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Immunologie de Janeway | nce. les voies menant aux lymphocytes T na fs et aux lymphocytes B circulants sont illustr es ici. Les mutations dans les g nes qui codent pour les prot ines (indiqu es dans des cases rouges) sont connues pour causer des maladies d'immunod ficience humaine. BCR, r cepteur des lymphocytes B ; ClP, prog niteur lympho de commun ; CSH, cellule souche h matopo tique ; cellule B MZ, cellule B de la zone marginale ; pr -BCR, pr -r cepteur des cellules B ; pr -tCR, pr -r cepteur des lymphocytes t ; RS-SCiD, SCiD sensible aux rayonnements ; SCiD, immunod ficience combin e s v re ; tCR, r cepteur des lymphocytes t ; XSCiD, SCiD li l'X. L'immunod ficience peut galement tre caus e par des mutations dans les g nes de l' pith lium thymique qui alt rent le d veloppement thymique, et donc le d veloppement des lymphocytes T. Comme dans tous les d ficits graves en lymphocytes T, les patients atteints de XSCID ne produisent pas de r ponses anticorps efficaces la plupart des antig nes, bien que leurs lymphocytes B semblent normaux. La plupart, mais pas toutes, des lymphocytes B IgMpositifs na fs provenant de femmes porteuses de XSCID ont inactiv le chromosome X d fectueux plut t que le chromosome normal (voir Section 133), ce qui montre que le d veloppement des cellules B est affect par la cha ne c, mais n'en d pend pas enti rement. Les lymphocytes B m moire matures qui ont subi un changement de classe ont inactiv le chromosome X d fectueux presque sans exception. Cela pourrait refl ter le fait que la cha ne c fait galement partie du r cepteur de l'IL21, ce qui est important pour la maturation des lymphocytes B de classe commut e (voir Section 104). Le DICS 13-4 peut galement tre d des d fauts dans la voie de r cup ration des purines. Les variantes du DICS autosomique r cessif qui r sultent de d fauts dans les enzymes de la voie de sauvetage de la synth se des purines comprennent le d ficit en ad nosine d saminase (ADA) (voir Fig. 13.2) et le d ficit en nucl otide phosphorylase purique (PNP). L'ADA catalyse la conversion de l'ad nosine et de la d soxyad nosine en inosine et en d soxyinosine, respectivement, et sa carence entra ne l'accumulation de d soxyad nosine et de son pr curseur, la sad nosylhomocyst ine, qui sont toxiques pour les lymphocytes T et B en d veloppement. La PNP catalyse la conversion de l'inosine et de la guanosine en hypoxanthine et en guanine, respectivement. Le d ficit en PNP, qui est une forme plus rare de DICS, provoque galement l'accumulation de pr curseurs toxiques, mais affecte plus s v rement les lymphocytes T en d veloppement que les lymphocytes B. Dans les deux maladies, le d veloppement de la lymphop nie, ou diminution du nombre de lymphocytes, est progressif apr s la naissance, entra nant une lymphop nie profonde au cours des premi res ann es de la vie. Parce que les deux enzymes sont des prot ines d'entretien exprim es par de nombreux types de cellules, l'immunod ficience associ e chacun de ces d fauts h r ditaires fait partie d'un syndrome clinique plus large. 13-5 Des d fauts dans le r arrangement des g nes du r cepteur de l'antig ne peuvent entra ner le DICS. Un autre groupe de d fauts h r ditaires autosomiques conduisant au DICS est caus par des d faillances du r arrangement de l'ADN dans les lymphocytes en d veloppement. Les mutations dans le g ne RAG1 ou RAG2 qui entra nent des prot ines non fonctionnelles provoquent l'arr t du d veloppement des lymphocytes lors des transitions pro preTcell et Bcell en raison d'un chec de la recombinaison V(D)J (voir Fig. 13.2). Ainsi, il y a une absence totale de lymphocytes T et de lymphocytes B chez ces patients. tant donn que les effets des d ficits en RAG sont limit s aux lymphocytes qui subissent un r arrangement du g ne de l'antig ne, le d veloppement des cellules NK n'est pas alt r . Il y a d'autres enfants avec des mutations hypomorphes (qui entra nent une fonction r duite, mais pas absente) dans RAG1 ou RAG2 qui peuvent produire une petite quantit de prot ine RAG fonctionnelle, permettant une recombinaison limit e de V(D)J. Ce dernier groupe comprend des patients atteints d'une maladie distincte et grave appel e syndrome d'Omenn, qui, en plus d'une susceptibilit accrue de multiples infections opportunistes, pr sente des caract ristiques cliniques tr s similaires la maladie du greffon caract ris par des ruptions cutan es, une osinophilie, une diarrh e et une hypertrophie des ganglions lymphatiques (voir section 1536). Un nombre normal ou accru de lymphocytes T activ s est observ chez ces enfants. Une explication de ce ph notype est que de faibles niveaux d'activit RAG permettent une recombinaison limit e des g nes du r cepteur des cellules T. Cependant, aucun lymphocyte B n'est trouv , ce qui sugg re que les lymphocytes B ont des exigences plus strictes pour l'activit RAG. En raison du nombre limit de r cepteurs des lymphocytes T qui sont r arrang s avec succ s, le r pertoire des lymphocytes T est tr |
Immunologie de Janeway | s restreint chez les patients atteints du syndrome d'Omenn, et il y a activation et expansion clonale du nombre limit de sp cificit s pr sentes. Les caract ristiques cliniques sugg rent fortement que ces lymphocytes T p riph riques sont autor actifs et sont responsables du ph notype de l'h te du greffon. En plus du syndrome d'Omenn, qui se manifeste tr s t t dans la vie, d'autres formes d'immunod ficience ont galement t associ es une activit RAG r duite mais pas absente, et sont souvent caract ris es par une maladie granulomateuse qui n'est vidente qu' la fin de l'enfance ou l'adolescence. Un sous-ensemble de patients atteints de DICS autosomique r cessif sont caract ris s par une sensibilit anormale aux rayonnements ionisants. Ils produisent tr s peu de lymphocytes B et T matures parce qu'il y a une d faillance du r arrangement de l'ADN dans leurs lymphocytes en d veloppement ; seules de rares articulations VJ ou VDJ sont observ es, et la plupart d'entre elles sont anormales. Ce type de DICS est d des d fauts dans les prot ines de r paration de l'ADN omnipr sentes impliqu es dans la r paration des cassures double brin de l'ADN, qui sont g n r es non seulement lors du r arrangement des g nes du r cepteur de l'antig ne (voir la section 55), mais aussi par les rayonnements ionisants. En raison de la radiosensibilit accrue chez ces patients, cette classe de DICS est appel e DICS sensible aux radiations (RSSCID) pour la distinguer du DICS en raison de d fauts sp cifiques aux lymphocytes. Des d fauts dans les g nes d'Artemis, de la sous-unit catalytique de l'ADN prot kinase (DNAPKcs) et de l'ADN ligase IV provoquent le RSSCID (voir Fig. 13.2). tant donn que les d fauts de r paration des cassures de l'ADN augmentent le risque de translocations pendant la division cellulaire pouvant conduire une transformation maligne, les patients atteints de variantes RSSCID sont galement plus susceptibles de d velopper un cancer. 13-6 Des d fauts de signalisation des r cepteurs antig niques des lymphocytes T peuvent provoquer une immunod ficience s v re. Plusieurs anomalies g n tiques ont t d crites qui interf rent avec la signalisation par le r cepteur des lymphocytes T (TCR) et bloquent ainsi l'activation des lymphocytes T au d but du d veloppement thymique. Les patients pr sentant des mutations dans les cha nes CD3 , CD3 ou CD3 du complexe CD3 ont une signalisation d fectueuse du r cepteur pr Tcell et ne progressent pas vers le stade doublement positif du d veloppement thymique (voir Fig. 13.2), ce qui entra ne un DICS. Un autre d faut de signalisation lymphocytaire qui conduit une immunod ficience s v re est caus par des mutations de la tyrosine phosphatase CD45. Les humains et les souris pr sentant un d ficit en CD45 pr sentent une r duction marqu e du nombre de lymphocytes T p riph riques ainsi qu'une maturation anormale des lymphocytes B. Une immunod ficience s v re survient galement chez les patients qui fabriquent une forme d fectueuse de la prot ine cytosolique tyrosine kinase ZAP70, qui transmet des signaux du r cepteur des cellules T (voir Section 77). Les lymphocytes T CD4 mergent du thymus en nombre normal, tandis que les lymphocytes T CD8 sont absents. Cependant, les lymphocytes T CD4 qui arrivent maturit ne r pondent pas aux stimuli qui activent normalement les cellules par l'interm diaire du r cepteur des lymphocytes T. Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), qui est caus par une anomalie du g ne WAS sur le chromosome X qui code pour la prot ine WAS (WASp), a jet un nouvel clairage sur la base mol culaire de la signalisation et de la formation des synapses immunitaires entre diverses cellules du syst me immunitaire. Bien que la maladie affecte galement les plaquettes et ait t d crite pour la premi re fois comme un trouble de la coagulation sanguine, elle provoque galement une immunod ficience caract ris e par une r duction du nombre de cellules T, une cytotoxicit d fectueuse des cellules NK et une d faillance des r ponses anticorps (voir section 719). WASp est exprim dans toutes les lign es cellulaires h matopo tiques et est un r gulateur cl du d veloppement et de la fonction des lymphocytes et des plaquettes gr ce sa transduction de signaux m di s par les r cepteurs qui induisent la r organisation du cytosquelette (voir section 925). Plusieurs voies de signalisation en aval du r cepteur Tcell sont connues pour activer WASp (voir Section 7.19). L'activation de WASp active son tour le complexe Arp2/3, qui est essentiel pour initier la polym risation de l'actine qui est essentielle la formation des synapses immunitaires et la lib ration polaris e des mol cules effectrices par les lymphocytes T. Chez les patients atteints de WAS, et chez les souris dont le g ne Was a t inactiv , les lymphocytes T ne r pondent pas normalement la r ticulation des r cepteurs T. Il a galement t sugg r r cemment que WASp est n cessaire la fonction suppressive des cellules |
Immunologie de Janeway | Treg naturelles, ce qui pourrait aider expliquer pourquoi les patients atteints de WASp sont sensibles aux maladies auto-immunes. 13-7 Les d fauts g n tiques de la fonction thymique qui bloquent le d veloppement des lymphocytes T entra nent de graves immunod ficiences. Un trouble du d veloppement thymique associ au DICS et l'absence de poils est connu depuis de nombreuses ann es chez la souris ; la souche mutante est nomm e nude de mani re descriptive (voir Section 810). Un petit nombre d'enfants ont t d crits avec le m me ph notype. Chez la souris et chez l'homme, ce syndrome est caus par des mutations du g ne FOXN1, qui code pour un facteur de transcription exprim s lectivement dans la peau et le thymus. FOXN1 est n cessaire la diff renciation de l' pith lium thymique et la formation d'un thymus fonctionnel. Chez les patients porteurs d'une mutation de FOXN1, l'absence de fonction thymique emp che le d veloppement normal des lymphocytes T. Le d veloppement des cellules B est normal chez les individus porteurs de la mutation, mais les r ponses des cellules B sont d ficientes en raison du manque de cellules T, et la r ponse presque tous les agents pathog nes est profond ment alt r e. Le syndrome de DiGeorge est un autre trouble dans lequel l' pith lium thymique ne se d veloppe pas normalement, ce qui entra ne un DICS. L'anomalie g n tique sous-jacente ce trouble complexe du d veloppement est une d l tion dans une copie du chromosome 22. La d l tion varie entre 1,5 et 5 m gabases, la plus petite d l tion l'origine du syndrome contenant environ 24 g nes. Le g ne pertinent dans cet intervalle est TBX1, qui code pour le facteur de transcription Tbox 1. Le syndrome de DiGeorge est caus par la d l tion d'une seule copie de ce g ne, de sorte que les patients atteints de cette maladie sont haplopinsuffisants pour TBX1. Sans un environnement thymique inductif appropri , les lymphocytes T ne peuvent pas m rir, et l'immunit m diation cellulaire et la production d'anticorps d pendants des cellules T sont alt r es. Les patients atteints de ce syndrome ont des taux normaux d'immunoglobulines s riques mais une absence ou un d veloppement incomplet du thymus et des glandes parathyro des, avec des degr s variables d'immunod ficience des lymphocytes T. Des d fauts dans l'expression des mol cules du CMH peuvent entra ner une immunod ficience s v re en raison d'effets sur la s lection positive des lymphocytes T dans le thymus (voir Fig. 13.2). Les individus atteints du syndrome des lymphocytes nus n'expriment pas toutes les mol cules du CMH de classe II ; la maladie est maintenant appel e d ficit en CMH de classe II. Parce que le thymus manque de mol cules de CMH de classe II, les lymphocytes T CD4 ne peuvent pas tre s lectionn s positivement et peu se d veloppent. Les cellules pr sentatrices d'antig ne chez ces individus sont galement d pourvues de mol cules de classe II du CMH et les quelques lymphocytes T CD4 qui se d veloppent ne peuvent donc pas tre stimul s par l'antig ne. L'expression du CMH de classe I est normale et les lymphocytes T CD8 se d veloppent normalement. Cependant, ces personnes souffrent d'une immunod ficience s v re, ce qui illustre l'importance centrale des lymphocytes T CD4 dans l'immunit adaptative contre la plupart des agents pathog nes. Le d ficit en CMH de classe II n'est pas caus par des mutations dans les g nes du CMH eux-m mes, mais par des mutations dans l'un des nombreux g nes codant pour des prot ines r gulatrices g n tiques qui sont n cessaires l'activation transcriptionnelle des g nes du CMH de classe II. Quatre anomalies g n tiques compl mentaires (connues sous le nom de groupes A, B, C et D) ont t d finies chez des patients qui ne parviennent pas exprimer des mol cules du CMH de classe II, indiquant que les produits d'au moins quatre g nes diff rents sont n cessaires l'expression normale de ces prot ines. Des g nes correspondant chaque groupe de compl mentation ont t identifi s : le transactivateur du CMH de classe II, ou CIITA, est mut dans le groupe A, et les g nes RFXANK, RFX5 et RFXAP sont mut s dans les groupes B, C et D, respectivement (voir Fig. 13.2). Ces trois derniers codent pour des prot ines qui sont des composants d'un complexe multim rique, RFX, qui est impliqu dans le contr le de la transcription des g nes. RFX se lie une s quence d'ADN appel e Xbox, qui est pr sente dans la r gion promotrice de tous les g nes du CMH de classe II. Une immunod ficience plus limit e, associ e des infections bact riennes respiratoires chroniques et une ulc ration cutan e avec vascularite, a t observ e chez un petit nombre de patients qui n'ont presque pas de mol cules de CMH de classe I la surface des cellules, une condition connue sous le nom de d ficience du CMH de classe I. Contrairement ceux pr sentant un d ficit en CMH de classe II, les personnes touch es ont des niveaux normaux d'ARNm codant pour les mol cules du CMH de classe I |
Immunologie de Janeway | et une production normale de prot ines du CMH de classe I, mais tr s peu de prot ines atteignent la surface cellulaire. Cette condition est due soit des mutations de TAP1 ou TAP2, qui codent pour les sous-unit s du transporteur peptidique responsable du transport des peptides g n r s dans le cytosol dans le r ticulum endoplasmique, o ils sont charg s dans les mol cules naissantes du CMH I, soit des mutations dans TAPBP, qui code pour la tapasine, un autre composant du complexe de transport peptidique (voir Section 64). Bien que la r duction des mol cules du CMH de classe I la surface des cellules pith liales thymiques entra ne une r duction du nombre de lymphocytes T CD8 (voir Fig. 13.2), les personnes atteintes d'un d ficit du CMH de classe I ne sont pas anormalement sensibles aux infections virales. Ceci est surprenant compte tenu du r le cl de la pr sentation du CMH de classe I et des lymphocytes T CD8 cytotoxiques dans la lutte contre les infections virales. Il existe cependant des preuves de voies ind pendantes de TAP pour la pr sentation de certains peptides par les mol cules du CMH de classe I, et le ph notype clinique des patients d ficients en TAP1 et TAP2 indique que ces voies peuvent compenser pour permettre un d veloppement et une fonction suffisants des lymphocytes T CD8 pour contr ler les virus. Certaines anomalies des cellules thymiques conduisent un ph notype avec d'autres effets que ceux de l'immunod ficience. Le g ne AIRE code pour un facteur de transcription qui permet aux cellules pith liales thymiques d'exprimer de nombreuses prot ines du soi et ainsi d'induire une s lection n gative efficace. Les anomalies de l'AIRE conduisent un syndrome complexe appel APECED (polyendocrinopathie auto-immune candidiasisectodermique), qui se caract rise par une auto-immunit , des anomalies du d veloppement et une immunod ficience (voir la section 823 et le chapitre 15). dans la production d'anticorps qui entra nent une incapacit liminer les bact ries extracellulaires et certains virus. En plus des d fauts h r ditaires dans les prot ines qui sont cruciaux pour le d veloppement des cellules T et Bcell, telles que RAG1 et RAG2, des d fauts sp cifiques au d veloppement des cellules B ont galement t identifi s (voir Fig. 13.2). Les patients atteints de ces d fauts sont caract ris s par une incapacit faire face aux bact ries extracellulaires et certains virus dont l' limination efficace n cessite des anticorps sp cifiques. Les bact ries pyog nes, telles que les staphylocoques et les streptocoques, ont des capsules polysaccharidiques qui ne sont pas directement reconnues par les r cepteurs des macrophages et des neutrophiles qui stimulent la phagocytose. Les bact ries chappent l' limination par la r ponse immunitaire inn e et sont des agents pathog nes extracellulaires efficaces, mais peuvent tre limin es par une r ponse immunitaire adaptative. L'opsonisation par l'anticorps et le compl ment permet aux phagocytes d'ing rer et de d truire les bact ries (voir la section 1022). Le principal effet des d ficiences dans la production d'anticorps est donc l'incapacit contr ler les infections par les bact ries pyog nes. La sensibilit certaines infections virales, notamment celles caus es par les ent rovirus, est galement accrue en raison de l'importance des anticorps dans la neutralisation des virus qui p n trent dans l'organisme par l'intestin. La premi re description d'une maladie d'immunod ficience a t le r cit d'Ogden C. Bruton, en 1952, sur l'incapacit d'un enfant m le produire des anticorps. tant donn que l'h r dit de cette affection est li e l'X et qu'elle est caract ris e par l'absence d'immunoglobuline dans le s rum (agammaglobulin mie), on l'a appel e agammaglobulin mie li e l'X de Bruton (XLA) (voir Fig. 13.2). Depuis lors, des variantes autosomiques r cessives de l'agammaglobulin mie ont t d crites. Les nourrissons atteints de ces maladies sont g n ralement identifi s la suite d'infections r currentes par des bact ries pyog nes, telles que Streptococcus pneumoniae, et des ent rovirus. cet gard, il convient de noter que les nourrissons normaux pr sentent une d ficience transitoire de la production d'immunoglobulines au cours des 3 12 premiers mois de la vie. Le nouveau-n pr sente des taux d'anticorps comparables ceux de la m re en raison du transport transplacentaire des IgG maternelles (voir Section 1017). Au fur et mesure que ces IgG sont catabolis es, les taux d'anticorps diminuent progressivement jusqu' ce que le nourrisson commence produire des quantit s significatives de ses propres IgG vers 6 mois (Fig. 13.3). Ainsi, les taux d'IgG sont assez faibles entre l' ge de 3 mois et 1 an. Cela peut conduire une p riode de susceptibilit accrue aux infections, en particulier chez les b b s pr matur s, qui commencent avec des niveaux plus faibles d'IgG maternelles et atteignent galement la comp tence immunitaire plus tard apr s la nai |
Immunologie de Janeway | ssance. En raison de la protection transitoire offerte Fig. 13.3 Les taux d'immunoglobulines chez les nouveau-n s tombent de faibles niveaux vers l' ge de 6 mois. Les b b s naissent avec des niveaux lev s d'igG maternelles, qui sont activement transport es travers le placenta par la m re pendant la gestation. apr s la naissance, la production d'igM commence presque imm diatement ; la production d'igG, cependant, ne commence pas avant environ 6 mois, p riode pendant laquelle le niveau total d'igG diminue mesure que les igG acquises par la m re sont catabolis es. ainsi, les taux d'igG sont faibles partir de l' ge de 3 mois 1 an environ, ce qui peut entra ner une susceptibilit la maladie. chez les nouveau-n s par les anticorps maternels, XLA est g n ralement d tect plusieurs mois apr s la naissance, lorsque les niveaux d'anticorps maternels chez le nourrisson ont diminu . Le g ne d fectueux de XLA code pour une prot ine tyrosine kinase appel e BTK (tyrosine kinase de Bruton), qui fait partie de la famille des kinases Tec qui transduisent les signaux par le biais du r cepteur pr Bcell (pr BCR ; voir Section 720). Comme nous l'avons vu la section 83, le r cepteur preBcell est compos de cha nes lourdes r arrang es avec succ s complex es avec la cha ne l g re de substitution compos e de 5 et VpreB, et avec les sous-unit s de transmission de signaux Ig et Ig . La stimulation du r cepteur pr Bcell recrute des prot ines cytoplasmiques, y compris BTK, qui transmettent les signaux n cessaires la prolif ration et la diff renciation des cellules pr B. En l'absence de fonction BTK, la maturation des cellules B est largement arr t e au stade pr Bcell (voir Fig. 13.2 ; voir aussi Section 83), ce qui entra ne une carence profonde en cellules B et une agammaglobulin mie. Cependant, certains lymphocytes B arrivent maturit , peut- tre la suite d'une compensation par d'autres kinases Tec. Au cours du d veloppement embryonnaire, les femelles inactivent au hasard l'un de leurs deux chromosomes X. Parce que BTK est n cessaire au d veloppement des lymphocytes B, seules les cellules dans lesquelles l'all le normal de BTK est actif se d veloppent en cellules B matures. Ainsi, dans tous les lymphocytes B f minins porteurs d'un g ne BTK mutant, le chromosome X actif est le chromosome normal et le chromosome X anormal est inactiv . Ce fait a permis d'identifier les femmes porteuses de XLA avant m me que la nature de la prot ine BTK ne soit connue. En revanche, les chromosomes X actifs dans les lymphocytes T et les macrophages des porteurs sont un m lange gal de chromosomes X normaux et mutants BTK. La xinactivation non al atoire uniquement dans les cellules B montre de mani re concluante que le g ne BTK est n cessaire au d veloppement des cellules B, mais pas aux autres types de cellules, et que BTK doit agir dans les cellules B elles-m mes plut t que dans les cellules stromales ou d'autres cellules n cessaires au d veloppement des cellules B (Fig. 13.4). Les d ficiences autosomiques r cessives d'autres composants de la pr BCR bloquent galement le d veloppement pr coce des cellules B et provoquent une d ficience s v re des cellules B et une agammaglobulin mie cong nitale similaire celle de la XLA. Ces troubles sont beaucoup plus rares que les XLA et comprennent des mutations dans les g nes qui codent pour la cha ne lourde (IGHM), qui est la deuxi me cause la plus fr quente d'agammaglobulin mie ; 5 (IGLL1) ; et Ig (CD79A) et Ig (CD79B) (voir Fig. 13.2). Les mutations qui paralysent l'adaptateur de signalisation du r cepteur Bcell, la prot ine de liaison Bcell (cod e par BLNK), provoquent galement l'arr t du d veloppement pr coce des cellules Bcell, ce qui entra ne une d ficience s lective des cellules Bcell. Les patients pr sentant des anomalies pures des cellules B r sistent de nombreux agents pathog nes autres que les bact ries pyog nes. Heureusement, ce dernier peut tre supprim avec des antibiotiques et avec des perfusions mensuelles d'immunoglobulines humaines recueillies aupr s d'un grand nombre de donneurs. Parce qu'il y a des anticorps contre de nombreux agents pathog nes courants dans cette immunoglobuline regroup e, elle sert de bouclier assez efficace contre l'infection. L'activation et la fonction des lymphocytes T qui entra nent des r ponses anticorps anormales. Apr s leur d veloppement dans la moelle osseuse ou le thymus, les lymphocytes B et T ont besoin d'une activation et d'une diff renciation induites par l'antig ne pour d velopper des r ponses immunitaires efficaces. De mani re analogue aux d fauts de d veloppement pr coce des lymphocytes T, les d fauts d'activation et de diff renciation des lymphocytes T qui se produisent apr s la s lection thymique ont un impact la fois sur l'immunit m diation cellulaire et sur les r ponses anticorps (Fig. 13.5). Des d fauts sp cifiques l'activation et la diff renciation des lymphocytes B peuvent alt rer leur capacit subir |
Immunologie de Janeway | un changement de classe en IgG, IgA et IgE tout en laissant l'immunit m diation cellulaire largement intacte. Selon l'endroit du processus de diff renciation des cellules T ou B o ces d fauts se produisent, les caract ristiques de l'insuffisance immunitaire qui en r sulte peuvent tre soit profondes, soit relativement circonscrites. Une caract ristique commune des patients pr sentant des anomalies qui affectent le changement de classe Bcell est le syndrome d'hyperIgM (voir Fig. 13.5). Ces patients ont un d veloppement normal des lymphocytes T de la bande et des taux s riques normaux ou lev s d'IgM, mais produisent des r ponses anticorps tr s limit es contre les antig nes qui n cessitent l'aide des lymphocytes T. Ainsi, les isotypes d'immunoglobulines autres que les IgM et les IgD ne sont produits qu' l' tat de traces. Cela rend ces patients tr s sensibles l'infection par des agents pathog nes extracellulaires. Plusieurs causes des syndromes hyperIgM ont t distingu es, et celles-ci ont permis d' lucider les voies essentielles la recombinaison normale de classe-classe et l'hypermutation somatique dans les lymphocytes B. Des d fauts ont t trouv s la fois dans la fonction auxiliaire des lymphocytes T et dans les lymphocytes B eux-m mes. dans l'agammaglobulin mie li e l'X (Xla), une prot ine tyrosine kinase de la famille des tec appel e BtK, qui est cod e sur le chromosome X, est d fectueuse. chez les individus normaux, le d veloppement des cellules B se d roule travers une tape au cours de laquelle le r cepteur des cellules pr -B, compos de 5 :VpreB (voir Section 8-3), transduit un signal via BtK, d clenchant ainsi le d veloppement ult rieur des cellules B. chez les m les avec Xla, aucun signal ne peut tre transduit et, bien que le r cepteur des cellules B soit exprim , les cellules B ne se d veloppent plus. chez les mammif res femelles, y compris les humains, l'un des deux chromosomes X de chaque cellule est inactiv de mani re permanente au d but du d veloppement. Parce que le choix du chromosome inactiver est al atoire, la moiti des cellules pr -B d'une femme porteuse auront inactiv le chromosome avec le g ne BTK de type sauvage, ce qui signifie qu'elles ne peuvent exprimer que le g ne BTK d fectueux et ne peuvent pas se d velopper davantage. par cons quent, chez le porteur, les lymphocytes B matures ont toujours le chromosome X non d fectueux actif. cela contraste fortement avec tous les autres types de cellules, qui ont le chromosome X non d fectueux actif dans seulement la moiti de leurs cellules. L'inactivation non al atoire du chromosome X dans une lign e cellulaire particuli re est une indication claire que le produit du g ne li l'X est n cessaire au d veloppement des cellules de cette lign e. Il est aussi parfois possible d'identifier le stade auquel le produit g nique est requis, en d tectant le point de d veloppement o l'inactivation du chromosome X d veloppe un biais. en utilisant ce type d'analyse, on peut identifier les porteurs de traits li s l'X tels que Xla sans avoir besoin de conna tre la nature du g ne mutant. Fig. 13.5 Les d fauts d'activation et de diff renciation des lymphocytes T et B provoquent des immunod ficiences. les voies menant l'activation et la diff renciation des lymphocytes T na fs et des lymphocytes B sont pr sent es ici. Les produits prot iques des g nes connus pour tre mut s dans les maladies d'immunod ficience humaine pertinentes sont indiqu s dans des cases rouges. BCR, r cepteur des lymphocytes B ; CViDs, immunod ficiences variables courantes ; tCR, r cepteur des lymphocytes T. notez que le d faut de la fonction cytosquelettique dans le syndrome de Wiskott-Aldrich (WaS) affecte la fonction des cellules immunitaires de nombreuses tapes de ce sch ma, et n'est pas inclus dans la figure par souci de clart . Fig. 13.6 Les patients pr sentant un d ficit en ligand CD40 sont incapables d'activer compl tement leurs lymphocytes B. Les tissus lympho des des patients atteints d'un d ficit en ligands CD40, qui se manifeste par un syndrome hyper-igM, sont d pourvus de centres germinatifs (panneau sup rieur), contrairement un ganglion lymphatique normal (panneau inf rieur). L'activation des lymphocytes B par les lymphocytes T est n cessaire la fois pour le changement d'isotype et pour la formation des centres germinaux, o une prolif ration tendue des lymphocytes B a lieu. Photographies avec l'aimable autorisation de R. Geha et a. Perez-atayde. Lymphocytes T CD4 activ s par TCRCD4 Cellules B matures Plasmocytes AID, UNG, TACI, CD19, ICOS macrophage au repos Macrophage activ lgA lgE lgG IL-12, destruction intracellulaire CD40L, NEMO G nes mut s CD40 non connus G nes non connus IgD Cellules B Syndromes hyper-IgM intrins ques ou CVID D ficit en IgA Syndromes hyper-IgM li s l'X Syndromes hyper-IgM La forme la plus courante de syndrome hyperIgM est le syndrome hyperIgM li l'Xlinked, ou d ficit en ligand CD40, qui est caus par |
Immunologie de Janeway | des mutations du g ne codant pour le ligand CD40 (CD154) (voir Fig. 13.5). Le ligand CD40 est normalement exprim sur les lymphocytes T activ s, ce qui leur permet d'engager la prot ine CD40 sur les cellules pr sentatrices d'antig nes, y compris les lymphocytes B, les cellules dendritiques et les macrophages (voir Section 104). Chez les m les pr sentant un d ficit en ligand CD40, les lymphocytes B sont normaux, mais en l'absence d'engagement de CD40, leurs lymphocytes B ne subissent pas de commutation d'isotype ou n'initient pas la formation de centres germinaux (Fig. 13.6). Ces patients pr sentent donc des r ductions s v res des taux circulants de tous les isotypes d'anticorps l'exception des IgM et sont tr s sensibles aux infections par des bact ries extracellulaires pyog nes. tant donn que la signalisation CD40 est galement n cessaire l'activation des cellules dendritiques et des macrophages pour une production optimale d'IL12, ce qui est important pour la production d'IFN par les cellules TH1 et les cellules NK, les patients pr sentant un d ficit en ligand CD40 pr sentent galement des d fauts de l'immunit de type 1 et manifestent donc une forme d'immunod ficience combin e. Une diaphonie inad quate entre les lymphocytes T et les cellules dendritiques via l'interaction CD40L-CD40 peut entra ner des niveaux plus faibles de mol cules de costimulation sur les cellules dendritiques, alt rant ainsi leur capacit stimuler les lymphocytes T na fs (voir Section 917). Ces patients sont donc sensibles aux infections par des agents pathog nes extracellulaires qui n cessitent des anticorps de classe diff rente, tels que les bact ries pyog nes, mais pr sentent galement des d fauts dans l' limination des agents pathog nes intracellulaires, tels que les mycobact ries, et sont particuli rement sujets aux infections opportunistes par Pneumocystis jirovecii, qui est normalement tu par les macrophages activ s. Un syndrome similaire a t identifi chez des patients pr sentant des mutations dans deux autres g nes. Sans surprise, l'un d'entre eux est le g ne codant pour CD40, dont des mutations ont t trouv es chez quelques patients atteints d'une variante autosomique r cessive du syndrome hyperIgM (voir Fig. 13.5). Dans une autre forme de syndrome hyperIgM li l'Xlinked, connue sous le nom de d ficit en NEMO, des mutations se produisent dans le g ne codant pour la prot ine NEMO ( modulateur essentiel NF B ; galement connu sous le nom d'IKK , une sous-unit de la kinase IKK), qui est un composant essentiel de la voie de signalisation intracellulaire en aval de CD40 qui conduit l'activation du facteur de transcription NF B (voir Fig. 3.15). Ce groupe de syndromes hyperIgM montre que des mutations diff rents points de la voie de signalisation CD40L-CD40 entra nent un syndrome d'immunod ficience combin e similaire. Compte tenu du r le de la signalisation NF B dans de nombreuses autres voies, le d ficit en NEMO entra ne un dysfonctionnement immunitaire suppl mentaire au-del de son alt ration du changement de classe Bcell (voir Section 1315), ainsi que des manifestations non immunitaires, y compris des anomalies de la peau. D'autres variantes du syndrome hyperIgM sont dues des d fauts intrins ques dans le processus de recombinaison de classe Bcell. Les patients pr sentant ces anomalies sont susceptibles de d velopper de graves infections bact riennes extracellulaires, mais comme la diff renciation et la fonction des lymphocytes T sont pargn es, ils ne montrent pas de sensibilit accrue aux agents pathog nes intracellulaires ou aux agents opportunistes tels que P. jirovecii. Un d faut de changement de classe est d des mutations dans le g ne de la cytidine d saminase induite par l'activation (AID), qui est n cessaire la fois pour l'hypermutation somatique et le changement de classe (voir section 107). Les patients pr sentant des anomalies h r ditaires autosomiques du g ne AID (AICDA) ne parviennent pas changer d'isotype de l'anticorps et pr sentent galement une hypermutation somatique consid rablement r duite (voir Fig. 13.5). Les lymphocytes B immatures s'accumulent dans les centres germinatifs anormaux, provoquant une hypertrophie des ganglions lymphatiques et de la rate. Une autre variante du syndrome d'hyperIgM bcellintrinsique a t identifi e r cemment chez un petit nombre de patients atteints d'une anomalie autosomique r cessive de l'enzyme de r paration de l'ADN uracile glycosylase (UNG ; voir section 1010), qui est galement impliqu e dans le changement de classe ; ces patients ont une fonction AID normale et une hypermutation somatique normale, mais un changement de classe d fectueux. D'autres exemples de d ficit en anticorps comprennent les formes les plus courantes d'immunod ficience primaire, appel es immunod ficiences variables courantes (IDVC). Les CVID sont un groupe cliniquement et g n tiquement h t rog ne de troubles qui ne sont g n ralement pas diagnostiqu s avant la fin de |
Immunologie de Janeway | l'enfance ou l' ge adulte, car l'immunod ficience est relativement b nigne. Contrairement d'autres causes de d ficit en immunoglobulines, les patients atteints de CVID peuvent pr senter des d fauts de production d'immunoglobulines limit s un ou plusieurs isotypes (voir Fig. 13.5). Le d ficit en IgA, l'immunod ficience primaire la plus courante, existe dans les formes sporadiques et familiales, et l'h r dit autosomique r cessive et autosomique dominante a t d crite. L' tiologie du d ficit en IgA chez la plupart des patients n'est pas comprise et ces patients sont asymptomatiques. Chez les patients IgAdeficient qui d veloppent des infections r currentes, on observe souvent un d faut associ dans l'une des sous-classes d'IgG. Une petite minorit de patients atteints de CVID pr sentent des mutations de la prot ine transmembranaire TACI (TNFlike receptor transmembrane activator and CAML interactor), qui est cod e par le g ne TNFRSF13B. TACI est le r cepteur des cytokines BAFF et APRIL, qui sont produites par les lymphocytes T, les cellules dendritiques et les macrophages, et qui peuvent fournir des signaux de costimulation et de survie pour l'activation des cellules B et le changement de classe (voir section 103). D'autres patients pr sentant des d ficits s lectifs dans les sous-classes d'IgG ont galement t d crits. Le nombre de cellules B est g n ralement normal chez ces patients, mais les taux s riques de l'isotype d'immunoglobuline affect sont d prim s. Bien que certains de ces patients aient des infections bact riennes r currentes, comme dans le cas d'un d ficit en IgA, beaucoup sont asymptomatiques. Des patients atteints de CVID pr sentant d'autres anomalies affectant le changement de classe des immunoglobulines ont t identifi s. Ce groupe comprend des patients pr sentant des anomalies h r ditaires de CD19, qui est un composant du cor cepteur Bcell (voir Fig. 13.5). Un d faut g n tique qui a t li un petit pourcentage de personnes atteintes de CVID est le d ficit de la mol cule de costimulation ICOS. Comme d crit la section 917, ICOS est r gul la hausse sur les lymphocytes T lorsqu'ils sont activ s. Les effets du d ficit en ICOS ont confirm son r le essentiel dans l'aide des lymphocytes T pour les tapes ult rieures de la diff renciation des lymphocytes B, y compris le changement de classe et la formation de cellules m moire. La derni re immunod ficience consid rer dans cette section est le syndrome d'hyperIgE (HIES), galement appel syndrome de Job. Cette maladie se caract rise par des infections cutan es et pulmonaires r currentes caus es par des bact ries pyog nes, une candidose cutan o-muqueuse chronique (infection fongique non invasive de la peau et des surfaces muqueuses), des concentrations s riques tr s lev es d'IgE et une dermatite ecz mateuse chronique ou une ruption cutan e. Le HIES est h r ditaire selon un mode autosomique r cessif ou dominant, ce dernier manifestant des anomalies squelettiques et dentaires que l'on ne trouve pas dans la variante r cessive. L'anomalie h r ditaire de la variante autosomique dominante de HIES r side dans le facteur de transcription STAT3, qui est activ en aval de plusieurs r cepteurs de cytokines, y compris ceux de l'IL6, de l'IL22 et de l'IL23, et qui est central dans la diff renciation des cellules TH17 et l'activation des cellules ILC3. La signalisation STAT3 activ e par l'IL6 et l'IL22 est galement importante pour l'am lioration de la r sistance aux antimicrobiens des cellules pith liales de la peau et des muqueuses. Parce que la diff renciation des cellules TH17 est d ficiente chez ces patients, le recrutement des neutrophiles normalement orchestr par la r ponse TH17 est galement d fectueux, tout comme la production d'IL22, une cytokine importante dans l'activation de la production de cellules pith liales de peptides antimicrobiens. On pense que cela sous-tend la d fense alt r e contre les bact ries extracellulaires et les champignons au niveau des pith liums barri res, tels que la peau et les muqueuses. La cause de l' l vation des IgE n'est pas comprise, mais elle pourrait tre due une accentuation anormale des r ponses TH2 de la peau et de la muqueuse la suite d'un d ficit en TH17. Dans une variante autosomique r cessive de HIES, la mutation se trouve dans le g ne qui code pour la prot ine DOCK8 (d dicateur de la cytokin se 8), dont la fonction dans les cellules immunitaires est mal caract ris e. Cependant, tant donn que l'on pense que DOCK8 joue un r le plus large dans la fonction des cellules T, ainsi que dans la fonction des cellules NK, cette variante de HIES se distingue de celle caus e par les d fauts de STAT3 par l'apparition suppl mentaire d'infections opportunistes et d'infections virales cutan es r currentes (par exemple, l'herp s simplex), ainsi que par des manifestations allergiques et auto-immunes. Les agents sont identifi s par des d ficiences g n tiques des voies cytokiniques essentielles aux r pon |
Immunologie de Janeway | ses de type 1/TH1 et de type 3/TH17. Des d fauts h r ditaires dans les cytokines impliqu es dans le d veloppement et la fonction de diff rents sous-ensembles de lymphocytes T effecteurs ont t d finis, ainsi que des d fauts dans les r cepteurs ou les voies de signalisation par lesquelles ils agissent. Contrairement aux immunod ficiences des cellules T examin es ci-dessus, nous consid rons ici les d ficiences qui ne pr sentent pas de d fauts majeurs dans la production d'anticorps. Un petit nombre de familles ont t d couvertes, avec des individus qui souffrent d'attaques persistantes et parfois mortelles par des agents pathog nes intracellulaires normalement limit s par l'immunit de type 1, en particulier les esp ces Mycobacterium, Salmonella et Listeria. Ces microbes sont sp cialis s pour leur survie dans les macrophages, et leur radication n cessite des activit s microbicides accrues induites par l'IFN produit par les cellules de type 1 : cellules NK, cellules ILC1 et cellules TH1 (voir section 112). En cons quence, la susceptibilit ces infections est conf r e par une vari t de mutations h r ditaires qui alt rent ou abolissent la fonction de l'IL12 ou de l'IFN , cytokines cl s dans le d veloppement et les fonctions des cellules de type 1 (Fig. 13.7). Des patients pr sentant des mutations dans les g nes codant pour la sous-unit p40 de l'IL12 (IL12B), la cha ne 1 du r cepteur de l'IL12 (IL12RB1) et les deux sous-unit s (R1 et R2) du r cepteur de l'IFN (IFNGR1 et IFNGR2) ont t identifi s. Bien que les individus touch s soient plus sensibles M. tuberculosis, plus virulent, ils souffrent plus fr quemment des souches non tuberculeuses ou atypiques de mycobact ries, comme Mycobacterium avium, probablement en raison de la plus grande pr valence de souches atypiques dans l'environnement. Ils peuvent galement d velopper une infection diss min e apr s l'administration de Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Gu rin (BCG), la souche de M. bovis qui est utilis e comme vaccin vivant contre M. tuberculosis. tant donn que la sous-unit IL12 p40 est partag e par l'IL12 et l'IL23, le d ficit en IL12 p40 entra ne un risque plus large de maladie infectieuse en raison de fonctions d fectueuses de type 1 et de type 3 (TH17) (voir Fig. 13.7). Fig. 13.7 D fauts h r ditaires dans les voies des cytokines effectrices galement, parce que Stat1 est activ par les r cepteurs de type ii qui alt rent l'immunit de type 1/TH1 et de type 3/TH17. L'interf ron (iFn- ) et l'interf ron de type i (iFn- et iFn- , non repr sent s), les voies de signalisation de l'il-12, de l'il-23 et de l'iFn- pour lesquelles des d fauts h r ditaires de Stat1 entra nent une alt ration des d fauts immunitaires antibact riens et antiviraux ont t d crits. notez que les d fauts de d fense de l'il-12p40, tandis que la d ficience de l'une des sous-unit s du r cepteur iFn- (p40) et de l'il-12R 1 entra ne une alt ration de la fonction des deux cellules ilC1 / (iFn- R1 ou iFn- R2) entra ne principalement une d fense alt r e contre les cellules nK/cellules tH1 et les cellules ilC3/tH17, car ces sous-unit s sont des bact ries intracellulaires. sont partag es, respectivement, par l'IL-12 et l'IL-23 et leurs r cepteurs. De m me, la d ficience de la cha ne IL12R 1, qui est partag e par les r cepteurs IL12 et IL23, entra ne des susceptibilit s plus larges que les d ficiences de l'IFN ou de son r cepteur. Les mutations autosomiques r cessives de perte de fonction de STAT1 alt rent la signalisation du r cepteur IFN et sont galement associ es une susceptibilit accrue aux infections par des mycobact ries et d'autres bact ries intracellulaires (voir Fig. 13.7). Cependant, en raison de sa fonction partag e dans la signalisation du r cepteur IFN en r ponse l'IFN et l'IFN (interf rons de type I), les patients pr sentant des anomalies STAT1 sont galement sensibles aux infections virales. Il est int ressant de noter que des patients pr sentant une perte partielle de fonction de STAT1 ont t identifi s qui sont sensibles aux infections mycobact riennes, mais pas aux infections virales, ce qui sugg re une exigence plus stricte de STAT1 pour la protection contre les premiers. En plus des anomalies li es TH17 d crites ci-dessus pour les HIES d ficientes en STAT3 (voir la section 139), d'autres anomalies dans les fonctions m di es par les cytokines de cette voie ont t identifi es qui n'ont pas la composante hyperIgE (Fig. 13.8). Alors qu'une susceptibilit accrue aux bact ries intracellulaires est une caract ristique commune aux immunod ficiences qui alt rent l'immunit de type 1, une susceptibilit accrue aux infections par Candida spp. et les bact ries pyog nes, en particulier C. albicans et S. aureus, respectivement, sont caract ristiques de ces d ficits de type 3. Cela refl te la fonction sp cialis e des cellules TH17 et ILC3 dans la d fense barri re contre les champignons et les bact ries extracellulaires. Les d ficits h r ditaires en IL1 |
Immunologie de Janeway | 7F et IL17RA, le composant r cepteur partag pour les ligands homo et h t rodim riques IL17F-IL17A, conf rent une sensibilit ces agents infectieux et identifient ainsi un r le cl pour les cytokines IL17 dans la d fense de l'h te contre eux. Une susceptibilit similaire la candidose cutan o-muqueuse chronique et aux bact ries pyog nes a t observ e chez des patients pr sentant des mutations autosomiques dominantes de gain de fonction dans STAT1. tant donn que le d veloppement des cellules TH17 est alt r par la signalisation STAT1 en aval de plusieurs r cepteurs de cytokines (par exemple, les r cepteurs IFN de type I et de type II), les individus porteurs de ces mutations ont des d fenses de type 3 alt r es. Notez que cela contraste avec les patients pr sentant une perte de fonction mutations STAT1, qui sont pr dispos s aux infections bact riennes intracellulaires en raison d'une immunit de type 1 d fectueuse. En plus des d fauts h r ditaires dans les g nes des cytokines effectrices, certaines formes d'immunod ficience entra nent la production d'auto-anticorps neutralisants contre ces cytokines. Il en r sulte des risques infectieux similaires ceux caus s par les d ficits primaires en cytokines. La plupart des patients atteints du syndrome APECED (caus par des anomalies du g ne AIRE ; voir section 137) d veloppent une candidose cutan o-muqueuse chronique due au d veloppement d'auto-anticorps contre l'IL17A, l'IL17F et/ou l'IL22. Des patients pr sentant des auto-anticorps neutralisants contre l'IFN qui ont une protection alt r e contre les mycobact ries atypiques ont galement t signal s, bien que la base de cette hypoth se soit inconnue. 13-11 Des d fauts h r ditaires dans la voie cytolytique des lymphocytes peuvent provoquer une lymphoprolif ration incontr l e et des r ponses inflammatoires aux infections virales. Les granules cytolytiques sont form s partir de composants d'endosomes et de lysosomes tardifs. Une fois form s, l'exocytose des granules cytolytiques des cellules cytotoxiques et leur livraison aux cellules cibles comporte de multiples tapes. L'importance de la voie cytolytique dans la r gulation immunitaire est mise en vidence par des d fauts h r ditaires qui alt rent des tapes cl s de la formation ou de l'exocytose des granules cytolytiques (Fig. 13.9). Ceux-ci se traduisent par une affection grave et souvent mortelle, connue sous le nom de syndrome lymphohistiocytaire h mophagocytaire (HLH), qui se manifeste par une activation et une expansion incontr l es des lymphocytes T CD8 et des macrophages qui infiltrent plusieurs organes, provoquant une n crose tissulaire et une d faillance des organes. On pense que la r ponse immunitaire hyperactive refl te l'incapacit des cellules cytotoxiques d truire les cibles infect es, et peut- tre elles-m mes, la suite d'une infection virale initiatique, en particulier par un virus de la famille de l'herp s tel que le virus d'Epstein-Barr (VEB). cet gard, il est noter que, malgr la lib ration alt r e des granules cytolytiques, la lib ration d'IFN par les CTL et les cellules NK des patients atteints de ce trouble n'est g n ralement pas alt r e, ce qui contribue l'activit accrue des macrophages et au trouble inflammatoire associ caus par une lib ration accrue de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, l'IL6 et le facteur de stimulation des colonies de macrophages (MCSF). Les macrophages activ s phagocytent les cellules sanguines, y compris les rythrocytes et les leucocytes, d'o le nom du syndrome. Il existe plusieurs variantes autosomiques r cessives de la LHH, galement appel e lymphohistiocytose h mophagocytaire familiale (FHL), qui se distinguent par la prot ine de la voie cytolytique qui est affect e (voir Fig. 13.9). Il s'agit par exemple de d ficiences h r ditaires de la perforine, une prot ine granulaire cytolytique, n cessaire la formation des pores dans la cellule cible (et qui, lorsqu'elle est d fectueuse, est associ e au syndrome FHL2) ; de la prot ine d'amor age, Munc134 (FHL3) ; de la syntaxine 11 (FHL4), un membre de la famille des prot ines SNARE qui m die la fusion membranaire ; et de Munc182 (FHL5), une prot ine impliqu e dans la r organisation des prot ines SNARE pour activer le processus de fusion. tant donn que les composants de la biogen se et de l'exocytose des granules cytolytiques sont partag s avec d'autres v sicules s cr toires, telles que les lysosomes, des d fauts immunitaires suppl mentaires peuvent survenir chez les individus affect s, tout comme des d fauts non immunitaires. En particulier, un sous-ensemble des immunod ficiences qui affectent la fonction des granules cytolytiques sont galement caract ris s par une perte partielle de pigmentation de la peau. Cela est d des d fauts dans les prot ines de transport v siculaire qui sont galement n cessaires la formation ou l'exocytose des m lanosomes, des organites qui stockent la m lanine, un pigment de la peau, dans les m |
Immunologie de Janeway | lanocytes. Parmi ces immunod ficiences, citons le syndrome de Chediak-Higashi, caus par des mutations dans une prot ine, CHS1, qui r gule le trafic lysosomal, et le syndrome de Griscelli, caus par des mutations dans une petite GTPase, RAB27a (voir Fig. 13.9), qui fait partie int grante de l'attachement de certaines v sicules, y compris les granules cytolytiques, aux structures cytosquelettiques pour permettre leur trafic intracellulaire. Chez les patients atteints du syndrome de Chediak-Higashi, des lysosomes et des granules g ants anormaux s'accumulent dans les lymphocytes T, les cellules my lo des, les plaquettes et les m lanocytes. Les cheveux sont g n ralement d'une couleur argent e m tallique, la vision est mauvaise en raison d'anomalies dans les cellules pigmentaires r tiniennes et le dysfonctionnement plaquettaire provoque une augmentation des saignements. Parce que les phagocytes de ces patients ont une fusion phagolysosomale d fectueuse, les patients pr sentent une destruction d fectueuse des agents pathog nes intracellulaires et extracellulaires en plus d'une activit cytolytique d fectueuse des CTL et des cellules NK. Les enfants touch s souffrent donc t t dans la vie d'infections graves et r currentes caus es par toute une s rie de bact ries et de champignons. Ceci est g n ralement suivi par le d veloppement d'une lymphohistiocytose h mophagocytaire, souvent d clench e par une infection virale telle que l'EBV, conduisant une phase acc l r e de la maladie. Trois variantes du syndrome de Griscelli ont t identifi es, chacune caus e par une anomalie g n tique distincte : dans la variante de type 2 (mutation RAB27A), l'anomalie entra ne la fois une immunod ficience et des anomalies pigmentaires ; Dans les types 1 et 3, seules les anomalies pigmentaires sont retrouv es. Bien que les d fauts immunitaires chez les enfants Fig. 13.9 Les d fauts des composants impliqu s dans l'exocytose des granules cytotoxiques provoquent des syndromes familiaux de lymphohistiocytose h mophagocytaire (FHL). Apr s la reconnaissance de l'antig ne, il y a polarisation des granules cytotoxiques contenant de la perforine du Ctl vers la cellule cible au site de formation des synapses immunologiques. Les granules cytotoxiques sont transport s le long des microtubules jusqu' la membrane plasmique, o ils s'arriment par une interaction d pendante de RaB27a. Les v sicules arrim es sont amorc es par le d clenchement m di par Munc13-4 d'un changement conformationnel de la syntaxine 11, qui fait partie d'un grand complexe SnaRe (r cepteur prot ique accessoire soluble du facteur sensible au N- thylmal imide) reliant la v sicule arrim e la membrane plasmique. gr ce aux actions de Munc18-2, une r action de fusion est initi e via le complexe SnaRe contenant la syntaxine 11 qui lib re le contenu des granules cytotoxiques dans l'espace intercellulaire d limit par les synapses, permettant la formation de pores m di s par la perforine dans la membrane plasmique de la cellule cible. Les sites de la voie exocytaire qui sont affect s par des d fauts h r ditaires dans chacune des prot ines surlign es en rouge sont indiqu s, tout comme le syndrome de lymphohistiocytose h mophagocytaire familiale associ . avec le syndrome de Griscelli de type 2 ont beaucoup en commun avec ceux du syndrome de Chediak-Higashi, leurs cellules my lo des manquent des granules intracellulaires g ants qui sont caract ristiques de ce dernier. Le syndrome lymphoprolif ratif li l'X 13-12 est associ une infection mortelle par le virus d'Epstein-Barr et au d veloppement de lymphomes. Dans certains immunod ficiences primaires, il existe une sensibilit unique un seul agent pathog ne. C'est le cas de deux immunod ficiences rares li es l'X avec un d faut lymphoprolif ratif similaire r sultant de la vuln rabilit un virus de la famille de l'herp s, le virus d'Epstein-Barr (VEB), bien que via des m canismes ind pendants. L'EBV infecte sp cifiquement les lymphocytes B et provoque g n ralement une infection auto-r solutive chez les individus normaux en raison du contr le actif du virus par l'action des cellules NK, des cellules NKT et des cellules T cytotoxiques avec une sp cificit pour les cellules B exprimant les antig nes EBV. Apr s le d veloppement de l'immunit contre l'EBV, le virus n'est pas compl tement limin , mais est maintenu l' tat latent dans les lymphocytes B infect s (voir la section 1324). Cependant, en pr sence de certains types d'immunod ficience, ce contr le peut s'effondrer, entra nant une infection crasante par l'EBV (mononucl ose infectieuse s v re) qui s'accompagne d'une prolif ration effr n e de lymphocytes B et de lymphocytes T cytotoxiques infect s par le VEB, hypogammaglobulin mie (faibles niveaux d'immunoglobulines circulantes) et potentiel de d veloppement de lymphomes B non hodgkiniens mortels. Ceux-ci se produisent dans le syndrome d'immunod ficience rare Xlinked lymphoprolif rative (XLP). Le syndrome XLP r sulte de |
Immunologie de Janeway | mutations dans l'un des deux g nes Xlinked : le domaine SH2 contenant le g ne 1A (SH2D1A), qui code pour la prot ine associ e SAP [Signaling Lymphocyte Activation Molecule (SLAM)], ou le g ne inhibiteur de l'apoptose Xlinked (XIAP). Dans XLP1, qui repr sente environ 80 % des patients atteints de ce syndrome, le d faut de SAP entra ne un couplage d fectueux des r cepteurs immunocellulaires de la famille SLAM avec la tyrosine kinase Fyn de la famille Src dans les cellules T, les cellules NKT et les cellules NK (Fig. 13.10). Les membres de la famille SLAM interagissent par liaison homotypique ou h t rotypique pour moduler le r sultat des interactions entre les lymphocytes T et les cellules pr sentatrices d'antig nes et entre les cellules NK et leurs cellules cibles. En l'absence de SAP, des r ponses cytotoxiques des cellules T et des cellules NK sp cifiques de l'EBV sont inefficaces, et il y a une grave carence en cellules NKT, ce qui indique que la SAP joue un r le non redondant dans le contr le de l'infection par l'EBV et le d veloppement des cellules NKT. Il y a une prolif ration incontr l e de lymphocytes T cytotoxiques r actifs l'EBV et de cellules NK, ce qui entra ne une activation syst mique des macrophages, une inflammation et des caract ristiques h mophagocytaires similaires celles qui se produisent dans les immunod ficiences caus es par des d fauts dans la voie cytolytique (voir Fig.13.10 La maladie lymphoprolif rative li e l'X (XLP) est caus e par des anomalies h r ditaires de SAP et de XIAP, entra nant une signalisation anormale des r cepteurs de la famille SLAM et TNF, respectivement. SlaM est une famille de r cepteurs immunitaires, dont les membres sont exprim s par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles (nK), les cellules dendritiques et les macrophages. La signalisation est initi e par des interactions homotypiques ou h t rotypiques entre les membres de la famille. La signalisation SlaM recrute le facteur SaP contenant le domaine de l'homologie Src 2 (SH2), qui reconna t les motifs base de tyrosine dans le domaine cytoplasmique de SlaM pour activer la tyrosine kinase Fyn li e Src (panneau sup rieur gauche). Fyn phosphoryle ensuite des r sidus de tyrosine suppl mentaires de SlaM pour recruter des composants de signalisation suppl mentaires. La mutation de SaP chez les patients atteints de XlP1 (panneau sup rieur droit) perturbe l'activation de la signalisation Fyn et SlaM, alt rant ainsi la cytotoxicit des cellules tand nK, ce qui entra ne des infections graves par le virus d'Epstein-Barr (eBV) et un lymphome. Une signalisation SlaM d fectueuse alt re galement la r gulation positive de l'expression du costimulateur inductible des lymphocytes T (iCOS) dans les cellules tFH, ce qui entra ne une alt ration des r ponses anticorps. l'activation des caspases induisant l'apoptose par les r cepteurs de la famille tnF, tels que Fas, est normalement inhib e par XiaP (panneau inf rieur). XiaP interagit la fois avec les caspases initiatrices (8 et 9) et les caspases bourreaux (3 et 7) par le biais de son domaine de r p tition inhibitrice baculovirale (BiR) pour inhiber leurs actions. chez les patients XlP2, XiaP est d fectueux, ce qui entra ne une r gulation anormale de l'activation de la caspase qui conduit au ph notype clinique complexe qui comprend une lymphoprolif ration et un contr le d fectueux de l'eBV. Article 1311). De plus, une signalisation SLAM d fectueuse entre les cellules TFH et les cellules B des patients XLP1 provoque une alt ration des r ponses des anticorps d pendants de la prot ine T, ainsi qu'une hypogammaglobulin mie. Des d fauts dans la prot ine XIAP, qui se lie normalement aux facteurs associ s aux r cepteurs TNF TRAF1 et TRAF2 et inhibe l'activation des caspases induisant l'apoptose (voir section 723), conduisent un syndrome Xlinked similaire appel XLP2 (voir Fig. 13.10). Le d ficit en XIAP entra ne une augmentation de l'apoptose et du renouvellement des lymphocytes T et des lymphocytes NK activ s. Paradoxalement, cela conduit un ph notype lymphoprolif ratif similaire XLP1, dont la base n'est pas bien comprise. Comme dans XLP1, il y a galement un puisement s v re des cellules NKT, ce qui indique que, comme SAP, XIAP est n cessaire la maintenance normale de ces cellules. Comme dans XLP1, il y a galement un contr le d fectueux de l'infection par l'EBV dans XLP2, bien que cela soit moins important. La raison exacte de la suppression alt r e de la latence de l'EBV dans ces immunod ficiences reste d finir. 13-13 L'immunod ficience est caus e par des d fauts h r ditaires dans le d veloppement des cellules dendritiques. Notre compr hension de la diversit et de la fonction des cellules dendritiques a t avanc e partir d' tudes sur des souris pr sentant une d l tion g nique cibl e de facteurs de transcription qui entra ne la perte de sous-ensembles de ces cellules, et des d fauts de protection contre des agents pathog nes |
Immunologie de Janeway | sp cifiques qui r sultent de la perte de ces sous-ensembles. Chez l'homme, o l' tude du d veloppement et de la fonction des cellules dendritiques est plus difficile, l'identification des d ficiences immunitaires primaires r sultant de d fauts dans les g nes codant pour les facteurs de transcription GATA2 et IRF8 a commenc fournir des informations sur les r les relatifs de ces cellules chez diff rentes esp ces. Une mutation autosomique dominante de GATA2 a t identifi e dans le plus grand groupe de patients pr sentant une d ficience h r ditaire en cellules dendritiques. Les personnes touch es d veloppent une perte progressive de tous les sous-ensembles de cellules dendritiques (conventionnelles et plasmacyto des) et de monocytes, ainsi qu'une r duction du nombre de cellules lympho des B et NK, une condition qui a t appel e d ficit en DCML. Bien que le nombre de cellules T soit normal chez ces patients, leur fonction est alt r e mesure que les cellules dendritiques sont perdues. La perte de produits de plusieurs lign es h matopo tiques, mais pas toutes, sugg re une redondance de la fonction de GATA2 dans les lign es non affect es. La base du d clin progressif des produits des lign es affect es est inconnue, mais on pense qu'elle refl te un r le de GATA2 dans le maintien des prog niteurs de cellules souches qui ensemencent ces populations. tant donn la d ficience de toutes les cellules dendritiques et monocytaires, les d fauts immunitaires de ces individus sont divers, tout comme les susceptibilit s aux agents pathog nes. Ces patients pr sentent galement un risque substantiel d'h mopathies malignes. Deux d fauts h r ditaires du facteur r gulateur de l'interf ron 8 (IRF8) sont les premiers tre d crits qui sont associ s des d fauts sp cifiques dans le d veloppement des cellules dendritiques. Dans les deux variants, la mutation se situe dans le domaine de liaison l'ADN du facteur de transcription. Dans une forme autosomique r cessive, il y a perte de monocytes et de tous les types de cellules dendritiques circulantes ; Toutes les cellules dendritiques conventionnelles et plasmacyto des sont absentes. tant donn que les cellules dendritiques sont les principales cellules pr sentatrices d'antig nes pour les lymphocytes T na fs, leur d ficience entra ne une alt ration du d veloppement des lymphocytes T effecteurs, et les patients atteints de ces d fauts sont susceptibles de contracter une gamme d'infections opportunistes graves au d but de la vie, y compris celles caus es par des bact ries intracellulaires, des virus et des champignons. Ils d veloppent galement une augmentation frappante du nombre de granulocytes immatures circulants ; On pense que cela est d la d viation des pr curseurs my lo des dans la voie granulocytaire en l'absence de la voie de d veloppement des cellules monocytaires-dendritiques. En revanche, chez les patients atteints d'une transmission autosomique dominante d'un all le mutant dominant n gatif d'IRF8, il existe un ph notype moins s v re, caract ris par une d ficience plus s lective du sous-ensemble CD1cpositif des cellules dendritiques (consid r comme l' quivalent du sous-ensemble CD11bpositif de souris Fig. 13.11 Les d fauts des composants du compl ment sont associ s une susceptibilit certaines infections et l'accumulation de complexes immuns. Des d fauts dans les composants pr coces de la voie alternative et dans C3 conduisent une susceptibilit aux agents pathog nes extracellulaires, en particulier aux bact ries pyog nes. Les d fauts dans les composants pr coces de la voie classique affectent principalement le traitement des complexes immuns (voir Section 10-20) et l' limination des cellules apoptotiques, conduisant une maladie du complexe immunitaire. Le d ficit en lectine liant le mannose (MBl), la mol cule de reconnaissance de la voie de la lectine liant le mannose, est associ des infections bact riennes, principalement dans la petite enfance. Les d fauts dans les composants d'attaque membranaire ne sont associ s qu' la sensibilit aux souches des esp ces Neisseria, les agents responsables de la m ningite et de la gonorrh e, ce qui implique que la voie effectrice est importante principalement dans la d fense contre ces organismes. cellules dendritiques). Il en r sulte une sensibilit accrue aux bact ries intracellulaires, en particulier aux Mycobacterium spp. atypiques, sans le syndrome my loprolif ratif observ chez les patients atteints de la variante autosomique r cessive. et l sions tissulaires. Les maladies discut es jusqu' pr sent sont principalement dues des perturbations du syst me immunitaire adaptatif. Dans les prochaines sections, nous examinerons certaines maladies d'immunod ficience qui affectent les cellules et les mol cules du syst me immunitaire inn . Nous commen ons par le syst me du compl ment, qui peut tre activ par l'une des trois voies qui convergent vers le clivage et l'activation du composant du compl ment C3, |
Immunologie de Janeway | ce qui lui permet de se lier de mani re covalente aux surfaces pathog nes, o il agit comme une opsonine (discut au chapitre 2). Il n'est pas surprenant que le spectre des infections associ es aux carences en compl ment chevauche consid rablement celui observ chez les patients pr sentant des d ficiences en production d'anticorps. En particulier, il existe une sensibilit accrue aux bact ries extracellulaires qui n cessitent une opsonisation par des anticorps et/ou un compl ment pour une limination efficace par les phagocytes (Fig. 13.11). Les d fauts d'activation de C3 par l'une des trois voies, ainsi que les d fauts de C3 lui-m me, sont associ s une susceptibilit accrue l'infection par une gamme de bact ries pyog nes, y compris S. pneumoniae, mettant l'accent sur le r le de C3 en tant qu'effecteur central qui favorise la phagocytose et la clairance des bact ries capsul es. En revanche, les d fauts dans les composants d'attaque membranaire du compl ment (C5C9) en aval de l'activation de C3 ont des effets plus limit s et entra nent presque exclusivement une sensibilit aux esp ces Neisseria. Une susceptibilit similaire l'esp ce Neisseria est observ e chez les patients pr sentant des d fauts dans le facteur D et la properdine de la voie alternative du compl ment, ce qui indique que la d fense contre ces bact ries, qui peuvent survivre intracellulairement, est largement m di e par la lyse extracellulaire ind pendante des anticorps par le complexe d'attaque membranaire. Les donn es provenant d' tudes men es grande chelle au Japon, o l'infection end mique N. meningitidis est rare, montrent que le risque annuel d'infection par cet organisme est d'environ 1 sur 2 000 000 pour une personne normale. titre de comparaison, le risque est de 1 sur 200 pour une personne de la m me population pr sentant une d ficience h r ditaire de l'une des prot ines du complexe MembraneAttack, soit une augmentation de 10 000 fois du risque. Composants d'attaque membranaire C5 C6 C7 C8 C9 La d cience conduit l'infection par Neisseria spp. seul le d p t de C3b C3 La d cience conduit l'infection par des bact ries pyog nes et Neisseria spp. Parfois, une maladie complexe immunitaire C3 convertase La d mence conduit une maladie complexe immunitaire La d mence entra ne une infection par des bact ries pyog nes et Neisseria spp., mais aucune maladie complexe immunitaire La d mence de MBL entra ne des infections bact riennes, principalement chez l'enfant MBL MASP1 MASP2 C2 C4 C1 C2 C4 C4 Facteur D Facteur P VOIE CLASSIQUE VOIE ALTERNATIVE VOIE MBL VOIE Les composants pr coces de la voie classique du compl ment sont particuli rement importants pour l' limination des complexes immuns (discut s dans la section 1020) et des cellules apoptotiques, qui peuvent provoquer une pathologie importante dans les maladies auto-immunes telles que le lupus ryth mateux diss min . Cet aspect de la d ficience h r ditaire du compl ment est abord au chapitre 15. Les d ficits en lectine qui se lie la mannose (MBL), qui initie l'activation du compl ment ind pendamment de l'anticorps (voir section 26), sont relativement fr quents (chez 5 % de la population). Le d ficit en MBL peut tre associ une immunod ficience l g re qui entra ne une incidence accrue d'infection bact rienne dans la petite enfance. Un ph notype similaire est observ chez les patients pr sentant des d fauts dans le g ne qui code pour la prot ase s rine associ e MBLassociate2 (MASP2). Une autre s rie de maladies li es au compl ment est caus e par des d fauts dans les prot ines de contr le du compl ment (Fig. 13.12). Les d ficiences en facteur d'acc l ration de la d composition (DAF) ou en protection (CD59), des prot ines de contr le associ es la membrane qui prot gent les surfaces des cellules de l'organisme contre l'activation du compl ment, entra nent la destruction des globules rouges, entra nant la maladie de l'h moglobinurie paroxystique nocturne, comme indiqu la section 216. Les carences en prot ines r gulatrices du compl ment soluble telles que le facteur I et le facteur H ont des r sultats divers. Le d ficit en facteur I homozygote est un d faut rare qui entra ne une activit incontr l e de la voie alternative C3 convertase, conduisant un d ficit en C3 de facto (voir section 216). Les carences en MCP, en facteur I ou en facteur H peuvent galement provoquer une affection connue sous le nom de syndrome h molytique-ur mique atypique, ainsi appel parce qu'il entra ne une lyse des globules rouges (h molyse) et une alt ration de la fonction r nale (ur mie). Une cons quence frappante de la perte d'une prot ine r gulatrice du compl ment est observ e chez les patients pr sentant des anomalies de l'inhibiteur de C1, qui provoquent le syndrome connu sous le nom d'angio- d me h r ditaire (AOH) (voir section 216). Le d ficit en inhibiteur de C1 entra ne une incapacit r guler la fois la coagulation sanguine et les voies d'activation du compl ment, entra na |
Immunologie de Janeway | nt une production excessive de m diateurs vasoactifs qui provoquent une accumulation de liquide dans les tissus ( d me) et un gonflement local du larynx pouvant entra ner une suffocation. 13-15 Les anomalies des cellules phagocytaires permettent des infections bact riennes g n ralis es. Des d ficiences dans le nombre ou la fonction des phagocytes peuvent tre associ es une immunod ficience s v re ; En effet, une absence totale de neutrophiles est incompatible avec la survie dans un environnement normal. Les immunod ficiences phagocytaires peuvent tre regroup es en quatre types g n raux : d ficiences dans la production de phagocytes, l'adh sion des phagocytes, l'activation des phagocytes et la destruction des micro-organismes par les phagocytes (Fig. 13.13). Nous les examinons tour tour. Les d ficits h r ditaires de la production de neutrophiles (neutrop nies) sont class s soit comme neutrop nie cong nitale s v re (NSC), soit comme neutrop nie cyclique. Dans la neutrop nie cong nitale s v re, qui peut tre h r ditaire comme un trait dominant ou r cessif, le nombre de neutrophiles est constamment inf rieur 0,5 109 par litre de sang (les nombres normaux sont de 3 109 5,5 109 par litre). La neutrop nie cyclique se caract rise par une fluctuation du nombre de neutrophiles de pr s de la normale tr s faible ou ind tectable avec une dur e de cycle approximative de 21 jours, ce qui entra ne une p riodicit du risque infectieux. Les causes les plus courantes de NSC sont des mutations sporadiques ou autosomiques dominantes du g ne codant pour l' lastase des neutrophiles (ELA2), un composant des granules azurophiles, ou primaires, impliqu s dans la d gradation des microbes phagocyt s. Le ciblage alt r de l' lastase 2 d fectueuse sur les granules provoque l'apoptose des my locytes en d veloppement et un blocage du d veloppement au stade promy locyte-my locyte. Certaines mutations d'ELA2 sont l'origine de Fig. 13.13 Les anomalies dans les cellules phagocytaires sont associ es la persistance de l'infection bact rienne. Les d fauts de d veloppement des neutrophiles caus s par les neutrop nies cong nitales entra nent de profonds d fauts de d fense antibact rienne. l'alt ration des int grines leucocytaires avec une sous-unit 2 commune (CD18) ou des d fauts du ligand s lectine sialyl-lewisX, emp chent l'adh sion des cellules phagocytaires et la migration vers les sites d'infection (d ficit d'adh sion leucocytaire). l'incapacit transmettre des signaux par le biais de r cepteurs de type Toll (tlR), due des d fauts de MyD88 ou d'iRaK4, par exemple, alt re la d tection proximale de nombreux agents infectieux par les cellules immunitaires inn es. l'explosion respiratoire est d fectueuse dans la maladie granulomateuse chronique, le d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD) et le d ficit en my loperoxydase. Dans la granulomatose chronique, les infections persistent parce que l'activation des macrophages est d fectueuse, entra nant une stimulation chronique des lymphocytes T CD4 et donc des granulomes. La fusion v siculaire dans les phagocytes est d fectueuse dans le syndrome de Chediak-Higashi. Ces maladies illustrent le r le essentiel des phagocytes dans l' limination et la destruction des bact ries pathog nes. neutrop nie cyclique ; La fa on dont l' lastase mutante provoque un cycle de 21 jours dans la neutrop nie est encore un myst re. Une forme autosomique dominante rare de NSC est caus e par des mutations de l'oncog ne GFI1, qui code pour un r presseur transcriptionnel qui agit sur ELA2. Cette d couverte est n e de l'observation inattendue que les souris d pourvues de la prot ine Gfi1 sont neutrop niques en raison de la surexpression d'Ela2. Des formes autosomiques r cessives de NSC ont galement t identifi es. La d ficience de la prot ine mitochondriale HAX1 entra ne une augmentation de l'apoptose dans les cellules my lo des en d veloppement, entra nant une neutrop nie s v re appel e maladie de Kostmann. La sensibilit accrue des neutrophiles en d veloppement l'apoptose est mise en vidence par le NSC associ des d fauts g n tiques dans le m tabolisme du glucose. Les patients pr sentant des mutations r cessives dans les g nes codant pour la sous-unit catalytique 3 de la glucose6phosphatase (G6PC3) ou la translocase 1 du glucose6phosphate (SLC37A4) pr sentent galement une apoptose accrue au cours du d veloppement des granulocytes, ce qui entra ne une neutrop nie. La neutrop nie acquise associ e la chimioth rapie, la malignit ou l'an mie aplasique est galement associ e un spectre similaire d'infections bact riennes pyog nes graves. Enfin, la neutrop nie peut galement tre une caract ristique d'autres maladies d'immunod ficience primaire, notamment le d ficit en ligand CD40, le CVID, le XLA, le syndrome de Wiskott-Aldrich et le d ficit en GATA2. Certains patients pr sentent la formation d'auto-anticorps qui entra nent une destruction acc l r e des neutrophiles. Des d |
Immunologie de Janeway | fauts dans la migration des cellules phagocytaires vers les sites extravasculaires de l'infection peuvent provoquer une immunod ficience grave. Les leucocytes atteignent ces sites en migrant des vaisseaux sanguins selon un processus troitement r gul (voir Fig. 3.31). Les d ficiences dans les mol cules impliqu es dans chaque tape de ce processus peuvent emp cher les neutrophiles et les macrophages de p n trer dans les tissus infect s, et sont appel es d ficiences d'adh sion leucocytaire (DAL). La d ficience de la sous-unit commune 2 CD18 de l'int grine leucocytaire, qui est un composant de LFA1, MAC1 et p150:95, emp che la migration des leucocytes vers un site infect en abolissant la capacit des cellules adh rer troitement l'endoth lium. Parce qu'il s'agit du premier DAL tre caract ris , il est maintenant appel DAL de type 1, ou LAD1, et est la variante la plus courante. Une r duction du roulement des leucocytes sur l'endoth lium a t d crite chez de rares patients d pourvus de l'antig ne sialylLewisX en raison d'une d ficience du transporteur GDPfucosespecific impliqu dans la biosynth se de sialylLewisX et d'autres ligands fucosyl s pour les s lectines. C'est ce qu'on appelle le DAL de type 2 ou le DAL2. LAD3 r sulte d'un d ficit en Kindlin3, une prot ine impliqu e dans l'induction de l' tat de liaison de haute affinit des int grines n cessaires l'adh sion ferme. Chaque variante du DAL a un mode de transmission autosomique r cessif et provoque des infections bact riennes ou fongiques graves et potentiellement mortelles au d but de la vie, caract ris es par une cicatrisation alt r e des plaies et, dans les infections bact riennes pyog nes, l'absence de formation de pus. Les infections qui surviennent chez ces patients sont r sistantes au traitement antibiotique. Le LAD3 est galement associ des d fauts d'agr gation plaquettaire qui provoquent une augmentation des saignements. Une tape cl dans l'activation des cellules immunitaires inn es, y compris les phagocytes, est leur reconnaissance des motifs mol culaires associ s aux microbes par le biais de r cepteurs de type Toll (TLR ; voir la section 35). Plusieurs immunod ficiences primaires ont t identifi es, caus es par des d fauts dans les composantes de signalisation intracellulaire des TLR. La signalisation travers tous les TLR, l'exception de TLR3, n cessite la prot ine adaptatrice MyD88, qui recrute et active les kinases IRAK4 et IRAK1, qui sont n cessaires l'activation en aval des voies kinases NF B et MAP (voir Section 37). Les mutations autosomiques r cessives des g nes codant pour MyD88 ou IRAK4 ont un ph notype similaire : des infections p riph riques et invasives r currentes et s v res par des bact ries pyog nes qui provoquent peu d'inflammation, une situation connue sous le nom d'infection rhume . Notez que de nombreuses fonctions de signalisation des mol cules MyD88 et IRAK4 sont partag es avec les r cepteurs de la famille IL1. Ainsi, au moins une partie du d faut immunitaire chez les patients pr sentant des anomalies h r ditaires de ces mol cules peut tre attribu e une signalisation aberrante par les membres de la famille IL1. Notez galement que la d ficience NEMO, qui alt re la commutation de classe Bcell (voir Section 139), alt re galement la signalisation de la famille des r cepteurs TLR et IL1 par son blocage de l'activation normale de NF B. L'immunod ficience associ e des anomalies de NEMO affecte donc la fois la fonction immunitaire adaptative et inn e. Il est int ressant de noter que l'augmentation des infections virales n'est pas typique chez les patients porteurs de mutations MyD88, malgr le r le de cette prot ine dans la signalisation de chacun des TLR d tectant les acides nucl iques, l'exception de TLR3 (par exemple, TLR7, TLR8 et TLR9). Cela indique que l'activation des facteurs de r gulation de l'interf ron (IRF) qui induisent des r ponses l'interf ron en aval de ces TLR reste intacte malgr les d fauts de MyD88. Remarquablement, sur les dix TLR trouv s chez l'homme, les d fauts d'un seul TLR3 ont t li s l'immunod ficience. Bien que des anomalies aient t identifi es dans d'autres TLR (par exemple, TLR5), elles n'ont pas t associ es un ph notype d'immunod ficience manifeste, ce qui refl te probablement un niveau substantiel de redondance. D'autre part, les patients pr sentant des mutations h mizygotes (dominantes) et homozygotes (r cessives) du g ne codant pour TLR3, qui d tecte l'ARN double brin, pr sentent g n ralement des infections r currentes du syst me nerveux central par le virus de l'herp s simplex1 (HSV1) en raison d'une production alt r e d'interf rons de type I par les cellules du syst me nerveux. Les personnes pr sentant des d ficiences h r ditaires en mol cules impliqu es dans la signalisation TLR3 (par exemple, TRIF, TRAF3 ou TBK1) sont galement sensibles l'enc phalite HSV1, tout comme les patients pr sentant des mutations de la prot ine TLRtranspor |
Immunologie de Janeway | t UNC93B1, qui est n cessaire au transport de TLR3 du r ticulum endoplasmique l'endolysosome. Il est int ressant de noter que les leucocytes de ces patients n'ont aucun d faut dans leur r ponse aux ligands TLR3 ou HSV1, ce qui indique une redondance de la fonction TLR3 dans ces cellules, mais pas dans celles du syst me nerveux central. De m me, ces patients ne pr sentent qu'une pr disposition limit e d'autres infections virales, ce qui implique l'existence d'une protection ind pendante de TLR3 contre la plupart des autres types d'infections virales. Des d fauts g n tiques qui affectent la signalisation par des r cepteurs de reconnaissance de formes (PRR) autres que les TLR ont t d crits. CARD9 est une mol cule adaptatrice impliqu e dans la signalisation en aval des r cepteurs de lectine de type Ctype exprim s sur les cellules my lo des. La d ctine1, la d ctine2 et la lectine de type C, inductible par les macrophages, reconnaissent chacune les motifs mol culaires associ s aux champignons qui signalent par l'interm diaire de CARD9 la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires, y compris l'IL6 et l'IL23 (voir la section 31). Le d ficit autosomique r cessif en CARD9 entra ne une alt ration des r ponses des cellules TH17 aux champignons, de sorte que les patients atteints de ce d ficience, comme les patients pr sentant des erreurs inn es de l'immunit IL17 (par exemple, d ficit en IL17RA et d ficit en IL17F ; voir Section 1310), souffrent de candidose cutan omuqueuse chronique. Cependant, en outre, ces patients peuvent souffrir d'infections par des dermatophytes, qui sont des champignons filamenteux omnipr sents qui provoquent normalement des infections superficielles courantes de la peau et des ongles, telles que la tinea pedis (pied d'athl te). Fig. 13.14 Les maladies auto-inflammatoires. La plupart des autres d fauts connus dans les cellules phagocytaires affectent leur capacit ing rer des microbes et les d truire une fois ing r s (voir Fig. 13.13). Les patients atteints de granulomatose chronique (CGD) sont tr s sensibles aux infections bact riennes et fongiques et forment des granulomes en raison d'une incapacit tuer les bact ries ing r es par les phagocytes (voir Fig. 11.13). Le d faut de ce cas est dans la production d'esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) telles que l'anion superoxyde (voir section 32). La d couverte du d faut mol culaire de cette maladie a donn du poids l'id e que ces agents tuaient directement les bact ries ; cette notion a depuis t remise en question par la d couverte que la g n ration de ROS n'est pas suffisante pour tuer les micro-organismes cibles. On pense maintenant que les ROS provoquent un afflux d'ions K+ dans la vacuole phagocytaire, augmentant le pH au niveau optimal pour l'action des peptides et des prot ines microbicides, qui sont les agents cl s dans la destruction du micro-organisme envahisseur. Des anomalies g n tiques affectant l'une des prot ines constitutives de la NADPH oxydase exprim e dans les neutrophiles et les monocytes (voir section 32) peuvent causer une granulomatose chronique. Les patients atteints de la maladie ont des infections bact riennes chroniques, qui dans certains cas entra nent la formation de granulomes. Les d ficiences en glucose6phosphate d shydrog nase (G6PD) et en my loperoxydase (MPO) alt rent galement la destruction bact rienne intracellulaire et conduisent un ph notype similaire, bien que moins grave. 13-16 Les mutations dans les r gulateurs mol culaires de l'inflammation peuvent tre une maladie auto-inflammatoire . Il existe un petit nombre de maladies dans lesquelles des mutations dans les g nes qui contr lent la vie, la mort et les activit s des cellules inflammatoires sont associ es une maladie inflammatoire grave. Bien qu'ils n'entra nent pas d'immunod ficience, nous les avons inclus dans ce chapitre parce qu'il s'agit de d fauts monog niques affectant un aspect crucial de l'immunit inn e : la r ponse inflammatoire. Ces affections repr sentent une d faillance des m canismes normaux qui limitent l'inflammation, et sont connues sous le nom de maladies auto-inflammatoires : elles peuvent entra ner une inflammation m me en l'absence d'infection (Fig. 13.14). La fi vre m diterran enne familiale (FMF) se caract rise par des attaques pisodiques d'inflammation s v re, qui peuvent survenir divers endroits du corps et sont associ es de la fi vre, une r ponse en phase aigu (voir section 318) et un malaise s v re. La pathogen se de la FMF tait un myst re jusqu' ce que l'on d couvre que sa cause tait des mutations dans le g ne MEFV, qui code pour une prot ine appel e pyrine, pour refl ter son association avec la fi vre. La pyrine et les prot ines contenant le domaine pyrine sont impliqu es dans les voies qui conduisent l'apoptose des cellules inflammatoires, et dans les voies qui inhibent la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL1 . Il est propos qu'une absence de pyrine fonctionnell |
Immunologie de Janeway | e entra ne une activit cytokinique non r gul e et une apoptose d fectueuse, entra nant un chec du contr le de l'inflammation. Chez la souris, l'absence de pyrine entra ne une sensibilit accrue au lipopolysaccharide et un d faut de l'apoptose des macrophages. Une maladie avec des manifestations cliniques similaires, connue sous le nom de syndrome p riodique associ aux r cepteurs TNF (TRAPS), est caus e par des mutations dans un g ne tout fait diff rent, qui code pour le r cepteur TNF TNFRI. Les patients atteints de TRAPS ont des niveaux r duits de TNFRI, ce qui entra ne une augmentation des niveaux de TNF pro-inflammatoire dans la circulation car il n'est pas r gul par la liaison ce r cepteur. La maladie r agit un blocage th rapeutique par des agents antiTNF tels que l' tanercept, un r cepteur soluble du TNF d velopp principalement pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumato de (voir section 168). Des mutations dans le g ne codant pour PSTPIP1 (prolines rin thr onine phosphatase interagissant avec la prot ine 1), qui interagit avec la pyrine, sont associ es un autre syndrome auto-inflammatoire h r ditaire dominant : l'arthrite pyog ne, le pyoderma gangrenosum et l'acn (PAPA). Les mutations augmentent la liaison de la pyrine PSTPIP1, et il a t propos que l'interaction s questre la pyrine et limite sa fonction r gulatrice normale. Les maladies auto-inflammatoires pisodiques que sont le syndrome de Muckle-Wells et le syndrome auto-inflammatoire familial par le froid (SCAF) sont clairement li es la stimulation inappropri e de l'inflammation, car elles sont dues des mutations de NLRP3, un composant de l'inflammasome qui d tecte normalement les dommages cellulaires et le stress r sultant de l'infection (voir section 39). Les mutations conduisent l'activation de NLRP3 en l'absence de tels stimuli et la production non r gul e de cytokines pro-inflammatoires. Les patients atteints de ces syndromes h r ditaires dominants pr sentent des pisodes de fi vre induits par l'exposition au froid dans le cas du SCAF ainsi que des ruptions urticariennes, des douleurs articulaires et une conjonctivite. Les mutations de NLRP3 sont galement associ es au syndrome neurologique cutan et articulaire infantile chronique (CINCA), dans lequel des pisodes de fi vre courts et r currents sont fr quents, bien que des sympt mes arthropathiques, neurologiques et dermatologiques s v res pr dominent. La pyrine et NLRP3 sont principalement exprim s dans les leucocytes et dans les cellules qui agissent comme des barri res inn es aux agents pathog nes, telles que les cellules pith liales intestinales. Les stimuli qui modulent la pyrine et les mol cules apparent es comprennent les cytokines inflammatoires et les changements cellulaires li s au stress. En effet, le syndrome de Muckle-Wells r pond de fa on spectaculaire au m dicament anakinra, un antagoniste du r cepteur de l'IL1. 13-17 La greffe de cellules souches h matopo tiques ou la th rapie g nique peuvent tre utiles pour corriger les d fauts g n tiques. Il est souvent possible de corriger les d fauts de d veloppement des lymphocytes qui conduisent au DICS et certains autres ph notypes d'immunod ficience en rempla ant le composant d fectueux, g n ralement par une greffe de cellules souches h matopo tiques (CSH) (voir la section 1536). Les principales difficult s de ces th rapies r sultent du polymorphisme de l'antig ne leucocytaire humain (HLA). Pour tre utile, le greffon doit partager certains all les HLA avec l'h te. Comme nous l'avons appris dans la section 821, les all les HLA exprim s par l' pith lium thymique d terminent quels lymphocytes T peuvent tre s lectionn s positivement. Lorsque les CSH sont utilis es pour restaurer la fonction immunitaire chez les personnes ayant un stroma thymique normal, les cellules T et les cellules pr sentatrices d'antig nes sont d riv es du greffon. Par cons quent, moins que le greffon ne partage au moins quelques all les HLA avec le receveur, les lymphocytes T s lectionn s sur l' pith lium thymique de l'h te ne peuvent pas tre activ s par les cellules pr sentatrices d'antig nes d riv es du greffon (Fig. 13.15). Les lymphocytes T restreints au CMHCb peuvent tre activ s par l'APC MHCa b et reconna tre les cellules MHCb infect es Les cellules donneuses subissent une s lection sur le CMCb dans la greffe de cellules souches h matopo tiques du thymus receveur. Un all le du CMH partag par MHCa bmacrophageAPCMHCbTcells Fig. 13.15 Le donneur et le receveur d'une greffe de cellules souches h matopo tiques (CSH) doivent partager au moins certaines mol cules du CMH pour restaurer la fonction immunitaire. une greffe de CSH d'un donneur g n tiquement diff rent est illustr e dans laquelle les cellules de la moelle du donneur partagent certaines mol cules du CMH avec le receveur. le type de CMH partag est d sign b et illustr en bleu ; le type de CMH des CSH du donneur qui n'est pas partag est d |
Immunologie de Janeway | sign a et indiqu en jaune. chez le receveur, les lymphocytes du donneur en d veloppement sont s lectionn s positivement sur le CMHBb sur les cellules pith liales thymiques et n gativement s lectionn s par les cellules pith liales stromales du receveur et la jonction corticom dullaire par rencontre avec des cellules dendritiques d riv es la fois des CSH du donneur et des cellules dendritiques r ceptrices r siduelles. Les cellules s lectionn es n gativement sont repr sent es comme des cellules apoptotiques. les cellules pr sentatrices d'antig nes d riv es du donneur (aPC) la p riph rie peuvent activer les lymphocytes T qui reconnaissent les mol cules du CMHb ; les lymphocytes T activ s peuvent alors reconna tre les cellules porteuses du CMH infect es du receveur. R ponse de l'h te contre la greffe. chec de la greffe Fig. 13.16 La greffe de moelle osseuse peut tre utilis e pour corriger les immunod ficiences caus es par des d fauts de maturation des lymphocytes, mais deux probl mes peuvent survenir. Tout d'abord, s'il y a des lymphocytes T matures dans la moelle osseuse, ils peuvent attaquer les cellules de l'h te en reconnaissant leurs antig nes du CMH, provoquant une maladie du greffon contre l'h te (panneau sup rieur). Cela peut tre vit par l'appauvrissement des lymphocytes T de la moelle osseuse du donneur (panneau central). Deuxi mement, si le receveur a des lymphocytes T comp tents, ceux-ci peuvent attaquer les cellules souches de la moelle osseuse (panneau inf rieur). cela provoque l' chec de la greffe par le m canisme habituel de rejet de greffe (voir chapitre 15). Il existe galement un danger que les lymphocytes T postthymiques matures qui contaminent les CSH du donneur pr par es partir du sang p riph rique ou de la moelle osseuse reconnaissent l'h te comme tranger et l'attaquent, provoquant ainsi une maladie du greffon contre l'h te (GVHD) (Fig. 13.16, panneau sup rieur). Cela peut tre surmont en puisant la greffe de cellules T matures du donneur. Pour les maladies d'immunod ficience autres que le DICS o il y a des lymphocytes T et des cellules NK r siduels chez le receveur, une certaine forme de traitement my loablatif (destruction de la moelle osseuse, g n ralement l'aide de m dicaments cytotoxiques) est g n ralement effectu e avant la transplantation, la fois pour g n rer de l'espace pour la greffe des CSH transplant es et pour minimiser le risque de maladie de l'h te contre la greffe (HVGD) (voir Fig. 13.16, troisi me panneau). L'intensit du r gime my loablatif d pend de la nature de l'immunod ficience. Pour les maladies o la persistance des cellules du patient peut tre tol r e, la greffe d'une fraction seulement des CSH du donneur est suffisante pour la gu rison et la chimioth rapie non my loablative peut suffire avant la greffe de CSH. Dans d'autres affections telles que la XLP, qui n cessitent l' limination compl te des cellules sanguines du patient et la greffe compl te des cellules du donneur, une chimioth rapie plus intensive (my loablative) peut tre n cessaire. tant donn que de nombreuses anomalies g n tiques sp cifiques l'origine d'immunod ficiences h r ditaires ont t identifi es, une approche th rapeutique alternative est la th rapie g nique somatique. Cette strat gie implique l'isolement des CSH dans la moelle osseuse ou le sang p riph rique du patient, l'introduction d'une copie normale du g ne d fectueux l'aide d'un vecteur viral et la r injection des cellules souches corrig es chez le patient. Initialement, les vecteurs r troviraux ont t utilis s pour les essais de th rapie g nique, mais ont t arr t s en raison de complications graves chez certains patients. Bien que l'anomalie g n tique ait t corrig e chez les patients atteints de DICS Xlinked, de CGD et de WAS qui ont re u ce traitement, certains patients ont d velopp une leuc mie due l'insertion du r trovirus dans un protooncog ne. L'incapacit contr ler le site du g nome dans lequel s'ins rent les g nes cod s r troviralement et l'utilisation de vecteurs viraux avec de forts promoteurs capables de transactiver les g nes voisins est donc probl matique. Plus r cemment, l'utilisation de vecteurs r troviraux et lentiviraux auto-inactivants pour la correction g nique s'est r v l e prometteuse comme moyen d' viter cette complication. De plus, une technique de g n ration de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) partir des propres cellules somatiques d'un patient a t d montr e. L'expression forc e d'un ensemble de facteurs de transcription peut reprogrammer les cellules somatiques pour qu'elles deviennent des prog niteurs pluripotents qui peuvent donner naissance des CSH. Cette approche promet de r parer des g nes d fectueux sp cifiques dans des cellules souches d riv es de patients en ciblant des g nes ex vivo avant la r injection, mais n'est pas encore tablie. Jusqu' ce que de meilleures m thodes d'introduction de g nes corrig s dans les cellules sou |
Immunologie de Janeway | ches auto-renouvel es soient identifi es, la greffe allog nique de CSH restera le pilier du traitement de nombreuses immunod ficiences primaires. 13-18 Les immunod ficiences secondaires non h r ditaires sont les principales causes pr disposantes l'infection et la mort. Les immunod ficiences primaires nous ont beaucoup appris sur la biologie de prot ines sp cifiques du syst me immunitaire. Heureusement, ces conditions sont rares. En revanche, l'immunod ficience secondaire est relativement fr quente. La malnutrition ravage de nombreuses populations dans le monde, et l'une des principales caract ristiques de la malnutrition est l'immunod ficience secondaire. Cela affecte particuli rement l'immunit m diation cellulaire, et la mort dans les famines est souvent caus e par l'infection. La rougeole, qui provoque elle-m me une immunosuppression, est une cause importante de d c s chez les enfants souffrant de malnutrition. Dans les pays d velopp s, la rougeole est une maladie d sagr able, mais les complications majeures sont rares. En revanche, la rougeole chez les personnes souffrant de malnutrition a une mortalit lev e. La tuberculose est une autre infection importante chez les personnes souffrant de malnutrition. Chez la souris, la privation de prot ines provoque une immunod ficience en affectant la fonction cellulaire de pr sentation de l'antig ne, mais chez l'homme, il n'est pas clair comment la malnutrition affecte sp cifiquement les r ponses immunitaires. Les liens entre les syst mes endocrinien et immunitaire peuvent fournir une partie de la r ponse. Les adipocytes (cellules graisseuses) produisent l'hormone leptine, dont les niveaux sont directement li s la quantit de graisse pr sente dans le corps ; Les niveaux de leptine chutent donc pendant la famine lorsque les graisses sont consomm es. Les souris et les humains atteints d'une carence g n tique en leptine ont des r ponses r duites des lymphocytes T, et chez les souris, le thymus s'atrophie. Chez les souris affam es et celles pr sentant une carence h r ditaire en leptine, ces anomalies peuvent tre invers es par l'administration de leptine. Les tats d'immunod ficience secondaire sont galement associ s des tumeurs h matopo tiques telles que la leuc mie et les lymphomes. Les maladies my loprolif ratives, telles que la leuc mie, peuvent tre associ es des d ficiences en neutrophiles (neutrop nie) ou un exc s de prog niteurs my lo des immatures qui n'ont pas les propri t s fonctionnelles des neutrophiles matures, ce qui augmente la susceptibilit aux infections bact riennes et fongiques. La destruction ou l'invasion du tissu lympho de p riph rique par des lymphomes ou des m tastases d'autres cancers peut favoriser les infections opportunistes. L'aspl nie cong nitale (une rare absence h r ditaire de la rate), l'ablation chirurgicale de la rate et la destruction de la fonction de la rate par certaines maladies sont associ es une pr disposition vie une infection crasante par S. pneumoniae, illustrant graphiquement le r le des cellules phagocytaires mononucl aires dans la rate dans l' limination de cet organisme du sang. Les patients qui ont perdu la fonction de la rate doivent tre vaccin s contre l'infection pneumocoque et il est souvent recommand de prendre des antibiotiques prophylactiques tout au long de leur vie. L'immunod ficience secondaire est galement une complication de certains traitements m dicaux. Une complication majeure des m dicaments cytotoxiques utilis s pour traiter le cancer est l'immunosuppression et une susceptibilit accrue aux infections. Beaucoup de ces m dicaments tuent toutes les cellules en division, y compris les cellules normales de la moelle osseuse et les syst mes lympho des. L'infection est donc l'un des principaux effets secondaires de la pharmacoth rapie cytotoxique. L'immunosuppression visant induire la tol rance de l'h te aux allogreffes d'organes solides, telles que les greffes de rein ou de c ur, comporte galement un risque accru substantiel d'infection et m me de malignit . L'introduction r cente de th rapies biologiques pour certaines formes d'auto-immunit a entra n un risque accru d'infection en raison de leurs effets immunosuppresseurs. Par exemple, l'administration d'anticorps qui bloquent le TNF chez des patients atteints de polyarthrite rhumato de ou d'autres formes d'auto-immunit a t associ e des cas peu fr quents, mais accrus, de complications infectieuses. R sum . Des d fauts g n tiques peuvent survenir dans presque toutes les mol cules impliqu es dans la r ponse immunitaire. Ces d fauts donnent lieu des maladies de carence caract ristiques, qui, bien que rares, fournissent beaucoup d'informations sur le d veloppement et le fonctionnement du syst me immunitaire chez l'homme normal. Les immunod ficiences h r ditaires illustrent le r le vital de la r ponse immunitaire adaptative et des lymphocytes T en particulier, sans lesquels l'immunit m diation cellulaire et |
Immunologie de Janeway | l'immunit humorale chouent. Ils ont fourni des informations sur les r les distincts des lymphocytes B dans l'immunit humorale et des lymphocytes T dans l'immunit m diation cellulaire, l'importance des phagocytes et du compl ment dans l'immunit humorale et inn e, et les fonctions sp cifiques d'un nombre croissant de mol cules de surface cellulaire ou de signalisation dans la r ponse immunitaire adaptative. Il existe galement des troubles immunitaires h r ditaires dont nous ne comprenons pas encore les causes. L' tude de ces maladies nous en apprendra sans doute davantage sur la r ponse immunitaire normale et son contr le. Les d fauts acquis du syst me immunitaire, les immunod ficiences secondaires, sont beaucoup plus fr quents que les immunod ficiences primaires h r ditaires. Dans les sections suivantes, nous examinerons bri vement les m canismes g n raux par lesquels les agents pathog nes efficaces chappent ou subvertissent les d fenses immunitaires, puis nous d taillerons comment la subversion extr me du syst me immunitaire par un agent pathog ne, le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), a cr une pand mie majeure caract ris e par le syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA) chez les individus touch s. vasion et subversion des d fenses immunitaires. Dans la section pr c dente, nous avons appris comment des d fauts sp cifiques dans les voies immunitaires conduisent l'infection, souvent par des microbes qui seraient normalement vaincus par un syst me immunitaire sain. Ces infections opportunistes dominent souvent l'expression clinique des immunod ficiences h r ditaires, car les organismes responsables sont omnipr sents et abondants dans l'environnement. Une minorit de microbes sont de v ritables agents pathog nes qui peuvent infecter ceux qui ont des d fenses immunitaires normales. Une caract ristique d terminante des agents pathog nes est leur capacit viter la destruction immunitaire par des composants des syst mes immunitaires inn et adaptatif, au moins assez longtemps pour se r pliquer dans l'h te infect et se propager de nouveaux h tes. une extr mit du spectre se trouvent des agents pathog nes qui tablissent une infection aigu , se r pliquent rapidement et trouvent un nouvel h te avant d' tre limin s par une r ponse immunitaire r ussie ; de l'autre se trouvent des agents pathog nes qui tablissent des infections chroniques, persistant long terme chez l'h te tout en chappant l' limination par les d fenses immunitaires. Les agents pathog nes qui r ussissent utilisent diff rentes strat gies pour atteindre ces objectifs et, au cours de millions d'ann es de co volution avec leurs h tes, ils ont d velopp une diversit remarquable de strat gies pour viter la d tection et la destruction par le syst me immunitaire, en employant souvent plusieurs strat gies qui subvertissent l'immunit en plusieurs points. Les strat gies anti-immunitaires employ es par les agents pathog nes sont aussi sophistiqu es que le syst me immunitaire lui-m me. Ils doivent l' tre pour que tous les agents pathog nes r ussissent contre les diverses strat gies que les vert br s ont d velopp es pour assurer la protection de l'h te. Les virus, les bact ries et les parasites protozoaires (unicellulaires) ou m tazoaires (multicellulaires) peuvent tous agir comme des agents pathog nes. Bien que les champignons et les parasites helminthiques (m tazoaires) soient les principales causes d'infections cutan es courantes et d'infestation par des vers intestinaux, respectivement, ils ne causent g n ralement pas d'infections potentiellement mortelles chez les personnes normales et ne seront pas examin s plus en d tail ici. En revanche, un certain nombre de virus, de bact ries et de parasites protozoaires sont les principales causes de morbidit et de mortalit caus es par les agents infectieux. Le sida, la tuberculose et le paludisme, caus s respectivement par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), Mycobacterium tuberculosis et Plasmodium falciparum, sont les trois plus grandes menaces de maladies infectieuses pour l'homme. Chacun de ces agents pathog nes infecte plus de 100 millions de personnes dans le monde et tue 1 2 millions de personnes par an. Bien que les strat gies de survie l'int rieur des h tes et de propagation entre eux diff rent pour chaque type d'agent pathog ne, de nombreux m canismes immunitaires inn s et adaptatifs utilis s pour contrecarrer l'agent pathog ne sont les m mes. Ici, nous examinons bri vement les modes de vie et les principales r ponses immunitaires provoqu es par diff rents types d'agents pathog nes, ainsi que les strat gies employ es par les agents pathog nes pour chapper ou subvertir le syst me immunitaire. Strat gies visant viter la d tection par les r cepteurs de reconnaissance de formes et la destruction par les anticorps, le compl ment et les peptides antimicrobiens. Les agents pathog nes bact riens extracellulaires se r pliquent l'ext rieur des cellules |
Immunologie de Janeway | h tes, que ce soit la surface des tissus barri res qu'ils colonisent (par exemple, les voies gastro-intestinales ou respiratoires), ou dans les espaces tissulaires ou le sang apr s une invasion travers les pith liums barri res. Les esp ces Gramnegative et positives sont pathog nes et, comme nous l'avons vu la section 1110, elles provoquent g n ralement une immunit de type 3, qui orchestre les r ponses neutrophiles, le d veloppement d'anticorps opsonisants et fixateurs de compl ment, et la production de peptides antimicrobiens par les cellules pith liales barri res et les cellules immunitaires qui liminent ces microbes des pith liums barri res et emp chent leur invasion. Certaines des MAMPS exprim es par les bact ries Gramnegative et positives sont distinctes, mais partagent des propri t s d'activation immunocellulaire similaires. Les agents pathog nes Gramnegative contiennent du LPS, un puissant activateur de TLR4, dans leur membrane cellulaire externe, tandis que la paroi cellulaire des agents pathog nes Grampositive contient des peptidoglycanes, qui activent TLR2, NOD1 et NOD2. Une strat gie d' vasion immunitaire utilis e par ces agents pathog nes consiste donc prot ger les MAMP de surface pour viter qu'ils ne soient d tect s par les r cepteurs de reconnaissance de motifs sur les cellules immunitaires (Fig. 13.17). Plusieurs agents pathog nes Gramn gatif modifient le noyau lipidique A du LPS avec des glucides et d'autres fractions qui interf rent avec la liaison TLR4. En effet, certaines bact ries produisent des variantes du lipide A qui agissent comme des antagonistes de TLR4 plut t que comme des agonistes. Certains agents pathog nes Grampositive ont d velopp des m canismes pour moduler la reconnaissance du peptidoglycane par les NOD, ou pour produire des hydrolases qui d gradent le peptidoglycane. Fig. 13.17 M canismes utilis s par les bact ries pour subvertir le syst me immunitaire de l'h te. On y trouve des exemples de m canismes d' vasion et de subversion immunitaires utilis s par diff rentes souches d'agents pathog nes bact riens extracellulaires et intracellulaires. Des exemples des souches de bact ries qui utilisent chaque m canisme sont num r s dans la colonne l'extr me droite (p. ex. Streptococcus pneumoniae, Porphyromonus gingivalis, Pseudomonas aeruginosa, Brucella abortus, Yersinia pestis). Fig. 13.18 La d fense de l'h te contre Streptococcus pneumoniae est sp cifique au type. les diff rentes souches de S. pneumoniae ont des polysaccharides capsulaires antig niquement distincts. La capsule emp che la phagocytose efficace jusqu' ce que la bact rie soit opsonis e par un anticorps et un compl ment sp cifiques, permettant aux phagocytes de la d truire. anticorps dirig s contre un type de S. pneumoniae ne r agit pas de mani re crois e avec les autres types, de sorte qu'un individu immunis contre un type n'a pas d'immunit protectrice contre une infection ult rieure avec un type diff rent. un individu doit g n rer une nouvelle r ponse immunitaire adaptative chaque fois qu'il est infect par un type diff rent de S. pneumoniae. Un nombre limit d'agents pathog nes Grampositif peut galement prot ger leur membrane cellulaire externe avec une capsule de glucides paisse. En plus d'inhiber la reconnaissance du peptidoglycane et l'activation de la voie alternative du compl ment, la capsule emp che le d p t d'anticorps et de compl ment la surface bact rienne, vitant ainsi les dommages directs par le complexe d'attaque membranaire de la cascade du compl ment. La capsule alt re galement la clairance de l'agent pathog ne par les phagocytes (voir Fig. 13.17). Dans le cas de Streptococcus pneumoniae, une cause importante de pneumonie bact rienne, la capsule de glucides sert galement de plate-forme pour la variation antig nique afin de moduler l'expression des pitopes antig niques de surface reconnus par l'anticorps. Plus de 90 types connus de S. pneumoniae se distinguent par des diff rences dans la structure de leurs capsules polysaccharides. Les diff rents types se distinguent par l'utilisation d'anticorps sp cifiques comme r actifs dans les tests s rologiques et sont donc souvent appel s s rotypes. L'infection par un s rotype peut entra ner une immunit sp cifique au type, qui prot ge contre la r infection par ce type, mais pas par un s rotype diff rent. Ainsi, du point de vue du syst me immunitaire adaptatif, chaque s rotype de S. pneumoniae repr sente un organisme distinct, de sorte qu'essentiellement le m me agent pathog ne peut causer la maladie plusieurs fois chez le m me individu (Fig. 13.18). De m me, la variation antig nique m di e par le r arrangement de l'ADN se produit galement chez les bact ries et aide expliquer le succ s d'E. coli ent ropathog ne, ou des esp ces de Neisseria, qui causent la gonorrh e et la m ningite. Fimbriae ou pili sont exprim s la surface bact rienne et utilis s pour la fixation aux surfaces des cellules h tes et sont des cibles a |
Immunologie de Janeway | ntig niques majeures pour le blocage de la fixation et la colonisation bact riennes par les anticorps. Le locus du g ne codant pour Neisseria pilus exprim (pilE) peut subir une recombinaison avec des g nes de piline partiels stock s dans des locus silencieux (pilS) pour g n rer un pilus en constante volution qui peut tre affich la surface de la bact rie. En changeant constamment le pilus exprim , la bact rie chappe la clairance immunitaire m di e par les anticorps. Parmi les autres strat gies anti-immunitaires utilis es par les agents pathog nes extracellulaires, on trouve des m canismes pour inactiver la C3 convertase de la cascade du compl ment ; l'expression de prot ines Fcbinding qui bloquent la liaison fonctionnelle des anticorps la bact rie (par exemple, la prot ine A) ; et la d coration de la surface bact rienne avec des inhibiteurs de l'h te du compl ment (par exemple, le facteur H). Ces bact ries ont galement d velopp des m canismes pour vaincre les peptides antimicrobiens (AMP, par exemple, les d fensines et les cath licidines). Ces petits peptides cationiques et amphipathiques ont une activit antimicrobienne significative en s'ins rant dans les membranes cellulaires charg es n gativement pour g n rer des pores qui lysent la bact rie. Les agents pathog nes peuvent modifier la composition de leur membrane pour minimiser la liaison des AMP et peuvent produire des prot ases qui d gradent les AMP. Une caract ristique inhabituelle des agents pathog nes Gram n gatif, y compris les bact ries extracellulaires et intracellulaires, est leur capacit injecter des prot ines bact riennes immunomodulatrices directement dans les cellules h tes via des structures sp cialis es : les syst mes de s cr tion de type III et de type IV (T3SS et T4SS, respectivement) (Fig. 13.19). Ces structures en forme d'aiguilles, ou injectisomes, s'assemblent la surface de la bact rie et fournissent un conduit par lequel les prot ines bact riennes sont s cr t es directement dans le cytosol des cellules cibles. Une gamme de facteurs de virulence bact rienne qui aident subvertir la r ponse immunitaire de l'h te sont d livr s par ce m canisme, y compris des facteurs bact riens qui bloquent les cascades de signalisation essentielles la r ponse inflammatoire : les kinases NF B et MAP. Parmi les plus remarquables d'entre elles, citons les prot ines externes de Yersinia (Yops) produites par Yersinia pestis, l'agent causal de la peste bubonique. La s cr tion de plusieurs de ces facteurs (par exemple, YopH, YopE, YopO et YopT) dans les phagocytes perturbe le cytosquelette d'actine, qui est essentiel la phagocytose. Les r les essentiels jou s par les T3SS ou T4SS dans la subversion immunitaire par un certain nombre d'agents pathog nes Gramn gatif sont d montr s par la perte de pathog nicit des bact ries mutantes d pourvues de composants de ces structures. 13-20 Les agents pathog nes bact riens intracellulaires peuvent chapper au syst me immunitaire en cherchant refuge dans les phagocytes. Pour viter les principaux effecteurs dirig s contre les bact ries extracellulaires le compl ment et les anticorps certains pathog nes bact riens ont d velopp des m canismes sp cialis s pour survivre dans les macrophages, en utilisant ces phagocytes comme cellule h te principale, ainsi que comme v hicule de diss mination dans l'h te. Cette strat gie du cheval de Troie est r alis e par trois strat gies g n rales : le blocage de la fusion phagosome-lysosome ; s' chapper du phagosome dans le cytosol ; et la r sistance aux m canismes de destruction au sein du phagolysosome. Mycobacterium tuberculosis, par exemple, est absorb par les macrophages mais emp che la fusion du phagosome avec le lysosome, se prot geant ainsi des actions bact ricides du contenu lysosomal. D'autres micro-organismes, tels que la bact rie Listeria monocytogenes, s' chappent du phagosome dans le cytoplasme du macrophage, o ils se multiplient. Ils se propagent ensuite aux cellules adjacentes du tissu sans merger dans l'environnement extracellulaire. Pour ce faire, ils d tournent la prot ine actine du cytosquelette, qui s'assemble en filaments l'arri re de la bact rie. Les filaments d'actine poussent les bact ries vers l'avant dans des projections vacuolaires vers les cellules adjacentes ; Les vacuoles sont ensuite lys es par la listeria, lib rant les bact ries dans le cytoplasme de la cellule adjacente. De plus, il a t d montr que Listeria induit la formation de bact ries contenant des bulles la surface des cellules infect es. Ces bulles qui expriment la phosphatidyls rine sur le feuillet de la membrane externe. Ce phospholipide membranaire est normalement limit au feuillet de la membrane interne et, lorsqu'il est expos au feuillet de la membrane externe, il est normalement reconnu par les phagocytes comme un signal pour l'absorption de d bris cellulaires apoptotiques. De cette fa on, Listeria est d livr e directement aux cellules phag |
Immunologie de Janeway | ocytaires, vitant ainsi l'attaque par les anticorps. Apr s l'absorption, les esp ces de Salmonella utilisent un syst me de s cr tion de type III (voir Fig. 13.19) pour s cr ter des effecteurs tels que SifA dans le cytosol et les membranes de l'h te afin de modifier la composition de la vacuole contenant Salmonella afin d' viter la destruction. Remarquablement, Salmonella peut galement injecter des facteurs qui retardent la mort apoptotique des macrophages h tes, prolongeant ainsi la dur e de vie des phagocytes jusqu' ce que leur cargaison bact rienne puisse tre livr e de nouveaux h tes cellulaires. D'autres actions des bact ries intracellulaires contrecarrent les esp ces r actives de l'oxyg ne ou les peptides microbicides d livr s dans le phagolysosome par le phagocyte informateur. Fig. 13.19 Les bact ries pathog nes utilisent des syst mes de s cr tion sp cialis s pour injecter des mol cules effectrices dans les cellules h tes. un certain nombre de bact ries pathog nes Gram n gatif utilisent un assemblage complexe de prot ines en forme d'aiguille un syst me de s cr tion de type iii ou iV, ou injectisome pour injecter des prot ines de virulence dans les cellules cibles afin de compromettre les d fenses de l'h te et d' tablir l'infection. Ces nano-injecteurs sont assembl s partir de plus de 20 prot ines et sont compos s d'une base qui s' tend sur les deux membranes bact riennes, d'une aiguille qui est ancr e dans la base et qui est form e par la polym risation de sous-unit s -h lico dales r p titives, et d'un complexe de pointes qui sert de structure d'amarrage pour le translocon, qui p n tre dans la membrane de la cellule h te pour permettre aux prot ines effectrices bact riennes de passer dans la cellule h te. Fig. 13.20 Les r ponses des lymphocytes T et des macrophages Mycobacterium leprae sont tr s diff rentes dans les deux formes polaires de la l pre. l'infection par M. leprae, dont les cellules se colorent sous forme de petits points rouge fonc sur les photographies, peut entra ner deux formes tr s diff rentes de maladie (panneaux sup rieurs). dans la l pre tuberculo de ( gauche), la croissance de l'organisme est bien contr l e par des cellules de type tH1 qui activent les macrophages infect s. La l sion tuberculo de contient des granulomes et est enflamm e, mais l'inflammation est locale et ne provoque que des effets locaux, tels que des l sions nerveuses p riph riques. Dans la l pre l promateuse ( droite), l'infection est largement diss min e et les bacilles se d veloppent de mani re incontr l e dans les macrophages ; Dans les derniers stades de la maladie, les tissus conjonctifs et le syst me nerveux p riph rique sont gravement endommag s. Il existe plusieurs tapes interm diaires entre ces deux formes polaires (non repr sent es). le panneau inf rieur montre des transferts de Northern d montrant que les profils de cytokines dans les deux formes polaires de la maladie sont fortement diff rents, comme le montre l'analyse de l'ARN isol des l sions de quatre patients atteints de l pre l promateuse et de quatre patients atteints de l pre tuberculo de. Les cytokines g n ralement produites par les cellules tH2 (il-4, il-5 et il-10) dominent dans la forme l promateuse, tandis que les cytokines produites par les cellules tH1 (il-2, iFn- et tnF- ) dominent dans la forme tuberculo de. il semble donc que les cellules de type tH1 pr dominent dans la l pre tuberculo de, et les cellules de type tH2 dans la l pre l promateuse. On s'attendrait ce que l'iFn- active les macrophages, am liorant ainsi la destruction de M. leprae, tandis que l'il-4 peut en fait inhiber l'induction de l'activit bact ricide dans les macrophages. Photographies reproduites avec l'aimable autorisation de G. Kaplan ; mod les de cytokines avec l'aimable autorisation de R.l. Modlin. En contrepartie de leur mode de vie intracellulaire, les bact ries intracellulaires risquent d'activer des effecteurs immunitaires qui ciblent ces agents pathog nes : les cellules NK et les cellules T. Comme nous l'avons vu la section 115, l'une des principales fonctions de la r ponse immunitaire de type 1 est l'activation des cellules NK et des cellules TH1 qui activent les phagocytes pour une destruction intracellulaire accrue par la s cr tion d'IFN ou l'expression de CD40L. De plus, les agents pathog nes intracellulaires qui ont d velopp des m canismes d' chappement du phagosome, tels que Listeria, g n rent des peptides cytosoliques qui alimentent la voie de pr sentation de l'antig ne du CMH de classe I et induisent ainsi des r ponses cytotoxiques des lymphocytes T qui ciblent leur cellule h te pour la destruction. Dans la l pre, une maladie caus e par une infection de la peau et des nerfs p riph riques par Mycobacterium leprae, une d fense efficace de l'h te n cessite l'activation des macrophages par les cellules NK et TH1 (Fig. 13.20). Profils de cytokines dans les l sions de la l pre TNF- IFN- IL-2 IL-4 IL-5 IL-10 Cytokine |
Immunologie de Janeway | s TH2 l promateuses Cytokines TH1 L promato de Tuberculo de L pre l promateuse Les organismes montrent une croissance oride dans les macrophages Infectiosit lev e Hypergammaglobulin mie Infection diss min e. L sions osseuses, cartilagineuses et nerveuses diffuses R activit faible ou absente des lymphocytes T. Pas de r ponse aux antig nes de M. leprae L'infection Mycobacterium leprae peut entra ner diff rentes formes cliniques de l pre Il existe deux formes polaires, la l pre tuberculo de et la l pre l promateuse, mais plusieurs formes interm diaires existent galement R ponse normale des lymphocytes T. R ponse sp ci que aux antig nes de M. leprae L pre tuberculo de Organismes pr sents des niveaux faibles ind tectables Faible infectiosit Niveaux normaux d'immunoglobulines s riques Granulomes et inflammation locale. L sions nerveuses p riph riques Comme M. tuberculosis, M. leprae est capable de persister et de se d velopper dans les v sicules des macrophages et est normalement restreint, mais pas limin , par une r ponse de l'h te de type 1. Chez les patients qui d veloppent des r ponses immunitaires normales de type 1, peu de bact ries vivantes sont trouv es, peu d'anticorps sont produits et, bien que la peau et les nerfs p riph riques soient endommag s par les r ponses inflammatoires associ es l'activation des macrophages, la maladie progresse lentement et les patients survivent g n ralement. En raison de ses similitudes avec la tuberculose, cette variante est appel e l pre tuberculo de. Cela contraste avec la l pre l promateuse, dans laquelle les r ponses de type 1 M. leprae sont d ficientes et une r ponse de type 2 inefficace est mont e la place. Il en r sulte une croissance abondante de la bact rie dans les macrophages et une destruction macroscopique des tissus qui finit par tre fatale si elle n'est pas trait e. Bien que des niveaux lev s d'anticorps antibact riens soient produits chez les patients atteints de l pre l promateuse, probablement en raison de la charge bact rienne lev e, les anticorps sont inefficaces pour contr ler l'infection car ils n'atteignent pas les bact ries intracellulaires. 13-21 L' vasion immunitaire est galement pratiqu e par les parasites protozoaires. La plupart des parasites protozoaires courants, tels que les esp ces Plasmodium et Trypanosoma, ont des cycles de vie complexes, dont une partie se produit chez l'homme et une autre se produit chez un h te interm diaire, tel qu'un arthropode vecteur (par exemple, les moustiques, les mouches ou les tiques). La voie de transmission de ces organismes par leur h te interm diaire est inhabituelle, en ce sens que les barri res normales l'infection sont contourn es lorsque l'agent infectieux est directement d livr dans le sang par une morsure ou la prise d'un repas de sang. Ainsi, de nombreuses d fenses immunitaires inn es normales associ es la fonction de barri re sont compl tement contourn es pendant l'infection. De plus, les plus performants de ces organismes ont d velopp des strat gies d' vasion immunitaire complexes et vari es qui entra nent souvent des infections chroniques caract ris es par des manifestations pisodiques de la maladie, malgr leurs r ponses immunitaires adaptatives induites par des anticorps et des cellules m di es. Comme d crit ci-dessus pour certains agents pathog nes bact riens (voir la section 1319), Trypanosoma brucei, un agent causal de la trypanosomiase, ou maladie du sommeil, a d velopp une capacit remarquable de variation antig nique pour chapper la r ponse anticorps provoqu e chez les humains infect s. Le trypanosome est enrob d'un seul type de glycoprot ine, la glycoprot ine variantsp cifique (VSG), qui provoque une puissante r ponse immunitaire protectrice qui limine rapidement la plupart des parasites. Le g nome du trypanosome, cependant, contient environ 1000 g nes VSG, chacun codant pour une prot ine aux propri t s antig niques distinctes. Un g ne VSG est exprim en tant plac dans le site d'expression actif du g nome du parasite. Un seul g ne VSG est exprim la fois, et il peut tre modifi par un r arrangement g nique qui place un nouveau g ne VSG dans le site d'expression (Fig. 13.21). Ainsi, sous la pression s lective d'une r ponse anticorps de l'h te efficace, les quelques trypanosomes de la population qui expriment une VSG diff rente chappent l' limination et se multiplient pour provoquer une r cidive de la maladie (voir Fig. 13.21, panneau inf rieur). Des anticorps sont ensuite fabriqu s contre le nouveau VSG, et tout le cycle est r p t , ce qui entra ne des p riodes de maladie active et quiescente. Les cycles chroniques de clairance de l'antig ne entra nent des l sions immunitaires et Fig. 13.21 La variation antig nique des trypanosomes leur permet d' chapper la surveillance immunitaire. la surface d'un trypanosome est recouverte d'une glycoprot ine sp cifique une variante (VSG). chaque trypanosome poss de environ 1000 g nes codant pour diff r |
Immunologie de Janeway | ents VSG, mais seul le g ne d'un site d'expression sp cifique dans le t lom re une extr mit du chromosome est actif. bien que plusieurs m canismes g n tiques aient t observ s pour modifier le g ne VSG exprim , le m canisme habituel est la conversion g nique. Un g ne inactif, qui n'est pas au niveau du t lom re, est copi et transpos dans le site d'expression t lom rique, o il devient actif. Lorsqu'un individu est infect pour la premi re fois, des anticorps sont lev s contre la VSG initialement exprim e par la population de trypanosomes. un petit nombre de trypanosomes changent spontan ment leur g ne VSG pour un nouveau type, et bien que l'anticorps de l'h te limine la variante initiale, la nouvelle variante n'est pas affect e. Au fur et mesure que le nouveau variant se d veloppe, toute la s quence des v nements se r p te. une inflammation, et ventuellement des l sions neurologiques, aboutissant finalement au coma qui donne son nom la maladie du sommeil. Les cycles d'action vasive rendent les infections trypanosomes tr s difficiles vaincre pour le syst me immunitaire, et elles constituent un probl me de sant majeur en Afrique. Caus par l'esp ce Plasmodium, le paludisme est une autre maladie grave et r pandue. Comme Trypanosoma brucei, les esp ces de Plasmodium varient leurs antig nes pour viter l' limination par le syst me immunitaire. De plus, les plasmodes subissent diff rentes parties de leur cycle de vie chez diff rents h tes cellulaires chez l'homme. L'infection initiale se fait par la forme sporozo te de l'organisme, qui est transmise par la piq re d'un moustique infect et cible les h patocytes du foie. Ici, l'organisme se r plique rapidement pour produire des m rozo tes qui clatent partir des h patocytes infect s pour infecter les globules rouges circulants. Ainsi, alors que le syst me immunitaire concentre ses efforts sur l' radication du parasite dans le foie, le parasite se transforme et s' chappe vers son deuxi me h te cellulaire, les globules rouges. Et parce que les globules rouges sont les seules cellules du corps ne pas avoir de mol cules de classe I du CMH, les antig nes produits par les m rozo tes dans les globules rouges infect s chappent la d tection par les lymphocytes T CD8, emp chant ainsi la destruction cytotoxique des cellules infect es. Cela repr sente l'une des adaptations les plus l gantes pour chapper l'immunit m diation cellulaire. La subversion immunitaire est galement pratiqu e par les parasites protozoaires. Leishmania major, qui est transmis aux tissus dermiques de l'homme par la morsure des phl botomes, est un parasite intracellulaire obligatoire qui se r plique dans les macrophages tissulaires. Comme c'est le cas pour d'autres agents pathog nes intracellulaires qui r sident dans les v sicules phagocytaires, l' radication de L. major d pend d'une r ponse immunitaire de type 1. Par des m canismes qui ne sont pas compl tement compris, L. major inhibe sp cifiquement la production d'IL12 par son h te macrophage, inhibant ainsi la production d'IFN par les cellules NK et inhibant la diff renciation et la fonction des cellules TH1. De plus, il a t d montr que L. major induit activement des cellules Treg productrices d'IL10 qui suppriment l' limination de l'infection. Les virus ARN 13-22 utilisent diff rents m canismes de variation antig nique pour garder une longueur d'avance sur le syst me immunitaire adaptatif. Les virus sont la fois les agents pathog nes les plus simples et les plus diversifi s. Ils ne peuvent se r pliquer qu' l'int rieur de cellules vivantes, en s'appuyant sur la machinerie cellulaire de l'h te pour se r pliquer et se propager. En tant qu'agents pathog nes intracellulaires obligatoires, ils activent les PRR intracellulaires qui d tectent le mat riel g n tique viral et provoquent des r ponses immunitaires cytolytiques par les cellules immunitaires inn es et adaptatives cellules NK et cellules T CD8, respectivement. Ils induisent galement des r ponses l'interf ron de type I, qui activent les m canismes cellintrins ques pour limiter la r plication virale dans les cellules infect es et non infect es. Bien que de nombreuses cellules produisent des interf rons de type I, les cellules dendritiques plasmacyto des sont des cellules capteurs inn es sp cialis es pour des niveaux lev s de production d'interf ron de type I au d but des infections virales et, avec les cellules NK, jouent un r le central dans la d fense pr coce de l'h te antiviral avant que la r ponse adaptative n'atteigne sa maturit . Ce dernier implique tous les bras de l'immunit adaptative : induction de cellules TH1 qui aident la production d'anticorps sp cifiques du virus qui bloquent l'entr e virale dans les cellules non infect es et activent le compl ment pour d truire les virus envelopp s ; et les lymphocytes T CD8 cytolytiques, qui d truisent les cellules infect es par le virus et produisent de l'IFN . Les strat gies utilis es par les v |
Immunologie de Janeway | irus pour vaincre les d fenses immunitaires sont aussi vari es que les agents pathog nes eux-m mes. Cependant, certaines strat gies g n rales sont li es au type de g nome viral. Les virus ARN doivent r pliquer leur g nome l'aide d'ARN polym rases, qui n'ont pas la capacit de relecture de l'ADN polym rase. Une cons quence de cela est que les virus ARN ont un taux de mutation plus lev que les virus ADN, avec la cons quence pratique que les virus ARN ne peuvent pas supporter de grands g nomes. Cependant, cela leur offre galement la possibilit de modifier rapidement les pitopes antig niques cibl s par le syst me immunitaire adaptatif comme m canisme d' vasion immunitaire. De plus, certains virus ARN ont des g nomes segment s, qui se pr tent au r assortiment lors de la r plication virale. Ces deux m canismes sont utilis s par le virus de la grippe, un agent pathog ne viral saisonnier commun qui provoque des infections aigu s et a t responsable de plusieurs pand mies majeures. tout moment, un seul type de virus est responsable de la plupart des cas de grippe dans le monde. La population humaine d veloppe progressivement une immunit protectrice contre ce type de virus, principalement par la production d'anticorps neutralisants dirig s contre l'h magglutinine virale, la principale prot ine de surface du virus de la grippe. tant donn que le virus est rapidement limin des individus immunis s, il pourrait tre en danger de manquer d'h tes potentiels s'il n' tait pas capable d'utiliser les deux m canismes de mutation pour modifier son type antig nique (Fig. 13.22). La premi re d'entre elles, caus e par des mutations ponctuelles dans les g nes codant pour les deux principales glycoprot ines de surface virales l'h magglutinine et la neuraminidase est appel e d rive antig nique. Tous les 2 3 ans, une variante du virus de la grippe appara t avec des mutations qui lui permettent d' chapper la neutralisation par les anticorps pr sents dans la population. D'autres mutations peuvent affecter les pitopes des prot ines virales reconnues par les lymphocytes T, en particulier les lymphocytes T cytotoxiques CD8, avec pour cons quence que les cellules infect es par le virus mutant chappent galement la destruction. Les personnes immunis es contre l'ancien virus de la grippe sont donc sensibles la nouvelle variante, mais comme les modifications des prot ines virales sont relativement mineures, il y a encore une certaine r action crois e avec les anticorps et les lymphocytes T m moire produits contre la variante pr c dente, et la plupart de la population a encore un certain niveau d'immunit . Ainsi, les pid mies r sultant de la d rive antig nique sont g n ralement b nignes. Les changements antig niques dans le virus de la grippe qui r sultent du r assortiment du g nome de l'ARN segment sont connus sous le nom de changement antig nique et entra nent des changements majeurs dans l'h magglutinine exprim e par le virus. Les changements antig niques provoquent des pand mies mondiales de maladies graves, souvent avec une mortalit importante, parce que la nouvelle h magglutinine est faiblement reconnue, voire pas du tout, par les anticorps et les lymphocytes T Fig. 13.22 Deux types de variation permettent une infection r p t e par le virus de la grippe de type A. L'anticorps neutralisant qui m die l'immunit protectrice est dirig contre la prot ine de surface virale h magglutinine (H), qui est responsable de la liaison virale et de l'entr e dans les cellules. La d rive antig nique (panneaux de gauche) implique l' mergence de mutants ponctuels avec des sites de liaison alt r s pour les anticorps protecteurs de l'h magglutinine. Le nouveau virus peut se d velopper dans un h te immunis contre la souche pr c dente du virus, mais comme les lymphocytes T et certains anticorps peuvent encore reconna tre des pitopes qui n'ont pas t modifi s, les nouveaux variants ne provoquent qu'une maladie b nigne chez les personnes pr c demment infect es. Le d calage antig nique (panneaux de droite) est un v nement rare impliquant le r assortiment des g nomes viraux ARN segment s de deux virus grippaux diff rents, probablement chez un oiseau ou un porc. Ces virus d placement d'antig ne ont d'importants changements dans leur h magglutinine, et donc les lymphocytes T et les anticorps produits lors d'infections ant rieures ne sont pas protecteurs. Ces souches d plac es provoquent des infections graves qui se propagent largement, provoquant les pand mies de grippe qui se produisent tous les 10 50 ans. il y a huit mol cules d'ARN dans chaque g nome viral, mais pour simplifier, seules trois sont pr sent es. dirig contre la variante pr c dente. Le d calage antig nique est d au r assortiment du g nome de l'ARN segment du virus de la grippe humaine et des virus de la grippe animale chez un h te animal, dans lequel le g ne de l'h magglutinine du virus animal remplace le g ne de l'h magglutinine dans le virus |
Immunologie de Janeway | humain (voir la figure 13.22). Le virus de l'h patite C (VHC) est un virus ARN qui peut causer des infections aigu s et chroniques du foie. C'est la cause la plus fr quente d'infection chronique transmissible par le sang aux tats-Unis et la principale cause virale de cirrhose du foie. Comme pour le virus de la grippe, le VHC a une grande capacit de mutation des pitopes immunitaires qui lui permet d' chapper l' limination. Cependant, contrairement la grippe, la glycoprot ine de surface virale responsable de la liaison du VHC aux h patocytes (E2, qui se lie CD81) pr sente une cible difficile contre laquelle produire des anticorps neutralisants efficaces, en raison de sa forte glycosylation dans la r gion de liaison de CD81 et de son taux lev de mutation. Les r ponses anticorps contre le VHC sont donc d'une efficacit limit e. De m me, des taux lev s de mutation des pitopes des lymphocytes T s lectionnent les variants d' chappement du VHC qui chappent aux r ponses cytolytiques des lymphocytes T. Enfin, il existe des preuves que le VHC exprime galement des facteurs qui perturbent la fonction des cellules dendritiques, alt rant ainsi l'induction de l'immunit des lymphocytes T. Les virus ADN 13-23 utilisent plusieurs m canismes pour subvertir les r ponses des cellules NK et des CTL. De tous les agents pathog nes, les virus ADN capables d' tablir des infections chroniques ont d velopp la plus grande diversit de m canismes pour subvertir ou chapper aux d fenses immunitaires. Contrairement aux virus ARN, les virus ADN ont des taux de mutation relativement faibles et sont donc moins capables d'utiliser la variation antig nique pour chapper aux d fenses immunitaires. Cependant, parce que leur taux de mutation plus faible leur permet de soutenir des g nomes beaucoup plus grands, ces virus ont t capables d'accueillir un nombre remarquable de g nes viraux codant pour des prot ines qui peuvent subvertir presque tous les aspects de la d fense antivirale. Dans le cas des poxvirus, des ad novirus, et surtout des herp svirus, tous des virus ADN de grande taille qui seront sur lesquels nous nous concentrerons ici, plus de 50% du g nome peut tre d di aux g nes li s l' vasion immunitaire. De plus, certains de ces virus, en particulier les virus de l'herp s, ont d velopp des m canismes qui leur permettent d'entrer dans un tat connu sous le nom de latence, dans lequel le virus n'est pas activement r pliqu . l' tat latent, le virus ne provoque pas de maladie ; cependant, comme aucun peptide viral n'est produit pour charger les mol cules du CMH de classe I qui signalent la pr sence du virus aux lymphocytes T cytolytiques, il ne peut pas tre limin et peut tablir des infections vie. Comme nous le verrons dans la section 1324, les infections latentes peuvent tre r activ es, entra nant une maladie r currente. Sur les huit types d'herp svirus qui infectent les humains, au moins l'un des cinq types les plus courants le virus de l'herp s simplex (HSV)1 et 2 (qui peuvent tous deux causer l'herp s labial et g nital), le virus d'Epstein-Barr (EBV, qui cause la mononucl ose infectieuse), la varicelle (qui cause la varicelle et le zona) et le cytom galovirus (CMV) infecte neuf personnes sur dix. et tablit g n ralement une latence vie. Nous mettons ici en vidence les principaux m canismes par lesquels ces virus r ussissent (Fig. 13.23). L' vasion des CTL et des cellules NK est essentielle la survie long terme des virus ADN. La pr sentation de peptides viraux par les mol cules du CMH de classe I la surface d'une cellule signale aux lymphocytes T CD8 de tuer la cellule infect e. De nombreux virus ADN de grande taille chappent la reconnaissance immunitaire en produisant des prot ines appel es immuno vasines, qui emp chent l'apparition de complexes peptides/CMH viraux de classe I sur la cellule infect e (Fig. 13.24). En effet, au moins un inhibiteur viral de chaque tape cl du traitement et de la pr sentation des complexes peptide :CMH de classe I a t d crit. Certaines immuno vasines bloquent l'entr e des peptides dans le r ticulum endoplasmique en ciblant le transporteur TAP (Fig. 13.25, panneau de gauche). Les prot ines virales peuvent galement emp cher les complexes peptide :CMH d'atteindre la surface cellulaire en retenant les mol cules du CMH de classe I dans le r ticulum endoplasmique (voir Fig. 13.25, panneau du milieu). Plusieurs prot ines virales catalysent la d gradation des mol cules du CMH de classe I nouvellement synth tis es par un processus connu sous le nom de dislocation, qui initie la voie normalement utilis e pour d grader les prot ines du r ticulum endoplasmique mal repli es en les redirigeant dans le cytosol (Fig. 13.25, panneau de droite). En emp chant la formation de complexes peptide :CMH de classe I assembl s/repli s de mani re stable, ces prot ines virales d tournent les complexes peptide :CMH de classe I vers la voie de d gradation associ e au R |
Immunologie de Janeway | E (ERAD) pour l' limination. Gr ce ces multiples m canismes, les facteurs viraux alt rent ou bloquent compl tement la pr sentation des peptides viraux aux CTL. Les actions des inhibiteurs viraux ne se limitent pas la voie du CMH de classe I, car des inhibiteurs viraux de la voie de traitement de classe II ont galement t d crits ; ces inhibiteurs ciblent finalement les lymphocytes T CD4. Enfin, comme de nombreux virus ciblent des cellules autres que les cellules dendritiques, leurs antig nes sont port s l'attention des lymphocytes T CD8 par pr sentation crois e. Les m canismes viraux qui interf rent avec cette voie ne sont pas bien d crits, bien que l'on sache que, parce que les virus ne sont pas tenus de persister dans les cellules dendritiques, les virus peuvent bloquer la reconnaissance et la destruction de leurs h tes cellulaires m me apr s que des effecteurs CTL amorc s ont t g n r s. En plus de leur r le dans la r ponse inn e aigu l'infection virale, l'une des principales fonctions des cellules NK est la reconnaissance et la cytolyse des cellules qui ont r gul la baisse les mol cules du CMH de classe I comme repoussoir aux tentatives des agents pathog nes d' chapper la d tection par les CTL. En cons quence, les virus qui ciblent la voie du CMH de classe I ont galement d velopp des m canismes pour r primer l'activit cytolytique des cellules NK. Les strat gies ici incluent, mais ne sont pas limit es , l'expression d'homologues viraux du CMH de classe I qui engagent les r cepteurs inhibiteurs tueurs (KIR) et les r cepteurs inhibiteurs leucocytaires (LIR). Par exemple, le CMV humain produit un homologue de classe HLA I appel Fig. 13.24 Les immuno vasines produites par les virus interf rent avec le traitement des antig nes qui se lient aux mol cules du CMH de classe I. UL18, qui se lie LIR1 sur les cellules NK et fournit un signal inhibiteur qui bloque la cytolyse des cellules NK. Des produits viraux ont t d finis qui antagonisent galement les r cepteurs d'activation des cellules NK, ainsi que les voies effectrices des cellules NK. Les virus ADN ont d velopp des m canismes pour subvertir des fonctions suppl mentaires du syst me immunitaire. Les m canismes utilis s comprennent l'expression d'homologues viraux de cytokines ou de chimiokines et de leurs r cepteurs, ou prot ines virales Fig. 13.25 Le complexe de charge peptidique dans le r ticulum endoplasmique est cibl par les immuno vasines virales. le panneau de gauche montre le blocage de l'entr e du peptide dans le r ticulum endoplasmique (eR). la prot ine cytosolique iCP47 du virus de l'herp s simplex (HSV)-1 emp che les peptides de se lier au taP dans le cytosol, tandis que la prot ine uS6 du CMV humain interf re avec le transfert d pendant de l'atP des peptides par le biais du taP. le panneau du milieu montre la r tention des mol cules du CMH de classe i dans l'eR par la prot ine e19 de l'ad novirus. cela lie certaines mol cules du CMH et les retient dans l'eR par le biais d'un motif de r tention eR, en m me temps qu'il entre en comp tition avec la tapasine pour emp cher l'association avec la taP et la charge peptidique. le panneau de droite montre comment la prot ine mK3 du virus de l'herp s murin, une e3ubiquitine ligase, cible les mol cules de classe I du CMH nouvellement synth tis es. mK3 s'associe aux complexes tapasine :taP et dirige l'ajout de sous-unit s d'ubiquitine avec des liaisons K48 (voir Section 7-5) la queue cytoplasmique de la mol cule du CMH de classe i. la polyubiquitination de la queue cytoplasmique du CMH initie le processus de d gradation de la mol cule du CMH par la voie prot asomale. qui se lient aux cytokines ou leurs r cepteurs pour inhiber leurs actions. Les interf rons de type I et II tant des cytokines effectrices majeures dans la d fense antivirale, diverses strat gies virales sont centr es sur l'inhibition de cette famille de cytokines, que ce soit par la production de r cepteurs leurres ou de prot ines de liaison inhibitrices, l'inhibition de la signalisation JAK/STAT par les r cepteurs de l'IFN, l'inhibition de la transcription des cytokines ou l'interf rence avec les facteurs de transcription induits par les IFN. Certains virus ADN produisent galement des antagonistes des cytokines pro-inflammatoires IL1, IL18 et TNF , entre autres. Des homologues viraux de cytokines immunosuppressives sont galement produits. Le CMV alt re les r ponses antivirales en produisant un homologue de la cytokine IL10, appel cmvIL10, qui r gule la baisse la production de plusieurs cytokines pro-inflammatoires par les cellules immunitaires, notamment l'IFN , l'IL12, l'IL1 et le TNF , pour favoriser des r ponses adaptatives tol rog nes plut t qu'immunog nes aux antig nes viraux. Plusieurs virus interf rent galement avec les r ponses aux chimiokines en produisant soit des r cepteurs de chimiokines leurres, soit des homologues de chimiokines qui interf rent avec la signalisation induite par les l |
Immunologie de Janeway | igands naturels par le biais des r cepteurs de chimiokines. Collectivement, les herp svirus et les poxvirus produisent plus de 40 homologues viraux de r cepteurs appartenant la superfamille des sept r cepteurs transmembranaires des chimiokines coupl es aux prot ines (vGPCR). Enfin, il a t d montr que le CMV favorise l'infection chronique associ e l' puisement des lymphocytes T CD8 antiviraux. Les lymphocytes T CD8 induits dans ce contexte sont caract ris s par l'expression d'un r cepteur inhibiteur de la superfamille CD28, le r cepteur de mort programm e1 (PD1) (voir Section 724), dont l'activation par son ligand PDL1 supprime la fonction effectrice des lymphocytes T CD8. Le blocage de l'interaction PDL1-PD1 r tablit la fonction effectrice du CD8 antiviral et diminue la charge virale, ce qui indique que l'activation continue de cette voie est impliqu e dans l'alt ration de la clairance virale. Un m canisme similaire a t impliqu dans les virus ARN qui peuvent tablir des infections chroniques, comme le virus de l'h patite C (VHC). Qu'il suffise de dire que l' ventail des strat gies que les virus ont d velopp es pour subvertir les m canismes d' limination immunitaire est tout fait remarquable, et la d couverte de ces m canismes continue d'avoir un impact majeur sur notre compr hension des relations h te-pathog ne. 13-24 Certains virus latents persistent in vivo en cessant de se r pliquer jusqu' ce que l'immunit diminue. Comme nous l'avons mentionn dans la section pr c dente, une classe majeure d'agents viraux qui causent des infections latentes chez l'homme sont les herp svirus, de grands virus ADN envelopp s qui se caract risent par leur capacit tablir des infections vie. Bien que nous ayons envisag un certain nombre de strat gies par lesquelles ces virus subvertissent l'immunit , ils ont galement d velopp des m canismes pour maintenir leur g nome dans le noyau des cellules infect es ind finiment sans se r pliquer. Contrairement une phase activement lytique, ou productive, du cycle de vie viral, dans laquelle le virus se r plique et lyse son h te cellulaire, les herp svirus peuvent tablir une latence, ou une phase lysog ne, par l'expression d'une petite r gion de leur g nome appel e transcription associ e la latence (LAT). En plus de supprimer la transcription du g nome viral restant, le LAT produit des facteurs qui interf rent avec la mort apoptotique de la cellule h te, interf rant la fois avec les m canismes immunitaires qui pourraient liminer la cellule et prolongeant la dur e de vie de la cellule et celle du g nome viral qu'elle h berge. Un exemple est le virus de l'herp s simplex (HSV), la cause des boutons de fi vre, qui infecte les cellules pith liales et se propage ensuite aux neurones sensoriels desservant la zone infect e. Une r ponse immunitaire efficace contr le l'infection pith liale, mais le virus persiste l' tat latent dans les neurones sensoriels. Des facteurs tels que la lumi re du soleil, une infection bact rienne ou des changements hormonaux r activent le virus, qui se d place ensuite le long des axones du neurone sensoriel et r infecte les tissus pith liaux (Fig. 13.26). ce stade, la r ponse immunitaire redevient active et contr le l'infection locale en tuant les cellules pith liales, produisant une nouvelle plaie. Ce cycle peut tre r p t plusieurs fois. Fig. 13.26 Persistance et r activation de l'infection par le virus de l'herp s simplex. L'infection initiale de la peau est limin e par une r ponse immunitaire efficace, mais l'infection r siduelle persiste dans les neurones sensoriels tels que ceux du ganglion trijumeau, dont les axones innervent les l vres. Lorsque le virus est r activ , g n ralement par un stress environnemental et/ou une alt ration de l' tat immunitaire, la peau de la zone desservie par le nerf est r infect e par le virus dans le ganglion et un nouveau bouton de fi vre en r sulte. Ce processus peut tre r p t plusieurs fois. Il y a deux raisons pour lesquelles le neurone sensoriel reste infect : premi rement, le virus est quiescent et g n re peu de peptides d riv s du virus pr senter sur les mol cules du CMH de classe I ; deuxi mement, les neurones portent de tr s faibles niveaux de mol cules du CMH de classe I, ce qui rend plus difficile pour les lymphocytes T cytotoxiques CD8 de reconna tre les neurones infect s et de les attaquer. Le faible niveau d'expression du CMH de classe I est b n fique car il r duit le risque que les neurones, qui ont une capacit de r g n ration limit e, soient cibl s de mani re inappropri e par les lymphocytes T cytotoxiques. Cependant, cela rend les neurones attrayants en tant que r servoirs cellulaires pour les infections persistantes. Les herp svirus entrent souvent en latence. Le zona (varicelle), qui cause la varicelle, reste latent dans un ou quelques ganglions de la racine dorsale apr s la fin de la maladie aigu et peut tre r activ par le stress ou l'immunosuppression. Il s |
Immunologie de Janeway | e propage ensuite le long du nerf et r infecte la peau pour provoquer la maladie herp s zoster, ou zona, qui est marqu e par la r apparition de l' ruption varicelleuse classique dans la zone de la peau desservie par la racine dorsale infect e. Contrairement l'herp s simplex, qui se r active fr quemment, le zona ne se r active g n ralement qu'une fois dans la vie chez un h te immunocomp tent. Un autre herp svirus, le virus d'Epstein-Barr (EBV), tablit une infection persistante chez la plupart des individus. L'EBV entre en latence dans les lymphocytes B apr s une infection primaire qui passe souvent sans tre diagnostiqu e. Chez une minorit d'individus infect s, l'infection aigu initiale des lymphocytes B est plus grave, provoquant la maladie connue sous le nom de mononucl ose infectieuse ou fi vre glandulaire. L'EBV infecte les lymphocytes B en se liant CR2 (CD21), un composant du complexe cor cepteur Bcell, et aux mol cules du CMH de classe II. Lors de la primo-infection, la plupart des cellules infect es prolif rent et produisent du virus, entra nant son tour la prolif ration de lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne et l'exc s de globules blancs mononucl s dans le sang qui donne son nom la maladie. Le virus est lib r par les cellules B, les d truisant dans le processus, et le virus peut tre r cup r partir de la salive. L'infection est finalement contr l e par des lymphocytes T cytotoxiques CD8 sp cifiques du virus, qui tuent les lymphocytes B prolif rants infect s. Cependant, une fraction des lymphocytes B m moire est infect e de mani re latente, et l'EBV reste quiescent dans ces cellules. Ces deux formes d'infection s'accompagnent de modes d'expression des g nes viraux tr s diff rents. L'EBV poss de un grand g nome d'ADN codant pour plus de 70 prot ines. Beaucoup d'entre eux sont n cessaires la r plication virale et sont exprim s par le virus qui se r plique, fournissant une source de peptides viraux par lesquels les cellules infect es peuvent tre reconnues. Dans une infection latente, en revanche, le virus survit dans les lymphocytes B de l'h te sans se r pliquer, et un ensemble tr s limit de prot ines virales est exprim . L'un d'eux est l'antig ne nucl aire d'Epstein-Barr 1 (EBNA1), qui est n cessaire au maintien du g nome viral. EBNA1 interagit avec le prot asome (voir Section 62) pour emp cher sa propre d gradation en peptides qui provoqueraient autrement une r ponse des lymphocytes T. Les lymphocytes B infect s de mani re latente peuvent tre isol s en cultivant des lymphocytes B d'individus qui ont apparemment limin leur infection par l'EBV : en l'absence de lymphocytes T, les cellules infect es de mani re latente conservant le g nome de l'EBV se transforment en lign es cellulaires dites immortelles, l' quivalent de la tumorigen se in vitro. Les lymphocytes B infect s subissent parfois une transformation maligne in vivo, donnant naissance un lymphome cellules B appel lymphome de Burkitt. Dans ce lymphome, l'expression des transporteurs peptidiques TAP1 et TAP2 est r gul e la baisse (voir section 63), de sorte que les cellules sont incapables de traiter les antig nes endog nes pour la pr sentation sur les mol cules HLA de classe I (le CMH humain de classe I). Cette carence explique en partie comment ces tumeurs chappent l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques CD8. Les patients atteints d'immunod ficiences acquises et h r ditaires de la fonction des lymphocytes T pr sentent un risque accru de d velopper des lymphomes associ s l'EBV, probablement la suite d'un chec de la surveillance immunitaire. Les virus de l'h patite B (VHB, un virus ADN) et de l'h patite C (VHC, un virus ARN) infectent le foie et provoquent une h patite aigu et chronique, une cirrhose du foie et, dans certains cas, un carcinome h patocellulaire. Les r ponses immunitaires jouent probablement un r le important dans l' limination des deux types d'infection par l'h patite, mais dans de nombreux cas, le VHB et le VHC sont l'origine d'une infection chronique. Bien que le VHC infecte principalement le foie au cours des premiers stades d'une primo-infection, le virus subvertit la r ponse immunitaire adaptative en interf rant avec l'activation et la maturation des cellules dendritiques. Cela conduit une activation inad quate des lymphocytes T CD4 et un manque cons quent de diff renciation des lymphocytes TH1, qui serait responsable de la chronicisation de l'infection, tr s probablement en raison du manque d'aide des lymphocytes T CD4 pour activer les lymphocytes T cytotoxiques CD8 na fs. Il existe des preuves que la diminution des niveaux d'antig ne viral observ e apr s un traitement antiviral am liore l'aide des lymphocytes T CD4 et permet la restauration de la fonction cytotoxique des lymphocytes T CD8 et de la fonction m moire des lymphocytes T CD8. On pense que le retard de maturation des cellules dendritiques caus par le VHC entre en synergie avec une autre propri t du virus qu |
Immunologie de Janeway | i l'aide chapper une r ponse immunitaire : l'ARN polym rase que le virus utilise pour r pliquer son g nome n'a pas de capacit de relecture. Cela contribue un taux de mutation virale lev et donc une modification de son antig nicit , ce qui lui permet d' chapper l'immunit adaptative. R sum . Les agents infectieux peuvent provoquer une maladie r currente ou persistante en vitant les m canismes de d fense normaux de l'h te ou en les subvertissant pour favoriser leur propre r plication. Il existe de nombreuses fa ons diff rentes d' chapper ou de subvertir la r ponse immunitaire. La variation antig nique, la latence, la r sistance aux m canismes effecteurs immunitaires et la suppression de la r ponse immunitaire contribuent toutes des infections persistantes et importantes sur le plan m dical. Dans certains cas, la r ponse immunitaire fait partie du probl me : certains agents pathog nes utilisent l'activation immunitaire pour propager l'infection, et d'autres ne causeraient pas de maladie sans la r ponse immunitaire. Chacun de ces m canismes nous apprend quelque chose sur la nature de la r ponse immunitaire et ses faiblesses, et chacun n cessite une approche m dicale diff rente pour pr venir ou traiter l'infection. Syndrome d'immunod ficience acquise. L'exemple le plus extr me de subversion immunitaire par un agent pathog ne est le syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA) caus par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH). La maladie se caract rise par une perte progressive de lymphocytes T CD4 qui, lorsqu'ils sont suffisamment puis s, entra nent une forte susceptibilit aux infections opportunistes et certaines tumeurs malignes. Le premier cas document d'infection par le VIH chez l'homme ce jour a t signal dans un chantillon de s rum provenant de Kinshasa (R publique d mocratique du Congo) qui a t stock en 1959. Ce n'est toutefois qu'en 1981 que les premiers cas de sida ont t officiellement signal s. Parce que la maladie semblait se propager par contact avec des fluides corporels, la cause a t soup onn e d' tre un nouveau virus et, en 1983, l'agent causal, le VIH, a t isol et identifi . Il existe au moins deux types de VIH, le VIH1 et le VIH2, qui sont troitement li s. Bien que les deux types soient transmis par contact sexuel et par voie sanguine (par exemple, transfusion sanguine, seringues partag es), le VIH1 se r plique des charges virales plus lev es dans le sang et se transmet donc plus facilement ; Le VIH1 a un taux lev de transmission de la m re l'enfant, ce qui est rare dans le VIH2. Bien que la maladie soit indiscernable chez les patients qui voluent vers le sida, le VIH1 volue vers le sida plus rapidement et avec une incidence plus lev e que le VIH2. Le VIH1 est donc de loin la cause la plus r pandue de sida dans le monde. Et alors que le VIH1 et le VIH2 sont end miques en Afrique de l'Ouest, le VIH2 est rarement trouv ailleurs. Les deux virus semblent s' tre propag s l'homme partir d'autres esp ces de primates en Afrique. Le s quen age du g nome viral des isolats sugg re que le primate pr curseur du VIH1, le virus de l'immunod ficience simienne (VIS), est pass Fig. 13.27 Origines phylog n tiques du VIH-1 et du VIH-2. HiV-1 pr sente une variabilit g n tique marqu e et est class , sur la base de la s quence g nomique, en quatre grands groupes : M (principal), O (valeur aberrante), n (non-M, non-O) et P (non-M, non-n, non-O), qui sont ensuite diversifi s en sous-types, ou clades, d sign s par les lettres a K. Dans diff rentes parties du monde, diff rents sous-types pr dominent. Les analyses phylog n tiques des s quences du virus de l'immunod ficience simienne du chimpanz (SiVcpz), du SiV du gorille (SiVgor) et de HiV-1 d montrent que les quatre groupes de HiV-1 (M, n, O et P) proviennent de quatre v nements de transmission inter-esp ces ind pendants : deux transferts de SiVcpzPtt de chimpanz s centraux (sous-esp ce Pan troglodytes troglodytes, ou Ptt) ont donn naissance aux groupes HiV-1 M et n, tandis que deux transferts de SiVgor de gorilles des plaines de l'ouest (sous-esp ce Gorilla gorilla gorilla) ont donn naissance HiV-1 groupes O et P. De m me, des transmissions zoonotiques distinctes de SiVsmm des singes mangabey fuligineux aux humains sont responsables d'au moins neuf lign es diff rentes de HiV-2 (groupes a-H et une lign e nouvellement d crite, u). SiVstm et SiVmac r sultent d'infections exp rimentales de macaques queue de souche et de macaques rh sus avec SiVsmm, respectivement. abr viations : cpzPts, chimpanz Pan troglodytes schweinfurthii ; cpzPtt, chimpanz Pan troglodytes troglodytes ; Mac, macaque ; SiV, virus de l'immunod ficience simienne ; smm, singe mangabey fuligineux ; STM, macaque queue de souche. Figure reproduite avec l'aimable autorisation des Drs Beatrice Hahn et Gerald Learn. l'homme au moins quatre reprises ind pendantes de chimpanz s ou de gorilles des plaines occidentales, tandis que le |
Immunologie de Janeway | VIH2 provient du mangabey fuligineux (Fig. 13.27). La meilleure estimation est que le plus r pandu des quatre principaux variants du VIH1, le groupe M (responsable de ~99% des infections par le VIH1 dans le monde), a t transmis l'homme par des chimpanz s dans la premi re moiti du XXe si cle ; la transmission du groupe O remonte galement au d but du XXe si cle, alors que les deux autres variants du VIH1 (groupes N et P) semblent avoir t transmis plus r cemment. Comme c'est le cas pour d'autres infections zoonotiques o il n'y a pas eu suffisamment de temps pour que l'agent pathog ne et l'h te co voluent vers un quilibre qui att nue la virulence, le VIS est g n ralement moins pathog ne chez son h te primate non humain que le VIH chez son h te humain. Ainsi, alors que le d veloppement du sida est presque universel chez les humains infect s par le VIH1 qui ne re oivent pas de traitement, le d veloppement du sida chez les primates non humains infect s par le SIV est consid rablement plus variable, certains primates ne d veloppant pas du tout la maladie. L'infection par le VIH ne cause pas imm diatement le sida. En l'absence de traitement, le d lai moyen de d veloppement du sida apr s l'infection chez l'adulte est de plusieurs ann es. Le long d lai entre l'infection et le d veloppement d'un d ficit immunitaire symptomatique refl te le tropisme inhabituel du virus pour les lymphocytes T CD4 du syst me immunitaire, ainsi que la nature de la r ponse immunitaire au virus. Le VIH est maintenant pand mique, et malgr les grands progr s en mati re de traitement et de pr vention qui ont d coul d'une meilleure compr hension de la pathogen se et de l' pid miologie de la maladie, 1,6 million de personnes sont mortes de causes li es au sida en 2012 et on estime que 35,3 millions sont infect es par le VIH dans le monde, ce qui laisse pr sager la mort de nombreuses personnes du sida pour les ann es venir (Fig. 13.28). En Afrique subsaharienne, qui repr sente plus des deux tiers de l'incidence mondiale, 1 adulte sur 20 est infect . En effet, le VIH/sida est devenu l'agent infectieux le plus mortel dans le court laps de temps qui s'est coul depuis son identification en tant que nouvel agent pathog ne humain. N anmoins, il y a des raisons d' tre optimiste : l'incidence des nouveaux cas d'infection par le VIH dans le monde a diminu chaque ann e depuis son pic de 1997, et le nombre annuel de d c s dus au VIH/sida n'a cess de diminuer depuis son pic du milieu des ann es 2000. L'Afrique subsaharienne est l'une des r gions o l'incidence des nouvelles infections a diminu le plus rapidement. Pourtant, il existe des zones d'int r t dont l'incidence augmente (par exemple, l'Europe de l'Est et l'Asie centrale). 13-25 Le VIH est un r trovirus qui tablit une infection chronique qui volue lentement vers le sida. Le VIH est un virus ARN envelopp dont la structure est illustr e la figure 13.29. Chaque particule virale, ou virion, est d cor e de deux prot ines d'enveloppe virale qui sont utilis es par le virus pour infecter les cellules cibles, et contient deux copies d'un g nome d'ARN et de nombreuses copies d'enzymes virales qui sont n cessaires pour tablir l'infection chez l'h te cellulaire. Le VIH est un exemple de r trovirus, ainsi nomm parce que le g nome viral doit tre transcrit de l'ARN l'ADN dans la cellule infect e le r tro inverse (r tro) du mod le habituel de transcription par l'enzyme virale de transcriptase inverse. Cela g n re un interm diaire d'ADN qui est int gr dans les chromosomes de la cellule h te pour permettre la r plication virale. Les transcrits d'ARN produits partir de l'ADN viral int gr servent la fois d'ARNm pour diriger la synth se des prot ines virales et plus tard de g nomes d'ARN de nouvelles particules virales. Ceux-ci s' chappent de la cellule par bourgeonnement de la membrane plasmique, chacun enferm dans une enveloppe membranaire. Total mondial 35,3 millions/2,3 millions/1,6 million Nombre total de cas en 2012 Nouveaux cas en 2012 D c s en 2012 Afrique subsaharienne 25 millions/1,6 million/1,2 million Cara bes 250 000/12 000/11 000 Asie du Sud et du Sud-Est 3,9 millions/270 000/220 000 Am rique latine 1,5 million/86 000/52 000 Europe de l'Est et Asie centrale 1,3 million/130 000/91 000 Asie de l'Est 800 000/270 000/220 000 Am rique du Nord 1,3 million/48 000/20 000 Europe de l'Ouest 860 000/29 000/17 000 Afrique du Nord et Moyen-Orient 260 000/32, 000/17 000 Oc anie 51 000/2100/1200 Fig. 13.28 L'incidence des nouvelles infections par le VIH augmente plus lentement dans de nombreuses r gions du monde, mais le sida reste un fardeau majeur pour les maladies. le nombre de personnes vivant avec le HiV/aiSD est important et continue d'augmenter, mais le nombre de nouvelles infections en 2012 a diminu de plus d'un tiers depuis le pic de l' pid mie. Dans le monde, en 2012, on estime qu'il y avait environ 35,3 millions de personnes infect es par le HiV, dont quelque 2,4 mi |
Immunologie de Janeway | llions de nouveaux cas, et environ 1,6 million de d c s dus l'aiDS, soit une diminution de 30 % depuis le pic de 2005. Les nouvelles infections chez les enfants ont diminu d'environ 50 % depuis 2001, avec 260 000 nouveaux cas en 2012. (Mise jour sur l' pid mie de sida, unaiDS/Organisation mondiale de la sant , 2013.) Le VIH appartient un groupe de r trovirus appel s lentivirus, du latin lentus, signifiant lent, en raison de l' volution progressive des maladies qu'ils provoquent. Ces virus persistent et continuent de se r pliquer pendant de nombreuses ann es avant de provoquer des signes manifestes de maladie. Dans le cas du VIH, le virus cible les cellules du syst me immunitaire lui-m me, produisant une infection aigu initiale qui est contr l e au point que l'infection n'est pas apparente, mais conduisant rarement une r ponse immunitaire capable d'emp cher la r plication continue du virus. Ainsi, bien que l'infection aigu initiale semble tre contr l e par le syst me immunitaire, le VIH tablit une latence l'int rieur des cellules du syst me immunitaire et continue de se r pliquer et d'infecter de nouvelles cellules pour de nombreuses ann es. Comme nous le verrons ci-dessous, cela finit par puiser le syst me immunitaire, ce qui entra ne une d ficience immunitaire, ou SIDA, qui conduit des infections opportunistes et/ou des tumeurs malignes qui causent la mort. Fig. 13.29 Le virion du virus de l'immunod ficience humaine (VIH). le virus illustr est HiV-1, la principale cause de SDAI. Le virion est peu pr s sph rique et mesure 120 NM de diam tre, soit environ 60 fois plus petit que les lymphocytes T qu'il infecte. Les trois enzymes virales qui sont emball es dans le virion la transcriptase inverse, l'int grase et la prot ase sont repr sent es sch matiquement dans la capside virale. En r alit , de nombreuses mol cules de ces enzymes sont contenues dans chaque virion. Photographie reproduite avec l'aimable autorisation de H. Gelderblom. gp120env ARN enveloppe g nome prot ase (p10) int grase (p32) nucl ocapside transcriptase inverse (p64) membrane lipidique prot ines CMH prot ines matricielles gp41 p17gag gp120/gp41 complexe, ou pointe virale 13-26 Le VIH infecte et se r plique dans les cellules du syst me immunitaire. L'une des caract ristiques d terminantes du VIH est sa capacit infecter et se r pliquer dans les cellules activ es du syst me immunitaire. Trois types de cellules immunitaires sont les principales cibles de l'infection par le VIH : les lymphocytes T CD4, les macrophages et les cellules dendritiques. Parmi ceux-ci, les lymphocytes T CD4 soutiennent la grande majorit de la r plication virale. La capacit du VIH p n trer dans des types cellulaires particuliers, connus sous le nom de tropisme cellulaire, est d termin e par l'expression de r cepteurs sp cifiques du virus la surface de ces cellules. Le VIH p n tre dans les cellules au moyen d'un complexe de deux glycoprot ines virales associ es de mani re non covalente, gp120 et gp41, qui forment des trim res dans l'enveloppe virale. Les sous-unit s gp120 des complexes trim riques gp120/gp40 se lient avec une grande affinit la mol cule de surface cellulaire CD4, qui est exprim e sur les cellules T CD4 et, dans une moindre mesure, sur les sous-ensembles de cellules dendritiques et de macrophages. Avant la fusion et l'entr e du virus, gp120 doit galement se lier un cor cepteur sur la cellule h te. Les principaux cor cepteurs sont les r cepteurs de chimiokines CCR5 et CXCR4. Alors que CCR5 est principalement exprim sur des sous-ensembles de lymphocytes T CD4 m moire effectrice, de cellules dendritiques et de macrophages, CXCR4 est exprim principalement par des lymphocytes T CD4 na fs et m moire centrale. Comme nous le verrons plus loin, le cor cepteur particulier des chimiokines li une particule virale donn e est important dans la transmission du VIH entre les individus et sa propagation au sein d'une personne infect e. Apr s s' tre li CD4, gp120 subit un changement de conformation qui expose un site de haute affinit li au cor cepteur. Ceci, son tour, provoque le d pliage de gp41 et l'insertion d'une partie de sa structure (peptide de fusion) dans la membrane plasmique de la cellule cible, induisant la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane plasmique de la cellule. Cela permet la nucl ocapside virale, compos e du g nome viral et des prot ines virales associ es, de p n trer dans le cytoplasme de la cellule h te (Fig. 13.30). Une fois que le virus a p n tr dans les cellules, il se r plique de la m me mani re que les autres r trovirus. La transcriptase inverse transcrit l'ARN viral en une copie compl mentaire de l'ADN (ADNc). L'ADNc viral, qui code pour neuf g nes (Fig. 13.31), est ensuite int gr dans le g nome de la cellule h te par l'int grase virale, qui reconna t et clive partiellement les s quences d'ADN r p titives, appel es longues r p titions terminales (LTR), qui r sident chaq |
Immunologie de Janeway | ue extr mit du g nome viral. Les LTR sont n cessaires l'int gration du provirus dans l'ADN de la cellule h te et contiennent des sites de liaison pour les prot ines r gulatrices des g nes qui contr lent l'expression des g nes viraux. La copie int gr e de l'ADNc est connue sous le nom de provirus. Comme d'autres r trovirus, le g nome du VIH est petit, avec trois g nes principaux : gag, pol et env. Le g ne gag code pour les prot ines structurelles du noyau de la nucl ocapside virale, pol code pour les enzymes impliqu es dans la r plication virale et env code pour les glycoprot ines de l'enveloppe virale. Les ARNm gag et pol sont traduits pour donner des polyprot ines, de longues cha nes polypeptidiques qui sont ensuite cliv es par la prot ase virale (cod e par pol) en prot ines fonctionnelles individuelles. Ainsi, pol seul code pour les trois principales enzymes du virion qui sont n cessaires la r plication virale : la transcriptase inverse, l'int grase et la prot ase virale. Le produit du g ne env, gp160, doit tre cliv par une prot ase de la cellule h te en gp120 et gp41, qui sont ensuite assembl s sous forme de trim res dans l'enveloppe virale. Le VIH poss de six autres g nes r gulateurs plus petits codant pour des prot ines qui affectent la r plication virale et l'infectiosit de diverses mani res. Deux d'entre eux, Tat et Rev, remplissent des fonctions r gulatrices essentielles au d but du cycle de r plication virale. Les quatre autres, Nef, Vif, Vpr et Vpu, sont essentiels l'efficacit de la production de virus in vivo. Le VIH peut compl ter son cycle de r plication dans la cellule h te pour produire un virus de descendance ou, comme d'autres r trovirus et herp svirus, tablir une infection latente dans laquelle le provirus reste quiescent. Ce qui d termine si l'infection d'une cellule entra ne une latence ou une infection productive n'est pas clair, mais on pense qu'il est li l' tat d'activation de la cellule infect e. Comme nous le verrons dans la section suivante, la transcription du provirus apr s l'int gration est initi e par les facteurs de transcription de l'h te, qui sont induits par l'activation des cellules immunitaires. L'ADNc viral p n tre dans le noyau et est int gr dans l'ADN de l'h te La transcriptase inverse copie les g nomes de l'ARN viral en ADNc double brin L'enveloppe virale fusionne avec la membrane cellulaire, permettant au g nome viral d'entrer dans la cellule La particule virale se lie au CD4 et au cor cepteur sur le noyau des lymphocytes T CD44 transcriptase inverse du g nome de l'ARN viralgp41 gp120 ADNc viral provirus ADN chromosomique cytoplasme cor cepteur membrane cellulaire Les prot ines tardives Gag, Pol et Env sont traduits et assembl s en particules virales, qui bourgeonnent partir de la transcription cellulaire de l'ARN viral. Rev augmente le transport de l'ARN viral pssuy individuellement ou non pssuy vers le cytoplasme Les transcrits de l'ARN sont piss s de plusieurs fa ons, permettant la traduction des g nes pr coces tat et rev L'activation des lymphocytes T induit une transcription de bas niveau du provirus gp160PolGagTatNFB Rev Fig. 13.30 Le cycle de vie du VIH. rang e du haut : le virus se lie au CD4 l'aide de la gp120, qui est modifi e par la liaison au CD4 de sorte qu'il se lie galement un r cepteur de chimiokines qui agit comme un cor cepteur pour l'entr e virale. Cette liaison lib re de la GP41, ce qui provoque la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire et la lib ration du noyau viral dans le cytoplasme. Une fois dans le cytoplasme, le noyau viral lib re le g nome de l'ARN, qui est transcrit inversement en ADNc double brin l'aide de la transcriptase inverse virale. l'ADNc double brin migre vers le noyau en association avec l'int grase virale et la prot ine Vpr et est int gr dans le g nome cellulaire, devenant un provirus. Rang e du bas : l'activation des lymphocytes T CD4 induit l'expression des facteurs de transcription nF B et nFat, qui se lient au proviral ltR et initient la transcription du g nome HiV. les premiers transcrits viraux sont trait s de mani re approfondie, produisant des ARNm piss s codant pour plusieurs prot ines r gulatrices, dont tat et Rev. tat am liore la fois la transcription du provirus et se lie aux transcrits de l'ARN, les stabilisant sous une forme qui peut tre traduite. Rev se lie aux transcrits de l'ARN et les transporte vers le cytosol. mesure que les niveaux de Rev augmentent, les transcrits viraux moins largement piss s et non piss s sont transport s hors du noyau. Les transcrits piss s individuellement et non piss s codent pour les prot ines structurelles du virus, et les transcrits non pliss s, qui sont galement les nouveaux g nomes viraux, sont emball s avec ces prot ines pour former de nombreuses nouvelles particules virales. Ainsi, l'infection d'une cellule qui devient dormante peu de temps apr s l'infection pourrait favoriser la latence virale, tandis que l'in |
Immunologie de Janeway | fection des cellules activ es favorise la r plication virale productive. Cela a des cons quences importantes dans le cas des lymphocytes T CD4, qui, contrairement aux macrophages et aux cellules dendritiques, ont une tr s longue dur e de vie et peuvent fournir un r servoir de provirus VIH latent qui peut tre activ lorsque les lymphocytes T sont r activ s, m me des ann es apr s l'infection initiale. tant donn que les macrophages et les cellules dendritiques dans les tissus sont des cellules courte dur e de vie qui ne se divisent pas, la latence dans ces Fig. 13.31 L'organisation g nomique du VIH. comme tous les r trovirus, HiV-1 poss de un g nome d'ARN flanqu de longues r p titions terminales (ltR) impliqu es dans l'int gration virale et dans la r gulation de la transcription du g nome viral. Le g nome peut tre lu dans trois cadres, et plusieurs des g nes viraux se chevauchent dans diff rents cadres de lecture. Cela permet au virus de coder de nombreuses prot ines dans un petit g nome. les trois principaux produits prot iques Gag, Pol et env sont synth tis s par tous les r trovirus infectieux. Les fonctions connues des diff rents g nes et de leurs produits sont num r es. les produits de GaG, Pol et Env sont connus pour tre pr sents dans la particule virale mature, avec l'ARN viral. les ARNm des prot ines tat, Rev et nef sont produits par pissage de transcrits viraux, de sorte que leurs g nes sont divis s dans le g nome viral. Dans le cas de NEF, un seul exon, repr sent en jaune, est traduit. G ne produit/fonction Antig ne sp cifique au groupe gag pol env tat rev vif Polymerase Transactivateur d'enveloppe R gulateur de l'expression virale Infectivit virale vpr Prot ine virale R vpu Prot ine virale U nef Facteur de r gulation n gative Gene pol env tat LTR LTR gag Prot ines de base et prot ines matricielles Enzymes transcriptase inverse, prot ase et int grase Glycoprot ines transmembranaires. gp120 lie CD4 et CCR5 ; gp41 est n cessaire pour la fusion et l'internalisation du virus R gulateur positif de la transcription Permet l'exportation de transcrits non piss s et partiellement piss s partir du noyau Affecte l'infectivit des particules Transport de l'ADN vers le noyau. Augmente la production de virions. Arr t du cycle cellulaire Favorise la d gradation intracellulaire de CD4 et am liore la lib ration du virus par la membrane cellulaire Augmente la r plication virale in vivo et in vitro. Diminue l'expression de CD4, CMH de classe I et II nefrev tat rev vif vpr vpu cellules h tes serait de courte dur e. Ainsi, la latence longue dur e de vie du VIH est principalement une cons quence du tropisme du virus pour les lymphocytes T CD4. Les caract ristiques combin es du tropisme des lymphocytes T CD4 et de la transcription d pendante de l'activation du provirus sont essentielles la pathogen se du VIH et son appauvrissement progressif caract ristique des lymphocytes T CD4 qui m ne au sida. Les lymphocytes T CD4 activ s 13-27 sont la principale source de r plication du VIH. Le provirus du VIH n cessite l'activation de la cellule h te pour compl ter son cycle de r plication et produire des virions infectieux qui peuvent infecter d'autres cellules. Cela est d une n cessit de transactivation de l'expression des g nes proviraux par les facteurs de transcription de la cellule h te. Deux facteurs de transcription de l'h te peuvent initier la transcription du g nome viral : NF B et NFAT. Ces deux facteurs n cessitent une activation cellulaire pour tre transloqu s vers le noyau, o ils se lient l'ADN et induisent la transcription des g nes (voir les sections 714 et 716). Alors que NF B est exprim dans toutes les cellules immunitaires infect es par le VIH, NFAT est principalement activ dans les lymphocytes T CD4, ce qui permet la transactivation du provirus par un facteur suppl mentaire dans cette cellule h te. Cette situation, conjugu e au fait que les lymphocytes T CD4 ont une longue dur e de vie et qu'ils sont abondants dans les tissus immunitaires, contribue faire en sorte que les lymphocytes T CD4 soient la principale source cellulaire de r plication du VIH. Nous consid rons ici le m canisme par lequel la transcription du provirus du VIH est r gul e dans les lymphocytes T CD4. Comme nous l'avons vu dans les sections 714 et 716, l'activation des lymphocytes T par l'antig ne induit l'activation et la translocation nucl aire de NFAT et NF B ; l'activation des lymphocytes T effecteurs m moire par les cytokines peut galement activer NF B en l'absence d'antig ne (section 1112). Ainsi, en plus de l'activation antid pendante de la transcription du provirus du VIH par NFAT et NF B, le provirus pourrait tre activ ind pendamment de la stimulation des r cepteurs des lymphocytes T CD4 m moires via NF B seul, comme c'est le cas dans les macrophages et les cellules dendritiques infect s. La liaison de NFAT et NF B initie la transcription de l'ARN viral en se liant des promoteurs dans le LT |
Immunologie de Janeway | R proviral. Le transcrit viral est piss de diverses mani res pour produire des ARNm pour la traduction des prot ines virales (voir Fig. 13.26). Au moins deux des prot ines virales Tat et Rev servent am liorer la production du g nome viral (voir Fig. 13.30). Tat se lie une r gion d'activation transcriptionnelle (TAR) dans le LTR 5. Celui-ci recrute la cycline cellulaire T1 et son partenaire, la cyclindependent kinase 9 (CDK9), pour former un complexe qui phosphoryle l'ARN polym rase et am liore sa capacit g n rer des transcrits complets du g nome viral. De cette fa on, Tat fournit un circuit de r troaction positive pour l'amplification de la r plication virale productive. Rev est important pour faire sortir les transcrits d'ARN viral non piss s du noyau en se liant une s quence d'ARN viral sp cifique, l' l ment de r ponse Rev (RRE). Les cellules eucaryotes ont des m canismes pour emp cher l'exportation du noyau cellulaire de transcrits d'ARNm incompl tement piss s. Cela pourrait poser un probl me pour le r trovirus, qui d pend de l'exportation d'esp ces d'ARNm non piss es qui codent pour l'ensemble des prot ines virales, ainsi que pour le g nome de l'ARN viral. Alors que l'exportation d'un transcrit d'ARNm enti rement piss qui code pour Tat et Rev se produit t t apr s l'infection virale au moyen des m canismes cellulaires normaux de l'exportation de l'ARNm, l'exportation ult rieure de transcrits viraux non piss s n cessite Rev pour emp cher leur destruction par la cellule h te. Le succ s de la r plication virale d pend galement des prot ines Nef, Vif, Vpu et Vpr. Ces produits viraux semblent avoir volu pour vaincre les m canismes immunitaires de l'h te de la clairance virale, ainsi que les facteurs de restriction antiviraux des prot ines cellulaires de l'h te qui fonctionnent de mani re autonome pour inhiber la r plication des r trovirus. Le Nef (facteur de r gulation n gatif) remplit de multiples fonctions critiques dans le cycle de vie du virus. Il agit t t dans le cycle de vie viral pour soutenir l'activation des lymphocytes T et l' tablissement d'un tat persistant d'infection par le VIH, en partie en abaissant le seuil de signalisation des r cepteurs des lymphocytes T et en r gulant la baisse l'expression du r cepteur costimulateur inhibiteur CTLA4. Combin es, ces actions entra nent une activation plus importante et plus soutenue des lymphocytes T qui favorise la r plication virale. Nef contribue galement l' vasion immunitaire des cellules infect es en r gulant la baisse l'expression des mol cules du CMH de classe I et de classe II, ce qui rend les cellules activement infect es moins susceptibles d'induire une r ponse immunitaire antivirale ou d' tre tu es par les lymphocytes T cytotoxiques. Nef favorise galement l' limination des mol cules CD4 de surface, qui autrement se lieraient au virion pendant le bourgeonnement et interf reraient avec la lib ration du virion. Vif (facteur d'infectivit virale) agit pour vaincre une cytidine d saminase appel e APOBEC, qui catalyse la conversion de la d soxycytidine en d soxyuridine dans l'ADNc viral transcrit en sens inverse, d truisant ainsi sa capacit coder pour les prot ines virales. La Vpu (prot ine virale U) est propre au VIH1 et aux variantes du VIS, et est n cessaire pour surmonter un facteur cellulaire appel t tine, qui s'ins re la fois dans la membrane plasmique de la cellule h te et dans l'enveloppe du virion mature pour bloquer sa lib ration. La fonction de Vpr (prot ine virale R) n'est pas enti rement comprise, mais elle semble cibler le facteur de restriction SAMHD1, une prot ine cellulaire qui inhibe l'infection par le VIH1 dans les cellules my lo des et les lymphocytes T CD4 quiescents en limitant le pool intracellulaire de d soxynucl otides (dNTP) disponibles pour la synth se de l'ADNc viral par transcriptase inverse. 13-28 Il existe plusieurs voies de transmission du VIH et d' tablissement de l'infection. L'infection par le VIH survient apr s le transfert de fluides corporels d'une personne infect e une personne non infect e. L'infection par le VIH se transmet le plus souvent lors des rapports sexuels. La transmission par l' change d'aiguilles contamin es utilis es pour l'administration intraveineuse de drogues ou par l'utilisation th rapeutique de sang ou de produits sanguins infect s se produit galement, bien que cette derni re voie de transmission ait t largement limin e dans les pays o les produits sanguins sont syst matiquement d pist s pour le VIH. Une voie importante de transmission du virus est celle de la m re l'enfant, qui peut se produire in utero, pendant l'accouchement ou par le lait maternel. Les taux de transmission d'une m re infect e non trait e son enfant varient (d'environ 15 % 45 %), selon la charge virale chez la m re et si la m re allaite l'enfant, car l'allaitement augmente le risque de transmission. L'utilisation de m dicaments antir troviraux pour r duire la charge |
Immunologie de Janeway | virale maternelle pendant la grossesse r duit consid rablement le taux de transmission l'enfant (voir la section 1335). Le virus peut tre transmis sous forme de particules infectieuses libres ou par des cellules infect es pour lesquelles le virus pr sente un tropisme (par exemple, les lymphocytes T CD4 et les macrophages). Les cellules infect es se trouvent dans le sang, mais peuvent galement tre pr sentes dans le sperme ou les s cr tions vaginales, ainsi que dans le lait maternel ; Le virus libre est pr sent dans le sang, le sperme, les s cr tions vaginales ou le lait maternel. Comme nous le verrons dans la section suivante, les virions du VIH peuvent exprimer diff remment des variants gp120 qui se lient soit CCR5, soit CXCR4, influen ant ainsi les types de cellules infect es. Dans les muqueuses g nitales et gastro-intestinales, qui sont les principaux sites de primo-infection par transmission sexuelle, les virions du VIH tablissent l'infection initialement dans un petit nombre de cellules immunitaires de la muqueuse qui expriment les lymphocytes T CD4 m moire effectrice CCR5, les cellules dendritiques et les macrophages. Le virus se r plique localement dans ces cellules avant de se propager via les lymphocytes T ou les cellules dendritiques (les macrophages de la muqueuse ne sont pas migrateurs) aux ganglions lymphatiques drainant la muqueuse. Le compartiment lympho de des tissus muqueux est enrichi pour les cellules TH1 et TH17, qui expriment CCR5 (les cellules T na ves et les cellules TH2 ne le font pas), de sorte que la r plication virale initiale est favoris e dans ces sous-ensembles de cellules T CD4. Apr s une r plication acc l r e dans les ganglions lymphatiques r gionaux, o il existe une forte concentration de lymphocytes T CD4, le virus se propage largement par la circulation sanguine et acc de plus largement aux tissus lympho des associ s l'intestin (GALT), o r sident le plus grand nombre de lymphocytes T CD4 du corps. 13-29 Les variants du VIH avec tropisme pour diff rents cor cepteurs jouent diff rents r les dans la transmission et la progression de la maladie. Pour tablir l'infection chez un nouvel h te, le VIH doit entrer en contact avec une cellule immunitaire exprimant CD4. Le type de cellule cibl est d termin par l'affinit de la gp120 virale pour les diff rents cor cepteurs des chimiokines : CCR5 ou CXCR4. En cons quence, les deux principales variantes de tropisme du VIH sont appel es respectivement R5 et X4 . tant donn que CCR5 domine sur les cellules immunitaires exprimant CD4 r sidant aux principaux sites de transmission virale des sites qui sont constamment expos s aux microbes commensales et h bergent donc un grand nombre de cellules immunitaires activ es (tissus muqueux des voies g nitales f minines et masculines ou du rectum pour la transmission sexuelle ; tractus gastro-intestinal sup rieur pour la transmission de la m re l'enfant) les souches CCR5tropic R5 du virus sont g n ralement n cessaires la transmission, et dominent au d but de l'infection. Avant que le VIH puisse entrer en contact avec les cellules immunitaires exprimant CD4 dans les muqueuses g nitales et intestinales, il doit traverser l' pith lium de ces tissus. Ici, les variants CCR5tropic du virus ont galement un avantage. L'infection se produit dans deux types d' pith lium : l' pith lium squameux stratifi , ou multicouche, qui tapisse les muqueuses du vagin, le pr puce du p nis, l'ectocol, le rectum, l'oropharynx et l' sophage ; ou l' pith lium cylindrique monocouche qui tapisse l'endocol de l'ut rus, le rectum et le tractus gastro-intestinal sup rieur. Les cellules pith liales du rectum et de l'endocol peuvent exprimer le CCR5 et il a t d montr qu'elles transloquent s lectivement les variants R5, mais pas X4, du VIH travers la monocouche pith liale. D'autres mol cules exprim es par les cellules pith liales participent galement ; Les glycosphingolipides de liaison la GP120 exprim s par les cellules pith liales de la muqueuse vaginale ou ectocervicale favorisent galement la transcytose du virus travers l' pith lium. La vitesse laquelle le virus peut traverser les barri res pith liales pour tablir l'infection est rapide. Il a t d montr que le virus SIV p n tre dans l' pith lium cervico-vaginal dans les 30 60 minutes suivant l'exposition. En plus de la transcytose directe entre les cellules pith liales, les processus interdigit s des cellules dendritiques qui se ramifient entre les cellules pith liales permettent au VIH de traverser l' pith lium. Un m canisme complexe de transport semble transf rer le VIH capt par les cellules dendritiques aux lymphocytes T CD4 dans le tissu lympho de. Le VIH peut se fixer aux cellules dendritiques par la liaison de la gp120 virale aux r cepteurs de la lectine de type C tels que la lang rine (CD207), le r cepteur du mannose (CD206) et le DCSIGN. Une partie du virus li est rapidement absorb e dans des vacuoles, o i |
Immunologie de Janeway | l peut rester pendant des jours dans un tat infectieux. De cette fa on, le virus est prot g et reste stable jusqu' ce qu'il rencontre un lymphocyte T CD4 sensible, que ce soit dans l'environnement muqueux local ou apr s avoir t transport vers le tissu lympho de drainant (Fig. 13.32). Enfin, certains sites de la muqueuse, les lymphocytes T CD4 exprimant CCR5 r sident dans l' pith lium (lymphocytes T intra- pith liaux) et se sont r v l s tre des sites de r plication virale pr coce. Ainsi, le VIH peut infecter les lymphocytes T CD4 soit directement, soit par l'interm diaire des cellules dendritiques qui interagissent avec les lymphocytes T CD4. Le VIH est internalis dans les endosomes pr coces Les cellules dendritiques qui ont migr vers les ganglions lymphatiques transf rent le VIH aux lymphocytes T CD4 Les cellules dendritiques intra- pith liales se lient au VIH l'aide de DC-SIGN Fig. 13.32 Les cellules dendritiques peuvent initier l'infection en transportant le VIH des surfaces muqueuses vers le tissu lympho de. Au cours de la phase aigu de l'infection, qui dure g n ralement plusieurs semaines et se caract rise par une maladie pseudo-grippale, le virus se r plique rapidement, principalement dans les lymphocytes T CD4 exprimant le CCR5 (Fig. 13.33). Cette p riode est marqu e par une abondance de virus circulant dans le sang (vir mie) et le d clin rapide des lymphocytes T CD4 exprimant CCR5, ce dernier tant d principalement la HiV adh re la surface des cellules dendritiques intra- pith liales par la liaison de gp120 viral DC-SiGn (panneau de gauche). il acc de aux cellules dendritiques sur les sites de l sion de la muqueuse ou ventuellement aux cellules dendritiques qui ont fait saillie entre les cellules pith liales pour chantillonner le monde ext rieur ; Le HiV peut galement se lier directement certaines cellules pith liales et est transport travers elles vers les cellules dendritiques sous- pith liales (non illustr ). Les cellules dendritiques internalisent les virions HiV dans les endosomes pr coces l g rement acides et migrent vers le tissu lympho de (panneau central). Les virions du HiV sont renvoy s la surface de la cellule, et lorsque la cellule dendritique rencontre des lymphocytes T CD4 dans un tissu lympho de secondaire, le HiV est transf r au lymphocyte T (panneau de droite). Fig. 13.33 L' volution typique d'une infection par le VIH non trait e. d'autres sympt mes deviennent plus fr quents mesure que le nombre de lymphocytes T CD4 au cours des premi res semaines est caract ris par une maladie virale aigu de type grippal, le sang p riph rique chute, commen ant environ 500 cellules l 1. La maladie parfois appel e maladie de s roconversion, avec des titres lev s de virus entre alors dans la phase symptomatique. Lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 diminue, le sang diminue. Une r ponse immunitaire adaptative s'ensuit, qui contr le les cellules inf rieures 200 l 1, on dit que le patient est atteint d'aiDS. notez que la maladie aigu et r tablit en grande partie les niveaux de lymphocytes T CD4 mais pas le nombre de lymphocytes T CD4 sont mesur s des fins cliniques dans les cellules pour radiquer le virus. Il s'agit de la phase asymptomatique, qui dure g n ralement de 5 10 ans sans traitement. Infections opportunistes et unit utilis e ailleurs dans ce livre. mort importante des lymphocytes T CD4 dans le GALT qui sont tu s par les effets cytopathiques viraux (les macrophages et les cellules dendritiques semblent plus r sistants la lyse par r plication du virus). L' puisement des cellules immunitaires dans l'intestin pourrait aggraver la production rapide de virus dans le GALT en favorisant une activation accrue des cellules immunitaires due la rupture de la barri re et Translocation des constituants du microbiote. En raison des titres viraux lev s et de la pr pond rance des souches R5 pendant la phase aigu de l'infection, le risque de transmission virale des contacts non infect s pendant cette p riode est particuli rement lev . La phase aigu et sa vir mie lev e r sident chez pratiquement tous les patients une fois qu'une r ponse immunitaire adaptative est tablie (voir Fig. 13.33). Les lymphocytes T CD8 cytolytiques sp cifiques des antig nes viraux d veloppent et tuent les cellules infect es par le VIH, et les anticorps sp cifiques du virus deviennent d tectables dans le s rum des personnes infect es (s roconversion). Le d veloppement d'une r ponse CTL entra ne un contr le pr coce du virus, ce qui entra ne une chute marqu e des titres viraux et un rebond du nombre de lymphocytes T CD4. Le niveau de virus qui persiste dans le plasma sanguin ce stade de l'infection, appel point de consigne viral, est g n ralement un bon indicateur de la progression future de la maladie. ce stade, la maladie passe une phase cliniquement latente, ou asymptomatique, caract ris e par une faible vir mie et une baisse lente du nombre de lymphocyte |
Immunologie de Janeway | s T CD4, g n ralement sur plusieurs ann es. Pendant ce temps, le virus continue de se r pliquer activement, mais il est tenu en chec, principalement par les lymphocytes T CD8 sp cifiques du VIH et les anticorps. Sous une forte pression s lective apport e par la r ponse immunitaire antivirale, il y a s lection pour les mutants d' chappement du VIH qui ne sont plus d tect s par les cellules immunitaires adaptatives. Cela donne lieu de nombreux variants viraux diff rents chez une seule personne infect e et des variations encore plus larges au sein de la population dans son ensemble. la fin de l'infection, dans environ 50 % des cas, le type viral dominant passe des variants R5 aux variants X4 qui infectent les lymphocytes T via les cor cepteurs CXCR4. S'ensuit une baisse rapide du nombre de lymphocytes T CD4 et une progression vers le sida. Le m canisme exact par lequel ce changement du tropisme viral entra ne une perte acc l r e de lymphocytes T CD4 est inconnu. Dans l'ensemble, les variants R5 semblent essentiels la transmission du virus des individus infect s aux individus non infect s, tandis que les variants X4 qui mergent sous la pression s lective exerc e par la r ponse immunitaire antivirale contribuent la progression de la maladie chez un individu infect . 13-30 Une d ficience g n tique du cor cepteur CCR5 conf re une r sistance l'infection par le VIH. Des tudes portant sur des personnes pr sentant un risque lev d'exposition au VIH1 et demeurant s ron gatives ont d montr l'importance du CCR5 dans la transmission de l'infection par le VIH. Les lymphocytes et les macrophages de ces personnes sont r sistants l'infection par le VIH dans les cultures inocul es avec le VIH. La r sistance de ces individus l'infection par le VIH s'explique par la d couverte qu'ils sont homozygotes pour une variante non fonctionnelle de CCR5 appel e 32, caus e par une d l tion de 32 paires de bases de la r gion codante qui conduit une mutation par d calage de cadre et une prot ine tronqu e. La fr quence de cet all le mutant chez les Caucasiens est lev e 0,09 (c'est- -dire qu'environ 10 % de la population est porteuse h t rozygote de l'all le et environ 1 % est homozygote). L'all le mutant n'a pas t trouv chez les Japonais ou chez les Africains noirs d'Afrique occidentale ou centrale. La question de savoir si le d ficit h t rozygote en CCR5 offre une certaine protection contre l'infection par le VIH est controvers e, mais elle semble contribuer une r duction modeste, voire nulle, des taux de progression. En plus du polymorphisme structurel du g ne, des variations dans la r gion promotrice du g ne CCR5 ont t associ es diff rents taux de progression de la maladie. L'incidence lev e de l'all le CCR5 32 chez les Caucasiens ant rieurs la pand mie de VIH sugg re une s lection pour ce variant lors d'une pid mie pass e. La variole et la peste bubonique ont t avanc es comme agents s lectifs possibles, mais cela n'a pas encore t prouv . 13-31 Une r ponse immunitaire contr le le VIH, mais ne l' limine pas. L'infection par le VIH g n re une r ponse immunitaire qui contient le virus, mais ne l' limine que tr s rarement, voire jamais. L' volution temporelle de la r ponse de divers l ments immunitaires adaptatifs au VIH chez l'adulte, ainsi que les niveaux de virus infectieux dans le plasma, sont illustr s la figure 13.34. Comme nous l'avons not pr c demment, dans la phase aigu , la cytopathie m di e par le virus entra ne une d pl tion substantielle des lymphocytes T CD4, en particulier dans les tissus de la muqueuse. Il y a une bonne r cup ration initiale du nombre de lymphocytes T et une transition vers la phase asymptomatique de la maladie mesure que la r ponse immunitaire se d veloppe et freine la r plication virale (voir Fig. 13.33). Cependant, la r plication du virus persiste et, apr s une p riode variable allant de quelques mois plus de 20 ans, le nombre de lymphocytes T CD4 chute trop bas pour maintenir une immunit efficace, et le sida se d veloppe (d fini comme moins de 200 lymphocytes T CD4 par microlitre dans le sang p riph rique). Plusieurs facteurs conspirent l' puisement progressif des lymphocytes T CD4 jusqu' ce qu'ils ne puissent plus maintenir leur immunit : la destruction par les lymphocytes cytotoxiques dirig s contre les cellules infect es par le VIH, l'activation immunitaire (directe et indirecte) qui induit l'activation du virus latent, les effets cytopathiques viraux en cours et la r g n ration insuffisante des lymphocytes T dans le thymus. Dans cette section, nous examinons tour tour le r le des lymphocytes T cytotoxiques CD8, des lymphocytes T CD4, des anticorps et des facteurs solubles dans la mont e de la r ponse immunitaire l'infection par le VIH qui contient initialement l'infection, mais qui finit par chouer. L' tude des cellules sanguines p riph riques d'individus infect s r v le des lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques des peptides viraux q |
Immunologie de Janeway | ui peuvent tuer les cellules infect es in vitro. In vivo, les lymphocytes T cytotoxiques se dirigent vers les sites de r plication du VIH, o l'on pense qu'ils tuent de nombreuses cellules infect es de mani re productive avant qu'un virus infectieux ne soit lib r , contenant ainsi la charge virale des niveaux quasi stables caract ristiques de la p riode asymptomatique. Des tudes tablissant un lien entre le nombre et l'activit des lymphocytes T CD8 et la charge virale ont d montr l'importance clinique du contr le des cellules infect es par le VIH par les lymphocytes T cytotoxiques CD8. Il existe galement des preuves directes d'exp riences sur des macaques infect s par le VIS que les lymphocytes T cytotoxiques CD8 contr lent les cellules infect es par le r trovirus ; le traitement des animaux infect s par des anticorps monoclonaux qui liminent les lymphocytes T CD8 est rapidement suivi d'une forte augmentation de la charge virale. En plus de la cytotoxicit directe m di e par la reconnaissance des cellules infect es par le virus, une vari t de facteurs produits par les cellules CD4, CD8 et NK sont importants dans l'immunit antivirale. Les chimiokines qui se lient CCR5, telles que CCL5, CCL3 et CCL4, sont lib r es au site d'infection par les lymphocytes T CD8 et inhibent la propagation du virus en rivalisant avec les souches R5 de VIH1 pour l'engagement du cor cepteur CCR5, tandis que des facteurs encore inconnus entrent en comp tition avec les souches R4 pour la liaison CXCR4. Des cytokines telles que l'IFN et l'IFN peuvent galement tre impliqu es dans le contr le de la propagation du virus. Les donn es montrent qu'en plus d' tre une cible majeure pour l'infection par le VIH, les lymphocytes T CD4 jouent galement un r le important dans la r ponse de l'h te aux cellules infect es par le VIH. Fig. 13.34 La r ponse immunitaire au VIH. Le virus infectieux est pr sent des niveaux relativement faibles dans le sang p riph rique des personnes infect es au cours d'une phase asymptomatique prolong e, au cours de laquelle le virus se r plique de mani re persistante dans les tissus lympho des. Au cours de cette p riode, le nombre de lymphocytes T CD4 diminue progressivement (voir Fig. 13.33), bien que les anticorps et les lymphocytes T cytotoxiques CD8 Les cellules dirig es contre le virus restent des niveaux lev s. deux r ponses anticorps diff rentes sont illustr es sur la figure, l'une la prot ine d'enveloppe (env) de HiV et l'autre la prot ine de base p24. finalement, les niveaux d'anticorps et de lymphocytes t cytotoxiques sp cifiques au HiV (Ctls) diminuent galement, et il y a une augmentation progressive du HiV infectieux dans le sang p riph rique. Une corr lation inverse est observ e entre l'intensit des r ponses prolif ratives des lymphocytes T CD4 l'antig ne du VIH et la charge virale. De plus, le type de r ponse effectrice des lymphocytes T CD4 contre le virus semble important. Il existe une corr lation inverse avec la charge virale et le contr le de l'infection aigu chez les patients dont les lymphocytes T CD4 expriment une plus grande activit de type TH1, y compris la production d'IFN et de granzyme B. De plus, les lymphocytes T CD4 de patients qui n' voluent pas vers le sida longtemps apr s l'infection par le VIH pr sentent de fortes r ponses prolif ratives antivirales. Enfin, le traitement pr coce des personnes gravement infect es par des m dicaments antir troviraux est associ une r cup ration des r ponses prolif ratives CD4 aux antig nes du VIH. Si le traitement antir troviral est arr t , les r ponses CD4 persistent chez certaines de ces personnes et sont associ es une r duction des niveaux de vir mie. Cependant, l'infection continue de persister chez ces patients et le contr le immunologique de l'infection finira par chouer. Si les r ponses des lymphocytes T CD4 sont essentielles au contr le de l'infection par le VIH, alors le fait que le VIH soit tropique pour ces cellules et les tue peut expliquer l'incapacit de la r ponse immunitaire de l'h te contr ler l'infection long terme. Les anticorps contre les prot ines du VIH sont g n r s au d but de l'infection, mais, comme les lymphocytes T, ils sont finalement incapables d' liminer le virus. Comme pour les pitopes viraux des lymphocytes T, le virus pr sente une grande capacit g n rer des mutants d' chappement sous la pression s lective de la r ponse anticorps. Deux aspects de la r ponse anticorps semblent importants : (1) g n rer des anticorps neutralisants contre les antig nes viraux de l'enveloppe gp120 et gp41 afin de bloquer l'attachement viral ou l'entr e dans les cellules cibles CD4positives, et (2) g n rer des anticorps non neutralisants qui ciblent les cellules infect es pour la cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps (ADCC). Bien que des anticorps neutralisants finissent par tre produits chez presque toutes les personnes infect es par le VIH, l'inaccessibilit relative des pitopes v |
Immunologie de Janeway | iraux qui se lient aux cor cepteurs CD4 et aux chimiokines entrave le d veloppement de ces anticorps pendant une p riode prolong e (g n ralement des mois) ; Cela donne au virus le temps de g n rer des mutants d' chappement avant que les anticorps neutralisants ne puissent tre produits. En effet, la g n ration d'anticorps neutralisants grande chelle, qui peuvent bloquer l'infection par plusieurs souches virales, se retrouve g n ralement chez les personnes ayant des titres viraux lev s, ce qui souligne le fait que ces anticorps ne peuvent pas modifier de mani re significative la maladie tablie. Les analyses des anticorps neutralisants efficaces contre le VIH indiquent qu'ils ont subi une hypermutation somatique tendue qui est rarement induite avant la premi re ann e suivant l'infection. N anmoins, l'administration passive de certains anticorps contre le VIH peut prot ger les animaux de laboratoire contre l'infection des muqueuses par le VIH, ce qui laisse esp rer qu'un vaccin efficace pourrait tre mis au point pour pr venir de nouvelles infections. Contrairement aux anticorps neutralisants, qui se d veloppent tard dans l'infection et semblent jouer un r le modeste dans la limitation de la r plication virale, il existe de plus en plus de preuves que les anticorps non neutralisants qui recrutent l'ADCC par les cellules NK, les macrophages et les neutrophiles se d veloppent t t dans les infections et jouent un r le important dans la limitation de la r plication virale de concert avec les actions des lymphocytes T CD8 cytolytiques. Encore une fois, cependant, le taux lev de mutabilit du virus lui permet de garder une longueur d'avance et de persister. Les mutations qui se produisent lorsque le VIH se r plique peuvent permettre aux variants du virus d' chapper la reconnaissance par les CTL ou les anticorps, et contribuent grandement l'incapacit long terme du syst me immunitaire contenir l'infection. Une r ponse immunitaire est souvent domin e par des lymphocytes T ou B sp cifiques des pitopes particuliers les pitopes immunodominants et des mutations dans les peptides immunodominants du VIH pr sent es par les mol cules du CMH de classe I ont t trouv es, ainsi que des mutations dans les pitopes cibl s par des anticorps neutralisants et non neutralisants. Il a t constat que les peptides mutants inhibent les lymphocytes T r actifs l' pitope de type sauvage, permettant ainsi aux virus mutants et de type sauvage de survivre. Bien que la r ponse immunitaire au VIH soit finalement infructueuse, son importance dans la limitation de la progression de la maladie est vidente. Le cas tragique des enfants infect s par le VIH pendant la p riode p rinatale en est peut- tre le meilleur exemple, chez qui l' volution de la maladie est beaucoup plus fulminante que chez les adultes. Cela refl te une faible r ponse immunitaire au virus dans la phase aigu de l'infection en raison de l'immaturit du syst me immunitaire n onatal, ainsi que l'infection par une souche virale qui a d j chapp un syst me immunitaire g n tiquement proche de celui de l'enfant. En substance, la faible r ponse immunitaire entra ne l'absence d'une phase latente, conduisant rapidement au SIDA. 13-32 Le tissu lympho de est le principal r servoir de l'infection par le VIH. Compte tenu de la r ponse immunitaire active et continue aux infections par le VIH et de l'av nement des th rapies antir trovirales qui freinent efficacement la r plication virale (voir la section 1335), il est important d'identifier les r servoirs qui permettent au virus de persister. Bien que la charge et le renouvellement du VIH soient g n ralement mesur s en fonction de l'ARN pr sent dans les virions sanguins, le principal r servoir de l'infection par le VIH semble tre le tissu lympho de. Ici, en plus des lymphocytes T CD4 infect s, des macrophages et des cellules dendritiques, le VIH est galement pi g sous forme de complexes immuns la surface des cellules dendritiques folliculaires dans les centres germinatifs. Ces cellules ne sont pas elles-m mes infect es, mais peuvent agir comme un r servoir de virions infectieux qui peuvent persister pendant des mois, voire plus. Bien que les macrophages tissulaires et les cellules dendritiques semblent capables d'h berger la r plication du VIH sans tre tu s par celui-ci, ces cellules ont une courte dur e de vie et ne sont pas consid r es comme des r servoirs majeurs d'infection latente. Cependant, ils semblent jouer un r le important dans la propagation du virus d'autres tissus, tels que le cerveau, o les cellules infect es du syst me nerveux central peuvent contribuer la persistance long terme du virus. D'apr s des tudes portant sur des patients recevant un traitement antir troviral, on estime que plus de 95 % du virus pouvant tre d tect dans le plasma provient de lymphocytes T CD4 infect s de mani re productive qui ont une demi-vie tr s courte, soit environ 2 jours. Les lymphocytes T CD4 pro |
Immunologie de Janeway | ducteurs de virus se trouvent dans les zones des lymphocytes T des tissus lympho des, et on pense que ces lymphocytes T succombent l'infection tout en tant activ s dans une r ponse immunitaire. Les lymphocytes T m moires CD4 infect s de mani re latente qui sont r activ s par l'antig ne produisent galement un virus qui peut se propager d'autres lymphocytes T CD4 activ s. En plus des cellules infect es de mani re productive ou latente, une autre grande population de cellules est infect e par des provirus d fectueux, qui ne produisent pas de virus infectieux. Malheureusement, les lymphocytes T m moires CD4 infect s de mani re latente ont une demi-vie moyenne extr mement longue, d'environ 44 mois. Cela signifie qu'un traitement m dicamenteux qui limine efficacement la r plication virale devrait tre administr pendant plus de 70 ans pour liminer compl tement le virus. En pratique, les patients infect s ne seront jamais en mesure d' liminer une infection par le VIH et auront besoin d'un traitement vie. 13-33 La variation g n tique de l'h te peut modifier le taux de progression de la maladie. Il est devenu vident d s le d but de la pand mie de VIH/sida que l' volution de la maladie pouvait varier consid rablement. En effet, alors que presque toutes les personnes infect es par le VIH non trait es voluent vers le sida et finissent par mourir d'infections opportunistes ou d'un cancer, ce n'est pas le cas de toutes. Un faible pourcentage de personnes expos es au virus se s roconvertissent, mais ne semblent pas avoir une maladie volutive. Leur compte de cellules T CD4 et d'autres mesures de la comp tence immunitaire sont maintenus pendant des d cennies sans traitement antir troviral. Parmi ces non-progresseurs long terme, un sous-groupe, appel contr leur d' lite, pr sente des niveaux inhabituellement bas de virus en circulation (ind tectable par les tests cliniques standard, malgr une r plication virale de faible niveau en cours) et repr sente environ 1 individu infect sur 300. Ils font l'objet d' tudes intensives pour d couvrir comment ils sont capables de contr ler leur infection. Un deuxi me groupe est constitu de personnes qui adoptent des comportements haut risque qui les exposent de mani re r p t e l'infection tout en restant exemptes de virus et de maladies. Bien que des signes d'infection ant rieure par le VIH aient t signal s chez ces personnes, il n'est pas clair si ces personnes ont d j t r ellement infect es par un virus infectieux ou si elles ont t expos es des souches hautement att nu es ou d fectueuses Unable E, un effet qui agit t t dans la progression vers l'aiDS ; l, agit tardivement dans la progression de l'aiDS ; ?, m canisme d'action plausible sans support direct. D'apr s O'Brien, S.J., et nelson, G.W. : Nat. Genet. 36:565 574. R imprim avec la permission de Macmillan Publishers ltd. 2004. pour tablir avec succ s l'infection. Quoi qu'il en soit, l' tude de ces individus est d'un int r t consid rable car elle pourrait permettre de mieux comprendre comment la r ponse immunitaire de l'h te pourrait mieux contr ler le virus et d finir quels facteurs g n tiques pourraient pr disposer une r ponse protectrice de l'h te. Cela pourrait galement fournir des informations m canistes qui pourraient guider le d veloppement de meilleurs vaccins. Bien que la variation g n tique du virus lui-m me puisse influer sur l'issue de l'infection, un nombre croissant de variantes du g ne de l'h te sont d finies et ont un impact sur le taux de progression de l'infection par le VIH vers le sida. La mise en uvre d' tudes d'association pang nomique (GWAS) et, plus r cemment, de meilleurs outils haut d bit pour d finir la variation g n tique individuelle (par exemple, le s quen age de l'exome et du g nome entier) acc l rent la d couverte de variations g n tiques qui distinguent les individus tr s sensibles et r sistants (Fig. 13.35). Comme nous l'avons vu la section 1330, l'un des cas les plus vidents de variation g n tique de l'h te affectant l'infection par le VIH est un all le mutant de CCR5, CCR5 32, qui, lorsqu'il est homozygote, bloque efficacement l'infection par le VIH1, et lorsqu'il est h t rozygote, peut ralentir la progression du sida. Les polymorphismes g n tiques dans le locus HLA de classe I, en particulier dans les all les HLA-B et HLA-C, sont un autre facteur majeur dans la d termination de la progression de la maladie et sont actuellement les pr dicteurs les plus importants de la lutte contre le VIH. Les preuves de GWAS ont cartographi les polymorphismes du sillon de liaison peptide des mol cules HLA de classe I comme d terminants cl s d finissant la progression de la maladie. Les polymorphismes l'ext rieur du sillon de liaison au peptide, ainsi que ceux dans les r gions non codantes qui contr lent les niveaux d'expression des mol cules HLA, sont galement impliqu s. Les all les HLA de classe I HLA-B57, HLA-B27 et HLA-B13, entre autres, sont associ s un mei |
Immunologie de Janeway | lleur pronostic, tandis que HLA-B35 et HLA-B07 sont associ s une progression plus rapide de la maladie. L'homozygotie des all les HLA de classe I (HLA-A, HLA-B et HLA-C) est galement associ e une progression plus rapide, probablement parce que la r ponse des lymphocytes T l'infection est moins diversifi e. Remarquablement, l'une des associations les plus fortes avec le contr le viral est un polymorphisme mononucl otidique (SNP) 35 kb en amont du locus HLA-C ; ce polymorphisme conf re un meilleur contr le immunitaire qui est corr l des niveaux d'expression accrus de HLAC, ce contr le tant probablement d une meilleure pr sentation des peptides viraux aux lymphocytes T CD8. Certains polymorphismes des r cepteurs d'immunoglobuline tueuse (KIR) pr sents sur les cellules NK (voir section 326), en particulier le r cepteur KIR3DS1 en combinaison avec certains all les de HLA-B, retardent galement la progression vers le SIDA. Des mutations qui affectent la production de cytokines telles que l'IFN et l'IL10 ont galement t impliqu es dans la restriction de la progression du VIH. Fig. 13.35 G nes qui influencent la progression vers le SIDA chez l'homme. Effet M canisme d'action All le ModeG ne Entr e du VIH Cytokines anti-VIH Immunit acquise, m diation cellulaire Immunit acquise, inn e r cessive Pr vient l'infection Inactivation de l'expression de CCR5 R cessive Acc l re le SIDA (E) Augmente l'expression de CCR5 32 P1 Dominant Retarde le SIDA Interagit avec CXCR4 I64CCR2 Homozygote Acc l re le SIDA Diminue l'ampleur de la reconnaissance des pitopes de classe H I A, B, C Acc l re le SIDA D fauts du SIDA Clairance des lymphocytes T m di e par CD8 du VIH-1 B*35-Px HLA Retards codominants SIDA Retarde l' vasion du VIH-1 B*27 B*57 Dominant Acc l re le SIDA Diminue l'expression de CCL5 In1.1cCCL5 R cessif Retarde le SIDA (L) Entrave la transition CCR5-CXCR4 ( ?) 3 ACXCL12 Dominant Acc l re la pneumonie P. jirovecii (L) Modifie l'activation des lymphocytes T ( ?)E3KCXCR6 Dominant Am liore l'infection Stimule la r ponse immunitaire ( ?)H7CCL2- CCL7-CCL11 Dominant Acc l re le SIDA (E) 179TIFNG pistatique avec HLA-Bw4 Retarde le SIDA limine les cellules VIH+, HLA ( ?) 3DS1KIR3DS1 Dominant Limite l'infection Diminue l'expression de l'IL-10 5 AIL10 Acc l re le SIDA Dominant Pr vient le lymphome (L) Diminue le CCR5 disponible Retarde le SIDA G nes qui entra nent une progression vers le SIDA 13-34 La destruction de la fonction immunitaire la suite de l'infection par le VIH conduit une susceptibilit accrue l'infection opportuniste et finalement la mort. Lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 diminue en dessous d'un niveau critique, l'immunit m diation cellulaire est perdue et des infections par divers microbes opportunistes apparaissent (Fig. 13.36). En r gle g n rale, la r sistance est perdue t t contre les esp ces de Candida orales et contre M. tuberculosis, qui causent respectivement le muguet (candidose buccale) et la tuberculose. Plus tard, les patients souffrent de zona (caus par l'activation de l'herp s zoster, de lymphomes B agressifs induits par l'EBV et du sarcome de Kaposi, une tumeur des cellules endoth liales qui r sulte probablement la fois d'une r ponse aux cytokines produites dans l'infection et d'un herp svirus appel herp svirus associ au sarcome de Kaposi (KSHV, ou HHV8). Depuis la premi re reconnaissance du sida, la pneumonie caus e par P. jirovecii (anciennement appel e P. carinii) a t l'infection opportuniste la plus courante ; Il tait g n ralement mortel avant l'introduction d'un traitement antifongique efficace. La co-infection par le virus de l'h patite C est fr quente et associ e une progression plus rapide de l'h patite. Dans les derniers stades du sida, l'infection par le cytom galovirus ou un membre du groupe de bact ries Mycobacterium avium est plus importante. Il est important de noter que tous les patients atteints du sida ne contractent pas toutes ces infections ou tumeurs, et qu'il existe d'autres tumeurs et infections qui sont moins importantes mais toujours importantes. La figure 13.36 num re les infections opportunistes et les tumeurs les plus courantes, qui sont g n ralement contr l es jusqu' ce que le nombre de lymphocytes T CD4 tombe vers z ro. Les infections sont la principale cause de d c s dans le SDAI, la plus importante tant l'infection respiratoire P. jirovecii et aux mycobact ries. La d fense de l'h te contre la plupart de ces agents pathog nes n cessite une activation efficace des macrophages par les lymphocytes T CD4 ou les lymphocytes T cytotoxiques efficaces. Les agents pathog nes opportunistes sont pr sents dans l'environnement normal, mais provoquent des maladies graves principalement chez les h tes immunod prim s, tels que les patients atteints de MAi et les patients atteints de cancer. Les patients atteints de SDai sont galement sensibles plusieurs cancers rares, tels que le sarcome de Kaposi [associ l'herp sv |
Immunologie de Janeway | irus humain 8 (HHV8)] et divers lymphomes, ce qui sugg re que la surveillance immunitaire des herp svirus responsables par les lymphocytes T peut normalement pr venir de telles tumeurs (voir chapitre 16). 13-35 Les m dicaments qui bloquent la r plication du VIH entra nent une diminution rapide du titre du virus infectieux et une augmentation des lymphocytes T CD4. Des tudes portant sur des m dicaments qui bloquent la r plication du VIH indiquent que le virus se r plique rapidement toutes les phases de l'infection, y compris la phase asymptomatique. Trois prot ines virales en particulier ont t la cible de m dicaments visant arr ter la r plication virale. Il s'agit de la transcriptase inverse virale, qui est n cessaire la synth se du provirus ; l'int grase virale, qui est n cessaire l'insertion du provirus viral dans le g nome de l'h te ; et la prot ase virale, qui clive les polyprot ines virales pour produire des prot ines de virion et des enzymes virales. La transcriptase inverse est inhib e par des analogues nucl osidiques tels que la zidovudine (AZT), qui a t le premier m dicament anti-VIH tre homologu aux tats-Unis. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse, de l'int grase et de la prot ase pr viennent l'infection des personnes non infect es Traitement par des m dicaments antir troviraux (% des jours-patients) Fig. 13.37 La mortalit des patients atteints d'une infection par le VIH un stade avanc a diminu aux tats-Unis parall lement l'introduction de la th rapie m dicamenteuse antir trovirale combin e. Le graphique montre le nombre de d c s, exprim chaque trimestre civil en d c s pour 100 ann es-personnes. Chiffre bas sur les donn es de F. Palella. Fig. 13.38 L' volution temporelle de la r duction du VIH circulant dans le sang pendant le traitement m dicamenteux. la production de nouvelles particules de HiV peut tre arr t e pendant des p riodes prolong es par un traitement utilisant des combinaisons d'inhibiteurs de la prot ase et d'inhibiteurs de la r trotranscriptase virale. Apr s le d but d'un tel traitement, la production de virus est r duite car les cellules infect es meurent et aucune nouvelle cellule n'est infect e. La demi-vie de la d composition du virus se d roule en trois phases. dans la premi re phase, la demi-vie (T1/2) est d'environ 2 jours, ce qui correspond la demi-vie des lymphocytes T CD4 infect s de mani re productive ; Cette phase dure environ 2 semaines, pendant lesquelles la production virale diminue les cellules ; Les cellules d j infect es peuvent continuer produire des virions car, une fois que le provirus est tabli, la transcriptase inverse et l'int grase ne sont pas n cessaires pour fabriquer de nouvelles particules virales, et bien que la prot ase virale agisse une tape tr s tardive de la maturation du virus, l'inhibition de la prot ase n'emp che pas le virus d' tre lib r . Cependant, dans tous les cas, les cycles ult rieurs d'infection par les virions lib r s sont bloqu s, et la r plication est donc emp ch e. L'introduction d'un traitement d'association avec un cocktail d'inhibiteurs de la prot ase virale et d'analogues nucl osidiques, galement connu sous le nom de traitement antir troviral hautement actif (HAART), a consid rablement r duit la mortalit et la morbidit chez les patients atteints d'une infection au VIH avanc e aux tats-Unis entre 1995 et 1997 (Fig. 13.37). De nombreux patients trait s par HAART pr sentent une r duction rapide et spectaculaire de la vir mie, maintenant finalement les niveaux d'ARN du VIH pr s de la limite de d tection (50 copies par ml de plasma) pendant une longue p riode (Fig. 13.38). On ne sait pas exactement comment les particules virales sont limin es si rapidement de la circulation apr s le d but de la multith rapie. Il semble tr s probable qu'ils soient opsonis s par des anticorps et un compl ment sp cifiques et limin s par les cellules du syst me phagocytaire mononucl aire. Les particules opsonis es du VIH peuvent galement tre pi g es dans les follicules lympho des la surface des cellules dendritiques folliculaires. La multith rapie s'accompagne galement d'une augmentation lente mais constante des lymphocytes T CD4, malgr le fait que de nombreux autres compartiments du syst me immunitaire restent compromis. Trois m canismes compl mentaires ont t tablis pour la r cup ration du nombre de cellules T CD4. La premi re est une redistribution des cellules T m moire CD4 des tissus lympho des dans la circulation sous forme de r plication virale mesure que les lymphocytes qui taient infect s de mani re productive au d but du traitement meurent. Le virus lib r est rapidement limin de la circulation, o il a une demi-vie de 6 heures, et il y a une diminution des niveaux de virus dans le plasma de plus de 95% au cours de cette premi re phase. la deuxi me phase dure environ 6 mois ; Le virus a maintenant une demi-vie d'environ 2 semaines. Au cours de cette phase, le virus est lib r |
Immunologie de Janeway | partir des macrophages infect s et des lymphocytes T CD4 au repos, infect s de mani re latente, stimul s se diviser et d velopper une infection productive. On pense qu'il y a alors une troisi me phase de dur e inconnue qui r sulte de la r activation du provirus int gr dans les lymphocytes T m moire et d'autres r servoirs d'infection longue dur e de vie. Ce r servoir de cellules infect es de mani re latente peut rester pr sent pendant de nombreuses ann es. La mesure de cette phase de d composition virale est impossible l'heure actuelle car les niveaux viraux dans le plasma sont inf rieurs aux niveaux d tectables (ligne pointill e). Donn es Mois de traitement avec l'aimable autorisation de G.M. Shaw. est contr l ; Cela se produit dans les semaines suivant le d but du traitement. La deuxi me est une r duction des niveaux anormaux d'activation immunitaire lorsque l'infection par le VIH est contr l e ; ceci est associ une r duction de la destruction des lymphocytes T CD4 infect s par les lymphocytes T cytotoxiques. La troisi me est beaucoup plus lente et est caus e par l' mergence de nouveaux lymphocytes T na fs du thymus, ce qui est indiqu par la pr sence de cercles d'excision des r cepteurs des lymphocytes T (TREC) dans ces cellules qui arrivent plus tard (voir la section 59). Bien que la multith rapie soit efficace pour inhiber la r plication du VIH, emp chant ainsi la progression vers le sida et r duisant consid rablement la transmission par les personnes infect es, elle est inefficace pour radiquer toutes les r serves virales. L'arr t de la multith rapie entra ne donc un rebond rapide de la multiplication du virus, de sorte que les patients ont besoin d'un traitement ind finiment. Cette situation, conjugu e aux effets secondaires et au co t lev de la multith rapie, a stimul la recherche d'autres cibles pour bloquer la r plication virale (Fig. 13.39) ainsi que les moyens d' liminer les r servoirs viraux pour radiquer d finitivement l'infection. Les nouvelles classes de m dicaments anti-VIH comprennent les inhibiteurs de l'entr e virale, qui bloquent la liaison de gp120 CCR5 ou bloquent la fusion virale en inhibant gp41 ; et les inhibiteurs de l'int grase virale, qui bloquent l'insertion du g nome viral transcrit inversement dans l'ADN de l'h te. Une autre approche en cours d' laboration consiste renforcer l'activit des facteurs de restriction du VIH, y compris l'APOBEC (voir la section 1327) et le TRIM 5 . L'APOBEC provoque une mutation importante de l'ADNc du VIH nouvellement form pour d truire sa capacit codante et r pliquative, et le TRIM 5 limite les infections par le VIH1 en ciblant la nucl ocapside virale et en emp chant le d senrobage et la lib ration de l'ARN viral apr s son entr e dans les cellules. tant donn le succ s de la multith rapie dans le blocage de la r plication virale active, l'incapacit des th rapies existantes purger les r servoirs de cellules infect es de mani re latente est devenue le plus grand obstacle la gu rison. Pour surmonter ce probl me, des strat gies sont l' tude qui induiraient la r plication virale dans les cellules infect es de mani re latente, en combinaison avec des mesures visant am liorer l' limination immunitaire du virus et des cellules infect es. Parmi les exemples de fa ons d'activer le virus latent, mentionnons l'administration de cytokines qui activent la transcription et la r plication virales (par exemple, IL2, IL6 et TNF ), ou l'utilisation d'agents qui ciblent les modificateurs pig n tiques, comme les inhibiteurs de l'histone d sac tylase (HDAC), qui peuvent activer le provirus latent. ce jour, cependant, aucun essai clinique utilisant des agents qui ciblent les r servoirs viraux latents n'a montr une r duction significative de la charge virale par rapport celle obtenue avec la multith rapie seule. En effet, il a r cemment t d couvert que l'activation de la r plication virale dans les cellules infect es de mani re latente est intrins quement stochastique, de sorte que de nombreuses cellules immunitaires h bergeant des provirus latents ne parviendront pas activer la r plication virale dans un cycle donn d'activation cellulaire. Cette adaptation du VIH pour viter l' limination des cellules infect es de mani re latente pourrait repr senter un obstacle redoutable aux strat gies visant d busquer le virus latent afin qu'il puisse tre limin . Inhibiteurs de l'entr e virale Inhibiteurs de l'int grase virale Assemblage du virus Inhibiteurs de la prot ase Inhibiteurs de la transcriptase inverse. Les analogues nucl osidiques et non nucl osidiques interrompent la transcription de l'ARN viral en ADNc viral Fig. 3.39 Cibles possibles d'interf rence avec la vie du VIH et de bourgeonnement des virions infectieux. jusqu' pr sent, seuls les m dicaments qui inhibent le cycle. en principe, le HiV pourrait tre attaqu par des m dicaments th rapeutiques transcriptase inverse et l'action de la prot ase ont t d |
Immunologie de Janeway | velopp es. plusieurs points de son cycle de vie : l'entr e du virus, la transcription inverse de la th rapie virale La th rapie combin e utilisant diff rents types de m dicaments est plus efficace L'ARN, l'insertion de l'ADNc viral dans l'ADN cellulaire par l'int grase virale, que l'utilisation d'un seul m dicament. clivage des polyprot ines virales par la prot ase virale, et assemblage Une strat gie alternative de gu rison a t mise en vidence chez un seul patient s ropositif qui a subi une greffe de cellules souches h matopo tiques (GCSH) pour le traitement de la leuc mie Berlin (d'o le nom de patient berlinois). En utilisant un donneur de cellules souches homozygote pour la mutation du cor cepteur CCR5 32, le patient a t reconstitu avec des cellules immunitaires r sistantes la propagation virale. Le compte des lymphocytes T CD4 du patient a rebondi et il s'est av r qu'il ne pr sentait aucun signe d'infection au VIH (ou de leuc mie) apr s l'arr t du traitement antir troviral apr s la greffe. Il l'est rest pendant plus de 5 ans, ce qui sugg re qu'il a t gu ri de l'infection. Compte tenu du grand nombre de personnes infect es dans le monde, du risque de complications avec la GCSH et de la raret des donneurs atteints de CCR5 compatibles HLA, cette approche ne sera jamais une approche pratique pour la gu rison au niveau de la population. De plus, il existe un risque de progression ou de r infection post-greffe par les variants viraux CXCR4tropic. Cependant, ce r sultat tablit de fa on spectaculaire que l' radication d'un r servoir de latence (dans ce cas, par chimioth rapie inductive, la radioth rapie pour la leuc mie) combin e un blocage de la r plication virale que ce soit par des interventions g n tiques ou th rapeutiques pourrait permettre d'obtenir une gu rison permanente. 13-36 Au cours de l'infection, le VIH accumule de nombreuses mutations, ce qui peut entra ner l'apparition de variants r sistants aux m dicaments. La r plication rapide du VIH, avec la g n ration de 109 1010 virions par jour, est coupl e un taux de mutation d'environ 3 10 5 substitutions par nucl otide et par cycle de r plication, et conduit ainsi la g n ration de nombreuses variantes du VIH chez un seul patient infect au cours d'une journ e. Ce taux de mutation lev d coule de la nature sujette aux erreurs de la r plication r trovirale et pose un formidable d fi au syst me immunitaire. La transcriptase inverse n'a pas les m canismes de relecture des ADN polym rases cellulaires, et les g nomes de l'ARN des r trovirus sont copi s dans l'ADN avec une fid lit relativement faible. Ainsi, bien que la primo-infection soit g n ralement tablie par un seul virus fondateur, de nombreux variants du VIH, appel s quasi-esp ces, se d veloppent rapidement chez un individu infect . Ce ph nom ne a t reconnu pour la premi re fois dans le VIH et s'est depuis av r tre commun tous les lentivirus. En raison de sa grande variabilit , le VIH d veloppe rapidement une r sistance aux m dicaments antiviraux, tout comme il d veloppe des mutants d' chappement qui chappent la reconnaissance des lymphocytes T (voir la section 1331). Lors de l'administration d'un m dicament, des variants viraux pr sentant des mutations conf rant une r sistance mergent et se multiplient jusqu' ce que les niveaux pr c dents de virus soient retrouv s. La r sistance certains inhibiteurs de la prot ase virale ne n cessite qu'une seule mutation et n'appara t qu'apr s quelques jours (Fig. 13.40) ; La r sistance certains inhibiteurs de la transcriptase inverse se d veloppe dans un laps de temps tout aussi court. En revanche, la r sistance l'analogue nucl osidique zidovudine prend des mois se d velopper, car elle n cessite trois ou quatre mutations dans la transcriptase inverse virale. En raison de l'apparition relativement rapide d'une r sistance aux m dicaments anti-VIH, le succ s du traitement m dicamenteux d pend g n ralement de la th rapie combin e, o Fig. 13.40 La r sistance du VIH aux inhibiteurs de la prot ase se d veloppe rapidement. apr s l'administration d'un seul inhibiteur de la prot ase un patient atteint de HiV, il y a une chute pr cipit e des taux plasmatiques d'ARN viral, avec une demi-vie d'environ 2 jours (panneau sup rieur). cela s'accompagne d'une augmentation initiale du nombre de lymphocytes T CD4 dans le sang p riph rique (panneau central). Dans les jours qui suivent le d but du m dicament, des variantes mutantes r sistantes aux m dicaments peuvent tre d tect es dans le plasma (panneau inf rieur) et dans les lymphocytes du sang p riph rique. apr s seulement 4 semaines de traitement, les taux d'ARN viral et de lymphocytes CD4 sont revenus leurs niveaux d'origine avant la pharmacie, et 100 % du HiV plasmatique est pr sent sous forme de mutant r sistant aux m dicaments. le risque de mutations de r sistance simultan es dans plusieurs prot ines du VIH est pratiquement nul. N anmoins, la monoth rapie avec des |
Immunologie de Janeway | agents antir troviraux de nouvelle g n ration s'est av r e efficace chez les patients ayant une faible charge virale au d but du traitement. 13-37 La vaccination contre le VIH est une solution attrayante mais pose de nombreuses difficult s. Bien que l'efficacit de la multith rapie pour limiter la r plication du VIH ait profond ment modifi l'histoire naturelle et les taux de transmission de l'infection par le VIH, un vaccin s r et efficace pour la pr vention de l'infection par le VIH et du sida demeure l'objectif ultime. Id alement, un vaccin efficace provoquerait la fois des anticorps largement neutralisants qui bloquent l'entr e virale dans les cellules cibles (c'est- -dire l'antigp120) et des r ponses cytolytiques efficaces des lymphocytes T, la fois pour pr venir et contr ler l'infection par le VIH, respectivement. Cependant, aucun vaccin de ce type n'a encore t mis au point, et sa mise au point se heurte des difficult s qui n'ont pas t rencontr es dans la mise au point de vaccins contre d'autres maladies. Le principal probl me est la nature de l'infection elle-m me, caract ris e par un virus qui sape directement le composant central de l'immunit adaptative le lymphocyte T CD4 et qui prolif re et mute extr mement rapidement pour provoquer une infection soutenue face de fortes r ponses cytotoxiques des lymphocytes T et des anticorps. La mise au point de vaccins qui pourraient tre administr s des patients d j infect s, afin de stimuler les r ponses immunitaires et de pr venir la progression vers le sida, a t envisag e, de m me que des vaccins prophylactiques qui pr viendraient l'infection initiale. Le d veloppement d'une vaccination th rapeutique chez les personnes d j infect es serait extr mement difficile. Comme nous l'avons vu dans la section pr c dente, le VIH volue chez des patients individuels par la prolif ration s lective de virus mutants qui chappent la reconnaissance par les anticorps et les lymphocytes T cytotoxiques. La capacit du virus persister sous une forme latente en tant que provirus transcriptionnellement silencieux invisible pour le syst me immunitaire pourrait galement emp cher m me une personne immunis e d' liminer une infection une fois qu'elle a t tablie. Il y a eu plus d'espoir pour la vaccination prophylactique pour pr venir de nouvelles infections. Mais m me dans ce cas, l'absence de protection contre la r ponse immunitaire normale et l'ampleur de la diversit des s quences entre les souches de VIH dans la population infect e il y a actuellement des milliers de souches diff rentes de VIH en circulation dans la population humaine restent des d fis importants. Les patients infect s par une souche de virus ne semblent pas tre r sistants des souches troitement apparent es, et des cas de surinfection, o deux souches infectent simultan ment la m me cellule, ont galement t d crits. Cette situation est aggrav e par la difficult intrins que de g n rer des anticorps neutralisants contre les glycoprot ines de l'enveloppe du VIH (voir la section 1331). De plus, l'incertitude demeure quant la forme que pourrait prendre l'immunit protectrice contre le VIH. On estime maintenant que l'induction de r ponses efficaces en anticorps et en lymphocytes T sera n cessaire pour obtenir une immunit protectrice, bien que les pitopes qui pourraient fournir les meilleures cibles et la meilleure fa on de les induire restent ind finis. Enfin, il s' coule des ann es entre la conception et la r alisation d'essais cliniques complets de vaccins contre le VIH, ce qui ralentit le rythme des progr s. ce jour, peu d'essais cliniques majeurs de vaccins ont t achev s, et ceux-ci ont chou . Toutefois, dans ce contexte pessimiste, des progr s ont t accomplis et il reste de l'espoir que des vaccins efficaces puissent encore tre mis au point. Diverses strat gies sont mises l'essai pour tenter de mettre au point des vaccins contre le VIH, allant de l'administration de prot ines recombinantes du VIH, de la vaccination par ADN plasmidique avec des g nes du VIH (voir la section 1630), de l'administration de g nes du VIH dans des vecteurs viraux ou d'une combinaison de ces l ments. De nombreux vaccins efficaces contre d'autres maladies virales contiennent une souche vivante att nu e du virus, qui d clenche une r ponse immunitaire mais ne pas causer de maladie (voir l'article 1623). La mise au point de vaccins vivants att nu s contre le VIH pose des difficult s consid rables, notamment la crainte d'une recombinaison entre les souches vaccinales et les virus de type sauvage qui conduirait un retour la virulence. Une autre approche consiste utiliser d'autres virus, comme la vaccine ou l'ad novirus, pour d livrer et exprimer les g nes du VIH qui d clenchent des r ponses des lymphocytes de la bande contre les antig nes du VIH. tant donn que ces vecteurs viraux ont d j d montr leur innocuit dans d'autres tudes sur la vaccination humaine, ils ont t d |
Immunologie de Janeway | es choix vidents pour les premiers essais. R cemment, il y a eu un succ s encourageant, bien que limit , avec ce type d'approche en combinaison avec des boosts utilisant de la gp120 recombinante. Il a t d montr que l'administration des g nes gag, pol et env du VIH par un vecteur viral de la variole du canaria suivie de rappels avec le HIV gp120 r duisait le risque d'infection chez un nombre modeste mais significatif de personnes vaccin es haut risque. Il s'agit de la premi re d monstration d'un quelconque degr d'efficacit dans un essai de vaccin contre le VIH grande chelle ce jour. Peut- tre tout aussi important, les donn es de cette tude ont fourni des informations sur le type de r ponse immunitaire qui tait corr l la protection, indiquant que l'induction d'anticorps non neutralisants qui provoquent l'ADCC (par exemple, l'isotype IgG3) pourrait fournir une protection. Comme il s'est av r si difficile d'obtenir des anticorps neutralisants contre le VIH, cela nous encourage penser qu'ils ne sont peut- tre pas n cessaires. De plus, une tude qui a utilis un vecteur de cytom galovirus (CMV) pour d livrer des g nes SIV des singes rh sus a montr que de puissantes r ponses CTL taient induites. Bien que ces r ponses CTL n'aient pas emp ch l'infection par une souche pathog ne du VIS, elles ont entra n l' limination du virus chez environ la moiti des singes vaccin s apr s sa propagation syst mique. Ce r sultat sans pr c dent sugg re que le vecteur viral utilis pour l'administration des g nes du VIH dans ce cas, un vecteur qui produit des antig nes du VIH pendant des p riodes prolong es apr s la vaccination pourrait jouer un r le important dans le type et l'amplitude de la r ponse antivirale des lymphocytes T CD8 induite, et que la protection pourrait tre obtenue par une r ponse efficace des lymphocytes T seule. D'autres tudes seront n cessaires pour d terminer si des vaccins combin s qui suscitent les anticorps non neutralisants appropri s et les r ponses robustes des lymphocytes T CD8 pourraient offrir une protection m me en l'absence d'anticorps neutralisants. En plus des obstacles biologiques la mise au point de vaccins efficaces contre le VIH, il existe des questions thiques difficiles. Il serait contraire l' thique de mener un essai de vaccin sans essayer en m me temps de minimiser l'exposition d'une population vaccin e au virus lui-m me. L'efficacit d'un vaccin ne peut toutefois tre valu e que dans une population dans laquelle le taux d'exposition au virus est suffisamment lev pour valuer si la vaccination prot ge contre l'infection. Cela signifie que les premiers essais de vaccins devront peut- tre tre men s dans des pays o l'incidence de l'infection est tr s lev e et o les mesures de sant publique n'ont pas encore r ussi r duire la propagation du VIH. 13-38 La pr vention et l' ducation sont importantes pour contr ler la propagation du VIH et du sida. La propagation du VIH peut tre vit e si des pr cautions sont prises par les personnes d j infect es et celles qui ne sont pas infect es mais qui risquent d'y tre expos es. L'av nement de la multith rapie repr sente une avanc e majeure dans le blocage de la transmission du VIH par les personnes infect es en raison de sa capacit r duire consid rablement les titres viraux dans les fluides corporels. Cependant, la plupart des personnes infect es par le VIH n'ont pas acc s la multith rapie, car elle est co teuse et n cessite un traitement vie, et bon nombre des personnes infect es ne savent pas qu'elles sont porteuses du virus. M me lorsque la multith rapie n'est pas disponible, il est essentiel d'avoir acc s un d pistage r gulier pour les personnes risque afin d'informer les personnes infect es afin qu'elles puissent prendre des mesures pour viter de transmettre le virus d'autres personnes. Ceci, son tour, n cessite une stricte confidentialit et une confiance mutuelle. L'un des obstacles au contr le du VIH est la r ticence des individus savoir s'ils sont infect s, d'autant plus que l'une des cons quences d'un test positif au VIH est la stigmatisation par la soci t . Ici, l' ducation devient un l ment important de la strat gie de pr vention, la fois pour liminer la stigmatisation et pour fournir des conseils sur la mani re de pr venir la transmission du virus. Les pr cautions qui peuvent tre prises par les personnes non infect es sont relativement peu co teuses et comprennent des mesures de protection contre le contact avec les fluides corporels, tels que le sperme, le sang, les produits sanguins ou le lait, des personnes infect es. Il a t d montr maintes reprises que cela est suffisant pour pr venir l'infection, comme l'illustrent les travailleurs de la sant qui soignent les patients atteints du sida pendant de longues p riodes sans s roconversion ni signe d'infection. L'utilisation syst matique de pr servatifs r duit consid rablement le risque de transmission du VIH, tout co |
Immunologie de Janeway | mme la retenue de l'allaitement par les m res de nouveau-n s infect s. La circoncision masculine r duit galement les taux de transmission, car le pr puce est un site majeur d'entr e virale chez les hommes non circoncis. D'autres mesures ont t envisag es, notamment l'utilisation de gels ou de suppositoires microbicides, dont les am liorations ont permis de mettre au point des produits prometteurs lors d'essais r cents. Certains de ces agents peuvent galement r duire la transmission d'autres maladies sexuellement transmissibles (par exemple, l'herp s g nital) qui augmentent le risque de transmission du VIH. Enfin, on s'int resse de plus en plus l'utilisation prophylactique des m dicaments antir troviraux (prophylaxie pr -exposition ou PrEP), qui sont administr s par voie topique ou orale aux personnes risque lev de contracter le VIH. ce jour, deux inhibiteurs de la transcriptase inverse ont montr leur efficacit dans les essais, et l'utilisation quotidienne combin e des deux m dicaments pris par voie orale a d montr une r duction de plus de 90 % du risque d'infection par le VIH. De plus, l'utilisation d'un traitement antir troviral imm diatement apr s l'exposition par exemple, chez les travailleurs hospitaliers expos s du sang contamin par une piq re accidentelle d'aiguille r duit consid rablement le risque de contracter le VIH. L'une des pr occupations li es cette approche est le risque de d velopper une r sistance aux m dicaments chez les personnes qui contractent le VIH pendant qu'elles prennent la PrEP, en particulier chez les personnes qui observent mal le sch ma posologique. Bien que l'importance de ce risque n'ait pas encore t tablie, il demeure un probl me. N anmoins, la mise l'essai de nouvelles strat gies de PrEP bas es sur des antir troviraux suppl mentaires ou de formulations action prolong e qui r duisent le risque de mauvaise observance repr sente des domaines tr s prometteurs. R sum . L'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) est la cause du syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA). Bien que des progr s substantiels aient t r alis s dans la r duction du taux de propagation du VIH, cette pid mie mondiale continue de se propager, en particulier par le biais de contacts h t rosexuels dans les pays moins d velopp s. Le VIH est un r trovirus envelopp qui se r plique dans les cellules du syst me immunitaire. L'entr e virale n cessite la pr sence de CD4 et d'un r cepteur de chimiokine particulier, et le cycle viral d pend des facteurs de transcription pr sents dans les lymphocytes T activ s. L'infection par le VIH entra ne une perte de lymphocytes T CD4 et une vir mie aigu qui dispara t rapidement mesure que les r ponses cytotoxiques des lymphocytes T se d veloppent, mais l'infection par le VIH n'est pas limin e par cette r ponse immunitaire. Le VIH tablit un tat d'infection persistante dans lequel le virus se r plique continuellement dans les cellules nouvellement infect es. Le traitement actuel consiste en des combinaisons de m dicaments antiviraux qui bloquent la r plication virale et provoquent une diminution rapide des niveaux de virus et une augmentation lente du nombre de lymphocytes T CD4. Le principal effet de l'infection par le VIH est la destruction des lymphocytes T CD4, qui se produit par les effets cytopathiques directs de l'infection par le VIH et par la destruction par les lymphocytes T cytotoxiques CD8. mesure que le nombre de lymphocytes T CD4 diminue, le corps devient de plus en plus sensible aux infections opportunistes. Finalement, la plupart des personnes infect es par le VIH non trait es d veloppent le sida et meurent ; Cependant, une petite minorit , dite non-progressante long terme, reste en bonne sant pendant de nombreuses ann es sans effets n fastes apparents de l'infection. Nous esp rons pouvoir apprendre de ces personnes comment l'infection par le VIH peut tre contr l e. L'existence de ces personnes, et d'autres qui semblent avoir t naturellement immunis es contre l'infection, donne l'espoir qu'il sera possible de d velopper des vaccins efficaces contre le VIH. R sum du chapitre 13. Alors que la plupart des infections suscitent une immunit protectrice, les agents pathog nes efficaces ont d velopp des moyens de r sister au moins partiellement la r ponse immunitaire et peuvent provoquer des maladies graves, parfois persistantes. Certaines personnes ont h rit de d ficiences dans diff rents composants du syst me immunitaire, ce qui les rend tr s sensibles certaines classes d'agents infectieux. Les infections persistantes et les maladies d'immunod ficience h r ditaire illustrent l'importance de l'immunit inn e et adaptative dans la d fense efficace de l'h te, et pr sentent des d fis permanents pour la recherche immunologique. Le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), qui conduit au syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA), combine les caract ristiques d'un agent infectieux persistant avec la |
Immunologie de Janeway | capacit de cr er une immunod ficience chez son h te humain, une combinaison qui est g n ralement lentement l tale pour le patient. La cl de la lutte contre de nouveaux agents pathog nes tels que le VIH est d'am liorer notre compr hension des propri t s fondamentales du syst me immunitaire et de son r le dans la lutte contre l'infection. Questionne. 13.1 Appariement : Apparier les anomalies g n tiques suivantes avec l'immunod ficience primaire associ e. 13.2 Vrai ou faux : les individus pr sentant des mutations dans les g nes codant pour la sous-unit il-12 p40 sont sensibles non seulement aux agents pathog nes tels que M. tuberculosis qui n cessitent une r ponse tH1, mais les r ponses de type 3 (tH17) sont galement affect es. 13.3 R ponse courte : nommez deux anomalies g n tiques qui entra nent l'absence de lymphocytes T CD8+ avec des lymphocytes T CD4+ pr serv s, et un d faut g n tique qui entra ne l'absence de lymphocytes T CD4+ avec des lymphocytes T CD8+ pr serv s. 13.4 R ponse courte : Le d ficit en CD40l et le d ficit en aiD provoquent tous deux le syndrome d'hyper-igM, mais la fonction des lymphocytes T est gravement alt r e en cas de d ficit en CD40l et pr serv e en cas de d ficit en aiD. Pourquoi? 13.5 Vrai ou Faux : L'immunod ficience variable commune (CViD) alt re gravement les r ponses des lymphocytes T et des anticorps. 13.6 Choix multiple : Lequel des troubles immunitaires h r ditaires suivants n'a pas de ph notype auto-immun ou auto-inflammatoire ? A. polyendocrinopathie-dystrophie candidiasisecttodermique auto-immune (aPeCeD), caus e par des anomalies B. Fi vre m diterran enne familiale (FMF), caus e par des mutations de la pyrine C. Syndrome d'Ommen, caus par des mutations hypomorphes de RAG1 ou RAG2 D. Syndrome de Wiskott-Aldrich (WaS), caus par un d ficit en WaS E. Syndrome d'hyper-ige ( galement appel syndrome de Job), caus par des mutations Stat3 ou DOCK8 F. Granulomatose chronique (CGD), caus e par la production d'esp ces r actives de l'oxyg ne dans les phagocytes 13.7 Choix multiple : Les bact ries pyog nes sont prot g es par des capsules polysaccharidiques contre la reconnaissance par les r cepteurs des macrophages et des neutrophiles. L'opsonisation d pendante des anticorps est l'un des m canismes utilis s par les phagocytes pour ing rer et d truire ces bact ries. Laquelle des maladies ou d ficiences suivantes affecte directement un m canisme par lequel le syst me immunitaire contr le l'infection par ces agents pathog nes ? A. Carence en il-12 p40 B. Vices de l'AIRE C. Carence en WaSp D. D fauts dans C3 13.8 Choix multiple : D fauts dans lesquels des g nes suivants ont un ph notype similaire aux d fauts dans ELA2, le g ne qui code pour l' lastase des neutrophiles ? A. GFI1 B. CD55 (encode DaF) C. CD59 D. XIAP 13.9 Appariement : Associez chaque prot ine l'associ 13.10 Choix multiple : Lequel des agents pathog nes suivants chappe principalement au syst me immunitaire par variation antig nique ? A. virus de la grippe A B. Virus de l'herp s simplex-1 C. Cytom galovirus D. Trypanosoma brucei E. Plasmodium falciparum F. Virus de l'h patite B 13.11 Le virus de l'immunod ficience humaine (HiV) produit diverses immuno vasines. L'un d'entre eux, nef, est exceptionnellement pl iotrope et constitue une cible majeure des r ponses des lymphocytes T CD8+. Laquelle des fonctions suivantes n'est pas l'une des fonctions de nef ? A. Inhibition du facteur de restriction SaMHD1 B. R gulation abaisseuse du CMH de classe i R f rences g n rales. Alcami, A., et Koszinowski, U.H. : M canismes viraux de l' vasion immunitaire. Immunol. Aujourd'hui 2000, 21:447-455. De Cock, K.M., Mbori-Ngacha, D., et Marum, E. : L'ombre sur le continent : la sant publique et le VIH/sida en Afrique au 21e si cle. Lancet 2002, 360:67-72. Finlay, B.B., et McFadden, G. : Anti-immunologie : vasion du syst me immunitaire de l'h te par des agents pathog nes bact riens et viraux. Cell 2006, 124:767-782. Hill, A.V. : L'immunog n tique des maladies infectieuses humaines. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16:593 617. Lederberg, J. : Histoire infectieuse. Science 2000, 288:287-293. Notarangelo, L.D. : Immunod ficiences primaires. J. Allergie Clin. Immunol. 2010, 125 :S182 S194. Xu, X.N., Screaton, G.R., et McMichael, A.J. : Infections virales : fuite, r sistance et contre-attaque. Immunit 2001, 15:867-870. R f rences de sections. 13-1 Des ant c dents d'infections r p t es sugg rent un diagnostic d'immunod ficience. Carneiro-Sampaio, M., et Coutinho, A. : Immunit aux microbes : le ons des immunod ficiences primaires. Infecter. Immun. 2007, 75:1545-1555. Cunningham-Rundles, C., et Ponda, P.P. : D fauts mol culaires dans les maladies d'immunod ficience primaire cellules T et B. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5:880 892. C. R gulation n gative du CD4 D. R gulation abaisseuse du CMH de classe II E. Maintien de l'activation des lymphocytes T 13.12 trous : Le virus de l'immunod ficience humaine ( |
Immunologie de Janeway | HiV) est un r trovirus class comme tel parce qu'il contient une enzyme ____________. Il infecte les cellules h tes via son enveloppe en se liant au r cepteur ________ et au _______ ou au cor cepteur _______. Lorsqu'un individu est infect , il d veloppe une r ponse immunitaire qui entra ne la production d'anticorps anti-HiV, un processus appel __________. Des r ponses des lymphocytes T CD8+ sont galement g n r es, mais HiV peut acqu rir des ________ qui lui permettent d' chapper la reconnaissance par ces Ctls. 13.13 Choix multiple : Lequel des l ments suivants n'est pas une variante g n tique qui r duit la susceptibilit l'infection par HiV ou ralentit les protections contre l'aiDS ? A. All le CCR5 mutant B. All le mutant CXCR4 C. Certains all les de la classe Hla i D. Poss der KiR3DS1 avec certains all les Hla-B 13-2 Les maladies d'immunod ficience primaire sont caus es par des anomalies g n tiques h r ditaires. Bolze, A., Mahlaoui, N., Byun, M., Turner, B., Trede, N., Ellis, S.R., Abhyankar, A., Itan, Y., Patin, E., Brebner, S., et al. : Haploinsufficiency ribosomal protein SA chez l'homme atteint d'aspl nie cong nitale isol e. Science 2013, 340:976-978. Cunningham-Rundles, C., et Ponda, P.P. : D fauts mol culaires dans les maladies d'immunod ficience primaire cellules T et B. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5:880 892. Kokron, C.M., Bonilla, F.A., Oettgen, H.C., Ramesh, N., Geha, R.S., et Pandolfi, F. : Recherche de g nes impliqu s dans la pathogen se des maladies d'immunod ficience primaire : le ons des knock-outs de souris. J. Clin. Immunol. 1997, 17:109 126. Koss, M., Bolze, A., Brendolan, A., Saggese, M., Capellini, T.D., Bojilova, E., Boisson, B., Prall, O.W.J., Elliott, D.A., Solloway, M., et al. : Aspl nie cong nitale chez la souris et l'homme avec des mutations dans un module Pbx/Nkx2-5/p15. Dev. Cell 2012, 22:913-926. Marodi, L., et Notarangelo, L.D. : Bases immunologiques et g n tiques des nouvelles immunod ficiences primaires. Nat. Rev. Immunol. 2007, 7:851 861. 13-3 Des d fauts dans le d veloppement des lymphocytes T peuvent entra ner de graves immunod ficiences combin es. Buckley, R.H., Schiff, R.I., Schiff, S.E., Markert, M.L., Williams, L.W., Harville, T.O., Roberts, J.L., et Puck, J.M. : Immunod ficience combin e s v re humaine : diversit g n tique, ph notypique et fonctionnelle chez cent huit nourrissons. J. P diatr. 1997, 130:378 387. Leonard, W.J. : La base mol culaire de l'immuno-13-8 s v re li l'X Les d fauts dans le d veloppement des cellules B entra nent des d ficiences en anticorps. Annu. 1996, 47:229-239. Leonard, W.J. : Cytokines et maladies d'immunod ficience. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1:200 208. Stephan, J.L., Vlekova, V., Le Deist, F., Blanche, S., Donadieu, J., De Saint-Basile, G., Durandy, A., Griscelli, C., et Fischer, A. : Immunod ficience combin e s v re : une tude r trospective monocentrique de la pr sentation clinique et des r sultats chez 117 patients. J. P diatr. 1993, 123:564 572. Le DICS 13-4 peut galement tre d des d fauts dans la voie de r cup ration des purines. Hirschhorn, R. : D ficit en ad nosine d saminase : base mol culaire et d veloppements r cents. Clin. Immunol. Immunopathol. 1995, 76 :S219 S227. 13-5 Des d fauts dans le r arrangement des g nes du r cepteur de l'antig ne peuvent entra ner le DICS. Bosma, M.J., et Carroll, A.M. : Le mutant souris SCID : d finition, caract risation et utilisations potentielles. Annu. Rev. Immunol. 1991, 9:323 350. Fugmann, S.D. : R paration de l'ADN : briser le sceau. Nature 2002, 416:691-694. Gennery, A.R., Cant, A.J., et Jeggo, P.A. : Immunod ficience associ e des d fauts de r paration de l'ADN. Clin. Exp. Immunol. 2000, 121:1 7. Moshous, D., Callebaut, I., de Chasseval, R., Corneo, B., Cavazzana-Calvo, M., Le Deist, F., Tezcan, I., Sanal, O., Bertrand, Y., Philippe, N., et al. : Artemis, une nouvelle prot ine de r paration des cassures de l'ADN double brin/V(D)J recombinaison, est mut e dans l'immunod ficience combin e s v re chez l'homme. Cell 2001, 105:177-186. 13-6 Des d fauts de signalisation des r cepteurs antig niques des lymphocytes T peuvent provoquer une immunod ficience s v re. Castigli, E., Pahwa, R., Good, R.A., Geha, R.S. et Chatila, T.A. : Base mol culaire d'un d ficit en lymphokines multiples chez un patient atteint d'immunod ficience combin e s v re. Proc. Natl Acad. Sci. tats-Unis 1993, 90:4728-4732. Kung, C., Pingel, J.T., Heikinheimo, M., Klemola, T., Varkila, K., Yoo, L.I., Vuopala, K., Poyhonen, M., Uhari, M., Rogers, M., et al. : Mutations dans le g ne de la tyrosine phosphatase CD45 chez un enfant atteint d'une maladie d'immunod ficience combin e s v re. Nat. Med. 2000, 6:343-345. Roifman, C.M., Zhang, J., Chitayat, D., et Sharfe, N. : Une carence partielle en d'interleukine-7R est suffisante pour abroger le d veloppement des lymphocytes T et provoquer une immunod ficience combin e s v re. Sang 2000, 96:2803-2807. 13-7 Les d fauts g n tiques de la foncti |
Immunologie de Janeway | on thymique qui bloquent le d veloppement des lymphocytes T entra nent de graves immunod ficiences. Coffer, P.J., et Burgering, B.M. : Les facteurs de transcription Forkhead-box et leur r le dans le syst me immunitaire. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4:889 899. DiSanto, J.P., Keever, C.A., Small, T.N., Nicols, G.L., O'Reilly, R.J., et Flomenberg, N. : Absence de production d'interleukine 2 dans un syndrome d'immunod ficience combin e s v re avec des lymphocytes T. J. Exp. Med. 1990, 171:1697-1704. DiSanto, J.P., Rieux Laucat, F., Dautry Varsat, A., Fischer, A., et de Saint Basile, G. : Cha ne d fectueuse du r cepteur de l'interleukine 2 humaine dans une immunod ficience combin e s v re atypique li e au chromosome X avec des cellules T p riph riques. Proc. Natl Acad. Sci. tats-Unis 1994, 91:9466-9470. Gadola, S.D., Moins-Teisserenc, H.T., Trowsdale, J., Gross, W.L., et Cerundolo, V. : Syndrome de d ficience en TAP. Clin. Exp. Immunol. 2000, 121:173 178. Gilmour, K.C., Fujii, H., Cranston, T., Davies, E.G., Kinnon, C., et Gaspar, H.B. : L'expression d fectueuse de la sous-unit du r cepteur de l'interleukine-2/interleukine-15 conduit une forme d ficiente en cellules tueuses naturelles d'immunod ficience combin e s v re. Sang 2001, 98:877-879. Grusby, M.J., et Glimcher, L.H. : R ponses immunitaires chez les souris d ficientes en CMH de classe II. Annu. Rev. Immunol. 1995, 13:417 435. Pignata, C., Gaetaniello, L., Masci, A.M., Frank, J., Christiano, A., Matrecano, E., et Racioppi, L. : quivalent humain du ph notype Nude/SCID de souris : valuation long terme de la reconstitution immunologique apr s une greffe de moelle osseuse. Sang 2001, 97:880-885. Steimle, V., Reith, W., et Mach, B. : D ficit majeur en complexe d'histocompatibilit de classe II : une maladie de la r gulation des g nes. Adv. Immunol. 1996, 61:327 340. production qui entra nent une incapacit liminer les bact ries extracellulaires et certains virus. Bruton, O.C. : Agammaglobulin mie. P diatrie 1952, 9:722-728. Conley, M.E. : G n tique de l'hypogammaglobulin mie : que savons-nous vraiment ? Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:466 471. Lee, M.L., Gale, R.P., et Yap, P.L. : Utilisation de l'immunoglobuline intraveineuse pour pr venir ou traiter les infections chez les personnes immunod ficientes. Annu. R v. Med. 1997, 48:93-102. Notarangelo, L.D. : Immunod ficiences caus es par des d fauts g n tiques dans les prot ines kinases. Curr. Opin. Immunol. 1996, 8:448 453. Preud'homme, J.L., et Hanson, L.A. : Insuffisance de la sous-classe IgG. Immunod fique. 1990, 2:129-149. 13-9 Les d ficiences immunitaires peuvent tre caus es par des d fauts d'activation et de fonction des cellules B ou T qui entra nent des r ponses anticorps anormales. Burrows, P.D., et Cooper, M.D. : D ficit en IgA. Adv. Immunol. 1997, 65:245 276. Doffinger, R., Smahi, A., Bessia, C., Geissmann, F., Feinberg, J., Durandy, A., Bodemer, C., Kenwrick, S., Dupuis-Girod, S., Blanche, S., et al. : La dysplasie ectodermique anhidrotique li e l'X avec immunod ficience est caus e par une alt ration de la signalisation NF- B. Nat. Genet. 2001, 27:277 285. Durandy, A., et Honjo, T. : D fauts g n tiques humains dans la recombinaison de commutation de classe (syndromes hyper-IgM). Curr. Opin. Immunol. 2001, 13:543 548. Ferrari, S., Giliani, S., Insalaco, A., Al Ghonaium, A., Soresina, A.R., Loubser, M., Avanzini, M.A., Marconi, M., Badolato, R., Ugazio, A.G., et al. : Les mutations du g ne CD40 provoquent une forme autosomique r cessive d'immunod ficience avec hyper IgM. Proc. Natl Acad. Sci. tats-Unis 2001, 98:12614 12619. Harris, R.S., Sheehy, A.M., Craig, H.M., Malim, M.H., et Neuberger, M.S. : La d samination de l'ADN : non seulement un d clencheur de la diversification des anticorps, mais aussi un m canisme de d fense contre les r trovirus. Nat. Immunol. 2003, 4:641 643. Minegishi, Y. : Syndrome Hyper-IgE. Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:487 492. Park, M.A., Li, J.T., Hagan, J.B., Maddox, D.E., et Abraham, R.S. : Immunod ficience variable commune : un nouveau regard sur une maladie ancienne. Lancet 2008, 372:489-503. Thrasher, A.J., et Burns, S.O. : WASP : un multit che immunologique cl . Nat. Rev. Immunol. 2010, 10:182 192. Yel, L. : D ficit s lectif en IgA. J. Clin. Immunol. 2010, 30:10 16. Yong, P.F., Salzer, U., et Grimbacher, B. : Le r le de la costimulation dans les d ficits en anticorps : ICOS et immunod ficience variable commune. Immunol. 2009, 229:101-113. sont mis en vidence par des d ficiences g n tiques des voies cytokiniques essentielles aux r ponses de type 1/TH1 et de type 3/TH17. Browne, S.K. : Immunod ficience associ e aux auto-anticorps anticytokines. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32:635 657. Casanova, J.L., et Abel, L. : Dissection g n tique de l'immunit aux mycobact ries : le mod le humain. Annu. Rev. Immunol. 2002, 20:581 620. Dupuis, S., Dargemont, C., Fieschi, C., Thomassin, N., Rosenzweig, S., Harris, J., Holland, S.M., Schreiber, R.D., |
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Immunologie de Janeway | est consomm ou entre en contact avec la muqueuse des voies oculaires ou respiratoires. Les IgE jouent un r le important dans la d fense contre les organismes parasites extracellulaires, en particulier les helminthes et les protozoaires (voir Section 11-9). Ces organismes parasites sont r pandus dans les pays en d veloppement, mais la plupart des IgE s riques dans les pays d velopp s sont dirig es contre des antig nes inoffensifs, provoquant parfois des sympt mes allergiques (Fig. 14.1). Pr s de la moiti de la population de l'Am rique du Nord et de l'Europe est sensibilis e un ou plusieurs antig nes environnementaux courants et, bien qu'elles mettent rarement la vie en danger, les maladies allergiques d clench es par le contact avec un allerg ne sp cifique peuvent causer beaucoup de d tresse et de perte de temps l' cole et au travail. Le fardeau des maladies allergiques dans le monde occidental est consid rable, leur pr valence ayant plus que doubl au cours des 20 derni res ann es. Par cons quent, la plupart de l'attention clinique et scientifique accord e aux IgE a t dirig e vers leurs r les pathologiques dans les maladies allergiques plut t que vers leur capacit protectrice. Jusqu' la derni re d cennie, les pays en d veloppement d'Afrique et du Moyen-Orient signalaient une pr valence relativement faible d'allergies ; cependant, cette situation est en train de changer rapidement, probablement en raison de la modernisation l'occidentale. Dans ce chapitre, nous consid rons d'abord les m canismes qui favorisent la sensibilisation d'un individu un allerg ne, entra nant la production d'IgE sp cifiques de l'antig ne. Nous d crivons ensuite la r action allergique m di e par les IgE elle-m me, c'est- -dire les cons quences pathologiques de l'interaction entre l'allerg ne et les IgE li es au r cepteur Fc de haute affinit sur les mastocytes et les basophiles. Enfin, nous consid rons les causes et les cons quences d'autres types de r actions d'hypersensibilit immunologique. IgE et maladies allergiques m di es par les IgE. Les r actions d'hypersensibilit imm diate sont les r actions allergiques caus es par l'activation des mastocytes et des basophiles par l'antig ne multivalent reliant les IgE li es leur surface cellulaire. Les IgE diff rent des autres isotypes d'anticorps en ce qu'elles sont principalement localis es dans les tissus, o elles sont troitement li es aux surfaces IgE et maladies allergiques m di es par les IgE. Fig. 14.2 Sensibilisation un allerg ne inhal . Der p 1 est un (troisi me panneau), et cette IgE devient li e aux r cepteurs Fc sur l'allerg ne respiratoire commun qui se trouve dans les boulettes f cales des mastocytes sous-muqueux r sidents. Lors d'une rencontre ult rieure avec des acariens. Lorsqu'un individu atopique rencontre pour la premi re fois Der p 1, Der p 1, l'allerg ne se lie aux IgE li es aux mastocytes, d clenchant l'ingestion de la prot ine allerg ne et le trafic des cellules mastocytaires l'activation des mastocytes et la lib ration du contenu des granules de mastocytes, vers le ganglion lymphatique drainant, o se trouvent les cellules TH2 sp cifiques de Der p 1 qui provoquent les sympt mes de la r action allergique (dernier panneau). produits (premi re et deuxi me cases). L'interaction de ces lymphocytes T avec Der p 1 est une prot ase qui clive l'occludine, une prot ine qui aide les lymphocytes B sp cifiques de Der p 1 conduit la production de jonctions pith liales serr es de classe altern e ; l'activit enzymatique de Der p 1 est celle des plasmocytes produisant des IgE sp cifiques de Der p 1 dans les tissus de la muqueuse cens s l'aider traverser l' pith lium. des mastocytes et de certains autres types de cellules par le r cepteur IgE de haute affinit Fc RI (voir Section 10-24). La liaison de l'antig ne aux IgE r ticulent les r cepteurs IgE de haute affinit , provoquant la lib ration de m diateurs chimiques par les mastocytes qui peuvent conduire une maladie allergique (Fig. 14.2). La fa on dont une r ponse initiale d'anticorps aux antig nes environnementaux en vient tre domin e par la production d'IgE chez les individus atopiques est encore en cours d' laboration. Dans cette partie du chapitre, nous d crivons la compr hension actuelle des facteurs qui contribuent ce processus. 14-1 La sensibilisation implique le passage la production d'IgE d s le premier contact avec un allerg ne. Pour produire une r action allergique contre un antig ne donn , un individu doit d'abord tre expos l'antig ne dans des conditions qui entra nent la production d'anticorps IgE. Les sympt mes allergiques se manifestent lorsqu'une personne qui a t sensibilis e de cette mani re est expos e ult rieurement l'antig ne. L'exposition peut entra ner diff rents groupes de sympt mes, caract ris s par les tissus les plus touch s. Les formes les plus courantes de r ponse allergique dans les pays d velopp s sont les allerg nes en suspension dans l'air, provoq |
Immunologie de Janeway | uant des sympt mes qui affectent principalement les voies nasales (rhinite allergique), les yeux (conjonctivite allergique) ou les voies respiratoires inf rieures et les poumons (asthme). Les allerg nes ing r s peuvent entra ner une allergie alimentaire, affectant parfois uniquement le tractus gastro-intestinal (par exemple, l' sophagite osinophiles), mais il n'est pas rare qu'ils se trouvent des endroits loign s du site d'entr e de l'antig ne. Les r actions qui se produisent des endroits loign s du site d'entr e de l'antig ne provocateur sont consid r es comme des r actions syst miques et on pense qu'elles se produisent en raison de la propagation de l'antig ne dans tout le corps par la circulation sanguine. Les r actions syst miques peuvent tre limit es un seul organe distant, provoquant de l'urticaire ( galement appel e urticaire) lorsqu'elles ciblent la peau, une respiration sifflante (ou bronchospasmes) lorsqu'elles impliquent les poumons et une baisse potentiellement mortelle de la pression art rielle lorsqu'elles ciblent le syst me vasculaire. Les r actions syst miques graves sont d sign es par le terme anaphylaxie. On ne sait pas pourquoi la sensibilisation avec un allerg ne particulier chez un individu entra ne des r actions locales au moment de la provocation allerg ne, alors qu'une sensibilisation avec le m me allerg ne peut provoquer une anaphylaxie chez un autre individu. En fait, m me chez un seul individu, une provocation qui ne donne g n ralement lieu qu' une l g re r action locale peut tre suivie au moment d'une autre provocation par une r action syst mique grave. Les personnes atopiques d veloppent souvent une sensibilisation de nombreux antig nes diff rents et peuvent exprimer plusieurs formes de sympt mes allergiques, qui d pendent de la voie et de la quantit d'allerg nes - par exemple, l'ecz ma atopique qui se d veloppe dans l'enfance en r ponse la sensibilisation aux antig nes alimentaires est suivi chez une proportion importante de ces personnes d veloppant une rhinite allergique et/ou de l'asthme en r ponse des allerg nes en suspension dans l'air. Cette progression des r ponses allergiques chez certaines personnes, de l'ecz ma atopique dans l'enfance la rhinite allergique et finalement l'asthme plus tard dans la vie, a t appel e la marche atopique. Les r actions allergiques chez les personnes non atopiques, en revanche, sont principalement dues la sensibilisation un allerg ne sp cifique, comme le venin d'abeille ou un m dicament comme la p nicilline, et peuvent se d velopper tout moment de la vie. Il est important de se rappeler, cependant, que toutes les rencontres avec un allerg ne potentiel n'entra neront pas une sensibilisation, et que toutes les sensibilisations n'entra neront pas une r ponse allergique symptomatique, m me chez les personnes atopiques. La r ponse immunitaire conduisant la production d'IgE en r ponse l'antig ne est d termin e par deux groupes principaux de signaux qui, ensemble, sont typiques des r actions immunitaires de type 2. Le premier consiste en des signaux qui favorisent la diff renciation des lymphocytes T na fs en un ph notype TH2. Le second comprend des cytokines TH2 et des signaux co-stimulateurs qui stimulent les lymphocytes B passer la production d'IgE. Comme il est d crit la section 9-21, le devenir d'un lymphocyte T CD4 na f r pondant un peptide antig nique pr sent par une cellule dendritique est d termin par les cytokines auxquelles il est expos avant et pendant cette r ponse, ainsi que par les propri t s intrins ques de l'antig ne, la dose d'antig ne et la voie de pr sentation. L'exposition l'IL-4, l'IL-5, l'IL-9 et l'IL-13 favorise le d veloppement des cellules TH2, tandis que l'exposition l'IFN- et l'IL-12 (et son apparente IL-27) favorise le d veloppement des cellules TH1. Les d fenses immunitaires contre les parasites multicellulaires se trouvent principalement aux sites d'entr e du parasite, savoir sous la peau et dans les tissus muqueux des voies respiratoires et de l'intestin. Les cellules des syst mes immunitaires inn et adaptatif ces sites sont sp cialis es pour s cr ter des cytokines qui favorisent une r ponse de type 2 l'infection parasitaire. En pr sence d'un parasite envahissant, les cellules dendritiques qui absorbent les antig nes dans ces tissus migrent vers les ganglions lymphatiques r gionaux, o elles ont tendance conduire les lymphocytes T CD4 na fs sp cifiques de l'antig ne devenir des cellules TH2 effectrices. Les cellules TH2 s cr tent elles-m mes l'IL-4, l'IL-5, l'IL-9 et l'IL-13, maintenant ainsi un environnement dans lequel une diff renciation suppl mentaire des cellules TH2 est favoris e. La cytokine IL-33, qui peut tre produite par les mastocytes activ s et par les cellules pith liales endommag es ou bless es, contribue galement l'amplification de la r ponse TH2. L'IL-33 peut agir directement sur les cellules TH2 via les r cepteurs IL-33 |
Immunologie de Janeway | que ces cellules expriment. Les r ponses allergiques contre les antig nes environnementaux courants sont normalement vit es car les cellules dendritiques muqueuses qui rencontrent l'antig ne en l'absence de signaux de danger tels que ceux provoqu s par une infection microbienne induisent g n ralement des lymphocytes T CD4 na fs se diff rencier en lymphocytes T r gulateurs sp cifiques de l'antig ne (lymphocytes T). Les lymphocytes T suppriment les r ponses des lymphocytes T et contribuent un tat de tol rance l'antig ne (voir Section 12-8) plut t que de permettre la production de cellules effectrices ou auxiliaires qui pourraient soutenir la production d'une r ponse allergique. Les cytokines et les chimiokines produites par les cellules TH2 amplifient la r ponse TH2 et stimulent le changement de classe des cellules B activ es vers la production d'IgE. Comme nous l'avons vu au chapitre 10, l'IL-4 ou IL-13 fournit le premier signal qui fait passer les lymphocytes B la production d'IgE. L'IL-4 et l'IL-13 agissant sur les lymphocytes T et B activent les tyrosine kinases Jak1 et Jak3 de la famille Janus (voir Section 7-20), conduisant finalement la phosphorylation (et donc l'activation) du r gulateur transcriptionnel STAT6. Les souris d pourvues d'IL-4, d'IL-13 ou de STAT6 fonctionnelles ont des r ponses TH2 alt r es et une capacit alt r e passer la production d'IgE, d montrant l'importance cl de ces cytokines et de leurs voies de signalisation dans la r ponse IgE. Le deuxi me signal pour la production d'IgE est une interaction co-stimulatrice entre le ligand CD40 la surface des lymphocytes T et CD40 la surface des lymphocytes B. Cette interaction est essentielle pour tout changement de classe d'anticorps. Les patients pr sentant une d ficience g n tique du ligand CD40 ne produisent pas d'IgG, d'IgA ou d'IgE, et pr sentent un ph notype de syndrome d'hyper-IgM (voir Section 13-9). Les mastocytes murins et les basophiles peuvent galement produire les signaux qui stimulent la production d'IgE par les lymphocytes B. Les mastocytes et les basophiles expriment Fc RI, et lorsqu'ils sont activ s par la r ticulation de l'antig ne de leurs IgE li es Fc RI, ils expriment le ligand CD40 la surface cellulaire et s cr tent IL-4. Des donn es similaires existent pour les basophiles humains qui ont galement t amorc s par des stimuli inflammatoires (Fig. 14.3). Comme les cellules TH2, elles peuvent induire un changement de classe et la production d'IgE par les cellules B. En g n ral, le changement de classe vers les IgE se produit dans les ganglions lymphatiques (organes lympho des secondaires) qui drainent le site d'entr e de l'antig ne ou dans les follicules lympho des inductibles ( galement appel s tissus lympho des tertiaires) qui se forment dans les tissus de la muqueuse et d'autres tissus aux sites d'inflammation persistante. Le potentiel de formation dans les tissus muqueux de follicules lympho des tertiaires avec des centres germinaux contenant des lymphocytes B qui sont pass s la production d'IgE signifie que les mastocytes ou les basophiles peuvent amplifier la r ponse des lymphocytes B pr s du site de la r action allergique. L'un des objectifs de la th rapie des allergies est de bloquer ce processus d'amplification et d'emp cher ainsi les r actions allergiques de s'auto-entretenir. Chez l'homme, la r ponse IgE, une fois initi e, peut galement tre amplifi e par la capture d'IgE par les r cepteurs Fc sur les cellules dendritiques. Certaines populations de cellules dendritiques humaines immatures, par exemple, les cellules de Langerhans de la peau, expriment le Fc RI de surface dans un cadre inflammatoire, et une fois que des anticorps IgE anti-allerg nes ont t produits, ils peuvent se lier ces r cepteurs. Les IgE li es forment un pi ge tr s efficace pour l'allerg ne, qui est ensuite efficacement trait par la cellule dendritique pour tre pr sent aux cellules T na ves, maintenant et renfor ant ainsi la r ponse TH2 l'allerg ne. Il a galement t rapport que les osinophiles expriment des r cepteurs IgE, mais cela reste controvers . Les osinophiles peuvent agir comme des cellules pr sentatrices d'antig nes pour les lymphocytes T de mani re standard apr s r gulation positive du CMH osinophile de classe II et des mol cules co-stimulatrices ; cependant, cela se produit probablement dans les tissus o les lymphocytes T activ s ont migr plut t que dans les ganglions lymphatiques o les lymphocytes T na fs sont amorc s par des cellules dendritiques. 14-2 Bien que de nombreux types d'antig nes puissent provoquer une sensibilisation allergique, les prot ases sont des agents sensibilisants courants. La plupart des allerg nes en suspension dans l'air sont des prot ines relativement petites et tr s solubles qui sont transport es par des particules s ches telles que les grains de pollen ou les excr ments d'acariens (Fig. 14.4). Au contact de l' pith lium des yeux, du nez ou des voie |
Immunologie de Janeway | s respiratoires recouverts de mucus, l'allerg ne soluble est lu de la particule et se diffuse dans la muqueuse, o il peut tre capt par les cellules dendritiques et provoquer une sensibilisation (voir Fig. 14.2). la surface des muqueuses, les allerg nes sont g n ralement pr sent s au syst me immunitaire de faibles concentrations. On a estim que l'exposition maximale d'une personne aux allerg nes polliniques courants de l'herbe poux (Ambrosia species) ne d passe pas 1 g par an. On pense qu'une sensibilisation faible dose favorise la formation d'une forte r ponse TH2. Par cons quent, ces doses infimes d'allerg nes peuvent provoquer des r ponses d'anticorps IgE TH2 irritantes, voire mortelles, chez les personnes atopiques. L'exposition l'antig ne qui entra ne des r actions allergiques n'implique pas toujours des doses aussi faibles d'antig ne, en particulier d'autres sites tissulaires. Par exemple, le venin d'abeille est une cause fr quente de sensibilisation allergique, et les piq res individuelles d'abeilles entra nent l'injection dans la peau de 20 75 g de venin d'abeille (1 2 ordres de grandeur de plus que la dose totale d'antig ne de l'ambroisie inhal e dans les voies respiratoires). Dans le cas d'une allergie alimentaire, l'ingestion de plusieurs grammes d'un aliment allerg ne dans le tractus gastro-intestinal sur des p riodes prolong es peut entra ner une sensibilisation. La sensibilisation peut galement se produire en r ponse des doses faibles ou importantes d'antig nes inject s. Par exemple, avant l'introduction de la Panneau sup rieur : Les IgE s cr t es par les plasmocytes se lient au r cepteur IgE de haute affinit sur les basophiles (illustr ici) et les mastocytes. Panneau inf rieur : lorsque les IgE li es la surface sont r ticul es par l'antig ne, ces cellules expriment le ligand CD40 (CD40L) et s cr tent l'IL-4, qui son tour se lie aux r cepteurs de l'IL-4 (IL-4R) sur le lymphocyte B activ . Associ la ligature des cellules B CD40 par le basophile CD40L, cela active le changement de classe par les cellules B et la production d'une plus grande quantit d'IgE. Ces interactions peuvent se produire in vivo sur le site de l'inflammation d clench e par les allerg nes, par exemple dans le tissu lympho de associ aux bronches. insuline humaine, les personnes atteintes de diab te pourraient d velopper une allergie l'insuline porcine, g n ralement administr e des doses de 1 2 milligrammes par injection. En revanche, les doses de m dicaments de type p nicilline (y compris les c phalosporines et d'autres antibiotiques contenant de la -lactamine) qui peuvent entra ner une sensibilisation lorsqu'ils sont administr s par injection intramusculaire ou intraveineuse sont g n ralement de l'ordre de 1 2 grammes par injection. Des efforts consid rables ont t d ploy s pour identifier les caract ristiques physiques, chimiques ou fonctionnelles qui pourraient tre communes tous les allerg nes, mais aucune caract ristique commune tous les allerg nes n'a merg . Ainsi, il semble que chez un h te sensible, pratiquement toute mol cule antig nique puisse provoquer une r ponse allergique. Bien que tout type de mol cule semble tre capable de provoquer une r ponse allergique, la recherche de caract ristiques communes des mol cules allerg nes a d montr que certains allerg nes cliniquement significatifs sont des prot ases. Un allerg ne de prot ase omnipr sent est la cyst ine prot ase Der p 1, qui est pr sente dans les mati res f cales de l'acarien Dermatophagoides pteronyssinus. Der p 1 provoque des r actions allergiques chez environ 20 % de la population nord-am ricaine. Il a t constat que cette enzyme clivent l'occludine, un composant prot ique des jonctions serr es intercellulaires dans la muqueuse des voies respiratoires. Cela r v le une raison possible de l'allerg nicit de certaines enzymes. En d truisant l'int grit des jonctions serr es entre les cellules pith liales, Der p 1 peut obtenir un acc s anormal aux cellules pr sentatrices d'antig ne sous- pith liales (voir Fig. 14.2). La tendance des prot ases induire la production d'IgE est mise en vidence chez les personnes atteintes du syndrome de Netherton (Fig. 14.5), qui se caract rise par des niveaux lev s d'IgE et de multiples allergies. Cette maladie est caus e par une mutation de SPINK5 (inhibiteur de la s rine prot ase Kazaltype 5), qui code pour l'inhibiteur de la s rine prot ase LEKTI (inhibiteur lympho pith lial de type Kazal). LEKTI s'exprime dans la couche viable la plus diff renci e de la peau (la couche cellulaire granulaire), juste l'int rieur de la couche cellulaire corn e de l' piderme. L'absence de LEKTI dans le syndrome de Netherton entra ne des kallicr ines pidermiques trop actives, des prot ases qui peuvent cliver les desmosomes de la peau, entra nant une perte de k ratinocytes et une perturbation de la fonction de barri re cutan e. La kallicr ine 5 trop active entra ne une surexpression |
Immunologie de Janeway | dans la peau du TNF- , de l'ICAM-1, de l'IL-8 et de la lymphopo tine stromale thymique (TSLP). Le TSLP est un agoniste majeur des manifestations allergiques de la peau et est essentiel au d veloppement des l sions cutan es ecz mateuses et des manifestations allergiques (y compris l'allergie alimentaire) observ es dans le syndrome de Netherton. De plus, on pense que LEKTI inhibe les prot ases lib r es par des bact ries telles que Staphylococcus aureus. Cela peut tre d'une importance particuli re dans le processus ecz mateux, car une tr s grande fraction des personnes atteintes d'ecz ma chronique pr sente une colonisation persistante par S. aureus et la r solution de l'ecz ma est facilit e par l' limination du staphylocoque, en plus de la suppression de la r ponse inflammatoire. L'observation que des mutations de perte de fonction dans un inhibiteur de prot ase dans le syndrome de Netherton ont conduit au d veloppement d'allergies multiples fournit un soutien suppl mentaire la possibilit que les inhibiteurs de prot ase pourraient tre de nouvelles cibles th rapeutiques dans certains troubles allergiques. De plus, la cyst ine prot ase papa ne, d riv e du fruit de la papaye, est utilis e comme viande. La papa ne peut Fig. 14.5 Le syndrome de Netherton illustre l'association des prot ases avec le d veloppement de taux lev s d'IgE et l'allergie. Cet homme de 26 ans atteint du syndrome de Netherton, caus par une d ficience de l'inhibiteur de prot ase SPINK5, souffrait d' rythrodermie persistante (rougeur de la peau), d'infections r currentes de la peau et d'autres tissus et de multiples allergies alimentaires associ es des taux lev s d'IgE s riques. Sur la photo du haut, de grandes plaques ryth mateuses recouvertes d' cailles et d' rosions sont visibles sur la partie sup rieure du tronc. Le panneau inf rieur montre une coupe travers la peau du m me patient. Notez l'hyperplasie de l' piderme semblable celle du psoriasis. Les neutrophiles sont galement pr sents dans l' piderme. Dans le derme, un infiltrat p rivasculaire est vident. Bien qu'il ne soit pas discernable ce grossissement, l'infiltrat contient la fois des cellules mononucl es et des neutrophiles. Source : Sprecher, E., et al. : Clin. Exp. Dermatol. 2004, 29:513 517. provoquer des r actions allergiques chez les travailleurs pr parant l'enzyme. Les allergies caus es par des allerg nes environnementaux pr sents sur le lieu de travail sont appel es allergies professionnelles. Bien que Der p 1 et la papa ne soient des allerg nes puissants, tous les allerg nes ne sont pas des enzymes. En fait, deux allerg nes identifi s partir des vers filaires sont des inhibiteurs d'enzymes et, en g n ral, la plupart des prot ines allerg nes d riv es du pollen ne semblent pas poss der d'activit enzymatique. La connaissance de l'identit des prot ines allerg nes peut tre importante pour la sant publique et peut avoir une importance conomique, comme l'illustre la mise en garde suivante. Il y a quelques ann es, le g ne de l'albumine 2S des noix du Br sil, une prot ine riche en m thionine et en cyst ine, a t transf r par g nie g n tique dans du soja destin l'alimentation animale. Cela a t fait pour am liorer la valeur nutritionnelle du soja, qui est intrins quement pauvre en ces acides amin s soufr s. Cette exp rience a conduit la d couverte que l'albumine 2S est le principal allerg ne de la noix du Br sil. L'injection d'extraits de soja g n tiquement modifi dans l' piderme a d clench une r ponse allergique cutan e chez les personnes allergiques aux noix du Br sil. Comme il ne pouvait y avoir aucune garantie que le soja modifi puisse tre tenu l' cart de la cha ne alimentaire humaine s'il tait produit grande chelle, le d veloppement de cet aliment g n tiquement modifi a t abandonn . 14-3 Les facteurs g n tiques contribuent au d veloppement de la maladie allergique m di e par les IgE. La susceptibilit au d veloppement d'une maladie allergique a des composantes g n tiques et environnementales. Dans des tudes men es dans des pays industrialis s occidentaux, jusqu' 40 % de la population test e montre une tendance exag r e d velopper des r ponses IgE une grande vari t d'allerg nes environnementaux courants. Les personnes atopiques d veloppent souvent deux ou plusieurs maladies allergiques telles que la rhinoconjonctivite allergique, l'asthme allergique ou l'ecz ma allergique. On dit que les individus qui manifestent ces trois troubles expriment la triade atopique. Des tudes d'association pang nomique (GWAS) ont r v l plus de 40 g nes de susceptibilit pour l'affection allergique de la peau, l'ecz ma atopique ( galement connu sous le nom de dermatite atopique) et pour l'asthme allergique (Fig. 14.6). Certains des g nes de susceptibilit sont communs l'ecz ma atopique et l'asthme allergique, ce qui sugg re que certains aspects de la diath se atopique (c'est- -dire la pr disposition) sont r gis par des facteurs g n tiqu |
Immunologie de Janeway | es similaires, quels que soient les organes qui sont les cibles de la r ponse allergique. Par exemple, des all les sp cifiques au niveau du r cepteur IL-33 et des loci IL-13 montrent une forte association avec l'asthme allergique et l'ecz ma atopique. Ce partage des all les de risque g n tique par l'asthme allergique et l'ecz ma atopique est coh rent avec la constatation que ces deux troubles sont couramment trouv s ensemble dans les familles atopiques, certains membres de la famille manifestant les deux troubles, tandis que d'autres membres de la famille peuvent manifester uniquement de l'ecz ma atopique ou de l'asthme allergique, mais pas les deux. Cependant, il existe des all les de nombreux g nes (en particulier les g nes qui r gulent la fonction de la barri re cutan e) qui montrent un lien avec l'ecz ma atopique sans augmenter le risque d'asthme allergique ou de rhinoconjonctivite allergique, ce qui indique que d'autres facteurs g n tiques contribuent de mani re importante au ph notype de la r ponse allergique qu'un individu peut exprimer. De plus, il existe de nombreuses diff rences ethniques dans les g nes de susceptibilit pour une maladie allergique donn e. Plusieurs des r gions chromosomiques associ es l'allergie ou l'asthme sont galement associ es la maladie inflammatoire du psoriasis et aux maladies auto-immunes, ce qui sugg re que ces loci contiennent des g nes impliqu s dans l'exacerbation de l'inflammation. Un g ne de susceptibilit candidat pour l'asthme allergique et l'ecz ma atopique r side sur le chromosome 11q12-13 et code pour la sous-unit du r cepteur IgE de haute affinit Fc RI. Une autre r gion du g nome associ e aux maladies allergiques, 5q31-33, contient au moins quatre types de g nes candidats qui pourraient tre responsables d'une susceptibilit accrue. Tout d'abord, il existe un groupe de g nes troitement li s pour les cytokines qui am liorent le changement de classe IgE, l' osinophile Fig. 14.6 Loci de susceptibilit l'asthme. Les loci qui ont montr une liaison sur la base de GWAS ou d'une analyse g nique cibl e sont r pertori s, s par s en g nes exprim s dans les cellules pith liales des voies respiratoires, en g nes qui r gulent la diff renciation et/ou la fonction des lymphocytes T CD4 et des ILC2, et en g nes ayant d'autres fonctions diverses ou inconnues. la survie et la prolif ration des mastocytes, qui contribuent toutes produire et maintenir une r ponse allergique m di e par les IgE. Ce groupe comprend les g nes de l'IL-3, de l'IL-4, de l'IL-5, de l'IL-9, de l'IL-13 et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). En particulier, la variation g n tique dans la r gion promotrice du g ne codant pour l'IL-4 a t associ e des taux lev s d'IgE chez les individus atopiques. Le promoteur de la variante dirige l'expression accrue d'un g ne rapporteur dans les syst mes exp rimentaux et pourrait donc produire une augmentation de l'IL-4 in vivo. L'atopie a galement t associ e une mutation de gain de fonction de la sous-unit du r cepteur IL-4, la mutation provoquant une augmentation de la signalisation apr s la ligature du r cepteur. Un deuxi me ensemble de g nes dans cette r gion du chromosome 5 appartient la famille TIM (pour lymphocyte T, domaine immunoglobuline et domaine mucine). Les g nes de cet ensemble codent pour trois prot ines de surface des lymphocytes T (Tim-1, -2 et -3) et une prot ine exprim e principalement sur les cellules pr sentatrices d'antig nes (Tim-4). Chez la souris, la prot ine Tim-3 est sp cifiquement exprim e sur les cellules TH1 et r gule n gativement les r ponses TH1, tandis que Tim-2 (et dans une moindre mesure Tim-1) est pr f rentiellement exprim e dans les cellules TH2 et les r gule n gativement. Les souches de souris qui portent diff rentes variantes des g nes Tim diff rent la fois par leur sensibilit l'inflammation allergique des voies respiratoires et par la production d'IL-4 et d'IL-13 par leurs lymphocytes T. Bien qu'aucun homologue du g ne Tim-2 de la souris n'ait t trouv chez l'homme, la variation h r ditaire des trois g nes TIM humains a t corr l e l'hyperr activit ou l'hyperr activit des voies respiratoires. Dans cette condition, le contact non seulement avec des allerg nes mais aussi avec des irritants non sp cifiques provoque un r tr cissement des voies respiratoires (bronchoconstriction), avec une respiration sifflante et un essoufflement similaire celui observ dans l'asthme. Le troisi me g ne de susceptibilit candidat dans cette partie du g nome code pour p40, l'une des deux sous-unit s de l'IL-12 et de l'IL-23. Ces cytokines favorisent les r ponses TH1 et TH17, et la variation g n tique de l'expression de p40 qui pourrait entra ner une r duction de la production d'IL-12 et d'IL-23 s'est av r e tre associ e un asthme plus s v re. Un quatri me g ne de susceptibilit candidat qui code pour le r cepteur -adr nergique est galement situ dans cette r |
Immunologie de Janeway | gion. La variation de ce r cepteur pourrait tre associ e une alt ration de la r activit des muscles lisses aux ligands endog nes et pharmacologiques. La d tection de plusieurs g nes de susceptibilit potentiels illustre un d fi commun dans l'identification de la base g n tique de traits pathologiques complexes. Des r gions relativement petites du g nome, identifi es comme contenant des g nes de sensibilit alt r e la maladie, peuvent contenir de nombreux bons candidats, en juger par leurs activit s physiologiques connues. L'identification du ou des g nes qui conduisent v ritablement l'expression de la maladie peut n cessiter des tudes sur plusieurs tr s grandes populations de patients et de t moins. Pour les chromosomes 5q31-33, par exemple, il est encore trop t t pour savoir quelle est l'importance de chacun des diff rents polymorphismes dans la g n tique complexe de l'atopie. Un deuxi me type de variation h r ditaire des r ponses IgE est li la r gion HLA de classe II (la r gion du CMH humain de classe II), et il affecte les r ponses des allerg nes sp cifiques, plut t qu'une susceptibilit g n rale l'atopie. La production d'IgE en r ponse des allerg nes particuliers est associ e certains all les HLA de classe II, ce qui implique que des combinaisons particuli res peptide :CMH pourraient favoriser une forte r ponse TH2 ; par exemple, les r ponses IgE plusieurs allerg nes du pollen de l'ambroisie sont associ es des haplotypes contenant l'all le HLA de classe II DRB1*1501. De nombreuses personnes sont donc g n ralement pr dispos es faire des r ponses TH2 et sont sp cifiquement pr dispos es r pondre certains allerg nes plus que d'autres. l'origine, on pensait que les r actions allergiques des m dicaments tels que la p nicilline ne pr sentaient aucune association avec la classe HLA II ou avec la pr sence ou l'absence d'atopie. Des tudes r centes, cependant, ont montr que certains m dicaments peuvent interagir avec des all les HLA sp cifiques d'une mani re qui modifie la structure des antig nes peptidiques li s dans le sillon de la mol cule HLA de sorte que ces peptides modifi s provoquent une r action de type auto-immun. Un exemple de ceci est la liaison de la carbamaz pine avec HLA-B15:02 et le peptide li cet all le HLA-B. La r ponse immunitaire ce complexe carbamaz pine :peptide :HLA-B peut entra ner le d veloppement d'une n crolyse pidermique toxique, une r action cutan e grave m diation immunitaire dans laquelle une perte de peau g n ralis e se produit en raison de la n crose, laissant la peau chaud e. Il est galement probable qu'il y ait des g nes qui n'affectent que des aspects particuliers des maladies allergiques. Dans l'asthme, par exemple, il existe des preuves que diff rents g nes affectent au moins trois aspects de la maladie : la production d'IgE, la r ponse inflammatoire et les r ponses cliniques des traitements particuliers. Sur le chromosome 20, le polymorphisme du g ne codant pour ADAM33, une m talloprot inase exprim e par les cellules musculaires lisses bronchiques et les fibroblastes pulmonaires, a t associ l'asthme et l'hyperr activit bronchique. Il s'agit probablement d'un exemple de variation g n tique dans la r ponse inflammatoire pulmonaire et dans les modifications anatomiques pathologiques qui se produisent dans les voies respiratoires (remodelage des voies respiratoires). Dans la peau, la filaggrine contribue de mani re importante la fonction normale de la barri re cutan e en liant les mol cules de k ratine dans l'enveloppe lipidique des k ratinocytes cornifiants. Des mutations de perte de fonction dans le g ne codant pour la filaggrine entra nent le d veloppement de l'ecz ma. Par des m canismes inconnus, les mutations de la filaggrine peuvent galement contribuer au d veloppement de l'asthme. Pr s de la moiti des personnes aux tats-Unis qui souffrent d'ecz ma s v re ont au moins un all le de filaggrine mut . Entre 7 et 10 % des Caucasiens sont porteurs d'une mutation de perte de fonction de la filaggrine, et la fr quence de cette mutation est consid rablement plus lev e chez les personnes asthmatiques. 14-4 Les facteurs environnementaux peuvent interagir avec la susceptibilit g n tique pour provoquer une maladie allergique. Des tudes de susceptibilit sugg rent que les facteurs environnementaux et les variations g n tiques expliquent chacun environ 50 % du risque de d velopper une atopie. La pr valence des maladies allergiques atopiques, et de l'asthme en particulier, augmente dans les r gions conomiquement avanc es du monde, et cela est probablement d l'impact de changements dans certains facteurs environnementaux sur les individus ayant des ant c dents g n tiques qui les pr disposent l'atopie. Il est int ressant de noter que, bien que l'incidence de l'asthme soit plus faible dans les r gions conomiquement sous-d velopp es d'Afrique, les Am ricains d'ascendance africaine pr sentent une fr quence et une grav |
Immunologie de Janeway | it accrues de l'asthme par rapport aux Am ricains non d'ascendance africaine. Cela montre un impact clair de l'environnement sur l'expressivit des influences g n tiques. La pr valence de l'atopie et en particulier de l'asthme allergique n'a cess d'augmenter dans le monde d velopp au cours des 50 60 derni res ann es. L'une des hypoth ses de cette augmentation constante est l' volution de l'exposition aux maladies infectieuses dans la petite enfance, car notre population se d place de plus en plus des milieux ruraux vers les milieux urbains. Ce changement s'est traduit par une diminution de l'exposition pr coce aux microorganismes associ s aux animaux d' levage et aux microorganismes pr sents dans le sol. On pense que ce changement dans l'exposition entra ne des alt rations du microbiote intestinal, qui remplit une fonction immunomodulatrice importante (voir le chapitre 12). Les changements dans l'exposition aux micro-organismes ubiquitaires comme cause possible de l'augmentation de l'atopie ont t sugg r s pour la premi re fois en 1989, ce qui a finalement donn lieu l'hypoth se de l'hygi ne (Fig. 14.7). La proposition originale tait que les environnements moins hygi niques, en particulier ceux rencontr s dans les milieux ruraux moins d velopp s, pr disposent aux infections t t dans l'enfance, ce qui aide prot ger contre le d veloppement de l'atopie et de l'asthme allergique. Il a t propos l'origine que l'effet protecteur pourrait tre d des m canismes qui biaisent les r ponses immunitaires de la production de cellules TH2 (et de leurs cytokines associ es, qui se dirigent vers la production d'IgE) et vers la production de cellules TH1. Cela entraverait les r ponses qui favorisent la production d'IgE et favoriserait les r ponses qui suppriment le changement de classe vers les IgE. La forte corr lation n gative entre l'infection par les helminthes (tels que les ankylostomes et les schistosomes) et le d veloppement de maladies allergiques sugg re que cette interpr tation tait trop simpliste. Une tude men e au Venezuela a montr que des enfants trait s pendant une p riode prolong e avec des agents antihelminthiques avaient Fig. 14.7 Les g nes, l'environnement et les maladies allergiques atopiques. Les facteurs h r ditaires et environnementaux sont des d terminants importants de la probabilit de d velopper une maladie allergique. De nombreux g nes sont connus pour influencer le d veloppement de l'asthme (voir Fig. 14.6). Le postulat de l'hypoth se de l'hygi ne est que l'exposition certaines infections et des micro-organismes environnementaux communs dans la petite enfance et l'enfance pousse le syst me immunitaire vers un tat g n ral de non-atopie. En revanche, on pense que les enfants qui ont une susceptibilit g n tique l'atopie et qui vivent dans un environnement peu expos aux maladies infectieuses et aux micro-organismes environnementaux, ou qui ont re u plusieurs traitements antibiotiques dans la petite enfance et la petite enfance, ne d veloppent pas de m canismes immunor gulateurs efficaces et sont les plus susceptibles de d velopper une maladie allergique atopique. Une pr valence plus lev e d'atopie que celle des enfants non trait s et fortement parasit s. Comme les helminthes provoquent une forte r ponse IgE m di e par TH2, cela semblait incompatible avec l'hypoth se de l'hygi ne. Une explication possible de cette apparente incoh rence sugg re que tous les types d'infection pourraient prot ger contre le d veloppement de l'atopie parce que les r ponses de l'h te qu'ils suscitent incluent la production de cytokines telles que l'IL-10 et le TGF- , peut- tre dans le cadre des r ponses hom ostatiques qui se produisent lorsque l'infection est contr l e. L'IL-10 et le TGF- suppriment la formation des r ponses TH1 et TH2, et l'IL-10 supprime les r ponses TH17 (voir les sections 9-21 et 9-23). Une grande partie des r actions allergiques sont d clench es par des antig nes qui p n trent par les surfaces muqueuses telles que l' pith lium respiratoire ou intestinal. Comme d crit au chapitre 12, le syst me immunitaire de la muqueuse humaine a d velopp des m canismes de r gulation des r ponses la flore commensale et aux antig nes environnementaux (tels que les antig nes alimentaires) qui impliquent la g n ration de cellules Treg productrices d'IL-10/TGF- . L'id e sous-jacente la version actuelle de l'hypoth se de l'hygi ne est qu'une diminution de l'exposition pr coce aux agents pathog nes microbiens et aux commensaux courants rend le corps moins efficace dans la production de ces cellules Treg, augmentant ainsi le risque de faire une r ponse allergique un antig ne environnemental commun. l'appui d'un r le des voies immunor gulatrices perturb es dans la susceptibilit l'asthme, il est prouv que l'exposition certains types d'infections infantiles, l'exception importante de certaines infections respiratoires que nous examinons ci-dessous, aide prot ger contre le d |
Immunologie de Janeway | veloppement de maladies allergiques. Les jeunes enfants de familles de trois fr res et s urs plus g s et les enfants de moins de 6 mois qui sont expos s d'autres enfants dans les garderies situations li es une plus grande exposition aux infections semblent tre partiellement prot g s contre l'atopie et l'asthme. De plus, les enfants qui ont t expos s t t dans la vie une ferme ou qui ont un chien sont galement quelque peu prot g s contre le d veloppement de l'atopie et de l'asthme, probablement en raison de leur exposition des microbes associ s la ferme ou aux animaux domestiques. De plus, la colonisation pr coce de l'intestin par des bact ries commensales telles que les lactobacilles et les bifidobact ries, ou l'infection par des agents pathog nes intestinaux tels que Toxoplasma gondii ou Helicobacter pylori, est associ e une pr valence r duite des maladies allergiques. Il existe galement des preuves mergentes que, l'inverse, l'exposition r p t e aux antibiotiques au d but de la vie augmente le risque de d velopper de l'asthme. Des ant c dents d'infection par le virus de l'h patite A semblent galement avoir une association n gative avec l'atopie. Une explication possible de cette association est que la contrepartie humaine de la prot ine murine Tim-1 (voir la section 14-3) est le r cepteur cellulaire du virus de l'h patite A (d sign HAVCR1). L'infection des lymphocytes T par le virus de l'h patite A pourrait ainsi influencer directement leur diff renciation et leur production de cytokines, limitant ainsi le d veloppement d'une r ponse g n ratrice d'IgE. En contraste avec ces associations n gatives entre l'infection infantile et le d veloppement de l'atopie et de l'asthme, il est prouv que les enfants qui ont eu des crises de bronchiolite associ es une infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont plus susceptibles de d velopper de l'asthme plus tard. Les enfants hospitalis s pour une infection par le VRS ont un rapport asym trique de production de cytokines de l'IFN- vers l'IL-4, ce qui augmente probablement leur probabilit de d velopper des r ponses TH2 et augmente la production d'IgE. Cet effet du VRS semble d pendre de l' ge au moment de la premi re infection. L'infection exp rimentale de souris n onatales par le VRS a t suivie d'une augmentation plus faible de la production d'IFN- par rapport aux souris ayant re u une infection exp rimentale par le VRS l' ge de 4 ou 8 semaines. Lorsque les souris ont t de nouveau expos es l' ge de 12 semaines avec une infection par le VRS, les animaux qui avaient t principalement infect s en tant que nouveau-n s pr sentaient une inflammation pulmonaire plus grave que les animaux infect s pour la premi re fois l' ge de 4 ou 8 semaines. D'autres facteurs environnementaux qui pourraient contribuer l'augmentation des maladies atopiques sont les changements de r gime alimentaire, l'exposition aux allerg nes, la pollution atmosph rique et la fum e de tabac. La pollution a t bl m e pour une augmentation de la pr valence des maladies cardiopulmonaires non allergiques telles que la bronchite chronique, mais une association avec les maladies allergiques a t plus difficile d montrer. Cependant, il existe de plus en plus de preuves d'une interaction entre les allerg nes et la pollution, en particulier chez les individus g n tiquement sensibles. Les particules d' chappement diesel sont le polluant le mieux tudi dans ce contexte ; ils augmentent la production d'IgE de 20 50 fois lorsqu'ils sont associ s l'allerg ne, avec un passage la production de cytokines TH2. Des produits chimiques oxydants r actifs tels que l'ozone sont g n r s la suite d'une telle pollution, et les personnes moins capables de faire face cet assaut peuvent tre expos es un risque accru de maladie allergique. Les g nes qui pourraient r gir cet aspect de la susceptibilit sont GSTP1 et GSTM1, membres de la superfamille des glutathion-S-transf rase qui sont importants dans la pr vention du stress oxydant. Les personnes allergiques au pollen de l'ambroisie et porteuses d'all les variants particuliers de ces g nes ont montr une hyperr activit accrue des voies respiratoires lorsqu'elles taient expos es aux particules d' chappement de l'allerg ne et du diesel, par rapport l'allerg ne seul. Une tude men e Mexico sur les effets des niveaux d'ozone atmosph rique sur les enfants atopiques souffrant d'asthme allergique a galement r v l que les enfants porteurs de l'all le nul de GSTM1 taient plus sensibles que les non-porteurs l'hyperr activit des voies respiratoires lorsqu'ils taient expos s des niveaux donn s d'ozone. Soulignant le potentiel des esp ces r actives de l'oxyg ne telles que l'ozone et le superoxyde contribuer l'exacerbation de l'asthme, des tudes utilisant des souris indiquent que les cellules my lo des des voies respiratoires qui produisent des niveaux lev s de super-oxyde aggravent l'hyperr activit des |
Immunologie de Janeway | voies respiratoires induite par l'antig ne. Les inhibiteurs de la NADPH oxydase, n cessaires la production de superoxyde, r duisent l'hyperr activit des voies respiratoires induite par l'antig ne chez les animaux sensibilis s et stimul s, tandis que le transfert adoptif de cellules my lo des productrices de superoxyde dans les voies respiratoires des souris sensibilis es et d ficientes provoque une exacerbation marqu e de l'hyperr activit . 14-5 cellules T r gulatrices peuvent contr ler les r ponses allergiques. L'observation que le traitement des cellules mononucl es du sang p riph rique (constitu es principalement de lymphocytes et de monocytes) d'individus atopiques avec des anti-CD3 et anti-CD28 stimule la production de quantit s substantielles de cytokines TH2, alors qu'un traitement similaire de cellules d'individus non atopiques ne le fait pas, sugg re que les leucocytes circulants chez les individus atopiques ont d j t stimul s d'une mani re qui les programme pour g n rer des r ponses de type 2. De plus en plus d' tudes sugg rent que les m canismes de r gulation qui servent normalement supprimer les r ponses de type 2 trop agressives sont galement anormaux chez les sujets atteints d'atopie. Lorsque les cellules Treg CD4+ CD25+ du sang p riph rique d'individus atopiques sont co-cultiv es avec des cellules T CD4+ activ es par polyclonal, elles sont moins efficaces pour supprimer la production de cytokines TH2 par rapport aux cellules Treg similaires d'individus non atopiques, et ce d faut est encore plus prononc pendant la saison pollinique. D'autres preuves d'un r le des cellules Treg dans l'atopie proviennent de souris d ficientes en facteur de transcription FoxP3, l'interrupteur principal pour la production la fois de cellules Treg naturelles (d riv es du thymus) et de certains types de cellules Treg induites. Ces souris d veloppent plusieurs manifestations de l'atopie, notamment une augmentation du nombre d' osinophiles sanguins et des niveaux accrus d'IgE circulantes, ainsi qu'une inflammation allergique spontan e des voies respiratoires. La manipulation de la voie Treg peut am liorer l'inflammation asthmatique exp rimentale chez la souris. L'expression croissante de l'enzyme anti-inflammatoire indoleamine 2,3-dioxyg nase (IDO) par un traitement l'IFN- ou par de l'ADN CpG non m thyl peut induire la g n ration ou l'activation de cellules Treg. L'induction de l'activit de l'IDO dans les cellules dendritiques r sidentes du poumon par stimulation avec de l'ADN CpG augmente l'activit des Treg et am liore l'asthme exp rimental chez la souris. Ces r sultats sugg rent que les th rapies visant am liorer la fonction Treg pourraient tre b n fiques dans l'asthme et d'autres troubles atopiques. D'autres mol cules immunor gulatrices qui pourraient servir d'agents immunoth rapeutiques pour le traitement de l'asthme comprennent les cytokines IL-35 et IL-27, qui, comme l'IL-10, peuvent inhiber les r ponses TH2. Alternativement, le blocage de la cytokine IL-31 devrait tre b n fique sur le plan th rapeutique puisque l'IL-31 favorise l'inflammation induite par TH2. R sum . Les allerg nes sont g n ralement des antig nes inoffensifs qui provoquent g n ralement une r ponse anticorps IgE chez les personnes sensibles. Ces antig nes p n trent normalement dans l'organisme de tr s faibles doses par diffusion travers les surfaces muqueuses et d clenchent une r ponse immunitaire de type 2. La diff renciation des lymphocytes T na fs sp cifiques des allerg nes en cellules TH2 est favoris e par des cytokines telles que l'IL-4 et l'IL-13. Les cellules TH2 sp cifiques aux allerg nes produisant l'IL-4 et l'IL-13 entra nent les cellules B sp cifiques aux allerg nes produire des IgE. Les IgE sp cifiques produites en r ponse l'allerg ne se lient au r cepteur de haute affinit des IgE sur les mastocytes et les basophiles. La production d'IgE peut tre amplifi e par ces cellules car, lors de l'activation, elles produisent l'IL-4 et expriment le ligand CD40. La tendance la surproduction d'IgE est influenc e la fois par des facteurs g n tiques et environnementaux. Une fois que les IgE ont t produites en r ponse un allerg ne, la r exposition l'allerg ne d clenche une r ponse allergique. Nous d crivons le m canisme et la pathologie des r ponses allergiques elles-m mes dans la prochaine partie du chapitre. M canismes effecteurs dans les r actions allergiques m di es par les IgE. Les r actions allergiques sont d clench es lorsque les allerg nes r ticulent les IgE pr form es li es au r cepteur de haute affinit Fc RI sur les mastocytes. Les mastocytes tapissent les surfaces muqueuses externes et servent alerter le syst me immunitaire en cas d'infection locale. Une fois activ s, ils induisent des r actions inflammatoires en s cr tant des m diateurs pharmacologiques tels que l'histamine stock e dans des granules pr form s et en synth tisant des prostaglandines, des leucotri nes et du facteur d'acti |
Immunologie de Janeway | vation plaquettaire partir de la membrane plasmique. Ils lib rent galement diverses cytokines et chimiokines apr s l'activation. Dans le cas d'une r action allergique, ils provoquent des r actions d sagr ables des antig nes inoffensifs qui ne sont pas associ s des agents pathog nes envahissants qui doivent tre expuls s. Les cons quences de l'activation des mastocytes m di e par les IgE d pendent de la dose de l'antig ne et de sa voie d'entr e ; les sympt mes vont de l'enflure des yeux et de la rhinite associ es au contact du pollen avec la conjonctive de l' il et l' pith lium nasal, jusqu'au collapsus circulatoire potentiellement mortel qui se produit en cas d'anaphylaxie (Fig. 14.8). La r action imm diate provoqu e par la d granulation des mastocytes est suivie, dans une plus ou moins grande mesure selon les maladies, d'une inflammation plus soutenue, due au recrutement d'autres leucocytes effecteurs, notamment les lymphocytes TH2, les osinophiles et les basophiles. Fig. 14.8 L'activation des mastocytes a des effets diff rents sur diff rents tissus. Augmentation de l'humidit dans les tissus entra nant une augmentation de la lymphe aux ganglions lymphatiques, augmentation des cellules et des prot ines dans les tissus, augmentation de la r ponse effectrice dans les tissus Hypotension pouvant entra ner un choc anaphylactique Congestion et blocage des voies respiratoires (respiration sifflante, toux, mucosit s) Gonflement et s cr tion de mucus dans les voies nasales D mangeaisons oculaires ternuements Expulsion du contenu du tractus gastro-intestinal (diarrh e, vomissements) Diminution du diam tre des voies respiratoires, augmentation de la s cr tion de mucus Yeux, voies nasales et voies respiratoires Activation des mastocytes et lib ration de granules Augmentation de la s cr tion d'uid, augmentation du p ristaltisme Augmentation du sang, augmentation de la perm abilit Tractus gastro-intestinal Vaisseaux sanguins 14-6 La plupart des IgE sont li es aux cellules et engagent les m canismes effecteurs du syst me immunitaire par des voies diff rentes de celles des autres isotypes d'anticorps. Les anticorps engagent les cellules effectrices telles que les mastocytes en se liant des r cepteurs sp cifiques de leurs r gions de constante Fc. La plupart des anticorps n'engagent les r cepteurs Fc qu'apr s que leurs sites de liaison l'antig ne se soient li s un antig ne sp cifique, formant un complexe immunitaire d'antig ne et d'anticorps. Les IgE sont une exception, car elles sont captur es par le r cepteur Fc de haute affinit (Fc RI) en l'absence d'antig ne li . Cela signifie que, contrairement d'autres anticorps, qui se trouvent principalement dans les fluides corporels, les IgE se trouvent principalement fix es sur les cellules qui portent ce r cepteur les mastocytes dans les tissus et les basophiles dans la circulation et aux sites d'inflammation. La ligature de l'anticorps IgE li aux cellules par un antig ne multivalent sp cifique d clenche l'activation de ces cellules aux sites d'entr e de l'antig ne dans les tissus. La lib ration par ces mastocytes activ s de m diateurs lipidiques inflammatoires, de cytokines et de chimiokines aux sites de r actions d clench es par les IgE recrute des osinophiles et des basophiles pour augmenter la r ponse allergique. Il recrute galement des cellules TH2, qui peuvent ensuite monter une r ponse cellulaire locale de type 2. Il existe deux types de r cepteurs Fc liant les IgE. Le premier, Fc RI, exprim sur les mastocytes et les basophiles, est un r cepteur de haute affinit de la superfamille des immunoglobulines (voir Section 10-24). Lorsque les IgE li es ce r cepteur sont r ticul es par un antig ne sp cifique, elles transduisent un signal d'activation par l'interm diaire de la tyrosine kinase Lyn li e au r cepteur, qui phosphoryle les ITAM sur le domaine intracellulaire du r cepteur. Cela recrute et active l'amplification de la tyrosine kinase Syk, qui phosphoryle et active un large ventail de voies effectrices en aval. Des niveaux lev s d'IgE, tels que ceux qui existent chez les personnes atteintes de maladies allergiques ou d'infections parasitaires, peuvent entra ner une augmentation marqu e de Fc RI la surface des mastocytes, une sensibilit accrue de ces cellules l'activation par de faibles concentrations d'antig ne sp cifique et une lib ration nettement accrue de m diateurs chimiques et de cytokines d pendante des IgE. Le deuxi me r cepteur IgE, Fc RII, g n ralement connu sous le nom de CD23, est une lectine de type C et n'est structurellement pas apparent Fc RI ; il lie les IgE avec une faible affinit . CD23 est pr sent sur de nombreux types de cellules, y compris les lymphocytes B, les lymphocytes T activ s, les monocytes, les osinophiles, les plaquettes, les cellules dendritiques folliculaires et certaines cellules pith liales thymiques. On pensait que ce r cepteur tait crucial pour la r gulation des niveaux d'IgE, mais les so |
Immunologie de Janeway | uches de souris dans lesquelles le g ne CD23 a t inactiv d veloppent toujours des r ponses polyclonales IgE relativement normales. N anmoins, CD23 semble tre impliqu dans l'augmentation des niveaux d'anticorps IgE dans certaines situations. On sait que les r ponses contre un antig ne sp cifique sont augment es en pr sence de l'antig ne complex avec les IgE, mais une telle augmentation ne se produit pas chez les souris qui n'ont pas le g ne pour CD23. Cela a t interpr t comme indiquant que CD23 sur les cellules pr sentatrices d'antig ne joue un r le dans la capture de l'antig ne qui est complex avec les IgE. 14-7 Les mastocytes r sident dans les tissus et orchestrent les r actions allergiques. Lorsque Paul Ehrlich a d crit les mastocytes trouv s dans le m sent re des lapins, il les a appel s Mastzellen ( cellules engraiss es ). Comme les basophiles, les mastocytes contiennent des granules riches en prot oglycanes acides qui absorbent les colorants basiques. Les mastocytes sont d riv s de cellules souches h matopo tiques mais m rissent localement, r sidant souvent pr s de surfaces expos es des agents pathog nes et des allerg nes, tels que les tissus muqueux et les tissus conjonctifs entourant les vaisseaux sanguins. Les mastocytes de la muqueuse diff rent dans certaines de leurs propri t s des mastocytes sous-muqueux ou du tissu conjonctif, mais les deux peuvent tre impliqu s dans des r actions allergiques. Fig. 14.9 Mol cules lib r es par les mastocytes activ s. Les mastocytes lib rent une grande vari t de prot ines biologiquement actives et d'autres m diateurs chimiques. Les enzymes et m diateurs toxiques num r s dans les deux premi res rang es sont lib r s partir des granules pr form s. Les cytokines, les chimiokines et les m diateurs lipidiques sont principalement synth tis s apr s activation. Les principaux facteurs de croissance et de d veloppement des mastocytes comprennent le facteur des cellules souches (le ligand du r cepteur tyrosine kinase Kit), l'IL-3 et les cytokines associ es au TH2 telles que l'IL-4 et l'IL-9. Les souris avec un kit d fectueux n'ont pas de mastocytes diff renci s et, bien qu'elles produisent des IgE, elles ne peuvent pas produire de r ponses inflammatoires m di es par les IgE. Cela montre que de telles r ponses d pendent presque exclusivement des mastocytes. L'activation des mastocytes d pend de l'activation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) dans les mastocytes par Kit, et il a t d montr que l'inactivation pharmacologique de l'isoforme p110 de la PI 3-kinase prot ge les souris contre les r ponses allergiques. Les inhibiteurs de l'amplification de la tyrosine kinase Syk sont galement prometteurs en tant que bloqueurs des r ponses des mastocytes d pendants des IgE. Les mastocytes expriment Fc RI de mani re constitutive leur surface et sont activ s lorsque les antig nes r ticulent les IgE li es ces r cepteurs (voir Fig. 10.43). Un niveau relativement faible d'allerg ne est suffisant pour d clencher la d granulation. Il existe de nombreux pr curseurs de mastocytes dans les tissus, et ils peuvent se diff rencier rapidement en mastocytes matures dans des conditions d'inflammation allergique, aidant ainsi la poursuite de la r ponse allergique. La d granulation des mastocytes commence dans les secondes qui suivent la liaison de l'antig ne, lib rant un ensemble de m diateurs inflammatoires pr form s et nouvellement g n r s (Fig. 14.9). Le contenu en granules comprend l'histamine, une amine vasoactive courte dur e de vie, des est rases s rine et des prot ases telles que la chymase et la tryptase. L'histamine a quatre r cepteurs connus par lesquels elle agit : H1 H4, chacun tant un r cepteur coupl aux prot ines G. L'histamine agit via le r cepteur H1 sur les vaisseaux sanguins locaux pour provoquer une augmentation imm diate du flux sanguin local et de la perm abilit des vaisseaux. Cela conduit un d me et une inflammation locale. L'histamine est galement un stimulus majeur pour les d mangeaisons et les ternuements, en raison de son activation des r cepteurs neuronaux. En agissant par le biais du r cepteur H1 sur les cellules dendritiques, l'histamine peut augmenter la capacit de pr sentation de l'antig ne et l'amor age des cellules TH1 ; agissant par l'interm diaire du r cepteur H1 sur les lymphocytes T, il peut am liorer la prolif ration des cellules TH1 et la production d'IFN- . En agissant par l'interm diaire des r cepteurs H2, H3 et H4 sur une vari t de leucocytes et de cellules tissulaires, l'histamine participe la dermatite atopique, l'urticaire chronique et plusieurs maladies auto-immunes. Les mastocytes humains sont class s en sous-types en fonction de leur teneur en prot ase et de leur emplacement tissulaire. Les mastocytes de l' pith lium de la muqueuse expriment la tryptase comme prot ase primaire de la s rine. Ces cellules sont appel es MCT. Les mastocytes de la sous-muqueuse et d'autres tissus conjo |
Immunologie de Janeway | nctifs expriment principalement la chymase, la tryptase, la carboxypeptidase A et la cathepsine G et sont appel s MCCT. Les prot ases lib r es par les mastocytes activent les m talloprot inases matricielles, qui d composent les prot ines de la matrice extracellulaire, provoquant la d sint gration et l'endommagement des tissus. Ces prot ases peuvent exercer des effets b n fiques tels que la d gradation des venins de serpent et d'abeille, aidant ainsi supprimer les r ponses allergiques ces agents. Apr s l'activation par Fc RI, en plus de lib rer des m diateurs pr form s tels que l'histamine et les prot ases s rine qui sont stock s dans leurs granules intracellulaires, les mastocytes synth tisent galement de novo et lib rent des chimiokines, des cytokines et des m diateurs lipidiques - prostaglandines, leucotri nes, thromboxanes (collectivement appel s eicosano des) et facteur d'activation plaquettaire. Les mastocytes MCT et MCCT, par exemple, produisent la cytokine IL-4, qui aide perp tuer les r ponses immunitaires de type 2. Ces produits s cr t s contribuent la fois l'inflammation aigu et chronique. Les m diateurs lipidiques, en particulier, peuvent agir la fois rapidement et de mani re persistante pour provoquer la contraction des muscles lisses, l'augmentation de la perm abilit vasculaire et la s cr tion de mucus, ainsi que pour induire l'afflux et l'activation des leucocytes, qui contribuent l'inflammation allergique. Les eicosano des d rivent principalement de l'acide arachidonique, un acide gras associ la membrane. Celle-ci est cliv e des phospholipides membranaires par la phospholipase A2, qui est activ e au niveau de la membrane plasmique la suite de l'activation cellulaire. L'acide arachidonique peut tre modifi par l'une ou l'autre des deux voies pour donner naissance des m diateurs lipidiques. La modification via la voie de la cyclooxyg nase produit les prostaglandines et les thromboxanes, tandis que les leucotri nes sont produites par la voie de la lipoxyg nase. La prostaglandine D2 est la principale prostaglandine produite par les mastocytes et recrute les cellules TH2, les osinophiles et les basophiles, qui expriment tous son r cepteur (PTGDR). La prostaglandine D2 est essentielle au d veloppement de maladies allergiques telles que l'asthme, et les polymorphismes du g ne PTGDR ont t associ s un risque accru de d velopper de l'asthme. Les leucotri nes, en particulier C4, D4 et E4, sont galement importants dans le maintien des r ponses inflammatoires dans les tissus. Les anti-inflammatoires non st ro diens tels que l'aspirine et l'ibuprof ne exercent leurs effets en emp chant la production de prostaglandines. Ils inhibent les cyclooxyg nases qui agissent sur l'acide arachidonique pour former la structure cyclique pr sente dans les prostaglandines. De grandes quantit s de cytokines du facteur de n crose tumorale (TNF)- sont galement lib r es par les mastocytes apr s activation. Une partie provient des magasins dans les granul s ; Une partie est nouvellement synth tis e par les mastocytes activ s. Le TNF- active les cellules endoth liales, ce qui entra ne une expression accrue des mol cules d'adh sion, ce qui favorise son tour l'afflux de leucocytes et de lymphocytes pro-inflammatoires dans les tissus affect s (voir chapitre 3). De plus, le TNF- des mastocytes contribue de mani re importante l'afflux de leucocytes dans les ganglions lymphatiques r gionaux en r ponse l'infection microbienne des tissus p riph riques. Gr ce l'action de tous ces m diateurs, l'activation des mastocytes m di e par les IgE orchestre une large cascade inflammatoire qui est amplifi e par le recrutement de plusieurs types de leucocytes, notamment les osinophiles, les basophiles, les lymphocytes TH2 et les lymphocytes B. Le r le biologique de cette r action dans l'immunit normale de l'h te est de se d fendre contre l'infection parasitaire (voir Section 10-25). Dans une r action allergique, cependant, les r actions inflammatoires aigu s et chroniques d clench es par l'activation des mastocytes ont des cons quences physiopathologiques importantes, comme on le voit dans les maladies associ es aux r ponses allergiques aux antig nes environnementaux. Le r le des mastocytes ne se limite cependant pas aux r ponses pro-inflammatoires induites par les IgE. De plus en plus, les mastocytes sont galement consid r s comme ayant un r le dans l'immunor gulation. Ils peuvent tre stimul s par des neuropeptides tels que la substance P et par des ligands TLR. En r ponse de multiples stimuli, ils peuvent s cr ter la cytokine immunosuppressive IL-10, supprimant Fig. 14.10 Les osinophiles s cr tent une gamme de prot ines granulaires hautement toxiques et d'autres m diateurs inflammatoires. Comme pour les mastocytes (voir Fig. 14.9), les enzymes et les m diateurs toxiques lib r s par les osinophiles sont en grande partie stock s pr form s en granules. En revanche, les cytokines, les chimiokin |
Immunologie de Janeway | es et les m diateurs lipidiques sont largement synth tis s apr s l'activation des osinophiles. R ponses des lymphocytes T. l'inverse, les interactions entre les mastocytes et les lymphocytes T r gulateurs peuvent emp cher la d granulation des mastocytes. 14-8 Les osinophiles et les basophiles provoquent une inflammation et des l sions tissulaires lors de r actions allergiques. Les osinophiles sont des leucocytes granulocytaires qui proviennent de la moelle osseuse. Ils sont appel s ainsi parce que leurs granules, qui contiennent des prot ines basiques riches en arginine, sont color s en orange vif par la coloration acide osine. Chez l'homme en bonne sant , ces cellules repr sentent moins de 6 % des leucocytes dans la circulation ; La plupart des osinophiles se trouvent dans les tissus, en particulier dans le tissu conjonctif imm diatement sous l' pith lium respiratoire, intestinal et urog nital, ce qui implique un r le probable de ces cellules dans la d fense contre les organismes envahisseurs ces sites. Ils poss dent de nombreux r cepteurs de surface cellulaire, y compris les r cepteurs des cytokines (tels que l'IL-5), les r cepteurs Fc et Fc , et les r cepteurs du compl ment CR1 et CR3, travers lesquels ils peuvent tre activ s et stimul s pour d granuler. Par exemple, les parasites enrob s d'IgG, de C3b ou d'IgA peuvent provoquer une d granulation des osinophiles. Dans les r actions allergiques tissulaires, les fortes concentrations d'IL-5, d'IL-3 et de GM-CSF qui sont g n ralement pr sentes sont susceptibles de contribuer la d granulation. Lorsqu'ils sont activ s, les osinophiles expriment deux types de fonction effectrice. Tout d'abord, ils peuvent lib rer des prot ines granulaires hautement toxiques et des radicaux libres, qui peuvent tuer les micro-organismes et les parasites, mais peuvent galement causer des dommages importants aux tissus de l'h te lors de r actions allergiques (Fig. 14.10). Deuxi mement, ils peuvent synth tiser des m diateurs chimiques, notamment des prostaglandines, des leucotri nes et des cytokines. Ceux-ci amplifient la r ponse inflammatoire en activant les cellules pith liales et en recrutant et en activant davantage d' osinophiles et de leucocytes. Dans les r ponses inflammatoires chroniques, les osinophiles peuvent contribuer au remodelage des tissus des voies respiratoires. Ce qui a t d fini plus tard comme des osinophiles a t observ au 19 me si cle dans la premi re description pathologique de l' tat asthmatique mortel (un pisode d'asthme s v re qui ne r pond pas au traitement et conduit l'insuffisance respiratoire et la mort), mais le r le pr cis de ces cellules dans les maladies allergiques en g n ral n'est pas encore clair. Dans les r actions allergiques tissulaires, par exemple, celles qui entra nent l'asthme chronique, la d granulation des mastocytes et l'activation de TH2 provoquent l'accumulation d' osinophiles en grand nombre et leur activation. Entre autres choses, les osinophiles s cr tent des cytokines de type TH2 et peuvent favoriser in vitro l'apoptose des cellules TH1 par leur expression de l'IDO et la production cons quente de kynur nine, qui agit sur les cellules TH1. Leur promotion apparente de l'expansion des cellules TH2 peut donc tre en partie due une r duction relative du nombre de cellules TH1. La pr sence continue d' osinophiles est caract ristique de l'inflammation allergique chronique, et on pense que les osinophiles contribuent principalement aux l sions tissulaires. Cependant, l'observation que les osinophiles s'accumulent dans des sites o il y a des niveaux lev s de renouvellement cellulaire et une activit locale consid rable des cellules souches renforce un consensus croissant selon lequel les osinophiles jouent un r le important dans la restauration de l'hom ostasie tissulaire apr s une infection et d'autres types de l sions tissulaires. L'activation et la d granulation des osinophiles sont strictement r glement es, car leur activation inappropri e est n faste pour l'h te. Le premier niveau de contr le agit sur la production d' osinophiles par la moelle osseuse. Peu d' osinophiles sont produits en l'absence d'infection ou d'autre stimulation immunitaire. Mais lorsque les cellules TH2 sont activ es, les cytokines qu'elles produisent, telles que l'IL-5 et la GM-CSF, augmentent la production d' osinophiles dans la moelle osseuse et leur lib ration dans la circulation. Cependant, les animaux transg niques surexprimant l'IL-5 ont un nombre accru d' osinophiles ( osinophilie) dans la circulation mais pas dans leurs tissus, ce qui indique que la migration des osinophiles de la circulation vers les tissus est r gul e s par ment, par un deuxi me ensemble de t moins. Les mol cules cl s dans ce cas sont les chimiokines CC qui ont t nomm es otaxines en raison de leur sp cificit pour les osinophiles : CCL11 ( otaxine 1), CCL24 ( otaxine 2) et CCL26 ( otaxine 3). Le r cepteur de l' otaxine sur les osinoph |
Immunologie de Janeway | iles, CCR3, est assez promiscuit et se lie d'autres chimiokines CC, y compris CCL5, CCL7 et CCL13, qui induisent galement la chimiotaxie et l'activation des osinophiles. Des chimiokines identiques ou similaires stimulent les mastocytes et les basophiles. Par exemple, les otaxines attirent les basophiles et provoquent leur d granulation. Les cellules TH2 portent galement le r cepteur CCR3 et migrent vers les otaxines. Les basophiles sont galement pr sents sur le site d'une r action inflammatoire, et les facteurs de croissance des basophiles sont tr s similaires ceux des osinophiles ; ils comprennent l'IL-3, l'IL-5 et le GM-CSF. Il existe des preuves d'un contr le r ciproque de la maturation de la population de cellules souches en basophiles ou osinophiles. Par exemple, le TGF- en pr sence d'IL-3 supprime la diff renciation des osinophiles et am liore celle des basophiles. Les basophiles sont normalement pr sents en tr s faible nombre dans la circulation et semblent avoir un r le similaire celui des osinophiles dans la d fense contre les agents pathog nes. Comme les osinophiles, ils sont recrut s sur les sites des r actions allergiques m di es par les IgE. Les basophiles expriment une Fc RI de haute affinit la surface de leurs cellules et ont donc une liaison aux IgE. Lors de l'activation par la liaison de l'antig ne aux IgE ou aux cytokines, ils lib rent de l'histamine partir de leurs granules et produisent galement de l'IL-4 et de l'IL-13. Les osinophiles, les mastocytes et les basophiles peuvent interagir les uns avec les autres. La d granulation des osinophiles lib re des prot ines basiques majeures (voir Fig. 14.10), qui leur tour provoquent la d granulation des mastocytes et des basophiles. Cet effet est renforc par l'une des cytokines qui affectent la croissance, la diff renciation et l'activation des osinophiles et des basophiles, telles que l'IL-3, l'IL-5 et le GM-CSF. Les r actions allergiques m di es par les IgE 14-9 ont un d but rapide, mais peuvent galement entra ner des r ponses chroniques. Dans des conditions de laboratoire, la r ponse clinique d'un individu sensibilis la provocation par inhalation d'allerg ne intradermique ou d'allerg ne peut tre divis e en une r action imm diate et une r action de phase tardive (Fig. 14.11). L'imm diat Fig. 14.11 Les r actions allergiques en r ponse aux antig nes test s peuvent tre divis es en une r ponse imm diate et une r ponse en phase tardive. Panneau de gauche : la r ponse un antig ne inhal peut tre divis e en r ponses pr coces et tardives. Une r ponse asthmatique dans les poumons avec r tr cissement des voies respiratoires caus e par la constriction des muscles lisses bronchiques et le d veloppement d'un d me peut tre mesur e comme une baisse du d bit expiratoire de pointe (DEP). La r ponse imm diate atteint son apog e dans les minutes qui suivent l'inhalation de l'antig ne, puis s'att nue, revenant un niveau proche du PEFR. Six huit heures apr s la provocation de l'antig ne, il peut y avoir une r ponse de phase tardive qui entra ne galement une chute du PEFR. La r ponse imm diate est caus e par les effets directs sur les vaisseaux sanguins, les nerfs et les muscles lisses des m diateurs rapidement m tabolis s tels que l'histamine et les m diateurs lipidiques lib r s par les mastocytes. La r ponse de phase tardive est caus e par la production continue de ces m diateurs, par la production de compos s vasoactifs qui dilatent les vaisseaux sanguins et par le recrutement de lymphocytes et de cellules my lo des, qui conduisent ensemble la production d' d me. Panneau droit : une r action allergique la papule et la pouss e se d veloppe dans la minute ou deux suivant l'injection intradermique de l'antig ne et dure jusqu' 30 60 minutes. La r ponse d mateuse plus g n ralis e caract ristique de la phase tardive se d veloppe environ 6 heures plus tard et peut persister jusqu' 2 ou 3 jours. La photographie montre une provocation cutan e intradermique avec un allerg ne entra nant une r action de papule et de pouss e (phase pr coce) observ e 15 minutes apr s la provocation allerg ne ( gauche) et une r action de phase tardive survenant 6 heures apr s la provocation ( droite). L'allerg ne tait l'extrait de pollen de gramin es. Photographie reproduite avec l'aimable autorisation de S.R. Durham. la r action est due l'activation des mastocytes m di e par les IgE et commence dans les secondes qui suivent l'exposition l'allerg ne. C'est le r sultat de l'action de l'histamine, des prostaglandines et d'autres m diateurs pr form s ou rapidement synth tis s lib r s par les mastocytes. Ces m diateurs provoquent une augmentation rapide de la perm abilit vasculaire, entra nant un d me visible et une rougeur de la peau (dans une r ponse cutan e) et un r tr cissement des voies respiratoires la suite d'un d me et la constriction des muscles lisses (dans une r ponse des voies respiratoires). Dans la p |
Immunologie de Janeway | eau, l'action de l'histamine sur les r cepteurs H1 des vaisseaux sanguins locaux provoque une augmentation imm diate de la perm abilit vasculaire, ce qui entra ne une extravasation de liquide et un d me. L'histamine agit galement sur les r cepteurs H1 des terminaisons nerveuses locales, entra nant une vasodilatation r flexe des vaisseaux sanguins cutan s et une rougeur locale de la peau. La l sion cutan e qui en r sulte est appel e r action de papule et de pouss e (voir Fig. 14.11, panneau de droite). La survenue d'une r action de phase tardive d pend de la dose d'allerg ne et d'aspects de l'activation immunitaire cellulaire difficiles quantifier. des doses d'allerg ne administr es par voie intradermique qui sont jug es s res pour les tests cutan s chez des sujets souffrant d'asthme allergique, par exemple, une r action tardive se produit chez environ 50 % des personnes qui pr sentent une r ponse imm diate (voir Fig. 14.11, panneau de droite). La r action tardive atteint son apog e entre 3 et 9 heures apr s la provocation de l'antig ne et, dans les tests cutan s, devient vidente comme une augmentation de la zone et du degr d' d me (voir Fig. 14.11, panneau de droite) qui peut persister pendant 24 heures ou plus. La r action de phase tardive est caus e par la synth se et la lib ration continues de m diateurs inflammatoires par les mastocytes, en particulier les m diateurs vasoactifs tels que le peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP) et le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), qui provoquent une vasodilatation et une fuite vasculaire qui entra nent un d me et le recrutement d' osinophiles, de basophiles, de monocytes et de lymphocytes. L'importance de cet afflux cellulaire est d montr e par la capacit des m dicaments base de glucocortico des bloquer la r ponse de phase tardive par leur inhibition du recrutement cellulaire, alors que les glucocortico des ne bloquent pas la r ponse imm diate. Une r action de phase tardive peut galement se produire apr s une exposition par a rosol un allerg ne, et se caract rise par une deuxi me phase de r tr cissement des voies respiratoires avec d me soutenu et infiltration cellulaire dans les espaces p ribronchiques (voir Fig. 14.11, panneau de gauche). Chez les patients ayant des ant c dents cliniques de maladie allergique, les allergologues utilisent la r ponse imm diate pour aider valuer et confirmer la sensibilisation, et d terminer quels allerg nes sont responsables. Des quantit s infimes d'allerg nes potentiels sont introduites dans la peau par une piq re cutan e un site pour chaque allerg ne et si l'individu est sensible l'un des allerg nes test s, une r action de papule et de pouss e se produira sur le site en quelques minutes (voir Fig. 14.11, panneau de droite). Bien que la r action apr s l'administration de si petites quantit s d'allerg ne soit g n ralement tr s localis e, il existe un faible risque d'induire une anaphylaxie. Un autre test standard d'allergie consiste mesurer la concentration circulante d'anticorps IgE sp cifiques d'un allerg ne particulier dans un test ELISA sandwich (voir l'annexe I, section A-4). La r action de phase tardive d crite ci-dessus se produit dans des conditions exp rimentales contr l es une dose unique et relativement lev e d'allerg ne et ne refl te donc pas tous les effets d'une exposition naturelle long terme. Dans les maladies allergiques m di es par les IgE, une cons quence long terme de l'exposition aux allerg nes peut tre une inflammation allergique chronique, qui consiste en une r ponse immunitaire persistante de type 2 avec une qualit cellulaire dominante pilot e par les lymphocytes TH2, les basophiles, les osinophiles et les macrophages. Ces r actions chroniques contribuent de mani re importante des maladies graves long terme, telles que l'asthme chronique. Dans l'asthme de longue date, par exemple, les cytokines lib r es par les cellules TH2 et les m diateurs vasoactifs tels que le peptide li au g ne de la calcitonine et le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire entra nent un d me persistant, ce qui entra ne un r tr cissement persistant des voies respiratoires. Ils peuvent galement entra ner un remodelage des tissus des voies respiratoires, qui modifie le tissu bronchique via l'hypertrophie des muscles lisses (une augmentation de la taille des cellules musculaires) et l'hyperplasie (une augmentation du nombre de cellules), le d p t sous- pith lial de collag ne et souvent l'hyperplasie des cellules caliciformes. Bien que les cytokines TH2 semblent pr dominer dans cette phase chronique de l'asthme, les cytokines TH1 (telles que l'IFN- ) et les cytokines TH17 (IL-17, IL-21 et IL-22) peuvent galement y participer. Dans la situation naturelle, les sympt mes cliniques produits par une r action allergique m di e par les IgE d pendent de plusieurs variables : la quantit d'IgE sp cifiques de l'allerg ne pr sente, la voie par laquelle l'alle |
Immunologie de Janeway | rg ne est introduit, la dose d'allerg ne et tr s probablement un d faut sous-jacent de la fonction barri re dans le tissu ou l'organe particulier touch . Les r sultats obtenus par diff rentes combinaisons de doses d'allerg nes et de voies d'entr e sont r sum s la figure 14.12. Lorsque l'exposition un allerg ne chez un individu sensibilis d clenche une r action allergique, les effets imm diats et chroniques se concentrent sur le site o la d granulation des mastocytes se produit et ils impliquent le recrutement de nombreux composants solubles et cellulaires des voies effectrices. 14-10 Un allerg ne introduit dans la circulation sanguine peut provoquer une anaphylaxie. Si l'allerg ne est introduit directement dans la circulation sanguine, par exemple par une piq re d'abeille ou de gu pe, ou s'il est rapidement absorb dans la circulation sanguine partir de l'intestin chez un individu sensibilis , les mastocytes du tissu conjonctif associ s aux vaisseaux sanguins dans tout le corps peuvent tre imm diatement activ s, entra nant une lib ration g n ralis e d'histamine et d'autres m diateurs qui provoquent la r action syst mique appel e anaphylaxie. La gravit des sympt mes de l'anaphylaxie peut aller d'une l g re urticaire (urticaire) un choc anaphylactique mortel (voir Fig. 14.12, premier et dernier panneaux). L'urticaire aigu est une r ponse des allerg nes trangers qui sont d livr s la peau par la circulation sanguine syst mique. L'activation des mastocytes dans la peau par un allerg ne les am ne lib rer de l'histamine, qui son tour provoque des d mangeaisons et des gonflements rouges dans tout le corps - une version diss min e de la r action de papule et de pouss e. Bien que l'urticaire aigu soit g n ralement caus e par une r action m di e par les IgE contre un allerg ne, les causes de l'urticaire chronique, dans laquelle l' ruption urticarienne persiste ou r appara t sur de longues p riodes, restent incompl tement d finies. Certains cas d'urticaire chronique sont caus s par des auto-anticorps Mastocytes du tissu conjonctif (TCCM) Mastocytes de la muqueuse (CMC) Voie d'entr e de l'allerg ne Ingestion intraveineuse par inhalation sous-cutan e Lib ration g n ralis e d'histamine, lib ration locale d'histamine qui agit sur les vaisseaux sanguins pour provoquer une r action papule. l'urticaire (faible dose, g ou moins) ou la p n tration de la peau peut galement tre un choc anaphylactique (cause moyenne lev e de dose d'ecz ma atopique, milligrammes grammes) Fig. 14.12La voie d'administration de l'allerg ne d termine le type de r action allergique m di e par les IgE qui en r sulte. Il existe deux distributions anatomiques principales des mastocytes : celles associ es aux tissus conjonctifs vascularis s et appel es mastocytes du tissu conjonctif (MCCT), et celles trouv es dans les couches sous-muqueuses de l'intestin et des voies respiratoires et appel es mastocytes de la muqueuse (MCC). Chez un individu allergique, tous ces mastocytes sont recouverts par leurs r cepteurs Fc de surface cellulaire avec des IgE dirig es contre des allerg nes sp cifiques. La r ponse un allerg ne d pend alors des mastocytes activ s. L'allerg ne dans la circulation sanguine (intraveineux) active les mastocytes du tissu conjonctif dans tout le corps, entra nant la lib ration syst mique d'histamine et d'autres m diateurs. L'entr e de l'allerg ne par la peau active les mastocytes locaux du tissu conjonctif, entra nant une r action inflammatoire locale. Apr s un skin exp rimental Rhinite allergique (voies respiratoires sup rieures), La contraction des muscles lisses intestinaux caus e par l'augmentation du mucus provoque des vomissements. Sortie de fuid dans la production et l'irritation nasale. L'intestin provoque la diarrh e. L'antig ne diffuse L'asthme (voies respiratoires inf rieures) d dans les vaisseaux sanguins et est largement la contraction du muscle lisse bronchique diss min , provoquant l'urticaire (urticaire), et l'augmentation de la s cr tion de mucus anaphylaxie, ou la piq re d'ecz ma atopique avec allerg ne ou la morsure d'un insecte auquel l'individu est sensibilis , cela se manifeste par une r action de papule et de pouss e. Chez les personnes atopiques, les allerg nes en suspension dans l'air ou appliqu s localement qui p n trent dans la peau peuvent entra ner un ecz ma atopique. L'allerg ne inhal qui p n tre dans l' pith lium de la muqueuse respiratoire active principalement les mastocytes de la muqueuse, provoquant une augmentation de la s cr tion de mucus par l' pith lium de la muqueuse et une irritation de la muqueuse nasale, entra nant une rhinite allergique ou de l'asthme en cas de constriction des muscles lisses dans les voies respiratoires inf rieures. L'allerg ne ing r p n tre dans l' pith lium intestinal, provoquant des vomissements dus la contraction des muscles lisses intestinaux et une diarrh e due l' coulement de liquide travers l' pith lium intestinal. Les alle |
Immunologie de Janeway | rg nes alimentaires peuvent galement tre diss min s dans la circulation sanguine, provoquant une urticaire g n ralis e (urticaire) lorsque l'allerg ne atteint la peau, ou ils peuvent provoquer de l'ecz ma. soit contre la cha ne de Fc RI, soit contre les IgE elles-m mes, et peut donc tre consid r e comme une forme d'auto-immunit . L'interaction de l'auto-anticorps avec le r cepteur d clenche la d granulation des mastocytes, avec l'urticaire qui en r sulte. Chez certains patients, le traitement par l'omalizumab (un anticorps monoclonal th rapeutique anti-IgE) conduit la r solution de l'urticaire, d montrant un r le des IgE chez ces individus, m me si l'antig ne qui a provoqu les IgE ne peut souvent pas tre identifi . En cas de choc anaphylactique, une augmentation g n ralis e de la perm abilit vasculaire et de la contraction des muscles lisses r sulte d'une lib ration massive d'histamine et d'autres m diateurs d riv s des mastocytes et du basophile tels que les leucotri nes. Les cons quences sont une r duction catastrophique de la pression art rielle, aboutissant un choc hypotenseur (une condition dans laquelle une pression art rielle basse entra ne un apport insuffisant de sang aux organes vitaux, conduisant souvent la mort), et une constriction des voies respiratoires, aboutissant une insuffisance respiratoire. Les causes les plus courantes d'anaphylaxie sont les r actions allergiques aux piq res de gu pes et d'abeilles, aux m dicaments ing r s ou inject s, ou les r actions allergiques aux aliments chez les personnes sensibilis es. Par exemple, l'anaphylaxie chez les personnes allergiques aux arachides est relativement courante. Un choc anaphylactique s v re peut tre rapidement mortel s'il n'est pas trait , mais peut g n ralement tre contr l par l'injection imm diate d' pin phrine, qui, via la stimulation des r cepteurs -adr nergiques, provoque la relaxation des muscles lisses des voies respiratoires, et via la stimulation des r cepteurs -adr nergiques, inverse les effets cardiovasculaires potentiellement mortels. Des r actions allergiques syst miques peuvent survenir la suite d'un traitement r p t avec de nombreuses classes de m dicaments. La p nicilline et d'autres m dicaments qui partagent des aspects de sa structure et de sa r activit immunologique sont un inducteur relativement courant de r action allergique m di e par les IgE. Chez les personnes qui ont d velopp des anticorps IgE contre la p nicilline, l'injection du m dicament peut provoquer une anaphylaxie et m me la mort. Bien que l'administration de p nicilline orale une personne allergique puisse galement provoquer une anaphylaxie, les sympt mes apr s l'ingestion orale sont g n ralement moins graves et entra nent tr s rarement la mort. L'une des raisons pour lesquelles la p nicilline est particuli rement susceptible d'induire des r actions allergiques est qu'elle agit comme un hapt ne (voir l'annexe I, section A-1) ; Il s'agit d'une petite mol cule dot e d'un cycle -lactamines tr s r actif qui est crucial pour son activit antibact rienne. Cet anneau r agit avec les groupes amin s des prot ines de l'h te pour former des conjugu s covalents. Lorsque la p nicilline est ing r e ou inject e, elle forme des conjugu s avec les prot ines du soi, et les peptides du soi modifi s par la p nicilline sont reconnus comme trangers et provoquent une r ponse immunitaire de l'h te. Une grande proportion des personnes trait es par p nicilline intraveineuse d veloppent des anticorps IgG contre le m dicament, mais ceux-ci ne provoquent g n ralement aucun sympt me. Chez certains individus, les prot ines du soi conjugu es la p nicilline provoquent une r ponse TH2 qui active les lymphocytes B liant la p nicilline pour produire des anticorps IgE contre la p nicilline hapt ne. Ainsi, la p nicilline agit la fois comme l'antig ne des cellules B et, en modifiant les peptides personnels, comme l'antig ne des cellules T. Lorsque la p nicilline est inject e par voie intraveineuse une personne allergique, les prot ines modifi es par la p nicilline peuvent r ticuler les mol cules IgE sur les mastocytes tissulaires et les basophiles circulants et ainsi provoquer une anaphylaxie. Il faut faire tr s attention viter de donner un m dicament des patients ayant des ant c dents d'allergie ce m dicament ou un proche parent structurel. Comme c'est le cas pour les personnes sensibles aux allerg nes inhal s, les patients ayant des ant c dents de r actions de type anaphylactique la p nicilline ou d'autres antibiotiques -lactamines peuvent tre valu s par des tests cutan s. Un test cutan positif, qui se manifeste par la formation d'une r action de papule et d'une pouss e au site du test, est associ un risque substantiel de d velopper une r action anaphylactique lorsqu'il est trait avec des doses th rapeutiques du m dicament. 14-11 L'inhalation d'allerg nes est associ e au d veloppement de la rhinite et de l'asthme. Les voies re |
Immunologie de Janeway | spiratoires sont une voie importante d'entr e des allerg nes (voir Fig. 14.12, troisi mes panneaux). De nombreuses personnes atopiques r agissent aux allerg nes en suspension dans l'air par une r action allergique m di e par IgE connue sous le nom de rhinite allergique. Cela r sulte de l'activation des mastocytes de la muqueuse sous l' pith lium nasal par des allerg nes tels que les pollens qui, lorsqu'ils entrent en contact avec l' pith lium, lib rent leur contenu en prot ines solubles, qui se diffusent ensuite travers les muqueuses des voies nasales. La rhinite allergique se caract rise par des d mangeaisons et des ternuements intenses ; d me local entra nant l'obstruction des voies nasales ; un coulement nasal, qui est g n ralement riche en osinophiles ; et irritation de la muqueuse nasale la suite de la lib ration d'histamine. Une r action similaire aux allerg nes en suspension dans l'air d pos s sur la conjonctive de l' il est appel e conjonctivite allergique. La rhinite allergique et la conjonctivite sont g n ralement caus es par des allerg nes environnementaux qui ne sont pr sents que pendant certaines saisons de l'ann e. Par exemple, le rhume des foins (connu sous Fig. 14.13 Preuve histologique d'inflammation chronique des voies respiratoires d'un patient asthmatique. Le panneau a montre une coupe travers une bronche d'un patient d c d d'asthme ; Il y a une occlusion presque totale des voies respiratoires par un bouchon muqueux. Dans le panneau b, une vue rapproch e de la paroi bronchique montre une l sion de l' pith lium qui tapisse la bronche, accompagn e d'un infiltrat inflammatoire dense. Bien qu'il ne soit pas discernable cette grossissement, l'infiltrat comprend des osinophiles, des neutrophiles et des lymphocytes. Photographies reproduites avec l'aimable autorisation de T. Krausz. cliniquement comme rhinoconjonctivite allergique saisonni re) est caus e par une vari t d'allerg nes, y compris certains pollens de gramin es et d'arbres. Les sympt mes la fin de l' t ou l'automne sont g n ralement caus s par le pollen des mauvaises herbes, comme celui de l'herbe poux, ou les spores de champignons tels que l'Alternaria. Des allerg nes omnipr sents tels que Fel d 1 dans les squames de chat, Der p 1 dans les excr ments des acariens et Bla g 1 chez les cafards peuvent tre une cause de rhinoconjonctivite allergique toute l'ann e ou p renne. Une maladie respiratoire m di e par les IgE plus grave est l'asthme allergique, qui est d clench par l'activation induite par les allerg nes des mastocytes sous-muqueux dans les voies respiratoires inf rieures. Cela peut entra ner en quelques secondes une constriction bronchique et une augmentation de la s cr tion de liquide et de mucus dans les voies respiratoires, ce qui rend la respiration plus difficile en emprisonnant l'air inhal dans les poumons. Les patients souffrant d'asthme allergique ont g n ralement besoin d'un traitement, et les crises d'asthme graves peuvent mettre leur vie en danger. Les m mes allerg nes qui causent la rhinite allergique et la conjonctivite provoquent g n ralement des crises d'asthme. Par exemple, l'arr t respiratoire caus par de graves crises d'asthme en t ou en automne a t associ l'inhalation de spores d'Alternaria. L'exposition chronique aux allerg nes entra ne une caract ristique importante de l'asthme, savoir l'inflammation chronique des voies respiratoires, qui se caract rise par la pr sence continue d'un nombre accru de lymphocytes pathologiques, d' osinophiles, de neutrophiles, de basophiles et d'autres leucocytes (Fig. 14.13). Les actions concert es de ces cellules provoquent une hyperr activit et un remodelage des voies respiratoires un paississement des parois des voies respiratoires d l'hyperplasie et l'hypertrophie de la couche musculaire lisse, avec le d veloppement ventuel d'une fibrose. Le remodelage fibrotique entra ne un r tr cissement permanent des voies respiratoires et est responsable de nombreuses manifestations cliniques de l'asthme allergique chronique. Chez les asthmatiques chroniques, une hyperr activit g n rale des voies respiratoires aux stimuli non immunologiques tels que les parfums ou les irritants volatils se d veloppe galement souvent. Il est devenu vident qu'il existe de nombreux sous-types ph notypiques diff rents de l'asthme. Ces sous-types sont reconnus parce que les patients diff rent consid rablement dans la r ponse aux diff rentes th rapies, dans la nature des infiltrats de cellules inflammatoires pr sents dans leurs voies respiratoires et dans la signature mol culaire des m diateurs inflammatoires qui peuvent tre r cup r s dans les voies respiratoires. De nombreux chercheurs appellent ces sous-types d'asthme des endotypes . On s'attend ce que la classification de l'asthme des patients par endotype permette d' lucider les diff rences dans la physiopathologie sous-jacente de leur maladie et d'am liorer les r sultats th rapeutiques en perme |
Immunologie de Janeway | ttant d'adapter leur traitement au trouble mol culaire sous-jacent qui entra ne les sympt mes. Parmi les endotypes les plus courants, citons l'asthme allergique courant, l'asthme induit par l'exercice, l'asthme pr dominance de neutrophiles (par opposition l'asthme pr dominance osinophile) et l'asthme s v re r sistant aux st ro des. On pense que le moteur fondamental de la r ponse allergique dans l'asthme allergique est l'activation pathologique des cellules TH2, et les osinophiles et les basophiles sont pro minents dans les infiltrats inflammatoires dans les poumons. Dans l'asthme s v re r sistant aux st ro des, les cellules TH17 semblent jouer un r le plus important et les neutrophiles sont pro minents dans les infiltrats inflammatoires. Les cellules TH17 semblent galement tre des inducteurs majeurs du syndrome asthmatique de l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA). D'autres endotypes sont caract ris s par la participation de sous-ensembles leucocytaires suppl mentaires et de diff rentes populations de cellules effectrices. On pense que l'endotype de l'asthme d'un patient est le r sultat des conditions sp cifiques dans lesquelles l'individu a t sensibilis l'allerg ne et de la pr disposition sp cifique de l'individu bas e sur des facteurs g n tiques h r ditaires et des facteurs pig n tiques d termin s par l'environnement. Pour la discussion suivante sur les m canismes de l'asthme, nous nous concentrerons sur l'endotype le plus courant, l'asthme allergique courant. Chez les patients souffrant d'asthme allergique, la provocation allergique peut provoquer l'activation des mastocytes d'une mani re sp cifique de l'antig ne et d pendante des IgE, conduisant la lib ration de m diateurs des mastocytes. Les allerg nes peuvent galement stimuler directement l' pith lium des voies respiratoires, par le biais des TLR et d'autres r cepteurs de dommages, pour lib rer l'IL-25 et l'IL-33. Ces cytokines peuvent conduire l'activation des cellules lympho des inn es sous-muqueuses de type 2 (ILC2), les induisant lib rer de l'IL-4, de l'IL-5, de l'IL-9 et de l'IL-13. Dans le m me temps, les cellules pith liales bronchiques peuvent produire au moins deux des ligands de chimiokines CCL5 et CCL11 qui se lient au r cepteur CCR3 exprim sur les cellules TH2, les macrophages, les osinophiles et les basophiles. Ainsi, ces chimiokines, ainsi que les produits des ILC2 activ s, am liorent la r ponse de type 2 en attirant plus de cellules TH2 et d' osinophiles vers les poumons endommag s. Les effets directs des cytokines et des chimiokines d riv es des cellules ILC2 et TH2 sur les cellules musculaires lisses et les fibroblastes des voies respiratoires conduisent l'apoptose des cellules pith liales et au remodelage des voies respiratoires. Le remodelage est induit en partie par la production de TGF- , qui a de nombreux effets sur l' pith lium, allant de l'induction de l'apoptose la stimulation de la prolif ration cellulaire. L'action directe d'autres cytokines de type TH2 telles que l'IL-9 et l'IL-13 sur les cellules pith liales des voies respiratoires peut galement jouer un r le dominant dans une autre caract ristique majeure de l'asthme allergique chronique, l'induction de la m taplasie des cellules caliciformes, qui est la diff renciation accrue des cellules pith liales en cellules caliciformes, et une augmentation cons quente de la s cr tion de mucus. Les cellules NKT invariantes restreintes CD1d (iNKTs, un type de lymphocytes de type inn ; voir Sections 3-27, 6-18 et 8-26) semblent galement jouer un r le important dans le d veloppement de l'hyperr activit des voies respiratoires, qu'elle soit induite par des allerg nes ou non sp cifique, et cette fonction peut tre renforc e par la coop ration des ILC2. Des mod les animaux d'asthme ont montr que l'hyperr activit des voies respiratoires est exacerb e par la pr sence de cellules iNKT. De plus, dans les mod les murins, les cellules r gulatrices de la lign e my lo de productrices de superoxydes semblent galement jouer un r le pathologique dans l' tablissement de l'hyperr activit des voies respiratoires. Les souris ne d veloppent pas naturellement de l'asthme, mais une maladie ressemblant l'asthme humain se d veloppe chez les souris qui n'ont pas le facteur de transcription T-bet. Ce facteur de transcription est n cessaire la diff renciation de TH1 (voir Section 9-21). Lorsque T-bet est absent, les r ponses des lymphocytes T sont biais es vers le ph notype TH2. Les souris d ficientes en T-bet ont des niveaux accrus des cytokines TH2 IL-4, IL-5 et IL-13, et d veloppent une inflammation des voies respiratoires impliquant des lymphocytes et des osinophiles (Fig. 14.14). T-bet+/+ T-bet / Biopsie pulmonaire normale Voies respiratoires en ammation avec lymphocytes et osinophiles Voies respiratoires normales Remodelage des voies respiratoires avec augmentation du collag ne d pos autour des voies respiratoires Fig. 14.14 Les souri |
Immunologie de Janeway | s d pourvues du facteur de transcription T-bet d veloppent une inflammation allergique des voies respiratoires et les r ponses des lymphocytes T polaris es vers TH2. T-bet se lie au promoteur du g ne codant pour l'IL-2 et est pr sent dans les cellules TH1 mais pas dans les cellules TH2. Les souris avec une d l tion g nique de T-bet (T-bet / ) manifestent des r ponses TH1 alt r es et pr sentent une diff renciation spontan e des cellules TH2 et le d veloppement d'un ph notype semblable celui de l'asthme dans les poumons. Panneaux de gauche : poumon et voies respiratoires chez la souris normale. Panneaux de droite : Les souris d ficientes en T pr sentent une inflammation pulmonaire, avec des lymphocytes et des osinophiles autour des voies respiratoires et des vaisseaux sanguins (en haut) et un remodelage des voies respiratoires avec une augmentation du collag ne autour des voies respiratoires (en bas). Photographies avec l'aimable autorisation de L. Glimcher. Ils d veloppent galement une hyperr activit non sp cifique des voies respiratoires aux stimuli non immunologiques, similaire ce que l'on observe dans l'asthme humain. Ces changements se produisent en l'absence de tout stimulus inflammatoire exog ne et montrent que, dans des circonstances extr mes, un d s quilibre g n tique vers les r ponses TH2 peut provoquer une maladie allergique. La disponibilit d'un grand nombre de souches de souris g n tiquement d ficientes a permis de tester les r les de nombreuses cellules effectrices inflammatoires et cytokines dans ce mod le exp rimental, fournissant des hypoth ses qui sont maintenant test es dans l'asthme humain. Bien que l'asthme allergique soit initialement motiv par une r ponse un allerg ne sp cifique, l'inflammation chronique qui s'ensuit semble se perp tuer m me en l'absence apparente d'exposition continue l'allerg ne. Les voies respiratoires deviennent typiquement hyperr actives et des facteurs autres que l'antig ne peuvent d clencher des crises d'asthme. Les asthmatiques pr sentent g n ralement une hyperr activit aux irritants chimiques environnementaux tels que la fum e de cigarette et le dioxyde de soufre. Les agents viraux, en particulier le rhinovirus, ou, dans une moindre mesure, les infections bact riennes des voies respiratoires peuvent galement exacerber la maladie. Les agents irritants et les agents infectieux peuvent induire la lib ration d'IL-25 et d'IL-33 par les cellules pith liales des voies respiratoires, entra nant l'activation des ILC2 et l'exacerbation de l'inflammation asthmatique chronique. L'importance de l'augmentation virale de la r ponse asthmatique est vidente du fait que l'infection rhinovirus est l'une des principales causes d'hospitalisation pour asthme et est associ e la majorit des d c s dus l'asthme. 14-12 L'allergie certains aliments provoque des r actions syst miques ainsi que des sympt mes limit s l'intestin. Les r actions ind sirables certains aliments sont courantes, mais seules certaines sont dues une r action immunitaire. L' allergie alimentaire peut tre class e en r actions allergiques m di es par les IgE, en allergies alimentaires non m di es par les IgE (maladie c liaque, discut e dans les sections 14-17), en idiosyncrasies et en intol rances alimentaires. Les idiosyncrasies sont des r ponses anormales des aliments particuliers dont la cause est inconnue mais qui peuvent provoquer des sympt mes ressemblant ceux d'une r ponse allergique. Les intol rances alimentaires sont des effets ind sirables non immunitaires dus principalement des d ficits m taboliques, tels que l'intol rance au lait de vache due l'incapacit dig rer le lactose. Les allergies alimentaires m di es par les IgE touchent environ 1 4 % des adultes am ricains et europ ens et sont l g rement plus fr quentes chez les enfants (environ 5 %). Environ 25 % des allergies alimentaires chez les enfants sont dues aux arachides, et l'incidence de l'allergie aux arachides augmente. La figure 14.15 num re les facteurs de risque d'allergie alimentaire m diation IgE. L'allergie alimentaire m di e par les IgE peut se manifester de diverses mani res, allant d'un gonflement des l vres et des tissus buccaux au contact de l'allerg ne, des crampes gastro-intestinales, de la diarrh e ou des vomissements. Les sympt mes gastro-intestinaux locaux sont dus l'activation des mastocytes de la muqueuse, entra nant une perte de liquide trans pith lial et des contractions des muscles lisses. Les allerg nes alimentaires qui atteignent ensuite la circulation sanguine peuvent entra ner de l'urticaire, de l'asthme et, dans les cas les plus graves, une anaphylaxie syst mique pouvant entra ner un collapsus cardiovasculaire (voir section 14-10). Certains aliments, notamment les arachides, les noix et les crustac s, sont particuli rement associ s l'anaphylaxie s v re. Environ 150 d c s surviennent chaque ann e aux tats-Unis la suite d'une r action allergique grave des alime |
Immunologie de Janeway | nts, les allergies aux arachides et aux noix repr sentant la plupart des d c s. L'allergie aux arachides est un probl me de sant publique important, en particulier dans les coles, o les enfants peuvent tre expos s involontairement aux arachides, qui sont pr sentes dans de nombreux aliments. Des tudes r centes offrent l'espoir de r duire l'incidence des allergies alimentaires graves. Dans une tude, des nourrissons atteints d'ecz ma s v re qui pr sentaient un risque lev de d velopper une allergie aux arachides ont t r partis au hasard soit pour tre nourris r guli rement avec des arachides, partir de l' ge de 4 11 mois, soit pour suivre un r gime d' vitement des arachides pendant 5 ans. l' ge de 5 ans, les enfants qui avaient consomm des arachides ont montr une r duction de plus de trois fois de la fr quence de l'allergie aux arachides ; la r duction a t associ e une diminution de la production d'IgE sp cifiques aux arachides. Cela sugg re que l'introduction d lib r e d'un allerg ne dans l'alimentation au moment opportun chez les personnes risque peut supprimer le d veloppement d'une allergie alimentaire. Il est int ressant de noter que l'une des caract ristiques des allerg nes alimentaires est un haut degr de r sistance la digestion par la pepsine dans l'estomac. Cela leur permet d'atteindre la surface muqueuse de l'intestin gr le en tant qu'allerg nes intacts. Il a t propos que les cas d'allergies alimentaires m di es par les IgE survenant chez un petit nombre d'adultes auparavant non affect s qui prenaient des antiacides ou des inhibiteurs de la pompe protons pour des ulc res ou un reflux acide soient dus une digestion alt r e des allerg nes potentiels dans les affections intestinales moins acides produites par ces m dicaments. Les maladies allergiques m di es par les IgE 14-13 peuvent tre trait es en inhibant les voies effectrices qui conduisent aux sympt mes ou par des techniques de d sensibilisation visant restaurer la tol rance biologique l'allerg ne. La plupart des m dicaments actuellement utilis s pour traiter les maladies allergiques ne traitent que les sympt mes des exemples de ces m dicaments sont les antihistaminiques et les -agonistes ou sont des anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs g n raux tels que les corticost ro des (Fig. 14.16). Le traitement est en grande partie palliatif, plut t que curatif, et les m dicaments doivent souvent tre pris tout au long de la vie. Les r actions anaphylactiques sont trait es avec de l' pin phrine, qui stimule la reformation de l'endoth lium Fig. 14.16 Approches du traitement des maladies allergiques. Des exemples de traitements actuellement utilis s en clinique pour les r actions allergiques sont num r s dans la moiti sup rieure du tableau, et les approches l' tude sont num r es ci-dessous. jonctions serr es, favorise la relaxation des muscles lisses bronchiques contract s et stimule le c ur. Les antihistaminiques qui ciblent le r cepteur H1 r duisent les sympt mes qui suivent la lib ration d'histamine par les mastocytes dans la rhinoconjonctivite allergique et l'urticaire d clench e par les IgE. Dans l'urticaire, par exemple, les r cepteurs H1 pertinents comprennent ceux des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses non my linis es de la peau. Les m dicaments anticholinergiques bronchodilent les voies respiratoires r tr cies et r duisent les s cr tions respiratoires. Les m dicaments antileucotri nes agissent comme antagonistes des r cepteurs des leucotri nes sur les muscles lisses, les cellules endoth liales et les cellules des glandes muqueuses, et sont galement utilis s pour soulager les sympt mes de la rhinoconjonctivite allergique et de l'asthme. Les bronchodilatateurs inhal s qui agissent sur les r cepteurs -adr nergiques pour d tendre les muscles contract s soulagent les crises d'asthme aigu s. Dans les maladies allergiques chroniques, il est extr mement important de traiter et de pr venir les l sions inflammatoires chroniques des tissus, et l'utilisation r guli re de corticost ro des inhal s est maintenant recommand e dans l'asthme persistant pour aider supprimer l'inflammation. Les corticost ro des topiques sont utilis s pour supprimer les changements inflammatoires chroniques observ s dans l'ecz ma. Un nouveau type de traitement suppresseur d'allergies qui commence gagner en popularit est le blocage de la fonction IgE par un traitement avec des anticorps monoclonaux anti-IgE, l'omalizumab en tant un exemple. Cet anticorps se lie la partie Fc des IgE au m me endroit que celle qui se lie Fc RI sur les basophiles et les mastocytes. La partie du domaine Fc des IgE qui se lie au r cepteur IgE de faible affinit (Fc RII) qui est exprim sur une vari t de leucocytes autres que les basophiles et les mastocytes est diff rente du domaine qui se lie au Fc RI de haute affinit ; L'omalizumab, par entrave st rique, bloque la liaison des IgE au r cepteur de faible affinit ainsi qu' Fc RI. |
Immunologie de Janeway | La pr vention de la liaison des IgE ses r cepteurs sur les basophiles entra ne une r gulation n gative de ces r cepteurs sur ces cellules, ce qui les rend moins facilement activ es par l'exposition aux allerg nes. L'omalizumab semble galement agir dans l'asthme allergique chronique pour r duire le pi geage et la pr sentation de l'antig ne m di par les IgE par les cellules dendritiques, emp chant ainsi l'activation de nouvelles cellules TH2 sp cifiques de l'allerg ne. Dans l'ensemble, ces actions conduisent la suppression de la r ponse de phase tardive la provocation allerg ne (voir la section 14-9). L'anticorps est administr par injections sous-cutan es une fois toutes les 2 4 semaines. Ce traitement s'est av r tr s efficace pour les patients atteints d'urticaire chronique et semble galement efficace chez les personnes souffrant d'asthme chronique s v re. Il est particuli rement int ressant de noter que dans les tudes portant sur des enfants atteints d'asthme mod r s v re qui ont t trait s pendant 4 ans par l'omalizumab, la plupart sont rest s asymptomatiques sans aucun traitement anti-asthmatique, ce qui sugg re que le traitement anti-IgE a modifi l'histoire naturelle de la maladie. Une autre approche plus couramment utilis e qui vise liminer d finitivement la r ponse allergique est la d sensibilisation aux allerg nes. Cette forme d'immunoth rapie vise restaurer la capacit du patient tol rer l'exposition l'allerg ne. Les patients sont d sensibilis s par injection avec des doses croissantes d'allerg nes, en commen ant par de petites quantit s. Le m canisme par lequel la d sensibilisation se produit n'est pas d finitivement tabli, mais pour la plupart des patients d sensibilis s avec succ s, la proc dure entra ne un changement de la r ponse anticorps d'une pr dominance d'IgE une r ponse domin e par une sous-classe d'IgG. Le succ s de la d sensibilisation semble d pendre de l'induction de cellules Treg s cr tant de l'IL-10 et/ou du TGF- , qui d tournent la r ponse de la production d'IgE (voir Section 14-4). Par exemple, les apiculteurs expos s des piq res r p t es (parall lement au processus de d sensibilisation th rapeutique) sont souvent naturellement prot g s contre les r actions allergiques graves telles que l'anaphylaxie gr ce un m canisme qui implique des lymphocytes T s cr tant de l'IL-10. De m me, l'immunoth rapie allerg nique sp cifique pour la sensibilit au venin d'insecte et aux allerg nes en suspension dans l'air induit une production accrue d'IL-10 et, dans certains cas, de TGF- , ainsi que la production d'isotypes d'IgG, en particulier d'IgG4, un isotype promu s lectivement par l'IL-10. Des preuves r centes montrent que la d sensibilisation est galement associ e une r duction du nombre de cellules inflammatoires au site de la r action allergique. Une complication potentielle de l'approche de d sensibilisation est que, malgr le fait qu'ils commencent avec des doses extr mement faibles d'allerg ne, certains patients peuvent pr senter une r ponse allergique m di e par les IgE, y compris parfois des bronchospasmes. Ainsi, de nombreux m decins estiment que l'immunoth rapie allerg nique est contre-indiqu e chez les patients souffrant d'asthme s v re. Pour les patients qui pr sentent une r solution de leurs sympt mes d'allergie pendant l'immunoth rapie allerg nique, les injections hebdomadaires ou toutes les deux semaines sont poursuivies pendant 3 ans, puis le traitement est interrompu. Chez environ la moiti des patients trait s de cette mani re, les sympt mes ne r apparaissent pas apr s l'arr t des injections. Ces patients prouvent une capacit durable tol rer l'allerg ne sans sympt mes. Des tudes r centes sugg rent que l'administration de l'immunoth rapie par voie sublinguale est tout aussi efficace ou plus efficace que l'administration par injection sous-cutan e, offrant la possibilit d'une immunoth rapie moins co teuse et peut- tre plus efficace l'avenir. Lorsqu'un patient est allergique un m dicament essentiel au traitement d'une maladie (comme un antibiotique, de l'insuline ou un agent chimioth rapeutique), il est souvent possible d'atteindre un tat de d sensibilisation aigu temporaire en traitant l'individu avec des doses progressivement croissantes du m dicament, en commen ant par une dose tr s faible qui ne provoque aucun sympt me allergique et en augmentant la dose toutes les demi-heures jusqu' ce que la dose th rapeutique soit atteinte. Il est fr quent que les personnes subissant une d sensibilisation aux m dicaments manifestent des sympt mes allergiques l gers mod r s (d mangeaisons, urticaire, respiration sifflante l g re) un moment donn de la proc dure. Si cela se produit, le m decin r duit la dose la dose tol r e pr c dente, puis avance nouveau la dose. On pense que cette proc dure conduit l'activation subclinique des mastocytes et des basophiles qui ont t sensibilis s avec des IgE contre le m dicament, les incitant |
Immunologie de Janeway | lib rer progressivement leurs m diateurs intracellulaires un rythme qui ne provoque pas de sympt mes graves ; finalement, toutes les IgE li es aux cellules sont consomm es par ce processus, laissant une quantit insuffisante d'IgE disponibles pour provoquer une r action allergique lorsque des doses th rapeutiques ult rieures sont administr es. Afin de maintenir l' tat de d sensibilisation, le patient doit recevoir des doses th rapeutiques quotidiennes du m dicament. Si le traitement est interrompu, les mastocytes et les basophiles nouvellement form s peuvent tre charg s d'IgE sp cifiques du m dicament nouvellement s cr t es et peuvent s'accumuler des niveaux suffisants pour produire une nouvelle r action anaphylactique. Une approche d'immunoth rapie alternative, et encore exp rimentale, est une strat gie de vaccination utilisant des allerg nes coupl s des oligod soxynucl otides riches en CpG non m thyl s. L'oligonucl otide imite les motifs CpG de l'ADN bact rien et favorise fortement les r ponses TH1 tout en supprimant les r ponses TH2. Cela semble tre utile pour le traitement chronique d'une r ponse allergique sp cifique l'antig ne, mais n'est pas efficace pour la d sensibilisation aigu . Une autre approche du traitement des maladies allergiques peut consister bloquer le recrutement d' osinophiles sur les sites d'inflammation allergique. Le r cepteur de l' otaxine CCR3 est une cible potentielle dans ce contexte. Chez les animaux de laboratoire, la production d' osinophiles dans la moelle osseuse et leur sortie dans la circulation sont r duites en bloquant l'action de l'IL-5. L'anticorps anti-IL-5 (m polizumab) est b n fique dans le traitement des patients humains atteints du syndrome hyper osinophile, dans lequel la surproduction chronique d' osinophiles provoque de graves l sions organiques. Cependant, les essais cliniques sur le traitement anti-IL-5 de l'asthme montrent que, dans la pratique, tout effet b n fique est susceptible d' tre limit un petit sous-ensemble de patients asthmatiques atteints d'asthme osinophilique d pendant de la prednisone ; chez ces patients, le blocage de l'IL-5 semble r duire le nombre de crises d'asthme lorsque la dose de corticost ro des est r duite. R sum . La r ponse allergique des antig nes inoffensifs refl te les aspects physiopathologiques d'une r ponse immunitaire d fensive dont le r le physiologique est de prot ger contre les parasites helminthiques. Elle est d clench e par la liaison de l'antig ne aux anticorps IgE li s au r cepteur IgE de haute affinit Fc RI sur les mastocytes et les basophiles. Les mastocytes sont strat giquement r partis sous les surfaces muqueuses du corps et dans le tissu conjonctif. La r ticulation de l'antig ne IgE la surface des mastocytes les am ne lib rer de grandes quantit s de m diateurs inflammatoires. L'inflammation qui en r sulte peut tre divis e en v nements pr coces caract ris s par des m diateurs de courte dur e tels que l'histamine, et en v nements ult rieurs impliquant des leucotri nes, des cytokines et des chimiokines, qui recrutent et activent les osinophiles, les basophiles et d'autres leucocytes. Cette r ponse peut voluer vers une inflammation chronique, caract ris e par la pr sence de lymphocytes T effecteurs et d' osinophiles, et est plus clairement observ e dans l'asthme allergique chronique. Maladies allergiques non m di es par les IgE. Dans cette partie du chapitre, nous nous concentrons sur les r ponses d'hypersensibilit immunologique impliquant des anticorps IgG et les r ponses immunitaires de type 1 ou de type 3 impliquant des cellules TH1 ou TH17 sp cifiques de l'antig ne ou des cellules T CD8. Ces bras effecteurs de la r ponse immunitaire r agissent parfois avec des antig nes non infectieux pour produire des r actions allergiques aigu s ou chroniques. Bien que les m canismes initiateurs des diff rentes formes d'hypersensibilit soient diff rents, une grande partie de la pathologie est due aux m mes m canismes effecteurs immunologiques. chez les individus sensibles se produisent par liaison du m dicament la surface des cellules sanguines circulantes. La destruction des globules rouges (an mie h molytique) ou des plaquettes (thrombocytop nie) par les anticorps peut tre caus e par certains m dicaments, notamment les antibiotiques -lactamines, la p nicilline et la c phalosporine. Dans ces r actions, le m dicament se lie de mani re covalente la surface cellulaire et est une cible pour les anticorps IgG anti-m dicaments qui provoquent la destruction de la cellule. Les anticorps anti-drogue ne sont fabriqu s que chez une minorit de personnes, et on ne sait pas pourquoi ces personnes les fabriquent. L'anticorps li la cellule d clenche l' limination de la cellule de la circulation, principalement par les macrophages tissulaires de la rate, qui portent les r cepteurs Fc . peut suivre l'administration de grandes quantit s d'antig nes mal catabolis s. Des r actions d'hypersensibil |
Immunologie de Janeway | it peuvent survenir apr s un traitement avec des antig nes solubles tels que les antis rums animaux. La pathologie est caus e par le d p t d'agr gats antig ne :anticorps, ou complexes immuns, en particulier les tissus et les sites. Des complexes immuns sont g n r s dans toutes les r ponses anticorps, mais leur potentiel pathog ne est d termin , en partie, par leur taille et par la quantit , l'affinit et l'isotype de l'anticorps r pondant. Les agr gats plus grands fixent le compl ment et sont facilement d gag s de la circulation par le syst me phagocytaire mononucl aire. Cependant, les petits complexes qui se forment lorsque l'antig ne est en exc s ont tendance se d poser dans les parois des vaisseaux sanguins. L , ils peuvent ligaturer les r cepteurs Fc sur les leucocytes, entra nant l'activation des leucocytes et des l sions tissulaires. Une r action d'hypersensibilit locale appel e r action d'Arthus (Fig. 14.17) peut tre d clench e dans la peau des individus sensibilis s qui poss dent des anticorps IgG contre l'antig ne sensibilisant. Lorsque l'antig ne est inject dans la peau, les anticorps IgG circulants qui se sont diffus s dans la peau forment localement des complexes immuns. Les complexes immuns se lient aux r cepteurs Fc tels que Fc RIII sur les mastocytes et autres leucocytes, g n rant une r ponse inflammatoire locale et une perm abilit vasculaire accrue. Le liquide et les cellules, en particulier les leucocytes polymorphonucl aires, p n trent alors dans le site de l'inflammation partir des vaisseaux sanguins locaux. Les complexes immunitaires activent galement le compl ment, conduisant la production C5a Local dans l'ammotion, augmentation de la lib ration de uid et de prot ines, phagocytose et occlusion des vaisseaux sanguins 1 2 heures Antig ne inject localement chez un individu immunis avec anticorps IgG L'activation de Fc RIII sur les mastocytes induit leur d granulation La formation locale de complexes immunitaires active le compl ment. C5a se lie au mastocyte et le sensibilise pour qu'il r ponde aux complexes immuns Fig. 14.17 Le d p t de complexes immuns dans les tissus, l'activation du compl ment et du composant C5a du compl ment provoque une r ponse inflammatoire locale connue sous le nom d'Arthus contribue sensibiliser le mastocyte r pondre la r action immunitaire. Chez les individus qui ont d j fabriqu des anticorps IgG contre des complexes. la suite de l'activation des mastocytes, les cellules inflammatoires d'un antig ne, le m me antig ne inject dans la peau forme le syst me immunitaire envahissent le site, et la perm abilit des vaisseaux sanguins et le flux sanguin sont des complexes avec l'anticorps IgG qui s'est diffus hors des capillaires. augment . Les plaquettes s'accumulent galement l'int rieur du vaisseau sur le site, Parce que la dose d'antig ne est faible, les complexes immunitaires conduisent finalement l'occlusion des vaisseaux. Si la r action est s v re, toutes form es uniquement pr s du site d'injection, o elles activent le mast, ces changements peuvent entra ner une n crose tissulaire. cellules portant des r cepteurs Fc (Fc RIII). Le complexe immunitaire induit le fragment du compl ment C5a. Il s'agit d'un participant cl de la r action inflammatoire car il interagit avec les r cepteurs C5a des leucocytes pour activer ces cellules et les attirer vers le site de l'inflammation (voir Section 2-5). Il a t d montr que C5a et Fc RIII sont tous deux n cessaires pour l'induction exp rimentale d'une r action d'Arthus dans le poumon par les macrophages dans les parois des alv oles, et ils sont probablement n cessaires pour la m me r action induite par les mastocytes dans la peau et les muqueuses synoviales des articulations. Le recrutement et l'activation des leucocytes porteurs du r cepteur C5a entra nent des l sions tissulaires, entra nant parfois une n crose franche. Une r action syst mique connue sous le nom de maladie s rique peut r sulter de l'injection de grandes quantit s d'un antig ne tranger mal catabolis . Cette maladie a t nomm e ainsi parce qu'elle suivait fr quemment l'administration d'antis rum th rapeutique pour chevaux. l' re pr -antibiotique, l'antis rum fabriqu en immunisant les chevaux avec Streptococcus pneumoniae tait souvent utilis pour traiter la pneumonie pneumocoque ; Les anticorps antipneumococciques sp cifiques dans le s rum de cheval aideraient le patient liminer l'infection. De la m me mani re, l'antivenin (s rum de chevaux immunis s avec des venins de serpent) est encore utilis aujourd'hui comme source d'anticorps neutralisants pour traiter les personnes souffrant des morsures de serpents venimeux. La maladie s rique survient 7 10 jours apr s l'injection de s rum de cheval, un Valeur s rique induite par le m dicament qui correspond au temps n cessaire pour monter une primaire commutation d'IgG R ponse immunitaire contre la maladie contre les antig nes s riques de cheval trangers. Le |
Immunologie de Janeway | s caract ristiques cliniques de la maladie s rique sont des frissons, de la fi vre, des ruptions cutan es, de l'arthrite et parfois une glom rulon phrite (inflammation des glom rules des reins). L'urticaire est une caract ristique importante de l' ruption cutan e, ce qui implique un r le pour l'histamine d riv e de la d granulation des mastocytes. Dans ce cas, la d granulation des mastocytes est d clench e par la ligature de la surface cellulaire Fc RIII par des complexes immuns contenant des IgG et par les anaphylatoxines C3a et C5a lib r es en raison de l'activation du compl ment par ces complexes. fi vre, vascularite, arthrite, n phriteinjection de s rum trangerLevelinplasmaTemps (jours) prot ines s riques trang res antig ne :complexes d'anticorps anticorps contre les prot ines s riques trang res Fig. 14.18 La maladie s rique est un exemple classique de syndrome transitoire m di par un complexe immunitaire. L'injection d'une prot ine trang re, telle que l'antitoxine de cheval, entra ne une r ponse anticorps s rique anti-cheval. Ces anticorps forment des complexes immuns avec les prot ines trang res circulantes. Les complexes se d posent dans les petits vaisseaux sanguins et activent le compl ment et les phagocytes, provoquant de la fi vre et des l sions inflammatoires dans les vaisseaux sanguins de la peau et des tissus conjonctifs (vascularite), dans le rein (n phrite) et dans les articulations (arthrite). Tous ces effets sont transitoires et disparaissent lorsque la prot ine trang re est limin e. L' volution de la maladie s rique est illustr e la figure 14.18. L'apparition de la maladie co ncide avec le d veloppement d'anticorps contre les prot ines solubles abondantes dans le s rum tranger ; Ces anticorps forment des complexes immunitaires avec leurs antig nes dans tout le corps. Les complexes immunitaires fixent le compl ment et peuvent se lier aux leucocytes porteurs des r cepteurs Fc et du compl ment et les activer ; Ces leucocytes provoquent leur tour des l sions tissulaires g n ralis es. La formation de complexes immunitaires provoque l' limination de l'antig ne tranger, de sorte que la maladie s rique est g n ralement une maladie auto-r solutive. La maladie s rique apr s une deuxi me dose d'antig ne suit la cin tique d'une r ponse anticorps secondaire (voir Section 10-14), les sympt mes apparaissant g n ralement en un jour ou deux. Avec l'utilisation clinique croissante d'anticorps monoclonaux humanis s (tels que l'anti-TNF- utilis pour le traitement de la polyarthrite rhumato de), des cas de maladie s rique sont observ s, heureusement rarement, dans des contextes o la tentative d'humaniser l'anticorps monoclonal n'a pas t couronn e de succ s chez certains patients parce qu'ils produisent des allotypes d'Ig rares. Chez ces individus, les sympt mes sont g n ralement b nins, et l'une des caract ristiques les plus importantes de la r ponse des anticorps anti-monoclonaux est l' limination plus rapide de l'anticorps de la circulation, ce qui entra ne une r duction de ses effets th rapeutiques. Le d p t pathologique d'un complexe immunitaire est observ dans d'autres situations o l'antig ne persiste. L'une d'entre elles se produit lorsqu'une r ponse anticorps adaptative ne parvient pas liminer l'agent pathog ne infectieux, comme c'est le cas dans l'endocardite bact rienne subaigu ou l'h patite virale chronique. Dans ces situations, l'agent pathog ne r plicatif g n re continuellement de nouveaux antig nes en pr sence d'une r ponse anticorps persistante, avec la formation cons quente de complexes immunitaires abondants. Ceux-ci se d posent dans de petits vaisseaux sanguins et entra nent des l sions dans de nombreux tissus et organes, y compris la peau, les reins et les nerfs. Les maladies immunitaires complexes se produisent galement lorsque des allerg nes inhal s provoquent des r ponses d'anticorps IgG plut t que d'anticorps IgE, peut- tre parce qu'ils sont pr sents des niveaux relativement lev s dans l'air. Lorsqu'une personne est r expos e de fortes doses de ces allerg nes, des complexes immunitaires se forment dans les parois des alv oles des poumons. Cela conduit l'accumulation de liquide, de prot ines et de cellules dans la paroi alv olaire, ralentissant l' change sang/air d'O2 et de CO2, compromettant la fonction pulmonaire. Ce type de r action est plus susceptible de se produire dans des professions telles que l'agriculture, dans lesquelles il y a une exposition r p t e la poussi re de foin ou aux spores de moisissure, et la maladie qui en r sulte est connue sous le nom de poumon de l'agriculteur. Si l'exposition l'antig ne est prolong e, la muqueuse des poumons peut tre endommag e de fa on permanente. 14-16 Les r actions d'hypersensibilit peuvent tre m di es par les cellules TH1 et les cellules T cytotoxiques CD8. Contrairement aux r actions d'hypersensibilit imm diate, qui sont m di es par des anticorps, les r actions d'hypersensibilit cellulai |
Immunologie de Janeway | re telles que les r actions d'hypersensibilit de type retard sont m di es par les lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'antig ne. Nous avons d j vu l'implication des cellules effectrices TH2 et des cytokines qu'elles produisent dans la r ponse chronique des r actions allergiques initi es par les IgE. Nous consid rons ici les maladies d'hypersensibilit caus es par les lymphocytes T cytotoxiques TH1 et CD8 (Fig. 14.19). Ces cellules fonctionnent en hypersensibilit essentiellement de la m me mani re que lorsqu'elles r pondent un agent pathog ne (d crit au chapitre 9), et les r ponses peuvent tre transf r es entre animaux de laboratoire par des cellules T purifi es ou des lign es de cellules T clon es. Une grande partie de l'inflammation chronique observ e dans certaines des maladies allergiques d crites pr c demment est due des r actions d'hypersensibilit cellulaire m di es par des cellules TH1 sp cifiques de l'antig ne agissant de concert avec les cellules TH2. La r action d'hypersensibilit retard e prototypique est le test de Mantoux - le test la tuberculine standard qui est utilis pour d terminer si une personne a d j t infect e par Mycobacterium tuberculosis. Dans le test de Mantoux, de petites quantit s de tuberculine un extrait complexe de peptides et de glucides d riv s de M. tuberculosis sont inject es par voie intradermique. Chez les personnes qui ont t expos es la bact rie, soit par infection, soit par immunisation avec le vaccin BCG (une forme att nu e de M. tuberculosis), une r action inflammatoire locale m di e par les lymphocytes T volue sur une p riode de 24 72 heures. La r ponse est caus e par les cellules TH1, qui p n trent dans le site d'injection de l'antig ne, reconnaissent les complexes de mol cules peptide :CMH de classe II sur les cellules pr sentatrices d'antig ne et lib rent des cytokines inflammatoires telles que l'IFN- , le TNF- et la lymphotoxine. Ceux-ci stimulent l'expression des mol cules d'adh sion sur l'endoth lium et augmentent la perm abilit des vaisseaux sanguins locaux, permettant au plasma et aux cellules accessoires de p n trer dans le site, provoquant ainsi un gonflement visible (Fig. 14.20). Chacune de ces phases prend plusieurs heures et la r ponse enti rement d velopp e n'appara t donc que 24 48 heures apr s la provocation. Les cytokines produites par les cellules TH1 activ es et leurs actions sont illustr es la figure 14.21. Des r actions tr s similaires sont observ es dans la dermatite de contact allergique ( galement appel e hypersensibilit de contact), qui est une r action inflammatoire locale m diation immunitaire de la peau caus e par un contact direct de la peau avec certains antig nes. Il est important de noter que toutes les dermatites de contact ne sont pas de nature immunitaire et allergique ; Il peut galement tre caus par des dommages directs la peau par des produits chimiques irritants ou toxiques. 24 72 heures Une cellule effectrice TH1 reconna t l'antig ne et lib re des cytokines, qui agissent sur l'endoth lium vasculaire Le recrutement des phagocytes et du plasma au site d'injection de l'antig ne provoque une l sion visible L'antig ne est inject dans le tissu sous-cutan et trait par les cellules pr sentatrices locales d'antig ne Fig. 14.19 R actions d'hypersensibilit cellulaire. Ces r ponses sont m di es par les lymphocytes T et n cessitent 3 5 jours ou plus pour se d velopper. Ils peuvent tre regroup s en trois syndromes, selon la voie par laquelle l'antig ne passe dans l'organisme. Dans l'hypersensibilit de type retard , l'antig ne est inject dans la peau ; en cas d'hypersensibilit de contact, il est absorb par la peau ; Et dans l'ent ropathie sensible au gluten, il est absorb par l'intestin. En cas d'hypersensibilit de contact, des v sicules se forment fr quemment. Ils repr sentent des accumulations de liquide dans de petites l sions ressemblant des cloques au niveau de la membrane basale entre le derme et l' piderme. Leur formation cet endroit est probablement le r sultat d'un antig ne p n trant dans l' piderme, s'accumulant au niveau de la membrane basale et induisant une r ponse inflammatoire locale avec un liquide d' d me. Le DNFB (dinitrofluorobenz ne) est un agent sensibilisant qui peut provoquer une hypersensibilit de contact. VID O 14.1 Fig. 14.20 Les tapes d'une r action d'hypersensibilit de type retard . La premi re phase implique l'absorption, le traitement et la pr sentation de l'antig ne par les cellules pr sentatrices locales d'antig ne. Dans la deuxi me phase, les cellules TH1 qui ont t amorc es par une exposition ant rieure l'antig ne migrent vers le site d'injection et s'activent. Parce que ces cellules sp cifiques sont rares, et parce qu'il y a peu d'inflammation pour attirer les cellules sur le site, il peut s' couler plusieurs heures avant qu'un lymphocyte T de la sp cificit correcte arrive. Ces cellules lib rent des m diateurs qui activent les cellul |
Immunologie de Janeway | es endoth liales locales, qui recrutent un infiltrat de cellules inflammatoires domin par les macrophages et provoquent l'accumulation de liquide, de prot ines s riques et de plus de leucocytes, produisant ainsi une l sion visible. L'antig ne dans les tissus locaux est internalis et trait par les cellules pr sentatrices d'antig ne et pr sent sur les mol cules du CMH de classe II. Les cellules TH1 sp cifiques de l'antig ne qui reconnaissent les complexes antig ne :CMH localement au site d'injection de l'antig ne lib rent des chimiokines et des cytokines qui recrutent des macrophages et d'autres leucocytes sur le site. La pr sentation de l'antig ne par les macrophages nouvellement recrut s amplifie ensuite la r ponse. Les lymphocytes T peuvent galement affecter les vaisseaux sanguins locaux par la lib ration de TNF- et de lymphotoxine (LT), et stimuler la production de macrophages par la lib ration d'IL-3 et de GM-CSF. Les cellules TH1 activent les macrophages par la lib ration d'IFN- et de TNF- , et tuent les macrophages et autres cellules sensibles par l'expression la surface cellulaire du ligand Fas. Sensibilit par contact l'herbe puce Fig. 14.21 La r ponse d'hypersensibilit de type retard est dirig e par les chimiokines et les cytokines lib r es par les cellules TH1 stimul es par l'antig ne. TNF- et LT Chimiokines lL-3/GM-CSFIFN- Stimulent la production de monocytes par les cellules souches de la moelle osseuse Recrutent des macrophages et d'autres leucocytes sur le site de d p t de l'antig ne Induit l'expression des mol cules d'adh sion vasculaire. Active les macrophages, augmentant la lib ration de m diateurs inf mes. Provoque la destruction locale des tissus. Coop rer avec l'IFN- pour augmenter l'expression des mol cules d'adh sion sur les vaisseaux sanguins locaux L'antig ne est trait par les macrophages tissulaires et stimule les cellules TH1, les cytokines, les cytotoxines, les chimiokines, les TH1 La dermatite de contact allergique peut tre caus e par l'activation des lymphocytes T CD4 ou CD8, selon la voie par laquelle l'antig ne est trait . Les antig nes typiques qui causent la dermatite de contact allergique sont de petites mol cules tr s r actives qui peuvent facilement p n trer dans la peau intacte, surtout si elles provoquent des d mangeaisons qui entra nent des grattages et des l sions de la barri re cutan e qui en r sultent. Ces produits chimiques r agissent ensuite avec les prot ines du soi, cr ant des prot ines hat n es qui peuvent tre transform es prot olytiquement dans les cellules pr sentatrices d'antig nes en peptides h t n s capables d' tre pr sent s par les mol cules du CMH et reconnus par les lymphocytes T comme des antig nes trangers. Comme pour les autres r ponses allergiques, une r ponse allergique cutan e se d roule en deux phases : la sensibilisation et l' licitation. Au cours de la phase de sensibilisation, les cellules de Langerhans dans l' piderme et les cellules dendritiques dans le derme absorbent et traitent l'antig ne, et migrent vers les ganglions lymphatiques r gionaux, o elles activent les lymphocytes T (voir Fig. 9.13) avec la production cons quente de lymphocytes T m moire, qui se localisent dans le derme. Dans la phase d' licitation, une exposition ult rieure au produit chimique sensibilisant entra ne la pr sentation de l'antig ne aux lymphocytes T m moires dans le derme, avec la lib ration de cytokines des lymphocytes T telles que l'IFN- et l'IL-17. Cela stimule les k ratinocytes de l' piderme lib rer IL-1, IL-6, TNF- , GM-CSF, la chimiokine CXCL8 et les chimiokines inductibles par interf ron CXCL11 (IP-9), CXCL10 (IP-10) et CXCL9 (Mig, un monokine induit par l'IFN- ). Ces cytokines et chimiokines am liorent la r ponse inflammatoire en induisant la migration des monocytes dans la l sion et leur maturation en macrophages, et en attirant plus de lymphocytes T (Fig. 14.22). L' ruption cutan e produite par contact avec l'herbe puce (Fig. 14.23) est un exemple courant de dermatite de contact allergique aux tats-Unis et est caus e par une r ponse des lymphocytes T CD8 l'huile d'urushiol (un m lange de pentad cacat chols) dans la plante. Ces produits chimiques sont liposolubles et peuvent donc traverser la membrane cellulaire et se fixer aux prot ines intracellulaires. Les prot ines modifi es sont reconnues par l'immunoprot asome et, apr s le clivage, elles sont transloqu es dans le r ticulum endoplasmique et d livr es la surface cellulaire li es aux mol cules du CMH de classe I. Les lymphocytes T CD8 reconnaissant les peptides causent des dommages soit en tuant la cellule d clenchante, soit en s cr tant des cytokines telles que l'IFN- . Fig. 14.22 D clenchement d'une hypersensibilit de type retard : les cellules TH1 (qui ont t amorc es dans les ganglions lymphatiques la suite d'une r ponse ant rieure un agent de sensibilisation. Une exposition l'antig ne sensibilisant par contact). Les cellules TH1 activ es s cr tent |
Immunologie de Janeway | alors des cytokines L'agent est une petite mol cule tr s r active qui peut p n trer intacte, comme l'IFN- qui stimule les k ratinocytes s cr ter de la peau suppl mentaire. Il se lie de mani re covalente en tant qu'hapt ne une vari t de cytokines et de chimiokines endog nes, qui leur tour attirent les monocytes et les prot ines, modifiant leurs structures pour qu'ils deviennent antig niques. Ceux-ci induisent leur maturation en macrophages tissulaires activ s, d'autres prot ines modifi es sont internalis es, trait es par les cellules de Langerhans contribuant aux l sions inflammatoires comme celles caus es par l'herbe puce (les principales cellules pr sentatrices d'antig nes de la peau), et pr sent es l'effecteur (voir Fig. 14.23). NON, l'oxyde nitrique. La capacit des lymphocytes T CD4 induire les r ponses d'hypersensibilit de contact est tablie par l'exposition exp rimentale au chlorure de picryle, un produit chimique fortement sensibilisant. Le chlorure de picryle modifie les prot ines du soi extracellulaires par haptenation. Ces prot ines hapt n es peuvent ensuite tre trait es prot olytiquement par les APC, produisant des peptides h t n s qui se lient aux mol cules d'auto-CMH de classe II et sont reconnus par les cellules TH1. Lorsque les cellules TH1 sensibilis es reconnaissent ces complexes, elles produisent une inflammation tendue en activant les macrophages (voir Fig. 14.22). Les caract ristiques cliniques courantes des r ponses d'hypersensibilit allergique de contact sont l' ryth me de la peau affect e ; d veloppement d'un infiltrat dermique et pidermique compos de monocytes, de macrophages, de lymphocytes, de neutrophiles rares et de mastocytes ; formation d'abc s intra- pidermiques ; et v sicules (collections de liquide d' d me ressemblant des cloques entre le derme et l' piderme). Certaines prot ines d'insectes provoquent galement une r ponse d'hypersensibilit retard e. Un exemple de cela dans la peau est une r action s v re aux piq res de moustiques. Au lieu d'une petite bosse qui d mange, les personnes allergiques aux prot ines de la salive des moustiques peuvent d velopper une r action d'hypersensibilit imm diate telle que l'urticaire et l'enflure ou, beaucoup plus rarement, un choc anaphylactique (voir Section 14-10). Certaines personnes allergiques d veloppent par la suite une r action retard e (consistant en une r ponse de phase tardive) qui peut inclure un gonflement profond pouvant impliquer un membre entier. Des r ponses d'hypersensibilit de contact des cations divalents tels que le nickel ont galement t observ es. Ces cations divalents peuvent modifier la conformation ou la liaison peptidique des mol cules du CMH de classe II, et ainsi provoquer une r ponse des lymphocytes T. Chez l'homme, le nickel peut galement se lier au r cepteur TLR-4 et produire un signal pro-inflammatoire. La sensibilisation au nickel est r pandue la suite d'un contact prolong avec des articles contenant du nickel tels que des bijoux, des boutons et des attaches de v tements, mais certains pays ont maintenant des normes qui sp cifient que ces produits doivent avoir des rev tements sans nickel, ce qui r duit la pr valence de l'allergie au nickel dans ces pays. Enfin, bien que cette section se soit concentr e sur le r le des lymphocytes T TH1 et cytotoxiques dans l'induction de r actions d'hypersensibilit cellulaire, il existe des preuves que les anticorps et le compl ment pourraient galement jouer un r le. Les souris d ficientes en lymphocytes B, en anticorps ou en compl ment pr sentent des r actions d'hypersensibilit de contact alt r es. En particulier, les anticorps IgM (produits en partie par les cellules B1), qui activent la cascade du compl ment, facilitent l'initiation de ces r actions. Fig. 14.23 L sions cutan es v siculeuses sur la main d'un patient atteint d'une dermatite de contact allergique caus e par l'herbe puce. Photographie reproduite avec l'aimable autorisation de R. Geha. Fig. 14.24 Les caract ristiques pathologiques de la maladie c liaque. gauche : la surface de l'intestin gr le normal est pli e en villosit s en forme de doigts, qui fournissent une grande surface pour l'absorption des nutriments. droite : la r ponse immunitaire locale contre la prot ine alimentaire -gliadine, un composant important du gluten de bl , d'avoine et d'orge, conduit une infiltration massive de la lamina propria (dans la partie interne plus profonde des villosit s) avec des lymphocytes T CD4, des plasmocytes, des macrophages et un plus petit nombre d'autres leucocytes, conduisant finalement la destruction des villosit s. En parall le, il y a un allongement et une augmentation de l'activit mitotique dans les cryptes sous-jacentes, o de nouvelles cellules pith liales sont produites. Parce que les villosit s contiennent toutes les cellules pith liales matures qui dig rent et absorbent les aliments, leur perte peut entra ner une malabsorption et une diarrh e po |
Immunologie de Janeway | tentiellement mortelles. Photographies gracieuset d'Allan Mowat. 14-17 La maladie c liaque pr sente des caract ristiques la fois d'une r ponse allergique et d'une auto-immunit . La maladie c liaque est une maladie chronique de la partie sup rieure de l'intestin gr le caus e par une r ponse immunitaire dirig e contre le gluten, un complexe de prot ines pr sent dans le bl , l'avoine et l'orge. L' limination du gluten de l'alimentation r tablit une fonction intestinale normale, mais ce jour, aucune approche de d sensibilisation au gluten n'a t d velopp e, de sorte que l'ingestion de gluten doit tre vit e tout au long de la vie. La pathologie de la maladie c liaque est caract ris e par la perte des villosit s minces en forme de doigts form es par l' pith lium intestinal (une affection appel e atrophie villositaire), ainsi qu'une augmentation de la taille des sites dans lesquels les cellules pith liales se renouvellent (hyperplasie cryptique) (Fig. 14.24). Ces changements pathologiques entra nent la perte des cellules pith liales matures qui recouvrent les villosit s et absorbent et dig rent normalement les aliments, et sont accompagn s d'une inflammation s v re de la paroi intestinale, avec un nombre accru de lymphocytes T, de macrophages et de plasmocytes dans la lamina propria, ainsi qu'un nombre accru de lymphocytes dans la couche pith liale. Le gluten semble tre le seul composant alimentaire qui provoque une inflammation intestinale de cette mani re, une propri t qui refl te la capacit du gluten stimuler la fois les r ponses immunitaires inn es et sp cifiques chez les individus g n tiquement sensibles. L'incidence de la maladie c liaque a quadrupl au cours des 60 derni res ann es, en corr lation avec les changements dans les pratiques de cuisson qui incluent l'ajout de grandes quantit s de gluten suppl mentaire la p te pour r duire le temps n cessaire la p te pour lever et pour am liorer la texture. La maladie c liaque pr sente une pr disposition g n tique extr mement forte, avec plus de 95% des patients exprimant l'all le du CMH HLA-DQ2 de classe II. Chez les jumeaux mono-zygotes, si l'un des jumeaux le d veloppe, il y a une probabilit de 80 % que l'autre le fasse, mais seulement une concordance de 10 % est observ e chez les jumeaux dizygotes. N anmoins, la plupart des individus exprimant HLA-DQ2 ne d veloppent pas la maladie c liaque malgr la pr sence presque universelle du gluten dans l'alimentation occidentale. Ainsi, d'autres facteurs g n tiques ou environnementaux doivent apporter des contributions importantes la susceptibilit . Les peptides produits naturellement partir du gluten ne se lient pas aux mol cules du CMH de classe II FasIFN- Une enzyme, la transglutaminase tissulaire (tTG), modifie les peptides de sorte qu'ils peuvent maintenant tre trait s et se lier aux mol cules du CMH de classe II Le peptide li active les lymphocytes T CD4 sp cifiques au gluten FasLtTGLes lymphocytes T activ s peuvent tuer les cellules pith liales de la muqueuse en liant Fas. Ils s cr tent galement de l'IFN- , qui active la cellule pith liale pour produire des cytokines et des chimiokines qui recrutent d'autres cellules in ammatoires Fig. 14.25 Base mol culaire de la reconnaissance immunitaire du gluten dans la maladie c liaque. Apr s la digestion du gluten par les enzymes digestives intestinales, la d samidation des pitopes par la transglutaminase tissulaire rend le gluten plus susceptible d' tre facilement trait par les cellules pr sentatrices locales d'antig nes, ce qui conduit finalement sa liaison aux mol cules HLA-DQ et l'amor age du syst me immunitaire. La plupart des preuves indiquent que la maladie c liaque n cessite l'amor age aberrant des lymphocytes T CD4 producteurs d'IFN- par des peptides antig niques pr sents dans la -gliadine, l'une des principales prot ines du gluten. Il est g n ralement admis que seul un nombre limit de peptides peut provoquer une r ponse immunitaire conduisant la maladie c liaque. Cela est probablement d la structure unique du sillon de liaison aux peptides de la mol cule HLA-DQ2. L' tape cl de la reconnaissance immunitaire de la -gliadine est la d samidation de ses peptides par l'enzyme transglutaminase tissulaire (tTG), qui convertit certains r sidus de glutamine en acide glutamique charg n gativement. Seuls les peptides contenant des r sidus charg s n gativement dans certaines positions se lient fortement HLA-DQ2, et donc la r action de transamination favorise la formation de complexes peptide :HLA-DQ2, qui peuvent activer les lymphocytes T CD4 sp cifiques de l'antig ne (Fig. 14.25). Les lymphocytes T CD4 sp cifiques de la gliadine activ es s'accumulent dans la lamina propria, produisant de l'IFN- , une cytokine qui, lorsqu'elle est pr sente cet endroit, entra ne une inflammation intestinale. La maladie c liaque d pend enti rement de la pr sence d'un antig ne tranger, le gluten. Il n'est pas associ une r ponse im |
Immunologie de Janeway | munitaire sp cifique contre les antig nes du soi dans le tissu l' pith lium intestinal qui est endommag pendant la r ponse immunitaire. Ainsi, la maladie c liaque n'est pas une maladie auto-immune classique. Mais il a certaines caract ristiques de l'auto-immunit . Des auto-anticorps contre la transglutaminase tissulaire sont trouv s chez tous les patients atteints de la maladie c liaque ; en effet, la pr sence d'anticorps IgA s riques contre cette enzyme est utilis e comme un test sensible et sp cifique de la maladie. Il est int ressant de noter qu'aucun lymphocyte T sp cifique du tTG n'a t trouv , et il a t propos que les lymphocytes T r actifs au gluten aident les lymphocytes B qui r agissent la transglutaminase tissulaire. l'appui de cette hypoth se, le gluten peut se complexer avec l'enzyme et pourrait donc tre absorb et pr sent par les lymphocytes B r actifs tTG (Fig. 14.26). Cependant, il n'y a aucune preuve que ces auto-anticorps contribuent directement aux l sions tissulaires. Fig. 14.26 Une hypoth se pour expliquer la production d'anticorps contre la transglutaminase tissulaire (tTG) en l'absence de lymphocytes T sp cifiques de la tTG chez les patients c liaques. Les lymphocytes B r actifs au tTG endocytosent les complexes gluten-tTG et pr sentent des peptides de gluten aux lymphocytes T sp cifiques du gluten. Les lymphocytes T stimul s peuvent maintenant aider ces lymphocytes B, qui produisent des auto-anticorps contre le tTG. Les peptides de gluten activent les cellules pith liales de la muqueuse pour exprimer les mol cules de CMI MIC IL1R IL1 NKG2D Lymphocytes T CD8 (IEL) Les lymphocytes intra- pith liales (IEL) expriment NKG2D, qui se lie aux mol cules de MIC et active les IEL pour tuer la cellule pith liale Fig. 14.27 L'activation des lymphocytes T cytotoxiques par le syst me immunitaire inn dans la maladie c liaque. Les peptides de gluten peuvent induire l'expression des mol cules du CMH de classe Ib MIC-A et MIC-B sur les cellules pith liales intestinales et la synth se et la lib ration d'IL-1 partir de ces cellules. Les lymphocytes intra- pith liales (IEL), dont beaucoup sont des lymphocytes T cytotoxiques CD8, reconnaissent les prot ines MIC via le r cepteur NKG2D, qui, avec le co-stimulateur IL-1, active les IELs pour tuer les cellules porteuses de MIC, entra nant la destruction de l' pith lium intestinal. Les r ponses chroniques des lymphocytes T contre les prot ines alimentaires sont normalement pr venues par le d veloppement d'une tol rance orale (voir Section 12-18). On ne sait pas pourquoi cela se d compose chez les patients atteints de la maladie c liaque. Les propri t s de la mol cule HLA-DQ2 fournissent une explication partielle, mais il doit y avoir des facteurs suppl mentaires car la plupart des individus HLA-DQ2 positifs ne d veloppent pas la maladie c liaque, et les taux lev s de concordance chez les jumeaux monozygotes indiquent un r le pour des facteurs g n tiques suppl mentaires. L'incidence de la maladie c liaque est particuli rement lev e chez les personnes atteintes de trisomie 21 (syndrome de Down), environ six fois plus lev e que dans la population normale, ce qui souligne l'impact des facteurs g n tiques sur la pr valence de la maladie. Il a t sugg r que des polymorphismes dans le g ne CTLA-4 ou dans d'autres g nes immunor gulateurs sont associ s la susceptibilit . Il pourrait galement y avoir des diff rences dans la fa on dont les individus dig rent la gliadine dans l'intestin, de sorte que des quantit s diff rentes survivent pour la d samidation et la pr sentation aux lymphocytes T. La prot ine de gluten semble galement avoir plusieurs propri t s qui contribuent la pathogen se. En plus de sa r sistance relative la digestion, il existe de plus en plus de preuves que certains peptides d riv s de la gliadine stimulent le syst me immunitaire inn en induisant la lib ration d'IL-15 par les cellules pith liales intestinales. Ce processus n'est pas sp cifique de l'antig ne et implique des peptides qui ne peuvent pas tre li s par les mol cules HLA-DQ2 ou reconnus par les lymphocytes T CD4. La lib ration d'IL-15 conduit l'activation des cellules dendritiques dans la lamina propria, ainsi qu' la r gulation positive de l'expression de MIC-A par les cellules pith liales. Les lymphocytes T CD8 de l' pith lium de la muqueuse peuvent tre activ s via leurs r cepteurs NKG2D, qui reconnaissent la MIC-A, et ils peuvent tuer les cellules pith liales exprimant la MIC-A- via ces m mes r cepteurs NKG2D (Fig. 14.27). Le d clenchement de ces r ponses immunitaires inn es par la -gliadine peut cr er des dommages intestinaux par lui-m me et induire certains des v nements de co-stimulation n cessaires pour initier une r ponse des lymphocytes T CD4 sp cifiques de l'antig ne d'autres parties de la mol cule de -gliadine. La capacit du gluten stimuler la fois les r ponses immunitaires inn es et adaptatives peut donc expliquer sa capacit u |
Immunologie de Janeway | nique induire la maladie c liaque. R sum . L'hypersensibilit immunologique non m di e par les IgE refl te des m canismes immunitaires normaux qui sont dirig s de mani re inappropri e contre des antig nes inoffensifs ou des stimuli inflammatoires. Il comprend la fois des r actions de type imm diat et des r actions de type retard . Les r actions de type imm diat sont dues la liaison d'anticorps IgG sp cifiques des surfaces cellulaires modifi es par des allerg nes, comme dans l'an mie h molytique induite par un m dicament, ou la formation de complexes immuns d'anticorps li s des antig nes mal catabolis s, comme c'est le cas dans la maladie s rique. Les r actions d'hypersensibilit cellulaire m di es par les cellules TH1 et les lymphocytes T cytotoxiques se d veloppent plus lentement que les r actions de type imm diat. La r action d'hypersensibilit cutan e m di e par TH1 provoqu e par la tuberculine mycobact rienne est utilis e pour diagnostiquer une exposition ant rieure Mycobacterium tuberculosis. La r action allergique l'herbe puce est due la reconnaissance et la destruction par les lymphocytes T cytotoxiques des cellules de la peau modifi es par une mol cule v g tale, et aux cytokines cytotoxiques des lymphocytes T. Ces r ponses m di es par les lymphocytes T n cessitent la synth se induite de mol cules effectrices et se d veloppent sur une p riode de 1 10 jours. R sum du chapitre 14. Chez les personnes sensibles, les r ponses immunitaires des antig nes autrement inoffensifs peuvent produire des r actions allergiques lors d'une r exposition au m me antig ne. La plupart des r actions allergiques impliquent la production d'anticorps IgE contre les allerg nes environnementaux courants. Certaines personnes sont intrins quement enclines fabriquer des anticorps IgE contre de nombreux allerg nes, et on dit de ces personnes qu'elles sont atopiques. La production d'IgE est entra n e par les cellules TH2 sp cifiques de l'antig ne ; la r ponse est biais e vers TH2 par un ensemble de chimiokines et de cytokines qui engagent des voies de signalisation sp cifiques, y compris des signaux qui activent les cellules ILC2 dans les tissus sous-muqueux aux sites d'entr e de l'antig ne. Les IgE produites se lient au r cepteur IgE de haute affinit Fc RI sur les mastocytes et les basophiles. Les lymphocytes T effecteurs, les mastocytes et les osinophiles, en combinaison avec les cytokines TH1 et TH2 et les chimiokines, orchestrent l'inflammation allergique chronique, qui est la principale cause de morbidit chronique de l'asthme. L'incapacit r guler ces r ponses peut se produire de nombreux niveaux du syst me immunitaire, y compris des d fauts dans les lymphocytes T r gulateurs. Des processus de plus en plus efficaces pour supprimer les r ponses allergiques et r tablir la capacit de tol rer l'antig ne sensibilisant sont mis au point, suscitant l'espoir de r duire la pr valence des troubles allergiques. Les anticorps de certains isotypes et de divers lymphocytes T effecteurs sp cifiques de l'antig ne contribuent l'hypersensibilit allergique d'autres antig nes. Questionne. 14.1 Vrai ou faux : Seules les cellules TH2 peuvent initier la cha ne de signaux n cessaire pour inciter les cellules B passer en IgE. 14.2 Choix multiple : Lequel des l ments suivants n'a pas t associ une susceptibilit g n tique la fois l'asthme allergique et l'ecz ma atopique ? A. sous-unit de Fc RI B. GM-CSF C. IL-3 D. IL-4 E. IFN- 14.3 Diff rents facteurs influent sur notre susceptibilit aux maladies allergiques. Lequel des nonc s suivants est une fausse d claration ? R. Les facteurs environnementaux contribuent rarement au d veloppement des maladies allergiques. B. La pr valence de l'atopie n'a cess d'augmenter dans les pays d velopp s. C. Les personnes pr sentant des all les variants de GSTP1 et GSTM1 ont une susceptibilit plus lev e une hyperactivit accrue des voies respiratoires. D. Les enfants de moins de 6 mois qui sont expos s d'autres enfants en garderie semblent tre partiellement prot g s contre l'asthme. 14.4 Vrai ou faux : Comme les autres anticorps, les IgE se trouvent principalement dans les fluides corporels. 14.5 Appariement : associez les options suivantes avec la meilleure 14.6 Laquelle des affirmations suivantes est vraie ? R. Les mastocytes du tissu conjonctif ne participent pas l'initiation d'une r action anaphylactique. L' pin phrine doit tre vit e chez les patients souffrant d'un choc anaphylactique car elle peut aggraver l' tat du patient. C. Lors d'un choc anaphylactique, les vaisseaux sanguins perdent de leur perm abilit et l'hypertension art rielle entra ne la mort. D. La p nicilline peut modifier les prot ines du soi, provoquant une r ponse immunitaire avec production d'IgE chez certaines personnes qui peut conduire une anaphylaxie lors de la r apparition du m dicament. 14.7 Choix multiple : Les r actions d'hypersensibilit peuvent pr |
Immunologie de Janeway | ovoquer une pathologie par le d p t de complexes immuns. Lequel des l ments suivants est un m canisme par lequel les complexes immuns peuvent tre pathog nes ? (Plus d'un peut postuler.) ___ A. Les complexes immuns se d posent dans les parois des vaisseaux sanguins. B. Les IgE sont r ticul es la surface des mastocytes et des basophiles, ce qui entra ne une activation. ___ La ligature des r cepteurs C. Fc entra ne l'activation des leucocytes et des l sions tissulaires. ___ D. Le syst me du compl ment est activ , conduisant la production d'anaphylatoxine C5a. E. Les lymphocytes T CD8+ sont stimul s pour s cr ter de l'IL-4. 14.8 Remplir les blancs : Il y a deux phases une r ponse allergique cutan e : l'______ et l'______. La premi re phase est caract ris e par l'activation des lymphocytes T par des cellules pr sentatrices d'antig nes cutan s appel es _________, tandis que la deuxi me phase invoque la lib ration de chimiokines et de cytokines par les __________ lors de l'exposition ult rieure l'antig ne. 14.9 Appariement : Associez chaque r action allergique au processus immunitaire correspondant. ___ A. R action d'Arthus i. Formation de complexes immuns locaux caus e par des anticorps IgG agissant contre un antig ne chez des individus pr c demment sensibilis s ___ B. ruption cutan e de sumac v n neux ii. R action syst mique l'injection de grandes quantit s d'antig ne tranger, principalement m di e par les IgG 14.10 Choix multiples : Laquelle des nonciations suivantes est fausse ? Un. Le test la tuberculine illustre la r action prototypique d'hypersensibilit de type retard . Les cellules TH1 ne sont pas directement impliqu es dans les r actions d'hypersensibilit de type retard . R f rences g n rales. Fahy, J.V. : Inflammation de type 2 dans l'asthme - pr sente chez la plupart, absente chez beaucoup. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15:57 65. Holgate, S.T. : R ponses immunitaires inn es et adaptatives dans l'asthme. Nat. Med. 2012, 18:673-683. Johansson, S.G., Bieber, T., Dahl, R., Friedmann, P.S., Lanier, B.Q., Lockey, R.F., Motala, C., Ortega Martell, J.A., Platts-Mills, T.A., Ring, J., et al. : Nomenclature r vis e pour l'allergie usage mondial : rapport du Comit de r vision de la nomenclature de l'Organisation mondiale des allergies, octobre 2003. J. Allergie Clin. Immunol. 2004, 113:832 836. Kay, A.B. : Allergies et maladies allergiques. Premi re de deux parties. N. Engl. J. Med. 2001, 344:30-37. Kay, A.B. : Allergies et maladies allergiques. Deuxi me de deux parties. N. Engl. J. Med. 2001, 344:109-113. Valenta, R., Hochwallner, H., Linhart, B., et Pahr, S. : Allergies alimentaires : les bases. Gastroent rologie 2015, 148:1120-1131. R f rences de sections. 14-1 La sensibilisation implique le passage la production d'IgE d s le premier contact avec un allerg ne. Akuthota, P., Wang, H., et Weller, P.F. : Les osinophiles en tant que cellules pr sentatrices d'antig nes dans les maladies allergiques des voies respiratoires sup rieures. Curr. Opin. Allergie Clin. Immunol. 2010, 10:14 19. Berkowska, M.A., Heeringa, J.J., Hajdarbegovic, E., van der Burg, M., Thio, H.B., van Gahen, P.M., Boon, L., Orfao, A., van Dongen, J.J.M, et van Zelm, M.C. : Les cellules IgE+B humaines sont d riv es de voies d pendantes des lymphocytes T et ind pendantes des lymphocytes T. J. Allergie Clin. Immunol. 2014, 134:688 697. Bieber T : Les propri t s pro- et anti-inflammatoires des cellules pr sentatrices d'antig nes humains exprimant le r cepteur de haute affinit pour les IgE (Fc RI). Immunobiologie 2007, 212:499-503. Gold, M.J., Antignano, F., Halim, T.Y.F., Hirota, J.A., Blanchet, M.-R., Zaph, C., Takei, F., et McNagny, K.M. : Les cellules lympho des inn es du groupe 2 facilitent la sensibilisation aux expositions locales, mais non syst miques, aux allerg nes induisant le TH2. J. Allergie Clin. Immunol. 2014, 133:1142 1148. He, J.S., Narayanan, S., Subramaniam, S., Ho, W.Q., Lafaille, J.J., et Curotto de Lafaille, M.A. : Biologie de la production d'IgE : diff renciation des cellules IgE et m moire des r ponses IgE. Curr. Opin. Microbiol. Immunol. 2015, 388:1 19. Kumar, V. : Cellules lympho des inn es : nouveau paradigme en immunologie de l'inflammation. Immunol. Lett. 2014, 157:23-37. C. La dermatite de contact allergique peut tre m di e par les lymphocytes T CD4 ou CD8. D. Les souris d ficientes en lymphocytes B ou en compl ment ont des r actions d'hypersensibilit de contact alt r es. 14.11 R ponse courte : D crivez le besoin per u du syst me d'endotypage pour l'asthme. 14.12 Vrai ou faux : L'asthme allergique peut tre d clench par des facteurs autres que l'allerg ne sp cifique initial. Mikhak, Z., et Luster, A.D. : L' mergence des basophiles en tant que cellules pr sentatrices d'antig nes dans les r ponses inflammatoires Th2. J. Mol. Cell Biol. 2009, 1:69-71. Mirchandani, A.S., Salmond, R.J., et Liew, F.Y. : L'interleukine-33 et la fonction des cellules lympho des inn es. Tendances |
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Immunologie de Janeway | ourantes et seront utilis es comme exemples dans cette partie du chapitre. Ils sont class s par ordre de pr valence. L'auto-immunit a t pr sent e pour la premi re fois au d but du XXe si cle par Paul Ehrlich, qui l'a d crite comme l'horreur autotoxique . Les r ponses auto-immunes ressemblent aux r ponses immunitaires normales aux agents pathog nes en ce sens qu'elles sont sp cifiquement activ es par des antig nes dans ce cas, les antig nes du soi, ou auto-antig nes et donnent naissance des cellules effectrices autor actives et des anticorps, appel s auto-anticorps, contre l'antig ne du soi. Lorsque des r actions d r gul es aux tissus du soi se produisent, elles provoquent une vari t de syndromes chroniques appel s maladies auto-immunes. Ces syndromes sont tr s vari s dans leur gravit , leur distribution tissulaire et leurs m canismes effecteurs qui sont essentiels pour causer des l sions tissulaires (Fig. 15.1). Collectivement, les maladies auto-immunes touchent environ 5 % de la population des pays occidentaux, et leur incidence est en augmentation. N anmoins, leur raret individuelle relative indique que le syst me immunitaire a d velopp de multiples m canismes pour pr venir l'automutilation. Le principe le plus fondamental qui sous-tend ces m canismes est la discrimination entre soi et non-soi, mais cette discrimination n'est pas facile r aliser. Les lymphocytes B reconnaissent la forme tridimensionnelle d'un pitope, mais un pitope pr sent par un agent pathog ne peut tre impossible distinguer d'un pitope provenant de l'homme. De m me, les peptides courts d riv s du traitement des antig nes pathog nes peuvent tre identiques aux peptides personnels. Alors, comment un lymphocyte sait-il ce qu'est vraiment le soi s'il n'y a pas de signatures mol culaires uniques du soi ? Le premier m canisme propos pour distinguer le soi et le non-soi tait que la reconnaissance de l'antig ne par un lymphocyte immature conduit un signal n gatif provoquant la mort ou l'inactivation des lymphocytes. Ainsi, on pensait que le soi comprenait des mol cules reconnues par un lymphocyte peu de temps apr s qu'il ait commenc exprimer son r cepteur antig nique. En effet, il s'agit d'un m canisme important pour induire l'autotol rance dans les lymphocytes se d veloppant dans le thymus et la moelle osseuse. La tol rance induite ce stade est connue sous le nom de tol rance centrale (voir chapitre 8). Les lymphocytes nouvellement form s sont particuli rement sensibles l'inactivation par des signaux forts via leur r cepteur antig nique, tandis que les m mes signaux activent les lymphocytes matures la p riph rie. La fabrication et la d composition de la tol rance de soi. La tol rance induite aux antig nes reconnus apr s que les lymphocytes ont quitt les organes lympho des centraux ou primaires est connue sous le nom de tol rance p riph rique. Une qualit antig nique qui est en corr lation avec le soi la p riph rie est la reconnaissance en l'absence de signaux de danger produits par le syst me immunitaire inn la suite de l sions tissulaires ou d'une infection. Presque toutes les cellules du corps deviennent s nescentes et meurent, et de nombreuses cellules subissent r guli rement un renouvellement l' tat d' quilibre (par exemple, les cellules h matopo tiques et les cellules pith liales des intestins et de la peau). En r gle g n rale, cela se produit par mort cellulaire programm e, ou apoptose. Contrairement la mort cellulaire qui r sulte de l sions physiques ou microbiennes, qui g n rent des dommages ou des motifs mol culaires associ s aux microbes (DAMPs et MAMP, respectivement), la mort des cellules s nescentes par apoptose lib re des signaux vers les phagocytes tissulaires qui favorisent g n ralement une r ponse anti-inflammatoire et r priment la pr sentation des antig nes sous une forme activatrice. Ainsi, les antig nes du soi reconnus dans le contexte du renouvellement cellulaire normal ou physiologique ne parviennent pas induire des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-6 ou IL-12) et des mol cules co-stimulatrices (par exemple, B7.1) qui induiraient autrement les lymphocytes T na fs subir une diff renciation effectrice. Dans ces circonstances, la rencontre d'un lymphocyte na f avec un antig ne du soi peut conduire l'absence de signal du tout, ou une telle rencontre peut favoriser le d veloppement de lymphocytes r gulateurs qui suppriment le d veloppement de r ponses effectrices dommageables. L' limination des cellules apoptotiques par les phagocytes est donc importante pour maintenir l'hom ostasie tissulaire et activer les programmes dans les cellules pr sentatrices d'antig nes qui favorisent la tol rance immunologique. Certains des m mes m canismes semblent tre impliqu s dans l'induction de la tol rance aux antig nes du microbiote commensale dans les intestins, o la reconnaissance des antig nes bact riens ne g n re g n ralement pas d'inflammation moins |
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