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|---|---|---|
En cas de signe de tendinite (par exemple tuméfaction douloureuse), l' administration de la ciprofloxacine ou de toute autre fluoroquinolone doit être immédiatement arrêtée, le membre atteint ne doit pas être soumis à des contraintes et un médecin doit être consulté. | EMEA_V3 | Medicinal |
Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe Cynomolgus, les organes cibles ont été le système immunitaire ( 0, 3 mg/ kg/ jour), la moelle osseuse, la peau, les muqueuses, le système nerveux et les testicules ( 0, 6 mg/ kg/ jour) et le rein ( 1 mg/ kg/ jour). | EMEA_V3 | Medicinal |
L' administration de Quintanrix Ce | EMEA_V3 | Medicinal |
Résultats de l'intervention de Rieser pour prévenir les cystites récidivantes de la femme sur 34 cas | WMT16 | Scientific |
Diagnostic et traitement des douleurs bucco-faciales d'origine émotionnelle. (II) | WMT16 | Scientific |
Reconjugaison de la delta5 cholestenone | WMT16 | Scientific |
Bactériologie et pathologie humaine et expérimentale des ulcères à Mycobacterium ulcerans | WMT16 | Scientific |
CANCEROLOGIE Mise au point Mars 2016 SYNTHESE D'AVIS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE HERCEPTIN (trastuzumab), anticorps monoclonal Intérêt clinique insuffisant, en monothérapie de 3ème ligne du cancer du sein métastatique HER2 L'essentiel HERCEPTIN a l'AMM dans le traitement du cancer du sein métastatique HER2 en monothérapie chez les patients déjà pré-traités par au moins 2 protocoles de chimiothérapie. Cette indication repose sur des données de très faible qualité méthodologique qui ne permettent pas de quantifier son apport dans cette indication. Les patientes actuellement traitées pour un cancer du sein HER2 métastatique ont toutes reçues du trastuzumab dès la première ligne de traitement : cette indication est donc désormais obsolète. Le trastuzumab en monothérapie ne fait plus parti des options thérapeutiques recommandées à ce stade de la maladie, bien qu'il soit préconisé de maintenir un blocage anti HER2. Indications préexistantesi HERCEPTIN a également l'AMM dans le traitement du cancer du sein HER2 précoce, dans le cancer du sein métastatique HER2 non traité au préalable, et dans le cancer gastrique métastatique. Stratégie thérapeutique Pour le traitement de deuxième ligne du cancer du sein métastatique HER2 positif, une monothérapie par trastuzumab emtansine (KADCYLA) doit être priviliégiée. nde Si la progression de la maladie est constatée pendant ou après un traitement de 2 ligne et au-delà, il est recommandé de maintenir un traitement anti-HER2. La monothérapie par trastuzumab emtansine doit être proposée si la patiente ne l'a pas reçu en deuxième ligne de traitement. Dans les autres cas, plusieurs options thérapeutiques sont envisageables sans que l'on puisse toutefois les hiérarchiser : l'association lapatinib/capécitabine, l'association lapatinib/trastuzumab ou l'association trastuzumab/capécitabine. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique ème HERCEPTIN en monothérapie de 3 ligne n'a plus de place dans la stratégie thérapeutique actuelle, compte tenue des alternatives thérapeutiques désormais disponibles. Données cliniques L'évaluation initiale du trastuzumab en monothérapie chez les patientes déjà prétraitées par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique, reposait sur les données issues d'une étude non comparative menée chez 222 patientes. Dans cette étude, après un suivi médian de 2, 8 ans, le pourcentage de réponse globale a été de 15% avec une durée médiane de réponse de 9, 1 mois. Pour ce nouvel examen, le laboratoire a déposé les résultats d'une étude non interventionnelle descriptive menée chez 70 patientes. Dans cette éude, après une durée médiane de traitement de 12 semaines, le pourcentage de réponse globale a été de 19%. Le temps médian jusqu'à progression après un suivi de plus de 4 ans a été de 12 semaines et la médiane de survie globale de 68 semaines. Cette synthèse d'avis ne porte pas sur ces indications. Haute Autorité de Santé 2016 Conditions particulières de prescription Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes et services de cancérologie et d'oncologie. Intérêt du médicament Le service médical rendu* par HERCEPTIN est insuffisant dans cette indication pour justifier sa prise en charge par la solidarité nationale. Avis défavorable à la prise en charge à l'hôpital. Ce document a été élaboré sur la base de l'avis de la Commission de la transparence du 2 mars 2016 (CT-14877) disponible sur * Le service médical rendu par un médicament (SMR) correspond à son intérêt en fonction notamment de ses performances cliniques et de la gravité de la maladie traitée. La Commission de la Transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour que le médicament soit pris en charge par la collectivité. * L'amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament par rapport aux traitements existants. La Commission de la transparence de la HAS évalue le niveau d'ASMR, cotée de I, majeure, à IV, mineure. Une ASMR de niveau V (équivalent de pas d'ASMR ) signifie absence de progrès thérapeutique Haute Autorité de Santé 2016 | HAS | Scientific |
La radiophotographie (Odelca) dans l'angiographie cérébrale | WMT16 | Scientific |
BECLO-RHINO 50 microgrammes/dose, suspension pour pulvérisation nasale en flacon - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 05/02/2021 BECLO-RHINO 50 microgrammes/dose, suspension pour pulvérisation nasale en flacon Dipropionate de béclométasone. 50 microgrammes Pour une dose. Excipient à effet notoire : Chlorure de benzalkonium. Une dose contient 0, 022 mg de chlorure de benzalkonium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Rhinites inflammatoires à éosinophiles. . 1 pulvérisation délivre 50 microgrammes de dipropionate de béclométasone. Adultes La dose quotidienne est en moyenne de 400 microgrammes par jour soit 2 pulvérisations dans chaque narine 2 fois par jour ou 1 pulvérisation dans chaque narine 4 fois par jour. Elle sera adaptée à l'état clinique du patient et ne devra habituellement pas dépasser 1 mg par jour (soit 10 pulvérisations dans chaque narine par jour). Dans les formes chroniques on s'efforcera d'abaisser progressivement les doses à 200 microgrammes par jour, soit une pulvérisation dans chaque narine matin et soir. Population pédiatrique Enfants de plus de 3 ans : La dose quotidienne est en moyenne de 200 à 400 microgrammes par jour (6 à 13 microgrammes/kg/jour) soit 1 à 2 pulvérisations dans chaque narine matin et soir. Elle sera adaptée à l'état clinique du patient et ne devra habituellement pas dépasser 600 microgrammes chez l'enfant de moins de 12 ans (soit 6 pulvérisations dans chaque narine par jour). Dans la rhinite allergique, la mise en route et la durée du traitement sont fonction de l'exposition allergénique. Le traitement sera poursuivi en s'efforçant d'abaisser progressivement les doses dès l'amélioration des symptômes. Troubles de l'hémostase, notamment épistaxis. Infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès virus. Chez l'enfant, en cas de traitement prolongé, il convient de rester vigilant sur les risques de retentissement sur la croissance. Le risque d'effets systémiques, de freination cortico-surrénalienne et de retentissement sur la croissance est majoré en cas d'administration concomitante d'une corticothérapie par voie inhalée ou à fortiori par voie systémique. Des effets systémiques peuvent apparatre lors de traitement au long cours avec des doses élevées de corticoïdes par voie nasale. Le risque de retentissement systémique reste néanmoins moins important qu'avec les corticoïdes oraux et peut varier en fonction de la susceptibilité individuelle et de la composition de la spécialité corticoïdes utilisée. Les effets systémiques possibles sont syndrome de Cushing ou symptômes cushingoïdes, amincissement cutané, hématomes sous cutanés, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents , diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant). L'administration conjointe de corticoïdes par voie nasale chez les patients sous corticothérapie orale ne dispense pas des précautions nécessaires lors d'une réduction des doses de corticoïdes par voie orale. Celles-ci seront diminuées très progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l'apparition de signes d'insuffisance surrénale aigu ou subaigu) se prolongeant au-delà de l'arrêt de la corticothérapie générale. L'administration locale par voie nasale de corticoïdes n'est pas recommandée chez les patients ayant présenté récemment une ulcération de la cloison nasale, ou ayant subi une intervention ou un traumatisme au niveau du nez, tant que la guérison n'est pas complète. Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Précautions d'emploi Il conviendra d'assurer la perméabilité des fosses nasales pour une diffusion optimale du produit. En avertir le patient en lui conseillant de les assécher par mouchage avant l'instillation. En cas d'obstruction nasale majeure, un examen détaillé de la sphère ORL doit être pratiqué. En cas de tuberculose pulmonaire, d'infection mycosique pulmonaire, l'instauration d'une surveillance étroite et d'un traitement adapté s'impose. En cas de traitement prolongé, des examens répétés de la muqueuse nasale sont recommandés afin d'évaluer le retentissement éventuel de la corticothérapie sur la muqueuse nasale. Si une atrophie de la muqueuse nasale est constatée, il conviendra d'envisager la diminution des doses de corticoïdes locaux. Avertir le patient qu'il s'agit d'un traitement régulier, et qu'un délai de plusieurs jours de traitement peut être nécessaire avant d'observer les effets sur les symptômes de la rhinite. L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôle anti-dopage. Grossesse Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène, variable selon les espèces. Chez l'homme, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre. Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénalienne néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. Il peut être justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique (glycémie) du nouveau-né. En conséquence, ce médicament peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. Le passage dans le lait de la béclométasone n'a pas été étudié. Néanmoins, les autres corticoïdes sont excrétés dans le lait. Les données disponibles semblent montrer une bonne tolérance chez l'enfant ; cependant, le retentissement biologique ou clinique d'un traitement maternel de longue durée n'est pas évalué à ce jour. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref. En cas de traitement chronique, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter. Possibilité d'épistaxis, d'irritation nasale, de sécheresse de la muqueuse nasale. Ont été décrits des cas d'infections nasales et pharyngées à lors de traitement par corticoïdes locaux. Il est préférable dans ce cas d'interrompre la corticothérapie par voie nasale et d'envisager la mise en route d'un traitement adapté. De rares cas de perforation du septum ainsi que d'hypertonie oculaire ont été rapportés avec les corticoïdes administrés par voie nasale. Lors de l'administration au long cours de béclométasone, un retentissement systémique et en particulier sur la croissance chez l'enfant, n'est pas exclus (voir rubrique 4. 4). Ce risque est majoré en cas d'administration concomitante d'une corticothérapie par voie inhalée ou a fortiori par voie systémique. Le risque d'insuffisance corticotrope latente après administration prolongée devra être considéré en cas d'infection intercurrente, d'accident ou d'intervention chirurgicale. Fréquence très rare : cataracte et glaucome. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : vision floue. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Un surdosage au long cours pourrait entraner une freination hypophyso-surrénalienne et, s'il se prolongeait, des signes cliniques d'hypercorticisme. Ces symptômes disparatront après l'arrêt du traitement qui doit être progressif. (R : système respiratoire) Le dipropionate de béclométasone administré par voie nasale exerce une activité anti-inflammatoire sur les muqueuses nasales. 3 ans. 100 doses, 120 doses ou 200 doses en flacon pulvérisateur (verre brun) de 26 ml avec pompe doseuse et embout nasal. 240 doses en flacon pulvérisateur (verre brun) de 30 ml avec pompe doseuse et embout nasal. Pas d'exigences particulières. MEDA PHARMA 40-44, RUE WASHINGTON 75008 PARIS 341 781-2 : 100 doses en flacon pulvérisateur (verre brun). 346 021-6 : 120 doses en flacon pulvérisateur (verre brun). 341 782-9 : 200 doses en flacon pulvérisateur (verre brun). 346 022-2 : 240 doses en flacon pulvérisateur (verre brun). de première autorisation : {JJ mois AAAA}> de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}> Sans objet. Liste I . | BDPM | Medicinal |
Technique perfectionnée de radiographie périapicale | WMT16 | Scientific |
Si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. | EMEA_V3 | Medicinal |
La dose nécessaire pour atteindre un niveau résiduel de 6 g/ l est de l' ordre de 0, 2 à 0, 8 g/ kg/ mois. | EMEA_V3 | Medicinal |
Etude histo-statique sur les implants-boutons intramuqueux | WMT16 | Scientific |
Anastomoses bilio-digestives par hépatico-jéjuno-duodéno-plastie. A propos d'une série personnelle de quarante cas | WMT16 | Scientific |
Lubies alimentaires, diète et boulimie | WMT16 | Scientific |
Médicaments psychotropes et comportements | WMT16 | Scientific |
Carl Linné et la psychiatrie | WMT16 | Scientific |
Traitement chirurgical des tumeurs palpébrales | WMT16 | Scientific |
UNIVERSITÉ de CAEN - NORMANDIE - UFR de SANTÉ Année 2020 THÈSE POUR L'OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement le 14 Octobre 2020 par Monsieur MASSENET Marc Né le 21 Avril 1991 à Saint-Etienne (42000) : Hypertension artérielle et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : étude cas témoins en soins premiers Président : Monsieur le Professeur LE BAS François Membres : Madame le Docteur SCHONBRODT Laure Directeur de thèse : Monsieur le Docteur HUMBERT Xavier Monsieur le Docteur AUBIN Alexis Monsieur le Docteur PINÇON Didier UNIVERSITÉ DE CAEN NORMANDIE UFR DE SANTE FACULTE DE MEDECINE Année Universitaire 2019/2020 Doyen Professeur Emmanuel TOUZÉ Assesseurs Professeur Paul MILLIEZ (pédagogie) Professeur Guy LAUNOY (recherche) Professeur Sonia DOLLFUS & Professeur Evelyne EMERY (3ème cycle) PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS Directrice administrative Madame Sarah CHEMTOB BROUARD Jacques BUSTANY Pierre AGOSTINI Denis AIDE Nicolas ALLOUCHE Stéphane ALVES Arnaud AOUBA Achille BABIN Emmanuel BÉNATEAU Hervé BENOIST Guillaume BERGER Ludovic BERGOT Emmanuel BIBEAU Frédéric M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. M. Mme BRAZO Perrine M. M. Mme CHAPON Françoise Mme CLIN-GODARD Bénédicte M. M. M. M. M. Mme DOLLFUS Sonia DREYFUS Michel M. M. DU CHEYRON Damien Mme ÉMERY Evelyne M. Mme FAUVET Raffaèle M. DAMAJ Ghandi Laurent DAO Manh Thông DEFER Gilles DELAMILLIEURE Pascal DENISE Pierre ESMAIL-BEYGUI Farzin FISCHER Marc-Olivier Biophysique et médecine nucléaire Biophysique et médecine nucléaire Biochimie et biologie moléculaire Chirurgie digestive Médecine interne Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Gynécologie - Obstétrique Chirurgie vasculaire Pneumologie Anatomie et cytologie pathologique Psychiatrie d'adultes Pédiatrie Pharmacologie Histologie, Embryologie Médecine et santé au travail Hématologie Hépatologie-Gastro-Entérologie Neurologie Psychiatrie d'adultes Physiologie Psychiatrie d'adultes Gynécologie - Obstétrique Réanimation médicale Neurochirurgie Cardiologie Gynécologie Obstétrique Anesthésiologie et réanimation GÉRARD Jean-Louis GUILLOIS Bernard HANOUZ Jean-Luc HULET Christophe ICARD Philippe JOIN-LAMBERT Olivier M. M. Mme GUITTET-BAUD Lydia HABRAND Jean-Louis M. M. HAMON Martial Mme HAMON Michèle M. M. M. M. Mme JOLY-LOBBEDEZ Florence JOUBERT Michael M. LAUNOY Guy M. LE HELLO Simon M. Mme LE MAUFF Brigitte LOBBEDEZ Thierry M. M. LUBRANO Jean MAHE Marc-André M. MANRIQUE Alain M. M. MARCÉLLI Christian MARTINAUD Olivier M. MAUREL Jean M. M. MILLIEZ Paul MOREAU Sylvain M. MOUTEL Grégoire M. M. NORMAND Hervé PARIENTI Jean-Jacques M. M. PELAGE Jean-Pierre Mme PIQUET Marie-Astrid M. Mme RAT Anne-Christine M. RAVASSE Philippe REPESSE Yohann M. REZNIK Yves M. M. ROD Julien M. ROUPIE Eric Mme THARIAT Juliette M. M. M. Mme VABRET Astrid M. Mme VERNEUIL Laurence M. TILLOU Xavier TOUZÉ Emmanuel TROUSSARD Xavier QUINTYN Jean-Claude VERDON Renaud VIVIEN Denis Anesthésiologie et réanimation Pédiatrie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Cancérologie option Radiothérapie Cardiologie Radiologie et imagerie médicale Anesthésie et réa. médecine péri-opératoire Chirurgie orthopédique et traumatologique Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Bactériologie - Virologie Cancérologie Endocrinologie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Bactériologie-Virologie Immunologie Néphrologie Chirurgie viscérale et digestive Cancérologie Biophysique et médecine nucléaire Rhumatologie Neurologie Chirurgie générale Cardiologie Anatomie/Oto-Rhino-Laryngologie Médecine légale et droit de la santé Physiologie Biostatistiques, info. médicale et tech. de communication Radiologie et imagerie médicale Nutrition Ophtalmologie Rhumatologie Chirurgie infantile Hématologie Endocrinologie Chirurgie infantile Médecine d'urgence Radiothérapie Urologie Neurologie Hématologie Bactériologie - Virologie Maladies infectieuses Dermatologie Biologie cellulaire PROFESSEURS ASSOCIÉS DES UNIVERSITÉS A MI-TEMPS DE LA SAYETTE Vincent M. Mme DOMPMARTIN-BLANCHÈRE Anne M. M. M. GUILLAUME Cyril LE BAS François SABATIER Rémi Neurologie Dermatologie Médecine palliative Médecine Générale Cardiologie PRCE Mme LELEU Solveig PROFESSEURS EMERITES HURAULT de LIGNY Bruno M. Mme KOTTLER Marie-Laure M. M. M. LE COUTOUR Xavier LEPORRIER Michel VIADER Fausto Anglais Néphrologie Biochimie et biologie moléculaire Epidémiologie, économie de la santé et prévention Hématologie Neurologie UNIVERSITÉ DE CAEN NORMANDIE UFR DE SANTE FACULTE DE MEDECINE Année Universitaire 2019/2020 Professeur Sonia DOLLFUS & Professeur Evelyne EMERY (3ème cycle) Doyen Professeur Emmanuel TOUZÉ Assesseurs Professeur Paul MILLIEZ (pédagogie) Professeur Guy LAUNOY (recherche) Directrice administrative Madame Sarah CHEMTOB BESNARD Stéphane ALEXANDRE Joachim MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS M. Mme BENHAÏM Annie M. Mme BONHOMME Julie M. BOUVIER Nicolas COULBAULT Laurent M. CREVEUIL Christian M. M. DE BOYSSON Hubert Mme DINA Julia Mme DUPONT Claire M. ÉTARD Olivier GABEREL Thomas M. GRUCHY Nicolas M. M. GUÉNOLÉ Fabian HITIER Martin M. M. ISNARD Christophe M. JUSTET Aurélien Mme KRIEGER Sophie M. Mme LELONG-BOULOUARD Véronique Mme LEVALLET Guénalle M. M. M. M. Pharmacologie clinique Biologie cellulaire Physiologie Parasitologie et mycologie Néphrologie Biochimie et Biologie moléculaire Biostatistiques, info. médicale et tech. de communication Médecine interne Bactériologie - Virologie Pédiatrie Physiologie Neurochirurgie Génétique Pédopsychiatrie Anatomie - ORL Chirurgie Cervico-faciale Bactériologie Virologie Pneumologie Pharmacie Cardiologie Pharmacologie fondamentale Cytologie et Histologie Biologie cellulaire Physiologie Immunologie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie MITTRE Hervé SESBOÉ Bruno TOUTIRAIS Olivier VEYSSIERE Alexis LEGALLOIS Damien MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIÉS DES UNIVERSITÉS A MI-TEMPS Mme ABBATE-LERAY Pascale M. Mme DE JAEGHER Sophie M. M. Mme SCHONBRODT Laure Médecine générale Médecine générale Médecine générale Médecine générale Médecine générale Médecine générale COUETTE Pierre-André PITHON Anni SAINMONT Nicolas MAITRES DE CONFERENCES EMERITES Mme DEBRUYNE Danièle Mme DERLON-BOREL Annie Mme LEPORRIER Nathalie Pharmacologie fondamentale Hématologie Génétique Remerciements : A Monsieur le Professeur LE BAS, je vous remercie de me faire l'honneur de présider mon jury de thèse. Je vous prie d'agréer l'expression de mon profond respect. A Monsieur le Docteur HUMBERT, Xavier je te remercie de m'avoir pris sous ton aile dès notre rencontre, pour ton engagement des premiers jours dans la réalisation de cette thèse et tout ce que j'ai pu apprendre à tes côtés à Domfront-en-Poiraie, notre fief à tous les deux. Beaucoup de nouveaux projets nous attendent. A Madame le Docteur SCHONBRODT, je te remercie pour tous tes conseils et ton soutien bienveillant. Laure, nous avons énormément en commun dans la passion de notre métier, j'ai tant appris notamment sur la prévention ou l'approche des patients à tes côtés. Je sais que nous allons travailler ensemble pour améliorer la santé des habitants de notre bocage Ornais et plus encore. A Monsieur le Docteur AUBIN, Alexis je te remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse, une première pour toi, ce qui me rend heureux. La rigueur dans l'élaboration d'un diagnostic que tu m'as enseigné me servira chaque jour. Je sais que nous aurons encore beaucoup à faire l'un à l'autre, tant sur le plan professionnel que personnel. Je suis touché de t'avoir auprès de moi en ce jour. A Monsieur le Docteur PINÇON, je vous remercie de me faire l'honneur de participer à mon jury de thèse. Je ne vous remercierai jamais assez pour tout ce que vous m'avez transmis lors de mon passage à Passais la Conception, qui a la chance de vous avoir. J'ai appris à vos côtés des valeurs que je porterai tout au long de mon exercice et que je transmettrai à mon tour avec fierté. Je n'oublie pas Béatrice, qui a grandement contribué à ce que ce semestre à vos côtés soit enrichissant, tant sur le plan intellectuel que culinaire. Aux Docteurs DUMESNIL, KHALLOUT et LEROY, je vous remercie de m'avoir permis d'accéder à vos données pour la réalisation de ce travail. Je vous prie d'agréer l'expression de ma sincère gratitude. Aux Docteurs MAHOUKOU-KIMPEMBE, MARY-CHHUOR, VIVIEN, je vous remercie pour ce semestre passé à vos côtés, votre enseignement et vos conseils avisés. A mes parents, vous m'avez toujours poussé à m'appliquer et à persévérer dans mon travail. Vous m'avez inculqué des valeurs, grâce à celles-ci j'en suis là aujourd'hui. Cette thèse est aussi votre réussite et je suis heureux de pouvoir partager ce moment avec vous. Je suis fier de l'éducation que j'ai reçue. Je suis et serai toujours là pour vous à vos côtés, même si aujourd'hui la distance nous sépare, je n'oublierai jamais d'o je viens. Je vous aime. A mes frères Pierre et Loïc, même si je suis le second de notre fratrie, je termine enfin la boucle aujourd'hui à vos côtés. Le temps nous aura rapproché au fil des années pour ma plus grande joie. A mes belles-sœurs Alix et Mélissa, je suis ravi que vous soyez là en ce jour, vous qui faites maintenant parties de la famille. Je sais que nous passerons de merveilleux moments tous ensemble. A Éléonore, ma nièce et ma filleule, quelle joie d'être ton parrain. A ma grand-mère Hélène et mes grands-parents Josette et Marc, je vous remercie pour tous ces moments de bonheur partagés avec vous dont je garderai un souvenir impérissable. Vous m'avez également transmis des valeurs que je porterai toute ma vie. A ma marraine Marie-Claude et mon parrain Georges, ainsi qu'à Annie et Michel, je vous remercie pour tout le soutien que vous m'avez toujours apporté tout au long de mon enfance et de mes études. Je suis fier de pouvoir prêter serment aujourd'hui devant vous qui êtes venus me soutenir. A toute ma famille, pour nos réunions qui sont désormais plus rares mais que j'affectionne tant. A ma belle-famille, je vous remercie pour l'accueil que vous m'avez fait dans cette belle région qu'est la Normandie. Je peux dire que je me sens chez moi désormais et vous y contribuez grandement. A Charly, mon loup, merci pour ton amitié sans faille et indéfectible. Tu sais que tu peux compter sur moi, je serais toujours à tes côtés dans tout ce que tu entreprendras et tout ce que la vie nous réservera. A Gabriel, Jean-Pierre et Pierre, mes très chers amis Bougnats, merci pour toutes ses folles soirées passées en votre compagnie jusqu'au bout de la nuit. Votre amitié m'est très chère. A Anne-lise, Aurélie, Geoffrey, Hélène, Maxime et Philippine, mes amis des premiers jours, que de chemin parcouru depuis le début de nos études communes. J'entends encore les cris de bizutage dans l'auditorium. Que de soirées et d'événements passés ensemble, les meilleurs sont encore à venir j'en suis certain. A mes amis Caennais, mes petits pharmaciens épiciers , Charlène, Charlotte & JB, Damien, Justine, Ludwig, Marine, Pauline, Pierre et Pierre-Marie, merci pour votre accueil et votre amitié. Grâce à vous j'entends parler de la Pharmacie même en week-end et en soirées. A mes deux folles amies, Margaux et Morgane, pour cette année passée à vos côtés qui devait être difficile mais finalement que de souvenirs et de moments forts, pour tous nos stages partagés ensemble et nos séjours à Disney qui seront encore nombreux, ne changez pas. A la Team Avranches, Félix, François, Himanshu, Marine et Mathilde, les premières rencontres de l'internat sont les meilleures et l'amitié qui en découle est belle, profonde et durable. A la Team Médecine 2, Céline et Vincent, à jamais mes premiers co-internes. Ce semestre à vos côtés restera le plus beau de mon internat. C'était un plaisir de le partager et de le vivre pleinement avec vous qui l'avez rendu inoubliable. Nos fous rires et tous nos délires resteront gravés dans mon cœur. A Benot, la team 91, tant de points communs nous rapprochent, merci pour cette belle amitié. Je t'attends avec impatience à Domfront. A toutes les belles rencontres que j'ai pu faire tout au long de mes études, Alicia et Bastien, Marion et Rémi mais aussi Célia et Alexandre, merci pour votre amitié. A mes amis du Golf des Andaines, Antoine, Philippe, Jean-Philippe et Aurélien, quelle belle aventure nous avons débuté ensemble. Je vous remercie pour votre accueil des premiers jours si chaleureux et je sais que cette amitié si récente perdurera. Sockettement vôtre. A Caroline, voilà plus de huit ans que nous avons choisi de faire notre route ensemble. Chaque jour est une joie partagée à tes côtés. Nous allons bientôt franchir ensemble une nouvelle étape qui me comble de bonheur, je t'aime. Abréviations : AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien AMT : automesures tensionnelles AVC : accident vasculaire cérébral EDC : épisode dépressif caractérisé HAS : Haute Autorité de Santé HTA : hypertension artérielle IDM : infarctus du myocarde IMC : indice de masse corporelle IMAO : inhibiteur de la monoamine oxydase IRS : inhibiteur de la recapture de la sérotonine IRSNA : inhibiteur mixte de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline MCV : maladie cardio-vasculaire OMS : Organisation Mondiale de la Santé OR : odds-ratio PA : pression artérielle PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique INDEX Tableaux et figure : Tableau 1. Caractéristiques des sujets inclus dans l'étude Tableau 2. Caractéristiques des sujets prenant des IRS Tableau 3. Comparaison entre sujets prenant des IRS ou non Tableau 4. Comparaison entre sujets hypertendus ou non Tableau 5 : Analyse de disproportionnalité entre IRS et HTA en médecine générale Figure 1. Diagramme de flux de l'étude Table des matières I- Introduction . 1 II- Matériels et méthodes . 3 1. Type d'étude et critères de jugement . 3 2. Population . 3 3. Recueil des données . 3 4. Analyse statistique . 4 5. Aspects réglementaires . 4 III- Résultats . 5 1. Caractéristiques des sujets inclus (Figure 1 et Tableau 1) . 5 2. Caractéristiques des sujets prenant des IRS (Tableau 2) . 7 3. Influence de la prise des IRS en soins premiers (Tableau 3) . 9 4. Comparaison des caractéristiques des sujets hypertendus ou non en soins premiers (Tableau 4)11 5. Étude de disproportionnalité . 13 IV- Discussion . 13 1. Rappel des principaux résultats . 13 2. Validité externe . 14 3. Physiopathologie . 14 4. Forces et limites . 15 V- Perspectives . 17 VI- Conclusion . 18 VII- Bibliographie . 19 I- Introduction Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les maladies cardio-vasculaires (MCV) sont responsables d'environ 17 millions de décès par an dans le monde soit un tiers de la mortalité totale. Les complications de l'hypertension artérielle (HTA) sont responsables quant à elles de 9, 4 millions de morts par an dont au moins 45% des décès par maladies cardiaques et 51% des décès par accidents vasculaires cérébraux (AVC) (1). Les conséquences négatives de l'HTA pour la santé sont davantage aggravées du fait que beaucoup des personnes concernées présentent également d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire. Parmi ces facteurs de risque figurent le tabagisme, l'obésité, l'hypercholestérolémie et le diabète sucré (2). L'HTA est le premier motif de consultation en médecine générale dans le monde, elle touche d'ailleurs plus d'un adulte sur trois en France (3). Les bénéfices obtenus lorsque l'on baisse la pression artérielle (PA) sont bien connus et démontrés : baisse du risque d'AVC, d'infarctus du myocarde (IDM), de démence, d'insuffisance cardiaque ou encore une réduction du risque de maladie rénale chronique terminale (4). Cependant, en population générale, seulement 50% des hypertendus sont diagnostiqués et parmi ceux-ci, 80% sont traités. Parmi ces hypertendus traités, 50% sont seulement bien contrôlés. Ainsi, le dépistage précoce de l'HTA et sa prise en charge demeurent des enjeux majeurs de santé publique et médico-économique (5). En effet, le traitement des complications de l'HTA nécessite des interventions coûteuses. 1 L'HTA est définie comme une PA supérieure ou égale à 140/90 mmHg, persistante. Sa prévalence augmente avec l'âge et sa principale cause est la perte d'élasticité artérielle dans le temps. L'HTA est dite essentielle (90%) chez la grande majorité des individus. Des causes secondaires (5- 10%) sont cependant décrites : les néphropathies, la sténose des artères rénales, l'hyperaldostéronisme, le phéochromocytome mais aussi la iatrogénie médicamenteuse. Cette dernière est nettement sous- estimée par les médecins (6) (7) (8). En 2014, Almas et coll. montrait une association entre une HTA non contrôlée et la dépression (9). Parmi les traitements médicamenteux fréquemment utilisés dans l'épisode dépressif caractérisé (EDC), les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) pourraient probablement provoquer ou aggraver une HTA. Actuellement, seules la sertraline et la paroxétine, faisant parties de la classe des IRS, sont connues pour entrainer une HTA (10) (11). A partir des données de pharmacovigilance de l'OMS, une étude récente a montré un signal éventuel entre HTA et IRS indiquant un potentiel effet de classe. Une analyse cas / non cas a été réalisée pour mettre en évidence ce lien (12). Cependant, aucune étude n'a été réalisée en soins premiers. L'objectif principal de notre étude était d'étudier le lien entre HTA et la prise d'IRS en soins premiers. L'objectif secondaire était de décrire les patients sous IRS présentant une HTA. 2 II- Matériels et méthodes 1. Type d'étude et critères de jugement Il s'agissait d'une étude quantitative observationnelle transversale réalisée sur un échantillon de sujets suivis en soins premiers. L'objectif principal était d'étudier le lien entre HTA et la prise d'IRS en soins premiers. L'objectif secondaire était de décrire les patients sous IRS présentant une HTA. L'HTA était définie par une PA supérieure à 140/90 mmHg au décours de la dernière consultation avant inclusion. Les sujets hypertendus étaient définis comme ayant un ou des traitements antihypertenseurs et/ou une PA supérieure à 140/90 mmHg. Le critère de jugement principal était la présence d'une HTA chez des sujets ayant des IRS. 2. Population Pour réaliser cette étude, tous les sujets âgés de 40 à 65 ans ont été inclus. Ces sujets étaient issus de cinq patientèles de médecins généralistes, exerçant au sein du pôle de santé de Domfront-en-Poiraie (4243 habitants en 2017, milieu semi-rural). 3. Recueil des données Afin de répondre à nos objectifs, nous avons recueillis les données sociodémographiques (âge, sexe, tabac, antécédents généraux et cardio-vasculaires), anthropométriques (taille, poids, indice de masse corporel (IMC), mesure de la PA) et biologiques (bilan lipidique dont hémoglobine glyquée chez les diabétiques, cholestérol total, HDL et LDL-cholestérol) chez l'ensemble des sujets, issus de leurs dossiers médicaux. A partir de ces données, le score de risque cardio-vasculaire SCORE était estimé. 3 Les médicaments prescrits de manière chronique étaient aussi enregistrés (dont les IRS, incluant citalopram, escitalopram, fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine et sertraline). Les prises aigues médicamenteuses n'étaient pas recueillies, ni les médicaments pris en automédication. 4. Analyse statistique Les comparaisons de pourcentage ont été réalisées à l'aide d'un test du Chi et les comparaisons de moyenne avec un test de Student à l'aide du logiciel NCSS (NCSS 12 Statistical Software (2018). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss. com/software/ncss). Un résultat était considéré comme statistiquement significatif si la p-value était inférieure à 0, 05. De plus, nous avons vérifié et décrit chaque cas d'HTA associée à un IRS. L'association entre l'exposition à un IRS donné et l'apparition d'une HTA a été estimée par le calcul de l'odds-ratio (OR) (cote de l'exposition au médicament parmi les cas, divisé par la cote de l'exposition au médicament parmi les témoins, méthode cas-témoins). Son intervalle de confiance a été calculé avec la méthode de Woolf, avec un risque alpha de 5%. La disproportionnalité est définie par un OR supérieur à 1, dont l'intervalle de confiance à 95% ne comprend pas la valeur 1. 5. Aspects réglementaires Cette étude a fait l'objet d'un avis favorable du Comité local d'éthique de recherche en santé, le 05 octobre 2018. Les sujets ont été informés de la mise en place de l'étude via une information écrite dans la salle d'attente du pôle de santé. Un registre de refus a été mis en place afin que les sujets puissent signifier leur intention de ne pas participer auprès du secrétariat du pôle de santé. 4 III- Résultats L'extraction des données a été réalisée entre le 02 mai 2018 et le 5 juin 2018. Les inclusions ont été réalisées à partir de la dernière consultation réalisée entre le 4 juin 2018 et le 30 novembre 2019. 1. Caractéristiques des sujets inclus (Figure 1 et Tableau 1) Parmi les 1925 sujets inclus, une majorité était des femmes (1046/1925, 54, 3%), âgées en moyenne de 54, 67, 1 ans. Concernant l'HTA, 646/1925 (33, 6%) sujets ont été inclus comme hypertendus dont 410/1925 (21, 3%) connus et 236/1925 (12, 3%) au décours des mesures réalisées au cabinet. La mesure moyenne de la PA était de 12713 mmHg pour la pression artérielle systolique (PAS) et de 768 mmHg pour la pression artérielle diastolique (PAD). Une majorité des sujets étaient atteints de surpoids ou d'obésité (IMC supérieur à 25) [683/1127 (60, 6%)]. D'un point de vue qualitatif, le risque cardio-vasculaire était en moyenne de 1, 8%1, 8%. D'un point de vue quantitatif, la majorité des sujets avaient un risque faible inférieur à 3% [873/1245 (70, 1%)] et 13, 2% (165/1245) avaient un risque cardio-vasculaire considéré de haut à très haut risque (supérieur à 5% de risque d'évènements à 10 ans). Le nombre de sujets prenant un IRS était de 49/1925 (2, 5%) et 544/1925 (28, 3%) sujets prenaient au moins un traitement induisant potentiellement une HTA. 5 Sujets suivis en médecine générale n 5201 Sujets âgés de moins de 40 ans ou plus de 65 ans n 3224 Sujets inclus, âgés de 40 à 65 ans n 1977 Sujets ayant un ATCD de MCV Informations manquantes n 48 n 4 Sujets inclus dans l'analyse n 1925 Figure 1. Diagramme de flux de l'étude 6 54, 67, 1 879/1925 (45, 7%) 410/1925 (21, 3%) 96/1925 (5, 0%) 29/1925 (1, 5%) 236/1925 (12, 3%) 646/1925 (33, 6%) 12713 768 98/1813 (5, 4%) 683/1127 (60, 6%) 2, 20, 4 1, 40, 4 7, 01, 4 1, 81, 8 106/1245 (8, 5%) 59/1245 (4, 7%) 208/1245 (16, 7%) 873/1245 (70, 1%) 49/1925 (2, 5%) 544/1925 (28, 3%) Tableau 1. Caractéristiques des sujets inclus (n 1925) dans l'étude Age (moyET) Genre (homme, %) ATCD HTA [n, (%)] ATCD diabète [n, (%)] ATCD cancer [n, (%)] HTA sur mesures Hypertendus* [n, (%)] PAS (moyET) PAD (moyET) Tabagisme actif [n, (%)] IMC (IMC sup à 25) Cholestérol total LDL-cholestérol Hémoglobine glyquée* Risque cardiovasculaire qualitatif Risque cardiovasculaire quantitatif : Très haut (10 % et plus) Haut (5-9 %) Modéré (3-4 %) Faible (moins de 3%) Sujets prenant un IRS* Sujets prenant au moins un traitement induisant potentiellement une HTA ATCD : antécédent ET : écart type HTA : hypertension artérielle IMC : indice de masse corporelle IRS : inhibiteurs de recapture de la sérotonine PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique *l'hypertendu est défini comme un sujet ayant une PA supérieure à 140/90 mmHg ou prenant un traitement antihypertenseur *seulement chez les sujets diabétiques *49 IRS dont 11 citalopram, 16 escitalopram, 1 fluoxétine, 14 paroxétine, 7 sertraline 2. Caractéristiques des sujets prenant des IRS (Tableau 2) Parmi les 49 sujets prenant un IRS, une majorité était des femmes (33/49, 67, 3%), âgées en moyenne de 55, 76, 3 ans. Concernant l'HTA, 21/49 (42, 9%) sujets ont été inclus comme hypertendus dont 16/49 (32, 7%) connus et 5/49 (10, 2%) au décours des mesures réalisées au cabinet. La mesure moyenne de la PA était de 12616 mmHg pour la PAS et de 768 mmHg pour la PAD. Une majorité des sujets étaient atteints de surpoids ou d'obésité (IMC supérieur à 25) [30/37 (81, 1%)]. 7 D'un point de vue qualitatif, le risque cardiovasculaire était en moyenne de 2, 1%2, 8%. D'un point de vue quantitatif, la majorité des sujets avaient un risque faible inférieur à 3% [24/38 (63, 2%)] et 21% (8/38) avaient un risque cardio-vasculaire considéré de haut à très haut risque. Parmi eux, 41/49 (83, 7%) sujets prenaient au moins un traitement induisant potentiellement une HTA. 55, 76, 3 16/49 (32, 7%) 16/49 (32, 7%) 5/49 (10, 2%) 0/49 (0, 0%) 5/49 (10, 2%) 21/49 (42, 9%) 12616 768 1/49 (2, 0%) 30/37 (81, 1%) 2, 20, 3 1, 40, 3 6, 20, 4 2, 1%2, 8% 7/38 (18, 4%) 1/38 (2, 6%) 6/38 (15, 8%) 24/38 (63, 2%) 41/49 (83, 7%) Tableau 2. Caractéristiques des sujets prenant des IRS (n 49)* Age (moyET) Genre (homme, %) ATCD HTA [n, (%)] ATCD diabète [n, (%)] ATCD cancer [n, (%)] HTA sur mesures Hypertendus* [n, (%)] PAS (moyET) PAD (moyET) Tabagisme actif [n, (%)] IMC (IMC sup à 25) Cholestérol total LDL-cholestérol Hémoglobine glyquée* Risque cardiovasculaire qualitatif Risque cardiovasculaire quantitatif : Très haut (10 % et plus) Haut (5-9 %) Modéré (3-4 %) Faible (moins de 3%) Sujets prenant au moins un traitement induisant potentiellement une HTA ATCD : antécédent ET : écart type HTA : hypertension artérielle IMC : indice de masse corporelle IRS : inhibiteur de recapture de la sérotonine PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique *49 IRS dont 11 citalopram, 16 escitalopram, 1 fluoxétine, 14 paroxétine, 7 sertraline *l'hypertendu est défini comme un sujet ayant une PA supérieure à 140/90 mmHg ou prenant un traitement antihypertenseur *seulement chez les sujets diabétiques 8 3. Influence de la prise des IRS en soins premiers (Tableau 3) Concernant les sujets sous IRS, une majorité était des femmes [67, 3% (33/49) versus 54% (1013/1876), p 0, 001]. Les sujets prenant des IRS étaient plus souvent sous traitement antihypertenseur [32, 7% (16/49) versus 21% (394/1876), p 0, 001] mais une part importante de sujets hypertendus demeuraient sans traitement [42, 9% (21/49) versus 33, 3% (625/1876), p 0, 001]. Ils étaient plus souvent atteints de diabète [10, 2% (5/49) versus 4, 9% (91/1876), p 0, 001] mais n'avaient jamais eu de cancer [0, 0% (0/49) versus 1, 5% (29/1876), p 0, 00001]. Ils avaient un IMC plus important [81, 1% (30/37) versus 59, 9% (653/1090), p 0, 001] mais fumaient moins [2, 0% (1/49) versus 5, 2% (97/1764), p 0, 01]. Concernant le risque cardiovasculaire qualitatif, il était en moyenne plus important chez les sujets prenant un IRS [2, 1%2, 8% versus 1, 7%1, 8%, p 0, 001]. Concernant le risque cardiovasculaire quantitatif, les sujets prenant un IRS avaient un risque considéré de haut à très haut (10% et plus) plus important en moyenne [21% (8/38) versus 13% (157/1207), p 0, 001] mais avaient un risque considéré comme faible (moins de 3%) moins important en moyenne [63, 2% (24/38) versus 70, 3% (849/1207), p 0, 001]. Le nombre de sujets prenant un IRS et au moins un traitement induisant potentiellement une HTA était plus important [83, 7% (41/49) versus 26, 8% (503/1876), p 0, 001]. 9 2, 20, 3 1, 40, 3 6, 20, 4 12616 768 1/49 (2, 0%) 2, 1%2, 8% 1, 7%1, 8% 0/49 (0, 0%) 29/1876 (1, 5%) 0, 00001 21/49 (42, 9%) 625/1876 (33, 3%) 0, 001 NS NS 0, 01 0, 001 NS NS NS 0, 001 p-value NS 0, 001 0, 001 NS 0, 001 12713 757 97/1764 (5, 2%) 653/1090 (59, 9%) 2, 20, 4 1, 40, 4 7, 01, 4 Pas d'IRS (n 1876) 54, 57, 1 863/1876 (46, 0%) 394/1876 (21, 0%) 231/1876 (12, 3%) 91/1876 (4, 9%) Tableau 3. Comparaison entre sujets prenant des IRS ou non Sous IRS* (n 49) 55, 76, 3 Age (moyET) 16/49 (32, 7%) Genre (homme, %) ATCD HTA [n, (%)] 16/49 (32, 7%) 5/49 (10, 2%) HTA sur mesures ATCD diabète [n, 5/49 (10, 2%) (%)] ATCD cancer [n, (%)] Hypertendus* [n, (%)] PAS (moyET) PAD (moyET) Tabagisme actif [n, (%)] IMC (IMC sup à 25) 30/37 (81, 1%) Cholestérol total LDL-cholestérol Hémoglobine glyquée* Risque cardiovasculaire qualitatif Risque cardiovasculaire quantitatif : Très haut risque (10 % et plus) Haut risque (5-9 %) Modéré (3-4 %) Faible (moins de 3%) Sujets prenant au moins un traitement induisant potentiellement une HTA ATCD : antécédent ET : écart type HTA : hypertension artérielle IMC : indice de masse corporelle IRS : inhibiteur de recapture de la sérotonine NS : non significatif PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique *49 IRS dont 11 citalopram, 16 escitalopram, 1 fluoxétine, 14 paroxétine, 7 sertraline *l'hypertendu est défini comme un sujet ayant une PA supérieure à 140/90 mmHg ou prenant un traitement antihypertenseur *seulement chez les sujets diabétiques 58/1207 (4, 8%) 202/1207 (16, 7%) 849/1207 (70, 3%) 1/38 (2, 6%) 6/38 (15, 8%) 24/38 (63, 2%) 41/49 (83, 7%) 503/1876 (26, 8%) 7/38 (18, 4%) 99/1207 (8, 2%) 0, 001 0, 01 NS 0, 001 0, 001 10 4. Comparaison des caractéristiques des sujets hypertendus ou non en soins premiers (Tableau 4) Concernant les sujets hypertendus, ils étaient en moyenne plus âgés [57, 36, 3 ans versus 53, 27, 0 ans, p 0, 01] que les sujets normotendus et étaient plus souvent atteints de diabète [11, 6% (75/646) versus 1, 6% (21/1279), p 0, 001]. La PAS était en moyenne plus élevée [13613 versus 12110, p 0, 0001] tout comme la PAD [7910 versus 757, 0, p 0001]. Les sujets hypertendus ont un IMC également plus important [78, 9% (358/451) versus 48, 3% (325/673), p 0, 001]. Concernant le risque cardio-vasculaire qualitatif, il était en moyenne plus important chez les sujets hypertendus [2, 4%2, 3% versus 1, 3%1, 3%, p 0, 001]. Concernant le risque cardio-vasculaire quantitatif, les sujets hypertendus avaient un risque considéré de haut à très haut (10% et plus) plus important en moyenne [24, 7% (124/502) versus 5, 6% (41/743), p 0, 001] ainsi qu'un risque considéré comme modéré (3-4%) plus important en moyenne [19, 9% (100/502 versus 14, 5% (108/743), p 0, 001] mais avaient un risque considéré comme faible (moins de 3%) moins important en moyenne [55, 4% (278/502) versus 80, 1% (595/743), p 0, 001]. Le nombre de sujets hypertendus prenant au moins un traitement induisant potentiellement une HTA était plus important [38, 9% (251/646) versus 22, 9% (293/1279), p 0, 001]. Concernant seulement les sujets hypertendus (n 646), la majorité étaient diagnostiqués et traités [63, 5% (410/646) vs 36, 5% (236/646)]. 11 2, 20, 4 1, 40, 4 6, 91, 3 0 , 0001 0 , 0001 NS 0, 001 NS NS NS 0, 001 2, 4%2, 3% 1, 3%1, 3% Tableau 4. Comparaison entre sujets hypertendus ou non Normotendus (n 1279) p-value 13/646 (2, 0%) 16/1279 (1, 3%) 0, 001 NS - - 0, 001 NS 13613 7910 39/642 (6, 1%) 12110 757 59/1171 (5, 0%) 325/673 (48, 3%) 2, 20, 4 1, 40, 4 7, 11, 7 53, 27, 0 583/1279 (45, 6%) 0/1460 (0%) 0/1460 (0%) 21/1279 (1, 6%) Hypertendus* (n 646) 57, 36, 3 Age (moyET) 296/646 (45, 8%) Genre (homme , %) ATCD HTA [n, (%)] 410/646 (63, 5%) 236/646 (36, 5%) HTA sur mesures ATCD diabète [n, 75/646 (11, 6%) (%)] ATCD cancer [n, (%)] PAS (moyET) PAD (moyET) Tabagisme actif [n, (%)] IMC (IMC sup à 25) 358/451 (78, 9%) Cholestérol total LDL-cholestérol Hémoglobine glyquée* Risque cardiovasculaire qualitatif Risque cardiovasculaire quantitatif Très haut risque (10 % et plus) Haut risque (5-9 %) Modéré (3-4 %) Faible (moins de 3%) Sujets prenant un IRS Sujets prenant au moins un traitement induisant potentiellement une HTA ATCD : antécédents ET : écart type HTA : hypertension artérielle IMC : indice de masse corporelle IRS : inhibiteur de recapture de la sérotonine NS : non significatif PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique *l'hypertendu est défini comme un sujet ayant une PA supérieure à 140/90 mmHg ou prenant un traitement antihypertenseur *seulement chez les sujets diabétiques 19/743 (2, 6%) 108/743 (14, 5%) 595/743 (80, 1%) 40/502 (8, 0%) 100/502 (19, 9%) 278/502 (55, 4%) 0, 001 0, 001 0, 001 0, 001 NS 0, 001 251/646 (38, 9%) 293/1279 (22, 9%) 21/646 (3, 3%) 28/1279 (2, 2%) 84/502 (16, 7%) 22/743 (3, 0%) 12 5. Étude de disproportionnalité (étude cas-témoins) entre IRS et HTA en soins premiers (Tableau 5) L'HTA n'était pas plus fréquente avec les IRS (ROR 0, 73 [0, 41 1, 29]). Par ailleurs, le macrogol, témoin négatif, n'était pas associé à l'HTA (ROR 0, 61 ; IC95% [0, 33 1, 17]) au contraire des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), témoin positif (ROR 2, 85 ; IC95% [1, 18 6, 89]). Tableau 5 : Analyse de disproportionnalité entre IRS et HTA en médecine générale Médicament Hypertendus (n 646) Normotendus (n 1279) ROR [IC 95%] IRS AINS (témoin positif) Macrogol (témoin négatif) 21 7 16 28 7 25 0, 73 [0, 41 1, 29] 2, 85 [1, 18 6, 89] 0, 61 [0, 33 1, 17] IV- Discussion 1. Rappel des principaux résultats Ce travail avait pour objectif d'étudier le lien entre l'apparition ou l'aggravation d'une HTA et la prise d'IRS en soins premiers. Nous avons ainsi réalisé une analyse basée sur une méthode cas- témoins. Dans notre étude, l'HTA n'est pas plus fréquente chez les sujets prenant un IRS (ROR 0, 73 [0, 41 1, 29]). Si l'on regarde le groupe sous IRS, on retrouve une forte majorité de sujet obèse [81, 1% (30/37) versus 59, 9% (653/1090), p 0, 001]. Il en était de même chez les sujets hypertendus [78, 9% (358/451) versus 48, 3% (325/673), p 0, 001]. Concernant le risque cardiovasculaire (haut et très haut risque), il est nettement plus important chez les sujets prenant un IRS [21% (8/38) versus 13% (157/1207), p 0, 001] tout comme chez les sujets hypertendus [24, 7% (124/502) versus 5, 6% (41/743), p 0, 001]. On retrouve ainsi l'importance que peut avoir l'obésité chez l'hypertendu et la nécessité absolue de sa prévention. On rappelle que l'HTA a un rôle prépondérant dans la prévention des MCV avec une place centrale dans le calcul du score prédictif SCORE, comme le montre les dernières recommandations (2). 13 2. Validité externe Très peu d'études se sont intéressées spécifiquement aux causes médicamenteuses de l'HTA. Les deux principales datent de 2012 (Ehud Gossman et coll) et de 2014 (Servaux et coll). Elles n'abordent pas les IRS mais seulement d'autres antidépresseurs tels que les tricycliques, les inhibiteurs mixtes de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (6) (13). Concernant spécifiquement les IRS, une étude de 1988 de M J Mattila et coll, montrait un effet de la sertraline sur l'HTA (10). A la différence de notre travail, les sujets inclus étaient sains et âgés de 50 à 74 ans. Enfin, l'étude de X Humbert et coll (12), comparant deux bases de pharmacovigilance a spécifiquement étudié les effets des IRS. Celle-ci montrait l'HTA comme un effet de classe des IRS. Cependant, ce travail a pu surestimer cet effet de classe des IRS. En effet, en France une seule déclaration d'effets indésirables sur six est bien renseignée selon une étude de 2019 (14). Notre travail à la différence des autres travaux est basé sur une population générale en soins premiers, il ne s'agit pas d'une population sélectionnée. A noter que dans notre travail, un peu plus d'un tiers des sujets souffrent d'HTA [646/1925 (33, 6%)], dont 63, 5% (410/646) diagnostiqués versus 36, 5% (236/646) non diagnostiqués. Ces données sont en cohérence avec les dernières données épidémiologiques connues (5) (3). 3. Physiopathologie L'HTA est une maladie dite polygénique o différents mécanismes interviennent dans son apparition, notamment un défaut d'excrétion du sodium à long terme et une rigidification des parois artérielles par surcharge calcique via le système rénine-angiotensine-aldostérone entrainant une perte de l'élasticité des parois (7) (8). Concernant les IRS, plusieurs mécanismes pourraient expliquer l'HTA induite par ces médicaments prescrits dans l'EDC. Ils inhiberaient les transporteurs de la sérotonine et augmenteraient les concentrations extracellulaires des inhibiteurs de la recapture des neurotransmetteurs monoamine. Or, c'est cette augmentation de sérotonine qui augmenterait la PA. 14 De plus, les IRS moduleraient l'absorption par les plaquettes de la sérotonine. Enfin, les IRS pourraient inhiber la synthèse de monoxyde d'azote un puissant vasodilatateur physiologique. 4. Forces et limites Il s'agit de la première étude réalisée en soins premiers concernant le lien entre HTA et IRS. Il s'agissait d'une population non sélectionnée, issue d'un pôle de santé unique sur un territoire rural. De plus, chaque sujet a été étudié avec soins, permettant une analyse rigoureuse des prises médicamenteuses. De plus, nous avons pris en compte deux témoins pour valider ces résultats. Le témoin positif (AINS) montrait un lien avec l'HTA (ROR 2, 85 ; IC95% [1, 18 6, 89]) alors que le témoin négatif (macrogol) ne montrait aucun lien avec l'HTA (ROR 0, 61 ; IC95% [0, 33 1, 17]). Cependant, cette étude présente plusieurs limites. Tout d'abord, le manque de puissance évident car elle ne comprend qu'un faible nombre de sujets prenant des IRS [49/1925 (2, 5%)] malgré le fait que cette classe soit recommandée en première intention dans le traitement d'un EDC (15) (16). Selon les résultats de l'étude C Léon et coll, mené en 2017 en France, la prévalence de la dépression est la plus élevée entre 18 et 44 ans (environ 11, 5%) puis diminue de façon linéaire à partir de 45 ans (17), ce qui ne se retrouve pas dans nos chiffres. Une étude à plus large échelle avec un nombre plus important de sujets prenant des IRS est néanmoins nécessaire pour confirmer ces résultats afin d'augmenter notre puissance. Malgré le fait que la prévalence de la dépression diminue à partir de l'âge de 45 ans, l'intérêt de la tranche d'âge sélectionnée ici était de pouvoir calculer le risque cardio-vasculaire SCORE (estimant le risque de MCV à 10 ans) recommandé par l'European Society of Cardiology (ESC). C'est au niveau de cette population que la prévention cardio-vasculaire est la plus pertinente et la plus efficace (2). Toutefois, ce choix est discutable. Celui-ci ne permettant une estimation du risque cardio-vasculaire que pour les patients âgés de 40 à 65 ans (18) (2). 15 Cependant, il est bien établi que la prévalence de l'HTA augmente avec l'âge (1) (8). Or, l'âge devient un facteur de risque lui-même plus important et confondant pouvant entrainer un risque de sur- traitement des personnes à bas risque. Cette tranche d'âge nous évite d'avoir un nombre plus important de facteurs confondants pouvant interagir, eux aussi, avec l'HTA. Concernant l'HTA, plus celle-ci est prise en charge précocement et plus ses conséquences sur les organes cibles seront retardées. De plus, la prise unique de PA au cabinet est une des limites. La Haute Autorité de Santé (HAS) recommande une confirmation du diagnostic par des mesures ambulatoires par holter tensionnel ou des automesures tensionnelles (AMT) afin de ne pas méconnaitre un effet blouse blanche ou une hypertension masquée (18). Certains sujets ont pu être ainsi considéré comme hypertendus, constituant un biais de classement. En ce sens également, nous avons considéré chaque patient prenant un traitement antihypertenseur comme hypertendu. Or, tous les traitements antihypertenseurs ne sont pas spécifiques de l'HTA ce qui a pu augmenter notre prévalence malgré une sélection rigoureuse des sujets inclus. Concernant l'obésité, très présente dans nos résultats, les IRS sont connus pour la majorité d'entre eux comme entrainant une prise du poids (19) (20) (21) (22) (23) (24). L'obésité, pouvant entrainer une HTA, celle-ci pourrait être un facteur confondant dans notre analyse. Le nombre de sujets hypertendus prenant un IRS est donc peut-être surestimé dans notre étude. Pour terminer, la majorité des sujets prenant des IRS prenait également au moins un traitement induisant potentiellement une HTA [41/49 (83, 7%)] entrainant un biais de confusion. 16 V- Perspectives Il serait intéressant de mener cette étude avec un plus grand nombre de sujets prenant un IRS pour mettre en lien la prise d'IRS et l'HTA afin d'augmenter la puissance de notre étude qui est faible. De plus, on constate qu'un nombre important de sujet hypertendu n'est ni diagnostiqué ni traité en conséquence [236/646 (36, 5%)]. Il serait également intéressant de mener à l'avenir une étude sur le statut tensionnel et son équilibre en soins premiers. Selon notre travail, il est clairement insuffisant. Trop de sujets restent non diagnostiqués et non traités. Il faudrait prendre en compte de nombreux autres facteurs tels que l'observance médicamenteuse, la perception et les croyances des patients concernant l'HTA. Une étude menée en 2019 par Grave et coll, s'intéresse sur le point de vue des médecins généralistes sur la prévention, le dépistage et la prise en charge de l'HTA (25). Elle met en avant la mauvaise connaissance et compréhension de la maladie par les patients. La prévention et la détection de l'HTA en soins premiers doit être une priorité pour chaque praticien ainsi que son suivi rigoureux afin d'obtenir des résultats optimaux pour éviter les complications dévastatrices de l'HTA. 17 VI- Conclusion Nous n'avons pas montré de lien entre HTA et IRS dans notre travail en soins premiers, au moins par manque de puissance. Cependant, les conditions dans lequel il a été mené en population en soins premiers est encourageant. Cela nous permet de nous rapprocher un peu plus de la réalité et du quotidien des praticiens de soins premiers. Nous avons également pu mettre en lumière l'importance de l'obésité dans l'HTA dans cette population que ce soit chez celle prenant un IRS ou non. Les praticiens en soins premiers doivent être très attentifs à ce facteur lors d'une introduction d'un IRS et plus globalement dans leur pratique quotidienne avec tous leurs patients. 18 VII- Bibliographie sur : Organisation Mondiale de la Santé - Panorama mondiale de l'hypertension artérielle [Internet]. sur : 1. Disponible 1 2. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 1 août 2016 ; 37(29) : 2315-81. Santé Publique France. L'hypertension artérielle en France : prévalence, traitement et contrôle /maladies-et-traumatismes/maladies-cardiovasculaires-et-accident- 3. [Internet]. Disponible vasculaire-cerebral/hypertension-arterielle/l-hypertension-arterielle-en-france-prevalence-traitement- et-controle-en-2015-et-evolutions-depuis-2006 4. Haute Autorité de Santé - Prise en charge de l'hypertension artérielle de l'adulte [Internet]. Haute Autorité de Santé. Disponible sur : hypertension-arterielle-de-l-adulte 5. [Internet]. Disponible sur : 6. of secondary hypertension. Eur J Pharmacol. sept 2015 ; 763 : 15-22. Grossman A, Messerli FH, Grossman E. Drug induced hypertension An unappreciated cause Collège Universitaire des Enseignants en Néphrologie - Hypertension artérielle de l'adulte Almas A, Patel J, Ghori U, Ali A, Edhi AI, Khan MA. Depression is linked to uncontrolled 10. Mattila MJ, Saarialho-Kere U, Mattila M. Acute effects of sertraline, amitriptyline, and placebo on the psychomotor performance of healthy subjects over 50 years of age. J Clin Psychiatry. août Collège de Santé Publique. Hypertension artérielle de l'adulte [Internet]. Elsevier Connect. 7. Disponible sur : arterielle-de-ladulte Collège National des Enseignants en Cardiologie - Hypertension artérielle de l'adulte [Internet]. 8. Disponible sur : 9. hypertension : a casecontrol study from Karachi, Pakistan. J Ment Health. déc 2014 ; 23(6) : 292-6. 1988 ; 49 Suppl : 52-8. Pharmacol Toxicol (Copenh). oct 1982 ; 51(4) : 351-7. Pharmacol. juin 2019 ; 33(3) : 296-302. 12. Humbert X, Fedrizzi S, Chrétien B, Sassier M, Bagheri H, Combret S, et al. Hypertension induced by serotonin reuptake inhibitors : analysis of two pharmacovigilance databases. Fundam Clin 11. Lund J, Thayssen P, Mengel H, Pedersen OL, Kristensen CB, Gram LF. Paroxetine : pharmacokinetics and cardiovascular effects after oral and intravenous single doses in man. Acta 19 13. Marianne Serveaux, Menno Pruijm, Michel Burnier. Médicaments : une cause sous-estimée d'hypertension artérielle [Internet]. Disponible sur : Rev Med Suisse 2014 ; volume 10. 1661-1665 14. Humbert X, Jacquot J, Alexandre J, Sassier M, Robin N, Pageot C, et al. [Completeness of pharmacovigilance reporting in general medicine in France. ]. Sante Publique (Bucur). août 2019 ; Vol. 31(4) : 561-6. de recapture sérotonine sur : (IRS) [Internet]. Inhibiteurs Disponible 15. irs 16. Haute Autorité de Santé - Episode dépressif caractérisé de l'adulte, prise en charge en soins de premiers recours [Internet]. 2017. Disponible sur : depressif-caracterise-de-l-adulte-prise-en-charge-en-premier-recours 17. Léon C, Chan Chee C, du Roscot E. La dépression en France chez les 18-75 ans - Résultats du baromètre santé 2017 ; Bull Epidémiol Hebd. 2018 ; (32-33) : 637-44. 27 juin 2018 ; Disponible sur : 18. Haute Autorité de la Santé - Evaluation du risque cardiovasculaire [Internet]. Disponible sur : 10/guide aps chapitre 2 evaluation du niveau de risque cardiovasculaire. pdf 19. Résumé des caractéristiques du produit - citalopram [Internet]. Disponible sur : prd. ansm. sante. fr/php/ecodex/rcp/R0214745. htm 20. Résumé des caractéristiques du produit - escitalopram [Internet]. Disponible sur : prd. ansm. sante. fr/php/ecodex/rcp/R0261965. htm 21. Résumé des caractéristiques du produit - fluoxétine [Internet]. Disponible sur : prd. ansm. sante. fr/php/ecodex/rcp/R0240456. htm 22. Résumé des caractéristiques du produit - fluvoxamine [Internet]. Disponible sur : prd. ansm. sante. fr/php/ecodex/rcp/R0219695. htm 23. Résumé des caractéristiques du produit - paroxétine [Internet]. Disponible sur : prd. ansm. sante. fr/php/ecodex/rcp/R0237104. htm 24. Résumé des caractéristiques du produit - sertraline [Internet]. Disponible sur : prd. ansm. sante. fr/php/ecodex/rcp/R0224134. htm 25. Grave G, Gautier A, Gane J, Gabet A, Lacoin F, Olié V. Prévention, dépistage et prise en charge de l'HTA en France, le point de vue des médecins généraliste, FRANCE, 2019 ; Bull Epidémiol Hebd. 2020 ; (5) : 115-23. : 9. 20 Par délibération de son Conseil en date du 10 Novembre 1972, l'Université n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ou mémoires. Ces opinions doivent être considérées comme propres à leurs auteurs . VU, le Président de Thèse VU, le Doyen de l'UFR Santé VU et permis d'imprimer en référence à la délibération du Conseil d'Université en date du 14 Décembre 1973 Pour le Président de l'Université de CAEN et P. O Le Doyen de l'UFR de Santé ANNÉE DE SOUTENANCE : 2020 NOM ET PRÉNOM DE L'AUTEUR : MASSENET MARC TITRE DE LA THÈSE EN FRANÇAIS : Hypertension artérielle et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : étude cas témoins en soins premiers RÉSUMÉ DE LA THÈSE EN FRANÇAIS : L'hypertension artérielle (HTA) est un sujet majeur de santé publique. Plusieurs causes secondaires existent dont la iatrogénie médicamenteuse. Cette étude s'intéresse au possible effet de classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) suite à une étude cas non cas de pharmacovigilance. Notre étude a été réalisé avec une analyse de disproportionnalité entre IRS et HTA en soins premiers après un recueil de données systématique concernant 1925 patients âgés de 40 à 65 ans au sein d'un pôle de santé (Domfront, Orne). L'HTA n'était pas associé statistiquement aux IRS (ROR 0, 73 [0, 41 1, 29]). L'étude réalisée nous montre également qu'un nombre important de sujets sont hypertendus et non traités 236/1925 (12, 3%). L'obésité est également un facteur de risque cardio-vasculaire important, interagissant potentiellement avec l'HTA. D'autres travaux plus larges sont à réaliser sur cette thématique dans d'autres populations non sélectionnées. MOTS-CLÉS : Hypertension ; Hypertension secondaire ; Inhibiteur de la recapture de la sérotonine ; Obésité TITRE DE LA THÈSE EN ANGLAIS : Hypertension and serotonin reuptake inhibitors : case control study in primary care RÉSUMÉ DE LA THÈSE EN ANGLAIS : Hypertension (HTA) is a major public health issue. There are several secondary causes, including drug induced HTA. This study looks at the possible class effect of serotonin reuptake inhibitors (SRIs) following a pharmacovigilance case non case study. Our study was conducted with a disproportional analysis between SRIs and HTA in primary care after a systematic data collection of 1925 patients aged 40 to 65 years in a primary health center (Domfront, Orne). Hypertension was not statistically associated with SRIs (ROR 0. 73 [0. 41 - 1. 29]). The study also shows that a large number of subjects are hypertensive and untreated 236/1925 (12. 3%). Obesity is also an important cardiovascular risk factor, potentially interacting with HTA. Other studies are necessary in this topic in others unselected populations. KEY WORDS : Hypertension ; Secondary hypertension ; Serotonin reuptake inhibitors ; Obesity | HAL | Scientific |
BENDAMUSTINE MEDAC 2, 5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 11/05/2021 BENDAMUSTINE MEDAC 2, 5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté). Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté). Après reconstitution conformément à la rubrique 6. 6, 1 mL de solution à diluer contient 2, 5 mg de chlorhydrate de bendamustine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Poudre de couleur blanche à blanc cassé. Traitement en monothérapie des lymphomes non hodgkiniens indolents chez les patients dont la maladie a progressé pendant un traitement par le rituximab ou par un protocole comportant le rituximab ou dans les six mois suivant le traitement. Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie Salmon) en association avec la prednisone chez les patients âgés de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles à une greffe autologue de cellules souches et qui présentent lors du diagnostic une neuropathie clinique excluant l'utilisation de traitements comportant le thalidomide ou le bortézomib. 100 mg/m de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 4 semaines, jusqu'à 6 fois. 120 mg/m de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 3 semaines, au moins pour 6 fois. 120 à 150 mg/m de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2, 60 mg/m de surface corporelle de prednisone par voie intraveineuse ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines, au moins pour 3 fois. Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1, 2 mg/dL). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie de 1, 2 à 3, 0 mg/dL). Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3, 0 mg/dL) (voir rubrique 4. 3). Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. La sécurité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants n'ont pas encore été établies. Les données actuelles disponibles ne sont pas suffisantes pour faire une recommandation sur la posologie. Il n'existe pas de données indiquant que des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5. 2). Mode d'administration Perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6. 6). La perfusion doit être administrée sous la surveillance d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie. L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être instauré si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/L ou < 75 000/L respectivement (voir rubrique 4. 3). Le traitement doit être interrompu ou différé si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/L ou < 75 000/L respectivement. Le traitement peut être repris lorsque les taux de leucocytes et de plaquettes ont augmenté à > 4 000/L et > 100 000/L respectivement. Les nadirs leucocytaire et plaquettaire sont atteints entre le 14 et le 20 jour, avec une récupération en 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte de la numération sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique 4. 4). En cas de toxicité non hématologique, les réductions de dose doivent être basées sur les grades CTC les plus sévères au cours du cycle précédent. Une réduction de 50 % de la dose est recommandée en cas de toxicité de grade 3 des CTC. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 4 des CTC. Si une modification de la dose est nécessaire chez un patient, la dose réduite calculée au cas par cas doit être administrée les jours 1 et 2 du cycle de traitement correspondant. Allaitement, Insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3, 0 mg/dL), Ictère, Myélosuppression sévère et anomalies sévères de la numération sanguine (diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à < 3 000/L ou < 75 000/L respectivement), Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement, Infections, en particulier en cas de leucopénie, Vaccination contre la fièvre jaune. Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. En cas de myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, de plaquettes, d'hémoglobine et de polynucléaires neutrophiles doivent être contrôlés au moins une fois par semaine. Avant le début du prochain cycle de traitement, les valeurs suivantes sont recommandées : leucocytes > 4 000/L et/ou plaquettes > 100 000/L. Des cas d'infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydrate de bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ), virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causer une lymphocytopénie prolongée (< 600/l) et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/l) pendant au moins 7 9 mois après l'arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs suivant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections (opportunistes). En cas d'un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (< 200/ L), un traitement prophylactique en prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires de l'ensemble des patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement. Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d'infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signes d'infections (opportunistes). Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas de suspicion d'une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnostic et interrompre le traitement jusqu'à l'exclusion de la LEMP. Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entrané une insuffisance hépatique aigu ou une issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avant l'instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant l'initiation du traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s'avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin du traitement (voir section 4. 8). Différentes réactions cutanées ont été rapportées. Ces événements consistaient notamment en rash, réactions cutanées graves et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET), et de syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), parfois fatals, ont été rapportés avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les médecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes de ces réactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatement en cas de leur survenue. Certains événements sont survenus lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux et la relation précise est donc incertaine. En cas de survenue de réactions cutanées, celles-ci peuvent être progressives et devenir plus sévères lors des administrations ultérieures. En cas de progression des réactions cutanées, le traitement par BENDAMUSTINE MEDAC doit être suspendu ou arrêté. Quand le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d'avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu. Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a été observée chez les patients recevant des traitements contenant de la bendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de la peau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque pour le cancer de la peau. La kaliémie des patients présentant des affections cardiaques doit être surveillée étroitement pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine ; lorsque la kaliémie est < 3, 5 mEq/L, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé. Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patients présentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant des antécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillés attentivement. Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et vomissements. Un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par le chlorhydrate de bendamustine a été rapporté chez des patients dans les études cliniques. Il a tendance à survenir dans les 48 heures suivant la première administration de chlorhydrate de bendamustine et sans intervention, il peut entraner une insuffisance rénale aigu, voire le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d'une hydratation adéquate, la surveillance étroite des paramètres de la biochimie sanguine, en particulier des taux de potassium et d'acide urique, et l'utilisation d'agents hypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées préalablement au traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l'administration concomitante de bendamustine et d'allopurinol. Des réactions à la perfusion de chlorhydrate de bendamustine sont survenues fréquemment au cours des études cliniques. Les symptômes sont généralement légers et consistent en fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères sont survenues. Les patients doivent être interrogés sur l'apparition de symptômes évocateurs d'une réaction à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Des mesures visant à prévenir des réactions sévères, incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes, doivent être envisagées lors des cycles suivants chez les patients ayant présenté antérieurement des réactions à la perfusion. En général, le traitement n'était pas repris chez les patients ayant présenté des réactions de type allergique de grade 3. Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine en raison de la possibilité de stérilité irréversible. En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration brève et la zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. Le bénéfice de traitements supplémentaires tels que l'administration de corticoïdes n'a pas été clairement établi. En cas d'association de BENDAMUSTINE MEDAC avec des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de BENDAMUSTINE MEDAC et/ou des médicaments co administrés peut être potentialisé. Tout traitement entranant une diminution de l'indice de performance du patient ou une altération de la fonction médullaire peut augmenter la toxicité de BENDAMUSTINE MEDAC. L'association de BENDAMUSTINE MEDAC avec la ciclosporine ou le tacrolimus peut entraner une immunosuppression excessive avec un risque de lymphoprolifération. Les agents cytostatiques peuvent diminuer la formation d'anticorps après l'administration d'un vaccin à virus vivant et augmenter le risque d'infection pouvant être d'issue fatale. Ce risque est majoré chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à la maladie sous-jacente. L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme de la bendamustine (voir rubrique 5. 2). Par conséquent, il existe un potentiel d'interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de BENDAMUSTINE MEDAC chez la femme enceinte. Dans les études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine a entrané une létalité embryonnaire et fœtale et des effets tératogènes et génotoxiques (voir rubrique 5. 3). BENDAMUSTINE MEDAC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. La mère doit être informée du risque pour le fœtus. Si le traitement par de BENDAMUSTINE MEDAC est absolument nécessaire pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour l'enfant à natre et surveillée étroitement. La possibilité d'une consultation de conseil génétique doit être envisagée. On ne sait pas si la bendamustine est excrétée dans le lait maternel ; par conséquent, BENDAMUSTINE MEDAC est contre indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4. 3). L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec BENDAMUSTINE MEDAC. Fertilité / Femmes en âge de procréer / Contraception Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace avant et pendant le traitement de BENDAMUSTINE MEDAC. Les hommes traités par BENDAMUSTINE MEDAC doivent être avertis qu'ils ne doivent pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité de stérilité irréversible due au traitement par BENDAMUSTINE MEDAC. Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités cutanées (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre), des symptômes gastrointestinaux (nausées, vomissements). Le tableau cidessous présente les données obtenues avec le chlorhydrate de bendamustine. SAI sans autre indication (* Des cas isolés de nécrose après une administration extravasculaire accidentelle et de syndrome de lyse tumorale et d'anaphylaxie ont été observés. Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémies aigus myéloïdes est accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que la bendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Après administration d'une perfusion de 30 minutes de chlorhydrate de bendamustine toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) était de 280 mg/m. Des événements cardiaques de grade 2 des CTC, qui étaient compatibles avec des anomalies de l'ECG de type ischémique sont survenus et ont été considérés comme toxicité dose limitante. Dans une étude ultérieure au cours de laquelle le chlorhydrate de bendamustine était administré en perfusion de 30 minutes les jours 1 et 2 toutes les trois semaines, la DMT a été établie à 180 mg/m. La toxicité dose limitante était une thrombopénie de grade 4. La toxicité cardiaque n'était pas dose limitante avec ce schéma posologique. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les mesures efficaces pour gérer les effets indésirables hématologiques peuvent être une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques. Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites peuvent être éliminés dans une faible mesure par la dialyse. Le chlorhydrate de bendamustine est un agent anticancéreux alkylant possédant une activité originale. L'effet antinéoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine repose essentiellement sur la formation de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin et double brin. De ce fait, les fonctions de matrice de l'ADN et la synthèse et la réparation de l'ADN sont altérées. L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans plusieurs études réalisées sur différentes lignées de cellules tumorales humaines (cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules et à petites cellules, cancer de l'ovaire et différents types de leucémies) et dans différents modèles tumoraux expérimentaux avec des tumeurs de souris, de rat et avec des tumeurs d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer bronchique à petites cellules). Dans les lignées de cellules tumorales humaines, le chlorhydrate de bendamustine a présenté un profil d'activité différent de celui des autres agents alkylants. Il n'a pas été observé de résistance croisée à la substance active, ou qu'une résistance très faible, dans les lignées de cellules tumorales humaines présentant différents mécanismes de résistance dus au moins en partie à une persistance comparativement plus longue d'une interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale entre la bendamustine et les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalués est faible. L'indication dans la leucémie lymphoïde chronique est étayée par une seule étude en ouvert menée pour comparer la bendamustine au chlorambucil. L'étude prospective multicentrique randomisée a été menée chez 319 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C non préalablement traités. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine (BEN) 100 mg/m par voie IV les jours 1 et 2 a été comparé au traitement par le chlorambucil (CLB) 0, 8 mg/kg les jours 1 et 15, administrés pendant 6 cycles dans les deux bras. Les patients recevaient l'allopurinol pour la prévention du syndrome de lyse tumorale. La survie sans progression médiane a été significativement plus longue chez les patients traités par la BEN que chez ceux traités par le CLB (21, 5 8, 3 mois, p < 0, 0001 lors du dernier suivi). Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative de la survie globale (médiane non atteinte). La durée de rémission médiane a été de 19 mois avec la BEN et de 6 mois avec le CLB (p < 0, 0001). L'évaluation des données de sécurité dans les deux bras n'a pas révélé d'effets indésirables inattendus en termes de nature et de fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34 % des patients. Le traitement par la BEN a été arrêté chez 3, 9 % en raison de réactions allergiques. L'indication dans les lymphomes non hodgkiniens indolents repose sur deux études de phase II non contrôlées. Dans l'étude pivot prospective multicentrique en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association ont été traités par la BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieur comportant le rituximab était de 2. Les patients n'avaient pas répondu ou avaient présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab. La dose de BEN était de 120 mg/m par voie IV les jours 1 et 2 programmés pendant au moins 6 cycles. La durée de traitement dépendait de la réponse (6 cycles programmés). Le taux de réponse globale, évaluée par un comité d'adjudication indépendant, a été de 75 %, dont 17 % de réponse complète (RC réponse complète non confirmée [RCnc]) et 58 % de réponse partielle. La durée de rémission médiane a été de 40 semaines. La BEN administrée à cette dose et selon ce schéma posologique a été généralement bien tolérée. L'indication est également étayée par une autre étude prospective multicentrique en ouvert menée chez 77 patients. La population était plus hétérogène et les patients présentaient des lymphomes non hodgkiniens à cellules B indolents ou transformés réfractaires au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients n'avaient pas répondu ou avaient présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement ou avaient présenté des effets indésirables lors du traitement antérieur par le rituximab. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieur comportant le rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76 %, avec une durée de réponse médiane de 5 mois (29 [IC à 95 % : 22, 1 ; 43, 1] semaines). Une étude prospective multicentrique, randomisée en ouvert, a été menée chez 131 patients présentant un myélome multiple de stade avancé (stade II en progression ou stade III de Durie Salmon). Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine en association avec la prednisone (BP) a été comparé au traitement par le melphalan plus prednisone (MP). La posologie était de 150 mg/m de chlorhydrate de bendamustine par voie IV les jours 1 et 2 ou de 15 mg/m de melphalan par voie IV le jour 1, administrés chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6, 8 cycles dans le bras BP et de 8, 7 cycles dans le bras MP. La survie sans progression médiane a été plus longue chez les patients recevant le traitement par BP que chez les patients du bras MP (15 [IC à 95 % : 12 ; 21] 12 [IC à 95 % : 10 ; 14] mois) (p 0, 0566). Le délai médian jusqu'à l'échec thérapeutique a été de 14 mois avec le traitement par BP et de 9 mois avec le traitement par MP. La durée de rémission a été de 18 mois dans le bras BP et de 12 mois dans le bras MP. La différence de survie globale n'était pas statistiquement significative (35 mois dans le bras BP 33 mois dans le bras MP). Dans les deux bras de traitement, la tolérance concordait avec le profil de sécurité connu de chaque médicament, avec des réductions de dose significativement plus nombreuses dans le bras BP. Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m chez 12 sujets, la demivie d'élimination t était de 28, 2 minutes. Après une perfusion IV de 30 minutes, le volume central de distribution était de 19, 3 litres. Après une injection IV en bolus, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 15, 8 à 20, 5 litres. Plus de 95 % de la substance active sont liés aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine). Biotransformation Une voie majeure d'élimination de la bendamustine est l'hydrolyse en monohydroxy et dihydroxybendamustine. La formation de Ndesméthylbendamustine et de gammahydroxybendamustine par métabolisme hépatique fait intervenir l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). Une autre voie majeure du métabolisme de la bendamustine implique une conjugaison avec le glutathion. , la bendamustine n'est pas un inhibiteur des CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. Elimination Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m chez 12 sujets, la clairance totale moyenne était de 639, 4 mL/minute. Environ 20 % de la dose administrés ont été retrouvés dans les urines dans les 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant : monohydroxybendamustine > bendamustine > dihydroxybendamustine > métabolite oxydé > Ndéméthylbendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont essentiellement des métabolites polaires. Insuffisance hépatique Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant un envahissement hépatique de 30 à 70 % et une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1, 2 mg/dL). Il n'a pas été observé de différence significative en termes de C , t ASC, t , volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales. L'ASC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubinémie. Insuffisance rénale Il n'a pas été observé de différence significative en termes de C , t ASC, t , volume de distribution et clairance chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min, y compris les patients sous dialyse, par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales. Sujets âgés Des sujets d'un âge allant jusqu'à 84 ans ont été inclus dans les études pharmacocinétiques. L'âge avancé n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Les examens histologiques chez le chien ont montré une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies digestives visibles à l'examen macroscopique. Les examens microscopiques ont montré des modifications étendues du tissu lymphatique indiquant une immunosuppression et des modifications des tubules rénaux et des tubes séminifères ainsi qu'une atrophie et une nécrose de l'épithélium de la prostate. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que la bendamustine est embryotoxique et tératogène. La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et est mutagène et . Les études à long terme chez la souris femelle ont montré que la bendamustine est cancérogène. Après reconstitution et dilution, la stabilité physico chimique de la solution conservée dans des poches en polyéthylène a été démontrée pendant 3, 5 heures à 25 C/60 % HR et pendant 2 jours entre 2 C et 8 C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 C et 8 C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Flacon en verre brun de type I de 25 mL avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et opercule en aluminium de type flip off. Flacon en verre brun de type I de 50 mL avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et opercule en aluminium de type flip off. Les flacons de 25 mL contiennent 25 mg de chlorhydrate de bendamustine et sont présentés en botes de 1, 5 et 10 unités. Les flacons de 50 mL contiennent 100 mg de chlorhydrate de bendamustine et sont présentés en botes de 1 et 5 unités. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. THEATERSTR. 6 22880 WEDEL ALLEMAGNE 34009 550 222 0 6 : Bote de 1 flacon (verre brun type I) de 25 mL contenant 25 mg de poudre. 34009 550 222 1 3 : Bote de 5 flacons (verre brun type I) de 25 mL contenant 25 mg de poudre. 34009 550 222 2 0 : Bote de 10 flacons (verre brun type I) de 25 mL contenant 25 mg de poudre. 34009 550 222 4 4 : Bote de 1 flacon (verre brun type I) de 50 mL contenant 100 mg de poudre. 34009 550 222 5 1 : Bote de 5 flacons (verre brun type I) de 50 mL contenant 100 mg de poudre. Sans objet. Liste I Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE. | BDPM | Medicinal |
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Curages axillaires séparés sein-bras dans les cancers du sein avancés C. Nos, B. Lesieur, M. A. Collignon, E. Zerbib, M. A. Le Frèr-Belda, B. Poulet, B. Loridon, K. Clough, F. Lecuru To cite this version : C. Nos, B. Lesieur, M. A. Collignon, E. Zerbib, M. A. Le Frèr-Belda, et al. Curages axillaires séparés sein-bras dans les cancers du sein avancés. 29 journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire (SFSPM), Avignon, 2007. Cancer du sein avancé, Nov 2007, Avignon, France. pp. 81. hal-03575104 HAL Id : hal-03575104 Submitted on 15 Feb 2022 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Abstract n1Curages axillaires séparés sein-brasdans les cancers du sein avancésC. Nos, B. Lesieur, M. A. Collignon, E. Zerbib, M. A. Le Frère-Belda, B. Poulet, B. Loridon, K. Clough et F. LecuruMots-clés : cancer du sein, curage axillaire, ganglion sentinelle, lymphœdèmeRésuméObjectifs : Le traitement locorégional de l'aisselle dans les cancers du seinavancés comporte un curage axillaire suivi, s'il existe un ou plusieurs ganglionsenvahis, d'une irradiation des aires ganglionnaires (1). Ce schéma thérapeu-tique expose particulièrement au risque de lymphœdème du membre supé-rieur. Pour diminuer ce risque, nous proposons de pratiquer un curage axil-laire séparant les ganglions en rapport avec le sein, susceptibles d'êtremétastatiques, des ganglions en rapport avec le bras qu'il faudrait essayer d'in-dividualiser. Le principe de détection est d'injecter un traceur lymphophiledans le membre supérieur, qui permet l'identification des trajets lymphatiquesen rapport avec le bras. Il s'agit d'une nouvelle approche chirurgicale qui aété validée chez l'animal (2) et qui a fait l'objet d'une publication récente àpropos d'une étude pilote utilisant le bleu patent (3). Nous proposons de pour-suivre ces travaux en utilisant une méthode de détection isotopique. Méthodes utilisées : De juillet 2006 à mars 2007, 14 patientes présentantun cancer du sein avancé ont été opérées d'un curage axillaire avec l'objectifde distinguer les ganglions drainant le sein des ganglions drainant le bras. Pourl'identification des voies de drainage lymphatique et des ganglions sentinelles du bras (GSB), les patientes ont reçu la veille de l'intervention une injectionde nanocolloïde marqué (60MBq) dans le premier espace interdigital de lamain homolatérale au curage. Une lymphoscintigraphie était réalisée en pré-opératoire afin de déterminer la présence au niveau axillaire de GSB radio-marqués. L'identification des ganglions en rapport avec le sein reposait surl'injection en début d'intervention de 2mL de bleu patenté en péritumoral. En peropératoire, les ganglions bleus relatifs au drainage du sein et les gan-glions non chauds situés dans l'aire normale du curage étaient prélevés consti-tuant un prélèvement intitulé curage axillaire, tandis que les ganglionsaxillaires chauds situés dans les limites du curage axillaire classique détectésà l'aide de la gamma-caméra étaient également prélevés et analysés séparé-ment constituant le prélèvement appelé GSB. Résultats : Quatorze patientes d'âge moyen 46 ans ont reçu ce protocole : elles présentaient toutes un cancer du sein avancé associé à une aisselle cli-niquement N0 ou N1a dans six cas, N1b dans trois cas et N2a dans cinqcas (tableau I). La lymphoscintigraphie du bras montrait dans 13 cas sur 14un ou plusieurs ganglions axillaires chauds. Dans 13 cas l'identification desGSB a été possible avec une moyenne de 1, 7 ganglion prélevé séparément. Le curage axillaire a ramené 11, 7 (7-20) ganglions en moyenne. L'analyse his-tologique montre un curage axillaire envahi dans 12 cas avec 4, 6 (1-11) gan-glions envahis en moyenne. Chez les 12 patientes présentant un envahisse-ment axillaire, seules deux présentaient un envahissement des GSB associé àun envahissement massif du curage (patientes n3 et 6). La patiente chez quile GSB n'a pas identifié présentait un T4dN2a avec une aisselle totalementenvahie (N5). Conclusion : En cas de cancer du sein avancé, le curage axillaire avec iso-lement des ganglions en rapport avec le drainage lymphatique du bras esttechniquement possible par méthode isotopique. Ces ganglions sont indemnesd'envahissement sauf en cas d'envahissement métastatique complet de l'ais-selle. Cette constatation incite à une poursuite de l'étude à une plus grandeéchelle dans le cadre d'un protocole de façon à savoir si cette méthode estreproductible et pertinente. Références1. Comité d'experts consensus sur les cancers du sein (1991) Quels volumes cibles ganglion-naires irradier dans le traitement conservateur du cancer du sein T1, T2 < 3cm, N0, N1. Bull Cancer/Radiother 78 : 115-782C. Nos, B. Lesieur, M. A. Collignon et al. 2. Hama Y, Koyama Y, Urano Y et al. (2007) Simultaneous two-color spectral fluorescencelymphangiography with near infrared quantum dots to map two lymphatic flows from thebreast and the upper extremity. Breast Cancer Res Treat 103 : 23-83. Nos C, Lesieur B, Clough K, Lecuru F (in press) Blue dye injection in the arm in orderto conserve the lymphatic drainage of the arm in breast cancer patients requiring an axillarydissection. A pilot study. Ann Surg OncolTableau I Résultats de la lymphoscintigraphie du bras. PatienteÂgeIMCStade LSRésultatRésultatCA GSB14226, 7T1N0*oui8N-4N-24142, 3T4dN2a*oui4N / 182 N-35624, 4T4bN1boui9N / 111N 44019, 4T2N0oui1N / 132N-i56933, 2T4N2a*échec7N / 7/67421, 3T3N2aoui10N / 111N 74925, 8T2N1boui2N / 92N-i84423, 9T2N0*oui1N / 71N-i94721, 3T1N0oui1N / 93N-i103621, 5T2N1boui2N / 123N-i113419, 5T2N0*oui8N-1N-i123419, 5T3N2aoui11N / 112N-i134023, 5T4dN2a*oui1N / 72N-i143828, 3T2N1a*oui7N / 91N-iIMC : indice de masse corporelle ; Stade : stade pré-traitement, * patiente ayant reçu unechimiothérapie néo-adjuvante ; LS : identification lymphoscintigraphique des ganglions axil-laires chauds. Résultat CA : résultat de l'analyse histologique du prélèvement intitulé curage axillaire : nombre de ganglions envahis (N ) ou indemnes (N-). Résultat GSB : résultat de l'analyse histologique du prélèvement intitulé ganglion sen-tinelle du bras : nombre de ganglions envahis (N ) ou indemnes (N-) ; i ganglions ana-lysés en immunohistochimie. Curages axillaires séparés sein-bras dans les cancers du seinActivité donnantAutres liensSans réponsesituationfinancière interventionslieu à versementSansd'intérêtdans le capital ponctuelles, au budgetrémunérationparticulièred'une entrepriseexpertises, d'une structureconférences, formationClaude NosXDéclaration de conflits d'intérêts | HAL | Scientific |
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Introduction Les parodontites sont des maladies infectieuses à expression inflammatoire, d'origine principalement bactérienne Elles atteignent les tissus de soutien des dents (gencive, os alvéolaire, desmodonte et cément) et finissent, à terme, par entraner une mobilité puis une perte de celles-ci Elles concernent 20 % de la population française entre 35 et 65 ans Les bactéries pathogènes en cause sont le plus souvent anaérobies strictes, parfois capnophiles, et ont une localisation sous-gingivale (poche parodontale) Le traitement des parodontites agressives associe souvent curetage sous-gingival et prescription antibiotique En cas d'allergie aux pénicillines, deux familles d'antibiotiques sont fréquemment retenues par les chirurgiens dentistes : cyclines et macrolides L'érythromycine (ERY) et la spiramycine (SPI) demeurent à ce jour les antibiotiques de la famille des macrolides, les plus habituellement prescrits Cependant, l'émergence continuelle de souches bactériennes résistantes, en particulier au sein de la flore anaérobie sous-gingivale, impose une vigilance accrue lors du choix de la molécule antibiotique à prescrire L'objectif de cette étude est de comparer l'efficacité et la régularité de l'activité de deux macrolides (SPI et ERY) sur les principaux pathogènes parodontaux chez des patients atteints de parodontites agressives Matériels et méthodes Échantillon Vingt patients adultes, souffrant de parodontites agressives ont été sélectionnés dans cette étude Aucun d'entre eux n'a consommé des antibiotiques durant les six mois précédant le prélèvement ni subit une thérapeutique parodontale mécanique (curetage) Tous étaient en bonne santé et ne présentaient aucune pathologie systémique Les échantillons de plaque sous-gingivale ont été prélevés à partir des sites les plus profonds (>6 mm) préalablement localisés sur des clichés radiographiques rétroalvéolaires (lyse osseuse) mais aussi grâce à la mobilité dentaire et à la perte d'attache Aucun sondage parodontal n'a été effectué dans le but de ne pas contaminer les poches parodontales les unes les autres Prélèvement bactérien Après un nettoyage soigneux avec éviction de la plaque dentaire supragingivale, le site à prélever est isolé avec des rouleaux de coton Ensuite, le praticien assèche légèrement la zone isolée à l'air, et procède au prélèvement proprement dit conformément aux travaux de Sixou et al : deux pointes endodontiques stériles en papier ( Mynol Regular Style Fine , États-Unis) sont insérées l'une après l'autre à l'aide d'une précelle stérile selon une direction coronoapicale, jusqu'à obtenir une sensation de légère résistance au fond de la poche parodontale Ces deux pointes sont alors laissées en place pendant 20 secondes, puis retirées et immédiatement placées dans le milieu de transport préréduit VGMA III de Mller modifié par Slots Le VGMA III permet une conservation qualitative et quantitative satisfaisante des espèces bactériennes anaérobies et capnophiles sous-gingivales pendant 48 heures Transport au laboratoire Les échantillons (flacons de 2 ml) sont alors stockés à température ambiante au laboratoire de microbiologie parodontale et traités dans un délais ne dépassant pas les 48 heures après le prélèvement Traitement et ensemencements au laboratoire Pour liquéfier le milieu semi-gélosé VGMA III, les flacons de 2 ml sont d'abord réchauffés à 37 C pendant 15 minutes dans une cuve (bain-marie) à sec Thermolyne ( Bioblock Scientific , États-Unis) Après dispersion et homogénéisation au vortex ( Heidolph , Bioblock Scientific , États-Unis) pendant une minute à vitesse maximale, le flacon est ouvert au sein d'une station d'anaérobiose Bactron IV ( Sheldon Manufacturing Inc , États-Unis) o le prélèvement subit alors une dilution sériée dans des tubes d'Eppendorf contenant du bouillon enrichi Wilkins-Chalgren WC ( Oxoid , England ) Ensuite, 100 l de chaque dilution appropriée (10 3 et 10 4 ) sont ensemencés sur une gélose au sang (GS), milieu non sélectif préalablement enrichi avec 0, 0002 % de ménadione (Sigma , États-Unis) et 0, 4 % d'hémine (Sigma , États-Unis) Ce milieu enrichi permet l'énumération des bactéries totales et la culture de Porphyromonas gingivalis (P gingivalis) , Prevotella intermedia ( P intermedia) , Tannerella forsythia (T forsythia antérieurement T forsythensis , et anciennement nommée Bacteroïdes forsythus ) et Peptostreptococcus micros (P micros) De la même manière, 100 l de chaque dilution appropriée (10 2 et/ou 10 3 ) sont ensemencés dans des botes de Pétri contenant des milieux sélectifs pour isoler les bactéries suivantes : Fusobacterium nucleatum (F nucleatum ; milieu CVE), Actinobacillus actinomycetemcomitans ( A actinomycetemcomitans ; milieu TSBV), Campylobacter rectus ( C rectus ; milieu WR), Eikenella corrodens ( E corrodens ; milieu TCH) et Capnocytophaga species ( Cap sp ; milieu TBBP) Les botes de Pétri sont incubées dans la station d'anaérobiose pendant cinq à huit jours à 37 C Identification et caractérisation bactériennes L'identification bactérienne a été effectuée conformément aux critères du Bergey's manual : morphologie des colonies formant une unité CFU (loupe binoculaire Wild M3Z, Switzerland ), fluorescence des CFU aux UV longs (365 nm Spectroline , Spectronics Corporation , États-Unis) , morphologie et mobilité des cellules bactériennes à l'état frais ( Leica DMLB Mikroskopie, Germany ), coloration de Gram (Color Gram 2 , bioMérieux , France), tests à la catalase et à l'oxydase ( Becton Dickinson and Company , États-Unis) Si l'identification définitive des bactéries anaérobies demeurait incertaine, nous procédions alors à la caractérisation par la galerie d'identification rapide API 32-A system (bioMérieux , France) ainsi que par un test d'aérotolérance (culture en aérobiose) Deuxième repiquage ( subculture ) Lors de cette phase, chaque bote de Pétri à incuber (GS ou WC ) aura été préalablement ensemencée avec une bactérie identifiée Une double identification a été systématiquement réalisée : à partir de chaque milieu gélosé contenant une bactérie pathogène, nous prélevions une à trois CFU lesquelles étaient ensuite ensemencées en 2 e repiquage dans une à trois botes distinctes de GS mises en atmosphère anaérobie pendant 48 heures Après deux jours d'incubation, les milieux gélosés étaient contrôlés visuellement pour éliminer les botes contaminées Ensuite, une deuxième identification contrôle des bactéries anaérobies strictes et aéroanaérobies a été régulièrement réalisée dans le but de s'assurer que ces bactéries étaient réellement bien identifiées À ce moment, les deux méthodes d'antibiogrammes (tests de sensibilité) peuvent être réalisées Antibiogrammes (tests de sensibilité aux antibiotiques) Test par diffusion en milieu gélosé (ou disk diffusion susceptibility test) : le DDS-test (méthode de Kirby-Bauer modifiée pour bactéries anaérobies) consiste en des disques stériles en papier (Sanofi Diagnostics Pasteur, France), contenant une concentration déterminée d'un antibiotique Ces disques préchargés sont disposés directement sur la surface des GS préalablement ensemencées par l'inoculum bactérien à étudier Après 24 à 48 heures d'incubation à 37 C, la concentration de l'antibiotique qui inhibe la croissance bactérienne in vitro peut facilement être déterminée en mesurant le diamètre d'inhibition en millimètre ( critical diameter ) Dans la présente étude comparative, le test s'est particulièrement intéressé à deux antibiotiques macrolides : ERY et SPI Test de microdilution en milieu liquide avec détermination de la CMI (MIC-test) : cette méthode d'antibiogramme consiste à inoculer successivement plusieurs solutions de bouillon WC contenant des concentrations croissantes d'antibiotique (de 0, 25 à 128 g/ml) L'analyse visuelle de la turbidité (limpide ou opaque) nous permet d'évaluer le degré de croissance bactérienne pour chaque concentration antibiotique La CMI est déterminée comme étant la plus faible concentration d'antibiotique empêchant toute croissance bactérienne (bouillon limpide) Deux antibiotiques ont été testés là aussi : ERY et SPI Nous avons procédé à la détermination de la CMI de ces deux macrolides pour les différentes espèces bactériennes étudiées Cela nous a permis de comparer ces résultats avec ceux obtenus lors de la première technique d'antibiogramme (DDS-test) et ainsi pouvoir conclure si cette dernière était fiable et reproductible Analyse des données Toutes les données ont été saisies dans des logiciels Windows pour PC : Word 2000 et Excel Puis, une analyse statistique descriptive a été réalisée grâce au logiciel SAS version 6. 12 ( SAS Institute , États-Unis) : valeurs extrêmes des diamètres d'inhibition (minimale, maximale), moyenne, écart-type ( Standard deviation ), t test de Student, probabilité p ( p value) Nous avons calculé les valeurs moyennes des diamètres d'inhibition (mm) des deux macrolides vis-à-vis des bactéries étudiées Il a été fait appel au test de Student ( t -test) pour comparer statistiquement les données des antibiogrammes (diamètres d'inhibition) Outre le calcul de l'écart-type, la détermination de la valeur du p ( p value) a été effectuée et la probabilité considérée comme hautement significative quand elle est inférieure à 0, 01 (1 %) L'un des procédés les plus communément utilisés en statistique, consiste à comparer les valeurs moyennes (ainsi que les valeurs des écart-types) de plusieurs variables Cependant, lorsque ces valeurs sont très différentes les unes des autres, donc très hétérogènes, un paramètre statistique plus performant devient indispensable Et la manière la plus simple de comparer les écart-types des mesures dont les valeurs moyennes sont hétérogènes, est de diviser l'écart-type par la valeur moyenne correspondante Exprimé en pourcentage, ce coefficient est défini comme le coefficient de variation (CV) : placeholder formula Ce coefficient montre et explique le degré de dispersion d'une distribution donnée en fonction de la valeur moyenne Il n'est en réalité que l'écart-type exprimé comme un pourcentage de la moyenne Par exemple, les deux ensembles de nombres 1, 2, 3, 4 et 21, 22, 23, 24 ont quasiment le même écart-type mais leurs CV sont très différents (52 et 5 % respectivement) D'o une très importante variabilité dans le premier ensemble Cela dit, il n'est pas possible de donner de règle générale pour savoir à partir de quel niveau un CV est acceptable (bas) ou pas (élevé) C'est donc pour affiner la comparaison, que nous avons eu recours dans cette étude au CV L'appréciation de la variabilité de la sensibilité aux deux macrolides des pathogènes parodontaux étudiés n'en sera que plus précise Bien que très souvent ignoré, le CV demeure un paramètre d'une grande utilité en statistiques Résultats et histogrammes Données générales concernant l'échantillon Les 20 patients retenus dans cette étude présentaient tous une parodontite agressive jamais traitée auparavant par leurs praticiens référents L'âge moyen de ces patients était de 41 ans (valeurs extrêmes : de 20 à 62 ans) Les 20 patients étaient tous en bon état de santé générale, et aucun n'avait consommé d'antibiotiques durant les six mois précédant le prélèvement Un total de 60 prélèvements de flore sous-gingivale a été effectué Cinquante-sept bactéries appartenant à six espèces différentes ont alors été isolées et identifiées : 50 étaient des pathogènes anaérobies stricts (15 P gingivalis , 12 P intermedia , huit T forsythia , neuf F nucleatum et six P micros ) et sept des capnophiles ( A actinomycetemcomitans ) Concordance des résultats entre les deux techniques d'antibiogramme Pour toutes les bactéries étudiées, la détermination de la CMI de l'érythromycine et de la spiramycine a surtout été réalisée comme test de contrôle : il s'agissait en effet de valider la méthode, traditionnelle, de diffusion en milieu gélosé en condition d'anaérobiose Bien que souvent critiquée en anaérobiose par l'école anglo-saxone, cette méthode reste celle de référence en France Pour comparer les deux méthodes d'antibiogramme, nous nous sommes fondés sur les travaux du comité de l'antibiogramme de la Société française de microbiologie ( , ) La sensibilité des 57 souches bactériennes a montré une parfaite similitude entre les deux techniques d'antibiogramme utilisées : 57/57 (100 %) pour ERY ; 57/57 (100 %) pour SPI En conclusion, 100 % des bactéries ont montré exactement la même sensibilité pour les deux techniques Cette parfaite similitude des résultats nous a permis de valider le DDS-test (méthode modifiée de Kirby-Bauer pour les bactéries anaérobies strictes) dans cette étude En conséquence, en se fondant sur ces résultats, nous avons décidé de nous fonder sur le DDS-test pour évaluer la variabilité de sensibilité aux deux macrolides pour chaque bactérie : toute l'analyse statistique ultérieure reposera sur les données provenant uniquement des DDS-test Les recommandations du comité de l'antibiogramme de la Société française de microbiologie ont été utilisées comme référence Les 15 P gingivalis testés se sont révélés résistants dans seulement 13 % des cas à ERY et SPI ( ; ) Concernant les 12 P intermedia , une sensibilité intermédiaire a été observée pour les deux macrolides, avec cependant une meilleure activité de la spiramycine : SPI (67 %S ; 16, 5 %R) et ERY (59 %S ; 33 %R) ( ; ) De la même manière, les huit T forsythia ont montré une sensibilité intermédiaire avec l'ERY (50 %S ; 37, 5 %R) et la SPI (62, 5 %S ; 25 %R) ( ; ) Les neuf souches de F nucleatum avaient une sensibilité de 67 % à SPI (11 %R) ( ; ) Ces neuf souches se sont révélées en revanche très résistantes à ERY (44, 5 %R ; 44, 5 %SI) De même, les six P micros ( ; ) se sont montrés très résistants (67 %) à l'ERY et la SPI Globalement, vis-à-vis des 50 périopathogènes anaérobies stricts ( ; ), les deux macrolides testés ont montré une activité intermédiaire avec cependant une meilleure efficacité pour la spiramycine : SPI (68 %S ; 10 %SI ; 22 %R) et ERY (54 %S ; 12 %SI ; 34 %R) Concernant les sept souches de A actinomycetemcomitans , la SPI s'est révélée inefficace sur toutes ces souches (100 %R) L'ERY (71 %R) n'a montré de son côté qu'une très légère activité (14, 5 %S et 14, 5 %SI) Discussion Toutes les valeurs de la probabilité p calculées dans notre étude ont été inférieures à 1 % (la majorité d'entre elles étant égales à 0, 0001) Nous pouvons ainsi affirmer que toutes les valeurs moyennes des diamètres d'inhibition sont très représentatives (probabilité hautement significative) Utilité du coefficient de variation (CV) Le CV (coefficient de variation) a été d'une grande utilité lors de l'analyse statistique : cet indicateur était effectivement le moyen le plus simple pour pouvoir comparer les écart-types des mesures dont les moyennes se sont révélées souvent hétérogènes Cette hétérogénéité ou dispersion, des moyennes est difficile à interpréter Sans l'apport du coefficient de variation, la transposition clinique de notre travail aurait été difficile à établir Le CV renseigne en effet sur le degré de dispersion des valeurs moyennes des diamètres d'inhibition Plus le CV est élevé, et plus l'antibiotique en question possède une activité variable vis-à-vis de la bactérie étudiée (rendant ainsi l'éradication de la dite bactérie peu probable in vivo) Inversement, afin d'augmenter les chances d'éliminer une bactérie pathogène plutôt sensible à un antibiotique donné, le CV de ce dernier se doit d'être le plus bas possible (l'efficacité de l'antibiotique en question est alors stable, régulière) Un antibiotique inactif ou bien modérément actif, possédant un CV assez bas, signifie que la résistance bactérienne est stable et régulière : cet antibiotique ne doit pas être prescrit En revanche, un antibiotique modérément actif, possédant un CV assez haut, signifie qu'aussi bien la sensibilité que la résistance bactérienne sont inconstantes : l'antibiotique en question peut alors être prescrit, mais en association de préférence, s'il n'y a pas de meilleure alternative (allergie, contre-indication) Nous noterons aussi, qu'un antibiotique très actif, avec un CV très élevé, signifie que cette puissante activité est irrégulière : par moments, cet antibiotique pourra donc se révéler incapable d'éliminer la bactérie pathogène ciblée Si nous nous intéressons à F nucleatum par exemple, la valeur du p était de l'ordre de 0, 0001 aussi bien pour ERY que SPI : les valeurs moyennes des diamètres d'inhibition concernant ces deux macrolides étaient donc statistiquement très significatives Ces moyennes étaient également satisfaisantes du point de vue efficacité antibactérienne (respectivement 18, 8 et 24, 1 mm) Mais cela ne donnait aucune indication sur le niveau de variabilité de la sensibilité de F nucleatum à ces deux antibiotiques Le CV permet d'obtenir cette précieuse information : en comparant le CV de ERY (54, 3 %) et SPI (29, 4 %), nous nous rendons compte que F nucleatum possède une variabilité très importante vis-à-vis de ERY, et plutôt acceptable vis-à-vis de SPI Ce dernier antibiotique possèderait donc une puissante activité, laquelle est de surcrot stable et régulière, contre F nucleatum Ce même raisonnement peut être fait avec T forsythia et P intermedia La spiramycine se montre toujours plus régulièrement active que l'érythromycine Ce dernier antibiotique ne montre sa supériorité par rapport à la spiramycine, que vis-à-vis de P gingivalis Classement des deux macrolides en fonction de la régularité de leur activité En général, concernant les 50 bactéries anaérobies strictes, la SPI semble donc plus adaptée au traitement des parodontites agressives (flore anaérobie stricte) que ERY : si le cumul des diamètres d'inhibition est quasiment le même pour ces deux macrolides, le cumul des CV est nettement en faveur de la spiramycine qui, de ce fait, possèderait une efficacité plus stable et régulière Classement des bactéries en fonction de leur sensibilité P gingivalis fut, à l'évidence, la bactérie la plus sensible aux deux macrolides, aussi bien en terme d'activité (diamètre d'inhibition) que de régularité de cette efficacité (CV) Fait inhabituel, l'ERY (34, 2 mm) semble même plus efficace que la SPI (28, 7 mm) vis-à-vis de ce pathogène micros possèderait une sensibilité plutôt intermédiaire (20 mm et 4550 % de CV), similaire vis-à-vis de ces deux macrolides intermedia , T forsythia et F nucleatum se sont montrés plus régulièrement sensibles à la SPI qu'à l'ERY Les sept souches d' A actinomycetemcomitans se sont montrées hautement résistantes aux deux macrolides testés qui ne seraient donc pas adaptés au traitement des parodontites agressives juvéniles localisées o ce pathogène est présent en grande proportion Originalité de l'étude et notion de variabilité de la sensibilité aux antibiotiques L'originalité de cette étude a été de comparer la variabilité de la sensibilité bactérienne intraespèce aux deux macrolides testés en se référant au coefficient de variation Cette notion de variabilité intraespèce de la sensibilité bactérienne aux antibiotiques était présente aussi bien entre différents patients (variabilité interindividuelle) que chez le même patient (variabilité intra-individuelle) Et au sein du même patient, cette variabilité intra-individuelle n'existait pas seulement entre les différentes poches parodontales de la cavité buccale, mais parfois aussi au sein de la même poche parodontale Cette variabilité intrasite de la sensibilité aux antibiotiques est particulièrement importante chez P intermedia Bien que cette problématique ait été indirectement abordée par Mellado et al , nous n'avons retrouvé dans la littérature aucune étude traitant du problème spécifique de la variabilité de sensibilité aux antibiotiques en parodontologie Ces auteurs ont en effet trouvé une variation importante entre les résultats microbiologiques produits par deux laboratoires différents (les deux prélèvements provenaient pourtant de la même poche parodontale) Pajukanta et al ont eux aussi noté que la sensibilité de P gingivalis s'était montrée particulièrement variable vis-à-vis de la ciprofloxacine Ils n'ont cependant donné aucune explication à ce phénomène Cette notion de variabilité est pourtant très importante en pratique clinique dès lors que nous prenons conscience du fait qu'il faille limiter la prescription des antibiotiques possédant une très grande variabilité (la ciprofloxacine et la clindamycine vis-à-vis de P gingivalis par exemple) L'éradication des pathogènes parodontaux est en effet beaucoup plus facilement réalisable en prescrivant des antibiotiques actifs possédant un CV très bas ( % par exemple) Un nouveau classement aussi bien des bactéries pathogènes que des antibiotiques en fonction de leurs CV respectifs doit ainsi être réalisé Ce classement possède à notre avis un intérêt clinique beaucoup plus important que celui fondé sur la simple sensibilité bactérienne et/ou activité antibiotique Dans notre étude, la spiramycine était plus régulièrement active contre les 50 anaérobies stricts isolés (à l'exception de P gingivalis ) Analyse critique La station d'anaérobiose utilisée dans cette étude pour l'identification et la quantification des bactéries anaérobies strictes a permis la culture d'un grand nombre de pathogènes parodontaux isolés La taille de l'échantillon est donc importante (statistiquement significative) concernant l'isolement clinique des 50 souches anaérobies strictes Cependant, le nombre de souches de certaines espèces pathogènes ( P micros et A actinomycetemcomitans notamment) reste assez faible pour être représentatif pour toute l'espèce D'autres études devront donc être entreprises avec des échantillons plus importants, dans le but de confirmer nos résultats et de transposer notre hypothèse de travail à d'autres bactéries non isolées dans notre expérimentation : C rectus , E corrodens Intérêt clinique et perspective Les maladies parodontales sont le plus souvent dues à la présence de bacilles à Gram négatif anaérobies stricts et/ou capnophiles À partir des résultats de notre étude, plusieurs aspects de la thérapeutique antimicrobienne des parodontites agressives peuvent être proposés : les parodontologistes doivent privilégier le plus possible la prescription d'antibiotiques combinant une puissante activité antimicrobienne (CMI basse) à une très faible variabilité (CV le plus bas possible) Parmi les antibiotiques testés dans notre étude, et en cas d'allergie aux pénicillines ou bien une contre-indication des cyclines par exemple, la spiramycine doit être préférée à l'érythromycine car elle possède une activité plus régulière sur les anaérobies stricts dans l'ensemble Cependant, l'érythromycine s'est révélée plus active sur les streptocoques oraux et justifie sa prescription en antibioprophylaxie avant une chirurgie paro-implantaire ; en cas de parodontites agressives ou réfractaires , le diagnostic microbiologique au laboratoire devient décisif pour la réussite du traitement Et dans le cas précis o P intermedia est identifié, il serait souhaitable de réaliser plusieurs antibiogrammes à partir de trois ou quatre CFU distantes de cette bactérie à sensibilité hautement variable et connue pour être assez résistante aux pénicillines par production de bêta-lactamases concernant A actinomycetemcomitans , la monothérapie (cyclines) est de règle et aboutit le plus souvent à l'éradication de cette bactérie à haut pouvoir pathogène (recommandations Afssaps de 2001) Notre étude a démontré aussi l'inefficacité des macrolides face à ce redoutable pathogène Cependant, en cas d'échec de la monothérapie à la doxycycline, et bien que certains auteurs préconisent la prescription de métronidazole en association à l'amoxicilline pour éliminer ce pathogène parodontal, il nous semble plus adéquat, dans ce cas précis, de prescrire l'association amoxicillineacide clavulanique Conclusion À ce jour, l'association d'antibiotiques dans le traitement des parodontites agressives n'ayant pas cédé au traitement de première intention (monothérapie), parat être l'unique solution pour gérer le problème de la variabilité de la sensibilité bactérienne soulevé par notre étude Il est impératif en revanche, que le traitement mécanique (curetage et surfaçage radiculaire) ait lieu juste avant ou concomitamment à la prescription antibiotique Les pénicillines, et secondairement la doxycycline, restent les antibiotiques de première intention pour le traitement des parodontites agressives Néanmoins, en seconde intention, en cas de contre-indication particulière (allergie, grossesse, allaitement, interaction médicamenteuse), la spiramycine semble plus régulièrement efficace sur les anaérobies stricts de la flore sous-gingivale que l'érythromycine Cette dernière possèderait cependant une activité importante et relativement stable vis-à-vis de P gingivalis Remerciements Nous tenons à remercier particulièrement Madame Fatima Gaboun (biostatisticienne à l'Institut national de recherche agronomique de Rabat, Maroc), Monsieur Alain Lafforgue (technicien au laboratoire d'épidémiologie des maladies infectieuses de la faculté de chirurgie dentaire de Toulouse), ainsi que le Docteur Abderrahim Serraj pour sa précieuse collaboration. | ISTEX | Scientific |
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SEDATIF PC, granules - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 21/05/2021 S PC, granules Aconitum napellus . 6 CH Belladonna . 6 CH Calendula officinalis . 6 CH Chelidonium majus . 6 CH Valeriana officinalis . 4 CH Viburnum opulus . 6 CH Pour un tube de 4g. Excipients à effet notoire : saccharose, lactose. Un tube de granules contient 3, 4 g de saccharose et 0, 6 g de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Granules. Médicament homéopathique traditionnellement utilisé dans les . 5 granules jusqu'à 3 fois par jour Voie orale. laisser fondre les granules sous la langue , de préférence à distance des repas. dissoudre les granules dans un peu d'eau, en raison du risque de fausse route. Le traitement devra être arrêté dès la disparition des symptômes et devra être aussi bref que possible. Un avis médical devra être pris après 7 jours de traitement en l'absence d'amélioration. La durée de traitement ne devra pas dépasser 15 jours. Chez l'enfant de 1 an à 30 mois, la durée du traitement sera à évaluer par le médecin traitant. Chez l'enfant de plus de 30 mois, le traitement ne devra pas dépasser 10 jours. Si les troubles persistent, le traitement devra être réévalué. Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6. 1. Enfant de moins de 1 an. Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Chez l'enfant, un trouble du sommeil nécessite de consulter un médecin. Sans objet. Compte-tenu des hauteurs de dilution des souches composant, Sans objet. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : Sans objet. Classe pharmacothérapeutique : Médicament homéopathique En l'absence de données scientifiques, l'indication de ce médicament repose sur l'usage homéopathique traditionnel de ses composants. Sans objet. Sans objet. Saccharose, lactose. Sans objet. 5 ans Pas de précautions particulières de conservation. Boite contenant 2 tubes (PP/PE) de 4 g. BOIRON 2 AVENUE DE L'OUEST LYONNAIS 69510 MESSIMY FRANCE 34009 302 112 3 6 : 2 tubes (polypropylène) de 4g de granules. Sans objet. Sans objet. Médicament non soumis à prescription médicale. . | BDPM | Medicinal |
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GABITRIL 5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 12/07/2021 Tiagabine. 5, 0 mg (Sous forme de chlorhydrate monohydraté) Pour un comprimé pelliculé. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 58 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Comprimé blanc, rond, biconvexe, gravé 251 sur une face. Ce médicament est réservé à l'adulte et à l'adolescent de plus de 12 ans. Une titration rapide et/ou d'importantes augmentations posologiques de tiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées (voir rubrique 4. 4). Population pédiatrique de moins de 12 ans Compte tenu de l'absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité, l'utilisation de la tiagabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans (voir rubrique 4. 4). Adultes et adolescents de plus de 12 ans Les posologies doivent être adaptées individuellement en fonction de l'âge, de la fonction hépatique et des médicaments associés (voir rubrique 4. 5). La dose initiale journalière doit être prise en une fois ou divisée en deux prises. La dose journalière d'entretien doit être répartie en deux ou trois prises. En association avec des médicaments inducteurs enzymatiques La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin d'atteindre la dose d'entretien. Chez les patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose d'entretien habituelle est de 30 à 50 mg/jour. Des doses allant jusqu'à 70 mg/jour sont bien tolérées. En association avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin d'atteindre la dose d'entretien. Personnes âgées La pharmacocinétique de la tiagabine n'apparat pas modifiée de manière significative chez le sujet âgé. Cependant, il y a peu de données disponibles quant à l'administration de GABITRIL aux personnes âgées. Il est donc recommandé d'utiliser la tiagabine avec précaution dans cette classe d'âge. Insuffisants rénaux L'insuffisance rénale n'ayant aucune répercussion sur la pharmacocinétique de la tiagabine, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez ces patients. Insuffisants hépatiques La pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré (voir rubrique 5. 2), la posologie de devra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant des intervalles plus longs entre chaque prise car la tiagabine est métabolisée par le foie. Mode d'administration GABITRIL est administré oralement et doit être pris au cours des repas. hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6. 1 ; insuffisance hépatique sévère ; association avec du millepertuis ( ) (voir rubrique 4. 5). En l'absence de données, GABITRIL n'est généralement pas recommandé dans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiques comportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formes apparentées. Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine, et les données de l'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par GABITRIL ne peut être exclu. L'utilisation de la tiagabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans en l'absence de données d'efficacité et sécurité d'emploi (voir rubrique 4. 2). Les données post-commercialisation ont montré que l'utilisation de GABITRIL a été associée à des convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non épileptiques. Bien que les convulsions aient été signalées chez des patients recevant des doses quotidiennes recommandées de tiagabine, la majorité des cas ont été signalés dans un contexte de surdosage (voir rubrique 4. 9) ou après une titration trop rapide. D'autres facteurs tels que des pathologies sous-jacentes ou l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent diminuer le seuil épileptogène peuvent contribuer à l'apparition des convulsions chez des patients non-épileptiques. Une titration rapide et/ou d'importantes augmentations posologiques de tiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées (voir rubrique 4. 2). Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines. Chez les patients ayant des antécédents de troubles du comportement graves, y compris des antécédents d'anxiété généralisée et de dépression, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par GABITRIL, comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d'instaurer le traitement avec des posologies initiales plus faibles, dans le cadre d'une surveillance clinique attentive. Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la tiagabine. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires. Comme avec d'autres antiépileptiques, la tiagabine peut entraner, chez certains patients, une augmentation de la fréquence des crises ou faire apparatre des crises de type différent. Ce phénomène peut être la conséquence d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques concomitants, de l'évolution de la maladie ou d'un effet paradoxal. Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé de vérifier la numération-formule sanguine (y compris les plaquettes) en cas d'ecchymoses. De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d'apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) L'efficacité et la sécurité d'emploi du GABITRIL n'ont pas été démontrées dans d'autres indications en dehors du traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces chez l'adulte et les adolescents de plus de 12 ans. Les agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (inducteurs du cytochrome P450) (tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) stimulent le métabolisme de la tiagabine. L'association de la tiagabine avec du millepertuis ( ) peut entraner une plus faible exposition et une perte d'efficacité de la tiagabine, en raison de l'induction puissante du CYP3A4 par le millepertuis (augmentation du métabolisme de la tiagabine). Par conséquent, l'association de tiagabine et de millepertuis est contre-indiquée (voir également rubrique 4. 3). La rifampicine (inducteur du cytochrome P450) stimule également le métabolisme de la tiagabine. En cas d'association avec un ou plusieurs de ces médicaments (agents antiépileptiques, rifampicine), la posologie de la tiagabine pourra être adaptée : augmentation de la posologie journalière et/ou de la fréquence d'administration en fonction de la réponse clinique. Utilisation concomitante avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques Après une dose de tiagabine, la concentration plasmatique estimée chez des patients ne recevant pas des médicaments inducteurs enzymatiques est plus de deux fois supérieure à celle des patients recevant des inducteurs enzymatiques. Pour obtenir des concentrations similaires, les patients sans inducteurs enzymatiques doivent recevoir des doses inférieures et plus espacées que les patients avec inducteurs enzymatiques. Ces patients ont aussi besoin d'une titration plus lente que celle utilisée chez les patients recevant des médicaments inducteurs. GABITRIL n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate, warfarine, digoxine, théophylline, et les hormones des contraceptifs oraux. La cimétidine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux plasmatiques de la tiagabine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tiagabine. Cependant, il a été mis en évidence une toxicité péri et post-natale de la tiagabine à très fortes doses chez l'animal. Grossesse L'expérience de l'administration de GABITRIL chez la femme enceinte est limitée. Aucune information sur GABITRIL chez la femme allaitante n'est disponible. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser GABITRIL pendant la grossesse ou l'allaitement. Fertilité Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité. Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. La plupart des événements se produisent durant la phase d'ajustement posologique et sont souvent transitoires (voir rubrique 4. 2). La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections psychiatriques Très fréquent : humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de la pensée. Fréquent : labilité émotionnelle. Rare : confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idées délirantes). Affections du système nerveux Très fréquent : vertiges, tremblements, somnolence. Rare : état de mal épileptique non convulsif. Fréquence indéterminée : encéphalopathie. Affections oculaires Rare : déficits du champ visuel (voir rubrique 4. 4). Affections gastro-intestinales Très fréquent : nausées. Fréquent : diarrhée, douleur abdominale. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : ecchymoses. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : fatigue. Investigations Rare : ralentissement des tracés EEG lors d'une phase d'ajustement posologique rapide ou de l'augmentation de la posologie de la tiagabine. Données de post-commercialisation Des données après mise sur le marché ont montré que l'utilisation de a été associée avec l'apparition de convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non-épileptiques traités par la tiagabine en dehors des indications approuvées (voir rubrique 4. 4). Depuis la commercialisation ont également été rapportés des effets à type de vision trouble, de vomissements, d'ataxie, de démarche anormale, de troubles du langage, d'hostilité, d'insomnie, de dermatite bulleuse, d'éruption vésiculo-bulleuse et de spasmes musculaires. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - . Les symptômes les plus fréquents du surdosage par GABITRIL, seul ou en association avec d'autres médicaments sont : convulsions y compris des états de mal épileptique, chez des patients avec ou sans antécédents de crises convulsives, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, coma, pointes ondes de stupeur, encéphalopathie, somnolence, myoclonies, tremblements, ataxie ou troubles de la coordination, vertiges, troubles de l'élocution, hostilité, agitation, vomissements et dépression respiratoire ont été rapportés dans le contexte de convulsions. Après mise sur le marché, il n'y a pas de données rapportées de cas de surdosage fatal concernant le GABITRIL seul (pour des doses allant jusqu'à 720 mg), cependant un certain nombre de patients ont nécessité une intubation et une assistance respiratoire comme traitement de l'état de mal épileptique. Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage. L'hospitalisation peut être recommandée en cas de surdosage sévère. La tiagabine est un inhibiteur puissant et sélectif du captage du GABA, à la fois neuronal et glial. L'administration de tiagabine entrane une augmentation de la concentration de GABA intra-cérébral, principal neurotransmetteur inhibiteur. La tiagabine n'a pas d'affinité significative pour d'autres sites de liaison des récepteurs neurotransmetteurs et/ou pour d'autres sites de captage. La tiagabine est absorbée rapidement et totalement dans le tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue de 89 %. L'administration de GABITRIL avec des aliments provoque une diminution du pic de concentration plasmatique et un retard de ce pic, mais sans modifier la quantité absorbée. Distribution Le volume de distribution est approximativement de 1 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 %. Biotransformation - Elimination La tiagabine est largement métabolisée au niveau hépatique chez l'homme, principalement par la voie du CYP3A. Il n'a pas été mis en évidence de propriétés inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450 par la tiagabine. En revanche, d'autres antiépileptiques tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et primidone entranent une augmentation de la clairance hépatique de la tiagabine lorsque celle-ci est co-administrée avec ces médicaments. Ainsi, la demi-vie plasmatique de la tiagabine, habituellement de 7 à 9 heures, est abaissée à 2-3 heures en association avec ces médicaments. On retrouve dans les urines moins de 1 % de la dose sous forme de tiagabine inchangée, et 14 % de la dose sous forme de 2 isomères 5-oxo-thiolènes. Le reste est retrouvé dans les fèces sous forme de métabolites. Aucun métabolite actif n'a été identifié. Insuffisance hépatique Chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, une étude a montré une augmentation de 50 % du pic de concentration plasmatique de tiagabine et une augmentation de l'aire sous la courbe de 70 %. La demi-vie de la tiagabine s'allonge avec la gravité de l'insuffisance hépatique. Cependant, aucune insuffisance hépatique sévère n'a été incluse dans l'étude (voir rubrique 4. 3). La posologie de la tiagabine doit être modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré (voir rubrique 4. 2). : hypromellose, hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de titane (E171). 4 ans. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. Flacon blanc en polyéthylène, avec bouchon blanc en polypropylène et renfermant un agent dessiccant, avec fermeture de sécurité enfant. Flacon de 20, 30, 50, 100 ou 200 comprimés . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. SWENSWEG 5 2031 GA HAARLEM PAYS-BAS 34009 349 199 0 9 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant. 34009 341 260 2 4 : 50 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant. 34009 341 261 9 2 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant. Sans objet. Liste I. | BDPM | Medicinal |
INDICATION À VISEÉ DIAGNOSTIQUE DE L'ENDOSCOPIE DIGESTIVE HAUTE EN PATHOLOGIE ŒSO-GASTRO-DUODÉNALE DE L'ADULTE À L'EXCLUSION DE L'ÉCHOENDOSCOPIE ET L'ENTÉROSCOPIE MARS 2001 Service recommandations et références professionnelles Indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie COMITE D'ORGANISATION P r Jean-Louis DUPAS, hépato-gastro-entérologue, Dr Laurent PALAZZO, hépato-gastro- AMIENS entérologue, PARIS P r Pierre-Louis FAGNIEZ, chirurgien digestif, Dr Laurent TEILLET, gériatre, PARIS CRÉTEIL GROUPE DE TRAVAIL P r Jean BOYER, gastro-entérologue, président, Dr Michel LEVEQUE, médecin généraliste, ANGERS THANN Dr Frédéric PRAT, hépato-gastro-entérologue, Dr Michel PELLETIER, hépato-gastro- chargé de projet, LE KREMLIN-BICÊTRE entérologue, BOURGOIN-JALLIEU Dr Véred ABITBOL, gastro-entérologue, PARIS Dr Bertrand PROUFF, médecin généraliste, Dr Raphal APIOU, radiologue, L'AIGLE ANGLET P r Pierre CZERNICHOW, santé publique, P r Muriel RAINFRAY, gériatre, PESSAC ROUEN Pr Karem SLIM, chirurgien digestif, Dr Hervé GUYOT, médecin généraliste, JOUÉ- CLERMONT-FERRAND LÈS-TOURS P r Valérie VILGRAIN, radiologue, CLICHY Dr Henri HENNET, chirurgien digestif, Dr Najoua MLIKA-CABANNE, représentante ROMORANTIN ANAES, PARIS Dr Jacques LAFON, hépato-gastro-entérologue, AIX-EN-PROVENCE GROUPE DE LECTURE Dr Denis AUCANT, radiologue, SAINT-VIT Pr Marie-Danielle DIEBOLD, anatomo- Dr Jean-Nol BEIS, médecin généraliste, pathologiste, REIMS CHENOVE P r Jean ESCAT, chirurgien digestif, TOULOUSE P r Françoise BERGER, anatomopathologiste, Dr Monique FERRY, gériatre, VALENCE LYON PIERRE BÉNITE Pr Jean-François FLÉJOU, anatomopathologiste, Dr Marc BOSMENT, médecin généraliste, PARIS BELFORT P r Gilles FOURTANIER, chirurgien digestif, Dr Franck BRAZIER, gastro-entérologue, TOULOUSE AMIENS Dr Bernard GAY, Conseil scientifique, ANAES Dr Daniel BUCHON, médecin généraliste, Dr Jean-Christian GRALL, médecin généraliste, BUGEAT BATTENHEIM Dr Jean-Marc CANARD, gastro-entérologue, P r Jacques GRELLET, radiologue, PARIS PARIS Dr Philippe GUILLOT, médecin généraliste, Dr Jean CASSIGNEUL, hépato-gastro- LYON entérologue, TOULOUSE Dr Marie-Françoise HUEZ-ROBERT, médecin Dr Nathalie CHARASZ, gériatre, PARIS généraliste , CHAMBRAY-LÈS-TOURS Dr Dimitri COUMAROS, hépato-gastro- P r Jean-Claude L'HERMINE, gastro-entérologue, entérologue, STRASBOURG LILLE ANAES / Service des recommandations et références professionnelles / Mars 2001 Indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie Dr Denis LABAYLE, hépato-gastro-entérologue, ÉVRY Dr Jean-Christophe LETARD, hépato-gastro- entérologue, POITIERS Dr Philippe LOIRAT, président du Conseil scientifique, ANAES PARIS Dr Philippe MARELLE, électro-radiologiste, MONTEREAU Dr Patrick METAIS, gériatre, AGDE P r Robert MOULIAS, gériatre, IVRY-SUR- SEINE Dr Bruno MOULINIER, gastro-entérologue, LYON P r François PAILLE, médecine interne, NANCY Dr Alexandre PARIENTE, hépato-gastro- entérologue, PAU Dr Jean-Pierre POINSOT, médecin généraliste, AMIENS Dr Bertrand RIFF, médecin généraliste, LILLE Dr Jean-Louis SICARD, chirurgien viscéral, NICE P r Jean-Christophe SOUQUET, hépato-gastro- entérologue, LYON Dr Fernand VICARI, gastro-entérologue, NANCY ANAES / Service des recommandations et références professionnelles / Mars 2001 Indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie RECOMMANDATIONS Ces recommandations concernent : les indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie en dehors des malades infectés par le VIH. Trois questions ont été développées : 1- Devant quel signe clinique et/ou biologique peut-on proposer une exploration morphologique œso-gastro-duodénale, et laquelle ? Les signes proposés sont : la dysphagie, les nausées et les vomissements, le syndrome dyspeptique, l'hémorragie digestive haute, le syndrome anémique. 2- Quelles sont les indications digestives hautes pour le diagnostic et le suivi : du reflux gastro-œsophagien ? de la maladie ulcéreuse ? de l'hypertension portale hors hémorragie ? 3- Quelles sont les indications des biopsies duodénales ? La littérature concernant ce thème est souvent faite d'éditoriaux, de séries personnelles, de recommandations basées sur les avis d'experts ou d'études réalisées avec une méthodologie très critiquable. De ce fait, les recommandations proposées ci-dessous sont essentiellement basées sur des avis d'experts. I. Dysphagie isolée et/ou odynophagie En cas de dysphagie ou d'odynophagie, l'interrogatoire et l'examen clinique permettent d'orienter le diagnostic vers : une origine préœsophagienne : l'endoscopie digestive haute n'est pas recommandée en première intention. L'examen ORL est l'examen de première intention, complété par une radiographie dynamique de la déglutition ; une origine œsophagienne : l'endoscopie haute est recommandée en première intention, quel que soit le contexte. II. Nausées ou vomissements persistants et isolés En cas de nausées ou de vomissements isolés et persistants au-delà de 48 heures, une exploration digestive haute est justifiée après avoir éliminé une origine extra- digestive et une occlusion intestinale aigu. Lorsqu'une cause gastro-duodénale est évoquée, l'endoscopie doit être préférée à l'examen radiologique. III. Dyspepsie Une endoscopie digestive haute est recommandée en cas de dyspepsie : chez un sujet âgé de plus de 45 ans et/ou en cas de symptôme(s) d'alarme tels qu'une anémie, une dysphagie, un amaigrissement ou tout autre symptôme d'alarme ; chez un sujet âgé de moins de 45 ans sans symptôme d'alarme, une endoscopie haute est recommandée en cas : de positivité d'un test diagnostique d'Helicobacter pylori, ANAES / Service des recommandations et références professionnelles / Mars 2001 Indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie d'échec d'un traitement symptomatique ou d'une récidive à l'arrêt de ce traitement. IV. Anémie chronique et/ou carence martiale En cas d'anémie ferriprive et/ou de carence martiale, et après avoir éliminé une origine extra-digestive, une endoscopie haute est recommandée : en première intention : lorsque le contexte clinique oriente vers le tractus digestif supérieur, chez un patient en mauvais état général (grand âge, comorbidités) ; dans tous les autres cas, après une coloscopie non concluante, et si possible dans le même temps anesthésique. V. Saignement digestif aigu d'origine haute Une endoscopie digestive haute est recommandée en première intention en cas de saignement digestif aigu d'origine présumée haute (hématémèse ou méléna) L'endoscopie doit être faite rapidement et dans tous les cas pas au-delà la 24e heure suivant l'épisode hémorragique. Les conditions de réalisation de l'examen doivent permettre d'effectuer le geste thérapeutique nécessaire dans le même temps. L'endoscopie haute doit être répétée lorsque le saignement persiste alors qu'une première exploration incluant endoscopie haute et coloscopie n'a pas été concluante. En revanche, une endoscopie de contrôle de l'efficacité du traitement hémostatique d'un ulcère n'est pas justifiée en l'absence de récidive hémorragique. VI. Reflux gastro-œsophagien Une endoscopie n'est pas indiquée d'emblée en cas de symptomatologie typique de reflux gastro-œsophagien, associant pyrosis et régurgitations acides, si le patient est âgé de moins de 50 ans et ne présente aucun signe d'alarme associé (amaigrissement, dysphagie, hémorragie, anémie). Une endoscopie haute est recommandée en cas de symptomatologie de RGO associée à des signes d'alarme (amaigrissement, dysphagie, hémorragie, anémie), ou si l'âge est supérieur à 50 ans, ou en cas de récidive dès l'arrêt du traitement ou en cas de résistance au traitement médical. Une endoscopie haute est indiquée, après avoir éliminé une origine extra- digestive, en cas de symptômes atypiques pouvant être liés au RGO (toux nocturne, asthme, douleurs pseudo-angineuses, enrouement, sensations de brûlure pharyngée, otalgies). ANAES / Service des recommandations et références professionnelles / Mars 2001 Indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie VII. Endobrachyœsophage Le diagnostic d'endobrachyœsophage est établi par l'endoscopie haute avec biopsies. Une endoscopie avec biopsies est nécessaire pour diagnostiquer une dysplasie sur endobrachyœsophage ; la dysplasie doit être confirmée par une 2e endoscopie 2 à 3 mois après la première avec traitement antisécrétoire dans l'intervalle. La nécessité d'une surveillance endoscopique est justifiée par le risque de dysplasie et de cancer de l'œsophage. Une endoscopie complétée de biopsies multiples suivant un protocole précis est recommandée tous les 2 à 3 ans en cas d'endobrachyœsophage avec métaplasie intestinale et sans dysplasie. L'endoscopie est recommandée pour la surveillance de la dysplasie de bas grade (endoscopie tous les 6 mois pendant 1 an puis tous les ans). Cette surveillance endoscopique est interrompue lorsqu'une dysplasie de haut grade est constatée ou lorsqu'il parat improbable que sa poursuite augmente la survie. VIII. Maladie ulcéreuse gastro-duodénale Chez un patient ayant une symptomatologie ulcéreuse typique ou atypique, une endoscopie haute est recommandée en première intention : chez tout patient âgé de plus de 45 ans ayant un syndrome ulcéreux typique ou atypique ; chez un patient âgé de moins de 45 ans : présentant des symptômes d'alarme tels qu'une anémie ou un amaigrissement, en cas de positivité d'un test diagnostique d' Helicobacter pylori, en cas d'échec du traitement symptomatique chez un patient âgé de moins de 45 ans. Des biopsies multiples doivent être systématiquement pratiquées en cas d'ulcère gastrique. Une endoscopie de contrôle n'est pas recommandée chez un patient asymptomatique après traitement d'un ulcère duodénal. Une endoscopie de contrôle peut être réalisée au cours du suivi d'un ulcère gastrique, d'autant que : le patient est âgé de plus de 45 ans ; les symptômes persistent malgré un traitement médical approprié ; l'interprétation des biopsies est incertaine ; l'aspect endoscopique initial était inhabituel. En cas de suspicion clinique d'ulcère chez un patient traité par AINS, l'endoscopie haute est recommandée en cas de persistance des symptômes après quelques jours d'arrêt du traitement gastrotoxique, ou d'impossibilité d'arrêt du traitement par AINS. ANAES / Service des recommandations et références professionnelles / Mars 2001 Indications à visée diagnostique de l'endoscopie digestive haute en pathologie œso-gastro-duodénale de l'adulte à l'exclusion de l'échoendoscopie et l'entéroscopie IX. Hypertension portale L'endoscopie digestive haute à visée diagnostique est recommandée en cas de suspicion d'hypertension portale, et notamment lors du diagnostic de cirrhose, afin de rechercher la présence de varices œso-gastriques. Une endoscopie de surveillance est recommandée tous les 2 ans chez les malades cirrhotiques chez lesquels l'endoscopie n'a pas montré de varices au moment du diagnostic. Une endoscopie de contrôle est recommandée après traitement endoscopique de varices œsophagiennes pour contrôler l'éradication des varices. X. Biopsies duodénales Des biopsies duodénales au cours d'une endoscopie haute sont indiquées en cas (accord professionnel) : d'anémie par carence martiale sans cause identifiée ; de carence en folates (associées à des biopsies gastriques) ; d'autres carences nutritionnelles ; de diarrhée chronique isolée ; de dermatite herpétiforme ; d'évaluation de la réponse au régime sans gluten au cours de la maladie coeliaque ; de suspicion de certaines parasitoses lorsque l'examen parasitologique des selles est négatif (lambliase, strongyloïdose). ANAES / Service des recommandations et références professionnelles / Mars 2001 | HAS | Scientific |
Maculopathie en torpille bilatérale | WMT16 | Scientific |
François de Gaudart d'Allaines | WMT16 | Scientific |
Les méningites à pneumocoque du nouveau-né et du nourrisson | WMT16 | Scientific |
L' expérience au cours des essais cliniques à des doses supérieures à 20 mg/ jour est très limitée. | EMEA_V3 | Medicinal |
A PROPOS D'UN M'EGAC OLON SURVENU CHEZ UN MALADE ATTEINT DE POLYN'EVRITE ET D'UN SYNDROME DE KORSAKOFF | WMT16 | Scientific |
Quelques considérations sur l'adénome pléomorphe | WMT16 | Scientific |
47 Arrêtez de prendre les gélules et avertissez aussitôt votre médecin | EMEA_V3 | Medicinal |
Designed and printed in England by Broadgate Promotional & Financial Print Limited The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products | EMEA_V3 | Medicinal |
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