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Pour une éthique du soin | WMT16 | Scientific |
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50 -100 Holmers Farm Way, High Wycombe, Buckinghamshire, HP12 4EG Tel : 44 1 494 567 567 | EMEA_V3 | Medicinal |
Intérêts et limites de l'approche centrée sur le patient dans une démarche éducatice vis-à-vis du patient diabétique de type 2 en médecine générale : approche phénoménologique exploratoire (étude DEADIEM) Moreau Alain To cite this version : Moreau Alain. Intérêts et limites de l'approche centrée sur le patient dans une démarche éducatice vis-à-vis du patient diabétique de type 2 en médecine générale : approche phénoménologique ex- ploratoire (étude DEADIEM). Endocrinologie et métabolisme. Université Claude Bernard - Lyon I, 2013. Français. NNT : 2013LYO10246. tel-01056294 HAL Id : tel-01056294 Submitted on 18 Aug 2014 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. N d'ordre : 246 Année 2013 THESE DE LUNIVERSITE DE LYON Délivrée par L'UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 ECOLE DOCTORALE E2M2 DIPLOME DE DOCTORAT (arrêté du 7 août 2006) soutenu publiquement le 5 décembre 2013 par M. Alain MOREAU Champ disciplinaire Médecine Générale TITRE : Intérêt et limites de l'Approche Centrée sur le Patient dans une Démarche Educative vis-à-vis du patient diabétique de type 2 en médecine générale Approche phénoménologique exploratoire (étude DEADIEM) Directeur de thèse : Pr. Jean François MORNEX Jury : Mme le Pr. Martine LAVILLE Président du jury M. le Pr. Jean François MORNEX Directeur de thèse M. le Pr. Etienne VERMEIRE Rapporteur externe M. le Pr. Gérard BOURREL Rapporteur externe M. le Dr. Arnaud SIMEONE Membre du jury 1 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 Président de l'Université M. François-Nol GILLY Vice-président du Conseil d'Administration M. le Professeur Hamda BEN HADID Vice-président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. le Professeur Philippe LALLE Vice-président du Conseil Scientifique M. le Professeur Germain GILLET Directeur Général des Services M. Alain HELLEU COMPOSANTES SANTE Faculté de Médecine Lyon Est Claude Bernard Directeur : M. le Professeur J. ETIENNE Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud Directeur : Mme la Professeure C. BURILLON Charles Mérieux Faculté d'Odontologie Directeur : M. le Professeur D. BOURGEOIS Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Directeur : Mme la Professeure C. VINCIGUERRA Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation Directeur : M. le Professeur Y. MATILLON Département de formation et Centre de Recherche en Directeur : M. le Professeur P. FARGE Biologie Humaine 2 COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. le Professeur F. DE MARCHI Département Biologie Directeur : M. le Professeur F. FLEURY Département Chimie Biochimie Directeur : Mme le Professeur H. PARROT Département GEP Département Informatique Département Mathématiques Département Mécanique Département Physique Directeur : M. N. SIAUVE Directeur : M. le Professeur S. AKKOUCHE Directeur : M. le Professeur A. GOLDMAN Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID Directeur : Mme S. FLECK Département Sciences de la Terre Directeur : Mme la Professeure I. DANIEL UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. C. COLLIGNON Observatoire des Sciences de l'Univers de Lyon Directeur : M. B. GUIDERDONI Polytech Lyon Directeur : M. P. FOURNIER Ecole Supérieure de Chimie Physique Electronique Directeur : M. G. PIGNAULT Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1 Directeur : M. C. VITON Institut Universitaire de Formation des Matres Directeur : M. A. MOUGNIOTTE Institut de Science Financière et d'Assurances Administrateur provisoire : M. N. LEBOISNE 3 Remerciements A M. le Pr Jean François Mornex qui m'a fait confiance et soutenu pour ce travail. A Mme la Pr Martine Laville qui a bien voulu accepter la présidence de ce jury. A M. Arnaud Siméone pour ses conseils avisés. A M. le Pr Etienne Vermeire, qui m'a formé à l'analyse qualitative et bien aidé à structurer ce travail. A M le Pr Gérard Bourrel qui m'a fait connatre l'approche phénoménologique. Je les remercie chacun chaleureusement d'avoir accepté de participer à ce jury pour évaluer mon travail. Je tiens tout particulièrement à remercier ceux qui ont participé à ce travail. En tout premier lieu, Pierre Eric Danion qui a testé DEADIEM et en fait sa thèse de médecine. Marie France Le Goaziou , ma complice dans cette aventure doctorale initiée en 2007. Emmanuelle Barraud, Marie Flori, Gilbert Souweine qui ont aussi participé activement à cette étude. Nadir Kellou, Marion Lamort Bouché et Irène Supper, pour leur relecture de l'article de synthèse ACP pour la revue exercer , nos chefs de clinique du DMG qui représentent l'avenir de notre discipline. Rémy Boussageon, Marc Chanelière, Christian Dupraz, Corinne Perdrix et Christophe Pigache pour leur aide et relecture de la synthèse ACP dans exercer . Ce travail n'aurait jamais pu se faire sans le soutien de toute l'équipe du DMG de Lyon. Et puis surtout un grand Merci à Elisabeth pour son soutien. 4 Résumés 5 TITRE Intérêts et limites de l'Approche Centrée sur le Patient dans une Démarche Educative vis-à- vis du patient diabétique de type 2 en médecine générale. Approche phénoménologique exploratoire(étude DEADIEM). RESUME L'Approche Centrée Patient (ACP) permet sur le plan conceptuel la réalisation d'une démarche éducative vis-à-vis du patient diabétique de type 2. Mais la question de son fonctionnement se pose en pratique clinique de médecine générale. Dans le cadre d'une étude exploratoire qualitative phénoménologique, une Démarche Educative DEADIEM a été testée auprès de 10 patients diabétiques de type 2 inclus par 5 médecins généralistes pour en comprendre son fonctionnement. Cette démarche comprenait l'exploration de la perspective du patient, ce qui est VRAI (Vécu, Représentation, Attentes, Important) pour lui, une démarche explicative, des conseils hygiéno-diététiques adaptés et un objectif de compréhension commune avec le médecin avec évaluation à 3 mois de ses résultats. En confrontant les données du discours avec les modèles transthéorique et transactionnel par procédure de triangulation théorique, cette démarche a corroboré une dynamique d'adaptation coping , des processus expérientiels et comportementaux favorisant ou pas des changements. Les médecins traitants ont été sollicités pour parler de leur perception de la relation. L'étude a illustré l'interaction symbolique qui existe entre des représentations personnages que chacun se fait de l'autre et qui peuvent bloquer ou faciliter la relation et la compréhension commune. Les médecins traitants ont pu exprimer de manière réaliste leurs limites et les difficultés de la relation transférentielle. A l'issu de cette étude, l'ACP, enrichi par d'autres modèles, est apparue comme un processus thérapeutique systémique qui peut être accessible à tout médecin généraliste, enseignable et faire l'objet de travaux de recherche complémentaires. DISCIPLINE : Sciences Médicales DOMAINE : Médecine Générale, Santé Publique MOTS-CLES : Approche Centrée Patient, Education Thérapeutique, Diabète de type 2, Médecine Générale, Recherche qualitative phénoménologique INTITULE ET ADRESSE DE L'U. F. R. OU DU LABORATOIRE : UMR 754 Rétrovirus, Evolution et Cancer INRA-ENVL-UCBL 50 av Tony Garnier 69007 Lyon 6 in everyday general practice. In TITLE Relevance and limits of Patient Centered Approach in Therapeutic type 2 Diabetic Patient Education in general practice. Exploratory Phenomenological qualitative research DEADIEM ABSTRACT The Patient Centered Approach (PCA) allows, on the conceptual level, to undertake an educative counseling program for type 2 diabetic patients. The question of its efficiency remains unclear the setting of an exploratory phenomenological qualitative research DEADIEM, an experiential educative counseling based on a patient centered care model, was tested on a population of ten type 2 diabetic patients selected by five general practitioners to understand it's functioning. This study investigated the patient's perspective, their real experience, beliefs, expectations, preferences. An explanatory procedure and adapted hygieno-dietetic counseling was proposed together with an objective of common ground between patient and practitioner. The results were evaluated after three months. By triangulating data extracted from the patient's transcript with other trans theoretical model and transactional models, the study revealed coping dynamic, experiential and behavioral processes which favoured or not changes. General practitioners were asked to express their perception of the physician patient relationship. The study the personal fronts representations that anyone has about others that may block or facilitate relation and common understanding. GPs have been able to express in a realistic way their limits and the difficulties of transferential relationship. At the end of the study, PCA, enriched by other models appeared as a systemic therapeutic process that can be of ready access to any GP, can be taught and must be the subject of further research. interaction existing between illustrated the symbolic KEY WORDS : Patient Centered Care, Therapeutic Patient Education, Type 2 Diabetes, General Practice, Phenomenological qualitative research INTITULE ET ADRESSE DE L'U. F. R. OU DU LABORATOIRE : UMR 754 Rétrovirus, Evolution et Cancer INRA-ENVL-UCBL 50 av Tony Garnier 69007 Lyon 7 Publications et communications 8 Revues internationales Moreau A, Carol L, Dedianne MC, Dupraz C, Perdrix C, Lainé X, Souweine G. What perceptions do patients have of decision making (DM) ? Toward an integrative patient- centered care model. A qualitative study by focus group interviews. Patient Education and Counseling 2012 ; 87 : 206211. DOI : 10. 1016/j. pec. 2011. 08. 010 Moreau A, Aroles V, Souweine G, Flori M, Erpeldinger S, Figon S, Imbert P, Denis A, Iwaz J, Riou JP, Ploin D. Patient versus general practitioner perception of problems with treatment adherence in type 2 diabetes : from adherence to concordance. Eur J Gen Pract. 2009 ; 15(3) : 147-53. Revues nationales Moreau A, Supper I. Effets des interventions éducatives sur la santé des patients diabétiques de type 2. Revue de littérature. Exercer 2011 ; 99 (22) : 191-200. Moreau A, Boussageon R, Girier P, Figon S. Efficacité thérapeutique de l'effet médecin en soins primaires. Presse Med 2006 ; 35 : 967-73. Moreau A, Dedianne MC, BornetSarassat L, Hauzanneau P, Labarère J, Terra JL. Attente et perception de la qualité de la relation entre médecins et patients. Rev Prat Med Gen 2004 ; 674/675 : 1495-1498. Moreau A, Félicioli P, Senez B, Le Goaziou MF. Evaluation de la qualité de vie des diabétiques (Etude QUODIEM Qualité de vie et Observance de Diabétiques de type 2 en Médecine générale). Rev Prat Med Gen 2003 ; 609 : 520-24. Communications orales Moreau A, Danion PE, Siméone A. Processus de changement de comportement et acquisition de compétences lors d'une démarche éducative d'approche centrée patient chez des patients diabétiques de type 2. Poster commenté Congrès Santé Education de l'AFDET (Association Française pour le développement de l'éducation thérapeutique) Paris 7-8 février 2013. Moreau A, Danion PE, Siméone A. Quelles acquisitions de compétences et changement de comportement se construisent lors d'une démarche éducative d'Approche Centrée Patient chez des patients diabétique de type 2 en médecine générale ? Communication Orale 12è Congrès du Collège national des généralistes enseignants. Lyon, 2012. 9 Chapitre de livre Moreau A, Boussageon R. L'effet nocebo : prise en charge par approche centrée sur le patient. In : Maire P, Boussageon R (dir). Nocebo, la toxicité symbolique. Collection Thériaka Lyon J André éditeur 2010, p 119-128. Moreau A. L'effet médecin à l'heure de l'EBM. In Maire P, Boussageon R. Placebo, le remède des remèdes collection thériaka Lyon J André éditeur 2008, p 81-87. 10 Liste des abréviations ACP : Approche Centrée patient CEST : Cognitive-Experiential Self-Theory of Personality CNGE : Collège des Généralistes Enseignants DEADIEM : Démarche Educative d'ACP dans le DIabète de type 2 En Médecine générale DMG : Département de Médecine Générale DMP : Décision Médicale Partagée DT1 : Diabète de type 1 DT2 : Diabète de type 2 ECR : Essai Clinique Randomisé FG : Focus Group FRCV : Facteur de Risque Cardio-Vasculaire HBM : Health Belief Model HTA : Hypertension Artérielle LCI : Lieu de Contrôle Interne LCE : Lieu de Contrôle Externe MG : Médecine Générale MTT : Modèle TransThéorique QDV : Qualité De Vie RA : Risque Absolu RR : Risque Relatif RCC : Relationship Centred Care RMM : Relation Médecin Malade RPC : Recommandation pour la Pratique Clinique SEP : Sentiment d'Efficacité Personnelle SNA : Système Nerveux Autonome SR : Système Rationnel cognitif conscient SE : Système Expérientiel émotionnel préconscient TAR (Théorie de l'Action Raisonnée ) TCP ( Théorie du Comportement Planifié) 11 Table des matières 12 13 Introduction . 18 Chapitre 1 : Le diabète de type 2, interventions éducatives et adhérence thérapeutique . 22 Chapitre 2 : Compétence Approche Centrée Patient . 28 Chapitre 3 : Cadrage théorique de l'étude . 32 1. L'approche phénoménologique et anthropologique . 34 2. Education thérapeutique . 35 3. Modèle Transthéorique du changement . 38 4. Sentiment d'efficacité personnelle . 43 5. Modèle transactionnel ( coping ) . 46 6. Interactionnisme symbolique et le Soi . 49 7. Modèle Approche Centrée Patient . 51 Chapitre 4 : Approche Centrée Patient : un concept adapté à la prise en charge éducative du patient présentant un diabète de type 2 . 54 1. Explorer la perspective du patient en tant que personne et écouter sa narration . 56 2. Comprendre la personne dans sa globalité biopsychosociale, historique et son contexte 58 2. 1 Réfléchir sur Soi . 58 2. 2 Approche globale biopsychosociale . 58 3. S'entendre, trouver un terrain d'entente-compréhension commun entre médecin et patient . 60 4. Mettre en valeur la relation et l'alliance thérapeutique . 62 4. 1 La relation- rencontre interactionniste symbolique . 62 4. 2 Compétence professionnelle communication-relation et attitudes thérapeutiques . 63 4. 3 Faire vivre une expérience relationnelle et porter attention aux émotions . 67 4. 4 Travailler sur le Soi et la personnalité . 68 4. 5 Créer un environnement didactique et recadrer en position méta . 68 5. Valoriser la Promotion de la santé dans une optique de réalisation de Soi . 70 6. Médecin comme personne réflexive, réaliste et éthique . 71 6. 1 Pratique réflexive : entre raisonnement, résonance et reconnaissance des mécanismes transférentiels . 71 6. 2 La gestion réaliste de l'ACP dans le temps et la continuité des soins . 71 6. 3 Position éthique du médecin et ACP . 73 7. Limites de l'ACP . 75 7. 1 Que représente l'ACP en situation de pratique courante ? . 75 7. 2 Quels sont les obstacles identifiés par rapport à la pratique ACP ? . 75 Chapitre 5 : Etude qualitative phénoménologique DEADIEM . 78 1. Introduction . 80 2. Méthode . 81 2. 1 Déroulement de l'étude et inclusions des sujets de l'étude . 81 2. 2 Description de DEADIEM . 82 2. 3 Population de l'étude . 84 2. 3. 1 Contexte Bio médical et sociodémographique des patients . 84 2. 3. 2 Caractéristiques des médecins traitants ayant inclus les patients . 86 14 2. 4 Méthode d'analyse des données . 87 2. 5 Démarches éthiques et réglementaires . 88 3. Résultats . 89 3. 1 Résultats de l'évaluation clinique de l'intervention DEADIEM . 89 3. 1. 1 Auto Evaluation de l'atteinte des objectifs de changements et satisfaction exprimée par les patients 3 mois après l'intervention . 89 3. 1. 2 Evaluation Bio cliniques de l'intervention . 91 3. 1. 3 Evaluation globale . 91 3. 2 Résultats de l'Analyse thématique . 92 3. 2. 1 La perspective du patient (Vécu-représentation-connaissances-attentes - préférence) . 92 3. 2. 2 Réfléchir sur Soi, utiliser des processus défensifs et coping . 96 3. 2. 3 Processus cognitivo-émotionnels expérientiels de changement . 98 3. 2. 4 Processus comportementaux de changement . 101 3. 2. 5 Impact sur l'observance . 104 3. 2. 6 Interaction terrain d'entente, compréhension commune , concordance, alliance thérapeutique représentations personnages . 105 3. 2. 7 Perceptions de la relation thérapeutique par les médecins traitants . 107 3. 2. 8 Médecin en tant que personne . 108 Réflexivité, Résonance émotionnelle et transférentielle . 108 Réalisme . 108 Questionnement sur le sens . 108 Validation member checking . 108 Chapitre 6 : Triangulation des données de DEADIEM . 112 1. Triangulation des données avec le MTT et le SEP . 116 1. 1 Processus expérientiels et comportementaux . 116 1. 2 Prendre en compte le concept de Soi, le sentiment d'efficacité personnelle (SEP) et la conscience de Soi . 118 2. Triangulation des données avec le modèle transactionnel . 119 3. Triangulation avec le modèle interactionniste symbolique . 121 Chapitre 7 : Proposition de modélisation de l'ACP comme système thérapeutique intégrateur d'autres modèles . 126 Chapitre 8 : Discussion . 132 1. Résumé des principaux résultats . 134 2. Points forts de cette étude . 134 3. Limites et biais de l'étude . 135 3. 1 Biais d'investigation lié au chercheur . 135 3. 2 Biais d'échantillonnage . 135 3. 3 Biais de recrutement . 136 15 3. 4 Biais d'interprétation (Fiabilité, validité, crédibilité). 136 4. Perspective de recherche . 138 Conclusion . 140 Bibliographie . 144 Annexes . 154 Annexe 1 : Intervention DEADIEM . 156 Annexe 2 : Analyse thématique patient . 159 Annexe 3 : Analyse thématique Médecin . 179 Annexe 4 : Analyse illustrative de la dynamique intégrative de l'ACP autour du cas de Mr D . 191 Annexe 5 Synthèse par patient des facteurs favorables ou limitant les changements . 194 Annexe 6 : Publications et avis comité d'éthique . 198 16 17 Introduction 18 19 Tout médecin doit réfléchir à sa fonction soignante dont l'objectif est de guérir le malade. Les anglais possèdent 3 mots pour décrire cette réalité complexe du soin et de la guérison : Cure- Care -Heal (1). Les avancées de la médecine scientifique (Evidence Based Medecine EBM) ont permis de trouver des remèdes efficaces médicamenteux, gestes chirurgicaux ou dispositifs médicaux curatifs contre la maladie qui soignent pour guérir définitivement le corps (Cure). L'EBM a permis de mettre en évidence des facteurs de risques de maladie que toute personne peut éviter en prenant soin de soi et en faisant attention à sa santé (Care). Comme tout n'est pas guérissable, la médecine peut aussi soigner en soulageant et cicatrisant les souffrances et les blessures de la vie de toute personne (Heal). Le Curing est plus centré sur la maladie. Le Caring et le Healing sont plus centrées sur la personne. L'EBM représente l'idéal validé de la perspective biomédicale mais n'est pas toujours adapté au contexte psychosocial d'une personne et à ses perspectives auxquelles elle se confronte. Les populations incluses dans les ECR de l'EBM ne sont pas forcément représentatives des populations de patients complexes et poly pathologiques que l'on rencontre en médecine générale ambulatoire. Le conflit entre la subjectivité du patient qui raconte sa maladie et l'objectivité recherchée par le médecin peut être un obstacle à une pratique médicale efficiente(2). Pour valoriser ces 2 dimensions Caring et Healing de la fonction soignante et mieux les articuler avec la dimension Curing , a été créé le concept d'Approche Centrée sur le Patient (ACP) reconnu internationalement ( Patient Centered Approach )(3). Il fait l'objet d'un travail de recherche abondant et donc d'une littérature abondante. Le mot mesh Patient Centered Care introduit dans la base de données Pubmed retrouve plus de 12000 citations. La prise en charge d'un patient diabétique de type 2 fournit une situation clinique qui permet de mettre en jeu les 3 dimensions de la fonction soignante du médecin généraliste telle que nous l'avons définie précédemment (curing, caring et healing). Les médecins sont bien formés aux soins curatifs qui impliquent des remèdes médicamenteux ou gestes techniques qu'ils ont la capacité à prescrire et mettre en œuvre. Par contre les médecins sont moins bien formés aux soins préventifs et psychothérapiques qui nécessitent une implication de leur part comme remède (4) et thérapeute instrument de la guérison du patient en tant que personne dans sa globalité (1). L'ACP permet sur le plan conceptuel la réalisation d'une démarche d'éducation thérapeutique vis-à-vis du patient diabétique de type 2 théoriquement adaptée aux compétences du médecin généraliste. Mais la question de son côté opérationnel se pose. Comment le modèle ACP fonctionne-t-il en tant que démarche thérapeutique éducative de médecine générale en pratique clinique ? 20 Une deuxième question se pose. Comment peut-on comprendre sa pertinence, sa logique interne et sa cohérence en tant que processus thérapeutique ? Pour mieux comprendre le fonctionnement du modèle ACP en médecine générale, nous avons voulu, dans une perspective phénoménologique, créer une situation expérientielle proche de la pratique clinique en vraie vie de démarche éducative d'ACP, observer et analyser les processus thérapeutiques à l'œuvre dans cette prise en charge chez les patients. Dans une perspective interactionniste, nous avons souhaité pouvoir nous entretenir avec les médecins traitants sur la perception de leur relation avec ces patients et de leur point de vue sur la démarche éducative de façon à mieux comprendre ce qui se passe dans le processus thérapeutique relationnel. Cette étude a donc deux objectifs : L'objectif principal est d'observer de manière expérimentale et phénoménologique une démarche éducative d'ACP en médecine générale auprès de patients diabétiques de type 2 et recueillir les perceptions des médecins traitants sur leur relation avec ces patients pour comprendre les modalités de fonctionnement du modèle ACP. L'objectif secondaire est de confronter ce modèle ACP à d'autres modèles pour mieux comprendre sa propre dynamique en tant que processus thérapeutique, l'enrichir et proposer une modélisation, source d'enseignement dans une approche par compétence. Cette étude est exploratoire car elle vise à mieux défricher en quoi l'ACP peut être un modèle utile à la pratique clinique des médecins généralistes, à l'enseignement des futurs médecins et à la recherche pour améliorer la fonction soignante et les résultats cliniques des patients. Nous commencerons cette thèse par un rappel sur le diabète de type 2 comme contexte de soins(chapitre 1), puis nous continuerons sur les enjeux de l'ACP en terme de compétence professionnel (chapitre 2). Le cadrage théorique de la thèse(chapitre 3) concernera les modèles qui peuvent interpeller le modèle ACP. Il sera suivi d'un article synthétique sur l'ACP (chapitre 4) comme concept adapté à la prise en charge éducative du patient diabétique de type 2 avec ses limites à partir d'une revue de la littérature (soumis à publication). Nous aborderons ensuite l'étude qualitative phénoménologique exploratoire DEADIEM proprement dite (chapitre 5) que nous confronterons avec les modèles du cadrage théorique dans le cadre d'un travail de triangulation (chapitre 6). Ce travail a pu déboucher sur une proposition de modélisation de l'ACP comme système thérapeutique (chapitre 7). Nous discuterons enfin des résultats principaux, des points forts et des limites de cette étude ainsi que des perspectives de recherche qui peuvent s'en dégager (chapitre 8) avant de conclure cette thèse. 21 Chapitre 1 : Le diabète de type 2, interventions éducatives et adhérence thérapeutique 22 23 Le Diabète de Type 2 (DT2) est un problème majeur de santé publique en France avec une prévalence estimée autour de 4 % de la population (5). Ce syndrome multifactoriel associe des facteurs génétiques de formes polygéniques (rarement mono géniques : 10% type MODY) à des facteurs environnementaux (excès pondéral, sédentarité) qui le favorisent et sur lesquels on peut agir. 1) Sur le plan physiologique, l'insuline intervient sur les 3 métabolismes : meilleure utilisation du glucose par glycolyse et oxydation du glucose. Glucidique par captation du glucose au niveau musculaire, synthèse du glycogène, Lipidique par inhibition de la lipolyse (diminution des Acides Gras Libres AGL) et Protéique par stimulation de la synthèse des protéines hépatiques et musculaires en stimulation de la lipogenèse à partir du glucose. réduisant leur catabolisme. 2) Sur le plan physiopathologique, . Les altérations ne porteraient pas sur les gènes clés de l'action de l'insuline mais sur la régulation nutritionnelle de l'expression de ces gènes (6). Une altération de la sensibilité à l'insuline des cellules des tissus adipeux, hépatiques et musculaires contribue à ce qu'on appelle l'insulinorésistance (7)(8). Au niveau du muscle, il y a une diminution de l'utilisation du glucose avec une diminution de la synthèse du glycogène et de l'oxydation du glucose. Au niveau de l'adipocyte, il y a une résistance à l'inhibition de la lipolyse qui, associée à l'importance de la masse adipeuse, entrane une augmentation des AGL dans le sang. Ces d'AGL, captés par le muscle, entre en compétition avec l'oxydation du glucose (effet Randle). Les AGL stimulent la synthèse des triglycérides , alors que le glycérol issu de la lipolyse stimule la production de glucose d'origine hépatique. L'obésité surtout abdominale est associée à un état inflammatoire avec production de cytokines adipokines libérées par le tissu adipeux alors que l'adiponectine est abaissée (protéine améliorant la sensibilité à l'insuline). Des perturbations du métabolisme du cortisol (antagoniste de l'insuline) interviendraient aussi dans l'insulinorésistance. Chez le patient diabétique, il existe une absence de compensation de l'insulinorésistance par le pancréas (alors qu'elle existe chez l'obèse non diabétique) Une altération de la sécrétion d'insuline intervient aussi. L'insuline est secrétée à l'état basal de manière discontinue pulsatile avec des oscillations périodiques rapides (10-15 min) et plus lentes (60-120 min). Chez le diabétique, il y a diminution de la sécrétion oscillatoire rapide entranant l'hyperglycémie postprandiale en particulier et surtout une altération du 1er pic d'insulino-sécrétion. On retrouve donc une altération à la fois quantitative et qualitative de la sécrétion d'insuline. Il y a enfin une détérioration des cellules bêta de Langerhans du pancréas par glucotoxicité liée à l'hyperglycémie chronique et lipotoxicité liée à l'élévation des triglycérides et AGL. 24 Par ailleurs, l'hyperglycémie chronique entrane une glucotoxicité responsable de la micro angiopathie au niveau du rein, de la rétine et du nerf. Le syndrome métabolique précède souvent le diabète de type 2. Il associe une dyslipidémie (avec baisse du HDL < 0. 4 et une augmentation des triglycérides), une HTA, une intolérance au glucose (entre 1. 1 et 1. 25) et une obésité androïde (TT >102 chez l'homme et >88 cm chez la femme). Il favorise l'insulinorésistance. 3) Quelles conséquences en pratique sur le plan hygiéno-diététique ? Agir sur le mode de vie en luttant contre la sédentarité et en proposant un équilibre diététique permet de diminuer l'insulinorésistance. L'activité physique facilite un captage de glucose non insulinodépendant par le muscle. La réduction des lipides consommés diminue le taux d'AGL favorisant ainsi une diminution rapide de l'insulinorésistance. Leur réduction prolongée concourt à la perte de poids qui diminue aussi l'insulinorésistance avec des résultats moins rapides. La consommation des légumes verts, fruits et légumineuses ralentit l'absorption des glucides et lipides atténuant la réaction hyperglycémique post prandiale. Le traitement du diabète nécessite donc une prise en charge diététique et la promotion de l'activité physique qui impliquent le patient dans des changements de comportement et des acquisitions de compétences. A cette prise en charge hygiéno-diététique, s'associe le plus souvent la prise médicamenteuse. La prise en charge thérapeutique du patient diabétique va donc faire intervenir la globalité de la fonction soignante du médecin (Cure, Care et Heal) pour empêcher l'apparition des complications et sa conséquence, une dégradation de la qualité de vie(9). 4) Les interventions éducatives sont elles efficaces ? Plusieurs études ont montré l'intérêt d'intervention dans le domaine hygiéno-diététique plus ou moins associé à des médicaments dans la prévention du DT2(10)(11). Ces interventions semblent au moins aussi efficaces que les interventions pharmacologiques. Dans une méta analyse de 13 ECR, la modification du mode de vie a abouti à une réduction de l'incidence du diabète d'environ 50 %(12). Des conseils personnalisés(diététique et activité physique) permettent une prévention de la survenue d'un diabète de type 2 chez des sujets ayant une intolérance au glucose (13). Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients en surcharge pondérale, ayant une hyperglycémie modérée à jeun. La modification du mode de vie ou l'utilisation de la metformine associée à des conseils d'hygiène de vie classiques sont plus efficaces que de simples conseils classiques isolés dans la prévention ou l'apparition du diabète de type 2 (14). Une revue de littérature récente (15)a montré une efficacité des interventions éducatives sur l'amélioration de l'HbA1c (et ce d'autant plus qu'il existe un déséquilibre glycémique important). L'amplitude de l'effet de réduction de l'Hba1c varie de 0, 3 % à 1 %. La revue 25 constate l'efficacité des interventions éducatives sur l'acquisition de connaissances, la compréhension de la maladie, et la qualité de vie au moins à court terme. Des Essais Cliniques Randomisés (ECR) récents suggèrent une efficacité des interventions éducatives ciblées sur l'activité physique et la diététique. Les modèles les plus efficaces reposent sur la participation du patient ( empowerment ) et le travail d'apprentissage en groupe. L'éducation doit se baser sur une relation collaborative pour en accroitre l'efficacité. Les interventions effectuées pendant une longue période et des renforcements réguliers sont plus efficaces que des interventions ponctuelles. Le travail en équipe semble plus efficace. Il ne semble pas y avoir de différences entre professionnels s'ils sont formés pour cela. Les médicaments sont un peu plus efficace sur l'Hba1c que les interventions éducatives(entre 0. 5 et 1. 5 %)(16). Mais on peut penser que le rapport bénéfice / risque reste en faveur des interventions éducatives par rapport aux médicaments qui ne sont pas dénués d'effets secondaires indésirables. On peut cependant noter que des effets indésirables potentiels comme l'anxiété ou la dépression par exemple ne sont jamais évalués de manière formelle dans les ECR qui évaluent les interventions éducatives. Le manque d'ECR ne permet pas de conclure à l'efficacité des interventions éducatives sur des critères de jugement clinique de morbi-mortalité en soins primaires. Le seul ECR qui pouvait avoir la puissance nécessaire avec un suivi de plus de 5000 patients DT2 pendant 9 ans n'a pas montré l'efficacité d'une intervention sur le style de vie sur des critères de morbi-mortalité(17). Il en est de même des médicaments du diabète de type 2 qui n'ont pas fait la preuve de leur efficacité sur des critères de morbi-mortalité comme pour le metformine (18). 5) Une adhérence problématique L'adhérence du patient diabétique au projet thérapeutique laisse à désirer surtout dans sa dimension hygiéno-diététique qui demande des changements de comportement de la part du patient(19). Dans une étude transversale sur les difficultés d'adhérence des patients diabétique de type 2 au traitement (20), 39 médecins généralistes (MG) ont inclus 521 patients de type 2 en région Lyonnaise et Grenobloise. 17 % des patients avaient des difficultés d'adhérence médicamenteuse, 42 % des difficultés d'adhérence activité physique et 62 % des difficultés d'adhérence diététique. En cumulant ces 3 types de difficultés d'adhérence, 29 % des patients déclaraient ne pas avoir de difficultés d'adhérence, 31 % présentaient des difficultés d'adhérence occasionnellement pour au moins un type de difficultés d'adhérence et 41 %, des difficultés d'adhérence fréquentes pour au moins un type de difficultés d'adhérence. Il y avait concordance entre les difficultés d'adhérence exprimées par le patient et la perception qu'en avait le médecin dans 70 % des cas. En analyse multi variée (modèle de régression logistique), 6 critères étaient associés de manière significative à des difficultés d'adhérence : patients diabétiques de type 2 plus jeunes, isolés, dépressifs, ayant un vécu de contrainte dans la prise de médicaments avec un déséquilibre glycémique (repéré par l'HbA1C) et une obésité. 26 Les causes des difficultés d'adhérence au traitement sont multifactorielles. On retrouve des raisons liées à la perspective du patient vis-à-vis du traitement (vécu, croyances, priorités) , à la façon de prescrire du médecin, à la qualité de la relation-communication médecin patient mais aussi à des facteurs sociaux externes (21). On est passé de la notion d'observance- compliance à connotation de soumission-obéissance dans le cadre d'une relation paternaliste à la notion d'adhérence et de concordance qui implique plus le patient dans une décision partagée avec le médecin. Un nouveau concept émerge actuellement à la suite de recherches qualitatives qui explorent les perspectives des patients et leur intention à adhérer au traitement (ou pas) et des recherches quantitatives qui quantifient les facteurs externes responsables des difficultés d'adhérence. Ce concept insiste sur le rôle du professionnel comme soutien à l'adhérence du patient par un choix informé après avoir exploré sa perspective sur son intention ou pas d'adhérer ( informed choice and supportive adherence ) (22). L'amélioration de l'adhérence au traitement pour prévenir des complications redoutables peut passer par une démarche éducative d'ACP. La loi HPST (Art. L. 4130-1 du code de la santé publique) a reconnu le rôle du généraliste dans l'éducation pour la santé (23). Mais l'éducation thérapeutique nécessite des acquisitions de compétences aussi bien du côté patient que du côté médecin. Le patient doit développer son expertise d'être acteur de sa propre santé et le médecin son expertise à aider le patient dans ce sens en améliorant ses compétences. 27 Chapitre 2 : Compétence Approche Centrée Patient 28 29 L'ACP fait partie des compétences reconnues des médecins généralistes en Europe(24). A la suite d'un long processus qui a démarré en 1974 à Leeuwenhorst, lors de la Second European Conference on the Teaching of General Practice, la WONCA Europe a défini les caractéristiques de la discipline médecine générale - médecine de famille en 2002. Parmi celles-ci, on retrouve la capacité à développer une approche centrée sur la personne dans ses dimensions individuelle, familiale, et communautaire . Ce concept ACP est cependant assez mal connu de la plupart des médecins généralistes dans une logique d'approche par compétence qui est une notion relativement récente en France. A la suite du travail de la mission Evaluation des compétences professionnelles des métiers de la santé au cours de laquelle a été élaboré un référentiel métier et compétences des médecins généralistes(25), le Collège National des Généralistes Enseignants (CNGE), collège académique de la discipline médecine générale, a développé une approche par compétence dans la formation initiale des futurs médecins généralistes. Une compétence est un savoir agir modulable, adaptable, pour aborder une situation clinique ou professionnelle authentique et complexe. (26) Etre compétent, c'est mettre en œuvre une pratique professionnelle pertinente, performante, contextualisée en vue de résoudre une situation problème en mobilisant des ressources personnelles (savoir, savoir faire, savoir être) mais aussi des ressources externes qu'il faut combiner. Avoir des ressources est donc une condition nécessaire mais non suffisante pour être reconnu comme compétent . Le référentiel métier détaille les activités et tâches que doit effectuer le professionnel pour assurer un rôle et une fonction dont les buts sont définis par la société. En résumé, la compétence permet d'accomplir des taches pour remplir un rôle et une fonction soignante. Le CNGE a placé la Relation- Communication- Approche centrée patient au sein d'un modèle dit de la marguerite des compétences comme compétence centrale et transversale avec 5 autres types de compétences. Deux autres pétales de la marguerite (la prise en charge globale, la gestion de la complexité, l'éducation, la prévention dépistage, santé individuelle et communautaire) font aussi partie du concept global de l'ACP (cf. schéma). Mais le contenu de ces compétences reste flou et sujet à discussion (27). Figure 1Marguerite des compétences en Médecine Générale 30 Premier recours Urgences Relation Continuité Suivi Coordination des soins autour du patient Communication Approche centrée patient Prise en charge Globale Complexité Education en santé Dépistage Prévention Santé individuelle & communautaire Pour développer et apprécier les compétences mises en œuvre, il faut confronter l'étudiant ou le professionnel à des situations problèmes complexes et prototypiques. Le CNGE a décliné toutes ces compétences dans 16 situations cliniques illustrant au mieux la diversité de la pratique en médecine générale. La prise en charge du patient diabétique de type 2 fait partie de ces 16 situations cliniques complexes prototypiques qui permettent d'inférer la compétence d'un médecin généraliste si elles sont gérées de manière pertinente(25). 31 Chapitre3 : Cadrage théorique de l'étude L'approche phénoménologique de l'étude se justifie par l'objectif de comprendre comment fonctionne ce modèle ACP comme processus thérapeutique capable de faire changer des comportements de santé et donc d'améliorer des résultats cliniques en situation de vraie vie et d'expérience vécue. Nous avons besoin de connatre les différents concepts et modèles qui permettent de comprendre ces processus de changement de comportement et leur pertinence comme processus thérapeutique. Pour ce faire, nous interpellerons le modèle éducation thérapeutique, le modèle transthéorique de la motivation au changement, le modèle socio cognitiviste du sentiment d'efficacité personnelle, le modèle transactionnel d'ajustement ( coping ) de la psychologie de la santé et le modèle relationnel interactionniste de la sociologie compréhensive et psychologie sociale. Nous décrirons ensuite les bases conceptuelles de l'ACP et ses origines. 32 33 1. L'approche phénoménologique et anthropologique A travers des symptômes, le médecin cherche des signes pour construire un diagnostic de maladie et apporter une réponse thérapeutique adaptée qui a été expérimentée au mieux par des ECR (To cure). Le malade de son coté vit ses symptômes comme une expérience de la maladie à travers des signes dont il cherche le sens. La démarche phénoménologique consiste à observer le sens immanent de l'expérience du sujet dans une attitude d'ouverture au présent concret en train de se faire et d'être vécu(28). L'expérience est une rencontre entre nous et ce qui est , entre soi et le monde, qui est vécue comme une perception (Merleau-Ponty 1964). La phénoménologie concerne aussi bien le domaine de l'observation clinique des phénomènes observés que la compréhension empathique de l'expérience vécue par la personne et le sens qu'elle lui donne (29). Du côté des patients diabétiques, la perspective phénoménologique vise à comprendre ce qui se cachent derrière les comportements en santé : Quelle perspective la personne a-t-elle de sa maladie ( au départ sans symptôme) et de sa prise en charge ? Comment la personne construit ses connaissances et ses compétences à partir de sa rencontre avec son diabète ? Comment développe t elle sa motivation à changer (ou pas) ses comportements ? comment s'adapte à son diabète et selon quelle finalité ? Du côté médecin, la perspective phénoménologique, au-delà de la perspective biomédicale, s'intéresse à la manière dont il perçoit et comprend la problématique du patient, sa relation et l'alliance thérapeutique qui se construit au fil du temps avec ses difficultés et ses limites à partir de son expérience vécue. De manière convergente, l'anthropologie médicale est concernée par tout ce qui touche à l'expérience humaine et aux fondements de la culture, en particulier la souffrance humaine et les pratiques destinées à contrôler les désordres liés à la maladie. Elle porte une attention particulière sur ce qui touche aux significations de la maladie et son vécu, le syndrome de l'expérience. ensemble de paroles, de vécus et de sentiments qui de façon spécifique vont de pair au sein d'une société (30). L'idée que la biomédecine est le reflet direct et objectif de l'ordre naturel en dehors de la culture est fortement remise en cause par l'anthropologie et la sociologie en particulier dans sa dimension normative. Toute médecine mêle le rationnel à l'irrationnel, l'attention au corps physique mais aussi aux préoccupations morales touchant la maladie et la souffrance. Le travail de culture consiste à transformer la misère humaine en maladie et souffrance et à la contrer par l'art de guérir . L'anthropologie s'intéresse aux récits qui réorganisent l'expérience de la maladie et les pratiques sociales qui influent sur le comportement et le ressenti. Le réel connaissable est un réel phénoménologique en activité et en interaction que chacun expérimente et se construit par la médiation de représentations symboliques qui jouent un rôle actif et interprétatif(31). Il n'y a pas d'opposition entre théorie (spéculative et scientifique) et pratique (utilitaire et technicienne). Après tout, Newton a bien conçu sa théorie de la gravitation en vivant l'expérience d'une pomme qui tombe 34 2. Education thérapeutique Selon l'OMS, L'éducation thérapeutique du patient devrait permettre aux patients d'acquérir et de conserver les capacités et compétences qui les aide à vivre de manière optimale leur vie avec leur maladie. Il s'agit, par conséquent, d'un processus permanent, intégré dans les soins, et centré sur le patient (32). On peut aussi la définir comme une rencontre singulière entre un professionnel qui a ses modèles, son référentiel et une personne qui a ses propres conceptions et perspectives dans une optique délibérative d'apprentissage(33). L'éducation thérapeutique s'adresse à des personnes malades pour les aider à bien gérer leur maladie et leur traitement, prévenir les complications évitables et s'adapter à toute évolution de la maladie, afin qu'il soit autonome. Cette éducation doit contribuer à améliorer leur qualité de vie. Pour faciliter leur compréhension mutuelle, tant en matière de vécu de la maladie que de qualité de vie et de compliance thérapeutique, les échanges entre acteurs de soins et personnes malades sont des atouts incomparables (34). L'éducation pour la santé du patient vise une culture de santé en amont de la maladie qui s'intéresse aux comportements de santé et au mode de vie. Elle s'inscrit dans une démarche globale de promotion de la santé et intègre tous les niveaux de prévention (primaire, secondaire et tertiaire). L' éducation thérapeutique du patient ( ETP) restreint le champ de l'éducation du patient au domaine de la thérapeutique, curative ou préventive. Elle fait partie intégrante de la fonction soignante(35). Mais ces deux types d'éducation ont un but commun : acquérir des compétences pour entretenir et développer son capital santé (36) L'éducation thérapeutique de manière éclectique emprunte son mode de fonctionnement à beaucoup de modèles thérapeutiques. Mais dans le domaine de l'apprentissage des compétences, elle s'articule principalement autour de 2 modèles complémentaires (33) : Le modèle cognitivo-comportemental de l'apprentissage L'approche cognitivo-comportementale favorise plutôt la transmission des savoirs et des savoir-faire par exposition avec des variantes d'adaptation en fonction des capacités cognitives du patient et de son contexte socioculturel. L'apprentissage par l'action cognitivo- comportementale prend en compte la façon dont la personne traite l'information, sa motivation, ses croyances, la gestion des émotions et des pensées automatiques, le renforcement positif des réussites, la répétition des comportements appris, le recours aux métacognitions et l'analyse que le patient fait de son problème. L'action se situe dans une alliance thérapeutique, une interaction langagière et le rôle médiateur du professionnel. L'apprentissage vise à modifier le mauvais comportement en vue d'adopter le bon comportement, de favoriser l'adhérence du patient à une approche biomédicale objective. Les savoirs acquis et compétences sont cumulatifs. Les savoirs complexes sont constitués de savoirs élémentaires. Les objectifs à atteindre sont progressifs. Il faut s'exercer et mettre en application pour maitriser. 35 Le modèle constructiviste de l'apprentissage L'approche constructiviste se centre sur la compétence de la personne à agir dans un environnement social et un contexte donné (savoir agir en situation complexe). La connaissance est considérée comme une construction mentale de l'apprenant en interaction avec son environnement dans le cadre de 1'expérience vécue et une confrontation au réel. Les connaissances antérieures vont se transformer au contact de nouvelles informations, de la résolution de problème en situation et d'un questionnement de la personne dans une interaction théorie / pratique qui donne du sens à la situation, dans un contexte social et émotionnel donné. Le travail collaboratif facilite les apprentissages grâce aux interactions relationnelles (31). Le thérapeute se positionne, dans une relation d'aide en co-constructeur dans un objectif d'accompagnement de la personne dans ses choix en lui permettant de développer son propre concept de soi (estime de soi, confiance en soi, sentiment d'efficacité personnel SEP, sentiment d'autodétermination, d'autogestion ) et de transfert de compétence pour être dans la maitrise de sa vie. L'autoévaluation des réussites et des erreurs stimule les apprentissages. La subjectivité n'est plus à combattre mais reconnue comme singularité et réalité incontournable avec son système de valeurs, ses représentations, ses habitudes de vie, ses projets de vie, ses désirs. Le patient devient décideur, acteur, auto- observant plus qu'observant, dans le cadre d'une auto-normativité négociée avec la normativité médicale en acceptant les limites du patient face à ses capacités d'autonomie(33). Dans la culture anglo-saxonne, le terme de counselling accompagne souvent celui d'éducation thérapeutique ( therapeutic patient education ). Pour Whitlock (37), le terme de counselling est utilisé de manière large et peut s'entendre comme relation d'aide, démarche éducative, avec une dynamique interactive collaborative entre patient et médecin qui permet d'intervenir sur un changement de comportement actif du patient dans une optique thérapeutique ou préventive. Pour changement de comportement tourne autour de 2 grands types de théories : des théories centrées sur la personne avec principalement le modèle Transthéorique de Prochaska (les étapes du changement et les processus cognitivo-comportementaux qui l'accompagnent) et des théories centrées sur un processus interactif entre une personne et son contexte social avec la théorie Social cognitive de Bandura et le rôle déterminant du sentiment d'efficacité personnelle SEP. la modélisation du lui, Mais d'autres modèles tentent d'expliquer le comportement et leur changement. 36 Dans le Health Belief Model (38), les changements de comportement dépendent des croyances que le patient perçoit de sa santé. Pour changer de comportement, il faut : croire dans le diagnostic d'un médecin (perception de vulnérabilité) Ressentir de l'intérêt pour la santé Ressentir un processus morbide comme une maladie, se sentir à risque de maladie, Ressentir la gravité potentielle ou actuelle d'une maladie (perception de la gravité) Percevoir le bénéfice à agir contre la maladie / coût, l'implication, l'effort à faire pour Percevoir les stimuli et les déclencheurs internes ou externes permettant de mobiliser agir contre une maladie, les obstacles ressentis (Perception bénéfice/ risque) des dispositions psychologiques et de pousser à agir (les déclics, les signaux déclencheurs et clés d'action cue to action ). La théorie de l'action raisonnée (TAR) et du comportement planifié (TCP) de Ajzen (39)fait intervenir le rôle important des croyances de la personne dans l'intention d'adopter un comportement dans un contexte psycho-social. Les cognitions sociales fournissent des normes sociales qui se traduisent par des normes subjectives perçues qui interviennent dans l'intention de changer de comportement. Les croyances relatives aux conséquences des comportements et l'évaluation de ces conséquences aboutissent à des attitudes générales qui interviennent aussi dans l'intention de changement de comportement. Ajzen a complété le modèle précédent en intégrant le contrôle comportemental perçu dérivé du SEP de Bandura et que l'on retrouve aussi dans le modèle transactionnel : suis-je capable d'adopter et de contrôler ce comportement ? Est-ce que cela donne de bons résultats ? (attentes de résultats). Nous avons choisi de nous appuyer sur le modèle transthéorique du changement et le SEP pour le cadrage théorique de la thèse. 37 3. Modèle Transthéorique du changement L'objectif de l'éducation thérapeutique est de permettre des changements de comportement. Le modèle transthéorique(40)décrit un processus par étape dans le temps en fonction de l'évolution de la motivation pour le changement de comportement. Ce modèle décrit 5 stades : Au stade pré-contemplatif, la personne n'a pas d'envie de changement dans un futur proche. Elle le manifeste par une indifférence, un évitement, du désintérêt, de l'inconscience, de la sous-information ou du découragement. Au stade contemplatif, elle a l'intention de changer avec reconnaissance d'un problème, conscience des risques liés au comportement. Mais les bénéfices du comportement l'emportent encore sur les coûts du changement. La balance décisionnelle entre coûts/ bénéfices, le pour / le contre peut produire une ambivalence, une divergence-dissonance cognitive qui maintient cette étape sur une plus ou moins longue période. Au stade préparation, elle élabore un plan d'action pour modifier le comportement avec mise en place d'un dispositif réel (comme par exemple la réduction du nombre de cigarettes dans l'arrêt tabac) et recherche d'aide. Au stade de l'action, elle met en application concrètement des dispositifs de changement par des processus comportementaux avec des modifications identitaires. C'est une des 5 étapes du changement de comportement alors que l'on peut l'identifier comme le changement lui-même. Au stade de maintien, il s'agit de poursuivre les efforts pour prolonger l'action, d'être vigilant pour éviter la rechute. Mais ce processus peut être suivi d'une rechute qui nécessitera de réenclencher un nouveau processus de changement ce qui lui donne une dimension cyclique. Selon Prochaska, ce processus global de changement est associé à six processus cognitivo- émotionnels (liés à l'expérience et aux caractéristiques de la personne : pensées, sentiments- émotions, vécu) et à quatre processus comportementaux. Les 6 processus cognitivo-émotionnels expérientiels : - La prise de conscience-sensibilisation au risque ( consciousness raising ) : La personne ressent des déclics et des signaux pour agir ( cue to action ) après un travail d'observation, de confrontation à la réalité des faits, de compréhension du comportement problème et d'interprétation positive vis-à-vis du changement. L'objectif de l'intervention du professionnel est une sensibilisation cognitive au risque dans le cadre d'une démarche explicative personnalisée par entretien et des techniques de feed back. 38 - Le soulagement émotionnel ( dramatic relief ) : Les expériences de comportement problème sont vécues négativement et ont besoin d'être soulagées. Leur expression fait pencher la balance décisionnelle du côté du changement quand les avantages du maintien deviennent moins intéressants que les coûts du changement. L'objectif de l'intervention du professionnel est de laisser parler les vécus émotionnels, valider les ressentis et encourager la réflexion. - La réévaluation de l'environnement ( environmental reevaluation ) : La prise de conscience des effets négatifs du comportement nocif sur l'environnement (entourage proche ou social) entraine une réévaluation de la balance décisionnelle dans le sens du bénéfice/coût de ne pas changer. L'objectif de l'intervention du professionnel est de favoriser la réflexion. - La libération sociale ( social liberation ) : La personne prend conscience que son comportement ne correspond pas aux normes sociales. Des ressources externes permettent à la personne de retrouver un pouvoir sur sa vie ( Empowerment ) et de faire pencher la balance décisionnelle dans le sens du changement. L'objectif de l'intervention du professionnel est de donner à la personne les moyens de réagir par des ressources externes. - La réévaluation de soi ( self reevaluation ) : La personne auto-évalue son comportement problématique actuel comme faisant partie de sa personnalité. Elle se rend compte en même temps qu'adopter un nouveau comportement valorisera son identité. L'objectif du professionnel est de travailler sur l'image de soi, la clarification des valeurs, la valorisation de la santé comme modèle, le renforcement des éléments positifs à attendre du changement en insistant sur les coûts à ne pas changer. Il faut aussi continuer à valider les sentiments et les difficultés perçus et à faire expliciter les dissonances cognitives et ambivalences. Ce processus permet de passer de la contemplation à la préparation du changement. - La libération de soi ( self liberation ) : S'engager à changer devient pour la personne un besoin, une croyance et une conviction en toute liberté tout en ayant conscience des difficultés. L'objectif du professionnel est de vérifier que la personne a la capacité et les outils pour changer, insister sur les bénéfices et encourager des initiatives concrètes et les décisions symboliques. Ce processus permet le passage du stade de préparation à action. On le retrouve aussi dans l'entretien motivationnel et le SEP. 39 Les 4 Processus comportementaux - La relation d'aide ( helping relationships ) : Rechercher de l'aide, une alliance thérapeutique auprès de professionnels, un soutien auprès de l'entourage, s'ouvrir, avoir confiance en l'autre favorise le changement de comportement. L'objectif du professionnel est d'y répondre et d'aider à identifier les personnes aidantes de l'entourage. - Le contre- conditionnement ( counter conditioning ) et la substitution : La personne doit trouver des stratégies alternatives, des solutions de rechange au comportement problématique pour maintenir le changement. L'objectif du professionnel est de les proposer, de contrecarrer les sentiments de perte et valoriser les avantages apportés par le changement. - L'autocontrôle ( stimulus control ) et le contrôle interpersonnel ( interpersonal system control ) : La personne met en place des stratégies alternatives d'autocontrôle, d'évitement des situations à risque et de neutralisation de l'influence négative de certaines personnes dans des situations problématiques. L'objectif du professionnel est d'identifier les risques de rechute et d'influence de personnes associées au comportement à risque, de planifier le suivi, renforcer la motivation interne et réévaluer les obstacles persistants. - Le renforcement du maintien et gestion des imprévus (reinforcement management, contingency management) : La personne renforce son SEP, se sent valorisée et récompensée dans ses efforts, sait gérer les contingences et les imprévus pour maintenir ses changements. L'objectif est de renforcer le SEP en insistant sur les capacités à atteindre les objectifs fixés, valoriser les aspects positifs déjà acquis, favoriser plus un système de récompense que de punition et d'apprendre à s'adapter. Ce processus permet le maintien. Ces 4 processus comportementaux permettent la réalisation des étapes action et maintien Le professionnel devra reconnatre les stades du patient et le processus de changement du patient pour faciliter le bon processus au bon moment. A ces dix processus, le MTT rajoute 2 variables dépendantes de chaque personne : le SEP et la balance décisionnelle. Prochaska a repris le modèle décisionnel de Janis pour en extraire cet élément clé qui décrit bien l'ambivalence que chaque être humain peut rencontrer dans des choix à faire entre le pour et le contre du changement (41) 40 Quel lien retrouve-t-on entre processus de changement et stades de changement ? Prochaska a tenté de situer l'action des différents processus en fonction des stades du changement (cf. tableau 1) Tableau 1Les processus qui permettent la progression entre les stades de changement selon Prochaska(42) Action Maintien Précontemplation Contemplation Prise de conscience-sensibilisation Soulagement émotionnel Réévaluation de l'environnement Préparation Renforcement du maintien Relation d'aide Contre conditionnement Autocontrôle Contrôle Interpersonnel Réévaluation de Soi Libération de Soi Quelles sont les preuves EBM de la pertinence du MTT dans les processus de changement ? Un ECR (43) a comparé 2 populations de DT1et DT2 (n : 1029). Un groupe de patients ayant bénéficié d'une intervention développée à partir du modèle transthéorique (MTT) a été comparé à un groupe recevant des soins usuels (SU). L'intervention visait l'utilisation de l'auto-surveillance glycémique, l'arrêt de tabac et l'équilibre diététique chez des patients au stade pré action selon le MTT pour ces 3 auto-soins . Les critères de jugement étaient les dispositions au changement, les capacités d'auto-soins, et l'amélioration du contrôle du diabète. Les dispositions au changement à un stade action dans les 3 domaines d'intervention étaient significativement supérieures dans le groupe MTT/SU. Le taux d'Hba1c était significativement diminué uniquement chez les participants qui étaient passés à l'action. Il n'ya pas eu de réduction de poids significative liée à l'intervention sur l'équilibre diététique sauf pour ceux qui bénéficiaient de l'intervention sur l'auto-surveillance associée. 41 Dans une revue de littérature faite par Prochaska (42) regroupant 12 études correspondants à 12 comportements de santé et une méta analyse de 48 comportements de santé, on a retrouvé une association entre balance décisionnelle et stade de changement : l'argumentation contre était statistiquement plus importante au stade de précontemplation et l'argumentation pour progressait au stade de contemplation. Ce modèle transthéorique essaie de considérer les différentes caractéristiques de chaque thérapie de manière complémentaire. Les thérapies cognitives expérientielles ou psycho- analytiques sont plus adaptées aux stades pré-contemplatif et contemplatif alors que les thérapies existentielles et comportementales correspondent mieux aux stades préparation et action. L'ACP fournit ces 2 composantes cognitivo-émotionnelles et comportementales. 42 4. Sentiment d'efficacité personnelle Mobiliser le patient pour le changement, c'est aussi comprendre et s'intéresser à son concept de Soi , la représentation que la personne se fait d'elle même à travers la connaissance de soi, l'estime de soi, la confiance en soi et surtout le SEP qui semble être le déterminant essentiel du changement de comportement (44)(45). Le SEP (terme synonyme : Self Efficacy, auto efficacité) est une croyance de la personne en sa capacité à agir pour accomplir une performance et produire des résultats souhaités (44). Les gens agissent quand leurs croyances d'efficacité et leurs attentes de résultats les amènent à penser que l'effort semble en valoir la peine. Ils attendent des actions qu'elles produisent des résultats souhaités et croient qu'ils peuvent les accomplir . Cette croyance en la maitrise d'un problème s'associe à la capacité d'auto - évaluer les conséquences (positives ou négatives) probables de ses actes (Attentes de résultats) et à la croyance relative au lieu de causalité, le lieu de contrôle (LC). Ce LC est une représentation qui fait dépendre l'origine d'un événement ou d'un problème (comme le diabète) soit de facteurs internes (LCI) sur lesquels la personne peut agir, soit de facteurs externes (LCE) comme la chance, le destin, le hasard(46). La croyance d'efficacité et de réussite est un meilleur prédicteur de l'accomplissement de la performance que le Lieu de contrôle (44). Ce système de croyance sur soi exerce son contrôle et sa régulation en feed back sur les actions, processus cognitifs, les états émotionnels, les motivations et les états physiologiques. Quand on exerce un contrôle, on utilise des compétences cognitives, émotionnelles, comportementales, des connaissances procédurales et des processus d'adaptation pour obtenir une performance en vue d'un résultat. Le SEP nécessite une évaluation de soi (self evaluation) et de ses capacités personnelles par rapport à la performance à accomplir. Cette auto-évaluation doit être pertinente et réaliste. Le SEP s'appuie sur d'autres capacités comme celles à effectuer des activités qui ont des aspects désagréables, ennuyeuses frustrantes (Sentiment d'efficacité autorégulatrice) ou le Sentiment optimiste d'efficacité personnelle. 43 Dans le MTT(47), le SEP est une variable importante qui explique le passage d'une étape à une autre dans le changement. Il existe un lien inversement proportionnel entre le sentiment de confiance que le patient a dans sa capacité à changer par rapport à la tentation du maintien du comportement à risque. Figure 2 : SEP /maintien du comportement Les sources de SEP sont au nombre de 4 : 1. L'expérience vécue de succès dans la maitrise grâce à des efforts persévérants face à des obstacles est la première source de SEP. L'expérience permet une meilleure connaissance de soi ou image de soi par construction cognitive. Les croyances d'efficacité sont à la fois produits et constructeurs d'expériences. La personne a tendance à minimiser les expériences contraires aux croyances sur soi et à renforcer les expériences conformes aux croyances. 2. L'expérience vicariante modélisante est une deuxième source de SEP. Voir des personnes similaires à soi agir avec succès augmente les croyances d'efficacité (par exemple, dans des groupes de pairs). Les personnes recherchent des modèles qui transmettent des connaissances, des stratégies efficaces et des compétences à travers leurs expériences vécues. 3. La persuasion verbale est la troisième source de SEP. Les stimulations persuasives d'efficacité d'un éducateur (parent ou professionnel) sont positives si elles sont réalistes, adaptées, cohérentes et congruentes avec les capacités de la personne. Le feed back évaluatif soulignant les capacités et les progrès accomplis plus que des buts non atteints augmente le SEP. Mieux vaut un feed back positif portant sur 75 % de gains que négatif sur 25 % de déficiences. Les critiques dépréciatives entrainent une baisse de SEP, le doute, l'évitement du défi, la diminution de la motivation et le découragement. Les critiques constructives accroissent le SEP. 4. La capacité à relier symptômes physiologiques, ressentis et émotions fait aussi partie des sources de SEP. Les personnes peuvent prêter une attention particulière à des sensations corporelles internes , se focaliser sur leurs sensations désagréables liées à l'anxiété (transpiration, hyperventilation, palpitations ) et les interpréter en termes de faiblesse, d'inefficacité, de handicap limitant. Par contre, les personnes qui ont un SEP perçoivent moins leur tension physiologique et interprètent plus positivement leur activation physique. 44 Repérer des signes infra cliniques de déséquilibres glycémiques chez un diabétique et faire le lien avec un comportement permet de mieux apprendre. Repérer ses perceptions internes sensorielles permet de mieux contrôler ses besoins(48). L'éducation thérapeutique vise à percevoir des signes de son corps jusqu'alors inconnus pour en comprendre le sens(49). Les états d'humeur ont un impact sur la cognition et l'évaluation de l'efficacité personnelle. Ils influencent l'attention, l'interprétation, la connaissance et la mémorisation des événements. L'humeur positive active des succès. Les épisodes d'humeur dépressive activent une image de soi d'incompétence et de non-valeur. La dépression abaisse les croyances d'efficacité qui affaiblit la motivation et produit une faible performance aggravant la dépression. 45 5. Modèle transactionnel ( coping ) La psychologie de la santé apparue dans les années 80 aux Etats Unis, vise à étudier les facteurs psychosociaux qui jouent un rôle dans l'initiation et l'évolution des maladies. Elle tente de comprendre les processus biopsychosociaux qui expliquent cette influence. L'objectif est d'optimiser la prévention et la promotion des comportements de santé et la prise en charge des personnes malades(50). Elle s'est développée autour du modèle transactionnel et la conception cognitive du stress de Lazarus (1984). Cette conception vise à dépasser le modèle de stress de Selye comme simple réponse physiopathologique non spécifique à un stresseur. Elle décrit un processus médiateur transactionnel entre une personne et une situation problématique. Le stress psychologique est une relation particulière entre une personne et son environnement qui est évalué comme une mise à l'épreuve ou un débordement de ses propres ressources et qui met en danger son bien être (51). Cette auto évaluation de la personne est phénoménologique. C'est un processus cognitif qui donne du sens à la situation stressante et façonne une réponse émotionnelle et comportementale. C'est à la fois une rencontre et une réaction. - Dans un premier temps, la personne perçoit subjectivement la situation problème en fonction de sa personnalité (Stress perçu)(50). Celle ci peut représenter un facteur de vulnérabilité avec certains traits de personnalité et dispositions psychologiques qui ont été repérés comme pathogènes dans des études épidémiologiques, comme la personnalité de type A (impatient, agressif, compétitif, avec un désir de réussite et de reconnaissance sociale). On retrouve des dispositions psychologiques comme la pensée opératoire (pensée factuelle, coupée de la vie fantasmatique), l'alexithymie (incapacité à exprimer des émotions), le névrosisme (tendance à ressentir les émotions négativement, à amplifier des symptômes, à se préoccuper de sa santé et se sentir vulnérable) comme sources d'échec de la régulation émotionnelle et de manière générale l'affectivité négative et toute disposition psychologique à contenu émotionnel désagréable. A l'opposé, la personnalité comporte aussi des aspects protecteurs de Santé, salutogènes , comme l'optimisme, l'internalité du lieu de contrôle, le sentiment de contrôle personnel et d'auto efficacité, la résilience ou en général l'affectivité positive qui est une tendance à s'engager dans de nombreuses situations avec enthousiasme, énergie, intérêt, plaisir, attention et à éprouver des sentiments agréables. Chacun va réagir vis-à-vis de situations stressantes en fonction de sa personnalité mais aussi de son environnement. Mais le stress perçu dépend aussi de facteurs situationnels contextuels comme l'imprévisibilité d'une catastrophe naturelle, l'imminence d'un événement stressant, l'incontrôlabilité d'une situation. - Dans un second temps, la personne va évaluer et percevoir ses ressources internes en termes de capacités de contrôle de la situation Que puis-je faire dans cette situation ? . Le contrôle perçu est une croyance en la maitrise d'un problème ou d'un stresseur particulier ( je dispose des ressources personnelles pour affronter cette situation momentanée ). Il est différent du Lieu de Contrôle qui est une croyance généralisée durable comme disposition personnelle. La personne va aussi percevoir ses ressources externes en termes de soutien social Qui peut m'aider ? . Le soutien social est un concept des années 1970. Les études 46 épidémiologiques ont montré que l'isolement social est un facteur de développement de pathologies somatiques et psychiques. Le soutien social perçu atténue le stress perçu et renforce le contrôle perçu. Les aspects salutogénes de la personnalité augmentent la probabilité de recevoir et percevoir un soutien social à la différence des caractéristiques pathogènes de la personnalité (anxiété, dépression, névrosisme, personnalité de type A). Nous avons vu précédemment que le soutien social fait aussi partie des processus comportementaux favorable au changement du MTT ( Helping relationships ). - En dernier lieu, la personne va s'adapter, s'ajuster à la situation et faire face( coping ). La stratégie d'ajustement-coping fait partie des mécanismes de défenses et d'adaptation issus de la biologie et de l'éthologie. L'adaptation est un concept large qui recouvre tous les modes de réactions répétitives et automatiques de l'organisme vivant (biologique et psychologique) qui interagissent avec les conditions changeantes de l'environnement. Le coping vise de manière plus spécifique des réactions cognitivo-comportementales conscientes changeantes permettant un ajustement flexible à des situations perçues comme menaçantes ou stressantes. Stress et coping sont liés en tant que processus transactionnel impliquant des actions réciproques interactives entre un sujet avec ses caractéristiques propres et son environnement avec des caractéristiques de situations spécifiques. La stratégie de coping vise à modifier l'attention, la signification subjective de l'événement ou les termes de la transaction personne- environnement par affrontement du problème. On distingue 2 grandes stratégies de Coping(52) : . Un coping centré sur l'émotion (défensif passif). Il s'agit de tentative personnelle pour réguler les tensions émotionnelles induites par la situation. Carver a recensé 14 stratégies de ce type comme la minimisation de la menace, la réévaluation positive, l'auto-accusation, l'évitement-fuite, la recherche de soutien émotionnel pour obtenir sympathie et aide, l'expression des émotions, l'humour prise de distance, l'acceptation, le désengagement comportemental avec réduction des efforts et laisser-aller, la distraction des pensées par des activités dérivatives, le déni, la religion, les drogues. . Un coping centré sur le problème (vigilant actif) avec 2 dimensions : la résolution de problème (recherche d'information, élaboration de plan d'actions) et l'affrontement de la situation (efforts et actions directs pour modifier le problème, observance) Les 2 types de stratégies peuvent interagir si elles permettent à la personne de maitriser une situation stressante ou diminuer son impact. Chez le diabétique de type 2, la stratégie centrée sur le problème est associée à un meilleur contrôle métabolique (50). L'efficacité des stratégies de coping dépend de la situation. Si la situation est contrôlable, le coping centré sur le problème est plus efficace mais si la situation est incontrôlable, un coping émotionnel peut protéger. Le coping émotionnel peut aboutir à des comportements à risque par non perception de symptômes, délai pour consulter, abus de substances ou non observance alors que le coping centré sur le problème entraine une recherche active d'information, une attention aux symptômes, une adhésion au traitement et des comportements plus adaptés. 47 Le modèle intégratif de Bruchon-Schweitzer et Dantzer(1994)(50) se propose d'intégrer le modèle biopsychosocial, proposé par Engel (1980)(et retrouvé dans le modèle ACP) au modèle transactionnel, proposé par Lazarus et Folkman. Ce modèle longitudinal systémique d'approche globale inclut à la fois des antécédents socio-environnementaux, des événements de vie stressants et des données biopsychosociales qui vont faire l'objet d'un processus transactionnel. Cette dynamique globale aboutit à des résultats-issues repérés par un état de santé physique sous forme de critères cliniques et para-cliniques objectifs ou de critères subjectifs sous forme de bien-être, qualité de vie et satisfaction. Figure 3 Modèle de Bruchon et Dantzer ANTECEDENTS Prédicteurs TRANSACTION INDIVIDUS ENVIRONNEMENT ISSUES Résultats Environnement social Evaluation : - stress perçu - contrôle perçu - soutien social perçu Etat de santé physique Critères bio médicaux Dispositions Psycho -Facteurs protecteurs -Facteurs de vulnérabilité Antécédents biomédicaux. Stratégies d'ajustement - coping sur le problème - coping sur l'émotion - recherche de soutien social Fonctionnement du système physiologique Bien être Qualité de vie 48 6. Interactionnisme symbolique et le Soi Le concept de Soi a été développé dans le cadre de l'interactionnisme symbolique qui appartient à la sociologie compréhensive, phénoménologique et la psychologie sociale(53). Selon cette théorie, le système social n'est pas préexistant en tant que structure mais en constante construction par l'interaction entre les individus dans un échange de signification symbolique. L'individu est un acteur qui interagit dans une dialectique transactionnelle avec son environnement en construisant un univers de sens. Il partage cette trame de sens avec autrui qui rend l'interaction symbolique et permet une réciprocité des perspectives. A chaque instant, chacun se positionne par rapport à l'autre en ajustant et réévaluant ses propres perspectives et attitudes par rapport à celles de l'autre. Selon G Mead, le soi est un lieu de contrôle, une instance de réflexion et réflexivité, de la délibération intime, de l'intelligence pratique un foyer de sens qui régit le rapport au monde de l'individu . Le Moi est le Soi-objet connu (ce que je connais de moi) qui représente l'ensemble des rôles intériorisés, des attitudes organisées en lien avec l'Autrui généralisé et le monde des conventions (l'équivalent du Sur moi freudien). Le Je incarne le Soi sujet connaissant, éprouvant et agissant de manière concrète dans l'interaction(54). L'identité se construit entre le moi et le je. Chaque individu joue un rôle de moi social adapté à l'opinion que l'autre ou le groupe d'appartenance se fait de lui et qui a de la valeur pour lui. L'identité est vulnérable et peut être menacée par des événements de vie et de nouvelles situations critiques (par ex l'annonce d'une mauvaise nouvelle comme le diagnostic de diabète, l'hospitalisation lors d'une maladie, le deuil). Le regard des autres menace aussi l'identité par le risque de perte d'objets d'attachement. Dans chaque identité, il y a une part d'identique mais aussi de flexibilité avec une trame mouvante de représentations, valeur, de sens, de modèles, de rôles, d'affects qui construisent une histoire propre, un style personnel de présence au monde et à l'autre. Le sentiment de stabilité et de continuité provient de l'histoire de vie, en particulier sur le plan affectif pendant l'enfance qui structure en ligne de force ou de vulnérabilité la personnalité de chacun. La dramaturgie sociale d'E Goffman peut rendre compte du cadre dans lequel s'inscrit la relation médecin patient. Selon lui, l'individu se compose en routine un personnage qui peut être plus ou moins sincère et il lui faut comprendre le personnage de l'autre (55). L'interaction s'exprime sous forme de rituels (manière de se vêtir, de s'adresser à l'autre, de toucher, de se regarder) dont les formes et signes relèvent d'un ordre symbolique. L'acteur social (le patient) propose une façade symbolique pour élaborer son personnage sur la scène sociale (la consultation), une sorte de signature personnelle, une figure de style. Cette apparence a une valeur d'écran de projection o chacun peut interpréter à tort ou raison la sincérité ou le mensonge de l'autre. Le rôle, par son caractère normatif, contrôle la relation mais peut être remis en cause dans son application. Le respect de la face de l'autre et le souci de ménager la sienne fondent tout échange. Chacun fait de la figuration ( face work ) en travaillant sur le sens et l'apparence pour garder la face et préserver celle des autres. La distance au rôle est une distanciation qui permet de laisser apparaitre la personne derrière le personnage (56). 49 De manière assez proche, la conscience de soi (self awareness self consciousness) est une attention que l'on porte à soi (57). Selon ce concept, chaque personne se fait une idée normative des attitudes ou des traits de personnalité que chacun doit adopter pour le bien vivre en société. La conscience de soi va entrainer une autoévaluation et un jugement de valeur entre ce que l'on connait de soi (le moi ) et ces normes. Par comparaison, elle va provoquer un certain degré de divergence. Cette situation va entrainer des réactions émotionnelles positives (en cas de faible divergence et conformité à la norme idéale) ou négatives (en cas de forte divergence par rapport à la norme). Les émotions associées à l'attention sur soi activent un processus d'attribution qui donne une explication et vise à modifier des éléments de soi ou la norme (modèle attributionnel de Duval). Quand la divergence est forte entre le moi image de soi et la norme, l'estime de soi va diminuer. Si une expérience vécue entraine un ressenti émotionnel négatif dans une forte divergence entre le moi et la norme, la régulation du soi se fait en modifiant plutôt le ressenti. Si le conflit porte entre le je et le moi image de soi idéal renvoyant à une valeur morale norme personnelle, la régulation se fera par un changement de comportement (modèle de Gibbons). La norme devient comme un signal, une valeur qui sert de référence comportementale. Une prise de conscience de soi va provoquer une réduction ou un accroissement d'écart en fonction de la valeur que l'on accorde à la norme changement de comportement. Par rapport à tous ces modèles, comment se situe l'ACP ? 50 7. Modèle Approche Centrée Patient Selon les concepteurs du modèle ACP (1)(3), ce concept s'est développé à partir des travaux de M Balint (4) et C Rogers(58). M Balint a mis en évidence un certain nombre de concepts autour de la relation thérapeutique du médecin généraliste qui peut se prescrire comme un médicament ( le remède médecin )avec sa pharmacologie propre et le rôle central de l'écoute. Il a développé le concept de maladie au stade inorganisé : le patient fait une offre de symptômes qui ne rentrent pas d'emblée dans le cadre biomédicale de la maladie et restent inorganisés . Le médecin a tendance à organiciser en fonction de sa culture biomédicale avec le risque de iatrogénicité alors que la maladie du patient est autogène . Le diagnostic approfondi dépasse le simple diagnostic biomédical et intègre le patient dans son contexte et son vécu. La confusion des langues (entre langage patient et langage scientifique pas toujours compréhensible par le patient) et la fonction apostolique du médecin (Tout se passe comme si tout médecin possédait la connaissance révélée de ce que les patients sont en droit ou non d'espérer ) sont souvent problématiques. La Compagnie d'investissement mutuel entre le médecin et le patient permet d'accumuler un capital confiance et émotionnel qui s'accumule au fil du temps, de la continuité des soins et de la disponibilité du médecin. C Rogers a été à l'origine de la psychologie humaniste avec la relation d'aide et de soutien (counseling) et l'approche centrée sur la personne. Selon lui, chaque organisme humain tend à développer et actualiser toutes ses potentialités de façon à favoriser sa conservation, la satisfaction de ses besoins, la valorisation de son être-soi dans un but d'autonomie et d'unité bio-psycho-social (la tendance actualisante ). Pour lui, le moi correspond à l'idée, l'image, la perception globale ( gestalt ) que la personne se fait d'elle-même, de sa relation aux autres et à son milieu de vie à travers ses expériences vécues et en lien avec son système de valeur. L'expérience du moi s'exprime par une représentation- symbolisation et un sentiment qui lui donne sa signification. L'accord entre l'image du moi et l'expérience vécue donne un sentiment de congruence et d'authenticité. Chaque être humain possède de manière unique un cadre de référence interne représentant son monde subjectif. Tout ce qu'exprime une personne à ce sujet et sur son expérience mérite considération de manière inconditionnelle. La considération positive inconditionnelle est un besoin fondamental de tout être humain qui doit la ressentir comme telle. C'est la notion clé du système rogérien qui contribue au processus thérapeutique et au changement d'attitude de la personne. L'empathie vise à comprendre ce cadre de référence, son système de valeur, ses sentiments comme si on était cette personne sans oublier qu'il s'agit des expériences et perceptions de l'autre. 51 Le concept ACP comprend 6 composantes avec 6 objectifs pour le médecin(1) : Explorer l'expérience de la maladie vécue par le patient en tant que personne et sa perspective. Face à un problème de santé, deux perspectives se confrontent. La perspective bio médicale renvoie à la conception objective, physiopathologique, anatomo-clinique de la maladie : le recueil des symptômes conduit à un diagnostic et un traitement possible. La perspective profane du patient comme personne renvoie à son expérience vécue subjective de la maladie. En anglais, 2 termes les distinguent : disease et illness . La perspective du patient s'explore à travers son vécu, ses représentations, attentes, ce qui est important pour lui et a du sens. Comprendre la personne dans sa globalité biopsychosociale, sa dimension historique et son contexte. La dimension biomédicale ne suffit pas à comprendre la maladie. Il faut comprendre la personnalité du patient (ses facteurs de vulnérabilité et facteurs protecteurs), son concept de soi (vision de soi, le niveau d'estime de soi, de confiance en soi, de sentiment d'efficacité personnelle ), ses capacités à faire face, à agir, ses résistances et ses défenses, ses besoins ses désirs, ses motivations. Cette approche psychologique doit être complétée par la connaissance contextuelle de son histoire de vie et l'influence des événements de vie de même que son contexte actuel socio-environnemental dans une approche globale biomédicale et psychosociale. S'entendre avec le patient, avoir une compréhension commune sur le problème, les solutions et le partage des décisions Common ground . La compréhension commune entre patient et médecin permet d'atteindre un terrain d'entente Common ground . Cette dimension vise le partage du pouvoir et des responsabilités en réaction au modèle paternaliste de Parsons. Il rejoint le modèle de participation mutuelle d'adulte à adulte évoluant vers des notions de négociation, de patient empowerment de concordance et de décision médicale partagée ( Shared decision making ). Mettre en valeur la relation et l'alliance thérapeutique. L'objectif est de développer une relation thérapeutique capable de favoriser la guérison du patient. Adopter des attitudes thérapeutiques contributives comme l'attitude empathique, respectueuse, l'écoute active de la perspective du patient permet la confiance nécessaire à une alliance thérapeutique. Valoriser la prévention et favoriser la promotion de la santé. 52 Cette dimension vise à valoriser le Care . La prévention des maladies passent par l'évitement des risques (prévention primaire) la réduction des risques (prévention secondaire) et des complications (prévention tertiaire) grâce au dépistage. L'objectif est de faire de la Santé une valeur. Faire preuve de réalisme pour le médecin et tenir compte de ses limites. Cette dernière composante intègre le médecin en tant que personne . Le modèle ACP renvoie à une rencontre entre 2 personnes qui s'influencent réciproquement dans le cadre relationnel. Cette dimension réaliste vise surtout la gestion du temps et la nécessité de se fixer des priorités et des objectifs partagés avec le patient. La dimension affective de la relation renvoie au concept de réflexivité qui permet d'apprendre à se connaitre en tant que personne, reconnatre la relation transférentielle, ses propres limites et par conséquent faire preuve de réalisme. En tant que personne, le médecin doit développer des capacités de flexibilité, d'adaptabilité et de disponibilité. Le modèle ACP dans ses six composantes devrait fournir un cadre conceptuel adapté à une démarche éducative en médecine générale. Il semble bien adapté pour favoriser l'articulation des 3 dimensions de la fonction soignante telles que nous les avons définies. Mais nous avons besoin de le confronter et de l'enrichir des données de la littérature. 53 Chapitre4 : Approche Centrée Patient : un concept adapté à la prise en charge éducative du patient présentant un diabète de type 2 Ce chapitre reprend l'essentiel d'un article accepté par la revue Exercer . Nous n'avons pas repris l'introduction de cet article qui a déjà été élaboré dans la propre introduction de cette thèse. L'objectif de cet article-synthèse était de décrire les 6 composantes de l'ACP à partir d'une revue de la littérature pour mieux comprendre sa dynamique interne comme ensemble de processus thérapeutiques. 54 55 1. Explorer la perspective du patient en tant que personne et écouter sa narration La première dimension de l'ACP vise à comprendre le patient en tant que personne en explorant sa perspective profane. L'expérience vécue est au cœur de la dimension phénoménologique et anthropologique de la maladie qui est tout autant une construction sociale et culturelle qu'une réalité médicale. Il faut en comprendre le sens (30). La connaissance de la maladie se construit par apprentissage au sein d'une expérience vécue et de la représentation que le patient s'en fait. L'explorer permet de se faire une idée des facteurs facilitants ou des obstacles que le patient rencontre dans la prise en charge de son diabète et l'acquisition de compétences pour changer de comportement. On peut explorer les croyances de santé comme dans le Health Belief Model (HBM) (38) ou les représentations étiologiques de la maladie(59). Se représenter le diabète comme d'origine fonctionnelle ou endogène liée à une consommation de trop de sucre et un dérèglement d'une glande est plus favorable au changement que de le percevoir comme d'origine exogène liée à un microbe ou de la faute à la société. De la même manière, un LCI est plus favorable au changement qu'un LCE (46). Se préoccuper des attentes des patients fait partie intégrante de la perspective du patient dans l'ACP (1). Elles permettent de mieux le comprendre et de s'adapter à ses demandes et besoins. Permettre l'expression des préférences oriente d'emblée vers ses priorités, ce qui a de la valeur et de l'importance pour lui. Se centrer sur les préférences et les attentes du patient concerne surtout les patients vulnérables en raison de leur sensation de malaise ou de leur inquiétude et de leur situation socioéconomique(60). Pourquoi faire raconter sa perspective au patient ? La maladie est une démolition du monde . La narration du patient appelé narrative based medecine (NBM) va lier par l'imaginaire les événements vécus pour en créer une histoire, une trame de sens qui va s'opposer à cette démolition et reconstituer un nouveau monde(30). A travers la narration, les patients sont capables de mettre en mots, de s'écouter parler, de se représenter le problème, de réfléchir à leur expérience, ce qui permet de travailler sur le Soi comme en psychothérapie (61). La narration facilite l'engagement du patient dans l'ici et le maintenant. La constitution du sens se dégage de manière intersubjective dans l'interaction entre le médecin auditeur et le narrateur. L'auditeur doit être capable d'entrer par imagination dans le monde du narrateur et d'en comprendre la perspective et le point de vue(30). Par son écoute, le médecin manifeste de l'intérêt, une curiosité de médecin qui a besoin de comprendre le puzzle des bribes de vie de son patient qui au départ semblent ne pas avoir de sens. Encourager le patient à exprimer et raconter son histoire a un rôle thérapeutique et contribue à l'alliance thérapeutique (61). 56 Au total, aborder la perspective du patient, c'est comprendre son Vécu, ses Représentations, ses Attentes, ce qui est Important pour lui, ce qui est VRAI chez lui et qu'il signifie par sa narration. L'exploration du Vécu ouvre sur le monde émotionnel du patient. L'exploration de ses Représentations ouvre sur ses cognitions. L'exploration de ses Attentes ouvre sur ses besoins. Ce qui est Important ouvre sur son système de valeur et ce qui a du sens pour lui. Dans une perspective phénoménologique, l'acronyme VRAI peut représenter une ouverture structurée sur l'expérience du patient et une porte d'entrée pour faire travailler le patient sur le Soi . 57 2. Comprendre la personne dans sa globalité biopsychosociale, historique et son contexte 2. 1 Réfléchir sur Soi Mobiliser le patient pour le changement, c'est le faire réfléchir à son concept de Soi et le faire parler de la représentation qu'il se fait de lui-même à travers surtout le sentiment d'efficacité personnelle (SEP) (cf. chapitre 3). Le SEP et la balance décisionnelle (41)ont été intégrés au sein des processus de changement du Modèle Transthéorique (MTT) qui associe 6 processus cognitivo-émotionnels liés à l'expérience vécue du patient (Prise de conscience, soulagement émotionnel, réévaluation de soi et de libération sociale) et 4 processus comportementaux (relation d'aide, l'autocontrôle, le contre conditionnement, le renforcement du maintien) qui accompagnent le changement (40) (cf. chapitre 3). Ces processus sont à repérer et à favoriser dans le cadre de la relation thérapeutique. libération de soi, l'environnement, Comprendre la personne c'est aussi explorer ses résistances au changement. L'entretien motivationnel propose de faire émerger un discours changement en faisant exprimer la personne sur son ambivalence, sa balance décisionnelle entre le pour et le contre du changement, ses conflits entre attraction et évitement vis-à-vis du changement, la dissonance cognitive qui existe entre situation actuelle perçue et ses objectifs, ses souhaits ou ses désirs. Rouler avec les résistances et les blocages défensifs est préférable à une attitude de confrontation direct entre professionnel et patient(45). Travailler sur les résistances liées à la non-acceptation de la maladie passe par l'écoute de ce qui est vécu comme perdu par le patient. L'objectif est de lui permettre d'accéder à la capacité dépressive normale de tout être humain à faire cicatriser les blessures, faire le deuil du passé, consentir à la réalité pour vivre autre chose et s'ouvrir à de nouvelles conceptions(62). 2. 2 Approche globale biopsychosociale En partageant son expérience subjective avec son médecin (communing), tout en communiquant des informations sur son état de santé, le patient va se comporter en collaborateur. L'observation (outerviewing) coté médecin et l'introspection (innerviewing) coté patient, vont faire l'objet d'un dialogue (interviewing). Le modèle biopsychosocial de Engel permet de globaliser la conception biomédicale des médecins, positiviste, matérialiste, scientifique, objective et la conception profane subjective du patient (63). La médecine scientifique est une pratique médicale qui doit être une médecine de la personne en sa totalité avec l'objectif de lui permettre de se comprendre, d'intégrer toutes les dimensions de la maladie et de la situation-problème. Elle permet de faire un diagnostic en profondeur qui élargit le simple diagnostic biomédical (64). 58 Comment le patient va-t-il s'adapter, s'ajuster et faire face à sa situation de diabétique ? La confrontation du patient à son diabète va enclencher un processus transactionnel (Lazarus et Folkman 1984) qui le pousse à auto évaluer cette situation stressante, à tenter de la contrôler et d'obtenir de l'aide. Il va faire des efforts cognitivo-émotionnels pour s'adapter et ajuster son comportement. On peut repérer 2 types de stratégies d'adaptation et d'ajustement appelées stratégies de coping : un coping centré sur l'émotion, défensif, passif et un coping centré sur le problème, vigilant, actif (52) (cf. chapitre 3). En intégrant le modèle biopsychosocial, proposé par Engel au modèle transactionnel de Lazarus et Folkman, on aboutit à une procédure diagnostique élargie et approfondie à visée explicative et prédictive (50). Elle s'évalue sous forme de résultats cliniques et para cliniques objectifs ou de critères subjectifs comme le bien être, la qualité de vie et la satisfaction. Cette composante de l'ACP complète bien la composante anthropologique perspective du patient. L'association des 2 premières composantes de l'ACP donne cette dimension d'approche globale de la personne. 59 3. S'entendre, trouver un terrain d'entente-compréhension commun entre médecin et patient Les sujets d'incompréhension sont nombreux entre patients et médecin. Britten en a recensé 14 dans la prescription médicamenteuse, le plus souvent lié à une impossibilité pour le patient d'exprimer ses perspectives(65). Ecouter les expériences vécues par le patient et trouver un terrain d'entente améliorent l'adhérence au traitement(66). Une meilleure compréhension par les médecins des représentations des patients sur le DT2 et des croyances en la possibilité de contrôle de la maladie est associé à une meilleure prise en charge du DT2 et adhérence au traitement(67). La perception ACP de la communication est corrélée de manière significative essentiellement avec la composante compréhension commune de la perception des patients(68). Une compréhension commune du problème et des buts du traitement ( common ground ) s'apparente à la compagnie d'investissement mutuel définie par Balint(4). Pour se comprendre, il faut se rencontrer et créer une alliance thérapeutique entre médecin et patient. Du coté médecin, cette alliance s'envisage par l'écoute compréhensive des perspectives du patient dans sa dimension globale et contextuelle biopsychosociale. Cette dimension compréhension commune s'intègre tout à fait dans une dynamique de partage de pouvoir avec le patient et de décision médicale partagée. Celle-ci implique l'échange délibératif entre deux expertises : celle du patient expert connaisseur de soi qui peut exprimer ses perspectives et celle du médecin qui, par ses compétences biomédicales et relationnelles est capable d'écouter, d'informer au mieux, de s'impliquer par ses conseils et d'accompagner les choix décisionnels dans un climat de confiance (69). Cette compréhension commune vise un processus à la fois interactif et personnel de patient empowerment qui donne les pleins pouvoirs au patient s'il le souhaite(70) et une dynamique de concordance et d'adhérence plus que d'observance(71). Une revue de littérature(72) a comparé 2 démarches, la prise en compte de la perspective du patient par le professionnel de santé ( patient perspective PP) versus une démarche d'autogestion active empowerment du patient ( patient activation PA). Les résultats cliniques ont été améliorés plutôt dans le groupe PA que le groupe PP alors que l'amélioration de l'adhérence était similaire. Une autre revue systématique de la littérature(73)a montré que les interventions sur l'interaction médecin patient les plus efficaces pour améliorer des critères cliniques et de qualité de vie visaient la participation active du patient ( patient activation ) au même titre que délivrer des informations et porter attention aux émotions. 2 ECR issus de ces 2 revues de littérature illustrent ces 2 types de démarches. Dans l'étude de Kaplan(74), l'intervention était axée principalement sur l' empowerment de type PA et le développement des capacités des patients à poser plus de questions, à mieux exprimer leurs émotions et à négocier avec les professionnels de santé donc à être acteur de santé. L'intervention a amélioré la communication des patients : ceux-ci posaient davantage de questions, prenaient plus la parole, obtenaient plus d'informations, exprimaient davantage d'émotions (positives ou négatives). Leur satisfaction et leur connaissance de la maladie 60 étaient améliorées. Elle a permis une amélioration subjective de l'état de santé et du statut fonctionnel (moins de limitations physiques, moins de jours d'arrêt de travail) et ceci de manière significative (p< 0, 05). Cette amélioration était moins importante quand les médecins contrôlaient les consultations en donnant davantage de directives et en interrompant le patient. De la même manière, l'expression des émotions par les médecins avait une influence significative. Cette intervention a également permis d'obtenir une diminution significative de la pression artérielle diastolique et de l'HbA1C. L'étude de Kinmonth (75) a comparé 2 groupes d'équipes soignantes MG et infirmières : un groupe intervention formé à l'ACP et un groupe soins habituels . Les résultats de cette première ECR sur l'ACP faite en soins primaires ont confirmé l'intérêt de l'ACP sur la communication, la satisfaction et le bien être psychosocial perçu par le patient. Mais les résultats cliniques n'ont pas été améliorés en particulier sur l'IMC et la TA. La différence de variation de l'HbA1C en faveur du groupe ACP était non significative d'un point de vue statistique et peut-être due à la faible puissance de l'étude en termes d'effectif. Les MG et infirmiers du groupe ACP ont été plus formés sur le versant écoute active des perspectives du patient PP que sur le versant coaching PA. La formation des professionnels se faisait sur une courte durée et restait très rudimentaire(une demi-journée de formation pour les MG). Par ailleurs, dans l'étude de Kaplan, même si la dominante de l'intervention était PA, il existait une prise en compte de la perspective du patient sur un mode délibératif. On peut en conclure que l'implication du patient (PA) est indispensable pour modifier des comportements et qu'il ne suffit pas d'écouter (PP). Mais il semble artificiel d'opposer ces 2 démarches qui sont complémentaires et intégrées dans une démarche ACP. 61 4. Mettre en valeur la relation et l'alliance thérapeutique Etablir une relation et créer une alliance thérapeutique représente le principal facteur curatif commun à toute psychothérapie. Par sa compétence relationnelle et communicationnelle, le médecin aide le patient à travailler sur le Soi (76). 4. 1 La relation- rencontre interactionniste symbolique approche ( self ) dans une L'ACP se rapproche du concept de soins centrés sur la relation médecin - patient ( Relationship centred care RCC) qui intègre les concepts de partenariat médecin patient, d'attention au processus relationnel, de décision partagée et de conscience-connaissance de soi interactionniste(77). Selon l'interactionnisme symbolique, le système social est en constante construction par l'interaction entre les individus dans un échange de signification symbolique (53). Selon Mead GH, le Soi est un lieu de contrôle, une instance de réflexion et de réflexivité, un foyer de sens qui régit le rapport au monde de l'individu. L'identité se construit entre le moi, l'aspect connu du Soi, le concept du Soi qui a intériorisé le rôle de l'Autrui généralisé (l'équivalent du Sur Moi freudien) et le Je, l'aspect connaissant, agissant et créatif du Soi. Chaque individu joue un rôle de Moi social adapté à l'opinion que l'autre ou le groupe d'appartenance se fait de lui et qui a de la valeur pour lui. constructiviste et La dramaturgie sociale d'E. Goffman (56)peut rendre compte du cadre dans lequel s'inscrit la relation médecin patient. Selon lui, la personne se compose un personnage qui va jouer son rôle et devra comprendre le rôle-personnage de l'autre. L'interaction s'exprime sous forme de rituels (manière de se vêtir, de s'adresser à l'autre, de toucher, de se regarder) dont les formes et signes relèvent d'un ordre symbolique. L'acteur social (le patient) propose une façade symbolique pour élaborer son personnage sur la scène sociale (la consultation). Le Moi du patient diabétique sait qu'en tant que patient, il doit faire son régime et que son médecin attend cela de lui. Le Je du patient fait ou ne fait pas ce que lui recommande son médecin et devient M. Observant ou M. non Observant . En contre point, le médecin peut jouer Dr Régime Ya qu'à Faut que ou Dr Ecoute Empathique . A chaque instant, dans l'interaction, chacun se positionne par rapport à l'autre à la fois en tant que personne mais aussi personnage-façade symbolique en s'ajustant et réévaluant ses propres perspectives et attitudes par rapport à celles de l'autre. Réfléchir au rôle-personnage-façade symbolique que chacun joue dans l'interaction permet de repérer ce qui peut être facilitateur ou obstacle à la relation et au changement. Une étude observationnelle sur la communication médecin-patient a remarqué que les médecins étaient plus centrés patient si le patient était perçu comme bon communicant, satisfait de la consultation et adhérent au traitement. Les patients qui exprimaient plus 62 d'émotion, qui s'impliquaient et étaient moins contestataires, étaient aussi mieux perçus et suscitaient plus de communication centrée patient (78). 4. 2 Compétence professionnelle communication-relation et attitudes thérapeutiques La démarche éducative se rapproche de la psychothérapie si on prend la définition suivante : Il y a psychothérapie chaque fois que sont utilisés à des fins thérapeutiques les mouvements affectifs mis en jeu à l'intérieur de l'esprit du malade et à l'occasion de ses relations avec le thérapeute (76). Le cœur commun à toute psychothérapie repose sur une relation basée sur une écoute active, empathique, l'implication du médecin et une compréhension commune (79). Pour C Rogers (58), l'attitude du thérapeute est fondamentale dans le processus thérapeutique qui s'établit lors de la rencontre avec le patient. Il doit être en accord interne authentique (congruence), éprouver une considération positive inconditionnelle et comprendre de manière empathique le cadre de référence de la personne. L'écoute empathique de la perspective du patient, intégrée à une approche globale biopsychosociale et une compréhension commune médecin-patient de la situation-problème-maladie contribue à l'effet thérapeutique. La compétence professionnelle ACP nécessite des capacités communicationnelles qui permettent d'enrichir et faire fructifier la relation. La communication et la relation sont réciproquement la source et le résultat de l'autre. On communique pour échanger et établir une relation. L'écoute active fait partie des stratégies de communication de base. Pour écouter, savoir se taire en respectant le silence est une habilité importante du médecin qui encourage le patient si elle s'accompagne d'une attitude non verbale adéquate et d'un regard centré, ouvert et attentionné sur le patient. Poser des questions ouvertes permet de faire réfléchir, évite la suggestion et ouvre sur la perspective de l'autre. Dans l'entretien motivationnel, le professionnel est à l'écoute de l'ambivalence ( le pour et le contre ) et du discours changement qui s'exprime à travers 6 catégories de paroles : désirs, capacités, raisons, besoins qui entrainent premiers pas vers le changement (80) . le besoin d'engagement et de faire les 63 La technique d'entretien des sept R complète et renforce cette écoute active (81)(cf. tableau 2). Tableau 2 : La technique des 7 R 1. Reformuler consiste à reprendre mot pour mot ce qui vient d'être dit comme un reflet simple de la pensée de l'autre. On peut aussi mettre l'accent sur l'ambivalence, les dissonances, l'expression émotionnelle et lui donner un reflet interprétatif. La reformulation permet de s'assurer d'avoir bien compris, d'en rechercher la validation. Elle signifie à l'autre la qualité de l'écoute. 2. Recontextualiser permet de recentrer sur la situation-problème-maladie et son contexte. 3. Recadrer peut se comprendre comme faire respecter le cadre de l'entretien (o, qui, quoi, comment)et recentrer pour éviter de partir dans le hors sujet. Il permet de gagner du temps et de favoriser la qualité et l'efficacité de l'entretien (proche de la recontextualisation). Mais c'est aussi proposer un nouvel éclairage, un nouveau cadre de référence, point de vue grand angle et favoriser une méta-communication . 4. Résumer, c'est faire la synthèse de ce qui s'est dit et reprendre les points de malentendus. C'est aussi faire résumer son interlocuteur pour vérifier sa compréhension de l'entretien. 5. Renforcer positivement permet d'encourager tous les comportements que l'on souhaite voir se développer, favoriser l'alliance thérapeutique et développer une relation de confiance. 6. Rouler avec la résistance (cf. entretien motivationnel). 7. Réintégrer les propos du patient dans sa propre histoire. A la suite de cette écoute active empathique de la perspective du patient dans une approche globale biopsychosociale en vue d'une compréhension commune de la situation-problème- maladie, les capacités à informer et conseiller du médecin ont toute leur place. Les capacités du médecin à expliquer et conseiller font partie des attentes des patients (82). L'information doit être loyale, claire, appropriée, compréhensible et validée sur les Données Actuelles de la Science (DAS) (83). Le contenu de cette information doit répondre à 4 types de questions : ce que vous avez (explication sur la maladie et son évolution), ce qu'on va faire (soins, examens, interventions, prévention), - - - pourquoi on va le faire et ce qu'on attend comme résultats (objectifs, utilité, - bénéfices), et ce qui peut arriver (conséquences, inconvénients, risques). 64 On peut proposer une fiche explicative (aide mémoire) comme suit. Tableau 3 Exemple de fiche explicative Qu'est-ce que le Diabète ? Le glucose est nécessaire au fonctionnement du cerveau et du muscle. C'est une sorte de carburant essentiel pour le corps humain. Le taux normal de sucre dans le sang (glycémie) se situe entre 0. 8et 1. 1 g/l Le diabète se définit comme une augmentation de la glycémie supérieure à 1. 26 g/l à jeun le matin. Il y a 2 types de diabète. Le type 1 plus rare, concerne surtout l'enfant et l'adulte jeune. Il est dû à un arrêt de la fabrication d'insuline dans le pancréas. Le type 2 concerne l'adulte le plus souvent au-delà de 40 ans mais il n'est pas rare de l'observer chez des sujets plus jeunes voire des adolescents notamment dans des contextes d'obésité, alors qu'on observe aussi des type 1 à des âges plus avancés. Cette maladie chronique comprend une composante héréditaire associée à une surcharge pondérale due à une alimentation trop riche et une absence d'activité physique. L'insuline est une hormone qui fait baisser le taux de sucre dans le sang : le sucre sanguin provient des aliments et l'insuline en ouvrant les portes du muscle, permet son utilisation comme carburant . Il en résulte une baisse du taux sanguin. Dans le diabète de type 2, cette hormone est qualitativement moins efficace et le pancréas fonctionne moins bien. De plus son action est limitée par la surcharge de poids et de graisses en particulier au niveau de l'abdomen qui provoque une insulino-résistance. On peut la repérer par la mesure du tour de taille. Cette insulino-résistance peut être fortement diminuée par la réduction des graisses dans l'alimentation (et non pas uniquement des glucides) Avec le temps, le pancréas s'épuise et il y un manque d'insuline (insulinopénie) Le diabète au début ne donne aucun symptôme apparent. Sur le long terme, l'augmentation de la glycémie va entraner un rétrécissement, comme une sorte d' encrassement , d' entartrage des petites artères au niveau du rein, des jambes, et des yeux pouvant donner des complications graves (insuffisance rénale, artérite, troubles de la vue avec rétinopathie) et des atteintes des nerfs sensitifs des pieds. Elle favorise aussi les maladies cardiovasculaires. Ce qu'on va faire et pourquoi on va le faire Le premier objectif est d'empêcher l'augmentation de la glycémie de 3 manières : Obtenir un équilibre alimentaire par une diététique adaptée. La mesure prioritaire porte sur la réduction de la consommation de graisses. Elle donne une amélioration des glycémies immédiate par amélioration de l'insulino-résistance et limitation de l'épuisement du pancréas. La perte de poids demandera un peu plus de temps mais contribuera aussi à l'entretien de l'amélioration glycémique. Pratiquer une activité physique améliore beaucoup l'efficacité de l'insuline. Elle permet de Prendre des médicaments par voie orale ou de l'insuline pour suppléer en cas d'insulinopénie. brûler et mieux consommer graisses et sucres. Elle favorise l'entretien des muscles. L'objectif de ce traitement est d'empêcher le plus possible l'apparition des complications du diabète d'o l'intérêt d'un suivi régulier sur le plan médical. La surveillance se fait par l'examen médical en particulier le poids et le tour de taille. C'est aussi pour vous l'occasion de parler de votre vécu dans le suivi de ce traitement car les résultats dépendent beaucoup de votre implication dans l'équilibre diététique et l'activité physique. C'est vous qui êtes votre propre médicament naturel complément indispensable au traitement médicamenteux. Ce sera aussi l'occasion de parler des éventuels indésirables des médicaments. Le taux de votre HbA1c est le reflet de l'équilibre de votre diabète sur les 3 derniers mois et s'évalue par prise de sang tous les 3 mois. Il doit être dans l'idéal inférieur ou égal à 7 %. Ce qui peut arriver La prise de médicaments peut parfois entraner des effets indésirables comme des troubles digestifs avec ballonnements, diarrhée pour la metformine (qui s'améliorent par une prise pendant le repas) On peut craindre des hypoglycémies pour les sulfamides et l'insuline ce qui nécessite une auto- surveillance glycémique par un prélèvement au bout des doigts grâce à un lecteur de glycémie. Il faudra aussi surveiller régulièrement l'état de vos yeux par le fond d'œil chez un ophtalmologiste et contrôler les autres facteurs de risques cardiovasculaires pour adapter les traitements. Il faut éviter le plus possible que la tension artérielle dépasse 140/90, que le mauvais cholestérol LDL dépasse 65 1. 3 g/l. Pour cela, on peut limiter la consommation de sel, prendre des médicaments pour faire baisser la tension ou le cholestérol si nécessaire. Le conseil découle des DAS et des recommandations pour la pratique clinique (RPC) qui impliquent le médecin. Pour les conseils hygiéno-diététiques, nous pouvons nous appuyer sur les recommandations du Plan National Nutrition Santé (PNNS) tout à fait valables pour les patients diabétiques (84). Les stratégies de conseils sont efficaces dans les comportements préventifs en santé (85). S'intéresser et questionner sur l'hygiène de vie de tous les jours du patient permet de personnaliser et d'adapter les conseils (cf. tableau 4). Tableau 4 : Exemple de Fiche Conseils hygiéno-diététiques Les 10 commandements Conseils diététiques de base inspirés du PNNS (qui peuvent être intégré sur ordonnance pour prolonger les conseils personnalisés) 1. Réduire les apports en graisses (Objectif prioritaire) en limitant les graisses les aliments (fromage, charcuterie, pâtisseries, viennoiseries, contenues dans les matières grasses oléagineux, d'assaisonnement (beurre, crème, huiles, mayonnaise). Respecter le besoin minimum : 2 c à soupe d'huile par jour d'huile végétale (Mélanger olive-colza pour équilibrer les acides gras essentiels). Faire une cuisson sans graisses ou très peu. frites, chips, chocolat) et en limitant 2. Préférer viandes maigres et poissons (même gras riches en oméga 3), 3. Consommer des produits laitiers (lait demi-écrémé, yaourt, petit suisse, fromage blanc) en limitant les fromages secs riches en matière grasse. 4. Consommer les glucides en quantité suffisante à chaque repas sous forme de féculents et surtout légumes secs qui font très peu monter la glycémie (faible index glycémique). 5. Valoriser les légumes (en les mélangeant aux féculents) et les fruits (2 par jour). 6. Eviter les sucreries comme les bonbons, les sodas, les sucres simples de peu d'intérêt nutritionnel. 7. Préférer l'eau et éviter ou limiter l'alcool (1à 2 verres-ballons maxi par jour selon le sexe). 8. Réduire la consommation de sel en cas d'hypertension. 9. Faire au moins 3 repas (dont un petit déjeuner même succinct), éviter le grignotage, de sauter des repas ou de se resservir au cours du repas. 10. Bien mastiquer, prendre son temps pour ne plus sentir la faim. et continuer de se faire plaisir Conseils activité physique Bouger au quotidien avec la marche, le plus souvent possible (pour se rendre au travail, faire les courses, descendre une station de bus avant destination, utiliser les escaliers, promener le chien). Si on aime, on peut faire du jardinage et bricolage ou des activités sportives (gymnastique, activités d'endurance comme le footing, le vélo nature ou d'appartement, la natation. ). 66 L'idéal est de faire une activité physique au moins h par jour ou 2 à 3 h par semaine. Arrêter de fumer en cas de consommation de tabac. L'efficacité thérapeutique des capacités relationnelles et communicationnelles a pu faire l'objet d'ECR sur des critères cliniques objectifs. Parmi les capacités efficaces, on retrouve les attitudes et capacités à être empathique, la prise en compte des attentes et des représentations du patient, conseiller, expliquer positivement, rassurer et encourager à des changements (86). Des ECR ont montré que des interventions cognitives et cognitivo- émotionnelles dans une interaction médecin patient sont susceptibles d'influer sur l'état de santé (87). Une étude transversale a corrélé positivement le taux d'Hba1c et LDL cholestérol avec le degrés d'empathie des MG évalué par un score avec une échelle validée (Jefferson Scale of Empathy ) (88). Ces compétences relationnelles et communicationnelles ne sont pas en opposition avec des compétences techniques biomédicales. Dans une étude qualitative par focus group sur les attentes et perceptions de médecins et patients vis-à-vis de la qualité de la RMM, un consensus s'est fait aussi bien sur des critères de compétences communicationnelles et relationnelles (développer une relation personnalisée, empathique, basée sur l'écoute, répondant aux attentes de manière hiérarchisée, s'intéresser au quotidien, expliquer, négocier, cadrer la consultation, convaincre sans juger) que sur des critères de compétences biomédicales et techniques qui contribuent à la confiance (médecin expérimenté, réalisant un examen complet, sachant prescrire des examens complémentaires à bon escient ou demander un avis spécialisé avec un dossier médical bien tenu) (82). faisant des diagnostic précis, 4. 3 Faire vivre une expérience relationnelle et porter attention aux émotions Vivre des expériences cognitivo-émotionnelles significatives dans une interaction symbolique relationnelle riche crée une situation d'apprentissage sur soi efficace. Elle donne un SEP si elles sont positives et réussies. Cela fait partie des facteurs communs à tout processus psychothérapeutique (76). Porter attention aux émotions et les mobiliser représente une source de SEP (44). Les émotions positives favorisent l'attention, la création d'attentes positives et la stimulation de la vigilance. Mobiliser les émotions pousse le patient à l'engagement sur des tâches à accomplir (76). Quand elles sont négatives, laisser parler les émotions, les faire émerger, les mettre en scène ( enacting ) permet de provoquer la catharsis, l'abréaction. Le soulagement émotionnel fait partie des processus de changement du MTT (40). 67 4. 4 Travailler sur le Soi et la personnalité La théorie du Soi cognitivo-expérientielle (SCE) est une théorie largement intégrative de la personnalité qui permet de comprendre ce qui se passe quand on travaille sur Soi dans le cadre d'une démarche éducative (89). Elle stipule que le processus de traitement de l'information passe par 2 systèmes interactifs : un système expérientiel préconscient (SE) lié au moteur des émotions et un système conscient rationnel (SR) qui doivent répondre de manière synergique aux besoins fondamentaux de chaque personne. Le système de l'expérience (SE) cognitivo-émotionnelle se construit par l'apprentissage issu de l'expérience. Il encode l'information à la fois en mémorisant des souvenirs d'événements vécus de manière émotionnellement intense mais aussi sous la forme de représentations plus abstraites avec tendance à la généralisation du stimulus, ainsi que sous la forme de prototypes, de métaphores et de récits. Il est utilisé pour faciliter l'affect positif et éviter l'affect négatif. A l'opposé, le système rationnel (SR) est un système d'inférence logique qui vise à comprendre, à raisonner et à mettre à distance les émotions. En pratique clinique psychothérapique ou éducative, faire appel à SR peut provoquer des changements dans SE comme correcteur. Le patient en relation avec son médecin pourra s'écouter et entendre ses 2 systèmes raisonner et résonner en lui. SR peut comprendre SE (et non l'inverse), les liens conflictuels entre le cœur et la raison, le discours rationnel et les comportements incontrôlables, irrationnels, répétitifs. S'écouter dans un climat de confiance empathique permet de diminuer les résistances et les défenses. Le SR permet de comprendre les croyances associées, les biais d'interprétation. Les associations d'idées, le recours aux métaphores, à l'imaginaire, aux représentations et la narration permettent de communiquer avec le SE. Le professionnel par son écoute active peut être un catalyseur médiateur permettant de travailler sur le soi et le faire évoluer dans le sens du changement dans une optique de réalisation de soi conforme aux besoins et valeurs de la personne plus que conforme à la norme médicale du bon patient diabétique observant équilibré . Le patient qui travaille sur Soi élabore sa propre norme de santé et présente ses choix de santé tout en découvrant la dureté et la fragilité des normes biologiques investies et consacrées par un ordre social(49). 4. 5 Créer un environnement didactique et recadrer en position méta La démarche éducative d'ACP doit se faire dans un environnement didactique car elle va créer une dissonance, une tension, provoquer une crise, un conflit sociocognitif qui va ébranler le noyau dur de la croyance (48). Cette dissonance va déconstruire l'ancienne conception pour faire place à de nouveaux apprentissages. Apprendre est donc un processus paradoxal et contradictoire puisqu'il faut à la fois faire avec et contre ses conceptions. Le thérapeute va jouer un rôle médiateur en prenant appui sur les conceptions de la personne au départ. L'objectif est de faire évoluer le cadre de référence et sortir d'un système de pensée 68 par un changement méta , une réflexion sur. , qui va au delà. , une compréhension du problème et de sa logique (90). Recadrer permet de modifier le contexte conceptuel et/ou émotionnel d'une situation, changer le point de vue pour le faire correspondre au mieux à une nouvelle réalité vécue. Pour modifier ses conceptions, le patient doit en percevoir lui-même le sens et le coté plus fonctionnel pour atteindre un nouvel équilibre homéostatique à travers sa nouvelle conception. Dans une logique systémique, ce changement de type 2 se distingue d'un changement de type 1 par transmission de savoir qui repose sur le bon sens du toujours plus d'informations ou de conseils du style Y'a Qu'à. Faut que . Pour éviter les blocages défensifs, cet apprentissage doit s'accompagner d'un climat empathique et aborder les avantages et les inconvénients, les acquis positifs et les difficultés. 69 5. Valoriser la Promotion de la santé dans une optique de réalisation de Soi Au-delà de la classique définition de la santé comme un état de bien-être physique, mental et social de l'après-guerre, l'OMS a défini en 1986 (91) la promotion de la santé comme le processus qui consiste à permettre aux individus de mieux matriser les déterminants de la santé et d'améliorer ainsi leur santé ( Health enhancement ). Cette 5ième composante de l'ACP passe par l'appropriation de la valeur santé en termes de qualité de vie et de bien être pour le patient et l'implication du médecin dans l'éducation thérapeutique comme processus d'apprentissage de la santé. Le diabète pousse à se recentrer sur ce qui est fondamental pour soi et à révéler toutes les potentialités de la personnalité (49). Apprendre sa santé, c'est permettre au patient de se réaliser au mieux en tant que personne. La réalisation de Soi devient l'objectif final de l'éducation thérapeutique. La réalisation de soi renvoie à la psychologie humaniste de Maslow(92). La motivation vise la réduction d'un besoin et d'une tension issue de la perception d'un manque qui crée un désir qui pousse au développement et à la réalisation de soi. Elle passe par des expériences paroxystiques émotionnelles et créatrices en quête de sa propre identité et de son autonomie que l'on retrouve dans l'expérience amoureuse, la création artistique ou la découverte scientifique mais aussi en psychothérapie et en situation éducative au moment de la prise de conscience qui est souvent douloureuse mais qui donne un prix et une valeur à la souffrance et donc à l'existence en soi. Elle a ce côté libérateur qu'on retrouve dans le processus de libération de soi du MTT(40). Dans son sens littéral éducation vient de ex ducere qui signifie faire sortir de Soi, développer, s'épanouir(93). Cette optique de réalisation de Soi se heurte parfois au modèle biomédical qui a tendance à développer des normes de santé issues de l'EBM qui peuvent être intériorisées comme objectifs thérapeutiques par les médecins. Ces normes peuvent mettre la pression sur les médecins pour remplir des objectifs chiffrés aux dépens d'objectifs personnalisés de réalisation de soi. Il n'y a pourtant aucun obstacle pour allier EBM avec une médecine personnalisée dans le cadre de la décision partagée délibérative (94). 70 6. Médecin comme personne réflexive, réaliste et éthique Cette dernière dimension de l'ACP introduit concrètement le médecin comme remède et permet de questionner sa propre pharmacologie en tant personne dans son expérience vécue de la relation avec le patient, la perception de ses compétences avec leurs limites. Comment gère-t-il la relation transférentielle, comment s'adapte-t-il de manière réaliste à la gestion du temps et comment se positionne t-il sur le plan éthique ? 6. 1 Pratique réflexive : entre raisonnement, résonance et reconnaissance des mécanismes transférentiels Dans le cadre relationnel, le médecin doit apprendre à se connaitre ( self awareness ) en réfléchissant sur son expérience professionnelle. La réflexivité implique la prise en compte par le professionnel à la fois de données objectives qu'il faudra envisager sur le plan clinique et de sa propre expérience subjective qui résonne en lui (95). La résonance exprime l'idée que chaque professionnel doit reconnatre en lui ce qui, dans son expérience personnelle, lui permet de s'identifier à la situation du patient et de partager une compréhension commune sans s'identifier complètement au patient lui-même (empathie). La relation thérapeutique réactualise par projection inconsciente des conflits, des pensées, des réactions émotionnelles et des comportements antérieurs. Le comprendre permet de supporter et tolérer les réactions émotionnelles du patient. La propre attitude personnage-façade symbolique du médecin peut réveiller des problématiques anciennes vécues par le patient. Un médecin généraliste qui reconnat ses propres limites valorise ses propres capacités à coordonner les ressources interdisciplinaires autour du patient et à s'impliquer dans un travail en réseau formel ou pas. 6. 2 La gestion réaliste de l'ACP dans le temps et la continuité des soins Les patients atteints de DT2 sont vus en consultation en moyenne 4 fois par an en médecine générale. Il faut donc de manière réaliste scinder cette démarche éducative et l'intégrer dans la continuité des soins et le suivi. Ainsi, certains des objectifs de l'ACP peuvent faire l'objet d'une consultation spécifique dans le cadre d'un menu déroulant que l'on peut utiliser à la carte en fonction des objectifs pour chaque consultation. Par exemple, on peut se focaliser uniquement sur l'objectif 1 ou 2 ou 3 ou 6. 71 Tableau 5 Menu déroulant-synthèse des objectifs de l'Approche Centrée Patient en éducation thérapeutique 1) Ecouter la perspective du patient (le VRAI) pour la comprendre et en dégager du sens les soucis, les préoccupations, le stress perçu, le monde émotionnel du patient) Vécu (ouverture sur l'expérience vécue, l'histoire de vie passée, le contexte présent, Représentations (ouverture sur les cognitions, connaissances, croyances, idées, Attentes (ouverture sur les besoins, désirs, demandes) Ce qui est Important renvoie aux préférences, priorités, objectifs de vie et ouvre sur théories explicatives, opinions) son système de valeur. 2) Faire parler le Soi en explorant, questionnant et repérant le système défensif, l'ambivalence (balance décisionnelle), les divergences-conflits-dissonances cognitives, les capacités d'adaptation, le niveau d'acceptation de la maladie, le sentiment d'efficacité personnel, les processus cognitivo-émotionnels expérientiels et comportementaux du changement, le niveau de motivation. 3) Intégrer la perspective du patient, la dimension psychologique du Soi, le contexte socio culturel et la démarche biomédicale dans une dynamique transactionnelle avec la situation- problème-maladie (procédure diagnostique élargie et approfondie d'approche globale). 4) Dégager de manière délibérative une compréhension commune de la situation-problème- maladie en vue de prendre des décisions adaptées. 5) Adopter des attitudes thérapeutiques et utiliser les outils de communication d'écoute active pour favoriser l'alliance thérapeutique et faire vivre une expérience relationnelle au cœur du processus thérapeutique. 6) Adapter de manière personnalisée informations et conseils avec fixation d'objectifs réalistes et évaluation. 7) Utiliser les capacités réflexives pour comprendre la relation thérapeutique qui se construit au fil du temps dans la continuité des soins et dans une interaction symbolique transférentielle (personnage-façade symbolique, modèle de rôle collaboratif partenarial délibératif). 8) Etre réaliste dans la gestion du temps et la reconnaissance des limites en faisant appel à des ressources externes et des compétences interdisciplinaires à travers un travail coordonné en réseau. 72 6. 3 Position éthique du médecin et ACP 3 sortes de raisons justifient le coté moralement désirable de l'ACP(96). On peut adopter un comportement et des techniques de communication comme un savoir-faire ACP qui permet d'agir avec des conséquences positives en terme d'amélioration de résultats cliniques et psychosociaux (68)(74) et de satisfaction des patients (60). On peut aussi considérer les valeurs morales intrinsèques des dimensions de l'ACP dans une perspective déontologique. Le médecin ACP reconnait chaque patient comme une personne unique qui peut exprimer son problème de santé par une démarche narrative selon sa propre perspective, ses propres priorités, valeurs et le sens qu'il accorde à sa vie dans un contexte de globalité biopsychosociale. L'écoute active et compréhensive du médecin de la problématique du patient, son acceptation inconditionnelle et sa reconnaissance en tant que la personne unique font partie des valeurs éthiques fondamentales de dignité humaine défendues par Kant et reprises par M Balint et C Rogers. Le partage du pouvoir renvoie au principe éthique d'autonomie et d'empowerment du patient reconnu par la loi dans le cadre de l'obligation d'information du patient, du consentement éclairé et de la DMP. La relation thérapeutique a aussi une valeur en soi pour créer une alliance thérapeutique qui donne une responsabilité et un devoir moral dans son établissement au-delà de son efficacité thérapeutique. Toutes ces raisons déontologiques sont inscrites dans les lois et les réflexions éthiques actuelles. Mais la dernière dimension du médecin en tant que personne valorise son côté humain face à un autre être humain dans une rencontre intersubjective essentielle. Elle rend nécessaire une capacité morale réflexive, d'auto évaluation, de conscience de soi et d'autocritique pour mieux assurer son perfectionnement en termes de compétences dans ce domaine dans le cadre d'une démarche éthique de qualité et philosophique de vertu dans la tradition d'Aristote et du serment d'Hippocrate. Le savoir-faire ACP doit être accompagné d'un savoir être ACP par des attitudes morales vertueuses et une conviction sur les valeurs sous-jacentes à l'ACP qui lui donnent du sens. Cette dimension réflexive philosophique permet de rester critique vis à vis des risques de faire de la bonne hygiène de vie une religion coercitive avec un risque d'exclusion de personne non conforme (alcoolique, toxicomane) (97). La dérive industrielle du dépistage existe avec la difficulté à en mesurer le bénéfice souvent surestimé par les médecins par rapport au risque. Le risque est de rendre malade des patients qui ne présentent que des facteurs de risques (Exemple de l' HTA). La recherche de la longévité à tout prix peut empêcher de vivre le présent et occasionner une perte de la qualité de vie présente pour un bénéfice aléatoire futur évalué de manière statistique . La rencontre entre les 2 systèmes de références-perspectives, celles du médecin (basé sur l'EBM et les notions statistiques de RR, RA) et celle du patient qui veut savoir si c'est pour lui à coup sûr 73 bénéfique sur le long terme est souvent problématique. Même pour la bonne cause préventive , le médecin doit éviter toute attitude manipulatrice et proposer un partage authentique sur les priorités de chacun dans le cadre de la décision partagée et d'un choix éclairé. La notion de fondamentaux du patient ( patients utilities : qu'est ce qui est important et essentiel pour lui ? ) pousse à viser une probabilité de bénéfice personnel dans un but de réalisation de soi plus que dans la réalisation de bons chiffres sur des critères intermédiaires uniquement biomédicaux basés sur des statistiques. 74 7. Limites de l'ACP 7. 1 Que représente l'ACP en situation de pratique courante ? Une étude transversale a analysé le style de communication lors de consultations enregistrées entre médecin et patient en situation hospitalière (98). Le style de communication côté médecin a été catégorisé en modèle ACP (communication partenariale collaborative avec soutien empathique et réassurance), modèle directif et modèle questionréponse traditionnel . Côté patient, a été repéré un modèle implication active du patient (exprimant ses problèmes, ses perspectives, ses émotions, posant des questions) ou un modèle plus traditionnel de simples réponses aux questions médicales. Au niveau des résultats, le modèle traditionnel de questions réponses(avec le plus souvent des questions fermées) représentait 75 % du style de communication des médecins, le modèle ACP pour 10 % et le modèle directif pour 5 %. Du côté patient, le style implication active ne représentait que 20 % de mode de communication des patients. Dans cette étude, le médecin avait tendance à être plus ACP quand le patient s'impliquait activement, et vice versa. Cette donnée semble confirmer le rôle moteur de l'interaction symbolique dans la relation qui module perception et attitude de chacun des protagonistes. Dans une étude qui a différencié 41 médecins en patients centrés / non patients centrés , il ressortait que les médecins patients centrés s'impliquaient plus dans le travail réflexif des groupes Balint que les médecins non patients centrés (99). 7. 2 Quels sont les obstacles identifiés par rapport à la pratique ACP ? L'impact du psychosocial dans les maladies chroniques, souvent reconnu sur le plan théorique, est difficilement pris en compte en pratique. Une étude qualitative hollandaise par entretien de face à face ou téléphonique a exploré le point de vue de professionnels (médecins, infirmières, psychologues, enseignants et institutionnels des soins primaires) et patients (individuels et associatifs) impliqués dans une prise en charge biopsychosociale des malades chroniques. Tous les participants ont constaté la faible prise en compte en pratique courante avec une responsabilité partagée entre patients et professionnels qui n'abordent pas la question de manière systématique. Les raisons invoquées étaient le manque d'active participation des patients dans l'expression du problème et le manque de formation des professionnels à explorer ce domaine. Par ailleurs, le manque d'intégration de cet abord dans les RPC qui prennent plus en compte les données et critères biomédicaux, le manque de travail intégré au sein d'équipe pluridisciplinaires psychosociales, le manque de temps et d'incitation financière empêchaient aussi son développement(100). 75 On peut reprocher au modèle ACP de s'ériger en modèle universaliste qui peut être ressenti comme idéaliste ou totalitaire et en conséquence peut susciter des résistances. Les concepteurs du modèle insistent peu sur la compétence communicationnelle à mettre en œuvre en fonction du contexte de soins et de la situation clinique (101). Une étude hollandaise a analysé à partir d'enregistrement vidéo en milieu hospitalier 322 consultations faites par 30 médecins (15 résidents et 15 internistes) (102). L'analyse s'est faite à partir d'une grille évaluant les caractéristiques comportementales ACP ou non, lors de la consultation. Il en ressort que les médecins ajustent leur style ACP en fonction de la situation clinique du patient avec une certaine flexibilité oscillant entre centré patient et centré médecin et non pas systématiquement en fonction des préférences du patient. Les femmes étaient globalement plus ACP que les hommes. Quand les patients ont des symptômes sévères, les médecins ont tendance à être moins ACP . La littérature fait état d'un déclin de l'attitude ACP , humaniste et empathique au fur et à mesure de l'avancée des études. Quels sont les facteurs qui peuvent favoriser ou contrarier cette compétence au cours des études ? Une étude qualitative de l'université d'Anvers a voulu mieux connaitre les expériences vécues des étudiants et professeurs de la formation à l'ACP(103). 11 focus group (FG) ont été constitués : 7 FG représentatifs des différentes années du curriculum et 4 FG d'enseignants (3FG généralistes et 1FG autres spécialistes) Les étudiants avaient des idées positives à priori sur l'ACP mais ils ne s'estimaient pas compétents en pratique à la suite des formations. Le curriculum fournissait pourtant de nombreuses occasions de rencontres avec les patients. Mais les étudiants qui avaient un manque de SEP, qui étaient confrontés à un manque de temps, à du surmenage, à des modèles de rôle non ACP et qui avaient un manque d'expérience forte et significative dans ce domaine perdaient ou ne développaient pas cette capacité ACP. Celle-ci nécessitait un développement personnel qui permettait de mieux gérer ses émotions, se confronter à la souffrance, devenir plus réaliste, prendre conscience et prendre soin de Soi. Cette acquisition de compétence devait se faire en relation avec le superviseur-tuteur qui permettait une transmission de savoir, savoir-faire, savoir-être et un soutien social. La reconnaissance de l'étudiant comme personne par une attitude étudiant centrée et l'expression d'une certaine vulnérabilité en se montrant comme une personne permet à l'enseignant de diminuer les distances avec les étudiants. Les limites essentielles de ce modèle ne résident pas dans son mode de fonctionnement. Mais son application en pratique courante se heurte à des limites liées à la force culturelle du modèle biomédical, au contexte de soin, au niveau d'implication, de résistance et de compétences tant des médecins que des patients dans leur interaction relationnelle. L'apprentissage de ce modèle centré sur la personne malade ne peut se faire que par des enseignants centrés sur la personne étudiante . Pour mieux questionner le fonctionnement de ce modèle ACP, nous avons eu besoin de le mettre en situation de pratique clinique par une étude qualitative phénoménologique. 76 77 Chapitre 5 : Etude qualitative phénoménologique DEADIEM 78 79 1. Introduction Pour répondre à la dimension holistique de l'ACP et à l'objectif central de la recherche, nous avons créé une situation expérientiel-expérimentale permettant d'observer le caractère fonctionnel et les résultats d'une Démarche Educative d'Approche centrée patient DIabétique de type 2 En Médecine générale (DEADIEM) afin de mieux comprendre ce phénomène au travers des perceptions de patients diabétiques de type 2 et de leurs médecins traitants. Cette étude se situe dans un cadre de recherche qualitative phénoménologique et anthropologique par analyse thématique (104). Nous exposerons dans un premier temps la méthode utilisée dans cette étude, puis nous aborderons les résultats retrouvés tant sur le plan de l'évaluation quantitative biomédicale que l'analyse descriptive thématique des discours des patients et des médecins. 80 2. Méthode 2. 1 Déroulement de l'étude et inclusions des sujets de l'étude 15 médecins du département de médecine générale de la Faculté de Médecine de Lyon ont été sollicités par courrier électronique. Ce courrier présentait en quelques mots les modalités de cette étude. Nous leur demandions s'ils pouvaient inclure deux ou trois patients diabétiques DT2 âgés de moins de quatre-vingt ans capables de parler correctement le français. En pièces jointes, ils ont reçu un descriptif détaillé des objectifs de l'étude, une fiche patient à remplir et enfin une fiche de consentement éclairé pour les personnes acceptant de participer. Avec l'accord du patient, les médecins devaient nous fournir leurs coordonnées téléphoniques afin que nous puissions les contacter. Ils nous transmettaient la fiche patient dans laquelle étaient consignés des renseignements sur l'histoire du diabète et son observance. 3 médecins généralistes, enseignants, matres de stage ont répondu à cette sollicitation. L'interne thésard a lui-même sollicité une jeune femme médecin de ses connaissances et un médecin chez qui il faisait un remplacement. Ces 5 médecins ont permis d'inclure 10 patients DT2. Nous avons choisi de rencontrer les participants au cabinet de leur médecin traitant, souvent dans une pièce annexe à la salle de consultation. En effet, ce lieu permettait aux interviewés de se retrouver dans la situation naturalistique que nous cherchions à étudier, celle de patients pris en charge de façon chronique en médecine ambulatoire. Pour deux patients, cela n'a pas été possible et nous avons donc réalisé les deux entretiens à leur domicile. Nous les avons avertis de la durée prévisionnelle, entre une demi-heure et une heure, pour qu'ils s'organisent en fonction de cela. Les entretiens étaient semi-directifs et suivaient le plan de modélisation de l'intervention. Nous avons demandé à l'interviewé son accord pour que l'entretien soit enregistré, en l'assurant du respect de la confidentialité. L'objectif était dans une première étape de tester la faisabilité et l'efficacité d'une Démarche Educative d'Approche centrée patient DIabétique de type 2 En Médecine générale (que nous avons nommé DEADIEM) auprès de ces 10 patients diabétiques de type 2 suivis en médecine générale et d'en faire une analyse descriptive. Cette première étape a fait l'objet d'une thèse d'exercice (105). 81 2. 2 Description de DEADIEM DEADIEM a été modélisée sous forme d'un entretien de face à face en 2 temps (cf. annexes) : Le premier entretien comprenait 3 phases CEC : Une 1ière phase d'écoute active Compréhensive de la perspective du patient (son vécu, ses représentations, attentes et préférences) et de son contexte biopsychosocial. Une 2ième phase d'Explications et de conseils de la part du médecin après enquête alimentaire. Une 3ième phase de résumé-synthèse et fixation d'objectifs dans le cadre d'une Compréhension commune-décision partagée. Le deuxième entretien était l'évaluation de l'intervention sur des critères de satisfaction du patient, un feed back sur sa perception des résultats et de l'atteinte des objectifs et sur des critères d'efficacité clinique au bout de 3 mois. Un étudiant thésard (PED) a été formé à cette intervention. La structuration de l'interview a été définie de manière précise : il devait se présenter, fixer le contexte de la recherche, les objectifs de l'interview, montrer son intérêt pour la question de recherche dans le cadre de sa thèse, demander le consentement pour enregistrement, rassurer sur l'anonymat, recueillir les infos personnelles sur l'interviewé, préparer une question ouverte pour briser la glace, mettre à l'aise et poser les questions définies dans le guide d'entretien (cf. annexes) Les objectifs communicationnels et relationnels étaient les suivants : Adopter une attitude empathique Utiliser les techniques de l'écoute active, adopter une attitude non verbale adéquate Utiliser des questions ouvertes (surtout dans la partie écoute compréhensive et compréhension commune) et fermées pour préciser (par exemple lors de l'enquête alimentaire). Reformuler, refléter, résumer, clarifier les propos (Feed Back). Respecter le déroulement selon le guide d'entretien et le fil rouge de la question de recherche Dans une deuxième étape, nous avons recueilli les perceptions que les MG traitants avaient de leur patient et de l'éducation thérapeutique pour mettre leurs discours en interaction avec le discours du patient et comprendre ce qui se passait dans la relation. Après consentement éclairé, les 5 médecins traitants des 10 patients inclus ont fait l'objet d'entretien semi-directif avec le guide d'entretien suivant : 1. De manière plus générale : 2. d'éducation thérapeutique ? 3. 4. Qu'est-ce qui est difficile, qu'est-ce qui fait obstacle, qu'est-ce qui est freinateur ? Quand considérez-vous avoir réussi la consultation ? quand êtes-vous satisfait ? Quelle perception avez-vous de votre patient X ? Que ressentez-vous vis-à-vis de lui ? Qu'est-ce qui est important, qu'est-ce qui est facilitateur lors d'une consultation 82 Quelle formation avez-vous eu ? Qu'est-ce qui motive le patient à changer son comportement ? Comment peut-on 5. motiver le patient ? 6. Les questions 2-3-4 sont inspirées d'un questionnaire utilisé dans une étude visant à mesurer les caractéristiques ACP des médecins (99) L'objectif final était de faire une analyse comparative des 2 types de perceptions à partir des entretiens croisés entre patients et leurs médecins traitants autour de la prise en charge éducative thérapeutique du diabète et de répondre aux questions de cette étude : Comment le patient diabétique perçoit-il son diabète, quelles sont ses perspectives, son expérience vécue ? Par quel processus a-t-il construit son changement de comportement ? Quelles compétences a-t-il acquises ? Comment s'est-il adapté à la situation ? Quel est l'impact sur l'observance de l'intervention ? Que perçoit le médecin généraliste de la perspective du patient, de ses compétences, de ses motivations au changement de comportement et de la globalité biopsychosociale ? Quelle compréhension commune-terrain d'entente entre médecins et patients se dégage-t- il de ces perceptions ? Comment les médecins perçoivent- ils leurs compétences à gérer la relation et à motiver le patient dans les processus de changements ? Quels sont les facteurs favorables, les obstacles et les limites perçus par les médecins en tant que personne dans une démarche éducative d'ACP avec le patient ? 83 2. 3 Population de l'étude 2. 3. 1 Contexte Bio médical et sociodémographique des patients Sur le plan sociodémographique, l'échantillon de cette étude comprenait 5 femmes et 5 hommes, entre 53 et 77 ans (dont 6 personnes de moins de 60 ans). Sept personnes vivaient en couple, deux personnes étaient veuves et une personne divorcée. La plupart (n : 6) étaient en retraite. Deux personnes avaient un niveau scolaire au dessus du bac et restaient en activité. Deux personnes n'avaient pas la nationalité française. Tableau 6 : Caractéristiques sociodémographiques des patients Patient Sexe Age Etat civil Niveau d'études Profession H F H H 57 77 74 60 Marié Veuve Marié Marié Non précisé Retraité (commerçant) Non précisé Retraitée (couture) Non précisé Retraité (vitrier) Non précisé Retraité (technicien) F 75 Mariée Non précisé Retraitée (commerçante) F 73 H F H F 56 53 59 55 Veuve Sans enfant Certificat d'études Retraitée (confection) Marié Sixième Chômage Divorcée Bac 2 Cadre supérieur Marié Mariée Bac 4 au bac Cadre supérieur Femme de ménage A B C D E F G H I J 84 Les patients avaient les caractéristiques biomédicales suivantes : Tableau 7 : Caractéristiques bio médicales des patients Patient IMC (kg/m) TA (mmHg) HbA1c (%) Ancienneté du diabète Complications Autres FRCV A B C D E F G H I J 36, 7 150/80 7, 5 15 ans Aucune 42, 8 125/70 6, 8 9 mois Aucune Hyperlipidémie 31, 6 130/70 6, 9 10 ans AOMI Cataracte 36, 7 120/70 8, 1 2 ans Aucune 33, 8 110/60 8, 8 6 ans ACFA 30. 1 130/70 6, 7 6 ans Aucune 28, 4 150 /80 6, 7 2 ans Aucune 23, 65 125/70 14, 1 8 ans Aucune HTA HTA HTA HTA Tabagisme actif HTA Tabagisme actif 28, 1 110/70 10, 2 9 ans Aucune HTA 30, 6 120/80 9, 6 Découverte Aucune Hyperlipidémie Seul Mr C (ancien fumeur) était au stade des complications macroangiopathiques (AOMI). Mme E avait une valvulopathie avec un rétrécissement aortique serré et une ACFA. Les huit autres participants n'avaient aucune complication macro ou microangiopathique. 85 2. 3. 2 Caractéristiques des médecins traitants ayant inclus les patients Les médecins étaient majoritairement âgés de plus de 50 ans et tous travaillaient dans Lyon et sa banlieue. Tableau 8 : Caractéristiques des médecins traitants ayant inclus les patients Médecin Sexe Age Nombre de patients recrutés Ancienneté Type d'exercice Matre de stage Universitaire F H F F H 53 ans 62 ans 63 ans 35 ans 53 ans 4 1 2 1 2 27 ans Urbain 31 ans Urbain 33 ans Urbain 5 ans Urbain 28 ans Urbain Oui Oui Oui Non Non MGF 1 MGH1 MGF2 MGF3 MGH2 86 2. 4 Méthode d'analyse des données L'encodage et une première analyse de cette intervention DEADIEM ont été faits lors de la première étape de manière manuelle par l'étudiant de médecine thésard(PED), supervisé et discuté avec le directeur de thèse(AM). Lors de la deuxième étape, la retranscription anonymisée des verbatims des entretiens sous format Word a été importée comme éléments source dans le logiciel NVIVO 8. Le discours des médecins a été directement importé sous forme audio dans le logiciel NVIVO 8 et la retranscription s'est faite directement à partir de l'écoute du document audio. Un travail de familiarisation avec les données s'est fait à partir des transcriptions, de l'écoute audio, de notes écrites, des premières réflexions ou impressions pour en permettre le codage. L'objectif principal de cette étude n'était pas de construire une nouvelle théorie mais de comprendre le mode de fonctionnement de l'ACP. Le travail principal a été le regroupement autour de thématiques transversales et d'axes d'analyse ( axial coding ) dans des nœuds hiérarchiques du logiciel NVIVO à partir de la matrice du modèle dans une logique inductive autour du concept ACP. Nous avons dégagé des catégories thématiques autour de la perspective du patient(Vécu, Représentation, Attentes, Préférences) Nous avons utilisé des nœuds libres pour tout ce qui a émergé comme processus cognitivo-émotionnels et comportementaux permettant le changement de comportement, les acquisitions de compétences, les capacités d'adaptation, le SEP et l'impact sur l'observance pour répondre aux objectifs de l'étude DEADIEM. Le codage ( open coding ) est un processus réflexif qui doit être pertinent par rapport à la question de recherche mais aussi en dégager le sens profond. Pour les médecins, nous avons établi des catégories thématiques autour de ce qu'ils percevaient de la perspective du patient, de la compréhension commune ( common ground ), de leur interaction relationnelle, de leurs conceptions générales sur la démarche éducative et la relation thérapeutique et de leurs expériences vécues en tant que personne . Après ce travail d'encodage, pour chaque patient et chaque médecin, une synthèse descriptive a été effectuée grâce à la fonction mémo dans le logiciel NVIVO en associant verbatims et commentaires reformulant au plus près ces transcriptions de façon à en dégager le sens profond et en saisir la complexité. Cette création de mémo permet de créer des liens avec les nœuds et le dossier source des transcriptions. A tout moment, il est possible de retrouver le dossier source. Ce travail récursif de lecture du discours et de reformulation a pu déboucher sur l'analyse thématique L'analyse de cette étude DEADIEM s'est faite en confrontant les analyses et interprétations avec l'étudiant de médecine thésard (PED) dans le cadre de sa thèse d'exercice pour la partie analyse des patients. 87 Pour la partie analyse des perceptions des médecins, les verbatims ont été renvoyés auprès des médecins de l'étude pour avoir leur point de vue sur l'analyse descriptive de leurs discours dans une perspective de vérification par les participants ( Member checking ). Cela n'a pas été fait pour les patients. Faire appel à la validation par les répondants ( Respondent validation ) a beaucoup d'attrait et d'intérêt dans une perspective de valorisation du rôle acteur des participants(106). Elle améliore la crédibilité de la recherche et permet de mesurer le degré de correspondance entre les deux points de vue (107). Les participants peuvent préciser leur pensée mais cette pensée reste particulière à la personne alors que le chercheur a une vue plus large du problème. Il ne doit pas forcément adhérer à l'explication ou la justification romantisée de la personne mais faire confiance dans sa propre interprétation. La validation des répondants est intéressante en recherche action o il existe une sorte de travail commun entre participants et chercheurs (106), ce qui est en partie le cas de cette étude comme nous le verrons plus loin dans l'analyse des résultats de DEADIEM. Sur les 5 MG impliqués dans l'étude, un seul (MGH2) n'a pas donné suite à ce processus de validation. Pour mieux corroborer les résultats de cette étude, nous les avons confronté à d'autres modèles théoriques par une procédure de triangulation que nous aborderons après le chapitre résultat. 2. 5 Démarches éthiques et réglementaires L'étude DEADIEM peut être assimilée à une étude d'intervention. Elle a fait l'objet d'une soumission auprès du Comité d'éthique des HCL de Lyon. Celui-ci a donné son approbation (cf. annexe 6) 88 3. Résultats 3. 1 Résultats de l'évaluation clinique de l'intervention DEADIEM L'étude DEADIEM est principalement qualitative mais nous avons souhaité y intégrer une partie quantitative de façon à se rapprocher le plus possible d'une situation de pratique quotidienne. Le deuxième entretien a fait l'objet d'une auto-évaluation associée à une évaluation clinique et bioclinique. 3. 1. 1 Auto Evaluation de l'atteinte des objectifs de changements et satisfaction exprimée par les patients 3 mois après l'intervention Nous avons coté en 3 catégories : Pas de changement : 0 Changement partiel (atteinte partielle des objectifs fixés) : 1 Changements importants significatifs (atteinte des objectifs définis en commun) : 2 (cf. tableau 9) 89 Tableau 9 : Résultats de l'autoévaluation du patient Résultats Changement Satisfaction Pour Mr A, l'intervention lui a rendu service , permis de réfléchir un peu et de tirer une sonnette d'alarme. Il a eu un début de prise de conscience. Mme B était satisfaite de l'intervention même si elle n'avait pas l'impression d'avoir appris grand chose de plus. Elle avait fait des efforts en cuisinant moins gras, en limitant les fruits sucrés. Pour Mr C, cette intervention ne lui a rien apporté et n'a pas changé son comportement. Pour Mr D, le travail d'explication sur les complications du diabète a permis une prise de conscience des enjeux qui poussent à agir et à jouer un rôle de déclic. Le conseil diététique personnalisé lui a donné des pistes concrètes pour agir sur la maladie. Il a vécu une expérience positive avec amélioration de son SEP. Pour Mme E, recevoir des explications claires a joué un rôle de déclic pour améliorer son comportement. Elle a pu renforcer sa motivation à observer les règles hygiéno-diététiques. La satisfaction de Mme F vis-à-vis de l'intervention était liée aux informations fournies. Elle a acquis une vision plus positive de vivre avec sa pathologie. Elle a expérimenté la perception de bénéfice à faire des efforts ce qui a renforcé son SEP. Pour Mr G, l'intervention a eu un effet rappel à l'ordre . Il s'est remotivé et a repris confiance en lui. Le travail d'explication a permis une certaine réassurance. Il a été satisfait de pouvoir parler de sa maladie. Il a apprécié l'intérêt que l'on a porté à son histoire familiale. L'intervention a amélioré son SEP. Mme H a été satisfaite d'avoir pu parler de sa maladie et pas seulement de ses résultats biologiques. L'écoute compréhensive lui a permis de s'écouter parler de ses résistances, de ses difficultés d'acceptation de sa maladie, d'une installation dans la routine avec sa pathologie. Elle a évolué dans ses représentations avec la perception de s'empoisonner en mangeant mal équilibré. L'intervention a joué un rôle de déclic pour agir. Réentendre certaines informations, comme les complications potentielles du diabète, lui a permis de rafrachir la mémoire . Elle a acquis un meilleur SEP. Pour Mr I, la démarche explicative a permis de corriger certaines croyances et méconnaissances. L'intervention a joué un rôle déclic, un encouragement et une motivation à passer à l'action en réalisant chaque objectif. Il a acquis un SEP et une meilleure estime de soi. Il était fier d'énumérer tous ses paramètres cliniques d'amélioration. Mme J a été satisfaite d'avoir reçu des informations qui lui ont permis de mieux comprendre sa maladie. Elle se sentait moins frustrée d'être malade mais avait du mal à se sentir capable. 1 1 0 2 2 2 2 2 2 1 90 - 3. 1. 2 Evaluation Bio cliniques de l'intervention Cinq Patients (Mr D, Mme E, Mme H, Mr I et Mme J) ont abaissé la valeur de leur HbA1c de plus de 1 % (associé à une baisse de poids pour Mr D, Mme E et Mr I). Ils avaient tous une HbA1c supérieure à 8 % et même supérieure à 10 % pour deux d'entre eux (Mme H et Mr I). L'amélioration de l'HbA1c de Mme J peut être dû à l'introduction de la metformine. Pour trois patients (Mme B, Me F et Mr G) l'HbA1c est restée stable avec un contrôle métabolique satisfaisant au départ (HbA1c entre 6, 5 et 7 %). Mais le poids avait baissé. Deux patients ont légèrement aggravé leur HbA1c : Mr A 0, 7 % (avec perte de 0, 5 kg) et Mr C 0, 4 % (avec la prise de 2 kg). Sept patients avaient une tension artérielle dans les valeurs cibles < 140/80. Mr G a normalisé sa tension systolique, Mr A a gardé des chiffres au-dessus des valeurs cibles et Mme B est passée au-dessus des valeurs cibles pour les deux valeurs de la tension. 3. 1. 3 Evaluation globale Dans le cadre d'une procédure de validation par triangulation avec les données cliniques, nous avons souhaité catégoriser l'évaluation finale des résultats de l'intervention sur des critères de satisfaction du patient, sur l'atteinte des objectifs de changements fixés en commun entre l'interviewer DEADIEM et le patient et sur des données cliniques objectives (l'HbA1c, le poids). Nous avons choisi 3 catégories : Echec ou faible résultat de l'intervention Résultat modéré et intermédiaire de l'intervention Bon résultat de l'intervention. Nous avons adopté un code couleur pour catégoriser cette évaluation et en faciliter la visualisation et la traçabilité. 91 Tableau 10 : Patient Changement Satisfaction HbA1c initiale HbA1c finale Poids initial Poids final Mr A Mme B Mr C Mr D Mme E Mme F Mr G Mme H Mr I Mme J 1 1 0 2 2 2 2 2 2 1 - 7. 5 6. 8 6. 9 8. 1 8. 8 6. 7 6. 7 14. 1 10. 2 9. 6 8. 2 6. 6 7. 3 6. 5 7. 5 6. 7 6. 7 11. 9 8 8 113. 5 103 87 107 92 77 82 70 89 76. 1 113 102 89 103 90 75 79. 5 72 81. 5 76 Rouge : Echec ou faible résultat de l'intervention ; Orange : résultat modéré et intermédiaire de l'intervention ; Verte : bon résultat de l'intervention. 3. 2 Résultats de l'Analyse thématique Les résultats complets de l'analyse thématique avec les verbatims sont dans les annexes et nous avons choisi de présenter les plus significatifs Box 1 3. 2. 1 La perspective du patient (Vécu-représentation-connaissances-attentes -préférence) Vécu Représentation Attentes Ce qui est important Raconter un récit Le vécu de la maladie s'exprimait de manière diverse autour du silence initial de la maladie sournoise , d'une expérience vécue au travers d'une histoire familiale du diabète qui le rendait concrète, d'une découverte de la maladie avec ou sans sentiment de rupture de vie, avec ou sans peur des complications, d'un vécu optimiste (le diabète se soigne), des sentiments divers (fatalisme, contraintes, frustrations) des expressions corporelles (fatigue, anxiété, somatisations ). 92 J'ai vu que ma mère, elle était interdite de manger sucréJ'étais triste (Mme J) Il ne partira jamais, il a été trop fort pour qu'il parte (Mr I) Je me suis dit bon le diabète c'est quelque chose qui vient à mon âge et puis qui va sans doute partir, on va soigner ça (Mr D) Qu'est-ce que vous voulez que j'y fasse d'autre ? Puisque je l'ai, qu'est-ce que je risque de plus ? (Mr C) ça me gonfleNon ? Tous les jours penser à ça ! . elle m'ennuie, elle m'enquiquine et j'ai pas envie de l'avoir (Mme H) Supprimer tous ces trucs que j'aime bien. Sortir le chien. je suis bien obligé. (Mr C) (Le régime diabétique ? ) Honnêtement chiant ! . (Mr A) J'essaie de bricoler, je mets trois heures pour un truc de cinq minutes et puis il y a les yeux, je vois pas bien et puis je m'énerve, Et puis je deviens feignant. (Mr C) Les représentations étiologiques de la maladie étaient le plus souvent fonctionnelle, additive, soustractive ou maléfique ( trop de sucre dans le sang, manque d'insuline , dérèglement métabolique , dysfonctionnement d'une glande). Les lieux de contrôle étaient plutôt internalisés LCI avec pour deux d'entre eux une composante socioculturelle externalisante. Quelque chose dans mon métabolisme qui s'est transformé (Mr D). je ne sécrète plus d'insuline, c'est-à-dire que je garde le sucre dans mon sang, je ne l'élimine plus je pense que j'ai une glande ou quelque chose en moi qui fait que je n'absorbe plus le sucre que je consomme, donc il se diffuse dans mon sang et que c'est pas très bon parce que ça reste dans les artères (Mme H). Parce qu'on a trop bien mangé, on a été trop gourmande Mme F. C'était un diabète de stress quand on m'a annoncé que ma femme était perdue, parce qu'elle a récidivé, elle a eu des métastases osseuses et j'ai cru que le monde s'écroulait sur moi, donc il a fallu m'emmener à l'hôpital (Mr I). Trop de bonnes bouffes (Mr A). Le diabète c'est un manque d'insuline on me l'avait dit : malheureusement, il ne partira jamais, par expérience (Mr I). Le sucre nocif (Mme E, Mr I). 93 Un seul patient a exprimé une représentation exogène (associée à une représentation maléfique). Une saleté qui s'est foutue dans le sang avec des complications qui viennent aussi des médicaments Y- a un peu à cause des médicaments et puis ça se répercute sur les yeux. (Mr C). Les attentes vis-à-vis de la prise en charge, d'une relation d'aide et d'un cadre thérapeutique Les patients ont exprimé des attentes de résultats (guérison-traitement miracle -non magique) mais parfois aucune attente. Je sais que c'est impossible, mais mon rêve c'est d'avoir une guérison, que j'ai plus de sucre. Ce serait sublime comme gagner au loto (Mr G). Je souhaiterais une piqûre une fois par mois, qui hop, me ferait plus penser que j'ai du diabète ! (Mme H). Si vous voulez le médecin c'est pas un bon dieu, ce n'est pas un magicien Il va vous donner des conseils, bon. Vous les suivez ou pas et si vous les suivez pas c'est tant pis pour vous(Mr A). Je m'en fous, il y a rien qui m'intéresse y a plus rienj'y vois plus rien. (Mr C) Que ça dure le moins longtemps possible, c'est tout ça, ça ne me sert à rien de vivre jusqu'à cent anspour rien foutre je m'ennuie . Et des médecins ? Qu'ils me soignent le plus longtemps possiblene pas souffrir (Mr C) Les attentes étaient principalement vis-à-vis d'une relation d'aide thérapeutique (pouvoir parler, être motivé, rechercher et recevoir des informations, besoin de partager la décision, être soutenu, cadré, stimulé pour faire attention ). Ce qui a été important pour moi c'est de reparler de tout de ce qu'il fallait faire pour améliorer le diabète elle (médecin traitant) me dit si c'est trop élevé. Je sais c'qui faut faire et donc c'est important pour moi d'avoir quelqu'un d'autre qui me motive, qui me pousse Quand je mange une tartine de confiture je pense plus à vous qu'à mon docteur traitantredéclencheur de faire attention à certaines choses (Mme H). J'ai eu, appelons ça une piqûre, pour me dire qu'est-ce que c'était : les conséquences, les dangers, pourquoi si, pourquoi là, donc par conséquent ça m'a ouvert. peut-être que si on m'avait mis un petit coup de semonce, peut-être que j'aurais pas fait des conneries (Mr D) Je crois que les médecins et le malade ils doivent faire corps pour combattre une maladie (Mr D). 94 Mais c'que j'attends de la part des médecinsde m'aider à vivre un p'tit peu plus longtemps, de m'aider à tenir la route C'est quelque chose qui me tient en éveil, j'aime bien parce que ça me rappelle à l'ordreDe temps en temps il faut qu'il y ait une personne qui vous pose des questions, qui vous dise ahje me redresse. Parce que c'est facile de se laisser aller Ça m'a fait du bien la dernière fois c'est vrai (Mr G). L'important, les préférences, priorités, valeurs Pour la plupart des participants, profiter de la vie et se faire plaisir était une priorité. Le plaisir de manger se partageait dans la convivialité (Mr A, Mr D, Mme E, Mme F, Mr G Mme H, Mr I, Mme J). On pouvait aimer ne pas se priver et manger en grandes quantités (Mme J). On pouvait rétrécir ses envies sans renoncer au plaisir de manger (Mme B). Le grignotage était problématique (Mme J) surtout quand il s'associait à d'autres plaisirs (la lecture et à la détente Nutella de Mme H). Des plaisirs variés avaient aussi la préférence des patients : les voyages (Mr A, Mr D) les sorties culturelles (Mme F, Mme H), les mots croisés (Mme B) la lecture (Mme H Mme J). L'activité physique pouvait aussi être un plaisir : la pratique de la marche (Mr D Mme H), le vélo d'appartement (Mme J). Des valeurs de vie étaient le plus souvent présentes dans les discours : l'amour d'une vie pleine d'envie et avec tous ses aléas. Envie, j'ai toujours des envies, à 60 ans, 80 ou 100 ans j'aurai toujours des envies, envie de découvrir d'autres lieux, voyager toujours envie de quelque chose. Si on a pas envie, on réussit pas dans la vie. (Mr D) De vivre déjà malgré qu'on s'en voit des fois, c'est agréable quand-même. On a des soucis, on a si ou ça mais c'est la vie (Mme F). La vie était un bien précieux mais fragile (Mme J). La valeur famille était centrale (Mr C, Mr D, Mme E, Mme F, Mme H) parfois fusionnelle (Mr G). Assurer l'harmonie et les besoins de la famille était important (Mr I) de même que la réussite avec droiture de ses enfants (Mme J). Les habitudes alimentaires étaient des valeurs de vie liées à l'histoire familiale ce qui rendaient les changements difficiles (Mr D). Le milieu culturel pouvait influencer (le goût des pâtisseries deMme J). La valeur travail a été exprimée (Mr D) avec référence parfois à un modèle familial (Mr I). Il était parfois difficile de maintenir un équilibre entre vie personnelle et vie professionnelle (Mme H). Les amis comptaient aussi (Mme F Mme H). La valeur Santé était plus rare. Elle était favorable au changement (Mr D Mr G). 95 Raconter une expérience vécue, sa théorie explicative qui donne du sens en associant la survenue du diabète au stress d'une préretraite mal vécue et en se posant des questions. Il y a deux ans je me suis retrouvé, plus de boulot, bon par la force des choses, je ne suis pas parti sans rien, j'avais une belle paye, j'avais une belle vie. Ça allait, quoi. Ce n'est pas ça, alors je l'explique peut-être que indirectement j'ai ressenti ça comme étant quelque chose dealors que j'attendais ça, le départ à la retraite avec impatience. Peut-être que je ne l'avais pas préparé correctement. Alors est-ce que c'est ça ? Souvent j'analyse tout seul, c'est la première fois que j'en parle. Alors est- ce que c'est ça ou pas ça ? (Mr D). 3. 2. 2 Réfléchir sur Soi, utiliser des processus défensifs et coping Box 2 Réfléchir sur Soi autoévaluations Ambivalence divergence dissonances cognitives Coping défensif Coping centré sur le problème DEADIEM a permis de mobiliser les capacités réflexives et d'auto-évaluations du patient avec autocritique des attitudes défensives, des comportements antérieurs de négligences (mauvais élève qui ne doit pas reporter toute la faute sur le matre d'école-docteur ), la reconnaissance des limites. Je crois que c'est moi qui est pas clair parce que je le prends peut-être un peu à la légère alors que je devrais pas (Mr A). Ça a été dur, c'est dur. Quand on est un mangeur comme je suis, il faut pas me demander d'avoir perdu trente kilos en trois mois. Il n'en est pas question, je suis habitué à manger des bonnes choses et je suis un bouffeur né, j'aime bien la bouffe, je le dis honnêtement (Mr D). Je crois que si cette maladie m'avait été expliquée au début comme m'a été expliquée mon apnée du sommeil, peut-être que je n'aurais pas continué à faire certaines conneriesFaut être honnête aussi, vous savez quand un gosse est mal élevé, c'est le matre d'école qui doit le corriger On est dans un système qui est comme ça. Quand je suis malade c'est la faute de mon docteur ! Non, ce n'est pas ça ! Mr D Je le sais, il faut que je fasse attention, il faut que je prenne mes médicamentset après derrière, je n'ai peut-être pas toutes les conséquences de cette maladieje me dis c'est une maladie grave si je fais des excèsje ne sais pas o sont vraiment les limites je connais peut-être pas les conséquences exactes du diabète (Mme H). 96 On a retrouvé l'expression de l'ambivalence, de divergences, dissonances cognitives ou conflits-contradictions. Le régime ? Ça va être ou bien une semaine oumauvais la semaine d'après il y a des fois, je me dis il est élevé mon diabète, donc je vais faire pendant une semaine un régime très strict alors je suis contente, je vois mon diabète redescendre à 2, 50 et puis la semaine d'après, je me lâche, quoi, je me dis, je mange autre chose je me demande si cela ne joue pas sur mon état d'euphorie ou de lassitude (Mme H). J'essaye quand même de ne pas manger de sucreAu restaurant, je ne vais pas prendre de dessert, ça c'est sûr. Mais euhsi je suis devant ma télé chez moi, je vais manger un peu de chocolat, ou une tartine de Nutella Je ne sucre plus mes aliments, ça c'est sûr. Par contre, des fois, une cuillèreune tartine de confiture, ça je vais en manger une (Mme H). J'ai une bonne compréhension du diabète mais je l'occulte parce que ça me gonfle, je n'accepte pas d'avoir le diabète je le sais tout çaLe problème c'est que moi je me considère pas comme diabétique (Mme H). Voilà, bon là il faut que j'arrive à perdre des kilos. Le problème c'est que j'arrive pas à les perdre, mais que je veux pas aussi les perdre, je vous le dis. Honnêtement, c'est vrai que j'ai pas envie de me trouver à un moment donné affaibli. (Mr D). J'aime bien boire un petit canon de temps en temps quand je bois un canon tout de suite après c'est comme le mec qui couche avec une femme sans capote et qui dit après merde j'ai pas mis de capote , c'est pareil. Je bois un canon et tout de suite après je dis merde j'ai du sucre (Mr G). Les patients s'adaptaient et s'ajustaient à la situation en minimisant, banalisant, évitant de penser, adoptant une attitude de pseudo-désinvolture et d'ironie. Comme tout le monde j'ai fumé et puis j'ai bu, c'est tout mais je ne buvais pas plus d'un verre à la fois. (Mr C). Je vais vous dire un truc, je ne préfère pas y penser Toutes façons, je vais crever un jour mais peut-être pas du diabète. Je pense pas qu'il faut se dire j'ai une maladie qui est vachement dangereuse, qui va me faire mourir. Si vous vous répétez ça tous les jours au bout d'un moment vous y pensez vraiment (Mr A). Cela doit être une saleté qui s'est foutue dans le sang, j'en sais rien moi. J'ai jamais posé la question, je suis pas indiscret. Je me rappelle plus ce qu'elle m'a dit. Je ne fais pas attention, tout ce qu'on me dit, c'est derrière. (Mr C). 97 Moi je suis l'abruti parfait, qu'est-ce que vous croyez ? . Je m'habitue à toutes les saletés qu'elle me refile J'étais un cancre moi de partout, il y a rien de changéquand j'étais militaire je m'étais enrhumé de temps en temps, j'ai attrapé des maladies wagnériennes (l'arythmie ? Il parait que c'est faible par moments. Il bat surtout quand on me demande des sous. (Mr C). Minimiser la gravité du diabète permettait d'éviter de se démoraliser. Parce que si je dis que c'est grave, je vais m'effondrer avant (Mme J). L'ajustement a pu se faire aussi sous la forme de stratégies coping centrées sur le problème en posant des questions et élaborant un tableau de bord. J'ai une difficulté énorme et j'en ai parlé avec le remplaçant du Dr X : le glycquée et ce que je mesure le matin. J'ai cru comprendre que ce que je mesure le matin c'est à l'instant T et le glycquée sur deux ou trois mois. (Mr D). Depuis qu'on s'est vu j'ai jamais dépassé 1, 2. C'est sûr parce que je le mesure. Parce que j'étais entrain de préparer mon tableau de bord pour le mois de novembre, avec ce que je mange et ce que je ne mange pas (Mr D) D'autres ont utilisé des ressources externes comme des documents, des fiches conseils aide- mémoire (Mme H), la recherche d'information par le questionnement(Mme H, Mme J), la mise en place d'un plan d'action par auto-surveillance glycémique (Mme H) et un programme d'activités physiques(Mme H). 3. 2. 3Processuscognitivo-émotionnels expérientiels de changement Box 3 Prise de conscience Sensibilisation au risque Le soulagement émotionnel La réévaluation de soi et de l'environnement Libération de soi Un certain nombre de processus expérientiels cognitivo-émotionnels ont été retrouvés comme la prise de conscience (comme déclic flash réflexif, sensibilisation au risque par l'explication, ressenti d' un Signal rouge- Attention Danger). La prise de conscience, ça a été la première chose. X (son médecin traitant), m'en avait parlé mais bon j'étais un peu dépasséje me disais : bon on vit bien avec, quoi ! . Je pense que maintenant j'essaie plus d'avoir flashé sur le rendez-vous que nous avons eu (Mr D). 98 J'ai retenu les dangers. Pour moi ça a été les dangers, les conséquences de continuer à mener une vie comme je menais sans faire attentionj'ai regardé surtout la lumière rouge qui s'allumait. (Mr D). Vous avez quand-même bien expliquévous connaissez bien votre sujet. (Mme E). Ce que j'ai retenu c'est que, à la sortie, après une discussion comme ça avec vous, on a un peu les jetons, parce que vous redites quand-même que le diabète c'est vachement dangereux, alors que finalement je le prends un peu folklorique Bah ça m'a satisfait, ça m'a apporté différentes choses, choses que je savais pratiquement déjàmais ça rend servicependant deux ou trois semaines, c'est vrai que ça vous fait réfléchir et puis après la routine reprend le dessus. (Mr A). La prise de conscience provoque l'action quand la valeur famille est en jeu. On réévalue le comportement à risque comme dérisoire ( con ) mais à posteriori, quand on a réussi. J'ai arrêté le jour o j'étais dans le midi et le ballon de mes gamins est parti dans la flotte et j'étais incapable de le rattraper. Alors là je me suis dit faut que j'arrête de fumer et puis j'ai arrêté de fumer. Une fois qu'on s'est arrêté on se dit putain ce qu'on était con de fumer (Mr A). Le soulagement émotionnel permettait de diminuer la tension émotionnelle, favoriser la prise de conscience et la motivation à s'impliquer, avec des chiffres glycémiques jouant comme baromètre émotionnel capable de faire sortir le diabète du silence. Les explications permettaient une compréhension rationnelle et favorisaient une prise de distance émotionnelle. A la décharge de X (son médecin traitant), j'avais un problème de placement avec ma mère et des trucs qui venaient s'ajouter. J'ai pas écouté au début. J'étais préoccupé par d'autres choses Au moment o on s'est rencontré la situation à commencer à se calmer avec ma mèreVous êtes arrivé au moment o j'ai commencé à me poser une question : j'arrive plus à faire ci ou ça. Bon ça m'a ouvert les yeux. (Mr D) Je crois que c'est maintenant du fait que je me rends compte des dangers de cette maladie, je suis en train d'essayer d'inverser la tendance et ça, pour moi quand je resterai entre 1g et 1g20 j'aurai commencé à gagner. Pour l'instant le matin ça me fait chier quand je vois 1, 30 1, 50 (Mr D). La dernière fois vous m'avez bien expliqué au niveau du diabète, les diabète de vieux, les diabètes de jeune, les gens qui prennent de l'insuline Ça m'a même aidé moralement parce que je voyais le diabète : le mec qui allait se faire piquer tout le temps et moi ça me fait peur. ça m'a servi (Mr G). 99 La réévaluation de l'environnement peut être une motivation à mener une vie plus saine et permettre de mieux soigner le diabète. Un peu plus d'hygiène, un peu plus de repos, peut-être on bringuait un peu trop. C'est pas seulement parce que je suis diabétique, les conditions ont voulu que ce soit comme ça, on recevait énormément de monde à la maison. Et ma femme ne peut plus avec ses problèmes de vertèbre, à cause de la maladie. Et on mange peut-être un peu plus sainement. (Mr I). La réévaluation de soi passait par la dévaluation du comportement ancien et la valorisation du nouveau comportement avec sentiment positif vis-à-vis du changement, l'opportunité de repenser à Soi, de prendre soin de Soi et de mobiliser la volonté pour faire des efforts. C'est de ne pas l'avoir pris au sérieux, que je n'ai aucune difficulté actuellement pour la vivre et que je suis en train maintenant de me rendre compte de ça. Et peut- être que le fait que je ne me suis pas inquiété fait que maintenant je commence à avoir des taux de sucre (Mr D). Avant je mangeais comme un goinfre Je consommais beaucoup, beaucoup de sucre, j'étais un spécialiste de pain aux raisins, croissant, pain au chocolat et j'ai laissé tomber tout ça. Ça sert à rien du tout, ça sert à détruire (Mr G). Dans le régime diabétique c'est avoir du courage, éviter le sucre et d'éviter de manger à tout moment (Mr G). Pour moi, non c'est pas tellement grave, tant qu'on prend soin c'est l'essentiel quoi : éviter du sucre, faire un peu de footing, se mettre en condition (Mr G). Ressentir l'intervention comme une ouverture au changement et un besoin de s'engager avait un aspect libérateur de Soi de même que ressentir une communication centrée patient . Ça m'a ouvert les yeux. A partir de ce moment, j'ai commencé à plus prendre le diabète comme quelque chose de grave. Donc, pour pas le rendre grave, faut que moi je mette du mien. Je sais que maintenant on pourra pas me l'enlever mais au moins que ça m'emmerde pas toute la vie comme ça. Alors c'est surtout ça (Mr D). C'est des questions qui ont été posées. Des questions utiles, y a pas eu de question con, y a pas eu de question malhonnête. Tout était propre et netc'est des questions qui font du bien, c'est des questions qui réveillent parce qu'on a tendance à s'endormir, on se réveille le matin, on prend son petit cachet, à midi on prend son petit cachet mais sans avoir vraiment les bonnes choses dans la tête. Il y a le fait de parler avec moi, de me poser des questions, de voir les choses à leur juste valeur quoi. (Mr G). 100 3. 2. 4 Processus comportementaux de changement Box 4 Rechercher du soutien social, relation d'aide et ressources externes Autocontrôler, savoir faire attention à l'alimentation et bouger au quotidien Eviter les situations à risques, les personnes qui influent sur le comportement à risque Substituer le qualitatif au quantitatif Renforcer le maintien Expérience vécue et SEP La recherche de soutien social et de relation d'aide a déjà été exprimée par les attentes de relation d'aide des patients vis-à-vis des professionnels (p 95). Utiliser des ressources externes et l'expérience de l'entourage donnait un savoir-faire par imitation (Expérience vicariante modélisante). Le Dr voulait m'envoyer chez une diététicienne et c'est moi qui n'est pas voulu. mon fils, une année il est allé du côté d'Evian pour son diabète et il était revenu avec tout ce qu'il fallait manger et pas manger et alors j'ai fait pareil (Mme B) A part chez Mr A et Mr C, nous avons retrouvé les processus comportementaux d'autocontrôle et savoir faire attention à l'alimentation énoncé explicitement chez pratiquement tous les participants de l'étude et reprenant pratiquement tous les conseils hygiéno-diététiques de base : faire attention aux sucres d'absorption rapide, faire des efforts surtout sur le gras ou l'alcool, équilibrer la diététique en mangeant de tout et en limitant les quantités sans renoncer au plaisir, éviter les interdits, l'idée de régime ou le laisser-aller, ne pas se resservir, résister aux tentations, au grignotage, passer des compromis. Faire attention à l'alimentation était souvent associé en duo à bouger au quotidien . L'âge permettait de mieux s'autocontrôler. Par rapport au grignotage, enclencher des rappels cognitivo-émotionnels faire attention , s'autoréguler, passer des compromis permettaient l'autocontrôle. Faut faire attention je crois, pour ma part : manger sans gras et avoir des petites portions mais équilibréesBon ! Je vais pas le faire tout le temps, comme samedi là j'ai un repas, je vais aller le faire. Mais il faut savoir que toute cette semaine on va manger pour éviter de monter trop (Mr D). Faire des efforts qui réussissent malgré le coût des tentations . C'est vrai que de temps en temps, quand on a un apéroLes chips et tout ça, c'est vrai que c'est quelque chose de très tentant. Ça j'ai réussi depuis un mois à évacuer tout ça (Mr D). 101 Eviter les situations à risques et neutraliser les personnes qui influent sur le comportement à risque ont été retrouvés. Bon là maintenant, ça m'a fait faire des économies, parce que je trane moins dans les restos. Pas les Fast Food, les bons restos. Bon mais faut savoir que la bande qu'on est, il y a l'apéro, le vin, y a les digestifs et tout ce qui s'en suit. (Mr D). C'est comme la cigarette, je suis resté sept ans sans fumer et puis j'avais un copain, j'allais le voir de temps en temps, ça fumait et puis tout d'un coup je me suis trouvé attiré par la cigarette, j'ai repris la cigarette. Donc pour le sucre, je dois éviter un environnement comme ça. (Mr G). Substituer le qualitatif au quantitatif J'essaie de goûter, de me faire plaisir juste en goûtant un plat, sans faire ce que je faisais avant qui était de la gloutonnerie. (Mr D). Moi ce qui me sauve c'est que j'aime énormément les crudités. En fait j'aime tout et ça me prive sans me priver. Quand on est invité je mange normalement sauf le sucreÇa m'a changé les choses : on mange toujours sainement. Y a des légumes frais à la maison, énormément de fruits et de légumes, pas mal de poisson. Mais là j'ai accentué un peu quand-même. (Mr I). Renforcer la vigilance face à une maladie traitre , renforcer sa motivation à faire attention par peur des complications et se créer des représentations maléfiques repoussoirs ( le sucre poison ) permettaient de changer et de maintenir ce changement. je sais, c'est une maladie, une maladie tratre, une maladie qui faut faire attention, donc à la base, c'est à moi de faire attention. (Mr G). Cela n'a pas tellement changé les choses, parce que au fond de moi, j'ai envie que ça se passe bien. C'est quelque chose qui me fait peur, j'ai pas envie d'avoir une jambe coupée et pour ne pas avoir ces choses-là, il faut être régulier dans ses affaires. Donc, au niveau alimentation, j'essaie de manger bien, sans trop de graisse, sans trop de sucre, pas d'alcool. J'essaie de régler les choses bien comme il faut, mais je suis comme ça à la base (Mr G). Voilà et ce que j'ai trouvé : dans ma tête maintenant je me dis : Quand tu manges du sucre, tu t'empoisonnes et ça c'est nouveau (Mme H). 102 Vivre une expérience de matrise de l'alimentation et faire des efforts récompensés donne un SEP. Mais il faut décider dans sa tête. Par contre, faire des efforts non récompensés par des résultats, décourage et pousse au laisser-aller. J'ai utilisé ce que vous m'avez dit pour continuer et faire un peu plusC'est vrai que quand on perd six kilos, quand on marche un peu malgré qu'on a des problèmes de genou, ça arrange pas mal de choses. Du fait que maintenant je suis le matin, avec mon appareil à 1g de sucre et que dans la dernière analyse, j'ai 6, 5 de glycolée. Alors que j'avais 8, 4, c'est tout ça qui me satisfait. Je pense qu'il y a plus de positif que de négatif (Mr D). Eviter le sucre énormément, éviter de la graisse parce que j'ai du cholestérol. Je mange du poisson, j'évite le mouton, tout ce qui est gras. Et je vois ça m'apporte car je maigris, je maigris énormément (Mr G). En fait j'avais décidé de le faire ça m'a un peu poussé(DEADIEM)C'était pas très pénible. J'ai perdu d'après ma balance plus de 8 kilos (Mr I). Je me mets à faire ça (des efforts sur le plan diététique) pendant une semaine et j'arrive pas à perdre un gramme, alors ça m'énerve et puis je me dis bon allez, on a un gueuleton à faire, je m'en vais et je le fais (Mr D). S'adapter à des conditions de vie professionnelles difficiles en substituant une stratégie faire attention au laisser aller en expérimentant que cela ne prive pas tant que ça. Faire évoluer son comportement suite d'explication. Vu l'activité professionnelle que j'ai, j'étais toujours tenté. J'ai eu énormément de salons après notre entretien. A midi on mange très mal : on mange soit un sandwich, soit une assiette froide parce qu'on a pas le temps. Et le soir par contre on se laisse aller, on va dans un restaurant j'ai fait un peu attention et ça a été, ça m'a pas énormément privé (Mr I). Au départ, pour moi, c'était surtout pas de sucre et vous m'avez expliqué que c'était surtout pas de gras. Ça a chambouléje me suis rendu compte d'ailleurs, j'ai maigri parce que j'ai arrêté le gras (Mr I). 103 3. 2. 5Impact sur l'observance Trois patients se sont auto-déclarés observant sur les médicaments (Mme E, Mr I, Mme J). Pour Mr G, l'observance était un devoir moral associé à une culpabilité si non observance. Pour d'autres, l'observance était problématique surtout sur le plan hygiéno-diététique, avec tendance à l'oubli des médicaments, un vécu de contrainte (Mr A, Mme B, Mr C, Mr D, Mme F) Avant l'intervention, Mme H n'aimait pas prendre des médicaments qu'elle avait tendance à oublier. Elle n'aimait pas trop consulter les médecins. Le dosage de la metformine ? Je ne me souviens plusoh ! Ça ne m'intéresse pas, ça me saouleje suis pas médecinje crois que jusqu'à l'âge de 50 ans, je suis jamais allée chez le médecin. Ah le traitement, si on pouvait me l'enleverj'oublie, j'oublieje n'ai jamais aimé prendre des médicaments . Le fait de reparler de son diabète lui permettait de mieux l'accepter et la rendait plus observante Bah c'est lié à ce qu'il y avait longtemps que j'avais pas trop discuté sur le diabète, j'avais plus envie d'en parler, je faisais abstraction de cette maladie quoiavant on me disait il faut prendre un cachet matin midi et soir, j'en prenais un dans la journée, quand j'y pensais. Donc ça, ça m'a remotivé à penser à prendre mon cachet, parce que pour moi c'est une maladie je me l'approprie pas quoi . Concordance ou discordance entre médecins traitants et patients : Dans l'interaction médecin-patient de l'étude, l'observance médicamenteuse a été évaluée de manière concordante comme bonne (MGH2/Mr I, MgH2/Mme J et MGF1/Mr C), mauvaise (MGF1/ Mme H) ou moyenne (MGF1 /Mr A et MGH1/ Mr D). tendance à les oublier alors que MGF1 l'a jugé observante. médecin MGF2 l'a évaluée moyenne à l'interviewer DEADIEM. Dans 4 situations, elle a été évaluée de manière discordante entre médecin et patient : Pour Mme B, la prise de ses médicaments représentait une certaine contrainte et elle avait Mme E ne décrivait pas de difficultés d'observance sur le plan médicamenteux et son Mme F parlait de difficultés d'observance des médicaments alors que MGF2 l'a jugé Mr G se déclarait observant vis-à-vis de son traitement médicamenteux alors que son observante. médecin MGF3 constatait un décalage entre la prise de rendez-vous théorique de renouvellement et le rendez-vous réel de renouvellement du traitement. L'intervention a clairement permis à Mme H d'améliorer son observance médicamenteuse. 104 Interaction 3. 2. 6 commune , concordance, personnages terrain alliance d'entente, compréhension thérapeutique représentations Dans cette étude, différents types d'interaction ont été repérés en fonction du Terrain la relation et l'alliance d'entente-Compréhension commune thérapeutique. Quelles interaction symbolique et en contexte relationnel d'ouverture/fermeture dans le discours des médecins et des patients ? représentations personnages retrouve-t-on en et son impact sur Dans 3 interactions MGF1/ Mme B, MGF2 /Mme F et MGF3 / Mr G, le Terrain d'entente -Compréhension commune semblait satisfaisant pour médecin et patient avec concordance, des sentiments de sympathie, un contexte relationnel de confiance et d'ouverture, une bonne alliance représentations personnages : thérapeutique, des attentes partagées entre les différentes Dr Sévère /Mme Gentille Compliante : MGF1 /Mme B : vieille dame bien gentille tout à fait compliante qui ne pose pas de questions. ça roule. ; Mme B/ MGF1 : Je ne sors pas beaucoup et je me fais disputer par le docteur . Dr Qui me dit si ça-va /Mme Gentille Agréable : MGF2 /Mme F : très gentille. pour moi, c'est une patiente agréable parce que qu'elle comprend les choses. elle s'applique ; Mme F /MGF2 : (le docteur) me dit que ça va, ça va c'est bon . Dr Cadrant Eveil /Mr Sympathique Confiance : MGF3/Mr G : patient très sympathiqueJe lui fais passer des messages, je pense qu'il entend et puis après, il fait à sa mesure . y a une relation de confiance. ; Mr G/ MGF3 : les attentes vis-à-vis de son médecin m'aider à tenir la route une chose qui me tient en éveilque ça me rappelle à l'ordre Parce que c'est facile de se laisser aller . Dans les 3 interactions MGF1 /Mr A, MGF1/ Mme H MGH2 /Mr I, le Terrain d'entente - Compréhension commune semblait un peu moins satisfaisant et concordant mais médecins et patients étaient dans une relation de confiance et un contexte d'ouverture susceptible d'évoluer positivement avec des représentations personnages du style : Dr Persévérant La tronche /Mr Sympathique Bon vivant : MGF1/Mr A : monsieur sympathique volubilebon vivant qui aime bien boire bien manger je trouve qu'il progresse ; Mr A /MGF1 : le Dr elle m'a 105 dit : Prochain coup faudra avoir perdu 5 kg elle m'a rebranché et j'aime pas qu'on me branche j'aimerais perdre encore un petit peusinon c'est la tronche . Dr Coach Guide / Mme Narcisse blessée résistante : MGF1/ Mme H : Elle me fait l'effet de quelqu'un qui a été blessé dans son narcissismeelle avait un rapport terrible avec la maladie . elle n'acceptait pas cette maladie. elle commence à aller mieux et à accepter sa maladie ; Mme H /MGF1 : Je reconnais qu'elle (son médecin traitant) me remet dans le droit chemin. Elle m'explique, elle me dit, non, c'est pas bien, faites attentionc'est un coach un peu, c'est bien . Dr Confiance Excellent /Mr Gros malade Gros traitement : MGH2/ Mr I : Gros malade. gros traitement Sur le plan alimentaire, il fait très attention c'est quelqu'un qui travaille beaucoup. L'activité physique, il essaie mais pas suffisamment ; Mr I/MGH2 : Il a une grande confiance dans son médecin traitant qu'il trouve excellent . avec discordance, un contexte Un Terrain d'entente-compréhension commune thérapeutique plutôt fermé et alliance thérapeutique problématique ont été retrouvés dans quatre interactions MGF1/ Mr C, MGH1/ Mr D, MGF2/Mme E, MGH2/Mme J. Pour ces 4 patients (Mr C, Mr D, Mme E, Mme J) l'alliance thérapeutique était rendu problématique et difficile du fait de représentations personnages provoquant des difficultés de compréhension commune, un contre transfert perçu comme difficile à maitriser pour les médecins avec une tendance à la fermeture. Ces interactions symboliques nuisaient à l'efficacité de la relation thérapeutique et en dernier ressort au changement de comportement du patient. Dr Peut rien pour moi /Mr Désespoir Résistant : MGF1/Mr C : Il était avec son désespoir pour lequel on ne pouvait rien du tout quand je pense à ce monsieur. il ne s'est pas laissé apprivoiser ; Mr C / MGF1 : Je m'en fous, il y a rien qui m'intéresse y a plus rien Que ça dure le moins longtemps possible, c'est toutne pas souffrir . Dr Régime Comprend rien /Mr Enfant Châtrant : MGH1/ Mr D : gentil patient enfant châtrant gros monsieur tout rond qui met des choses à distance qui dit toujours oui mais ; Mr D/ MGH1 : Docteur Régime qui me prend pour un farfelus qui n'arrive pas à concevoir que je n'arrive pas à faire je dis oui et j'attends . Dr J'ai confiance, elle m'connait /Mme Cause toujours, Cause perdue : 106 MGF1 /Mme E : une cause perdue l' impossibilité de suivre des conseils, de modifier ses habitudes négligente sans conscience des problèmes ; Mme E/ MGF1 : cela fait longtemps que je la connais et elle aussi elle me connat. Dr Faut qui m'aide et me rassure / Mme Exigence Radine : MGH2/Mme J : femme intelligente qui conçoit mal de payer pour sa santé pas facile à géreréchec d'origine culturel ; Mme J/MGH2 : a exprimé des besoins d'aide et de réassurances. 3. 2. 7Perceptions de la relation thérapeutique par les médecins traitants Sur le plan théorique, les médecins de l'étude ont défini la relation thérapeutique comme un accompagnement du patient (MGF2, MGF1) et une aide de premier recours d'approche globale prenant en compte le contexte environnemental et psychosocial des patients (MGF1 MGF3) avec l'objectif de comprendre la problématique (MGF2) et en avoir une compréhension commune avec le patient (MGF1). Il fallait s'intéresser à la perspective du patient et ses représentations de la maladie ( MGF3) comprendre les attentes ( MGF1, MGF2), aborder la dimension psycho émotionnelle (MGH1)en développant une écoute active (MGF1MGH2). Il fallait favoriser la relation par un climat de confiance, une attitude de bienveillance, sans jugement de valeur permettant de jouer un rôle de catalyseur de changement (MGF1). Il pouvait remplir un rôle de conseiller technique de la santé (MGF2) et disposer d'outils techniques comme le médicament et la TCC (MGH2). Il pouvait remplir une fonction d'explicitation et de réassurance et négocier dans le cadre d'une décision partagée d'adulte à adulte. Le cadre et les limites étaient fixées par le médecin avec l'aide des recommandations pour la pratique clinique (RPC) (MGF3) et des convictions éthique face aux exigences des patients (MGF2). Des variantes pouvaient exister ou co exister entre un modèle relationnel informatif qui fournit des pistes ou des éclairages ( MGF2) à des patients experts connaisseurs d'eux même MGF3, un modèle délibératif interactionniste façonnant et cadrant ( MGF3) ou un modèle collaboratif entre un médecin technicien du médicament et un patient acteur de son changement de comportement (MGH2). Ce discours déclaratif était un peu décalé par rapport à la description concrète de la compréhension commune et l'interaction symbolique comme expérience vécueave des patients concrets. 107 3. 2. 8 Médecin en tant que personne Box 5 Réflexivité, Résonance émotionnelle et transférentielle Réalisme Questionnement sur le sens Validation member checking Les médecins de l'étude ont fait preuve de réflexivité en déclarant : - Reconnaitre les limites humaines du médecin : le manque de disponibilité, la fatigue, la non maitrise du contre- transfert, les jugements dévalorisant (MGF1) les limites de compétences comme le défaut d'explication vis-à-vis de Mr D (MGH1) ou le repérage de l'alcool chez les femmes (MGF2), la complexité des causes de comportements inadéquates chez les patients (MGF2), les limites du MG au discours non crédible, petite pierre , petit maillon de la chaine , les limites d'une bienveillance routinière qui ne fait pas avancer le patient même si c'est son attente (MGF1) - Reconnatre les obstacles que le médecin se créée lui-même comme par exemple s'interdire certaines questions ce qui limite une compréhension complète du patient (MGF1) ou élaborer des constructions cognitivo émotionnel de difficultés qui ne reposent pas sur une réalité objective (MGH1). - Elaborer des perceptions-obstacles à la relation qui par résonance émotionnelle sont source de difficultés transférentielles dans l'interaction relationnelle symbolique avec risque de rupture de l'alliance thérapeutique : La perception du patient castrateur (Mr D /MGH1). La perception d'une stratégie intentionnelle de la mise en échec du médecin ou d'une mauvaise foi apparente du patient qui donnent envie de faire tomber le rideau et baisser les bras (MGH1). La perception exagérée des plaintes (MGF2). La confrontation entre les exigences de patients consommateurs et les exigences convictions éthiques du médecin (MGF2). La perception des échecs du patient comme des échecs personnels de la relation d'aide pesant plus lourd en terme de ressenti que les succès (MGH1). - Ressentir de l'ambivalence face aux résonances transférentielles : Comment se situer entre état d'énervement et bienveillance compassionnelle face à certaines plaintes qualifiés d' hystériques ? Comment trouver la bonne distance professionnelle et savoir dire non sans agresser ? (MGF1). 108 - Percevoir des insatisfactions comme remplir un rôle non voulu guidance- dernier repère social-médecin modèle référent (MGF2), vivre difficilement les résistances et les défenses des patients (MGF2, MGH1), le manque de confiance et le doute vis à vis du médecin(MGF2), l'impression d'échappement à tout contrôle de certains patients sans en comprendre la cause (MGF3). - Comprendre de manière empathique les obstacles au travail éducatif chez le patient qui a envie de se lâcher sur la nourriture alors que son médecin lui dit toujours non (MGF3), le patient qui a des difficultés à changer un comportement quand c'est source de plaisir (MGH1), le patient qui vit négativement les interdits, qui a la perception honteuse du diabète lié au surpoids et aux perceptions négatives de son entourage (MGH2). - Percevoir comme des obstacles au changement les perceptions symboliques, culturelles, la barrière de la langue (MGH1, MGH2, MGF3). - Se sentir satisfait quand le patient est acteur de son changement (MGH2 MGF3), quand le patient ouvre sa porte à la relation et que l'impact thérapeutique des paroles existe même différé dans le temps (MGH1). Exprimer de la satisfaction d'être en congruence avec son cadre thérapeutique (MGF3). De manière générale, ils ont abordé leur expérience professionnelle par des exemples concrets (MGF1, MGF2, MGF3, MGH1). Ils ont manifesté beaucoup de distance professionnelle en riant de leurs propres attitudes et limites (MGF1, MGF2, MGF3, MGH1) en tirant des leçons de leur expérience et en acceptant la non toute puissance (MGF1). S'intégrer dans un travail multidisciplinaire, s'appuyer sur les messages médiatiques de santé publique(MGF2), recourir à des spécialistes, partager avec des pairs(MGF2, MGF3, MGH1, MGH2)permettaient de trouver des solutions face à ces limites. Par contre, il n'a pas été abordé les contraintes et la gestion du temps Le questionnement sur le sens Dans DEADIEM, les médecins n'ont pas ou très rarement abordé la question de s'intéresser au sens chez le patient. Pour comprendre les raisons du non questionnement sur le sens, nous leurs avons envoyé un questionnaire dans un second temps par internet. 4 médecins /5 (MGF1, MGF2, MGF3, MGH1) ont répondu et confirmé qu'ils interrogeaient rarement leur patient sur le sens de leur maladie même s'ils en ressentaient l'importance. La signification de la maladie, comme les représentations- croyances et les défenses sont importantes à connatre pour comprendre les liens que le patient tisse avec sa maladie MGF1). Questionner le sens permet de comprendre des problèmes d'observance ou des difficultés relationnelles (MGH1). Cela donne les moyens au patient de se prendre en charge au mieux (MGF3). Si la croyance et la théorie explicative du patient ne compromettent pas la prise en charge, il ne faut pas 109 intervenir. Par contre si la croyance est un moyen d'occulter le vrai problème, le professionnel doit réagir en donnant son explication et son avis (MGF2). Par contre, quand il n'y a pas d'explication biomédicale au problème de santé, rechercher l'idée du patient permet de créer des liens entre les événements de sa vie et la plainte (MGF2). Comprendre le sens de la maladie permet au patient de se libérer de sentiments de malédiction ou de culpabilité et donc de prendre de la distance vis-à-vis de la maladie. Mais quand le problème de santé est lié à la fatalité, il vaut mieux s'abstenir d'aborder la question ( MGF2). Les médecins de l'étude ont parlé aussi des obstacles et des difficultés qu'ils ressentaient. Parler du sens, c'est aborder l'intime, des croyances en lien avec une histoire personnelle et des contextes culturelles. Le professionnel peut ainsi se retrouver confronté à des résistances fortes ou des réponses floues (MGH1). La signification de certains problèmes comme le cancer est difficile à aborder pour le professionnel (MGF2). Les représentations de la maladie très ancrées sont difficiles à modifier mais le rôle d'un soignant est de corriger les erreurs de croyance (MGF2). On peut aussi se poser la question du bénéfice pour le patient (MGF2). Les patients ne sont pas forcément réceptifs à ce type d'introspection (MGF1). Ils n'ont pas toujours les capacités de réflexion et d'analyse(MGF3) Il faut saisir le moment opportun, savoir y penser (MGF1). Aborder le sens de la maladie demande du temps (MGF1 MGF2 MGH1). La validation des répondants member checking : réflexivité sur le Soi professionnel Pour MGF1 (à propos de son autorité exprimée par Mr A alors qu'elle n'a pas le sentiment de l'être) : Je pense que tout cela est bien possible et que je ne veux pas en avoir conscience l'autorité me pose question. En y repensant, je me souviens d'une remarque (il y a très longtemps) de X qui m'avait dit aussi que j'étais autoritaire dans le management du groupe des enseignants J'avais été un peu perplexe mais en avais convenu et je l'assume maintenant. une autre remarque d'une de mes associées me relatant la même impression dans l'équipe de l'EHPAD du quartier En somme j'en conviens mais cela me donne à réfléchir ma relation médecin / patient, car de l'autorité à la relation paternaliste, il n'y a qu'un pas . Pour MGF2 : Cela fait drôle cette analyse de sa pratique mais ce serait utile beaucoup plus tôt dans sa carrière . voilà des méthodes de formation professionnelles à inventer Rien à dire sur tes commentaires . Pour MGF3 : C'est très intéressant de lire la version patient, je n'avais pas pris le temps de le faire dans la thèse de PED en fait. quel écart entre ma vision et celle que le patient décrit, cela en dit long sur ce que l'on croit savoir du patient et ce qu'il vit réellement. Pas de commentaires particulier de ma part, je me rends compte que selon la période de l'interview et des patients que j'aurais côtoyé à ce moment-là, les réponses n'auraient pas été tout à fait les mêmes mais globalement je m'y retrouve. je ne parlerais pas spécialement de 110 culpabilité ou de malaise à leur faire peur, je parlerais plutôt d'une maladresse incontournable, d'une insuffisance de savoir-faire autre aujourd'hui. mais qui porte ses fruits. Il est vrai qu'à ce moment-là je pars de mes représentations de la maladie et que je ne prends sans doute pas assez le temps d'entendre les leurs. Pour le member checking , je valide, rien à ajouter. En fait il y aurait encore de quoi commenter mes commentaires. de me lire, me dit un peu de là o j'en suis aujourd'hui, je pense que si je relis cela dans quelques années, ma posture aura bien changé et une fois de plus je rirais. de moi, dans le sens positif o il me semble bon d'être très humble envers soi-même dans l'art d'exercer la médecine. Pour MGH1 : OK avec l'analyse. La sympathie/antipathie/jugement sont des parasites/freins à l'ACP. C'est bien connu, mais, même en y étant attentif, il est parfois difficile de passer outre nos sentiments. Dans la cas précis de ce patient, j'ai du mal à franchir ce pas. D'autant (et c'est un des acquis de ma pratique balintienne) que certains patients tirent un bénéfice secondaire de cette confrontation/mise en échec de leur médecin. Ils reviennent pendant des années avec la même plainte , à laquelle le médecin ne peut répondre, avec le même symptôme que ni leur MT, ni les spécialistes d'autres disciplines, appelés en renfort, ne peuvent expliquer ni soulager. Ils sont inaccessibles aux tentatives d'abord psychologiques de leur symptôme et font tourner le médecin en boucle (et en bourrique ) . Pour valider cette analyse thématique, nous avons besoin d'effectuer une triangulation des données par une procédure de comparaison avec des modèles théoriques que nous avons définis précédemment. 111 Chapitre 6 : Triangulation des données de DEADIEM 112 113 La triangulation est une méthode de validation et de crédibilité de la recherche qualitative. D'une manière générale, c'est une procédure de comparaison qui consiste à combiner à la fois les sources de données (audio, vidéo), les observateurs-chercheurs (et leur interdisciplinarité), les schémas théoriques de référence, et les méthodes (paradigme qualitatif/quantitatif par exemple) pour corroborer des résultats et montrer qu'on va dans le même sens. Cela donne un intervalle de confiance et permet de minimiser les biais d'interprétations inhérents à la recherche qualitative(108). Elle favorise la convergence de points de vues en les multipliant pour représenter et interpréter au mieux la réalité. Elle permet d'accroitre la confiance dans les résultats, d'élargir la compréhension d'un phénomène, de confronter ou intégrer différentes théories ou hypothèses(107)(109). En médecine, la triangulation est un mode opératoire que l'on fait sans le savoir quand on confrontela pratique clinique à des examens para-cliniques qui confirment ou pas un diagnostic. La triangulation peut être considérée aussi comme une technique méta-synthétique qui cristallise différents éléments préexistants en une nouvelle création issue de cette combinaison qui enrichit la recherche et permet une compréhension plus approfondie(109). Enfin la triangulation peut se faire au niveau du chercheur-thérapeute de l'étude en prenant en compte le Y de Chenail (110) par une confrontation permanente entre expérience clinique, recherche bibliographique et données de l'étude. Ce Y symbolise la délimitation des 3 domaines qui se confrontent chez le chercheur-thérapeute et permettent de donner du sens au travail de recherche : l'expérience clinique de terrain, son expérience de chercheur et ce qui est déjà connu du phénomène étudié dans la littérature. Figure 4 Y de Chenail En général, le chercheur-thérapeute se fait une idée du phénomène étudié par autoréflexion qui prend sens dans sa pratique. Il la confronte aux données de la littérature et aux perceptions d'autres chercheurs-thérapeutes, ce qui construit un nouveau sens. Les données de sa recherche vont se confronter à ces 2 expériences en questionnant la cohérence et la crédibilité. Cette triangulation va permettre de construire un nouveau sens et une nouvelle compréhension du phénomène étudié. L'intérêt du chercheur-thérapeute de l'étude DEADIEM pour le concept d'ACP provient d'une rencontre avec des enseignants-chercheurs québécois il y a plus de 10 ans. Cette rencontre faisait suite à une pratique clinique fondée sur une formation à l'approche centrée sur la personne inspirée de la psychologie humaniste de C Rogers, une formation au psychodrame analytique et une réflexion-participation à des groupes Balint. Cet intérêt s'est prolongé dans un enseignement universitaire de la relation médecin patient, l'ACP, l'entretien motivationnel et l'organisation de groupe de Parole proche des groupes Balint. 114 Nous avons déjà effectué une triangulation entre données quantitatives biomédicales et données qualitatives de satisfaction et de réalisation des objectifs par les patients pour évaluer et catégoriser les résultats en échec-faible, intermédiaire-modéré ou bon symbolisés par un code couleur. Nous proposons de trianguler les données de DEADIEM avec les 3 modèles théoriques MTT- SEP, transactionnel et interactionnisme symbolique. 115 1. Triangulation des données avec le MTT et le SEP 1. 1 Processus expérientiels et comportementaux Dans l'étude DEADIEM, 5 des 6 processus expérientiels cognitivo-émotionnels ont pu être repérés. Seule la libération sociale n'a pu être mise en œuvre. Ce n'était pas l'objectif de DEADIEM qui ne proposait pas de prise en charge sociale et des ressources externes. Tableau 11 : Résumé des différents processus de changement retrouvés dans le discours des patients CIP RA CC RM AC LS PC SE RE RS A B C D E F G H I J Les Processus expérientiel cognitivo émotionnel : PC la prise de conscience ; SE soulagement émotionnel ; RE réévaluation de l'environnement ; RS la réévaluation de soi, LS libération de soi Les Processus comportementaux : RA relation d'aide ; CC contre- conditionnement ; AC l'autocontrôle ; CIP le contrôle interpersonnel ; RM le renforcement du maintien le soulagement émotionnel et DEADIEM a permis de repérer principalement 3 processus cognitivo-émotionnel (la prise de conscience, la réévaluation de soi) et 3 processus comportementaux (la recherche de relation d'aide, l'autocontrôle faire attention et le renforcement du maintien) chez 3 à 8 patients. Les autres processus (la réévaluation de l'environnement, la libération de Soi, le contre-conditionnement ont été retrouvés de manière moins fréquente (chez 1 à 2 patients). Ceci peut être dû à la faiblesse de l'échantillon et un 116 manque de saturation des données. Parmi les 6 patients qui ont eu de bons résultats, on a observé de 3 à 8 processus de changement. Pour Mme J, on a observé 4 processus à l'œuvre alors que nous l'avons classé dans les résultats moyens du fait de l'incertitude liée à l'introduction d'un ADO. Peut-être que ces bons résultats cliniques peuvent être mis plus sur le compte de processus de changement lors de DEADIEM que sur la prise du médicament ? Quel lien retrouve-t-on entre processus de changement et stade de changement dans DEADIEM ? Chez Mr C, nous n'avons observé aucun processus à l'œuvre, ce qui le situe bien à un stade pré-contemplatif. Chez Mr A, nous avons repéré 2 processus cognitivo-émotionnels (la prise de conscience et la réévaluation de soi)et pas de processus comportementaux, ce qui le situe bien à un stade contemplatif. Tous les autres patients ont décrits des processus comportementaux correspondant à des stades d'action-maintenance. Mais l'on retrouve aussi une intrication avec des processus cognitivo émotionnels expérientiels dans le cadre de l'expression de leur expérience vécue. Prochaska (40) lui-même a remarqué cette intrication des processus. Pour les valider dans leur contexte de changement, il a mené des études transversales et surtout observationnelles longitudinales chez des fumeurs, des patients alcooliques ou des patients obèses qui voulaient perdre du poids. Il a constaté que ceux qui changeaient par eux-mêmes, les self changer , utilisaient des processus adaptés à la contemplation (comme la prise de conscience et réévaluation de Soi) au moment o ils sont en action. Ils modifiaient leur comportement en améliorant leur information de même qu'ils utilisaient des processus liés à l'action (autocontrôle, renforcement du maintien, contre conditionnement) dans des phases de contemplation ou préparation et parfois changeaient de comportement sans être informés. Les changements se faisaient souvent après plusieurs cycles. On peut émettre cette hypothèse pour Mr A qui a parlé de manière évocatrice, comme un self changer , de son arrêt tabac survenu du jour au lendemain. Ceci pouvait laisser augurer une ouverture possible vers des changements ultérieurs qui ont d'ailleurs été confirmés par son médecin traitant 3 ans après. 117 1. 2 Prendre en compte le concept de Soi, le sentiment d'efficacité personnelle (SEP) et la conscience de Soi Cette étude a été source de SEP pour les six personnes (Mr D, Mme E, Mme F, Mr G, Mme H, Mr I)qui ont vécu une expérience de maitrise positive qui leur a permis de se sentir capable d'agir efficacement pour modifier leur comportement. L'objectif du médecin est donc de faire vivre des expériences positives. Mais pour qu'elles réussissent, il faut éviter de se fixer des objectifs trop ambitieux. Une seule patiente (Mme B) a utilisé l'expérience et les ressources externes de son entourage pour suppléer son expérience directe (expérience vicariante modélisante). Plusieurs personnes (Mme E, Mr G, Mr I) ont exprimé le besoin d'être stimulées par leur médecin qui devait jouer un rôle d'activation facilitateur de changement en étant persuasif et impliqué. Dans l'expression de leur vécu, plusieurs personnes ont créé du lien entre leurs symptômes corporels et leurs sentiments - émotions (Mr G, Mme J). A l'inverse, l'état dépressif de Mr C ne lui donnait aucun SEP. 118 2. Triangulation des données avec le modèle transactionnel Nous pouvons synthétiser les résultats de DEADIEM obtenus dans ce tableau en reprenant la version intégrative transactionnelle biopsychosociale de Bruchon en tant que modèle explicatif telle que nous l'avons définie dans le chapitre cadrage théorique(50). Nous avons mis un ( ) quand les critères situation-problème-maladie du modèle étaient favorables et satisfaisants pour la santé du patient dans une approche globale : une situation biomédicale satisfaisante, des dispositions psychologiques et une situation sociale favorables, une perception non stressante du diabète, un lieu de contrôle perçu interne, une perception de soutien social, l'existence d'un coping, des critères biologiques et de qualité de vie satisfaisants pour le patient. Le (-) repère des critères de situation-problème-maladie défavorables à la santé du patient. Nous avons décrit des situations intermédiaires par un /-. L'ensemble de ces critères peuvent conduire à un diagnostic élargi et approfondi de situation-problème-maladie . Tableau 12 : analyse transactionnelle biopsychosociale selon le modèle intégratif de Bruchon ATCD Psycho Social Perception Contrôle soutien Coping Coping Critères QDV Perçu émotionnel Centré bio problème - /- /- - - /- 119 bio /- - /- - A B C D E F G H /- I J /- - /- /- /- - /- - /- DT2 /- /- - /- /- /- LCI ( LCE) LCI LCE LCI LCI LCI LCI LCI ( LCE) LCI SEP - - - - - - - - - - - LCI : Lieu de Contrôle Interne, LCE : Lieu de Contrôle Externe, SEP : Sentiment d'Efficacité Personnelle Pour 2 patients, ce modèle s'est révélé quasi pur dans un sens de diagnostique élargi et approfondi. Un des 2 patients en échec (Mr C) illustre bien cette dynamique transactionnelle intégrative à prédictivité et résultats négatifs : une histoire de vie problématique, un passé douloureux, une représentation exogène et lieu de contrôle externe, une relation conjugale et médicale difficile, un coping émotionnel défensif d'autodérision, cynisme, minimisation, aucun sentiment d'efficacité personnelle, aucune capacité de d'autocontrôle et aucune motivation au changement. Il ne se ressentait même pas dépressif alors qu'il l'était probablement avec un sentiment d'inutilité, un manque d'envie et de plaisir à vivre, une irritabilité, un sentiment de rupture et de perte de capacité avec l'apparition des complications du diabète, un manque de confiance dans les médicaments, et une attente de la mort pour honorer le contrat de maladie si possible rapidement et sans souffrir. A l'inverse, on retrouve une illustration de ce modèle dans un sens de prédictivité et résultats positifs chez Mr D qui avait un diabète déséquilibré au départ mais des dispositions psychologiques positives salutogènes avec une vie pleine d'envie et un contexte social favorable, une perception du diabète comme un stress positif qui pousse à agir, des représentations du diabète qui donne une LCI , un coping émotionnel qui joue un effet protecteur. On a retrouvé surtout un coping centré sur la résolution de problème, des processus favorable au changement, des expériences vécues de réussite qui donnent un SEP et des résultats cliniques et de qualité de vie positifs. Pour les autres patients, le modèle reste partiellement explicatif et prédictif et ne doit pas être appliqué de manière mécanique. Mme H se rapproche de Mr D malgré des antécédents biopsychosociaux plus défavorables. Mr A était certes en échec à l'évaluation au bout de 3 mois. Son coping émotionnel défensif rejoignait celui de Mr C avec une mauvaise estime de soi, une situation sociale précaire une perception problématique du DT2 mais un vécu positif de la vie, une représentation endogène, un lieu de contrôle interne, un SEP quand il avait réussi à arrêter le tabac et un bon soutien social. Il avait progressé dans son stade de motivation avec une prise de conscience, un début d'effort laissant un espoir de changement qui a été confirmé par son médecin traitant pas la suite. A l'inverse, Mme E avait de bons antécédents psychosociaux, une bonne perception de son DT2, un contrôle perçu , un bon soutien social, un bon contrôle de ses critères clinique. Par contre au niveau des résultats, elle avait une mauvaise qualité de vie liée à ses antécédents médicaux problématiques. Pour Mme J, il lui manque uniquement un SEP pour être dans une dynamique transactionnelle et biopsychosociale positive. 120 3. Triangulation avec le modèle interactionniste symbolique La rencontre entre le médecin et son patient est une interaction symbolique dans un champ mutuel d'influence. Chacun joue un rôle dans un cadre social prédéfini. Chacun s'implique avec des attentes réciproques et une prise en compte des perspectives de l'autre. Le Moi du patient DT2 sait qu'en tant que patient DT2, il doit faire son régime et que son médecin attend cela de lui. Mais le Je du patient fait ou ne fait pas ce que lui recommande son médecin. A chaque instant, dans l'interaction, chacun se positionne par rapport à l'autre à la fois en tant que personne mais aussi personnage-façade symbolique en s'ajustant et réévaluant ses propres perspectives et attitudes par rapport à celles de l'autre. L'étude DEADIEM a repéré cette dramaturgie médicale (en référence avec la dramaturgie sociale de E Goffman) o les représentations personnages de chacun des protagonistes médecin-patients sont en interaction symbolique, en compréhension commune ou pas, en concordance ou discordance, en ouverture ou fermeture, dans une alliance thérapeutique satisfaisante ou pas. MGF3 a même parlé d'une interaction façonnante . Les 3 interactions MGF1/ Mme B, MGF2 /Mme F et MGF3 / Mr G représentaient un Terrain d'entente-Compréhension commune satisfaisant avec une bonne alliance thérapeutique et une relation de confiance, des sentiments de sympathie permettant une bonne relation transférentielle. On peut remarquer que les 3 médecins traitants répondaient aux attentes de cadre thérapeutique et de besoin d'un médecin cadrant-stimulant . Cependant MGF1 avait du mal à voir son coté autoritaire et MGF2 refusait un rôle paternaliste. MGF3 riait sur son coté cadrant mais se sentait bien dans ce rôle. Les 3 interactions MGF1 /Mr A, MGF1/ Mme H MGH2 /Mr I ont été placées en position intermédiaire plus problématique sur le Terrain d'entente-Compréhension commune . Mais l'alliance thérapeutique et la relation de confiance étaient bonnes dans un contexte d'ouverture susceptible d'évoluer positivement. Dans l'interaction MGF1 /Mr A, le problème venait plutôt de l'attitude défensive bien repérée par son médecin et confirmée lors de l'intervention DEADIEM alors que dans l'interaction MGF1/ Mme H, la relation transférentielle a bien été décrite comme plutôt problématique par MGF1. Dans l'interaction MGH2 /Mr I, la compréhension commune était limitée par une délégation de tache de la prise en charge du diabète par l'endocrinologue. Dans les 4 interactions MGF1/ Mr C, MGH1/ Mr D, MGF2/Mme E etMGH2/Mme J, le Terrain d'entente-compréhension commune était plutôt discordant, fermé, avec une alliance thérapeutique problématique. Mr C était enfermé dans son état dépressif et une attitude défensive bien repérée dans l'étude, provoquant un contre transfert perçu comme difficile à maitriser par son médecin. Dans l'interaction MGH1/ Mr D, l'incompréhension commune dominait avec des représentations personnages Dr Régime Comprend rien /Mr Enfant Châtrant qui enfermait dans une relation transférentielle problématique difficile à maitriser. Lors de l'intervention DEADIEM, Mr D a bien reconnu de manière autocritique sa 121 l'interaction MGF2/Mme E, part dans ce blocage en se comparant à un gosse mal élevé qui n'avait pas bien écouté les explications du matre d'école à cause de ses préoccupations. MGH1 a de manière authentique reconnu son attitude trop jugement de valeur et trop défensivement interprétatif psychologisant . Dans la représentation personnage Cause toujours, Cause perdue du médecin traitant était bloquante sur le plan contre transférentielle pour le médecin traitant l'empêchant de voir, malgré tout, les progrès de Mme E qui, de son côté, a manifesté plutôt de la confiance en son médecin. Pour ces deux dernières dyades interactionnistes, DEADIEM a pu jouer un rôle de tiers médiateur permettant une réflexivité et une méta communication (communication sur la communication, qui va au-delà de la communication simple) avec les médecins traitants source de progression dans la prise en charge. Dans l'interaction MGH2/Mme J, les difficultés relationnelles transférentielles n'ont été que rapidement effleurées. Les réflexions jugement de valeur de MGH2 le laissaient entrevoir mais n'ont pas été approfondies. Mme J n'a pas parlé de sa relation à son médecin. Interaction, processus de changement et processus coping Le concept de conscience de soi (57) permet de comprendre comment les processus cognitivo-émotionnels et comportementaux de changement du MTT et processus coping peuvent s'articuler dans l'interaction. Dans le cadre de l'éducation thérapeutique, le professionnel va sensibiliser aux risques du diabète par sa démarche explicative ( Prise de conscience ). Pour réduire les risques, il va proposer des conseils hygiéno-diététiques qui visent des changements de comportement qui peuvent être perçus par le patient diabétique de type 2 comme des processus normatifs idéaux . Le patient va auto-évaluer ses capacités à réduire (ou pas) la divergence entre ces conseils hygiéno-diététiques proposés par le médecin et le comportement réel du je , ce qui va provoquer des messages d'alerte émotionnels. S'il s'en sent capable (SEP ), il va réduire la divergence et se mettre en conformité à la norme idéale avec des réactions de soulagement émotionnel positives. L'impossibilité de réduire la divergence entre les conseils hygiéno-diététiques proposés par le médecin et le comportement réel du je va provoquer une dissonance cognitive, un conflit socio cognitif et un ressenti émotionnel négatif que le patient va tenter de réguler en modifiant plutôt son ressenti par un coping émotionnel défensif comme nous l'avons observé chez Mr A ou Mr C. Par contre, si le changement proposé rejoint les valeurs du moi ( réévaluation de soi et de l'environnement ) et devient norme personnel ( protéger sa famille de Mr A, bien vivre en s'autocontrôlant de Mr D, repenser à soi de Mme F prendre soin de soi de Mr G, mieux accepter son diabète de Mme H, soulager sa femme de Mr I), la régulation se fera par un changement de comportement. Faire émerger la divergence, l'ambivalence, les dissonances cognitives dans le discours changement, provoquer des conflits sociocognitifs peuvent faire évoluer cette conscience de soi dans le cadre d'un entretien motivationnel (45)(80). Nous avons retrouvé cette situation chez Mme H qui a exprimé beaucoup d'ambivalence, de divergences, de contradictions et dissonances et à moindre degré chez Mr A, Mr D, Mr G et Mr I. 122 Interaction et dynamique systémique Dans une logique systémique, chaque séquence de communication est un échange d'informations et de méta information (information sur l'information, qui va au-delà de l'information simple) avec interaction entre chaque séquence(90). Pour que la communication soit complète, il faut que chacun possède la même quantité d'informations et comprenne la même chose en méta communication . Chacun va ponctuer la séquence de son propre point de vue en raisonnant en terme de cause à effet alors que chacun est à la fois cause et effet de manière circulaire. L'interaction MGH1-Mr D pourrait illustrer ce système d'interaction. On peut imaginer le dialogue de sourd qui pourrait s'engager entre les 2 personnages Dr Régime et Mr Châtrant. Je ne change pas car le Dr régime me prend pour un farfelu interagit en boucle avec Gros monsieur châtrant ne peut pas changer à cause de son immaturité . Dans l'esprit de MGH1, le changement doit venir de Mr D qui doit devenir un adulte mature raisonnable qui observe les recommandations diététiques et ne met plus en échec systématiquement ses conseils. Dans l'esprit de Mr D, le changement doit venir de son médecin qui doit adopter une attitude moins régime , vécue comme répressif et difficile à faire, et ne plus le considérer comme incapable immature . Ce type de changement est décrit comme changement de type 1. Il repose sur le bon sens qui présuppose que toujours plus de la même chose , comme par exemple des informations ou des conseils du style Y'a Qu'à. Faut que , permet de changer. Ces représentations personnages rendent tout changement impossible tant que les 2 protagonistes ne se mettent pas en position de métacognition et modifient leur cadre de référence dans le cadre d'un changement de type 2. Ce changement méta ne peut provenir que de l'extérieur et est difficile à comprendre dans le système lui-même ( On ne peut pas voir son corps entier avec ses propres yeux ). Il faut comprendre le problème et sa logique pour sortir d'un système de penser qui aggrave le problème. Le changement 2 s'attaque aux effets (le quoi, le comment ? ) plus qu'aux causes (le pourquoi). Comme dans les analyses fonctionnelles des TCC (81), la situation problématique est à considérer en tant que telle. Qu'est ce qui se passe ici et maintenant ? Quels sont les problèmes ? Comment fonctionne la situation actuelle ? On n'interroge pas le pourquoi en est-on arrivé là ? qui interpelle un passé qui n'est plus là pour changer. Le changement 2 permet de sortir du cadre (90). Dans l'étude DEADIEM, nous avons pu observer que les changements s'opèrent chez Mr D quand le cadre de référence et relationnel change (comme l'intervention de la remplaçante ou d'un diététicien) même si ces changements sont difficiles à maintenir. L'intervention extérieure médiatrice DEADIEM a permis un certain déblocage. Ces interventions permettent de sortir du cadre d'un système fermé o la ponctuation de la séquence des faits tourne en causalité circulaire. Malgré sa position méta , l'intervention DEADIEM n'a cependant permis aucun changement chez Mr C montrant les limites d'une intervention ponctuelle d'ACP dans le cadre d'une dépression sévère désespérante . Un système 123 interactionniste qui passe uniquement par des changements de type 1 interne sans effectuer de changement de type 2 reste dans un jeu sans fin . Nous avons retrouvé une variété de cas de figures interactionnistes qui illustre la diversité que l'on peut rencontrer en pratique clinique. Cette approche interactionniste symbolique semble intéressante car elle interpelle le 3 composantes de l'ACP : la compréhension commune, la relation médecin malade et la réflexivité du médecin dans sa résonance affective et sa relation transférentielle. Nous avons proposé une analyse illustrative d'approche globale ACP de Mr D et de son interaction avec son médecin traitant en annexe 4 et analyse synthétique récapitulative par patient des facteurs favorables et défavorables au changement en annexe 5. 124 125 Chapitre7 : Proposition de modélisation de l'ACP comme système thérapeutique intégrateur d'autres modèles 126 127 Ce système ACP a un effet thérapeutique parce qu'il favorise 6 facteurs communs à tout processus thérapeutique(76) : - Développer une relation thérapeute-patient permettant un climat de compréhension empathique et une alliance thérapeutique. - Faire vivre une expérience cognitive (à travers une démarche explicative et informative par exemple) et émotionnelle qui donnent du sens. - Mobiliser et porter attention aux émotions. - Faire réfléchir sur Soi pour augmenter le sentiment d'efficacité personnel, l'estime de Soi et l'autocontrôle. - Accroitre la motivation et les attentes d'aide. - Faire pratiquer pour acquérir de nouvelles capacités(à travers les conseils hygiéno- diététiques par exemple). Ce modèle éclectique est intégrateur d'autres modèles avec des passerelles communes. Nous avons vu qu'il permet d'enclencher 9 des 10 processus du MTT, majoritairement 6 d'entre eux : la sensibilisation-prise de conscience, le soulagement émotionnel, la réévaluation de Soi, la relation d'aide, l'autocontrôle et le renforcement du maintien. Nous pouvons remarquer les liens de proximité de ces 6 processus avec les 6 facteurs communs à l'effet thérapeutique : - La sensibilisation-prise de conscience se fait dans le cadre d'une expérience vécue cognitivo-émotionnelle. - Le soulagement émotionnel survient dans le cadre d'une mobilisation des émotions. - La réévaluation de Soi résulte d'un travail valorisant le Soi et le SEP . - La relation d'aide parles attitudes du professionnel et son climat thérapeutique favorise la motivation et les attentes. - L'autocontrôle fait partie du travail comportemental sur Soi à faire pratiquer au quotidien. - Le renforcement du maintien du changement valorise l'encouragement à agir, développe le SEP et renforce la motivation. Ce système thérapeutique permet d'affronter toutes sortes de situations ou problèmes biopsychosociaux grâce à sa dynamique transactionnelle. Nous avons remarqué les liens entre le modèle transactionnel intégratif de Bruchon dérivé de Lazarus et Folkman et la dimension approche globale biopsychosociale de l'ACP. La dimension auto-évaluation de la situation ( stress perçu ) du modèle transactionnel est assez proche de l'exploration de la perspective du patient, le VRAI de l'ACP. Le contrôle perçu est un travail d'autoévaluation de Soi et du SEP et le soutien social intègre l'attente et la recherche d'une relation d'aide. La dimension Coping renvoie aux capacités d'adaptation et d'ajustement des patients avec sa dimension émotionnelle et défensive (à prendre en compte dans le travail sur Soi, l'ambivalence, la balance décisionnelle) et sa dimension centrée résolution de problème. 128 Nous pouvons proposer une reconfiguration de l'architecture systémique du modèle ACP et de ses composantes. Les deux premières composantes de liées et complémentaires. La narration de la perspective profane VRAI du patient donne toute sa dimension anthropologique à la prise en charge médicale. Elle permet de dégager le cadre de référence du patient, ce qui a de la valeur et du sens. L'approche globale biopsychosociale permet d'intégrer cette dimension anthropologique dans le cadre d'un diagnostic approfondi dépassant le cadre strictement biomédical, élargissant le raisonnement clinique en améliorant son évaluation prédictive et orientant vers un travail sur Soi. l'ACP sont Les deux composantes de l'ACP dégager une compréhension commune et valoriser la relation sont elles aussi très complémentaires : le terrain d'entente-compréhension commune est un objectif qui valorise la relation, contribue largement au processus et l'alliance thérapeutique et au travail sur Soi. Favoriser la promotion de la Santé est un objectif important de l'ACP quand il est partagé avec le patient dans le cadre d'une réalisation de Soi réaliste et pas uniquement dans la réalisation d'une norme médicale idéalisée de la Santé en soi. La dernière composante le médecin comme personne est essentielle pour une vision dynamique, impliquante et balintienne du médecin comme Remède dans ce système thérapeutique. Elle valorise les 3 R de la compétence réflexive du médecin : son Raisonnement d'approche globale biopsychosocial et contextuel, sa Résonance émotionnelle qui lui permet d'adopter une attitude thérapeutique empathique et reconnaitre les mécanismes transférentiels et le Réalisme dans la gestion du temps et sur ses propres limites. 129 Conclusion-synthèse ACP modèle systémique L'Approche Centrée Patient peut être considérée comme un modèle systémique thérapeutique mettant en alliance thérapeutique deux experts. La perspective du médecin interagit avec la narration de la perspective profane du patient (VRAI) en rétroaction réciproque dans une relation thérapeutique complexe faite d'expérience vécue, d'interaction symbolique, d'implication motivationnelle, de résistance et d'ambivalence face au changement, de communication cognitivo-émotionnelle, de compréhension commune pour mieux partager les décisions. Cette relation thérapeutique fait réfléchir sur Soi. Elle se construit à la fois dans le temps d'une consultation de premier recours, dans l'espace d'un cabinet médical et d'un contexte socio-environnemental mais aussi dans le temps thérapeutique de la continuité des soins et du suivi en coordination avec d'autres spécialistes. Ce modèle d'Approche Centrée Patient permet de comprendre et d'affronter toutes sortes de situation-problème biopsychosocial par sa dynamique transactionnelle et son approche globale contextuelle. Ce système thérapeutique permet de créer un environnement didactique de communication méta qui peut faire évoluer le cadre de référence. Sa dimension systémique permet d'en dégager une dynamique cohérente et lui donne un sens qui valorise la compétence thérapeutique du médecin en tant que personne réflexive et réaliste sur ses limites. Ce modèle peut faire l'objet d'un enseignement d'approche par compétence avec des méthodes pédagogiques adaptées. Ce concept offre aussi un terrain de recherche qui valorise la pratique de la discipline médecine générale et qui bénéficie d'un partage de connaissances et de reconnaissances au niveau international. Figure 2 Modèle de l'Approche Centrée Patient 130 Au total, ce système thérapeutique intègre bien les trois dimensions de la fonction soignante de chaque médecin (Cure-Care -Heal) en identifiant ses complémentarités en fonction du contexte. La situation clinique de prise en charge du patient diabétique de type 2 revalorise la fonction thérapeutique Care-Heal et la pharmacologie humaine du remède médecin et relativise la fonction thérapeutique technicienne Cure de la médecine survalorisée dans notre système de soin. 131 Chapitre 8 : Discussion 132 133 1. Résumé des principaux résultats Dans DEADIEM, l'expression de la perspective VRAI du patient par la narration a donné de la valeur et du sens à l'expérience vécue. Elle a ouvert sur un travail sur Soi cognitivo émotionnel et une mobilisation des capacités réflexives. Elle a permis l'expression d'un discours-changement défensif, de résistance, d'une balance décisionnelle, de divergence- dissonance-contradiction et de stratégie d'adaptation et d'ajustement. Elle a fait émerger des processus expérientiels cognitivo-émotionnels et comportementaux qui accroissent la motivation au changement par la prise de conscience, le soulagement émotionnel, la réévaluation de soi, la libération de soi, la recherche de relation d'aide, l'autocontrôle, le contre-conditionnement et le renforcement du SEP. La dynamique transactionnelle confrontée à la perspective biomédicale du médecin et la perspective profane du patient, a permis une approche globale biopsychosociale avec un diagnostic élargi et approfondi de la situation-problème-diabète. Le style relationnel du médecin et du patient comme personne-personnage promoteur d'interaction symbolique a pu être mobilisateur ou freinateur pour le changement du patient. Les médecins comme personne ont pu pratiquer une pharmacologie comme remède médecin, éprouver des résonances affectives et reconnatre les difficultés de la relation transférentielle. réflexivité sur leur 2. Points forts de cette étude Il s'agit d'une première tentative en France de comprendre de manière phénoménologique le fonctionnement et la dynamique thérapeutique de l'ACP dans sa globalité. En mettant en situation une démarche éducative, nous avons créé une expérience vécue proche de la pratique clinique et observé ce qui se passe comme un biologiste peut observer la vie à travers son microscope. Le travail de triangulation a permis de se mettre en position méta . Même si ce type d'étude qualitative phénoménologique ne peut prétendre à la généralisation des résultats, le cadrage théorique a fourni une richesse conceptuelle qui lui permet une validité et une crédibilité. Nous avions déjà participé à des études qualitatives par focus group sur la décision médicale partagée, la relation médecin malade mais jamais sur la globalité de l'ACP. S'intéresser aux interactions systémiques entre toutes les composantes du modèle permet de comprendre son mode de fonctionnement et ce qui active le processus thérapeutique dans sa globalité. Nous avons pu répondre à nos questions de recherche. DEADIEM pouvait s'apparenter à une Recherche action intervention par son côté situation expérimentale, expérience de terrain avec des acteurs patients que le 134 chercheur a accompagnés dans un cadre se rapprochant de la réalité du terrain clinique. Le travail de validation member checking a poussé à la réflexivité et à la mise en questionnement chez4/5 des acteurs médecins au delà des entretiens. Mais la comparaison s'arrête là car l'étude n'a pas été conçue dès le départ selon cette méthodologie. Cette étude compréhensive phénoménologique a une validité pragmatique car elle pourra être utile et déboucher sur des actions de formation et d'enseignement dans une optique d'amélioration des pratiques sur le plan relationnel entre médecin et patient. Elle pourra aider à cerner des champs de recherche. Sur le plan éthique, elle profite aussi bien aux médecins qu'aux patients. Le modèle ACP est mal connu en France et l'existence de cette étude permettra de le populariser. Elle pourra faire l'objet de publication car elle a généré beaucoup de données. On pourra mettre le focus sur l'émergence des processus de changement, les acquisitions de compétences et l'interaction relationnelle symbolique. 3. Limites et biais de l'étude 3. 1 Biais d'investigation lié au chercheur L'interne (PED) dans l'intervention DEADIEM avait été formé à l'entretien comme cela a été exposé dans la partie méthodologie mais avec une expérience professionnelle encore limitée. Le guide d'entretien a été un outil utile comme fil rouge garde-fou adapté à l'aspect opérationnel d'une intervention d'ACP modélisée standardisée et reproductible. L'expérience dans la conduite d'entretien du thésard d'Université (AM)était plus importante du fait de sa participation antérieur à des travaux de recherche qualitative. Sa pratique clinique faite d'une conviction bienveillante vis à vis de l'ACP a pu inconsciemment influencer en partie sa conduite d'entretien. Mais il a tenté de garder le cap d'une écoute empathique associée à la nécessaire distance critique du chercheur professionnel et à la triangulation des données par le cadrage théorique qui oblige à se mettre en position méta . La conception du guide d'entretien des médecins traitants a évolué et s'est adapté à l'orientation spontanée de l'entretien. Par exemple, avec MGH1, le focus s'est très vite centré sur sa relation problématique et son interaction symbolique avec Mr D. L'interaction de MGH2 avec Mr I a eu du mal à être explicité car le suivi spécialisé de Mr I rendait les perceptions plus distanciées. Par contre, l'entretien avec MGH2 a plus abordé les aspects techniques de communication qui étaient ses points forts mais moins impliquants. 3. 2 Biais d'échantillonnage Les 10 patients ne représentaient pas une population suffisante pour atteindre une saturation des données sur les thématiques qualitatives explorées prises isolément. Par exemple, si la question de recherche s'était focalisée sur l'étude qualitative des perspectives des patients dans le cadre de la prise en charge de leur diabète, DEADIEM ne pouvait pas prétendre à la 135 saturation des données. Il en est de même pour les médecins si on voulait explorer leurs représentations sur l'éducation thérapeutique par exemple. Mais la saturation des données n'est pas le meilleur critère de validité d'une étude et ne doit pas être érigée en dogme. La représentativité des patients peut être aussi critiquée. Nous n'avions que deux patients au stade de complications. La proportion de 4/10 patients bien équilibrés était peut-être trop forte. Mais dans l'ensemble, l'échantillon des patients était assez diversifié sans être représentatif. La faiblesse de l'échantillon du côté médecin était plus visible. Trois MG étaient des généralistes enseignants pas forcément représentatifs du médecin généraliste en général . Mais les deux autres MG, ni Maitres de stage ni enseignants, ont permis un certain rééquilibrage. Le fait que les trois MG enseignants connaissaient l'investigateur a pu entrainer un biais de déclaration avec le risque d'un discours bienveillant conforme aux attentes ou valeurs du chercheur perçu par les interviewés ( selon les principes de l'interactionnisme symbolique. ). La forme d'entretien conversationnel a permis de jouer son rôle de brise-glace, favorisant une baisse des attitudes défensives. Même si certaines réponses étaient conformes aux recommandations de bonnes pratiques relationnelles et communicationnelles, les capacités réflexives, le discours réaliste sur les difficultés et obstacles, le discours narratif sur des situations vécues concrètes et l'expression de distance autocritique par un rire sur soi fréquent chez les interviewés semblaient être en congruence avec une pratique clinique authentique. Cette échantillonnage ne pouvait permettre de généraliser mais il a atteint l'objectif de l'étude de comprendre le fonctionnement de l'ACP. 3. 3 Biais de recrutement 2 patients (Mr I et Mme J) ont été recrutés directement par l'interne thésard dans le cadre d'un remplacement chez MGH2. L'interne s'est retrouvé identifié comme soignant. Mais les autres patients ont eu tendance à considérer l'interviewer DEADIEM comme un soignant plus que comme un phénoméno-anthropologue de la santé, ce qui peut très bien s'intégrer dans l'optique pragmatique de l'étude DEADIEM. 3. 4 Biais d'interprétation (Fiabilité, validité, crédibilité) Notre classement en 3 catégories vert, orange, rouge peut être contesté. Notre objectif était de symboliser de manière visuelle les résultats à court terme de l'intervention. Nous avons mis dans la même catégorie rouge Mr A et Mr C mais l'analyse globale a pu mettre en évidence un espoir de progression chez Mr A avec quelques feux oranges et même verts dans l'analyse qualitative alors que tous les feux étaient aux rouges chez Mr C. Ceci a été confirmé par son médecin traitant MGF1 qui a noté la progression de Mr A lors de son entretien. Par contre MGF1 nous a annoncé le décès de Mr C survenu quelques années après DEADIEM, décès qui était pratiquement prévisible dans son discours pathétique et morbide. 136 Si nous reprenons le cas de Mme J, ses résultats cliniques quantitatifs autant que l'analyse qualitative pouvaient la placer dans le groupe vert des bons résultats. Mais l'introduction de la Metformine dans l'intervalle offrait un biais évident dans les bons résultats cliniques observés à 3 mois. Nous avons préféré la classer en orange. A l'inverse, nous avons hésité à classer Mme H en vert car ses résultats cliniques étaient contradictoires. Mais l'analyse qualitative a permis de montrer la réalité de sa progression. Cette étude DEADIEM comprenait aussi un aspect quantitatif avec des résultats chiffrés au bout de 3 mois. On ne peut pas dire de manière péremptoire que l'amélioration des chiffres reflétait le succès de DEADIEM. Nous pouvons simplement l'admettre comme une hypothèse plausible. La fiabilité (reproductibilité) des données a été testée par une ré-analyse du discours des patients avec l'aide du logiciel NVIVO. Globalement, l'analyse descriptive du vécu, des attentes et des préférences a été stable dans le temps (diachronique). Quelques représentations ont été réinterprétées. Par exemple se représenter le diabète comme un dérèglement métabolique ou lié au stress ou à surconsommation de sucre ou un excès d'aliments trop riches avait été étiqueté comme exogène dans un premier temps alors que la représentation pouvait s'interpréter plutôt comme fonctionnelle. La comparabilité (synchronique) des discours des patients et des médecins sur la compréhension commune et l'alliance thérapeutique dans l'interaction symbolique est un des grands intérêts de cette étude. Les représentations personnages exprimées par les médecins ont fait l'objet d'un questionnement spécifique. Ceci n'avait pas été initialement spécifié chez les patients si ce n'est par un questionnement sur leurs attentes. Ce questionnement patient n'était pas exactement symétrique et synchrone avec le questionnement des médecins car il n'était pas prévu au départ. Le discours ambivalent de Mr D vis à vis de son médecin traitant a fait surgir l'envie de questionner cette interaction symbolique chez son médecin qui ne s'est pas fait prier pour exprimer le ressenti problématique de sa relation avec son patient. Cette irruption non prévue au départ de cette dynamique interactionnelle symbolique MGH1/ Mr D illustre le côté émergence d'idées nouvelles de la recherche qualitative à partir des données de terrain et justifie ses caractéristiques de théorisation ancrée ( grounded theory ). Cette comparabilité synchronique a été très élaborée et très fructueuse dans l'interaction symbolique MGH1/ Mr D car chacun des protagonistes a pu exprimer sa vision des choses. Elle a été possible de manière plus partielle pour les autres interactions. Un décalage dans le temps de 3 ans entre l'interview des patients et celui des médecins a pu entrainer aussi un décalage dans les perceptions qui limite le synchronisme dans la perception de l'interaction mais peut renseigner aussi sur son diachronisme et faire office de feed back à distance. L'interview de MGF3 3 ans après, a permis de pointer les difficultés de couple de Mr G et relativiser son discours idéaliste sur sa famille. Mais globalement, l'analyse a permis une compréhension descriptive (ce qui s'est passé et comment ça s'est passé) et interprétative (dégager du sens et pourquoi ça s'est passé) de cette démarche ACP qui reste crédible et plausible. 137 4. Perspective de recherche Ce travail de recherche se veut exploratoire. Il devra être complété car un certain nombre de questions sont apparues à la suite de ce travail, liées aux insuffisances et limites de cette étude. Nous nous sommes demandés pourquoi les questions du sens de la maladie pour le patient n'ont pas été abordées directement lors des entretiens avec les médecins ? La petite enquête a permis d'ouvrir quelques pistes de discussion pour un travail futur. La réalisation de soi comme objectif thérapeutique dans une ACP est apparue comme essentielle dans cette étude. Mais elle n'a pas non plus été abordée spontanément par les médecins de cette étude probablement du fait de la faiblesse de l'échantillon. Cette thématique pourra faire l'objet d'un travail complémentaire pour en comprendre la complexité. Les résultats de cette étude doivent être relativisés car elle n'a pas été conçue dès le départ pour étudier spécifiquement l'interaction médecin patient. Seuls les médecins ont été interrogés spécifiquement sur ce thème. Les patients avaient le choix d'en parler quand ils exprimaient leurs attentes mais n'ont pas été incités à en dire plus. Une étude plus spécifiquement élaborée sur ce thème avec plus de dyades interactionnistes sera à prévoir. Des recherches plus ciblée sur l'interactionnisme symbolique devront être entreprises : en quoi permet il d'aider le professionnel dans sa relation transférentielle ? D'autres questions se posent sur son enseignement et son apprentissage. Quels sont les méthodes et outils pédagogiques les mieux adaptés ? Le rôle du tutorat et la formation des tuteurs dans l'approche centrée étudiant ? Ce modèle ACP devra assumer une comparaison et un dialogue avec le modèle des compétences du CNGE. Comme le montre le schéma du modèle proposé par cette thèse, le modèle ACP intègre un grand nombre de compétences retrouvées dans le modèle dit de la marguerite des compétences de la discipline MG même si on ne retrouve pas une même architecture et la même réalité derrière les mêmes mots (27). Ce qui a été étiqueté comme approche centrée patient-relation-communication dans la marguerite correspond à la capacité à mener un entretien centrée patient en utilisant des capacités communicationnelles et en construisant une relation qui tient compte des limites de chacun. L'approche globale biopsychosociale et la prise en compte de la complexité correspondent à l'adoption de posture thérapeutique (soins, soutien, accompagnement, éducation. ), à l'élaboration d'un diagnostic de situation et à la négociation d'une décision partagée. La compétence éducation- prévention-santé individuelle et communautaire, correspond à la relation partenariale, à l'alliance thérapeutique, la collaboration interdisciplinaire et la posture réflexive. La composante urgence de premier recours n'est bien sûr pas adaptée à l'éducation thérapeutique du patient mais à la pratique clinique en général. Au total, la convergence et complémentarité entre les deux modèles mériteront discussion. le cœur de 138 Sur le plan quantitatif, ce travail peut servir de base à l'élaboration d'un modèle de base de démarche éducative d'ACP qui pourrait faire l'objet d'un ECR comparant des MG formés à l'ACP vs MG non formés sur des critères de jugement cliniques et qualitatifs. Au total, l'ACP fournit un champ de recherche inépuisable tant sur le plan qualitatif (pour en comprendre les forces et limites dans son application pratique) que sur le plan quantitatif (pour évaluer son efficacité et son efficience). Ce champ est bien adapté à la médecine générale en tant que discipline universitaire. Il lui permet de s'intégrer à une recherche reconnue sur le plan international. 139 Conclusion 140 141 Nous sommes partis d'un modèle ACP en 6 composantes qui s'empilent de manière apparemment hétéroclite sans que s'en dégagent une architecture et un sens explicite. Pour comprendre ses modalités de fonctionnement et dans une démarche phénoménologique, nous avons construit une démarche éducative d'ACP pour en faire une expérience vécue par des patients DT2 et observer ses résultats. Nous avons interpellé dans un deuxième temps les médecins traitants sur leur expérience vécue de démarche éducative avec ces patients pour croiser les regards et mieux cerner la compréhension commune que chacun avait de la situation-problème-diabète. L'objectif était que cela se passe le plus possible comme dans la vraie vie, de manière pragmatique. Cette étude a répondu positivement aux 2 questions de recherche. Les résultats de cette étude ont permis une compréhension de son mode de fonctionnement comme système thérapeutique. La confrontation et comparaison avec d'autres modèles ont enrichi la compréhension de ce modèle ACP. Elle a permis d'apporter des explications à son fonctionnement et de faire émerger des processus de changement et d'adaptation. Nous avons pu déboucher sur une proposition de modélisation intégrative systémique thérapeutique. Celle-ci est tout à fait adaptée à l'éducation thérapeutique d'un médecin généraliste et au-delà à toute sa pratique clinique pourvu qu'il ait la motivation à la mettre en pratique et l'envie d'améliorer ses compétences. Cette modélisation permet d'éclairer d'un point de vue pratique la dynamique thérapeutique de l'ACP et donne du sens à la fonction soignante de chaque médecin dans une approche par compétence enseignable. 142 143 Bibliographie 144 145 1. Stewart M, Brown J, Weston W et al. Patient centred medicine. Transforming the clinical method. second edition. Oxon : Radcliffe medical press ; 2003. 360 p 2. Taylor K. Paternalism, participation and partnership. The evolution of patient centeredness in the consultation. Patient Educ Couns 2009 ; (74) : 150 155. 3. Mead N, Bower P. Patient-centredness : a conceptual framework and review of the empirical literature. 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Préférences, priorités de vie, projets et valeurs personnelles Représentations de sa santé, croyances, connaissances Comment vous vivez ce qui se passe actuellement dans votre vie ? De quoi avez-vous peur ? Quelles sont vos difficultés actuelles ? Qu'est ce que vous ressentez ? Qu'est ce que ça vous fait ? Qu'est ce qui est important pour vous dans la vie ? De quoi avez-vous envie ? Qu'est ce qui vous fait plaisir ? Qu'est-ce qui vous est le plus difficile à vivre dans votre maladie ? Qu'est ce que vous souhaiteriez par rapport à votre maladie ? De quoi avez-vous besoin ? Qu'est ce que vous attendez des médecins ? traitements pour cela, lesquels ? Nature des symptômes, dimension biomédical, complications Évaluation dans le temps par le suivi ; observance Avez-vous des complications liées à votre diabète ? Si oui lesquelles ? Avez-vous des Connaissez-vous votre dernière HbA1c ? Avez-vous de l'hypertension artérielle ? Pensez-vous présenter un surpoids ? Est-ce que vous fumez ? Combien de fois par an voyez-vous votre médecin pour votre diabète ? Avez-vous l'impression de respecter les traitements et le régime que l'on vous a Qu'est-ce que vous trouvez le plus difficile dans le respect des traitements ? Quels sont les changements que vous avez effectuez dans votre mode de vie par Pratiquez-vous l'autocontrôle glycémique ? Si oui combien de fois par jour ? Pratiquez-vous une activité physique ? Laquelle ? Combien de temps par semaine ? prescrit ? rapport à cette maladie ? Court temps de reformulation, résumé Enquête alimentaire 1-S'intéresser à l'histoire familiale dans son rapport à l'alimentation et le vécu par rapport à la maladie diabétique des membres de la famille . -Avez-vous l'impression d'avoir été influencé par les modes alimentaires de votre famille ? Si oui par rapport à quoi ? -Avez-vous connu des membres de votre famille suivant un régime diabétique ? Quels souvenirs en gardez-vous ? 2-Connatre le contexte de vie actuel : 3-Comprendre le comportement émotionnel et affectif, les préférences ( les goûts, le plaisir, sucrés, salés ? ) et les attentes : convivialité et gastronomie 4-Interroger sur les représentations et croyances alimentaires. 5-Evaluer le comportement alimentaire : les volumes consommés glucides ( sucres ) lipides ( les graisses ) et protéines. Assaisonnements. 2) Expliquer -Information orale sur ce qu'est le diabète, les objectifs thérapeutiques, le régime à partir de ce que sait le patient. -Qu'avez-vous compris ? Avez-vous des questions ? - Donner une fiche explicative sur le diabète et le régime. Conseiller (voir fiche) 3) Compréhension commune- décision partagée fixation d'objectif Qu'avez-vous compris, Avez-vous des questions ? -Fixer ensemble des objectifs alimentaires et d'exercice physique adaptés aux possibilités du patient : Ex : marcher une demi-heure par jour, ne plus prendre l'ascenseur -Un temps final de conclusion avec résumé rapide de ce que l'on a compris du patient 157 -Reformuler quelques idées simples sur le diabète et l'importance de l'auto-prise en charge. -Redire brièvement les quelques objectifs personnalisés fixés. - Temps clinique : Poids TA Remise d'une ordonnance pour dosage : HbA1c et LDL cholestérol Questionnaire du deuxième entretien d'évaluation 1-Prenez cinq minutes pour écrire quelles idées forces vous avez retenu lors du premier entretien. 2-Qu'est ce qui vous satisfait dans ce premier entretien ? Qu'est ce qui ne vous a pas satisfait ? Pourquoi ? 3-Qu'est -ce que cet entretien vous a permis d'améliorer ? 4- Pouvez-vous m'expliquer : Quelles sont les causes principales de la survenue du diabète ? Les trois grandes composantes du traitement du diabète ? Les complications que peut engendrer le diabète ? Les grands principes de la diététique dans le diabète ? Que doit-on mesurer dans le sang pour surveiller le diabète ? Les valeurs cibles de l'HbA1c, de la TA ? 5- Quels étaient les objectifs que nous avions fixés ensemble ? 6-Quelles questions vous vous posez concernant le diabète ? Quelles informations souhaitez vous obtenir concernant le diabète ? 7-Qu'attendez vous de la part des médecins ? 8-Tester l'HBA1C, le poids et la tension Commentaires libres impression clinique 158 Annexe 2 : Analyse thématique patient 1) La perspective du patient (Vécu-représentation-connaissances- attentes -préférence) 1-1 Le vécu : Le diabète était décrit comme une maladie sournoise (Mme H), une connerie silencieuse, comme une sorte de calme avant la tempête (Mr A) , un silence qui favorise la négligence (Mr C)qui pose question Mr A. Le silence est rompu par les chiffres de glycémie (Mr D)et le temps des complications (Mr C). L'expérience de la maladie se construit au travers d'une histoire familiale du diabète qui permet d'évaluer son propre diabète comme on n'a pas été marqué Mr A, ce n'est jamais une question qui m'a intéressé Mr C j'ai pas envie d'arriver à ce stade Mr G, petit diabète Mme B)non vrai diabète Mr G, pas grave par rapport à celui du beau - frère décédé Mme F, J'ai vu que ma mère, elle était interdite de manger sucréJ'étais triste (Mme J) La découverte de la maladie peut se faire avec un sentiment de rupture de vie il ne partira jamais, il a été trop fort pour qu'il parte Mr I. La peur de la maladie, des complications, des conséquences peut remettre en cause, mobiliser, Mr D Mme H ou faire croire qu'on va être abandonné (Mme J) D'autres vécus et perceptions ont été retrouvés comme le fatalisme Qu'est-ce que vous voulez que j'y fasse d'autre ? Puisque je l'ai, qu'est-ce que je risque de plus ? Mr C, On a l'impression que c'est comme ça Mm F le sentiment d'injustice, Je ne comprends pas. je prends un petit café sans sucre parce que j'ai mon diabète et eux ils mangent. Mr D une vision punitive Bah maintenant je crois qu'il faut aller jusqu'au bout Mr C, une vision pessimiste Vous savez l'avenir il est derrière Mr Cdes pensées obsédantes du DT2 ça me gonfleNon ? Tous les jours penser à ça ! . Elle (la maladie diabète) me fait pas peur, elle m'ennuie, elle m'enquiquine et j'ai pas envie de l'avoir Mme H, , On pouvait le vivre comme contrainte et obligation Supprimer tous ces trucs que j'aime bien. Sortir le chien. je suis bien obligé. Mr C, (Le régime diabétique ? ) Honnêtement chiant ! . Mr A, comme source d'affaiblissement Il y a des moments on ressent des choses qu'on n'a pas l'habitude de ressentir, des coups de faiblesse, sexuellement Mr G, source de fatigue, Quand j'ai diminué le sucre et tout ce que je grignotais, je me sens vraiment fatigué Mme J et de frustrations On se réveille des jours, ça ne va pas du tout, on a envie de bouffer, on a envie de fumer, on a envie de gueuler. c'est le sucre qui me fait ça. Mr G . Un contexte psychosocial de chômage favorisait des pensées automatiques et un vécu d'angoisse réactionnel autour du diabète On se pose des questions, est-ce que ça n'ira pas trop loin. On se pose des questions parce qu'on a la liberté de pensée, on ne travaille pas. Mr G Un vécu dépressif de perte avec irritabilité réactionnelle et manque d'envie accompagnait la survenue des complications. J'essaie de bricoler, je mets trois heures pour un truc de cinq minutes et puis il y a les yeux, je vois pas bien et puis je m'énerve, et puis je deviens feignant. Mr C Un vécu optimiste : le diabète se soigne. je me suis dit bon le diabète c'est quelque chose qui vient à mon âge et puis qui va sans doute partir, on va soigner ça (Mr D), Atténuer un sentiment d'injustice par une perception génétique de la maladie. Après, les questions : oui pourquoi moi et pas un autre ? Pourquoi elle fait cent kilos et elle a pas de diabète ? Je connais plein de gens qui sont beaucoup plus forts que moi et qui ont pas de diabète Voilà c'est comme ça, après je pense que c'est plus ou moins génétique parce que mon père en avait, tard quand il avait soixante-dix ans. Mme H Adopter une théorie subjective explicative qui donne du sens en associant la survenue du diabète au stress d'unepré retraite mal vécue ou au stress de la récidive de la maladie de sa femme. Il y a deux ans je me suis retrouvé, plus de boulot, bon par la force des choses, je ne suis pas parti sans rien, j'avais une belle paye, j'avais une belle vie. Ça allait, quoi. Ce n'est pas ça, alors je l'explique peut-être que indirectement j'ai ressenti ça comme étant quelque chose dealors que j'attendais ça, le départ à la retraite 159 avec impatience. Peut-être que je ne l'avais pas préparé correctement. Alors est-ce que c'est ça ? Souvent j'analyse tout seul, c'est la première fois que j'en parle. Alors est-ce que c'est ça ou pas ça ? Mr D Ce qui m'embête le plus c'est la maladie de ma femme Elle a eu un cancer du sein, qui a récidivé par des métastases osseuses. Et elle se fait traiterc'est ce qui a déclenché mon diabète Mr I Avoir profité de la vie dans son passé permet de se soucier du diabète dans le présent pour ne pas trop souffrir dans l'avenir. Vous savez j'ai bien vécu, par conséquent maintenant il faut se dire j'ai bien vécu . J'ai fait ce que j'ai voulu dans la vie, j'ai deux enfants qui ont une belle situation, bon voilà c'est tout. Le reste maintenant vous savez à soixante ans Le diabète, je commence maintenant à m'en inquiéter mais jusqu'à aujourd'hui, j'étais un gars qui aimait bien manger, qui aimait bien vivre. Mr D 1-2 les représentations, Lieu de Contrôle Les connaissances La plupart des patients de cette étude développaient une représentation fonctionnelle du diabète souvent associée à une représentation endogène, comme un désordre biologique lié à trop de sucre, source de complications. Quelque chose dans mon métabolisme qui s'est transformé (Mr D). Pour moi, le diabète c'est une personne qui a un taux de sucre dans le sang, que ça peut amener à une crise cardiaque (Mr G). J'ai vu quand j'étais petite, quand on se blesse, ça se guérit pas parce que le sang il est trop sucré. Mme J Parfois on localise ce dysfonctionnement dans la glande . Sur ce que j'ai cru comprendre, c'était un dérèglement d'une glande qui était au niveau du pancréas Mr D je ne sécrète plus d'insuline, c'est-à-dire que je garde le sucre dans mon sang, je ne l'élimine plus je pense que j'ai une glande ou quelque chose en moi qui fait que je n'absorbe plus le sucre que je consomme, donc il se diffuse dans mon sang et que c'est pas très bon parce que ça reste dans les artères (Mme H). Le diabète est parfois perçu comme un état réactionnel consécutif à un comportement alimentaire. Parce qu'on a trop bien mangé, on a été trop gourmande Mme F. au mois d'août, il y a des fruits, il y a des raisins, j'ai mangé beaucoup de sucré et c'est là qu'on a fait la prise de sang (Mme B). Le diabète avait une dimension transactionnelle liée au stress des événements de vie. Ma mère je sais qu'elle avait un diabète qui montait dès qu'elle se faisait du mourrons, quand elle était bien, pas stressée ça allait Mr A Il y a deux ans je me suis retrouvé, plus de boulot, j'avais une belle paye, j'avais une belle vie. Ça allait, quoi. j'attendais ça, le départ à la retraite avec impatience. Peut-être que je ne l'avais pas préparé correctement. Alors est-ce que c'est ça ? Souvent j'analyse tout seul, c'est la première fois que j'en parle le jour o j'ai arrêté le ballon, je n'ai plus contrôlé cette nourriture c'est parti en cacahuète et c'est tout. Mr D C'était un diabète de stress quand on m'a annoncé que ma femme était perdue, parce qu'elle a récidivé, elle a eu des métastases osseuses et j'ai cru que le monde s'écroulait sur moi, donc il a fallu m'emmener à l'hôpital (Mr I). Souvent c'est du par le stress, parce qu'on est pressé, on court. Mme H, La représentation additive était très présente associée à une représentation fonctionnelle : la consommation en trop Trop de bonnes bouffes (Mr A) C'est le sucre qu'on a en trop (Mme F) Pour guérir, il faudrait extraire ce trop de sucre un peu à la manière d'une saignée Souvent je me pose cette question : qu'est-ce qui peut guérir, faire sortir le sucre catégoriquement (Mr G). Parfois, était présente la vision soustractive d'une maladie irrémédiable liée au manque d'insuline Le diabète c'est un manque d'insuline on me l'avait dit : malheureusement, il ne partira jamais, par expérience . (Mr I) La représentation du diabète était plutôt maléfique. Le sucre nocif (Mme E, Mr I), Tout ce qui a du sucre, j'évite énormément, je mets à côté. fuyons le sucre. (Mr G). Pour un seul patient une représentation exogène (associée à une représentation maléfique) est mise en avant : Une saleté qui s'est foutue dans le sang avec des complications qui viennent aussi des médicaments Y a un peu à cause des médicaments et puis ça se répercute sur les yeux. (Mr C) 160 Lieu de contrôle : Par leur représentation fonctionnelle et endogène, Mr A, Mme B, Mr D, Mme E, Mme F, Mr I, Mme J développaient un Lieu de Contrôle Interne (LCI). Deux autres patients, tout en ayant un LCI, ont une composante socioculturelle externalisante. Les habitudes alimentaires culturelles antillaises Mr G, C'est dur parce qu'on est dans une société de surconsommation On passe devant des points chauds, c'est plus facile de se prendre une pizza que de se dire je me pose cinq minutes pour manger une grosse salade. Souvent c'est du par le stress, parce qu'on est pressé, on court. (Mme H) Seul Mr C exprimait un LCE par ses représentations exogènes qui confirment le lien entre LCE et non changement. On peut constater que l'on peut avoir un LCI et ne pas changer (Mr A) et avoir une tendance LCE tout en ayant la capacité à changer (Mr G et Mme H) . Lors de l'intervention DEADIEM, les connaissances ont été évaluées comme étant bonnes chez quatre patients (Mr A, Mme E, Mme H et Mr I) et moyennes chez trois autres (Mr D, Mr G et Mme J). Un patient (Mr C) présentait un niveau moyen de connaissances, tout en étant capable de restituer les règles hygiéno-diététiques. Un autre (Mme F) avait une mauvaise connaissance des chiffres biomédicaux de la maladie (HbA1c, TA), de ses traitements médicamenteux et des modalités de surveillance de la maladie mais par contre avait une bonne connaissance des règles hygiéno-diététiques. Enfin, un seul patient (Mme B) avait globalement de mauvaises connaissances sur le diabète. 1-3 Les attentes vis-à-vis de la prise en charge, d'une relation d'aide et d'un cadre thérapeutique : Vis-à-vis de la maladie, les patients étaient en attentes de résultats, de guérison - traitement miracle . Je sais que c'est impossible, mais mon rêve c'est d'avoir une guérison, que j'ai plus de sucre. Ce serait sublime comme gagner au loto (Mr G) Qu'on est plus de diabète ! (Mme B) , je souhaiterais une piqûre une fois par mois, qui hop, me ferait plus penser que j'ai du diabète ! (Mme H) Faire une piqûre une fois pour la vie (Me J). Mais d'autres avaient perdu l'illusion de guérison ou du pouvoir magique des médecins. ils ne peuvent pas faire de miracle pour me guérir, donc ils font avec leurs moyens. (Mr I). Vous savez les médecins ce n'est pas, la baguette magique et c'est tout. (Mr D) Si vous voulez le médecin c'est pas un bon dieu, ce n'est pas un magicien Il va vous donner des conseils, bon. Vous les suivez ou pas et si vous les suivez pas c'est tant pis pour vousMr A Certain attendait beaucoup de la recherche médicale comme Mme J Un patient n'attendait plus rien de la vie en générale, sauf de ne pas souffrir. Je m'en fous, il y a rien qui m'intéresse y a plus rien. j'y vois plus rien. Que ça dure le moins longtemps possible, c'est tout ça, ça ne me sert à rien de vivre jusqu'à cent anspour rien foutre je m'ennuie . Et des médecins ? Qu'ils me soignent le plus longtemps possiblene pas souffrir (Mr C) Parler à un professionnel qui joue un rôle de redéclencheur de faire attention renforçant la vigilance au-delà de la simple surveillance des chiffres de glycémie faite par le médecin traitant. Ce qui a été important pour moi c'est de reparler de tout de ce qu'il fallait faire pour améliorer le diabète elle (médecin traitant) me dit si c'est trop élevé. Je sais c'qui faut faire et donc c'est important pour moi d'avoir quelqu'un d'autre qui me motive, qui me pousse Quand je mange une tartine de confiture je pense plus à vous qu'à mon docteur traitantredéclencheur de faire attention à certaines choses. Mme H Etre conseiller par un médecin qui connait son patient ce qui donne confiance Qu'elle me conseille bien qu'ils continuent à bien me soigner cela fait longtemps que je la connais et elle aussi elle me connat. (Mme E) Elle a très bien soigné maman et elle me connat un peu maintenant, moi aussi. Mme F Recevoir des informations comme des piqures de rappel et des coups de semonce sur les dangers et les risques. 161 J'ai eu, appelons ça une piqûre, pour me dire qu'est-ce que c'était : les conséquences, les dangers, pourquoi si, pourquoi là, donc par conséquent ça m'a ouvert. peut-être que si on m'avait mis un petit coup de semonce, peut-être que j'aurais pas fait des conneries (Mr D) et des médecins aide mémoire De la part des médecins plus d'informations et de la part de la personne, qu'elle aura une mémoire pour retenir (Mme J). Collaborer avec le médecin et se prendre en charge en décidant ou non de suivre ses conseils (décision partagée). Je vais vous dire, un médecin, il est là pour me dire ce que je devrais faire. Si moi à soixante ans je suis pas capable de me prendre en main, c'est pas la peine que j'aille voir un médecinSi moi je fais pas ça, le médecin il va pas être derrière moi à 60 ans. Je crois que les médecins et le malade ils doivent faire corps pour combattre une maladie (Mr D) Garder la maitrise sans multiplier les intervenants ou les rendez-vous. Je suis assez satisfait dans l'ensemble j'ai pas besoin d'en voir cinquanteje suis pas tellement médecin. je la vois (la diabétologue) deux fois par an, c'est largement suffisant. Le cardiologue je le revois que dans un an(Mr I) Etre aidé, soutenu, maintenu en éveil, rappelé à l'ordre, redressé , faisait du bien et évitait le laisser aller Mais c'que j'attends de la part des médecinsde m'aider à vivre un p'tit peu plus longtemps, de m'aider à tenir la route C'est quelque chose qui me tient en éveil, j'aime bien parce que ça me rappelle à l'ordreDe temps en temps il faut qu'il y ait une personne qui vous pose des questions, qui vous dise ahje me redresse. Parce que c'est facile de se laisser aller Ça m'a fait du bien la dernière fois c'est vrai. (Mr G) Etre accompagné par un médecin traitant rassurant et encourageant, source de force pour guérir . Un médecin en fin de compte quand on vient le voir c'est pour se sentir rassuré : quand je viens voir le Dr X qui me dit Bon Mr G là ça a baissé , là ça me fait plaisir. Se sentir rassuré, quand je sors d'ici j'ai de la force quoi. C'est ce que je vois, la guérison quoi. Mr G Etre cadrée et stimulée par un médecin coach . Les médecins, je sais pasJe pense que je connais un petit peu cette maladie, je sais pas ce qu'ils peuvent m'apporterJe reconnais qu'elle (son médecin traitant) me remet dans le droit chemin. Elle m'explique, elle me dit, non, c'est pas bien, faites attentionc'est un coach un peu, c'est bien (Mme H) 1-4 L'important, les préférences, priorités, valeurs Pour la plupart des participants, profiter de la vie et se faire plaisir étaient une priorité. Moi je pars du principe que la vie est con et courte donc qu'il faut en profiter c'est sûr c'est pas quand vous êtes 50 cm sous terre qu'il faut dire si j'avais su j'aurais fait si, j'aurais fait ça. Enfin c'est peut-être con comme réflexion . Profiter de la vie, profiter des bons moments qui peuvent arriver, je sais pas moi, comment vous dire : des bonnes bouffes, des réunions de famille, des rigolades, des trucs comme ça quoi. Bon c'est vivre . Mr A L'amour d'une vie pleine d'envie comptaitle plus. Envie, j'ai toujours des envies, à 60 ans, 80 ou 100 ans j'aurai toujours des envies, envie de découvrir d'autres lieux, voyager toujours envie de quelque chose. Si on a pas envie, on réussit pas dans la vie. Je suis quelqu'un du sud, donc par conséquent quand je vois le soleil tout va bien. Mr D L'amour de la vie avec tous ses aléas De vivre déjà malgré qu'on s'en voit des fois, c'est agréable quand-même. On a des soucis, on a si ou ça mais c'est la vie (Mme F). L'aspiration à une vie de couple après un divorce J'ai enviepersonnellementde retrouver quelqu'un et d'avoir de l'intimité avec quelqu'un. Mme H La vie était un bien précieux mais fragile. Pour moi, j'ai vécu la guerre toute petite, et ça m'a traumatisée. L'envie, je ne l'ai plus parce que, d'un moment à l'autre, on peut perdre tout mais C'est magnifique de vivre, voilà. (Mme J). Il fallait se satisfaire de ce que l'on a, même de manière limité, sans s'interdire. Je me trouve bien comme je suis maintenant alorsavant j'aimais bien lire, maintenant moins. Du chocolat oui quand j'en ai enviej'ai été aux commissions, j'avais envie de chocolat, alors j'ai acheté une tablette Mme B L'acte de se nourrir s'inscrivait dans le plaisir de manger et se partageait dans la convivialité. Parlerêtre ensemble on a toujours été nombreux, donc on a toujours été une grande table Mme Ftous les jours je me trouve à la même place, c'est à dire en famille j'adore ça. Le soir il faut que tout le monde soit à table, pour moi c'est une forme de convivialité. (Mr G) mais aussi chez Mr D Mme E Mme H Mr IMme J. 162 Les plaisirs étaient diversifiés et non exclusifs : les voyages (Mr A, Mr D) les sorties culturelles (Mme F, Mme H), les mots croisés (Mme B) la lecture (Mme HMme J). L'activité physique pouvait aussi être un plaisir : la pratique de la marche (Mr D Mme H) le vélo d'appartement (Mme J). Des plaisirs qui font aimer la vie Il y a beaucoup de choses qui me font plaisir. Tout ce qui est culturel, ça me fait plaisir, faire des bons repas, cuisiner, ça me fait plaisirM'acheter un bon livre, ça me fait plaisirAller marcher dans la nature ça me fait plaisir, aller me perdre dans l Ardèche profonde un week-end, o il n'y a personne, parce qu'on est au mois de novembre, ou au mois d'octobre, ça me fait plaisirJ'aime la vie Mme H Les habitudes alimentaires étaient des valeurs de vie liées à l'histoire familiale. Maman cuisinait pas mal parce qu'on était nombreux et il y avait des repas de famille tous les week-ends Mme H. Le milieu culturel pouvait influencer Je suis pour le sucre. Je fais des plats sucrés. La culture les gâteaux et les plats sucrés avec des pruneaux, des raisins secs. Tout ça c'était présent disons une fois par mois ou chaque fois qu'on invite quelqu'un Mme J La valeur famille était centrale. : Mes enfants, mes petits enfants ça me suffit de vivre comme ça De voir mes petits-enfants bien réussi (Mme E mais aussi Mr C, Mr D, Mme F, Mme H) Elle était parfois (trop ? ) fusionnelle. La vie de famille, voir mes enfants grandir, leur donner à manger, m'occuper d'eux quoi ça c'est important pour moi. Vous m'avez parlé de peur tout à l'heure, être séparé de mes enfants, ça serait un gros problème. Alors je m'organise pour être avec eux quoi. Mon rêve c'est d'être avec eux tout le temps, au maximum (Mr G). Assurer l'harmonie de la famille était important de même que la réussite avec droiture de ses enfants. La vie de tous les jours, avec ma famille, moi je trouve que c'est bien de vivre en harmonie avec sa famille. Pour nous, c'est le plus important Mr I C'est d'avoir des enfants qui ont réussi dans chaque domaine qu'ils veulentC'est de voir par exemple les jeunes comme l'ancien temps, ils étaient obéissants, ils étaient droits, parce que les vieux, ils étaient sages. (Mme J). La valeur était exprimée avec référence parfois à un modèle familial. Je sais pas si c'est le milieu d'o je sors, mais le lien familial est très important. Que ce soit dans ma famille, avec ma femme, mes enfants, que ce soit avec mon frère, ma sœur. On s'appelle deux ou trois fois par semaine. (Mr I). Il était parfois difficile de maintenir un équilibre entre vie personnelle et vie professionnelle. Il faut avoir un juste milieu entre la vie personnelle et la vie professionnelle. Ce n'est pas toujours facile à faire ! Malheureusement, et je pense qu'on s'en aperçoit quand on a quelques années derrière soi (Mme H). Les amis comptaient aussi (Mme F Mme H). Les valeurs travail et santé (plus rarement) étaient associées à la valeur famille, sans oublier les sous . La réussite de mes enfants et la réussite dans mon foyer c'est dans sa vie de travail et puis bien-sûr il y a la santé, parce que si vous l'avez pas, vous avez beau réussir à côté mais si vous êtes à moitié escagassé ça sert à rien. (Mr D) La vie de tous les jours, elle est pas désagréable, même le travail. Vivre en bonne entente, en bonne harmonie avec beaucoup de gens Mr I Actuellement, ce qui est le plus important dans ma vie, c'est ma famille, mes amis, ça n'a pas toujours été le cas, il y a des choses qui vous font changer dans la viequand on a trente ans. travailler passe souvent avant le reste, même si le reste a toujours été très important Mme H . Avoir la santé et un peu de sous, logique ? Mr G Ces perspectives hédonistes et les imbrications de l'acte de se nourrir pouvaient être problématiques quand elles s'associaient à des comportements comme le grignotage. Hum, humoui, moi, je sais que quand je bouquine le soir chez moi, j'aime bien grignoter 2, 3 MNM'svoilà M'enfin, je préfère. Je vais me faire plaisir ou me détendre en mangeant 2, 3 cuillères, une tartine de Nutella Mme H 2) Compétences du patient et processus de changement 2-1 Les Capacités réflexives ; Autoévaluation du patient Remettre en cause sa négligence vis-à-vis du diabète. Je crois que c'est moi qui est pas clair parce que je le prends peut-être un peu à la légère alors que je devrais pas Mr A 163 Reprocher un manque d'explication au début de la découverte de sa maladie tout en reconnaissant sa part de responsabilité en tant que mauvais élève qui ne doit pas reporter toute la faute sur le matre d'école- docteur . Je crois que si cette maladie m'avait été expliquée au début comme m'a été expliquée mon apnée du sommeil, peut-être que je n'aurais pas continué à faire certaines conneriesFaut être honnête aussi, vous savez quand un gosse est mal élevé, c'est le matre d'école qui doit le corriger On est dans un système qui est comme ça. Quand je suis malade c'est la faute de mon docteur ! Non, ce n'est pas ça ! Mr D Se représenter la vie comme source d'apprentissage. Vous savez la vie nous apprend tellement des choses, on a des hauts, on a des bas. Mr D Auto évaluer les difficultés des efforts diététiques quand on est un bon mangeur . Ça a été dur, c'est dur. Quand on est un mangeur comme je suis, il faut pas me demander d'avoir perdu trente kilos en trois mois. Il n'en est pas question, je suis habitué à manger des bonnes choses et je suis un bouffeur né, j'aime bien la bouffe, je le dis honnêtement. Mr D Auto évaluer les difficultés de maigrir. Faut pouvoir maigrir c'est dur ça Faire, faire, faire et tenir Mme F Exprimer des doutes sur les capacités à réussir le contrôle de son alimentation. J'ai peur de ne pas être à la hauteur niveau alimentation Mr G Auto évaluer par feed back les acquisitions de capacités après l'intervention et les difficultés rencontrées. Alors la dernière fois vous m'avez dit, euhqu'il fallait surtout faire attention à l'alimentation, qu'il ne fallait pas consommer de sucre et de graisses, de perdre du poids et de faire du sportAu niveau de l'alimentation, même pour les fêtes j'ai été raisonnable, j'me suis pas bourrée de chocolat. J'essaie d'avoir un équilibre alimentaire toute la journée, ça fait que je déjeune un peu plus le matin, j'essaie de manger un fruit, plutôt du fromage et une ou deux tranches de pain grillé, à midi j'ai vraiment supprimé le dessert j'ai toujours du mal chez moi le soir à supprimer un petit peu le chocolat ou une tartine de confiture, ça j'ai du mal. Mme H Auto évaluer ses difficultés d'observance et ses limites de connaissance. Je le sais, il faut que je fasse attention, il faut que je prenne mes médicamentset après derrière, je n'ai peut- être pas toutes les conséquences de cette maladieje me dis c'est une maladie grave si je fais des excèsje ne sais pas o sont vraiment les limites je connais peut-être pas les conséquences exactes du diabète. Mme H Auto évaluer son manque de motivation à poursuivre les efforts par le passé et son manque de persévérance. On a découvert mon diabète : en 98, bientôt dix ans. Au début j'ai fait très attention et après je me suis arrêté, je sais pas pourquoi, parce que j'avais pas envie. Mme H J'aime pas courirje suis horrible hein ? Je m'étais achetée un vélo par contre, d'appartementeuhj'ai dû en faire un mois au deux, après je me suis arrêtéedoncça c'est peut-être pas une bonne chose Mme H Reconnaitre les difficultés liées à ses préférences et son comportement gourmand. Parce que je suis assez bonne cuisinière j'aime faire des bons repas et j'aime partager avec ma famille ou mes amis mon bon repas et puis je le reconnais, je suis gourmande Mme H Reconnaitre se poser des questions sur le silence de la maladie mais pas sur son coté irraisonnable. Enfin, moi personnellement, quand je me pique et que je vois que je suis à trois grammes 84, euhje me dis Qu'est-ce qui fait que je le ressens pas, quoi ? Et ça, c'est pas évident, je trouve. Parce que je vais pas me dire, aujourd'hui, j'ai été irraisonnable au possible . Mm H Auto évaluer des difficultés de privation comme importantes. Ça me perturbe un petit peu parce que je peux pas faire le régime comme ma mère elle le faisait. Même le pain, elle le cuisait, pour qu'il reste pasje peux pas parce que dans l'ancien temps, il y avait pas tout ce qu'il y a maintenant, et c'est trop dur de se priver. Mme J Prendre de la distance en relativisant sa situation. Comme tout le monde, il y a des hauts, il y a des bas quand la santé va, ça va, quand on arrive à payer le loyer, c'est bon (Rires) j'habite dans un quartier o c'est pas pénibleil y a pire que soi quand on regarde les gens. Ils ne peuvent pas se soigner, ou ils sont dans la guerre ou ceux qui n'ont pas à manger Mm J 164 2. 2 Processus cognitivo émotionnel défensifs problématiques par rapport au changement 2-2-1 L'expression de l'ambivalence : Ressentir à la fois la gravité ou la non gravité du diabète. Je sais que c'est une maladie qui peut s'aggraver ou faire venir d'autres maladies comme des problèmes cardio-vasculaires, je pense que pour moi c'est une maladie grave Je pense pas que le diabète, c'est aussi grave que d'autre maladies avec lesquelles vous vivez tout le tempsje sais pas Mme H Alterner régime yoyo, régime stricte ou laisser aller complet en fonctions des humeurs . Le régime ? Ca va être ou bien une semaine oumauvais la semaine d'après il y a des fois, je me dis il est élevé mon diabète, donc je vais faire pendant une semaine un régime très strict alors je suis contente, je vois mon diabète redescendre à 2, 50 et puis la semaine d'après, je me lâche, quoi, je me dis, je mange autre chose je me demande si cela ne joue pas sur mon état d'euphorie ou de lassitude Mme H S'informer pour se rassurer mais aussi ne pas trop y penser et espérer un traitement non contraignant. Par rapport à tout ce que je lis sur le diabètec'est vrai que ça fait peur, quoi, et quand on a peur d'une maladie, on essaie de pas y penser, de se dire, je sais pas, peut-être un peu de réassurance, de plus d'explications, et deet de se dire qu'on peut peut-être trouver quelque chose qui puisse nous soigner sans être une contrainte vraiment, c'est pas évident Mme H Renoncer au sucre mais pas au grignotage de Nutella. ou à la confiture. J'essaye quand même de ne pas manger de sucreAu restaurant, je ne vais pas prendre de dessert, ça c'est sûr. Mais euhsi je suis devant ma télé chez moi, je vais manger un peu de chocolat, ou une tartine de Nutella Je ne sucre plus mes aliments, ça c'est sûr. Par contre, des fois, une cuillèreune tartine de confiture, ça je vais en manger uneMme H Se méfier du sucré mais compenser par le gras . Je vais me faire plaisir ou me détendre en mangeant 2, 3 cuillères, une tartine de Nutella, quelque chose comme ça, mais je ne remplace pas un repas par un truc sucré, non, non ! Je préfère me couper une tranche de saucisson que de mangerOu me manger une tartine de fromage, un morceau de Brie ou de Camembert Mme H Ne pas ressentir d'inquiétude vis-à-vis de sa santé tout en faisant le lien avec l'apparition d'un caractère soucieux associé au diabète mais aussi à la peur de perdre sa femme. Moi j'ai mes problèmes de santé, mais je le vis pas trop mal. Je suis pas anxieux, je suis pas quelqu'un qui s'inquiète pour sa santé A part le fait de perdre ma femmeil y a rien qui m'inquiète spécialement. Juste, j'étais un modèle de patience et avec le diabète je le suis nettement moinsje ne me faisais pas du souci pour un oui ou pour un non. Maintenant un rien me fait faire du souci, alors qu'il n'y a pas lieu. Mr I 2-2-2 L'expression des divergences, dissonances cognitives, conflits, contradictions Certains pouvaient savoir ce qu'il y avait à faire et conserver un comportement gourmand, préférer des plaisirs immédiats, ou avoir des difficultés de mettre en pratique les changements. Quand vous dites que c'est une maladie, qu'il faut faire gaffe, pas prendre à la rigolade, bon Ça empêche pas que hier soir j'ai travaillé, il y avait une bouteille de rosé, il y avait des toasts de foie gras et de crevettes, bon bah voilà ! Mr A Les bases je les connais, après, derrière, je me dis toujours, c'est un petit peu difficile à respecter, voilà ! Mme H Avoir de bonnes connaissances sur la maladie pouvait entrer en conflit avec la difficulté à prendre conscience de la nécessité du changement ou à accepter la maladie. Je le sais plus ou moins mais sans être vraiment consciente. J'en ai conscience mais sans l'avoir appris vraiment, je lis des choses Mme H J'ai une bonne compréhension du diabète mais je l'occulte parce que ça me gonfle, je n'accepte pas d'avoir le diabète je le sais tout çaLe problème c'est que moi je me considère pas comme diabétique Mme H La nécessité de perdre du poids rentrait en conflit avec un vécu défensif d'affaiblissement qui faisait obstacle à la perte de poids. Voilà, bon là il faut que j'arrive à perdre des kilos. Le problème c'est que j'arrive pas à les perdre, mais que je veux pas aussi les perdre, je vous le dis. Honnêtement, c'est vrai que j'ai pas envie de me trouver à un moment donné affaibli. Mr D 165 Un niveau d'exigence perfectionniste provoquait une insatisfaction qui poussait à faire encore plus descendre la glycquée alors que les chiffres glycémiques étaient plutôt bon. Vu mon âge et mon poids, il faudrait que je sois autour de 6, 5 Moi mon taux 6, 5 ne me satisfait pas je veux descendre un peu plus, parce que je pense, qu'à mon avis je dois faire des grand pics par moment, alors pourquoi j'en sais rien Mr D S'écarter du bon comportement alimentaire entrainait une culpabilité. J'aime bien boire un petit canon de temps en temps quand je bois un canon tout de suite après c'est comme le mec qui couche avec une femme sans capote et qui dit après merde j'ai pas mis de capote , c'est pareil. Je bois un canon et tout de suite après je dis merde j'ai du sucre . Mr G 2-3Stratégies d'ajustement émotionnel (coping défensif) Minimiser son comportement alimentaire et banaliser son comportement avec autodérision. Il y a certains plats on va en reprendre une petite portion et ça suffira et puis des fois on se ressert et puis c'est tout (Gros mangeur ? ) Bah moi personnellement je vais vous dire non mais si quelqu'un me voit manger il va dire : celui-là qu'est-ce qu'il bouffe (Se resservir ? ) Rarement mais faut pas dire jamais (grignoter entre les repas ? ) Ah ! nonnon. A part un fruit de temps en temps mais j'appelle pas ça grignoter. C'est pas régulier Mr A Comme tout le monde j'ai fumé et puis j'ai bu, c'est tout mais je ne buvais pas plus d'un verre à la fois. Mr C Minimiser la gravité du diabète pour éviter de se démoraliser. Parce que si je dis que c'est grave, je vais m'effondrer avant Mme J Eviter de penser au diabète en faisant le pari de mourir d'autre chose. Je vais vous dire un truc, je ne préfère pas y penser Toutes façons, je vais crever un jour mais peut-être pas du diabète. Je pense pas qu'il faut se dire j'ai une maladie qui est vachement dangereuse, qui va me faire mourir. Si vous vous répétez ça tous les jours au bout d'un moment vous y pensez vraiment Mr A Eviter de se poser de questions et d'écouter. Cela doit être une saleté qui s'est foutue dans le sang, j'en sais rien moi. J'ai jamais posé la question, je suis pas indiscret. Je me rappelle plus ce qu'elle m'a dit. Je ne fais pas attention, tout ce qu'on me dit c'est derrière. Mr C Eviter l'autocritique en dévalorisant l'attitude d'autrui. Elle (sa femme) n'est jamais là à l'heure des repas alors elle se démerde. parce qu'elle adore c'est regarder les magasins, les vitrines. Alors que moi je voudrais bien habiter à la campagne, pas en ville, je m'emmerderais moins elle papote à droite, à gauche. Elle a pas d'heure (Les repas ? ) Elle me les prépare, faut pas déconner, une femme faut bien que cela serve à quelque chose. Mr C Se poser la question d'éviter l'auto surveillance pour ne pas savoir. Je ne sais pas si je vais me piquer ce soir Mme H Défier la gravité du diabète par autodérision à la manière adolescente j'm'enfoutisme, même pas peur en le plaçant à l'extérieur de soi (LCE). (Peur ? ) Oui les cafards et les araignées(en rigolant) Non, nonc'est pas parce que je suis venu vous voir et qu'on parle du diabète que je vais repartir et que j'aurais la frousse Si vous voulez le diabète il est là, il est sur un rayon et puis voilà j'ai l'impression que ça vous a impressionné que je m'en foutais un petit peu d'avoir le diabète. Mr A Jouer par autodérision le cancre, l'abruti parfait, victime des saletés de médicaments de son médecin pour se justifier de ne pas savoir et tourner en dérision ses problèmes de santé. Moi je suis l'abruti parfait, qu'est-ce que vous croyez ? . : Je m'habitue à toutes les saletés qu'elle me refile J'étais un cancre moi de partout, il y a rien de changéquand j'étais militaire je m'étais enrhumé de temps en temps, j'ai attrapé des maladies wagnériennes (l'arythmie ? Il parait que c'est faible par moments. Il bat surtout quand on me demande des sous. Mr C Auto justifier les difficultés de changer de comportement pour continuer à jouer un rôle de réconfort auprès de ses collègues et garder une image de bonne vivante . 166 Ce matin, petit déjeuner : au bureau, les filles ont pas trop le moral, elles sont jeunes je me dis : aller hop, je vais acheter du jus d'orange, j'ai acheté des croissants je leur remonte le moralet je bois un verre de jus et je mange un bout de raisinje ne suis pas quelqu'un de pessimiste et je les fais rigoler. Mme H 2-4 Résolution de problème ; Coping centré sur le problème Elaborer un tableau de bord Depuis qu'on s'est vu j'ai jamais dépassé 1, 2. C'est sûr parce que je le mesure. Parce que j'étais entrain de préparer mon tableau de bord pour le mois de novembre, avec ce que je mange et ce que je ne mange pas . Mr D Poser des questions et être en recherche d'informations. J'ai une difficulté énorme et j'en ai parlé avec le remplaçant du Dr X : le glycquée et ce que je mesure le matin. J'ai cru comprendre que ce que je mesure le matin c'est à l'instant T et le glycquée sur deux ou trois mois. Mr D Rechercher des informations en questionnant sur la maladie et le traitement. Les questions que j'allais plus vous poser c'est sur les conséquences du diabète, mais bon vous les avez bien rappelées. Parce que c'est vrai quand y a longtemps qu'on est diabétique, après on oublie tout ça, les nerfs Si je peux vous poser une question ? comme la Metformine a été ré augmentée par rapport à ce que je prenais l'année passéesi après ça ne fait plus ? Mme H Faire des efforts et mettre en place une auto surveillance glycémique pour modifier ses comportements alimentaires et activités physiques. Le docteur m'a demandé de marquer les aliments que je mangeais. Donc, je suis passée à la pharmacie et ils m'ont donné un petit livreC'est vrai que la machine à enregistrer, on sait pas ce qu'on a mangé, pas mangé, du coup c'est pas très pratique. Je vais essayer de faire ça, de noter tout ce que je mangeEt me piquer avant et après. Mme H Utiliser des fiches conseils aide mémoire . Dans l'entretien vous m'aviez laissé des feuilles que je relis de temps en temps. C'est important de se remettre en mémoire ces bases-là. Mme H Mettre en place un plan d'action pour bouger après une évaluation feed back . J'me dis ça va être l'été, il va faire meilleur. Dimanche j'ai marché quand-même et puis j'essaie de faire attention à pas trop prendre le métro ou la navette quand je vais en ville, j'essaie de marcher. Par exemple quand je reste deux jours à Paris, quand je sors du métro, je vais pas à mon hôtel qui est à côté tout de suite, je fais un grand tour pour marcher au moins trois quarts d'heure. Je fais des efforts. Mme H Rechercher des informations pour créer du lien symptôme émotion et rechercher du sens. Je voulais vous demander par rapport au médicament, pourquoi je mange plus qu'avant ? I : C'est-à-dire vous avez l'impression de plus manger ? J : Oui. I : Et d'avoir plus envie de manger ? J : Oui. I : Ce n'est pas lié au médicament. J : Non, je m'ennuie alors Mme J 2-5 Les processus cognitivo-émotionnels expérientiels de changement 2-5-1 Sensibilisation au risque ; Prise de conscience La prise de conscience provoque l'action quand la valeur famille est en jeu. On réévalue le comportement à risque comme dérisoire ( con ) mais a posteriori quand on a réussi. J'ai arrêté le jour o j'étais dans le midi et le ballon de mes gamins est parti dans la flotte et j'étais incapable de le rattraper. Alors là je me suis dit faut que j'arrête de fumer et puis j'ai arrêté de fumer. Une fois qu'on s'est arrêté on se dit putain ce qu'on était con de fumer. Mr A Avoir un déclic Flash réflexif suite de l'intervention à un moment de disponibilité cognitivo émotionnelle La prise de conscience, ça a été la première chose . X (son médecin traitant), m'en avait parlé mais bon j'étais un peu dépasséje me disais : bon on vit bien avec, quoi ! . Je pense que maintenant j'essaie plus d'avoir flashé sur le rendez-vous que nous avons eu . Mr D Un déclic prédéterminé par une intention et une expérience vécue comme non pénible avec des résultats à la clé. 167 En fait j'avais décidé de le faire ça m'a un peu poussé. C'était pas très pénible. J'ai perdu d'après ma balance plus de 8 kilos. Mr I Prendre de conscience de la gravité potentielle et être motivé au changement par la peur de l'insulinothérapie après une période d'insouciance. Au départ, je l'ai pas mal vécu, c'est maintenant je commence à me dire. je pense que c'est une maladie grave je commence à me dire oh merde et comme j'ai pas envie de me piquer, je vais essayer de maigrir et peut-être qu'en maigrissant ce sera une solution(Mr D) Prendre conscience des risques et désirer éviter les complications futures. Ce qui a fait que après notre entretien, une fois que j'ai analysé ceci : les conséquences, c'est-à-dire la vision, les problèmes du sang, les problèmes de tout ce qu'on peut avoir. Il y a évidement une prise de conscience pour aller voir l'ophtalmo, ce qui a été fait tout de suite Mr D Ressentir les comportements ne pas faire attention comme un signal rouge -attention danger . J'ai retenu les dangers. Pour moi ça a été les dangers, les conséquences de continuer à mener une vie comme je menais sans faire attention. Ça j'ai retenu. J'ai retenu le danger. Alors je sais que ça venait du pancréas. Tout ça je l'ai pas gommé, mais j'ai regardé surtout la lumière rouge qui s'allumait. Mr D Acquérir des connaissances par des explications claires qui permettent de comprendre. Vous avez quand-même bien expliquévous connaissez bien votre sujet. Oui vous m'avez bien expliqué. Mme E Ça m'a appris pas mal de chose sur le diabète. Mr D Compléter des connaissances en partie acquises par expérience vécue et aider la mémoire. Bah oui quand-même il y a des choses que j'ai apprises, quoique que je savais bien parce que mon mari il avait du diabète. Alors mais c'est toujours bon à savoir, il y a toujours des choses qu'on ne sait pas Je vous dis ma mémoire, elle est plus jeune. Mme B Prendre conscience de la nécessité de faire attention par l'observation de l'entourage et le travail d'information pour éviter les complications. Parce que par rapport aux gens que je vois qui ont de l'insuline matin et soir et les cachets et tout çaje suis pas à ce point là mais je dis si j'étais pas prévenu que j'ai le diabète, je ferais pas attention jusqu'à ce que je sois aveugle ou amputée (Mme J) Prendre conscience des risques grâce aux conseils convergents des médecins, en particulier sur le rôle du gras . Entre vous, le cardiologue, Me X (son diabétologue) j'ai commencé à comprendre que sans être vraiment catastrophique ça devenait sérieux. Donc il fallait vraiment faire attention une prise de conscience et si vous voulez j'abusais pasle sucre j'en mangeais jamais mais par contre c'est vrai que la charcuterie, le fromage c'est quelque chose que j'aime donc je me laissais aller. Mr I Prendre conscience de la nécessité de sa propre implication et internaliser le lieu de contrôle. Parce qu'on fait pas attention et on croit que ça arrive qu'aux autres. Mme J Susciter des inquiétudes par l'information sur les risques et faire sortir le diabète du silence permettait de débuter une remise en cause et une réflexion sur soi, même si le poids de la routine entrainait le non maintien du changement. Ce que j'ai retenu c'est que à la sortie après une discussion comme ça avec vous, on a un peu les jetons, parce que vous redites quand-même que le diabète c'est vachement dangereux, alors que finalement je le prends un peu folklorique Bah ça m'a satisfait, ça m'a apporté différentes choses, choses que je savais pratiquement déjàmais ça rend servicependant deux ou trois semaines, c'est vrai que ça vous fait réfléchir et puis après la routine reprend le dessus. Mr A 2-5-2 Besoin de soulagement émotionnel Les préoccupations perturbaient sur le plan émotionnel et empêchaient d'écouter. Etre soulagé sur le plan émotionnel au moment de l'intervention permettait de se poser des questions, de prendre conscience de la gravité du diabète, de faire le deuil d'une guérison quasi chirurgicale du diabète, d'éprouver la nécessité de s'impliquer et se rendre disponible au changement. A la décharge de X (son médecin traitant), j'avais un problème de placement avec ma mère et des trucs qui venaient s'ajouter. J'ai pas écouté au début. . J'étais préoccupé par d'autres chosesAu moment o on s'est 168 rencontré la situation à commencer à se calmer avec ma mèreVous êtes arrivé au moment o j'ai commencé à me poser une question : j'arrive plus à faire ci ou ça. Bon ça m'a ouvert les yeux. A partir de ce moment j'ai commencé à plus prendre le diabète comme quelque chose de grave. Donc pour pas le rendre grave, faut que moi je mette du mien. Je sais que maintenant on pourra pas me l'enlever mais au moins que ça m'emmerde pas toute la vie comme ça. Alors c'est surtout ça. Et puis peut-être que j'étais plus réceptif. (Mr D) Avec la prise de conscience des risques de la maladie, les chiffres glycémiques représentaient un baromètre émotionnel qui faisait sortir le diabète de son silence. Je crois que c'est maintenant du fait que je me rends compte des dangers de cette maladie, je suis en train d'essayer d'inverser la tendance et ça, pour moi quand je resterai entre 1g et 1g20 j'aurai commencé à gagner. Pour l'instant le matin ça me fait chier quand je vois 1, 30 1, 50 Mr D Des explications rationnelles permettaient de relativiser un vécu dramatisé des piqures d'insuline. La dernière fois vous m'avez bien expliqué au niveau du diabète, les diabète de vieux, les diabètes de jeune, les gens qui prennent de l'insuline Ça m'a même aidé moralement parce que je voyais le diabète : le mec qui allait se faire piquer tout le temps et moi ça me fait peur . ça m'a servi Mr G Comprendre permettait de prendre une distance par rapport au vécu dramatisé du diabète maternel pendant l'enfance. D'avoir une maladie c'est pas satisfaisant mais de comprendre malgré que c'était dans ma famille, c'est ancien parce que ma mère elle est morte en 82. Mais quand j'étais petite je voyais Qu'elle était pas bien Mme J 2-5-3 La réévaluation de l'environnement Soulager son entourage en évitant les bringues peut être une motivation à mener une vie plus saine et permettre de mieux soigner le diabète. Un peu plus d'hygiène, un peu plus de repos, peut-être on bringuait un peu trop. C'est pas seulement parce que je suis diabétique, les conditions ont voulu que ce soit comme ça, on recevait énormément de monde à la maison. Et ma femme ne peut plus avec ses problèmes de vertèbre, à cause de la maladie. Et on mange peut-être un peu plus sainement. Mr I 2-5-4 Réévaluation de soi Remettre en cause son passé de négligence alors que l'on peut bien vivre avec son diabète quand on fait attention . C'est de ne pas l'avoir pris au sérieux, que je n'ai aucune difficulté actuellement pour la vivre et que je suis en train maintenant de me rendre compte de ça. Et peut-être que le fait que je ne me suis pas inquiété fait que maintenant je commence à avoir des taux de sucre Mr D Repenser à soi à la suite d'un travail de deuil permettait de ressentir la nécessité de faire un régime. Cela fait un an que ma mère est décédée et ça faisait depuis 1993 que je m'occupais d'elle tous les jours. Et c'était lourd quand-même, il a fallu que je me réhabitue à tout un tas de trucs. C'est là que j'en ai profité pour faire mon régime bien comme il faut Depuis le mois d'octobre j'ai quand-même repris du poil de la bête Mme F Comprendre le coté destructeur de se goinfrer dévalorisait le comportement et poussait au changement. Avant je mangeais comme un goinfre Je consommais beaucoup, beaucoup de sucre, j'étais un spécialiste de pain aux raisins, croissant, pain au chocolat et j'ai laissé tombé tout ça. Ça sert à rien du tout, ça sert à détruire. Mr G Réévaluer la nécessité de courage et de volonté pour changer. Dans le régime diabétique c'est avoir du courage, éviter le sucre et d'éviter de manger à tout moment. Mr G Accorder de la valeur à Prendre soin de soi qui devenait une croyance, une conviction. Le diabète déjà personnellement je crois que l'individu doit prendre soin de son corps Pour moi, non c'est pas tellement grave, tant qu'on prend soin c'est l'essentiel quoi : éviter du sucre, faire un peu de footing, se mettre en condition. (Mr G) 169 2-5-5 Libération de soi Précédemment, nous avons remarqué que le soulagement émotionne lors de l'intervention avait contribué à une libération de soi Ça m'a ouvert les yeux. Mr D Créer un lien systémique croyance-changement de comportement après autoévaluation d'un comportement problème, changement de comportement récompensé par un mieux être. Je crois comme je le dis il faut un système alimentaire qui soit compatible quoi, qui diffère de la façon qu'on mangeait avant, comme moi. Avant je me tapais des canons, je bouffais énormément, je mangeais de tout, maintenant je me suis calmé. Là je le sens que ça va un petit mieux Mr G Etre aidé par une communication interactive avec questions ouvertes, un questionnement stimulant qui fait du bien, une relation respectueuse centrée patient qui permet d'aller au-delà d'une observance routinière et qui donne du sens C'est des questions qui ont été posées. Des questions utiles, y a pas eu de question con, y a pas eu de question malhonnête. Tout était propre et netc'est des questions qui font du bien, c'est des questions qui réveillent parce qu'on a tendance à s'endormir, on se réveille le matin, on prend son petit cachet, à midi on prend son petit cachet mais sans avoir vraiment les bonnes choses dans la tête. Il y a le fait de parler avec moi, de me poser des questions, de voir les choses à leur juste valeur quoi. Mr G 2-6 Processus comportementaux de changement 2-6-1 Recherche de soutien social et relation d'aide Elle a déjà été exprimée par les attentes de relation d'aide des patients vis-à-vis des professionnels (cf. chap. 1- 3). Utiliser des ressources externes et l'expérience de l'entourage donne un savoir faire par imitation (Expérience vicariante modélisante) Le Dr voulait m'envoyer chez une diététicienne et c'est moi qui n'est pas voulu. mon fils, une année il est allé du côté d'Evian pour son diabète et il était revenu avec tout ce qu'il fallait manger et pas manger et alors j'ai fait pareil Mme B 2-6-2 Autocontrôle, savoir faire attention à l'alimentation et bouger au quotidien Faire attention en mangeant de tout et bouger au quotidien. Faut déjà faire un peu de régime, pas manger trop gras, pas manger sucré et puis il faudrait que je me bouge un peu plusfaut faire attention à ce qu'on mange, ne pas faire des excès N'importe comment je mange de tout. c'est pas un régime spécial à la maison on bouge quand-même, on fait le ménage. Mme B Faire attention en mangeant de tout sans excès, sans interdit et s'équilibrer sur la semaine. Faut faire attention je crois, pour ma part : manger sans gras et avoir des petites portions mais équilibréesBon ! Je vais pas le faire tout le temps, comme samedi là j'ai un repas, je vais aller le faire. Mais il faut savoir que toute cette semaine on va manger pour éviter de monter trop Mr D Faire des efforts qui réussissent malgré le coût des tentations . C'est vrai que de temps en temps, quand on a un apéroLes chips et tout ça, c'est vrai que c'est quelque chose de très tentant. Ça j'ai réussi depuis un mois à évacuer tout ça . Mr D Faire attention en évitant le grignotage et en bougeant, grâce à l'information du médecin traitant, pour éviter les piqures d'insuline. Il y a quand-même longtemps déjà que je connais la question, par ma doctoressesi, si, il faut faire attentionJe voudrais pas prendre de l'insuline, des trucs comme ça. , avant, j'étais plus sédentaire, on grignotait peut-être Non maintenant je fais vraiment attention (en particulier agir sur la consommation d'alcool et de fromage suite de l'enquête alimentaire) (Mme E) 170 Faire des efforts sur la diététique (en évitant le gras) l'observance médicamenteuse et les activités du quotidien. Je fais plus attention à ce que je mange, aux médicaments les graisses, surtoutles graisses J'ai rien fait de spécial à part monter mes étages plus souvent je vais au marché, je fais des petites sortie quand-même trois étages à monter, ça fait un peu de gymnastique . Mme F Autocontrôler les quantités, le gras et le sucré sans renoncer à certains plaisirs, refaire du footing et bouger au quotidien. C'est fini je mange plus comme avant, avant je mangeais comme un goinfre, maintenant c'est fini Avant je mangeais trois ou quatre fois par jour, j'avais toujours des pains au raisin, des pains au chocolat. Je buvais beaucoup de coca, c'est fini tout ça. Je bouffe, je bois un verre de vin, comme je dis au docteur, de temps en temps, pas tous les jours et puis vogue la galère, la vie continue. je bouge un petit peu plus, c'est-à-dire un petit footing, faire un peu d'exercice physique comme m'a dit le docteur pour éviter le poids Je n'ai pas de voiture et c'est pas tous les jours que j'ai des sous pour prendre des tickets alors je marche énormément Mr G Trouver un compromis par une collation en fin d'après midi pour répondre à une sensation de faiblesse tout en faisant attention. L'après-midi je grignote, entre quatre heures et six heures, faut que je bouffe quelque chose, je sais pas si c'est le sucre. Un bout de pain, une banane, du chocolat. Pas du chocolat en morceau, du chocolat à boire avec du lait. Mais il faut que je bouffe quelque chose. Cela m'est arrivé d'avoir des faiblesses vraiment, je me suis senti faible, j'ai mangé un petit bout et puis c'est parti. Mais je suis pas grand grignoteur toute la journée pain et chocolat, non, non ! Mr G Avec l'âge, on pouvait mieux s'auto contrôler et changer de perception. Comme je vous dis par rapport à l'âge je pense comme ça, j'ai l'impression si j'avais vingt ans j'aurais pensé autrement. J'ai 56 ans, j'avais un peu de ventre, j'ai maigri un peu, et puis je vois les choses différemment. Mr G Refaire du sport sans contrainte en s'adaptant, et supprimer le sucre sans s'interdire des gourmandises. J'ai refait du sportparce que je n'en faisais pas trop, et j'ai supprimé le sucre, dans le café, dans le thésupprimé le sucre sauf quelques gourmandisesJ'essaye de sortir entre midi et deux et de marcher au moins une heuresi je vais manger avec des collègues, non. J'essaye d'aller à la piscine au moins une fois par semaine Mme H Auto contrôler par des rappels faire attention et des stratégies d'évitement par rapport au grignotage. Ça m'a rappelé que sur certaines choses il fallait que je fasse très attention quoi, ne pas en consommer. Alors par exemple pour les repas je me suis dit allez hop je supprime le dessert, bon à quatre heures si je fais une pause je mange un yaourt et je vais pas aller m'acheter une barre de mars. Mme H S'autocontrôler, s'autoréguler et trouver des compromis. Je baisse : j'arrivais à manger la moitié d'une plaquette de chocolat, j'en mange deux carrés, quoi une barre. C'est pas mal ? . C'est pas tout le temps, j'essaie de pas le faire, par exemple si je rentre tard. Mme H Adopter un nouveau comportement faire attention en évitant régime ou laisser aller ou se resservir. Pour moi surtout l'essentiel c'est de faire attentionà la nourriture pas le régime, mais pas se laisser aller à des choses qui sont mauvaises. Pas du tout de sucre et un peu moins de féculent quand il y a un plat qui me plait avant je me resservais, deux fois, même trois fois Mr I Faire des efforts sur les sucres d'absorptions rapides(Mm J). 2-6-3 Contre conditionnement, substitution Substituer le plaisir qualitatif au plaisir quantitatif. J'essaie de goûter, de me faire plaisir juste en goûtant un plat, sans faire ce que je faisais avant qui était de la gloutonnerie. Mr D Substituer son plaisir du sucre et du gras vers les aliments recommandés crudités, fruits et légumes Moi ce qui me sauve c'est que j'aime énormément les crudités. En fait j'aime tout et ça me prive sans me priver. Quand on est invité je mange normalement sauf le sucreÇa m'a changé les choses : on mange toujours sainement. Y a des légumes frais à la maison, énormément de fruits et de légumes, pas mal de poisson. Mais là j'ai accentué un peu quand-même. Mr I 171 2-6-4 Contrôle interpersonnel et neutralisation de personne influent le comportement à risque Eviter les copains et le restaurant avec, en plus, un bénéfice financier. Bon là maintenant, ça m'a fait faire des économies, parce que je trane moins dans les restos. Pas les Fast Food, les bons restos. Bon mais faut savoir que la bande qu'on est, il y a l'apéro, le vin, y a les digestifs et tout ce qui s'en suit. Mr D Eviter des environnements propices au comportement à risque en auto évaluant son coté influençable comme cause de rechute de son tabagisme. C'est comme la cigarette, je suis resté sept ans sans fumer et puis j'avais un copain, j'allais le voir de temps en temps, ça fumait et puis tout d'un coup je me suis trouvé attiré par la cigarette, j'ai repris la cigarette. Donc pour le sucre, je dois éviter un environnement comme ça. Mr G 2-6-5 Renforcement du maintien Parler de son problème et trouver un soutien social pour renforcer ce que l'on fait déjà. C'est-à-dire, après, on a beaucoup discuté, moi je disais il y a certaines choses qui sont là, que je fais déjà. Mme E Renforcer la vigilance face à une maladie traitre . je sais c'est une maladie, une maladie tratre, une maladie qui faut faire attention, donc à la base c'est à moi de faire attention. Mr G Renforcer sa motivation à faire attention par peur des complications. Cela n'a pas tellement changé les choses, parce que au fond de moi j'ai envie que ça se passe bien. C'est quelque chose qui me fait peur, j'ai pas envie d'avoir une jambe coupée et pour ne pas avoir ces choses-là, il faut être régulier dans ses affaires. Donc au niveau alimentation, j'essaie de manger bien sans trop de graisse, sans trop de sucre, pas d'alcool. J'essaie de régler les choses bien comme il faut, mais je suis comme ça à la base Mr G Se créer des représentations maléfiques repoussoirs pour maintenir le changement de comportement. Voilà et ce que j'ai trouvé : dans ma tête maintenant je me dis : Quand tu manges du sucre, tu t'empoisonnes et ça c'est nouveau Mme H 2-6-6 Rôle de l'expérience et Sentiment d'efficacité personnel (SEP) Faire des efforts non récompensés par des résultats décourageait et poussait au laisser aller. Je me mets à faire ça (des efforts sur le plan diététique) pendant une semaine et j'arrive pas à perdre un gramme, alors ça m'énerve et puis je me dis bon allez, on a un gueuleton à faire, je m'en vais et je le fais. Mr D Agir plus efficacement sur la diététique dans une stratégie faire attention donnait des résultats qui récompensaient et encourageaient à faire des efforts. J'ai utilisé ce que vous m'avez dit pour continuer et faire un peu plusC'est vrai que quand on perd six kilos, quand on marche un peu malgré qu'on a des problèmes de genou, ça arrange pas mal de choses. Du fait que maintenant je suis le matin, avec mon appareil à 1g de sucre et que dans la dernière analyse, j'ai 6, 5 de glycolée. Alors que j'avais 8, 4, c'est tout ça qui me satisfait. Je pense qu'il y a plus de positif que de négatif. Mr D Auto réévaluer ses expériences de vie à effet négatif pour changer son comportement. Si quand j'ai du vin j'en bois. Par contre je me suis rendu compte que quand je bois du vin le soir, je suis pas bien dans la nuit, alors je l'ai supprimé de moi-même Mr D Trouver des bonnes raisons au changement lors d'une expérience antérieure d'arrêt tabac réussie. J'ai fumé jeune, ça faisait bien. . Et puis j'ai laissé et puis après quand j'avais mon atelier, ça me calmait un peu les nerfs alors je fumais, et puis quand je me suis mis à la retraite je me suis dit : tu pourras pas te payer des cigarettes , alors j'ai arrêté du jour au lendemain Mme F Vivre une expérience de matrise de l'alimentation et faire des efforts récompensés donne un SEP Eviter le sucre énormément, éviter de la graisse parce que j'ai du cholestérol. Je mange du poisson, j'évite le mouton, tout ce qui est gras. Et je vois ça m'apporte car je maigris, je maigris énormémentMr G 172 Se créer une représentation maléfique à partir de nouvelles connaissances (le rôle de gras dans le déséquilibre du diabète) qui poussaita expérimenter un nouveau régime auto évalué comme positif au niveau des résultats. Au départ, pour moi, c'était surtout pas de sucre et vous m'avez expliqué que c'était surtout pas de gras. Ça a chamboulé Je savais qu'il fallait pas manger du gras, mais pour moi il fallait surtout pas manger du sucre. Et d'après ce que vous m'avez expliqué, c'est presque aussi grave de manger du gras et je me suis rendu compte d'ailleurs. J'ai maigri parce que j'ai arrêté le gras Mr I Expérimenter que l'on peut éviter et autocontrôler la consommation de sucre sans ressentir de la privation dans la tête permettait de relativiser la difficulté de changer. Je fais attention à tout ce que ça ne prive pas, car c'est quelque chose qui est dans la tête. Cela ne prive pas du tout de ne pas manger du sucre C'est pas quelque chose qui me hante Mr I Je suis amateur de vin, donc je bois que les week-ends, mais j'aime bien. Comme là j'ai décidé de me mettre au régime, j'en bois pas du tout, ou je bois un verre. Mais du point de vue alimentaire, non ça ne me prive pas. Mr I S'adapter à des conditions de vie professionnelles difficiles en substituant une stratégie faire attention au laisser aller en expérimentant que cela ne prive pas tant que ça. Vu l'activité professionnelle que j'ai, j'étais toujours tenté. J'ai eu énormément de salons après notre entretien. A midi on mange très mal : on mange soit un sandwich, soit une assiette froide parce qu'on a pas le temps. Et le soir par contre on se laisse aller, on va dans un restaurant j'ai fait un peu attention et ça a été, ça m'a pas énormément privé. Mr I 2-7 L'Impact sur l'observance Mr A estimait son observance à 50 %. I : Avez-vous l'impression de respecter les traitements et le régime que le docteur vous a prescrit ? A : On va être un peu con : oui et non I : Sinon vous avez l'impression d'écouter ses conseils comme vous disiez ? A : On va dire à 50%. . Il disait parfois ne pas prendre ses cachets quand il n'avait pas le temps de manger. Ce qu'il qualifiait de pas bien . La prise des médicaments représentait une certaine contrainte avec tendance à les oublier de temps en temps. Faut bien prendre des médicaments Il y a des fois j'oublie mais enfin. ça m'arrive quand-même quelques fois et puis j'y pense comme mon fils il en a. Quand je vois ses cachets sur la table, je dis : oh mon cachet ! Mme B Ces cachets à prendre. pas les oublier, pas si, pas là. Alors quand c'est le matin mais après c'est plus dur Mme F Mr C restait observant pour les médicaments mais pas sur le plan hygiéno diététique. Mr D n'aimait pas prendre les comprimés. L'observance du traitement était un devoir moral, une source de vie et les écarts de régime étaient culpabilisés et comparés à un comportement sexuel à risque pour Mr G Pour moi dans la tête un diabétique qui suit bien les traitements, qui reste bien dans la droiture des choses, il peut vivre longtemps. J'aime bien boire un petit canon de temps en temps quand je bois un canon tout de suite après c'est comme le mec qui couche avec une femme sans capote et qui dit après merde j'ai pas mis de capote , c'est pareil. Je bois un canon et tout de suite après je dis merde j'ai du sucre . Quand j'ai fait un écart avec les cachets, je suis mal Avant l'intervention, Mme H n'aimait pas prendre des médicaments qu'elle avait tendance à oublier. Elle n'aimait pas trop consulter les médecins. Le dosage de la metformine ? Je ne me souviens plusoh ! Ça ne m'intéresse pas, ça me saouleje suis pas médecinje crois que jusqu'à l'âge de 50 ans, je suis jamais allée chez le médecin. Ah le traitement, si on pouvait me l'enleverj'oublie, j'oublieje n'ai jamais aimé prendre des médicamentsje suis quelqu'un qui va plus utiliser l'homéopathie ou des plantes c'est pas que je suis contrepeut-être c'est parce que j'ai pas eu dans ma vie de grosse maladie avant le diabète, pour me dire de prendre des médicaments. Le fait de reparler de son diabète lui permettait de mieux l'accepter et la rendait plus observante Bah c'est lié à ce qu'il y avait longtemps que j'avais pas trop discuté sur le diabète, j'avais plus envie d'en parler, je faisais abstraction de cette maladie quoiavant on me disait il faut prendre un cachet matin midi et soir, j'en prenais un dans la journée, quand j'y pensais. Donc ça, ça m'a remotivé à penser à prendre mon cachet, parce que pour moi c'est une maladie je me l'approprie pas quoi. Donc du coup je ne fais pas l'effort de prendre mes cachets et là ça m'a remotivé. Voilà c'est déjà quelque chose. Mr I déclarait une observance très bonne sur le plan médicamenteuse qu'il vivait sans contrainte. 173 Je suis vraiment les traitements qu'on me donne Toujours fidèle à son devoir d'observance, il a obtempéré aux conseils de son médecin diabétologue qui considérait qu'il fallait faire une pause. Les bons résultats avaient pourtant permis une baisse des médicaments. Mon médecin le Dr Y m'a dit que j'avais été trop vite. . Voilà j'ai pas levé le pied mais disons, je mange un peu de viande le soir alors que j'en mangeais plus du tout. Elle m'a dit la viande y a du fer et vous avez besoin de fer. Alors levez un peu le pied parce que vous avez maigri trop vite et repartez. . . C'était du 20 puis on est descendu à 10. Le cardiologue quand je l'ai vu lui a écrit : Mr I vu le régime qu'il a fait n'a plus besoin, d'ailleurs les résultats le prouvent. Donc elle me l'a enlevé 3) Interaction relationnelle Patient Médecin : Quel terrain d'entente, compréhension commune , quelle concordance / discordance, quelle alliance thérapeutique ? 3-1 Interaction Mr A/ MGF1 MGF1 ressentait Mr A comme un monsieur sympathique , extraverti volubile jovial , peu observant, sur la défensive mais en progression quand il faisait un bon repas il disait : ça sert à rien. faut être cohérent soit on se soigne ou soit on se soigne pas puis petit à petit je trouve qu'il avance un peu . Elle connaissait bien son contexte social. Elle a perçu son coté bon vivant qui aime bien boire bien manger , . il est aussi très très famille . très clanique . il ne peut pas s'empêcher de parler de ses filles. Il a ce rôle de père de famille et puis il en impose hein ! Elle pensait qu'il percevait le diabète comme une fatalité parce que dans sa famille, il y avait des diabétiques. ça l'a pas étonné . sans en ressentir la gravité. Elle ne le voyait pas dépressif et le sentait capable de changer Il se sent capable mais il a pas envie. il pourrait le faire . il trouve qu'il va bien comme ça . que la vie est bien comme ça Selon elle, il avait été un peu interpellé par l'intervention DEADIEM qui aurait pu jouer un rôle dans ses changements : elle a constaté à la suite une perte de poids de 11 kg en 3 ans. L' attitude défensive de Mr A avait suscité un contre transfert négatif chez son intervieweur DEADIEM. De son coté, Mr A vivait la relation médecin malade selon un modèle paternaliste : le médecin a un savoir et donne des conseils que l'on doit écouter. Honnêtement, faut faire confiance au médecinvous allez voir le toubib et vous lui demandez qu'est-ce que c'est. Le toubib va vous dire bah voilà c'est une arthrose je sais pas quoi Vous êtes rassuré alors que si dans votre tête vous faites votre propre médecin bah ça sert à rien . Il se vivait comme un mauvais élève qui n'aimait pas recevoir des ordres et n'avait pas envie de se faire disputer par son médecin s'il ne suivait pas ses recommandations. Je le dis pas au docteur sinon il va me ruer dans les brancards. C'est vrai que la dernière fois que j'ai vu le Dr elle m'a dit : Prochain coup faudra avoir perdu 5 kg et j'avais dit oui d'accord, d'accordet il avait résulté que j'avais du perdre un kg. Et le truc en 3 mois. La dernière fois, elle m'a rebranché et j'aime pas qu'on me branche, c'est peut-être lié au diabète. Enfin le truc c'est que j'aimerais perdre encore un petit peu parce que j'ai rendez-vous fin mai avec le docteur vous savez, ça c'est la tronche 3-2 Interaction Mr B/ MGF1 Mme B posait peu de problème à MGF1 : vieille dame bien gentille tout à fait compliante qui ne pose pas de questions. ça roule . elle n'est pas du tout dans la plainte. elle fait partie des gens que je trouve sages dans le sens o ils ont 84 ans. . Elle connaissait bien son contexte environnemental et social. Elle vivait bien entourée par sa fille et restait très active. Me B est apparue, à l'interviewer DEADIEM, sans trop d'investissement par rapport à la démarche mais néanmoins manifestant une certaine bonne volonté de coopération. De son coté Mme B vivait sa relation avec son médecin traitant sur un mode paternaliste avec le sentiment de se faire disputer comme un enfant. Je ne sors pas beaucoup et je me fais disputer par le docteur. Et puis j'ai pas envie de sortir 174 3-3 Interaction Mr C/ MGF1 MgF1 avait remarqué l'attitude défensive de dérision cynisme, l'état dépressif et la souffrance de Mr C. Il était toujours très drôle, racontait des blagues, des jeux de mots. . mais quand on grattait un peu, c'était une souffrance et une dépression assez importante. il masquait par une attitude de cynisme et dérision . Dans le dossier en 2005 j'avais marqué : découragement se trouve asocial . il avait même à l'occasion parlé de ses problèmes d'impuissance Sur la perception de l' observance : il prenait les médicaments à peu prés je pense. sur le plan diététique, il faisait ce qu'il voulait. on avait l'impression qu'il avait aucun plaisir. (aller marcher ? ) Mon chien, il m'a sorti Il a suscité un sentiment d'impuissance à être aidé. Il était avec son désespoir pour lequel on ne pouvait rien du tout quand je pense à ce monsieur. il ne s'est pas laissé apprivoiser Mr C a suscité un certain agacement chez son interviewer DEADIEM du fait de son cynisme défensif. Il a ressenti que le patient comprenait les questions de travers et élaborait son discours par association d'idées de façon désordonnée. Son vécu négatif de l'intervention a pu susciter un contre transfert négatif. De son coté, nous avons vu que Mr C avait un discours ambivalent vis-à-vis des médecins : il doutait de leurs capacités à le guérir par des remèdes efficaces mais savait qu'ils pourraient l'aider à ne pas souffrir. 3-4 Interaction Mr D/ MGH1 MgH1 percevait Mr D comme un patient infantile C'est un jugement que je donne là : c'est un enfant . c'est une gentil patient qui systématiquement répond oui mais chaque fois qu'on lui propose quelque chose. Il suscitait agacement, sentiment d'impuissance et découragement qui poussaient le médecin à l'inertie. Ça m'agaçait profondément . je pense que j'ai tourné en rond. il me rendait châtré (rires). C'est la désespérance pour moi. tu te dis : ça sert à rien je suis découragé plutôt. MGH1 percevait bien le contexte et l'histoire du patient qui permettaient de comprendre la situation : enfant adopté, soucis avec sa mère Alzheimer qu'il devait placer et une belle sœur psychotique. On peut peut-être comprendre qu'un mec qui est bouffé par une souffrance et des soucis de cet ordre là, ne s'occupe plus de lui, compense par la bouffe Mais cette compréhension avait des limites. D'accord, sa mère était en train de mourir, mais c'est pas la première fois qu'il a zappé des HbA1c . et autres choses . MGH1 percevait les représentations du patient comme exogènes avec un lieu de contrôle externe On est toujours dans le projectif. J'avais noté : c'est pas moi, c'est l'autre . je peux pas manger normalement . je m'occupe de ma mère ; . je ne peux pas réduire mon alimentation . ma femme fait trop à manger. C'est quelque chose qui est toujours extérieur à lui . Il mettait en doute les efforts allégués par le patient. et vous savez docteur, je fais des efforts . Mais je ne sais pas quels efforts il faisait. Il montait en ascenseur quand il venait au cabinet donc, quand t'as quelqu'un qui prend l'ascenseur pour faire un étage, a priori les efforts, ils ne devaient pas être terribles. Il le sentait incapable de venir parler de sa souffrance morale. Il émettait facilement des interprétations. Je jouerai le psychanalyste du café du commerce. Comme il n'a plus de mère, il va pouvoir devenir un homme. il va pouvoir grandir Au fond, là encore je vais faire une caricature interprétative : ce très gros monsieur tout rond, il met les choses à distance à travers une énorme coquille et bien entendu, il ne veut pas toucher à la coquille . MGH1 avait du mal à aborder les représentations de santé sur le comportement alimentaire car il ressentait que la problématique de Mr D résonnait aussi en lui, amateur de bons repas. Mais lui, réussissait à se contrôler à la différence du patient. Autour de la bouffe, c'est pas très facile. c'est quoi pour vous être trop gros ou trop petit ou trop maigre ? C'est une question que je n'ai pas posée souvent. j'aime bien bouffer mais j'essaie de faire gaffe. Je suis à 25. 5 d'IMC. si je me lâchais. je comprends de l'intérieur ce que peut être les difficultés des gens qui ont envie de bouffer. Mais d'un autre coté, j'arrive à me contrôler . 175 Selon MGH1, seules les interventions extérieures marchaient (comme DEADIEM) mais il ne maintenait jamais ses bons résultats. Chaque fois qu'il y a eu une intervention extérieure, y a eu un mouvement vers le moins pire ou vers le mieux. rien ne se maintient. un an après, il a tout repris. Ces échecs et les difficultés du patient à maintenir ses bonnes performances étaient démotivant pour le médecin qui se sentait inefficace et impuissant. C'est difficile de se motiver et d'être efficace d'autant plus que je ne suis pas le seul qu'il ait mis en échec puisque y a eu une amorce après l'entretien avec l'interne. Et plouf ! C'est retombé, y a eu une sacrée perte de poids en 2009 après le travail avec les endoc. Et plouf ! Un an plus tard, retour à la case départ (silence). je suis pas tout seul à avoir été planté . La remplaçante de MGH1 (qui passait au moment de l'interview) a exprimé un vécu différent avec plus de distance et une vision plus réaliste. La remplaçante : son diabète se déséquilibre par rapport à son état psychique. Dernièrement, il y avait un contexte réactionnel : il avait perdu sa mère. Il a eu des difficultés à lui trouver une place et quand il a trouvé, elle est morte. Moi, je trouve que c'est réactionnel donc je perds pas espoir . Elle lui reconnaissait un coté compulsif, exagéré, boulimique dans son changement de comportement comme si il en faisait trop, avec un coté instable sans persévérance. La remplaçante : quand il s'est mis à faire du vélo, on a l'impression qu'y a quelque chose qui ne va pas dans le fond c'est même un peu addict. après il peut plus s'en passer pendant un an. Il a perdu 10 kg. il a eu une Hba1c à 5. il était content. MGH1 : puis plouf, ça rebascule Mr D était apparu à l'intervieweur DEADIEM comme avide de s'exprimer lors des deux entretiens, très logorrhéique ce qui donnait le sentiment d'un patient un peu beau parleur . Il a montré une attitude coopérante et collaborative dans le cadre d'une alliance thérapeutique. De son coté, Mr D s'était bloqué sur une représentation à connotation négative restrictive de son docteur régime qui, selon lui, comprenait mal ses difficultés et ne le prenait pas au sérieux. Il préférait une stratégie d'évitement du conflit et de non confrontation avec son médecin pour maintenir la relation. Alors là je ne sais pas. On en a pas tellement discuté pour lui X (son médecin) c'est régime, régime, régime il arrive pas à concevoir que je n'arrive pas à faire et quand on voit ce que je mange et ce que je prends, j'ai l'impression qu'il me prend pour un farfelus, alorsbon maintenant je lui dis oui et puis j'attends. Alors là maintenant je vais aller voir un diététicien, on va en discuter. Nous avons vu que même s'il ressentait un manque d'explication au début de la découverte de sa maladie, il était aussi capable de ne pas reporter toute la faute sur son médecin comme gosse mal élevé que le matre d'école n'avait pas assez corrigé. Il était capable de reconnatre son manque d'écoute vis-à-vis de son médecin traitant au départ de sa maladie à cause de ses préoccupations. 3-5 Interaction Mme E /MGF2 MGF2 la ressentait comme une cause perdue . Ce mot d'ailleurs la fait rire. c'est l' impossibilité de suivre des conseils, de modifier ses habitudes . L'histoire médicale de cette patiente qu'elle suivait depuis longtemps a marqué MGF2. je me souviens de son histoire . elle consultait très peu . un vrai problèmeelle se négligeait . elle devait beaucoup bosser elle ne comprenait pas les enjeux. ça avait été tout une histoire compliquée sur le plan cardiaque (découverte d'un rétrécissement aortique )on l'avait récupéré difficilement . dix ans après elle en est morte Elle a assisté impuissante à la lente dégradation de Mme E. je pense que c'est une femme qui se négligeait complètement, qui n'avait absolument pas conscience des problèmes. (Comme si) on lui parlait étranger . elle avait une compréhension limite . pas capable de changer leur mode de vie. peu apte MGF2 ne la percevait pas comme observante pour les examens biologiques en particulier . Elle la décrivait comme mangeuse excessive , non dépressive, avec des capacités intellectuelles de compréhension plus limitée. pas très futée comme on dit MGF2 reconnaissait sa consommation excessive d'alcool mais elle ne considérait pas Mme E comme alcoolique 176 (le couple) buvait trop mais sans cuite. ça ne m'étonne pas Mme E avait perdu 2 kg lors de la prise en charge DEADIEM. MGF2 a découvert avec étonnement que Mme E a perdu du poids au fil du temps : 8 kg en 10 ans alors qu'elle ne l'en croyait pas capable. Au fil du temps, elle s'est peut être rendu compte qu'il fallait faire quelque chose MGF2 regrettait que la prise de conscience de Mme E ait eu lieu trop tardivement. Le regret que j'ai pour des gens comme ça, honnêtement, c'est que, s'ils avaient pris ça au sérieux avant, on n'en serait peut être pas arrivé là . elle a du plafonner à 100 kg pendant des années, elle n'a jamais pris au sérieux les consignes qu'on a pu lui donner De son coté Mme E a exprimé une totale confiance dans son médecin qui lui a fourni les explications dont elle avait besoin. Mme E est décédée dans les suites opératoires d'une chirurgie de sa valvulopathie en février 2008 un an après l'intervention DEADIEM. 3-6 Interaction Mme F /MGF2 MGF2 avait un sentiment général positif vis-à-vis de Mme F. très gentille. pour moi c'est une patiente agréable parce que qu'elle comprend les choses. elle s'applique . en vieillissant elle souffre des limitation de son âge . on s'entend bien parce qu'elle respecte à peu prés les consignes même si c'est pas parfait. elle est relativement équilibrée . je ne suis pas dans des exigences extraordinaires . elle a confiance, c'est ça qui va bien. MGF2 connaissait bien le contexte environnemental et l'histoire familiale compliquée de cette patiente. Comment la décrivait- elle ? Une patiente compliante. en vieillissant elle subit le poids des ans surtout ses rhumatismes qui l'empêchent de faire ce qu'elle veut . elle s'occupe beaucoup . elle marche pas mal . elle fait tout chez elle . elle a toujours fait le maximum de ce qu'elle pouvait elle fait ce qu'elle peut avec les moyens qu'elle a . qui est de bonne volonté . qui va plutôt pas mal MGF2 reconnaissait ses préférences et ses valeurs ( même la cuisine au beurre). C'est quelqu'un de bon vivant la cuisine au beurre c'est la cuisine française . la nourriture est importante pour des familles comme ça Pour l'interviewer DEADIEM, Mme F est apparu comme peu loquace mais dans une attitude collaborative. De son coté, Mme F était dans une relation paternaliste avec une confiance aveugle envers son médecin qui savait ce qui était bon pour elle en particulier pour son suivi biologique. Je me soucie pas trop de ces machins, on me dit que ça va, ça va c'est bon. 3-7 Interaction Mr G /MGF3 Mr G impressionnait MGF3 : depuis qu'on a découvert son diabète en 2005 . dés qu'on a lui mis en place le traitement, y a eu un déclic qui s'est fait, ensuite il a toujours oscillé entre 5. 9 - 6. 7 d'hba1c. alors qu'il a une vie, des soucis cata . et en plus, il a une observance qui m'échappe parce que des fois je ne le vois pas de plusieurs mois et toujours est il qu'au niveau bio, ça suit toujours. . Elle décrivait ce patient antillais comme très sympathique mais il m'échappe complètement en fait (elle en rit) Elle décrivait un mode d'interaction spécifique, une stratégie d'ajustement et d'adaptation. Je lui fais passer des messages, je pense qu'il entend et puis après, il fait à sa mesure . y a une relation de confiance. Elle connaissait bien son histoire familial et son contexte psycho social car elle suivait toute la famille. Elle décrivait un climat de violence conjugal partagée conduisant au divorce, un fils psychotique, jeune papa étudiant précaire, une situation de chômage l'obligeant à vivre chez sa sœur. Petit à petit, MGF3 a décrit la dynamique qui s'est mis en place. En fait il mangeait beaucoup et il buvait beaucoup d'alcool quand on l'a diagnostiqué. . Il a diminué de lui même sa consommation alimentaire et moins facilement sa consommation d'alcool. Il bougeait beaucoup par son travail si bien qu'elle a été obligée de diminuer son traitement car il faisait des 177 hypoglycémies. Elle sentait Mr G en dépression réactionnel face aux soucis. mais il n'est pas trop dans la plainte non plus. Il est battant, il va chercher du boulot là o il y en a. Globalement MGF3 se sentait satisfaite de la prise en charge de Mr G qui sait faire attention et est capable d'agir sur sa maladie à sa mesure . À la limite, des patients comme ça, c'est satisfaisant pour nous. il est globalement équilibré . t'es pas à ramer, à dire bouger monsieur. il fait ce qu'il faut. Je pense qu'il fait gaffe . il fait à sa mesure. L'intervieweur DEADIEM a ressenti Mr G comme ayant une attitude collaborative partenariale, très respectueux, acteur dans la démarche et qui suscite de la sympathie. On a déjà vu que de son coté, Mr G attendait de son médecin accompagnement, réassurance et encouragements pour lui donner de la force pour guérir . 3-8 Interaction Mme H/MGF1 MGF1 connaissait bien le contexte environnemental social et historique de cette patiente. Elle vit seule . elle a 2 enfants. elle est grand mère. elle a parlé de son petit fils qui venait de naitre avec beaucoup d'émotion et de joie Elle reconnaissait que l'intervention DEADIEM l'avait amélioré : elle était passé de 14 à 11. 9 % d'HbA1c. ça a un peu joué mais c'était pas suffisant, c'était une intervention ponctuelle Par la suite elle a été hospitalisée fin 2007 o elle eu un bilan complet . pendant la même période elle a eu un gros problème de boulot chez Candia qui a été relocalisé à Paris. Elle bossait beaucoup, elle avait un poste à responsabilité elle croyait en son boulot. battante. elle a fait plein de choses. on l'a remercié comme une vieille chaussette et ça, ouah ! Ça a été douloureux . elle a été mis sous insuline et progressivement elle a été mieux depuis 2 - 3 ans qu'elle est en retraite. Elle fait du bénévolat depuis. MGF1 a décrit une relation problématique avec Mme H : Elle pose certaines choses ici mais ça la contrarie ça l'énerve d'en parler . le sentiment que j'ai, c'est qu'elle voudrait être quelqu'un de fort et qu'elle vit ça comme une faiblesse . elle ne supporte pas cette faiblesse. Elle me fait l'effet de quelqu'un qui a été blessé dans son narcissisme . c'est une vieille histoire qui n'est toujours pas réparée Sur le contexte psychologique MGF1, après hésitation, ressentait beaucoup de souffrance chez Mme H qui a eu un suivi psy en 2009. Elle a déposé certaines choses ici mais elle ne m'a pas repéré comme interlocuteur pour ça, au niveau de l'écoute. MGF1 considérait son observance comme mauvaise avec tendance à l'oubli. Sur sa représentation de la maladie : elle avait un rapport terrible avec la maladie . elle n'acceptait pas cette maladie . elle commence à aller mieux et à accepter sa maladie En janvier 2011, son HbA1c est à 6. 8. La relation s'améliorait depuis sa mise à la retraite avec moins de distance. L'intervieweur a trouvé Me H impliquée dans la démarche DEADIEM en manifestant une attitude de coopération. De son coté, on savait qu'au moment de la découverte du diabète, Mme H restait distante et n'aimait pas la compagnie des médecins en général. Elle cheminait progressivement vers des attentes de coaching de la part de son médecin qui pouvait la remettre dans le droit chemin lui expliquer et lui dire de faire attention . 3-9 Interaction Mr I/MGH2 MGH2 avait un statut de médecin auxiliaire dans la prise en charge du diabète de Mr I qui était prise en charge surtout par son endocrinologue. Je ne le traite pratiquement jamais pour son diabète je suis bien au courant de son état de santé par son diabétologue qu'il voit tous les 6 mois . je le vois uniquement pour renouvellement, si il est en manque de médicaments, pour des problèmes administratifs comme le renouvellement du 100% ou des pathologies de 178 médecine générale Il percevait Mr I comme Gros malade . gros traitement . Sur le plan alimentaire, il fait très attention c'est quelqu'un qui travaille beaucoup . L'activité physique, il essaie mais pas suffisamment Il connaissait mal dans les détails ses chiffres d'hbA1c et d'IMC. Il le résumait ainsi : C'est un grand balaise. poly pathologique . L'interviewer DEADIEM a perçu Mr I comme très intéressé par l'intervention. Il a adopté une attitude très collaborative. Mr I, bien que suivi surtout par son diabétologue pour son DT2, avait une grande confiance dans son médecin traitant qu'il trouve excellent . 3-10 Interaction Mme J /MGH2 MGH2 connaissait bien la situation biomédicale de Mme J : diabétique de découverte récente assez bien équilibré, sans complications et en surpoids. MGH2 considérait Mme J comme intelligente mais ressentait la barrière socioculturelle et son manque de scolarité comme un obstacle à une bonne observance sur le plan hygiéno-diététique. Elle a un français qui est très élémentaire. patiente qui n'est pas intégrée, mère de famille qui n'a jamais travaillé, qui est algérienne, qui fait à manger pour tout le monde donc quand elle fait le couscous, elle mange le couscous avec . donc règles hygiéno-diététiques pratiquement zéro elle prend ses médicaments C'est plus la barrière culturelle . c'est une femme très intelligente . pas d'éducation. enfin. elle n'a pas été à école, elle ne sait pas lire j'arrive à lui expliquer quand même mais c'est difficile parce que expliquer à quelqu'un qu'elle va avoir des problèmes rénaux, elle sait pas ce que c'est qu'un rein quoi . On arrive à discuter elle vient pour chercher ses médicaments MGH2 décrivait des difficultés médicosociales à sa prise en charge : elle devait être gratuite par le tiers payant de principe. Sa santé ne pouvait pas faire l'objet de financement personnel. Là aussi un problème. comment dirais- je . c'est quelqu'un qui conçoit mal de payer pour sa santé, c'est une des rares patientes pour laquelle je fais le tiers payant. parce quelle ne comprends pas de payer parce qu'elle a le 100% . je lui fais le tiers payant . si un médicament n'est pas remboursé complètement, elle ne le prend pas. elle ne prend que son 100 % . Le suivi ophtalmo FO : faut pas compter dessus. tous les ans c'est pas possible j'ai réussi à la montrer au cardiologue en prenant un rendez vous à l'hôpital . le cardiologue en ville c'est pas possible. c'est pas quelqu'un qui est gênée vraiment sur le plan financier voila ! Il ressentait plus les demandes de Mme J comme des exigences difficiles à réaliser. C'est pas une patiente très facile à gérer. beaucoup dans la demande. c'est des gens qui vont nous verbaliser des demandes en disant voila je suis essoufflée . je dis : ben d'accord, on va voir le cardiologue oh ! Ben non, non ! Je veux pas voir de cardiologue, je veux aller à l'hôpital faut prendre rendez vous pour moi les rendez vous c'est 6 mois j'dis vous allez attendre 6 mois ? je veux pas payer Il la ressentait comme très passive dans sa prise en charge, accusant encore le coté culturel. J'ai essayé de lui faire un suivi auto glycémique à la maison, c'est voué pratiquement à l'échec . c'est culturel Elle ne percevait pas la gravité du diabète. Elle ne ressent pas de douleurs donc elle se dit que c'est pas grave (sourire de MGH2), elle ne voit pas son diabète Aux yeux de l'interviewer DEADIEM, Me J est apparu comme assez réservée, parlant peu et faisant des réponses courtes. Mais quand l'interviewer l'a invité à parler, Me J a spontanément posé beaucoup de questions, en rapport avec ses préoccupations comme l'hérédité du diabète, le caractère définitif du diabète Mme J n'a pas parlé spontanément de sa relation avec son médecin traitant mais elle attendait en général beaucoup d'aide et de réassurance. Annexe 3 : Analyse thématique Médecin 1) Perceptions de la relation thérapeutique par les médecins traitants 179 Les 5 médecins se situaient dans une relation thérapeutique d'aide et d'accompagnement avec des variantes et des sensibilités différentes. Ils pouvaient : Accompagner le patient dans une relation thérapeutique d'aide de premier recours d'approche globale en en prenant en compte le contexte environnemental et psychosocial des patients On est aussi un repère le premier recours . soit parce qu'ils ont un problème somatique soit parce qu'ils sont pas bien . pour poser certains choses Soignant . accompagnateur. dans le sens de la santé physique et psychique . dans le sens d'une aide potentielle si le patient l'accepte. c'est une relation duelle. il faut que le patient fasse confiance. prendre soin et accompagner, ça veut dire écoute. MGF1 Développer une écoute attentive et favoriser la relation dans un climat de confiance, une attitude de bienveillance, sans jugement de valeur permettant de jouer un rôle de catalyseur de changement l'attention, l' écoute, l' intérêt. laisser le temps au patient de dire ou pas dire (silence ) . Respecter aussi le fait qu'ils ne veulent pas . c'est l'apprivoiser On n'est que catalyseur . ou freinateur . Les patients, ils ont peur d'être juger . les rassurer la dessus . la bienveillance et l'absence de jugement . c'est notre comportement, notre façon de parler qui va les mettre à l'aise . MGF1 S'intéresser à la perspective du patient et ses représentations de la maladie : partir de là o il en est avec sa maladie Pour le coup, si je pars pas de leur représentation psy de leur maladie, je pars vraiment de leur état de vie et de voir ce qui va pasle contexte de vie . c'est hyper important, plus important que les médocs. je m'appuie surtout la dessus quand c'est possible et que ça marche tant mieux . après, ça a ses limites . on est bien content d'avoir les médicaments . MGF3. Mais MGF3 avait du mal pour le faire dans le diabète car chez les diabétiques . ça leur parle pas . ils disent mais je sens rien, machin truc . faut creuser Comprendre la problématique globale biopsychosociale comprendre pourquoi ils viennent me voir et ce qu'ils attendent. ensuite faire mon travail de diagnostique (MGF2) et en avoir une compréhension commune avec le patient quand elle me dit que ça va pas . ses histoires avec son fils. elle arrive à parler et moi je comprends bien pourquoi ça va pas . elle a mis des mots sur pourquoi ça n'allait pas. (MGF1) Aborder la dimension psycho émotionnelle en ouvrant des portes que le patient pouvait refuser Je suis assez psychologisant, j'aborde très facilement toutes les problématiques de la souffrance émotionnelle. Ya des patients. qui rentrent bien dans un abord de leurs émotions, de leur souffrance. y'en a d'autres probablement pour qui c'est tellement douloureux qu'ils bétonnent (MGH1) Disposer d'outils techniques comme le médicament et des techniques de communication comme l'écoute et la reformulation On a un rôle à la fois de technicien. j'aime bien ce terme technicien puisqu'on a des outils pour les aider, des outils thérapeutiques, des outils techniques . d'ailleurs, moi je fais appel à des techniques de thérapie comportementale (MGH2). On va être à l'écoute des gens. on va reformuler ce qu'ils nous disent pour bien valider ce qu'ils nous ont dit parce quand ils disent quelque chose, quand on leur répète, c'est pas vraiment ça . entre ce qu'ils nous disent et ce qu'ils veulent nous dire c'est quand même différent (MGH2). Remplir un rôle de conseiller technique de la santé vis-à-vis d'un patient adulte qui a besoin de connaissances et qui fait confiance Y'a le rôle simple pour les patients qui vont très bien, qui viennent chercher un conseil technique parce qu'ils n'ont pas la connaissance, qui ont un besoin de connaissance, qui font confiance, qui sont adultes (MGF2). Remplir une fonction d'explicitation et de réassurance On a des fonctions d'explicitation, de réassurance, d'accompagnement qui sont très importantes. (MGF2) Informer les patients experts connaisseurs d'eux même de façon à les rendre acteurs conscients de leur maladie . Ça a rien d'extraordinaire. je leur dis de bouger, manger moins . c'est répéter sans cesse, ils le savent, ils connaissent leurs analyses, ils connaissent leur vie. je reprends à chaque fois le travail d'information sur le diabète . y a des prises de consciences chez tous mes diabétiques (MGF3) Après avoir fait comprendre le problème au patient, le médecin fournit des pistes ou des éclairages pour trouver des solutions, libre au patient d'adhérer ou pas ( les causes perdues ) Ça dépend des patients. s'ils sont capable de comprendre que le problème c'est eux qui l'ont et c'est pas moi. c'est vous qui trouvez la 180 solution . je ne peux que vous donnez des pistes ou des éclairages. y a ceux qui appliquent et ceux qui n'appliquent pas. que j'appelle les causes perdues (rires) (MGF2). Préférer un modèle délibératif d'interaction relationnelle qualifié de façonnante entre médecin et son patient avec implication et négociation dans un cadre thérapeutique ferme, résolu mais à adapter en fonction du contexte (par exemple chez les personnes âgées en maison de retraite) J'ai quand même l'impression de les façonner un peu mes patients, les cadrer un peu. et puis je pense qu'ils me façonnent aussi quand ils mettent leurs limites ou quand ils veulent leurs trucs on le sent pour le coup. (MGF3) Développer un travail d'équipe collaboratif entre un médecin technicien du médicament (avec sa responsabilité d'informer des bénéfices /risques ) et le patient acteur de son changement de comportement C'est un travail d'équipe entre le médecin et son patient. nous, en tant que technicien, on va pouvoir les aider sur la thérapeutique mais si eux ne nous aident pas, un moment le diabète va s'aggraver exponentiellement Je dis souvent aux gens : j'ai 50 % du traitement. ya le traitement et ya ce que vous allez faire de votre coté . (MGH2) Ecouter les préférences des patients et négocier dans le cadre d'une décision partagée d'adulte à adulte dans un cadre et des limites fixées par l'autorité morale du médecin vis-à-vis de patients exigeants ayant des comportements perçus comme gamins . S'ils n'ont pas envie de faire certaines choses, de faire certains examens, ça à la limite, ça se discute ; c'est dans la négociation . j'accepte de discuter . ce que je n'accepte pas je veux des ATB ça ira plus vite c'est une relation qui est difficile d'emblée en tant que professionnel qui a quelques convictions j'ai pas l'intention. ( laisse en suspens. ). c'est exactement comme un gamin à qui on ne dit pas non. ça va dégénérer si je ne dis pas non une fois. (MGF2) C'est quelque chose auquel je tiens beaucoup, c'est avoir une relation d'adulte à adulte. j'ai horreur du paternalisme . je leur propose quelque chose . ils sont OK ou sont pas OK. mais ils font pas ça pour me faire plaisir. ça, ça ne me va pas du tout (MGF2) Ce qui casse la relation, c'est les gens qui exigent quelque chose, qui ne respectent pas les limites . qui ne respectent pas la personne du médecin . je suis capable de leur dire. et y en a qui ont pris la porte . ça c'est lourd . si on a un petit peu le soucis de rester justement un bon thérapeute et de faire avancer un peu les gens. faire ce qu'on pense pour qu'il aille un peu moins mal (MGF2) Une relation d'accompagnement actif dans un cadre thérapeutique de continuité des soins avec l'aide des recommandations et des spécialistes, quitte à auto sélectionner la patientèle Les rendez vous. la régularité, les suivis. c'est important de tenir la surveillance, ne pas les lâcher la dessus. . un accompagnement cadré c'est pas aux grés . c'est un accompagnement actif. certains, ils aiment bien parce que c'est bien tac tac. ils savent qu'avec moi, ils sont suivis partout, chez la cardiologue chez l'angiologue, l'ophtalmo. je suis assez systématique. . après je m'assouplis si y en a que ça les gonfle vraiment ou ils ont plein d'autres soucis, on reporte . (MGF3) Si malgré le dialogue, l'interaction ne fonctionnait pas en fonction des attentes de chacun, elle envisageait la séparation sans difficultés. Il y avait des limites à l'adaptation. je suis pour le dialogue et si on se comprend pas, on arrête . . si faut changer de médecin, on change de médecin. j'ai eu des patients très manipulateurs qui ne voulait que certaines choses. je dis non ! On change de médecin . je me laisse adapter mais y a des limites (MGF3) 2) Mener l'enquête alimentaire : Pour MGF3, l'enquête alimentaire consistait dans un repérage d'erreur alimentaire qu'il fallait tout de suite rectifier et en faire un objectif de changement. Je trouve qu'on dépiste vite quand ils sont assez spontanés sur ce qu'ils nous disent . je repère quelques trucs aussi bien des gens qui ont du cholestérol et qui disent depuis que je sais, je fais très attention . je dis au petit déjeuner vous manger quoi ? Des viennoiseries je dis ben non ! . ça ne prends pas tant de temps que ça je le dis et je me note l'objectif . stop sucre dans le thé . Elle précisait en riant : j'essaie de le noter L'interrogatoire devait être précis pour aller dans le détail Quand ils disent qu'ils mangent pas de sucres et qu'on les interroge et qu'en fait ils boivent du thé avec du sucre. ou quand ils disent qu'ils mangent rien de gras . il faut aller dans le détail 181 MGH1 décrivait sa pratique de l'enquête alimentaire dont l'objectif est de partir de la réalité de l'alimentation du patient, de son expérience vécu, de pointer les erreurs, de proposer des changements en tenant compte de son plaisir et de ses sentiments d'auto efficacité. Je propose assez souvent aux patients en surpoids quasi systématique de faire une enquête alimentaire. Je leur explique comment on la fait. C'est un vrai outil, une discussion o on part de ce qu'il a mangé. On travaille dessus, on pointe les erreurs Essayer de proposer au patient de s'emparer lui même des choses pour arriver à modifier tout en gardant le plaisir On part de leur réalité : et maintenant, qu'est ce que vous vous sentez capable de faire ? Et quand ça marche, c'est parce que les gens disent : ça, je peux le faire. là, ça a des chances de bouger . MGH2 commençait par faire une enquête alimentaire afin de donner des conseils personnalisés et ciblés. Il associait le conseil d'activité physique Je leurs fais une petite enquête alimentaire : je leurs demande comment ils mangent, qu'est ce qu'ils mangent, ce qu'ils boivent . et puis je leur laisse de façon un peu individualisée, une ordonnance avec des conseils alimentaires . 2- 3 conseils alimentaires déjà. je quantifie, je vois par rapport au poids. si ya un surpoids, je leur explique qu' il faut qu'il perdre du poids. l'autre volet important, je recommande de faire de l'exercice physique En rectifiant les idées fausses, il proposait des modifications diététiques faciles à faire qui vont aider les patients à mieux se sentir capable et valorisé. Je pense que déjà ya des fausses idées au niveau alimentaire. en mettant le point sur les différentes modifications au niveau alimentaire, les gens vont dire c'est facile à faire . ça va les aider ça va les valoriser Il tenait compte du contexte socio culturel Ya aussi des causes culturelles au niveau de l'alimentation, au niveau de l'alcool . quelqu'un qui travaille dans le bâtiment, quelqu'un qui travaille dans le commercial, qui mange dans les restaurants plusieurs fois par jour Quand ce sont des algériennes de 65 ans, je vais pas leur demander de s'inscrire à un club de gym mais je leur demande de marcher . 2) Comment accompagner le changement et motiver le patient ? MGF1 repérait le stade de motivation, les obstacles au changement, et le sentiment d'auto efficacité chez le patient. Est ce qu'ils ont envie de changer quelque chose dans leur vie ? C'est pas repérer leurs failles mais leur porte d'entrée (dans la motivation) . et s'ils n'ont pas envie, c'est explorer le pourquoi, le comment, qu'est ce qui bloque ? . est ce qu'ils ont peur ? Est ce qu'ils pensent qu'ils n'en sont pas capables ? . On va travailler sur qu'est ce qui peut bloquer Elle soulignait la nécessité de respecter les défenses du patient et le bon moment du changement. Et puis le bon moment. y a des moments, on a beau être bienveillant et sans jugement, si c'est fermé, c'est fermé quoi ! . c'est pas parce c'est fermé aujourd'hui que on ne peut pas recommencer la semaine prochaine, dans 3 mois ou dans 6 mois . c'est là o on est dans le respect Le patient pouvait être sur la défensive dans le pari que les problèmes de santé ne sont pas susceptibles de l'atteindre ou dans un sentiment de vulnérabilité possible. Dans l'environnement, quand ils connaissent quelqu'un à qui est arrivée une saloperie . ils se mettent dans la position ça ne m'arrivera pas ou ils se remettent en question et si ça m'arrivait ? . Elle décrivait l'importance des questions qu'un médecin pouvait lancer comme des petites perches que l'on tend au patient qu'il peut prendre ou pas et qui peut servir de déclic réflexif même en différé. dans les questions du style, idiotes, et sur le plan moral, ça va ? Lors d'une consultation de gynéco, elle avait posé ce type de question à une patiente qui avait répondu : ça va. . 3 mois après elle est revenu la voir pour un suivi psy. C'est pas par hasard non plus qu'on les dit Aborder le lien entre les valeurs du patient et la nécessité du changement peut être important mais attention de ne pas les utiliser pour culpabiliser. . en faisant attention de ne pas jouer, après, sur la culpabilité du style vous avez des enfants, enfin ! Les valeurs ce qui est important pour eux : oui mais la marge de manœuvre est parfois délicate faut y être attentif . Parfois il valait mieux faire parler le patient de sa problématique que de donner des conseils diététiques prématurés Tout mon travail a une époque c'était pas qu'elle (Mme H) fasse le régime mais c'est qu'elle me parle de sa maladie, comment elle acceptait sa maladie. le régime, on en n'était même pas là 182 Il fallait éviter les incitations répétitives, harcelantes, culpabilisantes qui pouvaient casser la relation thérapeutique. Faire attention à ne pas être trop insistant. Par exemple, avec le conseil minimal, on dit que ce serait bien que l'on parle du régime, de l'activité. faut faire attention parce que, des fois comme on dit, t es relou . ils le diront pas mais du coup ils ne viendront plus ou ils esquiveront . jusqu'o on peut aller, repérer les limites à force de répéter, on finit par être dans la culpabilité. Elle acceptait l'incertitude et la liberté d'évolution du patient dans l'avenir sans acquis définitifs entre rechute et réussite. Se pose la question de l'efficacité sur le long terme (sourire) c'est pas parce que ça n'a duré que 3 mois que ça ne peut pas reprendre 2 ans après. dans cette dimension éducation, entretien motivationnel, je pense que rien n'est écrit, rien n'est définitif. ça me parait difficile de savoir comment les choses vont évoluer Les facteurs de motivation pouvaient être externes bien qu'insuffisants. Y a l'environnement, les aidants naturels, la famille, les amis. ça peut aider parfois, ça a une petite place. la place essentielle : surement pas. MGF1 cite l'exemple des fumeurs dont les enfants disent il faut arrêter de fumer y'en a marre . ça peut marcher mais ça ne suffit pas. Au fil du temps, MGF1 avait évolué dans un sens plus comportementaliste en se fixant des objectifs de changement définis en commun avec le patient et donc évaluables. J'ai changé, je me transforme en thérapeute comportementaliste avec des objectifs. ça va mieux, et pour elle et pour moi MGF2 donnait des conseils structurés qu'elle expliquait à l'aide de fiches standardisées. Elle recherchait ce que le patient pouvait faire. J'ai un fiche standard de conseil diététique que j'explique. je leur demande si c'est possible de le faire, sinon qu'est ce qu'on peut changer Elle adaptait son temps d'intervention en fonction des difficultés des patients, de manière pédagogique et sans brusquer. je développe plus d'énergie pendant un certain temps avec les gens qui ne sont pas bien . je prends plus le temps de leur expliquer que ceux qui vont bien je leur dis que tout va bien . Y a aussi la façon dont on présente les choses faut aller doucement. faut pas les attaquer de front Par son travail d'explication sur les complications, MGF3 souhaitait faire prendre conscience des risques du diabète pour faire bouger et motiver les patients. De manière ambivalente, elle utilisait la peur comme moteur de changement pour provoquer des déclics . Tout en doutant de son caractère éducatif , il lui semblait important de faire sortir le diabète de son silence. je pense que je pourrais faire des progrès. o je suis pas très doué, c'est que je leur fais un peu peur ( rires) je leur parle toujours d'amputation. plutôt complications parce qu'ils sentent rien jusqu'au jour o il faudra les amputer, o ils feront l'infarctus ou l'AVC et que ce sera pas très confortable pour eux, et s'ils peuvent bouger aujourd'hui autant le faire aujourd'hui mais je trouve pas ça très éducatif mais, malgré tout, pour avoir eu des patients en maison de retraite qui ont du se faire amputer, c'est quand même une réalité . je trouve que c'est important de leur dire quand on ne souffre pas, c'est sur qu'on ne voit pas toujours l'intérêt de se traiter Les diabétiques avaient souvent une représentation du diabète à travers le vécu de leur histoire familiale. Quand il n'y avait pas ces antécédents, MGF3 fournissaient une représentation dramatisée pour une prise de conscience de la gravité de cette maladie silencieuse Certains, ils ont des diabétiques dans leur famille . y'en a qui ont la représentation de la maladie o petit à petit, c'est galère, on en meurt . si ils l'ont pas, je leur fais cette représentation pas très glorieuse, pas très optimiste . faut qu'il y ait une prise conscience parce qu' 'on n'a pas de plainte Pour MGF3, évaluer les problèmes et être en recherche avec le patient de solutions concrètes dans une prise en charge globale montrait l'intérêt que l'on lui porte et la connaissance que l'on a d'eux. (Elle évaluait ) ce qui va pas, pour que ça aille mieux . style je peux pas sortir toute seule : avec qui vous pourriez sortir ? . avec qui vous pourriez aller marcher, aller à la piscine ? . des solutions autres que les médicaments, dans une prise en charge globale. c'est des petits plus qui sont hyper importants parce que les patients voient qu'on s'intéresse à eux, on les connait Evaluer la réalisation de ces solutions dans le cadre de son suivi tout en étant conscient des limites. Je sais pas si j'y gagne beaucoup mais au moins je fais ce je peux . Elle, par exemple ( la personne âgée de 76 ans), je verrai dans 3 mois ce qu'elle a mis en place . je lui ai dit d'aller marcher, qu'elle secréterait des endorphines et que ça lui ferait du bien pour le moral . mais bon après, quand elle aime bien aller à la piscine et qu'elle peut plus faire de vélo parce qu'elle a peur de tomber et qu'elle a personne pour marcher, je sais que ça a ses limites aussi mais on aura cherché ensemble . chercher des trucs autres . 183 Pour MGH1, la motivation du patient passait par l'envie ou pas de changer de comportement. Il la suscitait par l'expression du vécu en terme de bien être/ mal être. Il utilisait le questionnement socratique pour faire prendre conscience et renforcer l'intérêt d'une perte de poids. d'abord, c'est l'envie du patient : si le patient n'a pas envie, on ne peut rien faire on peut chercher des voies d'approche, en questionnant le patient sur son bien être ou son mal être actuel physique. un IMC à 36 : vous vous sentez bien comme ça ? Vous ne pensez pas que si vous étiez un petit peu moins lourd, vous seriez moins fatigué ? On essaie de motiver à partir du handicap quand le patient dit vous croyez que j'aurai moins mal aux genoux, que je serai moins fatigué, je serai moins essoufflé dans les escaliers ? Oui ! Ça mérite d'être essayé . Le patient motivé, observant et autonome ne posait pas de problème. Par contre, il fallait faire peur au non motivé pour le rendre actif. je crois qu'y a 2 types de patients : ya le patient très rigoureux qui va respecter à la lettre ce qu'on va lui dire. donc là, c'est assez facile. d'ailleurs ce sont souvent des gens qui se renseignent aussi par eux même. et puis ya ceux qui ont des habitudes alimentaires très ancrées que, parfois, l'on menace un peu : vous vous rendez compte . vous allez perdre la vue . la dialyse ça existe. j'ai encore vu un patient dernièrement qui a arrêté pour voir ce que cela faisait. il est revenu me voir en me disant : docteur, regardez, c'est super bien ! J'ai perdu 15 kg . il avait une glycosurie majeure. donc je pense que c'est notre rôle essentiel Il fallait savoir mettre en garde en incitant à faire attention et recadrer. À la fois, il faut avoir un coté un peu répressif en disant : oh là là ? mais là faites attention ! Vous avez pris du poids. quand ça va mal il faut recadrer les choses MGH2 proposait des techniques d'entretien motivationnel en faisant parler la balance entre le positif et le négatif le pour et le contre tout en valorisant le positif Sur des éléments positifs, on va tout à fait valoriser les gens . on va appuyer la dessus en disant : c'est bien, je vous félicite on va employer des mots qui vont booster les gens On va quand même, après, parler aussi de ce qui est négatif, on va essayer de travailler la dessus . qu'est ce que ça vous apporte ? vous posez le pour et le contre on liste les éléments positifs, après on met les éléments négatifs et puis on voit dans la balance Il fallait susciter chez le patient des émotions positives comme mon médecin est content mais aussi des émotions négatives comme la crainte Il faut que le patient en sortant de là ait eu une émotion tiens mon médecin était content de moi aujourd'hui quelque fois, si je vois que ça fait 2 -3 fois que je lui fais des remontrances et que je vois que ces résultats sont mauvais et puis je vois qu'il a pris 3 kg sur la balance et puis sa femme m'a dit qu'il se lève la nuit pour manger des gâteaux. je veux qu'il ressorte avec une émotion, peut être une émotion de crainte tant pis MGH2 incitait à parler du diabète comme d'une maladie Il faut leur dire que c'est une maladie, qu'ils peuvent aussi en parler La peur devait être l'élément moteur dans la motivation au changement. Il fallait parler des complications qui font du diabète une maladie potentiellement grave alors qu'elle ne présente pas de symptômes au départ. On disposait de médicaments efficaces. Ce qui motive les patients, c'est souvent la peur de la maladie quoi ! . il faut dire les choses telles qu'elles sont parce que pour la majeur partie des patients, le diabète ne les rend pas malade. c'est une maladie qui embête parce qu'ils savent bien que le diabète c'est une maladie. on voit bien diabète avec l'insuline, la gangrène etc. Maintenant on ne voit plus tout ça . ils savent qu'on a des médicaments . Le médecin devait expliquer les risques de complications liées au diabète Nous, notre rôle, c'est de leur expliquer que c'est pour leur santé . il faut leur mettre en main les risques. on a un rôle d'information des risques Il fallait être précis dans les informations sans être alarmiste car on ne soignait pas uniquement des chiffres mais des complications futures. il faut bien que le patient soit au courant des risques qu'il encoure et que c'est une maladie importante, que ce n'est pas simplement un chiffre sur une analyse, une Hba1c à 8 ou à 9. donc bien expliquer les facteurs de risques et parfois leurs dire attention ! Être non pas alarmiste mais très précis. faut pas cacher les risques . Répéter toujours les mêmes choses pouvait banaliser la consultation et diminuer son efficacité si on lui dit toujours la même chose, la consultation se banalise, ça sert à rien . on va passer une demi heure à parler. le gars, il va ressortir, il va dire : il m'a dit la même chose. ça sert pas à grand-chose . MGH2 apprenait au patient à savoir dire non et refuser les sollicitations j'ai le cas d'un patient qui a un grosse entreprise, qui a beaucoup de repas d'affaire : vous êtes pas obligé de boire un apéritif, pas obligé de manger un dessert . vous pouvez dire que vous avez un diabète qui s'est aggravé, qui explique le fait que vous êtes au régime. on va lui apprendre à dire non à certaines sollicitations alimentaires. 184 Il aidait à trouver des moyens concrets pour bouger C'est trouver des petits moyens. comment augmenter leur activité physique. j'ai rencontré un confrère qui disait je leur fais acheter un podomètre. descendre un ou 2 arrêts avant . Il fallait évaluer les résultats dans le cadre du suivi en se fixant des objectifs limités, réalistes et progressifs par souci d'efficacité C'est pour ça que les diabétiques, je les vois tous les 3 mois j'essaie. certains ne veulent pas (Mme J) elle veut une ordonnance pour 6 mois. parce ça permet à chaque fois de laisser un petit message, de faire une petit peu un débriefing rapide et puis on va partir sur une idée. ça va être un jour sur l'exercice physique : qu'est ce qu'on pourrait faire ? Si on part avec une idée c'est un pas de gagner. c'est sur qu'on va pas tout refaire si on part sur 2 ou 3 messages, c'est pas la peine. il faut être efficace que sur un point précis plutôt que d'essayer d'être sur 2 ou 3 Dans une consultation limitée par le temps, il fallait se fixer des objectifs limités réalistes ciblés pour être efficace Ceci étant, sur une consultation entre 15 et 20 min, il faut faire des choix . il vaut mieux toucher sur une ou deux petites choses . une fois, on va insister sur les complications du diabète, une autre fois on va essayer de varier dans les consultations on ne vient pas uniquement pour renouveler son ordonnance il faut qu'il reparte avec un message L'écrire sur le dossier permettait la discussion sur les obstacles et la relance dans le suivi. je mets un petit truc . je mets : demande d'effort nutritionnel, d'effort physique, inscription à la gym. et je relance derrière. on repart sur une consultation : par rapport à ce qu'on a dit la dernière fois ? Ben non ! Je peux pas, c'est trop cher, j'ai pas eu le temps on relance . L'entretien motivationnel, certes important, n'était pas généralisable à tout patient. ça peut se faire avec certains patients, pas avec tous . 4) Quelles attitudes thérapeutiques pour renforcer la motivation ? MGF1 refusait le coaching à la méthode Coué . Elle n'encourageait et ne valorisait que si les résultats et les efforts étaient au rendez vous. Les coacher, comme la méthode Coué . vous serez mieux. on pourrait faire ci, on pourrait faire ça . se placer en position de médecin sans se préoccuper de ce que le patient pense : ça non par contre, ils viennent, si ils sont arrivés à marcher pendant 1 heure tous les jours c'est : super, bravo ! : on est dans le renforcement positif mais, partir toujours de ce qu'ils font réellement, de ce qu'ils disent . c'est vraiment ça l'autre jour . je l'ai vu ( Mr A) je lui ai dit : ben dites donc c'est vachement bien ce que vous faites là . sa TA s'est normalisée. ça a été petit à petit. mine de rien il a perdu 10 kg que au fil du temps c'était plutôt bien MGF2 renforçait le positif Ce que j'ai bien appris et que j'applique bien c'est toujours voir ce qui reste positif vous êtes vieux, vous marchez mal mais vous avez toute votre tête vous pouvez quand même descendre à la boite au lettre, vous pouvez sortir . et garder le maximum de positif globalement ça marche pas mal car y en a de 90 ans qui viennent au cabinet ( rires) MGF3 accompagnait les patients par des encouragements dés que les chiffres d'hbglyquée ou le poids s'amélioraient. Leur hbglyquée, quand elle s'améliore, c'est un truc ou ils doivent avoir une satisfaction eux même. moi je leur dis, c'est super, ça va bien, faut continuer comme ça . quand ils ont perdu 2 kg, c'est super, ça vaut le coup, on pourrait diminuer les médicaments. je suis bien dans l'accompagnement, vous êtes pas tout seul la dedans En comprenant la difficulté du changement, MGH1 renforçait la motivation en positivant et dédramatisant la rechute, en encourageant la parole et la réflexion sur la cause des échecs. Moi je pense que c'est difficile . on ne perd pas du poids en claquant des doigts . j'annonce que la rechute fait partie de l'arrêt et que la rechute ne doit pas être vécue par le patient comme un échec ou comme quelque chose de honteux mais comme un épisode normal . un patient qui revient en disant j'ai repris du poids, j'ai craqué, c'était trop dur : c'est lui qui le dit, donc on va travailler la dessus. Je vais pas lui dire : vous êtes un gros con . je dis : c'est courageux de votre part, c'est bien de venir en parler . des mots de renforcement, c'est bien qu'on en parle . qu'est ce qui s'est passé . souvent ça marche . on travaille la dessus et on avance . 185 Pour MGH2 encourager et valoriser le patient dans ses changements de comportement était lié à sa perception que le coût des efforts demandés l'emportait sur le bénéfice d'améliorations des critères biologiques intermédiaires ( quelques points d'HbA1c ). Quand ya un effort de fait il faut les féliciter parce que c'est pas facile et que, finalement, ça leur apporte pas grand chose, à part quelques points sur l'hbA1c . pour beaucoup de patients, ça ne veut pas dire grand chose par rapport à tous les efforts qu'on leur demande. ça les briment . ce n'est pas facile du touton essaie de les valoriser Les encourager en disant : bravo, c'est très bien ce que vous faites Les efforts devaient être encouragés et explicités par le patient. Les encouragements s'apparentaient à ce que l'on fait pour un enfant. c'est super, c'est vraiment très bien ce que vous avez fait . qu'est ce qui s'est passé ? Expliquez-moi qu'est ce que vous avez fait comme effort ? . comme avec un gosse quoi ! Exprimer que l'on est content ou pas content, s'impliquer pour un médecin était un moteur de changement pour le patient C'est vrai. je sais pas si c'est du coaching . si on verbalise, en disant : voila, je suis heureux de vos résultats aujourd'hui vraiment ça me satisfait bien. on avance bien ensemble . 5) Le médecin en tant que personne : réflexivité, autoévaluation, résonance émotionnelle, transfert contre transfert, être réaliste sur soi, satisfaction/insatisfaction. MGF1 était capable d'autoévaluation et de réflexivité sur ses limites ressenties. Elle avait compris la souffrance de Mr C et autocritiquait son non questionnement sur son histoire de vie j'ai le sentiment d'une souffrance extrême mais je ne suis pas arrivé à l'aider, à avancer la dessus J'ai jamais pu savoir. enfin peut être que j'ai pas vraiment posé la question non plus. mais comment il en était arrivé là . son histoire . je ne sais pas. Elle avait la capacité de tirer des leçons de son expérience. Elle développait une réflexivité sur les interdits qu'elle se mettait et qui jouait comme des obstacles à la bonne compréhension du patient. Elle utilisait cette réflexivité pour progresser. La difficulté aussi, je trouve, c'est que parfois je ne m'autorise pas à revenir sur le passé, leur histoire quand je l'avais pas fait au début . Je me suis rendu compte que c'était utile (rires). l'histoire du patient ne commence pas le jour ou tu le vois pour lui (Mr C) j'ai appris qu'il était vitrier avec l'intervention. c'est fou hein ? . je pense que c'est avec ce patient que j'ai un peu bougé la dessus Elle reconnaissait les limites humaines de chaque médecin qui, par manque de disponibilité, fatigue, non maitrise du contre-transfert, jugement dévalorisant pouvaient être des obstacles à une bonne relation thérapeutique. Notre manque de disponibilité. il ne faut pas se leurrer. ya des fois o on est fatigué . o on en a marre. c'est des freins qu'on peut revoir a posteriori . dont on a conscience aussi surtout . ou d'engueuler le patient Elle a illustré ce point de vue par l'exemple d'un patient de 35 ans qui fumait comme un pompier, obèse, hypertendu. tout ce qu'il fallait quoi . je me suis mis à l'engueuler. je ne l'ai jamais revu. c'est normal (éclats de rire) c'est même bloquant. une erreur de jeunesse. de quel droit on fait ça ? Là, c'était un vrai jugement de valeur Elle distinguait la non toute puissance qu'il fallait accepter de l'impuissance. accepter notre impuissance. notre non toute puissance qui n'est pas l'impuissance . ça me parait important . on va pas sauver toujours le monde L'entretien dans la relation d'aide fait partie d'un travail normal et n'a pas à donner une impression gratifiante. Je pense à l'interne ce matin . ce matin on a eu un entretien. il me dit ah ben c'est bien c'est gratifiant ce qu'on a fait. j'ai dit mais non, y a rien de gratifiant, on a fait notre travail, c'est normal MGF1 était cependant gratifié par l'expression de la satisfaction du patient surtout dans son expression non verbale. Mais elle en nuançait le caractère parfois éphémère. Quand, après, les patients viennent te dire et bien vous m'avez bien aidé docteur. Merci Quand les patients arrivent et qu'ils sourient . des fois ils disent pas merci mais ça se voit sur leur tête. c'est le non verbal . à moduler quand même. ça peut ne pas durer Elle avait des difficultés à supporter l'agressivité. Le patient qui te rentre dedans . l'agressivité vis a vis de toi . Elle s'interrogeait sur ses sentiments ambivalents vis-à-vis d'une patiente entre énervement face à certaines plaintes hystériques et bienveillance compassionnelle. 186 une patiente qui m'énervait vraiment beaucoup. une patiente que je suis depuis très très longtemps. c'est vrai qu' elle est hystérique, pas possible, insupportable . elle était venue me réclamer une arrêt de travail de 2 j parce qu' elle n' en pouvait plus. je l'avais envoyé bouler . elle est revenu au bout d'un mois, elle m' a dit qu'elle avait trouvé cela très dur (soupirs) . en même temps, je me dis que je suis trop bienveillante avec elle . c'est pas ça qui va l'aider. c'est un peu comme si la bienveillance. ça veut dire un peu compassion . la frontière est ténue . elle est en souffrance ça c'est certain . du coup je pense être trop en compassion. Une bienveillance routinière ne fait pas avancer le patient bien qu'elle puisse être une attente du patient. toujours se complaire, redire la même chose. on est toujours en train de tourner en rond . est ce que je sers à quelque chose encore . on dit qu'en tant que médecin ça sert à rien . une fois sur l'autre ça ne change pas . mais les patients sont demandeurs de rendez vous Il fallait une distance professionnelle et savoir dire non sans agresser. ya intérêt sinon j'existe plus. il faut que j'arrive à trouver le bon moyen de la secouer sans qu'elle le prenne pour une agression . l'autre fois elle l'a vécu comme une agression. elle n'avait pas complètement tort . on n'avance pas, elle se complait dans sa maladie à se regarder le nombril Pour MGF2, la relation thérapeutique avait ses limites. Elle pensait à une patiente qu'elle avait du mal à supporter. Elle lui avait demandé de ne pas exagérer ses problèmes. Depuis qu'elle a accouché avec des problèmes de complications dans les suites d'accouchement. elle est dans la plainte, c'est l'horreur quoi . pourrir la vie de tout le monde . j'ai essayé de lui dire un petit peu . qu'il fallait pas exagérer non plus mais c'est pas possible quoi . Ce que cachent certaines attitudes exagérément plaintives, ressortait d'un cadre psychothérapique. qu'est ce qu'elle a à régler ? Après, c'est de la psychothérapie Cette patiente allait la quitter bien qu'elle ait reconnu que j'étais un bon médecin . La résistance des patients, le manque de confiance et le doute vis à vis du médecin étaient un obstacle à la relation et provoquaient une gêne. Ça me dérange beaucoup quand j'ai l'impression que les gens sont sur la défensive . qui ne font pas confiance dans ce qu'on leur dit . Ce que j'apprécie pas c'est quand à la fin il doute de ce que je leur dis MGF2 décrivait un autre obstacle à la bonne relation quand les patients avaient des exigences de consommateurs qui heurtaient les exigences éthiques de bonnes pratiques professionnels : C'est les gens qui viennent en disant il faut que je prenne par exemple pour le cholestérol . j'ai entendu à la radio. il faut que vous me fassiez ça . ça me dérange beaucoup si c'est pas justifié . (ce) qui va contre ma façon de considérer la santé et les soins Elle comprenait la complexité de la relation transférentielle : même si le médecin ressent un contre transfert négatif vis à vis d'une patiente, celle-ci peut exprimer un transfert positif. Pour l'illustrer, MGF2 citait l'exemple d'une patiente : elle est dans la victimisation . c'est l'horreur . et malgré tout j'applique la même ligne de conduite. elle est très fâchée que je parte elle me dit vous êtes un médecin efficace et énergique avec qui je m'entends bien . alors que moi je ne m'entends pas du tout bien avec elle Ce type de relation transférentiel pouvait être thérapeutique si le médecin en avait conscience et restait professionnel en faisant la part de ses sentiments. MGF2 comprenait que son efficacité et son énergie aidait la patiente même si elle trouvait désagréable son coté plaintif et victime. Cette difficulté d'empathie exprimée par MGF2 entrainait une attitude défensive et un ressenti pénible qu'il fallait gérer en professionnel avec du recul pour être thérapeutique. Elle a de moi un trés bon avis mais moi je ne la supporte pas . je pense qu'elle est chiante à mourir ( rires). je ne la vois pas venir avec plaisir c'est une relation que je subis ( rires). je suis peut être utile. il faut que je me dise : tu es médecin, tu es professionnel . c'est pas le coté agréable du métier. y'en a un petit nombre que je vois venir avec assez peu d'empathie, qui s'accrochent désespérément et qui sont trés contents . pour cette dernière, je n'ai jamais eu d'empathie. pourtant elle m'aime bien elle m'a offert une fleur . j'étais toujours sur mes gardes c'est compliqué. mais je sais pas pourquoi. j'en ai bien conscience. c'est des consultations pénibles, éprouvantes. heureusement qu'elles ne sont pas toutes comme ça Elle se reconnaissait des limites. je suis pas bonne pour repérer l'alcool. je m'en suis aperçu il y a quelques temps . je ne suis pas du tout bonne . surtout pour les femmes (rires) MGF2 se posait beaucoup de questions de société sur ce rôle de guidance-dernier repère social-médecin modèle référent qui ne devrait pas être celui du médecin. il y a un vraiment un vrai problème de société . tous ceux qu'on a besoin de porter parce qu' ils n'ont pas de modèle, de référent, ils sont paumés au niveau éducatif on est les derniers repères qui restent . des guidances parentales . face à des parents paumés . c'est pas des rôles médicaux. ça devrait pas être notre rôle. 187 MGF2 citait l'exemple d'une mère débordée, fatiguée je lui ai dit qu'élever les enfants c'était un métier. c'est normal d'être fatigué . y a peut être des moyens de s'organiser, des moyens de se faire aider. Mais c'est quand même pas du boulot de docteur ça normalement (rires) Le discours du MG n'était pas toujours crédible. On a beau dire les choses . on n'est pas cru . quand c'est dit par quelqu'un d'autre Pour elle, le médecin n'est qu'un intermédiaire limité, une petite pierre , un maillon dans l'éducation en santé, entre des messages médiatiques de santé publique et un travail multidisciplinaire qui doivent aller dans le même sens et lutter contre des lobbies puissants. Le médecin tout seul, il ne peut rien je suis convaincu, on ne peut qu'étant une petite pierre dans une chaine de pierres. si on arrive à reprendre des messages que les gens entendent à la radio, à la télévision ou chez leurs amis, on y arrive . ( exemple des antibiotiques c'est pas automatique). si on est les seuls à dire quelque chose, la parole du médecin n'a pas plus de valeur que la parole du voisin. je crois que l' on n'est rien si on n'a pas de relais autre. si on veut que notre parole porte, il faut que les diététiciennes disent la même choses, la télévision, la radio, les journaux disent la même chose mais c'est quasiment impossible puisqu'il y a des lobbies qui sont tréstrès puissants. le médecin est un maillon qui fait avec les autres mais il ne fait pas tout seul. L'éducation, c'est pas qu'une question de docteur . c'est une question de diététiciennes, de mise à disposition d'activités sportives . il doit relayer, donner des objectifs mais c'est pas lui qui peut Les causes multiples et complexes des comportements inadéquates des patients limitaient les capacités du médecin à provoquer des changements à lui tout seul dans l'éducation thérapeutique Je suis un peu désabusée sur la capacité du médecin à faire bouger tout seul quelque chose sur l'éducation . on a plein de gens qui fument, qui savent qu'ils peuvent avoir des cancers, des artérites, des BPCO. ça n'a jamais fait arrêter quelqu'un de fumer. Le problème, il est au départ : qu'est ce qui fait qu'on fume, pourquoi on devient addictif, une fois qu'on est addictif comment on sort de l'addiction . c'est pas le docteur tout seul qui peut y arriver il n'est qu'un petit maillon de la chaine, c'est pas le docteur qui peut porter tout ça ; actuellement on voudrait nous faire porter les transformations, l'éducation . Elle a exprimé beaucoup de recul et de distance professionnelle en riant de ses difficultés MGF3 était globalement satisfaite de la qualité de son travail. J'ai l'impression de faire un boulot de qualité je suis satisfaite de mon boulot Dans l'ensemble, elle trouvait ses patients conscients des risques, motivés pour se faire suivre et éviter ainsi les complications. Globalement, même si ils sont déprimés, ils font la démarche j'ai l'impression qu'ils viennent se faire suivre et se faire prendre en charge parce que, dans la tête, c'est bien, mais dans la réalité, si on peut faire tout ce qu'il faut pour éviter le pire, je ne sais pas si ça marche toute temps mais j'ai un peu cette impression là . et puis le diabète, on en parle. je pense qu' ils connaissent Travailler sur le psycho comportemental était difficile surtout quand il y avait la barrière de la langue. Les diabétiques que j'ai, peuvent avoir des troubles du comportement . creuser au niveau psy c'est plus difficile . des fois y a l'interprète qui est là . Elle se représentait le patient diabétique comme une personne ne pouvant s'empêcher de manger et cherchant l'autorisation du médecin pour se lâcher sur certains aliments. Elle manifestait beaucoup de distance professionnelle en riant de sa propre attitude savoir dire non . Pour eux, ce qui leurs est difficile, c'est de se retenir de manger des trucs . Ils posent des questions sur ce qu'ils peuvent manger ou pas, est ce que les fruits ils peuvent se lâcher . je leur dis tellement non (rires ) Elle vivait difficilement la nécessité de répéter des conseils diététiques qui viennent contrecarrer des envies ou des habitudes culturelles ancrées. Ce qu'il y a un peu de difficile, c'est ça, de répéter tout le temps au niveau diététique. parce qu' ils ont envie de manger autre chose. par exemple pour les maghrébins ya le ramadan qui change tout, ya quand ils retournent au pays . c'est comme nous, quand on a nos fêtes à Pâques et à Noel . le coté culturel . j'ai pas mal de femme maghrébine un peu fortes, c'est compliqué pour les bouger . c'est culturel . c'est pas des femmes très actives Elle vivait mal les patients qui se déséquilibraient et lui donnait l'impression d'échapper à tout contrôle sans qu'elle en comprenne la cause Parfois c'est bien stabilisé. à un moment ça nous échappe. j'en ai comme ça . il fait 140 kg il est en foyer, un ancien sdf . il était super équilibré puis je me disais mais j'ai de la chance. pof ! on prend en charge son diabète, il est nickel. et là, il dit ne rien manger ya une hba1c qui monte qui monte qui monte et j'avoue que ça m'échappe un peu . parce que, quand tu l'interroges, tu vois rien qui a changé dans sa vie et pourtant c'est pas pareil. Elle faisait appel très facilement aux spécialistes 188 Quand ça va pas, je n'attends pas 5 ans, j'envoie chez l'endoc et je lâche rien. La satisfaction de MGH1 était présente quand le patient ouvrait sa porte au changement sur proposition du médecin, attrapait les petites perches tendues ou abordait ses difficultés. Toi, tu sonnes à la porte. le patient, il ouvre . il te dit : ah ! Oui. vous avez raison, oui c'est vrai . tiens hier, j'ai vu un patient nettement trop gros, à qui je dis : va falloir qu'on discute de poids. il me dit : oui, une fois vous m'aviez parlé de faire une enquête alimentaire, vous m'aviez expliqué y a au moins 2 ans. ben j'ai commencé la semaine dernière . je vais vous la ramener. et là j'ai dit : tiens ! On y va . là, c'est une vrai satisfaction . tant que le patient ne s'investit pas, toi tu fais les propositions. le plaisir, la satisfaction, c'est quand tu as ouvert une porte, tu as tendu une perche, le patient l'attrape et même quand il y a une rechute. L'alcool, le poids. quand on peut parler d'une rechute et donc de la difficulté à modifier ses comportements avec des patients et que le patient rentre dans cette discussion autour de la difficulté, c'est satisfaisant pour le médecin . Par contre, il était difficile de conseiller quand les gens résistaient au changement ou étaient sur la défensive. Un des outils, c'est de dire aux gens : vous allez au boulot en transport en commun et vous descendez une station avant et vous le faites à pied : mais non docteur : moi je travaille à vingt bornes, je prends ma voiture . MGH1 jugeait l'efficacité de son enquête alimentaire autour de 50 %. Il s'attribuait en partie les échecs. Pour Mr D, il a eu le sentiment d'avoir toujours été mis en échec. Y en a moins de la moitié qui la ramène (l'enquête). Je dois pas bien l'expliquer ou ça les touche pas ou s'en fouteLui (Mr D), à certains moments, ça a donné des résultats mais jamais quand c'est moi qui l'ai proposé . La perception castratrice de la mise en échec des propositions du médecin empêchait la relation thérapeutique de se mettre en place comme il l'a illustré avec Mr D avec son coté châtrant . MGH1 considérait parfois ces obstacles comme authentiquement réels pour le patient mais aussi comme une stratégie construite intentionnelle de mise en échec, marqueur d'un échec de la relation. On se retrouve face à des obstacles parfois réels, parfois construits par le patient qui rentre dans la stratégie pour mettre tes propositions en échec. ( I : tu le vis comme ton échec à toi ? ) Non ! Comme un échec de la relation avec ce patient là Mais les difficultés relationnelles ne sont-elles pas aussi construites dans la tête du médecin ? MGH1a cité l'exemple d'un nouveau patient rencontré la veille en consultation et qui venait avec un lourd dossier qu'il a pressenti comme compliqué : ça a été la galère . est ce que la galère n'était pas dans ma tête ? Les échecs du patient sont vécus négativement comme des échecs personnels de la relation d'aide car ils pèsent plus lourds que les succès en termes de ressenti ( par exemple dans la prise en charge de l'obésité). C'est vrai que face à l'obésité, je me sens en très très grande difficulté (le ton est insistant). je l'explique pas et. si. quand on essaie d'aider quelqu'un à arrêter de boire ou à boire modérément, t'as quoi comme succès à long terme ? 20 % à un an ? Ben voila ! Alors je ressens probablement difficilement les 80 % d'échecs. et je merde. quand tu as 80 % d'échecs dans un domaine, c'est quand même assez inconfortable . quand on a des succès, les 20 % vous font plaisir, les 80 %, moi je trouve qu'ils pèsent sur les épaules . L'attitude de confrontation face à la mauvaise foi apparente du patient rend difficile la relation thérapeutique et fait tomber le rideau de la consultation. Quand on est face à quelqu'un qui nous amène une enquête à l'évidence biaisée (le ton de MGH1 est insistant), tu regardes l'enquête et tu te dis : si moi je mangeais ça, je perdrais du poids et lui, il a pris 3 kg pendant la période (rires) . donc son enquête, elle est inexacte, il a biaisé sur les quantités, il a écrit n'importe quoi. si tu lui renvois : attendez ! Vous me racontez n'importe quoi, vous me dites que vous avez mangé haricot vert à l'eau, radis sans beurre machin, que vous avez pris 4 kg dans la semaine ? C'est pas cohérent . Ah ! Mais si ! Je vous jure Docteur ! . quand tu es face à ce Ah ! Mais si ! Je vous jure docteur ! c'est un peu le rideau qui tombe. Le symbolique et le culturel étaient parfois des obstacles au changement. Les patients pour qui l'alimentation a une valeur symbolique forte. Les gens pour qui ce n'est pas dans leur culture, on n'arrive pas à les aider à passer à une alimentation saine. les gens pour qui l'activité physique c'est pas dans leur culture, on n'arrive pas à les faire marcher MGH1 s'opposait à l'idée de proposer un régime sans plaisir de manger car il comprenait de manière empathique la difficulté à changer de comportement si on n'intègre pas cette valeur de vie. Dans mon discours, le mot régime n'existe pas. (Je dis) adaptez votre alimentation. il ne s'agit pas de faire un régime pour perdre 10 kg à court terme . il faut modifier l'alimentation d'une façon telle que vous allez pouvoir vivre une vie entière en ayant modifié cette alimentation en sachant que l'alimentation est un des grands plaisirs de la vie . Peut être aussi parce que moi j'aime bien manger. dire aux gens qu'il n'est pas question d'être condamné aux 189 haricots verts à l'eau jusqu'à la fin de nos jours . Les paroles de médecin pouvaient avoir un impact thérapeutique différé dans le temps Quelques fois, plusieurs année après, tu as quelques patients qui te disent : oh ! Oui je me souviens ya quelques années, vous m'aviez dit : c'est vrai c'est dur . et poum ! Ils ouvrent, ils lâchent pour le patient D, il a fallu 13 ans. En parler avec d'autres permettait de faire évoluer les perceptions et le regard sur le patient. Une intervention extérieure permettait de faire bouger la relation mais c'est le patient qui choisit. Le fait de décortiquer le dossier et mon ressenti sur le dossier et celui de la remplaçante sur le dossier va obligatoirement faire bouger des trucs dans ma tête. C'est évident. le travail de groupe, voir un autre médecin. est ce qu'il va prendre un autre RV avec la remplaçante ou un autre jour avec moi ? Ça va avoir du sens aussi ça . Pour MGH2, la satisfaction était au rendez vous quand les patients entreprenaient des actions concrètes pour leur santé Quand j'ai quelqu'un qui me dit : ben ça y est ! Cette année, je me suis inscrit . quand je sens qui y a un résultat notamment au niveau de l'effort physique. leur dire inscrivez vous à un cours de gym, un cours de marche pédestre, ça c'est difficile. je suis content quand ils le font Il comprenait de manière empathique que le diabète était mal vécu car cette maladie comportait beaucoup d'interdits. C'est une maladie qui n'est pas du tout conviviale . le diabète, on ne peut pas manger comme on veut, on ne peut pas boire comme on veut . les médicaments ont parfois des effets secondaires . je pense qu'il y a pour beaucoup de patients une réticence par rapport à cette maladie . Les habitudes alimentaires ancrées dans le culturel étaient des obstacles à l'éducation du patient Tout ce qui est coutumier notamment chez les nord africains, c'est extrêmement difficile à cause d'une alimentation à base de pain, de semoule, c'est très difficile. pour eux, ils ne peuvent pas manger autre chose, ils font qu'un seul repas, ils mangent tous ensemble, c'est très culturel Un autre obstacle était représenté par la perception honteuse du diabète lié au surpoids et la perception de l'entourage Ce sont des gens en surpoids. donc le diabète fait parti de ça . c'est une sorte de maladie un peu honteuse. les gens ont du mal à parler de leur diabète. autant on peut dire : j'ai pas le droit de manger de ça car je suis sous antibiotique, autant on peut pas dire : j'ai pas le droit de manger de ça car j'ai du diabète. tu nous emmerdes avec ton diabète . honteux vis à vis de l'entourage . Le recours à des spécialistes pouvait être une aide pour le généraliste qui ne disposait pas d'un temps suffisant pour faire une prise en charge correcte. Dans l'éducation thérapeutique. on peut demander un avis nutritionnel. j'ai des patients qui m'disent je suis allé voir un nutritionniste qui m'aide, qui me suit . alors là, je suis content, ça me décharge. je ne suis pas nutritionniste. on n'a pas assez de temps . on ne pas faire l'éducation du diabétique correctement avec une consultation à 23 euros, une clientèle de plus en plus débordante 190 Annexe 4 : Analyse illustrative de la dynamique intégrative de l'ACP autour du cas de Mr D Mr D est le plus représentatif parmi les 6 patients qui ont bénéficié au mieux de DEADIEM. Il peut illustrer concrètement l'intégration de ces 3 modèles de la triangulation dans l'ACP. 4-1 Explorer et Comprendre la perspective du patient dans l'approche globale biopsychosociale Son contexte sociodémographique et biomédicale, l'histoire de son diabète : Au moment de l'intervention, Mr D était un homme de 60 ans retraité ancien technicien dans la chimie, marié, 2 enfants. Ses grands parents espagnols avaient émigré en Algérie d'o il était parti en 1962. Dans son histoire, il disait avoir été influencé par les modes alimentaires de sa famille. Il associait un bon repas à la valeur de la rencontre. Son diabète avait été découvert 2 ans auparavant à l'occasion d'un syndrome polyuro-polydypsique. Il n'y avait pas d'antécédents diabétiques connus dans sa famille. Patient obèse (IMC à 36), son HTA était équilibrée par le traitement. Il n'avait pas de complications de son diabète. Pendant toute sa période professionnelle, il a bénéficié d'un suivi régulier glycémique qui ne montrait pas d'anomalie. La découverte du diabète n'avait rien changé dans son mode de vie. Sa perspective VRAI : - Vécu du diabète Il disait ne pas avoir peur de son diabète mais se fait plus de soucis pour ses enfants sur le plan social et son autre problème de santé qu'était le SAS. Il évaluait positivement sa vie jusqu'à présent et estimait en avoir profité. Il connaissait les risques du diabète. Il n'avait pas peur de la mort si elle était brutale et rapide mais ne souhaitait pas souffrir des complications. Au départ, il a vécu dans l'illusion (croyance magique) que seul le traitement médicamenteux allait faire disparaitre le diabète. Il vivait mal la lente dégradation de son état qu'il observait grâce à son auto-surveillance glycémique et ce malgré un régime diététique visiblement mal adapté et inefficace. Il avait pourtant l'impression de faire des efforts mais sans succès ce qui le décourageait et le poussait à un certain laisser aller. Il ressentait de l'injustice à se priver alors que d'autres font ce qu'ils veulent. - Représentation Il se représentait son diabète comme un dérèglement du pancréas, un trouble de son fonctionnement métabolique. Il avait besoin de comprendre. Pour ce faire il allait chercher des informations mais à petite dose car dans le même temps il avait peur que les informations le rendent malade. Il essayait de donner une signification à la survenue de son diabète. Il décrivait ses sentiments ambivalents de l'époque : même si il était parti dans de bonnes conditions financières, il avait mal vécu son éviction du travail car il avait été forcé de partir en préretraite alors qu'il avait de bonnes conditions de vie. Dans le même temps, il attendait avec impatience de profiter de sa retraite. Il se trouvait d'autres raisons d'être malade externes au diabète (les amibes, le travail dans la chimie responsable d'atteinte hépatique) mais aussi interne lié à un manque de contrôle de sa diététique à la suite de l'arrêt du football. L'observation de son entourage professionnel lui a révélé le côté inexorablement lié à l'âge et au vieillissement du diabète. Il interprétait l' HTA comme une réaction émotionnelle aux soucis. - Attentes Bien sur le diabète en soi, il souhaiterait ne pas l'avoir ou qu'il disparaisse comme par magie. Mais la prise en charge médical faisait prendre conscience que le diabète est une maladie sérieuse. Le chiffre d'une glycémie qu'il n'arrivait pas à faire baisser commençait à provoquer une réaction d'agacement. Il avait besoin de comprendre. Sans faire de reproche direct à son médecin généraliste, il attendait beaucoup d'explications de la part des spécialistes comme il en a eu à l'occasion du bilan d'un SAS. Il avait besoin des piqures de rappel des conséquences et dangers du diabète. - Ce qui est Important Préférences, priorités, objectifs de vie valeurs La famille, le travail et la santé étaient importants dans sa vie. Il se décrivait comme une personne pleine 191 d'envie- moteur et pulsion de vie. Son plus grand désir serait le retour aux sources dans son pays natal l'Algérie, symbole de sa jeunesse perdue, dont il fallait faire le deuil. Il associait ses origines méditerranéennes à son amour des voyages et de la mer. Il avait des goûts alimentaires précis. Plaisir de manger et convivialité étaient 2 valeurs de vie. Au total, il a décrit une expérience Vécue et une histoire de vie plutôt positive contrarié par un vécu négatif émergent du diabète (dissonance-stress perçu). Ses Représentations (endogène, fonctionnelle ) ont plutôt favorisé un lieu de contrôle interne . Il a pris conscience(MTT) de la gravité potentielle du diabète comme un déclic et une inquiétude qui le pousse à agir (balance décisionnelle) tout en minimisant sa peur de la mort(coping défensif). Il était en Attente de relation d'aide et de soutien social ( modèle transactionnel) . Il avait besoin de comprendre ce qui se passe pour lui (coping centré problème). Une vie pleine d'envie était important pour lui. Le travail sur Soi- Personnalité - Dimensions cognitivo-émotionnelle Prise de conscience Auto évaluation ambivalence coping défensif Le travail d'explication lui avait permis de mieux comprendre son diabète. Il avait compris les risques et avait pris conscience de la nécessité d'un suivi. Il avait mémorisé les dangers à ne pas faire attention qu'il ressentait comme un feu rouge. Même si au début, il ne s'est pas inquiété de son diabète, il commençait à le considérer comme une maladie grave qui dépassait le simple recours aux médicaments. Il souhaitait surtout éviter les piqures d'insuline ce qui pourrait l'inciter à trouver d'autres solutions du cotéhygièno diététiques pour maigrir. Il reconnaissait la dureté des efforts diététiques et les sacrifices à fournir quand on est un bon mangeur même si on peut en tirer un bénéfice financier ( balance décisionnelle) . Il savait qu'il fallait perdre du poids pour améliorer le diabète et ses douleurs de genoux. Mais de manière ambivalente et défensive, il vivait cette perte comme un affaiblissement. Il prenait en compte et évaluait son expérience pour adapter son comportement. Il ne se sentait pas déprimé. Il a appris à normaliser les hauts et les bas de la vie. Le meilleur antidépresseur dans le sud, c'était le soleil. La glycémie était un véritable baromètre émotionnel de la performance de sa prise en charge. Il se sentait gagnant quand la glycémie ne dépassait pas 1. 2 et contrarié au delà. Il se posait des questions ( la différence entre le glyquée et la glycémie ). Il connaissait les bons repères en termes d'HbA1c mais aurait tendance au perfectionnisme et à un manque de réalisme. Il suspectait des pics hyper glycémiques sans preuve. Il s'autocritiquait de ne pas avoir pris son diabète au sérieux au début et le regrettait. Il se rendait compte que l'on pouvait bien vivre sans difficultés avec son diabète quand on suivait les bonnes recommandations hygiéno- diététiques. - Dimension comportementale capacités SEP autocontrôle coping vigilant Observance Il était capable de décliner les 3 objectifs fixés en commun lors de l'intervention et qu'il avait remplis. Il avait mis en application les conseils proposés et il évaluait positivement les résultats(SEP). Il était capable de faire des efforts tout en reconnaissant ses tentations (capacités réflexive autoévaluation). Il faisait un compte rendu détaillé de ses acquisitions comportementales dans le domaine de l'activité physique et la diététique à la suite de l'intervention. Il était capable de s'autocontrôler en faisant attention et en compensant certains excès qu'il ne s'interdisait pas mais qui devenaient plus rares. Il découvrait la qualité du plaisir au dépend de la quantité (substitution). Pour éviter les excès, il tenait à jour un tableau de bord de sa consommation. La glycémie capillaire devenait son radar et il s'était fixé une limite à 1. 2 g/l à ne pas dépasser. Il avait toujours été observant sur le plan médicamenteux mais sans réelle prise de conscience du problème global que représentait son diabète. Il avait eu l'impression au début de son diabète que l'observance médicamenteuse allait faire passer son diabète (croyance magique )alors qu'il n'aime pas prendre de médicament. Il aimait marcher et faire du vélo mais il fallait que la météo soit favorable et que le genou ne lui fasse pas mal(préférences). Au total, c'était une personnalité plutôt extraverti, non dépressive avec un SEP , des capacités d'adaptation, d'autoévaluation, d'autorégulation et d'autocontrôle. Il est capable de créer des liens entre symptômes et 192 émotions. Son coping était plutôt centré résolution de problème avec recherche de conseils et d'explications, mise en place d' outils d'évaluation, de plan d'action avec le tableau de bord de son alimentation. Interaction relationnelle symbolique Compréhension commune avec le médecin Il ressentait son médecin traitant comme un docteur régime (personnage façade symbolique). Il lui reprochait de ne pas tenir compte de ses difficultés et de ne pas le prendre au sérieux. Il préférait faire semblant d'être d'accord avec lui. Il ressentait un manque d'explication au début de la découverte de sa maladie. Mais il était aussi capable de ne pas reporter toute la faute sur son médecin. Il se comparait à un gosse mal élevé que le matre d'école (personnage façade symbolique) n'avait pas assez corrigé. Il reconnaissait que ses événements de vie de l'époque ne le rendaient pas disponible pour écouter son médecin (capacité réflexive, autoévaluation ). Cette intervention a été satisfaisante pour lui car ce fut l'occasion d'une prise de conscience. Il analysait bien son comportement de non écoute de son médecin et des explications données à l'époque de la découverte du diabète. Il avait adopté une attitude de minimisation de son problème diabète (coping émotionnel défensif). Il le regrettait maintenant. Le fait d'une intervention extérieure au cabinet médical a pu permettre aussi ce déclic (prise de conscience). L'intervention est arrivée au bon moment pour lui faire prendre conscience de la gravité potentielle du diabète et le pousser à agir (soulagement émotionnel). Il sait que le diabète ne se traitera pas de manière définitive, chirurgicale (travail de deuil de la guérison du diabète) . Il était à la fois dans une demande (Attente) de relation paternaliste tout en reconnaissant qu'il devait se prendre en charge en adulte (ambivalence). Il reconnaissait que les médecins ne pouvaient pas faire des miracles tous seuls mais que c'était un combat commun médecin -patient. (capacités réflexives autoévaluation) De son coté, MgH1 percevait Mr D comme un patient gentil. enfant. désespérant. châtrant (personnage façade symbolique) qui suscitait agacement, sentiment d'impuissance et découragement et poussait le médecin à l'inertie (résonance émotionnel contretransfert MGH1 percevait bien le contexte et l'histoire du patient qui permettaient de comprendre la situation : enfant adopté, soucis avec sa mère Alzheimer qu'il devait placer et une belle sœur psychotique ( prise en compte de la perspective patient approche globale contextuelle ) . Mais cette compréhension avait des limites. MGH1 percevait les représentations du patient comme exogènes avec un lieu de contrôle externe . Il mettait en doute les efforts allégués par le patient. Il le sentait incapable de parler de sa souffrance morale. Il émettait facilement des interprétations (pas de terrain d'entente- incompréhension commune). MGH1 avait du mal à aborder les représentations de santé sur le comportement alimentaire car il ressentait que la problématique de Mr D résonnait aussi en lui, amateur de bons repas(réflexivitérésonance, contretransfert Mais lui, réussissait à se contrôler à la différence du patient. Selon MGH1, seules les interventions extérieures marchaient (comme DEADIEM) (coordination des soins travail multidisciplinaire) mais Mr D ne maintenait jamais ses bons résultats. Ces échecs et les difficultés du patient à maintenir ses bonnes performances étaient démotivants pour le médecin qui se sentait inefficace et impuissant(résonance, contretransfert En contrepoint, dans son interaction avec l'intervieweur DEADIEM, Mr D est apparu très avide de s'exprimer lors des deux entretiens. Ce qui a parfois donné le sentiment d'un patient un peu beau parleur (résonance, personnage façade symbolique). Il a montré une attitude coopérante et collaborative dans le cadre d'une alliance thérapeutique. Résultats clinico-biologique Son HbA1C est passé de 8. 1 à 6. 5 et son poids de 107 à 103 Kg. Sa TA est resté stable autour de 12/8. 193 Annexe 5Synthèse par patient des facteurs favorables ou limitant les changements Mr A avait une représentation mixte du diabète endogène - additive à tendance Lieu de Contrôle Interne LCI et exogène à tendance Lieu de Contrôle Externe LCE avec une perception de vulnérabilité et gravité potentielle de la maladie diabète mais un coût du changement de comportement encore élevé par rapport aux bénéfices attendus. Il avait des préférences à prendre en compte ( profiter de la vie au présent). Il était en attente de conseils. Il avait des capacités d'autoévaluation ( observance à 50 %. activité physique ; grignotage 0 ) mais un coping défensif freinateur ( pseudo indifférence, minimisation, évitement, pseudo désinvolture, pseudo provocation ). Sur le plan psy, il manifestait une tendance à l'autodépréciation avec une mauvaise estime de soi. Il était ambivalent : il évitait de penser à son diabète (pariant qu'il mourrait d'autre chose) mais s'interrogeait sur les signes avant coureurs de sortie de la période silencieuse du diabète. Il était au stade d'intention de changement avec prise de conscience. Il a vécu positivement l'intervention qui a permis de tirer des sonnettes d'alarme , de remettre en cause sa pseudo insouciance et de réfléchir sur un compromis entre vivre correctement son présent et éviter d'être malade au futur même si les efforts n'ont pas duré. Il avait besoin de ressentir des symptômes comme déclic. L'interaction compréhension commune était positive, ouverte et concordante avec son médecin traitant qui croyait dans ses capacités à changer. Au niveau biomédical, les résultats sont certes négatifs avec un HbA1c qui a augmenté de 7. 5 à 8. 2. Son poids est resté stable. Mais les perspectives futures semblaient ouvertes et bonnes si l'intervention éducative se poursuivait. Mme B présentait un certain nombre de facteurs favorables : une expérience vécue du diabète qui donne des connaissances, une petite dose d'inquiétude mobilisatrice, un vécu de satisfaction au quotidien, sans troubles dépressifs, un LCI , une perception de vulnérabilité et de gravité potentielle de la maladie, des attentes d'information de la part les médecins, une capacité d'autogestion de sa maladie, à faire attention à son alimentation sans faire un régime draconien, l'utilisation de ressources externes. Elle a fait des efforts pour bouger au quotidien, cuisiner moins gras et limiter les fruits sucrés. L'intervention a joué comme rappel mémoire et lui a permis de perdre 1 kg. Son diabète est resté équilibré. Le Terrain d'entente - Compréhension commune est favorable avec une bonne concordance et une alliance thérapeutique . Les facteurs limitants étaient représentés par ses gonalgies, un vécu de contrainte dans l'observance médicamenteuse. Mr C présentait plutôt des facteurs défavorables au changement de comportement : un contexte de conditions de vie et une histoire familiale difficiles, pas de perception de gravité potentielle du diabète, négligence pour sa santé dans sa période silencieuse du diabète, des sentiments négatifs (punition, fatalisme, rupture de vie, perte de santé, d'autonomie, handicap, régime restrictif), des représentations exogènes et maléfiques de la maladie témoin d'un lieu de contrôle plutôt externe, état dépressif sans envie, attitude défensive de dérision et cynisme, distance émotionnelle, auto-dévalorisation, aucun sentiment d'efficacité personnelle, aucune capacité d'autocontrôle, remords tardifs, pas de demande d'aide, pas de soutien social en retour, un médecin dépassé par l'ampleur de la pathologie et impuissant. Il a été le seul patient àdéclaré que l'intervention ne lui avait rien apporté. Il avait pris 2 kg et son HbA1c sans être catastrophique avait augmenté de 0. 5% en passant de 6. 9 à 7, 4%. 194 Mr D est le plus représentatif parmi les 5 patients qui ont bénéficié au mieux de l'intervention. Il avait des représentations (endogène, fonctionnelle ) qui favorisaient plutôt un lieu de contrôle interne . Il a pris conscience de la gravité potentielle du diabète comme un déclic et une inquiétude qui le pousse à agir tout en minimisation sa peur de la mort. Il désire une vie de santé pleine d'envie , un plaisir plus qualitatif que quantitatif. Il est en demande de soutien social et a besoin de comprendre ce qui se passe pour lui. C'est une personnalité plutôt extravertie non dépressive avec un SEP , des capacités d'adaptation, d'autoévaluation, d'autorégulation d'autolimitation, de création de lien symptôme / émotions. Son coping est plutôt centré résolution de problème avec recherche de conseils et d'explications, des outils d'évaluation, plan d'action avec le tableau de bord de son alimentation. Son discours laissait transparaitre des facteurs limitants problématiques potentiels comme un possible laisser- aller, un découragement accompagné d'un sentiment d'injustice, des attitudes perfectionnistes exigeantes et irréalistes, des valeurs bonne bouffe - convivialité Une difficulté de compréhension commune a rendu la relation médecin malade problématique. L' intervention DEADIEM externe a permis de dépasser ces difficultés de compréhension commune . Sur le plan biomédical, son HbA1c est passée de 8. 1 % à 6. 5% et son poids de 107 à 103 Kg Mme Eavait des facteurs favorables au changement : un vécu de non contrainte vis-à-vis des règles hygiéno- diététiques, la cohérence entre ses représentations additives et maléfiques du diabète et sa connaissance correcte de la maladie diabétique , une tendance à l'internalisation du lieu de contrôle de son diabète, une perception de la gravité potentielle du diabète, une absence de troubles anxiodépressifs, des capacités d'autoévaluation , un sentiment de capacité à agir sur sa consommation d'alcool et à faire plus attention à son comportement alimentaire . Les facteurs limitants étaient représentés par sa valvulopathie qui était un obstacle à la pratique de l'activité physique. Le Terrain d'entente-compréhension commune est plus problématique et discordant du côté de son médecin mais l'alliance thérapeutique est bonne de son côté car elle a confiance. Après l'intervention DEADIEM, son HbA1c est passé de 8. 8 à 7. 5 %. Elle a perdu 2 kg Mme F avait des facteurs favorables au changement comme une représentation du diabète de type additif maléfique avec un lieu de contrôle plutôt internalisé et des connaissances raisonnables sur les causes du diabète, une perception de vulnérabilité face au diabète de faible gravité pour elle-même, des préférences et priorités de vie positives, une capacité à avoir une activité physique du quotidien et des capacités de changement de comportement (arrêt tabac). Les facteurs limitants étaient représentés par unsentiment de fatalisme vis-à-vis du diabète, une mauvaise connaissance des chiffres biomédicaux de la maladie (HbA1c, TA), de ses traitements médicamenteux et des modalités de surveillance de la maladie, une perception plus des coûts, des efforts que des bénéfices, un faible sentiment d'auto-efficacité pour la perte de poids et le maintien des résultats et des difficultés d'observance des médicaments. L'intervention a joué un rôle déclic avec amélioration de la motivation au changement suite d'une période de deuil difficile. Ses efforts diététiques ont permis de perdre 2 kg. Son diabète est resté stable avec une HbA1C à 6. 7 %. Le Terrain d'entente -Compréhension commune avec son médecin traitant était aussi favorable avec concordance et bonne alliance thérapeutique. 195 Mr G avait de nombreux facteurs favorables au changement : un vécu du diabète agissant comme source de déclic et de signal à agir pour changer, un vécu d' expérience de maitrise qui donne des résultats, des représentations vigilantes du diabète, endogènes, fonctionnelles, additives et maléfiques (permettant une internalisation de son Lieu de contrôle en cohérence avec des connaissances sur ce qu'il y a à faire), des perceptions (gravité potentielle du diabète avec peur des complications, capacités à changer avec l'âge , le coût des efforts à fournir, la nécessité de courage et de volonté pour maitriser le diabète), des objectifs de vie (qui donnent du sens et des valeurs à la vie), des désirs-besoins ( prendre soin de soi par observance d'un comportement hygiéno diététique moral et raisonnable, être écouté sur sa perspective, accompagné, rassuré, encouragé et stimulé par des professionnels qui empêche le laisser aller ) des capacités (faire attention et fournir des efforts sans interdits , créer des liens entre croyance, connaissances et modifications de son comportement, entre frustrations et réactions émotionnelles, relativiser ses peurs, changer son mode de vie (activité physique et comportement alimentaire). Ces facteurs sont à mettre en balance avec des obstacles et facteurs limitant le changement : un vécu dépressif potentiel, des conflits de valeurs ( plaisir des bons repas conviviaux), des représentations idéalisées de la famille avec des résistances à parler de ses problèmes familiaux, une minimisation de son diabète. une certaine dose de lieu de contrôle externe (les habitudes alimentaires culturelles antillaises) On peut aussi considérer comme facteurs limitants les doutes sur ses capacités à réussir le contrôle et le sentiment d'être influençable. Mais ces autoévaluations réalistes comme cause de non maintien des efforts peuvent être utilisées dans une stratégie d'évitement, de substitution et de renforcement de ses capacités. Le Terrain d'entente -Compréhension commune avec son médecin traitant était aussi favorable avec concordance et bonne alliance thérapeutique. A l'annonce de la découverte de son diabète, Mme H a eu une peur déclic qui poussait à agir mais non accompagnée, avec résistance à se faire aider et vécu d'une médecine impuissante. Les changements sont restés éphémères. Elle avait un vécu négatif d'une maladie sournoise qui ne s'exprime que par des chiffres et une perception ambivalente du diabète (grave/ pas grave, acceptation/ non acceptation , sentiment d'injustice, de contrainte permanente / fatalisme, obligation de faire/ ne pas faire, besoin de s'informer/ ne pas savoir, régime stricte / laisser aller complet). Elle avait une représentation mixte ambivalente du diabète : fonctionnelle et endogène avec une possibilité d'internalisation de lieu de contrôle mais aussi exogène (avec possible externalisation du lieu de contrôle ). Ses valeurs et plaisirs de vie étaient diversifiés mais elle décrivait des difficultés d'équilibre de vie entre vie personnelle affective et vie professionnelle et des plaisirs obstacles à un bon équilibre diététique (grignotage Nutella, bon repas conviviaux). Sur le plan psychologique, elle avait tendance à s'auto-dévaloriser ( mauvaise élève ) et manifester des attitudes défensives et des signes de résistance (négligence de la auto surveillance glycémique pour ne pas savoir, autojustification altruiste de sa gourmandise et image de bonne vivante antidépresseur, difficultés d'observance). Elle percevait plus le coût du changement que les bénéfices ce qui limitait ses capacités d'effort (dans l'activité physique par exemple). L'intervention DEADIEM a permis l'émergence de certains facteurs favorables aux changements : une meilleure acceptation de sa maladie, la reconnaissance de divergences entre ses savoir, savoir faire et priorités de vie, une tendance à internaliser sa représentation du diabète source de stratégie d'évitement ( éviter de s'empoisonner avec le sucre), des besoins de parler de son diabète et de le questionner, des attentes de cadre thérapeutique d'accompagnement counselling , de soutien social, de stimulation persuasive, de rappels à l'ordre reminders , des capacités d'autolimitation et de compromis faire attention ( par rapport au comportement de grignotage) sans interdits, effectuer sa auto surveillance glycémique , adapter l'activité physique à son quotidien et améliorer son observance médicamenteuse. Elle est passée d'une alternance en cycle court des stades d'intention-préparation-action - rechute au gré de son humeur cyclique à la dimension action- maintien avec un engagement et des premiers pas vers le changement de comportement. Le Terrain d'entente -Compréhension commune était au départ problématique mais elle semblait évoluer de manière ouverte vers plus de concordance et une bonne alliance thérapeutique. 196 Lors de l'intervention chez Mr I des facteurs favorables au changement ont été repérés : des bonnes connaissances du diabète avant l'intervention , des représentations fonctionnelles , endogènes soustractives associées à une représentation positive de l'insuline et l'apparition d'une représentation maléfique du gras à coté du sucre à la suite de l'intervention, favorable à un lieu de contrôle internalisé (même si il existait une représentation exogène diabète de stress ). La prise en charge énergique de ses médecins lors de la découverte du diabète vécu comme une rupture dramatisée lui a donné confiance, contrastant avec la distance vis-à-vis du monde des médecins avant cette découverte. Il a eu une prise de conscience de la vulnérabilité et d'un diabète potentiellement grave si on ne fait pas attention grâce aux discours convergents des médecins. Il a exprimé des valeurs altruistes (harmonie familiale, travail , modèle familial), la perception d'avoir été gâté par la vie. Etre raisonnable et observant était un devoir moral vis-à-vis des médecins. Sans se faire d'illusions miraculeuses sur la médecine, il préférait garder la maitrise de la prise en charge tout en recherchant du soutien. Il avait un sentiment d'Auto efficacité conforté par l'expérience que faire attention et faire des efforts ne le privait pas tant que ça. L'intervention a joué comme un déclic pour passer à l'action de changement, mais il s'était préparé dans sa tête. Il avait des capacités d'auto évaluer ses erreurs passées , de minimiser son inquiétude en étant observant , de modifier en conséquence son comportement alimentaire (ne plus se resservir, ne plus grignoter, faire attention et non pas faire un régime) et d'élaborer de stratégies de substitution. Ses valeurs altruiste vis-à-vis de son épouse lui ont fait adopter un nouveau comportement alimentaire. Il a auto-évalué ses nouvelles connaissances comme positives au niveau des résultats et les bénéfices du changement supérieurs aux coûts des privations. Mais en contrepoint, il décrivait des facteurs limitants, problématiques comme des conditions de vie professionnelles non favorables à des changements de comportement, un plaisir de manger comme valeur familiale, des sentiments ambivalents et des difficultés à créer des liens entre symptômes anxiodépressifs, événements de vie et symptômes corporels. Lors de l'intervention, Mr I a adopté une attitude très volontaire et collaborative. Les critères intermédiaires de son diabète se sont bien améliorés. Son HbA1C est passé de10. 2 à 8 %, son poids de 89 à 81. 5 kg. Sa TA est restée normale stable. Mm J présentait les facteurs favorables au changement : Un vécu de peur tout en relativisant et minimisant ses problèmes, une expertise sur la maladie liée à une expérience vécue, une auto évaluation et reconnaissance de comportement problème, des valeurs de vie positive et éthique, une capacité à faire de l'activité physique, la recherche de soutien, d'information, des attentes d'aide, de réassurance auprès de médecins aide mémoire , le besoin de donner du sens, faire plus attention et se prendre en charge, la croyance dans la recherche médicale, la capacité à créer du lien entre comportement et vécu émotionnel , le besoin de se rassurer en minimisant son inquiétude, la satisfaction de comprendre qui évite un sentiment fataliste, la capacité à fournir des efforts ciblés, vivre une expérience d'auto-efficacité et d'autocontrôle. On retrouve aussi des facteurs limitants problématiques comme le vécu déprimant du régime restrictif de sa mère, lui donnant un faible sentiment d'autoefficacité, une représentation de DT2 maladie silencieuse donc non grave , l'influence des habitudes culturelles et ses goûts alimentaires. Mme J avait compris les enjeux de sa propre implication dans la prise en charge. Son HbA1c est passée de 9. 6 % à 8 % en partie dû à l'introduction de deux comprimés quotidiens de Metformine 500 un mois avant le deuxième rendez-vous. Son poids est resté stable et sa TA normale. 197 Annexe 6 : Publications et avis comité d'éthique Article 1 : Moreau A, Carol L, Dedianne MC, Dupraz C, Perdrix C, Lainé X, Souweine G . What perceptions do patients have of decision making (DM) ? Toward an integrative patient- centered care model. A qualitative study by focus group interviews. Patient Education and Counseling 2012 ; 87 : 206211. DOI : 10. 1016/j. pec. 2011. 08. 010. Article 2 : Moreau A, Aroles V, Souweine G, Flori M, Erpeldinger S, Figon S, Imbert P, Denis A, Iwaz J, Riou JP, Ploin D. Patient versus general practitioner perception of problems with treatment adherence in type 2 diabetes : from adherence to concordance. Eur J GenPract 2009 ; 15(3) : 147- 53. Article 3 : Moreau A, Supper I. Effets des interventions éducatives sur la santé des patients diabétiques de type 2. Exercer 2011 ; (99) : 191 200. 198 | HAL | Scientific |
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L'hôpital San Raffaele (Ospedale San Raffaele HSR) ou l'Institut scientifique universitaire San Raffaele est un centre hospitalier universitaire italien. Il est situé à cheval sur les communes de Segrate et de Milan. Il est rattaché à l'université Vie-Santé Saint-Raphal.
Historique
L'Hôpital San Raffaele a notamment accueilli Silvio Berlusconi lors de son agression, en 2009. En mai et juin 2023, il y est hospitalité à plusieurs reprises pour une pneumonie et une leucémie. Il y meurt au matin du 12 juin 2023, à l'âge de 86 ans.
Notes et références
Liens externes
Violente agression de Silvio Berlusconi à Milan : les conséquences sont graves , Le Point, 15 décembre 2009.
(it) Site officiel
Ressource relative à la recherche : Global Research Identifier Database
Ressource relative aux organisations : Registre de transparence de l'UE
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COMMISSION D'EVALUATION DES PRODUITS ET PRESTATIONS AVIS DE LA COMMISSION 10 juin 2008 CONCLUSIONS Nom : Bard VIVEXX, endoprothèse carotidienne auto-expansible Modèles et références Ceux proposés par le demandeur (cf. page 4) retenus : Fabricant : Bard Peripheral Vascular Demandeur : Bard France SAS Les données fournies sont les suivantes : - Une étude prospective, multicentrique (4 centres), non randomisée, non comparative de faible preuve scientifique, incluant 44 patients suivis 30 jours. L'objectif de cette étude était d'évaluer la sécurité et la performance du stent carotidien Bard VIVEXX. Le critère de jugement principal était l'évaluation des performances du système de pose du stent. - L'étude VIVA (ViVEXX Carotid Revascularization Trial) prospective, multicentrique (50 centres), de non infériorité, non randomisée chez les patients à haut risque chirurgical ayant une sténose carotidienne symptomatique ( 50%) ou asymptomatiques (80%). 407 patients ont été Données disponibles : inclus. Le critère de jugement principal était un critère composite à 1 an regroupant : - Mortalité, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde à J30. - Accident vasculaire cérébral ipsilatéral entre le 31ième et 360ième jour. Cette étude est toujours en cours. Les résultats intermédiaires sont fournis pour 407 patients à J30 et 255 patients à 1 an. - Les conclusions du rapport de la HAS réalisé en se basant sur l'analyse de la littérature avec prise en compte de l'avis du groupe d'expert. - Les données de matériovigilance Suffisant en raison de : - l'intérêt thérapeutique de Bard VIVEXX dans les indications retenues Service Attendu (SA) : - l'intérêt de santé publique attendu, compte tenu du caractère de gravité des sténoses carotidiennes. - Traitement des sténoses athéroscléreuses symptomatiques (> 50%) : si le chirurgien juge la chirurgie contre-indiquée pour des raisons techniques ou anatomiques ou si les conditions médico-chirurgicales sont jugées à risque après discussion pluridisciplinaire avec notamment avis du chirurgien vasculaire et consultation neurologique. Pour les sténoses athéroscléreuses asymptomatiques ( 60%) Bard VIVEXX Indications : est exceptionnellement indiquée si une revascularisation est jugée nécessaire au terme d'une discussion pluridisciplinaire au cours de laquelle le chirurgien juge l'intervention contre-indiquée. Cette décision devrait prendre en compte le risque naturel d'évolution de la maladie sous traitement médical optimal. - Traitement des sténoses radiques et post-chirurgicales. Eléments conditionnant le Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques SR : proposées par le fabricant. Spécifications -1- techniques : Modalités de prescription Les données cliniques étant limitées, le service attendu suffisant est accordé et d'utilisation : sous conditions : - de la mise en place d'une étude de suivi exhaustive dont le protocole commun doit être transmis à la HAS. L'industriel devra constituer ce protocole après consultation des sociétés savantes concernées. - d'une communication annuelle de ce suivi à la CEPP. L'évaluation de ce suivi pourra aboutir au maintien ou à la suppression de la prise en charge. La Commission souligne la difficulté opératoire de mise en place des endoprothèses qui doit être réservée : A un opérateur ayant une expérience d'au moins 25 angioplasties avec stent de la carotide. A des centres disposant des compétences pour pouvoir prendre en charge un accident vasculaire aigu ou disposant d'un accès à une unité spécialisée neurovasculaire. La salle interventionnelle doit disposer d'une angiographie numérisée avec capacités de soustraction, d'une table mobile et d'un arceau commandé par l'opérateur ainsi que du matériel d'anesthésie-réanimation. La présence d'un anesthésiste est recommandée ; Aux centres participant au suivi exhaustif. Il est souhaitable que les sociétés savantes mettent en place une formation sur les techniques d'angioplastie carotidienne. Dans les indications retenues, chez les malades nécessitant un geste de revascularisation et pour lesquels la chirurgie n'est pas le traitement de choix au Amélioration du SA : terme d'une discussion en concertation pluridisciplinaire, avec notamment l'avis du chirurgien vasculaire et une consultation neurologique, Bard VIVEXX apporte une Amélioration du Service Attendu modérée (ASA III). Type d'inscription : Nom de marque Durée d'inscription : 3 ans Le renouvellement d'inscription sera subordonné à la mise en place d'une étude de suivi de l'ensemble des patients traités par angioplastie avec stent carotidien. L'objectif principal de ce suivi sera d'évaluer le taux cumulé de morbi-mortalité à J30 (taux cumulé de mortalité (de toutes causes) et d'AVC (ipsi- et controlatéral) au 30ième jour), par indication et selon l'utilisation ou non d'une protection cérébrale, de ces patients. Les objectifs secondaires de cette étude de suivi sont de décrire : - les caractéristiques des patients implantés (âge, sexe, comorbidités, antécédents vasculaires), - les indications justifiant de la mise en place d'un stent carotidien, les caractéristiques de la sténose (étiologie, degré de sténose, caractère symptomatique ou asymptomatique), Conditions du - les caractéristiques de l'endoprothèse et ses évolutions renouvellement : - les caractéristiques de l'opérateur (spécialité, nombre d'angioplasties carotidiennes réalisées lors de la mise en place de ce suivi). - la procédure d'angioplastie (protection cérébrale, anesthésie, traitement médical péri-procédure, durée de la procédure, durée de séjour, taux de succès technique), La CEPP recommande que cette étude soit commune à toutes les endoprothèses carotidiennes inscrites sur la LPPR. La commission recommande que le contrat de bon usage, prévu à l'article D. 162-9 et suivants du code de la sécurité sociale, implique l'obligation par le praticien de renseigner les données de suivi des patients. -2- Population cible : 1220 à 1690 patients par an Par ailleurs la Commission précise que l'utilisation d'un dispositif de protection cérébrale ne doit pas être systématique mais doit se discuter en fonction des conditions anatomiques et cliniques du patient Il n'existe pas de consensus scientifiquement établi concernant la nécessité de réaliser les angioplasties carotidiennes stent avec une protection cérébrale. Avis 2 définitif -3- ARGUMENTAIRE Nature de la demande Demande d'inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l'article L 165-1 du code de la Sécurité Sociale. Modèles et références Version cylindrique Longueur (mm) 5 VCE05020 VCE05030 VCE05040 6 VCE06020 VCE06030 VCE06040 7 VCE07020 VCE07030 VCE07040 Diamètre (mm) 8 VCE08020 VCE08030 VCE08040 9 VCE09020 VCE09030 VCE09040 10 VCE10020 VCE10030 VCE10040 12 VCE12020 VCE12030 VCE12040 Version conique 6 -8 VTE06830 VTE06840 Diamètre (mm) 7-10 VTE71030 VTE71040 8-12 VTE81230 VTE81240 Conditionnement Unitaire Applications La demande d'inscription concerne les indications suivantes : Traitement par angioplastie des patients présentant une sténose carotidienne cliniquement significative Historique du remboursement Première demande d'inscription sur la liste des produits et prestations remboursables. Quatre endoprothèses ont été évaluées par la CEPP en juin 2007. Aucune endoprothèse carotidienne n'est actuellement inscrite sur la LPPR. -4- Caractéristiques du produit et de la prestation associée Marquage CE Marquage CE : Classe III notification par la British Standard Institution (n0086), Royaume Uni. Description Le système comprend une endoprothèse et un cathéter de mise en place : o L'endoprothèse auto-expansible en nitinol, à cellule ouverte, avec des extrémités évasées. La longueur peut être, suivant les références, de 20, 30 ou 40 mm. Elle existe sous forme cylindrique ou conique o Le système de largage Rx Bard S. A. F. E avec une poignée PERFORMAXX Fonctions assurées Action mécanique de prévention de la rétractation élastique de la paroi artérielle et le remodelage chronique par ses effets de tuteur. Acte ou prestation associée Les actes ABAF001, EBAF010 et EBAF011 ont fait l'objet d'une évaluation par la HAS (avis du 31 mai 2007)1. Ils sont en cours d'inscription à la CCAM tarifiante. EBAF001 Dilatation intraluminale de l'artère carotide interne extracrânienne avec pose d'endoprothèse, par voie artérielle transcutanée EBAF010 Dilatation intraluminale de l'artère carotide commune cervicale avec pose d'endoprothèse, par voie artérielle transcutanée EBAF011 Dilatation intraluminale de la bifurcation carotidienne avec pose d'endoprothèse, par voie artérielle transcutanée Service Attendu 1. Intérêt du produit ou de la prestation - Analyse des données : évaluation de l'effet thérapeutique / effets indésirables 1. 1. 1 Données non spécifiques de Bard VIVEXX Un rapport d'évaluation de la Haute Autorité de Santé1 (HAS) est disponible. Ce rapport a été réalisé en se basant sur l'analyse de la littérature avec prise en compte de l'avis du groupe d'experts. A l'issu de la recherche bibliographique systématisée, 281 références ont été identifiées, 75 études sélectionnées et analysées (3 revues systématiques, 3 méta-analyses, 7 études comparatives randomisées, 8 études comparatives non randomisées et 54 études non contrôlées) et 7 recommandations ou rapports d'évaluation technologique. Depuis les années 1990, 6 études2, 3, 4, 5, 6, 7 de haut niveau de preuve, prospectives, randomisées, multicentrique comparant l'angioplastie carotidienne à la chirurgie ont été publiées. 1 Haute Autorité de Santé ; Stratégie de prise en charge des sténoses de la bifurcation carotidienne Indications des techniques de revascularisation ; 2007. 2 CAVATAS Investigators. Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS) : a randomised trial. Lancet 2001 ; 357(9270) : 1729-37. -5- Les résultats des études les plus récentes (EVA-3S, SPACE) n'ont pas permis de démontrer la non-infériorité de l'angioplastie avec stent par rapport à l'endartérectomie en terme de mortalité et d'AVC à J30. - EVA 3S est une étude institutionnelle Française, prospective, ouverte, randomisée, de non-infériorité, comparant l'angioplastie avec stent et protection cérébrale à la chirurgie. Le critère principal d'évaluation était le taux d'AVC ipsi et controlatéral et la mortalité à J30. Cette étude a été prématurément interrompue par le comité de surveillance car il existait significativement plus d'évènements à J 30 dans le groupe angioplastie avec stent. Les équipes chirurgicales ont eu le taux cumulé de morbimortalité (TCMM) à J 30 le plus faible (3, 9 %) de toutes les études randomisées de chirurgie carotidienne (9, 9% dans l'étude CAVATAS, de l'ordre de 6% dans NASCET et ECST). Le TCMM à J 30 du groupe angioplastie avec stent (9, 6 %) était élevé, comparable à celui obtenu lors de l'étude CAVATAS (10 %), alors que la technicité de l'angioplastie dans l'étude EVA 3S était plus évoluée comportant systématiquement la pose d'un stent et dans 92% des cas une protection cérébrale. Cinq types de stents étaient utilisés (principalement Carotid Wallstent Monorail dans 57%, Acculink 28, 5% et Precise RX 10, 6%) et associé à 7 types différents de protection cérébrale. La supériorité de la chirurgie est confirmée à 6 mois : le taux d'AVC décès est de 6, 1% dans le groupe chirurgie contre 11, 7% dans le groupe angioplastie (p 0, 002). - SPACE est une étude prospective, internationale, multicentrique, randomisée, de non- infériorité comparant l'angioplastie carotidienne avec stent et éventuellement protection cérébrale à la chirurgie carotidienne. Le critère de jugement principal était le taux cumulé d'infarctus cérébral ipsilatéral (durée des symptômes > 24 heures) et de décès entre la randomisation et J 30. 599 patients ont été inclus dans le groupe angioplastie et 584 dans le groupe chirurgie. Parmi les 599 patients inclus dans le groupe angioplastie, 567 angioplasties avaient été réalisées (en intention de traiter) dont 27 % avec une protection cérébrale. A J 30, le taux cumulé infarctus cérébraux ipsilatéraux décès était pour le groupe angioplastie de 41/599 (6, 84 %) contre 37/584 (6, 34 %). dans le groupe chirurgie : analyse en différence absolue 0, 51 (IC 90 % - 1, 89 2, 91, p 0, 09), OR 1, 09 (IC 95 % 0, 69 1, 72) (la limite supérieure de l'intervalle de confiance est > 2, 5 %, ce qui ne permet pas de conclure à la non-infériorité). Le taux de tous les AVC ipsilatéraux était de 6, 68 % dans le groupe angioplastie contre 5, 99 % pour la chirurgie (NS) et le taux de décès était de 0, 67 % pour l'angioplastie contre 0, 86 % pour la chirurgie (NS). Le taux cumulé à J 30 mortalité tous AVC était de 46/599 (7, 68%) dans le groupe angioplastie avec stent contre 38/584 (6, 51%) dans le groupe chirurgie (Odds Ratio 1, 19 ; IC 95% : 0. 75 1. 92). Pour l'angioplastie, la survenue du critère principal à J 30 était identique pour les patients traités avec protection cérébrale et pour ceux traités sans protection cérébrale (11/151 (7 %) avec protection versus 7 % sans protection (28/416). Les résultats de cette étude n'ont pas permis de démontrer la non-infériorité de l'angioplastie avec stent par rapport à l'endartérectomie. 3 Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, Fayad P, Katzen BT, Mishkel GJ, et al. Protected carotid-artery stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med 2004 ; 351 : 1493-501. 4 Mas JL Chatellier G, pour les id. Endarterectomie versus angioplastie chez les patients ayant une sténose carotide serrée symptomatique : premiers résultats de l'étude EVA-3S. Rev Neurol 2007 ; 163 : 13-5. 5 The SPACE Collaborative Group*. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients : a randomised non-inferiority trial. Lancet 2006 ; 368. 6 Brooks WH, McClure RR, Jones MR, Coleman TC, Breathitt L. Carotid angioplasty and stenting versus carotid endarterectomy : randomized trial in a community hospital. J Am Coll Cardiol 2001 ; 38 : 1589-95. 7 Naylor AR, Bolia A, Abbott RJ, Pye IF, Smith J, Lennard N, et al. Randomized study of carotid angioplasty and stenting versus carotid endarterectomy : a stopped trial. J Vasc Surg 1998 ; 28 : 326-34. -6- 1. 1. 2 Données spécifiques à Bard VIVEXX Deux études spécifiques à l'endoprothèse Bard VIVEXX ont été soumises : - Une étude prospective, multicentrique (4 centres en Allemagne), non randomisée, non comparative de faible niveau de preuve scientifique. incluant 44 patients suivis 30jours. L'objectif de cette étude était d'évaluer la sécurité et la performance du stent carotidien Bard VIVEXX. Le critère de jugement principal était l'évaluation des performances du système de pose du stent. L'endoprothèse Bard VIVEXX était utilisée en association avec le système de protection cérébrale EMBOSHIELD. Le critère de jugement principal était l'évaluation des performances du système de pose du stent évaluées par : o Manoeuvrabilté ( Trackabilité ) du système de pose du stent, o Précision du système de pose du stent, o Compatibilité du système de pose avec d'autres dispositifs, tels que le système de protection embolique. Les patients étaient suivis jusqu'à sortie de l'hôpital. Douze évènements indésirables ont été rapportés, parmi lesquels 2 accidents vasculaires cérébraux. Ces évènements indésirables ont été considérés comme associés à la procédure. Aucun décès n'a été rapporté. - L'étude VIVA (ViVEXX Carotid Revascularization Trial (VIVA), étude prospective, multicentrique (50 centres), de non infériorité, non randomisée chez les patients à haut risque chirurgical ayant une sténose carotidienne symptomatique ( 50%) ou asymptomatiques (80%). 407 patients ont été inclus dans le groupe pivot sur lequel porte l'analyse. Bard VIVEXX était utilisé en association avec le système de protection cérébral, Emboshield BareWire. Les patients avaient des sténoses carotidiennes symptomatiques 50% Nascet (59/407 (14, 5%), soit des sténoses asymptomatiques 80% Nascet (348/407 (85, 5%) Le critère de jugement principal était un critère composite à 1 an défini par : Mortalité AVC IDM à J30 AVC ipsilatéral entre le 31ième et 360ième jour. Les résultats sont présentés chez 407 patients à J30 et 255 patients à 1 an. (cf annexe). N 407 AVC décès IDM à J 30 25 (6, 1%) Mortalité à J 30 0 AVC à J 30 19 (4, 7%) IDM à J 30 7 (1, 7%) AVC ipsilatéraux (31 365) 7/255 (2, 7%) Données de matériovigilance : En France, depuis la commercialisation en juin 2006, 23 unités ont été distribuées aucun incident de matériovigilance n'a été notifié. En Europe, depuis la commercialisation en mars 2006, 1189 unités ont été distribuées aucun incident de matériovigilance n'a été notifié. Au vu des données disponibles dans les études, les indications retenues par la Commission sont les sténoses de la bifurcation carotidienne (sténoses athéroscléreuses, sténoses radiques et sténoses post-chirurgicales), chez les patients à haut risque. -7- 1. 2 Place dans la stratégie thérapeutique, La base du traitement des sténoses carotidiennes est le traitement médical (le plus souvent aspirine clopidogrel) en association avec la réduction des facteurs de risque vasculaire. Un geste de revascularisation peut être indiqué en fonction du degré de la sténose et de son caractère symptomatique ou non. Deux techniques de revascularisation des sténoses de la bifurcation carotidienne sont disponibles : - la chirurgie (essentiellement endartérectomie) - le traitement endovasculaire (angioplastie avec stenting). - la chirurgie : Elle est réalisée selon différentes procédures chirurgicales et de protection cérébrale. Les techniques de chirurgie restauratrice sont dominées par l'endartérectomie dont les modalités sont diverses. - l'angioplastie carotidienne L'angioplastie carotidienne est une technique en évolution depuis 15 ans. Les premières procédures ont été réalisées simplement par angioplastie au ballonnet. Dans un deuxième temps, elles ont été réalisées avec pose d'une endoprothèse (stent) pour réduire les risques de dissection, stabiliser la zone pariétale de l'angioplastie et réduire le risque de récidive de sténose. Depuis quelques années, la procédure est le plus souvent accompagnée d'une protection cérébrale visant à réduire la migration d'emboles en aval du vaisseau traité. Actuellement, toutes les angioplasties carotidiennes sont effectuées avec pose d'une endoprothèse. Les angioplasties simples au ballonnet ne sont plus réalisées. L'utilisation d'une protection cérébrale n'est pas systématique mais doit se discuter en fonction des conditions anatomiques et cliniques du patient. Le patient est traité par une association d'anti-agrégants plaquettaires (classiquement aspirine clopidogrel) 48 à 72 heures avant la procédure. Cette association d'anti-agrégants sera conservée 1 mois après la procédure. Le traitement anti-agrégant (classiquement de l'aspirine) étant ensuite maintenu définitivement. Traitement des sténoses athéroscléreuses symptomatiques : - la chirurgie est actuellement la technique de référence. Le bénéfice du traitement chirurgical (endartérectomie carotidienne principalement) a été démontré pour les sténoses carotidiennes symptomatiques dans les années 1990-2000 par les grandes études prospectives multicentriques NASCET8 (incluant 2885 patients dont 659 symptomatiques 70 %) et ECST9 (incluant 3018 patients symptomatiques). Celles-ci ont démontré que la chirurgie carotidienne diminuait, par rapport au traitement médical seul, le risque de récidive pour les sténoses carotidiennes symptomatiques serrées (c'est-à-dire > 70 %). Les indications de la chirurgie carotidienne sont notées dans le tableau ci-dessous : 8 Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, Fox AJ, Ferguson GG, Haynes RB, et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1415-25. 9 Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis : final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998 ; 351 : 1379-87. -8- Indications de la chirurgie carotidienne Degré de sténose symptomatique Indications Score NASCET la chirurgie est indiquée avec un bénéfice équivalent pour - 70 99% les hommes et les femmes Pas de conclusion quant à la nécessité ou non d'une - Sténoses sub-occlusives intervention (petit échantillon, peu d'évènements) la chirurgie peut être indiquée mais avec un moindre - 50 69% bénéfice en particulier chez les femmes - < 50% la chirurgie carotidienne n'est pas utile - < 30% la chirurgie carotidienne est délétère pour les patients atteints d'accident ischémique transitoire (AIT) et d'infarctus cérébral modéré ou régressif (population incluse dans NASCET et ECST), il y a bénéfice à réaliser au plus tôt la chirurgie carotidienne lorsqu'elle est indiquée (< 2 semaines) par rapport à un traitement différé ; il y a indication à opérer au plus tôt ( semaines) les patients atteints dAIT ou d'infarctus cérébral modérés ou régressifs ; les patients âgés de plus de 75 ans tirent plus de bénéfice de la chirurgie que les patients de moins de 65 ans, et d'autant plus chez les hommes ; dans les études NASCET et ECST (1991), le TCMM (taux cumulé de morbi-mortalité à J 30) observé par les équipes chirurgicales était de l'ordre de 6%. Dans l'étude française EVA-3S (2006), il était de 3, 9%. - L'angioplastie carotidienne avec stent, réalisée en respectant les bonnes pratiques de réalisation de cet acte peut être discutée dans les conditions suivantes : si le chirurgien juge l'intervention contre-indiquée pour des raisons techniques ou anatomiques (paralysie récurrentielle controlatérale, immobilité du cou, trachéotomie, lésions tissulaires sévères ou sténoses carotidiennes inaccessibles) ; si les conditions médico-chirurgicales sont jugées à risque après discussion pluridisciplinaire, avec notamment avis du chirurgien vasculaire et consultation neurologique : risque clinique : insuffisance cardiaque avec FE 30%, insuffisance respiratoire sévère, cardiopathie ischémique instable, cardiopathie valvulaire sévère ; risque hémodynamique : occlusion de la carotide controlatérale. La présence d'une occlusion de la carotide controlatérale ne constitue pas une contre- indication à la chirurgie. Elle peut faire discuter une revascularisation avec shunt ou une angioplastie avec stent, sans qu'il y ait de preuve de la supériorité d'une de ces stratégies dans cette indication ; risque thérapeutique : patients recevant déjà un traitement anti-agrégant associant aspirine et clopidogrel qui ne peut être interrompu. Cependant, ce double traitement ne constitue pas une contre-indication formelle à la chirurgie et il convient de s'appuyer sur les recommandations des sociétés savantes. L'angioplastie est indiquée pour des sténoses > à 50%. Traitement des sténoses athéroscléreuses asymptomatiques : La chirurgie n'est pas indiquée pour les sténoses athéroscléreuses asymptomatiques < 60%. Elle peut être proposée pour les sténoses asymptomatiques 60% en fonction de différents paramètres (espérance de vie, paramètres hémodynamiques et anatomiques, évolutivité du degré de sténose) et pour les équipes chirurgicales dont le taux attendu de morbi-mortalité à J30 est inférieur à 3%. -9- Indications de la chirurgie carotidienne Degré de sténose asymptomatique Indications Score NASCET - < 60% la chirurgie n'est pas indiquée Chirurgie peut être proposée en fonction de différents paramètres (espérance de vie, paramètres - 60% hémodynamiques et anatomiques, évolutivité du degré de sténose) et pour les équipes chirurgicales dont le taux attendu de morbi-mortalité à J30 est inférieur à 3% Le risque de présenter un infarctus cérébral ipsilatéral est estimé à 2 % par an chez les patients porteurs de sténoses asymptomatiques 60 %. Les études ACAS10 et ASCT11 ont montré une réduction du risque d'AVC à 5 ans de l'ordre de 6 % par rapport au traitement médical chez les patients porteurs de sténoses asymptomatiques 60 %. Il n'existe pas d'indication démontrée à l'angioplastie avec stent pour les sténoses asymptomatiques de la carotide. Néanmoins, exceptionnellement, si une revascularisation est jugée nécessaire (sténoses asymptomatiques 60%), une angioplastie avec stent pourrait être proposée au terme d'une discussion pluridisciplinaire au cours de laquelle le chirurgien juge l'intervention contre- indiquée. Cette décision devrait prendre en compte le risque naturel d'évolution de la maladie sous traitement médical optimal. Sténoses radiques et resténoses post-chirurgicales : L'angioplastie représente une alternative à la chirurgie pour le traitement des resténoses post- chirurgicales et des sténoses radiques, lorsqu'un geste de revascularisation est indiqué. Des études de faible niveau de preuve, non contrôlées, le plus souvent rétrospectives, incluant de petits effectifs de patients ont montré de bons résultats en terme de mortalité et d'AVC à J30. Néanmoins, aucune étude comparant les différentes modalités thérapeutiques n'est disponible dans la littérature. En pratique, le choix de la stratégie thérapeutique doit se discuter en fonction du caractère symptomatique ou non de la sténose, de son degré de sévérité, de l'espérance de vie et de paramètres anatomiques (avis du groupe de travail). Ce choix thérapeutique doit être discuté en concertation pluridisciplinaire, avec notamment l'avis du chirurgien vasculaire et une consultation neurologique. Contre-indications de l'angioplastie avec stent : L'angioplastie avec stent est contre-indiquée en cas de difficultés anatomiques rendant difficile la navigation endovasculaire au niveau de la crosse aortique ou de la sténose carotidienne ainsi qu'en présence d'un thrombus au niveau de la sténose. La réalisation d'une angioplastie carotidienne avec stent est à plus haut risque chez les patients âgés de 80 ans et plus. Lorsqu'un geste de revascularisation est nécessaire, il existe un intérêt thérapeutique au traitement endovasculaire : - des sténoses athéroscléreuses (> 50%) symptomatiques, si le chirurgien juge l'intervention contre-indiquée ou si les conditions médico-chirurgicales sont jugées à risque, - des sténoses radiques et post-chirurgicales. 10 Halliday A, Mansfield A, Marro J, Peto C, Peto R, Potter J, et al. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms : randomised controlled trial. Lancet 2004 ; 363 : 1491-502. 11 Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995 ; 273 : 1421-8. - 10 - Sont exclus les patients ayant des difficultés anatomiques rendant difficile la navigation endovasculaire au niveau de la crosse aortique ou de la sténose carotidienne ainsi qu'en présence d'un thrombus au niveau de la sténose. Bard VIVEXX a une place dans la stratégie thérapeutique : - du traitement des sténoses athéroscléreuses symptomatiques (> 50%) : si le chirurgien juge l'endartérectomie contre-indiquée pour des raisons techniques ou anatomiques ou si les conditions médico-chirurgicales sont jugées à risque après discussion pluridisciplinaire. Il n'existe pas d'alternative thérapeutique à l'angioplastie dans cette indication. - du traitement des sténoses radiques et post-chirurgicales. La chirurgie est une alternative à l'angioplastie dans ces indications. Pour les sténoses athéroscléreuses asymptomatiques ( 60%) la place dans la stratégie thérapeutique des endoprothèses carotidiennes est exceptionnelle si une revascularisation est jugée nécessaire. 2. Intérêt de santé publique attendu 2. 1 Gravité de la pathologie Les sténoses de la carotide peuvent se compliquer d'infarctus cérébral pouvant entraner la mort ou un handicap sévère. Le caractère de gravité des sténoses de la carotide est fonction de leurs caractéristiques : - Sténoses athéroscléreuses de la carotide 15 20% des infarctus cérébraux sont attribués à l'athérosclérose des artères à destination encéphalique (principalement la carotide12). Les infarctus cérébraux représentent 80 à 85% des l'ensemble des AVC13. En France, l'incidence des AVC était de 99, 14 nouveaux cas d'AVC/100 000 habitants par an sur la période 2000 200414. Le risque de récidive d'infarctus cérébral ipsilatéral des sténoses athéromateuses symptomatique (sténose carotidienne qui a été responsable d'un infarctus cérébral, d'un AIT ou d'un accident rétinien (amaurose transitoire ou ischémie) dans le territoire ipsilatéral d'aval) est estimé à environ 13% par an8. Le risque de présenter un infarctus ipsilatéral à moyenne et longue échéance chez les patients porteurs d'une sténose asymptomatique 60% est estimé environ à 2% par an15 (estimation de 11% à 5 ans pour un suivi moyen de 2, 7 ans). - Sténoses radiques et post-chirugicales Les sténoses post-radiothérapeutiques surviennent entre 5 et 10 ans après la radiothérapie. La morbi-mortalité des patients porteurs de sténoses radiques serait principalement de nature carcinologique. Le pourcentage des resténoses supérieures à 50 % après une chirurgie carotidienne serait de 10 %. Les sténoses de la carotide sont une pathologie grave, susceptible d'entraner une dégradation marquée de la qualité de vie et d'engager le pronostic vital. 12 Chaturvedi S, Bruno A, Feasby T, Holloway R, Benavente O, Cohen SN, et al. Carotid endarterectomy-an evidence-based review : report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2005 ; 65 : 794-801. 13 Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé. Prise en charge initiale des patients adultes atteints d'accident vasculaire cérébral. Aspects médicaux. Recommandations pour la pratique clinique. Paris : ANAES ; 2002. 14 Benatru I, Rouaud O, Durier J, Contegal F, Couvreur G, Bejot Y, et al. Stable stroke incidence rates but improved case-fatality in Dijon, France, from 1985 to 2004. Stroke 2006 ; 37 : 1674-9. 15 Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995 ; 273 : 1421-8. - 11 - 2. 2 Epidémiologie de la pathologie Les sténoses athéromateuses de la carotide représentent 96 à 97% des sténoses de la carotide pour lesquelles un geste de revascularisation a été proposé dans le registre CAROTIDE-ARHIF16. Elles siègent essentiellement au niveau de la bifurcation carotidienne ou à l'origine de la carotide interne. Elles sont fréquentes : leur prévalence pour les sténoses supérieures à 50 % est de 5 à 10 % des sujets de plus de 65 ans dans la population générale et de 20 à 30 % des patients ayant une coronaropathie ou une artériopathie des membres inférieurs symptomatiques 2. 3 Impact Lorsqu'un geste de revascularisation est nécessaire : - Dans le traitement des sténoses athéroscléreuses (> 50 %) symptomatiques, si le chirurgien juge l'intervention contre-indiquée ou si les conditions médico-chirurgicales sont jugées à risque, les endoprothèses carotidiennes représentent la seule alternative de traitement. Sont exclus les patients ayant des difficultés anatomiques rendant difficile la navigation endovasculaire au niveau de la crosse aortique ou de la sténose carotidienne ainsi qu'en présence d'un thrombus au niveau de la sténose. - Dans le traitement des sténoses radiques et post-chirurgicales, la chirurgie est une alternative au traitement endovasculaire. La Commission note cependant la difficulté opératoire de la mise en place du stent et le besoin d'acquérir des données complémentaires, qui justifient des mesures particulières de suivi. Dans les indications retenues, Bard VIVEXX présente un intérêt pour la santé publique, compte tenu du caractère de gravité des sténoses de la carotide. En conclusion, la Commission d'Evaluation des Produits et Prestations estime que le service attendu de Bard VIVEXX est suffisant pour l'inscription sur la liste des Produits et Prestations prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale, dans les indications suivantes : - Traitement des sténoses athéroscléreuses symptomatiques (> 50%) : si le chirurgien juge l'endartérectomie contre-indiquée pour des raisons techniques ou anatomiques ou si les conditions médico-chirurgicales sont jugées à risque après discussion pluridisciplinaire avec notamment avis du chirurgien vasculaire et consultation neurologique. Pour les sténoses athéroscléreuses asymptomatiques ( 60%) Bard VIVEXX est exceptionnellement indiqué si une revascularisation est jugée nécessaire au terme d'une discussion pluridisciplinaire au cours de laquelle le chirurgien juge l'intervention contre- indiquée. Cette décision devrait prendre en compte le risque naturel d'évolution de la maladie sous traitement médical optimal. - Traitement des sténoses radiques et post-chirurgicales. 16 Agence Régionale de l'Hospitalisation d'Ile de France. Registre Carotide ARHIF 2004. < [consulté le 20-9-2006]. - 12 - Eléments conditionnant le Service Attendu Spécifications techniques minimales Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant. Modalités d'utilisation et de prescription Les données cliniques étant limitées, le service attendu suffisant est accordé sous conditions : - de la mise en place d'une étude de suivi exhaustive dont le protocole commun doit être transmis à la HAS. L'industriel devra constituer ce protocole après consultation des sociétés savantes concernées. - d'une communication annuelle de ce suivi à la CEPP. L'évaluation de ce suivi pourra aboutir au maintien ou à la suppression de la prise en charge. La Commission souligne la difficulté opératoire de mise en place des endoprothèses qui doit être réservée : - A un opérateur ayant une expérience d'au moins 25 angioplasties avec stent de la carotide. - A des centres disposant des compétences pour pouvoir prendre en charge un accident vasculaire aigu ou disposant d'un accès à une unité spécialisée neurovasculaire. La salle interventionnelle doit disposer d'une angiographie numérisée avec capacités de soustraction, d'une table mobile et d'un arceau commandé par l'opérateur ainsi que du matériel d'anesthésie-réanimation. La présence d'un anesthésiste est recommandée ; - Aux centres participant à cette étude de suivi. Il est souhaitable que les sociétés savantes mettent en place une formation sur les techniques d'angioplastie carotidienne. Amélioration du Service Attendu Les résultats des études randomisées européennes multicentriques comparant la chirurgie et l'angioplastie avec stent (EVA-3S et SPACE) n'ont pas démontré l'intérêt de l'angioplastie avec stent par rapport à la chirurgie en terme de mortalité et d'accident vasculaire cérébral (AVC) à J30 chez les patients sans sélection de leur risque médico-chirurgical. Dans les indications retenues, chez les malades nécessitant un geste de revascularisation et pour lesquels la chirurgie n'est pas le traitement de choix, au terme d'une discussion en concertation pluridisciplinaire, avec notamment l'avis du chirurgien vasculaire et une consultation neurologique, Bard VIVEXX apporte une Amélioration du Service Attendu modérée (ASA III). Conditions de renouvellement et durée d'inscription Conditions de renouvellement : Le renouvellement d'inscription sera subordonné à la mise en place d'une étude de suivi de l'ensemble des patients traités par angioplastie avec stent carotidien. - 13 - L'objectif principal de ce suivi sera d'évaluer le taux cumulé de morbi-mortalité à J30 (taux cumulé de mortalité (de toutes causes) et d'AVC (ipsi- et controlatéral) au 30ième jour), par indication et selon l'utilisation ou non d'une protection cérébrale, de ces patients. Les objectifs secondaires de cette étude de suivi sont de décrire : - les caractéristiques des patients implantés (âge, sexe, comorbidités, antécédents vasculaires), - les indications justifiant de la mise en place d'un stent carotidien, - les caractéristiques de la sténose (étiologie, degré de sténose, caractère symptomatique ou asymptomatique), - les caractéristiques de l'endoprothèse et ses évolutions - les caractéristiques de l'opérateur (spécialité, nombre d'angioplasties carotidiennes réalisées lors de la mise en place de ce suivi), - la procédure d'angioplastie (protection cérébrale, anesthésie, traitement médical péri- procédure, durée de la procédure, durée de séjour, taux de succès technique). La CEPP recommande que cette étude soit commune à toutes les endoprothèses carotidiennes inscrites sur la LPPR. La commission recommande que le contrat de bon usage, prévu à l'article D. 162-9 et suivants du code de la sécurité sociale, implique l'obligation par le praticien de renseigner les données de suivi des patients. Durée d'inscription proposée : 3 ans Population cible Il n'existe pas de données épidémiologiques suffisamment précises et pertinentes pour estimer, le nombre de patients relevant de chacune des indications retenues. Le nombre d'endartérectomies recensées par les données du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information (PMSI) dans l'ensemble des établissements privés ou publics de l'ordre de 16 000 par an, en 2006 : Année 2004 2005 2006 CdAM : endartérectomie de la bifurcation carotidienne : ACTES K570 et K 571 5836 859 - CCAM : Thromboendartériectomie de la bifurcation carotidienne acte : EBFA002, EBFA006, EBFA008, EBFA012, EBFA015, EBFA016 Total 14 544 15 630 16254 Le nombre d'angioplasties réalisées en 2006 effectuées que dans le cadre du protocole EVA-3S est de 402. Année 2004 2005 2006 CdAM : Angioplastie d'élargissement isolée de la bifurcation carotidienne 63 22 - ACTES K572 CCAM : Dilatation intraluminale de la bifurcation carotidienne avec pose 'endoprothèse, par voie artérielle transcutanée (EBAF011) Dilatation intraluminale de l'artère carotide interne extracranienne avec pose d'endoprothèse, par voie artérielle transcutanée (EBAF001) Total 477 426 402 - 14 - Le nombre d'actes total en 2006 est donc d'environ 16 600. D'après les données du registre ARHIF, en 2003, parmi les 1251 patients revascularisés, 1182 présentaient une sténose athéroscléreuse, soit 94, 5%. De plus 30 % des patients présentaient une sténose symptomatique et 70% une sténose asymptomatique. Le nombre de sténoses athéroscléreuses revascularisées par an est de l'ordre de 15 700 dont 4700 symptomatiques et 11 000 asymptomatiques. Les experts estiment que 10 à 20 % des sténoses symptomatiques peuvent être considérées comme contre-indiquant la chirurgie ou à haut risque (soit 470 à 940 par an) et moins de 3 % des sténoses asymptomatiques peuvent être considérées comme contre-indiquant de la chirurgie soit 330 par an. Pour les sténoses post-chirurgicales, le registre ARHIF rapporte un pourcentage de 2, 4% des patients revascularisés. Le nombre de patients présentant une sténose post-chirurgicale et ayant un geste de revascularisation est de 400. Pour les sténoses radiques, le registre ARHIF rapporte un pourcentage de 1, 8% des patients revascularisés. Le nombre de patients présentant une sténose radique et ayant un geste de revascularisation est de 300. Les experts estiment que au maximum 60% des sténoses radiques et post-chirurgicales sont traitées par voie endovasculaire, soit de l'ordre de 420 interventions par an. Au total, la population cible Bard VIVEXX peut être comprise entre 1220 et 1690 patients par an. - 15 - ANNEXE : DONNEES CLINIQUES RUBRIQUE DESCRIPTION The Angiomed study for patients with clinically significant carotid artery stenosis using the Référence Bard VIVEXX carotid stent and delivery system. Etude clinique non publiée. Type d'étude Etude prospective, multicentrique, non randomisée, non comparative. Date et durée de 30 août 2005 - 10 décembre 2005. l'étude Objectif de l'étude Evaluer la sécurité et la performance du stent carotidien Bard VIVEXX pour le traitement des sténoses carotidiennes. METHODE Critères d'inclusion / Critères d'inclusion : d'exclusion - Age > 18 ans et < 80 ans, - Formulaire de consentement éclairé signé, - Patient homme ou femme non enceinte, ni en cours d'allaitement, - Sténose carotidienne discrète ET cliniquement significative, requiérant un traitement, localisée aux 2/3 distal de l'artère carotide commune ou interne, - Diamètre des vaisseaux compris entre 3, 5 et 11 mm, estimé par angiographie, - Diamètre du vaisseau au niveau du site de déploiement du système de protection embolique EMBOSHIELD compris entre 3, 5 et 6, 2 mm, - Longueur maximale de la lésion cible estimée par angiographie à 30 mm (l'objectif étant de couvrir l'intégralité de la lésion avec un seul stent de longueur appropriée). Critères de non inclusion : - Critères d'exclusion angiographiques : sténose sévère, tortuosité vasculaire ou anatomique, incompatible avec l'introduction d'une endoprothèse, athérosclérose extensive, lésions fortement calcifiées, etc) - Autres critères d'exclusion : troubles de la coagulation, attaque cérébrale aigu, etc. Cadre et lieu de 4 centres investigateurs en Allemagne. l'étude Produit(s) étudié(s) Stent carotidien Bard VIVEXX Protection cérébrale Emboshield Rapid Exchange Critères de jugement Performances du système de pose du stent évaluées par : principaux - Manoeuvrabilté (Trackabilité) du système de pose du stent, - Précision du système de pose du stent, - Compatibilité du système de pose avec d'autres dispositifs, tels que le système de protection embolique. Critère(s) de - Satisfaction des investigateurs, jugement - Nature et nombre d'évènements indésirables jusqu'à sortie de l'hôpital, secondaire(s) - Dysfonctionnements Taille de l'échantillon 44 patients inclus. Méthode de Non applicable. randomisation Méthode d'analyse Toutes les analyses ont été réalisées en intention de traiter. des résultats Les analyses statistiques ont été effectuées par le logiciel statistique SAS. RESULTATS Nombre de sujets Sur les 44 patients inclus : analysés - les données de 39 patients ont pu être analysées : analyse per-protocole (PP), - les résultats de 5 patients ont été exclus, en raison de déviation par rapport au protocole concernant les critères d'inclusion ou d'exclusion (âge > 80 ans) : analyse en intention de traiter (ITT). Aucun arrêt prématuré de l'étude n'a été enregistré. Durée du suivi Aucun Caractéristiques des - 33 patients de sexe masculin et 11 de sexe féminin, - 16 - patients et - Moyenne d'âge : 67, 8 ans 7, 4 ans (52 à 83 ans), comparabilité des - Indice de masse corporelle compris entre 22, 5 et 36, 5. groupes Le système de protection embolique a été posé, avant dilatation, avec succès chez tous les patients. Une pré-dilatation avant la pose du stent a été réalisée chez 15 patients. Résultats inhérents Les investigateurs l'ont jugé : au critère de jugement principal IT ( n 44) PP (n 39) n n Manoeuvrabilité(Trackabilité) : Exceptionnelle 10 9 Très bonne 32 28 Bonne 2 2 Moyenne 0 0 Insuffisante 0 0 Précision du système de pose : Couverture adéquate de la lésion par le stent 43 38 Dysfonctionnement 1 1 Compatibilité du système de pose avec système de protection embolique : Oui 44 39 Non 0 0 Résultats inhérents Dysfonctionnement : au(x) critère(s) de - Un cas de dysfonctionnement mécanique a été observé avec le système de pose. jugement Une analyse de la cause a mis en évidence une déformation du crochet terminal. secondaire(s) Une action corrective a été mise en place pour renforcer les contrôles en cours de fabrication, notamment au niveau du crochet terminal. ITT ( n 44) PP (n 39) n n Satisfaction investigateurs : Exceptionnelle 11 9 Très bonne 24 21 Bonne 8 8 Moyenne 1 1 Insuffisante 0 0 ITT ( n 44) PP (n 39) Evènements indésirables n n Décès 0 0 Accident vasculaire cérébral majeur 1 1 (parésie, aphasie), Accident vasculaire cérébral mineur, 1 1 Infarctus du myocarde, Faiblesse musculaire localisée, 0 0 Infarctus cérébral silencieux, 2 1 Attaque ischémique transitoire, 4 3 Céphalées, 2 1 Hématomes. 2 2 - 17 - - 12 évènements indésirables chez 9 patients associés probablement à la procédure - 1 événement indésirable (1 patient) avec un lien possible avec la procédure Les accidents vasculaires cérébraux suite à l'implantation du stent carotidien Bard VIVEXX ont été classés par les investigateurs comme inhérents à la procédure chirurgicale. Aucune corrélation n'a pu être mise en évidence entre les accidents vasculaires cérébraux et le stent Bard VIVEXX. - 18 - RUBRIQUE DESCRIPTION ViVexx Carotid Revascularization Trial (VIVA) for high surgical risk patients with Référence extracranial carotid artery stenosis using the Bard Vivexx carotid stent and emboshield Bare Wire (étude en cours, non publiée) Type de l'étude Registre rétrospective, multicentrique, non randomisée Date et durée de Octobre 2006 à Novembre 2007 l'étude Evaluation de l'efficacité et de la sécurité de l'endoprothèse Bard ViVexx en association Objectif de l'étude avec le système de protection cérébrale Emboshield Bard Wire dans le traitement des sténoses de la carotide chez les patients à haut risque chirurgical. METHODE Critère général d'inclusion : - Age entre 18 et 85 ans - Lésion située au 2/3 de l'artère carotide commune et/ou interne - Patients symptomatiques ou asymptomatiques définis par : o Symptomatiques : sténose 50 % et antécédent d'AVC non invalidant, accident ischémique transitoire dans les 180 précédent l'intervention o Asymptomatique : sténose 80 % sans symptômes neurologiques - Diamètre du vaisseau du segment à traiter compris entre 3, 5 et 11 mm, - Longueur de la lésion 30 mm Critère de haut risque chirurgical (établi si le patient a au moins 1 des critères dans chaque catégorie) : Critères anatomiques Comorbidités Antécédent de radiothérapie du cou Age 80 ans Traitement chirurgical au niveau du cou Angor instable (Classe 3-4 selon la classification CSS) Critères d'inclusion Immobilité cervicale due à de l'arthrite Infarctus du myocarde < 6 semaines ou à un autre trouble Lésion difficile d'accès Maladie coronarienne d'au moins 2 vaisseaux principaux avec sténose 70% Trachéotomie Patient nécessitant un pontage, une opération (chirurgie vasculaire, valve cardiaque, anévrisme de l'aorte abdominale) dans les 60 jours suivant l'opération Paralysie du nerf laryngé controlatéral Fraction d'éjection du ventricule gauche < 30% ou classe NYHA III Insuffisance pulmonaire sévère volume expiratoire maximum seconde < 30% Occlusion de l'artère carotide controlatérale Resténose (sténose symptomatique 50 % et d'une sténose asymptomatique 80) Cadre et lieu de 50 centres l'étude Endoprothèse Bard ViVexx Produits étudiés Protection cérébrale Emboshield Critère composite associant : le taux d'évènements indésirables graves (mortalité Critère de jugement AVC infarctus du myocarde) ans les 30 jours suivant l'implantation le taux d'AVC principal ipsilatéral entre J31 et 1 an après la procédure Critères d'efficacité - succès technique de mise en place réussie du stent (sténose résiduelle< 50%) Critère(s) de - succès technique de mise en place et de déploiement du dispositif de protection jugement cérébrale secondaire(s) - succès de la procédure - resténose (présence à 6 mois et 12 mois d'une sténose d'un diamètre > 50%) Critères de sécurité - 19 - - Revascularisation de la lésion cible 12 mois après la procédure - Complication au site d'accès nécessitant une transfusion ou un traitement chirurgical - AVC associé à un déficit neurologique persistant à 30 jours et attribué à la procédure Taille de 486 : 79 en période de roll-in ou apprentissage et 407 dans la phase pivot l'échantillon Méthode de NA randomisation Essai de non infériorité : Comparaison du critère de jugement principal à un critère de performance objectif pondéré calculé de 13, 8% L'essai a été conçu afin de démontrer que la borne supérieure de l'intervalle de Méthode d'analyse confiance observé autour du critère principal de jugement soit inférieure à 13, 8% delta des résultats 17 de 4% , soit une valeur limite du critère principal de 17, 8%. L'hypothèse nulle définit étant : taux d'occurrence du critère principal est supérieur ou égal à 17, 8% RESULTATS Nombre de sujets 486 (79 apprentissage et 407 pivot) analysés Données ont été revues par un comité indépendant institutional review board 30 jours pour 407 patients Durée du suivi 1 an pour 255 patients Caractéristiques des patients et NR comparabilité des groupes Phase Phase pivot d'apprentissage N 407 N 79 Résultats inhérents AVC décès IDM à J 30 3 (3, 8%) 25 (6, 1%) au critère de Mortalité à J 30 0 0 (0, 0%) jugement principal AVC à J 30 3 (3, 8%) 19 (4, 7%) IDM à J 30 0 7 (1, 7%) AVC ipsilatéraux (31 365) 1 (1, 3%) 7/255 (2, 7%) Résultats inhérents au(x) critère(s) de Décès > 30 jours : 17/407 (4, 2%) jugement secondaire(s) 13 évènements indésirables graves imputables à Bard ViVexx Resténose artérielle : 8 (62%) (J31 J365) Effets secondaires Embolie : 3 (23%) (J31 J365) AIT : 1 (7, 5%) < J30 Sténose vasculaire : 1 (7, 5%) (J31 J365) Considérant un risque de 5% (unilatéral) et un risque de 20%, - 20 - | HAS | Scientific |
La stratégie de minimisation des risques (ou bet-hedging en anglais, ) est un concept d'écologie évolutive décrivant des mécanismes variés de réponse à des stress biotiques ou abiotiques, notamment en ce qui concerne des types de comportements de reproduction et de dynamique de populations de certaines espèces. Les stress abiotiques sont tous ceux dérivant d'un caractère stochastique des conditions environnementales (telles que la quantité de précipitations ou la température) tandis que les stress biotiques peuvent provenir d'interactions biologiques intra spécifiques (par exemple la compétition pour des ressources) ou inter spécifiques (par exemple la prédation).
Introduction
La notion de minimisation du risque est intrinsèquement reliée à la notion d'aléatoire. En économie et finance, le concept d'aversion au risque fait référence à la tendance de certaines personnes à se contenter de gains inférieurs à la moyenne lorsque l'incertitude dans ces gains est, en échange, réduite.
Transposée à l'écologie, la minimisation de risques est un ensemble de stratégies évolutives dans lesquelles un phénotype est privilégié, non pas parce qu'il est optimal pour les conditions biotiques et abiotiques les plus probables, mais parce qu'il est le moins mauvais dans des environnements particulièrement hostiles à la survie et reproduction des individus.
Le terme bet-hedging est adopté à la suite des travaux de Gillespie et Slatkin, mais l'idée avait déjà été utilisée dans Cohen et Lewontin & Cohen.
Lorsque des individus d'une ou plusieurs espèces sont confrontés à un environnement stable, la théorie de l'évolution stipule que, sur le long terme, les phénotypes les plus adaptés à cet environnement auront tendance à proliférer tandis que les phénotypes moins adaptés auront tendance à disparatre, le tout sous l'effet de la sélection naturelle. L'adaptation d'un phénotype à un environnement donné est mesurée par sa fitness
f
{\displaystyle f}
Cependant, l'environnement peut être amené à changer. Dans certains cas, la variabilité environnementale est telle que des phénotypes sélectionnés à un moment donné peuvent être fortement contre-sélectionnes à un autre moment. Dès lors, les espèces confrontées à ce type d'environnements doivent développer des stratégies évolutives adaptées à la survie en conditions potentiellement variables.
Supposons, concrètement, qu'une espèce est exposée à des environnements changeants
E
i
{\displaystyle {\mathcal {E}_{i}
, pour lesquels elle a des fitness associées
f
i
{\displaystyle f_{i}
. Supposons de plus qu'à chaque année les conditions environnementales sont choisies, de façon indépendante du passé, selon des probabilités
p
i
{\displaystyle p_{i}
. Étant donné que la fitness annuelle représente une capacité à survivre et à se reproduire, une bonne mesure de fitness sur un ensemble de plusieurs années est le produit des fitness annuelles
F
=
f
1
N
1
f
N
,
{\displaystyle F=f_{1}^{N_{1}\times \dots \times f_{\ell }^{N_{\ell }, }
o
N
i
{\displaystyle N_{i}
est le nombre d'occurrences de l'environnement
E
i
{\displaystyle {\mathcal {E}_{i}
sur la période. Sur un grand nombre
N
{\displaystyle N}
d'années,
N
i
N
p
i
{\displaystyle N_{i}\approx Np_{i}
, et donc
F
=
(
i
=
1
f
i
p
i
)
N
=
exp
[
N
E
p
ln
f
]
.
{\displaystyle F=\left(\prod _{i=1}^{\ell }f_{i}^{p_{i}\right)^{N}=\exp {\big [}N\mathbb {E} _{p}\ln f{\big ]}. }
Ainsi, lorsque l'étude est faite sur des longues périodes, la fitness du phénotype dépend de la moyenne géométrique des fitness,
exp
[
E
p
ln
f
]
{\displaystyle \exp \left[\mathbb {E} _{p}\ln f\right]}
, cette moyenne étant prise par rapport à la distribution de conditions environnementales. Ce résultat s'oppose à la fitness moyenne sur chacune des années, qui est quant-à-elle donnée par la moyenne arithmétique des
f
i
{\displaystyle f_{i}
,
f
=
E
p
[
f
]
{\displaystyle {\bar {f}=\mathbb {E} _{p}\left[f\right]}
. Ces deux moyennes étant différentes, les stratégies optimales peuvent ne pas être les mêmes selon quelle fitness est optimisée. En effet, la sensibilité de
F
{\displaystyle F}
varie en fonction des
f
i
{\displaystyle f_{i}
,
F
f
i
=
N
p
i
f
i
F
.
{\displaystyle {\frac {\partial F}{\partial f_{i}=N{\frac {p_{i}{f_{i}F. }
Ainsi, les petites fitness ont une influence accrue sur
F
{\displaystyle F}
: des faibles changements dans l'adaptation aux environnements les plus hostiles ont un impact beaucoup plus important que des changements de fitness par rapport aux environnements favorables. Écologiquement, la raison est simple : il suffit d'une année mauvaise pour décimer les populations inadaptées aux environnements hostiles. Augmenter les chances de survie et de reproduction dans ces années-là a donc bien plus d'effet que d'augmenter la fitness sur les années déjà favorables.
La moyenne géométrique s'oppose ainsi à la moyenne arithmétique, qui est sensible à tous les environnements sans distinction, car elle ne capture pas d'effet à long terme. En pratique, augmenter la fitness pour un environnement hostile se fait souvent aux dépens de la fitness pour les environnements favorables. Dès lors, optimiser la moyenne géométrique peut impliquer de réduire la moyenne arithmétique. On dit dans ce cas que l'organisme a adopté une stratégie de minimisation de risques, préférant réduire son taux de développement dans les années favorables pour se protéger lors des années défavorables.
Les différentes stratégies de minimisation de risques sont traditionnellement regroupées sous deux catégories : stratégies conservatrices (conservative bet-hedging ou CBH, en anglais) et diversifiées (diversified bet-hedging ou DBH, en anglais). La différence entre ces deux groupes est liée à la variabilité phénotypique au sein de l'espèce. Autrement dit, les individus au sein d'une génération sont-ils similaires les uns aux autres ou très différents ?
Stratégie conservatrice
Les stratégies conservatrices consistent d'une part à réduire la variabilité phénotypique au sein de l'espèce (tous les individus se ressemblent fortement), et d'autre part à présenter un phénotype de type généraliste (ils sont capables de supporter un large panel de variations mais leur fitness n'est optimale pour aucune d'entre elles). Le choix est donc d'assurer des taux de reproduction homogènes sur l'ensemble des conditions possibles. Ces stratégies sont sélectionnées lorsque les conditions sont changeantes à l'échelle de temps d'un seul individu dans la lignée, et sont donc favorisées par les effets qui contribuent de façon multiplicative à la fitness (comme par exemple des probabilités annuelles de survie).
De nombreuses espèces de champignons (Fungi) sont par exemple capables de se développer sur une grande diversité d'arbres et de bois, mais sont en revanche de moins bonnes consommatrices de ressources que d'autres espèces qui, étant spécialistes, ne peuvent survivre que sous certaines conditions. Cela leur permet d'avoir un panel large d'habitats exploitables. En présence d'habitats fragmentés, les spores de ces espèces sont amenées, après dispersion, à se développer dans des conditions environnementales très hétérogènes. Le phénotype généraliste apparat alors comme une stratégie de minimisation du risque.
Stratégie diversifiée
Contrairement aux stratégies conservatrices, les stratégies diversifiées privilégient une grande variabilité phénotypique et des individus spécialistes, c'est-à-dire pouvant chacun exploiter de façon optimale un type de ressource donné dans un type d'environnement donné. Ainsi, quelles que soient les conditions environnementales, une petite partie de la progéniture sera capable de se développer fortement pour maintenir l'espèce, même si la majorité des autres phénotypes est contre-sélectionnée de par leur caractère spécialiste. Ces stratégies sont possibles lorsque la variabilité s'exprime peu à l'échelle de temps d'un seul individu de la lignée, mais est contre-sélectionnée au profit des stratégies généralistes lorsque les conditions sont changeantes dans les échelles de temps courtes. Elles sont en particulier favorisées par les effets qui contribuent de façon additive à la fitness (comme par exemple des temps de fourragement lorsque celui-ci n'implique pas de danger pour l'individu).
Comparaison des stratégies
L'arbitrage entre les stratégies conservatrices et diversifiée peut être vu en considérant un modèle simplifié de fitness : soit une population caractérisée par un trait phénotypique continu
z
R
{\displaystyle z\in \mathbb {R} }
, dont la fitness des individus est donnée, en fonction de leur phénotype, par une gaussienne normalisée
f
(
z
,
,
)
=
1
2
e
(
z
)
2
2
2
.
{\displaystyle f(z, \theta , \omega )={\frac {1}{\sqrt {2\pi }\omega }\mathrm {e} ^{-{\frac {(z-\theta )^{2}{2\omega ^{2}. }
{\displaystyle \theta }
est donc le phénotype optimal, c'est-à-dire maximisant la fitness, tandis que
{\displaystyle \omega }
détermine la largeur de la courbe.
{\displaystyle \omega }
caractérise donc la stratégie adoptée par l'espèce : il est grand pour des individus généralistes et petit pour des individus spécialistes. Au contraire,
{\displaystyle \theta }
dépend des conditions environnementales : a chaque environnement est associé un phénotype optimal différent. Pour introduire de la variabilité dans les phénotypes de l'espèce,
z
{\displaystyle z}
suit une loi normale,
z
N
(
z
,
z
)
{\displaystyle z\sim {\mathcal {N}({\bar {z}, \sigma _{z})}
. De même, la stochasticité environnementale est caractérisée par une distribution normale,
N
(
,
)
{\displaystyle \theta \sim {\mathcal {N}({\bar {\theta }, \sigma _{\theta })}
. En supposant que
=
z
{\displaystyle {\bar {\theta }={\bar {z}
, c'est-à-dire que la distribution des phénotypes est déjà alignée sur la distribution environnementale (sous l'effet de la sélection naturelle, par exemple), la fitness géométrique de la population est
Le but étant de maximiser cette quantité, la condition à satisfaire est
2
+
z
2
=
2
{\displaystyle \omega ^{2}+\sigma _{z}^{2}=\sigma _{\theta }^{2}
. En d'autres termes : lorsque la variabilité phénotypique diminue, les individus se doivent d'être plus généralistes (
{\displaystyle \omega }
augmente), tandis que lorsque les individus deviennent spécialistes (
{\displaystyle \omega }
diminue) il est nécessaire d'augmenter la variabilité phénotypique de la population. Par ailleurs, l'échelle de variabilité est fixée par les fluctuations environnementales
2
{\displaystyle \sigma _{\theta }^{2}
.
Dans (Eq. 1) la moyenne sur les phénotypes est prise avant le logarithme : il s'agit donc, contrairement à la moyenne sur l'environnement, d'une moyenne arithmétique. La raison en est que l'arbitrage entre stratégies diversifiées et stratégies conservatrices n'est possible que si les conditions sont stables à l'échelle de temps des individus (c. f paragraphes précédents). La variabilité phénotypique s'exprime ainsi à chaque génération, contrairement à la variabilité environnementale qui s'exprime sur des échelles de temps plus longues.
Modèle de Cohen (1966)
Description mathématique
Le travail fondateur de Cohen concerne la reproduction de plantes dans un environnement variable. De nombreuses espèces de plantes annuelles sémelpares (c'est-à-dire, qui ne se reproduisent qu'une fois par an et meurent après la reproduction) ont développé la capacité de retarder la germination des graines de plusieurs mois, voire de plusieurs années, en attendant des conditions plus propices à la survie des descendants. Cependant, ce phénomène de dormance des graines n'est pas nécessairement adaptatif : le même pourcentage de graines germe alors indépendamment des conditions externes, ce qui représente un avantage lorsqu'elles sont hostiles, mais un désavantage compétitif lorsqu'elles sont propices au développement, la plante produisant moins de descendance que des espèces non dormantes.
La stratégie de dormance est alors une stratégie de minimisation de risques : l'espèce handicape sa reproduction les bonnes années pour augmenter les chances de survie lorsque les conditions sont dures. La stratégie optimale (caractérisée par un pourcentage de graines germant chaque année) est alors celle qui maximise la croissance de la population (mesurée par son stock de graines) à long terme, étant donné des probabilités d'occurrence pour chaque type d'environnement externe.
L'équation matresse du modèle de Cohen pour l'évolution du nombre de graines entre deux reproductions successives est
S
t
+
1
=
(
1
G
)
(
1
D
t
)
S
t
+
G
S
t
Y
t
,
{\displaystyle S_{t+1}=(1-G)(1-D_{t})S_{t}+GS_{t}Y_{t}, }
o
S
t
{\displaystyle S_{t}
et
S
t
+
1
{\displaystyle S_{t+1}
sont respectivement le nombre total de graines à l'an
t
{\displaystyle t}
et à l'an
t
+
1
{\displaystyle t+1}
, juste après les événements reproducteurs respectifs.
G
{\displaystyle G}
est le pourcentage de graines présentes à l'année
t
{\displaystyle t}
qui germeront avant l'année
t
+
1
{\displaystyle t+1}
. Ainsi,
(
1
G
)
S
t
{\displaystyle (1-G)S_{t}
graines restent dormantes.
D
t
{\displaystyle D_{t}
est le pourcentage de graines dormantes qui ne survivent pas à la saison
t
{\displaystyle t}
. Ainsi,
(
1
G
)
(
1
D
t
)
S
t
{\displaystyle (1-G)(1-D_{t})S_{t}
est le pourcentage de graines à l'année
t
+
1
{\displaystyle t+1}
issues de l'année
t
{\displaystyle t}
.
Y
t
{\displaystyle Y_{t}
est le nombre moyen de graines produites, lors de l'événement reproducteur en l'an
t
+
1
{\displaystyle t+1}
, par chacune des graines ayant germé. Ce nombre est donc une variable aléatoire capturant la stochasticité du milieu, car il tient compte en même temps de la capacité des graines germant à survivre et de la capacité des survivants à produire des graines.
G
{\displaystyle G}
est ici la variable qui peut être optimisée par l'espèce, les autres quantités étant des paramètres. Le modèle suppose l'existence de plusieurs conditions environnementales indexées par
(
i
,
j
)
{\displaystyle (i, j)}
et donnant lieu à des progénitures de tailles
Y
=
Y
i
{\displaystyle Y=Y_{i}
et des taux de survie
D
=
D
j
{\displaystyle D=D_{j}
. Un de ces environnements est par ailleurs choisi, chaque année, avec une probabilité
p
i
j
{\displaystyle p_{ij}
indépendamment de l'année précédente. Dans ce cas le taux de croissance asymptotique de la population est
r
=
lim
N
log
(
S
N
)
N
=
i
j
p
i
j
log
[
(
1
G
)
(
1
D
j
)
+
G
Y
i
]
.
{\displaystyle r_{\infty }=\lim _{N\rightarrow \infty }{\frac {\log(S_{N})}{N}=\sum _{ij}p_{ij}\log \left[(1-G)(1-D_{j})+GY_{i}\right]. }
Ce taux décroit avec
D
j
{\displaystyle D_{j}
(la mort de graines n'a aucun intérêt évolutif) et croit avec les
Y
i
{\displaystyle Y_{i}
(une reproduction accrue n'a, dans ce modèle, aucun coût évolutif). L'influence de
G
{\displaystyle G}
est plus complexe, conséquence du compromis à l'origine de la stratégie de minimisation de risques.
La valeur optimale
G
m
a
x
{\displaystyle G_{\mathrm {max} }
, obtenue en maximisant
r
{\displaystyle r_{\infty }
, est solution de l'équation
Dans le cas o
D
{\displaystyle D}
serait constant et un seul environnement serait hostile (avec probabilité
p
{\displaystyle p}
) et les autres très favorables, i. e.
Y
i
{\displaystyle Y_{i}\rightarrow \infty }
pour tout
i
{\displaystyle i}
sauf un certain
i
=
{\displaystyle i=\ell }
pour lequel
Y
=
0
{\displaystyle Y_{\ell }=0}
, cette équation se réduit à
(
1
p
)
/
G
=
p
/
(
1
G
)
{\displaystyle (1-p)/G=p/(1-G)}
dont la solution est
G
m
a
x
=
1
p
{\displaystyle G_{\mathrm {max} }=1-p}
. La proportion optimale de graines à germer tend donc vers la probabilité d'avoir une bonne année,
G
m
a
x
=
1
p
{\displaystyle G_{\mathrm {max} }=1-p}
. Ceci montre à quel point les mauvaises années peuvent avoir un impact sur le développement à long terme. Si en revanche toutes les valeurs de
Y
{\displaystyle Y}
sont suffisamment importantes, l'équation n'a pas de solution
0
<
G
<
1
{\displaystyle 0
et la valeur optimale est en fait
G
m
a
x
=
1
{\displaystyle G_{\mathrm {max} }=1}
. La raison en est que les deux environnements étant favorables il n'y a pas d'intérêt à retarder la germination des graines. Dans le cas général il n'existe pas d'expression analytique pour
G
m
a
x
{\displaystyle G_{\mathbb {max} }
, mais on peut tout de même trouver la condition pour que la stratégie de minimisation de risques existe, c'est-à-dire pour que
G
m
a
x
<
1
{\displaystyle G_{\mathrm {max} }
. Concrètement, il faut que
E
[
1
D
Y
]
=
i
j
p
i
j
1
D
j
Y
i
>
1.
{\displaystyle \mathbb {E} \left[{\frac {1-D}{Y}\right]=\sum _{ij}p_{ij}{\frac {1-D_{j}{Y_{i}>1. }
Si cette condition n'est pas satisfaite, la stratégie optimale est de développer toutes les graines,
G
m
a
x
=
1
{\displaystyle G_{\mathrm {max} }=1}
. Il n'y a pas besoin de minimiser le risque. Lorsque la mortalité des graines augmente, minimiser le risque devient de plus en plus compliqué, ce qui traduit le fait que garder des graines, alors que celles-ci ont moins de chances de survivre à la saison, est moins rentable. A contrario, la condition est d'autant plus facile à valider que
Y
{\displaystyle Y}
peut prendre des petites valeurs, car cela fait augmenter l'espérance. En particulier, elle est toujours vérifiée dès lors que l'issue
(
Y
=
0
,
D
1
)
{\displaystyle (Y=0, D\neq 1)}
(environnement totalement hostile) a une probabilité non nulle d'arriver. En effet, une espèce ne faisant pas de compromis serait dans ce cas tôt ou tard éradiquée par un de ces événements catastrophiques.
Prise en compte de la plasticité phénotypique
Le modèle précédent suppose un taux de germination constant
G
{\displaystyle G}
. Or, les conditions environnementales au moment o les graines doivent 'décider' entre germer ou rester dormantes sont souvent corrélées, du moins en partie, avec les conditions environnementales futures. Une stratégie possible pour les graines serait alors de tenir compte de ces corrélations et d'utiliser l'information au moment o elles germent pour inférer des probabilités sur les conditions futures, et ainsi faire varier, d'année en année et en réponse à ces premiers signaux environnementaux, leurs taux de germination. Ce modèle développé suppose ainsi que
au moment de la germination, les graines ressentent un signal environnemental en fonction duquel elles peuvent s'adapter (par exemple, l'occurrence des premières pluies ou la densité d'individus compétiteurs). Ce signal est une variable aléatoire prenant des valeurs
R
k
{\displaystyle R_{k}
.
il existe une certaine corrélation entre les valeurs prises par les variables
Y
{\displaystyle Y}
et
D
{\displaystyle D}
et les valeurs prises par
R
{\displaystyle R}
. Cette corrélation est totalement caractérisée par les probabilités
p
i
j
|
k
{\displaystyle p_{ij|k}
d'observer
Y
=
Y
i
{\displaystyle Y=Y_{i}
et
D
=
D
j
{\displaystyle D=D_{j}
au cours de l'année sachant que le signal environnemental au moment de la germination a été
R
=
R
k
{\displaystyle R=R_{k}
.
les graines peuvent adapter leur taux de germination en fonction du signal
R
{\displaystyle R}
. Ainsi, à chaque signal
R
k
{\displaystyle R_{k}
est associé un taux
G
k
{\displaystyle G_{k}
. Elles ne peuvent pas adapter
G
{\displaystyle G}
aux valeurs de
Y
{\displaystyle Y}
et
D
{\displaystyle D}
qui, au moment de la germination, demeurent inconnues, mais elles peuvent jouer sur les corrélations entre
R
,
Y
,
D
{\displaystyle R, Y, D}
pour trouver la stratégie optimale.
Le taux de croissance asymptotique s'obtient à partir du modèle initial en réalisant le remplacement
p
i
j
p
i
j
k
=
p
i
j
|
k
p
k
{\displaystyle p_{ij}\rightarrow p_{ijk}=p_{ij|k}\cdot p_{k}
. Ici,
p
i
j
k
{\displaystyle p_{ijk}
est la probabilité d'observer le système dans l'état
R
k
,
Y
i
,
D
j
{\displaystyle R_{k}, Y_{i}, D_{j}
, reliée par la formule de Bayes à
p
i
j
|
k
{\displaystyle p_{ij|k}
au moyen de la probabilité (globale)
p
k
{\displaystyle p_{k}
d'observer
R
=
R
k
{\displaystyle R=R_{k}
au moment de la germination.
r
=
lim
N
log
(
S
N
)
N
=
i
j
k
p
i
j
|
k
p
k
log
[
(
1
G
k
)
(
1
D
j
)
+
G
k
Y
i
]
.
{\displaystyle r_{\infty }=\lim _{N\rightarrow \infty }{\frac {\log(S_{N})}{N}=\sum _{ijk}p_{ij|k}p_{k}\log \left[(1-G_{k})(1-D_{j})+G_{k}Y_{i}\right]. }
La plante peut désormais optimiser sur chacune des valeurs
G
k
{\displaystyle G_{k}
, ce qui donne les conditions
i
j
p
i
j
|
k
Y
i
+
D
j
1
(
1
G
k
)
(
1
D
j
)
+
G
Y
i
=
0.
{\displaystyle \sum _{ij}p_{ij|k}{\frac {Y_{i}+D_{j}-1}{(1-G_{k})(1-D_{j})+GY_{i}=0. }
L'optimisation sur
G
k
{\displaystyle G_{k}
est donc indépendante de celle sur
G
{\displaystyle G_{\ell }
pour
k
{\displaystyle k\neq \ell }
, ce qui traduit le fait que les corrélations sur plusieurs années n'ont pas été considérées. Cette équation étant similaire à (Eq. 2) elle peut être traitée de la même façon. En particulier, la condition pour avoir de la minimisation de risques sur
G
=
G
k
{\displaystyle G=G_{k}
est
E
[
(
1
D
)
/
Y
|
R
=
R
k
]
>
1.
{\displaystyle \mathbb {E} \left[({1-D})/{Y}{\big |}R=R_{k}\right]>1. }
Lorsque cette condition n'est pas respectée,
G
k
=
1
{\displaystyle G_{k}=1}
est optimal. Lorsqu'elle est respectée,
G
k
,
m
a
x
<
1
{\displaystyle G_{k, \mathrm {max} }
. Deux cas limites sont intéressants :
Lorsque
R
{\displaystyle R}
est en fait décorrélé de
Y
,
D
{\displaystyle Y, D}
, c'est-à-dire
p
i
j
|
k
=
p
i
j
{\displaystyle p_{ij|k}=p_{ij}
, on récupère la même équation pour tout
k
{\displaystyle k}
et donc la même proportion optimale de germination tous les ans : la graine n'ayant aucune information sur l'année à venir il n'y a pas d'optimisation possible à court terme.
Lorsque
R
{\displaystyle R}
détermine parfaitement
Y
,
D
{\displaystyle Y, D}
, c'est-à-dire que
p
i
j
|
k
=
1
{\displaystyle p_{ij|k}=1}
pour un certain couple
(
i
,
j
)
{\displaystyle (i, j)}
(dépendant de
k
{\displaystyle k}
) et
0
{\displaystyle 0}
pour les autres, il n'y a pas de possibilité de bet-hedging. L'environnement est alors faussement stochastique, car la graine est capable de prédire les valeurs
Y
i
,
D
j
{\displaystyle Y_{i}, D_{j}
pour l'année en cours. La plante choisit alors soit une germination complète si
Y
i
+
D
j
>
1
{\displaystyle Y_{i}+D_{j}>1}
soit une absence totale de germination si
Y
i
+
D
j
<
1
{\displaystyle Y_{i}+D_{j}
.
Ce développement du modèle de Cohen tient donc compte en même temps des stratégies de minimisation de risques et de la plasticité phénotypique. Lorsque
Y
,
D
,
R
{\displaystyle Y, D, R}
sont décorrélés, on obtient du bet-hedging sans plasticité comme dans le modèle initial. A l'inverse, lorsque la corrélation est parfaite la stratégie de la plante relève purement de la plasticité phénotypique, l'adaptation à l'environnement étant renouvelée à chaque année sans vision de futur. Dans le cas général, la stratégie de la plante est un mélange des deux.
Corroboration empirique
La confirmation expérimentale des prédictions du modèle de Cohen est rendue déclicate par, :
les possibles effets de dormance associés non pas à une variabilité environnementale mais à une réduction de la compétition entre individus d'une même progéniture et avec leurs parents.
d'éventuels effets maternels, moyennant lesquels le phénotype de la progéniture est corrélé au phénotype du parent.
Tout de même, les expériences tendent à confirmer les prédictions du modèle de Cohen, . Concrètement, les auteurs étudient le comportement de Bicutella didyma et Bromus fasciculatus. Ces deux espèces présentent une répartition géographique le long d'un gradient Nord-Sud de précipitations en Isral. Ainsi, quatre sites ont été considérés, le plus aride étant le plus septentrional et le plus humide étant le plus méridional. La variation dans les précipitations s'accompagne d'un gradient dans leur stochasticité. Le site le plus humide est celui ou les fluctuations sont les plus faibles, tandis que le site le plus aride est celui o elles sont plus importantes. L'étude conclut que
il existe une variabilité intra spécifique dans la dormance des graines le long du gradient géographique. La germination est plus faible au Nord, o des épisodes d'aridité accrue sont plus susceptibles de se produire.
le taux de germination intra spécifique pour un site donné ne dépend pas significativement de l'année considérée, malgré la variation inter-annuelle dans les précipitations observées.
lorsque des graines sont transplantées de leur site d'origine vers un autre site, leurs taux de germination restent hiérarchisés de la même façon
Ainsi, le taux de dormance dépend bien de la localisation géographique, ce qui est cohérent avec une influence des fluctuations environnementale. Par ailleurs, le fait que les graines provenant de sites humides germent davantage que les graines provenant de sites arides alors même qu'elles ont été transplantées dans des sites arides appuie l'hypothèse d'un fort déterminisme génétique. Ceci est clé pour considérer que l'on est bien en présence d'une stratégie de minimisation des risques. Enfin, l'absence de corrélation significative avec les variations environnementales à court terme montre que la plasticité phénotypique n'entre peu ou pas en jeu. Ainsi, pour ces espèces, les observations sont donc cohérentes avec le modèle de Cohen.
Aspects évolutifs
Un phénomène évolutif est caractérisé par des extinctions et fixations répétées d'allèles. La nature de l'évolution adaptative varie en fonction de la fréquence des changements environnementaux, l'adaptabilité de la population (c'est-à-dire la capacité de mutation ou de sélection en réponse aux fluctuations) le rapport coût/bénéfice des différentes stratégies etc. Ainsi, une dynamique évolutive doit prendre en compte la probabilité d'apparition d'un allèle (par mutation ou flux de gènes), sa probabilité de fixation dans la population (qui dépend de la taille de celle-ci) et la vitesse à laquelle cette fixation a lieu. Dans des petites populations, la dérive génétique peut en effet mener un allèle à l'extinction alors même qu'il a une valeur sélective forte. Ainsi, pour qu'un allèle responsable d'une stratégie de minimisation des risques se fixe dans la population, la dérive génétique doit être suffisamment lente pour que la sélection naturelle favorise cet allèle adapté à l'environnement changeant.
La minimisation des risques coexistant souvent avec d'autres phénomènes adaptatifs, leur distinction n'est donc pas aisée. La stratégie diversifiée de minimisation des risques, par exemple, se caractérise par la capacité à générer une haute fréquence de phénotypes distincts grâce à mécanismes de polymorphisme et de microplasticité, le premier étant commun avec la plasticité phénotypique. La microplasticité, elle, ne répond pas aux signaux environnementaux : elle est responsable d'une imprécision dans le développement, menant ainsi à une proportion élevée de variance phénotypique. Ainsi, bien que bet-hedging et plasticité phénotypique soient très différents d'un point de vue évolutif, leurs bases de fonctionnement se recoupent.
Des expériences en laboratoire ont mis en évidence l'apparition de stratégies de minimisation des risques chez les bactéries lorsque les populations sont soumises à des règles d'exclusion ou des goulots d'étranglement. Ces deux processus joueraient donc un rôle clé dans l'adaptation à une sélection fluctuante en milieu naturel. Ces expériences permettent d'émettre l'hypothèse que la minimisation des risques pourrait être une des premières stratégies adaptatives mises en place en réponse aux environnements variables.
Lorsque la valeur adaptative est influencée par des variances environnementales ayant aussi bien des composantes prévisibles qu'imprévisibles, on peut s'attendre à un mélange de plasticité phénotypique et de minimisation des risques. Dans ce cas, la réponse adaptative prend des valeurs approchant les normes de réaction.
Exemples issus du Vivant
Diapause chez les Rotifères
Brachionus plicatilis est une espèce de Rotifère Monogonte vivant dans des eaux saumâtres. Pour faire face à des conditions environnementales incertaines et une mauvaise prédictibilité de l'habitat, cette espèce met en place une stratégie de minimisation des risques maternelle exprimée chez la progéniture. Les individus adultes ne vivent en effet généralement qu'une seule saison et re colonisent périodiquement les colonnes d'eau. Après la reproduction, les femelles pondent des œufs et les enfouissent dans les sédiments. Leur éclosion a lieu en diapause, c'est-à-dire de manière graduelle dans le temps. Il existe une corrélation positive entre la prédictibilité de l'habitat et l'éclosion d'œufs en diapause.
Lorsque la prédictibilité d'un habitat est mauvaise, les œufs ont un faible taux d'éclosion, la survie des nouveaux individus risquant d'être fortement réduite. Au contraire, lorsque cette prédictibilité est bonne, le taux d'éclosion est maximal afin de profiter de l'opportunité qu'offre un habitat favorable. Ainsi, quand l'état du milieu n'est pas prédictible, une éclosion asynchrone des œufs permet d'assurer la survie d'au moins une partie de la descendance, que l'année soit plus ou moins favorable. Lorsque cette stratégie porte ses fruits, la fitness augmente avec la probabilité qu'au moins un sous-ensemble de la progéniture ait un phénotype avantageux dans l'environnement futur. Cela correspond à l'adage de ne pas mettre tous ses œufs dans le même panier . De manière générale, pour les organismes possédant des propagules résistantes et persistantes (spores, oeufs, graines etc. ), le bet hedging diversifié permet aux populations d'éviter l'extinction grâce à la progéniture retardée dans le temps, à travers différentes saisons.
Diversité phénotypique chez les bactéries
La minimisation de risques chez Sinorhizobium meliloti (une bactérie du genre Rhizobium présentant une symbiose avec les Fabacées), se présente comme une stratégie de diversification des phénotypes lors des périodes de famine. Lorsqu'un nodule devient sénescent, la bactérie doit s'échapper et trouver un nouvel hôte. Deux cas sont possibles : soit elle retrouve directement un hôte, soit elle attend en persistant dans les sols. Dans ce deuxième cas, les cellules accumulent du PHB (Polyhydroxnybutyrate) pour survivre. Quand elle se retrouve limitée en carbone, S. meliloti, incapable de prévoir les conditions environnementales futures, se scinde en deux et donne des cellules-filles de phénotypes différents. Ce phénomène ne relève pas de la pure plasticité phénotypique. En effet, l'une des cellules-filles possède une faible teneur en PHB, et en cas de courte famine favorise son utilisation immédiate pour se reproduire, augmentant ainsi la compétitivité pour les ressources exogènes et la nodulation, tandis que l'autre cellule-fille, ayant une haute concentration en PHB, peut survivre plus d'un an en cas de longue famine en favorisant une consommation lente de son stock. Ainsi la production de deux phénotypes différents augmente la valeur sélective de la lignée. Le phénomène n'est pas non plus du pur bet-hedging, car la cellule-mère ne met en place cette stratégie qu'en cas de pénurie de carbone. Ce cas est donc un exemple d'une stratégie mixant minimisation des risques à long terme et plasticité phénotypique à court terme.
Accouplement multiple
L'accouplement multiple des femelles (ou polyandrie) peut-être considérée comme un mécanisme génétique de minimisation de risques. Celui-ci permet aux femelles de réduire l'incertitude lorsqu'elles n'ont pas assez d'informations pour évaluer la qualité des gènes de leur partenaire. En multipliant le nombre de partenaires, elles augmentent la probabilité de rencontrer des gènes avantageux dans l'environnement, améliorant ainsi la fitness de leur descendance. Cet accouplement multiple aléatoire peut donc être plus compétitif que l'accouplement unique aléatoire lorsque la fréquence des mâles, la taille de la population de femelles et les coûts de ré-accouplement sont faibles. Lorsque la fréquence des bons mâles est élevée, la stratégie d'accouplement multiple n'est pas nécessaire car la probabilité de choisir un bon mâle est grande. À l'inverse, lorsque la fréquence des bons mâles est faible il sera avantageux de multiplier les accouplements afin de d'accrotre la probabilité de tomber sur un bon mâle. Chez Tribolium castaneum, les femelles polyandres ont une fitness plus importante que celles qui ont un partenaire unique. Cette stratégie de minimisation des risques et la sélection sexuelle étant très ressemblantes, il n'est pas toujours facile de différencier l'une de l'autre, d'autant plus que les deux peuvent coexister.
Notes et références
Articles connexes
Stratégie de survie
Modèle évolutif r/K
Stratégie évolutivement stable
Trade-off
Dynamique des populations
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Peu de greffons, beaucoup de malades : la greffe d'organes impose un double devoir d'efficience et de répartition | WMT16 | Scientific |
La pentalogie de Cantrell (ou syndrome thoraco-abdominal) est un syndrome rare qui provoque des malformations impliquant le diaphragme, la paroi abdominale, le péricarde, le cœur et la partie inférieure du sternum.
Le syndrome a été caractérisé en 1958.
Caractéristiques
Le syndrome est plus précisément lié à cinq constatations caractéristiques :
omphalocèle ;
hernie diaphragmatique antérieure ;
fente sternale ;
déplacement du cœur (ectopie) ;
défaut intracardiaque (soit un défaut septal ventriculaire, soit un diverticule du ventricule gauche).
Certaines formes sont d'origine génétique.
Cas célèbres
Selon une étude publiée dans The Lancet en juin 2010, sainte Rose de Viterbe, sainte patronne des peuples en exil serait décédée entre 18 et 19 ans de cette maladie. Des études précédentes de sa momie avaient imputé son décès (1251) à la tuberculose. Mais des analyses d'éléments de tissu des poumons ont infirmé cette hypothèse. Une radiographie du cœur a en revanche révélé un défaut structurel dans le ventricule gauche caractéristique de pentalogie de Cantrell. Une thrombose cardiaque consécutive à ce défaut est la cause la plus probable de la mort selon les chercheurs. Le diagnostic a toutefois été contesté en septembre 2010 par un chercheur français, selon qui rien ne prouve que le défaut structurel soit bien anté-mortem.
Notes et références
Lien externe
Page spécifique sur Orphanet.
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Causes d'échecs des rhinoplasties et attitudes thérapeutiques | WMT16 | Scientific |
Les transmissions ciblées : du raisonnement clinique à la qualité des pratiques professionnelles Isabelle Siguié To cite this version : Isabelle Siguié. Les transmissions ciblées : du raisonnement clinique à la qualité des pratiques profes- sionnelles. Médecine humaine et pathologie. 2011. dumas-00988365 HAL Id : dumas-00988365 Submitted on 7 May 2014 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Les transmissions ciblées : Du raisonnement clinique à La qualité des pratiques professionnelles Isabelle SIGUIE Cadre de Santé Centre Hospitalier du TAAONE TAHITI E-mail : isabelle. siguie@cht. pf E. mail : sigyan@mail. pf 1 SOMMAIRE INTRODUCTION 1 1. 2. 1. 1. 1. 2. 1. 3. CONTEXTE et BILAN DE LA SITUATION ACTUELLE 3 Contexte 3 Historique des transmissions ciblées 3 Historique des transmissions ciblées au Centre Hospitalier territorial. 4 La certification en route à l'hôpital de Tahiti. 5 Les transmissions ciblées comme outils, pour assurer la qualité des pratiques soignantes. 6 2. 1. Intérêt des transmissions ciblées. 6 2. 2. Rappel sur la méthode des transmissions ciblées. 7 2. 3. Evaluation des outils mis en place au Centre Hospitalier Territorial. 8 METHODE 12 1. Evaluation des besoins et état des lieux : 12 2. Choix de cette formation sur les transmissions ciblées, pour quelle finalité et quels objectifs. 13 3. Choix d'une formation continue en interne au niveau de l'établissement. 14 RESULTATS 16 1. Finalité de la formation des transmissions ciblées : 16 2. Objectifs de cet enseignement : 16 3. Durée : 17 4. Public concerné : 17 5. Formateurs : 18 6. Conditions de la formation : 18 DISCUSSION 23 1. Sur la méthode : 23 2. Sur le projet : 23 3. sur les perspectives 25 CONCLUSION 26 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ANNEXES RESUME 1 INTRODUCTION Ce mémoire est la présentation d'un projet de formation continue sur les transmissions ciblées. C'est une formation que nous souhaitons organiser sur le département de médecine dans un premier temps, avant de la généraliser dans les autres secteurs de l'établissement. Ce temps de formation vise une réelle appropriation du concept des transmissions ciblées avec une application mieux comprise de cette nouvelle structuration des transmissions dans le sens d'une efficacité et d'une facilitation de l'écriture professionnelle. En effet, les recommandations de l'ANAES (Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation de Santé) en 1999 ont précisé clairement les obligations des établissements de santé concernant le dossier patient. L'objectif étant de placer le patient au centre du dispositif de soins et afin de garantir une qualité de la prise en charge par une sécurisation des actes professionnels. La constitution et la gestion de cet outil doivent donc permettre une traçabilité des actions menées et rendre compte de l'organisation et de la planification des soins. Les infirmières sont responsables de l'élaboration, de l'utilisation et de la gestion du dossier de soins infirmier qui fait partie intégrante du dossier patient unique. C'est dans ce contexte, o la qualité des soins reste une préoccupation majeure de la prise en charge du patient, que l'écriture professionnelle s'est peu à peu structurée afin de mieux rendre compte des actes professionnels. Les transmissions ciblées sont une manière logique d'organiser l'information narrative centrée sur le patient. De nombreux établissements de soins ont adopté cette nouvelle structuration de l'écriture soignante. A Tahiti, l'hôpital territorial s'est doté des outils et a formé son personnel paramédical dès 2005. Cependant, une évaluation des dossiers de soins en 2007 puis en 2010 a pu montrer une appropriation très partielle de ces outils avec une perte d'informations importante dans les transmissions paramédicales. C'est à ce titre, qu'un réajustement de nos pratiques doit avoir lieu au sein de notre établissement. 2 CONTEXTE et BILAN DE LA SITUATION ACTUELLE 1. Contexte 1. 1. Historique des transmissions ciblées En 1986, S LAMPE et A HITCHCOCK, professeurs en soins infirmiers à l'université de Minneapolis, ont présenté lors de la septième conférence de l'ANADI (Association Nord Américaine des Diagnostics Infirmiers) un nouveau système focus charting pour rédiger les dossiers de soins. Ce système avait été élaboré en réponse aux faiblesses de l'inscription traditionnelle narrative des transmissions écrites infirmières et afin de faire apparatre le rôle propre infirmier déficitaire dans les analyses de dossiers de soins infirmiers américains. En France, c'est Madame Cécile BOISVERT, infirmière, titulaire d'une maitrise en sciences infirmières à Washington DC et formatrice au GRIEPS (Groupe de Recherche et d'Intervention pour l'Education permanente des Professionnels de la Santé) qui a introduit en 1986 cette nouvelle méthode de rédaction des transmissions infirmières. Cette méthode eut un succès immédiat du fait de son utilisation rapidement opérationnelle et pour répondre à une nécessaire mise aux normes des écrits professionnelles. Les transmissions ciblées ont pu répondre aux exigences légales du code de la santé publique1, concernant la personnalisation des soins au sein du dossier individuel du patient et permettre une traçabilité des actes de soins. Définition des transmissions ciblées : les transmissions ciblées sont une méthode pour organiser la partie narrative du dossier de la personne soignée, pour comprendre rapidement sa situation et les soins nécessaires à dispenser. Elles répondent à la fois aux exigences professionnelles et légales en matière de personnalisation des soins, mais aussi au confort des soignants en matière de gain de temps. Cette méthode est conforme au schéma du processus de soins (Données, Interventions, Résultats)2. 3 1. 2. Historique des transmissions ciblées au Centre Hospitalier territorial. En 2004, la direction des soins du Centre Hospitalier Territorial a remis en cause la multiplicité des dossiers de soins existants au sein de notre établissement. Afin de répondre aux règlementations des lois métropolitaines sur la constitution du dossier individualisé du patient, un travail à été conduit par la direction des soins pour mettre en place un dossier de soins unique, répondant aux normes légales, dans sa constitution, dans sa tenue et dans son contenu. L'article R. 4311-3 réglementant l'exercice infirmier, dans le code de la santé publique3 mentionne clairement la responsabilité infirmière chargé de la conception, de l'utilisation et de la gestion du dossier de soins infirmiers. De même, les aides soignants ont l'obligation de valider le module 7 sur la transmission des informations durant leur formation diplômante4 pour exercer leur profession. C'est dans ce contexte, en 2005, qu'une formation initiale aux transmissions ciblées à été proposée à des infirmiers et des cadres infirmiers. Ce groupe avait pour objectif institutionnel de former l'ensemble des personnels infirmiers et aides soignants du Centre Hospitalier Territorial à l'organisation hiérarchisée des transmissions. Un important travail a été conduit par ces personnels pour permettre d'expliquer à leurs pairs l'articulation des outils de gestion de ces transmissions écrites entre le diagramme de soins, les transmissions ciblées et les macrocibles. En 2007, puis 2010, des évaluations des dossiers de soins concernant l'utilisation du dossier de soins et des transmissions ciblées ont été menée par la direction des soins et le service qualité. Si le point positif est l'utilisation effective du dossier patient unique pour transmettre des informations, il en ressort : Une mauvaise organisation des transmissions dans ce dossier Une répétition de certaines informations par les utilisateurs de ce dossier. Une approximation des informations, d'o une perte de lisibilité dans transmissions. les 4 Certaines transmissions, notamment toutes les transmissions à caractère social ou psychologique, qui sont du rôle propre des infirmières, ne sont pas transcrites, d'o une perte d'information importante pour l'organisation générale du séjour du patient. Les 2 évaluations concernant le dossier du patient ont mis surtout en avant l'absence, ou la présence des critères demandés sur les différentes pages qui composent le dossier de soins. 5 Concernant les transmissions ciblées, ces deux évaluations n'analysent pas la pertinence des cibles utilisées, elles ne quantifient pas, non plus, les conséquences d'une absence d'information de la macrocible dans la suite de la prise en charge. Lors des échanges avec les soignants, ceux-ci reconnaissent les oublis dans leurs transmissions, mais ne savent pas comment améliorer leurs retranscriptions d'information. Le choix des cibles n'apparat pas aisé pour le personnel soignant. Mais une des faiblesses spécifiques au Centre Hospitalier Territorial est le turn over du personnel paramédical en Polynésie. Celui-ci n'a pas permis de bien asseoir la formation initiale sur les transmissions du dossier patient, dans une vision à long terme. 1. 3. La certification en route à l'hôpital de Tahiti. L'article R. 1112-2 modifié du Code de la Santé Publique notifie pour tous établissements de santé qu'un dossier médical est constitué pour chaque patient hospitalisé 6 et les recommandations de l'ANAES (Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé) en 20037 sur la tenue du dossier unifié du patient sont très précises. C'est pourquoi la demande de certification, formulée par notre direction générale du Centre Hospitalier auprès de la haute autorité de santé en juillet 2011, va nous conduire à nous interroger sur nos pratiques, notamment sur le sujet du dossier patient. Dans le cadre de cette certification, la tenue du dossier patient, avec sa partie concernant les informations paramédicales, sera un des éléments importants dans l'audit qui sera réalisé en 2013 par les autorités de santé. (HAS). A ce titre, le perfectionnement des transmissions soignantes dans le dossier, va amener une amélioration de la traçabilité dans les actions de 5 Evaluation du dossier de soins en annexe. 6. 5 soins et une meilleure visibilité dans la continuité des soins. C'est aussi une des missions que s'est fixée la direction des soins infirmiers de notre établissement dans son projet de soins 2008 2013. 2. Les transmissions ciblées comme outils, pour assurer la qualité des pratiques soignantes. 2. 1. Intérêt des transmissions ciblées. Toute transmission infirmière découle d'un raisonnement clinique. C'est un point qu'il est important de mettre en avant au niveau des soignants, de manière à ce qu'ils établissent le lien entre les informations recueillies au niveau d'un patient, la pensée infirmière qui va émettre un certain nombre d'hypothèses cliniques et les interventions qui vont en découler. Le raisonnement clinique est une opération mentale complexe qui s'exerce tout au long de la démarche de résolution de problème appliquée aux soins infirmiers. Ce raisonnement ne se voit pas directement, mais l'infirmier doit le rendre visible dans le dossier en traduisant ses décisions de soins par des actions infirmières. A la lecture du dossier infirmier, le lecteur doit pouvoir retrouver la justification de chaque intervention. Toute modification d'intervention doit également apparatre. La visibilité des soins infirmiers dépend de la cohérence interne du contenu du dossier. Pour être lisible, le langage utilisé dans le dossier doit être le plus possible normalisé, issu des pratiques infirmières et reconnu par l'ensemble de la communauté infirmière. Ce langage permet à l'infirmier de nommer les phénomènes qu'il traite, la manière dont il les traite et d'évaluer les résultats. Ce sont ces classifications que l'on retrouve dans les diagnostics infirmiers (ANADI / Association nord-américaine des diagnostics infirmiers) . Comme l'exprime Norma M LANG de l'university of Pennsylvania school of Nursing pour rendre les soins infirmiers visibles : Si nous ne savons pas les nommer, nous ne pouvons pas les financer, les enseigner, ni les intégrer dans les politiques de santé . La façon dont l'infirmier va retranscrire les informations recueillies et les actions qu'il va mener, aura un impact direct sur sa reconnaissance en tant que professionnel de santé avec des compétences qui lui sont propres. 6 L'utilisation des transmissions ciblées nécessite une appropriation d'un vocabulaire spécifique et professionnel basé sur une réflexion clinique consciente. De même, l'ensemble des personnels paramédicaux, qu'il soit aide-soignant, diététicien, kinésithérapeute, travailleur social doit transcrire ses observations et ses actions soignantes dans le dossier patient en respectant les modalités d'utilisation. 2. 2. Rappel sur la méthode des transmissions ciblées. Elle nécessite deux outils indissociables et conjugués le diagramme qui permet de consigner les activités de soins de l'infirmier ou de l'aide soignant sous forme d'un tableau de bord. Des notes d'observation dites ciblées qui structurent le contenu de notes d'observation rédigées sous forme narrative en cibles étayées par des données, suivies d'actions et de résultats, sous la forme d'un tableau divisé en plusieurs colonnes. Date et Cibles Heure D : A : R : Données Actions TRANSMISSIONS Résultats Fonction Profil ou signature Ainsi structuré, la rédaction des transmissions répond aux exigences légales du dossier infirmier et la démarche de soins infirmiers y apparat clairement. 7 De plus, l'organisation du dossier patient entre les transmissions ciblées et les outils de gestion des soins (diagramme de soins, feuilles des paramètres, feuille de suivi des plaies ) va permettre une centralisation plus efficace des informations en proposant : un meilleur suivi de la situation du patient, des soins sécuritaires, une visualisation claire des décisions et des résultats, une évaluation possible des choix diagnostiques et thérapeutiques, des soins pertinents et efficients, le reflet de la collaboration interdisciplinaire. 2. 3. Evaluation des outils mis en place au Centre Hospitalier Territorial. Avant de proposer un réajustement de la formation dispensée en 2005, il s'agit d'évaluer les outils mis en place à la suite de la formation. Le diagramme de soins : A l'issu de la formation initiale, chaque service de soins avait listé ses activités de soins afin de proposer une liste d'items à cocher ou à identifier, selon les niveaux de dépendance du patient (soins de base, soins techniques, soins relationnels et éducatifs). Cet outil permettant de consigner les activités de soins a montré ses limites du fait d'une trop grande multiplicité des diagrammes sur le Centre Hospitalier. D'ailleurs, le pôle de médecine 1 a harmonisé par la suite, son diagramme de soins, sur ces 4 unités (endocrino- diabétologie, neurologie, médecine interne polyvalente, gastro-entérologie) pour le rendre plus facile d'utilisation pour le personnel soignant avec un classement harmonisé des différents items. Cependant, l'évaluation de la tenue du dossier infirmier (en 2007 et 2010) a montré que l'aspect dynamique du diagramme de soins, celui qui permet de commenter l'évolution du patient, n'est pas suffisamment pris en compte. Le diagramme est avant tout utilisé comme une manière de compiler ses activités de soins. Ce constat nous indique un des points à aborder lors de la régulation de la formation en matière de transmission. 8 La macrocible : forme de structuration de l'information sur des phases précises de la prise en charge du patient (exemple : l'admission, le retour du bloc opératoire. ). L'outil actuel, est souvent mal rempli par le personnel soignant qui synthétise les éléments d'information. Dans le cas de l'admission, l'information se réduit parfois qu'à une simple retranscription du motif d'hospitalisation et au recopiage (interdit) du traitement médical. Un réajustement de ces pratiques est indispensable pour que le personnel perçoive la structuration de la macrocible à travers ces items (Maladie, Thérapeutique, le Vécu de la personne, l'environnement familial et Social, ainsi que le Développement de la dépendance du patient vis-à-vis de sa maladie). La présence de ces items permet une synthèse de la situation de la personne rapidement exploitable au niveau de la prise en charge des soins et plus pertinente au niveau des transmissions orales. Le patient est alors au centre de l'intérêt professionnel de l'équipe pluridisciplinaire. La cible : Sur un plan stucturel, l'outil actuel organise des transmissions sous une forme horizontale. Date et heure Fonction Et Profil du soignant (signature) CIBLE DONNEES ACTIONS RESULTATS Et Profil du Date et heure Fonction soignant (signature) Cet outil a permis une structuration des transmissions, mais l'expérience montre que cette forme d'outil entraine de nombreux blancs au niveau des colonnes, lorsque les résultats ne peuvent figurer immédiatement. De plus, les soignants sont obligés de revenir en arrière sur des dates antérieurs pour remplir la colonne en rapport à une cible ouverte. 9 Par ce système, la lisibilité des transmissions se détériore rapidement dans la lecture des données. C'est pourquoi, lors de la régulation de la formation, il sera essentiel d'apporter un nouvel outil, plus respectueux des normes chronologiques et qui a fait ses preuves dans de nombreux établissements. Sa structuration est verticale et sa disposition répond mieux à une succession logique d'information. Exemple de situation simple pour illustration Date et Cibles Heure 20/09/11 fatigue D : A : R : D A Données Actions TRANSMISSIONS Résultats N'a pas voulu se lever pour sa toilette ce matin. Dit que les examens ont été trop fatigants hier après midi La toilette a été faite au lit ce matin Les soins ont été regroupés Fonction Profil ou signature IDE Mme X AS Mme S R S'est rendormie en fin de matinée plus de 2 heures A pu se lever pour le déjeuner sans problème particulier Outil à mettre en place lors de la formation. Sur un plan plus conceptuel, l'évaluation des transmissions ciblées dans les dossiers infirmiers sur notre établissement a montré de nombreuses lacunes sur l'énoncé de la cible. Un rappel s'impose sur ce qu'est une cible et qui concerne uniquement la personne soignée. La cible peut prendre la forme de un ou deux mots pertinents qui évoquent à leur seule lecture : un symptôme un comportement de la personne ou une modification du comportement un évènement dans le quotidien de la personne une préoccupation de la personne un changement de l'état de santé un diagnostic infirmier une réaction à la maladie, aux soins, aux traitements. 10 Sur ce point, il sera utile de mettre l'accent sur la formulation des cibles. Les personnels de soins doivent être plus soigneux sur la formulation de leurs écrits. Avec une plus grande précision dans leurs écrits et un vocabulaire adapté aux situations rencontrées, ils y gagneront en crédibilité et en reconnaissance professionnelle. Afin de faciliter le travail de recherche de cibles, une recherche préalable des cibles prévalentes sera faite auprès de chaque service de soins pour identifier les cibles les plus couramment rencontrées dans les unités de soins. Ces cibles peuvent ensuite être listées et accessibles à tous les professionnels de soins lors de leurs transmissions. Comment mettre en œuvre cette régulation sur les transmissions ciblées ? Nous souhaitons améliorer nos pratiques par une formation de l'ensemble des personnels soignants infirmiers et aides soignants du secteur de médecine et en proposant quelques réajustements aux outils mis en place. 11 METHODE 1. Evaluation des besoins et état des lieux : Le choix de monter un projet sur les transmissions ciblées s'est fait en deux temps. Etat des lieux : Le premier est que nous avions participé à la formation initiale en 2005, pour ensuite former les étudiants de 2ème Année en Institut de Formation Infirmiers. En 2007, nous avions participé à l'évaluation des dossiers patients en 2007 sur le Centre Hospitalier Territorial. Constater l'engouement du personnel soignant et des étudiants pour cette nouvelle structuration des transmissions était motivant en tant que formateur. Par contre, nous avons été surpris et parfois déçus de constater le manque de suivi dans la méthode lorsqu'il fallait les appliquer sur les dossiers des patients. Il apparaissait donc nécessaire de reprendre une nouvelle formation en tenant compte des évaluations de dossiers de soins et en prévoyant un accompagnement de la méthode sur le terrain. Le deuxième est qu'une formation DU en pédagogie des sciences de la Santé nous a été proposée en septembre 2010 au niveau de l'établissement. Mon cadre supérieur de médecine nous a proposés de suivre cette formation avec le souhait de nous voir travailler sur ce nouveau projet de formation aux transmissions ciblées. Ce challenge nous a plu, car il concernait une problématique qui nous tenait à cœur. Nous sommes donc repartis des évaluations sur la tenue du dossier patient, effectuées en 2007 et en 2010, ainsi que sur la lecture des transmissions dans nos services. Le constat était évident. Il existait de trop nombreuses imprécisions dans le choix des cibles, le langage utilisé était parfois inapproprié dans un document officiel. . Nous n'étions pas dans une traçabilité des actes satisfaisante et correspondant aux normes de la tenue du dossier patient, tel que les textes légaux les préconisent. 12 2. Choix de cette formation sur les transmissions ciblées, pour quelle finalité et quels objectifs. Après discussion avec notre cadre supérieur de médecine 1, nous pensions nécessaire de réajuster les pratiques actuelles en tenant compte des problématiques soulevées lors des évaluations précédentes. Ces problématiques étaient : La faible implication du personnel soignant à remplir des dossiers correctement avec un recueil de données utilisable dans la suite de la prise en charge du patient. la présentation de la feuille des transmissions ciblées actuelle qui impose de nombreux blancs dans la partie narrative et qui oblige les soignants à revenir sur des cibles antérieurs pour finaliser certaines transmissions. La difficulté des soignants à faire le choix des cibles de manière appropriée dans les transmissions. Nos objectifs pour ce travail devaient reprendre ces problématiques et proposer des axes de formation pour permettre des réajustements : Les axes de formation identifiés sont : La légalité du dossier patient et la responsabilité des soignants. La présentation d'un nouvel outil de transmission plus adapté à nos pratiques. La réactualisation des connaissances concernant la méthodologie des cibles avec le système : Données. Actions. Résultats. La proposition d'une aide au choix des cibles avec la mise en place de fiches de cibles prévalentes . la retranscription du raisonnement clinique sous une forme structurée et facilement utilisable. 13 3. Choix d'une formation continue en interne au niveau de l'établissement. Notre cadre supérieur nous a laissé carte blanche pour monter un projet de formation continue en interne sur les transmissions ciblées. L'appui de notre direction des soins nous a été aussi favorable dès le début du travail, dans la mesure o le projet de soins 2008-2013 mentionnait dans ses objectifs : - Améliorer la traçabilité et la sécurité des soins par Individualisation du projet de soins et formalisation par le biais des transmissions ciblées Nous avons donc proposé d'effectuer une formation sur notre secteur de médecine 1. Cependant, la demande de réajustement en transmission ciblée étant formulée autant par la médecine, que par le secteur de chirurgie, il nous a été demandé au cours d'une réunion de cadres, de monter un projet sur l'ensemble des secteurs de notre établissement. La formation devenait plus complexe à organiser, mais le challenge était intéressant. Sur la pédagogie à employer pour cette formation, il nous semblait judicieux de repartir de la formation initiale de 2005. Celle-ci avait montré ses faiblesses dans les outils à mettre en place pour rendre la méthode pérenne et dans le choix des situations cliniques qui étaient trop diverses pour des formés qui venaient de tous les secteurs de soins de l'hôpital. Cependant la méthodologie employée avec une alternance d'apports théoriques, entrecoupés d'exercices pratiques avait été bien accueillie par les soignants. Il nous semblait alors important de reprendre cette structuration de cours avec les moyens dont nous disposerions. Pourtant, ce n'est pas un simple copié/collé que nous devions mettre en place, car cette formation- régulation sur les transmissions ciblées doit tenir compte des pratiques actuelles et de l'expérience acquise avec les outils proposés en 2005. C'est en s'appuyant sur les pratiques des soignants que nous devons axer nos réajustements et proposer quelques outils plus performants pour faciliter les transmissions. Préalable à la formation : Avant de démarrer cette formation, nous souhaiterions faire un nouvel audit sur les transmissions ciblées en abordant l'aspect quantitatif des items remplis (comme les 14 évaluations du dossier patient menées en 20078 et 2010) mais aussi en exploitant l'aspect qualitatif sur l'utilisation du langage professionnel au sein des cibles inscrites, celui-ci n'étant pas quantifié dans les retours des évaluations précédentes. Cet audit nous permettra d'effectuer une évaluation plus fine des écarts sur l'utilisation du raisonnement clinique dans les transmissions. L'outil d'évaluation de cet audit reprendra en partie la grille utilisée en 2007, mais en se concentrant plus spécifiquement sur les transmissions ciblées. De plus, nous souhaitons y ajouter des critères sur : - - le choix pertinent des cibles. (le langage employé, la lisibilité entre le choix d'une cible avec les données recueillies auprès du patient) l'exploitation de la macrocible d'entrée dans le champ des cibles lorsque cela est nécessaire (présent ou non dans les transmissions présentées sous forme de cibles). - Le lien entre le diagramme de soins et les cibles proposées, lorsque cela est nécessaire (présent ou non dans les transmissions présentées sous forme de cibles). L'exploitation de l'audit sur nos pratiques, nous donnera des indications plus fiables sur l'utilisation du dossier de soins et nous permettra d'aborder ce point dans les discussions qui ne manqueront pas, lors de la formation. L'évaluation sera faite sur un échantillon de 5 dossiers de soins par unité du pôle de médecine 1, soit 20 dossiers infirmiers à exploiter au niveau du contenu. Dans un deuxième temps, cet audit pourra être reconduit, selon les mêmes modalités au bout d'une année, pour vérifier l'impact de la formation sur les pratiques et constater, ou non une appropriation des savoirs. Nous pourrons par la même faire l'évaluation de la formation à un an. 8 En annexe - Grille d'évaluation de la qualité et de la tenue du dossier de soins infirmiers de 2007 15 RESULTATS 1. Finalité de la formation des transmissions ciblées : Les soignants doivent être capables d'utiliser le dossier de soins avec méthode en comprenant son utilité et en se l'appropriant dans la prise en charge du patient. 2. Objectifs de cet enseignement : La compétence attendue des infirmiers, des aides soignants et des personnels paramédicaux qui utilisent le dossier patients implique qu'ils : - - soient capables d'expliquer ce que sont les transmissions ciblées et leur utilisation dans un dossier de patient unique (objectif du savoir théorique) soient capables d'appliquer la méthode des transmissions ciblées que sont le diagramme de soins et le système cible (données/actions/résultats) (objectif du savoir théorique) - soient capables d'identifier leur responsabilité en matière de tenue du dossier patient et en matière de traçabilité de leurs actes (objectif du savoir théorique) - Puissent expliquer leur responsabilité juridique dans la bonne tenue du dossier, - soient capables d'expliquer leur plan d'action respectif, de les mettre en lien, de les mettre en action avec des collaborateurs de soins qu'ils soient médicaux ou paramédicaux. (objectif cognitif). 16 La compétence attendue des infirmiers implique qu'ils : - puissent utiliser les données cliniques, sociales et psychologiques d'un patient, les analyser dans le cadre d'une démarche clinique infirmière et de les transposer dans le dossier patient. (objectif du domaine technique). - puissent évaluer par écrit le plan d'action mis en place, afin de prévoir un réajustement de celui-ci (objectif du domaine technique) La compétence attendue des aide soignants implique qu'ils : - puissent repérer les données cliniques, sociales et psychologiques d'un patient, les communiquer à l'infirmier afin qu'elles soient intégrées à la démarche clinique infirmière. (objectif du domaine technique). 3. Durée : En raison des effectifs restreints en personnels soignants, nous ne disposons pas d'un pool de remplacement suffisant pour permettre aux agents d'assister aux formations sur de longues périodes. Les agents sont obligés de revenir sur leurs temps de repos et les heures de formation sont alors récupérables lorsque l'effectif soignant le permet. C'est pourquoi, le temps de formation doit être court et réparti sur 8 heures. Nous avons choisi de monter cet enseignement sur 2 demi-journées obligatoires à une semaine d'intervalle, afin de permettre une mise à distance sur les échanges de la première journée. Ce délai, avec un retour sur les pratiques de transmission de la semaine, devrait enrichir les débats lors de la deuxième journée de formation. Certaines sessions pourraient être envisagées sur une seule journée pour les agents qui habitent la presqu'le de Tahiti et qui doivent se déplacer sur Papeete. 4. Public concerné : Notre formation sur les transmissions ciblées s'adresse aux infirmiers, aux aides soignants, aux diététiciens, aux kinésithérapeutes ainsi qu'aux personnels du service social. 17 Elle va concerner, dans un premier temps, les personnels paramédicaux du secteur de médecine 1, ce qui représente plus de 70 soignants. Les groupes devront se composer de 10 à 15 soignants, soit plus de 5 sessions de formation à prévoir pour le secteur de médecine 1. 5. Formateurs : Cette formation sera assurée sur le secteur de médecine 1 par deux personnes : - - Isabelle SIGUIE cadre du service d'endocrino-diabétologie et du service gastro- entérologie. Jacqueline DELORD infirmière en gastro-entérologie qui prépare le concours d'entrée pour une école de cadre en 2012. 6. Conditions de la formation : Lieu : La formation du secteur de médecine 1 se déroulera dans la salle de réunion de médecine située au 3ème niveau du CHT. Moyens : - un ordinateur portable - un vidéoprojecteur - Des dossiers à photocopier et relier par le service de reprographie. 18 Quand : Premier semestre 2012. ECHEANCIER DE LA PREPARATION DE LA FORMATION Septembre 2011 Octobre 2011 Novembre 2011 Décembre 2011 Janvier 2012 Février 2012 Formation DU pédagogie des Préparation des outils de Présentation du projet de Organisation des sessions Préparation des dossiers de Début évaluation des sciences de la santé pour formation sur Powerpoint : formation en réunion des de formation à partir de la formation (reprographie) sessions de formation valider ou non la cohérence - exercices sur les cadres et en réunion de la fin du mois de janvier. du projet. recherches de commission des soins avec cibles. demande d'une validation En fonction > proposition - exercices sur le sur le remplacement des Guide d'utilisation du Début des sessions de formation. officielle pour monter le système DAR. outils de transmissions dossier de soins à réajuster projet au sein de l'établissement. Auprès de la Direction des soins. Auprès du service de actuels. avec les explications sur Réajustement des Si validation des les nouveaux documents. documents actuels de modifications à apporter, transmissions ciblées et le service qualité sera macrocible d'entrée. averti des changements Formation des formateurs des secteurs de médecine 2, chirurgie, mère-enfant, plateau technique. (aide aux modifications à apporter sur les situations types, ainsi qu'une aide sur la logistique de la formation) la formation d'outils dans le dossier Auprès du service de Grille d'évaluation à patient. la qualité. préparer pour audit sur les Audit des transmissions dossiers de soins ciblées à partir des grilles d'évaluation. et son interprétation Au 2ème et 3ème trimestre, l'ensemble des services de soins devra avoir eu la formation aux transmissions ciblées. Au troisième trimestre 2012 : Nouvel Audit des pratiques des transmissions ciblées à partir de la grille d'évaluation utilisée au mois d'octobre 2011. A l'issue de cet audit, établir un bilan de la formation transmissions ciblées 19 Le déroulement des deux demi-journées de formation : Groupes de 10 à 15 soignants sur le secteur médecine. Un dossier transmissions ciblées sera remis à chaque participant une semaine avant le début de la formation, avec : - contenu de la formation - un rappel sur le lieu et les heures de la formation. - Il se composera également d'une compilation des textes juridiques sur le dossier de soins, ainsi que les textes règlementant les responsabilités soignantes sur la gestion et l'utilisation du dossier du patient. Les participants devront avoir lu ce document avant la formation et il leur sera demandé de réfléchir à leurs attentes vis-à-vis de cette formation sur les transmissions, ou aux problèmes qu'ils rencontrent dans leurs pratiques quotidiennes. Première journée : Présentation des participants et de la formation : 7H30 à 8H30 Tour de table de présentation de chaque participant. Questions aux participants : Qui a déjà suivi une formation aux transmissions ciblées ? Formulation des attentes des participants par rapport à la formation. Présentation des objectifs de la formation Informations pratiques concernant l'organisation des 2 demi-journées (pause, feuille de présence, attestation de présence) Première demi-journée : De 8H30 à 9 H30 : Introduction très courte sur les textes législatifs indiquant les obligations soignantes en matière de transmission, suivies d'une discussion sur les interrogations des soignants après la lecture des documents législatifs remis la semaine précédente. Rappel sur les modalités de transcription des transmissions dans un dossier patient au niveau de la forme, suivi d'une discussion sur la pratique soignante des participants. 20 o Ces échanges ont pour principe de clarifier les pratiques, de générer des questionnements qui pourront être éclairés par la suite, durant le déroulement de la formation. o Cette introduction aux transmissions ciblées doit permettre de replacer le patient au centre des transmissions. Pause : De 10H00 à 11H30 Rappel sur la méthode des transmissions ciblées : diagramme / cibles / macrocible o Apport théorique à partir d'un diaporama. 4 exercices sur la pratique des transmissions ciblées9 (à partir de situations centrées sur la médecine générale). o Application pratique pour identifier les concepts vus précédemment. o Entrainement à la formulation des cibles. De 11H30 à 12H 00 Etude de 2 dossiers de soins : à partir de la méthode : diagramme / cibles / macrocible vue précédemment. Fin de la première matinée : Nous demandons aux participants de repérer leurs difficultés pour élaborer des transmissions ciblées durant leur travail, afin d'en discuter lors de la prochaine session de formation. Deuxième demi-journée : De 8H à 9 H : Echange sur les difficultés rencontrées par les soignants dans leur pratique sur les transmissions ciblées. o Clarification des interrogations du personnel au travers de situations vécues durant la semaine. 9 Un type d'exercice sur les transmissions ciblées en annexe. 21 De 9H à 10H00 : 2 exercices sur l'application des transmissions ciblées, à partir de 2 cas cliniques courants de médecine générale. o Le but sera d'organiser des informations d'une situation proposée sous la forme d'une synthèse structurée sur le nouvel outil de transmissions ciblées. Pause : De10h30 à 11H30 : recherche des diagnostics prévalents en service de médecine, à l'aide d'un document répertoriant les besoins perturbés (selon le modèle conceptuel de Virginia Henderson). A partir des pratiques des soignants en service de médecine et des exercices précédents, les participants à la formation devront établir une liste de Cibles prévalentes. Celle-ci permettra aux soignants d'être plus efficient dans la mise en place de leur planification de soins et facilitera la retranscription des informations. o Travail de recherche menée par groupe de 5 participants, avec une synthèse finale qui sera gardée par les formateurs dans le but de proposer un document final à placer dans le guide d'utilisation du dossier de soins. De 11H30 à 12H00 : Evaluation de la formation10 avec information sur une évaluation des dossiers de soins à distance de la formation, afin de juger de la bonne application des consignes. 10 Grille de l'évaluation de la formation en annexe. 22 DISCUSSION 1. Sur la méthode : Pour préparer cet enseignement, nous nous avons suivi le plan d'une organisation d'enseignement telle que le préconise le Dr QUINTON dans les cours du CRAME pour le DU de pédagogie. 2. Sur le projet : En tant que cadre de santé, nous avons la mission de garantir une qualité au niveau des soins. Sensibilisés par le manque d'informations contenues dans certains dossiers de soins, nous avons souhaité proposer une nouvelle formation interne pour réactualiser les connaissances en matière de transmissions ciblées, mais aussi proposer quelques modifications dans nos outils actuels et ainsi optimiser nos pratiques soignantes. Ce choix d'organisation de formation nous a paru simple dans un premier temps, car le sujet ne nous était pas inconnu et qu'il concernait un secteur de soins défini, mais en avançant dans notre préparation du DU, le challenge s'est retrouvé plus ambitieux qu'il n'y paraissait. D'une part, nos interlocuteurs de la direction des soins nous ont soutenus dans ce choix, mais les demandes de régulation sur les transmissions ciblées se sont étendues à l'ensemble des différents secteurs de soins de l'établissement. Il nous fallait donc prévoir une suite à notre projet de départ. D'autre part, nos lectures sur le sujet des transmissions ciblées, nous ont permis de constater l'évolution des outils depuis la formation initiale reçue en 2005, et qu'il nous fallait retravailler certains outils pour améliorer nos pratiques en matière de transmissions. De fait, les guides d'utilisation du dossier de soins devaient également être modifiés. Comme un jeu de dominos ; une modification sur un outil entrane une remise à jour des documents de gestion du dossier de soins. 23 Le montage du projet s'est donc trouvé plus conséquent avec une volonté certaine de la direction des soins d'avancer rapidement sur ce projet avant de passer à une étape ultérieure qui sera le dossier de soins informatisé. Les axes du projet lui-même sont issus des évaluations faites en 2007 et 2010. - - régulation sur la méthode des transmissions ciblées. responsabilisation des soignants à la traçabilité des actes. Cependant, l'évolution des outils de transmission à mettre en place, nous ont obligés à travailler à partir d'un échéancier plus adapté aux enjeux de cette formation. En effet, les modifications des feuilles constituant les dossiers infirmiers doivent être validées par notre hiérarchie, ainsi que par notre commission de soins et le guide d'utilisation du dossier de soins doit être remis à jour. Un autre point important était de réfléchir à une méthode o nous pourrions améliorer l'implication du personnel soignant sur la méthode elle-même. Cela nous a amené à réfléchir au problème de l'appropriation des savoirs et à leur utilisation dans nos pratiques de soins. - de nouveaux axes sont apparus : o créer des outils facilitant le choix des cibles et de permettre ainsi une meilleure lisibilité des actions mis en œuvre auprès du patient (les cibles prévalentes). Jacques RECHISSE dans son ouvrage Comment lever les obstacles aux transmissions ciblées ? 11 recommande l'affichage des cibles prévalentes pour éviter l'imprécision des cibles. o suivre l'évolution de cette formation et d'effectuer un suivi fréquent des dossiers remplis par le personnel. Cela demande une réelle implication du personnel d'encadrement à ce projet. Le temps de formation sur les transmissions ciblées est court, mais le contenu est assez dense. C'est pourquoi, sur l'organisation des temps de formation, nous avons souhaité privilégier des évaluations de pratiques des soignants et des exercices concrets et facilement utilisables dans la pratique et simplement intercaler quelques notions théoriques. 11 24 En définitive le choix de cette formation se montre assez compliqué du fait de la multiplicité des axes dont il faudra tenir compte dans le montage de la formation. Cependant, les réactions du service de la qualité, et du service de l'informatisation médicale (SIM) à ce travail sont encourageantes. Le service de la qualité souhaite s'appuyer sur nos recommandations en matière de structuration des transmissions, afin de faire évoluer le dossier patient actuel et le SIM qui a commencé son travail sur le projet d'informatisation du dossier souhaite travailler sur un outil permettant un arbre décisionnel pour le choix des cibles. 3. sur les perspectives D'autres sessions de formation seront proposées par la suite pour les secteurs du Centre Hospitalier Territorial (médecine 2, chirurgie, pôle mère/ enfants, pôle urgences/réanimation) selon des modalités similaires, mais avec des exercices modifiés, de manière à se rapprocher des situations types rencontrées dans leurs services. Des formateurs issus de chaque secteur seront choisis et formés parmi les infirmiers et cadres de Santé pour relayer la formation auprès des équipes soignantes de leur pôle respectif. L'ensemble du personnel paramédical du centre hospitalier devra suivre cette formation durant l'année 2012. Les perspectives sont liées à la mise en place d'un dossier patient informatisé. La méthode d'organisation des transmissions sera essentielle pour que les soignants utilisent correctement l'outil informatique et que nos dossiers patients répondent aux normes de qualité en matière de traçabilité. Cela requiert une implication de tous les soignants dans cette démarche qualité et nous devons être vigilant à rendre pérenne les bonnes pratiques. L'efficacité de cette formation dépendra beaucoup des cadres de santé. En effet, les réajustements réguliers sur les dossiers des patients seront incontournables pour questionner les pratiques des soignants et améliorer la démarche. Le but alors des cadres des services sera de rendre les personnels responsables dans l'organisation de leurs transmissions. 25 CONCLUSION Les transmissions ciblées comme méthode pour structurer la partie narrative d'un dossier patient. En soi, le projet d'une telle formation ne nous paraissait pas si difficile au départ, d'autant plus qu'une formation initiale avait été conduite en 2005 Ce sont les implications de celle-ci au niveau légal, par la matrise d'une traçabilité des actes soignants et ses conséquences dans la restructuration du dossier de soins qui ont rendu cette formation si importante. Ce projet de formation s'est donc peu à peu organisé, pour aboutir à une proposition de formation continue d'une année au sein de notre établissement. Cette étape est devenue inévitable dans la perspective d'un dossier informatisé, mais aussi dans l'audit prévu en 2013 par la Haute Autorité de Santé, en vue de la certification de notre établissement. C'est pourquoi, notre projet d'organisation d'un enseignement prévu pour valider un Diplôme Universitaire, c'est rapidement inscrit dans une démarche qualité de notre établissement de soins. Cela est très motivant pour l'étudiante en pédagogie de la santé que nous sommes, mais il n'en reste pas moins que l'enjeu nous a mis une pression supplémentaire pour que cette formation soit une réussite et que l'amélioration de nos pratiques dans les dossiers infirmiers soit effective. . 26 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Textes législatifs : - Extraits de l'annexe du décret N 2003-462 du 21 mai 2003 relatif aux dispositions réglementaires des parties I, II, et III du code la santé publique. chapitre préliminaire Droits de la personne. - ANAES Evaluation des pratiques professionnelles dans les établissements de santé Dossier du patient juin 2003. - Décret N 2002-194 du 11 février 2002 relatif aux actes professionnels et à l'exercice de la profession d'infirmier. - Décret N 2004-802 du 29 juillet 2004 relatif aux parties IV et V du code de la santé publique. Concernant la profession d'infirmier ou d'infirmière - Arrêté du 22 juillet 1994 et circulaire DGS/PS3/DH/FH1 n 96-31 du 19 janvier 1996 relatifs aux actes des aides soignants et des auxiliaires de puériculture. - Arrêté du 22 octobre 2005, relatif au diplôme professionnel d'aide-soignant. Ouvrages et textes bibliographiques : - Florence DANCAUSSE et Elisabeth CHAUMAT- Les Transmission Ciblées au service de la qualité des soins 3ème édition, édition MASSON, Paris, 2008. - Jacques RECHISSE Comment lever les obstacles aux transmissions ciblées ? édition ESTEM, 2006. - 14 fiches pratiques de l'EHPAD, juin 2011. - J CHARRIER, B RITTER le plan de soins guide. Un support de diagnostic infirmier, Masson Paris, 1999. - André QUINTON - Plan d'un mémoire sur une organisation d'enseignement DU de Pédagogie CRAME - mars 2008. - Projet de soins 2008 2013 du centre hospitalier de Polynésie française. - Sigle de la page de couverture : site : Foto search. fr - Banque d'Illustrations -RF Libres de Droits. ANNEXES Annexe 1 : Grille d'évaluation des dossiers de soins en 2007. Annexe 2 : Résultats évaluation des dossiers de soins année 2010. Annexe 3 : Exercice d'application sur le principe des transmissions ciblées. Annexe 4 : Evaluation de la session de formation sur les transmissions ciblées. ANNEXE 1 GRILLE D'EVALUATION DE LA QUALITE ET DE LA TENUE DU DOSSIER DE SOINS INFIRMIERS Date de l'évaluation : Unité fonctionnelle : Service : Etablissement : Fonction de l'évaluateur : N de la grille : Mise en place du dossier de soins : Mois de 2007. DOSSIER PATIENT ! N 01 02 03 04 N 05 06 07 Un guide d'utilisation du dossier de soins infirmiers (DDS) est à la disposition des équipes soignantes L'ergonomie du DDS est satisfaisante Le matériel de stockage du DDS est adapté pendant l'hospitalisation (classeur, chariot) Le DDS est ouvert à tous les acteurs de soins. utilisation son à OBSERVATIONS OUI NON Non applicable DOSSIER PATIENT # # $ % ! Le support matériel est en bon état Toutes les feuilles du DDS sont présentes ( 9 feuilles , fiche de pansement comprise) Les feuilles sont classées dans l'ordre établi OUI NON Non applicable OBSERVATIONS & & ' ( ' DOSSIER PATIENT N 08 Le service est identifié 09 Identité bien remplie (nom, prénom, date de naissance) ou étiquette patient 10 L'adresse est complète et précise 11 Le médecin référent est noté OUI NON Non applicable OBSERVATIONS 12 Les numéros de téléphone sont présents 13 Le nom de la personne à prévenir et son n de téléphone est noté ou l'item est barré. 14 Le nom de la personne de confiance est noté ou l'item est barré. 15 Le régime social est noté 16 Le médecin traitant est renseigné 17 La position juridique est connue 18 Le mode d'admission est précisé 19 Le motif de l'hospitalisation est renseigné 20 Le recueil de données est partiellement rempli 21 Le recueil de données est complet 22 La date, le nom du soignant figure en bas de page DOSSIER PATIENT ) ' ' * ) ' ' * . # % $ % % ! , - N 23 Le service est identifié 24 La feuille est étiquetée au nom du patient 25 La date et l'heure sont renseignés 26 Le résumé d'admission du patient OUI NON Non applicable comporte au moins : - - - - - le motif d'entrée ou l'histoire de sa maladie le diagnostic d'entrée les traitements en cours l'état du patient (ex : patient à jeun, patient douloureux. ) le devenir (ex : BOC prévu, examens prescrits) OBSERVATIONS 27 Le profil IDE et /ou AS est présent DOSSIER PATIENT / ' / ) ' & - % % , % . 0 % % ! N 28 Le service est identifié 29 La feuille est étiquetée au nom du patient 30 La feuille est identifiée par une lettre de OUI NON Non applicable l'alphabet ( A B C . ) 31 Date et heure de prescription renseignés 32 Le prescripteur est identifié 33 Les prescriptions sont lisibles OBSERVATIONS 34 Les prescriptions font apparatre la voie d'administration Les prescriptions font apparatre la posologie 35 36 L'arrêt de la prescription est daté et signé 37 Une prescription arrêtée est surlignée au stabylo jaune DOSSIER PATIENT / ' / ) ' 1 2 ' & 3 N 38 Le service est identifié 39 La feuille est étiquetée au nom du patient 40 La feuille est identifiée par la lettre de OUI NON Non applicable l'alphabet correspondante à la prescription suivie d'un chiffre ( A1 A2 A3 B1 B2 . ) 41 L'heure d'exécution de la prescription et le profil de l'IDE sont apposés dans les cases correspondantes DOSSIER PATIENT / ' / 2 ) % 4 ' & % 3 N 42 Le service est identifié 43 La feuille est étiquetée au nom du patient 44 La feuille est numérotée ( 1, 2, 3 . ) 45 Date et heure de prescription renseignés 46 Le prescripteur est identifié 47 Les prescriptions sont lisibles 48 Pour les examens biologiques et les prescriptions d'appareillage , l'IDE a noté dans la case fait le - date et heure - son profil 49 50 Pour les bons d'examens complémentaires et les bons de consultations, l'IDE a : - - cocher la case bon fait noté la date (et l'heure) a laquelle le bon est faxé et a apposé son profil Pour les prescriptions d'examens complémentaires et les demandes de consultations, la date et l'heure du RDV sont renseignés Quand un examen est réalisé et les OUI NON Non applicable OBSERVATIONS OBSERVATIONS 51 résultats récupérés, la date, l'heure et le profil IDE ou AS est renseigné DOSSIER PATIENT & '5 4 ' / ) & , - N 52 Le service est identifié 53 La feuille est étiquetée au nom du patient La feuille est numérotée selon le code en 54 vigueur ( 1-1, 1-2, 1-3. 2-1, 2-2, 2-3 . ) OUI NON Non applicable 55 Le type de plaie est renseigné 56 La localisation est renseignée 57 La date de début des soins est notée 58 59 60 61 62 Le suivi est codifié 63 La date du prochain pansement est noté 64 Le schéma corporel au verso est utilisé Par jour d'exécution du pansement , date et profil IDE sont notés La fréquence de la douleur du patient est renseignée S'il y a prise d'antalgiques, deux chiffres d'EVA sont présents L'état de la plaie et le matériel de pansement sont renseignés DOSSIER PATIENT ) OBSERVATIONS OBSERVATIONS & . - OUI NON Non applicable N 65 Le service est identifié 66 La feuille est étiquetée au nom du patient 67 La feuille est numérotée ( 1, 2, 3 . ) 68 La date est notée 69 70 71 Tous les profils des soignants sont identifiables Aucun soin n'est coché avant d'être réalisé L'événement significatif est repéré et renvoie à une cible ( astérisque ) DOSSIER PATIENT & / ) 4 ' & . - 3 N 72 Le service est identifié 73 La feuille est étiquetée au nom du patient 74 75 La date est notée 76 Tous les profils des soignants sont la feuille est numérotée ( 1, 2, 3 . ) OUI NON Non applicable OBSERVATIONS identifiables 77 Les jours d'hospitalisation sont notés 78 Les jours post opératoire sont renseignés 79 Les codes couleurs ( TA , Pls, T ) sont respectés 80 Le régime est noté 81 Le poids est noté 82 Les surveillances et drainage sont bien remplis ( qualitatif chiffre , par ex ml/cc pour les redons ou kg pour les tractions ) Les écrits sont lisibles, sans ratures, sans correcteur L'événement significatif est repéré et renvoie à une cible (astérisque) 83 84 DOSSIER PATIENT & ) ' * & , 3 % ( Non N 85 Le service est identifié 86 La feuille est étiquetée au nom du patient 87 La feuille est numérotée ( 1, 2, 3 . ) 88 Chaque inscription comporte la date 89 Chaque inscription comporte l'heure 90 91 92 93 Chaque inscription comporte le profil du soignant Les écrits sont indélébiles, sans ratures, sans correcteur Les écrits sont lisibles, clairs, sans ambiguïté et sans jugement de valeur Cibles, données, actions, résultats sont inscrits respectivement dans leurs cases correspondantes L'ordre chronologique dans l'heure des transmissions est respecté 94 95 La cible est pertinente 96 97 Les données sont présentes et sont en lien avec la cible Les actions sont écrites et adaptées : action relevant du rôle propre actions relevant du rôle sur prescriptions médicales - - 98 Les résultats sont notés 99 La date , l'heure et le profil du soignant qui a noté le résultat sont renseignés dans la case correspondante Les macrocibles en cours d'hospitalisation sont identifiées (et retranscrite en utilisant toutes les cases de manière longitudinale) 100 OBSERVATIONS OUI NON applicable ANNEXE 2 Evaluation quantitatif du contenu des dossiers de soins Evaluation 2010. FICHE D'IDENTIFICATION OUI NON NA Observations Médecin responsable du service Étiquette patient Adresse domicile 3 11 10 EDT 6 Maison 6 Vit seul 4 2 8 11 Adresse à Tahiti Téléphone patient Personnes à prévenir Téléphone à prévenir 10 Profession Personnes de confiance 8 2 Tel personne de confiance 2 Médecin traitant 4 Tel médecin traitant 1 Situation de famille Nombre d'enfants Mode d'admission Si oui EVASAN 10 8 8 1 Date 4 Heure 4 service 3 Bon de retour Validé par la CPS Billet retour dans le dossier 25, 0% 91, 7% 83, 3% 50, 0% 50, 0% 33, 3% 16, 7% 66, 7% 91, 7% 83, 3% 66, 7% 16, 7% 16, 7% 33, 3% 8, 3% 83, 3% 66, 7% 66, 7% 8, 3% 33, 3% 33, 3% 25, 0% 75, 0% 8, 3% 33, 3% 75, 0% 8, 3% 16, 7% 50, 0% 50, 0% 58, 3% 25, 0% 33, 3% 8, 3% 16, 7% 33, 3% 83, 3% 66, 7% 66, 7% 66, 7% 16, 7% 33, 3% 33, 3% 41, 7% 25, 0% 25, 0% 25, 0% 41, 7% 33, 3% 33, 3% 25, 0% 16, 7% 66, 7% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 83, 3% 75, 0% 58, 3% 1 7 2 3 2 5 5 6 7 7 6 9 8, 3% 58, 3% 16, 7% 25, 0% 16, 7% 41, 7% 41, 7% 50, 0% 58, 3% 58, 3% 50, 0% 75, 0% 9 1 2 6 6 7 3 4 1 2 4 10 8 8 8 2 4 4 5 3 3 3 5 4 4 3 2 8 12 12 12 10 9 7 Allergies Si oui allergies à CROYANCES ET VALEURS RESPIRATOIRE 9 1 Religion 4 Coutumes Rite Régime O à domicile 2 Si Oui : l/mn 3 tabac 5 16, 7% 25, 0% 41, 7% ALIMENTATION Prothèse dentaire 8 Si 'oui' : Haut/bas 7 Habitudes alimentaires 1 Régime alimentaires 4 VALEURS - Dépôt des valeurs Problèmes ou remarques particulières Carnet rouge Prise en charge SUIVI DE L'HOSPITALISATION ET PRÉPARATION À LA SORTIE 1 4 5 7 66, 7% 58, 3% 8, 3% 33, 3% 8, 3% 33, 3% 41, 7% 58, 3% 4 4 11 8 11 8 7 5 33, 3% 33, 3% 91, 7% 66, 7% 91, 7% 66, 7% 58, 3% 41, 7% OUI NON NA PRISE EN CHARGE LONGUE MALADIE LA FAMILLE A RENCONTRÉ L'AS LA FAMILLE A ÉTÉ À LA CPS BESOIN D'UNE IDE À DOMICILE APAIR O Nutrition Si 'oui' : laquelle Si 'oui' éducation faite Entrée le Sortie le Motif d'hospitalisation SOINS PALLIATIF PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR TRAITEMENT D'ENTRÉE CONSULTATION ANESTHÉSIE BESOIN D'UNE ÉDUCATION Besoin d'un carnet rouge Demande faite le Réactualisation du carnet rouge Si 'oui' : DEP faite le Si 'oui' Accord avec la CPS Si 'oui' : DEP faite le Si 'oui' : Accord avec la CPS Si 'oui' : Date Si 'oui' : Date Si 'oui' : Date Si 'oui' : Ordonnance faite le Si 'oui' : Donnée le Si 'oui' : A qui Si 'oui' : Ordonnance faite le Si 'oui' : Donnée le Si 'oui' : A qui Si 'oui' : Ordonnance faite le Si 'oui' : Donnée le Si 'oui' : A qui BESOIN D'UN LIT ÉLECTRIQUE BESOIN D'UN FAUTEUIL BESOIN D'UN BASSIN BESOIN D'UN FAUTEUIL GARDE-RODE BESOIN D'UNE TIERCE PERSONNE VU L'ASSISTANTE SOCIAL DU SERVICE BESOIN D'UN KINÉSITHÉRAPEUTE 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 1 NR Observations 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% NON 83, 3% 16, 7% 8, 3% 75, 0% 100, 0% 91, 7% 83, 3% 83, 3% 83, 3% 83, 3% 83, 3% 50, 0% 16, 7% 33, 3% 50, 0% 58, 3% 100, 0% OUI 100, 0% 16, 7% 83, 3% 91, 7% 25, 0% 8, 3% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 50, 0% 83, 3% 66, 7% 50, 0% 41, 7% 10 2 1 9 12 11 10 10 10 10 10 6 2 4 6 7 12 OUI Observations NA EVASAN : RETOUR À DOMICILE ORDONNANCE DE MÉDICAMENTS BESOIN DE COUCHES OU ALESE Si 'oui' : Ordonnance faite le Si 'oui' : Donnée le Si 'oui' : A qui Si 'oui' : o Si 'oui' : avec un accompagnateur Si 'oui' : o Si 'oui' : avec 1 accompagnateur Papiers fait le Pour un traitement en métropole / NZ Les documents de sortie sont faits Manque RETOUR MACROCIBLE D'ENTRÉE Étiquette patient Fiche n Profil Date et heure Inventaire valeur fait 12 2 10 11 3 Bandelettes urinaires Dépôt Profils 1 Nitrites 2 pH 2 Protéines 2 Glucose 2 Corps cétoniques 2 6 Allergie Motif d'hospitalisation et mode d'entrée Antécédents, Traitement actuel Conditions de vie, état physique et psychologique Examens prévus Souhaits du patient et/ou de son entourage 10 8 6 5 MACROCIBLE DE SORTIE Étiquette patient Date et heure de sortie Destination Moyen de transport Résume de sortie infirmier Décès survenu le à Départ morgue le à Constat fait Certificat fait Certificats de non contagion faits par NON NA Observations 10 10 10 11 11 11 11 11 11 11 83, 3% 83, 3% 83, 3% 91, 7% 91, 7% 91, 7% 91, 7% 91, 7% 91, 7% 91, 7% 1 1 1 1 1 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 2 2 2 1 1 16, 7% 16, 7% 16, 7% 8, 3% 8, 3% S T N E M U C O D I E T R O S E D S E N N O S R E P S E U N E V É R P Rendez-vous Lettre de sortie et ordonnances Fiche de liaison soignante Dossier patient Billet d'avion si evasan Autres Famille Personne de confiance Amis Autres TRANSMISSIONS CIBLÉES Étiquette patient N de feuille Date et heure profil IDE CIBLES DONNEES ACTIONS RESULTATS PRESCRIPTION MÉDICALE : SURVEILLANCE ET SOINS DIVERS Étiquette patient N de feuille Date et heure Signature et tampon prescripteur Prescriptions Pour chaque prescription : Fait le Pour chaque prescription : Par profil PRESCRIPTION MÉDICAMENTEUSES PER OS Étiquette patient N de feuille Date/heure Signature/tampon Prescriptions Profil IDE / Administration Date d'arrêt signature/tampon prescripteur Modification de posologie et Profil prescripteur PRESCRIPTION MÉDICAMENTEUSES INJECTABLES 12 4 5 11 11 12 8 8 12 5 4 12 2 12 4 2 11 9 4 2 3 OUI 100, 0% 33, 3% 41, 7% 91, 7% 91, 7% 100, 0% 66, 7% 66, 7% OUI 100, 0% 41, 7% 33, 3% 100, 0% 16, 7% OUI 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 8 7 1 1 4 4 7 12 8 12 10 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 100, 0% NON 66, 7% 58, 3% 8, 3% 8, 3% 33, 3% 33, 3% NON 58, 3% 100, 0% 66, 7% 100, 0% 83, 3% NA NA Observations Observations Date mais pas d'heure NON NA Observations 1 1 1 1 1 1 3 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 25, 0% Date mais pas d'heure 100, 0% 33, 3% 8 66, 7% 11 91, 7% 9 2 7 9 6 75, 0% 16, 7% 58, 3% 75, 0% 50, 0% 16, 7% 91, 7% 75, 0% 33, 3% 16, 7% 25, 0% OUI NON NA Observations Étiquette patient 11 91, 7% 1 8, 3% N de feuille Date/heure Signature/tampon Prescriptions Profil IDE / Administration Date d'arrêt signature/tampon prescripteur Modification de posologie et Profil prescripteur EXAMENS Étiquette patient N de feuille Date/heure Signature/tampon prescripteur à faire le : par profil IDE Date/heure signature/tampon prescripteur Bon fait Bon faxé par : Profil/date/heure RV le 5 3 9 11 3 8 3 6 4 3 11 8 5 1 3 33, 3% 25, 0% 91, 7% 66, 7% 41, 7% 8, 3% 25, 0% OUI 12 100, 0% 41, 7% 7 11 8 3 5 9 5 7 58, 3% 91, 7% 66, 7% 25, 0% 41, 7% 75, 0% 41, 7% NON 58, 3% 12 100, 0% 25, 0% 75, 0% 91, 7% 9 3 1 75, 0% 25, 0% 8, 3% 11 91, 7% 25, 0% 66, 7% 25, 0% 50, 0% 8 3 7 5 66, 7% 25, 0% 58, 3% 41, 7% 1 1 1 1 1 2 2 4 1 1 1 2 1 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 8, 3% 16, 7% 16, 7% 33, 3% NA Observations Date mais pas d'heure Date mais pas d'heure 8, 3% 8, 3% 8, 3% 16, 7% 8, 3% S N E M A X E I S E U Q G O L O B I S N E M A X E I S E R A T N E M É L P M O C e n è i g y H - E S A B - i s n o S E S A B - s n o S i n o i t a s i l i b o M - E S - i l A DIAGRAMME DE SOINS OUI NON NA Étiquette patient N de feuille Dates Toilettes : (A, D, L, V) Réfection du lit Soins de Bouche (B, D, Y) Changement de matériel UU Hygiène de l'environnement Rasage / Soins de Beauté (R, S) Soins de sonde Urinaire, Naso-gastrique, Penilex (U, N, P) Prévention d'escarre : (C, D, E) Barrières, Contention sur prescription (B, C) Mise au Bord du lit - au fauteuil (B, F) Repos strict au lit Aide aux déplacements Installation au repas 8 4 9 5 7 4 2 7 8 2 5 4 1 4 5 66, 7% 33, 3% 75, 0% 41, 7% 58, 3% 33, 3% 16, 7% 58, 3% 66, 7% 16, 7% 41, 7% 33, 3% 8, 3% 33, 3% 41, 7% 4 8 3 7 5 8 9 5 4 9 7 8 11 11 8 7 33, 3% 66, 7% 25, 0% 58, 3% 41, 7% 66, 7% 75, 0% 41, 7% 33, 3% 75, 0% 58, 3% 66, 7% 91, 7% 91, 7% 66, 7% 58, 3% 1 1 1 8, 3% 8, 3% 8, 3% Observa tions I I N O T P R C S E R P R U S S N O S I i s n o S L E N N O T A L E R I S Aide au repas Aide à la boisson Préparation au sommeil surveillance Aspi Naso-pharyngée, Trachéale (N, T) Pose gripper Surveillance (P, S) Pose VVP Surveillance Surveillance VVC Pose de sonde Urinaire Surveillance Pose de sonde Gastrique Surveillance Pansements Check list pré opératoire Isolement (P, C, R) Annonce diagnostic par le médecin : (P, F, C) Éducation (P, F) Soutien psychologique Signature IDE Signature AS FEUILLE DE PARAMÈTRES Étiquette patient Service N de feuille Date Heure Jours opératoires TA Pouls T Sat Douleur Taille Poids FR Boisson Diurèse Liquide gastrique Selles Drain Profil Ide Profil AS 12 10 10 12 10 11 12 12 12 6 4 9 6 11 11 OUI 100, 0% 83, 3% 83, 3% 100, 0% 83, 3% 91, 7% 100, 0% 100, 0% 100, 0% 50, 0% 33, 3% 75, 0% 50, 0% 91, 7% 91, 7% 5 4 4 5 4 2 4 5 5 7 41, 7% 33, 3% 33, 3% 41, 7% 33, 3% 16, 7% 33, 3% 41, 7% 41, 7% 58, 3% NON 7 8 8 10 10 7 6 10 10 10 10 8 11 7 6 7 5 58, 3% 66, 7% 66, 7% 83, 3% 83, 3% 58, 3% 50, 0% 83, 3% 83, 3% 83, 3% 83, 3% 66, 7% 91, 7% 58, 3% 50, 0% 58, 3% 41, 7% 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 16, 7% 8, 3% 8, 3% 8, 3% NA Observations 2 2 2 5 1 6 12 8 12 12 3 6 5 6 1 1 16, 7% 16, 7% 16, 7% 41, 7% 8, 3% 50, 0% 100, 0% 66, 7% 100, 0% 100, 0% 25, 0% 50, 0% 41, 7% 50, 0% 8, 3% 8, 3% 7 58, 3% 6 1 6 50, 0% 8, 3% 50 ; 0% ANNEXE 3 Exercice d'application des transmissions ciblées Compléter le tableau suivant, en cochant la case correspondante. S'agit-il d'une cible C , d'une donnée D , d'une action A (ce que l'on met en œuvre en équipe pour résoudre cette préoccupation) ou d'un résultat R (qui reflète l'efficacité des actions et le bénéfice pour le patient) ? Trouble du sommeil Enoncés A mangé entièrement son repas de midi Perturbation de l'estime de soi Contacter l'assistante sociale Débuter l'éducation du patient concernant son régime diabétique. Risque de violence envers les autres A fait sa toilette seul au lavabo M R dit être moins angoissé depuis la visite de sa fille. Contracture musculaire dans les mollets. M V ne parle plus depuis hier après midi, il se repli sur lui progressivement. Plus de démangeaisons depuis hier soir. Informer M W de son examen radiologique programmé demain. Surveiller la prise médicamenteuse. TA 90/60, FC à 125/min, peau froide, le patient de sent fatigué Exercice du rôle parental perturbé. (Les croix sont les réponses à la question. ) C X X X X D A X X X X X X X R X X X X ANNEXE 4 EVALUATION DE LA FORMATION : Merci de répondre à cette évaluation de la formation sur les transmissions ciblées : - L'apport documentaire vous a-t-il semblé suffisant ? Insuffisant I. I. I. I très satisfaisant - Avez-vous trouvé les exercices de la première journée, pertinents ? Non I. I. I. I Oui - Avez-vous trouvé les exercices de la deuxième journée, pertinents ? Non I. I. I. I Oui - Trouvez-vous un intérêt à cette formation par rapport à l'utilisation du dossier de soins individualisé ? o Oui : o Non : - Trouvez-vous un intérêt à la recherche des diagnostics infirmiers prévalent dans votre service ? o Oui : o Non : - Cette formation va-t-elle vous aider dans l'utilisation du dossier de soins ? o Oui : o Non : - A votre avis, sur quels points la formation pourrait elle améliorée pour que les soignants utilisent au mieux les transmissions ciblées ? - Avez-vous été satisfait par l'intervention du formateur ? o Oui : o Non : - Quels sont les aspects de la formation qu'il serait nécessaire de faire évoluer afin que la formation soit plus intéressante au niveau des transmissions ciblées. RESUME En choisissant d'organiser nos systèmes d'information et de retranscription dans le dossier infirmier par des transmissions dites ciblées, les services de soins se sont dotés d'outils performants pour une prise en charge globale du patient en respectant les règles de traçabilité. Au-delà de l'application d'une simple méthode structurant des écrits professionnels, cette organisation des transmissions offre la possibilité de synthétiser les informations et de les rendre plus lisible pour l'ensemble de l'équipe et ainsi d'assurer un contrôle et une sécurité des soins mis en œuvre. En tant que cadre de santé, nous avons un rôle primordial dans la conduite de ce changement pour rendre ce système d'informations et de transmissions efficace. Au sein de notre établissement de santé, nous avons décidé de proposer une formation pour améliorer les compétences des soignants dans l'utilisation des outils de transmission, mais aussi de proposer un accompagnement des équipes de soins pour pérenniser ce système. C'est une manière pour les personnels du Centre Hospitalier Territorial d'entrer dans l'ère de la certification en comprenant les enjeux de la traçabilité comme garantie de la qualité de nos pratiques. | HAL | Scientific |
Cependant, en cas d' insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d' administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d' un éventuel ajustement posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments. | EMEA_V3 | Medicinal |
S'EM'EIOLOGIE DES 'ETATS D'EPRESSIFS | WMT16 | Scientific |
RAPPORT D'ÉLABORATION Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques Des ressources pour les familles et les professionnels Validé par le Collège le 15 avril 2021 Descriptif de la publication Titre Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques Des ressources pour les familles et les professionnels Méthode de travail La méthode retenue pour l'élaboration de cette fiche d'information est adaptée de la mé- thode Document d'information du patient à partir d'une recommandation de bonne pra- tique, HAS 2012. Objectif(s) Informer les parents et obtenir le consentement éclairé des familles pour réaliser le dépistage néonatal des nourrissons. Soutenir les pratiques des professionnels dans le recueil de ce consentement. Cibles concernées Parents de nourrissons Professionnels de santé autour de la grossesse et de la naissance. Demandeur Le centre national de coordination du dépistage néonatal (CNCDN) Promoteur(s) Haute Autorité de santé (HAS) Financement Fonds publics Pilotage du projet Mme Andrea Lasserre, cheffe de projet - Service Évaluation économique et santé pu- blique (SEESP) de la HAS (cheffe de service : Mme Michèle Morin-Surroca) Mme Maryse Karrer, cheffe de projet Service engagement des usagers de la HAS (cheffe de service : Mme Jolle André-Vert) Recherche documentaire Recherche de documents d'information sur le dépistage néonatal à destination des parents. Ces documents, en français ou en anglais, ont été obtenus en interrogeant les sites Internet des sociétés savantes médicales, des associations d'usagers et des sources généralistes en santé. Auteurs Dépliant d'information destiné aux familles : Dr Frédéric Huet (pédiatre, centre de coordi- nation du dépistage néonatal du CHU de Dijon), Mmes Maryse Karrer, Andrea Lasserre, Émilie Ria (Infirmière puéricultrice, Nancy). Document d'accompagnement pour les professionnels : Mme Maryse Karrer (HAS-SEU) Fiches questions/réponses sur les pathologies dépistées : Mme Andrea Lasserre (HAS- SEESP) Rapport d'élaboration : Mme Maryse Karrer (HAS-SEU) Conflits d'intérêts Les membres du groupe de travail ont communiqué leurs déclarations publiques d'inté- rêts à la HAS. Elles sont consultables sur le site Elles ont été analysées selon la grille d'analyse du guide des déclarations d'intérêts et de gestion des conflits d'intérêts de la HAS. Les intérêts déclarés par les membres du groupe de travail ont été considérés comme étant compatibles avec leur participation à ce travail. Validation Version du 15 avril 2021 Autres formats Dépliant d'information destiné aux familles ; document d'accompagnement pour les pro- fessionnels ; fiches questions/réponses sur les pathologies dépistées : Mme Andrea Las- serre (HAS-SEESP) Ce document ainsi que sa référence bibliographique sont téléchargeables sur Haute Autorité de santé Service communication et information 5 avenue du Stade de France 93218 SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX. Tél. : 33 (0)1 55 93 70 00 Haute Autorité de santé avril 2021 ISBN : HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 2 Sommaire 1. Contexte 4 2. Objectif du projet 6 3. Périmètre de l'information 7 3. 1. Recherche documentaire Erreur ! Signet non défini. 3. 2. Principes et partis pris 7 4. Méthode et étapes de travail 9 4. 1. Acteurs du projet 9 4. 1. 1. Coordination du projet 9 4. 1. 2. Groupe de rédaction 9 4. 2. Déroulement du projet 9 4. 2. 1. Identification des messages clés et rédaction du texte initial 9 4. 2. 2. Mise en forme des documents 10 4. 2. 3. Pré-test du dépliant et relecture des documents par les professionnels 10 4. 2. 4. Versions post-relecture 15 4. 2. 5. Phase de validation 15 4. 2. 6. Diffusion 15 Table des annexes 16 Participants Erreur ! Signet non défini. La HAS tient à remercier l'ensemble des participants cités ci-dessus. Erreur ! Signet non défini. Table des annexes Erreur ! Signet non défini. Références bibliographiques Erreur ! Signet non défini. Participants 27 Abréviations et acronymes Erreur ! Signet non défini. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 3 1. Contexte 1. 1. Le dépistage néonatal, un programme national porté par la DGS Le dépistage néonatal est une intervention de santé publique visant à détecter dès la naissance cer- taines maladies rares mais graves, d'origine génétique pour la plupart, et à mettre en œuvre, avant l'apparition de symptômes, les mesures appropriées afin d'éviter ou de limiter les conséquences né- gatives de ces maladies sur la santé des enfants. Le dépistage à la naissance fait l'objet d'un pro- gramme national. Le dépistage néonatal qui a débuté en France en 1972, a été initialement mis en œuvre sous l'égide de l'Association Française pour le dépistage et la Prévention des Handicaps de l'Enfant (AFDPHE) jusqu'en 2018. Une nouvelle organisation du programme national de dépistage néonatal par examens biologiques est effective depuis le 1er mars 2018. Ce programme est mis en œuvre sous l'égide du Ministère des Solidarités et de la santé, avec un Comité national de pilotage (CNP DN), un Centre national de coordination du dépistage néonatal adossé au CHU de Tours (CNCDN), et des Centres régionaux de dépistage néonatal (CRDN), en lien avec les maternités et les ARS. Les maladies dépis- tées et les algorithmes de dépistage, les missions, l'organisation des CRDN notamment sont définis dans un arrêté du code de la santé publique du 28 février 2018. En matière d'information, le CNCDN a pour mission la préparation des documents d'information à destination des familles , à l'échelon national avec comme enjeux des documents de qualité homogène. La reprographie et la diffusion vers les maternités sont assurées par les CRDN. Dans le cadre d'une recentralisation de ce programme national de dépistage néonatal, la HAS a des missions renforcées notamment en matière d'évaluation et de recommandations sur les maladies à intégrer dans le programme national de DNN, et les éventuelles évolutions à mettre en œuvre dans les dépistages en cours, de veille scientifique. Dans le cadre de ses missions d'évaluation et de re- commandation, la HAS a évalué l'intérêt du dépistage de 24 erreurs innées du métabolisme (EIM) par spectrométrie de masse en tandem. Il peut être noté que ces maladies sont des maladies métaboliques rares qui ne sont pas ou peu con- nues des professionnels de santé accompagnant les femmes lors de leur grossesse et de la naissance ni du grand public. 1. 2. Un partenariat avec le CNCDN Le CNCDN rattaché au CHU de Tours a été désigné par le Ministère de la santé pour coordonner le dépistage néonatal en France. Il a pour mission de faciliter, accompagner et suivre la mise en œuvre du dépistage néonatal dans les meilleures conditions possibles contribuant à en assurer l'exhaustivité, l'homogénéité, la qualité sur le territoire national. Il a trois grandes missions de coordination, suivi des résultats biologiques et suivi des résultats épidémiologiques du dépistage néonatal. Le CNCDN est également chargé de la préparation des documents d'information à destination du public. Le CNCDN a sollicité la HAS sur le sujet de l'information des familles et des professionnels entourant la naissance pour l'actualisation du document 3 jours l'âge du dépistage remis aux familles lors du dépistage. Ainsi, une convention de partenariat a été signée entre le CNCDN et la HAS dans laquelle est men- tionné qu'ils souhaitent élaborer conjointement des fiches d'information pour les familles et les pro- fessionnels sur le programme de dépistage néonatal par examens biologiques : HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 4 en commençant par le dépistage néonatal du déficit en MCAD (Medium-Chain-Acyl- CoA-Dés- hydrogénase) prévu fin 2019. ensuite la révision du dépliant d'information intitulé 3 jours l'âge du dépistage pour prendre en compte les nouveaux dépistages . 1. 3. La problématique Les parents à qui est proposé le programme doivent être informés de la réalisation d'un prélèvement sanguin de leur nouveau-né et de l'objectif du programme avant le prélèvement. Un accord oral d'un des deux parents est alors nécessaire. Un consentement écrit est nécessaire pour les tests de biologie moléculaire qui pourraient être pratiqués chez certains enfants pour la recherche de mutation géné- tique dans le cadre du dépistage de la mucoviscidose. Le programme qui existe depuis 48 ans est globalement très bien accepté par la population. En 2017, le nombre de refus est resté marginal (247 pour plus de 775 000 nouveau-nés) même s'il tend tant à progresser. Ce dépistage n'est pas obligatoire mais recommandé. Les parents peuvent refuser le dépistage. Il existe un formulaire type de refus parental publié dans un arrêté du ministre des solidarités et de la santé du 1er février 20191. Selon ce formulaire, le refus d'un seul titulaire de l'autorité parental suffit pour que le DNN ne soit pas réalisé, le refus concerne l'ensemble des maladies prévues par le pro- gramme de santé et il est inscrit dans le carnet de santé de l'enfant. En matière d'information, les recommandations HAS 2011 sur le dépistage du déficit en MCAD ont souligné la nécessité que soit développé du matériel d'information adapté aux différents publics : parents et futurs parents, professionnels impliqués dans le DNN et la prise en charge des malades dépistés Le dépistage du déficit en MCAD a été étendu à partir du 1er décembre 2020. La fiche d'information relative au dépistage néonatal du déficit en MCAD (1ère partie de la convention avec le CCDN) a été validée par la HAS en 2019 en vue de cette extension. L'élargissement du dépistage à de nouvelles maladies risque d'augmenter encore la difficulté de trans- mettre efficacement une information complexe aux parents sans les noyer avec trop de détails, sous contrainte d'un temps limité disponible pour dispenser cette information. Le projet qui suit concerne la seconde partie de la convention avec le CNCDN, à savoir la révision du dépliant d'information intitulé 3 jours l'âge du dépistage . Arrêté du 1er février 2019 modifiant l'arrêté du 22 février 2018 relatif à l'organisation du programme national de dépistage néonatal recourant à des examens de biologie médicale HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 5 2. Objectif du projet Le projet consiste à élaborer 3 documents : Un dépliant d'information grand public sur le dépistage néonatal en remplacement du dé- pliant d'information existant à ce jour : 3 jours, l'âge du dépistage . Les objectifs du dépliant sont de : d'informer les parents sur le programme de DNN par examens biologiques avant la réalisation du prélèvement sanguin afin d'aider à la compréhension de quelques éléments clés : sur le processus et la finalité du programme ; la liste des cinq questions actuelles pourrait être simplifiée, modifiée ou complétée ; sur les maladies dépistées en limitant l'éventuelle anxiété/inquiétude liée au dépistage ; d'appuyer et compléter les informations apportées par les professionnels de santé qui accom- pagnent les parents, dans les premiers jours de la naissance ; d'aider les mères/familles à prendre la décision de réaliser ou non le test de DNN. Ce dépliant a vocation à être imprimé par les centres régionaux de coordination du dépistage néonatal et à être distribué aux familles dans les lieux de naissance ou bien en amont dans les différents lieux de suivi de la grossesse. 2- Un document complémentaire à destination des professionnels de santé accompa- gnant les parents avant ou après la naissance. Il pourrait présenter des éléments de bonne pratique d'information autour des questions suivantes : comment informe-t-on du caractère non obligatoire mais recommandé du DNN ? Des modalités de recueil du consentement des parents ou du refus ? Comment sont donnés les résultats ? Quelles sont les limites du dépistage ? Ainsi ce document est centré sur l'aide à la décision éclairée. L'enjeu est d'appuyer les professionnels dans leur recueil du consentement des parents est de : faciliter l'accompagnement des parents indécis ; développer chez les professionnels des pratiques favorisant de l'engagement des usagers dans les décisions qui concernent leur santé. 3- Des fiches rédigées sous forme de questions/réponses sur les maladies dépistées (1 fiche / maladie), dont des erreurs innées du métabolisme (EIM). Elles sont à destination des professionnels de santé (personnels de maternité, médecins généralistes ou pédiatres libéraux, etc. ) et plus largement des personnes intéressées par ces dépistages. Elles ont pour objectif d'apporter des éléments d'information fiables sur les pathologies sous un format synthétique et claire. Ainsi, le dépliant d'information, le document d'accompagnement et les fiches ont été élaborés pour appuyer et compléter les informations apportées par les professionnels de santé qui accompagnent les femmes pendant la grossesse ou la naissance, principalement : les infirmières et infirmières puéricultrices ; les sages-femmes ; les auxiliaires de puériculture ; les pédiatres ; les médecins généralistes ; les gynécologues obstétriciens. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 6 3. Périmètre de l'information 3. 1. Recherche documentaire 3. 1. 1. Panorama des brochures d'information étrangères L'examen des documents d'information à l'étranger donne un éclairage sur les documents existants qui s'inscrivent toutefois dans des historiques et des contextes culturels et légaux du DNN différents. Une synthèse de ces documents est disponible en annexe de la note de cadrage. Au vu des documents identifiés, aux Etats-Unis, il existe un document remis aux familles avec un 1er niveau de lecture sous forme de 5 questions/réponses ; ce document n'aborde pas les maladies dé- pistées qui sont présentées de manière succincte dans un document à destination des professionnels de santé. Au Royaume Uni, l'information sur les programmes de dépistage néonatal est présentée sur des sites dédiés à destination du public ou dans un document relatif à l'ensemble des examens pour le suivi de la grossesse. Au Québec et en Espagne, des documents d'information spécifiquement remis aux familles sur le dépistage néonatal ont été identifiés, très succinct au Québec (le nom même des maladies n'est pas mentionné), plus développés en Espagne. Ceux-ci évoquent trois grands groupes de maladies métaboliques, aminoacidopathies, déficits de la -oxydation des acides gras, troubles du métabolisme des acides organiques. 3. 1. 2. Littérature scientifique La recherche a porté sur les sujets et les types d'études définis en accord avec les chefs de projet et a été limitée aux publications en langue française et anglaise. La recherche initiale a porté sur la période de janvier 2009 à décembre 2019. Les sources suivantes ont été interrogées : pour la littérature internationale : la base de données Medline ; pour la littérature francophone : la base de données Littérature Scientifique en Santé (LiSSa), la Banque de Données en Santé Publique (BDSP), le portail Cairn. Info, le catalogue SUDOC ; la Cochrane Library ; les sites internet publiant des recommandations, des rapports d'évaluation technologique, éthique ou économique ; les sites Internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié. Cette recherche a été complétée par la bibliographie des experts et les références citées dans les documents analysés. La recherche documentaire a permis d'identifier 87 références ou documents. 3. 2. Principes et partis pris Deux préoccupations majeures ont été prises en compte dans la rédaction de ces documents : la littératie en santé : s'assurer de la compréhension du document par le plus grand nombre ; l'engagement des personnes : développer la capacité des parents à participer, décider et agir pour leur enfant. Ainsi, les principes suivants ont été convenus avec le comité de rédaction : HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 7 privilégier des formulations simples pour être compris du plus grand nombre ; ajouter un paragraphe sur les limites du dépistage, comme cela se fait par exemple au Québec, pour être transparents vis-à-vis des parents et éclairer leur décision. L'objectif général est de rendre les usagers plus en capacité de décider pour leur enfant ; regrouper les pathologies par familles lorsque cela était pertinent, pour anticiper l'entrée dans le programme de nouvelles maladies métaboliques ou hormonales dans les années à venir et ainsi préserver les documents d'une obsolescence rapide. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 8 4. Méthode et étapes de travail 4. 1. Acteurs du projet 4. 1. 1. Coordination du projet Le projet résulte d'une collaboration étroite entre 3 services de la HAS : le service Évaluation économique et santé publique (SEESP) de la HAS, qui a élaboré les fiches synthétiques questions/réponses sur les pathologies et était garant du fond scientifique ; le service communication et information (SCI), qui a assuré la stratégie de diffusion du docu- ment et la coordination avec l'agence de communication ayant réalisé la mise en forme du dépliant à destination des parents ; le service engagement des usagers (SEU), qui a coordonné la rédaction du dépliant et du do- cument d'accompagnement pour les professionnels. 4. 1. 2. Groupe de rédaction Le groupe de rédaction a été constitué avec : un médecin pédiatre spécialiste du dépistage néonatal recommandé par le CNCDN ; une infirmière puéricultrice ; une cheffe de projet du SEESP ; une cheffe de projet du SEU. Les déclarations d'intérêts de chaque membre du groupe ont été analysées conformément à la procé- dure en cours à la HAS. Le groupe de rédaction a eu pour mission : d'identifier les messages clés à faire figurer dans le document ; de donner son avis sur le document mis en forme, en parallèle du prétest ; de rédiger la version finale du texte après prise de connaissance des remarques formulées par les parents au cours du prétest. Le comité de rédaction s'est réuni une journée entière en présentiel puis 2 fois en distanciel. 4. 2. Déroulement du projet Le cadrage du projet a fait l'objet d'un examen par le Collège de la HAS en novembre 2019. 4. 2. 1. Identification des messages clés et rédaction du texte initial Durant la phase de cadrage, le Collectif Inter associatif autour de la Naissance (CIANE) a été inter- viewé par téléphone pour recueillir son point de vue sur les documents existants et les améliorations attendues, de même que le CNCDN et le groupe de travail sur les erreurs innées du métabolisme piloté par le SEESP. Deux focus groups étaient initialement prévus pour collecter les informations clés à faire apparaitre dans les documents : un focus group de professionnels et un composé de parents d'enfants de moins de 6 mois. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 9 Le recrutement des professionnels s'est fait par la voie d'un appel à candidatures auprès des sociétés savantes et associations professionnelles. Le recrutement des familles s'est fait par la voie d'affichage dans tous les centres de protection mater- nelle et infantile de Seine Saint Denis et par un appel à volontariat via les réseaux sociaux de la HAS et enfin via le bouche-à-oreille. Onze professionnels ont été réunis le 14 janvier 2020 durant 3 heures dans les locaux de la HAS pour un focus group animé par un chef de projet de la HAS selon un guide d'animation préétabli. Ce groupe était composé de 6 sages-femmes, 1 médecin de PMI, 3 pédiatres et 1 infirmière puéricultrice. Deux observatrices de la HAS ont assuré la prise de notes (sans enregistrement). La campagne de recrutement des familles n'a pas été fructueuse malgré la diversité des voies de recrutement mises en œuvre, ce qui n'a pas permis la réalisation du focus group de parents. Cette modalité a été remplacée par 3 entretiens semi-directifs téléphoniques menés par un chef de projet de la HAS à partir d'une grille de questions préétablies. Les résultats de ces recueils de données, complétés par l'analyse des documents étrangers existant sur ce thème, ont été présentés au comité de rédaction qui s'est réuni le 7 février 2020. Une première version du dépliant pour les familles a été rédigée par un chef de projet de la HAS et a été finalisée par le comité de rédaction. La volonté de développer les capacités des parents à participer, décider et agir pour leur enfant, s'est traduit par l'ajout (par rapport au document antérieur 3 jours, l'âge du dépistage ) : d'un paragraphe explicite sur le consentement qui contient l'idée que le refus est possible ; d'une phrase sur les limites du dépistage (existence de faux négatifs) ; d'indications sur des gestes concrets que le parent peut effectuer pour apaiser l'enfant pendant le prélèvement, le rendant ainsi acteur. La volonté de prendre en compte tous les niveaux de littéracie en santé s'est traduite par : la présence d'un schéma récapitulatif des étapes du dépistage contenant très peu de texte ; le recours à un langage simple ; le recrutement dans la phase de pré-test, de personnes dont le français n'est pas la langue maternelle ; des échanges avec la chargée d'accessibilité de Santé publique France. 4. 2. 2. Mise en forme des documents En lien avec le service communication et information de la HAS, une agence de communication a été chargée de mettre en forme et d'illustrer le dépliant d'information pour les familles. Il a été décidé que les trois documents auraient la même identité graphique. 4. 2. 3. Pré-test du dépliant et relecture des documents par les professionnels 4. 2. 3. 1. Pré-test du dépliant d'information aux familles Une approche qualitative par focus groups a été choisie et menée par une société d'étude pour pré- tester le dépliant d'information des familles, un groupe auprès de parents nés en France, l'autre groupe HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 10 auprès de parents nés à l'étranger, dont on pouvait imaginer qu'ils avaient une moins bonne matrise du français, afin de recueillir leur avis tant sur le contenu que sur la forme de la première version du document mis en forme. L'objectif du prétest est de s'assurer que le document est compris et répond aux attentes des per- sonnes à qui il est destiné. Il permet d'ajuster la version finale en fonction des retours obtenus. Trois éléments clés ont conduit les choix méthodologiques de ce prétest : comprendre la façon dont les parents réagissent au document d'information ; permettre d'explorer les réactions et les besoins des parents sur le fond et la forme ; lever les inquiétudes éventuelles sur un sujet potentiellement anxiogène. Le contexte sanitaire en période épidémique a conduit à renoncer au premier focus group et à réaliser à la place des entretiens semi-directifs à partir d'une grille préétablie, dans la maternité de l'hôpital Robert Debré à Paris. Le deuxième focus group a bien eu lieu à l'hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris. Au total, 11 mères et 10 pères ont été sollicités. Principales remarques faites par les parents sur la forme Le document est globalement apprécié, il est jugé lisible, clair et bien expliqué. La majorité des parti- cipants ont apprécié tous les aspects du document. Le vocabulaire et la quantité de texte semblent plutôt appréciés (15/21). Néanmoins certains mots sont trop techniques comme métabolique hormonal ou encore les noms des maladies. Principales remarques faites par les parents sur le fond Presque tous les participants ont pensé que le dépliant est utile, intéressant et facile à comprendre. Il y a cependant un besoin d'informations complémentaires. Le paragraphe un dépistage avec des limites n'a pas été jugé assez précis, et a généré un doute important sur l'intérêt du dépistage. Il a été modifié en conséquence. Pour le dépliant, les principales modifications recommandées par la société qui a réalisé le pré-test auprès des familles sont résumées dans le tableau ci-dessous. Principales modifications recommandées à l'issue du Décision du comité de rédaction pré-test du dépliant Supprimer le terme néonatal Le terme néonatal, trop compliqué pour les parents, a toute- fois été maintenu car c'est le terme employé par tous les professionnels et dans la littérature. Il ne figure cependant que discrètement, en sous-titre, et est expliqué tout de suite après. Ajout d'une ligne brise-glace empathique tout au début Seul l'objectif a été retenu. et une autre sous le titre sur l'objectif du dépliant. La phrase introductive a été modifiée pour rendre compte de l'éventualité d'une remise du dépliant avant la naissance et donc durant la grossesse. La suppression du paragraphe les limites du dépistage Il est remplacé par une phrase plus positive sur le nombre jugé trop anxiogène et qui n'est pas assez précis et génère d'enfant détectés à temps grâce au dépistage chaque année un doute important sur l'intérêt du dépistage. mais qui précise tout de même le nombre d'enfant qui décla- rent une maladie malgré le dépistage (en valeur absolue). HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 11 La suppression de noms des maladies et des terme hor- Recommandation non retenue au motif que beaucoup de monales et métaboliques parents veulent savoir quelles sont les maladies dépistées. Rajouter que le test est sans douleur . Non retenu car on ne peut pas honnêtement le dire. Des in- dications pratiques sont cependant données pour apaiser le plus possible l'enfant (le tenir dans ses bras, le faire téter, etc. ). Pourquoi un dépistage à la naissance (maintenant) et pas Les réponses à ces questions sont développées dans le do- pendant la grossesse ou pas à 6 mois ? cument d'accompagnement pour les professionnels, afin de les armer pour y répondre. Expliquer que ces maladies peuvent se déclencher très ra- pidement et entraner des séquelles sauf si elles sont dépis- tées puis prises en charge avant de devenir actives. Pourquoi tout le monde est concerné, même les familles o il n'y a pas ces maladies ou si vos autres enfants ont déjà été dépistés et qu'ils n'ont pas ces maladies. Importance de rassurer. La formulation des bénéfices des traitements a été revue en ce sens. Éviter les informations négatives. Dans le paragraphe sur le consentement : Expliquer le con- texte (ex. En France, l'accord des parents est nécessaire pour tout examen nécessitant un prélèvement de sang. C'est pourquoi vous devez donner votre accord (le plus souvent par oral). Supprimer le paragraphe mucoviscidose trop complexe. Recommandation non suivie par le comité de rédaction mais prise en compte dans la phase suivante de validation interne HAS. Changer le titre du paragraphe sur le rendu des résultats qui Le titre a été modifié en conséquence. n'est pas en lien avec le contenu : la plupart du temps les résultats ne sont pas donnés. 4. 2. 3. 2. Relecture du dépliant d'information aux familles par des profession- nels Neuf professionnels ont rempli un questionnaire d'évaluation du dépliant par courriel (voir question- naire en annexe 1), ainsi que la DGS et la DGOS (3 personnes) et le CNCDN (3 personnes) et enfin une partie prenante : l'association Les Feux Follets. Sur la forme : le document est jugé attractif et les illustrations sont appréciées. L'usage du rouge est inapproprié et a été changé, le dessin du biberon lorsque l'on parle de faire téter le bébé a été retiré. S'agissant du schéma, il est mentionné qu'il ne remplissait pas totalement sa vocation première de remplacer le texte pour les personnes ne lisant pas le français. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 12 Principales modifications demandées par les relecteurs Décision du comité de rédaction Préciser que le prélèvement peut se faire également à la Non repris car ce n'est pas la recommandation officielle. Des main. nuances sont toutefois apportées dans le document d'ac- compagnement pour les professionnels. Ajouter les maisons de naissance comme lieu d'accouche- A été ajouté. ment. Préciser ce qu'il convient de faire sur les enfants nés préma- Ces éléments ont été ajoutés au document d'accompagne- turés. ment pour les professionnels. Les étapes (le schéma) doivent apparaitre dès l'ouverture Non repris car l'idée est de mettre un schéma récapitulatif à du dépliant donc à l'intérieur. la fin de la lecture. Le dos d'un dépliant est aussi un espace important car davantage lu que l'intérieur du document. Faire disparatre la possibilité de refuser le dépistage Non retenu. Le dépistage n'est pas obligatoire, les parents ont la possibilité de refuser Calendrier : le délai de 1 à 2 semaines n'est pas réalisable A été changé. pour la mucoviscidose et la drépanocytose o des délais de 1 mois sont réguliers. La présentation des bénéfices des traitements est trop né- A été pris en compte avec le souci de : gative. préserver l'idée que les traitements ne guérissent A contrario, la mise en avant des vitamines risque de faire pas et donc que les maladies sont chroniques. sous-estimer la gravité de la maladie. rester mesuré sur les bénéfices des traitements qui sont moins évidents pour la mucoviscidose. La mention des vitamines a été retirée. Pour la mucoviscidose, d'autres analyses ne permet A été pris en compte pas la possibilité d'autres dépistages basés sur des ana- lyses génétiques. Imaginer une phrase plus généraliste. À noter, le délicat équilibre qu'il a été nécessaire de trouver entre des professionnels qui globalement souhaitent convaincre de l'intérêt du dépistage, et l'association les Feux Follets pour qui il apparait ici une ambivalence entre la volonté de convaincre et d'informer. Il nous semble, dans ce dépliant, que l'objectif n'est pas de convaincre. D'ailleurs, selon nous, plus on se place dans une posture de persua- der, plus on suscite le doute . 4. 2. 3. 3. Relecture du document d'accompagnement pour les professionnels Quatorze professionnels ont relu et annoté le document d'accompagnement pour les professionnels, issus du groupe de travail sur le dépistage néonatal des erreurs innées du métabolisme et du focus group de professionnels réunis en janvier 2020. Les principales modifications demandées sont résumées dans le tableau ci-dessous avec les arbi- trages du groupe de rédaction. Par ailleurs 2 paragraphes ont été ajoutés au texte initial à la suite du pré-test du dépliant auprès de parents : HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 13 un paragraphe sur la croyance que les bébés de familles indemnes n'ont pas besoin du dépis- tage un paragraphe sur les tests génétiques. À la demande des professionnels, 2 notions ont été ajoutées concernant les bébés nés prématurément ; le prélèvement veineux. Principales modifications demandées par les relec- Décision du comité de rédaction teurs professionnels sur le document d'accompagne- ment Les professionnels qui accompagnent la grossesse sont A été ajouté. Le dépliant a vocation à être distribué si possible également concernés. durant la grossesse alors que les parents sont mieux réceptifs à ce type d'information. Il est possible de reporter le test. En pratique oui, mais cette information ne doit pas laisser ima- giner aux parents qu'ils ont plus de temps pour se décider. Possibilité à ne garder que pour des cas très particuliers et non par commodité. Le consentement des 2 parents pour les analyses géné- Cette information est conforme à la loi et a été maintenue avec tiques est remis en question et ne correspond pas à la ré- la référence réglementaire. alité. La présence du nombre de faux négatifs est remise en L'idée est maintenue, un chiffre global est donné pour l'en- cause. semble des maladies (le même que dans le dépliant). La nécessité de demander le consentement pour pouvoir Aucun acte médical ni aucun traitement ne peut être pratiqué réaliser le prélèvement sur l'enfant est remise en ques- sans le consentement libre et éclairé de la personne et ce con- tion : Il y aurait un caractère impératif d'information et un sentement peut être retiré à tout moment (Article L1111-4 du consentement uniquement pour la génétique. code de la santé publique). Le caractère potentiellement obsolète de l'idée d'un dépis- Le dépliant sera mis à jour en temps utile si la réglementation tage de la drépanocytose uniquement chez les enfants évolue. dont au moins un des parents est originaire d'une région à risque. 4. 2. 3. 4. Relecture des fiches questions / réponses sur les pathologies dépistées Il a été convenu de rédiger des fiches synthétiques sur les différentes pathologies dépistées actuelle- ment, à l'image de la fiche réalisée pour le MCAD (actuellement diffusée). Ainsi 5 fiches ont été rédigées sur la base de la littérature scientifique (voir annexe 4). Celles-ci ont été relues par les professionnels du groupe de relecture, par des experts des centres de référence de chaque pathologie (voir la liste en fin de rapport) puis validées par le CNCDN en janvier 2021. Elles ont vocation à être mises en forme selon le modèle graphique du dépliant afin d'obtenir une unité graphique entre les 3 documents. Initialement destinées aux professionnels non spécialistes, elles seront également disponibles aux pa- rents soucieux d'en savoir plus sur les pathologies dépistées : un QR code reliera le dépliant aux fiches qui seront hébergées sur le site du CNCDN. De même, l'adresse du site du CNCDN figure sur le dépliant pour les personnes qui n'ont pas de smartphone mais qui ont un accès à l'Internet. Enfin, les fiches seront disponibles sur le site du CNCDN dans un format facilement téléchargeable et impri- mable. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 14 4. 2. 4. Versions post-relecture Les résultats du prétest ont été présentés au comité de rédaction et au CNCDN le 20 novembre 2020. Ces résultats et les suggestions d'amélioration des relecteurs ont été discutés ensuite en groupe de rédaction, lors de 2 réunions dédiées par visioconférence les 26 et 30 novembre 2020. Les membres ont, en concertation, apporté des modifications ou non en fonction de leur propre jugement. Le document ainsi produit a été maquetté par une agence prestataire extérieure. Les corrections demandées à ce stade du projet ont principalement porté sur : Le titre du dépliant : Le dépistage dès la naissance, une évidence a été jugé trop injonctif et a été remplacé par Le dépistage dès la naissance, c'est important qui rappelle l'enjeu sans forcer la décision ; Le paragraphe sur le consentement a été totalement revu pour être simplifié. La phrase sur la mucoviscidose (et donc la nuance entre le consentement oral ou écrit) est retirée. Parallèlement, des échanges ont eu lieu avec la DGS sur les questions suivantes : les logos à faire figurer sur les documents ; les chartes graphiques et l'unité graphique des 3 documents ; le site hébergeur des documents. 4. 2. 5. Phase de validation Conformément à la note de cadrage, les documents ont été envoyés pour validation au CNCDN. À ce stade, le CNCDN n'a eu que des remarques de forme aussi bien sur le dépliant que sur le docu- ment d'accompagnement pour les professionnels et sur les fiches. En effet, les principales remarques du CNCDN avaient été prises en compte lors de la phase de relecture. Les prochaines étapes prévues dans la note de cadrage sont : Pour avis : Collège de la HAS (séance d'information) Pour avis : CNP DN (dont DGS et DGOS) Pour adoption : Collège de la HAS 4. 2. 6. Diffusion Ce document à destination des usagers fera l'objet d'une diffusion numérique sur le site de la HAS, sans toutefois y être hébergé, en effet, les documents seront hébergés sur le site du CNCDN. Une campagne de communication sur les réseaux sociaux et une campagne destinée à la presse seront également déployées. Diffusion sur réseaux sociaux LinkedIn : plusieurs profils de professionnels (gynécologues-obstétriciens, médecins géné- ralistes, pédiatres, puéricultrices, sages-femmes, etc. ) Facebook : parents d'enfant de moins de 1 an et assistantes maternelles Instagram : parents d'enfant de moins de 1 an La campagne de presse visera à diffuser l'information auprès des médias de la presse : presse professionnelle, presse familiale, presse grand public. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 15 Table des annexes Annexe 1. Questionnaire de relecture du dépliant auprès des professionnels 17 Annexe 2. Dépliant d'information aux familles 19 Annexe 3. Document d'accompagnement pour les professionnels 20 Annexe 4. Fiches questions/ réponses sur les pathologies 21 HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 16 Questionnaire de relecture du dépliant auprès des professionnels Questionnaire d'évaluation du dépliant d'information des familles sur le dépistage néonatal Il vous est demandé de donner votre avis sur le dépliant d'information des familles sur le dépistage néonatal (DNN) (dépliants jaune). Il y a trois modalités de réponse : texte libre, oui/non ou appréciation en 4 niveaux : Pas du tout/Plutôt non/Plutôt oui/Oui, tout à fait ou Insatisfaisant/Peu satisfaisant/Satisfaisant/Très satisfaisant. Vous avez 2 versions à votre disposition. Laquelle des deux accroches vous convient le mieux. 3 jours, l'âge du dépistage le dépistage néonatal c'est vital ! À partir de là, ne prenez en compte que le dépliant que vous appréciez le plus. Le document est-il attractif ? 1. La présentation donne-t-elle envie de lire le document ? Pas du tout Plutôt non Plutôt oui Oui, tout à fait 2. Les illustrations permettent-elles de mieux comprendre le texte ? Pas du tout Plutôt non Plutôt oui Oui, tout à fait 3. Appréciez-vous les illustrations ? Pas du tout Plutôt non Plutôt oui Oui, tout à fait Texte libre : Le message principal est-il clair ? (texte libre) 4. Quel est selon vous le message principal ? Texte libre : 5. Des mots vous ont-ils paru trop compliqués pour le public cible (les parents) ou insuffisamment expliqués ? Pas du tout Plutôt non Plutôt oui Oui, tout à fait Si oui lesquels : Texte libre : 6. Vous appréciez : Texte libre : HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 17 7. Vous n'appréciez pas : Texte libre : 8. Quelles sont vos suggestions d'amélioration ? Texte libre : Le document vous parat-il ? 8. Utile par les informations qu'il vous apporte ? Pas du tout Plutôt non Plutôt oui Oui, tout à fait 9. Digne de confiance compte tenu de son auteur, ses sources et ses références ? Pas du tout Plu- tôt non Plutôt oui Oui, tout à fait En conclusion 10. Votre ressenti général sur ce document Insatisfaisant Peu satisfaisant Satisfaisant Très satisfaisant 11. Avez-vous d'autres commentaires à formuler sur ce document ? HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 18 Dépliant d'information aux familles HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 19 Document pour les professionnels : Dépistage néonatal : délivrer l'information et recueillir le consentement des parents. Document d'accompagnement du dépliant d'information sur le dépistage néonatal par examen biologiques . Le document est actuellement mis en forme selon le modèle de la HAS pour les recommandations de bonnes pratiques. Il a vocation à être remis en forme selon le modèle graphique du dépliant. Il sera hébergé sur le site du CNCDN. Voir l'intégralité du document en pièce jointe. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 20 Fiches questions / réponses sur les pathologies dépistées Les fiches d'information questions/réponses sur les déficits dépistés à la naissance sont prioritairement à destination des professionnels de santé (sage femmes, pédiatres, puéricultrices, médecin généra- liste, gynécologues-obstétriciens). Elles seront toutefois consultables par les parents via un QR code disposé sur le dépliant. Ces fiches ont vocation à être mises en forme selon le modèle graphique du dépliant et en format PDF pour être facilement téléchargeables et imprimables par les lecteurs (voir le modèle proposé pour l'hy- perplasie congénitales des surrénales). Elles seront hébergées sur le site du CNCDN. Sommaire Dépistage néonatal : questions-réponses sur les pathologies dépistées. Fiche 1 : Ce que vous devez savoir sur la phénylcétonurie Fiche 2 : Ce que vous devez savoir sur la mucoviscidose Fiche 3 : Ce que vous devez savoir sur la drépanocytose Fiche 4 : Ce que vous devez savoir sur l'hypothyroïdie congénitale Fiche 5 : Ce que vous devez savoir sur l'hyperplasie congénitale des surrénales Une fiche supplémentaire sur le MCAD, adoptée en janvier 2020 par le Collège de la HAS et déjà diffusée aux familles, sera également mise en forme selon le même modèle que les fiches détaillées dans ce document. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 21 Fiche 1 : Ce que vous devez savoir sur la phénylcétonurie Quelle est l'origine de la maladie ? La phénylcétonurie est une maladie héréditaire liée à une anomalie du métabolisme de la phénylala- nine, un des acides aminés essentiels. La phénylalanine est présente dans tous les aliments, et en plus grande proportion dans les protéines animales Quelles sont les conséquences ? En l'absence de traitement, l'excès de phénylalanine entrane une toxicité pour les neurones qui altère le développement du cerveau. Comment le déficit est-il détecté ? L'enfant phénylcétonurique ne présente aucun signe clinique décelable à la naissance, ni pendant les toutes premières semaines de vie. La maladie peut néanmoins être détectée à la naissance, en dosant la phénylalanine à partir d'une goutte de sang séchée. Quelle est la fréquence à la naissance ? Le dépistage de la phénylcétonurie, introduit en France en 1972, permet d'affirmer que sa fréquence touche en moyenne un nouveau-né sur 16 000 en France ; l'incidence est plus faible en Outre-Mer. Comment traiter un enfant atteint de phénylcétonurie ? Le traitement repose principalement sur un régime pauvre en phénylalanine (ce qui limite voire exclut les aliments les plus riches en protéine comme la viande, le poisson et les œufs). Parfois, des aliments spéciaux sont prescrits pour permettre de couvrir les besoins nutritionnels. Le régime doit donc être adapté à chaque enfant malade. Le traitement permet de maintenir un bon équilibre nutritionnel et d'obtenir une croissance physique et intellectuelle normale. Tout au long de la vie, les taux de phénylalanine dans le sang doivent être strictement surveillés pour éviter des valeurs trop élevées comme trop basses. En pratique, des dosages sanguins doivent donc être réalisés régulièrement (fréquence adaptée à chaque cas). Un traitement par Saproptérine peut être efficace chez 15 à 20 % des patients, permettant d'alléger la rigueur du régime diététique. Le traitement doit être poursuivi à vie. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 22 Fiche 2 : Ce que vous devez savoir sur la mucoviscidose Quelle est l'origine de la maladie ? La mucoviscidose est une maladie héréditaire causée par des mutations du gène CFTR (Cystic Fibro- sis Transmembrane conductance Regulator) ayant des conséquences sur une protéine indispensable au bon fonctionnement de nombreux organes. Quelles sont les conséquences ? Classiquement les symptômes apparaissent tôt dans la vie (parfois dès les premiers jours de vie) et touchent les poumons et le tractus gastro-intestinal. La sévérité de la maladie est variable d'un patient à l'autre. Au niveau de l'appareil respiratoire, l'obstruction des petites bronches par un mucus épaissi gène la respiration et favorise les infections, ce qui aboutira à une insuffisance respiratoire progressive. Au niveau de l'appareil digestif, la sécrétion des enzymes par le pancréas est altérée empêchant ainsi la digestion des aliments (surtout les graisses) pouvant s'accompagner de diarrhées graisseuses, de douleurs abdominales, de ballonnements. En pratique, une prise de poids insuffisante est constatée malgré un appétit conservé. Ultérieurement il existe un risque de diabète si la partie du pancréas dé- volue à la régulation du sucre ne peut plus être fonctionnelle. La stérilité masculine est une manifestation constante. Quelle est la fréquence à la naissance ? Le dépistage de la mucoviscidose, introduit en France en 2002, permet d'estimer que sa fréquence est d'un nouveau-né affecté sur 5 000 naissances. Comment la mucoviscidose est-elle détectée ? Par le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) sur les gouttes de sang prélevées au troisième jour de vie, complété par la recherche des mutations du gène CFTR si le taux de TIR est supérieur au seuil défini et à condition que leurs parents aient donné leur consentement par écrit pour la réalisation de ce test génétique. Confirmation du diagnostic de mucoviscidose Le diagnostic est confirmé ou réfuté par le dosage du chlore dans la sueur, dit test de la sueur, qui doit être réalisé dans un centre spécialisé pour la mucoviscidose (Centre de Ressources et de Compétence pour la Mucoviscidose : CRCM). Quel est le traitement pour un enfant porteur de la mucoviscidose ? La prise en charge vise à limiter et à retarder les conséquences de la maladie, en mettant en place les procédures pour assurer un bon état nutritionnel de l'enfant, faciliter l'évacuation des sécrétions bron- chiques, prévenir les infections et les traiter, assurer les traitements symptomatiques adéquats, en cas de complications. Il s'agit d'une maladie chronique pour laquelle des traitements innovants sont désor- mais disponibles pour les patients porteurs de certaines mutations du gène CFTR. La surveillance et la prise en charge des enfants dépistés pour lesquels le diagnostic de mucoviscidose a été posé font l'objet de recommandations nationales. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 23 Fiche 3 : Ce que vous devez savoir sur la drépanocytose Quelle est l'origine de la maladie ? La drépanocytose est une maladie héréditaire du sang, due à la production d'une hémoglobine (Hb) anormale, appelée HbS, qui provoque la déformation des globules rouges qui deviennent fragiles et rigides. La drépanocytose est particulièrement fréquente chez les personnes d'origine africaine, antillaise et certaines parties du subcontinent indien. Elle est beaucoup plus rare chez les personnes originaires du Proche-Orient, du pourtour méditerranéen et quasi inconnue chez des personnes issues du reste de l'Europe. Quel sont les conséquences du syndrome drépanocytaire ? Les enfants sont asymptomatiques à la naissance, les premières complications surviennent à partir de 3 mois environ : crises vaso-occlusives douloureuses, syndromes thoraciques aigus, hémolyse, ané- mie aigu, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou cérébral. Cette maladie est également respon- sable d'une susceptibilité aux infections bactériennes. A ces symptômes, s'ajoute une atteinte vasculaire diffuse et progressive liée à des microthromboses : Chez l'enfant, elle peut comporter une vasculopathie cérébrale précoce, pouvant se compliquer d'in- farctus artériel cérébral ; Chez l'adulte, par de multiples atteintes chroniques d'organes secondaires à des accidents thrombo- tiques : néphropathie, hypertension artérielle pulmonaire, hépatopathie avec insuffisance rénale, réti- nopathie, priapisme Attention : la déshydratation, la fièvre, le stress, la corticothérapie ou encore la grossesse favorisent les accidents aigus. Quelle est la fréquence de la drépanocytose à la naissance ? En 2019, la fréquence de la drépanocytose dans les DROM-COM, o un dépistage systématique est réalisé, est de 1/384 naissances. En métropole, le dépistage est ciblé et ne concerne que les enfants considérés à risque en raison de l'origine géographique de leurs parents. La fréquence est de 1 / 602 dans la population dépistée. Comment la maladie est-elle détectée ? Le dépistage de la drépanocytose est réalisé à partir d'un éluat de sang séché grâce à l'identification de l'HbS par des techniques séparatives. Le diagnostic est conforté par l'étude de l'hémoglobine des parents et de l'ADN du nouveau-né uniquement dans les cas douteux ou particuliers. Il est important de préciser sur le buvard si le bébé a été transfusé avant le prélèvement. En effet, la transfusion peut fausser les résultats des analyses. Comment traiter un enfant atteint de drépanocytose ? Le traitement est d'abord préventif et éducationnel : prévention des infections par une antibiothérapie quotidienne et des vaccinations larges ; éducation des parents pour un recours précoce aux soins (transfusion de globules rouges en cas d'anémie aigu et antibiothérapie en cas de fièvre) ; éducation des parents aux facteurs déclenchants de crises vaso-occlusives (chaleur, froid, vomissements et dés- hydratation, vasoconstriction, raréfaction de l'oxygène). La prise en charge se fait par des équipes spécialisées. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 24 Fiche 4 : Ce que vous devez savoir sur l'hypothyroïdie congénitale Quelle est l'origine de la maladie ? Le terme d'hypothyroïdie indique une synthèse et une sécrétion insuffisante des hormones thy- roïdiennes (ou Thyroxine, T4 et triiodothyronine, T3) par la glande thyroïde. Le terme de congénital indique que l'enfant nat avec cette maladie à la différence des formes plus tardives liées le plus sou- vent à des troubles de l'auto-immunité. Quelles sont les conséquences ? Cette hypothyroïdie congénitale (HC) entrane, en l'absence de traitement, un retard de croissance sévère, un retard de maturation osseuse et un retard de développement cérébral avec une déficience intellectuelle qui peut être profonde. D'autres symptômes peuvent être développés : ictère néonatal prolongé, hypotonie, constipation, hypothermie, macroglossie, infiltration cutanée (myxœdème), che- veux fins et cassants. Dans certaines formes, il peut exister un goitre. Tous ces signes ne sont pas habituellement présents à la naissance mais vont apparatre progressivement dans les jours ou les semaines qui suivent, en dehors de l'ictère souvent présent en période néonatale. Il existe trois formes étiologiques d'hypothyroïdie congénitale L'hypothyroïdie par trouble de la synthèse des hormones thyroïdiennes, de transmission autosomique récessive. La glande thyroïde est présente, à une place normale et est bien visible à la scintigraphie. Elle s'accompagne volontiers d'une augmentation du volume de la glande thyroïde parfois néonatal, lié à une hypertrophie du tissu thyroïdien qui essaie de compenser le déficit en hormones thy- roïdiennes. L'hypothyroïdie malformative relève rarement d'une origine génétique connue. Elle est plus fréquente (60 % des cas environ), avec une prépondérance féminine (3/4 des cas), et est liée à une anomalie de développement de la glande thyroïde au stade de l'embryon. L'hypothyroïdie dite centrale est secondaire à une anomalie de la commande hypophysaire. Les observations en sont rares et elle ne peut pas être repérée par le dépistage néonatal sur papier buvard. Quelle est la fréquence à la naissance ? En France, les données recueillies en 2019 font état de 1 cas pour 2 500 naissances. Comment le déficit est-il repéré chez le nouveau-né ? Le dépistage néonatal systématique utilise comme marqueur la TSH (pour Thyroid Stimulating Hor- mone) dosée à partir d'une goutte de sang séché. En cas d'hypothyroïdie, l'hypophyse tente de com- penser l'insuffisance d'hormones thyroïdiennes par une augmentation de la TSH. Attention : l'élévation de la TSH ne signifie pas que le nouveau-né a obligatoirement une hypothyroïdie congénitale permanente : il existe des formes transitoires d'hypothyroïdie liées à la prise de médica- ments par la mère (notamment d'iode, d'anti-thyroïdiens de synthèse), ou secondaires à des anticorps transmis in utero. Le diagnostic devra être confirmé ou infirmé par des examens complémentaires. Comment traiter un enfant atteint d'hypothyroïdie congénitale ? Il repose sur l'administration quotidienne de L-thyroxine par voie orale, sous forme de gouttes ou com- primés en fonction de l'âge des enfants, de l'étiologie et du poids. La posologie est régulièrement adaptée aux résultats des contrôles biologiques. Le traitement sera prescrit à vie dans les formes permanentes d'hypothyroïdie congénitale avec anomalie de développement de la glande thyroïde. Dans les formes avec glande en place, il pourra dans certains cas être transitoire. Avec un traitement adapté, l'enfant va se développer normalement. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 25 Fiche 5 : Ce que vous devez savoir sur l'hyperplasie congénitale des surrénales Quelle est l'origine de la maladie ? L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est un trouble endocrinien héréditaire causé par un déficit des enzymes de la stéroïdogenèse. Elle est caractérisée par une insuffisance surrénalienne et divers degrés d'hyperandrogénie (ou hypoandrogénie), selon le type et la sévérité de la maladie. Quelles sont les conséquences de l'hyperplasie congénitale des surrénales ? La forme la plus fréquente de la maladie est l'HCS classique par déficit en 21-hydroxylase, qui peut être virilisante ou avec une perte rénale en sel due à un déficit hormonal. Dès la fin de la première semaine de vie, des symptômes peuvent apparaitre avec des vomissements et/ou une déshydratation pouvant conduire à un collapsus voire à un décès rapide. Chez la fille, l'attention peut être attirée dès la naissance par des malformations des organes génitaux externes, alors que chez le garçon les or- ganes génitaux externes sont normaux ou simplement trop colorés. En cas de cryptorchidie bilatérale néonatale, il est prudent ne pas déclarer le sexe d'un garçon avant d'avoir fait une échographie pel- vienne à la recherche des testicules. En l'absence de traitement, une pilosité pubienne prématurée accompagnée d'une accélération de la vitesse de croissance staturale et de la maturation osseuse (conduisant à une petite taille à l'âge adulte) peuvent être observées chez les enfants. La HCS non classique est généralement diagnostiquée plus tardivement soit chez l'enfant devant une pilosité pu- bienne précoce et/ou accélération de la vitesse de croissance, soit devant des signes plus tardifs d'hy- perandrogénie chez l'adolescent ou l'adulte. Quelle est la fréquence de l'hyperplasie congénitale des surrénales ? En France, les données recueillies en 2019 font état de 1 cas sur 20 000 naissances (plus fréquent sur l'Ile de la Réunion). Comment le déficit est-il détecté ? Le dosage de la 17-OH-progestérone (17-OHP) peut être fait à partir d'une goutte de sang séché recueillie en période néonatale et permet d'identifier les enfants atteints par les formes classiques. Des examens biologiques spécifiques doivent être faits dans les 24 à 48 heures qui suivent le résultat positif du test. Ils permettent de confirmer ou d'infirmer le diagnostic suspecté. Faire le diagnostic d'HCS est une urgence car la déshydratation, l'hypoglycémie profonde et l'insuffisance surrénale aige peuvent s'installer brutalement. NB : un taux élevé de 17-OHP est fréquemment retrouvé chez le prématuré ; cette élévation physiolo- gique disparat dans les semaines qui suivent la naissance. Il est conseillé de vérifier ce taux avant la sortie de l'enfant. Chez les enfants nés à un terme inférieur à 32 semaines d'aménorrhée, le dépistage de l'hyperplasie congénitale des surrénales n'est pas réalisé. Comment traiter un enfant atteint d'HCS ? Il s'agit d'un traitement hormonal substitutif des hormones déficitaires, à vie. Ceci est essentiel pour permettre une croissance et une puberté normales et éviter une décompensation avec insuffisance surrénale aigue pouvant conduire au décès en l'absence de traitement. Un suivi régulier par un spé- cialiste est important afin de contrôler le dosage du traitement et de le modifier si besoin. Une supplé- mentation sodée est systématique durant les premières années de vie. Le traitement doit être renforcé lors des épisodes infectieux ou en cas de stress aigu (intervention chirurgicale par exemple). Avec un traitement bien adapté et bien suivi, l'enfant se développe normalement. Sa croissance est normale. La puberté se fait normalement. Le patient aura un développement intellectuel normal ainsi qu'une vie sociale et affective normale. Quel que soit son sexe, l'adulte HCS peut avoir des enfants. HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 26 Participants Les organismes professionnels et associations de patients et d'usagers suivants ont été sollicités pour proposer des experts conviés à titre individuel dans les groupes de travail/lecture : Association les Feux Follets (Association nationale de parents d'enfants et d'adultes atteints de la phénylcéto- Conseil national professionnel des sages-femmes nurie, Maladies Métaboliques Héréditaires nécessitant un Conseil national professionnel de pédiatrie traitement diététique) Société Française des maladies métaboliques Association Nationale des Puéricultrices/teurs et des étu- Collectif interassociatif autour de la naissance (CIANE) diants (ANDPE) Société française de dépistage néonatal Collège de Médecine Générale Groupe de travail Pr Frédéric Huet, pédiatre, Dijon. Avec la collaboration de Mme Cécile de Pizzol, chargée de communication, HAS, Saint-Denis Mme Émilie Ria, infirmière puéricultrice, Nancy. Mme Andréa Lasserre, cheffe de projet HAS, Saint-Denis Mme Maryse Karrer, cheffe de projet HAS, Saint-Denis Groupe de lecture Professionnels de santé et personnes concernées Dr Jean-Baptiste Arnoux, pédiatre, Paris Pr Juliane Léger, pédiatre, Paris Mme Balanca Devaux, membre d'une association d'usa- Dr Thierry Levade, biologiste, Toulouse ger du système de santé, Mme Christine Morin, sage-femme, Le Taillan Mme Sarah Benjilany, sage-femme, Enghien Mme Sophie Nivault, sage-femme, Paris Pr Pierre Broué, pédiatre, Toulouse. Dr Anne Munck, pédiatre, Paris Mme Christelle Corne, pharmacien biologiste, Grenoble Pr Corinne Pondarré, pédiatre, Créteil Dr François Feillet, pédiatre, Nancy Mme Yasmine Gaborieau, sage-femme, Fabregues Montbazin Membres d'institutions Mme Cécile Allaire, Santé Publique France, Saint-Mau- Dr Frédérique Delatour, Direction générale de la Santé, rice Paris Dr Paul Brégeaut, Centre national de coordination du dé- Dr Marianne Deschennes, Agence Nationale de sécurité pistage néonatal, Tours du médicament et des produits de santé (ANSM), Saint- Dr Khadoudja Chemlal, Direction générale de la Santé, Denis Paris Dr Diane Dufour, Centre national de coordination du dé- Dr Frédérique Collombet-Migeon, Direction générale de pistage néonatal, Tours l'offre de soins, Paris Pr Emmanuel Rusch, Centre national de coordination du dépistage néonatal, Tours Remerciements La HAS tient à remercier l'ensemble des participants cités ci-dessus HAS Documents d'information sur le dépistage néonatal par examens biologiques avril 2021 27 Retrouvez tous nos travaux sur Haute Autorité de santé avril 2021 Développer la qualité dans le champ sanitaire, social et médico-social | HAS | Scientific |
Évaluation du COPD Assessment Test (CAT) chez des patients BPCO en état stable | WMT16 | Scientific |
Comment STRONGHOLD agit-il ? | EMEA_V3 | Medicinal |
CEACAM1 ( carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1 ) est considéré comme l'ancêtre de la famille des antigènes carcinoembryonnaires (CEA) Cette famille de 22 gènes et 11 pseudogènes est regroupée dans une région de 1, 8 Mb du chromosome humain 19q13. 2 Elle se divise en deux branches : la branche CEA dont la majorité des membres se trouve associée à la membrane cytoplasmique, et la branche PSG ( pregnancy-specific glycoprotein ) dont les protéines sont largement sécrétées par le placenta La caractéristique structurale de ces protéines se retrouve dans la présentation extracellulaire de domaines de type immunoglobuline (Ig) variables ou constants, densément glycosylés et portant des structures Lewis X ou sialyl Lewis X La protéine CEACAM1 présente généralement 4 domaines Ig, est liée à la membrane cytoplasmique et possède un domaine cytosolique soit court de 10 soit long de 71-73 acides aminés (Figure 1) [ , ] Il existe de multiples isoformes de CEACAM1 résultant d'épissages alternatifs (12 chez l'humain) CEACAM1 est exprimée pendant le développement embryonnaire et chez l'adulte à la surface de plusieurs types cellulaires, tels que les cellules épithéliales de la voie gastro-intestinale, les tissus reproducteurs, les cellules myéloïdes et endothéliales En 1997, lors de notre dernière communication dans ce journal, CEACAM1 était reconnue comme un inhibiteur du développement tumoral, comme le récepteur du virus de l'hépatite murine et comme un participant à la signalisation cellulaire L'adhésion intercellulaire représente la première fonction décrite de cette protéine En effet, la liaison du premier domaine Ig de CEACAM1 avec son semblable présenté par le même type cellulaire ou par différents types cellulaires déclenche la signalisation intracellulaire Quant à la reconnaissance virale, la production d'une souris Ceacam1 / nous a permis de confirmer que CEACAM1 agit in vivo comme le seul récepteur du virus de l'hépatite murine MHV-A59 et que par conséquent, la délétion de ce gène rend ces souris complètement résistantes à l'infection virale MHV De plus, chez l'humain, CEACAM1 interagit avec plusieurs types de bactéries dont E coli , S thyphimurium , les gonocoques Neisseria , Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis Ces fonctions d'adhésines bactériennes ou virales de CEACAM1 contribuent à l'immunosuppression des lymphocytes B ou T Plusieurs modèles de souris génétiquement modifiées ont contribué à l'élucidation des fonctions in vivo qui seront décrites ci-après CEACAM1 et la modulation du métabolisme L'équipe du Docteure Sonia Najjar a identifié CEACAM1 comme un substrat du récepteur à l'insuline dans le foie La phosphorylation de la Tyr488 de CEACAM1, régulée par la Tyr1316 de la chane du récepteur activé, provoque l'endocytose du récepteur lié à l'insuline Cette phosphorylation sur tyrosine de CEACAM1 dépend également de la phosphorylation de la Ser503 de son domaine cytoplasmique long Ainsi, une souris transgénique (Tg L-SACC1) surexprimant un mutant CEACAM1-L Ser503Ala dans le foie agissant comme un dominant négatif de la protéine normale, a permis de vérifier les phénotypes métaboliques in vivo Les souris Tg ont démontré un important déficit de la clairance de l'insuline induisant une hyperinsulinémie, une résistance secondaire à l'insuline et une intolérance au glucose En conséquence, ces souris Tg se caractérisent par une adiposité viscérale accrue avec un taux sérique plus élevé d'acides gras libres et une augmentation des triglycérides hépatiques et sériques Notre laboratoire a examiné si l'extinction de l'expression de CEACAM1 ( Ceacam1 / ) plutôt que la surexpression de son mutant dominant négatif (L-SACC1) produisait des effets métaboliques similaires Les souris Ceacam1 / ayant un patrimoine génétique hybride C57Bl/6 X 129Sv ont un surplus de poids causé par l'adiposité viscérale, mais le phénotype s'amenuise chez les souris dont le patrimoine génétique est homogène sur C57Bl/6 La comparaison des profils génétiques des foies mâles Ceacam1 / et des foies contrôles révèle une augmentation significative de l'expression de plusieurs enzymes engagées dans la biosynthèse des triglycérides et des phospholipides, tels la FasN, la ACC et la HMG-CoA réductase En conséquence, les souris Ceacam1 / âgées de 8 mois présentent une augmentation significative du cholestérol hépatique estérifié sans augmentation parallèle des taux sériques, suggérant un défaut du transport des lipides hépatiques chez ces souris Le foie des souris Ceacam1 / âgées de 8 mois, dont le régime alimentaire est riche en lipides et en glucides, se caractérise donc par une stéatose hépatique marquée Les souris Ceacam1 / sont résistantes à l'insuline, que leur alimentation soit normale ou riche en lipides et en glucides Elles révèlent également un défaut majeur dans la clairance de l'insuline hépatique observée après un jeûne de 6 heures Cependant, contrairement à celle de la souris L-SACC1, la glycémie des souris Ceacam1 / est normale En conclusion, CEACAM1, originalement décrit comme un participant essentiel à l'endocytose du récepteur de l'insuline dans les hépatocytes , contribue au maintien systémique d'un poids normal en prévenant l'obésité et le développement du syndrome métabolique CEACAM1 et la progression tumorale L'expression de CEACAM1 dans les tumeurs est beaucoup plus complexe qu'on ne l'avait envisagé originalement CEACAM1 est diminué dans les cancers du côlon, de la prostate, du foie, de l'endomètre, de la vessie, du rein et dans 30 % des cancers du sein , mais est augmenté et représente un marqueur fiable dans les cancers gastriques, pancréatiques, pulmonaires et les mélanomes [ , ] La surexpression de CEACAM1-L dans des cellules de carcinomes de côlon, de prostate ou de vessie réduit leur potentiel tumorigénique in vitro et inhibe le développement de tumeurs greffées en situation xénogénique in vivo Plusieurs mécanismes s'entrecroisent Tout d'abord, la diminution de CEACAM1 dans les tumeurs de la prostate dépend de l'association du répresseur transcriptionnel SP2 et du recrutement de la déacétylase des histones au promoteur CEACAM1 De plus, la tyrosine phosphorylation de CEACAM1-L, provoquant son association avec la tyrosine phosphatase SHP-1, régule la croissance de cellules tumorales in vivo [ , ] Enfin, l'association de CEACAM1-L avec la -caténine contribue au maintien de l'homéostasie intestinale et l'absence de CEACAM1 dans les souris Ceacam1 / dérégule complètement la voie de signalisation Wnt On constate également chez ces animaux une diminution significative de l'apoptose dans les colonocytes et les entérocytes Les souris Ceacam1 / , même très âgées, ne développent aucune tumeur Cependant, si des tumeurs coloniques sont induites par carcinogenèse chimique, les souris Ceacam1 / présentent alors une charge tumorale plus importante De même, le croisement de souris Ceacam1 / avec des souris Apc 1638 N/ , porteuses d'une mutation du gène adenomatous polyposis coli qui les prédispose aux cancers gastro-intestinaux favorise une progression tumorale accrue dans les souris hybrides Ces tumeurs sont plus invasives que celles observées chez les souris contrôles Apc 1638 N/ D'autre part, bien que CEACAM1 ne soit pas exprimée dans la glande thyroïde normale ou dans ses tumeurs bénignes, elle est surexprimée dans les carcinomes thyroïdiens de nature métastatique Le mécanisme dans ce cas impliquerait l'augmentation des interactions de CEACAM1 avec la matrice extracellulaire, alors que dans les cancers pulmonaires et les mélanomes, la surexpression de CEACAM1 induirait un accroissement de la densité vasculaire [ , ] CEACAM1 et l'angiogenèse L'expression de CEACAM1 se concentre principalement dans les petits vaisseaux sanguins de tissus en prolifération, tels que l'endomètre, le placenta, et les tumeurs humaines De plus, CEACAM1 potentialise les effets du facteur angiogénique VEGF ( vascular endothelial growth factor ) sur la prolifération et la migration des cellules endothéliales, ainsi que sur la formation de vaisseaux sanguins dans la membrane chorioallantoïdienne de l'embryon de poulet À l'aide de souris transgéniques, nous avons montré que la surexpression spécifique de CEACAM1 dans les cellules endothéliales augmente efficacement la formation de vaisseaux sanguins in vivo (les mesures ont été effectuées à l'aide d'implants de Matrigel injectés par voie sous-cutanée dans les souris) De plus, l'observation en microscopie électronique des implants injectés dans les souris Ceacam1 / montre un défaut dans l'organisation structurale des vaisseaux CEACAM1 semble donc jouer un rôle primordial dans l'intégrité vasculaire et la formation de réseaux capillaires in vivo , particulièrement en situation de néovascularisation La surexpression de CEACAM1 à la surface de cellules endothéliales induit fortement l'expression de facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF, l'angiopoiétine-1 et -2, l'interleukine-8 (IL-8) ; et, à l'inverse, inhibe la production de facteurs anti-angiogéniques comme le collagène XVIII et l'endostatine Par ailleurs, CEACAM1 régule l'adhésion des cellules endothéliales sur la matrice extracellulaire via l'activation des protéines de la famille Rho et la voie de signalisation des intégrines L'angiogenèse normale différant fortement de l'angiogenèse tumorale, nous avons analysé le rôle de CEACAM1 dans cette dernière Ainsi, CEACAM1, surexprimé spécifiquement dans les cellules endothéliales de souris transgéniques, stimule la croissance des vaisseaux sanguins au sein de tumeurs du sein injectées en sous-cutané Cela confirme pour la première fois l'activité pro-angiogénique de CEACAM1 dans un modèle de tumorigenèse in vivo (données non publiées) Dans les cas de néoplasmes de la prostate, CEACAM1 apparat sous-exprimée dans les cellules épithéliales mais surexprimée dans les cellules endothéliales Mimer l'inhibition de l'expression de CEACAM1 par des siARN dans les cellules épithéliales DU-145 (cancer de la prostate) ou RT4 (cancer de la vessie) entrane la surexpression de facteurs pro-angiogéniques tels que VEGF-A, -C et -D À l'inverse, le surnageant issu de cellules DU-145 surexprimant CEACAM1, mis en présence de cellules endothéliales inhibe la formation de réseaux tubulaires Ainsi, CEACAM1 exprimée au sein des cellules épithéliales possède une activité anti-angiogénique Cette fonction de CEACAM1 est en accord avec son rôle de suppresseur de tumeur, mais apparat contradictoire avec sa fonction pro-angiogénique définie dans les cellules endothéliales En réalité, l'inhibition de l'expression de CEACAM1 dans les cellules épithéliales, associée à l'augmentation de son expression dans les cellules endothéliales, agissent en synergie lors de la croissance tumorale Toutes deux convergent vers l'activation de la signalisation angiogénique (Figure 2) Cette synergie serait nécessaire à la progression tumorale, lors de la transition d'un stade non invasif à un stade plus agressif et métastatique Enfin, en stimulant la sécrétion des facteurs de croissance lymphatiques VEGF-C et VEGF-D, ainsi que l'activation de leur récepteur VEGFR-3 via le facteur de transcription Prox-1, CEACAM1 endothélial semble activer le mécanisme de lymphangiogenèse Ce processus participerait à la reprogrammation des vaisseaux sanguins en vaisseaux lymphatiques, favorisant la dissémination des cellules tumorales à travers le système lymphatique CEACAM1 et immunité Plusieurs études chez l'homme et la souris définissent CEACAM1-L comme un puissant inhibiteur de la signalisation du complexe récepteur des lymphocytes T (TCR) Premièrement, CEACAM1 est rapidement surexprimée à la surface des lymphocytes T après activation du complexe TCR par des cytokines telles l'IL-2 Les lymphocytes T présents dans le côlon surexpriment également CEACAM1 lors de l'inflammation de l'intestin Par ailleurs, les souris transgéniques surexprimant CEACAM1-4L spécifiquement dans les lymphocytes T présentent une prolifération des lymphocytes T et une production d'IL-2 diminuées À l'inverse, la suppression spécifique de CEACAM1 dans des cellules T entrane une prolifération accrue des lymphocytes T, ainsi qu'une augmentation de la production d'IL-2 et d'interféron CEACAM1-L surexprimée à la surface des lymphocytes T inhibe la capacité qu'ont les cellules T naïves d'induire l'inflammation du côlon Ces observations pourraient avoir une traduction thérapeutique dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin Par ailleurs, le mécanisme d'inhibition de la signalisation du complexe TCR par CEACAM1 implique le domaine cytoplasmique et le motif ITIM de CEACAM1-L, ainsi que le recrutement de la phosphatase SHP-1 (Figure 3) Cette fonction inhibitrice de CEACAM1-L serait amorcée par une liaison homophilique provoquant la phosphorylation du motif ITIM via la kinase Lck, suivie rapidement de l'association avec Shp-1 Cette association faciliterait le recrutement de SHP-1 dans le complexe TCR/CD3, induisant la déphosphorylation de la protéine Zap-70, kinase essentielle à l'activation du complexe L'activation des voies de signalisation en aval de Zap-70 serait alors fortement inhibée S'ajoute à ce mécanisme l'intervention d'autres partenaires En effet, dans les lymphocytes T non activés, CEACAM1 semble être exprimée à un degré basal sous forme de dimères et rapidement recyclée dans les radeaux lipidiques via son interaction avec les molécules adaptatrices AP-1 et AP-2 Après l'activation du complexe TCR, la phosphorylation du motif ITIM scinderait cette association permettant l'accumulation de CEACAM1 à la surface des lymphocytes Enfin, la dissociation de l'interaction calmoduline-CEACAM1 par suite de l'activation du complexe TCR accompagnée d'une variation du taux calcique intracellulaire, modulerait l'équilibre monomère/dimère de CEACAM1 L'augmentation de CEACAM1 sous forme de monomères faciliterait ainsi les liaisons homophiliques aux lymphocytes T adjacents Bien que la plupart des études concernant CEACAM1 dans l'immunité portent sur les lymphocytes T, CEACAM1-L semble avoir un rôle inhibiteur équivalent dans les lymphocytes B Cet effet nécessite la présence de SHP-1 et SHP-2, ainsi que celle des résidus Tyr du motif ITIM de CEACAM1-L L'expression de CEACAM1-L à la surface des cellules tueuses NK ( natural killer ) est également induite après activation De façon intéressante, la surexpression de CEACAM1-L au sein de mélanomes permettrait une liaison homophilique avec une autre molécule CEACAM1 exprimée à la surface des cellules NK Cette liaison serait alors responsable de l'inhibition de l'activité tueuse des cellules NK En ce sens, CEACAM1 exercerait un rôle dans la suppression de l'immunosurveillance lors du processus de tumorigenèse Conclusion Ce tour d'horizon donne un aperçu des différentes activités de CEACAM1 dans le métabolisme, la progression tumorale, l'immunité et l'angiogenèse Il illustre la grande complexité fonctionnelle de cette glycoprotéine Tout d'abord, CEACAM1 opère différemment selon le type et le contexte cellulaires CEACAM1 agit comme un inhibiteur dans les hépatocytes, les cellules épithéliales de côlon ou encore les lymphocytes T, mais aussi comme un puissant activateur de l'angiogenèse dans les cellules endothéliales Le rôle de CEACAM1 dépend également du rapport des deux isoformes, de leurs différents partenaires de signalisation, ainsi que de leur localisation subcellulaire De plus, l'équilibre entre les formes monomériques et dimériques peut affecter les réponses cellulaires Enfin, CEACAM1 est une protéine très glycosylée Son état de glycosylation pourrait modifier ses interactions, qu'elles soient homophiliques ou hétérophiliques Malgré l'enrichissement de nos connaissances, les nombreuses avancées dans la compréhension des différentes fonctions de CEACAM1, son mode d'action reste donc très complexe En revanche, la régulation de l'activité de CEACAM1 semble converger vers un point commun En effet, en réaction à un stimulus, CEACAM1 est rapidement et de façon transitoire phosphorylée sur tyrosine par les récepteurs de l'insuline ou de l'EGF dans les cellules épithéliales ou par la kinase Lck de type Src dans les cellules hématopoïétiques Dans le contexte des cellules endothéliales, nos résultats préliminaires (données non publiées) indiquent également l'induction d'une phosphorylation sur tyrosine après l'activation du récepteur au VEGF CEACAM1 semble ensuite rapidement déphosphorylée par les phosphatases SHP-1 et SHP-2 Ce mécanisme de phosphorylation/déphosphorylation serait au moins en partie à la source de l'activation des voies de signalisation en aval de CEACAM1 comme l'attestent les résultats des travaux de recherche considérés dans ces pages. | ISTEX | Scientific |
30 mg iv 3 fois par 30 mg iv 3 fois par semaine semaine | EMEA_V3 | Medicinal |
DONNEES CLINIQUES s n'e 4. 1 Indications thérapeutiques | EMEA_V3 | Medicinal |
Sur les besoins en hormones surrénaliennes après irradiations létales | WMT16 | Scientific |
Bilan pré-thérapeutique et surveillance d'un traitement substitutif de la ménopause | WMT16 | Scientific |
Diagnostic histologique de la sarcoïdose par biopsie des glandes salivaires accessoires labiales | WMT16 | Scientific |
Symposium sur la souffrance foetale. La détresse respiratoire et les soins né-nataux | WMT16 | Scientific |
La microphlébographie. Technique profitable dans la thérapie des microvarices | WMT16 | Scientific |
Quelques résultats des cures de sommeil en hopital psychiatrique (a base de chlorpromazine associée à d'autres drogues) | WMT16 | Scientific |
Le traitement neuroleptique en pédopsychiatrie : analyse d'une série de 100 cas traités par la thioridazine | WMT16 | Scientific |
Sur quelques cas de lambliase chez le tout jeune enfant | WMT16 | Scientific |
Qu'est-ce que la recherche évaluative ? Il est difficile de trouver un équivalent français de l'expression anglaise outcome research En effet, la traduction littérale recherche sur les résultats reste ambigu et ne permet pas une distinction vis-à-vis de la recherche clinique classique L'expression, souvent employée, évaluation des pratiques embrasse un champ beaucoup plus large, puisqu'elle s'intéresse tout aussi bien à des aspects organisationnels, institutionnels ou économiques L'expression étude de qualité de vie est en revanche trop restrictive En effet, la qualité de vie n'est que l'une des composantes permettant de mesurer la satisfaction globale du patient Enfin l'expression enquête de satisfaction a tendance à faire référence à des études o le patient cote lui-même directement sa satisfaction C'est pourquoi, faute de mieux, nous adopterons dans notre propos, l'expression recherche évaluative Tout comme la recherche clinique, la recherche évaluative s'intéresse aux résultats des thérapeutiques Elle s'en distingue par le fait de se placer systématiquement du point de vue du patient Ainsi les mesures ne concernent pas des données physiques ou des tests de laboratoire mais visent à évaluer ce que ressent le patient Ce type d'étude est absolument fondamental en chirurgie esthétique car le bénéfice réel de ce type de chirurgie n'est pas fonctionnel mais subjectif La recherche évaluative permet d'apporter des réponses au problème éthique du rapport bénéfice-risque des interventions de chirurgie esthétique Elle permettra, au fur et à mesure de ses progrès, de mieux cerner les indications En recherche évaluative, la mesure peut être recueillie sous la forme d'un indice de satisfaction, d'une échelle de qualité de vie ou d'une échelle d'évaluation en psychologie Ainsi la recherche évaluative se propose d'objectiver et de mesurer les différents paramètres qui reflètent la satisfaction du patient suite à un acte thérapeutique En chirurgie esthétique pure, le principal (voire l'unique) critère du succès est la satisfaction du patient On conçoit aisément que si chacun peut parfaitement vivre avec des poches sous les yeux, des bajoues, ou une bosse ostéocartilagineuse, la demande est en fait d'origine psychique Or, ce bénéfice peut être quantifié Nous avons tous eu, dans nos consultations, des patients dont le résultat opératoire nous a déçu, mais qui étaient paradoxalement très heureux de leur intervention Réciproquement, nous avons vu des patients, pour lesquelles nous avions techniquement honoré le contrat, s'avérer très insatisfaits Cela illustre la nécessité des études en recherche évaluative, pour nous aider à faire porter l'indication opératoire sur ceux qui auront une chance d'être satisfaits, et à mieux conseiller ceux qui auraient a priori moins de chance de l'être De même, des études prenant en compte la satisfaction finale du patient pour différents risques permettraient de pondérer au mieux l'importance du geste à réaliser Ainsi les résultats de la recherche évaluative peuvent être mis en rapport avec les études de risque L'un des meilleurs critères pour prendre une décision thérapeutique est le rapport bénéfice sur risque Cependant ce bénéfice est souvent si peu estimé en chirurgie que l'on se contente du rapport risque de faire sur risque de ne pas faire Ce mode décisionnel est certes souvent opérant, en chirurgie carcinologique par exemple, mais nettement moins en chirurgie sans bénéfice fonctionnel telles la chirurgie de donneur vivant, la chirurgie de conversion sexuelle et, bien entendu, la chirurgie esthétique Imaginons que plusieurs études concordantes retrouvent que la satisfaction est la même après un lifting avec dissection complète du système musculoaponévrotique superficiel (SMAS) ou avec des plicatures ; il deviendrait alors évident qu'à satisfaction identique, il faudrait réaliser l'intervention jugée par une étude ad hoc comme la moins risquée Quelques données épidémiologiques situent l'importance d'une évaluation D'après l'ASPS (American Society of Plastic Surgeons), il y a eu, pendant l'année 2000 aux États-Unis (260 millions d'habitants, 73 millions d'interventions chirurgicales), 7, 4 millions d'interventions de chirurgie esthétique, soit 2, 84 % de la population en 1 an ou 10 % de l'effort chirurgical du pays Pour la même année, l'American Society for Aesthetic Plastic Surgery (ASAPS : http : / avance un chiffre moindre mais tout de même de 5, 7 millions (6, 9 millions en 2002) et précise que ces chiffres ont augmenté de 25 % en un an et de 173 % entre 1997 et 2000 Selon la même source depuis 1997 : les interventions pour liposuccion ont augmenté de 113 %, les prothèses mammaires de 101 %, les mammoplasties de réduction de 88 %, les abdominoplasties de 72 %, les blépharoplasties de 33 % ; et le lifting de 4 % Les chiffres de la médecine esthétique ont explosé avec une augmentation du Botox de 120 % soit 1 096 611 de procédures Ces chiffres ont été obtenus à partir de différents types de déclarations Ils sont donc forcément sous-évalués Une partie des interventions, liposuccions, paupières supérieures, implants de cuir chevelu, ainsi que certaines injections (Botox , acide hyaluronique, etc. ) échappent à ce recensement De plus, les procédures esthétiques en rapport avec l'orthodontie, l'orthopédie dento-maxillo-faciale et la chirurgie dentaire ne sont pas prises en compte dans cette statistique Il est de plus en plus fréquent de voir des patients demander un traitement orthodontique pour une légère rotation d'une seule dent, la mise en place de facettes, ou le changement de tous les amalgames pour des composites En France, d'après le journal Les Echos , le marché de la chirurgie esthétique augmente de 10 % par an L'ASAPS prévoit une augmentation importante de cette activité au États-Unis en 2004, et l'attribue à l'amélioration du taux de croissance de l'économie américaine Une pratique qui concerne par an environ 3 % d'une population et près de 10 % de l'effort chirurgical d'une nation mérite que les professionnels ouvrent le débat éthique et peut-être d'autant plus qu'elle concerne des personnes bien portantes, demandeuses et consentantes Bien que la chirurgie esthétique soit le domaine en plus forte expansion de la chirurgie, ses effets sur les patients ne sont par encore bien compris Quelques données qualitatives pour situer l'importance de l'enjeu Le corps semble vécu par nos contemporains comme un matériau d'une grande plasticité comme en témoignent la mode du body-building , l'obsession des régimes alimentaires, la chirurgie de conversion sexuelle, l'engouement pour le tatouage et le piercing et naturellement la chirurgie esthétique Au-delà des demandes classiques de chirurgie de rajeunissement ou d'embellissement qui prennent pour modèle un idéal de jeunesse ou de beauté gréco-romaine, émergent les demandes dites Star treck Dans nos consultations apparaissent ainsi de plus en plus des requêtes qui sortent de la norme ; réalisation d'une fossette ou d'un pli au niveau du menton, création d'un relief par mise en place d'un implant sous la peau du front, bridement des yeux d'un Européen, allongement des canines sont quelques exemples que nous avons pu personnellement rencontrer Pourtant, parallèlement, les psychothérapies abondent : familiales, comportementales, analytique, etc Notre société réclame des psychologues dans toutes sortes de situations : en victimologie (victimes et professionnels), au travail (harcèlement moral, sexuel, plans sociaux), en privé (divorce, addiction), en milieu scolaire (syndrome d'hyperactivité, racket), dans les institutions (prisons, hôpitaux, service d'aide médicale d'urgence [Samu] social), etc La presse, les émissions de télévision et de radio consacrées à la psychologie ont un immense succès Les séminaires professionnels sur la gestion du stress, la communication, la caractériologie ou la gestion des conflits abondent Ainsi notre société ne renie donc pas, bien au contraire, l'apport d'une réflexion et un appel à l'aide sur les mécanismes de la pensée Mais, après la révolution sexuelle, elle se prépare à vivre une révolution non moins capitale dans son histoire, celle du corps, conduisant à vivre de façon radicalement différente les rapports corps, âme, esprit ; en rupture avec une vision séculaire Le corps ne se contente plus d'être entretenu pour le profit de l'esprit selon l'adage mens sana in corpore sano Le corps mortel n'est plus méprisé comme la dernière entrave face à une vie spirituelle gage d'éternité Il n'est plus réduit à sa composante génétique, vision commode pour exclure une partie de l'humanité, même si les tentations eugénistes demeurent récurrentes Le corps n'est plus davantage vécu de façon exclusivement positiviste, étendard d'une médecine triomphante Notre société postmoderniste, orientée par la recherche d'une certaine liberté formelle, l'éclectisme et la fantaisie, souhaite pouvoir modeler le corps à l'image de ses représentations La technique aidant, le corps devient plus plastique que la pensée Notre société veut s'en libérer afin de passer d'un corps objet à un corps sujet, d'un corps que l'on a , à un corps que l'on est La recherche évaluative est une exigence éthique La chirurgie esthétique pose le problème éthique du rapport bénéfice/risque des interventions sans bénéfice fonctionnel Lorsqu'un patient présente une fracture de jambe, une occlusion intestinale, ou un trouble de la perméabilité des fosses nasales, le bénéfice attendu de l'intervention est évident En revanche, concernant les procédures esthétiques, ce bénéfice est beaucoup plus subtil à appréhender S'il existe, il se situe à un niveau psychologique Il faut donc mettre en balance un risque certain, celui d'une anesthésie générale, d'une complication éventuelle, d'une indisponibilité temporaire, d'un coût avec un bénéfice difficile à évaluer par le clinicien Me sentir mieux dans ma peau , avoir plus confiance en moi , améliorer l'estime de moi-même sont en général les objectifs affichés du patient lorsqu'on lui pose, avec conviction, la question : que changera cette intervention dans votre vie ? Les raisons professionnelles, certains motifs fonctionnels ne sont, la plupart du temps, que des alibis Des raisons beaucoup plus subtiles peuvent se cacher derrière la demande esthétique On parvient quelquefois à les appréhender lorsque l'on demande au patient quel est l'événement qui a déclenché la demande ? , depuis quand avez-vous envie de vous faire opérer ? ou depuis combien de temps envisagez-vous de vous faire opérer ? (l'envie pouvant précéder le passage à l'acte de plusieurs années) et surtout lorsque l'on instaure un climat de confiance Une grande différence d'âge avec le conjoint, un divorce récent, un problème relationnel non résolu avec l'un des parents ( le nez du père ) ne sont que quelques exemples courants Ainsi, les procédures esthétiques posent des problèmes éthiques considérables Peut-on faire courir un risque, si faible soit-il, à un patient lorsqu'on n'est pas sûr du bénéfice que cette intervention pourra lui apporter ? Une information bien faite et un consentement suffisent-ils à rendre cette intervention éthique ? Cela reviendrait à privilégier le concept d'autonomie du patient, actuellement très favorisé dans la problématique éthique anglo-saxonne, beaucoup moins par les préférences philosophiques françaises, plus paternalistes Ce point mériterait d'être beaucoup plus détaillé Il est toujours saisissant de constater comment les pratiques médicales et notamment les attentes des patients (clients, usagers) diffèrent en fonction des statuts juridiques de part et d'autre de l'Atlantique Concernant les procédures esthétiques, les deux aspects qui sont très majoritairement abordés sont les techniques et les aspects juridiques Pourtant, cela ne permet pas de répondre aux questions fondamentales Quelle est la motivation réelle des personnes en demande d'une procédure esthétique ? Au-delà de l'apparence, qu'est-ce qui est réellement changé après une chirurgie esthétique ? Dans quelle mesure ? Pour quels patients ? Toute intervention comprend un risque et un bénéfice De l'estimation de ce rapport peuvent découler une indication pertinente et un consentement mieux éclairé Pourtant en chirurgie esthétique, si les risques sont parfois étudiés, les bénéfices réels ne le sont que très ponctuellement Avant chaque acte chirurgical, le chirurgien consciencieux se pose deux types de questions : dois-je faire ? et si oui, comment faire ? Les corollaires de cette question sont, bien entendu : que se passera-t-il si je le fais ? quel bénéfice ? pour quel risque ? que se passera-t-il si je ne fais pas ? Contrairement à ce que pense le sens commun, des centaines de milliers d'interventions chirurgicales ont été réalisées sans répondre à cette question qui parat pourtant aller de soi Des centaines de milliers de patients ont été opérés sans certitude sur la pertinence scientifique de l'indication Ainsi en est-il des appendicectomies systématiques jusqu'au jour o fut établi que le risque (occlusion sur bride) était supérieur au bénéfice Une pratique médicale ne peut être responsable que si elle se met en capacité de mesurer les conséquences de ses actes En chirurgie esthétique, la recherche évaluative est indispensable Quelles sont les caractéristiques d'une bonne échelle d'évaluation ? Lorsque l'on choisit un test, plusieurs critères sont nécessaires Il faut d'abord vérifier son domaine d'application, c'est-à-dire ce qu'il est supposé mesurer, par exemple la qualité de vie, la dépression, l'anxiété, la confiance en soi, etc Il faut ensuite s'intéresser à son mode de passation Quelles sont les consignes de l'auteur du test pour le faire passer ? S'agit-il d'un questionnaire en auto-évaluation ? d'un jeu de rôle ? d'un entretien semi-directif ? etc Puis, il faut vérifier le mode de cotation du test Y a-t-il une grille de cotation ? Une double grille ? Une échelle visuelle analogique ? etc Enfin, et c'est le plus important, il faut vérifier comment le test a été validé Les études de validation sont l'équivalent de l'étalonnage pour la pesée Il faut tout d'abord vérifier que le test a été validé sur une population similaire à celle que l'on veut étudier En effet, un test validé sur une population anglo-saxone n'est pas directement utilisable sur une population européenne Les études de validation réalisées, explorent, bien entendu, les notions classiques de la statistique telle la sensibilité, la spécificité, mais aussi la fiabilité test-retest, la fidélité inter-juge, la validité de convergence, et éventuellement la consistance interne La fiabilité test-retest mesure la probabilité d'obtenir le même score à très brève échéance Un test o les notes seraient très différentes alors qu'aucune action n'a été entreprise sur le patient ne peut pas être considéré comme fiable La fidélité inter-juge mesure que le test n'est pas ou peu passeur-dépendant Cette donnée est importante lorsque plusieurs personnes font passer les tests, notamment dans les études multicentriques La validité de convergence est une donnée absolument fondamentale En effet, l'étalonnage des tests ne se fait pas ex nihilo, il se fait par référence à d'autres tests souvent beaucoup plus lourds à faire passer La consistance interne est une donnée évaluant la cohérence d'un test lorsque celui-ci mesure plusieurs aspects Quels sont les principaux instruments utilisés en recherche évaluative plastique et maxillofaciale ? Les instruments existants peuvent être classés en trois catégories : les échelles de satisfaction, les échelles d'évaluation en psychologie, et les études de qualité de vie Les évaluations objectives n'en font pas partie ; elles quantifient directement des changements physiques Il s'agit pour l'essentiel de méthodes anthropométriques éventuellement assistées par ordinateur Naturellement, les évaluations objectives ne quantifient pas le bénéfice réel de la chirurgie esthétique, mais peuvent avoir un intérêt du point de vue technique et en association avec les méthodes précitées Échelles de satisfaction Elles ont l'immense avantage de leur simplicité Elles mesurent la satisfaction du patient à l'aide d'une note ou d'une échelle visuelle analogique sur le modèle de ce qui se fait pour la douleur Elles souffrent de la facilité avec laquelle des réponses peuvent être induites Pour éviter ce biais, il est souvent fait appel à une interface, évaluateur indépendant ou photo Malgré leur faiblesse, leur usage est certainement appelé à augmenter pour plusieurs raisons : beaucoup de problèmes en chirurgie esthétique relèvent intuitivement de cette technique d'évaluation, ce type d'échelle peut être combiné aux autres modes, enfin ce type d'étude est le plus simple à mettre en œuvre pour le chercheur qui souhaite commencer à quantifier ses résultats en se plaçant dans la perspective du patient Tests de qualité de vie Les tests de qualité de vie intègrent en un seul score différents domaines comme des critères physiques, sociaux, psychologiques, émotionnels, voire spirituels On distingue les tests génériques et les tests spécifiques Les derniers tiennent compte de la pathologie ou de la demande de soins du patient, en l'occurrence d'une demande de chirurgie esthétique Les tests génériques visent à quantifier la qualité de vie globale du patient sans tenir compte de sa demande, ils sont souvent moins biaisés Le donne quelques exemples (non exhaustifs) d'études utilisant des échelles de qualité de vie Ne pouvant tous les décrire, nous décrivons très succinctement le EQ-5D 3 à titre d'exemple : c'est un test générique développé par un groupe multidisciplinaire de chercheurs européens en 1987 Il a été conçu pour être rempli directement par les sujets enquêtés Simple dans sa formulation, ne prenant qu'une minute à remplir, il convient très bien pour de grandes enquêtes cliniques Le EQ-5D se présente essentiellement sous forme de deux pages, i. e : un questionnaire fermé, permettant un autoportrait de l'état de santé orienté sur cinq aspects fondamentaux, chaque aspect donne lieu à trois réponses possibles Au total, 243 états de santé possibles peuvent être définis de cette façon Le EQ-5D VAS ( visual analogic scale ) reflète l'état de santé global (physique et psychologique) estimé par le patient grâce à une échelle visuelle analogique graduée de 0 à 100 sur le modèle d'un thermomètre Échelles d'évaluation en psychologie Ce sont naturellement les plus employées étant donné la nature psychologique de la demande de chirurgie esthétique Le donne quelques exemples de tests utilisés dans cette catégorie Ne pouvant tous les décrire, nous décrirons (très succinctement) le Social Interaction Self-Statement Test (SISST) à titre d'exemple 4 C'est l'une des meilleures échelles d'évaluation développées pour quantifier la sévérité de la phobie sociale et la symptomatologie anxieuse dans le contexte des relations hétérosociales grâce à un double score (pensées facilitatrices ou inhibitrices) Il s'agit d'une échelle d'autoévaluation comprenant 30 variables cotées de 1 à 5 (de 1 je n'ai presque jamais eu cette pensée à 5 j'ai très souvent cette pensée) Plusieurs études ont montré une bonne cohérence interne et une bonne validité convergente Seule l'échelle négative différencie deux types de sujets phobiques sociaux : les sujets ayant peur de l'interaction sociale ont de plus hauts scores que les sujets ayant peur de parler en public Quelques résultats en recherche évaluative dans le domaine de la chirurgie esthétique maxillofaciale En préambule, précisons que les résultats de la chirurgie esthétique faciale ne sont pas superposables à ceux de la chirurgie esthétique de la silhouette Les problématiques sont différentes Le visage est le centre de l'identité, l'interface privilégiée de la relation sociale La chirurgie de réduction mammaire, la liposuccion et la plastie abdominales sont souvent liées à des problèmes de surpoids et indirectement à des problèmes fonctionnels Ainsi les résultats de la chirurgie esthétique générale ne sont pas directement extrapolables à la chirurgie esthétique faciale De même une distinction devrait théoriquement être faite entre la chirurgie d'embellissement facial et la chirurgie de rajeunissement Sur cet aspect, les données sont encore très fragmentaires La population candidate à une chirurgie esthétique faciale a des indices de dépression supérieurs à la population générale La chirurgie esthétique faciale n'améliore pas les indices de dépression Les réactions dépressives sont fréquentes après une chirurgie esthétique (notamment le lifting ) Il s'agit le plus souvent d'une intensification passagère de symptômes préopératoires En revanche, elle améliore indiscutablement la confiance en soi qu'il s'agisse de la chirurgie de rajeunissement ou celle d'embellissement Il en va de même pour l'estime de soi et bien entendu pour ce que l'on pourrait qualifier le bien-être psychologique global Elle améliore statistiquement les scores des échelles d'image corporelle, notamment dans le domaine de la rhinoplastie Elle améliore la cohérence entre l'image corporelle faciale et l'image corporelle globale, cette dernière étant souvent bonne Il existe une corrélation entre l'amélioration des scores d'image corporelle et la diminution de certains symptômes psychiatriques Des effets bénéfiques psychologiques et comportementaux ont pu être mis en évidence aussi bien à court terme qu'à long terme La chirurgie esthétique faciale améliore aussi bien les tests génériques ou spécifiques de qualité de vie mais cela semble lié exclusivement à l'amélioration de certains paramètres psychologiques précités contenus dans ces tests Les patients atteints du body dysmorphic disorder (terme non strictement équivalent à dysmorphobie dans la nosographie psychiatrique actuelle), représentent environ 5 % des patients de la clientèle d'un chirurgien esthétique C'est statistiquement le nez qui est le plus souvent le centre de leurs préoccupations Ils ne bénéficient pas de la chirurgie esthétique Un dépistage de ce syndrome par le chirurgien lui-même apparat nécessaire afin que le patient puisse être adressé au praticien compétant Ces patients ne doivent pas être adressés à un autre chirurgien, comme cela peut souvent se voir lorsque le premier chirurgien se sent dépassé, mais à un psychiatre en vue d'une psychothérapie comportementale et/ou d'un traitement médicamenteux Sur un autre plan, une étude explorant une cohorte de patients 5 ans après leur rhinoplastie n'a pas montré que la demande de rhinoplastie était le symptôme précoce d'une maladie psychiatrique sévère Conclusion En guise de conclusion, nous voudrions insister sur trois aspects importants Tout d'abord, au vu des résultats de la recherche évaluative, on conçoit que la chirurgie esthétique est un acte médical à part entière puisqu'il peut se révéler thérapeutique Par ailleurs, la recherche évaluative en chirurgie esthétique n'en est qu'à ses prémices Des études beaucoup plus fines seront réalisées dans les années à venir Elles auront notamment pour objectif de comparer des procédures chirurgicales en utilisant comme outil de mesure des échelles d'évaluation, de telle sorte que des rapports bénéfice/risque puissent être calculés Enfin, il semble indispensable pour le professionnel qui s'oriente vers la chirurgie esthétique d'avoir une formation initiale et continue sur les données de la recherche évaluative Un chirurgien orthopédiste, cardiaque, ou viscéral est capable d'évaluer le bénéfice de ses interventions Il devrait en être de même dans le domaine de la chirurgie esthétique Cela n'exclut pas le recours ponctuel à un psychiatre. | ISTEX | Scientific |
Acrokératose paranéoplasique de Bazex | WMT16 | Scientific |
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT ( 1 fois LSN) à la fin du traitement. | EMEA_V3 | Medicinal |
Dans le cadre de la coopération entre les institutions et les agences, il a été décidé en 1999 de baser un représentant du SCIC à l'EMEA, chargé, en Irlande et au Royaume-Uni, de coordonner les besoins en conférences et interprétation lors de réunions plurilingues, d'apporter une aide et des conseils sur le plurilinguisme, la communication, l'organisation de conférences et l'information des interprètes, ainsi que d'autres aspects linguistiques. | EMEA_V3 | Medicinal |
Détermination de l'élimination de la péfloxacine et de ses dérivés en hémodiafiltration continue | WMT16 | Scientific |
Le ganglion satellite du cancer bronchique épidermoïde opéré. Evaluation et signification. A propos de 167 cas | WMT16 | Scientific |
EMEA 2004 CPMP/3257/03 L'acide oxalique (présent dans les épinards et la | EMEA_V3 | Medicinal |
Abord thérapeutique des affections aigus des voies respiratoires de l'enfant | WMT16 | Scientific |
au Monotard est une suspension d' insuline zinc. | EMEA_V3 | Medicinal |
L'internat en pharmacie hospitalière en France à l'horizon 2014 : vers une formation reconnue ? | WMT16 | Scientific |
Le CHMP a dès lors estimé que, comme pour Sifrol, le rapport bénéfice/ risque est favorable. | EMEA_V3 | Medicinal |
Action antagoniste du diazoxide et du tolbutamide sur l'appareil cardio-vasculaire | WMT16 | Scientific |
L'acidocétose diabétique. Traitement par perfusion continue d'insuline a fortes doses | WMT16 | Scientific |
La transmission materno-foetale du virus de l'hépatite C : actualités sur l'intérêt de la césarienne | WMT16 | Scientific |
Le nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob : quelques questions sans réponse | WMT16 | Scientific |
Le kit prothétique dans la cure des prolapsus génitaux : est-ce un gadget ? | WMT16 | Scientific |
Organisation neuronique et convergences hétérosensorielles dans le complexe latéral postérieur associatif du thalamus chez le chat | WMT16 | Scientific |
Cancers urologiques chez les patients transplantés rénaux | WMT16 | Scientific |
OptiSet, Solution injectable | EMEA_V3 | Medicinal |
Mots clés mycotoxine, toxicité, animaux, homme, résidus INTRODUCTION Les mycotoxines sont des produits du métabolisme secondaire de moisissures pouvant se développer sur la plante au champ ou en cours de stockage et doués de potentialités toxiques à l'égard de l'homme et des animaux Plus de 300 métabolites secondaires ont été identifiés mais seule une trentaine possède de réelles propriétés toxiques préoccupantes Les mycotoxines sont secrétées par des moisissures appartenant notamment aux genres Aspergillus, Penicillium et Fusarium Deux groupes de champignons toxinogènes peuvent être distingués Le premier type est constitué de champignons envahissant leur substrat et produisant la mycotoxine sur plantes sénescentes ou stressées : il est alors question de toxines de champs L'autre groupe regroupe ceux qui produisent les toxines après récolte (Aspergillus, Penicillium), on les qualifie de toxines de stockage Les mycotoxines se retrouvent à l'état de contaminants naturels de nombreuses denrées d'origine végétale, en particulier les céréales mais aussi les fruits, noix, amandes, grains, fourrages ainsi que les aliments composés et manufacturés issus de ces filières Du point de vue agro-alimentaire et sanitaire les toxines considérées comme importantes sont les aflatoxines, les ochratoxines et la patuline produites par les Aspergillus et les Penicillium, les fumonisines, la zéaralénone et les trichothécènes, notamment le déoxynivalénol et la toxine T-2 élaborés par les Fusarium -TOXICITÉ DES PRINCIPALES MYCOTOXINES Historiquement, la mycotoxicose la plus anciennement connue en France, est l'ergotisme Certaines mycotoxines ont une toxicité aigu très marquée (exposition unique à une forte dose), mais il est exceptionnel en Europe d'être exposé à des doses toxiques en une seule ingestion d'aliments contaminés Dans tous les cas, les effets chroniques (exposition répétée à de faibles voire très faibles doses) sont les plus redoutés en raison des habitudes alimentaires et du pouvoir de rémanence de ces toxines souvent résistantes aux températu-res et aux procédés technologiques mis en oeuvre dans l'industrie alimentaire L'exposition chronique aux mycotoxines peut engendrer des déficits insidieux en élevage comme la réduction des performances zootechniques et de reproduction ou encore la sensibilité accrue aux infections ) La toxicité des mycotoxines est très variable, certaines toxines exerçant un pouvoir hépatotoxique voire cancérogène (aflatoxines), d'autres se révélant avoir un potentiel oestrogénique (zéaralénone), immunotoxique (patuline, trichothécènes, fumonisines), néphrotoxique (ochratoxine A) ou neurotoxiques Nous présenterons brièvement les principales mycotoxines en termes de propriétés toxiques aigus et chroniques et de dangers potentiels vis-à-vis de l'animal et du consommateur La découverte des aflatoxines remonte à l'élucidation de la maladie X du dindon apparue en 1961 en Angleterre, suite à la consommation par ces volailles d'aliments contaminés par des tourteaux d'arachide importés et contenant de fortes teneurs en toxines La symptomatologie comprenait une dégéné-rescence hépatique accompagnée d'une altération de la fonction des chondrocytes En fait, l'hépatotoxicité est la caractéristique majeure de ces toxines et notamment de l'aflatoxine B1 Elle conduit à des carcinomes hépato-cellulaires observés chez toutes les espèces, dont le cancer primitif du foie atteignant l'homme dans de nombreuses zones tropicales et sub-tropicales La mutagénicité de l'aflatoxine B1 a été démontrée, elle requiert une bioactivation hépatique par des cytochromes P450 résultant en la formation du AFB1 8, 9-époxyde Le principal mode d'action toxique de cet époxyde est la formation d'adduits à l'ADN et à l'ARN, ayant pour conséquence l'altération des synthè-ses d'acides nucléiques et peptidique L'AFB1 8, 9-époxyde peut aussi se lier à des protéines et en modifier la structure et les fonctions comme l'altération du transport des élec-trons et de la respiration cellulaire (cytochromes b et c) L'ochratoxine A est reconnue comme l'agent causal d'une néphrite avec dégénérescence des tubules proximaux, identifiée en Scandinavie chez le porc et la volaille Cause de nombreuses pertes économiques liées à la baisse de qualité des carcasses de porc, cette toxine s'est également avérée tératogène, hépatotoxique et immunotoxique chez les espèces de laboratoire Chez l'homme, l'hypothèse de son implication dans la néphropathie endémique des Balkans a été émise en raison des fortes teneurs rencontrées dans l'alimentation des populations locales Des tumeurs rénales ayant été associées à cette pathologie, le caractère cancérogène de cette toxine a été étudié mais il n'existe pas suffisamment d'arguments scientifiques pour qu'elle soit classée par l'IARC comme agent carcinogène potentiel pour l'homme, à l'instar de l'aflatoxine B1 ) Parmi les toxines fusariennes, les trichothécènes forment un groupe dont le déoxynivalénol, le nivalénol (type B), le diacetoxyscirpénol et la toxine T-2 (type A) sont les représentants les plus étudiés et recherchés La toxine T-2 provoque de sévères intoxications avec ulcérations des muqueuses et de la peau, altéra-tion de la maturation des lignées sanguines et immunodépression Elle pourrait être à l'origine de l'aleucie toxique alimentaire survenue après consommation de grains mal conservés sous la neige, voici 60 ans en URSS Le diacétoxyscirpénol est caractérisé par des propriétés toxiques voisines de celles de la toxine T-2 En revanche, le déoxynivalénol également immunotoxique, possède une toxicité aigu bien inférieure mais les teneurs rencontrées dans les céréales peuvent être 100 à 1 000 fois supérieures (Pestka et Un des problèmes de la toxicologie des trichothécènes est la méconnaissance actuelle du risque présenté par la multicontamination possible et probable d'une même denrée par plusieurs de ces toxines, les Fusarium étant à même de les élaborer simultanément La zéaralénone est une autre fusariotoxine, de nature lactone macrocyclique, dotée d'une forte affinité à l'égard des récepteurs oestrogènes En raison de sa présence dans le maïs, elle est à l'origine d'un syndrome oestrogénique fréquent chez le porc avec tuméfaction vulvaire, vulvo-vaginite, prolapsus vaginal chez les jeunes, altération de la fertilité mâle et femelle chez les adultes Essentiellement produite par F verticilloides, la fumonisine B1 est la plus intensément étudiée d'un groupe de diverses toxines de structure voisine des sphingolipides Son inhibition vis-à-vis de la céramide synthase provoque une augmentation disproportionnée de sphinganine intracellulaire libre ( La symptomatologie varie d'une espèce à l'autre, les plus sensibles étant le cheval qui développe une leuco-encéphalomalacie et le porc atteint d'oedème pulmonaire Dans tous les cas, y compris les espèces de laboratoire, la fumonisine B 1 déprime les systèmes immunitaires de défense de l'organisme À ce titre, une série d'études a été réalisée afin d'analyser les effets de la fumonisine B 1 sur les systèmes de défense du porcelet En effet, de par son alimentation riche en céréales le porc est naturellement exposé à cette mycotoxine De plus, les similarités entre les systèmes immunitaire et digestif de l'homme et du porc font qu'il représente un bon modèle pour l'homme Nous avons étudié les effets de cette toxine au niveau local (tube digestif) et au niveau systémique en associant les résultats obtenus lors d'intoxications expérimentales à ceux obtenus au cours d'études in vitro sur des cellules porcines afin de déterminer le mode d'action de la toxine Il s'avère que la Fumonisine agit sur la réponse immunitaire des porcelets en perturbant en particulier la synthèse de cytokines Au niveau de l'intestin, cette toxine diminue la synthèse d'IL-8 par les cellules épithéliales intestinales et perturbe leur fonction de barrière ) Ces altérations peuvent expliquer la sensibilité accrue des porcelets aux infections entériques Au niveau systémique, cette mycotoxine altère la prolifération des lymphocytes et altère la balance entre les cytokines de type Th 1 et Th 2 Ceci pourrait expliquer la moindre réponse vaccinale observée chez les animaux recevant une nourriture contaminée Chez l'homme, la contamination alimentaire par cette toxine est corrélée à un défaut de fermeture du tube neural et à l'apparition de cancers de l'oesophage dans divers pays d'Afrique australe ) Au plan expérimental, bien que non mutagène, cette toxine pourrait se révéler carcinogène comme le démontrent des études entreprises chez les rongeurs -TRANSFERT DES MYCOTOXINES DANS LES PRODUITS ANIMAUX Le consommateur humain peut également être exposé aux mycotoxines via la présence possible de résidus dans les productions issues d'animaux de rente exposés à une alimentation contaminée Ces résidus correspondent à la toxine elle-même ou à des métabolites bioformés et conservant les propriétés toxiques du dérivé parental Les espèces d'élevage peuvent donc constituer un vecteur de ces toxines ou de leurs métabolites dans des productions telles que la viande, les abats, le lait ou les oeufs C'est le cas notamment de l'aflatoxine B 1 , dont le métabolite l'aflatoxine M 1 est retrouvé dans le lait des mammifères lorsque ceux-ci ont ingéré des aliments contaminés par l'aflatoxine B 1 La capacité des mycotoxines à se lier aux protéines plasmatiques et leur lipophilie en font des toxiques capables de s'accumuler dans l'organisme en cas d'expositions répétées et rapprochées Comme toutes substances xénobiotiques, les mycotoxines subissent des biotransformations dans les organismes animaux ou humains Ces bioconversions siègent essentiellement dans le foie et au niveau du tractus gastro-intestinal ; elles sont la conséquence de l'action d'enzymes tissulaires ou de la microflore Les métabolites formés correspondent le plus souvent à des produits d'oxydation d'origine hépatique, tels que les hydroxy-aflatoxines (aflatoxines M 1 , P 1 , Q 1 ) ou les hydroxy-ochratoxines en position 4 ou 10 Les estérases participent à la formation de nombreux dérivés d'hydrolyse des trichothécènes ou de la fumonisine B 1 qui, comme les précédents, conservent une part non négligeable de la toxicité des toxines d'origine Dans le cas de la zéaralénone, les dérivés essentiels sont les zéaralénols formés par les hydroxystéroïdes déshydrogénases hépatiques et dont l'isomère possède la véritable activité oestrogène Les transférases hépatiques et intestinales sont impliquées dans la conjugaison des métabolites déjà mentionnés, elles sont généralement considérées comme des enzymes de détoxification en participant à l'élimination des toxines sous forme de composés hydrosolubles : glucuronoconjugués des trichothécènes désacétylés ou des hydroxyaflatoxines, conjugués au glutathion des époxydes réactifs (aflatoxines, acide pénicillique) De toute première importance dans le cas des ruminants, les flores microbiennes participent généralement à la désactivation des dérivés toxiques telle que l'hydrolyse de l'ochratoxine A en ochratoxine ou encore la désépoxydation des trichothécènes ) Les biotransformations vont orienter le statut des résidus des mycotoxines ou de leurs métabolites toxiques pouvant être retrouvés dans les tissus (abats, muscles) ou les produits d'excrétion (lait, oeufs) consommables par l'homme Dans le cas de l'aflatoxine B 1 , l'essentiel des résidus se situent dans le foie et à un degré moindre dans les reins Chez les ruminants, ces organes peuvent receler des concentrations mesurables en aflatoxine M 1 L'ochratoxine A non métabolisée se retrouve à l'état de résidus, par ordre décroissant, dans les reins, le foie, les muscles et la graisse des porcs et de la volaille Chez les bovins, seule l'administration de doses massives et irréalistes a conduit à l'observation de teneurs mesurables en ochratoxines A et , dans les reins de bovins Si les trichothécènes ne semblent pas poser de problème en termes de résidus tissulaires, la zéaralénone pourrait s'avérer préoccupante chez le porc ou la volaille susceptible de présenter des concentrations hépatiques élevées en toxine parentale ou en -zéaralénol Concernant la fumonisine B 1 , la plupart des études toxicocinétiques démontrent une absorption gastro-intestinale limitée de cette molécule et un faible transfert vers les compartiments internes Le passage des mycotoxines dans le lait de vache a été attesté par de nombreuses études Il est clair que la présence d'aflatoxine M 1 dans le lait a rapidement constitué une source de risque alimentaire, d'autant plus que ce métabolite développe les mêmes propriétés cancérogènes que la toxine parentale De nombreuses enquêtes ont d'ailleurs démontré la contamination naturelle de laits par l'aflatoxine M 1 Ces observations ont conduit à proscrire les tourteaux d'arachide, non détoxifiés, de l'alimentation animale et notamment des bovins laitiers La situation parat également préoccupante dans le cas de l'ochratoxine A retrouvée dans le lait maternel humain et de la zéaralénone qui pourrait diffuser dans le lait sous la forme de ses métabolites zéaralénols, avec d'assez sensibles variations selon les modèles expérimentaux adoptés De nombreuses études attestent du transfert possible de mycotoxines ou de leurs métabolites dans les oeufs, à l'exception de l'ochratoxine A et de la fumonisine B 1 indétectables L'ordre de grandeur se situe à un rapport de 1 : 1 000 entre les concentrations dans l'aliment contaminé et celles contenues dans le blanc ou le jaune, 24 heures après la fin de l'exposition Bien sûr, un tel rapport décrot rapidement dans le temps Toutefois, le biais généralement observé pour de telles études consiste en l'utilisation de doses importantes de toxines indispensables pour assurer l'application des méthodes de dosage des résidus dans les constituants de l'oeuf ou encore en l'usage de toxines radiomarquées pour lesquelles le résidu correspond à un marquage isotopique certes mesurable mais non identifié au sens chimique du terme (cas du déoxynivalénol, de la toxine T-2 et de la zéaralénone) -CONCLUSION Issues d'une contamination généralement reconnue comme d'origine végé-tale, les mycotoxines constituent un problème très actuel de qualité et de sécu-rité en alimentation animale La mise en place de réglementations est déjà intervenue à propos de l'aflatoxine B 1 , l'ochratoxine A, la patuline, la zéaralé-none et le deoxynivalenol en alimentation humaine et des recommandations ont été édictées pour l'alimentation animale L'évaluation du risque mycotoxique demeure délicate En effet, ce risque est d'essence naturelle, l'homme n'en matrisant pas la survenue (conditions climatiques notamment), il est pernicieux car la contamination fongique est difficilement contrôlable et enfin il peut être multiple en raison de la capacité d'une même moisissure à produire différentes mycotoxines En effet, plusieurs toxines d'une même famille structurale ou présentant des structures différentes peuvent se retrouver dans le même produit alimentaire Devant ce constat, il convient de poursuivre une activité de recherche soutenue afin d'améliorer encore nos connaissances sur la toxicité de ces dérivés et notamment dans les cas d'associations entre mycotoxines ou entre toxines et agents pathogènes infectieux RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES | ISTEX | Scientific |
Pathogénie du syndrome de Kienboeck | WMT16 | Scientific |
Diagnostic d'une atrophie optique unilatérale chez l'enfant | WMT16 | Scientific |
Affections du rein et des e | EMEA_V3 | Medicinal |
A proliferation inducing ligand (APRIL), une molécule, deux fonctions opposées dans l'autoimmunité Laurie Baert To cite this version : Laurie Baert. A proliferation inducing ligand (APRIL), une molécule, deux fonctions opposées dans l'autoimmunité. Immunothérapie. Université Grenoble Alpes, 2019. Français. NNT : 2019GREAV008. tel-02191630 HAL Id : tel-02191630 Submitted on 23 Jul 2019 HAL is a multi-disciplinary open access L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. The documents may come from émanant des établissements d'enseignement et de teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires abroad, or from public or private research centers. publics ou privés. THÈSE Pour obtenir le grade de DOCTEUR DE LA COMMUNAUTE UNIVERSITE GRENOBLE ALPES Spécialité : Virologie - Microbiologie - Immunologie Arrêté ministériel : 25 mai 2016 Présentée par Laurie BAERT Thèse dirigée par Bertrand HUARD, Professeur des universités, Université Grenoble-Alpes préparée au sein de l'Institut pour l'Avancée des Biosciences dans l'École Doctorale Chimie et Sciences du Vivant A proliferation inducing ligand (APRIL), une molécule, deux fonctions opposées dans l'auto- immunité Thèse soutenue publiquement le 27 Mars 2019, devant le jury composé de : Pr. Alain BUISSON Professeur des universités, université Grenoble-Alpes, président Pr. Diego VERGANI Professeur, King's College London Faculty of Life Sciences & Medicine, rapporteur Pr. Doron MERKLER Professeur associé, université de Genève, rapporteur Dr. Benedetta TERZIROLI BERETTA-PICCOLI Docteur en médecine, Epatocentro Ticino, examinateur Pr. Bertrand HUARD Professeur des universités, université Grenoble-Alpes, membre Remerciements Je tiens tout d'abord à remercier vivement tous les membres du jury qui ont généreusement acceptés d'évaluer mes travaux de thèse. Particulièrement au Docteur Doron Merkler et au professeur Diego Vergani pour m'avoir fait l'honneur d'être présents en tant que rapporteurs ainsi que le Dr Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli et le Professeur Alain Buisson en tant qu'examinateurs. Je souhaite en tout premier remercier Bertrand pour m'avoir accueilli dans son équipe il y a maintenant presque 5 ans. A cette époque en stage de M1, je n'avais aucune expérience dans la rechercher. Ces 2 mois m'ont donné envie de continuer. Tu m'as ensuite enrôlée dans l'aventure sclérose en plaques et je t'en remercie. Après des hauts et des BAS au concours de l'école doctorale, tu ne m'as finalement pas lâchée. Ma thèse a débutée et tous tes conseils, ton écoute et ta rigueur ont permis que cette thèse se déroule à merveille. Outre le côté scientifique, merci de m'avoir donné l'opportunité de quitter le nid familial pendant ce voyage au Japon (qui était tout de même professionnel) et de m'avoir donné l'envie de prendre mon envol car tu sais à quel point j'étais accrochée à mon côté sédentaire. Et finalement on aura réussi à le publier cet article ! Merci à tous nos collaborateurs proches ou loin des différents instituts qui ont gentiment acceptés de partager leur savoir, compétences, plateformes et permis que ces projets avancent si bien. Un merci spécial à nos collaborateurs Japonais qui m'ont accueilli si généreusement. A mon baptême de Kimono, séance photos, spécialités culinaires en tout genre et au saké chaud. En dehors du côté scientifique, un remerciement s'impose aux personnes de l'IAB présentes à chaque moment ou presque et ceux de mon équipe. Je pense à Mashal, Christine, Alexis, Arin, Benot, Marion, Keerthi, Michael, Alexandre (Mention spéciale : merci pour la batterie ! ) et Mina. Toutes ces discussions et moments partagés ont fait que cette thèse ce soit passée dans les meilleures conditions possibles. Un énorme merci à Patrick. Notre première rencontre à l'animalerie, visage caché par cet accoutrement grotesque ne nous a pas empêché d'échanger des mots qui, sans le savoir aller nous conduire à cette très forte amitié. Une rencontre inoubliable, des après-midis jeux extraordinaires et ces derniers mots qui te rappelleront que de bons souvenirs : Visons l'EXCELLENCE ! A si et pour le prochain repas de Noel c'est nous qui faisons les courses. Je ne pouvais pas faire sans te citer, oui MINA tu es dans cette rubrique spéciale car avec toutes ces années on ne peut pas t'oublier. Tes rires si fort qu'un sourd les entendrait ou encore tes entrées intempestives dans notre bureau pour soit disant remplacer Alexis étaient magiques. Toutes tes idées d'activités n'ont pas toujours eu les résultats escomptés surtout auprès de BH mais faut avouer que tu me vends du rêve quand tu défies BH et le saoul pour faire un restau avec l'équipe de cœur et tout ça A SA CHARGE ! Mon best, je ne sais pas comment on a fait pour se supporter toutes ces années mais je suis sûre d'une chose c'est que si tu n'avais pas été là, St Cyprien, Nice ou encore l'Australie n'auraient pas été pareils. On en aura eu des fous rires et anecdotes et cela va continuer encore longtemps car tu ne vas pas te débarrasser de moi aussi facilement. Loïck, mon frère ou plutôt mon jumeau de 8 ans d'écarts, je ne sais pas pourquoi je te dis merci car tu n'as absolument pas contribué à ce travail ! Malgré tout je pense ta contribution psychologique à fait son effet. Tes mots résonnent dans ma tête. t'as raté médecine, t'es nul. T'as raté médecine ! Et bien je tiens à te dire que désormais tu seras quand même obligé de m'appeler DOCTEUR (si tout se passe bien). Il faut sans nul doute remercier ceux qui me supportent depuis ma naissance, Maman, Papa, sinon il n'y aurait jamais eu ces prodigieux travaux de thèse (tout en ironie bien entendu ! ). Plus sérieusement, vous m'avez soutenu et poussé toujours plus haut et plus loin et cru en moi. L'objectif des 15 de moyenne n'a pas toujours été atteint et toutes vos tentatives d'assassinats sur ma personne ont échouées mais m'ont endurcie. Et non papa, je n'ai pas eu de notes aujourd'hui, c'est fini ! Résumé Les maladies auto-immunes résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire. L'étiologie de la pathologie reste souvent inconnue, compliquant la conception de traitements adaptés. Ce projet de thèse s'est focalisé sur la molécule a proliferation inducing ligand (APRIL), facteur de survie des plasmocytes (PC) produisant les anticorps, dans l'hépatite auto-immune (HAI) et la sclérose en plaques (SEP). Dans l'HAI, une principale caractéristique histologique est la présence d'un infiltrat lymphoplasmocytaire formant une hépatite d'interface dommageable. Dans cette maladie, nous avons d'abord pu mettre en évidence une corrélation positive entre l'expression d'APRIL et l'infiltration des PC dans les espaces portes. In vitro, nous avons observé une survie augmentée des PC du foie en présence d'APRIL. La corticothérapie communément prise par les patients HAI ne cible pas directement les PC. Cependant, nous avons remarqué une réduction simultanée de la densité de PC et de l'expression d'APRIL. Ainsi, cette étude étend le rôle de facteur de survie d'APRIL aux PC du foie dans l'HAI. Les rechutes sont fréquentes après arrêt du traitement, nous indiquant que les cellules pathogènes sont épargnées par la thérapie. Nos résultats montrent que le ciblage d'APRIL pourrait être précieux dans l'HAI. Propre de son rôle sur les PC, APRIL a été ciblée avec succès dans plusieurs maladies auto-immunes. Outre ces succès, un essai clinique visant à bloquer APRIL dans la SEP à malheureusement conduit à une exacerbation inattendue de la maladie. Nous avons été capables de montrer qu'APRIL cible un nouveau type cellulaire dans le système nerveux central, les astrocytes. La fixation d'APRIL à la surface des astrocytes dépend d'un nouveau partenaire de liaison, exprimé par ces derniers, les chondroïtines sulfates protéoglycans. Cette interaction induit la production de la cytokine anti- inflammatoire IL-10, conduisant à l'inhibition de, la prolifération des lymphocytes T auto- réactifs et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L'utilisation de souris déficientes pour APRIL dans le modèle standard de la SEP nous a permis de confirmer le rôle neuro-protecteur d'APRIL. Finalement, après injection d'APRIL recombinante dans ce modèle murin, une réduction de la sévérité de la maladie a été observée. Globalement, nous avons identifié APRIL comme une molécule à double rôle dans les maladies auto-immunes. Mots-clés : A proliferation inducing ligand (APRIL), Auto-immunité, Sclérose en plaques (SEP), hépatite auto-immune (HAI), Inflammation. Abstract Autoimmune diseases result from a dysfunction of the immune system. The disease etiology is often unknown, complicating the design of appropriate treatments. This thesis project focused on the molecule a proliferation inducing ligand (APRIL), a survival factor for antibody-producing plasma cells (PC), in autoimmune hepatitis (AIH) and multiple sclerosis (MS). In AIH, one main histological feature is the presence of a lymphoplasmacytic infiltration forming a damaging interface hepatitis. In this disease, we first noticed a positive correlation between APRIL expression and PC infiltration in portal spaces. In vitro, we further observed an extended survival of liver PC in the presence of APRIL. The corticosteroid therapy commonly applied to AIH patients does not directly target PC. However, we noticed a concomitant reduction in portal PC density and APRIL expression. Hence, this study is extending the survival role of APRIL to liver PC in AIH. Relapses are frequent after treatment withdrawal, telling us that pathogenic cells are spared by the therapy. Our results indicate that APRIL targeting might also be valuable in AIH. Own to its role on PC, APRIL has been successfully targeted in several autoimmune diseases. Besides successes, a clinical trial aiming at APRIL blockade in MS has unfortunately led to an unexpected disease exacerbation. We have been able to show that APRIL targets a new cell type in the central nervous system, the astrocyte. The APRIL binding to astrocyte surface depends on a new binding partner, expressed by the latter, the chondroitin sulfate proteoglycans. This binding induces the production of the anti- inflammatory cytokine IL-10, leading to the inhibition of, self-reactive T-cell proliferation and pro-inflammatory cytokine secretion. Use of APRIL-deficient mice in the standard model of MS allowed us to confirm the neuroprotective role of APRIL. Finally, after recombinant APRIL injection in this model, a lowered disease severity was observed. Overall, we identified APRIL as a dual role molecule in autoimmune diseases. Keywords : A proliferation inducing ligand (APRIL), Autoimmunity, Multiple sclerosis, Autoimmune hepatitis, Inflammation. Tables des matières Résumé5 Introduction générale. 12 Index des figures. 13 Abréviations. 14 PARTIE 1 : INTRODUCTION Chapitre 1 : APRIL I. Généralités sur la superfamille des facteurs de nécrose tumorale (TNF). 18 I. 1 Caractéristiques structurales et fonctionnelles. 19 I. 2 Signalisation. 20 II. Découverte d'APRIL21 II. 1 Structure. 21 II. 2 Identification des récepteurs. 21 II. 3 Fonction biologiques d'APRIL. 25 a) Expression d'APRIL et de ses récepteurs. 25 b) Effets d'APRIL in vitro. 26 c) Effets d'APRIL in vivo. 27 II. 4 Rôle d'APRIL dans les maladies auto-immunes. 28 Chapitre 2 : Lymphocyte B et auto-immunité I. Régulation de la tolérance lymphocytaire B. 46 I. 1 Rupture de la tolérance B dans l'auto-immunité. 47 a) Signalisation. 47 b) Ig auto-réactives. 48 c) Survie des LB. 48 I. 2 Cause de la rupture de la tolérance B dans l'auto-immunité. 48 a) Facteurs environnementaux. 48 b) Les risques génétiques. 49 II. Fonction des LB dans l'auto-immunité. 49 II. 1 Les autoanticorps. 50 a) Complexes immuns. 50 b) Stimulation et inhibition de la fonction des récepteurs. 51 c) Absorption de l'antigène. 51 II. 2 LB comme cellules présentatrices d'antigènes. 52 II. 3 Sécrétion des cytokines pro-inflammatoires. 52 II. 4 Modulation de la transformation et présentation de l'antigène. 52 II. 5 Formation de CG ectopiques. 52 III. Approche thérapeutiques. 53 Chapitre 3 : Hépatite auto-immune I. Hépatites auto-immunes (HAI). 56 I. 1 Epidémiologie des HAI. 56 I. 2 Physiopathologie des HAI. 57 a) Facteurs de prédisposition. 57 b) Pathogénèse. 58 II. Diagnostic. 59 II. 1 Caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques. 59 a) Clinique. 59 b) Biologie. 61 c) Histologie. 62 II. 2 Syndrome de chevauchement. 64 III. Traitement. 65 IV. Modèles animaux. 68 Chapitre 4 : Sclérose en plaques I. Sclérose en plaques (SEP). 70 I. 1 Historique et définition de la SEP. 70 I. 2 Epidémiologie de la SEP. 71 a) Prévalence et incidence. 71 b) Age et sexe. 72 I. 3 Etiologie de la SEP. 72 a) Facteurs impliqués dans la SEP. 72 b) Symptômes. 74 c) Les formes cliniques et évolution. 75 II. Diagnostic. 77 III. Physiopathologie. 78 IV. Traitements. 79 V. Etude de la SEP dans les modèles animaux. 81 PARTIE 2 : RESULTATS Chapitre 1 : APRIL et HAI I. Contexte et objectif de l'étude. 85 II. Manuscrit. 86 Chapitre 2 : APRIL et SEP I. Contexte et objectif de l'étude. 108 II. Manuscrit. 108 PARTIE 3 : DISCUSSION, CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES I. APRIL et HAI. 125 II. APRIL et SEP. 129 III. Conclusion générale. 133 Références bibliographiques. 134 Introduction générale Les membres de la superfamille des facteurs de nécrose tumorale sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques. Parmi ces membres, on retrouve le ligand APRIL (a proliferation inducing ligand) qui améliore la survie des lymphocytes B et plasmocytes, les cellules produisant les anticorps. Bien que leur rôle dans la pathogénèse des maladies auto- immunes ne soit pas toujours bien établi, les traitements visent le plus souvent à réduire la réponse immunitaire. Les travaux de cette thèse ont eu pour but d'étudier le rôle de la molécule APRIL dans deux maladies auto-immunes dont l'étiologie reste encore méconnue, la sclérose en plaques et l'hépatite auto-immune. Dans la première partie comportant 4 chapitres nous aborderons l'état de l'art. Après avoir présenté la superfamille des facteurs de nécrose tumorale et plus particulièrement la découverte d'APRIL, nous nous focaliserons pour le 2eme chapitre sur le rôle des lymphocytes B et plasmocytes dans l'auto-immunité. Par la suite nous présenterons dans deux chapitres distincts le développement de la sclérose en plaques et de l'hépatite auto-immune. Dans la deuxième partie, nous présenterons les différents résultats acquis au cours de cette thèse. Un chapitre sera consacré à l'étude d'APRIL dans les hépatites auto-immunes et un autre chapitre pour l'étude d'APRIL dans la sclérose en plaques. Les résultats obtenus pour les deux études seront présentés sous la forme d'articles scientifiques acceptés pour publication ou en cours de soumission. Pour plus de simplicité et éviter la redondance, la partie matériel et méthodes , les figures ainsi que les références correspondantes à chaque étude seront directement intégrées dans le chapitre correspondant. Chaque chapitre présentera d'abord le contexte avec les observations ayant initiées le projet, puis le manuscrit associé à l'étude sera intégré sous sa forme finale d'acceptation/soumission. Pour finir, une dernière partie permettra de restituer les avancées faites grâce aux travaux de cette thèse dans un contexte plus global et de discuter des perspectives générales. Index des figures Figure 1 : Diagramme représentatif des ligands TNFSF et de leurs récepteurs respectifs Figure 2 : Voies de signalisations des TNFRSF Figure 3 : Représentation des interactions entre APRIL/BAFF et leurs récepteurs Figure 4 : Représentation de la structure de la protéine APRIL Figure 5 : Structure des héparanes sulfate protéoglycans Figure 6 : Structure des CSPG Figure 7 : Expression des récepteurs d'APRIL et de BAFF sur les LB Figure 8 : Développement et différenciation des LB Figure 9 : Fonctions des LB dans l'auto-immunité Figure 10 : Mécanismes de la pathogénèse de l'HAI Figure 11 : Tableaux des auto-anticorps dans l'HAI Figure 12 : Score METAVIR Figure 13 : Histologie du foie lors d'HAI Figure 14 : Schéma du traitement conventionnel des HAI Figure 15 : Description histologique de la SEP Figure 16 : Prévalence et Incidence Figure 17 : Evolution du handicap en fonction du temps Figure 18 : Echelle EDSS : Echelle de cotation du handicap Figure 19 : IRM de patients SEP Liste des Abréviations ADCC : Antibody-dependent-cellular EBV : Epstein Barr virus cytotoxicity EDSS : Expanded Disability Status Scale ALAT : Alanine amino-transférases ERK : Extracellular Signal Regulated Kinase ANA : Anti-nuclear antibodies FADD Fas-associated DD APRIL : A proliferation inducing ligand Fc : partie constante d'une Ig ASAT : Aspartate amino-transférases GAG : Glycoaminoglycanes BAFF : B-cell activating factor GWAS : Genome-wide association study BCMA : B cell maturation antigen HAI : Hépatite auto-immune BCR : B-cell receptor HLA : Human Leukocyte Antigen BHE : Barrière Hémato-encéphalique HS : Héparanes sulfates CBP : Cholangite biliaire primitive HSPG : Héparanes sulfates protéoglycans CD : Cellules dendritiques IAIHG : International Autoimmune CDC : Complement-dependent cytotoxicity Hepatitis Group CG : Centre germinatif IFN : Interféron CIA : Collagen-induced arthritis Ig : Immunoglobulines CIS : Clinical Isolated Syndrom IgG4-RD : IgG4-Related Disease CMH : Complexe majeur IL- : Interleukine d'histocompatibilité IRM : Imagerie par résonnance CPA : Cellules présentatrices d'antigènes magnétique CRD : cysteine-rich domain JNK : Jun N-terminal Kinase CS : chondroïtines sulfates KS : Kératanes sulfates CSP : cholangite sclérosante primitive LB : Lymphocytes B CSPG : Chondroïtines sulfates LC-1 : Anti-liver cytosol-1 protéoglycans LCR : Liquide céphalo-rachidien CTLA-4 : Cytotoxic T-lymphocyte- LES : Lupus érythémateux systémique associated protein 4 LKM-1 : Anti-liver-kidney microsomal-1 DD : Death domain LP : Liver pancreas antigen DS : Dermatane sulfate LT Th1 : Lymphocyte T helper 1 EAE : Encephalite auto-immune LT : Lymphocytes T expérimentale MAPK : Mitogen-activated protein kinases MBP : Myelin basic protein SLA : Anti-soluble liver antigen MEC : Matrice extracellulaire SMA : Anti-smooth muscle antibodies MMF : Mycophénolate mofétil SNC : Système nerveux central MO : Moelle osseuse SPMS : Secondary Progressive Multiple MOG : Myelin oligodendrocyte protein Sclerosis NF-B : Nuclear Factor-KappaB SS : Syndrome de Sjgren NK : Natural killer T regs : Lymphocytes T régulateurs NL : Nécrose lobulaire TACI : transmembrane activator and NMO : Neuromyélite optique calcium-modulator and cyclophilin ligand NO : Neurite optique interactor NP : Nécrose parcellaire TCR : T-cell receptor OLS : Organes lymphoïdes secondaires THD : TNF homology domain PB : Plasmablates TNF : Facteur de nécrose tumorale PC : Plasmocytes TNFR : Récepteurs des TNF PI3K : Phosphoinositide-3 kinase TNFRSF : Superfamille des TNFR PLP : Proteolipid protein TNFSF : Superfamille des TNF PPMS : Primary Progressive Multiple TRADD : TNFR1-associated DD Sclerosis TRAF : TNF receptor-associated factor PR : Polyarthrite rhumatoïde TSH : thyroid stimulating hormone RFc : Récepteurs Fc TWEAK : TNF-related weak inducer of RRMS : Relapsing-Remitting Multiple apoptosis Sclerosis UI : Unités internationales S1P-R : Récepteurs de la sphingosine 1 VLA-4 : Very late antigen-4 phosphate VNS : Valeur normale supérieure SEP : Sclérose en plaques PARTIE 1 : INTRODUCTION Chapitre 1 : APRIL I. Généralités sur la superfamille des facteurs de nécrose tumorale La superfamille des facteurs de nécrose tumorale (TNF) est composée à ce jour de 19 ligands et 30 récepteurs. Les interactions ligand-récepteur sont complexes car un ligand peut interagir avec plusieurs récepteurs et un même récepteur peut avoir différents ligands (figure 1). Les signaux médiés par les TNF participent à un large panel de fonctions biologiques comme la régulation de l'inflammation, l'apoptose, la prolifération cellulaire ou encore la morphogénèse. Ces fonctions essentielles assurées par la superfamille des TNF (TNFSF) en font une cible préférentielle dans le traitement de plusieurs maladies comme le cancer, les maladies infectieuses ou encore auto-immunes [1]. Figure 1 : Diagramme représentatif des ligands TNFSF et de leurs récepteurs respectifs. Les ligands (verts) sont trimériques et certains peuvent être solubilisés (flèche au niveau du site de clivage). Les récepteurs respectifs à chaque ligand présentent des domaines riches en cystéines (bleu) et également certains présentent des domaines de mort (rouge). (Schéma de Bodmer et al. , 2002) I. 1 Caractéristiques structurales et fonctionnelles Malgré une homologie de séquence modérée de 20 à 30%, les membres de la TNFSF partagent tous une homologie structurale très élevée [2]. La plupart des ligands de la TNFSF sont des protéines transmembranaires de type II (extrémité N-terminale intracellulaire) exprimées à la membrane. L'extrémité C-terminale extracellulaire contient un domaine d'homologie TNF (THD, TNF homology domain). Les THD s'assemblent sous la forme d'homotrimères non covalents. Des formes hétérotrimériques ont également été retrouvées [3, 4]. Ainsi chaque ligand possède 3 sites de liaisons aux récepteurs TNF (TNFR). Certains ligands peuvent subir un clivage protéolytique entrainant la solubilisation de ceux-ci. Les récepteurs de la TNFSF (TNFRSF, TNF receptor superfamilly) sont des protéines transmembranaires de type I comportant un ectodomaine de structure allongée formé de plusieurs domaines riches en cystéines (CRD, cysteine-rich domain), un domaine transmembranaire et une partie intracellulaire qui recrute les protéines de transduction de signal à l'intérieur de la cellule. Les récepteurs peuvent être classés en 3 groupes : - Les récepteurs possédant un domaine de mort (DD, death domain) dans la partie intracellulaire. L'interaction récepteur-ligand active la mort cellulaire par apoptose en faisant intervenir les DD soit via une protéine adaptatrice Fas (FADD, Fas-associated DD) ou par le récepteur R1 du TNF- (TRADD, TNFR1-associated DD) par exemple. - Les récepteurs interagissant avec les membres de la famille TRAF (TNF receptor- associated factor). Le recrutement de ces molécules adaptatrices permet l'activation de diverses cascades de signalisation comme NF-B (Nuclear Factor-KappaB), JNK (Jun N-terminal Kinase), ERK (Extracellular Signal Regulated Kinase) ou PI3K (phosphoinositide-3 kinase). - Les récepteurs leurres . Ces récepteurs n'ont aucuns partenaires interagissant avec le domaine intracellulaire et fonctionnent ainsi comme des inhibiteurs de ligands TNFSF. I. 2 Signalisation Après la liaison des ligands TNF à leur récepteurs respectifs, ils peuvent médier différents signaux à l'intérieur de la cellule cible : l'apoptose, la survie, la différenciation ou encore la prolifération. La transduction passe par l'activation de plusieurs voies de signalisation impliquant NF-B, JNK, les MAPK (Mitogen-activated protein kinases). La plupart des membres de la TNFRSF signalent en se liant à un ou plusieurs TRAF [5] (figure 2). Figure 2 : Voies de signalisations des TNFRSF Les TNFR font intervenir différents acteurs dans la cascade de signalisation suite à la liaison d'un ligand TNF. La partie intracellulaire du TNFR recrute plusieurs complexes protéiques incluant TRADD, FADD, TRAFs, menant soit à l'apoptose soit à la prolifération des cellules via l'expression de gènes et sécrétion de cytokines (schéma de Covalab biotechnology). II. Découverte d'APRIL II. 1 Structure APRIL (A Proliferation Inducing Ligand) a été identifiée pour la première fois en 1998 par Hahne et al [6]. Le gène d'APRIL se situe sur le chromosome 17p13, assez proche d'un autre membre de la TNFSF, TWEAK (TNF-related weak inducer of apoptosis). En terme de structure, APRIL est beaucoup plus proche d'un autre TNF ligand, BAFF (B cell Activating Factor ou aussi connu comme BLyS) avec ~48% d'homologie de séquence dans le domaine TNF. Les TNF ligands s'assemblent en homotrimères [2] et BAFF et APRIL n'échappent pas à la règle. Ce sont des protéines transmembranaires de type II qui subissent un clivage protéolytique sur un motif multi basique/site consensus [7]. Contrairement à BAFF, APRIL n'est jamais retrouvée comme une forme liée à la membrane. Elle est clivée dans l'appareil de Golgi par une protéase de type furine suivi par la sécrétion de la forme biologiquement active d'APRIL [7]. La forme soluble est un trimère non covalent d'environ 63kDa. Il existe une diversité importante des formes matures d'APRIL en raison des différents épissages et évènements post-traductionnels [8]. Du fait de la proximité des gènes d'APRIL et de TWEAK, il existe une forme alternative nommé TWE-PRIL formée d'un ARNm hybride de TWEAK et APRIL [9]. Cette protéine est composée de la portion transmembranaire et cytoplasmique de TWEAK fusionnée avec la partie C-terminale du domaine TNF d'APRIL. Cette forme pourrait représenter une forme d'APRIL liée à la membrane. APRIL peut également former des hétérotrimères avec BAFF dans certaines conditions pathologiques, la stœchiométrie du trimère oriente l'affinité pour un TNFR et donc le type de signalisation sous-jacente [4, 10]. II. 2 Identification des récepteurs Les TNFRSF sont généralement des protéines de type I avec des CRD dans leur portion extracellulaire. BAFF a d'abord été démontré pour se lier au TNFR TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor) [11]. Puis peu de temps après, plusieurs publications ont montrées qu'APRIL et BAFF signalisés via TACI et BCMA (B cell maturation antigen) [12, 13]. BAFF-R est un autre TNFR pouvant lier BAFF mais pas APRIL [14]. Les hétérotrimères APRIL/BAFF semblent se lier uniquement à TACI même si il n'existe aucune démonstration (figure 3). Pour la forme TWE-PRIL, aucun récepteur n'est connu mais comme le domaine TNF de liaison est celui d'APRIL, il est logique de penser que cette forme peut se lier à TACI et BCMA. Figure 3 : Représentation des interactions entre APRIL/BAFF et leurs récepteurs. Le produit sécrété d'APRIL interagit avec les récepteurs TACI, BCMA et les HSPG. BAFF possède en plus de TACI et BCMA un récepteur unique BAFF-R. APRIL/BAFF peuvent former des hétérotrimères qui se lient préférentiellement à un de ces récepteurs en fonction de leur stœchiométrie (schéma de Pascal Schneider, Epalinges). Les récepteurs interagissant avec APRIL et BAFF diffèrent significativement de la structure canonique des TNFR. Ces 3 récepteurs sont des protéines transmembranaires de type III sans peptide signal ni de DD. Dans le cas de BCMA, seulement un CRD est présent, 2 CRD (CRD1 et CRD2) pour TACI et aucun CRD canonique pour BAFF-R [15]. Plusieurs évidences vont dans le sens de l'existence d'un 3eme récepteur spécifique d'APRIL. En effet il a été démontré une stimulation de la prolifération chez certaines cellules comme par exemple les Jurkat, les cellules épithéliales de poumons A549, les fibroblastes NIH- 3T3, cellules cancéreuses du colon HT-29, mais aucune de ces cellules n'expriment TACI ou BCMA [6, 16]. De plus, BAFF ne se lient pas aux cellules tumorales répondant à APRIL et n'induit aucun signal de prolifération [16, 17]. Grâce à une différence structurale entre BAFF et APRIL, un nouveau partenaire d'APRIL a pu être identifié, étant les héparanes sulfate protéoglycans (HSPG), faisant partie de la famille des glycosaminoglycanes. Un stretch d'acides aminés basiques (QKQKKQH) proche de l'acide aminé terminal présent sur la protéine mature APRIL est impliqué dans la liaison aux HSPG (figure 4). La liaison entre les charges négatives des HSPG et la séquence basique d'APRIL est inhibée par l'ajout d'héparine, un héparane sulfate (HS) soluble. Il est démontré que les HSPG servent de co-récepteurs pour APRIL permettant son oligomérisation à la surface des cellules cibles afin d'engendrer un signal suffisant via les récepteurs TACI et BCMA [17, 18]. Figure 4 : Représentation de la structure de la protéine APRIL Un clivage protéolytique par une furine entraine la sécrétion de l'extrémité C-terminale d'APRIL. Un stretch composé d'acides aminés chargés positivement (QKQKKQH) permet d'interagir avec les HSPG. Cas particulier des glycosaminoglycanes Les glycosaminoglycanes (GAG) sont des macromolécules glucidiques ubiquitaires chargées négativement. Ce sont des chanes linéaires sulfatées présentes à la surface des cellules et dans la matrice extracellulaire (MEC) d'un grand nombre de cellules et tissus. Elles se composent de répétitions disaccharidiques et peuvent se lier à une protéine formant ainsi un protéoglycan (figure 5). Ce sont des cofacteurs essentiels dans les processus d'adhésion matrice-cellule, et impliqués dans les interactions récepteur-facteurs de croissance [19]. Figure 5 : Structure des héparanes sulfate protéoglycans Les chaines de HSPG sont des glycoprotéines linéaires qui s'assemblent à partir d'un tétrasaccharide (région linker ) sur un résidu sérine d'un corps protéique. La synthèse de la chaine se fait par l'addition d'un disaccharide de base répétitif composé d'acide Glucoronique (GlcA) et Glucosamine (GlcNAc). L'extension de la chaine est également accompagnée de sulfatations sur ces résidus. Ces charges négatives interagissent avec la protéine APRIL. On distingue plusieurs types de GAG selon la prédominance du type de disaccharide qui les composent. On retrouve notamment en plus des HS, les chondroïtines sulfates (CS), dermatanes sulfates (DS) et kératanes sulfates (KS). L'expression de chaque GAG varie selon le tissu. On peut citer l'importante expression des CS protéoglycans (CSPG) dans la MEC du cerveau qui sont impliqués dans le développement neural et le guidage des axones. Plusieurs types de CS existent en fonction de la position et du nombre de sulfates ajoutés sur la chane (figurer 6). Ils sont largement surexprimés par les astrocytes lors de lésions du système nerveux et forment ce que l'on appelle la cicatrice gliale . Ceci permet d'empêcher la propagation des lésions mais inhibe également la pousse axonale au niveau des sites de lésions [20]. Les CSPG ont été reportés comme s'accumulant dans les lésions de sclérose en plaques (SEP) [21]. L'échec de la remyélinisation étant un obstacle majeur au rétablissement de la SEP, les CSPG sont donc probablement une des causes de cet échec. Figure 6 : Structure des CSPG Les chanes de CSPG se distinguent selon la position et le nombre de sulfate (OSO 3-) sur la chaine glycosidique. Les types A, B et C sont monosulfatés et les types D et E sont disulfatés. L'addition des sulfates se fait sur les carbones 2, 4 ou 6 selon le type de CS (Schéma adapté de Swarup et al. , 2013). Affinité Les affinités de liaison d'APRIL pour les différents récepteurs divergent. APRIL se fixe préférentiellement à BCMA et a une plus faible affinité pour TACI [16]. Du côté de BAFF les affinités pour TACI et BCMA sont similaires. Alors que BCMA lie BAFF et APRIL, l'affinité de liaison de BCMA avec APRIL est 10 fois supérieure par rapport à celle avec BAFF [22, 23]. II. 3 Fonction biologiques d'APRIL a) Expression d'APRIL et de ses récepteurs APRIL est exprimée dans des sous-populations de cellules immunitaires : les monocytes, macrophages, cellules dendritiques (CD) et lymphocytes T (LT) [24, 25]. APRIL est également trouvée dans des cellules non immunes, incluant les ostéoclastes et les tissus tumoraux [9, 26, 27]. Bien qu'APRIL soit exprimée par les mêmes types cellulaires que BAFF, APRIL est d'abord clivée dans la cellule puis sécrétée alors que BAFF est exprimée à la surface des cellules et peut ensuite être sécrétée par clivage [7, 28, 29]. La protéine fusion TWE-PRIL est retrouvée dans les monocytes ainsi que les LT activés et naïfs [9]. Une forte quantité de l'ARNm d'APRIL est détectée dans les lignées de cellules transformées, dans les cancers du côlon humain, les tissus lymphoïdes et la thyroïde in vivo [6]. APRIL est de manière aberrante retrouvée dans les lymphocytes B (LB) malins et dans le microenvironnement des tumeurs de LB [3032]. Les récepteurs BAFF-R pour BAFF et TACI et BCMA sont exprimés sur les LB à des stades différents, dépendant de la maturation et de l'activation de la cellule (figure 7). BAFF-R est exprimé sur les LB naïfs et LB du centre germinatif (CG). A ce stade l'expression de TACI apparat. Au stade le plus tardif de la différenciation, soit les plasmocytes (PC), on retrouve l'expression de BCMA et également de CD138 ou encore syndecan-1, type de HSPG exprimé par les PC [3335]. BAFF-R BAFF-R TACI TACI BCMA CD138 Figure 7 : Expression des récepteurs d'APRIL et de BAFF sur les LB Selon le stade de maturation et l'endroit o se trouvent les LB, l'expression de TACI, BCMA, BAFF-R et CD138 varie. b) Effets d'APRIL in vitro Du faite de la difficulté importante de reproduire une protéine APRIL recombinante active de haute spécificité, l'étude d'APRIL dans des expériences in vitro et in vivo ainsi que son rôle ont longtemps été controversés [36]. APRIL est connu pour agir principalement sur les LB. Il a été démontré qu'APRIL induisait spécifiquement la prolifération rapide des PB en division à partir des LB mémoires activés en augmentant leur survie in vitro, via le récepteur BCMA. Cependant, l'importance d'APRIL dans le maintien des PC différenciés n'est pas totalement connu [25]. APRIL est également impliquée dans la surexpression de plusieurs molécules co-stimulatoires exprimés sur les LB et par conséquent augmente la fonction de présentation d'antigène de ceux-ci [37]. APRIL peut aussi avoir une action sur d'autres types cellulaires comme les LT. L'APRIL murine a montré la capacité de co-stimuler la prolifération des LT induite avec un anti-CD3 [38]. c) Effets d'APRIL in vivo Différents groupes ont développés des souris transgéniques et knockout pour étudier APRIL. Des souris sur-exprimant le gène APRIL humain sous le contrôle d'un promoteur spécifique des LT ont montrées un doublement du pourcentage de LB dans les ganglions lymphatiques, ainsi que du niveau d'immunoglobulines (Ig) de type M en absence de tout challenge antigénique [39]. Après un challenge antigénique, les LT transgéniques pour APRIL survivent plus longtemps in vivo et in vitro comparé aux LT non transgéniques. Ceci semble être dû à l'expression augmentée du gène anti-apoptotique BCL-2 par ces cellules T transgéniques. Les souris APRIL transgéniques ont également montrées une réponse altérée aux antigènes indépendants des LT, menant à une élévation du taux d'IgM et IgG spécifique de l'antigène. Concernant les IgA, leur taux dans le sérum a été augmenté dans les souris transgéniques plus âgées [40]. Deux groupes différents ont générés des souris déficientes pour APRIL avec des résultats plutôt divergents. 1 groupe n'a démontré aucun effets ni sur les organes et tissus, ni dans le développement des LB et LT, ou encore dans la réponse humorale suite à un challenge antigénique [41]. De manière controversée, le second groupe a démontré une augmentation du nombre de LT mémoires effecteurs, des CG élargis et une réponse IgG aux antigènes dépendants des LT augmentée. APRIL joue également un rôle en induisant le switch isotypique des IgG1 et IgA dans les LB à partir de souris knockout pour CD40. Suggérant qu'APRIL réduit les réponses anticorps dépendant des LT et favorise le switch isotypique des IgA. Ces différentes observations peuvent s'expliquer par l'utilisation de différents fonds génétiques pour la création de ces souris déficientes [41, 42]. II. 4 Rôle d'APRIL dans les maladies auto-immunes Il y a plusieurs évidences indiquant qu'APRIL à un rôle important dans le développement ou le maintien de plusieurs maladies auto-immunes comme notamment, le lupus érythémateux systémique (LES), la polyarthrite rhumatoïde (PR), le syndrome de Sjgren (SS), la néphropathie à IgA ou la SEP. Cette partie a fait l'objet d'une revue scientifique publiée dans Journal of Autoimmunity [43]. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx Contents lists available at ScienceDirect Journal of Autoimmunity journal homepage : The role of APRIL - A proliferation inducing ligand - In autoimmune diseases and expectations from its targeting Laurie Baerta, Benoit Manfroia, Olivier Casezb, Nathalie Sturma, c, Bertrand Huarda, Institute for Advanced Biosciences, University Grenoble-Alpes, INSERM U1209, CNRS UMR 5309, La Tronche, 38700, France General Neurology Unit, Psychiatry and Neurology Department, University Hospital, Grenoble, 38043, France Department of Pathology, University Hospital, Grenoble, 38043, France A B S T R A C T Autoimmunity occurs when an adaptive immune response is directed against a self-antigen. As such, autoimmune reactions associated with the production of autoantibodies are common. These autoantibodies may either be pathogenic by inducing the initial damage to self, or exacerbate the reaction secondarily to the initial damage. In both cases, the pathway(s) leading to exposure of the immune system to the self-antigen inducing the production of autoantibodies is largely unknown. The latter is largely complicating the setting of putative prophylactic treatments. As a consequence, one possible way to control these diseases is to eliminate the cells producing antibodies. We will see that this approach is not yet part of any treatment in autoimmunity. Indeed, all the currently available non- specic immunosuppressive treatments do not target directly quiescent antibody-producing plasma cells. However, treatments aimed at depleting precursors of plasma cells, mature B-lymphocytes and/or antigen-experienced B cells not yet fully dierentiated into plasma cells, are emerging. Such strategies were recently proven to be highly successful in several autoimmune disorders by two independent ways. The rst way is by induction of B-cell cytotoxicity with an antibody directed against the surface antigen CD20. The second way is by antagonism of a key B-cell survival factor, the B-cell activation factor from the TNF superfamily (BAFF). In the present review, we will focus on the current knowledge regarding the role of a molecule related to BAFF, a proliferation-inducing ligand (APRIL), in autoimmune diseases, which acts on antibody-producing plasma cells. We will discuss expectations deriving from APRIL targeting in autoimmune diseases. 1. Introduction factor [2]. This autoimmune reaction leads to depletion of lung mac- rophages and accumulation of toxic products. Pathogenic auto- Autoimmunity is dened by the occurrence of an adaptive immune antibodies may not necessarily be the initial trigger of the disease, but response misdirected against a self-antigen. In late stages, this response instead arise secondarily following the initial damage. These antibodies may aect several self-antigens through a process known as epitope are believed to exacerbate tissue inammation and disease progression. spreading. Unfortunately, autoimmunity frequently leads to a severe The best evidence for such secondary autoantibodies are antibodies disease associated with failure of the targeted organ. Autoantibodies directed against cytoplasmic and/or nuclear autoantigens in auto- may be at the basis of the pathogenic process, causing the initial cell immune patients. Due to their cellular localization, it is clear that the death that ultimately results in organ failure. In this case, molecular immune system cannot be exposed to such antigens, unless a primary mimicry between the self-antigen and a non-self antigen present on an event, of autoimmune origin or not, leading to cell death, occurs. Au- exogenous compound, most often of microbial origin, has been long toimmune diseases in which a molecular mimicry or dual reactivity postulated [1]. During the second Swiss autoimmune liver disease pathway was probed remain a minority. In most cases, the early steps in meeting held in Lugano, Switzerland, a quite distinct concept, dual the production of autoantibodies are not known for both triggering and reactivity, has been presented. The dual reactivity concerns also a secondary antibodies. This renders complicated the design of a pro- combined reactivity against a self and a non-self antigen. However, in phylactic intervention for these antibody-associated autoimmune re- this case these two antigens may have a totally dierent structure. The actions. A therapeutic setting after disease initiation is believed to be reactivity against the self is acquired following somatic hyper-muta- more likely. Obviously, targeting the cells producing autoantibodies tions occurring during the germinal center reaction, while the un-mu- may be of high value. There are two well-characterized antibody-pro- tated common ancestor is not self-reactive. This process has been well ducing cells, which correspond to late dierentiation stages of B lym- demonstrated in pulmonary alveolar proteinosis with the generation of phocytes, the so-called plasmablasts (PB), produced in secondary lym- pathogenic autoantibodies directed against a dierentiation factor for phoid organs, and the fully dierentiated plasma cells (PC), originating alveolar macrophages, the granulocyte/macrophage colony stimulating from a PB. In the steady state, PC home and establish in the bone Corresponding author. E-mail address : Bertrand. huard@univ-grenoble-alpes. fr (B. Huard). Received 16 October 2018 ; Accepted 17 October 2018 0896-8411/ 2018 Elsevier Ltd. All rights reserved. Please cite this article as : Baert, L. , Journal of Autoimmunity, L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx marrow (BM). This can also occur in inamed tissues, such as tissues [23, 25, 26]. The fact that a wide range of myeloid cells produces APRIL undergoing an autoimmune reaction. In contrast to PB, PC can be ex- may indicate that APRIL production is turned on very early in the dif- tremely long-lived. This is the case in the BM. In tissues, they persist ferentiation process of this lineage. This is at least true for PMN, since until the resolution of the inammatory process. Here, we will review APRIL production in BM peaks in precursors cells [24]. APRIL is also the literature relevant to the physiological function of a proliferation produced by megakaryocytes [27]. Megakaryocytes originate from a inducing ligand (APRIL) on antibody-producing cells. Next, we will myeloid precursor, arguing for the early production of APRIL in a discuss the current knowledge on the role of APRIL in autoimmune myeloid precursor. APRIL production in myeloid cells has a constitutive diseases. Finally, we will comment on what could be expected in these component. However, some but not all ligands of toll-like receptors diseases from APRIL-targeting as compared to existing B-cell mod- (TLR) may enhance its production [22, 28]. Beside myeloid cells, APRIL ulatory agents. is produced in epithelial cells also with a positive regulation by TLR ligands [25, 29]. 2. APRIL biology 3. APRIL physiological functions Two laboratories simultaneously cloned APRIL [3, 4]. The protein sequence revealed a homology of around 20% with several members of Three murine lines decient in APRIL were independently gener- the tumor necrosis factor superfamily (TNFSF), of which APRIL became ated. At rst glance, there was no immune impact for APRIL deciency the 13th member (TNFSF13). The APRIL gene is located on chromo- [30]. More extensive analyses with the second line revealed a mild some 17 in humans [5]. As for almost all TNF members, APRIL is ad- phenotype aecting the production of only one immunoglobulin iso- jacent to another member of the superfamily, the TNF-like weak in- type, the IgA [31]. Steady state IgA reduction was later conrmed in the ducer of apoptosis (TWEAK, TNFSF12). Such proximity and the same rst line. Finally, the third line was specically assessed for the T-cell transcriptional direction between the two genes explain the generation response in mouse models of arthritis and lung allergy [32, 33]. Both of hybrid mRNA molecules containing the cytoplasmic/transmembrane studies reported a modulation of the T-cell polarization prole. Table 1 and stalk domains of tweak and the receptor binding domain of APRIL summarizes all the physiological functions identied for APRIL and by an intergenic splicing event [6]. Members of the TNFSF are re- discussed below. cognized to play pleiotropic functions that may be as diverse as cell As rst evidenced by the second APRIL-decient mouse line, APRIL activation and cell death. At the time of cloning, the APRIL function is involved in the production of IgA. More specically, APRIL induces a was controversial, with one group reporting stimulation of cell pro- switch towards IgA in humoral responses independent of T cells. This liferation, and the other induction of cell death. The identication of has been demonstrated by three independent groups [29, 34, 35]. Ge- APRIL receptors did not reveal the presence of a canonical death-in- netically decient mice allowed the demonstration of a role for the ducing domain in their cytoplasmic domain, explaining why induction receptor TACI in the development of T-independent responses [36]. of apoptosis was not conrmed later. Like all members of the TNFSF, This TACI role was further pinpointed at the level of the IgA switch in APRIL is produced as a homo-trimer, and similarly to other secreted these T-independent responses [37]. TNFSF members, APRIL contains in the membrane proximal part of its Beside the switch process, a second key role of APRIL has rapidly extracellular domain, a site for protease cleavage. For APRIL, it is a site emerged at the level of PC survival. Several groups have independently recognized by furin proteases localized in the Golgi apparatus, ex- demonstrated this role in BM [23, 24, 38, 39]. This role has been recently plaining its usual absence from the plasma membrane of APRIL-pro- conrmed in long-term cell-free in vitro PC survival [40]. BM PCs are ducing cells [7]. Note that isoforms lacking the furin cleavage site have responsive to APRIL signaling, since they all express BCMA, and a been identied [8]. Very soon after APRIL cloning, the B-cell activation fraction expresses TACI [19]. This highlights a key function of BCMA in factor from the TNF superfamily, BAFF (TNFSF13b), sharing a BM PC survival, which has been demonstrated experimentally in homology as high as 48% with APRIL, was reported. Such high BCMA-decient mice [41]. No PC survival function in BM was probed homology is at the origin of the formation of BAFF/APRIL hetero-tri- for TACI in TACI-decient mice [42]. In addition, all PCs express one mers [9]. Two APRIL receptors belonging to the TNF-receptor super- unique HSPG, CD138, also called syndecan-1 [43, 44]. CD138 is also family (TNFRSF), the B cell maturation antigen (BCMA, TNFRSF17) and clearly important for PC to respond to APRIL [45]. The constitutive the transmembrane activator and CAML-interactor (TACI, TNFRSF13b) production of APRIL by myeloid cells in BM discussed above explains were identied two years after APRIL cloning [10, 11]. The homology why PC have the ability to survive for decades in this organ. Some between BAFF and APRIL also leads to the sharing of these two re- observations made during the investigations of the APRIL function in ceptors, but BAFF has also its own specic receptor, BAFF-R [10, 12]. BM are puzzling, and may challenge the current dogma on BM-derived Notably, the surface expression of all these receptors is regulated by long-term protective immunity. First, APRIL has no impact on BM PC protease shedding not always in a ligand dependent manner [13]. It survival shortly after an antigen challenge. Indeed, reduction of an- was rapidly discovered that cells lacking expression of TACI/BCMA still tigen-specic BM PC upon APRIL antagonism was successfully reported bound APRIL, leading to the discovery of a third receptor, the heparan only after 612 weeks following the antigen challenge [24, 38]. At that sulfate proteoglycan (HSPG) [14, 15]. In the TNFSF, this phenomenon is time the scientic community hypothesized that PB generated in the quite unique, since only one other member, the ectodysplasin A, also periphery because of antigen persistence and not dependent on APRIL binds to HSPG [16]. APRIL, unlike other secreted members of the are still feeding the pool of BM PC. A short term survival eect (few TNFSF, is unable to eciently signal into target cells. It requires oli- days) in BM is only seen when PBs are transferred in antigen naïve gomerization, and HSPG, designed as co-receptor without signaling animals [39]. The most surprising observation is that APRIL deciency function, mediates APRIL oligomerization [17]. Considering this, APRIL has never been reported to impact the total number of BM PC in the is very similar to many growth factors that also require HSPG to signal steady state, in the absence of induced immunization, and this despite [18]. Additionally, one of the APRIL receptors, TACI, also binds to extensive investigations. The number of BM PC is constant and limited HSPG [19, 20]. Such a tri-molecular interaction exists also in the growth in the steady state. This may mean that PB from the periphery con- factor family for the broblast growth factor and its receptor [21]. Up stantly feed and replace the pool of BM PC. Hence, new PB incomers to now, no interaction of BCMA with HSPG has been reported. Fig. 1 may displace BM resident PC. According to this, BM PC may not be the displays APRIL and its receptors at the surface of PC. only cellular source of antibodies maintaining a long-term ser- Myeloid cells produce APRIL. This is the case for macrophages/ opositivity. This observation warrants further investigations. The role dendritic cells and blood monocytes [2224]. Polymorphonuclear of APRIL on cell survival has also been probed for mucosal PC. Ex- (PMN) cells also produce APRIL, at least neutrophils and eosinophils tended PC survival in the presence of APRIL has been well L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx Fig. 1. APRIL and its (co)receptors. APRIL is rst pro- duced in myeloid cells as a transmembrane homo-trimer. In the Golgi apparatus, furin-like proteases process APRIL to release a soluble product containing a positively charged tail. This tail interacts with negatively charged sulfate re- sidues distributed all along the heparan sulfate side chains of proteoglycans (HSPG). HSPG (CD138 for plasma cells) serve as APRIL concentrator at the surface of target cells to med- iate an ecient signaling via TACI and/or BCMA. Note that one of the two APRIL-signaling receptors, TACI, also binds to HSPG. A shedding process implicating the indicated pro- teases regulates surface expression of APRIL-signaling re- ceptors. This process is not necessarily APRIL-dependent. Table 1 APRIL physiological functions. Receptor In vitro demonstration In vivo demonstration Proinammatory PC survival BCMA Survival of puried tonsil PC (see Ref. [25]). Transfer of primed spleen B cells in APRIL-decient mice (see Ref. [39]) T-independent IgA switch TACI IgA production by puried B cells stimulated by anti-BCR/IL-4 Mucosal IgA PC in CD40-decient patients (see Ref. [29]) (see Ref. [29]) B2 cell-costimulation TACI ? Proliferation of puried B cells stimulated by anti-BCR/IL-21 None (see Ref. [46]) T-dependent switch TACI IgG1 and IgE production by puried B cells stimulated by anti- None CD40/IL-4/IL-21 (see Ref. [47]) PB output from GC TACI Dierentiation of B cells into PB upon TACI transduction (see Spleen at the GC/T interface of immunized mice upon anti- Ref. [51]) APRIL treatment (see Ref. [52]) T-cell costimulation TACI Proliferation of puried T cells stimulated by anti-CD3 (see Ref. Bcl2 expression in T cells from APRIL-transgenic mice (see [57]) Ref. [58]) Anti-inammatory Breg. immunosuppressive function TACI IL-10 production by B cells from total PBMC (see Ref. [54]) None Treg. immunosuppressive function TACI Treg. suppressive function on Tconv. stimulated by anti-CD3 None (see Ref. [55]) PC : plasma cell. PB : plasmablast. Reg. : regulatory. Con. : conventional PBMC : peripheral blood mononuclear cell. L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx demonstrated in the gut for IgA PC but also for gut total im- 4. 1. 1. Systemic lupus erythematosus munoglobulin production induced by an oral challenge [25, 31]. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic systemic auto- APRIL is unlikely to act on mature naïve B cells, since this cellular immune disease strongly associated to the production of auto- pool is unaected in APRIL-decient mice. This is in sharp contrast with antibodies, mostly directed against nuclear antigens. Immediately after the related molecule BAFF, whose deletion severely reduces the number its cloning, the eect of soluble TACI injection was assessed in SLE of mature B cells, owing to BAFF-R expression at that stage [12]. Be- models. In 2000, soluble TACI consisting of the extracellular domain of sides IgA switch and PC survival, some reports argue in favor of an the receptor fused with an Fc part of an immunoglobulin (TACI-Fc) was APRIL role early in the germinal center (GC) reaction. Indeed, re- tested in the NZBWFI lupus model starting before disease onset. combinant APRIL sustains the proliferation of human activated con- Treatment revealed a reduced kidney dysfunction with less proteinuria ventional B2 cells [46]. Recombinant APRIL also boosts a T-cell de- and an overall longer mouse survival [62]. A second group using an pendent switch [47]. There is no report for a role of the receptor BCMA adenovirus coding for TACI-Fc reported in the same model also before in GC regarding these functions, and sensitive reverse transcriptase disease onset a delay in proteinuria associated to a reduction in IgM polymerase chain reaction (RT-PCR) did not detect BCMA expression in anti-double stranded DNA [63]. Recently, TACI-Fc and BAFFR-Fc GC [38]. By contrast, the second receptor TACI is clearly involved in the (BAFF-only blockade) were compared in this model after disease onset GC reaction. Indeed, one striking phenotype of TACI-decient mice is [64]. In this setting, TACI-Fc but not BAFFR-Fc normalized proteinuria. GC enlargement due to an increased number of GC B cells [48]. In fact, The favorable eect of TACI-Fc on the disease compared to BAFFR-Fc TACI mediates GC B cell apoptosis, which may even lead to B-cell treatment was associated to a reduction of IgG anti-double stranded lymphoma development and/or autoimmunity in its absence [42]. Pa- DNA and less IgG deposit in the kidney. APRIL-specic treatment with tients with common variable immunodeciency associated to a func- an antagonistic antibody was also tested in this model before disease tional inactivation in TACI also present enlarged GC, conrming the GC onset [65]. This treatment delayed proteinuria and prolonged survival. role of TACI in humans [49]. The TACI ligand mediating this eect is This reduction in disease severity was associated to a reduction in IgM not known, since no such phenotype was reproduced in BAFF and/or anti-double stranded DNA and less IgM deposit in kidneys. A specic APRIL decient mice [30, 50]. One cannot exclude that TACI has a li- role of APRIL was also conrmed by the use of APRIL-decient mice in gand-independent function. Notably, transduction of TACI in B cells by a second lupus model, the Nba2. yaa model [66]. In this model, the itself without any ligand stimulation is able to drive PB dierentiation APRIL/TACI axis revealed to be key, since the production of auto- [51]. In fact, a role for APRIL in GC remains elusive, since to the best of reactive B cells was severely reduced in their absence. Taken together, our knowledge, APRIL expression in GC has never been reported even this set of data would indicate that APRIL, but not BAFF, is implicated when investigated by sensitive RT-PCR [52]. Only an extra-GC pro- in preclinical lupus. However, this is not the case. First, lupus-like au- duction of APRIL in secondary lymphoid organs by medullary cord toimmune serology and kidney immunoglobulin deposit were observed macrophages has been reported [53]. Despite this extra-GC production, in BAFF-overexpressing transgenic animals [67, 68]. Second, the role of memory B cells from secondary lymphoid organs appear to be in- both molecules is model-dependent. Indeed, BAFFR-Fc had a similar dependent of APRIL [38]. Recently, APRIL production by stromal cells eect as TACI-Fc in the NZM model [69]. A study showing that APRIL- at the GC/T cell interface was also reported, and APRIL antagonism deciency, at variance to BAFF-deciency, did not modulate the disease resulted in a moderate reduction in the output of TACI CD138 PB in this NZM model, conrmed the model dependency [70, 71]. In from GC [52]. summary, it may be concluded that there is a contribution of APRIL in Quite distinct but still related to the B-cell lineage, a role for APRIL the production of pathogenic autoantibodies in animal models of lupus. in the generation of regulatory B cells producing the T-cell im- BAFF is also involved in preclinical lupus. At this stage, we would like munosuppressive IL-10 has been reported [54, 55]. This function is to mention that the exacerbated disease has been observed in BCMA- shared by BAFF with an involvement of TACI [56]. decient animals [72]. This phenotype is very similar to the one re- The third mouse line decient in APRIL suggested a role for APRIL ported in TACI-decient animals, and it might have to do with a decoy on T cells. A costimulation eect was reported with recombinant APRIL function of these two receptors after shedding from the PC surface [13]. or use of puried T cells from APRIL transgenic mice [57, 58]. BCMA expression in T cells has been excluded by many groups including 4. 1. 2. Rheumatoid arthritis ourselves, and the reported expression of TACI in T cells is highly Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune disorders aecting controversed [59]. We did not nd ourselves TACI expression by sen- joints. In this disease, one autoantibody is the so-called rheumatoid sitive RT-PCR in T cells no matter their state of activation (unpublished factor, corresponding to antibodies recognizing the Fc portion of IgG. observations). Very recently, a role for the APRIL/TACI axis on T cells Others autoantibodies recognize a common post-transductional mod- has reemerged in a pathological situation, multiple myeloma, with the ication in citrunillated proteins. Almost simultaneously to lupus, the support of regulatory T cell survival and suppressive function [55]. eect of soluble TACI was assessed in a model of RA, the collagen in- Hence, the role of APRIL on T cells is still open to debate. By contrast, a duced arthritis (CIA) model. Two studies with TACI-Fc injection ad- role for BAFF in T-cell costimulation is clearly established [59, 60]. ministered before and after disease onset revealed the same marked inhibition of disease development [73, 74]. In one study, the eect on 4. APRIL pathological function in autoimmunity the disease was associated to a reduction in total anti-collagen antibody production. A similar reduction in disease development was observed 4. 1. Preclinical evidences with adjuvant-induced arthritis in the rat system [75, 76]. BAFFR-Fc was not tested in CIA, but treatment with a BAFF-specic peptibody The rst evidences were indirect with the use of a soluble form of showed disease severity inhibition [77]. This peptibody consists in a 12- TACI, the receptor shared by APRIL and BAFF, able to antagonize them mer BAFF-binding peptide isolated from a phage display library se- both [61]. Afterwards, the involvement of each ligand was assessed lected on recombinant BAFF and fused to a human IgG1 Fc part. In this with specic antagonism and/or use of mouse lines genetically decient study, the authors reported that the peptibody is also active in the for these ligands. In this section, we will describe the eects on diseases NZBWF1 lupus model. Regarding APRIL, a reduction of CIA disease rst obtained with soluble TACI. We will then discuss whether a specic incidence was reported in APRIL-decient mice, revealing an APRIL role has been attributed to BAFF in these models. Finally, we will pathogenic eect [32]. This eect was associated to a modulation in the present data specically reporting a role of APRIL. Table 2 is sum- polarization of the T-cell response raised against the collagen antigen, marizing the pathogenic role of APRIL identied during these pre- with a skewing towards Th1 and Th17 cells. There were no data re- clinical studies. garding PC in this report. Transgenic mice overexpressing APRIL were L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx Table 2 APRIL pathological functions (preclinical). Receptor In vivo demonstration Pathogenic Autoantibodies in lupus TACI Anti-APRIL treatment (see Ref. [65]) Use of APRIL-decient mice (see Ref. [66]) Superior eect of TACI-Fc over BAFFR-Fc (see Ref. [64]) Anti-IgA in IgAN ? Anti-APRIL treatment (see Ref. [82]) Mature blood B cells in EAE ? Anti-APRIL treatment (see Ref. [85]) IL-17 in CIA ? Use of APRIL-decient mice (see Ref. [32]) Protective Autoantibodies in CIA TACI ? Use of APRIL-transgenic mice (see Ref. [78]) T-cell immunosuppression in EAE CSPG/other Use of APRIL-decient mice (submitted for publication) CSPG : chondroitin sulfate proteoglycan. also assessed in CIA [78]. Surprisingly the disease was also dampened mature CD20 B cells in blood and secondary lymphoid organs. No- in terms of incidence and severity with a lowered antibody response to tably, this was also observed at a similar extent in the blood with the collagen, indicating a protective eect for APRIL in this model. This anti-APRIL. The anti-APRIL did not impact mature B cells in secondary result should be taken with caution, however, since APRIL was ex- lymphoid organs. A similar eect for an anti-APRIL on mature B cells pressed ectopically in T cells in the transgenic animals. This may mean has not been found in rodents, indicating that a dierent mature B-cell that provision of exogenous APRIL such as injection of recombinant regulation may exist in rodents and primates. One should note that all APRIL may have a protective activity. The same group reported later for these models were induced by animal immunization with the full length the rst time a positive eect of APRIL in the generation of regulatory B MOG as a self antigen. In this situation, the induced EAE is dependent cells producing IL-10 [54]. Taken together these observations indicate on the antigen-presenting function of B cells to pathogenic T cells, so that, although there is undoubtedly a pathogenic role for the combi- that the protective eect reported are largely expected. We induced nation APRIL/BAFF and BAFF alone, there is no straightforward con- EAE in APRIL-decient mice (second line) with the CD4 T-cell clusion on the role of APRIL by itself in CIA. This might be due to the dominant peptide of MOG. In this case, the induced EAE is independent fact that either CIA is predominantly dependent on T cells, or that in of B cells. Quite surprisingly, we observed that paralysis was ex- CIA APRIL has a protective role by positively modulating regulatory B acerbated in the absence of APRIL (Baert et Al. , submitted). Along the cells. Also, the predominant BAFF pathogenic eect may involve a line, J. Gommermann in Toronto reported that BAFF-Tg mice are fully function dierent from the regulation of antibody production such as its resistant to EAE induced either by the MOG protein or peptide [86]. costimulatory eect reported on T cells [79]. This eect is likely due to the BAFF/BAFFR axis, since BAFFR de- ciency resulted in exacerbated mouse EAE induced with the MOG 4. 1. 3. IgA nephropathy peptide [87]. EAE severity may be reduced by targetting BAFF and/or This disease is associated with the overproduction of aberrantly APRIL. However, this should be taken with high cautious, since several glycosylated (galactose-decient) IgA, secondarily inducing autoanti- models also indicated that both molecule may have a protective eect. body production directed against galactose-decient immunoglobulins [80]. Soluble TACI has not been tested in this model. For BAFF, upre- 4. 2. Clinical evidences gulated expression driven by ectopic transgenesis in mouse liver by itself is able to induce kidney IgA deposit and circulating, aberrantly In this section, we will rst present the human autoimmune diseases glycosylated, IgA in addition to lupus features [81]. This result means with a demonstrated upregulation of APRIL expression. We will then that BAFF when upregulated, at least in liver cells, may be associated to describe the results obtained from the dierent clinical trials testing IgAN disease features. However, it remains to be demonstrated whether antagonism of combined APRIL/BAFF and BAFF on its own in these such features also occur when BAFF is upregulated in an orthotopic diseases. fashion. An anti-APRIL antagonist was tested in the classical IgAN model spontaneously occurring in the type BB grouped ddy mouse 4. 2. 1. Systemic lupus erythematosus strain [82]. Anti-APRIL treatment led to a reduction in both total serum A single nucleotide polymorphism present in the rst exon of APRIL IgA and glomerular kidney deposition. In summary, APRIL appears to has been rst dened as conferring susceptibility to SLE in a Japanese have a role in the mouse model of IgAN. BAFF may also be involved. cohort [88]. This was later conrmed in other ethnicities [89]. In the circulation, APRIL concentration correlates with disease severity 4. 1. 4. Multiple sclerosis and optic neuritis [90, 91]. However, quite contrary results also exist with two reports Multiple sclerosis (MS) and optic neuritis (ON) are two autoimmune indicating an inverse correlation between high circulating APRIL and neurodegenerative diseases, wherein autoantibodies against central and disease severity [92, 93]. Two cellular sources of APRIL were dened in peripheral nervous antigens, such as the myelin oligodendrocyte gly- SLE, the rst being the kidney itself with the abnormal presence of coprotein (MOG) and the aquaporin 4, are frequently identied. A so- inltrating macrophages and the second being circulating B cells luble form of the second shared receptor between APRIL and BAFF, [94, 95]. APRIL kidney expression was further correlated with re- BCMA (BCMA-Fc) was used in the mouse model of MS, experimental sistance to treatment [96]. APRIL aberrant production by B cells has autoimmune encephalitis (EAE) [83]. Reduction in mouse paralysis was been reproduced with healthy cells exposed to a chronic stimulation by reported whenever treatment start was (before and after disease onset). TLR ligands [97]. This latter may represent an autocrine pathway in B TACI-Fc was used in rat EAE also in a pre-disease setting [84]. At cells leading to autoantibody production. High APRIL serum con- variance, TACI-Fc did not modulate rat paralysis. However, increased centration was also reported in systemic sclerosis that may be con- inammation, demyelination and neuronal cell death in the optic sidered an overlapping syndrome with SLE [98, 99]. nerves were observed. This latter is more reminiscent of ON. EAE in The soluble TACI-Fc compound was named atacicept in clinical non-human primates (marmoset) was also tested with anti-APRIL and trials. The phase I testing of atacicept in patients with a moderate anti-BAFF antagonist antibodies [85]. Each reagent lowered monkey disease was successful with a good tolerability and achievement of an paralysis. In this study, the anti-BAFF expectedly decreased the pool of expected biological response with the reduction of circulating mature B L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx cells/PB and all immunoglobulin isotypes, IgM, IgG and IgA [100, 101]. citrullinated antibody titers were also decreased. Despite the biological No eect was observed at the level of the anti-double stranded DNA responses, these two trials did not ameliorate the response to treatment antibodies serum titers. This was explained by the moderate disease based on the level of circulating C-reactive protein. The anti-BAFF, activity of the study cohort associated to low baseline levels of auto- belimumab, was also tested in RA as a phase II trial, and a clinical antibodies. A phase II trial was conducted in patients with a moderate response was demonstrated [121]. An even better improvement in the to severe disease. The trial was terminated early because of adverse response to treatment was observed in serologically active (rheumatoid events including infections. Similar adverse events were seen in a phase factor and anti-citrunillated protein antibody positive) patients. While II/III trial testing atacicept in active lupus nephritis [102]. Reappraisal both compounds showed similar ecacy in SLE, the results are quite of the study led to the nding that the adverse events were not more dierent in RA patients treated with atacicept, the drug not modulating frequent compared to other B-cell modulatory treatments and/or not disease activity at variance with belimumab. This dierence remains directly due to atacicept [103]. Post hoc analyses of the phase II con- unexplained. rmed the biological response with the reduction of B cells/PB and in IgM/IgG/IgA serum levels [104]. Notably, the authors reported a re- 4. 2. 3. Sjgren's syndrome duction in anti-double stranded DNA antibodies serum titers. They Sjgren's syndrome (SS) is another rheumatic disease aecting further reported a clinical response with the reduction in the risk of salivary glands often occurring with RA. The rheumatoid factor is also are for the highest atacicept dose tested. Consequently, a new phase II present in this disease. Other autoantibodies are directed against RNA- was launched [105]. This trial conrmed the absence of an increased interacting proteins. At variance with RA, no APRIL upregulation could risk of serious adverse events whether or not related to infections. A be observed in salivary glands from SS patients, even in salivary glands biological response was achieved with reduction in total IgM/IgG/IgA, harboring ectopic GC [122]. Another study even reported a local as well as anti-double stranded DNA antibodies serum titers. Reduction downregulation of APRIL [123]. By contrast, the authors and na in- of are frequency was reproduced. Notably, the trial showed for the dependent group reported an upregulation in APRIL serum concentra- rst time a reduction in the disease activity at the highest dose tested. tion [124]. This shows that serum data may not reect the tissue si- This latter clinical response was best seen in serologically positive and tuation. It is also showing that autoimmune reactions occurring in two high disease activity patients. No phase III has been announced yet. We related diseases may dier in their ne molecular regulation. This are also unaware of any trial testing atacicept in systemic sclerosis. dierence may also explain why BAFF-only antagonism with beli- Collectively, these trials showed that atacicept treatment is safe, de- mumab has been tried in SS [125]. We are not aware of any trials with creases total immunoglobulin levels including that of autoantibodies, atacicept in this disease. and reduces SLE activity. Three BAFF-only antagonists, two monoclonal antibodies (beli- 4. 2. 4. IgA nephropathy mumab and tabalumab) and one peptibody (blisibimod) have been An APRIL polymorphism, dierent from the one identied in SLE, tested in SLE, and showed ecacy. Both the food and drug adminis- has also been dened as a susceptibility gene in IgAN in the Chinese tration and the European medicines agency approved belimumab in population [126]. High APRIL concentration in the serum of IgAN pa- 2011 as an add-on therapy for the treatment of active SLE positive for tients correlates with disease severity [127]. This study further showed anti-double stranded DNA and/or anti-nuclear antibodies [106]. It does that treatment of peripheral blood mononuclear cells from patients with not include patients with active SLE in the kidney and central nervous APRIL led to the production of galactose-decient IgAN in vitro. In these system. An initial phase I trial with belimumab reported in 2008 patients, circulating B cells harbor an upregulation of APRIL mRNA. showed a reduction of circulating B cells/PB [107]. There was no sig- Another study also reported aberrant expression of APRIL in B cells in nicant reduction in total immunoglobulins and anti-double-stranded situ, in GC from tonsils [128]. Non furin-cleavable forms of APRIL were DNA antibodies serum titers in the whole study cohort. However, anti- also detected in these IgAN tonsillar GC B cells, and chronic stimulation double stranded DNA antibodies titers were signicantly reduced in the of B cells from healthy donors with a TLR9 ligand reproduced aberrant subset of patients with high baseline levels. The phase II trial rst did APRIL expression in B cells. Considering that TLR9 stimulation has been not reach primary endpoints dened as a reduction of time to are and frequently associated with IgAN progression, an autocrine APRIL-de- disease activity [108]. However, ecacy on the disease activity was pendent B-cell activation pathway may be involved in IgAN patho- found in the subset of patients with a serologically active disease. This genesis. Based on the phase I trials already completed in other auto- clinical response was associated to a decline in B cells/PB and anti- immune diseases and discussed previously, a phase II trial bodies against double-stranded DNA. Two phase III trials in ser- (NCT02808429) testing atacicept was launched. We are not aware of an ologically active patients showed improved response rate and disease ongoing BAFF-specic trial in this disease. activity reduction in the presence of belimumab [109, 110]. In these two studies, belimumab did not increase the adverse event rate com- 4. 2. 5. Multiple sclerosis and optic neuritis pared to placebo. In the cerebrospinal uid (CSF) of MS patients, APRIL is either slightly upregulated or unmodulated compared to control CSF from 4. 2. 2. Rheumatoid arthritis patients suering from non-inammatory neurodegenerative disorders Seropositive patients with RA have a high serum concentration of [129, 130]. In ON, APRIL concentration in CSF is increased [130]. We APRIL [111]. In RA patients, circulating monocytes aberrantly express did not nd upregulation of APRIL concentration in either the serum or APRIL on their surface, likely originating from the furin-uncleavable CSF of MS and ON patients (unpublished results). In the MS par- isoforms of APRIL [112]. The level of surface APRIL on these cells enchyma, Tangarajh et al. reported that reactive astrocytes produced correlates with APRIL serum concentration, and disease activity. Cir- APRIL [131]. The authors used an anti-human APRIL antibody, Aprily- culating APRIL/BAFF hetero-trimers were rst detected in this disease, 8, we made, and misinterpreted its reactivity. It is in fact a subset of followed by SLE [113, 114]. APRIL concentration is also upregulated monocytes/macrophages that secretes APRIL in MS lesions, and re- locally, in the synovial uid [111, 115]. This is likely due to the local active astrocytes in lesions bind paracrine APRIL (Baert et Al. , sub- APRIL production mediated by myeloid cells (macrophages, neutrophils mitted for publication). We did not observe in human MS lesions evi- and dendritic cells) and synovial broblasts [116118]. dence for a neuronal expression of APRIL reported in the mouse system Two phase II trials tested atacicept in methotrexate- and TNF an- [132]. tagonist-resistant patients [119, 120]. Biological responses included Neurodegenerative diseases constitute a paradigm regarding treat- non-specic reduction in total mature B cells/PB and total im- ment with B-cell modulating reagents targeting BAFF/APRIL. Indeed, munoglobulins IgM/IgG/IgA. Rheumatoid factor but not anti- atacicept exacerbated the disease in the phase II trials atacicept in MS L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx Table 3 APRIL-only reagents for clinical usage. Epitope Patent Clinical trial Anti-APRIL (see ref. [145]) TACI/BCMA binding site WO 2010/100056 A2 Multiple myeloma Anti-APRIL (see ref. [85]) None disclosed WO 2016/110587 A1 NCT03340883 Anti-APRIL (no ref. ) TACI/BCMA binding site WO 2002/094192 A2 None CAR APRIL (see ref. [146]) HSPG binding site WO 2011/047121 A1 None APRIL w/o HSPG binding site/CD28TM-cyt/OX40cyt/CD3cyt WO 2013154760 A1 Multiple myeloma APRIL w/o HSPG binding site/CD8 stalk-CD28TM-cyt/OX40cyt/CD3cyt NCT03287804 APRIL w/o HSPG binding site/CD8 stalk-CD28TM-cyt/OX40cyt/CD3cyt CAR : chimeric antigen receptor. TM : transmembrane. Cyt : cytoplasmic. (ATAMS) and ON (ATON) [133, 134]. Disease exacerbation was evi- reported in IgG4-RD with an abundant production of APRIL in lesions, denced by an increase in the relapse rate and the conversion to clini- and a correlation pre- and post-treatment between APRIL expression cally denitive MS in MS and ON, respectively. Note that in ATON, and the density of liver PC inltration. These observations make au- atacicept treatment was associated to a weaker loss of the retinal nerve toimmune liver diseases, especially AIH, disorders to investigate for a ber layer thickness in the aected eye. Nevertheless, these led to early possible pathogenic involvement of APRIL. trial halts. In both trials, the obtained biological responses were ex- pected with a drop in peripheral B cell counts combined to decrease serum concentrations in total IgM, IgA and IgG. The existence of a pool 5. Expectations from APRIL targeting of Breg dependent on BAFF and/or APRIL was rapidly put forward to explain these unexpected clinical responses [135]. However, this would B-cell modulatory agents have recently shown a striking success in mean that disease exacerbation should have been seen in other diseases. several autoimmune diseases. The entire story started with the in- Hence, it has to be specic of autoimmune neurodegenerative diseases. troduction of an anti-CD20 antibody called rituximab, a biological We have had access to MS autopsies of treated patients and biopsies at agent with B-cell cytotoxic activity. As discussed here, it was followed diagnosis. In both cases, we observed that APRIL has a non B-cell cel- by an antagonist to BAFF, belimumab, able to block a key mature B-cell lular target in the central nervous system (CNS), the reactive astrocyte survival factor. Another B-cell specic compound showing ecacy in (Baert et Al. , submitted). In the latter cell, APRIL triggers an anti-in- autoimmunity is atacicept, combining the blockade of BAFF and the ammatory response, explaining, at least in part, clinical trial failures. related APRIL. Recently another version of TACI-Fc, RCT-18, was en- For BAFF, the clinical trial NCT00882999 testing an anti-BAFF in re- gineered with a higher molecular weight than atacicept, and tested in lapse remitting multiple sclerosis was launched in 2009 and completed phase 1 trials for rheumatoid arthritis and lupus [142144]. Eects in 2012. There is currently no report on this trial. According to now reported on circulating B-cell count and Ig were similar to atacicept. existing preclinical data, none of these two molecules should be tar- APRIL-only antagonism has not yet been tested in humans. This should geted in autoimmune neurodegenerative diseases. come soon, since antagonist monoclonal antibodies directed against human APRIL with an avidity below the nanomolar range have been validated preclinically [85, 145]. There is also an APRIL-based chimeric 4. 2. 6. Other diseases antigen receptor that has been generated to deplete TACI/BCMA posi- Are there other autoimmune diseases that may be dependent on tive PC [146]. A detailed description of these agents is shown in APRIL ? None has been identied in animal models. Alopecia areata, Table 3. For the moment, some of these agents are tested in multiple myasthenia gravis, and bullous pemphigoid are three additional auto- myeloma, but there is presently no known chief barrier for their use in immune diseases associated with autoantibodies and showing increased autoimmune diseases as well. Finally, multiple reagents including an- APRIL serum concentration [136138]. These diseases may be depen- tibodies and chimeric antigen receptors have been created to target dent on APRIL, but evidences are still scarce. We believe that stronger BCMA. These reagents are also currently tested in multiple myeloma. evidences exist for diseases harboring a dense PC inltrate in the in- All these reagents have been reviewed recently by others [147]. The amed organ as a hallmark. IgG4-related disease (IgG4-RD) is such an question we have to ask is whether APRIL antagonism is worth testing example. Recently, Kawakami et al. , observed that APRIL-producing in autoimmunity and what improvement could we expect from it. There macrophages were abundant in IgG4-RD kidney and salivary gland le- is no doubt that APRIL acts on PC, and there are no convincing data sions [139]. In situ binding of secreted APRIL onto inltrating IgG4 PC demonstrating a role for APRIL in the early phases of humoral response could be identied. Furthermore, the PC reduction after successful as discussed previously. This is not the case for the anti-CD20 and the glucocorticoid treatment correlated with the reduction of APRIL-pro- anti-BAFF. In view of the invasiveness for the required procedure, ducing macrophages. One should note that the serum level of APRIL clinical trials could not assess depletion of BM PC during BAFF and inversely correlated with circulating IgG4 in this disease [140]. Ob- CD20 targeted trials. However, expression pattern of the respective viously, data stem from two dierent cohorts, but this indicates that receptors provides key informations. CD20 expression is high on mature serum data might sometimes be misleading compared to analyses in the naive B cells, and is gradually lost upon B-cell dierentiation. At the PC aected organ(s). The Kawakami in situ report warrants further pre- stage, CD20 is fully turned o. Mouse experiments conrmed the ab- clinical studies in a relevant animal model. sence of depletion of BM PC upon CD20 targeting [148]. Regarding PB, We would like next to discuss liver autoimmunity, the subject of the some authors reported loss of CD20 expression at that dierentiation meeting held in Lugano. There are two autoimmune disorders aecting stage, at least in the blood [149]. This might explain the persistence of the liver, which are characterized by autoantibodies and PC inltration, circulating PB after rituximab treatment in patients [150]. One question namely primary biliary cholangitis (PBC) and autoimmune hepatitis mark remains regarding the susceptibility of PB at their site of pro- (AIH). Serum level of APRIL has been studied in PBC, and no change duction in secondary lymphoid organs. Mouse experiments showed that has been reported [141]. There are currently no published data on PB in secondary lymphoid organs, at least in the spleen, are susceptible APRIL in AIH. We have recently started a study on in situ APRIL ex- to the anti-CD20 [148]. BAFFR harbors a very similar expression pat- pression in AIH. Our preliminary results are comparable to those tern to CD20, with also a complete expression loss at the PC L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx dierentiation stage. As discussed previously, all PC express BCMA. we should also be asking ourselves whether autoimmune diseases in- However, BCMA on PC is unresponsive to BAFF stimulation [151]. A volving antibodies produced by long-lived PC do exist. If they do, they subset of PC expresses TACI, and TACI does respond to recombinant should be largely responsive to APRIL antagonism. BAFF but only to an oligomerized form, mimicking BAFF 60-mer [151]. This highly oligomerized form of BAFF represents only a minor fraction Author contributions of native BAFF, at least when measured in the circulation. These nd- ings indicate that PC should be largely BAFF independent. The un- LB, BM, OC and NS revised the manuscript. BH wrote the manu- altered survival of transferred PC in the BM of BAFF-decient hosts, script. while reduced in APRIL-decient hosts, is a relevant in vivo conrma- tion to this possibility. This absence of BAFF dependency may be pre- Conict of interest sent in humans, since belimumab is unable to alter protective immunity conferred by long-lived BM PC generated after vaccination [152]. Re- Authors declare no conict of interest. garding PB, belimumab depletes IgM- but not IgG-producing cells [153]. This indicates that BAFF-R expression loss may be induced after Acknowledgments the isotype switch process. For the APRIL receptors, in addition to BCMA that is expressed ubiquitously, PC also ubiquitously gain the NS is supported by a grant from the French Society of Hepatology expression of the co-receptor HSPG, CD138. PC responsiveness to (AFEF). BH is supported by the University Grenoble Alpes, the Institut APRIL as inferred by an extended survival was demonstrated in vivo as national pour la santé et la recherche médicale (INSERM), the asso- discussed above. In addition, soluble TACI, but not soluble BAFFR, ciation for the Aide à la recherche sur la sclérose en plaques (ARSEP), depletes BM PC in mouse [64]. However, that specic role of soluble and the Agence nationale pour la recherche (ANR, program center of TACI has still not yet been demonstrated in humans, since atacicept, excellence in neurodegeneration obtained within the Grenoble ex- similar to belimumab, does not signicantly modulate vaccine-induced cellence in neurodegeneration network). protective immunity in treated patients [100]. In conclusion, there is currently no available B-cell modulating agent with a demonstrated Appendix A. Supplementary data activity on long-lived BM PC in human, leaving a key window of op- portunity for the investigation of APRIL antagonism. Supplementary data to this article can be found online at The anti-BAFF, belimumab, is approved for SLE treatment, and the doi. org/10. 1016/j. jaut. 2018. 10. 016. anti-CD20, rituximab, is currently used o-label in resistant cases [154]. Both reagents showed also ecacy in RA. A humanized form of References an anti-CD20, ocrelizumab, was approved by the FDA and EMA in MS [155]. There is yet no similar data regarding an anti-BAFF in MS. It will [1] T. Dyrberg, M. B. Oldstone, Peptides as probes to study molecular mimicry and most likely not come out for the reasons discussed above. These two virus-induced autoimmunity, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 130 (1986) 2537. [2] L. Piccoli, I. Campo, C. S. Fregni, B. M. F. Rodriguez, A. Minola, F. Sallusto, agents and related compounds are currently tested in a wide range of M. Luisetti, D. Corti, A. Lanzavecchia, Neutralization and clearance of GM-CSF by other autoimmune diseases, exceeding the scope of the present review. autoantibodies in pulmonary alveolar proteinosis, Nat. Commun. 6 (2015) 7375. We will only discuss ongoing investigations in liver autoimmunity. [3] K. Kelly, E. Manos, G. Jensen, L. Nadauld, D. A. Jones, APRIL/TRDL-1, a tumor necrosis factor-like ligand, stimulates cell death, Cancer Res. 60 (2000) Rituximab has been tested in PBC. Two independent studies including 6 10211027. and 14 patients reported a decreased level of anti-mitochondrial anti- [4] M. Hahne, T. Kataoka, M. Schrter, K. Hofmann, M. Irmler, J. L. Bodmer, bodies and a signicant reduction of serum alkaline phosphatase level P. Schneider, T. Bornand, N. Holler, L. E. French, B. Sordat, D. Rimoldi, J. Tschopp, APRIL, a new ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates tumor cell [156, 157]. A subsequent phase II study with 57 patients showed the growth, J. Exp. Med. 188 (1998) 11851190. same biochemical response but no signicant improvement on fatigue [5] G. W. Glenney, G. D. Wiens, Early diversication of the TNF superfamily in teleosts : [158]. Rituximab has also been tested in treatment-resistant AIH. A rst genomic characterization and expression analysis, J. Immunol. 178 (2007) 79557973. although small study with 6 patients showed a promising biochemical [6] B. Pradet-Balade, J. P. Medema, M. Lpez-Fraga, J. C. Lozano, G. M. Kolfschoten, response with lowering of circulating aspartate aminotransferase level A. Picard, C. Martnez-A, J. A. Garcia-Sanz, M. Hahne, An endogenous hybrid [159]. Notably, a second study reported complete remission by the mRNA encodes TWE-PRIL, a functional cell surface TWEAK-APRIL fusion protein, association to low dose standard immunosuppressive treatment [160]. EMBO J. 21 (2002) 57115720. [7] M. Lpez-Fraga, R. Fernández, J. P. Albar, M. Hahne, Biologically active APRIL is This is at the basis for the increasing use of rituximab as a rescue secreted following intracellular processing in the Golgi apparatus by furin con- therapy in AIH [161]. A clinical trial (NCT03217422) testing in AIH a vertase, EMBO Rep. 2 (2001) 945951. cytotoxic antibody, ianalumab, directed against the BAFF-R has been [8] S. Maia, M. Pelletier, J. Ding, Y. -M. Hsu, S. E. Sallan, S. P. Rao, L. M. Nadler, A. A. Cardoso, Aberrant expression of functional BAFF-system receptors by ma- launched. This latter approach is expected to give a biological response lignant B-cell precursors impacts leukemia cell survival, PloS One 6 (2011) similar to that of BAFF ligand antagonism. The main drawback of these e20787. B-cell targeted therapies is that they may be still viewed as non-specic [9] S. Schuepbach-Mallepell, D. Das, L. Willen, M. Vigolo, A. Tardivel, L. Lebon, C. Kowalczyk-Quintas, J. Nys, C. Smulski, T. S. Zheng, K. Maskos, A. Lammens, immunosuppressive treatments due to the profound depletion in the X. Jiang, H. Hess, S. -L. Tan, P. Schneider, Stoichiometry of heteromeric BAFF and entire mature B-cell pool. Nevertheless, they are active and we should APRIL cytokines dictates their receptor binding and signaling properties, J. Biol. draw conclusions from their ecacy. Indeed, since both (anti-CD20 and Chem. 290 (2015) 1633016342. [10] S. A. Marsters, M. Yan, R. M. Pitti, P. E. Haas, V. M. Dixit, A. Ashkenazi, Interaction anti-BAFF antibodies) do not aect PC, it implies that pathogenesis in of the TNF homologues BLyS and APRIL with the TNF receptor homologues BCMA these diseases, at least in part, does not originate from antibodies and TACI, Curr. Biol. 10 (2000) 785788. produced by already established long-lived PC. Obviously, this is cor- [11] P. Rennert, P. Schneider, T. G. Cachero, J. Thompson, L. Trabach, S. Hertig, N. Holler, F. Qian, C. Mullen, K. Strauch, J. L. Browning, C. Ambrose, J. Tschopp, A rect if one assumes that autoantibodies are pathogenic in these diseases. soluble form of B cell maturation antigen, a receptor for the tumor necrosis factor However, it cannot yet be excluded that the anti-BAFF and anti-CD20 family member APRIL, inhibits tumor cell growth, J. Exp. Med. 192 (2000) are eective because they suppress functions other than antibody pro- 16771684. duction such as antigen-presentation/cytokine production (anti-CD20 [12] J. S. Thompson, S. A. Bixler, F. Qian, K. Vora, M. L. Scott, T. G. Cachero, C. Hession, P. Schneider, I. D. Sizing, C. Mullen, K. Strauch, M. Zafari, C. D. Benjamin, and anti-BAFF) and T-cell co-stimulation (anti-BAFF). What eect will J. Tschopp, J. L. Browning, C. Ambrose, BAFF-R, a newly identied TNF receptor have APRIL antagonism targeting PC in the diseases responding to the that specically interacts with BAFF, Science 293 (2001) 21082111. anti-BAFF and anti-CD20 therapies ? Would it improve the outcome ? As [13] E. Meinl, F. S. Thaler, S. F. Lichtenthaler, Shedding of BAFF/APRIL receptors con- trols B cells, Trends Immunol. 39 (2018) 673676. of today, demonstrated ecacy for APRIL antagonism remains at the [14] K. Ingold, A. Zumsteg, A. Tardivel, B. Huard, Q. G. Steiner, T. G. Cachero, F. Qiang, preclinical stage in two autoimmune models, SLE and IgAN. In addition, L. Baert et al. Journal of Autoimmunity xxx (xxxx) xxxxxx L. Gorelik, S. L. Kalled, H. Acha-Orbea, P. D. Rennert, J. Tschopp, P. Schneider, Exp. Med. 201 (2005) 3539. Identication of proteoglycans as the APRIL-specic binding partners, J. Exp. [38] M. J. Benson, S. R. Dillon, E. Castigli, R. S. Geha, S. Xu, K. P. Lam, R. J. Noelle, Med. 201 (2005) 13751383. Cutting edge : the dependence of plasma cells and independence of memory B cells [15] J. Hendriks, L. Planelles, J. de Jong-Odding, G. Hardenberg, S. T. Pals, M. Hahne, on BAFF and APRIL, J. Immunol. 180 (2008) 36553659. M. Spaargaren, J. P. 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Ther. 45 (2017) Biochemical and immunologic eects of rituximab in patients with primary biliary 723732. cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid, Hepatology 55 Lupus érythémateux systémique Le LES est une maladie caractérisée par une production augmentée d'auto-anticorps, d'un dysfonctionnement des fonctions des LB et LT, d'une production de cytokines et d'une déposition de complexes immuns qui s'accompagnent de manifestations cliniques systémiques (neurologique, dermique, rénal, musculo-squelettique et hématologique). Le taux d'APRIL dans le sérum de ces patients est largement augmenté mais ne corrèle pas avec le taux d'IgG ou d'IgM dans le sérum [44]. Cette surexpression d'APRIL corrèle avec la sévérité de la maladie [45]. Cependant d'autres études ont reportées une corrélation inverse [46, 47]. La source de production d'APRIL dans le LES vient du rein affecté lui-même ainsi que la présence anormale de macrophages infiltrants et de LB circulants [48, 49]. L'expression rénale d'APRIL corrèle également avec la résistance au traitement [50]. Des essais cliniques sur des patients atteints de LES ont testé une forme soluble du récepteur TACI fusionné avec la partie constante (Fc) d'une Ig, TACI-Fc nommé atacicept. La phase I a montré une bonne tolérance et une réduction des LB, PB ainsi que les Ig de type IgA, IgM et IgG [51, 52]. La phase II ainsi qu'un autre essai clinique testant cette molécule ont été stoppés à cause d'effets secondaires comme par exemple des infections [53]. Une réévaluation des effets secondaires a permis de conclure que ces effets n'étaient pas augmentés comparé à d'autres traitements modulatoires des LB et que ce n'était pas directement dû à atacicept [54]. Par conséquent, un nouvel essai clinique de phase II a débuté et a clairement démontré une réduction des Ig totales, une réduction de l'activité de la maladie à la plus forte dose d'atacicept testée [55]. Ces essais confirment que le traitement avec atacicept est sûr, baisse le taux d'Ig totales dont les autoanticorps et réduit la sévérité du LES. L'utilisation de la molécule TACI-Fc dans un modèle de souris (NZBWFI) visant à bloquer l'action de la molécule APRIL et BAFF a démontré une réduction du dysfonctionnement rénal avec une protéinurie diminué et prolonge la survie de ces souris [12]. Une seconde étude a confirmé ces résultats. Selon l'étude, la plupart des auto-anticorps circulants proviendraient des PC dépendant des signaux donnés par APRIL et ce traitement viserait à dépléter ces PC circulants [56]. Un traitement visant spécifiquement APRIL avec un anticorps antagoniste avant le début de la maladie a retardé la protéinurie et la survie a été associée à une baisse des IgM anti-ADN et de moins de déposition d'IgM sur les reins [57]. Ces résultats permettent de conclure qu'APRIL contribue au développement du lupus. Polyarthrite rhumatoïde Cette maladie chronique inflammatoire entraine la destruction de la membrane synoviale de l'articulation, due à la formation de complexes immuns. Le tissu entourant ces articulations et certains organes peuvent également être touchés (cartilage et os). Le niveau d'APRIL est augmenté chez ces patients avec un taux plus élevé dans le liquide synovial comparé au sérum, suggérant une production locale aux sites d'inflammations [58]. Des essais cliniques de phase II sur des patients atteints de PR testant atacicept démontrent une réduction des LB, PB et des IgM, IgG et IgA. Les facteurs rhumatoïdes (Ig dirigées contre la partie Fc d'une IgG) ont été réduits mais pas les anticorps anti-peptide citrique citrulliné (marqueurs reconnus de la PR). Cependant atacicept n'a montré aucun effet sur l'activité de la maladie [59, 60]. Dans un modèle de souris de la PR (collagen-induced arthritis, CIA), l'inhibition d'APRIL avec TACI-Fc empêche la progression de la maladie et réduit à la fois le score clinique même après le début des symptômes mais aussi la production d'anticorps anti-collagène [61, 62]. Une réduction de la maladie a également été observée chez des souris déficientes pour APRIL, révélant son rôle pathogénique [63]. Récemment un groupe a démontré pour la 1ere fois un effet positif d'APRIL dans la génération de LB régulateurs produisant l'IL-10 [64]. Ce même groupe ayant montré plus tôt, de manière opposé aux précédentes études, un effet protecteur d'APRIL chez des souris transgéniques [65]. Un rôle protecteur d'APRIL au niveau du développement de LB régulateurs a été pour la première fois dévoilé. La Néphropathie à IgA Aussi appelé maladie de Berger, elle mène à une insuffisance rénale provoquée par l'inflammation des glomérules (unités anatomiques de chaque reins qui filtrent le sang pour produire l'urine). Cette inflammation est produite par une accumulation dans les reins d'IgA anormalement glycosylée. Une surexpression d'APRIL dans le sérum de ces patients a été corrélée à la sévérité de la maladie [66]. Un essai clinique testant atacicept a débuté en 2017 pour évaluer la sureté, la tolérance, la dose réponse ainsi que l'efficacité chez des patients atteints de Néphropathie à IgA (NCT02808429). La molécule TACI-Ig n'a pas été testée dans un modèle animal, en revanche le traitement par un anti-APRIL dans une souche de souris développant spontanément ce type de maladie (souche ddy) a conduit à la réduction du taux d'IgA totales dans le sérum ainsi que de la déposition sur les glomérules [67]. Autres maladies D'autres maladies auto-immunes associées à la présence d'autoanticorps ont révélées une surexpression d'APRIL dans le sérum [6870]. Il est possible que d'autres maladies arborant une infiltration importante de PC au site de l'inflammation montrent de fortes évidences pour une implication d'APRIL dans leur pathogénèse. Récemment un groupe a démontré que les macrophages produisant APRIL étaient abondants dans les maladies à IgG4 (IgG4-RD, IgG4-related diseases) et que l'APRIL sécrétée se fixait aux PC infiltrants. Une réduction du nombre de PC après traitement avec des glucocorticoïdes à corrélée avec une réduction du nombre de macrophages produisant APRIL [71]. D'autres maladies associées aux autoanticorps sont liées à une forte infiltration de PC. Notamment l'hépatite auto-immune (HAI) et la cholangite biliaire primitive (CBP). Une étude sur des patients CBP n'a montré aucune différence dans le niveau d'APRIL sérique comparé à des sujets sains [72]. Aucune étude n'a encore été menée sur les HAI. C'est pourquoi dans cette thèse une partie s'est consacrée au rôle d'APRIL dans les HAI. Atacicept a été testée en essai clinique dans d'autres maladies o cette fois il a malheureusement dû être stoppé à cause d'effets inattendus aggravant la maladie. Cela a été le cas pour la neurite optique (NO) et la SEP [73, 74]. La NO est une maladie inflammatoire du nerf optique qui peut être présente chez des patients SEP mais également survenir chez des patients atteints de neuromyélite optique (NMO). La NMO est une maladie auto-immune qui a longtemps été confondue avec une forme de SEP mais que l'on sait maintenant être dû à la présence d'autoanticorps dirigés contre l'aquaporine 4 [75, 76]. Une étude a montré une concentration très élevée d'APRIL dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de NMO et SEP comparé à des patients sains [77]. Comme l'axe APRIL/BAFF est connu pour être important pour stimuler les réponses des LB, il était normal de penser qu'APRIL et BAFF puissent être impliqués comme facteurs clés et refléter la sévérité de la maladie. Malgré l'échec de ces 2 essais cliniques, il nous a parus intéressant d'approfondir et d'étudier pourquoi le blocage d'APRIL et/ou BAFF entrainait un résultat néfaste. Dans la deuxième partie de ces travaux de thèse on s'est focalisé sur le cas de la SEP. Bien que APRIL et BAFF forment normalement des homotrimères, des formes hétérotrimériques actives sont parfois retrouvées [4]. Ces formes ont été trouvées circulantes dans le sérum de patients atteints notamment de LES et PR en plus forte quantité que dans le sérum de patients sains et peuvent stimuler les LB. Il est donc possible que ces hétérotrimères contribuent au développement, à la maintenance ou à la progression de maladies auto- immunes. Fort du rôle d'APRIL dans l'immunité humorale, le chapitre suivant abordera les dérégulations qui peuvent survenir au sein des LB et PC conduisant ainsi à l'auto-immunité. Chapitre 2 : Lymphocytes B et auto- immunité I. Régulation de la tolérance lymphocytaire B Les LB ont un rôle prépondérant dans l'immunité. Les recherches indiquant leur contribution dans l'auto-immunité a donc augmenté l'intérêt d'étudier comment ces cellules opèrent, à la fois dans les réponses humorales et dans l'immunité adaptative cellulaire. Un des rôles majeurs des LB est de générer des PB et PC sécrétant les anticorps, ainsi que des LB mémoires ayant la capacité de répondre rapidement et spécifiquement à un antigène. Sous des conditions normales, les LB voient leur cycle de vie finement régulé par des points de vérifications à différents stades pour éviter le développement de LB autoréactifs. La tolérance centrale s'effectue dans la moelle osseuse (MO) o les LB se développent à partir de cellules souches subissant une série d'étapes durant lesquelles les gènes variables des Ig sont réarrangés afin de générer un répertoire de liaison spécifique à chaque antigène. Les LB subissent une sélection négative s'ils présentent une autoréactivité. Les LB exprimant les IgM et IgD non spécifiques à leur surface sortent de la MO pour gagner les organes lymphoïdes secondaires (OLS) et deviennent des LB naïfs. Après contact avec un antigène étranger dans les follicules des OLS comme la rate et les ganglions lymphatiques, et l'aide des LT, ils subissent un nombre de réactions dans le CG permettant l'expansion clonale, le réarrangement des gènes des Ig aussi appelé hypermutation somatique et le switch isotypique des chaines lourdes des Ig. Ces processus moléculaires uniques aux LB permettent une affinité et une spécificité de liaison largement augmentée face à l'antigène. A ce niveau, la présence de nouveaux autoantigènes non présents dans la MO oblige une seconde sélection négative appelée tolérance périphérique. Les LB avec une forte avidité à un autoantigène sont délétés alors que ceux qui ont une faible ou très faible avidité se retrouvent en anergie ou ignorés, respectivement. A la fin de ces réactions dans le CG, seulement les LB avec une forte spécificité pour un antigène étranger survivent et se différencient soit en LB mémoires ou en PC producteurs d'anticorps (figure 8). Plasma cells Figure 8 : Développement et différenciation des LB Mécanismes de tolérance des LB dans la MO et en périphérie. La délétion clonale et l'anergie sont deux mécanismes utilisés aussi bien en central qu'en périphérie. La force de la signalisation via le BCR affecte le sort du LB lors de la tolérance. Le réarrangement des gènes des Ig apparait premièrement dans la MO. Les LB transitionnels (T1/2/3) sont retrouvés dans la MO et la rate. La tolérance périphérique a d'abord lieu dans la rate o le seuil de signalisation est défini par le BCR et o BAFF délivre des signaux de survie. (Schéma adapté de Gururajan et al, 2014) I. 1 Rupture de la tolérance B dans l'auto-immunité Malgré une suppression efficace et importante de LB auto-réactifs et 2 points de contrôles au niveau de la tolérance centrale et périphérique, certains LB auto-réactifs échappent à la tolérance et se retrouvent dans la circulation systémique. Mais quels mécanismes peuvent être impliqués dans le défaut de tolérance B ? a) Signalisation La reconnaissance d'un auto-antigène se faisant par le BCR (B-cell receptor), la signalisation joue donc un rôle essentiel dans le contrôle et la sélection des LB auto-réactifs. Une signalisation anormale via le BCR a notamment été reportée dans le LES [78]. Cette étude montre d'aberrants signaux de transductions très tôt dans le LB, en augmentant la phosphorylation des résidus tyrosine médié par la liaison au BCR. Un autre défaut peut aussi provenir d'une surexpression ou d'une diminution de molécules stimulatrices et inhibitrices du signal BCR. La molécule CD19 est une molécule de surface du LB qui décroit le seuil de stimulation du BCR. En sur-exprimant cette molécule chez des souris, un niveau augmenté d'anticorps sérique et une activation des LB accrue ont été retrouvés, alors que la suppression de CD19 a inversée ce phénotype [79]. Une perte de molécules inhibant la signalisation BCR conduit à une augmentation de cette signalisation et a initié le développement d'auto- immunité chez la souris. C'est le cas pour le récepteur FcRIIB, qui est normalement exprimée sur les LB o il régule l'activation des signaux BCR [8082]. Chez l'homme, son importance dans l'auto-immunité a été appuyé car les patients atteints de LES ont une expression basse de FcRIIB à la surface des LB. Ce qui serait dû à un polymorphisme du promoteur de FcRIIB [83] ou du récepteur lui-même [84]. b) Ig auto-réactives La génération d'Ig auto-réactives durant le processus d'hypermutation somatique peut aussi être en cause. Le nombre important d'hypermutations somatiques pour la maturation d'affinité des Ig peut par inadvertance entrainer le développement d'Ig auto-réactives. c) Survie des LB Une augmentation de la survie des LB auto-réactifs est aussi impliquée. En effet, BAFF décrit précédemment, est un facteur de survie des LB et sa surexpression chez des souris transgéniques a engendrée une expansion de LB périphériques avec un niveau plus élevé d'auto-anticorps entrainant des maladies auto-immunes comme le lupus [85]. De plus, une concentration sérique élevée de BAFF a été retrouvé chez des patients atteints de PR, de LES et SS [8688]. I. 2 Cause de la rupture de la tolérance B dans l'auto-immunité Toutes ces étapes importantes dans la tolérance B peuvent être sujettes à un défaut par des mutations génétiques et des facteurs environnementaux. a) Facteurs environnementaux Une infection peut fortement être impliquée en rompant la tolérance périphérique. En effet l'exposition à un antigène du soi au système immunitaire se fait à cause d'une rupture des barrières cellulaires et vasculaires, d'une importante mort cellulaire par nécrose ou encore par l'activation bystander de macrophages et LT, fournissant ainsi des signaux de co- stimulations. Un autre processus appelé mimétisme moléculaire est largement impliqué dans l'activation des LB et LT auto-réactifs. Il est défini par des similitudes de séquences entre les autoantigènes et les antigènes d'un micro-organisme, ou constituant de la nourriture. Etant suffisamment similaires, cela induit une réaction croisée de la réponse immune. L'auto-immunité pourrait également survenir à cause d'une surexpression aberrante d'une molécule du soi à la surface cellulaire. En effet, l'environnement interne créé en présence de cancers ainsi que les dommages provoqués par les tumeurs sont à l'origine d'une défense immunitaire mal organisée/conduite contre le cancer et sont associés au développement de maladies auto-immunes. b) Les risques génétiques Toute maladies auto-immunes ou non peut survenir dû à des prédispositions génétiques. La première piste est que la susceptibilité génétique peut être spécifique du tissu et de la maladie avec une réponse dirigée envers un autoantigène particulier. Les gènes codant pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) déterminent quels autoantigènes sont présentés au système immunitaire, les gènes codant la spécificité des récepteurs antigéniques sur les LB et LT influencent quelles molécules sont attaquées, et les gènes peuvent aussi influencer la susceptibilité d'un tissu cible en particulier à une attaque auto- immune. La seconde est une susceptibilité générale à l'auto-immunité à travers les gènes qui influencent l'apoptose, la tolérance ou les réponses inflammatoires. Ces gènes expliquent la tendance des auto-immunités familiales. Notamment la protection contre l'auto-immunité ou la susceptibilité dépend des allèles présents ou non chez les individus. C'est le cas pour le diabète de type 1 et la PR. De plus en plus, la susceptibilité génétique aux maladies auto- immunes est étudiée par l'identification de variants alléliques [89]. II. Fonctions des LB dans l'auto-immunité La complexité des régulations immunes entraine parfois des dysfonctionnements et anormalités menant à une perturbation des fonctions de ces LB. Ces perturbations sont impliqués à la fois dans les maladies traditionnellement médiées par les anticorps mais aussi celles par les LT et peuvent conduire aux maladies auto-immunes. La figure 9 montre les fonctions des LB pouvant contribuer aux maladies auto-immunes. Ces fonctions vont être discutées dans les paragraphes suivants. Figure 9 : Fonctions des LB dans l'auto-immunité II. 1 Les autoanticorps La présence d'autoanticorps circulants est généralement retrouvée dans beaucoup de maladies auto-immunes et font d'eux d'excellents marqueurs au diagnostic ou éléments de prédiction pour une maladie. Les autoanticorps eux-mêmes sont parfois pathogéniques. a) Complexes immuns Les complexes immuns formés par les autoanticorps et autoantigènes sont une caractéristique importante dans plusieurs maladies auto-immunes dont la PR, le LES. Ces complexes peuvent entrainer l'activation du système du complément et des fonctions effectrices dépendantes des récepteurs Fc (RFc). Soit la partie Fc de l'autoanticorps se lie aux différents composants du complément (C1q) déclenchant la cascade du complément, ce qui attire les cellules comme les neutrophiles ou les cellules natural killer (NK). Il y a relargage d'enzymes protéolytiques et de cytokines inflammatoires. Soit le complexe immun peut directement se lier sur les RFc présents à la surface des cellules effectrices conduisant à la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC, antibody-dependent-cellular cytotoxicity). b) Stimulation et inhibition de la fonction des récepteurs Les autoanticorps peuvent affecter certaines fonctions de récepteurs. En se liant à ces récepteurs, ils bloquent ou stimulent leur fonction. C'est le cas par exemple des autoanticorps du récepteur de la TSH (thyroid stimulating hormone), qui une fois fixés, stimulent ce récepteur et entrainent la libération d'hormones thyroïdiennes conduisant au développement de l'hyperthyroïdie dans la maladie de Basedow [90]. L'effet inverse se produit dans l'hypothyroïdie auto-immune, o cette fois les autoanticorps bloque la fixation de la TSH sur son récepteur et empêche ainsi la sécrétion des hormones thyroïdiennes [91]. D'autres exemples d'autoanticorps bloquants sont retrouvés dans d'autres maladies auto-immunes telles que la myasthénie, o le blocage des récepteurs à l'acétylcholine empêche la neurotransmission à la jonction musculaire conduisant aux symptômes de fatigue et faiblesse musculaire [92] ou encore la neuropathie [93]. Parfois les autoanticorps peuvent aussi cibler les ligands de ces récepteurs comme c'est le cas pour les autoanticorps anti-TSH pour éviter leur liaison au récepteur [94]. c) Absorption de l'antigène Les autoanticorps peuvent faciliter l'absorption des antigènes par les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) comme les monocytes et CD via les RFc présents à leur surface [95]. Ce mécanisme est très efficace et permet une concentration d'antigène très basse pour stimuler les LT. Il a été démontré notamment pour être impliqué dans la SEP. L'absorption de la myéline par les macrophages et facilitée par les autoanticorps et inversement la suppression de la partie Fc des anticorps empêche l'absorption de l'antigène [96]. Egalement, il a été montré que les souris déficientes pour la sous-unité gamma () du RFc (RFc), étaient protégées contre l'induction de l'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle murin de la SEP. Ceci serait dû à l'inefficacité de présentation du peptide de la myéline, suggérant que l'absorption des autoanticorps liés à la myéline par les RFc des CPA est impliquée dans la pathogénèse de la SEP [97]. Les autoanticorps peuvent aussi rompre la tolérance des LT normaux. C'est-à-dire que les autoanticorps augmentent considérablement l'absorption de l'antigène par les CPA et par conséquent l'activation des LT auto-réactifs. Ce mécanisme d'absorption facilité de l'antigène est donc critique dans la pathogénèse des maladies auto-immunes médiée par les LT. II. 2 LB comme cellules présentatrices d'antigènes Les LB servent de CPA dans plusieurs maladies auto-immunes telles que la PR et le diabète de type 1 [98, 99]. Les LB capturent spécifiquement l'antigène via leur récepteurs BCR et le présente avec succès à de très basses concentrations aux LT. Dans un modèle de souris de la PR o l'arthrite est induite par les protéoglycans, les souris déficientes pour les IgM circulantes ou pour les LB ne développent pas la maladie. Les LT isolés de ces souris transgéniques exprimant uniquement des IgM membranaires sont incapables de transférer la maladie par transfert adoptif, indiquant que ces LT ne sont pas amorcés de manière adéquate et que les LB spécifiques de l'antigène sont nécessaires dans ce processus [98]. II. 3 Sécrétion des cytokines pro-inflammatoires Les LB activés peuvent sécréter de nombreuses cytokines pro-inflammatoires comme l'Interleukine 6 (IL-6), l'interféron gamma (IFN-), et l'IL-4 [100, 101]. Elles sont impliquées dans la migration des CD, l'activation des macrophages, la régulation des fonctions des LT, et fournissent des signaux pour d'avantage stimuler les LB. II. 4 Modulation de la transformation et présentation de l'antigène Le mode de transformation de l'antigène peut être modulé à la fois par les anticorps solubles et membranaires [102, 103]. Selon l'épitope antigénique qui est reconnu par le BCR sur les LB ou l'anticorps soluble, il y a différents déterminants qui peuvent être présentés aux LT sur les molécules du CMH [104106]. En effet, la protéolyse du complexe antigène- anticorps donne des fragments protéiques qui ne sont pas présents en absence d'anticorps [107]. La présence d'un anticorps peut protéger certaines séquences peptidiques sur l'antigène de la dégradation et ainsi interférer avec le chargement des peptides sur les molécules du CMH [108]. Ce mécanisme s'est révélé dans des maladies auto-immunes, notamment la thyroïde, o les anticorps dirigés contre la thyroglobuline altèrent la transformation et peuvent booster ou supprimer la présentation de déterminants pathogéniques non dominants aux LT durant la maladie [109]. II. 5 Formation de centres germinatifs ectopiques Pendant les périodes d'inflammation chronique, les LB participent à la création de CG ectopiques dans les tissus enflammés [110]. Ces structures sont similaires aux CG des OLS et ont été décrits dans le LES, la PR, la maladie de basedow et de Hashimoto, le SS et la SEP [111 113]. Le rôle potentiellement pathogénique des CG ectopiques reste encore peu connu mais les PC participant et résidant dans ces CG sécrètent les autoanticorps, faisant des CG un lieu de maintenance des cellules pathogéniques et donc de la pathologie sous-jacente [114116]. On note que les LB et LT activés qui infiltrent le site d'inflammation expriment fortement la forme membranaire de la lymphotoxine 12 qui permet la différenciation des cellules stromales résidentes en CD folliculaires, et le développement de CG ectopiques [117, 118]. III. Approches thérapeutiques Les connaissances croissantes sur le rôle pathologique des LB dans les maladies auto- immunes prouvent clairement l'intérêt d'utiliser des traitements visant à dépléter les LB. La déplétion des LB par ciblage de molécules de surface des LB peut avoir pour but l'élimination du LB ou la suppression de la survie des LB. Le CD20 est une molécule de surface exprimée par les LB matures, les LB tumoraux mais pas les PC et l'utilisation du rituximab, un anticorps anti-CD20 permettant leur élimination a montré un réel succès dans plusieurs maladies auto-immunes [119121]. Les mécanismes menant à la déplétion des LB combine à la fois l'ADCC, la cytotoxicité dépendante du complément (CDC, complement-dependent cytotoxicity) et l'apoptose [122]. Cependant, les risques d'infections sévères liés à la déplétion des LB sont à prendre en compte avant tout traitement [123, 124]. La neutralisation des facteurs de survie spécifiques des LB comme BAFF et APRIL avec la molécule atacicept bloquant à la fois BAFF et APRIL, a ensuite montré son efficacité dans certaines maladies auto-immunes, excepté la SEP et la NO. Un anticorps bloquant spécifiquement BAFF, le belimumab a été testé chez l'homme mais jamais un antagoniste spécifique d'APRIL. On se demande donc si l'antagonisme seul d'APRIL ne vaudrait pas la peine d'être testé. Concernant l'anti-CD20, il faut savoir que l'expression du CD20 est perdue au stade de PC comme au stade de PB [125, 126]. C'est le cas également pour le récepteur BAFF-R qui n'est plus exprimé à ces stades. Dans toutes les maladies auto-immunes évoquées précédemment, la présence d'autoanticorps sécrété par les PC est responsable des symptômes déclenchant la maladie. Par conséquent, l'utilisation du rituximab comme celui du belimumab semble inappropriée et négligeable sur les principales cellules pathogéniques que sont les PC [127 129]. En conclusion, il n'y a pas pour le moment de composé disponible ayant un effet sur les PC à longue durée de vie dans la MO. Un intérêt et donc spécialement à envisager pour le blocage d'APRIL seul. Une combinaison de plusieurs de ces facteurs peut intervenir et conduire à la dérégulation de la tolérance B centrale ou périphérique et par conséquent déclencher certaines maladies auto-immunes. Comme décrit précédemment dans le chapitre 1, de précédentes études ou essais cliniques nous ont conduits à nous intéresser plus particulièrement à deux maladies auto-immunes : l'HAI et la SEP qui vont être décrit dans les deux chapitres suivants. Chapitre 3 : HAI I. Hépatites auto-immunes (HAI) I. 1 Epidémiologie des HAI La plus ancienne description d'une forme de maladie chronique du foie date de 1942 [130]. Ces observations avaient été reportées davantage chez les femmes et caractérisées par une augmentation sérique de protéines et une hyper-gammaglobulinémie. Décrite par la suite par Waldenstrm et Kunkel dans les années 50, elle a été connu sous des noms différents, dont l'hépatite chronique active, la cirrhose des jeunes femmes et l'hépatite à plasmocytes [131]. Elle portera aussi le nom d'hépatite lupoïde due aux similarités cliniques et biologiques avec le LES [132]. Une dénomination commune à toutes ces entités a été introduite en 1992 sous le terme d'hépatite auto-immune par le Groupe International des Hépatites Auto- immunes (IAIHG, International Autoimmune Hepatitis Group) [133]. C'est une maladie inflammatoire chronique qui peut apparatre à tout âge et chez toutes origines ethniques mais qui touche plus fréquemment les femmes avec un sexe ratio Femme : Homme de 3, 6 : 1. Elle est considérée comme rare avec une incidence moyenne de 1-2/100 000 et une prévalence estimée à 11-17/100 000 en Europe [134]. Pour la grande majorité des cas, un traitement par immunosuppresseur est très efficace et l'espérance moyenne de vie est comparable à celle de la population normale. En revanche, certains patients peuvent présenter des formes très aigues et une transplantation est nécessaire mais le pronostic vital atteint maintenant 80% [135]. L'HAI est une maladie chronique du foie liée à une réaction immunitaire dirigée contre les hépatocytes. Elle est caractérisée par une hypergammaglobulinémie, des auto-anticorps circulants définissant deux types d'HAI, une hépatite d'interface et une infiltration lymphoplasmocytaire importante en histologie. Enfin une réponse favorable à l'immunosuppression confirme le diagnostic. Toutes ces caractéristiques seront discutées dans les paragraphes suivants. En l'absence de traitement, elle évolue vers la cirrhose et le décès. I. 2 Physiopathologie des HAI L'étiologie de la pathologie n'est pas complètement élucidée mais l'hypothèse implique une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux. a) Facteurs de prédisposition Facteurs génétique L'HAI est une maladie complexe polygénique. Etant donné qu'elle est susceptible de survenir dans différentes ethnicités, les associations génétiques à la maladie peuvent varier selon la population étudiée. Plusieurs gènes influencent les manifestations cliniques, la réponse au traitement et le pronostic général de la maladie mais le plus commun reste le HLA (Human Leukocyte Antigen). Le HLA-DR3 (allèle DRB1*0301) et HLA-DR4 (DRB1*0401) sont les principaux facteurs de susceptibilité dans la population Nord-Européenne. Chez les patients japonais ont retrouvent l'allèle HLA-DRB1*0405 et l'allèle DRB1*0404 chez les mexicains. Le HLA-DR4 est aussi reconnu pour être associé au genre féminin, moins sévère et un âge de début de la maladie plus tardif [136]. D'autres gènes en dehors du CMH ont été étudiés. Notamment le CTLA-4 (Cytotoxic T- lymphocyte-associated protein 4) o une plus forte proportion de base guanine a été retrouvée chez des patients atteints d'HAI de type I [137]. Récemment, d'autres loci ont été identifiés grâce au genome-wide association study (GWAS) [138]. Facteurs environnementaux Comme facteur déclencheur, on retrouve également l'exposition à des agents viraux ou médicamenteux. Le mécanisme de mimétisme moléculaire a été impliqué chez des patients HAI ayant été précédemment infectés par le virus de l'hépatite A, B, C ou E. De même, certains médicaments comme la Minocycline, l'Infliximab ont été proposés pour induire l'HAI [139]. b) Pathogénèse Malgré une compréhension de la pathogenèse encore élusive il est admis que l'HAI est liée à une réaction immunitaire contre les hépatocytes. Les mécanismes potentiellement impliqués sont illustrés en figure 10. L'initiation commencerait avec la présentation d'un peptide antigénique du soi aux LT naïfs (Th0) via le T-cell receptor (TCR). Cette présentation se fait grâce aux CPA comme les macrophages, CD et LB. Certaines études montrent que la présentation aux LT CD4 et CD8 peut se faire localement dans le tissu étant donné que le foie est un organe qui possède plusieurs populations de CPA spécialisées dont les cellules de Kupffer (macrophages résidents du foie), les CD et les cellules endothéliales sinusoïdales du foie. Ceci expliquerait que le foie soit un site primaire d'activation des LT par cross- présentation [140, 141]. Après présentation et avec la présence de signaux de co-stimulations appropriés, les Th0 s'activent et subissent une différenciation dépendante des cytokines du milieu en Th1, Th2 ou Th17. A la suite de cela, on aura une activation des LT CD8 produisant l'IFN-, permettant la surexpression des molécules du CMH de classe I et II sur les hépatocytes, ceci conduisant à l'activation continue des LT et aux dommages permanent des hépatocytes [142]. L'IFN- participe également à la différenciation des monocytes en macrophages qui contribuent à l'augmentation des NK [143]. On peut aussi avoir une maturation des LB en PC et par conséquent la production d'auto-anticorps impliqués dans l'ADCC [144]. D'ailleurs, dans les HAI la présence de différents auto-anticorps circulants est retrouvée et la composition de ces auto-anticorps permet de définir deux sous-types d'HAI : le type I et le type II qui seront décrit plus tard, mais le rôle pathogénique de ces auto-anticorps n'est pas encore établi [145]. Pour les Th17, elles ont été montrées pour être élevées dans la circulation et dans le foie des patients HAI, cependant leur implication est encore sous investigations [146]. Un défaut d'immuno-régulation peut également être mis en cause dans la pathogénèse de l'HAI. L'immunosuppression en périphérie sur les CPA et LT effecteurs est exercée par les T regs. Des études ont démontrées le lien entre des T regs déficients et les maladies auto-immunes dont l'HAI [147]. Les T regs venant de patients HAI ont des défauts dans la capacité de contrôle de la prolifération des CD4 et CD8 comparé aux T regs venant de patients HAI en rémission ou de sujets sains [148]. Une rupture de la tolérance pourrait donc favoriser l'HAI. Figure 10 : Mécanismes de la pathogénèse de l'HAI Les dommages hépatiques sont initiés après présentation de l'auto-antigène par les CPA aux LT Th0. La différenciation en LT compétents (Th1, Th2 et Th17) dépend des cytokines présentent dans le milieu. Chaque type cellulaire contribue ensuite aux dommages hépatiques soit directement par les cellules cytotoxiques CD8 , macrophages et auto-anticorps produits par les PC ou indirectement via l'activation du complément et des cellules NK par ADCC (Schéma de Liberal et al, 2012). II. Diagnostic Il n'existe pas de signe clinique ou symptomatique capable de caractériser spécifiquement à lui seul la maladie. Le diagnostic de l'HAI repose sur un panel de caractéristiques cliniques, biochimiques, immunologiques, et histologiques, et l'exclusion d'autres pathologies hépatiques, en s'appuyant sur des scores internationaux. II. 1 Caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques a) Clinique L'HAI peut se présenter sous plusieurs formes : chronique ou aige, asymptomatique ou avec des symptômes aspécifiques. Plus d'un tiers des cas sont asymptomatiques et leur découverte est fortuite, un autre tiers des cas présentent des symptômes plutôt aspécifiques comme : - malaise - anorexie - perte de poids - nausées - asthénie - ictère fluctuant - douleur à l'hypochondre droit - démangeaisons En général, l'examen clinique est normal mais on peut retrouver parfois une hépatomégalie ou une splénomégalie. Le pronostic dépend essentiellement du délai d'initiation du traitement, c'est pourquoi un diagnostic rapide de l'HAI est nécessaire même si pour le moment le diagnostic des HAI reste tardif. Environ un tiers des cas sont diagnostiqués à un stade avancé, souvent au stade de cirrhose o le pronostic vital est négatif. On peut également soupçonner une HAI car elle peut être associée à d'autres maladies auto-immunes présentent avant le diagnostic HAI ou apparatre durant l'évolution [149]. Le plus fréquemment on retrouve : - thyroïdite de Hashimoto - maladie de cœliaque - arthrites - maladies inflammatoires de l'intestin Certaines sont plus rares comme : - Diabète de type 1 - PR - vitiligo b) Biologie Le diagnostic repose énormément sur les analyses biologiques. Les analyses sanguines mettent en évidences plusieurs critères dont : - L'augmentation des transaminases : les valeurs généralement retrouvées chez un patient HAI sont comprises entre 1. 5 et 30 fois la valeur normale supérieure (VNS) et peut parfois atteindre 50 fois la VNS dans les formes aiges. Les transaminases sont des enzymes localisées dans les cellules de plusieurs organes et très abondantes dans le foie. Elles reflètent en cas d'élévation, une lésion cellulaire au niveau du foie, cœur, reins ou muscles car elles sont relâchées dans la circulation sanguine après lyse des cellules. On distingue deux types de transaminases, les aspartate amino-transférases (ASAT) ou alanine amino-transférases (ALAT). Les valeurs normales se situent entre 8 et 30 unités internationales (UI)/L de sang pour les hommes et entre 6 et 25UI/L pour les femmes concernant les ASAT. Le taux d'ALAT est situé entre 8 et 35UI/L pour les hommes et entre 6 et 25UI/L pour les femmes. En revanche le taux d'élévation des transaminases n'est pas corrélé à la sévérité de la maladie. - L'augmentation de la bilirubine : la bilirubine est un pigment jaune présent dans la bile, produit de dégradation de l'hémoglobine et est en faible quantité dans le sang. La bilirubinémie est parfois élevée dans les HAI et peut être associée à l'augmentation des phosphatases alcalines. Ces données peuvent également être augmentées dans d'autres maladies cholestatiques comme la cholangite sclérosante primitive (CSP) ou la CBP. - Hypergamma-globulinémie : dans environ 85% des cas on retrouve une élévation du taux d'IgG qui est compris entre 1. 5 et 3 fois la VNS qui est de 10-12g/L de sang. L'évaluation de la rémission des patients passe par le suivi du taux d'Ig car il est corrélé à l'amélioration de l'activité des patients [150]. - Présence d'auto-anticorps : elle représente un des éléments clés dans le diagnostic des HAI. En effet on retrouve différents types d'auto-anticorps dans le sérum, permettant de mettre en évidence deux types d'HAI (figure 11). Cependant leur pathogénicité n'est pas démontrée contrairement à d'autres maladies auto-immunes comme le LES et PR. Figure 11 : Tableaux des auto-anticorps dans l'HAI Selon le type d'auto-anticorps retrouvés dans le sérum, on distingue l'HAI de type 1 et celle de type 2. Chaque auto-anticorps reconnat une cible différente. Dans l'HAI de type 1, 75% des patients expriment ces auto-anticorps mais ils sont aspécifiques de la maladie car les ANA peuvent également être retrouvés dans d'autres maladies et chez des patients sains et les SMA réagissent à plusieurs éléments du cytosquelette dont l'actine-F. L'HAI de type 2 représente environ 10% des HAI et est plus fréquente chez l'enfant. Elle est souvent plus sévère avec une réponse amoindrie au traitement et un risque de rechute plus élevé. Les auto-anticorps retrouvés dans ce type 2 reconnaissent des cibles bien identifiées mais sont toujours aspécifiques de l'HAI car ils peuvent être retrouvés chez des patients atteints d'hépatite C notamment [151]. Il existe 10% des patients HAI qui sont séronégatifs. L'apparition des auto-anticorps peut se faire parfois plusieurs mois après le diagnostic en cas d'hépatite aige inaugurale. Le suivi immunologique de ces patients est donc intéressant. Ils ont une bonne réponse au traitement comme ceux du type 1 [152]. c) Histologie La biopsie hépatique est généralement faite avant tout traitement et est déterminante dans le diagnostic de l'HAI. Elle sert à l'établissement du score METAVIR, établit par l'IAIHG et correspond à l'activité de l'HAI pour chaque patient. L'activité, faisant référence à la sévérité de l'HAI, est donnée en fonction de deux composantes appelées nécrose parcellaire (NP) et nécrose lobulaire (NL) (figure 12). Figure 12 : Score METAVIR Le score METAVIR défini un grade d'activité (A) de 0 (aucune) à 3 (sévère) en fonction de la sévérité de l'HAI. Elle se compose de la nécrose parcellaire (NP) de 0 à 3 et de la nécrose lobulaire (NL) de 0 à 2. - L'hépatite d'interface ou NP (figure 13A) : ce sont des lésions nécroticoinflammatoires au niveau péri-portal. Elle est présente chez 84 à 98% des patients mais n'est pas spécifique de l'HAI et peut être présente dans les hépatites virales ou médicamenteuses. On distingue 4 stades en fonction de l'intensité de la nécrose - L'hépatite centro-lobulaire ou NL (figure 13B) : souvent présente dans les formes aiges, elle peut disparatre pendant l'évolution de la maladie. On distingue 3 stades selon les dommages au niveau hépatocytaire On retrouve d'autres caractéristiques histologiques importantes : - L'infiltration lymphoplasmocytaire : Une forte infiltration inflammatoire de LT CD4 , LT CD8 , de LB et de PC et une caractéristique clé dans le diagnostic des HAI. Cependant dans un tiers des cas cette infiltration est absente. - Les signes de régénération : le parenchyme hépatique subit une désorganisation des travées hépatocytaires sous forme de rosettes due à la régénération du tissu (figure 13C). - L'empéripolèse : c'est un autre signe évocateur de la maladie qui se présente sous la forme de la pénétration de lymphocytes intacts dans le cytoplasme d'un hépatocyte (figure 13D). Figure 13 : Histologie du foie lors d'HAI Images représentatives de A) nécrose parcellaire (carrés noirs), B) nécrose lobulaire (carrés noirs), C) formation de rosettes par les hépatocytes en régénération et D) phénomène d'empéripolèse (flèche) retrouvé chez les patients HAI. La biopsie permet également de mettre en évidence ou d'exclure toutes autres maladies. En effet, la présence de cholangite, de stéatose ou de granulome peut être décelée. On peut associer au diagnostic HAI un syndrome de chevauchement avec une CBP ou une CSP [153]. II. 2 Syndrome de chevauchement Certaines HAI peuvent présenter simultanément ou consécutivement des caractéristiques cliniques, biologiques, et histologiques de CBP ou CSP et inversement. Pour décrire ces associations on utilise le terme de syndrome de chevauchement. Des lésions biliaires sont présentes chez 5 à 11% des patients avec une HAI typique [154]. Un diagnostic de syndrome de chevauchement doit être suspecté en présence de lésions cholestatiques ou de non réponse au traitement initial ou rechute. Les formes cholestatiques sont explorées par imagerie de résonnance magnétique (IRM) biliaire. L'examen de la biopsie reste l'argument de base pour le diagnostic d'un syndrome de chevauchement même si on ne retrouve pas de spécificité de lésions dans ces cas. On peut également trouver la coexistence avec une hépatite virale. Le risque est d'éliminer à tort une HAI lorsque l'on a une sérologie virale positive et ainsi de ne pas traiter pour l'HAI. Avec les nouveaux traitements de l'hépatite C sans IFN, il est plus facile de traiter d'abord l'hépatite virale puis l'HAI. Il est important de réaliser un bilan auto-immun et de faire une évaluation attentive de la biopsie pour identifier la présence de deux causes d'hépatites. Un diagnostic d'HAI peut être confondu avec une hépatite médicamenteuse. L'élément principal est l'historique d'exposition aux médicaments qui peuvent induire l'HAI. Dans certains cas on retrouve des hypersensibilités comme de la fièvre, une hyper-éosinophilie et des éruptions cutanées. L'activité histologique est souvent moindre. Le suivi continuel de ces patients va permettre de différencier ces deux types d'hépatites : les corticoïdes peuvent être interrompus sans rechute dans les hépatites induites par les médicaments, en revanche à l'arrêt des corticoïdes la rechute est quasiment inévitable lors d'une HAI typique. III Traitement L'une des caractéristiques de l'HAI est sa corticosensibilité. Le traitement basé sur l'utilisation d'immunosuppresseurs se fait à long terme et le but est d'obtenir une rémission complète et de prévenir la progression de l'atteinte hépatique. Les HAI modérés à sévères ont un pronostic très péjoratif sans traitement. Le traitement basique est la corticothérapie avec ou sans azathioprine. L'efficacité de la corticothérapie seule ou combiné est similaire, en revanche la bithérapie engendre beaucoup moins d'effets indésirables [155]. L'azathioprine seule cause elle une mortalité élevée [156] et n'est donc pas recommandée. Le schéma de traitement est adapté individuellement et est présenté en figure 14. Après un minimum de temps de traitement, la rémission est obtenue dans 65% des cas à 18 mois et 3 ans dans 80% des cas. La rémission est définie par une normalisation des IgG et des transaminases. Une persistance des transaminases est souvent prédictive d'une rechute à l'arrêt du traitement. Lorsque la réponse au traitement est rapide avec une normalisation complète des transaminases et IgG après son instauration, la biopsie n'est pas requise pour prouver la réponse au niveau histologique. Etant donné que la procédure de biopsie est une méthode invasive, elle n'est pas nécessaire lors du suivi des patients, uniquement en cas d'effets indésirables ou de réponse incomplète aux immunosuppresseurs. Figure 14 : Schéma du traitement conventionnel des HAI Une non-réponse est rare. Elle est caractérisée par l'absence de diminution de 25% du taux de transaminases au bout de 2 semaines. Les patients avec une insuffisance hépatique sévère lors du diagnostic, et aucune amélioration de la bilirubine sous traitement doivent être surveillés rapidement et évalués pour une transplantation hépatique sinon le risque de décès est élevé. Pour les patients sans insuffisance hépatique sévère et encéphalopathie, la posologie est augmentée ou alors une modification du traitement est effectuée. On distingue deux types de non-réponse : l'échec thérapeutique et la réponse incomplète. Echec L'échec thérapeutique se défini par une aggravation des paramètres cliniques, biologiques et/ou histologiques. Environ 7% des cas montrent un échec suite au traitement conventionnel. Les facteurs de risques sont multiples [157] : - début de la maladie avant 40 ans - hépatite fulminante - ictère au diagnostic - absence d'amélioration des transaminases après 2 semaines de traitement Réponse incomplète On retrouve une amélioration des paramètres cliniques, biologiques et histologiques mais sans normalisation complète. Le but est d'avoir une activité biochimique minimale avec le moins d'effets indésirables possibles. La posologie d'azathioprine peut être majorée ou un traitement alternatif peut être administré. La rechute est fréquente à l'arrêt du traitement, de 50 à 90% des cas et survient généralement dans l'année de l'arrêt. On la caractérise par une élévation des ALAT supérieure à 3 fois la VNS et une augmentation des IgG peut apparatre. Traitements alternatifs Si la plupart des patients répondent au traitement conventionnel, certains présentent un échec thérapeutique, une réponse incomplète ou encore des intolérances et effets indésirables, nécessitent une adaptation du traitement. Un traitement alternatif est alors discuté : - le mycophénolate mofétil (MMF) est un inhibiteur de inosine monophosphate déshydrogénase, et a un effet anti-prolifératif des LT et LB. C'est une alternative efficace aux intolérances à l'azathioprine. - tacrolimus et cyclosporine sont des inhibiteurs de la calcineurine. Leur efficacité a été démontrée dans des petites séries de patients réfractaires au traitement conventionnel et en particulier chez les enfants. - transplantation hépatique est faite en dernier recours et la survie à 10 ans des patients atteint plus de 70 à 80%. Une rechute après transplantation hépatique est possible allant de 17 à 42% des patients [158]. Effets indésirables La corticothérapie à long terme peut être responsable de nombreux effets indésirables comme l'acné, vergetures, prise de poids, cataracte, hypertension artérielle, ostéoporose et décompensation psychiatrique. La bithérapie avec l'azathioprine permet de diminuer ces effets et quand la tolérance le permet, une augmentation de la posologie de l'azathioprine permet de diminuer la corticothérapie et donc ses effets indésirables. 25% des patients présentent une intolérance à l'azathioprine. On note des réactions allergiques, syndrome pseudo-grippal, nausées, malaise, douleurs abdominales, hépatotoxicité. Le MMF est un alternatif de choix dans ces cas. IV Modèles animaux Les modèles animaux reflétant toutes les caractéristiques d'une HAI n'existent pas. Un bon modèle animal doit être déclenché par un évènement initiateur bien défini conduisant à l'inflammation chronique et la fibrose. Deux modèles utilisent la CYP2D6, cible de l'auto- anticorps LKM-1 présent dans l'HAI de type 2. Une étude utilise un plasmide contenant la région N-terminale de la CTLA-4 murine avec la région antigénique de la CYP2D6 humaine. L'immunisation se fait chez les souris C57BL/6 femelles et elles montrent une élévation du taux d'ALAT. Une infiltration inflammatoire portale, péri-portale et intra-lobulaire est observée en histologie. La présence de LT CD4 , CD8 et LB est retrouvée dans le foie. Ce modèle décrit l'HAI de type 2 humaine et est expliqué par mimétisme moléculaire [159]. Une autre étude utilise des souris transgéniques CYP2D6 dans le but de rompre la tolérance. Les souris sont infectées avec un adénovirus exprimant la CYP2D6 humaine. Une infiltration cellulaire, une nécrose hépatique et une histologie semblable au HAI est générée [160]. Bien entendu d'autres modèles animaux existent, chez le rat notamment et sont répertoriés dans la revue de Christen U en 2018. Les modèles animaux sont utiles pour améliorer la compréhension de la pathogénèse des HAI et peut aussi aider à explorer de nouvelles possibilités de thérapies et préventions. Chapitre 4 : SEP I. Sclérose en plaques (SEP) I. 1 Historique et définition de la SEP C'est au XIIIe siècle que le premier cas mettant en évidence des troubles de la parole, des problèmes moteurs de type tremblements et de locomotion suivi de périodes de récupération aurait été décrit. Cette femme appartenant au peuple Viking présentait à cette époque, pour la première fois, des symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques , terme n'étant pas encore employé à cette époque. Depuis, d'autres cas évoquant ces mêmes types de symptômes et une paralysie lente des membres sont apparus à travers l'Europe. En 1835, le professeur et anatomiste Jean Cruveilhier fait une description de lésions caractéristiques du cerveau et de la moelle épinière qu'il appelle sclérose en taches ou en les . Des illustrations de ces lésions par le docteur Robert Carswell en 1838, mettent en évidence des petites taches brunes à la fois dans la matière blanche et grise (Figure 15 A, B). Figure 15 : Description histologique de la SEP Dessins anatomiques par Cruveilhier et Carswell montrant les lésions de A) la moelle épinière et B) le cerveau. De petites taches brunes sont présentent dans les matières blanches et grises et décrivent pour la première fois la sclérose en taches ou en les . C) Identification des cellules gliales Astrocytes, Microglie et Oligodendrocytes par Rio Hortega. Cette première dénomination de sclérose en taches ou en les faisait sans nul doute référence à la SEP de nos jours. Le terme SEP a été utilisé par la première fois par Alfred Vulpian en 1866, sclérose décrivant un durcissement des tissus dans les régions atteintes du cerveau et de la moelle épinière et plaques un nombre important de lésions focalisées. C'est avec la participation de Jean-Martin Charcot, neurologue à l'hôpital de la Salpêtrière à Paris en 1868, qu'ils décrivent ensemble pour la première fois les symptômes caractéristiques de la maladie avec l'association de trois symptômes : trouble de la parole (dysarthrie), vision double (diplopie) ou mouvement saccadé des yeux (nystagmus), et tremblements des membres avec un trouble de la marche. Ces critères cliniques appelés triade de Charcot servant au diagnostic de la SEP à cette époque. Charcot contribuera notamment à la description d'autres pathologies neurologiques comme la sclérose latérale amyotrophique (ou maladie de Charcot). Au XXe siècle, la notion de préservation des axones des neurones dans les zones anciennement démyélinisées et d'inflammations péri-vasculaires sont introduite par J. D. Dowson. L'avancée dans la découverte des cellules gliales par Rio del Hortega [161] telle que les oligodendrocytes, cellules produisant la gaine myéline entourant les axones, a permis une percée dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette maladie avec le processus de myélinisation/démyélinisation et remyélinisation (Figure 15 C). Malgré de nombreuses hypothèses qu'un agent infectieux (bactérien, viral, fongique) cause la maladie, les expériences menées n'ont jamais été conclusives. La probabilité d'auto-immunité comme processus physiopathologique fait son apparition avec la découverte d'un taux de gammaglobulines élevé dans le LCR en 1942 et de bandes oligoclonales en 1964. De nos jours, l'étiologie de la SEP et son développement reste mal connu mais peut être définie comme une maladie chronique inflammatoire et démyélinisante du système nerveux central (SNC) comprenant le cerveau, la moelle épinière et les nerfs optiques. La perte de la myéline, gaine protectrice des neurones, retardent considérablement l'influx nerveux et engendre d'importants désordres neurologiques avec la perte de fonctions motrices et cognitives. I. 2 Epidémiologie de la SEP a) Prévalence et incidence La SEP est la deuxième cause de handicap après les accidents de la route et est la maladie neurodégénérative la plus connue. Elle touche aujourd'hui plus de 2. 5 millions de personnes dans le monde, 400 000 en Europe et environ 100 000 personnes sont atteintes en France, avec une incidence1 de 5000 nouveaux cas par an. La prévalence2 est très hétérogène selon la géographie et les populations. Elle est augmentée quand on s'éloigne de l'équateur Nombre de nouveaux cas observés par an dans une population donnée. Nombre d'individus malades relevés dans une population à un moment donné. vers les pôles. Elle touche de manière plus importante les personnes d'origines nord- européenne et les pays industrialisés. Cette hétérogénéité mondiale est également représentée au sein même de la France avec une prévalence plus élevée dans le Nord-Est de la France que dans le Sud-Ouest [162, 163] (Figure 16 A, B, C). Figure16 : Prévalence et Incidence Représentation géographique de A) Prévalence de la SEP dans le monde, B) Prévalence de la SEP en France, C) Incidence de la SEP en France (Schéma de la fondation ARSEP). b) Age et sexe L'âge moyen de début de la maladie se situe entre 20-40 ans dans 70% des cas. Cependant il existe des formes dites pédiatriques o l'apparition de la maladie se fait avant 18 ans et d'autres formes qui débutent après 40 ans. Parmi les personnes atteintes, les femmes sont plus souvent touchées avec un ratio femme/homme fixé à 2. 6. Cette prédominance féminine reste encore aujourd'hui inexpliquée. Chez les femmes enceintes, il a été observé une baisse de la survenue des crises/poussées pendant le troisième trimestre puis une aggravation de la maladie dans les 3 mois suivant l'accouchement pour finalement revenir à l'état initial avant la grossesse [164, 165]. I. 3 Etiologie de la SEP a) Facteurs impliqués dans la SEP Les causes de la SEP restent encore inconnues. Etant donné que c'est une maladie avec une répartition géographique et ethnique hétérogène, il semblerait que la SEP est une origine multifactorielle. Une association de facteurs génétiques et environnementaux seraient impliqués. Facteurs génétiques Des études démontrent clairement l'implication de facteurs génétiques avec une composante héréditaire. En effet, le risque chez des jumeaux homozygotes de développer la maladie pour l'un si l'autre est touché est de 30%, contrairement à des hétérozygotes, qui est seulement de 5-7% [166]. La plupart des gènes impliqués correspondent à des gènes de l'immunité. Notamment le gène codant pour le CMH II est le plus significativement lié à la SEP [167, 168]. Les variants polymorphiques du CMH, plus précisément l'allèle HLA-DRB1*1501 avec un odds ratio3 de 3. 1 présenterait une forte association avec la SEP [169, 170]. Egalement d'autres allèles contribuent au développement de la maladie comme l'allèle des chaines alpha des récepteurs à l'IL-2, IL-17 ou le CD58 [171]. On a donc une proportion importante de gènes pouvant affecter la susceptibilité de la SEP. Facteurs environnementaux Un panel important de facteurs environnementaux ont été décrits comme l'exposition au soleil, les infections virales et le tabac. Exposition au soleil : Plusieurs études ont clairement démontrées que l'exposition au soleil pendant l'enfance et tôt dans l'adolescence était associé à un faible risque de développer la maladie [172, 173] contrairement à une insuffisante exposition entrainant une déficience en vitamine D [174, 175]. Le précurseur de la vitamine D est produit par l'action des UV ou par l'alimentation et subit plusieurs transformations aboutissant à la forme active 1, 25-hydroxyvitamin D qui va ensuite se lier au récepteur de la vitamine D et induire la transcription d'un nombre important de gènes. Ce facteur soleil corrèle donc très bien avec la répartition de la SEP selon un gradient Nord-Sud o la prévalence est élevée dans le nord. De plus, des études thérapeutiques visant à apporter de la vitamine D montrent une baisse de l'inflammation chez les patients SEP [176, 177]. D'autres études mettent en évidence le rôle de la vitamine D sur les cellules de l'immunité et notamment sur les T régulateurs (T regs). Le taux de 1, 25-hydroxyvitamin D corrélant positivement avec la fréquence et l'activité des T regs mais négativement avec les T effecteurs capables de traverser la barrière hématoencéphalique [178, 179]. Infections virales : Des facteurs déclenchant la SEP semblent exister. Le rôle d'un agent infectieux a longtemps fait débat mais aujourd'hui on ne peut ni affirmer ni contester l'association entre virus et déclenchement de la SEP. Chez certains patients il a été trouvé L'odds ratio, également appelé rapport des chances, est une mesure statistique, souvent utilisée en épidémiologie, exprimant le degré de dépendance entre des variables aléatoires qualitatives et permet de mesurer l'effet d'un facteur. un taux élevé d'anticorps dirigés contre certains virus comme le virus Epstein-Barr (EBV). D'autres études ont étudié l'influence d'autres virus comme le virus de l'herpès humain 6, chlamydia pneumoniae, le cytomegalovirus et d'autres encore [180]. L'EBV semble être le plus intéressant et essentiel dans le déclenchement de la SEP. Il est le seul virus affectant la quasi-totalité des patients SEP et son infection précède l'apparition de la SEP [181]. De plus, c'est un virus avec la capacité de vivre dans une cellule hôte toute sa vie et le seul qui infecte et modifie les LB. Le rôle de l'EBV dans l'apparition de la SEP a fait appel à plusieurs hypothèses [182, 183] : - cross-réactivité des LT spécifiques de l'EBV avec des antigènes du SNC - l'effet bystander : dommages secondaires causés dans le SNC suite à une attaque initial dirigé contre l'EBV - les LB auto-réactifs infectés par l'EBV migrent chez les personnes ayant une susceptibilité génétique dans les organes cibles et produisent des auto-anticorps. Ces cellules B stimulent les LT auto-réactifs qui vont déclencher une attaque immunitaire en recrutant des macrophages et des LB. Le tabac : Des études ont montré un lien important entre la SEP et le tabac chez les femmes fumant plus de 15 cigarettes par jour par rapport à celles qui n'ont jamais fumé, avec une incidence 2 fois supérieure [184, 185]. Une étude a recensé le même résultat chez les hommes [186]. Une étude suggère que le tabagisme entraine une conversion précoce du premier épisode des symptômes neurologiques appelé CIS (clinical Isolated Syndrom) en SEP [187]. Chez des patients SEP établis, le tabagisme mènerait à l'aggravation des symptômes avec une augmentation des lésions T2 en IRM chez les fumeurs comparé à des non-fumeurs [188]. Malgré des différences en termes de recrutement ou de méthodes d'analyses selon les études, elles montrent un impact du tabac dans l'apparition et/ou progression de la maladie. b) Symptômes Les symptômes sont extrêmement variables d'une personne à une autre, et d'une poussée à l'autre. Dans la plupart des cas, la maladie débute par un seul type de symptôme et dépend de la localisation des plaques. Les principaux symptômes sont : - Des troubles de la vue : il constitue le premier symptôme dans environ 20% des cas. Les troubles causés par l'atteinte du nerf optique entrainent une vision double, une perte de la vision complète ou partielle d'un œil à la fois généralement, des douleurs oculaires lors du mouvement des yeux ou encore des mouvements involontaires. - Des troubles sensitifs : des sensations anormales de fourmillements, de décharges électriques sont ressenties, en particulier lors du mouvement de la tête. - Des troubles moteurs : tel que des engourdissements ou faiblesses dans un ou plusieurs membres, des tremblements et difficultés dans le contrôle des mouvements, perte d'équilibre, et spasmes musculaires. - Des troubles cognitifs : troubles de la mémoire, de l'humeur et de la concentration. Evidemment d'autres types de symptômes peuvent survenir lors de l'évolution de la maladie. On peut noter également une réactivation des symptômes neurologiques anciens en cas d'élévation de la température corporelle (fièvre, effort physique, bain chaud) mais ce ne sont pas de réelles poussées car les symptômes disparaissent une fois la température redescendue. Il s'agit d'un phénomène transitoire appelé phénomène d'Uhthoff [189]. c) Les formes cliniques et évolution La SEP peut être définie selon différentes formes cliniques. Ces formes augmentent ainsi considérablement la complexité de la maladie, il est donc important de bien identifier chaque forme lors d'une étude avant de tirer des conclusions. La majorité des patients commencent leur maladie avec une poussée correspondant à un évènement démyélinisant appelé CIS. Le terme CIS décrit des symptômes d'atteintes inflammatoires et démyélinisants du SNC d'une durée minimale de 24h sans fièvre, infections ou encéphalopathies. C'est un épisode isolé dans le temps qui touche généralement les jeunes adultes et peut affecter le nerf optique, le tronc cérébral ou la moelle épinière. Une fois la conversion d'un CIS en SEP déclarée, l'évolution de la maladie est différente chez chaque patient [190]. On peut distinguer 3 formes selon l'évolution du handicap au cours du temps (figure 17) : Figure 17 : Evolution du handicap en fonction du temps Les 3 principales formes sont la forme rémittente évoluant vers une forme secondaire progressive et enfin la forme primaire progressive. Les pics représentent chaque poussée au cours du temps (Image de réseau Rhones-alpes SEP). - La forme rémittente ou RRMS (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis), présente dans environ 85% des cas, est caractérisée par des épisodes de poussées suivis de rémissions complète ou partielle [191, 192]. Une poussée est définie comme une période de survenue de nouveaux signes neurologiques ou de réapparition d'anciens symptômes durant au moins 24 h. - La forme primaire progressive ou PPMS (Primary Progressive Multiple Sclerosis). 15% des patients peuvent développer cette forme o la progression de la maladie est lente et constante, dès son diagnostic. On ne remarque pas de réelles poussées ou cours du temps malgré certaine aggravations par moments [193]. Il faut savoir que les patients ayant cette forme ne répondent pas aux traitements actuels. - La forme secondaire progressive ou SPMS (Secondary Progressive Multiple Sclerosis). Après une forme rémittente au début, la maladie s'aggrave peu à peu de manière continue. L'apparition de poussées n'est pas suivie de réelles rémissions. La plupart des patients présentant une forme rémittente évolueront vers une forme progressive dans les 15 ans qui suivent le diagnostic de la maladie [194]. L'évolution de la SEP est malheureusement imprévisible et unique pour chaque patient. A la fois ni le nombre de poussées, ni le type de symptômes, ni l'âge du diagnostic ne peuvent être prévus. Certaines autres formes bénignes n'entrainent aucune difficultés physiques même après plusieurs années alors que d'autres évoluent très rapidement, invalidant fortement les patients. L'invalidité des patients ainsi que leur évolution au cours du temps sont évaluées à l'aide de l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) présentée en figure 18. Un score global est donné en fonction des atteintes fonctionnelles des patients et permet ainsi de juger l'évolution de la maladie. Figure 18 : Echelle EDSS : Echelle de cotation du handicap Le niveau de handicap et l'évolution de la SEP chez les patients sont évalués selon l'échelle EDSS o chaque score correspond à une ou des atteintes fonctionnelles de plus en plus importantes (Images de Medipedia SEP). II. Diagnostic Le diagnostic de la SEP reste quelque chose de très difficile étant donné qu'il n'existe aucun biomarqueur spécifique ou de test sanguin pour la SEP. De plus, les lésions nerveuses provoquent, comme décrit précédemment, un large panel de symptômes qui peuvent être associés à de nombreuses autres maladies et la manifestation des symptômes similaires engendrent donc souvent des erreurs de diagnostic. Un taux d'erreur d'environ 5 à 10% est observé à cause de maladies infectieuses ou inflammatoires telles que la maladie de Lyme et le LES respectivement [195, 196]. Les critères diagnostiques de la SEP combinent à la fois une interprétation exacte des symptômes, des résultats d'examens physiques et cliniques et des images cérébrales par IRM [197]. Pour être plus précis chaque partie consiste en : - La vérification des antécédents médicaux : Il permet d'établir un historique des problèmes ou manifestations neurologiques antérieures à l'aide d'un questionnaire médical. - L'examen physique : Il sert à évaluer la vision, le tonus et la force musculaire, les réflexes, la coordination, les fonctions sensorielles, l'équilibre et la capacité à se déplacer. Une mesure des potentiels évoqués visuels peut être faite pour évaluer l'activité électrique des neurones du cortex visuel. C'est-à-dire que le temps qui se passe entre la diffusion d'un stimulus visuel et la réponse du cortex visuel est calculé. En cas de SEP la vitesse de l'influx nerveux est diminuée. - Les IRM : Permet la visualisation des lésions dans la substance blanche contenant la myéline au niveau du cerveau, du cervelet et de la moelle épinière. Elles peuvent mettre en évidence une dissémination spatiale des lésions mais également temporelle avec un suivi des patients dans le temps qui permet ainsi de détecter de nouvelles lésions (figure 19). Figure 19 : IRM de patients SEP IRM représentatives des lésions A) du cerveau chez des patients sains (panel de gauche) et atteints de SEP (panel de droite) et B) de la moelle épinière. Les flèches blanches indiquent la présence de lésions. En général il faut avoir subi plus de 2 poussées pour confirmer le diagnostic. Il doit y avoir une atteinte de la myéline au minimum à deux endroits différents (critère d'ordre spatial) et les atteintes doivent être survenues à deux périodes différentes (critère d'ordre temporel). - L'examen clinique : La ponction du LCR en lombaire permet de déterminer l'augmentation de certaines protéines ou une production anormale d'anticorps appelé bandes oligoclonales. III. Physiopathologie Les lésions SEP ont été mieux caractérisées avec l'autopsie des patients. On retrouve un infiltrat périvasculaire avec une expansion clonale de CD8 , des CD4 et monocytes mais très peu de LB et de PC [198200]. Prineas en 1978 a également montré la présence d'Ig, du complément et de macrophages phagocytant les débris de myéline dans les lésions actives de patients. La présence d'infiltrat est généralement localisée au bord des plaques dans les lésions chroniques actives traduisant la présence d'une activité inflammatoire tout au long de la formation de la lésion [201]. Le rôle de l'auto-immunité comme facteur étiologique n'est pas complétement établi. Plusieurs modèles mécanistiques existent pour expliquer le déclenchement de la SEP : - L'activation des LT Th1 (T helper) en périphérie par mimétisme moléculaire comme par exemple la présentation des épitopes de l'EBV qui sont très proches de ceux de la myéline. Ces LT Th1 activés vont ensuite migrer à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) et vont créer un environnement inflammatoire avec le recrutement d'autres cellules immunitaires dans le SNC [202]. - Un défaut de régulation immunitaire en périphérie. On peut supposer que l'activation des LT par mimétisme moléculaire n'est pas atténuée par les mécanismes de régulation chez les patients SEP. Une plus forte expression de molécules de co-stimulation sur les CPA, un niveau plus bas de CTLA-4 (a checkpoint inhibitor) et une plus basse sécrétion d'IL-10 entraineraient un seuil d'activation des LT auto-réactifs plus bas et donc une activation et migration de ces LT plus rapide et en plus grand nombre dans le SNC [203]. - Une dégénérescence des oligodendrocytes suivie d'un relargage de peptides myéliniques en périphérie entrainant une activation du système immunitaire [204]. - Enfin une dérégulation de la perméabilité de la BHE irait dans le sens d'une augmentation de l'entrée des LT et LB activés en périphérie dans le SNC [205]. La SEP est une maladie à composante auto-immune o les acteurs majeurs sont les LT et les LB. C'est pour cela que les traitements utilisés dans cette maladie sont à visés immuno- modulateur. IV. Traitements A ce jour, aucun traitement curatif n'existe pour la SEP. Sa complexité et son étiologie inconnue sont sans doute en cause. Pour le moment, les traitements utilisés ne ciblent uniquement que la composante immunologique. On retrouve 3 types de traitements de fond : les thérapies immuno-modulatrices, immuno-suppressives et les inhibiteurs des molécules d'adhésion visant à réduire l'activité du système immunitaire et par conséquent ralentir la destruction de la myéline. Ils sont proposés dès le début de la SEP rémittente et sont pris régulièrement même en absence de symptômes. - L'IFN- : Membre de la famille des IFN de type I, elle inhibe l'activation des CPA comme les monocytes et CD en diminuant la production d'IL-2 et IL-10 [206, 207]. Elle a aussi un rôle de modulation des voies d'apoptoses et peut inhiber la migration à travers l'endothélium en diminuant l'expression de VLA-4 (Very late antigen-4) [208]. Avec ce traitement, le nombre de poussées est diminué et on observe un ralentissement dans l'évolution des symptômes [209]. Certains patients ne répondent pas à ce traitement et des effets secondaires pseudo-grippaux apparaissent comme la fièvre, des maux de tête, des frissons et douleurs musculaires. - Acétate de glatiramère : C'est un peptide de 4 acides aminés mimant ceux présents à la surface de la myéline et agit donc comme un leurre. Il est bien toléré chez les patients atteints de RRMS, réduit de manière importante l'évolution de l'EDSS et baisse de 30% les poussées [210]. Cette molécule conduit les LT vers un profil Th2 en périphérie et au niveau du SNC [211]. Les effets secondaires sont très rares. - Fingolimod : C'est un inhibiteur des récepteurs de la sphingosine 1 phosphate (S1P-R). Les S1P-R sont exprimés par les LT et les cellules du SNC comme les astrocytes, oligodendrocytes et neurones [212]. Ce traitement vise à réduire le nombre de LT naïfs et mémoires en périphérie en agissant comme antagoniste et provoque ainsi la séquestration des cellules dans les ganglions lymphatiques. On diminue ainsi l'infiltration des LT pathogènes dans le SNC. Cette thérapie réduit à la fois le nombre de poussées et le handicap, cependant des troubles cardio-vasculaires peuvent survenir car la S1P est très importante dans la vaso-régulation [212, 213]. - Natalizumab : C'est un anticorps monoclonal ciblant la molécule d'adhésion VLA-4 qui contrôle la migration des LB et LT à travers la BHE. Sa première utilisation dans le modèle murin EAE a réduit le développement clinique des symptômes et chez les patients RRMS, une diminution des poussées et lésions actives ont été observées [214, 215]. Une affection mortelle sous Natalizumab a été recensée à 1/1000 [216]. - Rituximab : Cet anticorps monoclonal ciblant le CD20 exprimé à la surface des LB a montré son intérêt dans les maladies auto-immunes telles que la PR, le LES et la SEP. Son administration permet de dépléter les LB en périphérie pendant plusieurs mois et aussi dans le LCR des patients atteints de RRMS [217]. On observe encore une fois une réduction des poussées et des lésions [218]. Ces traitements ciblant soit les cellules immunitaires soit des mécanismes de réponses immunitaires montrent des effets bénéfiques non négligeables et confirment le rôle prédominant de l'auto-immunité dans la SEP. Cependant les effets secondaires observés sont parfois importants et empêche leur utilisation à long terme. V. Etude de la SEP dans les modèles animaux La démyélinisation caractéristique de la SEP indique une attaque de la myéline. Il existe un nombre important d'antigènes dérivés de la myéline qui pourraient déclencher la maladie. Leur capacité à induire l'EAE a été montré et est caractérisée par la destruction de la gaine de myéline, la présence d'Ig dans le SNC et dans le LCR et enfin des lésions principalement localisées au niveau de la moelle épinière. L'EAE est étudiée dans un grand nombre d'animaux comme le lapin, le cochon d'inde, le marmoset et le macaque mais elle est plus communément utilisée chez le rat et la souris [219]. L'EAE est déclenchée à partir de 3 principaux antigènes dérivés de la myéline : la PLP (proteolipid protein), la MBP (myelin basic protein) et la MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein). Deux méthodes d'induction sont utilisées. La méthode active qui consiste en l'immunisation des animaux avec des extraits de SNC ou des antigènes purifiés (cités précédemment) en combinaison avec l'adjuvant complet de Freund qui va stimuler le système immunitaire, et la toxine pertussique qui va augmenter la perméabilité de la BHE. La méthode passive o l'immunisation se fait par transfert de LT auto-réactifs activés in vitro ou provenant directement d'animaux malades [220]. Les modèles animaux permettent d'étudier des aspects précis de la maladie. Notamment les modèles induits par des virus apportent des arguments en faveur de l'implication d'un facteur viral dans la pathologie [180]. La démyélinisation déclenchée lors de cette infection virale peut être expliquée par le mimétisme moléculaire ou un effet bystander. Des peptides d'origines viraux ou bactériens mimant la PLP ont été utilisés mettant en évidence cette hypothèse [221]. On a pu aussi souligner davantage le rôle déterminant du facteur génétique. En effet des souris transgéniques pour le HLADRB1*1502 développent une EAE sévère après immunisation avec de la MOG recombinante de rat [222]. La susceptibilité du gène codant la chaine du récepteur de l'IL-7 a également été décrite [223]. De manière générale, l'utilisation du modèle EAE permet d'approfondir les connaissances sur la physiopathologie de la SEP et d'explorer toutes les hypothèses concernant son déclenchement. Ces modèles animaux sont également indispensables au développement de nouveaux traitements même si l'efficacité d'un traitement chez l'animal n'a pas toujours garanti son succès chez l'homme avec même des échecs importants conduisant à l'augmentation de la maladie [224]. Malgré l'impossibilité de représenter entièrement la maladie sur un seul modèle animal, les différentes variantes de la SEP peuvent être reproduites selon les différents auto-antigènes utilisés, les différentes souches animales et également les méthodes d'immunisations. Le choix du bon modèle animal EAE pour répondre à notre question scientifique doit donc être primordial pour se rapprocher au mieux de la maladie humaine. PARTIE 2 : RESULTATS Chapitre 1 : APRIL et HAI I. Contexte et objectif de l'étude L'infiltration lymphoplasmocytaire représente une des principales caractéristiques de l'HAI. Cependant les mécanismes menant à l'attraction et l'accumulation des PC ne sont pas connus. Les cytokines présentent dans le sérum peuvent être impliquées dans la pathogénèse de l'HAI via dérégulation du système immunitaire. Une étude (Migita et al, 2007) s'est intéressée au rôle de la molécule BAFF, membre également des TNF et connu pour son rôle dans la survie et maturation des LB. Le but de cette étude a été d'évaluer le niveau sérique de BAFF chez les patients HAI et de déterminer sa relation avec les caractéristiques cliniques de la pathologie. De manière globale, un niveau plus élevé de BAFF a été retrouvé dans le sérum de patients HAI comparé aux sujets sains. Une corrélation positive entre BAFF et la concentration d'ASAT, d'ALAT, et de bilirubine a été montrée. En revanche aucune corrélation n'a été démontrée entre BAFF et la concentration d'Ig. La corticothérapie a menée à la réduction importante de BAFF. Tous ces résultats leur ont permis de suggérer que BAFF contribuait au développement de la maladie. Il n'existe aucune étude à ce jour se focalisant sur APRIL, l'autre molécule très proche de BAFF et membre des TNF. L'infiltration lymphoplasmocytaire et la présence d'auto- anticorps chez les patients HAI font d'APRIL une cible d'étude beaucoup plus appropriée dans la pathogénèse. En effet, son rôle est plus ciblé au niveau de la survie des PC, les cellules produisant les anticorps. Nous avons donc choisi de focaliser notre étude sur le rôle plus particulier d'APRIL dans les HAI en étudiant son expression au niveau tissulaire avant et après traitement et d'évaluer la corrélation entre APRIL et les paramètres biologiques centrés sur les PC et les Ig. Référence Migita, Kiyoshi, Seigo Abiru, Yumi Maeda, Minoru Nakamura, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Shinsuke Fujiwara, et al. 2007. Elevated Serum BAFF Levels in Patients with Autoimmune Hepatitis . Human Immunology 68 (7) : 58691. II. Manuscrit Cette étude a permis la rédaction d'un manuscrit soumis pour publication APRIL produced by infiltrating myeloid cells generates a suitable environment for plasma-cell maintenance in autoimmune hepatitis lesions L. Baert1, S. D'Alnoncourt2, B. Manfroi1, L. David-Boudet2, E. Col2, T. Aoshisma3, K. Yamada3, M. Kawano3, K. Harada3, V. Leroy4, B. Huard1, N. Sturm1, 2 Affiliations : Institute for advanced biosciences, University Grenoble-Alpes/INSERM U1209/CNRS UMR5309, La Tronche, France. Department of Anatomy and Cytopathology, University Hospital, Grenoble, France Department of Human Pathology, Kanazawa University Graduate School of Medicine, Kanazawa, Japan Department of Hepato-gastro-enterology, University hospital, Grenoble, France Author correspondence : Pr Nathalie Sturm Department of Pathology Institute of Biology and Pathology CS10217 38043 Grenoble Cedex 09 France Nsturm@chu-grenoble. fr Abstract Interface hepatitis with marked plasma cell (PC) infiltration is a histological hallmark of autoimmune hepatitis (AIH). PC are believed to be the cellular source of the autoantibodies described in AIH. However, it is currently not known how PC persist in autoimmune livers. Here, we report the expression and role of a proliferation inducing ligand (APRIL), a member of the TNF superfamily involved in PC survival, in AIH. At diagnosis, neutrophils and a subset of macrophages infiltrating AIH liver produced APRIL. The number of APRIL-producing cells increased with Metavir activity, and correlated to the density of PC infiltration in the portal space. Steroid/azathioprine treatment, although not directly acting on PC, decreased the number of interface PC, simultaneously to APRIL expression. Notably, secreted APRIL was rich in the interface area, and bound in situ to PC, expressing the B-cell maturation antigen, one of the APRIL signaling receptor. Furthermore, recombinant APRIL improved liver PC survival in vitro. Taken together, our study shows that APRIL may generate a suitable environment for PC maintenance in the portal space of AIH livers. Highlights : -APRIL is produced by neutrophils and a subset of blood-derived macrophages in autoimmune hepatitis. -In portal space of autoimmune hepatitis, the level of APRIL expression positively correlates with disease activity. -Level of APRIL expression positively correlates with density of infiltrating plasma cells at diagnosis and post-treatment. -APRIL binds to liver plasma cells and induces a survival signal. Keywords Autoimmune hepatitis, plasma cells, inflammation 1-Introduction AIH is a progressive inflammatory disease of unknown etiology leading to gradual destruction of the liver parenchyma. Genetic susceptibilities, environmental factors and dysregulation of immune mechanisms have all been implicated in disease onset [1, 2]. Peak incidence occurs in the second decade of life, and females are more frequently affected [3, 4]. Disease prevalence ranges between 0. 1 and 1. 2 cases for 100 000 persons. At a biochemical level, an increase in transaminases as well as gammaglobulins (especially IgG) is detected [5]. One of the hallmark of AIH is the present of a dense infiltrate of antibody-producing plasma cells (PC) [6]. Currently, two types of AIH have been described according to the reactivity of circulating autoantibodies in patient serum [7]. Type 1 AIH is defined by anti-smooth muscle antibodies (SMA) directed against actin filaments and associated or not with anti-nuclear antibodies (ANA). Type 2 AIH, more frequent in Europe, is characterized by liver-kidney microsomal type 1 (LKM1) antibodies directed against cytochrome P450-2D6, and/or liver- cytosol type 1 (LC1) antibodies targeting formiminotransferase-cyclodeaminase (FTCD). Taking into account this definition, a some AIH patients present seronegativity at diagnosis, with and 134% in acute/severe and chronic presentations, respectively [8]. It would be misleading to classify these cases devoid of autoantibody, since the respective patients usually harbors autoantibodies outside the diagnosis panel [9]. Hence, AIH is clearly an autoimmune disease with a dominant association to autoantibody production. A proliferation-inducing ligand (APRIL), is a member of the TNF superfamily (TNFSF13) playing a role in humoral immunity [10]. A predominant role of APRIL has been attributed at the level of PC survival. This has been demonstrated in tissues like bone marrow and mucosa [1115]. APRIL is first produced as a transmembrane protein, rapidly cleaved in the Golgi apparatus by furin-like proteases, leading to the secretion of an active domain, while a transmembrane part remains within APRIL-producing cells [16, 17]. The APRIL signaling receptors belonging to the TNF-receptor superfamily, the transmembrane activator and CAML-interactor (TACI, TNFRSF13b) and the B cell maturation antigen (BCMA, TNFRSF17) are expressed on cells from the B-cell lineage [18]. The goal of this study was to describe APRIL in situ expression in AIH, and assess its putative role on infiltrating liver PC. 2-Materials and Methods 2. 1-Patients Fifty-two patients with a diagnosis of AIH were included, retrospectively selected from the database of the department of pathology of the University Hospital of Grenoble-Alpes between 1996 and 2018. Definitive AIH was diagnosed according to the scoring system established by the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) which combined biochemical, serological and histological features following recommendations of Alvarez et al. , [19]. Patients initially or late diagnosed with an overlap syndrome with primary biliary cholangitis (PBC) or primary sclerosing cholangitis (PSC) were excluded, as well as patients with other chronic hepatitis (nonalcoholic steatohepatitis, alcoholic hepatitis and viral hepatitis B, C, D, E) and previous liver transplantation. The inclusion criterion was a liver biopsy of a least 10 mm obtained at the time of diagnosis, prior to any immunosuppressive therapy. Histologically, AIH activity has been assessed according to the Metavir scoring system [20]. Twenty-two patients had paired biopsies to monitor response treatment. Patient demographics are shown in table 1. Seven Japanese patients from the Department of Human Pathology in Kanazawa University were also retrospectively studied for the presence of germinal centers (GC) as defined by a lymphocyte aggregate positive for CD21 staining as inclusion criterion. Three fresh liver biopsies were also included for in vitro studies. Human experimentation was performed according to the Helsinky's declaration. Samples were obtained after patients' consent. 2. 2-Immunohistochemistry Formalin-fixed paraffin-embedded biopsies of 3m were stained with Stalk-1 (rabbit polyclonal) and Aprily-2 (mouse IgG1) detecting APRIL-producing cells and secreted APRIL, respectively [17]. Antigen retrieval with citrate pH 6. 0 was applied. Detection was based on a horseradish peroxidase (HRP)-labelled polymer conjugated with secondary antibodies (EnVision , Dako). An additional amplification step with tyramide (TSA) was performed according to manufacturer's instructions (Perkin Elmer). Development was done using 3amino- 9-ethyl-carbazol (Sigma-Aldrich) and counterstain with Mayer's hematoxylin (Dako). Plasma cell detection was performed with an anti-multiple myeloma oncogene 1 (MUM-1) (mouse IgG1, Dako, 1/30) with the use of an automate Benchmark XT Ventana (Roche Diagnostics). Briefly, after antigen retrieval with Tris-Borate/EDTA pH 8. 4, slides were stained with anti- MUM-1 and amplified using an ultraview diaminobenzidine substrate (DAB) detection kit amplifier kit (RD). Stained slides were scanned with Scanscope-Aperio (Leica Biosystems) at magnification x 40. Stalk-1 and MUM-1 positive cells were counted using calopix software on the entire biopsies, and cells present in portal tracts and lobules were distinguished. Cell count was reported by mm2 of biopsy. Aprily-2 positive stained area was calculated using ImageJ software, in portal spaces only. For two-color immunofluorescence stainings, Stalk-1/ CD68 (EDTA based antigen retrieval, clone PG-M1, mouse IgG3, 1/50, Dako), Stalk-1/Elastase (without antigen retrieval, mouse IgG1, 1/100e, Dako) and Aprily-2/ MUM-1 were used. PE-, Alexa-488- conjugated anti- Ig secondary reagents were used for detection. DAPI (Dako) was used for nucleus staining. Immunofluorescence stainings were visualized with an Olympus BX-41 epifluorescence microscope (Leica Biosystem). 2. 3-Flow cytometry Fresh biopsies from AIH patients were mechanically homogenized into one single cell suspension. Cells were stained for APRIL binding (Flag-tagged ACRP30headless-APRIL, 10 g/ml, Adipogen), TACI, (clone 11H3, 10 g/m, Thermofisher), and BCMA (Vicky-1, 10 g/ml, Enzo Life Sciences), followed by PE-conjugated anti-Flag (M2, Sigma) and anti-Ig secondary antibodies. For PC gating, cells were costained with APC-conjugated CD45 and FITC-conjugated CD138 antibodies (BD Biosciences). Fluorescence was analyzed by flow cytometry on an LSRII apparatus (BD Biosciences). For the in vitro survival assay, CD45 CD138 PC were sorted on a FACSAria III (BD Biosciences), seeded at 0. 1 10e6/ml in the presence of 10 g/ml Fc-APRILA88 (88-233) or control Fc-EDA (254-391) described elsewhere [21, 22]. Living cells were counted by Trypan blue exclusion. 2. 4-Statistical Analysis Statistical analysis was performed using GraphPad Prism software. Mann-Whitney U test and Pearson's correlation coefficient was used. In vitro survival was analyzed by using a parametric unpaired T-test. Significant differences were defined as p < 0. 05. 3-Results 3. 1-Characterization of APRIL-producing cells at AIH diagnosis We first studied the cell types producing APRIL in AIH lesions. A subset of CD68 macrophages produced APRIL (yellow arrow, figure 1A). We also observed CD68- non- macrophage cells producing APRIL (red arrow, figure 1A). We identified these cells as elastase neutrophils (red arrow, figure 1B). On the contrary to macrophages, all infiltrating neutrophils produced APRIL. This first analysis shows that neutrophils and a subset of macrophages in AIH livers produce APRIL. 3. 2-PC infiltration and APRIL expression at AIH diagnosis APRIL-producing cells were particularly abundant in patients with a severe activity (figure 2A). As AIH activity is both characterized by piecemeal necrosis (PN) and lobule necrosis (LN), we next separated portal regions and hepatic lobules. In lobules, the number of APRIL-producing cells was similar in the LN0-1 group with absent/focal necrosis and the LN2 group with bridging necrosis (figure 2B). Most of the APRIL-producing cells in low LN cases were neutrophils with a trilobated nucleus (see insert), not infiltrated in the liver parenchyma, but present in blood vessels. In lobules, no correlation existed between PC number and APRIL- producing cells. Resident kupffer macrophages characterized by an elongated shape did not produce APRIL (figure 1sup). The situation was different in portal spaces. Indeed, the PN0-1 group with a net/focal edging blade contained significantly less APRIL-producing cells than in the PN2-3 group with frequent crossings of the bordering blade (figure 2C). The mean of APRIL-producing cell number was about 4 times higher in portal spaces than in lobules when severe forms of the disease were considered. There, we observed that the PC number positively correlated with the number of APRIL-producing cells. Considering the latter, we next focused on portal spaces when we followed the fate of secreted APRIL. Secreted APRIL was barely present in low PN cases (figure 3A). In the same way than APRIL-producing cells, PN modulated the level of secreted APRIL in a grade-dependent manner, and PC number also positively correlated with the level of secreted APRIL (figure 3B). In this analysis, we observed a positive correlation between the two APRIL parameters, number of producing cells and level of tissue retention of the secreted product (figure 2sup, left panel). Taken together, these indicate that APRIL may play a role on infiltrating PC in the portal spaces of AIH liver. 3. 3-PC infiltration and APRIL expression after AIH treatment We next assessed how AIH treatment might influence PC infiltration and APRIL expression. After treatment, we still observed a strong positive correlation between APRIL production and secreted APRIL in the portal spaces (Figure 2 sup, right panel). As expected from the literature, staining of paired biopsies at diagnosis and post-treatment showed a severe decrease in PC number (figure 4A). In some patients, PC were no more detectable in any of the portal space present in the follow-up biopsy. The drop in PC was associated to a similar drop in the number of APRIL-producing cells and the level of secreted APRIL retained in the tissue (Figure 4B, C). A combined drop in these three parameters after treatment was observed in 21 out of 22 patients. Only one case (marked with a star in figure 4) showed stability in PC number. Notably, APRIL-producing cells and secreted APRIL even increased in this peculiar case. After treatment, we also observed a positive correlation between PC density and APRIL expression (APRIL production and secreted APRIL) (figure 4D). Taken together, this analysis showing a matched decline between PC number and APRIL parameters upon treatment is another argument in favor of a role of APRIL on infiltrating PC in AIH liver. 3. 4-APRIL provides a survival signal to infiltrated PC in AIH Ectopic GC formation associated to in situ PC generation within portal tracts may occur in AIH livers [23]. We did not find APRIL production and very little if any of secreted APRIL at the border of these GCs (figure 5A). By contrast, costaining for PC and secreted APRIL revealed that portal PC were immersed in a secreted APRIL-enriched environment (figure 5B). Some PC had even secreted APRIL bound onto their surface (figure 5B, right panel). We confirmed APRIL binding to AIH liver PC ex vivo by flow cytometry (Figure 5C). These PC expressed as APRIL signaling receptor BCMA but not TACI. Finally, AIH-infiltrating PC showed an enhanced survival in a short-term in vitro assay when stimulated with recombinant APRIL (figure 5D). Taken together, these results demonstrate that AIH-infiltrating PC are responsive to APRIL. APRIL does not play a role in their generation but rather in their survival. 4-Discussion While AIH has been historically defined by a lymphoplasmatic infiltration in the portal space, it has been later demonstrated that myeloid cells with macrophages differentiating from infiltrating blood-borne monocytes and neutrophils also infiltrate the portal space [24, 25]. Our retrospective study showed that these latter are the cellular source of APRIL. This result is highly consistent with previous reports conducted in two other autoimmune diseases, rheumatoid arthritis and IgG4-related diseases APRIL [26, 27]. It is also consistent with the blood steady state situation wherein all neutrophils and a only subset of monocytes produced APRIL [11]. The liver also contains resident macrophages, called Kupffer cells, of different origin than macrophages differentiating from extravasated blood monocytes [28]. Kupffer cells did not produce APRIL. Hence, a healthy liver will be devoid of APRIL, and it is the density of infiltrating myeloid cells that will dictate APRIL expression in AIH livers. PC-rich interface is one histological hallmark of AIH [6]. In AIH, the density of PC infiltration is much more important than in other autoimmune liver pathologies [29]. Despite this, studies on these PC remain scarce. A previous study already reported that PC infiltration increased with AIH activity, but this correlation was not seen in the hepatic lobules containing fewer cells [30]. We fully confirmed these statements with our retrospective study. Notably, we identified the same correlations with APRIL expression both at the level of production and tissue retention of the secreted product. In addition, the number of infiltrating PC in portal spaces positively correlated with APRIL expression at diagnosis but also after treatment. We did not observe APRIL expression in ectopic GC-like structures that may form in highly inflamed portal spaces. This absence of APRIL expression was already observed in ectopic GC present in joints of rheumatoid arthritis and salivary glands of Sjogren disease [26, 31]. In fact, orthotopic GC developing in secondary lymphoid organs are also devoid of APRIL expression [12, 32]. Studies using sensitive RT-PCR confirmed the absence of APRIL production inside GC [33, 34]. Hence, APRIL may not participate in the generation of T-dependent PC in secondary lymphoid organs and markedly inflamed autoimmune lesions. At variance with that, we demonstrated a role of APRIL at the level of extra-GC PC present in portal spaces. Indeed, secreted APRIL bound in situ to these PC, and we confirmed this binding in vitro. Portal PC expressed one APRIL signaling receptor, BCMA, and recombinant APRIL increased their in vitro survival. These demonstrate that APRIL provides a survival signal to portal PC in AIH. AIH is currently treated with corticoid and azathioprine [35]. These two agents are known to reduce liver inflammation by acting on lymphocyte proliferation and leukocyte infiltration [3638]. They are not thought to directly act on PC. This was coined very early with the observation that some liver functions are regained without any action on hypergammaglobulinemia [39]. Our present study indicates that the decrease of myeloid-cell infiltration achieved by AIH treatment will reduce APRIL supply to PC, explaining, at least in part, the disappearance of these PC, known to be short-lived cells when not present in a supportive environment [40]. 5-Conclusions Response to corticotherapy is part of the extended criteria for definitive AIH diagnosis. Despite this AIH remains a clinical challenge, since in half of the cases the disease is relapsing. This may imply that some effector pathogenic cells escape to treatment. Along the line, it is interesting to note that portal PC have been defined as the best histological sign for relapse, at least in type 1 AIH [41]. Hence, treatment-resistant PC might be at the origin of relapse. Here, we demonstrated that APRIL is a survival factor for AIH-infiltrating PC. Hence, targeting a PC survival factor such as APRIL might be of value for the prevention of relapse in AIH. Figure 1 : APRIL is produced by neutrophils and a subset of macrophages in AIH livers. AIH biopsies were stained for APRIL-producing cells (APRIL p. , stalk-1 staining) and macrophages (Mac. , CD68 staining) (A) or for neutrophils (Neutro, elastase staining) (B). The merge figures contain DAPI nuclear staining. The green, yellow and red arrows show a macrophage negative for APRIL production, a macrophage positive for APRIL production and a neutrophil positive for APRIL production, respectively. Figures are from portal spaces. They are representative of four patients with a high activity (A3). Scale bar 15m. Figure 2 : APRIL-producing cells at AIH diagnosis AIH liver sections were stained for APRIL p. A) Numbers of APRIL-p cells numerated in the entire section were plotted according to disease activity. B) Stainings obtained in lobules from low and high LN representative AIH patients are shown (upper panel). Numbers of APRIL-p cells numerated in lobules were plotted according to LN activity (bottom left panel). Ns non significant. The correlation between number of PC and APRIL-producing Figure 3 : Secreted APRIL at AIH diagnosis AIH biopsies were stained for secreted APRIL (APRIL s. , Ap-2 staining). A) Stainings obtained in portal spaces from low and high PN representative AIH patients are shown. Scale bar 100 m. B) Level of APRIL s. quantified in portal spaces was plotted according to PN activity (left panel). The correlation between number of PC and APRIL s. in portal spaces is shown (right panel). Figure 4 : APRIL expression after AIH treatment Serial sections from diagnostic and post-treatment paired AIH biopsies were stained for PC (mum-1 staining, A), APRIL p. (B) and APRIL s. (C). Scale bar 100m. Right panels show staining quantification and statistical analyses. D) Correlation between PC density and APRILp. /APRILs. is shown as in figure 2/3. Figure 5 : secreted APRIL binds and improves the survival of portal plasma cells A) Serial sections from AIH biopsies with GC were stained for APRIL p. and APRIL s. . The figure is representative of 7 cases. Scale bar 300 m. B) AIH biopsies were stained for PC (left panel) and APRIL s. (middle panel). The merge picture is also shown (right panel). Scale bar 15m. High magnification of the boxed cell is shown (far right). Merge figures contain nuclear DAPI staining. C) APRIL binding and expression of BCMA/TACI on gated CD45 CD138 liver PC. Overlaid histogram plots are shown. Grey histograms correspond to control staining. D) FACS-sorted CD45 CD138 plasma cells were stimulated with 10g/ml of Fc-APRILA88 and control Fc-EDA. The percentage of living cells over time is shown. Means /- SD from three independent experiments are shown. * p Figure 1sup : Kupffer cells do not produce APRIL AIH biopsies were stained for macrophages (left) and APRIL-producing cells (middle). The merge picture is shown with DAPI nuclear staining (right). Scale bar 15m. Figure 2sup : APRIL-producing cells and secreted APRIL in portal spaces of AIH pre and post treatment Pre and post-treatment AIH liver sections were stained for APRIL-producing cells and secreted APRIL. Stainings were quantified in the portal spaces. The correlation between APRILp. and APRILs. is shown. Acknowledgments : This work is funded by the Univerity Grenoble Alpes (BH), the institut de la santé et de la recherche médicale (BH), and the French society of hepatology (AFEF) (NS). Author contributions : LB, SDA, BM, LDB, EC, TA, KY performed experiments and analyzed data. KH, VL, NS provided human samples and analyzed data. LB, BH, NS wrote the manuscript. BH, NS designed the study. Competing interests/potential conflicts of interest : The authors declare no competiting and conflict of interest. References [1] M. P. Manns, A. J. Czaja, J. D. Gorham, E. L. Krawitt, G. Mieli-Vergani, D. Vergani, J. M. 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Contexte et objectif de l'étude La SEP est une maladie neurodégénérative o la destruction de la myéline est médiée par les LT auto-réactifs et de plus en plus, des évidences démontrent que les auto-anticorps produits par les PC sont également impliqués. Ceci faisant des LB et PC des cibles privilégiées en thérapeutique. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 largement utilisé en thérapie pour dépléter les LB CD20 et a ainsi été utilisé dans un essai clinique chez des patients atteints de SEP (Cross et al, 2006). Globalement, après traitement avec le rituximab, le nombre de lésions par IRM et de rechutes a été significativement réduit, et la réduction de LB dans le LCR a été associée à une modeste réduction du nombre de LT et de la quantité de MOG et MBP dans le sérum des patients SEP. La déplétion des LB étant associée à la réduction de l'activité inflammatoire, un autre essai clinique a évalué l'efficacité d'une protéine recombinante qui supprime la fonction des LB et production des anticorps. Cette molécule nommée atacicept est une Ig fusionnée avec le récepteur TACI membre de la TNFRSF et ligand de BAFF et APRIL (Kappos et al, 2014). De manière inattendue, les résultats ont malheureusement conduit à un taux annuel de rechutes augmenté avec atacicept et une exacerbation de la maladie. Ces résultats ont clairement mis en évidence un rôle complexe des LB et de l'immunité humoral. Dans ce projet de thèse, nous nous sommes demandé pourquoi atacicept avait engendré une réponse péjorative. Ce dernier essai clinique nous a permis de spéculer sur le fait que l'axe APRIL/BAFF pouvait avoir un rôle neuroprotecteur dans l'évolution de la SEP. Nous avons donc choisi d'étudier particulièrement APRIL dans les lésions SEP de patients ainsi que dans un modèle murin et de rechercher le mécanisme d'action permettant de comprendre l'échec de l'essai clinique atacicept. Références Cross, Anne H. , Jennifer L. Stark, Joanne Lauber, Michael J. Ramsbottom, et Jeri-Anne Lyons. 2006. Rituximab Reduces B Cells and T Cells in Cerebrospinal Fluid of Multiple Sclerosis Patients . Journal of Neuroimmunology 180 (12) : 6370. Kappos, Ludwig, Hans-Peter Hartung, Mark S. Freedman, Alexey Boyko, Ernst Wilhelm Rad, Daniel D. Mikol, Marc Lamarine, et al. 2014. Atacicept in Multiple Sclerosis (ATAMS) : A Randomised, Placebo-Controlled, Double-Blind, Phase 2 Trial . The Lancet. Neurology 13 (4) : 35363. II. Manuscrit Cette étude a permis la rédaction d'un article publié dans Annals of Neurology RESEARCH ARTICLE A Proliferation-Inducing LigandMediated Anti-Inammatory Response of Astrocytes in Multiple Sclerosis Laurie Baert, 1* Mahdia Benkhoucha, 2* Natalia Popa, 3 Mashal C. Ahmed, 1 Benoit Manfroi, 1 Jean Boutonnat, 4 Nathalie Sturm, 4 Gilda Raguenez, 3 Marine Tessier, 3 Olivier Casez, 5 Romain Marignier, 6 Mitra Ahmadi, 7 Alexis Broisat, 7 Catherine Ghezzi, 7 Cyril Rivat, 8 Corinne Sonrier, 8 Michael Hahne, 9 Dominique Baeten, 10, 11 Romain R. Vives, 12 Hugues Lortat-Jacob, 12 Patrice N. Marche , 1 Pascal Schneider, 13 Hans P. Lassmann, 14 Jose Boucraut, 3 Patrice H. Lalive, 2, 15* and Bertrand Huard1* Objective : The two related tumor necrosis factor members a proliferation-inducing ligand (APRIL) and B-cell activation factor (BAFF) are currently targeted in autoimmune diseases as B-cell regulators. In multiple sclerosis (MS), combined APRIL/BAFF blockade led to unexpected exacerbated inammation in the central nervous system (CNS) of patients. Here, we investigate the role of the APRIL/BAFF axis in the CNS. Methods : APRIL expression was analyzed in MS lesions by immunohistochemistry. The in vivo role of APRIL was assessed in the murine MS model, experimental autoimmune encephalitis (EAE). Functional in vitro studies were per- formed with human and mouse astrocytes. Results : APRIL was expressed in lesions from EAE. In its absence, the disease was worst. Lesions from MS patients also showed APRIL expression upon inltration of macrophages. Notably, all the APRIL secreted by these macrophages specically targeted astrocytes. The upregulation of chondroitin sulfate proteoglycan, sometimes bearing chondroitin sulfate of type E sugar moieties, binding APRIL, in reactive astrocytes explained the latter selectivity. Astrocytes responded to APRIL by producing a sufcient amount of IL-10 to dampen antigen-specic T-cell proliferation and path- ogenic cytokine secretion. Finally, an intraspinal delivery of recombinant APRIL before disease onset, shortly reduced EAE symptoms. Repeated intravenous injections of recombinant APRIL before and even at disease onset also had an effect. Interpretation : Our data show that APRIL mediates an anti-inammatory response from astrocytes in MS lesions. This protective activity is not shared with BAFF. ANN NEUROL 2019 ; 9999 : 115 View this article online at wileyonlinelibrary. com. DOI : 10. 1002/ana. 25415 Received Apr 5, 2018, and in revised form Jan 9, 2019. Accepted for publication Jan 9, 2019. Address correspondence to Dr Huard, Institute for Advanced Biosciences, Grenoble Alpes University/INSERM U1209/CNRS UMR5309, La Tronche, France. Email : bertrand. huard@univ-grenoble-alpes. fr *L. B. , M. B. , P. L. , and B. H. contributed equally. From the 1Institute for Advanced Biosciences, Grenoble Alpes University/National Institute of Health and Medical Research U1209/National Center for Scientic Research UMR5309, La Tronche, France ; 2Department of Pathology and Immunology, School of Medicine, University of Geneva, Geneva, Switzerland ; 3CRN2M, National Center for Scientic Research UMR6231, Medicine Faculty, Mediterranean University, Marseille, France ; 4Department of Anatomopathology and Cytology, University Hospital, Grenoble, France ; 5Department of Neurology, University Hospital, Grenoble, France ; Neuroinammation and Neuro-Oncology Team, Faculty of Medicine Laennec, Lyon Neurosciences Research Center, Lyon, France ; 7Bioclinical Radiopharmaceuticals, National Institute of Health and Medical Research U1309, Grenoble, France ; 8Neurosciences Institute, National Institute of Health and Medical Research U1051, Montpellier, France ; 9Institute for Molecular Genetics, National Center for Scientic Research UMR5535, Montpellier, France ; Department of Clinical Immunology and Rheumatology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, the Netherlands ; 11Department of Experimental Immunology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands ; 12Institute of Structural Biology, Grenoble Alpes University, UMR5075, National Center for Scientic Research, Grenoble, France ; 13Department of Biochemistry, University of Lausanne, Épalinges, Switzerland ; 14Center for Brain Research, Medical University of Vienna, Vienna, Austria ; and 15Department of Neurosciences, Division of Neurology, Geneva University Hospital, Switzerland 2019 American Neurological Association 1 ANNALS of Neurology L5L6 level using a 30-gauge needle (MicroFine ; BD B Cells are currently targeted in autoimmune diseases, and atacicept is one drug targeting B cells. 1 The clini- cal trial testing atacicept in multiple sclerosis (ATAMS) Biosciences, Franklin Lakes, NJ). The correct delivery was systematically checked by the mouse tail ick reex. Intravenous injections were performed in the tail vein. provoked an unexpected exacerbation of inammation in Disease scoring was conducted in a randomized manner by the central nervous system (CNS) of treated patients, halt- 2 independent investigators masked to the mouse genotype ing the trial. 2 Atacicept is an immunoglobulin-fused solu- and experimental group. All experimentation was prepared in ble form of the transmembrane activator and CAML concordance with the ARRIVE guidelines, and was approved interactor (TACI, TNFRSF13b), a receptor belonging to by the Grenoble ethical committee. the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily. TACI binds 2 related members of the TNF ligand super- Immunohistochemistry family, the B-cell activation factor from the TNF family Luxol fast blue (Sigma, St Louis, MO) was used to stain mye- (BAFF ; TNFSF13b) and a proliferation-inducing ligand lin. Formalin-xed parafn-embedded biopsies were stained (APRIL ; TNFSF13). 3 Atacicept-mediated progression of a with Stalk-1 (rabbit polyclonal) and Aprily-8 (mouse IgG1) neurodegenerative disease has been reproduced with the detecting APRIL-producing cells and secreted APRIL, respec- ATON trial, testing atacicept in optic neuritis (ON). 4 tively, as previously described. 12 Anti-CD68 (clone PGM1, Concurrently, atacicept-mediated worsening was also IgG3 ; Dako, Carpinteria, CA) was used at 10 g/ml after reported in a variant of experimental autoimmune enceph- heat-induced epitope retrieval (HIER) in Tris 10 mM, alitis (EAE) resulting in ON in rat. 5 These results may ethylenediaminetetraacetic acid 1 mM, pH 9. The poly- mean that antagonism of the APRIL/BAFF axis accelerates clonal antinicotinamide adenine dinucleotide phosphate autoimmune neurodegeneration. (NADPH) oxidase has been described elsewhere. 10 Anti BAFF and APRIL play a nonredundant role in humoral chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG ; CS-56, IgM) was immunity. 6 APRIL mainly acts on antibody-producing from Sigma and was used at 10 g/ml without HIER. plasma cells by driving isotype switch and survival. In addi- Anti-HSPG 3g10 (IgG2b) and 10e4 (IgM) were from tion to TACI, BAFF and APRIL also share the B-cell matura- Euromedex (Souffelweyersheim, France) and were used at tion antigen (BCMA) as a receptor. 3 To efciently signal in 10 g/ml. 10e4 recognizes native HSPG, whereas 3g10 rec- TACI/BCMA-expressing target cells, APRIL needs heparan ognizes HSPG after heparinase digestion. 13 The ScFv anti- sulfate proteoglycans (HSPGs) as coreceptors. 7, 8 BAFF does CSE, GD3G7, was a kind gift of Dr Th. van Kuppevelt not share this coreceptor binding activity, but has a specic (Nijmegen, the Netherlands). GD3G7 binding was receptor, BAFF-R. 9 In the present study, we are showing that revealed by a polyclonal antivesicular stomatitis virus APRIL, but not BAFF, may have a protective role in the (VSV) tag (Abcam, Cambridge, MA). Detection was based CNS by acting on astrocytes. on a horseradish peroxidase (HRP)-labeled polymer conju- gated with secondary antibodies (Dako, EnVision Material and Methods System-HRP kit). Development was made using 3-amino- Human Samples and Mouse Preclinical Model 9-ethyl-carbazol substrate (Sigma-Aldrich) and counter- The human autopsies from multiple sclerosis (MS) patients stain with Mayer hematoxylin (Dako). For multicolor have been previously described. 10 Control brain autopsies immunouorescence stainings, the following primary anti- were obtained in healthy white matter area from a patient suf- bodies were used : Stalk-1, Aprily-8, 3g10, 10e4, CS-56, fering from lateral amyotrophic sclerosis, and 3 patients GD3G7, anti-CD68, antiglial brillary acidic protein deceased from non-neurodegenerative disorders. The APRIL (GFAP ; polyclonal rabbit IgG, 1/500, Dako). Detection knockout (KO) mice used were as originally described by was performed with antiVSV-uorescein isothiocyanate Varfolomeev et al. 11 Controls were wild-type (WT) mice (FITC), and Alexa Fluor 488, phycoerythrin (PE), Alexa housed in the same conditions. EAE was induced in female Fluor 350conjugated anti-Ig secondary reagents. mice with a commercial emulsion with 30 g of myelin oli- 4, 6-Diamidino-2-phenylindole (DAPI ; Dako) was used godendrocyte glycoprotein 3555 peptide in complete for nucleus staining. Stainings were visualized with an Freund adjuvant, followed 24 hours later by an intravenous Olympus (Tokyo, Japan) BX-41 microscope. injection of 100 ng of pertussis toxin (Hooke Laboratories, Lawrence, MA). Mice were scored as follows : 0, no symp- Recombinant Protein Production toms ; 1, decreased tail tone ; 2, mild monoparesis or parapar- Expression constructs for Fc-tagged muAPRILA88 (88-233), esis ; 3, severe paraparesis ; 4, paraplegia and/or quadriparesis ; muAPRILH98 (98-233), and muBAFF (134-285) have been and 5, moribund condition or death. Intraspinal injections described elsewhere. 8 Fc-tagged human glucocorticoid- were performed into the spinal subarachnoidal space at the induced TNF-related ligand (Fc-hGITRL [47-177]) was 2 Volume 00, No. 0 Baert et al. : APRIL in MS used as negative control. Due to the T-cell activation property Cytometry bead arrays (CBA) for mouse cytokines were from of GITRL, Fc-tagged human ectodysplasin A (245-391) was Becton Dickinson (Franklin Lakes, NJ). Fluorescence was ana- used in the T-cell in vitro stimulation assay and in the in vivo lyzed by ow cytometry on an Accuri C6 apparatus treatment assay. Recombinant proteins were transiently pro- (BD Biosciences). duced in 293 T HEK cells with serum-free Optimem For the analysis of spinal cord cells, mice were rst per- 1 medium. Purication was performed with Protein-A fused with saline and inltrating cells, and microglia were Sepharose (GE Healthcare, Chicago, IL). The absence of obtained at the interphase between the 75% and 35% Percoll endotoxin contamination was assessed with the limulus ame- fractions and washed with Hank balanced salt solution 3% bocyte lysate kit (Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY). fetal calf serum. Cells were stained with uorochrome- conjugated CD45, CD11b, MHC-II (I-Ab), CX3CR-1, and Radioimaging Ly6C from BD Biosciences, and sorted on a FACSAria III Proteins were radiolabeled with iodogen and injected intrave- cell sorter (BD Biosciences). nously (3. 7 MBq/mouse, 6 mice/group). Forty-eight hours later, the animals were euthanized and perfused with saline, Surface Plasmon Resonance and the activity in the spinal cord was expressed as percentage SPR analyses were performed on a BIAcore 3000 (GE Medical injected dose per gram. Systems, Milwaukee, WI). Binding assays on glycosaminogly- can surfaces were performed as previously described. 15 Tri- Brain Cell Culture meric human FLAG-tagged APRILA88 was used. 8 Data were Human astrocytes were purchased from ScienCell Research analyzed using BIAeval 3. 1 software. Laboratories (Carlsbad, CA). The astrocytoma cell line CRT was purchased from American Tissue Culture Collection In Vitro T-Cell Activation Assays (Manassas, VA). Primary mixed glial cultures were established 2D2 TCR transgenic mice were obtained from Charles from the forebrains of C57Bl/6J newborn mice. Amoeboid River (Wilmington, MA). After red blood cell lysis, spleen microglia oating cells were detached from the astroglial cells from 2D2 mice were stimulated with the MOG 35-55 monolayer by manual shaking. The remaining adherent peptide (3 g/ml, polypeptide). Semiconuent mouse pri- monolayer contained astrocytes and adherent microglia. The mary astrocytes were prestimulated for 48 hours with Fc- cells were detached with trypsin. The microglia were removed APRILA88 at 10 g/ml. T-Cell proliferation was assessed by adhesion on plastic over a period of 30 minutes. Lipopoly- after standard carboxyuorescein succinimidyl ester labeling saccharide (LPS) and Poly-IC were from Sigma. For the and ow cytometry analysis (LSR-II, Becton Dickinson). endocytosis experiment, the CRT cell line was incubated with Cytokine secretion was assessed by enzyme-linked immuno- 1 g/ml of human FLAG-tagged APRIL for 30 minutes at sorbent assay (ELISA) in the supernatant 3 days after stim- 4 C, washed, and further incubated at either 4 C or 37 C for ulation. Rat antimouse IL-10 (clone JES5-2a5 ; BioLegend, 45 minutes. Cells were then xed in paraformaldehyde 4% San Diego, CA) was used at 10 g/ml. followed by quenching in phosphate-buffered saline (PBS) glycine 0. 1 M. Astrocyte-bound APRIL was detected with a Reverse Transcriptase Polymerase Chain biotinylated anti-FLAG antibody (1 g/ml, Sigma) and PE- Reaction conjugated streptavidin (BD Biosciences) in PBS 2% bovine Total RNA extractions were performed with the RNeasy serum albumin 0. 2% saponin. Cholera toxin B subunit FITC Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany). The reverse transcrip- (10 g/ml, Sigma) and DAPI (5 g/ml) were used to label tion was performed with M-MLV reverse transcriptase plasma membrane and nucleus, respectively. Cells were ana- (Invitrogen, Carlsbad, CA) and random primers. Primers lyzed on an LSM510 confocal microscope (Carl Zeiss) with a were 50 to 30 forward GTGAATATTTTGACAGTCTGCT plan-Apochromat 63/1. 4 oil objective. and reverse ATCTAGTGTGAGTTGGCTTC for muBC MA, forward CCAAAGATCAGTACTGGGAC and reverse Flow Cytometry AAGCTACACGTTTCCACAG for muTACI, and forward Cells were incubated for 30 minutes on ice with Fc-APRILA88, GGGCAGTGCTCCCAAAAT and reverse TCGTTTTCG Fc-APRILH98, or Fc-GITRL, each at 10 g/ml. PE-con- TGGTGACAAGA for huBCMA. Polymerase chain reaction jugated anti-IgG secondary antibody was used to detect the (PCR) was performed using a Taq Platinium polymerase kit binding. The 10e4 and CS-56 monoclonal antibodies (mAbs) (Thermo Fisher Scientic, Waltham, MA). The amplica- were also used at 10 g/ml, followed by FITC-conjugated goat tion procedure included a 3-minute step at 94 C followed by antimouse IgM. Heparinase, chondroitinase, and NaClO3 35 cycles with 30 seconds at 94 C as a denaturation step, treatments were performed as previously described. 14 7AAD 30 seconds at 55 C as a hybridization step, and 1 minute at (BD Biosciences) was used at 50 g/ml to exclude dead cells. 72 C as an elongation step. A nal 4-minute, 72 C step was ANNALS of Neurology used for nal elongation. PCR products were visualized on 1% agarose gel using Gelgreen (Ozyme, Montigny-le-Bre- tonneux, France) dye under ultraviolet illumination. Quanti- tative PCR (qPCR) was performed on a 7500 Real Time PCR System with Power Syber Green (Applied Biosystems, Foster City, CA). The primers forward CTGGAGGC- CAGGGAGACAT and reverse GCACGGTCAGGATCA- GAAGG for muAPRIL, forward GTGCGGCGGAGAGTT GAG and reverse ACCGTCTCCAGCATCACCAG for the muMHC class II I-Ab, forward AGCATGGCCCAGAAA TCAAGGA and reverse GCCTTGTAGACACCTTGGTC TTG for muIL-10, and forward TTGTCAAGCTCATTTC CTGGTATG and reverse GGATAGGGCCTCTCTTG CTCA for glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (muGAPDH) were used. Statistics EAE was analyzed by a using a MannWhitney U test either day by day or for the entire course of the experiment. qPCR results were analyzed by an analysis of variance based test with a Tukey multiple comparison. Probability values were considered statistically signicant. ELISA and proliferation were analyzed by parametric unpaired t test. Results Exacerbated EAE in the Absence of APRIL To unveil the putative role of APRIL in MS, we rst com- pared EAE in WT and APRIL KO mice. Figure 1 shows an exacerbated EAE starting around disease peak. In the periph- ery of EAE mice, we did not detect any difference in the level of disease-inducing IFN- and IL-17A cytokines measured after in vitro restimulation of spleen and draining of lymph node cells with the MOG priming peptide. Regarding APRIL FIGURE 1 : A proliferation-inducing ligand (APRIL) modulates the severity of experimental autoimmune encephalitis (EAE). (A) EAE induced in wild-type (WT) and APRIL knockout (KO) mice was monitored over time. The mean standard deviation for the clinical score from a pool of 3 independent experiments is shown. Total number of mice is also shown. (B) Seven days postimmunization, total cells from spleen and lymph nodes draining (dln) the priming site were restimulated ex vivo with the MOG peptide. IFN- and IL- 17A secretions are shown. (C) The relative expression to GAPDH of APRIL (left axis, solid bars) and MHC II (right axis, open bars) mRNA is shown for the spinal cord of EAE mice at different time points of disease evolution. A score of 1 was given to the spinal cord of healthy mice. (D) APRIL mRNA expression was determined by quantitative polymerase chain reaction on the indicated cells sorted by ow-activated cell sorting (Mac macrophages ; Mi microglia). Results are presented as the mean of 4 mice. Microglia from naive mice were given a value of 1. *p < 0. 05, *p < 0. 001. 4 Volume 00, No. 0 Baert et al. : APRIL in MS TABLE. Pattern of APRIL Production and Secreted APRIL Observed in All MS Patients Analyzed Age, yr Gender Lesion MS APRILp APRILs NAWM PPWM Edge Center NAWM Center 35 M Ac AMS No MM Mod G, MM Mod MM, G No Astro 51 F Ac AMS No Few MM MM, G MM No Astro 40 F Ac RRMS No No Few G, MM Few G, MM No Astro 52 M Chr Act AMS No Few MM, G MM Few MM No Astro 49 F Chr Act RRMS No Few G, MM MM Few MM No Astro 41 M Chr Act SPMS No Few MM, G Weak MM Few MM No Astro 46 F Chr Act SPMS No Mod G, MM Mod G, MM Few MM No Astro 61 F SE SPMS No Few G, MM Few G, MM Few MM No Astro 67 M SE PPMS No Few G, MM Mod MM Few MM No Astro 56 M SE SPMS No Few G, MM Few G, MM MM No Astro 53 M Inact PPMS No MM MM MM No Astro 71 F Inact PPMS No MM MM MM No Astro 34 M Inact PPMS No Few G, MM Few MM MM No Astro 62 F Inact SPMS No MM MM MM No Astro 77 F Inact PPMS No No Few G, MM Few MM No Astro Ac acute ; AMS active MS ; APRIL a proliferation-inducing ligand ; APRIL-producing cells (APRILp) ; secreted APRIL (APRILs) ; Astro astrocytes ; Chr Act chronic active ; F female ; G granulocyte ; Inact inactive ; M male ; MM monocyte/macrophage ; Mod moderate ; MS multiple sclerosis ; NAWM normal-appearing white matter ; PPMS primary progressive MS ; PPWM periplaque white matter ; RRMS relapsingremitting MS ; SE slowly expanding ; SPMS secondary progressive MS. expression in mouse spinal cord, we observed a strong upregu- APRIL Expression in MS Lesions lation of APRIL transcripts, also around disease peak, that We next studied APRIL expression in MS patients, and also went back down to control levels afterward. The expression observed a strong expression of APRIL in situ. In chronic prole of APRIL mRNA was highly similar to that of major active lesions, which are characterized by a dense rim of acti- histocompatibility complex (MHC) class II, a marker of CNS vated macrophages at the active lesion edge and a diffuse inl- inammation commonly used in EAE. The myeloid lineage is tration of macrophages with late myelin degradation products the major source of APRIL. 16 In EAE, inltrating in the lesion center, immunohistochemical studies revealed a macrophages join the pool of brain-resident myeloid micro- subset of macrophages producing APRIL at the active edge glial cells. We examined APRIL expression in these 2 myeloid (Fig 2). There, we did not detect full-length APRIL, theoreti- subsets. APRIL mRNA was barely detectable in Ly6C cally detectable with our pair of antibodies by a colocalization CX3CR1 CD11b CD45int microglial cells from naive mice. of APRIL production and secreted APRIL in producing cells, During EAE, activated microglia cells dened by MHC class as in all the other human tissues analyzed so far. Rather, most II expression slightly upregulated APRIL expression, whereas if not all of the secreted APRIL localized throughout the Ly6C CX3CR1intCD11b CD45high CNS-inltrating mac- entire lesion and in part also in the surrounding periplaque rophages were an abundant source of APRIL. These results white matter. APRIL production was different according to demonstrated that upregulation of APRIL occurs during EAE disease stages and lesion types as dened previously. 17 Fulmi- in mouse CNS, and identied inltrating macrophages as the nant acute lesions are present in patients with acute MS and major source of APRIL in EAE. In the absence of APRIL, the relapse/remitting MS. 18 In these lesions, active demyelination disease is exacerbated. We observed this exacerbation without is predominantly associated with microglia activation, expres- a concomitant enhanced T-cell priming in the periphery, sing high levels of NADPH oxidase, and macrophages in the strongly suggesting a local role for APRIL in the CNS. lesions, which contain myelin degradation products. 19 There, ANNALS of Neurology FIGURE 2. Legend on next page. 6 Volume 00, No. 0 Baert et al. : APRIL in MS FIGURE 3 : Chondroitin sulfate (CS) type E expressed on astrocytes is a new binding partner for a proliferation-inducing ligand (APRIL). (A) Binding of Fc-APRILA88, Fc-APRILH98, and control Fc-tagged glucocorticoid-induced TNF-related ligand (CTRL) was assessed by ow cytometry on control L363 cells, and human primary (huAstro), CRT astrocytoma, and mouse primary (muAstro) astrocytes. (B) Expression of B-cell maturation antigen (BCMA) and transmembrane activator and CAML interactor (TACI) mRNA was determined by reverse transcriptase polymerase chain reaction in adult mouse spleen, brain, and primary astrocytes. (C, D) Human primary astrocytes (C) and the CRT astrocytoma (D) were tested by ow cytometry for their reactivity with control IgM (CTRL), antiheparan sulfate proteoglycan (HSPG ; 10e4), and antichondroitin sulfate proteoglycan (CSPG ; CS-56 ; left panel), for the binding of Fc-APRILA88 in the presence of heparin (middle panel), and after heparinase/chondroitinase (Chase) treatment (right panel). (E) Mouse primary astrocytes were tested as in C for HSPG/CSPG reactivity and heparinase/chondroitinase treatment. Data are representative of at least 4 experiments. (F) Surface plasmon resonance analysis for the binding of trimeric APRILA88 to the indicated coated heparin (Hep. ) heparan sulfate (HS) and chondroitin sulfate (CS). Measured afnities are indicated. Results are representative of at least 3 independent experiments. RU resonance units. FIGURE 2 : A proliferation-inducing ligand (APRIL) secreted by a subset of macrophages is internalized by reactive astrocytes in multiple sclerosis (MS) lesions. Immunohistochemical analysis of different types of MS lesions from patients' autopsies is shown. (A) Chronic active lesion. Scale bar 1 mm. (B) Acute lesion. Asterisks label an area of profound microglia activation at the edge of the active lesion. Scale bar 400 m. (C) Slowly expanding lesion. Scale bar 400 m. Inserts in AC show high magnication of APRIL-producing cells APRILp and cells positive for secreted APRILs. Note that we did not always use strictly serial sections for the sake of saving material. (D) Serial sections from a brain control autopsy were immunostained for APRILp and APRILs. Scale bar 300 m. Pictures are representative of 4 cases. (E) Sections from MS biopsies were costained for APRILp/CD68 (upper panel), and APRILs/glial brillary acidic protein (GFAP ; bottom panel). The costainings shown are representative of 3 chronic active and 2 slowly expanding lesions. Scale bar 5 m. (F) APRILA88-binding astrocytoma CRT cells were incubated at 4 C or 37 C for the indicated times (left panel). The gures show costaining for APRIL (red) and the plasma membrane (CTxB staining, green). Nuclear 4, 6-diamidino-2-phenylindole staining (blue) is shown on the merged pictures. An experiment with APRILH98 is also shown (right panel). Scale bar 2 m. The results are representative of 4 experiments. NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. ANNALS of Neurology FIGURE 4. Legend on next page. APRIL production was low and restricted to some scattered of slowly expanding lesions from patients with primary or sec- macrophages in the lesions and in the perivascular space. ondary progressive MS is the presence of a rim of CD68 acti- There was no evidence for APRIL production by activated vated microglia with some scattered macrophages, which microglial cells dominating such lesions. The typical feature contain early myelin degradation products. In these lesions, 8 Volume 00, No. 0 Baert et al. : APRIL in MS the APRIL-producing cells concerned only a subset of the the HSPG CD138 (also known as syndecan-1) as well as total CD68 population. In inactive lesions, APRIL TACI and BCMA (Fig 3). Human/mouse primary production was sparse or absent (data not shown). In most astrocytes and the astrocytoma cell line CRT bound only cases, we also observed APRIL production in granulocytes APRILA88, excluding surface expression of TACI and within blood vessel lumina, and it was occasionally present BCMA on primary astrocytes. As another control, BAFF within the pathological tissue. Regarding secreted APRIL, it did not bind to these astrocytes (data not show). Reverse was found in every active plaque (acute/chronic active plaques transcriptase PCR analysis for TACI and BCMA mRNA and slowly expanding lesions), accumulating in cells with a further excluded a putative intracellular location of these morphology reminiscent of astrocytes, but only rarely in 2 receptors. Human primary astrocytes and the CRT astrocytes from inactive lesions. No reactivity for APRIL pro- astrocytoma cell line expressed the known coreceptor for duction and secreted APRIL was detected in the normal- APRIL, HSPG, as revealed by 10e4 mAb reactivity. Addi- appearing white matter (NAWM) of these patients, dened tionally, they expressed another sulfated receptor, CSPG, as a zone at least 1 cm distal from the lesion edge. We did not as revealed by CS-56 mAb reactivity. The presence of hep- detect APRIL production and secreted APRIL in the white arin, a low molecular weight HSPG, fully inhibited matter from control brain autopsies. The Table summarizes APRILA88 binding to these astrocytes, conrming that the pattern of APRIL production and secreted APRIL APRIL binding was strictly dependent on a sulfated recep- observed in all MS patients analyzed. Costaining experiments tor. Finally, heparinase and chondroitinase treatment conrmed that a subset of CD68 myeloid cells produced inhibited APRILA88 binding. Similar results were obtained APRIL, and that secreted APRIL bound to GFAP astrocytes. with mouse primary astrocytes. Taken together, these The apparent intracellular localization of APRIL in astrocytes show that APRIL is also interacting with CSPG, in addi- indicated a potential in situ internalization of APRIL that we tion to HSPG. The CS chain of CSPG is heterogeneous demonstrated in vitro upon incubation of astrocytes with regarding the sulfation level and position on the disaccha- recombinant soluble APRIL at 37 C. We used 2 recombinant ride core unit. This is the case in the CNS, and that alters soluble forms of APRIL, APRILA88 and APRILH98. CSPG ligand binding properties. 20 In surface plasmon res- APRILA88 has the potential to bind the signaling receptors onance analysis, APRIL showed a strict specicity to disul- TACI and BCMA and the coreceptor HSPG. In contrast, fated CS type E but neither to disulfated type D nor to APRILH98 binds only TACI and BCMA because of the dele- the monosulfated types A, B, and C. The afnity of inter- tion of the HSPG-binding site. In this experiment, APRILA88 action of trimeric APRIL to CS type E was similar to the internalization was a rapid process, detectable as early as one measured with heparin or HSPG, in the nanomolar 5 minutes after incubation at 37 C, and internalized APRIL range. was quite stable, as we did not detect degradation within a In MS lesions, there was no reactivity with 10e4, time frame of 45 minutes at 37 C. By contrast, APRILH98 recognizing native HSPG (data not shown). 3g10, recog- did not become internalized. We did not detect APRIL nizing HSPG after heparinase digestion, is believed to be mRNA by qPCR in resting mouse primary astrocytes, even of wider reactivity than 10e4. 3g10 staining revealed a upon activation by the Toll-like receptor ligands LPS and similar expression of HSPG in the NAWM and inside Poly-IC (data not shown). Taken together, our in situ analysis lesions (Fig 4). CSPG as dened by CS-56 reactivity was shows that a subset of macrophages inltrating lesions from highly present in the NAWM in cells and the extracellular MS patients produces APRIL, and the secreted product accu- matrix. In lesions, CSPG expression was less abundant, mulates into astrocytes. mostly conned to cells. On the contrary, CS type E was barely present in the NAWM, but highly upregulated in CS Type E from Astrocytes Is a New Binding cells from lesions. Costaining experiments revealed that Partner for APRIL in MS Lesions GFAP astrocytes from active (n 3), slowly expanding We next analyzed expression of APRIL receptors on astro- (n 2), and inactive (n 2) lesions did not express cytes. APRILA88 and to a lesser extent APRILH98 bound HSPG (3g10 reactivity). The nonastrocytic HSPG found to the control multiple myeloma cell line L363, expressing in the extracellular matrix did not colocalize with secreted FIGURE 4 : Chondroitin sulfate (CS) type E expressed by reactive astrocytes is the unique binding partner for a proliferation- inducing ligand (APRIL) in multiple sclerosis (MS) lesions. (A) A biopsy from an MS patient was stained for myelin (Luxol fast blue), heparan sulfate proteoglycan (HSPG ; 3g10), chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG ; CS-56), and CS type E. Pictures representative of a demyelinated lesion and the normal-appearing white matter (NAWM) are shown. Scale bar 100 m. (B) The MS biopsy was also costained for secreted APRIL (APRILs) (red)/HSPG (3g10, green)/glial brillary acidic protein (GFAP ; blue ; upper panel), APRILs (red)/CSPG (CS-56, green)/GFAP (blue ; middle panel), and APRILs (red)/CS-E (green)/GFAP (blue ; lower panel). Right panels show the merged staining. Scale bar 10 m. The results are representative of 7 MS patients. ANNALS of Neurology FIGURE 5 : A proliferation-inducing ligand (APRIL) induces IL-10 secretion by astrocytes. (A) Enzyme-linked immunosorbent assay analysis of cytokines in supernatants of mouse and human primary astrocytes and CRT astrocytoma treated with 10 g/ml of control Fc-tagged glucocorticoid-induced TNF-related ligand (Fc-GITRL ; CTRL), Fc-APRILA88, and Fc-APRILH98. IL-6 and IL-10 productions are shown. The mean of a duplicate test with minimummaximum values is shown. (B) Transcript expression of IL-10 in mouse primary astrocytes was measured by quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction. The results are expressed as the fold change relative to the expression in presence of Fc-GITRL. (C) Chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG ; CS-56 reactivity) and APRILA88 binding on NaCLO3-treated CRT astrocytoma and human and mouse primary astrocytes is shown (upper panels). IL-6 and IL-10 production by NaClO3-treated cells in the presence of Fc-APRILA88 stimulation is shown (bottom panels). One hundred percent represents untreated cells. Means standard deviation from 3 independent experiments are shown. *p < 0. 05, *p < 0. 01, *p < 0. 001, *p < 0. 0001. ns not signicant. APRIL. In all cases, including active (n 3), slowly expanding lesions. We further observed expression of CS expanding (n 2), and inactive (n 2) lesions, CSPG type E within astrocytes in 2 of 3 active, 1 of 2 slowly (CS-56 reactivity) was expressed within GFAP astrocytes expanding, and 0 of 2 inactive lesions. When expressed, and colocalized with secreted APRIL for active and slowly CS type E colocalized with secreted APRIL in astrocytes. 10 Volume 00, No. 0 Baert et al. : APRIL in MS Taken together, our data show a selective binding of but not all, we identied CS type E as the APRIL binder. APRIL to CSPG. This binding occurs in situ in MS In MS lesions, APRIL does not bind to HSPG. lesions at the level of reactive astrocytes. In some lesions, APRIL Induces an IL-10Dependent Anti- Inammatory Response in Astrocytes Astrocytes secrete a wide array of cytokines acting on T-cellmediated autoimmune responses in the CNS. 21 We screened several of these cytokines by ELISA and CBA after stimulation of murine primary astrocytes with APRIL. in vitro cultured primary astrocytes are considered to be nonfully resting astrocytes as judged by their con- stitutive expression of proinammatory cytokines. 22 APRIL stimulation did not change the expression of the proinammatory IL-6 by these in vitro expanded astro- cytes, whereas it induced them to produce the anti- inammatory IL-10 72 hours after stimulation (Fig 5). APRILH98 had no effect in this experiment. We also observed a late induction of IL-10 with no change in IL-6 by APRILA88 in human primary astrocytes and the human astrocytoma cell line CRT. Other cytokines reported to be produced by astrocytes, including IL-2, IL-4, IL-12, IFN- , and TNF, were not detectable at any time point over the course of the experiment. Quantitative reverse tran- scriptase PCR analysis conrmed the late upregulation of IL-10 mRNA in mouse primary astrocytes 48 hours after stimulation with APRIL. CRT astrocytoma treatment with 25 mM NaClO3, a transient inhibitor of sulfation, reduced CSPG surface expression and APRIL binding. HSPG decrease on CRT cells required a higher NaClO3 concentration (75 mM, data not shown). With 25 mM NaClO3, CRT cell mortality never reached more than 15%. In this condition, IL-10 induction decreased by more than 50% after APRIL stimulation, while IL-6 was not signicantly modulated. We observed a similar FIGURE 6 : IL-10 produced by a proliferation-inducing ligand (APRIL)-stimulated astrocytes inhibits MOG-specic responses. Total splenocytes from 2D2 TCR transgenic mice were stimulated with the MOG peptide (3 g/ml) in the presence of control Fc (Fc-ectodysplasin A) and Fc-APRILA88treated mouse primary astrocytes. The Fc-APRILtreated conditions were performed in the presence of a control monoclonal antibody (cIg) and antimouse IL-10. In some conditions, the stimulation was performed in the absence of astrocytes. (A) 2D2 T-cell proliferation based on Carboxyuorescein succinimidyl ester (CFSE) staining is shown (upper panel). The percentages of nondividing/dividing CD4 T cells are indicated. Mean percentage standard deviation (SD) of the proliferative response obtained in 3 independent experiments is also shown (bottom panel). (B) IL-17A and IFN- production is shown (upper panel). The mean of a duplicate test with minimummaximum values is shown. Mean percentage SD obtained in 3 independent experiments is also shown (bottom panel). One hundred percent represents the response obtained in the presence of control-treated astrocytes. *p < 0. 05 ; *p < 0. 001 ; *p < 0. 0001. ns not signicant. ANNALS of Neurology inhibition of CSPG expression associated with reduced APRIL binding with 25 mM NaClO3 treatment in human and mouse primary astrocytes. NaClO3 treatment also reduced by >50% the production of IL-10 in APRIL- treated human and mouse primary astrocytes, while leav- ing IL-6 secretion unchanged. We next performed in vitro peptide stimulation assays with MOG-specic TCR transgenic 2D2 CD4 T cells. In the presence of primary astrocytes treated with APRIL, 2D2 T-cell proliferation was signicantly inhib- ited (Fig 6). Notably, IL-10 antagonism in this assay par- tially reversed the APRIL-mediated inhibition. Regarding IL-17A and IFN-, the presence of APRIL-treated pri- mary astrocytes also inhibited their production by 2D2 T cells. As for proliferation, addition of a blocking antiIL- 10 partially reversed the APRIL-mediated inhibition. In these experiments, the effect of APRILA88 stimulation van- ished in the absence of astrocytes. Hence, APRIL induces an anti-inammatory response in astrocytes with the pro- duction of IL-10 that may protect from an autoimmune neurodegenerative insult. EAE Treatment with Recombinant APRIL We next sought to assess the effect of recombinant APRIL injection in EAE mice. We rst performed a local intrasp- inal delivery of APRIL twice in the presymptomatic phase. APRIL injections signicantly lowered disease severity for 3 consecutive days (Fig 7). This route did not allow us to perform injections in the symptomatic phase due to tail paralysis in EAE mice. We then switched to the intrave- nous route. Nuclear imaging with iodine-labeled recombi- nant APRIL showed that APRILA88 accumulated compared to APRILH98 in the spinal cord of EAE mice. No such level of detection was achieved in the spinal cord of healthy mice. This result may reect leakage of the bloodbrain barrier and specic retention of APRILA88 by CSPG upregulation in EAE lesions. Figure 7C shows that repeated intravenous injections of APRILA88 before and during disease signicantly reduced disease severity. We FIGURE 7 : Recombinant a proliferation-inducing ligand (APRIL) injection lowers experimental autoimmune encephalitis (EAE). (A) Recombinant APRILA88 and control ectodysplasin A (EDA) were injected intraspinally at day 7 and 9 postimmunization. The clinical score was monitored as in Figure 1A. (B) The biodistribution of the indicated radiolabeled molecules is shown for the spinal cord. (C, D) Fifty micrograms of recombinant Fc-APRILA88 and control Fc-EDA were injected intravenously every 3 days for 10 days starting on day 2 before disease onset (C) and at disease onset (D). Results are shown as in A. Results shown are a pool of 3 independent experiments. Total number of mice is shown. *p < 0. 05, *p < 0. 001. % ID/g percentage injected dose per gram. 12 Volume 00, No. 0 Baert et al. : APRIL in MS observed similar reduction when APRILA88 treatment was homogeneously contained a high concentration of secreted started at disease onset (see Fig 7D). Taken together, these APRIL. APRIL present in reactive astrocytes may originate data show that injection of recombinant APRIL may con- from inltrating macrophages but also from the blood. stitute a valuable treatment for MS. The bloodbrain barrier is permeable to serum compo- nents in MS, 30 and myeloid cells constitutively secrete Discussion APRIL in the blood. 12, 16, 31 These analyses demonstrate Antagonism of BAFF and/or APRIL with a soluble form that APRIL acts locally on CNS-resident astrocytes. of one of their common receptors, TACI, exacerbates neu- We did not nd evidence for expression of TACI roinammatory diseases such as MS and ON. It could be and BCMA in in vitro expanded astrocytes. We only postulated that BAFF and/or APRIL positively regulate found expression of the APRIL coreceptor, HSPG, and the subset of B cells producing IL-10 and IL-35 that was identify CSPG, a related sulfated proteoglycan, as a new shown to dampen EAE. 23, 24 However, a protective role APRIL binding partner in the CNS. The dual expression for BAFF and/or APRIL on nonimmune cells present in of HSPG and CSPG in in vitro cultured astrocytes is con- the CNS cannot be excluded. BAFF production by astro- sistent with the previous study from Johnson-Green cytes is upregulated in MS lesions, and EAE is exacerbated et al. 32 In situ expression of proteoglycans by astrocytes is in BAFF-R KO mice. 25, 26 However, a role for CNS BAFF different. HSPG is not detected, whereas CSPG is present on CNS-resident cells appears unlikely, as BAFF-R expres- in reactive astrocytes. We identied CS type E, upregu- sion was only reported in inltrating immune cells. 25 We lated following different kinds of brain injury, 3335 as one conrmed that result with the MS patients analyzed here, of the binding partners of APRIL in reactive astrocytes. and extended it by showing the absence of BAFF binding Astrocytes internalized paracrine APRIL. The reason for and BAFF-R expression on primary astrocytes (data not this internalization process is presently not known, war- shown). Hence, CNS BAFF produced by astrocytes may ranting further investigation, but this process is likely due exert a local role, but on immune inltrating cells. Less is to the ligand internalization property described for known regarding APRIL in MS. In the cerebrospinal uid proteoglycans. 36 (CSF) of MS patients, APRIL is either slightly upregulated Astrocyte function in MS has long been a matter of or unmodulated compared to control CSF from patients debate. 37, 38 This might be due to the important plasticity suffering from noninammatory neurodegenerative disor- of these cells. 39 Nevertheless, astrocyte depletion has been ders. 27, 28 Thangarajh et al reported that reactive astrocytes shown by 3 independent research groups to exacerbate produced APRIL. 29 The authors used the same tissue- EAE, strongly arguing for a dominant protective function, reactive antihuman APRIL antibody, Aprily-8. However, at least in EAE. 4042 We are showing here that APRIL Aprily-8 is directed against the secreted part of APRIL, induces the production of IL-10 by astrocytes. Our data whereas Stalk-1 (used here) reacts with the part of the complement the signaling property of APRIL in astrocytes molecule that remains anchored in producing cells after reported by others. 43 This IL-10 induction ts well with a processing. Hence, Stalk-1 reactivity clearly detects protective function for APRIL and astrocytes in autoim- APRIL-producing cells, whereas Aprily-8 reactivity may mune MS, owing to the anti-inammatory activity of this detect either APRIL-producing cells before APRIL proces- cytokine. 44 This is a likely explanation for the failure of sing or the secreted product. Our combination of Stalk-1 clinical trials assessing the BAFF/APRIL antagonist, ataci- and Aprily-8 reactivity indicates that in MS lesions it is a cept, in the autoimmune neurodegenerative disorders, MS subset of macrophages that secretes APRIL, and reactive and ON. To our knowledge, there is currently no trial in astrocytes selectively bind paracrine APRIL. The absence MS with an APRIL-specic antagonist, and such a trial of APRIL mRNA detection in resting and activated pri- may be unwanted. By contrast, exogenous APRIL lowered mary astrocytes is also evidence arguing against production severity in a mouse model of MS. Taken together, the of APRIL by astrocytes. Our study also revealed that present bed- to benchside translation leads to the identi- APRIL expression is variable according to the type of cation of APRIL as a potential new therapeutic compound lesions. This is true for APRIL-producing cells. Only very for autoimmune neurodegenerative disorders. few APRIL-producing macrophages were seen in initial demyelinating lesions of acute MS. APRIL-producing macrophages were also in low numbers in slowly expand- Acknowledgment ing lesions. In contrast, APRIL-producing macrophages This work was supported by Grenoble Alpes University were numerous in chronic active lesions. Despite variation (B. 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APRIL et hépatite auto-immune Notre étude rétrospective a montré que les cellules inflammatoires telles que les neutrophiles et une sous-population de macrophages originaires du sang étaient la source cellulaire d'APRIL dans le foie de patients atteints d'HAI. Ce résultat est consistent avec la précédente étude du groupe sur la PR, dans laquelle nous avons observé la même source cellulaire pour APRIL (Gabay et al, 2009). Ce résultat est également compatible avec le fait que tous les neutrophiles et un sous-ensemble de monocytes produisent APRIL (Matthes et al, 2011 ; Munari et al, 2011 ; Manfroi et al, 2017). Par contre, les macrophages résidents du foie appelés cellules de Kupffer ne produisent pas APRIL. Ainsi, cela démontre que les foies sains seraient dépourvus d'APRIL, et que c'est le niveau d'infiltration par les cellules myéloïdes qui dicteraient l'expression d'APRIL dans les foies atteints d'HAI. Concernant les facteurs déclenchant le processus auto-immun dans les HAI, le mécanisme pathogénique menant aux dommages du foie est un scénario complexe, encore mal connu, dans lequel l'intervention des réponses immunes innées et adaptatives a lieu. Les lymphocytes, PC et monocytes/macrophages sont proposés pour participer à l'attaque cellulaire (Longhi et al, 2010). En effet, l'initiation commence avec la présentation d'un peptide antigénique du soi par les CPA tel que les macrophages, CD et LB aux LT naïfs (Th0). Une fois exposé à l'antigène, les LT Th0 s'activent et se différencient en Th1 ou Th2. Les Th1 stimulent les cellules cytotoxiques (LT CD8 ) responsables des dommages tissulaires et des lésions inflammatoires nécrotiques. Cette fonction est contrebalancée par les Th2 qui induisent la maturation des LB en PC, conduisant à la production des autoanticorps. Cependant, la pertinence fonctionnelle des différents autoanticorps dans la pathogénèse est très peu comprise. Malgré leur importance dans le diagnostic, le rôle pathogénique des PC avec leur autoanticorps et le mécanisme par lequel ils peuvent potentiellement participer aux dommages hépatocellulaires ont besoin davantage d'investigations. Les patients avec une HAI classique présentent une infiltration mononucléaire riche en PC principalement dans les régions portales, péri-portales et péri-veinulaires. Très peu d'études ont étudié les PC. C'est pourquoi notre étude s'est focalisée sur les PC et la présence de cellules produisant APRIL. Nous avons trouvé que leur densité et leur localisation dans les espaces portes corrélaient à la sévérité de la maladie. Une précédente étude avait déjà reporté que les PC étaient fréquemment observés à l'hépatite d'interface et que l'infiltration augmentait avec la sévérité de l'HAI, contrairement aux lobules (Kobayashi et al, 2014). Par immunofluorescence et tests in vitro, nous avons révélé que l'APRIL sécrétée était en contact direct avec les PC et augmentait leur survie in vitro, laissant penser qu'APRIL crée potentiellement in vivo un environnement propice à leur survie et rétention comme vu dans d'autres tissus (Belnoue et al, 2008 ; Huard et al, 2008 ; Gabay et al, 2009). Néanmoins, on peut s'interroger sur l'expression d'APRIL dans le tiers des HAI qui n'ont pas d'infiltration de PC, car une pauvreté en PC n'exclue pas un diagnostic HAI. De plus, le foie est également la cible d'autres maladies auto-immunes comme la CBP et la CSP. Basé sur le niveau de production d'anticorps spécifiques, un chevauchement peut avoir lieu avec l'HAI, ce qui rend confus parfois le diagnostic (Manns, 1997). Des études précédentes ont démontrées que le niveau d'APRIL dans le sérum de patients atteints de CBP ne change pas comparé aux sujets sains (Migita et al, 2010). Donc, l'évaluation de l'expression d'APRIL dans les foies atteints de CBP et CSP ainsi que le niveau d'APRIL dans le sérum des patients HAI pourrait être crucial pour déterminer si APRIL serait décisif dans le diagnostic et/ou faciliterait davantage la distinction entre HAI et CBP/CSP. La corticothérapie combinée à l'azathioprine est connue pour réduire la réponse inflammatoire en agissant directement sur la prolifération/infiltration des leucocytes et infiltration des macrophages (Baschant et Tuckermann, 2010). Dans notre étude, nous avons démontré l'impact indirect de ce traitement sur la réduction de l'expression d'APRIL au niveau du nombre de cellules produisant APRIL et de sa sécrétion en corrélation avec le nombre de PC, suggérant bien qu'APRIL contribue à l'accumulation et la survie des PC. Dans notre cohorte de patients, un seul cas a montré un effet inverse avec une stabilité dans le nombre de PC et aucun changement dans l'expression d'APRIL après traitement. Il s'avère que ce patient montre une inflammation persistante lors de sa seconde biopsie, particulièrement riche en lymphocytes et PC mais avec une nécrose parcellaire modérée, suggérant que d'autres mécanismes maintenant l'inflammation peuvent rentrer en jeu. Nous avons également noté que quelques patients en échec thérapeutique voyaient l'expression de l'APRIL sécrétée légèrement augmentée. Ces patients ont besoin d'une amélioration du protocole de traitement par augmentation de la posologie et/ou addition ou changement par un autre composé immunosuppresseur. On spécule sur le fait que le traitement peut agir indirectement sur les PC en réduisant l'infiltration des macrophages et neutrophiles, réduisant par conséquent le nombre de cellules produisant APRIL et le produit sécrété. La persistance du produit sécrété pendant le traitement pourrait prédire l'échec thérapeutique et/ou la rechute. Une autre étude a reporté que la persistance des PC dans les espaces portes est indicateur de rechutes (Czaja et al, 2003). APRIL est déjà connue pour être impliquée dans l'exacerbation de maladies associées aux auto-anticorps comme le LES, la PR et la néphropathie à IgA (Samy et al, 2017). Cette molécule est de manière rationnelle ciblée en tant que nouvelle thérapie dans les maladies auto-immunes médiées par les LB, et atacicept a bien entendu été investigué. Les résultats obtenus sont encourageants pour l'utilisation de thérapie visant à bloquer APRIL/BAFF (Ramanujam et al, 2006 ; O'Connor et al, 2004). Notre étude indique que le ciblage d'APRIL avec un anticorps bloquant spécifique serait peut-être apprécié comme futur traitement des HAI. L'utilisation de modèles animaux pourrait permettre de progresser sur la fonction d'APRIL dans la pathologie et de déterminer si l'antagonisme d'APRIL peut être utilisé comme nouveau traitement curatif et translaté aux patients (Christen et al, 2007). L'extension de cette étude pourrait donc avoir un impact sur les valeurs diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques chez les patients atteints d'HAI. Références Baschant, Ulrike, et Jan Tuckermann. 2010. The Role of the Glucocorticoid Receptor in Inflammation and Immunity . The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 120 (23) : 6975. Belnoue, Elodie, Maria Pihlgren, Tracy L. McGaha, Chantal Tougne, Anne-Françoise Rochat, Claudia Bossen, Pascal Schneider, Bertrand Huard, Paul-Henri Lambert, et Claire-Anne Siegrist. 2008. APRIL Is Critical for Plasmablast Survival in the Bone Marrow and Poorly Expressed by Early-Life Bone Marrow Stromal Cells . Blood 111 (5) : 275564. 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Nous avons identifié les astrocytes comme nouvelle cellule cible d'APRIL et démontré la production de l'IL-10 via un nouveau partenaire de liaison d'APRIL, exprimé par les astrocytes : les CSPG. Le rôle anti-inflammatoire de l'IL-10 à inhibé la prolifération des LT auto-réactifs dirigés contre le peptide MOG et aussi réduit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. A partir des données précliniques obtenues avec le modèle murin, nous avons pu démontrer que l'injection d'APRIL permettait la réduction des symptômes de la maladie, nous permettant de l'envisager comme moyen thérapeutique. Le blocage de l'axe APRIL/BAFF dans la SEP a été investigué avec l'utilisation du récepteur soluble TACI-Ig nommé atacicept (Kappos et al, 2014). Les résultats obtenus ont malheureusement conduit à l'arrêt précoce du traitement en raison d'une inflammation accrue et de rechutes plus importantes chez les patients SEP. Ces mêmes résultats ont également été observés chez les patients atteints de NO (Sergott et al, 2015). De toute évidence, le blocage d'APRIL et/ou BAFF joue un rôle prédominant dans le développement de la SEP et certainement plus généralement dans les maladies neurodégénératives et explique ainsi l'échec rencontré face à cet essai thérapeutique. La compréhension du mécanisme sous- jacent permettrait d'expliquer pourquoi l'échec a eu lieu. Au cours de ces travaux nous avons pu répondre à cette question. Le recrutement des macrophages lors de blessures entraine la libération du domaine actif d'APRIL dans le microenvironnement du SNC. On pourrait penser qu'une fois APRIL arrivé à cet endroit, il se fixerait aux PC infiltrants et exercerait son rôle de facteur de survie. Or, nous avons découvert que dans cet environnement unique, APRIL a la possibilité de se lier à un autre type de cellules, résidentes du SNC, les astrocytes. Cette nouvelle cellule cible a retenue toute notre attention. En effet, les astrocytes sont reconnus pour être la cellule mobilisée lors de blessures du tissu neural. La production et présence continue de cytokines inflammatoires, de radicaux libres et de débris axonaux libérés, entrainent l'activation des astrocytes. Lors de cette activation, le processus d'astrogliose se met en place afin de cicatriser les tissus touchés et sécréter des cytokines anti-inflammatoires comme l'IL-10 (Hostenbach et al, 2014). Cette cicatrice astrogliale est bien sûre bénéfique mais constitue également un obstacle à la croissance axonale et à la (re)myélinisation dans les lésions du cerveau (Williams et al, 2007 ; Fawcett and Asher, 1999). Notre hypothèse est donc qu'APRIL exerce son rôle neuroprotecteur en orientant davantage la fonction des astrocytes vers une cicatrisation des tissus plus rapide et efficace étant donné que nos résultats montrent la production d'IL-10, suite à l'interaction astrocytes-APRIL. Cependant, il se trouve que les astrocytes n'expriment ni TACI, ni BCMA, les récepteurs d'APRIL. Il était donc important de focaliser la suite de notre recherche sur le mécanisme d'interaction entre les deux partenaires. Lors du processus de réparation par les astrocytes, ceux-ci expriment et sécrètent fortement les CSPG. Cette molécule représente l'obstacle majeur à la régénération des axones (Smith and Strunz, 2005). Nos expériences de résonance plasmonique de surface ont permis d'identifier clairement et de manière intéressante une forte interaction avec uniquement les CS de type E. Dans une précédente étude (Brown et al, 2012), il a été démontré la capacité des CS-E à inhiber la croissance axonale comparé aux autres types de CS. De plus, les CS-E interagissent avec des récepteurs tels que la protéine tyrosine phosphatase (PTP) (Ohtake et al, 2016), NogoR1 (Dickendesher et al, 2012) ou encore les molécules sécrétées sémaphorines de type 3 (Dick et al, 2013) exprimés dans le SNC, qui déclenchent les voies inhibant la croissance des axones. Avec un anticorps bloquant les CS-E, ils ont montré la réversion de cet effet et observé une régénération in vivo des axones. Ces résultats démontrent que les CSPG et plus particulièrement les CS-E agissent comme répulsifs à la régénération. Cette nouvelle interaction CS-E-APRIL ne parat donc pas être un évènement hasardeux mais plutôt établi dans un but précis. En effet, APRIL agirait comme un antagoniste et bloquerait l'action des CS-E, par conséquent empêchant ceux-ci d'interagir avec les molécules décrites précédemment. Cette inhibition d'interaction favoriserait la repousse axonale et la croissance des neurones au niveau du site des lésions. L'hypothèse est qu'APRIL pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique dans la régénération axonale, mais ce point reste encore à être évalué. Nos résultats précliniques nous ont permis d'observer une réduction de la sévérité de la maladie après injection de la molécule APRIL. Plusieurs tests d'injections ont été faits avant et après l'apparition des premiers symptômes par voie intra-spinale ou intraveineuse, respectivement. Le traitement par voie intra-spinale, trois jours avant l'apparition des symptômes a donné des résultats encourageants avec un retard sur l'apparition des symptômes perceptibles pendant 3 jours. Or cette méthode reste limitée de par la complexité du geste technique, également par la validation de la délivrance du produit qui est impossible après l'apparition des symptômes mais aussi de la difficulté de la translation de cette méthode chez l'homme. Le côté invasive de la méthode et évidemment l'impossibilité de traiter les patients avant leur diagnostic SEP nous a conduits à abandonner cette méthode. Il a été décidé pour la suite de nos expériences d'utiliser la voie intraveineuse. Encore une fois nous avons observé une réduction des symptômes mais cette fois-ci tout au long de l'expérience, indiquant qu'un traitement avec une injection régulière est plus bénéfique et indispensable. Malgré des résultats significatifs et une évolution de l'EAE réduite, le développement de la maladie se fait toujours. Il serait donc possible d'envisager une amélioration du traitement avec soit l'augmentation de la dose par injection (précédemment dans nos expériences de 50g/injection de 100l) et/ou du nombre d'injection par jour, tout en respectant les volumes maximums d'injections (Diehl et al, 2001). L'injection par voie intraveineuse de la molécule APRIL entraine sa libération dans toute la circulation. Sa présence en quantité supérieure et le rôle qu'elle pourrait avoir dans cette condition non physiologique reste une question importante. Cette question a été en partie investiguée chez des souris transgéniques pour APRIL (stein et al, 2002). La surexpression d'APRIL a entrainé quelques changements immunologiques mais aucun signe d'hyperplasie lymphoïde ou de développement de maladies. Un autre effet pourrait avoir lieu au niveau de l'interaction avec le co-récepteur HSPG. Effectivement leur expression est ubiquitaire et sur toutes les cellules adhérentes. La capacité de signalisation des HSPG n'est pas à négliger (Rapraeger, 2000). Leur rôle déterminant dans l'adhésion cellulaire, la régulation de la signalisation par les facteurs de croissances et l'organisation de l'adhésion cellule-matrice pourraient être altérés, il serait donc important d'étudier ces paramètres en vue d'utiliser APRIL comme thérapeutique. 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La découverte d'une nouvelle cellule cible pour APRIL dans le CNS, les astrocytes, et d'un nouveau partenaire de liaison exprimé par ceux-ci, les CSPG, dévoilent un rôle inédit d'APRIL dans le CNS comme molécule neuro-protectrice. Sa fonction promotrice dans l'HAI et anti-inflammatoire dans la SEP fait d'APRIL une molécule originale et versatile. Selon le tissu o elle est exprimée elle peut exercer des fonctions opposées faisant d'elle une molécule de choix dans les thérapies ciblées. Références bibliographiques : [1] M. Croft, C. A. Benedict, C. F. Ware, Clinical targeting of the TNF and TNFR superfamilies, Nat. Rev. Drug Discov. 12 (2013) 147168. doi : 10. 1038/nrd3930. [2] J. -L. Bodmer, P. Schneider, J. Tschopp, The molecular architecture of the TNF superfamily, Trends Biochem. Sci. 27 (2002) 1926. [3] J. L. Browning, A. Ngam-ek, P. Lawton, J. DeMarinis, R. Tizard, E. P. Chow, C. Hession, B. O'Brine-Greco, S. F. Foley, C. F. 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Dans l'HAI, une principale caractéristique histologique est la présence d'un infiltrat lymphoplasmocytaire formant une hépatite d'interface dommageable. Dans cette maladie, nous avons d'abord pu mettre en évidence une corrélation positive entre l'expression d'APRIL et l'infiltration des PC dans les espaces portes. In vitro, nous avons observé une survie augmentée des PC du foie en présence d'APRIL. La corticothérapie communément prise par les patients HAI ne cible pas directement les PC. Cependant, nous avons remarqué une réduction simultanée de la densité de PC et de l'expression d'APRIL. Ainsi, cette étude étend le rôle de facteur de survie d'APRIL aux PC du foie dans l'HAI. Les rechutes sont fréquentes après arrêt du traitement, nous indiquant que les cellules pathogènes sont épargnées par la thérapie. Nos résultats montrent que le ciblage d'APRIL pourrait être précieux dans l'HAI. Propre de son rôle sur les PC, APRIL a été ciblée avec succès dans plusieurs maladies auto-immunes. Outre ces succès, un essai clinique visant à bloquer APRIL dans la SEP à malheureusement conduit à une exacerbation inattendue de la maladie. Nous avons été capables de montrer qu'APRIL cible un nouveau type cellulaire dans le système nerveux central, les astrocytes. La fixation d'APRIL à la surface des astrocytes dépend d'un nouveau partenaire de liaison, exprimé par ces derniers, les chondroïtines sulfates protéoglycans. Cette interaction induit la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10, conduisant à l'inhibition de, la prolifération des lymphocytes T auto- réactifs et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L'utilisation de souris déficientes pour APRIL dans le modèle standard de la SEP nous a permis de confirmer le rôle neuro-protecteur d'APRIL. Finalement, après injection d'APRIL recombinante dans ce modèle murin, une réduction de la sévérité de la maladie a été observée. Globalement, nous avons identifié APRIL comme une molécule à double rôle dans les maladies auto-immunes. Mots-clés : A proliferation inducing ligand (APRIL), Auto-immunité, Sclérose en plaques (SEP), hépatite auto-immune (HAI), Inflammation. Autoimmune diseases result from a dysfunction of the immune system. The disease etiology is often unknown, complicating the design of appropriate treatments. This thesis project focused on the molecule a proliferation inducing ligand (APRIL), a survival factor for antibody-producing plasma cells (PC), in autoimmune hepatitis (AIH) and multiple sclerosis (MS). In AIH, one main histological feature is the presence of a lymphoplasmacytic infiltration forming a damaging interface hepatitis. In this disease, we first noticed a positive correlation between APRIL expression and PC infiltration in portal spaces. In vitro, we further observed an extended survival of liver PC in the presence of APRIL. The corticosteroid therapy commonly applied to AIH patients does not directly target PC. However, we noticed a concomitant reduction in portal PC density and APRIL expression. Hence, this study is extending the survival role of APRIL to liver PC in AIH. Relapses are frequent after treatment withdrawal, telling us that pathogenic cells are spared by the therapy. Our results indicate that APRIL targeting might also be valuable in AIH. Own to its role on PC, APRIL has been successfully targeted in several autoimmune diseases. Besides successes, a clinical trial aiming at APRIL blockade in MS has unfortunately led to an unexpected disease exacerbation. We have been able to show that APRIL targets a new cell type in the central nervous system, the astrocyte. The APRIL binding to astrocyte surface depends on a new binding partner, expressed by the latter, the chondroitin sulfate proteoglycans. This binding induces the production of the anti-inflammatory cytokine IL-10, leading to the inhibition of, self-reactive T-cell proliferation and pro-inflammatory cytokine secretion. Use of APRIL-deficient mice in the standard model of MS allowed us to confirm the neuroprotective role of APRIL. Finally, after recombinant APRIL injection in this model, a lowered disease severity was observed. Overall, we identified APRIL as a dual role molecule in autoimmune diseases. Keywords : A proliferation inducing ligand (APRIL), Autoimmunity, Multiple sclerosis, Autoimmune hepatitis, Inflammation. | HAL | Scientific |
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