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Immunologie de Janeway	qu'il n'y ait des l sions tissulaires associ es. Ainsi, plusieurs indices sont utilis s pour distinguer les ligands du soi : la rencontre avec le ligand lorsque le lymphocyte est immature, la reconnaissance de l'antig ne dans le contexte des cellules pr sentatrices d'antig nes qui ont re u des signaux tol rants de la reconnaissance des signaux de renouvellement cellulaire hom ostatique, et la liaison du ligand en l'absence de cytokines inflammatoires ou de signaux de co-stimulation. Tous ces m canismes sont sujets aux erreurs car aucun d'entre eux ne distingue un ligand propre d'un ligand tranger au niveau mol culaire. Le syst me immunitaire dispose donc de plusieurs m canismes suppl mentaires pour contr ler les r ponses auto-immunes si elles se d clenchent. 15-2 Les m canismes de tol rance multiples emp chent normalement l'auto-immunit . Les m canismes qui emp chent normalement l'auto-immunit peuvent tre consid r s comme une succession de points de contr le. Chaque point de contr le est partiellement efficace pour pr venir les r ponses anti-auto-immunes, et ensemble, les points de contr le agissent en synergie pour fournir une protection efficace contre l'auto-immunit sans inhiber la capacit du syst me immunitaire d velopper des r ponses efficaces aux agents pathog nes. Les m canismes de tol rance centraux liminent les lymphocytes nouvellement form s et fortement autor actifs. D'autre part, les lymphocytes autor actifs matures qui ne se sentent pas fortement dans les organes lympho des centraux parce que leurs antig nes apparent s ne sont pas exprim s l , par exemple peuvent tre tu s ou inactiv s la p riph rie. Les principaux m canismes de tol rance p riph rique sont l'anergie (absence de r ponse fonctionnelle), la suppression par les lymphocytes T, l'induction du d veloppement des lymphocytes T au lieu du d veloppement des lymphocytes T effecteurs (d viation fonctionnelle) et la suppression des lymphocytes du r pertoire due la mort cellulaire induite par l'activation. De plus, certains antig nes sont s questr s dans des organes qui ne sont normalement pas accessibles au syst me immunitaire (Fig. 15.2). Chaque point de contr le tablit un quilibre entre la pr vention de l'auto-immunit et le fait de ne pas trop alt rer l'immunit , et en combinaison, tous les points de contr le fournissent une d fense globale efficace contre les maladies auto-immunes. C'est relativement Les diff rentes fa ons dont le syst me immunitaire emp che l'activation et les dommages caus s par les lymphocytes autor actifs sont num r s, ainsi que le m canisme sp cifique et l'endroit o cette tol rance se produit principalement. Auto-immunit D r gulation immunitaire Facteurs g n tiques Infection et exposition environnementale Fig. 15.3 Exigences pour le d veloppement d'une maladie auto-immune. Chez les individus g n tiquement pr dispos s, l'auto-immunit peut tre d clench e la suite de l' chec des m canismes de tol rance intrins ques et/ou de d clencheurs environnementaux tels que l'infection. Il est facile de trouver des pannes isol es d'une ou m me de plusieurs couches de protection, m me chez les individus en bonne sant . Ainsi, l'activation des lymphocytes autor actifs n'est pas n cessairement synonyme de maladie auto-immune. En fait, un faible niveau d'autor activit est physiologique et crucial pour une fonction immunitaire normale. Les auto-antig nes aident former le r pertoire des lymphocytes matures, et la survie des lymphocytes T na fs et des lymphocytes B en p riph rie n cessite une exposition continue aux auto-antig nes (voir chapitre 8). Les maladies auto-immunes ne se d veloppent que si suffisamment de mesures de protection sont surmont es pour conduire une r action soutenue au soi qui comprend la g n ration de cellules effectrices et de mol cules qui d truisent les tissus. Bien que les m canismes par lesquels cela se produit ne soient pas compl tement compris, on pense que l'auto-immunit r sulte d'une combinaison de susceptibilit g n tique, de d faillance des m canismes de tol rance naturels et de d clencheurs environnementaux tels que les infections (Fig. 15.3). 15-3 La d l tion centrale ou l'inactivation des lymphocytes nouvellement form s est le premier point de contr le de l'autotol rance. Les m canismes centraux de tol rance, qui liminent les lymphocytes fortement autor actifs, sont les premiers et les plus importants points de contr le de l'autotol rance (voir chapitre 8). Sans eux, le syst me immunitaire serait fortement auto-r actif et l'auto-immunit mortelle se produirait t t dans la vie. Il est peu probable que les m canismes de tol rance p riph rique soient suffisants pour compenser l' chec de l' limination des lymphocytes auto-r actifs au cours du d veloppement primaire. En effet, aucune maladie auto-immune connue n'est attribuable une d faillance compl te de ces m canismes, bien que certaines soient associ es une d faillance partielle de la tol rance centrale. Pen
Immunologie de Janeway	dant longtemps, on a pens que de nombreux antig nes du soi n' taient pas exprim s dans le thymus ou la moelle osseuse, et que les m canismes p riph riques devaient tre le seul moyen de g n rer une tol rance leur gard. Il est maintenant clair que de nombreux antig nes sp cifiques aux tissus (mais pas tous), tels que l'insuline, sont exprim s dans le thymus soit par des cellules pith liales thymiques dans la moelle, soit par un sous-ensemble CD8 + de cellules dendritiques, et donc l'autotol rance contre ces antig nes peut tre g n r e de mani re centrale. La fa on dont ces g nes p riph riques sont activ s de mani re ectopique dans le thymus n'est pas encore compl tement tablie, mais un indice important a t trouv . On pense qu'un seul facteur de transcription, AIRE (pour r gulateur auto-immun), est responsable de l'activation de nombreux g nes p riph riques dans le thymus (voir Section 8-23). Le g ne AIRE est d fectueux chez les patients atteints d'une forme h r ditaire rare d'auto-immunit APECED (polyendocrinopathie-candidose auto-immune dystrophie ectodermique), galement connue sous le nom de syndrome polyglandulaire auto-immun de type 1 (APS-1) qui entra ne la destruction de plusieurs tissus endocriniens, y compris les lots pancr atiques producteurs d'insuline, et des infections fongiques, en particulier la candidose. Les souris modifi es pour ne pas avoir le g ne AIRE ne parviennent pas exprimer de nombreux g nes p riph riques dans le thymus et d veloppent un syndrome similaire. Cela relie AIRE l'expression de ces g nes et aux antig nes qu'ils codent, indiquant qu'une incapacit exprimer ces antig nes dans le thymus conduit une maladie auto-immune (Fig. 15.4). L'auto-immunit qui accompagne le d ficit en AIRE prend du temps se d velopper et n'affecte pas toujours toutes les cibles potentielles des organes. Ainsi, en plus de souligner l'importance de la tol rance centrale, cette maladie montre que d'autres couches de contr le de la tol rance ont des r les importants. En l'absence d'AIRE, les lymphocytes T r actifs aux antig nes sp cifiques aux tissus m rissent et quittent le thymus Dans le thymus, les lymphocytes T apparaissent capables de reconna tre les antig nes sp cifiques aux tissus Sous le contr le de la prot ine AIRE, les cellules m dullaires thymiques expriment des prot ines sp cifiques aux tissus, conduisant la d l tion des lymphocytes T r actifs aux tissus 15-4 Lymphocytes qui lient les antig nes du soi avec une affinit activ e relativement faible. La plupart des lymphocytes circulants ont une faible affinit pour les antig nes du soi, mais ne r pondent pas ceux-ci et peuvent tre consid r s comme ignorants du soi (voir Section 8-6). De telles cellules ignorantes mais auto-r actives latentes peuvent tre recrut es dans des r ponses auto-immunes si leur seuil d'activation est d pass par des facteurs co-activateurs. L'un de ces stimulus est l'infection. Les lymphocytes T na fs ayant une faible affinit pour un auto-antig ne ubiquitaire peuvent tre activ s s'ils rencontrent une cellule dendritique activ e pr sentant cet antig ne et exprimant des niveaux lev s de signaux de co-stimulation ou de cytokines pro-inflammatoires en raison de la pr sence d'une infection. Une situation dans laquelle des lymphocytes normalement ignorants peuvent tre activ s est lorsque leurs auto-antig nes sont galement des ligands pour les r cepteurs de type Toll (TLR). Ces r cepteurs sont g n ralement consid r s comme sp cifiques des motifs mol culaires associ s aux microbes (voir Section 3-5), mais certains de ces mod les peuvent tre trouv s parmi les mol cules du soi. Un exemple est les s quences CpG non m thyl es dans l'ADN qui sont reconnues par TLR-9. Le CpG non m thyl est normalement beaucoup plus fr quent dans l'ADN bact rien que dans l'ADN de mammif re, mais il est enrichi dans les cellules de mammif res apoptotiques. Dans un sc nario de mort cellulaire tendue coupl e une limination insuffisante des fragments apoptotiques, les lymphocytes B sp cifiques des composants de la chromatine peuvent internaliser les s quences CpG via leurs r cepteurs de cellules B. Ces s quences peuvent tre reconnues par TLR-9 intracellulairement, conduisant un signal de co-stimulation qui active la cellule B anti-chromatine, jusque-l ignorante (Fig. 15.5). Les lymphocytes B activ s de cette mani re produisent des auto-anticorps anti-chromatine et peuvent galement agir comme des cellules pr sentatrices d'antig ne pour les lymphocytes T autor actifs. Il a galement t d montr que les complexes ribonucl oprot iques contenant de l'ARN riche en uridine activent Fig. 15.4 Le g ne r gulateur auto-immun AIRE favorise l'expression de certains antig nes sp cifiques des tissus dans les cellules m dullaires thymiques, provoquant la suppression de thymocytes immatures qui peuvent r agir ces antig nes. Bien que le thymus exprime de nombreux g nes, et donc des prot ines du soi, communs
Immunologie de Janeway	toutes les cellules, il n'est pas vident de savoir comment les antig nes sp cifiques de tissus sp cialis s, tels que la r tine ou l'ovaire (premier panneau), acc dent au thymus pour favoriser la s lection n gative des thymocytes autor actifs immatures. On sait maintenant qu'un g ne appel AIRE favorise l'expression de nombreuses prot ines sp cifiques aux tissus dans les cellules m dullaires thymiques. Certains thymocytes en d veloppement seront capables de reconna tre ces antig nes sp cifiques aux tissus (deuxi me panneau). Les peptides de ces prot ines sont pr sent s aux thymocytes en d veloppement lorsqu'ils subissent une s lection n gative dans le thymus (troisi me panneau), provoquant la d l tion de ces cellules. En l'absence d'AIRE, cette suppression n'a pas lieu ; Au lieu de cela, les thymocytes autor actifs arrivent maturit et sont export s vers la p riph rie (quatri me panneau), o ils pourraient provoquer des maladies auto-immunes. En effet, les personnes et les souris qui n'expriment pas AIRE d veloppent un syndrome auto-immun appel APECED, ou polyendocrinopathie-candidose-dystrophie ectodermique auto-immune. Fig. 15.5 Les antig nes du soi qui sont reconnus par les r cepteurs de type Toll peuvent activer les lymphocytes B autor actifs en fournissant une co-stimulation. Le r cepteur TLR-9 favorise l'activation des lymphocytes B qui produisent des anticorps sp cifiques de l'ADN, un auto-anticorps commun dans la maladie auto-immune du lupus ryth mateux diss min (LED) (voir Fig. 15.1). Bien que les lymphocytes B ayant une forte affinit pour l'ADN soient limin s dans la moelle osseuse, certains lymphocytes B sp cifiques de l'ADN ayant une affinit plus faible s' chappent et persistent la p riph rie mais ne sont normalement pas activ s. Dans certaines conditions et chez les individus g n tiquement sensibles, la concentration d'ADN peut augmenter, conduisant la ligature d'un nombre suffisant de r cepteurs de cellules B pour initier l'activation de ces cellules B. Les lymphocytes B transmettent des signaux par l'interm diaire de leur r cepteur (panneau de gauche), mais absorbent galement l'ADN (panneau central) et le d livrent un compartiment endosomal (panneau de droite). Ici, l'ADN a acc s TLR-9, qui reconna t l'ADN enrichi en s quences d'ADN CpG non m thyl es. De telles s quences enrichies en CpG sont beaucoup plus courantes dans l'ADN microbien que dans l'ADN eucaryote, ce qui permet normalement TLR-9 de distinguer les agents pathog nes du soi. Cependant, l'ADN des cellules de mammif res apoptotiques est enrichi en CpG non m thyl , et la cellule B sp cifique l'ADN concentrera galement cet ADN dans le compartiment endosomal. Cela fournirait suffisamment de ligands pour activer TLR-9, potentialisant l'activation des lymphocytes B sp cifiques de l'ADN et conduisant la production d'auto-anticorps contre l'ADN. Les lymphocytes B avec sp cificit pour la sp cicit de l'ADN se lient des fragments solubles d'ADN, envoyant un signal travers le r cepteur des cellules B Le r cepteur des cellules B r ticul es est internalis avec la mol cule d'ADN li e Les fragments riches en GC de l'ADN internalis se lient TLR-9 dans un compartiment endosomal, envoyant un signal co-stimulateur aux lymphocytes B na fs TLR-9 par liaison par TLR-7 ou TLR-8. Des auto-anticorps contre l'ADN, la chromatine et les ribonucl oprot ines sont produits dans la maladie auto-immune du lupus ryth mateux diss min (LED), et cela semble tre un m canisme par lequel les lymphocytes B auto-r actifs sont stimul s pour les produire. Un autre m canisme par lequel des lymphocytes ignorants peuvent tre amen s l'action est la modification de la disponibilit ou de la forme des antig nes du soi. Certains antig nes sont normalement intracellulaires et ne sont pas rencontr s par les lymphocytes, mais ils peuvent tre lib r s la suite d'une l sion tissulaire massive ou d'une inflammation. Ces antig nes peuvent ensuite activer les lymphocytes T et B ignorants, conduisant l'auto-immunit . Cela peut se produire apr s un infarctus du myocarde, lorsqu'une r ponse auto-immune est d tectable quelques jours apr s la lib ration d'antig nes cardiaques. De telles r actions sont g n ralement transitoires et cessent lorsque les auto-antig nes ont t limin s ; Cependant, lorsque les m canismes d' limination sont inad quats, ils peuvent se poursuivre, provoquant une maladie auto-immune clinique. De plus, certains auto-antig nes sont pr sents en grande quantit , mais se pr sentent g n ralement sous une forme non immunog ne. Les IgG en sont un bon exemple, car elles sont en grande quantit dans le sang et les fluides extracellulaires. Les lymphocytes B sp cifiques de la r gion de la constante IgG ne sont g n ralement pas activ s, car les IgG sont monom res et ne peuvent pas r ticuler le r cepteur des lymphocytes B. Cependant, lorsque des complexes immunitaires se forment la suite d'une infection ou d'une immunisation, il y a
Immunologie de Janeway	suffisamment d'IgG sous forme multivalente pour provoquer une r ponse de lymphocytes B autrement ignorants. L'auto-anticorps anti-IgG qu'ils produisent est appel facteur rhumato de car il est souvent pr sent dans la polyarthrite rhumato de. Encore une fois, cette r ponse est normalement de courte dur e, condition que les complexes immuns soient limin s rapidement. Une situation unique peut se produire lorsque les lymphocytes B activ s subissent une hypermutation somatique dans les centres germinaux (voir Section 10-7), ce qui fait que certains lymphocytes B activ s augmentent leur affinit pour un antig ne du soi ou deviennent nouvellement autor actifs (Fig. 15.6). Il semble cependant exister un m canisme pour contr ler les lymphocytes B du centre germinatif qui ont acquis une affinit pour le soi. Dans ce cas, si un lymphocyte B auto-r actif hypermut rencontre une forte r ticulation de son r cepteur de lymphocytes B dans le centre germinal, il subit une apoptose plut t qu'une prolif ration suppl mentaire. Les antig nes 15-5 dans les sites immunologiquement privil gi s n'induisent pas d'attaque immunitaire mais peuvent servir de cibles. Les greffes de tissus trangers plac es dans certains sites du corps ne provoquent pas de r ponses immunitaires. Par exemple, les greffons plac s dans le cerveau et la chambre ant rieure de l' il n'induisent pas de rejet. De tels emplacements sont appel s sites immunologiquement privil gi s (Fig. 15.7). l'origine, on croyait que le privil ge immunologique r sultait de l'incapacit des antig nes quitter des sites privil gi s et induire des r ponses immunitaires. Des tudes ult rieures ont montr que les antig nes quittent ces sites et interagissent avec les lymphocytes T. Cependant, au lieu de provoquer une r ponse immunitaire effectrice, ils induisent une r ponse tol rog ne qui n'endommage pas les tissus. Les sites immunologiquement privil gi s semblent tre inhabituels trois gards. Tout d'abord, la communication entre le site privil gi et le corps est atypique en ce sens que le liquide extracellulaire ne passe pas par les lymphatiques conventionnels, bien que les prot ines plac es dans ces sites partent et puissent avoir des effets immunologiques. Les sites privil gi s sont g n ralement entour s de barri res tissulaires qui excluent les lymphocytes na fs. Le cerveau, par exemple, est prot g par la barri re h mato-enc phalique. Deuxi mement, les facteurs solubles qui affectent le cours d'une r ponse immunitaire sont produits dans des sites privil gi s. Le facteur de croissance transformant anti-inflammatoire (TGF)- semble tre particuli rement important cet gard. Dans des conditions hom ostatiques, les antig nes reconnus de concert avec le TGF- ont tendance induire des r ponses Treg, plut t que des r ponses pro-inflammatoires TH17, qui sont induites par le TGF- en pr sence d'IL-6 (voir Section 9-21). Troisi mement, l'expression du ligand Fas dans les sites immunologiquement privil gi s peut fournir un niveau de protection suppl mentaire en induisant l'apoptose des lymphocytes effecteurs porteurs de Fas qui p n trent dans ces sites. Paradoxalement, les antig nes s questr s dans des sites immunologiquement privil gi s sont souvent la cible d'attaques auto-immunes ; par exemple, les auto-antig nes du cerveau et de la moelle pini re tels que la prot ine basique de la my line sont cibl s dans la maladie auto-immune de la scl rose en plaques, une maladie inflammatoire d my linisante chronique du syst me nerveux central (voir Fig. 15.1). Ainsi, la tol rance normalement montr e ces antig nes ne peut pas tre due une d l tion ant rieure des lymphocytes T auto-r actifs. Dans l'enc phalomy lite auto-immune exp rimentale (EAE), un mod le murin de scl rose en plaques, les souris ne tombent malades que lorsqu'elles sont immunis es avec des antig nes et des adjuvants de my line, qui provoquent une infiltration du syst me nerveux central avec des cellules TH17 et TH1 sp cifiques de l'antig ne qui induisent une r ponse inflammatoire locale qui endommage le tissu nerveux. Ainsi, certains antig nes exprim s dans des sites immunologiquement privil gi s n'induisent ni tol rance ni activation lymphocytaire dans des circonstances normales, mais si les lymphocytes auto-r actifs sont activ s ailleurs, ces auto-antig nes peuvent devenir des cibles pour une attaque auto-immune. Il est probable que les lymphocytes T sp cifiques des antig nes s questr s dans des sites immunologiquement privil gi s sont dans un tat d'ignorance immunologique. D'autres preuves proviennent de la maladie oculaire de l'ophtalmie sympathique (Fig. 15.8). Si un il est rompu par un coup ou un autre traumatisme, une r ponse auto-immune aux prot ines oculaires peut se produire, bien que cela ne se produise que rarement. Une fois que la r ponse est induite, elle attaque souvent les deux yeux. L'immunosuppression et, rarement, l'ablation de l' il endommag , la source de l'antig ne, est n cessair
Immunologie de Janeway	e pour pr server la vision de l' il non endommag . Sans surprise, les lymphocytes T effecteurs peuvent p n trer dans des sites immunologiquement privil gi s lorsque ces sites sont infect s. Les lymphocytes T effecteurs peuvent p n trer dans la plupart des tissus apr s l'activation (voir chapitre 11), mais l'accumulation de cellules n'est observ e que lorsque l'antig ne est reconnu dans le site, d clenchant la production de cytokines qui modifient les barri res tissulaires. 15-6 lymphocytes T autor actifs qui expriment des cytokines particuli res peuvent tre non pathog nes ou peuvent supprimer les lymphocytes pathog nes. Comme d crit au chapitre 9, les lymphocytes T CD4 peuvent se diff rencier en diff rents types de lign es effectrices, savoir les cellules TH1, TH2 et TH17. Ces sous-ensembles effecteurs ont volu pour contr ler diff rents types d'infections et orchestrer des types distincts de r ponses, comme en t moignent leurs diff rents effets sur les cellules pr sentatrices d'antig nes, les lymphocytes B et les cellules inn es telles que les macrophages, les osinophiles et les neutrophiles (voir les chapitres 9 et 11). Un paradigme similaire s'applique l'auto-immunit : certaines maladies auto-immunes m di es par les lymphocytes T, telles que le diab te sucr de type 1 (voir Fig. 15.1), d pendent des cellules TH1 pour provoquer la maladie, tandis que d'autres, comme le psoriasis (une maladie auto-immune de la peau), d pendent des cellules TH17. Fig. 15.6 limination des lymphocytes B autor actifs dans les centres germinaux. Lors de l'hypermutation somatique dans les centres germinaux (panneau sup rieur), des lymphocytes B avec des r cepteurs de lymphocytes B autor actifs peuvent appara tre. La ligature de ces r cepteurs par un auto-antig ne soluble (panneau central) induit l'apoptose du lymphocyte B autor actif par signalisation par le r cepteur de l'antig ne du lymphocyte B en l'absence de lymphocytes T auxiliaires (panneau inf rieur). Fig. 15.8 Les dommages un site immunologiquement privil gi peuvent induire une r ponse auto-immune. Dans la maladie de l'ophtalmie sympathique, le traumatisme d'un il lib re les antig nes oculaires s questr s dans les tissus environnants, les rendant accessibles aux lymphocytes T. Les cellules effectrices qui sont d clench es attaquent l' il traumatis , et s'infiltrent et attaquent galement l' il sain. Ainsi, bien que les antig nes s questr s n'induisent pas de r ponse par eux-m mes, si une r ponse est induite ailleurs, ils peuvent servir de cibles d'attaque. Dans des mod les murins de diab te, lorsque des cytokines ont t perfus es pour influencer la diff renciation des lymphocytes T ou lorsque des souris knock-out pr dispos es la diff renciation TH2 ont t tudi es, le d veloppement du diab te a t inhib . Dans certains cas, des lymphocytes T potentiellement pathog nes sp cifiques des composants des cellules des lots pancr atiques et exprimant des cytokines TH2 au lieu de TH1 ont en fait supprim la maladie caus e par des cellules TH1 de m me sp cificit . Jusqu' pr sent, les tentatives de contr le des maladies auto-immunes humaines en changeant les profils de cytokines d'un type de cellule effectrice un autre (par exemple, TH1 TH2), une proc dure appel e modulation immunitaire, n'ont pas t couronn es de succ s. Un autre sous-ensemble de lymphocytes T CD4, les cellules Treg, pourrait s'av rer plus important dans la pr vention des maladies auto-immunes, et les efforts visant d vier les r ponses effectrices des lymphocytes T r gulateurs sont l' tude comme une nouvelle th rapie pour l'auto-immunit . 15-7 Les r ponses auto-immunes peuvent tre contr l es diff rents stades par les lymphocytes T r gulateurs. Les cellules autor actives qui chappent aux m canismes d'induction de la tol rance d crits ci-dessus peuvent toujours tre r gul es de mani re ne pas provoquer de maladie. Cette r gulation prend deux formes : la premi re est extrins que et est m di e par les lymphocytes T r gulateurs qui agissent sur les lymphocytes T activ s et les cellules pr sentatrices d'antig ne ; La seconde est intrins que et trouve sa base dans les limites de la taille et de la dur e des r ponses immunitaires qui sont programm es dans les lymphocytes eux-m mes. Nous aborderons d'abord le r le des lymphocytes T r gulateurs (pr sent au chapitre 9). La tol rance due aux lymphocytes r gulateurs se distingue des autres formes d'autotol rance par le fait que les cellules Treg ont le potentiel de supprimer les lymphocytes auto-r actifs qui reconnaissent des antig nes diff rents de ceux reconnus par la cellule Treg (Fig. 15.9). Ce type de tol rance est connu sous le nom de tol rance r glementaire. La principale caract ristique de la tol rance r gulatrice est que les cellules r gulatrices peuvent supprimer les lymphocytes autor actifs qui reconnaissent une vari t d'antig nes du soi diff rents, condition que les antig nes proviennent du m me tissu ou soient pr se
Immunologie de Janeway	nt s par la m me cellule pr sentatrice d'antig nes. Comme nous l'avons vu au chapitre 9, deux types g n raux de lymphocytes T r gulateurs ont t d finis exp rimentalement. Les cellules Treg naturelles (nTreg) sont programm es dans le thymus pour exprimer le facteur de transcription FoxP3 en r ponse aux antig nes du soi. Lorsqu'elles sont activ es par les m mes antig nes dans les tissus p riph riques, les cellules nTreg inhibent d'autres cellules T auto-r actives qui reconnaissent les antig nes dans le m me tissu pour emp cher leur diff renciation en cellules T effectrices ou emp cher leur fonction effectrice. Les lymphocytes T induits (iT) expriment galement FoxP3 mais se d veloppent dans les tissus immunitaires p riph riques en r ponse des antig nes reconnus en pr sence de TGF- mais en l'absence de cytokines pro-inflammatoires. L'administration orale de grandes quantit s d'auto-antig nes, qui induit ce qu'on appelle la tol rance orale (voir 12-18), peut parfois entra ner une non-r ponse ces antig nes lorsqu'ils sont administr s par d'autres voies, et peut pr venir les maladies auto-immunes. La tol rance orale est r guli rement g n r e des antig nes tels que les antig nes alimentaires et s'accompagne de la g n ration de cellules iTreg dans les ganglions lymphatiques m sent riques drainants de l'intestin. Ces cellules sont connues pour supprimer les r ponses immunitaires l'antig ne donn dans l'intestin lui-m me, mais la fa on dont la suppression dans le reste du syst me immunitaire p riph rique est r alis e n'est pas claire. De nombreux chercheurs ont mis l'hypoth se que les cellules iTreg pourraient avoir un potentiel th rapeutique pour le traitement des maladies auto-immunes si elles pouvaient tre isol es ou induites se diff rencier puis tre inject es chez les patients. L'importance de FoxP3 et des cellules Treg dont il contr le le d veloppement et la fonction dans le maintien de la tol rance immunitaire est vidente du fait que les humains et les souris porteurs de mutations dans le g ne de FoxP3 d veloppent rapidement une auto-immunit syst mique s v re (discut e dans la section 15-21). Un r le protecteur pour les cellules Treg exprimant FoxP3 a t d montr dans plusieurs syndromes auto-immuns chez la souris, notamment le diab te, l'EAE, le LED et l'inflammation du gros intestin ou du c lon (colite). Des exp riences sur des mod les murins de ces maladies ont tabli que les cellules Treg FoxP3+ suppriment activement la maladie dans le syst me immunitaire normal, car l' puisement de ces cellules entra ne une maladie auto-immune multi-organes. Il a galement t d montr que les cellules Treg pr viennent ou am liorent d'autres syndromes immunopathologiques, tels que la maladie du greffon contre l'h te et le rejet du greffon, qui sont d crits plus loin dans ce chapitre. L'importance des lymphocytes T r gulateurs a t d montr e dans plusieurs maladies auto-immunes humaines. Par exemple, chez certains patients atteints de scl rose en plaques ou de syndrome polyglandulaire auto-immun de type 2 (un syndrome rare dans lequel deux ou plusieurs maladies auto-immunes surviennent simultan ment), l'activit suppressive des cellules Treg FoxP3+ est d fectueuse, bien que leur nombre soit normal. Ainsi, les cellules Treg jouent un r le important dans la pr vention de l'auto-immunit , et une vari t de d fauts fonctionnels dans ces cellules peuvent conduire l'auto-immunit . Les cellules Treg exprimant FoxP3 ne sont pas le seul type de lymphocyte r gulateur qui a t identifi . Par exemple, les lymphocytes T r gulateurs FoxP3-n gatifs caract ris s par leur production d'IL-10 sont enrichis dans les tissus intestinaux, o ils peuvent supprimer les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) par un m canisme d pendant de l'IL-10. Les origines d veloppementales de ces cellules ne sont pas encore comprises. Il a t d montr que presque tous les types de lymphocytes pr sentent une activit r gulatrice dans certaines circonstances. M me les lymphocytes B peuvent r guler les syndromes auto-immuns induits exp rimentalement, notamment l'arthrite induite par le collag ne (CIA) et l'EAE. Cette activit est probablement m di e de mani re similaire celle des lymphocytes T CD4 r gulateurs, avec la s cr tion de cytokines qui inhibent la prolif ration et la diff renciation des lymphocytes T effecteurs. En plus de la r gulation extrins que des lymphocytes T et B autor actifs par les cellules r gulatrices, les lymphocytes ont des limites intrins ques de prolif ration et de survie qui peuvent aider restreindre les r ponses auto-immunes ainsi que les r ponses normales (voir Section 11-16). Ceci est illustr par le d veloppement d'une auto-immunit spontan e caus e par des mutations dans les voies qui contr lent l'apoptose, telles que la voie Bcl-2 ou la voie Fas (voir Section 7-23) ; Les mutations dans ces voies conduisent une auto-immunit spontan e. Cette forme d'auto-immunit fournit la preu
Immunologie de Janeway	ve que les cellules autor actives sont normalement g n r es mais sont ensuite limin es par apoptose. Cela semble tre un m canisme important pour la tol rance des lymphocytes T et B. p riph rie du thymus Les cytokines p riph riques (IL-10 et TGF- ) produites par les cellules Treg inhibent d'autres lymphocytes T auto-r actifs TGF- Tol rance r gulatrice L'antig ne des lymphocytes T sp cifique pour le soi reconnu dans le thymus devient un lymphocyte T r gulateur naturel (nTreg) Les lymphocytes T sp cifiques pour le soi ou l'antig ne du microbiote commensal reconnu en pr sence de TGF- deviennent des lymphocytes T r gulateurs induits (iTreg) Fig. 15.9 La tol rance m di e par les lymphocytes T r gulateurs peut inhiber plusieurs lymphocytes T autor actifs qui reconnaissent tous les antig nes du m me tissu. Des cellules T r gulatrices naturelles autor actives sp cialis es (nTreg) se d veloppent dans le thymus en r ponse une stimulation par des antig nes du soi qui est trop faible pour provoquer une d l tion, mais qui est sup rieure ce qui est n cessaire pour une s lection positive simple (panneau sup rieur gauche). Les lymphocytes T r gulateurs peuvent galement tre induits partir de lymphocytes T auto-r actifs na fs en p riph rie si le lymphocyte T na f reconna t son antig ne et est activ en pr sence de la cytokine TGF- (panneau sup rieur droit). Le panneau inf rieur montre comment les lymphocytes T r gulateurs, la fois naturels et induits, peuvent inhiber d'autres lymphocytes T auto-r actifs. Si les lymphocytes T r gulateurs rencontrent leur auto-antig ne sur une cellule pr sentatrice d'antig ne, ils s cr tent des cytokines inhibitrices telles que l'IL-10 et le TGF- qui inhibent tous les lymphocytes T autor actifs environnants, quelle que soit leur sp cificit auto-antig nique pr cise. R sum . La discrimination entre le soi et le non-soi est imparfaite, en partie parce qu'il faut trouver un juste quilibre entre la pr vention des maladies auto-immunes et la pr servation de la comp tence immunitaire. Les lymphocytes auto-r actifs existent toujours dans le r pertoire immunitaire naturel, mais ne sont pas souvent activ s. Dans les maladies auto-immunes, cependant, ces cellules sont activ es par des auto-antig nes. Si l'activation persiste, des lymphocytes effecteurs autor actifs sont g n r s et provoquent la maladie. Le syst me immunitaire poss de un ensemble remarquable de m canismes qui travaillent ensemble pour pr venir les maladies auto-immunes (voir Fig. 15.2). Cette action collective signifie que chaque m canisme n'a pas besoin de fonctionner parfaitement ni de s'appliquer toutes les cellules auto-r actives possibles. L'autotol rance commence au cours du d veloppement des lymphocytes, lorsque les lymphocytes T autor actifs du thymus et les lymphocytes B de la moelle osseuse sont supprim s ou, dans le cas des lymphocytes T CD4, donnent naissance une sous-population de cellules Treg FoxP3+ naturelles ou thymiques r actives l'antig ne auto-r actif qui suppriment les r ponses auto-immunes apr s la sortie du thymus. Les m canismes de tol rance p riph rique, tels que l'anergie et la d l tion, ou la production extrathymique de cellules Treg induites ou p riph riques , compl tent ces m canismes centraux de tol rance pour les antig nes qui ne sont pas exprim s dans le thymus ou la moelle osseuse. Les lymphocytes faiblement autor actifs ne sont pas limin s dans les tissus lympho des primaires (thymus et moelle osseuse), car la d l tion de cellules faiblement autor actives imposerait une trop grande limitation du r pertoire immunitaire, entra nant une alt ration des r ponses immunitaires aux agents pathog nes. Au lieu de cela, les cellules faiblement autor actives ne sont supprim es que si elles sont activ es la p riph rie, et les m canismes qui les suppriment comprennent l'inhibition par les lymphocytes T, qui sont eux-m mes autor actifs, mais non pathog nes. Les lymphocytes T peuvent inhiber les lymphocytes auto-r actifs si les cellules r gulatrices ciblent les auto-antig nes situ s au m me voisinage que les auto-antig nes auxquels les lymphocytes auto-r actifs r pondent. Cela permet aux cellules r gulatrices d'h berger et de supprimer les sites d'inflammation auto-immune. Un dernier m canisme qui contr le l'auto-immunit est la tendance naturelle des r ponses immunitaires s'auto-limiter ; Les programmes intrins ques dans les lymphocytes activ s les rendent sujets l'apoptose. Les lymphocytes activ s acqui rent galement une sensibilit aux signaux externes induisant l'apoptose, tels que ceux m di s par le Fas. Maladies auto-immunes et m canismes pathog nes. Nous d crivons ici certains syndromes auto-immuns cliniques courants et les fa ons dont la perte de tol rance soi peut g n rer des lymphocytes auto-r actifs qui causent des l sions tissulaires. Les m canismes de la pathogen se ressemblent bien des gards ceux qui ciblent les agents pathog nes envahissants. Les
Immunologie de Janeway	dommages caus s par les auto-anticorps, m di s par les syst mes de r cepteurs du compl ment et Fc, jouent un r le important dans certaines maladies, telles que le LED. De m me, les lymphocytes T cytotoxiques dirig s vers les tissus du soi les d truisent autant qu'ils le feraient pour des cellules infect es par un virus ; C'est l'une des fa ons dont les cellules pancr atiques sont d truites dans le diab te. Cependant, contrairement la plupart des agents pathog nes, les prot ines du soi ne sont g n ralement pas limin es, de sorte que, de rares exceptions pr s, comme les cellules des lots pancr atiques, la r ponse persiste de mani re chronique. Certains m canismes pathog nes sont propres l'auto-immunit , tels que les anticorps dirig s contre les r cepteurs de surface cellulaire qui affectent leur fonction, comme dans la myasth nie grave. Dans cette partie du chapitre, nous d crivons les m canismes pathog nes de certaines maladies auto-immunes majeures. 15-8 Des r ponses immunitaires adaptatives sp cifiques aux auto-antig nes peuvent provoquer une maladie auto-immune. Chez certaines souches g n tiquement sensibles d'animaux de laboratoire, une maladie auto-immune peut tre induite par l'injection de tissus propres pr lev s sur un animal g n tiquement identique et m lang s des adjuvants puissants (voir l'annexe I, section A-1). Cela montre directement que l'auto-immunit peut tre provoqu e en induisant une r ponse immunitaire adaptative sp cifique aux antig nes du soi. De tels syst mes exp rimentaux mettent en vidence l'importance de l'activation d'autres composants du syst me immunitaire, principalement les cellules dendritiques, par les bact ries contenues dans l'adjuvant. Cependant, l'utilisation de tels mod les animaux pour l' tude de l'auto-immunit pr sente des inconv nients. Chez l'homme et chez les animaux g n tiquement auto-immuns, l'auto-immunit survient g n ralement spontan ment : c'est- -dire que nous ne savons pas quels v nements d clenchent la r ponse immunitaire au soi qui conduit la maladie auto-immune. En tudiant les mod les d'auto-anticorps et de tissus particuliers affect s, il a t possible d'identifier certains des antig nes du soi qui sont des cibles de maladies auto-immunes, bien qu'il n'ait pas encore t prouv que la r action immunitaire a t initi e en r ponse ces m mes antig nes. Certaines maladies auto-immunes peuvent tre d clench es par des agents infectieux qui expriment un pitope ressemblant un antig ne du soi pr sent dans un tissu et qui conduisent la sensibilisation du patient contre ce tissu. Cependant, il existe galement des preuves provenant de mod les animaux d'auto-immunit que certaines maladies auto-immunes sont caus es par une d r gulation interne du syst me immunitaire sans la participation apparente d'agents infectieux. 15-9 L'auto-immunit peut tre class e en maladie sp cifique un organe ou en maladie syst mique. La classification des maladies est une science incertaine, surtout en l'absence d'une compr hension pr cise des m canismes causaux. Ceci est bien illustr par la difficult de classer les maladies auto-immunes. D'un point de vue clinique, il est souvent utile de faire la distinction entre les deux grands mod les d'auto-immunit suivants : les maladies limit es des organes sp cifiques, appel es maladies auto-immunes sp cifiques un organe ; et celles dans lesquelles de nombreux tissus du corps sont touch s, les maladies auto-immunes syst miques . Dans les deux types, la maladie a tendance devenir chronique car, quelques exceptions notables pr s (par exemple, la thyro dite de Hashimoto), les auto-antig nes sont rarement limin s de l'organisme. Certaines maladies auto-immunes semblent tre domin es par les effets pathog nes d'une voie immunitaire effectrice particuli re, soit les auto-anticorps, soit les lymphocytes T effecteurs. Cependant, ces deux voies contribuent souvent la pathogen se globale. Dans les maladies sp cifiques un organe, les auto-antig nes d'un ou de quelques organes sont cibl s, et la maladie est limit e ces organes. Les exemples incluent la thyro dite de Hashimoto et la maladie de Basedow, qui affectent toutes deux principalement la glande thyro de ; et le diab te de type 1, qui est caus par une attaque immunitaire sur les cellules pancr atiques productrices d'insuline. Des exemples de maladies auto-immunes syst miques sont le LED et le syndrome de Sj gren primaire, dans lequel des tissus aussi divers que la peau, les reins et le cerveau peuvent tous tre touch s (Fig. 15.10). Les auto-antig nes reconnus dans ces deux cat gories de maladies sont eux-m mes sp cifiques un organe et syst miques, respectivement. Ainsi, la maladie de Basedow est caract ris e par la production d'anticorps contre le r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH), la thyro dite de Hashimoto par des anticorps contre la peroxydase thyro dienne, et le diab te de type 1 par des anticorps anti-insul
Immunologie de Janeway	ine. En revanche, le LED se caract rise par la pr sence d'anticorps contre des antig nes qui sont omnipr sents et abondants dans chaque cellule du corps, tels que la chromatine et les prot ines de la machinerie d' pissage des pr -ARNm, le complexe d' pissage. Une s paration stricte des maladies en cat gories sp cifiques un organe et syst miques s'effondre cependant dans une certaine mesure, car toutes les maladies auto-immunes ne peuvent pas tre utilement class es de cette mani re. Par exemple, l'an mie h molytique auto-immune, dans laquelle les globules rouges sont d truits, se produit parfois Les maladies qui ont tendance se manifester en grappes sont regroup es dans des cases uniques. Le regroupement est d fini comme plus d'une maladie affectant un seul patient ou diff rents membres d'une famille. Toutes les maladies auto-immunes ne peuvent pas tre class es selon ce sch ma. Par exemple, l'an mie h molytique auto-immune peut survenir isol e ou associ e au lupus ryth mateux diss min . en tant qu'entit solitaire et pourrait tre class e comme une maladie sp cifique un organe. Dans d'autres circonstances, il peut survenir en conjonction avec le LED dans le cadre d'une maladie auto-immune syst mique. Une variante pr valente de la maladie inflammatoire chronique est la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), qui comprend deux entit s cliniques principales : la maladie de Crohn (abord e plus loin dans ce chapitre) et la colite ulc reuse. Nous discutons des MICI dans ce chapitre parce qu'elles pr sentent de nombreuses caract ristiques d'une maladie auto-immune, m me si elles ne ciblent pas principalement les antig nes du soi-m me. Au lieu de cela, les cibles de la r ponse immunitaire d r gul e dans les MICI sont des antig nes d riv s du microbiote commensale r sidant dans les intestins. proprement parler, la MII est donc une exception parmi les maladies auto-immunes en ce sens que la r ponse immunitaire n'est pas dirig e contre les antig nes du soi ; elle est plut t dirig e contre les antig nes microbiens du microbiote r sident, ou soi . N anmoins, des caract ristiques de d gradation de la tol rance immunitaire sont galement observ es dans les MICI et, comme pour les maladies auto-immunes sp cifiques un organe, la destruction tissulaire provoqu e par la r ponse immunitaire aberrante est principalement localis e un seul organe, les intestins. 15-10 Plusieurs composants du syst me immunitaire sont g n ralement recrut s dans les maladies auto-immunes. Les immunologistes se pr occupent depuis longtemps de savoir quelles parties du syst me immunitaire sont importantes dans les diff rents syndromes auto-immuns, car cela peut tre utile pour comprendre l' tiologie de la maladie et d velopper des th rapies. Dans la myasth nie grave, par exemple, les auto-anticorps produits contre le r cepteur de l'ac tylcholine bloquent la fonction du r cepteur la jonction neuromusculaire, entra nant un syndrome de faiblesse musculaire. Dans d'autres maladies auto-immunes, les anticorps sous forme de complexes immuns se d posent dans les tissus et causent des l sions tissulaires la suite de l'inflammation r sultant de l'activation du compl ment et de la ligature des r cepteurs Fc sur les cellules inflammatoires. Les maladies auto-immunes relativement courantes dans lesquelles les lymphocytes T effecteurs semblent tre les principaux agents destructeurs comprennent le diab te de type 1, le psoriasis, les MICI et la scl rose en plaques. Dans ces maladies, les lymphocytes T reconnaissent les peptides du soi ou les peptides d riv s du microbiote commensale qui sont complex s avec les mol cules du CMH du soi. Les dommages dans de telles maladies sont caus s par les lymphocytes T qui recrutent et activent les cellules my lo des du syst me immunitaire inn pour provoquer une inflammation locale, ou par des dommages directs des lymphocytes T aux cellules tissulaires. Lorsque la maladie peut tre transmise d'un individu malade un individu sain en transf rant des auto-anticorps et/ou des lymphocytes T auto-r actifs, cela confirme la fois que la maladie est de nature auto-immune et prouve galement l'implication du mat riel transf r dans le processus pathologique. Dans la myasth nie grave, le s rum des patients atteints peut transf rer les sympt mes aux receveurs animaux, prouvant ainsi le r le pathog ne des auto-anticorps anti-ac tylcholine (Fig. 15.11). De m me, dans le mod le animal de la maladie EAE, les lymphocytes T des animaux atteints peuvent transmettre la maladie des animaux normaux (Fig. 15.12). Fig. 15.11 Identification des auto-anticorps pouvant transf rer la maladie chez les patients atteints de myasth nie grave. Les auto-anticorps du s rum de patients atteints de myasth nie grave immunopr cipitent le r cepteur de l'ac tylcholine partir de lysats de cellules musculaires squelettiques (panneaux de droite). Parce que les anticorps peuvent se lier la fois au r cepteur murin et au r cept
Immunologie de Janeway	eur humain de l'ac tylcholine, ils peuvent transf rer la maladie lorsqu'ils sont inject s des souris (panneau inf rieur). Cette exp rience d montre que les anticorps sont pathog nes. Cependant, pour tre en mesure de produire des anticorps, les m mes patients doivent galement avoir des lymphocytes T CD4 qui r pondent un peptide d riv du r cepteur de l'ac tylcholine. Pour les d tecter, les lymphocytes T de patients atteints de myasth nie grave sont isol s et cultiv s en pr sence du r cepteur de l'ac tylcholine et des cellules pr sentatrices d'antig ne du type CMH correct (panneaux de gauche). Les lymphocytes T sp cifiques des pitopes du r cepteur de l'ac tylcholine sont stimul s pour prolif rer et peuvent ainsi tre d tect s. La maladie peut tre transmise par transfert de lymphocytes T d'animaux infect s Souris inject es avec la prot ine basique de la my line et l'adjuvant complet de Freund d veloppent l'EAE et sont paralys es La maladie est m di e par les cellules TH17 et TH1 sp cifiques pour la prot ine basique de la my line TNF- IFN- paralysieparalysieSouris apr s induction de l'EAE ( gauche), par rapport une souris saine normale IL-17TH17TH1 Fig. 15.12 Les lymphocytes T sp cifiques de la prot ine basique de la my line peuvent galement provoquer ces sympt mes de la maladie. L'inflammation du cerveau chez les auto-immunes exp rimentales et la paralysie sont m di es par les cellules TH1 et TH17 sp cifiques de la MBP. enc phalomy lite (EAE). Cette maladie est produite dans des cellules TH1 clon es exp rimentales sp cifiques de MBP qui peuvent transf rer les sympt mes de l'EAE des animaux en leur injectant une moelle pini re isol e homog n is e chez des receveurs na fs, condition que les receveurs portent le bon adjuvant complet de Freund pour le CMH. L'EAE est due un all le de r action inflammatoire. Dans ce syst me, il s'est donc av r possible d'identifier le dans le cerveau qui provoque une paralysie progressive affectant d'abord le peptide de la queue :le complexe CMH reconnu par les clones TH1 qui transf rent et post rieurs les membres (comme le montre la souris gauche de la photo, la maladie. D'autres composants purifi s de la gaine de my line peuvent galement tre compar s une souris saine droite) avant de progresser induire les sympt mes de l'EAE, de sorte qu'il y a plus d'un auto-antig ne la paralysie des membres ant rieurs et la mort ventuelle. L'un des auto-antig nes de cette maladie. Photographie de Wraith, D., et al. : La cellule 1989, identifi e dans l'homog nat de la moelle pini re, est la prot ine basique de la my line 59:247-255. Avec l'autorisation d'Elsevier. (MBP). Immunisation par MBP seul dans l'adjuvant de Freund complet La grossesse peut d montrer un r le des anticorps dans la maladie, car les anticorps IgG, mais pas les lymphocytes T, peuvent traverser le placenta (voir Section 10-15). Pour certaines maladies auto-immunes (Fig. 15.13), la transmission d'auto-anticorps travers le placenta entra ne une maladie chez le f tus ou le nouveau-n (Fig. 15.14). Cela fournit la preuve chez l'homme que les auto-anticorps provoquent certains des sympt mes de l'auto-immunit . Les sympt mes de la maladie chez le nouveau-n disparaissent g n ralement rapidement mesure que Fig. 15.13 Certaines maladies auto-immunes qui peuvent tre transf r es travers le placenta par des auto-anticorps IgG pathog nes. Ces maladies sont principalement caus es par des auto-anticorps dirig s contre des mol cules de surface cellulaire ou de matrice tissulaire. Cela sugg re qu'un facteur important d terminant si un auto-anticorps qui traverse le placenta provoque une maladie chez le f tus ou le nouveau-n est l'accessibilit de l'antig ne l'auto-anticorps. Le bloc cardiaque cong nital auto-immun est caus par une fibrose du tissu conducteur cardiaque en d veloppement, qui exprime une abondance d'antig ne Ro. La prot ine Ro est un constituant d'une petite ribonucl oprot ine cytoplasmique intracellulaire. On ne sait pas encore s'il est exprim la surface cellulaire du tissu conducteur cardiaque pour agir comme cible pour les l sions tissulaires auto-immunes. N anmoins, la liaison des auto-anticorps entra ne des l sions tissulaires et entra ne un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie). Fig. 15.14 Les maladies auto-immunes m di es par les anticorps peuvent causer peu de dommages durables, car les sympt mes disparaissent en m me temps que chez les nourrissons des m res atteintes, en cons quence l'anticorps maternel. Dans la maladie de Basedow, les sympt mes sont caus s par le transfert transplacentaire d'anticorps. Chez les femmes enceintes, les IgG des anticorps dirig s contre les anticorps du r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de traversent le placenta et s'accumulent dans le f tus avant (TSHR). Les enfants de m res produisant des anticorps stimulant la thyro de naissent (voir Fig. 10.30). Les b b s n s de m res atteintes d'hyperthyro die m di e par les IgG, m
Immunologie de Janeway	ais cela peut tre corrig en rempla ant la maladie auto-immune, pr sentent donc fr quemment des sympt mes similaires au plasma avec du plasma normal (plasmaph r se), supprimant ainsi ceux de la m re dans les premi res semaines de vie. Heureusement, il y a anticorps maternel. l'anticorps maternel est catabolis , mais dans certains cas, les anticorps causent des l sions organiques avant d' tre retir s, comme des dommages au tissu conducteur du c ur chez les b b s de m res atteintes de LED ou du syndrome de Sj gren. La clairance des anticorps peut tre acc l r e par l' change de sang ou de plasma du nourrisson (plasmaph r se), bien que cela ne soit pas utile apr s la survenue d'une l sion permanente. La figure 15.15 num re une s lection de maladies auto-immunes, ainsi que les parties de la r ponse immunitaire qui contribuent leur pathogen se. Cependant, bien que les maladies mentionn es ci-dessus soient des exemples clairs qu'une fonction effectrice particuli re peut entra ner une maladie, la plupart des maladies auto-immunes ne sont pas caus es uniquement par une seule voie effectrice. Il est plus utile de consid rer les r ponses auto-immunes, comme les r ponses immunitaires aux agents pathog nes, comme engageant le syst me immunitaire int gr et impliquant g n ralement les cellules immunitaires T, B et inn es. Vraiment Pathog ne Pr sent, mais le r le n'est pas clair Pathog ne Pr sent, mais le r le n'est pas clair Lymphocytes T Lymphocytes B AnticorpsMaladie Pathog ne Aide pour l'anticorps Pathog ne Pr sent antig ne vers les lymphocytes T Aide pour l'anticorps S cr tion d'anticorps Pathog ne Antig ne pr sent vers les lymphocytes T Lupus ryth mateux diss min Diab te de type 1 Myasth nie grave Scl rose en plaques Les maladies auto-immunes impliquent tous les aspects de la r ponse immunitaire Fig. 15.15 Les maladies auto-immunes impliquent tous les aspects de la r ponse immunitaire. Bien que l'on ait traditionnellement pens que certaines maladies auto-immunes taient m di es par les lymphocytes B ou T, il est utile de consid rer que, g n ralement, tous les aspects du syst me immunitaire ont un r le. Pour quatre maladies auto-immunes importantes, la figure num re les r les des lymphocytes T, des lymphocytes B et des anticorps. Dans certaines maladies, telles que le LED, les lymphocytes T peuvent avoir plusieurs r les, tels que l'aide aux lymphocytes B fabriquer des auto-anticorps et la promotion directe des l sions tissulaires. Les lymphocytes B peuvent galement avoir deux r les : pr senter des auto-antig nes pour stimuler les lymphocytes T et s cr ter des auto-anticorps pathog nes. Bien que la recherche sur l'auto-immunit se soit traditionnellement concentr e sur l'identification de la sp cificit de l'antig ne et de la sous-classe effectrice des lymphocytes T et B autor actifs, les preuves exp rimentales montrent que les cellules du syst me immunitaire inn , en particulier les cellules my lo des phagocytaires, sont essentielles dans la m diation des l sions tissulaires dans la plupart des maladies auto-immunes. Des cellules lympho des inn es (ILC) ont galement t trouv es dans les l sions auto-immunes, en particulier celles situ es la surface de la barri re. Cependant, le r le exact des ILC, et si elles peuvent tre de bonnes cibles th rapeutiques dans les maladies auto-immunes, n'est actuellement pas clair. r troaction de l'inflammation, incapacit liminer l'antig ne du soi et largissement de la r ponse auto-immune. Lorsque des r ponses immunitaires normales sont engag es pour d truire un agent pathog ne, le r sultat typique est l' limination de l'envahisseur tranger, apr s quoi la r ponse immunitaire cesse, accompagn e d'une extinction massive de la plupart des cellules effectrices et de la persistance d'une petite cohorte de lymphocytes m moires (voir chapitre 11). Dans l'auto-immunit , cependant, l'antig ne du soi ne peut pas tre facilement limin , car il est en exc s ou omnipr sent (comme l'est, par exemple, la chromatine). Ainsi, un m canisme tr s important pour limiter une r ponse immunitaire est abrog dans de nombreuses maladies auto-immunes. En g n ral, les maladies auto-immunes sont caract ris es par une phase d'activation pr coce avec l'implication de seulement quelques auto-antig nes, suivie d'un stade chronique. La pr sence constante d'auto-antig nes entra ne une inflammation chronique. Cela conduit la lib ration d'un plus grand nombre d'auto-antig nes la suite de l sions tissulaires, ce qui brise une barri re importante l'auto-immunit connue sous le nom de s questration , par laquelle de nombreux antig nes du soi sont normalement s par s du syst me immunitaire. Il conduit galement l'attraction de cellules effectrices non sp cifiques telles que les macrophages et les neutrophiles qui r pondent la lib ration de cytokines et de chimiokines partir des tissus l s s (Fig. 15.16). Le r sultat est un processus autodestructeur continu et en volution. Les
Immunologie de Janeway	lymphocytes B sont activ s par un lymphocyte T sp cifique pour le peptide soi Les lymphocytes B se diff rencient en plasmocytes, s cr tant de grandes quantit s d'anticorps sp cifiques l'auto-antig ne Les lymphocytes B circulants se lient aux auto-antig nes lib r s des cellules l s es Sur les sites de l sion, l'anticorps auto-sp cifique l'antig ne initie une r ponse inflammatoire, causant plus de l sions cellulaires Plus de lymphocytes B se lient aux auto-antig nes, amplifier le cycle des l sions tissulaires Fig. 15.16 L'inflammation m di e par les auto-anticorps peut entra ner la lib ration d'auto-antig nes partir des tissus endommag s, ce qui favorise son tour l'activation suppl mentaire des lymphocytes B autor actifs. Les autoantig nes, en particulier les anticellulaires intracellulaires qui sont des cibles dans le LED, ne stimulent les lymphocytes B que lorsqu'ils sont lib r s des cellules mourantes (premier panneau). Le r sultat est l'activation des lymphocytes T et B autor actifs et la s cr tion ventuelle d'auto-anticorps (deuxi me et troisi me panels). Ces auto-anticorps peuvent induire des l sions tissulaires par le biais de diverses fonctions effectrices (voir chapitre 10), entra nant la mort suppl mentaire des cellules (quatri me panneau). Une boucle de r troaction positive est tablie parce que ces auto-antig nes suppl mentaires recrutent et activent des lymphocytes B autor actifs suppl mentaires (cinqui me panneau), qui leur tour peuvent recommencer le cycle, comme le montre le premier panneau. La progression de la r ponse auto-immune s'accompagne souvent du recrutement de nouveaux clones de lymphocytes r actifs de nouveaux pitopes sur l'auto-antig ne initiateur, ainsi que de nouveaux auto-antig nes. Ce ph nom ne est connu sous le nom de propagation des pitopes et est important dans la perp tuation et l'amplification de la maladie. Comme nous l'avons vu au chapitre 10, les lymphocytes B activ s peuvent internaliser des antig nes apparent s par endocytose m di e par le r cepteur via leur r cepteur antig nique, les traiter et pr senter les peptides d riv s aux lymphocytes T. La propagation des pitopes peut se produire de plusieurs fa ons. Parce que les antig nes li s aux anticorps peuvent tre pr sent s plus efficacement, les antig nes du soi qui sont normalement pr sents des concentrations trop faibles pour activer le traitement cellulaire na f de l'auto-antig ne internalis peuvent r v ler de nouveaux pitopes peptidiques, auparavant cach s, appel s pitopes cryptiques que le lymphocyte B peut ensuite pr senter aux lymphocytes T. Les lymphocytes T autor actifs r pondant ces nouveaux pitopes fourniront une aide tous les lymphocytes B pr sentant ces peptides, en recrutant des clones de lymphocytes B suppl mentaires pour la r action auto-immune, avec la production cons quente d'une plus grande vari t d'auto-anticorps. De plus, en se liant et en internalisant un antig ne sp cifique via leur r cepteur de cellules B, les cellules B internalisent galement toute autre mol cule troitement associ e cet antig ne. Par ces voies, les lymphocytes B peuvent agir comme des cellules pr sentatrices d'antig nes pour des peptides d riv s d'antig nes compl tement diff rents de l'auto-antig ne d'origine qui a initi la r action auto-immune. La r ponse auto-anticorps dans le LED initie ces m canismes de propagation de l' pitope. Dans cette maladie, on trouve des auto-anticorps contre les composants prot iques et ADN de la chromatine. La figure 15.17 montre comment les lymphocytes B autor actifs sp cifiques de l'ADN peuvent recruter des lymphocytes T autor actifs sp cifiques des prot ines histones, un autre composant de la chromatine, dans la r ponse auto-immune. leur tour, ces lymphocytes T fournissent une aide non seulement aux lymphocytes B sp cifiques de l'ADN d'origine, mais galement aux lymphocytes B sp cifiques des histones, ce qui entra ne la production d'anticorps anti-ADN et anti-histones. Une autre maladie auto-immune dans laquelle la propagation de l' pitope est li e la progression de la maladie est le pemphigus vulgaire, qui se caract rise par de graves cloques sur la peau et les muqueuses. Elle est caus e par des auto-anticorps dirig s contre les desmogl ines, un type de cadh rine pr sent dans les jonctions cellulaires (desmosomes) qui maintiennent les cellules de l' piderme ensemble (Fig. 15.18). Reliure de Fig. 15.17 La propagation de l' pitope se produit lorsque les lymphocytes B sp cifiques de divers composants d'un antig ne complexe sont stimul s par un lymphocyte T auxiliaire autor actif d'une seule sp cificit . Chez les patients atteints de LED, une r ponse immunitaire de plus en plus large est produite contre les antig nes des nucl oprot ines tels que les nucl osomes, qui sont constitu s d'histones et d'ADN et sont lib r s par des cellules mourantes et en d sint gration. Le panneau sup rieur montre comment l' mergence d'un seul clone de lymphocytes T CD4
Immunologie de Janeway	autor actifs peut conduire une r ponse diversifi e des lymphocytes B aux composants des nucl osomes. La cellule T au centre est sp cifique d'un peptide particulier (rouge) de l'histone de liaison H1, qui est pr sente la surface du nucl osome. Les lymphocytes B en haut sont sp cifiques des pitopes la surface d'un nucl osome, respectivement sur H1 et l'ADN, et lient et endocytosent ainsi les nucl osomes intacts, traitent les constituants et pr sentent le peptide H1 au lymphocyte T auxiliaire. Ces lymphocytes B seront activ s pour fabriquer des anticorps, qui, dans le cas des lymphocytes B sp cifiques l'ADN, seront des anticorps anti-ADN. La cellule B en bas droite est sp cifique d'un pitope de l'histone H2, qui est cach l'int rieur du nucl osome intact et est donc inaccessible au r cepteur des cellules B. Cette cellule B ne se lie pas au nucl osome et n'est pas activ e par la cellule T auxiliaire sp cifique de H1. Un lymphocyte B sp cifique d'un autre type de particule nucl oprot ique, le ribosome (qui est compos d'ARN et de prot ines ribosomales sp cifiques), ne se liera pas aux nucl osomes (en bas gauche) et ne sera pas activ par le lymphocyte T. En r alit , un lymphocyte T interagit avec un lymphocyte B la fois, mais diff rents membres du m me clone de lymphocytes T interagiront avec des lymphocytes B de sp cificit diff rente. Le panneau inf rieur montre l' largissement de la r ponse des lymphocytes T au nucl osome. La cellule B sp cifique H1 au centre a trait un nucl osome intact et pr sente une vari t d'antig nes peptidiques d riv s de nucl osomes sur ses mol cules du CMH de classe II. Ce lymphocyte B peut activer un lymphocyte T sp cifique de l'un de ces antig nes peptidiques, qui comprendra ceux des histones internes H2, H3 et H4 ainsi que ceux de H1. Cette cellule B sp cifique H1 n'activera pas les cellules T sp cifiques des antig nes peptidiques des ribosomes, car les ribosomes ne contiennent pas d'histones. Les auto-anticorps dirig s contre les domaines extracellulaires de ces mol cules d'adh sion provoquent la dissociation des jonctions et la dissolution du tissu affect . Le pemphigus vulgaire commence g n ralement par des l sions de la muqueuse buccale et g nitale ; Ce n'est que plus tard que la peau est impliqu e. Au stade de la muqueuse, seuls des auto-anticorps contre certains pitopes de la desmogl ine Dsg-3 sont trouv s, et ces anticorps semblent incapables de provoquer des cloques cutan es. La progression vers la maladie cutan e est associ e la fois la propagation intramol culaire de l' pitope dans Dsg-3, qui donne naissance des auto-anticorps pouvant provoquer des cloques cutan es profondes, et la propagation de l' pitope intermol culaire une autre desmogl ine, Dsg-1, qui est plus abondante dans l' piderme. Dsg-1 est galement l'auto-antig ne d'une variante moins grave de la maladie, le pemphigus foliac . Dans cette maladie, les auto-anticorps produits pour la premi re fois contre Dsg-1 ne causent aucun dommage, et la maladie n'appara t qu'apr s la fabrication d'auto-anticorps contre les pitopes sur les parties de la prot ine impliqu es dans l'adh sion des cellules pidermiques. 15-12 Les lymphocytes T anticorps et effecteurs peuvent causer des l sions tissulaires dans les maladies auto-immunes. Les manifestations de la maladie auto-immune sont caus es par des m canismes effecteurs du syst me immunitaire dirig s vers les propres tissus du corps. Comme nous l'avons vu pr c demment, la r ponse peut tre amplifi e et maintenue par l'apport constant de nouveaux auto-antig nes. Une exception cette r gle est le diab te de type 1, dans lequel la r ponse auto-immune d truit la plupart ou la totalit des cellules cibles. Cela conduit une incapacit produire suffisamment d'insuline pour maintenir l'hom ostasie du glucose, ce qui entra ne les sympt mes du diab te. Historiquement, les m canismes de l sions tissulaires dans l'auto-immunit ont t classifi s selon un sch ma adopt pour les r actions d'hypersensibilit qui ont t d finies au d but des ann es 1960, avant une compr hension plus moderne des m canismes immunitaires (Fig. 15.19 ; voir aussi l'introduction du chapitre 14). Nous reconnaissons maintenant que les types dominants d'immunit qui sont orchestr s pour l' limination de diff rents types d'agents pathog nes sont les m mes que ceux qui se d r glent dans l'auto-immunit , et que les lymphocytes B et T, ainsi que les cellules effectrices du syst me immunitaire inn , y contribuent, m me dans les cas o un type particulier de r ponse (par exemple, l sions cellulaires m di es par les auto-anticorps) pr domine dans les l sions tissulaires. L'antig ne, ou le groupe d'antig nes, contre lequel la r ponse auto-immune est dirig e, et le m canisme par lequel le tissu porteur de l'antig ne est endommag , d terminent ensemble la pathologie et l'expression clinique de la maladie. Les r ponses immunitaires de type 2 m di es par les IgE (anciennement appel
Immunologie de Janeway	es hypersensibilit de type I) provoquent g n ralement une maladie inflammatoire allergique ou atopique (voir chapitre 14) et ne jouent aucun r le majeur dans la plupart des formes d'auto-immunit . En revanche, l'auto-immunit qui endommage les tissus par des auto-anticorps que ce soit par la liaison d'IgG ou d'IgM des auto-antig nes situ s la surface des cellules ou dans la matrice extracellulaire (hypersensibilit de type II) ou par la localisation tissulaire de complexes immuns compos s d'auto-antig nes solubles et de leurs auto-anticorps apparent s (hypersensibilit de type III) semble souvent tre li e une immunit d r gl e de type 3 (TH17) ou de type 1 (TH1), ou la g n ration ind pendante des lymphocytes T de lymphocytes B producteurs d'IgM. tant donn que les l sions m di es par les anticorps peuvent cibler un type de cellule ou de tissu sp cifique (par exemple, la thyro dite auto-immune), ou qu'elles peuvent entra ner des complexes immunitaires qui se d posent dans des lits vasculaires sp cifiques (par exemple, la polyarthrite rhumato de), la maladie peut tre sp cifique un organe ou syst mique. Dans certaines formes d'auto-immunit , comme le LED, les auto-anticorps causent des dommages par ces deux m canismes. Enfin, plusieurs maladies auto-immunes sp cifiques un organe sont dues une r ponse de type 1 dans laquelle les cellules TH1 et/ou les lymphocytes T cytotoxiques causent directement des l sions tissulaires (hypersensibilit de type IV ; par exemple, diab te de type 1) ; alternativement, certaines de ces maladies sont dues une r ponse de type 3 dans laquelle les cellules TH17 favorisent l'inflammation des tissus barri res (par exemple, le psoriasis ou la maladie de Crohn). Les anticorps fabriqu s contre Dsg-1 et Dsg-3 d compressent les interactions adh sives dans les desmosomes EC1EC2EC3EC4EC5Dsg-3 EC1EC2EC3EC4EC5Dsg-1 Matrice extracellulaire k ratinocytaire pitope pr coce cibl au stade muqueux de la maladie pitope tardif cibl au stade cutan de la maladie Diff rents pitopes de cellules B sur les desmogl ines sont cibl s par des auto-anticorps Fig. 15.18 Le pemphigus vulgaire est une maladie cutan e caus e par des auto-anticorps sp cifiques de la desmogl ine. Mol cule d'adh sion dans les jonctions cellulaires qui maintiennent les k ratinocytes ensemble, la desmogl ine est une prot ine de surface cellulaire avec cinq domaines extracellulaires (EC1-EC5 ; panneau sup rieur). Au d but de la r ponse auto-immune, des anticorps sont fabriqu s contre le domaine EC5 de la desmogl ine-3 (Dsg-3), mais ne causent pas de maladie. Cependant, avec le temps, la propagation intra et intermol culaire des pitopes se produit et des anticorps IgG sont fabriqu s contre les domaines EC1 et EC2 de Dsg 3 et Dsg 1. Ces auto-anticorps peuvent inhiber l'adh sion de la desmogl ine dans les desmosomes (panneau inf rieur), et ainsi interf rer avec les interactions adh sives physiologiques de la desmogl ine qui sont n cessaires au maintien de l'int grit de la peau. Par cons quent, les anticorps provoquent la s paration des couches externes de la peau, produisant des cloques. Les maladies auto-immunes peuvent tre regroup es en fonction du type pr dominant de r ponse immunitaire et du m canisme par lequel elle endommage les tissus. Dans de nombreuses maladies auto-immunes, plusieurs m canismes immunopathog nes op rent en parall le. Ceci est illustr ici pour la polyarthrite rhumato de, qui appara t dans plus d'une cat gorie de m canismes immunopathog nes. Dans la plupart des maladies auto-immunes, cependant, plusieurs m canismes de pathogen se op rent. Ainsi, les lymphocytes T auxiliaires sont presque toujours n cessaires la production d'auto-anticorps pathog nes. R ciproquement, les lymphocytes B jouent souvent un r le important dans l'activation maximale des lymphocytes T qui m dient les l sions tissulaires ou aident la production d'auto-anticorps. Dans le diab te de type 1 et la polyarthrite rhumato de, par exemple, les voies m di es par les lymphocytes T et les anticorps provoquent des l sions tissulaires. Le LED est un exemple d'auto-immunit que l'on croyait auparavant tre m di e uniquement par des anticorps et des complexes immunitaires, mais dont on sait maintenant qu'elle comporte une composante de la pathogen se m di e par les lymphocytes T. De plus, dans pratiquement toutes les maladies auto-immunes, les cellules immunitaires inn es contribuent l'inflammation et aux l sions tissulaires m di es par les anticorps ou les lymphocytes T. Nous examinerons d'abord comment les auto-anticorps causent des l sions tissulaires, puis nous examinerons les r ponses autor actives des lymphocytes T et leur r le dans l'auto-immunit . 15-13 Les auto-anticorps contre les cellules sanguines favorisent leur destruction. Les r ponses IgG ou IgM aux antig nes situ s la surface des cellules sanguines conduisent la destruction rapide de ces cellules. Un exemple de cela est l'an mie h molytique a
Immunologie de Janeway	uto-immune, dans laquelle les anticorps contre les antig nes du soi sur les globules rouges d clenchent la destruction des cellules, conduisant l'an mie. Cela peut se produire de deux mani res (Fig. 15.20). Les globules rouges avec des anticorps IgG ou IgM li s peuvent tre rapidement limin s de la circulation par interaction avec les r cepteurs Fc ou du compl ment, respectivement, sur les cellules du syst me phagocytaire mononucl aire-macrophage, en particulier dans la rate. Alternativement, les globules rouges sensibilis s aux auto-anticorps peuvent tre lys s par la formation du complexe d'attaque membranaire du compl ment. Dans le purpura thrombocytop nique auto-immun, les auto-anticorps dirig s contre le r cepteur du fibrinog ne GpIIb :IIIa ou d'autres antig nes de surface sp cifiques des plaquettes peuvent provoquer une thrombocytop nie (une appauvrissement des plaquettes), qui peut son tour provoquer une h morragie. La lyse des cellules nucl es par le compl ment est moins fr quente car ces cellules sont mieux d fendues par des prot ines r gulatrices du compl ment, qui prot gent les cellules contre les attaques immunitaires en interf rant avec l'activation des composants du compl ment (voir Section 2-15). N anmoins, les cellules nucl es circulantes cibl es par les auto-anticorps sont toujours d truites par les cellules du syst me phagocytaire mononucl aire ou les cellules NK via la cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC). Les auto-anticorps contre les neutrophiles, par exemple, provoquent une neutrop nie, ce qui augmente la susceptibilit l'infection par des bact ries pyog nes. Dans tous ces cas, l' limination acc l r e des cellules sensibilis es aux auto-anticorps est la cause de leur puisement. Une approche th rapeutique de ce type d'auto-immunit est l'ablation de la rate, l'organe dans lequel se produit la principale clairance des globules rouges, des plaquettes et des leucocytes. Une autre est l'administration de de grandes quantit s d'IgG non sp cifiques (appel es IgIV, pour immunoglobuline intraveineuse), qui, entre autres m canismes, inhibent l'absorption m di e par le r cepteur Fc des cellules enrob es d'anticorps et activent les r cepteurs Fc inhibiteurs pour supprimer la production de m diateurs inflammatoires par les cellules my lo des. 15-14 La fixation de doses sublytiques de compl ment aux cellules des tissus stimule une puissante r ponse inflammatoire. La liaison des anticorps IgG et IgM aux cellules des tissus provoque des l sions inflammatoires par divers m canismes. L'une d'entre elles est la fixation du compl ment. Bien que les cellules nucl es soient relativement r sistantes la lyse par compl ment, l'assemblage de quantit s sublytiques du complexe d'attaque membranaire leur surface fournit un puissant stimulus d'activation. Selon le type de cellule, cette interaction peut provoquer la lib ration de cytokines, une explosion respiratoire ou la mobilisation de phospholipides membranaires pour g n rer de l'acide arachidonique, le pr curseur des prostaglandines et des leucotri nes, m diateurs lipidiques de l'inflammation. La plupart des cellules des tissus sont fix es en place, et les cellules immunitaires inn es et adaptatives sont attir es par des mol cules chimioattractantes. L'une de ces mol cules est le fragment du compl ment C5a, qui est lib r la suite de l'activation du compl ment d clench e par la liaison aux auto-anticorps. D'autres chimioattractants, tels que le leucotri ne B4, peuvent tre lib r s par les cellules cibl es par les auto-anticorps. Les leucocytes inflammatoires sont en outre activ s en se liant aux r gions Fc des auto-anticorps et en fixant les fragments C3 du compl ment sur les cellules. Des l sions tissulaires peuvent r sulter des produits des leucocytes activ s et de la cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps m di e par les cellules NK (voir Section 10-23). Un exemple probable de ce type d'auto-immunit est la thyro dite de Hashimoto, dans laquelle des auto-anticorps contre des antig nes sp cifiques aux tissus sont trouv s des niveaux extr mement lev s pendant des p riodes prolong es. La cytotoxicit directe m di e par les lymphocytes T, dont nous parlerons plus loin, est probablement galement importante dans cette maladie. Fig. 15.20 Les anticorps sp cifiques des antig nes de surface cellulaire peuvent d truire les cellules. Dans les an mies h molytiques auto-immunes, les globules rouges ( rythrocytes) recouverts d'auto-anticorps IgG contre un antig ne de surface cellulaire (panneau sup rieur) sont rapidement limin s de la circulation par l'absorption par les macrophages porteurs du r cepteur Fc situ s principalement dans la rate (panneau inf rieur gauche). Les rythrocytes recouverts d'auto-anticorps IgM fixent C3 et sont limin s par les macrophages porteurs de CR1. La liaison de certains auto-anticorps rares qui fixent le compl ment de mani re extr mement efficace provoque la formation du co
Immunologie de Janeway	mplexe d'attaque membranaire sur les globules rouges, conduisant une h molyse intravasculaire (panneau inf rieur droit). Fig. 15.21 La r gulation de la production d'hormones thyro diennes est perturb e dans la maladie de Basedow. La maladie de Basedow est caus e par des auto-anticorps sp cifiques du r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH). Normalement, les hormones thyro diennes sont produites en r ponse la TSH et limitent leur propre production en inhibant la production de TSH par l'hypophyse (panneaux de gauche). Dans la maladie de Basedow, les auto-anticorps sont des agonistes du r cepteur de la TSH et stimulent donc la production d'hormones thyro diennes (panneaux de droite). Les hormones thyro diennes inhibent la production de TSH de mani re normale mais n'affectent pas la production d'auto-anticorps ; La production excessive d'hormones thyro diennes induite de cette mani re provoque l'hyperthyro die. 15-15 Les auto-anticorps contre les r cepteurs provoquent la maladie en stimulant ou en bloquant la fonction des r cepteurs. Une maladie auto-immune peut survenir lorsque l'auto-anticorps se lie un r cepteur de surface cellulaire. La liaison des anticorps un r cepteur peut soit stimuler le r cepteur, soit bloquer la stimulation par le ligand naturel. Dans la maladie de Basedow, les auto-anticorps dirig s contre le r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH) sur les cellules thyro diennes stimulent la production excessive d'hormones thyro diennes. La production d'hormones thyro diennes est normalement contr l e par la r gulation par r troaction ; des niveaux lev s d'hormones thyro diennes inhibent la lib ration de TSH par l'hypophyse. Dans la maladie de Basedow, l'inhibition de la r troaction choue parce que l'auto-anticorps continue de stimuler le r cepteur de la TSH en l'absence de TSH, et le patient produit des taux chroniquement lev s d'hormones thyro diennes ( hyperthyro die ; Fig. 15.21). Dans la myasth nie grave, les auto-anticorps dirig s contre la cha ne du r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine pr sent aux jonctions neuromusculaires des cellules musculaires squelettiques peuvent bloquer la stimulation de la contraction musculaire. On pense que les anticorps sont l'origine de l'internalisation et de la d gradation du r cepteur (Fig. 15.22). Fig. 15.22 Les auto-anticorps inhibent la fonction des r cepteurs dans la myasth nie grave. Dans des circonstances normales, l'ac tylcholine lib r e par les motoneurones stimul s la jonction neuromusculaire se lie aux r cepteurs de l'ac tylcholine sur les cellules musculaires squelettiques, d clenchant la contraction musculaire (panneau sup rieur). La myasth nie grave est caus e par des auto-anticorps dirig s contre la sous-unit du r cepteur de l'ac tylcholine. Ces auto-anticorps se lient au r cepteur sans l'activer et provoquent galement l'internalisation et la d gradation du r cepteur (panneau inf rieur). mesure que le nombre de r cepteurs sur le muscle diminue, le muscle devient moins r actif l'ac tylcholine. Fig. 15.23 Maladies auto-immunes caus es par des auto-anticorps dirig s contre les r cepteurs de surface cellulaire. Ces anticorps produisent des effets diff rents selon qu'ils sont agonistes (qui stimulent le r cepteur) ou antagonistes (qui l'inhibent). Notez que diff rents auto-anticorps contre le r cepteur de l'insuline peuvent stimuler ou inhiber la signalisation. Les patients atteints de myasth nie grave d veloppent une faiblesse progressive potentiellement mortelle la suite de leur maladie. Les maladies caus es par des auto-anticorps qui agissent comme des agonistes ou des antagonistes sur les r cepteurs de surface cellulaire sont num r es la figure 15.23. 15-16 Les auto-anticorps contre les antig nes extracellulaires provoquent des l sions inflammatoires. Les r ponses anticorps aux mol cules de la matrice extracellulaire sont peu fr quentes, mais peuvent tre tr s dommageables. Dans le syndrome de Goodpasture, des anticorps sont form s contre la cha ne 3 du collag ne de la membrane basale (collag ne de type IV). Ces anticorps se lient aux membranes basales des glom rules r naux (Fig. 15.24) et, dans certains cas, aux membranes basales des alv oles pulmonaires, provoquant une maladie rapidement mortelle si elle n'est pas trait e. Les auto-anticorps li s la membrane basale ligaturent les r cepteurs Fc sur les cellules effectrices inn es, telles que les monocytes et les neutrophiles, conduisant leur activation. Ces cellules, leur tour, lib rent des chimiokines qui attirent un afflux suppl mentaire de monocytes et de neutrophiles dans les glom rules, causant de graves l sions tissulaires. Les auto-anticorps provoquent galement une activation locale du compl ment, ce qui amplifie les l sions tissulaires. Les complexes immunitaires sont produits lorsqu'il y a une r ponse anticorps un antig ne soluble. Normalement, de tels complexes causent peu de dommages tissulaires car ils sont
Immunologie de Janeway	limin s efficacement par les globules rouges qui portent les r cepteurs du compl ment et par les phagocytes du syst me phagocytaire mononucl aire qui ont la fois des r cepteurs du compl ment et Fc. Ce syst me de clairance peut toutefois chouer dans des circonstances o la production de complexes immuns d passe la capacit Fig. 15.24 Les auto-anticorps r agissant avec la membrane basale glom rulaire provoquent la maladie glom rulaire inflammatoire connue sous le nom de syndrome de Goodpasture. Deux panneaux sup rieurs : sch ma des dommages caus s par les anticorps un glom rule du rein. L'auto-anticorps se lie au collag ne de type IV dans la membrane basale des capillaires glom rulaires, provoquant l'activation du compl ment et le recrutement et l'activation des neutrophiles et des monocytes. Troisi me panneau : section du glom rule r nal dans une biopsie pr lev e sur le rein d'un patient atteint du syndrome de Goodpasture. Le glom rule est color pour le d p t d'IgG par immunofluorescence. L'anticorps anti-membrane basale glom rulaire (color en vert) se d pose de mani re lin aire le long de la membrane basale glom rulaire. Panneau inf rieur : la coloration argent e d'une section travers un glom rule r nal montre que les capillaires du glom rule (G) sont comprim s par la formation d'un croissant (C), compos de cellules pith liales en prolif ration et d'un afflux de neutrophiles (N) et de monocytes (M), qui ont rempli l'espace urinaire (de Bowman) entourant les capillaires glom rulaires. Survie autor active des cellules B monocytaires ou dendritiques Augmentation des auto-anticorps BAFF BAFF-R BCMA TACI complexe immunitaire ADNs ssRN cellulaire apoptotiqueCellule n crotique IFN- IFN- plasmacyto de Cellule dendritique MyD88TLR-7 TLR-9 Les complexes immuns contenant des acides nucl iques g n r s partir de cellules mourantes activent les DC plasmacyto des pour produire de l'IFN- IFN- stimule les cellules my lo des produire BAFF, ce qui am liore la survie et la production d'auto-anticorps des lymphocytes B autor actifs Fig. 15.25 Une clairance d fectueuse des complexes immunitaires contenant des acides nucl iques active la surproduction de BAFF et d'interf rons de type I qui peuvent provoquer le LED. des m canismes d'autorisation normaux, ou lorsqu'il y a des lacunes dans les m canismes d'autorisation normaux. Un exemple de la premi re est la maladie s rique (voir sections 14-15), qui est caus e par l'injection de grandes quantit s de prot ines s riques ou par des m dicaments petites mol cules se liant aux prot ines s riques et agissant comme des hapt nes. La maladie s rique est une maladie transitoire qui dure jusqu' ce que les complexes immunitaires aient t limin s. De m me, les m canismes normaux d' limination peuvent tre d pass s dans les infections chroniques, telles que l'endocardite bact rienne, dans laquelle la r ponse immunitaire aux bact ries log es sur une valve cardiaque est incapable d' liminer l'infection. La lib ration persistante d'antig nes bact riens partir de l'infection valvulaire en pr sence d'une forte r ponse anticorps antibact rienne provoque des l sions g n ralis es du complexe immunitaire aux petits vaisseaux sanguins dans des organes tels que le rein et la peau. D'autres infections chroniques, telles que l'infection par l'h patite C, peuvent entra ner la production de cryoglobulines et la cryoglobulin mie essentielle mixte, dans laquelle des complexes immuns se d posent dans les articulations et les tissus. Alternativement, il peut y avoir une alt ration h r ditaire des m canismes qui contribuent l' limination normale des complexes immuns ; une telle alt ration peut tre caus e par une expression r duite ou des d fauts fonctionnels dans des composants sp cifiques de l'un ou l'autre des compl ments ou de ses r cepteurs, ou dans les r cepteurs Fc, chacun d'entre eux se produisant chez des sous-ensembles de patients atteints de LED. En effet, le LED peut r sulter soit d'une surproduction, soit d'une limination d fectueuse de complexes immuns, ou des deux, plusieurs niveaux (Fig. 15.25). Dans cette maladie, il y a une production chronique d'anticorps IgG dirig s contre les antig nes du soi omnipr sents pr sents dans les cellules nucl es, conduisant un large ventail d'auto-anticorps contre des constituants cellulaires communs. Les principaux antig nes sont trois types de particules nucl oprot iques intracellulaires : les sous-unit s nucl osomatiques de la chromatine, l' pissage et un petit complexe ribonucl oprot ique cytoplasmique contenant deux prot ines connues sous le nom de Ro et La (nomm es d'apr s les deux premi res lettres des noms de famille des deux patients chez qui des auto-anticorps contre ces prot ines ont t d couverts). Pour que ces auto-antig nes participent la formation des complexes immunitaires, ils doivent devenir extracellulaires. Les auto-antig nes du LED sont expos s sur les cellules mortes et mourantes lib r es des tissus
Immunologie de Janeway	l s s. Dans le LED, de grandes quantit s d'antig ne sont disponibles, de sorte que de grandes quantit s de petits complexes immuns sont produites en continu et se d posent dans les parois des petits vaisseaux sanguins de la membrane basale glom rulaire r nale, des articulations et d'autres organes (Fig. 15.26). Cela conduit l'activation des cellules phagocytaires par le biais de leurs r cepteurs Fc. Une d ficience h r ditaire de certaines prot ines du compl ment, en particulier celles de C1q, C2 et C4, est fortement associ e au d veloppement du LED chez l'homme. C1q, C2 et C4 sont des composants pr coces de la voie classique du compl ment, ce qui est important dans l' limination des cellules apoptotiques et des complexes immuns m di e par les anticorps (voir chapitre 2). Si les cellules apoptotiques et les complexes immuns ne sont pas limin s, le risque que leurs antig nes activent les lymphocytes auto-r actifs de faible affinit en p riph rie est augment . Les l sions tissulaires qui en r sultent lib rent davantage de complexes nucl oprot iques, qui leur tour forment plus de complexes immunitaires. Au cours de ce processus, les lymphocytes T autor actifs sont galement activ s, bien que l'on en sache beaucoup moins sur leur sp cificit . Les mod les animaux de LED ne peuvent pas tre initi s sans l'aide des lymphocytes T, et les lymphocytes T peuvent galement tre directement pathog nes, faisant partie des infiltrats cellulaires dans la peau et les reins. Comme nous l'expliquons dans la section suivante, Dans le LED, on pense que les complexes immuns anticorps/acide nucl ique contenant, par exemple, l'ARNss ou l'ADNdb des cellules mortes, sont li s par Fc RIIa (b tonnets verts) sur les cellules dendritiques plasmacyto des. L'ARNss et l'ARNdb li s au r cepteur Fc sont d livr s aux endosomes, o ils activent respectivement TLR-7 et TLR-9 pour induire la production d'IFN- (panneau sup rieur). L'IFN- augmente la production de BAFF par les monocytes et les cellules dendritiques, et BAFF interagit avec les r cepteurs des cellules B. Un exc s de BAFF peut augmenter la survie des lymphocytes B autor actifs, entra nant une augmentation de la production d'auto-anticorps (panneau inf rieur). Les lymphocytes T contribuent aux maladies auto-immunes de deux mani res : en aidant les lymphocytes B fabriquer des anticorps, analogues une r ponse immunitaire normale d pendante des T ; et par des fonctions effectrices directes lorsqu'ils infiltrent et d truisent les tissus cibles. 15 17 lymphocytes T sp cifiques des antig nes du soi peuvent causer des l sions tissulaires directes et soutenir les r ponses d'auto-anticorps. Traditionnellement, il a t plus difficile, pour un certain nombre de raisons, de d montrer l'existence de lymphocytes T autor actifs que la pr sence d'auto-anticorps. Premi rement, les lymphocytes T humains autor actifs ne peuvent pas transmettre la maladie aux animaux de laboratoire, car la reconnaissance des lymphocytes T est limit e par le CMH. Deuxi mement, les auto-anticorps peuvent tre utilis s pour colorer les tissus du soi afin de r v ler la distribution de l'auto-antig ne, alors que les lymphocytes T ne peuvent pas tre utilis s de la m me mani re. Cependant, l'utilisation de t tram res peptide-CMH marqu s au fluorophore (voir l'annexe 1, section A-24) qui peuvent colorer les lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne pour la cytom trie en flux fournit maintenant un moyen d'identifier et de suivre les lymphocytes T autor actifs in vivo dans les maladies auto-immunes. De plus, il existe d j des preuves solides de l'implication des lymphocytes T autor actifs dans de nombreuses maladies auto-immunes. Dans le diab te de type 1, par exemple, les cellules productrices d'insuline des lots pancr atiques sont d truites de mani re s lective par les lymphocytes T cytotoxiques. Ceci est corrobor par la d couverte que dans les rares cas o des patients atteints de diab te ont t transplant s avec un demi-pancr as provenant d'un donneur jumeau identique, les cellules B du tissu greff ont t rapidement et s lectivement d truites par les cellules T du receveur. La r currence de la maladie peut tre vit e par le m dicament immunosuppresseur cyclosporine A (voir chapitre 16), qui inhibe l'activation des lymphocytes T. Les auto-antig nes reconnus par les lymphocytes T CD4 peuvent tre identifi s en ajoutant des cellules ou des tissus contenant des auto-antig nes des cultures de cellules mononucl es sanguines, et en testant la reconnaissance par des cellules CD4 d riv es d'un patient auto-immun. Si l'auto-antig ne est pr sent, il devrait tre efficacement reconnu par les lymphocytes T CD4 autor actifs. L'identification des peptides auto-antig niques est particuli rement difficile dans les maladies auto-immunes dans lesquelles les lymphocytes T CD8 ont un r le, car les auto-antig nes reconnus par les lymphocytes T CD8 ne sont pas pr sent s efficacement dans de telles cultures. Les peptides
Immunologie de Janeway	pr sent s par les mol cules du CMH de classe I doivent g n ralement tre fabriqu s par les cellules cibles elles-m mes (voir chapitre 6) ; Les cellules intactes du tissu cible du patient doivent donc tre utilis es pour tudier les cellules T CD8 autor actives qui causent des l sions tissulaires. l'inverse, la pathogen se de la maladie peut elle-m me donner des indices sur l'identit de l'antig ne dans certaines maladies induites par les lymphocytes T CD8. Par exemple, dans le diab te de type 1, les cellules productrices d'insuline semblent tre sp cifiquement cibl es et d truites par les lymphocytes T CD8 (Fig. 15.27). Cela sugg re qu'une prot ine propre cellules est la source du peptide reconnu par les cellules T CD8 pathog nes. Des tudes dans le mod le murin NOD (non-obese diabetic) du diab te de type 1 ont montr que les peptides de l'insuline elle-m me sont reconnus par les lymphocytes T CD8 pathog nes, confirmant que l'insuline est l'un des principaux auto-antig nes de ce mod le de diab te. La scl rose en plaques (SEP) est une maladie neurologique m di e par les lymphocytes T caus e par une r ponse immunitaire destructrice contre les antig nes de la my line du syst me nerveux central. Fig. 15.26 Le d p t de complexes immuns dans les glom rules r naux provoque une insuffisance r nale dans le lupus ryth mateux diss min (LED). Panneau a : une coupe travers un glom rule r nal d'un patient atteint de LED, montrant que le d p t de complexes immuns a provoqu un paississement de la membrane basale glom rulaire, consid r e comme les canaux clairs traversant le glom rule. Panneau b : une coupe similaire color e l'antiimmunoglobuline fluorescente, r v lant des d p ts d'immunoglobulines dans la membrane basale. Dans le panneau c, les complexes immuns sont observ s au microscope lectronique sous forme de d p ts prot iques denses entre la membrane basale glom rulaire et les cellules pith liales r nales. Des leucocytes neutrophiles polynucl aires sont galement pr sents, attir s par les complexes immuns d pos s. Photographies avec l'aimable autorisation de H.T. Cook et M. Kashgarian. Fig. 15.27 La destruction s lective des cellules de pancr atique dans le diab te de type 1 indique que l'auto-antig ne est produit dans les cellules et reconnu leur surface. Dans le diab te de type 1, il y a une destruction tr s sp cifique des cellules productrices d'insuline dans les lots pancr atiques de Langerhans, pargnant les autres types de cellules des lots ( et ). Ceci est illustr sch matiquement dans les panneaux sup rieurs. Dans les panneaux inf rieurs, les lots de souris normales ( gauche) et diab tiques ( droite) sont color s pour l'insuline (marron), qui montre les cellules , et pour le glucagon (noir), qui montre les cellules . Notez les lymphocytes qui s'infiltrent dans l' lot chez la souris diab tique ( droite) et la perte s lective des cellules (en marron), tandis que les cellules (en noir) sont pargn es. La morphologie caract ristique de l' lot est galement perturb e par la perte des cellules . Photographies reproduites avec l'aimable autorisation de I. Visintin. Les lots de Langerhans contiennent plusieurs types de cellules s cr tant des hormones distinctes. Chaque cellule exprime diff rentes prot ines tissulaires sp cifiques glucagoninsulinsomatostatineLe glucagagog et la somatostatine sont toujours produits par les cellules et les cellules secondaires, mais aucune insuline ne peut tre produite Dans le diab te de type 1, une cellule T effectrice reconna t les peptides d'une prot ine sp cifique cellulaire et tue la cellule CTL, y compris la prot ine basique de la my line (MBP), la prot ine prot olipide (PLP) et la glycoprot ine oligodendrocytaire de my line (MOG) (Fig. 15.28). La SEP tire son nom des l sions dures (scl rotiques), ou plaques, qui se d veloppent dans la substance blanche du syst me nerveux central. Ces l sions montrent la dissolution de la gaine de my line qui entoure normalement les axones des cellules nerveuses, ainsi que des infiltrats inflammatoires des lymphocytes et des macrophages, en particulier autour des vaisseaux sanguins. Les patients atteints de SEP peuvent d velopper divers sympt mes neurologiques, notamment une faiblesse musculaire, une ataxie, une c cit et une paralysie. Normalement, peu de lymphocytes traversent la barri re h mato-enc phalique, mais si cette barri re se brise, les lymphocytes T CD4 activ s sp cifiques des antig nes de la my line et exprimant l'int grine 4 : 1 peuvent se lier aux mol cules d'adh sion des cellules vasculaires (VCAM) sur l'endoth lium activ (voir Section 11-3), permettant aux lymphocytes T de migrer hors du vaisseau sanguin. L , ils rencontrent leur auto-antig ne sp cifique pr sent par les mol cules du CMH de classe II sur les macrophages infiltrants ou les cellules microgliales (cellules phagocytaires de type macrophage r sidant dans le syst me nerveux central). L'inflammation provoque une augme
Immunologie de Janeway	ntation de la perm abilit vasculaire, et le site est fortement infiltr par les lymphocytes T effecteurs CD4 TH17 et TH1, qui produisent l'IL-17, l'IFN- et le GM-CSF. Les cytokines et les chimiokines produites par ces lymphocytes T effecteurs recrutent et activent leur tour des cellules my lo des qui exacerbent l'inflammation, entra nant un recrutement suppl mentaire de lymphocytes T, de lymphocytes B et de cellules immunitaires inn es dans la l sion. Les lymphocytes B autor actifs produisent des auto-anticorps contre les antig nes de la my line l'aide des lymphocytes T. Ces activit s combin es entra nent une d my linisation et une interf rence avec la fonction neuronale. L' volution clinique de la SEP refl te la fois ce que l'on observe dans d'autres maladies auto-immunes et montre galement comment la sp cificit tissulaire de ces affections affecte leur progression. La plupart des patients atteints de SEP pr sentent une volution de la maladie caract ris e par des crises aigu s (rechute) suivies d'une r duction de l'activit de la maladie (r mission) qui peut durer des mois ou des ann es. Cette volution r currente-r mittente est caract ristique de nombreuses maladies auto-immunes (outre la SEP, la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumato de, entre autres), en termes de sympt mes ressentis par les patients et de degr d'infiltration des cellules immunitaires dans l'organe affect . Non seulement les d clencheurs des pouss es ne sont pas toujours clairs, mais les v nements menant la r mission spontan e de la maladie, m me lorsque l'auto-antig ne est toujours pr sent Une r action inf mement se produit dans le cerveau en raison de l'activation des mastocytes, de l'activation du compl ment, des anticorps et des cytokines dans l'organe - reste d couvrir. De plus, la nature cyclique de maladies comme la SP rend particuli rement difficile la r alisation d'essais cliniques sur ces troubles, car ils doivent tre effectu s sur des p riodes relativement longues pour s'assurer qu'un traitement est efficace pour pr venir les rechutes et l'invalidit . En fin de compte, souvent apr s des d cennies, la plupart des patients atteints de SEP passent d'une maladie r currente-r mittente une SEP progressive secondaire . Au cours de cette phase, les patients commencent subir un d clin neurologique constant sans p riodes manifestes de r mission, et pour de nombreux patients, leur maladie devient moins sensible aux traitements qui ciblent efficacement le syst me immunitaire adaptatif dans le cas de la SP cyclique. Les raisons de ce ph nom ne ne sont pas claires, bien qu'il ait t sugg r que l' volution cyclique long terme finit par puiser la capacit de r g n ration du syst me nerveux central, conduisant une neurod g n rescence chronique. De plus, une maladie prolong e peut permettre aux cellules immunitaires et la microglie activ e de rester derri re la barri re h mato-enc phalique, continuant ainsi favoriser les l sions neuronales sans qu'il soit n cessaire de recruter continuellement un grand nombre de cellules inflammatoires partir de la p riph rie. La polyarthrite rhumato de (PR) est une maladie chronique caract ris e par une inflammation de la synoviale (la fine paroi d'une articulation). Au fur et mesure que la maladie progresse, la synoviale enflamm e envahit et endommage le cartilage ; elle est suivie d'une rosion osseuse (Fig. 15.29), entra nant des douleurs chroniques, une perte de fonction et une invalidit . La PR a d'abord t consid r e comme une maladie auto-immune due la production d'auto-anticorps anti-IgG par des lymphocytes B appel s facteur rhumato de (voir section 15-4). Cependant, l'identification du facteur rhumato de chez certains individus sains, et son absence chez certains patients atteints de polyarthrite rhumato de, sugg rent que des m canismes plus complexes orchestrent cette pathologie. La d couverte que la PR a une association avec des g nes HLA-DR particuliers de classe II du CMH sugg re que les lymphocytes T sont galement impliqu s dans la pathogen se de cette maladie. Dans la PR, comme dans la SEP, la plupart des donn es provenant de mod les humains et murins indiquent que, au moins au d but du d veloppement de la maladie, les cellules TH17 autor actives s'activent. Les lymphocytes T autor actifs aident les lymphocytes B produire des anticorps arthritog nes. Les cellules TH17 activ es produisent galement des cytokines qui recrutent des neutrophiles et des monocytes/macrophages, qui, avec les cellules endoth liales et les fibroblastes synoviaux, sont stimul s pour produire des cytokines plus pro-inflammatoires telles que le TNF- , l'IL-1 ou les chimiokines (CXCL8, CCL2), et enfin les m talloprot inases matricielles, qui sont responsables de la destruction des tissus. L'IL-17A, qui a t trouv e en fortes concentrations dans la synoviale et le liquide synovial des patients atteints de PR, peut induire l'expression du ligand de l'activateur du r cept
Immunologie de Janeway	eur de NF B (RANKL), ce qui stimule la diff renciation des pr curseurs des ost oclastes en ost oclastes matures qui r sorbent l'os dans les articulations affect es. Bien que nous ne sachions pas encore comment la PR commence, des mod les murins ont montr que les lymphocytes T et les lymphocytes B sont n cessaires pour initier la maladie. Il est int ressant de noter que l'interruption Fig. 15.28 La pathogen se de la scl rose en plaques. Sur les sites d'inflammation, les lymphocytes T activ s autor actifs pour les antig nes c r braux peuvent traverser la barri re h mato-enc phalique et p n trer dans le cerveau, o ils rencontrent leurs antig nes sur les cellules microgliales et s cr tent des cytokines telles que l'IFN- . La production de cytokines des lymphocytes T et des macrophages exacerbe l'inflammation et induit un afflux suppl mentaire de cellules sanguines (y compris les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B) et de prot ines sanguines (telles que le compl ment) dans le site affect . Les mastocytes sont galement activ s. Les r les individuels de ces composants dans la d my linisation et la perte de la fonction neuronale ne sont pas encore bien compris. SNC, syst me nerveux central. Les MMP du cartilage articulaire ost oclaste attaquent les tissus. L'activation des ost oclastes destructeurs d'os par le ligand RANK entra ne la destruction articulaire des cytokines Fbroblastes IL-6 Ligand RANK MMP TNF- Les cytokines induisent la production de MMP et du ligand RANK par les fbroblastes Un d clencheur inconnu cr e un foyer initial d'infamimmation dans la membrane synoviale, attirant les leucocytes dans le tissu Les lymphocytes T CD4 autor actifs activent les macrophages, entra nant la production de cytokines pro-inflammatoires et une infammation soutenue Fig. 15.29 La pathogen se de la polyarthrite rhumato de. L'inflammation de la membrane synoviale, initi e par un d clencheur inconnu, attire les lymphocytes autor actifs et les macrophages vers le tissu enflamm . Les lymphocytes T CD4 effecteurs autor actifs activent les macrophages et produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1, l'IL-6, l'IL-17 et le TNF- . Les fibroblastes activ s par les cytokines produisent des m talloprot inases matricielles (MMP), qui contribuent la destruction des tissus. Le ligand RANK des cytokines de la famille des TNF, exprim par les lymphocytes T et les fibroblastes de l'articulation enflamm e, est le principal activateur des ost oclastes destructeurs. Des anticorps contre plusieurs prot ines articulaires sont galement produits (non illustr s), mais leur r le dans la pathogen se est incertain. cette cascade complexe plusieurs niveaux, y compris les anticorps th rapeutiques contre les cytokines (TNF- ), les lymphocytes B et l'activation des lymphocytes T, ont tous r ussi traiter les sympt mes de la maladie (voir la section 16-8). L' tude des cibles des auto-anticorps dans la PR a permis de mieux comprendre comment cette maladie se d veloppe et a galement identifi un m canisme plus global par lequel les prot ines du soi peuvent tre consid r es comme trang res dans d'autres maladies auto-immunes. Au cours de l'inflammation, l'acide amin arginine peut tre converti en citrulline, et ce changement peut entra ner des alt rations structurelles de la prot ine soi qui am nent le syst me immunitaire la consid rer maintenant comme un non-soi (Fig. 15.30). Des mod les exp rimentaux ont montr que les anticorps dirig s contre ces prot ines modifi es peuvent tre pathog nes, et les tests de diagnostic des anticorps anti-prot ines citrullin es (ACPA) sont tr s sp cifiques de la PR. Fait int ressant, le tabagisme connu depuis longtemps comme le facteur de risque environnemental le plus important pour le d veloppement de la PR a t associ aux APCA chez les patients atteints d'all les de risque HLA, ce qui sugg re que ce m canisme de rupture de la tol rance pourrait tre un n ud important dans les interactions g ne-environnement qui conduisent l'auto-immunit . Enfin, il a t d montr que d'autres modifications post-traductionnelles (oxydation, glycosylation) des prot ines du soi en p riph rie stimulent les r ponses des lymphocytes T et B dans d'autres maladies auto-immunes. R sum . Les maladies auto-immunes peuvent tre class es en deux cat gories : celles qui affectent un organe sp cifique et celles qui affectent les tissus de tout le corps. Les maladies auto-immunes sp cifiques un organe comprennent le diab te de type 1, la scl rose en plaques, la maladie de Basedow et la maladie de Crohn. Dans chaque cas, les fonctions effectrices ciblent des auto-antig nes qui sont limit s des organes particuliers les cellules productrices d'insuline du pancr as (diab te de type 1), la gaine de my line sur les axones du syst me nerveux central (scl rose en plaques) et le r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (maladie de Basedow) ou, dans le cas de la maladie de Crohn, les
Immunologie de Janeway	composants du microbiote intestinal. En revanche, les maladies syst miques telles que le lupus ryth mateux diss min (LED) provoquent une inflammation dans plusieurs tissus car leurs auto-antig nes, qui comprennent la chromatine et les ribonucl oprot ines, se trouvent dans la plupart des cellules du corps. Dans certaines maladies sp cifiques un organe, la destruction immunitaire du tissu cible et des antig nes uniques qu'il exprime entra ne l'arr t de l'activit auto-immune, mais les maladies syst miques ont tendance tre chroniquement actives si elles ne sont pas trait es, car leurs auto-antig nes ne peuvent pas tre limin s. Une autre fa on de classer les maladies auto-immunes est d' tablir les fonctions effectrices les plus importantes dans la pathogen se. Il devient clair, cependant, que de nombreuses maladies que l'on croyait autrefois tre m di es uniquement par une fonction effectrice en impliquent en r alit plusieurs. De cette fa on, les maladies auto-immunes ressemblent des r ponses immunitaires dirig es par des agents pathog nes, qui d clenchent g n ralement les activit s de plusieurs effecteurs, adaptatifs et inn s. Pour qu'une maladie soit class e comme auto-immune, il faut d montrer que les l sions tissulaires sont caus es par la r ponse immunitaire adaptative aux antig nes du soi. Les r actions auto-inflammatoires dirig es contre le microbiote commensale des intestins, telles que celles observ es dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), sont un cas particulier en ce sens que les antig nes cibles ne sont pas strictement le soi , mais sont d riv s du soi tendu du microbiote intestinal. N anmoins, les MICI partagent des caract ristiques immunopathog nes avec d'autres maladies auto-immunes. La preuve la plus convaincante que la r ponse immunitaire est causale dans l'auto-immunit est le transfert de la maladie en transf rant la composante active de la r ponse immunitaire un receveur appropri . Les maladies auto-immunes sont m di es par des lymphocytes autor actifs et leurs produits solubles, des cytokines pro-inflammatoires et des auto-anticorps responsables de l'inflammation et des l sions tissulaires. Quelques maladies auto-immunes sont caus es par des anticorps qui se lient aux r cepteurs de surface des cellules, provoquant soit une activit excessive, soit une inhibition de la fonction des r cepteurs. Dans certaines maladies, le passage transplacentaire des auto-anticorps IgG peut provoquer des maladies chez le f tus et le nouveau-n . Les lymphocytes T peuvent tre directement impliqu s dans l'inflammation ou la destruction cellulaire, et ils sont g n ralement n cessaires pour initier et maintenir une r ponse d'auto-anticorps. De m me, les lymphocytes B sont des cellules pr sentatrices d'antig nes importantes pour soutenir les r ponses des lymphocytes T sp cifiques de l'auto-antig ne et provoquer la propagation de l' pitope. Malgr notre connaissance des m canismes de l'atteinte tissulaire et des approches th rapeutiques que ces informations ont engendr es, il reste d terminer comment les r ponses auto-immunes sont induites. Les bases g n tiques et environnementales de l'auto-immunit . Compte tenu des m canismes complexes qui existent pour pr venir l'auto-immunit , il n'est pas surprenant que les maladies auto-immunes soient le r sultat de multiples facteurs, la fois g n tiques et environnementaux. Nous discutons d'abord des bases g n tiques de l'auto-immunit , en essayant de comprendre comment les d fauts g n tiques perturbent divers m canismes de tol rance. Cependant, les d fauts g n tiques seuls ne sont pas toujours suffisants pour provoquer une maladie auto-immune. Les facteurs environnementaux jouent galement un r le, bien que ces facteurs soient mal compris. Comme nous le verrons, les facteurs g n tiques et environnementaux peuvent surmonter les m canismes de tol rance et entra ner des maladies. 15-18 Les maladies auto-immunes ont une forte composante g n tique. Il est de plus en plus clair que certains individus sont g n tiquement pr dispos s l'auto-immunit . La d monstration la plus claire de cela se trouve peut- tre dans les souches de souris consanguines qui sont sujettes divers types de maladies auto-immunes. Les souris de la souche NOD sont tr s susceptibles de contracter le diab te, les souris femelles devenant diab tiques plus rapidement que les m les (Fig. 15.31). Pour des raisons encore obscures, de nombreuses maladies auto-immunes sont plus fr quentes chez les femmes que chez les hommes (voir Fig. 15.37 ci-dessous), certains troubles (LED et SEP) pr sentant un degr lev de dimorphisme sexuel. Les maladies auto-immunes chez l'homme ont galement une composante g n tique. Certaines maladies auto-immunes, y compris le diab te de type 1, sont h r ditaires, ce qui sugg re un r le de la susceptibilit g n tique. Le plus convaincant, c'est que si un jumeau identique (monozygote) est touch , l'autre jumeau est tr s susceptible d' tre a
Immunologie de Janeway	ffect galement, alors que la concordance de la maladie est beaucoup moins importante chez les jumeaux non identiques (dizygotes). Les influences environnementales sont galement clairement en jeu. Par exemple, bien que la plupart des membres d'une colonie de souris NOD d veloppent un diab te, ils le font des ges diff rents. De plus, l'apparition de la maladie diff re souvent d'une colonie animale l'autre, m me si toutes les souris sont g n tiquement identiques. Ainsi, les variables environnementales doivent d terminer, en partie, le taux de d veloppement du diab te chez les personnes g n tiquement pr dispos es. L'importance du microbiote intestinal dans le d veloppement des MICI chez les souris qui Fig. 15.30 L'enzyme peptidyl arginine deiminase convertit les r sidus d'arginine des prot ines tissulaires en citrulline. Dans les tissus stress s par des plaies ou une infection, l'activit de la peptidyl arginine deiminase (PAD) est induite. En convertissant les r sidus d'arginine en citrulline, le PAD d stabilise les prot ines et les rend plus sensibles la d gradation. Il introduit galement de nouveaux pitopes de cellules B et T dans les prot ines tissulaires qui peuvent stimuler une r ponse auto-immune. Fig. 15.31 Diff rences entre les sexes dans l'incidence des maladies auto-immunes. De nombreuses maladies auto-immunes sont plus fr quentes chez les femmes que chez les hommes, comme l'illustre ici l'incidence cumulative du diab te dans une population de souris NOD sujettes au diab te. Les femmes (ligne rouge) contractent le diab te un ge beaucoup plus jeune que les hommes, ce qui indique leur plus grande pr disposition. Donn es aimablement fournies par S. Wong. Fig. 15.32 D fauts de production ou de signalisation des cytokines pouvant conduire l'auto-immunit . Certaines des voies de signalisation impliqu es dans l'auto-immunit ont t identifi es par analyse g n tique, principalement dans des mod les animaux. Les effets de la surexpression ou de la sous-expression de certaines des cytokines et mol cules de signalisation intracellulaire impliqu es sont num r s ici (voir le texte pour une discussion plus approfondie). Incidence du diab te chez les souris NOD (%) sont g n tiquement pr dispos es d velopper une inflammation intestinale. Le traitement avec des antibiotiques large spectre qui r duisent ou liminent de nombreux composants de la flore commensale peut retarder ou liminer l'apparition de la maladie, et lever des souris sensibles dans des conditions exemptes de germes (c'est- -dire sans microbiote) limine la maladie. l'inverse, certains microbes intestinaux, tels que les bact ries filamenteuses segment es (SFB), pr sents dans certaines colonies de souris favorisent les r ponses intestinales TH17 qui ont t li es l'inflammation intestinale. Bien que des organismes analogues chez l'homme n'aient pas t clairement identifi s, des tudes humaines sugg rent que des composants du microbiote peuvent pr disposer les individus g n tiquement sensibles aux maladies auto-immunes. Par exemple, bien que l'incidence de la maladie de Crohn chez les jumeaux monozygotes sensibles soit beaucoup plus lev e que chez les jumeaux dizygotes, le taux de concordance n'est pas de 100 %. L'explication d'une concordance incompl te pourrait r sider dans la variabilit du microbiote intestinal, des diff rences pig n tiques ou des facteurs encore d finir. 15-19 Les approches bas es sur la g nomique fournissent de nouvelles informations sur les bases immunog n tiques de l'auto-immunit . Depuis l'av nement de la technologie de l'inactivation g nique chez la souris (voir l'annexe I, section A-35), de nombreux g nes codant pour des prot ines du syst me immunitaire ont t perturb s exp rimentalement. Plusieurs souches de souris qui ont t g n r es montrent des signes d'auto-immunit , y compris des auto-anticorps et l'infiltration d'organes par des lymphocytes T. L' tude de ces souris a largi nos connaissances sur les voies qui contribuent l'auto-immunit , et donc leurs mutations induites pourraient tre candidates pour identifier les mutations naturelles. Ces mutations affectent probablement les g nes qui codent pour les cytokines, les co-r cepteurs, les mol cules impliqu es dans les cascades de signalisation antig ne, les mol cules co-stimulatrices, les prot ines impliqu es dans l'apoptose et les prot ines qui liminent les complexes antig ne ou antig ne :anticorps. Un certain nombre de cytokines et de prot ines de signalisation impliqu es dans les maladies auto-immunes sont num r es la figure 15.32. D'autres g nes cibl s ou mutants avec des ph notypes auto-immuns chez la souris sont r pertori s dans la Fig. 15.33, ainsi que leurs homologues humains correspondants, lorsqu'ils sont connus. Cytokines, r cepteurs ou signal intracellulaire R sultatD faut D fauts de production ou de signalisation des cytokines pouvant conduire l'auto-immunit TNF- TNF- Dans les maladies intestinales comp
Immunologie de Janeway	ulsives, l'arthrite, la vascularite IL-2, IL-7, IL-2R Dans les maladies intestinales compulsives STAT4 Dans les maladies intestinales compulsives IL-23R Dans les maladies intestinales commodatoires, le psoriasis IL-10, IL-10R, STAT3 Dans les maladies intestinales compulsives TGF- Une sous-expression omnipr sente conduit une maladie intestinale compulsive. La sous-expression dans les lymphocytes T, en particulier, entra ne le syndrome d my linisant du LE IL-3. La surexpression dans la peau entra ne un agoniste du r cepteur du LE LE IL-1 Arthrite Surexpression Sous-expression Fig. 15.33 Cat gories de d fauts g n tiques conduisant des syndromes auto-immuns. De nombreux g nes ont t identifi s dans lesquels des mutations pr disposent l'auto-immunit chez l'homme et les mod les animaux. Ceux-ci sont mieux compris par le type de processus affect par le d faut g n tique. Une liste de ces g nes (ou du produit prot ique associ ) est donn e ici, organis e par processus (voir le texte pour une discussion plus approfondie). Dans certains cas, le m me g ne a t identifi chez la souris et l'homme. Dans d'autres cas, diff rents g nes affectant le m me m canisme sont impliqu s chez la souris et l'homme. Le plus petit nombre de g nes humains identifi s jusqu' pr sent refl te sans aucun doute la difficult d'identifier les g nes responsables dans les populations humaines consanguines. Chez l'homme, la susceptibilit g n tique aux maladies auto-immunes a r cemment t valu e par des tudes d'association pang nomique (GWAS) grande chelle, qui recherchent une corr lation entre la fr quence de la maladie et les variantes g n tiques (g n ralement des polymorphismes mononucl otidiques, ou SNP). De telles tudes impliquent g n ralement des milliers de patients atteints d'un diagnostic de maladie auto-immune et Fig. 15.34 Graphique de Manhattan illustrant les all les de risque partir d' tudes d'association pang nomique (GWAS) de la maladie de Crohn. Le graphique met en vidence des loci g n tiques s lectionn s identifi s par l'analyse de polymorphismes nucl aires simples (SNP) avec des associations de maladie tr s significatives chez les patients atteints de la maladie de Crohn par rapport aux t moins sains (voir galement les sections 15 23). La hauteur des sommets refl te la signification statistique de l'association. La ligne pointill e indique le seuil des associations significatives (5 10 08). Figure reproduite avec l'aimable autorisation de John Rioux et Ben Weaver. contr les sains afin d'identifier des associations tr s significatives. Des exemples de r sultats obtenus avec des GWAS qui identifient des g nes candidats li s la maladie de Crohn sont pr sent s dans le graphique Manhattan de la Fig. 15.34. Ces parcelles sont ainsi nomm es parce qu'elles ressemblent une vue de profil des gratte-ciel dans l'horizon de Manhattan. Ici, les coordonn es g nomiques sont situ es sur l'axe des x, le logarithme n gatif de la valeur P de l'association tant donn sur l'axe des y, et chaque SNP test est repr sent par un point. Ainsi, les variantes les plus associ es aux maladies sont les gratte-ciel les plus hauts de la parcelle. En utilisant cette approche, des centaines de variantes significatives ont t identifi es pour plusieurs maladies auto-immunes, ce qui sugg re que la susceptibilit g n tique aux maladies auto-immunes chez l'homme peut tre due une combinaison d'all les de susceptibilit plusieurs loci. L'analyse des GWAS de plusieurs maladies auto-immunes indique que certaines voies immunitaires, notamment celles impliqu es dans l'activation et la fonction des lymphocytes T, sont communes plusieurs formes diff rentes d'auto-immunit . Par exemple, le diab te de type 1, la maladie de Basedow, la thyro dite de Hashimoto, la polyarthrite rhumato de et la scl rose en plaques pr sentent tous une association g n tique avec le locus CTLA4 sur le chromosome 2. La prot ine de surface cellulaire CTLA-4 est produite par les lymphocytes T activ s et est un r cepteur inhibiteur des mol cules co-stimulatrices B7 (voir Section 9-17). De m me, bon nombre des maladies auto-immunes les plus courantes ont t li es des facteurs centraux impliqu s dans le d veloppement et la fonction des voies immunitaires TH17 et TH1 (Fig. 15.35). Bien qu'elles aient confirm une grande partie de nos connaissances par l'immunologie exp rimentale, ces tudes ont galement r v l notre ignorance des m canismes de r gulation des g nes qui pr disposent la maladie humaine. Par exemple, la grande majorit des all les de risque identifi s ce jour (>80 %) ne sont pas contenus dans les exons (les r gions codant pour les prot ines des g nes), et de nombreux variants r sident des kilobases de g nes immunologiquement pertinents. Comprendre comment la variation g n tique de ces s quences non codantes dans le g nome peut contribuer la maladie est un domaine de recherche tr s actif. Des preuves r centes utilisant des algor
Immunologie de Janeway	ithmes de calcul, coupl es au profilage transcriptionnel et pig n tique des populations de cellules immunitaires humaines, Cellule TH1 Cellule TH17 Production d'IL-12 Production d'IL-23 IFN- production IFN- IL-17 et IL-22 Production IL-17, IL-22 IL-12R 2IL-12R 1 IL-12 IL-12P40IL-12P35 IL-23R CCR6 IL- 12R 1 IL-23 IL-12P19IL-12P40 Spondylarthrite ankylosante Maladie intestinale inf menante Psoriasis Scl rose en plaques Diab te de type 1 Polyarthrite rhumato de JAK2TYK2 STAT4 JAK2TYK2 STAT3 1 2 3 4 5 Lupus ryth mateux diss min Colite ulc reuse 7 8 6 Cellule dendritique NF B Dectin-1 CARD9 PTGER4 -glucane 1, 2 3 2 22 1, 2, 3 1, 2, 3, 4 1, 2, 3, 44, 7, 8 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 2, 6, 7, 8 2, 3, 4 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 4, 7, 8 1, 2, 4 Fig. 15.35 Associations de composants des voies de r ponse IL-12R et IL-23R avec les maladies auto-immunes. De multiples composants des voies de r ponse des r cepteurs de l'interleukine-12 (IL-12R) et de l'interleukine-23 (IL-23R) montrent des associations significatives l' chelle du g nome avec un large ventail de maladies m diation immunitaire ; C'est- -dire que ces composants sont cartographi s dans des intervalles g nomiques associ s la maladie respective dans les tudes d'association l' chelle du g nome. Bien que cette figure montre ces composants dans le contexte conventionnel des lymphocytes T auxiliaires 1 (TH1) et TH17, il est maintenant reconnu qu'ils sont largement exprim s dans les cellules lympho des inn es et que le type de cellule sp cifique peut varier d'un ph notype l'autre. Adapt de Parkes M. et al. : Nat. Rev. Genetics 2013, 14:661. Avec l'autorisation de Macmillan Publishers Ltd. sugg re que de nombreuses variantes causales sont situ es dans des l ments critiques de r gulation des g nes qui contr lent l'expression des g nes dans les cellules immunitaires (par exemple, les amplificateurs). Bon nombre de ces l ments r gulateurs de g nes sont utilis s par les lymphocytes T effecteurs ou r gulateurs apr s leur activation, confirmant ainsi que l'activation des lymphocytes T est un v nement cl dans l' tiologie des maladies auto-immunes. En fin de compte, une meilleure compr hension de la fa on dont ces variants contribuent la maladie n cessitera de nouvelles techniques pour imiter et manipuler exp rimentalement les all les de risque, seuls ou en combinaison, afin d' lucider pleinement comment ils affectent la biologie des populations de cellules immunitaires pertinentes pour la maladie. Malgr notre ignorance actuelle de la fa on dont les variantes g n tiques les plus courantes pr disposent aux maladies auto-immunes (ou s'en prot gent), plusieurs autres approches ont commenc faire la lumi re sur les m canismes g n tiques de la maladie. Il s'agit notamment de l' tude des mutations qui provoquent des alt rations manifestes dans les mol cules r gulant la tol rance ou le syst me immunitaire inn ; l' tude de patients pr sentant des d fauts monog niques rares de tol rance immunitaire ; et des tudes sur la fa on dont certains all les HLA pr disposent la maladie par leur capacit pr senter certains antig nes du soi. Nous allons bri vement explorer chacun d'entre eux dans les sections suivantes. 15-20 De nombreux g nes qui pr disposent l'auto-immunit appartiennent des cat gories qui affectent un ou plusieurs m canismes de tol rance. De nombreux g nes identifi s comme pr disposant l'auto-immunit peuvent tre class s comme affectant la disponibilit et la clairance des auto-antig nes ; apoptose; seuils de signalisation ; l'expression ou la signalisation des cytokines ; mol cules co-stimulatrices ou leurs r cepteurs ; ou les lymphocytes T r gulateurs (voir Figs. 15.32 et 15.33). Les g nes qui contr lent la disponibilit et la clairance de l'antig ne sont importants la fois au niveau central, dans le thymus, et la p riph rie. Dans le thymus, les g nes qui contr lent l'expression des prot ines du soi influencent la tol rance dans les lymphocytes en d veloppement. Dans la p riph rie, une d ficience h r ditaire de certaines prot ines peut pr disposer l'auto-immunit par exemple, une d ficience des composants pr coces de la cascade du compl ment est associ e au d veloppement du LED (voir Section 15-16). Les g nes qui contr lent l'apoptose, comme le SAF, sont importants dans la r gulation de la dur e et de la vigueur des r ponses immunitaires. L'incapacit r guler correctement les r ponses immunitaires provoque une destruction excessive des tissus du soi, lib rant des auto-antig nes. De plus, comme la d l tion clonale et l'anergie ne sont pas absolues, les r ponses immunitaires peuvent inclure certaines cellules autor actives. Tant que leur nombre est limit par des m canismes apoptotiques, ils ne causent pas n cessairement de maladies auto-immunes, mais ils pourraient causer un probl me si l'apoptose n'est pas correctement r gul e. L'une des plus grandes cat gories de mutations associ es l'auto-immunit concerne les signaux qui
Immunologie de Janeway	contr lent l'activation des lymphocytes. Il s'agit notamment de mutations dans des mol cules de co-stimulation, des r cepteurs Fc inhibiteurs et des r cepteurs inhibiteurs contenant des ITIM, tels que-1 et CTLA-4 (voir section 15-19). Un autre sous-ensemble contient des mutations dans les prot ines impliqu es dans la transduction du signal travers le r cepteur de l'antig ne lui-m me. Les mutations qui affectent l'intensit de la signalisation dans les deux sens, ce qui rend la signalisation plus ou moins sensible, peuvent entra ner une auto-immunit . Une diminution de la sensibilit du thymus, par exemple, peut entra ner un chec de la s lection n gative et donc une autor activit en p riph rie. En revanche, l'augmentation de la sensibilit des r cepteurs la p riph rie peut conduire une activation plus importante et prolong e, entra nant une r ponse immunitaire exag r e avec l'effet secondaire de l'auto-immunit . De plus, les mutations qui affectent l'expression ou la signalisation des cytokines et des mol cules co-stimulatrices ont t li es l'auto-immunit . Un dernier sous-ensemble comprend les mutations affectant le d veloppement ou la fonction des cellules Treg, telles que les mutations FoxP3 (voir Section 15-21). 15-21 D fauts monog niques de tol rance immunitaire. La pr disposition la plupart des maladies auto-immunes courantes est due aux effets combin s de plusieurs g nes, mais il existe certaines maladies auto-immunes monog niques (Fig. 15.36). Ici, l'all le mutant conf re un risque tr s lev de maladie l'individu, mais l'impact global sur la population est minime car ces variants sont rares. L'existence d'une maladie auto-immune monog nique a t observ e pour la premi re fois chez des souris mutantes chez lesquelles l'h r dit d'un syndrome auto-immun a suivi un sch ma compatible avec une anomalie d'un seul g ne. Ces all les sont g n ralement r cessifs ou li s l'X. Par exemple, la maladie APECED est une maladie auto-immune r cessive caus e par une anomalie du g ne AIRE (voir section 15-3). Deux syndromes auto-immuns monog niques ont t associ s des d fauts dans les lymphocytes T r gulateurs. Le syndrome auto-immun r cessif li l'X IPEX (dysr gulation immunitaire, polyendocrinopathie, ent ropathie, li l'X) est g n ralement caus par des mutations faux-sens dans le g ne codant pour le facteur de transcription FoxP3, qui est cl dans la diff renciation et la fonction de certains types de cellules Treg (voir Section 9-21). Cette maladie se caract rise par une inflammation allergique s v re, une polyendocrinopathie auto-immune, une diarrh e s cr toire, une an mie h molytique et une thrombocytop nie, et entra ne g n ralement une mort pr matur e. Malgr la mutation du g ne FOXP3, le nombre de cellules Treg FoxP3+ dans le sang des individus atteints d'IPEX est comparable au nombre chez les individus en bonne sant ; Cependant, le Maladie humaine Souris mutante ou knockoutG ne Traits monog niques associ s l'auto-immunit APECED (APS-1) Knockout M canisme de l'auto-immunit Diminution de l'expression des antig nes du soi dans le thymus, entra nant une s lection n gative d fectueuse des lymphocytes T auto-r actifs AIRE IPEX Inactivation et mutation (scorbut) Diminution de la fonction des lymphocytes T r gulateurs CD4 CD25 FOXP3 ALPS lpr/lpr ; mutants gld/gld chec de la mort apoptotique des lymphocytes B et T auto-r actifs FAS SLE Knockout Clairance d fectueuse des complexes immuns et des cellules apoptotiquesC1q IBD Hypomorphe Autophagie/clairance d fectueuse des bact ries par les cellules inn es dans les intestins ATG16L1 IBD Inactivation Signalisation IL-10 d fectueuse ; alt ration de la r ponse anti-inflammatoireIL10RA, IL10RB Diab te de type 1 Aucun Diminution de l'expression de l'insuline dans le thymus ; alt ration de la s lection n gativeINS Association avec la maladie de Basedow, le diab te de type 1 et d'autres Knockout chec de l'anergie des lymphocytes T et r duction du seuil d'activation des lymphocytes T auto-r actifs CTLA4 Fig. 15.36 Traits monog niques associ s l'auto-immunit . APS-1, syndrome polyglandulaire auto-immun 1 ; IPEX, immunitaire Sont num r s des exemples de troubles monog niques qui provoquent une dysr gulation, une polyendocrinopathie, une ent ropathie, un syndrome li l'X ; l'auto-immunit chez l'homme. Souris atteintes de d l tions cibl es (knock-out) ALPS, syndrome lymphoprolif ratif auto-immun. La mutation lpr ou les mutations spontan es (par exemple, lpr/lpr) chez les homologues chez la souris affectent le g ne du Fas, tandis que la mutation gld affecte les g nes qui ont des caract ristiques de maladie similaires et sont des mod les utiles du g ne du FasL. Adapt de J.D. Rioux et A.K. Abbas : Nature pour l' tude des bases pathog nes de ces troubles. APECED, 435:584-589. Avec la permission de Macmillan Publishers Ltd. polyendocrinopathie-candidose-dystrophie ectodermique auto-immune ; La fonction suppressive normalement affich e par ces c
Immunologie de Janeway	ellules est alt r e. Une mutation spontan e par d calage de cadre de lecture dans le g ne Foxp3 de la souris (la mutation scorbut) qui entra ne la perte du domaine de liaison l'ADN de FoxP3 ou l'inactivation compl te de FoxP3 conduit une maladie auto-immune syst mique analogue, dans ce cas associ e l'absence de cellules Treg FoxP3+. L'auto-immunit caus e par un d veloppement et une survie d fectueux des cellules Treg r sulte galement de la mutation de CD25, la cha ne de haute affinit du complexe r cepteur IL-2 qui est exprim e de mani re constitutive par les cellules Treg (voir Section 9-16). tant donn que la carence en CD25 affecte galement le d veloppement et la fonction des lymphocytes T effecteurs, en plus de l'auto-immunit , les patients touch s par cette mutation souffrent de multiples d ficiences immunologiques et d'une susceptibilit aux infections. Ces r sultats confirment encore l'importance des cellules Treg dans la r gulation du syst me immunitaire. Un cas int ressant de maladie auto-immune monog nique est le syndrome lymphoprolif ratif auto-immun (ALPS), un syndrome auto-immun syst mique caus par des mutations du g ne codant pour le Fas. Le Fas est normalement pr sent la surface des lymphocytes T et B activ s, et lorsqu'il est ligatur par le ligand Fas, il signale la cellule porteuse du Fas de subir l'apoptose (voir Section 11-16). De cette fa on, il fonctionne pour limiter l' tendue des r ponses immunitaires. Les mutations qui liminent ou inactivent le Fas entra nent une accumulation massive de lymphocytes, en particulier de lymphocytes T, et chez la souris, la production de grandes quantit s d'auto-anticorps pathog nes et une maladie qui ressemble au LED. Une mutation conduisant ce syndrome auto-immun a t observ e pour la premi re fois dans la souche murine MRL et nomm e lpr, pour lymphoprolif ration ; il a ensuite t identifi comme une mutation du Fas. L' tude de patients humains atteints du syndrome lymphoprolif ratif auto-immun rare, qui est similaire au syndrome chez les souris MRL/lpr, a conduit l'identification du SAF comme le g ne mutant responsable de la plupart de ces cas (voir Fig. 15.36). Fig. 15.37 Associations de HLA et de sexe avec la susceptibilit aux maladies auto-immunes. Le risque relatif pour un all le HLA dans une maladie auto-immune est calcul en comparant le nombre observ de patients porteurs de l'all le HLA avec le nombre attendu, compte tenu de la pr valence de l'all le HLA dans la population g n rale. Pour le diab te sucr insulino-d pendant de type 1, l'association est en fait avec le g ne HLA-DQ, qui est troitement li aux g nes DR mais n'est pas d tectable par s rotypage. Certaines maladies pr sentent un biais significatif dans le rapport de masculinit ; Cela implique que les hormones sexuelles sont impliqu es dans la pathogen se. En accord avec cela, la diff rence dans le rapport des sexes dans ces maladies est la plus grande entre la m narche et la m nopause, lorsque les niveaux de ces hormones sont les plus lev s. T moins sains Diab te DR3/x (24%) DR4/x (17,5%) DR2/x (30,3%) DR3/4 (2,5%) (25,7%) DR4/x (27%) (4%) DR3/4 (39%) DR3/x (30%) DRx/x DRx/x Les maladies auto-immunes caus es par des g nes uniques sont rares, mais sont d'un grand int r t, car les mutations qui les causent identifient des voies importantes qui emp chent normalement le d veloppement de r ponses auto-immunes. Les g nes 15-22 du CMH jouent un r le important dans le contr le de la susceptibilit aux maladies auto-immunes. Parmi les locus g n tiques qui contribuent l'auto-immunit , la susceptibilit aux maladies auto-immunes a jusqu' pr sent t associ e de mani re plus coh rente au g notype du CMH (Fig. 15.37), en particulier aux all les du CMH de classe II, impliquant ainsi les lymphocytes T CD4 dans leur tiologie. Le d veloppement exp rimental du diab te ou de l'arthrite chez des souris transg niques exprimant des antig nes HLA humains sp cifiques sugg re fortement que des all les particuliers du CMH conf rent une susceptibilit la maladie. Comme dans les tudes d'association pang nomique (GWAS), l'association du CMH avec la maladie est identifi e en comparant les fr quences des all les du CMH chez les patients atteints de la maladie avec les fr quences dans la population normale. Pour le diab te de type 1, cette approche a d montr une association avec les all les HLA-DR3 et HLA-DR4, identifi s par s rotypage (Fig. 15.38). De telles tudes ont galement montr que l'all le du CMH de classe II HLA-DR2 a une protection dominante Fig. 15.38 Des tudes de population montrent une association entre la susceptibilit au diab te de type 1 et le g notype HLA. Les g notypes HLA (d termin s par s rotypage) des patients diab tiques (panneau inf rieur) ne sont pas repr sentatifs de ceux trouv s dans la population g n rale (panneau sup rieur). Presque tous les patients diab tiques expriment HLA-DR3 et/ou HLA-DR4, et l'h t rozygotie HLA-DR3/DR4 est largeme
Immunologie de Janeway	nt surrepr sent e chez les diab tiques par rapport aux t moins. Ces all les sont troitement li s aux all les HLA-DQ qui conf rent une susceptibilit au diab te de type 1. En revanche, HLA-DR2 prot ge contre le d veloppement du diab te et n'est trouv que tr s rarement chez les patients atteints de diab te. La lettre minuscule x repr sente tout all le autre que DR2, DR3 ou DR4. tudes familiales sur les haplotypes HLA dans le diab te de type 1 Fig. 15.39 Des tudes familiales montrent un lien troit entre la susceptibilit au diab te de type 1 et le g notype HLA. Dans les familles o deux fr res et s urs ou plus sont atteints de diab te de type 1, il est possible de comparer les g notypes HLA des fr res et s urs affect s. Les fr res et s urs atteints partagent deux haplotypes HLA beaucoup plus fr quemment que ce quoi on pourrait s'attendre si le g notype HLA n'influen ait pas la sensibilit la maladie. effet : les individus porteurs de HLA-DR2, m me en association avec l'un des all les de susceptibilit , d veloppent rarement un diab te. Il a galement t d montr que deux fr res et s urs atteints de la m me maladie auto-immune sont beaucoup plus susceptibles que pr vu de partager les m mes haplotypes du CMH (Fig. 15.39). mesure que le g notypage HLA est devenu plus pr cis gr ce au s quen age de l'ADN, les associations de maladies d couvertes l'origine par s rotypage ont t d finies avec plus de pr cision. Par exemple, on sait maintenant que l'association entre le diab te de type 1 et les all les DR3 et DR4 est due leur lien g n tique troit avec les all les DQ qui conf rent une susceptibilit la maladie. En effet, la susceptibilit est plus troitement associ e des polymorphismes une position particuli re dans la s quence d'acides amin s DQ qui affectent la fente de liaison peptide de classe II du CMH (Fig. 15.40). La souche NOD de souris sujette au diab te pr sente galement un polymorphisme de r sidu de s rine la m me position dans la mol cule homologue du CMH de souris de classe II, connue sous le nom de I-Ag7. L'association du g notype du CMH avec les maladies auto-immunes n'est pas surprenante ; peuvent tre expliqu es par un mod le simple dans lequel la susceptibilit une maladie auto-immune est d termin e par des diff rences dans la capacit des diff rentes variantes all liques des mol cules du CMH pr senter des peptides auto-antig niques aux lymphocytes T autor actifs. Cela serait coh rent avec ce que nous savons de l'implication des lymphocytes T dans des maladies particuli res. Dans le diab te, par exemple, il existe des associations avec les all les du CMH de classe I et de classe II, ce qui correspond la d couverte que les lymphocytes T CD8 et CD4 m dient la r ponse auto-immune. Une autre hypoth se met l'accent sur le r le des all les du CMH dans la formation du r pertoire des r cepteurs des lymphocytes T (voir chapitre 8). Cette hypoth se sugg re que les peptides du soi associ s certaines mol cules du CMH peuvent conduire la s lection positive des thymocytes en d veloppement qui sont sp cifiques pour des auto-antig nes particuliers. Tel Fig. 15.40 Les modifications des acides amin s dans la s quence d'une prot ine du CMH de classe II sont corr l es avec la susceptibilit et la protection contre le diab te. La cha ne HLA-DQ 1 contient un r sidu d'acide aspartique (Asp) la position 57 chez la plupart des gens ; dans les populations caucaso des, les patients atteints de diab te de type 1 (DT1) ont plus souvent de la valine, de la s rine ou de l'alanine cette position, ainsi que d'autres diff rences. Asp 57, repr sent en rouge sur la structure du squelette de la cha ne DQ dans le panneau sup rieur, forme un pont salin (en vert dans le panneau central) et un r sidu d'arginine (en rose) dans la cha ne adjacente (en gris). Le passage un r sidu non charg (par exemple, l'alanine, repr sent e en jaune dans le panneau inf rieur) perturbe ce pont salin, modifiant la stabilit de la mol cule DQ. La souche de souris diab tique non ob se (NOD), qui d veloppe un diab te spontan , montre une substitution similaire de la s rine pour l'acide aspartique la position 57 de la cha ne homologue I-A , et les souris NOD transg niques pour les cha nes avec Asp 57 ont une r duction marqu e de l'incidence du diab te. Avec l'aimable autorisation de C. Thorpe. Fig. 15.41 La maladie de Crohn r sulte d'une d gradation des m canismes hom ostatiques normaux qui limitent les r ponses inflammatoires au microbiote intestinal. Les syst mes immunitaires inn et adaptatif coop rent normalement pour limiter les r ponses inflammatoires aux bact ries intestinales par une combinaison de m canismes : une couche de mucus produite par les cellules caliciformes ; jonctions serr es entre les cellules pith liales intestinales ; peptides antimicrobiens lib r s par les cellules pith liales et les cellules de Paneth ; et l'induction de cellules Treg qui inhibent le d veloppement des lymphocyte
Immunologie de Janeway	s T CD4 effecteurs et favorisent la production d'anticorps IgA qui sont transport s dans la lumi re intestinale, o ils inhibent la translocation des bact ries intestinales (non illustr ). Chez les personnes dont les m canismes hom ostatiques sont alt r s, des r ponses d r gul es des cellules TH1 et TH17 au microbiote intestinal peuvent en r sulter, g n rant une inflammation chronique provoquant une maladie. Les g nes de susceptibilit la maladie de Crohn de l'immunit inn e comprennent NOD2 et les g nes d'autophagie ATG16L1 et IRGM. L'IL23R, qui est exprim e par les cellules TH17, est un g ne de susceptibilit majeur qui affecte les cellules immunitaires adaptatives (voir aussi Fig. 15.34). Les peptides autoantig niques peuvent tre exprim s un niveau trop faible ou se lier trop mal aux mol cules du CMH pour entra ner une s lection thymique n gative, mais peuvent tre pr sents un niveau suffisant ou se lier assez fortement pour entra ner une s lection positive. Cette hypoth se est tay e par des observations selon lesquelles I-Ag7, la mol cule du CMH de classe II chez les souris NOD, se lie tr s mal de nombreux peptides et pourrait donc tre moins efficace pour entra ner la s lection thymique n gative. 15-23 Les variantes g n tiques qui alt rent les r ponses immunitaires inn es peuvent pr disposer la maladie inflammatoire chronique m di e par les lymphocytes T. Comme nous l'avons mentionn plus haut dans ce chapitre, la maladie de Crohn (MC) est l'un des deux principaux types de maladies inflammatoires de l'intestin. On pense que la MC r sulte d'une hyperr activit anormale des lymphocytes T CD4 aux antig nes du microbiote intestinal commensal, plut t qu'aux v ritables antig nes du soi. La d r gulation des cellules TH17 et TH1 est consid r e comme pathog ne. La maladie peut r sulter d'une d faillance des m canismes immunitaires inn s de la muqueuse s questrer les bact ries luminales du syst me immunitaire adaptatif, de d fauts intrins ques des lymphocytes T qui provoquent des r ponses effectrices accrues, ou de l'incapacit des cellules Treg supprimer les cellules TH17 et TH1 r actives au microbiote (Fig. 15.41). Les patients atteints de la MC pr sentent des pisodes d'inflammation s v re qui affectent g n ralement l'il on terminal, avec ou sans atteinte du c lon d'o le nom alternatif d' il ite r gionale pour cette maladie mais n'importe quelle partie du tractus gastro-intestinal peut tre impliqu e. La maladie se caract rise par une inflammation chronique et des l sions granulomateuses de la muqueuse et de la sous-muqueuse de l'intestin. L'analyse g n tique des patients atteints de la maladie coeliaque et de leurs familles a permis d'identifier une liste croissante de g nes de susceptibilit la maladie (voir Fig. 15.34). L'un des premiers avoir t identifi tait NOD2 ( galement connu sous le nom de CARD15), qui est exprim principalement dans les monocytes, les cellules dendritiques et les cellules de Paneth de l'intestin gr le, et qui est impliqu dans la reconnaissance des antig nes microbiens dans le cadre de la r ponse immunitaire inn e (voir Section 3-8). Les mutations et les variants polymorphes rares de NOD2 sont fortement associ s la MC. Des mutations dans le m me g ne sont galement l'origine d'une maladie granulomateuse h r ditaire appel e syndrome de Blau, dans laquelle les granulomes se d veloppent g n ralement dans la peau, les yeux et les articulations. Alors que la MC r sulte d'une perte de fonction de NOD2, on pense que le syndrome de Blau r sulte d'un gain de fonction. cellule caliciaire cellules pith liales intestinales cellules dendritiques hom ostatiques TregTH17TH1 anti-inflammatoire Cellule phagocytaire activ e macrophage auto-phagosome (ATG16L1 IRGM) Cellule de Paneth Peptides antimicrobiens NOD2 Bact rie Lumi re intestinale Couche de mucus Lamina propria intestinale Pro-infammatory IL-6, TGF- IL-1 , IL-23 TGF- RAIL-12 NOD2 est un r cepteur intracellulaire pour le dipeptide muramyle d riv du peptidoglycane bact rien, et sa stimulation active le facteur de transcription NF B et l'expression des g nes codant pour les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires (voir Section 3-8 et Fig. 12.15). Dans les cellules de Paneth des cellules pith liales intestinales sp cialis es la base des cryptes de l'intestin gr le l'activation de NOD2 stimule la lib ration de granules contenant des peptides antimicrobiens qui aident s questrer les bact ries commensales dans la lumi re intestinale, loin du syst me immunitaire adaptatif. Les formes mutantes de NOD2 qui ont perdu cette fonction limitent cette r ponse antibact rienne inn e, pr disposant ainsi l'individu des r ponses accrues des lymphocytes T CD4 effecteurs au microbiote commensal, et une inflammation intestinale chronique qui en r sulte (voir Section 12-22). En plus de NOD2, d'autres d ficiences de l'immunit inn e ont t identifi es chez les patients atteints de la MC, notamment un
Immunologie de Janeway	e production d fectueuse de CXCL8 et une accumulation de neutrophiles, qui peuvent entrer en synergie avec des d fauts de NOD2 pour favoriser l'inflammation intestinale. Ainsi, les d fauts compos s de l'immunit inn e et la r gulation de l'inflammation peuvent agir en synergie pour favoriser l'immunopathologie de la MC. Les GWAS ont identifi d'autres g nes de susceptibilit la MC qui peuvent tre li s une alt ration des fonctions immunitaires inn es (voir Fig. 15.34). Des anomalies dans deux g nes (ATG16L1 et IRGM) qui contribuent l'autophagie ont t li es la MC, ce qui sugg re que d'autres m canismes qui alt rent l' limination des bact ries commensales pourraient pr disposer l'inflammation intestinale chronique. L'autophagie, ou la digestion du cytoplasme d'une cellule par ses propres lysosomes, est importante dans le renouvellement des organites et des prot ines cellulaires endommag s ; L'autophagie joue galement un r le dans le traitement et la pr sentation de l'antig ne (voir section 6-9) et contribue l' limination de certaines bact ries phagocyt es. Bien que des d fauts dans des voies importantes du syst me immunitaire inn contribuent la MC, les g nes qui r gulent la r ponse immunitaire adaptative ont galement t associ s la susceptibilit . Plus particuli rement, il existe des variantes du g ne du r cepteur IL-23 (IL23R) qui pr disposent la maladie, ce qui correspond des r ponses TH17 accrues dans les tissus malades. Collectivement, le nombre croissant de g nes de susceptibilit qui conf rent un risque accru de MC indique que la r gulation anormale des r ponses immunitaires hom ostatiques inn es et adaptatives au microbiote intestinal est un facteur commun. 15-24 Des v nements externes peuvent initier l'auto-immunit . La r partition g ographique des maladies auto-immunes r v le une r partition h t rog ne entre diff rents continents, pays et groupes ethniques. Par exemple, l'incidence des maladies dans l'h misph re nord semble diminuer du nord vers le sud. Ce gradient est particuli rement important pour des maladies telles que la scl rose en plaques et le diab te de type 1 en Europe, o l'incidence est plus lev e dans les pays du nord que dans les r gions m diterran ennes. De nombreuses associations pid miologiques et g n tiques sugg rent que cela pourrait tre en partie li aux niveaux de vitamine D. La forme active de la vitamine D se forme dans la peau en r ponse la lumi re du soleil qui est moins intense et moins disponible dans les latitudes nordiques et a de nombreuses fonctions immunor gulatrices qui affectent les cellules des syst mes immunitaires inn et adaptatif, y compris la suppression du d veloppement des cellules TH17. Des tudes ont galement montr une incidence accrue de l'auto-immunit dans les pays plus d velopp s, dont la base est inconnue. Outre les niveaux de vitamine D, de nombreux autres facteurs non g n tiques contribuent ces variations g ographiques, notamment le statut socio- conomique et l'alimentation. La contribution de facteurs non g n tiques la maladie est illustr e chez des souris g n tiquement identiques, qui d veloppent une auto-immunit des rythmes et des s v rit s diff rents. On prend de plus en plus conscience de la diversit du microbiote commensal, qui joue un r le dans les maladies auto-immunes, y compris les maladies extra-intestinales, ce qui refl te l'importance de l'interaction du microbiome avec les syst mes immunitaires inn et adaptatif dans la formation de la Fig. 15.42 Les agents infectieux peuvent briser la tol rance l'auto-tol rance de plusieurs mani res diff rentes. Panneaux de gauche : parce que certains antig nes sont s questr s de la circulation, soit derri re une barri re tissulaire, soit l'int rieur de la cellule, une infection qui brise les barri res cellulaires et tissulaires peut exposer des antig nes cach s. Panneaux de droite : le mim tisme mol culaire peut entra ner des agents infectieux induisant des r ponses des lymphocytes T ou B qui peuvent r agir de mani re crois e avec les antig nes du soi. r ponse immunitaire syst mique. Enfin, l'exposition aux infections et aux toxines environnementales peut tre un facteur qui aide d clencher l'auto-immunit . Cependant, il convient de noter que des tudes pid miologiques et cliniques men es au cours du si cle dernier ont galement montr une corr lation n gative entre l'exposition certains types d'infections au d but de la vie et le d veloppement d'allergies et de maladies auto-immunes. Cette hypoth se d'hygi ne sugg re qu'une absence d'infection pendant l'enfance peut affecter la r gulation du syst me immunitaire plus tard dans la vie, conduisant une plus grande probabilit de r ponses allergiques et auto-immunes (voir Section 14-4). 15-25 L'infection peut entra ner une maladie auto-immune en fournissant un environnement qui favorise l'activation des lymphocytes. Comment les agents pathog nes peuvent-ils contribuer l'auto-immunit
Immunologie de Janeway	? Pendant qu'une infection est en cours, les m diateurs inflammatoires lib r s par les cellules pr sentatrices d'antig nes et les lymphocytes activ s et l'expression accrue de mol cules co-stimulatrices peuvent affecter les cellules dites de spectateur, c'est- -dire les lymphocytes qui ne sont pas eux-m mes sp cifiques des antig nes de l'agent infectieux. Les lymphocytes auto-r actifs peuvent s'activer dans ces circonstances, en particulier si la destruction tissulaire par l'infection entra ne une augmentation de la disponibilit de l'antig ne self (Fig. 15.42, panneaux de gauche). De plus, les cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1 et l'IL-6, alt rent l'activit suppressive des lymphocytes T r gulateurs, permettant aux lymphocytes T na fs auto-r actifs de s'activer pour se diff rencier en lymphocytes T effecteurs qui peuvent initier une r ponse auto-immune. La perp tuation ou l'exacerbation des maladies auto-immunes par des infections virales ou bact riennes a t d montr e dans des mod les animaux exp rimentaux. Par exemple, la gravit du diab te de type 1 chez les souris NOD est exacerb e par l'infection par le virus Coxsackie B4, qui entra ne une inflammation, des l sions tissulaires, la lib ration d'antig nes d' lots pancr atiques s questr s et la g n ration de lymphocytes T autor actifs. Nous avons discut pr c demment de la capacit des ligands eux-m mes, tels que l'ADN et l'ARN CpG non m thyl s, activer directement les lymphocytes B autor actifs via leurs TLR et ainsi briser la tol rance l'autonomie (voir Section 15-4 et Fig. 15.25). Les ligands microbiens des TLR peuvent galement favoriser l'auto-immunit en stimulant les cellules dendritiques et les macrophages produire de grandes quantit s de cytokines qui provoquent une inflammation locale et aident stimuler les lymphocytes T et B autor actifs d j activ s. Ce m canisme pourrait tre pertinent pour les pouss es d'inflammation qui suivent l'infection chez les patients atteints de vascularite auto-immune associ e des anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles. Un exemple de la fa on dont les ligands TLR peuvent induire une inflammation locale provient d'un mod le animal d'arthrite dans lequel l'injection d'ADN bact rien CpG, reconnu par TLR-9, dans les articulations de souris induit une arthrite caract ris e par une infiltration de macrophages. Ces macrophages expriment des r cepteurs de chimiokines leur surface et produisent de grandes quantit s de chimiokines CC, qui favorisent le recrutement des leucocytes au site d'injection. Et les mol cules du soi peuvent conduire des r ponses anti-auto-immunes et des maladies auto-immunes. L'infection par certains agents pathog nes est associ e des s quelles auto-immunes. Certains agents pathog nes expriment des antig nes qui ressemblent des mol cules h tes, un ph nom ne appel mim tisme mol culaire. Dans de tels cas, les anticorps produits contre un pitope d'agent pathog ne peuvent r agir de mani re crois e avec une mol cule du soi (voir Fig. 15.42, panneaux de droite). De telles structures ne doivent pas n cessairement tre identiques : il suffit qu'elles soient suffisamment similaires pour tre reconnues par le m me anticorps. Le mim tisme mol culaire peut galement activer les lymphocytes T autor actifs et entra ner une attaque sur les tissus du soi si un peptide trait partir d'un antig ne pathog ne est similaire un peptide h te. Un syst me mod le pour d montrer le mim tisme mol culaire a t g n r en utilisant des souris transg niques exprimant un antig ne viral dans le pancr as. Injectez LCMV dans la souris. Les lymphocytes T CD8 sp cifiques au NP sont activ s par l'infection par le LCMV Les lymphocytes T CD8 activ s in ltrate les lots et tuent les cellules exprimant le NP ; cela se traduit par le diab te Fabriquer des souris transg niques qui expriment la NP uniquement dans les cellules pancr atiques La NP du pancr as n'est exprim e que dans les cellules et ne provoque aucune r ponse des lymphocytes T Normalement, il n'y a pas de r ponse cet antig ne soi d riv du virus, mais lors de l'infection par le virus qui tait la source de l'antig ne transg nique, les souris d veloppent un diab te, car le virus active les lymphocytes T qui sont r action crois e avec l'antig ne viral soi (Fig.15.43). On peut se demander pourquoi ces lymphocytes auto-r actifs n'ont pas t supprim s ou inactiv s par les m canismes habituels d'autotol rance. L'une des raisons est que les lymphocytes B et T autor actifs de plus faible affinit ne sont pas limin s efficacement et sont pr sents dans le r pertoire lymphocytaire na f en tant que lymphocytes ignorants (voir Section 15-4). Les agents pathog nes peuvent fournir des doses locales beaucoup plus lev es de l'antig ne d clencheur sous une forme immunog ne, alors qu'il serait normalement relativement indisponible pour les lymphocytes. Quelques exemples de syndromes auto-immuns que l'on pense impliquer un mim tism
Immunologie de Janeway	e mol culaire sont le rhumatisme articulaire aigu qui suit parfois une infection streptococcique et l'arthrite r active qui peut survenir apr s une infection ent rique. Une fois que les lymphocytes autor actifs ont t activ s par un tel m canisme, leurs fonctions effectrices peuvent d truire les tissus. L'auto-immunit de ce type est parfois transitoire et dispara t lorsque l'agent pathog ne incitatif est limin . C'est le cas de l'an mie h molytique auto-immune qui fait suite une infection mycoplasmes. L'an mie survient lorsque des anticorps dirig s contre l'agent pathog ne r agissent de mani re crois e avec un antig ne pr sent dans les globules rouges, ce qui entra ne une h molyse (v. 15-13). Les auto-anticorps disparaissent lorsque le patient se remet de l'infection. Parfois, cependant, l'auto-immunit persiste bien au-del de l'infection initiale. C'est le cas dans certains cas de rhumatisme articulaire aigu (Fig. 15.44), qui fait parfois suite un mal de gorge, une scarlatine ou des infections cutan es locales (imp tigo) La paroi cellulaire streptococcique stimule la r ponse anticorps Certains anticorps r agissent de mani re crois e avec le tissu valvulaire cardiaque, provoquant des anticorps cardiaques plasmocytaires du rhumatisme articulaire aigu dans les bact ries sanguines Fig. 15.43 L'infection virale peut briser la tol rance une prot ine virale transg nique exprim e dans les cellules de pancr atiques. Les souris rendues transg niques pour la nucl oprot ine du virus de la choriom ningite lympho de (LCMV) sous le contr le du promoteur de l'insuline du rat expriment la nucl oprot ine dans leurs cellules de pancr atique, mais ne r pondent pas cette prot ine et ne d veloppent donc pas de diab te auto-immun. Cependant, si les souris transg niques sont infect es par le LCMV, une puissante r ponse antivirale des lymphocytes T cytotoxiques est d clench e, ce qui tue les cellules , conduisant au diab te. On pense que les agents infectieux peuvent parfois provoquer des r ponses des lymphocytes T qui r agissent de mani re crois e avec les peptides du soi (un processus connu sous le nom de mim tisme mol culaire) et que cela pourrait provoquer une maladie auto-immune de la m me mani re. Fig. 15.44 Les anticorps dirig s contre les antig nes de la paroi cellulaire des streptocoques r agissent de mani re crois e avec les antig nes du tissu cardiaque. La r ponse immunitaire la bact rie produit des anticorps contre divers pitopes de la surface cellulaire bact rienne. Certains de ces anticorps (jaunes) r agissent de mani re crois e avec les valves cardiaques, tandis que d'autres (bleus) ne le font pas. Un pitope dans le c ur (orange) est structurellement similaire, mais pas identique, un pitope bact rien (rouge). caus e par Streptococcus pyogenes. La similitude des pitopes des antig nes streptococciques avec les pitopes du soi entra ne des dommages m di s par les anticorps, et peut- tre par les lymphocytes T, une vari t de tissus, y compris les valves cardiaques et les reins. Bien que les l sions tissulaires soient g n ralement transitoires, en particulier avec un traitement antibiotique, elles peuvent devenir chroniques. De m me, la maladie de Lyme, une infection par le spiroch te Borrelia burgdorferi, peut tre suivie d'une auto-immunit tardive (arthrite de Lyme). Dans ce cas, le m canisme n'est pas tout fait clair, mais il est probable qu'il implique une r activit crois e des composants de l'agent pathog ne et de l'h te, conduisant l'auto-immunit . 15-27 Les m dicaments et les toxines peuvent provoquer des syndromes auto-immuns. La preuve la plus vidente d'agents causaux externes dans l'auto-immunit humaine provient peut- tre des effets de certains m dicaments, qui provoquent des r actions auto-immunes chez une petite proportion de patients. Le proca namide, un m dicament utilis pour traiter les arythmies cardiaques, se distingue par l'induction d'auto-anticorps similaires ceux du LED, bien que ceux-ci soient rarement pathog nes. Plusieurs m dicaments sont associ s au d veloppement de l'an mie h molytique auto-immune, dans laquelle les auto-anticorps dirig s contre les composants de surface des globules rouges attaquent et d truisent ces cellules (voir la section 15-13). Les toxines pr sentes dans l'environnement peuvent galement provoquer une auto-immunit . Lorsque des m taux lourds, tels que l'or ou le mercure, sont administr s des souches sensibles de souris, un syndrome auto-immun pr visible, y compris la production d'auto-anticorps, s'ensuit. La mesure dans laquelle les m taux lourds favorisent l'auto-immunit chez l'homme est discutable, mais les mod les animaux montrent que des facteurs environnementaux tels que les toxines pourraient jouer un r le dans certains syndromes. Les m canismes par lesquels les m dicaments et les toxines provoquent l'auto-immunit sont incertains. Pour certains m dicaments, on pense qu'ils r agissent chimiquement avec les prot
Immunologie de Janeway	ines du soi et forment des d riv s que le syst me immunitaire reconna t comme trangers. La r ponse immunitaire ces prot ines du soi hapt n peut entra ner une inflammation, un d p t de compl ment, la destruction des tissus et enfin des r ponses immunitaires aux prot ines du soi d'origine. 15-28 Des v nements al atoires peuvent tre n cessaires pour l'initiation de l'auto-immunit . Bien que les scientifiques et les m decins aimeraient attribuer l'apparition de maladies spontan es une cause sp cifique, cela n'est pas toujours possible. Il se peut qu'il n'y ait pas un seul virus ou bact rie, ni m me un mod le d' v nements compr hensibles qui pr c de le d but de la maladie auto-immune. La rencontre fortuite dans les tissus lympho des p riph riques de quelques lymphocytes B et T autor actifs qui peuvent interagir les uns avec les autres, au moment m me o une infection fournit des signaux pro-inflammatoires, peut suffire. Il peut s'agir d'un v nement rare, mais chez un individu sensible, ces v nements peuvent tre plus fr quents et/ou plus difficiles contr ler. Ainsi, l'apparition ou l'incidence de l'auto-immunit peut sembler al atoire. La pr disposition g n tique repr sente, en partie, une augmentation du risque d'occurrence de cet v nement al atoire. Ce point de vue, son tour, pourrait expliquer pourquoi de nombreuses maladies auto-immunes apparaissent au d but de l' ge adulte ou plus tard, apr s qu'un laps de temps suffisant s'est coul pour permettre aux v nements de faible fr quence de se produire. Cela peut galement expliquer pourquoi, apr s certains types de th rapies agressives, la maladie finit par r appara tre apr s un long intervalle de r mission. R sum . Les causes sp cifiques de la plupart des maladies auto-immunes ne sont pas connues. Des facteurs de risque g n tiques, y compris des all les particuliers de mol cules du CMH de classe II et des polymorphismes ou des mutations d'autres g nes, ont t identifi s, mais de nombreuses personnes pr sentant des variantes g n tiques pr disposant une maladie auto-immune particuli re ne contractent pas la maladie. Des tudes pid miologiques portant sur des populations d'animaux g n tiquement identiques ont mis en vidence le r le des facteurs environnementaux dans l'initiation de l'auto-immunit , mais bien que les facteurs environnementaux aient une forte influence sur la maladie, ils ne sont pas bien compris. Certaines toxines et certains m dicaments sont connus pour provoquer l'auto-immunit , mais leur r le dans les maladies auto-immunes courantes n'est pas clair. De m me, certains syndromes auto-immuns peuvent faire suite des infections virales ou bact riennes. Les agents pathog nes peuvent favoriser l'auto-immunit en provoquant une inflammation non sp cifique et des l sions tissulaires, et peuvent parfois susciter des r ponses aux prot ines du soi si elles expriment des mol cules ressemblant au soi, un ph nom ne connu sous le nom de mim tisme mol culaire. Des recherches suppl mentaires sont n cessaires pour d finir les contributions sp cifiques des facteurs environnementaux aux maladies auto-immunes. Cela peut prouver que pour la plupart des maladies, aucun d clencheur environnemental unique induisant la maladie ne sera trouv , mais plut t une combinaison de d clencheurs, ou m me d' v nements stochastiques ou fortuits, jouera un r le important. R ponses aux alloantig nes et au rejet de greffe. Bien que la transplantation de tissus pour remplacer des organes malades soit apparue comme une th rapie m dicale importante, les r ponses immunitaires adaptatives aux tissus greff s constituent un obstacle majeur. Le rejet est caus par des r ponses immunitaires aux alloantig nes sur le greffon, qui sont des prot ines qui varient d'un individu l'autre au sein d'une esp ce et sont donc per ues comme trang res par le receveur. Lorsque des tissus contenant des cellules nucl es sont transplant s, les r ponses des lymphocytes T aux mol cules hautement polymorphes du CMH d clenchent presque toujours une r ponse contre l'organe greff . L'appariement du type de CMH du donneur et du receveur augmente le taux de r ussite des greffons, mais une appariement parfait n'est possible que lorsque le donneur et le receveur sont apparent s, et m me dans ces cas, les diff rences g n tiques d'autres loci peuvent toujours d clencher le rejet, bien que moins grave. N anmoins, les progr s de l'immunosuppression et de la m decine de transplantation signifient maintenant que la correspondance pr cise des tissus pour la transplantation n'est plus le principal facteur de survie du greffon. Dans la transfusion sanguine, la greffe de tissu la plus pr coce et la plus courante, la compatibilit du CMH n'est pas n cessaire pour les transfusions de routine, car les globules rouges et les plaquettes expriment de petites quantit s de mol cules du CMH de classe I et n'expriment pas de mol cules de classe II du CMH ; ainsi, ils ne sont g n ralement pas des cibles d
Immunologie de Janeway	e cellules T. Cependant, les anticorps fabriqu s contre les mol cules du CMH plaquettaire de classe I peuvent poser probl me lorsque des transfusions r p t es de plaquettes sont n cessaires. Le sang doit tre compatible pour les antig nes des groupes sanguins ABO et Rh afin d' viter la destruction rapide des globules rouges non compatibles par les anticorps chez le receveur (voir l'annexe I, sections A-5 et A-7), mais comme il n'y a que quatre principaux types ABO et deux types Rh, il s'agit d'une forme relativement facile de compatibilit tissulaire. Dans cette partie du chapitre, nous examinons la r ponse immunitaire aux greffes de tissus et nous nous demandons galement pourquoi ces r ponses ne rejettent pas la seule greffe de tissu tranger qui est tol r e r guli rement le f tus de mammif re. 15-29 Le rejet du greffon est une r ponse immunologique m di e principalement par les lymphocytes T. Les r gles de base de la greffe de tissu ont t lucid es pour la premi re fois par une greffe de peau entre souches consanguines de souris. La peau peut tre greff e avec 100% de succ s entre diff rents sites sur un m me animal ou une m me personne (une autogreffe), ou entre des animaux ou des personnes g n tiquement identiques (une greffe syng nique). Cependant, lorsque la peau est greff e entre des individus non apparent s ou allog niques (allogreffe), la greffe survit d'abord, mais est ensuite rejet e environ 10 13 jours apr s la greffe Fig. 15.45 Le rejet d'une greffe de peau est le r sultat d'un rejet d'une deuxi me s rie m di e par les lymphocytes T, et la r ponse acc l r e est la r ponse anti-greffe du CMH. Les greffons syng niques sont sp cifiques en permanence ; la peau d'un deuxi me donneur du m me type de CMH est rejet e (premiers panneaux), mais les greffons diff rents au CMH sont rejet s tout aussi rapidement, tandis que la peau d'un donneur diff rent du CMH est rejet e environ 10 13 jours apr s la greffe (premier rejet de la s rie, deuxi me panneau). dans un mod le de premier ensemble (non illustr ). Lorsque une souris est greff e une deuxi me fois avec de la peau du m me donneur sensibilis se comporte comme si elle avait d j t greff e donneur, elle rejette le deuxi me greffon plus rapidement (troisi mes panneaux). C'est ce qu'on appelle (panneaux finaux). (Fig. 15.45). Cette r ponse s'appelle un rejet aigu, et elle d pend d'une r ponse des lymphocytes T, car la peau greff e sur des souris nude, qui n'ont pas de lymphocytes T, n'est pas rejet e. La capacit de rejeter la peau peut tre restaur e chez les souris nues par le transfert adoptif de cellules T normales. Lorsqu'un receveur qui a pr c demment rejet un greffon est regreff avec de la peau du m me donneur, le deuxi me greffon est rejet plus rapidement (6 8 jours) dans un rejet acc l r (voir Fig. 15.45). La peau d'un donneur tiers greff e sur le m me receveur au m me moment ne pr sente pas cette r ponse plus rapide mais suit un parcours de rejet de premier ordre. L' volution rapide du rejet de la deuxi me s rie peut galement tre transf r e de nouveaux receveurs par les lymphocytes T du receveur initial, ce qui montre que le rejet de la deuxi me s rie est caus par une r ponse de type m moire (voir chapitre 11) partir de cellules T clon es et amorc es sp cifiques la peau du donneur. Les r ponses immunitaires sont le principal obstacle l'efficacit de la transplantation de tissus, d truisant le tissu greff par une r ponse immunitaire adaptative ses prot ines trang res. Ces r ponses peuvent tre m di es par les lymphocytes T CD8 ou CD4, ou les deux. Les anticorps peuvent galement contribuer au rejet de deuxi me s rie de greffes de tissus. 15-30 Le rejet de greffe est caus principalement par la forte r ponse immunitaire aux mol cules du CMH non soieux. Les antig nes qui diff rent entre les membres d'une m me esp ce sont appel s alloantig nes, et une r ponse immunitaire contre ces antig nes est connue sous le nom de r ponse allor active. Lorsque le donneur et le receveur diff rent au niveau du CMH, une r ponse immunitaire allor active est dirig e vers la mol cule ou les mol cules du CMH allog nique non self sur le greffon. Dans la plupart des tissus, il s'agit principalement d'antig nes du CMH de classe I. Une fois qu'un receveur a rejet une greffe d'un type particulier de CMH, toute autre greffe portant le m me CMH non-soi sera rapidement rejet e dans une deuxi me r ponse. La fr quence des lymphocytes T sp cifiques de toute mol cule du CMH non-soi est relativement lev e, ce qui fait des diff rences au niveau des loci du CMH le d clencheur le plus puissant des rejets initiaux de greffe (voir Section 6-13) ; en effet, le MHC a t nomm ainsi l'origine en raison de son r le central dans le rejet de la corruption. Une fois qu'il est devenu clair que la reconnaissance des mol cules du CMH du non-soi tait un d terminant majeur du rejet du greffon, des efforts consid rables ont t consacr s l'appariement d
Immunologie de Janeway	u CMH du receveur et du donneur. Aujourd'hui, avec les progr s de l'immunosuppression, la compatibilit du CMH est devenue largement non pertinente pour la plupart des allogreffes, bien qu'elle reste importante pour la greffe de moelle osseuse, pour des raisons qui sont discut es dans la section 15-36. M me une compatibilit parfaite au locus du CMH, connu sous le nom de locus HLA chez l'homme, n'emp che pas les r actions de rejet. Les greffons entre fr res et s urs HLA identiques provoqueront invariablement une r action de rejet, bien que plus lente qu'un greffon non compatible, moins que le donneur et le receveur ne soient des jumeaux identiques. Cette r action est le r sultat de diff rences entre les antig nes des prot ines non MHC qui varient galement entre les individus. Ainsi, moins que le donneur et le receveur ne soient des jumeaux identiques, tous les receveurs de greffons doivent recevoir des m dicaments immunosuppresseurs de mani re chronique pour viter le rejet. En effet, le succ s actuel de la transplantation clinique d'organes solides est davantage le r sultat des progr s de la th rapie immunosuppressive (voir chapitre 16) que de l'am lioration de l'appariement tissulaire. L'approvisionnement limit en organes cadav riques, associ l'urgence d'identifier un receveur une fois qu'un organe de donneur est disponible, signifie que l'appariement pr cis des types de tissus n'est que rarement obtenu, l'exception notable du don de reins entre fr res et s urs compatibles. 15-31 Dans les greffes identiques au CMH, le rejet est caus par des peptides provenant d'autres alloantig nes li s aux mol cules du CMH. Lorsque le donneur et le receveur sont identiques au CMH mais diff rent au niveau d'autres locus g n tiques, le rejet du greffon n'est pas aussi rapide, mais s'il n'est pas contr l , il d truira tout de m me le greffon (Fig. 15.46). C'est la raison pour laquelle les greffons entre fr res et s urs HLA-identiques seraient rejet s sans traitement immunosuppresseur. Les mol cules du CMH de classe I et II se lient et pr sentent une grande s lection de peptides d riv s de prot ines du soi fabriqu es dans la cellule, et si ces prot ines sont polymorphes, diff rents peptides seront produits partir d'elles dans diff rents membres d'une esp ce. De telles prot ines peuvent galement tre reconnues comme des antig nes mineurs d'histocompatibilit Fig. 15.46 M me une compatibilit compl te au CMH ne garantit pas la survie du greffon. Bien que les greffons syng niques ne soient pas rejet s (panneaux de gauche), les greffons identiques au CMH provenant de donneurs qui diff rent d'autres loci (loci mineurs de l'antig ne H) sont rejet s (panneaux de droite), bien que plus lentement que les greffons disparates du CMH (panneaux centraux). Pourcentage de 100 greffons survivants Fig. 15.47 Les antig nes H mineurs sont des peptides d riv s de prot ines cellulaires polymorphes li es des mol cules de classe I du CMH. Les prot ines du soi sont r guli rement dig r es par les prot asomes dans le cytosol de la cellule, et les peptides qui en sont d riv s sont achemin s vers le r ticulum endoplasmique, o ils peuvent se lier aux mol cules du CMH de classe I et tre livr s la surface de la cellule. Si une prot ine polymorphe diff re entre le donneur de greffon (en rouge gauche) et le receveur (en bleu droite), elle peut donner naissance un peptide antig nique (en rouge sur la cellule donneuse) qui peut tre reconnu par les lymphocytes T du receveur comme tant un non-soi et provoquer une r ponse immunitaire. Ces antig nes sont les antig nes H mineurs. (Fig. 15.47). Un ensemble de prot ines qui induisent des r ponses mineures d'histocompatibilit est cod sur le chromosome Y m le. Les r ponses induites par ces prot ines sont connues collectivement sous le nom de H-Y. Comme les g nes sp cifiques du chromosome Y ne sont pas exprim s chez les femelles, des r ponses anti-m les femelles se produisent ; cependant, les r ponses anti-femelles m les ne se produisent pas, car les deux sexes expriment des g nes du chromosome X. Un antig ne H-Y a t identifi chez la souris et l'homme comme tant des peptides d'une prot ine cod e par le g ne Smcy. Un homologue du chromosome X de Smcy (ou Kdm5d), appel Smcx (ou Kdm5c), ne contient pas ces s quences peptidiques, qui sont donc exprim es uniquement chez les m les. La plupart des antig nes mineurs d'histocompatibilit sont cod s par des g nes autosomiques et leur identit est largement inconnue, bien qu'un nombre croissant ait maintenant t identifi au niveau g n tique. La r ponse aux antig nes mineurs d'histocompatibilit est bien des gards analogue la r ponse l'infection virale. Cependant, alors qu'une r ponse antivirale n' limine que les cellules infect es, une grande fraction des cellules du greffon expriment des antig nes mineurs d'histocompatibilit , et donc le greffon est d truit dans la r ponse contre ces antig nes. tant donn la quasi-certitude
Immunologie de Janeway	de m sappariements dans les antig nes d'histocompatibilit mineurs entre deux individus, et la puissance des r actions qu'ils induisent, il est compr hensible qu'une transplantation r ussie n cessite l'utilisation de m dicaments immunosuppresseurs puissants. 15-32 Il existe deux fa ons de pr senter les alloantig nes sur l'organe du donneur transplant aux lymphocytes T du receveur. Avant que les lymphocytes T allor actifs na fs puissent se transformer en lymphocytes T effecteurs qui provoquent un rejet, ils doivent tre activ s par des cellules pr sentatrices d'antig ne qui expriment la fois le CMH allog nique et les mol cules co-stimulatrices. Les greffes d'organes portent avec elles des cellules pr sentatrices d'antig nes d'origine donneuse, parfois appel es leucocytes passagers, et celles-ci constituent un stimulus important pour l'allor activit . Cette voie de sensibilisation du receveur un greffon semble impliquer que les cellules pr sentatrices d'antig ne du donneur quittent le greffon et migrent vers les tissus lympho des secondaires du receveur, y compris la rate et les ganglions lymphatiques, o elles peuvent activer les lymphocytes T de l'h te qui portent les r cepteurs des lymphocytes T correspondants. tant donn que le drainage lymphatique des allogreffes d'organes solides est interrompu par la transplantation, la migration des cellules pr sentatrices d'antig ne du donneur se produit via le Fig. 15.48 Rejet aigu d'un greffon r nal par la voie directe de l'alloreconnaissance. Les cellules dendritiques du donneur dans le greffon (dans ce cas, un rein) portent des complexes de mol cules HLA et de peptides du donneur leur surface. Les cellules dendritiques sont transport es par le sang vers les organes lympho des secondaires (un ganglion lymphatique est illustr ici), o elles se d placent vers les zones des lymphocytes T. Ici, ils activent les lymphocytes T du receveur, dont les r cepteurs peuvent se lier sp cifiquement aux complexes de HLA allog nique du donneur (classe I et classe II) en combinaison avec des peptides du donneur. Apr s activation, les lymphocytes T effecteurs voyagent dans le sang jusqu' l'organe greff , o ils attaquent les cellules qui pr sentent les complexes mol culaires peptide :HLA pour lesquels les lymphocytes T sont sp cifiques. du sang, pas des lymphatiques. Les lymphocytes T effecteurs allor actifs activ s peuvent ensuite circuler vers le greffon, qu'ils attaquent directement (Fig. 15.48). Cette voie de reconnaissance est connue sous le nom d'alloreconnaissance directe (Fig. 15.49, panneau sup rieur). En effet, si le tissu greff est appauvri en cellules pr sentatrices d'antig ne par un traitement par anticorps ou par une incubation prolong e, le rejet ne se produit qu'apr s une p riode beaucoup plus longue. Un deuxi me m canisme de reconnaissance de l'allogreffe conduisant au rejet du greffon est l'absorption des prot ines allog niques par les propres cellules pr sentatrices d'antig ne du receveur et leur pr sentation aux lymphocytes T par les mol cules du CMH du soi. C'est ce qu'on appelle l'alloreconnaissance indirecte (voir Fig. 15.49, panneau inf rieur). Les peptides d riv s la fois des mol cules trang res du CMH elles-m mes et des antig nes mineurs d'histocompatibilit peuvent tre pr sent s par alloreconnaissance indirecte. On pense que l'alloreconnaissance directe est en grande partie responsable du rejet aigu, en particulier lorsque les m sappariements du CMH signifient que la fr quence des lymphocytes T r cepteurs directement allor actifs est lev e. De plus, une attaque directe des lymphocytes T cytotoxiques sur les cellules greff es ne peut tre effectu e que par les lymphocytes T qui reconnaissent directement les mol cules du CMH greff s. N anmoins, les lymphocytes T sp cifiques pour les alloantig nes pr sent s sur le CMH peuvent contribuer au rejet du greffon en activant les macrophages, qui provoquent des l sions tissulaires et une fibrose. Les lymphocytes T allosp cificit indirecte sont galement susceptibles d' tre importants dans le d veloppement d'une r ponse anticorps un greffon. Les anticorps produits contre les antig nes non-soi de la m me esp ce sont connus sous le nom d'allo-anticorps. Fig. 15.49 Les voies directes et indirectes d'alloreconnaissance contribuent au rejet du greffon. Les cellules dendritiques d'une greffe d'organe stimulent la fois les voies directes et indirectes de l'alloreconnaissance lorsqu'elles se d placent du greffon vers les tissus lympho des secondaires. Le panneau sup rieur montre comment les allotypes allog niques HLA de classe I et II de type donneur sur une cellule dendritique donneuse (DC donneuse) interagiront directement avec les r cepteurs des lymphocytes T CD4 et CD8 allor actifs du receveur (alloreconnaissance directe). Le panneau inf rieur montre comment la mort de la m me cellule pr sentatrice d'antig ne produit des v sicules membranaires contenant les allotypes HLA allog niques de clas
Immunologie de Janeway	se I et II, qui sont ensuite endocytos s par les cellules dendritiques du receveur (DC receveur). Les peptides d riv s des mol cules HLA du donneur (jaune) peuvent ensuite tre pr sent s par les mol cules HLA du receveur (orange) aux lymphocytes T sp cifiques du peptide (alloreconnaissance indirecte). La pr sentation des mol cules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4 est pr sent e ici. Les peptides d riv s du HLA du donneur peuvent galement tre pr sent s par les mol cules HLA de classe I du receveur aux lymphocytes T CD8 (non illustr ). chec du greffon Greffe morte Des anticorps dirig s contre les antig nes du groupe sanguin du donneur se lient l'endoth lium vasculaire du greffon, initiant une r ponse inflammatoire qui obstrue les vaisseaux sanguins Le greffon devient engorg et de couleur violette cause de l'h morragie Fig. 15.50 Un anticorps pr existant contre les antig nes du greffon du donneur peut provoquer un rejet hyperaigu du greffon. Avant la transplantation, certains receveurs ont fabriqu des anticorps qui r agissent avec les antig nes ABO ou HLA de classe I du donneur. Lorsque l'organe du donneur est greff dans un tel receveur, ces anticorps se lient l'endoth lium vasculaire du greffon, initiant les cascades du compl ment et de la coagulation. Les vaisseaux sanguins du greffon sont obstru s par des caillots et des fuites, provoquant une h morragie de sang dans le greffon. Le greffon s'engorge, devient violet en raison de la pr sence de sang d soxyg n et meurt. 15-33 Les anticorps qui r agissent avec l'endoth lium provoquent un rejet hyperaigu du greffon. Les r ponses anticorps sont une cause potentielle importante de rejet du greffon. Des alloanticorps pr existants contre les antig nes de groupe sanguin et les antig nes polymorphes du CMH peuvent provoquer un rejet rapide des organes transplant s dans une r action d pendante du compl ment qui peut se produire dans les minutes qui suivent la transplantation. Ce type de r action est connu sous le nom de rejet hyperaigu du greffon. La plupart des greffons qui sont transplant s en routine en m decine clinique sont des greffes d'organes vascularis s li es directement la circulation du receveur. Dans certains cas, le receveur peut avoir des anticorps pr existants contre les antig nes du greffon du donneur. Les anticorps de type ABO peuvent se lier tous les tissus, pas seulement aux globules rouges. De plus, des anticorps dirig s contre d'autres antig nes peuvent tre produits en r ponse une greffe ant rieure ou une transfusion sanguine. Tous ces anticorps pr existants peuvent provoquer un rejet rapide des greffons vascularis s, car ils r agissent avec les antig nes des cellules endoth liales vasculaires du greffon et d clenchent les cascades de coagulation du compl ment et du sang. Les vaisseaux de la greffe se bloquent, ou thrombose, provoquant sa destruction rapide. Ces greffons deviennent engorg s et de couleur violette cause du sang h morrag , qui se d soxyg ne (Fig. 15.50). Ce probl me peut tre vit par l'appariement ABO ainsi que par l'appariement crois entre le donneur et le receveur. La compatibilit crois e consiste d terminer si le receveur a des anticorps qui r agissent avec les globules blancs du donneur. Les anticorps de ce type, lorsqu'ils sont trouv s, ont t consid r s jusqu' pr sent comme une contre-indication s rieuse la transplantation de la plupart des organes solides, car en l'absence de tout traitement, ils conduisent un rejet hyperaigu presque certain. Pour des raisons qui ne sont pas compl tement comprises, certains organes transplant s, en particulier le foie, sont moins sensibles ce type de blessure et peuvent tre transplant s malgr des incompatibilit s ABO. De plus, la pr sence d'alloanticorps sp cifiques du CMH du donneur et une compatibilit crois e positive ne sont plus consid r es comme une contre-indication absolue la transplantation, car le traitement par immunoglobuline intraveineuse a t couronn de succ s chez une proportion de patients chez lesquels des anticorps contre le tissu du donneur taient d j pr sents. Un probl me similaire emp che l'utilisation syst matique d'organes animaux les x nogreffes dans la transplantation. Si les x nogreffes pouvaient tre utilis es, cela permettrait de contourner une limite de la th rapie de remplacement d'organes : la p nurie d'organes de donneurs. Les porcs ont t sugg r s comme source d'organes pour la x nogreffe, mais la plupart des humains ont des anticorps qui r agissent avec un antig ne glucidique de surface cellulaire omnipr sent ( -Gal) d'autres esp ces de mammif res, y compris les porcs. Lorsque des x nogreffes de porc sont plac es chez l'homme, ces anticorps d clenchent un rejet hyperaigu en liant les cellules endoth liales du greffon et en initiant des cascades de compl ment et de coagulation. Le probl me du rejet hyperaigu est exacerb dans les x nogreffes parce que les prot ines r gulatrices du compl ment telles
Immunologie de Janeway	que CD59, DAF (CD55) et MCP (CD46) (voir Section 2-16) fonctionnent moins efficacement travers une barri re d'esp ce. Une tape r cente vers la x notransplantation a t le d veloppement de porcs transg niques exprimant des DAF humains ainsi que des porcs d pourvus de -Gal. Ces approches pourraient un jour r duire ou liminer le rejet hyperaigu dans la x notransplantation. 15-34 L' chec tardif des organes transplant s est caus par une l sion chronique de la greffe. Le succ s de l'immunosuppression signifie qu'environ 90 % des greffes de rein cadav riques fonctionnent encore un an apr s la transplantation. Il y a cependant eu peu d'am lioration des taux de survie long terme des greffons : la demi-vie de survie fonctionnelle des allogreffes r nales reste d'environ 8 ans. Bien que traditionnellement, l' chec tardif d'un organe transplant soit appel rejet chronique, il est g n ralement difficile de d terminer si la cause d'une l sion allogreff e chronique implique une allor activit immunitaire sp cifique, une l sion non immunitaire ou les deux. Le sch ma des l sions chroniques des organes transplant s est variable, selon le tissu. Un l ment majeur de l' chec tardif des organes transplant s vascularis s est une r action chronique appel e vasculopathie chronique par allogreffe, qui est une cause importante de l sions dans les allogreffes cardiaques et r nales. Ceci est caract ris par une art rioscl rose concentrique des vaisseaux sanguins du greffon, qui conduit une hypoperfusion du greffon et sa fibrose et une atrophie ventuelles (Fig. 15.51). De multiples m canismes peuvent contribuer cette forme de l sion vasculaire, bien que l'on pense que la cause principale est des v nements de rejet aigu subcliniques r currents, qu'ils soient dus au d veloppement d'anticorps allosp cifiques r actifs l'endoth lium vasculaire du greffon (anticorps dits sp cifiques du donneur), ou aux lymphocytes T effecteurs r actifs l'allogreffe, ou les deux. Certaines formes de traitement immunosuppresseur (par exemple, les inhibiteurs de la calcineurine tels que la cyclosporine) causent galement des l sions vasculaires, bien que celles-ci soient g n ralement plus limit es aux tr s petites art res et provoquent un type diff rent de l sion, appel hyalinose art riolaire, qui est marqu par des d p ts prot iques qui r tr cissent la lumi re vasculaire. Dans les foies transplant s, le rejet chronique est associ la perte des voies biliaires, ce qu'on appelle le syndrome des voies biliaires vanescentes , tandis que dans les poumons transplant s, la principale cause de d faillance tardive d'un organe est l'accumulation de tissu cicatriciel dans les bronchioles, appel e bronchiolite oblit rante. Les r ponses allor actives peuvent survenir des mois ou des ann es apr s la transplantation et peuvent tre associ es une perte progressive de la fonction du greffon qui est difficile d tecter cliniquement. D'autres causes importantes de dysfonctionnement chronique du greffon comprennent : isch mie l sion de reperfusion, qui peut favoriser des signaux inflammatoires st riles au moment de la greffe en raison de la restauration du flux sanguin apr s une p riode de mauvaise perfusion de l'organe transplanter ; les infections virales qui mergent la suite de l'immunosuppression ; et la r currence de la m me maladie dans l'allogreffe qui a d truit l'organe d'origine. Quelle que soit l' tiologie, les l sions chroniques de l'allogreffe sont g n ralement irr versibles et progressives, conduisant finalement un chec complet de la fonction de l'allogreffe. 15-35 Une vari t d'organes sont transplant s r guli rement en m decine clinique. Trois avanc es majeures ont permis d'utiliser r guli rement la transplantation d'organes en clinique. Tout d'abord, les techniques chirurgicales de remplacement d'organes ont progress au point que ces chirurgies sont maintenant relativement courantes dans la plupart des grands centres m dicaux. Deuxi mement, des r seaux de centres de transplantation ont t organis s pour se procurer des organes sains qui deviennent disponibles partir de donneurs cadav riques. Troisi mement, l'utilisation de m dicaments immunosuppresseurs puissants permet aux effecteurs immunitaires de p n trer dans la paroi de l'art re et d'aggraver les dommages Fig. 15.51 Rejet chronique dans les vaisseaux sanguins d'un rein transplant . Panel de gauche : le rejet chronique est initi par l'interaction d'alloanticorps anti-HLA de classe I avec les vaisseaux sanguins de l'organe transplant . Les anticorps li s aux cellules endoth liales recrutent des monocytes et des neutrophiles porteurs du r cepteur Fc. Panneau de droite : l'accumulation des dommages entra ne un paississement de la lame lastique interne et une infiltration de l'intima sous-jacente avec des cellules musculaires lisses, des macrophages, des granulocytes, des lymphocytes T allor actifs et des anticorps. L'effet net est de r tr cir la lumi re du vai
Immunologie de Janeway	sseau sanguin et de cr er une inflammation chronique qui intensifie le remodelage des tissus. Finalement, le vaisseau devient obstru , isch mique et fibreux. L'anti-thymoglobuline de lapin et l'anticorps monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab) sont utilis s pour puiser les lymphocytes T et autres leucocytes avant la transplantation. L'anticorps monoclonal anti-CD3 emp che la g n ration de signalisation par le complexe r cepteur des lymphocytes T, tandis que la cyclosporine et le tacrolimus interf rent avec la translocation du facteur nucl aire des lymphocytes T activ s (NFAT) vers le noyau en inhibant la calcineurine. La prot ine de fusion CTLA-4-Fc, le b latacept, se lie la B7 et emp che la g n ration de co-stimulation via CD28. Le basiliximab, un anticorps anti-CD25, se lie au r cepteur IL-2 de haute affinit des lymphocytes T partiellement activ s et emp che la signalisation de l'IL-2. Le sirolimus interf re avec l'activation de la cascade mTOR, qui est n cessaire la diff renciation des lymphocytes T effecteurs. L'azathioprine et le mycoph nolate inhibent la r plication et la prolif ration des lymphocytes T activ s. qui inhibent l'activation des lymphocytes T, limitant ainsi le d veloppement de lymphocytes T effecteurs et d'anticorps anti-allogreffe, a consid rablement augment les taux de survie du greffon (Fig. 15.52). Les diff rents organes ou tissus fr quemment transplant s et les taux de survie des allogreffes sont num r s la figure 15.53. L'organe solide le plus fr quemment transplant est le rein, l'organe transplant pour la premi re fois avec succ s entre jumeaux identiques dans les ann es 1950. La transplantation de la corn e est encore plus fr quente ; Ce tissu est un cas particulier car il n'est pas vascularis , et les greffes de corn e entre personnes non apparent es sont g n ralement r ussies sans immunosuppression. De nombreux probl mes autres que le rejet de greffe sont associ s la transplantation d'organe. Tout d'abord, les organes des donneurs sont difficiles obtenir. Deuxi mement, la maladie qui a d truit l'organe du receveur de la greffe peut galement d truire le greffon, comme dans la destruction des cellules de la pancr atique dans le diab te auto-immun. Troisi mement, l'immunosuppression n cessaire pour pr venir le rejet du greffon augmente le risque de cancer et d'infection. Les probl mes qui se pr tent le plus une solution scientifique sont la mise au point de moyens d'immunosuppression plus efficaces qui emp chent le rejet avec une alt ration minimale de l'immunit plus g n ralis e, l'induction d'une tol rance sp cifique au greffon et le d veloppement de x nogreffes comme solution pratique la disponibilit des organes. Le nombre de greffes d'organes et de tissus r alis es aux tats-Unis en 2014 est indiqu . CSH, cellules souches h matopo tiques (y compris les greffes de moelle osseuse, de cellules souches de sang p riph rique et de sang de cordon). Le nombre de greffons comprend les greffes de plusieurs organes (par exemple, le rein et le pancr as, ou le c ur et le poumon). Pour les organes solides, la survie 5 ans du greffon transplant est bas e sur les greffes effectu es entre 2002 et 2007. Donn es du R seau uni pour le partage d'organes. #Kidney taux de survie indiqu (81,4 %) concerne les reins provenant de donneurs vivants ; La survie 5 ans pour les greffes de donneurs cadav riques est de 69,1 %. La survie du pancr as (53,4 %) est lorsqu'il est transplant seul ; La survie 5 ans lorsqu'il est transplant avec un rein est de 73,5 %. * Comprend les greffes autologues et allog niques. La r ussite de la greffe de CSH est valu e dans les semaines qui suivent la greffe, et non dans les ann es qui suivent. Presque toutes les greffes d'organes solides (p. ex. rein, c ur) n cessitent une immunosuppression long terme. 15-36 L'inverse du rejet du greffon est la maladie du greffon contre l'h te. La transplantation de cellules souches h matopo tiques (CSH) partir de sang p riph rique, de moelle osseuse ou de sang de cordon f tal est un traitement efficace pour certaines tumeurs d riv es de cellules h matopo tiques, telles que certaines leuc mies et lymphomes. En rempla ant les cellules souches g n tiquement d fectueuses par des cellules de donneurs normaux, la greffe de CSH peut galement tre utilis e pour gu rir certaines immunod ficiences primaires (voir chapitre 13) et d'autres troubles h r ditaires des cellules sanguines, tels que les formes graves de thalass mie. Dans le traitement de la leuc mie, la moelle osseuse du receveur, la source de la leuc mie, doit d'abord tre d truite par une combinaison d'irradiation et de chimioth rapie cytotoxique agressive. L'une des principales complications de l'allogreffe de CSH est la maladie du greffon contre l'h te (GVHD), dans laquelle les lymphocytes T matures du donneur pr sents dans les pr parations de CSH reconnaissent les tissus du receveur comme trangers, provoquant une maladie inflammatoire grave
Immunologie de Janeway	dans plusieurs tissus, mais impliquant particuli rement la peau, les intestins et le foie et caract ris e par des ruptions cutan es, de la diarrh e et un dysfonctionnement h patique (Fig. 15.54). tant donn que les cons quences de la GVH sont particuli rement agressives lorsqu'il y a une discordance des antig nes du CMH de classe I ou de classe II, la compatibilit HLA entre le donneur et le receveur est plus critique que dans la transplantation d'organe solide. La plupart des greffes ne sont donc entreprises que lorsque le donneur et le receveur sont des fr res et s urs compatibles HLA ou, moins fr quemment, lorsqu'il y a un donneur non apparent compatible HLA. Par cons quent, la GVH se produit principalement dans le contexte de disparit s entre les antig nes d'histocompatibilit mineurs, de sorte que l'immunosuppression doit tre utilis e dans chaque greffe de CSH. La pr sence de lymphocytes T allor actifs du donneur peut tre d montr e exp rimentalement par la r action lymphocytaire mixte (MLR), dans laquelle les lymphocytes d'un donneur potentiel sont m lang s avec des lymphocytes irradi s du receveur. Si les lymphocytes du donneur contiennent des lymphocytes T na fs qui reconnaissent les alloantig nes sur les lymphocytes r cepteurs, ils prolif reront ou tueront les cellules cibles du receveur (Fig. 15.55). Cependant, la limite de la MLR dans la s lection des donneurs de CSH est que le test ne quantifie pas avec pr cision les lymphocytes T allor actifs. Une version plus pr cise de l'essai de dilution limite (voir l'annexe I, section A-21), qui compte avec pr cision la fr quence des lymphocytes T allor actifs. Les lymphocytes T effecteurs CD4 et CD8 p n trent dans les tissus de l'h te et causent des l sions Les lymphocytes T circulent dans le sang vers les tissus lympho des secondaires. Les cellules allor actives interagissent avec les cellules dendritiques et font prolif rer eff rentlymphepeaulymphnode lymphacellulairevaisseau sanguinLa greffe de cellules h matopo tiques allog niques contient des lymphocytes T matures et m moires Fig. 15.54 La maladie du greffon contre l'h te est due des lymphocytes T du donneur dans le greffon qui attaquent les tissus du receveur. Apr s une greffe de moelle osseuse, les lymphocytes T CD4 et CD8 matures du donneur pr sents dans le greffon et sp cifiques des allotypes HLA du receveur sont activ s dans les tissus lympho des secondaires. Les lymphocytes T effecteurs CD4 et CD8 se d placent dans la circulation et p n trent pr f rentiellement dans les tissus du receveur du greffon et les attaquent, en particulier les cellules pith liales de la peau, des intestins et du foie qui ont t endommag es par le r gime de conditionnement de la chimioth rapie et de l'irradiation avant la transplantation. Fig. 15.55 La r action lymphocytaire mixte (MLR) peut tre utilis e pour d tecter l'histoincompatibilit . Les cellules mononucl es du sang p riph rique, qui comprennent les lymphocytes et les monocytes, sont isol es chez les deux individus tester. Les cellules de la personne qui sert de stimulateur (jaune) sont d'abord irradi es pour emp cher leur prolif ration. Ensuite, ils sont m lang s avec les cellules de l'autre personne, qui sert de r pondeur (bleu), et mis en culture pendant 5 jours (panneau du haut). Dans la culture, les lymphocytes r pondeurs sont stimul s par des mol cules allog niques HLA de classe I et II exprim es par les monocytes du stimulateur et les cellules dendritiques qui se diff rencient des monocytes. Les lymphocytes stimul s prolif rent et se diff rencient en cellules effectrices. Cinq jours apr s le m lange, la culture est valu e pour la prolif ration des lymphocytes T (panneau en bas gauche), qui est due au fait que les lymphocytes T CD4 reconnaissent les diff rences de classe II HLA, et pour les lymphocytes T cytotoxiques (panneau en bas droite) produits en r ponse aux diff rences de classe HLA I. La r action lymphocytaire mixte permet de distinguer le CMH de classe II du CMH de classe I. Bien que la GVH soit nocive pour le receveur d'une greffe de CSH, elle peut avoir des effets b n fiques qui sont cruciaux pour le succ s du traitement. Une grande partie de l'effet th rapeutique de la transplantation de CSH pour la leuc mie peut tre due un effet greffe contre leuc mie, dans lequel les lymphocytes T du donneur dans les pr parations allog niques de CSH reconnaissent les antig nes mineurs d'histocompatibilit exprim s par les cellules leuc miques et tuent les cellules leuc miques. L'une des options de traitement pour supprimer le d veloppement de la GVHD est l' limination des lymphocytes T matures des pr parations de CSH de donneur in vitro avant la transplantation, liminant ainsi les lymphocytes T allor actifs. Les lymphocytes T qui se d veloppent ensuite partir de la moelle du donneur in vivo chez le receveur sont tol rants aux antig nes du receveur. Bien que l' limination de la GVH pr sente des avantages pour le patient, il existe u
Immunologie de Janeway	n risque accru de rechute leuc mique, ce qui fournit des preuves solides l'appui de l'effet du greffon contre la leuc mie. L'immunod ficience est une autre complication de l' puisement des lymphocytes T du donneur. tant donn que la plupart des lymphocytes T du receveur sont d truits par la combinaison de chimioth rapie et d'irradiation utilis e pour traiter le receveur avant la greffe, les lymphocytes T du donneur sont la principale source de reconstitution d'un r pertoire de lymphocytes T matures t t apr s la greffe. Cela est particuli rement vrai chez les adultes, qui ont une faible fonction thymique r siduelle et donc une capacit limit e repeupler leur r pertoire de lymphocytes T partir de pr curseurs de lymphocytes T. Ainsi, si trop de lymphocytes T sont puis s par la greffe, les receveurs de greffe souffrent d'infections opportunistes et peuvent en mourir. La n cessit d' quilibrer les effets b n fiques de l'effet du greffon contre la leuc mie et de l'immunocomp tence avec les effets ind sirables de la GVHD caus s par les lymphocytes T du donneur a donn lieu de nombreuses recherches. Une approche particuli rement prometteuse consiste emp cher les lymphocytes T du donneur de r agir avec les antig nes du receveur qu'ils pourraient rencontrer peu de temps apr s la greffe. Ceci est accompli en appauvrissant les cellules pr sentatrices d'antig ne du receveur. Ici, les lymphocytes T du donneur ne sont pas activ s lors de l'inflammation initiale qui accompagne la greffe, et par la suite, ils ne favorisent pas la GVHD. Cependant, il n'est pas clair s'il y aurait un effet greffe contre leuc mie dans ce contexte. Les lymphocytes T r gulateurs 15-37 sont impliqu s dans les r ponses immunitaires allor actives. Comme dans toutes les r ponses immunitaires, on pense que les lymphocytes T r gulateurs jouent un r le immunor gulateur important dans les r ponses immunitaires allor actives impliqu es dans le rejet du greffon. Des exp riences sur la transplantation de CSH allog niques chez la souris ont permis d' clairer cette question. Ici, la d pl tion des cellules Treg CD25+ dans le receveur ou dans le greffon HSC avant la transplantation a acc l r l'apparition de la GVHD et la mort subs quente. En revanche, le fait de compl ter le greffon avec des cellules Treg expans es fra ches ou ex vivo a retard , voire emp ch , la mort de la GVHD, avec des r sultats similaires dans les premi res tudes humaines. De plus, le traitement avec une faible dose d'IL-2, dont on pense qu'elle d veloppe pr f rentiellement les cellules Treg, a montr des effets positifs dans la pr vention de la GVHD. Des observations similaires ont t faites dans des mod les murins exp rimentaux de transplantation d'organes solides, o le transfert de cellules Treg naturelles ou induites retardait consid rablement le rejet de l'allogreffe. Ces exp riences sugg rent que l'enrichissement ou la g n ration de cellules Treg dans des pr parations de CSH de donneurs pourrait fournir un traitement possible pour la GVHD l'avenir. Une autre classe de lymphocytes T r gulateurs, les lymphocytes T CD8+CD28-, ont un ph notype anergique et on pense qu'ils maintiennent indirectement la tol rance des lymphocytes T en inhibant la capacit des lymphocytes pr sentateurs d'antig ne activer les lymphocytes T CD4+. Ces cellules ont t isol es chez des patients transplant s et peuvent tre distingu es des lymphocytes T CD8 allor actifs car elles ne pr sentent pas d'activit cytotoxique contre les cellules donneuses et expriment des niveaux lev s du r cepteur tueur inhibiteur CD94 (voir Section 3-25). Cela sugg re que les lymphocytes T CD8+CD28 interf rent avec l'activation des cellules pr sentatrices d'antig ne et jouent un r le dans le maintien de la tol rance la greffe. 15-38 Le f tus est une allogreffe qui est tol r e de mani re r p t e. Toutes les greffes dont il a t question jusqu' pr sent sont le r sultat des progr s de la m decine moderne. Cependant, un tissu tranger qui est greff et tol r plusieurs reprises est le f tus de mammif re. Le f tus est porteur du CMH paternel et d'antig nes mineurs d'histocompatibilit qui diff rent de ceux de la m re (Fig. 15.56), et pourtant une m re peut porter avec succ s de nombreux enfants exprimant les m mes prot ines du non-soi d riv es du p re. L'absence myst rieuse de rejet f tal a toujours intrigu les immunologistes, et aucune explication compl te n'a encore merg . L'un des probl mes est que l'acceptation de l'allogreffe f tale est tellement la norme qu'il est difficile d' tudier le m canisme qui emp che le rejet ; Si le m canisme de rejet du f tus est rarement activ , comment analyser les m canismes qui le contr lent ? Les m canismes contribuant la tol rance f tomaternelle sont probablement multifactoriels et redondants. Bien qu'il ait t propos que le f tus ne soit tout simplement pas reconnu comme tranger, les femmes qui ont port des enfants produisent souvent des anticorps d
Immunologie de Janeway	irig s contre le CMH et les antig nes des globules rouges du p re. Cependant, le placenta, qui est un tissu d riv du f tus, semble s questrer le f tus des cellules T de la m re. La couche externe du placenta, c'est- -dire l'interface entre les tissus f taux et maternels, est le trophoblaste. Celui-ci n'exprime pas les mol cules du CMH de classe II, et n'exprime que de faibles niveaux et un sous-ensemble restreint de mol cules du CMH de classe I, ce qui le rend r sistant la reconnaissance directe des alloantig nes par les lymphocytes T maternels. Les tissus sans expression du CMH de classe I sont cependant vuln rables l'attaque des cellules NK (voir Section 3-25). Le trophoblaste pourrait tre prot g contre l'attaque des cellules NK par l'expression d'une mol cule HLA de classe I non classique et minimalement polymorphe, HLA-G, dont il a t d montr qu'elle inhibe la destruction des NK. Le placenta peut galement inhiber les lymphocytes T de la m re par un m canisme actif d' puisement des nutriments. L'enzyme indoleamine 2,3-dioxyg nase (IDO) est exprim e un niveau lev par les cellules l'interface m re-f tus. Cette enzyme puise l'acide amin essentiel tryptophane cet endroit, et les lymphocytes T priv s de tryptophane pr sentent une r activit r duite. L'inhibition de l'IDO chez les souris enceintes, l'aide de l'inhibiteur 1-m thyltryptophane, provoque un rejet rapide des f tus allog niques, mais non syng niques. Le milieu cytokinique l'interface m re-f tus contribue galement la tol rance f tale. L' pith lium ut rin et le trophoblaste s cr tent tous deux du TGF- et de l'IL-10. Cette combinaison de cytokines supprime le d veloppement des lymphocytes T effecteurs en faveur des cellules iTreg (voir Section 9-23). Les lymphocytes T r gulateurs sont augment s pendant la grossesse, y compris les cellules iTreg dans le placenta. Ces cellules sont importantes pour supprimer les r ponses au f tus chez la souris, car la carence en iTreg favorise la r sorption f tale l' quivalent de l'avortement spontan chez l'homme tout comme l'induction de cytokines induisant TH1 (par exemple, l'IFN- et l'IL-12). De mani re provocatrice, un l ment r gulateur qui contr le l'expression de FoxP3 dans les iTreg Fig. 15.56 Le f tus est une allogreffe qui n'est pas rejet e. quelques exceptions pr s, la m re et le p re dans les familles humaines ont diff rents types HLA (panneau sup rieur). Lorsque la m re tombe enceinte, elle porte pendant 9 mois un f tus qui exprime un haplotype HLA d'origine maternelle (rose) et un haplotype HLA d'origine paternelle (en bleu) (panneau inf rieur). Bien que les mol cules HLA paternelles de classe I et II exprim es par le f tus soient des alloantig nes contre lesquels le syst me immunitaire de la m re a le potentiel de r pondre, le f tus ne provoque pas une telle r ponse pendant la grossesse et est prot g contre les anticorps allor actifs pr existants ou les lymphocytes T. M me lorsque la m re porte plusieurs enfants du m me p re, aucun signe de rejet immunologique n'est observ . cellules, mais n'est pas n cessaire l'expression de FoxP3 par les cellules nTreg, n'a t trouv e que chez les mammif res placentaires. Cela sugg re que les cellules iTreg pourraient avoir volu pour jouer un r le important dans la tol rance m re-f tus. Enfin, les cellules stromales du tissu ut rin maternel sp cialis qui interagit directement avec le placenta la d cidua semblent r primer l'expression locale des chimiokines cl s attirant les lymphocytes T. Collectivement, les facteurs maternels et f taux contribuent la formation d'un site immunologiquement privil gi semblable d'autres sites d'immunosuppression locale qui permettent l'acceptation prolong e de greffes de tissus, comme l' il (voir Section 15-5). R sum . La transplantation clinique est maintenant une r alit quotidienne, son succ s repose sur la compatibilit du CMH, les m dicaments immunosuppresseurs et les progr s des techniques chirurgicales. Cependant, m me une correspondance pr cise du CMH n'emp che pas le rejet du greffon ; d'autres diff rences g n tiques entre l'h te et le donneur peuvent aboutir des prot ines allog niques dont les peptides sont pr sent s par des mol cules du CMH sur le tissu greff , et les r ponses celles-ci peuvent conduire un rejet. Parce que nous n'avons pas la capacit de supprimer sp cifiquement la r ponse au greffon sans compromettre la d fense de l'h te, la plupart des greffes n cessitent une immunosuppression g n ralis e du receveur qui peut augmenter le risque de cancer et d'infection. Le f tus est une allogreffe naturelle qui doit tre accept e pour que l'esp ce survive. Une meilleure compr hension de la tol rance au f tus pourrait finalement fournir des informations pour induire une tol rance sp cifique l'allogreffe lors de la transplantation. R sum du chapitre 15. Id alement, les fonctions effectrices du syst me immunitaire ne cibleraient que les agents pathog nes trang
Immunologie de Janeway	ers et jamais les tissus du moi. En pratique, parce que les prot ines trang res et les prot ines du soi sont chimiquement similaires, une discrimination stricte entre le soi et le non-soi est impossible. Pourtant, le syst me immunitaire maintient une tol rance soi-m me. Ceci est accompli par des couches de r gulation, qui utilisent toutes des marqueurs de substitution pour distinguer le soi du non-soi afin de diriger correctement la r ponse immunitaire. Lorsque ces m canismes s'effondrent, une maladie auto-immune peut en r sulter. Des violations mineures d'obstacles r glementaires uniques se produisent probablement tous les jours, mais sont r prim es par les effets d'autres couches r glementaires ; Ainsi, la tol rance fonctionne au niveau du syst me immunitaire global. Pour qu'une maladie survienne, plusieurs couches de tol rance doivent tre surmont es et l'effet doit tre chronique. Ces couches commencent par une tol rance centrale dans la moelle osseuse et le thymus, et comprennent des m canismes p riph riques tels que l'anergie, la d viation des cytokines et les lymphocytes T r gulateurs. Parfois, les r ponses immunitaires ne se produisent pas simplement parce que les antig nes ne sont pas disponibles, comme dans la s questration immunitaire. Peut- tre en raison de la pression s lective pour d velopper des r ponses immunitaires efficaces contre les agents pathog nes, l'att nuation des r ponses immunitaires pour promouvoir l'autotol rance est limit e et sujette l' chec. La pr disposition g n tique joue un r le important dans la d termination des individus qui d velopperont une maladie auto-immune. Les forces environnementales ont galement un r le important, car m me les jumeaux identiques ne sont pas toujours tous les deux touch s par la m me maladie auto-immune. Les influences de l'environnement comprennent les infections, les toxines et les v nements fortuits. Lorsque l'autotol rance est bris e et qu'une maladie auto-immune s'ensuit, les m canismes effecteurs sont assez similaires ceux utilis s dans les r ponses aux agents pathog nes. Bien que les d tails varient d'une maladie l'autre, les anticorps et les lymphocytes T peuvent tre impliqu s. On a beaucoup appris sur les r ponses immunitaires aux antig nes tissulaires en examinant la r ponse aux organes et aux tissus non auto-transplant s ; Les le ons apprises dans l' tude du rejet de greffe s'appliquent l'auto-immunit et vice versa. La transplantation a provoqu des syndromes de rejet qui sont bien des gards similaires aux maladies auto-immunes, mais les cibles sont des antig nes d'histocompatibilit majeurs ou mineurs. Les lymphocytes T sont les principaux effecteurs du rejet du greffon et de la maladie du greffon contre l'h te, bien que les anticorps puissent galement y contribuer. Pour chacune des r ponses ind sirables discut es ici, la question est de savoir comment contr ler la r ponse sans affecter n gativement l'immunit protectrice contre l'infection. La r ponse r side peut- tre dans une compr hension plus compl te de la r gulation de la r ponse immunitaire, en particulier des m canismes suppresseurs importants dans la tol rance. Le contr le d lib r de la r ponse immunitaire est examin plus en d tail au chapitre 16. Questionne. 15.1 Vrai ou faux : Les maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn et colite ulc reuse) sont une maladie dans laquelle le syst me immunitaire adaptatif provoque des l sions tissulaires en r ponse aux antig nes du soi. 15.2 Appariement : Apparier les maladies auto-immunes monog niques suivantes avec le g ne d fectueux associ . 15.3 Choix multiple : Laquelle des affirmations suivantes est incorrecte ? Un. Les auto-anticorps induits par le proca namide, un m dicament largement utilis pour traiter les rythmes cardiaques anormaux, sont similaires aux auto-anticorps qui caract risent le lupus ryth mateux diss min . Les m diateurs inflammatoires lib r s au cours d'une infection peuvent conduire l'activation des lymphocytes auto-r actifs et ainsi provoquer une r ponse auto-immune. C. La maladie de Crohn et le syndrome de Blau sont tous deux fortement associ s des mutations de perte de fonction dans NOD2, entre autres causes. D. ATG16L1 et IRGM sont des g nes qui contribuent l'autophagie dans des circonstances normales, et des anomalies de ceux-ci ont t li es la maladie de Crohn. 15.4 Choix multiple : Laquelle des options suivantes d crit correctement un sc nario de transplantation ? Un. Une greffe de peau syng nique d'une jeune souris est rejet e par une souris adulte. B. Une greffe de peau allog nique d'une souris m le n'est pas rejet e par une souris femelle. C. Une greffe de peau syng nique d'une souris m le est rejet e par une souris femelle. D. Une autogreffe de peau est rejet e 3 semaines apr s la transplantation. 15.5 R ponse courte : Comment la maladie du greffon contre l'h te (GVH) peut-elle tre b n fique pour les patients atteints de leuc mie ? 15.6 Choi
Immunologie de Janeway	x multiple : Laquelle des options suivantes d crit incorrectement un m canisme utilis pour pr venir le rejet f tal ? A. Forte expression de la 2,3-dioxyg nase (IDO), qui prive les lymphocytes T de tryptophane B. Absence d'expression du CMH de classe II et faibles niveaux d'expression du CMH de classe I par le trophoblaste C. R gulation n gative de l'expression de HLA-G par le trophoblaste D. S cr tion de TGF- et d'IL-10 par l' pith lium ut rin et le trophoblaste. 15.7 Choix multiple : Lequel des nonc s suivants n'est pas un m canisme par lequel les sites immunologiquement privil gi s maintiennent la tol rance ? A. Exclusion des lymphocytes T effecteurs au cours de l'infection B. Barri res tissulaires qui excluent les lymphocytes na fs (par exemple, la barri re h mato-enc phalique) C. Production de cytokines anti-inflammatoires (par exemple, TGF- ) D. Expression du ligand Fas pour induire l'apoptose des lymphocytes effecteurs porteurs de Fas E. Diminution de la communication par les lymphatiques conventionnels 15.8 Choix multiple : Lequel des nonc s suivants n'est pas un m canisme de tol rance p riph rique ? A. Anergie B. S lection n gative C. Induction des Tregs D. Suppression E. Suppression par les Tregs 15.9 R ponse courte : Le ph nom ne de propagation de l' pitope se produit dans le lupus ryth mateux diss min (LED), o des auto-anticorps anti-ADN sont pr sents et peuvent voluer vers la production d'anticorps anti-histones. D crivez m caniquement comment cela se produit. 15.10 R ponse courte : La polyendocrinopathie auto-immune candidose-dysplasie ectodermique (APECED) est caus e par des d fauts du facteur de transcription AIRE, qui entra nent une alt ration de l'expression des g nes p riph riques et une r duction de la s lection n gative (c'est- -dire une tol rance centrale alt r e). Les patients atteints d'APECED souffrent de la destruction de plusieurs tissus endocriniens et pr sentent une immunit antifongique alt r e. Cependant, ces ph nom nes auto-immuns mettent du temps se d velopper et ne se d veloppent pas dans tous les organes cibles potentiels chez tous les patients. Expliquez pourquoi c'est le cas. 15.11 Remplir les blancs : Les auto-anticorps qui se d veloppent dans certaines maladies auto-immunes peuvent agir comme des antagonistes ou des agonistes, selon qu'ils inhibent ou stimulent une fonction. Dans _______________, les auto-anticorps dirig s contre le r cepteur _______________ bloquent sa fonction dans la jonction neuromusculaire, entra nant un syndrome de faiblesse musculaire. Un autre exemple est le _________________, o les auto-anticorps contre le r cepteur __________________ stimulent la production excessive d'hormones thyro diennes. 15.12 Appariement : Appariement de la maladie auto-immune avec sa physiopathologie : A. Polyarthrite rhumato de i. Infection chronique par l'h patite C entra nant la production de complexes immunitaires qui se d posent dans les articulations et les tissus R f rences de sections. Une fonction critique du syst me immunitaire est de distinguer le soi du non-soi. Ehrlich, P., et Morgenroth, J. : Sur les h molysines, dans Himmelweit, F. (ed) : The Collected Papers of Paul Ehrlich. Londres, Pergame, 1957, 246-255. Janeway, C.A., Jr : Le syst me immunitaire a volu pour distinguer le non-soi infectieux du soi non infectieux. Immunol. Aujourd'hui 1992, 13:11-16. Matzinger, P. : Le mod le du danger : un sens renouvel de soi. Science 2002, 296:301-305. 15-2 Les m canismes de tol rance multiples emp chent normalement l'auto-immunit . Goodnow, C.C., Sprent, J., Fazekas de St Groth, B., et Vinuesa, C.G. : M canismes cellulaires et g n tiques de l'auto-tol rance et de l'auto-immunit . Nature 2005, 435:590-597. Shlomchik, M.J. : Sites et tapes de l'activation et de la r gulation des lymphocytes B autor actifs. Immunit 2008, 28:18-28. 15-3 La d l tion centrale ou l'inactivation des lymphocytes nouvellement form s est le premier point de contr le de l'autotol rance. Hogquist, K.A., Baldwin, T.A., et Jameson, S.C. : Tol rance centrale : apprendre la ma trise de soi dans le thymus. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5:772 782. Kappler, J.W., Roehm, N., et Marrack, P. : Tol rance des lymphocytes T par limination clonale dans le thymus. Cell 1987, 49:273-280. Kyewski, B., et Klein, L. : Un r le central pour la tol rance centrale. Annu. Rev. Immunol. 2006, 24:571 606. B. Diab te sucr de type I ii. Attaque auto-immune m di e par les lymphocytes T contre les antig nes de la my line du syst me nerveux central, entra nant une d my linisation C. Scl rose en plaques iii. Auto-anticorps contre les IgG Thyro dite de Hashimoto iv. Auto-anticorps contre le r cepteur du fibrinog ne GpIIb :IIIa sur les plaquettes Maladie ph notypes neurologiques E. H molytique auto-immune v. Auto-anticorps contre l'an mie globules rouges F. Auto-immune vi. Attaque auto-immune thrombocytop nique d pendante de TH1 des cellules du purpura dans le pancr as G.
Immunologie de Janeway	Goodpasture's vii. Auto-anticorps contre le syndrome de la cha ne 3 du collag ne de la membrane basale (collag ne de type IV) H. Mixte essentiel viii. La cryoglobulin mie m di e par la cryoglobulin mie cellulaire et auto-anticorps a entra n une attaque auto-immune de la thyro de conduisant une hypothyro die Nemazee, D.A., et Burki, K. : D l tion clonale des lymphocytes B chez une souris transg nique portant des g nes d'anticorps anti-CMH de classe I. Nature 1989, 337:562-566. Steinman, R.M., Hawiger, D., et Nussenzweig, M.C. : Cellules dendritiques tol rog nes. Annu. Rev. Immunol. 2003, 21:685 711. 15-4 Les lymphocytes qui se lient aux antig nes du soi avec une affinit relativement faible les ignorent g n ralement mais dans certaines circonstances, ils sont activ s. Billingham, R.E., Brent, L., et Medawar, P.B. : Tol rance activement acquise des cellules trang res. Nature 1953, 172:603-606. Hannum, L.G., Ni, D., Haberman, A.M., Weigert, M.G., et Shlomchik, M.J. : Un auto-anticorps RF li la maladie n'est pas tol r chez une souris normale : implications pour les origines des auto-anticorps dans les maladies auto-immunes. J. Exp. Med. 1996, 184:1269-1278. Kurts, C., Sutherland, R.M., Davey, G., Li, M., Lew, A.M., Blanas, E., Carbone, F.R., Miller, J.F., et Heath, W.R. : L'ignorance ou la tol rance des lymphocytes T CD8 aux antig nes des lots pancr atiques d pend de la dose d'antig ne. Proc. Natl Acad. Sci. tats-Unis 1999, 96:12703-12707. Marshak-Rothstein, A. : R cepteurs de type Toll dans les maladies auto-immunes syst miques. Nat. Rev. Immunol. 2006, 6:823 835. Les antig nes 15-5 dans les sites immunologiquement privil gi s n'induisent pas d'attaque immunitaire mais peuvent servir de cibles. Forrester, J.V., Xu, H., Lambe, T., et Cornall, R. : Privil ge immunitaire ou immunit privil gi e ? Immunologie de la muqueuse. 2008, 1:372 381. Mellor, A.L., et Munn, D.H. : Cr ation d'un privil ge immunitaire : une suppression locale active qui profite aux amis, mais prot ge les ennemis. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8:74 80. Simpson, E. : Une perspective historique sur le privil ge immunologique. Immunol. 2006, 213:12-22. 15-6 lymphocytes T autor actifs qui expriment des cytokines particuli res peuvent tre non pathog nes ou peuvent supprimer les lymphocytes pathog nes. von Herrath, M.G., et Harrison, L.C. : Lymphocytes T r gulateurs induits par l'antig ne dans l'auto-immunit . Nat. Rev. Immunol. 2003, 3:223 232. 15-7 Les r ponses auto-immunes peuvent tre contr l es diff rents stades par les lymphocytes T r gulateurs. Asano, M., Toda, M., Sakaguchi, N., et Sakaguchi, S. : Maladie auto-immune la suite d'une anomalie du d veloppement d'une sous-population de lymphocytes T. J. Exp. Med. 1996, 184:387-396. Fillatreau, S., Sweenie, C.H., McGeachy, M.J., Gray, D., et Anderton, S.M. : Les lymphocytes B r gulent l'auto-immunit en fournissant de l'IL-10. Nat. Immunol. 2002, 3:944 950. Fontenot, J.D., et Rudensky, A.Y. : Un dispositif r gulateur bien adapt : le d veloppement des lymphocytes T r gulateurs et le facteur de transcription de la famille des t tes fourchues Foxp3. Nat. Immunol. 2005, 6:331 337. Izcue, A., Coombes, J.L., et Powrie, F. : Lymphocytes r gulateurs et inflammation intestinale. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27:313 338. Mayer, L., et Shao, L. : Potentiel th rapeutique de la tol rance orale. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4:407 419. Maynard, C.L., et Weaver, C.T. : Diversit dans la contribution de l'interleukine-10 la r gulation immunitaire m di e par les lymphocytes T. Immunol. R v. 2008, 226:219-233. Sakaguchi, S. : Lymphocytes T r gulateurs CD4+ naturels pour l'autotol rance immunologique et le contr le n gatif des r ponses immunitaires. Annu. Rev. Immunol. 2004, 22:531 562. Wildin, R.S., Ramsdell, F., Peake, J., Faravelli, F., Casanova, J.L., Buist, N., Levy-Lahad, E., Mazzella, M., Goulet, O., Perroni, L., et al. : Le diab te sucr n onatal li l'X, l'ent ropathie et le syndrome endocrinopathique sont l' quivalent humain du scorbut de la souris. Nat. Genet. 2001, 27:18 20. Yamanouchi, J., Rainbow, D., Serra, P., Howlett, S., Hunter, K., Garner, V.E.S., Gonzalez-Munoz, A., Clark, J., Veijola, R., Cubbon, R., et al. : La variation du g ne de l'interleukine-2 alt re la fonction r gulatrice des lymphocytes T et provoque l'auto-immunit . Nat. Genet. 2007, 39:329 337. 15-8 Des r ponses immunitaires adaptatives sp cifiques aux auto-antig nes peuvent provoquer une maladie auto-immune. Lotz, P.H. : Le r pertoire des auto-anticorps : la recherche de l'ordre. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3:73 78. Santamaria, P. : Le long et sinueux chemin vers la compr hension et la conqu te du diab te de type 1. Immunit 2010, 32:437-445. Steinman, L. : Scl rose en plaques : une attaque immunologique coordonn e contre la my line dans le syst me nerveux central. Cell 1996, 85:299-302. 15-9 L'auto-immunit peut tre class e en maladie sp cifique un organe ou en maladie syst mique. Davidson, A
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Immunologie de Janeway	f rentes fa ons dont le syst me immunitaire peut tre manipul pour supprimer les r ponses immunitaires ind sirables sous forme d'auto-immunit , d'allergie et de rejet de greffe, ou pour stimuler les r ponses immunitaires protectrices. Les manipulations intentionnelles du syst me immunitaire remontent plus de 500 ans l'utilisation de la variolisation comme mesure de protection contre la variole. la fin des ann es 1800, ces mesures ont consid rablement progress avec la mise au point de nombreux vaccins et antis rums contre d'autres agents infectieux. Des progr s ult rieurs, contre les r ponses immunitaires ind sirables, sont venus avec l'introduction d'un certain nombre d'agents pharmaceutiques d sormais conventionnels ; Bien que ceux-ci ne permettent qu'un contr le relativement non sp cifique des r actions immunitaires ind sirables, ils restent une composante importante de la m decine clinique. Plus r cemment, ces th rapies standard ont t rejointes par ce que l'on appelle les th rapies biologiques, qui sont des versions produites artificiellement de produits naturels, tels que des hormones, des cytokines et des anticorps monoclonaux, ou des d riv s de ceux-ci tels que des prot ines de fusion modifi es. Ces produits biologiques poss dent une sp cificit extraordinaire, et bien que certains soient utilis s depuis des d cennies, comme l'hormone insuline chez les patients atteints de diab te de type 1, les progr s r cents de la biologie et de l'ing nierie cellulaires ont permis l'introduction d'un large ventail de nouveaux produits biologiques qui permettent une manipulation tr s pr cise du syst me immunitaire. Enfin, les efforts de longue date pour d ployer la puissance du syst me immunitaire adaptatif contre les tumeurs ont fait des progr s majeurs, et les produits biologiques qui ciblent les r gulateurs n gatifs de l'immunit pour stimuler les r ponses protectrices contre les cancers ont eu un impact significatif en m decine clinique. Les cat gories d'agents utilis s pour manipuler les r ponses immunitaires sont num r es la figure 16.1. Ce chapitre traite de ces approches, en commen ant par les agents pharmaceutiques utilis s dans la pratique clinique. Dans la premi re partie du chapitre, nous nous concentrons sur les efforts visant soulager les r ponses immunitaires ind sirables et sur les progr s du traitement du cancer bas s sur les th rapies du syst me immunitaire. Dans la derni re partie du chapitre, nous abordons les strat gies actuelles de vaccination contre les maladies infectieuses et examinons comment une approche plus rationnelle de la conception et du d veloppement des vaccins promet d'accro tre leur efficacit et d' largir leur utilit et leur application. Traitement des r ponses immunitaires ind sirables. Des r ponses immunitaires ind sirables se produisent dans de nombreux contextes, tels que les maladies auto-immunes, le rejet de greffe et l'allergie, qui pr sentent diff rents d fis th rapeutiques. Dans tous les cas, l'objectif du traitement est d' viter les l sions tissulaires et de pr venir la perturbation de la fonction tissulaire. Certaines r ponses immunitaires ind sirables peuvent tre anticip es afin que des mesures pr ventives puissent tre prises, comme dans le cas du rejet d'allogreffe. D'autres r ponses ind sirables peuvent tre ind tectables jusqu' ce qu'elles s' tablissent, comme c'est le cas des r actions auto-immunes ou allergiques. La difficult relative de supprimer les r ponses immunitaires tablies est observ e dans les mod les animaux d'auto-immunit , dans lesquels les traitements qui auraient pu emp cher l'induction de la maladie sont g n ralement incapables de l'arr ter une fois qu'elle est tablie. Traitement des r ponses immunitaires ind sirables. Utilisation de la r ponse immunitaire pour attaquer les tumeurs. Lutter contre les maladies infectieuses gr ce la vaccination. cat gories (Fig. 16.2). Il y a les puissants anti-inflammatoires de la famille des corticost ro des tels que la prednisone, les m dicaments cytotoxiques tels que l'azathioprine et le cyclophosphamide, et les d riv s fongiques et bact riens non cytotoxiques tels que la cyclosporine A, le tacrolimus (FK506 ou fujimycin) et la rapamycine (sirolimus), qui inhibent les voies de signalisation intracellulaires dans les lymphocytes T. Enfin, un m dicament r cemment introduit, le fingolimod, interf re avec la signalisation par le r cepteur de la sphingosine 1-phosphate qui contr le la sortie des lymphocytes B et T des organes lympho des, emp chant ainsi les lymphocytes effecteurs d'atteindre les tissus p riph riques. La plupart de ces m dicaments exercent une large inhibition du syst me immunitaire et suppriment les r ponses utiles et nuisibles. L'infection opportuniste est donc une complication fr quente du traitement m dicamenteux immunosuppresseur. Les traitements plus r cents tentent de cibler les aspects de la r ponse immunitaire qui causent des l sions tissulaires, tels que l'act
Immunologie de Janeway	ion des cytokines, tout en vitant l'immunosuppression globale, mais m me ces agents th rapeutiques peuvent affecter des composants importants de la r ponse aux maladies infectieuses. Le moyen le plus imm diat d'inhiber une partie particuli re de la r ponse immunitaire est d'utiliser des anticorps hautement sp cifiques, g n ralement dirig s contre des prot ines sp cifiques exprim es et/ou s cr t es par les cellules immunitaires. Les approches de ce type, qui taient exp rimentales l' poque des ditions pr c dentes de ce livre, font maintenant partie de la pratique m dicale tablie. Les anticorps monoclonaux anticytokines, tels que le m dicament infliximab (anti-TNF- ) utilis dans le traitement de la polyarthrite rhumato de, peuvent neutraliser les exc s locaux de cytokines ou de chimiokines ou cibler les m canismes de r gulation cellulaire naturels pour inhiber les r ponses immunitaires ind sirables. Outre les anticorps, des prot ines sont galement utilis es pour contr ler les r ponses immunitaires, par exemple l'abatacept, une prot ine de fusion constitu e de la r gion Fc d'une immunoglobuline fusionn e au domaine extracellulaire de CTLA-4. L'abatacept r duit la co-stimulation des lymphocytes T en se liant aux mol cules B7 et en bloquant leurs interactions avec CD28, et il est actuellement utilis pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumato de qui ne r pondent pas au traitement antiTNF- . 16-1 Les corticost ro des sont de puissants anti-inflammatoires qui modifient la transcription de nombreux g nes. Les corticost ro des sont de puissants agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs qui sont largement utilis s pour att nuer les effets n fastes des r ponses immunitaires auto-immunes ou allergiques (voir chapitres 14 et 15), ainsi que les r ponses contre les organes transplant s. Les corticost ro des sont des d riv s de la famille des glucocortico des des hormones st ro des qui jouent un r le crucial dans le maintien de l'hom ostasie de l'organisme ; L'un des plus largement utilis s est la prednisone, une version synth tique de l'hormone cortisol. Les corticost ro des traversent le plasma cellulaire Traitement des r ponses immunitaires ind sirables. membrane et se lient aux r cepteurs intracellulaires de la famille des r cepteurs nucl aires. Les r cepteurs glucocortico des activ s sont transport s vers le noyau, o ils se lient directement l'ADN et interagissent avec d'autres facteurs de transcription pour r guler jusqu' 20 % des g nes exprim s dans les leucocytes. La r ponse la corticoth rapie est complexe, compte tenu du grand nombre de g nes r gul s dans les leucocytes et dans d'autres tissus. En ce qui concerne l'immunosuppression, les corticost ro des exercent de multiples effets anti-inflammatoires, qui sont bri vement r sum s la figure 16.3. Les corticost ro des ciblent les fonctions pro-inflammatoires des monocytes et des macrophages et r duisent le nombre de lymphocytes T CD4. Ils peuvent induire l'expression de certains g nes anti-inflammatoires, tels que AnxaI, qui code pour un inhibiteur prot ique de la phospholipase A2 et emp che ainsi cette enzyme de g n rer des prostaglandines et des leucotri nes pro-inflammatoires (voir Sections 3-3 et 14-7). l'inverse, les corticost ro des peuvent galement supprimer l'expression des g nes pro-inflammatoires, y compris ceux codant pour les cytokines IL-1 et TNF- . Les effets th rapeutiques des corticost ro des sont dus leur pr sence des concentrations beaucoup plus lev es que la concentration naturelle d'hormones glucocortico des, provoquant des r ponses exag r es avec des effets toxiques et b n fiques. Les effets ind sirables comprennent la r tention d'eau, la prise de poids, le diab te, la perte min rale osseuse et l'amincissement de la peau, n cessitant un quilibre minutieux maintenir entre les effets b n fiques et n fastes. Ces m dicaments peuvent galement diminuer en efficacit avec le temps. Malgr ces inconv nients, les corticost ro des inhal s se sont av r s tr s b n fiques dans le traitement de l'asthme chronique (voir sections 14-13). Dans le traitement de l'auto-immunit ou du rejet d'allogreffe, dans lequel de fortes doses de corticost ro des oraux sont n cessaires pour tre efficaces, ils sont le plus souvent administr s en association avec d'autres m dicaments immunosuppresseurs pour r duire au minimum la dose de corticost ro des et les effets secondaires. Ces autres m dicaments comprennent des agents cytotoxiques qui agissent comme des immunosuppresseurs en tuant les lymphocytes qui se divisent rapidement, et des m dicaments qui ciblent plus sp cifiquement les voies de signalisation des lymphocytes. 16-2 Les m dicaments cytotoxiques provoquent une immunosuppression en tuant les cellules en division et ont des effets secondaires graves. Les trois m dicaments cytotoxiques les plus couramment utilis s comme immunosuppresseurs sont l'azathioprine, le cyclophosphamide et le mycoph nolate. Ces m dica
Immunologie de Janeway	ments interf rent avec la synth se de l'ADN, et leur principale action pharmacologique se trouve sur les tissus dans lesquels les cellules se divisent continuellement. D velopp s l'origine pour traiter le cancer, ces m dicaments se sont r v l s immunosuppresseurs apr s avoir observ qu'ils taient cytotoxiques pour les lymphocytes en division. L'azathioprine interf re galement avec la co-stimulation de CD28 dans les lymphocytes T, favorisant ainsi l'apoptose des lymphocytes T (voir Section 7-24). L'utilisation de ces compos s est toutefois limit e par leurs effets toxiques sur tous les tissus dans lesquels les cellules se divisent, tels que la peau, la muqueuse intestinale et la moelle osseuse. Les effets comprennent une diminution de la fonction immunitaire, ainsi que l'an mie, la leucop nie, la thrombocytop nie, les dommages l' pith lium intestinal, la perte de cheveux et la mort ou la blessure f tale. En raison de leur toxicit , ces m dicaments ne sont utilis s fortes doses que lorsqu'il s'agit d' liminer tous les lymphocytes en division, comme dans le traitement du lymphome et de la leuc mie ; Dans ces cas, les patients trait s n cessitent une greffe de moelle osseuse ult rieure pour restaurer leur fonction h matopo tique. Lorsqu'ils sont utilis s pour traiter des r ponses immunitaires ind sirables telles que les maladies auto-immunes, ils sont utilis s des doses plus faibles et en combinaison avec d'autres m dicaments tels que les corticost ro des. L'azathioprine est convertie in vivo en 6-thioguanine (6-TG), un analogue purique, qui est m tabolis en acide 6-thioinosinique. Celui-ci entre en comp tition avec l'inosine monophosphate, bloquant la synth se de novo de l'ad nosine monophosphate et de la guanosine monophosphate, inhibant ainsi la synth se de l'ADN. 6-TG est galement incorpor dans l'ADN la place de la guanine, et l'accumulation de Fig. 16.3 Effets anti-inflammatoires de la corticoth rapie. Les corticost ro des r gulent l'expression de nombreux g nes, avec un effet anti-inflammatoire net. Tout d'abord, ils r duisent la production de m diateurs inflammatoires, notamment les cytokines, les prostaglandines et l'oxyde nitrique (NO). Deuxi mement, ils inhibent la migration des cellules inflammatoires vers les sites d'inflammation en inhibant l'expression des mol cules d'adh sion. Troisi mement, les corticost ro des favorisent la mort par apoptose des leucocytes. Les couches de complexit sont illustr es par les actions de l'annexine-1 (identifi e l'origine comme un facteur induit par les corticost ro des et nomm e lipocortine), dont il a t d montr qu'elle participe tous les effets des corticost ro des num r s droite. NOS, PAS de synthase. MOVIE 16.1 6-TG augmente la sensibilit de l'ADN aux mutations induites par le rayonnement ultraviolet de la lumi re du soleil. Ainsi, les patients trait s avec l'azathioprine ont l'effet secondaire long terme d'un risque accru de cancer de la peau. L'azathioprine g n re galement de la 6-thioguanine triphosphate (6-thio-GTP), qui, dans les lymphocytes T, se lie la petite GTPase Rac1 la place de GTP et supprime son activit . La signalisation de la co-stimulation CD28 n cessite Rac1, et les lymphocytes T ne re oivent donc pas les signaux anti-apoptotiques de la co-stimulation et subissent plut t une apoptose. Le mycoph nolate mof til, l'ester 2-morpholino thylique de l'acide mycoph nolique, est le dernier ajout la famille des m dicaments immunosuppresseurs cytotoxiques ; Il fonctionne de la m me mani re que l'azathioprine. Il est m tabolis en acide mycoph nolique, qui inhibe l'enzyme inosine monophosphate d shydrog nase, bloquant ainsi la synth se de novo de la guanosine monophosphate. L'azathioprine et le mycoph nolate sont moins toxiques que le cyclophosphamide, qui est m tabolis en moutarde phosphoramide, qui alkyle l'ADN. Le cyclophosphamide fait partie de la famille des compos s de la moutarde l'azote, qui ont t d velopp s l'origine comme armes chimiques. Il a une gamme d'effets hautement toxiques, notamment l'inflammation et l'h morragie de la vessie, connue sous le nom de cystite h morragique, et l'induction de la n oplasie de la vessie. 16-3 Cyclosporine A, tacrolimus, rapamycine et inhibiteurs de JAK avec diverses voies de signalisation des lymphocytes T. Trois alternatives non cytotoxiques aux m dicaments cytotoxiques sont disponibles en tant qu'immunosuppresseurs et sont largement utilis es pour traiter les receveurs de greffe. Il s'agit de la cyclosporine A, du tacrolimus (anciennement connu sous le nom de FK506) et de la rapamycine ( galement connue sous le nom de sirolimus). La cyclosporine A est un d capeptide cyclique d riv d'un champignon du sol trouv en Norv ge, Tolypocladium inflatum. Le tacrolimus est un compos macrolide de la bact rie filamenteuse Streptomyces tsukabaensis, trouv e au Japon. Les macrolides sont des compos s qui contiennent un cycle lactone plusieurs membres auquel est attach
Immunologie de Janeway	un ou plusieurs d soxysucres. La rapamycine, un autre macrolide, est d riv e de Streptomyces hygroscopicus, trouv sur l' le de P ques ( Rapa Nui en polyn sien d'o le nom du m dicament). Les trois compos s exercent leurs effets pharmacologiques en se liant aux membres d'une famille de prot ines intracellulaires connues sous le nom d'immunophilines, formant des complexes qui interf rent avec les voies de signalisation importantes pour l'expansion clonale des lymphocytes. Comme expliqu dans la section 7-14, la cyclosporine A et le tacrolimus bloquent la prolif ration des lymphocytes T en inhibant l'activit phosphatase de la prot ine phosphatase calcineurine activ e par Ca2+, qui est n cessaire l'activation du facteur de transcription NFAT. Les deux m dicaments r duisent l'expression de plusieurs g nes de cytokines qui sont normalement induits lors de l'activation des lymphocytes T (Fig. 16.4), y compris le g ne codant pour l'interleukine (IL)-2, qui est un facteur de croissance important pour les lymphocytes T (voir Section 9-16). La cyclosporine A et le tacrolimus inhibent la prolif ration des lymphocytes T en r ponse des antig nes sp cifiques ou des cellules allog niques, et sont largement utilis s dans la pratique m dicale pour pr venir le rejet des greffes d'organes allog niques. Bien que les principaux effets immunosuppresseurs des deux m dicaments soient probablement le r sultat de l'inhibition de la prolif ration des lymphocytes T, ils agissent galement sur d'autres cellules et ont une grande vari t d'autres effets immunologiques (voir Fig. 16.4). Ces deux m dicaments inhibent la calcineurine en se liant d'abord une mol cule d'immunophiline ; la cyclosporine A se lie aux cyclophilines et le tacrolimus aux prot ines de liaison FK (FKBP). Les immunophilines sont des peptidyl-prolyl cis-trans isom rases, mais leur activit isom rase n'est pas pertinente pour l'activit immunosuppressive des m dicaments qui les lient. Au contraire, les complexes immunophiline :m dicament se lient et inhibent la calcineurine, s rine/thr onine phosphatase activ e par Ca2+. Dans une r ponse immunitaire normale, l'augmentation des ions calcium intracellulaires en r ponse la signalisation du r cepteur des lymphocytes T active la prot ine de liaison au calcium Fig. 16.4 La cyclosporine A et le tacrolimus inhibent les r ponses des lymphocytes et de certains granulocytes. Lymphocyte T R duction de l'expression de l'IL-2, de l'IL-3, de l'IL-4, du GM-CSF, DU TNF- R duction de la prolif ration suite une diminution de la production d'IL-2 R duction de l'exocytose d pendante du Ca2+ des est rases s rines associ es aux granules Inhibition de l'apoptose induite par l'antig ne calmoduline ; La calmoduline active alors la calcineurine (voir Fig. 7.18). La liaison du complexe immunophiline :m dicament la calcineurine emp che l'activation de cette derni re par la calmoduline ; la calcineurine li e est incapable de d phosphoryler et d'activer NFAT (Fig. 16.5). La calcineurine se trouve dans d'autres cellules que les lymphocytes T, mais ses niveaux dans les lymphocytes T sont beaucoup plus faibles que dans d'autres tissus. Les lymphocytes T sont donc particuli rement sensibles aux effets inhibiteurs de ces m dicaments. La cyclosporine A et le tacrolimus sont des immunosuppresseurs efficaces, mais ne sont pas sans probl me. Comme pour les agents cytotoxiques, ils affectent toutes les r ponses immunitaires indistinctement. Cela peut tre contr en variant soigneusement la dose de m dicament administr e au cours d'une r ponse. Lors de la transplantation d'organe, par exemple, des doses lev es sont n cessaires pendant la p riode de greffe, mais une fois que le greffon s'est tabli, la dose peut tre diminu e afin de permettre des r ponses immunitaires protectrices utiles tout en maintenant une suppression ad quate de la r ponse r siduelle au tissu greff . Cet quilibre est difficile atteindre et n cessite un suivi attentif du patient. Ces m dicaments ont galement des effets sur de nombreux tissus diff rents et peuvent donc avoir des effets secondaires larges, tels que des l sions des cellules pith liales des tubules r naux. Enfin, le traitement avec ces m dicaments est relativement co teux, car ce sont des produits naturels complexes qui doivent tre pris pendant de longues p riodes. N anmoins, l'heure actuelle, ils sont les immunosuppresseurs de choix dans la transplantation clinique, et ils sont galement test s dans une vari t de maladies auto-immunes, en particulier celles qui, comme le rejet de greffe, sont m di es par les lymphocytes T. La rapamycine a un mode d'action diff rent de celui de la cyclosporine A ou du tacrolimus. Comme le tacrolimus, la rapamycine se lie la famille des immunophilines FKBP, mais le complexe rapamycine :immunophiline n'inhibe pas l'activit de la calcineurine. Au lieu de cela, il inhibe une s rine/thr onine kinase connue sous le nom de mTOR (cible mammalienne de la rapamyc
Immunologie de Janeway	ine), qui est impliqu e dans la r gulation de la croissance et de la prolif ration cellulaires (voir Section 7-17). La voie mTOR peut tre activ e par diff rentes voies de signalisation en amont, y compris la voie Ras/MAPK et Fig. 16.5 La cyclosporine A et le tacrolimus inhibent l'activation des lymphocytes T en interf rant avec la calcineurine, la phosphatase sp cifique de la s rine/thr onine. Comme le montre le panneau sup rieur, la signalisation via les tyrosine kinases associ es aux r cepteurs des lymphocytes T conduit l'ouverture des canaux de calcium activ par la lib ration de calcium (CRAC) dans la membrane plasmique. Cela augmente la concentration de Ca2+ dans le cytoplasme et favorise la liaison du calcium la prot ine r gulatrice calmoduline (voir Fig. 7.18). La calmoduline est activ e en se liant au Ca2+ et peut ensuite cibler de nombreuses prot ines effectrices en aval telles que la phosphatase calcineurine. La liaison par la calmoduline active la calcineurine pour d phosphoryler le facteur de transcription NFAT (voir la section 7-14), qui p n tre ensuite dans le noyau et transcrit les g nes n cessaires la progression de l'activation des lymphocytes T. Comme le montre le panneau inf rieur, lorsque la cyclosporine A ou le tacrolimus ou les deux sont pr sents, ils forment des complexes avec leurs cibles immunitaires, la cyclophiline et la prot ine de liaison FK, respectivement. Ces complexes se lient la calcineurine, l'emp chant d' tre activ e par la calmoduline, et emp chant ainsi la d phosphorylation de NFAT. Fig. 16.6 La rapamycine inhibe la croissance et la prolif ration cellulaires en bloquant s lectivement l'activation de la kinase mTOR par Raptor. La rapamycine se lie la prot ine de liaison FK (FKBP), la m me prot ine d'immunophiline qui se lie au tacrolimus (FK506). Le complexe rapamycine :FKBP n'inhibe pas la calcineurine, mais bloque plut t l'un des deux complexes qui activent mTOR, une grande kinase qui r gule de nombreuses voies m taboliques. mTOR est activ en aval de diverses voies de signalisation des facteurs de croissance et devient associ l'une ou l'autre des deux prot ines, Raptor (prot ine associ e r gulatrice de mTOR) et Rictor (compagnon de mTOR insensible la rapamycine). Le complexe avec Raptor, mTORC1, favorise la prolif ration cellulaire, la traduction des prot ines et l'autophagie, et le complexe avec Rictor, mTORC2, influence l'adh sion et la migration cellulaires en contr lant le cytosquelette d'actine. Le complexe rapamycine :FKBP agit pour inhiber le mTORC1 associ Raptor, et r duit ainsi s lectivement la croissance et la prolif ration cellulaires. la voie PI 3-kinase. Ces voies activent l'AKT, qui phosphoryle et inactive un complexe r gulateur appel TSC. Ce complexe agit normalement comme un inhibiteur de la petite GTPase Rheb ; apr s la phosphorylation de la TSC, Rheb est libre d'activer mTOR (voir Fig. 7.22). Deux complexes mTOR distincts peuvent tre form s, mTORC1 et mTORC2, qui sont contr l s par deux prot ines r gulatrices appel es respectivement Raptor et Rictor, et qui activent diff rentes voies cellulaires en aval (Fig. 16.6). La rapamycine semble inhiber uniquement le complexe mTORC1, tandis que le complexe rapamycine :FKBP inhibe s lectivement la voie d pendante du Raptor qui r gule ce complexe (voir Fig. 16.6). Le blocage de cette voie r duit consid rablement la prolif ration des lymphocytes T, arr tant les cellules dans la phase G1 du cycle cellulaire et favorisant l'apoptose. La rapamycine inhibe la prolif ration lymphocytaire entra n e par des facteurs de croissance tels que l'IL-2, l'IL-4 et l'IL-6, et augmente le nombre de lymphocytes T r gulateurs, peut- tre parce que ces cellules utilisent des voies de signalisation diff rentes de celles des lymphocytes T effecteurs. La rapamycine r duit galement de mani re s lective la croissance des lymphocytes T effecteurs tout en am liorant apparemment la formation de lymphocytes T m moire. Pour cette raison, l'utilisation de la rapamycine pour augmenter la m moire des lymphocytes T induite par les vaccins est envisag e. Un m dicament r cemment introduit manipule les r ponses immunitaires en r gulant la migration des cellules effectrices immunitaires vers les sites d'une greffe ou d'une maladie auto-immune. Dans la section 9-7, nous avons d crit comment l' migration des lymphocytes hors des tissus lympho des n cessite la reconnaissance de la mol cule lipidique sphingosine 1-phosphate (S1P) par le r cepteur coupl aux prot ines G S1PR1. Le fingolimod (FTY720), un analogue de la sphingosine 1-phosphate, est un m dicament relativement nouveau qui provoque la r tention de lymphocytes effecteurs dans les organes lympho des, emp chant ainsi ces cellules d'intervenir dans leurs activit s effectrices dans les tissus cibles. Le fingolimod a t approuv en 2010 pour le traitement de la scl rose en plaques, une maladie auto-immune, et s'est av r prometteur dans le traitement du rejet de greffe d
Immunologie de Janeway	e rein et de l'asthme. Les cytokines activent de nombreux aspects de la r ponse immunitaire, et de nombreux r cepteurs de cytokines utilisent des Janus kinases (JAK) dans la transduction du signal (voir Section 3-16). Les quatre membres de la famille JAK, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, se lient et phosphorylent les r gions cytoplasmiques des r cepteurs de cytokines et initient l'activation de diff rents facteurs de transcription STAT. Au cours de la derni re d cennie, des inhibiteurs s lectifs de JAK ont t mis au point pour bloquer l'activit kinase d'un ou plusieurs membres de cette famille. tant donn que diff rents JAK se lient diff rents r cepteurs de cytokines, les inhibiteurs de JAK, ou Jakinibs, peuvent donc exercer des effets potentiellement sp cifiques sur la qualit du d veloppement des lymphocytes T. Deux jakinibs sont maintenant approuv s pour le traitement des maladies inflammatoires et sont l' tude pour leur application dans le cancer. Par exemple, le tofacitinib inhibe JAK3, interf rant avec la signalisation par l'IL-2 et l'IL-4, et un peu plus faiblement JAK1, interf rant avec la signalisation par l'IL-6. Le tofacitinib est approuv pour le traitement de la polyarthrite rhumato de. Le ruxolitinib inhibe JAK1 et JAK2 et a t approuv pour traiter la my lofibrose, une prolif ration anormale de cellules prog nitrices de la moelle osseuse qui cause la fibrose. Utilis pour liminer les sous-ensembles lymphocytaires ou pour inhiber la fonction lymphocytaire. Tous les m dicaments discut s jusqu' pr sent exercent une inhibition g n rale des r ponses immunitaires et peuvent avoir des effets secondaires graves, mais les anticorps peuvent agir de mani re plus sp cifique et avec une toxicit moins directe. L'utilisation th rapeutique initiale des anticorps remonte la fin des ann es 1800 avec le d veloppement de s rums quins pour le traitement de la dipht rie et du t tanos. Aujourd'hui, l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV), une collection d'anticorps IgG polyvalents provenant de nombreux donneurs de sang, est encore largement utilis e comme traitement de diverses d ficiences immunitaires primaires et acquises. Il est galement utilis dans certaines infections aigu s, o il agit probablement en fournissant des anticorps qui peuvent neutraliser certains agents pathog nes ou leurs toxines. Enfin, l'IgIV est galement utilis e pour traiter certaines maladies auto-immunes et inflammatoires, telles que la thrombocytop nie immunitaire et la maladie de Kawasaki. Dans ces cas, l'IgIV exerce un effet immunomodulateur qui semble op rer par le biais d'interactions avec les r cepteurs Fc inhibiteurs qui inhibent l'activation des cellules immunitaires. L'expansion relativement r cente de l'utilisation des anticorps en tant qu'agents th rapeutiques a tendu leur fonction du ciblage des agents pathog nes au ciblage des composants du syst me immunitaire lui-m me afin d'obtenir un r sultat r gulateur sp cifique. Par exemple, le potentiel des anticorps liminer les lymphocytes ind sirables est d montr par la globuline anti-lymphocytaire, une pr paration d'immunoglobuline polyclonale de lapins (et auparavant de chevaux) immunis s avec des lymphocytes humains, qui est utilis e depuis de nombreuses ann es pour traiter les pisodes de rejet aigu du greffon. Cependant, la globuline anti-lymphocytaire ne fait pas la distinction entre les lymphocytes utiles et ceux responsables des r ponses ind sirables et conduit donc une immunosuppression globale. Les immunoglobulines trang res sont galement hautement antig niques chez l'homme, et les fortes doses d'anti-globulines lymphocytaires utilis es dans le traitement provoquent souvent une affection appel e maladie s rique, r sultant de la formation de complexes immunitaires de l'immunoglobuline animale et d'anticorps humains contre celle-ci (voir sections 14-15). La globuline antilymphocytaire est n anmoins toujours utilis e pour traiter le rejet aigu, ce qui a stimul la recherche d'anticorps monoclonaux (voir Annexe I, Section A-7) qui permettraient d'obtenir des effets plus sp cifiquement cibl s. L'un de ces anticorps est l'alemtuzumab (commercialis sous le nom de Campath-1H), qui est dirig contre la prot ine de surface cellulaire CD52 exprim e par la plupart des lymphocytes. Il a des actions similaires celles des globulines anti-lymphocytaires, provoquant une lymphop nie de longue date. Il est galement utilis pour liminer les cellules canc reuses dans le traitement de la leuc mie lympho de chronique. Les anticorps monoclonaux immunosuppresseurs agissent par l'un des deux m canismes g n raux. Certains, comme l'alemtuzumab, d clenchent la destruction des lymphocytes in vivo et sont appel s anticorps appauvrissants, tandis que d'autres ne sont pas appauvrissants et agissent en bloquant la fonction de leur prot ine cible sans tuer la cellule qui la porte. Les anticorps IgG monoclonaux appauvrissants se lient aux lymphocytes et les ciblent aux macrophages
Immunologie de Janeway	et aux cellules NK, qui portent des r cepteurs Fc et tuent les lymphocytes par phagocytose ou cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC), respectivement. La lyse m di e par le compl ment peut galement jouer un r le dans la destruction des lymphocytes. 16-5 Les anticorps peuvent tre modifi s pour r duire leur immunog nicit chez l'homme. L'un des principaux obstacles au traitement par anticorps monoclonaux chez l'homme est que ces anticorps sont plus facilement fabriqu s en immunisant des esp ces non humaines, comme la souris, pour g n rer des anticorps de la sp cificit souhait e (voir l'annexe I, section A-7). Les humains peuvent d velopper une r ponse anticorps contre ces anticorps non humains, car les formes agr g es d'anticorps trangers peuvent tre immunog nes. Une telle r action interf re non seulement avec les actions th rapeutiques des anticorps, mais entra ne galement des r actions allergiques et, si le traitement est poursuivi, peut entra ner une anaphylaxie (voir Section 14-10). Une fois qu'un patient a r agi un anticorps, celui-ci ne peut plus tre utilis pour un traitement futur. Ce probl me peut, en principe, tre vit en fabriquant des anticorps qui ne sont pas reconnus comme trangers par le syst me immunitaire humain, un processus appel humanisation. Diverses approches ont t essay es pour humaniser les anticorps. Les r gions variables codant pour les d terminants de la reconnaissance de l'antig ne d'un anticorps murin peuvent tre piss es sur les r gions Fc des IgG humaines par manipulation g n tique. Les anticorps de ce type sont appel s anticorps chim riques. Cependant, cette approche laisse des r gions l'int rieur des r gions variables murines qui pourraient potentiellement induire Fig. 16.7 Les anticorps monoclonaux utilis s pour traiter les maladies humaines peuvent tre modifi s pour diminuer l'immunog nicit tout en maintenant leur sp cificit antig nique. Les anticorps qui sont enti rement d riv s de souris, nomm s avec le suffixe -omab, sont immunog nes chez l'homme. Cela am ne les patients g n rer des anticorps contre eux, limitant leur utilit dans le temps. Cette immunog nicit peut tre r duite en fabriquant des anticorps chim riques dans lesquels les r gions V de la souris sont piss es sur des r gions constantes d'anticorps humains ; Ces anticorps sont nomm s par le suffixe -ximab. L'humanisation est le processus d' pissage dans les r gions d terminant la compl mentarit de l'anticorps de souris, r duisant ainsi l'immunog nicit ; Les anticorps humanis s sont nomm s avec le suffixe -zumab. De nouvelles techniques permettent maintenant de d river des anticorps monoclonaux enti rement humains (-umab), qui sont le type d'anticorps le moins immunog ne actuellement utilis pour traiter les humains. r ponses immunitaires (Fig. 16.7). Les souris g n tiquement modifi es qui h bergent des g nes d'immunoglobuline humaine ins r s dans leur locus d'immunoglobuline repr sentent un moyen d'obtenir des anticorps humains partir de l'immunisation des souris. Les m thodes les plus r centes visent g n rer des anticorps monoclonaux enti rement humains directement partir de cellules humaines par l'utilisation de la transformation virale de lign es de cellules B primaires humaines ou de plasmablastes s cr tant des anticorps, ou en g n rant des hybridomes de cellules B humaines. Les anticorps monoclonaux appartiennent une nouvelle classe de compos s th rapeutiques appel s produits biologiques, qui comprend d'autres prot ines naturelles telles que la globuline anti-lymphocytaire, les cytokines, les fragments de prot ines et m me les cellules enti res, qui sont utilis es, par exemple, dans le transfert adoptif des lymphocytes T dans l'immunoth rapie du cancer. De nombreux anticorps monoclonaux ont t , ou sont en train de l' tre, approuv s pour une utilisation clinique par la Food and Drug Administration des tats-Unis (Fig. 16.8), et un processus de d nomination syst matique identifie le type d'anticorps. Les anticorps monoclonaux murins sont d sign s par le suffixe -omab, tels que le muromomab (appel l'origine OKT3), un anticorps murin contre CD3. Les anticorps chim riques dans lesquels toute la r gion variable est piss e en r gions constantes humaines ont le suffixe -ximab, comme le basiliximab, un anticorps anti-CD25 approuv pour le traitement du rejet de transplantation. Les anticorps humanis s dans lesquels les r gions hypervariables murines ont t piss es en un anticorps humain ont le suffixe -zumab, comme dans l'alemtuzumab et le natalizumab (Tysabri). Ce dernier est dirig contre la sous-unit de l'int grine 4 et est utilis pour traiter la scl rose en plaques et la maladie de Crohn. Les anticorps d riv s enti rement de s quences humaines ont le suffixe -umab, comme dans adalimumab, un anticorps d riv de l'affichage du phage qui se lie au TNF- ; Il est utilis pour traiter plusieurs maladies auto-immunes. 16-6 Les anticorps mo
Immunologie de Janeway	noclonaux peuvent tre utilis s pour pr venir le rejet de l'allogreffe. Des anticorps sp cifiques diverses cibles physiologiques sont utilis s, ou sont l' tude, pour pr venir le rejet des organes transplant s en inhibant le d veloppement de r ponses inflammatoires et cytotoxiques n fastes. Par exemple, l'alemtuzumab, dont il est question l'article 16-4, est homologu pour le traitement de certaines leuc mies, mais il est galement utilis dans les greffes d'organes solides et de moelle osseuse. Dans le cas d'une transplantation d'organe solide, l'alemtuzumab peut tre administr au receveur au moment de la transplantation afin d' liminer les lymphocytes T matures de la circulation. Dans le cadre d'une greffe de moelle osseuse, l'alemtuzumab peut tre utilis in vitro pour puiser la moelle osseuse d'un donneur en cellules T matures avant sa perfusion chez un receveur, ou utilis in vivo pour traiter le receveur apr s la perfusion. L' limination des lymphocytes T matures de la moelle osseuse du donneur est tr s efficace pour r duire l'incidence de la maladie du greffon contre l'h te (voir sections 15 36). Dans cette maladie, les lymphocytes T de la moelle osseuse du donneur reconnaissent que le receveur est tranger et d veloppent une r ponse dommageable, provoquant des ruptions cutan es, de la diarrh e et de l'h patite, qui peuvent parfois tre fatal. La greffe de moelle osseuse est galement utilis e comme traitement de la leuc mie, car les lymphocytes T du greffon peuvent avoir un effet dit de greffe contre leuc mie o ils reconnaissent les cellules leuc miques comme trang res et les d truisent. On pensait l'origine que l' limination du donneur mature Fig. 16.8 Anticorps monoclonaux d velopp s pour l'immunoth rapie. Une fraction substantielle des produits pharmaceutiques actuellement en cours de d veloppement sont des anticorps, et les ajouts cette liste, jour au moment de la r daction de cet article, sont en cours de d veloppement et d'essais cliniques. Les lymphocytes T au cours de telles proc dures seraient d savantageux, car l'action antileuc mique des lymphocytes T du donneur pourrait tre perdue, mais cela ne semble pas tre le cas lorsque l'alemtuzumab est utilis comme agent d'appauvrissement. Des anticorps sp cifiques dirig s contre les lymphocytes T ont t utilis s pour traiter les pisodes de rejet de greffe qui se produisent apr s la transplantation. L'anticorps muromomab murin (OKT3) cible le complexe CD3 et conduit l'immunosuppression des lymphocytes T en inhibant la signalisation par le r cepteur des lymphocytes T. Il a t utilis cliniquement dans la transplantation d'organes solides, mais il est souvent associ un effet secondaire dangereux, savoir la stimulation de la lib ration de cytokines pro-inflammatoires, et son utilisation est en d clin. Cette lib ration de cytokines est li e la Fc, qui peut activer les r cepteurs Fc par r ticulation et activer les cellules qui portent ces r cepteurs. Dans l'anticorps appel teplizumab, ou OKT3 1 (Ala-Ala), les acides amin s 234 et 235 de la r gion IgG1 Fc humaine ont t transform s en alanines, et cet anticorps ne stimule plus la lib ration de cytokines. Deux autres anticorps, le daclizumab et le basiliximab, approuv s pour le traitement du rejet de greffe de rein, sont dirig s contre CD25 (une sous-unit du r cepteur de l'IL-2) et r duisent l'activation des lymphocytes T, probablement en bloquant les signaux favorisant la croissance d livr s par l'IL-2. Un mod le de primate de rejet de greffe de rein a montr des effets prometteurs pour un anticorps monoclonal humanis contre le ligand CD40 exprim par les lymphocytes T (voir Section 9-17). Un m canisme possible de protection par cet anticorps est le blocage de l'activation des cellules dendritiques par les lymphocytes T auxiliaires qui reconnaissent les antig nes du donneur. Seules des tudes pr liminaires sur les anticorps anti-ligand CD40 ont t r alis es chez l'homme. Un anticorps a t associ des complications thromboemboliques et a t retir ; un anticorps anti-ligand anti-CD40 diff rent a t administr des patients atteints de lupus ryth mateux diss min (LED), une maladie auto-immune, sans complications significatives, mais aussi avec peu de preuves d'efficacit . Dans des mod les exp rimentaux, les anticorps monoclonaux dirig s contre d'autres cibles ont galement connu un certain succ s dans la pr vention du rejet du greffon, y compris les anticorps non appauvrissants qui se lient au cor cepteur CD4 ou au r cepteur co-stimulateur CD28 sur les lymphocytes. De m me, l'abatacept, une prot ine de fusion CTLA-4-Ig recombinante soluble qui se lie aux mol cules B7 co-stimulatrices sur les cellules pr sentatrices d'antig ne et emp che leur interaction avec CD28 sur les cellules T, est approuv pour le traitement de la polyarthrite rhumato de. 16-7 La d pl tion des lymphocytes autor actifs peut traiter les maladies auto-immunes. En plus de leur uti
Immunologie de Janeway	lisation dans la pr vention du rejet de transplantation, les anticorps monoclonaux peuvent tre utilis s pour traiter certaines maladies auto-immunes, et les diff rents m canismes immunitaires cibl s sont abord s dans les prochaines sections. Nous commen ons par discuter de l'utilisation d'anticorps appauvrissants et non appauvrissants pour liminer les lymphocytes de mani re non sp cifique. L'anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab a t d velopp l'origine pour traiter les lymphomes cellules B, mais a galement t test dans le traitement de certaines maladies auto-immunes. En ligaturant CD20, le rituximab (Rituxan, MabThera) transduit un signal qui induit l'apoptose des lymphocytes et puise les lymphocytes B pendant plusieurs mois. On pense que certaines maladies auto-immunes impliquent une pathogen se m di e par les auto-anticorps. Il existe des preuves de l'efficacit du rituximab chez certains patients atteints d'an mie h molytique auto-immune, de LED, de polyarthrite rhumato de ou de cryoglobulin mie mixte de type II, qui pr sentent tous des auto-anticorps dans le cadre de leur pr sentation clinique. Bien que CD20 ne soit pas exprim sur les plasmocytes producteurs d'anticorps, leurs pr curseurs de lymphocytes B sont cibl s par les anti-CD20, ce qui entra ne une r duction substantielle de la population de plasmocytes courte dur e de vie, mais pas longue dur e de vie. L'alemtuzumab, dont il a t question ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de la leuc mie et dans le rejet de greffe, a montr un certain effet b n fique dans des tudes portant sur un petit nombre de patients atteints de scl rose en plaques. Cependant, imm diatement apr s sa perfusion, la plupart des patients atteints de scl rose en plaques ont souffert d'une pouss e effrayante, bien que heureusement br ve, de leur maladie, illustrant une autre complication potentielle du traitement par anticorps. L'alemtuzumab agissait comme pr vu, tuant les cellules par des m canismes d pendants du compl ment et de la Fc. Cependant, il a galement stimul la lib ration de cytokines, notamment le TNF- , l'interf ron (IFN)- et l'IL-6, qui bloquent transitoirement la conduction nerveuse dans les fibres nerveuses pr c demment affect es par la d my linisation. Cela a provoqu une exacerbation transitoire mais dramatique des sympt mes. N anmoins, l'alemtuzumab peut tre utile aux premiers stades de la maladie, lorsque la r ponse inflammatoire est maximale, mais cela n'a pas encore t d termin . Fig. 16.9 Effets anti-inflammatoires du traitement anti-TNF- et param tres objectifs de l'activit de la maladie (mesur s par la douleur dans la polyarthrite rhumato de. L' volution clinique de 24 patients tait le score et le nombre d'articulations enfl es, respectivement) et dans le syst mique suivi pendant 4 semaines apr s le traitement avec un placebo ou une r ponse inflammatoire en phase aigu , mesur e comme une chute de l'anticorps monoclonal contre le TNF- une dose de 10 mg kg 1. La concentration de la prot ine C-r active en phase aigu . Le traitement par anticorps a t associ une r duction des deux subjectifs de R.N. Maini. Le traitement des patients souffrant de polyarthrite rhumato de ou de scl rose en plaques l'aide d'anticorps anti-CD4 a t essay , mais avec des r sultats d cevants. Dans des tudes contr l es, les anticorps n'ont montr que de petits effets th rapeutiques, mais ont provoqu une d pl tion des lymphocytes T du sang p riph rique pendant plus de 6 ans apr s le traitement. L'explication probable de l' chec semble tre que ces anticorps n'ont pas r ussi supprimer les lymphocytes T CD4 d j amorc s s cr tant des cytokines pro-inflammatoires, et ont donc peut- tre manqu leur cible. Ce r cit difiant montre qu'il est possible d' puiser un grand nombre de lymphocytes et pourtant de ne pas r ussir tuer les cellules qui comptent. 16-8 Les produits biologiques qui bloquent le TNF- , l'IL-1 ou l'IL-6 peuvent soulager les maladies auto-immunes. Le traitement anti-inflammatoire peut soit tenter d' liminer compl tement une r ponse auto-immune, comme avec les m dicaments immunosuppresseurs ou les anticorps appauvrissants, soit tenter de r duire les l sions tissulaires caus es par la r ponse immunitaire. Cette deuxi me cat gorie de traitement est appel e th rapie immunomodulatrice, et s'illustre par l'utilisation d'agents anti-inflammatoires conventionnels tels que l'aspirine, les anti-inflammatoires non st ro diens ou les corticost ro des faible dose. Une nouvelle voie de th rapie immunomodulatrice l'aide de produits biologiques est illustr e par plusieurs anticorps approuv s par la FDA qui bloquent l'activit de puissantes cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- , l'IL-1 et l'IL-6. Le traitement anti-TNF a t la premi re th rapie biologique sp cifique entrer en clinique. Les anticorps anti-TNF- ont induit des r missions frappantes dans la polyarthrite rhumato de (Fig. 16.9) et ont r duit l'
Immunologie de Janeway	inflammation dans la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire de l'intestin (voir Section 15-23). Deux types de produits biologiques tablis sont utilis s pour antagoniser le TNF- dans la pratique clinique. Le premier type comprend les anticorps antiTNF- , tels que l'infliximab et l'adalimumab, qui se lient au TNF- et bloquent son activit . Le deuxi me type est une prot ine de fusion p75-Fc du r cepteur recombinant du TNF humain (TNFR) appel e tanercept, qui se lie galement au TNF- , neutralisant ainsi son activit . Ce sont des agents anti-inflammatoires extr mement puissants, et le nombre de maladies dans lesquelles leur efficacit s'est av r e efficace augmente mesure que d'autres essais cliniques sont effectu s. En plus de la polyarthrite rhumato de, les maladies rhumatismales que sont la spondylarthrite ankylosante, l'arthropathie psoriasique et l'arthrite juv nile idiopathique (autres que le sous-ensemble syst mique) r pondent bien au blocage du TNF- , et ce traitement est maintenant syst matique dans de nombreux cas. Une illustration de l'importance du TNF- dans la d fense contre l'infection est l'observation selon laquelle le blocage du TNF- comporte un risque faible mais accru que les patients d veloppent des infections graves, y compris la tuberculose (voir Section 3-20). Le traitement antiTNF- n'a pas t couronn de succ s dans toutes les maladies. Le blocage du TNF- comme traitement de l'enc phalomy lite auto-immune exp rimentale (EAE), un mod le murin de la scl rose en plaques, a conduit une am lioration de la maladie, mais chez les patients humains atteints de scl rose en plaques trait s par anti-TNF- , les rechutes sont devenues plus fr quentes, peut- tre en raison d'une augmentation de l'activation des lymphocytes T. Les anticorps et les prot ines recombinantes contre la cytokine pro-inflammatoire IL-1 et son r cepteur ne se sont pas av r s aussi efficaces que le blocage du TNF- pour traiter la polyarthrite rhumato de chez l'homme, bien qu'ils soient tout aussi puissants dans les mod les animaux d'arthrite. Un anticorps contre la cytokine IL-1 a t homologu pour une utilisation clinique contre la maladie auto-inflammatoire h r ditaire du syndrome de Muckle-Wells (voir section 13-9), et le blocage du r cepteur IL-1 par la prot ine recombinante anakinra (Kineret) s'est galement av r utile chez les adultes atteints de polyarthrite rhumato de mod r e s v re. Un autre antagoniste des cytokines en usage clinique est l'anticorps humanis tocilizumab ; en raison de son orientation contre le r cepteur IL-6, il bloque les effets de la cytokine pro-inflammatoire IL-6. Cela semble tre aussi efficace que l'anti-TNF- chez les patients atteints de polyarthrite rhumato de et est galement prometteur dans le traitement de l'arthrite juv nile idiopathique syst mique, une maladie auto-inflammatoire. L'interf ron (IFN)- (Avonex) est utilis pour traiter les maladies d'origine virale en raison de sa capacit renforcer l'immunit , mais il est galement efficace dans le traitement de la scl rose en plaques, en att nuant son volution et sa gravit et en r duisant l'apparition de rechutes. Jusqu' r cemment, on ne savait pas comment l'IFN- pouvait r duire l'immunit plut t que de l'am liorer. Dans la section 3-9, nous avons d crit l'inflammasome, dans lequel les capteurs inn s de la famille NLR activent la caspase 1 pour cliver la pro-prot ine IL-1 en forme active de la cytokine (voir Fig. 3.19). Nous savons maintenant que l'IFN- agit deux niveaux pour r duire la production d'IL-1. Il inhibe l'activit des inflammasomes NALP3 (NLRP3) et NLRP1 et r duit galement l'expression de la pro-prot ine IL-1, r duisant ainsi le substrat disponible pour la caspase 1. Ainsi, l'IFN- limite la production d'une puissante cytokine pro-inflammatoire, ce qui pourrait expliquer ses effets observ s sur les sympt mes de la scl rose en plaques. 16-9 Les agents biologiques peuvent bloquer la migration cellulaire vers les sites d'inflammation et r duire les r ponses immunitaires. Les lymphocytes effecteurs exprimant l'int grine 4 : 1 (VLA-4) se lient VCAM-1 sur l'endoth lium dans le syst me nerveux central, tandis que ceux exprimant l'int grine 4 : 7 (mol cule associ e la lamina propria 1) se lient MAdCAM-1 sur l'endoth lium dans l'intestin. L'anticorps monoclonal humanis natalizumab est sp cifique de la sous-unit de l'int grine 4 et se lie la fois VLA-4 et 4 : 7, emp chant leur interaction avec leurs ligands (Fig. 16.10). Cet anticorps a montr un b n fice th rapeutique dans des essais contr l s par placebo chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de scl rose en plaques. Les premiers signes que ce traitement pourrait tre efficace illustrent le fait que la maladie d pend de l' migration continue des lymphocytes, des monocytes et des macrophages de la circulation vers les tissus du cerveau dans la scl rose en plaques et dans la paroi intestinale dans la maladie de Crohn.
Immunologie de Janeway	Cependant, le blocage de l'int grine 4 : 1 n'est pas sp cifique et, comme le traitement anti-TNF, pourrait entra ner une r duction des d fenses contre l'infection. Rarement, les patients trait s par natalizumab ont d velopp une leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection opportuniste caus e par le virus JC. Cela a conduit au retrait temporaire du natalizumab du march en 2005, mais en juin 2006, il a de nouveau t autoris tre prescrit pour la scl rose en plaques et pour la maladie de Crohn. Un probl me similaire de leucoenc phalopathie multifocale a conduit au retrait du march aux tats-Unis et en Europe en 2009 d'un autre anticorps anti-int grine, l'efalizumab ; ce m dicament cible la sous-unit L CD11a et s'est av r prometteur dans le traitement du psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau due principalement aux lymphocytes T qui produisent des cytokines pro-inflammatoires. 16-10 Le blocage des voies de co-stimulation qui activent les lymphocytes peut tre utilis pour traiter les maladies auto-immunes. Le blocage des voies de co-stimulation, comme indiqu ci-dessus en relation avec la pr vention du rejet de transplantation (voir section 16-6), a galement t appliqu aux maladies auto-immunes. Par exemple, CTLA-4-Ig (abatacept) bloque l'interaction de la B7 exprim e par les cellules pr sentatrices d'antig ne avec le CD28 exprim par les cellules T. Ce m dicament est approuv pour le traitement de la polyarthrite rhumato de et semble galement tre b n fique dans le traitement du psoriasis. Lorsque CTLA-4-Ig a t administr des patients atteints de psoriasis, il y avait une am lioration de l' ruption psoriasique et des signes histologiques de perte d'activation des k ratinocytes, des lymphocytes T et des cellules dendritiques dans la peau endommag e. Une autre voie de co-stimulation qui a t cibl e dans le psoriasis est l'interaction entre la mol cule d'adh sion CD2 sur les cellules T et CD58 (LFA-3) sur les cellules pr sentatrices d'antig nes. Une prot ine de fusion recombinante CD58-IgG1, appel e alefacept (Amevive), inhibe l'interaction entre CD2 et CD58 et constitue maintenant un traitement courant et efficace du psoriasis. Bien que les lymphocytes T m moires soient cibl s par cette th rapie, les r ponses la vaccination, comme l'antit tanos et l'antit tanos, restent intactes. 16-11 Certains m dicaments couramment utilis s ont des propri t s immunomodulatrices. Certains m dicaments existants, tels que les statines et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) largement utilis s dans la pr vention et le traitement des maladies cardiovasculaires, peuvent galement moduler la r ponse immunitaire chez les animaux de laboratoire. Les statines sont des m dicaments tr s largement prescrits qui bloquent l'enzyme 3-hydroxy-3-m thylglutaryl-co-enzyme A (HMG-CoA) r ductase, r duisant ainsi le taux de cholest rol. Ils r duisent galement le niveau accru d'expression des mol cules du CMH de classe II dans certaines maladies auto-immunes. Ces effets peuvent tre dus une alt ration de la teneur en cholest rol des membranes, influen ant ainsi la signalisation des lymphocytes. Dans les mod les animaux, ces m dicaments semblent galement faire passer les lymphocytes T d'une r ponse TH1 plus pathog ne une r ponse TH2 plus protectrice, bien qu'il ne soit pas clair si cela se produit chez les patients humains. L'hormone vitamine D3, essentielle l'hom ostasie osseuse et min rale, exerce galement des effets immunomodulateurs. Il diminue la production d'IL-12 par les cellules dendritiques et entra ne une diminution de la production d'IL-2 et d'IFN- par les lymphocytes T CD4. Fig. 16.10 Le traitement avec un anticorps monoclonal humanis anti-int grine 4 r duit les pouss es dans la scl rose en plaques. Panneau de gauche : l'interaction entre l'int grine 4 : 1 (VLA-4) sur les lymphocytes et les macrophages et VCAM-1 exprim e sur les cellules endoth liales permet l'adh sion de ces cellules l'endoth lium c r bral. Cela facilite la migration de ces cellules dans les plaques d'inflammation de la scl rose en plaques. Panneau central : l'anticorps monoclonal natalizumab (bleu) se lie la cha ne 4 de l'int grine et bloque les interactions adh sives entre les lymphocytes et les monocytes et le VCAM-1 sur les cellules endoth liales, emp chant ainsi les cellules de p n trer dans le tissu et exacerbant l'inflammation. L'avenir de ce traitement est incertain en raison du d veloppement d'une infection rare comme effet secondaire (voir le texte). Panneau de droite : le nombre de nouvelles l sions d tect es l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) du cerveau est fortement r duit chez les patients trait s par natalizumab par rapport un placebo. Donn es de Miller, D.H., et al. : N. Engl. J. Med. 2003, 348:15-23. Des effets protecteurs ont t d montr s dans une vari t de mod les animaux d'auto-immunit , tels que l'EAE (voir Section 15-5) et le di
Immunologie de Janeway	ab te, ainsi que dans la transplantation. L'inconv nient majeur de la vitamine D3 est que ses effets immunomodulateurs ne sont visibles qu' des doses qui entra neraient une hypercalc mie et une r sorption osseuse chez l'homme. Des recherches importantes sont en cours pour trouver des analogues structurels de la vitamine D3 qui conservent les effets immunomodulateurs mais ne causent pas d'hypercalc mie. 16-12 L'administration contr l e d'antig ne peut tre utilis e pour manipuler la nature d'une r ponse sp cifique de l'antig ne. Dans certaines maladies, l'antig ne cible d'une r ponse immunitaire ind sirable peut tre identifi . Il peut alors tre possible d'utiliser l'antig ne lui-m me, plut t que des m dicaments ou des anticorps, pour traiter la maladie, car le mode de pr sentation de l'antig ne peut modifier la r ponse immunitaire et r duire ou liminer ses caract ristiques pathog nes. Comme nous l'avons vu la section 14-13, ce principe a t appliqu avec un certain succ s au traitement des allergies caus es par une r ponse IgE de tr s faibles doses d'antig ne. Le traitement r p t des personnes allergiques avec des doses croissantes d'allerg ne semble d tourner la r ponse allergique vers une r ponse domin e par les lymphocytes T qui favorisent la production d'anticorps IgG et IgA partir des lymphocytes B. On pense que ces anticorps d sensibilisent le patient en liant les petites quantit s d'allerg ne normalement rencontr es et en l'emp chant de se lier aux IgE. L'utilisation d'antig nes peptidiques pour supprimer les r ponses pathog nes dans les maladies auto-immunes m di es par les lymphocytes T a suscit un int r t consid rable. Le type de r ponse des lymphocytes T CD4 induite par un peptide d pend de la fa on dont il est pr sent au syst me immunitaire (voir Section 9-18). Par exemple, les peptides administr s par voie orale ont tendance induire des lymphocytes T r gulateurs par la production de facteur de croissance transformant (TGF)- , mais n'induisent pas de cellules TH1 ou de production d'anticorps syst miques (voir section 12-14). En effet, des exp riences sur des animaux indiquent que les antig nes oraux peuvent prot ger contre les maladies auto-immunes induites. Des maladies ressemblant la scl rose en plaques ou la polyarthrite rhumato de peuvent tre induites chez la souris par l'injection de la prot ine de base de la my line (MBP) ou du collag ne de type II, respectivement, dans l'adjuvant complet de Freund (voir Section 16-29). L'administration orale de MBP ou de collag ne de type II inhibe le d veloppement de ces maladies chez les animaux, mais l'administration orale de la prot ine enti re chez les patients atteints de scl rose en plaques ou de polyarthrite rhumato de a eu des effets th rapeutiques marginaux. De m me, aucun effet protecteur n'a t trouv dans une vaste tude visant d terminer si l'administration d'insuline parent rale faible dose pouvait retarder l'apparition du diab te chez les personnes haut risque de d velopper la maladie. D'autres approches utilisant l'antig ne pour modifier la r ponse auto-immune des lymphocytes T vers une r ponse TH2 moins dommageable ont t plus efficaces chez l'homme. Le m dicament peptidique ac tate de glatiram re (Copaxone) est approuv pour le traitement de la scl rose en plaques, dans laquelle il peut r duire les taux de rechute jusqu' 30%. Il s'agit d'un polym re compos des quatre acides amin s que sont l'acide glutamique, l'alanine, la tyrosine et la lysine dans des rapports qui imitent leur composition en MBP, et il induit une r ponse protectrice de type TH2. Une strat gie plus raffin e utilise des ligands peptidiques modifi s (LPA), dans lesquels des substitutions d'acides amin s ont t effectu es dans des acides amin s sp cifiques d'un peptide antig nique qui sont aux positions de contact du r cepteur des cellules T. Les LPA peuvent tre con ues pour agir comme des agonistes ou des antagonistes partiels, ou pour induire des lymphocytes T r gulateurs. Mais malgr le succ s des APL dans le traitement de l'EAE chez la souris, un essai de ces peptides pour la scl rose en plaques chez certains patients a conduit une maladie exacerb e ou une r action allergique associ e une r ponse TH2 vigoureuse, et leur valeur chez l'homme reste voir. R sum . Les traitements des r ponses immunitaires ind sirables, telles que le rejet de greffe, l'auto-immunit ou les r actions allergiques, comprennent les m dicaments conventionnels (anti-inflammatoires, cytotoxiques et immunosuppresseurs) ainsi que les agents biologiques tels que les anticorps monoclonaux et les prot ines immunomodulatrices. Les anti-inflammatoires, dont les plus puissants sont les corticost ro des, ont un large spectre d'actions et un large ventail d'effets secondaires toxiques. Leur dose doit tre soigneusement contr l e et ils sont normalement utilis s en association avec des m dicaments cytotoxiques ou immunosuppresseurs. Les m dicaments cytotoxiques
Immunologie de Janeway	agissent en tuant les cellules en division et emp chent ainsi la prolif ration des lymphocytes, mais ils suppriment toutes les r ponses immunitaires sans discrimination et tuent galement d'autres types de cellules en division. Les m dicaments immunosuppresseurs, tels que la cyclosporine A et la rapamycine, interf rent dans des voies de signalisation sp cifiques et sont g n ralement moins toxiques, mais sont plus chers et suppriment tout de m me la r ponse immunitaire quelque peu indistinctement. Plusieurs types d'agents biologiques sont maintenant tablis en clinique pour traiter le rejet de greffe et les maladies auto-immunes (Fig. 16.11). De nombreux anticorps monoclonaux ont t approuv s pour un usage humain qui appauvrissent les lymphocytes de mani re g n rale ou s lective, ou inhibent l'activation des lymphocytes par le blocage des r cepteurs, ou emp chent la migration des lymphocytes dans les tissus. Les agents immunomodulateurs comprennent galement des anticorps monoclonaux ou des prot ines de fusion qui inhibent les actions inflammatoires du TNF- , un triomphe de l'immunoth rapie. 16.2 et 16.8 peuvent agir de l'une des trois mani res g n rales. Tout d'abord (rouge), ils peuvent agir en appauvrissant les cellules des sites inflammatoires, provoquant une d pl tion cellulaire globale ou en bloquant les interactions entre les int grines, inhibant ainsi le trafic des lymphocytes. Deuxi mement (bleu), les agents peuvent bloquer des interactions cellulaires sp cifiques ou inhiber diverses voies de co-stimulation. Troisi mement (vert), les agents peuvent cibler les m canismes effecteurs terminaux, tels que la neutralisation de diverses cytokines pro-inflammatoires. Fig. 16.12 Les antig nes de rejet tumoral sont sp cifiques des tumeurs individuelles. Les souris immunis es avec des cellules tumorales irradi es et confront es des cellules viables de la m me tumeur peuvent, dans certains cas, rejeter une dose l tale de cette tumeur (panneaux de gauche). C'est le r sultat d'une r ponse immunitaire aux antig nes de rejet de la tumeur. Si les souris immunis es sont mises au d fi avec des cellules viables d'une tumeur diff rente, il n'y a pas de protection et les souris meurent (panneaux de droite). Utilisation de la r ponse immunitaire pour attaquer les tumeurs. Le cancer est l'une des trois principales causes de d c s dans les pays industrialis s, les autres tant les maladies infectieuses et les maladies cardiovasculaires. Alors que les traitements des maladies infectieuses et la pr vention des maladies cardiovasculaires continuent de s'am liorer et que l'esp rance de vie moyenne augmente, le cancer risque de devenir la maladie mortelle la plus courante dans ces pays. Les cancers sont caus s par la croissance incontr l e de la descendance des cellules transform es. Un probl me majeur dans le traitement du cancer est le contr le des m tastases, ou la propagation des cellules canc reuses d'une partie du corps des parties non connect es. La gu rison du cancer n cessite donc que toutes les cellules malignes soient retir es ou d truites sans tuer le patient. Une fa on attrayante d'y parvenir serait d'induire une r ponse immunitaire contre la tumeur qui ferait la distinction entre les cellules de la tumeur et leurs homologues cellules normales, de la m me mani re que la vaccination contre un agent pathog ne viral ou bact rien induit une r ponse immunitaire sp cifique qui n'offre une protection que contre cet agent pathog ne. Des approches immunologiques du traitement du cancer ont t tent es pendant plus d'un si cle, mais ce n'est qu'au cours de la derni re d cennie que l'immunoth rapie du cancer s'est r v l e vraiment prometteuse. Une avanc e conceptuelle importante a t l'int gration d'approches conventionnelles telles que la chirurgie ou la chimioth rapie, qui r duisent consid rablement la charge tumorale, avec l'immunoth rapie. 16-13 Le d veloppement de tumeurs transplantables chez la souris a conduit la d couverte de r ponses immunitaires protectrices contre les tumeurs. La d couverte que des tumeurs pouvaient tre induites chez la souris apr s un traitement avec des canc rog nes chimiques ou une irradiation, associ e au d veloppement de souches consanguines de souris, a permis d'entreprendre les exp riences cl s qui ont conduit la d couverte des r ponses immunitaires aux tumeurs. Ces tumeurs pourraient tre transplant es entre souris, et l' tude exp rimentale du rejet de tumeur a g n ralement t bas e sur l'utilisation de telles tumeurs. S'ils portent des mol cules du CMH trang res aux souris dans lesquelles ils sont transplant s, les cellules tumorales sont facilement reconnues et d truites par le syst me immunitaire, un fait qui a t exploit pour d velopper les premi res souches de souris cong niques du CMH. L'immunit sp cifique aux tumeurs doit donc tre tudi e au sein de souches consanguines, afin que l'h te et la tumeur puissent tre appari s pour leur type de CMH. Chez la sou
Immunologie de Janeway	ris, les tumeurs transplantables pr sentent un sch ma de croissance variable lorsqu'elles sont inject es des receveurs syng niques. La plupart des tumeurs se d veloppent progressivement et finissent par tuer l'h te. Cependant, si des souris sont inject es avec des cellules tumorales irradi es qui ne peuvent pas se d velopper, elles sont souvent prot g es contre l'injection ult rieure avec une dose normalement l tale de cellules viables de la m me tumeur (Fig. 16.12). Il semble y avoir un spectre d'immunog nicit parmi les tumeurs transplantables : les injections de cellules tumorales irradi es semblent induire divers degr s d'immunit protectrice contre une injection de cellules tumorales viables sur un site distant. Ces effets protecteurs ne sont pas observ s chez les souris d ficientes en lymphocytes T, mais peuvent tre conf r s par le transfert adoptif de lymphocytes T de souris immunitaires, montrant la n cessit pour les lymphocytes T d'interm dier ces effets. Ces observations indiquent que les tumeurs expriment des antig nes qui peuvent devenir des cibles d'une r ponse des lymphocytes T sp cifique la tumeur qui rejette la tumeur. Ces antig nes de rejet tumoral sont exprim s par des tumeurs murines induites exp rimentalement (dans lesquelles ils sont souvent appel s antig nes de transplantation sp cifiques de la tumeur), et sont g n ralement sp cifiques d'une tumeur individuelle. Ainsi, l'immunisation avec des cellules tumorales irradi es d'une tumeur prot ge g n ralement une souris syng nique contre la provocation avec des cellules vivantes de cette m me tumeur, mais pas contre la provocation avec une tumeur syng nique diff rente (voir Fig. 16.12). 16-14 Les tumeurs sont modifi es par le syst me immunitaire au fur et mesure de leur volution et peuvent chapper au rejet de nombreuses fa ons. Paul Ehrlich, qui a re u le prix Nobel en 1908 pour ses travaux en immunologie, a peut- tre t le premier proposer que le syst me immunitaire puisse tre utilis pour traiter les tumeurs tablies, sugg rant que les mol cules que nous appelons anticorps pourraient tre utilis es pour d livrer des toxines aux cellules canc reuses. Dans les ann es 1950, Frank MacFarlane Burnet, laur at du prix Nobel en 1960, et Lewis Thomas ont formul l'hypoth se de la surveillance immunitaire , selon laquelle les cellules du syst me immunitaire d tecteraient et d truiraient les cellules tumorales. Depuis lors, il est devenu clair que la relation entre le syst me immunitaire et le cancer est consid rablement plus complexe, et cette hypoth se a t modifi e pour prendre en compte trois phases de croissance tumorale. La premi re est la phase d' limination , au cours de laquelle le syst me immunitaire reconna t et d truit les cellules tumorales potentielles le ph nom ne pr c demment appel surveillance immunitaire (Fig. 16.13). Si l' limination n'est pas compl tement r ussie, il s'ensuit une phase d' quilibre , au cours de laquelle les cellules tumorales subissent des changements ou des mutations qui contribuent leur survie en raison de la pression de s lection impos e par le syst me immunitaire. Au cours de la phase d' quilibre, un processus connu sous le nom d'immuno dition du cancer fa onne en permanence les propri t s des cellules tumorales qui survivent. Dans la derni re phase d' vasion , les cellules tumorales qui ont acquis la capacit d' chapper aux attentions du syst me immunitaire et de se d velopper sans entrave deviennent cliniquement d tectables. Les souris avec des d l tions g n tiques cibl es ou trait es avec des anticorps pour liminer des composants sp cifiques de l'immunit inn e et adaptative ont fourni les meilleures preuves que la surveillance immunitaire influence le d veloppement de certains types de tumeurs. Par exemple, les souris d pourvues de perforine, qui fait partie du m canisme de destruction des cellules NK et des cellules T cytotoxiques CD8 (voir Section 9-31), pr sentent une fr quence accrue de lymphomes, c'est- -dire des tumeurs du syst me lympho de. Les souches de souris d pourvues des prot ines RAG et STAT1, tant donc d ficientes la fois dans les m canismes adaptatifs et certains m canismes immunitaires inn s, d veloppent des tumeurs pith liales intestinales et mammaires. Les souris d pourvues de lymphocytes T exprimant des r cepteurs : pr sentent une sensibilit nettement accrue aux tumeurs cutan es induites par l'application topique de substances canc rig nes, illustrant le r le des lymphocytes T intra- pith liales : (voir Section 6-20) dans l'observation et la destruction des cellules pith liales anormales. L'IFN- et l'IFN- / sont tous deux importants dans l' limination des cellules tumorales, directement ou indirectement par leurs actions sur d'autres cellules. Des tudes sur les diff rentes cellules effectrices du syst me immunitaire montrent que les cellules T : sont une source majeure d'IFN- , ce qui peut expliquer leur importance dans l' limi
Immunologie de Janeway	nation des cellules canc reuses. Fig. 16.13 Les cellules malignes peuvent tre contr l es par la surveillance immunitaire. Certains types de cellules tumorales sont reconnus par une vari t de cellules du syst me immunitaire, qui peuvent les liminer (panneau de gauche). Si les cellules tumorales ne sont pas compl tement limin es, des variantes se produisent qui finissent par chapper au syst me immunitaire et prolif rent pour former une tumeur. Selon l'hypoth se de l'immuno dition, les cellules tumorales qui survivent la phase d' quilibre ont acquis des changements suppl mentaires, soit en raison de mutations suppl mentaires, soit d'une s lection pendant la phase d' quilibre, qui emp chent leur limination par le syst me immunitaire. Chez un individu immunocomp tent, la phase d' quilibre de la r ponse immunitaire limine continuellement les cellules tumorales, retardant la croissance tumorale ; Si le syst me immunitaire est compromis, la phase d' quilibre se transforme rapidement en chappement, car aucune cellule tumorale n'est limin e. Un excellent exemple clinique l'appui de la pr sence de la phase d' quilibre est la survenue d'un cancer chez les receveurs de greffes d'organes. Une tude a rapport le d veloppement d'un m lanome entre 1 et 2 ans apr s la transplantation chez deux patients qui avaient re u des reins du m me donneur, une patiente qui avait trait avec succ s un m lanome malin 16 ans avant sa mort. Vraisemblablement, les cellules de m lanome, qui sont connues pour se propager facilement d'autres organes, taient pr sentes dans les reins du donneur au moment de la transplantation, mais taient en phase d' quilibre avec le syst me immunitaire. Si c'est le cas, cela indiquerait que les cellules du m lanome n'ont pas t compl tement tu es par le syst me immunitaire immunocomp tent du donneur, mais qu'elles ont simplement t contr l es. Parce que le syst me immunitaire des receveurs tait immunod prim pour emp cher le rejet du greffon, les cellules du m lanome ont t lib r es de l' quilibre et ont commenc se diviser rapidement et se propager d'autres parties du corps. Une autre situation dans laquelle la suppression de l'immunit peut conduire au d veloppement d'une tumeur est le trouble lymphoprolif ratif post-greffe, qui peut survenir lorsque les patients sont immunod prim s apr s, par exemple, une transplantation d'organe solide. Il prend g n ralement la forme d'une expansion des lymphocytes B entra n e par le virus d'Epstein-Barr (EBV) dans laquelle les lymphocytes B peuvent subir des mutations et devenir malins. Ici, l'immunit antivirale fonctionne comme une forme d'immunosurveillance du cancer, car elle limine normalement l'EBV qui conduit la transformation des cellules B. Les tumeurs peuvent viter de stimuler une r ponse immunitaire ou peuvent l' viter lorsqu'elle se produit au moyen de nombreux m canismes, qui sont r sum s la figure 16.14. Les tumeurs spontan es peuvent initialement manquer de mutations qui produisent de nouveaux antig nes sp cifiques de la tumeur qui provoquent des r ponses des lymphocytes T (voir Fig. 16.14, premier panneau). Et m me lorsqu'un antig ne sp cifique de la tumeur est exprim et est absorb et pr sent par les cellules pr sentatrices d'antig ne (CPA), si les signaux de co-stimulation sont absents, la cellule pr sentatrice d'antig ne aura tendance tol rer les cellules T na ves sp cifiques de l'antig ne plut t que de les activer (voir Fig. 16.14, deuxi me panneau). On ne sait pas combien de temps ces tumeurs sont trait es comme soi . Le s quen age r cent de g nomes tumoraux entiers r v le que les mutations peuvent g n rer jusqu' 10 15 peptides antig niques uniques qui pourraient tre reconnus comme trangers par les lymphocytes T. De plus, la transformation cellulaire est fr quemment associ e l'induction de prot ines de classe Ib du CMH (telles que MIC-A et MIC-B) qui sont des ligands de NKG2D, permettant ainsi la reconnaissance tumorale par les cellules NK (voir Section 6-17). Mais les cellules canc reuses ont tendance tre g n tiquement instables, de sorte que les clones qui ne sont pas reconnus par une r ponse immunitaire peuvent chapper l' limination. Certaines tumeurs, telles que les cancers du c lon et du col de l'ut rus, perdent l'expression d'une mol cule particuli re du CMH de classe I, peut- tre par le biais d'une s lection immunitaire par des lymphocytes T sp cifiques d'un peptide pr sent par cette mol cule du CMH de classe I (voir Fig. 16.14, troisi me panneau). Dans des tudes exp rimentales, lorsqu'une tumeur perd l'expression de toutes les mol cules du CMH de classe I (Fig. 16.15), elle ne peut plus tre reconnue par les lymphocytes T cytotoxiques, bien qu'elle puisse devenir sensible aux cellules NK (Fig. 16.16). Les tumeurs qui ne perdent qu'une seule mol cule du CMH de classe I pourraient tre en mesure d' viter la reconnaissance par des lymphocytes T cytotoxiques CD8 sp cifiques tout en r
Immunologie de Janeway	estant r sistantes aux cellules NK, conf rant un avantage s lectif in vivo. Les tumeurs semblent galement tre capables d' chapper l'attaque immunitaire en cr ant un micro-environnement g n ralement immunosuppresseur (voir Fig. 16.14, quatri me panneau). De nombreuses tumeurs produisent des cytokines immunosuppressives. Le facteur de croissance transformant (TGF- ) a t identifi pour la premi re fois dans le surnageant de culture d'un Fig. 16.14 Les tumeurs peuvent viter la reconnaissance immunitaire dans une vari t de tumeurs peuvent tre limin es. L'instabilit g n tique des tumeurs permet de moyens. Premier panel : les tumeurs peuvent avoir une faible immunog nicit . Le changement antig nique de la tumeur, dans le cadre d'une phase d' quilibre, au cours de laquelle la tumeur peut manquer d'antig nes reconnus par les lymphocytes T, peut avoir perdu une ou plusieurs cellules d pourvues d'antig nes immunog nes peuvent se d velopper. Quatri me panneau : les mol cules du CMH, ou peuvent exprimer des mol cules inhibitrices telles que-L1, produisent souvent des mol cules, telles que TGF- , IL-10, IDO ou-L1, qui r priment la fonction des lymphocytes T. Deuxi me panel : les antig nes sp cifiques de la tumeur suppriment directement les r ponses immunitaires ou recrutent des lymphocytes T r gulateurs qui peuvent tre pr sent s par des cellules dendritiques sans co-stimulation et peuvent s cr ter des cytokines immunosuppressives. Cinqui me panneau : signaux des cellules tumorales, induisant un tat de tol rance dans les lymphocytes T. Troisi me panel : les tumeurs peuvent s cr ter des mol cules telles que le collag ne qui forment une barri re physique et expriment initialement des antig nes auxquels le syst me immunitaire r pond. Tel autour de la tumeur, emp chant l'acc s aux lymphocytes. tumeur, et, comme nous l'avons vu, il a tendance supprimer les r ponses inflammatoires des lymphocytes T et l'immunit m diation cellulaire qui sont n cessaires pour contr ler la croissance tumorale. Rappelons que le TGF- induit le d veloppement de lymphocytes T r gulateurs inductibles (cellules Treg ; voir Section 9-21), qui ont t trouv s dans une vari t de cancers et pourraient se d velopper sp cifiquement en r ponse aux antig nes tumoraux. Dans les mod les murins, l' limination des cellules Treg augmente la r sistance au cancer, tandis que leur transfert dans un receveur Treg n gatif permet aux cellules canc reuses de prolif rer plus fortement. Les microenvironnements de certaines tumeurs contiennent galement des populations de cellules my lo des, collectivement appel es cellules suppressives d riv es de my lo des (MDSC), qui peuvent inhiber l'activation des cellules T au sein de la tumeur. Les MDSC peuvent tre h t rog nes, comprenant la fois des cellules monocytaires et polymorphonucl aires, et sont actuellement caract ris es de mani re incompl te. Il a galement t d montr que plusieurs tumeurs d'origines tissulaires diff rentes, telles que le m lanome, le carcinome ovarien et le lymphome cellules B, produisent la cytokine immunosuppressive IL-10, qui peut r duire l'activit des cellules dendritiques et inhiber l'activation des cellules T. Certaines tumeurs expriment des prot ines de surface cellulaire qui inhibent directement les r ponses immunitaires (voir Fig. 16.14, quatri me panneau). Par exemple, certaines tumeurs expriment le ligand-1 de mort programm e (-L1), un membre de la famille B7 et un ligand du r cepteur inhibiteur-1 exprim par les lymphocytes T activ s (voir Section 7-24). De plus, les tumeurs peuvent produire des enzymes qui agissent pour supprimer les r ponses immunitaires locales. L'enzyme indoleamine 2,3-dioxyg nase (IDO) catabolise le tryptophane, un acide amin essentiel, afin de produire le m tabolite immunosuppresseur kynur nine. L'IDO semble fonctionner dans le maintien d'un quilibre entre les r ponses immunitaires et la tol rance pendant les infections, mais peut tre induite pendant la phase d' quilibre du d veloppement tumoral. Enfin, les cellules tumorales peuvent produire des mat riaux tels que le collag ne qui cr ent une barri re physique l'interaction avec les cellules du syst me immunitaire (voir Fig. 16.14, dernier panneau). Fig. 16.15 Perte d'expression du CMH de classe I dans un carcinome de la prostate. Certaines tumeurs peuvent chapper la surveillance immunitaire par une perte d'expression des mol cules du CMH de classe I, emp chant leur reconnaissance par les lymphocytes T CD8. On voit une section d'un cancer de la prostate humaine qui a t color e avec un anticorps conjugu la peroxydase contre des mol cules HLA de classe I. La coloration brune qui repr sente l'expression de la classe I de HLA est limit e aux lymphocytes infiltrants et aux cellules stromales tissulaires. Les cellules tumorales qui occupent la majeure partie de la section ne pr sentent aucune coloration. Photographie reproduite avec l'aimable autorisation de G. Stamp. Fig. 16.16
Immunologie de Janeway	Les tumeurs qui perdent l'expression de toutes les mol cules du CMH de classe I comme m canisme d' chappement la surveillance immunitaire sont plus susceptibles d' tre tu es par les cellules NK. La r gression des tumeurs transplant es est en grande partie due l'action des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), qui reconnaissent de nouveaux peptides li s aux antig nes du CMH de classe I la surface de la cellule (panneaux de gauche). Les cellules NK ont des r cepteurs inhibiteurs qui se lient aux mol cules du CMH de classe I, de sorte que les variantes de la tumeur qui ont de faibles niveaux de CMH de classe I, bien que moins sensibles aux cellules T cytotoxiques CD8, deviennent sensibles aux cellules NK (panneaux centraux). Bien que les souris nues n'aient pas de cellules T, elles ont des niveaux de cellules NK plus lev s que la normale, et donc les tumeurs sensibles aux cellules NK se d veloppent moins bien chez les souris nues que chez les souris normales. La transfection avec des g nes du CMH de classe I peut restaurer la fois la r sistance aux cellules NK et la susceptibilit aux cellules T cytotoxiques CD8 (panneaux de droite). Les panneaux inf rieurs montrent des micrographies lectroniques balayage de cellules NK attaquant les cellules leuc miques. La cellule NK est la plus petite cellule gauche sur les deux photographies. Panneau gauche : peu de temps apr s s' tre li e la cellule cible, la cellule NK a produit de nombreuses extensions microvilleuses et a tabli une large zone de contact avec la cellule leuc mique. Panneau de droite : 60 minutes apr s le m lange, on peut voir de longs processus microvilleux s' tendre de la cellule NK (en bas gauche) la cellule leuc mique et il y a des dommages importants la cellule leuc mique ; La membrane plasmique s'est enroul e et fragment e. Photographies r imprim es de Herberman, R., et Callewaert, D : Mechanisms of Cytotoxicity by Natural Killer Cells, 1985, avec la permission d'Elsevier. 16-15 Les antig nes de rejet de tumeur peuvent tre reconnus par les lymphocytes T et constituent la base des immunoth rapies. Les antig nes de rejet tumoral reconnus par le syst me immunitaire sont des peptides de prot ines tumorales qui sont pr sent s aux lymphocytes T sur les mol cules du CMH. Ces peptides deviennent les cibles d'une r ponse des lymphocytes T sp cifique la tumeur, m me s'ils peuvent galement tre pr sents sur les tissus normaux. Par exemple, les strat gies visant induire l'immunit contre les antig nes pertinents chez les patients atteints de m lanome peuvent induire le vitiligo, une destruction auto-immune des cellules pigment es d'une peau saine. On peut distinguer plusieurs cat gories d'antig nes de rejet tumoral (Fig. 16.17). L'un se compose strictement d'antig nes sp cifiques de la tumeur qui r sultent de mutations ponctuelles ou de r arrangements g n tiques qui se produisent au cours de l'oncogen se et qui affectent un produit g nique particulier. Des mutations ponctuelles dans le g ne d'une prot ine particuli re peuvent modifier l' pitope des lymphocytes T en modifiant les r sidus sp cifiques d'un peptide qui est d j capable de se lier aux mol cules du CMH de classe I, ou elles peuvent permettre certains peptides mutants de se lier de novo aux mol cules du CMH de classe I. Ces peptides sont souvent appel s n o pitopes car ils sont des versions nouvellement immunog nes de prot ines normales. L'un ou l'autre changement peut voquer une nouvelle r ponse des lymphocytes T contre la tumeur. Dans les tumeurs cellules T de la bande, qui sont d riv es de clones uniques de lymphocytes, Il a t d montr que les mol cules num r es ici sont toutes reconnues par des lymphocytes T cytotoxiques lev s chez des patients atteints du type de tumeur r pertori . Une classe sp ciale d'antig ne sp cifique de la tumeur comprend le r cepteur antig nique r arrang unique exprim par le clone. Cependant, tous les peptides mut s peuvent ne pas tre correctement trait s ou ne pas tre capables de s'associer des mol cules du CMH et ainsi garantir qu'ils stimulent une r ponse efficace. La deuxi me cat gorie d'antig nes de rejet tumoral est l'antig ne du testicule canc reux. Ce sont des prot ines cod es par des g nes qui ne sont normalement exprim s que dans les cellules germinales m les du testicule. Les cellules germinales m les n'expriment pas les mol cules du CMH et, par cons quent, les peptides de ces mol cules ne sont normalement pas pr sent s aux lymphocytes T. Les cellules tumorales pr sentent des anomalies g n ralis es de l'expression des g nes, y compris l'activation de g nes codant pour les antig nes canc reux-testiculaires, tels que les antig nes associ s au m lanome (MAGE) (voir Fig. 16.17). Lorsqu'ils sont exprim s par les cellules tumorales, les peptides d riv s de ces prot ines germinales peuvent d sormais tre pr sent s aux lymphocytes T par les mol cules du CMH de classe I. Par cons quent, ces prot ines sont effectivement sp cif
Immunologie de Janeway	iques de la tumeur dans leur expression en tant qu'antig nes. Peut- tre que l'antig ne canc reux-testiculaire le mieux caract ris immunologiquement est NY-ESO-1 (carcinome pidermo de de l' sophage-1 de New York), qui est hautement immunog ne et est exprim par une vari t de tumeurs humaines, y compris les m lanomes. La troisi me cat gorie est celle des antig nes de diff renciation cod s par des g nes qui ne sont exprim s que dans des types particuliers de tissus. Des exemples de ceux-ci sont les antig nes de diff renciation exprim s dans les m lanocytes et les cellules de m lanome, qui comprennent plusieurs prot ines dans les voies qui produisent le pigment noir m lanine, et l'antig ne CD19 exprim par les cellules B. La quatri me cat gorie se compose d'antig nes qui sont fortement surexprim s dans les cellules tumorales par rapport leurs homologues normaux. Un exemple est HER-2/neu ( galement connu sous le nom de c-Erb-2), qui est un r cepteur tyrosine kinase homologue au r cepteur du facteur de croissance pidermique. HER-2/neu est surexprim dans de nombreux ad nocarcinomes, y compris les cancers du sein et de l'ovaire, o il est associ un mauvais pronostic clinique. On a constat que les lymphocytes T CD8 infiltrent des tumeurs solides surexprimant HER-2/neu, mais ne sont pas capables de d truire de telles tumeurs in vivo. La cinqui me cat gorie d'antig nes de rejet tumoral est constitu e de mol cules qui pr sentent des modifications post-traductionnelles anormales. Un exemple est la mucine sous-glycosyl e, MUC-1, qui est exprim e par plusieurs tumeurs, y compris les cancers du sein et du pancr as. La sixi me cat gorie comprend les nouvelles prot ines qui sont g n r es lorsqu'un ou plusieurs introns sont conserv s dans l'ARNm transcrit partir d'un g ne, ce qui se produit dans le m lanome. Les prot ines cod es par les oncog nes viraux constituent la septi me cat gorie d'antig nes de rejet tumoral. Ces prot ines oncovirales peuvent jouer un r le essentiel dans le processus oncog nique et, parce qu'elles sont trang res, elles peuvent provoquer une r ponse des lymphocytes T. Les prot ines E6 et E7 du virus du papillome humain de type 16, qui sont exprim es dans le carcinome cervical (voir 16-18), en sont des exemples. Dans le m lanome, des antig nes sp cifiques de la tumeur ont t d couverts en cultivant des cellules tumorales irradi es avec des lymphocytes autologues, une technique connue sous le nom de culture mixte lymphocyte-tumeur. partir de ces cultures, des lymphocytes T cytotoxiques ont t identifi s, qui r agissaient contre les peptides de m lanome et tuaient les cellules tumorales portant l'antig ne sp cifique de la tumeur pertinent. De telles tudes ont r v l que les m lanomes portent au moins cinq antig nes diff rents qui peuvent tre reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques. Il semble que les lymphocytes T cytotoxiques r actifs contre les antig nes du m lanome ne soient pas efficaces in vivo, peut- tre en raison d'une amor age d ficiente et d'une fonction effectrice insuffisante, ou de m canismes de r sistance en aval. Cependant, les lymphocytes T sp cifiques du m lanome peuvent tre isol s partir du sang p riph rique, des ganglions lymphatiques ou directement des lymphocytes infiltrant la tumeur et propag s in vitro. Ces lymphocytes T ne reconnaissent pas les produits des proto-oncog nes mutants ou des g nes suppresseurs de tumeur, mais reconnaissent plut t les antig nes d riv s des produits prot iques d'autres g nes mutants ou de prot ines normales qui sont maintenant affich es sur les cellules tumorales des niveaux d tectables par les lymphocytes T pour la premi re fois. Les antig nes du cancer du testicule tels que les antig nes MAGE du m lanome mentionn s ci-dessus repr sentent probablement des antig nes de d veloppement pr coce r exprim s dans le processus de tumorigen se. Seule une minorit de patients atteints de m lanome ont des lymphocytes T r actifs aux antig nes MAGE, ce qui indique que ces antig nes ne sont pas exprim s ou ne sont pas immunog nes dans la plupart des cas. Les antig nes du m lanome les plus courants sont les peptides de l'enzyme tyrosinase ou de trois autres prot ines : gp100, MART1 et gp75. Il s'agit d'antig nes de diff renciation sp cifiques de la lign e des m lanocytes. Il est probable que la surexpression de ces antig nes dans les cellules tumorales conduise une densit anormalement lev e de complexes sp cifiques peptide :CMH et c'est ce qui les rend immunog nes. Bien que les antig nes de rejet tumoral soient g n ralement pr sent s sous forme de peptides complex s avec des mol cules du CMH de classe I, il a galement t d montr que l'enzyme tyrosinase stimule les r ponses des lymphocytes T CD4 chez certains patients atteints de m lanome. Cela est probablement d au fait qu'il est ing r et pr sent par des cellules exprimant des mol cules du CMH de classe II. Les lymphocytes T CD4 et CD8 sont susceptibles d' tre importants dan
Immunologie de Janeway	s la r alisation du contr le immunologique des tumeurs. Les cellules CD8 peuvent tuer directement les cellules tumorales, tandis que les cellules T CD4 jouent un r le dans l'activation des cellules T cytotoxiques CD8 et l' tablissement de la m moire. Les lymphocytes T CD4 peuvent galement tuer les cellules tumorales au moyen des cytokines qu'elles s cr tent, telles que le TNF- . D'autres antig nes potentiels de rejet tumoral comprennent les produits d'oncog nes cellulaires mut s ou de suppresseurs de tumeurs, tels que Ras et p53, ainsi que des prot ines de fusion, telles que la tyrosine kinase Bcr-Abl qui r sulte de la translocation chromosomique (t9 ; 22) dans la leuc mie my lo de chronique (LMC). Lorsqu'elle est pr sente sur les cellules CML, la mol cule HLA de classe I HLA-A0301 peut pr senter un peptide d riv du site de fusion entre Bcr et Abl. Ce peptide a t d tect par une technique puissante connue sous le nom d' immunog n tique inverse , dans laquelle des peptides endog nes ont t lu s partir du sillon de liaison du CMH et leur s quence a t d termin e par spectrom trie de masse tr s sensible. Cette technique a permis d'identifier des peptides li s HLA partir d'autres antig nes tumoraux, tels que les antig nes tumoraux MART1 et gp100 des m lanomes, ainsi que des s quences peptidiques candidates pour la vaccination contre les maladies infectieuses. Les lymphocytes T sp cifiques du peptide de fusion Bcr-Abl peuvent tre identifi s dans le sang p riph rique des patients atteints de LMC en utilisant des t tram res de HLA-A0301 portant le peptide comme ligands sp cifiques du r cepteur des lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne (voir Section 7-24). Les lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques de cet antig ne et d'autres antig nes tumoraux peuvent tre s lectionn s in vitro en utilisant des peptides d riv s des parties mut es ou fusionn es de ces prot ines oncog nes ; ces lymphocytes T cytotoxiques sont capables de reconna tre et de tuer les cellules tumorales. Apr s une greffe de moelle osseuse pour traiter la LMC, les lymphocytes matures du donneur de moelle osseuse inject s chez le patient peuvent aider liminer toute tumeur r siduelle. Cette technique est connue sous le nom de perfusion de lymphocytes de donneur (DLI). l'heure actuelle, il n'est pas clair dans quelle mesure la r ponse clinique est due un effet greffon-h te, dans lequel les lymphocytes du donneur r pondent des alloantig nes g n raux exprim s sur les cellules leuc miques (voir Section 15-36), ou si une r ponse antileuc mique sp cifique est importante. Il est encourageant de constater qu'il a t possible de s parer in vitro des lymphocytes T qui m dient soit un effet greffon contre h te, soit un effet greffon contre leuc mie. La capacit d'amorcer les cellules du donneur contre les peptides sp cifiques de la leuc mie offre la perspective d'am liorer l'effet antileuc mique tout en minimisant le risque de maladie du greffon contre l'h te. Les lymphocytes T 16-16 exprimant des r cepteurs antig niques chim riques sont un traitement efficace dans certaines leuc mies. La th rapie adoptive par cellules T implique l'expansion ex vivo de cellules T sp cifiques la tumeur un grand nombre et la perfusion de ces cellules T chez les patients. Les cellules sont d velopp es in vitro par diverses m thodes, telles que le traitement avec de l'IL-2, des anticorps anti-CD3 et des cellules allog niques pr sentatrices d'antig nes pour fournir un signal de co-stimulation. La th rapie adoptive base de cellules T est rendue plus efficace lorsque le patient est immunod prim avant le traitement et que l'IL-2 est ensuite administr e par voie syst mique. Une autre approche qui a suscit beaucoup d'int r t est l'utilisation de vecteurs r troviraux pour transf rer les g nes du r cepteur des lymphocytes T (TCR) sp cifiques la tumeur dans les lymphocytes T des patients avant la r perfusion. Cela peut avoir des effets durables en raison de la capacit des lymphocytes T devenir des cellules m moire, et il n'y a pas d'exigence d'histocompatibilit car les cellules transfus es sont d riv es du patient. Une autre forme d'immunoth rapie adoptive utilise galement des r trovirus pour introduire des g nes dans les lymphocytes T d'un patient, mais implique l'expression d'un nouveau type de r cepteur, connu sous le nom de r cepteur antig nique chim rique (CAR). Les CAR sont des r cepteurs de fusion qui contiennent des domaines sp cifiques de l'antig ne extracellulaire fusionn s des domaines intracellulaires qui fournissent des signaux d'activation et de costimulation. Ces r cepteurs sont introduits dans les lymphocytes T via des vecteurs r troviraux pour produire ce que l'on appelle des cellules CAR-T. Cette approche diff re des th rapies adoptives conventionnelles base de cellules T, car l'utilisation d'un CAR permet la sp cificit cible de la cellule T d' tre presque n'importe quelle mol cule reconnaissable par un anticorps plut t
Immunologie de Janeway	que de se limiter aux complexes peptide :CMH. R cemment, cette approche a t utilis e pour cibler CD19 en tant qu'antig ne de rejet tumoral dans le traitement de la leuc mie lympho de aigu (LAL), un cancer agressif des lymphocytes B transform s (Fig. 16.18). Le CAR utilis dans ce cas avait un domaine extracellulaire d'un anticorps qui reconna t le CD19 humain. Le domaine intracellulaire comportait trois ITAM de la cha ne du complexe CD3 du r cepteur des lymphocytes T (voir le chapitre 7) fusionn s avec un domaine de co-stimulation de 4-1BB, un membre de la superfamille des r cepteurs TNF. Ces lymphocytes T transduits par CART-19 ont t d velopp s in vitro et transf r s chez un patient. Les r sultats de ce cas, combin s d'autres, ont d montr que les lymphocytes T CD8 exprimant CART-19 (voir Fig. 16.18) sont efficaces pour obtenir des r missions cliniques compl tes chez de nombreux patients atteints de LAL. Cette approche n'est cependant pas sans effets secondaires, car elle limine galement les lymphocytes B normaux chez les patients et ceux-ci n cessitent donc un traitement par IgIV. 16-17 Les anticorps monoclonaux contre les antig nes tumoraux, seuls ou li s des toxines, peuvent contr ler la croissance tumorale. L'utilisation d'anticorps monoclonaux pour d truire les tumeurs n cessite qu'un antig ne sp cifique de la tumeur soit exprim la surface des cellules tumorales, afin que l'anticorps puisse diriger Fig. 16.18 Les r cepteurs antig niques chim riques (CAR) exprim s dans les lymphocytes T peuvent conf rer une sp cificit antitumorale aux lymphocytes d'un patient. Panneau inf rieur : un r cepteur antig nique chim rique, CART-19, est compos d'un anticorps extracellulaire cha ne unique qui se lie CD19 et qui est fusionn avec des domaines de signalisation intracellulaires de 4-1BB et de la cha ne CD3 . Rang e sup rieure des panneaux : un lentivirus, un type de r trovirus, est utilis pour exprimer le g ne codant pour CART-19 dans les lymphocytes T pr lev s chez un patient diagnostiqu avec une LAL. Apr s activation et expansion in vitro, les cellules CART-19 transfect es sont inject es dans le patient et exercent des actions cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant CD19 ainsi que contre les cellules B non transform es. Les lymphocytes T sont pr lev s dans le sang d'un patient atteint d'une tumeur cellules B Un r trovirus codant pour un CAR anti-CD19 infecte les lymphocytes T activ s par des anticorps contre CD3 et CD28 Les lymphocytes T infect s expriment un CAR T anti-CD19 Les lymphocytes T sont infus s dans le patient pour m dier l'activit antitumorale CD19 Anti-CD19 CAR 4-1BB domaine de signalisation Anti-CD19 CAR r cepteur chim rique Cellule tumorale Lymphocyte T Lymphocytes T CD3 cha ne ITAMs VH TCR CD28 CD3 VL Fig. 16.19 Des anticorps monoclonaux qui reconnaissent les antig nes sp cifiques des tumeurs ont t utilis s pour aider liminer les tumeurs. Les anticorps sp cifiques de la tumeur des isotypes corrects peuvent lyser les cellules tumorales en recrutant des cellules effectrices telles que les cellules NK et en les activant via leurs r cepteurs Fc (panneaux de gauche). Une autre strat gie a consist coupler l'anticorps une toxine puissante (panneaux centraux). Lorsque l'anticorps se lie la cellule tumorale et est endocytos , la toxine est lib r e de l'anticorps et peut tuer la cellule tumorale. Si l'anticorps est coupl un radio-isotope (panneaux de droite), la liaison de l'anticorps une cellule tumorale d livrera une dose de rayonnement suffisante pour tuer la cellule tumorale. De plus, les cellules tumorales voisines pourraient galement recevoir une dose de rayonnement mortelle, m me si elles ne se lient pas l'anticorps. Des fragments d'anticorps ont commenc remplacer des anticorps entiers pour se coupler des toxines ou des radio-isotopes. l'activit d'une cellule cytotoxique, d'une toxine ou m me d'un nucl ide radioactif sp cifique la tumeur (Fig. 16.19). Certaines des mol cules de surface cellulaire cibl es dans les essais cliniques sont illustr es la figure 16.20, et certains de ces traitements ont maintenant t homologu s. Des am liorations frappantes de la survie ont t signal es chez des patientes atteintes d'un cancer du sein trait es avec l'anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin), qui cible le r cepteur HER-2/neu. Ce r cepteur est surexprim chez environ un quart des patientes atteintes d'un cancer du sein et est associ un mauvais pronostic. On pense que l'Herceptin agit en bloquant la liaison du ligand naturel (jusqu' pr sent non identifi ) ce r cepteur, et en r gulant la baisse le niveau d'expression du r cepteur. Les effets de cet anticorps peuvent tre renforc s lorsqu'il est associ une chimioth rapie conventionnelle. Au-del du blocage d'un signal de croissance pour les cellules tumorales, des exp riences sur des souris sugg rent que certains des effets antitumoraux du trastuzumab impliquent gale
Immunologie de Janeway	ment des r ponses immunitaires inn es et adaptatives, telles que la direction de l'ADCC ou l'induction de r ponses antitumorales des lymphocytes T. Un anticorps monoclonal qui a donn d'excellents r sultats dans le traitement du lymphome B non hodgkinien est l'anticorps anti-CD20 rituximab, qui d clenche l'apoptose des lymphocytes B lors de leur liaison au CD20 leur surface (voir la section 16-7). L'ADCC peut tre un autre m canisme par lequel le rituximab agit, car son efficacit clinique a t li e des polymorphismes dans l'activation des r cepteurs Fc. Les probl mes techniques pos s par les anticorps monoclonaux en tant qu'agents th rapeutiques comprennent l' limination inefficace des cellules apr s la liaison de l'anticorps monoclonal, la p n tration inefficace de l'anticorps dans la masse tumorale (qui peut tre am lior e en utilisant de petits fragments d'anticorps) et les antig nes cibles solubles qui liminent l'anticorps. L'efficacit de la destruction peut tre am lior e en liant l'anticorps une toxine, produisant un r actif appel immunotoxine (voir Fig. 16.19) : deux toxines privil gi es sont la cha ne A de la ricine et la toxine Pseudomonas. L'anticorps doit tre internalis pour permettre le clivage de la toxine de l'anticorps dans le compartiment endocytaire, permettant la cha ne de toxine lib r e de p n trer et de tuer la cellule. Les toxines associ es des anticorps natifs ont eu un succ s limit dans le traitement du cancer, mais des fragments d'anticorps tels que les mol cules Fv cha ne unique (voir section 4-3) sont plus prometteurs. Un exemple d'immunotoxine r ussie est un anticorps recombinant Fv anti-CD22 fusionn un fragment de toxine Pseudomonas, qui a induit des r missions compl tes chez les deux tiers d'un groupe de patients atteints d'un type de leuc mie cellules B connu sous le nom de leuc mie cellules chev qu es chez qui la maladie tait r sistante la chimioth rapie conventionnelle. Les anticorps monoclonaux peuvent galement tre conjugu s des m dicaments chimioth rapeutiques ou des radio-isotopes. Dans le cas d'un anticorps li un m dicament, la liaison de l'anticorps un antig ne de surface cellulaire concentre le m dicament sur le site de la tumeur. Apr s internalisation, le m dicament est lib r dans les endosomes et exerce son effet cytostatique ou cytotoxique. Par exemple, l'anticorps trastuzumab a t li l'agent cytotoxique mertansine, un m dicament qui inhibe l'assemblage des microtubules, dans un conjugu appel T-DM1. tant donn que HER-2 n'est surexprim que dans les cellules canc reuses, T-DM1 d livre s lectivement la toxine sp cifiquement aux cellules tumorales. Fig. 16.21 Un vaccin efficace contre le virus du papillome humain (VPH) induit des anticorps qui prot gent contre l'infection par le VPH. Le s rotype 16 du VPH (VPH-16) est fortement associ au d veloppement du cancer du col de l'ut rus. Dans le cadre d'un essai clinique, 755 femmes en bonne sant non infect es ont t immunis es avec un vaccin g n r partir de particules pseudo-virales (VLP) non infectieuses hautement purifi es constitu es de la prot ine de capside L1 du VPH-16 et formul es avec un adjuvant d'alun (dans ce cas, le sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium). En comparaison avec les tr s faibles titres d'anticorps chez les femmes non infect es trait es par placebo (ligne verte), ou chez les femmes pr c demment infect es par le VPH qui ont re u un placebo (ligne bleue), les femmes trait es avec le vaccin contre les particules pseudo-virales (ligne rouge) ont d velopp des titres lev s d'anticorps contre la prot ine de capside L1. Par la suite, aucune de ces femmes immunis es n'a t infect e par le VPH-16. Un vaccin anti-VPH commercialis sous le nom de Gardasil est maintenant disponible et recommand pour une utilisation chez les filles et les jeunes femmes comme protection contre le cancer du col de l'ut rus caus par les s rotypes 6, 11, 16 et 18 du VPH. mMU, unit s milli-Merck. Le vaccin contre le VPH-16 induit des titres lev s d'anticorps sp cifiques qui persistent longtemps apr s la vaccination 1000 receveurs non infect s de sujets ayant re u un placebo pr c demment infect s par le VPH-16 Sujets ayant re u un placebo n'ayant jamais t infect s par le VPH-16 Un autre conjugu m dicament-anticorps, le brentuximab vedotin, associe un anticorps anti-CD30 un inhibiteur de microtubule diff rent et est approuv pour certaines formes de lymphomes r cidivants. Une variante de cette approche consiste lier un anticorps une enzyme qui m tabolise un pro-m dicament non toxique en m dicament cytotoxique actif, une technique connue sous le nom de th rapie enzymatique/pro-m dicamenteuse dirig e contre les anticorps (ADEPT). Avec cette technique, une petite quantit d'enzyme localis e par l'anticorps peut g n rer des quantit s beaucoup plus importantes de m dicament cytotoxique actif proximit imm diate des cellules tumorales. Des anticorps monoclonaux
Immunologie de Janeway	li s des radio-isotopes (voir Fig. 16.19) ont t utilis s avec succ s pour traiter le lymphome r fractaire cellules B, en utilisant des anticorps anti-CD20 li s l'yttrium-90 (ibritumomab tiuxetan). Ces approches ont l'avantage de tuer galement les cellules tumorales voisines, car le m dicament lib r ou les missions radioactives peuvent affecter les cellules adjacentes celles qui se lient l'anticorps. Des anticorps monoclonaux coupl s des radio-isotopes metteurs de ont galement t utilis s avec succ s pour imager des tumeurs des fins de diagnostic et de surveillance de la propagation des tumeurs. 16-18 L'am lioration de la r ponse immunitaire aux tumeurs par la vaccination est prometteuse pour la pr vention et le traitement du cancer. En plus des cellules CAR-T et des th rapies base d'anticorps monoclonaux, il existe deux autres approches majeures de l'immunoth rapie du cancer. Les vaccins contre le cancer sont bas s sur l'id e que les tumeurs sont intrins quement peu immunog nes, et le vaccin doit agir pour fournir l'immunog nicit . Une deuxi me approche, appel e blocage des points de contr le, que nous aborderons dans la section suivante, est bas e sur l'id e que le syst me immunitaire a t amorc mais qu'il est tenu en chec par des m canismes de tol rance, qui peuvent tre bloqu s par des interventions th rapeutiques. De nombreux cancers sont associ s des infections virales, et les vaccins qui pr viennent ces infections peuvent r duire le risque de cancer. Une perc e majeure dans le traitement anticanc reux a eu lieu en 2005 avec l'ach vement d'un essai clinique impliquant 12 167 femmes qui ont test un vaccin contre le virus du papillome humain (VPH). Cet essai a montr qu'un vaccin recombinant contre le VPH tait efficace 100 % pour pr venir le cancer du col de l'ut rus caus par deux souches cl s du VPH, le VPH-16 et le VPH-18, qui sont associ s 70 % des cancers du col de l'ut rus. Le vaccin pr vient tr s probablement l'infection de l' pith lium cervical par le VPH gr ce l'induction d'anticorps anti-VPH (Fig. 16.21). Bien que cet essai ait montr le potentiel des vaccins pour pr venir le cancer, les tentatives d'utilisation de vaccins pour traiter les tumeurs existantes ont t moins efficaces. Dans le cas du VPH, certains types de vaccins qui ont une immunog nicit accrue pour induire des r ponses des lymphocytes T commencent montrer leur efficacit dans le traitement de la n oplasie intra- pith liale existante caus e par le virus. De m me, la majorit des cancers du foie sont associ s des h patites chroniques caus es par plusieurs virus. Le vaccin contre l'h patite B peut r duire le cancer primitif du foie d ce virus, bien qu'il ne prot ge pas contre les cancers caus s par des infections par d'autres virus tels que l'h patite C. Les vaccins base d'antig nes tumoraux sont, en principe, l'approche id ale de l'immunoth rapie anticanc reuse m di e par les lymphocytes T, mais ils sont difficiles d velopper. Pour le VPH, les antig nes pertinents sont connus. Pour la plupart des tumeurs spontan es, cependant, les peptides pertinents des antig nes de rejet tumoral peuvent ne pas tre les m mes dans les tumeurs de diff rents patients et peuvent tre pr sent s uniquement par des all les particuliers du CMH. Cela signifie qu'un vaccin antitumoral efficace doit inclure une gamme d'antig nes tumoraux. Il est galement clair que les vaccins anticanc reux des fins th rapeutiques ne doivent tre utilis s que lorsque la charge tumorale est faible, par exemple apr s une intervention chirurgicale et une chimioth rapie ad quates. Les sources d'antig nes pour les vaccins anticanc reux base de cellules sont les tumeurs individuelles des patients retir es lors de la chirurgie. Ces vaccins sont pr par s en m langeant soit des cellules tumorales irradi es, soit des extraits de tumeurs avec des bact ries tu es telles que le bacille de Calmette-Gu rin (BCG) ou Corynebacterium parvum, qui agissent comme des adjuvants pour am liorer l'immunog nicit des antig nes tumoraux (voir l'annexe I, section A-41). La vaccination l'aide d'adjuvants BCG a eu des r sultats variables dans le pass , mais le regain d'int r t repose sur l'appr ciation r cente de leur interaction avec les r cepteurs de type Toll (TLR). La stimulation de TLR-4 par le BCG et d'autres ligands a t test e contre le m lanome et d'autres tumeurs solides. L'ADN CpG, qui se lie au TLR-9, a galement t utilis pour augmenter l'immunog nicit des vaccins contre le cancer. Dans les cas o des antig nes candidats de rejet tumoral ont t identifi s, par exemple dans les m lanomes, les strat gies de vaccination exp rimentales ont inclus l'utilisation de prot ines enti res, de vaccins peptidiques bas s sur des s quences reconnues par les lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T auxiliaires (administr s seuls ou pr sent s par les propres cellules dendritiques du patient), et des virus recombinants codant pour ce
Immunologie de Janeway	s pitopes peptidiques. La capacit des cellules dendritiques activer les r ponses des lymphocytes T justifie une autre strat gie de vaccination antitumorale. L'utilisation de cellules dendritiques charg es d'antig nes pour stimuler les r ponses des lymphocytes T cytotoxiques th rapeutiquement utiles aux tumeurs a maintenant fait l'objet d'essais cliniques chez des humains atteints de cancer. L'un de ces vaccins, le sipuleucel-T (Provenge), a r cemment t approuv pour le traitement du cancer de la prostate m tastatique. Dans cette th rapie, les monocytes d'un patient sont extraits du sang p riph rique et cultiv s avec une prot ine de fusion contenant l'antig ne prostatique phosphatase acide (PAP), qui est exprim par la plupart des cancers de la prostate, et le facteur cytokine granulocyte-macrophage colony-stimulating (GM-CSF), qui induit les monocytes subir une maturation en cellules dendritiques d riv es des monocytes. Les cellules r sultantes sont r inject es dans le patient pour induire une r ponse immunitaire sp cifique l'antig ne PAP. Ce traitement a r duit le risque de d c s de 22 % et am lior la survie d'environ 4 mois par rapport un groupe placebo. D'autres m thodes dans les essais cliniques comprennent le chargement de cellules dendritiques ex vivo avec de l'ADN codant pour l'antig ne tumoral ou avec de l'ARNm d riv de cellules tumorales, et l'utilisation de cellules tumorales apoptotiques ou n crotiques comme sources d'antig nes. 16-19 Le blocage des points de contr le peut augmenter les r ponses immunitaires aux tumeurs existantes. D'autres approches de l'immunoth rapie tumorale tentent de renforcer les r ponses immunitaires naturelles contre une tumeur par l'une des deux approches suivantes : en rendant la tumeur elle-m me plus immunog ne, ou en soulageant les m canismes inhibiteurs normaux qui r gulent ces r ponses. Le premier type d'approche a t explor en induisant l'expression de mol cules co-stimulatrices, telles que les mol cules B7, sur les cellules tumorales, puis en utilisant ces cellules pour activer des cellules T na ves sp cifiques la tumeur. De m me, les cellules tumorales peuvent tre transfect es avec le g ne codant pour le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) afin d'induire la maturation des monocytes proximaux tumoraux en cellules dendritiques d riv es de monocytes. Une fois que ces cellules se sont diff renci es et ont captur les antig nes de la tumeur, elles peuvent migrer vers les ganglions lymphatiques locaux et activer les lymphocytes T sp cifiques de la tumeur. Aucune th rapie approuv e n'a encore merg de ces approches. Chez la souris, les cellules transfect es en B7 semblent moins puissantes que les cellules dendritiques d riv es de la monoctye diff renci es par le GM-CSF pour induire des r ponses antitumorales. Cela peut tre d au fait que des mol cules en plus de B7 agissent dans l'amor age des lymphocytes T na fs et que ces mol cules peuvent tre exprim es uniquement par des types sp cifiques de cellules dendritiques crois es. Une autre approche de l'immunoth rapie du cancer est appel e blocage des points de contr le, qui tente d'interf rer avec les signaux inhibiteurs normaux qui r gulent les lymphocytes. Les r ponses immunitaires sont contr l es par plusieurs points de contr le immunologiques positifs et n gatifs. Un point de contr le positif pour les lymphocytes T est contr l par les r cepteurs co-stimulateurs B7 exprim s par les cellules pr sentatrices d'antig nes professionnelles telles que les cellules dendritiques, comme nous l'avons vu pr c demment. Des points de contr le immunologiques n gatifs sont fournis par des r cepteurs inhibiteurs tels que CTLA-4 et-1. CTLA-4 impose un point de contr le critique pour les lymphocytes T potentiellement autor actifs en se liant aux mol cules B7 sur les cellules dendritiques et en d livrant un signal n gatif qui doit tre surmont par d'autres signaux avant que les lymphocytes T puissent tre activ s. Le blocage de CTLA-4 avec des anticorps peut donc abaisser le seuil d'activation des lymphocytes T. Certaines preuves indiquent galement que les anticorps anti-CTLA-4 peuvent augmenter les r ponses immunitaires en liminant les lymphocytes T r gulateurs, qui expriment CTLA-4 leur surface. Quel que soit le m canisme, l'absence de ce point de contr le fait que les lymphocytes T auto-r actifs qui sont normalement tenus en chec s'activent la place et produisent une r action auto-immune multi-tissulaire, comme on le voit chez les souris d ficientes en CTLA-4. tant donn que le blocage des points de contr le repose sur l'activation du syst me immunitaire du patient contre les tumeurs, ses effets ne sont pas imm diatement vidents, ce qui pr sente un d fi pour l' valuation des r ponses cliniques une telle th rapie. Les lignes directrices pour l' valuation des r ponses cliniques taient bas es sur les effets imm diats des m dicaments chimioth rapeutiques ou des
Immunologie de Janeway	radiations, tandis que le blocage des points de contr le n cessite plus de temps pour inverser l'inhibition immunitaire et tendre les lymphocytes T sp cifiques de la tumeur qui exercent ensuite leurs effets dans la tumeur. Une fois ces questions prises en compte, il est devenu possible de concevoir des essais cliniques capables de documenter les effets du blocage des points de contr le utilis en combinaison avec les th rapies anticanc reuses traditionnelles. Le blocage des points de contr le bas sur l'anticorps anti-CTLA-4 ipilimumab s'est maintenant av r efficace dans le traitement du m lanome m tastatique et a r cemment re u l'approbation de la FDA pour cette indication. Les patients atteints de m lanome m tastatique qui ont t trait s par l'ipilimumab ont montr une augmentation du nombre et de l'activit des lymphocytes T reconnaissant NY-ESO-1, un antig ne canc reux-testicule exprim par le m lanome. Dans l'ensemble, seulement environ 15 % des patients ont pr sent une r ponse l'ipilimumab, mais le traitement a sembl induire une r mission long terme chez les patients r pondants. L'un des effets secondaires de l'ipilimumab chez ces patients semblait tre un risque accru de ph nom nes auto-immuns, en accord avec le r le de CTLA-4 dans le maintien de la tol rance des lymphocytes T auto-r actifs. Un autre point de contr le implique le r cepteur inhibiteur-1 et ses ligands-L1 et-L2. -L1 est exprim sur une grande vari t de tumeurs humaines ; dans le carcinome cellules r nales, l'expression de-L1 est associ e un pronostic sombre. Chez la souris, la transfection du g ne codant pour-L1 dans les cellules tumorales a augment leur croissance in vivo et r duit leur susceptibilit la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques. Ces effets ont t invers s par un anticorps contre-L1. Chez l'homme, l'anticorps anti--1 pembrolizumab s'est av r efficace chez les patients atteints de m lanome pr c demment trait s, avec un taux de r ponse de pr s de 30 %. Il est approuv par la FDA pour une utilisation apr s un traitement par l'ipilimumab, ou chez les patients pr sentant une mutation BRAF apr s un traitement par l'ipilimumab et un inhibiteur de B-raf. Un autre anticorps anti--1, le nivolumab, est galement approuv pour le traitement du m lanome m tastatique et est envisag pour le traitement du lymphome de Hodgkin. Des essais cliniques en cours valuent le blocage des points de contr le l'aide d'anticorps dirig s contre-L1 et-L2. R sum . Certaines tumeurs suscitent des r ponses immunitaires sp cifiques qui suppriment ou modifient leur croissance. Les tumeurs chappent ou suppriment ces r ponses de plusieurs mani res, en passant par diff rentes tapes d'un processus connu sous le nom d' dition immunologique. Comprendre comment le syst me immunitaire favorise et pr vient la croissance du cancer a conduit de nouvelles th rapies maintenant d ploy es en clinique. La possibilit d' radiquer le cancer du col de l'ut rus, par exemple, a t rapproch e par la mise au point d'un vaccin efficace contre des souches sp cifiques du virus du papillome humain canc rig ne. Des anticorps monoclonaux ont galement t d velopp s avec succ s pour l'immunoth rapie tumorale dans plusieurs cas, comme un anticorps anti-CD20 utilis pour traiter le lymphome cellules B. Des tentatives sont galement faites pour d velopper des vaccins incorporant des peptides con us pour g n rer des r ponses cytotoxiques et auxiliaires efficaces des lymphocytes T. Les cellules CAR-T con ues pour reconna tre les CD19 exprim s sur les cellules B peuvent tre un traitement efficace de la leuc mie lympho de aigu . Des strat gies de blocage des points de contr le pour CTLA-4 et-1 ont t approuv es pour le traitement du m lanome, et des strat gies connexes sont en cours de d veloppement pour d'autres cibles biologiques afin de stimuler les r ponses immunitaires antitumorales ou de bloquer les m canismes inhibiteurs qui suppriment ces r ponses. Un vaccin utilisant des cellules dendritiques qui pr sentent des antig nes tumoraux a t approuv pour traiter le cancer de la prostate. Une tendance actuelle dans le traitement du cancer a t d'incorporer l'immunoth rapie d'autres traitements anticanc reux traditionnels pour tirer parti de la sp cificit et de la puissance du syst me immunitaire. Lutter contre les maladies infectieuses gr ce la vaccination. Les deux contributions les plus importantes la sant publique au cours des 100 derni res ann es l'assainissement et la vaccination ont permis de r duire consid rablement le nombre de d c s dus aux maladies infectieuses, et pourtant, les maladies infectieuses restent la principale cause de d c s dans le monde. L'immunologie moderne elle-m me s'est d velopp e partir du succ s des vaccins d'Edward Jenner et de Louis Pasteur contre la variole et le chol ra du poulet, respectivement, et son plus grand triomphe a t l' radication mondiale de la variole, annonc e par l'Organisation mondiale
Immunologie de Janeway	de la sant en 1979. Une campagne mondiale visant radiquer la poliomy lite est actuellement bien engag e. Avec les normes progr s de la derni re d cennie en immunologie de base, en particulier dans la compr hension de l'immunit inn e, il y a maintenant un grand espoir que les vaccins contre d'autres maladies infectieuses majeures, notamment le paludisme, la tuberculose et le VIH, soient port e de main. La vision de la g n ration actuelle de scientifiques sp cialis s dans les vaccins est d' lever leur art au niveau de la conception de m dicaments modernes. pour la faire passer d'une pratique empirique une v ritable pharmacologie du syst me immunitaire . L'objectif de la vaccination est de g n rer une immunit durable et protectrice. Tout au long de ce livre, nous avons illustr comment les syst mes immunitaires inn et adaptatif collaborent face l'infection pour liminer les agents pathog nes et g n rer une immunit protectrice m moire immunologique. En effet, une seule infection suffit souvent (mais pas toujours) g n rer une immunit protectrice contre un agent pathog ne. La reconnaissance de cette relation importante a t consign e il y a plus de 2000 ans dans les r cits de la guerre du P loponn se, au cours de laquelle deux pid mies successives de peste ont frapp Ath nes. L'historien grec Thucydide a not que les personnes qui avaient surv cu l'infection lors de la premi re pid mie n' taient pas susceptibles d' tre infect es lors de la seconde. La reconnaissance de ce type de relation a peut- tre incit la pratique de la variolisation contre la variole, dans laquelle une inoculation d'une petite quantit de mati re s ch e partir d'une pustule de variole a t utilis e pour produire une infection b nigne qui a ensuite t suivie d'une protection durable contre la r infection. La variole elle-m me est reconnue dans la litt rature m dicale depuis plus de 1000 ans ; La variolisation semble avoir t pratiqu e en Inde et en Chine plusieurs si cles avant son introduction en Occident (dans les ann es 1400-1500), et elle tait famili re Jenner. Cependant, l'infection apr s variolisation n' tait pas toujours b nigne : la variole mortelle s'ensuivait dans environ 3 % des cas, ce qui ne r pondrait pas aux crit res modernes de s curit des m dicaments. Il semble qu'il y ait eu une certaine reconnaissance du fait que les laiti res expos es un virus bovin similaire la variole la variole de la vache semblaient prot g es de l'infection par la variole, et il existe m me un r cit historique sugg rant que l'inoculation de la variole de la vache avait t essay e avant Jenner. Cependant, la r alisation de Jenner n'a pas seulement t de r aliser que l'infection par la variole de la vache fournirait une immunit protectrice contre la variole chez l'homme sans risque de maladie grave, mais sa preuve exp rimentale par la variolisation intentionnelle des personnes qu'il avait pr c demment vaccin es. Il nomma le processus vaccination (de vacca, vache en latin), et Pasteur, en son honneur, prolongea le terme Fig. 16.22 Maladies pour lesquelles des vaccins efficaces sont encore n cessaires. *Les vaccins actuels contre la rougeole sont efficaces mais sensibles la chaleur, ce qui rend leur utilisation difficile dans les pays tropicaux ; La stabilit thermique est en cours d'am lioration. Les donn es sur la mortalit sont les estimations les plus r centes disponibles (2014). Estimations de la sant mondiale 2000-2012. Organisation mondiale de la Sant , juin 2014. la stimulation de la protection contre d'autres agents infectieux. L'homme n'est pas un h te naturel de la variole bovine, qui n' tablit qu'une infection sous-cutan e br ve et limit e. Mais le virus de la variole bovine contient des antig nes qui stimulent une r ponse immunitaire qui r agit de mani re crois e avec les antig nes de la variole et conf re ainsi une protection contre la maladie humaine. Depuis le d but du 20e si cle, le virus utilis pour vacciner contre la variole est le virus de la vaccine, qui est apparent la fois la variole de la vache et la variole, mais dont l'origine est obscure. Comme nous le verrons, de nombreux vaccins actuels offrent une protection en induisant la formation d'anticorps neutralisants. Cependant, cette d claration contient une tautologie cach e ; Les agents pathog nes contre lesquels les vaccins actuels sont efficaces peuvent galement tre des agents pathog nes contre lesquels les anticorps sont suffisants pour prot ger. Pour plusieurs agents pathog nes majeurs le paludisme, la tuberculose et le VIH m me une r ponse immunitaire robuste n'est pas enti rement protectrice. L' limination de ces agents pathog nes n cessite des activit s effectrices suppl mentaires, telles que la g n ration d'une immunit m diation cellulaire forte et durable, qui n'est pas g n r e efficacement par les technologies vaccinales actuelles. Ce sont les probl mes auxquels sont confront s les scientifiques
Immunologie de Janeway	modernes des vaccins. 16-20 Les vaccins peuvent tre bas s sur des agents pathog nes att nu s ou des mat riaux provenant d'organismes tu s. Le d veloppement d'un vaccin au d but du XXe si cle a suivi deux approches empiriques. La premi re tait la recherche d'organismes att nu s pathog nicit r duite, qui stimuleraient l'immunit protectrice mais ne causeraient pas de maladies. Cette approche se poursuit jusqu' aujourd'hui avec la conception d'agents pathog nes g n tiquement att nu s dans lesquels les mutations souhaitables sont introduites dans l'organisme par les technologies de l'ADN recombinant. Cette id e est appliqu e des agents pathog nes importants, tels que le paludisme, pour lesquels les vaccins ne sont actuellement pas disponibles, et pourrait tre importante l'avenir pour la conception de vaccins contre la grippe et le VIH. La deuxi me approche a t la mise au point de vaccins bas s sur des organismes tu s et, par la suite, sur des composants purifi s d'organismes qui seraient aussi efficaces que des organismes entiers vivants. Les vaccins tu s taient souhaitables parce que tout vaccin vivant, y compris la vaccine, peut provoquer une infection syst mique mortelle chez les personnes immunod prim es. Cette approche a permis d' laborer des vaccins fond s sur la conjugaison d'antig nes purifi s, comme d crit pour Haemophilus influenzae (voir la section 16-27). Cette approche se poursuit avec l'ajout de l' immunog n tique inverse (voir la section 16-15) pour identifier les antig nes peptidiques candidats pour les lymphocytes T et avec des strat gies visant utiliser des ligands qui activent des TLR ou d'autres capteurs inn s comme adjuvants pour am liorer les r ponses aux antig nes simples. L'immunisation avec de telles approches est maintenant consid r e comme si s re et si importante que la plupart des tats des tats-Unis exigent que tous les enfants soient vaccin s contre plusieurs maladies potentiellement mortelles. Il s'agit notamment des maladies virales que sont la rougeole, les oreillons et la poliomy lite, pour lesquelles des vaccins vivants att nu s sont utilis s, ainsi que contre le t tanos (caus par Clostridium tetani), la dipht rie (caus e par Corynebacterium diphtheriae) et la coqueluche (caus e par Bordetella pertussis), pour lesquelles des vaccins compos s de toxines inactiv es ou d'anatoxines pr par es partir des bact ries respectives sont utilis s. Plus r cemment, un vaccin contre H. influenzae de type b (HiB), l'un des agents causaux de la m ningite, ainsi que deux vaccins contre la diarrh e infantile caus e par les rotavirus et, comme il est d crit la section 16-18, un vaccin contre l'infection au VPH pour la protection contre le cancer du col de l'ut rus. La plupart des vaccins sont administr s aux enfants au cours de la premi re ann e de leur vie. Les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rub ole (ROR), contre la varicelle (varicelle) et contre la grippe, lorsqu'ils sont recommand s, sont g n ralement administr s entre 1 et 2 ans. Aussi impressionnantes que soient ces r alisations, il existe encore de nombreuses maladies pour lesquelles nous manquons de vaccins efficaces (Fig. 16.22). Pour de nombreux agents pathog nes, l'infection naturelle ne semble pas g n rer d'immunit protectrice, et les infections deviennent chroniques ou r currentes. Dans de nombreuses infections de ce type, telles que le paludisme, la tuberculose et le VIH, les anticorps sont insuffisants pour pr venir la r infection et liminer l'agent pathog ne, et l'immunit m diation cellulaire semble plut t tre plus importante pour limiter l'agent pathog ne, mais elle seule est encore insuffisante pour fournir une immunit compl te. Ce n'est pas l'absence de r ponse immunitaire l'agent pathog ne qui pose probl me, mais plut t le fait que cette r ponse n' limine pas l'agent pathog ne, n' limine pas la pathogen se ou n'emp che pas la r infection. Un autre obstacle est que, m me lorsqu'un vaccin tel que celui contre la rougeole peut tre utilis efficacement dans les pays d velopp s, des probl mes techniques et conomiques peuvent emp cher son utilisation g n ralis e dans les pays en d veloppement, o la mortalit due ces maladies est encore lev e. Par exemple, les simples co ts de stockage et de d ploiement peuvent constituer des obstacles importants l'utilisation des vaccins existants dans les pays les plus pauvres. Par cons quent, le d veloppement de vaccins reste donc un objectif important de l'immunologie, et la seconde moiti du 20e si cle a vu un changement vers une approche plus rationnelle bas e sur une compr hension mol culaire d taill e de la pathog nicit microbienne, l'analyse de la r ponse protectrice de l'h te aux organismes pathog nes et une compr hension de la r gulation du syst me immunitaire pour g n rer des r ponses efficaces des lymphocytes T et B. 16-21 Les vaccins les plus efficaces g n rent des anticorps qui pr viennent les dommages caus s par les t
Immunologie de Janeway	oxines ou qui neutralisent l'agent pathog ne et arr tent l'infection. Bien que les exigences pour g n rer une immunit protectrice varient selon la nature de l'organisme infectieux, de nombreux vaccins efficaces agissent actuellement en induisant des anticorps contre l'agent pathog ne. Pour de nombreux agents pathog nes, y compris les organismes extracellulaires et les virus, les anticorps peuvent fournir une immunit protectrice. Ce n'est malheureusement pas le cas de tous les agents pathog nes ; certains peuvent n cessiter des r ponses immunitaires suppl mentaires m diation cellulaire, comme celles m di es par les lymphocytes T CD8. Une immunit protectrice efficace contre certains micro-organismes n cessite la pr sence d'anticorps pr existants au moment de l'infection, soit pour pr venir les dommages caus s par l'agent pathog ne, soit pour emp cher la r infection par l'agent pathog ne. Le premier cas est illustr par les vaccins contre le t tanos et la dipht rie, dont les manifestations cliniques de l'infection sont dues aux effets d'exotoxines extr mement puissantes (voir Fig. 10.31). Un anticorps pr existant contre l'exotoxine est n cessaire pour fournir une d fense contre ces maladies. En effet, l'exotoxine t tanique est si puissante que la petite quantit qui peut causer la maladie peut tre insuffisante pour entra ner une r ponse immunitaire protectrice ; Par cons quent, m me les survivants du t tanos ont besoin d' tre vaccin s pour tre prot g s contre le risque de crise ult rieure. La deuxi me fa on dont les anticorps peuvent prot ger est de pr venir une deuxi me infection par le m me agent pathog ne, comme dans le cas de certaines infections virales. Alors que les lymphocytes T CD8 sont capables de tuer les cellules d j infect es par le virus lors d'une infection, les anticorps sont capables de pr venir l'infection des cellules par le virus en premier lieu. Cette action s'appelle la neutralisation. La capacit d'un anticorps neutraliser un agent pathog ne peut d pendre de son affinit , de sa sous-classe d'isotypes, de son compl ment et de l'activit des cellules phagocytaires. Par exemple, des anticorps pr existants sont n cessaires pour prot ger contre le virus de la poliomy lite, qui infecte les cellules h tes critiques peu de temps apr s avoir p n tr dans l'organisme et n'est pas facilement contr l par les lymphocytes T une fois que l'infection intracellulaire a t tablie. Les vaccins contre le virus de la grippe saisonni re offrent une protection de la m me mani re, en induisant des anticorps qui r duisent le risque d'une deuxi me infection par la m me souche de grippe. Pour de nombreux virus, les anticorps produits par une infection ou par la vaccination peuvent neutraliser le virus et emp cher la propagation de l'infection, mais ce n'est pas toujours le cas. Dans le cas de l'infection par le VIH, malgr la g n ration d'anticorps qui peuvent se lier aux pitopes viraux de surface, la plupart de ces anticorps ne parviennent pas neutraliser le virus. De plus, le VIH a de nombreuses souches diff rentes, ou clades, et la plupart des vaccins bas s sur des prot ines du VIH n'induisent pas d'anticorps qui neutralisent tous les clades, ce qui pose un d fi pour la conception de vaccins efficaces. Cependant, un essai clinique r cent sugg re que l'injection de prot ines chez des sujets pr c demment vaccin s 5 7 ans apr s l'immunisation pourrait induire certains anticorps activit crois e. Les r ponses immunitaires aux agents infectieux impliquent g n ralement des anticorps dirig s contre plusieurs pitopes, et seuls certains de ces anticorps, le cas ch ant, conf rent une protection. Les pitopes particuliers des lymphocytes T reconnus peuvent galement affecter la nature de la r ponse. Dans la section 10-2, nous avons d crit la reconnaissance li e, dans laquelle les lymphocytes B et les lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne fournissent des signaux d'activation mutuelle, conduisant la maturation de l'affinit et au changement d'isotype qui peuvent tre n cessaires la neutralisation. Ce processus exige qu'un pitope peptidique appropri pour les lymphocytes T soit pr sent par les lymphocytes B, et g n ralement que l' pitope des lymphocytes T soit contenu dans la r gion de l' pitope prot ique reconnue par les lymphocytes B, un fait qui doit tre pris en compte dans la conception moderne des vaccins. En effet, l' pitope pr dominant reconnu par les lymphocytes T apr s vaccination par le virus respiratoire syncytial induit une r ponse inflammatoire vigoureuse mais ne parvient pas provoquer d'anticorps neutralisants et provoque ainsi une pathologie sans protection. 16-22 Les vaccins efficaces doivent induire une protection durable tout en tant s rs et peu co teux. Un vaccin efficace doit poss der plusieurs caract ristiques en plus de sa capacit provoquer une r ponse immunitaire protectrice (Fig. 16.23). Tout d'abord, il doit tre s r. Les vaccins doivent tre administr s u
Immunologie de Janeway	n grand nombre de personnes, dont relativement peu sont susceptibles de mourir, ou parfois m me d'attraper, la maladie que le vaccin est cens pr venir. Cela signifie que m me un faible niveau de toxicit est inacceptable. Deuxi mement, le vaccin doit tre capable de produire une immunit protectrice chez une tr s forte proportion des personnes qui il est administr . Troisi mement, en particulier dans les pays les plus pauvres o il est impossible d'administrer r guli rement des vaccinations de rappel aux populations rurales dispers es, un vaccin efficace doit g n rer une m moire immunologique longue dur e de vie. Cela signifie que le vaccin doit amorcer les lymphocytes B et T. Quatri mement, les vaccins doivent tre tr s bon march s'ils doivent tre administr s de grandes populations. Les vaccins sont l'une des mesures les plus rentables dans le domaine des soins de sant , mais cet avantage s' rode mesure que le co t par dose augmente. Un autre avantage d'un programme de vaccination efficace est l' immunit collective qu'il conf re la population g n rale. En r duisant le nombre de membres sensibles d'une population, la vaccination diminue le r servoir naturel d'individus infect s dans cette population et r duit ainsi la probabilit de transmission de l'infection. Ainsi, m me les membres non vaccin s seront prot g s car leur risque individuel de rencontrer l'agent pathog ne est r duit. Cependant, l'effet de l'immunit collective n'est observ qu' des niveaux relativement lev s de vaccination au sein d'une population ; Pour les oreillons, le niveau n cessaire est estim environ 80 %, et en dessous de ce niveau, des pid mies sporadiques peuvent survenir. Cela est illustr par une augmentation marqu e des oreillons au Royaume-Uni en 2004-2005 chez les jeunes adultes en raison de l'utilisation variable au milieu des ann es 1990 d'un vaccin contre la rougeole et la rub ole plut t que du vaccin RRO combin , car le vaccin combin tait en p nurie ce moment-l . 16-23 Les vaccins viraux vivants att nu s sont g n ralement plus puissants que les vaccins tu s et peuvent tre rendus plus s rs par l'utilisation de la technologie de l'ADN recombinant. La plupart des vaccins antiviraux actuellement utilis s sont constitu s de virus vivants att nu s ou inactiv s. Les vaccins viraux inactiv s, ou tu s , sont constitu s de virus trait s de mani re ce qu'ils ne puissent pas se r pliquer. Les virus inactiv s ne peuvent donc pas produire de prot ines dans le cytosol des cellules infect es, de sorte que les peptides des antig nes viraux ne sont pas pr sent s par les mol cules du CMH de classe I. Ainsi, les lymphocytes T CD8 ne sont ni g n r s efficacement ni n cessaires avec des vaccins virus tu s. Les vaccins viraux vivants att nu s sont g n ralement beaucoup plus puissants : ils d clenchent un plus grand nombre de m canismes effecteurs, y compris l'activation des lymphocytes T CD4 et des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Les lymphocytes T CD4 aident fa onner la r ponse anticorps, ce qui est important pour l'effet protecteur ult rieur d'un vaccin. Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques offrent une protection pendant que l'infection par le virus lui-m me est en cours et, s'ils sont maintenus, peuvent contribuer la m moire protectrice. Les vaccins viraux att nu s comprennent les vaccins infantiles syst matiques utilis s contre la poliomy lite, la rougeole, les oreillons, la rub ole et la varicelle. D'autres vaccins virus vivants att nu s qui sont homologu s pour des circonstances particuli res ou pour une utilisation dans des populations haut risque comprennent la grippe, le poxvirus (vaccine) et le virus de la fi vre jaune. Traditionnellement, l'att nuation est obtenue en cultivant le virus dans des cellules cultiv es. Les virus sont g n ralement s lectionn s pour leur croissance pr f rentielle dans les cellules non humaines et, au cours de la s lection, deviennent moins capables de se d velopper dans les cellules humaines (Fig. 16.24). Parce que ces souches att nu es se r pliquent mal chez les h tes humains, elles induisent l'immunit mais pas la maladie. Bien que les souches virales att nu es contiennent de multiples mutations dans les g nes codant pour plusieurs de leurs prot ines, il pourrait tre possible qu'une souche virale pathog ne r apparaisse par une autre s rie de mutations. Par exemple, la souche vaccinale Sabin de type 3 diff re d'une souche prog nitrice de type sauvage par seulement 10 des 7429 nucl otides. Dans des occasions extr mement rares, le retour du vaccin une souche neurovirulente peut se produire, provoquant une maladie paralysante chez le malheureux receveur. Les vaccins viraux att nu s peuvent galement pr senter des risques particuliers pour les personnes immunod ficientes, chez qui ils se comportent souvent comme des infections opportunistes virulentes. Les nourrissons immunod ficients qui sont vaccin s avec le virus vivant att nu de la poliomy lite avant que
Immunologie de Janeway	leurs d ficits h r ditaires en immunoglobulines n'aient t diagnostiqu s sont risque parce qu'ils ne peuvent pas liminer le virus de leur intestin, et il y a donc un risque accru que les mutations associ es la r plication incontr l e continue du virus dans l'intestin ram nent le virus une forme virulente et conduisent une maladie paralysante mortelle. Une approche empirique de l'att nuation est toujours utilis e, mais pourrait tre remplac e par deux nouvelles approches qui utilisent la technologie de l'ADN recombinant. L'une d'entre elles est l'isolement et la mutagen se in vitro de g nes viraux sp cifiques. Les g nes mut s sont utilis s pour remplacer les g nes de type sauvage dans un g nome viral reconstitu , et ce Fig. 16.24 Les virus sont traditionnellement att nu s par s lection dans les cellules d'une esp ce diff rente, jusqu' ce qu'ils ne se d veloppent que faiblement chez l'homme pour la croissance dans les cellules non humaines. Pour produire un virus att nu , les cellules. L'adaptation est le r sultat d'une mutation, g n ralement une combinaison, le virus doit d'abord tre isol en le cultivant dans des cellules humaines en culture. de plusieurs mutations ponctuelles. Il est g n ralement difficile de dire lequel des L'adaptation la croissance dans les cellules humaines en culture peut provoquer certaines mutations dans le g nome d'un stock viral att nu sont essentielles l'att nuation en soi ; Le vaccin contre la rub ole, par exemple, a t fabriqu en att nuation. De cette fa on, un virus att nu se d veloppera mal dans l'h te humain. En g n ral, cependant, le virus est alors adapt la croissance et va donc produire une immunit mais pas une maladie. Le virus qui en r sulte est viable, immunog ne mais avirulent. Il peut tre utilis comme vaccin Isoler le g ne de virulence Isoler le virus pathog ne Muter le g ne de virulence Supprimer le g ne de virulence prot ine de liaison au r cepteur de virulence prot ines centrales Fig. 16.25 L'att nuation peut tre obtenue plus rapidement et de mani re plus fiable avec les techniques d'ADN recombinant. Si un g ne du virus qui est n cessaire la virulence, mais pas la croissance ou l'immunog nicit , peut tre mut plusieurs fois (panneau inf rieur gauche) ou supprim du g nome (panneau inf rieur droit) en utilisant des techniques d'ADN recombinant. Cette proc dure cr e un virus avirulent (non pathog ne) qui peut tre utilis comme vaccin. Les mutations du g ne de la virulence sont g n ralement importantes, de sorte qu'il est tr s difficile pour le virus de revenir au type sauvage. Le virus d lib r ment att nu peut alors tre utilis comme vaccin (Fig. 16.25). L'avantage de cette approche est que les mutations peuvent tre modifi es de sorte que le retour au type sauvage est pratiquement impossible. Une telle approche pourrait tre utile pour la mise au point de vaccins antigrippaux vivants. Comme nous l'avons d crit au chapitre 13, le virus de la grippe peut r infecter le m me h te plusieurs fois, car il subit un changement antig nique et chappe donc de fa on pr dominante la r ponse immunitaire initiale. Une faible protection conf r e par des infections ant rieures par un sous-type diff rent de grippe est observ e chez les adultes, mais pas chez les enfants, et est appel e immunit h t rosous-typique. L'approche actuelle en mati re de vaccination contre la grippe consiste utiliser un vaccin virus tu qui est reformul chaque ann e en fonction des souches virales pr valentes. Le vaccin est mod r ment efficace, r duisant la mortalit chez les personnes g es et la maladie chez les adultes en bonne sant . Le vaccin antigrippal id al serait un organisme vivant att nu qui correspondrait la souche virale pr valente. Cela pourrait tre cr en introduisant d'abord une s rie de mutations att nuantes dans le g ne codant pour une prot ine de polym rase virale, PB2. Le segment de g ne mut du virus att nu pourrait alors tre substitu au g ne de type sauvage dans un virus porteur des variantes pertinentes de l'h magglutinine et de l'antig ne neuraminidase de la souche pid mique ou pand mique actuelle. Alternativement, des anticorps largement neutralisants qui bloquent le domaine de liaison au r cepteur de l'h magglutinine peuvent tre g n r s chez l'homme et pourraient tre utilis s comme vaccin universel. L'attention du public s'est r cemment port e sur la possibilit d'une pand mie de grippe caus e par la souche H5N1 de la grippe aviaire. Cette souche peut tre transmise entre les oiseaux et les humains et est associ e un taux de mortalit lev ; Cependant, une pand mie ne se produirait que si une transmission interhumaine pouvait se produire. Un vaccin vivant att nu ne serait utilis qu'en cas de pand mie, car l'administrer avant l'introduction de nouveaux g nes du virus de la grippe qui pourraient se recombiner avec les virus de la grippe existants. parasites g n tiquement att nu s (GAP). Des approches similaires ont
Immunologie de Janeway	t utilis es pour la mise au point de vaccins bact riens. L'exemple le plus important d'un vaccin att nu est celui du BCG, qui est tr s efficace pour prot ger contre la tuberculose diss min e grave chez les enfants, mais qui ne prot ge pas contre la tuberculose pulmonaire de l'adulte. Le vaccin BCG actuel, qui reste le vaccin le plus utilis dans le monde, a t obtenu partir d'un isolat pathog ne de Mycobacterium bovis et pass en laboratoire au d but du 20e si cle. Depuis lors, plusieurs souches g n tiquement diverses du BCG ont volu . Le niveau de protection offert par le vaccin BCG est extr mement variable, allant de z ro dans certains pays, comme le Malawi, 50 80 % au Royaume-Uni. tant donn que la tuberculose reste l'une des principales causes de mortalit dans le monde, il est urgent de disposer d'un nouveau vaccin. Deux vaccins BCG recombinants (rBCG) destin s pr venir l'infection chez les personnes non expos es ont r cemment pass avec succ s les essais cliniques de phase I. L'un d'eux a t con u pour surexprimer un antig ne immunodominant de M. tuberculosis, afin d'engendrer une plus grande sp cificit envers l'agent pathog ne humain. La seconde exprime la list riolysine, une prot ine poreuse, de L. monocytogenes pour induire le passage des antig nes du BCG des phagosomes dans le cytoplasme et permettre une pr sentation crois e (voir Section 6-5) sur des mol cules du CMH de classe I, stimulant ainsi les lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques du BCG. Une approche similaire est utilis e pour produire de nouveaux vaccins contre le paludisme. L'analyse des diff rents stades de Plasmodium falciparum, la principale cause de paludisme mortel, a identifi des g nes qui sont exprim s s lectivement dans les sporozo tes de la glande salivaire du moustique, o ils deviennent d'abord infectieux pour l'homme Fig. 16.26 Des parasites g n tiquement att nu s peuvent tre modifi s comme sporozo tes avec une perturbation cibl e des g nes cl s [par exemple, p52 en tant que vaccins vivants pour fournir une immunit protectrice. Panneau sup rieur : et p36 (p52 /p36 ), ou uis3 (uis3 )], les sporozo tes circulent dans les sporozo tes de type sauvage Plasmodium transmis par la piq re de la circulation sanguine et imitent une infection pr coce mais ne peuvent pas tablir un moustique infect entrer dans la circulation sanguine et sont transport s vers l'infection productive dans le foie. Les souris produisent cependant un foie, o elles infectent les h patocytes. Chaque sporozo te se multiplie dans la r ponse immunitaire contre les sporozo tes et est prot g contre le foie, tuant la cellule infect e et lib rant des milliers de m rozo tes, une infection ult rieure par des sporozo tes de type sauvage. l' tape suivante de l'infection. Panneaux inf rieurs : chez les souris immunis es avec des h patocytes. La d l tion de deux de ces g nes du g nome de P. falciparum a rendu les sporozo tes incapables d' tablir une infection au stade sanguin chez la souris, mais capables d'induire une r ponse immunitaire qui prot geait les souris contre l'infection ult rieure par P. falciparum de type sauvage. Cette protection d pendait des lymphocytes T CD8 et, dans une certaine mesure, de l'IFN- , ce qui indique que l'immunit m diation cellulaire est importante pour la protection contre ce parasite (Fig. 16.26). Cela souligne une fois de plus l'importance de pouvoir g n rer des vaccins capables d'induire une forte immunit m diation cellulaire. 16-25 La voie de vaccination est un facteur d terminant du succ s. La vaccination id ale induit une d fense de l'h te au point d'entr e de l'agent infectieux. La stimulation de l'immunit muqueuse est donc un objectif important pour la vaccination contre les nombreux organismes qui p n trent par les surfaces muqueuses. Pourtant, la plupart des vaccins sont administr s par injection. Cet itin raire pr sente plusieurs inconv nients. Les injections sont douloureuses et impopulaires, ce qui r duit l'adoption des vaccins, et elles sont co teuses, n cessitant des aiguilles, des seringues et un injecteur qualifi . La vaccination de masse par injection est laborieuse. Il y a aussi l'inconv nient immunologique que l'injection n'est peut- tre pas le moyen le plus efficace de stimuler une r ponse immunitaire appropri e parce qu'elle n'imite pas la voie d'entr e habituelle de la majorit des agents pathog nes contre lesquels la vaccination est dirig e. De nombreux agents pathog nes importants infectent les surfaces muqueuses ou p n trent dans le corps par les surfaces muqueuses. Il s'agit par exemple de micro-organismes respiratoires tels que B. pertussis, les rhinovirus et les virus de la grippe, ainsi que les micro-organismes ent riques tels que Vibrio cholerae, Salmonella typhi, l'ent ropathog ne Escherichia coli et Shigella. Le vaccin vivant att nu administr par voie intranasale contre le virus de la grippe induit des anticorps muqueux, qui sont plus efficaces que les anticorps syst miq
Immunologie de Janeway	ues dans le contr le de l'infection des voies respiratoires sup rieures. Cependant, les anticorps syst miques induits par l'injection sont efficaces pour contr ler les maladies des voies respiratoires inf rieures, qui sont responsables de la morbidit et de la mortalit s v res dues cette maladie. Ainsi, un objectif r aliste de tout vaccin contre la grippe pand mique est de pr venir les maladies des voies respiratoires inf rieures, mais d'accepter le fait qu'une maladie b nigne ne sera pas vit e. La puissance de l'approche muqueuse est illustr e par l'efficacit des vaccins antipoliomy litiques vivants att nu s. Le vaccin oral contre la poliomy lite Sabin se compose de trois souches att nu es du virus de la poliomy lite et est hautement immunog ne. De plus, tout comme la poliomy lite elle-m me peut tre transmise par la contamination f cale des piscines publiques et d'autres d faillances de l'hygi ne, le vaccin peut tre transmis d'un individu un autre par voie f cale-orale. L'infection Salmonella stimule galement une puissante r ponse immunitaire muqueuse et syst mique. La pr sentation d'antig nes prot iques solubles par voie orale entra ne souvent une tol rance, ce qui est important compte tenu de l' norme charge d'antig nes d'origine alimentaire et a rienne pr sent e dans l'intestin et les voies respiratoires (voir chapitre 12). N anmoins, le syst me immunitaire des muqueuses r agit et limine les infections de la muqueuse qui p n trent par voie orale, telles que la coqueluche, le chol ra et la poliomy lite. Les prot ines de ces micro-organismes qui stimulent les r ponses immunitaires sont donc particuli rement int ressantes. Un groupe de prot ines puissamment immunog nes la surface des muqueuses est un groupe de toxines bact riennes qui ont la propri t de se lier aux cellules eucaryotes et d' tre r sistantes aux prot ases. Une d couverte r cente d'une importance pratique potentielle est que certaines de ces prot ines, telles que le La toxine thermolabile d'E. coli et la toxine coquelucheuse ont des propri t s adjuvantes qui sont conserv es m me lorsque la mol cule m re a t modifi e pour liminer ses propri t s toxiques. Ces mol cules peuvent tre utilis es comme adjuvants pour les vaccins oraux ou nasaux. Chez la souris, l'insufflation nasale de l'une ou l'autre de ces toxines mutantes en m me temps que l'anatoxine t tanique a entra n le d veloppement d'une protection contre la provocation l tale par la toxine t tanique. 16-26 La vaccination contre Bordetella pertussis illustre l'importance de l'innocuit per ue d'un vaccin. L'histoire de la vaccination contre la bact rie responsable de la coqueluche, Bordetella pertussis, illustre les d fis de la mise au point et de la diffusion d'un vaccin efficace, ainsi que l'attrait public des vaccins conjugu s acellulaires par rapport aux organismes vivants att nu s. Au d but du XXe si cle, la coqueluche tuait environ 0,5 % des enfants am ricains de moins de 5 ans. Au d but des ann es 1930, un essai d'un vaccin cellules bact riennes enti res tu es aux les F ro a fourni la preuve d'un effet protecteur. Aux tats-Unis, l'utilisation syst matique d'un vaccin germes entiers en association avec les anatoxines dipht rique et t tanique (le vaccin DTC) au cours des ann es 1940 a entra n une baisse du taux d'infection annuel de 200 moins de 2 cas pour 100 000 habitants. La premi re vaccination avec le DTC tait g n ralement administr e l' ge de 3 mois. Le vaccin contre la coqueluche germes entiers provoque des effets secondaires, g n ralement des rougeurs, des douleurs et un gonflement au site d'injection ; Moins fr quemment, la vaccination est suivie d'une temp rature lev e et de pleurs persistants. Tr s rarement, des crises et une somnolence de courte dur e ou un tat d'insensibilit mou s'ensuivent. Au cours des ann es 1970, plusieurs observations anecdotiques ont suscit des inqui tudes selon lesquelles l'enc phalite entra nant des l sions c r brales irr versibles pouvait tr s rarement suivre la vaccination contre la coqueluche. Au Japon, en 1972, environ 85 % des enfants ont re u le vaccin contre la coqueluche, et moins de 300 cas de coqueluche et aucun d c s n'ont t signal s. la suite de deux d c s apr s la vaccination au Japon en 1975, l'utilisation du DTC a t temporairement suspendue puis r introduite avec la premi re vaccination l' ge de 2 ans plut t qu' 3 mois. En 1979, il y a eu environ 13 000 cas de coqueluche et 41 d c s. La possibilit que le vaccin contre la coqueluche cause tr s rarement des l sions c r brales graves a t tudi e de mani re approfondie, et les experts s'entendent pour dire que le vaccin contre la coqueluche n'est pas la principale cause de l sions c r brales. Il ne fait aucun doute que la morbidit li e la coqueluche est plus lev e qu'au fait du vaccin. La perception du public et des m decins selon laquelle la vaccination contre la coqueluche germes entiers pourrait tre dangereuse a forteme
Immunologie de Janeway	nt incit mettre au point des vaccins contre la coqueluche plus s rs. L' tude de la r ponse immunitaire naturelle B. pertussis a montr que l'infection induisait des anticorps contre quatre composants de la bact rie : la toxine de la coqueluche, l'h magglutinine filamenteuse, la pertactine et les antig nes fimbriaux. L'immunisation des souris avec ces antig nes sous forme purifi e les a prot g es contre la provocation par la coqueluche. Cela a conduit la mise au point de vaccins acellulaires contre la coqueluche, qui contiennent tous de l'anatoxine coqueluche purifi e, c'est- -dire une toxine inactiv e par un traitement chimique, par exemple avec du peroxyde d'hydrog ne ou du formald hyde, ou plus r cemment par g nie g n tique de la toxine. Certains vaccins contre la coqueluche contiennent galement de l'h magglutinine filamenteuse, de la pertactine et/ou des antig nes fimbriaux, seuls ou dans une combinaison des trois. Les donn es actuelles montrent que ces vaccins sont probablement aussi efficaces que le vaccin contre la coqueluche germes entiers, mais qu'ils n'ont pas leurs effets secondaires mineurs courants. Cependant, le vaccin acellulaire est plus cher, ce qui limite son utilisation dans les pays les plus pauvres. L'histoire de la vaccination contre la coqueluche montre que, d'abord et avant tout, les vaccins doivent tre extr mement s rs et exempts d'effets secondaires ; deuxi mement, le public et le corps m dical doivent percevoir le vaccin comme tant s r ; et troisi mement, une tude minutieuse de la nature de la r ponse immunitaire protectrice peut conduire des vaccins acellulaires plus s rs que les vaccins cellules enti res, mais toujours aussi efficaces. Pourtant, les inqui tudes du public concernant la vaccination restent lev es. Des craintes injustifi es d'un lien entre le vaccin ROR vivant att nu et l'autisme ont fait passer l'adoption du vaccin ROR en Angleterre d'un pic de 92 % des enfants en 1995-1996 84 % en 2001-2002. De petites closions group es de rougeole et d'oreillons London depuis 2002 illustrent l'importance de maintenir un taux lev de vaccination pour maintenir l'immunit collective. Des vaccins conjugu s 16-27 ont t mis au point la suite de la reconnaissance li e entre les lymphocytes T et B. De nombreuses bact ries, dont Neisseria meningitidis (m ningocoque), Streptococcus pneumoniae (pneumocoque) et H. influenzae, ont une capsule externe compos e de polysaccharides sp cifiques l'esp ce et au type de souches particuli res de la bact rie. La d fense la plus efficace contre ces micro-organismes est l'opsonisation de l'enveloppe polysaccharidique avec des anticorps. L'objectif de la vaccination de ces organismes est donc de susciter des anticorps contre les capsules polysaccharidiques de la bact rie. Cependant, les vaccins acellulaires efficaces ne peuvent pas tre fabriqu s partir d'un seul constituant isol d'un micro-organisme, car la g n ration d'une r ponse anticorps efficace n cessite la participation de plusieurs types de cellules, ce qui a conduit la mise au point de vaccins conjugu s (Fig. 16.27). Les polysaccharides capsulaires peuvent tre r colt s dans un milieu de croissance bact rienne et, comme il s'agit d'antig nes ind pendants des lymphocytes T (voir la section 10-1), ils peuvent tre utilis s seuls comme vaccins. Cependant, les jeunes enfants de moins de 1 an Fig. 16.27 Les vaccins conjugu s tirent parti de la reconnaissance li e pour stimuler les r ponses des lymphocytes B contre les antig nes polysaccharides. Le vaccin Hib contre Haemophilus influenzae de type b est un conjugu de polysaccharide bact rien et de la prot ine anatoxine t tanique. Le lymphocyte B reconna t et se lie au polysaccharide, internalise et d grade l'ensemble du conjugu , puis affiche des peptides d riv s de l'anatoxine sur les mol cules de surface du CMH de classe II. Les lymphocytes T auxiliaires g n r s en r ponse une vaccination ant rieure contre l'anatoxine reconnaissent le complexe la surface des lymphocytes B et activent les lymphocytes B pour produire des anticorps anti-polysaccharides. Cet anticorps peut alors prot ger contre l'infection par H. influenzae de type b. Chapitre 16 : Manipulation de la r ponse immunitaire Fig. 16.28 Effet de la vaccination contre Neisseria meningitidis du groupe C (m ningocoque) sur le nombre de cas de m ningococcie des groupes B et C en Angleterre et au Pays de Galles. L'infection m ningocoques touche environ 5 personnes sur 100 000 par an au Royaume-Uni, les m ningocoques des groupes B et C repr sentant presque tous les cas. Avant l'introduction du vaccin contre la m ningite C, la maladie du groupe C tait la deuxi me cause la plus fr quente de m ningococcie, repr sentant environ 40 % des cas. Les maladies du groupe C repr sentent d sormais moins de 10 % des cas, contre plus de 80 % des cas pour les maladies du groupe B. Apr s l'introduction du vaccin, il y a eu une diminution significative du nombre de
Immunologie de Janeway	cas confirm s en laboratoire de la maladie du groupe C dans tous les groupes d' ge. L'impact a t le plus important dans les groupes vaccin s, avec des r ductions de plus de 90 % dans ces groupes. Un impact a galement t observ dans les groupes d' ge non immunis s, avec une r duction d'environ 70 %, ce qui sugg re que ce vaccin a eu un effet d'immunit collective. Nombre de cas Le nombre de cas de 2 ans ne permet pas d'obtenir de bonnes r ponses anticorps ind pendantes des lymphocytes T et ne peut pas tre vaccin efficacement avec des vaccins polysaccharidiques (PS). Un moyen efficace de surmonter ce probl me consiste conjuguer chimiquement des polysaccharides bact riens des transporteurs de prot ines (voir Fig. 16.27). Cette prot ine porteuse fournit des peptides qui peuvent tre reconnus par les lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne, convertissant ainsi une r ponse ind pendante des lymphocytes T en une r ponse anticorps antipolysaccharidique d pendante des lymphocytes T. Gr ce cette approche, divers vaccins conjugu s ont t mis au point contre H. influenzae de type b, une cause importante d'infections pulmonaires graves et de m ningite chez l'enfant, et contre N. meningitidis du s rogroupe C, une cause importante de m ningite, et ceux-ci sont maintenant largement appliqu s. Le succ s de ce dernier vaccin au Royaume-Uni est illustr par la figure 16.28, qui montre que l'incidence de la m ningite C a t nettement r duite par rapport la m ningite B, contre laquelle il n'existe actuellement aucun vaccin. La m ningite B end mique est due diverses souches du s rogroupe B, de sorte qu'un vaccin id al ciblerait le polysaccharide capsulaire du groupe B. Malheureusement, le polysaccharide du groupe B est identique certains polysaccharides polysialyliques sur les cellules humaines et est peu immunog ne en raison de la tol rance de ces antig nes du soi. Certaines strat gies visant modifier chimiquement le polysaccharide du groupe B pour l'utiliser dans un vaccin conjugu ont t envisag es, mais l'un des principaux objectifs de la mise au point d'un vaccin contre le m ningocoque du groupe B a t de diriger l'immunit contre les antig nes non capsulaires, ce qui sera g n ralement efficace contre les maladies end miques. 16-28 Les vaccins base de peptides peuvent provoquer une immunit protectrice, mais ils n cessitent des adjuvants et doivent tre cibl s sur les cellules et le compartiment cellulaire appropri s pour tre efficaces. Une autre strat gie de d veloppement de vaccins qui ne n cessite pas que l'organisme entier, qu'il soit tu ou att nu , identifie les pitopes peptidiques des cellules T qui stimulent l'immunit protectrice. Les peptides candidats peuvent tre identifi s de deux mani res : dans l'une, des peptides superpos s de prot ines immunog nes sont syst matiquement synth tis s et leur capacit stimuler l'immunit protectrice est test e ; une autre approche immunog n tique inverse (voir les sections 16-15) peut tre utilis e pour pr dire les pitopes peptidiques potentiels partir d'une s quence g nomique. Cette derni re approche a t appliqu e au paludisme en utilisant la s quence compl te du g nome de Plasmodium falciparum. Le point de d part a t l'association entre la mol cule HLA-B53 du CMH humain de classe I et la r sistance au paludisme c r bral, une complication relativement peu fr quente, mais g n ralement mortelle, de l'infection par P. falciparum. On pensait que le HLA-B53 pourrait prot ger contre le paludisme c r bral car il pourrait pr senter des peptides particuli rement efficaces pour activer les lymphocytes T cytotoxiques na fs. Les peptides lu s par HLA-B53 contiennent souvent une proline comme deuxi me de leurs neuf acides amin s. Sur la base de ces informations, l'analyse g n tique inverse a identifi des peptides protecteurs candidats partir de quatre prot ines de P. falciparum exprim es dans la phase pr coce de l'infection h patocytaire une phase importante de l'infection cibler dans une r ponse immunitaire efficace. Il a t d montr que l'un des peptides candidats, issu de l'antig ne 1 du stade h patique, est reconnu par les lymphocytes T cytotoxiques lorsqu'il est li HLA-B53 et peut tre un peptide utile pour la vaccination. Les vaccins base de peptides, bien que prometteurs, pr sentent plusieurs inconv nients. Tout d'abord, un peptide particulier peut ne pas se lier toutes les mol cules du CMH pr sentes dans la population. Parce que les humains sont tr s polymorphes dans le CMH, un large panel de peptides protecteurs serait n cessaire pour couvrir la plupart des individus. Deuxi mement, un certain change direct de peptides courts sur les mol cules du CMH peut se produire sans traitement d'antig ne physiologique. Si les peptides antig niques requis se chargent directement sur les mol cules du CMH sur des cellules autres que les cellules dendritiques, cela peut induire une tol rance chez les lymphocytes T plut t que de stimuler l
Immunologie de Janeway	'immunit . Troisi mement, les prot ines et les peptides exog nes d livr s par un vaccin synth tique sont trait s efficacement pour tre pr sent s par les mol cules du CMH de classe II, mais n cessitent une pr sentation crois e dans des types sp cifiques de cellules dendritiques pour tre charg s sur les mol cules du CMH de classe I (voir Section 6-5). Le fait d'orienter les vaccins base de peptides vers ces cellules peut am liorer l'efficacit du vaccin. Les r cents vaccins base de peptides se sont d j r v l s prometteurs dans les essais cliniques sur l'homme. Des patients atteints de n oplasie intra- pith liale vulvaire tablie, une forme pr coce de cancer de la vulve caus e par le virus du papillome humain (VPH), ont t trait s avec un vaccin compos de longs peptides couvrant toute la longueur de deux oncoprot ines du VPH-16 E6 et E7 et administr s dans une mulsion huile-dans-eau comme adjuvant. En utilisant des peptides tr s longs, d'une longueur d'environ 100 acides amin s, plusieurs pitopes peptidiques candidats peuvent tre d livr s, qui peuvent galement tre pr sent s par diff rents all les du CMH. Ces peptides semblent tre trop longs pour tre chang s directement avec des peptides la surface des cellules et n cessitent un traitement par des cellules dendritiques afin d' tre charg s sur des mol cules de classe I du CMH. Ce vaccin a induit une r mission clinique compl te chez un quart des patients, et environ la moiti des patients trait s ont montr des r ponses cliniques significatives corr l es avec des preuves in vitro d'une immunit m diation cellulaire accrue. 16-29 Les adjuvants sont importants pour am liorer l'immunog nicit des vaccins, mais peu d'entre eux sont approuv s pour une utilisation chez l'homme. Les vaccins base de peptides ou de prot ines purifi es n cessitent des composants suppl mentaires pour imiter la fa on dont les infections r elles activent l'immunit . Ces composants d'un vaccin sont connus sous le nom d'adjuvants, qui sont d finis comme des substances qui augmentent l'immunog nicit des antig nes (voir l'annexe I, section A-41). Par exemple, l'anatoxine t tanique n'est pas immunog ne en l'absence d'adjuvants, et les vaccins antit tanique contiennent donc des sels d'aluminium inorganiques (alun) sous forme de gels non cristallins qui se lient de mani re polyvalente l'anatoxine par des interactions ioniques. La toxine coquelucheuse a des propri t s adjuvantes part enti re et, lorsqu'elle est administr e m lang e sous forme d'anatoxine avec les anatoxines t tanique et dipht rique, non seulement prot ge contre la coqueluche, mais agit galement comme un adjuvant suppl mentaire pour les deux autres anatoxines. Ce m lange constitue le triple vaccin DTC administr aux nourrissons au cours de la premi re ann e de vie. Les composants antig niques et les adjuvants d'un vaccin ne sont pas approuv s pour une utilisation seule ; Ils ne sont approuv s que dans le contexte du vaccin sp cifique dans lequel ils sont formul s. l'heure actuelle, l'alun est le seul adjuvant approuv par la FDA aux tats-Unis pour une utilisation dans les vaccins humains commercialis s, bien que d'autres combinaisons adjuvant-vaccin fassent l'objet d'essais cliniques. L'alun est le nom usuel de certains sels d'aluminium inorganiques, dont l'hydroxyde d'aluminium et le phosphate d'aluminium sont les plus fr quemment utilis s comme adjuvants. En Europe, en plus des adjuvants d'alun, une mulsion d'huile (squal ne) dans l'eau appel e MF-59 est utilis e comme adjuvant dans une formulation de vaccin antigrippal et fait l'objet d'une valuation dans le cadre d'essais cliniques. Comme nous l'avons d crit dans la section 3-9, l'alun semble agir comme un adjuvant en stimulant l'un des m canismes de d tection bact rienne du syst me immunitaire inn , NLRP3, activant ainsi l'inflammasome et les r actions inflammatoires qui sont une condition pr alable une r ponse immunitaire adaptative efficace. Plusieurs autres adjuvants sont largement utilis s exp rimentalement chez les animaux, mais ne sont pas approuv s pour une utilisation chez l'homme. Beaucoup d'entre eux sont des constituants st riles des bact ries, en particulier de leurs parois cellulaires. L'adjuvant complet de Freund est une mulsion huile dans l'eau contenant des mycobact ries tu es. Le peptidoglycane muramyl dipeptide et le dimycolate de glycolipide tr halose (TDM) pr sents dans les parois cellulaires mycobact riennes contiennent une grande partie de l'activit adjuvante de l'ensemble de l'organisme tu . D'autres adjuvants bact riens comprennent B. pertussis tu , des polysaccharides bact riens, des prot ines bact riennes de choc thermique et de l'ADN bact rien. Beaucoup de ces adjuvants provoquent une inflammation assez marqu e et ne conviennent donc pas une utilisation dans les vaccins pour les humains. De nombreux adjuvants semblent agir en d clenchant les voies virales et bact riennes inn es dans les APC, via les
Immunologie de Janeway	TLR et les prot ines de la famille des r cepteurs de type NOD telles que NLRP3 (voir chapitre 3), et ainsi les activer pour initier une r ponse immunitaire adaptative. Le lipopolysaccharide agoniste TLR-4 (LPS) a des effets adjuvants, mais son utilisation est limit e par sa toxicit . De petites quantit s de LPS inject es peuvent induire un tat de choc et une inflammation syst mique qui imite la septic mie Gram n gatif, soulevant la question de savoir si son effet adjuvant peut tre s par de ses effets toxiques. Le lipide monophosphoryle A, un d riv du LPS et un ligand TLR-4, y parvient en partie, conservant des effets adjuvants mais tant associ une toxicit beaucoup plus faible que le LPS. L'ADN CpG non m thyl , qui active TLR-9, et l'imiquimod, un m dicament petites mol cules qui agit comme un agoniste du TLR-7, peuvent fournir une activit adjuvante exp rimentalement, mais aucun n'est approuv comme adjuvant dans les vaccins humains. 16-30 L'immunit protectrice peut tre induite par la vaccination base d'ADN. tonnamment, lorsque des plasmides bact riens ont t utilis s pour exprimer des prot ines in vivo pour la th rapie g nique, certains ont stimul une r ponse immunitaire. Plus tard, il a t constat que l'ADN codant pour un immunog ne viral, lorsqu'il est inject par voie intramusculaire chez la souris, induisait des r ponses anticorps et des lymphocytes T cytotoxiques qui pouvaient prot ger contre une infection ult rieure par le virus vivant. Cette r ponse ne semble pas endommager le tissu musculaire, est s re et efficace et, parce qu'elle n'utilise qu'un seul g ne microbien ou un segment d'ADN codant pour des ensembles de peptides antig niques, ne comporte pas de risque d'infection active. Cette proc dure est appel e vaccination par ADN et peut tre r alis e de diff rentes mani res. Dans l'un, l'ADN enrob de minuscules particules m talliques peut tre administr par un pistolet g nes, de sorte que les particules p n trent dans la peau et potentiellement dans certains muscles sous-jacents, mais d'autres approches, telles que l' lectroporation, sont galement possible. En raison de la stabilit de l'ADN, la vaccination par ADN convient l'immunisation de masse. Cependant, l'un des probl mes avec les vaccins base d'ADN est qu'ils sont relativement faibles. Le m lange de plasmides codant pour des cytokines telles que l'IL-12, l'IL-23 ou le GM-CSF rend l'immunisation avec des g nes codant pour des antig nes protecteurs beaucoup plus efficace. Dans la vaccination par ADN, l'antig ne est produit par des cellules qui sont directement transfect es, comme la peau ou les muscles, mais l'activation des lymphocytes T CD8 n cessite une pr sentation crois e de l'antig ne par les cellules dendritiques. Les approches actuelles identifient la meilleure fa on de transfecter l'ADN dans ces populations de cellules dendritiques. Des vaccins ADN sont test s dans le cadre d'essais sur l'homme pour le paludisme, la grippe, l'infection par le VIH et le cancer du sein. 16-31 La vaccination et le blocage des points de contr le peuvent tre utiles pour contr ler les infections chroniques existantes. Il existe de nombreuses maladies chroniques dans lesquelles l'infection persiste en raison d'une incapacit du syst me immunitaire liminer la maladie. Ces infections peuvent tre divis es en deux groupes : celles dans lesquelles il existe une r ponse immunitaire vidente qui ne parvient pas liminer l'organisme, et celles qui semblent invisibles pour le syst me immunitaire et provoquent une r ponse immunitaire peine d tectable. Dans la premi re cat gorie, la r ponse immunitaire est souvent en partie responsable des effets pathog nes. L'infection par l'helminthe Schistosoma mansoni est associ e une puissante r ponse de type TH2, caract ris e par des taux lev s d'IgE, une osinophilie circulante et tissulaire, et une r ponse fibrotique nocive aux ovules de schistosome dans le foie, conduisant une fibrose h patique. D'autres parasites courants, tels que les esp ces Plasmodium et Leishmania, causent galement des dommages chez de nombreux patients car ils ne sont pas limin s efficacement par la r ponse immunitaire. Les agents mycobact riens de la tuberculose et de la l pre provoquent une infection intracellulaire persistante ; une r ponse TH1 aide contenir ces infections, mais provoque galement la formation de granulomes et une n crose tissulaire (voir Fig. 11.13). Parmi les virus, les infections par l'h patite B et l'h patite C sont g n ralement suivies d'une charge virale persistante et de l sions h patiques, entra nant ventuellement la mort par h patite ou par carcinome h patocellulaire. L'infection par le VIH, comme nous l'avons vu au chapitre 13, persiste galement malgr une r ponse immunitaire continue. Dans un essai pr liminaire men aupr s de patients infect s par le VIH, des cellules dendritiques d riv es de la moelle osseuse des patients ont t charg es de VIH chimiquement inac
Immunologie de Janeway	tiv . Apr s l'immunisation avec les cellules charg es, une r ponse robuste des lymphocytes T au VIH a t observ e chez certains patients, associ e la production d'IL-2 et d'IFN- (Fig. 16.29). La charge virale chez ces patients a t r duite de 80 %, Fig. 16.29 La vaccination avec des cellules dendritiques charg es de VIH r duit consid rablement la charge virale et g n re une immunit contre les lymphocytes T. Panneau de gauche : la charge virale est indiqu e pour une r ponse faible et transitoire au traitement (rose) ; La barre rouge repr sente les personnes qui ont r agi de mani re forte et durable. Panneau de droite : production d'IL-2 par lymphocytes T CD4 et d'interf ron chez les individus qui ont donn une r ponse faible ou forte. La production de ces deux cytokines, indiquant l'activit des lymphocytes T, est corr l e la r ponse au traitement. Charge virale R ponse faible R ponse forte R ponse forte R ponse faible R ponse forte IFN- (apr s 112 jours de traitement) IL-2 Effet de la vaccination par cellules dendritiques contre le VIH sur la fonction immunitaire et la production de virus 0 1 2 3 4 5 0 10 000 20 000 30 000 40 000 50 000 Pourcentage de cellules CD4 sp cifiques au VIH exprimant des cytokines et chez pr s de la moiti de ces patients, la suppression de la vir mie a dur plus d'un an. N anmoins, ces r ponses n'ont pas t suffisantes pour liminer l'infection par le VIH. Dans la deuxi me cat gorie d'infection chronique, qui est principalement virale, la r ponse immunitaire ne parvient pas liminer l'infection en raison de l'invisibilit relative de l'agent infectieux pour le syst me immunitaire. Un bon exemple est le virus de l'herp s simplex de type 2, qui se transmet par voie v n nienne, devient latent dans le tissu nerveux et provoque l'herp s g nital, qui est fr quemment r current. L'invisibilit de ce virus semble tre caus e par une prot ine virale, ICP-47, qui se lie au complexe TAP (voir Section 6-3) et inhibe le transport peptidique dans le r ticulum endoplasmique des cellules infect es. Ainsi, les peptides viraux ne sont pas pr sent s au syst me immunitaire par les mol cules du CMH de classe I. Un exemple similaire dans cette cat gorie d'infection chronique est celui des verrues g nitales, caus es par certains virus du papillome qui suscitent tr s peu de r ponse immunitaire, en particulier une r ponse m diation cellulaire. Comme nous l'avons vu pr c demment, les r sultats d'un essai clinique r cent ont montr que l'utilisation de vaccins peptides longs contre le VPH-16 tait efficace pour augmenter la force des r ponses immunitaires m diation cellulaire aux antig nes viraux et pour r duire ou liminer les l sions pr canc reuses associ es l'infection par le VPH (voir la section 16-28). Ces r sultats sont une indication positive que les vaccins visant augmenter les r ponses cellulaires d'autres agents pathog nes peuvent tre tout aussi efficaces. R sum . La vaccination est sans doute le plus grand succ s de l'immunologie, ayant radiqu ou pratiquement limin plusieurs maladies humaines. C'est la manipulation la plus r ussie du syst me immunitaire ce jour, car elle tire parti de la sp cificit et de l'inductibilit naturelles du syst me immunitaire. Mais d'importantes maladies infectieuses humaines subsistent pour lesquelles il n'existe pas de vaccins efficaces. La plupart des vaccins efficaces sont bas s sur des micro-organismes vivants att nu s, mais ces vaccins comportent certains risques et sont potentiellement mortels pour les personnes immunod prim es ou immunod ficientes. De nouvelles techniques sont en cours de d veloppement pour g n rer des agents pathog nes g n tiquement att nu s destin s tre utilis s comme vaccins, en particulier contre le paludisme et la tuberculose. Alors que la plupart des vaccins viraux actuels sont bas s sur des virus vivants att nu s, de nombreux vaccins bact riens sont bas s sur des composants du micro-organisme, y compris des composants des toxines qu'il produit. Les r ponses protectrices aux antig nes glucidiques, qui chez les tr s jeunes enfants ne provoquent pas d'immunit durable, peuvent tre am lior es par la conjugaison des glucides une prot ine. Les vaccins base de peptides, en particulier les peptides tr s longs, sortent tout juste du stade exp rimental et commencent tre test s chez l'homme. L'immunog nicit d'un vaccin d pend souvent d'adjuvants qui peuvent aider, directement ou indirectement, activer les cellules pr sentatrices d'antig nes n cessaires l'initiation des r ponses immunitaires. Les adjuvants activent ces cellules en engageant le syst me immunitaire inn et en fournissant des ligands pour les TLR et d'autres capteurs inn s sur les cellules pr sentatrices d'antig nes. La mise au point de vaccins oraux est particuli rement importante pour stimuler l'immunit contre les nombreux agents pathog nes qui p n trent par la muqueuse. R sum du chapitre 16. L'un des grands d fis futurs en im
Immunologie de Janeway	munologie est d' tre capable de contr ler le syst me immunitaire afin que les r ponses immunitaires ind sirables puissent tre supprim es et que les r ponses souhaitables puissent tre d clench es. Les m thodes actuelles de suppression des r ponses ind sirables reposent, dans une large mesure, sur des m dicaments qui suppriment l'immunit adaptative sans discernement et sont donc intrins quement d fectueux. Nous avons vu dans ce livre que le syst me immunitaire peut supprimer ses propres r ponses d'une mani re sp cifique l'antig ne et qu'en tudiant ces v nements de r gulation endog nes, il a t possible de concevoir des strat gies pour manipuler des r ponses sp cifiques tout en pargnant la comp tence immunitaire g n rale. De nouveaux traitements, y compris de nombreux anticorps monoclonaux, sont apparus comme des th rapies cliniquement importantes pour supprimer s lectivement les r ponses qui conduisent l'allergie, l'auto-immunit ou au rejet d'organes greff s. De m me, mesure que nous comprenons mieux les tumeurs et les agents infectieux, de meilleures strat gies pour mobiliser le syst me immunitaire contre le cancer et les infections deviennent possibles. Pour r aliser tout cela, nous devons en apprendre davantage sur l'induction de l'immunit et la biologie du syst me immunitaire, et appliquer ce que nous avons appris la maladie humaine. Questionne. 16.1 Choix multiple : Lequel des immunomodulateurs suivants a un m canisme similaire celui de l'azathioprine ? A. Mycoph nolate B. Cyclophosphamide C. Abatacept D. Rapamycine 16.2 Appariement : Apparier les anticorps immunomodulateurs suivants avec leur m canisme d'action respectif. 16.3 Vrai ou faux : Les lymphocytes T r cepteur antig nique chim rique (CAR) sont des cellules qui ont t transduites r troviralement avec un r cepteur de lymphocytes T sp cifique la tumeur afin de traiter une leuc mie. 16.4 Choix multiple : quelle affirmation est fausse ? Un. Le vaccin Provenge est pr par partir des propres cellules dendritiques charg es d'antig nes du patient pour induire des r ponses th rapeutiques antitumorales des lymphocytes T. B. Les essais cliniques de vaccins contre le VPH-16 et le VPH18 (associ s 70 % des cancers du col de l'ut rus) ont t efficaces 100 % pour pr venir les cancers du col de l'ut rus caus s par ces virus. C. Les vaccins anticanc reux base de cellules peuvent utiliser la tumeur du patient comme source d'antig nes. Afin d'am liorer l'immunog nicit , ceux-ci peuvent tre m lang s avec des adjuvants tels que le CpG, qui se lie au TLR-7. 16.5 Choix multiple : Lequel des traitements suivants contre le cancer est une th rapie de blocage des points de contr le ? (Un ou plusieurs peuvent s'appliquer.) A. Ipilimumab (anticorps anti-CTLA-4) B. Trastuzumab (anticorps anti-HER-2/neu) C. Rituximab (anticorps anti-CD20) D. Pembrolizumab (anticorps anti--1) E. Sipuleucel-T (cellules dendritiques du patient cultiv es avec l'antig ne tumoral de la phosphatase acide prostatique et le GM-CSF et r inject es chez le patient) 16.6 Vrai ou Faux : Les lymphocytes T r cepteur antig nique chim rique (CAR) peuvent reconna tre d'autres mol cules cibles que les complexes peptide :CMH. 16.7 Appariement : Classer les vaccins actuellement utilis s contre les organismes suivants comme tant vivants att nu s (A), base de toxines (T), tu s (K) ou polysaccharidiques conjugu s (P). A. ___ Corynebacterium diphtheriae B. ___ H. influenzae type B C. ___ Rougeole, oreillons et rub ole (ROR) D. ___ Bacille Calmette Gu rin (BCG) E. ___ Virus de la grippe A F. ___ Vaccin antipoliomy litique Sabin 16.8 trous : Les vaccins ont montr de nombreux ph nom nes b n fiques qui peuvent tre exploit s. Par exemple, lorsqu'une r ponse anticorps contre un polysaccharide bact rien est souhait e, il est conjugu une prot ine pour exploiter le ph nom ne de ____________________, assurant ainsi des r ponses anticorps T-d pendantes. De plus, les vaccins peuvent prot ger contre diff rents sous-types de virus, comme dans le cas de la grippe, un ph nom ne appel immunit _____________. Lorsqu'un nombre suffisant de personnes dans une population sont vaccin es, ______ immunit est atteinte, o m me les personnes non vaccin es sont indirectement prot g es contre l'infection. 16.9 R ponse courte : Expliquez les trois principaux inconv nients des vaccins base de peptides. 16.10 Vrai ou faux : Toutes les voies de vaccination r ussissent susciter des r ponses immunitaires pratiquement identiques. 16.11 Appariement : Associez l'adjuvant au r cepteur immunitaire qu'il stimule. A. Alun i. TLR-9 B. L'adjuvant complet de Freund ii. TLR-4 C. Lipopolysaccharide iii. NLRP3 D. ADN iv. NOD2 E. Imiquimod c. TLR-7/8 R f rences g n rales. Maus, M.V., Fraietta, J.A., Levine, B.L., Kalos, M., Zhao, Y., et June, C.H. : Immunoth rapie adoptive pour le cancer ou les virus. Annu Rev Immunol. 2014, 32:189 225. Feldmann, M. : Traduire les connaissances
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Immunologie de Janeway	g nes. Un exemple de cette distinction est vident lorsque l'on consid re les antig nes prot iques. Malgr le fait que les anticorps contre les prot ines sont d'une norme utilit en biologie exp rimentale et en m decine, les prot ines purifi es ne sont g n ralement pas immunog nes. En effet, les prot ines purifi es n'ont pas de motifs mol culaires associ s aux microbes (MAMP) et ne provoquent donc pas de r ponse immunitaire inn e. Pour provoquer une r ponse immunitaire une prot ine purifi e, la prot ine doit tre administr e avec un adjuvant (voir ci-dessous). Certaines propri t s des antig nes qui favorisent l'initiation d'une r ponse immunitaire adaptative ont t d finies en tudiant les r ponses anticorps des prot ines naturelles simples telles que le lysozyme de blanc d' uf de poule, aux antig nes polypeptidiques synth tiques et de petites mol cules organiques de structure simple. L' tude des r ponses des anticorps de petites mol cules organiques, telles que les arsonates de ph nyle et les nitroph nyles, a t essentielle pour d finir les premiers principes immunologiques. Ces mol cules ne provoquent pas d'anticorps lorsqu'elles sont inject es par elles-m mes. Cependant, des anticorps peuvent tre lev s contre eux si la mol cule est attach e de mani re covalente, par de simples r actions chimiques, un transporteur de prot ines. Ces petites mol cules ont t appel es hapt nes (du grec haptein, fixer) par l'immunologiste Karl Landsteiner, qui les a tudi es pour la premi re fois au d but du XXe si cle. Il a constat que les animaux immunis s avec un conjugu hapt ne-porteur produisaient trois ensembles distincts d'anticorps (Fig. A.1). Un ensemble comprenait des anticorps sp cifiques de l'hapt ne qui r agissaient avec le m me hapt ne sur n'importe quel porteur, ainsi qu'avec l'hapt ne libre. La deuxi me s rie d'anticorps tait sp cifique de la prot ine porteuse, comme le montre leur capacit se lier la fois la prot ine porteuse modifi e par l'hapt ne et la prot ine porteuse non modifi e. Enfin, certains anticorps n'ont r agi qu'avec le conjugu sp cifique de l'hapt ne et du porteur utilis pour l'immunisation. Les tudes de Landsteiner se sont principalement concentr es sur la r ponse des anticorps l'hapt ne, car ces petites mol cules pouvaient tre synth tis es sous de nombreuses formes troitement apparent es. Il a observ que les anticorps lev s contre un hapt ne particulier se lient ce hapt ne mais, en g n ral, ne parviennent pas se lier des structures chimiques tr s troitement li es. La liaison des hapt nes par les anticorps anti-hapt nes a jou un r le important dans la d finition de la pr cision de la liaison de l'antig ne par les mol cules d'anticorps. Les anticorps anti-hapt nes sont galement importants sur le plan m dical car ils m dient les r actions allergiques la p nicilline et d'autres compos s qui provoquent des r ponses anticorps lorsqu'ils se fixent aux prot ines du soi (voir les sections 14 10). Fig. A.1 Les anticorps ne peuvent tre induits par de petits groupes chimiques appel s hapt nes que lorsque l'hapt ne est li un transporteur prot ique immunog ne. Apr s l'immunisation avec un conjugu hapt ne-porteur, trois types d'anticorps sont produits. Un ensemble (bleu) se lie la prot ine porteuse seule et est appel sp cifique du porteur. Un ensemble (rouge) se lie l'hapt ne sur n'importe quel support ou pour lib rer l'hapt ne en solution et est appel sp cifique l'hapt ne. Un ensemble (violet) ne se lie qu'au conjugu sp cifique de l'hapt ne et du porteur utilis pour l'immunisation, se liant apparemment aux sites o l'hapt ne rejoint le porteur, et est appel conjugu sp cifique. La quantit d'anticorps de chaque type dans ce s rum est indiqu e sch matiquement dans les graphiques en bas ; Notez que l'antig ne d'origine se lie plus d'anticorps que la somme des anticorps anti-hapt nes et anti-porteurs en raison de la liaison suppl mentaire d'anticorps sp cifiques du conjugu . La voie d'administration de l'antig ne affecte la fois l'ampleur et le type de r ponse obtenue. Les voies les plus courantes par lesquelles l'antig ne est introduit exp rimentalement ou sous forme de vaccin dans l'organisme sont les suivantes : par injection sous-cutan e (s.c.) dans la couche adipeuse juste en dessous du derme ou par injection intradermique (i.d.) ou intramusculaire (i.m.) ; directement dans la circulation sanguine par injection intraveineuse (I.V.) ou transfusion ; dans le tractus gastro-intestinal par administration orale ; et dans les voies respiratoires par administration intranasale (I.N.) ou inhalation. Les antig nes inject s par voie sous-cutan e suscitent g n ralement de fortes r ponses, tr s probablement parce que l'antig ne est absorb par les cellules dendritiques r sidentes de la peau et pr sent efficacement dans les ganglions lymphatiques locaux, et c'est donc la m thode la plus couramment utilis e lorsque l'objet de l'exp rience est
Immunologie de Janeway	d'obtenir des anticorps sp cifiques ou des lymphocytes T contre un antig ne donn . Les antig nes inject s ou transfus s directement dans la circulation sanguine ont tendance induire une non-r ponse immunitaire ou une tol rance moins qu'ils ne se lient aux cellules h tes ou qu'ils ne se pr sentent sous la forme d'agr gats qui sont facilement absorb s par les cellules pr sentatrices d'antig nes. L'administration d'antig nes par le tractus gastro-intestinal est principalement utilis e dans l' tude de l'allergie. Il a des effets distinctifs, provoquant fr quemment une r ponse anticorps locale dans la lamina propria intestinale, tout en produisant un tat syst mique de tol rance qui se manifeste par une r ponse diminu e au m me antig ne s'il est administr par la suite sous une forme immunog ne ailleurs dans le corps (voir chapitre 12). Cette tol rance partag e peut tre importante pour viter l'allergie aux antig nes dans les aliments, car la r ponse locale emp che les antig nes alimentaires de p n trer dans l'organisme, tandis que l'inhibition de l'immunit syst mique aide pr venir la formation d'anticorps IgE, qui sont l'origine de ces allergies (voir chapitre 14). La r ponse immunitaire un antig ne est galement influenc e par la dose d'immunog ne administr e. En dessous d'une certaine dose seuil, la plupart des prot ines ne provoquent aucune r ponse immunitaire. Au-dessus de la dose seuil, il y a une augmentation progressive de la r ponse mesure que la dose d'antig ne augmente, jusqu' ce qu'un niveau de plateau large soit atteint, suivi d'une baisse des doses d'antig ne tr s lev es (Fig. A.2). En g n ral, les r ponses immunitaires secondaires et ult rieures se produisent des doses d'antig ne plus faibles et atteignent des valeurs de plateau plus lev es, ce qui est un signe de m moire immunologique. La plupart des prot ines sont peu immunog nes ou non immunog nes lorsqu'elles sont administr es seules. De fortes r ponses immunitaires adaptatives aux antig nes prot iques n cessitent presque toujours que l'antig ne soit inject dans un m lange connu sous le nom d'adjuvant. Un adjuvant est une substance qui augmente l'immunog nicit des substances qui lui sont m lang es. Les adjuvants couramment utilis s sont num r s la figure A.3. Les adjuvants am liorent g n ralement l'immunog nicit de deux mani res diff rentes. Tout d'abord, les adjuvants convertissent les antig nes prot iques solubles en particules, qui sont plus facilement ing r es par les cellules pr sentatrices d'antig nes phagocytaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Par exemple, l'antig ne peut tre adsorb sur des particules de l'adjuvant (comme l'alun), tre rendu particulaire par mulsification dans des huiles min rales ou tre incorpor dans les particules collo dales des complexes immunostimulants (ISCOM). Deuxi mement, et c'est plus important, les adjuvants contiennent des PAMP qui provoquent une forte r ponse immunitaire inn e. Lorsqu'ils sont absorb s par les cellules phagocytaires, les PAMPs contenus dans l'adjuvant stimulent la production de cytokines inflammatoires et induisent l'activation de la cellule pr sentatrice de l'antig ne. Les cellules pr sentatrices d'antig nes activ es r gulent la hausse des niveaux abondants de mol cules co-stimulatrices qui sont importantes pour l'activation des lymphocytes T. Les cellules pr sentatrices d'antig nes activ es r gulent galement la hausse des niveaux lev s de prot ines du CMH de classe I et de classe II, ainsi que de nombreuses prot ines importantes pour le traitement et la pr sentation efficaces de l'antig ne (voir Section 3- 12). En raison des fortes r ponses inflammatoires locales induites par les adjuvants contenant des PAMP, la plupart des adjuvants couramment utilis s chez les animaux de laboratoire ne sont pas approuv s pour une utilisation chez les humains. La courbe dose-r ponse typique d'un antig ne illustr e ici illustre la fois l'influence de la dose sur une r ponse anticorps primaire (quantit s d'anticorps produites exprim es en unit s arbitraires) et l'effet de la dose utilis e pour l'amor age sur une r ponse anticorps secondaire provoqu e par une dose d'antig ne de 103 unit s de masse arbitraires. De tr s faibles doses d'antig ne ne provoquent pas du tout de r ponse immunitaire. Des doses l g rement plus lev es semblent inhiber la production d'anticorps sp cifiques, un effet connu sous le nom de tol rance faible zone. Au-dessus de ces doses, il y a une augmentation constante de la r ponse avec la dose d'antig ne jusqu' ce qu'une r ponse optimale soit atteinte ; Cette r ponse persiste travers une large gamme de doses. De tr s fortes doses d'antig ne inhibent galement la r ponse immunitaire un d fi ult rieur, un ph nom ne connu sous le nom de tol rance de zone lev e. Fig. A.3 Adjuvants courants et leur utilisation. Les adjuvants sont m lang s l'antig ne et le rendent g n ralement particulaire, ce qui aide
Immunologie de Janeway	retenir l'antig ne dans le corps et favorise son absorption par les macrophages. La plupart des adjuvants comprennent des bact ries ou des composants bact riens qui stimulent les macrophages et les cellules dendritiques, aidant l'induction de la r ponse immunitaire. Les ISCOM sont de petites micelles du d tergent Quil A ; Lorsque des prot ines virales sont plac es dans ces micelles, elles fusionnent apparemment avec la cellule pr sentatrice de l'antig ne, permettant l'antig ne de p n trer dans le cytosol. Ainsi, la cellule pr sentatrice d'antig ne peut stimuler une r ponse la prot ine virale, tout comme un virus infectant ces cellules stimulerait une r ponse antivirale. Les vaccins con us pour susciter des r ponses aux prot ines purifi es comprennent souvent des compos s qui stimulent les r cepteurs de reconnaissance de formes, tels que les r cepteurs de type Toll (TLR), les r cepteurs de type NOD (NLR) ou les r cepteurs de lectine de type C. N anmoins, certains vaccins humains contiennent naturellement des antig nes microbiens qui peuvent galement agir comme des adjuvants efficaces. Par exemple, les constituants purifi s de la bact rie Bordetella pertussis, qui est l'agent causal de la coqueluche, sont utilis s la fois comme antig ne et comme adjuvant dans le vaccin triplex DPT (dipht rie, coqueluche, t tanos). De plus, les ligands modifi s du TLR, tels que le lipide monophosphoryle A, un d riv du LPS, ou le poly(I):p oly(C12U), un d riv du polyI :C, sont actuellement inclus dans plusieurs vaccins humains. A-2 R ponses des anticorps. Les lymphocytes B contribuent l'immunit adaptative en s cr tant des anticorps, et la r ponse des lymphocytes B un immunog ne inject est g n ralement mesur e en analysant l'anticorps sp cifique produit dans une r ponse immunitaire humorale. Ceci est r alis de mani re plus pratique en dosant l'anticorps qui s'accumule dans la phase liquide du sang, ou plasma ; Ces anticorps sont connus sous le nom d'anticorps circulants. Les anticorps circulants sont g n ralement mesur s en pr levant du sang, en lui permettant de coaguler, puis en isolant le s rum du sang coagul . La quantit et les caract ristiques de l'anticorps dans l'antis rum r sultant sont ensuite d termin es l'aide des dosages d crits ci-dessous. tant donn que les tests de d tection des anticorps taient l'origine effectu s l'aide d'antis rums provenant d'individus immunis s, ils sont commun ment appel s tests s rologiques, et l'utilisation d'anticorps dans de tels tests est souvent appel e s rologie. Les caract ristiques les plus importantes d'une r ponse anticorps sont la sp cificit , la quantit , l'isotype ou la classe et l'affinit des anticorps produits. La sp cificit d termine la capacit de l'anticorps distinguer l'immunog ne des autres antig nes. La quantit d'anticorps peut tre d termin e de diff rentes mani res et est fonction du nombre de lymphocytes B r pondants, de leur taux de synth se des anticorps et de la persistance de l'anticorps apr s la production. La persistance d'un anticorps dans le plasma et le liquide extracellulaire baignant les tissus est d termin e principalement par son isotype ou sa classe (voir sections 5-12 et 10-14) ; Chaque isotype a une demi-vie diff rente in vivo. La composition isotypique d'une r ponse anticorps d termine galement les fonctions biologiques que ces anticorps peuvent remplir et les sites dans lesquels l'anticorps sera trouv . Enfin, la force de liaison de l'anticorps son antig ne en termes de liaison d'un seul site de liaison l'antig ne un antig ne monovalent est appel e son affinit ; La force de liaison totale d'une mol cule avec plus d'un site de liaison s'appelle son avidit . La force de liaison est importante : plus l'affinit de l'anticorps pour son antig ne est lev e, moins il faut d'anticorps pour liminer l'antig ne, car les anticorps ayant une affinit plus lev e se lient des concentrations d'antig ne plus faibles. Tous ces param tres de la r ponse immunitaire humorale aident d terminer la capacit de cette r ponse prot ger l'h te contre l'infection. A-3 Chromatographie d'affinit . La sp cificit des interactions de liaison antig ne :anticorps peut tre exploit e pour la purification d'un antig ne sp cifique partir d'un m lange complexe, ou alternativement, pour la purification d'anticorps sp cifiques partir d'un antis rum contenant un m lange de diff rents anticorps. La technique employ e est appel e chromatographie d'affinit (Fig. A.4). Pour la purification d'un antig ne, les anticorps sp cifiques de l'antig ne sont li s, souvent de mani re covalente, de petites billes chimiquement r actives, qui sont charg es dans une colonne. Le m lange d'antig nes est laiss passer sur les billes. L'antig ne sp cifique se lie ; Tous les autres composants du m lange peuvent ensuite tre lav s. L'antig ne sp cifique est ensuite lu , g n ralement en abaissant le pH 2,5 ou en l'augmentant plus de 11. Les anticorps
Immunologie de Janeway	se lient de mani re stable dans des conditions physiologiques de concentration en sel, de temp rature et de pH, mais la liaison est r versible car les liaisons ne sont pas covalentes. La chromatographie d'affinit peut galement tre utilis e pour purifier les anticorps d'antis rums complexes en utilisant des billes recouvertes d'un antig ne sp cifique. Cette technique est connue sous le nom de chromatographie d'affinit car elle s pare les mol cules en fonction de leur affinit les unes pour les autres. A-4 : dosage radio-immunologique (RIA), test immuno-enzymatique (ELISA) et test d'inhibition comp titive. Le dosage radio-immunologique (RIA) et le test immuno-enzymatique (ELISA) sont des tests de liaison directe pour l'anticorps (ou l'antig ne) ; Les deux fonctionnent sur le m me principe, mais les moyens de d tection d'une liaison sp cifique sont diff rents. Les tests radio-immunologiques sont couramment utilis s pour mesurer les niveaux d'hormones dans le sang et les fluides tissulaires, tandis que les tests ELISA sont fr quemment utilis s dans les diagnostics viraux, par exemple, pour d tecter les cas d'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), qui est la cause du sida. Pour ces deux m thodes, il faut une pr paration pure d'un antig ne ou d'un anticorps connu, ou les deux, afin de normaliser le test. Nous d crirons le test utilis pour d terminer la quantit d'un antig ne sp cifique dans un chantillon, par exemple, la quantit de prot ine p24 du VIH dans le s rum d'un patient. Pour cela, une pr paration d'anticorps pur sp cifique de l'antig ne est n cessaire. On peut galement utiliser RIA ou ELISA pour d terminer la quantit d'anticorps sp cifiques dans un m lange, comme le s rum ; Dans ce cas, une pr paration d'antig ne pur est n cessaire comme point de d part. Pour la d termination de la concentration de l'antig ne l'aide de l'RIA, des anticorps purs contre l'antig ne sont marqu s radioactivement, g n ralement avec du 125I ; pour l'ELISA, une enzyme est li e chimiquement l'anticorps. Le composant non marqu , qui dans ce cas serait la solution contenant une quantit inconnue d'antig ne, est attach un support solide, tel que les puits d'une plaque multipuits en plastique, qui adsorbera une certaine quantit de n'importe quelle prot ine. Ensuite, l'anticorps marqu Fig. A.4 La chromatographie d'affinit utilise la liaison antig ne-anticorps pour purifier les antig nes ou les anticorps. Pour purifier un antig ne sp cifique partir d'un m lange complexe de mol cules, un anticorps monoclonal est attach une matrice insoluble, telle que des billes de chromatographie, et le m lange de mol cules est pass sur la matrice. L'anticorps sp cifique se lie l'antig ne d'int r t ; d'autres mol cules sont emport es. L'antig ne sp cifique est ensuite lu en modifiant le pH, ce qui peut g n ralement perturber les liaisons anticorps-antig ne. Les anticorps peuvent tre purifi s de la m me mani re sur des billes coupl es l'antig ne (non illustr ). Ajouter un anticorps anti-A li de mani re covalente l'enzyme Laver l' chantillon d'anticorps non li s 1 (antig ne A) chantillon 2 (antig ne B) L'enzyme fabrique un produit color partir d'un substrat incolore ajout Mesurer l'absorbance de la lumi re par le produit color Fig. A.5 Le principe du test immuno-enzymatique (ELISA). Pour d tecter l'antig ne A, un anticorps purifi sp cifique de l'antig ne A est li chimiquement une enzyme. Les chantillons tester sont recouverts d'un rev tement la surface de puits en plastique, auxquels ils se lient de mani re non sp cifique ; Les sites collants r siduels sur le plastique sont bloqu s par l'ajout de prot ines non pertinentes (non illustr es). L'anticorps marqu est ensuite ajout aux puits dans des conditions qui emp chent la liaison non sp cifique, de sorte que seule la liaison l'antig ne A permet de retenir l'anticorps marqu la surface. L'anticorps non li est limin de tous les puits par lavage, et l'anticorps li est d tect par une r action de changement de couleur d pendante de l'enzyme. Ce test permet de lire des r seaux de puits connus sous le nom de plaques de microtitration dans des spectrom tres multicanaux fibre optique, ce qui acc l re consid rablement le test. Les modifications apport es ce test de base permettent de mesurer l'anticorps ou l'antig ne dans des chantillons inconnus, comme le montrent les Fig. A.6 et A.25. est ajout au puits et laiss se lier l'antig ne non marqu dans des conditions o l'adsorption non sp cifique est bloqu e et o tout anticorps non li et autres prot ines sont emport s. La liaison des anticorps dans le RIA est mesur e directement en termes de quantit de radioactivit retenue par les puits enrob s, tandis que dans l'ELISA, la liaison est d tect e par une r action qui convertit un substrat en un produit de r action d'une couleur diff rente (Fig. A.5). Le changement de couleur peut tre lu directement dans le plateau de
Immunologie de Janeway	r action, ce qui facilite la collecte de donn es et fournit une mesure quantitative de la concentration du produit de r action ; De plus, l'ELISA vite galement les dangers de la radioactivit . Cela fait de l'ELISA la m thode pr f r e pour la plupart des tests liaison directe. Dans une variante de ce test, les anticorps anti-immunoglobulines marqu s peuvent galement tre utilis s dans RIA ou ELISA comme deuxi me couche, apr s la liaison d'anticorps non marqu s des plaques recouvertes d'antig ne non marqu es. L'utilisation d'une telle deuxi me couche amplifie le signal, car au moins deux mol cules de l'anticorps anti-immunoglobuline marqu sont capables de se lier chaque anticorps non marqu . Comme mentionn ci-dessus, l'IRA et l'ELISA peuvent galement tre effectu s en sens inverse lorsque l'objectif est de d terminer la quantit d'anticorps dans une solution ; Dans ce cas, des anticorps non marqu s sont coll s aux plaques, l'antig ne marqu est ajout et la quantit d'antig ne marqu li e apr s le lavage est mesur e. Une modification de l'ELISA connue sous le nom d'ELISA de capture ou d'ELISA sandwich (ou plus g n ralement de test de capture d'antig ne) est couramment utilis e pour d tecter les produits s cr t s tels que les cytokines. Plut t que d' tre directement attach une plaque en plastique, les anticorps sp cifiques de l'antig ne sont li s la plaque. Ceux-ci sont capables de lier l'antig ne avec une grande affinit , et donc de le concentrer la surface de la plaque, m me avec des antig nes pr sents en tr s faibles concentrations dans le m lange initial. Un anticorps marqu distinct, qui reconna t un pitope diff rent de celui reconnu par le premier anticorps immobilis , est ensuite utilis pour d tecter l'antig ne li . Une autre variante du test de capture d'antig nes, souvent appel test multiplex, a t mise au point pour permettre la quantification de plusieurs antig nes dans un seul chantillon. Cette technique est souvent utilis e pour examiner les niveaux de plusieurs cytokines dans des chantillons de s rum cliniques, ou dans des s rums d'animaux de laboratoire, cas dans lesquels il n'est pas possible d' valuer chaque cytokine d'int r t individuellement. Pour ce type de test, les petites microsph res sont marqu es de mani re diff rentielle avec des colorants fluorescents qui peuvent tre distingu s en fonction de leurs spectres d' mission distincts. Les microsph res marqu es avec un colorant fluorescent donn sont conjugu es des anticorps sp cifiques d'un antig ne, par exemple, une seule cytokine. Les microsph res jusqu' 100 microsph res diff rentes avec des identificateurs uniques sont ajout es l' chantillon pour capturer l'antig ne. L'antig ne li est ensuite d tect l'aide d'un deuxi me anticorps qui se lie l'antig ne un site distinct. Ce deuxi me anticorps est conjugu un colorant fluorescent diff rent, et l'ampleur de sa fluorescence est une mesure de la quantit d'antig ne li . La machine qui effectue cette analyse multiplexe, l'analyseur Luminex , mesure ensuite la quantit de fluorescence associ e chaque microsph re marqu e diff rentiellement. Ces tests illustrent deux aspects cruciaux de tous les tests s rologiques. Tout d'abord, au moins un des r actifs doit tre disponible sous une forme pure et d tectable afin d'obtenir des informations quantitatives. Deuxi mement, il doit y avoir un moyen de s parer la fraction li e du r actif marqu de la fraction libre non li e afin que le pourcentage de liaison sp cifique puisse tre d termin . Normalement, cette s paration est obtenue en faisant coincer le partenaire non tiquet sur un support solide. Les mol cules marqu es qui ne se lient pas peuvent alors tre emport es, ne laissant que le partenaire marqu qui s'est li . Dans la Fig. A.5, l'antig ne non marqu est fix au puits et l'anticorps marqu est pi g en se liant celui-ci. La s paration du r actif li de la fraction libre est une tape essentielle dans tout test utilisant des anticorps. RIA et ELISA ne permettent pas de mesurer directement la quantit d'antig ne ou d'anticorps dans un chantillon de composition inconnue, car les deux d pendent de la liaison d'un antig ne ou d'un anticorps marqu pur. Il existe plusieurs fa ons de contourner Ajouter l'antig ne marqu A Ajouter l'antig ne tiquet A + antig ne non tiquet 100 50 1 2 0 courbe standard li e l'anticorps Anti-A Laver l'antig ne non li Compte de l' tiquette li e Concentration connue de l'antig ne A M lange contenant une faible concentration d'antig ne A Quantit de concurrent ajout Pourcentage de liaison de contr le Concurrence avec la courbe standard courbe 1 moins la courbe d'inhibition 2 Fig. A.6 Essai d'inhibition comp titive de l'antig ne dans des chantillons inconnus. Une quantit fixe d'anticorps non marqu s est attach e un ensemble de puits, et une pr paration de r f rence standard d'un antig ne marqu y est li e. Des chantillons talons ou de test non marqu s so

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