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poumons, inflammation du pharynx, toux, état pseudo grippal | EMEA_V3 | Medicinal |
De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie. | EMEA_V3 | Medicinal |
30 mg 1000 mg 3 fois/ jour Diminution de l' absorption d' amoxicilline pendant 5 jours N' a pas encore fait l' objet d' investigations 30 mg 500 mg 1000 mg Augmentation de la biodisponibilité et de la deux fois par jour pendant 5 demi-vie du lansoprazole de respectivement | EMEA_V3 | Medicinal |
Présentation aigu et douloureuse d'un leiomyome iléal géant et nécrotique | WMT16 | Scientific |
Réflexions sur les fractures du col fémoral comme séquelles de la radiothérapie des cancers du col utérin post-radiumtherapique | WMT16 | Scientific |
Ostéosynthèse des ostéotomies tibiales de valgisation par fixateur externe " ; goniometric" ; CH-N | WMT16 | Scientific |
Glomérulonéphrite segmentaire et focale au cours d'un syndrome de Gougerot-Sjgren primitif | WMT16 | Scientific |
Repérage du nerf récurrent droit | WMT16 | Scientific |
Mécanismes d'action des antiarythmiques dans la cardioversion de la fibrillation et du flutter auriculaires | WMT16 | Scientific |
Des vomissements peuvent également suvenir occasionnellement. | EMEA_V3 | Medicinal |
LA PNEUMOPELVIGRAPHIE DANS LES AFFECTIONS GYNECOLOGIQUES NON TUMORALES | WMT16 | Scientific |
Les points de fusion de l'acide acétylsalicylique | WMT16 | Scientific |
Les prélèvements de sang sur papier pour le dépistage néonatal. Recommandations pour leur collecte, leur traitement et leur conservation. Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant (AFDPHE)-Comité d'éthique | WMT16 | Scientific |
Le " ; De affectibus oris" ; de Vittorio Trincavella de Venise | WMT16 | Scientific |
Indications chirurgicales dans la maladie de Ménière : intérêt de l'électrocochléographie | WMT16 | Scientific |
1. Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto (ABBVIE) Mme PARIS. - On peut donc passer à l'avis suivant, Venclyxto qui nous sera présenté par les chefs de projet. Une chef de projet. - Bonjour à tous. Nous allons vous présenter le vénétoclax en association à l'azacitidine dans le traitement de la leucémie aigu myéloïde. Nos rapporteurs sont Sébastien et Lionel, que nous remercions pour les différents échanges au cours de cette instruction. Nous commençons par le contexte et l'intervention. L'indication de l'AMM porte sur le vénétoclax en association avec un agent hypométhylant, à savoir l'azacitidine et la décitabine, dans le traitement des patients adultes nouvellement atteints de leucémie aigu myéloïde et inéligible à une chimiothérapie intensive. La demande de remboursement est restreinte par rapport au libellé d'AMM, restreinte au niveau du traitement qui sera en association avec le vénétoclax puisque la demande de remboursement porte sur le vénétoclax en association avec l'azacitidine uniquement et elle exclut les autres agents hypométhylants et toujours dans la même indication, dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie aigu myéloïde et éligible à une chimiothérapie intensive. Cette restriction est justifiée par le fait que les données disponibles portaient uniquement sur le vénétoclax en association avec l'azacitidine. Il s'agit d'un inhibiteur sélectif administré par voie orale. Les traitements actuellement recommandés sont les agents hypométhylant, l'azacitidine et la décitabine. En France, une ASMR II a été octroyée pour l'azacitidine dans le traitement de la leucémie aigu myéloïde chez les patients qui ont un taux de blastes compris entre 20 et 30 % et un SMRI, donc un non- remboursement, chez les patients qui ont un taux de blastes supérieur à 30 %. Ce distinguo est important puisqu'il fera l'objet d'une analyse en sous-groupe que l'on vous présentera plus tard. La décitabine, quant à elle, a bénéficié d'un SMRI également dans cette indication, dans la leucémie aigu myéloïde nouvellement diagnostiquée. On a également un traitement actuellement recommandé et utilisé : la cytarabine à faible dose, que l'on appellera LDAC tout au long du document. Il s'agit d'une extension de l'indication revendiquant un SMR important et une ASMR III et un prix de euros par bote de 112 comprimés. La population cible estimée, selon l'industriel, est comprise entre 1 600 et 1 900 patients par an, avec un chiffre d'affaires dans l'indication de d'euros à deux ans de commercialisation et un chiffre d'affaires toutes indications de d'euros. Pour information, le Venclyxto est déjà sur le marché dans trois autres indications dans d'autres formes de leucémie. CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) L'essai sur lequel repose le modèle économique, il s'agit de l'essai pivot VIALE-A dont l'objectif est de démontrer la supériorité en termes de survie globale et de taux de rémission complète composite, RC, c'est la Rémission complète, plus le RCI, Rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine, de vénétoclax plus azacitidine versus azacitidine seul. Il s'agit d'un essai de phase 3 comparative. Dans cet essai, l'association vénétoclax plus azacitidine a démontré sa supériorité à l'azacitidine seul au niveau du critère principal, le RC RCI, et au niveau de la survie globale avec un hazard ratio significatif de 0, 66. Cette association a également démontré sa supériorité sur les critères secondaires d'intérêt pour l'évaluation économique, à savoir la survie sans événement et également le taux d'indépendance transfusionnel. Il s'agit du pourcentage de patients qui vont atteindre l'indépendance transfusionnelle du fait de la réponse au traitement. Au niveau de la tolérance, on retrouve le même ordre de grandeur. Toutefois, l'association est marquée par une myélotoxicité avec la survenue de neutropénie fébrile et d'infection grave supplémentaire par rapport à l'azacitidine seul. On va décortiquer un petit peu le dossier économique. L'objectif de cette évaluation économique était d'évaluer l'efficience de l'association vénétoclax plus azacitidine au regard des options thérapeutiques substituables et couramment utilisées en pratique française dans la population de patients de l'indication revendiquée pour le remboursement. Au niveau du type d'analyse et de la perspective collective, ils sont conformes au guide méthodologique. L'horizon temporel choisi est de cinq ans et le taux d'actualisation est de 2, 5 %. On va actualiser les coûts et les résultats de santé par ce taux. Au niveau de la population d'analyse, c'est conforme également au guide puisqu'il s'agit de la population de l'indication. Toutefois, en complément, deux sous-populations sont définies selon le taux de blastes des patients. D'une part, on a les patients qui ont un taux de blastes compris entre 20 et 30 %, et d'autre part, ceux qui ont un taux de blastes supérieurs à 30 %. L'objectif de cette analyse en sous-population était d'évaluer l'impact d'une analyse dans la population stricte du périmètre de remboursement de l'azacitidine. Pour rappel, l'azacitidine est remboursé uniquement chez les patients qui ont un taux de blastes compris entre 20 et 30 %. Au niveau des comparateurs, dans la liste de références, on a uniquement un comparateur qui est l'azacitidine et dans l'analyse complémentaire, on a deux comparateurs, l'azacitidine et la LDAC, la cytarabine à faible dose. Le LDAC a été introduit dans cette évaluation via une comparaison indirecte, grâce à un essai également conduit par l'industriel, l'essai VIALE-C, par la méthode de l'IPTW. Cette méthode permettait de pondérer les caractéristiques des patients de l'essai VIALE-C, permettant ainsi de rendre comparable les deux sous-populations, à savoir ceux de VIALE-C et ceux de VIALE-A. CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) L'azacitidine citadine est un comparateur pertinent dans cette évaluation, puisque malgré l'octroi d'un SMR insuffisant chez une partie de la population, chez les taux de blastes supérieurs à 30 %, ils sont prescrits dans l'indication à hauteur de 83 et 68 % selon le registre français choisi. Pour nous, il s'agit d'un comparateur qui était ici cliniquement pertinent, qui est la LDAC introduite en analyse complémentaire. Cette introduction en liste complémentaire et pas en liste de références est justifiée par le fait que son utilisation est marginale en pratique courante, avec uniquement un patient traité entre 2017 et 2019 selon le registre de Toulouse qui a été fourni par l'industriel et également sa fragilité car son intégration est assez fragile puisqu'elle se fait via la méthode de comparaison indirecte, avec toutes les limites imputables aux comparaisons indirectes. Au niveau de la modélisation, il s'agit d'un modèle standard que l'on retrouve assez fréquemment en oncologie. Par contre, il y a une petite subtilité sur laquelle je reviendrai. Il sagit d'un modèle de survie partitionné à trois états de santé. On a la survie sans événements o intervient la petite subtilité puisque cette survie sans événements est scindée en deux sous-états : les patients qui seront en rémission complète et ceux qui ne connatront pas la rémission complète. C'est scindé en deux. On a également la survie post-événement, l'événement étant défini par la progression de la maladie, la rechute après la rémission complète, l'échec de traitement et le décès. L'industriel a justifié l'identification de ces deux sous-états au sein de la survie sans événement, ceux qui ont la révolution complète et ceux qui ne l'ont pas, par le fait qu'on retrouve une différence au niveau des coûts des patients, puisque plus de tests biologiques vont être prescrits chez les patients qui n'auront pas atteint la rémission complète. La seconde différence est observée au niveau des scores d'utilité entre ces patients. L'industriel justifie, par ces deux éléments, ce distinguo de ces deux sous-états. On vous propose une réserve importante sur ce point puisque l'industriel ne donne aucune précision qui montre une différence statistiquement significative entre les scores d'utilité de ces deux sous-états. L'industriel fait également une hypothèse puisqu'il suppose que la répartition des patients en rémission complète ou non est constante au cours de l'horizon temporel. Entre l'année une et l'année cinq, on aura toujours la même proportion de patients en rémission complète, à savoir 66 %. Au sein de l'état de survie sans événement, tous les ans, 66 % des patients seront en rémission complète. On vous propose une réserve importante également sur ce point puisque l'industriel ne justifie pas cette application de cette répartition constante. C'est une hypothèse qui a été émise sans justificatif. On ne peut pas mesurer également l'impact de cette hypothèse sur les résultats CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) puisqu'il ne propose pas d'alternatives qui auraient pu faire l'objet d'une analyse en sensibilité qui nous aurait permis de mesurer l'impact de cette hypothèse. Je laisse la parole à Salas qui prend le relais sur la suite. Un chef de projet. - Merci à vous. Je vais continuer la suite de l'analyse critique du modèle économique : Au niveau de la modélisation, l'estimation des résultats de survie et de la durée de traitement, en commençant par les deux résultats de survie principaux qui sont la survie sans événements et la survie globale, l'analyse de l'industriel était plutôt probante en matière de process d'extrapolation, d'hypothèses, d'algorithmes. Par exemple, pour la survie sans événement, l'hypothèse des risques proportionnels était vérifiée. Par conséquent, l'industriel a appliqué un odd ratio de 0, 615 à la courbe extrapolée. L'azacitidine, le comparateur, il a opté pour une extrapolation indépendante via une fonction exponentielle qui a montré, en termes de critères d'ajustement, un bon positionnement. Pour la survie globale, comme l'hypothèse de risque proportionnel n'a pas été vérifiée, le choix optimal s'est porté sur une extrapolation indépendante de la fonction log-normale, puis fonction exponentielle. Au niveau de l'estimation des (inaudible 00 : 58 : 08) de survie, il n'y a pas de souci. En revanche, concernant l'extrapolation de la durée de traitement pour les deux bras, selon une fonction exponentielle, l'industriel n'a pas fourni suffisamment de précisions. Ces précisions attendues portent tout d'abord sur le process d'extrapolation, qui était plutôt clair pour la survie sans événements et la survie globale. En revanche, dans le cadre de la durée de traitement, le choix de la fonction exponentielle n'a pas été justifié. En plus, la méthode d'extrapolation, la qualité de l'ajustement retenu et les distributions alternatives n'ont pas été présentées et n'ont pas été fournies, contrairement aux résultats de survie. Comme la durée de traitement est un résultat très important des événements intercurrents, puisque c'est lié à l'arrêt de traitement, donc nous avons un souci, une réserve importante. D'ailleurs, nous avons déjà cette réserve importante dans les analyses de sensibilité probabiliste. Quid de l'estimation des scores d'utilité ? Il y avait un essai pivot, comme l'a bien décrit qui a fourni le questionnaire EQ-5D-5L avec ses cinq dimensions. Cela a été valorisé selon la nouvelle matrice française. Pour prendre en compte les éventuelles pertes d'utilité, en d'autres termes, avec le mot technique des utilités industrielles à utiliser des références classiques pour prendre en compte certaines pertes d'utilité liées à des événements indésirables. L'application des utilités était basée, fondée, comme la plupart des années économiques ou comme la majorité écrasante, sur la littérature portant sur ces pertes d'utilité. CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) Un petit mot concernant la méthode d'estimation. Une fois le questionnaire recueilli, analysé qualitativement, puis associé à des scores selon les valeurs de la population générale française, l'industriel avait le choix entre l'utilisation des valeurs brutes de ces scores obtenus lors de la première phase ou l'utilisation d'un modèle mixte à mesure répétée. Le modèle mixte à mesure répétée a l'avantage de prendre en compte les faits mémoires des individus entre les différentes visites. On suppose que les individus, généralement, se rappellent de ce qu'ils ont dit au cours des visites précédentes, donc on prend en compte cette corrélation des préférences perçues et exprimées par les individus via un modèle approprié qui est un modèle mixte. Nous n'avons pas pu présenter tous les détails techniques sur les facteurs d'ajustement, mais nous avons donné les estimations correspondantes aux différents états de santé. En l'occurrence, ce qu'a mentionné l'état de survie sans événement avec ses deux composantes, ses deux sous-états, avec leurs estimations d'utilité, et l'état de survie post- événement avec son estimation et son écart type. En plus, l'industriel a bien utilisé, dans les analyses de sensibilité, une méthode alternative permettant de transformer les valeurs du 5L en 3L, donc au niveau de l'estimation du score d'utilité, globalement, il n'y a pas de limite importante. Juste à noter que dans une version ultérieure et avant le passage de l'audition de l'industriel lors du GPE, on pensait à associer une réserve importante parce que l'industriel a appliqué des scores d'utilité indépendamment du bras du traitement. Les explications de l'industriel étaient probantes et cohérentes avec notre vérification technique du modèle. Il a montré que les scores d'utilité sont indépendants du bras de traitement, ce qui est plutôt correct et plausible. Donc grosso modo, sur les utilités, il n'y a que des réserves mineures. Concernant les coûts classiques, ce sont les coûts d'acquisition, les coûts d'administration, le suivi des patients, des transfusions et les coûts de prise en charge des EI, notamment les EI de l'association qui sont plus nombreux que le traitement comparé, les coûts de transport et le coût de fin de vie. La composante principale des coûts se concentre, comme le visualise le graphique, au niveau du coût d'acquisition, notamment pour le traitement pour l'association vénétoclax plus l'azacitidine. Pour les coûts, il n'y a pas grand-chose à dire, à part quelques petites réserves mineures. En ce qui concerne les résultats de l'analyse de référence, ils aboutissent à des RDCR en termes d'amis de vie gagnée de l'ordre de 131 767 euros par QALY et par année de vie gagnée et en termes de QALY, 161 780 euros. Nous avons donné, à titre exploratoire et informatif, les résultats CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) donner des estimations encore plus précises par rapport à la durée de traitement et sa marge de progression, puisque cette information est donnée pour le décideur dans les analyses de sensibilité déterministe. En ce qui concerne l'analyse critique de l'évaluation économique, une synthèse pour l'analyse de l'impact budgétaire. Concernant les choix structurants d'une manière générale, la perspective est recevable. L'horizon temporel de cinq ans est recevable. Il correspond à l'horizon du décideur et donne une idée de quand la diffusion et la pénétration du produit sur le marché se stabilisent, toujours selon les prévisions de l'industriel. Les scénarios comparés, ce sont des scénarios avec et sans l'association. Toutefois, concernant les parts de marché, nous avons identifié une limite. Il est à souligner que ces parts de marché se forment sur une étude de marché auprès de 63 cliniciens 2020 et des données de registres français, le registre DATAML de Toulouse et Hauts-de-France. La réserve porte ici sur le fait que l'industriel parle d'un plateau, c'est conforme aux considérations fédérations méthodologiques. Il faut souvent donner une idée quand l'impact budgétaire se stabilise au cours de l'horizon du décideur, mais cette atteinte d'un plateau en 2023 suit une répartition constante des parts de marché au cours des années 2024, 2025 ou 2026. Cette répartition constante n'a pas été étayée et n'a pas été non plus explorée par des analyses de sensibilité en scénario permettant de donner des scénarios o ce rapport de répartition est différent et n'est pas dans cette façon de voir les choses avec 67, 33, deux tiers, un tiers. L'impact budgétaire, idem et d'une façon comparable à celle de l'analyse économique du coût d'acquisition, occupe une proportion très importante du coût total incrémental. L'impact budgétaire est de l'ordre de d'euros. Dans les principaux facteurs qui expliquent la variabilité de l'impact budgétaire, on trouve le coût d'acquisition, la durée de traitement qui est présente aussi bien dans les limites de l'extrapolation que dans l'analyse de sensibilité probabiliste de l'impact budgétaire. On trouve des résultats plutôt concordants avec un horizon temporel pour un avis dont l'horizon des cinq ans et dont l'impact budgétaire dont l'horizon est cinq ans, avec une concordance entre les résultats et les limites observées sur les deux types d'évaluation économique. Je ne sais pas si on a d'autres éléments. Je te laisse la suite, . Une chef de projet. - Merci. Au niveau de l'analyse de l'efficience, on retrouve les quatre réserves importantes qu'on vous a présentées et quelques réserves mineures. Au niveau de l'impact budgétaire, quatre réserves importantes, dont une spécifique à l'AIB que le chef de projet vous a CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) présentée, sur les parts de marché, puisque les trois autres sont des réserves identiques entre l'analyse de (inaudible 01 : 12 : 58) et l'analyse d'impact budgétaire. Valérie, est-ce que vous souhaitez que l'on passe à la conclusion ou est-ce qu'on fait une petite session questions-réponses ? Mme PARIS. - S'il y a des questions, on peut les prendre maintenant. Je ne vois pas de main se lever, donc on peut continuer. Une chef de projet. - On a pu prendre en compte vos remarques, Valérie, entre midi et deux. Mme PARIS. - Merci. Une chef de projet. - Je vais vous lire rapidement la conclusion, puis vous aurez peut-être des questions, Valérie, notamment sur le taux de blastes. En conclusion de la commission, au prix revendiqué de euros par bote de vénétoclax, l'analyse de référence de l'efficience de l'association vénétoclax plus azacitidine dans la prise en charge des patients adultes atteints de leucémie aigu myéloïde aboutit à un RDCR de 161 780 euros par QALY gagné versus l'azacitidine seule sur cinq ans. Au regard du périmètre de remboursement de l'azacitidine en France, des analyses en sous-population selon le taux de blastes ont été conduites afin d'estimer le RDCR relatif à la population de remboursement. Les résultats reflètent une hétérogénéité entre les différentes populations. On présente les deux RDCR associés à ces deux sous-groupes : - Le premier, chez les patients présentant un taux de blastes compris entre 20 et 30 %, population pour laquelle l'azacitidine est remboursée en France, donc le RDCR s'établit à 202 000 euros par QALY, soit une augmentation de 25 % par rapport au RDCR de la liste de référence. - Concernant l'autre sous-population, chez les patients présentant un taux de blastes supérieur à 30 % et pour laquelle l'azacitidine n'est pas remboursé, le RDCR s'établit à 156 000 euros par QALY, soit une baisse de 3 % par rapport au RDCR de l'analyse de référence. De plus, l'exclusion de la cytarabine à faible dose du périmètre du panier des comparateurs de la liste de référence est justifiée par la proportion très faible de la prescription de ce produit et des limites inhérentes à la comparaison indirecte. Toutefois, son intégration dans une analyse complémentaire ne modifie pas les résultats de l'analyse principale, puisque le RDCR de la LDAC est établi en fonction de l'azacitidine et pas en fonction de vénétoclax, donc le RDCR de vénétoclax versus l'azacitidine est identique, que la LDAC soit intégrée ou pas. CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) En dépit de l'exploration de l'incertitude de certains facteurs clés de la modélisation, telle que la survie globale, les principaux aspects méthodologiques sur lesquels repose la structure du modèle génèrent une incertitude structurelle dont l'impact sur l'estimation du RDCR est non quantifiable. D'une part, l'absence de démonstration des scores d'utilité statistiquement différents entre les patients sans et avec rémission complète et la deuxième hypothèse dont je vous ai parlé, qui est l'application d'une répartition constante entre les patients entre les patients avec et sans émission complète au cours du temps, qui n'est donc pas justifiée et ne repose pas sur des données en vie réelle. L'introduction de l'association se traduit par une augmentation des dépenses de l'Assurance maladie de l'ordre de d'euros cumulés sur cinq ans, soit une augmentation de 70 %. On a également rajouté une petite précision dont on nous a fait faire part dans le JT Éco qui est : Pour une population rejointe estimée à patients, soit % de la population totale . On rajoute une petite précision sur cet impact budgétaire, puisque cette estimation est marquée par une forte incertitude liée à l'intensité de la dose prise de vénétoclax en vie réelle. À l'instar de l'analyse d'efficience, le coût d'acquisition des traitements est la composante la plus importante de l'impact budgétaire liée à l'introduction de l'association vénétoclax plus azacitidine, soit 60 % de l'impact budgétaire cumulé sur cinq ans. Quant aux données complémentaires, ce qu'on demande à documenter, il s'agit de : - la qualité de vie en cas de rémission complète plus la rémission complète avec récupération incomplète accompagnée de l'évaluation sanguine. Il s'agit du critère principal de l'essai ; - la durée de traitement, notamment l'intensité de la dose associée à l'association vénétoclax plus azacitidine ; - la survie sans événements. Un chef de projet. - Qui permet d'optimiser la validation externe du modèle. Une chef de projet. - Merci. Mme PARIS. - Merci. Les rapporteurs veulent-ils s'exprimer ? C'est Lionel et Sébastien. Qui souhaite parler en premier ou parler tout court ? M. LAZZAROTTO. - Madame la Présidente, mes chers collègues, je tiens à remercier nos deux chefs de projet avec qui nous avons énormément échangé avec ce dossier. C'est un dossier assez bien écrit, voire clair, qui nous permet, grâce à cet échange technique aussi et à nos différents CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) échanges, de pouvoir conclure clairement, d'apporter beaucoup d'informations et de pouvoir rédiger une conclusion très complète. La question principale qui reste en suspens pour moi, reste la qualité de vie de ces patients traités avec cette association, malgré effectivement la robustesse des estimations des utilités, comme l'a très bien expliqué le chef de projet. La question secondaire, il reste toujours cette absence de témoignages d'associations de patients qui pourraient nous expliquer le gain malgré ce qu'on est prêt à payer, le gain réel dans une vraie vie avec cette association. Je suis favorable à toutes les réserves proposées, tant sur l'efficience que sur l'AIB. Je vous remercie de votre attention. Mme PARIS. - Merci. Lionel. M. PERRIER. - Merci. L'industriel présente un rapport d'efficience et d'impact budgétaire évaluant le vénétoclax en association l'azacitidine dans le traitement de la leucémie aigu myéloïde, clair sur la forme et de qualité sur le fond. Je partage complètement l'avis de Sébastien sur ce point. Je voudrais noter aussi les efforts qui ont été faits par l'industriel dans les réponses apportées lors de l'échange technique, mais des éléments positifs qui ne doivent pas masquer un certain nombre d'insuffisances ou d'imprécisions qui demeurent et font l'objet de réserves dans ce dossier. Les discussions méthodologiques ont porté notamment sur la structure du modèle, on a longuement échangé sur ce point, modèle de survie partitionné, par exemple la pertinence des états de santé entre survie sans événement, survie post-événement et le lien entre les maladies, les pathologies hématologiques et les cancers. On peut noter aussi la répartition constante des effectifs entre les patients avec ou sans réponse complète, ou encore, comme cela a été dit, les analyses en sous-population en fonction des taux de blastes. Côté impact budgétaire, nous avons aussi eu des échanges, notamment sur la cytarabine à faible dose, la LDAC dans l'analyse d'impact budgétaire qui a été source d'interrogation. C'est d'ailleurs un point qui avait été abordé lors du groupe technique et en présence de l'industriel. Au total, un RDCR à 161 780 qu'on peut qualifier d'élevé. Je ne terminerai pas sans remercier chaleureusement les chefs de projet pour leur forte implication dans l'instruction de ce dossier. Bien entendu, je partage pleinement l'avis qui est proposé. Merci. CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) Mme PARIS. - Merci beaucoup. Y a-t-il des questions ? Pour vérification, on a un RDCR qu'on pourrait qualifier de moyen par rapport de moyenne des RDCR qui sont calculés sur les deux sous- populations avec taux de blastes compris entre 20 et 30 ou taux de blastes supérieur à 30. Le RDCR est bien supérieur pour les taux de blastes compris entre 20 et 30. Dans l'avis, vous montrez bien que dans l'essai clinique, la proportion de patients dans cette situation était plus faible que dans les registres de vie réelle, si je ne m'abuse. Du coup, je me demandais si on devait dire quelque chose sur le fait que peut-être en vie réelle, le RDCR moyen serait plus élevé, mais peut- être que je fais une erreur d'interprétation. Une chef de projet. - Je parle sous le contrôle du chef de projet, mais je ne pense pas que dans l'avis, on donne de chiffres sur le nombre de patients en taux de blaste en vie réelle. Mme PARIS. - Selon les registres, ils sont vers 50 %. Une chef de projet. - Selon les registres, c'est 50/50, mais on ne sait pas si c'est représentatif de la pratique courante. Ce sont des registres de villes françaises, mais vous dire que c'est représentatif de ce que l'on va retrouver en pratique courant, on est limité à ce niveau-là. Un chef de projet. - Merci beaucoup, tu as déjà soulevé le premier élément qui est le fait que l'industriel a fait l'effort de présenter deux registres, Toulouse DATAML et Hauts-de-France. Du coup, nous avons fait une petite critique pour la description des registres, même si elle n'est pas majeure et importante. On n'a pas une représentativité nationale qui nous rassure, surtout dans une conclusion CEESP, donc de penser à ce scénario qui ne reste pas impossible, parce qu'on peut l'imaginer aussi. C'est l'argument principal. L'argument secondaire, c'est qu'en vie réelle, les choses dépendent de plusieurs paramètres, comme l'ont souligné les différentes sources d'incertitude structurelle, discutées par Sébastien et Lionel. Il y a l'efficacité, la survie sans événement. Il y a la durée de traitement, l'intensité de la dose, la qualité de vie. Du coup, c'est un deuxième élément qui nous pousse à être encore plus prudents, si je ne dis pas plus réservé. Mme PARIS. - Merci pour ces éclaircissements. Y a-t-il d'autres questions sur cet avis ? Apparemment non. Je propose que l'on passe au vote. (Il est procédé au vote par appel nominatif. ) Résultats du vote : Favorable : 16 voix Défavorable : 0 voix CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) Abstention : 0 voix CEESP Avis économique ECO-EFFI 460 - Venclyxto Mardi 28 septembre 2021 (ABBVIE) | HAS | Scientific |
L' analyse des données poolées de six essais contrôlés versus placebo menés principalement chez des patients âgés (> 65 ans) déments montre que les accidents cérébrovasculaires (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3, 3% (33/ 1009) des patients traités par la rispéridone et chez 1, 2% (8/ 712) des patients traités par placebo. | EMEA_V3 | Medicinal |
Trisomie 4p secondaire à une translocation paternelle t(4p- ; 15q+) | WMT16 | Scientific |
Merck NM P. O. Box 23033 S-10435 Stockholm Suède | EMEA_V3 | Medicinal |
Affections oculaires Fréquentes : douleur oculaire, irritation oculaire, vision floue, prurit oculaire, sécheresse de l'œ il, coloration cornéenne, hyperémie conjonctivale Peu fréquentes : infiltrats cornéens, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation du larmoiement, asthénopie, hyperhémie oculaire. | EMEA_V3 | Medicinal |
Emtriva 200 mg gélules | EMEA_V3 | Medicinal |
Cependant, l' expérience chez la femme étant limitée, l' olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœ taux potentiels. | EMEA_V3 | Medicinal |
Les péricardites exsudatives à évolution prolongée | WMT16 | Scientific |
Caractéristiques de l'asthme léger : signes cliniques et traitements médicamenteux. Le point de vue du Groupe de Travail sur l'Asthme Léger | WMT16 | Scientific |
Evaluation de la disposition des médecins généralistes des Bouches-du- Rhône à utiliser une fiche d'information et de conseils dans la prévention contre les perturbateurs endocriniens T H È S E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DES SCIENCES MEDICALES ET PARAMEDICALES DE MARSEILLE Le 26 Avril 2019 Par Madame Christelle DAGHER Née le 22 juillet 1987 à Hazmieh (LIBAN) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. de MÉDECINE GÉNÉRALE Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur DARMON Patrice Monsieur le Professeur AGOSTINI Aubert Monsieur le Professeur MERROT Thierry Monsieur le Docteur (MCU-PH) CUNY Thomas Madame le Docteur MARTIN-DEVOIR Elisabeth Président Assesseur Assesseur Assesseur Assesseur AIX-MARSEILLE UNIVERSITE Président : Yvon BERLAND FACULTE DES SCIENCES MEDICALES ET PARAMEDICALES Doyen Georges LEONETTI Vice-doyen aux Affaires Générales et aux Sciences Médicales : Patrick DESSI Vice-doyen aux Sciences Paramédicales : Philippe BERBIS Direction d'école : Assesseurs : Chargés de mission : Ecole de Médecine : Jean-Michel VITON Ecoles de Maïeutique : Carole ZAKARIAN Ecoles des Sciences de la Réadaptation : Philippe SAUVAGEON Ecoles des Sciences Infirmières : Sébastien COLSON aux Etudes : Kathia CHAUMOITRE à la Recherche : Jean-Louis MEGE aux Prospectives Hospitalo-Universitaires : Frédéric COLLART aux Enseignements Hospitaliers : Patrick VILLANI à l'Unité Mixte de Formation Continue en Santé : Fabrice BARLESI pour le Secteur Nord : Stéphane BERDAH aux centres hospitaliers non universitaires : Jean-Nol ARGENSON 1er cycle : Jean-Marc DURAND et Marc BARTHET 2ème cycle : Marie-Aleth RICHARD 3eme cycle DES/DESC : Pierre-Edouard FOURNIER Licences-Masters-Doctorat : Pascal ADALIAN DU-DIU : Véronique VITTON Stages Hospitaliers : Franck THUNY Sciences Humaines et Sociales : Pierre LE COZ Préparation à l'ECN : Aurélie DAUMAS Démographie Médicale et Filiarisation : Roland SAMBUC Relations Internationales : Philippe PAROLA Etudiants : Arthur ESQUER Chef des services généraux : Déborah ROCCHICCIOLI Chefs de service : Communication : Laetitia DELOUIS Examens : Caroline MOUTTET Maintenance : Philippe KOCK Scolarité : Christine GAUTHIER Intérieur : Jolle FAVREGA DOYENS HONORAIRES M. Yvon BERLAND M. André ALI CHERIF M. Jean-François PELLISSIER Mis à jour 01/01/2019 REMERCIEMENTS Au Pr DARMON : Pour m'avoir fait l'honneur de présider mon jury de thèse, avec gentillesse et simplicité, vous qui êtes un spécialiste de ce système que l'on tente de maintenir fonctionnel ; et pour avoir accepté de me recevoir pour la remise du manuscrit. Au Pr MERROT : Pour avoir accepté de juger mon travail, vous qui êtes au cœur de la prise en charge des malformations génitales notamment ; et pour avoir également accepté de me recevoir pour la remise du manuscrit. Au Pr AGOSTINI : Pour avoir accepté de juger mon travail, vous qui êtes exclusivement en contact avec une des populations les plus vulnérables aux perturbateurs endocriniens. Au Dr CUNY : Pour avoir accepté avec entrain de juger mon travail, pour avoir accepté de me rencontrer pour la remise du manuscrit, et pour votre sympathie à chacun de nos échanges. Au Dr MARTIN-DEVOIR, Eli, merci d'avoir accepté (après tout ce temps) d'être ma directrice de thèse. Tu as l'esprit bien plus organisé que moi, je savais que tu saurais me remettre sur le droit chemin si nécessaire. Merci à toi qui as eu la patience de m'appendre la médecine générale, avec justesse, bienveillance et rigueur ; même si j'ai mis un peu de temps à savoir comment me positionner au cabinet. J'ai eu la chance d'admirer ta pratique, car tu es humaine, systématique, vigilante, empathique, investie, et en quête permanente de nouvelles connaissances. Chapeau ! Au-delà de ce que tu as apporté à ma formation, tu es une amie bienveillante et c'est toujours un plaisir de partager un déjeuner ou un dner avec toi. Au Docteur SPIROUX-DE-VENDOMOIS, expert de la thématique : Pour avoir accepté de relire et de valider ma fiche d'information et de conseils, vous qui m'avez initiée à cette thématique avec passion. Et par ordre chronologique MERCI A ma famille A mes parents. Merci de nous avoir poussées, et d'avoir mis une double ration sur moi, ce n'était pas du luxe. Merci pour votre soutien sans faille. Merci de m'avoir assez bien connue pour insister et me faire suivre mon cursus de médecine à la faculté catholiquesans cela je me serais probablement, comment diredispersée. Merci d'avoir toujours fait sentir qu'au moindre problème vous seriez là, cela nous a procuré un environnement très sécurisant. Merci de nous avoir transmis de si belles valeurs : l'honnêteté, la loyauté, l'altruisme, l'amour d'autrui, le respect, la tolérance, la valeur des choses, la simplicité ; même si elles sont exigeantes et pas toujours si simples à mettre en place. Merci d'avoir fait le choix de nous offrir un environnement plus pacifique, je réalise que l'immigration est toujours une blessure. A maman, qui a toujours été d'une disponibilité, d'une aide et d'une écoute à toutes épreuve et qui m'a supporté pendant tout mon cursus. Merci d'avoir écouté mes plaintes incohérentes à chaque veille d'examen. Merci d'avoir toujours été là sans rien demandé en retour. Merci. Ça demande beaucoup d'abnégation. Merci de ton indulgence envers mon ingratitude répétée, de ma dureté et de mon exigence à certains égards. J'y travaille. A mon père, anesthésiste, qui n'est pas pour rien dans la voie choisie. Merci de m'avoir toujours laissée entrevoir que, même si tu étais inquiet de certains choix que je faisais, tu étais ravi que je m'épanouisse autrement que par les études j'ai toujours senti que ma vie sociale, mes voyages et mes choix, même s'ils te semblaient un peu fous, te ravissaient. Je pense que quelque part ça te rappelait tes années folles en Russie et au Liban. Je pense qu'il y a de ça. A mes sœurs, d'abord merci pour vos relectures. A Nicole, ma sœur biologique et ou fonctionnellement. Quel réconfort. A Jade et Joseph, mes neveux adorés A Céline, celle du milieu. Cette place n'est jamais facile, mais tu t'en es emparée avec brio. Tu es toujours si légère, enjouée et simple. J'admire ta capacité à te renouveler, t'intéresser, avoir mille activités, sans pression ni prétention. Tu es épatante. A Ramzi, merci d'avoir emmené toute ta famille à Angers. Quelle bonne idée. A Hussein et Adam, mes neveux adorés. A Elie, Joum et Théo. Notre famille ne se défini pas réellement sans vous. Vous êtes toujours à nos côtés, et surtout aux côtés des parents, et je vous en remercie. Théo, ta gentillesse et ta joie de vivre sont un cadeau. Merci cousin. Du coup je veux bien continuer à partager ma chambre avec toi en vacances. A ma famille outre méditerranée. Je m'y sens chez moi, j'y reconnais l'humour si particulier, le sens de la famille, la générosité. Merci de m'avoir toujours autant aimée, alors que nous avons vécu si loin. A ma belle-famille. Vous n'avez de belle que le titre. Non pas que vous soyez tous laids (ce serait statistiquement très peu probable probable) mais parce que vous êtes ma famille à moi aussi. C'est dit. A mes beaux-parents. Merci de m'avoir refourgué Baptiste. Vraiment. Je constate qu'une fois domestiqué il est tout à fait convenable. Plus sérieusement, merci d'être à nos côtés. Car c'est vrai, même si vous n'êtes pas présents physiquement, on vous sent toujours disposés à nous épauler en cas de besoin. Ça n'a pas de prix. Continuez à avoir tant de projets, ensemble et individuellement, ça fait rêver. Vous êtes les beaux-parents que tout le monde rêve d'avoir. Et je ne dis pas ça (que) parce que vous habitez loin. J'arrête de plaisanter. On sera ravis de vous avoir près de nousmême si le suspense est à son comble quant à la destination. Sylvie, quelle force de vie. J'espère ne jamais avoir à courir avec vous, ce serait gênant. Heureusement, boire un thé et refaire le monde fait aussi partie de vos activitésj'ai eu chaud ! Je suis impressionnée, vous êtes toujours à mille à l'heure, pleine d'idées et de projets. Ça me rappelle quelqu'un. Christian, votre gentillesse et votre sens du devoir, tout en discrétion sont des qualités que j'apprécie beaucoup. Ça me rappelle quelqu'un aussi. La petite blague à chacune de nos rencontres est très appréciable également. Merci de continuer. Merci pour votre bienveillance, et merci d'avoir fait réparer le flipper. A mes belles-tantes et beaux-oncles : Michèle, Daniel, Jacqueline, Olivia et Patrick. Merci de votre accueil toujours si chaleureux, et de votre bienveillance. Décidément on est très chanceux. A Michel qui nous manque beaucoup. A Philou, que j'ai eu la chance de rencontrer. Aux cous' ! Les cous. les cous Quel bonheur ! A mes amis, Mes amis ont toujours été une deuxième famille pour moi. Pardon de vous imposer tant d'exigence de temps à autre. Introduction - 1 A. Contexte - 1 Et les médecins généralistes dans tout ça ? - 2 B. C. Perturbateurs endocriniens : mais qu'est-ce donc ? - 4 D. Histoire de la création du cadre des PE - 4 E. Histoire récente, et stratégies nationales et européennes - 5 1. Plan national santé environnement - 6 2. Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens - 7 3. Commission européenne - 7 4. Le CREDO - 8 5. REACH - 8 6. Programme national nutrition santé - 9 7. Santé publique France - 9 8. Organismes nationaux - 11 9. En pratique, sommes-nous protégés ? - 11 F. Quelques associations de scientifiques - 12 1. ASEF - 12 2. Le CRIIGEN - 12 3. URPS-ML PACA - 13 4. Le RES - 13 5. WECF - 13 G. Et finalement, quelle définition pour les PE ? - 13 H. PE : particularités et caractéristiques - 14 1. Toxicologie standard, pour mieux comprendre - 14 a) NOAEL - 14 LOAEL - 14 b) c) DJA - 14 d) Courbe effet-dose d'un toxique selon ce paradigme - 14 Toxicologie des PE : changement de paradigme - 15 Effet cocktail - 16 Effet cumulatif - 17 Effets épigénétiques - 17 Effets différés - 19 2. 3. 4. 5. 6. I. I. J. 7. Périodes de vulnérabilité - 19 8. Voies de contamination de l'homme ? - 20 9. Mécanismes d'action - 20 a) Agoniste ou hormonomimétique - 20 b) Antagoniste - 21 c) Autres mécanismes - 21 Sources d'exposition : classification des PE - 21 Les bisphénols - 21 1. Les phtalates - 22 2. Les parabènes - 24 3. Les composés perfluorés - 24 4. Les composés phénoliques - 25 5. Les polybromés - 25 6. Les pesticides - 27 7. Les dioxines - 28 8. Les PCB - 29 9. Les hydrocarbures - 29 10. Les métaux lourds - 30 11. Les phytoestrogènes - 30 12. Les médicaments hormonaux - 31 13. Un mot sur les POP : - 32 14. Conséquences sanitaires de l'exposition aux PE - 33 Troubles de la fertilité - 33 1. a) Chez l'homme - 33 b) Chez la femme - 34 Pubertés précoces - 35 2. 3. Malformations génitales - 35 4. Cancers - 37 a) Cancer du sein - 37 b) Cancer de la prostate - 38 c) Cancer du testicule - 39 5. Syndrome métabolique, obésité - 39 6. Diabète de type 2 - 40 L. 7. Troubles neurodéveloppementaux - 41 Troubles thyroïdiens - 42 8. Perturbation du système immunitaire - 42 9. K. Classification pratique - 43 1. Cuisine - 43 a) Généralités - 43 b) Alimentation - 44 c) Boissons - 44 2. Cosmétiques, hygiène corporelle - 44 Produits ménagers - 45 3. Environnement intérieur - 45 4. Spécificités pour les bambins - 45 5. 6. Spécificités pour les femmes enceintes - 46 Les conseils pratiquesenfin ! - 46 1. Cuisine - 46 a) Généralités - 46 b) Alimentation - 47 c) Boissons - 47 2. Cosmétiques et hygiène corporelle - 48 Produits ménagers - 48 3. Environnement intérieur - 49 4. 5. Bambins - 49 Femmes enceintes et allaitantes - 50 6. II. Objectifs de la FIC - 51 A. Classer et synthétiser l'information - 51 B. Donner des conseils pratiques - 52 III. Matériel et méthodes - 53 A. Principe de l'étude - 53 B. Objectifs de l'étude - 53 C. Population cible : - 54 1. Critères d'inclusion - 54 2. Critères d'exclusions - 54 D. Taille de l'échantillon nécessaire (n) : - 54 E. Mode de recrutement de la population cible - 55 1. Organismes sollicités pour la diffusion des documents - 55 Listing - 55 a) b) Réponses des organismes sollicités : - 55 2. Recrutement en direct - 55 F. Mode de rédaction et de présentation des documents - 56 1. De la fiche - 56 a) Méthode de conception et organisation - 56 b) Composition de la fiche - 57 c) Validation de la fiche par un expert - 58 2. Du questionnaire - 59 G. Modalités d'envoi des documents - 59 1. Diffusion par messagerie électronique - 59 2. Diffusion par les réseaux sociaux - 60 3. Diffusion par l'intermédiaire du conseil départemental de l'ordre - 60 H. Période de recueil - 60 Réponses - 61 I. Traitement des données - 61 J. 1. Calculs statistiques - 61 IV. RESULTATS - 62 A. Population interrogée - 62 1. Caractéristiques sociodémographiques - 62 2. Type de patientèle - 65 3. Rapport des médecins aux perturbateurs endocriniens - 67 B. Partie 2 : la fiche - 70 1. Première approche - 71 Temps de lecture - 71 a) b) Premières impressions - 71 c) Évaluation de la fiche - 73 d) Au total - 78 C. Note globale - 79 Influence des caractéristiques socio démographiques des médecins - 80 A. V. Discussion - 81 A. Population de médecins - 81 B. Qualité de la participation au questionnaire - 82 C. Élaboration de la Fiche d'information et de conseils - 83 D. Évaluation de la fiche d'information et de conseils - 84 E. Intérêt et perception des PE par les médecins - 85 F. Un mot sur les généralistes et la prévention - 87 G. Quelques limites - 88 H. Pistes de réflexion - 89 VI. Conclusion - 90 VII. Résumé - 91 VIII. Bibliographie - 93 IX. Lexique - 105 X. Annexes - 109 A. Annexe 1 : annonce type envoyée aux généralistes - 109 B. Annexe 2 : fiche d'information et de conseils sur les perturbateurs endocriniens 111 C. Annexe 3 : questionnaire - 116 XI. Serment d'Hippocrate - 126 I. Introduction A. Contexte Selon un rapport de la DREES, (1) (Direction de la recherche, des études, des évaluations et des statistiques) l'espérance de vie en bonne santé (EVBS), c'est-à-dire l'espérance de vie sans incapacité, diminue alors que l'espérance de vie moyenne augmente (2). C'est d'autant plus surprenant que l'EVBS diminue en réalité uniquement chez les moins de 55 ans, c'est-à-dire chez les plus jeunes. Pourtant les progrès scientifiques et techniques sont toujours plus importants et plus rapides, la médecine plus pointue, les connaissances affûtées, les recherches abouties, les avancées permanentes alors que se passe-t-il ? Ces avancées nous permettent parfois et même souvent d'adapter notre environnement à nos besoins, mais notre environnement lui, parvient-t-il à s'adapter à nos besoins ? Est-ce que chaque nouvelle découverte n'engendre pas un coût sanitaire ? La balance bénéfice/risque est-elle toujours en faveur du bénéfice ? Regardons de plus près. Entre 1930 et 2010, nous sommes passés de 3 à 420 millions de tonnes de xénobiotiques (substance chimique étrangère à l'organisme) toxiques répandus par sur la planète chaque année (3). Il est vrai que l'environnement a toujours eu un impact sur la santé de l'homme. Mais depuis la révolution industrielle, n'avons-nous pas augmenté cet impact ? Les preuves semblent s'accumuler depuis quelques années concernant les conséquences sanitaires d'une grande partie de ces xénobiotiques. Beaucoup d'entre eux sont des perturbateurs endocriniens (PE) ou suspectés de l'être. Mais le principe de précaution ne s'applique que très peu, pourquoi ? 1 Les perturbateurs endocriniens (PE) sont en fait un terme vaste, flou, regroupant des molécules étrangères à l'organisme, qui impactent le système hormonal. Il faut savoir qu'ils sont suspectés d'être plus d'un millier, et la liste s'allonge au gré des recherches. Le 13 juillet 2017, Nicolas Hulot et Stéphane Travert rendent publique la liste des pesticides susceptibles d'être des PE. Cette liste, qui ne concerne donc pourtant qu'une seule classe de ces PE (les pesticides), contient déjà plus de 600 substances différentes à elle toute seule (4). Leur définition est donc aussi difficile à établir qu'ils sont nombreux. De nombreuses instances se prononcent, mais les associations de protection sanitaire et de l'environnement ne sont souvent pas d'accord avec les critères retenus. Nous allons essayer de comprendre pourquoi, en parcourant l'histoire des PE, en expliquant les différents programmes gouvernementaux et associatifs, et leurs objectifs. Fort heureusement, il est quand même possible de s'accorder sur leurs spécificités, qui sont d'interférer avec le système endocrinien, nous le verrons. Par ailleurs, ils nous donnent la satisfaction d'avoir des propriétés communes par classe, ce qui rend les conclusions plus aiséesmême si c'est beaucoup dire. Nous évoquerons donc les différentes classes de PE, sans établir bien évidemment de liste exhaustive ; nous aborderons également les façons dont nous y sommes exposés (que ce soit les vecteurs de l'exposition ou les voies de contamination). Nous nous arrêterons quelques instants sur leurs propriétés communes et établirons une classification par secteurs et usages du quotidien, en convertissant les informations scientifiques exposées précédemment, pour les traduire en informations et conseils pratiques et accessibles à tous. B. Et les médecins généralistes dans tout ça ? On remarque depuis quelques années une recrudescence importante des pathologies chroniques, par exemple de certains cancers hormonodépendants, de l'obésité (5) ou du diabète. (6) Il a également été constaté une augmentation notable de certaines malformations, comme les hypospadias ou les cryptorchidies. De grands enfants présentent des troubles de la 2 puberté, avec une arrivée souvent précoce. Énormément de troubles neurocomportementaux et attentionnels sont signalés dans nos écoles, avec les conséquences individuelles et sociétales que cela implique. Le coût sanitaire est exorbitant : la population est atteinte de plus en plus jeune de pathologies chroniques, et les médecins peinent à répondre à la demande qui s'intensifie (7). C'est là que nous, professionnels de santé, nous devons d'intervenir. Pour un grand nombre de raisons, dont deux d'entre elles étant l'impression d'omniprésence des substances toxiques dans notre vie, et la grande diversité de classes de molécules ; les PE suscitent un découragement chez nombre de nos consœurs et confrères. Certains abordent le sujet des PE comme une problématique passagère ou contestée. Quelques soient les raisons de nos réticences, nous sommes en première ligne, et il semble indispensable que nous nous emparions de la problématique, ou en tous cas des informations qui pourraient nous permettre d'effectuer une prévention primaire efficace et de délivrer une information claire et loyale à nos patients. Il ne s'agit bien évidemment pas de devenir des experts pour chacun d'entre nous. C'est pourquoi il nous a paru primordial de créer un outil synthétique, pratique et concret, à la portée des médecins intéressés, ou non. Cet outil a été élaboré dans le cadre d'un mémoire de validation de diplôme d'études supérieures de médecine générale, et validé par Dr Spiroux-de-Vendômois, acteur majeur sur la scène de la prévention, la formation, la recherche et la lutte contre les PE. Cet outil a été conçu pour que les médecins généralistes soient en mesure d'assimiler et de distribuer cette information de prévention. C'est une fiche d'information et de conseils (FIC) sur les PE. Nous l'avons voulue concise et non exhaustive, avec la transmission indispensable de certains messages clés, et PRATIQUES. Nous avons par exemple exclu d'y faire figurer une liste détaillée des différentes classes de PE, même s'il nous a été indispensable de les étudier pour convertir et traduire l'information scientifique en conseils. L'objectif de ce travail est donc de faire évaluer la disposition des médecins généralistes à employer la FIC dans le cadre de leur exercice. 3 C. Perturbateurs endocriniens : mais qu'est-ce donc ? De multiples définitions sont et ont été attribués aux perturbateurs endocriniens. Les perturbateurs endocriniens sont un groupe de substances de classes différentes, qui ont comme particularités communes d'interférer avec le système endocrinien, et d'être extérieures à l'organisme. C'est la première façon de poser un cadre. Parcourons ensemble cette thématique complexe et enrichissante pour mieux comprendre. D. Histoire de la création du cadre des PE Le terme de perturbateur endocrinien n'est apparu qu'en 1991, lors d'une conférence organisée par la zoologiste et épidémiologiste américaine Théo Colborn, alors responsable scientifique du World Wide Found (WWF), qui réunit alors 21 scientifiques pour rédiger la déclaration de Wingspread (8). Cette conférence a été organisée suite à des constats multiples, répétés, et disparates d'anomalies sanitaires chez différentes espèces animales. En voici quelques exemples. Tout d'abord en 1952 sur la côte ouest des États Unis d'Amérique (USA), plus de 70% des aigles à tête blanche deviennent stériles, et voient leur libido chuter. Le scientifique Broley attribue alors à ce phénomène une origine chimique (9). A la fin des années 50, certaines loutres de Grande Bretagne connaissent une diminution drastique de leurs effectifs, notamment dans les rizières près des zones d'épandage de la dieldrine (pesticide)(10). Sur les abords du lacs Michigan dans les années 60, on observe une baisse de la fertilité des visons. De plus, les visons nouveau-nés sont petits, mal formés. Cela entranera une chute de l'industrie de sa fourrure. Les chercheurs de l'université du Michigan mettent en cause les polychlorobiphényles (PCB), qui auraient contaminé les visons par l'intermédiaire des poissons dont ils se nourrissaient (11). Dans les années 70 sur la côte sud Californienne, certains Goélands semblent avoir des comportements sexuels anormaux. On remarque que des femelles nichent ensemble, le 4 nombre d'œufs par nid augmente alors ; les mâles quant à eux, voient leur nombre baisser. C'est l'équipe du docteur Guillette qui met alors en évidence la contamination par du dichlorodiphényltrichloroétane (DDT). Le DDT est un pesticide utilisé massivement dans l'après-guerre, dans le cadre d'une nécessité de reprise optimale de l'agriculture. Enfin en 1980 en Floride, les alligators sont touchés à leur tour. L'éclosion de leurs œufs est en baisse significative, tandis que l'on voit des nouveau-nés mourir précocement, et des micro pénis chez 60% de la population des alligators adultes. Le coupable retrouvé est le dicofol. Le dicofol (un insecticide) se serait répandu dans les eaux du lac autour duquel vivaient les alligators et voisin d'une usine (12). En 1996 au Royaume-Uni, un colloque est organisé par la commission européenne, l'organisation pour la coopération et le développement économique, l'OMS et l'industrie chimique européenne. La définition de Weybridge y est adoptée : un PE est une substance étrangère à l'organisme qui produit des effets délétères sur l'organisme ou sa descendance, à la suite d'une modification de la fonction hormonale . Les choses sont dites. En 2002, l'OMS se prononce sur sa propre définition, légèrement différente : Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques d'origine naturelle ou artificielle étrangères à l'organisme qui peuvent interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et induire ainsi des effets délétères sur cet organisme ou sur ses descendants (13). Le point de consensus entre ces différentes définitions est trouvé : la perturbation endocrinienne apparat complexe et agit par le jeu du système hormonal. E. Histoire récente, et stratégies nationales et européennes La communauté scientifique commence à s'intéresser à la problématique des PE de manière moins sporadique lorsque les membres de la société endocrinienne tiennent leur première réunion publique sur les perturbateurs endocriniens, en conjonction avec la réunion annuelle de San Francisco en 2005. 5 En 2009, l'Endocrine Society publie une déclaration scientifique sur les PE, qui se révèle être la première publication exhaustive qui fait le point sur la littérature scientifique sur le sujet. Elle représente la première prise de position publique sur cette question par une société scientifique internationale (14). En 2001 est signé un accord international (la convention de Stockholm) par 151 pays sur l'interdiction de certains polluants organiques persistants (POP) (plusieurs PE sont compris dans cette catégorie, de par leurs caractéristiques de persistance dans l'environnement et de migration longue distance par l'air et l'eau), visant à limiter leur présence dans de nombreux produits (15). Elle entrera en vigueur en 2004. Cette convention est consolidée et modifiée à plusieurs reprises. 1. Plan national santé environnement En Juin 2009, le plan national santé environnement (PNSE) est mis en place pour une durée initiale de 5 ans (2009/2013). Il est décliné au niveau régional en plans régionaux santé environnement (PRSE) (16). Depuis 2014, il est inclus dans la SNPE, le programme national de recherche sur les PE (PNRPE). Son objectif est de soutenir la recherche fondamentale en appui de l'action publique, sur les questions ayant trait aux PE. Nous sommes actuellement dans l'ère de la troisième édition du SNPE (2015/2019). Le 14 Janvier 2019, François de Rugy (ministre de l'écologie) et Agnès Buzin (ministre de la santé) annoncent l'élaboration du quatrième PNSE. L'objectif de ce plan est de réduire l'impact des facteurs environnementaux sur la santé. Les priorités du nouveau plan sont : Informer et sensibiliser la population et les professionnels - Améliorer la connaissance des expositions environnementales sur la santé - - Démultiplier les actions concrètes menées avec les collectivités territoriales - Réduire les expositions et les inégalités environnementales 6 2. Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens Le 29 Avril 2014 en France, la stratégie nationale sur les PE (SNPE) est adoptée. Le projet a été validé par le conseil national pour la transition écologique. Il visait entre autres, et notamment suite à la demande de nombreuses ONG (dont WECF), à interdire les PE dans les jouets. Suite à un rapport rédigé par les inspections générales des ministères chargés de la transition écologique de la santé et de l'agriculture en 2017, des recommandations y sont présentées, dont celle de la révision et du renforcement de la SNPE. Dans un rapport de juin 2014, le gouvernement reconnat l'impact négatif des PE (17). L'un des acteurs majeurs de l'établissement de ces recommandations est le haut conseil en santé publique (HCSP). Le HCSP est une instance chargée d'apporter une aide à la décision au ministre de la santé, en réalisant des rapports sur la santé en France et en formulant des recommandations. Il regroupe quatre commissions spécialisées (les commissions des maladies infectieuses et émergentes, des maladies chroniques, des risques liés à l'environnement et du système de santé et de sécurité des patients) et deux groupes de travail permanents. Les membres comprennent entre autres le président du collège de la haute autorité de santé (HAS), le directeur général de la sûreté nucléaire et de la radioprotection, et le directeur général de la santé. En février 2018, le gouvernement a donc annoncé l'élaboration d'une deuxième stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens (SNPE2) (18). 3. Commission européenne En Juin 2017, la commission Européenne (19) s'accorde sur une définition des perturbateurs endocriniens, qui exclut notamment : - - Les PE suspectés Les pesticides conçus spécifiquement pour perturber le système endocrinien des insectes cibles Cette définition est finalement rejetée. 7 Le 13 Décembre 2019, un accord définitif est trouvé. Le texte entrera en vigueur début 2018. Un PE est donc un xénobiotique qui devra répondre aux caractéristiques suivantes : - Produire un effet négatif vérifiable - Avoir un mode d'action qui altère les fonctions du système hormonal - Démontrer un lien DIRECT de cause à effet Alors que la société européenne d'endocrinologie pédiatrique (ESPE), the endocrine society et european society of endocrinology (cf zotero) s'associent pour rédiger un courrier le 15 juin 2017 à l'attention des ministres européens pour argumenter les raisons de leurs désaccords avec la définition proposée, la commission européenne ne tiendra pas compte de leur avis. Comme il est aisé de le comprendre, l'obtention de la totalité des trois caractéristiques ci- dessus, étant donné les spécificités des PE que nous allons aborder plus bas, est très difficile à obtenir. Le niveau de preuve exigé est très important. Il devient donc extrêmement difficile de classer une substance comme PE. 4. Le CREDO Le CREDO (the Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe) créé en mars 2003 a quatre missions englobant 63 laboratoires en Europe, avec un budget total de 20 millions d'euros (20). Par exemple, une grande partie de l'appel de Prague de Mai 2005 émane de projets de recherche financés par l'Union Européenne et réunis dans le comité pour la recherche sur les perturbateurs endocriniens, le CREDO (20). 5. REACH Au niveau Européen, le programme REACH a été adopté et mis en place par l'union européenne (UE) depuis 2007. Ses buts sont de protéger la santé humaine en favorisant la compétitivité de l'industrie chimique de l'UE (21). Le règlement REACH s'applique à toutes les substances chimiques : celles qui sont employées dans les processus industriels, mais également celles qui le sont dans notre vie de tous les jours, par exemple dans les produits de nettoyage, les peintures et des articles tels que les vêtements, les meubles et les 8 appareils électriques. REACH implique la charge de la preuve aux entreprises. Ces dernières doivent montrer à l'ECHA (agence européenne des produits chimiques) comment utiliser la substance, et comment se protéger s'il y a lieu. Ce règlement vaut pour des importations de plus d'une tonne. Si les professionnels concernés ne possèdent pas leur numéro d'enregistrement REACH, ils ne peuvent plus exporter (22). En 2018, plus de 25 000 substances ont été enregistrées pour contrôle, soit trois fois plus qu'en 2013. Ainsi, une substance jugée dangereuse par l'ECHA peut être interdite. L'ECHA actualise ainsi régulièrement une liste de substances classées comme très préoccupantes. Bon nombre d'entre elles sont des PE (23). Donc même si l'objectif premier de REACH n'est pas uniquement de s'occuper des PE, ce programme régule et contrôle l'utilisation de produits chimiques industriels, dont certaines des substances dont ce travail fait l'objet. 6. Programme national nutrition santé Le PNNS (Programme national nutrition santé) est un programme gouvernemental qui a été lancé en janvier 2001. Il a pour objectif l'amélioration de l'état de santé de l'ensemble de la population en agissant sur la nutrition (24). L'agence nationale de sécurité sanitaire (l'ANSES) a publié en décembre 2016 un rapport d'actualisation des repères du PNNS (25). Le slogan du PNNS est bien connu de tous : manger bouger 7. Santé publique France Les dernières recommandations de santé publique France (SPF), qui est l'agence nationale de santé publique et qui succède à l'institut de veille sanitaire, a publié le 21 janvier 2019 ses dernières recommandations sur l'alimentation, l'activité physique et la sédentarité (26). Les modifications sur la consommation du poisson ne figurent donc pas sur la FIC qui a été rédigée fin 2018 (27). 9 Ces dernières recommandations ont été commandées à SPF par la direction générale de la santé (DGS) suite à l'évolution des données scientifiques et au rapport cité ci-dessus de l'ANSES (rapport lui-même effectué après que la DGS ait saisi l'ANSES) et à l'avis du HCSP (28) AUGMENTER ALLER VERS RÉDUIRE Les fruits et légumes Les légumes secs : lentilles, haricots, pois chiches, etc. Les fruits à coque : noix, noisettes, amandes et pistaches non salées, etc. Le fait maison L'activité physique Le pain complet ou aux céréales, les pâtes et le riz complets, la semoule complète L'huile de colza, de noix et d'olive Une consommation de poissons gras et de poissons maigres en alternance Une consommation de produits laitiers suffisante mais limitée Les aliments de saison et les aliments produits localement Les aliments bio L'alcool Les produits sucrés et les boissons sucrées Les produits salés La charcuterie La viande (porc, bœuf, veau, mouton, agneau, abats) Les produits avec un Nutri-Score D et E Le temps passé assis Illustration 1 : formulation finale des recommandations simplifiées de SPF 10 8. Organismes nationaux Il serait inapproprié de ne pas citer quelques organismes nationaux, comme l'ANSES (agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail) dont les missions sont d'évaluer les risques alimentaires, environnementaux, et liés au travail. L'agence est un établissement public français, et aide le gouvernement à statuer sur des problématiques sanitaires, en lui fournissant des rapports d'évaluation des risques entre autres. L'INSERM a également réalisé une expertise sur la reproduction et l'environnement, à la demande du Ministère de la santé. 9. En pratique, sommes-nous protégés ? Malgré les différents programmes de recherche, de prévention et de mise en place de stratégies, les scientifiques actifs dans la lutte contre les PE sont insatisfaits des prises de position du gouvernement et de l'Europe. En effet, les autorités semblent frileuses quant aux prises de positions marquées et les caractéristiques et définitions attribuées aux PE encore malheureusement peu adaptées à la réalité de leurs caractéristiques. Les législateurs semblent surfer sur ces imprécisions. Le principe de précaution ne semble jamais appliqué. Par ailleurs, les représentants de l'industrie sont constamment consultés pour les prises de décisions sanitaires. Prenons pour exemple le glyphosate, classé par le CIRC (centre international de recherche sur le cancer) de l'OMS comme probablement cancérogène en 2015, et qui n'a toujours pas été interdit en France. La commission européenne a voté en la faveur d'une autorisation de 5 ans supplémentaires. Le gouvernement a également repoussé son interdiction à 2020. Cet exemple à lui seul laisse présager de la complexité et des enjeux qui sous-tendent les prises de décision au sujet des PE. Par ailleurs, nous pouvons évoquer la liste des 400 spécialités pharmaceutiques contenant des parabènes, publiée par Paul Belkimoum, dans un article du Monde en mai 2011 (29). C'est pourquoi la protection individuelle est primordiale, en attendant que les pouvoirs publics Français et Européens s'impliquent significativement et efficacement dans la protection des citoyens. 11 A méditer F. Quelques associations de scientifiques Les publics se sont officiellement saisis du dossier des PE, mais il est primordial que des associations de scientifiques et chercheurs, impliqués dans la santé de leurs patients, se regroupent et s'unissent pour faire avancer les pratiques. Les associations citées ci-dessous sont des associations actives au quotidien, dans la recherche, la formation, l'élaboration d'actions concrètes, de terrain. Elles sont également des représentantes sanitaires, qui œuvrent ou négocient avec le gouvernement, pour faire bouger les politiques de santé publique et protéger les citoyens. 1. ASEF Association santé environnement France, implantée en région Rédaction et distribution fin 2018 du guide à l'usage des médecins libéraux sur les perturbateurs endocriniens. Le guide a été initialement rédigé puis diffusé en région PACA, puis la diffusion s'est étendue à toute la France. Le site de l'association comporte des guides pratiques, classés par population à risque ou activités quotidiennes. L'association est composée en grande partie de médecins. (30) 2. Le CRIIGEN Comité de recherche et d'information indépendantes sur le génie génétique. Son président, Dr Spiroux, est également membre fondateur d'ASEF. Il a très gentiment accepté de relire et de valider la FIC. Le CRIIGEN a pour objet la recherche et l'information sur le génie génétique. Nous le verrons, l'un des modes de toxicité et de transmission des effets délétères des PE est l'épigénétique. Leurs actions ciblent également les OGM (organismes génétiquement modifiés), pour permettre une plus grande transparence sur les manipulations effectuées. Un de leurs objectifs clé est l'étude des effets des pollutions diffuses et donc la protection de l'environnement et de la santé (31) 12 3. URPS-ML PACA L'union régionale des professionnels de santé des médecins libéraux de la région PACA a été en première ligne pour l'élaboration du guide à l'usage des médecins libéraux distribué initialement en région PACA, puis à l'échelle nationale. Ce guide a été réalisé avec l'aide d'ASEF. 4. Le RES Le réseau santé environnement est une association qui comprend 20 membres ; certains sont d'anciens chercheurs au CNRS, d'autres sont toxicologues. L'association compte 30 associations adhérentes. Elle est agréée au titre du ministère de la santé et a notamment collaboré à l'élaboration du PNSE. 5. WECF Enfin un mot sur WECF, qui n'est pas une association de scientifiques, mais dont l'un des objectifs est une lutte pour un environnement sans toxiques, ce qui la rend visible sur ce sujet. G. Et finalement, quelle définition pour les PE ? La plupart des chercheurs impliqués dans la recherche sur les PE sont favorables à l'utilisation de la définition de l'EPA (environmental protection agency), qui semble être la définition existante englobant de manière la plus réaliste les caractéristiques des PE : un PE est un agent exogène qui interfère avec la production, la libération, le transport, le métabolisme, la liaison, l'action ou l'élimination des ligands naturels responsables du maintien de l'homéostasie et de la régulation du développement de l'organisme (8) 13 H. PE : particularités et caractéristiques 1. Toxicologie standard, pour mieux comprendre La réglementation des substances chimiques repose sur des concepts élaborés à partir des connaissances scientifiques des années 60-70. Par exemple, pour les calculs effectués pour les substances à effet de seuil, celui-ci est déterminé sur la base de données expérimentales obtenues sur les animaux, en appliquant des facteurs de sécurité (facteur 100 décrit dans le paragraphe DJA ). Pour les substances sans effet de seuil (comme les substances cancérogènes), on exprime le potentiel pathologique par l'excès de risque unitaire (ERU). Mais dans tous les cas, le paradigme est le même : la dose fait le poison (32). a) NOAEL No Observed Adverse Effect Level, c'est-à-dire la plus forte dose pour laquelle il n'y a pas d'effet nocif observable (33). Correspond au niveau d'exposition le plus élevé pour lequel on n'observe pas d'augmentation significative de la fréquence des effets adverses entre un groupe exposé et un groupe témoin. b) LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level, c'est-à-dire la dose la plus faible administrée pour laquelle est observée une différence significative de la fréquence des effets adverses entre le groupe exposé et le groupe témoin. c) DJA La dose journalière admissible, est la NOAEL divisée par 100. Un facteur 10 est appliqué pour le passage de l'animal à l'homme (tests effectués habituellement sur les rats), et un autre facteur 10 de sécurité. d) Courbe effet-dose d'un toxique selon ce paradigme 14 Tandis que la réponse à un toxique standard va avoir un effet croissant en fonction de la dose (les modélisations de courbes peuvent être variables), de manière proportionnelle ou non, les PE vont avoir des courbes effet-dose (CED) très variables, et surtout non linéaires. Figure 1 : courbe effet-dose classique 2. Toxicologie des PE : changement de paradigme Les différences toxicologiques ont été officiellement (34) établies et notifiées lors de l'appel de Prague de Mai 2005. Des experts internationaux de disciplines variées se sont réunis pour travailler sur les PE. D'ores et déjà, le groupe d'experts dit être convaincu que l'absence de démonstration de liens directs entre les troubles liés aux hormones et l'exposition aux substances chimiques ne devrait pas être retenue comme critère pour indiquer une absence de risque. Nous nous permettons un rappel de la définition de la commission européenne qui, pour classer une substance comme perturbatrice, exige la mise en évidence d'un lien de causalité direct. Concernant la dose seuil, ils se prononcent sur le fait que cette dose ne soit pas défendable quand il s'agit de PE. Il est déjà établi par ce groupe d'experts en 2005, et maintenant très clair que même de petites quantités de produits chimiques peuvent s'ajouter aux effets d'ensemble, indépendamment des seuils qui pourraient exister pour ces substances en l'absence d'hormones naturelles. Car des hormones naturelles sont déjà présentes dans les organismes exposés (34). 15 Les spécificités toxicologiques des PE rendent l'application de la toxicologie standard inapplicable. La dose ne fait donc pas le poison, on est face à un effet paradoxal : certains PE vont être délétères à des doses très faibles, et l'être moins à des doses élevées ; la toxicité n'augmente pas forcément de manière linéaire en fonction de la dose (35). Les courbes peuvent avoir plusieurs configurations, en fonction du PE testé (en cloche, en cloche inversée etc). Par ailleurs, la courbe d'un PE seul peut être modifiée s'il est associé à un autre PE (cf paragraphe effet cocktail). Figure 2 : exemple de courbe effet dose d'un PE , illustration de l'effet paradoxal Ce qui fait que la NOAEL et la LOAEL, qui sont les valeurs à partir desquelles les DJA sont calculées, ne sont plus des calculs adaptés au fonctionnement de la plupart des PE. La DJA ne semble plus faire sens, et donc ne plus protéger l'homme, si son calcul s'applique de cette manière aux PE. 3. Effet cocktail L'effet cocktail est une autre caractéristique des PE. Il se définit comme un effet non additionnel. Soient deux substances toxiques, chacune pouvant être administrée à une dose inoffensive. Mais l'une de ces substances toxiques associée à l'autre administrées de manière concomitante n'ont pas l'effet additionnel de ces deux substances introduites seules. Introduites ensemble aux mêmes doses, ces deux substances peuvent devenir très nocives. Autrement dit, 1 1 n'est pas égal à deux. Parfois deux substances introduites à des doses indolentes chacune, une fois associées, peuvent devenir toxiques (34)(36). 16 4. Effet cumulatif Le fait que l'exposition aux PE soit chronique entrane parfois un effet cumulatif, en fonction des caractéristiques de chacun. Les POP (polluants organiques persistants) peuvent par exemple s'accumuler dans les cellules graisseuses. Il est d'ailleurs recommandé de ne pas perdre plus de 4 kilogrammes par mois lors d'un régime alimentaire, pour limiter la dose de substances toxiques libérées dans l'organisme. 5. Effets épigénétiques L'épigénétique est un domaine émergeant en génétique. Il va à l'encontre de la prédisposition totale par notre patrimoine génétique. En effet, si nous y regardons de plus près, le génome de toutes nos cellules est identique. Alors comment la cellule pancréatique code-t-elle pour la synthèse de l'insuline, alors que celle de la surrénale va amener à la production de cortisol ? C'est parce que les gènes s'expriment différemment en fonction de l'endroit o la cellule se situe dans l'organisme. L'épigénétique peut se définir comme étant l'étude des changements dans l'expression des gènes qui sont héritables lors de la mitose et/ou de la méiose, et qui ne résultent pas de modifications de la séquence de l'ADN . On peut résumer cela en utilisant comme exemple deux jumeaux, qui ont le même patrimoine génétique, mais qui vont avoir des grains de beauté, des caractères ou des tailles différentes. Tentons un petit rappel cytologique : Les gènes sont composés de deux brins d'ADN, encodés ou séquencés par des nucléotides (A/C/T/G). Le caryotype comprend 46 chromosomes, 23 venant de la mère, et 23 venant du père. Les gènes servent à la fabrication des protéines qui sont des molécules constituées de 20 acides aminés (AA) différents. Rappelons que les chromosomes se situent dans le noyau des cellules, et que les protéines elles, sont à l'extérieur du noyau puisqu'elles sont transcrites grâce à un messager simple brin qui sort du noyau, et qui est ensuite transcrit en ARN, puis traduit en protéine. Tous les gènes qui fonctionnent sont transcrits par définition. Comment fonctionnent les hormones ? 17 Les hormones lipophiles pénètrent directement dans le cytoplasme de la cellule par la double couche de phospholipides, puis vont se fixer sur les récepteurs membranaires du noyau de cette même cellule. Une fois le complexe hormone/récepteur entré dans la cellule, en fonction de chacun, soit il déclenche des cascades aboutissant à la transcription du gène concerné, soit il entre dans le noyau avant de déclencher également cette transcription. On peut considérer que les hormones allument les gènes. Pour les hormones hydrophiles, le principe est le même, sauf qu'au lieu d'entrer directement dans la cellule, elles passent aussi par un récepteur membranaire cellulaire, mais cette fois au niveau de la double couche de phospholipide de la cellule. Alors qu'est-ce qui peut empêcher ou sur exprimer cette transcription ? Les chromosomes sont faits de chromatine. La chromatine est faite du double brin d'ADN ainsi que des histones, qui sont des protéines. Cette chromatine est plus ou moins condensée, en fonction de l'acétylation ou de la méthylation des histones ou des gènes, entre autres (37). Plus les histones sont acétylées, et moins la chromatine est condensée, plus elle est ouverte . Plus l'ADN et les histones sont méthylés, et plus la chromatine est difficile d'accès, et moins la transcription est possible. La méthylation bloque l'accès aux gènes. Ces acétylations et méthylations (et les autres) varient en fonction des besoins, c'est ce que l'on appelle la variation génétique. Ces condensations plus ou moins importantes, permettent donc de libérer l'accès à un gène (ou non), pour qu'il soit transcrit (38), et donc exprimé. Par exemple dans l'étude de Corpet A, l'équipe a retrouvé une accumulation de la protéine Asf1b (histone) dans les tissus prélevés sur 86 patientes porteuses de cancers du sein. L'Asf1b a la particularité, lorsqu'elle est présente en plus grande quantité, d'être associée à des cancers plus virulents. En effet, l'équipe montre qu'elle serait responsable d'une diminution de l'expression d'un gène méthylant , ce qui aurait provoqué une baisse de l'expression de ce gène suppresseur de tumeur, par la diminution de son expression secondaire à la condensation de la chromatine de ce gène (39). Le fonctionnement de l'épigénétique et notamment de sa transmission est bien décrit par l'étude de Morgan et al. , qui a réalisé une expérience sur des souris. L'équipe met en avant la transmission génétique d'une caractéristique épigénétique, et non d'un gène. Dans 18 cette catégorie de souris, le gène agouti est responsable de la couleur jaune des souris, (par manque de méthylation) entre autres, en plus d'être un facteur de risque de diabète, d'obésité, et de tumeurs. Dans ces cas-là, le gène agouti n'est pas méthylé alors qu'il devrait l'être. Chez les souris jaunes, l'insertion d'un rétrotransposon en amont du gène Agouti provoque l'expression de la protéine agouti et donc du gène. La descendance de ces souris porteuses varie du jaune au marron. Cela démontre que la transmission de cette modification épigénétique est possible, de façon variable, à la descendance (40). En travaillant sur ce même gène, l'équipe de Wolff a démontré que l'alimentation pouvait également faire varier l'expression d'une transmission épigénétique. En effet les souris pseudo Agouti , c'est-à-dire porteuses d'un allèle agouti , et d'un allèle non agouti (dit noir ) vivent plus longtemps que leurs frères et sœurs homozygotes agouti/agouti . En nourrissant les mères enceintes porteuses partielles d' agouti avec des régimes alimentaires riches en méthyles, elles méthylent de plus en plus le gène, et on voit ainsi diminuer la proportion de souris dites agouti dans leur descendance. (41). Cela permet de dire que dans ce cas-là, l'alimentation a permis de faire régresser une anomalie épigénétique. 6. Effets différés Tout comme les substances cancérogènes, on observe un temps de latence entre l'exposition au PE et les effets délétères. Les dommages d'une exposition dans l'enfance peuvent être visibles bien plus tard dans la vie, comme le montre l'exemple du diéthylstilbestrol (bien connu sous le nom de distilbène) qui a favorisé les cancers du sein d'apparition tardive chez les fœtus exposés en prénatal (42). 7. Périodes de vulnérabilité En fonction de l'âge, ou du moment de vie d'exposition, les conséquences sont différentes. C'est ce qu'on peut appeler des fenêtres d'exposition. La période d'exposition in utero est déterminante, entre autres. Ceci est expliqué par de profonds changements physiologiques et fonctionnels qui ne pourraient pas émerger cliniquement avant un âge 19 avancé. Ce phénomène est décrit notamment pour des expositions à l'adolescence au DDT. Celles-ci auraient entrané un sur risque de cancer du sein à l'âge adulte (43). Les périodes à risques sont donc la vie fœtale, la petite enfance (44), et l'adolescence. On peut ajouter à cette liste, même si cela va de soi, la femme enceinte et la femme allaitante, puisqu'elles partagent leurs expositions à celle de leur fœtus pendant la grossesse, et celle de l'enfant après la naissance. 8. Voies de contamination de l'homme ? Les PE ont trouvé de multiples portes d'entrées dans notre organisme : - Digestive : aliments, boissons, tout ce que nous ingérons - Respiratoire : l'air que nous respirons, les poussières - Cutanée : certains passent par voie transcutanée, et pénètrent en profondeur, ce qui nous empêche, une fois imprégnés, de retirer la substance même après lavage. Elle s'insémine dans les couches profondes du l'épiderme, puis passe dans la circulation sanguine Nous pouvons aussi les classer différemment, en citant les éléments contaminés dans notre environnement : - - - L'eau Les sols L'air De cette manière, les PE contaminent notre agriculture, nos poissons, nos ruminants, l'eau que nous buvons etc. C'est en cela qu'il est difficile de dissocier l'écologie et la santé, car comme le disait Héraclite en 450 avant Jésus Christ : l'état de santé de l'homme est le reflet de l'état de santé de la nature . 9. Mécanismes d'action a) Agoniste ou hormonomimétique 20 Le PE va prendre la place de l'hormone imitée, et va se fixer sur son ou ses récepteurs à des moments inappropriés, et déclencher des transcriptions inadaptées. L'effet est donc mimétique mais pas dans les bonnes circonstances, ni au bon dosage. b) Antagoniste Dans ce cas le PE peut, entre autres, prendre la place de l'hormone imitée, et ainsi bloquer son récepteur par exemple, en monopolisant l'accès à celui-ci, sans permettre à l'hormone naturelle de s'y placer et de déclencher la synthèse de protéines nécessaire. c) Autres mécanismes Les PE, en imitant des hormones, peuvent également interagir à de multiples étapes. En plus de se fixer aux récepteurs membranaires, de cellules ou de noyau, en fonction de leurs spécificités ; elles peuvent interagir à tous les moments de vie de l'hormone : la synthèse, le métabolisme, la liaison etc Ainsi, il y a énormément d'effets possibles. I. Sources d'exposition : classification des PE 1. Les bisphénols Il faut savoir que les bisphénols sont produits à plus de 4 à 5 millions de tonnes par an. (45) La classe des bisphénols contient plus de 15 molécules. La plus connue et celle sur laquelle portent une grande partie des études est le Bisphénol A (BPA). Certains scientifiques commencent à se pencher sur les bisphénols F et S, que l'industrie utilise pour remplacer le bisphénol A, qui a été interdit en dans tous les contenants alimentaires depuis janvier 2015. Dans les années 30, le Bisphénol A a d'abord été synthétisé comme médicament à activité oestrogénique. Mais les propriétés du DES à l'époque ont été préférées à celles du BPA. Dans les années 60, l'industrie lui a alors trouvé une autre fonction, et il a été utilisé dans la fabrication du plastique. 21 On le trouve dans les contenants alimentaires en plastique, les revêtements de canettes et de conserves. Il est également sur les tickets thermiques (tickets de caisse), les scellant dentaires. Le BPA peut pénétrer profondément par la peau, sans que le lavage ne puisse plus l'éliminer. Le BPA est l'un des PE les plus étudiés. Tant et si bien que le gouvernement a interdit son utilisation en 2015 dans tous les contenants alimentaires, après l'avoir interdit en 2010 dans les biberons et en 2013 dans les contenants alimentaires destinés aux jeunes enfants. Il provoque des troubles de la fertilité, une toxicité mammaire en fonction de la fenêtre d'exposition, des troubles métaboliques, des déficits neurocomportementaux etc (46). Il a tendance à être remplacé par du bisphénol S ou F, qui sont deux composants moins étudiés. 2. Les phtalates Les phtalates sont un groupe de molécules dérivées de l'acide phtalique. Ils sont utilisés depuis les années 1930 dans l'industrie. Les deux pans majeurs de leur utilisation industrielles sont les plastiques, avec notamment le PVC, auxquels ils confèrent une souplesse et une élasticité (47) ; et les cosmétiques (les phtalates permettent aux vernis à ongles de ne pas fissurer par exemple). Ils sont libérés par la matière et migrent donc très facilement, ils envahissent ainsi l'air que nous respirons, les aliments que nous ingérons avec lesquels ils ont été en contact. Ils peuvent nous contaminer également par exposition cutanée. C'est pourquoi certains phtalates sont interdits dans la composition des plastiques, principalement ceux étant en contact avec des aliments gras. Pour les autres types d'aliments, uniquement des seuils hauts de migration alimentaire sont imposés (48). Les métabolites des phtalates sont rapidement retrouvés dans les urines, ce qui permet d'avoir un reflet assez précis de la circulation sanguine de ces derniers. 22 Il est important de préciser qu'ils n'ont pas de capacité d'accumulation dans l'environnement, ni dans les organismes, o ils ont une demi-vie relativement courte (49). Les phtalates comportent deux sous-groupes : les phtalates à chane courte et à chane longue. La règlementation en vigueur a restreint l'utilisation des phtalates à chanes courtes surtout, qui sont souvent remplacés par des phtalates à chanes longues, moins documentés. En plus des plastiques, on les retrouve principalement dans les produits d'hygiène comme les shampoings, les cosmétiques (crèmes, vernis, les lotions hygiéniques et autres substances, notamment pour en préserver les parfums) mais également dans les jouets, les adhésifs, les laques, les résines, l'encre d'imprimante, certains médicaments, le matériel de perfusion, le caoutchouc, les colles, les revêtements de sol en PVC, les câbles et autres. La première source d'exposition humaine reste les emballages alimentaires. A noter que plus de 99% des femmes enceintes testées dans plusieurs études présentaient au moins un métabolite des phtalates dans leurs urines (50). Les conséquences sanitaires des phtalates sont nombreuses, comme des troubles de la fertilité, des atteintes cancéreuses augmentées (ovaires, prostate), ou des troubles métaboliques comme l'obésité par exemple. Des réglementations au niveau européen ont permis de réduire les phtalates dans les jouets et articles de puériculture (commission du 7 décembre 1999), puis interdit la mise sur le marché de jouets et d'articles de puéricultures fabriqués en PVC souple contenant certains types de phtalates (DINP, DEHP, DBP). A partir du 22 juillet 2019, les concentrations de certains phtalates dans les appareils électriques et électroniques (sauf appareils médicaux) devront être inférieures à 0, 1%. A partir du 21 juillet 2021, il en sera de même pour les appareils médicaux. De plus, la réglementation européenne sur les dispositifs médicaux prescrit que pour les phtalates classés cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction, un étiquetage spécifique devra être mis en place. En France, l'utilisation du DEHP est interdite dans les tubulures des services de néonatalogie et de maternité. 23 3. Les parabènes Les parabènes sont une classe assez connue du grand public, puisque leur toxicité de classe a été révélée par les médias. Certaines marques prennent le parti d'afficher des messages sur leurs flacons en gage de sécurité, comme la mention sans parabènes par exemple. La principale fonction remplie par les parabènes est l'activité antibactérienne et antifongique. Ils sont donc utilisés comme conservateurs dans les cosmétiques, et les produits d'hygiène principalement, mais aussi dans certains médicaments et aliments (51). Les produits pour bébés ne sont pas épargnés, qu'ils s'utilisent avec ou sans rinçage. Dans une étude réalisée par Calafat et al. , on retrouve du méthyl-parabène et du propyl- parabène dans 99, 1% et 92, 7% (respectivement) des échantillons d'urines de la population. Les concentrations urinaires étaient significativement plus importantes chez les adolescentes et les femmes adultes (52). Depuis avril 2015, la commission européenne a édité de nouvelles règles concernant le buthylparabène et le propylparabène contenus dans les cosmétiques (53). Depuis, ils sont interdits dans les produits cosmétiques sans rinçage pour le siège des enfants âgés de moins de trois ans ; ils ne doivent pas être présents à plus de 0, 14% chacun et la concentration totale de parabènes dans les produits ne doit pas dépasser 0, 8%. Il est important de ne pas omettre que les parabènes existent également dans la nature, comme par exemple dans les mûres, les fraises, le cassis (fruits rouges), les pêches, les carottes, les haricots blancs, les oignons, la vanille et l'orge (54). 4. Les composés perfluorés Les perfluorés sont des composés halogénés gazeux constitués uniquement d'atomes de carbone et de fluor (55). Ce sont des composés dont la chane carbonée est totalement fluorée. La classe des perfluorés est représentée principalement par l'acide perfluorooctanesulfonique (PFOS) et l'acide perfluorooctanoique (PFOA). Ils servent principalement d'agents antiadhésifs pour les ustensiles de cuisine, ou d'agents 24 imperméables ou antitaches pour les textiles, mais sont également retrouvés dans les emballages alimentaires en papier ou carton (fast food), ou les cires de sols en bois (56). On les retrouve également en tant qu'agents actifs dans certains insecticides ou pesticides. Nous y sommes exposés principalement par voie alimentaire (aliments, eau, poissons d'eau douce, mollusques, crustacés), mais également par voie cutanée (textiles surtout). Il est important de stipuler que le PFOA est un POP, c'est-à-dire un polluant organique persistant (57). Nous reparlerons des POP et de leurs spécificités un peu plus loin dans l'introduction. 5. Les composés phénoliques Dans la liste des composés phénoliques, les alkylphénols ont particulièrement été étudiés. On retrouve ces composés dans les couches sédimentaires, s'ils ne sont pas dégradés avant d'y être emprisonnés. Du fait de leurs propriétés lipophiles, ils peuvent s'accumuler dans l'organisme humain, et notamment dans les adipocytes. Deux autres phénols sont particulièrement utilisés, et notamment dans les produits d'hygiène : le triclosan et le triclocarban. Ils sont utilisés entre autres pour leurs propriétés antifongiques et antibactériennes. Cette propriété antibactérienne leur confère un rôle probable dans l'antibiorésistance (58). Ils sont retrouvés dans les savons liquides, le produit vaisselle, des désodorisants, des déodorants, du dentifrice et dans des produits détergents. Certains sont également utilisés dans les filtres solaires ou les baumes à lèvres. Le phénoxyéthanol qui fait également partie des composés phénoliques, est un conservateur chimique utilisé pour son effet antimicrobien. On le retrouve donc également dans certains cosmétiques (maquillage, crèmes hydratantes) et dans certaines lingettes nettoyantes pour bébés. 6. Les polybromés Les polybromés sont majoritairement utilisés comme retardateurs de flammes. 25 Dans les années 70, ils étaient utilisés comme tels dans les pyjamas des enfants (le TRISS). Une scientifique, Helen Blum (green science institute USA), commence alors ses recherches et démontre rapidement les effets délétères sur la santé, mais surtout qu'il y a un passage très rapide dans l'organisme des enfants après une nuit passée dans les textiles en question. Son article est alors publié dans la revue Science. Le produit chimique est interdit dans les pyjamas pour enfant dès le lendemain de la publication de cet article, devant la mise en lumière de sa toxicité. Quelques décennies plus tard, certains polybromés sont interdits en Europe, notamment le pentaBDE (isomère du pentabromodiphényléther : PBDE) et l'octaBDE (BDE : bromodiphénylether) en 2004. Finalement ce règlement a fait l'objet d'un amendement en 2005, qui limite la concentration des PBDE au lieu de l'interdire complètement. Le décaBDE a été enregistré dans le cadre du programme européen REACH, en Août 2010. Il est très utilisé en Europe dans le secteur du textile et des plastiques, entre autres pour les meubles rembourrés et les moyens de locomotion (voitures, trains) (59). Les polybromés sont donc utilisés comme retardateurs de flamme dans les meubles, les tapis, les textiles, les peluches, les habitacles de voitures, les appareils électroniques. Et comme évoqué ci-dessus, les interdire est difficile ils sont donc plutôt régulés et contrôlés. Ils ont également pour caractéristique d'être des POP, et sont de surcroit reconnus comme des substances cancérogènes (60). On les retrouve du fait qu'ils soient des POP dans les aliments gras, et les poissons notamment, ce qui nous y expose par la voie alimentaire. Et il va sans dire que nous sommes également exposés par la voie aérienne, sous deux formes : ils se volatilisent à partir de meubles abmés par exemple, et nous les inhalons ; et ils se déposent sous forme de poussières. Leur toxicité est entre autres due au brome ou au chlore, qui sont des éléments de même classe que l'iode, et qui présentent donc une similitude structurelle avec la T4. Ils peuvent donc mimer l'effet des hormones thyroïdiennes ce qui peut, comme nous l'avons évoqué plus tôt dans le paragraphe troubles neurodégénératifs et neuro-développementaux , induire des effets négatifs sur le développement cérébral des enfants par le biais 26 principalement d'hypothyroïdie (cohortes CHAMACO et PELAGIE), mais également générer des effets délétères chez l'adulte, et dérégler sa fonction thyroïdienne. 7. Les pesticides On définit les pesticides comme substances ou mélanges de substances ayant pour but de lutter ou de prévenir l'invasion des organismes identifiés comme nuisibles, pouvant causer des dommages ou interférer dans l'ensemble du processus de production (de la plantation à la commercialisation) d'aliments, de produits agricoles, de bois, et d'aliments pour animaux. Il peut en être fait usage également par une administration aux animaux pour le contrôle des parasites ou insectes sur et dans leur corps, notamment comme outil vétérinaire. Il existe des milliers de pesticides. Le gouvernement a publié le 13 juillet 2017 une liste de plus de 600 pesticides susceptibles d'être perturbateurs endocriniens (61). Il serait une erreur de penser que les pesticides sont cantonnés à un usage agricole, ils sont également utilisés dans les espaces verts des villes, les jardins de particuliers, sur nos animaux de compagnie, et même sur nous, par l'intermédiaire de spray anti moustiques par exemple. Ils sont extrêmement répandus dans nos intérieurs, de manière ubiquitaire et également au sein de notre chane alimentaire. Les principaux pesticides peuvent être classés en 4 groupes : les organochlorés, les organophosphorés, les carbamates et les pyréthroïdes. Les organochlorés sont des POP. Leur principale utilisation était la lutte contre le paludisme et la dengue, mais pas que. Ils étaient également utilisés dans l'agriculture (légumes, céréales). Deux noms tristement célèbres viennent illustrer ces dires, le DDT et le chlordécone. Le DDT a été utilisé massivement après la seconde guerre mondiale pour reprendre une agriculture optimale. Les scientifiques ont rapidement tiré la sonnette d'alarme, et notamment Rachel Carson, une pionnière dans la découverte des PE. Le DDT a donc été interdit en France en 1971, et aux USA en 1972. Malgré cette interdiction, on le retrouve encore dans notre environnement de par ses propriétés de bioaccumulation et de transport longue distance (POP). Le chlordécone lui, a été utilisé dans les bananeraies 27 des Antilles française. Il a malheureusement lui aussi prouvé son lien de causalité avec la survenue de cancers de la prostate, et à lui aussi été interdit. Ces deux composants, très persistants, sont toujours retrouvés dans l'environnement, malgré leur interdiction (62). On les retrouve notamment dans les eaux souterraines, l'eau de pluie etc Les organophosphorés sont quant à eux principalement utilisés en agriculture. Certains d'entre eux sont réglementés, et ne sont autorisés que dans quelques usages restreints. Le tributylétain (TBT) a été massivement utilisé dans les peintures, le papier, le cuir et le textile. Il a été interdit car il entrainait des conséquences désastreuses notamment sur le système nerveux central. Une étude consistant en une exposition de rats au TBT liste les anomalies histologiques notées après cette exposition chez la population étudiée ; on retrouve notamment des nécroses neuronales, des hémorragies localisées, ou encore une absence totale de cellules de Purkinje dans les cellules du cervelet (63). Les carbamates sont moins présents dans l'environnement que les précédents. Ils sont utilisés en agriculture depuis les années 50. Et enfin les pyrétroides proviennent initialement de l'extrait de pyrèthre, dérivé des fleurs de chrysanthèmes. L'extrait de pyrèthre est un insecticide naturel. De nombreuses études ont permis de mettre en évidence les effets des pesticides, que ce soit sur l'homme, la faune ou la flore (64). Ils sont fortement suspectés d'être cancérogènes (cancers de la prostate, de la vessie, du sein) (65) (66), délétères sur la fonction reproductrice, entre bien d'autres effets dramatiques. 8. Les dioxines Les dioxines sont émises par des procédés industriels, notamment par la combustion de certains déchets, la synthèse de certains pesticides, ou encore par des phénomènes naturels tels que des éruptions volcaniques. La contamination des sols se fait donc par voie aérienne, et nous y sommes exposés principalement par voie alimentaire (67). 28 9. Les PCB Les polychlorobiphényles sont interdits depuis 1987, mais étant des POP, ils sont toujours présents dans notre environnement. La contamination de l'homme se fait donc principalement par voie alimentaire, mais également par voie aérienne et cutanée. Ils s'accumulent particulièrement dans les sédiments marins ou de rivières. Ils sont reconnus comme cancérogènes par le CIRC (centre international de recherche sur le cancer) (68). Cette classe est composée de 209 molécules. Ils étaient anciennement employés pour leurs propriétés diélectriques, au sein de condensateurs notamment (isolants) ; mais aussi dans des peintures ou des encres, pour leurs propriétés stabilisantes. Ils sont également produits lors de procédés industriels de combustion (PCB dits dioxin-like ). On les retrouve actuellement principalement dans les aliments gras comme le poisson (puisqu'ils sont stockés dans les cellules graisseuses), les produits laitiers, le beurre, la viande, mais aussi dans de vieilles peintures entre autres. Les effets les plus remarqués en plus de l'effet cancérogène, sont les effets neurotoxiques (69) et reprotoxiques. 10. Les hydrocarbures Les hydrocarbures aromatiques polycycliques sont des polluants générés par des combustions incomplètes de matières organiques ou constituants tels que le charbon ou le pétrole. On les retrouve dans le tabac, le bois, les carburants, et même dans les grillades. Ils sont présents dans l'air, dans l'eau, et également dans notre alimentation. Les deux plus grosses sources de contamination de l'homme par les hydrocarbures sont tout d'abord l'alimentation, puis en seconde position le tabagisme (actif ou passif) et les gaz d'échappement des véhicules. Les hydrocarbures d'huiles minérales (MOH) sont des mélanges complexes issus du pétrole et constitués d'hydrocarbures saturés d'huile minérale (MOSH) et d'hydrocarbures aromatiques d'huiles minérales (MOAH) (dans cette catégorie, une fraction très minoritaire d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) non alkylés peut être présente) (70). Du fait de leur présence dans les adhésifs des emballages alimentaire en 29 papier et en carton, ces huiles peuvent migrer vers les aliments. La concentration en MOAH peut être bien supérieure dans les emballages en carton recyclé. Les MOH sont utilisés comme agents de démoulage dans l'industrie de la boulangerie industrielle, comme agents anti-poussières lors du stockage de céréales, ou comme composants de croûtes de fromages par exemple ; certains sont également utilisés comme pesticides ou huiles de moteurs (70). L'ANSES recommande de réduire la contamination des denrées alimentaires par les MOAH en priorité, devant leur caractère génotoxique et mutagène (71). L'EFSA (agence européenne de sécurité des aliments) considère l'exposition aux MOSH comme préoccupante et l'exposition au MOAH comme particulièrement préoccupante. 11. Les métaux lourds Tous les métaux lourds ne sont pas des PE. Il est vrai qu'ils sont présents naturellement dans notre environnement, mais ils sont aussi et surtout utilisés massivement dans l'industrie (72). Ils sont émis sous forme de très fines particules, sont propagés par voie aérienne, et se disséminent dans les sols et les milieux aquatiques, contaminant ainsi la faune et la flore. De ce fait, ils sont retrouvés dans une partie non négligeable de la chaine alimentaire, principalement chez les poissons d'eau douce et les poissons prédateurs (73), mais également dans le lait de vache, la viande (bovine, de mouton, de porc et volaille), les crustacés etc (74). 12. Les phytoestrogènes Les phytoestrogènes constituent un groupe de composé non stéroïdiens d'origine végétale, capables de se fixer sur le récepteur des œstrogènes de par leur structure moléculaire similaire à celle de l'œstradiol. Voici la liste des molécules contenues dans cette classe - Les flavonoïdes, présents dans le houblon et dans la bière 30 - - - - Les isoflavonoïdes qui ont une structure très proche de celle de l'œstradiol. Ce sont par exemple des composés retrouvés dans la génistéine du soja, ou dans certaines plantes ou aromes (réglisse). On les retrouve également dans une moindre mesure dans les lentilles et dans les pois. Les coumestanes que l'on retrouve dans la luzerne et le trèfle rouge. Les lignanes, que l'on peut retrouver dans les céréales, et en plus petites quantités dans certains fruits et légumes (75). Les stilbènes, dont la source la plus importante est la peau de raisin et le vin. Tentative de classification par plante à activité œstrogénique démontrée in vivo, selon la définition établie par l'ANSES : Les feuilles de trèfle Les graines de soja Le houblon La racine de réglisse - - - - - - - La luzerne - Et le kudzu La graine de lin Le fenouil 13. Les médicaments hormonaux Dans les médicaments hormonaux nous pouvons citer le tristement célèbre distilbène (DES ou diéthylstilbestrol). Le DES est un œstrogène de synthèse arrivé sur le marché dans les années 1930. Il a alors été préféré au bisphénol A, car jugé moins cher et plus efficace. Il a été prescrit pendant plusieurs décennies dans le monde entier, pour prévenir les fausses couches chez la femme enceinte. Nous avons maintenant assez de recul pour travailler sur la cohorte des femmes exposées au DES (association HHORAGES). Il a été démontré que le risque de cancer du sein était supérieur pour les femmes exposées au DES pendant leur grossesse, mais aussi pour les femmes qui avaient été exposées in utero en France (les embryons au même moment). 31 D'autres anomalies ont été associées à l'exposition au DES, telles que le cancer du vagin ou le cancer du col. Les études n'ont cessé de montrer des liens entre cette exposition in utero et de multiples affections, notamment des malformations génitales, des cancers et des troubles de la fertilité. Il a même été démontré, ce qui illustre bien le mécanisme d'action des PE, une atteinte de la troisième génération, c'est-à-dire les enfants des personnes exposées in utéro. On retrouve chez cette troisième génération non exposée un nombre plus important d'atrésies de l'œsophage et d'hypospadias par exemple. La quatrième génération est en cours d'étude. Cela met en évidence la possible répercussion transgénérationnelle de l'exposition au toxique. Un autre exemple de PE médicamenteux est évidemment la pilule contraceptive, qui a pour objet même de perturber le système endocrinien. Ici l'effet est recherché. Aura-t-elle, elle aussi, des effets inattendus au long cours ? On note également de fortes suspicions sur certains médicaments qui n'ont pas pour objet de bloquer ou de substituer une interaction endocrinienne, mais qui, de par leur formulation, peuvent être à risque (34). Le paracétamol a été étudié par plusieurs équipes dans ce cadre et commence à être suspecté. 14. Un mot sur les POP : Les POP, polluants organiques persistants ne sont pas une catégorie de PE, mais une caractéristique de certains composés. Les POP regroupent une variété très importantes de molécules issues de familles différentes, et qui ont trois points communs : - Ils présentent un ou plusieurs impacts nuisibles prouvés sur la santé humaine et l'environnement - Ce sont des molécules qui persistent dans l'environnement, c'est-à-dire qu'elles résistent aux dégradations biologiques naturelles Ils sont bioaccumulables : une fois ingérées, les molécules s'accumulent dans les organismes vivants (tissu adipeux, foie etc) Ils peuvent être transportés sur de longues distances, par les courants marins ou l'air par exemple. 32 - - J. Conséquences sanitaires de l'exposition aux PE 1. Troubles de la fertilité Les PE causent des troubles de la fertilité, aussi bien chez les hommes que chez les femmes. a) Chez l'homme Depuis une cinquantaine d'année, et d'après une méta-analyse réalisée par Elisabeth Carlsen en 1992 (articles publiés entre 1938 et 1991), la qualité du sperme a chuté de 50%. C'est la traduction de la baisse significative du volume séminal, ainsi que de la concentration spermatique. Il semble important de définir le syndrome de dysgénésie testiculaire (TDS), qui se défini par un trouble du développement des testicules, pouvant conduire à des malformations congénitales chez le garçon (comme la cryptorchidie ou l'hypospadias), à un risque accru de cancer du testicule, et à une diminution de la qualité du sperme à l'âge adulte(77). Il a été démontré lors de l'étude de Xing et Bai faite en 2018, qu'un des facteurs de risque de ce syndrome est l'exposition environnementale due à notre mode de vie en pays développé. Par exemple, Bouskine et al. nous démontrent que de petites doses de Bisphénol A (BPA) ont une forte affinité pour le GPCR (récepteur), ce qui pourrait interférer avec le développement des cellules germinales, et/ou leur différenciation (35). Meng Y et al. décrivent également la diminution de la production de sperme chez les souris, secondaire à une exposition prénatale au BPA (78). Les benzophénones des filtres solaires sont également incriminées par l'équipe de Buck, qui met en évidence une association significative négative entre le taux urinaire de benzophénone-2 et la fécondité, qui serait alors réduite de 30% (79). Enfin, L'équipe de Mehrpour souligne les effets œstrogéniques de certains pesticides sur les hommes, qui altèrent indéniablement la qualité du sperme (80) ; le chlordécone a également été désigné comme responsable d'altérations spermatiques (81). Le cas 33 malheureux grandeur nature d'exposition à une dioxine, l'accident de Seveso en 1976, nous apporte un élément supplémentaire pour appuyer des troubles de la fertilité secondaires à des expositions environnementales : des enfants de 1 à 9 ans ayant été exposés au nuage de dioxines libéré par l'usine chimique ICMESA ont été suivi, et présentaient une diminution significative de la concentration et de la mobilité de leurs spermatozoïdes à l'âge adulte (82). b) Chez la femme Les troubles de la fertilité chez la femme sont dus à des mécanismes physiopathologiques variés, telles que des pathologies tubaires, des endométrioses, des folliculogenèses anormales, des malformations utérines, des troubles de l'ovulation etc (83). Le point commun de ces pathologies, en plus de provoquer une baisse de la fertilité, est qu'elles sont secondaires à une exposition à un toxique chimique. Les molécules incriminées sont nombreuses, comme le DES maintenant interdit, mais également le BPA, le DDT (également interdit), les phtalates, les PCB (entre autres) (42) (84) (85). L'étude de Rattan et al. montre que l'exposition aux pesticides, et notamment au 2, 2', 4, 4', 5, 5'-hexachorobiphényle (CB-153) et au dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE) était associée à un risque d'avortement spontané précoce plus important (86). Dr Vagi et son équipe montrent, quant à eux, une concentration plus forte dans les urines de composés perfluorés (PFOA et PFOS) chez les patientes atteintes de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (87). Une autre étude menée par Akin et son équipe vient appuyer la précédente concernant la survenue de SOPK lors d'exposition à des toxiques, et met en évidence un taux significativement plus élevé de BPA dans le sang des adolescentes atteintes de SOPK que dans le groupe témoin, après appariement (88). Un lien entre taux plasmatiques de phtalates et endométriose a été mis en évidence en 2009 par Diamanti- kandarakis et ses confrères (89). Les phtalates auraient un impact négatif sur les probabilités de succès de FIV, comme le révèle une étude du Dr Hauser, qui montre que les fortes concentrations plasmatiques en métabolites de certains phtalates sont associées à une diminution du nombre d'ovocytes matures. Les concentrations en métabolites des phtalates étaient corrélées à une faible proportion de cycles aboutissant à une naissance (90). 34 Les mécanismes de la baisse de la fertilités, que ce soit chez l'homme ou chez la femme, sont très variés et parfois combinés chez une même population. 2. Pubertés précoces La puberté précoce est malheureusement l'une des conséquences reconnues des PE. L'équipe de Watkins et al. a démontré que le taux de phtalates dans les urines était linéairement associé à un taux plus important de DHEA-S (dihydroépiandrostérone sulfate), qui est lui-même un indicateur de puberté ; ainsi qu'à un score de Tanner plus avancé pour les poils pubiens . Sur une cohorte de 15 patients avec une thélarche prématurée isolée, l'équipe de Paris et al. a montré que 9 filles exposées in utero à des PE professionnels (parents) avaient leur moyenne de bioactivité œstrogénique significativement supérieure à celle des 6 filles présentant une thélarche mais non exposées (91). Une autre étude vient appuyer ce constat. Ici, deux groupes de jeunes filles ont été étudiées : un groupe porteur de puberté précoce centrale (PPC) idiopathique, et un groupe porteur de puberté précoce périphérique (PPP). Des phtalates et métabolites de phtalates ont été dosés dans leur sang, ainsi que le BPA dans leurs urines. Ces deux groupes ont été comparés à un groupe contrôle. Les taux de BPA n'étaient pas différents, dans les groupes contrôle, PPC et PPP ; cependant les taux DEHP di(2éthylhexyl) phtalate) et de MEHP (mono(2-ethylhexyl) phtalate) plasmatiques étaient significativement supérieurs dans le groupe des pubertés précoces centrales (PPC) par rapport aux deux autres populations étudiées. Les phtalates pourraient donc jouer un rôle dans la survenue de pubertés précoces centrales (92). 3. Malformations génitales Les malformations génitales de l'appareil masculin ont fortement augmenté durant les deux dernières décennies (93). Ces augmentations ne peuvent pas être mises en parallèles de certaines études, notamment une qui a retrouvé plus de 400 perturbateurs endocriniens différents dans le sang du cordon ombilical de 27 enfants. Un résultat intéressant est apporté par une équipe de l'hôpital de Nice, qui démontre que les taux élevés de PE retrouvés dans le sang de cordon, le colostrum et le placenta, sont 35 associés à des taux plus importants de malformations génitales. En effet, 150 xénobiotiques y ont été dosés (dans le sang de cordon), et des concentrations significativement supérieures de ces contaminants ont été décelées chez les enfants porteurs de cryptorchidie, comparativement à la population contrôle (94). Alors que l'on pensait le fœtus protégé, les études démontrent en réalité qu'une exposition aux PE est effective in utero : les substances chimiques atteignent le cordon ombilical, et le liquide amniotique (95). Par la suite, l'allaitement est également une voie d'exposition. Cependant sa supériorité par rapport au lait artificiel n'est pas remise en question pour autant. Devant cette recrudescence importante et à la lumière des faits énoncés ci-dessus, différentes équipes se sont penchées sur la recherche des répercussions de ces expositions, et sur la recherche de liens de causalité entre les expositions et certaines pathologies croissantes. Tout d'abord, il a été noté une méthylation moindre de l'ADN chez les enfants ayant le plus de PE dans le sang du cordon lors du premier trimestre (notamment des phtalates) (96). Cela nous renvoie au paragraphe épigénétique . Les malformations les plus rencontrées et les plus documentées sont les malformations génitales, notamment chez le petit garçon. Les malformations retrouvées en plus grande proportion (cryptorchidie, hypospadias), ainsi que le cancer testiculaire et l'inflexion de la qualité du sperme forment le syndrome de dysgénésie testiculaire (TDS) évoqué plus haut. Il a été démontré que ces malformations pouvaient être secondaires à des expositions à des PE, mais pas uniquement des enfants en devenir, mais également des géniteurs, pères et mères ; et parfois même des grands parents pour certains cas. Par exemple une exposition professionnelle environnementale de parents à des substances chimiques, et notamment de la mère pendant sa grossesse, étaient des facteurs de risque d'hypospadias, et de manière plus importante si l'exposition avait lieu durant la période de différenciation sexuelle (97) (98). En effet dans l'article de kalfa et al. publié en 2015 (99), après le suivi de deux groupes de garçons, l'un né avec un hypospadias et l'autre non, on retrouve des taux significativement 36 augmentés d'exposition de la mère et du père aux PE dans la cohorte de garçons porteurs de la malformation, ainsi qu'une exposition fœtale significativement plus importante durant la période de formation génitale in utéro (dite de vulnérabilité) aux PE. L'étude de Warembourg et al. a dosé des éthers glycol dans les urines des femmes enceintes, puis suivi les enfants avec des malformations type hypospadias ou cryptorchidie. Les taux de l'un des éthers glycol a été retrouvé significativement plus élevé dans le groupe des garçons hypospades (98). L'équipe de Komarowska quant à elle, met en évidence un taux plus important circulant de BPA chez les garçons porteurs de cryptorchidie (100). Les solvants sont également des toxiques incriminés dans ces malformations. Dans la cohorte PELAGIE, l'équipe de Garlantezec a mis en lumière une relation statistiquement significative entre l'exposition professionnelle de 3005 femmes enceintes à des solvants et la survenue de malformations génitales chez le garçon exposé in utéro (101). Certaines études encore peu nombreuses mettent en évidence l'effet perturbateur de certaines molécules utilisées couramment comme le paracétamol par exemple, sur la survenue de malformations si l'exposition a lieu in utéro (102). Le mécanisme serait l'inhibition de l'hormone insulin-like 3, hormone sécrétée par les cellules de Leydig, impliquées dans la descente testiculaire chez les fœtus (103). 4. Cancers Devant une augmentation croissante des cancers hormonodépendants dans nos sociétés développées, la question se pose de l'impact de notre environnement sur la survenue de ces pathologies chroniques. Rochefort et son équipe, après une mise à plat des registres épidémiologiques des cancers hormonodépendants en France depuis 1980, a mis en évidence l'association statistique de l'exposition à des molécules perturbatrices comme le BPA et le DDT, dans la survenue de cancers hormonodépendants (104) (105). a) Cancer du sein Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme. 37 Il est une molécule emblématique que nous ne pouvons pas ne pas évoquer : le diéthylstilbestrol (DES). L'exposition au DES des femmes dans les années 1950, a été positivement corrélée à la survenue de cancers du sein chez les filles de ces femmes exposées (106). Une étude prospective traite de l'exposition au DES, mais cette fois des rats ; après exposition in utéro, les rats adultes avaient un risque plus important de développer un cancer du sein. Elle a été suivie par le DDT. En effet, les jeunes femmes exposées au DDT avant leurs 14 ans avaient un risque significativement supérieur de développer un cancer du sein avant leurs 50 ans (107). Barbara et son équipe ont utilisé la cohorte child health and development studies pregnancy cohort (CHDS) qui est une cohorte de plus de 15000 patients, avec un suivi sur trois générations. Les scientifiques ont suivi les filles de mères exposées ayant développé un cancer du sein jusqu'à l'âge de 52 ans, et il a été retrouvé une corrélation entre l'exposition de la mère au DDT, et la survenue de cancer du sein chez les filles des femmes exposées, de manière significative. Aucune corrélation avec l'un des facteurs suivants n'a été retrouvée de manière significative : le poids, les origines ethniques, l'âge et les antécédents de cancer du sein (108). Actuellement, de multiples classes de PE sont reconnues comme étant des facteurs de risque de cancer du sein. Le mécanisme le plus courant est l'action oestrogène-like de plusieurs substances, comme le BPA (109) notamment, le DES l'ayant précédé, les phyto- estrogènes, les hydrocarbures et les organochlorés par exemple (110). Au-delà des articles démontrant la survenue plus significative de l'évènement lors d'exposition à ces différentes molécules, de nombreuses études tendent à démontrer les mécanismes, un par un, de l'augmentation de ce risque. Nous pouvons citer l'article de Deb et al. qui montre que le BPA induit l'expression du gêne HOXB9, qui joue un rôle clé dans le développement de la glande mammaire entre autres (111) (112) (113). b) Cancer de la prostate Le chlordécone, insecticide organochloré utilisé notamment dans les bananeraies dans les Antilles françaises a montré qu'il entrainait un risque augmenté de cancer de la prostate, qui reste sans équivoque (114) (115). 38 En plus d'être un pesticide, le chlordécone a la particularité, comme certaines autres PE, d'être un POP (polluant organique persistant). Il s'accumule donc dans l'environnement et contamine les sols, et par cet intermédiaire, les aliments des élevages, l'eau, l'agriculture etc Dans une étude française publiée en 2016 par Lemarchand et son équipe, ils démontrent le risque de cancer de la prostate est augmenté dans certaines professions agricoles, et notamment celles faisant un usage régulier de pesticides (116). Un peu plus tôt en 2006, une étude intéressante menée su 14458 hommes travaillant dans le démantèlement des condensateurs a mis en valeur une corrélation majeure entre une exposition prolongée aux PCB et la survenue de cancer de la prostate (117). Une étude plus récente de Lim et al. renforce la précédente en montrant une corrélation significative entre les taux de PCB circulants, et la survenue de cancer de la prostate (118). c) Cancer du testicule Comme évoqué précédemment, le cancer du testicule fait partie du syndrome de dysgénésie testiculaire. Il est en augmentation rapide et régulière dans les pays industrialisés depuis 1960. Le cancer du testicule touche l'homme jeune, et a triplé entre 1940 et 1980. Il a été démontré un lien entre la quantité de PCB circulant, et le risque de cancer du testicule par Paoli et al. (119). Une étude publiée par Purdue et ses collègues a évalué les doses de PCB (entre autres) sur des prélèvements sanguins effectués entre 1972 et 1978. Les taux circulant de PCB chez les porteurs de cancer testiculaire étaient significativement plus élevés (120). 5. Syndrome métabolique, obésité Le diabète fait partie de la liste des pathologies suspectées d'être induites par les PE. En 1997, la part des français atteints d'obésité était de 8, 5%, contre 14, 5% en 2009. L'obésité touche également une population de plus en plus jeune. 39 Cette recrudescence semble être difficile à attribuer uniquement à nos apports nutritionnels stricts. D'autres facteurs semblent entrer en jeux. Cette hypothèse tend à devenir une certitude (121) (122) ; il est maintenant prouvé que certains PE sont obésogènes. Le BPA par exemple, comme le démontre Rancière et al. est l'une des substances chimiques capables d'induire une prédisposition plus importante à développer un surpoids pathologique. Il est même évoqué l'hypothèse que l'obésité serait programmée par l'exposition précoce dans la vie des enfants, comme le montre l'étude effectuée et publiée en 2016 par Braun JM et al. (123) ; ou encore celle effectuée par Barker, qui explique l'apparition de troubles métaboliques à l'âge à adulte par l'exposition in utero à des substances toxiques telles que les PE. Shafei et son équipe en effectuant une revue de la littérature, soulèvent l'efficacité potentielle d'une prévention précoce à l'exposition aux PE, pour diminuer certaines prédispositions à l'obésité (124). Le tissu adipeux est organe qui est également soumis au contrôle hormonal. Le rôle des PE serait une action sur l'adipogénèse (125). Une étude très rigoureuse a rapporté une expérience qui a consisté en l'exposition de souris gestantes au tributylétain (TBT). La descendance de ces souris exposées présentait une augmentation de l'adipogénèse avec un effet sur les deux générations suivantes ; ce qui démontre un effet transgénérationnel des anomalies liées à l'exposition (126). 6. Diabète de type 2 Selon les données de l'assurance maladie, le diabète a augmenté de 199% entre 1990 et 2008(6). Une revue de la littérature récente montre une association franche entre diabète de type 2 et exposition aux PE (127). Le mécanisme principal serait une perturbation de l'équilibre glucido-lipidique via des actions sur le foie, le pancréas, le tissu adipeux, et le muscle squelettique. Ces anomalies mèneraient à une résistance à l'insuline. De nombreuses études ont démontré l'impact des PE sur la survenue de diabète de type 2, et notamment en post exposition aux POP. 40 Les phtalates ont été mis en cause comme facteur inducteur de résistance à l'insuline, notamment par une étude qui a montré une corrélation entre concentration urinaire de métabolites de phtalates et résistance à l'insuline. Les pesticides organochlorés sont également fortement suspectés d'être liés à un risque accru de diabète (128). 7. Troubles neurodéveloppementaux Des liens ont été retrouvés entre l'exposition aux toxiques environnementaux, et troubles comportementaux. On relève notamment des fréquences de troubles du spectre autistique (TSA) et des déficits de l'attention avec hyperactivité (TDA) plus importants (129) chez les enfants depuis quelques décennies. Des baisses de QI (130) ont également été constatées ainsi que des troubles des apprentissages. La baisse de QI a été constatée dans de nombreux pays, dont la France qui reste le pays le plus marqué. Les principaux PE incriminés seraient les pesticides (131) (132), le mercure, les PCB et les polybromés. Ces troubles seraient donc secondaires à l'exposition à de multiples composés chimiques. La génétique, le diagnostic et le dépistage ne peuvent pas expliquer à eux seuls cette augmentation des chiffres. Le mécanisme physiopathologique suspecté majoritairement est le dérèglement de l'équilibre thyroïdien (132). Ce dernier a un rôle clé dans le développement cérébral et particulièrement au premier trimestre (133) (134). Les composés suspectés peuvent passer la barrière placentaire comme nous l'avons vu précédemment, et également se retrouver dans le lait maternel. Au-delà des troubles évoqués ci-dessus, le rôle de l'exposition à certains PE dans des pathologies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, est évoqué dans plusieurs travaux. Une méta-analyse réalisée par l'INSERM a conclu à une relation dose/effet significative pour l'exposition à certains pesticides et la survenue de la maladie de Parkinson (135). 41 8. Troubles thyroïdiens La thyroïde est un organe tout particulier, qui tient un rôle essentiel dans de nombreux processus physiologiques de l'organisme, tels que la régulation du métabolisme, le modelage osseux, la fonction cardiaque, le neurodéveloppement, le statut cognitif etc Ainsi, le dérèglement de la thyroïde peut engendrer des pathologies diverses et variées, plus ou moins importantes en fonction de l'âge de l'atteinte et du type de dysrégulation. Différents mécanismes d'interaction avec la thyroïde sont décrits, de l'hormonomimétisme, à l'antagonisme, en passant par beaucoup d'autres (136). La dysthyroïdie de la mère pendant la grossesse peut entraner des cas très graves de déficit cognitif chez l'enfant, si le problème n'est pas solutionné rapidement. Pour exemple, les fameux crétins des alpes , qui étaient des enfants avec une hypothyroïdie marquée et non corrigée, ayant pour conséquence des retards mentaux sévères (137) par exemple. L'homéostasie thyroïdienne chez la mère est donc indispensable lors qu'elle est enceinte et lorsqu'elle allaite. Malheureusement, il a été relevé une augmentation des hypothyroïdies congénitales comme l'explique Barry et al. (138). Aker et ses collègues quant à eux ont cherché une corrélation entre les taux de phénols et de parabènes, et les taux d'hormones reproductives et thyroïdiennes chez 106 femmes. Ils ont mis en avant des associations entre la présence de certains parabènes ou phénols et des taux anormaux d'hormones féminines ou thyroïdiennes (137). Dans le même temps, les taux de bisphénol A dans une cohorte de maman étaient inversement proportionnels au taux d'hormones thyroïdiennes retrouvées chez les bébés filles de ses femmes. (139) 9. Perturbation du système immunitaire Des études ont mis en évidence des associations positives entre l'exposition aux phtalates et l'apparition de troubles respiratoires comme la rhinite, l'asthme, ou certaines allergies. Prenons pour exemple cette étude faite en Chine par Shi et al. qui rapporte une corrélation 42 entre les enfants atteints d'asthme et la quantité de métabolites des phtalates retrouvés dans leurs urines du matin (140). De même, la méta-analyse menée par Li et al. suggère une association positive entre l'exposition à certains phtalates et la survenue d'asthme chez l'enfant (141). K. Classification pratique Cette classification a été élaborée dans le but de répondre aux attentes renseignées auparavant concernant l'utilisation de la FIC à destination de nos confrères. Nous avons donc choisi de ranger les risques par sphère de la vie courante. Ainsi, les médecins peuvent prendre connaissance sphère par sphère des conseils prodiguer, les assimiler, et les délivrer au cas par cas, en formulant des conseils pratiques et ciblés. Il est entendu que la délivrance de l'intégralité des informations de la fiche en une fois pourrait s'avérer indigeste, et ne pas avoir l'effet escompté. 1. Cuisine a) Généralités Les contenants : les botes de conserve et canettes peuvent contenir du bisphénol dans les revêtements intérieurs. Le bisphénol A a été supprimé des contenants alimentaires, mais d'autres composés du même groupe peuvent les remplacer. Les récipients en plastiques peuvent être source de migration de phtalates, et contiennent aussi du bisphénol (biberons, botes de conservation alimentaire). La dissémination des PE contenus dans les plastiques est majorée si l'aliment au contact de ce dernier est chaud ou gras. Les barquettes alimentaires contenant les viandes, poissons etc peuvent contenir des PE et notamment des phtalates, qui vont migrer au contact de la nourriture, en fonction de ses propriétés. Certains cartons d'emballage peuvent contenir des hydrocarbures également, notamment les cartons recyclés. Le film alimentaire est aussi concerné par les PE, ainsi que les bouteilles en plastique (d'eau ou autre). 43 Les ustensiles : sur le même principe de plastique en contact avec des aliments chauds, les ustensiles de cuisines en plastiques peuvent faire migrer des PE dans la nourriture. Les poêles anti adhésives peuvent contenir du PFOA ou du PFOS. b) Alimentation Nous avons vu que les aliments gras contenaient surtout des PE persistants (POP). Cela concerne les poissons gras, le lait, les produits laitiers, la viande. Il ne faut pas oublier les aliments transformés, qui en plus de contenir des calories creuses, peuvent contenir des additifs, des colorants, des parfums etc En ce qui concerne les poissons, nous avons également vu que les prédateurs et gros prédateurs présents au sommet de la chane alimentaire pouvaient être d'importants vecteurs de PE ; ainsi que les poissons d'eau douce et les poissons gras. Les fruits et légumes quant à eux, peuvent être contaminés par de diverses substances, dont les POP, présents dans les sols, mais aussi par l'air. Mais la source majeure de la contamination est évidemment les traitements pesticides. c) Boissons Le vin lui aussi peut contenir des dizaines voire des centaines de pesticides. En effet, les vignes bénéficient de traitements draconiens. Les boissons très sucrées et très transformées contiennent leur lot de PE également. 2. Cosmétiques, hygiène corporelle Les PE se retrouvent dans une immense partie des produits que nous utilisons au quotidien. Il y a bien évidemment les parabènes qui conservent, les phtalates qui font de même, mais on retrouve également du triclosan et de nombreux autres PE. Ils permettent également d'améliorer les textures, d'apporter un parfum etc On en trouve dans (liste non exhaustive) : les vernis, le dentifrice, les teintures, les déodorants, le fond de teint, le rouge à lèvres, la crème hydratante, les filtres solaires, les parfums, les shampoings, les savons liquides etc 44 Les bombes anti moustiques sont une très importante source d'exposition. 3. Produits ménagers On en retrouve dans une majorité de produits décapants, nettoyants, qui éliminent toujours plus de bactéries ; dans le produit vaisselle, les tablettes de lave-vaisselle etc 4. Environnement intérieur L'air intérieur est malheureusement plus pollué en moyenne que l'air extérieur. Cette pollution vient de multiples sources : les bougies parfumées, les colles de nos meubles, les couches protectrices de nos meubles et de nos bois, les peintures, les revêtements de sol, les retardateurs de flammes, nos habits, nos tapis, nos meubles en bois aggloméré, les pulvérisateurs de bonnes odeurs (parfums d'ambiance), les fleurs traitées et séchées etc Il ne faut pas oublier toutes les bombes anti insectes. En effet, les prises anti moustiques, les bombes pour lutter contre les mouches ou les cafards, et l'anti moustique corporel sont des sources majeures de pollution intérieure. Ajoutons-y les produits ménagers utilisés. 5. Spécificités pour les bambins Les enfants en bas âges sont parmi les populations les plus à risques si elles sont exposées aux PE. Comme nous l'avons vu, les risques de pathologies chroniques à l'âge adulte sont majorés. Les jouets en plastiques, et notamment en PVC contiennent des PE et notamment des phtalates. Comme évoqué ci-dessus leurs peluches également, ainsi que leurs habits. Les biberons dans lesquels le lait chaud est servi libèrent énormément de phtalates, ainsi que toute leur vaisselle en plastique. Les lingettes et autres produits utilisés pour leur toilette contiennent des PE, les couches également, leurs parfums etc 45 Il ne faut pas oublier les meubles, et la décoration de la chambre. Souvent avant l'arrivée de bébé tout est réaménagé, un lit et une armoire sont achetés. Les meubles en aggloméré sont pleins de formaldéhyde, et les meubles en bois contiennent de la colle d'assemblage. Les textiles neufs sont également une source d'exposition. 6. Spécificités pour les femmes enceintes Les femmes enceintes sont très exposées et très à risque également. Pour elles c'est vrai, mais surtout pour leur bambin en devenir. C'est en effet une grande période de vulnérabilité pour l'enfant. C'est pourquoi certaines femmes enceintes doivent s'éloigner de leur environnement de travail lorsqu'elles sont très exposées aux PE ; par exemple les fleuristes, les femmes de ménages, les personnes travaillant en onglerie, les coiffeuses Les médicaments doivent être administrés avec parcimonie, et uniquement s'ils sont réellement indispensables. Vous l'aurez donc compris, les PE se cachent PARTOUT. L. Les conseils pratiquesenfin ! 1. Cuisine a) Généralités Pour les contenants : privilégier les conserves en verre, les bouteilles en verre ou gourdes en métal pour les boissons. Ne pas laisser une bouteille en plastique chauffer au soleil. Éviter les contenants en carton recyclé. Pour la conservation : éviter les boites en plastiques, surtout si elles sont vieilles et abimées. Conserver les denrées dans des boites en verre ou en métal. Transférer d'emblée de la barquette ou boite d'achat, à une bote en verre ou un récipient en métal, en fonte ou en grés. Ne pas laisser les aliments trop longtemps dans leur emballage d'origine. 46 Les ustensiles : les préférer en bois non traité ou en métal. Éviter les poêles avec revêtement antiadhésif, préférer l'inox ou la fonte. Privilégier les bouilloires en métal. b) Alimentation Varier au maximum son alimentation. Comme nous avons pu le voir, chaque classe d'aliments nous expose d'une manière différente ; le fait de varier diminue l'exposition répétée aux mêmes PE, ainsi qu'aux PE naturels comme le soja. Pour tous les aliments, il faut tant que possible privilégier les produits labellisés agriculture biologique (AB), locaux et de saison. Cela évite des transports nécessitant l'épandage de conservateurs, ou le bio d'Amérique du Sud, qui n'est pas contrôlé comme en Europe. Mais gardons en tête que ce n'est malheureusement pas à la portée de toutes les bourses. Agriculture Biologique hors Europe vaut mieux qu'agriculture non biologique (quel que soit le label), comme de récentes études nous le montrent sans équivoque. Cette question ne fait plus débat. Les conseils donnés par la suite sont des situations idéales, il est bien pris en compte qu'il n'est pas possible à chacun d'accéder à l'alimentation biologique pour le moment mais les choses évoluent. Pour les viandes : préférer les viandes maigres, les viandes labellisées agriculture biologique (AB). Ne pas en consommer quotidiennement. Pour les poissons : En manger maximum deux fois par semaine. Éviter les prédateurs (thon, espadon, requin). Limiter les poissons d'eau douce à deux fois tous les deux mois au plus. Privilégier les poissons en bas de la chane alimentaire, comme les sardines et les maquereaux. Pour les fruits et légumes : essayer de se procurer des fruits et légumes AB. Si ce n'est pas possible, bien les laver et les éplucher avant de les manger. Le mieux est d'opter pour des fruits et légumes de saison, locaux. Ils n'ont ainsi pas fait le voyage, et pas été traités pour supporter ce dernier (142). c) Boissons 47 Pour les boissons non alcoolisées, se rapprocher des éléments naturels au maximum, en privilégiant les boissons 100% à base de fruit, sans additifs. Les préférer dans des récipients en verre. Éviter les boissons transformées, comme les sodas. Privilégier l'AB. Pour les boissons alcoolisées et notamment le vin, il est indispensable de se tourner vers les vignerons labellisées AB également. Les résidus de pesticides sont à des taux impressionnants dans les vins non biologiques. 2. Cosmétiques et hygiène corporelle Il est préférable d'utiliser le moins de cosmétiques possible. Si cosmétique il y a, surtout pour les cosmétiques de contact prolongé avec la peau (fonds de teint, crèmes hydratantes etc) il est mieux d'envisager d'acheter des cosmétiques labellisés cosmétiques biologique ( cosmebio ). Il y en a des diverses et variées, et leurs critères sont principalement la quantité d'ingrédients naturels et issus de l'agriculture biologique utilisés pour la fabrication du produit. Pour les shampoings et savons corporels, il est plus sûr d'utiliser un véritable savon de Marseille. Attention à se procurer le véritable savon de Marseille, qui doit contenir plus de 72% d'huile d'olive ou d'huile végétale. Il ne doit pas contenir de parfums. Pour les cheveux, il est possible d'utiliser les savons de Marseille également. Sinon, il existe des shampoings et des gels douche labellisés également. Pour les crèmes solaires, les choisir cosmebio et à base de filtres minéraux. La protection possédant le meilleur rapport bénéfice/risque reste le vêtement. Éviter tant que faire se peut les vernis, teintures, déodorants en aérosols, les déodorants avec de l'aluminium. Privilégier les produits à base de produits naturels et/ou issus de l'AB. Préférer l'eau de toilette au parfum et asperger les vêtements plutôt que la peau (143). 3. Produits ménagers Pour les produits ménagers il faut faire au plus simple, rester sur des produits naturels d'antan. Il est possible de privilégier également des produits labellisés, mais attention : les 48 labels NF et écolabel sont surtout pour la protection de l'environnement. Alors cela évite tout de même certains produits toxiques, mais cela ne rend pas les produits labellisés sus- cités complètement inoffensifs ; ou en tous cas pas toujours. Si vous utilisez des produits non naturels, mettez des gants, de préférence en matériaux naturels, eux aussi ; et un masque si nécessaire. Il est donc préférable de se tourner vers le savon de Marseille encore une fois, ainsi que vers le bicarbonate de soude, le savon noir, et le vinaigre blanc (144). 4. Environnement intérieur La première mesure à retenir est d'aérer, quel que soit la saison, toutes les pièces au moins 15 minutes par jour. Il est utile de préciser qu'il faut essayer d'éviter tout ce qui n'est pas indispensable comme les parfums d'intérieur, les bougies parfumées etc Il est préférable d'éviter au maximum les produits vaporisés, surtout s'ils ont pour vocation de tuer des indésirables. Il en est de même pour les prises insecticides, les produits désodorisants. Si des travaux viennent d'être effectués, aérer plus souvent et plus longtemps. Aspirer le sol au moins une fois par semaine pour éliminer les poussières stagnantes. Éviter les bouquets de fleurs, car elles sont très souvent traitées pour garder leur bel aspect. Fumer à l'intérieur doit être évité au maximum. Pensez à laver les vêtements et textiles neufs avant de les porter. Ne pas hésiter à favoriser des habits et objets de deuxième main. Déballer et aérer les meubles ou jouets neufs après achat, en extérieur. Les incorporer à l'intérieur après quelques jours de déballage et d'aération (145). 5. Bambins Toutes les mesures précédentes s'appliquent aux bambins évidemment. Pour eux, quelques mesures s'ajoutent. 49 Il est préférable de ne pas faire dormir un nouveau-né dans une chambre neuve, qui vient d'être rénovée ou repeinte. Il est préférable de laver les vêtements et les peluches neuves avant de les lui donner. Déballer les jeux quelques jours avant de les lui donner, en extérieur. Privilégier les jeux en bois brut plutôt qu'en plastique, surtout ceux qui sont portés à la bouche. Pour les meubles, privilégier des meubles de deuxième main, ou en bois brut, non traité. Faire boire bébé dans un biberon en verre si possible. Des mécanismes anti casse sont souvent proposés. Ou en tous cas, ne rien lui donner à manger ou à boire dans un récipient en plastique ; et de surcrot si l'aliment ou la boisson sont chauds. Préférer les gourdes en métal plutôt qu'en plastique. Pour les linges et textiles, privilégier les habits de deuxième main, les textiles lavables, comme par exemple des cotons en serviette éponge pour les toilettes intimes. Lorsque cela est possible, préférer une toilette à l'eau, sans ajout. Vérifier les compositions des couches, qui elles aussi peuvent être labellisées. Si vous le pouvez, optez pour des couches lavables (146) en matières naturelles. 6. Femmes enceintes et allaitantes Comme pour les enfants, toutes les mesures citées précédemment s'appliquent aux femmes enceintes. Il faut cependant ajouter quelques mesures également. Les cosmétiques doivent être à éviter plus qu'en temps normal. Le tabagisme doit être arrêté si c'est possible, le tabagisme passif évité. L'alcool également doit être arrêté, biologique ou pas, disons-le. Pour les femmes faisant des métiers à risque de contamination majeurs, il est préférable de proposer un éloignement des substances nocives ; comme par exemple pour les fleuristes, les coiffeuses, les femmes travaillant en salon esthétique ou en onglerie etc Le poisson doit être réduit pour atteindre une consommation de deux fois par semaine, et les petits poissons doivent être privilégiés, comme les sardines ou les maquereaux (147). Les poissons d'eau douce sont complètement et nouvellement déconseillés tout au long de la grossesse. 50 II. Objectifs de la FIC A. Classer et synthétiser l'information Comme nous l'avons vu dans l'introduction, les sources et effets des perturbateurs endocriniens sont multiples, complexes et variées. Sans y être initié, il est difficile de faire le tri et de sélectionner les informations pertinentes ; en effet le sujet est passionnant mais peut faire aboutir les personnes s'y intéressant aux méandres de la biologie moléculaire, sans qu'ils aient pu en tirer l'information utile et concrète. Par ailleurs, comme nous l'avons évoqué plus haut, les médecins généralistes ont une multitude de rôles très variés, dont celui de prévention primaire, qui est primordial mais difficile à mettre en place tant la demande de soin est importante, et la prévention non valorisée. Ces deux choses étant dites, il est aisé d'en conclure que l'extraction de l'information sur les PE, pour les généralistes dans ce cas précis, peut facilement être de l'ordre du défi. Notre intention a donc été de simplifier et de résumer l'information, en priorisant les données cruciales, c'est-à-dire : - - - - Les sources et conséquences principales des PE Les voies de contamination et périodes de vulnérabilité Les effets singuliers, caractéristiques des PE Les conseils pratiques à donner aux patients, en fonction de chaque secteur de la vie quotidienne L'adhésion du médecin lecteur à la fiche qui lui est fournie - - Un complément de l'information écrite par une planche imagée, pour pouvoir toucher tous les publics, ou appuyer l'apprentissage des informations transmises - Quelques pistes supplémentaires pour les personnes souhaitant aller plus loin. 51 B. Donner des conseils pratiques Vouloir atteindre les objectifs ci-dessus nous a guidé dans l'élaboration de cette fiche, que nous avons souhaité mettre à la disposition des médecins généralistes (MG). Cela leur permettrait d'avoir une information pratique. Nous ne voulions pas nous étendre sur les caractéristiques physico-chimique et les classes des PE, de peur de noyer les MG dans une information dont ils n'auraient pas l'utilité. Un des objectifs de cette fiche était donc l'adhésion du MG à sa lecture, en lui donnant accès à des conseils triés par usages de la vie courante. Ce qui nous semblait être plus en adéquation avec le terrain. Nous avons utilisé des codes couleurs sur les écrits, pour que l'information soit visuelle. Nous avons insisté sur les périodes très à risques en les faisant figurer sur chaque fiche, pour que la mesure de l'importance de la prévention chez ces populations soit prise en compte. Les informations ainsi acquises par le médecin généraliste et triées par secteur de la vie, pourraient être distribuées avec parcimonie, au cas par cas et surtout progressivement. 52 III. Matériel et méthodes A. Principe de l'étude Il a été de faire évaluer la fiche d'information et de conseils sur les perturbateurs endocriniens par les médecins généralistes des Bouches-du-Rhône pour connatre leur disposition à l'utiliser pour s'informer, et ainsi pouvoir effectuer la prévention contre les PE auprès de leurs patients. En parallèle de l'évaluation de cette fiche, nous avons cherché à connatre le rapport et les projections des généralistes sur les perturbateurs endocriniens : l'intérêt, la façon dont ils percevaient la thématique, et leur intention de faire de la prévention avec cet outil. B. Objectifs de l'étude L'objectif principal de cette étude était l'évaluation de la disposition des médecins généralistes à utiliser la fiche d'information et de conseils dans le cadre de leur formation et de l'activité de prévention contre les PE auprès de leurs patients. Critères ou objectifs secondaires : Intérêt et perception des généralistes concernant la thématique des PE - Évaluation du contenu ET de la forme de la fiche - - Facilité de prise en main de la FIC - Savoir si selon les MG, la fiche remplissait son rôle d'outil de délivrance de d'une information pratique nécessaire à la prévention 53 C. Population cible : Tous les médecins généralistes du département des Bouches-du-Rhône. 1. Critères d'inclusion - Docteur en médecine générale - En exercice, qu'il soit libéral ou salarié, en structure de soin (hôpital, clinique, PSPH etc. ) ou en cabinet (seul, en collaboration, en maison pluridisciplinaire, en maison médicale d'urgence. ) - Exercice dans le département des Bouches-du-Rhône 2. Critères d'exclusions - - - - - Les médecins étant d'une autre spécialité que la médecine générale Les internes Le médecin expert ayant validé la fiche Les médecins retraités Les médecins n'exerçant pas dans les Bouches-du-Rhône D. Taille de l'échantillon nécessaire (n) : n z p (1-p)/ e n : étant la taille de l'échantillon z : niveau de confiance selon la loi normale centrée réduite (ici 95 % ; z 1, 96) p : proportion estimée de la population qui présente la caractéristique. e : marge d'erreur tolérée (5%) n 338 Selon les informations transmises par la CPAM des Bouches-du-Rhône, le nombre de médecins généralistes au 6 Septembre 2018 était de 2693. 54 E. Mode de recrutement de la population cible Le recrutement s'est fait à la fois par l'intermédiaire d'organismes et par contact téléphonique après tirage au sort des généralistes dans le département des Bouches-du- Rhône. 1. Organismes sollicités pour la diffusion des documents a) Listing - Conseil départemental de l'ordre des médecins (CDOM) : contact par téléphone et par messagerie électronique - Collège des généralistes enseignants d'Aix-Marseille (CGEAM) : contact par téléphone et par messagerie électronique - Union régionale des professionnels de santé de PACA : contact par téléphone et par messagerie électronique. Pas de diffusion car difficulté à obtenir des réponses des MG par ce canal. b) Réponses des organismes sollicités : - CDOM : mise à disposition des médecins sur le site de l'ordre des médecins dans - - communication/sondages/questionnaires de thèse. Le CGEAM n'a pas donné suite L'URPS n'a pu diffuser la fiche et le questionnaire à son réseau de médecins généralistes. - Réponse identique d'ASEF, qui n'était pas en mesure de diffuser le sondage. 2. Recrutement en direct - Par les pages jaunes (appels téléphoniques pour recueillir des adresses électroniques) : 2831 médecins généralistes apparaissaient sur les pages jaunes, dans les Bouches-du- Rhône. Ils ont été répertoriés par leur nom et leur numéro de téléphone, un par un, dans un tableau Excel, puis numérotés. Nous avons ensuite effectué un tirage au sort de 1500 médecins dans cette liste de médecins généralistes du département grâce au 55 logiciel DCODE, logiciel générateur de nombres aléatoires. Ces médecins ont été appelés, dans le but d'obtenir leur adresse de messagerie électronique. Figurant dans les pages jaunes et à ce titre, leur activité était libérale, au moins en partie. Les médecins généralistes travaillant en structures de soins, ont été sollicités par appel des secrétariats de 31 établissements du département, et leurs adresses électroniques recueillies, service par service. Uniquement les établissements des Bouches-du-Rhône ayant des unités susceptibles d'être gérées par des médecins généralistes ont été sélectionnés (court ou long séjour gériatrique, médecine polyvalente, urgences, service de post-urgence). - Pour tous les recrutements directs cités ci-dessus, nous nous sommes limités à trois appels par numéro de téléphone. Après cette série d'appels téléphoniques, une base de données de 455 adresses de messagerie électronique avait été constituée. - Sollicitation par les réseaux sociaux avec publication de la fiche et du lien du questionnaire sur les groupes de médecins. Il était précisé dans la consigne que le questionnaire devait être rempli uniquement par les médecins généralistes des Bouches-du-Rhône. - Par effet boule de neige : partage par message électronique aux collègues médecins généralistes, qui ont été sollicités pour répondre et pour partager par messagerie électronique à leurs collègues. F. Mode de rédaction et de présentation des documents 1. De la fiche a) Méthode de conception et organisation La fiche a été rédigée après une revue narrative de la littérature, effectuée dans le cadre de mon mémoire de fin d'études. Les articles analysés ont été sélectionnés à partir de la 56 base de données PubMed. Ces articles figureront à la fin du document dans la section Références. Pour les sources des différents PE, de nombreux documents classables dans la littérature grise ont été consultés comme les rapports de l'ANSES ou certains documents officiels et gouvernementaux concernant certaines substances. Une classification des PE a été élaborée et détaillée, pour pouvoir identifier les usages industriels (et autres) de chaque classe. Ainsi, nous avons pu établir des listes d'objets et de produits les contenant, pour élaborer des conseils de compréhension facile pour tous. Pour les informations pratiques, plusieurs guides, notamment les guides d'ASEF, de l'URPS-ML PACA, et de l'ANSES ont été d'une grande aide. Une fois les informations récupérées, les tentatives de mise en forme ont été nombreuses. Il a été fastidieux de sélectionner les informations, de les synthétiser, et de rendre cette fiche lisible compréhensibleet courte ! Elle visait à apporter les données essentielles aux médecins généralistes sans les submerger d'informations parallèles, et à leur permettre de transmettre ces informations et surtout ces conseils pratiques à leur patientèle. Éventuellement, la FIC peut être imprimée et distribuée intégralement ou partiellement aux patients dans les cas o le médecin le juge nécessaire. Le choix du format, ajouté aux codes couleurs, aux illustrations et à la répétition de certaines informations visaient également à atteindre nos objectifs. Nous avons souhaité qu'une fois la fiche lue et digérée, les médecins puissent y trouver facilement et rapidement les informations nécessaires au cas par cas. C'est également pour ces raisons qu'elle n'a pas été rédigée comme un texte simple, ou en format A4 traditionnel. b) Composition de la fiche Elle est constituée de cinq feuilles, dont quatre planches. La première feuille n'a pour but que d'introduire le document auprès des lecteurs. La première planche reprend les caractéristiques que l'on peut qualifier de scientifiques : les sources d'exposition, les conséquences sur la santé humaine, les voies d'exposition, les périodes de vulnérabilité, et les spécificités des mécanismes de PE. La deuxième planche quant à elle, comporte les conseils pratiques, classés en fonction des secteurs d'activités de la vie quotidienne. D'abord la sphère de la cuisine, tant les ustensiles et matériaux à prioriser, que l'alimentation et les boissons, y sont abordés. C'est un des axes majeurs sur lequel chacun peut se prémunir, en tous cas partiellement, à l'échelle individuelle. Ensuite vient le 57 domaine de l'air intérieur, puis de l'hygiène de la maison. Le paragraphe cosmétique et hygiène personnelle est également un des paragraphes clé pour une prévention à l'échelle individuelle. Puis s'ajoutent à ces grandes catégories de notre quotidien, des paragraphes dédiés à deux populations à risques : les enfants, et les femmes enceintes. La troisième planche regroupe des informations pour les personnes qui souhaitent avoir des renseignements supplémentaires, ou des pistes de recherche s'ils souhaitent aller plus loin, tant pour les professionnels de santé que nous sommes, que pour les patients. On y trouve les principales associations ayant à cœur la problématique des PE, des applications ou des sites utiles pour s'orienter ; et même quelques conseils pour acheter de la nourriture labellisée biologique y compris pour les revenus les plus modestes. Enfin la quatrième planche est une planche que nous avons souhaité concevoir pour permettre aux médecins de délivrer l'information aux personnes n'ayant pas la capacité de saisir les informations écrites des autres planches, ou se sentant plus à l'aise avec les illustrations. En effet, elle est intégralement imagée. Les messages y sont quasiment intégralement encodés par des dessins. Il est plus facile de s'approprier l'usage de la planche imagée une fois le contenu des planches précédentes lu. Elle s'adresse aux personnes ne matrisant pas la langue française écrite, aux personnes ne parlant pas le français, ou personnes porteuses d'un handicap ne leur permettant pas de lire par exemple. Elle peut également s'adresser aux enfants, pour les grandes lignes, ou simplement compléter l'acquisition des connaissances écrites, ou les rendre plus simples à emmagasiner pour les lecteurs ayant une mémoire plus visuelle. Initialement rédigée grâce au logiciel power point, elle a été convertie au format PDF, en format paysage. Elle comprend donc les quatre planches décrites ci-dessus, et une note introductive et explicative. c) Validation de la fiche par un expert Le contenu a été relu et validé par le Dr Spiroux de Vendômois, Président du CRIIGEN élu lors du Conseil d'Administration du 6 septembre 2011 (CRIIGEN : comité de recherche et d'information indépendantes sur le génie génétique), Docteur en Médecine Générale, ayant le certificat International en Écologie Humaine (Faculté de Médecine de Paris V Descartes), chercheur au CNRS Université de Caen, 1er Vice-Président URPS ML de Haute 58 Normandie (Union Régionale des Professions de Santé Médecins Libéraux), Président de la commission Santé/Environnement URPS Haute Normandie et expert en santé environnementale pour l'URPS. Docteur Spiroux de Vendômois est un acteur majeur de la lutte contre les PE, il est très actif et engagé à ce sujet, notamment pour tenter de diminuer l'exposition de la population nationale, avec de nombreuses négociations menées auprès du ministère de la santé à son actif. 2. Du questionnaire Le questionnaire a été rédigé grâce au logiciel Survey Monkey (Annexe 3). Il a été conçu pour répondre à l'objectif principal et aux objectifs secondaires. Il a par la suite été testé sur quelques médecins généralistes, et amélioré en fonction des retours de chacun. Puis il a été diffusé sous forme de lien, glissé dans le message type envoyé à tous les médecins sollicités, via leurs messageries électroniques (Annexe 1). G. Modalités d'envoi des documents 1. Diffusion par messagerie électronique Un message type a été rédigé et diffusé (Annexe 1). Ce message comprenait un texte d'introduction amenant une présentation simple du projet ; puis une courte présentation personnelle ; puis enfin des consignes invitant les lecteurs à prendre connaissance de la FIC contenue en pièce jointe et de cliquer sur le lien souligné en rouge pour répondre au questionnaire. Enfin, en fin de message et en caractères plus petits, une explication sur la méthode de rédaction de la fiche et sa validation ont été données. Tous les formats et dispositions des différents éléments ont été étudiés pour susciter l'intérêt du lecteur, pour retenir son attention le plus longtemps possible, et pour lui permettre de relever les éléments clés rapidement. C'est pourquoi les informations comme la méthode de rédaction de la fiche ont été ajoutées à la fin du message. Ce message peut être consulté dans les annexes (Annexe 1). 59 Il a donc été envoyé à l'intégralité de notre répertoire de 455 médecins. La pièce jointe était insérée en format PDF et le questionnaire sous forme de lien internet, comme stipulé plus haut. Le message électronique diffusé a été le même durant toute la période de recueil. Une phrase d'introduction courte était ajoutée sur les messages électroniques envoyés lors des relances , en amont du message initial et en une autre couleur. 2. Diffusion par les réseaux sociaux Les médecins ont été sollicités par une publication comprenant un message de présentation, une description courte du projet, et les critères d'inclusions des personnes éligibles à répondre. La fiche était dans ce cas sous forme de photos (5 unités), et le questionnaire toujours accessible par un lien en caractères rouges au bas du message. 3. Diffusion par l'intermédiaire du conseil départemental de l'ordre Le message type a été envoyé par message électronique au secrétariat de l'ordre des médecins, puis publié dans la section destinée aux thèses. Les médecins devaient se rendre volontairement sur la section des questionnaires de thèses pour répondre. Le questionnaire n'était pas présenté de manière systématique aux visiteurs du site. H. Période de recueil Que ce soit par messagerie électronique ou par les réseaux sociaux, nos collègues ont été contactés une première fois le 21 Janvier 2019, puis relancés les 6, 21 et le 27 février 2019. Le recueil des réponses s'est étalé du 21 Janvier 2019 au 5 Mars de la même année. Caractéristiques du répertoire Un temps non négligeable s'étant écoulé entre les premières adresses email récupérées et l'envoi définitif des messages types, certaines adresses n'étaient plus valables. En effet, 12 médecins étaient partis à la retraite, et ne pouvaient plus être inclus, et 15 autres devaient 60 être fausses ou supprimées, car un message de non réception du message électronique nous était renvoyé systématiquement. Des 455 adresses collectées initialement, 428 étaient en réalité exploitables. I. Réponses Les réponses ont été réceptionnées, collectées et traitées grâce au logiciel Survey Monkey, qui avait permis d'élaborer le questionnaire initialement. J. Traitement des données 1. Calculs statistiques Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel Survey Monkey. Les variables quantitatives étaient retranscrites ainsi : moyenne écart type. Concernant les variables qualitatives : nombre (pourcentage). Une analyse univariée était réalisée pour identifier les facteurs associés à l'intérêt des médecins pour les PE et leur volonté d'utiliser la fiche. Un test de chi2 était réalisé pour cette analyse. Les risques ont été fixés à 0, 05 et les intervalles de confiance à 95% ; les résultats obtenus étaient jugés comme significatifs pour des valeurs de p < 0, 05. 61 IV. RESULTATS Les données du sondage ont donc été recueillies du 21 Janvier au 5 Mars 2019. Lors de cette période, 151 réponses ont été obtenues. D'après le logiciel de rédaction du questionnaire (QR) et de collection des données, le temps moyen de réponse a été de cinq minutes et quarante-six secondes. Cette moyenne prend également en compte les réponses incomplètes. Nous n'avons malheureusement pas les données suffisantes pour fournir l'écart-type associé. A. Population interrogée 1. Caractéristiques sociodémographiques Parmi les 151 médecins interrogés, 101(66. 9%) étaient des femmes et 50 (33. 1%) étaient des hommes (illustration 1). Illustration 1 : répartition des médecins selon leur sexe 62 La majorité des médecins interrogés avait entre 30 et 40 ans, soit 82 (54. 3%) praticiens ; la tranche d'âge la moins représentée était celle des plus de 61 ans, puisqu'uniquement 11 (7. 3%) médecins en faisaient partie, dont 10 hommes. Les médecins ayant moins de 30 ans étaient 13 (8. 6%) à nous répondre, les 41-50 ans étaient 20 (13. 2%) et enfin les 51-60 ans étaient 25 (16. 6%) (illustration 2). Illustration 2 : répartition des médecins selon l'âge Chez les hommes La tranche d'âge des 30-40 ans était la plus représentée avec 25 (50%) hommes, et celle des moins de 30 ans la moins représentée avec 3 (6%) médecins. La deuxième catégorie la plus représentée chez les hommes était celle des plus de 61 ans, avec 10 (20% des effectifs masculins) personnes. Chez les femmes La tranche d'âge des 30-40 ans était la plus représentée puisqu'elles étaient 57 (56. 4%) à y figurer, la moins représentée était celle des plus de 61 ans, soit 1 (1%) médecin. La deuxième catégorie la plus représentée chez les femmes était celle des 51/60 ans avec 19 (18. 8%) d'entre elles (illustration 3). 63 Illustration 3 : répartition des tranches d'âge en fonction du sexe Les MG interrogés ont dû préciser leur mode d'exercice. Six propositions leurs ont été faites, dont une non définie nommée autre , pour les activités non classables ailleurs. Parmi les 151 MG interrogés, 65(43%) travaillaient en cabinet de groupe (l'item exact employé dans le QR était cabinet de groupe/maison de santé) ; 31(20. 5%) travaillaient en établissement de santé (structure de soins type hôpital ou clinique) ; 22(14. 6%) en cabinet seul, et respectivement 13(8. 6%) et 11(7. 3%) en maison médicale d'urgence et en activité mixte (illustration 4). Illustration 4 : répartition du secteur d'activité des médecins interrogés 64 Donc 111 (73. 5%) MG interrogés travaillaient en libéral, au moins en partie ; et 31 (20. 5%) médecins travaillaient dans des structures hospitalières. Concernant le milieu d'activité, 96 (63%) médecins interrogés travaillaient en milieu urbain, 41 (27. 2%) en milieu semi-rural et 14 (9. 3%) en milieu rural (illustration 6). Illustration 6 : milieu d'exercice de la population interrogée 2. Type de patientèle Nous avons ensuite souhaité savoir si les MG interrogés avaient une activité plus centrée sur un ou plusieurs domaines, touchés par la perturbation endocrinienne (pédiatrie, gynécologie, nutrition, obésité). Il s'agissait d'une question à réponses multiples. Les médecins interrogés étaient 47% à ne pas avoir du tout d'activité orientée. Les médecins ayant une activité orientée étaient 80 (53%) (illustration 6). 65 Illustration 6 : répartition des médecins ayant des consultations orientées Sur ces 80 personnes ayant une activité orientée, 65 (81. 3 %) réalisaient plus spécifiquement des consultations de pédiatrie, 27 (33. 7%) des consultations de gynécologie, 18 (22. 5%) des consultations de suivi de patients obèses, et 16 (20%) des consultations de nutrition (illustration 7). Certains avaient plusieurs types d'activités. Illustration 7 : type de consultations orientées Au-delà de vouloir savoir quels étaient les orientations spécifiques de chaque médecin, nous avons cherché à savoir quels types de populations les répondeurs suivaient. Plus de la majorité (84 (55. 6%) suivaient des patients de 40 à 65 ans, 67 (44. 4%) suivaient des personnes de 18 à 40 ans ; 59 (39. 1%) des plus de 65 ans, et enfin 41 (27. 2%) des enfants et des adolescents, soit un peu moins d'un tiers de la population étudiée. 66 3. Rapport des médecins aux perturbateurs endocriniens Nous avons tout d'abord commencé par demander simplement aux médecins s'ils portaient un intérêt à la thématique des PE ; et si oui, si leur intérêt était fort ou modéré, autrement dit si leur intérêt (fort) les avait déjà poussés à se renseigner sur la thématique ou non (intérêt modéré). Sur cette question et les suivantes, uniquement 144 personnes interrogées ont répondu, soit 7 perdues de vue. Pour commencer, 20 (13. 9%) MG ont répondu qu'ils ne portaient pas d'intérêt aux PE. L'autre partie a dit être intéressée. Cet intérêt était donc porté par 124 (86. 1%) personnes. Illustration 8 : intérêt des médecins généralistes pour la thématique des PE Ensuite, dans le groupe des MG intéressés, nous avons voulu savoir combien étaient très intéressés, et combien l'étaient de manière plus tempérée. Sur l'ensemble des médecins, 34 (23. 6%) MG étaient très intéressés et avaient déjà effectué des recherches ; et 90 (62. 5%) l'étaient sans d'y être encore plongé. Une fois l'intérêt des MG évalué, nous avons cherché à savoir quelle perception les participants avaient de la thématique. La question était fermée. Une seule réponse sur les quatre proposées était possible. Dans la moitié des cas (73 (50. 7%) MG), le sujet des PE représentait un réel problème de santé publique. 60 (41. 7%) MG semblaient trouver le sujet interpellant ; et enfin les PE était une tendance ou une mode pour 4 (2, 8%) d'entre eux. 7 (4. 9%) MG n'avaient pas d'avis sur la question (illustration 9). 67 Illustration 9 : perception de l'importance de la thématique des PE par les médecins interrogés A la question : souhaitez-vous en savoir plus sur les PE ? , les MG étaient 135 (93. 8%) à répondre oui, et 9 (6 ; 2%) à répondre non. A noter que dans les personnes non intéressées par la thématique évoquées plus haut, 16 (80%) souhaitaient avoir plus d'information sur les PE (illustration 10). Illustration 10 : répartition en fonction du souhait des médecins non intéressés d'être informés sur le sujet Une fois que nous avions sondé l'intérêt et la perception de l'importance du sujet ainsi que la volonté éventuelle de notre population d'en savoir plus ; nous avons voulu savoir comment les MG avaient été confrontés au sujet pour la première fois, ou comment ils 68 avaient entendu parler de la thématique des PE initialement, ou plus exactement par quel vecteur. La majorité (68(47. 2%) a dit avoir été informée par les médias. En moins grande proportion suivent d'autres vecteurs : l'entourage professionnel pour 22 (15. 2%) MG, l'entourage personnel pour 19 (13. 2%) MG, les revues médicales pour 11 (7. 6%) MG, les formations pour 8 (5. 6%) MG puis les réseaux sociaux pour 7 (4. 9%) d'entre eux. Les dernières catégories par ordre de fréquence, à savoir l'information par les patients (2 (1. 4%), par les livres 1 (0. 7%), ou encore par les sociétés savantes (1(0. 7%), sont tous cités à moins de 2%. Enfin les MG en ayant été initiés par un vecteur autre sont au nombre de 3 (2. 1%) ; et les MG n'ayant jamais entendu parler du sujet sont au nombre de 2 (1. 4%) (illustration 11). Illustration 11 : mode de prise de connaissance de la thématique des PE 69 Les MG ayant été informés par un vecteur professionnel, que ce soit par des collègues, des revues ou des sociétés savantes sont 44 (30. 6%). A noter que la formation n'a été un moyen de mise en contact avec les PE que pour 8 (5. 6%) personnes interrogées. Après avoir établi le profil de notre population, son intérêt initial pour les perturbateurs endocriniens et ses représentations sur ce sujet ; nous nous sommes interrogés sur sa confrontation avec ce sujet sur le terrain. La patientèle de nos collègues les a-t-elle déjà interrogés sur le sujet ? A cette question, 43 (29. 9%) MG répondent qu'ils ont déjà été interrogés, et 101 (70. 1%) répondent que non. Dans cette sous population de MG effectivement interrogés par leurs patients, 23 (53. 5%) ont affirmé avoir réussi à répondre à leur(s) question(s), et 19 (44. 2%) ont dit ne pas y être parvenu. L'un (2. 3%) d'eux n'a pas répondu à la question. Dans le sous-groupe des médecins ayant réussi à répondre aux sollicitations sur les PE, la proportion de personnes très intéressées par le sujet est 9 fois plus importante que dans le groupe des médecins n'ayant pas réussi à répondre. B. Partie 2 : la fiche Nous avons commencé par interroger les médecins au sujet de la lecture de la fiche. Malheureusement, 21 (14. 6%) d'entre eux ne l'avaient pas lue, ce qui a diminué notre effectif pour le faire passer de 144 à 123. Un embranchement orientait les personnes n'ayant pas lu la fiche vers la question : pourquoi ? , puis ne leur permettait pas de répondre aux questions suivantes. Sur les personnes n'ayant pas lu la fiche (21 personnes), 8 (38%) ont répondu qu'ils manquaient de temps, 2 (9. 5%) d'intérêt ; et 11 (52. 4%) ont opté pour des réponses libres. Les réponses libres comprenaient principalement des commentaires de non compréhension de la consigne, de problème technique rencontré, ou de volonté de remplir le questionnaire avant de lire la fiche. 70 Nous poursuivons donc la présentation des résultats, avec une population de 123 MG au lieu de 144. 1. Première approche a) Temps de lecture Des fourchettes de temps étaient proposées aux MG. Plus d'un tiers (37. 8%) a estimé avoir mis 5 minutes pour prendre connaissance de la fiche, 26 (28. 9%) ont estimé avoir mis entre 6 et 7minutes et 21 (23. 3%) entre 8 et 10 minutes. Enfin 5 (5. 6%) lecteurs estiment avoir mis moins de 5 minutes pour la lire, et 4 (4. 4%) plus de 10 minutes (illustration 12). Illustration 12 : Temps de lecture de la fiche d'information et de conseils b) Premières impressions Nous avons d'abord voulu savoir si l'une des planches (les planches sont les différents feuillets qui composent la fiche, en format A4 paysage, il y en a donc 4) avait semblée moins intéressante aux MG. Un peu moins d'un tiers (38 MG soit 31%) d'entre eux a trouvé que c'était le cas (illustration 13). 71 Illustration 13 : nombre de MG ayant jugé au moins une planche de la fiche moins intéressante Dans cette population ayant jugé une ou plusieurs planche(s) moins pertinente(s), 11 (29%) ont voté pour la première planche concernant les généralités, 18 (47%) pour la planche portant sur les conseils pratiques, 10 (26. 3%) pour la planche portant sur les informations complémentaires, et encore 10 (26. 3%) sur l'outil imagé (illustration 14). Illustration 14 : répartition des avis concernant la ou les planches ayant paru moins intéressantes Cependant, cette question est biaisée. Ce biais a été mis en évidence en prenant connaissance des commentaires laissés par les MG. En effet lorsqu'ils disaient être moins satisfait d'une partie, il leur était demandé pourquoi. En lisant les réponses, il nous a semblé clair que certains MG avaient compris la question à l'envers : au lieu de citer la planche la moins intéressante, ils auraient cité la plus intéressante. En effet, sur les 38 72 raisons invoquées par les médecins, 14 étaient des commentaires positifs type : très clair , concis , pratique (raisons qui ne semblaient pas être des justifications en adéquation avec un intérêt négatif pour certaines planches) ; 11 autres étaient des commentaires négatifs type trop d'informations et semblaient en adéquation avec la question ; et trois étaient des commentaires neutres ne nous permettant pas de trancher. La question ne peut donc pas être prise en compte. Elle était posée ainsi : une ou plusieurs planche(s) vous ont elles parue(s) moins intéressante(s) ? , puis si oui, la/lesquelles , puis pour quelle(s) raison(s) . c) Évaluation de la fiche Quand on demande aux médecins s'ils ont appris des choses en lisant la FIC, ils sont 108 (87. 8%) à répondre oui et 15 (12. 2%) à n'avoir rien appris en la lisant, et à répondre non (illustration 15). Illustration 15 : représentation du nombre de médecins ayant appris des choses en lisant la FIC Nous avons ensuite voulu jauger l'avis des MG sur la QUANTITE d'informations et de conseils apportés par cette fiche ; la notation a été effectuée sur 10, avec 1/10 correspondant à une insatisfaction totale concernant la quantité d'informations délivrées, et 10/10 une pleine satisfaction. La note la plus distribuée par nos confrères était le 10/10 (53 MG soit 43%), suivie par le 8/10 (29 MG soit 23. 6%), puis par le 7/10 (18 MG soit 14. 6%), puis par le 9/10, quant à lui attribué par 13 MG (10. 6%). La note moyenne (5/10) a été attribuée par 6 (4, 9%) MG. La note la plus basse (dans ce cas 2/10) a été donnée une 73 fois (0, 8%) ainsi que le 6/10 ; le 4/10 a été sélectionné par 2 (1. 6%) personnes. Aucun MG n'a attribué les notes de 3/10 et 1/10) (illustration 15). La note moyenne était de 8, 5/10 1, 66 (illustration 16). Illustration 16 : notes attribuées à la quantité d'informations de la fiche par les médecins (sur 10) La même question a été posée mais cette fois concernant la QUALITE des informations et conseils de la FIC. La même échelle de notation a été utilisée. Sur les 123 MG interrogés, ils ont été 47 (38. 2%) à évaluer la qualité de l'information à 10/10 (très satisfaisante), 18 (14. 6%) à attribuer la note de 9/10, 30 (24. 4%) à choisir 8/10, 10 (8, 1%) à donner les notes de 5/10 et 7/10, 4 (3. 2%) à choisir 6/10, 3 (2. 4%) à attribuer la note de 3/10, et enfin 1 (0, 8%) à choisir un petit 3/10 (note la plus basse attribuée) (illustration 16). La note moyenne était de 8, 38/10 d'1, 79 (illustration 17). 74 Illustration 17 : notes attribuées à la qualité de l'information apportée par la fiche (note sur 10) Quant à l'ergonomie et la facilité de consultation de la fiche, les MG ont attribué une note moyenne de 8, 1/10 1, 7. La répartition de l'attribution des notes était ainsi : aucun MG n'a attribué les notes de 1/10, 2/10, et 3/10 ; le 10/10 a été attribué par 37 (30. 1%) MG, le 9/10 a été sélectionné par 14 (11. 4%) MG, le 8/10 par 31 (25. 2%) MG, le 7/10 par 23 (18, 7%) MG, le 6/10 par 7 (5. 7%) MG. Enfin, les notes de 5/10 et 4/10 ont été attribuées respectivement par 8 (6. 5%) et 3 (2. 4%) médecins. La note minimale attribuée était de 4/10 (illustration 18). Illustration 18 : évaluation de l'ergonomie de la fiche (note sur 10) 75 Pour terminer les notations, nous avons choisi l'évaluation de la clarté de la fiche. L'échelle a été modifiée : les notes pouvaient aller de 1/5 (pour les moins satisfaits) à 5/5 pour les plus satisfaits. La note moyenne était de 4, 26/5 0, 81. La note minimale donnée était de 2/5 et la maximale de 5/5. Les MG ont attribué un grand nombre de 5/5, puisqu'ils sont 55 (44. 8%) l'avoir choisi ; la note de 4/5 a été attribuée 51 (41. 5%) fois, celle de 3/10 12 (9. 6%) fois, et la note de 2/5 a été choisie par 5 (4. 1%) MG (illustration 19). Illustration 19 : Évaluation de la clarté des informations de la fiche (note sur 5) Nous avons ensuite questionné les MG pour savoir s'ils estimaient que la FIC remplissait son rôle d'outil de délivrance d'une information pratique qu'ils pouvaient ensuite utiliser pour informer leurs patients ; 113 (92%) MG ont estimé qu'elle était en effet un outil adapté et 10 d'entre eux ont jugé qu'elle ne l'était pas (illustration 20). Illustration 20 : la fiche rempli-t-elle le rôle de délivrance d'informations concrètes et pratiques ? 76 Sur les 10 personnes qui ont estimé que la FIC n'était pas adaptée, il a été possible de trier les informations en trois catégories : - 6 MG ont trouvé que l'information était trop vaste et qu'il en résultait une liste trop importante de recommandations contraignantes ; de ce fait qu'il était difficile de se protéger. - 1 MG a estimé que chaque conseil aurait dû être rattaché à une référence bibliographique - Et enfin 3 MG ont estimé que la fiche n'était pas assez grand public pour pouvoir s'en servir pour conseiller les patients, et que les informations devaient être plus ciblées. Nous avons ensuite demandé aux MG s'il y avait des informations qui ne figuraient pas sur la FIC et qu'ils auraient aimé avoir. 20 (16. 3%) MG ont en effet considéré que c'était le cas. Nous avons laissé un espace de libre expression, et 100% nous ont précisé leur pensée. Les commentaires ont été classés en 5 catégories : - 7 commentaires consistaient à demander des détails sur un élément précis (couches, sac congélation, hygiène menstruelle) - 4 commentaires ont réclamé une liste plus exhaustive des noms des PE - 1 commentaire a demandé une aide plus concrète pour les choix des produits à privilégier - 1 MG a demandé quels étaient les mécanismes précis des PE - Et enfin 7 ont formulé la nécessité d'avoir plus de détails de manière générale. Ensuite nous avons voulu savoir si certains trouvaient des informations inutiles ou sans intérêt. Ils sont 4 (3. 3%) à avoir estimé que c'était le cas. Sur ces 4 MG, 100% ont laissé un commentaire pour préciser leur pensée : 1 (25%) MG a considéré que la physiopathologie était de trop. Les 3 (75%) autres ont formulé des remarques sur la syntaxe ou la présentation (type produit d'antan qu'ils auraient préféré voir classés sous l'étiquette produits simples par exemple). Ces derniers commentaires ne répondaient pas réellement à cette question. Une fois toutes ces questions ciblées résolues, nous avons voulu savoir si la prise en main de la FIC, une fois entièrement lue une première fois, leur semblait facile ; autrement dit 77 s'ils pensaient pouvoir aller y piocher facilement une information ciblée à un moment donné. Les MG ont répondu oui à 114 (92. 7%) voies contre 9 (7. 3%) (illustration 21). Illustration 21 : facilité de récupération d'une information ciblée dans la fiche d) Au total Les MG pensent-ils que la prévention contre les PE leur incombe (entre autres professionnels de santé) ? Ils sont 99 (80. 5%) à penser que oui, et 24 (19. 5%) à penser que non (illustration 22). Illustration 22 : la prévention contre les PE fait-elle partie du rôle de médecin généraliste ? Sur les 123 MG, 73 (59. 4%) disaient envisager d'utiliser cette FIC pour informer leurs patients, 11 (8. 9%) disaient ne pas l'envisager ; et 39 (31. 7%) ne savaient pas (illustration 23). 78 Illustration 23 : les médecins envisagent-ils d'utiliser la fiche dans leur action de prévention contre les PE ? Les médecins étaient 114 (92. 7%) à avoir trouvé la planche imagée pertinente, contre 9 (7. 3%) qui ont pensé que non (illustration 24). Illustration 25 : l'outil imagé semble-il pertinent ? C. Note globale Au final, et de manière générale, comment nos chers collègues évaluent-ils alors cette FIC ? La note moyenne attribuée était de 8. 2/10 d'1. 61. Les notes ont été attribuées comme suit : 3/10 par 1 (0. 8%) MG, 4/10 par 3 (2. 4%) personnes, 5/10 par 5 (4. 1%) médecins, 6/10 par 8 (6. 5%) MG ; les notes de 7/10, 8/10, 9/10 et 10/10, ont été attribuées respectivement par 13 (10. 6%), 37 (30. 1%), 24 (19. 5%) et 32 (26%) MG (illustration 25). 79 Illustration 25 : note globale de la FIC attribuée par les MG Influence des caractéristiques socio démographiques des A. médecins L'analyse univariée identifie comme seul facteur associé à l'intérêt des médecins pour les PE, le sexe féminin. En effet 90 (72. 6%) des personnes intéressées étaient des femmes contre seulement 7 (35%) ne portant pas d'intérêt particulier pour les PE (p Parmi les personnes disposées à utiliser la fiche conseil (n 73) dans leur pratique quotidienne, 57 (78. 4%) étaient des femmes. Parmi ceux ne sachant pas ou ne souhaitant pas l'utiliser (n 50), seulement 30 (60%) étaient des femmes (p 0, 03). 80 V. Discussion Cette étude nous a permis d'évaluer la fiche d'information et de conseils en vue d'une utilisation par nos confrères, et de répondre à quelques questions supplémentaires. Pour analyser nos résultats précisément, nous allons tout d'abord nous arrêter sur les caractéristiques sociodémographiques de notre échantillon, décrire les effectifs de médecins répondeurs et leurs variations au fil du questionnaire, effectuer un rappel sur l'élaboration de la fiche et ses objectifs avant d'en livrer l'évaluation précise faite par confrères. Nous mettrons enfin en perspective ce travail par rapport au rôle du médecin généraliste et de ses fonctions. A. Population de médecins Selon les informations délivrées par l'Atlas de de la démographie médicale en France, rédigé par le Conseil national de l'ordre des médecins (CNOM) en 2018, la France comprenait 87 801 Médecins généralistes en activité régulière (148). Ce document nous renseignait également sur les répartitions en fonction de l'âge et du sexe des MG en France. Les indicateurs étaient fournis majoritairement à l'échelle nationale, peu de données étaient distribuées par département, en tous cas pour les données qui nous intéressaient. L'âge moyen des MG au niveau national était de 50, 6 années ; et de 49, 8 années dans les Bouches-du-Rhône (BDR). Il y avait 48, 9% de femmes et 51, 1% d'hommes dans le département. Dans notre étude, 66, 9% des personnes interrogées étaient des femmes et 33, 1% des hommes. La population sondée était relativement plus jeune et plus féminisée que la population nationale décrite par le CNOM. Le tableau 1 résume ces données démographiques. 81 Tableau 1 : démographie de la population médicale nationale et de celle de l'étude Femmes Âge < 40 ans > 60 ans 30-40 ans 41-50 ans 51/60 ans Homme > 60 ans < 40 Femme > 60 < 40 ans Type d'exercice Salariés Libéraux Population de l'étude (%) Population nationale (%) 66, 9 54, 3 7, 3 54, 3 13, 2 16, 6 20 50 1 56, 4 20, 5 73, 5 51, 1 20, 6 24, 3 20, 6 20 35 32, 8 14, 3 15, 2 27, 4 30, 7 69, 2 B. Qualité de la participation au questionnaire Le taux de participation a été très satisfaisant. Il est vrai que les relances ont été au nombre de 3. Nous avons obtenu 151 réponses sur 455 mails envoyés (428 réellement distribués) c'est-à-dire 33, 2% de réponses (ou 35, 3% si l'on considère les adresses de messagerie électronique non atteintes). Le questionnaire a été élaboré et diffusé à l'échelle départementale. Les questions étaient déroulées toujours dans le même ordre. Des embranchements (non visibles sur l'annexe 3) étaient mis en place, pour orienter les MG sur les questions adaptées. Mis à part les 7 personnes ayant abandonné après la fin des questions sur les caractéristiques sociodémographiques, aucun autre MG n'a abandonné le QR. Les médecins y ont répondu en un peu plus de 5 minutes en moyenne, ce qui est très raisonnable, et qui a probablement participé au fait de n'avoir aucun abandon supplémentaire, comme nous venons de le dire. 82 Une plage de commentaires libres, en fin de questionnaire, était mise à la disposition des MG pour qu'ils s'expriment si nécessaire ; tous ces commentaires étaient positifs (n 30). En effet, beaucoup ont apprécié l'accès que nous leur avons donné à cette FIC. Un seul a exprimé son désaccord avec les mesures que nous proposions, trop restrictives et difficiles à mettre en place selon lui. C. Élaboration de la Fiche d'information et de conseils Notre fiche a été élaborée avec soin dans la cadre du DES de médecine générale. Pour l'élaboration de ce guide, nous avons dû choisir les points importants et pertinents à transmettre. C'est pourquoi tous nos résultats de recherche ne figurent pas entièrement sur la FIC. L'introduction est un témoin de ce travail et de ces recherches, et en détaille quelques aspects. Nous avons ainsi pu répertorier les conséquences de l'exposition à certains PE, ainsi que leurs sources. Les classifications des PE pouvaient être faites de différentes manières : soit par classe moléculaire, soit par usage industriel en fonction de la classe par exemple. Chacune nous a apporté son lot d'informations et nous a permis d'enfin comprendre quels étaient les objets et les substances à risques dans notre environnement direct. La classification que nous avons choisie (les PE par secteurs ou usages de la vie quotidienne) nous a imposée de convertir ces données scientifiques en conseils pratiques. Nous avons souhaité que ces conseils soient écrits ET visuels, pour maximiser les chances de mémorisation de l'information par les lecteurs. La FIC semblait donc répondre à l'intégralité des objectifs de conception et de mise en forme fixés par le travail de mémoire. 83 D. Évaluation de la fiche d'information et de conseils La FIC, pratique et efficace Le temps de la première lecture de la FIC nous a semblé très satisfaisant, puisqu'il était estimé à moins de 7 minutes pour plus de 67% des MG. Près de 93% des MG ont trouvé aisé de récupérer une information secondairement dans la FIC. Satisfaction des médecins, exprimée par les notes Les médecins ont été très satisfaits de la fiche dans sa globalité, en lui attribuant une note globale moyenne de 8, 2/10 1, 61. La quantité et la qualité des informations ont été jugées très positivement par nos confrères (respectivement 8, 5/10 1, 66 et 8, 38/10 1, 79 en moyenne). L'ergonomie et la clarté ont été logées à la même enseigne et appréciées par les lecteurs (avec respectivement 8, 1/10 1, 7 et 4, 26/5 0, 81). La majorité des médecins estime donc avoir eu accès à une information claire, de bonne qualité et assez développée. Il est important de signaler que toutes les personnes n'ayant pas attribué la moyenne à l'un de ces critères évalués, ne l'ont attribuée à aucun autre. Il semblerait que chez ces médecins, la fiche n'ait pas été appréciée dans son ensemble. Fiche imagée : outil didactique à l'attention du médecin et de son patient Arrêtons-nous sur l'évaluation de la planche 4 (planche imagée) (Annexe 2). Nos confrères ont été questionnés sur l'apport d'un éventuel bénéfice par cette planche. Elle avait été élaborée (rappelons-le) pour faciliter la transmission des connaissances à certains patients ou généralistes plus réceptifs à l'information imagée ; ou non en capacité de lire. Les médecins interrogés étaient 114 (plus de 92%) à trouver cet outil pertinent. Il a d'ailleurs été démontré par Liliane Vezin (Docteur en psychologie) que les illustrations sont un soutien efficace pour l'apprentissage de textes, et notamment pour la construction d'une représentation imagée des informations (149). Cette planche peut donc être envisagée 84 comme un moyen d'apprentissage initial si l'écrit n'est pas compris, mais également comme un moyen complémentaire (en plus du texte), comme nous le montre ce travail sur l'aide à l'assimilation de l'information par l'illustration. Analyse des commentaires négatifs Pour les personnes complètement ou partiellement insatisfaites, les commentaires ont été analysés et triés. Il en ressort qu'une partie des médecins insatisfaits trouvaient les conseils trop contraignants. Un d'entre eux a mis en avant le fait que les références n'étaient pas assez étayées et pas assez documentées sur la fiche (ce but n'avait en effet pas été poursuivi). Enfin, certains médecins auraient souhaité avoir plus de détails soit sur les classes de PE, soit sur des consignes supplémentaires, plus précises (orientation vers des marques de produits par exemple). Il est certain que si nous avions l'occasion de transmettre l'information à chaque médecin de vive voix, nous pourrions l'adapter à chaque interlocuteur, en résumant et priorisant certaines grandes lignes. Cependant, une fois les conseils lus, assimilés et compris, permettent aux médecins de les distribuer progressivement, en fonction du contexte de vie de chaque patient, et ainsi d'en faciliter l'assimilation progressive. E. Intérêt des médecins Grâce à notre questionnaire, nous avons pu identifier trois types de répondants : les très intéressés (ayant effectué des recherches sur le sujet), les modérément intéressés (interpellés par le sujet, sans recherches effectuées) et les non intéressés. Population très intéressée : consciente du danger 85 100% des médecins de ce groupe estiment que les PE sont un problème de santé publique, contre 50% dans l'ensemble des sondés. Parmi ces personnes très intéressées, 90% souhaitaient avoir des informations complémentaires. Cela montre que leurs recherches ne les ont pas freinés quant au désir de s'informer. Les MG ayant une activité orientée vers la gynécologie ou la pédiatrie (ou les deux) sont très nombreux à avoir été très intéressés par la problématique. Notre population totale a été majoritairement initiée à cette thématique par les médias. Les seuls MG disant avoir été initiés par la formation sont des MG se trouvant dans la catégorie très intéressés (aucun dans les autres groupes). Population non intéressée : volonté d'une information complémentaire Seuls 20 personnes ont déclaré ne pas porter d'intérêt à la thématique. Très peu (n 4) ont considéré que les PE était un sujet ponctuel, une tendance. Sur les personnes ayant déclaré ne pas avoir d'intérêt pour les PE, aucun n'a considéré qu'il s'agissait d'un problème de santé publique. Cependant, 80% des MG de ce groupe souhaitaient tout de même avoir des informations complémentaires. Une fois l'information à disposition, le niveau d'intérêt initial semble ne pas importer : une grande partie des MG souhaite avoir l'information, quel que soit l'intérêt porté initialement. On note donc que plus les MG s'étaient intéressés au sujet, plus ils semblaient le considérer comme un problème de santé publique. D'ailleurs, 80, 5% des médecins interrogés pensent que la prévention contre les PE fait partie de leur rôle. Apportons donc des outils à nos collègues, en laissant les portes ouvertes à des formations complémentaires si besoin. 86 F. Un mot sur les généralistes et la prévention Les médecins généralistes ont des responsabilités aussi nombreuses que diverses dans la prise en charge des patients. Ils orientent, diagnostiquent, rassurent, informent, préviennent, articulent et conseillent leurs patients. C'est un rôle complexe et passionnant, mais aussi très chronophage. Et ce temps ne nous est malheureusement pas toujours donné. La formation des MG est une obligation bien sûr, une nécessité évidemment, mais demande de se libérer du temps, encore une fois. Ces deux raisons sont probablement en jeu dans l'appréciation quasi unanime par les médecins de notre outil. Nos sondés ont apprécié le contenu de la fiche, ainsi que son ergonomie et la simplicité qu'ils avaient à y retrouver des informations. LA PREVENTION est un pilier du maintien en bonne santé de la population, alors pourquoi la sous-estimer ? La vaccination qui a endigué certaines épidémies est un acte de prévention ; l'éducation en est un aussi. Une population éduquée et informée est une population en meilleure santé, mais également une population qui consulte moins pour des inquiétudes que l'éducation endigue. Éduquer et informer les patients, c'est les rendre acteurs de leur santé, et leurs donner des outils de compréhension et d'action. Alors remettons la prévention au cœur de notre pratique. Il semble que la médecine soit plus efficace si elle s'envisage de manière plus globale et moins sectorisée. Comment soigner le corps si l'esprit va mal ? et comment soigner le corps et l'esprit si notre environnement va mal et nous empoisonne ? Nous ne pouvons pas réduire l'homme à une somme d'organes, ni l'extraire de son environnement pour le soigner. Il est important que la problématique de la perturbation endocrinienne soit amenée et entendue par le corps médical, et cet outil est une manière d'y parvenir, notamment chez des généralistes déjà très majoritairement convaincus que la prévention fait partie intégrante de leur rôle. 87 G. Quelques limites La question qui portait sur une éventuelle planche moins intéressante (question 13) n'a pu être prise en compte. Elle a malheureusement été mal comprise (à la lecture des commentaires, certains étaient des justifications incohérentes, et semblaient répondre à la question opposée). Il a été mal compris qu'il était préférable de lire la FIC avant de répondre au questionnaire. Les commentaires laissés par les non lecteurs nous ont alertés. Une fois qu'ils avaient répondu à la question -sur la lecture ou non de la fiche- par la négative, ils étaient dirigés vers la fin du QR, sans possibilité de reprise. Ainsi, 21 médecins inclus dans l'analyse démographique, n'ont pas évalué la FIC. Certains déclaraient ne pas avoir le temps ou l'envie, mais d'autres auraient aimé avoir la possibilité de le faire. Il aurait été judicieux de proposer une reprise du QR standard après lecture de la FIC pour ceux qui le désiraient. D'autres ont rencontré des difficultés techniques avec l'ouverture du lien, ce qui a probablement été entrainé par un problème inhérent à chacun d'eux, puisqu'ils n'étaient que quelques-uns dans ce cas et que le lien était le même pour tous. Dans le cadre du recrutement, en plus de la diffusion par messagerie électronique pour laquelle le nombre de médecins contactés était connu (455 contactés/428 atteints), une partie des répondeurs a peut-être été recrutée par le CDOM et une autre par les réseaux sociaux. Les réponses étant (volontairement) anonymes, nous ne pouvions donc pas évaluer précisément le nombre de médecins touchés par notre questionnaire, ni la provenance des réponses. Ainsi, il est important de savoir que les médecins ayant répondu par le site du CDOM (s'il en est), n'étaient jamais orientés sur le questionnaire. Ils devaient, pour y répondre, aller volontairement dans la rubrique destinée aux thèses. Cela nécessitait une manipulation volontaire. Le recrutement des médecins contactés par téléphone puis par messagerie électronique devait également comporter un biais de sélection, inhérent au procédé. Du fait de l'envoi par format dématérialisé, les médecins non informatisés ou non usagés des nouvelles technologies ont pu être involontairement non inclus. 88 H. Pistes de réflexion Maintenant la fiche évaluée et appréciée, il serait intéressant de réfléchir sur certains de nos résultats, ou sur certaines tendances. Ce moyen d'information semble être très pertinent : il est pratique, didactique, compacte, sollicite la curiosité de tous, et offre un support adapté à chacun. Il amène l'information à tous nos confrères, et leur permet (en tous cas théoriquement) d'effectuer une prévention adaptée auprès de leurs patients. Il serait fort intéressant de proposer une nouvelle étude se focalisant sur l'usage -ou non- de l'outil après quelques mois de possession par les MG par exemple. Cela nous permettrait en plus de réajuster ou compléter les données de la fiche en fonction des parties les plus utilisées. Une autre étude, qualitative cette fois, pourrait être intéressante si elle se penchait sur les représentations qu'ont les MG des PE. Elle nous permettrait de comprendre les raisons de la non reconnaissance unanime de la problématique, entre autres. Notre étude est également un bon tremplin pour remettre la prévention à l'ordre du jour, et rediscuter de sa place. Prendre les problématiques en amont semble toujours plus efficace. Mais devant la difficulté actuelle des MG à répondre à la demande de soins, c'est logiquement la prévention qui est sacrifiée, à la faveur du problème aigu ayant amené à consulter. Ne serait-il pas intéressant de dédier des consultations annuelles de prévention, en fonction du profil de chaque patient ? Comme nous le disions il est important de renforcer le rôle des médecins généralistes et de le valoriser, mais n'oublions pas que les pouvoirs publics ont un rôle primordial à jouer dans la protection de la population. Les mesures préventives individuelles sont un bon début, mais il semble urgent que notre environnement s'assainisse, et que les produits suspectés soient évalués et remplacés rapidement par des substances non ou moins nocives. 89 VI. Conclusion Les perturbateurs endocriniens sont donc un problème de santé publique pour lequel les médecins généralistes des Bouches-du-Rhône semblent manifester un intérêt important, et plus particulièrement les femmes. Nos confrères semblent majoritairement avoir été initiés à la thématique par les médias. C'est avec une volonté de fournir une information scientifique et synthétique que nous avons élaboré une fiche d'information et de conseils sur les perturbateurs endocriniens. Cette fiche a été évaluée très positivement par notre population lors de ce travail. Les médecins disent être disposés à l'utiliser dans le cadre de la prévention auprès de leur patientèle. En effet, au-delà de synthétiser l'information et de la convertir en conseils pratiques, elle semble leur offrir un outil didactique, clair et adapté à tous ; comme nous le montrent les différents résultats. Bien que les 4/5e des médecins interrogés pensent que le rôle de prévention contre les PE leur revient, ils sont peu à être suffisamment informés pour pouvoir la mettre en place. Cette fiche parait être un bon moyen de susciter l'intérêt des médecins et de leur amener cette information nécessaire à une prévention pour tous. Ils pourront ainsi apprendre de cette fiche, et distribuer l'information à leurs patients, au rythme qui convient à chacun. Cette thématique émergeante semble s'inscrire dans le cadre de la santé environnementale, qui risque de devenir un des axes clés de la médecine de demain. Les perturbateurs endocriniens sont donc un problème de santé publique pour lequel les médecins généralistes des Bouches-du-Rhône semblent manifester un intérêt important. Ils sont cependant peu à être informés précisément, et semblent friands de l'outil que nous leur avons proposé lors de cette étude, qui au-delà de synthétiser l'information et de la convertir en conseils pratiques, leur offre un outil didactique adapté à tous. L'acheminement de l'information jusqu'aux praticiens parait être un bon moyen de susciter l'intérêt, quel que soit l'intérêt initial du MG. Les 4/5e des médecins interrogés pensent que le rôle de prévention contre les PE leur revient, au moins en partie. Cet outil peut être le moyen d'effectuer cette prévention. 90 VII. Résumé INTRODUCTION : On remarque depuis quelques années une recrudescence de certaines pathologies chroniques. Les perturbateurs endocriniens (PE) sont de plus en plus suspectés d'être en partie responsables. Après l'élaboration d'une fiche d'information et de conseils (FIC) dans le cadre d'un travail de mémoire, nous avons voulu évaluer la disposition des médecins généralistes à utiliser cet outil pour s'informer et effectuer la prévention contre les perturbateurs endocriniens. OBJECTIF : l'objectif principal a été de jauger la disposition des médecins généralistes (MG) à utiliser la FIC. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer le contenu, la mise en forme et la facilité de prise en main de la FIC, puis de déterminer l'intérêt et la position des MG concernant la thématique. MATERIEL ET METHODE : La FIC a été élaborée après revue de la littérature, puis validée par un expert. Un questionnaire a été conçu grâce au logiciel Survey Monkey. Le recueil a été fait du 21 janvier au 5 Mars 2019, dans les Bouches-du-Rhône (BDR). Le recrutement des MG a été fait de manière directe par envoi d'un message électronique (ME) à 455 MG, diffusion sur les réseau sociaux et effet boule de neige ; ou de manière indirecte par le biais du conseil départemental de l'ordre des médecins (CDOM). RESULTATS : Sur les 455 MG sollicités par ME, 151 ont répondu (101 femmes et 50 hommes). 59, 4% disent envisager d'utiliser la FIC pour la prévention contre les PE, et 31, 7% ne savent pas. La note globale moyenne attribuée à la FIC est de 8, 2/10 ( 1, 61). Les notes moyennes attribuées à la quantité et à la qualité de l'information étaient respectivement à 8, 5/10 ( 1, 66) et 8, 38/10 ( 1, 79). L'ergonomie de l'outil et sa clarté ont 91 été appréciées également avec des notes moyennes de 8, 1/10 1, 7 et 4, 26/5 0, 81. Enfin, sa praticité a été saluée par 93% des MG, qui trouvaient aisé d'y récupérer des informations ponctuellement. L'intérêt des MG concernant les PE était très fort pour 23, 6% de la population, et modéré pour 62, 5%. 80, 5% des MG ont estimé que la prévention contre les PE faisait partie de leur rôle. CONCLUSION : Les perturbateurs endocriniens sont un problème de santé publique. Cet outil a été très apprécié et pourrait être un des vecteurs de l'acheminement de l'information jusqu'aux généralistes, et ainsi un outil de prévention efficace, pertinent et pratique. 92 VIII. Bibliographie er 1046 - esperance de vie. pdf [Internet]. [cité 1 mars 2019]. Disponible sur : 1. next decade. Eur J Public Health. oct 2013 ; 23(5) : 829-33. Jagger C, McKee M, Christensen K, Lagiewka K, Nusselder W, Van Oyen H, et al. 2. Mind the gap-reaching the European target of a 2-year increase in healthy life years in the 11Chap05. pdf [Internet]. [cité 13 mars 2019]. Disponible sur : 3. e publique Fondements et pratiques/11Chap05. pdf Mokdad AH, Serdula MK, Dietz WH, Bowman BA, Marks JS, Koplan JP. 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Lexique AA : acide aminé AB : agriculture biologique AESA : autorité européenne de sécurité des aliments ANSES : agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail ASEF : association santé environnement France BPA : bisphénol A BDE : bromodiphénylether BDR : Bouches-du-Rhône CDOM : conseil départemental de l'ordre des médecins CED : courbe effet-dosse CIRC : centre international de recherche sur le cancer CNGE : collège national des généralistes enseignants CNOM : conseil national de l'ordre des médecins CGEAM : collège des généralistes enseignants d'Aix-Marseille CREDO : the Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe CRIIGEN : comité de recherche et d'information indépendantes en génie génétique DBP : phtalate de dibutyle DDT : dichlorodiphényltrichloroéthane 105 DDE : dichlorodiphényldichloroéthylène DEHP : di (2-ethylhexyl) phtalate DES : diéthylstilbestrol DGS : direction générale de la santé DHEA-S : dihydroépiandrostérone sulfate DJA : dose journalière autorisée DREES : La Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques ECHA : agence européenne des produits chimiques EFSA : agence européenne de sécurité des aliments EPA : environmental protection agency ERU : excès de risque unitaire ESPE : european society for pediatric endocrinology EVBS : espérance de vie en bonne santé FIC : fiche d'information et de conseils HAP : hydrocarbures aromatiques polycycliques non alkylés HAS : haute autorité de santé HHORAGES : halte aux hormones artificielles pour les grossesses LOAEL : Lowest Observed Adverse Effect Level MEHP : mono(2-éthylhexyl) phtalate MG : médecin généraliste MOH : hydrocarbures d'huiles minérales MOAH : hydrocarbures aromatiques d'huile minérale MOSH : hydrocarbures saturés d'huile minérale NOAEL : No Observed Adverse Effect Level 106 ONG : organisation non gouvernementale PACA : Provence-Alpes-Côte d'Azur PCB : polychlorobiphényle PE : perturbateurs endocriniens PFOA : acide perfluorooctanoïque PFOS : acide perfluorooctansulfonique PNNS : plan national nutrition santé PNRPE : programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens PNSE : plan national santé environnement POP : polluant organique persistant PPC : puberté précoce centrale PPP : puberté précoce périphérique PRSE : plan régional santé environnement QR : questionnaire REACH : Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals RES : réseau environnement santé SDT : syndrome de dysgénésie testiculaire SNPE : stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens SNPE : stratégie nationale pour les perturbateurs endocriniens SOPK : syndrome des ovaires polykystiques SPF : santé publique France TDS : syndrome de dysgénésie testiculaire (testicular dysgenesis syndrome) TBT : trybutylétain TDA : trouble du spectre autistique 107 UE : union européenne URPS : union régionale des professionnels de santé WECF : women engaged for a common future (c'est une ONG) 108 X. Annexes A. Annexe 1 : annonce type envoyée aux généralistes Ce message était accompagné d'une pièce jointe, en annexe 2, et d'un lien vers le questionnaire (QR en annexe 3). Chères consœurs, chers confrères, Voici une fiche d'information et de conseils concernant les PERTURBATEURS ENDOCRINIENS(PE). Elle est courte et concise. Elle vous donne les informations essentielles et des conseils pratiques pour savoir comment conseiller efficacement votre patientèle, et votre entourage. Je suis Christelle Dagher et comme vous, je suis médecin généraliste. J'effectue ces travaux dans le cadre de mon mémoire et de ma thèse. Mon mémoire m'a permis d'élaborer ce document après une revue de la littérature. Ma thèse consiste en l'évaluation de cette fiche sur les PE. Je vous propose donc d'en prendre connaissance (pièce jointe ci-dessus), puis de répondre au questionnaire (dont vous trouverez le lien ci-dessous). Ce questionnaire est bien entendu anonyme. Cette fiche est un MOYEN D'INFORMATION et un OUTIL de transmission de l'information. 109 Toutes les informations ont été validées par le Docteur Spiroux de Vendômois, médecin généraliste, et membre du conseil scientifique du CRIIGEN (centre de recherche et d'information indépendant sur le génie génétique). Il a publié de nombreux papiers dans ce cadre. Il travaille en collaboration étroite avec tous les praticiens impliqués dans la recherche sur les PE ( Dr Demeinex (CNRS), Pr Sultan , Pr Paris, Pr Fenichel. ) Merci de votre aide précieuse ! Christelle Dagher Médecin généraliste remplaçant christelledagher@hotmail. fr 110 Annexe 2 : fiche d'information et de conseils sur les B. perturbateurs endocriniens s e l r u s l i i i e s n o c u a e d a ' d t e n o i t a m r o f n ) E P ( s n e n i r c o d n e s r u e t a b r u t r e p i ' d e h c i F I à R E D A s u o v r u o p t e , r e m r o f n i S U O V r u o p à l t n o s s e l l E . s e u q i t é h t n y s t n e m e r i a t n o o v t n o s s e h c n a p s e L l l - 1 . e r t a n n o c à s n o i t a m r o f n i s e d é t i r o a m a j i l t n e t r o p m o c s e r è m e r p x u e d s e L . s t n e i t a p s o v r e m r o f n i s e l u l z e v a s u o v e u q s i o f e n u e b i s n e h é r p m o c t s e e l l l E . f i t a c i l p x e l i t u o n u e m m o c e é n g a m i i é t é a e h c i f e 4 a L - 2 e d é t l u c i f f i d n e s t n e i t a p s e l r e m r o f n i i à r e d a s u o v t u e p e l l E . u n e t n o c e l e m u s é r n e t e , s e h c n a p s e r è m e r p x u e d i l l ) . . s r e g n a r t é , s e t è b a h p a n a ( . e t i r c é n o i s n e h é r p m o c s t e r c n o c s l i t u o s e d t e , e c n e r é f é r e d s e t i s s e d t n a y a n e n o i l l s u p r e l l ' a d n o ç a f e n u t s e e h c n a p e 3 a l l n i f n E - 3 . s t n e i t a p s o v r u o p t e s u o v r u o p , ) s n o i t a c i l p p a , e n g i l i n e o b s é h c r a m r e p u s ( . E P s e d t r e p x e n u r a p e é d i l a v t e e r u t a r é t t i l a l e d e u v e r e n u r u s e é s a b , l i a v a r t e d s i o m l s r u e i s u p e d e u s s i t s e e h c i f e t t e C 111 112 113 114 115 C. Annexe 3 : questionnaire 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 XI. Serment d'Hippocrate Au moment d'être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. 126 Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j'y manque. 127 | HAL | Scientific |
Tachycardies et entranement électrosystolique | WMT16 | Scientific |
L'hémostase : rappel physiologique et tests d'exploration | WMT16 | Scientific |
Les répercussions psychologiques du cancer du côlon | WMT16 | Scientific |
6 . 5 Nature et contenu de l' Olanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles Chaque comprimé orodispersible de 10 mg contient 10 mg d ' olanzapine . Comprimé rond plat de couleur jaune , les deux faces sont lisses . Si une progression posologique de 2 , 5 mg est nécessaire , il convient d ' utiliser Olanzapine Teva , comprimés pelliculés . 117 Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ' olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ' association avec des médicaments à action centrale et avec l ' alcool . 120 Très fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ' essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ' événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4 . 4 ). Dans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ), l ' olanzapine a entrané une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . Mannitol ( E421 ) Glycolate d ' amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille Olanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles Chaque comprimé orodispersible de 15 mg contient 15 mg d ' olanzapine . Chaque comprimé orodispersible de 15 mg contient 0 , 2 mg de jaune orangé S ( E110 ). Comprimé rond plat de couleur orange tacheté , vierge sur les deux faces . 130 Le comprimé orodispersible d ' Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche o il sera rapidement dissout dans la salive , et donc facilement avalé . Patients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ' est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir ruvrique 4 . 4 ). 134 Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ' olanzapine . 136 Très fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ' essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ' événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4 . 4 ). Dans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ), l ' olanzapine a entrané une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . Mannitol ( E421 ) Glycolate d ' amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille Jaune orangé S ( E110 ) Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles Chaque comprimé orodispersible de 20 mg contient 20 mg d ' olanzapine . Comprimé rond plat de couleur verte , vierge sur les deux faces . Comme avec d ' autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans . 152 Très fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ' essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ' événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4 . 4 ). Dans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ), l ' olanzapine a entrané une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . Mannitol ( E421 ) Glycolate d ' amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille Rouge indigo laque ( E132 ) 6 . 5 Nature et contenu de l Teva Pharmaceutical Works Co , Ltd Tancsics mihaly t 82 , H - 2100 Gdllo , Hongrie Teva Kutno S . A . Sienkiewicza 25 str 99 300 Kutno Pologne Gry-Pharma GmbH Kandelstr . 10 , 79199 Kirchzarten Allemagne TEVA UK Ltd Brampton Road , Hampden Park , Eastbourne , East Sussex , BN22 9AG Royaume Uni Système de pharmacovigilance Le titulaire de l ' autorisation de mise sur le marché doit garantir que le système de pharmacovigilance , tel que décrit dans la version 3 présentée dans le Module 1 . 8 . 1 de la demande d ' autorisation de mise sur le marché , est en place et fonctionel avant et tout au long de la mise sur le marché du médicament . PSURs Le calendrier de soumission des PSUR prévu pour Olanzapine Teva , comprimé pelliculé et comprimé orodispersible devra suivre le calendrier de soumission des PSURs du médicament de référence | QUAERO | Scientific |
De la réappropriation au pouvoir d'agir : la dimension discrète d'une réelle réadaptation | WMT16 | Scientific |
Aspects actuels de la biologie de la drépanocytose | WMT16 | Scientific |
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La couverture (ou la profondeur), en séquençage de l'ADN ou de l'ARN, est le nombre de lectures uniques qui incluent un nucléotide donné dans la séquence reconstruite. Elle est exprimée en X, représentant le nombre de lectures uniques pour une base nucléique. Le séquençage profond fait référence au concept général consistant à viser un nombre élevé de lectures uniques de chaque région d'une séquence.
Raisonnement
Malgré les améliorations de précision des nouvelles techniques de séquençage à haut débit et que le pourcentage de fiabilité d'une séquence est de plus en plus élevé, il est toujours possible que des erreurs techniques de séquençage se produisent. Le très grand nombre de nucléotides dans le génome (3, 4 milliards de paires de bases pour Homo sapiens) signifie que si un génome individuel n'est séquencé qu'une seule fois, il y aura tout de même un nombre important d'erreurs de séquençage. De plus, de nombreuses positions dans un génome contiennent de rares polymorphismes mononucléotidiques (SNP). Par conséquent, pour faire la distinction entre les erreurs de séquençage et les vrais SNP, il est nécessaire d'augmenter encore plus la précision du séquençage en séquençant des génomes individuels un grand nombre de fois de manière que chaque base soit lue le nombre de fois nécessaire pour que son identité soit fiable.
Ce nombre de lecture s'appelle donc la couverture (ou la profondeur) et représente le nombre de lectures uniques concernant un nucléotide donné dans la séquence reconstruite, . Si une base est couverte par 30 séquences, elle aura donc une couverture (ou profondeur) de 30X.
Le séquençage profond (Deep Sequencing en anglais) fait référence au concept consistant à viser une couverture élevée pour obtenir une réponse fiable sur l'exactitude d'une séquence, d'une mutation ou d'un polymorphisme par exemple.
Séquençage ultra-profond
Le terme ultra-profond peut parfois également désigner une couverture plus élevée (> 100 fois), ce qui permet la détection de variants de séquence dans des populations mixtes, ou d'identifier des variants somatiques et les distinguer des variants germinaux. À l'extrême, les approches de séquençage à erreur corrigée telles que le séquençage à profondeur maximale peuvent faire en sorte que la couverture d'une région donnée se rapproche du débit d'une machine de séquençage, permettant des couvertures de >10^8.
Séquençage du transcriptome
Le séquençage en profondeur des transcriptomes, également connu sous le nom de RNA-Seq, fournit à la fois la séquence et la fréquence des molécules d'ARN présentes à un moment donné dans un type de cellule, un tissu ou un organe spécifique. Le comptage du nombre d'ARNm codés par des gènes individuels fournit une indication sur le niveau d'expression du gène donné. Ce niveau d'expression des transcrits est un indicateur du potentiel de codage des protéines, un contributeur majeur au phénotype. L'amélioration des méthodes de séquençage de l'ARN est un domaine de recherche actif à la fois en termes de méthodes expérimentales et informatiques.
Calcul
La couverture moyenne (C) pour un génome entier peut être calculée à partir de l'équation de Lander/Waterman. Cette équation prend en compte la longueur du génome d'origine (G), le nombre de lectures (N) et la longueur moyenne des lectures (L) comme
C
=
N
L
/
G
{\textstyle C=N\times L/G}
.
Par exemple, un génome hypothétique (G) avec 2000 paires de bases reconstruit à partir de 8 lectures (N) avec une longueur moyenne de 500 nucléotides (L) par lecture aura une redondance de 2x car
C
=
8
500
/
2000
{\textstyle C=8\times 500/2000}
et donc
C
=
2
{\textstyle C=2}
. Ce qui signifie dans ce cas que chaque base des 2000 composant le génome étudié sera couverture en moyenne par 2 séquences.
Ce calcul permet donc d'évaluer la fiabilité d'une séquence reconstruite. Ce paramètre permet également d'estimer d'autres quantités, telles que le pourcentage du génome couvert par les lectures (parfois aussi appelé largeur de couverture). Une couverture élevée dans le séquençage de type Shotgun est souhaitée car elle peut surmonter les erreurs d'appel de base et d'assemblage. Le sujet de la théorie du séquençage de l'ADN aborde les relations entre ces quantités.
Couverture physique
Parfois, une distinction est faite entre la couverture de séquence et la couverture physique . On peut distinguer la couverture de séquence qui est le nombre moyen de fois qu'une base est lue c'est-à-dire la profondeur, de la couverture physique qui est le nombre moyen de fois qu'une base est lue ou couverte par des lectures (séquences) appariées et peut souvent plus concerner un loci ou une séquence donnée, .
Références
(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l'article de Wikipédia en anglais intitulé Coverage (genetics) (voir la liste des auteurs).
Articles connexes
Alignement de séquences
Ordinateur à ADN
Séquenceur d'ADN
Séquençage
Séquençage de génome entier (en)
Liste d'espèces dont le génome est séquencé
Technique de séquençage 454
Bio-informatique
Liens externes
Portail de la biochimie Portail de la biologie cellulaire et moléculaire | WIKIPEDIA | Wiki |
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ALLUZIENCE 200 unités Speywood/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 12/07/2021 ALLUZIENCE 200 unités Speywood/mL, solution injectable Les unités de la toxine botulinique ne sont pas interchangeables d'un produit à l'autre. Les doses recommandées en unités Speywood sont différentes des autres préparations de toxine botulinique. Chaque flacon contient 125 unités Speywood dans 0, 625 mL de solution. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Solution limpide et incolore. des rides glabellaires modérées à sévères (rides verticales intersourcilières) observées lors du froncement maximum des sourcils, chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entrane un retentissement psychologique important chez le patient. Les unités des produits à base de toxine botulinique sont différentes en fonction des médicaments. Les unités de la toxine botulinique ne sont pas interchangeables d'un produit à l'autre. Les doses recommandées en unités Speywood sont différentes de celles des autres préparations de toxine botulinique. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'Alluzience chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation d'Alluzience n'est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans. Mode d'administration Alluzience doit être administré uniquement par un médecin ayant les compétences adéquates et l'expérience de l'utilisation de ce traitement, et disposant du matériel approprié. Un flacon d'Alluzience doit être utilisé uniquement pour le traitement d'un seul patient, au cours d'une seule séance d'injection. Avant l'administration, la peau doit être nettoyée de tout maquillage et désinfectée avec un antiseptique local. Les injections intramusculaires doivent être effectuées à l'aide d'une aiguille stérile de diamètre adapté. Les doses et les intervalles de temps entre chaque traitement dépendent de l'évaluation de la réponse individuelle du patient. Le délai médian d'apparition d'un effet rapporté subjectivement par les patients était de 3 jours (la majorité des patients ont signalé un effet dans les 2 à 3 jours, certains patients rapportant un effet dans les 24 heures). Un effet a été démontré jusqu'à 6 mois après l'injection. L'intervalle entre deux traitements par Alluzience ne doit pas être inférieur à 3 mois. Les points d'injection recommandés pour les rides glabellaires sont décrits ci-après : : La dose totale recommandée est de 0, 25 mL de solution (50 unités Speywood) à diviser en 5 sites d'injection, c'est-à-dire 0, 05 mL de solution (10 unités Speywood) à administrer par injection intramusculaire dans chacun des 5 sites suivants : 2 injections dans chacun des muscles et une injection dans le muscle près de l'angle nasofrontal. Les repères anatomiques peuvent être plus facilement identifiés si leur palpation et leur observation sont effectuées lors du froncement maximum des sourcils par le patient. Avant injection, il faut placer fermement le pouce ou l'index sous le rebord orbitaire afin d'éviter l'extravasation sous le rebord orbitaire. L'aiguille doit être orientée vers le haut et vers la ligne médiane lors de l'injection. Pour diminuer le risque de ptosis, il faut éviter les injections à proximité du muscle , en particulier chez les patients dotés de puissants complexes abaisseurs des sourcils ( ). Les injections dans le muscle doivent être effectuées dans la partie centrale du muscle, à au moins 1 cm au-dessus du rebord orbitaire. En cas d'échec thérapeutique ou de diminution de l'effet après des injections répétées, il convient d'envisager d'autres méthodes thérapeutiques. En cas d'échec du traitement après la première séance, il y a lieu : d'analyser les causes de l'échec comme par exemple : muscles injectés incorrects, technique d'injection inappropriée, et formation d'anticorps neutralisant la toxine ; de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique de type A. En cas d'infection au niveau des sites d'injection proposés. En cas de myasthénie grave, de syndrome de Lambert-Eaton ou de sclérose latérale amyotrophique. L'injection d'Alluzience n'est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents de dysphagie ou de fausse route. Des effets indésirables, pouvant être liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'injection, ont été très rarement rapportés avec la toxine botulinique. Les difficultés à avaler ou respirer sont des conséquences graves qui peuvent provoquer le décès. De très rares cas de décès, parfois dans un contexte de dysphagie, de pneumopathie (incluant par exemple : dyspnée, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire) et/ou chez des patients souffrant d'une asthénie importante ont été rapportés après traitement par la toxine botulinique A ou B. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de troubles de la déglutition, de l'élocution ou de troubles respiratoires. Alluzience doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque ou des signes cliniques de déficit marqué de la transmission neuromusculaire. Ces patients peuvent avoir une sensibilité accrue aux substances comme la toxine botulinique, et une faiblesse musculaire excessive peut apparatre après le traitement. Avant toute injection d'Alluzience, il est essentiel d'étudier l'anatomie faciale du patient. Une asymétrie faciale, un ptosis, une dermatochalasie excessive, des cicatrices et des modifications anatomiques résultant d'interventions chirurgicales antérieures doivent être prises en considération. Il ne faut jamais dépasser la dose et la fréquence d'administration recommandées pour Alluzience. Les patients traités avec la dose recommandée peuvent présenter une faiblesse musculaire exagérée. La prudence s'impose lorsqu'Alluzience est utilisé en présence d'une inflammation aux sites d'injection proposés ou lorsque le(s) muscle(s) ciblé(s) présente(nt) une atrophie ou une faiblesse excessive. Comme pour toute injection intramusculaire, le traitement par Alluzience est déconseillé chez les patients présentant un temps de saignement allongé. Chaque flacon d'Alluzience doit être utilisé pour le traitement d'un seul patient au cours d'une seule séance. L'excédent de produit non utilisé doit être éliminé conformément aux instructions de la rubrique 6. 6. Des précautions particulières doivent être prises pour l'inactivation et l'élimination de la solution reconstituée non utilisée (voire rubrique 6. 6). Formation d'anticorps Les injections à intervalles trop rapprochés ou à doses trop élevées peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps neutralisant la toxine botulinique. Au plan clinique, la formation d'anticorps neutralisants est susceptible de diminuer l'efficacité des traitements ultérieurs. Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Sodium Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Grossesse Il existe seulement des données limitées sur l'utilisation de la toxine botulinique de type A chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5. 3. ). Par mesure de précaution, Alluzience ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On ne sait pas si Alluzience est excrété dans le lait maternel. Alluzience ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Il n'existe pas de données cliniques évaluant l'effet d'Alluzience sur la fertilité. Il n'existe aucune preuve d'effet direct d'Alluzience sur la fertilité dans les études chez l'animal (voir la rubrique 5. 3). La majorité des effets indésirables rapportés avec Alluzience dans les essais cliniques étaient d'intensité légère à modérée et réversibles. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées et des réactions au site d'injection. L'incidence des effets indésirables avait tendance à diminuer avec des traitements répétés. Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration ont été très rarement rapportés avec la toxine botulinique (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumonie d'inhalation avec issue fatale dans certains cas) (voir rubrique 4. 4). Les effets indésirables sont présentés à partir des essais cliniques pivots contrôlés placebo relatifs à Alluzience ainsi que des études pivots contrôlées placebo relatifs à la formulation en poudre du même principe actif, et classés par classe de systèmes et d'organes principaux pour chaque terme préféré dans le MedDRA (tableau 1). La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : Très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). *effets indésirables supplémentaires observés uniquement dans les essais cliniques avec la formulation en poudre du même principe actif. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Les symptômes de surdosage ne se manifestent pas obligatoirement juste après l'injection. Une hospitalisation doit être envisagée chez les patients avec des symptômes de surdosage de la toxine botulinique (associant par exemple, faiblesse musculaire, ptose, diplopie, troubles de la déglutition et de l'élocution ou parésie des muscles respiratoires). Mécanisme d'action Le principal effet pharmacodynamique de la toxine botulinique de type A est la dénervation chimique du muscle traité, conduisant à une diminution mesurable du potentiel d'action musculaire. Ceci provoque une diminution localisée de l'activité musculaire. La toxine botulinique de type A est un myorelaxant qui affaiblit temporairement l'activité musculaire. Après injection, la toxine botulinique de type A agit en bloquant le transport du neurotransmetteur acétylcholine à travers la jonction neuromusculaire, située entre l'extrémité nerveuse et la fibre musculaire. Le mode d'action comprend quatre étapes principales, qui doivent toutes fonctionner correctement pour que l'activité se produise. L'action entrane l'arrêt de la contraction des muscles ciblés. L'effet dure pendant des périodes prolongées jusqu'à ce que la jonction se soit rétablie et que l'activité musculaire revienne. Efficacité et sécurité clinique Un total de 372 patients présentant des rides glabellaires d'intensité modérée à sévère a été traité dans 2 essais pivots, 250 à la dose recommandée de 50 unités Speywood et 122 avec le placebo. La majorité des patients ont subjectivement rapporté un effet dans les 2 à 3 jours, dont 23% des patients le premier jour. La proportion de répondeurs selon l'évaluation par l'investigateur était statistiquement significativement plus élevée pour les patients traités par Alluzience 1 mois après l'injection comparé à ceux traités par placebo (critère principal) ainsi qu'à toutes les autres visites d'évaluation de 8 jours à 6 mois (Tableau 2). Remarque : Un répondeur est défini comme ayant initialement un degré de gravité modéré ou sévère et un degré de gravité nul ou léger à une visite donnée. Le taux de répondeurs à J29 (critère principal d'efficacité) était différent par rapport au placebo de façon statistiquement significative (p Les taux de répondeurs à toutes les autres visites d'évaluation étaient nominalement différents par rapport au placebo (valeurs p compris de 0, 0001 à 0, 0008). La proportion de répondeurs selon l'auto-évaluation par les patients était plus élevée pour les patients traités par Alluzience que pour ceux traités par le placebo, à toutes les échéances d'évaluation de 8 jours à 6 mois (Tableau 3). Les taux de répondeurs étaient nominalement différents par rapport au placebo à toutes les échéances d'évaluation (p 0, 0001 à chaque visite). Le niveau de satisfaction des patients, 1 mois après l'injection, a montré que 85, 2% des patients traités par Alluzience étaient satisfaits ou très satisfaits comparé à 9% pour les patients traités par le placebo. Une amélioration esthétique et psychologique a été observée à l'aide des échelles Face-Q. Pour l'échelle de l'apparence globale du visage (qui comprend les évaluations par le patient de l'équilibre du visage, l'apparence en fin de journée, la fracheur du visage, le visage reposé, l'apparence au réveil et l'apparence sous des lumières vives) et l'échelle de bien-être psychologique (qui comprend l'évaluation par les patients du sentiment de bien-être, de l'acceptation de soi, le confort avec soi-même, de se sentir bien, de se plaire, de se sentir heureux, de se sentir attirant et de se sentir confiant), un mois après l'injection, les patients traités par Alluzience ont montré une amélioration du score pour chacune de ces échelles par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (p nominal < 0, 0001). Au total, 595 patients ont reçu jusqu'à 5 cycles de traitement par Alluzience dans une étude de phase III à long terme, en ouvert, de 12 mois. L'efficacité a été maintenue sur la période de 12 mois, en ce qui concerne l'évaluation par l'investigateur, l'évaluation par le patient, la satisfaction du patient et les questionnaires FACE-Q. La proportion de répondeurs au froncement maximal des sourcils, déterminée par l'investigateur 1 mois après l'injection, a été maintenue au cours des cycles d'injection répétés (entre 82, 2% et 87, 8%). Cette proportion de répondeurs déterminée 3 mois après l'injection variait entre 45, 3% et 56, 8% sur les 5 cycles de traitement. La formation d'anticorps a été mesurée chez les patients recevant Alluzience sur une période de 12 mois (595 au total). Aucun patient n'a été testé positif pour les anticorps neutralisant la toxine. Alluzience soit présent dans le sang périphérique à des concentrations mesurables après injection intramusculaire à la dose recommandée. Par conséquent, aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée. Aucune toxicité embryofœtale n'a été observée chez le lapin et le rat à des doses correspondant respectivement à 60 et 100 fois la dose recommandée chez l'homme (50 Unités Speywood) Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez ces espèces. Chez le rat, la diminution de la fertilité observée chez le mâle et la femelle était due à la paralysie musculaire secondaire à l'administration de fortes doses, qui interférait sur la copulation. Dans une étude de toxicité chronique chez le rat, on n'a montré aucune toxicité systémique à des doses correspondant à 75 fois la dose recommandée chez l'homme (50 Unités Speywood), réparties de façon égale entre les muscles fessiers droit et gauche. Les études de toxicité aigu, de toxicité chronique et de tolérance locale au site d'injection n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables locaux ou systémiques inattendus après administration de doses pertinentes en clinique. Évaluation du risque environnemental Il est peu probable que Alluzience représente un risque pour l'environnement. Saccharose Chlorure de sodium Polysorbate 80 Acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH Eau pour préparations injectables Chaque flacon contient 125 unités Speywood de complexe toxine botulinique ( ) de type A - hémagglutinine dans 0, 625 mL de solution. Solution limpide et incolore. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Immédiatement après avoir traité le patient, toute solution résiduelle d'Alluzience RECOMMANDATIONS EN CAS D'INCIDENT LORS DE LA MANIPULATION DE LA TOXINE BOTULINIQUE Toute projection du produit doit être essuyé avec un tissu absorbant sec. Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un tissu absorbant, imbibé d'hypochlorite de sodium (eau de Javel), puis séchées. En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus, ramasser soigneusement les particules de verre et essuyer le produit, en évitant les coupures cutanées. En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée avec une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel) puis rincer abondamment avec de l'eau. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution ophtalmique de lavage oculaire. En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou une peau lésée, rincer abondamment avec de l'eau et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée. Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doivent être strictement respectées. 65 QUAI GEORGES GORSE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT 34009 302 327 7 4 : 125 unités Speywood dans 0, 625 mL de solution en flacon (verre). Bote de 2. Sans objet. Médicament soumis à prescription médicale restreinte. Réservé à l'usage professionnel selon l'article R. 5121-80 du Code de la Santé Publique. Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, en dermatologie et en chirurgie de la face et du cou et chirurgie maxillo-faciale et en ophtalmologie. | BDPM | Medicinal |
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Les hépatocytes constituent la population de cellules épithéliales la plus importante du foie Ils s'organisent en travées irradiant autour des espaces portes, et sont au contact les uns des autres par leurs pôles latéraux Les hépatocytes exercent de multiples fonctions, dont la production de bile qui est sécrétée au pôle apical des cellules Les pôles apicaux d'hépatocytes voisins se juxtaposent, délimitant ainsi d'étroits canalicules drainant la bile vers des canaux biliaires bordés de cholangiocytes La jonction entre les canaux biliaires et les canalicules est assurée au niveau des passages de Hering dont la lumière est bordée d'hépatocytes et de cholangiocytes Enfin, le foie est vascularisé par les flux sanguins de la veine porte et de l'artère hépatique qui convergent vers les sinusoïdes, ces derniers échangeant les métabolites avec les hépatocytes via l'espace de Disse, un espace fin o se logent les cellules stellaires (cellules de Ito) Cette organisation complexe se met progressivement en place durant la vie fœtale, ainsi que lors de la régénération hépatique chez l'adulte Récemment, la question de l'origine des divers types de cellules hépatiques, chez le fœtus et l'adulte, a fait l'objet d'une attention particulière, notamment grâce à la mise en œuvre des techniques de traçage de lignées Hépatocytes et cholangiocytes dérivent de précurseurs bipotents Les études embryologiques ont montré que le foie se développe à partir de l'endoderme sous l'influence de signaux provenant des tissus voisins [ , ] Ce développement, qui débute chez l'homme au 18 e jour de grossesse et chez la souris au 9 e jour de gestation, se caractérise à ces stades par la formation d'un bourgeon cellulaire constitué d'une population en apparence homogène d'hépatoblastes Combinant l'analyse de l'expression de gènes durant le développement du foie à une étude du potentiel de différenciation d'hépatoblastes en culture, Germain et al posaient en 1988 les bases d'un modèle prédisant que les hépatoblastes sont des cellules bipotentes, à l'origine des hépatocytes et des cholangiocytes intrahépatiques Ce modèle n'a pas été démenti par la suite Bien qu'un traçage de lignée rigoureux n'ait pas été effectué, l'accumulation de données relatives à l'expression de gènes au cours du développement renforce la notion du caractère bipotent des hépatoblastes À titre d'exemple, les hépatoblastes expriment les cytokératines (CK) 8, 18 et 19 À des stades plus tardifs, les cholangiocytes maintiennent l'expression des trois gènes, les hépatocytes perdant par contre graduellement celle de CK19 pour ne conserver que l'expression de CK8 et CK18 D'autre part, la détection en conditions pathologiques d'anomalies de ségrégation des lignages hépatocytaires et biliaires témoigne indirectement de l'origine commune des deux lignages, et donc du caractère bipotent des hépatoblastes en situation normale En effet, chez certaines souris, notamment celles qui ne produisent plus les facteurs de transcription hepatocyte nuclear factor-6 (HNF6), onecut-2 (OC2) ou hematopoietically expressed homeobox factor (Hex), les cellules hépatiques présentent un phénotype mixte hépatobiliaire [ ] Celui-ci est caractérisé par la coexpression de protéines hépatocytaires et cholangiocytaires au sein des mêmes cellules, témoignant d'une anomalie de la ségrégation des lignages hépatocytaire et cholangiocytaire à partir des hépatoblastes Une même anomalie de ségrégation de lignages hépatiques, caractérisée par l'apparition de cellules mixtes hépatobiliaires, est également observée chez le poisson zèbre ( Danio rerio ), suite à l'inhibition de l'expression de composants de la voie Notch Cette observation suggère que la détermination des lignages hépatiques s'opère de manière similaire entre les espèces Enfin, notons que des cellules hépatobiliaires ont également été détectées chez l'homme dans le contexte du syndrome de Meckel, un syndrome polymalformatif associé à des anomalies de la morphogenèse biliaire et à un défaut de différenciation des hépatocytes et des cholangiocytes Le foie des fœtus atteints de ce syndrome montre des canaux biliaires délimités irrégulièrement de cholangiocytes exprimant des protéines d'hépatocytes En outre, les hépatocytes de ces fœtus présentent un phénotype mixte caractérisé par l'expression du marqueur biliaire CK19 Morphogenèse des canaux biliaires Aux alentours de la 8 e semaine de grossesse chez l'homme, ou du 14 e jour de gestation chez la souris, les hépatoblastes donnent naissance aux précurseurs des cholangiocytes intrahépatiques Cette différenciation s'opère à proximité des branches de la veine porte Elle se caractérise par un renforcement de l'expression des cytokératines 8, 18 et 19, et par l'apparition de protéines spécifiques aux cholangiocytes telles que Sox9 et l'ostéopontine Les précurseurs de cholangiocytes s'alignent autour du mésenchyme périportal pour constituer un manchon de cellules communément appelé plaque ductale La plaque ductale est composée, au départ, d'une monocouche de cellules à partir desquelles se forment les canaux biliaires Par la suite, à certains endroits de la plaque ductale, des cellules dont le phénotype rappelle celui des hépatoblastes s'apposent sur la plaque ductale tout en créant une lumière, constituant ainsi une structure canalaire primitive Ces canaux biliaires primitifs sont initialement asymétriques, étant délimités du côté de la veine porte par des cellules de plaque ductale, et du côté parenchymateux par des cellules au profil d'hépatoblaste Progressivement, les canaux acquièrent une symétrie radiaire, toutes les cellules bordant les canaux présentant in fine les caractéristiques de cholangiocytes [ , ] Destinée des cellules de la plaque ductale Seule une partie de la plaque ductale contribue à la formation des canaux biliaires En moyenne, deux canaux sont formés à proximité de chaque branche de la veine porte, alors que la plaque ductale forme un manchon quasi continu autour du mésenchyme périportal Dès lors, qu'advient-il des cellules de la plaque ductale qui ne sont pas impliquées dans la morphogenèse des canaux biliaires ? L'apoptose fut considérée pendant longtemps comme le mécanisme responsable de la disparition des cellules non impliquées dans la tubulogenèse Toutefois, à l'aide de marqueurs spécifiques de la plaque ductale et de l'apoptose, il s'est avéré impossible de soutenir cette hypothèse, tant chez l'homme que chez la souris Des expériences de traçage de lignées se sont alors imposées comme une solution permettant de déterminer la destinée de l'ensemble des cellules de la plaque ductale Dans une expérience de traçage de lignée, un type cellulaire précis est marqué génétiquement à un moment donné de la différenciation, et les descendants de ce type cellulaire sont suivis par détection de la marque génétique En pratique, ce marquage est obtenu par recombinaison irréversible d'une séquence génique sous l'influence d'une recombinase Cre Cette dernière n'est exprimée que dans le type cellulaire considéré et n'est active transitoirement qu'après administration de tamoxifène Cette approche a été mise en oeuvre pour identifier la destinée des cellules de la plaque ductale Ces cellules exprimant Sox9, un transgène constitué des séquences codant la Cre inductible (creER, ER pour estrogen receptor ) sous le contrôle des séquences régulatrices du gène Sox9 a été intégré dans le génome de souris L'expression de Sox9 en condition homéostatique est restreinte aux cellules de la plaque ductale chez l'embryon, et aux cholangiocytes chez l'adulte Il en résulte que la recombinase CreER est exprimée dans les mêmes cellules Les souris Sox9-CreER ont été croisées avec d'autres possédant un locus ROSA26 n'exprimant la yellow fluorescent protein (YFP) qu'après élimination d'une cassette stop flanquée de sites loxP Le tamoxifène a ensuite été administré aux femelles porteuses d'embryons Sox9-CreER ; ROSA26R-YFP, à un stade o la plaque ductale était présente chez les fœtus (jour embryonnaire 15) Peu après la naissance, les souriceaux ont été collectés et l'expression de la YFP déterminée par immunomarquage sur coupes Les résultats révélèrent que les cholangiocytes bordant les canaux biliaires exprimaient la YFP et dérivaient donc de la plaque ductale, comme prédit par les études histologiques Toutefois, un certain nombre d'hépatocytes périportaux exprimaient également la YFP, démontrant que ceux-ci étaient issus de la plaque ductale, probablement à partir des cellules non impliquées dans la morphogenèse des canaux En conséquence, le modèle de détermination des lignages hépatocytaire et cholangiocytaire prévoit maintenant que les hépatoblastes génèrent, d'une part, des précurseurs d'hépatocytes qui se développent en hépatocytes et, d'autre part, des précurseurs de cholangiocytes qui constituent une plaque ductale donnant naissance aux canaux biliaires ainsi qu'à certains hépatocytes périportaux ( et ) Origine mésodermique des cellules stellaires et sinusoïdales Les cellules stellaires (ou cellules étoilées) stockent de la vitamine A, et leur morphologie est caractérisée par de fins prolongements dendritiques Elles s'activent à la suite d'une lésion hépatique, perdant leurs vésicules contenant la vitamine A Elles acquièrent alors un phénotype myofibroblastique et produisent des cytokines inflammatoires et de la matrice extracellulaire, contribuant ainsi au développement d'une cirrhose Les cellules stellaires présentent un phénotype mixte mésenchymateux et neuroendocrine Elles expriment des protéines typiques du mésenchyme (desmine, vimentine) et de tissus neuroendocrines (N-CAM [ neural cell adhesion molecule ], neurotrophines), suscitant l'hypothèse que les cellules stellaires pourraient provenir soit du mésoderme, soit des crêtes neurales (neurectoderme) Des traçages de lignées en tous points comparables à ceux décrits plus haut, mais faisant appel à une Cre recombinase exprimée dans le mésoderme sous le contrôle du gène mesoderm posterior 1 ( MesP1 ), ont révélé que les cellules stellaires présentent une origine mésodermique Le mésoderme donne par ailleurs naissance au septum transverse, le tissu mésenchymateux adjacent à l'endoderme et envahi par les hépatoblastes au stade initial du développement du foie Un autre traçage de lignée, faisant appel à une Cre recombinase exprimée dans le septum transverse (WT1-CreER), a révélé que ce tissu produit les cellules mésothéliales et submésothéliales qui enveloppent le foie, et que certaines de ces cellules pénètrent dans le parenchyme hépatique pour y former des cellules stellaires L'hypothèse d'une origine neurectodermique des cellules stellaires fut éliminée, à nouveau au moyen d'une expérience de traçage de lignée : les souris Wnt1-Cre ; ROSA26R-YFP expriment la Cre recombinase et activent l'expression de YFP dans les crêtes neurales Dans ce dernier modèle, aucune cellule stellaire n'exprime la YFP, éliminant donc les crêtes neurales comme source potentielle de ces cellules L'origine des cellules qui bordent les sinusoïdes a été étudiée dans l'embryon de poulet, au moyen d'une technique de traçage différente Le foie est délimité par le mésothélium, et ce dernier s'avère capable de capter un traceur fluorescent en moins de 3 h après injection dans l'embryon Quarante huit à 96 h après l'injection, on trouve le traceur dans les cellules sinusoïdales, suggérant que ces dernières sont issues du mésothélium Chez le poulet, le septum transverse se développe plus tardivement que le mésothélium, alors que chez la souris le mésothélium dérive du septum transverse Ces particularités d'espèces mises à part, il est aujourd'hui très probable que le mésoderme donne naissance au septum transverse et au mésothélium, ces tissus constituant une source de cellules stellaires et sinusoïdales Homéostasie et régénération cellulaire dans le foie adulte Le modèle de la détermination des lignages hépatiques chez l'embryon est actuellement peu controversé Il en est tout autrement dans le foie adulte En conditions normales, le foie est considéré comme quiescent avec un taux de renouvellement cellulaire très faible Toutefois, l'équipe de Uemoto suggère, sur la base d'expériences de traçage de lignée, que les cholangiocytes se comportent comme des précurseurs qui s'autorenouvellent, tout en alimentant le foie de manière continue en hépatocytes Ce modèle n'est cependant pas accepté par d'autres chercheurs Notre équipe a montré que les cholangiocytes adultes prolifèrent très peu et ne génèrent pas de nouveaux hépatocytes En outre, au contraire de la période prénatale, l'administration de tamoxifène en période postnatale peut induire une expression ectopique de Sox9 dans certains hépatocytes Sachant que l'équipe de Uemoto fait appel à des souris Sox9-CreER qui sont censées n'exprimer la Cre recombinase que dans les cholangiocytes, on peut craindre que le tamoxifène induise une expression ectopique de CreER dans les hépatocytes, perturbant ainsi l'interprétation des données de traçage Un renouvellement d'hépatocytes à partir de cellules précurseurs dépourvues d'albumine semble cependant bien détectable Toutefois, le taux de renouvellement calculé de 0, 076 % tous les 4 jours semble incompatible avec le modèle proposé par Uemoto qui prévoit un renouvellement complet des hépatocytes en un an Enfin, un traçage de lignée des hépatocytes par marquage des cellules au moyen d'un système viral induisant l'expression de la Cre recombinase spécifiquement dans les hépatocytes, ne révèle pas de renouvellement significatif de ces cellules à partir de cholangiocytes Il est donc probable que le taux de renouvellement cellulaire soit faible dans le foie adulte, et qu'il résulte principalement d'un phénomène de prolifération intrinsèque à l'hépatocyte mature Une différenciation à partir de cellules précurseurs n'est pas à exclure, mais reste sans doute quantitativement peu importante en conditions homéostatiques En conditions pathologiques, le tableau est différent En réponse à une hépatectomie partielle, le foie régénère principalement par prolifération cellulaire, les hépatocytes donnant naissance à de nouveaux hépatocytes Toutefois, si une atteinte hépatique s'accompagne d'une inhibition de la prolifération des hépatocytes, la régénération implique l'induction de cellules souches Cette induction se manifeste chez les rongeurs par la présence de cellules ovales, dont le nom provient de l'aspect ovale du noyau Ces cellules colonisent les régions périportales du foie Elles présentent un profil d'expression génique mixte, à la fois cholangiocytaire et hépatocytaire, et sont considérées comme des intermédiaires entre les cellules souches et les cellules épithéliales différenciées ( transit amplifying cells ) Chez l'homme, une affection aigu du foie entrane une réaction ductulaire, homologue à l'induction de cellules ovales chez les rongeurs L'origine des cellules ovales fait l'objet d'un débat depuis longtemps Elles dérivent probablement de cellules souches situées dans les passages de Hering, et au moins une partie des cellules délimitant ces passages est issue de la plaque ductale Au total, dans un foie adulte en condition pathologique, les hépatocytes dérivent d'hépatocytes préexistants ou de cellules progénitrices, selon la nature de l'atteinte hépatique Qu'en est-il enfin des cholangiocytes en pathologie ? Ici également, la controverse règne Chez des rongeurs dont les voies biliaires ont été lésées, la transplantation d'hépatocytes identifiables génétiquement aboutit à la constitution de voies biliaires bordées de cholangiocytes porteurs de la marque génétique, suggèrant que les hépatocytes peuvent subir une transdifférenciation vers le lignage cholangiocytaire Cette interprétation n'est cependant pas acceptée par tous Les chercheurs qui ont réalisé le traçage d'hépatocytes marqués au moyen d'une infection virale ne détectent, après lésion des voies biliaires, aucun cholangiocyte dérivé d'hépatocytes Il y a toutefois des raisons de penser que les différentes études ne se contredisent pas Il est en effet probable que la nature de la lésion hépatique détermine la nature de la réponse cellulaire La plasticité des cellules hépatiques détectée chez l'embryon et chez l'adulte, en condition normale ou pathologique, commence seulement à révéler ses premiers secrets Liens d'intérêt L'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ISTEX | Scientific |
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MOLSIDOMINE BIOGARAN 2 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 19/07/2017 MOLSIDOMINE BIOGARAN 2 mg, comprimé sécable Pour un comprimé sécable. Excipient à effet notoire : lactose Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Les comprimés de MOLSIDOMINE BIOGARAN ne sont pas adaptés au traitement de la crise d'angor. (posologie usuelle) : à 1 comprimé 3 fois par jour, en général aux repas du matin, du midi et du soir (soit 3 à 6 mg de molsidomine). : 1 comprimé 4 fois par jour (soit 8 mg de molsidomine). Mode d'administration Le choix de la dose et de l'horaire d'administration permet d'adapter exactement le traitement à la gravité de l'angor et au rythme d'activité du patient. En cas d'angor spontané, la 4ème prise se fera de préférence au coucher. Ce médicament ne doit pas être prescrit dans les cas suivants : hypotension marquée avec état de choc ; association aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) (voir rubriques 4. 5 et 4. 4) : chez tout patient traité par la molsidomine on ne doit pas prescrire d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 tant que le patient est sous l'action de la molsidomine ; en cas de traitement par les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, la molsidomine est contre-indiquée. D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer de la molsidomine à un patient exposé aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures. L'association des donneurs de monoxyde d'azote (NO) sous quelque forme que ce soit et des stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) est contre indiqué en raison d'un risque élevé d'hypotension (voir rubrique 4. 5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6. 1. Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'allaitement ( ). L'association de la molsidomine aux risque d'entraner une chute importante et brutale de la pression artérielle pouvant être notamment à l'origine d'une lipothymie, d'une syncope ou d'un accident coronarien aigu ( et ). Excipients En raison de la présence de orption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Précautions d'emploi Une légère baisse de la pression artérielle est habituelle sous molsidomine. Une certaine prudence est nécessaire chez les malades hypotendus, en particulier chez les sujets âgés et/ou hypovolémiques (déplétion hydrosodée aigu ou chronique) et chez les patients déjà traités par une substance vasodilatatrice. Une posologie progressive est recommandée en cas d'insuffisance hépatocellulaire. Dénuée de tout effet dépresseur myocardique, la molsidomine peut être associée aux bêta-bloquants. Elle est dépourvue d'effet sur le tissu de conduction. La substitution aux dérivés nitrés retard est plus logique que l'association, en raison d'une action commune sur la précharge. Il n'est pas logique d'associer la molsidomine avec les dérivés nitrés d'action prolongée dans la mesure o leur mécanisme d'action est similaire. Alcaloïdes de l'ergot de seigle : Une interaction pharmacodynamique (effet antagoniste), entre les donneurs de monoxyde d'azote (NO) et les alcaloïdes de l'ergot de seigle est possible. L'association des donneurs de monoxyde d'azote avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle n'est pas recommandée. Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil). Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu. Riociguat Risque d'hypotension importante (effet synergique) faisant l'objet de précautions d'emploi La molsidomine doit être utilisée avec précaution avec les autres médicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs ou autres médicaments ayant un effet hypotensif tels que les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques ) et l'alcool. En effet, les effets hypotensifs peuvent être majorés. Dapoxétine Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes. Médicaments abaissant la pression artérielle Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Grossesse Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la molsidomine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la molsidomine pendant la grossesse. L'allaitement est déconseillé en raison de l'absence de données de passage dans le lait. Fertilité Sans objet. Des céphalées habituellement modérées et une légère baisse tensionnelle peuvent apparatre en début de traitement. Les céphalées régressent en général spontanément en quelques jours. Ces effets peuvent être majorés par la prise simultanée d'autres vasodilatateurs. Une posologie progressive permet d'en réduire la fréquence. Exceptionnellement, ont été signalés une hypotension orthostatique, des troubles digestifs, des vertiges ou un prurit. De rares cas de thrombopénie ont été rapportés. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : La molsidomine est la première représentante d'une nouvelle famille d'antiangoreux, les sydnonimines. Chez l'animal : La molsidomine augmente la capacitance veineuse de manière durable induisant ainsi une réduction du retour veineux. La pression artérielle systémique a tendance à s'abaisser et ce phénomène joint à la réduction du retour veineux entrane une diminution de la tension pariétale du ventricule gauche et donc de la consommation d'oxygène du myocarde. Par ailleurs, il provoque une redistribution du sang de l'épicarde vers l'endocarde, et ce tout particulièrement au niveau des zones ischémiques. Il induit une relaxation de la fibre vasculaire lisse, et entrane ainsi une dilatation des gros troncs épicardiques. Aux doses thérapeutiques la molsidomine n'affecte pas l'inotropisme et n'augmente que peu ou pas la fréquence cardiaque en dépit du léger abaissement des résistances périphériques. La molsidomine n'agit pas sur les conductances calciques et est dépourvue d'effet sur le système nerveux végétatif. La molsidomine exerce chez l'animal des propriétés antithrombotiques au niveau coronaire et est capable de limiter la taille de l'infarctus expérimental. l'action de la molsidomine se situe à deux niveaux : relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire ; sans transformation métabolique préalable faisant intervenir la cystéine, ce qui n'expose pas au phénomène de tachyphylaxie ou d'échappement thérapeutique ; s'accompagnant d'une augmentation du taux de GMP cyclique Inhibition des phases précoces de l'activation plaquettaire avec pour conséquence une diminution de la sécrétion (ou de la synthèse) des principaux agents proagrégants et/ou vasoconstricteurs plaquettaires (sérotonine, PAF acéther, thromboxane) sans modification de la sécrétion endothéliale de prostacycline, vasodilatatrice et antiagrégante. Ces actions sont analogues à celles qui ont été décrites pour le radical NO, l'un des principaux facteurs relaxants libérés par l'endothélium vasculaire (EDRF). Elles sont vraisemblablement dues à la libération directe de ce radical au cours des biotransformations subies par la molsidomine. Ces propriétés pharmacologiques sont retrouvées chez l'homme. Elles expliquent que la molsidomine prévient les manifestations de l'angor d'effort ou de repos. La molsidomine est un donneur de NO (monoxyde d'azote). Le monoxyde d'azote stimule la formation de GMP cyclique ; il en résulte une diminution des taux de calcium intracellulaire et une relaxation vasculaire. L'absorption intestinale de la molsidomine est rapide et quasi complète chez l'homme : des taux sériques détectables sont obtenus entre la 5ème et la 10ème minute qui suivent l'administration et 90 % de la dose ingérée traversent la barrière intestinale. La résorption sublinguale montre la même cinétique. Distribution La demi-vie de la molsidomine non transformée varie entre 1 et 2 heures, celle de ces métabolites entre 4 et 5 heures. Elle reste inchangée en cas d'insuffisance rénale et augmente en cas d'insuffisance hépato-cellulaire. Biotransformation La biodisponibilité élevée sans grandes variations interindividuelles est expliquée par l'absence d'inactivation au premier passage hépatique. La molsidomine est transformée au niveau du foie en ses métabolites actifs (SIN-1, SIN-1A), eux-mêmes secondairement métabolisés en composés inactifs. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 à 60 minutes. La fixation protéique de la molsidomine est très faible, inférieure à 10 %. Élimination L'élimination de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale : 90 % de la dose ingérée sont retrouvés dans les urines, la majorité dans les 24 premières heures. L'excrétion biliaire est faible. Il n'y a pas d'accumulation plasmatique ou tissulaire en cas d'administration répétée. Linéarité/non-linéarité Il existe une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques et l'effet pharmacologique. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique L'action de la molsidomine se manifeste en 20 minutes par voie orale ; par voie sublinguale, elle apparat dès la 10 minute avec la même intensité. 30 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). 90 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). 100 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE 92700 COLOMBES 34009 355 542 5 3 : 90 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). 34009 562 785 0 3 : 100 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Sans objet. Liste I. | BDPM | Medicinal |
La liaison à l' albumine a une affinité relativement faible et est réversible. | EMEA_V3 | Medicinal |
Si vous oubliez de prendre Rapamune Si vous oubliez de prendre Rapamune, prenez -en dès que vous vous en souvenez, sauf si vous devez prendre votre prochaine dose de ciclosporine dans les 4 heures. | EMEA_V3 | Medicinal |
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