supprimer les r ponses des lymphocytes B na fs sp cifiques des nouveaux pitopes. Cela pourrait profiter l'h te en n'utilisant que les lymphocytes B qui peuvent r pondre le plus rapidement et le plus efficacement au virus. Ce sch ma n'est bris que si la personne est expos e un virus de la grippe qui n'a pas tous les pitopes observ s dans l'infection d'origine, car maintenant aucun anticorps pr existant ne se lie au virus, et les lymphocytes B na fs sont capables de r pondre. Une suppression similaire des r ponses na ves des lymphocytes T par les lymphocytes T m moires sp cifiques de l'antig ne peut se produire dans le cadre d'une infection par choriom ningite lympho de 1000 100 10 A B C D E F G R ponse l' pitope R ponse l' pitope R ponse l' pitope A B C D E F A B C D PourcentageR ponse normale 1000 100 10 10 PourcentageR ponse normale 1000 100 10 PourcentageR ponse normale M me individu 20 ans infect par un nouveau variant en Uenza Le virus produit des anticorps uniquement contre les pitopes partag s avec le virus d'origine, et non contre les pitopes partag s avec le variant rencontr l' ge de 5 ans Le m me individu 5 ans infect par un variant du virus Uenza ne produit des anticorps que contre les pitopes partag s avec le virus d'origine L'individu infect 2 ans par le virus inenza produit des anticorps contre tous les pitopes pr sents sur le virus Fig. 11.34 Lorsque des individus qui ont t infect s par un virus de la grippe r agissent pr f rentiellement ces pitopes et que la variante partag e du virus de la grippe est infect e par une deuxi me ou une troisi me variante d |
Immunologie de Janeway | u virus d'origine, et qu'elle produit une variante de r ponse plus petite que la normale, elle ne produit des anticorps que contre les pitopes qui taient destin s aux nouveaux pitopes du virus (panneau central). M me l' ge de 20 ans, pr sent sur le virus initial. l' ge de 2 ans, un enfant infect par cet engagement de r pondre des pitopes partag s avec le virus de la grippe d'origine r agit tous les pitopes du virus, et la r ponse inf rieure la normale aux nouveaux pitopes est conserv e ( droite (panneau de gauche). l' ge de 5 ans, le m me enfant expos un panel diff rent). Ce ph nom ne est appel virus du p ch antig nique originel (LCMV) chez la souris ou virus de la dengue chez l'homme. Les souris qui ont t amorc es avec une souche de LCMV ont r agi une infection ult rieure avec une deuxi me souche de LCMV en d veloppant les lymphocytes T CD8 qui ont r agi aux antig nes sp cifiques de la premi re souche. Cependant, ce type d'effet n'a pas t observ lorsque les r ponses des pitopes antig niques variables de l'ovalbumine ont t examin es dans le cadre d'infections r currentes utilisant l'agent pathog ne bact rien Listeria monocytogenes, ce qui sugg re que la suppression caus e par le p ch antig nique originel ne se produit pas dans toutes les r ponses immunitaires. R sum . L'immunit protectrice contre la r infection est l'une des cons quences les plus importantes de l'immunit adaptative et r sulte de l' tablissement de populations de lymphocytes B et de lymphocytes T m moires longue dur e de vie. Ces cellules m moire sp cifiques de l'antig ne proviennent des populations de lymphocytes qui se dilatent consid rablement lors de l'infection primaire et qui survivent des fr quences plus lev es que dans les r pertoires lymphocytaires na fs. Leur fr quence accrue et leur capacit r pondre plus rapidement la restimulation du m me antig ne contribuent l'immunit protectrice, qui peut tre transf r e des receveurs na fs par les lymphocytes B et T m moires. Les lymphocytes m moires sont maintenus par l'expression de r cepteurs de cytokines, telles que l'IL-7 et l'IL-15, qui fournissent des signaux de survie. Les lymphocytes B m moires peuvent tre distingu s par des modifications de leurs g nes d'immunoglobulines en raison du changement d'isotype et de l'hypermutation somatique, et les r ponses immunitaires secondaires et ult rieures sont caract ris es par des anticorps ayant une affinit croissante pour l'antig ne. L'av nement de r actifs sp cifiques aux r cepteurs les t tram res du CMH a permis l'analyse directe de l'expansion et de la diff renciation des lymphocytes T effecteurs et m moires. Nous reconnaissons maintenant que la m moire des lymphocytes T est complexe et que les lymphocytes T m moire sont assez h t rog nes, ayant une m moire centrale, une m moire effectrice et des sous-types de m moire r sidente des tissus. Bien que les lymphocytes T CD8 puissent g n rer des r ponses primaires efficaces en l'absence d'aide des lymphocytes T CD4, il devient vident que les lymphocytes T CD4 jouent un r le essentiel dans la r gulation de la m moire des lymphocytes T CD8. Ces questions seront cruciales pour comprendre, par exemple, comment concevoir des vaccins efficaces contre des maladies telles que le VIH/sida. R sum du chapitre 11. Les vert br s r sistent l'infection par des micro-organismes pathog nes de plusieurs fa ons. Les d fenses inn es peuvent agir imm diatement et peuvent r ussir repousser l'infection, mais si ce n'est pas le cas, elles sont suivies d'une s rie de r ponses pr coces induites qui aident contenir l'infection mesure que l'immunit adaptative se d veloppe. Ces deux premi res phases de la r ponse immunitaire reposent sur la reconnaissance de la pr sence d'une infection l'aide des r cepteurs non clonotypiques du syst me immunitaire inn . Ils sont r sum s la figure 11.35 et trait s en d tail au chapitre 3. Plusieurs sous-ensembles sp cialis s de cellules immunitaires, qui peuvent tre consid r s comme des interm diaires entre l'immunit inn e et l'immunit adaptative, agissent ensuite et comprennent les cellules lympho des inn es, ou ILC, qui r pondent rapidement aux cytokines produites par les cellules capteurs inn es et peuvent aider biaiser la r ponse des lymphocytes T CD4 vers des sous-ensembles parall les de lymphocytes T effecteurs ; et les cellules NK, qui peuvent tre recrut es dans les ganglions lymphatiques et s cr ter de l'IFN- , et ainsi favoriser une r ponse TH1. La troisi me phase d'une r ponse immunitaire est la r ponse immunitaire adaptative (voir Fig. 11.35), qui est mont e dans le tissu lympho de p riph rique qui dessert le site particulier de l'infection et prend plusieurs jours se d velopper, car les lymphocytes T et B doivent rencontrer leur antig ne sp cifique, prolif rer et se diff rencier en cellules effectrices. Les r ponses des lymphocytes B d pendantes des lymphocytes T ne peuvent pas tre in |
Immunologie de Janeway | iti es tant que les cellules TFH sp cifiques de l'antig ne n'ont pas eu la possibilit de prolif rer et de se diff rencier. Une fois qu'une r ponse immunitaire adaptative s'est produite, les anticorps et les lymphocytes T effecteurs sont dispers s par la circulation et recrut s dans les tissus infect s ; L'infection est g n ralement contr l e et l'agent pathog ne est contenu ou limin . Les derniers m canismes effecteurs utilis s pour liminer une infection d pendent du type d'agent infectieux et, dans la plupart des cas, ils sont les m mes que ceux utilis s dans les premi res phases de la d fense immunitaire ; seul le m canisme de reconnaissance change et est maintenant plus s lectif (voir Fig. 11.35). Fig. 11.35 Les composants des trois phases de la r ponse immunitaire contre diff rentes classes de micro-organismes. Les m canismes de l'immunit inn e qui op rent dans les deux premi res phases de la r ponse immunitaire sont d crits aux chapitres 2 et 3, et les r ponses des lymphocytes B ind pendantes du thymus (ind pendantes du T) sont couvertes au chapitre 10. Les phases pr coces contribuent l'initiation de l'immunit adaptative et influencent le caract re fonctionnel des lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'antig ne et des anticorps qui apparaissent sur la sc ne dans la phase tardive de la r ponse. Il existe des similitudes frappantes dans les m canismes effecteurs chaque phase de la r ponse ; Le principal changement concerne la structure de reconnaissance utilis e. Une r ponse immunitaire adaptative efficace conduit un tat d'immunit protectrice. Cet tat est constitu de la pr sence de cellules effectrices et de mol cules produites dans la r ponse initiale, et de la m moire immunologique. La m moire immunologique se manifeste par une capacit accrue r pondre aux agents pathog nes qui ont d j t rencontr s et limin s avec succ s. Les lymphocytes T et B ont la propri t de pouvoir transf rer la m moire immunitaire des receveurs na fs. Les m canismes qui maintiennent la m moire immunologique comprennent certaines cytokines, telles que l'IL-7 et l'IL-15, ainsi que les interactions hom ostatiques entre les r cepteurs des lymphocytes T sur les cellules m moires avec des complexes auto-peptide :auto-CMH. L'induction artificielle de l'immunit protectrice, qui comprend la m moire immunologique, par la vaccination est la r alisation la plus remarquable de l'immunologie dans le domaine de la m decine. La compr hension de la fa on dont cela est accompli est maintenant en train de rattraper son succ s pratique. Cependant, comme nous le verrons au chapitre 13, de nombreux agents pathog nes n'induisent pas d'immunit protectrice qui limine compl tement l'agent pathog ne, nous devrons donc apprendre ce qui l'emp che avant de pouvoir pr parer des vaccins efficaces contre ces agents pathog nes. Questionne. 11.1 Vrai ou faux : La r ponse immunitaire est un processus dynamique qui commence par une r ponse ind pendante de l'antig ne, qui devient plus cibl e et plus puissante mesure qu'elle d veloppe la sp cificit de l'antig ne. Une fois que le syst me immunitaire adaptatif se d veloppe, un seul type de r ponse est capable d' liminer tout type d'agent pathog ne. 11.2 Choix multiple : Quelle affirmation est incorrecte ? La production d'IL-12 et d'IL-18 par les macrophages et les cellules dendritiques induit la s cr tion d'IFN- par ILC1 pour induire une destruction accrue des agents pathog nes intracellulaires. Les ILC3 sont activ es par la lymphopo tine stromale thymique (TSLP), qui active STAT5 et induit la production d'IL-17. C. Les mod les mol culaires communs aux helminthes activent la production d'IL-33 et d'IL-25, qui leur tour activent les ILC2 pour induire la production de mucus par les cellules caliciformes et la contraction des muscles lisses de la muqueuse. D. L'IL-22 d riv e de l'ILC3 agit sur les cellules pith liales pour induire la production de peptides antimicrobiens et favorise une meilleure int grit de la barri re. 11.3 Appariement : Associez les prot ines suivantes leur effet sur la migration des lymphocytes T. A. CXCR5 _______ i. Interagit avec la Pand E-s lectine, exprim e au niveau des cellules endoth liales activ es B. PSGL-1 _______ ii. La liaison CXCL13 attire les cellules TFH vers le follicule des cellules B C. FucT-VII _______ iii. Interagit avec VCAM-1 pour initier l'extravasation des lymphocytes T effecteurs D. VLA-4 _______ iv. N cessaire la production de Pand E-selectin 11.4 Fill-in-the-Blanks : L'expression de mol cules d'adh sion s lective parmi les lymphocytes T effecteurs aide compartimenter leur distribution. Par exemple, les lymphocytes T qui sont amorc s dans le GALT induisent l'expression de l'int grine __________, qui se lie ___________, qui est exprim e de mani re constitutive par les cellules endoth liales de la muqueuse intestinale. Ces lymphocytes T expriment galement le r cepteur des chimiokines ______, qui attire les lymphocytes |
Immunologie de Janeway | T vers la lamina propria sous-jacente l' pith lium de l'intestin gr le via un gradient de _________. Cette capacit de compartimentation n'est pas propre l'intestin et peut tre observ e dans d'autres organes tels que la peau. Par exemple, l'expression d'une forme glycosyl e de PSGL-1, ______, se lie ________ sur l'endoth lium vasculaire cutan . 11.5 Choix multiple : Laquelle des affirmations suivantes d crit incorrectement l'activation des macrophages TH1 ? Le ligand CD40 sensibilise le macrophage pour qu'il r ponde l'IFN- B. LT- peut remplacer le ligand CD40 dans l'activation des macrophages C. L'activation de TNFR-I est antagonis e par les cellules TH1 activ es D. Les macrophages sont sensibilis s l'IFN- par de petites quantit s de LPS bact rien 11.6 R ponse courte : Comment les macrophages M2 stimulent-ils la production de collag ne afin de favoriser la r paration des tissus ? 11.7 Choix multiple : Laquelle des ventualit s suivantes n'est pas vraie en ce qui concerne les r ponses de type 3 ? Un. Les cellules effectrices inn es primaires sont les neutrophiles, qui sont recrut s par CXCL8 et CXCL2 et ont une production accrue due au G-CSF et au GM-CSF B. Lors de l'hom ostasie, les cellules TH17 sont pr sentes presque exclusivement dans la muqueuse intestinale C. L'IL-17 est la cytokine centrale D. L'IL-22 est produite pour induire la production de peptides antimicrobiens et la prolif ration des cellules pith liales et l'excr tion des cellules tueuses naturelles E. L'IL-23 initie l'engagement des lymphocytes T CD4+ na fs dans le destin de TH17 11.8 Choix multiple : Lequel des agents pathog nes suivants est capable d'induire une r ponse robuste des lymphocytes T CD8+ ind pendamment de l'aide des lymphocytes T CD4+ ? A. Streptococcus pneumoniae B. Virus de la choriom ningite lympho de (LCMV) C. Listeria monocytogenes D. Staphylococcus aureus E. Salmonella F. Toxoplasma 11.9 Fill-in-the-Blanks : Au cours d'une r ponse immunitaire un agent pathog ne, les lymphocytes T activ s expriment ______, un composant du r cepteur IL-2 de haute affinit , et perdent l'expression de ________, un composant du r cepteur IL-7. Les cellules activ es g n rent galement diff rentes isoformes de _________, une prot ine tyrosine phosphatase exprim e par toutes les cellules h matopo tiques. Des cellules effectrices et des cellules m moires centrales se d veloppent, et celles-ci peuvent tre distingu es par une forte expression de ___________________ chez les premi res et de ________ chez les secondes. La survie des lymphocytes T m moires CD4+ et CD8+ d pend de _________, bien que la survie des lymphocytes T m moires CD8+ d pende galement de _________. R f rences de sections. 11-1 L' volution d'une infection peut tre divis e en plusieurs phases distinctes. Mandell, G., Bennett, J., et Dolin, R. (eds) : Principes et pratique des maladies infectieuses, 5e d. New York, Churchill Livingstone, 2000. Zhang, S.Y., Jouanguy, E., Sancho-Shimizu, V., von Bernuth, H., Yang, K., Abel, L., Picard, C., Puel, A., et Casanova, J.L. : Induction d pendante du r cepteur Toll humain d'interf rons dans l'immunit protectrice contre les virus. Immunol. 2007, 220:225-236. 11-2 Les m canismes effecteurs qui sont recrut s pour liminer une infection d pendent de l'agent infectieux. Bernink, J., Mj sberg, J., et Spits, H. : Sous-ensembles de cellules lympho des inn es de type Th1 et Th2. Immunol. 2013, 252:133-138. Fearon, D.T., et Locksley, R.M. : Le r le instructif de l'immunit inn e dans la r ponse immunitaire acquise. Science 1996, 272:50-53. Gasteiger, G., et Rudensky, A.Y. : Interactions entre les lymphocytes inn s et adaptatifs. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14:631 639. Janeway, C.A., Jr : Le syst me immunitaire a volu pour distinguer le non-soi infectieux du soi non infectieux. Immunol. Aujourd'hui 1992, 13:11-16. McKenzie, A.N.J., Spits, H., et Eberl, G. : Cellules lympho des inn es dans l'inflammation et l'immunit . Immunit 2014, 41:366-374. Neill, D.R., Wong, S.H., Bellosi, A., Flynn, R.J., Daly, M., Langford, T.K., Bucks, C., Kane, C.M., Fallon, P.G., Pannell, R., et al. : Les nuocytes repr sentent un nouveau leucocyte effecteur inn qui m die l'immunit de type 2. Nature 2010, 464:1367-1370. Oliphant, C.J., Hwang, Y.Y., Walker, J.A., Salimi, M., Wong, S.H., Brewer, J.M., Englezakis, A., Barlow, J.L., Hams, E., Scanlon, S.T., et al. : Le dialogue m di par MHCII entre les cellules lympho des inn es du groupe 2 et les lymphocytes T CD4+ potentialise l'immunit de type 2 et favorise l'expulsion des helminthes parasites. Immunit 2014, 41:283-295. 11.10 Vrai ou faux : CD27 est un marqueur des lymphocytes B na fs ainsi que des lymphocytes T m moire. 11.11 R ponse courte : Comment l'activation de l'inflammasome peut-elle aider induire des r ponses de type 1 et de type 3 tout en moussant les r ponses de type 2 ? 11.12 Appariement : Associez la cytokine la STAT en aval. Walker, J.A., Barlow, J.L., et |
Immunologie de Janeway | McKenzie, A.N.J. : Les cellules lympho des inn es comment les avons-nous manqu es ? Nat. Rev. Immunol. 2013, 13:75 87. 11-3 Les lymphocytes T effecteurs sont guid s vers des tissus et des sites d'infection sp cifiques par des changements dans leur expression des mol cules d'adh sion et des r cepteurs des chimiokines. Griffith, J.W., Sokol, C.L., et Luster, A.D. : Chimiokines et r cepteurs de chimiokines : positionnement des cellules pour la d fense de l'h te et l'immunit . Annu. Rev. Immunol. 2014, 32:659 702. Hidalgo, A., Peired, A.J., Wild, M.K., Vestweber, D., et Frenette, P.S. : L'identification compl te des ligands E-s lectine sur les neutrophiles r v le des fonctions distinctes de PSGL-1, ESL-1 et CD44. Immunit 2007, 26:477-489. MacKay, C.R., Marston, W., et Dudler, L. : Mod les modifi s de migration des lymphocytes T travers les ganglions lymphatiques et la peau la suite d'une provocation antig nique. Eur. J. Immunol. 1992, 22:2205 2210. Mantovani, A., Bonecchi, R., et Locati, M. : R glage de l'inflammation et de l'immunit par la s questration de chimiokines : leurres et plus. Nat. Rev. Immunol. 2006, 6:907 918. Mueller, S.N., Gebhardt, T., Carbone, F.R., et Heath, W.R. : Sous-ensembles de lymphocytes T m moire, mod les de migration et r sidence tissulaire. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31:137 161. Sallusto, F., Kremmer, E., Palerme, B., Hoy, A., Ponath, P., Qin, S., Forster, R., Lipp, M., et Lanzavecchia, A. : L'interrupteur dans l'expression du r cepteur des chimiokines lors de la stimulation TCR r v le un nouveau potentiel de retour pour les cellules T r cemment activ es. Eur. J. Immunol. 1999, 29:2037 2045. 11-4 Les lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'agent pathog ne sont enrichis sur les sites d'infection mesure que l'immunit adaptative progresse. Jenkins, M.K., Khoruts, A., Ingulli, E., Mueller, D.L., McSorley, S.J., Reinhardt, R.L., Itano, A., et Pape, K.A. : Activation in vivo des lymphocytes T CD4 sp cifiques de l'antig ne. Annu. Rev. Immunol. 2001, 19:23 45. 11-5 cellules TH1 coordonnent et amplifient la r ponse de l'h te aux agents pathog nes intracellulaires par l'activation classique des macrophages. Bekker, L.G., Freeman, S., Murray, P.J., Ryffel, B., et Kaplan, G. : Le TNF- contr le la croissance mycobact rienne intracellulaire par des voies inductibles d pendantes de l'oxyde nitrique synthase et ind pendantes de l'oxyde nitrique synthase. J. Immunol. 2001, 166:6728 6734. Ehlers, S., Kutsch, S., Ehlers, E.M., Benini, J., et Pfeffer, K. : La d sint gration du granulome l tal chez les souris TNFRp55 / infect es par des mycobact ries d pend des lymphocytes T et de l'IL-12. J. Immunol. 2000, 165:483 492. Hsieh, C.S., Macatonia, S.E., Tripp, C.S., Wolf, S.F., O'Garra, A., et Murphy, K.M. : D veloppement des lymphocytes T TH1 CD4+ gr ce l'IL-12 produite par les macrophages induits par Listeria. Science 1993, 260:547-549. Mu oz-Fern ndez, M.A., Fern ndez, M.A., et Fresno, M. : Synergie entre le facteur de n crose tumorale et l'interf ron- sur l'activation des macrophages pour la destruction de Trypanosoma cruzi intracellulaire par un m canisme d pendant de l'oxyde nitrique. Eur. J. Immunol. 1992, 22:301 307. Murray, P.J., et Wynn, T.A. : Fonctions protectrices et pathog nes des sous-ensembles de macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2011, 11:723 737. Stout, R.D., Suttles, J., Xu, J., Grewal, I.S. et Flavell, R.A. : Activation des macrophages induite par les lymphocytes T alt r e chez les souris d ficientes en ligands CD40. J. Immunol. 1996, 156:8 11. 11-6 L'activation des macrophages par les cellules TH1 doit tre troitement r gul e pour viter d'endommager les tissus. Duffield, J.S. : Le macrophage inflammatoire : une histoire de Jekyll et Hyde. Clin. Sci. 2003, 104:27-38. Labow, R.S., Meek, E., et Santerre, J.P. : Syst mes mod les pour valuer le potentiel destructeur des neutrophiles humains et des macrophages d riv s des monocytes pendant les phases aigu s et chroniques de l'inflammation. J. Biomed. Mater. 2001, 54:189-197. Wigginton, J.E., et Kirschner, D. : Un mod le pour pr dire les m canismes de r gulation immunitaire m diation cellulaire lors de l'infection humaine par Mycobacterium tuberculosis. J. Immunol. 2001, 166:1951 1967. 11-7 L'activation chronique des macrophages par les cellules TH1 m die la formation de granulomes contenant des agents pathog nes intracellulaires qui ne peuvent pas tre limin s. James, D.G. : Une classification clinicopathologique des troubles granulomateux. Troisi me cycle. Med. J. 2000, 76:457-465. 11-8 Les d fauts de l'immunit de type 1 r v lent son r le important dans l' limination des agents pathog nes intracellulaires. Berberich, C., Ramirez-Pineda, J.R., Hambrecht, C., Alber, G., Skeiky, Y.A., et Moll, H. : La protection base de cellules dendritiques (DC) contre un pathog ne intracellulaire d pend de l'IL-12 d riv e de DC et peut tre induite par des antig nes d finis mol culairement. J. Immunol. 2003, 17 |
Immunologie de Janeway | 0:3171 3179. Biedermann, T., Zimmermann, S., Himmelrich, H., Gumy, A., Egeter, O., Sakrauski, A.K., Seegmuller, I., Voigt, H., Launois, P., Levine, A.D., et al. : IL-4 instruit les r ponses TH1 et la r sistance Leishmania major chez les souris BALB/c sensibles. Nat. Immunol. 2001, 2:1054 1060. Neighbors, M., Xu, X., Barrat, F.J., Ruuls, S.R., Churakova, T., Debets, R., Bazan, J.F., Kastelein, R.A., Abrams, J.S., et O'Garra, A. : Un r le critique de l'interleukine 18 dans les r ponses effectrices primaires et de m moire Listeria monocytogenes qui s' tend au-del de ses effets sur la production d'interf ron gamma. J. Exp. Med. 2001, 194:343-354. 11 9 cellules TH2 coordonnent les r ponses de type 2 pour expulser les helminthes intestinaux et r parer les l sions tissulaires. Artis, D., et Grencis, R.K. : L' pith lium intestinal : capteurs aux effecteurs dans l'infection par les n matodes. Immunologie de la muqueuse. 2008, 1:252 264. Fallon, P.G., Ballantyne, S.J., Mangan, N.E., Barlow, J.L., Dasvarma, A., Hewett, D.R., McIlgorm, A., Jolin, H.E., et McKenzie, A.N.J. : Identification d'une population cellulaire d pendante de l'interleukine (IL)-25 qui fournit l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-13 au d but de l'expulsion des helminthes. J. Exp. Med. 2006, 203:1105-1116. Finkelman, F.D., Shea-Donohue, T., Goldhill, J., Sullivan, C.A., Morris, S.C., Madden, K.B., Gauser, W.C., et Urban, J.F., Jr : R gulation des cytokines de la d fense de l'h te contre les n matodes intestinaux parasites. Annu. Rev. Immunol. 1997, 15:505 533. Humphreys, N.E., Xu, D., Hepworth, M.R., Liew, F.Y., et Grencis, R.K. : IL-33, un puissant inducteur de l'immunit adaptative aux n matodes intestinaux. J. Immunol. 2008, 180:2443 2449. Liang, H.-E., Reinhardt, R.L., Bando, J.K., Sullivan, B.M., Ho, I.-C., et Locksley, R.M. : Les mod les d'expression divergents de l'IL-4 et de l'IL-13 d finissent des fonctions uniques dans l'immunit allergique. Nat. Immunol. 2012, 13:58 66. Maizels, R.M., Pearce, E.J., Artis, D., Yazdanbakhsh, M., et Wynn, T.A. : R gulation de la pathogen se et de l'immunit dans les infections helminthiques. J. Exp. Med. 2009, 206:2059-2066. Ohnmacht, C., Schwartz, C., Panzer, M., Schiedewitz, I., Naumann, R., et Voehringer, D. : Les basophiles orchestrent la dermatite allergique chronique et l'immunit protectrice contre les helminthes. Immunit 2010, 33:364-374. Saenz, S.A., Noti, M., et Artis, D. : Les populations de cellules immunitaires inn es fonctionnent comme initiateurs et effecteurs dans les r ponses aux cytokines Th2. Tendances Immunol. 2010, 31:407 413. Sullivan, B.M., et Locksley, R.M. : Les basophiles : un contributeur non redondant l'immunit de l'h te. Immunit 2009, 30:12-20. Van Dyken, S.J., et Locksley, R.M. : Macrophages activ s alternativement m di s par l'interleukine-4 et l'interleukine-13 : r les dans l'hom ostasie et la maladie. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31:317 343. 11 10 cellules TH17 coordonnent les r ponses de type 3 pour am liorer l' limination des bact ries et des champignons extracellulaires. Aujla, S.J., Chan, Y.R., Zheng, M., Fei, M., Askew, D.J., Pociask, D.A., Reinhart, T.A., Mcallister, F., Edeal, J., Gaus, K., et al. : L'IL-22 m die la d fense de l'h te muqueuse contre la pneumonie bact rienne Gram n gatif. M d. nat. 2008, 14:275-281. Fossiez, F., Djossou, O., Chomarat, P., Flores-Romo, L., Ait-Yahia, S., Maat, C., Pin, J.J., Garrone, P., Garcia, E., Saeland, S., et al. : L'interleukine-17 des lymphocytes T induit les cellules stromales produire des cytokines pro-inflammatoires et h matopo tiques. J. Exp. Med. 1996, 183:2593-2603. Happel, K.I., Zheng, M., Young, E., Quinton, L.J., Lockhart, E., Ramsay, A.J., Shellito, J.E., Schurr, J.R., Bagby, G.J., Nelson, S., et al. : Cutting edge : r les du r cepteur 4 de type Toll et de l'IL-23 dans l'expression de l'IL-17 en r ponse l'infection Klebsiella pneumoniae. J. Immunol. 2003, 170:4432 4436. LeibundGut-Landmann, S., Gross, O., Robinson, M.J., Osorio, F., Slack, E.C., Tsoni, S.V., Schweighoffer, E., Tybulewicz, V., Brown, G.D., Ruland, J., et al. : Couplage d pendant de Syk et CARD9- de l'immunit inn e l'induction de cellules T auxiliaires qui produisent de l'interleukine 17. Nat. Immunol. 2007, 8:630 638. Ouyang, W., Kolls, J.K. et Zheng, Y. : Les fonctions biologiques des cytokines effectrices des cellules T helper 17 dans l'inflammation. Immunit 2008, 28:454-467. Romani, L. : Immunit contre les infections fongiques. Nat. Rev. Immunol. 2011, 11:275 288. Sonnenberg, G.F., Monticelli, L.A., Elloso, M.M., Fouser, L.A., et Artis, D. : Les cellules inductrices du tissu lympho de CD4+ favorisent l'immunit inn e dans l'intestin. Immunit 2011, 34:122-134. Zheng, Y., Valdez, P.A., Danilenko, D.M., Hu, Y., Sa, S.M., Gong, Q., Abbas, A.R., Modrusan, Z., Ghilardi, N., De Sauvage, F.J., et al. : L'interleukine-22 m die la d fense pr coce de l'h te contre l'attachement et l'effacement des agents pathog nes bact riens. M |
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Immunologie de Janeway | lymphocytes T effecteurs qui maintiennent une sensibilit l'IL-7 ou l'IL-15. Akondy, R.S., Monson, N.D., Miller, J.D., Edupuganti, S., Teuwen, D., Wu, H., Quyyumi, F., Garg, S., Altman, J.D., Del Rio, C., et al. : Le vaccin contre le virus de la fi vre jaune induit une r ponse large et polyfonctionnelle des lymphocytes T CD8+ m moire humaine. J. Immunol. 2009, 183:7919 7930. Bradley, L.M., Atkins, G.G., et Swain, S.L. : Les lymphocytes T m moires CD4+ long terme de la rate sont d pourvus de MEL-14, le r cepteur de retour des ganglions lymphatiques. J. Immunol. 1992, 148:324 331. Kaech, S.M., Hemby, S., Kersh, E., et Ahmed, R. : Profilage mol culaire et fonctionnel de la diff renciation des lymphocytes T CD8 m moire. Cell 2002, 111:837-851. Kassiotis, G., Garcia, S., Simpson, E., et Stockinger, B. : Alt ration de la m moire immunologique en l'absence de CMH malgr la survie des lymphocytes T m moire. Nat. Immunol. 2002, 3:244 250. Ku, C.C., Murakami, M., Sakamoto, A., Kappler, J., et Marrack, P. : Contr le de l'hom ostasie des lymphocytes T m moires CD8+ par des cytokines oppos es. Science 2000, 288:675-678. Rogers, P.R., Dubey, C., et Swain, S.L. : Des changements qualitatifs accompagnent la g n ration de lymphocytes T m moire : des r ponses plus rapides et plus efficaces des doses plus faibles d'antig ne. J. Immunol. 2000, 164:2338 2346. Wherry, E.J., Teichgraber, V., Becker, T.C., Masopust, D., Kaech, S.M., Antia, R., von Andrian, U.H., et Ahmed, R. : Relation de lign e et immunit protectrice des sous-ensembles de cellules T CD8 m moire. Nat. Immunol. 2003, 4:225 234. Les lymphocytes T m moire 11-22 sont h t rog nes et comprennent la m moire centrale, la m moire effectrice et des sous-ensembles tissulaires. Cerottini, J.C., Budd, R.C., et MacDonald, H.R. : Identification ph notypique des lymphocytes T cytolytiques m moire dans un sous-ensemble de cellules Lyt-2+. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988, 532:68-75. Kaech, S.M., Tan, J.T., Wherry, E.J., Konieczny, B.T., Surh, C.D. et Ahmed, R. : L'expression s lective du r cepteur de l'interleukine 7 identifie les lymphocytes T CD8 effecteurs qui donnent naissance des cellules m moire longue dur e de vie. Nat. Immunol. 2003, 4:1191 1198. Lanzavecchia, A., et Sallusto, F. : Comprendre la g n ration et la fonction des sous-ensembles de lymphocytes T m moire. Curr. Opin. Immunol. 2005, 17:326 332. Mueller, S.N., Gebhardt, T., Carbone, F.R., et Heath, W.R. : Sous-ensembles de lymphocytes T m moire, mod les de migration et r sidence tissulaire. Annu. Rev. Immunol. 2012, 31:137 161. Sallusto, F., Geginat, J., et Lanzavecchia, A. : Sous-ensembles de cellules T m moire centrale et m moire effectrice : fonction, g n ration et maintenance. Annu. Rev. Immunol. 2004, 22:745 763. Sallusto, F., Lenig, D., Forster, R., Lipp, M. et Lanzavecchia, A. : Deux sous-ensembles de lymphocytes T m moire avec des potentiels de retour distincts et des fonctions effectrices. Nature 1999, 401:708-712. Skon, C.N., Lee, J.Y., Anderson, K.G., Masopust, D., Hogquist, K.A., et Jameson, S.C. : La r gulation transcriptionnelle n gative de S1pr1 est n cessaire l' tablissement de lymphocytes T CD8+ m moires r sidents. Nat. Immunol. 2013, 14:1285 1293. L'aide des lymphocytes T CD4 11-23 est n cessaire pour la m moire des lymphocytes T CD8 et implique la signalisation CD40 et IL-2. Bourgeois, C., et Tanchot, C. : Les lymphocytes T CD4 sont n cessaires la g n ration de la m moire des lymphocytes T CD8. Eur. J. Immunol. 2003, 33:3225 3231. Bourgeois, C., Rocha, B., et Tanchot, C. : Un r le pour l'expression de CD40 sur les lymphocytes T CD8 dans la g n ration de la m moire des lymphocytes T CD8. Science 2002, 297:2060-2063. Janssen, E.M., Lemmens, E.E., Wolfe, T., Christen, U., von Herrath, M.G., et Schoenberger, S.P. : Les lymphocytes T CD4 sont n cessaires l'expansion secondaire et la m moire dans les lymphocytes T CD8. Nature 2003, 421:852-856. Shedlock, D.J., et Shen, H. : Besoin d'aide des lymphocytes T CD4 pour g n rer une m moire fonctionnelle des lymphocytes T CD8. Science 2003, 300:337-339. Sun, J.C., Williams, M.A., et Bevan, M.J. : Les lymphocytes T CD4 sont n cessaires pour l'entretien, et non la programmation, des lymphocytes T CD8 m moires apr s une infection aigu . Nat. Immunol. 2004, 5:927 933. Tanchot, C., et Rocha, B. : M moire des cellules CD8 et B : m me strat gie, m mes signaux. Nat. Immunol. 2003, 4:431 432. Williams, M.A., Tyznik, A.J., et Bevan, M.J. : Les signaux de l'interleukine-2 pendant l'amor age sont n cessaires l'expansion secondaire des lymphocytes T m moires CD8. Nature 2006, 441:890-893. 11-24 Chez les individus immunis s, les r ponses secondaires et ult rieures sont principalement attribuables aux lymphocytes m moire. Fazekas de St Groth, B., et Webster, R.G. : Dissertations sur le p ch antig nique originel. I. Evidence in man. J. Exp. Med. 1966, 140:2893 2898. Fridman, W.H. : R gulation de l'activation des |
Immunologie de Janeway | lymphocytes B et de la pr sentation de l'antig ne par les r cepteurs Fc. Curr. Opin. Immunol. 1993, 5:355 360. Klenerman, P., et Zinkernagel, R.M. : Le p ch antig nique originel alt re les r ponses des lymphocytes T cytotoxiques aux virus porteurs d' pitopes variants. Nature 1998, 394:482-485. Mongkolsapaya, J., Dejnirattisai, W., Xu, X.N., Vasanawathana, S., Tangthawornchaikul, N., Chairunsri, A., Sawasdivorn, S., Duangchinda, T., Dong, T., Rowland-Jones, S., et al. : P ch antig nique originel et apoptose dans la pathogen se de la dengue h morragique. Nat. Med. 2003, 9:921-927. Pollack, W., Gorman, J.G., Freda, V.J., Ascari, W.Q., Allen, A.E., et Baker, W.J. : R sultats des essais cliniques de RhoGAm chez les femmes. Transfusion 1968, 8:151-153. Zehn, D., Turner, M.J., Lefran ois, L., et Bevan, M.J. : Absence de p ch antig nique originel dans les r ponses des lymphocytes T CD8+ de rappel. J. Immunol. 2010, 184:6320 6326. Le syst me immunitaire des muqueuses Les r ponses immunitaires adaptatives sont g n ralement initi es dans les ganglions lymphatiques p riph riques qui drainent les tissus infect s. Alors que la plupart des tissus internes sont exempts de croissance microbienne active, la peau et les diff rents organes de la muqueuse qui entrent directement en contact avec le monde ext rieur auront des rencontres continues avec les microbes environnementaux. C'est sur ces surfaces que la plupart des agents pathog nes envahissent. Dans ce chapitre, nous aborderons les caract ristiques sp cialis es du syst me immunitaire qui dessert ces surfaces muqueuses : le syst me immunitaire muqueux. Le syst me immunitaire des muqueuses, en particulier celui de l'intestin, pourrait bien avoir t la premi re partie du syst me immunitaire adaptatif des vert br s voluer, peut- tre li la n cessit de faire face aux vastes populations de bact ries commensales qui ont co volu avec les vert br s. Les tissus lympho des organis s et les anticorps d'immunoglobulines sont d'abord trouv s chez les vert br s dans l'intestin des poissons cartilagineux primitifs, et deux organes lympho des centraux importants le thymus et la bourse aviaire de Fabricius d rivent de l'intestin embryonnaire. Les poissons ont galement une forme primitive d'anticorps s cr toires qui prot ge la surface de leur corps et pourrait tre le pr curseur des IgA chez les mammif res. Il a donc t sugg r que le syst me immunitaire des muqueuses repr sente le syst me immunitaire originel des vert br s, et que la rate et les ganglions lymphatiques sont des sp cialisations ult rieures La nature et la structure du syst me immunitaire des muqueuses. La premi re ligne de d fense contre l'invasion d'agents pathog nes potentiels et de micro-organismes commensales est la fine couche d' pith lium qui recouvre toutes ces surfaces. Cependant, l' pith lium peut tre perc relativement facilement, et sa fonction de barri re doit donc tre compl t e par des d fenses fournies par les cellules et les mol cules du syst me immunitaire muqueux. Les d fenses inn es des tissus muqueux, tels que les peptides antimicrobiens et les cellules portant des r cepteurs invariants de reconnaissance des pathog nes, sont d crites dans les chapitres 2 et 3. Dans ce chapitre, nous nous concentrons sur le syst me immunitaire adaptatif des muqueuses, en mettant en vidence uniquement les r ponses inn es qui rev tent une importance particuli re pour notre discussion. De nombreux principes anatomiques et immunologiques sous-jacents au syst me immunitaire des muqueuses s'appliquent tous ses tissus constitutifs ; Ici, nous utiliserons l'intestin comme exemple, et le lecteur est renvoy aux r f rences g n rales la fin de ce chapitre pour plus de d tails sur les autres sites. 12-1 Le syst me immunitaire des muqueuses prot ge les surfaces internes du corps. Le syst me immunitaire muqueux comprend les surfaces internes du corps qui sont tapiss es d'un pith lium s cr tant du mucus : le tractus gastro-intestinal, les voies respiratoires sup rieures et inf rieures, le tractus urog nital et l'oreille moyenne. Il comprend galement les glandes exocrines associ es ces organes, telles que les conjonctives et les glandes lacrymales de l' il, les glandes salivaires et le sein allaitant (Fig. 12.1). Les surfaces muqueuses repr sentent une norme surface La nature et la structure du syst me immunitaire des muqueuses. La r ponse de la muqueuse l'infection et la r gulation des r ponses immunitaires de la muqueuse. voies respiratoires tractus gastro-intestinaux voies urog nitales conjonctive sophage estomac intestin sinus oreille moyenne trach e poumons cavit buccale glande lacrymale glande salivaire Tissus muqueux du corps humain glande mammaire rein ut rus vessie vagin Fig. 12.1 Le syst me immunitaire muqueux. Les tissus du syst me immunitaire muqueux sont les organes lympho des et les cellules associ s l'intestin, aux voies respiratoires et aux voies urog nitales, ainsi qu' l |
Immunologie de Janeway | a cavit buccale, au pharynx, l'oreille moyenne et aux glandes associ es ces tissus, telles que les glandes salivaires et les glandes lacrymales. Le sein allaitant fait galement partie du syst me immunitaire des muqueuses. prot ger. L'intestin gr le humain, par exemple, a une surface de pr s de 400 m2, soit 200 fois celle de la peau. Le syst me immunitaire muqueux forme la plus grande partie des tissus immunitaires de l'organisme, contenant environ les trois quarts de tous les lymphocytes et produisant la majorit des immunoglobulines chez les individus en bonne sant . Il est galement expos en permanence des antig nes et d'autres mat riaux provenant de l'environnement. Compar aux ganglions lymphatiques et la rate (que nous appellerons dans ce chapitre le syst me immunitaire syst mique), le syst me immunitaire muqueux pr sente de nombreuses caract ristiques uniques et inhabituelles (Fig. 12.2). Fig. 12.2 Caract ristiques distinctives du syst me immunitaire des muqueuses. Le syst me immunitaire des muqueuses est plus gros, rencontre un plus large ventail d'antig nes et les rencontre beaucoup plus fr quemment que le reste du syst me immunitaire ce que nous appelons dans ce chapitre le syst me immunitaire syst mique. Cela se traduit par des caract ristiques anatomiques distinctives, des m canismes sp cialis s pour l'absorption de l'antig ne et des r ponses effectrices et r gulatrices inhabituelles con ues pour pr venir les r ponses immunitaires ind sirables aux aliments et d'autres antig nes inoffensifs. La nature et la structure du syst me immunitaire des muqueuses. D c s annuels dans le monde dus des infections des muqueuses Infections respiratoires aigu s (4 millions) Maladies diarrh iques (2,2 millions) Tuberculose (1,5 million) VIH/sida (2 millions) Rougeole (400 000) H patite B (103 000*) Coqueluche (294 000) Vers ronds et ankylostomes (6000) 0 4 millions3 millions2 millions1 million En raison de leurs fonctions physiologiques dans les changes gazeux (les poumons), l'absorption des aliments (l'intestin), les activit s sensorielles (yeux, nez, bouche et gorge) et la reproduction (ut rus et vagin), les surfaces muqueuses sont des barri res minces et perm ables l'int rieur du corps. L'importance de ces tissus pour la vie signifie que des m canismes de d fense efficaces sont essentiels pour les prot ger contre l'invasion. Tout aussi significatif est que leur fragilit et leur perm abilit cr ent une vuln rabilit vidente l'infection, et il n'est pas surprenant que la grande majorit des agents infectieux envahissent le corps humain par ces voies (Fig. 12.3). Les maladies diarrh iques, les infections respiratoires aigu s, la tuberculose pulmonaire, la rougeole, la coqueluche et les infestations de vers continuent d' tre les principales causes de d c s dans le monde, en particulier chez les nourrissons dans les pays en d veloppement. ceux-ci, il faut ajouter le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), un agent pathog ne dont la voie d'entr e naturelle par la surface de la muqueuse est souvent n glig e, ainsi que d'autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis. Les surfaces muqueuses sont galement des portes d'entr e pour une vaste gamme d'antig nes trangers qui ne sont pas pathog nes. Cela se voit le mieux dans l'intestin, qui est expos d' normes quantit s de prot ines alimentaires, soit environ 30 35 kg par an et par personne. Dans le m me temps, le gros intestin sain est colonis par au moins un millier d'esp ces de bact ries qui vivent en symbiose avec leur h te et sont connues sous le nom de micro-organismes commensals, ou microbiote. Ces bact ries sont pr sentes des niveaux d'au moins 1012 organismes par millilitre dans le contenu du c lon, ce qui en fait les cellules les plus nombreuses du corps par un facteur de 10. Des populations substantielles de virus et de champignons se trouvent galement dans l'intestin sain. Dans des circonstances normales, ces organismes ne font pas de mal, et beaucoup sont b n fiques pour leurs h tes, ayant des fonctions m taboliques importantes, ainsi qu' tant essentiels une fonction immunitaire normale. Les autres surfaces muqueuses sont galement colonis es par d'importantes populations d'organismes commensales r sidents (Fig. 12.4). Comme les prot ines alimentaires et le microbiote contiennent de nombreux antig nes trangers, ils sont capables d' tre reconnus par le syst me immunitaire adaptatif. G n rer des r ponses immunitaires protectrices contre ces agents inoffensifs serait toutefois inappropri et inutile. En effet, on pense maintenant que les r ponses immunitaires aberrantes de ce type sont la cause de certaines maladies relativement courantes, notamment la maladie c liaque (caus e par une r ponse la prot ine de bl gluten ; discut e au chapitre 14) et les maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn (une r ponse aux bact ries commensales). Comme nous le verrons, le sys |
Immunologie de Janeway | t me immunitaire de la muqueuse intestinale a d velopp des moyens de distinguer les agents pathog nes nocifs des antig nes dans les aliments et le microbiote normal. Des probl mes similaires sont rencontr s d'autres surfaces muqueuses, telles que les voies respiratoires et les organes g nitaux f minins Fig. 12.3 Les infections des muqueuses constituent l'un des plus grands probl mes de sant dans le monde. La plupart des agents pathog nes qui causent la mort dans le monde sont ceux des surfaces muqueuses ou p n trent dans le corps par ces voies. Les infections respiratoires sont caus es par de nombreuses bact ries (telles que Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, qui causent la pneumonie, et Bordetella pertussis, la cause de la coqueluche) et des virus (tels que la grippe et le virus respiratoire syncytial). Les maladies diarrh iques sont caus es la fois par des bact ries (comme la bact rie du chol ra, le vibrion du chol ra) et des virus (comme les rotavirus). Le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) qui cause le sida p n tre par la muqueuse du tractus urog nital ou est s cr t dans le lait maternel et transmis de la m re l'enfant de cette mani re. La bact rie Mycobacterium tuberculosis, qui cause la tuberculose, p n tre galement par les voies respiratoires. La rougeole se manifeste comme une maladie syst mique, mais elle p n tre l'origine par la voie buccale/respiratoire. L'h patite B est galement un virus sexuellement transmissible. Enfin, les vers parasites qui habitent l'intestin provoquent des maladies chroniques d bilitantes et une mort pr matur e. La plupart de ces d c s, en particulier ceux dus des maladies respiratoires et diarrh iques aigu s, surviennent chez des enfants de moins de 5 ans dans les pays en d veloppement, et il n'existe toujours pas de vaccins efficaces contre bon nombre de ces agents pathog nes. Les chiffres indiqu s sont les estimations les plus r centes disponibles (The Global Burden of Disease : 2004 Update. Organisation mondiale de la Sant , 2008). *Ne comprend pas les d c s dus au cancer du foie ou la cirrhose r sultant d'une infection chronique. PC2 (4,4 %) Fig. 12.4Composition du microbiote commensale chez les Actinobact ries), Bacteroides fragilis (Bacteroidetes) et Escherichia diff rentes surfaces muqueuses chez l'homme sain. Panel a : coli (prot obact ries). Partie b : analyse en composantes principales des diff rentes tailles des diagrammes circulaires pour diff rents sites refl tant les microbiomes isol s des tissus humains indiqu s, en tra ant le nombre d'esp ces bact riennes distinctes g n ralement pr sentes au niveau des premier et deuxi me composants principaux. Les principaux sites composants. Le c lon contient le plus grand nombre d'esp ces diff rentes de variation du microbiome est due la surface du corps et repr sente (plus de 1000 selon les estimations d'enqu tes individuelles). La cl de couleur de 13 % de la variation de l'identit microbienne entre les chantillons pr lev s indique les quatre embranchements bact riens qui contiennent la majorit de ces sites. a, adapt de Dethlefsen, L., et al. : Esp ces commensales de la nature. Les bact ries commensales omnipr sentes comprennent 2007, 449:811-818. b, d'apr s Huttenhower, C., et al. : Nature 2012, Lactobacillus et Clostridium spp. (Firmicutes), Bifidobacterium spp. 486:207 214. appareil. Ici, l'immunit protectrice contre les agents pathog nes est essentielle, mais de nombreux antig nes qui p n trent dans ces tissus sont galement inoffensifs, car ils proviennent d'organismes commensal, de pollen, d'autres mat riaux environnementaux inoffensifs et, dans le tractus urog nital inf rieur, de liquide s minal. Le f tus est une autre source importante d'antig ne tranger rencontr par le syst me immunitaire muqueux normal auquel les r ponses immunitaires doivent tre contr l es. 12-2 Les cellules du syst me immunitaire muqueux sont situ es la fois dans des compartiments anatomiquement d finis et dispers es dans les tissus de la muqueuse. Les lymphocytes et d'autres cellules du syst me immunitaire telles que les macrophages et les cellules dendritiques se trouvent dans tout le tractus intestinal, la fois dans les tissus organis s et dispers s dans l' pith lium de surface de la muqueuse et dans la couche sous-jacente du tissu conjonctif appel e lamina propria. Les tissus lympho des secondaires organis s de l'intestin comprennent un groupe d'organes connus sous le nom de tissus lympho des associ s l'intestin (GALT), ainsi que les ganglions lymphatiques m sent riques et caudaux drainants (Fig. 12.5). Le GALT et les ganglions lymphatiques m sent riques ont la structure anatomiquement compartiment e typique des organes lympho des p riph riques et sont des sites o les r ponses immunitaires sont initi es. Les cellules dispers es dans l' pith lium et la lamina propria constituent les cellules effectrices de la r ponse immunitaire locale. La muqueuse intestinale de l'intesti |
Immunologie de Janeway | n gr le au ganglion lymphatique m sent rique Follicule lympho de isol Lumi re intestinale Patch du d me sous- pith lial de Peyer Follicule de la crypte (cellules B) Zone des lymphocytes T Lamina propria Epith lium lymphocytaire intra- pith liale Villosit s lymphatiques Cellules lympho des dispers es Tissus lympho des organis s Les lymphocytes intestinaux se trouvent dans les tissus organis s o les r ponses immunitaires sont induites et dispers s dans tout l'intestin, o ils exercent des fonctions effectrices Fig. 12.5 Tissus lympho des associ s l'intestin et populations de lymphocytes. est constitu d'apophyses en forme de doigts (villosit s) recouvertes d'une fine couche de cellules pith liales (rouges) qui sont responsables de la digestion des aliments et de l'absorption des nutriments. Ces cellules pith liales sont continuellement remplac es par de nouvelles cellules d riv es des cellules souches des cryptes. La couche de tissu sous-jacente l' pith lium s'appelle la lamina propria et est color e en jaune p le tout au long de ce chapitre. Les lymphocytes se trouvent dans plusieurs compartiments discrets de l'intestin, les tissus lympho des organis s tels que les plaques de Peyer et les follicules lympho des isol s formant ce que l'on appelle les tissus lympho des associ s l'intestin (GALT). Ces tissus se trouvent dans la paroi de l'intestin lui-m me, s par s du contenu de la lumi re intestinale par la couche unique de l' pith lium. Les ganglions lymphatiques drainants de l'intestin sont les ganglions lymphatiques m sent riques, qui sont reli s aux plaques de Peyer et la muqueuse intestinale par des vaisseaux lymphatiques aff rents et sont les plus gros ganglions lymphatiques du corps. Ensemble, ces tissus organis s sont les sites de pr sentation de l'antig ne aux lymphocytes T et B et sont responsables de la phase d'induction des r ponses immunitaires. Les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques m sent riques contiennent des zones distinctes de cellules T (bleues) et de follicules de cellules B (jaunes), tandis que les follicules isol s comprennent principalement des cellules B. De nombreux lymphocytes se trouvent dispers s dans toute la muqueuse en dehors des tissus lympho des organis s : ce sont des cellules effectrices des lymphocytes T effecteurs et des plasmocytes s cr tant des anticorps, ainsi que des cellules lympho des inn es (ILC). Les lymphocytes effecteurs se trouvent la fois dans l' pith lium et dans la lamina propria. Les lymphatiques s' coulent galement de la lamina propria vers les ganglions lymphatiques m sent riques. Le GALT comprend les plaques de Peyer, qui ne sont pr sentes que dans l'intestin gr le ; follicules lympho des isol s (ILF), qui se trouvent dans tout l'intestin ; l'appendice (chez l'homme) ; et les amygdales et les v g tations ad no des dans la gorge. Les amygdales palatines, les v g tations ad no des et les amygdales linguales sont de grands agr gats de tissu lympho de recouverts d'une couche d' pith lium pith lium squameux et forment un anneau, connu sous le nom d'anneau de Waldeyer, l'arri re de la bouche autour de l'entr e de l'intestin et des voies respiratoires (Fig. 12.6). Ils deviennent souvent extr mement hypertrophi s dans l'enfance en raison d'infections r currentes et, dans le pass , taient fr quemment limin s en cons quence. Une r duction de la r ponse IgA la vaccination antipoliomy litique orale a t observ e chez les personnes dont les amygdales et les v g tations ad no des ont t enlev es. Les amygdales et les v g tations ad no des forment un anneau de tissus lympho des, l'anneau de Waldeyer, autour de l'entr e de l'intestin et des voies respiratoires. Fig. 12.6 Un anneau d'organes lympho des appel anneau de Waldeyer entoure l'entr e de l'intestin et des voies respiratoires. Les v g tations ad no des se trouvent de chaque c t de la base du nez, tandis que les amygdales palatines se trouvent de chaque c t de l'arri re de la cavit buccale. Les amygdales linguales sont des organes lympho des discrets situ s la base de la langue. La micrographie montre une coupe travers une amygdale humaine enflamm e, o les zones de tissu lympho de organis sont recouvertes d'une couche d' pith lium squameux (en haut de la photo). La surface contient des crevasses profondes (cryptes) qui augmentent la surface mais peuvent facilement devenir des sites d'infection. Coloration l'h matoxyline et l' osine. Grossissement 100. Fig. 12.7 Le transport des antig nes par les cellules M facilite la pr sentation de l'antig ne. Le premier panneau illustre le passage de l'antig ne travers les cellules M dans l' pith lium associ aux follicules des plaques de Peyer. Les cellules M ont des membranes basales alambiqu es qui forment des poches dans la couche pith liale, permettant un contact troit avec les lymphocytes et d'autres cellules. Cela favorise le transport local des antig nes qui ont t absorb s de l'intestin par les cellule |
Immunologie de Janeway | s M et leur livraison aux cellules dendritiques pour la pr sentation de l'antig ne. La micrographie en haut droite d'une tache de Peyer color e avec des anticorps marqu s par fluorescence montre des cellules pith liales (cytok ratine, bleu fonc ), avec des poches de cellules M d duites de la pr sence de cellules T (CD3, rouge) et de cellules B (CD20, vert). En bas droite, l' pith lium du follicule du patch de Peyer montre que CX3CR1 exprime des cellules my lo des (en vert), qui comprennent certaines cellules dendritiques, interagissant avec les cellules M identifi es par l'expression de la prot ine de reconnaissance du peptidoglycane (en rouge) et la coloration apicale pour la lectine UEA-1 (cyan). Certaines cellules exprimant CX3CR1 tendent les processus dans les cellules M (fl ches). En haut droite, micrographie d'Espen, S., et al. : Immunol. Aujourd'hui 1999, 20:141-151. En bas droite, micrographie de Wang et al. : J. Immunol. 2011, 187:5277 5285. Les plaques de Peyer de l'intestin gr le, le tissu lympho de de l'appendice et les follicules lympho des isol s sont situ s dans la paroi intestinale. Les plaques de Peyer sont des sites importants pour l'initiation des r ponses immunitaires dans l'intestin. Visibles l' il nu, ils ont une apparence distinctive, formant des agr gats de cellules lympho des en forme de d me qui se projettent dans la lumi re intestinale (voir Fig. 1.24). Il y a 100 200 plaques de Peyer dans l'intestin gr le humain. Ils sont beaucoup plus riches en lymphocytes B que les organes lympho des p riph riques syst miques, chaque patch de Peyer tant constitu d'un grand nombre de follicules de cellules B avec des centres germinaux, avec de petites zones de lymphocytes T entre et imm diatement en dessous des follicules (voir Fig. 12.5). La zone du d me sous- pith lial se trouve imm diatement sous l' pith lium et est riche en cellules dendritiques, en cellules T et en cellules B. S parant les tissus lympho des de la lumi re intestinale se trouve une couche d' pith lium associ aux follicules. Celui-ci contient des cellules pith liales intestinales conventionnelles appel es ent rocytes et un plus petit nombre de cellules pith liales sp cialis es appel es cellules microrepliement (cellules M), comme le montre la figure 1.24. Le d veloppement des cellules M est contr l par les lymphocytes B locaux et le ligand RANK (RANKL), qui fait partie de la superfamille des facteurs de n crose tumorale (TNF) comme CD40L (voir Section 7-23). Contrairement aux ent rocytes qui constituent la majeure partie de l' pith lium intestinal, les cellules M ont une surface luminale repli e au lieu de microvillosit s et ne s cr tent pas d'enzymes digestives ou de mucines, et ne disposent donc pas de l' paisse couche de mucus de surface (le glycocalice) qui recouvre les cellules pith liales conventionnelles (voir Fig. 1.24). Ils sont donc directement expos s aux micro-organismes et aux particules dans la lumi re intestinale et constituent la voie privil gi e par laquelle les antig nes tels que les microbes p n trent dans le patch de Peyer partir de la lumi re (Fig. 12.7). L' pith lium associ aux follicules contient galement des lymphocytes et des cellules dendritiques. Plusieurs milliers de follicules lympho des isol s peuvent tre identifi s au microscope dans l'intestin gr le et le gros intestin, mais ils sont plus fr quents dans le gros intestin, en corr lation avec la charge de micro-organismes locaux. Comme les plaques de Peyer, ces follicules ont un pith lium contenant des cellules M qui se trouve sur le tissu lympho de organis . Cependant, ils contiennent principalement des lymphocytes B et ne se d veloppent qu'apr s la naissance en r ponse la stimulation de l'antig ne due la colonisation de l'intestin par des micro-organismes commensal. Les plaques de Peyer, en revanche, sont d j pr sentes dans l'intestin f tal, bien que leur d veloppement complet ne soit termin qu'apr s la naissance. Dans l'intestin de la souris, des follicules lympho des isol s semblent provenir de petits agr gats dans la paroi intestinale appel s cryptopatchs, qui contiennent des cellules dendritiques et des cellules inductrices du tissu lympho de (LTi) (voir Section 9-2). Les cryptopatchs n'ont pas encore t identifi s dans l'intestin humain. Les plaques de Peyer et les follicules lympho des isol s sont reli s par des lymphatiques aux ganglions lymphatiques drainants. Les tissus de l'intestin gr le se drainent vers les ganglions lymphatiques m sent riques, qui sont situ s dans le tissu conjonctif qui relie l'intestin la paroi arri re de l'abdomen. Ce sont les plus gros ganglions lymphatiques du corps et jouent un r le crucial dans l'initiation et la formation des r ponses immunitaires aux antig nes intestinaux. La surface de la muqueuse et les agr gats lympho des du gros intestin s' coulent vers une partie du ganglion lymphatique m sent rique et vers un ganglion s par connu sous le nom de ganglion lympha |
Immunologie de Janeway | tique caudal, situ pr s de la bifurcation de l'aorte. Les ganglions lymphatiques m sent riques et les plaques de Peyer se diff rencient ind pendamment du syst me immunitaire syst mique au cours du d veloppement f tal, et leur d veloppement implique des chimiokines et des r cepteurs distincts de la famille des facteurs de n crose tumorale (TNF) (voir Section 9-2). Les diff rences entre le GALT et les organes lympho des syst miques sont ainsi imprim es t t dans la vie. Chez certaines esp ces telles que les souris, des follicules lympho des isol s se trouvent galement dans la muqueuse du nez et dans la paroi des voies respiratoires sup rieures ; ceux du nez sont appel s tissus lympho des associ s au nez (NALT), tandis que ceux des voies respiratoires sup rieures sont connus sous le nom de tissus lympho des associ s aux bronches (BALT). Le terme tissus lympho des associ s aux muqueuses (MALT) est parfois utilis pour d signer collectivement tous les tissus de ce type trouv s dans les organes de la muqueuse, bien que les tissus lympho des organis s d finis ne se trouvent pas dans le nez ou les voies respiratoires chez les humains adultes, moins qu'une infection ne soit pr sente. 12-3 L'intestin a des voies et des m canismes distincts d'absorption de l'antig ne. Les antig nes pr sents la surface de la muqueuse doivent tre transport s travers une barri re pith liale avant de pouvoir stimuler le syst me immunitaire de la muqueuse. Les plaques de Peyer et les follicules lympho des isol s sont tr s adapt s l'absorption de l'antig ne par la lumi re intestinale. Les cellules M de l' pith lium associ au follicule absorbent continuellement des mol cules et des particules de la lumi re intestinale par endocytose ou phagocytose (voir Fig. 12.7). Pour plusieurs bact ries, cela peut impliquer une reconnaissance sp cifique de la prot ine bact rienne FimH pr sente dans les pili de type 1 par une glycoprot ine (GP2) sur la cellule M. Ce mat riau est transport l'int rieur de la cellule dans des v sicules li es la membrane membranaire jusqu' la membrane basocellulaire, o il est lib r dans l'espace extracellulaire, un processus connu sous le nom de transcytose. Parce que les cellules M n'ont pas de glycocalyx et sont donc beaucoup plus accessibles que les ent rocytes, un certain nombre d'agents pathog nes ciblent les cellules M pour acc der l'espace sous- pith lial, m me s'ils se trouvent alors au c ur du syst me immunitaire adaptatif intestinal. Il s'agit notamment de Salmonella enterica s rotype Typhi, l'agent causal de la fi vre typho de ; d'autres s rotypes de Salmonella enterica, qui sont les principales causes d'intoxication alimentaire bact rienne ; Esp ces de Shigella qui causent la dysenterie ; et Yersinia pestis, qui provoque la peste. Le poliovirus, les r ovirus, certains r trovirus comme le VIH et les prions comme l'agent causal de la tremblante suivent la m me voie d'entr e. Apr s leur entr e dans la cellule M, les bact ries produisent des prot ines qui r organisent le cytosquelette de la cellule M d'une mani re qui encourage leur transcytose. La membrane basocellulaire d'une cellule M est largement pliss e, formant une poche qui entoure les lymphocytes et qui tablit des contacts troits avec les cellules my lo des locales, y compris les cellules dendritiques (voir Fig. 12.7). Les macrophages et les cellules dendritiques r cup rent le mat riel transport lib r par les cellules M et le traitent pour le pr senter aux lymphocytes T. Les cellules dendritiques locales sont dans une position favorable pour acqu rir des antig nes intestinaux, et elles sont recrut es vers, voire dans, l' pith lium associ au follicule en r ponse aux chimiokines qui sont lib r es constitutivement par les cellules pith liales. Les chimiokines comprennent CCL20 (MIP-3 ) et CCL9 (MIP-1 ), qui se lient aux r cepteurs CCR6 et CCR1, respectivement, sur les cellules dendritiques (voir l'annexe IV pour une liste des chimiokines et de leurs r cepteurs). Les cellules dendritiques charg es d'antig ne migrent ensuite de la r gion du d me vers les zones de cellules T du patch de Peyer, o elles rencontrent des cellules T na ves et sp cifiques de l'antig ne. Ensemble, les cellules dendritiques et les lymphocytes T amorc s activent ensuite les lymphocytes B et initient le changement de classe vers les IgA. Tous ces processus l'absorption de l'antig ne par les cellules M, la migration des cellules dendritiques dans la couche pith liale, la production de chimiokines et la migration ult rieure des cellules dendritiques dans les zones des cellules T sont nettement augment s en pr sence d'organismes pathog nes et de leurs produits en raison de la ligature des r cepteurs de reconnaissance de formes sur les cellules pith liales et les cellules immunitaires (voir sections 3 5). Des processus similaires sous-tendent galement l'induction de r ponses immunitaires dans les follicules lympho des isol s de l'intestin et dans le MALT |
Immunologie de Janeway | d'autres surfaces muqueuses. 12-4 Le syst me immunitaire muqueux contient un grand nombre de lymphocytes effecteurs, m me en l'absence de maladie. En plus des organes lympho des organis s, les surfaces muqueuses telles que l'intestin et les poumons contiennent un nombre norme de lymphocytes et d'autres leucocytes dispers s dans tout le tissu. La plupart des lymphocytes dispers s ont l'apparence de cellules qui ont t activ es par l'antig ne, et ils comprennent les cellules T effectrices et les plasmocytes du syst me immunitaire muqueux. Dans l'intestin, les cellules effectrices se trouvent dans deux compartiments principaux : l' pith lium et la lamina propria (voir Fig. 12.5). Ces tissus sont assez distincts en termes immunologiques, bien qu'ils ne soient s par s que par une fine couche de membrane basale. La composante lympho de de l' pith lium est principalement constitu e de lymphocytes, qui dans l'intestin gr le sont pratiquement tous des lymphocytes T CD8. La lamina propria contient de nombreux types de cellules immunitaires, y compris les plasmocytes producteurs d'IgA, les lymphocytes T CD4 et CD8 conventionnels avec des ph notypes effecteurs et m moires, les cellules lympho des inn es, les cellules dendritiques, les macrophages et les mastocytes. Les lymphocytes T de la lamina propria de l'intestin gr le expriment l'int grine 4 : 7 et le r cepteur des chimiokines CCR9 (Fig. 12.8), ce qui les attire dans les tissus partir de la circulation sanguine. Les lymphocytes intra- pith liales (IEL) sont principalement des lymphocytes T CD8 et expriment soit les lymphocytes Fig. 12.8 Amor age des lymphocytes T na fs et redistribution des lymphocytes T effecteurs dans le syst me immunitaire intestinal. Les lymphocytes T na fs portent le r cepteur des chimiokines CCR7 et L-s lectine, qui dirigent leur entr e dans les plaques de Peyer via les veinules endoth liales hautes (VEH). Dans la r gion des lymphocytes T, ils rencontrent un antig ne qui a t transport dans le tissu lympho de par les cellules M et qui est pr sent par les cellules dendritiques locales. Lors de l'activation, et sous le contr le s lectif des cellules dendritiques d riv es de l'intestin, les lymphocytes T perdent la L-s lectine et acqui rent le r cepteur des chimiokines CCR9 et l'int grine 4 : 7. Apr s l'activation, mais avant la diff renciation compl te, les lymphocytes T amorc s sortent du patch de Peyer par les lymphatiques drainants, en passant par le ganglion lymphatique m sent rique pour entrer dans le canal thoracique. Le canal thoracique se vide dans la circulation sanguine, ramenant les lymphocytes T activ s la paroi de l'intestin gr le. Ici, les lymphocytes T porteurs de CCR9 et 4 : 7 sont sp cifiquement attir s pour quitter la circulation sanguine et entrer dans la lamina propria des villosit s. vaisseau sanguinlaminapropriaCCR10CCR9MAdCAM-1 4 : 7Les lymphocytes T effecteurs de l'intestin se lient MAdCAM-1 sur l'endoth lium du gros intestinintestin gr leendoth lium pith liumCCL25E- cadh rine E : 7CCL28Les cellules pith liales intestinales expriment des chimiokines sp cifiques aux lymphocytes T orienteurs intestinaux Fig. 12.9 Contr le mol culaire de la transmission des lymphocytes sp cifique l'intestin. : forme de CD8 ou de l'homodim re CD8 : , qui peut agir pour freiner l'activation des lymphocytes T. Ces IELs expriment CCR9 et l'int grine E : 7 (CD103), qui se lie l'E-cadh rine sur les cellules pith liales (Fig. 12.9). En revanche, dans la lamina propria, ce sont les lymphocytes T CD4 qui pr dominent. La muqueuse intestinale saine pr sente donc de nombreuses caract ristiques d'une r ponse inflammatoire chronique, savoir la pr sence de nombreux lymphocytes effecteurs et d'autres leucocytes dans les tissus. La pr sence d'un si grand nombre de cellules effectrices serait inhabituelle pour un tissu non lympho de sain, mais dans l'intestin ne signifie pas n cessairement une infection. Il s'agit plut t de la r ponse locale la myriade d'antig nes inoffensifs normalement pr sents la surface des muqueuses, et elle est essentielle au maintien de la symbiose b n fique entre l'h te et le microbiote. Il implique une g n ration quilibr e de lymphocytes T effecteurs et r gulateurs, mais, si n cessaire, peut tre recentr pour produire une r ponse immunitaire adaptative compl te aux agents pathog nes envahissants. 12-5 La circulation des lymphocytes dans le syst me immunitaire des muqueuses est contr l e par des mol cules d'adh sion sp cifiques aux tissus et des r cepteurs de chimiokines. L'entr e des lymphocytes effecteurs dans la muqueuse r sulte de changements dans leurs caract ristiques de guidage lorsqu'ils sont activ s. Les lymphocytes T na fs et les lymphocytes B circulant dans la circulation sanguine ne sont pas pr d termin s quant au compartiment du syst me immunitaire dans lequel ils se retrouveront, et ils p n trent dans les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques m sent riques par les |
Immunologie de Janeway | veinules endoth liales hautes (HEV) (voir Fig. 9.4). Comme dans le syst me immunitaire syst mique, ce processus est contr l en grande partie par les chimiokines CCL21 et CCL19, qui sont lib r es des tissus lympho des et se lient au r cepteur CCR7 sur les lymphocytes na fs. Dans les plaques de Peyer, cela est assist par la liaison de l'adresse vasculaire muqueuse MAdCAM-1 sur les HEV la L-s lectine exprim e sur les cellules T na ves. La r ponse de CXCR5 CXCL13 produite dans les follicules des cellules B est galement importante pour le recrutement des cellules B na ves dans les plaques de Peyer et les follicules lympho des isol s de l'intestin. Comme dans d'autres tissus lympho des secondaires, si les lymphocytes na fs ne voient pas leur antig ne, ils sortent par les lymphatiques et retournent dans la circulation sanguine. S'ils rencontrent l'antig ne dans le GALT, les lymphocytes s'activent et perdent l'expression de CCR7 et de L-s lectine. Cela signifie qu'ils ont perdu leur capacit se loger dans les organes lympho des secondaires, car ils ne peuvent pas y p n trer via les VHE (voir Section 9-5). Panneau de gauche : Les lymphocytes T et B amorc s par l'antig ne dans les plaques de Peyer ou les ganglions lymphatiques m sent riques arrivent sous forme de lymphocytes effecteurs dans la circulation sanguine alimentant la paroi intestinale (voir Fig. 12.8). Les lymphocytes expriment l'int grine 4 : 7, qui se lie sp cifiquement MAdCAM 1 exprim e s lectivement sur l'endoth lium des vaisseaux sanguins des tissus muqueux. Celui-ci fournit le signal d'adh sion n cessaire l' migration des cellules dans la lamina propria. Panneau de droite : s'ils sont amorc s dans l'intestin gr le, les lymphocytes effecteurs expriment galement le r cepteur des chimiokines CCR9, ce qui leur permet de r pondre CCL25 (cercles jaunes) produit par les cellules pith liales de l'intestin gr le ; Cela renforce le recrutement s lectif. Les lymphocytes effecteurs qui ont t amorc s dans le gros intestin n'expriment pas le CCR9 mais le CCR10. CCR10 peut r pondre CCL28 (cercles bleus) produit par les cellules pith liales du c lon pour remplir une fonction similaire. Les lymphocytes destin s p n trer dans la couche pith liale cessent d'exprimer l'int grine 4 : 7 et expriment la place l'int grine E : 7. Le r cepteur de cela est l'E-cadh rine sur les cellules pith liales. Ces interactions peuvent aider maintenir les lymphocytes dans l' pith lium une fois qu'ils y sont entr s. Les lymphocytes qui ont t activ s dans les organes lympho des de la muqueuse se rendent ensuite la muqueuse, o ils s'accumulent en tant que cellules effectrices. Bien que certains lymphocytes T et B initialement activ s dans les plaques de Peyer puissent migrer directement dans les parties adjacentes de la lamina propria, la plupart partent par les lymphatiques, traversent les ganglions lymphatiques m sent riques et finissent par se retrouver dans le canal thoracique. De l , ils circulent dans la circulation sanguine (voir Fig. 12.8) et p n trent s lectivement dans la lamina propria intestinale via de petits vaisseaux sanguins. Les lymphocytes B na fs sp cifiques de l'antig ne dans les zones folliculaires des plaques de Peyer subissent un changement d'isotype de la production d'IgM la production d'IgA, mais ils ne se diff rencient compl tement en plasmocytes producteurs d'IgA qu'une fois qu'ils sont retourn s dans la lamina propria. En cons quence, les plasmocytes sont rarement trouv s dans les plaques de Peyer, et cela est galement vrai pour les lymphocytes T effecteurs, qui ne se diff rencient compl tement qu'apr s leur arriv e dans la muqueuse. Le guidage sp cifique de l'intestin par les lymphocytes T et B stimul s par l'antig ne est d termin en grande partie par l'expression de la mol cule d'adh sion 4 : 7 int grine sur les lymphocytes. Celle-ci se lie l'adresse vasculaire muqueuse MAdCAM-1, pr sente sur les cellules endoth liales qui tapissent les vaisseaux sanguins de la paroi intestinale (voir Fig. 12.9). Les lymphocytes initialement amorc s dans l'intestin sont galement attir s la suite de l'expression tissulaire sp cifique des chimiokines par l' pith lium intestinal. Dans le cas de l'intestin gr le, CCL25 (TECK) produit constitutivement par les cellules pith liales est un ligand du r cepteur CCR9 exprim sur les lymphocytes T et les lymphocytes B orienteurs intestinaux. Dans l'intestin, il semble y avoir une sp cialisation r gionale de l'expression des chimiokines, car CCL25 n'est pas exprim l'ext rieur de l'intestin gr le et CCR9 n'est pas n cessaire pour la migration des lymphocytes vers le c lon. Cependant, le c lon, la glande mammaire allaitante et les glandes salivaires expriment CCL28 (MEC, chimiokine pith liale muqueuse), qui est un ligand du r cepteur CCR10 sur les lymphocytes amorc s intestinaux et attire les lymphoblastes B producteurs d'IgA vers ces tissus. Les adresses et les r cepteurs des chimiokines |
Immunologie de Janeway | impliqu s dans la migration des lymphocytes activ s vers d'autres surfaces muqueuses sont inconnus. Dans la plupart des circonstances normales, seuls les lymphocytes qui rencontrent pour la premi re fois l'antig ne dans un organe lympho de secondaire associ l'intestin sont induits exprimer des r cepteurs et des int grines sp cifiques de l'intestin. Comme nous le verrons dans les sections suivantes, ces mol cules sont induites ou imprim es sur les lymphocytes T par les cellules dendritiques intestinales lors de la pr sentation de l'antig ne. En revanche, les cellules dendritiques des tissus lympho des non muqueux induisent les lymphocytes exprimer d'autres mol cules d'adh sion et des r cepteurs de chimiokines - par exemple, l'int grine 4 : 1 (VLA-4), qui se lie VCAM-1 ; l'antig ne lymphocytaire cutan (ALC), qui se lie la E-s lectine ; et le r cepteur des chimiokines CCR4, qui les dirigent vers des tissus tels que la peau (voir la section 11-3). Les cons quences tissulaires sp cifiques de l'amor age des lymphocytes dans le GALT expliquent pourquoi une vaccination efficace contre les infections intestinales n cessite une immunisation par voie muqueuse, car d'autres voies, telles que l'immunisation sous-cutan e ou intramusculaire, n'impliquent pas de cellules dendritiques ayant les bonnes propri t s d'empreinte. 12-6 L'amor age des lymphocytes dans un tissu muqueux peut induire une immunit protectrice au niveau d'autres surfaces muqueuses. Toutes les parties du syst me immunitaire muqueux n'exploitent pas les m mes chimiokines sp cifiques aux tissus, ce qui permet une compartimentation localis e de la recirculation des lymphocytes au sein du syst me. Ainsi, les lymphocytes T et B effecteurs amorc s dans les organes lympho des drainant l'intestin gr le (ganglions lymphatiques m sent riques et plaques de Peyer) sont les plus susceptibles de retourner dans l'intestin gr le ; De m me, ceux amorc s dans les voies respiratoires migrent plus efficacement vers la muqueuse respiratoire. Cette localisation est videmment utile pour renvoyer les cellules effectrices sp cifiques de l'antig ne l'organe muqueux dans lequel elles seront les plus efficaces pour combattre une infection ou pour contr ler les r ponses immunitaires contre les prot ines et les commensaux trangers. N anmoins, certains lymphocytes qui ont t amorc s dans le GALT, par exemple, peuvent galement recirculer en tant que cellules effectrices vers d'autres tissus de la muqueuse tels que les voies respiratoires, le tractus urog nital et le sein allaitant. Ce chevauchement entre les voies de recirculation de la muqueuse a donn naissance l'id e d'un syst me immunitaire muqueux commun, distinct des autres parties du syst me immunitaire. Bien que l'on comprenne maintenant qu'il s'agit d'une simplification excessive, cela a des implications importantes pour la mise au point d'un vaccin, car cela peut permettre d'utiliser l'immunisation par une voie muqueuse pour prot ger contre l'infection une autre surface de la muqueuse. Un exemple important de cela est l'induction de la production d'anticorps IgA dans le sein allaitant par une infection naturelle ou la vaccination des surfaces muqueuses telles que l'intestin. En effet, le syst me vasculaire du sein allaitant exprime MAdCAM-1 et le ph nom ne est un moyen crucial de g n rer une immunit protectrice qui peut tre transmise aux nourrissons par transfert passif des anticorps dans le lait. Un autre exemple a t montr chez des animaux de laboratoire, chez lesquels l'immunisation nasale a une capacit sp ciale amorcer les r ponses immunitaires dans le tractus urog nital contre le VIH. Les m canismes l'origine de cette situation sont inconnus. 12-7 Des populations distinctes de cellules dendritiques contr lent les r ponses immunitaires des muqueuses. Comme ailleurs, les cellules dendritiques sont importantes pour initier et fa onner les r ponses immunitaires dans les tissus de la muqueuse, et sont situ es la fois dans les organes lympho des secondaires de la muqueuse et dispers es sur toutes les surfaces muqueuses. l'int rieur des plaques de Peyer, les cellules dendritiques se trouvent dans deux zones principales. Dans la r gion du d me sous- pith lial, les cellules dendritiques peuvent acqu rir l'antig ne des cellules M (Fig. 12.10). Les deux principaux sous-types de cellules dendritiques sont pr sents dans l'intestin (voir Sections 6-5 et 9-1). Chez la souris, le sous-ensemble le plus abondant de cellules dendritiques dans le patch de Peyer exprime CD11b (int grine M) et, lorsqu'il est activ , a tendance produire de l'IL-23. Cela favorise le d veloppement des cellules TH17 et stimule les cellules ILC3, qui produisent toutes deux l'IL-17 et l'IL-22 (voir sections 3-23 et 11-2). Ces cellules dendritiques expriment CCR6, le r cepteur de CCL20 produit par les cellules pith liales associ es aux follicules. Dans des conditions de repos, ils r sident sous l' pith lium et produ |
Immunologie de Janeway | isent de l'IL-10 en r ponse l'absorption de l'antig ne, maintenant un environnement non inflammatoire. Cependant, lors d'une infection par un agent pathog ne tel que Salmonella, les cellules dendritiques sont rapidement recrut es dans la couche pith liale du patch de Peyer en r ponse au CCL20 qui est lib r en quantit s accrues par les cellules pith liales en pr sence de la bact rie. Les produits bact riens activent galement les cellules dendritiques pour exprimer des mol cules co-stimulatrices, ce qui leur permet d'induire les cellules T na ves sp cifiques l'agent pathog ne se diff rencier en cellules effectrices. Dans la zone des lymphocytes T des plaques de Peyer se trouve galement le sous-ensemble moins abondant de cellules dendritiques CD11b n gatives, dont le d veloppement n cessite le facteur BATF3 et qui produit la cytokine IL-12 (voir sections 6-5 et 9-9). Les cellules dendritiques exprimant CD11b sont protectrices dans de nombreuses infections intestinales. Les cellules dendritiques sont galement abondantes dans la paroi de l'intestin gr le l'ext rieur des plaques de Peyer, principalement dans la lamina propria. Ceux-ci pr l vent des antig nes dans la lumi re et les tissus environnants, et ils passent un temps relativement court dans l'intestin avant de migrer dans la lymphe aff rente vers le ganglion lymphatique m sent rique drainant, o ils pr sentent l'antig ne aux lymphocytes T na fs. Comme ailleurs, la migration des cellules dendritiques d pend du r cepteur des chimiokines CCR7 (voir Fig. 9.17). On estime que 5 10 % de la population de cellules dendritiques de la muqueuse migre chaque jour vers les ganglions lymphatiques m sent riques de l'intestin au repos, ce qui permet une livraison constante d'antig nes de la surface intestinale aux lymphocytes T. En l'absence d'infection ou d'inflammation, la rencontre entre les cellules dendritiques migratrices et les lymphocytes T na fs dans les ganglions lymphatiques m sent riques entra ne la g n ration de lymphocytes T r gulateurs FoxP3+ sp cifiques de l'antig ne qui expriment les mol cules intestinales CCR9 et l'int grine 4 : 7 d crites ci-dessus (voir Section 12-4). Ces cellules Treg amorc es quittent ensuite le ganglion lymphatique, retournent dans la paroi de l'intestin gr le et suppriment la production de r ponses inflammatoires des antig nes inoffensifs dans les aliments. Fig. 12.10 Capture d'antig nes de la lumi re intestinale par des cellules mononucl es dans la lamina propria. Rang e du haut, premier panneau : les antig nes solubles tels que les prot ines alimentaires peuvent tre transport s directement travers ou entre les ent rocytes, ou absorb s par les cellules M dans l' pith lium de surface l'ext rieur des plaques de Peyer. Deuxi me panel : les ent rocytes peuvent capturer et internaliser des complexes antig ne :anticorps au moyen du r cepteur n onatal Fc (FcRn) leur surface et les transporter travers l' pith lium par transcytose. Les cellules dendritiques de la lamina propria expriment FcRn et d'autres r cepteurs Fc et capturent et internalisent les complexes. Troisi me panel : un ent rocyte infect par un pathog ne intracellulaire subit une apoptose et est phagocyt par une cellule dendritique. Rang es inf rieures, panneaux de gauche : les cellules mononucl es peuvent tendre les processus cellulaires entre les cellules de l' pith lium sans perturber son int grit . Ces cellules, que l'on pense maintenant tre des macrophages, peuvent internaliser l'antig ne et le transmettre aux cellules dendritiques voisines pour le pr senter aux lymphocytes T. La micrographie montre des cellules mononucl es color es pour CD11c (vert) dans la lamina propria d'une villosit de l'intestin gr le de souris. L' pith lium appara t noir, mais sa surface luminale (externe) est indiqu e par la ligne blanche. Un processus cellulaire s' tend entre deux cellules pith liales et tend son extr mit dans la lumi re de l'intestin. Grossissement 200. Panneaux centraux : les cellules caliciformes s cr tant du mucus peuvent transporter des antig nes solubles vers les cellules dendritiques de la lamina propria. La micrographie montre que le marqueur soluble dextran (violet) est transport travers les cellules caliciformes (en blanc dans le panneau inf rieur droit) dans l' pith lium (noyaux color s en bleu) jusqu'aux cellules dendritiques sous-jacentes (color es pour CD11c en vert). Barre d' chelle 10 m. Panneaux de droite : les cellules dendritiques (violettes) peuvent p n trer dans la couche pith liale et capturer les bact ries avant de retourner dans la lamina propria. Les cellules dendritiques et les macrophages restants dans la lamina propria sont color s en bleu ou en vert. Barre d' chelle 10 m. En bas gauche, micrographie de Niess, J.H., et al. : Science 2005, 307:254-258. En bas au centre, micrographie de McDole, J.R., et al. : Nature 2012, 483:345-349. En bas droite, micrographie de Farache et al. : Immunity 2013, 38: |
Immunologie de Janeway | 581-595. La g n ration de cellules Treg et l'expression de mol cules intestinales n cessitent que les cellules dendritiques produisent de l'acide r tino que, qui est d riv du m tabolisme de la vitamine A alimentaire par l'action des d shydrog nases r tiniennes. L'acide r tino que est galement produit par les cellules stromales du ganglion lymphatique m sent rique, ce qui renforce encore les effets des cellules dendritiques migratrices. Des cellules dendritiques productrices d'acide r tino que se trouvent galement dans les plaques de Peyer et peuvent galement tre importantes pour g n rer des cellules T r gulatrices soit dans la plaque de Peyer elle-m me, soit apr s leur migration vers le ganglion lymphatique m sent rique. L'induction de lymphocytes T r gulateurs dans les tissus intestinaux est assist e par le facteur de croissance transformant (TGF- ), qui est produit par les cellules dendritiques. Des populations migratrices de cellules dendritiques qui absorbent en permanence les antig nes locaux dans les tissus et les transportent vers les ganglions lymphatiques drainants se trouvent galement dans le gros intestin et d'autres surfaces muqueuses telles que les poumons. Bien que l'on pense que les cellules dendritiques de ces tissus sont galement impliqu es dans le maintien de la tol rance des mat riaux inoffensifs tels que les bact ries commensales, elles ne produisent pas d'acide r tino que et on ne sait pas comment elles influencent la diff renciation et la localisation des lymphocytes T. Les cellules dendritiques de la lamina propria intestinale comprennent galement les deux principaux sous-ensembles d crits ci-dessus. Collectivement, les propri t s des cellules dendritiques intestinales se traduisent par un environnement principalement tol rog ne qui emp che les r actions inutiles et dommageables aux aliments et aux micro-organismes commensal. Le comportement anti-inflammatoire des cellules dendritiques de la muqueuse dans l'intestin sain est favoris par des facteurs qui sont constitutivement produits dans l'environnement de la muqueuse. Il s'agit notamment de la lymphopo tine stromale thymique (TSLP), du TGF- produit par les cellules dendritiques et pith liales, de la prostaglandine PGE2 produite par les cellules stromales et de l'IL-10 produite par les macrophages intestinaux et les lymphocytes T CD4. Le r tinol stock dans le foie et d livr dans l'intestin gr le via la bile fournit une source suppl mentaire pour la g n ration locale d'acide r tino que pour conditionner les cellules dendritiques dans la paroi de l'intestin gr le. 12-8 Les macrophages et les cellules dendritiques ont des r les diff rents dans les r ponses immunitaires des muqueuses. La lamina propria de l'intestin sain contient la plus grande population de macrophages du corps. Comme les cellules dendritiques, elles expriment CD11c et le CMH de classe II, mais contrairement aux cellules dendritiques de ce site, elles n'expriment pas CD103, mais expriment Fc R1 (CD64 ; voir Fig. 10.38) et CX3CR1, le r cepteur de CX3CL1 (fractalkine). Les macrophages sont galement incapables de migrer de l'intestin aux ganglions lymphatiques drainants et ne peut pas pr senter d'antig ne aux lymphocytes T na fs. Contrairement de nombreux autres macrophages r sidant dans les tissus, tels que ceux du cerveau ou du foie, qui se d veloppent partir de pr curseurs embryonnaires (voir Section 3-1), ceux de l'intestin n cessitent un r approvisionnement constant en monocytes sanguins. Les macrophages sont importants pour le maintien d'un intestin sain. Ils sont positionn s imm diatement sous l' pith lium et sont hautement phagocytaires, ce qui les rend parfaitement adapt s l'ingestion et la d gradation de tous les microbes qui traversent la barri re pith liale. Ils peuvent galement liminer les cellules pith liales mourantes, qui se trouvent en grand nombre dans l'intestin, une cons quence in vitable d'un tissu qui se divise si rapidement. Cependant, contrairement aux macrophages d'autres parties du corps, les macrophages intestinaux ne produisent pas de quantit s significatives de cytokines inflammatoires ou d'esp ces r actives d'oxyg ne ou d'azote en r ponse la phagocytose ou l'exposition des stimuli tels que des bact ries ou des ligands TLR. En effet, ils produisent de grandes quantit s d'IL-10 de mani re constitutive, ce qui leur permet de limiter l'inflammation tout en agissant comme de puissants charognards. L'IL-10 d riv e des macrophages contribue galement au maintien de la tol rance sp cifique de l'antig ne dans la muqueuse, car elle est n cessaire pour maintenir la survie et l'expansion secondaire des cellules Treg FoxP3+ qui ont migr vers l'intestin apr s avoir t amorc es par des cellules dendritiques tol rog nes dans le ganglion lymphatique. En effet, ils ont des caract ristiques de ces deux populations, et leurs fonctions sont sp cifiquement adapt es aux conditions de leur environnement local. Ainsi, les ma |
Immunologie de Janeway | crophages et les cellules dendritiques jouent des r les distincts mais compl mentaires dans l'intestin l' tat d' quilibre. Les cellules dendritiques migratrices effectuent l'amor age initial et la mise en forme des r ponses des lymphocytes T dans les organes lympho des secondaires, et les macrophages sessiles r cup rent les d bris cellulaires et les microbes et peuvent r gler l'activit des lymphocytes T d j amorc s dans la muqueuse elle-m me. 12-9 Les cellules pr sentatrices d'antig ne dans la muqueuse intestinale acqui rent l'antig ne par diverses voies. La surface totale fournie par les cellules M dans l' pith lium des plaques de Peyer pour l'antig ne du syst me immunitaire intestinal est limit e, et la lamina propria elle-m me est recouverte d'un pith lium intact. Divers m canismes suppl mentaires ont t propos s pour expliquer comment l'antig ne traverse l' pith lium pour acc der aux macrophages et aux cellules dendritiques (voir Fig. 12.10). Les antig nes solubles tels que les prot ines alimentaires peuvent tre transport s travers les cellules pith liales ou entre les espaces form s dans l' pith lium o les cellules mourantes sont limin es. Alternativement, les cellules M peuvent r sider dans l' pith lium de surface de la muqueuse l'ext rieur des plaques de Peyer. Certaines bact ries intestinales, telles que les souches ent ropathog nes et ent roh molytiques d'E. coli, disposent de moyens sp cialis s pour se fixer et envahir les cellules pith liales, ce qui leur permet de p n trer directement dans la lamina propria sous-jacente. L'antig ne de la lumi re peut tre d livr aux cellules dendritiques de la lamina propria par l'absorption d'antig nes enrob s d'anticorps par les cellules pith liales exprimant le r cepteur n onatal Fc (FcRn). L'antig ne d riv des cellules pith liales apoptotiques peut tre trait par des cellules dendritiques crois es (voir la section 6-5) pour l'induction de r ponses immunitaires contre les virus ent riques, tels que les rotavirus, qui causent des maladies diarrh iques en raison de leur capacit sp cialis e infecter les ent rocytes (voir la figure 12.10). Les macrophages de la lamina propria peuvent galement participer l'absorption locale de l'antig ne en envoyant des dendrites trans pith liales qui s' tendent entre les cellules pith liales et atteignent la lumi re pour chantillonner les bact ries (voir Fig. 12.10). Il a galement t rapport que les macrophages de la lamina propria absorbent l'antig ne soluble de la lumi re, le transmettant aux cellules dendritiques pour une pr sentation ult rieure aux cellules T. Certaines exp riences sugg rent galement que les cellules dendritiques ou les macrophages pourraient se frayer un chemin dans la lumi re pour acqu rir des antig nes tels que des bact ries, avant de retourner avec eux dans la lamina propria. Les IgA s cr toires 12-10 sont la classe d'anticorps associ e au syst me immunitaire des muqueuses. La classe dominante d'anticorps dans le syst me immunitaire de la muqueuse est l'IgA, qui est produite localement par les plasmocytes de la paroi de la muqueuse. La nature de l'IgA diff re entre les deux principaux compartiments dans lesquels elle se trouve, soit le sang et les s cr tions muqueuses. Les IgA dans le sang se pr sentent principalement sous la forme d'un monom re (mIgA) qui est produit dans la moelle osseuse par les plasmocytes d riv s des lymphocytes B activ s dans les ganglions lymphatiques. Dans les tissus muqueux, les IgA sont produites presque exclusivement sous forme de polym re, g n ralement sous forme de dim re, dans lequel les deux monom res d'immunoglobulines sont li s par une cha ne J (voir Section 5-16). Les pr curseurs na fs des lymphocytes plasmatiques de la muqueuse s cr tant des IgA sont activ s dans les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques m sent riques. La commutation de classe des lymphocytes B activ s en IgA est contr l e par la cytokine TGF- . Dans l'intestin humain, ce changement de classe est enti rement d pendant des lymphocytes T et ne se produit que dans les tissus lympho des organis s, o les lymphocytes T auxiliaires folliculaires (TFH) instruisent les lymphocytes B par les m mes m canismes que ceux d crits au chapitre 10. L'expansion et la diff renciation ult rieures des lymphocytes B commut s en IgA sont entra n es par l'IL-5, l'IL-6, l'IL-10 et l'IL-21. Plus de 75 000 plasmocytes producteurs d'IgA sont pr sents dans l'intestin humain normal, et 3 4 g d'IgA sont s cr t s par les tissus de la muqueuse chaque jour, et constituent la principale classe d'immunoglobulines qui y est produite. Cette production continue de grandes quantit s d'IgA se produit en l'absence d'invasion pathog ne et est presque enti rement due la reconnaissance du microbiote commensal. Chez l'homme, les IgA monom res et dim riques se pr sentent sous la forme de deux isotypes, IgA1 et IgA2. Le rapport entre les IgA1 et les IgA2 varie consid rablement en fonction des tissus |
Immunologie de Janeway | , soit environ 10:1 dans le sang et les voies respiratoires sup rieures, environ 3:2 dans l'intestin gr le et 2:3 dans le c lon. Certains agents pathog nes courants de la muqueuse respiratoire (comme Haemophilus influenzae) et de la muqueuse g nitale (comme Neisseria gonorrhoeae) produisent des enzymes prot olytiques qui peuvent cliver l'IgA1, tandis que l'IgA2 est r sistante au clivage. La proportion plus lev e de plasmocytes s cr tant des IgA2 dans le gros intestin pourrait s'expliquer par le fait que la forte densit de micro-organismes commensales ce site entra ne la production de cytokines qui provoquent un changement de classe s lectif. Chez la souris, un seul isotype d'IgA est trouv , et il est le plus proche de l'IgA2 chez l'homme. Apr s activation et diff renciation, les lymphoblastes B exprimant les IgA qui en r sultent expriment l'int grine loge muqueuse 4 : 7, ainsi que les r cepteurs des chimiokines CCR9 et CCR10, et se localisent dans les tissus de la muqueuse par les m canismes d crits ci-dessus. Une fois dans la lamina propria, les lymphocytes B subissent une diff renciation finale en plasmocytes, qui synth tisent des dim res d'IgA et les s cr tent dans l'espace sous- pith lial (Fig. 12.11). Pour atteindre son antig ne cible dans la lumi re intestinale, l'IgA doit tre transport e travers l' pith lium par le r cepteur de l'immunoglobuline polym rique (pIgR), que nous avons introduit dans la section 10-16. La pIgR est exprim e de mani re constitutive sur les surfaces basolat rales des cellules pith liales immatures situ es la base des cryptes intestinales et se lie de mani re covalente la partie Fc des immunoglobulines polym res li es la cha ne J telles que les IgA dim riques et les IgM pentam res, et elle transporte l'anticorps par transcytose vers la surface luminale de l' pith lium, o elle est lib r e par clivage prot olytique du domaine extracellulaire du r cepteur. Une partie de la pIgR cliv e reste associ e l'IgA et est connue sous le nom de composant s cr toire (souvent abr g en SC). L'anticorps qui en r sulte est prot g contre le clivage prot olytique et est appel IgA s cr toire (SIgA). Chez certains animaux, il existe une deuxi me voie de s cr tion d'IgA dans l'intestin : la voie h patobiliaire. Les IgA dim riques qui n'ont pas li les pIgR sont absorb es dans les veinules de la lamina propria, qui drainent le sang intestinal vers le foie via la veine porte. Dans le foie, ces petites veines (sinuso des) sont tapiss es d'un endoth lium qui permet aux anticorps d'acc der aux h patocytes sous-jacents, qui ont des pIgR leur surface. Les IgA sont absorb es dans les h patocytes et transport es par transcytose dans un canal biliaire adjacent. De cette fa on, les IgA s cr toires peuvent tre d livr es directement dans la partie sup rieure de l'intestin gr le via le canal chol doque. Cette voie h patobiliaire permet aux IgA dim riques d' liminer les antig nes qui ont envahi la lamina propria et y ont t li s par les IgA. Bien que tr s efficace chez les rats et autres rongeurs, cette voie ne semble pas avoir une grande importance chez l'homme et les autres primates, chez qui les h patocytes n'expriment pas de pIgR. Les IgA s cr t es dans la lumi re intestinale se lient la couche de mucus recouvrant la surface pith liale via les d terminants des glucides dans le composant s cr toire. Il y est impliqu dans la pr vention de l'invasion par des organismes pathog nes et, tout aussi important, il joue galement un r le crucial dans le maintien de l' quilibre hom ostatique Fig. 12.11 La transcytose de l'anticorps IgA travers l' pith lium est m di e par le r cepteur Ig polym rique (pIgR), une prot ine de transport sp cialis e. La plupart des anticorps IgA sont synth tis s dans les plasmocytes situ s juste sous les membranes basales pith liales de l'intestin, les pith liums respiratoires, les glandes lacrymales et salivaires et la glande mammaire allaitante. Le dim re IgA li par une cha ne J diffuse travers la membrane basale et est li par le pIgR sur la surface basolat rale de la cellule pith liale. Le complexe li subit une transcytose, par laquelle il est transport dans une v sicule travers la cellule jusqu' la surface apicale. L , la pIgR est cliv e, laissant le composant extracellulaire de liaison aux IgA li la mol cule d'IgA comme composant dit s cr toire. Bien que cela ne soit pas repr sent , les glucides sur le composant s cr toire se lient aux mucines du mucus et retiennent les IgA la surface pith liale. La partie r siduelle de la pIgR n'est pas fonctionnelle et est d grad e. Les IgA sont ainsi transport es travers les pith liums dans la lumi re de plusieurs organes qui sont en contact avec l'environnement ext rieur. Fig. 12.12 L'IgA muqueuse a plusieurs fonctions dans les surfaces pith liales. Premier panneau : Les IgA s'adsorbent sur la couche de mucus recouvrant l' pith lium, o elles peuvent neutraliser les agents pathog nes et leurs tox |
Immunologie de Janeway | ines, emp chant leur acc s aux tissus et inhibant leurs fonctions. Deuxi me panel : l'antig ne internalis par la cellule pith liale peut rencontrer et tre neutralis par les IgA dans les endosomes. Troisi me panel : les toxines ou les agents pathog nes qui ont atteint la lamina propria y rencontrent des IgA sp cifiques aux agents pathog nes, et les complexes qui en r sultent sont r export s dans la lumi re travers la cellule pith liale lorsque les IgA dim riques sont s cr t es. Quatri me panel : l'antig ne li aux IgA s cr toires dans la lumi re peut se lier via les r sidus de glucides sur la partie Fc des IgA la Dectin-1 sur les cellules M des plaques de Peyer et tre transport vers les cellules dendritiques sous-jacentes. La liaison du complexe contenant des IgA DC-SIGN sur les cellules dendritiques les induit produire des IL-10 anti-inflammatoires. entre l'h te et le microbiote commensal. Il le fait de plusieurs fa ons (Fig. 12.12). Tout d'abord, il inhibe l'adh rence microbienne l' pith lium, sa capacit se lier aux bact ries tant aid e par l'angle inhabituellement large et flexible entre les morceaux Fab de la mol cule IgA, en particulier l'isotype IgA1 (voir Section 5-12), permettant une liaison bivalente tr s efficace aux grands antig nes tels que les bact ries. Les IgA s cr toires peuvent galement neutraliser les toxines microbiennes ou les enzymes. En plus de ses activit s dans la lumi re, l'IgA peut neutraliser les lipopolysaccharides bact riens et les virus qu'elle rencontre dans les endosomes l'int rieur des cellules pith liales, ainsi qu' travers la barri re pith liale de la lamina propria apr s que les bact ries et les virus y ont p n tr . Les complexes IgA :antig ne qui en r sultent sont ensuite r export s dans la lumi re intestinale, d'o ils sont excr t s par l'organisme (voir Fig. 12.12). Les complexes contenant des IgA dim riques form es dans la lamina propria peuvent galement tre excr t s par la voie h patobiliaire d crite ci-dessus. En plus de permettre l' limination des antig nes, la formation de complexes IgA :antig ne peut am liorer l'absorption de l'antig ne luminal par les cellules M et les cellules dendritiques locales, via la liaison des r sidus de glucides sur les IgA aux r cepteurs de lectine tels que Dectin-1 et DC-SIGN. En plus de ces effets sp cifiques de l'antig ne, les IgA s cr toires peuvent restreindre l'entr e des bact ries de mani re non sp cifique. En effet, la teneur lev e en glucides de la partie Fc de la cha ne lourde IgA lui permet d'agir comme un leurre pour les r cepteurs que les bact ries utilisent pour lier les glucides la surface de l' pith lial. L'IgA s cr toire a peu de capacit activer la voie classique du compl ment ou agir comme une opsonine, et n'induit donc pas d'inflammation. L'absorption des complexes IgA :antig ne par les cellules dendritiques induit galement ces cellules produire de l'IL-10 anti-inflammatoire. Ensemble, ces propri t s signifient que l'IgA peut limiter la p n tration des microbes dans la muqueuse sans risquer de dommages inflammatoires ces tissus fragiles, ce qui serait potentiellement nocif dans l'intestin. Pour les m mes raisons, les IgA s cr toires sont cruciales pour la symbiose b n fique entre un individu et les bact ries commensales intestinales (voir Section 12-20). Les processus 12-11 ind pendants du T peuvent contribuer la production d'IgA chez certaines esp ces. Chez la souris, contrairement aux humains, une proportion importante d'IgA intestinales est d riv e de l'activation des lymphocytes B ind pendants des lymphocytes T et du changement de classe. Cela d pend de l'activation du syst me immunitaire inn par les produits des microbes commensales et peut r sulter de l'interaction directe des lymphocytes B avec les cellules dendritiques conventionnelles et les cellules dendritiques folliculaires dans les follicules lympho des solitaires. Cette production d'anticorps semble impliquer des lymphocytes du sous-ensemble B-1 (voir section 8-9), qui proviennent de cellules B pr curseurs dans la cavit p riton ale et migrent vers la paroi intestinale en r ponse des constituants microbiens tels que le lipopolysaccharide. Une fois dans la muqueuse, le passage de la classe d pendante du TGF- l'IgA se produit sous l'influence de facteurs locaux, notamment l'IL-6, l'acide r tino que, le BAFF et l'APRIL (voir Fig. 10.6), qui se lient TACI sur les lymphocytes B en se substituant aux signaux autrement fournis par les lymphocytes T auxiliaires CD4 (voir Section 10-1). Les cellules pith liales intestinales peuvent produire BAFF et APRIL, tandis que les osinophiles locaux peuvent contribuer en produisant APRIL, IL-6 et TGF- . D'autres cellules my lo des peuvent produire de l'oxyde nitrique (NO) et du TNF- , qui contribuent tous deux au traitement et l'activation du TGF- . Les anticorps IgA produits dans ces r ponses ind pendantes des lymphocytes T sont d'une diversit limit e et d'une a |
Immunologie de Janeway | ffinit g n ralement faible, avec peu de signes d'hypermutation somatique. Ils sont n anmoins une source importante d'anticorps naturels dirig s contre les bact ries commensales. Jusqu' pr sent, il existe peu de preuves de cette source d'IgA chez l'homme, chez qui toutes les r ponses IgA s cr toires impliquent une hypermutation somatique et semblent d pendre des lymphocytes T. La cytidine d saminase (AID) induite par l'activation enzymatique, qui est n cessaire au changement de classe (voir le chapitre 5), ne peut pas tre d tect e dans la lamina propria intestinale humaine, ce qui indique qu'il est peu probable qu'il y ait un changement de classe. N anmoins, sa pr sence dans les lymphocytes B de la lamina propria chez la souris peut offrir un aper u de l'histoire volutive des r ponses anticorps sp cifiques dans la muqueuse, et pourrait indiquer des voies qui pourraient tre activ es lorsque la production d'IgA d pendante des lymphocytes T est compromise chez l'homme, comme c'est le cas dans le SIDA. N anmoins, il est probable que la r activation secondaire des lymphoblastes B engag s en IgA se produise dans la lamina propria pour la diff renciation compl te des plasmocytes, ce qui implique probablement la production par les cellules my lo des et pith liales d'APRIL, de BAFF et d'autres m diateurs. Le d ficit s lectif de production d'IgA est le d ficit immunitaire primaire le plus courant chez l'homme, survenant chez environ 1 individu sur 500 700 dans les populations d'origine caucasienne, bien qu'il soit un peu plus rare dans d'autres groupes ethniques. La mutation g n tique la plus fr quente qui a t identifi e dans cette condition se trouve dans le r cepteur TACI pour BAFF. Une incidence l g rement plus lev e d'infections respiratoires, d'atopie (une tendance aux r actions allergiques des antig nes environnementaux inoffensifs) et de maladies auto-immunes a t signal e chez les personnes g es atteintes d'IgA manque. Cependant, la plupart des personnes pr sentant un d ficit en IgA ne sont pas trop sensibles aux infections, moins qu'il n'y ait galement un d ficit dans la production d'IgG2. La dispensabilit des IgA refl te probablement la capacit des IgM remplacer les IgA en tant qu'anticorps pr dominant dans les s cr tions, et un nombre accru de plasmocytes producteurs d'IgM est en effet trouv dans la muqueuse intestinale des personnes d ficientes en IgA. Parce que les IgM sont un polym re li la cha ne J, les IgM produites dans la muqueuse intestinale sont li es efficacement par les pIgR et sont transport es travers les cellules pith liales dans la lumi re intestinale sous forme d'IgM s cr toires. L'importance de ce m canisme de sauvegarde a t d montr e chez les souris knock-out. Les animaux d pourvus d'IgA seuls ont un ph notype normal, mais ceux d pourvus de pIgR sont sensibles aux infections des muqueuses. Ils montrent galement une p n tration accrue des bact ries commensales dans les tissus et une r ponse immunitaire syst mique cons quente ces bact ries. L'absence g n tique de la pIgR n'a jamais t signal e chez l'homme, ce qui sugg re qu'un tel d faut est mortel. 12-13 La lamina propria intestinale contient des lymphocytes T exp riment s par l'antig ne et des populations de cellules lympho des inn es inhabituelles. La plupart des lymphocytes T de la lamina propria saine ont t activ s par les cellules dendritiques et expriment des marqueurs de lymphocytes T effecteurs ou m moires, tels que CD45RO chez l'homme, et expriment des marqueurs intestinaux tels que CCR9 et l'int grine 4 : 7, ainsi que des r cepteurs pour les chimiokines pro-inflammatoires telles que CCL5 (RANTES). La population de lymphocytes T de la lamina propria a un rapport de lymphocytes T CD4 CD8 de 3:1 ou plus, similaire celui des tissus lympho des syst miques. Les lymphocytes T CD4 de la lamina propria s cr tent de grandes quantit s de cytokines telles que l'interf ron (IFN)- , l'IL-17 et l'IL-22, m me en l'absence d'inflammation manifeste. Cela refl te probablement l' tat constant de reconnaissance immunitaire du microbiote et d'autres antig nes environnementaux qui a lieu dans l'intestin, et leur importance est soulign e par les fr quentes infections opportunistes de l'intestin qui se produisent chez les personnes d pourvues de lymphocytes T CD4, comme celles infect es par le VIH (voir la section 13-24). Les cellules effectrices TH17 sont pro minentes dans la muqueuse intestinale, et leurs produits sont des composants importants de la d fense immunitaire locale. L'IL-17 est n cessaire l'expression compl te du r cepteur des poly-immunoglobulines impliqu dans la s cr tion d'IgA dans la lumi re, tandis que l'IL-22 stimule les cellules pith liales intestinales produire des peptides antimicrobiens qui aident maintenir l'int grit de la barri re pith liale. Les lymphocytes T CD8 effecteurs sont galement pr sents dans la lamina propria normale et sont capables la fois de produire d |
Immunologie de Janeway | es cytokines et d'exercer une activit cytotoxique lorsqu'une r ponse immunitaire protectrice un agent pathog ne est requise. Dans toute autre situation, la pr sence d'un si grand nombre de lymphocytes T effecteurs diff renci s sugg rerait la pr sence d'un agent pathog ne et entra nerait probablement une inflammation. Le fait qu'il ne le soit pas dans la lamina propria saine est d au fait que la g n ration de lymphocytes T TH1, TH17 et cytotoxiques est quilibr e par la pr sence d'un nombre substantiel de lymphocytes T r gulateurs producteurs d'IL-10. Dans l'intestin gr le, ceux-ci sont principalement FoxP3-n gatifs, tandis que dans le c lon, les cellules T FoxP3positives dominent. De nombreux lymphocytes T inductibles reconnaissent les antig nes d riv s d'organismes dans le microbiote. La lamina propria saine contient galement de nombreuses cellules lympho des inn es (ILC) (voir Sections 1-19 et 9-20). Le sous-ensemble ILC3 est pro minent dans la muqueuse intestinale humaine et de souris. Les ILC3 matures produisent de l'IL-17 et de l'IL-22, et certaines expriment les r cepteurs des cellules NK NKp44 et NKp46. Leur d veloppement est contr l par le r cepteur des hydrocarbures aryliques et le facteur de transcription ROR T (voir section 9-21). Les ILC3 sont pr sents dans les organes lympho des secondaires de l'intestin et y jouent un r le important dans le d veloppement de leur tissu lympho de. En r ponse l'IL-23 s cr t e par les cellules dendritiques locales, les ILC3 produisent de l'IL-22, qui stimule l' pith lium pour g n rer des peptides antimicrobiens qui favorisent la d fense locale contre les agents pathog nes bact riens et fongiques dans l'intestin. Au cours de maladies inflammatoires, les ILC3 peuvent acqu rir la capacit de produire de l'IFN- en r ponse l'IL-12, ce qui, combin leur production d'IL-17, leur conf re des propri t s pathologiques importantes. L'IL-5 et l'IL-13 produites par les ILC2 forment une couche importante de r ponses ind pendantes des lymphocytes T aux parasites helminthiques dans l'intestin, et une population quivalente est impliqu e dans les r actions allergiques des voies respiratoires. Les cellules iNKT restreintes CD1 (voir la section 6-18) et les cellules T invariantes de la muqueuse (MAIT) (voir la section 6-19) sont galement pr sentes dans la lamina propria et repr sentent 2 3 % des cellules T de la lamina propria dans l'intestin gr le humain. Les cellules MAIT expriment une cha ne TCR invariante associ e une gamme limit e de cha nes TCR et reconnaissent les m tabolites de la vitamine B d riv s principalement de la voie m tabolique de la riboflavine dans les microbes pr sent s par MR1. 12-14 L' pith lium intestinal est un compartiment unique du syst me immunitaire. Nous avons d j introduit le fait qu'il y a une abondance de lymphocytes intra- pith liales (IEL) pr sents dans l'intestin. Dans l'intestin gr le sain, il y a 10 15 lymphocytes pour 100 cellules pith liales, ce qui fait des IELs l'une des plus grandes populations de lymphocytes du corps (Fig. 12.13). Plus de 90 % des IEL de l'intestin gr le sont des lymphocytes T, et environ 80 % d'entre eux portent des CD8, contrairement aux lymphocytes de la lamina propria. Les IEL sont galement pr sents dans le gros intestin, bien qu'ils soient moins nombreux par rapport au nombre de cellules pith liales et que la proportion de lymphocytes T CD4 soit plus importante que dans l'intestin gr le. Comme les lymphocytes de la lamina propria, la plupart des IED ont une apparence activ e m me en l'absence d'infection par un agent pathog ne, et ils contiennent des granules intracellulaires contenant de la perforine et des granzymes, comme ceux des lymphocytes T cytotoxiques CD8 effecteurs conventionnels. Cependant, les r cepteurs des lymphocytes T de la plupart des IEL CD8 montrent des signes d'oligoclonalit , avec une utilisation restreinte des segments du g ne V(D)J, ce qui indique qu'ils peuvent se d velopper localement en r ponse un nombre relativement faible d'antig nes. Les IEL de l'intestin gr le expriment le r cepteur des chimiokines CCR9 et l'int grine E : 7 (CD103), qui interagit avec la E-cadh rine exprim e sur les cellules pith liales et aide leur r tention dans l' pith lium (voir Fig.12.9). Fig.12.13 Lymphocytes intra- pith liaux. L' pith lium des lymphocytes T CD8 est constitu de lymphocytes T. Grossissement 400. La micrographie lectronique sur l'intestin gr le contient une grande population de lymphocytes connue droite montre que les IELs se situent entre les cellules pith liales (EC) sur les lymphocytes intra- pith liales (IELs ; panneau gauche). La micrographie dans la membrane basale (BM) s parant la lamina propria (LP) du centre est celle d'une coupe travers l'intestin gr le humain dans laquelle se trouve l' pith lium. On peut voir qu'un IEL ayant travers la base Les lymphocytes T CD8 ont t color s en brun avec une membrane marqu e la peroxydase dans l' pith lium |
Immunologie de Janeway | , laissant une tra n e de cytoplasme dans son anticorps monoclonal. La plupart des lymphocytes de l' pith lium s' veillent. Grossissement 8000. Il existe deux sous-ensembles principaux de lymphocytes T intra- pith liaux CD8 le type a ( inductible ) et le type b ( naturel ) identifi s en fonction de la forme de CD8 exprim e. Les proportions relatives des sous-ensembles varient en fonction de l' ge, de la souche (chez la souris) et du nombre de bact ries dans l'intestin. Les IELs de type a (inductibles) expriment les r cepteurs des lymphocytes T : et l'h t rodim re CD8 : . Ils sont d riv s de lymphocytes T CD8 na fs qui ont t activ s par l'antig ne dans les plaques de Peyer ou les ganglions lymphatiques m sent riques, et ils fonctionnent comme des lymphocytes T cytotoxiques conventionnels de classe I restreints au CMH, tuant les cellules infect es par le virus, par exemple (Fig. 12.14, panneaux sup rieurs). Ils s cr tent galement des cytokines effectrices telles que l'IFN- . Les IEL de type A (panneaux sup rieurs) sont des lymphocytes T cytotoxiques CD8 conventionnels qui reconnaissent les peptides d riv s de virus ou d'autres agents pathog nes intracellulaires li s des mol cules classiques du CMH de classe I sur les cellules pith liales infect es. Les IEL de type A expriment un r cepteur des lymphocytes T : et le cor cepteur h t rodim re CD8 : . Les IEL de type b portant l'homodim re CD8 : (panneaux inf rieurs) reconnaissent la CMI-A et la CMI-B l'aide du r cepteur NKG2D et sont activ es par l'IL-15. Les cellules pith liales humaines qui ont t stress es par une infection ou une croissance cellulaire alt r e ou par un peptide toxique de la prot ine -gliadine (un composant du gluten) r gulent la hausse l'expression des mol cules non classiques du CMH de classe I MIC-A et MIC-B et produisent de l'IL-15. Les deux types d'IEL peuvent tuer par la lib ration de perforine et de granzyme. L'apoptose des cellules pith liales peut galement tre induite par la liaison du ligand Fas sur la cellule T Fas sur la cellule pith liale. Les IELs CD8 de type b (naturels) peuvent exprimer un r cepteur des lymphocytes T : ou : , mais se distinguent par l'expression de l'homodim re CD8 : . Les lymphocytes T : de l'intestin sont enrichis pour des g nes V et V particuliers et sont distincts de ceux trouv s dans d'autres tissus (voir Fig. 8.23). Certains des r cepteurs : exprim s par les IED se lient des ligands non conventionnels, y compris ceux pr sent s par les mol cules du CMH de classe Ib (voir Section 6-17). Les IELs de type b expriment galement des mol cules typiques des cellules tueuses naturelles, telles que la lectine activatrice de type C NKG2D, qui se lie aux deux mol cules de type CMH MIC-A et MIC-B. Ceux-ci sont induits sur les cellules pith liales intestinales en r ponse une l sion cellulaire, un stress ou une ligature des TLR (voir Section 6-16). Les cellules bless es peuvent alors tre reconnues et tu es par les IEL, un processus qui est renforc par la production d'IL-15 par les cellules pith liales endommag es. Comme les cellules immunitaires inn es, les IEL de type b expriment de mani re constitutive des g nes associ s l'inflammation, tels que la production de niveaux lev s de mol cules cytotoxiques, de NO, et de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Leur r le dans l'intestin peut tre la reconnaissance et l' limination rapides des cellules pith liales qui expriment un ph notype anormal la suite d'un stress ou d'une infection (voir Fig. 12.14, panneaux inf rieurs). On pense galement que les IEL de type b sont importants pour aider la r paration de la muqueuse apr s des dommages inflammatoires : ils stimulent la lib ration de peptides antimicrobiens, aidant ainsi liminer la source de l'inflammation ; et ils lib rent des cytokines telles que le facteur de croissance des k ratinocytes, qui favorise la fonction de barri re pith liale, et le TGF- , qui aide la r paration des tissus et inhibe les r actions inflammatoires locales. Les IEL de type b sont contr l s par leur co-expression des inhibiteurs de signalisation, y compris la cytokine immunomodulatrice TGF- et les r cepteurs inhibiteurs comme ceux trouv s sur les cellules NK. L'importance de ces processus de contr le est d montr e par le fait qu'une activation inappropri e ou excessive des IEL de type b peut donner lieu des maladies. Par exemple, on observe un nombre accru d'IEL exprimant un r cepteur des lymphocytes T : dans la maladie c liaque, qui est caus e par une r ponse immunitaire anormale au gluten, une prot ine de bl (voir les sections 14 17). L'activit cytotoxique d pendante du MIC-A des lymphocytes T intra- pith liaux contribue aux dommages intestinaux dans cette condition, car certains composants du gluten peuvent stimuler la production d'IL-15 par les cellules pith liales et augmenter l'expression du MIC-A. Ces processus conduisent la destruction des ce |
Immunologie de Janeway | llules pith liales par les IELs activ s, comme d crit ci-dessus (voir Fig. 12.14, panneaux inf rieurs). L'origine et le d veloppement des IEL de type b ont t controvers s et sont inexplor s chez l'homme. Contrairement aux IEL de type A, de nombreux IEL de type b exprimant un r cepteur des lymphocytes T : ne semblent pas avoir subi de s lection positive et n gative conventionnelle (voir le chapitre 8) et expriment des r cepteurs des lymphocytes T apparemment autor actifs. L'absence de l'h t rodim re CD8 : , cependant, signifie que ces lymphocytes T ont une faible affinit pour les complexes peptide :CMH conventionnels, car la cha ne CD8 se lie plus fortement que la cha ne CD8 aux mol cules classiques du CMH. Les IED exprimant les r cepteurs des lymphocytes T de type b : ne peuvent donc pas agir comme des cellules effectrices autor actives. Cette faible affinit pour les mol cules du CMH du soi est aussi probablement la raison pour laquelle ces cellules chappent la s lection n gative dans le thymus. Au contraire, ils semblent se d velopper via un processus de s lection dite agoniste, dans lequel les lymphocytes T double-n gatifs tardifs/doubles-positifs pr coces sont s lectionn s positivement dans le thymus par des ligands inconnus et sont lib r s imm diatement dans l'intestin. Ici, ils m rissent et sont amen s exprimer l'homodim re CD8 : sous l'influence du TGF- produit par les cellules pith liales. Les mol cules non classiques du CMH exprim es sur l' pith lium intestinal sont galement importantes pour la maturation de ces IEL de type b. Un exemple de ce type de mol cule de s lection est l'antig ne de la leuc mie du thymus (TL), une autre mol cule non classique du CMH de classe I (voir Fig. 6.26) trouv e dans certaines souches de souris qui ne pr sente pas de peptides. La TL est exprim e par les cellules pith liales intestinales et se lie directement CD8 : avec une grande affinit . Les IEL de type b exprimant un r cepteur des lymphocytes T : se d veloppent galement par s lection d'agonistes dans le thymus, dans le cadre de l'onde programm e de d veloppement des lymphocytes T : (voir Fig. 8.23). L'expression de ce r cepteur est entra n e par des ligands sp cifiques dans le thymus et conf re ces cellules la capacit sp cifique de migrer vers l' pith lium intestinal, o elles peuvent tre programm es par le m me ligand agoniste. Les v nements de diff renciation locale impliqu s dans le d veloppement des IEL de type b n cessitent la pr sence de la cytokine IL-15, qui est produite en r ponse au microbiote et trans-pr sent e aux IEL dans un complexe avec le r cepteur IL-15 pr sent sur les cellules pith liales. Le d veloppement de l'IEL de type b d pend du r cepteur des hydrocarbures aryliques (AhR), un facteur de transcription activ par divers ligands environnementaux d riv s de brassicac es et d'autres l gumes alimentaires. Les souris qui n'ont pas l'AhR ont un nombre r duit d'ILC3 et d'IEL de type b et pr sentent des anomalies dans la r paration de la barri re pith liale, ce qui renforce l'id e que ces lymphocytes inhabituels jouent un r le important dans la r ponse immunitaire inn e aux mat riaux locaux de l'intestin. R sum . Les tissus muqueux du corps, tels que l'intestin et les voies respiratoires, sont continuellement expos s d' normes quantit s d'antig nes diff rents, qui peuvent tre soit des envahisseurs pathog nes, soit des mat riaux inoffensifs tels que des aliments et des organismes commensal. Les r ponses immunitaires potentielles cette charge antig nique sont contr l es par un compartiment distinct du syst me immunitaire, le syst me immunitaire muqueux, qui est le plus grand du corps. Ses caract ristiques uniques comprennent des voies et des processus distinctifs pour l'absorption et la pr sentation des antig nes, l'exploitation des cellules M pour transporter les antig nes travers l' pith lium des plaques de Peyer et les cellules dendritiques productrices d'acide r tino que qui impriment aux cellules T et B qu'elles activent des propri t s intestinales. Les cellules dendritiques favorisent galement la g n ration de cellules Treg FoxP3-positives dans l'intestin normal. Les macrophages intestinaux r sidents des tissus contribuent ces processus de r gulation en phagocytant les antig nes sans provoquer d'inflammation, en raison de leur production d'IL-10. Les lymphocytes amorc s dans les tissus lympho des associ s la muqueuse acqui rent des r cepteurs de guidage sp cifiques, ce qui leur permet de se redistribuer pr f rentiellement vers les surfaces de la muqueuse en tant que cellules effectrices. La r ponse immunitaire adaptative dans les tissus muqueux est caract ris e par la production d'IgA dim riques s cr toires et par la pr sence de populations distinctes de lymphocytes T m moire/effecteurs dans l' pith lium et la lamina propria. Les lymphocytes T CD4 de la lamina propria produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-17 et |
Immunologie de Janeway | l'IFN- m me en l'absence d'infection manifeste, mais cela est normalement contrebalanc par la pr sence de cellules Treg productrices d'IL-10. Les IELs pr sentent une activit cytolytique et d'autres fonctions inn es qui aident maintenir une barri re pith liale saine. La r ponse de la muqueuse l'infection et la r gulation des r ponses immunitaires de la muqueuse. Le r le majeur de la r ponse immunitaire de la muqueuse est la d fense contre les agents infectieux, qui comprennent toutes les formes de micro-organismes, des virus aux parasites multicellulaires. Cela signifie que l'h te doit tre capable de g n rer un large ventail de r ponses immunitaires adapt es pour relever le d fi des agents pathog nes individuels ; Sans surprise, de nombreux microbes ont d velopp des moyens de s'adapter et de subvertir la r ponse de l'h te. Pour assurer une r ponse ad quate aux agents pathog nes, le syst me immunitaire des muqueuses doit tre capable de reconna tre et de r pondre tout antig ne tranger, mais il ne doit pas produire la m me r ponse effectrice un antig ne inoffensif (provenant de la nourriture ou des commensaux) qu'il le ferait un agent pathog ne. L'un des principaux r les du syst me immunitaire des muqueuses est d' quilibrer ces demandes concurrentes, et la fa on dont il le fait sera au centre de cette partie du chapitre. 12-15 Les agents pathog nes ent riques provoquent une r ponse inflammatoire locale et le d veloppement d'une immunit protectrice. Malgr l'ensemble des m canismes immunitaires inn s de l'intestin et la forte concurrence du microbiote indig ne, l'intestin est un site fr quent d'infection par une grande vari t d'organismes pathog nes. Il s'agit notamment de nombreux virus ; les bact ries ent riques telles que les esp ces Vibrio, Salmonella et Shigella ; protozoaires tels que Entamoeba histolytica ; et les parasites helminthiques multicellulaires tels que les t nias et les oxyures. Ces agents pathog nes causent des maladies de nombreuses fa ons, et comme ailleurs dans le corps, la cl pour g n rer une immunit protectrice est l'activation des aspects appropri s du syst me immunitaire inn . Les m canismes effecteurs du syst me immunitaire inn peuvent eux-m mes liminer la plupart des infections intestinales rapidement et sans propagation significative de l'infection au-del de l'intestin. Les caract ristiques essentielles de ces r ponses dans les surfaces pith liales sont discut es dans la section 2-2 et nous ne soulignons ici que les aspects uniques ou inhabituels l'intestin. Parmi ceux-ci, les plus importants concernent les cellules pith liales elles-m mes (Fig. 12.15). Les jonctions troites entre NF BTLRNODsCCL2CCL1IL-6CXCL1CXCL8IL-1IL-1IL-18I BTLR-5CCL20defensinstightjunctionslysosomephagogosomephagophorecaspaseNOD-2TLRs, NOD1 et NOD2 activent NF B, induisant l'expression de la cellule pith liale dans les cytokines ammatoires, les chimiokines et autres m diateurs. Ceux-ci recrutent et activent les neutrophiles, les macrophages et les cellules dendritiques Les bact ries sont reconnues par les TLR la surface des cellules ou dans les v sicules intracellulaires Les bact ries ou leurs produits entrant directement dans le cytosol sont reconnus par NOD1 et NOD2 L'activation de l'ammasome induit la production d'IL-1, d'IL-18 qui activent les cellules my lo des et augmentent l'int grit de la barri re Les bact ries dans le cytoplasme ou s' chappant du phagosome sont absorb es dans la formation de l'autophagosome et d truites apr s fusion avec le lysosome Intracellulaire l'infection d clenche la formation d'un autophagosome Destruction de bact ries dans un autophagosome Fig. 12.15 Les cellules pith liales jouent un r le crucial dans la d fense inn e contre les agents pathog nes. Les TLR sont pr sents dans les v sicules intracellulaires ou sur les surfaces basolat rales ou apicales des cellules pith liales, o ils reconnaissent diff rents composants des bact ries envahissantes. Les cytoplasmes NOD1 et NOD2 d tectent les peptides de paroi cellulaire des bact ries. Les TLR et les NOD activent NF B (voir Fig. 3.15), induisant les cellules pith liales produire CXCL8, CXCL1 (GRO ), CCL1 et CCL2, qui attirent les neutrophiles et les macrophages, CCL20, qui attire les cellules dendritiques, et IL-1 et IL-6 qui activent les macrophages. De nombreux types de l sions cellulaires peuvent activer l'inflammasome (voir Section 3-9) qui active la pro-caspase 1 et produit l'IL-1 et l'IL-18. Les bact ries qui envahissent le cytoplasme des cellules pith liales ou qui s' chappent dans le cytosol partir des phagosomes peuvent induire l'autophagie. Les organismes deviennent ubiquitin s, ce qui conduit au recrutement de prot ines adaptatrices qui attirent le phagophore, formant un autophagosome. La fusion avec les lysosomes conduit alors la destruction de la cargaison l'int rieur de l'autophagosome. NOD2 peut galement d clencher la formation d'autophagosomes en se liant dire |
Immunologie de Janeway | ctement aux prot ines adaptatrices, y compris la mol cule associ e la maladie de Crohn ATGL16L1. Le typhimurium adh re aux cellules M et y p n tre, qu'il tue ensuite en provoquant l'apoptose (en haut gauche). Il peut alors infecter les macrophages et les cellules pith liales intestinales. TLR-5 exprim par la membrane basale pith liale peut se lier la flagelline de Salmonella, activant la voie NF B. Apr s absorption par les macrophages dans la lamina propria, la salmonelle invasive induit l'activation de la caspase 1, favorisant la production d'IL-1 et d'IL-8. CXCL8 est galement produit par les macrophages infect s, et ensemble ces m diateurs recrutent et activent les neutrophiles (panneau inf rieur gauche). Les salmonelles peuvent galement envahir directement les cellules pith liales intestinales par l'adh rence de fines protub rances filiformes sur la surface pith liale luminale appel e fimbriae (panneau sup rieur central). Les processus cellulaires tendus entre les cellules pith liales par des phagocytes mononucl aires peuvent tre infect s par des salmonelles dans la lumi re et ainsi percer efficacement la couche pith liale (panneau en haut droite). Les cellules dendritiques de la lamina propria peuvent tre infect es par des macrophages infect s et les transporter vers le ganglion lymphatique m sent rique drainant pour amorcer la r ponse immunitaire adaptative (panneau inf rieur droit). Si les processus de confinement dans le ganglion lymphatique chouent, Salmonella peut envahir au-del de l'intestin et de ses tissus lympho des et p n trer dans la circulation sanguine pour provoquer une infection syst mique. Fig. 12.16 S rovar de Salmonella enterica Le Typhimurium est une cause importante d'intoxication alimentaire et p n tre la couche pith liale de trois mani res. Salmonelle En cas d' chec des d fenses, les salmonelles peuvent p n trer dans la circulation sanguine et provoquer une infection syst mique Activation de la caspase des neutrophiles 1 IL-18 CXCL8 IL-1 Les chimiokines et les cytokines produites par les macrophages recrutent les neutrophiles hors des vaisseaux sanguins et les activent Les cellules dendritiques charg es d'antig nes bact riens acquis directement ou partir des macrophages se d placent vers le ganglion lymphatique m sent rique via les lymphatiques aff rents et provoquent une r ponse immunitaire adaptative Les salmonelles p n trent et tuent les cellules M, et infectent ensuite les macrophages et les cellules pith liales Les salmonelles envahissent la surface luminale des cellules pith liales Les salmonelles p n trent dans les cellules phagocytaires qui chantillonnent le contenu luminal de l'intestin Cellule M TLR-5 lumi re intestinale ces cellules forment une barri re normalement imperm able aux macromol cules et aux envahisseurs. La production constante de nouvelles cellules pith liales partir de cellules souches dans les cryptes permet galement de r parer rapidement la barri re apr s des dommages m caniques ou une perte de cellules. N anmoins, les agents pathog nes ont acquis des m canismes pour p n trer travers ces barri res ; certains m canismes d'entr e utilis s par Salmonella sont illustr s la Fig. 12.16, et ceux utilis s par Shigella la Fig. 12.17. Les cellules pith liales portent galement des TLR sur leurs surfaces apicales et basales, partir desquelles elles peuvent d tecter les bact ries dans la lumi re intestinale et celles qui ont p n tr travers l' pith lium. De plus, les cellules pith liales portent des TLR dans les vacuoles intracellulaires qui peuvent d tecter les agents pathog nes intracellulaires ou les agents pathog nes extracellulaires et leurs produits qui ont t internalis s par endocytose. Les cellules pith liales ont galement des capteurs intracellulaires, d crits au chapitre 3, et peuvent r agir lorsque des micro-organismes ou leurs produits p n trent dans le cytoplasme. Ces capteurs comprennent les prot ines NOD1 et NOD2 (voir Section 3-8 et Fig. 3.17). NOD1 reconna t un peptide contenant de l'acide diaminopim lique que l'on ne trouve que dans les parois cellulaires des bact ries Gram n gatif. NOD2 reconna t un dipeptide muramyle pr sent dans les peptidoglycanes de la plupart des bact ries, et les cellules pith liales d fectueuses de NOD2 sont moins r sistantes l'infection par les bact ries intracellulaires. Les souris d pourvues de NOD2 montrent galement une translocation accrue des bact ries travers l' pith lium et hors des plaques de Peyer. Un d faut de reconnaissance du microbiote commensale par NOD2 semble galement tre important dans la maladie de Crohn, car jusqu' 25 % des patients sont porteurs d'une mutation du g ne NOD2 qui rend la prot ine NOD2 non fonctionnelle. Les peptides de paroi cellulaire de Shigella se lient et oligom risent NOD1, activant la voie NF B RIPK2 I K I B NF B NOD1 La ligature des prot ines TLR ou NOD dans les cellules pith liales stimule la production de cytok |
Immunologie de Janeway | ines, telles que l'IL-1 et l'IL-6, et la production de chimiokines. Les chimiokines comprennent CXCL8, qui est un puissant chimioattractant des neutrophiles, et CCL2, CCL3, CCL4 et CCL5, qui attirent les monocytes, les osinophiles et les lymphocytes T hors du sang. Les cellules pith liales stimul es augmentent galement leur production de la chimiokine CCL20, qui attire les cellules dendritiques immatures vers la surface pith liale (voir Sections 12-4 et 12-7). Les cellules pith liales expriment galement des membres de la famille des r cepteurs intracellulaires de type NOD (NLR), y compris gNLRP3, NLRC4 et NLRP6, qui peuvent former des inflammasomes (voir Fig. 12.15). Comme d crit dans la section 3-9, la formation d'un inflammasome conduit l'activation de la caspase 1, qui clive la pro-IL-1 et la pro-IL-18 pour produire les cytokines actives (voir Fig. 3.19). Ces deux cytokines contribuent la d fense pith liale contre l'invasion bact rienne en favorisant l'int grit de la barri re, mais peuvent causer des l sions tissulaires si elles sont pr sentes pendant de longues p riodes. L'autophagie est un m canisme r cemment reconnu comme important pour la d fense pith liale contre l'infection, dont nous avons parl dans la section 6-6 pour sa relation avec le traitement de l'antig ne. Dans ce processus, un fragment de double membrane en forme de croissant dans le cytoplasme, appel membrane d'isolement, ou phagophore, engloutit divers contenus cytoplasmiques pour former une v sicule compl te, l'autophagosome, qui fusionne avec les lysosomes pour d grader le contenu (voir Fig. 12.15). Lorsque l'autophagie est perturb e, les bact ries ne peuvent pas tre contenues efficacement et les cellules pith liales sont stress es. Cela peut conduire une p n tration accrue des bact ries dans le corps et une inflammation m di e par NF B. L'autophagie est favoris e par les capteurs bact riens intracellulaires NOD1 et NOD2. Comme pour NOD2, des mutations dans les g nes li s l'autophagie ATG16L1 et IRGM1 sont associ es une susceptibilit la maladie de Crohn chez l'homme. Certaines populations sp cialis es de cellules pith liales jouent un r le particuli rement important dans la d fense immunitaire inn e de l'intestin. Les cellules de Paneth ne se trouvent que dans l'intestin gr le, o elles produisent des peptides antimicrobiens tels que RegIII et des d fensines lorsqu'elles sont expos es l'IL-22 lib r e par les cellules CD4 TH17 ou ILC3. Ils peuvent galement r agir directement aux microbes, car ils expriment des TLR et des NOD et ils sont hautement autophagiques. Les d fauts de fonction des cellules de Paneth entra nent une r duction des d fenses bact riennes et sont consid r s comme importants dans la susceptibilit aux maladies inflammatoires de l'intestin chez l'homme. Les cellules caliciformes sont un autre type de cellules pith liales sp cialis es et produisent du mucus en r ponse aux cytokines d riv es des cellules CD4, TH2 ou ILC2. Le mucus est constitu d'un m lange complexe de glycoprot ines hautement charg es (mucines) et constitue un composant essentiel de la d fense immunitaire dans toutes les surfaces muqueuses. Sa densit , sa charge et son adh rence Fig. 12.17 Shigella flexneri infecte les cellules pith liales intestinales pour provoquer une dysenterie bact rienne. Shigella flexneri se lie aux cellules M et est transloqu e sous l' pith lium intestinal (premier panneau). Les bact ries infectent les cellules pith liales intestinales partir de leur surface basale et sont lib r es dans le cytoplasme (deuxi me panneau). Les tripeptides de Muramyl contenant de l'acide diaminopim lique dans les parois cellulaires des shigelles se lient la prot ine NOD1 et l'oligom risent. NOD1 oligom ris e se lie la s rine/thr onine kinase RIPK2 et active la voie NF B (voir Fig. 3.17), conduisant la transcription des g nes des chimiokines et des cytokines (troisi me panneau). Les cellules pith liales activ es lib rent la chimiokine CXCL8, qui agit comme un chimioattractant des neutrophiles (quatri me panneau). I B, inhibiteur de NF B ; I K, I B kinase. signifient qu'il pr sente une formidable barri re l'invasion, en pi geant les microbes et autres particules. En m me temps, il agit comme un chafaudage pour retenir les anticorps IgA et les peptides antimicrobiens qui ont t s cr t s dans la lumi re travers l' pith lium. Le mucus est galement de nature glissante, ce qui signifie que les mat riaux pi g s peuvent ensuite tre expuls s facilement par des mouvements p ristaltiques normaux. Dans l'intestin, il y a deux couches de mucus, une couche externe l che et une couche interne beaucoup plus dense, que l'on trouve principalement dans le gros intestin. Bien que les bact ries puissent p n trer dans la couche l che de mucus, elles sont normalement tenues l' cart de la surface des cellules pith liales par la couche dense interne, et les d fauts de cette structure compromettent la d fense antimi |
Immunologie de Janeway | crobienne. Comme nous l'avons vu, la muqueuse intestinale est galement riche en cellules du syst me immunitaire inn qui peuvent r pondre rapidement l'infection. Il s'agit notamment des macrophages, des osinophiles, des mastocytes, des ILC, des cellules MAIT, des cellules NKT et des cellules T : . 12-16 Les agents pathog nes induisent des r ponses immunitaires adaptatives lorsque les d fenses inn es ont t perc es. Si des bact ries et des virus pathog nes acc dent l'espace sous- pith lial, ils peuvent interagir avec les TLR sur les cellules inflammatoires du tissu sous-jacent. Associ la cascade de m diateurs inflammatoires lib r s par les cellules pith liales, cela modifie consid rablement l'environnement de la muqueuse et modifie le comportement des cellules pr sentatrices d'antig nes locales telles que les cellules dendritiques. Comme d crit la section 9-8, les cellules dendritiques activ es expriment des niveaux lev s de mol cules co-stimulatrices et de cytokines telles que l'IL-1, l'IL-6, l'IL-12 et l'IL-23, et favorisent le d veloppement de lymphocytes T effecteurs. Les cellules dendritiques activ es dans les patchs de Peyer migrent vers les zones d pendantes des lymphocytes T du patch, tandis que les cellules dendritiques qui rencontrent l'antig ne dans la lamina propria migrent vers le ganglion lymphatique m sent rique sous le contr le de CCR7. Les lymphocytes T effecteurs activ s de cette mani re acqui rent des mol cules intestinales telles que 4 : 7 et CCR9 en raison de la pr sence d'acide r tino que, garantissant qu'ils retournent la paroi intestinale pour rencontrer les organismes envahisseurs. De m me, les lymphocytes B producteurs d'IgA sont g n r s dans les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques m sent riques, g n rant des plasmocytes qui s'accumulent dans la lamina propria. La s cr tion d'IgA dans la lumi re est renforc e en r ponse l'infection, car l'expression des pIgR est renforc e par les ligands TLR et les cytokines pro-inflammatoires. Dans certaines infections, les anticorps IgG peuvent maintenant tre trouv s dans les s cr tions intestinales, mais ceux-ci sont d riv s du s rum et n cessitent des organismes envahisseurs pour atteindre les tissus immunitaires syst miques. Les cellules my lo des activ es pr sentes dans la muqueuse enflamm e contribuent galement au maintien des fonctions des cellules T et B effectrices apr s leur arriv e dans la muqueuse. L'IL-1 et l'IL-6 produites par les monocytes r cemment arriv s sont importantes pour le maintien de la survie et de la fonction des cellules locales TH17. Les cellules my lo des pro-inflammatoires produisent galement des m diateurs tels que l'IL-6, le TNF- et l'oxyde nitrique qui aident stimuler la commutation des IgA et l'expansion secondaire des cellules B de la muqueuse. 12-17 Les r ponses effectrices des lymphocytes T dans l'intestin prot gent la fonction de l' pith lium. Une fois activ s, les lymphocytes T effecteurs qui s'accumulent dans l'intestin se comportent comme leurs homologues ailleurs dans le corps, produisant des cytokines et g n rant une activit cytolytique en fonction de l'agent pathog ne. Ce qui est diff rent, c'est que l'objectif de la r ponse immunitaire protectrice dans l'intestin est con u pour pr server l'int grit et la fonction de la barri re pith liale. Cela se fait de plusieurs fa ons, selon la nature de l'agent pathog ne. Dans les infections virales, les lymphocytes T cytotoxiques CD8 parmi les lymphocytes intra- pith liales tuent les cellules pith liales infect es (voir Fig 12.14), d clenchant leur remplacement par des cellules non infect es d riv es des cellules souches division rapide dans les cryptes. Un processus similaire peut se produire lors d'autres formes de r ponses immunitaires protectrices, les cytokines des lymphocytes T effecteurs CD4 stimulant directement la division des cellules pith liales. Cela force le remplacement des cellules infect es et g n re une cible mouvante pour les organismes qui tentent de se fixer la surface de l' pith lium. Un exemple de cytokine de ce type est l'IL-13, produite par les cellules TH2 (et ILC2) lors d'infections parasitaires. En plus de sa capacit stimuler la production de peptides antimicrobiens par les cellules de Paneth, l'IL-22 produite par les cellules TH17 contribue la d fense contre les bact ries et les champignons extracellulaires en am liorant les jonctions serr es entre les cellules pith liales qui maintiennent la barri re intacte. Le mucus est d'une importance cruciale dans la protection de la barri re pith liale, et sa production par les cellules caliciformes est renforc e par les cytokines d riv es des lymphocytes T CD4 telles que l'IL-13 et l'IL-22, ainsi que par les sous-produits des mastocytes et d'autres cellules effectrices inn es recrut es par les lymphocytes T. Enfin, ces m diateurs et d'autres peuvent am liorer l'action p ristaltique de l'intestin et sa s cr tion de liquide vers l'ext rie |
Immunologie de Janeway | ur, liminant les agents pathog nes dans la lumi re de l'intestin. Ensemble, ces processus visent g n rer un environnement hostile et instable pour l'agent pathog ne, r duisant ainsi sa capacit envahir et endommager la barri re pith liale. 12-18 Le syst me immunitaire des muqueuses doit maintenir une tol rance aux antig nes trangers inoffensifs. Les antig nes pr sents dans les bact ries alimentaires et commensales n'induisent normalement pas de r ponse immunitaire inflammatoire, malgr l'absence de tol rance centrale leur gard (Fig. 12.18). L'environnement du syst me immunitaire des muqueuses est intrins quement tol rog ne, ce qui constitue un obstacle au d veloppement de vaccins non vivants, qui doivent surmonter les m canismes de r gulation locaux. Les prot ines alimentaires ne sont pas compl tement dig r es dans l'intestin ; Des quantit s importantes sont absorb es par l'organisme sous une forme immunologiquement pertinente. La r ponse par d faut l'administration orale d'un antig ne prot ique est le d veloppement d'un ph nom ne connu sous le nom de tol rance orale. Il s'agit d'une forme de tol rance p riph rique qui rend les syst mes immunitaires syst mique et muqueux relativement insensibles au m me antig ne. Il peut tre d montr exp rimentalement chez la souris en les nourrissant d'une prot ine trang re telle que l'ovalbumine (Fig. 12.19). Lorsque les animaux sont ensuite confront s l'antig ne par une voie non muqueuse, telle que l'injection dans la peau, la r ponse immunitaire laquelle on pourrait s'attendre est mouss e. Cette suppression des r ponses immunitaires syst miques est durable et sp cifique de l'antig ne : les r ponses aux autres antig nes ne sont pas affect es. Une suppression similaire des r ponses immunitaires ult rieures est observ e apr s l'administration de prot ines dans les voies respiratoires, d'o le concept de tol rance de la muqueuse, car la r ponse habituelle de tels antig nes est d livr e par une surface muqueuse. Les r ponses syst miques des lymphocytes T peuvent galement tre inhib es en nourrissant les humains avec des antig nes prot iques qu'ils n'ont pas rencontr s auparavant. La tol rance orale peut avoir un impact sur tous les aspects de la r ponse immunitaire p riph rique, y compris les r ponses effectrices d pendantes des lymphocytes T et la production d'IgE. Les r ponses des lymphocytes T effecteurs dans la muqueuse sont galement r gul es la baisse dans la tol rance orale, bien que de faibles niveaux d'anticorps IgA s cr toires dirig s contre les prot ines alimentaires puissent tre trouv s chez les humains en bonne sant , mais n'entra nent pas d'inflammation. Divers m canismes sont susceptibles d'expliquer la tol rance orale aux antig nes prot iques, notamment l'anergie, la d l tion des lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne et la g n ration de lymphocytes T r gulateurs induits dans le ganglion lymphatique m sent rique pour devenir des cellules Treg FoxP3 positives sp cifiques de l'intestin et de l'antig ne via la production d'acide r tino que et de TGF- par les cellules dendritiques migratrices (voir Section 12-7). Bien que l'on sache que tous ces v nements sont galement essentiels la suppression des r ponses immunitaires syst miques, les m canismes responsables de ce lien entre la muqueuse et le syst me immunitaire p riph rique ne sont pas encore compris. Parfois, la tol rance orale peut chouer, comme on croit que c'est le cas pour la maladie c liaque (abord e plus en d tail dans la section 14-17) ou les allergies aux arachides (discut es dans les sections 14-10 et 14-12). Le syst me immunitaire intestinal g n re une immunit protectrice contre les antig nes qui se pr sentent lors des infections par des organismes pathog nes. Les anticorps IgA sont produits localement, les IgG et les IgA s riques sont fabriqu es, et les lymphocytes T effecteurs appropri s sont activ s dans l'intestin et ailleurs. Lorsque l'antig ne est nouveau rencontr , il y a une m moire efficace, assurant une protection rapide. Les antig nes des prot ines alimentaires induisent une tol rance locale et syst mique, avec peu ou pas de production d'anticorps IgA. Les lymphocytes T ne sont pas activ s et les r ponses ult rieures la provocation sont supprim es. Dans le cas des bact ries commensales, il peut y avoir une certaine production locale d'IgA, mais pas de r ponses immunitaires syst miques primaires, et les lymphocytes T effecteurs ne sont pas activ s. Le 7e jour, les souris re oivent une injection d'ovalbumine et d'un adjuvant pour stimuler une r ponse immunitaire efficace. Les souris sont nourries soit avec de l'ovalbumine, soit avec un m lange de contr le Fig. 12.19 La tol rance aux antig nes peut tre g n r e exp rimentalement par administration orale. Les souris sont nourries pendant 2 semaines avec 25 mg d'ovalbumine, la prot ine exp rimentale, ou une deuxi me prot ine comme contr le. Sept jours plus tard, les souris sont immunis es par voie |
Immunologie de Janeway | sous-cutan e avec de l'ovalbumine plus un adjuvant, et apr s 2 semaines, les anticorps s riques et la fonction des lymphocytes T sont mesur s. Les souris nourries l'ovalbumine ont une r ponse immunitaire syst mique sp cifique l'ovalbumine plus faible que celles nourries avec la prot ine de contr le. Bien que la tol rance muqueuse puisse tre utilis e pour viter les maladies inflammatoires dans des mod les animaux exp rimentaux de diab te sucr de type 1, d'arthrite et d'enc phalomy lite, les essais cliniques chez l'homme ont t moins fructueux et ont t remplac s par d'autres th rapies, telles que les anticorps monoclonaux, que nous aborderons plus en d tail au chapitre 16. 12-19 L'intestin normal contient de grandes quantit s de bact ries n cessaires la sant . Les surfaces du corps sain sont colonis es par un grand nombre de micro-organismes, collectivement appel s microbiote, ou microbiome, compos principalement de bact ries, mais aussi d'arch es, de virus, de champignons et de protozoaires. L'intestin est la plus grande source de ces organismes, bien que tous les autres tissus de la muqueuse abritent leurs propres populations distinctes de microbes. Nous h bergeons chacun plus de 1000 esp ces de bact ries commensales dans notre intestin, et elles sont pr sentes en plus grand nombre dans le c lon et l'il on inf rieur. Comme de nombreuses esp ces ne peuvent pas tre cultiv es en culture, leur nombre exact et leur identit ne sont tablis que maintenant par des techniques de s quen age haut d bit. Chez l'homme, il existe plusieurs embranchements majeurs de bact ries, ainsi que les arch es, par ordre d croissant, les Firmicutes, les Bacteroidetes, les Prot obact ries, les Actinobact ries et les Arch es. Il y a au moins 1014 de ces micro-organismes qui p sent collectivement environ 1 kg. Le microbiote intestinal existe normalement dans une relation mutuellement b n fique, ou symbiotique, connue sous le nom de mutualisme, qui s'est tablie chez l'homme au cours de plusieurs mill naires et a co volu avec les vert br s tout au long de leur histoire. Par cons quent, les populations de ces microbes que l'on trouve dans diff rents groupes d'animaux sont distinctives et sont tr s adapt es leurs esp ces h tes individuelles. Le microbiote a un r le essentiel dans le maintien de la sant . Ses membres aident au m tabolisme des constituants alimentaires tels que la cellulose, ainsi qu' la d gradation des toxines et la production de cofacteurs essentiels tels que la vitamine K1. Les acides gras cha ne courte (AGCC), tels que l'ac tate, le propionate et surtout le butyrate, produits par le m tabolisme ana robie des glucides alimentaires par les bact ries commensales, sont une source d' nergie essentielle pour les ent rocytes du c lon gr ce leur entr e en tant que substrats dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Les interventions chirurgicales, telles que l'il ostomie, qui liminent le flux f cal normal vers le c lon peuvent provoquer un syndrome appel colite de d rivation, dans lequel les ent rocytes priv s d'AGCC subissent une inflammation et une n crose. L'administration d'AGCC au segment du c lon affect peut inverser cette condition. Une autre propri t importante des organismes commensales est qu'ils interf rent avec la capacit des bact ries pathog nes coloniser et envahir l'intestin, en partie en se disputant l'espace et les nutriments. Ils peuvent galement inhiber directement les voies de signalisation pro-inflammatoires que les agents pathog nes stimulent dans les cellules pith liales et qui sont n cessaires l'invasion. Il a t constat que les perturbations de l' quilibre entre les diff rentes esp ces de bact ries pr sentes dans le microbiote (dysbiose) augmentent la susceptibilit diverses maladies (voir sections 12-21 et 12-22). Le r le protecteur du microbiote commensal, illustr de fa on dramatique par les effets ind sirables des antibiotiques large spectre. Ces antibiotiques peuvent tuer un grand nombre de bact ries intestinales commensales, cr ant ainsi une niche cologique pour des bact ries qui ne seraient pas en mesure de rivaliser avec succ s. Clostridium difficile est un exemple de bact rie qui se d veloppe dans l'intestin trait aux antibiotiques et peut provoquer une infection grave (Fig. 12.20). Cet organisme est un probl me croissant dans les pays o l'utilisation d'antibiotiques large spectre est r pandue, car il produit des toxines qui provoquent une diarrh e s v re et des l sions muqueuses. La restauration du microbiote normal par une greffe de mati res f cales d'individus en bonne sant peut tre utilis e pour traiter l'infection C. difficile. L'importance des m canismes de d fense locaux contre les bact ries commensales pour la sant est d montr e par des exp riences sur des animaux d pourvus d'un ou plusieurs des facteurs impliqu s. Par exemple, les souris sans anticorps s cr toires ont un nombre accru de bact ries commensales qui ont p n |
Immunologie de Janeway | tr dans la muqueuse intestinale et se sont diss min es au-del de ses tissus lympho des drainants. La composition du microbiote de ces souris est galement modifi e, avec un nombre accru de bact ries, mais une diminution de la diversit des esp ces. Une dysbiose similaire a t d crite chez des souris d pourvues de lymphocytes T r gulateurs FoxP3+ ou d' osinophiles. tout en pr venant l'inflammation sans compromettre la capacit de r agir aux envahisseurs. Malgr leurs effets b n fiques, les bact ries commensales constituent une menace potentielle, comme le montre l'int grit de l' pith lium intestinal endommag e. Dans ces circonstances, des bact ries intestinales normalement inoffensives, telles que E. coli non pathog nes, peuvent traverser la muqueuse, envahir la circulation sanguine et provoquer une infection syst mique mortelle. Par cons quent, le syst me immunitaire de l'intestin doit d velopper une certaine forme de r ponse pour contr ler les microbes commensales (Fig. 12.21). tant donn que des r actions inappropri es peuvent entra ner une inflammation chronique et des dommages l'intestin, le syst me immunitaire doit trouver un quilibre entre la reconnaissance et la r ponse aux bact ries commensales et le co t des tissus endommag s par l'inflammation. Les bact ries commensales provoquent des r ponses sp cifiques l'antig ne qui maintiennent l' quilibre local entre l'h te et le microbiote et sont en grande partie confin es l'intestin lui-m me. Contrairement aux antig nes alimentaires solubles, les bact ries commensales n'induisent pas d' tat d'inr ponse immunitaire syst mique, et lorsque ces organismes p n trent dans la circulation sanguine, ils peuvent stimuler une r ponse immunitaire syst mique primaire normale. La reconnaissance du microbiote par le syst me immunitaire adaptatif d pend de l'absorption et du transport intracellulaire des organismes par les cellules dendritiques locales qui restent dans les plaques de Peyer ou ne migrent pas plus loin que le ganglion lymphatique m sent rique (voir Fig. 12.21), ce qui emp che une plus grande diss mination du microbiote. Parce que les microbes commentaux sont non invasifs, les cellules dendritiques ne sont pas compl tement activ es et induisent une r ponse finement quilibr e, comprenant des anticorps IgA s cr toires qui p n trent dans les s cr tions intestinales et sont dirig s vers les bact ries commensales. Jusqu' 75 % des organismes commensales vivant dans la lumi re semblent tre recouverts d'IgA (voir Fig. 12.21), ce qui limite leur adh rence et leur p n tration dans l' pith lium. De plus, l'enrobage du microbiote avec du SIgA peut modifier l'expression de ses g nes. Un grand nombre de mod les TH1 et Fig. 12.20 Infection par Clostridium difficile. Le traitement aux antibiotiques provoque la mort massive des bact ries commensales qui colonisent normalement le c lon. Cela permet aux bact ries pathog nes de prolif rer et d'occuper une niche cologique qui est normalement occup e par des bact ries commensales inoffensives. Clostridium difficile est un exemple d'agent pathog ne produisant des toxines qui peuvent provoquer une diarrh e sanglante s v re chez les patients trait s par antibiotiques. Fig. 12.21 Plusieurs processus locaux assurent une hom ostasie pacifique entre l'h te et le microbiote. Les bact ries commensales de la lumi re acc dent au syst me immunitaire via les cellules M. Les antig nes sont absorb s par les cellules dendritiques dans les plaques de Peyer et les follicules isol s dans des conditions non inflammatoires (panneau de gauche). La pr sentation de ces antig nes g n re des lymphocytes B commut s en IgA qui se localisent dans la lamina propria en tant que plasmocytes producteurs d'IgA (panneau de droite). L'IgA se lie ensuite aux bact ries commensales, modifiant leur expression g n tique, limitant leur acc s l' pith lium et bloquant leur liaison la surface. L'interf rence avec la p n tration de l' pith lium est facilit e par la pr sence d' paisses couches de mucus, qui contiennent galement des glycoprot ines de mucine qui ont des propri t s antibact riennes. De plus, la stimulation des r cepteurs de reconnaissance de formes sur les cellules de Paneth induit la production de peptides antimicrobiens tels que RegIII et les d fensines (voir Section 2-4), qui sont galement stimul s par l'IL-22 d riv e des lymphocytes T TH17 CD4 et ILC3. L'IL-22 resserre galement la barri re pith liale. Les macrophages phagocytaires situ s imm diatement sous l' pith lium peuvent ing rer et tuer les bact ries qui p n trent la surface. Les cellules TH17 pr sentes dans l'intestin sain sont galement dirig es vers le microbiote. Bien que ces cellules produisent des m diateurs qui peuvent aider l' limination bact rienne par les macrophages et les cellules pith liales, elles pr sentent le risque de produire de l'inflammation et des dommages collat raux. Cela ne se produit pas, en raison de l'IL-10 produite par les lymphocytes T |
Immunologie de Janeway | et les lymphocytes T r gulateurs FoxP3+ pr sents dans la muqueuse. Les lymphocytes T r gulateurs TH17 et FoxP3+ dans l'intestin peuvent p n trer dans les centres germinaux des plaques de Peyer et acqu rir les fonctions des lymphocytes T auxiliaires folliculaires, conduisant une commutation s lective des IgA. L'endotoxine pr sente sur les bact ries commensales semble galement inhabituellement sensible la neutralisation par les enzymes intestinales telles que la phosphatase alcaline, ce qui affaiblit l'activation immunitaire. Si les bact ries commensales traversent l' pith lium en petit nombre, leur manque de facteurs de virulence signifie qu'elles ne peuvent pas r sister l'absorption et la destruction par les cellules phagocytaires, et elles sont rapidement d truites. Contrairement ce qui se passe dans d'autres tissus, l'ingestion de bact ries commensales dans l'intestin n'entra ne pas d'inflammation. Si les macrophages ne peuvent pas r pondre aux effets inhibiteurs de l'IL-10, l'inflammation intestinale se d veloppe spontan ment. Les osinophiles pr sents dans l'intestin sain aident la commutation des IgA sp cifiques de l'antig ne en produisant de l'APRIL, de l'IL-6 et du TGF- lorsqu'ils sont expos s des microbes commensales (voir la section 12-11). Ainsi, les organismes commensales s'associent la surface de la muqueuse sans envahir ni provoquer d'inflammation. Cette symbiose implique de nombreuses cellules effectrices immunitaires inn es et adaptatives qui sont g n ralement associ es l'inflammation chronique, mais qui, dans l'intestin, cr ent un tat parfois appel inflammation physiologique. 12-21 Le microbiote intestinal joue un r le majeur dans la formation de la fonction immunitaire intestinale et syst mique. Les bact ries commensales et leurs produits jouent un r le essentiel dans le d veloppement normal du syst me immunitaire. Cet effet est illustr chez les souris sans germes, ou gnotobiotiques, chez lesquelles il n'y a pas de colonisation de l'intestin par des micro-organismes. Ces animaux pr sentent des r ductions marqu es de la taille de tous les organes lympho des, de faibles taux d'immunoglobulines s riques, moins de lymphocytes T matures et des r ponses immunitaires nettement r duites, en particulier les r ponses TH1 et TH17. Ces souris sont susceptibles de produire des r ponses de type TH2 telles que les anticorps IgE et sont plus sensibles Fig 12.22 Effets du microbiote sur la maladie et la fonction immunitaire syst mique. La pr sence et la composition du microbiote ont de nombreuses cons quences en aval sur le fonctionnement du syst me immunitaire et d'autres tissus corporels, dont certaines peuvent tre secondaires des v nements dans la muqueuse, tandis que d'autres peuvent refl ter la capacit des produits des microbes intestinaux entrer dans la circulation. Le microbiote est galement connu pour avoir de nombreux effets sur la susceptibilit un large ventail de maladies chez l'homme et les animaux de laboratoire. certaines maladies immunologiques comme le diab te de type 1. Dans l'intestin, les plaques de Peyer ne se d veloppent pas normalement et les follicules lympho des isol s sont absents. Les souris sans germes ont galement un nombre s v rement r duit de lymphocytes T et d'ILC dans la lamina propria et l' pith lium, des plasmocytes s cr tant des IgA presque absents et des m diateurs r duits de l'immunit locale, tels que les peptides antimicrobiens, l'acide r tino que, l'IL-7, l'IL-22, l'IL-25, l'IL-33 et le TSLP. En revanche, les cellules NKT invariantes (iNKT) sont plus abondantes dans l'intestin exempt de germes, ce qui contribue peut- tre au biais TH2 observ chez les animaux sans germes. Les effets du microbiote intestinal s' tendent bien au-del de l'intestin (Fig. 12.22). Par exemple, plusieurs maladies auto-immunes sont plus fr quentes chez les animaux exempts de germes. L' tat sans germes augmente consid rablement la gravit des sympt mes dans un mod le g n tique de diab te de type 1. La composition du microbiote influence la susceptibilit de nombreuses maladies immunologiques, des troubles m taboliques tels que l'ob sit , le cancer, les maladies cardiovasculaires et m me des troubles psychiatriques. La base de ces associations n'est pas claire et peu d'esp ces commensales individuelles ont t identifi es comme tant sensibles aux maladies. Cependant, certains individus atteints pr sentent des compositions inhabituelles des principales esp ces bact riennes qui composent normalement le microbiote, une forme de dysbiose, comme nous l'avons vu dans la section 12-19. Dans les mod les exp rimentaux, la susceptibilit la maladie peut tre conf r e par le transfert de bact ries intestinales entre des animaux affect s et non affect s, ce qui soutient l'id e que la modification du microbiote est un facteur causal, plut t que secondaire une maladie pr existante. Cette observation sous-tend l'utilisation des probiotiques, qui sont des m |
Immunologie de Janeway | langes particuliers de bact ries vivantes et de levures qui sont consid r s comme b n fiques. Leur utilisation peut manipuler le microbiote intestinal pour pr venir les maladies et promouvoir la sant , bien qu'il reste encore beaucoup comprendre sur leurs avantages potentiels. De nombreux m canismes diff rents sont probablement impliqu s dans les effets du microbiote (Fig. 12.23). La ligature des TLR et des NLR est sans aucun doute importante pour de nombreux effets locaux sur les cellules pith liales et les cellules my lo des. La flagelline pr sente sur de nombreuses esp ces bact riennes intestinales peut stimuler TLR-5 sur les cellules dendritiques exprimant CD11b de la muqueuse, induisant la production d'IL-6 et d'IL-23 et favorisant les r ponses TH17 et IgA. Il existe galement des exemples d'esp ces bact riennes individuelles qui ont des effets sp cifiques sur la fonction immunitaire. La colonisation des souris par des bact ries filamenteuses segment es (SFB) augmente la production d'IgA, l'accumulation d'IELs et le nombre de lymphocytes T effecteurs intestinaux TH17 (voir Fig. 12.23). La conversion du tryptophane alimentaire par les lactobacilles en m tabolites de la kynur nine peut activer l'AhR (voir Section 12-14) et augmenter la production d'IL-22 par l'ILC3. Le polysaccharide A (PSA) de Bacteroides fragilis entra ne la diff renciation des cellules Treg de mani re d pendante du TLR-2. De plus, plusieurs esp ces de Clostridium stimulent la g n ration pr f rentielle de lymphocytes T r gulateurs FoxP3+ dans le c lon, peut- tre en favorisant un environnement riche en TGF- et en produisant des AGCC. Le m canisme par lequel les AGCC modifient directement la fonction des cellules immunitaires n'est actuellement pas clair. Jusqu' pr sent, peu d'organismes sp cifiques ont t identifi s pour expliquer les effets de la dysbiose sur la maladie humaine, bien que certaines esp ces d'E coli, collectivement appel es Escherichia coli ent roadh rentes, se soient av r es pr valentes chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Des tudes r centes ont galement montr une abondance accrue de Prevotella copri chez un certain nombre de patients atteints de polyarthrite rhumato de nouvellement diagnostiqu e, mais beaucoup plus de travail doit tre fait pour confirmer ces associations et pour d terminer s'il existe des effets similaires dans d'autres maladies. Fig 12.23 Le microbiote ajuste les r ponses immunitaires locales et syst miques. Le microbiote a des effets locaux et distants sur la fonction immunitaire, bien que seuls quelques organismes et m canismes individuels aient t identifi s. Les bact ries filamenteuses segment es (SFB) induisent puissamment les cellules TH17 sp cifiques de SFB, peut- tre en incitant les cellules pith liales produire la prot ine amylo de A s rique (SAA) qui peut agir sur les cellules dendritiques. La flagelline bact rienne favorise les r ponses TH17 et IgA en stimulant TLR-5 sur les cellules dendritiques muqueuses exprimant CD11b. Le microbiote est galement n cessaire la pr sence de follicules lympho des et d'ILC isol s, en particulier de cellules ILC3, mais inhibe l'accumulation de cellules NKT invariantes (iNKT). En plus de fournir de l' nergie aux ent rocytes du c lon, le butyrate et d'autres AGCC peuvent galement agir pour stimuler la g n ration de Tregs FoxP3+, bien que le m canisme mol culaire ne soit pas encore clair. Les clostridies induisent galement la production de TGF- par les cellules pith liales. L'antig ne polysaccharidique (PSA) de Bacteroides fragilis stimule la g n ration pr f rentielle de lymphocytes T r gulateurs, ventuellement en se liant TLR-2 sur les lymphocytes T CD4+. Les membres non identifi s du microbiote sont n cessaires pour maintenir la production de TSLP, IL-25, IL-33 et RA. 12-22 Les r ponses immunitaires compl tes aux bact ries commensales provoquent des maladies intestinales. Des exp riences l gantes men es dans les ann es 1990 ont conduit l'id e maintenant g n ralement accept e que les lymphocytes T potentiellement agressifs qui peuvent r pondre aux bact ries commensales sont pr sents chez les animaux normaux, mais sont g n ralement contr l s par une r gulation active (Fig. 12.24). Si ces m canismes de r gulation chouent, des r ponses immunitaires illimit es aux bact ries commensales peuvent entra ner des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn. De nombreux g nes associ s la susceptibilit la maladie de Crohn chez l'homme codent pour des prot ines qui r gulent l'immunit inn e. Lorsque ces processus de r gulation chouent, des r ponses immunitaires syst miques sont g n r es contre les antig nes des bact ries commensales, telles que la flagelline. Des r ponses des lymphocytes T sont galement g n r es dans la muqueuse, entra nant de graves l sions intestinales. L'IL-23 joue un r le important dans ce processus, car elle favorise la diff renciation des cellules effectrices TH17. L'IL-23 e |
Immunologie de Janeway | t l'IL-12 de concert peuvent galement induire des r ponses inflammatoires TH1 dans l'intestin, certains lymphocytes T effecteurs CD4 produisant la fois de l'IFN- et de l'IL-17 dans ces circonstances. Ces r sultats exp rimentaux sont coh rents avec les preuves cliniques d'un lien entre les polymorphismes du r cepteur IL-23 et la maladie de Crohn chez l'homme. Dans tous les mod les exp rimentaux, les l sions intestinales d pendent de la pr sence de bact ries commensales, peuvent tre vit es par un traitement antibiotique et ne se produisent pas chez les animaux exempts de germes. Les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulc reuse pr sentent une dysbiose et h bergent des populations inhabituelles de microbiote intestinal. Cependant, l'exception d'Escherichia coli ent roadherent mentionn ci-dessus, il n'a pas encore t prouv qu'aucune esp ce individuelle de bact rie commensale soit responsable des dommages. Il existe galement des preuves exp rimentales que les r ponses locales certains virus ou parasites pathog nes tels que Toxoplasma gondii peuvent d clencher l'activation par un spectateur de lymphocytes T effecteurs sp cifiques aux organismes commensales et produire une inflammation persistante. R sum . Le syst me immunitaire de la muqueuse doit faire la distinction entre les agents pathog nes potentiels et les antig nes inoffensifs, g n rant de fortes r ponses effectrices aux agents pathog nes mais restant insensibles aux aliments et aux commensaux. Les prot ines alimentaires induisent une forme active de tol rance immunologique dans les syst mes immunitaires syst mique et muqueux ; cette tol rance peut tre m di e par des lymphocytes T r gulateurs produisant de l'IL-10 et/ou du TGF- . Les bact ries commensales sont galement reconnues par le syst me immunitaire, mais cela se limite la muqueuse et ses tissus lympho des drainants, car les antig nes commensales sont pr sent s aux lymphocytes T par des cellules dendritiques semi-matures qui migrent de la paroi intestinale vers les ganglions lymphatiques m sent riques drainants. Il en r sulte une tol rance active de la muqueuse et la production d'anticorps IgA locaux qui limitent la colonisation par les micro-organismes, mais une ignorance de ces antig nes par le syst me immunitaire syst mique. Parce que les bact ries commensales ont de nombreux effets b n fiques pour l'h te, ces processus immunor gulateurs sont importants pour permettre aux bact ries de coexister avec le syst me immunitaire. Lorsque les processus de r gulation normaux s'effondrent, les cellules dendritiques locales deviennent compl tement activ es et induisent la diff renciation des cellules T na ves en cellules T effectrices dans le ganglion lymphatique m sent rique. Ceci est important pour l'immunit protectrice contre les agents pathog nes, mais lorsqu'il se produit dans de mauvaises circonstances, il peut entra ner des maladies inflammatoires telles que la maladie de Crohn ou la maladie c liaque. En raison de ces besoins concurrents, mais interactifs, de la r ponse immunitaire, l'intestin a normalement l'apparence d'une inflammation physiologique, ce qui aide maintenir le fonctionnement normal de l'intestin et du syst me immunitaire. Ce processus est principalement motiv par la n cessit de contr ler le microbiote intestinal sans l' liminer compl tement ou provoquer une inflammation dommageable, et entra ne la production coordonn e d'IgA, l'activation des lymphocytes T r gulateurs et effecteurs, et plusieurs r ponses immunitaires inn es. Des anomalies dans la r ponse de l'h te peuvent modifier la composition et le comportement du microbiote, tandis que les changements dans le microbiote peuvent galement influencer le d veloppement et l'issue de nombreuses maladies en dehors de l'intestin. R sum du chapitre 12. Le syst me immunitaire muqueux est un appareil vaste et complexe qui joue un r le crucial dans la sant , non seulement en prot geant les organes physiologiquement vitaux, mais aussi en aidant r guler le tonus de l'ensemble du syst me immunitaire et pr venir les maladies. Les organes lympho des p riph riques sur lesquels se concentrent la plupart des immunologistes peuvent tre une sp cialisation r cente d'un mod le original qui a volu dans les tissus muqueux. Les surfaces muqueuses du corps sont tr s vuln rables aux infections Fig. 12.24 Les lymphocytes T ayant le potentiel de produire de l'inflammation en r ponse aux bact ries commensales sont pr sents chez les animaux normaux, mais sont contr l s par des lymphocytes T r gulateurs. Le transfert de lymphocytes T CD4+ non s par s d'une souris normale une souris immunod ficiente, telle qu'une souris d pourvue du g ne rag (rag / ), entra nera une reconstitution du compartiment des lymphocytes T CD4+. Cependant, si des lymphocytes T CD4+ na fs (CD4+CD45RBhi) sont purifi s et transf r s, les souris h tes d veloppent une inflammation s v re du c lon. Cela peut tre vit en co |
Immunologie de Janeway | transf rant les lymphocytes T CD4+CD25+ FoxP3+ qui ont t limin s lors de la purification de la population na ve de lymphocytes T CD4+. Les effets de ces lymphocytes T r gulateurs sont bloqu s par la neutralisation du TGF- in vivo et d pendent galement de l'IL-10. L'inflammation intestinale caus e par les lymphocytes T CD4+ na fs n cessite la pr sence du microbiote, car elle est pr venue chez les souris exemptes de germes, ou par un traitement antibiotique. Ces exp riences d montrent que certains lymphocytes T CD4+ chez des animaux normaux sont capables de provoquer des r ponses inflammatoires contre le microbiote intestinal, mais que celles-ci sont normalement contr l es par les lymphocytes T r gulateurs. Micrographies de Powrie, F., et al. : J. Exp Med. 1996, 183:2669-2674. et poss dent un ensemble complexe de m canismes inn s et adaptatifs de l'immunit . Le syst me immunitaire adaptatif des tissus lympho des associ s aux muqueuses diff re de celui du reste du syst me lympho de p riph rique plusieurs gards : la juxtaposition imm diate de l' pith lium de la muqueuse et du tissu lympho de ; tissu lympho de diffus ainsi que des organes lympho des plus organis s ; des m canismes sp cialis s d'absorption de l'antig ne et des cellules dendritiques et des macrophages distinctifs ; la pr dominance des lymphocytes activ s/m moires et des cellules lympho des inn es (ILC) distinctives m me en l'absence d'infection ; la production d'IgA s cr toires dim riques comme anticorps pr dominant ; et la r gulation n gative des r ponses immunitaires des antig nes inoffensifs tels que les antig nes alimentaires et les micro-organismes commensal. Aucune r ponse immunitaire syst mique ne peut normalement tre d tect e ces antig nes. En revanche, les micro-organismes pathog nes induisent de fortes r ponses protectrices. Le facteur cl dans la d cision entre la tol rance et le d veloppement de puissantes r ponses immunitaires adaptatives est le contexte dans lequel l'antig ne est pr sent aux lymphocytes T du syst me immunitaire muqueux. Lorsqu'il n'y a pas d'inflammation, la pr sentation de l'antig ne aux lymphocytes T par les cellules dendritiques induit la diff renciation des lymphocytes T r gulateurs. En revanche, les micro-organismes pathog nes traversant la muqueuse induisent une r ponse inflammatoire dans les tissus, ce qui stimule la maturation des cellules pr sentatrices d'antig nes et leur expression de mol cules co-stimulatrices, favorisant ainsi une r ponse protectrice des lymphocytes T. Ce processus de prise de d cision est principalement contr l par la fa on dont les cellules dendritiques sp cialis es r agissent leur environnement avant de migrer pour pr senter l'antig ne aux cellules T na ves. La boucle mutualiste form e entre la r ponse immunitaire de l'h te et le microbiote local joue un r le central dans le maintien de la sant et dans le d veloppement de la maladie. Questionne. 12.1 Choix multiple : Lequel des nonc s suivants est incorrect ? Les cellules microplis ont une surface luminale pli e et poss dent une paisse couche de mucus qui permet l'entr e des microbes dans les plaques de Peyer. Les cellules microrepli es reconnaissent plusieurs prot ines bact riennes par GP2 et lib rent le mat riel dans l'espace extracellulaire par un processus appel transcytose. C. Les tissus lympho des associ s l'intestin attirent les cellules dendritiques par le biais de chimiokines telles que CCL20 et CCL9. D. Les agents pathog nes tels que Yersinia pestis et Shigella ciblent les cellules microplis pour acc der l'espace sous- pith lial. 12.2 Vrai ou faux : Les lymphocytes intra- pith liales sont principalement constitu s de lymphocytes T CD4, contrairement la lamina propria, o les lymphocytes T CD8 pr dominent. 12.3 Appariement : Associez chaque chimiokine ou r cepteur de chimiokine sa fonction de guidage tissulaire. A. CXCL13 i. Recrutement de lymphocytes dans le c lon, la glande mammaire allaitante et les glandes salivaires 12.4 Choix multiple : Laquelle des affirmations suivantes est correcte ? Les cellules dendritiques CD11b+ stimulent les ILC3 et sont la principale source d'IL-12 dans les patchs de Peyer. Les cellules dendritiques CD11b ont besoin de BATF3 pour leur d veloppement. C. La production d'acide r tino que par les lymphocytes T na fs est n cessaire aux cellules dendritiques pour la g n ration de cellules Treg. D. CCL20 emp che l'entr e des cellules dendritiques dans la couche pith liale des plaques de Peyer. 12.5 R ponse courte : Les complexes IgA :antig ne peuvent tre r export s vers la lumi re intestinale afin d'am liorer l'excr tion des agents pathog nes de l'organisme. En revanche, la formation de complexes IgA :antig ne peut galement am liorer l'absorption de l'antig ne luminal. Comment l'absorption de l'antig ne peut-elle tre b n fique pour l'organisme ? 12.6 R ponse courte : De grandes quantit s d'IgA sont produites par les lymphocytes B intestinaux et les |
Immunologie de Janeway | plasmocytes et s cr t es dans la lumi re comme moyen de contr ler le microbiote et d'emp cher l'invasion d'agents pathog nes, mais la plupart des personnes atteintes d'une carence en IgA ne sont pas trop sensibles aux infections. Expliquez pourquoi c'est le cas. 12.7 Choix multiple : Lequel des nonc s suivants d crit le mieux les lymphocytes intra- pith liales (LEI) ? A. Int grine Express CCR9 et 4 7 B. Int grine Express CCR9 et E 7 (CD103) C. Avoir un rapport de lymphocytes T CD4 CD8 de 3:1 D. Contenir des lymphocytes T CD4+ qui produisent de l'IFN- , de l'IL-17 et de l'IL-22 E. tre constitu 90 % de lymphocytes T, dont 80 % expriment CD8 sous la forme d'un homodim re : ou d'un h t rodim re : F. A et C G. B et E H. A, C et D 12.8 Choix multiple : Lequel des types de cellules suivants d pend de l'expression des r cepteurs des hydrocarbures aryliques pour son bon d veloppement ? A. Lymphocytes intra- pith liales de type b B. ILC1 C. Lymphocytes B D. Macrophage E. ILC2 F. Correspondance des neutrophiles 12.9 : Associer la maladie humaine la C. Traitement antibiotique qui limine iii. Inflammatoire la majeure partie de la flore commensale permettant la maladie intestinale d'une esp ce particuli re de prolif rer et (la maladie de Crohn produit des toxines qui entra nent une maladie grave et une diarrh e et des l sions de la muqueuse, une colite ulc reuse) D. R ponses immunitaires hyperactives iv. Bact rie commensale de d rivation due des d fauts dans les g nes de l'immunit inn e 12.10 Vrai ou faux : Les lymphocytes T CD4+ de la lamina propria s cr tent de grandes quantit s de cytokines telles que l'IFN- , l'IL-17 et l'IL-22 uniquement en r ponse aux agents pathog nes et aux agressions inflammatoires. 12.11 Vrai ou faux : La plupart des Tregs de l'intestin gr le n'expriment pas FoxP3. R f rences g n rales. Hooper, L.V., Littman, D.R., et Macpherson, A.J. : Interactions entre le microbiote et le syst me immunitaire. Science 2012, 336:1268-1273. MacDonald, T.T., Monteleone, I., Fantini, M.C., et Monteleone, G. : R gulation de l'hom ostasie et de l'inflammation dans l'intestin. Gastroent rologie 2011, 140 : 1768 1775. Mowat, A.M. : Base anatomique de la tol rance et de l'immunit aux antig nes intestinaux. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3:331 341. Soci t d'immunologie des muqueuses : Principes d'immunologie des muqueuses, 1 re d. New York, Garland Science, 2013. R f rences de sections. 12-1 Le syst me immunitaire des muqueuses prot ge les surfaces internes du corps. Brandtzaeg, P. : Fonction du tissu lympho de associ la muqueuse dans la formation d'anticorps. Immunol. Investir. 2010, 39:303 355. Cerutti, A., Chen, K., et Chorny, A. : R ponses des immunoglobulines l'interface muqueuse. Annu. Rev. Immunol. 2011, 29:273 293. Corthesy, B. : R le des IgA s cr toires dans l'infection et le maintien de l'hom ostasie. Auto-immun. Rev. 2013, 12:661-665. Fagarasan, S., Kawamoto, S., Kanagawa, O., et Suzuki, K. : R gulation immunitaire adaptative dans l'intestin : synth se d'IgA d pendante des lymphocytes T et ind pendante des lymphocytes T. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28:243 273. Matsunaga, T., et Rahman, A. : la recherche de l'origine du thymus : le thymus et GALT peuvent tre li s au cours de l' volution. Scand. J. Immunol. 2001, 53:1 6. Naz, R.K. : Immunit de l'appareil g nital f minin : d fis immunologiques distincts pour le d veloppement de vaccins. J .Reprod. Immunol. 2012, 93:1 8. Randall, T.D. : Structure et fonction du tissu lympho de associ aux bronches (BALT). Adv. Immunol. 2010, 107:187 241. Sato, S., et Kiyono, H. Le syst me immunitaire muqueux des voies respiratoires. Curr. Opin. Virol. 2012, 2:225 232. 12-2 Les cellules du syst me immunitaire muqueux sont situ es la fois dans des compartiments anatomiquement d finis et dispers es dans les tissus de la muqueuse. Baptista, A.P., Olivier, B.J., Goverse, G., Greuter, M., Knippenberg, M., Kusser, K., Domingues, R.G., Veiga-Fernandes, H., Luster, A.D., Lugering, A., et al. : Le d veloppement de la tache colique et du SILT colique sont des v nements ind pendants et r gul s diff rentiellement. Mucosal Immunol 2013, 6:511-521. Brandtzaeg, P., Kiyono, H., Pabst, R., et Russell, M.W. : Terminologie : nomenclature du tissu lympho de associ la muqueuse. Immunologie de la muqueuse. 2008, 1:31 37. Eberl, G., et Sawa, S. : Ouverture de la crypte : faits actuels et hypoth ses sur la fonction des cryptopatchs. Tendances Immunol. 2010, 31:50 55. Lee, J.S., Cella, M., McDonald, K.G., Garlanda, C., Kennedy, G.D., Nukaya, M., Mantovani, A., Kopan, R., Bradfield, C.A., Newberry, R.D., et al : AHR stimule le d veloppement des cellules ILC22 intestinales et des tissus lympho des postnatals via des voies d pendantes et ind pendantes de Notch. Nat. Immunol. 2012, 13:144 151. Macpherson, A.J., McCoy, K.D., Johansen, F.E., et Brandtzaeg, P. : La g ographie immunitaire de l'induction et de la fonction des IgA. Muqueux. |
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Immunologie de Janeway | mmunitaires inn es, induisent alors une r ponse immunitaire adaptative qui finit par liminer l'infection et tablit un tat d'immunit protectrice. Cependant, ce n'est pas toujours le cas. Dans ce chapitre, nous examinons les circonstances dans lesquelles il y a des d faillances de la d fense de l'h te contre les agents infectieux, que ce soit en raison de d fauts immunitaires chez un h te anormal, comme c'est le cas dans l'immunod ficience, ou de l' vasion ou de la subversion des d fenses immunitaires chez les h tes normaux par des agents pathog nes. Enfin, nous consid rerons le cas particulier dans lequel les d fenses immunitaires d'un h te normal sont alt r es par un agent infectieux qui conduit une susceptibilit plus g n ralis e l'infection, comme c'est le cas dans le syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA) caus par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH). Dans la premi re partie du chapitre, nous examinons les maladies d'immunod ficience primaires, ou h r ditaires, dans lesquelles la d fense de l'h te choue en raison d'un d faut h r ditaire dans un g ne qui entra ne l' limination ou l'alt ration de la fonction d'un ou plusieurs composants du syst me immunitaire, conduisant une susceptibilit accrue l'infection par des classes particuli res d'agents pathog nes. Des maladies immunod ficientes caus es par des d fauts dans le d veloppement des lymphocytes T ou B, la fonction des phagocytes et les composants du compl ment ont toutes t d couvertes. Dans la deuxi me partie du chapitre, nous examinons bri vement les m canismes par lesquels les agents pathog nes chappent ou subvertissent des composants sp cifiques de la r ponse immunitaire pour viter l' limination, ce qu'on appelle l' vasion immunitaire. Dans la derni re partie du chapitre, nous examinons comment l'infection persistante par le VIH conduit au sida, un exemple d'immunod ficience secondaire ou acquise. L' tude des circonstances et des m canismes par lesquels le syst me immunitaire peut chouer a d j grandement contribu notre compr hension des m canismes de d fense de l'h te et, plus long terme, pourrait aider fournir de nouvelles m thodes de contr le ou de pr vention des maladies infectieuses, y compris le sida. maladies d'immunod ficience. vasion et subversion des d fenses immunitaires. syndrome d'immunod ficience acquise. Maladies d'immunod ficience. Les immunod ficiences se produisent lorsqu'un ou plusieurs composants du syst me immunitaire sont d fectueux ; Les immunod ficiences sont class es comme primaires (h r ditaires ou cong nitales) ou secondaires (acquises). Les immunod ficiences primaires sont caus es par des mutations h r ditaires dans l'un des nombreux g nes qui sont impliqu s dans les r ponses immunitaires ou qui les contr lent. Plus de 150 immunod ficiences primaires ont maintenant t d crites qui affectent le d veloppement des cellules immunitaires, leur fonction ou les deux. Les caract ristiques cliniques de ces troubles sont donc tr s variables, bien qu'une caract ristique commune soit des infections r currentes et souvent accablantes chez les tr s jeunes enfants. En revanche, les immunod ficiences secondaires sont acquises la suite d'autres maladies, ou sont secondaires des facteurs environnementaux tels que la famine, ou sont une cons quence ind sirable d'une intervention m dicale. Certaines formes d'immunod ficience affectent principalement les voies immunitaires. Les d fauts de ce type peuvent entra ner une allergie, une prolif ration anormale des lymphocytes, une auto-immunit et certains types de cancer, et seront abord s dans d'autres chapitres. Ici, nous nous concentrerons principalement sur les immunod ficiences qui pr disposent l'infection. Les immunod ficiences primaires peuvent tre class es en fonction des composants du syst me immunitaire impliqu s. Cependant, en raison de l'int gration de nombreux aspects de la d fense immunitaire, les d fauts d'un composant du syst me immunitaire peuvent avoir un impact sur le fonctionnement des autres. Par cons quent, les d fauts primaires de l'immunit inn e peuvent entra ner des d fauts de l'immunit adaptative, et vice versa. N anmoins, il est instructif d'examiner les d fauts immunitaires dans le contexte des principaux types d'immunit touch s, car ceux-ci peuvent conduire des mod les distincts d'infection et de maladie clinique. En examinant quelles maladies infectieuses accompagnent une immunod ficience particuli re, nous obtenons des informations sur les composants du syst me immunitaire qui sont importants dans la r ponse des agents particuliers. Les immunod ficiences h r ditaires r v lent galement comment les interactions entre les diff rents types de cellules immunitaires contribuent la r ponse immunitaire et au d veloppement des lymphocytes T et B. Enfin, ces maladies h r ditaires peuvent nous conduire au g ne d fectueux, r v lant souvent de nouvelles informations sur la base mol culaire des processus immunitaires |
Immunologie de Janeway | et fournissant les informations n cessaires au diagnostic, au conseil g n tique et, ventuellement, la possibilit d'une th rapie g nique pour la gu rison. 13-1 Des ant c dents d'infections r p t es sugg rent un diagnostic d'immunod ficience. Les patients immunod ficients sont g n ralement d tect s cliniquement par des ant c dents d'infection r currente, souvent par des agents pathog nes identiques ou similaires. Le type d'infection est un indicateur de la partie du syst me immunitaire qui est d ficiente. L'infection r currente par des bact ries pyog nes ou pusformantes sugg re un d faut de la fonction des anticorps, du compl ment ou des phagocytes, refl tant le r le de ces parties du syst me immunitaire dans la d fense contre de telles infections. Alternativement, des ant c dents d'infection cutan e fongique persistante, telle qu'une candidose cutan e, ou des infections virales r currentes sugg rent un d faut de d fense de l'h te m di par les lymphocytes T. 13-2 Les maladies d'immunod ficience primaire sont caus es par des anomalies g n tiques h r ditaires. Avant l'av nement des antibiotiques, la plupart des personnes atteintes de d fauts immunitaires h r ditaires mouraient dans la petite enfance ou la petite enfance en raison de leur sensibilit des classes particuli res d'agents pathog nes. De tels cas n'ont pas t facilement identifi s, car de nombreux nourrissons normaux sont galement morts d'une infection. La plupart des d fauts g n tiques qui causent des immunod ficiences h r ditaires sont r cessifs, et beaucoup sont caus s par des mutations dans les g nes du chromosome X. Comme les hommes n'ont qu'un seul chromosome X, tous les hommes qui h ritent d'un chromosome X portant un g ne d fectueux seront affect s par la maladie. En revanche, les femmes porteuses d'un chromosome X d fectueux sont g n ralement en bonne sant . Les techniques d'inactivation de g nes chez la souris (voir l'annexe I, section A35) ont cr de nombreux tats immunod ficients qui enrichissent rapidement nos connaissances sur la contribution des prot ines individuelles la fonction immunitaire normale. N anmoins, les maladies d'immunod ficience. Les maladies d'immunod ficience humaine restent la meilleure source d'informations sur les voies normales de d fense contre les maladies infectieuses. Par exemple, les d ficiences en anticorps, en compl ment ou en fonction phagocytaire augmentent chacune le risque d'infection par certains types de bact ries. Cela refl te le fait que la voie normale de d fense de l'h te contre de telles bact ries est la liaison de l'anticorps suivie de la fixation du compl ment, ce qui permet aux bact ries opsonis es d' tre absorb es par les cellules phagocytaires et tu es. La rupture de l'un des maillons de cette cha ne d' v nements provoque un tat immunod ficient similaire. Les immunod ficiences nous apprennent galement la redondance des m canismes de d fense contre les maladies infectieuses. Par chance, la premi re personne tre signal e avec une carence h r ditaire en compl ment (d ficit en C2) tait un immunologiste en bonne sant . Cela nous apprend qu'il existe de multiples m canismes immunitaires protecteurs contre l'infection, de sorte qu'un d faut dans un composant de l'immunit peut tre compens par d'autres composants. Ainsi, bien qu'il existe de nombreuses preuves que la carence en compl ment augmente la susceptibilit l'infection pyog nique, tous les humains atteints d'une carence en compl ment ne souffrent pas d'infections r currentes. Des exemples de maladies dues l'immunod ficience sont num r s la Fig. 13.1. Aucun n'est tr s fr quent (un d ficit s lectif en IgA tant le plus fr quemment rapport ), et certains sont extr mement rares. Ces maladies sont d crites dans les sections suivantes, et nous avons regroup les maladies en fonction de l'endroit o se trouve le d faut causal sp cifique dans le syst me immunitaire adaptatif ou inn . 13-3 Des d fauts dans le d veloppement des lymphocytes T peuvent entra ner de graves immunod ficiences combin es. Les voies de d veloppement menant aux lymphocytes T et B na fs circulants sont r sum es la figure 13.2. Les patients pr sentant des d fauts de d veloppement des lymphocytes T sont tr s sensibles un large ventail d'agents infectieux. Cela d montre le r le central de la diff renciation et de la maturation des lymphocytes T dans les r ponses immunitaires adaptatives pratiquement tous les antig nes. tant donn que ces patients ne pr sentent ni r ponses anticorps d pendantes des cellules ni r ponses immunitaires m diation cellulaire, et ne peuvent donc pas d velopper de m moire immunologique, on dit qu'ils souffrent d'immunod ficience combin e s v re (DICS). Le DICS Xlinked (XSCID) est la forme la plus fr quente de DICS et est caus par des mutations du g ne IL2RG sur le chromosome X humain, qui code pour la cha ne gamma commune ( c) du r cepteur de l'interleukine2 (IL2R). c est n cessaire dans tous les r cepteurs |
Immunologie de Janeway | de la famille des cytokines IL2 (IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 et IL21). Les patients atteints de XSCID pr sentent donc des d fauts de signalisation de toutes les cytokines de la famille IL2 et, en raison des d fauts de l'IL7 et de l'IL15, leurs lymphocytes T et leurs cellules NK ne se d veloppent pas normalement (voir Fig. 13.2). Le nombre de cellules B, en revanche, est normal, mais en raison de l'absence d'aide des cellules T, leur fonction ne l'est pas. Les patients atteints de XSCID sont en grande majorit des hommes ; chez les femelles porteuses de la mutation, les prog niteurs des cellules T et NK chez lesquels Xinactivation a pr serv l'all le IL2RG de type sauvage progressent au cours du d veloppement pour tablir un r pertoire immunitaire mature normal. XSCID est connu sous le nom de maladie du gar on bulle d'apr s un gar on atteint de XSCID qui a v cu dans une bulle protectrice pendant plus d'une d cennie avant de mourir des complications d'une greffe de moelle osseuse. Un type de DICS indiscernable sur le plan clinique et immunologique est associ une mutation inactivatrice de la kinase Jak3 (voir la section 81), qui s'associe physiquement c et transduit la signalisation par l'interm diaire des r cepteurs de cytokines cchain. Cette mutation autosomique r cessive alt re galement le d veloppement des cellules T et NK, mais le d veloppement des cellules B n'est pas affect . D'autres immunod ficiences chez la souris ont mis en vidence plus pr cis ment le r le des cytokines individuelles et de leurs r cepteurs dans le d veloppement des cellules T et NKcell. Par exemple, des souris pr sentant des mutations cibl es dans le g ne c (IL2RB) ont d fini un r le cl pour l'IL15 en tant que facteur de croissance pour le d veloppement des cellules NK, ainsi que Fig. 13.1 Syndromes d'immunod ficience humaine. L'anomalie g n tique sp cifique, la cons quence pour le syst me immunitaire et les susceptibilit s la maladie qui en r sultent sont r pertori es pour certains syndromes d'immunod ficience humaine courants et certains rares. L'immunod ficience combin e s v re (SCiD) peut tre due de nombreux d fauts diff rents, comme r sum la Fig. 13.2 et d crit dans le texte. aiD, cytidine d saminase induite par activation ; atM, ataxie t langiectasiprot ine mut e ; eBV, virus d'Epstein-Barr ; iKK, inhibiteur de la B kinase ; Stat3, transducteur de signal et activateur de la transcription 3 ; taP, transporteurs associ s au traitement de l'antig ne ; unG, uracile-Dna glycosylase. un r le de la cytokine dans la maturation et le trafic des lymphocytes T. Les souris pr sentant des mutations cibl es dans l'IL15 elle-m me ou dans la cha ne de son r cepteur n'ont pas non plus de cellules NK et un d veloppement relativement normal des lymphocytes T, mais elles pr sentent un d faut plus sp cifique des lymphocytes T, principalement limit un maintien alt r des lymphocytes T CD8 m moire. Les humains pr sentant une d ficience de la cha ne du r cepteur IL7 n'ont pas de lymphocytes T mais des niveaux normaux de cellules NK, ce qui illustre que la signalisation IL7, bien qu'essentielle au d veloppement des cellules T, n'est pas essentielle au d veloppement des cellules NK (voir Fig. 13.2). Il est int ressant de noter que les souris atteintes d'une d ficience g n tique cibl e de l'IL7R partagent avec l'homme une d ficience en lymphocytes T, mais manquent galement de lymphocytes B, ce qui n'est pas le cas chez l'homme. Cela illustre le r le sp cifique de certaines cytokines l'esp ce et fournit une mise en garde contre l'extrapolation des r sultats de la souris l'homme. Chez l'homme et la souris dont les lymphocytes T pr sentent une production d fectueuse d'IL2 apr s stimulation du r cepteur, la plupart du d veloppement des lymphocytes T lui-m me est normal, bien qu'il y ait un d veloppement alt r des cellules Treg FoxP3+ qui pr dispose aux anomalies immunor gulatrices et l'auto-immunit (voir chapitre 15). Les effets plus limit s des d fauts de signalisation des cytokines individuelles contrastent avec les d fauts globaux dans le d veloppement des cellules T et NK chez les patients atteints de XSCID. TCRpre-TCR CD8 CD4 pro-T lymphocytes pro-B pr -B lymphocytes B immatures B cellules B1 B cellules tueuses naturelles B2 B cellules MZ B pro-NK CLPHSC pr -T lymphocytes T doublement positifs CD8 Lymphocytes T Thymus Moelle osseuse CD4 Lymphocytes T CD4 CD8 Lymphocytes T CD4 Pr -BCR BCR IgD CD3 , CD3 , CD3 TAP1, TAP2, tapasine CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP H, 5, Ig , Ig BLNK ZAP-70 AIRERAG-1, RAG-2 Artemis, DNA-PKc, DNA ligase IV CD45 BTK IL-7R ADA Periphery c, Jak3 c SCID SCID XSCID MHC Classe I D ficit CMH classe II D ficit en cellules B D ficit en cellules B D ficit en cellules B D ficit en cellules SID ANALOGUE L'IMMUNOD FICIENCE APECEDSCID Syndrome d'Omenn RS-SCID SCID SCID AGAMMAGLOBULIN MIE LI E L'X Fig. 13.2 D fauts dans le d veloppement des lymphocytes T et B qui provoquent une immunod ficie |
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