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Traitement endoscopique du reflux vésicorénal chez l'enfant | WMT16 | Scientific |
Les médications anti-épileptiques. Pour la pratique. on retiendra | WMT16 | Scientific |
Conduite à tenir dans les menaces d'avortement | WMT16 | Scientific |
Sur un cas d'eczéma rebelle disparu en deux séances d'hypnose | WMT16 | Scientific |
Les soignants et le secret | WMT16 | Scientific |
Il est recommandé que les nourrissons qui ont reçu Menitorix à la première dose reçoivent aussi ce vaccin à la deuxième dose et à la troisième dose de la primovaccination. | EMEA_V3 | Medicinal |
viread 245 milligrammes 1 comprimé par jour au cours des repas pendant 1 mois | PXCORPUS | Dialogue |
SUR UN CAS D'HERMAPHRODISME VRAI AVEC CONSTITUTION MOSAUIQUE XX-XXY | WMT16 | Scientific |
Myélome multiple et manifestations osseuses. Place du clodronate | WMT16 | Scientific |
LE DIAB'ETE EN MILIEU RURAL | WMT16 | Scientific |
A PROPOS DE L'ACTIVIT'E ANTITUBERCULEUSE " ; IN VITRO" ; DU N-ISONICOTINYLHYDRAZIDE | WMT16 | Scientific |
En l' absence d' informations cliniques, ne pas traiter les chiennes de moins de 3 kg et les chiennes de races géantes de plus de 45 kg. | EMEA_V3 | Medicinal |
Le cercle artériel anastomotique de la base du cerveau et ses rameaux chez le chien | WMT16 | Scientific |
Contribution a l'étude clinique des anomalies du sommeil trois cas de " ; somnolence périodique" ; (Kleine-Levin) | WMT16 | Scientific |
Il est disponible sous forme de poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion, en solution prête à l' emploi pour injection ou en stylo multidose pour injection. | EMEA_V3 | Medicinal |
Vous pourrez ressentir une sensation de vertige ou d'étourdissement en position debout ou en vous levant rapidement. | EMEA_V3 | Medicinal |
La technique de " ; reposition-lambeau" ; dans les amputations digitales distales. A propos d'une série de vingt et un cas | WMT16 | Scientific |
Le financement des soins hospitaliers dans le Québec | WMT16 | Scientific |
Monitorage non invasif et sélectif des cordons postérieurs et de la voie pyramidale pendant les chirurgies du rachis et de la moelle épinière | WMT16 | Scientific |
La ménisectomie reconstructive | WMT16 | Scientific |
L'apparition et l'évolution de l'épidémie par le virus de l'immunodéficience humaine en Afrique Sub-Saharienne | WMT16 | Scientific |
ulcère gastro- duodénal, pancréatite | EMEA_V3 | Medicinal |
- Diminution du nombre de plaquettes dans le sang | EMEA_V3 | Medicinal |
SICCAFLUID 2, 5 mg/g, gel ophtalmique - Résumé des caractéristiques du produit. ANSM - Mis à jour le : 12/03/2021 SICCAFLUID 2, 5 mg/g, gel ophtalmique Carbomère 974P. 2, 5 mg/g Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium (0, 06 mg/g). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1. Gel légèrement jaune et opalescent. Posologie Adultes (y compris les personnes âgées) : Instiller une goutte de gel dans le cul-de-sac conjonctival inférieur, 1 à 4 fois par jour, en fonction des troubles oculaires. Population pédiatrique Enfants et adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans : La sécurité et l'efficacité de SICCAFLUID 2, 5 mg/g, gel ophtalmique à la posologie recommandée chez les adultes a été établie par l'expérience clinique, mais aucune donnée d'étude clinique n'est disponible. Après instillation, il est recommandé de poser le flacon verticalement, bouchon vers le bas, afin de faciliter la formation des gouttes lors de la prochaine utilisation. Ne pas toucher l'œil avec l'embout du flacon. Reboucher le flacon après utilisation De rares cas de kératites ponctuées et/ou de kératites ulcéreuses ont été rapportés avec le chlorure de benzalkonium qui est couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques. Le chlorure de benzalkonium est également connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l'œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'œil sec et ceux présentant un risque d'endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d'utilisation prolongée. : Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Les patients doivent être informés qu'ils doivent retirer les lentilles de contacts avant l'utilisation de ce médicament et attendre au moins 30 minutes avant de les remettre. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, le patient doit être ré-examiné par un médecin. SICCAFLUID 2, 5 mg/g, gel ophtalmique n'a pas été étudié chez la femme enceinte et en cours d'allaitement. En conséquence, SICCAFLUID 2, 5 mg/g, gel ophtalmique ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte ou en cours d'allaitement. Comme pour les autres collyres, possibilité de picotements ou de sensation de brûlures, légers et passagers, à l'instillation. Possibilité de trouble visuel passager après l'instillation jusqu'à ce que le gel se répartisse uniformément à la surface de l'œil. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : . Un éventuel surdosage par voie oculaire ou orale n'aurait pas de conséquences cliniques. (S : organe des sens). Gel ophtalmique fluide à base de polymère hydrophile de haut poids moléculaire (carbomère 974 P). Grâce à ses propriétés physiques, ce gel forme à la surface de l'œil un film transparent, lubrifiant et mouillant qui supplée temporairement à l'insuffisance de larmes. Son pH (7, 3) et son osmolarité sont similaires à ceux du film lacrymal normal. Sa viscosité (700mPas) est supérieure à celle d'une larme artificielle, ce qui se traduit par une fréquence d'administration moins élevée. Le temps de rémanence à la surface de l'œil est de l'ordre de 30 minutes. Chlorure de benzalkonium, sorbitol, lysine monohydratée, acétate de sodium trihydraté, alcool polyvinylique, eau pour préparations injectables. Avant ouverture : 30 mois. Après ouverture : 4 semaines. 10 g en flacon compte-gouttes (PE) avec un bouchon (PE) de 10 ml. 12 RUE LOUIS BLERIOT 63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2 341 752-2 ou 34009 341 752 2 0 : 1 flacon de 10 g avec compte-gouttes polyéthylène. Sans objet. Médicament non soumis à prescription médicale. | BDPM | Medicinal |
Technique de l'enregistrement EEG du prématuré et du nouveau-né | WMT16 | Scientific |
Autres informations relatives à Métalyse : | EMEA_V3 | Medicinal |
Cardiomyopathie sévère révélant une amylopectinose. Deux observations chez des adolescents d'une même fratrie | WMT16 | Scientific |
Fréquent : céphalées, insomnie Très rare : des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés Fréquent : toux, symptomatologie nasale | EMEA_V3 | Medicinal |
Inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et cancer du sein, une revue systématique de la littérature et caractérisation d'une cohorte de cancers du sein métastatiques RH / HER2- hormonorésistants traités par ALPELISIB et FULVESTRANT Alexandre Bertucci To cite this version : Alexandre Bertucci. Inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et cancer du sein, une revue systématique de la littérature et caractérisation d'une cohorte de cancers du sein métastatiques RH / HER2- hormonorésistants traités par ALPELISIB et FULVESTRANT. Sciences du Vivant [q-bio]. 2022. dumas-03629708 HAL Id : dumas-03629708 Submitted on 4 Apr 2022 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et cancer du sein, une revue systématique de la littérature et caractérisation d'une cohorte de cancers du sein métastatiques RH / HER2- hormonorésistants traités par ALPELISIB et FULVESTRANT T H È S E A R T I C L E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DES SCIENCES MÉDICALES ET PARAMÉDICALES DE MARSEILLE Le 1er Avril 2022 Par Monsieur Alexandre BERTUCCI Né le 28 juin 1994 à Marseille 06ème (13) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. d'ONCOLOGIE Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur GONCALVES Anthony Monsieur le Docteur (MCU-PH) SABATIER Renaud Monsieur le Docteur DEVILLE Jean-Laurent Monsieur le Docteur HILGERS Werner Président Assesseur Assesseur Assesseur Inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et cancer du sein, une revue systématique de la littérature et caractérisation d'une cohorte de cancers du sein métastatiques RH / HER2- hormonorésistants traités par ALPELISIB et FULVESTRANT T H È S E A R T I C L E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DES SCIENCES MÉDICALES ET PARAMÉDICALES DE MARSEILLE Le 1er Avril 2022 Par Monsieur Alexandre BERTUCCI Né le 28 juin 1994 à Marseille 06ème (13) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. d'ONCOLOGIE Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur GONCALVES Anthony Monsieur le Docteur (MCU-PH) SABATIER Renaud Monsieur le Docteur DEVILLE Jean-Laurent Monsieur le Docteur HILGERS Werner Président Assesseur Assesseur Assesseur FACULTÉ DES SCIENCES MÉDICALES & PARAMÉDICALES Doyen Vice-Doyen aux affaires générales Vice-Doyen aux professions paramédicales Conseiller Assesseurs : aux études à la recherche à l'unité mixte de formation continue en santé pour le secteur NORD Groupements Hospitaliers de territoire aux masters Chargés de mission : sciences humaines et sociales relations internationales DU/DIU DPC, disciplines médicales & biologiques DPC, disciplines chirurgicales : : : : : : : : : : : : : : : Pr. Georges LEONETTI Pr. Patrick DESSI Pr. Philippe BERBIS Pr. Patrick VILLANI Pr. Kathia CHAUMOITRE Pr. Jean-Louis MEGE Pr. Justin MICHEL Pr. Stéphane BERDAH Pr. Jean-Nol ARGENSON Pr. Pascal ADALIAN Pr. Pierre LE COZ Pr. Stéphane RANQUE Pr. Véronique VITTON Pr. Frédéric CASTINETTI Dr. Thomas GRAILLON Directeur Chargés de mission PACES Post-PACES Préparation aux ECN DFGSM DFASM DFASM DES spécialités DES stages hospitaliers DES MG Démographie médicale Etudiant ÉCOLE DE MEDECINE : : : : : : : : : : : Pr. Jean-Michel VITON Pr. Régis GUIEU Pr. Anne-Laure PELISSIER Pr. Marie-Aleth RICHARD Pr. Marc BARTHET Dr Aurélie DAUMAS Pr. Pierre-Edouard FOURNIER Pr. Benjamin BLONDEL Pr. Christophe BARTOLI Dr. Noémie RESSEGUIER Elise DOMINJON Cabinet du Doyen 25. 02. 2020 (GL/HB) Directrice Chargés de mission 1er cycle 2ème cycle ÉCOLE DE DE MAIEUTIQUE : : : Madame Carole ZAKARIAN Madame Estelle BOISSIER Madame Cécile NINA ÉCOLE DES SCIENCES DE LA RÉADAPTATION Directeur Chargés de mission Masso- kinésithérapie 1er cycle Masso-kinésithérapie 2ème cycle Mutualisation des enseignements : : : : Monsieur Philippe SAUVAGEON Madame Béatrice CAORS Madame Joannie HENRY Madame Géraldine DEPRES ÉCOLE DES SCIENCES INFIRMIERES Directeur Chargés de mission Chargée de mission Chargé de mission : : : Monsieur Sébastien COLSON Madame Sandrine MAYEN RODRIGUES Monsieur Christophe ROMAN Cabinet du Doyen 25. 02. 2020 (GL/HB) PROFESSEURS HONORAIRES MM AGOSTINI Serge ALDIGHIERI René ALESSANDRINI Pierre ALLIEZ Bernard AQUARON Robert ARGEME Maxime ASSADOURIAN Robert AUFFRAY Jean-Pierre AUTILLO-TOUATI Amapola AZORIN Jean-Michel BAILLE Yves BARDOT Jacques BARDOT André BERARD Pierre BERGOIN Maurice BERLAND Yvon BERNARD Dominique BERNARD Jean-Louis BERNARD Jean-Paul BERNARD Pierre-Marie BERTRAND Edmond BISSET Jean-Pierre BLANC Bernard BLANC Jean-Louis BOLLINI Gérard BONGRAND Pierre BONNEAU Henri BONNOIT Jean BORY Michel BOTTA Alain BOTTA-FRIDLUND Danielle BOUBLI Léon BOURGEADE Augustin BOUVENOT Gilles BOUYALA Jean-Marie BREMOND Georges BRICOT René BRUNET Christian BUREAU Henri CAMBOULIVES Jean CANNONI Maurice CARTOUZOU Guy CAU Pierre CHABOT Jean-Michel CHAMLIAN Albert CHARPIN Denis CHARREL Michel CHAUVEL Patrick CHOUX Maurice CIANFARANI François CLAVERIE Jean-Michel CLEMENT Robert COMBALBERT André CONTE-DEVOLX Bernard CORRIOL Jacques COULANGE Christian CURVALE Georges DALMAS Henri DE MICO Philippe MM DEVIN Robert DEVRED Philippe DJIANE Pierre DONNET Vincent DUCASSOU Jacques DUFOUR Michel DUMON Henri ENJALBERT Alain FAUGERE Gérard FAVRE Roger FIECHI Marius FARNARIER Georges FIGARELLA Jacques FONTES Michel FRANCES Yves FRANCOIS Georges FUENTES Pierre GABRIEL Bernard GALINIER Louis GALLAIS Hervé GAMERRE Marc GARCIN Michel GARNIER Jean-Marc GAUTHIER André GERARD Raymond GEROLAMI-SANTANDREA André GIUDICELLI Sébastien GOUDARD Alain GOUIN François GRILLO Jean-Marie GRIMAUD Jean-Charles GRISOLI François GROULIER Pierre GUYS Jean-Michel HADIDA/SAYAG Jacqueline HASSOUN Jacques HEIM Marc HOUEL Jean HUGUET Jean-François JAQUET Philippe JAMMES Yves JOUVE Paulette JUHAN Claude JUIN Pierre KAPHAN Gérard KASBARIAN Michel KLEISBAUER Jean-Pierre LACHARD Jean LAFFARGUE Pierre LAUGIER René LE TREUT Yves LEGRE Régis LEVY Samuel LOUCHET Edmond LOUIS René LUCIANI Jean-Marie MAGALON Guy MAGNAN Jacques MALLAN- MANCINI Josette Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PROFESSEURS HONORAIRES DELPERO Jean-Robert DESSEIN Alain DELARQUE Alain MALMEJAC Claude MARANINCHI Dominique MARTIN Claude Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PROFESSEURS HONORAIRES UNAL Daniel VAGUE Philippe VAGUE/JUHAN Irène VANUXEM Paul VERVLOET Daniel VIALETTES Bernard WEILLER Pierre-Jean MM MATTEI Jean François MERCIER Claude MICHOTEY Georges MIRANDA François MONFORT Gérard MONGES André MONGIN Maurice MUNDLER Olivier NAZARIAN Serge NICOLI René NOIRCLERC Michel OLMER Michel OREHEK Jean PAPY Jean-Jacques PAULIN Raymond PELOUX Yves PENAUD Antony PENE Pierre PIANA Lucien PICAUD Robert PIGNOL Fernand POGGI Louis POITOUT Dominique PONCET Michel POUGET Jean PRIVAT Yvan QUILICHINI Francis RANQUE Jacques RANQUE Philippe RAOULT Didier RICHAUD Christian RIDINGS Bernard ROCHAT Hervé ROHNER Jean-Jacques ROUX Hubert ROUX Michel RUFO Marcel SAHEL José SALAMON Georges SALDUCCI Jacques SAMBUC Roland SAN MARCO Jean-Louis SANKALE Marc SARACCO Jacques SARLES Jacques SARLES - PHILIP Nicole SASTRE Bernard SCHIANO Alain SCOTTO Jean-Claude SEBAHOUN Gérard SEITZ Jean-François SERMENT Gérard SOULAYROL René TAMALET Jacques TARANGER-CHARPIN Colette THIRION Xavier THOMASSIN Jean-Marc Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 EMERITAT 2008 M. le Professeur Mme le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2009 M. le Professeur M. le Professeur 2010 M. le Professeur 2011 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2012 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2013 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2014 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2015 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur LEVY Samuel JUHAN-VAGUE Irène PONCET Michel KASBARIAN Michel ROBERTOUX Pierre DJIANE Pierre VERVLOET Daniel MAGNAN Jacques DI MARINO Vincent MARTIN Pierre METRAS Dominique AUBANIAC Jean-Manuel BOUVENOT Gilles CAMBOULIVES Jean FAVRE Roger MATTEI Jean-François OLIVER Charles VERVLOET Daniel BRANCHEREAU Alain CARAYON Pierre COZZONE Patrick DELMONT Jean HENRY Jean-François LE GUICHAOUA Marie-Roberte RUFO Marcel SEBAHOUN Gérard FUENTES Pierre GAMERRE Marc MAGALON Guy PERAGUT Jean-Claude WEILLER Pierre-Jean COULANGE Christian COURAND François FAVRE Roger MATTEI Jean-François OLIVER Charles VERVLOET Daniel 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2012 31/12/2014 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 Secrétariat Général - RH - MAJ 01. 09. 2021 EMERITAT 2016 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2017 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2018 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2019 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2020 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur BONGRAND Pierre BOUVENOT Gilles BRUNET Christian CAU Pierre COZZONE Patrick FAVRE Roger FONTES Michel JAMMES Yves NAZARIAN Serge OLIVER Charles POITOUT Dominique SEBAHOUN Gérard VIALETTES Bernard ALESSANDRINI Pierre BOUVENOT Gilles CHAUVEL Patrick COZZONE Pierre DELMONT Jean FAVRE Roger OLIVER Charles SEBBAHOUN Gérard MARANINCHI Dominique BOUVENOT Gilles COZZONE Pierre DELMONT Jean FAVRE Roger OLIVER Charles RIDINGS Bernard BERLAND Yvon CHARPIN Denis CLAVERIE Jean-Michel FRANCES Yves CAU Pierre COZZONE Patrick DELMONT Jean FAVRE Roger FONTES Michel MAGALON Guy NAZARIAN Serge OLIVER Charles WEILLER Pierre-Jean DELPERO Jean-Robert GRIMAUD Jean-Charles SAMBUC Roland SEITZ Jean-François BERLAND Yvon CHARPIN Denis CLAVERIE Jean-Michel FRANCES Yves BONGRAND Pierre COZZONE Patrick 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2020 31/08/2018 31/08/2020 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2021 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2021 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2020 31/08/2023 31/08/2023 31/08/2023 31/08/2023 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2021 31/08/2021 Secrétariat Général - RH - MAJ 01. 09. 2021 EMERITAT M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2021 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur FAVRE Roger FONTES Michel NAZARIAN Serge WEILLER Pierre-Jean BOUBLI Léon LEGRE Régis RAOULT Didier DELPERO Jean-Robert GRIMAUD Jean-Charles SAMBUC Roland SEITZ Jean-François BERLAND Yvon CHARPIN Denis CLAVERIE Jean-Michel FRANCES Yves BONGRAND Pierre BRUNET Christian COZZONE Patrick FAVRE Roger FONTES Michel NAZARIAN Serge OLIVER Charles 31/08/2021 31/08/2021 31/08/2021 31/08/2021 31/08/2024 31/08/2024 31/08/2024 31/08/2023 31/08/2023 31/08/2023 31/08/2023 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 31/08/2022 Secrétariat Général - RH - MAJ 01. 09. 2021 1967 MM. les Professeurs 1974 MM. les Professeurs 1975 MM. les Professeurs 1976 MM. les Professeurs 1977 MM. les Professeurs 1978 M. le Président 1980 MM. les Professeurs 1981 MM. les Professeurs 1982 M. le Professeur 1985 MM. les Professeurs 1986 MM. les Professeurs 1987 M. le Professeur 1988 MM. les Professeurs DOCTEURS HONORIS CAUSA DADI (Italie) CID DOS SANTOS (Portugal) MAC ILWAIN (Grande-Bretagne) T. A. LAMBO (Suisse) O. SWENSON (U. S. A. ) Lord J. WALTON of DETCHANT (Grande-Bretagne) P. FRANCHIMONT (Belgique) Z. J. BOWERS (U. S. A. ) C. GAJDUSEK-Prix Nobel (U. S. A. ) C. GIBBS (U. S. A. ) J. DACIE (Grande-Bretagne) F. HOUPHOUET-BOIGNY (Côte d'Ivoire) A. MARGULIS (U. S. A. ) R. D. ADAMS (U. S. A. ) H. RAPPAPORT (U. S. A. ) M. SCHOU (Danemark) M. AMENT (U. S. A. ) Sir A. HUXLEY (Grande-Bretagne) S. REFSUM (Norvège) W. H. HENDREN (U. S. A. ) S. MASSRY (U. S. A. ) KLINSMANN (R. D. A. ) E. MIHICH (U. S. A. ) T. MUNSAT (U. S. A. ) LIANA BOLIS (Suisse) L. P. ROWLAND (U. S. A. ) P. J. DYCK (U. S. A. ) R. BERGUER (U. S. A. ) W. K. ENGEL (U. S. A. ) V. ASKANAS (U. S. A. ) J. WEHSTER KIRKLIN (U. S. A. ) A. DAVIGNON (Canada) A. BETTARELLO (Brésil) 1989 M. le Professeur P. MUSTACCHI (U. S. A. ) MAJ 01. 09. 2017 1990 MM. les Professeurs 1991 MM. les Professeurs 1992 MM. les Professeurs 1994 MM. les Professeurs 1995 MM. les Professeurs 1997 MM. les Professeurs 1998 MM. les Professeurs 1999 MM. les Professeurs 2000 MM. les Professeurs 2001 MM. les Professeurs DOCTEURS HONORIS CAUSA J. G. MC LEOD (Australie) J. PORTER (U. S. A. ) J. Edward MC DADE (U. S. A. ) W. BURGDORFER (U. S. A. ) H. G. SCHWARZACHER (Autriche) D. CARSON (U. S. A. ) T. YAMAMURO (Japon) G. KARPATI (Canada) W. J. KOLFF (U. S. A. ) D. WALKER (U. S. A. ) M. MULLER (Suisse) V. BONOMINI (Italie) C. DINARELLO (U. S. A. ) D. STULBERG (U. S. A. ) A. MEIKLE DAVISON (Grande-Bretagne) P. I. BRANEMARK (Suède) O. JARDETSKY (U. S. A. ) J. BOTELLA LLUSIA (Espagne) D. COLLEN (Belgique) S. DIMAURO (U. S. A. ) D. SPIEGEL (U. S. A. ) C. R. CONTI (U. S. A. ) P-B. BENNET (U. S. A. ) G. HUGUES (Grande Bretagne) J-J. O'CONNOR (Grande Bretagne) 2002 MM. les Professeurs M. ABEDI (Canada) K. DAI (Chine) 2003 M. le Professeur Sir 2004 M. le Professeur 2005 M. le Professeur 2006 M. le Professeur T. MARRIE (Canada) G. K. RADDA (Grande Bretagne) M. DAKE (U. S. A. ) L. CAVALLI-SFORZA (U. S. A. ) A. R. CASTANEDA (U. S. A. ) MAJ 01. 09. 2017 DOCTEURS HONORIS CAUSA 2007 M. le Professeur S. KAUFMANN (Allemagne) MAJ 01. 09. 2017 PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS AGOSTINI FERRANDES Aubert ALBANESE Jacques Surnombre ALIMI Yves AMABILE Philippe AMBROSI Pierre ANDRE Nicolas ARGENSON Jean-Nol ASTOUL Philippe ATTARIAN Shahram AUDOUIN Bertrand AUQUIER Pascal AVIERINOS Jean-François AZULAY Jean-Philippe BAILLY Daniel BARLESI Fabrice BARLIER-SETTI Anne BARLOGIS Vincent BARTHET Marc BARTOLI Christophe BARTOLI Jean-Michel BARTOLI Michel BARTOLOMEI Fabrice BASTIDE Cyrille BELIARD-LASSERRE Sophie BENSOUSSAN Laurent BERBIS Philippe BERBIS Julie BERDAH Stéphane BEROUD Christophe BERTRAND Baptiste BERTUCCI François BEYER-BERJOT Laura BLAISE Didier BLIN Olivier BLONDEL Benjamin BOISSIER Romain BONIN/GUILLAUME Sylvie BONELLO Laurent BONNET Jean-Louis BOUFI Mourad BOYER Laurent BREGEON Fabienne BRETELLE Florence BROUQUI Philippe BRUDER Nicolas BRUE Thierry BRUNET Philippe BURTEY Stéphane CARCOPINO-TUSOLI Xavier CASANOVA Dominique CASTINETTI Frédéric CECCALDI Mathieu CHAGNAUD Christophe CHAMBOST Hervé CHAMPSAUR Pierre CHANEZ Pascal CHARAFFE-JAUFFRET Emmanuelle GONCALVES Anthony CHARREL Rémi GRANEL/REY Brigitte GRANDVAL Philippe CHAUMOITRE Kathia GREILLIER Laurent CHIARONI Jacques CHINOT Olivier CHOSSEGROS Cyrille COLLART Frédéric COSTELLO Régis COURBIERE Blandine COWEN Didier CRAVELLO Ludovic CUISSET Thomas DA FONSECA David DAHAN-ALCARAZ Laetitia DANIEL Laurent DARMON Patrice DAUMAS Aurélie DAVID Thierry D'ERCOLE Claude D'JOURNO Xavier DEHARO Jean-Claude DELAPORTE Emmanuel DENIS Danièle DISDIER Patrick DODDOLI Christophe DRANCOURT Michel DUBUS Jean-Christophe DUFFAUD Florence DUFOUR Henry DURAND Jean-Marc DUSSOL Bertrand EBBO Mikal EUSEBIO Alexandre FABRE Alexandre FAKHRY Nicolas FAURE Alice FELICIAN Olvier FENOLLAR Florence FIGARELLA/BRANGER Dominique FLECHER Xavier FOUILLOUX Virginie FOURNIER Pierre-Edouard FRANCESCHI Frédéric FUENTES Stéphane GABERT Jean GABORIT Bénédicte GAINNIER Marc GARCIA Stéphane GARIBOLDI Vlad GAUDART Jean GAUDY-MARQUESTE Caroline GENTILE Stéphanie GERBEAUX Patrick GEROLAMI/SANTANDREA René GILBERT/ALESSI Marie-Christine GIORGI Roch GIOVANNI Antoine GIRARD Nadine GIRAUD/CHABROL Brigitte Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS TEMPS RALE CIPLINES MEDICALES CIPLINES MEDICALES Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS TEMPS RALE CIPLINES MEDICALES CIPLINES MEDICALES Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEUR DES UNIVERSITES ADALIAN Pascal AGHABABIAN Valérie BELIN Pascal CHABANNON Christian CHABRIERE Eric FERON François LE COZ Pierre LEVASSEUR Anthony RANJEVA Jean-Philippe SOBOL Hagay PROFESSEUR CERTIFIE FRAISSE-MANGIALOMINI Jeanne PROFESSEUR DES UNIVERSITES ASSOCIE à MI-TEMPS REVIS Joana PROFESSEUR DES UNIVERSITES MEDECINE GENERALE GENTILE Gatan PROFESSEUR DES UNIVERSITES ASSOCIE à TEMPS PLEIN DES DISCIPLINES MEDICALES BOUSSUGES Alain PROFESSEUR DES UNIVERSITES ASSOCIE à MI-TEMPS DES DISSCIPLINES MEDICALES DUTAU Hervé MAJ 01. 09. 2021 MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS ROBERT Thomas ROMANET Pauline SABATIER Renaud SARI-MINODIER Irène SAVEANU Alexandru SECQ Véronique SOLER Raphael STELLMANN Jan-Patrick SUCHON Pierre TABOURET Emeline TOGA Isabelle TOMASINI Pascale TROUDE Lucas TROUSSE Delphine TUCHTAN-TORRENTS Lucile VELY Frédéric VENTON Geoffroy VION-DURY Jean ZATTARA/CANNONI Hélène GELSI/BOYER Véronique AHERFI Sarah ANGELAKIS Emmanouil (disponibilité) GIUSIANO Bernard GIUSIANO COURCAMBECK Sophie ATLAN Catherine (disponibilité) GONZALEZ Jean-Michel BEGE Thierry GOURIET Frédérique BENYAMINE Audrey GRAILLON Thomas BIRNBAUM David GUERIN Carole BONINI Francesca GUENOUN MEYSSIGNAC Daphné BOUCRAUT Joseph GUIDON Catherine BOULAMERY Audrey GUIVARCH Jokthan BOULLU/CIOCCA Sandrine HAUTIER Aurélie BOUSSEN Salah Michel HRAIECH Sami BUFFAT Christophe IBRAHIM KOSTA Manal CAMILLERI Serge JALOUX Charlotte CARRON Romain JARROT Pierre-André CASSAGNE Carole KASPI-PEZZOLI Elise CERMOLACCE Michel L'OLLIVIER Coralie CHAUDET Hervé LABIT-BOUVIER Corinne CHRETIEN Anne-Sophie LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina COZE Carole LAGARDE Stanislas CUNY Thomas LAGIER Aude (disponibilité) DADOUN Frédéric (disponibilité) LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude DALES Jean-Philippe LAMBERT Isabelle DARIEL Anne LENOIR Marien DEGEORGES/VITTE Jolle (disponibilité)DEGEORGES/VITTE Jolle (disponibilité) DEHARO Pierre LEVY/MOZZICONACCI Annie LOOSVELD Marie DELLIAUX Stéphane DELTEIL Clémence MAAROUF Adil MACAGNO Nicolas DESPLAT/JEGO Sophie MARLINGE Marion DEVILLIER Raynier MAUES DE PAULA André DUBOURG Grégory DUCONSEIL Pauline MOTTOLA GHIGO Giovanna MEGE Diane DUFOUR Jean-Charles MOTTOLA GHIGO Giovanna ELDIN Carole NOUGAIREDE Antoine FOLETTI Jean- Marc FRANKEL Diane PAULMYER/LACROIX Odile RADULESCO Thomas FROMONOT Julien RESSEGUIER Noémie GASTALDI Marguerite GAUDRY Marine ROBERT Philippe MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants) ABU ZAINEH Mohammad BARBACARU/PERLES T. A. BERLAND Caroline BOYER Sylvie COLSON Sébastien DEGIOANNI/SALLE Anna DESNUES Benot MARANINCHI Marie MERHEJ/CHAUVEAU Vicky MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte POGGI Marjorie POUGET Benot RUEL Jérôme THOLLON Lionel THIRION Sylvie VERNA Emeline MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE CASANOVA Ludovic Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE à MI-TEMPS BARGIER Jacques FIERLING Thomas FORTE Jenny JANCZEWSKI Aurélie NUSSLI Nicolas ROUSSEAU-DURAND Raphalle THERY Didier MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à MI-TEMPS BOURRIQUEN Maryline EVANS-VIALLAT Catherine LAZZAROTTO Sébastien LUCAS Guillaume MATHIEU Marion MAYENS-RODRIGUES Sandrine MELLINAS Marie ROMAN Christophe TRINQUET Laure Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PR PROFESSEURS DES UNIVERSITES et MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALI PROFESSEURS ASSOCIES, MAITRES DE CONFERENCES DES ERS UNIVERSITES mono-appartenants ANATOMIE 4201 ANTHROPOLOGIE 20 CHAMPSAUR Pierre (PU-PH) LE CORROLLER Thomas (PU-PH) PIRRO Nicolas (PU-PH) GUENOUN-MEYSSIGNAC Daphné (MCU-PH) LAGIER Aude (MCU-PH) disponibilité THOLLON Lionel (MCF) (60ème section) ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 4203 CHARAFE/JAUFFRET Emmanuelle (PU-PH) DANIEL Laurent (PU-PH) FIGARELLA/BRANGER Dominique (PU-PH) GARCIA Stéphane (PU-PH) XERRI Luc (PU-PH) DALES Jean-Philippe (MCU-PH) GIUSIANO COURCAMBECK Sophie (MCU PH) LABIT/BOUVIER Corinne (MCU-PH) MACAGNO Nicolas (MCU-PH) MAUES DE PAULA André (MCU-PH) SECQ Véronique (MCU-PH) ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE ; MEDECINE URGENCE 4801 ALBANESE Jacques (PU-PH) Surnombre BRUDER Nicolas (PU-PH) LEONE Marc (PU-PH) MICHEL Fabrice (PU-PH) VELLY Lionel (PU-PH) ZIELEZKIEWICZ Laurent (PU-PH) BOUSSEN Salah Michel (MCU-PH) GUIDON Catherine (MCU-PH) ADALIAN Pascal (PR) DEGIOANNI/SALLE Anna (MCF) POUGET Benot (MCF) VERNA Emeline (MCF) BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ; HYGIENE HOSPITALIERE 4501 CHARREL Rémi (PU PH) DRANCOURT Michel (PU-PH) FENOLLAR Florence (PU-PH) FOURNIER Pierre-Edouard (PU-PH) NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier (PU-PH) LA SCOLA Bernard (PU-PH) AHERFI Sarah (MCU-PH) ANGELAKIS Emmanouil (MCU-PH) disponibilité DUBOURG Grégory (MCU-PH) GOURIET Frédérique (MCU-PH) NOUGAIREDE Antoine (MCU-PH) NINOVE Laetitia (MCU-PH) CHABRIERE Eric (PR) (64ème section) LEVASSEUR Anthony (PR) (64ème section) DESNUES Benoit (MCF) ( 65ème section ) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky (MCF) (87ème section) BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE 4401 BARLIER/SETTI Anne (PU-PH) GABERT Jean (PU-PH) GUIEU Régis (PU-PH) OUAFIK L'Houcine (PU-PH) BUFFAT Christophe (MCU-PH) FROMONOT Julien (MCU-PH) MARLINGE Marion (MCU-PH) MOTTOLA GHIGO Giovanna (MCU-PH) ROMANET Pauline (MCU-PH) SAVEANU Alexandru (MCU-PH) ANGLAIS 11 BIOLOGIE CELLULAIRE 4403 FRAISSE-MANGIALOMINI Jeanne (PRCE) ROLL Patrice (PU-PH) BIOLOGIE ET MEDECINE DU DEVELOPPEMENT ET DE LA REPRODUCTION ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5405 METZLER/GUILLEMAIN Catherine (PU-PH) PERRIN Jeanne (PU-PH) FRANKEL Diane (MCU-PH) GASTALDI Marguerite (MCU-PH) KASPI-PEZZOLI Elise (MCU-PH) LEVY-MOZZICONNACCI Annie (MCU-PH) MAJ 01. 09. 2021 GUEDJ Eric (PU-PH) GUYE Maxime (PU-PH) TAIEB David (PU-PH) BELIN Pascal (PR) (69ème section) RANJEVA Jean-Philippe (PR) (69ème section) CAMMILLERI Serge (MCU-PH) VION-DURY Jean (MCU-PH) BARBACARU/PERLES Téodora Adriana (MCF) (69ème section) BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MEDICALE ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION 4604 GAUDART Jean (PU-PH) GIORGI Roch (PU-PH) MANCINI Julien (PU-PH) CHAUDET Hervé (MCU-PH) DUFOUR Jean-Charles (MCU-PH) GIUSIANO Bernard (MCU-PH) ABU ZAINEH Mohammad (MCF) (5ème section) BOYER Sylvie (MCF) (5ème section) CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 5002 ARGENSON Jean-Nol (PU-PH) BLONDEL Benjamin (PU-PH) FLECHER Xavier (PU PH) OLLIVIER Matthieu (PU-PH) ROCHWERGER Richard (PU-PH) TROPIANO Patrick (PU-PH) CANC CANCEROLOGIE ; RADIOTHERAPIE 4702 AVIERINOS Jean-François (PU-PH) BONELLO Laurent (PU PH) BONNET Jean-Louis (PU- PH) CUISSET Thomas (PU-PH) DEHARO Jean-Claude (PU-PH) FRANCESCHI Frédéric (PU-PH) HABIB Gilbert (PU-PH) PAGANELLI Franck (PU-PH) THUNY Franck (PU-PH) DEHARO Pierre (MCU PH) CHIRURGIE VISCERALE ET DIGESTIVE 5202 BERDAH Stéphane (PU-PH) BEYER-BERJOT Laura (PU-PH) HARDWIGSEN Jean (PU-PH) MOUTARDIER Vincent (PU-PH) SEBAG Frédéric (PU-PH) SIELEZNEFF Igor (PU-PH) TURRINI Olivier (PU-PH) BEGE Thierry (MCU-PH) BIRNBAUM David (MCU-PH) DUCONSEIL Pauline (MCU-PH) GUERIN Carole (MCU PH) MEGE Diane (MCU-PH) CHIRURGIE INFANTILE 5402 GUYS Jean-Michel (PU-PH) Retraite le 24/09/2021 FAURE Alice (PU PH) JOUVE Jean-Luc (PU-PH) LAUNAY Franck (PU-PH) MERROT Thierry (PU-PH) PESENTI Sébastien (PU-PH) VIEHWEGER Heide Elke (PU-PH) détachement DARIEL Anne (MCU-PH) BERTUCCI François (PU-PH) CHINOT Olivier (PU-PH) COWEN Didier (PU-PH) DUFFAUD Florence (PU-PH) GONCALVES Anthony PU-PH) HOUVENAEGHEL Gilles (PU-PH) LAMBAUDIE Eric (PU-PH) PADOVANI Laetitia (PH-PH) SALAS Sébastien (PU-PH) VIENS Patrice (PU-PH) SABATIER Renaud (MCU-PH) TABOURET Emeline (MCU-PH) CHIRURGIE MAXILLO CHOSSEGROS Cyrille (PU-PH) GUYOT Laurent (PU-PH) FOLETTI Jean-Marc (MCU-PH) Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE 5103 CHIRURGIE PLASTIQUE, RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE ; BRLOLOGIE 5004 COLLART Frédéric (PU-PH) D'JOURNO Xavier (PU-PH) DODDOLI Christophe (PU-PH) FOUILLOUX Virginie (PU-PH) GARIBOLDI Vlad (PU-PH) MACE Loïc (PU-PH) THOMAS Pascal (PU-PH) LENOIR Marien (MCU-PH) TROUSSE Delphine (MCU-PH) BERTRAND Baptiste (PU-PH) CASANOVA Dominique (PU-PH) HAUTIER Aurélie (MCU-PH) JALOUX Charlotte (MCU PH) CHIRURGIE VASCULAIRE ; MEDECINE VASCULAIRE 5104 ALIMI Yves (PU-PH) AMABILE Philippe (PU-PH) BARTOLI Michel (PU-PH) BOUFI Mourad (PU-PH) MAGNAN Pierre-Edouard (PU-PH) PIQUET Philippe (PU-PH) SARLON-BARTOLI Gabrielle (PU PH) GAUDRY Marine (MCU PH) SOLER Raphael (MCU-PH) GASTROENTEROLOGIE ; HEPATOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5201 BARTHET Marc (PU-PH) DAHAN-ALCARAZ Laetitia (PU-PH) GEROLAMI-SANTANDREA René (PU-PH) GRANDVAL Philippe (PU-PH) VITTON Véronique (PU-PH) HISTOLOGIE, EMBRYOLOGIE ET CYTOGENETIQUE 4202 GONZALEZ Jean-Michel ( MCU-PH) LEPIDI Hubert (PU-PH) PAULMYER/LACROIX Odile (MCU-PH) DERMATOLOGIE - VENEREOLOGIE 5003 BERBIS Philippe (PU-PH) DELAPORTE Emmanuel (PU-PH) GAUDY/MARQUESTE Caroline (PU-PH) GROB Jean-Jacques (PU-PH) RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth (PU-PH) DUSI COLSON Sébastien (MCF) BOURRIQUEN Maryline (MAST) EVANS-VIALLAT Catherine (MAST) LUCAS Guillaume (MAST) MAYEN-RODRIGUES Sandrine (MAST) MELLINAS Marie (MAST) ROMAN Christophe (MAST) TRINQUET Laure (MAST) GENETIQUE 4704 BEROUD Christophe (PU-PH) KRAHN Martin (PU-PH) LEVY Nicolas (PU-PH) NGYUEN Karine (PU-PH) ZATTARA/CANNONI Hélène (MCU-PH) GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5403 AGOSTINI Aubert (PU-PH) BRETELLE Florence (PU-PH) CARCOPINO-TUSOLI Xavier (PU-PH) COURBIERE Blandine (PU-PH) CRAVELLO Ludovic (PU-PH) D'ERCOLE Claude (PU-PH) ENDOCRINOLOGIE , DIABETE ET MALADIES METABOLIQUES ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5404 BRUE Thierry (PU-PH) CASTINETTI Frédéric (PU-PH) CUNY Thomas (MCU PH) Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE ET PREVENTION 4601 AUQUIER Pascal (PU-PH) BERBIS Julie (PU-PH) BOYER Laurent (PU-PH) GENTILE Stéphanie (PU-PH) LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude (MCU-PH) RESSEGUIER Noémie (MCU-PH) MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte (MCF)(06ème section) IMMUNOLOGIE 4703I KAPLANSKI Gilles (PU-PH) MEGE Jean-Louis (PU-PH) OLIVE Daniel (PU-PH) VIVIER Eric (PU-PH) FERON François (PR) (69ème section) BOUCRAUT Joseph (MCU-PH) CHRETIEN Anne-Sophie (MCU PH) DEGEORGES/VITTE Jolle (MCU-PH) DESPLAT/JEGO Sophie (MCU-PH) JARROT Pierre-André (MCU PH) ROBERT Philippe (MCU-PH) VELY Frédéric (MCU-PH) HEMATOLOGIE ; TRANSFUSION 4701 BLAISE Didier (PU-PH) COSTELLO Régis (PU-PH) CHIARONI Jacques (PU-PH) GILBERT/ALESSI Marie-Christine (PU-PH) MORANGE Pierre-Emmanuel (PU-PH) VEY Norbert (PU-PH) DEVILLIER Raynier (MCU PH) GELSI/BOYER Véronique (MCU-PH) IBRAHIM KOSTA Manal (MCU PH) LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina (MCU-PH) LOOSVELD Marie (MCU-PH) SUCHON Pierre (MCU-PH) VENTON (MCU-PH) POGGI Marjorie (MCF) (64ème section) MEDECINE LEGALE ET DROIT DE LA SANTE 4603 BARTOLI Christophe (PU-PH) LEONETTI Georges (PU-PH) PELISSIER-ALICOT Anne-Laure (PU-PH) PIERCECCHI-MARTI Marie-Dominique (PU-PH) DELTEIL Clémence (MCU PH) TUCHTAN-TORRENTS Lucile (MCU-PH) BERLAND Caroline (MCF) (1ère section) MEDECINE PHYSIQUE ET DE READAPTATION 4905 MALADIES INFECTIEUSES ; MALADIES TROPICALES 4503 BENSOUSSAN Laurent (PU-PH) VITON Jean-Michel (PU-PH) LA SANTE 4603 BROUQUI Philippe (PU-PH) LAGIER Jean-Christophe (PU-PH) MILLION Matthieu (PU-PH) PAROLA Philippe (PU-PH) STEIN Andréas (PU-PH) ELDIN Carole (MCU-PH) MEDECINE D'URGENCE 4805 GERBEAUX Patrick (PU PH) KERBAUL François (PU-PH) détachement MICHELET Pierre (PU-PH) MEDECINE INTERNE ; GERIATRIE ET BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT ; ADDICTOLOGIE 5301 BENYAMINE Audrey (MCU-PH) BONIN/GUILLAUME Sylvie (PU-PH) DISDIER Patrick (PU-PH) DURAND Jean-Marc (PU-PH) EBBO Mikael (PU-PH) GRANEL/REY Brigitte (PU-PH) HARLE Jean-Robert (PU-PH) ROSSI Pascal (PU-PH) SCHLEINITZ Nicolas (PU-PH) Secrétariat Général - RH MEDECINE ET SANTE AU TRAVAIL 4602 LEHUCHER/MICHEL Marie-Pascale (PU-PH) SARI/MINODIER Irène (MCU-PH) MAJ 01. 09. 2021 MEDECINE GENERALE 5303 NEPHROLOGIE 5203 GENTILE Gatan (PR Méd. Gén. Temps plein) CASANOVA Ludovic (MCF Méd. Gén. Temps plein) BARGIER Jacques (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) FIERLING Thomas (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) FORTE Jenny (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) JANCZEWSKI Aurélie (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) NUSSLI Nicolas (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) ROUSSEAU-DURAND Raphalle (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) THERY Didier (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) (nomination au 1/10/2019) NUTRITION 4404 BELIARD Sophie (PU-PH) DARMON Patrice (PU-PH) RACCAH Denis (PU-PH) VALERO René (PU-PH) ATLAN Catherine (MCU-PH) disponibilité MARANINCHI Marie (MCF) (66ème section) ONCOLOGIE 65 (BIOLOGIE CELLULAIRE) CHABANNON Christian (PR) (66ème section) SOBOL Hagay (PR) (65ème section) OPHTALMOLOGIE 5502 DAVID Thierry (PU-PH) DENIS Danièle (PU-PH) OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 5501 DESSI Patrick (PU-PH) FAKHRY Nicolas (PU-PH) GIOVANNI Antoine (PU-PH) LAVIEILLE Jean-Pierre (PU-PH) MICHEL Justin (PU-PH) NICOLLAS Richard (PU-PH) TRIGLIA Jean-Michel (PU-PH) Surnombre RADULESCO Thomas (MCU-PH) BRUNET Philippe (PU-PH) BURTEY Stépahne (PU-PH) DUSSOL Bertrand (PU-PH) JOURDE CHICHE Noémie (PU PH) MOAL Valérie (PU-PH) ROBERT Thomas (MCU-PH) NEUROCHIRURGIE 4902 DUFOUR Henry (PU-PH) FUENTES Stéphane (PU-PH) REGIS Jean (PU-PH) ROCHE Pierre-Hugues (PU-PH) SCAVARDA Didier (PU-PH) CARRON Romain (MCU PH) GRAILLON Thomas (MCU PH) TROUDE Lucas (MCU-PH) NEUROLOGIE 4901 ATTARIAN Sharham (PU PH) AUDOIN Bertrand (PU-PH) AZULAY Jean-Philippe (PU-PH) CECCALDI Mathieu (PU-PH) EUSEBIO Alexandre (PU-PH) FELICIAN Olivier (PU-PH) PELLETIER Jean (PU-PH) SUISSA Laurent (PU-PH) MAAROUF Adil (MCU-PH) PEDOPSYCHIATRIE ; ADDICTOLOGIE 4904 DA FONSECA David (PU-PH) POINSO François (PU-PH) GUIVARCH Jokthan (MCU-PH) PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE - PHARMACOLOGIE CLINIQUE ; ADDICTOLOGIE 4803 BLIN Olivier (PU-PH) MICALLEF/ROLL Jolle (PU-PH) SIMON Nicolas (PU-PH) REVIS Joana (PAST) (Orthophonie) (7ème Section) BOULAMERY Audrey (MCU-PH) Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE 4502 PHILOSPHIE 17 RANQUE Stéphane (PU-PH) CASSAGNE Carole (MCU-PH) L'OLLIVIER Coralie (MCU-PH) TOGA Isabelle (MCU-PH) PEDIATRIE 5401 ANDRE Nicolas (PU-PH) BARLOGIS Vincent (PU-PH) CHAMBOST Hervé (PU-PH) DUBUS Jean-Christophe (PU-PH) FABRE Alexandre (PU-PH) GIRAUD/CHABROL Brigitte (PU-PH) MICHEL Gérard (PU-PH) MILH Mathieu (PU-PH) OVAERT-REGGIO Caroline (PU-PH) REYNAUD Rachel (PU-PH) TOSELLO Barthélémy (PU-PH) TSIMARATOS Michel (PU-PH) COZE Carole (MCU-PH) PSYCHIATRIE D'ADULTES ; ADDICTOLOGIE 4903 BAILLY Daniel (PU-PH) LANCON Christophe (PU-PH) NAUDIN Jean (PU-PH) RICHIERI Raphalle (PU-PH) CERMOLACCE Michel (MCU-PH) PS PSYCHOLOGIE - PSYCHOLOGIE CLINIQUE, PCYCHOLOGIE SOCIALE AGHABABIAN Valérie (PR) LAZZAROTTO Sébastien (MAST) LE COZ Pierre (PR) (17ème section) MATHIEU Marion (MAST) PHYSIOLOGIE 4402 BARTOLOMEI Fabrice (PU-PH) BREGEON Fabienne (PU-PH) GABORIT Bénédicte (PU-PH) MEYER/DUTOUR Anne (PU-PH) TREBUCHON/DA FONSECA Agnès (PU-PH) BOUSSUGES Alain (PR associé à temps plein) BONINI Francesca (MCU-PH) BOULLU/CIOCCA Sandrine (MCU-PH) DADOUN Frédéric (MCU-PH) (disponibilité) DELLIAUX Stéphane (MCU-PH) LAGARDE Stanislas (MCU-PH) LAMBERT Isabelle (MCU-PH) RUEL Jérôme (MCF) (69ème section) THIRION Sylvie (MCF) (66ème section) PNEUMOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5101 ASTOUL Philippe (PU-PH) BARLESI Fabrice (PU-PH) CHANEZ Pascal (PU-PH) GREILLIER Laurent (PU PH) REYNAUD/GAUBERT Martine (PU-PH) 16 TOMASINI Pascale (MCU-PH) DUTAU Hervé ( Pr Associé des universités à 1/2 temps) RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 4302 RHUMATOLOGIE 5001 BARTOLI Jean-Michel (PU-PH) CHAGNAUD Christophe (PU-PH) CHAUMOITRE Kathia (PU-PH) GIRARD Nadine (PU-PH) JACQUIER Alexis (PU-PH) MOULIN Guy (PU-PH) PANUEL Michel (PU-PH) surnombre PETIT Philippe (PU-PH) VAROQUAUX Arthur Damien (PU-PH) VIDAL Vincent (PU-PH) STELLMANN Jan-Patrick (MCU-PH) GUIS Sandrine (PU-PH) LAFFORGUE Pierre (PU-PH) PHAM Thao (PU-PH) ROUDIER Jean (PU-PH) THERAPEUTIQUE ; MEDECINE D'URGENCE ; ADDICTOLOGIE 4804 AMBROSI Pierre (PU-PH) DAUMAS Aurélie (PU-PH) VILLANI Patrick (PU-PH) Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 REANIMATION MEDICALE ; MEDECINE URGENCE 4802 GAINNIER Marc (PU-PH) PAPAZIAN Laurent (PU-PH) ROCH Antoine (PU-PH) HRAIECH Sami (MCU-PH) UROLOGIE 5204 BASTIDE Cyrille (PU-PH) BOISSIER Romain (PU-PH) KARSENTY Gilles (PU-PH) LECHEVALLIER Eric (PU-PH) ROSSI Dominique (PU-PH) Secrétariat Général - RH MAJ 01. 09. 2021 Remerciements Aux membres de mon jury Monsieur le Professeur Anthony GONÇALVES, je vous remercie de m'avoir fait l'honneur de m'encadrer pour ce travail de thèse et d'avoir pris du temps pour me guider et pour m'épauler. Vous trouverez ici l'expression de mon profond respect et de ma sincère gratitude. Monsieur le Docteur Renaud SABATIER, je te remercie d'avoir accepté de faire partie de ce jury. Nous nous connaissons depuis l'externat, tu m'as encadré quand j'étais jeune interne, je te remercie pour tout ce que tu m'as appris, pour tous ces bons moments passés en OM2 et pour ton engagement dans la formation auprès des internes. Monsieur le Docteur JeanLaurent DEVILLE, je te remercie d'avoir accepté de faire partie de ce jury. Tu m'as montré qu'on pouvait joindre l'efficacité au travail à la bonne humeur. Je te remercie pour ta pédagogie, non seulement travailler avec toi aura été un grand plaisir mais également une source importante de motivation pour me perfectionner. Monsieur le Docteur Werner HILGERS, je te remercie d'avoir accepté de faire partie de ce jury. Je suis très heureux d'avoir pu faire ta rencontre à Avignon. Je te remercie de ton encadrement dans notre projet commun, de toutes nos petites discussions, de ta bonne humeur qui m'auront aidé à devenir un meilleur médecin. Aux différents services qui m'ont accueilli Merci au service de radiothérapie du Dr TALLET, dans lequel j'ai débuté mon internat, merci tout particulièrement à Pierre pour son encadrement, au Dr Tyran, au Dr Salem, au Dr Gonzague, au Dr Favrel, au Dr Varela, au Dr Moureau. Merci aux secrétaires et à mes premiers cointernes, Émilien et Domitille. Merci au service d'oncologie médicale 2 du Dr Madroszyk, qui m'a conforté dans mon choix de l'oncologie médicale. Un grand merci à tous les médecins de l'équipe, au Dr Sabatier, au Dr Monneur, au Dr Perrot et au Dr Madroszyk qui m'ont formé dans mes débuts. Merci aux équipes infirmiers pour la bonne ambiance. Merci à Séverine, une excellente IDEP et une super personne. Et puis un merci à mon équipe de cointernes : Ludovic le calme, Julie l'appétit sans fond, Mathieu le marmonneur et les petites bières. Merci au service d'hématologie 2, dans lequel après un an d'oncologie j'ai de nouveau plongé dans le grand bain. Merci aux visites du Pr VEY et du Dr Castagna, à l'encadrement et à la bienveillance du Dr Hospital, du Dr Saillard, du Dr Garcia et du Dr Inchiappa. Merci aux équipes infirmiers pour tout. Merci à ma sacrée cointerne, Amel, avec laquelle nous nous sommes soutenus dans cette épreuve qui a été la découverte de l'hématologie en parallèle avec le début de la covid 19. Un grand merci à Marion que je suis heureux d'avoir pu rencontrer, tu es une personne formidable, merci pour ton soutien. Merci également à Victor, Sophie, Ondine et Cécile ! Merci à toi Charlotte, que je ne pourrai jamais oublier Merci au service d'oncologie médicale du Pr Duffaud, pour ce super semestre qui m'a beaucoup appris. Merci au Dr Deville, au Dr Dupuis, au Dr Nicoara. Un grand merci aux supers assistants, Thomas et Élise pour tout ce que vous m'avez apporté. Merci à tous mes co internes qui m'ont fait passer un excellent stage, Ludovic qui peut s'améliorer à la pétanque, Alice qui est la personne la plus surbookée que je connaisse, Inès qui est l'efficacité incarnée et Clémence qui sait toujours comment ramener la gaieté avec deux ou trois gaffes. Travail, entraide, pétanque et piscine, que demander de plus. Merci au service d'oncologie médicale de l'institut Sainte Catherine à Avignon, o j'ai gagné en autonomie grâce à votre confiance. Merci à tous ces médecins que j'ai pu rencontrer notamment le Dr Hilgers, le Dr Ravoire et le Dr Pelliccia qui m'ont encadré durant ce semestre, ça a été un vrai plaisir de travailler avec vous, mais également au Dr Billemont, au Dr Grenier, au Dr Boustany, au Dr Toullec et au Dr Vanel. Merci à tous les infirmiers et infirmières qui sont formidables à l'HDS. Et merci à Rose, une surveillante hors norme. Merci au service d'oncologie médicale 3 du Dr Rousseau pour ce semestre très enrichissant. Merci à toute l'équipe médicale, le Dr Rousseau, le Dr Braticevic, le Dr Tassy, le Dr Bruneteau et le Dr Cécile. Un grand merci à Axel en tant qu'ami et chef. Merci à Célia et Najat des personnes formidables que j'ai eu grand plaisir à rencontrer. Merci à Valentine, à Pauline, à Julie, à Elsa, à Ludovic et à l'incroyable Romain. Merci au service de neurooncologie du Pr Chinot pour le semestre. C'est ce tout premier stage durant l'externat qui m'a donné l'envie de faire oncologue. Merci au Pr Chinot pour son humanité, à Dr Tabouret pour la motivation qu'elle m'apporte, au Dr Barrie, au Dr Petrirena et au Dr Campello pour leur gentillesse. Vincent, je suis très heureux de t'avoir rencontré, merci pour ta confiance. Et merci à Super Ondine, même si je sais que c'est toi la préférée, je suis heureux que l'on ait pu mutuellement se soutenir. Merci au Dr Rochigneux qui m'a pris sous son aile pour mon futur master de recherche, pour sa disponibilité et son soutien. Merci particulièrement à François, tu es pour moi plus qu'un soutien et un cousin, tu es un véritable mentor. À tous mes cointernes d'oncologie Merci à Ludovic, Ondine, Élisabeth, Marine (en médecine nucléaire), Damien, Bérénice, Julie, Dylan, Elsa L. , Pierre, Galdric, Alice, Camille, Gabrielle, Pauline, Emilien, Mathilde, Roxane, Elsa N. , Coline, Claire, Faustine et Clémence. Également aux assistants/jeunes chefs : Thomas, Élise, Margaux, Axel, Brice, Joséphine, Lorène, Domitille et Johan. À tous mes ami(e)s Merci à Denis et à Nicolas, nous avons affronté les études de médecines ensemble, quand je repense à tout notre parcours depuis notre rencontre, je suis un peu nostalgique mais j'attends aussi beaucoup de voir ce que la suite nous réserve et surtout merci pour tout. Merci à Rémi, nos différences font notre force, tu es mon plus grand challenger et une source de motivation, la distance n'y change rien, merci pour tout. Merci à JeanBaptiste, tu as toujours été d'un grand soutien et je dois avouer que j'attends avec impatience ton retour, merci pour tout. Merci à Ludovic, certainement ma meilleure rencontre depuis l'internat, un cointerne, un soutien, un rival, un confident, un ami, merci pour tout. Merci à Isis, à Adrien, à Thao et à Nina pour votre soutien depuis l'externat et le plaisir de vous revoir un peu partout en France. Merci à Éloïse, à Pillou et à Vincent, mes amis de longue date qui sont plus ou moins loin, le temps est bien passé depuis nos années de lycée. Merci à Camille, tu es mon plus vieil ami, merci pour ton soutien tout au long de ces années. Merci à Jessica et à Florence que j'ai eu la chance de rencontrer et d'apprendre à connaitre. Merci à Lionel et Séverine, pour votre soutien et pour bébé Mathis. Merci à Ludovic R. pour ton soutien et ton amitié. Merci à Vassili, d'avoir été là quand j'en ai eu besoin. Merci à la team basket ! avec Mathieu, Quentin, Nico, Jean, Thomas et Lakhdar. Merci à Hélène, à nos petits repas à Avignon en bravant le couvrefeu. Merci à Arnaud et Alizée pour ces moments passés ensemble et à ceux qui arrivent. Merci à Marina et Pierre, pour ces moments et à la prochaine sortie en bateau. À ma famille Merci à mes parents, de m'avoir soutenu dans mes décisions, de m'avoir épaulé et parfois de m'avoir supporté durant les moments difficiles. Vous avez toujours été présents et m'avez apporté votre amour. Merci à mes frères. Merci à Louis pour le soutien et les conseils que tu m'as apportés. Merci à Charles, toi qui as toujours cru en moi. Merci à PaulAntoine pour notre connivence fraternelle si chère à mes yeux. Merci à ma future bellefamille, Claud, AnneCatherine, Tessa et Célia, qui m'ont si bien accueilli parmi eux. Merci également aux autres pièces rapportées, JulienPierre et Kévin, il y a comme un feeling. Pour finir, merci à ma fiancée Santa. Tu es mon plus grand soutien et ma raison d'avancer. Sommaire A. Thèse article : Inhibiteurs de phosphoinositide 3kinase (PI3K) et cancer du sein, une revue systématique de la littérature . 3 I/ Introduction . 3 1. Le cancer du sein . 3 2. La voie PI3K . 3 3. Altérations de la voie PI3K dans le cancer . 8 4. Inhibiteurs de PI3K dans le cancer du sein : rationnel . 8 Original Article . 16 I/ Introduction . 17 1. Breast cancer . 17 2. PI3K pathway . 20 3. PI3K pathway alterations human cancer . 22 4. Rationale for using PI3K inhibitors in breast cancer . 25 II/ PanPI3K inhibitors . 29 1. Buparlisib (BKM120) . 29 a. Preclinical data . 29 b. Early phase studies . 30 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 31 d. Triple negative BC . 33 e. HER2 overexpressed BC . 33 2. Pictilisib (GDC0941) . 34 a. Preclinical data . 34 b. Early phase studies . 35 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 36 d. Triple negative BC . 37 e. HER2 overexpressed BC . 37 Imaging . 37 f. 3. Copanlisib (BAY 806946) . 38 a. Preclinical data . 38 b. Early phase studies . 38 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 38 d. Triple negative BC . 39 e. HER2 overexpression BC . 39 III/ PI3KSpecific Inhibitors . 39 1. Alpelisib (BYL719) . 39 a. Preclinical data . 39 b. Early phase studies . 40 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 41 d. Triple negative BC . 45 e. HER2 overexpressed BC . 45 2. Taselisib (GDC0032) . 46 a. Preclinical data . 46 1 3. b. Early phase studies . 46 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 47 d. Triple negative BC . 49 e. HER2 overexpressed BC . 50 Inavolisib (GDC0077) . 51 a. Preclinical data . 51 b. Early phase studies . 51 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 52 d. Triple negative BC . 53 e. HER2 overexpressed BC . 53 4. Serabelisib (TAK117) . 53 a. Preclinical data . 53 b. Early phase studies . 53 c. ER/PRpositive/HER2negative BC . 54 d. Triple negative BC . 54 e. HER2 overexpressed BC . 55 IV/ Future perspectives . 56 1. PIK3CA inhibitors in association with CDK4/6 inhibitors . 56 2. Resistance to PIK3CA inhibitors and possible solutions . 58 I. B. Cohort treated with Alpelisib and Fulvestrant under ATU French early access program . 63 Description of the patient population at Institut Paoli Calmettes . 63 1. Background . 63 2. Methods . 63 3. Results . 65 4. Discussion . 66 Presentation Alpelisib and fulvestrant efficiency in HRpositive HER2negative II. PIK3CAmutant advanced breast cancer : data from the French early access program . 68 C. Conclusion . 69 D. Bibliographie . 70 2 A. Thèse article : Inhibiteurs de phosphoinositide 3kinase (PI3K) et cancer du sein, une revue systématique de la littérature I/ Introduction 1. Le cancer du sein Dans le monde, en 2020, le cancer du sein (CS) représente le premier cancer le plus fréquent pour les deux sexes confondus avec environ 2, 3 millions de cas et la quatrième cause de décès avec environ 685 000 décès (1). En France, entre 1900 et 2018, il a été démontré que le taux d'incidence augmente d'environ 1, 1 % par an (2). Le CS est une maladie hétérogène comprenant de petites tumeurs localisées curables ou des tumeurs métastatiques avec un très mauvais pronostic (3). En pratique, les caractéristiques cliniques et pathologiques sont utilisées pour définir le stade et l'agressivité de la tumeur. Le profil d'expression intrinsèque des gènes de ces tumeurs est corrélé à l'expression ou non de trois récepteurs cellulaires (récepteur aux œstrogènes (RE), récepteur à la progestérone (RP) et récepteur au facteur de croissance épidermique humain2 (HER2). Il existe différents soustypes moléculaires de CS, mais dans la pratique clinique, les soustypes sont définis par l'expression des récepteurs cellulaires et l'état de prolifération qui peut être approché par la mesure du Ki67 (4, 5). Au diagnostic, un grade histologique plus élevé est associé à une taille tumorale plus importante, une plus grande fréquence de l'atteinte ganglionnaire et à un risque plus élevé de métastases à distance. Le développement des puces à acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) a introduit un nouveau concept de classification moléculaire, cependant, il n'entre toujours pas dans la pratique clinique en raison de sa bonne concordance avec la classification actuelle, de sa faisabilité plus complexe et d'un prix plus élevé (6). 3 Les différents soustypes sont les suivants : Luminal, avec des tumeurs positives aux RE et/ou RP et HER2 non surexprimé (luminal A si la prolifération est faible, luminal B si celleci est élevée), représentent les CS les plus fréquents, HER2 , en cas de surexpression de HER2, qui est retrouvée dans environ 15 à 20 % des tumeurs, triple négatif (TNBC) si aucun de ces récepteurs n'est exprimé, dans environ 10% des cas. Les TNBC se caractérisent par une agressivité, un âge plus jeune au diagnostic et une évolution moins favorable (7, 8). Le cancer du sein inflammatoire (CSI) représente une entité distincte, et a une définition clinique pure avec un début rapide ( mois) par l'apparition d'un érythème mammaire, d'œdème et/ou de peau d'orange et/ou de sein chaud, avec ou sans une masse sousjacente palpable et certaines caractéristiques pathologiques telles que les emboles dermiques. Le CSI est peu fréquent, représentant moins de 5 % des cas, et néanmoins il est associé à une survie plus faible (9, 10). Concernant le CS localisé, qui représente environ 90 % des cas, le traitement repose sur la chirurgie, la radiothérapie et, selon les soustypes, sur l'hormonothérapie (HT), la chimiothérapie et la thérapie ciblée antiHER2. Le risque de rechute varie entre 10 et 41 % et dépend des soustypes et d'autres caractéristiques clinicopathologiques (11). Concernant le CS localement avancé et métastatique, la prise en charge est basée sur le traitement systémique. Concernant le CS surexprimant HER2, le traitement initial repose sur une association d'une chimiothérapie et d'une double thérapies antiHER2 (trastuzumab et pertuzumab) (12). Initialement, la surexpression de HER2 était associée à un mauvais pronostic mais après l'introduction du trastuzumab puis des autres agents antiHER2, une étude récente a montré que les CS avec surexpression de HER2 étaient désormais associés avec la plus longue survie (13). Pour le TNBC, le traitement standard est la chimiothérapie et plus récemment l'immunothérapie avec les anticorps antiPD1 (pembrolizumab) en association avec la chimiothérapie qui a reçu une autorisation de la Food and Drug 4 Administration (FDA) et de l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour les cancers TNBC avec PDL1positif (c'estàdire avec un score positif combiné (CPS) égal ou supérieur à 10 en IHC) (14). Dans les formes avec mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2, les inhibiteurs de PARP sont également une option (1518). Pour le CS localement avancé ou métastatique avec RE et/ou RP et HER2 non surexprimé, le traitement de première intention est l'association d'une HT et d'un inhibiteur de CDK4/6, sauf si le patient présente une crise viscérale o l'on privilégiera une chimiothérapie (1921). L'histoire naturelle de ces patientes est caractérisée par de multiples lignes d'HT et de thérapie ciblée jusqu'à l'apparition de l'hormonorésistance et la nécessité de recourir à une chimiothérapie palliative. Une métaanalyse a confirmé que toutes les patientes bénéficiaient du traitement par les inhibiteurs de CDK4/6 en première ligne par rapport à une HT en monothérapie (22). Pour les patientes pré ménopausées, la suppression ovarienne (SO) est systématique et les résultats récents d'études randomisées ont montré que les femmes pré ménopausées traitées par HT et SO avec des inhibiteurs de CDK4/6 avaient une survie sans progression (SSP) similaire à celle des femmes ménopausées (2325). Quelques données de faible niveau de preuve suggèrent une activité clinique de l'utilisation de l'abemaciclib (inhibiteur de CDK4/6) après l'utilisation du palbociclib (inhibiteur de CDK4/6) (26). Pour les patientes porteuses d'une mutation germinale de BRCA, l'olaparib et le talazoparib (inhibiteur de PARP) ont montré un bénéfice significatif pour la SSP, mais la séquence optimale entre les inhibiteurs de CDK4/6 et les inhibiteurs de PARP n'est pas clairement établi (16, 27). L'évérolimus (inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) avec l'exémestane ont significativement amélioré la SSP par rapport à l'exémestane en monothérapie, 11 mois contre 4, 1 mois respectivement dans l'essai de phase III BOLERO2 pour les patientes progressant sous ou après un traitement par inhibiteurs 5 de l'aromatase (IA) (28). L'avènement des inhibiteurs de CDK4/6 a repoussé l'évérolimus dans les lignes ultérieures. Peu de données ont exploré le bénéfice de l'évérolimus avec l'exémestane après d'inhibiteur de CDK4/6, cependant dans la pratique clinique, l'évérolimus est couramment utilisé en deuxième ligne après l'échec des inhibiteurs de CDK4/6. Les chimiothérapies par anthracyclines, taxanes, capécitabine, éribuline, vinorelbine, gemcitabine, alkylants sont classiquement utilisées en phase d'hormonorésistance ou de crise viscérale. Pour le CS exprimant les RE et/ou RP, la prochaine étape pourrait inclure l'utilisation d'anticorps conjugués (ADC) tels que le trastuzumab deruxtecan (DS8201a) pour les HER2 faiblement exprimé (c'estàdire HER2 1 ou 2 et hybridation in situ), le patritumab deruxtecan (HER3DXd, U31402), le sacituzumab govitecan ou le datopotamab deruxtecan. 2. La voie PI3K Chez l'homme, la voie de phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) est l'une des voies les plus fréquemment altérées dans les tumeurs. Ce réseau de signalisation se compose principalement de PI3K, d'AKT et de mTOR (29). PI3K appartient à la famille des kinases lipidiques intracellulaires et peut être divisée en trois groupes selon la structure et la fonction. La classe I est activée par l'insuline ou d'autres facteurs de croissance et peut être subdivisée en classe IA et classe IB. La classe IA de PI3K est associée aux récepteurs tyrosine kinase (RTK) et la classe IB de PI3K est associée aux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les deux classes sont composées d'une sousunité catalytique et d'une sousunité régulatrice. Nous poursuivrons notre sujet uniquement sur la classe IA qui est la plus directement impliquée dans la cancérogenèse humaine (3033). Pour la classe IA de PI3K, les isoformes de la sous unité catalytique sont p110, p110, p110 ou p110. Le gène PIK3CA est situé sur le chromosome 3q26. 3 et code pour la sousunité catalytique p110. La sousunité catalytique 6 peut être associée à l'une des cinq sousunités régulatrices (p85, p55, p50 codée par PIK3R1 ou p85 codée par PIK3R2 ou p55 codée par PIK3R3) (34, 35). La sousunité catalytique est composée d'un domaine hélical et d'un domaine kinase. La sousunité régulatrice est composée de 3 domaines homologies Src2 (SH2), 2 sont présents dans la partie Cterminale et 1 est présent dans la partie Nterminale, on retrouve également le domaine homologie Breakpoint Cluster Region (domaine BH) et une partie interSH2 (35 37). Les différentes sousunités ont plusieurs fonctions et une distribution inégale. Ainsi, p110 intervient dans l'activation des processus anaboliques, l'angiogenèse, l'embryogenèse et la prolifération, p110 et p110 interviennent dans les cellules de l'inflammation, et p110 se retrouve notamment l'immunité adaptative (29, 38). Les sousunités régulatrices ont trois actions particulières : l'inhibition de l'activité kinase de p110, la stabilisation de p110 et la promotion d'un rétrocontrôle négatif (34). Les domaines SH2 se trouvant sur les sousunités régulatrices jouent deux rôles clés. Tout d'abord, SH2 permet de lier PI3K au complexe du récepteur de l'insulineIRS qui se situe au niveau de la membrane cellulaire et donc de rapprocher PI3K du phosphatidylinositol 3, 4bisphosphate (PIP2). Deuxièmement, SH2 se lie au SH2 domaincontaining inositil 5'phosphatase (SHIP), ce qui permet l'inhibition de p110 (36). La particularité de la classe I PI3K est la production de phosphatidylinositol3, 4, 5 trisphosphate (PIP3). Lorsque le RTK est activé par des facteurs de croissance, PI3K est alors recruté par les récepteurs ancrés à la membrane cytoplasmique et est ainsi activé ; p110 est verrouillé au niveau de la membrane par RAS. PI3K activé peut ainsi phosphoryler PIP2 pour générer PIP3. PIP3 est l'un des seconds messagers les plus importants dans les cellules humaines, notamment en recrutant et se liant à AKT ou à d'autres protéines avec un domaine d'homologie à la pleckstrine (PH) telles que la protéine kinase 1 dépendante de la 3 7 phosphoinositide (PDK1). Ensuite, AKT est phosphorylé et activé par PDK1 et par mTORC2 (39). Une fois AKT activé, ce dernier permet la transmission du signal de croissance et déclenche plusieurs cascades de signalisation. En générant PIP3, qui met en contact AKT et PDK1 (40), PI3K joue un rôle central dans plusieurs processus cellulaires dont la synthèse de l'ADN, le métabolisme et l'action sur le cytosquelette d'actine (41, 42). Le Phosphatase and TENsin homolog (PTEN) régule négativement l'action de PIP3, par l'activité 3'phosphatase, transformant PIP3 en PIP2 (43), ce qui arrête la cascade de phosphorylation. PIP3 peut aussi être régulé négativement par un autre acteur, SHIP qui est capté par le domaine SH2 de la sousunité régulatrice. Il convient de noter que l'activité phosphatase de SHIP permet éliminer le phosphate de la position 5' et non 3', ce qui implique que SHIP est incapable de supprimer seul l'activité d'AKT, car l'activité 5 phosphatase de SHIP n'interfère pas avec l'interaction AKTPDK1 et par conséquent AKT reste actif (44, 45). 3. Altérations de la voie PI3K dans le cancer Chez l'homme, l'altération de la voie PI3K est l'une des altérations les plus courantes dans le cancer, estimée à 14 % pour toutes tumeurs solides (46). La relation entre l'altération de PI3K et l'oncogenèse a commencé avec la découverte de l'association entre l'activité kinase et l'expression d'une oncoprotéine virale (4749). Chaque acteur de la voie PI3K peut être concerné par différentes altérations (mutations, délétions ou amplifications), avec en tête de liste PIK3CA et PTEN qui sont respectivement les deuxièmes et troisièmes gènes les plus mutés dans les cancers humains (29, 50, 51). Le gène suppresseur de tumeur PTEN, identifié à la fin des années 90 (52, 53), est couramment inactivé dans les cancers sporadiques. La perte de PTEN induit une augmentation 8 de PIP3. Des niveaux élevés de PIP3 entranent une activation constitutive de la voie PI3K et favorisent la prolifération cellulaire et la progression du cycle cellulaire (51, 54). AKT, une kinase plus en aval dans la voie, peut également être concernée par l'amplification et la mutation. L'amplification d'AKT est rapportée dans certains cancers sans implication solide dans la carcinogenèse. La mutation E17K d'AKT1 est identifiée dans les CS dans environ 4 % des cas. La mutation E17K provoque une altération entre AKT et la membrane cellulaire entranant une fixation constitutive à la membrane et par conséquent augmente l'activation de la voie (5557). L'inositol poly phosphate 4phosphatase de type II (INPP4B) est connu pour être un suppresseur de tumeur dans le TNBC et d'autres cancers en déphosphorylant PIP2 en PIP, puis en supprimant la signalisation d'AKT. D'autres études ont rapporté INPP4B comme oncogène. INPP4B est fortement associé à la présence des récepteurs hormonaux et au grade de la tumeur. Dans des lignées cellulaires de CS exprimant les récepteurs hormonaux, une étude récente confirme qu'une expression accrue d'ARNm et de protéines d'INPP4B induisent une croissance tumorale via l'activation de Wnt/caténine (5758). Dans des conditions physiologiques, le complexe tubéroscléreux (TSC) 1/2 inhibe l'activation de mTOR1. Des mutations ou une haploinsuffisance de TSC1/2 peuvent être observées dans la lymphangioléiomyomatose et dans la sclérose tubéreuse, respectivement. La perte de la fonction TSC1/2 conduit à l'activation constitutive de mTORC1 et favorise la prolifération et le métabolisme cellulaire. Récemment, des mutations TSC1/2 ont été découvertes dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) et de plus, ces CHC ont réagi au sirolimus (un inhibiteur de mTOR) (57, 59). Les mutations de PIK3CA ou de PIK3R1 favorisent le cancer par de multiples mécanismes, les mutations de PIK3CA peuvent être trouvées dans environ 30% des tumeurs 9 solides (60). A l'origine, les mutations de PIK3CA, à potentiel oncogène, ont été identifiées dans le cancer colorectal et notamment dans les domaines kinase et hélical. Samuels et al. ont déterminé 8 gènes de PI3K et 8 gènes de PI3Klike dans des cellules humaines de cancer colorectales et ils ont analysé la séquence de ces exons. PIK3CA était le seul gène de ce panel à porter des mutations somatiques, dans le cancer colorectal, 32% de mutations au sein de PIK3CA ont été retrouvé. Par la suite, ils ont exploré dans d'autres cancers et ils ont retrouvé des mutations de PIK3CA dans 27% des glioblastomes, 25% des cancers gastriques et 8% des CS (61). Le catalogue des mutations somatiques dans le cancer (COSMIC) a découvert que 80 % des mutations de PIK3CA ne concernent seulement que trois hotspot et qu'elles sont toutes localisées sur les domaines kinase et hélical des sousunités catalytiques. Ces hotspot sont H1047R, E542K et E545K et ils peuvent être trouvés dans un large panel de tumeurs, par exemple du sein, colorectal, glioblastome, endométrial, cervical, etc. (62). Ces mutations hotspot ont plusieurs actions sur les sousunités catalytiques. Dans le domaine kinase, la mutation H1047R sur l'exon 20 permet un ancrage de p110 à la membrane cellulaire sans la présence de RAS. Dans le domaine hélical, les mutations E542K et E545K sur l'exon 9 perturbent l'interaction avec SH2 et bloquent par conséquent l'action de la sousunité régulatrice (57, 63). Les mutations de PIK3CA ont potentiellement un impact sur un très large spectre d'actions au niveau cellulaire, favorisant ainsi la résistance à l'apoptose, conduisant à augmenter la capacité invasive via la transition épithéliomésenchymateuse, induisant une instabilité chromosomique et favorisant un environnement immunosuppresseur (6467). Les mutations de la voie de PI3K peuvent également provoquer des maladies non malignes et non solides : par exemple les mutations de PIK3CD et de PIK3R1, qui codent respectivement pour la sousunité catalytique p110 et la sousunité régulatrice p85, 10 induisent des syndromes d'immunodéficience primaire, nommés syndrome activateur PI3Kdelta (APDS 1 et 2) (68, 69). La sousunité p110 est impliquée dans toutes les étapes du développement des lymphocytes et notamment dans la croissance des lymphocytes B. Selon la localisation de la mutation, p110 peut favoriser des hémopathies malignes (70). Dans cette logique, le développement d'inhibiteurs de PI3K ciblant p110 a été lancé. Des études ont permis d'obtenir les approbations de la FDA et de l'EMA pour l'idelalisib en tant qu'inhibiteur de PI3K (dans la leucémie lymphoïde chronique en rechute, le lymphome folliculaire non hodgkinien en rechute, le petit lymphome lymphocytaire en rechute) (71, 72), le copanlisib en tant qu'inhibiteur panPI3K ( dans le lymphome folliculaire récidivant) (73), le duvelisib comme double inhibiteur PI3KPI3K (dans la leucémie lymphoïde chronique réfractaire, le lymphome lymphocytique, le lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire) (74, 75) et l'umbralisib comme double inhibiteur PI3KCK1 (dans la leucémie lymphocytaire, lymphome folliculaire réfractaire et lymphome des zones marginales) (76, 77). 4. Inhibiteurs de PI3K dans le cancer du sein : rationnel Dans le CS, la voie PI3K peut être dérégulée par de multiples altérations, par exemple des mutations de PIK3CA, des dysfonctionnements de PTEN, des mutations d'AKT ou des amplifications d'HER2 (78). Souvent, les mutations sur la même voie sont mutuellement exclusives, comme on peut le voir dans le cancer du poumon (79). Pourtant, dans le CS, les mutations de PI3KCA peuvent être observées de manière concomitante avec une amplification d'HER2, une perte de PTEN ou des mutations d'AKT, suggérant qu'une mutation isolée n'a pas un potentiel oncogène suffisant pour induire une tumeur. Des observations similaires ont été faites dans les cancers colorectaux avec les mutations concomitantes de KRAS et de BRAF (80). 11 Dans tous les soustypes de CS, la prévalence des mutations de PIK3CA varie entre 25 et 40 %. La prévalence atteint 40 %, chez les CS REpositif/HER2négatif (81). Une méta analyse a trouvé une association positive entre la mutation de PIK3CA et l'expression du RE, tandis que pour la surexpression d'HER2, les résultats ne sont pas clairs et nécessitent plus d'exploration. Les mutations de PIK3CA ont également été associées à la présence du récepteur aux androgènes (RA) dans le TNBC (82). Concernant l'impact pronostique de la mutation de PIK3CA, les résultats sont encore controversés. Les mutations de PIK3CA sont associées à une amélioration de la survie sans récidive locale chez les patientes atteintes de CS localisé, mais n'ont aucun impact sur la survie sans récidive à distance ou la survie globale (SG) (83). Dans le CS localisé REpositif/HER2 négatif, les mutations de PIK3CA n'ont pas prédit la réponse à l'HT et les résultats ne sont pas clairs en situation métastatique. Une métaanalyse, incluant tous les soustypes de CS (n 1929) en situation localisés ou métastatiques, a trouvé que la mutation de PIK3CA est un facteur de mauvais pronostic indépendant. Dans cette étude, les différentes mutations de PIK3CA ont été regroupées (84). Mosele et al. ont constaté que les résultats peuvent varier selon les soustypes de CS. Le CS métastatique REpositif/HER2négatif avec mutation de PIK3CA semblait être moins sensible à la chimiothérapie et avait une faible survie comparativement au PIK3CA sauvage (19, 6 mois contre 23, 5 mois, respectivement). Pour le TNBC, les patients porteurs de la mutation PIK3CA avaient une meilleure survie que les patients sauvage (24 mois contre 14 mois, respectivement). Cela peut être en rapport avec le fait que certaines des patientes avec des TNBC étaient initialement REpositifs et qu'elles ont perdu l'expression des RE lorsque les tumeurs ont acquis la mutation PIK3CA, cela peut également être dû aux sous types de TNBC avec RApositifs, qui sont enrichis en mutations PIK3CA et dont on suppose une évolution plus indolente comparativement à d'autres sous 12 types de TNBC (82). Plusieurs études ont montré un impact pronostique différent entre les 2 mutations hotspot sur les exons 9 et 20, les résultats sont flous et contradictoires. Une étude retrouve que les mutations de l'exon 20 sur le domaine kinase sont associées à un pronostic plus favorable que les mutations de l'exon 9 sur le domaine hélical. Les CS avec mutation du domaine Kinase seraient associés à une meilleure SSP et SG par rapport à PIK3CA non muté et les PIK3CA non muté seraient associés à une meilleure SSP et SG par rapport à la mutation du domaine hélical (8587). Mangone et al. ont exploré l'impact pronostique de la mutation de l'exon 9 ou de l'exon 20 de PIK3CA pour les patientes atteintes de CS, environ 75 % d'entre elles ayant un CS métastatiques. Ils ont trouvé un mauvais pronostic pour les patients porteurs de la mutation de l'exon 20 de PIK3CA. Les patientes porteuses de la mutation de l'exon 9 avaient des résultats similaires à ceux des patients porteurs de PIK3CA de type sauvage (88). En situation néoadjuvante, une série de patientes (n 92) atteintes de TNBC localisés et traités avec un régime de chimiothérapie à base d'anthracycline et une mutation de l'exon 20 de PIK3CA avaient un taux inférieur de réponse complète pathologique (pCR) ; dans cet essai, la mutation de l'exon 20 n'est survenue que chez 7 patientes (89). Hu et al. ont également suggéré que dans les cellules de TNBC et chez 50 patientes atteints de TNBC localisé, la mutation de PIK3CA induisait une chimiorésistance et favorisait la rechute (90). Une analyse du génome du cancer PIK3CA muté a révélé une cooccurrence de multiples altérations au sein de PI3K dans environ 15 % des cas de CS et il s'agissait plus fréquemment de mutations en cis sur le même allèle. Les altérations multiples des voies conduisent à une hyper activation par rapport à une altération unique suggérant une dépendance oncogénique accrue des doubles mutations de PIK3CA et donc une possible sensibilité accrue aux inhibiteurs de PI3K (91). 13 Les récepteurs HER2HER3 activés sollicitent la voie PI3K, ce qui suggère que les mutations de PIK3CA peuvent conférer une certaine résistance aux antiHER2. Les données précliniques montrent que la mutation de PIKCA peut conférer une résistance au trastuzumab et au lapatinib (un inhibiteur de tyrosine kinase antiHER2). Une résistance du trastuzumab a également été observée dans les données précliniques, avec la mutation de l'exon 20 de PIK3CA. Dans les lignées cellulaires de CS HER2positif, Chakrabarty et al. ont pu observer dans des cellules avec la mutation de l'exon 20 une surexpression de l'héréguline, qui est un ligand d'HER3/HER4, une telle surexpression a conduit à un effet limité des antiHER2. Dans le CS HER2positif, la valeur prédictive ou pronostique du statut mutationnel de PIK3CA reste controverser. Dans le CS localisé, une étude n'a pas réussi à montrer un impact de la mutation PIK3CA pour le traitement par le trastuzumab lorsqu'il est administré en situation néo adjuvante ou adjuvante. Un autre groupe mené par Loibl et al. a constaté que la mutation de PIK3CA était associée à une réduction significative de la pCR dans une métaanalyse incluant 967 patientes traitées en néoadjuvant par trastuzumab ou par lapatinib. En situation métastatique, les résultats ne sont pas clairs. Seule une analyse rétrospective a exploré l'association potentielle de la perte de PTEN et/ou des mutations de PIK3CA avec la valeur prédictive ou pronostique du trastuzumab. Sur la base de la population de l'étude CLEOPATRA (trastuzumab plus docétaxel avec ou sans pertuzumab comme traitement de première intention pour des CS métastatiques HER2positif), Baselga et al. ont montré, dans une analyse de biomarqueurs, que le type PIK3CA sauvage était associé à un meilleur pronostic. Avec le lapatinib ou le pertuzumab (un autre anticorps monoclonal antiHER2), la mutation de PIK3CA n'a pas prédit un bénéfice de ces thérapies (87, 9294). Le traitement, in vitro, de lignées cellulaires de CS par inhibiteur de PI3K conduit à un arrêt de la prolifération. Donc, au lieu de mourir, les lignées cellulaires entrent plutôt dans un 14 état de dormance (95), et par conséquent, l'effet des inhibiteurs de PI3K se rapproche d'un effet cytostatique. Un effet cytotoxique direct a été rapporté avec un inhibiteur panPI3K ou un inhibiteur double PI3KPI3K. Dans la lignée cellulaire de CS REpositif, l'apparition d'une hormonorésistance est associée à une hyper activation de la voie PI3K. L'association d'un inhibiteur de PI3K et d'un inhibiteur de mTOR a permis d'induire l'apoptose des cellules hormonoindépendantes et par conséquent de retarder la phase d'hormonorésistance (96). Une métaanalyse récente incluant 8 études avec 2670 patients, a montré que la mutation de PIK3CA est un bon facteur prédictif du taux de réponse objective (ORR) (odd ratio : 1, 98) et de la SSP (hazard ratio 0, 65) dans le CS RE/RPpositif traité par inhibiteur de PI3K (97). Néanmoins, l'action des inhibiteurs de PI3K est limitée par plusieurs mécanismes de résistance (voir dernière section), qui ne prédisent pas une activité antitumorale spectaculaire en monothérapie. Les biomarqueurs prédictifs de l'efficacité des inhibiteurs de PI3K sont limités et la mutation de PI3KCA est actuellement la seule. Nixon et al. ont constaté que l'association de la mutation PIK3CA avec des mutations inactivatrices de MAP3K1 pourrait prédire une meilleure réponse au buparlisib dans le CS REpositif (98). Le but de cette revue est d'examiner le développement de chacun des inhibiteurs de PI3K évalués dans le CS. Notre propos concernera les paninhibiteurs, les inhibiteurs sélectifs de p110 et leur développement dans tous les soustypes de CS. Nous passerons en revue les échecs, les succès et les perspectives possibles de cette classe thérapeutique. 15 Original Article Phosphoinositide 3kinase (PI3K) inhibitors and breast cancer, a systematic review of the literature Alexandre BERTUCCI1 and Anthony GONÇALVES1 Addresses : 1. Aix-Marseille Univ, INSERM, CNRS, Medical Oncology Department, Institut Paoli-Calmettes, CRCM, Marseille, France Corresponding author : Prof. Anthony GONCALVES, MD PhD, Département d'Oncologie Médicale, Institut Paoli-Calmettes, 232, Bd Sainte Marguerite - BP 156, 13273 Marseille Cedex 9. Tel : 33 4 91 22 37 89 - Fax : 33 4 91 22 36 70 E-mail : goncalvesa@ipc. unicancer. fr 16 I/ Introduction 1. Breast cancer Worldwide, in 2020, breast cancer (BC) represents the first most frequent cancer in both sex with approximately 2. 3 million cases and is the fourth cause of death with approximately 685 000 deaths (1). In France, between 1900 and 2018, it has been shown that the incidence is increasing approximately 1. 1% per years (2). BC is an heterogeneous disease including small curable tumors or metastatic tumors with a very poor prognosis (3). In practice, clinical and pathological features are used to define the stage and the aggressiveness of the tumor. The intrinsic gene expression profile is correlated with the expression or not of three cellular receptors (estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR) and human epidermal growth factor receptor2 (HER2). There are different molecular subtypes of BC, but in clinical practice, subtypes are defined by cellular receptors expression and proliferation status which may be addressed by Ki67 (4, 5). A higher histological grade is associated with a larger BC and with local or distant metastasis on diagnosis. The development of complementary deoxyribonucleic acid (cDNA) microarray introduces a new concept of molecular classification but still do not enter in clinical practice due to its good concordance with the current classification and a more expensive price (6). The different subtypes are the following : Luminal A and Luminal B subtypes, with ER/PRpositive and HER2negative tumors, represent the most frequent breast cancers. HER2 overexpression is found in approximately 1520 % of tumors. If none of these receptors are expressed, then tumors are called triple negative breast cancer (TNBC) and represent approximately 10% of cases. TNBC are characterized by an aggressive disease, the younger age of patients and a less favorable outcome (7, 8). Inflammatory breast cancer (IBC) represents a distinct entity and has pure clinical definition with rapid onset ( months) of 17 breast erythema, edema, and/or peau d'orange, and/or warm breast, with or without an underlying palpable mass and some pathological features such as dermal emboli. IBC is uncommon representing less than 5% of cases, and has the worst survival (9, 10). In early BC, which represents approximately 90% of cases, treatment is based on surgery, radiotherapy and, depending on subtypes, on hormonotherapy, chemotherapy and target therapy. The risk of relapse varies between 10 to 41% and depends on subtypes and other clinicpathological characteristics (11). In advanced and metastatic BC, the standard of care is based on systemic therapy. Concerning the HER2 overexpressed BC, the initial treatment is an association of a chemotherapy and a combination of antiHER2 therapy (Trastuzumab and Pertuzumab) (12). Initially, the overexpression of HER2 was associated with a poor prognosis but after trastuzumab introduction and further improvements in antiHER2 agents, a recent study showed that BC with HER2 overexpression display now the longest survival (13). For TNBC, the standard of care is chemotherapy and more recently immunotherapy with antiPD1 (pembrolizumab) in combination with chemotherapy has received an authorization from the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicine Agency (EMA) for PDL1 (i. e. , with combined positive score (CPS) equal or superior to 10 by IHC) TNBC (14). For patients whit germline BRCA1 or BRCA2 mutation, PARP inhibitors are also an option (1518). For ER/PRpositive/HER2negative advanced or metastatic BC, the first line treatment is an association of an endocrine therapy (ET) and a CDK4/6 inhibitor, except if patient presents a visceral crisis (1921). Natural history of these patients is characterized by multiple lines of hormone therapy and targeted therapy until the appearance of hormone resistance and the use of palliative chemotherapy. A metaanalysis confirmed that all patient had a benefice to CDK4/6 inhibitors therapy in first line versus ET monotherapy (22). For 18 premenopausal patients, ovarian suppression is systematic, and recent results from randomized studies have shown that premenopausal women treated with ET plus ovarian suppression plus CDK4/6 inhibitors had a similar progressionfree survival (PFS) than postmenopausal women (2325). Few data may suggest rechallenge to another CDK4/6 inhibitor (abemaciclib) after a previous CDK4/6 inhibitor (palbociclib) might have clinical activity (26). For patients harboring germline BRCA mutation, olaparib and talazoparib (PARP inhibitor) showed a significative benefice for PFS, but the optimal sequence of CDK4/6 and PARP inhibitors is not clear (16, 27). Everolimus (mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor) plus exemestane significantly improved PFS versus exemestane monotherapy, 11 months versus 4. 1 months respectively in the phase III trial BOLERO2 for patient progressing on or after aromatase inhibitors (AI) therapy (28). Advent of CDK4/6 inhibitor pushed back everolimus into the later lines. Few data explored benefice of everolimus with exemestane after CDK4/6 inhibitor, however in clinical practice, everolimus is commonly used as a second line after failure of CDK4/6 inhibitors. Chemotherapy with capecitabine, paclitaxel, eribulin are classically used in hormone resistance phase or for visceral crisis. For ER/PR positive BC, the next step could include the use of antibodydrug conjugates (ADCs) such as trastuzumab deruxtecan (DS8201a) for HER2 low (i. e. HER2 1 or 2 and hybridization in situ negative tumors), patritumab deruxtecan (HER3DXd, U31402), sacituzumab govitecan or datopotamab deruxtecan. 19 2. PI3K pathway The phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) pathway is one of the most frequently altered pathways in human tumors. This signaling network consists of PI3K, AKT and mTOR (29). PI3K belongs to the family of intracellular lipid kinases and can be divided into three groups according to their structure and function. Class I is activated by insulin or other growth factors and can be further divided into class IA and class IB. Class IA PI3K is associated with tyrosine kinase receptors (RTK) and class IB is associated with heterotrimeric G proteincoupled receptors (GPCRs). Both are composed of a catalytic subunit and a regulatory subunit. We shall continue our subject only on class IA which is the most directly involved in human carcinogenesis (3033). For class IA PI3K, the catalytic subunit isoforms are p110, p110, p110, or p110. PIK3CA is located on chromosome 3q26. 3 and encodes a catalytic subunit p110. Catalytic subunit can be associated with one of five regulatory subunits (p85, p55, p50 encoded by PIK3R1 or p85 encoded by PIK3R2 or p55 encoded by PIK3R3) (34, 35). The catalytic subunit is composed by a helical domain and a kinase domain. The regulatory subunit is composed by 3 Srchomology2 (SH2), 2 in the Cterminal portion and 1 in Nterminal portion, a Breakpoint Cluster Region homology (BH domain) and an interSH2 (3537). Different subunits have several functions and an unequal distribution. Thus, p110 drives the activation of anabolic processes, angiogenesis, embryogenesis and the proliferation, p110/p110 are involved in inflammatory cells, and p110 concerns, in particular, adaptive immunity (29, 38). Regulatory subunits have three particular actions : inhibition of kinase activity of p110, stabilization of p110 and promotion of a negative retro control (34). SH2 domains is found on regularity subunits and play two key roles. Frist, SH2 allows to recruit the p85p110 heterodimer (PI3K) to insulin receptorIRS complex at cellular membrane and 20 therefore to bring PI3K closer to phosphatidylinositol 3, 4bisphosphate (PIP2). Second, SH2 binds to SH2containing inositol 5phosphatase (SHIP) which allows inhibition of p110 (36). The particularity of class I PI3K is the production of phosphatidylinositol3, 4, 5 trisphosphate (PIP3). When RTK is activated by growth factors then PI3K is recruited to plasma membraneanchored receptors and thus is activated ; p110 is locked by RAS at the membrane, which allows anchoring. Activated PI3K can phosphorylate PIP2 to generate PIP3. PIP3 is one of the most important second messengers in human cells, namely by recruiting and binding AKT or other proteins with a pleckstrinhomology (PH) domain such as 3phosphoinositide dependent protein kinase 1 (PDK1). Then AKT is phosphorylated and activated by PDK1 and mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2) (39). Activated AKT transmits the growth and triggers several phosphorylationbased signaling cascades. By generating PIP3, which brings AKT and PDK1 in contact (40), PI3K plays a central role in several cellular processes including DNA synthesis, metabolism and action on actin cytoskeleton (41, 42). The tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN) negatively regulates the action of PIP3, by 3phosphatase activity, transforming PIP3 to PIP2 (43), which stops the phosphorylation cascade. PIP3 can be negatively regulates by another actor, SHIP which is picked up by SH2 domain of regulatory subunit. Of note, the activity of SHIP to remove the phosphate from the 5 position is not controlled by a tyrosine phosphorylation. Nevertheless, SHIP is unable to suppress AKT activity, due to the 5 phosphatase activity of SHIP which does not interfere with AKTPDK1 interaction and consequently AKT can still remain active (44, 45). 21 3. PI3K pathway alterations human cancer Alteration of PI3K pathway is one of the most common alteration in human cancer, estimated at 14% of all solid tumors (46). The relationship between alteration of PI3K and oncogenesis started with the discovery of the association between kinase activity and viral oncoprotein expression (4749). Each actor of PI3K pathway can be concerned by different alterations (mutations, deletions or amplifications), with at the top of the list PIK3CA and PTEN which are respectively the second and third most highly mutated genes in human cancers (29, 50, 51). The tumor suppressor gene PTEN, which was identified at the end of the 90s (52, 53), is commonly inactivated in sporadic cancers. PTEN loss induces an increase of PIP3. High levels of PIP3 result in a constitutive activation of the PI3K pathway and promotes cell proliferation and cell cycle progression (51, 54). The downstream kinase AKT can be concerned by amplification and mutation. Amplification of AKT is reported in some cancers without solid implication in carcinogenesis. The E17K mutation of AKT1 is identified in BC in approximately 4% of cases. E17K mutation causes an alteration between AKT and the cellular membrane resulting in a constitutive fixation at the membrane and consequently increases activation of the pathway (5557). Inositol polyphosphate 4phosphatase type II (INPP4B) is known to be a tumor suppressor in TNBC and other cancers by dephosphorylate PIP2 into PIP and then suppresses AKT signaling. Other studies reported INPP4B as an oncogene. INPP4B is strongly associated with ERpositive status and tumor grade. Recent study confirms in ERpositive BC cell lines that an increased mRNA and protein expression of INPP4B induce the tumor growth via Wnt/catenin activation (57, 58). 22 In physiologic condition, tuberos sclerosis complex (TSC) 1/2 inhibit the activation of mTOR1. Mutations or haploinsufficiency of TSC1/2 can be observed in lymphangio leiomyomatosis and tuberous sclerosis, respectively. Loss of TSC1/2 function leads to constitutive activation of mTORC1 and promotes proliferation and metabolism. Recently TSC1/2 mutations were found in hepatocellular carcinoma and have with response to sirolimus (a mTOR inhibitor) (57, 59). Mutations of PIK3CA or PIK3R1 promote cancer through multiple mechanisms, PIK3CA mutations can be found in approximately 30% of different solid tumors (60). Originally, the PIK3CA mutations, with an oncogenic potential, were identified in colorectal cancer and especially in kinase and helical domains. Samuels et al. determined 8 PI3K and 8 PI3Klike genes in human colorectal cancer cells and they analyzed the sequence of exons. PIK3CA was the only gene of this panel to carry somatic mutations, 32% of PIK3CA mutation in colorectal cancer, afterwards, they explored other cancer and PIK3CA mutations were found in 27% of glioblastomas, 25% of gastric cancers and 8% of breast cancers (61). The catalogue of somatic mutation in cancer (COSMIC) discovered that 80% of PIK3CA mutations concern only three hotspots and that they are all located on the kinase and helical domains of catalytic subunits. These hotspots H1047R, E542K, and E545K may be found in a large panel of tumors, for example breast, colorectal, glioblastoma, endometrial, cervical, etc. (62). These hotspot mutations have several actions on catalytic subunits. In kinase domain, H1047R mutation on exon 20 enhances the inking of the p110 to cell membrane without the requirement of RAS. In helical domain, E542K and E545K mutations on exon 9 disturb the interaction with SH2 and consequently block the action of regulatory subunit (57, 63). 23 PIK3CA mutations have potentially an impact on a very broad spectrum of actions at the cellular level, promote resistance to apoptosis, lead to increase invasive capacity by epithelialtomesenchymal transition, induce a chromosomal instability and promote an immunosuppressive environment (6467). PI3K pathway mutations can also cause nonsolid malignant diseases : for example the mutation of PIK3CD and PIK3R1, which encoded for p110 catalytic subunit and p85 regulatory subunit respectively, induces primary immunodeficiency syndromes, named activating PI3Kdelta syndrome (APDS 1 and 2) (68, 69). The p110 subunit is involved in all stages of the lymphocyte development and namely in the growth of malignant B lymphocytes. Depending on the mutation localization, p110 mutations may promote hematological malignancies (70). Based on this rationale, the development of PI3K inhibitors targeting p110 has been started. Successful studies have allowed to obtain FDA and EMA approvals for idelalisib as PI3K inhibitor (in relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia, relapsed Follicular Bcell non Hodgkin Lymphoma, relapsed Small Lymphocytic Lymphoma) (71, 72), copanlisib as panPI3K inhibitor (in relapsed follicular lymphoma) (73), duvelisib as dual PI3KPI3K inhibitor (in refractory chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, relapsed or refractory follicular lymphoma) (74, 75) and umbralisib as PI3KCK1 dual Inhibitor (in refractory chronic lymphocytic leukemia, refractory follicular lymphoma and marginal zones lymphoma) (76, 77). 24 4. Rationale for using PI3K inhibitors in breast cancer In BC, PI3K pathway can be deregulated by multiple alterations, for example PIK3CA mutations, PTEN dysfunctions, AKT mutations or HER2 amplifications (78). Frequently, mutations on the same pathway are mutually exclusive as it can be seen in lung cancer (79). Yet, in BC, PI3KCA mutations can be seen concomitantly with HER2 amplification, PTEN loss or AKT mutations, suggesting that an isolated mutation does not have a high oncogenic potential. Similar observations have been made in colorectal cancers with concomitant KRAS and BRAF mutations (80). Across all BC subtypes, the prevalence of PIK3CA mutations varies between 25 and 40%. The prevalence reaches 40%, in ERpositive/HER2negative BC (81). A metaanalysis found a positive association between PIK3CA mutation and ER expression, while for HER2 overexpression, the results are not clear and need more exploration. PIK3CA mutations have been also associated to the presence of androgen receptor (AR) in TNBC (82). Concerning the prognostic impact of PIK3CA mutation, results are still controversial. PIK3CA mutations are associated with an improvement in recurrencefree survival in early BC patients, but have no impact on not distant diseasefree survival or overall survival (OS) (83). In ER/PRpositive/HER2negative BC, PIK3CA mutations did not predict response to hormonotherapy in early setting and results are unclear in metastatic setting. A metaanalysis including patients (n 1929) mixing all subtypes as well as early and metastatic BC found PIK3CA mutation as an independent poor prognostic factor. In this study, different PIK3CA mutations were pooled (84). Mosele et al. found that the results may vary according to BC subtypes. ERpositive/HER2negative metastatic BC with PIK3CA mutation appeared to be less sensitive to chemotherapy and had poor survival than PIK3CA wild type (19. 6 months versus 23. 5 months, respectively). For TNBC, data were opposite and patients with PIK3CA mutation 25 had better survival than wild type patients (24 months versus 14 months, respectively). This may be due to some of TNBC that were initially ERpositive and lost ER expression when tumors acquire PIK3CA mutations, it might also be due to ARpositive TNBC, that are enriched in PIK3CA mutations and are thought to have a more indolent natural history compare to other subtypes of TNBC (82). Several studies showed a different prognostic impact between the 2 hotspot mutations on exon 9 and 20, results are unclear and contradictory. Exon 20 mutations on kinase domain are associated with a more favorable prognostic than exon 9 mutations on helical domain. BC with PIK3CA Kinase domain mutation are associated with better diseasefree survival and OS compared to nonmutated PIK3CA and nonmutated PIK3CA are associated with better diseasefree survival and OS compared to helical domain mutation (8587). Mangone et al. explored prognostic impact of PIK3CA exon 9 or exon 20 mutation for patients with BC, approximately 75% of them having a metastatic BC. They found a poor prognosis for patients harboring PIK3CA exon 20 mutation. Patients with exon 9 mutation had similar outcome than patients with PIK3CA wild type (88). In the neoadjuvant setting, a series of patients (n 92) with early TNBC treated with anthracycline based regimen and PIK3CA exon 20 mutation had a lower rate of pathological complete response (pCR) ; in this trial, exon 20 mutation occurred in only 7 patients (89). Hu et al. also suggested that in TNBC cells and in 50 patients with early TNBC, PIK3CA mutation induced chemoresistance and promoted relapse (90). An analysis of the cancer genome mutated by PIK3CA revealed a cooccurrence of multiple PI3K alterations in approximately 15% of BC cases and they were more frequently mutations in cis on the same allele. Multiple pathway alterations lead to hyperactivation compared to a unique alteration suggesting enhanced oncogenic addiction of double PIK3CA mutations and therefore a possible increased sensitivity to PI3K inhibitors (91). 26 Activated HER2HER3 receptors also solicit the PI3K pathway which suggests that PIK3CA mutations may confer some of resistance to antiHER2 therapy. Preclinical data found that PIKCA mutation may confer resistant to trastuzumab and lapatinib. Resistance of trastuzumab was observed in preclinical data, with PIK3CA exon 20 mutation. In HER2 positive BC cell lines, Chakrabarty et al could observe an overexpression of heregulin, an HER3/HER4 ligand in cells with exon 20 mutation, such an overexpression led to limited effect of antiHER2 therapy. In HER2positive BC, the predictive or prognostic value of PIK3CA mutation status was controversial. In early BC, a study failed to show an impact of PIK3CA mutation for trastuzumab treatment when it administered in the neoadjuvant or adjuvant setting. Another group conducted by Loibl et al. found that PIK3CA mutation was associated with a significant reduction of pCR in a metaanalysis including 967 patients treated in the neoadjuvant setting with trastuzumab or lapatinib. In the metastatic setting, results are unclear. Only retrospective analysis explored the potential association of PTEN loss and/or PIK3CA mutations with predictive or prognostic value of trastuzumab. Based on CLEOPATRA population (metastatic HER2positive BC tested trastuzumab plus docetaxel with or without pertuzumab as firstline treatment), Baselga et al. showed, in a biomarker analysis, that PIK3CA wild type was associated with a better prognosis. With lapatinib, a smallmolecule HER2 inhibitor, or pertuzumab, another antiHER2 monoclonal antibody, PIK3CA mutation did not predict a benefit of these therapies (87, 9294). In vitro, the treatment of cell lines by the PI3K inhibitors leads to an arrest of proliferation. Therefore, instead of dying, cell lines enter into a dormant state (95). Hence, this was closer to a cytostatic effect of PI3K inhibitor. A direct cytotoxic effect was also reported with panPIK3 inhibitor or a dual inhibitor PI3K PI3K. In ERpositive BC cell line, apparition of hormone resistance was associated to a hyperactivation of PI3K pathway. 27 PIK3CA and mTOR inhibitor allowed to induce apoptosis of hormoneindependent cell and consequently delayed hormone resistance phase (96). A recent metaanalysis including 8 studies with 2670 patients and showed that the PIK3CA mutation is a good predictive factor of objective response rate (ORR) (odd ratio : 1. 98) and PFS (hazard ratio (HR) 0. 65 ) in ER/PR positive BC treated by PI3K inhibitor (97). Nevertheless, the action of PI3K inhibitor is limited by several mechanisms of resistance (see last section), which did not predict a dramatic antitumor activity in monotherapy. Predictive biomarkers of PI3K inhibitor efficacy are limited and the PI3KCA mutation is currently the only one. Nixon et al. found that association of PIK3CA mutation with an inactivating mutations of MAP3K1 may predict better response to buparlisib in ERpositive BC (98). The aim of this review is to examine the development of each PI3K inhibitors evaluated in BC. Our purpose shall concern pan inhibitors, selective p110 inhibitors and their development in all subtypes of BC. We shall review the failures, successes, and possible futures of this therapeutic class. 28 II/ PanPI3K inhibitors PanPI3K inhibitors inhibit the kinase activity of all four isoforms of class I PI3K : , , , and . 1. Buparlisib (BKM120) a. Preclinical data Antitumor effects induced by the panPI3K inhibitor, buparlisib, led to adaptive mechanisms that increase the expression of estrogen receptors in ER/PRpositive/HER2 negative BC (99). Subsequently, PI3K inhibitors (buparlisib and alpelisib) showed a synergistic effect in combination with tamoxifen (a selective estrogen receptor modulator) and promoted apoptosis in vitro and in vivo. Association with buparlisib seemed to induce a higher anti tumor effect. Cell lines with ESR1 mutations or acquired tamoxifen resistance are still resistant to tamoxifen despite the adjunction of PI3K inhibitors (100). These observations explain how to combine PI3K inhibitors and hormonotherapy. Other studies also found a synergistic effect of CDK 4/6 inhibitors with PI3K inhibitors for ER/PRpositive/HER2negative BC with PIK3CA mutations (101, 102). Solzak et al. interested themselves in finding a synergistic combination, from in vitro to mouse studies. They showed a synergism of buparlisib and WNT974 (WNTpathway inhibitor). They studied a group of 40 mouses with BRCA mutations and PI3K activations. Results were very interesting with a survival rate of 80% for mice treated with the combination and only 40, 30, 0% surviving with buparlisib, placebo and WNT974 respectively (103). Van Swearingen et al. evaluated buparlisib in vitro and in vivo for TNBC brain metastases. Buparlisib and selumetinib (MEKinhibitor) improved survival in mouses and induced a reduction in intracranial tumor burden. A model of administration of this combination for 5 days on/2 days off showed a decrease of the toxicity rate and the same efficiency (104). 29 Mustafi et al. showed in a mouse model of TNBC that vitamin C can sensitized TNBC cells to buparlisib. Vitamin C plays a role on epigenetic which allows a reduction of the dose of buparlisib necessary to have a therapeutic effect. On the other hand, it also acts synergistically with buparlisib to inhibit AKT phosphorylation (105). Hu et al. tested buparlisib in three multidrug resistant breast cancer cell lines with or without doxorubicin. They found a cytotoxic effect in three cell lines in vivo and in vitro of buparlisib alone, effect was observed by a blockage of PI3K pathway and lead to a diminution of NFB expression. Adjunction of doxorubicin demonstrated a synergistic anti tumoral effect (106). b. Early phase studies The first administration in human of buparlisib for advanced solid tumors appears in March 2014. The phase I study of doseescalation and expansion found a clinical benefit rate (CBR) (composed by a rate of complete response (CR) partial response (PR) stable disease (SD) for at least 6 weeks, reported as best response) of 41. 0 %. Approximately 40. 0 % of patient experiencing a serious adverse event (SAE) with 8. 4% of hyperglycemia, 7. 2 of rash, 3. 6% of asthenia and 1. 2% of mood disorder. The dose of 100 mg/day was the recommended dose (107) . A phase I study conducted by McRee et al. tested buparlisib in combination with capecitabine (an oral fluoropyrimidine) in twentyfive patients with all metastatic BC subtypes including 15 TNBC. Main side effects were nausea, hyperglycemia, rash, diarrhea, mucositis, depression, and anxiety. Approximately 52% of patients had a grade 3 adverse events. Despite encouraging results with a CBR at 68% (108), the development of buparlisib in association with capecitabine is stopped. 30 c. ER/PRpositive/HER2negative BC Mayer et al. confirmed the 100mg/day at maximum tolerated dose (MTD) was a safe dose for fiftyone patients during a phase Ib evaluating buparlisib in association with letrozole (109). Ma et al. were interested in a combination of buparlisib to fulvestrant and found a similar MTD and the CBR was 58. 6% for thirtyone patients treated in this phase I trial (110). A phase II study, conducted by Welt et al. , explored PIK3CA mutation as a predictive biomarker for patients (n 25) treated with buparlisib in association to tamoxifen in advanced BC pretreated by prior ET. PIK3CA mutation, PTEN loss (with or without PIK3CA mutation) and wild type (PIK3CA wild type and PTEN preserved) concerned 9, 3 and 13 patients respectively. Median PFS was 6. 1 months for all patients and median PFS was 8. 7 months for PIK3CA mutated patients. The study was prematurely stopped related to the important rate of toxicity with buparlisib, 96% of patients occurred an adverse event, of which56% of gastrointestinal disorders, 48% of mood disorders, 44% of skin rash and 32% of hepatic disorders. (111). In BELLE2, buparlisib was investigated for patients whose disease progressed on or after AI and had benefited at most of one previous line of chemotherapy for advanced BC. Patients (n 1147) were included to receive an association of fulvestrant with buparlisib or placebo. The final OS results did not find a significant difference : OS was 35. 6 months in the buparlisib arm and 35. 0 months in the placebo arm. Regarding to tolerance, 78% of patients receiving the combination experienced grade 3 or 4 adverse events versus 34% in the placebo arm. The main side effects were hyperglycemia, rash, anxiety and some severe mood disturbance (depression and suicide attempts), elevated ALAT and ASAT (112). The second phase III was BELLE3, in which Di Leo et al. explored buparlisib versus placebo, in combination with fulvestrant for patients progressing on or after prior ET and mTOR inhibitors. Patients (n 432) were included and 289 received buparlisib. At the interim analysis for OS, there were 31 31% versus 32% of mortality in buparlisib and placebo group respectively. (113). The toxicity profile was similar to the one of BELLE2. BELLE2 and BELLE3 were both positive concerning their primary endpoint, median PFS by local investigator assessment for all patients with 6. 9 versus 5. 0 months with a HR of 0. 78 (95% CI 0. 670. 89, p 000021) and 3. 9 versus 1. 8 months with a HR of 0. 67, (95% CI 0. 53 0. 84, p 000030) respectively. In the group with PI3K pathwayactivated of BELLE2, median PFS with buparlisib was 6. 8 months versus 4. 0 months in placebo group with HR of 0. 76 (95% CI 0. 600. 97) similar to the results of overall cohort. In the subgroup of PIK3CA mutated of BELLE3, a higher median PFS was observed in buparlisib group 4. 7 versus 1. 4 months with a better HR of 0. 39 (95% CI 0. 230. 65). Both phases III suggested focusing on the search for selective PI3K inhibitors because the clinical benefit was modest compared to the toxicity profile (113, 114). The BELLE4, phase II/III study, tested the addition of paclitaxel to buparlisib for HER2 negative BC in first line, and did not improve PFS. The median PFS was 8. 0 months in experimental arm versus 9. 2 months in placebo arm with HR of 1. 18 (95% CI 0. 821. 68), the study was stopped for futility (115). We emphasize that in these studies, the PI3K pathway may be activated or not and the rate of PIK3CA mutation was 32% in BELLE2, 39% in BELLE3 and 35% in BELLE4, which may suggest an underestimation of buparlisib efficiency. All of these phase III studies contributed to stop buparlisib development in relation to an unfavorable toxicity profile (specifically because of severe diarrhea, rash, hyperglycemia and mood disorders) and modest anti tumoral activity. 32 d. Triple negative BC GarridoCastro et al. showed that buparlisib alone in TNBC was ineffective. In this phase II study, 50 patients were included, buparlisib was used in every therapeutic line with 14% of first line. CBR was 12% at 4 months with only stable disease. No response was observed and the median PFS was 1. 8 months (116). e. HER2 overexpressed BC Buparlisib in association with trastuzumab was explored in phase Ib trial, in advanced or metastatic settings after a first line with trastuzumab. This study showed promising results with 75% of disease control rate in a population including approximately 40% of patients with activated PI3K pathway. However, 67% of SAE was observed at 100mg once a day of buparlisib, frequent adverse events were mainly hyperglycemia, rash and diarrhea. Serious mood disorders occurred for 17% of patients (117). Unfortunately, phase II failed to meet the primary endpoint which was 25% of response rate. In this study, the ORR was 10%. All population (n 50) experienced an adverse event, most common side effects were diarrhea, nausea, fatigue, hyperglycemia, rash, anxiety, and depression. Approximately, 70% of patient developed a SAE with mainly, transaminases increase (16%), rash (10%), asthenia (8%) and psychiatric disorders (14%). The development of buparlisib in association with trastuzumab for locally advanced or metastatic BC is stopped after (118). Our group evaluated association of buparlisib and lapatinib in a phase Ib for trastuzumab resistant HER2positive advanced BC. Buparlisib at 80 mg once a day and lapatinib at 1000 mg once a day was feasible with no new safety signal. Patients (n 24) were treated independently of PIK3CA status, their CBR (CR, PR and SD for at least 24 weeks) was 29%, one patient experienced a complete response (4. 17%). SAE most frequently observed were diarrhea for 21% of patients, rash for 17% of patients, 33 liver toxicity for 17% of patients, hyperglycemia for 8% of patients and mood disorder in 4% of patients (119). However, the association was not pursued. NeoPHOEBE trial, a phase II randomized and doubleblind study, explored the association of buparlisib, trastuzumab and paclitaxel in the neoadjuvant setting. Patients (n 50) with early BC and HER2 overexpressed were included. IBC, bilateral BC, and metastatic BC were exclusion criteria. Only 16% of patients had PIK3CA mutations. Study was prematurely stopped after fifty inclusions (planned inclusion, n 256) due to an unacceptable liver toxicity (120). In conclusion, buparlisib presented a modest antitumoral activity depending on the BC subtypes, an important toxicity rate, namely liver toxicity, rash, hyperglycemia and neuro psy disorders. Buparlisib is not recommended for treatment but has paved the way for more selective inhibitors. 2. Pictilisib (GDC0941) a. Preclinical data Pictilisib is a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3K, with an additional effect on mTOR. In vitro, Pictilisib induced a reversible cell cycle arrest at G1 phase, promoted apoptosis and limited endothelial cell growth (121). In ERpositive human BC cell lines and in mice model harboring PIK3CA mutation, Yang et al. found that fulvestrant plus pictilisib had a higher antitumoral effect than fulvestrant or pictilisib monotherapy. Furthermore, two doses schedules were explored with association. Weekly highdose of pictilisib was shown to promote apoptosis and daily lowdose of pictilisib preferentially inhibited proliferation (122). Zheng et al. showed that pictilisib alone had an antiproliferative effect on different BC cell lines. In addition to block PI3K, pictilisib reduced AKT activation by mTORC2 via inhibition 34 of S6K1. Association of pictilisib with mTOR inhibitor promoted cell apoptosis (123). Pictilisib showed an improvement of the antitumor activity of taxanes on HER2positive BC xenografts and also a synergistic effect with trastuzumab in term of inhibition of cell proliferation in vivo for HER2 overexpressing BC (78, 124). b. Early phase studies The first administration in human of pictilisib was published in January 2015, in which 60 patients with solid tumors were included. Sarker et al. showed signs of antitumor activity as a single agent for doses levels 100 mg, and they recommended doses of 330 mg once a day. In this study, 15% of patients had a BC, but regarding this subgroup, no clinical activity data was available. Most frequent adverse events were nausea, diarrhea, vomiting and rash. SEA were represented mainly with rash in 8. 3% (125). Schffski et al. realized a fourarm phase Ib trial made of three parts. Parts 1 and 2 included advanced BC patients (n 69) for dose escalation and cohort expansion respectively. In part 1, patient (n 20) with metastatic ERpositive BC or metastatic TNBC, received pictilisib plus paclitaxel with or without bevacizumab (antibody antiVEGF). In part 2, all metastatic BC subtypes were included, and patients (n 39) received pictilisib plus paclitaxel and depending on BC subtypes bevacizumab or trastuzumab. Patients had a HER2 overexpression in 13% of the cases and only in the group with trastuzumab in part 2. The response rate was 26. 6% in part 1 (dose escalation of pictilisib), 23. 5% in part 2A, 53. 8% in part 2B (with bevacizumab cohort), 33. 3% in part 2C (HER2positive cohort). In part 3, only ERpositive/HER2negative metastatic BC were eligible, and patients (n 7) received association of pictilisib with letrozole and the ORR was 33. 3%. The size of each subgroup was too small to conclude on the efficacy. All patients experienced an adverse event and the rate of SAE was 72. 5%, including neutropenia, rash, peripheral neuropathy, pneumonia and venous thromboembolism (126). 35 c. ER/PRpositive/HER2negative BC The randomized, doubleblind, placebocontrolled, FERGI trial evaluated pictilisib in combination with fulvestrant, for postmenopausal women with advanced or metastatic BC resistant to an AI. This study explored also apitolisib (GDC0980, a dual PI3KmTOR inhibitor). After 30 inclusions this arm was closed due to safety signals. The protocol design was made of two parts : the first part included all patients regardless of PIK3CA mutational status and the second part included only patients with PIK3CAmutated tumors. This study failed to meet its primary endpoint of PFS. The median PFS was 6. 6 months versus 5. 1 months in part 1 and 6. 5 months versus 5. 1 months in part 2. No other investigation of pictilisib in this setting is ongoing (127). In the PEGGY study, a multicenter, placebocontrolled, phase II randomized trial enrolling 183 patients with locally recurrent or metastatic BC, Vuylsteke et al. showed that the addition of pictilisib with paclitaxel did not meet the primary endpoint at interim analysis and decided to stop the trial. The median PFS was 8. 2 months in the pictilisib group versus 7. 8 months in the placebo group. Approximately 30 patients had PIK3CA mutations in both groups and the median PFS was 7. 3 months for the pictilisib group and 5. 8 months for the placebo group (128). Schmid et al. had tested the efficacy of pictilisib in association with anastrozole, versus anastrozole alone, in a comparative phase II study in the neoadjuvant setting, enrolling 75 patients with newly diagnosed operable ERpositive and HER2negative BC. The primary endpoint was the decrease in Ki67 as a surrogate of the decrease in cell proliferation. They found a significantly different decrease in geometric Ki67 average with 83. 8% for pictilisib/anastrozole versus 66. 0% for the anastrozole group (129). In 2018, Schmid et al. in the same population of newly diagnosed operable ERpositive and HER2negative BC in the neoadjuvant setting, found an impact of the PIK3CA mutation status. The ratio of geometric 36 Ki67 average suppression was 0. 48 for helical domain mutations, 0. 63 for PIK3CA wild types and 1. 17 for kinase domain mutations. These results suggested that early BC with helical domain mutations had a poor response to anastrozole monotherapy (mean Ki67 suppression 53. 9%) and that it could be importantly increased by the adjunction of pictilisib (mean Ki67 suppression 78. 1%). Conversely, BC with PIK3CA kinase domain mutations responded well to anastrozole and did not seem to benefit from pictilisib (130). d. Triple negative BC We found no paper published in PubMed or in google scholar evaluating pictilisib in TNBC. e. HER2 overexpressed BC We found no paper published in PubMed or in google scholar evaluating pictilisib in HER2 overexpressed BC. f. Imaging Two interesting studies explored the use of pictilisib in an imaging setting. They both used a noninvasive molecular imaging such as a positronemission tomography (PET) tracer with a 11Cmethylated pictilisib (131) and a 18Fradiolabeled drug which was based on the pictilisib structure (132). Han et al. showed that the 11Cmethylated pictilisib allowed to noninvasively identify pictilisibsensitive tumors. Altine et al. found an interesting potential of 18Fradiolabeled pictilisib analog to detect a high PI3K expression. These results suggested that a therapeutic drug like pictilisib may be used for diagnosis of PIK3CA mutations or PI3K related diseases and could predict a response to PI3K inhibitors. In conclusion, in all indications in which pictilisib was tested for the treatment of BC, it failed to show a clinical benefit. 37 3. Copanlisib (BAY 806946) a. Preclinical data Copanlisib is a potent class I PI3K inhibitor with an action targeted preferentially against p110 and p110 as compared to p110 and p110 (7 or 13fold more selective for p110). Copanlisib has multiple cellular mechanistic activities, notably, it inhibited AKT phosphorylation including both IGF1stimulated and basal phosphorylation (133). In different types of solid tumor resistant to immune checkpoint inhibitor, pulsatile copanlisib inhibition had an antitumoral activity by converting macrophage M2 (immunosuppressive) to macrophage M1 (inflammatory) and inducing a favorable antitumor immune effect (134). b. Early phase studies Patnaik et al. published in 2016 the first in human study of intravenous copanlisib in patient (n 57) with advanced solid tumors and nonHodgkin's lymphomas. MTD for copanlisib with three weekly administration every four weeks was 0. 8mg/kg. In this study, 16 patients had a BC and 2 of them experienced a PR. Nausea and hyperglycemia were the main toxicities (135). A phase Ib trial in patients (n 64) with advanced solid tumors, showed no benefit for an association of weekly copanlisib plus refametinib (MEK inhibitor). In this trial, only 4 patients (6. 4%) had BC. No objective response was observed and adverse events grade 3/4 occurred in 44 patients (68. 8%) with mainly hypertension, diarrhea and rash (136). c. ER/PRpositive/HER2negative BC We found no paper published in PubMed or in google scholar assessing copanlisib in ER/PRpositive/HER2negative BC. 38 d. Triple negative BC We found no paper published in PubMed or in google scholar evaluating copanlisib in TNBC. e. HER2 overexpression BC Keegan et al. conducted a phase Ib study involving 12 patients with metastatic HER2 positive BC who progressed after one or more lines of prior anti HER2 therapy. Patients were treated with copanlisib at 45 or 60mg intravenous (IV) in association with weekly trastuzumab. The MTD of copanlisib was 60mg and most of adverse events were hyperglycemia, fatigue, nausea, and hypertension. SD occurred in six patients (50%) with no objective response (137). Phase II studies in this indication are ongoing. III/ PI3KSpecific Inhibitors PI3KSpecific inhibitors are a group of selective oral inhibitors of the PI3K catalytic subunit p110 class I. Other subunits can be inhibited but all members of this class have in common a decrease in the effect on PI3K, to limit the risk of side effects (138). 1. Alpelisib (BYL719) a. Preclinical data Alpelisib, an oral drug, is the PI3Kspecific inhibitors with the highest selectivity for PI3K (139). Tolerance of alpelisib under glucose homeostasis was supposed to be better than panPI3K inhibitors. In monotherapy, alpelisib was shown to have a cytostatic effect on tumor cells (140). In ER/PRpositive/HER2negative BC cell lines, alpelisib induced a higher ER expression. Expression of ESR1 was also increased. Adding fulvestrant to alpelisib increased tumor regression and provided a rationale to combine PI3K inhibitor with hormone therapy for ER/PRpositive/HER2negative BC with PIK3CA mutation (99). In vivo, in an ERpositive BC with PIK3CA mutated on xenograft model, Fritsch et al. showed that alpelisib blocked PI3K pathway and induced a decrease of p110 protein expression. For ERpositive BC of xenograft 39 tumors with acquired resistance to palbociclib plus fulvestrant, O'Brien demonstrated that change of palbociclib by alpelisib restored an antitumor activity. No effect was observed if palbociclib was stopped for ribociclib and no supplementary effect was observed if palbociclib was changed for alpelisib plus ribociclib (141). In HER2positive and PTEN loss BC cell lines, Zhang et al. showed an antitumoral efficacy of alpelisib in monotherapy and the effect was higher when alpelisib was associated with an antiHER2 therapy in both in vitro and in vivo experimentation (142). Alpelisib efficacy was limited in TNBC cell lines compared to triple positive BC cell lines by a less inhibition of pS6. However, association to alpelisib plus a CDK4/6 inhibitor demonstrated a more potent inhibition of pS6 associated with induction of apoptosis in TNBC cell lines (143). PIK3CA mutation appeared to be a sensitive predictive factor of alpelisib efficacy. Nevertheless, association of PIK3CA mutation and PTEN mutation seemed to predict worse response to treatment and association of PIK3CA wild type with amplification of PIK3CA seemed to predict response (139, 144). A recent genomic analysis on 440 BC found that ER/PI3K interactions are associated with worse outcome. Alpelisib plus fulvestrant seemed to be more effective than fulvestrant alone in Erpositive tumors in xenograft model (145). b. Early phase studies The first alpelisib administration in human was published in 2018. This trial explored alpelisib alone for PIK3CAaltered advanced solid tumors during the dose escalation phase. In the dose expansion phase, PIK3CA wild type and PIK3CA mutated were included. In this phase Ia study Juric et al. found, for 134 patients treated, a MTD of 400mg once a day or 150mg twice a day. Objective tumor response was observed from a dose superior or equal to 270mg once a day with at least 2 cycles of experimental treatment. Inferior doselevel at 180mg once a day showed signs of tumor growth suppression. Patients (n 4) with PIK3CA wild type had no clinical benefit of alpelisib in monotherapy. The most common toxicities noted were hyperglycemia, diarrhea, nausea, decreased appetite and vomiting (146). An inprogress phase I study, concerning ERpositive or TNBC with ARpositive and PTENpositive, explored 40 the association of alpelisib with enzalutamide (a nonsteroidal antiandrogen used in prostate cancer) in metastatic setting (NCT03207529). Baselga et al. , in escalation phase I trial, explored alpelisib plus everolimus for patients (n 13) with advanced solid tumors and alpelisib plus everolimus plus exemestane for post menopausal patients (n 7) with ERpositive advanced BC. For triple association, MTD was 200mg for alpelisib, 2. 5mg for everolimus and 25mg for exemestane. SAE were mainly fatigue (29%) and transaminasitis (14%). In dose expansion of this trial, eleven patients were included in BC group. CBR (CR, PR, SD or nonCR/nonPD > 24 weeks) was 50% of which PR for 2 patients (25%). Triplet combination of alpelisib plus everolimus plus exemestane was safe with manageable and reversible side effects (147, 148). Concerning women with a progression after firstline hormonotherapy, a phase Ib study explored the association of LSZ102, a selective estrogen receptor degrader (SERD), to alpelisib or ribociclib. Independently of the PIK3CA or ESR1mutation status, the mPFS and CBR were respectively 1. 8 months and 1. 3% for LSZ102 alone (77 patients), 6. 2 months and 35. 1% for LSZ102/ribociclib (78 patients), 3. 5 months and 20. 9% for LSZ102/alpelisib (43 patients). In this study, alpelisib was used at 250 mg with 300mg of LSZ102 once a day, in arm with ribociclib, LSZ102 was used at 450mg once a day. This difference in LSZ102 dosage could be involved in the observed PFS differences. Nevertheless, the dose limiting toxicity (DLT) appeared in 5% of patients for LSZ102 alone, 3% for LSZ102/ribociclib and 19%for LSZ102/alpelisib. In LSZ102/alpelisib group, patients experienced all grade adverse events in 69. 8% for diarrhea, 60. 5% for nausea, 38. 3% for hyperglycemia, 37. 2% for vomiting, 18. 6% for anemia, 16. 4% for rash and 11. 6% for transaminasitis (149). c. ER/PRpositive/HER2negative BC In phase Ib, Mayer et al. tested alpelisib in combination with letrozole for 26 post menopausal patients with metastatic BC, which progressed after at least one ET for metastatic disease or within 1 year of the end of ET in the adjuvant setting. Patients who received a line of chemotherapy prior to inclusion represent 31%. In combination with letrozole, the MTD of alpelisib was 300 mg once a day. Side effects were similar to the phase Ia. In this trial, CBR was 41 44% for PIK3CA mutated patients and 20% for PIK3CA wild type patients, they observed five objective responses and responses were not influenced by FGFR1/2 amplification and KRAS and TP53 mutations (150). Another phase Ib study, conducted by Juric et al. , focused on the same population but alpelisib was associated with fulvestrant. With 87 women, they found association of alpelisib to fulvestrant was safe with a recommended dose at 300mg once a day, adverse events grade 3/4 were found in more than 10% of patients with 400 mg once a day. The median PFS was 9. 1 months versus 4. 7 months and the objective response rate was 29% versus 0% for patients with PIK3CAmutated versus PIK3CAwild BC, respectively (151). Lu et al. , in a phase Ib for premenopausal patients with advanced BC, evaluated the MTD and preliminary efficacy of tamoxifen plus goserelin with or without alpelisib (16 patients) or buparlisib (13 patients). For alpelisib and buparlisib, MTD was 350mg once a day and 100mg once a day, the median PFS were 25. 2 and 20. 6 months respectively. In alpelisib group, all patient occurred an adverse events with mainly rash, weight loss, stomatitis, nausea, hyperglycemia, alopecia and diarrhea, grade 3/4 adverse events were found in 50% (152). SOLAR1 study, published in May 2019 by André et al. , was a randomized, placebo controlled, phase III trial enrolling patients with ERpositive/HER2negative advanced BC and disease progression after a prior AI and compared alpelisib versus placebo in combination with fulvestrant. In the cohort of patients with a PIK3CAmutated cancer, 169 patients were treated with alpelisib and 172 patients with placebo. For the primary endpoint, they found a statistically difference for the median PFS, which was 11 months in the alpelisib group and 5. 7 months in the placebo group (HR 0. 65, 95% CI, 0. 50 to 0. 85, P Alpelisib seemed to confer a benefice for the median PFS for all subgroups. In the cohort of patients without a PIK3CAmutated cancer, no statistical difference in PFS has been highlighted. Grade 3/4 adverse events occurred in 76% of the cases in the alpelisib group versus 35. 5% in the placebo group. Most common sides effect in any grade were hyperglycemia (63. 7%), diarrhea (57. 7%), nausea (44. 7%) and rash (35. 6%) (153). Concerning hyperglycemia, rash and diarrhea median time to onset a SAE were 15 days, 13 days and 139 days respectively. These side effects were manageable, generally reversible and may be warned. Preventive treatment for rash decreases the incidence (26. 7% versus 64. 1%). In SOLAR1 trial, the median dose intensity was 42 248mg per day. Rugo et al. showed that a median PFS of 12. 5 months and 9. 6 months for patients treated with alpelisib 248mg and < 248mg respectively (154). Quality of life (QoL) was also assessed in SOLAR1 trial, no statistically difference of functional status was found for alpelisib versus placebo with an overall change from baseline at 3. 50 versus 0. 27 respectively. Main differences concerned diarrhea, anorexia, nausea, and asthenia. Median time to reach 10% of deterioration for QoL was not statistically difference with HR at 1. 03 (155). The final analysis concerning OS of SOLAR1, showed that the median OS was 39. 3 months for the alpelisib group and 31. 4 months for the placebo group (HR 0. 86, 95% CI 0. 64 1. 15 p 0. 15). Thus, the OS results did not reach statistical significance. For patients with lung and/or liver metastases, the median OS were 37. 2 months and 22. 8 months, and the median time to chemotherapy were 23. 3 months and 14. 8 months, for the alpelisib group and the placebo group respectively. The SOLAR1 trial led the FDA to approve alpelisib in combination with fulvestrant for postmenopausal women, and men, with hormone receptor (HR)positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)negative, PIK3CAmutated, advanced or metastatic breast cancer as detected by an FDAapproved test following progression on or after an endocrinebased regimen and EMA to approve alpelisib in combination with fulvestrant for postmenopausal women, and men, with hormone receptor (HR)positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)negative, PIK3CAmutated, advanced or metastatic breast cancer after an hormonal treatment used alone has failed. In SOLAR1, patients had received as a prior treatment CDK 4/6 inhibitors in only in 5 to 7% of the cases. However, currently, the first line treatment for advanced or metastatic ER/PRpositive/HER2 negative BC without visceral crisis is the association of hormonotherapy with CDK4/6 inhibitors. Rugo et al conducted BYLieve, a phase II multicenter, noncomparative study, for advanced BC treated with alpelisib in association to fulvestrant after previous administration of CDK 4/6 inhibitors. In this trial, the median PFS was 7. 3 months, the toxicity rate of grade 3/4 was similar to SOLAR1 with 67% of patients facing adverse events (156). Based on BYLieve population cohort, Juric et al. found that low circulating tumor DNA (ctDNA) fraction ( or nondetectable), a low tumor mutational burden ( mut/Mb) and no amplifications in chromosome 8 and/or 11 had a favorable prognostic impact in PFS, nevertheless other 43 patients also had a benefit from alpelisib even if benefit was lesser. Results were similar in 2 cohorts of the study, cohort A including patients with prior CDK 4/6 inhibitors plus AI and cohort B including patients with prior CDK 4/6 inhibitors plus fulvestrant. Second part of this study examined the predictive impact of alpelisib when patients had an alteration in genes known to intervene in resistance to CDK4/6 inhibitor like PTEN, RB1, NF1, or CDKN2AC. The result supported that alpelisib would remain effective even in the presence of this resistance genes (157). Chia et al. , with BYLieve cohort, found the same efficacy of alpelisib in association with ET in cohort A and B whether patients received less or more than 6 months of treatment by CDK4/6 inhibitor (158). Bello et al. , with data from the French early access program of alpelisib, explored alpelisibfulvestrant in advanced ERpositive and HER2negative BC with heavy pretreatment including CDK4/6 inhibitors, in reallife setting. They found a median PFS at 4. 0 months with a median of 4 previous lines of systemic treatments in metastatic setting (159). Based on the results of the association of alpelisib and ET in advanced BC, Mayer et al. explored letrozole plus alpelisib or letrozole plus placebo in the neo adjuvant setting in the NEOORB trial. This was a phase II randomized, with 1 : 1 ratio, placebocontrolled trial. In this study, postmenopausal patients (n 257) were included, 127 patients had PIK3CA mutations and 130 had PIK3CA wild type. Patients presented mainly T1b or T1c, N0 or N1. The composite primary endpoint (ORR and pCR) was not reached. ORR was 43% versus 45% for PIK3CA mutation. Surprisingly, ORR was 63% versus 61% for PIK3CA wild type BC in the alpelisib versus placebo group. The pCR rate was low and not statistically different in all groups. The pCR rate varied between 1. 7% and 3. 0%. Investigation of alpelisib in the neo adjuvant setting stopped and, also in this study, PIK3CA status showed no predictive value for the response to alpelisib (160). In a pooled analysis of SAFIR02BREAST and SAFIRPI3K, phase II randomized studies, including 1462 patients with metastatic HER2negative BC and testing the maintenance of target therapy (including alpelisib) with fulvestrant guided by genomics versus chemotherapy. Patients with endocrine resistant disease had advanced BC with PIK3CA mutated status which did not progress after 68 cycles of first or secondline chemotherapy and patient were not exposed to targeted therapy. Study found a significative lounger PFS for patient (n 115) with 44 the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) I or II. Median PFS was 9. 1 months in maintenance target therapy versus 2. 4 months in maintenance chemotherapy group (HR 0. 41 ; p For all patients, median PFS of two groups were not significatively different with HR of 0. 77 (95%CI : 0. 561. 06, p 0. 109) (161). d. Triple negative BC Alpelisib in association with Nabpaclitaxel for 43 patients with metastatic TNBC was explored during a phase I/II study. Sharma et al. found an ORR of 59%, including 7% of CR. The median PFS was 8. 7 months. Patients (40%) with a PIK3CA mutation had a median PFS of 11. 9 months versus 7. 5 months for patients withPIK3CA wild type status. These results suggested a predictive impact of PIK3CA mutation to alpelisib treatment in metastatic TNBC. They also found a higher median PFS for patients without prediabetic or diabetic metabolic status with 11. 9 versus 7. 5 months (162). In an ongoing study, a phase III, randomized, double blind, placebocontrolled trial is testing the efficiency of alpelisib in association with nabpaclitaxel in first or secondline therapy for advanced TNBC with PIK3CA mutations or with PTEN loss if no PIK3CA mutation is found (NCT04251533) (163). In the neo adjuvant setting, an ongoing phase II trial, conducted by Damodaran et al. , is evaluating alpelisib and nabpaclitaxel in association, in patients with refractory or suboptimal response to initial anthracyclinebased chemotherapy and BC displaying PIK3CA or PTEN alterations (164). e. HER2 overexpressed BC Jain et al. reported the safety and activity of alpelisib in combination with trastuzumab emtansine (TDM1), in a phase I trial, for 17 patients with metastatic BC after at least 3 lines of prior therapy. ORR and CBR were respectively 43% and 71% for all patients, 30% and 60% for patients resistant to prior TDM1. The median PFS was 8. 1 months, which suggests a central position of the PI3K pathway in the mechanisms of resistance to antiHER2 treatment. PIK3CA mutation was observed in 30% of patients (165). Another phase I study including 45 HER2positive BC with PIK3CA mutations, investigated alpelisib in combination with trastuzumab and LJM716 (a HER3targeted antibody). Unfortunately, this study underlined an important gastrointestinal toxicity for the triple association and was stopped prematurely (166). A phase III trial, multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled, evaluating maintenance Alpelisib in association to trastuzumab and pertuzumab is engaged for metastatic BC with PIK3CA mutation (167). 2. Taselisib (GDC0032) a. Preclinical data Taselisib is a potent dual PI3K/PI3K inhibitor. Taselisib was tested alone and in combination with taxane, hormonotherapy and anti HER2 therapy in eleven different cells lines of BC with different PIK3CA mutation. Taselisib had a limited activity in monotherapy. In combination with other therapy, efficacy was improved. Triple association of taselisib plus trastuzumab with docetaxel or pertuzumab showed in vivo durable anti tumoral response (168). In preclinical study examining BC cell lines, PIK3CA mutations appeared to be a predictive factor of response to taselisib. Response was independent of HER2status. ESR1 with PIK3CA mutation did not limit effect of taselisib with or without fulvestrant (169). b. Early phase studies The phase I trial of taselisib for advanced solid tumors was published by Juric et al. in July 2017. DLT were observed from 12 mg to 16mg. The antitumor activity seemed to be observed since 3 mg of taselisib. Side effects were similar to those of alpelisib with diarrhea, hyperglycemia, decreased appetite, nausea, rash, stomatitis, and vomiting. On 32 patients of this phase I trial, 39% of tumor had PIK3CA mutations and for them ORR was 36%, while no response was observed in patients with PIK3CA wild type tumors. Especially, 4 BC had 46 objective response at 3mg. This study suggested an antitumor efficiency of taselisib in BC with PIK3CA hotspot mutations (170). Jhaveri et al. published a large phase I trial of 166 patients with PIK3CA mutated cancers. The ORR was 9% which consequently stopped the drug development. Only 17 patients in all cohort had a TNBC, in this subgroup the ORR was 5. 9%. Nevertheless, they found a higher response rate for helical domain mutations. Mutations on TP53 and PTEN seemed be to associated with a resistance to taselisib (171). A phase Ib explored taselisib in combination to tamoxifen in patients (n 30) with ER positive metastatic BC whose progress after at least one prior line of ET. Dose escalation phase tested 2 then 4 mg of taselisib. Frequent adverse events observed were diarrhea (43%), mucositis (33%) and hyperglycemia (27%). ORR was 24% and 40% of patients had a SD at 6 months or more. Dose of taselisib at 4mg once daily every day was the recommended dose for further studies (172). Phase Ib dose escalation and dose expansion trial conducted by Abramson et al. evaluated the association of taselisib plus taxane in metastatic BC and nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Seventy patients had BC, seven had NSCLC and one had both. SAE occurred in 90. 5% (fatigue, diarrhea, nausea, and neutropenia) with 14. 5% of adverse events leading to death. ORR was 35% in docetaxel arm and 20. 4% with paclitaxel arm. With docetaxel, MTD of taselisib was 3mg (once daily for 21 days). In paclitaxel arm, with the maximal expected dose of taselisib at 6 mg for 5 days on/2 days off, no limited toxicities appeared. Despite interesting activity signals, toxicity limited further development of these association (173). c. ER/PRpositive/HER2negative BC A phase Ib trial for hormone sensitive heavily pretreated advanced BC evaluated taselisib with letrozole in 28 patients. The ORR was 38% in the PIK3CA mutated group and 9% 47 in the PIK3CA wild type group. Patients experienced diarrhea, hyperglycemia and mucosal inflammation grade 3 or 4 adverse events, in 14%, 7% and 7% respectively (174). No further study was realized to explore the association of taselisib and letrozole in metastatic BC. LORELEI trial was a phase II, multicenter, randomized, doubleblind, placebo controlled study of letrozole in association to taselisib at 4mg versus letrozole with placebo for early ERpositive/HER2negative BC in the neo adjuvant setting. In the patients included (n 334), 46% had PIK3CA mutations, 77% of patients had T2, 65% had N0 and 89% of all cohort had a stage 2. This study showed a significant difference in only one of the two coprimary endpoints (ORR and pCR). The ORR was 50% in the taselisib group versus 39% in the placebo group (p 0. 049) and the pCR rate was 2% in the taselisib group versus 1% in the placebo group experienced. An adverse event grade 3 occurred in 12% of patients, mainly with digestive toxicity or infection. LORELEI did not change the clinical practice and only allowed to observe an antitumor activity (175). Taselisib was investigated at 6mg in combination to fulvestrant in postmenopausal women with advanced ERpositive/HER2negative BC. In a noncomparative phase II study enrolling 87 patients, the CBR was 29. 5%. For patients with PIK3CAmutated BC, the CBR was 38. 5% versus 23. 8% for PIK3CA wild type. Approximately 50% of patients experienced a grade 3 or more adverse event, which was colitis in 13% of the cases. Of note, 21% of patients harbored both ESR1 and PIK3CA mutations (176, 177). This study suggested a clinical activity of taselisib plus fulvestrant relatively dependent of the PI3KCA status and led to a phase III study, the SANDPIPER trial for PIK3CAmutant advanced ERpositive/HER2negative BC resistant to ET. Dent et al. conducted the SANDPIPER trial which assessed the efficiency of taselisib at 4mg with fulvestrant, with 631 patients. Patients were randomly selected in the experimental 48 arm (n 430) and in the placebo arm (n 176). Prior treatments with CDK4/6 inhibitors and chemotherapy were noted for and approximately 30% of patients, respectively. The toxicity rate of SAE was 49. 5% in the taselisib arm versus 16. 4% in the placebo arm. The most frequent adverse events were diarrhea, hyperglycemia, rash, stomatitis, and colitis. For the population of the study, including only PIK3CA mutated patients, the primary endpoint was the investigatorassessed PFS, and a statistical difference was observed with 7. 4months for the taselisib arm versus 5. 4months for the placebo arm (HR 0. 70, p 0. 0037). The ORR was increased with taselisib to 28. 0%, versus 11. 9% with placebo. Despite an improvement in PFS, the adjunction of taselisib had no clinical utility compared to the SOLAR1 trial in which the mPFS was 11 months in the alpelisib arm versus 5. 7 months in the placebo arm (178). Conducted by Oliveira et al. , a multicenter, randomized phase II trial. Patients (n 152) with metastatic BC whose progress after at least one prior line of ET were included for received tamoxifen in association with taselisib at 4mg or placebo. The primary endpoint was a unstratified median PFS. Median PFS was 3. 2 months in placebo arm and 4. 8 months in taselisib arm (unstratified HR 0. 62, 95%CI 0. 430. 93). Approximately 24% patients harbored a PIK3CA mutation in this trial. CBR (CR PR SD at 6 months) was 14. 5% versus 22. 4%. The toxicity rate of grade 3 adverse events was 44% for the taselisib arm with no new safety signal versus 5% for the placebo arm (179). d. Triple negative BC Lehmann et al. conducted a phase Ib/II study on patients with metastatic ARpositive to evaluate enzalutamide with or without taselisib at 4mg. Phase I included patients (n 13) with ER/PRpositive BC and TNBC, phase II included patients (n 17) with only TNBC. PIK3CA mutated occurred in 50% of all patients. Phase I determined the dose at 4mg of taselisib for 49 phase II. The phase II primary endpoint was the CBR (CR PR SD at 16 weeks). Four patients in this study developed a limited toxicity which led to treatment discontinuation, these four patients were removed of activity analysis. For efficacy, TNBC treated in phase Ib were included. CBR was 35. 7% in taselisib arm versus 0% in placebo arm. CBR was 42. 9% in PIK3CA mutated patients versus 28. 6% in PIK3CA wild type, the difference was not due to small sample size of subgroups. CBR was 75% in luminal androgen receptor (LAR) subgroups of TNBC versus 12. 5% in other subgroups, this difference was statically significant (p 0. 06). In association with enzalutamide at 160mg, DLT with taselisib occurred at 8mg. The study was stopped prematurely related to SANDPIPPER trial results (180). e. HER2 overexpressed BC Few clinical studies explored taselisib in HER2positive BC. Metzger Filho et al. conducted a study in 2 parts. A first part included a preclinical trial concerning mouse model with transgenic mammary carcinomas driven by HER2, with or without a PIK3CA exon 20 mutation, and a resistance to TDM1. Results showed that the addition of taselisib to TDM1 restored the activity of an antiHER2 therapy in both subgroups. The other part of this study was a phase Ib clinical trial on metastatic HER2positive BC. The median age of including patients (n 26) was 57 years. Patients received a prior therapy with TDM1 in 38. 5% of cases, 58% had ERpositive and 23% had PIK3CA mutations. The toxicity rate seemed to be similar to those observed in other studies, except for the rate of pneumonitis in four patients including 3 pneumocystis, and for a higher rate of thrombocytopenia grade 3 or 4 adverse events at 19. 2%. The ORR was 33% in all groups, 30% versus 36% if patients received prior TDM1 or not, respectively, and 40% versus 22% if patients had BC displaying PIK3CA mutations or not, respectively. For all patients, the median PFS was 7. 6months. This study seemed to show some 50 interesting activity signals for this combination, and pneumocystis prophylaxis was probably necessary with the combination (181). 3. Inavolisib (GDC0077) a. Preclinical data Based on taselisib structure, inavolisib was developed with a higher PI3K isoform selectivity and a lower PI3K isoform selectivity. Concerning GDC0032 (taselisib) and GDC 0077 (Inavolisib), it has been discovered, with preclinical and clinical trials, a positive additional effect of these 2 drugs. Beside the inhibition of PIK3CA, which lead to block PI3K pathway and to antitumor activity as we see with alpelisib, taselisib and inavolisib inhibited more potently PIK3CA, they promote the degradation of mutant p110 proteins with E545K (exon 9) and H1047R (exon 20) mutations in cells and this removal of mutant p110 appears to limit feedbackinduced reactivation of the PI3K pathway in cells. Taselisib and inavolisib also induced a degradation of HER2 (RTK), which makes it possible to counter negative feedback of which increased the RTK activity and limited the drug activity. This new effects of PI3KSpecific Inhibitor suggested a higher antitumor effect (182). b. Early phase studies A first in human, phase I dose escalation, multi arms trial of inavolisib was published in February 2020 and included patients with advanced or metastatic tumors which harbored PIK3CA mutations. In the first arm of 20 patients, inavolisib was given as a monotherapy, 19 patients presented an ERpositive BC and one a colorectal cancer. Principal toxicities of grade 3 were hyperglycemia, lymphopenia, fatigue, nausea, and weight loss with 9 mg once a day of inavolisib, which was the MTD. The CBR was estimated at 45% with approximately 20% of 51 patients with PR. This single agent arm demonstrated an interesting antitumor activity (183). The other arms of this phase I were an association of inavolisib at 9mg to letrozole, with or without palbociclib (CDK4/6 inhibitors), (respectively G L and G L P group). No DLT was observed at the recommended dose of inavolisib which was 9mg once a day in both arms. Major SAE were hyperglycemia/fatigue/hypokalemia and hyperglycemia / neutropenia / leukopenia / thrombocytopenia for G L and G L P groups respectively. The CBR/PR were 35%/8% and 76%/36% respectively. A pharmacokinetic exploration did not find any interaction between the 3 drugs in G L P groups and a pharmacodynamics study found an important downregulation of the PI3K pathway by reduction of phosphorylated AKT (183). c. ER/PRpositive/HER2negative BC Kalinsky et. al conducted, a phase Ib trial with an association of inavolisib with fulvestrant in postmenopausal women with PIK3CAmutated metastatic BC. In this trial, 20 patients were enrolled, the toxicity profile was similar to those previously described, except for a higher rate of hyperamylasemia and hyperlipasemia. The CBR (CR PR SD at 24 weeks) was estimated at 60%, with 36% of patients achieving PR (184). Bedard et al. addressed, in a phase Ib trial, inavolisib at 9 mg in association with fulvestrant and palbociclib for PIK3CA mutated ERpositive/HER2negative metastatic BC. The population was divided in two arms. Arm E (n 13) had no prior treatment with PI3K or CDK4/6 inhibitors and with only 1 prior chemotherapy authorized. Arm F (n 15) had no restriction on prior therapies. The recommended dose of inavolisib was also 9 mg once a day, the grade 3 toxicities rate was similar in both groups with a majority of hyperglycemia (47%) and neutropenia (47%). The CBR (CR PR SD at 24 weeks) was evaluated at 61% in both arms in the population who received 52 prior fulvestrant, and 28% of patients had a PR (185). A phase II study is underway in the indications mentioned above (NCT03006172). A phase III trial is ongoing and try to assess the efficacy of inavolisib in association with palbociclib and fulvestrant for advanced or metastatic ERpositive/HER2negative BC with PIK3CA mutation. This is a randomized 1 : 1, placebocontrolled, stratified by visceral disease, primary versus secondary hormonotherapy resistance and geographical region trial. The primary endpoint is investigatorassessed and the preanalyzed plan is to include approximately 400 patients (NCT04191499). d. Triple negative BC We found no paper published in PubMed or in google scholar evaluating inavolisib in TNBC. e. HER2 overexpressed BC Phase II studies are engaged for PIK3CAmutated metastatic HER2positive BC. An experimental association (arm G) composed of inavolisib with trastuzumab and pertuzumab (NCT03006172) is evaluated. 4. Serabelisib (TAK117) a. Preclinical data Serabelisib was initially develop for vascular malformations disease. In contrary to other PI3K, serabelisib was not particularly potent against PI3K (67). b. Early phase studies The first in human, phase I trial of serabelisib was published in September 2017. In this study, 71 patients were included, and serabelisib alone was tested in advanced solid tumors with continuous or two discontinuous regimens. The rate of grade 3 adverse events was between 22% and 35% depending on drug regimens. The most frequent adverse events were 53 ALAT/ASAT elevation and hyperglycemia. The response rate was very low with 3 PR with continuous regimen and 1 PR with discontinuous regimen. To have a tolerated dose of serabelisib an intermittent schedule was necessary. The use of serabelisib as a single agent at a tolerated dose had a limited potential efficiency and the development in monotherapy was stopped (186). The association of TAK228 (oral mTORC1/2 inhibitor) and serabelisib showed a synergistic effect in a cohort of metastatic bladder cancer (187). This association was named PIKTOR. Starks et al. conducted a phase I trial to assess the MTD of serabelisib. The safety and preliminary efficacy of the triple association of serabelisibTAK228 and paclitaxel, was evaluated in patients with advanced ovarian, endometrial, or BC. Patients (n 19) were included in 6 escalation cohorts, the ORR was estimated at 37%, no CR was observed for BC, but 2 CR occurred in endometrioid endometrial adenocarcinoma. The ORR was 47% in all cohorts for patients achieved 3 cycles and the mPFS was approximately 11 months. The proportion of drug related grade 3 adverse events was 9% (188). Phase II should start soon. c. ER/PRpositive/HER2negative BC We found no paper published in PubMed or in google scholar assessing serabelisib in ER/PRpositive/HER2negative BC. d. Triple negative BC PIKTOR (association of serabelisib and TAK228) was also tested in metastatic TNBC. An American group made the hypothesis that a treatment with PIKTOR can increase the tumor genomic instability and consequently increase the TNBC sensitivity to chemotherapy and immunotherapy. In this small study of 10 patients with TNBC, the median age was 51 years and median prior chemotherapy regimens was 3 lines. PIKTOR showed 1PR, 3 SD and 6 PD. 54 Durable responses to pembrolizumab after progression with PIKTOR concerned 3 out of 10 patients and all had received carboplatine in prior treatments. This study suggested that PIKTOR could influence the tumor by making it more sensitive to subsequent treatments (189). e. HER2 overexpressed BC We found no paper published in PubMed or in google scholar evaluating serabelisib in HER2 overexpressed BC. Table 1 summarized phase III of PIK3CA inhibitor in breast cancer. 55 IV/ Future perspectives 1. PIK3CA inhibitors in association with CDK4/6 inhibitors A metaanalysis conducted by Han et al. showed by an indirect comparison that the use of CDK4/6 inhibitors with an ET is probably better as it significantly improves the median PFS compared to PIK3CA inhibitors with an ET. This study included randomized trials evaluating benefit and toxicity of CDK4/6 inhibitors or PI3K/AKT/mTOR inhibitors with ET between 2010 to 2019. A large cohort of 9771 patients were analyzed in metaanalysis. They used a generic inverse variance method for estimated indirectly the pooled HR and then they used a bayes framework to validate models with Markov Chain Monte Carlo methods and with the JAGS software version 4. 3. 0 The pooled HR was 1. 43 (95% CI, 1. 121. 61) when CDK4/6 inhibitors were compared with PI3K inhibitors. Benefits were observed in all subgroups, all metastatic lines and in both visceral and bone only diseases. The benefit of CDK4/6 inhibitors was also observed in OS with a pooled HR at 0. 78 (95% CI, 0. 650. 94) when CDK4/6 inhibitors were compared in face to face with PI3K and mTOR inhibitors. A risk ratio (RR) was used to evaluate grade 3 adverse events. Cytopenia had a higher rate with CDK4/6 inhibitors. For cytopenia, risk ratio (RR) was significantly different in favor of abemaciclib versus palbociclib (RR 0. 024) and ribociclib (RR 0. 018). Hyperglycemia had a higher rate with PI3K and mTOR inhibitors. RR was similar in CDK4/6 and PI3K/AKT/mTOR inhibitors groups (190). A second metaanalysis identified 79 phase II/III studies including postmenopausal women, with ERpositive/HER2negative BC, which progressed after a first line treatment with AI or ET and explored CDK4/6 inhibitors or PI3K/AKT/mTOR inhibitors in association with fulvestrant. For analysis, only 8 studies were included. To be able to compare studies, they used cumulative ranking curve and calculated surface under curve. They showed that CDK4/6 inhibitors (abemaciclib, palbociclib and 56 ribociclib) were superior in PFS, ORR and OS compare to PI3K/AKT/mTOR inhibitors (pictilisib, alpelisib and buparlisib) (191). Robust preclinical data suggested a synergistic effect to the combination of CDK4/6 inhibitors with PIK3CA inhibitors (buparlisib and alpelisib) in ER/PRpositive/HER2negative BC. In mouse model, O'Brien et al. demonstrated that the association of CDK4/6 inhibitors to an ET significantly inhibited tumor growth compared to ET alone. Moreover, the adjunction of PIK3CA inhibitors induced tumor regression and one CR was also observed (192). In an in vitro and in vivo study, of TNBC cell lines with PIK3CA mutations, Asghar et al. found a synergistic effect of CDK4/6 inhibitors with PIK3CA inhibitors (193). Concerning ER/PRpositive/HER2negative metastatic BC, a phase Ib trial tested the safety and preliminary efficiency of the association to ribociclib (continuous versus discontinuous) and fulvestrant with/without alpelisib or buparlisib. Both arms with triple associations were suspended due to unacceptable toxicity and were not continued in the phase II investigations (194). Alpelisib was also explored in association to ribociclib and letrozole in a phase Ib/II trial with postmenopausal women. Three arms in which 41 patients were included, A1 : letrozole/ribociclib, A2 : letrozole/alpelisib and A3 : letrozole/ribociclib/ alpelisib. Thirtysix patients were in A3, 22% had SD and 19% had PD. The safety profile was acceptable with triple association, grade 3/4 adverse events occurred in 22% for neutropenia, 17% for hyperglycemia, 11% for fatigue and 6% for nausea. The arm A3 showed a considerable reduction in Ki76 staining on tumor tissue compared to A1 or A2 (195). These results must be validated in a large, randomized trial. The triple association of palbociclib, taselisib, and fulvestrant was also explored in a phase Ib trial, conducted by Pascual et al. , in patients with PIK3CAmutated, ERpositive/HER2negative advanced BC. In this population with a median of 3 prior systemic therapy lines for advanced diseases, the ORR was 37. 5%. The high baseline 57 cyclin E1 expression and early detection of ctDNA were associated with shorter PFS. With the triple association, the most frequent grade 3/4 adverse events were neutropenia (47. 4%) and leucopenia (16. 7%) (196). Concerning the association of CDK4/6 inhibitors and PIK3CA inhibitors in TNBC, no trial was published. A preclinical study showed a synergistic effect including a complete and durable response to combined CDK 4/6 and PIK3CA inhibitors in mouse model (197). For HER2positive BC, several studies demonstrated a favorable impact of CDK4/6 inhibitors and PIK3CA inhibitors but, their association was not evaluated (198). 2. Resistance to PIK3CA inhibitors and possible solutions Despite the central role in tumorigenesis of PI3K, only a modest benefit of PIK3CA inhibitors was observed in clinical trials for both panPIK3CA and PIK3CAspecific inhibitors. Thus, the clinical benefit could be limited by several resistance mechanisms. In BC and in prostate cancers, the role of one family of protein kinases, the proviral integration of Moloney virus (PIM), has been highlighted. Song et al. found that the PIM1 kinase promotes resistance and prevent cell death by decreasing the cellular level of ROS, which consequently attenuates the toxicity of PI3K inhibitors. The action on ROS was AKT independent (199). Furthermore, PIM1 conferred an acquired resistance to PI3K inhibitors, indeed, it appeared that the PIM1 overexpression and PIK3CA mutations were mutually exclusive for treatmentnaïve BC. PIM1 was overexpressed for patients with a progression after receiving PI3K inhibitors. This is confirmed by biopsies at disease progression (200). Based on the abovementioned data, IBL302, a PIM/PI3K/mTOR inhibitor was developed. Pre clinical data in BC cell lines demonstrated antitumor efficacy in monotherapy and also in combination with trastuzumab for HER2positive BC cell line with trastuzumabresistance, 58 compared to IBL302 alone (201). In BC cell lines, Litchfield et al. reported that abemaciclib can inhibit mTOR by blocking both PIM kinases and CDK4/6, which resulted in blocking the PI3K/Akt/mTOR pathway and reducing cell growth. When abemaciclib was associated to alpelisib in PIK3CA mutated ERpositive BC, it had a synergistic effect in neutralizing mTOR activation and increasing the effects on the cellular proliferation. In fact, mTOR may be activated by three different pathways which were independent of each other, Akt via PI3K, PIM kinase and CDK4. These results suggested a potential novel approach to counteract acquired resistance mechanisms to PI3K inhibitors (202). A networkbased mathematical model, on ERpositive PIK3CA mutated BC cell lines, predict in vitro efficacy of alpelisib in combination to MCL1 inhibitors. A novel resistance mechanism was identified as FOXO3 downregulation. These data suggested the importance of using mathematical models to investigate resistance mechanisms and efficacy of drug combination to overcome this resistance (203). Higher activity of alpelisib was associated with complete inhibition of mTORC1. mTOR1 appeared to increase in BC cell lines with PIK3CA mutation which progress during alpelisib. Association of mTOR inhibitor to alpelisib seemed to reverse resistance (204). Cai et al. , using a whole genome screen on ERpositive PIK3CA mutated BC cell lines, found several gene (TSC1, TSC2, TBC1D7, AKT1S1, STK11) which negatively regulate mTORC1. Loss of these negative regulators appeared to confer resistance to PI3K inhibitors and confirmed mTOR inhibition may overcome the resistance. Genomic alterations of mTORC1 regulator were found in 15% in ERpositive PIK3CA mutated breast cancer and seemed to be mutually exclusive (205). Razavi et al. search resistance mechanism to alpelisib with AI. PTEN loss and ESR1 mutation were associated to resistance (206). PTEN loss was an acquired resistance mechanism, Juric et al. analyzed progressive metastatic sites of patients whose die after treatment by alpelisib. 59 Compared to first biopsy, all sites harbored PTEN loss. Moreover, PTEN alterations were different depending on sites and all genomic alterations of PTEN lead to resistance (207). For patients with PIK3CA mutated head and neck and esophageal squamous cell carcinomas, Elkabets et al. showed a novel acquired resistance mechanism to alpelisib. Patients which progressed after alpelisib presented an overexpression of AXL. AXL activated the epidermal growth factor receptor (EGFR) by dimerization and phosphorylation and consequently activation of EGFR lead to activate mTOR (208). Hyperglycemia was one of the most frequent adverse events found with PIK3CA inhibitors, 64% in SOLAR1 (153), 43% in BELLE2 (112), 37% in BELLE3 (113), 40% in SANDPIPER trial (178). For patients in which alpelisib was stopped due to unacceptable toxicity, hyperglycemia represented approximately 6%. Rugo et al. tried to establish guidelines for this new therapeutic class. For any patients implement lifestyle modification is necessary for prevention of hyperglycemia. Before starting Alpelisib, one have to identify risk factors for developing hyperglycemia, for example hypertension or family history of type 2 diabetes mellitus. If patient had no risk factor, alpelisib can be started alone and if patient had at least 1 risk factor, alpelisib could be started with metformin at 500mg once daily. The same treatment is used in grade 1 hyperglycemia. For grade 2, dose of metformin is increased, and we can use a second line treatment (SGLT2 inhibitor, DPP4 inhibitors, Thiazolidinediones, GLP1 receptor agonists and aGlucosidase inhibitors) in association with metformin. If grade 2 hyperglycemia persist, a third line treatment (Sulfonylureas, Meglitinides or exogenous insulin) could be introduced with association of metformin and a second line treatment. For grade 3, to the same support, we add alpelisib interruption until recovery to grade 1, then decrease the dose and addressee patient to an endocrinologist. For grade 4 or durable grade3, discontinuation of alpelisib is to be discussed (209). 60 Hopkins et al. made the hypothesis that the limited efficiency observed with all PIK3CA inhibitors was the consequence of hyperglycemia and that insulin feedback led to reactivate the PI3K pathway, which could directly decrease the clinical benefits. Indeed, the inhibition of PIK3CA led to an increase in glucose uptakes by tumors, a decrease in glucose uptakes by muscles and fat tissues and the activation of glycogenolysis, which itself led to an acute hyperglycemia. Hyperglycemia is sensed by the pancreas which produces a massive amount of insulin and restores glucose homeostasis. In mouse model, hyperinsulinemia (insulin feedback) has been shown to be able to reactivate PI3K pathways, even in the presence of PI3K inhibitors. These results showed the importance of glucose homeostasis to efficacy with PIK3CA inhibitors and highlights the response variability that may be related to the degree of insulin resistance in general population. Metformin showed a little effect in mouse models for reducing blood insulin levels during a PI3K inhibitors therapy. Therefore, exogenous insulin seemed, at the light of this data, to promote the insulin feedback. A ketogenic diet and sodiumglucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors were 2 potentials approach for limited insulin feedback which successfully limited hyperglycemia in preclinical tumor models. Their efficiency must be proven in clinical trials (42, 210, 211). The ketogenic diet consists in suppressing carbohydrates of the alimentation and acts by limiting the liver glycogenolysis potential due to the absence of carbohydrates and then prevents an increase of the glucose level. SGLT2 inhibitors blocked the reabsorption of glucose and sodium in the renal proximal tubule so they induced glycosuria. SGLT2 inhibitors was a new therapeutic class with growing importance due to its effects on blood pressure, weight loss, action on diabetes mellitus, corrected anemia, nephroprotection, reduction of morbidity, and mortality, both generally and in particular cardiovascular deaths for patients with heart failure (212, 213). 61 A phase II study in progress Alpelisib, Fulvestrant and Dapagliflozin for the Treatment of ERpositive, HER2negative, PIK3CA Mutant Metastatic Breast Cancer includes the same population than SOLAR1 trial to establish if the adjunction of dapagliflozin, a SGLT2 inhibitor, could significantly reduce hyperglycemia of any grade (NCT05025735). Another phase II in the same population, examined if the association of dapagliflozin and metformin could reduce grade 3 hyperglycemia (NCT04899349). A Phase Ib/II study of serabelisib in combination with canagliflozin (a SGLT2 inhibitor), in advanced solid tumors with PIK3CA mutations or KRAS mutations, including BC, is testing the efficiency of this association (NCT04073680). A phase II trial Preventing High Blood Sugar in People Being Treated for Metastatic Breast Cancer with 3 experimental arms in a similar population as SOLAR1 is exploring the rate of hyperglycemia grade 3 with ketogenic diet, low carbohydrate diet or canagliflozin in combination with alpelisib and fulvestrant (NCT05090358). 62 B. Cohort treated with Alpelisib and Fulvestrant under ATU French early access program I. Description of the patient population at Institut Paoli Calmettes 1. Background SOLAR1 trial showed a significant increase in median PFS from 5. 7 months in placebo group to 11 months in alpelisib group (HR 0. 65, 95% CI, 0. 50 to 0. 85, P Nevertheless, only 5. 9% of patients had received prior CDK4/6 inhibitors and consequently the patient population did not represent patients in current clinical practice. Afterwards, a French early access program (EAP) opened and allowed patients to benefit from alpelisib before reimbursement by the health authorities. Thus, patients, treated with alpelisib in this EAP, actually represented a reallife population. We shall describe here, a population of women with metastatic HRpositive/HER2negative BC and resistance to previous endocrine therapy, receiving fulvestrant alpelisib at the Institut PaoliCalmettes, within this EAP. Our purpose is to describe the efficacy and safety of alpelisib in association with fulvestrant, based on a retrospective reallife cohort. 2. Methods From prospective data collected within the framework of the EAP, data regarding 40 consecutive women from our institution were extracted. Patients who were allowed to receive alpelisib within this EAP, accepted at the same time the collection of data. Inclusion criteria were as follows : postmenopausal patients with ERpositive HER2negative advanced or metastatic BC with PIK3CA mutation whose disease progressed after at least 2 prior line of treatment one of which included AI and CDK4/6 inhibitor (except if not eligible to this treatment) who were treated with alpelisib in EAP between 11. 2018 and 12. 2020. Symptomatic visceral progression and IBC were excluded criteria. 63 Alpelisib was initiated at 300mg once daily. Dose reduction and suspension were allowed. Minimal dose of alpelisib were 100mg once daily and if toxicity still unacceptable treatment was discontinued. Grade 1/2 hyperglycemia was first managed with metformin and persistent grade 2 or grade 3 were managed with insulin therapy. Grade 1 rash was treated with dermocorticoid, grade 2 with H2 antihistamine treatment and grade 3 with association of H2 antihistamine treatment and corticosteroid. Positron emission tomography (PET) or tomography scan was performed every 3 or 4 months to evaluated treatment response. If patients presented brain metastasis, cerebral magnetic resonance imaging (MRI) was performed. Primary objective was to evaluate the efficacy of alpelisib plus fulvestrant in terms of PFS. We used the KaplanMeier method to estimate the probabilities of PFS in all patients of the cohort. Secondary objective was to evaluate the safety of the association. Exploratory analysis evaluated PFS whether rash occurred or not, and whether hyperglycemia occurred or not and their pointwise 95% confidence intervals. The Log rank nonparametric tests for comparison of survival distributions were used to compare PFS differences between groups. The alpha risk was set to 5. 0%. We also conducted a univariate analysis of clinical and pathological parameters associated with PFS. A ratio of PFS on alpelisib treatment (PFSa) to either PFS on the immediate previous treatment (PFSpre) or the prior everolimus treatment (PFSe) was calculated. A ratio 1. 3 was considered as a nonambiguous sign of activity for the new treatment, relative to previously received treatments (214). The statistical analysis was performed with R software. 64 3. Results Forty patients were treated in EAP, the median age was 61 years. In our cohort, only 1 patient did not receive prior CDK4/6 inhibitors and no hormonotherapy in metastatic setting (only adjuvant hormonotherapy), and 92. 5% received prior chemotherapy, 65% of patients had received 4 or more lines of previous treatment in metastatic settings. The repartition of PIK3CA mutations is presented in figure 1, no patient harbored double mutation and figure 2 shows the sample used for the characterization of PIK3CA. Baseline characteristics of patients were summarized in table 2. The median duration of followup was 7 months (119). The 3 and 6month PFS were 67. 0% (95% CI : 49. 279. 7) and 31. 0% (95% CI : 16. 047. 3), respectively. Median PFS was 4. 0 months and figure 3 represents PFS for all cohort. We examined the efficacy of alpelisib fulvestrant combination according to prior treatment with everolimus and found that CBR was 79% in everolimuspretreated patients versus 40% in nonpretreated (p 0. 045, Fisher's exact test). Nevertheless, groups were too small to formally compare PFS using logrank test. Of note, there was a statistically significant difference in median PFS according to the occurrence of rash or not : 6. 0 months versus 2. 0 months respectively (p 0. 002). The 3month PFS was 40. 0% (95% CI : 19. 360. 0) and 92. 9% (95% CI : 59. 199. 0) if rash was absent or present, respectively. In univariate analysis, no other factor reached a statistical significance including prior sensitivity versus hormonoresistance (p 0. 29) or histology (p 0. 69). Yet, there was a non significant trend for a longer PFS in patients exposed to prior fulvestrant therapies : median PFS was 6. 1 months in fulvestrant pretreated versus 2. 8 months in patients not pretreated with fulvestrant, with an HR at 0. 4 (95% CI : 0. 11. 2) and a pvalue of 0. 0766. A similar trend was also observed for a longer PFS (6. 2 months versus 3. 3 months) when hyperglycemia occurred with HR 0. 4 (95CI, 0. 21. 2, p 0. 089). Table 3 summarize univariate analysis. 65 We examined for each individual patient the PFS observed during immediate prior treatment or the prior everolimus treatment and during alpelisib combination and calculated PFS ratio (PFSa/PFSpre and PFSa/PFSe respectively). Figures 4 and 5 show PFSpre or PFSe follow by PFSa. PFS was higher on alpelisib than on prior treatment in 10 patients and PFS ratio was > 1. 3 in 25% of patients. We performed similar comparison between PFSa and PFSe : PFS ratio was > 1. 3 in 14. 8% of patients. All grade adverse events occurred in 87. 5% of the cases. Hyperglycemia was the most frequent adverse event, 60% all grade and 12. 5% grade 3. Metformin was used in 40% of the cases in monotherapy and allowed to continue the therapy with glycemic control. The exogenous insulin was needed in association to metformin for 7. 5% of patients, these 3 patients had a PFS at 5, 11 and 12 months. Other frequent adverse events included rash (42. 5%), nausea (32. 5%), weight loss (50%). Figure 6 summarized principal adverse events. Regarding to treatment exposures, 45% of patients had a dose reduction, 32. 5% had transitory suspensions of alpelisib due to toxicity and 10 patients (25%) discontinued alpelisib due to unacceptable toxicity. 4. Discussion Our cohort showed interesting results concerning the PFS in a population heavily pretreated, with metastatic ER/PRpositive/HER2negative BC and resistance to endocrine therapy, in the context of the French EAP. This population is closer to real life patients than most of the previous prospective studies. No new safety signal with treatment by alpelisib in association to fulvestrant appeared and this association was manageable and safe. Pre treatment with everolimus did not seem to impact the efficacy of alpelisib fulvestrant. Moreover, our results suggested a trend for better PFS in patients with prior fulvestrant or presence of hyperglycemia, but our cohort was too small to identify a significant difference. 66 These trends for better PFS in case of prior exposure to fulvestrant or everolimus may indicate a higher benefit for alpelisib fulvestrant in patients who have been previously identified by clinicians as good candidate to receive multiples lines of endocrine therapy. Our results also suggested a favorable impact in terms of PFS if patients developed rash or hyperglycemia. These data were contradictory with preclinical and clinical data which suggested that hyperglycemia was a factor of acquired resistance to alpelisib due to insulin feedback. We hypothesized that, patients with hyperglycemia had a modest insulin feedback and consequently did not overcome inhibition of PIK3CA, however this supposition need to be prospectively evaluated by dosage of insulin level before administration and at several time of alpelisib treatment. Alternatively, a longer PFS in patients with hyperglycemia may be due to a higher drug exposure and/or pharmacodynamics effect in this subgroup. Nevertheless, regarding to the absence of benefit in OS in the final results of SOLAR1 trial and the low number of patients pretreated with CDK4/6 inhibitor in this study, the French health authorities (Haute autorité de santé) in January 2021 gave an unfavorable opinion for reimbursement which led to the discontinuation of alpelisib prescribing in this indication. This decision is discussable. First, OS was a secondary endpoint in SOLAR1 and the study could have been underpowered to demonstrate a significant difference in favor of alpelisib. Numerically, median OS in patients treated with alpelisib plus fulvestrant (39. 3 months) was higher than patients treated with placebo plus fulvestrant (31. 4 months), HR was 0. 86 (95% CI, 0. 641. 15 ; p 0. 15). Numerically difference was also observed patients with lung and/or liver metastases (37. 2 months for alpelisib and 22. 8 months for placebo) and median times to chemotherapy (23. 3 months for alpelisib and 14. 8 months for placebo). In addition, BYLieve study suggested that results could be transposable to ERpositive HER2negative 67 advanced or metastatic BC with PIK3CA mutation whose progressed on or after ET plus CDK4/6 inhibitor. An Improved management of toxicities related to alpelisib may increase treatment time and maintain the highest dose possible of treatment. Improvement goes through the realization of standardized recommendations and the involvement of different specialists, for example endocrinologist for hyperglycemia. Alpelisib inhibits PI3K, a central actor of multiple pathways in cell, and these inhibition lead to adaptative mechanism of cancer cells to escape the antitumor effect. The discovery of new predictive biomarkers beyond PIK3CA mutations for alpelisib efficacy may allow to improve the efficacy/toxicity ratio and to select the patients who could most benefit t from treatment. Two different associations of alpelisib with other antitumor drugs are possible : for example, MCL1 inhibitors which increased antitumor activity but may alter the tolerance profile ; alpelisib may also be combined with an SGLT2 inhibitor, for example, which thus makes it possible to counteract one of the resistance mechanisms and limit toxicity. II. Presentation Alpelisib and fulvestrant efficiency in HRpositive HER2 negative PIK3CAmutant advanced breast cancer : data from the French early access program Our cohort was used in a national analysis of all patients in French EAP. We presented results in figure 7. 68 C. Conclusion In conclusion, the therapeutic class of PI3K inhibitors, including paninhibitors and selectiveinhibitors, are at the beginning of their development in breast cancer. Although currently they have led to few authorizations, their field of evolution is considerable. Pan inhibitors have not shown the expected efficacy, but they have nevertheless opened the way to PI3Kspecific inhibitors. Despite the central role of PI3K in oncogenesis, only modest anti tumor activity was observed and the toxicity profile that should not be overlooked. All breast cancer subtypes have their own metabolic pathway, and we need to better understand the mechanisms of resistance to these drugs in each subtype to adapt our therapeutic strategies. Learning to manage these drugs to facilitate their use and discovering predictive biomarkers of responses are the new challenges we must meet. En conclusion, la classe thérapeutique des inhibiteurs de PI3K, comprenant les pan inhibiteurs et les inhibiteurs sélectifs de la sous unité p110, a fait l'objet d'un développement intense dans le domaine des cancers du sein. Bien qu'actuellement ils n'aient donné lieu qu'à peu d'autorisations, leur champ d'évolution reste considérable. Les paninhibiteurs n'ont pas montré l'efficacité attendue, mais ils ont néanmoins ouvert la voie aux inhibiteurs spécifiques de PI3K. Malgré le rôle central de PI3K dans l'oncogenèse, seule une activité antitumorale modeste a été observée avec un profil de toxicité non négligeable. Tous les soustypes de cancer du sein ont leur propre voie métabolique, et nous devons mieux comprendre les mécanismes de résistance à ces médicaments au sein de chaque soustype pour adapter nos stratégies thérapeutiques. Apprendre à gérer ces médicaments afin de faciliter leur utilisation pour augmenter les durées de traitement et découvrir des nouveaux biomarqueurs prédictifs de réponse sont actuellement les nouveaux défis auxquels nous devons faire face. 69 D. Bibliographie 1. WHO. GLOBOCAN 2020 [Internet]. Available from : 2. 3. 4. 5. factsheets/populations/900worldfactsheets. pdf INCA. Epidémiologie des cancers : Le cancer du sein. Professionnelsdesante/LeschiffresducancerenFrance/Epidemiologiedes cancers/Lescancerslesplusfrequents/Cancerdusein ; Tao Z, Shi A, Lu C, Song T, Zhang Z, Zhao J. Breast Cancer : Epidemiology and Etiology. Cell Biochem Biophys [Internet]. 2015 Jun [cited 2021 Sep 28] ; 72(2) : 3338. Available from : Verma R, Bowen RL, Slater SE, Mihaimeed F, Jones JL. Pathological and epidemiological factors associated with advanced stage at diagnosis of breast cancer. British Medical Bulletin [Internet]. 2012 Sep 1 [cited 2021 Sep 28] ; 103(1) : 12945. 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I C % 5 9 ( 7 6 0 R H . , . 4 8 0 3 5 0 . ) 0 3 0 0 0 0 p h t i w t n a r t s e v l u F r o b i s i l r a p u b o b e c a p l r o f . m 0 8 S F P m . m 2 9 s v b i s i l r a p u b . 8 1 1 R H o b e c a p r o f l . ) 8 6 1 2 8 0 . I C % 5 9 ( r o f . m 0 1 1 S F P m r o f . m 7 5 s v b i s i l e p a l o b e c a p l , I C % 5 9 ( 5 6 0 R H . . ; 5 8 0 o t 0 5 0 . ) 1 0 0 0 < p . h t i w l e x a t i l c a P r o b i s i l r a p u b o b e c a p l h t i w t n a r t s e v l u F r o b i s i l e p a l o b e c a p l e v i t a g e n 2 R E H e v i t i s o p R E d e s s e r g o r p o h w s t p C B A | HAL | Scientific |
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Collaboration entre le service de Protection Maternelle et Infantile et les Médecins Généralistes dans la prise en charge de l'enfant de moins de six ans : enquête qualitative croisée auprès de médecins de PMI et de médecins généralistes installés en Gironde Laurine Dufour To cite this version : Laurine Dufour. Collaboration entre le service de Protection Maternelle et Infantile et les Médecins Généralistes dans la prise en charge de l'enfant de moins de six ans : enquête qualitative croisée auprès de médecins de PMI et de médecins généralistes installés en Gironde. Médecine humaine et pathologie. 2014. dumas-01096555 HAL Id : dumas-01096555 Submitted on 17 Dec 2014 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Université Bordeaux 2 Victor Ségalen U. F. R DES SCIENCES MÉDICALES Année 2014 N 151 Thèse pour l'obtention du DIPLÔME D'ÉTAT de DOCTEUR en MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement par Laurine DUFOUR Née le 03 Juin 1983 à Pessac Le 5 Décembre 2014 Collaboration entre le service de Protection Maternelle et Infantile et les Médecins Généralistes dans la prise en charge de l'enfant de moins de six ans : Enquête qualitative croisée auprès de médecins de PMI et de médecins généralistes installés en Gironde. Directeurs de thèse Monsieur le Docteur Gérard DUCOS Madame le Docteur Corinne MAYER Rapporteur Monsieur le Docteur François PETREGNE Jury Monsieur le Professeur Jean-Louis DEMEAUX Président Monsieur le Professeur Pascal BARAT Madame le Docteur Corinne MAYER Monsieur le Docteur Gérard DUCOS Juge Juge Juge REMERCIEMENTS. À mon Jury, À Monsieur le Professeur Jean-Louis DEMEAUX Professeur des Universités Médecin généraliste Vous me faites l'honneur de juger cette thèse et de la présider. Votre engagement dans la recherche et l'enseignement en médecine générale y apporte d'autant plus d'importance. Veillez trouver ici l'expression de ma reconnaissance. À Monsieur le Professeur Pascal BARAT Professeur des Universités Praticien Hospitalier Pédiatre Je vous remercie d'avoir accepté aussi facilement et de me faire l'honneur de juger cette thèse. Votre travail, auprès des enfants et pour la promotion de l'éducation thérapeutique, me touche particulièrement. À Monsieur le Docteur François PETREGNE Matre de conférences associé Médecin généraliste Je vous suis reconnaissante de siéger à ce jury et d'avoir évalué ce travail, malgré les contraintes de temps. Veuillez trouver ici mes sincères remerciements. À Madame le Docteur Corinne MAYER Pédiatre Médecin directeur adjoint du service de PMI de la Gironde Je vous remercie d'avoir accepté la direction de cette thèse, d'avoir eu la patience de corriger mes imprécisions de néophyte, et surtout de toujours m'avoir encouragée, y compris dans les moments de doute. Veuillez recevoir toute ma gratitude. À Monsieur le Docteur Gérard DUCOS Professeur associé Médecin généraliste Je vous remercie d'avoir accepté la direction de cette thèse et d'y avoir apporté votre touche personnelle. Pour m'avoir transmis le goût de la médecine générale, en premier lieu lors de mon stage d'externe dans votre cabinet et m'avoir suivie depuis, tout au long de ces études. À tous les médecins ayant participé à cette étude. Pour votre confiance et l'honnêteté de vos réponses, sans qui ce travail n'aurait été possible. Au Docteur Karine LE BOURGEOIS, pédiatre de PMI, sans qui l'idée de cette thèse n'aurait vu le jour. Aux Docteurs Françoise OUSTALOUP et Yasmine SALORT pour votre aval (au nom du service de PMI) à la réalisation de ce travail. Au Dr Hanta RAMAROSON, médecin du service d'épidémiologie et de statistiques médicales du conseil général de la Gironde, pour votre aide concernant les données statistiques. À Mme Béatrice JACQUES, docteur en sociologie, matre de conférence à l'Université Victor Ségalen Bordeaux 2, pour votre aide à l'élaboration des guides d'entretien. Aux Docteurs Brigitte LLANAS et Vanessa VAUTIER pour votre soutien initial. À mes professeurs, le Docteur PICARD pneumologue, les Docteurs RAULT et MORAND du service de médecine interne de l'Hôpital d'instruction des armées Robert Picqué et le Docteur CERDA du service de gériatrie de la Maison de santé protestante de Bagatelle et aux médecins du service des urgences de Langon. Vous m'avez appris la rigueur de la démarche médicale et nous avons partagé ces moments forts qui jalonnent l'exercice de la médecine. À mes matres de stage de médecine générale, Le Docteur GAUDARD qui m'a enseigné la médecine générale comme je l'aime, m'a fait confiance et m'a rendu le séjour à Périgueux moins pénible. Le Docteur Géraldine VANDERSNICKT qui m'a beaucoup appris, pour nos débriefings post-consultations quotidiens autour d'un sandwich et à ses patients pour leur accueil et leur confiance. Au Docteur Hélène CARREZ-LOUYS, qui m'a accueillie pour mes premiers remplacements. À tes encouragements pour ce travail, bien qu'intéressés (promis, je reviens bientôt ! ) Aux Docteurs Didier MARION et Sylvie AUNEY, chez qui j'ai trouvé ma place. À ma famille, À Hervé, du stage sémio à ce jour, tu m'auras vu éclore comme médecin, fidèle, j'espère, à nos idéaux. Chaque instant avec toi est une chance. À notre voyage prochain, o qu'il nous mènera ! Y'a des mots comme te quiero , ( ) mais pour c'qu'y a entre sa peau et ma peau, y a pas d'mot, y a pas d'mot * À Solal et Nanouk, mes enfants déjà si grands. Vous avez parfois compliqué ces études mais vous m'avez surtout portée et vous illuminez ma vie. J'espère continuer à trouver le temps de vous transmettre ce qui fait notre bonheur ; mais vous savez déjà y goûter à pleines dents À mes parents, Dominique et Marie-Claude, pour votre philosophie de la vie, votre éducation, pour nous montrer que l'amour rime encore parfois avec toujours, pour votre soutien, notamment lors des deux premières années de ces études et pour votre nouvelle vie ! À ma sœur Marie-Anne, pour ta présence indéfectible malgré ce putain d'accident. À ce beau projet futur ; et aux cousines , Anna (pour m'avoir tellement donné envie de devenir mère) et Nelle. Vous êtes les plus fortes ! À ma belle famille, qui m'a si bien accueillie. À Ginette, déjà partie, à Michel qui m'a encouragée à sa manière, on n'est pas Breton pour rien ! À Armèle, Michel et Stevan, bon c'est quand que vous venez dans le Sud-Ouest ? À mes amis, À Céline, partie bien trop tôt, à ta leçon de courage face à la maladie ; À Benot qui se débrouille très bien ; et à vos enfants qui sont géniaux. On fait ce que l'on peut pour les aider à grandir. À la bande des vieux : À Bernard et Lulu, pour ma place dans votre famille ; et particulièrement à Lulu pour ton travail pour cette thèse, pour la retranscription de certains entretiens et l'aide à la mise en page. Aux Kikis, Janine discrète mais toujours présente et Christian toujours prêt à donner un coup de main, pour ta connaissance encyclopédique et ton accent du Médoc À la bande de la fac : Claire, pour le chemin parcouru ensemble de la terminale jusqu'à cette année o nos enfants partagent la même école, en passant par ces P1 difficiles (et maintenant à ton tour pour la thèse ! ), et David (non tu n'arriveras pas à décrotre ! ) pour les coups de main en informatique ; Laure, pour ton énergie, ton soutien au quotidien, ta relecture et tout simplement pour ton amitié, et Franck devenu coach personnel des enquêtes qualitatives ; Amandine pour ton œil clinique (on ne peut rien te cacher ! ), ta bonne humeur et la course à la soutenance, et Thomas pour ta touche d'adolescent mais quand même professeur ; Anne-Sophie, pour ton courage (enfin pas face aux serpents ! ), la chirurgienne de la bande et à François, car il faut vivre aussi ; Kaoutar et Bilal, bien que loin, merci pour ce mariage inoubliable ; Enfin à tous vos enfants qu'il serait trop long d'énumérer et qui font monter le niveau sonore de nos repas À Céline, pour ces moments de l'adolescence o nous avons construit nos rêves, à ta vie bien loin mais dans la nature et à ta thèse de science (docteur avant moi ! ) ; et Guillaume pour ton côté décalé et magnétiseur et bien sûr à Gabin et Cassien. À Caro, pour tous nos fous rires, pour la vie que tu construis loin de ton milieu familial ; Damien pour la rendre heureuse et à Basile et numéro 2. À Franck et Cécile pour un modèle de vie sans prise de tête, pourtant il y aurait eu de quoi ; et à Clotilde et Gabin, pour montrer à nos enfants que l'on peut être calme et s'amuser quand même. À Kitterie et Baptiste, pour notre nouvelle rencontre autour de Winckler, à votre beau projet et à cette fête à Oléron. TABLE DES MATIÈRES I JUSTIFICATION 13 1. 1. LE SERVICE DE PROTECTION MATERNELLE ET INFANTILE : PMI . 13 1. 1. 1. Un dispositif ancien qui a connu des évolutions considérables . 13 1. 1. 1. 1. Naissance du service de PMI en 1945 . . 13 1. 1. 1. 2. De 1945 à 1982 : De la protection vers la prévention . . 15 1. 1. 1. 3. A partir de 1982-1983 : Décentralisation . . 17 1. 1. 2. Les missions actuelles . . 19 1. 1. 3. Le financement . . 23 1. 1. 4. Le service de PMI en Gironde . . . 24 1. 2. LE MÉDECIN GÉNÉRALISTE . . 29 1. 2. 1. Démographie et évolution des pratiques . 29 1. 2. 2. Prise en charge des enfants en médecine générale . 30 1. 2. 3. Les réseaux de soins informels . . 31 1. 3. LES DIFFÉRENTS INTERVENANTS AUPRÈS DES ENFANTS EN GIRONDE : QUELQUES DONNÉES CHIFFRÉES . . . 33 1. 3. 1. Démographie des généralistes et pédiatres libéraux en Gironde . 33 1. 3. 2. Les certificats obligatoires . 33 1. 3. 3. Transfert de responsabilités . . 36 1. 3. 2. 1. Certificat du 9ème mois en Gironde . 34 1. 3. 2. 2. Certificat du 24ème mois en Gironde . 35 1. 4. RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE . . . 37 1. 5. SYNTHÈSE . . 39 2. 1. TYPE D'ÉTUDE . . 41 2. 2. POPULATION ÉTUDIÉE . . . 41 II MÉTHODE . . 41 2. 4. DÉROULEMENT DE L'ENQUÊTE . . 43 2. 3. OUTILS . . 42 2. 5. ANALYSE DES RÉSULTAS . . 44 3. 1. 1. Médecins de PMI . . 47 3. 1. LA POPULATION . . . 46 3. 1. 1. 1. Caractéristiques démographiques . 47 3. 1. 1. 2. Formation . . 49 III RÉSULTATS . . 46 3. 1. 2. 1. Caractéristiques démographiques . 50 3. 1. 2. 2. Formation . . 52 3. 1. 2. Médecins généralistes . . 50 3. 1. 3. Synthèse . . 53 3. 2. LE SERVICE DE PMI DANS L'ORGANISATION DES SOINS . 54 3. 2. 1. Les actions du service de PMI pour les médecins généralistes . . 54 3. 2. 2. Les atouts du service . 54 3. 2. 3. Les points faibles du service . 55 3. 2. 4. Synthèse . . 56 3. 3. LA MÉDECINE GÉNÉRALE DANS L'ORGANISATION DES SOINS . 57 3. 3. 1. Les aspects positifs . 57 3. 3. 2. Les aspects négatifs . . 58 3. 3. 3. Des pratiques disparates . 59 3. 3. 4. Synthèse . . 60 3. 4. UNE COLLABORATION QUASI INNEXISTANTE . . 61 3. 4. 1. État des relations . . . 61 3. 4. 2. Les problèmes mis en avant . 62 3. 4. 3. Une situation qui semble pourtant convenir aux médecins généralistes 64 3. 4. 4. Synthèse . . 66 3. 5. MAIS QUI PARFOIS FONCTIONNE . . . 67 3. 5. 1. Dans quelles situations ? . 67 3. 5. 2. Pourquoi ? . 69 3. 5. 3. Avec qui ? . 70 3. 5. 4. Comment ? . 71 3. 5. 5. Synthèse . 72 3. 6. LES ATTENTES 73 IV DISCUSSION . . 75 4. 1. DISCUSSION DE LA MÉTHODE . . 4. 1. 1. Le choix de la recherche qualitative . . 75 4. 1. 2. Le recrutement . . 76 4. 1. 3. Le recueil des données . . 78 4. 1. 4. L'analyse des résultats . . 80 75 4. 2. DISCUSSION DES RÉSULTATS . . 81 4. 2. 1. Des déterminants socioprofessionnels impliqués dans la collaboration ? 81 4. 2. 2. Le service de PMI : quelle place actuelle ? . 86 4. 2. 3. La médecine générale d'exercice libéral : sa prise en charge du patient et son rôle dans la prévention . . . 88 4. 3. PROPOSITIONS ET PERSPECTIVES . . 92 4. 3. 1. Améliorer les parcours de soins . . 92 4. 3. 2. Un nécessaire travail d'information et de formation . 95 98 4. 3. 3. Une collaboration à institutionnaliser, une mission pour l'ARS ? . V CONCLUSION . . . 102 VI ABRÉVIATIONS . . . 103 VII BIBLIOGRAPHIE . . . 105 VIII ANNEXES . . . 109 ANNEXE 1 : La puéricultrice rassure mes parents . 109 ANNEXE 2 : Aux origines de la pédiatrie sociale . 110 ANNEXE 3 : Pré-guide . . 111 ANNEXE 4 : Guides d'entretien . . 112 ANNEXE 5 : Carnet de santé : examen des trois ans . 116 ANNEXE 6 : Exemples d'entretiens . 117 Au cours de mon internat, à l'occasion des quelques jours de stage hors cabinet, j'ai pu découvrir les actions que peut offrir le service de PMI. J'ai été étonnée de découvrir à quel point ces actions sont méconnues et sous exploitées par les médecins généralistes. Inversement, les médecins de PMI ne bénéficient que de peu d'informations issues des médecins généralistes. Pourtant le service de PMI, service du Conseil Général, se situe à la charnière du sanitaire et du social, de l'individuel et du collectif, des actions de prévention et des actions de soutien à la parentalité. Les professionnels de PMI peuvent se rendre au domicile des femmes enceintes ou ayant accouché pour un accompagnement, devenu d'autant plus nécessaire que les séjours en maternité sont raccourcis. Ils prennent en charge les conséquences de la vulnérabilité psychique et sociale des familles et peuvent intervenir dans les difficultés de la parentalité. Les professionnels de PMI exercent au sein des Maisons Départementales de la Solidarité et de l'Insertion (MDSI) avec le service social et sont partenaires avec la CAF, les municipalités et l'éducation nationale, entre autres. Ils participent au réseau de périnatalité et, sont en liaison avec les pédiatres, les centres d'action médico- sociaux précoces (CAMSP) et les établissements de santé (1). En revanche, malgré leur participation au dispositif de protection maternelle et infantile et leur rôle de premier recours, de médecin de famille et de coordinateur de la continuité des soins, une enquête révèle que moins de 5% des généralistes ont eu des contacts avec un médecin de PMI au sujet d'un patient, au cours des 15 jours précédant l'enquête. Cette enquête, réalisée par l'observatoire régional de la santé des Pays de la Loire, visait à décrire les différents réseaux professionnels informels des médecins généralistes en 2007 concernant les régions de Basse - Normandie, de Bourgogne, de Bretagne, des Pays de la Loire et de Provence-Alpes-Côte d'Azur (2). Conscient de ce problème de communication avec les médecins généralistes, le service de PMI a d'ailleurs effectué une campagne d'information auprès de ces derniers et également des pédiatres via le bulletin départemental de l'ordre des médecins de mai 2012, afin d'expliquer le rôle des puéricultrices de PMI (3). Une campagne médiatique plus récente, sur le même thème, a été faite en direction du grand public. (Annexe 1) Trois thèses sur ce thème ont été réalisées : En 1988 déjà, Jeanne Fresson soulignait l'importance de ces échanges et leur caractère peu fréquent dans les Vosges (4). Denis Elchardus, à Reims en 2008, confirme cette faiblesse du dialogue et du niveau de connaissance sur le service de PMI, grâce à une enquête auprès des généralistes (5). Seule Eulalie Delannoy-Pernin (6) aborde cette question à partir d'une enquête qualitative, du point de vue des médecins généralistes, réalisés en 2011 en Moselle. Afin de recueillir les perceptions de chacun concernant les pratiques et les complémentarités entre les professionnels de PMI et les médecins généralistes dans la prise en charge de l'enfant de 0 à 6 ans, nous avons réalisé des entretiens auprès de médecins de PMI et de médecins généralistes. J'espère par ailleurs pouvoir en tirer des pistes de réflexion visant à améliorer la prise en charge de l'enfant et de sa famille. I. JUSTIFICATION 1. 1 LE SERVICE DE PROTECTION MATERNELLE ET INFANTILE : PMI. Afin de comprendre le dispositif actuel et d'aboutir aux différentes actions du service de PMI, il convient de revenir sur l'histoire de sa mise en place. 1. 1. 1 Un dispositif ancien qui a connu des évolutions considérables. 1. 1. 1. 1 Naissance du service de PMI en 1945. Les règles de protection des nouveau-nés et des enfants ont été mises en place depuis le 19ème siècle avec la création de l'œuvre des gouttes de lait en 1894 (annexe 2), l'organisation des études de sage-femme et de puériculture, la loi Roussel de protection de l'enfance de 1874 (qui instaure le contrôle des nourrices et des enfants placés de moins de 2 ans) et la loi Strauss de 1911 sur le repos obligatoire après l'accouchement (de 4 semaines avec une faible indemnisation) (1). Après la seconde guerre mondiale, l'essor démographique est attendu . Mais la mortalité infantile atteint un taux de 110 pour mille. Sont mises en cause une mauvaise alimentation, une surveillance médicale des femmes enceintes insuffisante et une hygiène précaire à l'origine d'infections fréquentes et de maladies contagieuses. L'ordonnance n45-2720 du 2 novembre 1945 sur la protection maternelle et infantile (7) permet de passer du système d'assistance à celui d'un système généralisé de protection sanitaire et sociale pour toutes les femmes enceintes, pour toutes les femmes dans les suites de couches, pour les enfants de 0 à 2 ans dits du 1er âge et pour tous les enfants de 2 à 5 ans révolus dits du 2éme âge . Elle est également le texte fondateur de la création des services de PMI qui est rendue obligatoire au niveau départemental (rattaché à l'époque à la Direction Départementale de la Santé). Les nouvelles mesures consistent en : - Une action conjuguée des médecins et assistantes sociales - Le certificat prénuptial (instauré sous le régime de Vichy. Il n'est plus obligatoire depuis le 1er juillet 2008. ) - Des consultations pré et post-natales gratuites - La surveillance médicale des enfants jusqu'à l'âge de 6 ans - L'éducation des mères - L'utilisation d'un carnet de santé La même année, les ordonnances des 4 et 19 octobre 1945 (8) généralisent et uniformisent les prestations de la Sécurité Sociale en France, le service d'Hygiène scolaire est créé puis les Prestations Familiales en 1946. 1. 1. 1. 2 De 1945 à 1982 : De la protection vers la prévention. Les problèmes de survie des nouveau-nés et des jeunes enfants sont largement matrisés dès le début des années 1960 grâce à l'élévation du niveau de vie, à la généralisation de la sécurité sociale et au recours massif à la vaccination. Ainsi le décret du 19 juillet 1962 (9), puis la loi du 6 juillet 1964 (10), réorganisent les services, notamment par la mise en place d'une direction du service de PMI confiée à un médecin dans chaque service et par la création de circonscriptions divisées en secteurs de 6000 à 9000 habitants. Il est également fait appel à des assistantes sociales qui s'assurent que les enfants reçoivent les soins nécessaires et de la bonne utilisation des allocations. Les priorités sont redéfinies en privilégiant la protection des enfants en danger et la surveillance des nourrices. L'envoi des avis de naissance à la Direction Départementale de la Santé devient obligatoire. C'est également à ce moment que la Direction Départementale de l'Action Sanitaire et Sociale (DDASS) est créée dans chaque département, sous l'autorité du préfet. Elle coordonne les actions des différents services publics des domaines sanitaire et social dans le cadre de la réorganisation générale des services de l'Etat. Contrairement au taux de mortalité infantile (de 52 pour mille en 1950 contre 18, 2 pour mille en 1970 (11), le taux de mortalité périnatale reste élevé (23, 4 pour mille en 1970) tout comme le nombre de handicaps liés aux conditions de grossesse et d'accouchement. Le plan 1970-1975, premier plan relatif à la périnatalité, a donc pour objectif la lutte contre la mortalité et la morbidité périnatales. Les trois certificats de santé obligatoires du 8ème jour, 9ème mois et 24ème mois sont mis en place. Le service de PMI participe au suivi de grossesse, aux examens cliniques de dépistage, visée statistique. à l'accompagnement médico-social des familles et à l'enregistrement des données à Des postes de sages-femmes, puéricultrices, psychologues, conseillères conjugales et travailleuses familiales sont créés. La loi n77-505 du 17 mai 1977 (12) crée le statut d'Assistante Maternelle et prévoit son dispositif d'encadrement : agrément, contrôle et surveillance de ces professionnelles. La loi n75-534 du 30 juin 1975 (13) en faveur des personnes handicapées a prévu la création de structures chargées de soins et de rééducation ambulatoire pour les enfants de 0 à 6 ans : ce seront les CAMSP ( centre d'action médico-sociale précoce) en 1976. Par ailleurs la loi du 4 décembre 1974, faisant suite à la loi Neuwirth de décembre 1967 sur la légalisation de la pilule contraceptive, permet le développement réel des mesures de régulation des naissances et d'éducation familiale. Le service de PMI se voit confier la mission d'organiser les centres de planification et d'éducation familiale (CPEF) existant avant de manière clandestine puis associative, favorisant ainsi l'accès pour tous à des mesures modernes de matrise de la fécondité. La gratuité a été prévue (décret du 5 mai 1975) en particulier pour les personnes en difficulté économique ou pour respecter l'anonymat. La loi Veil de 1975 sur l'IVG rajoute aux missions des CPEF les entretiens sociaux pré et post IVG. 1. 1. 1. 3 A partir de 1982-1983 : Décentralisation. La loi n82-213 du 2 mars 1982 transfère une partie des compétences de service public de l'Etat aux collectivités territoriales, notamment dans les domaines de la Protection Maternelle et Infantile, de l'Action Sociale Départementale et de l'Aide Sociale à l'Enfance (ASE). Les services de PMI ne sont plus sous la tutelle du ministère de la Santé, ce sont les Conseils Généraux qui dans chaque département en ont la responsabilité. La circulaire du 16 mars 1983 incite les services départementaux de PMI à intensifier et à élargir leurs actions de prévention afin de permettre l'accès aux soins aux plus démunis. En 1989, le législateur vote la loi n89-899 du 18 décembre 1989 (14) relative à la protection et à la promotion de la santé de la famille et de l'enfance et adaptant la législation sanitaire et sociale au transfert de compétences en matière d'aide sociale et de santé et établit l'organisation et les missions des services départementaux de PMI, seules compétences sanitaires globales décentralisées dont les missions obligatoires sont partagées et financées entre l'Etat, les départements et les organismes de sécurité sociale. La loi de 1989 promeut de nouveaux concepts préventifs qui font désormais partie de l'esprit des textes : Les problèmes de santé publique ne peuvent plus se poser simplement en termes de lutte contre la morbi-mortalité, mais en termes de promotion de la santé globale. La France, cosignataire de la convention internationale des droits de l'enfant des Nations Unies, promulguée en novembre 1989, s'engage à garantir aux enfants, droit à la vie, à la santé, à l'éducation, à la famille, à la protection contre les discriminations et à la protection contre l'exploitation sexuelle et la maltraitance. Le décret d'application de la loi de 1989 du 6 août 1992 (15) précise l'organisation du service départemental ainsi que les qualifications professionnelles de ses personnels. Il définit des normes minimales opposables aux départements, destinées à éviter d'importantes disparités départementales. En effet le service de PMI doit répondre aux exigences légales permettant l'accessibilité pour tous, en tenant compte des réalités locales sur les plans économique, social, géographique et culturel. 1. 1. 2 : Les missions actuelles. Les articles L2112-1 et L2112-2 du code de la santé publique du 5 mars 2007, régissent les missions, compétences et organisations départementales des services de PMI (16). Le président du conseil général a donc pour mission d'organiser : 1 Des consultations prénuptiales, prénatales et postnatales et des actions de prévention médico-sociale en faveur des femmes enceintes ; 2 Des consultations et des actions de prévention médico-sociale en faveur des enfants de moins de six ans ainsi que l'établissement d'un bilan de santé pour les enfants âgés de trois à quatre ans, notamment en école maternelle ; 3 Des activités de planification familiale et d'éducation familiale ainsi que la pratique d'interruptions volontaires de grossesse par voie médicamenteuse dans les conditions définies (par ailleurs) ; 4 Des actions médico-sociales préventives à domicile pour les femmes enceintes notamment des actions d'accompagnement si celles-ci apparaissent nécessaires lors d'un entretien systématique psychosocial réalisé au cours du quatrième mois de grossesse, et pour les enfants de moins de six ans requérant une attention particulière, assurées à la demande ou avec l'accord des intéressés, en liaison avec le médecin traitant et les services hospitaliers concernés ; 4 bis Des actions médico-sociales préventives et de suivi assurées, à la demande ou avec l'accord des intéressés et en liaison avec le médecin traitant ou les services hospitaliers, pour les parents en période post-natale, à la maternité, à domicile, notamment dans les jours qui suivent le retour à domicile ou lors de consultations ; 5 Le recueil d'informations en épidémiologie et en santé publique, ainsi que le traitement de ces informations ( ) ; 6 L'édition et la diffusion des supports d'information sanitaire destinés aux futurs conjoints ( ) ; 7 Des actions d'information sur la profession d'assistant maternel et des actions de formation initiale destinées à aider les assistants maternels dans leurs tâches éducatives, sans préjudice des dispositions du code du travail relatives à la formation professionnelle continue. En outre, le conseil général doit participer aux actions de prévention et de prise en charge des mineurs en danger ou qui risquent de l'être dans les conditions prévues. ( ) Le service contribue également, à l'occasion des consultations et actions de prévention médico-sociale mentionnées aux 2 et 4, aux actions de prévention et de dépistage des troubles d'ordre physique, psychologique, sensoriel et de l'apprentissage. Il oriente, le cas échéant, l'enfant vers les professionnels de santé et les structures spécialisées. La loi n2007-293 du 5 mars 2007 réformant la protection de l'enfance (17) contribue à la confusion couramment faite entre les missions exercées par l'ASE et le service de PMI dans le champ de la prévention. Elle prévoit la création d'une cellule départementale de recueil, de traitement et d'évaluation des informations jugées préoccupantes , d'un observatoire de la protection de l'enfance placé sous l'autorité du président du conseil général et précise le secret professionnel partagé permettant aux personnes soumises au secret de partager entre elles des informations à caractère confidentiel, afin de protéger les familles. La loi définit que : La protection de l'enfance a pour but de prévenir les difficultés auxquelles les parents peuvent être confrontés dans l'exercice de leurs responsabilités éducatives, d'accompagner les familles et d'assurer, le cas échéant, selon des modalités adaptées à leurs besoins, une prise en charge partielle ou totale des mineurs (17). Dans le cadre de l'élaboration des schémas régionaux d'organisation de soins ( SROS), le plan périnatalité 2005-2007 propose de manière plus globale (18) : - La modernisation de l'environnement médical notamment les maternités, les services de réanimation pédiatrique et les réseaux de périnatalité. - L'amélioration de l'environnement psychosocial de la mère et de l'enfant par l'entretien du 4ème mois de grossesse, l'intervention de psychologues en maternité et l'amélioration de la prise en charge à long terme des nouveau-nés susceptibles de développer un handicap. - L'aménagement des conditions de formation et d'exercice des professionnels de la naissance. - La réalisation d'un carnet de maternité. Le service de PMI est défini par ce plan comme acteur clé du réseau périnatalité, par ses moyens (consultations, visites à domicile, préparation à la naissance ) lui permettant d'agir précocement, sa proximité et sa position privilégiée dans le système de suivi des nouveau-nés et des jeunes enfants. Mais le champ de la périnatalité se caractérise par un nombre important d'acteurs, ce qui rend particulièrement complexe leur coordination et la définition d'un consensus sur les modalités de prise en charge (c'est à dire la question du comment ) et la répartition des tâches auprès de l'usager ( qui fait quoi ? ) (19). Figure 1 Sociogramme des parties prenantes du champ de la périnatalité selon le plan 2005-2007 (19) (Les ARH, DRASS et URCAM ont été fusionnés au sein des Agences régionales de santé (ARS) à compter du 1er avril 2010. ) 1. 1. 3 : Le financement. Le département assure l'ensemble du financement du service de PMI. C'est le budget le moins important des dépenses d'action sociale des départements. Il permet de financer, outre les dépenses de personnel, la formation des assistantes maternelles, l'édition, l'impression et la distribution du carnet de santé de l'enfant et du carnet de maternité, la gestion des Centres de Planification et d'Education Familiale (CPEF), et la prise en charge des aides à domicile (TISF, AVS). Des conventions sont signées avec les caisses primaires d'assurance maladie afin de rembourser au département les examens de santé obligatoires réalisés par les professionnels de PMI. Des conventions complémentaires existent pour financer des actions de prévention médico-sociale (fonds d'action sanitaire et sociale des caisses primaires). Pour les CAMSP, une dotation globale annuelle est partagée par les régimes d'assurance maladie pour l'activité de soins (à 80%) et le département au titre de la PMI pour l'activité de prévention (à 20%). Le coût du service de PMI se situait autour de 700 Millions d'Euros en 2006 (1). Cela représente une dépense publique modeste au regard de la population concernée et des enjeux de santé publique qui s'y attachent. Cela correspond à un pourcentage d'environ 1, 8% des budgets départementaux. La tendance actuelle est à la stagnation voire à la diminution de ces budgets. 1. 1. 4 : Le service de PMI en Gironde. Le service de PMI étant un service départemental et chaque service de PMI étant géré de manière différente d'un département à l'autre, comment fonctionne celui de la Gironde ? Le service de PMI de la Gironde se définit lui-même à travers le rapport annuel de l'ODPE en 2012 (20) comme un service public de santé pour permettre une approche globale de la santé et un service de proximité qui répond aux besoins d'écoute et d'accompagnement des familles, du fait des bouleversements et tensions survenant autour d'une naissance et qui engendrent une fragilisation parentale, qui ne relèvent pas nécessairement du soin mais qui nécessitent de trouver des appuis extérieurs à soi. Il précise qu'une des réussites du travail de PMI en promotion de la santé et prévention périnatale précoce peut avoir pour premier effet que certaines situations d'enfant en danger n'existeront pas, ce qui est peu évaluable mathématiquement, puisque ces situations ne pourront être comptabilisées. En Gironde, le service départemental de Protection Maternelle et Infantile est sectorisé sur 36 circonscriptions regroupées en neuf pôles territoriaux de solidarité, et comprend environ 60 lieux de consultation dans les 36 Maisons Départementales de la Solidarité et de l'insertion (MDSI) ou dans leurs antennes sur tout le département, ainsi que dans un lieu dédié : l'espace santé PMI, cours Alsace Lorraine à Bordeaux. 60 % de ces lieux sont équipés d'un accueil en salle d'attente. Ce découpage est néanmoins en perpétuel mouvement et est présenté ici à titre d'exemple. De même pour les professionnels de PMI intervenant auprès des jeunes enfants, on compte environ 80 puéricultrices et environ 40 médecins. Figure 2 : Carte des Territoires de Solidarité sur le site Gironde. fr Les différentes actions sont diverses et adaptées à chaque situation : Les actions les plus fréquentes sont les visites à domicile par les puéricultrices et les sages-femmes. Les médecins et/ou les puéricultrices et/ou les psychologues proposent des consultations pour l'enfant de moins de 6 ans. Lors de ces consultations, l'enfant et ses parents sont parfois accueillis en salle d'attente par une musicienne, une lectrice, etc Le service de PMI a également la possibilité de faire intervenir à domicile des aides (les TISF : technicien(ne)s d'intervention sociale et familiale pour un soutien relatif à la prise en charge des enfants ou les AVS : auxiliaires de vie sociale pour un soutien dans les activités ménagères) pour la prise en charge au quotidien. Les familles peuvent participer à des groupes d'échange (autour de l'allaitement par exemple). Les médecins de PMI effectuent par ailleurs les bilans de santé et de dépistage pour les enfants de 3-4 ans en école maternelle (qui sont réalisés par les médecins scolaires pour la ville de Bordeaux). Le service s'occupe aussi de l'agrément et de la surveillance des établissements et des structures d'accueil des enfants de moins de 6 ans, ainsi que de l'agrément et du contrôle des assistant(e)s maternel(le)s et assistant(e)s familiaux(ales) pour le conseil général. Il apporte son soutien pour l'accueil individualisé des enfants en situation de handicap ou de pathologies chroniques, dans les lieux d'accueil et les écoles maternelles. Dans le cadre de la prévention de l'enfance en danger, le service de PMI participe aux évaluations pluridisciplinaires lors de la réception des informations préoccupantes afin de mettre en place, éventuellement, des mesures administratives de protection avec l'accord des parents, ou des mesures judiciaires en cas de non collaboration de ceux-ci (en cas de risque ou de suspicion de danger pour l'enfant). Les médecins de PMI assurent le suivi de la santé des enfants accueillis en placement familial. Le Service d'Épidémiologie et de Statistiques Médicales (SEPISTAM) assure le rôle d'observation départementale de la santé de la mère et de l'enfant requis par les textes en matière de PMI. Il exploite les données des certificats obligatoires, des avis de naissance, de décès des enfants de moins de 6 ans, des déclarations de grossesse. Il aide également au suivi d'indicateurs de santé (durée d'allaitement, couverture vaccinale, obésité ) Ces actions découlent soit : D'une politique à visée universelle : via les plaquettes envoyées à chaque déclaration de grossesse, à chaque naissance (Annexe 1) ; via les campagnes de communication grand public autour de la disponibilité des puéricultrices ; via les bilans de santé. Mais également de contact personnalisé : dans le cadre des liaisons avec les maternités et les services pédiatriques hospitaliers ; dans les interventions en lien avec le service social ou suite à une information préoccupante. Voici quelques chiffres illustrant l'activité du service de PMI en Gironde : Naissances INSEE Gironde Enfants nés dans l'année et vus en consultation de PMI Enfants nés dans l'année et Rencontrés en VAD par les puéricultrices 2008 2010 2011 2012 16 636 17 271 17 098 17 097 2 537 2 580 2 526 2 498 4 047 3 860 3 550 3 553 Tableau 1 : Quelques chiffres en Gironde (Source DAS/DGAS/CG 33) 1. 2 LE MÉDECIN GÉNÉRALISTE. 1. 2. 1 Démographie et évolution des pratiques. Yann Bourgueil, médecin de santé publique et directeur de recherche à l'Institut de recherche et de documentation en économie de la santé (IRDES) a effectué un travail sur le secteur ambulatoire : des enjeux majeurs d'organisation et de régulation pour l'avenir (21). Il remarque que l'évolution est contradictoire entre les besoins et les ressources : En effet, les besoins de santé et la demande de soins évoluent sous l'effet de l'augmentation et du vieillissement de la population, de l'augmentation importante des maladies au long cours, ainsi que sous l'effet de la multi-morbidité et de la dépendance. Les évolutions de la demande sociale des patients suscitent également des modifications des pratiques, des rôles professionnels ainsi que des modes d'articulations entre les acteurs. La tendance de l'évolution du nombre de médecins, est quant à elle inverse à celle des besoins. Les dernières projections de la Direction de la Recherche, des Études, de l'Évaluation et des Statistiques (Drees), réalisées jusqu'en 2030, envisagent, à comportements constants, et en maintenant le nombre de médecins formés par an à 7 100 (à 7492 en 2014), une diminution de 10 % du nombre de médecins en 2019 et une baisse de 15 % de la densité médicale globale. Cette diminution est la conséquence directe de l'instauration du numerus clausus au début des années 1970 puis de sa réduction progressive jusqu'aux années 2000. À cela s'ajoute la variation du temps de médecin disponible , même si elle est plus difficile à appréhender . La féminisation de la profession se poursuit avec désormais plus de 65 % de femmes en deuxième année d'études médicales. Elle ne se traduit pas nécessairement par une diminution du temps de travail, mais accompagne une évolution du rapport au travail des jeunes médecins des deux sexes. Le regroupement des professionnels en structures collectives (groupes, maisons de santé, centres de santé, etc. ) semble permettre d'élargir les horaires d'ouverture, grâce au partage des plages de travail entre médecins, voire même des rôles professionnels. 1. 2. 2 Prise en charge des enfants en médecine générale. 13% des consultations et des visites de médecins généralistes sont dédiées à la prise en charge des enfants de moins de 16 ans, d'après l'enquête du ministère de la Santé, de la Jeunesse et des Sport en 2007 (22). Les médecins généralistes femmes semblent avoir davantage tendance que les hommes à prendre en charge des enfants. Ces médecins qui voient beaucoup d'enfants dans leurs consultations sont aussi en moyenne plus jeunes que leurs confrères. Il apparat, par ailleurs, que ces médecins semblent davantage exercer dans des villes de moins de 50 000 habitants. Ceci peut s'expliquer partiellement par un plus grand partage de la prise en charge des enfants entre pédiatres et médecins généralistes dans les grandes villes : les pédiatres étant plus rarement implantés dans les zones rurales ou les petites agglomérations (au 1er janvier 2003, on y comptait moins de 4 pédiatres pour 100 000 habitants, contre plus de 17 dans les villes de plus de 50 000 habitants). Toutefois, quelle que soit la taille de l'agglomération, un noyau dur d'environ 15 % des médecins consacre plus du cinquième de son activité aux enfants. Les consultations sont en moyenne plus courtes que celles des adultes : plus de 42% d'entre elles durent moins de 15 minutes. Les affections des enfants sont généralement bénignes. La prévention et le dépistage font l'objet d'une consultation sur 8 (9, 4% des consultations pour vaccination et 4, 2% pour examen systématique). Sur l'ensemble des consultations d'enfants, plus de 31, 7% ne donnent lieu à aucune prescription médicamenteuse. 1. 2. 3 Les réseaux de soins informels. Dans le contexte de développement de réseaux de santé institutionnalisés une enquête de terrain (ethnographie fondée sur l'observation directe et l'entretien) s'est déroulée d'octobre 2002 à avril 2004, en région PACA en zone rurale et semi-rurale, afin d'étudier les réseaux de soins informels et plus précisément la nature des relations qui unissent les différents acteurs du secteur libéral des soins autour des médecins généralistes (23). L'étude montre qu'aucun professionnel n'a de vision transversale de la prise en charge du malade, et ceci du fait de la méconnaissance du travail de l'autre, des cloisonnements symboliques entre groupes professionnels, et des difficultés rencontrées (charges de travail en particulier). Des mécanismes de régulation maintiennent l'équilibre des interrelations entre les groupes en limitant ou favorisant les échanges et les stratégies d'alliance complexes : - Règles de la disponibilité (à l'égard des patients ou entre professionnels), de l'obligation d'échange d'informations sur le patient, du retour du patient, de l'obligation de communiquer ; - Des contraintes plurielles (superposition de territoires professionnels, concurrence) ; - Des besoins réciproques de décharge (émotions liées à l'activité professionnelle), de partage (décisions, responsabilités), de délégation (d'actes, de clientèles), de se prémunir contre le risque social et juridique en créant des relations de confiance. Ces relations de confiance reposent elles-mêmes sur des logiques plurielles (d'affinité, de solidarité, de la similitude). L'étude montre en outre la place et le rôle majeur du patient, souvent mésestimés. Or, le patient est parfois le principal organisateur des réseaux, il effectue un travail important d'articulation entre les soignants et de transfert de l'information (sur son diagnostic ou son traitement et sur les professionnels). Une autre enquête (réalisée en octobre et novembre 2007 par l'Observatoire régional de la santé (ORS) des Pays de la Loire, dans cinq régions, Basse- Normandie, Bourgogne, Bretagne, Pays de la Loire et PACA) vise à décrire les différents réseaux professionnels informels des médecins généralistes ainsi que la fréquence et la qualité de leurs échanges (2). Les professions avec lesquels les médecins généralistes échangent le moins (moins de 5% des généralistes indiquent ainsi avoir eu des contacts au cours des quinze derniers jours à propos d'un patient) sont le médecin de PMI, une sage- femme ou un diététicien. Tableau 2 : Fréquence des échanges des médecins généralistes avec les autres professionnels (2) 1. 3. LES DIFFÉRENTS INTERVENANTS AUPRÈS DES ENFANTS EN GIRONDE : QUELQUES DONNÉES CHIFFRÉES. (données disponibles octobre 2014 en ligne sur Statiss ) 1. 3. 1 Démographie des généralistes et pédiatres libéraux en Gironde. 2009 2013 Nombre de médecins généralistes libéraux 1959 1968 Nombre de pédiatres libéraux ou mixtes 67 82 Tableau 3 : Démographie des médecins généralistes et des pédiatres libéraux en Gironde 1. 3. 2 Les certificats obligatoires. Les pédiatres, les médecins de PMI et les médecins généralistes participent au dispositif de PMI dans le suivi de l'enfant de 0 à 6 ans. Les parents optent souvent pour un suivi conjoint, mais grâce aux certificats obligatoires, il est possible de se faire une idée sur la répartition des consultations pour actes de prévention suivant l'âge de l'enfant. Ces certificats sont au nombre de trois, établis à l'occasion de certains examens préventifs obligatoires : le 8ème jour, le 9ème mois et le 24ème mois. L'examen du 8ème jour étant la plupart du temps réalisé par les pédiatres à la maternité, nous n'avons pas proposé ces données. Pour les examens des 9ème et 24ème mois, les données statistiques des tableaux ci-dessous, concernant les certificats de 2006 et 2009, sont fournies par la Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (DREES) sur le site Statiss. Les données de 2011 pour les examens du 24ème mois et de 2012 pour les examens de 9ème mois proviennent de données partielles fournies par le service épidémiologique et statistiques médicales du Conseil Général de la Gironde, du fait de retard pris par un changement de mode de saisie et d'une insuffisance de personnel dédié à cette tâche. 1. 3. 2 1 Certificat du 9ème mois en Gironde. Le nombre de certificats envoyés en 2006 est de 10 207 (soit 64, 9 % de tous les enfants de 9 mois) et de 10 756 en 2009 (soit un taux de réception de 66, 4 %). Les statistiques de 2012 ont été réalisées sur les données saisies en octobre 2014, soit 6427 certificats. - Qui a établi le certificat ? Enfants nés en : Pédiatre Omnipraticien Autre Non renseigné 2006 2009 2012 48, 8 % 50, 8 % 0, 4 % 0 % 49, 1 % 51, 7 % 50 % 46, 9 % 0, 9 % 0 % 0, 5 % 0, 5 % Tableau 4 : Certificat du 9ème mois : Répartition selon le praticien ayant effectué l'examen. - Lieux de consultation Enfants nés en : 2006 Cabinet privé PMI Hôpital Autre 85, 3 % 13, 1 % 1, 5 % 0, 1 % 2009 84, 7 % 12, 1 % 2, 9 % 0, 3 % 2012 88, 6 % 8, 9 % 2, 2 % 0, 3 % Tableau 5 : Certificat du 9ème mois : Lieu de l'examen. 1. 3. 2. 2 Certificat du 24ème mois en Gironde. Le nombre de certificats envoyés en 2006 est de 8 805 (soit un taux de réception de 57 %) et de 7 252 en 2009 (soit un taux de réception de 44, 1 %). Les données de 2011 ont été réalisées sur les données saisies en octobre 2014, soit 5 267 certificats. - Qui a établi le certificat ? Enfants nés en : 2006 Pédiatre Omnipraticien Autre 43, 1 % 56, 5 % 0, 4 % 2009 43, 7 % 55, 2 % 1, 1 % 2011 49 % 50, 5 % 0, 5 % Tableau 6 : Certificat du 24ème mois : Répartition selon le praticien ayant effectué l'examen. - Lieux de consultation Enfants nés en : 2006 Cabinet privé PMI Hôpital Autre 87, 6 % 10, 9 % 1, 3 % 0, 2 % 2009 86, 5 % 11, 1 % 2, 1 % 0, 3 % 2011 88, 6 % 8, 9 % 2, 2 % 0, 3 % Tableau 7 : Certificat du 24éme mois : Lieu de l'examen. 1. 3. 3 Transfert de responsabilités . On peut constater un émiettement du suivi ou du moins de l'envoi des certificats obligatoires avec le temps et avec l'âge de l'enfant. Ces certificats sont de plus en plus réalisés par les pédiatres, quelque soit l'âge de l'enfant. Les médecins de PMI semblent également suivre moins d'enfants. Par ailleurs l'enfant grandissant, la tendance est au transfert des responsabilités du pédiatre et des médecins de PMI vers le médecin généraliste. 1. 4 RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE. La recherche des références bibliographiques a été effectuée à partir : - De bases de données internautes : . CAIRN info . Persée . CISMeF (Catalogue et Index des Sites Médicaux de langue Française). . ScienceDirect. . Les revues en ligne via le Service Commun de Documentation de l'Université . Le SUDOC (Système Universitaire de Documentation). - De sites officiels : Conseil National de l'Ordre des Médecins, Conseil Général de la Gironde, Légifrance, Statiss. - De moteurs de recherche spécialisés dans l'information scientifique : . Google scholar . Scirus - D'outils non scientifiques : . Pages jaunes . Google Enfin j'ai également eu recours à la bibliographie des articles trouvés. Les mots clés utilisés pour la littérature en langue française sont les suivants : - Médecin généraliste, Médecin traitant, Médecin libéral - Protection Maternelle et Infantile, PMI - Relation, réseaux - Collaboration Et en langue anglo-saxonne : - Maternal Health Service - Infant welfar, Infant Health - General practitioners, Doctor - Compliant Behavior, Collaboration, Coordination - Community Networks Ces mots-clés ont été déterminés à partir des références du MeSH bilingue sur le site de l'Inserm (Institut National Scientifique d'Etudes et de Recherches Médicales). 1. 5 SYNTHÈSE. Le médecin de PMI entretient aujourd'hui un dialogue important avec la plupart de ses partenaires (les maternités, les services de pédiatrie hospitalière, les réseaux périnatalité, les CAMSP ). Nous avons vu, dans les études, que le dialogue avec les médecins généralistes apparat en contraste bien insuffisant, voire quasi inexistant, le médecin de PMI étant parfois l'acteur de soins avec lequel les généralistes ont les contacts les moins fréquents (2). La communication est souvent réduite au carnet de santé ou aux certificats obligatoires (6). Cette collaboration est réclamée par l'HAS dans le cadre des recommandations concernant le dépistage individuel de l'enfant de 28 jours à 6 ans (24), par l'IGAS (1) et par les lois circulaires ministérielles et interministérielles (16). Jeanne Fresson dans sa thèse sur un secteur des Vosges en 1988 (4) et Denis Elchardus sur un secteur de Reims en 2008 (5) sont arrivés à la même conclusion : un manque quantitatif de communication entre PMI et généralistes. Ces deux travaux se sont nourris de questionnaires envoyés à des généralistes pour évaluer la collaboration entre ces deux acteurs de santé. Par ailleurs, plus récemment, Eulalie Delannoy-Pernin (6) offre une première approche qualitative du point de vue des médecins généralistes sur le service de PMI dans sa globalité, qui révèle que le dialogue, même s'il est peu fréquent, est jugé utile et suffisant lorsque les suivis sont simples, mais une meilleure collaboration est plutôt réclamée, notamment lors des suivis particuliers. Un des biais de l'enquête était de n'avoir pas étudié le point de vue des acteurs de PMI. Nous arrivons ainsi à la question de recherche suivante : quelle est la réalité de la collaboration entre les médecins généralistes et le service de PMI pour le suivi de l'enfant de moins de 6 ans ? Les différentes hypothèses se dessinant au vu des résultats de recherche bibliographique et de notre expérience personnelle sont : - Une collaboration quasi inexistante. - Un manque de connaissance des médecins généralistes concernant les actions du service de PMI. - Les médecins de PMI attribuant moins de compétences aux médecins généralistes concernant le suivi ou le dépistage d'un handicap chez l'enfant ou d'une altération de la relation mère-enfant. - Le manque de temps de part et d'autre. - Le chevauchement des positionnements de chacun. - L'hétérogénéité de la pratique en médecine générale. L'objectif principal est de décrire l'état des relations et leurs qualités, d'explorer les perceptions de chacun afin de comprendre les déterminants de ce peu de communication entre médecin généraliste et service de PMI concernant la prise en charge de l'enfant de 0 à 6 ans. L'objectif secondaire est de proposer des pistes d'amélioration afin d'envisager une collaboration pour une meilleure prise en charge globale et continue des familles. Pour cela, nous avons cherché à recueillir les perceptions de chacun, à la fois sur les pratiques mais également sur les complémentarités entre le service de PMI et les médecins généralistes. II. MÉTHODE. 2. 1 TYPE D'ÉTUDE. Il s'agit d'une enquête qualitative croisée, transversale par entretiens individuels semi-directifs auprès de médecins de PMI et de médecins généralistes libéraux. 2. 2 POPULATION ÉTUDIÉE. Le service de PMI de la Gironde est représenté seulement par les médecins de PMI. Ils ont été choisis afin de représenter différents secteurs (ruraux, urbains ; favorisés, défavorisés) ; de sexe (un homme sur les deux exerçant comme médecin de PMI, a été inclus) et d'âge différents. A noter qu'un secteur rural tel que défini par l'INSEE, regroupe l'ensemble des petites unités urbaines et communes rurales n'appartenant pas à l'espace à dominante urbaine . Ce dernier est un ensemble de communes sans enclave, avec un pôle urbain de plus de 10 000 emplois . La caractérisation d'un secteur comme favorisé ou non est par contre une donnée subjective, déterminée au moment du choix des médecins puis rapportée par les intervenants. Initialement 8 médecins de PMI ont été choisis selon ces critères. Les médecins généralistes ont été choisis secondairement pour correspondre aux différents secteurs (de 1 à 2 médecins par secteur équivalent de PMI), en essayant de respecter la parité et de balayer les différentes classes d'âge. Le recrutement a été réalisé par réseau de connaissances afin d'obtenir cette diversité. Leur nombre a été décidé au fur et à mesure jusqu'à arriver à saturation des données, c'est dire quand les trois derniers entretiens n'ont plus apporté d'éléments nouveaux. 2. 3 OUTILS. Dans un premier temps, deux guides d'entretien furent élaborés (25) (26) avec l'aide de Mme Béatrice JACQUES, docteur en sociologie, matre de conférence à l'Université Victor Ségalen Bordeaux 2 : un guide à l'intention des médecins généralistes et un à l'intention des médecins du service de PMI. (Annexe 4) Son introduction pré-rédigée rappelait le sujet, les modalités d'enquête, notamment pour le recueil d'un consentement oral de l'enregistrement des entretiens. Le reste des guides se composait d'une trame de questions ouvertes servant de conducteur et stimulant l'échange dans les entretiens (27), complétées de relances et de clarifications exprimées si besoin. Les thèmes abordés étaient similaires pour les deux guides mais la trame des questions différait suivant l'interlocuteur. Le guide d'entretien se distingue ainsi du protocole du questionnaire dans la mesure o il structure l'interrogation mais ne dirige pas le discours (28). Une pré-enquête a été réalisée en septembre 2013 sur le Directeur de thèse, médecin généraliste installé, afin d'évaluer la pertinence du guide destiné aux médecins généralistes. Celui-ci a finalement été réajusté suite à l'entretien. Une deuxième pré-enquête a été réalisée en suivant, après une première modification, auprès d'un médecin de PMI impliqué dans l'étude, afin d'ajuster le guide destiné aux médecins de PMI. 2. 4 DÉROULEMENT DE L'ENQUÊTE. Les médecins de PMI avaient été prévenus au préalable de mon appel. Tous les médecins ont été contactés par téléphone, et l'information délivrée s'est appuyée sur un pré-guide, rédigé dans le but de n'omettre aucune information importante lors de la présentation de l'enquête (annexe 3). Les entretiens ont eu lieu entre octobre 2013 et septembre 2014. La méthode choisie étant celle des entretiens individuels semi-structurés, nous avons cherché à recueillir des informations lors d'un tête-à-tête avec la personne enquêtée, via l'emploi de questions ouvertes en lien avec le sujet. Celles-ci sont introduites le plus naturellement possible dans la conversation (29). Nous avons utilisé le guide d'entretien dont les thèmes ne sont pas nécessairement abordés dans l'ordre. Il a permis d'effectuer les bonnes relances aux moments opportuns afin de balayer tout le guide d'entretien, sans pour autant influencer l'interviewé dans ses réponses ou lui couper la parole (27). Chaque entretien a été enregistré intégralement à l'aide d'un dictaphone numérique après l'accord des médecins. Il a été assuré aux médecins la garantie d'anonymat, conformément aux recommandations de la CNIL (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés) (30). 2. 5 ANALYSE DES RÉSULTATS. La technique d'analyse a été choisie afin d'utiliser le logiciel QSR N'Vivo version 10. Chaque entretien a été renommé par un chiffre (de 1 à 7) pour les entretiens des médecins de PMI et par une lettre de l'alphabet (de A à J) pour les entretiens avec les médecins généralistes libéraux, par ordre chronologique de réalisation. Nous avons d'abord retranscrit intégralement, sur support informatique l'intégralité de chaque entretien. Chaque passage dont la signification était imprécise n'a pas été retranscrit. De même, toutes les données pouvant nuire à l'anonymat du médecin ont été discrètement modifiées (29) : les noms propres ont été remplacés par une lettre ou des données évasives. Les données entièrement supprimées pour la confidentialité, ainsi que les modifications apparaissent entre crochets. Chaque réponse du médecin interrogé dans l'enquête apparat en caractère normal et les interventions de l'enquêtrice en italique. Ce texte est appelé verbatim et représente les données brutes de l'enquête. Puis fut effectuée une analyse thématique transversale de l'ensemble des données collectées (29). Il s'agit d'une méthode d'analyse principalement descriptive qui vise à cerner, par une série de courtes expressions (les thèmes ou nœuds), l'essentiel d'un propos ou d'un document, en rapport avec l'orientation de recherche, puis à regrouper ces thèmes de manière organisée en un raisonnement (31). Chaque entretien a fait l'objet d'un codage ouvert, c'est à dire qu'il n'existe pas de grille d'analyse initiale ; les catégories d'analyse sont issues des interviews au fur et à mesure. Cela conduit à passer d'une approche centrée sur la cohérence propre à chaque individu pendant l'enquête de terrain, à une approche transversale centrée sur la cohérence thématique (29). Ce processus est désigné sous le terme de codage car il conduit à attribuer un code thématique identique à tous les éléments qui renvoient à un même thème. Les formulations ambigus dans le verbatim ont été écartées du codage (31). Ce regroupement thématique ou codage axial, a été réalisé à l'aide du logiciel QSR N'Vivo version 10. Chaque thème est, à ce stade, associé aux extraits de témoignages qui ont la même unité de signification. Certains l'appellent le semi-brut (29). Ensuite il faut montrer les liens qui existent entre ces éléments. Il s'agit d'un processus de classement. Les thèmes ont donc été organisés pour constituer une représentation synthétique et structurée, sous forme d'un arbre thématique (31). Les catégories ont été comparées entre elles, redéfinies et réduites en nombre au cours de l'analyse. III. RÉSULTATS. A chaque retranscription d'un verbatim, celui-ci est précédé d'un premier chiffre ou d'une lettre désignant l'entretien (de 1 à 7 pour les entretiens des médecins de PMI et de A à J pour les entretiens avec les médecins généralistes libéraux) ; le deuxième chiffre correspond à la numérotation des lignes. 3. 1 LA POPULATION. Les médecins de PMI avaient été prévenus au préalable de mon appel et sur huit appels, un seul médecin a refusé par manque de temps au vu d'un départ imminent à la retraite. Concernant les médecins généralistes, sur douze appels, un seul médecin n'a pu me recevoir, par incompatibilité de planning et un n'a jamais répondu à mes sollicitations (message laissé à la secrétaire). Ainsi : - Dix-sept médecins ont été interrogés entre octobre 2013 et septembre 2014. - Les entretiens ont duré de 5 minutes 52 secondes à 29 minutes 22 secondes. - Cinq furent réalisés dans les MDSI avec les médecins de PMI et deux dans les bureaux du conseil général à Bordeaux pour des raisons de distance. Huit furent réalisés au cabinet du médecin généraliste (un seul entretien s'est déroulé entre deux consultations de patient ; les autres en fin de consultations) et deux à leur domicile lors d'un jour de repos. 3. 1. 1 Médecins de PMI. 3. 1. 1. 1 Caractéristiques démographiques. Sur sept médecins interrogés, on comptait six femmes pour un homme, âgés de 36 à 60 ans. Tableau 8 : Âge et sexe des médecins de PMI interrogés L'ancienneté d'exercice comme médecin de PMI varie de 6 et 23 ans mais la prise de responsabilités sur le secteur d'exercice au moment de l'entretien varie de 1 an à 6 ans. Seulement deux médecins n'ont pas changé de secteur depuis le début de leur pratique. Quatre exercent en secteur rural et trois en secteur urbain. Tableau 9 : Lieu et ancienneté d'exercice des médecins de PMI interrogés 3. 1. 1. 2 Formation. Tous les médecins interrogés ont une formation initiale en médecine générale. Un seul a exercé comme médecin de PMI directement après l'internat {2}. Un médecin a eu une carrière antérieure en médecine d'urgence. {5}. Les cinq autres {1, 3, 4, 6, 7} ont exercé la médecine générale en libéral, soit comme remplaçants, soit installés. 33. 9 : Il y a quelques années, je savais parce que j'en ai fait Sur ces 5 médecins, un seul a aimé ce mode d'exercice : 3. 18 : Après, c'est un exercice qui me touche beaucoup, la médecine générale, parce que si je pouvais faire un retour en arrière, c'est ce que je voulais faire au démarrage. Mais les quatre autres {1, 4, 6, 7} en gardent une mauvaise expérience : 1. 25 : J'ai fait onze ans de libéral, je n'ai pas aimé 3. 1. 2 Médecins généralistes. 3. 1. 2. 1 Caractéristiques démographiques. Sur dix médecins interrogés, on comptait quatre femmes pour six hommes, âgés de 35 à 67 ans. Tableau 10 : Âge et sexe des médecins généralistes interrogés Six exerçaient en secteur rural (dont 1 avec une population plutôt favorisée {F}, 2 mixte {A, G} et 3 défavorisée {C, H, I}) et quatre en secteur urbain (dont 1 avec une population plutôt favorisée {D}, 2 mixte {B, J} et 1 défavorisée {E}). Les pourcentages des consultations de l'enfant ont été comptabilisés grâce aux données du SNIR (Système National Inter-Régime) fournies par la CPAM à chaque professionnel de santé libéral, grâce à la rubrique pourcentage de consultations des moins de 16 ans . Tableau 11 : Lieu d'exercice et pourcentage des consultations de moins de 16 ans des médecins généralistes interrogés Quatre médecins étaient installés seuls {A, F, H, I} et les six autres en association de deux à quatre médecins {B, C, D, E, G, J}. 3. 1. 2. 2 Formation. Trois des médecins interrogés {B, C, J} étaient médecins de crèche. JJ. 22 : Oui, déjà je suis médecin de crèche Certains des médecins avaient des compétences en pédiatrie {D, C}, D. 56 : J'ai une formation en pédiatrie, un cursus pour le généraliste C. 54 : J'ai fait toutes mes études à l'hôpital des enfants à Paris à Necker. La médecine je l'ai apprise sur les enfants. Puis j'ai fait un an au cours de mon internat dans un service de pédiatrie. () et j'ai fait un DIU de pédiatrie Et un des médecins {B} avait même une formation spécifique de PMI. B. 18 : J'ai un DU de PMI, donc j'ai fait des vacations en PMI. Là o j'étais on faisait à la fois les consultations nourrissons et contraception 3. 1. 3 Synthèse. Médecins de PMI (M de PMI) : - 7 dont 6 femmes et 1 homme. - Répartition des âges : 2 entre 30 et 40 ans, 3 entre 50 et 55 ans et 2 entre 55 et 60 ans. - Répartition des lieux d'exercice : 4 en milieu rural et 3 en milieu urbain. - 5 des médecins ont exercé la médecine générale libérale. Médecins généralistes (MG) : - 10 dont 4 femmes et 6 hommes. - Répartition des âges : 2 entre 30 et 40 ans, 4 entre 40 et 50 ans, 1 entre 50 et 60 ans et 3 d'un âge supérieur à 60 ans. - Répartition des lieux d'exercice : 6 en milieu rural et 4 en milieu urbain. - 4 exercent seuls et 6 en association. - 3 sont médecins de crèche, 2 ont une formation complémentaire en pédiatrie et 1 en médecine de PMI. 3. 2 LE SERVICE DE PMI DANS L'ORGANISATION DES SOINS. 3. 2. 1 Les actions du service de PMI pour les médecins généralistes. La plupart des médecins généralistes interrogés rapportent les consultations des nourrissons comme activité principale, {A, B, C, D, E, F, H, I}, voire comme seule action connue par certains. HH. 5 : Le suivi des enfants. (silence) E. 11 : Nous ce que l'on connat surtout, c'est les consultations des nourrissons Néanmoins une vision plus globale a été rapportée {B}. B. 6 : C'est de la médecine préventive, non curative, pour l'enfant jusqu'à 6 ans, pour les femmes enceintes, pour tout ce qui tourne autour de la contraception, pour l'accompagnement des mères, des nouvelles mères 3. 2. 2 Les atouts du service. Ces aspects sont, en majorité, évoqués par les médecins de PMI. La prise en charge globale, la pluridisciplinarité et le travail en réseau, sont soulignés par tous les médecins de PMI {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7}. 1. 42 : Nous ici en PMI on travaille large, il y a la plainte de la personne mais aussi la famille, pour les enfants, les modes de garde. Il y a tout ce qui peut contribuer à la santé globale de l'enfant 5. 138 : Cette prise en charge globale il n'y a pas d'autre service qui la propose 1. 236 : On affronte des choses lourdes et on est bien en équipe et on a toujours une réponse à donner 77. 77 : On travaille beaucoup en partenariat, avec les crèches, avec les hôpitaux, les différents services. Ce serait plus simple si c'était aussi le cas avec les médecins traitants La possibilité de consacrer du temps, selon les besoins des familles, est également mise en avant {1, 2, 3}. 2. 173 : On peut passer 1 h à 1 h 30 avec une famille Le rôle de prévention est par contre évoqué à la fois par les médecins de PMI et les médecins généralistes {2, 3, 4, A, B, C, E}, 3. 97 : On est là pour faire de la prévention, du repérage, du dépistage A 5 : La protection maternelle et infantile, donc c'est la prévention Ainsi que son accessibilité à tous {B, E}. B. 12 : C'est un service de proximité qui est proposé théoriquement à toute la population, même s'il y a un biais de recrutement selon o se situent les services de PMI 3. 2. 3 Les points faibles du service. Les professionnels de PMI {1, 3, 5, 6} ainsi que certains médecins généralistes {B, C} se plaignent de la connotation sociale, accentuée par l'unité de lieux, qui reste ancrée dans les esprits des patients mais aussi de beaucoup d'autres médecins généralistes {A, D, E, F, J}. 5. 48 : La PMI a l'étiquette du social B. 99 : La PMI était stigmatisée le médecin des pauvres, donc ceux qui ne pouvaient accéder au pédiatre allaient à la PMI C. 6 : Ça concerne des gens qui sont en situation défavorisée surtout, qui ont un suivi social car c'est dans le même bâtiment ; qui en plus du suivi social, ont un suivi médical qui est organisé par le médecin de PMI E. 6 : C'est le suivi des enfants, en général des milieux défavorisés Le service de PMI garde également une image de répression {1, 5, E, F, I}. FF. 78 Je crois que grâce à la PMI ils sont dans un cadre et dans une structure qui semble être plus dirigiste que le médecin généraliste. Nous, on a aucun moyen de pression par rapport à ça. La PMI peut mettre la pression Par ailleurs la charge de travail attribuée au médecin de PMI va en augmentant, ce qui influe parfois sur les délais d'intervention {1, 5, 6, B, J}, 6. 155 : Mais c'est compliqué vue la charge de travail 1. 162 : J'ai trois consultations par mois qui sont bien pleines J. 71 : Et pourquoi c'est plus simple {d'appeler la sage-femme libérale} que d'appeler la puéricultrice de la PMI ? C'est beaucoup plus simple à domicile et c'est plus rapide. C'est plus facile de les joindre, et elles y sont très vite chez les patients Tout en restant un métier qui, dans la profession médicale, reste dévalorisé {1, 3, 5}. 1. 234 : Ce n'est pas chic 5. 134 : Des anciens collègues m'ont fait des réflexions : ça ne te dérange pas de rien faire, par rapport à avant 3. 2. 4 Synthèse. - Les MG identifient le service de PMI surtout par les consultations infantiles. - Les M de PMI définissent leur prise en charge comme globale grâce à une pluridisciplinarité et un travail en réseau. Mais le métier leur parat dévalorisé malgré une charge de travail en augmentation. - Chacun s'accorde pour définir le service de PMI comme : - Une médecine de prévention accessible à tous. - Mais pour laquelle il persiste une connotation sociale et répressive. 3. 3 LA MÉDECINE GÉNÉRALE DANS L'ORGANISATION DES SOINS. 3. 3. 1 Les aspects positifs. Le médecin généraliste reste décrit comme un médecin de famille, mais surtout dans les secteurs ruraux {2, 3, 5}, 22. 17 : À la campagne (), je crois qu'il y a encore beaucoup de médecins généralistes qui assurent ce côté médecin de famille 3. 13 : En rural, on est encore avec des référentiels médecin de famille, c'est préservé Qui peut effectuer le suivi des enfants dans sa globalité. 5. 5 : Par rapport aux enfants 0-6 ans C'est très vaste. Ça peut être du suivi de pathologie comme certains le font, quand ils ne sont pas très habitués aux tout petits. Mais aussi une prise en charge globale du nouveau-né, du nourrisson, avec l'évaluation des acquisitions, des apprentissages, du développement psychomoteur et la prise en charge quand ils sont malades Il fait surtout de la médecine curative {1, 2, 3, 4, 6, 7, B, I}. 1. 8 : Et son travail c'est de soulager la plainte 3. 34 : On est plus dans le préventif mais dans le curatif ; le médecin est davantage dans la réponse instantanée B. 113 : Parce que j'avais besoin du soins curatifs en sortant et que je me sentais limitée. J'aime faire ces soins là, même si dans mes consultations je fais beaucoup de prévention. J'ai besoin des deux. Les enfants que je suis, je les vois aussi quand ils sont malades. Et ça, j'aime bien ! Et exerce de plus en plus en groupe {3, E}. 3. 10 : Aujourd'hui, je crois que le médecin s'isole de moins en moins, est plus amené à travailler en maison de santé médicale et en association E. 63 : C'est un non sens de s'installer aujourd'hui, même en ville, seul 3. 3. 2 Les aspects négatifs. Le médecin généraliste est surtout débordé et peu disponible {1, 2, 3, 4, 5, 7, B, G, J}, 22. 172 : Surtout ils n'ont pas le temps J. 56 : Nous on est très pris par le temps, que les journées sont énormes Ce qui induit des consultations parfois rapides, 4. 14 : Ce que me disent les mamans () : c'est assez rapide, en 10 min, et on n'a pas eu le temps de parler de ça, etc 7. 11 : Ce sont des consultations rapides Et la difficulté d'avoir des échanges. 1. 65 : Il fallait les appeler tard le soir 3. 119 : Ils sont un peu speeds parce qu'ils sont occupés, et ce n'est pas toujours évident de les avoir au bon moment G. 73 : Ce n'était pas idéal pour que je prenne vingt minutes, une demi- heure Il est également seul {1, 4} 1. 93 : Le médecin on voit bien qu'il est seul et qu'il fait tout (la puér, l'assistante sociale) Et doit s'occuper de beaucoup de tâches administratives {1, 3} 3. 14 : Après je pense que c'est beaucoup d'emmerdesbeaucoup de gestion informatique, sécurité sociale, beaucoup d'administratif Seulement deux médecins de PMI relevaient le peu de compétence en pédiatrie de certains médecins, 2. 29 : Peu étaient à l'aise concernant l'enfant petit, notamment le moins de 2 ans 5. 6 : Quand ils ne sont pas très habitués aux tout petits Sentiment également évoqué par deux médecins généralistes {E, G}. GG. 57 : Il y a un domaine que je ne fais pas, je ne sais pas très bien ce qu'il faut en faire, ce sont les dépistages un peu généralisés : l'audition et tout ce qui est amblyopie, je ne sais pas faire, ni très bien à quel âge il faut le faire Le médecin généraliste est également vu comme un outil de consommation {1, 2, 3, 7}, surtout dans les milieux urbains. 2. 14 : La médecine est devenue de la consommation () comme ils vont au supermarché ou chez le coiffeur 11. 237 : On n'est pas là à prescrire le nouveau médicament, le nouveau lait 3. 3. 3 Des pratiques disparates. Surtout, que cela soit du point de vue des médecins de PMI {3, 5, 7} ou de notre observation lors des entretiens avec les médecins généralistes, la prise en charge de l'enfant en médecine générale apparait disparate et peu structurée. 3. 121 : Mais c'est difficile de parler, on peut donner une impression générale puis après, il faut faire de l'individuel, parce que chaque médecin est différent, a sa culture de la PMI différente 3. 3. 4 Synthèse. - Le M de PMI décrit le MG comme un médecin de famille, surtout en secteur rural, mais qui pratique essentiellement une médecine curative. Il exerce de plus en plus fréquemment en groupe, mais reste seul face au patient. - Chacun note que le MG est débordé, peu disponible, avec des consultations souvent rapides. - Mais surtout les pratiques sont disparates concernant le suivi de l'enfant. 3. 4 UNE COLLABORATION QUASI INNEXISTANTE 3. 4. 1 État des relations. Les médecins de PMI sont demandeurs d'une collaboration avec les médecins généralistes {1, 3, 4, 6}, 66. 141 : Et c'est vrai qu'on se pose très souvent la question avec les puéricultrices, les sages-femmes, de ce non-écho , même quand on sollicite les généralistes Dans le respect des familles {1, B}, 1. 49 : Je leur demandais si je pouvais prendre contact avec leur médecin BB. 59 : En tout cas je leur propose Et pensent que leur parcours est un atout {1, 3}. 1. 38 : En arrivant je me suis dit, j'ai de la chance j'ai travaillé en libéral et en PMI donc je vais bien savoir appeler mes confrères Mais face au manque d'intérêt des médecins généralistes, la motivation retombe, 1. 51 : Alors j'ai eu beaucoup de contacts téléphoniques mais je ne sentais pas d'adhésion 1. 226 : Et ben quand j'ai dit que je travaillais en PMI, ça pas eu l'air de les intéresser, du tout du tout Voire même un sentiment d'infériorité peut être présent. 3. 214 : Ce que je perçois c'est qu'il y a peut-être une résistance à penser qu'ils sont intouchables, qu'ils sont inaccessibles Au total les relations sont décrites la plupart du temps comme inexistantes {1, 4, 6, 7, A, B, C, D, F, G, J}. 11. 63 : Après je me suis un peu lassée, je n'ai plus appelé les médecins, je me suis débrouillée autrement 6. 40 : Jamais de médecins généralistes nous appellent, jamais, jamais. () C'est très clivé B. 102 : Il y a toujours quelques médecins généralistes avec qui la PMI travaille mais ça reste marginal dans l'organisation J. 52 : Franchement il n'y a pas de communication entre nous, en règle générale je pense 3. 4. 2 Les problèmes mis en avant. Le principal facteur d'échec à cette collaboration est la méconnaissance du service de PMI {1, 3, 4, 5, 6, 7, C, D, G}. Certains médecins de PMI avouent même leur méconnaissance initiale lors de leur carrière antérieure. 4. 29 : J'ai fait mes études dans une autre faculté et je n'avais jamais entendu parler de la PMI 7. 57 : Mais ça je pense que le médecin généraliste, pour y avoir travaillé, ne connat pas tous ces dispositifs, d'aide éducative, de travailleuses familiales. Tout ça c'est même des choses que l'on n'enseigne pas. Si on n'y est pas sensible, on ne sait même pas que ça existe G. 29 : De mon côté, il y a une grosse part d'ignorance. Je n'y ai jamais mis les pieds, je ne sais pas exactement quelles sont les consultations qui y sont délivrées, qui intervient, pour quel motif Egalement plusieurs déplorent de ne pas se connatre mutuellement {2, 3, D}. 2. 114 : Mais quand on arrive sur un secteur, on ne fait pas assez de rencontres. Je ne connais pas les médecins ici, sauf 2 ou 3 D 47 : Aucun médecin de PMI ne s'est présenté, d'une façon ou d'une autre Un problème propre aux secteurs urbains est le nomadisme médical {2, 3, 4, 5, 6}. Certaines familles n'ont pas de médecin traitant, ce qui rend le dialogue obsolète. 22. 46 : Ici sur {secteur urbain}, c'est un peu plus compliqué, car les familles que l'on voit sont plus nomades. C'est à dire qu'on les voit un peu, ils viennent, ils ne viennent pas, ils viennent à la consultation de PMI, chez le pédiatre, à l'hôpital. C'est plus diffus. On n'arrive pas à cerner une population, un groupe, on voit des gens 4. 62 : Ici il y a aussi une population qui fait beaucoup appel à SOS médecin et ils n'ont pas forcément de médecin traitant pour les enfants Bien que la concurrence ne soit pas abordée de manière frontale, les vieilles idées restent parfois {A, D, E}, D. 64 : Ce que j'ai un peu de mal à voir quand même, c'est que, quelque part, on marche sur les plates-bandes des uns et des autres. J'ai un peu de mal à voir la complémentarité E 44 : J'ai trouvé parfois qu'ils essayent d'accaparer les enfants Néanmoins critiquées par d'autre {B, I}. B. 83 : Il y a cette peur farouche qui résiste de perdre ses patients, comme si nos patients nous appartenaient, donc on a du mal à les confier I. 55 : Chacun a sa place, c'est bien Pourtant les médecins de PMI incitent les familles à choisir un médecin traitant et les redirigent vers lui dès que nécessaire {2, 3, 5, 6}. 6. 54 : C'est une de nos actions , c'est d'aider la maman à trouver un médecin chez qui elle va aller régulièrement. On commence toujours comme ça les premières consultations. On insiste pour leur dire que l'on n'est pas le médecin traitant de l'enfant, que l'on a un tout autre rôle 3. 113 : J'engage les parents à refaire le point avec leur généraliste 3. 4. 3 Une situation qui semble pourtant convenir aux médecins généralistes. Les médecins généralistes expriment n'avoir pas ou peu besoin des services de PMI {B, C, E, F, H, I, J}, BB. 72 : Je ne dis pas que l'on peut s'en passer, mais je sais que certains médecins s'en passent complètement C. 41 : Je n'en ai pas eu besoin jusqu'à présent Pour plusieurs raisons évoquées : - Le suivi médical de leurs patients ne le nécessite pas I. 37 : Non parce qu'on a très rarement besoin On voit ce qui est marqué sur le carnet. Heureusement pour les enfants, il y a très peu d'enfants qui nécessitent un suivi médical pointu - Une patientèle trop aisée pour avoir besoin de la PMI F. 61 : Moi j'ai pas beaucoup de relation parce que j'ai peu d'enfants suivis en PMI F. 73 : On est un peu privilégié {ici}, ç'est lié à la population locale - La possibilité de faire le travail fait par les professionnels de PMI E. 61 : Je pense que petit à petit tout le monde fera tout. Il y aura une diversité. Le service de la PMI disparaitra et que les médecins généralistes s'organiseront pour effectuer la mission de PMI Malgré des contacts anecdotiques pour la plupart, ils sont jugés de bonne qualité {A, E, F, I, J}, E. 37 : Sans problème, ils sont à côté. Donc on les appelle c'est facile. Mais c'est pas fréquent F. 67 : Ah oui. Quand on a besoin, ça fonctionne bien J. 96 : On a fait ce qu'il fallait après. La prise en charge est bien, correcte, conjointe et vraiment efficace Et même suffisants {F, H, I, J} HH. 86 : Donc finalement, vous ne pensez pas que le service de la PMI puisse vous apporter plus de choses dans votre activité quotidienne ? Non ça va comme ça (silence) J. 64 : Donc finalement je crois que je me débrouille comme ça, ça me convient, ça convient aux familles apparemment Le travail en parallèle est jugé possible {4, B, D, H, I}, 4. 59 : Le suivi des médecins traitants se fait bien, il y a le suivi en PMI en parallèle 4. 78 : Actuellement notre fonctionnement actuel peut continuer à fonctionner comme ça, indépendamment B. 82 : On travaille assez en parallèle, on ne travaille pas bien. Il y a, en médecine de ville, une individualisation du soin, c'est difficile de travailler en équipe H. 14 : Oui, le plus souvent en parallèle. Je vois des enfants qui viennent une fois me voir, une fois la PMI, alternativement pour la surveillance I. 64 : Mais il n'y a pas de collaboration vraiment, on travaille en parallèle Ou en se suivant dans la prise en charge, suivant l'âge du patient {H, J}. H. 23 : Ils y vont surtout quand ils sont très petits, à la sortie de la maternité, les premiers mois. Après, plus ça va, moins ils y vont, et puis ils viennent me voir. C'est plus un relai secondaire quand ils grandissent un peu 3. 4. 4 Synthèse. - Les M de PMI sont demandeurs de cette collaboration et incitent les familles à choisir un médecin traitant afin d'effectuer un suivi conjoint. - Les relations sont néanmoins quasi inexistantes car : - Les MG méconnaissent le service de PMI. - Les MG et les M de PMI ne se connaissent pas individuellement. - Il existe un nomadisme médical. - Il persiste parfois, un sentiment de concurrence. - En effet les MG jugent : - N'avoir pas ou peu besoin des services de PMI. - Avoir des contacts de bonne qualité et même suffisants. - Qu'un travail en parallèle ou en suivant, sans collaboration , est possible. 3. 5 MAIS QUI PARFOIS FONCTIONNE. Certains médecins {2, 3, 5, B, C, J} signalent qu'une collaboration est parfois réelle, et même fréquente pour certains {3, 5, B} : 33. 203 : Vous conservez votre médecin généraliste, on est en lien ensemble, on ne fait pas les choses l'un sans l'autre et on se tient au courant 5. 72 : Il y a beaucoup d'échanges B. 37 : On s'entend bien, on a confiance les 2 parties l'une dans l'autre, donc ça marche bien 3. 5. 1 Dans quelles situations ? Les médecins de PMI collaborent avec les médecins traitants de l'enfant pour : - Avoir un relai pour la prise en charge curative {B, C}, B. 120 : Je prends en charge le gros du curatif. C'est surtout ça C. 15 : J'ai l'impression qu'ils me les envoient quand ils sont malades finalement, pour le curatif - Pour savoir si l'enfant est réellement suivi {D, H, I} : I. 23 : Surtout pour vérifier l'assiduité, c'est le problème le plus important Dans l'autre sens, la collaboration s'effectue : - Sur le plan social {3, 6, B, EJ}, B. 34 : C'est pour des difficultés sociales, des familles pour qui j'ai besoin d'un avis ou d'un coup de main social - Voire pour des cas de maltraitance présumée {C, J}, C. 32 : Après j'ai déjà appelé pour des cas de maltraitance - Pour avoir, tout simplement, des informations complémentaires pour le suivi d'un enfant {1, 5, C}, 55. 71 : Après je les contacte quand je souhaite avoir des renseignements, échanger sur des familles qu'ils connaissent C. 28 : La plupart du temps c'est pour des enfants que je vois pour un problème médical quelconque et je m'aperçois qu'ils ont un suivi de PMI et quand ça nécessite un suivi précis ou des questions sur le développement, je les appelle. Pour avoir des informations complémentaires - Pour un suivi au domicile par les puéricultrices {2, 4, 5}, 5. 55 : Il y a aussi des médecins qui nous contactent pour demander aux puéricultrices un suivi au domicile - Pour les consultations des sages-femmes ou des psychologues. B. 57 : Si, parfois je les envoie aux consultations du mercredi matin, qui sont des consultations allaitement ou plus généralement alimentation B 60 : Ou sinon j'adresse parfois à la psychologue quand il y a des petits troubles de la relation, on va dire, pour qu'il y ait un relai par quelqu'un d'autre que le médecin qu'ils commencent à connatre La vaccination pour la BCG est un peu à part. Certains médecins généralistes peu habitués, adressent leurs patients aux consultations des médecins de PMI pour la réaliser {2, 3, E}. Ce n'est néanmoins, pas une réelle collaboration. 3. 127 : Après, il y a des médecins qui aiment bien nous adresser des petits, pour faire les BCG, parce que cela leur prend trop de temps et puis il n'en font plus, ils n'ont pas l'habitude A. 78 : Ben le vaccin du BCG, moi je ne peux pas le faire toute seule 3. 5. 2 Pourquoi ? Que ce soit entre médecins de PMI et médecins généralistes, ou parfois avec d'autres intervenants avec qui une collaboration s'est instaurée, les raisons avancées se calquent, plus ou moins, sur les problèmes formulés comme cause d'échec au dialogue. En effet la connaissance du service de PMI est primordiale {1, 3, 5, 7, B, J}, 11. 184 : Elle connat très bien la PMI, ce que l'on peut faire et ce que l'on ne peut pas faire 3. 187 : Ils me connaissent, ils savent dans quelle orientation on travaille, ce que l'on peut apporter en plus aux familles, comment on travaille en collaboration, comment eux peuvent se décharger de certains pans de la problématique de la famille Que ce soit à l'occasion de formations ou d'une activité particulière en lien avec le service de PMI ; B. 18 : J'ai un DU de PMI, donc j'ai fait des vacations en PMI 3. 80 : Aussi avec les médecins qui sont impliqués dans les structures d'accueil petite enfance, les crèches, car ce sont les médecins généralistes locaux qui s'en occupent ici Et également le fait de se connatre physiquement {2, 3, 6, B, J}, 6. 88 : C'est très simple, il y a un déjeuner par an entre les puéricultrices et les sages-femmes, comme ça elles se connaissent B. 42 : J'étais allée me présenter donc je fais partie de leurs partenaires Ce qui est parfois facilité par la proximité géographique {7, E}. 7. 69 : Géographiquement parlant. Nous à côté de la MDSI, il y a un cabinet de deux médecins donc du coup on a des situations en commun E. 37 : Sans problème, ils sont à côté Parfois les médecins généralistes, eux-mêmes, peuvent avoir une connotation sociale du fait de leur patientèle {2, 6}. 22. 116 : Ils ont l'habitude pour les familles à parcours difficile 6. 128 : Qui sont habituées à suivre des enfants en grande précarité et dont les mamans sont très satisfaites 3. 5. 3 Avec qui ? Les médecins généralistes, avec qui une collaboration est possible, sont décrits comme plus jeunes et surtout des femmes {5, 6}. 5. 87 : Ils sont plus jeunes 6. 128 : Dans le lot on a trois femmes médecins Ces médecins contactent le service de PMI souvent plus facilement via les puéricultrices {2, 4, 5, B, C, I} 2. 78 : La puéricultrice avait largement plus de contacts téléphoniques en fait 4. 57 : Pas moi directement mais plus facilement les puéricultrices Parmi les autres intervenants avec qui une collaboration est instaurée, il y a : - Les pédiatres libéraux {1, 2, 7, A, B, G I}, 1. 169 : Par contre j'ai des liens très très faciles avec la pédiatre locale A. 34 : Quand j'ai un problème j'appelle un pédiatre à Bordeaux - Les sages-femmes libérales {2, 6, D, G, J}, 6. 79 : Ici on a un très bon réseau et de très bons contacts avec les sages- femmes G. 38 : Pour nous, sur le secteur, comme il y a des sages-femmes très actives, très disponibles pour les femmes - L'hôpital {1, 2, 3, 7, B, I}, BB. 134 : Autrement j'envoie à l'hôpital - Les centres de neuro-pédiatrie, pédopsychiatrie, CAMSP {3, 4, J}. J. 131 : Différents réseaux, le langage etc () En dehors des réseaux, sur les retards psychomoteurs j'adresse à l'hôpital, au CAMSP en général 3. 5. 4 Comment ? Concernant les moyens de communication, les contacts se font essentiellement par téléphone {1, 2, 3, 5, 6, C, E, H}. 2. 72 : Quand je les contacte par téléphone, ils me répondent sans problème E. 39 : C'est toujours par téléphone que je les contacte Beaucoup plus rarement, les échanges se font via l'envoi d'un courrier {5, E, H, I}. 5. 61 : Il m'est arrivé quelques fois, 2 ou 3 fois, qu'un confrère m'envoie un petit pour que je fasse l'évaluation de ses apprentissages. () C'était par courrier I. 81 : Mais je leur fais un petit mot en disant, OK on a pris rendez-vous, ou on a pris en compte votre remarque Le carnet de santé est un sujet de controverse : - Certains s'en contentent, voire l'utilisent comme premier moyen de communication {2, 3, 4, 5, H, I}, 3. 111 : Je me sers beaucoup du carnet de santé comme moyen de liaison 5. 58 : C'est vrai que l'on transmet les infos en remplissant le carnet de santé. Je mets un point d'honneur à bien le remplir pour mes confrères I. 37 : On voit ce qui est marqué sur le carnet - D'autres en soulignent les limites {1, 6, D, G}. 11. 221 : Le carnet de santé n'est pas un contact 6. 151 : Sur le carnet de santé on fait attention à ce que l'on met. On ne peut pas noter les conditions de vie. Sur le carnet de santé, on reste centré sur l'enfant 3. 5. 5 Synthèse. Parfois une collaboration existe : - Quand le médecin généraliste connat le service de PMI et encore mieux si les différents acteurs se connaissent personnellement, - Quand il existe une proximité géographique, - Grâce à des suivis conjoints fréquents. Il s'agit surtout de médecins généralistes plus jeunes ou femmes. Cette collaboration se fait par téléphone, ou via le carnet de santé, en tenant compte de ses limites. 3. 6 LES ATTENTES. Le médecin généraliste pourrait apporter au service de PMI son expertise de médecin de la famille et anticiper les suivis du fait de son rôle de premier recours {1, 2, D}. 11. 203 : Des compléments d'information sur tout ce qui concerne la santé de l'enfant, global 2. 153 : Ce qui est important, c'est qu'ils globalisent le soin auprès d'une famille ou autour de l'enfant D. 111 : En tant que médecin de famille. Des fois on sait des choses qu'ils ne savent pas De leurs côtés, les professionnels de PMI permettraient au médecin généraliste de sortir de l'isolement face à certaines situations et leur offriraient des outils afin d'assurer un suivi de qualité des enfants {1, 2, 3, B, D}. 1 212 : J'ai découvert par exemple la TISH 2. 174 : On a aussi la possibilité dune intervention au domicile notamment par les puéricultrices. C'est là qu'on sait comment faire, on adapte au domicile, en fonction du nombre de chambres, du point d'eauetc 3. 138 : Parce que l'on a un panel d'intervenants professionnels autour de la petite enfance qui peut être aussi intéressant pour le généraliste pour justement se dégager de certaines situations B. 34 : C'est pour des difficultés sociales, des familles pour qui j'ai besoin d'un avis ou d'un coup de main social B. 57 : Parfois je les envoie aux consultations du mercredi matin, qui sont des consultations allaitement ou plus généralement alimentation B. 60 : J'adresse parfois à la psychologue quand il y a des petits troubles de la relation, on va dire, pour qu'il y ait un relai par quelqu'un d'autre que le médecin qu'ils commencent à connatre - Le MG pourrait apporter au service de PMI ses connaissances en tant que médecin de la famille de premier recours. - Les professionnels de PMI offriraient au MG des outils afin d'assurer un suivi de qualité des enfants (puéricultrices, TISF, consultations alimentation par SF, psychologues ). IV. DISCUSSION 4. 1 DISCUSSION DE LA MÉTHODE. 4. 1. 1 Le choix de la recherche qualitative. Notre question de recherche nous a orientés préférentiellement vers les méthodes qualitatives. Celles-ci étudient des questions complexes et la recherche d'hypothèses. Notre objectif étant de décrire les perceptions des pratiques et des complémentarités entre le service de PMI et les médecins généralistes, il était nécessaire de recueillir les attitudes, les croyances et les préférences personnelles (29). La méthode qualitative est particulièrement appropriée lorsque les facteurs observés sont subjectifs, et donc difficiles à mesurer (26). Elle est la méthode de choix pour découvrir les perceptions de chacun. L'écoute et la forme ouverte d'une discussion en face à face sont idéales pour permettre aux participants d'exprimer leur avis, leurs représentations sur un thème (28). L'étude transversale répond à l'intention de décrire l'état ou l'état d'esprit d'une population à un moment donné (32). La méthode utilisée apparat donc adaptée à la question posée. Néanmoins, limite inhérente à toute étude qualitative, le nombre de personnes enquêtées est nécessairement restreint et ne prétend pas couvrir la diversité des acteurs et des situations. 4. 1. 2 Le recrutement. Nous avons décidé de réaliser l'étude sur un seul département, le service de PMI étant un service départemental avec des modes de gestion différents. Le choix de la Gironde a été fait pour une question de commodité et d'intérêt personnel puisque notre lieu d'exercice se situe dans ce département. Par ailleurs cette collaboration est évaluée essentiellement pour le suivi des enfants de moins de 6 ans. L'utilisation de notre réseau de connaissances a permis de choisir les médecins généralistes et de les intéresser plus facilement. C'est certainement ce qui a permis de n'essuyer qu'un seul refus. Néanmoins, l'influence du médecin entremetteur a pu entraner un biais de censure chez le médecin interrogé (28). Par ailleurs certains médecins ont été recrutés directement. Cela a pu constituer un biais de réponse : le fait de connatre l'enquêteur a pu modifier certaines de leurs affirmations. Le service de PMI de la Gironde est, par choix de simplification et afin de pouvoir croiser les réponses, représenté seulement par les médecins de PMI. Leur recrutement a été fait grâce à un membre du service impliqué dans l'étude, afin d'obtenir une diversité. En effet, il était important de rencontrer des médecins de type différent, non dans un but de représentativité, mais pour récolter tous les points de vue. Une femme ou un homme, un jeune ou un ancien installé, un médecin de campagne ou un médecin de ville, peuvent en effet avoir un point de vue différent. Le nombre d'interviewés est, dans les études qualitatives, décidé au fur et à mesure de l'étude. En effet, la représentativité n'est toujours pas l'objectif, donc nul besoin d'un nombre minimum de participants. La finalité consiste à arriver à saturation . L'enquête est terminée quand les trois derniers entretiens n'apportent plus aucune idée nouvelle. Lors des premiers entretiens, certaines idées se répètent mais on trouve encore des visions nouvelles. Ainsi, il est difficile de déterminer à l'avance le nombre de participants nécessaire. Et ce n'est qu'après avoir jugé ce point de saturation atteint que l'on peut effectivement considérer la campagne d'entretiens close (28) (29). L'arrêt du recrutement a donc été décidé, pour les médecins généralistes, à la saturation des données. Concernant le recrutement des médecins de PMI, leur nombre avait été choisi au préalable, mais la saturation des données a également été obtenue. Néanmoins, on n'est jamais sûr d'atteindre cette saturation des données, d'autant que les médecins de PMI sont, de par leur organisation, peu nombreux. 4. 1. 3 Le recueil des données. La technique des entretiens de groupe ou focus group peut mettre en évidence des différences de perspective entre des groupes d'individus (25) mais il existe parfois des réticences à parler de sujets personnels, à fortiori s'ils peuvent porter préjudice (33). Cette technique ne nous paraissait pas adaptée ici, sans compter qu'il est plus facile de prendre rendez-vous avec un médecin plutôt que de les réunir pour un focus group . Nous avons décidé de réaliser des entretiens semi-dirigés permettant une liberté d'expression chez la personne interrogée, en garantissant l'anonymat des confidences. Ils encouragent une expression fidèle et précise de l'enquêté, avec explicitations de l'ambigu (28). Cette méthode est particulièrement pertinente si l'on veut analyser le sens que les acteurs donnent à leurs pratiques ( ), mettre en évidence les systèmes de valeurs (. ) à partir desquels ils s'orientent et se déterminent (28). L'utilisation d'un guide d'entretien, dont les thèmes ne sont pas nécessairement abordés dans l'ordre, a permis de garder une trame commune à tous les entretiens, sans omettre les sujets importants à aborder, sans pour autant influencer l'interviewé dans ses réponses ou lui couper la parole (27). L'idéal étant de déclencher une dynamique de conversation plus riche que la simple réponse aux questions, tout en restant dans le thème (34). Il est donc nécessaire d'adopter une attitude ouverte et bienveillante, sans conseil ni jugement. La pré-enquête a permis d'affiner la technique d'entretien, en analysant la façon dont les interviewés répondent (29) (25). Les entretiens furent réalisés, pour les médecins de PMI, dans les MDSI et deux dans les bureaux du conseil général à Bordeaux pour des raisons de distance. Concernant les médecins généralistes, la plupart furent réalisés sur leur lieu d'exercice, sauf deux, effectués à leur domicile lors d'un jour de repos, pour convenance personnelle. Le lieu de conduite de l'entretien est important et ce dernier doit, si possible, se dérouler dans un espace en lien avec l'enquête , mais l'adaptation prime en cas de refus (29). Les entretiens ont été réalisés sur des temps choisis, en fin de consultation, ou sur des jours de repos. Un seul entretien s'est déroulé sur une plage de consultations libres, avec une salle d'attente pleine Outre le lieu de rencontre, la mise en confiance de la personne rencontrée est importante. La phrase introductive de présentation de l'enquêteur, de la démarche d'étude, de ce que l'on attend de l'enquêté et du principe d'anonymat des données recueillies , participe à la qualité de l'entretien (29). Un seul entretien s'est fait sans relation de confiance évidente, du fait d'une méfiance envers l'enregistrement de la discussion. Un des biais de cette enquête est peut-être le fait que l'intervieweur soit l'enquêteur et surtout qu'il soit, comme les participants, médecin. Néanmoins, le statut de l'enquêteur (médecin) a certainement amené les médecins généralistes contactés à répondre positivement à cette étude (un seul refus) et peut-être à se sentir en confiance. La communauté médicale facilite la libre expression. De plus, la position neutre de l'intervieweur, ni libéral ni professionnel de la PMI, a certainement permis aux participants de s'exprimer librement sur le sujet. Par ailleurs la technique d'entretien nécessite de l'expérience, afin d'utiliser les relances adaptées, de rester neutre et de ne pas se laisser déstabiliser par la tournure de certains entretiens. Cette enquête étant une première expérience pour l'enquêtrice, les entretiens n'ont peut-être pas révélé toutes les informations possibles. Ceci peut en partie expliquer les temps d'entretien plutôt courts par rapport aux entretiens habituels. L'autre explication serait celle du manque d'intérêt pour le sujet ou l'absence de contact pour certains. 4. 1. 4 : L'analyse des résultats. Les entretiens ont été retranscrits de la façon la plus fidèle possible. Les informations retirées par nécessité d'anonymat concernaient les lieux et les personnes, mais n'ont pas modifié la compréhension du discours. L'utilisation du logiciel de référence N Vivo a permis un maniement fluide sans perte de données pour le codage axial et la construction de l'arbre thématique. Les logiciels de codage ont prouvé leur intérêt quand le corpus à analyser est volumineux (31). L'organisation des résultats s'est faite de manière inductive suite à la construction de l'arbre à partir des données. 4. 2 DISCUSSION DES RÉSULTATS 4. 2. 1 Des déterminants socioprofessionnels impliqués dans la collaboration ? Une collaboration entre les médecins généralistes et le service de PMI est favorisée quand : - Le médecin généraliste connat le service de PMI (médecin de crèche, formation spécifique de PMI, proximité géographique des lieux d'exercice). Le seul médecin généraliste interrogé témoignant d'une collaboration idéale , avait même fait des vacations en PMI. L'étude sur les réseaux de soins informels (23) conclue que : L'amélioration de la communication entre les acteurs et de la circulation de l'information sur le patient et les soins qui lui sont dispensés ne ( ) semble pas reposer seulement sur la désignation d'un acteur pivot qui aurait une action transversale (coordination) dans le projet thérapeutique. Elle devrait reposer également sur des processus de décloisonnements entre les différents segments professionnels, impliquant que chaque acteur connaisse le travail effectué par l'autre et reconnaisse son utilité dans la chane des soins, et sur un rééquilibre des hiérarchies sociales et symboliques entre les acteurs. - Le médecin généraliste exerce en groupe. La volonté d'exercice en groupe répondrait à une vision de la médecine moins individualiste, donc plus propice au travail en réseau. Les quelques médecins de notre étude exerçant seuls, témoignent de contacts encore plus parcimonieux. Néanmoins, une étude de 2011 réalisée par l'INPES, sur l'exercice de groupe et pratiques de prévention en médecine générale (35), retrouvait, contrairement à leur hypothèse initiale, que les pratiques de prévention des médecins exerçant en groupe ne sont pas foncièrement différentes . Les médecins généralistes travaillant en groupe déclarent être plus ouverts vers l'extérieur, plus sensibilisés à la pratique de la vaccination, qu'ils effectuent d'ailleurs plus souvent pour eux-mêmes. Cependant, les autres pratiques de prévention ne paraissent pas significativement plus développées en groupe, que le cabinet soit mono ou pluri-professionnel . - Le médecin généraliste est une femme. Le nombre de femmes médecins généralistes de notre enquête (4 pour 10 entretiens) correspond environ au ratio des femmes médecins généralistes exerçant en libéral et installées, qui est de 33, 9 % au 1er janvier 2013 (36). Du point de vue des médecins généralistes, la collaboration est surtout le fait d'une femme dans notre étude, mais c'est le témoignage des médecins de PMI qui fait ressortir cette meilleure collaboration avec les médecins femmes. Cette observation est également soulignée dans la thèse de Denis Elchardus, à Reims en 2008 (5). - Le médecin généraliste a un âge moyen. Dans notre étude, la répartition des âges est différente de celle retrouvée au niveau national (illustrée dans le tableau 12), avec une sous représentation de la tranche des 50-60 ans. Tableau 12 : Pyramide des âges des médecins généralistes au 01/01/2013, source DREES (36) La thèse de Denis Elchardus retrouvait que les médecins généralistes de moins de 40 ans semblaient avoir reçu une meilleure formation sur le service de PMI sans néanmoins, en pratique, collaborer (5). Dans notre enquête, les 40-50 ans, collaborent plus, alors que les jeunes installés s'en passent facilement. On peut penser que le tissage de leur réseau n'est pas complet et surtout que les situations ou expériences communes ont été faibles. Les médecins plus âgés semblent avoir une connaissance plus historique donc plus sociale du service. - Le médecin exerce dans les secteurs ruraux. Il y est souvent le coordinateur des soins puisqu'il est en contact régulier avec les infirmières et les assistantes sociales pour discuter des différentes problématiques touchant ses patients (37). Les médecins, mais surtout les puéricultrices de PMI dans les secteurs ruraux, ont des contacts fréquents avec les médecins généralistes. Ces derniers, exerçant dans les secteurs urbains ont souvent beaucoup de correspondants et privilégient leurs confrères libéraux ou hospitaliers (37). Les médecins de PMI peuvent n'avoir aucun contact avec les médecins généralistes dans ces secteurs. - Le pourcentage de consultations des moins de 16 ans ne semble pas influencer. La répartition de ces consultations selon les médecins, semble supérieure aux tendances générales (la moyenne est de 19 % en Gironde pour l'année 2013). Les médecins avec les pourcentages les plus élevés sont majoritairement des femmes et les plus jeunes. Cela correspond aux conclusions de la DRESS concernant La prise en charge des enfants de moins de 16 ans en médecine générale (22), précédemment évoquées. Mais une activité pédiatrique et préventive importante ne préjuge pas de l'aptitude à communiquer avec le service de PMI. Néanmoins, il semble que les médecins voyant peu d'enfants se satisfont plus facilement de la pauvreté de ces relations. Cette collaboration est également favorisée quand : - Le médecin de PMI n'a pas d'à priori négatif sur la profession de médecin généraliste, voire même aurait aimé pratiquer ce type d'exercice. - Le médecin de PMI s'est présenté physiquement lors de sa prise de poste sur le secteur, ou à l'occasion de formations. Une étude qualitative auprès de 24 médecins généralistes installés dans le département du Maine-et-Loire sur les modalités de constitution du carnet d'adresses des médecins généralistes (37), confirme que le critère principal, tous sexes et lieux d'exercice confondus, était la connaissance du correspondant, critère plus souvent mis en avant quand le généraliste exerçait en groupe . Une présentation d'un spécialiste récemment installé par le moyen d'une plaquette était dans les éléments qui pouvaient déterminer l'ajout de ce dernier dans le carnet d'adresses du médecin. - Une équipe de PMI stable. Plusieurs médecins relèvent l'importance de la stabilité des intervenants de PMI. Cela permet à chacun de prendre le temps de se connatre, de se faire confiance, de connatre comment une équipe travaille Ces relations de confiance personnalisées s'organisent dans des réseaux d'affinités, mais aussi d'alliances, qui s'instaurent et s'entretiennent tout au long de l'exercice (23). La même étude sur la constitution du carnet d'adresses des médecins généralistes retrouve que le temps en médecine est essentiel et décliné sous de multiples formes ( ) : la disponibilité du médecin, l'accessibilité, la durée des consultations mais aussi la stabilité et la fidélité, synonyme de confiance (37). - Le fait d'avoir exercé ou non comme médecin généraliste en libéral ne semble pas avoir d'influence, malgré l'impression exprimée par deux médecins de PMI. 4. 2. 2 : Le service de PMI : quelle place actuelle ? Dans notre étude, les médecins généralistes considèrent essentiellement le service de PMI comme des consultations infantiles et des visites de puéricultrices. Le sujet de cette étude est centré sur la prise en charge de l'enfant, mais le début de l'entretien destiné aux médecins généralistes était ouvert sur les autres actions. Personne n'a évoqué, ni les TISF, ni les modes d'accueil. Quelle place actuelle ? Ce questionnement a conduit la Direction des Actions de Santé de la Gironde à commander la réalisation d'une étude exploratoire sur le service apporté aux personnes par le service de PMI de la Gironde, étude qui a été réalisée en 2012 par une sociologue et un psychologue (38). Elle aboutit à un constat récurrent illustrant la double dimension du soin ( ) : le soin au sens soigner une maladie (cure) et le soin au sens de prendre soin de la personne (care). Selon les familles rencontrées lors de cette étude, la dimension du care n'est pas toujours prise en compte par la médecine libérale et hospitalière. Dans ce contexte, la PMI semble constituer l'un des derniers espaces du système de soins o un accueil patient et attentionné, situé au cœur de la pratique, répond au besoin d'étayage des familles. Le service de PMI de la Gironde y est décrit par les professionnels (externes et de PMI) et les familles (usagers ou non des services de PMI), comme le seul service de proximité à répondre à des besoins d'accompagnement combinant une dimension technique, relationnelle et une expertise pluridisciplinaire. Ces caractéristiques relèvent de missions légales évoluant depuis près de 70 ans. Mais des inquiétudes, suite à la loi de réforme territoriale et de réforme de la fiscalité locale de 2010, ont été exprimées, quant à la place, voire l'existence des services de PMI. Il existe actuellement de fortes disparités départementales. Selon les choix politiques locaux, certains services sont utilisés comme réponse aux situations d'urgence sociale, ou comme suppléance, dans les zones déficitaires, aux soins curatifs. Cela n'est pas le choix du département de la Gironde. Néanmoins la plupart des médecins de PMI de notre étude, se plaignent du manque de temps, ne leur permettant pas d'effectuer les liaisons avec les médecins généralistes, ni même simplement de les rencontrer. Les intervenants prennent par contre le temps de s'impliquer dans la formation initiale, en accueillant des internes. L'enjeu est majeur afin de faire découvrir le métier de médecin de PMI, ainsi que les différents intervenants du service et l'aide que ceux-ci peuvent apporter à un médecin généraliste libéral. Plusieurs médecins ont également fait référence à la dévalorisation de leur profession, créant même un possible sentiment d'infériorité par rapport à leurs collègues libéraux. La qualité de médecin généraliste spécialiste, reconnue aux médecins généralistes d'exercice libéral depuis la réforme de janvier 2004, ne s'applique pas à ceux exerçant en PMI directement après l'internat. De plus, la spécialité de médecin de PMI n'existe pas non plus, sauf en étant pédiatre. Une étude réalisée en novembre 2011 par le SNMPMI (Syndicat National des Médecins de Protection Maternelle et Infantile) (39) retrouve, sur le plan national, que 9. 7% des postes ne sont pas pourvus. Selon les départements, ce taux varie de 0 à 46%. Dans 7 départements, plus de 15% des postes sont déclarés vacants. Pour les médecins ayant rempli le questionnaire, les motifs de vacance de postes sont : - Le défaut d'attractivité du statut national (75% des répondants) et d'attractivité financière des postes dans le département (60%) - Le manque de candidats (75%) - L'absence d'une politique active de recrutement dans le département (40%) - Le défaut d'attractivité géographique des postes (38%). 4. 2. 3 : La médecine générale d'exercice libéral : sa prise en charge du patient et son rôle dans la prévention. Les médecins généralistes interrogés semblent se satisfaire de l'état actuel des relations avec les médecins de PMI. Ils pensent : - Soit pouvoir faire le travail du service de PMI, surtout s'ils font beaucoup de suivis d'enfants, - Soit n'avoir jamais eu de problème dans le suivi des familles, pour ceux avec une faible activité pédiatrique, - Soit que la population se rendant aux consultations de PMI est différente de leurs patients, donc ne vient pas les voir. L'étude parue en 2008 sur les relations soignants-soignants dans les réseaux de soins informels (23), montre au moins trois idéaux communs à l'ensemble des professionnels de santé, qui influencent les trajectoires individuelles et la coordination professionnelle : - Un idéal de travail en équipe construit sur le modèle hospitalier. Cette institution reste le pôle du savoir et de la scientificité, le lieu des émulations intellectuelles entre experts, du partage des décisions et des responsabilités. - Un idéal d'autonomie. Un idéal d'autonomie allant de pair avec une valorisation de toutes les figures de l'autonomie professionnelle et plus particulièrement : L'indépendance d'un groupe par rapport à l'autre ; La responsabilité individuelle dans le travail ; Le refus de certaines contraintes rapportées au travail en institution et à son organisation pyramidale génératrice de conflits et de dépendance ; Le refus de certaines règles établies par les instances dirigeantes (recommandations opposables, contrôle de l'activité) ; Le libre choix de ses partenaires professionnels ; La matrise de son exercice et de la décision de soins. - Un idéal relationnel Cette idéologie leur permet de se différencier positivement sur le registre de la plus grande humanité en mettant en avant leur connaissance approfondie du patient, l'aspect global de la prise en charge, et la qualité de la relation humaine avec le patient. De plus, l'individualisation des pratiques domine. Chaque praticien tend à travailler à sa manière (23). Dans un projet d'harmonisation des pratiques et de clarification, la loi portant la réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires (HPST) de juillet 2009 réaffirme et redéfinit les missions de cette spécialité de médecine générale dans l'article L. 4130-1 (40). Les missions du médecin généraliste de premier recours sont notamment les suivantes : 1. Contribuer à l'offre de soins ambulatoire, en assurant pour ses patients la prévention, le dépistage, le diagnostic, le traitement et le suivi des maladies ainsi que l'éducation pour la santé. Cette mission peut s'exercer dans les établissements de santé ou médico-sociaux ; 2. Orienter ses patients, selon leurs besoins, dans le système de soins et le secteur médico-social ; 3. S'assurer de la coordination des soins nécessaires à ses patients ; 4. Veiller à l'application individualisée des protocoles et recommandations pour les affections nécessitant des soins prolongés et contribuer au suivi des malades chroniques, en coopération avec les autres professionnels qui participent à la prise en charge du patient ; 5. S'assurer de la synthèse des informations transmises par les différents professionnels de santé ; 6. Contribuer aux actions de prévention et de dépistage ; 7. Participer à la mission de service public de permanence des soins dans les conditions fixées à l'article L. 6314-1 ; 8. Contribuer à l'accueil et à la formation des stagiaires de deuxième et troisième cycles d'études médicales. Le rôle de pivot du médecin généraliste est également renforcé par le fait d'être choisi comme médecin traitant. L'article L. 162-5-3 (40) rappelle que tout assuré ou ayant droit de seize ans ou plus indique à son organisme gestionnaire de régime de base d'assurance maladie le nom du médecin traitant qu'il a choisi, avec l'accord de celui-ci et explique les inconvénients si l'on n'en choisit pas un. Cette obligation ne concerne donc pas les enfants de moins de seize ans, pour l'instant. Dans notre étude, les médecins de PMI se plaignent de l'absence, surtout dans les milieux urbains, de médecins référents pour certains enfants. Dans ce cas, la collaboration est inenvisageable et le suivi de l'enfant non optimal. Néanmoins il n'est pas sûr que l'extension de cette loi (comme prévue par le projet de loi relatif à la santé (41) ) aux moins de seize ans, empêche ce nomadisme médical. Le médecin généraliste est réaffirmé comme acteur de prévention et de santé publique, dans la définition européenne de la médecine générale - médecine de famille, préparée par la WONCA EUROPE (Société Européenne de médecine générale - médecine de famille) 2002 : la médecine générale a une responsabilité spécifique de santé publique dans la communauté (42). Le système de soins français s'est construit historiquement sur la prise en charge des phases aigus des maladies. Cependant, depuis plusieurs années, le médecin généraliste est encouragé à reprendre une place importante dans le domaine de la prévention. Néanmoins elle est essentiellement tournée vers les cinq principales pathologies chroniques (cancer, diabète, maladies cardio-vasculaires, respiratoires, et psychiatriques). Ainsi la notion d'éducation thérapeutique du patient, est maintenant couramment répandue. Mais, concernant le dépistage et la prévention chez l'enfant, il reste des progrès à faire. Malgré des recommandations de 2005 (24), concernant le dépistage individuel chez l'enfant de 28 jours à 6 ans, destinées aux médecins généralistes, pédiatres, médecins de PMI et médecins scolaires , le médecin généraliste effectue très peu ces dépistages, et, pour ceux qui ne le réalisent pas, n'effectuent pas de transfert de responsabilités. En revanche, le plan obésité 2010 2013 (43) qui stipule dès le premier axe stratégique, d'améliorer l'offre de soins et de promouvoir le dépistage, notamment chez l'enfant, en facilitant la prise en charge de premier recours par le médecin traitant, semble être mieux suivi. 4. 3 PROPOSITIONS ET PERSPECTIVES. 4. 3. 1 : Améliorer les parcours de soins. Des améliorations ont été proposées par le haut conseil de la santé publique, à l'occasion d'un travail de 2009 sur les consultations de prévention constats sur les pratiques actuelles en médecine générale et proposition de développement , concernant les consultations de prévention de l'enfant avant six ans (44) : Renforcer les liaisons entre les différents acteurs suivant le même enfant : - Pédiatres de maternité et service de néonatologie avec d'une part le service de PMI, et d'autre part le médecin de ville qui suit l'enfant particulièrement lorsqu'un suivi spécifique est nécessaire (prématurité, transfert, infection périnatale, dépistage d'une anomalie. ). Lorsqu'il existe, le réseau de périnatalité est l'effecteur de ce lien. - Médecin de PMI, médecin scolaire et médecin de ville, dans tous les cas mais tout particulièrement dans le domaine du dépistage, du suivi des troubles sensoriels et des apprentissages, et celui de l'intégration scolaire des enfants atteints d'affections chroniques ou handicapés. Définir des parcours de soins intégrant selon le cas médecins de PMI et scolaires, médecins de ville, généralistes ou pédiatres, spécialistes de ville et hospitaliers, professionnels de la rééducation (orthophonistes, psychomotriciens. ) Cela implique d'identifier les professionnels et structures impliqués (CAMSP, CMPP), de définir les rôles de chacun, d'assurer la communication, le médecin traitant de l'enfant (médecin de PMI ou médecin de ville) étant au centre du dispositif. Ces parcours sont indispensables pour les enfants ayant des troubles sensoriels, des troubles de l'apprentissage et des affections au long cours ou nécessitant un diagnostic complexe. La création de parcours de soins, à la différence des recommandations, permettrait de définir la place de chacun (médecin généraliste, médecin de PMI, pédiatre) dans le suivi de l'enfant afin d'établir cette coordination. Par ailleurs, le médecin généraliste doit s'ouvrir au travail en équipe, pratique qui ne fait pas partie de sa culture initiale. Il est habituel de considérer l'exercice du médecin généraliste comme assez solitaire, isolé dans le huis clos d'une relation duelle avec son patient. BB. 82 : Il y a, en médecine de ville, une individualisation du soin, c'est difficile de travailler en équipe La création de maisons ou de pôles de santé s'avère déjà être une étape dans le sens de ce travail en équipe. Le médecin généraliste parat déjà être le plus légitime dans le rôle de coordinateur de soins, de médecin traitant de l'enfant. 2. 165 : Il faut un médecin qui soit un lien continu et qui devrait être le médecin généraliste C'est ce que le projet de loi relatif à la santé (41), toujours en cours de discussion, cherche à institutionnaliser en étendant l'obligation du choix d'un médecin traitant pour les enfants de moins de 16 ans. Cela permettrait de suivre régulièrement l'état de santé de ces enfants et de coordonner l'action des autres professionnels de santé chargés de leur prise en charge, à un âge o le suivi et la coordination sont d'importance capitale. L'affirmation du rôle de pivot du médecin traitant dans le suivi du parcours de soins des enfants a pour but de renforcer le dépistage précoce de l'obésité, des troubles de l'apprentissage ou, plus tard, des conduites addictives , par exemple. Le médecin généraliste doit donc s'approprier son rôle dans la prévention et le dépistage chez l'enfant, il doit savoir identifier les principaux acteurs, et savoir collaborer avec eux selon sa propre formation. BB. 95 : Nous, la médecine générale ou la médecine de ville curative, on n'est pas du tout formé à la prévention. Donc à quoi sert la prévention ? Donc quelle est la place du médecin de PMI dans notre organisation de soins ? Une piste pourrait être de ne plus laisser le choix quant à la réalisation des actes de dépistage. Un exemple serait d'insérer dans le carnet de santé certains tests de dépistage (notamment les tests de langage), aux pages dédiées aux examens obligatoires, en plus des questions interpellant déjà le praticien sur les différents tests de dépistage, mais dont le choix de la réalisation est laissé libre. (Annexe 5) 4. 3. 2 Un nécessaire travail d'information et de formation Cette information doit être faite auprès des médecins généralistes et des étudiants en médecine, sur les actions en pratique du service de PMI. L'accent est, pour l'instant, mis sur la formation initiale par les stages pratiques proposés aux internes dans les services de PMI. Ils ont accès aux consultations infantiles, mais suivent également les puéricultrices, les sages-femmes et participent aux réunions d'agrément des assistantes maternelles 11. 189 : Ce qui fait qu'à chaque fois que l'on a un interne on le bichonne 4. 98 : Du coup je pense qu'une meilleure connaissance des missions PMI et de ce que l'on fait passer par la formation des étudiants, c'est pour ça que c'est très bien que ce soit ouvert aux médecins généralistes, mais je pense que ce n'est pas suffisant ; il faudrait faire une information auprès des médecins, ça c'est sûr D'ailleurs, toujours dans le projet de loi en cours (41), un des souhaits est le renforcement de la formation pédiatrique des médecins généralistes qui prendra la forme de stages obligatoires (pédiatrie hospitalière, pédiatrie ambulatoire, protection maternelle et infantile. ) pour les internes de médecine générale. La qualité de ces stages s'est d'ailleurs déjà améliorée avec la création des stages validant le pôle mère-enfant chez le praticien, dans le service de PMI ou dans le réseau REPOP, en plus des stages hospitaliers initialement exclusivement proposés. Car n'oublions pas que le médecin généraliste est un omnipraticien et, est un acteur de premier recours. Sur le plan théorique, le programme des cours de pédiatrie à la faculté de médecine devrait plus mettre l'accent sur le dépistage et la prévention ainsi que sur l'existence d'une collaboration possible avec les services de PMI. Concernant la formation continue, des soirées sont proposées aux médecins généralistes volontaires . Néanmoins la qualité et l'indépendance de ces formations restent controversées. 22. 111 : Les médecins généralistes, dans certains secteurs ont des formations continues. Les pédiatres libéraux et les médecins de PMI organisent déjà des formations communes. Cela a permis l'acquisition d'un respect et d'une connaissance mutuels. Des formules similaires pourraient être envisagées avec les médecins généralistes. Afin d'atteindre un plus grand nombre de médecins, on peut proposer de réaliser une plaquette ou un lien internet, expliquant aux médecins généralistes, les actions du service de PMI, directement utiles à leur pratique. 3. 138 : Parce que l'on a un panel d'intervenants professionnels autour de la petite enfance qui peut être aussi intéressant pour le généraliste pour justement se dégager de certaines situations 1. 212 : J'ai découvert par exemple la TISF Cette plaquette ou ce lien, devront si possible être personnalisés selon la circonscription, éventuellement par une étiquette à rajouter au verso. Les précisions concernent le nom du médecin de PMI, ainsi que son numéro de téléphone direct, et les lieux et horaires de consultation ; les coordonnées des puéricultrices, des sages- femmes, des psychologues. Cette plaquette devra être renvoyée à chaque changement de médecin, ce qui peut être l'occasion de proposer une réunion de présentation des locaux et du personnel. 6. 155 : Mais c'est vrai que quand on prend le poste on devrait au moins se présenter physiquement et dire qui on est et ce que l'on fait, aux médecins généralistes Le médecin généraliste pourrait, à l'occasion de son installation, rencontrer l'équipe de PMI de son secteur ou à l'inverse, le service de PMI pourrait prendre contact avec chaque médecin qui s'installe. Par ailleurs Langley (45) a montré que la pression et le désir du patient étaient les facteurs non médicaux les plus importants pour adresser le patient. Ainsi le service de PMI doit également maintenir ses actions d'information pour le grand public. C'est peut-être par ce biais là qu'il arrivera à faire oublier sa connotation sociale. En effet les patients ne voudront pas que le médecin généraliste contacte le service de PMI s'il reste des a priori. BB. 92 : Il y a la connotation sociale de la PMI. Je pense aussi. C'est peut être là dessus qu'il faut travailler 4. 3. 3 : Une collaboration à institutionnaliser, une mission pour l'ARS ? La loi HPST du 21 juillet 2009 (40), crée également, dans son article 118, les Agences Régionales de Santé. Elles ont été effectivement mises en place au 1er avril 2010. Elles sont définies comme le pilier de la réforme du système de santé. Les Agences Régionales de Santé ont pour mission d'assurer, à l'échelon régional, le pilotage d'ensemble de notre système de santé. Elles sont responsables de la sécurité sanitaire, des actions de prévention menées dans la région, de l'organisation de l'offre de soins en fonction des besoins de la population, y compris dans les structures d'accueil des personnes âgées ou handicapées. Elles garantissent une approche plus cohérente et plus efficace des politiques de santé menées sur un territoire et permettent une plus grande fluidité du parcours de soin, pour répondre aux besoins des patients. Les objectifs de l'ARS sont portés par le projet régional de santé (PRS) prévu par le décret du 18 mai 2010. En Aquitaine, 3 schémas régionaux sont mis en œuvre : le schéma régional de prévention (SRP), le schéma régional d'organisation des soins et le schéma régional d'organisation médico-sociale. Le SRP (46) agit pour : - Promouvoir l'égalité devant la santé, dès les âges les plus jeunes de la vie ; - Préserver et restaurer la capacité d'autonomie de chacun ; - Renforcer la protection de la santé face aux évolutions des enjeux sanitaires. En s'appuyant sur : - Une approche globale : approche intersectorielle prenant en compte les déterminants de la santé, approche intégrée et personnalisée des situations de santé ; - Une réponse fondée sur des connaissances scientifiquement validées ; - Une prise en charge adaptée aux situations de santé ; - Une politique pilotée et évaluée ; - Une action lisible et en mesure de susciter l'adhésion de la population. Concrètement, en Aquitaine, leur travail répertorie les problématiques de santé suivantes, concernant la périnatalité et la petite enfance : - Un risque augmenté de surpoids et d'obésité lié au niveau socio-économique, - Une couverture vaccinale inférieure à la moyenne nationale (surtout ROR et hépatite B), - Une insuffisance du dépistage néo-natal des troubles de la relation mère-enfant et des troubles de l'apprentissage, - Des entretiens psycho-sociaux précoces de grossesse insuffisamment développés, - Les naissances prématurées liées au tabagisme, - Les expositions à des agents cancérigènes, mutagènes, reprotoxiques, - Et de manière moins connue : le dépistage du saturnisme infantile, les intoxications au CO, les légionelloses. Pour pallier ces problématiques, voici les propositions du schéma régional de prévention (SRP) : Figure 3 : Structurer une offre de prévention de proximité et de qualité dans les territoires de santé. (46) En Aquitaine de nombreux acteurs participent à la promotion de la santé et à la prévention. Ce foisonnement témoigne d'une forte mobilisation des acteurs mais la diversité des acteurs a pour corollaire, une difficulté de pilotage. Le rôle de pilote sera peut-être le fait des ARS dans les prochaines années Notre travail confirme une collaboration sporadique entre les médecins généralistes et les médecins de PMI concernant le suivi de l'enfant. Il existe pourtant un déficit de prévention et de dépistage. La thèse de Jeanne Fresson en 1988 (4) soulevait déjà ce problème ; les médecins généralistes réclamaient une collaboration ainsi que des contacts directs afin de personnaliser l'image du service de PMI. Dans la thèse de Denis Elchardus en 2008 (5), le dialogue n'était toujours pas instauré malgré des attentes de la part des médecins généralistes, qui n'étaient pas pour autant prêts à faire le premier pas . En Moselle, en février 2011, la thèse d'Eulalie Delannoy-Pernin (6) conclue que le dialogue est jugé suffisant par les médecins généralistes, mais celui-ci s'effectuait essentiellement par le biais du carnet de santé. Malgré un constat récurrent et une prise de conscience du service de PMI, les choses semblent peu évoluer. Ainsi l'ARS, ou ses tutelles, pourraient permettre d'instaurer des parcours de soins clairs, en prenant en compte l'hétérogénéité des omnipraticiens et d'institutionnaliser cette collaboration. V. CONCLUSION. Malgré une existence de près de soixante-dix ans, avec cependant des changements d'orientation au fil du temps, le service de PMI a parfois du mal à trouver sa place dans le parcours de soins et à être reconnu, auprès des médecins généralistes libéraux. Le réseau périnatalité a rendu très naturel la collaboration avec les services hospitaliers. Les pédiatres libéraux sont également plus enclins à collaborer avec le service de PMI. Mais les médecins généralistes, habitués à travailler avec des correspondants en filières (et non en réseau), raisonnent souvent en terme de médecine de soins, avec des contraintes horaires importantes et oublient parfois les possibilités qui leurs sont offertes de travailler en collaboration avec d'autres structures. En Gironde, les collaborations entre médecins généralistes et le service de PMI restent sporadiques, mais dans ces cas très appréciées. Les médecins généralistes ne remettent pas en cause l'utilité du service, mais la collaboration n'est pas institutionnalisée et donc plutôt le fait du hasard des formations, des rencontres, des situations et des affinités personnelles. Il manque essentiellement une cohérence entre des acteurs qui semblent près à travailler ensemble. Les tutelles ont également conscience du problème et pourraient être à l'origine de l'organisation et de la planification d'un parcours de soins de l'enfant. Par ailleurs, en France, les médecins appartiennent au système de soins et non, comme dans les pays anglo-saxon, au health system , système de santé . Une réflexion plus générale pourrait être le passage d'un système de soins à un système de santé, dont la prévention ne serait plus le parent pauvre . VI ABRÉVIATIONS ARH : Agence Régionale de l'Hospitalisation ARS : Agence Régionale de Santé ASE : Aide Sociale à l'enfance AVS : Auxiliaire de Vie Sociale BCG : Bacille de Calmette et Guérin CAF : Caisse d'Allocations Familiales CAMSP : Centre d'Action Médico-Sociale Précoce CMPEA : Centre Médico-Psychologique Enfant et Adolescent CMPP : Centre Médico-Psycho-Pédagogique CNIL : Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés CO : monOxyde de Carbone CPAM : Caisse Primaire d'Assurance Maladie CPFE : Centre de Planification ou d'Éducation Familiale DIU : Diplôme Inter-Universitaire DPS : Direction de Promotion de la Santé DRASS : Direction Régionale des Affaires Sanitaires et Sociales DREES : Direction de la Recherche, des Études, de l'Évaluation et des Statistiques DU : Diplôme Universitaire HAD : Hospitalisation À Domicile HAS : Haute Autorité de Santé HPST : loi Hôpital, Patients, Santé et Territoires IGAS : Inspection Générale des Affaires Sociales INPES : Institut National de Prévention et d'Éducation à la Santé INSEE : Institut National de la Statistique et des Études Économiques IVG : Interruption Volontaire de Grossesse MDSI : Maison Départementale de la Solidarité et de l'Insertion MG : Médecin Génaraliste M PMI : Médecin de PMI ODPE : Observatoire Départemental de la Protection de l'Enfance ORS : Observatoire Régional de la Santé PACA : Provence-Alpes-Côte d'Azur PMI : Protection Maternelle et Infantile PRS : Projet Régional de Santé Puér : Puéricultrice REPOP : RÉseau pour la prise en charge et la Prévention de l'Obésité en Pédiatrie SEPISTAM : Service d'Épidémiologie et de Statistiques Médicales SF : Sage-femme SNIR : Système National Inter-Régime SNMPMI : Syndicat National des Médecins de Protection Maternelle et Infantile SRP : Schéma Régional de Prévention STATISS : STATistiques et Indicateurs de la Santé et du Social TISF : Technicien(ne) d'Intervention Sociale et Familiale URCAM : Union Régionale des Caisses d'Assurance Maladie VAD : Visite À Domicile VII. BIBLIOGRAPHIE VIII ANNEXES ANNEXE 1 : La puéricultrice rassure mes parents ANNEXE 2 : AUX ORIGINES DE LA PEDIATRIE SOCIALE Devant un contexte démographique et social alarmant, la première Goutte de Lait est fondée à Fécamp le 16 juin 1894 par le Dr Léon DUFOUR. Une mortalité infantile supérieure à la moyenne nationale est constatée à Fécamp comme au Havre et est attribuée à l'entérite, la tuberculose, l'alcoolisme maternel. Or la cause de l'entérite vient de l'alimentation vicieuse des nouveau-nés et le mauvais lait. Cette réflexion est concomitante avec la révolution pastorienne. L'allaitement maternel est encouragé. Dans le cas d'allaitement mixte, l'œuvre se charge de préparer elle-même le lait en cas d'impossibilité physique ou sociale pour la mère de nourrir son enfant . Le lait de vache fourni est humanisé (c'est- à-dire modifié après centrifugation), et pasteurisé. Les mères de famille reçoivent leur panier de biberons stérilisés tous les jours en échange des biberons vides et de la tétine de la veille. Une consultation de nourrissons est jointe à la Goutte de Lait, consultation ouverte à tous, dont le fonctionnement est possible grâce à différentes subventions, dons, cotisations des membres. Tout d'abord destinée aux femmes pauvres, l'oeuvre admet finalement les autres classes sociales. ANNEXE 3 : PRÉGUIDE : informations à délivrer au médecin lors du recrutement Toujours parler si possible au médecin directement ; - Présentation vague du sujet : Je réalise une étude sur la collaboration médecin généraliste et service de PMI - Modalité de l'enquête : Entretien d'environ 30 min, avec garantie d'anonymat des identités des médecins répondants et des données recueillies. - Entretien réalisé face à face, soit au cabinet du médecin généraliste, soit dans une MDSI ou annexe, soit à l'Immeuble solidarité du conseil général de la Gironde à l'occasion d'un déplacement. ANNEXE 4 : GUIDES D'ENTRETIEN Pour les médecins de PMI Je fais une étude, dans le cadre de ma thèse, sur la collaboration entre le service de PMI et les médecins généralistes concernant le suivi des enfants de moins de 6 ans Il s'agit d'une interview, voire même d'une discussion. Je souhaiterais vous enregistrer, si vous me l'autorisez, mais tout restera bien entendu anonyme. Je peux être amenée à utiliser le verbatim de cet entretien (c'est à dire retranscrire des phrases pour illustrer une idée) mais toujours de manière anonyme. I Coordination médecin généraliste et médecin de PMI : Pourquoi, comment, quand ? Bon, pour vous, l'exercice de la médecine générale en libéral, c'est quoi ? Actuellement vous exercez dans un secteur (rural / semi-rural / urbain) et vos patients sont plutôt issus d'un milieu (favorisé / non favorisé), quel est donc la particularité de ce type d'exercice ? S'il y a lieu : Quelle est la différence avec un autre secteur o vous avez déjà exercé ? Les enfants que vous suivez ont un suivi parallèle avec un médecin généraliste . Echangez vous avec le MG sur ces enfants ? A quelles occasions ? Et vous même vous avez déjà contacté un médecin généraliste . et inversement . Vous conseillez aux familles de contacter leur médecin généraliste ? II Ce qui marche et ce qui ne marche pas ? Si non : Pourquoi ? Si oui : Dans quelle(s) circonstance(s) ? Dans quel domaine d'intervention ? Et la qualité de ces contacts ? Quelle est la fréquence de ces contacts ? Avez-vous été satisfait de la prise en charge ou de la réponse apportée ? De quelle manière s'effectuent ces contacts (tel, courrier, carnet de santé) ? Il y a des freins à cette collaboration ? (de manière globale et locale) Avec les médecins avec lesquels ces échanges sont fréquents : Comment s'est créée cette collaboration ? Et avec les autres intervenants, comment se passe cette collaboration ? III Que va-t-on faire demain ? Et une coopération avec les médecins généralistes . Souhaitable ? Possible ? Comment ? Que peuvent vous apporter les médecins généralistes et que pouvez vous leur apporter ? IV Profil du médecin : Qui êtes-vous ? Pour finir, je voudrais vous poser encore quelques questions rapides : En quelle année avez-vous débuté votre exercice comme médecin de PMI ? Et depuis quand dans ce secteur ? Avez-vous eu une carrière antérieure (exercice en MG ou autre) ? Initialement vous êtes médecin généraliste ou d'une autre spécialité (pédiatre ? ). - Sexe, - Âge - Secteur d'exercice - Pour les médecins généralistes Je fais une étude, dans le cadre de ma thèse, sur la collaboration entre les médecins généralistes et le service de la PMI concernant le suivi des enfants de moins de 6 ans. Il s'agit d'une interview, voire même d'une discussion. Je souhaiterais vous enregistrer, si vous me l'autorisez, mais tout restera bien entendu anonyme. Je peux être amenée à utiliser le verbatim de cet entretien (c'est à dire retranscrire des phrases pour illustrer une idée) mais toujours de manière anonyme. I Coordination médecin généraliste et médecin de PMI : Pourquoi, comment, quand ? Bon alors le service de PMI pour vous. C'est quoi ? Comment avez vous connu leurs différentes missions ? Actuellement vous exercez dans un secteur (rural / semi-rural / urbain) et vos patients sont plutôt issus d'un milieu (favorisé / non favorisé), y a t il une particularité de votre exercice, lié à votre lieu d'installation, votre type de patientèle ? Certains des enfants que vous suivez, ont un suivi parallèle avec un médecin de PMI . Echangez vous avec le médecin de PMI sur ces enfants ? A quelles occasions ? Et vous même, vous avez déjà contacté le service de PMI. Et inversement. Vous conseillez aux familles leurs services ? II Ce qui marche et ce qui ne marche pas ? Si non : Pourquoi ? Comment faites vous alors ? Si oui : Dans quelle(s) circonstance(s) ? Dans quel domaine d'intervention ? Et la qualité de ces contacts . Quelle est la fréquence de ces contacts ? Avez-vous été satisfait de la prise en charge ou de la réponse apportée ? De quelle manière s'effectuent ces contacts (tel, courrier, carnet de santé) ? Il y a des freins à cette collaboration . (de manière globale et locale) Et avec qui travaillez-vous ? Comment s'effectue cette collaboration ? Si les échanges sont fréquents : Comment s'est créée cette collaboration ? Expérience professionnelle Affinités personnelles Nécessité du lieu d'exercice III Que va-t-on faire demain ? Et une coopération avec le service de la PMI dans le suivi des enfants de moins de 6 ans . Possible ? Souhaitable ? Comment ? Que peut vous apporter le service de la PMI ? Et que pouvez vous leur apporter ? Que peut-on améliorer ? IV Profil du médecin : Qui êtes-vous ? Pour finir, je voudrais vous poser encore quelques questions rapides : En quelle année vous êtes-vous installé ? Avez-vous eu une carrière antérieure ? Quel est votre % de consultation des moins de 16 ans ? - Sexe, - Âge - Lieu d'exercice ANNEXE 5 : CARNET DE SANTÉ : EXAMEN DES TROIS ANS ANNEXE 6 : EXEMPLES D'ENTRETIENS ENTRETIEN 1 : 29 min 22 Pour vous la médecine générale en exercice libéral c'est quoi ? Ben j'ai été, pendant onze ans donc je connais, c'était le début de ma carrière, j'étais juste jeune diplômée, donc je ne savais vraiment pas tout, même pas grand grand chose. Pour moi la médecine libérale, c'est un médecin qui est chez lui et qui reçoit des gens qui ont une plainte particulière, et son travail c'est de soulager la plainte, soulager la douleur, chercher l'origine, l'étiologie, mettre en place les liaisons avec les spécialistes. Quand j'étais jeune installée, j'ai eu un contact avec la PMI, mais je ne connaissais pas la PMI, c'était en 1978, une puéricultrice m'a appelée pour me donner des renseignements sur une famille et je me suis dit qu'est ce que c'est que celle là, de quoi ils se mêlent, moi je fais mon boulot. Enfin je n'ai pas du tout compris ce qu'elle voulait. Alors depuis oui, mais sur le moment Je le dis comme ça, car je pense que beaucoup de médecins vivent la même chose, et la jeune femme qui venait me voir avec son bébé se plaignait évidemment de la puéricultrice, me la décrivant comme persécutrice et bon maintenant je sais que non. Mais sur le moment je n'avais pas de jugement, je ne me sentais pas concernée. Voilà ma première rencontre avec la PMI : quand j'ai eu mes enfants, je ne connaissais pas la PMI, je n'étais même pas diplômée, j'ai reçu un mot de la PMI. Mais qu'est ce qu'elle me veut, je suis assez grande pour m'occuper de mes enfants, non mais quoi ! . Voilà j'étais dans cet esprit là, j'ai fait onze ans de libéral, je n'ai pas aimé, ça ne me convenait pas. En plus c'était une époque o on faisait beaucoup de visites à domicile, donc j'étais tout le temps dans les embouteillages, c'était à Bordeaux, je trouvais que les gens abusaient, m'appelaient pour rien, qu'ils auraient pu se déplacer. J'ai fini au bout de onze ans, enfin dix ans bien et une année o j'ai fini par arrêter. Parce que pour moi, ce n'était pas ça, je ne pouvais pas répondre, faire des arrêts maladie, ça ne me plaisait pas. Et voilà ensuite j'ai découvert la PMI, mais pas tout de suite, il m'a fallu trois ou quatre années de galère, pour découvrir la PMI, par hasard. Je travaillais à la transfusion, ce n'était pas du tout intéressant. Un médecin est passé, il m'a dit qu'il travaillait à la PMI et voilà. Maintenant je me suis sentie très bien en PMI. En arrivant je me suis dit, j'ai de la chance j'ai travaillé en libéral et en PMI donc je vais bien savoir appeler mes confrères ; ce que j'ai fait et je pense qu'eux m'ont considérée exactement comme moi j'avais considéré la PMI quand on m'avait appelée. C'est à dire que j'avais quelques renseignements, mais nous ici en PMI on travaille large, il y a la plainte de la personne mais aussi la famille, pour les enfants, les modes de garde. Il y a tout ce qui peut contribuer à la santé globale de l'enfant. Voilà j'ai découvert cette médecine globale de l'enfant qui ne m'avait pas tellement effleurée. Donc j'ai commencé à prendre contact avec les médecins. Au début, j'étais médecin adjoint, donc je faisais des bilans dans les écoles maternelles. On dépistait les troubles de l'audition, les retards de langage, les troubles de la vue, les surpoids. Donc quand je voyais les parents, je leur demandais si je pouvais prendre contact avec leur médecin. Et puis j'essayais de l'appeler, si les parents étaient d'accord pour faire une liaison. Alors j'ai eu beaucoup de contacts téléphoniques mais je ne sentais pas d'adhésion. Je transmettais pour qu'ils soient vigilants, pour qu'ils s'assurent que les parents aient fait les démarches, parce que nous on ne revient pas à l'école ou l'année suivante. Bref on les perd. Bref je pensais que c'était bien mais je n'ai pas tellement trouvé d'écoute et du coup j'avais une amie qui s'occupait de la formation continue sur Bordeaux, et je lui ai dit si tu veux je viendrai un soir, et j'expliquerai ce qu'est la PMI . et comme elle savait très bien, puisque je lui avais expliqué elle m'a dit ah oui ça serait une super idée , elle l'a proposée et ils lui ont répondu, ah non on connat . Ça n'a pas été organisé, mais c'était il y a longtemps, il y a 18 ans, comme ça fait 20 ans que je suis en PMI. Après je me suis un peu lassée, je n'ai plus appelé les médecins, je me suis débrouillée autrement et la charge de travail augmentant, on n'a pas été trop aidé. Et puis les médecins, il fallait les appeler tard le soir. Mais bon quand il y a un gros cas particulier je le fais. Faire des liaisons comme je voulais le faire systématiquement, non. Par exemple je me suis heurtée à quelque chose que je comprends, ce sont les retards de langage. J'avoue qu'en libéral, je n'ai jamais envoyé un enfant chez l'orthophoniste. Je ne pensais pas que c'était très utile. Je le dis, parce que je pense que je ne suis pas la seule. Et quand je suis arrivée en PMI, on a eu pas mal de formation, justement sur les retards de langage et on a réalisé que cela avait un impact très important sur le développement de l'enfant, et l'intérêt d'un dépistage précoce. Nous on dépiste lors des consultations, déjà chez les petits, 18 mois, 2 ans puis à l'école entre 3 et 4 ans. A une époque on ne prescrivait pas les séances d'orthophoniste. On faisait un courrier au médecin et il y avait beaucoup de déperditions. Là aussi j'ai eu beaucoup d'échecs cuisants. Quand j'appelais les médecins traitants il me disait c'est pas grave il va le rattraper Et je lui répondais j'ai fait des tests vraiment adaptés à cet âge Et après on a pu prescrire. Alors je n'ai plus appelé le médecin, c'était moi qui faisais la prescription. Au début on prévenait quand même le médecin que l'on a prescrit et puis après on a arrêté aussi. Pourtant quand j'appelle le médecin généraliste s'il connat l'enfant, ils sont contents, il y a quand même une solitude du médecin. Je pense qu'ils sont contents qu'on les appelle, ils ont envie d'en parler, mais on voit vite que l'on est plus dans le même monde, pas dans la même bulle médicale. Ils les voient toujours malades d'une part, ils les voient avec leur papa et leur maman, et puis ils sont pressés. Par contre ils savent des tas de choses sur la famille que nous ne savons pas. Mais nous quand on les voit, ils passent déjà avec la puéricultrice, on connat la situation sociale, on prend le temps, on n'a pas peur de mettre une demi-heure. Donc on ne voit pas les mêmes choses. Bien sûr on regarde les oreilles, l'examen clinique mais je vois bien que l'on ne parle pas de la même chose et puis nous on n'est pas seul. Quand on a une famille en difficulté on sait que l'on va pouvoir échanger, avec la puér, avec la sage-femme, avec l'assistante sociale, ça c'est très important. Le médecin on voit bien qu'il est seul et qu'il fait tout (la puér, l'assistante sociale) dans le temps le plus réduit possible. J'ai toujours l'impression qu'ils connaissent, ils ont vu o était le problème mais voilà. J'ai presque envie de leur dire mais envoyez les nous ceux là . Il y aura une prise en charge plus Mais ce n'est pas évident. Les gens viennent ici, s'ils en ont envie ; ce n'est pas sur prescription médicale. On a la connotation sociale qui nous colle à la peau. J'ai fait dernièrement une intervention sur la PMI, c'est vrai que de 1945 aux années 60, la PMI c'était une protection médico-sociale dont l'objectif était de lutter contre la mortalité infantile, et puis on s'occupait de contrôler les structures de garde et de placement. , ça faisait vraiment assistante sociale. Maintenant c'est plus comme ça depuis un moment, depuis 1983, 89, 2000, il y a plein de lois qui ont changé, mais quand même dans l'esprit c'est comme ça. Et l'autre jour, j'ai eu un échec douloureux, parce que j'ai appelé un médecin traitant pour une patiente, un gros cas. Il y a toute la PMI. Elle est suivie depuis son enfance, elle a été adoptée, suivie petite, ensuite elle a été violée, elle a eu un enfant, ça été suivi, jusqu'au moment o il y a eu attouchement du grand père, enfant placé, 2ème enfant, gros suivi, elle était tout le temps là, avec un étayage super (sage femme, puèr, assistante sociale, TISF. ). Pour l'instant la petite a 2 ans, elle est toujours avec son papa et sa maman et elle ne va pas trop mal et elle va à la crèche à plein temps. Mais cette personne est psychiatrique donc on ne peut pas lui faire confiance. Elle raconte des bobards, traine au bistrot, avec le mari et le bébé. Donc je me suis dit qu'il fallait que j'appelle le médecin. En plus elle est venue en fauteuil roulant, elle se serait cassé le pied, alors j'appelle le médecin, il connaissait bien la situation alors il m'a pas mal éclairée. J'ai su qu'il ne suivait pas le bébé, qui ne venait plus chez nous ; j'ai su que le pied c'était fini depuis longtemps et qu'elle profitait de son chariot ; j'ai su que le papa était tout le temps à la maison et qu'il s'occupait de la petite et puis il voyait toujours la TISF qui n'en fichait pas une à la maison, On s'est dit on va travailler ensemble et il m'a dit ah oui je veux bien car j'ai d'autres situations o c'est compliqué ; Il ne savait pas ce que l'on avait mis en place et qu'à la PMI on ne fichait pas rien. Il ne savait pas ce qu'est une TISF. Une TISF peut rien faire aussi, c'est être là, étayer, discuter. Donc on a mis tout ça à plat, puis on a dit on va se rappeler (expression de déception) 2 jours après elle arrive en colère dans mon bureau Quoi, qu'est ce que vous êtes allée lui raconter à mon médecin J'avoue que je lui avais demandé une fois si je pouvais appeler son médecin et elle ne m'avait pas répondu Oui mon médecin, j'étais au bar, là-bas au coin, il est venu, en terrasse, devant tout le monde, il m'a dit : la PMI m'avait appelé, que j'allais voir ce que j'allais voir Enfin pas du tout ce que j'avais voulu lui faire voir. Elle est psychotique, on ne va pas la croire, mais il y a quelque chose de vrai. Je pense que il a voulu faire son malin pour lui faire peur. Alors je ne l'ai pas rappelé. S'il me rappelle, je lui répondrai mais On en a parlé ici, on s'est quand même dit le médecin ne va pas faire ça, mais parfois ça peut arriver. Il fait la menace. Du coup elle ne vient pas à la consultation. Vous disiez que vous appeliez dans le cas de cas compliqués, il y a ce cas là, et autrement Oui quand il me manque des données, quand on est en train d'organiser une CTP, une réunion o tout le monde présente ce qu'il sait de la situation. Les médecins généralistes ne viennent jamais ? Alors je m'étais dit, justement celui-là on pourrait le convier puisqu'il y avait le CTP, mais vu ce qui c'est passé après, je me suis dit, on va réfléchir (Rire jaune). Je vais peut-être voir avec mes collègues s'ils ont l'habitude de les convier En général c'est à 15-16h, ils sont en consultation. C'est une mauvaise expérience. Mais peut-être ça mériterait que l'on se revoie, mais on est débordé. Et est ce que ce secteur a une particularité par rapport à votre travail, avez-vous travaillé dans d'autres secteurs ? Moi j'étais médecin adjointe pendant 18 ans et je suis médecin de circonscription depuis 2 ans, donc je ne connais que cette circonscription. C'est un secteur favorisé plutôt mixte, et même quand il y a de l'argent Autrement les enfants que vous suivez ont un suivi en parallèle avec les médecins généralistes Oui en principe, on commence par ça, on ne peut pas gérer les urgences. J'ai trois consultations par mois qui sont bien pleines. Donc on ne fait pas le suivi des enfants au quotidien. La fréquence de vos contacts avec les médecins généralistes diminue donc au cours de votre exercice Oui maintenant c'est épisodique. Par contre j'ai des liens très très faciles avec la pédiatre locale. Et comment se passe cette collaboration ? La pédiatre locale m'appelle dès qu'une famille a un problème social, qu'ils ne peuvent pas payer les vaccins, qu'ils n'ont pas de sécu, dès qu'il y a un problème dans une crèche, elle m'appelle. Pourquoi ça marche avec elle et pas avec les médecins généralistes ? Elle voit que des enfants, on est dans le même domaine, elle prend son temps et elle pratique une pédiatrie très de qualité, pas à toute vitesse, donc on travaille pareil, elle a ce souci de ne pas être seule et de se faire aider. Elle ne m'appelle pas pour des maladies rares Elle m'appelle quand une maman est seule, des jumeaux, ou quand il y a besoin d'une travailleuse familiale. Elle connat très bien la PMI, ce que l'on peut faire et ce que l'on ne peut pas faire. En conclusion les freins pour les médecins généralistes Je crois surtout qu'ils ne savent pas ce que l'on fait, ce qui fait qu'à chaque fois que l'on a un interne on le bichonne, les garçons ça ne les intéresse pas trop mais même si quand même. Pas pour les convertir mais pour qu'ils sachent ce que l'on fait, que l'on est là. Et cette collaboration est souhaitable ? Nous on pratique une médecine de liaison, on est en lien avec les hôpitaux, les cliniques, les maternités, donc les généralistes ça me paraitrait logique Que peuvent-ils vous apporter ? (Rire gêné ) C'est surtout de savoir, s'ils connaissent l'enfant, s'ils le suivent. Quand on voit les parents, ils ont un médecin mais à part le nom on ne sait pas si. Le carnet de santé est au fond d'un carton. Enfin des compléments d'information sur tout ce qui concerne la santé de l'enfant, global. S'ils ont remarqué quelque chose. S'il y a des mauvais traitements c'est rare que ce soit les médecins qui nous alertent. Je n'ai jamais eu d'appel de leur part pour une information préoccupante. Je crois qu'ils font directement avec le procureur Et vous que pouvez vous leur apporter ? Tout ! J'ai découvert par exemple la TISF. Quand j'étais en médecine libérale, j'ai vu des mamans qui . , avec des enfants terribles. Je me disais qu'il faudrait au moins une femme de ménage, mais je ne savais pas que ça existait. Quand j'ai vu ici, que l'on pouvait leur fournir à un prix social, adapté à leurs revenus, 2 fois 4h par semaine une personne qui peut faire le ménage ou s'occuper des enfants, mais ça évite beaucoup de complications. Et les contacts se font on me parle souvent du carnet de santé Le carnet de santé n'est pas un contact. Je regarde si l'enfant est vacciné et je me dis parfois qu'ils pourraient se recycler. Les vaccins, il y en a qui ont 2 générations de retard. Nous on n'écrit pas souvent. Pas de courrier. Les contacts se font essentiellement par téléphone. Un soir je suis allée à une formation pour connatre les médecins libéraux du coin, prendre des contacts. Vous voyez j'ai fait des efforts. Et ben quand j'ai dit que je travaillais en PMI, ça pas eu l'air de les intéresser, du tout du tout. Ils ont parlé entre eux de leurs soucis de généralistes, inintéressant. Ca m'a d'ailleurs rappelé de mauvais souvenirs Ils étaient un peu cyniques, sur les familles Je me suis dit : on n'est pas dans la même médecine en fait ! On a de la chance, on a un salaire, il est pas très haut mais il est tous les mois. Quand on travaille, on n'a pas en tête, il faut payer l'URSSAF et tout ça. Ça m'était insupportable. Ici je suis détachée de ça, je ne compte pas les heures Le jour o je suis entrée en PMI j'ai trouvé ma voie ! Ce n'est pas chic mais on travaille en équipe, on n'est jamais seule. Les situations difficiles on ne peut pas gérer ça On affronte des choses lourdes et on est bien en équipe et on a toujours une réponse à donner. On n'est pas là à prescrire le nouveau médicament, le nouveau lait. C'est simple ici. Femme 60 ans Formation : Médecin Généraliste Secteur rural, mixte Début exercice il y a 20 ans et depuis 2 ans sur le secteur ENTRETIEN 3 : 22 min 09 Pour vous, l'exercice de la médecine générale, en libéral, c'est quoi ? Aujourd'hui ? Oui Aujourd'hui, je ne sais pas trop Il y a quelques années, je savais parce que j'en ai fait. Aujourd'hui, je crois que le médecin s'isole de moins en moins, est plus amené à travailler en maison de santé médicale et en association, donc moins isolé. Mais il est plus utilisé par les patients, c'est moins le médecin de famille qu'avant, c'est peut-être plus la consommation du médical. Quoique, en rural, on est encore avec des référentiels médecin de famille, c'est préservé encore. Après je pense que c'est beaucoup d'emmerdes beaucoup de gestion beaucoup d'administratif. J'ai l'impression que le médecin passe beaucoup de temps informatique, sécurité sociale, à répondre à des exigences de la sécurité sociale. Après, c'est un exercice qui me touche beaucoup, la médecine générale, parce que si je pouvais faire un retour en arrière, c'est ce que je voulais faire au démarrage. Quand vous avez dit avant , vous avez quand même travaillé en libéral ? Oui. J'ai pas mal remplacé sur ce secteur d'ailleurs au démarrage, . Je voulais faire de la médecine générale en campagne auprès du patient, comme une espèce de vocation, pas de sauver le monde, mais au moins de trouver sa place comme médecin de campagne. Sauf que la vie en décide autrement et qu'après il faut équilibrer sa vie personnelle et sa vie professionnelle. Donc je l'ai fait pendant une petite dizaine d'années, voilà . Cela vous a-t-il servi par la suite dans les relations qui peuvent s'établir ? Oui, de comprendre la méconnaissance du travail du médecin de PMI, ça m'a servi ; du fait qu'on n'est pas dans les mêmes référentiels d'approche du patient, qu'effectivement on n'est plus dans le préventif mais dans le curatif ; le médecin est davantage dans la réponse instantanée bien qu'il y ait de plus en plus de travail tendu autour du champ psycho-social parce que les patients somatisent beaucoup aussi je pense. Mais on n'a pas la même gestion du temps non plus, on a plus de temps quand on travaille en PMI que quand on travaille en exercice libéral. Vous avez connu la PMI comment ? Parce que vous avez dit que vous ne la connaissiez pas. Je l'ai connue par mon métier d'après. J'ai commencé par de la médecine générale. J'ai remplacé beaucoup, c'était sympa. A l'époque o l'on faisait nos prises de sang le matin, c'était le médecin qui piquait les diabétiques, on enlevait les stérilets, j'ai eu posé des plâtres, je ne suis pas si vieille que ça, mais il n'y avait pas de scanner à {proximité}, on faisait médecin aux urgences aussi J'ai connu la PMI, non pas dans cette tranche-là, parce que là je ne me rappelle pas très bien avoir eu des liens avec la PMI, non. Mais par contre, après, deuxième tranche de vie, j'ai travaillé en santé scolaire et là j'ai connu la PMI, forcément puisqu'il y a un lien direct entre la PMI et la santé scolaire, on participait aux instances de la protection de l'enfance via des commissions, des CTP, etc. , autour des situations d'enfants à risque, d'enfants en danger. En tant que médecin généraliste, vous n'aviez donc pas de formation sur la PMI. À non, formation zéro et contact zéro, mais c'était il y a 20 ans. Après oui, beaucoup de contacts via les bilans des écoles. Pour en revenir un peu aux enfants que vous suivez, ils ont tous un suivi avec un médecin généraliste ? Oui, il n'y a pas de pédiatre sur le secteur, donc ça c'est important, parce que j'ai un secteur rural, ou semi rural, avec la grosse ville de L. qui est une sous-préfecture o il y a un centre hospitalier, avec une maternité sans service de pédiatrie et il y a quand même 2 pédiatres, un pédiatre libéral et un pédiatre hospitalier pour la maternité qui n'a des consultations qu'à travers les consultations à l'hôpital. C'est tout ce qu'il y a comme pédiatre. Donc les interlocuteurs directs sont les médecins généralistes. Donc vous avez des contacts avec les médecins généralistes ? Je ne sais pas si c'est plus moi qui les appelle ou eux qui m'appellent. Les médecins généralistes vous appellent aussi Oui, cela arrive, plus depuis que je les ai rencontrés. J'ai pu faire une petite formation sur la protection de l'enfance et j'ai l'impression que cela a créé du lien. Aussi avec les médecins qui sont impliqués dans les structures d'accueil petite enfance, les crèches, car ce sont les médecins généralistes locaux qui s'en occupent ici. Aussi, quand il y a des situations d'enfants avec des contextes {difficiles}, parce que le médecin généraliste voit encore PMI-services sociaux tout attaché, donc forcément ils appellent la PMI, ils tombent sur des collègues, des médecins, mais ils veulent avoir une assistante sociale au bout du fil. Ca c'est le côté mal perçu. Oui, donc ils appellent pour s'adresser à des assistantes sociales essentiellement ? Parce qu'ils s'interrogent sur des contextes sociaux, mais sincèrement j'ai très peu d'appels de médecins généralistes. On en a, mais c'est plus fréquent que ce soit dans l'autre sens. Et vous, vous les appelez dans quel contexte ? On les appelle, parce que normalement on est là pour faire de la prévention, du repérage, du dépistage, mais pas de l'accompagnement. Une fois que l'on lance une piste, par exemple de dépistage, il convient d'informer le médecin généraliste qui suit l'enfant et qui { } Mais par exemple quand c'est pour un bilan de retard staturo- pondéral, parfois c'est nous qui, à travers des consultations régulières, on constitue la courbe, on prend du temps, on s'interroge et à ce moment-là il m'est arrivé qu'un médecin généraliste me dise, allez-y, go, non pas qu'on soit les fers de lance du médecin généraliste, ou les sous médecins qui doivent faire à la place du médecin généraliste mais parce qu'ils n'ont peut-être pas le temps non plus de se pencher à fond sur le problème. Parfois, le gamin, il vient pour une rhinopharyngite et { } et que la courbe de taille et de poids, pour un enfant plus grand n'est pas forcément le fond du problème, voilà. Après on les appelle quand dans une consultation systématique on voit un enfant malade, on le traite, enfin moi je ne le conçois pas autrement. S'il m'arrive avec soit une angine, une otite ou une gastro, je le traite. Je me sers beaucoup du carnet de santé comme moyen de liaison, mais quand je vois qu'il y a besoin d'une visite de contrôle, ou que j'engage les parents à refaire le point avec leur généraliste, en doublon j'appelle le généraliste pour le lui dire. Et il n'y a pas de problème, ils savent qui vous êtes ? Oui, (rire) je me présente. Cela fait 6 ans que je suis là. Et je ne le perçois pas comme ça. J'ai toujours eu un accueil très des fois, ils sont un peu speeds parce qu'ils sont occupés, et ce n'est pas toujours évident de les avoir au bon moment, mais en principe . Mais c'est difficile de parler, on peut donner une impression générale puis après, il faut faire de l'individuel, parce que chaque médecin est différent, a sa culture de la PMI différente. Par exemple il y en a un, pas très loin d'ici, qui a fait de la PMI, qui sait parfaitement bien. Sur un autre secteur, on fait des consultations avancées qui étaient, il y a 15 ans, faites par les médecins généralistes. Il y avait une convention avec le Conseil Général, donc historiquement ils étaient là. Après, il y a des médecins qui aiment bien nous adresser des petits, pour faire les BCG, parce que cela leur prend trop de temps et puis il n'en font plus, ils n'ont pas l'habitude. C'est donc finalement assez fréquent Oui, enfin c'est normal, (hésitation) c'est assez fréquent. Donc il n'y a pas forcément de frein pour cette collaboration ? Non. Mais on a un travail à faire pour nous faire mieux connatre, enfin nous, c'est l'équipe : puéricultrice, sage-femme, psychologue, parce que l'on a un panel d'intervenants professionnels autour de la petite enfance qui peut être aussi intéressant pour le généraliste pour justement se dégager de certaines situations. Après, je parle pour moi, pour ma pratique, mais je sais que la sage-femme est parfois un petit peu remontée après les médecins généralistes, mais je ne sais pas si c'est le lieu pour en parler ! Si puisque c'est tout le service de la PMI ! Oui voilà, la sage-femme de PMI en rural, fait beaucoup de suivis de grossesses non pathologiques et parfois elle passe à côté ou derrière le médecin généraliste, et des fois elle me dit, là ça ne va pas du tout . Ce qui est proposé n'est pas forcément bien adapté. Non, mais c'est vrai qu'il y aurait besoin, je pense, de mieux se faire connatre parce que moi c'est un ressenti et j'ai quand même la sensation que, quand je les ai au téléphone, je n'arrive pas de Mars , mais comme ils ne nous appellent pas, ou quand ils ne font pas référence à nous dans le discours des patients, je pense qu'ils ne nous connaissent pas ou ils nous oublient. Par rapport aux autres intervenants, ici il y a peu de pédiatres mais avec qui avez vous aussi des relations ? Les suivis enclenchés peuvent se faire par les services d'hospitalisation, que ce soit les services de néonat, les services autour de la naissance ou les urgences pédiatriques. Après, dans le champ du handicap aussi on peut être interpelé par les services de neuro-pédiatrie. Parce que eux nous connaissent par contre, l'hôpital nous connat, il y a une puéricultrice de liaison dans les hôpitaux, au moins à Bordeaux, il y a la puéricultrice et la sage-femme de PMI du secteur qui font un travail avec la maternité du secteur, donc il y a un lien, les 2 pédiatres du secteur nous connaissent aussi, Cela se passe mieux finalement ? Cela se passe différemment, mais cela ne se passe pas forcément mal avec les généralistes. Pour moi, l'élément qui est le plus difficile, si ça ne se passe pas bien, c'est l'indisponibilité du généraliste, que je ressens, peut-être qu'ils ne le sont pas parce que là récemment on voulait faire (mais on n'a pas pu y aller non plus), une synthèse à la demande du CAMS polyvalent autour d'une situation d'enfant. On était invité et le médecin généraliste aussi. Du fait qu'ils aient invité le généraliste cela m'a paru { }, je ne sais pas si le généraliste se mobilisera pour un seul enfant, à Bordeaux. Ce n'est pas forcément long, mais par rapport au déplacement Donc il y a un partenariat à maintenir mais c'est pas toujours évident. Moi je suis sur plusieurs sites, en plus, et on est plusieurs médecins. Je ne suis pas sûre de connatre tous les généralistes du secteur, ça c'est évident. Quand je dis, c'est individuel, c'est que je sais qu'il y en a avec qui je travaille très très bien, que ça s'enclenche, et puis d'autres, j'hésite à appeler, parce que . ! Et ceux avec qui vous travaillez, c'est Ils me connaissent, ils savent dans quelle orientation on travaille, ce que l'on peut apporter en plus aux familles, comment on travaille en collaboration, comment eux peuvent se décharger de certains pans de la problématique de la famille et de l'enfant pour se consacrer à d'autres domaines qui sont plus dans le soin curatif et nous, plus dans l'approche pluri-professionnelle, enfin socio psycho enfin tout ce que l'on veut, économique, situations compliquées, qui engendrent des troubles de santé souvent ou pour qui les troubles de santé aggravent la situation. Par rapport aux autres entretiens réalisés, j'ai l'impression ça se passe plutôt bien ici . Qu'est ce qui fait ? . Mais moi c'est mon ressenti, peut-être que je suis d'une nature très optimiste, mais sincèrement, je n'ai aucune appréhension à appeler un généraliste, aucune difficulté de positionnement. C'est une des premières choses que l'on demande sur le dossier médical PMI, quel est votre médecin généraliste, c'est une des premières choses que l'on explique aux nouveaux patients, c'est-à-dire que quand vous venez nous voir en PMI, vous conservez votre médecin généraliste, on est en lien ensemble, on ne fait pas les choses l'un sans l'autre et on se tient au courant. Moi je suis quelqu'un qui écrit beaucoup sur le carnet de santé. Et aussi on fait du lien dans l'autre sens, sur des situations o nous, nous sommes préoccupés sur du nomadisme médical ou sur des propos qui nous paraissent un peu incohérents avec ce que pourrait offrir le généraliste, on passe un peu derrière, on le dit aux familles, on se mettra en lien avec votre médecin pour un peu comprendre . Il y a un médecin avec qui je suis un peu en difficulté, mais comme il n'y a pas que moi, cela me rassure ! Mais globalement non Ce que je perçois c'est qu'il y a peut-être une résistance à penser qu'ils sont intouchables, qu'ils sont inaccessibles . est ce que je vous dérange, oui, non, si je ne vous dérange pas on peut continuer à se parler, sinon quand est-ce que l'on peut se parler, voilà . Donc pour vous, la coopération, elle est déjà instaurée, faut-il la développer ? Elle reste à développer. Je pense sur quelle est la perception que le généraliste a de notre travail . Moi je ne sais pas, cela m'inquiète un peu, parce que je pense, il ne faut pas se faire d'illusion, qu'ils voient une partie de l'iceberg qui est peut-être : on est installé confortablement - on a des consultations qui durent longtemps - on travaille avec une puéricultrice. Nous, on a le temps de faire ci, de faire ça, de réfléchir, de se poser des questions, on n'est pas happé . Ce n'est pas vrai, parce que l'on a plein d'autres missions que la consultation. On n'est pas tout seul non plus, on est en équipe. Après, il y a des choses à développer, c'est évident, pour mieux se connatre, enfin pas les connatre, parce que sincèrement j'ai l'impression peut-être qu'il y a des choses novatrices, nouvelles, mais on sait à peu près comment ça fonctionne, je crois. Et puis j'ai des amis généralistes aussi, forcément ça aide aussi, quand on se pose des questions. { } Même les hospitaliers ne connaissent pas forcément bien certains domaines de la PMI et alors les médecins généralistes aussi. Là je m'en suis vraiment rendue compte. Je crois que même si, à la base, on a la même formation, on développe à travers nos formations et nos orientations, des . et puis nous on est spécialisé. Oui et avoir le temps de . Nous les examens que l'on fait, ils sont longs, parfois un peu trop, parce que l'on va chercher des trucs alors qu'il n'y a rien. Mais bon il faut c'est sûr que ça se passe bien. Femme 52 ans Formation initiale : Médecin Généraliste Secteur rural Début d'exercice il y a 6 ans sur le même secteur ENTRETIEN B : 19 min 20 Le service de la PMI c'est quoi pour vous ? C'est un service qui a été créé en 1946 après la guerre pour protéger les mères et les enfants. Donc c'est de la médecine préventive, non curative, pour l'enfant jusqu'à 6 ans, pour les femmes enceintes, pour tout ce qui tourne autour de la contraception, pour l'accompagnement des mères, des nouvelles mères. Voilà donc c'est un service de médecine de ville, non hospitalière. Avec des médecins sur 2 versants : la pédiatrie et la gynécologie. Actuellement en France c'est plutôt la pédiatrie qui reste, il me semble ; les sages-femmes assurant le versant gynécologique. C'est un service de proximité qui est proposé théoriquement à toute la population, même s'il y a un biais de recrutement selon o se situent les services de PMI. Donc c'est pour moi un partenaire indispensable. Pour connatre aussi bien, vous avez vous-même exercé comme médecin de PMI ? Non j'ai un DU de PMI, donc j'ai fait des vacations en PMI. Là o j'étais on faisait à la fois les consultations nourrissons et contraception. La caractéristique de votre patientèle Le médecin de PMI dirait que ce sont les couches populaires, mais d'o je viens c'était bien plus prononcé que ça. Le service de PMI m'adresse des familles, avec des parents qui travaillent. Bon ce ne sont pas des familles bourgeoises, ici il y en a pas. Mes patients sont presque à l'image de la {commune} je crois. C'est un secteur urbain. Certains de vos enfants que vous suivez sont suivis à la PMI ? Oui Ça se fait plus dans le sens, la PMI m'adresse. Et rarement dans l'autre sens. Quand c'est dans l'autre sens, c'est pour des difficultés sociales, des familles pour qui j'ai besoin d'un avis ou d'un coup de main social. Elles, elles m'adressent parce qu'elles ont des consultations très chargées, et puis pour que les enfants aient un dossier avec un médecin qui fait du curatif, pour qu'il y ait un relai. On s'entend bien, on a confiance les 2 parties l'une dans l'autre, donc ça marche bien. Comment vous adressent-ils leurs patients ? J'étais allée me présenter donc je fais partie de leurs partenaires. Quand je suis arrivée il y avait un seul pédiatre donc j'étais le 2ème correspondant enfant. Depuis il y a un deuxième pédiatre donc on est 3 médecins autour de l'enfant. Donc ils donnent nos coordonnées en fonction de la localisation des familles. Ils disent vous avez 3 médecins, vous allez o vous voulez pour faire suivre vos enfants quand ils sont malades. Et en fonction o ils sont Donc par contre, vous ne communiquez pas sur ces enfants, allez aux réunions . ? Non, enfin pas en tant que médecin là. Je suis médecin des crèches {de la commune} et à ce titre oui je vais en PMI. Mais pas sur ma casquette de médecin traitant des enfants. Et vous vous les appelez en cas de difficulté sociale et pas pour d'autres motifs ? Si, parfois je les envoie aux consultations du mercredi matin, qui sont des consultations allaitement ou plus généralement alimentation. C'est pour tout le monde, je pousse certaines familles à y aller. En tout cas je leur propose. Ou sinon j'adresse parfois à la psychologue quand il y a des petits troubles de la relation, on va dire, pour qu'il y ait un relai par quelqu'un d'autre que le médecin qu'ils commencent à connatre. Finalement pas les puéricultrices car elles sont déclenchées très vite par la maternité, et c'est plutôt elles qui appellent, quand ça va mieux. Et donc la qualité de la collaboration entre les médecins généralistes et le service de PMI ? . Je pense qu'il peut ne pas avoir de lien du tout. Si je prend l'exemple de mes collègues. On peut en tant que médecin traitant des enfants, être en parallèle complet, c'est à dire ne pas avoir de contact du tout. Parce que le service de la PMI va pas forcément non plus en avoir. Je ne dis pas que l'on peut s'en passer, mais je sais que certains médecins s'en passent complètement. Et que pourrait apporter une généralisation de cette collaboration ? Ca dépend. Il y a des médecins généralistes qui ne veulent pas du tout faire de pédiatrie. Donc j'aurais tendance à penser que ça pourrait beaucoup leur apporter, car ils ne verraient l'enfant qu'en pathologie mais pas en consultation mensuelle du tout va bien. Mais j'ai un autre collègue qui fait tout, il est anti PMI de fait, car il est le plus compétent en tout . Donc il n'a pas besoin des autres. On travaille assez en parallèle, on ne travaille pas bien. Il y a, en médecine de ville, une individualisation du soin, c'est difficile de travailler en équipe. Il y a cette peur farouche qui résiste de perdre ses patients, comme si nos patients nous appartenaient, donc on a du mal à les confier. A l'époque on avait ça avec l'hôpital, on adressait à l'hôpital et on n'avait pas de retour. Mais ça a bien changé, l'hôpital a compris que c'était une erreur. On reçoit des courriers et ils nous renvoient bien les patients. Donc je pense qu'il reste cette crispation là avec les médecins de ville. Donc, les freins sont ce côté individualiste du médecin de ville ? Il y a ça et il y a la connotation sociale de la PMI. Je pense aussi. C'est peut être là dessus qu'il faut travailler. En tout cas dans mon ancienne région c'était ça, ici un peu moins. Et à quoi ça sert . Nous, la médecine générale ou la médecine de ville curative, on n'est pas du tout formé à la prévention. Donc à quoi sert la prévention. Donc quelle est la place du médecin de PMI dans notre organisation de soins. O j'étais avant, la population était très pauvre, donc la PMI était stigmatisée le médecin des pauvres, donc ceux qui ne pouvaient accéder au pédiatre allaient à la PMI. Les liens étaient identiques à ici. Il y a toujours quelques médecins généralistes avec qui la PMI travaille mais ça reste marginal dans l'organisation. Donc vous, vos échanges sont fréquents de par votre expérience professionnelle, mais comment vous êtes vous amenée à cette formation de PMI ? En sortant de l'internat, tout simplement parce que j'ai été élevée par une mère qui était médecin de PMI. J'ai pas eu beaucoup à réfléchir (rire) Et pourquoi n'avez vous pas fait médecin de PMI ? Non, parce que j'avais besoin du soins curatifs en sortant et que je me sentais limitée. J'aime faire ces soins là, même si dans mes consultations je fais beaucoup de prévention. J'ai besoin des deux. Les enfants que je suis, je les vois aussi quand ils sont malades. Et ça, j'aime bien ! Finalement qu'avez vous l'impression d' apporter à la PMI ? Je prends en charge le gros du curatif. C'est surtout ça. Est ce que vous échangez sur une situation particulière ? Ca reste rare. Mais le truc, c'est que je sais comment ils fonctionnent et qu'en appelant ils n'auront pas plus de solutions que moi. Mais le fait d'être un autre partenaire, ça permet de dire à la famille, je vous propose ça. Ou de demander à la PMI, qui va dire des choses que je connais, mais c'est pas grave elle prend le dossier autrement, c'est faire équipe. J'ai l'impression de faire équipe. Mais je ne pense pas que ce soit à l'image de tout le monde. C'est dommage. Et quelles sont vos autres interlocuteurs ? Je connais la pédiatrie et les problématiques sociales. Quand il y a besoin d'un dossier social, j'envoie à la PMI. Autrement j'envoie à l'hôpital ou alors j'adresse à un cabinet spécialisé o il y a le cardio pédiatre, le néphro-pédiatre etc. Quand je vois que l'hôpital c'est compliqué ou trop long et que la famille peut payer. Ici les pédiatres sont des généralistes et on a des divergences sur les bases. Femme 45 ans Secteur urbain Installée en association avec 3 médecins % moins de 16 ans : 35% ENTRETIEN J : 8 min 24 Pour vous le service de la PMI, c'est quoi ? La définition ? La définition, c'est bon, ça va Je pense que c'est très important pour les familles qui n'ont pas de suivi médical régulier. La PMI, pour eux, c'est beaucoup plus simple et beaucoup plus pratique avec les vaccins sur place etc. , pour les enfants en difficulté En difficulté ? Je dirais plutôt dans la société, des difficultés pour les personnes d'origine étrangère aussi, les personnes de bas niveaux sociaux-économiques ; et qui n'arrivent pas à se faire suivre ou ne savent pas faire. Au moins là c'est régulier, c'est pratique. Ceci dit, moi personnellement, je demande relativement peu fréquemment la participation de la PMI. Donc vous, vous les avez déjà appelés ? Oui, déjà je suis médecin de crèche, donc oui, effectivement je les connais, ils me connaissent un peu dans le secteur, mais, en dehors de certains cas précis . Après parfois ils nous adressent des patients aussi. Ils vous adressent des patients pour quelle raison ? Pour suivi, déjà quand les enfants grandissent et qu'ils estiment qu'ils peuvent être suivis autrement. Et vous quand vous avez besoin de les appeler, c'est pour ? Nous avons beaucoup de personnes d'origine étrangère ici, malgré tout, et avec des soucis de compréhension, des dates etc ; il y a plein de choses qui sont compliquées pour eux. Et puis, cela m'est arrivé à la crèche de faire appel à eux à deux reprises pour des maltraitances. Et après, vous, vous avez connu la PMI comment dans votre parcours ? Cela remonte à la Fac. À la fac, vous aviez eu une formation ? Oui, un petit peu mais c'est dans la pratique surtout. On voit arriver beaucoup de gens qui sont déjà suivis par la PMI. Et vous pensez que cette collaboration, elle est bien comme elle est, qu'il faudrait faire mieux. ? Franchement il n'y a pas de communication entre nous, en règle générale je pense Et pourquoi ? Aucune idée, d'abord nous on est très pris par le temps, que les journées sont énormes et je ne sais pas de leur côté Et vous pensez que ça pourrait améliorer quoi par exemple ? Comment faudrait-il faire pour améliorer les relations ? Et est-ce qu'il faut le faire ? Je ne sais pas, je fais beaucoup de pédiatrie, 65 % de ma clientèle c'est de la pédiatrie, c'est énorme en médecine générale, c'est mon choix. Donc finalement je crois que je me débrouille comme ça, ça me convient, ça convient aux familles apparemment. Et après vous avez d'autres interlocuteurs par exemple pour les domiciles ? Je travaille beaucoup avec les sages-femmes. Je demande facilement un suivi par les sages-femmes, c'est plus simple, au domicile. Et pourquoi c'est plus simple que d'appeler la puéricultrice de la PMI ? C'est beaucoup plus simple à domicile et c'est plus rapide. C'est plus facile de les joindre, et elles y sont très vite chez les patients. Pour le délai d'intervention ? Le premier rendez-vous oui. J'ai beaucoup moins de souci et c'est ce qui est déjà instauré à l'hôpital ou à la clinique. La plupart maintenant des mamans qui sortent, c'est avec consultation d'une sage-femme libérale, dans la semaine qui suit. Donc vous, vos rapports ne sont pas très fréquents, mais il y en a quand même un petit peu ? Ils ne sont pas très fréquents. Et par le biais de la crèche peut-être ? (hésitation) L'infirmière de la crèche est en contact assez fréquemment avec la PMI, moi c'est surtout pour des cas très précis, très particuliers. Les cas de maltraitance dont je parlais tout à l'heure ; il y a en a eu plusieurs dans un laps de temps assez court finalement. Et là vous avez appelé directement le médecin de la PMI ? On a fait ce qu'il fallait après. La prise en charge est bien, correcte, conjointe et vraiment efficace. Une fois qu'il y en a besoin . mais finalement les besoins ne sont pas très présents ? Non, je pense que je n'en ai pas forcément beaucoup besoin, pour l'instant. Si, je sais qu'à la crèche, il y a quand même, je pense, 5 ou 6 petits patients qui ne sont suivis que par la PMI. Avec un suivi en parallèle avec un médecin généraliste ? Pas forcément. La plupart ont un médecin traitant etc mais certains quand même ne sont suivis que par la PMI, des tout petits. Et vous, il y a des enfants que vous suivez en parallèle avec la PMI, par exemple qui font les suivis avec eux et que vous voyez en curatif ou ceux que vous voyez, vous faites tout finalement ? En fait ce n'est pas à ma demande, c'est à la demande des patients en général. Vous avez fait une formation particulière en pédiatrie ? Non, j'attends mon acceptation au D. U. pédiatrie, peut être que d'ici la retraite cela arrivera Il y a une liste d'attente En fait souvent on a la clientèle qu'on crée. C'était un peu notre objectif à moi et mes deux associés. Ils voient plutôt des personnes âgées et finalement de fil en aiguille, le bouche à oreille Et puis 2 pédiatres sont partis à la retraite, donc voilà Moi j'aime beaucoup les enfants, c'est mon choix Est-ce qu'en dehors des sages-femmes, vous avez d'autres intervenants avec qui vous êtes en lien pour les enfants ? Oui, différents réseaux, le langage etc après, dès qu'il y a une prise en charge spécialisée, souvent c'est l'hôpital, quand même à l'origine . En dehors des réseaux, sur les retards psychomoteurs j'adresse à l'hôpital, au CAMSP en général. Vous avez un accès direct avec le CAMSP ? Oui, cela m'arrive d'y faire appel. Femme 45 ans Secteur urbain mixte Installée depuis 13 ans en association avec 2 médecins Enfants de moins de 16 ans : 65 % SERMENT D'HIPPOCRATE Au moment d'être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admise dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j'y manque. Achevé d'imprimer à Mérignac par EDITIONS BERGERET by 05 56 99 50 22 23 rue Francisco Ferrer - 33700 Mérignac Novembre 2014 | HAL | Scientific |
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Résumé : Les recommandations conjointes de la Multi national Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) et de l'European Society for Medical Oncology (ESMO) pour la prévention des nausées et vomissements chimio-et radio-induits existent, à ce jour, dans de nombreuses langues Il n'existait pas de version française ; un groupe de travail de l'Européenne de formation pour les pharmaciens (EFP) et de l'Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS), au travers des groupes de travail spécifiques (GTS) Digestif et Thérapeutique , en a pris en charge la traduction pour mettre à disposition des praticiens une version francophone de ces recommandations La traduction reproduit les recommandations publiées en 2010, en l'état Mots clés : Recommandations -MASCC/ESMONausées-vomissements -Chimtiothérapie -Radiothérapie Introduction Malgré les progrès importants réalisés dans les 20 dernières années, les vomissements, et plus particulièrement les nausées, continuent à être les Recommandations Guidelines deux effets indésirables parmi les plus pénibles de la chimiothérapie anticancéreuse À la fi n des années 1990, de nombreuses sociétés savantes ont publié des recommandations sur la prophylaxie optimale à mettre en oeuvre chez les patients recevant une chimiothérapie ou de la radiothérapie En outre, en raison des nouvelles avancées et de la mise sur le marché de nouveaux antiémétiques depuis les premières recommandations de 1997, des représentants de plusieurs sociétés savantes d'oncologie se sont réunis à Pérouse (Italie), en 2004, et ont mis à jour les recommandations antiémétiques Les 20 et 21 juin 2009, l'European Society of Medical Oncology (ESMO) et la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) ont organisé la troisième conférence de consensus sur les antiémétiques à Pérouse Les résultats de cette confé-rence sont rapportés dans cet article La méthodologie utilisée était basée sur une revue de la littérature jusqu'au 1 er juin 2009, en utilisant Medline (National Library of Medicine, Bethesda, MD, États-Unis) et d'autres bases de données, avec évaluation du niveau de preuves par un groupe d'experts composés de 23 professionnels de l'oncologie, en médecine interne, oncologie médicale, radiothérapie, chirurgie oncologique, personnels infi rmiers, statisticiens, pharmaciens, pharmacologues, politiciens de la santé et preneurs de décisions Avec la participation d'experts venant de dix pays diffé-rents et des cinq continents, il s'agit d'un processus d'émission de recommandations basées sur les preuves le plus représentatif jamais mis en oeuvre Ce groupe était constitué de dix comités en charge des sujets majeurs en la matière (e. g nausées et vomissements aigus et retardés induits par la chimiothérapie hautement émétisante ) Bien que la prévention des nausées et vomissements induits par les CHE et les chimiothérapies moyennement émétisantes (CME) ait été confi ée à deux groupes de travail différents, ils ont travaillé ensemble dans la mesure o certaines des questions qui se posent sont communes Chaque comité de cinq à sept membres était dirigé par un président et un vice-président Chaque expert pouvait faire partie de trois ou quatre comités, mais ne pouvait présider que l'un d'entre eux Au cours de la conférence de consensus, les travaux de chaque comité ont été présentés par son président à l'ensemble du panel d'experts Celui-ci a ensuite discuté les résultats et défi ni le niveau de preuves ainsi que le niveau de confi ance des recomman dations, en s'appuyant sur les critères de l'ESMO et de la MASCC Pour modifi er les recommandations de 2004 ou pour la mise en place d'une nouvelle recommandation, un consensus de deux tiers des experts au moins était requis De manière géné-rale, le groupe d'experts a considéré que des amélio-rations de la protection de 10 % ou plus (en chiffres absolus et non pas relatifs) étaient suffi sants pour modifi er les recommandations, sachant que les preuves appuyaient l'ampleur de ce bénéfi ce Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques Défi nir le pourvoir émétogène des médicaments de chimiothérapie est important pour au moins deux raisons Premièrement, une telle classifi cation peut être utilisée comme trame pour les recommandations de prise en charge antiémétique Deuxièmement, cela permet aux promoteurs d'essais cliniques de disposer d'une défi nition plus précise du but antiémétique à atteindre dans le cadre d'un essai à visée antiémétique Dans le passé, un certain nombre de classifi cations ont été proposées ; les médicaments anticancéreux y étaient subdivisés en trois à cinq niveaux d'éméto génicité La littérature n'avait apporté qu'une contribution limitée au développement de ces classifi cations, en raison de la façon imprécise, contradictoire et très limitée dont les données sur les nausées et vomissements étaient enregistrées dans la plupart des essais cliniques La plupart des classifi cations ne faisaient pas la différence entre les différents types de vomissements (aigus, retardés, anticipés) et peu d'entre elles tenaient compte des variations liées aux patients ou au traitement telles que la dose de chimiothérapie, la vitesse et la voie d'administration, le sexe, l'âge et l'anamnèse de consommation éthyli-que Récemment, une classifi cation des médicaments anticancéreux administrés par voie intraveineuse à quatre niveaux (hautement, moyennement, faiblement et très faiblement émétisant) a été reconnue par les sociétés savantes majeures qui émettent des recommandations sur les antiémétiques À la conférence de consensus de 2009, cette classifi cation a été gardée en l'état, de même que le principe de base considérant que la classifi cation d'émétogénicité devait reposer sur les produits pris isolément ; en effet, la multiplicité potentielle des associations (même avec seulement quelques produits) aurait conduit à une classifi cation défi ant toute logique pratique cohérente Cependant, il a été admis que les associations couramment utilisées avec des agents modérément émétisants, comme le cyclophosphamide et la doxorubicine (base d'un certain nombre de protocoles en sénologie), pouvaient être à l'origine d'associations potentiellement moyennement émétisantes utilisées comme base dans les essais cliniques d'antiémétiques et que ces situations pouvaient nécessiter des protocoles antiémétiques plus agressifs De nouveaux agents antinéoplasiques ont été développés et ont été ajoutés à la classifi cation des produits en fonction de leur pouvoir éméto-gène Cependant, ce travail est toujours entravé par la sous-déclaration des toxicités communes telles que les vomissements pendant le développement des produits mais aussi par l'utilisation non protocolisée des antiémétiques à visée prophylactique avant même que le pouvoir émétisant d'un produit ait pu être établi La classifi cation des nouveaux produits doit donc reposer d'une certaine façon sur des accords d'experts et sur la synthèse d'une source très limitée de données, permettant malgré tout un certain consensus, mais limitant la confi ance par rapport à Recommandations Guidelines celle qui repose sur des données solides Le L'utilisation croissante de thérapeutiques orales (à la fois cytotoxiques et dites ciblées) a créé un défi supplémentaire dans la mesure o ces produits sont utilisés dans des protocoles d'administration par voie orale à long terme, en opposition à l'administration unique des produits utilisés par voie intraveineuse La question reste entière quant à la détermination de l'émétogénicité de tels produits : faut-il prendre en compte la toxicité aigu d'une administration unique ou l'émétogénicité cumulative d'un cycle complet ? Cela est particulièrement vrai avec certains nouveaux produits qui peuvent devenir émétogènes après des administrations répétées d'une semaine ou plus, ce qui fait que l'évaluation sur une prise unique sousestimerait le problème d'un point de vue clinique De manière générale, la classifi cation de l'émétogénicité des thérapies orales a donc été établie sur la base de l'utilisation clinique de ces produits, en considé-rant un cycle entier (Tableau 2) L'administration chronique par voie orale empêche également la notion de nausées et vomissements aigus et retardés ; par conséquent, les défi nitions pour les thérapeutiques orales doivent intrinsèquement être différentes de celles pour les thérapeutiques intraveineuses Prévention des nausées et vomissements aigus induits par des CHE Avant l'introduction de l'aprépitant, l'association d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de la dexaméthasone constituait le protocole de choix pour la L'aprépitant, un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs à la neurokinine (NK) 1, a démontré son activité antiémétique quand il est associé à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et à la dexamé-thasone dans plusieurs études cliniques de phase II en double insu De plus, deux études de phase III de schéma identique ont été publiées ; elles comparaient un traitement standard avec l'ondansétron 32 mg et la dexaméthasone 20 mg à j1, suivis de dexamétha-sone 8 mg deux fois par jour de j2 à j4, avec un traitement associant ondansétron 32 mg, dexaméthasone 12 mg et aprépitant 125 mg à j1, suivis de dexamé-thasone 8 mg de j2 à j4 et aprépitant 80 mg à j2 et j3 Une autre étude était construite selon le même design, mais dans le bras témoin, l'ondansétron per os était poursuivi de j2 à j4 à la dose de 8 mg deux fois par jour La dose de dexaméthasone était réduite dans le bras aprépitant puisque les études pharmacocinétiques ont démontré que l'aprépitant augmentait les concentrations plasmatiques de dexaméthasone résultant, approximativement, en un doublement de l'aire sous la courbe Cette différence de niveau d'exposition à la dexaméthasone aurait, théorique-ment, pu fausser l'interprétation de l'effi cacité de l'aprépitant ; c'est pourquoi cette réduction de dose de 40 à 50 % de la dose de dexaméthasone per os a été appliquée dans le bras aprépitant L'objectif principal de cette étude était la réponse complète (pas de vomissements ni d'utilisation d'antiémétiques de secours) pendant les cinq jours de l'étude Dans les trois études, la réponse complète était signifi cativement supérieure avec l'aprépitant (73 vs 52 %, p & ; lt ; 0, 001 ; 63 vs 43 %, p & ; lt ; 0, 001 ; 63 vs 43 %, p p & ; lt ; 0, 001 ; 72 vs p & ; lt ; 0, 001 ; 72 vs p 61 %, p & ; lt ; 0, 003) p & ; lt ; 0, 003) p Le casopitant, un nouvel antagoniste des récep-teurs NK1 a été évalué dans une étude en double insu de phase II d'escalade de doses chez 493 patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine L'ajout du casopitant -50, 100 et 150 mg per os -à l'association ondansétron-dexaméthasone a signifi cativement réduit les vomissements de j1 à j5 (réponse complète dans 76, 86 et 77 % des patients, respectivement, vs 60 % avec ondansétron et dexaméthasone seuls) Dans cette étude, un bras d'étude impliquant le casopitant seul à la dose de 150 mg per os à j1 a permis d'obtenir 75 % de réponse complète Une autre étude de phase III chez 810 patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine visait à comparer l'ajout de casopitant 150 mg per os ou 90 mg i. v à j1 suivi de casopitant 50 mg per os à j2 et j3 à l'ondansétron et la dexaméthasone à un bras témoin comportant ondansétron, dexaméthasone et placebo La réponse complète de j1 à j5 était significativement supérieure avec l'ajout du casopitant (86 et 80 % vs 66 %, p & ; lt ; 0, 0001 et p & ; lt ; 0, 0001 et p p & ; lt ; 0, 0004, respectivep & ; lt ; 0, 0004, respectivep ment) Suite à la conférence de consensus, le laboratoire GSK a décidé de ne pas poursuivre les démarches réglementaires pour le casopitant Par conséquent, le casopitant ne peut pas être intégré dans les recommandations ; cependant, les résultats des études portant sur le casopitant permettent de conclure quant à l'effi cacité de la classe des antagonistes des récep-teurs NK1 Pour prévenir les nausées-vomissements aigus après l'administration d'une CHE, une trithéra-pie comprenant une dose unique d'antagoniste des récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l'aprépitant, donnée avant la chimiothérapie est recommandée Généralement, il est admis qu'il n'existe pas de diffé-rence, en termes d'effi cacité, entre les antagonistes des récepteurs 5-HT3, le dolasétron, le granisétron, l'ondansétron et le tropisétron Récemment, deux études ont comparé le palonosétron à l'ondansétron et au granisétron dans la prévention des nausées-vomissements induits par le cisplatine Dans la première étude, deux doses différentes (0, 25 et 0, 75 mg) de palonosétron ont été comparées à 32 mg d'ondansétron i. v Seul 67 % des patients ont également reçu de la dexaméthasone, comme cela est recommandé par les référentiels de consensus La réponse complète n'était pas signifi cativement différente entre les trois groupes Dans la seconde étude, en double insu chez 1 114 patients, le palonosétron 0, 75 mg était comparé au granisétron 40 g/kg i. v. , tous deux associés à la dexaméthasone 16 mg i. v. , suivie d'une dose de 8 mg (patients traités par cisplatine) ou de 4 mg per os (patients traités par anthracyclines cyclophosphamide) à j2 et j3 La réponse complète était similaire pour les 24 premières heures (75, 3 vs 73, 3 %, respectivement) mais signifi cativement supérieure avec le palonosétron de j2 à j5 (56, 8 vs 44, 5 %) et de j1 à j5 (51, 5 vs 40, 4 %) Malgré quelques lacunes dans ces deux études (i. e dans la seconde étude, les patients traités par cisplatine et ceux qui ne l'ont pas été ont été regroupés et les doses de dexaméthasone étaient différentes de celles habituellement utilisées pour la prophylaxie des nausées-vomissements aigus et retardés), les résul-tats similaires obtenus dans les 24 premières heures autorisent à conclure que le palonosétron permettait une meilleure couverture des nausées-vomissements retardés qu'une administration unique de granisé-tron avant la chimiothérapie Ces études ne donnent pas d'indication quant à la supériorité du palonosé-tron vis-à-vis des autres antagonistes 5-HT3 en cas d'utilisation conjointe d'un antagoniste NK1, comme cela est recommandé dans les référentiels Par conséquent, il semble que des études complémen-taires soient nécessaires pour déterminer si le palonosétron doit être recommandé comme l'antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix dans la prévention des nausées-vomissements induits par le cisplatine Ces études doivent inclure un antagoniste des récepteurs NK1 Des posologies, plans de prise et voies d'administration des antagonistes des récepteurs 5-HT3, ont été suggérées dans la prévention des nausées-vomissements aigus induits par les CHE ; ils sont reportés dans le Tableau 3 À noter qu'une méta-analyse récente de huit essais a conclu qu'il n'y avait pas de différence, en termes d'effi cacité, entre des doses de 0, 25 et de 0, 75 mg de palonosétron Au sujet de la dose de dexaméthasone, le groupe italien de recherche sur les antiémétiques a publié une étude d'escalade de dose avec des posologies de 4 à 20 mg, toujours associée à un antagoniste des récepteurs 5-HT3, chez des patients recevant du cisplatine Une dose unique de 20 mg a été recommandée avant la chimiothérapie, sur la base que la posologie de 20 mg a présenté une effi cacité sur le plus grand nombre de patients, sans différence de tolérance entre les différents niveaux de dose testés Comme établi plus haut, la posologie de dexamétha-sone doit être réduite à 12 mg quand elle est utilisée en association avec l'aprépitant Pour l'aprépitant dans la prévention des nausées-vomissements aigus induits par le cisplatine, une étude randomisée a évalué des doses de 40 à 375 mg administrées per os avant la chimiothérapie et a permis de conclure qu'une dose unique de 125 mg avait le profi l bénéfi ce/risque le plus favorable Cette dose de 125 mg a été utilisée dans les études comparatives de phase III de l'aprépitant À ce jour, aucun essai n'a comparé de protocole pour les vomissements retardés avec les traitements standard existants (dexaméthasone associé au métoclopramide ou à un antagoniste des récepteurs 5-HT3) Récemment Prévention des nausées et vomissements retardés induits par des CHE Après avoir analysé les résultats des essais randomisés comparant les antagonistes des récepteurs 5-HT3 associés à la dexaméthasone à la dexamé-thasone seule dans la prévention des nausées-vomissements retardés induits par le cisplatine, de nombreux experts n'ont pas jugé opportun d'initier un essai clinique pour formellement comparer les anciens standards associant dexaméthasone et antagoniste des récepteurs 5-HT3 à l'association dexamé-thasone-aprépitant La question subsiste quant à la comparaison de métoclopramide-dexaméthasone avec aprépitant-dexaméthasone Seul un essai clinique dans lequel tous les patients recevraient la même prophylaxie antiémétique aigu pourrait défi -nitivement évaluer l'effi cacité relative de ces deux protocoles dans la phase retardée Aucune étude évaluant la dose optimale de dexaméthasone dans la prévention des nausées-vomissements retardés induits par le cisplatine n'a été publiée L'aprépitant doit être prescrit en dose unique de 80 mg à j2 et j3 de l'administration du cisplatine [NDA : depuis la publication de l'article originel, l'utilisation du fosaprépitant en dose unique de 150 mg à j1 a été validée par l'EMA sur la base du travail de retardés) Une étude plus récente, en double insu, conduite chez 1 114 patients recevant soit du cisplatine soit une association d'anthracycline et de cyclophosphamide, a comparé des doses uniques de palonosétron au granisétron, tous deux associés à la dexaméthasone administrée de j1 à j3 La réponse complète était similaire dans les 24 premières heures mais signifi cativement supérieure avec le palonosé-tron de j2 à j5 et de j1 à j5 Quant aux antagonistes des récepteurs NK1, plusieurs études ont été rapportées avec des patients recevant des CME, depuis la conférence de Pérouse en 2004 Une étude évaluant l'ajout d'aprépitant à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et la dexamétha-sone chez des patientes atteintes de cancer du sein et recevant une association anthracycline-cyclophosphamide n'a pas permis de démontrer le bénéfi ce des antagonistes NK1 Cependant, compte tenu de la faible population, cette étude n'avait pas une puissance suffi sante Une étude importante récente de phase III, en double insu, stratifi ée par sexe, chez des patients recevant un large spectre de CME (associations anthracycline-cyclophosphamide ou non), pour des tumeurs variées, a montré la supériorité d'une association triple contenant de l'aprépitant par rapport à un protocole contrôle avec de l'ondansétron et de la dexaméthasone L'objectif primaire d'effi cacité était la proportion de patients ne reportant aucun vomissement pendant les cinq jours (0-120 heures) suivant le début de la chimiothérapie Signifi cativement, plus de patients dans le groupe aprépitant n'ont pas reporté de vomissement par rapport au groupe témoin (72, 6 vs 62, 1 %) De même, en distinguant les phases aigu et retardée, signifi cativement plus de patients du groupe aprépitant n'ont pas reporté de vomissements par rapport au groupe témoin (92 vs 83, 7 % et 77, 9 vs 66, 8 %, respectivement) Le critère secondaire clé était la réponse complète globale (pas d'épisode de vomissement ni d'administration de traitement de secours) pendant les cinq jours suivant le début de la chimiothérapie Signifi cativement, plus de patients dans le groupe aprépitant ont reporté une réponse complète par rapport au groupe témoin à la fois dans les phases aigu et retardée (89, 2 vs 80, 3 % et 70, 8 vs 60, 9 %, respectivement) Aucune différence signifi cative dans l'incidence des effets indésirables n'a été retrouvée Cette étude confi rme et renforce les résultats de la première étude de phase III MEC chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par des protocoles associant anthracyclines et cyclophosphamide Une analyse post hoc a démontré la supériorité de l'addition de l'aprépitant dans les populations AC et non AC Étant donnée l'hétérogénéité des chimiothérapies dans le groupe non AC et la mise en oeuvre d'une analyse post hoc, cette étude n'a pas été considérée comme suffi sante pour recommander l'utilisation systématique de l'aprépitant pour les premiers cycles de chimiothérapie non AC Récemment, le casopitant a été évalué dans une étude de phase II d'escalade de dose, en double insu, chez 719 patients recevant une CME L'ajout du casopitant à l'association ondansétron-dexaméthasone, administrée per os de j1 à j3 à la dose de 500, 100 et 150 mg, a signifi cativement réduit les nausées-vomissements de j1 à j5 (réponse complète chez 81, 79, 85 % des patients, respectivement, vs 70 % avec l'ondansétron et la dexaméthasone seuls) Dans cette étude, un bras d'étude n'utilisant le casopitant à la dose de 150 mg qu'au j1 a permis d'obtenir 80 % de réponse complète Une étude de phase III supplémentaire a été conduite chez 1 933 patientes atteintes de cancer du sein et recevant une chimiothérapie de type AC Toutes les patientes ont reçu 8 mg de dexaméthasone i. v à j1 et de l'ondansétron 8 mg 2/jour per os de j1 à j3 Les patientes étaient randomisées entre un bras témoin (placebo), un bras casopitant dose unique (150 mg per os à J1), un bras casopitant trois jours (150 mg per os à j1 50 mg per os à j2 et j3) ou un bras casopitant intraveineux/per os trois jours (90 mg i. v à j1 50 mg per os à j2 et j3) L'objectif principal était la proportion de patients ayant une réponse complète dans les 120 premières heures suivant le début de la chimiothérapie Une plus grande proportion de patientes dans le bras casopitant dose unique, le bras casopitant trois jours et le bras casopitant IV/per os trois jours ont obtenu une réponse complète (73, 73 et 74 % vs 59 %, respectivement) Il n'y a pas eu de différence pendant les 24 premiè-res heures pour le nombre de patientes avec une réponse complète L'étude n'a pas mis en évidence une proportion réduite de patientes nauséeuses chez celles qui recevaient le casopitant En conclusion, en prévention des nausées-vomissements chez les patients recevant des CME non AC, l'association de palonosétron à la dexamétha-sone est recommandée comme prophylaxie standard , Les femmes recevant une association anthracycline-cyclophosphamide sont particulièrement à risque de nausées-vomissements La prévention des nausées-vomissements aigus chez ces patientes passe par une triple prophylaxie, associant une dose unique d'antagonistes de récep-teurs 5-HT3, la dexaméthasone et l'aprépitant, administrée avant la chimiothérapie [I, A] Si l'aprépitant n'est pas disponible, les femmes recevant l'association anthracycline-cyclophosphamide doivent recevoir une association de palonosétron et de dexaméthasone [II, B] Aucune différence signifi cative clinique en termes de tolérance n'a été trouvée entre les différents antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés en prévention des nausées-vomissements induits par les CME De plus, il n'y a pas de différence d'effi cacité entre les formes orales et intraveineuses des antagonistes Prévention des nausées et vomissements retardés induits par des CME Peu d'études comparatives, dans lesquelles l'ondansétron oral, le dolasétron et la dexaméthasone orale étaient plus effi caces que le placebo ou l'abstention thérapeutique, ont été publiées au sujet des nausées-vomissements retardés induits par les CME Malheureusement, toutes ces études présentaient des failles méthodologiques Par conséquent, l'Italian Group for Antiemetic Research a évalué le rôle de la dexaméthasone seule ou en association à l'ondansé-tron de j2 à j5 chez 618 patients qui n'avaient pas eu de vomissement et peu ou pas de nausées dans les 24 premières heures Ces patients étaient randomisés pour recevoir le placebo, la dexaméthasone seule ou la dexaméthasone associée à l'ondansétron La dexaméthasone était signifi cativement supérieure au placebo en termes de patients sans vomissement ou ne ressentant que des nausées modérées à sévères (87 vs 77 %) alors que l'association dexaméthasone-ondansétron n'était pas signifi cativement supérieure à la dexaméthasone seule (92 vs 87 %) et a provoqué plus de constipation Dans le groupe de patients qui a eu des vomissements ou des nausées modérées à sévères au j1 malgré une prophylaxie antiémétique aigu optimale, l'association ondansétron et dexaméthasone a été comparée à la dexaméthasone seule chez 87 patients L'association s'est montrée supérieure numérique-ment mais pas statistiquement à la dexaméthasone seule (41 vs 23 %) Le faible échantillon a peut-être limité la possibilité de détecter des différences cliniques importantes dans ce sous-groupe Ainsi, les experts recommandent que les patients qui reçoivent une CME et qui sont connus pour ressentir une incidence élevée de nausées-vomissements retardés soient traités par une prophylaxie antiémétique pour ces symptômes [I, A] Chez les patients recevant une CME (non-AC) et chez qui le palonosétron est recommandé, un traitement de plusieurs jours par dexaméthasone per os est l'option de choix pour la prévention des nausées-vomissements retardés ou si l'association dexaméthasone-aprépitant serait plus effi cace La durée optimale de traitement et la dose de dexaméthasone n'ont pas été défi nies L'aprépitant est utilisé à la dose de 80 mg per os à j2 et j3 (Tableau 5) Pour les posologies du j1, voir les Tableaux 3 et 4 La posologie de l'aprépitant pour j2 et j3 est de 80 mg [NDA : pour autant que la dose à j1 n'ait pas été de 150 mg (ajout suite à l'approbation du produit, après la parution du texte originel)] La durée de traitement et la posologie optimales pour la dexaméthasone dans la phase retardée n'ont pas été défi nies Si l'antagoniste des récepteurs NK1 n'est pas disponible pour la chimiothérapie de type AC, le palonosé-tron est l'antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix L'association d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 associé à la dexaméthasone chez des patients recevant cinq jours consécutifs de cisplatine dans le cadre d'un cancer des testicules a montré que les patients n'avaient pas ou peu de nausées-vomissements pendant les trois premiers jours de la chimiothérapie Les nausées les plus importantes ont été constatées à j4 et j5, mais aussi de j6 à j8 Quant à savoir si cela est le refl et de nausées retardées des deux premiers jours, on ne sait pas La stratégie thérapeutique contre les nausées-vomissements retardés dans les cures de cisplatine sur plusieurs jours devrait être la même que celle utilisée pour le cisplatine haute dose administré sur une journée Prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies à base de cisplatine sur plusieurs jours Les patients recevant du cisplatine sur plusieurs jours devraient recevoir un antagoniste des récep-teurs 5-HT3 et de la dexaméthasone contre les nausées-vomissements aigus et de la dexamétha-sone contre les nausées-vomissements retardés [II, A] La posologie optimale pour les antagonistes des récepteurs 5-HT3 et de la dexaméthasone doit encore être défi nie Il convient d'insister sur le fait que la dose de 20 mg de dexaméthasone, souvent utilisée à chaque jour de la chimiothérapie, n'a été validée que chez les patients qui recevaient du cisplatine haute dose (& ; gt ; 50 mg/m 2 ) sur une journée L'effi cacité de l'administration d'une dose plus faible (dans l'optique Voir article pour détails de dosage et emploi du palonosetron pour la chimiothérapie de type AC de réduire les effets indésirables) par rapport à la dose de 20 mg n'est pas connue Aucun essai randomisé n'a comparé l'utilisation d'aprépitant, d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone à l'association antagoniste 5-HT3-dexaméthasone seuls Le rôle des antagonistes des récepteurs NK1 reste par conséquent inconnu dans ce contexte Prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies à pouvoir émétogène faible et très faible Pour les patients traités par des chimiothérapies faiblement ou très faiblement émétogènes, il n'existe que très peu de preuves issues des essais cliniques sur le choix d'une thérapeutique antiémétique quelconque ou de quelque traitement que ce soit En fait, dans les différents sous-groupes, il est diffi cile d'identifi er les patients à risque de présenter des nausées-vomissements De plus, le pouvoir éméto-gène de ces produits n'est pas bien documenté et il n'y a pas d'essai prospectif qui défi nisse clairement l'incidence et la sévérité des nausées-vomissements pour chacun de ces médicaments Il a été suggéré que, à la fois, les médecins et les infi rmières pouvaient être la meilleure source d'information sur le réel pouvoir émétogène des agents faiblement ou très faiblement émétogènes, au travers de l'observation directe et du suivi des patients et des épisodes de nausées-vomissements qu'ils subissaient Néanmoins, les experts recommandent que les patients sans antécédents de nausées-vomissements qui reçoivent des chimiothérapies faiblement émé-tisantes selon un schéma discontinu doivent être traités en monothérapie préventive avec de la dexaméthasone, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, ou un antagoniste des récepteurs à la dopamine Enfi n, les experts recommandent qu'aucun traitement prophylactique ne soit administré en préven-tion des nausées-vomissements retardés induits par les chimiothérapies faiblement ou très faiblement émétisantes Dans ces deux derniers cas, si des nausées-vomissements surviennent au cours des cures suivantes, une monothérapie antiémétique peut être utilisée, comme ci-dessus Nausées-vomissements réfractaires et antiémétiques de secours Les antiémétiques sont plus effi caces quand ils sont utilisés de façon prophylactique, dans la mesure o les vomissements établis sont plus diffi ciles à contrô-ler et qu'ils ajoutent le spectre d'une composante supplémentaire de nausées-vomissements anticipatoires pour les prochaines cures de traitement Il est donc préférable d'utiliser les antiémétiques les plus effi caces en première ligne, plutôt que de réserver les antiémétiques les plus effi caces à des cas ultérieurs d'échec de prévention antiémétique Il n'existe pas de défi nition claire des thérapeu-tiques antiémétiques de secours et des vomissements réfractaires Les traitements antiémétiques de secours sont défi nis par des traitements donnés à la demande en cas d'accès paroxystiques de vomissements Aucun essai randomisé en double insu n'a évalué les antiémétiques dans ce contexte Quelques essais ont permis d'évaluer des patients avec des vomissements réfractaires, défi nis comme des vomissements survenus aux cures précédentes de chimiothérapie, mais sans vomissement avant les cures suivantes Plusieurs approches différentes ont été utilisées, telles que le changement d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 pour un autre ou l'ajout de produits supplémentaires tels que les antagonistes de la dopamine ou les benzodiazépines Dans deux essais randomisés, la metopimazine a amélioré l'effi cacité de l'ondansétron et de l'association ondansétron-méthylprednisolone Des interventions pharmacologiques telles que l'utilisation des canabinnoïdes et de l'olanzapine, qui agit sur des récepteurs multiples dopaminergiques, séro-toninergiques, muscariniques et histaminiques et des interventions non pharmacologiques telles que l'acupuncture, doivent être envisagées Plus récem-ment, des études ont rapporté une activité antiémétique des antagonistes des récepteurs NK1 chez des patients qui ne disposaient pas d'une protection complète pour les nausées-vomissements quand ils étaient traités par dexaméthasone et un antagoniste des récepteurs à la sérotonine Prévention des nausées-vomissements anticipatoires Les nausées-vomissements anticipatoires semblent être une réponse acquise à la chimiothérapie qui se développe chez 20 % des patients à la quatrième cure de traitement Des études plus récentes ont montré que le taux de nausées-vomissements anticipatoires est bien moins important (& ; lt ; 10 % pour les nausées et 2 % pour les vomissements anticipatoires) que ce qui était observé dans des études plus anciennes et qui utilisaient des traitements antiémétiques moins effi caces Le risque de nausées-vomissements anticipatoires tend à augmenter avec le nombre de cycles reçus et les symptômes pourraient persister longtemps après la fi n de la chimiothérapie Si les nausées-vomissements postchimiothérapie ne se produisent pas, les nausées-vomissements anticipatoires ont peu de chance de survenir Les caractéristiques des patients, tels que l'âge inférieur à 50 ans, les nausées-vomissements après la dernière chimiothérapie, la sensibilité au mal des transports, l'anxiété, l'attente de nausées posttraitement, la survenue de suées après le dernier traitement, peuvent permettre de prédire la survenue de nausées-vomissements anticipatoires Une fois présents, les nausées-vomissements anticipatoires sont diffi ciles à contrôler avec des moyens pharmacologiques Par conséquent, les experts recommandent que la meilleure approche dans le traitement des nausées-vomissements anticipatoires consiste en un meilleur contrôle possible des nausées-vomissements aigus et retardés [II, B] Les thérapies comportementales, en particulier la relaxation, la désensibilisation systématique et l'hypnose peuvent être utilisées de manière effi cace pour traiter les nausées-vomissements anticipatoires [II, B] mais, malheureusement, elles seront diffi ciles à mettre en place, dans la mesure o la majorité des patients sont traités dans un environnement o l'expérience requise n'est pas disponible Les benzodiazépines sont les seuls médicaments connus pour réduire les nausées-vomissements anticipatoires, mais leur effi cacité tend à diminuer alors que le traitement de chimiothérapie se prolonge [II, B] Prévention des nausées-vomissements induits par la chimiothérapie haute dose Trois petits essais randomisés avec les antagonistes des récepteurs 5-HT3 ont été publiés dans lesquels : l'ondansétron était supérieur au métoclopramide -et au dropéridol ; le granisétron a montré une effi cacité similaire -au traitement antiémétique standard ; une perfusion continue de chlorpromazine était -comparable, mais plus toxique qu'une perfusion continue d'ondansétron Une étude de phase II chez 42 patients recevant une chimiothérapie haute dose et une greffe de cellules souche a évalué l'activité d'un protocole antiémé-tique associant un antagoniste des récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l'aprépitant Le taux de réponse complète était de 42, 9 % Pour résumer, la couverture antiémétique complète n'est atteinte que chez une minorité de patients recevant une chimiothérapie haute dose et une greffe de cellules souches L'utilisation des antagonistes des récepteurs 5-HT3 associés à la dexaméthasone constitue actuellement le protocole de référence Des études randomisées évaluant l'intérêt de l'ajout de l'aprépi-tant à ce protocole standard sont nécessaires Prévention des nausées-vomissements radio-induits Cinquante à 80 % des patients traités par radiothérapie développent des nausées et/ou des vomissements en fonction du site d'irradiation La radiothérapie fractionnée peut nécessiter jusqu'à 40 fractions en six à huit semaines et provoquer des nausées-vomissements qui peuvent altérer la qualité de vie De plus, des nausées-vomissements incontrôlés peuvent pousser les patients à repousser ou refuser la poursuite de la radiothérapie L'incidence et la sévérité dépendent de facteurs liés à la radiothérapie (site irradié, doses unique et totale, fractionnement, volume irradié, techniques de radiothérapie) et des facteurs liés au patient (sexe, état général, âge, chimiothérapie concomitante ou récente, état psychologique, stade de la tumeur) Les recommandations antiémétiques actuelles (MASCC, ASCO, NCCN) pour l'utilisation des antiémétiques en radiothérapie sont très différentes dans la classifi cation du risque émétogène et dans les indications pour l'utilisation des antiémétiques Cette diversité résulte de la faible quantité de preuves de haut niveau disponibles (peu d'études randomisées et un faible nombre de patients dans chaque essai) Le groupe d'experts a proposé de nouvelles recommandations qui résument les données de la littérature actualisées et prennent en considération les recommandations existantes En fonction de la zone d'irradiation (le facteur de risque le plus étudié), les recommandations proposées divisent ces zones en quatre niveaux de risque émétogène : hautement, moyennement, faiblement et très faiblement émétisant (Tableau 6) En fait, l'émétogénicité des protocoles de radiothérapie et les recommandations pour le bon usage des antiémétiques sont données en fonction des protocoles de radiothérapie ou de radiochimiothérapie utilisés Les recommandations actualisées donnent des conseils aux médecins pour conduire des traitements antiémétiques effi caces pour les nausées-vomissements radio-induits (Tableau 6) Recommandations Guidelines Antiémétiques chez l'enfant recevant une chimiothérapie anticancéreuse Seul un petit nombre d'études ont été conduites chez l'enfant dans la prévention des nausées-vomissements chimio-induits, et il serait inapproprié de considérer que tous les résultats obtenus chez l'adulte puissent être directement appliqués chez l'enfant, dans la mesure o le métabolisme et les effets secondaires des médicaments peuvent être différents Globalement, le métoclopramide, les phénothiazines et les cannabinoïdes n'ont qu'une effi cacité modérée et des effets indésirables significatifs, principalement une sédation marquée et des réactions extrapyramidales Il a été démontré que l'ondansétron et le granisétron étaient supérieurs à la chlorpromazine, au dimenhydrate et au méto-clopramide associés à la dexaméthasone et étaient moins toxiques Comme dans la population adulte, l'association d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la dexaméthasone a démontré qu'elle était plus effi cace qu'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 seul Par conséquent, tous les patients de pédiatrie qui reçoivent une CHE ou une CME devraient recevoir une prophylaxie antiémétique consistant en une association d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone [III, B] La posologie optimale et le plan de prise des antagonistes des récepteurs 5-HT3 ont été évalués dans plusieurs essais Malheureusement, ces études incluent peu de patients et il est diffi cile d'identifi er les posologies optimales des antagonistes des récep-teurs 5-HT3 par voie orale ou intraveineuse chez l'enfant En pratique clinique, les doses établies pour l'ondansétron sont de 5 mg/m 2 ou de 0, 15 mg/kg et pour le granisétron de 0, 01 mg/kg ou 10 g/kg, en une prise quotidienne Seules deux études impliquant un nombre limité de patients ont comparé différents antagonistes des récepteurs 5-HT3 dans la population pédiatrique, et aucune étude n'a spécifi quement évalué les médi-caments antiémétiques dans la prévention des nausées-vomissements retardés chimio-induits Conclusions La conférence de consensus EMSO/MASCC sur les antiémétiques de 2009 a mis à jour la classifi cation des médicaments anticancéreux en fonction de leur pouvoir émétogène et les recommandations pour la prévention des nausées-vomissements induits par différents protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie (Tableaux 5 et 6) Le groupe d'experts a eu un certain nombre de discussions animées et certaines recommandations n'ont pas fait l'unanimité Quelques membres du groupe ont suggéré que le palonosétron devrait être l'antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix pour la prévention des nausées-vomissements aigus et retardés induits par le cisplatine La majorité du groupe a conclu, cependant, que les deux études disponibles n'étaient pas suffi santes pour étayer cette recommandation Une autre discussion a concerné les patients qui recevaient des CME Un certain nombre de membres du groupe (30 %) n'était pas convaincu que les études actuelles permettaient d'émettre une recommandation de l'utilisation du palonosétron comme antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix pour les CME En raison de l'accumulation de données depuis la confé-rence de consensus de 2004, 70 % des experts se sont accordés pour recommander le palonosétron comme antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix, associé à la dexaméthasone dans la prophylaxie des nausées-vomissements induits par les chimiothé-rapies de type AC (Tableau 5) Du fait de l'absence d'étude évaluant le palonosétron en association à un antagoniste des récepteurs NK1, aucun antagoniste des récepteurs 5-HT3 ne peut être préféré aux autres en association à un antagoniste des récep-teurs NK1 dans les chimiothérapies de type AC La majorité des experts (70 %) a insisté sur le fait que le palonosétron devait être préféré dans les chimiothérapies de type AC si un antagoniste des récepteurs NK1 n'est pas disponible Le contrôle des vomissements s'est considérable-ment amélioré au cours des dernières années Par conséquent, dans le futur, l'attention devra se porter sur le contrôle des nausées, demeurant aujourd'hui le plus grand défi émétogène En fait, bien que les nausées-vomissements semblent se manifester et régresser en parallèle, ils ne résultent pas du même phénomène Alors que les vomissements peuvent être mesurés en termes de nombre d'épisodes, les nausées constituent un phénomène subjectif qui nécessite des outils d'évaluation et des défi nitions différentes Il a aussi été reconnu que l'objectif principal des essais de produits antiémétiques, la réponse complète, défi nie comme une absence de vomissement et de recours aux antiémétiques de secours , ne fait pas du tout référence aux nausées ni à la prévention de la survenue de celles-ci Des essais cliniques préliminaires de plusieurs agents antié-métiques ont également suggéré que, de la même façon que des produits peuvent être plus effi caces contre les vomissements aigus et d'autres contre les vomissements retardés, d'autres produits peuvent être plus effi caces contre les nausées que contre les vomissements et inversement L'identifi cation et la caractérisation des agents antinauséeux et l'inclusion rationnelle de ces produits dans les protocoles antiémétiques pourraient être le défi principal des années à venir Outre les nausées, d'autres problè-mes des thérapeutiques antiémétiques tels que la prophylaxie des nausées-vomissements retardés induits par le cisplatine, les nausées-vomissements induits par les chimiothérapies haute dose et les nausées-vomissements induits par la radiochimiothéra-pie, ainsi que celui des antiémétiques chez l'enfant restent sans réponse En conséquence, des recherches sur ces sujets sont nécessaires, au même titre que le développement de nouveaux anti émétiques, conduisant de facto à une amélioration de la qualité de vie des patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie Copyright : The Original Authors Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology All rights reserved ; no part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording, or otherwise without the prior written permission of the Publishers Note Drug and Material Disclaimer : All reasonable precautions have been taken by the authors, editors and publishers to verify drug names and doses, the results of experimental work and the clinical fi ndings published in this article The opinions expressed are those of the authors, and not necessarily those of the editors or publishers The ultimate responsibility for the use and dosage of drugs mentioned in the article and in the interpretation of published material lies with the medical practitioner and the editors and publishers can accept no liability whatsoever in respect of any claim for damages arising there from Please inform the editors of any errors Translation Disclaimer : OPL and the European Society for Medical Oncology are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation, for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences arising therefore The translators are solely responsible for the translation published in this reprint Bibliographie [NDA : il s'agit des références bibliographiques de la publication originale] | ISTEX | Scientific |
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Modélisation des flux de patients hospitalisés via les Urgences Maxime Chekroun To cite this version : Maxime Chekroun. Modélisation des flux de patients hospitalisés via les Urgences. Sciences du Vivant [q-bio]. 2018. dumas-01938374 HAL Id : dumas-01938374 Submitted on 28 Nov 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Modélisation des flux de patients hospitalisés via les Urgences. T H È S E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE Le 13 Avril 2018 Par Monsieur Maxime CHEKROUN Né le 9 novembre 1983 à Les Ulis (91) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. de SANTÉ PUBLIQUE ET MÉDECINE SOCIALE Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur SAMBUC Roland Madame le Professeur GENTILE Stéphanie Monsieur le Professeur GERBEAUX Patrick Monsieur le Professeur BOYER Laurent Président Directeur Assesseur Assesseur Modélisation des flux de patients hospitalisés via les Urgences. T H È S E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE Le 13 Avril 2018 Par Monsieur Maxime CHEKROUN Né le 9 novembre 1983 à Les Ulis (91) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D. E. S. de SANTÉ PUBLIQUE ET MÉDECINE SOCIALE Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur SAMBUC Roland Madame le Professeur GENTILE Stéphanie Monsieur le Professeur GERBEAUX Patrick Monsieur le Professeur BOYER Laurent Président Directeur Assesseur Assesseur AIX-MARSEILLE UNIVERSITE Président : Yvon BERLAND FACULTE DE MEDECINE Doyen : Georges LEONETTI Vice-Doyen aux Affaires Générales : Patrick DESSI Vice-Doyen aux Professions Paramédicales : Philippe BERBIS Assesseurs : Chargés de mission : * aux Etudes : Jean-Michel VITON * à la Recherche : Jean-Louis MEGE * aux Prospectives Hospitalo-Universitaires : Frédéric COLLART * aux Enseignements Hospitaliers : Patrick VILLANI * à l'Unité Mixte de Formation Continue en Santé : Fabrice BARLESI * pour le Secteur Nord : Stéphane BERDAH * aux centres hospitaliers non universitaires : Jean-Nol ARGENSON * 1er cycle : Jean-Marc DURAND et Marc BARTHET * 2ème cycle : Marie-Aleth RICHARD * 3eme cycle DES/DESC : Pierre-Edouard FOURNIER * Licences-Masters-Doctorat : Pascal ADALIAN * DU-DIU : Véronique VITTON * Stages Hospitaliers : Franck THUNY * Sciences Humaines et Sociales : Pierre LE COZ * Préparation à l'ECN : Aurélie DAUMAS * Démographie Médicale et Filiarisation : Roland SAMBUC * Relations Internationales : Philippe PAROLA * Etudiants : Arthur ESQUER Chef des services généraux : * Déborah ROCCHICCIOLI Chefs de service : * Communication : Laetitia DELOUIS * Examens : Caroline MOUTTET * Logistique : Jolle FRAVEGA * Maintenance : Philippe KOCK * Scolarité : Christine GAUTHIER DOYENS HONORAIRES M. Yvon BERLAND M. André ALI CHERIF M. Jean-François PELLISSIER Mis à jour 18/07/2017 PROFESSEURS HONORAIRES MM AGOSTINI Serge ALDIGHIERI René ALESSANDRINI Pierre ALLIEZ Bernard AQUARON Robert ARGEME Maxime ASSADOURIAN Robert AUFFRAY Jean-Pierre AUTILLO-TOUATI Amapola AZORIN Jean-Michel BAILLE Yves BARDOT Jacques BARDOT André BERARD Pierre BERGOIN Maurice BERNARD Dominique BERNARD Jean-Louis BERNARD Pierre-Marie BERTRAND Edmond BISSET Jean-Pierre BLANC Bernard BLANC Jean-Louis BOLLINI Gérard BONGRAND Pierre BONNEAU Henri BONNOIT Jean BORY Michel BOTTA Alain BOURGEADE Augustin BOUVENOT Gilles BOUYALA Jean-Marie BREMOND Georges BRICOT René BRUNET Christian BUREAU Henri CAMBOULIVES Jean CANNONI Maurice CARTOUZOU Guy CHAMLIAN Albert CHARREL Michel CHAUVEL Patrick CHOUX Maurice CIANFARANI François CLEMENT Robert COMBALBERT André CONTE-DEVOLX Bernard CORRIOL Jacques COULANGE Christian DALMAS Henri DE MICO Philippe DELARQUE Alain DEVIN Robert DEVRED Philippe DJIANE Pierre DONNET Vincent DUCASSOU Jacques DUFOUR Michel DUMON Henri FARNARIER Georges FAVRE Roger FIECHI Marius MM FIGARELLA Jacques FONTES Michel FRANCOIS Georges FUENTES Pierre GABRIEL Bernard GALINIER Louis GALLAIS Hervé GAMERRE Marc GARCIN Michel GARNIER Jean-Marc GAUTHIER André GERARD Raymond GEROLAMI-SANTANDREA André GIUDICELLI Roger GIUDICELLI Sébastien GOUDARD Alain GOUIN François GRISOLI François GROULIER Pierre HADIDA/SAYAG Jacqueline HASSOUN Jacques HEIM Marc HOUEL Jean HUGUET Jean-François JAQUET Philippe JAMMES Yves JOUVE Paulette JUHAN Claude JUIN Pierre KAPHAN Gérard KASBARIAN Michel KLEISBAUER Jean-Pierre LACHARD Jean LAFFARGUE Pierre LAUGIER René LEVY Samuel LOUCHET Edmond LOUIS René LUCIANI Jean-Marie MAGALON Guy MAGNAN Jacques MALLAN- MANCINI Josette MALMEJAC Claude MATTEI Jean François MERCIER Claude METGE Paul MICHOTEY Georges MILLET Yves MIRANDA François MONFORT Gérard MONGES André MONGIN Maurice MONTIES Jean-Raoul NAZARIAN Serge NICOLI René NOIRCLERC Michel OLMER Michel OREHEK Jean PAPY Jean-Jacques PAULIN Raymond PELOUX Yves PENAUD Antony 30/11/2017 MM PENE Pierre PIANA Lucien PICAUD Robert PIGNOL Fernand POGGI Louis POITOUT Dominique PONCET Michel POUGET Jean PRIVAT Yvan QUILICHINI Francis RANQUE Jacques RANQUE Philippe RICHAUD Christian ROCHAT Hervé ROHNER Jean-Jacques ROUX Hubert ROUX Michel RUFO Marcel SAHEL José SALAMON Georges SALDUCCI Jacques SAN MARCO Jean-Louis SANKALE Marc SARACCO Jacques SARLES Jean-Claude SASTRE Bernard SCHIANO Alain SCOTTO Jean-Claude SEBAHOUN Gérard SERMENT Gérard SERRATRICE Georges SOULAYROL René STAHL André TAMALET Jacques TARANGER-CHARPIN Colette THOMASSIN Jean-Marc UNAL Daniel VAGUE Philippe VAGUE/JUHAN Irène VANUXEM Paul VERVLOET Daniel VIALETTES Bernard WEILLER Pierre-Jean 30/11/2017 PROFESSEURS HONORIS CAUSA MM. les Professeurs 1967 MM. les Professeurs 1974 MM. les Professeurs 1975 MM. les Professeurs 1976 MM. les Professeurs 1977 M. le Président 1978 MM. les Professeurs 1980 MM. les Professeurs 1981 M. le Professeur 1982 MM. les Professeurs 1985 MM. les Professeurs 1986 M. le Professeur 1987 MM. les Professeurs 1988 DADI (Italie) CID DOS SANTOS (Portugal) MAC ILWAIN (Grande-Bretagne) T. A. LAMBO (Suisse) O. SWENSON (U. S. A. ) Lord J. WALTON of DETCHANT (Grande-Bretagne) P. FRANCHIMONT (Belgique) Z. J. BOWERS (U. S. A. ) C. GAJDUSEK-Prix Nobel (U. S. A. ) C. GIBBS (U. S. A. ) J. DACIE (Grande-Bretagne) F. HOUPHOUET-BOIGNY (Côte d'Ivoire) A. MARGULIS (U. S. A. ) R. D. ADAMS (U. S. A. ) H. RAPPAPORT (U. S. A. ) M. SCHOU (Danemark) M. AMENT (U. S. A. ) Sir A. HUXLEY (Grande-Bretagne) S. REFSUM (Norvège) W. H. HENDREN (U. S. A. ) S. MASSRY (U. S. A. ) KLINSMANN (R. D. A. ) E. MIHICH (U. S. A. ) T. MUNSAT (U. S. A. ) LIANA BOLIS (Suisse) L. P. ROWLAND (U. S. A. ) P. J. DYCK (U. S. A. ) R. BERGUER (U. S. A. ) W. K. ENGEL (U. S. A. ) V. ASKANAS (U. S. A. ) J. WEHSTER KIRKLIN (U. S. A. ) A. DAVIGNON (Canada) A. BETTARELLO (Brésil) M. le Professeur 1989 P. MUSTACCHI (U. S. A. ) 30/11/2017 MM. les Professeurs 1990 MM. les Professeurs 1991 MM. les Professeurs 1992 MM. les Professeurs 1994 MM. les Professeurs 1995 MM. les Professeurs 1997 MM. les Professeurs 1998 MM. les Professeurs 1999 MM. les Professeurs 2000 2001 MM. les Professeurs MM. les Professeurs 2002 2003 M. le Professeur Sir M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2004 2005 2006 2007 J. G. MC LEOD (Australie) J. PORTER (U. S. A. ) J. Edward MC DADE (U. S. A. ) W. BURGDORFER (U. S. A. ) H. G. SCHWARZACHER (Autriche) D. CARSON (U. S. A. ) T. YAMAMURO (Japon) G. KARPATI (Canada) W. J. KOLFF (U. S. A. ) D. WALKER (U. S. A. ) M. MULLER (Suisse) V. BONOMINI (Italie) C. DINARELLO (U. S. A. ) D. STULBERG (U. S. A. ) A. MEIKLE DAVISON (Grande-Bretagne) P. I. BRANEMARK (Suède) O. JARDETSKY (U. S. A. ) J. BOTELLA LLUSIA (Espagne) D. COLLEN (Belgique) S. DIMAURO (U. S. A. ) D. SPIEGEL (U. S. A. ) C. R. CONTI (U. S. A. ) P-B. BENNET (U. S. A. ) G. HUGUES (Grande Bretagne) J-J. O'CONNOR (Grande Bretagne) M. ABEDI (Canada) K. DAI (Chine) T. MARRIE (Canada) G. K. RADDA (Grande Bretagne) M. DAKE (U. S. A. ) L. CAVALLI-SFORZA (U. S. A. ) A. R. CASTANEDA (U. S. A. ) S. KAUFMANN (Allemagne) 30/11/2017 2008 M. le Professeur Mme le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2009 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2010 2011 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2012 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2013 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2014 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2015 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur EMERITAT LEVY Samuel JUHAN-VAGUE Irène PONCET Michel KASBARIAN Michel ROBERTOUX Pierre DJIANE Pierre VERVLOET Daniel MAGNAN Jacques DI MARINO Vincent MARTIN Pierre METRAS Dominique AUBANIAC Jean-Manuel BOUVENOT Gilles CAMBOULIVES Jean FAVRE Roger MATTEI Jean-François OLIVER Charles VERVLOET Daniel BRANCHEREAU Alain CARAYON Pierre COZZONE Patrick DELMONT Jean HENRY Jean-François LE GUICHAOUA Marie-Roberte RUFO Marcel SEBAHOUN Gérard FUENTES Pierre GAMERRE Marc MAGALON Guy PERAGUT Jean-Claude WEILLER Pierre-Jean COULANGE Christian COURAND François FAVRE Roger MATTEI Jean-François OLIVER Charles VERVLOET Daniel 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2011 31/08/2012 31/12/2014 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2015 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 31/08/2016 30/11/2017 2016 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur 2017 M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur M. le Professeur BONGRAND Pierre BOUVENOT Gilles BRUNET Christian CAU Pierre COZZONE Patrick FAVRE Roger FONTES Michel JAMMES Yves NAZARIAN Serge OLIVER Charles POITOUT Dominique SEBAHOUN Gérard VIALETTES Bernard ALESSANDRINI Pierre BOUVENOT Gilles CHAUVEL Patrick COZZONE Pierre DELMONT Jean FAVRE Roger OLIVER Charles SEBBAHOUN Gérard 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2017 31/08/2019 31/08/2020 31/08/2018 31/08/2020 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2018 31/08/2018 30/11/2017 PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS AGOSTINI FERRANDES Aubert ALBANESE Jacques ALIMI Yves AMABILE Philippe AMBROSI Pierre ANDRE Nicolas ARGENSON Jean-Nol ASTOUL Philippe ATTARIAN Shahram AUDOUIN Bertrand AUQUIER Pascal AVIERINOS Jean-François AZULAY Jean-Philippe BAILLY Daniel BARLESI Fabrice BARLIER-SETTI Anne BARTHET Marc BARTOLI Jean-Michel BARTOLI Michel BARTOLIN Robert Surnombre BARTOLOMEI Fabrice BASTIDE Cyrille BENSOUSSAN Laurent BERBIS Philippe BERDAH Stéphane BERLAND Yvon Surnombre BERNARD Jean-Paul BEROUD Christophe BERTUCCI François BLAISE Didier BLIN Olivier BLONDEL Benjamin BONIN/GUILLAUME Sylvie BONELLO Laurent BONNET Jean-Louis BOTTA/FRIDLUND Danielle BOUBLI Léon BOYER Laurent BREGEON Fabienne BRETELLE Florence BROUQUI Philippe BRUDER Nicolas BRUE Thierry BRUNET Philippe BURTEY Stéphane CARCOPINO-TUSOLI Xavier CASANOVA Dominique CASTINETTI Frédéric CECCALDI Mathieu CHABOT Jean-Michel CHAGNAUD Christophe CHAMBOST Hervé CHAMPSAUR Pierre CHANEZ Pascal CHARAFFE-JAUFFRET Emmanuelle CHARREL Rémi CHARPIN Denis Surnombre CHAUMOITRE Kathia CHIARONI Jacques CHINOT Olivier CHOSSEGROS Cyrille CLAVERIE Jean-Michel Surnombre COLLART Frédéric COSTELLO Régis COURBIERE Blandine COWEN Didier CRAVELLO Ludovic CUISSET Thomas CURVALE Georges DA FONSECA David DAHAN-ALCARAZ Laetitia DANIEL Laurent DARMON Patrice D'ERCOLE Claude D'JOURNO Xavier DEHARO Jean-Claude DELPERO Jean-Robert DENIS Danièle DESSEIN Alain Surnombre DESSI Patrick DISDIER Patrick DODDOLI Christophe DRANCOURT Michel DUBUS Jean-Christophe DUFFAUD Florence DUFOUR Henry DURAND Jean-Marc DUSSOL Bertrand ENJALBERT Alain Surnombre EUSEBIO Alexandre FAKHRY Nicolas FAUGERE Gérard Surnombre FELICIAN Olvier FENOLLAR Florence FIGARELLA/BRANGER Dominique FLECHER Xavier FOURNIER Pierre-Edouard FRANCES Yves Surnombre FUENTES Stéphane GABERT Jean GAINNIER Marc GARCIA Stéphane GARIBOLDI Vlad GAUDART Jean GAUDY-MARQUESTE Caroline GENTILE Stéphanie GERBEAUX Patrick GEROLAMI/SANTANDREA René GILBERT/ALESSI Marie-Christine GIORGI Roch GIOVANNI Antoine GIRARD Nadine GIRAUD/CHABROL Brigitte GONCALVES Anthony GORINCOUR Guillaume GRANEL/REY Brigitte GRANVAL Philippe GREILLIER Laurent GRILLO Jean-Marie Surnombre GRIMAUD Jean-Charles GROB Jean-Jacques GUEDJ Eric GUIEU Régis GUIS Sandrine GUYE Maxime GUYOT Laurent GUYS Jean-Michel HABIB Gilbert HARDWIGSEN Jean HARLE Jean-Robert HOFFART Louis HOUVENAEGHEL Gilles JACQUIER Alexis JOURDE-CHICHE Noémie JOUVE Jean-Luc KAPLANSKI Gilles KARSENTY Gilles KERBAUL François KRAHN Martin LAFFORGUE Pierre LAGIER Jean-Christophe LAMBAUDIE Eric LANCON Christophe LA SCOLA Bernard LAUNAY Franck LAVIEILLE Jean-Pierre LE CORROLLER Thomas LE TREUT Yves-Patrice Surnombre LECHEVALLIER Eric LEGRE Régis LEHUCHER-MICHEL Marie-Pascale LEONE Marc LEONETTI Georges LEPIDI Hubert LEVY Nicolas MACE Loïc MAGNAN Pierre-Edouard MARANINCHI Dominique Surnombre MARTIN Claude Surnombre MATONTI Frédéric MEGE Jean-Louis MERROT Thierry METZLER/GUILLEMAIN Catherine MEYER/DUTOUR Anne MICCALEF/ROLL Jolle MICHEL Fabrice MICHEL Gérard MICHELET Pierre MILH Mathieu MOAL Valérie MONCLA Anne MORANGE Pierre-Emmanuel MOULIN Guy MOUTARDIER Vincent MUNDLER Olivier Surnombre NAUDIN Jean NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier NICOLLAS Richard OLIVE Daniel 30/11/2017 OUAFIK L'Houcine PAGANELLI Franck PANUEL Michel PAPAZIAN Laurent PAROLA Philippe PARRATTE Sébastien PELISSIER-ALICOT Anne-Laure PELLETIER Jean PETIT Philippe PHAM Thao PIERCECCHI/MARTI Marie-Dominique PIQUET Philippe PIRRO Nicolas POINSO François RACCAH Denis RAOULT Didier REGIS Jean REYNAUD/GAUBERT Martine REYNAUD Rachel RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth RIDINGS Bernard Surnombre ROCHE Pierre-Hugues ROCH Antoine ROCHWERGER Richard ROLL Patrice ROSSI Dominique ROSSI Pascal ROUDIER Jean SALAS Sébastien SAMBUC Roland Surnombre SARLES Jacques SARLES/PHILIP Nicole SCAVARDA Didier SCHLEINITZ Nicolas SEBAG Frédéric SEITZ Jean-François SIELEZNEFF Igor SIMON Nicolas STEIN Andréas TAIEB David THIRION Xavier THOMAS Pascal THUNY Franck TREBUCHON-DA FONSECA Agnès TRIGLIA Jean-Michel TROPIANO Patrick TSIMARATOS Michel TURRINI Olivier VALERO René VAROQUAUX Arthur Damien VELLY Lionel VEY Norbert VIDAL Vincent VIENS Patrice VILLANI Patrick VITON Jean-Michel VITTON Véronique VIEHWEGER Heide Elke VIVIER Eric XERRI Luc PROFESSEUR DES UNIVERSITES ADALIAN Pascal AGHABABIAN Valérie BELIN Pascal LEVASSEUR Anthony RANJEVA Jean-Philippe SOBOL Hagay CHABANNON Christian CHABRIERE Eric FERON François LE COZ Pierre PROFESSEUR CERTIFIE BRANDENBURGER Chantal PRAG TANTI-HARDOUIN Nicolas PROFESSEUR ASSOCIE DE MEDECINE GENERALE A MI-TEMPS ADNOT Sébastien FILIPPI Simon PROFESSEUR ASSOCIE A TEMPS PARTIEL BURKHART Gary 30/11/2017 MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS ACHARD Vincent (disponibilité) ANGELAKIS Emmanouil ATLAN Catherine (disponibilité) BARTHELEMY Pierre BARTOLI Christophe BEGE Thierry BELIARD Sophie BERBIS Julie BERGE-LEFRANC Jean-Louis BEYER-BERJOT Laura BIRNBAUM David BONINI Francesca BOUCRAUT Joseph BOULAMERY Audrey BOULLU/CIOCCA Sandrine BUFFAT Christophe CAMILLERI Serge CARRON Romain CASSAGNE Carole CHAUDET Hervé COZE Carole DADOUN Frédéric (disponibilité) DALES Jean-Philippe DAUMAS Aurélie DEGEORGES/VITTE Jolle DEL VOLGO/GORI Marie-José DELLIAUX Stéphane DESPLAT/JEGO Sophie DEVEZE Arnaud Disponibilité DUBOURG Grégory DUFOUR Jean-Charles EBBO Mikal FABRE Alexandre FOLETTI Jean- Marc FOUILLOUX Virginie FROMONOT Julien GABORIT Bénédicte GASTALDI Marguerite GELSI/BOYER Véronique GIUSIANO Bernard GIUSIANO COURCAMBECK Sophie GONZALEZ Jean-Michel GOURIET Frédérique GRAILLON Thomas GRISOLI Dominique GUENOUN MEYSSIGNAC Daphné GUIDON Catherine HAUTIER/KRAHN Aurélie HRAIECH Sami KASPI-PEZZOLI Elise L'OLLIVIER Coralie LABIT-BOUVIER Corinne LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina LAGIER Aude (disponibilité) LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude LEVY/MOZZICONACCI Annie LOOSVELD Marie MANCINI Julien MARY Charles MASCAUX Céline MAUES DE PAULA André MILLION Matthieu MOTTOLA GHIGO Giovanna NGUYEN PHONG Karine NINOVE Laetitia NOUGAIREDE Antoine OLLIVIER Matthieu OUDIN Claire OVAERT Caroline PAULMYER/LACROIX Odile PERRIN Jeanne RANQUE Stéphane REY Marc ROBERT Philippe SABATIER Renaud SARI-MINODIER Irène SARLON-BARTOLI Gabrielle SAVEANU Alexandru SECQ Véronique TOGA Caroline TOGA Isabelle TROUSSE Delphine TUCHTAN-TORRENTS Lucile VALLI Marc VELY Frédéric VION-DURY Jean ZATTARA/CANNONI Hélène MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants) ABU ZAINEH Mohammad BARBACARU/PERLES T. A. BERLAND/BENHAIM Caroline BOUCAULT/GARROUSTE Françoise BOYER Sylvie COLSON Sébastien DEGIOANNI/SALLE Anna DESNUES Benot MARANINCHI Marie MERHEJ/CHAUVEAU Vicky MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte POGGI Marjorie RUEL Jérôme STEINBERG Jean-Guillaume THOLLON Lionel THIRION Sylvie VERNA Emeline MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE GENTILE Gatan MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE à MI-TEMPS BARGIER Jacques BONNET Pierre-André CALVET-MONTREDON Céline GUIDA Pierre JANCZEWSKI Aurélie MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à MI-TEMPS REVIS Joana MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à TEMPS-PLEIN TOMASINI Pascale 30/11/2017 PROFESSEURS DES UNIVERSITES et MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEURS ASSOCIES, MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES mono-appartenants ANATOMIE 4201 ANTHROPOLOGIE 20 CHAMPSAUR Pierre (PU-PH) LE CORROLLER Thomas (PU-PH) PIRRO Nicolas (PU-PH) GUENOUN-MEYSSIGNAC Daphné (MCU-PH) LAGIER Aude (MCU-PH) disponibilité THOLLON Lionel (MCF) (60ème section) ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 4203 CHARAFE/JAUFFRET Emmanuelle (PU-PH) DANIEL Laurent (PU-PH) FIGARELLA/BRANGER Dominique (PU-PH) GARCIA Stéphane (PU-PH) XERRI Luc (PU-PH) DALES Jean-Philippe (MCU-PH) GIUSIANO COURCAMBECK Sophie (MCU PH) LABIT/BOUVIER Corinne (MCU-PH) MAUES DE PAULA André (MCU-PH) SECQ Véronique (MCU-PH) ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE ; MEDECINE URGENCE 4801 ALBANESE Jacques (PU-PH) BRUDER Nicolas (PU-PH) KERBAUL François (PU-PH) LEONE Marc (PU-PH) MARTIN Claude (PU-PH) Surnombre MICHEL Fabrice (PU-PH) MICHELET Pierre (PU-PH) VELLY Lionel (PU-PH) GUIDON Catherine (MCU-PH) ADALIAN Pascal (PR) DEGIOANNI/SALLE Anna (MCF) VERNA Emeline (MCF) BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ; HYGIENE HOSPITALIERE 4501 CHARREL Rémi (PU PH) DRANCOURT Michel (PU-PH) FENOLLAR Florence (PU-PH) FOURNIER Pierre-Edouard (PU-PH) NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier (PU-PH) LA SCOLA Bernard (PU-PH) RAOULT Didier (PU-PH) ANGELAKIS Emmanouil (MCU-PH) DUBOURG Grégory (MCU-PH) GOURIET Frédérique (MCU-PH) NOUGAIREDE Antoine (MCU-PH) NINOVE Laetitia (MCU-PH) CHABRIERE Eric (PR) (64ème section) LEVASSEUR Anthony (PR) (64ème section) DESNUES Benoit (MCF) ( 65ème section ) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky (MCF) (87ème section) BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE 4401 BARLIER/SETTI Anne (PU-PH) ENJALBERT Alain (PU-PH) Surnombre GABERT Jean (PU-PH) GUIEU Régis (PU-PH) OUAFIK L'Houcine (PU-PH) BUFFAT Christophe (MCU-PH) FROMONOT Julien (MCU-PH) MOTTOLA GHIGO Giovanna (MCU-PH) SAVEANU Alexandru (MCU-PH) ANGLAIS 11 BIOLOGIE CELLULAIRE 4403 BRANDENBURGER Chantal (PRCE) BURKHART Gary (PAST) BIOLOGIE ET MEDECINE DU DEVELOPPEMENT ET DE LA REPRODUCTION ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5405 METZLER/GUILLEMAIN Catherine (PU-PH) PERRIN Jeanne (MCU-PH) ROLL Patrice (PU-PH) GASTALDI Marguerite (MCU-PH) KASPI-PEZZOLI Elise (MCU-PH) LEVY-MOZZICONNACCI Annie (MCU-PH) BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE 4301 CARDIOLOGIE 5102 GUEDJ Eric (PU-PH) GUYE Maxime (PU-PH) MUNDLER Olivier (PU-PH) Surnombre TAIEB David (PU-PH) BELIN Pascal (PR) (69ème section) RANJEVA Jean-Philippe (PR) (69ème section) CAMMILLERI Serge (MCU-PH) VION-DURY Jean (MCU-PH) AVIERINOS Jean-François (PU-PH) BONELLO Laurent (PU PH) BONNET Jean-Louis (PU-PH) CUISSET Thomas (PU-PH) DEHARO Jean-Claude (PU-PH) FRANCESCHI Frédéric (PU-PH) HABIB Gilbert (PU-PH) PAGANELLI Franck (PU-PH) THUNY Franck (PU-PH) BARBACARU/PERLES Téodora Adriana (MCF) (69ème section) CHIRURGIE DIGESTIVE 5202 BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MEDICALE ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION 4604 CLAVERIE Jean-Michel (PU-PH) Surnombre GAUDART Jean (PU-PH) GIORGI Roch (PU-PH) CHAUDET Hervé (MCU-PH) DUFOUR Jean-Charles (MCU-PH) BERDAH Stéphane (PU-PH) HARDWIGSEN Jean (PU-PH) LE TREUT Yves-Patrice (PU-PH) Surnombre SIELEZNEFF Igor (PU-PH) BEYER-BERJOT Laura (MCU-PH) CHIRURGIE GENERALE 5302 30/11/2017 GIUSIANO Bernard (MCU-PH) MANCINI Julien (MCU-PH) ABU ZAINEH Mohammad (MCF) (5ème section) BOYER Sylvie (MCF) (5ème section) CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 5002 DELPERO Jean-Robert (PU-PH) MOUTARDIER Vincent (PU-PH) SEBAG Frédéric (PU-PH) TURRINI Olivier (PU-PH) BEGE Thierry (MCU-PH) BIRNBAUM David (MCU-PH) ARGENSON Jean-Nol (PU-PH) BLONDEL Benjamin (PU-PH) CURVALE Georges (PU-PH) FLECHER Xavier (PU PH) PARRATTE Sébastien (PU-PH) ROCHWERGER Richard (PU-PH) TROPIANO Patrick (PU-PH) OLLIVIER Matthieu (MCU-PH) CANCEROLOGIE ; RADIOTHERAPIE 4702 BERTUCCI François (PU-PH) CHINOT Olivier (PU-PH) COWEN Didier (PU-PH) DUFFAUD Florence (PU-PH) GONCALVES Anthony PU-PH) HOUVENAEGHEL Gilles (PU-PH) LAMBAUDIE Eric (PU-PH) MARANINCHI Dominique (PU-PH) Surnombre SALAS Sébastien (PU-PH) VIENS Patrice (PU-PH) SABATIER Renaud (MCU-PH) CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE 5103 COLLART Frédéric (PU-PH) D'JOURNO Xavier (PU-PH) DODDOLI Christophe (PU-PH) GARIBOLDI Vlad (PU-PH) MACE Loïc (PU-PH) THOMAS Pascal (PU-PH) FOUILLOUX Virginie (MCU-PH) GRISOLI Dominique (MCU-PH) TROUSSE Delphine (MCU-PH) CHIRURGIE VASCULAIRE ; MEDECINE VASCULAIRE 5104 ALIMI Yves (PU-PH) AMABILE Philippe (PU-PH) BARTOLI Michel (PU-PH) MAGNAN Pierre-Edouard (PU-PH) PIQUET Philippe (PU-PH) SARLON-BARTOLI Gabrielle (MCU PH) HISTOLOGIE, EMBRYOLOGIE ET CYTOGENETIQUE 4202 GRILLO Jean-Marie (PU-PH) Surnombre LEPIDI Hubert (PU-PH) ACHARD Vincent (MCU-PH) disponibilité PAULMYER/LACROIX Odile (MCU-PH) DERMATOLOGIE - VENEREOLOGIE 5003 BERBIS Philippe (PU-PH) GAUDY/MARQUESTE Caroline (PU-PH) GROB Jean-Jacques (PU-PH) RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth (PU-PH) COLSON Sébastien (MCF) DUSI ENDOCRINOLOGIE , DIABETE ET MALADIES METABOLIQUES ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5404 BRUE Thierry (PU-PH) CASTINETTI Frédéric (PU-PH) EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE ET PREVENTION 4601 AUQUIER Pascal (PU-PH) BOYER Laurent (PU-PH) CHABOT Jean-Michel (PU-PH) GENTILE Stéphanie (PU-PH) SAMBUC Roland (PU-PH) Surnombre THIRION Xavier (PU-PH) CHIRURGIE INFANTILE 5402 GUYS Jean-Michel (PU-PH) JOUVE Jean-Luc (PU-PH) LAUNAY Franck (PU-PH) MERROT Thierry (PU-PH) VIEHWEGER Heide Elke (PU-PH) CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE ET STOMATOLOGIE 5503 CHOSSEGROS Cyrille (PU-PH) GUYOT Laurent (PU-PH) FOLETTI Jean-Marc (MCU-PH) CHIRURGIE PLASTIQUE, RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE ; BRLOLOGIE 5004 CASANOVA Dominique (PU-PH) LEGRE Régis (PU-PH) HAUTIER/KRAHN Aurélie (MCU-PH) GASTROENTEROLOGIE ; HEPATOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5201 BARTHET Marc (PU-PH) BERNARD Jean-Paul (PU-PH) BOTTA-FRIDLUND Danielle (PU-PH) DAHAN-ALCARAZ Laetitia (PU-PH) GEROLAMI-SANTANDREA René (PU-PH) GRANDVAL Philippe (PU-PH) GRIMAUD Jean-Charles (PU-PH) SEITZ Jean-François (PU-PH) VITTON Véronique (PU-PH) GONZALEZ Jean-Michel ( MCU-PH) GENETIQUE 4704 BEROUD Christophe (PU-PH) KRAHN Martin (PU-PH) LEVY Nicolas (PU-PH) MONCLA Anne (PU-PH) SARLES/PHILIP Nicole (PU-PH) NGYUEN Karine (MCU-PH) TOGA Caroline (MCU-PH) ZATTARA/CANNONI Hélène (MCU-PH) GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5403 AGOSTINI Aubert (PU-PH) BOUBLI Léon (PU-PH) BRETELLE Florence (PU-PH) CARCOPINO-TUSOLI Xavier (PU-PH) COURBIERE Blandine (PU-PH) CRAVELLO Ludovic (PU-PH) D'ERCOLE Claude (PU-PH) 30/11/2017 BERBIS Julie (MCU-PH) LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude (MCU-PH) MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte (MCF)(06ème section) TANTI-HARDOUIN Nicolas (PRAG) IMMUNOLOGIE 4703 KAPLANSKI Gilles (PU-PH) MEGE Jean-Louis (PU-PH) OLIVE Daniel (PU-PH) VIVIER Eric (PU-PH) FERON François (PR) (69ème section) BOUCRAUT Joseph (MCU-PH) DEGEORGES/VITTE Jolle (MCU-PH) DESPLAT/JEGO Sophie (MCU-PH) ROBERT Philippe (MCU-PH) VELY Frédéric (MCU-PH) HEMATOLOGIE ; TRANSFUSION 4701 BLAISE Didier (PU-PH) COSTELLO Régis (PU-PH) CHIARONI Jacques (PU-PH) GILBERT/ALESSI Marie-Christine (PU-PH) MORANGE Pierre-Emmanuel (PU-PH) VEY Norbert (PU-PH) GELSI/BOYER Véronique (MCU-PH) LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina (MCU-PH) LOOSVELD Marie (MCU-PH) POGGI Marjorie (MCF) (64ème section) BOUCAULT/GARROUSTE Françoise (MCF) 65ème section) MEDECINE LEGALE ET DROIT DE LA SANTE 4603 MALADIES INFECTIEUSES ; MALADIES TROPICALES 4503 BROUQUI Philippe (PU-PH) LAGIER Jean-Christophe (PU-PH) PAROLA Philippe (PU-PH) STEIN Andréas (PU-PH) MILLION Matthieu (MCU-PH) MEDECINE INTERNE ; GERIATRIE ET BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT ; MEDECINE GENERALE ; ADDICTOLOGIE 5301 BONIN/GUILLAUME Sylvie (PU-PH) DISDIER Patrick (PU-PH) DURAND Jean-Marc (PU-PH) FRANCES Yves (PU-PH) Surnombre GRANEL/REY Brigitte (PU-PH) HARLE Jean-Robert (PU-PH) ROSSI Pascal (PU-PH) SCHLEINITZ Nicolas (PU-PH) EBBO Mikael (MCU-PH) LEONETTI Georges (PU-PH) PELISSIER/ALICOT Anne-Laure (PU-PH) PIERCECCHI/MARTI Marie-Dominique (PU-PH) BARTOLI Christophe (MCU-PH) TUCHTAN-TORRENTS Lucile (MCU-PH) BERLAND/BENHAIM Caroline (MCF) (1ère section) MEDECINE PHYSIQUE ET DE READAPTATION 4905 BENSOUSSAN Laurent (PU-PH) VITON Jean-Michel (PU-PH) MEDECINE ET SANTE AU TRAVAIL 4602 LEHUCHER/MICHEL Marie-Pascale (PU-PH) BERGE-LEFRANC Jean-Louis (MCU-PH) SARI/MINODIER Irène (MCU-PH) GENTILE Gatan (MCF Méd. Gén. Temps plein) ADNOT Sébastien (PR associé Méd. Gén. à mi-temps) FILIPPI Simon (PR associé Méd. Gén. à mi-temps) BARGIER Jacques (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) BONNET Pierre-André (MCF associé Méd. Gén à mi-temps) CALVET-MONTREDON Céline (MCF associé Méd. Gén. à temps plein) GUIDA Pierre (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) JANCZEWSKI Aurélie (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) NEPHROLOGIE 5203 BERLAND Yvon (PU-PH) Surnombre BRUNET Philippe (PU-PH) BURTEY Stépahne (PU-PH) DUSSOL Bertrand (PU-PH) JOURDE CHICHE Noémie (PU PH) MOAL Valérie (PU-PH) NUTRITION 4404 NEUROCHIRURGIE 4902 DARMON Patrice (PU-PH) RACCAH Denis (PU-PH) VALERO René (PU-PH) ATLAN Catherine (MCU-PH) disponibilité BELIARD Sophie (MCU-PH) MARANINCHI Marie (MCF) (66ème section) ONCOLOGIE 65 (BIOLOGIE CELLULAIRE) CHABANNON Christian (PR) (66ème section) SOBOL Hagay (PR) (65ème section) OPHTALMOLOGIE 5502 DENIS Danièle (PU-PH) HOFFART Louis (PU-PH) MATONTI Frédéric (PU-PH) RIDINGS Bernard (PU-PH) Surnombre DUFOUR Henry (PU-PH) FUENTES Stéphane (PU-PH) REGIS Jean (PU-PH) ROCHE Pierre-Hugues (PU-PH) SCAVARDA Didier (PU-PH) CARRON Romain (MCU PH) GRAILLON Thomas (MCU PH) NEUROLOGIE 4901 ATTARIAN Sharham (PU PH) AUDOIN Bertrand (PU-PH) AZULAY Jean-Philippe (PU-PH) CECCALDI Mathieu (PU-PH) EUSEBIO Alexandre (PU-PH) FELICIAN Olivier (PU-PH) PELLETIER Jean (PU-PH) PEDOPSYCHIATRIE ; ADDICTOLOGIE 4904 DA FONSECA David (PU-PH) POINSO François (PU-PH) 30/11/2017 OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 5501 DESSI Patrick (PU-PH) FAKHRY Nicolas (PU-PH) GIOVANNI Antoine (PU-PH) LAVIEILLE Jean-Pierre (PU-PH) NICOLLAS Richard (PU-PH) TRIGLIA Jean-Michel (PU-PH) DEVEZE Arnaud (MCU-PH) Disponibilité REVIS Joana (MAST) (Orthophonie) (7ème Section) PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE 4502 DESSEIN Alain (PU-PH) Surnombre CASSAGNE Carole (MCU-PH) L'OLLIVIER Coralie (MCU-PH) MARY Charles (MCU-PH) RANQUE Stéphane (MCU-PH) TOGA Isabelle (MCU-PH) PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE - PHARMACOLOGIE CLINIQUE ; ADDICTOLOGIE 4803 BLIN Olivier (PU-PH) FAUGERE Gérard (PU-PH) Surnombre MICALLEF/ROLL Jolle (PU-PH) SIMON Nicolas (PU-PH) BOULAMERY Audrey (MCU-PH) VALLI Marc (MCU-PH) LE COZ Pierre (PR) (17ème section) PHILOSPHIE 17 PEDIATRIE 5401 PHYSIOLOGIE 4402 ANDRE Nicolas (PU-PH) CHAMBOST Hervé (PU-PH) DUBUS Jean-Christophe (PU-PH) GIRAUD/CHABROL Brigitte (PU-PH) MICHEL Gérard (PU-PH) MILH Mathieu (PU-PH) REYNAUD Rachel (PU-PH) SARLES Jacques (PU-PH) TSIMARATOS Michel (PU-PH) COZE Carole (MCU-PH) FABRE Alexandre (MCU-PH) OUDIN Claire (MCU-PH) OVAERT Caroline (MCU-PH) BARTOLOMEI Fabrice (PU-PH) BREGEON Fabienne (PU-PH) MEYER/DUTOUR Anne (PU-PH) TREBUCHON/DA FONSECA Agnès (PU-PH) BARTHELEMY Pierre (MCU-PH) BONINI Francesca (MCU-PH) BOULLU/CIOCCA Sandrine (MCU-PH) DADOUN Frédéric (MCU-PH) (disponibilité) DEL VOLGO/GORI Marie-José (MCU-PH) DELLIAUX Stéphane (MCU-PH) GABORIT Bénédicte (MCU-PH) REY Marc (MCU-PH) PSYCHIATRIE D'ADULTES ; ADDICTOLOGIE 4903 BAILLY Daniel (PU-PH) LANCON Christophe (PU-PH) NAUDIN Jean (PU-PH) LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise (MCF) (40ème section) Retraite 1/5/2018 RUEL Jérôme (MCF) (69ème section) STEINBERG Jean-Guillaume (MCF) (66ème section) THIRION Sylvie (MCF) (66ème section) PSYCHOLOGIE - PSYCHOLOGIE CLINIQUE, PCYCHOLOGIE SOCIALE 16 AGHABABIAN Valérie (PR) RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 4302 BARTOLI Jean-Michel (PU-PH) CHAGNAUD Christophe (PU-PH) CHAUMOITRE Kathia (PU-PH) GIRARD Nadine (PU-PH) GORINCOUR Guillaume (PU-PH) JACQUIER Alexis (PU-PH) MOULIN Guy (PU-PH) PANUEL Michel (PU-PH) PETIT Philippe (PU-PH) VAROQUAUX Arthur Damien (PU-PH) VIDAL Vincent (PU-PH) PNEUMOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5101 ASTOUL Philippe (PU-PH) BARLESI Fabrice (PU-PH) CHANEZ Pascal (PU-PH) CHARPIN Denis (PU-PH) Surnombre GREILLIER Laurent (PU PH) REYNAUD/GAUBERT Martine (PU-PH) MASCAUX Céline (MCU-PH) TOMASINI Pascale (Maitre de conférences associé des universités) THERAPEUTIQUE ; MEDECINE D'URGENCE ; ADDICTOLOGIE 4804 REANIMATION MEDICALE ; MEDECINE URGENCE 4802 GAINNIER Marc (PU-PH) GERBEAUX Patrick (PU-PH) PAPAZIAN Laurent (PU-PH) ROCH Antoine (PU-PH) HRAIECH Sami (MCU-PH) RHUMATOLOGIE 5001 GUIS Sandrine (PU-PH) LAFFORGUE Pierre (PU-PH) PHAM Thao (PU-PH) ROUDIER Jean (PU-PH) AMBROSI Pierre (PU-PH) BARTOLIN Robert (PU-PH) Surnombre VILLANI Patrick (PU-PH) DAUMAS Aurélie (MCU-PH) UROLOGIE 5204 BASTIDE Cyrille (PU-PH) KARSENTY Gilles (PU-PH) LECHEVALLIER Eric (PU-PH) ROSSI Dominique (PU-PH) 30/11/2017 REMERCIEMENTS : L'élaboration de ce rapport de thèse pour le D. E. S. de Santé Publique et Médecine Sociale portant sur la thématique de l'évaluation de l'activité aux Urgences ; mes pensées vont à l'ensemble des Professeurs de cette spécialité. SOMMAIRE : I- II- a. SIGLES UTILISES INTRODUCTION Les services des Urgences constituent une passerelle tournante du processus d'hospitalisation b. Le processus d'hospitalisation dépend de plusieurs acteurs de soins et notamment de la réunion hospitalière de gestion des lits c. Synthèse de l'objectif de l'étude III- MATERIEL ET METHODE a. Critères de sélection des centres et des patients de l'Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille en 2015 b. c. Recueil des données Analyse statistique IV- RESULTATS a. b. Description de l'échantillon Estimation de l'activité quotidienne aux Urgences et intervalles de confiance par la méthode du bootstrap c. Tests non paramétriques univariés d. Deux régressions univariées de Poisson V- a. DISCUSSION Rappel des résultats et validité externe de l'étude b. L'activité aux urgences serait à mettre en relation avec le fonctionnement du système hospitalier quant à la structuration des données médicales et administratives VI- ANNEXE VII- REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Page 1 sur 33 I- SIGLES UTILISES ANAP : Agence Nationale d'Appui à la Performance. ANOVA : Analyse de Variance à un facteur traduction du sigle Anglais ANalyse Of VAriance . APHM : Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille. ARS : CIRE : Agence Régionale de Santé. Cellule Interrégionale d'Epidémiologie. DREES : Direction de la Recherche, des Etudes, de l'Evaluation et des Statistiques. ETU : GHS : GHT : Environnement Terminal des Urgences. Groupe Homogène de Séjour. Groupe Hospitalier de Territoire. RUM : Résumé d'Unité Médicale. RSS : RSF : Résumé Standardisé de Séjour. Résumé Standardisé de Facturation. SAMU : Service d'Aide Médicale Urgente. SAU : Service d'Accueil des Urgences. SFMU : Société Française da la Médecine d'Urgence. SMUR : Structure Mobile d'Urgence et de Réanimation. SRVA : Serveur Régional de Veille et d'Alerte. UHCD : Unité d'Hospitalisation de Courte Durée. VSAB : Véhicule de Secours et d'Assistance aux Blessés. VSAV : Véhicule de Secours et d'Assistance aux Victimes. ZHTCD : Zone d'Hospitalisation de Très Courte Durée. Page 2 sur 33 II- INTRODUCTION : a. Les services des Urgences constituent une passerelle tournante du processus d'hospitalisation, car le recrutement de patients pour certains établissements de santé peut provenir en grande partie de ce pôle d'activité. La proportion d'hospitalisations complètes via les Urgences peut en effet varier de 0. 1 % à 94. 9 % pour 638 établissements, avec 317 établissements ayant un pourcentage d'hospitalisation via les Urgences supérieur à 50 % et sachant que 685 entités recensées par l'Agence Nationale d'Appui à la Performance (ANAP) n'hospitalisent aucun patients en provenance des Urgences en France en 2015 [1]. Les Urgences s'inscrivent dans l'organisation du système de soins en seconde ligne dans la hiérarchisation des soins même si dans les faits ces entités constituent souvent la porte d'entrée du système de soins ; par définition les soins primaires renvoient aux notions de premier recours, d'accessibilité, de continuité et de permanence des soins en lien avec les autres secteurs [2]. En effet dans les Services d'Accueil des Urgences (SAU) les larmes des personnes sans domicile sèchent en été [3], la santé des personnes vieillissantes se fragilise [4] ; là o la médecine de ville qui en France est synonyme de soins primaires, la proximologie et le temps médical peuvent parfois se résigner sur le terrain même s'il existe notamment d'un point de vue épidémiologique le réseau Sentinelles intégrant les systèmes de surveillances de la Cellule Interrégionale d'Epidémiologie (CIRE). De nouveaux besoins sont identifiés pour une population vieillissante et/ou atteinte de pathologie(s) chronique(s) vivant parfois dans un Etablissement Médico-social ; les recours aux Urgences de proximité augmentent, et on estime que 20% des passages aux Urgences chaque jour sont hospitalisés directement par les services des Urgences, mais ce pourcentage varie en fonction des mois de l'année [5]. Les modes d'admission et les modes de sortie aux/des Urgences sont polymorphes : le mode d'admission est le moyen par lequel le patient s'est rendu aux Urgences qui peut être par ses propres moyens, par ambulance, par un Véhicule de Secours et d'Assistance aux Victimes (VSAV) ou Véhicule de Secours et d'Assistance aux Blessés (VSAB), par le Service Mobile d'Urgence et de Réanimation (SMUR), ou bien encore amené par les forces de l'ordre par exemple. Le mode de sortie du patient des Urgences peut-être : *Externe et le patient rentre à son domicile (de surcrot, lorsque le patient est adressé par un Etablissement Médico-Social par exemple). *L'hospitalisation dans un service du même établissement ; Page 3 sur 33 *Le transfert, le patient est hospitalisé dans un service extérieur à l'établissement du SAU ; *Il existe aussi des sorties non convenues qui regroupent les fugues et les sorties contre avis médical ; *Enfin le patient peut décéder dans le service des Urgences, le décès donne toujours lieu à la production d'un Résumé d'Unité Médicale (RUM), en effet une admission est toujours prononcée quelque soit le temps écoulé entre l'entrée du patient et son décès. En 2012, les 6 Services d'Aide Médicale Urgente (SAMU) de la Région Provence-Alpes-Côte d'Azur (Figure 1) et les 56 établissements de la région PACA possédant un SAU transmettaient quotidiennement des données d'activité quantitatives et qualitatives provenant de l'Environnement Terminal des Urgences (ETU) ou du Serveur Régional de Veille et d'Alerte (SRVA). La région PACA est constituée de 6 Départements, le 04 est Figure 1 : Schématisation de la Région PACA en 6 Départements (04, 05, 06, 13, 83, 84) celui des Alpes-de-Haute-Provence, le 05 celui des Hautes- Alpes, le 06 des Alpes-Maritimes, le 83 celui du Var, le 84 celui du Vaucluse. Les données générales de démographie recensent près de 5 millions d'habitants en région PACA incluant environ 2 millions d'habitants dans les Bouches-du-Rhône (13) ; l'espérance de vie pour les femmes de 85. 1 ans et de 79. 2 ans pour les hommes [6]. En effet, grâce à ce recueil de données, l'Organisation Régionale des Urgences (ORU) enregistre l'activité des Urgences, du SAMU et du SMUR. La pertinence de leurs analyses est argumentée par l'amélioration de la complétude des données transmises de façon concomitante via l'ETU ou bien via le SRVA, même si les biais annoncés proviennent notamment du fait que le mode de recueil et de transmission au SRVA n'est pas le même selon les SAMU (manuel ou automatisé). Toujours est-il qu'en 2012, 37 des 56 SAU de la région PACA transmettaient des données via l'ETU, ces informations remontant de façon automatisée en temps réel vers une base de données régionale [7]. b. Le processus d'hospitalisation dépend de plusieurs acteurs de santé et notamment de la réunion hospitalière de gestion des lits, et le SAU délègue parfois la décision d'orientation du patient au sein de l'établissement ou à l'extérieur de celui-ci lors de la réunion du point des lits. L'Ordonnance du 2 mai 2005 organise les établissements de santé en pôles d'activités, chaque pôle structure de référence dans une logique de discipline médicale, possède une direction tripartie : médicale, administrative et soignante ; le pôle réunit alors des unités fonctionnelles [8]. Page 4 sur 33 Aux Urgences, l'indication d'hospitalisation est posée par le médecin qui doit prendre la décision de laisser le patient repartir chez lui ou bien de devoir l'hospitaliser. Une fois l'hospitalisation décidée, c'est la quête d'un lit disponible, puis la Cadre de Santé du service qui réceptionnera le brancard et qui gèrera le patient, rassurera sa famille. Les médecins passent de nombreux appels téléphoniques pour placer les patients en attente d'hospitalisation, ils ne peuvent pas conjointement optimiser la prise en charge de ceux qui arrivent. La Commission Médicale d'Etablissement peut parfois intervenir. Un retentissement moral et professionnel sur les performances des acteurs soignants des SAU est inéluctable. C'est notamment pourquoi une personne qui s'appelle Bed Manager a été nommée depuis le mois d'octobre 2014 à la Timone 2, sa présence avec le Corps de Santé est quotidienne au point des lits de 15h30 ; son activité consiste à faire le recensement des lits ouverts dans l'établissement et à travailler sur les sorties ; sa fiche de poste mentionne gestionnaire du parcours des patients . En effet, la recherche de lit(s) en vue du placement d'un patient demande un investissement important car cette recherche est couteuse en temps et monopolise des acteurs en temps réel car l'outil principal est le téléphone. La gestion des lits est facilitée par la réunion du point des lits (Annexe) mise en place récemment sur le site Timone 2, c'est une gestion collégiale au jour le jour des décisions d'hospitalisations provenant des Urgences, il peut exister un manque de lits d'aval ; les journées de certains patients peuvent aussi être qualifiées de non-pertinentes . Et, cela ajoute un coût supplémentaire à la pénurie d'aval du service des Urgences, dans la mesure o les transferts sur les lits d'aval font apparaitre que le besoin en lits n'est pas satisfait à la Timone 2. Le nouveau plateau pour les Urgences Adultes de la Timone 2 a été dimensionné pour accueillir 100000 personnes par an, ce pôle est constitué de trois unités fonctionnelles (SAU, ZHTCD, UHCD) et d'une zone de transfert : - Le SAU et l'Unité d'Hospitalisation de Courte Durée (UHCD) de l'hôpital Sainte Marguerite ont fermés leurs portes en 2010. Le SAU, l'UHCD et la Zone d'Hospitalisation de Très Courte Durée (ZHTCD) de l'hôpital de la Conception ont fermé leurs portes fin 2014. - L'UHCD qui est contige au service des Urgences est une unité fonctionnelle qui comprend ici 19 lits dans des objectifs thérapeutiques précis et, les prises en charge pour des symptômes observés dans les services des Urgences imposant de réaliser d'emblée quelques examens complémentaires diagnostics, sans que l'état du patient ne nécessite une surveillance en hospitalisation, ne relèvent pas de l'UHCD. Page 5 sur 33 Les UHCD sont définies administrativement en France comme faisant partie intégrante des services d'Urgences depuis 1991, cette appartenance d'un service au secteur des Urgences n'est pas un service d'hospitalisation mais une unité d'accueil ; c'est un positionnement particulier. L'Article 6 de l'arrêté du 19 février 2009 précise que lorsque le patient est pris en charge dans une UHCD, un GHS ne peut-être facturé que si son état présente les caractéristiques suivantes à l'issue de son passage au service des Urgences de l'établissement : un caractère instable ou que le diagnostic reste incertain, la nécessité d'une surveillance médicale et d'un environnement paramédical qui ne peuvent être délivrés que dans le cadre d'une hospitalisation, la nécessité de la réalisation d'examens complémentaires ou d'actes thérapeutiques. Par exemple la facturation d'un GHS est autorisée en UHCD, pour la tentative de suicide médicamenteux, l'asthme sévère, les douleurs abdominales aigus n'ayant pas fait la preuve de leur origine, le traumatisme crânien [9]. - La ZHTCD est une unité fonctionnelle qui possède la même propriété dite de lit porte parallèlement à celui de l'UHCD et pour lesquels les règles de production du Résumé Standardisé de Séjour (RSS) sont différentes : la facturation d'un Groupe Homogène de Séjour (GHS) permet en fait de contrecarré les systèmes de facturations forfaitaires, car l'essentiel du financement de l'activité des hôpitaux provient de l'Assurance Maladie et je pense qu'il ne prend pas en compte le lien qu'il existe entre la médecine de ville et l'hôpital. Il s'agit donc parfois qu'au SAU, il existe des actes à la frontière des soins externes et soins d'hospitalisation . Quoiqu'il en soit, la valorisation des ressources propres à chaque SAU d'un établissement de santé doit suivre la Déontologie médicale, la sécurisation des soins et les règles de bonnes pratiques quant au processus d'hospitalisation du patient ; la ZHTCD n'est pas vraiment un service mais une ligne d'activité. La création d'un RSS au sein de l'hôpital peut en effet être réalisée sans hospitalisation en s'appuyant sur l'Instruction NDGOS/R/2010/201 du 15 Juin 2010 qui admet une durée de moins de 1 jour dans l'hôpital vis-à-vis de la facturation ou non d'un GHS. Mais toute prise en charge de patient qui peut habituellement être réalisée en médecine de ville ou dans le cadre des consultations ou actes externes des établissements de santé, ne doit pas donner lieu à la facturation d'un GHS. Cette circulaire nommée circulaire frontière , permet de tenir compte des évolutions règlementaires relatives à la classification Page 6 sur 33 forfaitaire et élargir la liste des exemples de situations donnant droit ou à l'inverse excluant la facturation d'un GHS [10]. - Enfin, la zone de transfert permet la mutation des patients en attente de transfert vers un service de l'hôpital ou d'une autre structure. C'est un couloir, aussi les patients placés sur des brancards sont séparés par des paravents, aucun sanitaires ou point d'eau n'est à disposition. Pas de moyens de divertissements, ni télévision ni musique : le transfert est une étape spécifique qui consiste à transporter le patient depuis le service des Urgences jusqu'à son service d'accueil. Si le transfert est interne à l'hôpital, c'est le pool brancardage qui effectue le transport. Une procédure spécifique 19 doit être activée par téléphone, un bon pour le brancardier est affiché sur le tableau. Seuls les blocs et les extérieurs sont systématiquement priorisés par les orienteurs ; le délai d'intervention est variable d'un quart d'heure à plusieurs heures, le maximum a été d'au moins 6 heures d'attente. Avec le système choisi, il n'est pas possible de suivre les délais, l'absence de visibilité engendre le sentiment d'absence de maitrise du processus. Si le transfert se fait vers un autre site de l'APHM, un véhicule sanitaire de l'APHM assure le transfert jusqu'à son unité d'accueil, les véhicules sanitaires peuvent être coincés dans la file d'attente, ce qui majore les délais de transfert. c. Synthèse de l'objectif de l'étude : la modélisation des flux de patients hospitalisés via les Urgences dépend de paramètres inconnus, nous avons voulu décrire sur l'année 2015, l'évolution du nombre de passages quotidiens aux Urgences pour la Timone 2 et donc indirectement la propension aux hospitalisations. Par la régression de Poisson, nous présenterons des éléments de modélisation pour l'évaluation de l'activité, à partir du nombre de passages journaliers au SAU de la Timone 2 en 2015. Les résultats numériques sont approchés à la première décimale et les analyses ont étés réalisées avec le logiciel R version 3. 4. 0. III- MATERIEL ET METHODE a. Critères d'inclusion des Hôpitaux et des patients de l'Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (APHM) : 82207 passages ont étés enregistrés d'après l'ETU à minuit du 1ier janvier 2015 jusqu'au 31 décembre 2015. Le SAU de la Timone 2 à Marseille fait partie de l'APHM qui est une entité juridique regroupant plusieurs hôpitaux en deux secteurs (Nord et Sud). Le secteur Sud possède en fait des Urgences qui ne figurent pas dans notre décompte, les Urgences Psychiatriques, le bâtiment consacré à la Gynécologie-Obstétrique de l'Hôpital de la Conception, les Urgences Odontologiques de la Timone 2 et les Urgences Pédiatriques de l'Hôpital Timone Enfants. Page 7 sur 33 Notre ensemble de patients à Marseille en 2015 a été jugée représentative d'une population âgée de plus de 15 ans et nous ne retiendrons pas ici les Urgences de l'Hôpital Nord qui s'adressent aussi aux Enfants. b. Recueil des données : l'échantillon n'a pas été tiré au sort, nous avons récupéré un échantillon rétrospectif issu des enregistrements de l'ETU pour toutes les UF concernées. Sous l'hypothèse de l'exhaustivité du recueil nous pouvons admettre que l'ETU du Pôle Urgences Adultes de la Timone 2 a enregistré toutes les arrivées SAMU, toutes les arrivées du SMUR ainsi que tous les patients se présentant à l'Accueil des Urgences, sans doublons. Les données ont étés extraites sur la base d'une requête de type MySQL effectuée par La Direction des Services Numériques. Nous avons donc enregistré rétrospectivement sur cette étude monocentrique : *le nombre journalier de passages ; *le nombre de femmes et le nombre d'hommes ; *l'âge au moment de l'admission, estimé en années ; *l'heure d'admission (avant ou après 15 heures) ; *les observations ont aussi porté sur le jour de passage (numérotés de 1 à 365), les jours fériés et les jours de vacances pour la zone B de l'année 2015. c. Analyse statistique : les cohortes de patients concernés dans cette étude descriptive au sujet des Urgences rassemblent des ensembles de personnes, ayant eu recours aux soins délivrés par des unités fonctionnelles différentes. C'est une analyse statistique de données longitudinales et rétrospectives ; soit une série transversale de l'activité des Urgences Adultes en nombre de passages par jour pour l'Hôpital de la Timone 2 en 2015. Les variables de décomptes rétrospectifs ont étés analysées par leurs paramètres de position et de dispersion, les intervalles de confiance associés par la méthode du bootstrap. Nous avons réalisé les tests de Wilcoxon-Mann-Whitney et de Kruskal- Wallis bilatéraux avec un risque égal à 0, 05 pour chacun. Page 8 sur 33 IV- RESULTATS a. Description de l'échantillon : 82207 passages ont étés enregistrés aux Urgences Adultes de la Timone 2 du Jeudi 1ier janvier 2015 au Jeudi 31 décembre 2015 : 82 % des passages à l'Accueil (67437 patients), 12. 5% passages à la ZHTCD (10302 patients), 5. 5 % des passages à l'UHCD (4508 patients). Sur le graphique 1, une activité globale de 220 à 230 passages par jour est presque atteinte 80 fois en 2015, les jours de passages de moindre et de plus grande activité sont répartis presque symétriquement autour de 225 passages/jours. Graphique 1 : Histogramme du nombre de passages journaliers au SAU des Urgences Adultes de la Timone 2 (Accueil, ZHTCD et UHCD) ; les nombres d'observations dans l'année - représentées par la hauteur des barres de l'histogramme- correspondent à une activité aux Urgences de 180 à 300 passages par jour en 2015. *Pour l'activité journalière du SAU dans son ensemble, la moyenne annuelle du total de passages journaliers aux Urgences est de 225. 2, l'intervalle de confiance à 95% de [223. 3-227. 1] ; les écarts à la moyenne distinguent les variations d'activité au cours de l'année au SAU, on identifie donc qu'au SAU des jours d'activités de 220 à 240 passages s'observent environ 130 fois dans l'année. Les écarts à la moyenne ( Graphique 2 ) sont parfois de 20 à 40 passages. Au moins 15 fois dans l'année et durant au moins 3 mois d'été soit 15 3*30 105 jours, on observe des écarts à la moyenne allant de 20 à 40 passages : 105 * 20 2100 prises en charges de plus par rapport à la moyenne annuelle réparties tout au long de l'année 2015, ces périodes d'activités sont plus ou moins bien régulièrement espacées dans le temps. Page 9 sur 33 Graphique 2 : Les fluctuations d'activité par rapport à la moyenne sont parfois à la baisse parfois à la hausse ; les écarts positifs permettent d'identifier les jours de l'année pour lesquels l'activité est plus intense au SAU. *Le sexe : il y a 39329 femmes et 42878 hommes, Soit un sex-ratio de 42878 / 39329 1. 09 Les femmes représentent donc 47. 8 % de l'échantillon, et les hommes 52. 2% ( Graphique 3 ). Graphique 3 : Nombre de passages féminins (F) et masculins (M) aux Urgences Adultes de la Timone 2 en 2015. *Les jours fériés : Il y avait 13 jours fériés dans l'année en comparaison avec les 352 jours non fériés (respectivement 2975 versus 79232 personnes). *Les vacances : Les jours de vacances représentent 32, 6% du temps en comparaison aux 246 jours hors vacances (respectivement 27932 versus 54272 personnes). *L'âge des patients a été estimé en années, le graphique 3 et le graphique 4 décrivent les effectifs pour chaque modalité du variable âge à l'admission discrétisée. Page 10 sur 33 Graphique 3 : Diagramme en bâtons de la variable âge à l'admission discrétisée, c'est la distribution naturelle de l'âge des patients ayant eu recours à l'une des 3 unités fonctionnelles du Pôle des Urgences Adultes de la Timone 2 sur l'année 2015 ; en abscisse c'est l'estimation en années, en ordonnée c'est l'effectif des patients. Graphique 4 : Histogramme de la variable âge à l'admission , on distingue 3 pics à la distribution, la première entre 20 et 30 ans avec plus de 8000 passages puis entre 40 et 50 ans avec environ 12000 passages puis entre 80 et 90 ans comme 8000 passages. L'estimation de la proportion des personnes âgées de 75 ans et plus est de 13333/82207 soit 16. 22 % avec un intervalle de confiance à 95 % s'étalant de 15. 97 % à 16. 47%. Page 11 sur 33 b. Estimation de l'activité aux Urgences et intervalles de confiance à 95% par la méthode du bootstrap : ainsi les résultats résumés dans le tableau 1 indiquent que les moyennes et les médianes pour chaque sous-groupe diffèrent peu respectivement. Tableau 1 : Tableau à deux entrées, paramètres de position et de dispersion de l'activité totale journalière et de ses déclinaisons par UF, sexe, âge à l'admission, heure de passage ; les intervalles de confiance sont obtenus par la méthode du bootstrap avec 1000 échantillonnages. Moyenne Variance Ecart-type IC-95% IC-95% IC-95% Min 1ier quart. Passages totaux 225. 2 355. 3 18. 9 [223. 3-227. 1] [305. 1- 408. 7] [17. 6-20. 3] Passages à l'Accueil 184. 7 370. 6 19. 3 [182. 7-186. 6] [318. 7- 423. 6] [17. 9- 20. 6] Passages à la ZHTCD 28. 2 64. 3 8 [27. 4-29. 1] [54. 6-74. 6] [7. 4- 8. 7] Passages à 12. 3 15. 3 3. 9 l'UHCD [11. 9-12. 7] [5. 0- 25. 4] [2. 8-5. 1] Femmes 107. 8 156. 1 12. 5 [106. 4-109. 1] [129. 9- 181. 7] [11. 5-13. 6] Hommes 117. 5 154. 4 12. 4 [116. 2-118. 8] [134. 4- 176. 6] [11. 7- 13. 3] 15 à 74 ans 188. 7 320. 9 17. 9 [186. 9-190. 6] [279. 1- 363. 6] [16. 7-19. 2] 180 212 138 171 6 23 3 10 70 23 83 110 149 176 75 ans et plus 36. 5 45. 4 6. 7 [35. 8-37. 2] [38. 3- 52. 6] [6. 3-7. 3] 23 31 Avant 15h Après 15h 122. 1 193. 1 13. 9 [120. 6-123. 5] [163. 4- 224. 8] [12. 8-15. 1] 103. 2 119. 0 10. 9 [102. 1-104. 3] [103. 3-136. 2] [10. 13-11. 8] 88 113 73 96 Médiane IC-95% 224 [221. 6-226. 6] 185 [182. 4-188. 5] 27 [25. 5- 27. 8] 12 [11. 7-12. 3] 107 [105. 4-108. 8] 117 [115. 6- 119. 0] 188 [185. 2-190. 2] 37 [36. 4-38. 7] 122 [120. 1- 124. 1] 103 [101. 4- 104. 3] 3ième quart. Max 238 296 198 256 34 14 34 58 54 155 126 149 200 249 40 61 130 174 111 141 Page 12 sur 33 *A l'Accueil des Urgences : une activité journalière de 180 à 200 passages par jour est atteinte plus de 70 fois dans l'année ( Graphique 5 ). Graphique 5 : C'est l'histogramme d'activité annuelle, les jours d'activités d'intensités maximales de 170 à 190 passages sont atteints plus de 120 fois dans l'année 2015. L'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet donc de distinguer les variations tout au long de l'année 2015 pour les passages à l'Accueil des Urgences ; la moyenne annuelle 2015 du total de personnes à l'Accueil des Urgences est de 184. 7 par jour, l'intervalle de confiance à 95% est de [182. 7-186. 6]. Particulièrement en été on peut atteindre des écarts à la moyenne de plus de 60 passages par jour, l'intervalle de confiance donne un indice balistique mais ne reflète que la moyenne sans assumer la variabilité temporelle sur une année et donc la cinétique d'activité, nous pouvons remarquer qu'il y a des jours de suractivité plus ou moins régulièrement espacés les uns des autres dans le temps ( Graphique 6 ). Graphique 6 : A l'Accueil des Urgences la suractivité est plus importante en été même si tout au long de l'année des écarts à la moyenne peuvent s'observer de façon plus ou moins régulière. Page 13 sur 33 *A la ZHTCD des intensités d'activités de 25 à 35 personnes par jour sont atteintes plus de 80 fois ans l'année ( Graphique 7 ). Graphique 7 : C'est l'histogramme d'activité annuelle à la ZHTCD, des activités de 20 à 40 passages par jour sont observées plus de 150 fois dans l'année. La moyenne annuelle du total de passages quotidiens à la Zone d'Hospitalisation de Très Courte Durée est de 28. 22, son intervalle de confiance à 95% de [27. 4-29. 1] ; l'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet distinguer les variations au cours de l'année pour les passages à la ZHTCD des Urgences, dans cette unité fonctionnelle on observe notamment une augmentation dans la densité des écarts à la moyenne annuelle dès le début de l'automne et s'achevant presque après les fêtes de la fin de l'année 2015 (Graphique 8 ). Graphique 8 : Les écarts à la moyenne par rapport à l'activité annuelle en ZHTCD correspondent peut-être en partie à la saison de la grippe 2015-2016 ; des écarts à la moyenne positifs s'observent aussi tout au long de l'année de façon plus ou moins régulièrement espacés. Page 14 sur 33 *La moyenne journalière des passages à l'UHCD est de 12. 3 (IC95% [11. 9-12. 7]), les variations de l'écart à la moyenne tout au long de l'année, une activité de 10 à 15 passages par jours est observée au moins pendant 200 jours ( Graphique 9 ). Graphique 9 : Distribution rétrospective sur l'année 2015 du nombre d'occurrences d'une activité quantifiée par classe de 5 passages par jours. La capacité pleine de l'UHCD est de 19 lits des écarts à la moyenne de 10 lits peuvent parfois être, il y a une valeur aberrante ne correspondant pas à l'activité habituelle de l'UHCD ( Graphique 10 ). Par ailleurs, tout comme pour les autres distributions nous pourrions réussir à dessiner une enveloppe sinusoïdale autour. Graphique 10 : Les écarts à la moyenne en UHCD sont tout comme à l'Accueil ainsi qu'à la ZHTCD périodiques, outre le pic d'activité que cette unité fonctionnelle aurait vécu un jour au premier semestre 2015 ; une capacité ici de 19 lits est prévue pour des objectifs thérapeutiques de moins de 1 jour. Page 15 sur 33 *La moyenne annuelle du total de passages journaliers aux Urgences pour les femmes est de 107. 8, l'intervalle de confiance à 95% de [106. 4-109. 1] ( Graphique 11 ) ; Graphique 11 : Distribution de l'activité (en passages/jour) du SAU pour les personnes de plus de 15 ans, de sexe féminin. L'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet distinguer les variations au cours de l'année pour les recours féminins sur l'ensemble des 3 unités fonctionnelles des Urgences, il existe une augmentation plus importante des écarts à la moyenne en intensité et en fréquence en été (Graphique 12). Graphique 12 : Les écarts à la moyenne d'activité journalière annuelle du SAU pour les femmes âgées de plus de 15 ans. Page 16 sur 33 *La moyenne annuelle du total de passages journaliers des hommes est plus importante que chez les femmes : une valeur de 117. 5, son intervalle de confiance à 95% est de [116. 2-117. 8] ( Graphique 13 ). Graphique 13 : Distribution de l'activité (en passages/jour) du SAU pour les hommes de plus de 15 ans. L'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet distinguer les variations au cours de l'année pour les passages masculins sur les 3 unités fonctionnelles des Urgences : globalement il existe des périodes de fortes activités et des périodes faibles activités, en été une augmentation tant en fréquence qu'en intensité est observée ( Graphique 14 ) comme dans les graphiques précédents. Graphique 14 : Les écarts à la moyenne d'activité journalière annuelle du SAU chez les hommes de plus de 15 ans. Page 17 sur 33 *Chez les personnes âgées de 15 à 74 ans la moyenne est de 188. 7 (IC95% [186. 9- 190. 6]) ; nous pouvons dire que une activité de 180 à 200 passages par jour plus de 150 fois dans l'année est observée ( Graphique 15 ). La moyenne annuelle du total de passages quotidiens aux Urgences est de 188. 7, son intervalle de confiance à 95% de [186. 9-190. 6] ; Graphique 15 : Distribution de l'activité aux Urgences pour les personnes âgées de 15 à 74 ans. L'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet distinguer les variations au cours de l'année pour les passages des personnes de 15 à 74 ans sur les 3 unités fonctionnelles des Urgences : le pic de densité de l'été en intensité et en fréquence reste toujours observé comme précédemment dans les représentations graphiques des écarts à la moyenne ( Graphique 16 ). Graphique 16 : Chez les personnes de 15 à 74 ans, les écarts relativement à la moyenne annuelle du nombre de passages par jour au SAU. Page 18 sur 33 *Chez les personnes âgées de 75 ans et plus l'activité du SAU est moindre que chez les plus jeunes avec une moyenne de 36. 5 (IC95%[35. 8-37. 2]), l'intensité la plus fréquemment observée est de 35 à 40 passages par jour ( Graphique 17 ). Graphique 17 : Distribution de l'activité quotidienne au SAU chez les 75 ans et plus L'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet distinguer les variations au cours de l'année pour les passages des personnes de 75 et plus sur les 3 unités fonctionnelles du SAU. Graphique 18 : Ecarts à la moyenne d'activité journalière au SAU des personnes âgées de 75 ans et plus. Page 19 sur 33 *La moyenne annuelle du total de passages journaliers aux Urgences avant 15 heures est de 122. 1, son intervalle de confiance à 95% de [120. 6-123. 5] ( Graphique 19 ) , on observe plus de 180 fois 110 à 130 patients par jour ; Graphique 19 : Distribution d'un indice d'activité journalière du SAU avant 15h sur une année. Avant 15h les écarts à la moyenne sont importants tout au long de l'année sans pour autant qu'on arrive à décrire un véritable rythme à la distribution tout comme dans les distributions précédentes le pic d'été est présent ( Graphique 20 ). Graphique 20 : les écarts à la moyenne annuelle d'activité pour les patients se présentant entre minuit et 15h avant la réunion de la gestion des lits lorsque cette réunion n'est pas doublée le matin vers 10 h 00. Page 20 sur 33 *La moyenne annuelle du total de passages quotidiens aux Urgences après 15 heures est de 103. 2, son intervalle de confiance à 95% de [102. 1-104. 3] ; avant 15 heures ont observe un panel d'activité plus riche car en effet le logiciel R découpe l'activité par palier de 5 passages par jour d'intensité ; sur le SAU nous pouvons admettre que des contrastes d'activités de 105 à 110 passages par jours sont observés au moins 150 fois dans l'année ( Graphique 21 ). Graphique 21 : Contrastes d'activités journalière avant 15 heures au SAU par palier de 5 passages / jour. L'analyse graphique des écarts à la moyenne nous permet distinguer les variations au cours de l'année pour les passages après 15 heures ( Graphique 22 ). Après 15 heures les écarts journaliers à la moyenne sont globalement en augmentation en été tant en intensité qu'en fréquence lors ; il existe tout de même du rythme à la distribution avec des dépassements fréquents de plus de 20 passages par jours. Graphique 22 : les écarts à la moyenne annuelle d'activité montrent ici leurs fluctuations. Page 21 sur 33 c. Interprétations des résultats des tests non paramétriques : nous avons réalisé deux test de Wilcoxon-Mann-Whitney afin de tester s'il existait une différence significative - avec un risque 0. 05 - entre les médianes de passages totaux pour les jours fériés et pour les jours de vacances respectivement ( Tableau 2 et 3 ). La p-value est ici, pour les jours fériés, supérieure à 0, 05, nous pouvons donc conclure qu'il n'existe pas au risque , de différence statistiquement significative entre ces médianes ( Graphique 23 ). Paramètres : Passages quotidiens totaux : - jours fériés : Médiane f 227 - jours non fériés : Médiane nf 224 Test de Wilcoxon : p-value 0. 3515 Tableau 2 : Paramètres et résultats du test, fériés versus non fériés Graphique 23 : Botes à moustaches représentant les médianes de passages journaliers sur les 3 unités fonctionnelles des Urgences les jours fériés versus lors jours non fériés de l'année 2015. La p-value est ici pour les périodes de vacances inférieure à 0, 05 nous pouvons donc conclure qu'il existe au moins une différence significative entre les médianes des passages aux Urgences totaux avec un risque de première espèce de 5% (Gr. 12). Paramètres : Passages quotidiens totaux : - jours de vacances : Médiane v 230 - jours hors vacances : Médiane nv 222 Test de Wilcoxon : p-value 0. 01074 Tableau 3 : Paramètres et résultats du test, Graphique 24 : Botes à moustaches représentant les vacances versus non vacances. médianes de passages journaliers sur les 3 unités fonctionnelles les jours hors vacances versus les jours de vacances l'année 2015. Page 22 sur 33 Les distributions pour lesquelles le test de Wilcoxon-Mann-Whitney a mis en évidence une différence statistiquement significative au risque 0. 05 sont représentées ci-dessous ( Graphiques 25 et 26 ) : Graphique 25 : Hors des vacances on note plus de 100 fois dans l'année des jours allant de 210 à 230 patients. Graphique 26 : Lors des jours de vacances on observe plus de 30 fois dans l'année une activité allant de 230 à 250 passages par jour. Afin d'étudier les différences entre les médianes de passages journalières par catégories de jour nous admettrons aussi lors des analyses que les conditions de validité pour une analyse de variance à un facteur ne sont ici pas toujours vérifiées (analyses de l'homogénéité des variances, analyses de la normalité de chaque sous- groupe). Le test de Kruskal-Wallis est une alternative non-paramétrique à l'Analyse de Variance à un Facteur (ANOVA), il est utilisé pour comparer au moins trois échantillons, et tester l'hypothèse nulle suivant laquelle les différents échantillons à comparer sont issus de la même distribution ou de distributions de même médiane. Ainsi, l'interprétation du test de Kruskal- Wallis est très similaire à une approche paramétrique d'ordre un, sauf qu'il est basé sur les rangs au lieu des moyennes. Page 23 sur 33 Tableau 4 : Résultats de 4 tests de Kruskal-Walis pour les jours de la semaine Total Accueil UHCD ZHTCD p-value du test de Kruskal-Wallis Lundi 235, 6 113, 8 121, 7 191, 2 Mardi 223, 8 108, 1 115, 7 181, 8 Mercredi 221 106 Jeudi 217, 5 104, 3 115 113 181, 4 177, 5 Vendredi 223, 1 105, 4 117, 8 182, 0 Samedi 233, 2 114 119 194, 5 Dimanche 222, 6 102, 7 119, 9 184, 3 Total : 2. 334e-06 Accueil : 3, 038e-05 UHCD : 0, 0009439 ZHTCD : 0, 002802 Le Tableau 4 résume donc les paramètres et les résultats du test, seule l'interprétation pour le total ne fait pas appel à la correction de Bonferroni que je ne réaliserai pas ici. La p-value pour le total des passages est inférieure à 0. 05, on peut donc affirmer l'existence d'au moins une différence statistiquement significative entre les médianes des groupes de jours de la semaine avec un risque 0. 05. Les graphiques 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 sont des représentations des allures des distributions de l'activité journalière pour chacun des jours de la semaine au SAU : Graphique 27 : intensités et nombres Graphique 28 : intensités et nombres d'observations les lundi au SAU. d'observations les mardi au SAU. Graphique 29 : intensités et nombres d'observations les mercredi au SAU. Graphique 30 : intensités et nombres d'observations les jeudi au SAU. Graphique 31 : intensités et nombres d'observations les vendredi au SAU. Graphique 32 : intensités et nombres d'observations les samedi au SAU. Page 24 sur 33 Graphique 33 : intensités et nombres d'observations les dimanche au SAU. Ce sont les lundi et les samedi qui ont les valeurs de médianes les plus élevées avec 10 points de plus par rapport aux autres jours de la semaine ( Graphique 34 ). Graphique 34 : Botes à moustaches pour le croisement nombre de passages au SAU et jours de la semaine. d. Interprétations des modèles de Poisson : on a deux régressions de Poisson univariées du type : E[ Yi I xi ] i exp (0 *xi) o : Yi est le nombre de passages journaliers au SAU pour la modalité i, xi est la valeur de la variable aléatoire X pour la modalité i, i est la moyenne du paramètre prédit, est l'ordonnée à l'origine, le coefficient estimé par la régression associé à la variable aléatoire X ( qui est ici soit les vacances soit le jour de la semaine). En effet le modèle log-linéaire possède la propriété suivante : log (i) 0 *Xi Page 25 sur 33 *L'effet des vacances sur l'activité aux Urgences ( Tableau 5 ) : Le premier modèle considère la moyenne du nombre de passages total comme variable à expliquer et le fait que ce soit un jour de vacance. L'ordonnée à l'origine est de 223. 59 IC-95% [221. 7-225. 5], l'élévation exponentielle du coefficient statiquement différent de 0 (car associé de la régression de Poisson est de 1. 02 [1. 01-1. 04]. Or, pour une variable catégorielle à deux classes nous avons la relation 1 2*exp(2*). Avec exp (2*) exp (2*0. 022239), l'effet escompté par le modèle est de 1. 0408 et directement proportionnel, soit une activité de 10. 4 % de plus en faveur des jours de vacances. Ce résultat correspondrait à une augmentation de 222. 59*0. 104 23 passages par jour, les distances de Cook pour ce modèle sont représentées au graphique 35. Tableau 5 : Les coefficients, les résultats des tests et les intervalles de confiance de la régression de Poisson ; vacances versus hors vacances. Estimation de Pr[>|z|] [2. 5 %\ \97. 5 %] Ordonnée à l'origine 5. 409793 5. 401424454 5. 41813881 Vacances 1 Hors vacances 0 0. 022239 0. 0027 0. 007699863 0. 03675486 Graphique 35 : Représentation graphique des distances de Cook pour le modèle vacances versus hors vacances. *Les effets des jours de la semaine ( Tableau 6 ) : Le deuxième modèle est une régression de Poisson voulant exprimer la variation au cours d'une année du nombre moyen de passages journaliers en fonction de la qualité du jour qui sera discrétisée en 6 catégories ( codées Jour1, Jour2 , Jour 3, Jour 4, Jour 5, Jour 6 ), l'effet recherché sera exprimé pour la variation d'une unité ; la classe de référence sera le dimanche, tel que la relation entre la réponse prédite de la valeur x à la valeur x 1 est : (x 1) (x)*exp(). L'effet d'un jour de la semaine peut être exprimé par rapport au dimanche, car c'est la classe de référence ; les exponentielles des coefficients d'une régression de Poisson donnent les multiplicateurs correspondant à un changement d'unité de la variable prédictive. Page 26 sur 33 Dans le modèle comprenant seulement l'effet des jours de la semaine l'ordonnée à l'origine est 222. 62 [218. 58-226. 70], donc pour le lundi par rapport au dimanche : 1. 06 [1. 03-1. 09], et pour le samedi par rapport au dimanche : 1. 05 [1. 03-1. 09], je peux conclure des lundi et des samedi en comparaison respectivement au dimanche. Alors, pour un coefficient de 0. 1 -entaché au jour de la semaine- une différence d'un jour doit prédire un scorage d'activité aux urgences 1. 1 fois plus élevé ou à peu près 10. 1 % de plus. Cela signifie 0. 101*222. 62 22 passages aux Urgences. Par ailleurs les distances de Cook pour ce modèle sont représentées sur le graphique 36. Tableau 6 : Les coefficients, les résultats des tests et les intervalles de confiance de la régression de Poisson pour les jours de la semaine. Ordonnée à l'origine Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Vendredi Estimation de Pr [>|z|] [2. 5 %\ \97. 5 %] 5. 405446 < 2e-16 5. 38717332 5. 423606984 0. 056510 0. 005084 -0. 007283 -0. 023117 0. 002244 0. 046253 0. 002244 1. 3e-05 0. 03110709 0. 081919621 0. 698562 -0. 02064584 0. 030814017 0. 580220 0. 03309290 0. 018526393 0. 078935 0. 04890566 0. 002672044 0. 864397 0. 02350454 0. 027991804 0. 000372 0. 02078565 0. 071725297 0. 864397 0. 02350454 0. 027991804 Graphique 36 : Représentation graphique des distances de Cook pour le modèle vacances versus hors vacances. Page 27 sur 33 Voici les résidus des deux régressions discutées : Graphique 37 : Résidus d'un des deux modèles de Poisson. Graphique 38 : Résidus d'un des deux modèles de Poisson Vraisemblablement, une grande partie de la variabilité n'est pas captée même si nous avons pu démontrer et quantifier un effet des jours de la semaine et des jours de vacances. Page 28 sur 33 DISCUSSION et CONCLUSION a. Rappel des résultats : le SAU est une porte d'entrée du système de santé et cristallise les propriétés d'un système hospitalier polymorphe en aménageant l'interface avec la médecine d'organes ou de spécialités. Avec les 82207 passages aux Urgences pour l'année 2015, notre étude a décrit les activités du SAU par unité fonctionnelle, par sexe, par âge, et par catégorie d'heure d'admission (Tableau1). Les paramètres de position et de dispersion délivrent des indices balistiques pour ajuster les ressourcesauxbesoins d'un SAU. Pour le total des 82207 passages détectés par l'ETU nous avons mis en évidence l'effet des vacances, des lundi et des samedi (relativement au dimanche) avec 20 passages par jour en moyenne de plus que les autres jours de l'année 2015. Parallèlement nous apprenons que l'information véhiculée par l'intervalle de confiance à 95% n'exprime pas la variabilité sur une année ; l'activité semble périodique. Par ailleurs, les hommes sont plus représentés aux Urgences. Chez les personnes âgées de 75 ans et plus l'activité est d'environ 37 passages par jours et représente 16 % des passages aux Urgences. La caractérisation des ensembles de patients se présentant aux urgences a déjà donné lieu à des sujets de thèse à la Faculté de Médecine d'Aix-Marseille-Université, et notamment sur le fait qu'il existe des recours aux Urgences non appropriés appelés patients non-urgents qui représenteraient 30 % des visites [11]. En effet il existe une demande médicale importante, l'activité des Urgences est en accroissement constant depuis plusieurs années, et cet accroissement s'accompagne d'une augmentation de la proportion des personnes âgées de 75 ans et plus [12]. De façon plus générale, la fluidité de l'enchainement des prises en charge dans un SAU revient souvent à explorer les causes, les effets et les solutions de l'encombrement des Urgences [13] ; la philosophie initiale de notre travail était de mettre en lien l'activité aux Urgences et l'activité hospitalière pour évaluer les performances [14]. b. L'activité aux urgences serait à mettre en relation avec le fonctionnement du système hospitalier quant à la structuration des données médicales et administratives : Soutenir des hypothèses de modélisation de l'information médicale permet de développer deux enjeux du système hospitalier qui sont la rigueur scientifique versus les enjeux déontologiques relatifs à la modernisation du système de santé. De par le recueil systématique des informations médicales et administratives, ces données constituent un point d'appel pour de nombreuses études en Santé aussi bien sur une échelle cartographique (inégalités en santé)qu'en épidémiologie pour émettre des hypothèses étiopathogéniques[15, 16]. Au cours de notre réflexion, nous pensions construire un Page 29 sur 33 modèle avec la température ambiante [17]. Pour extrapoler nos résultats à l'analyse de l'activité hospitalière, nous bénéficions du recueil des informations sur les hospitalisations dans les pôles de Médecine, Chirurgie, Gynécologie, Obstétrique Odontologie ; indépendamment des Services de Soins de Réadaptation, de la Psychiatrie et de l'Hospitalisation à Domicile. Si on estime que, chaque jour, 16 % des passages aux Urgences concernent la réunion du point des lits, il faudrait anticiper périodiquement le placement des patients, afin d'optimiser leur prise en charge au sein de l'établissement. Enfin, dans le cadre de la loi de modernisation du Système de Santé et des Groupes Hospitaliers de Territoire et du fait de la complexification des parcours des patients, les établissements de santé se sont récemment engagés dans la mutualisation des moyens. Page 30 sur 33 VI- ANNEXE : Cadastre Secteur Sud APHM Adultes a. Effectifs des patients par âge estimé à l'admission Page 31 sur 33 VII - REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Estimations données par L'ANAP site consulté le 10/03/2016 : [2] Collège Universitaire des Enseignants de Santé publique 3ième édition, Elsevier Masson , 2015. [3] A. Rouquette et al. , Surveillance hivernale des effets du froid sur la santé des populations sans domicile en région le-de-France : utilisation des données du réseau d'Organisation de la surveillance coordonnée des urgences ), Elsevier Masson, 2011. [4] François Bourdillon et al. Bulletin hebdomadaire de surveillance de la grippe 2015-2016, Institut de Veille Sanitaire, 2015. [5] Direction de la Recherche des Etudes de l'Evaluation et des Statistiques (DRESS) Le panorama des établissements de santé, édition 2014. [6] DREES, Statistiques et Indicateurs de la Santé et du Social (STATISS), site consulté le 10/03/2016 : [7] Organisation Régionale des Urgences PACA Atlas 2012 : Activité des Services d'Urgences de l'ORU PACA (URGENCES SAMU SMUR), 2012. [8] Ordonnance n 2005-406 du 2 mai 2005 simplifiant le régime juridique des établissements de santé. [9] Arrêté du 19 février 2009 relatif à la classification et à la prise en charge des prestations d'hospitalisation pour les activités de médecine, chirurgie, obstétrique et odontologie et pris en application de l'article L. 162-22- 6 du code de la sécurité sociale. [10] Instruction DGOS/R no 2010-201 du 15 juin 2010 relative aux conditions de facturation d'un groupe homogène de séjour (GHS) pour les prises en charge hospitalières de moins d'une journée ainsi que pour les prises en charge dans une unité d'hospitalisation de courte durée (UHCD). [11] R. Torrents, Mémoire pour le Master Recherche Ingénierie des Système de Santé - Caractéristiques spécifiques des personnes âgées de plus de 75 ans ayant recours aux services d'urgences, 2012. Page 32 sur 33 [12] A-C. Durand-Aprile, Thèse pour le Doctorat de Recherche Clinique et de Santé Publique, Les consultants Non-Urgents dans les services d'Urgence : Etat des lieux et pistes de solutions , 2012. [13] N. R. Hoot and D. Aronsky, Systematic Review of Emergency Department Crowding : Causes, Effects, and Solutions, Annals of Emergency Medecine, 2008. [14] B. Siegel and al. , Creation and piloting of a new hospital capacity assesment tool in a major urban area, 2009. [15] P. Von Theobald and al. , Epidemiology of Endometriosis in France : A Large, Nation-Wide Study Bases on Hospitaal Discharge Data, BioMed Resarch International, 2016. [16] J. Vencloviene and al. , Effects of weather conditions on emergency ambulance calls for acute coronary syndromes, Springer, 2014. [17] E. YY Chan and al. , Hospital admissions as a function of temperature, other weather phenomena and pollution levels in an urban setting in China, Bull World Health Organ 2013. Page 33 sur 33 SERMENT D'HIPPOCRATE Au moment d'être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque. Résumé : Introduction : L'activité journalière d'un Service d'Accueil des Urgences serait à mettre en relation avec l'hospitalisation complète via ce même pôle d'activité. En effet les Urgences ont un rôle déterminant dans l'organisation du système de soins en ce sens notamment o c'est une interface entre la médecine de ville et la médecine hospitalière. Objectif : En partant du fait qu'il existerait une relation de proportionnalité périodique entre le nombre de passages par 24 heures aux Urgences et le nombre d'hospitalisations dans l'espace d'une année, nous avons voulu restituer aux bed manager une quantification externe de leur propre régulation, afin d'optimiser les performances des acteurs de soins dans leur(s) structure(s) à Marseille. Méthode : Pour nôtre enquête rétrospective et monocentrique l'Environnement Terminal des Urgences Adultes de la Timone 2 s'est trouvée être une articulation stratégique pour décrire et modéliser par des régressions de Poisson les décomptes de passages par jour sur l'année 2015. Résultats : 82207 personnes ont étés enregistrées dont 12. 5% à la ZHTCD et 5. 5% à l'UHCD, pour les jours de vacances de la Zone B ainsi que pour les jours de la semaine nous démontrons l'existence d'au moins une différence statiquement significative pour une approche non-paramétrique. Les effets évalués indépendamment l'un de l'autre sont de plus 20 passages par jour. De plus la variabilité d'activité temporelle sur une année serait à confronter aux indices balistiques proposés par les intervalles de confiance à 95%. Conclusion : Nos résultats pourraient servir aux améliorations de l'organisation du processus d'hospitalisation pour savoir répondre à la fois à la demande des usagers dans leurs parcours de santé et à l'épuisement professionnel. Mots clés : Service d'Accueil des Urgences, Hospitalisations, Admissions. | HAL | Scientific |
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La voie orale ou voie gastro-intestinale ou per os (expression latine qui signifie par la bouche ) est une voie d'administration de médicaments, à destination entérale, qui consiste à les avaler par la bouche.
L'action des médicaments pris par voie orale est parfois locale, mais le plus souvent générale (systémique) du fait d'une reprise du ou des principes actifs dans la circulation sanguine.
Les formes galéniques utilisées sont solides, liquides ou orodispersibles. Plus précisément, en fonction de la forme galénique utilisée, on distinguera la voie d'administration buccale, sublinguale, perlinguale ou encore transmuqueuse buccale (entre la lèvre et la gencive) ou palatale (entre la langue et le palais).
Avantages et inconvénients de la voie orale
L'administration des médicaments par voie orale a les avantages et les inconvénients suivants :
avantages :
facile à utiliser par le patient lui-même ;
peu onéreuse ;
traitement ambulatoire.
inconvénients :
risque d'altération par les sucs gastriques ;
risque de dégradation par le foie ;
risque d'irritation du tube digestif ;
délai avant apparition de l'effet ;
inefficacité si vomissement ;
interactions médicamenteuses ;
potentiels odeurs et goûts désagréables ;
impossibilité d'administration à des comateux.
Forme solide
Les formes orales solides sont les comprimés et les capsules. Les capsules peuvent avoir une enveloppe dure (gélules) ou molle. Les comprimés et les capsules à enveloppe molle sont composés d'un seul morceau, tandis que les gélules sont composées de deux semi-cupules contenant une poudre ou des granulés.
Principe actif
Ces formes solides sont surtout utilisées pour les principes actifs solides peu solubles. Hormis les capsules à enveloppe molle, les principes actifs liquides ne peuvent être utilisés qu'en petite quantité.
Mode de libération
Ces formes solides peuvent avoir une libération conventionnelle ou une libération modifiée, on parle alors de :
libération ralentie ;
libération accélérée ;
libération différée.
La modification des conditions de libération de ces formes solides peut avoir lieu en modifiant :
la composition des excipients composant le comprimé ou l'intérieur de la capsule ;
la composition de l'enrobage du comprimé ou l'enveloppe de la capsule.
Conditionnement
Les formes solides sont vendues en unidose (blister) ou en multidose (pilulier).
Avantages
L'administration des formes galéniques solides par voie orale a les avantages suivant :
simplicité d'utilisation : le volume réduit facilite le stockage et la forme solide facilite la manipulation ;
dosage précis ;
bonne conservation car forme sèche.
Formes solides pour préparation
Les formes orales solides pour préparation sont des formes solides qu'il faut dissoudre ou disperser dans de l'eau avant administration. Ces formes sont par exemple : les granulés pour solutions ou suspensions buvables, les poudres pour solutions ou suspensions buvables, les comprimés dispersibles, les comprimés effervescents, etc.
Conditionnement
Ces formes sont vendues dans des conteneurs :
multidose : flacon ;
unidose : sachet unidose de poudre pour solutions buvables, etc.
Avantages
Bonne conservation car forme sèche ;
facilité d'administration ;
adapté aux enfants ;
le principe actif est plus rapidement libéré que dans le cas des formes solides car les liquide n'ont pas besoin de se déliter ou de se dissoudre ;
Formes liquides
Les formes orales liquides sont les solutions buvables, les sirops, les élixirs, les émulsions buvables, les suspensions buvables, les gouttes buvables, etc.
Conditionnement
Les formes orales liquides sont vendues dans des conteneurs :
multidose : flacon ;
unidose : ampoule buvable, etc.
Les formes multidose sont fréquemment accompagnées avec des cuillères, des compte-gouttes ou des seringues graduées.
Les formes multidoses permettent d'adapter facilement la posologie à chaque patient mais peuvent induire des risques d'imprécision de posologie et une possibilité d'erreur. En plus, une fois le flacon ouvert, sa durée de conservation devient courte.
Avantages
facilité d'administration ;
adapté aux enfants ;
le principe actif est plus rapidement libéré que dans le cas des formes solides car les liquides n'ont pas besoin de se déliter ou de se dissoudre.
Notes et références
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L'hépatopancréatite nécrosante (HPN) est une maladie épizootique létale, provoquée par une infection bactérienne, qui affecte les crevettes d'élevage.
Cette maladie touche préférentiellement les espèces de crevettes d'élevage suivantes : crevette à pattes blanches (Penaeus vannamei) et crevette bleue (Penaeus stylirostris), mais a également été signalée chez trois autres espèces américaines, à savoir Penaeus aztecus, Penaeus californiensis et Penaeus setiferus. Les taux de mortalité les plus élevés se produisent chez Penaeus vannamei, qui est l'une des deux principales espèces de crevettes d'élevage. En l'absence de traitement, la maladie entrane une mortalité pouvant atteindre 90 % en l'espace de 30 jours. Une première épizootie de HPN a été signalée au Texas en 1985 ; la maladie s'est ensuite diffusée dans les élevages de crevettes d'Amérique du Sud.
L'hépatopancréatite nécrosante est provoquée par une petite bactérie gram-négative et hautement pléomorphe du type Rickettsia, classée dans son propre nouveau genre dans les alpha-protéobactéries. Les symptômes qui marquent les crevettes infectées sont notamment : carapaces molles et corps flasques, branchies noires ou sombres, bords noirs des pléopodes et uropodes et atrophie de l'hépatopancréas qui devient blanchâtre au lieu de sa couleur orange ou brune habituelle.
La bactérie semble préférer les eaux relativement chaudes (plus de 29C) et les taux de salinité élevés (plus de 20 38 ). En évitant de telles conditions dans les bassins d'élevage, on dispose d'un moyen important pour matriser l'apparition et le développement de cette maladie.
Recherches sur l'hépatopancréatite nécrosante
On a réussi à transmettre expérimentalement la bactérie de l'hépatopancréatite nécrosante à des crevettes saines par des injections intra-hépatopancréatiques de matériel infectieux. Transmettre du matériel infectieux à des crevettes saines est actuellement l'approche standard pour entretenir les microorganismes dans des conditions de laboratoire. Aucune tentative de culture de la bactérie in vitro, ce qui requiert de recueillir du matériel infectieux sur des crevettes infectées, n'a réussi.
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EVALUATION DES ENDOPROTHESES CORONAIRES A LIBERATION DE PRINCIPE ACTIF ANNEXES JUILLET 2009 Service évaluation des dispositifs Service de l'évaluation économique et de la santé publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : 33 (0)1 55 93 70 00 Fax : 33 (0)1 55 93 74 00 N SIRET : 180 092 041 00011 Code APE : 751C Ce dossier est téléchargeable sur Haute Autorité de santé Service communication 2, avenue du Stade de France F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : 33 (0)1 55 93 70 00 Fax : 33 (0)1 55 93 74 00 Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en Juillet 2009 Haute Autorité de santé 2009 Haute Autorité de santé/SED/SEESP/2009 Sommaire Abréviations et définitions. 4 Généralités. 5 1 Méthode générale d'évaluation des dispositifs medicaux. 5 1. 1 Analyse des données identifiées dans la littérature . 5 1. 2 Position de professionnels réunis dans un groupe de travail. 6 2 Déclarations d'intérêts. 6 Tableaux de synthèse . 7 3 Littérature médicale. 7 3. 1 Population non differenciée. 7 3. 2 Patients à haut risque de resténose. 22 3. 2. 1 Lésions longues. 22 3. 2. 2 Lésions de petits vaisseaux . 24 3. 2. 3 Diabétiques. 26 3. 2. 4 Resténose intra-stent nu . 34 3. 3 Aspect clinique particulier : syndrome coronaire aigu (SCA) avec sus décalage du segment ST . 36 3. 4 Patients ayant des lésions complexes . 41 3. 4. 1 Sténose de l'interventriculaire anterieure (IVA) proximale . 41 3. 4. 2 Occlusion coronaire totale de plus de 72 heures . 42 3. 4. 3 Lésions pluritronculaires. 43 3. 4. 4 Sténose du tronc commun gauche non protégé . 48 3. 4. 5 Lésions de bifurcation . 53 3. 4. 6 Sténose de greffons veineux. 54 3. 5 Description des études retenues. 57 3. 6 Description des méta-analyses/analyses poolées . 65 4 Littérature médico-économiques. 74 4. 1 Etudes médico-économiques . 74 4. 1. 1 Caractéristiques des études médico-économiques . 74 4. 1. 2 Méthodologie des études médico-économiques. 75 4. 1. 3 Résultats des études médico-économiques . 76 4. 2 Modélisations médico-économiques . 77 4. 2. 1 Caractéristiques des modèles médico-économiques. 77 4. 2. 2 Méthodologie et variables des modèles médico-économiques . 79 4. 2. 3 Résultats des modélisations médico-économiques . 82 Notice des stents actifs du champ de l'évaluation . 85 5 CYPHER (SES) : stent à libération de sirolimus. 85 6 TAXUS (PES) : stent à libération de paclitaxel . 88 7 ENDEAVOR (ZES) : stent à libération de zotarolimus. 95 8 XIENCE V/PROMUS (EES) : stents à libération d'everolimus . 99 Page 3 sur 108 Abréviations et définitions Tableau 1. Abréviations utilisées Abréviation Libellé TVR Target vessel revascularisation Revascularisation du vaisseau cible TLR Target lesion revascularisation Revascularisation de la lésion cible TVF Target Vessel Failure Echec de revascularisation du vaisseau cible LAD Artère coronaire gauche antérieure descendante RVD Diamètre du vaisseau de référence ISR Resténose intra-stent OCT Occlusion coronaire chronique totale IDM Infarctus du myocarde AVC Accident vasculaire cérébral BMS Bare Metal Stent Stent métallique nu DES Drug Eluting Stent Endoprothèses à libération de principe actif ou stents actifs SES Sirolimus Eluting Stent CYPHER PES Paclitaxel Eluting Stent TAXUS ZES Zotarolimus Eluting Stent ENDEAVOR EES Everolimus Eluting Stent XIENCE/PROMUS NS différence statistique entre les groupes comparés non significative NR différence statistique entre les groupes comparés non renseignée RR / OR / HR / : Risque Relatif Odds Ratio Hazard Ratio Différence BrachyT Brachythérapie CEPP Commission d'évaluation des produits et prestations NICE National institut for clinical excellence KCE Centre fédéral d'expertise des soins de santé LPPR Liste des produits et prestations remboursables BASKET Basel Stent Kosten Effektivitts-Trial MACE Major Coronary Events Evénements coronairiens majeurs Définitions des Thromboses des stentss Per protocole : - Aigu : Infarctus du myocarde occlusion à l'angiographie ou décès cardiovasculaire dans les 30 jours après implantation, - Tardive : confirmation angiographique du thrombus de stent ou décès inexpliqué 30 jours après implantation. De l'Academic Research Consortium : - Aigu : dans les 24 h après implantation, - Subaigu : entre 1 et 30 jours après, tardive : après 1 mois jusqu'à 1 an, - Très tardive : après 1 an, - Certaine : syndrome coronaire aigu thrombus démontré par angiographie ou autopsie, - Probable : décès de cause inconnue < 1 mois ou infarctus du myocarde sur territoire (toute durée sans angiographie), - Possible : tout décès de cause inconnue > 1 mois. Page 4 sur 108 Généralités 1 Méthode générale d'évaluation des dispositifs medicaux Selon l'article L. 165-1 du Code la sécurité sociale, la Commission d'évaluation des produits et prestations (CEPP) est chargée d'évaluer le service attendu des dispositifs médicaux faisant l'objet d'une demande de remboursement auprès de l'assurance maladie par le fabricant ou le distributeur. Ce service est évalué en fonction de : l'intérêt diagnostique ou thérapeutique du dispositif médical concerné (DM) basé notamment sur sa sécurité, son efficacité et sa place dans la stratégie thérapeutique ; l'intérêt de santé publique du DM : fonction notamment de son impact sur la morbi/mortalité liée à la pathologie traitée, sur la qualité de vie des patients, sur le système de soins, sur les politiques et les programmes de santé publique ; l'intérêt de santé publique est aussi fonction de la gravité de la pathologie traitée et de la capacité du DM à répondre à un besoin non couvert. La méthode proposée par la HAS, pour rendre cet avis, est basée sur : l'analyse des données identifiées dans la littérature, et portant sur les critères cités ci-dessus ; l'avis sur ces mêmes critères émis par des professionnels réunis dans un groupe de travail. 1. 1 Analyse des données identifiées dans la littérature Une recherche documentaire est effectuée par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques, sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d'évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, etc. ) sont consultés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de l'information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu'au terme du projet. L'examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés, lors de l'interrogation des différentes sources d'information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l'anglais. Le paragraphe Recherche documentaire et critères de sélection présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche. Chaque article est analysé selon les principes de la lecture critique de la littérature afin d'apprécier sa qualité méthodologique. Page 5 sur 108 1. 2 Position de professionnels réunis dans un groupe de travail En plus de l'estimation du service attendu du DM, l'avis de la HAS précise également (article L. 165-1 du Code de la sécurité sociale) : l'indication du DM, sa place dans la stratégie thérapeutique ou diagnostique ; l'amélioration du service attendu par rapport aux alternatives ; l'estimation du nombre de patients potentiellement bénéficiaires ; l'appréciation des modalités de mise en œuvre et des exigences de qualité et de sécurité ; le caractère de gravité de la pathologie, si nécessaire l'objectif d'études complémentaires pour mieux apprécier le service attendu du DM. Les organisations professionnelles sont consultées pour connatre les travaux réalisés sur les produits concernés et pour proposer une liste d'experts susceptibles de participer au groupe de travail. Ce dernier est composé de professionnels spécialistes et généralistes représentatifs de toutes les disciplines concernées, de différents modes d'exercice (CHU ou CHG, spécialistes libéraux), de différents courants de pensée et de différentes localisations géographiques. Un méthodologiste et un ingénieur biomédical font le plus souvent partie du groupe. Lors des réunions, les membres du groupe de travail discutent sur la base de leur expertise et de l'analyse de la littérature, des différents critères permettant de mesurer le service attendu du DM, et aboutissent, le cas échéant, à un consensus. Au vu de l'analyse de la littérature et du recueil de la position des professionnels du groupe de travail coordonné par un ou des chefs de projet, la CEPP de la HAS estime le service attendu et l'Amélioration du service attendu du DM concerné en vue de son inscription sur la LPPR. 2 Déclarations d'intérêts Conformément au décret n2004-1139 du 26 octobre 20 04 (art. R. 161-84 à R. 161-86 du code de la sécurité sociale), tous les membres du groupe ont rempli une déclaration publique d'intérêts, dont l'objet est de renseigner la HAS sur les éventuels conflits d'intérêts que certains des membres du groupe pourraient présenter avec un fabricant. Ces déclarations d'intérêts ont été rendues publiques au début de chaque réunion de groupe et lors de la présentation en CEPP de la position du groupe de travail. Page 6 sur 108 Tableaux de synthèse 3 Littérature médicale 3. 1 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, Indications ou critères d'inclusion patients TLR Perte tardive (mm) année, sponsor Interventions Recherche Age Types n CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES NIHR, 2007 (1) Lésions de novo artères natives 6 864 SES 1 750 1 an : 6-9 mois : p Recherche exhaustive : Exclusion : resténose intrastent , SCA aigu, lésions PES 1 817 SES vs nus : OR 0, 17 [0, 12-0, 25], p SES vs nus : -0, 79 [-0, 84 ; -0, 74], Déc. 2002-Aout 2005 complexes nus 3 297 PES vs nus : OR 0, 26 [0, 18-0, 39], p PES vs nus : -0, 45 [-0, 50 ; -0, 40] SES : 11 essais Longueur lésion de 10 à 33 mm hétérogénéité NS Intrastent , hétérogénéité NR PES : 5 essais Diamètre vaisseau 2, 25 à 4 mm Suivi min 6 mois KCE, 2007 (2) Lésions de novo artères natives 8 471 SES 2486 4 ans : p 1ière année puis stable Recherche exhaustive : Exclusion : resténose intrastent, SCA aigu, lésions PES 1 753 SES : 8, 4% 2004-2007 (juillet) complexes nus 4 232 nus : 29% détail de 4 sur 29 méta- SES vs nus : HR 0, 29 [0, 22-0, 39] analyses PES : 7, 7% SES : 19 essais nus : 15, 6% PES : 5 essais PES vs nus : HR 0, 46 [0, 38-0, 55] Suivi min 6 mois Stettler et al. , 2007 (3) Tout venant 18 023 SES 6 771 Jusqu'à 4 ans : Indépendant Fondation Longueur lésion 1266mm PES 6 331 suisse Age : de 56 à 73 nus 4 921 SES vs nus : n 11 384, p HR 0, 3 [0, 24-0, 37] Recherche exhaustive Nombre jusqu'en Mars 2007 centres : de 1 à PES vs nus : n 11 091, p 90 HR 0, 42 [0, 33-0, 53] 38 essais Suivi min 6 mois Page 7 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Interventions Revascularisation globale Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES Registre américain Tous les patients ayant eu une angioplastie 4 666 SES/PES 1 501 2 ans : n 604, cliniquement documentée Anstrom et al. , 2008 suivi au min 1 an 75, 4%/24, 6% DES : 12, 0% (4) -à partir d'une base de données DES : 61, 0 nus 3 165 Nus : 20, 1% préexistante à recueil prospectif nus : 60, 0 RR 0, 59 [0, 53-0, 72]*, p ; ajusté U. S. A : 1 centre NS Exclusions : pontage ou angioplastie au D'avril 2004 à octobre 2006 préalable, tronc commun gauche, insuffisance cardiaque Registre australien Patients consécutifs tout venant ayant reçu 2 919 SES/PES 1 630 1 an : p 0, 01 Yan et al. , 2008 une angioplastie avec plus d'un DES ou 1 Nus 1 289 DES : 3, 7% (5) seul stent nus DES : 64, 511, 9 Nus : 5, 6% -recueil prospectif nus : 64, 412, 0 Australie : 7 centres p 0, 02 OR 0, 65 [0, 46-0, 92] ; Non ajusté D'avril 2004 à octobre 2006 Westen Denmark Registry Patients consécutifs ayant eu une 12 395 SES/PES 3 548 A 15 mois : p Jensen et al. , 2007 angioplastie avec DES ou nus dont SCA nus 8 847 DES : 4, 6% (6) avec élévation segment ST DES : 61, 711, 2 Nus : 7, 1% -à partir de bases de données nus : 64, 211, 4 Région Ouest Danemark : 3 centres préexistantes à recueil prospectif p DES vs nus : HR 0, 57 [0, 48-0, 67] De janvier 2002 à juin 2005 Secondaire Après ajustement Page 8 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Perte tardive (mm) Interventions Recherche Age Types n CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES NIHR, 2007 (1) Tout venant incluant parfois resténose 3 469 SES 1 765 6-9 mois : 5 essais 6-9 mois : 1 essai Recherche exhaustive : intrastent, SCA aigu PES 1 724 SES vs PES : OR 0, 68 [0, 51-0, 91], p 0, 008 Par lésions : n 723, p 0, 02 décembre 2002-Aout 2005 SES vsPES : intrastent 1 an : n 321, 1 essai -0, 07 [-0, 13 ; -0, 01] 6 essais randomisés SES vs PES : OR 0, 61 [0, 34-1, 12] Suivi min 6 mois hétérogénéité NS Par patients ; n 205, p 0, 0004 ; SES vsPES : intrastent -0, 27 [-0, 42 ; -0, 12] Gurm et al. , 2008 (7) Tout venant 7 455 SES ? de 6 à 12 mois n 6 016 Exhaustive des bases de données : de Diamètre vaisseau : 2, 43, 2mm PES ? SES vs PES : OR 0. 67 [0. 53-0. 84] p 0. 001 1990 à Novembre 2006 Longueur lésion : 11, 533, 9mm Age : de 55 à 67, 7 ans hétérogénéité NS résultats id sans suivi angioplastie programmé 12 essais dont 9 avec angioplastie (n 4 155) programmé Suivi min 6 mois Schmig et al. , 2007 (8) Tout venant 8 695 SES 4 391 de 9 mois à 3 ans Recherche exhaustive jusqu'en Avril PES 4 304 SES vs PES : p 2007 Age : de 56 à 68 ans HR 0. 74 [0. 63-0, 87] hétérogénéité NS 16 essais dont 6 avec angioplastie programmé Dans 1ère année : p HR 0, 72 [0. 61-0, 86] Après 1ère année : NS HR 0. 79 [0. 58-1. 09) Stettler et al. , 2007 (3) Tout venant 13 102 SES 6 771 Jusqu'à 4 ans : 12 949 Indépendant Fondation suisse PES 6 331 SES vs PES : HR 0, 7 [0, 56-0, 84] ; p 0, 0021 Age : de 56 à 73 ans Recherche exhaustive jusqu'en Mars 2007 38 essais Suivi min 6 mois Page 9 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES d'EFFICACITE Auteur principal, Nombre patients année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Perte tardive (mm) Interventions Recherche ou Age Période d'inclusion Types n XIENCE/PROMUS (EES) vs stents nus ESSAI RANDOMISES SPIRIT I à 4 ans non Lésion simple de novo 60 EES 28 6-9 mois : NS 6-9 mois : Principal, intrastent publié (1) nus 32 EES : 1/26 Abbott Diamètre vaisseau 2, 83, 2mm nus : 6/28 EES vs nus : p EES vs nus : OR 0, 15 [0, 02-1, 31] -0, 74 [-0, 91 ; -0, 57] Europe : 9 centres Exclusion : fraction d'éjection transplantation, arythmie instable, lésions Suivi jusqu'à 4 ans complexes 4 ans : (données confidentielles non Inclusion : Décembre communicables] 2003 Avril 2004 XIENCE/PROMUS (EES) vs CYPHER (SES) ou TAXUS (PES) META-ANALYSES Biondi-zoccai et al. , SPIRIT II et III : lésions de novo, diamètre 5 963 EES 894 1 an : 2008 2, 5 mm, longueur PES 408 EES vs PES : 23 vs 22, p 0, 01 (9) Exclusion : angioplastie ou chirurgie dans les 9 SES 4 391 RR 0, 47 [0, 27-0, 84], hétérogeneité NS Recherche exhaustive mois, SCA aigu, fraction d'éjection jusqu'en Août 2007 brachythérapie, insuffisance rénale EES vs SES : comparaison indirecte RR 0, 68 [0, 41-1, 11], hétérogéneité NS 2 essais SPIRIT II et III Méta-analyse de Schomig et al Page 10 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, année, Indications ou critères d'inclusion patients TLR Perte tardive (mm) sponsor Interventions Période d'inclusion Age Types n ENDEAVOR (ZES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES Lésion simple de novo, coronaire 1 197 ZES 598 9 mois, n 1 183, p 0, 0001 8 mois : , p n 264 vs 262 native Nus 589 ZES : 4, 6% ZES : 0, 360, 46 ENDEAVOR II (10, 11) Diamètre vaisseau 2, 253, 5mm Age : NS Nus : 11, 8% Nus : 0, 72 0, 61 Longueur lésion 14 ZES 61, 6 ans ZES vs nus : RR 0, 39 [0, 25-0, 59] Medtronic Nus : 61, 9 ans Secondaire, , intrasegment 72 centres internationaux Exclusion : resténose, lésions 3 ans : p Suivi Jusqu' à 3 ans complexes, SCA, fraction ZES : 42/577 (7, 3%) Inclusion : de juillet 2003 à d'éjection Nus : 85/579 (14, 7%) janvier 2004 Cliniquement documentée ENDEAVOR (ZES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES Lésion simple de novo, coronaire 1 548 ZES 773 9 mois : NS non inf 8 mois : , NS non inf ; n 143 vs 135 ENDEAVOR IV native PES 775 ZES : 31/740 (4, 2%) ZES : 0, 360, 47 (11) Diamètre vaisseau 2, 5-3, 5 mm Age : NS PES : 20/734 (2, 7%) PES : 0, 23 0, 45 Medtronic Longueur lésion 27 mm ZES 63, 5 ans USA : 80 centres PES : 63, 6 ans Secondaire, intrasegment Suivi 9 mois Exclusion : resténose, , lésions complexes ENDEAVOR (ZES) vs CYPHER (SES) ESSAIS RANDOMISES Lésion simple de novo, coronaire 436 ZES 323 9 mois : NS non inf 8 mois : , NS non inf, n 81 vs 94 native SES 113 ZES : 20/321 (6, 2%) ZES : 0, 340, 44 ENDEAVOR III (12, 11) Diamètre vaisseau 2, 5-3, 5mm Age : NS SES : 4/113 (3, 5%) SES : 0, 13 0, 33 Longueur lésion 14 ZES 61, 4 ans ZES vs SES : RR 1, 79 [0, 62-5, 12] Medtronic SES : 61, 7 ans Principal, intrasegment U. S. A : 29 centres Exclusion : resténose, , lésions 2 ans : NS non inf Suivi Jusqu' à 2 ans complexes, SCA, fraction ZES : 22/313 (7%) d'éjection SES : 15/112 (4, 5%) SORT OUT III Tout venant 2 334 ZES 1 162 9 mois : p (13) SES 1 171 ZES vs SES : HR 4, 19 [2, 10-8, 35] 5 centres expérimentés Age : NS cliniquement documenté Suivi 9 mois ZES 64, 3 ans Inclusion : de janvier 2006 à PES : 64, 3 ans aôut 2007 ENDEAVOR (ZES) vs CYPHER (SES) REGISTRES Western Denmark Registry Tout venant 6 122 ZES 2 282 2 ans : p 0, 0005 (13) SES 3 840 ZES vs SES : HR , 25 [1, 42-3, 56], ajusté Danemark : 3 centres Age : p Suivi 2 ans ZES 66, 7 ans Inclusion : de aout 2005-octobre PES : 64, 7 ans Page 11 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES d'EFFICACITE Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion Perte tardive (mm) sponsor Interventions Revascularisation globale Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) REGISTRES Jeremias et al. , 2008 Patients consécutifs ayant eu 1 SES 838 SES 838 A 1 an, p (14) (vs nus laissé au choix du médecin) On label' 296 SES On label' : 3% U. S. A : 1 centre Age SES : NS Off label' 542 SES Off label' : 9, 2% -recueil prospectif Secondaire Inclusion : Avril 2003 On label' : 65, 62 décembre 2003 Off label : 69 , 912, 2 Registre sicilien Patients consécutifs t au moins un 1 472 SES/PES 1 472 Globale A 9 mois : A 9 mois Tamburino et al. , 2008 item off label' SES/PES 173 (12, 1) SES/PES : 89 (6, 2%) (15) -recueil prospectif Age DES : 61, . 910 Aucun sponsor Exclusion : >78 ans, choc Sicile : 9 centres cardiogénique, fraction d'éjection < 30%, chirurgie cardiaque, De juin 2004 à février insuffisance rénale, tronc commun 2005 distal EVENT Patients consécutifs ayant eu une 3 323 SES/PES 3323 A 1 an : p Win et al. , 2007 angioplastie avec au moins un DES On label' 1506 SES/PES On label' : 36/1 437 (2, 4%) (16) -recueil prospectif Age SES/ PES : NS Off label' 1817 SES/PES Off label' : 112/1 770 (6, 3%) U. S. A : 42 centres avec On label' 63, 611 volume médian de 1400 Exclusion : SCA aigu avec élévation Off label' 64, 311 SES/PES angioplasties/an du segment ST, mesure des créatine On' vs Off label' : HR 2, 76 [1, 87-4, 06] kinases à l'inclusion renseignée, Principal Inclusion : Juillet 2004 stents nus Après ajustement septembre 2005 ENDEAVOR (ZES) REGISTRES E FIVE non publié à 1 an Patients consécutifs 8 318 ZES (94, 5%) 8 318 A 1 an : n 7 832 (17) -recueil prospectif ZES : 349 (4, 5%) International : 200 centres Sans restrictions Age : 63, 311, 1 A partir d'octobre 2005 Page 12 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Nombre Auteur principal, Indications ou critères patients Infarctus myocarde année, sponsor d'inclusion Interventions Décès Thromboses des stents (IDM) Recherche Age Types n Toutes causes Causes cardiaques 1 m de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES NIHR, 2007 (1) Lésions de novo artères natives 6 864 SES 1 750 1 an : 1 an : Non définies par ARC Recherche exhaustive : Exclusion : resténose intrastent , PES 1 817 SES vs nus : n 3 516 SES vs nus : n 3 516 Déc. 2002-Aout 2005 SCA aigu, lésions complexes nus 3 297 OR 1, 45 [0, 67-3, 15], NS OR 0, 85 [0, 46-1, 57], NS SES : 11 essais Longueur lésion de 10 à 33 mm PES vs nus : n 3 348 PES : 5 essais Diamètre vaisseau 2, 25 à 4 mm OR 0, 89 [0, 37-2, 17], NS PES vs nus : n 3 348 Suivi min 6 mois OR 0, 69 [0, 41-1, 14], hétérogénéité NS NS hétérogénéité NS KCE, 2007 (2) Lésions de novo artères natives 8 471 SES 2486 5 ans : NS Définie par ARC jusqu'à 4 ans Recherche exhaustive : Exclusion : resténose intrastent, PES 1 753 SES vs nus : n ' 4 659 SES : 30 2004-2007 (juillet) SCA aigu, lésions complexes nus 4 232 HR 1, 03 [0, 8-1, 3] nus : 28 détail de 4 sur 29 méta- SES vs nus : HR 1, 07 [0, 64 1, 8], n 1748, NS analyses 4 ans : NS 4 ans : NS 4 ans : NS Certaine/probable SES vs nus : n 1 748 SES vs nus : n 1 748 SES vs nus : n 1 748 SES : 13(1, 5%) SES : 19 essais HR 1, 24 [0, 84-1, 83] à HR 1, 26 [0, 7 -2, 2] à HR 1, 03 [0, 71-1, 51] à 1, 03 Nus : 15(1, 7%) PES : 5 essais 1, 27 [0, 86-1, 88] 1, 27 [0, 73-2, 18] [0, 71- 1, 56] SES vs nus : HR 0, 87 [0, 41-1, 82 ], n 1 748, NS Suivi min 6 mois PES vs nus : n 3513 PES vs nus : n 3513 PES vs nus : n 3513 PES : 22(1, 8%) HR 0, 94 [0, 70-1, 26] HR 0, 86 [0, 55-1, 35] HR 1, 06 [0, 81-1, 39] Nus : 18(1, 4%), n 2 797, NS SES : 7 SES : 23 Nus : 14 nus : 14 HR 1, 65 [0, 85 3, 20] Certaine/ probable : NR Certaine/ probable : NS SES : 5 SES : 8(0, 9%) nus : 11 Nus : 4(0, 4%) PES : 12 PES : 10 (0, 9 %) Nus : 11 Nus : 7(0, 6 %) Page 13 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, Indications ou critères Nombre année, sponsor d'inclusion patients Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période d'inclusion Age Types n Toutes causes Causes cardiaques 1 m de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Stettler et al. , 2007 (3) Tout venant 18 023 SES 6 771 Jusqu'à 4 ans : NS Jusqu'à 4 ans : NS Jusqu'à 4 ans : Définies par ARC comme certaine Indépendant Fondation Longueur lésion 1266mm PES 6 331 SES vs nus : n 11 692 SES vs nus : n 11 405 SES vs nus : n 11 662 suisse Age : nus 4 921 HR 1, 0 [0, 82-1, 25] HR 1, 02 [0, 80-1, 31] Méthode en réseau, p 0, 03 de 56 à 73 ans HR 0, 81 [0, 66-0, 97] Recherche exhaustive Méthode conventionnelle NS jusqu'en Mars 2007 Nombre HR 0, 86 [0, 67-1, 09] centres : 38 essais de1 à 90 PES vs nus : n 11 152 PES vs nus : n 11 063 PES vs nus : n 11 191, NS Suivi min 6 mois HR 1, 03 [0, 84-1, 22] HR 1, 05 [0, 80-1, 36] HR 1, 0 [0, 84-1, 23] Jusqu'à 4 ans : NS SES vs nus : n 8 646 SES vs nus : 4 ans SES vs nus : n 11 692 HR 0, 92 [0, 77-1, 08] HR 1, 14 [0, 62-2, 26] NS HR 1, 43 [0, 27-6, 24], NS PES vs nus : n 11 152 HR 1, 00 [0, 84-1, 23] PES vs nus : n 8 330 PES vs nus : 4 ans HR 2, 11 [1, 19-4, 23], p 0, 017 HR 3, 57 [0, 86-16, 85], p 0, 07 Page 14 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion Infarctus myocarde sponsor Interventions Décès Thromboses des stents (IDM) période d'inclusion Age Types n Toutes causes Causes cardiaques 1 m de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES RESEARCH Daemen et al. , Tout venant de patients consécutifs 958 SES 508 4 ans : n 802, NS 4 ans : n 802, NS Définies comme certaine par ARC jusqu'à 4 ans, n 785 2008 (18) avec lésions de novo nus 450 SES : 53 (10, 5%) SES : 21 (4, 2%) SES : 11 (2, 2%) Age : NS Nus : 48 (10, 6%) Nus : 23 (5, 2%) Nus : 10 (2, 2%) Pays-Bas : 1 centre -recueil prospectif SES : 61, 111, 0 SES vs Nus : HR 0, 97 [0, 41-2, 29], NS, ajusté nus : 60, 811, 0 SES vs Nus : SES : 2 (0, 4%) SES : 2 (0, 4%) SES : 7 (1, 4%) Nus : Nov 2001-Avril 2002 HR 0, 88 [0, 59-1, 31] Nus : 8 (1, 8%), p 0, 05 Nus : 2 (0, 4%), NS Nus : 0 , p 0, 02 DES : Avril 2002- Sept 2002 Ajusté Arrêt AAP : 1 patient Arrêt AAP : 1 sous nus patient sous actif Applegate et al. , , 2008 (19) Patients consécutifs ayant eu une 2 377 SES/PES 1242 9 mois : p 0, 01, non Définies par ARC Jusqu'à 2 ans : non angioplastie ( 50% IDM 7 jours après nus 1 135 ajusté ajusté stents ) Age : NS Boston, Cordis -à partir d'une base de données SES/PES : On label' On label' On label' DES vs nus 0 vs 0 préexistante à recueil prospectif 6412 SES/PES 249 DES vs nus : Off label' DES vs nus : 16 vs 17, p 0, 016 U. S. A : 1 centre nus : 6312 nus 281 HR 0, 47 [0, 23-0, 95] HR 0, 91 [0, 46-0, 80] Exclusion des patients ayant reçu Off label' Inclusion : des stents différents ou perdus de Off label' Off label'DES vs nus DES vs nus : DES : février 2004 avril 2005 vue SES/PES 993 HR 0, 78 [0, 62-0, 98] 0, 8% vs 0, p 0, 016 nus : avril 2002-avril 2003 nus 854 n 3 sous anti- on vs off label' agrégant HR 2, 53 [1, 80-3, 57] Registre australien Patients consécutifs tout venant 2 919 SES/PES 1 630 1 an : NS 1 an : NS Certaine : Certaine : Yan et al. , 2008 (5) ayant reçu une angioplastie avec Nus 1 289 DES : 3, 9% DES : 4, 7% DES : 6 DES : 5 plus d'un DES ou 1 seul stent nus Age : p 0, 02 Nus : 5, 3% Nus : 4, 2% nus : 2 nus : 5 Australie : 7 centres -recueil prospectif DES : 64, 511, 9 Probable : Probable : D'avril 2004 à octobre 2006 nus : 64, 412, 0 DES : 5 DES : 2 nus : 2 nus : 1 Possible DES : 8 nus : 8 DES vs nus : DES vs nus : DES vs nus NS DES vs nus : NS OR 0, 73 [0, 52-1, 04], OR 1, 13 [0, 79-1, 62] OR 2, 18 [0, 69-6, 87] OR 0, 85 [0, 411, 76] non ajusté non ajusté non ajusté non ajusté Définies par ARC DES vs nus NS OR 1, 15 [0, 63-2, 10] Registre américain Tous les patients ayant eu une 4 666 SES/PES 1 501 2 ans : NS Non fatal 2 ans : p 0, 02 Anstrom et al, 2008 (4) angioplastie 75, 4%/24, 6% DES : 8, 6% DES : 3, 3% suivi au min 1 an Age : NS nus 3 165 Nus : 8, 6%, ajusté Nus : 4, 8%, ajusté U. S. A : 1 centre -à partir d'une base de données DES : 61, 0 DES vs nus DES vs nus préexistante à recueil prospectif nus : 60, 0 0, 1 [-2 ; 2, 1] -1, 5 [-2, 8 ; -0, 2] D'avril 2004 à octobre 2006 2 ans : NS Exclusions : pontage ou angioplastie DES : 11, 2% au préalable, tronc commun gauche, Nus : 12, 9% insuffisance cardiaque DES vs nus - -1, 7 [-4 ; 0, 6] ; ajusté Page 15 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Infarctus myocarde Interventions Décès Thromboses des stents Recherche ou période (IDM) Age d'inclusion Causes Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) et TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES NHLBI Patients consécutifs ayant eu une 6 551 SES/PES 2 693 1 an : NR, ajusté 1 an : NR, ajusté Marroquin et al. , 2008 (20) angioplastie nus 3 858 On label'DES vs nus : On label'DES vs nus : Boston, Cordis à partir du registre de la national DES : 63, 4 - 63, 7 HR 1, 47 [0, 87-2, 48] HR 0, 71 [0, 47-1, 05] New York : 19 centres Heart and Blood Institute) à recueil nus : 62, 6 - 63, 4 On label' prospectif SES/PES 1 748 Off label'DES vs nus : Off label'DES vs nus : Inclusion : On label' p 0, 02 nus 1 381 HR 0, 94 [0, 64-1, 38] HR 0, 71 [0, 50-1, 00] DES : 2004-2006 Exclusion : stents différents ou stent Off label' NS nus : 1997-2002 nus entre 2004 et 2006 Off label' SES/PES 2 110 nus 1 312 Registre ONTARIO Tous les patients ayant eu une 7 502 SES/PES 3 751 1 an : p 1 an : NS Tu et al. , 2007 (21) angioplastie avec DES ou nus 17%/83% DES : 2, 7% DES : 3, 8% (choix laissé au cardiologue, n 13 nus 3 751 nus : 4, 0% nus : 3, 9% Canada : 12 centres 353) DES : 62, . 311, 5 Puis appariement se basant sur un nus : 62, 311, 7 2 ans : p A 2 ans : NS De décembre 2003 à score résumant 21 facteurs de risque DES : 4, 3% DES : 5, 7% mars 2005 nus : 6, 1% nus : 5, 2% -à partir de bases de données préexistantes à recueil prospectif 3 ans : p DES : 5, 5% Exclusions : antécédent angioplastie, nus : 7, 8% angioplastie artère principale, Principal Principal données manquantes sur facteurs pronostic Westen Denmark Registry Patients consécutifs ayant eu une 12 395 SES/PES 3 548 15 mois : NS 15 mois : NS 15 mois : NS DES vs nus : NS DES vs nus : NS Jensen et al. , 2007 (6) angioplastie avec DES ou nus dont nus 8 847 DES vs nus : DES vs nus : DES vs nus : HR 1, 19 [0, 72-1, 96] HR 1, 78 [0, 65-4, 91] SCA avec élévation segment ST DES : 61, 711, 2 HR 0, 90 [0, 75-1, 09] HR 0, 88 [0, 68-1, 13] HR 1, 14 [0, 89-1, 45] Certaine : NS Certaine : p 0, 029 Région Ouest Danemark : 3 -à partir de bases de données nus : 64, 211, 4 HR 0, 93 [0, 35-2, 89] 10, 93 [1, 27-93, 76], 5 vs 1 centres préexistantes à recueil prospectif p Secondaire, ajusté Secondaire, ajusté Secondaire, ajusté DES vs nus Principal, ajusté De janvier 2002 à juin 2005 12 mois : p Certaine : HR 0, 93 [0, 60-1, 46], NS HR 4, 0 [2, 06-7, 79] Probable : HR 0, 51 [0, 26-1, 01], p 0, 05 Possible : HR 1, 11 [0, 65-1, 89], NS Page 16 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période Age d'inclusion Types n Toutes causes Causes cardiaques 1 mois de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES NIHR 2007 (1) Tout venant incluant parfois 3 469 SES 1765 6-9 mois : 6-9 mois : Recherche exhaustive : resténose intrastent, SCA aigu PES 1724 SES vs PES : NS SES vs PES : NS décembre 2002-Aout 2005 OR 0, 77 [0, 45-1, 33] OR 0, 89 [0, 62-1, 27] hétérogénéité NS hétérogénéité NS 6 essais randomisés Suivi min 6 mois Gurm et al. , 2008 (7) Tout venant 7 455 SES ? de 6 à 12 mois : NS de 6 à 12 mois : NS Non définies par ARC Exhaustive des bases de Diamètre vaisseau : 2, 43, 2mm PES ? SES vs PES : n 6 701 SES vs PES : n 6 520 données : de 1990 à Longueur lésion : 11, 533, 9mm Age : de 55 à 67, 7 OR 0, 88 [0, 61-1, 21] OR 0, 92 [0, 71-1, 19] Novembre 2006 ans hétérogénéité NS hétérogénéité NS 12 essais dont 9 avec angioplastie programmée Suivi min 6 mois Schmig et al. , 2007 (8) Tout venant 8 695 SES 4 391 de 9 mois à 3 ans de 9 mois à 3 ans Onde Q Non définies par ARC jusqu'à 3 ans Recherche exhaustive PES 4 304 SES vs PES : NS SES vs PES : NS jusqu'en Avril 2007 Age : de 56 à 68 HR 0. 92 [0. 74-1. 13] HR 0. 84 [0. 69-1. 03] ans hétérogénéité NS hétérogénéité NS 16 essais dont 6 avec données indivi HR 0. 81 [0. 64-1, 02] angioplastie programmé p 0, 07 Dans 1ère année : NS Dans 1ère année : NS HR 1. 02 [0. 73-1. 45] HR 0. 91 [0. 71-1. 17] Après 1ère année : NS Après 1ère année : p 0, 006 HR 0. 84 [0. 61-1. 16) HR 0. 45 [0. 25-0. 8] Stettler et al. , 2007 (3) Tout venant 13 102 SES 6 771 Jusqu'à 4 ans : NS Jusqu'à 4ans : NS Jusqu'à 4 ans : Définies par ARC comme certaine jusqu'à 4 ans Indépendant Fondation Longueur lésion 1266mm PES 6 331 SES vs PES : n 13102 SES vs PES : n 12 942 SES vs PES : n 13 071, p 0, 045 SES vs PES : p 0, 041 SES vs PES : NS suisse Age : de 56 à 73 ans HR 0, 96 [0, 83-1, 24] HR 0, 99 [0, 74-1, 26] HR 0, 83 [0, 71-1, 0] HR 0, 54 [0, 26-0, 98], , HR 0, 39 [0, 09-1, 32], n 8 950 Recherche exhaustive jusqu'en Mars 2007 38 essais Suivi min 6 mois Page 17 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Infarctus myocarde Interventions Décès Thromboses des stents Recherche ou période (IDM) Age d'inclusion Causes Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) REGISTRES Bern Rotterdam Registry Tout venant (choix du type de stent à 8 146 SES 3 823 Définies comme certaine selon ARC Wenaweser et al. , 2008 (22) deux périodes différentes) à PES 4 323 3, 5 ans : incidence cumulée l'appréciation du centre Age : NS SES : 2, 7% Suisse-Pays Bas : 2 centres SES : 62, 611, 4 PES : 3, 6% De Avril 2002 à Déc. 2005 -recueil prospectif PES : 63, 011, 5 SES vs PES HR 0, 7 [0, 53-0, 95], p 0, 02, non ajusté SES : 1, 0% SES : 0, 44 % [0, 33%-0, 59%] Exclusion : 2 stents dans 1 lésion, PES : 1, 3% PES : 0, 63% [0, 49%-0, 83%] lésion traitée par brachythérapie SES vs PES HR SES vs PES HR 0, 66 [0, 44-0, 99], 0, 76 [0, 50-1, 15], p 0, 047, non ajusté non ajusté REWARDS Tout venant ayant complété le suivi à 3 178 SES 2 099 2 ans : Définies comme certaine selon ARC Roy et al. , 2008 (23) 2 ans, un seul type de DES (choix à PES 1 079 SES vs PES : NS SES : 1, 8% appréciation du médecin) Age : p HR 1, 0 [0, 8-1, 3], ajusté PES : 0, 9% U. S. A : 1 centre Sans restrictions SES : 65, 011, 5 SES vs PES : HR 2, 3 [1, 0-5, 2], p 0, 05, ajusté PES : 65, 812, 2 Pas de différence sur la compliance au AAP Inclusion : -recueil prospectif selon groupes (76 vs 81%, NS) SES : Mai 2003-Sept 2005 SES : 1, 1% SES : 0, 7% PES : Mars 2004-Sept 2005 PES : 0, 5% PES : 0, 5% p 0, 07 NS STENT Tous les patients ayant eu une 9 226 SES 4 555 9 mois : 9 mois : Non définies par ARC Simonton et al. , 2007 (24) angioplastie avec un seul type de PES 4 671 SES vs PES : NS SES vs PES : NS stent actif en 1ière intention et avec 9 Age : p HR 1, 25 [0, 91-1, 72] HR 0, 97 [0, 71-1, 32] U. S. A : 8 centres mois de suivi complet SES : 62, 511, 6 PES : 63, 311, 8 Principal, ajusté Principal, ajusté Inclusion : Mai 2003 sept -recueil prospectif XIENCE. /PROMUS (EES) vs stents nus META-ANALYSES SPIRIT I à 4 ans non publié Lésion simple de novo 60 EES 28 6-9 mois : NS 6-9 mois : NS (1) nus 32 EES : 0/26 EES : 1/26 Abbott Diamètre vaisseau 2, 83, 2mm Nus : 0/28 Nus : 0/28 Europe : 9 centres Exclusion : fraction d'éjection 4 ans : [données confidentielles non transplantation, arythmie instable, communicables] Suivi jusqu'à 4 ans lésions complexes Inclusion : Décembre 2003 Avril 2004 Page 18 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période Age d'inclusion Types n Toutes causes Causes cardiaques Avec onde Q Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois ENDEAVOR (ZES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES Lésion simple de novo, coronaire 1 197 ZES 598 3 ans : NS 3 ans : NS 3 ans : NS 3 ans : NS Non définies par ARC ENDEAVOR II native nus 599 ZES : 19/577 (3, 3%) ZES : 9/577 (1, 6%) ZES : 2/577 (0, 3%) ZES : 17/577(2, 9%) (10, 11) Diamètre vaisseau 2, 253, 5mm Age : NS Nus : 26/579 (4, 5%) Nus : 14/579 (2, 4%) Nus : 6/579 (1, 0%) Nus : 15/579 (3, 3%) Medtronic Longueur lésion 14 ZES 61, 6 ans 72 centres internationaux Nus : 61, 9 ans 3 ans : NS Suivi Jusqu' à 3 ans Exclusion : resténose, lésions ZES : 26/577 (4, 5%) Inclusion : de juillet 2003 à complexes, SCA, fraction Nus : 39/579 (6, 7%) janvier 2004 d'éjection ENDEAVOR (ZES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES ENDEAVOR IV Lésion simple de novo, coronaire 1 548 ZES 773 9 mois : NS 9 mois : NS 9 mois : NS 9 mois : NS Non définies par ARC (11) native PES 775 ZES : 5/740 (0, 7%) ZES : 3/740 (0, 4%) ZES : 2/740 (0, 3%) ZES : 9/740 (1, 2 %) Medtronic Diamètre vaisseau 2, 5-3, 5 mm Age : NS PES : 6/734 (0, 8%) PES : 2/734 (0, 3%) PES : 1/734 (0, 1%) PES : 17/734 (2, 3%) USA : 80 centres Longueur lésion 27 mm ZES 63, 5 ans Suivi 9 mois PES : 63, 6 ans 9 mois : NS Exclusion : resténose, lésions ZES : 14/740 (1, 9%) complexes PES : 20/734 (2, 7%) ENDEAVOR (ZES) vs CYPHER (SES) ESSAIS RANDOMISES Lésion simple de novo, coronaire 436 ZES 323 2 ans : NS 2 ans : NS 9 mois : NS Non définies par ARC native SES 113 ZES : 5/313 (1, 6%) ZES : 0/313 ZES : 0 ENDEAVOR III Diamètre vaisseau 2, 5-3, 5mm Age : NS SES : 5/112 (4 , 5%) SES : 1/112 (0, 9%) SES : 0 (12, 11) Longueur lésion 14 ZES 61, 4 ans 2 ans : p 0, 044 Medtronic SES : 61, 7 ans ZES : 2/313 (0, 6%) U. S. A : 29 centres Exclusion : resténose, , lésions SES : 4/112 (3, 6%) Suivi Jusqu' à 2 ans complexes, SCA, fraction d'éjection SORT OUT III Tout venant 2 334 ZES 1 162 9 mois : NS 9 mois : NS 9 mois : p 0, 03 Définies comme certaines selon ARC (13) SES 1 171 ZES vs SES : ZES vs SES : ZES vs SES : HR 3, 47 [1, 14-10, 5] ZES vs SES : 5 centres expérimentés Age : NS HR 1, 45 [0, 75-2, 79] HR 2, 17 [0, 75-6, 24] HR 4, 62 [1, 33-16, 1], p 0, 02 Suivi 9 mois ZES 64, 3 ans Inclusion : de janvier 2006 à PES : 64, 3 ans aôut 2007 ENDEAVOR (ZES) vs CYPHER (SES) REGISTRES Western Denmark Registry Tout venant 6 122 ZES 2 282 2 ans : NS 2 ans : p 0, 02 1 mois : NS Définies comme certaines selon ARC (13) SES 3 840 ZES vs SES : ZES vs SES : ZES vs SES : ZES vs SES : Danemark : 3 centres Age : p HR 1, 34 [1, 04-1, 71] ; HR 1, 83 [0, 99-3, 41] ; HR 1, 01 [0, 88-1, 16] ; ajusté HR 2, 06 [0, 77-5, 51], p ; ajusté Suivi 2 ans ZES 66, 7 ans ajusté ajusté Inclusion : de aout 2005- PES : 64, 7 ans octobre 2007 Page 19 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période Age d'inclusion Types n Toutes causes Causes cardiaques 1 m de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) et ou TAXUS (PES) REGISTRES Jeremias et al. , 2008 Patients consécutifs ayant eu 1 838 SES 838 1 an : p 0, 03 1 an : p 0, 03 Sans elevation seg ST : Non définies par ARC (14) SES (vs nus laissé au choix du SES On label' : 0, 7% SES On label' : 1, 0% 1 an : p U. S. A : 1 centre médecin) Age SES : NS On label' 296 SES Off label' : 3, 2% SES Off label' : 2, 1% SES On label' : 0, 4% Off label' 542 SES Off label' : 4, 8% Inclusion : Avril 2003 -recueil prospectif On label' : 65, 62 décembre 2003 Off label : 69 , 912, 2 Avec élévation ST : 1 an : p 0, 07 Secondaire Secondaire SES On label' : 0, 4% SES Off label' : 2, 1% Secondaire Registre sicilien Patients consécutifs t au moins un 1 472 SES/PES 1 472 9 mois : 9 mois : A 9 mois : Certaine : Certaine : Certaine : Tamburino et al. , 2008 item off label' SES/PES : 14 (1, 0%) SES/PES : 12 (0, 8%) SES/PES : 12 (0, 8%) SES : 2 (0, 1%) SES : 5(0, 3%) SES : 4 (0, 3%) (15) -recueil prospectif Age DES : 61, . 910 Probable : Probable : Probable : Aucun sponsor SES : 6 (0, 4%) SES : 14 (1%) SES : 2 (0, 1%) Sicile : 9 centres Exclusion : >78 ans, choc Possible : Possible : Possible : cardiogénique, fraction d'éjection SES 0 SES 0 SES 3 (0, 2%) De juin 2004 à février 2005 < 30%, chirurgie cardiaque, Certaine : SES 11 (0, 7%) insuffisance rénale, tronc commun Probable : SES 22 (1, 5%) distal EVENT Patients consécutifs ayant eu une 3 323 SES/PES 3323 1 an : 1 an : Non définies par ARC Win et al. , 2007 angioplastie avec au moins un DES SES/PES : NS SES/PES : p (16) -recueil prospectif Age SES/ PES : NS On label' 1506 On label' : 31/1 437 (2, 1%) On label' : 78/1 437 (5, 3%) U. S. A : 42 centres avec volume On label' 63, 611 Off label' 1817 Off label' : 54/1 770 (3, 1%) Off label' : 194/1 770 (11%) médian de 1400 Exclusion : SCA aigu avec élévation Off label' 64, 311 angioplasties/an du segment ST, mesure des créatine SES/PESOn' vs Off label' : SES/PES On' vs Off label' kinases à l'inclusion renseignée, HR 1, 36 [0, 85-2, 17] HR 2, 2 [1, 68-2, 89] Inclusion : Juillet 2004 stents nus septembre 2005 Principal , ajusté Principal, ajusté Page 20 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période Age d'inclusion Causes Types n Toutes causes Avec onde Q Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) et TAXUS (PES) REGISTRES Registre ESTROFA Tous les patients suivis (dont ceux 23 500 SES/PES 23 500 1210 mois SES/PES : 149 SES/PES : 90 SES/PES : 62 De la Torre-Hernández et al. , ayant eu une thrombose certaine) 37%/63% Sous-groupe Antiagrégant Antiagrégant Antiagrégant 2008 (25) Age SES/PES : avec Arrêt : 38 Arrêt : 37 Arrêt : 20 Aucun sponsor -recueil prospectif de 58, 4 13 à thromboses Sans : 11 Sans : 11 Sans : 10 Espagne : 20 centres 62, 511 certaines Avec : 146 Avec : 77 Avec : 51 SES/PES : 48 / Définie comme certaine selon ARC de Juin 2002 à Janvier 2007 301 (16%) Au total : SES/PES 301 (1, 28%) (thrombose récurrente n 14) Durée moy du traitement anti-agrégant : 6-8 mois A 3 ans : SES vs PES : 2, 03 vs 1, 97%, NS TAXUS (PES) REGISTRES ARRIVE I et II Patients consécutifs 7 492 PES 7 492 2 ans n 7 035 2 ans n 7 035 2 ans n 7 035 2 ans n 7 035 Non renseigné (26) -recueil prospectif PES : 461 (6, 6%) PES : 260 (3, 7%) PES : 70 (1, 0%) PES : 166 (2, 35%) Sans restrictions Age : Boston Hommes : U. S. A : 103 centres 62, 911, 5 ans Femmes : Inclusion : février 2004-octobre 67, 011, 7 ans ENDEAVOR (ZES) REGISTRES E FIVE non publié à 1 an Patients consécutifs 8 318 ZES (94, 5%) 8 318 1 an : n 7 832 1 an : n 7 832 1 an : n 7 832 1 an : n 7 832 Définies par ARC (17) -recueil prospectif ZES : 191 (2, 4%) ZES : 135 (1, 7%) ZES : 31 (0, 4%) ZES : 98 (1, 3%) International : 200 centres Sans restrictions Age : 63, 311, 1 Certaine/probable , n 7 832 ZES : 3 (1, 1%) A partir d'octobre 2005 Page 21 sur 108 3. 2 PATIENTS à HAUT RISQUE de RESTENOSE 3. 2. 1 LESIONS LONGUES DONNEES d'EFFICACITE Nombre Interventions Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion patients TLR Recherche ou période d'inclusion Types n Age TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES HAS, 2008 lésions complexes ou non étudiées (nécessitant stent de 2, 25 mm ou 4 1 602 PES 796 9 mois : p 0, 014, n 577 vs 579 (27) mm de diamètre et/ou stents multiples) nus 806 RR 0, 55 [0, 39-0, 77] Indépendant Longueur de 10 à 46m Age : de 62 à 63 Recherche exhaustive jusqu'en 2008 ans 2 ans : p 0, 001, n 433 Exclusions : SCA, tronc commun, lésions ostiales RR 0, 46 [0, 29-0, 75] 2 essais -11, 3% [-18, 0% ; -4, 6%] Résultats identiques dans les sous groupes vaisseaux mm et 26 mm CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES SCANDSTENT Une ou plusieurs lésions complexes de novo 322 SES 163 7mois : p (28) Sans restrictions de longueur ou de diamètre nus 159 SES : 4/162 Stenting direct pour bifurcation à la discrétion de l'opérateur Age : NS Nus : 46/157 Danemark : 4 centres SES : 62, 99, 2 SES vs nus : RR 0, 08 [0, 03-0, 23] Exclusion : SCA tronc commun gauche non protégé, pontage Nus : 62, 59, 4 3 ans : p SES : 8/163 (4, 9%) Nus : 53/159 (33, 8%) CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES HAS, 2008 Lésions complexes incluant SCA aigu pour 1 essai 1 322 SES 668 4 ans : p 0, 02 (27) Lésions 16 mm PES 654 RR 0, 62 [0, 42-0, 93] Indépendant Diamètre vaisseaux2, 5 mm Age : de 60, 7 à Hétérogeneité NS Recherche exhaustive jusqu'en 2008 64 ans 4 essais Page 22 sur 108 LESIONS LONGUES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre sponsor Indications ou critères d'inclusion patients Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période d'inclusion Age Causes Types n Toutes causes Avec onde Q Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSE HAS, 2008 lésions complexes ou non étudiées 1 602 PES 796 9 mois : NS 9 mois : NS Non définies par ARC (27) (nécessitant stent de 2, 25 mm ou 4 nus 806 RR 0, 79 [0, 30-2, 07] RR 1, 16 [0, 71-1, 88] Indépendant mm de diamètre et/ou stents Age : de 62 Hétérogeneité NS Hétérogeneité NS Recherche exhaustive multiples) à 63 jusqu'en 2008 Longueur de 10 à 46m 2 ans : NS, n 433 2 ans : NS, n 433 2 ans : NS, n 433 PES : 1/216 (0, 5%) PES : 3/216 (1, 4%) PES : * 16/216 2 essais Exclusions : SCA, tronc commun, Nus : 3/217 (1, 4%) Nus : 3/217 (1, 4%) (7, 4%) lésions ostiales Nus : 12/217 (5, 5%) CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES SCANDSTENT Une ou plusieurs lésions complexes 322 SES 163 7mois : NS Certaine : Certaine : Certaine : (28) de novo nus 159 SES : 1/162 SES : 0 : SES : 0 SES : 1 (0, 6%) Sans restrictions de longueur ou de Age : NS Nus : 1/157 Nus : 3 (1, 9%) Nus : 3 (1, 9%) Nus : 0 Danemark : 4 centres diamètre SES : 62, 9 SES vs nus : RR Stenting direct pour bifurcation à la 9, 2 0, 97 [0, 06-15, 36] Probable : Probable : Probable : discrétion de l'opérateur Nus : 62, 5 SES : 1 (0, 9%) SES : 0 SES : 0 9, 4 3 ans : NS 3 ans : NS 3 ans : p 0, 04 Nus : 0 Nus : 0 Nus : 1 (0, 6%) Exclusion : SCA tronc commun SES : 9/163 (5, 6%) SES : 4/163 (2, 5%) SES : 6/163 (3, 7%) gauche non protégé Nus : 3/159 (1, 9%) Nus : 2/159 (1, 3%) Nus : 15/159 (9, 6%) Possible : Possible : Possible : SES : 0 SES : 0 SES : 3 (1, 9%) Nus : 0 Nus : 0 Nus : 0 Définies par ARC ; jusqu' à 3 ans, NS SES : 4 cas sur 5 sous AAP simple Nus : 6 cas sur 7 sous double AAP CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSE HAS, 2008 Lésions complexes incluant IDM aigu 1 322 SES 668 4 ans : NS 4 ans : NS n 500 4 ans : NS jusqu' à 4 ans : NS (27) pour 1 essai PES 654 RR 0, 83 [0, 47-1, 47] RR 2, 0 [0, 07-59, 4] RR 0, 80 [0, 54-1, 20] RR 0, 45 [0, 14-0, 40] Lésions 16 mm Age : de Hétérogénéité NS Hétérogénéité NS Hétérogénéité NS Indépendant Diamètre vaisseaux2, 5 mm 60, 7 à 64 Exhaustive des bases de données Jusqu'en 2008 4 essais randomisés Page 23 sur 108 3. 2. 2 LESIONS de PETITS VAISSEAUX DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Perte tardive (mm) Interventions Recherche ou période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES SES SMART Longueur lésion33 mm 257 SES 128 1 an : p 0, 002 8 mois : p Ardissino et al. , 2004 (29) Référence vaisseau mm nus 129 SES : 9 (7%) SES : 0, 160, 38 Lésion simple de novo, native pour un seul stent Age : NS Nus : 27 (21, 2%) Nus : 0, 90, 62 Italie SES : 63, 211, 5 RR 0, 33 [0, 16-0, 68] Intrastent, n 236 20 centres Exclusion : SCA calcification, fraction d'éjection Nus : 63, 710, 9 thrombus Pontage : NS Cordis SES : 0 1 an Nus : 2 (1, 6%) RR 0, 25 [0, 01-5, 45] Inclusion : Aout2002-Décembre 2003 CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES HAS, 2008 (27) Sans restriction sur la longueur 730 SES 363 4 ans : p 0, 008 Indépendant Diamètre vaisseau mm PES 367 SES vs PES : Recherche exhaustive jusqu'en 2008 Age65 ans RR 0, 47 [0, 27-0, 82] Hétérogéneité NS 2 essais 2 ans pontage : NS, n 370 RR 0, 20 [0, 02-1, 73] CYPHER (SES) REGISTRES TRUE REGISTRY Sous-groupe avec Vaisseaux dans le registre TRUE 675 SES 675 1 an : 8 mois : n 320 (30) 26 (3, 8%) cliniquement SES : 0, 550, 60 Indépendant Exclusion : SCA AAP contre-indiqué documenté International : 7 centres Inclusion : Juin 2004-0ctobre 2004 Page 24 sur 108 LESIONS de PETITS VAISSEAUX DONNEES de SECURITE Nombre Thromboses des stents Auteur principal, année, sponsor Accident Indications ou critères d'inclusion patients Recherche ou période Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) cérébro- d'inclusion vasculaire Age (AVC) de 1 à 12 Types n Toutes causes Causes cardiaques Avec onde Q Sans onde Q 1 m 12 mois mois CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES SES SMART Longueur lésion33 mm 257 SES 128 8 mois : NS 8 mois : NS 8 mois : 8 mois : NS Non définies par ARC Ardissino et al. , 2004 (29) Référence vaisseau mm nus 129 SES : 0 SES : 0 p 0, 006 SES : 1 (0, 8%) Cordis Lésion simple de novo, native pour Age : NS Nus : 2 (1, 6%) Nus : 2 (1, 6%) SES : 2 (1, 6%) Nus : 1 (0, 8%) Italie : 20 centres un seul stent SES : Nus : 8 (6, 3%) 63, 211, 5 SES vs nus : NS SES vs nus : p 0, 034 Inclusion : Aout2002-Décembre Nus : RR 0, 25 [0, 01-5, 45] RR 0, 20 [0, 04-0, 89] 2003 63, 710, 9 CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSE HAS, 2008 Sans restriction sur la longueur 730 SES 363 4 ans : NS 2 ans : NS, n 370 4 ans : NS Jusqu' à 4 ans : NS, n 360 (27) Diamètre vaisseau mm PES 367 SES vs PES : SES vs PES : SES vs PES : RR SES : 1/180 (0, 55%) Indépendant Age65 RR 0, 92 [0, 52-1, 64] RR 0, 64 [0, 21-1, 92] 1, 23 [0, 61-2, 46] PES : 1/180 (0, 55%) Recherche exhaustive jusqu'en ans SES vs PES : RR 1, 0 [0, 06-15, 87] 2008 Hétérogéneité NS Hétérogéneité NS 2 essais CYPHER (SES) REGISTRES TRUE REGISTRY Sous-groupe avec 675 SES 675 1 an : 1 an : 1 an : 1 an : SES : 2, 1% (30) vaisseaux dans le registre 21 (3, 1%) 13 (1, 9%) 4 (0, 5%) 24 (3, 5%) Certaines : Indépendant TRUE 1 (0, 1%) International : 7 centres Probables : Exclusion : SCA AAP contre- 5 (0, 7%) Inclusion : Juin 2004-0ctobre 2004 indiqué Page 25 sur 108 3. 2. 3 DIABETIQUES DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Interventions Recherche Age Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Kumbhani et al. , 2008 (31) Sous-groupe Diabétiques tout venant entre 19 et 70 2 911 PES 399 de 9 à 12 mois : p Recherche exhaustive de 2001 à Octobre %de pluritronculaires SES 488 DES vs nus : n 1 681 2006 Age : de 60 à 68 nus 2 024 RR 0, 35 [0, 27-0, 46] , Diamètre vaisseaux entre 2, 10 et 2, 75 mm hétérogénéité NS, principal 16 essais randomisés Longueur lésion entre 11, 1 et 25, 6 mm Suivi min 6 mois réduction risque 14, 8% Suivi (mois) clinique : 9-12 angiographique : 6-12 Kirtane et al. , 2008 (32) Sous-groupe Diabétiques lésions de novo, coronaires 827 PES 408 4 ans natives, syndrome ischémique stable nus 419 PES vs nus : p Fondation de recherche cardiovasc de New Age : NS HR 0. 42 [0. 30-0. 60] York Diamètre vaisseaux 2, 64 PES : 63, 210, 8 hétérogénéité NS Analyse poolée des essais fournis pour la Longueur lésion entre 15, 6 et 16, 1 mm nus : 62, 810, 3 demande FDA de mise sur la marché liée au pontage : p 0, 08 72, 1 % patients avec PES : 2 (0, 5%) 5 essais tous PES suivi angioplastie nus : 22 (6, 3%) programmé Patti et al. , 2008 (33) Sous-groupe Diabétiques lésions de novo, coronaires 1 141 SES*/PES 530 De 8 à 24 mois : natives nus 611 DES : 41/528 (8%) Fondation nationale suisse Nus : 164/607 (27%) Recherche exhaustive jusqu'en mai 2008 Diamètre vaisseau entre 2, 09 et 3, 03 mm DES vs nus : p 9 essais Longueur lésion entre 11, 9 et 14, 2 mm OR 0, 23 [0, 16-0, 38] SES : 6 Pluritronculaires entre 32 et 66% hétérogéneité NS PES : 3 Suivi angioplastie : 7 Suivi clinique : 2 HAS, 2008 Diabétiques lésions simples ou complexes de novo 1 821 SES 486 1 an p (27) Diamètre lésion mm PES 409 SES vs nus : n 499 Indépendant Longueur lésion 46mm nus 926 RR 0, 24 [0, 13-0, 44] Recherche exhaustive jusqu'en 2008 Lié au pontage : n 138 SES : 7 essais RR 1, 03 [0, 02-51, 15] PES : 4 essais PES vs nus : n 834 RR 0, 40 [0, 27-0, 60] hétérogénéité NS 2 ans : SES vs nus : n 158 RR 0, 22 [0, 10-0, 50] Stettler et al. , 2008 (34) Tout venant 3 852 SES ? De 1 à 4 ans, n 3 239 avec un AAP 6 mois Fondation nationale suisse Longueur lésion et diamètre des vaisseaux : sans PES ? SES vs nus : n 1 122 vs 935 Recherche exhaustive jusqu'en octobre restrictions Age : de 59 à 73 ans nus ? HR 0, 29 [0, 19-0, 45] 35 essais PES vs nus : n 11 71 vs 935 1 à 73 centres HR 0, 38 [0, 26-0, 56] Suivi min 6 mois hétérogénéité NS Page 26 sur 108 DIABETIQUES DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Perte Tardive (mm) Interventions Recherche ou période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES Kumbhani et al. , 2008 (31) Sous-groupe Diabétiques tout venant, 74, 5 1 032 PES 525 de 9 à 12 mois p 0, 012 Recherche exhaustive de 2001 à Octobre 2006 % de pluritronculaires SES 507 SES vs PES : n 1 032 4 essais Age : de 60 à 68 RR 0, 47 [0, 26-0, 84], Principal Suivi min 6 mois Stettler et al. , 2008 (34) Tout venant 2 300 SES ? De 1 à 4 ans avec AAP 6 mois Recherche exhaustive jusqu'en octobre 2007 Longueur lésion et diamètre des PES ? SES vs PES : n 1 112 vs 1 171 vaisseaux : sans restrictions Age : de 59 à 73 HR 0, 78 [0, 50-1, 14] 35 essais 1 à 73 centres hétérogénéité NS Suivi min 6 mois HAS, 2008 Diabétiques tout venant dont 1 187 SES 597 1 an : (27) pluritronculaires et SCA (sous groupes PES 590 SES vs PES : n 1 068 Indépendant issus de 3 essais) RR 0, 72 [0, 40-1, 29] Recherche exhaustive jusqu'en 2008 Hétérogénéité NS 6 essais Mahmud et al. , 2008 (35) Sous-groupe diabétiques Essais : n 1 625 SES De 8 à 12 mois : NS Boston, Cordis Essais : En majorité lésions de novo Registres : n 10 156 Essais 712 SES : 7, 6 % [5, 8-9, 9], n 712, 8 essais Recherche exhaustive de janvier 2002 à février 2007 Registres : Tout venant, lésions simples ou Registres 4 559 PES : 8, 6% [6, 5-11, 0], n 908, 9 essais complexes, mono ou pluritronculaires Age : résultats inchangés quelle que soit la 13 essais Caractéristiques similaires entre registres Essais : de 59, 3 à 68, 3 PES qualité méthodologique 16 registres Registres : de 59, 3 à 66, 4 Essais 913 Registres 5 597 SES vs PES : OR 0, 73 [0, 35-1, 19], 4 SES vs PES : 4 essais, 8 registres essais, n 453 vs 446, qualité méthodologique modérée CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES Lee et al. , 2008 (36) Diabétiques avec lésions sur vaisseaux 400 SES 200 9 mois : p 0 ; 017 En moyenne 6 mois : p Corée : 5 centres natifs dont pluritronculaires 59, 5% vs PES 200 SES : 4 (2%) n 176 vs154 De mai 2005 à mars 2006 68, 5% Age : NS PES : 15 (7, 5%) SES : 0, 130, 43 SES : 61, 18, 9 PES : 0, 530, 57 Exclusions : SCA, espérance de vie an, PES : 60, 78, 8 SES vs PES RR 0, 27 [0, 09-0, 75] Secondaire, intrastent lésions complexes, fraction d'éjection Page 27 sur 108 DIABETIQUES DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Interventions Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) REGISTRES Buch et al. , 2008 (37) Diabétiques insulinodépendants consécutifs ayant reçu un 435 SES 304 6 mois : n 432, NS DES sans lésions de bifurcations suivi plus de 6 mois PES 131 SES : 11 (3, 7%) U. S. A : 1 centre -à partir de la base de données du centre avec un recueil Age : PES : 5 (3, 9%) A partir d'avril 2003 prospectif des données SES : 63, 811, 8 PES : 62, 511, 0 Cliniquement Exclusions : non insulino dépendant, combinaison de NS documentée stents actifs et nus CYPHER (SES) REGISTRES EVASTENT Diabétiques consécutifs dont Pluritronculaires (43%) 844 Diab : 64, 310 SES 1731 1 an : p 0, 038 Machecourt et al. , 2007 -recueil prospectif 887 Non Diab : 59, 811 Diab : 5, 8% (38) Appariement de non diabétiques pour un diab inclus p 0, 001 Non Diab : 3, 3% France : 53 centres 600 Angioplasties/an Exclusion : off label mais quand même analysé (19%) A partir du 01 décembre 2005 Inclusion : janvier 2003 novembre 2004 Page 28 sur 108 DIABETIQUES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion sponsor Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche Age de 1 à 12 Types n Toutes causes Causes cardiaques Avec onde Q Sans onde Q 1 m 12 mois mois CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Kirtane et al. , 2008 (32) Sous-groupe Diabétiques tout 827 PES 408 4 ans : NS 4 ans NS 4 ans : NS 4 ans : NS Définies par ARC jusqu'à 4 ans Analyse poolée des essais venant, entre 19 et 70 %de nus 419 Certaine/Probable fournis pour la demande FDA pluritronculaires Age : NS PES : 6 (2, 2%) de mise sur la marché PES : 63, 210, 8 nus : 5 (1, 4%) Diamètre vaisseaux entre 2, 10 et nus : 62, 810, 3 5 essais randomisés 2, 75 mm PES vs nus : PES vs nus : PES vs nus : n 814 PES vs nus : n 814 PES vs nus : HR 1, 22 [0, 37-4, 01], NS tous PES Longueur lésion entre 11, 1 et 25, 6 72, 1 % patients HR 0, 88 [0, 53-1, 45] HR 1, 10 [0, 53-2, 28] HR 0, 77 [0, 45-1, 35] HR 0, 34 [0, 07-1, 7 hétérogénéité NS mm avec suivi hétérogénéité NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS angioplastie 4 ans : NS programmé PES vs nus : HR 0, 81 [0, 56-1, 19], hétérogénéité NS Patti et al. , 2008 (33) Sous-groupe Diabétiques lésions de 1 141 SES*/PES 530 De 8 à 24 mois : De 8 à 24 mois : Non définies par ARC novo, coronaires natives nus 611 DES : 2, 4% DES : 3, 5% Fondation nationale suisse Nus : 2, 3% Nus : 7, 2% Recherche exhaustive Diamètre vaisseau entre 2, 09 et 3, 03 DES vs nus : NS DES vs nus : p 0, 02 jusqu'en mai 2008 mm OR 1, 05 [0, 46-2, 35] OR 0, 48 [0, 26-0, 87] 9 essais Longueur léion entre 11, 9 et 14, 2 mm hétérogéneité NS hétérogéneité NS SES : 6 Pluritronculaires entre 32 et 66% PES : 3 pas de différence avec et sans onde Q Suivi angioplastie : 7 Suivi clinique : 2 HAS, 2008 Diabétiques lésions simples ou 1 821 SES 486 1 an : NS 1 an : NS Non définies par ARC (27) complexes PES 409 SES vs nus : n 151 vs 144 SES vs nus : n 97 vs 115 Indépendant Diamètre lésion mm nus 926 RR 0, 83 [0, 21-3, 34] RR 0, 80 [0, 42-1, 55] Reherche exhaustive jusqu'en Longueur lésion 46mm hétérogénéité NS hétérogénéité NS SES : 7 essais PES : 4 essais Kumbhani et al. , 2008 (31) Sous-groupe Diabétiques tout 2 911 PES 399 de 9 à 12 mois : NS 9-12 mois : p 0, 046 Non définies par ARC Reherche exhaustive de 2001 venant, entre 19 et 70 %de SES 488 DES vs nus : DES vs nus : n 1 175 à Octobre 2006 pluritronculaires Age : de 60 à 68 nus 2 024 RR 0, 72 [0, 25-2, 07] RR 0, 57 [0, 32-0, 99] hétérogénéité NS hétérogénéité NS 16 essais Diamètre vaisseaux entre 2, 10 et DES vs nus : 12 2, 75 mm réduction risque SES vs PES : 4 Longueur lésion entre 11, 1 et 25, 6 2, 6%, p 0, 03 mm Suivi min 6 mois Suivi (mois) clinique : 9-12 angiographique : 6-12 Stettler et al. , 2007 (3) Tout venant 3 762 SES 1 373 Jusqu'à 4 ans : NS Non renseigné Indépendant Fondation suisse Longueur lésion 1266mm PES 1 161 SES vs nus : n 2 528 Reherche exhaustive jusqu'en Age : de 56 à 73 Nus 1 228 HR 1, 24 [0, 74-1, 87] mars 2007 ans PES vs nus : n 2 350 HR 1, 16 [0, 78-1, 84] 38 essais Jusqu'à 4 ans : NS de1 à 90 centres SES vs nus : n 2 601 HR 1, 03 [0, 79-1, 35] Suivi min 6 mois PES vs nus : n 2 389 HR 1, 08 [0, 79-1, 43] Page 29 sur 108 DIABETIQUES DONNEES de SECURITE Nombre Auteur principal, année, Indications ou critères patients sponsor d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche Age Types n Toutes causes Causes cardiaques Avec onde Q Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Stettler et al. , 2008 (34) Tout venant dont lésions 3 852 SES ? De 1 à 4 ans : AAP 6 m De 1 à 4 ans : AAP 6 m De 1 à 4 ans : AAP 6 m De 1 à 4 ans : AAP 6 m Définies comme certaines par ARC jusqu'à 4 ans Fondation nationale suisse complexes PES ? SES vs nus : SES vs nus : SES vs nus : SES vs nus : SES : 6 / 753 (0, 8%) SES : 3 / 753 (0, 4%) Recherche exhaustive Longueur lésion et Age : nus ? n 1 078 vs 904 n 962 vs 900 n 962 vs 900 n 1 054 vs 867 PES : 9 / 874 (1, 0%) PES : 8 / 874 (0, 9%) jusqu'en octobre 2007 diamètre des vaisseaux : de 59 à 73 HR 0, 88 [0, 55-1, 30] HR 0, 80 [0, 42-1, 57] HR 0, 80 [0, 42-1, 57] HR 0, 68 [0, 43-1, 12] nus : 11 / 557 (2, 0%) nus : 2 / 557 (0, 35%) sans restrictions 35 essais PES vs nus : PES vs nus : PES vs nus : PES vs nus : SES vs nus : n 1 310 SES vs nus : n 1 310 1 à 73 centres n 1 162 vs 904 n 1 036 vs 900 n 1 036 vs 900 n 1 160 vs 867 HR 0, 25 [0, 04-1, 11], NS HR 0, 72 [0, 04-10, 84], NS Suivi min 6 mois HR 0, 91 [0, 60-1, 38] HR 0, 94 [0, 52-1, 87] HR 0, 94 [0, 52-1, 87] HR 0, 85 [0, 54-1, 43] hétérogénéité NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS PES vs nus : n 1 431 PES vs nus : n 1 431 De 1 à 4 ans : AAP de plus de 6 mois HR 0, 39 [0, 05-2, 36], NS HR 3, 54 [0, 23-78, 6], NS SES vs nus : n 1 122 vs 939 HR 0, 88 [0, 57-1, 27] hétérogénéité NS hétérogénéité NS PES vs nus : n 1 178 vs 939 HR 0, 91 [0, 70-1, 31] KCE 2007 (2) Tout venant 1 411 SES 675 5 ans : NS Recherche exhaustive de nus 736 SES vs nus : HR 1, 27 [0, 83 1, 95] 2004 à 2007 (juillet) 4 ans : n 428, n p 0, 008 4 méta-analyses détaillées SES vs nus : HR 2, 9 [1, 38 6, 10 sur 29 SES : 14 essais Suivi min 6 mois Page 30 sur 108 DIABETIQUES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion sponsor Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Période d'inclusion Age Avec Types n Toutes causes Causes cardiaques Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois onde Q CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES MASS DAC, Diabétiques consécutifs tout venant 2956 SES 1 476 3 ans : p 0, 02 3 ans : p 0, 02 Non renseigné Garg et al. , 2008 (39) -à partir d'une base de donnée Avant appariement nus 1 476 SES : 258 (17, 5%) SES : 204 (13, 8%) USA : 21 centres recueillant prospectivement données Age : p 0, 002 Nus : 305 (20, 7%) Nus : 249 (16, 9%) des hôpitaux du Massachussets SES : 65, 3 11, 4 De avril 2003 à Septembre -appariemment Nus : 66, 3 11, 8 SES vs nus : risque absolu -3, 2% [-6, 0 ; -0, 4] SES vs nus : 2004 après appariement risque absolu -3, 0% [-5, 6 ; -0, 5] Exclusions : non résidents, différents après appariemment types de stent, données non disponibles Brar et al. , 2008 (40) Diabétiques consécutifs avec lésions 749 SES/PES 498 De 6 à 18 mois : Non renseigné Aucun sponsor de novo ayant eu une angioplastie nus 251 DES avec prise en continue AAP6 mois : HR 0, 22 [0, 08-0, 62], p 0, 005 -Groupe contrôle quasi Age : 62, 710 DES sans prise en continue AAP6 mois : HR 0, 39 [0, 13-1, 13], p 0, 08 USA : 1 centre comtemporain nus avec prise en continue AAP6 mois : HR 0, 25 [0, 08-0, 81], p 0, 02 Inclusion : octobre 2002 -à partir de bases de données Pas de différence sur les décembre 2004 préexistantes à recueil prospectif caractéristiques cliniques entre Prise en continue AAP post angioplastie 6 mois : ajusté les groupes DES : HR 0, 48 [0, 16-1, 47], NS Exclusions : pontage, combinaison 82 % sans Plavix au moment des nus : HR 0, 21 [0, 06-0, 73], p 0, 01 DES-nus, données de suivi non événements, durée entre arrêt disponibles, valvulopathies, données AAP et événements 188j NS censurées à gauche à 6 mois Durée moy AAP 10 mois Western Denmark Registry Diabétiques consécutifs ayant eu une 1 423 SES/PES 871 15 mois : 15 mois : 15 mois : DES : 2 DES : 1 Maeng et al. , 2008 (41) angioplastie, lésions de novo ou non 39%/25% DES vs nus : p 0, 046 DES vs nus : p 0, 02 DES vs nus : NS Nus : 3 Nus : 1 - à partir de base de données pré- Age : p nus 552 RR 0, 66 [0, 44-0, 99] RR 0, 53 [0, 31-0, 90] RR 0, 90 [0, 53-1, 52] Région Ouest Danemark : 3 existante à recueil prospectif SES : 62, 210, 7 Après ajustement Après ajustement Après ajustement Définies par ARC centres : entre Janvier 2002 PES : 65, 410, 8 DES : 3 (0, 3%) et juin 2005 Nus : 4 (0, 3%) RR 0, 76 [0, 10-3, 26] ajust é Patient sous AAP REAL (42) Sous-groupes des diabétiques avec 1 648 SES/PES 559 2 ans : NS Définies à Région Centre-Nord Italie : 13 lésions de novo chez patients du nus 1 089 DES : 11, 1% l'angiographie centres registre cad consécutifs ayant eu une Age : p 0, 001 nus : 11, 8% certaine) angioplastie avec un seul type de DES : 66, 39, 9 DES : n 2 Jusqu'au 31 octobre 2006 stent (actifs ou nus) nus : 69, 39, 6 DES vs nus : nus : 0 Inclusion : Juillet 2002 -issus de patients consécutifs d'un HR 0, 94 [0, 69-1, 28] Définies à l'angiographie ( certaine) : NS Décembre 2004 registre préexistant d'angioplastie Ajusté Secondaire DES : 1, 5% nus : 0, 7% 2 ans : NS Exclusion : IDM ST, angioplastie DES : 16, 3% préalable Nus : 19, 3% DES vs nus : HR 0, 96 [0, 68-1, 35], ajusté Page 31 sur 108 DIABETIQUES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Indications ou critères Nombre patients sponsor d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période Age d'inclusion Avec onde de 1 à Types n Toutes causes Causes cardiaques Sans onde Q 1 m 12 mois Q 12 mois CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES Tout venant 2 534 SES 1 373 Jusqu'à 4 ans : NS Non renseigné Stettler et al. , 2007 (3) PES 1 161 SES vs PES : n 2480 Indépendant Fondation Age : de 56 à 73 HR 1, 06 [0, 76-1, 59] suisse Jusqu'à 4 ans : NS Recherche exhaustive SES vs PES : n 2 534 jusqu'en mars 2007 HR 0, 96 [0, 69-1, 31] 38 essais de1 à 90 centres Suivi min 6 mois Stettler et al. , 2008 (34) Tout venant 2 300 SES ? De 1 à 4 ans : AAP 6 m De 1 à 4 ans : AAP 6 m De 1 à 4 ans : AAP 6 m Définies comme certaines par ARC jusqu'à 4 ans Recherche exhaustive Longueur lésion et diamètre PES ? SES vs PES : SES vs PES : SES vs PES : n 1 054 vs 1 160 jusqu'en octobre 2007 des vaisseaux : sans Age : de 59 à 73 n 1 078 vs 1 162 n 962 vs 1 036 HR 0, 80 [0, 55-1, 27] restrictions HR 0, 95 [0, 63-1, 43] HR 0, 85 [0, 50-1, 55] hétérogénéité NS 35 essais hétérogénéité NS hétérogénéité NS de1 à 73 centres De 1 à 4 ans : AAP 6 m SES : 6 / 753 (0, 8%) SES : 6 / 753 (0, 8%) Suivi min 6 mois PES : 9 / 874 (1, 0%) PES : 9 / 874 (1, 0%) SES vs PES : n 1 122 vs 1 178 SES vs PES : n 1 627 SES vs PES : n 1 627 HR 0, 95 [0, 69-1, 27] HR 0, 60 [0, 12-3, 36], NS HR 0, 20 [0, 02-1, 04], NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS HAS, 2008 Tout venant dont 1 187 SES 597 A 1 an : NS A 1 an : NS Définies ARC jusqu'à 4 ans (27) pluritronculaires et SCA PES 590 SES vs PES : n 419 SES vs PES : n 419 SES vs PES : n 250 Indépendant RR 0, 71 [0, 23-2, 21] RR 1, 50 [0, 43-5, 25] RR 0, 25 [0, 01-5, 49] Recherche exhaustive hétérogénéité NS hétérogénéité NS jusqu'en 2008 6 essais CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES Lee et al. , 2008 (36) Diabétiques avec lésions sur 400 SES 200 9 mois : NS 9 mois : NS 9 mois : NS 9 mois : NS Non définies par ARC Corée : 5 centres vaisseaux natifs dont PES 200 SES : 0 SES : 0 SES : 0 SES : 1 (0, 5%) De mai 2005 à mars 2006 pluritronculaires 59, 5% vs Age : NS PES : 1 (0, 5%) PES : 1 (0, 5%) PES : 1 (0, 5%) PES : 0 68, 5% SES : 61, 18, 9 PES : 60, 78, 8 Exclusions : SCA, espérance de vie an, lésions complexes, fraction d'éjection Page 32 sur 108 DIABETIQUES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période Age d'inclusion Causes Types n Toutes causes Avec onde Q Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) REGISTRES Buch et al. , 2008 (37) Patients diabétiques 435 SES 304 1 an : n 410, NS 1 an : n 410, NS 1 an : n 410, NS Définies par ARC, n 410 insulinodépendants consécutifs ayant PES 131 SES : 31 (11, 1%) SES : 9 (4%) SES : 34 (12, 5%) Certaine : NS U. S. A : 1 centre reçu un DES sans lésions de Age : NS PES : 12 (9, 9%) PES : 2 (1, 9%) PES : 18 (16%) SES : 2, 1% A partir d'avril 2003 bifurcations suivi plus de 6 mois SES : 63, 811, 8 PES : 1, 6% -à partir de la base de données du PES : 62, 511, 0 Probable : NS centre avec un recueil prospectif des SES : 10 (3, 5%) données PES : 5 (4, 0%) Exclusions : non insulino SES vs PES : NS dépendant, combinaison de stents HR 2, 7 [0, 31-23, 6] actifs et nus Ajusté sur score de propensité CYPHER (SES) REGISTRES EVASTENT Diabétiques consécutifs 844 Diab : 64, 310 SES 1731 1 an : p 1 an p 0. 002 Total : 23 Total : 18 Total : 4 Machecourt et al. , 2007 -recueil prospectif 887 Non Diab : 59, 811 Diab : 4, 9% Diab : 35 (2, 1%) (38) Appariement de non diabétiques p 0, 001 Non Diab : 1. 6% Non Diab : NR Diab : 16 (1, 9%) pour un diabétique inclus Non Diab : 7(0, 8%) France : 53 centres Pluritronc (43%) liées à thrombose p 0. 04 600 Angioplasties par an Exclusion : off label mais quand de stent chez 21 Certaine (n 30) ; Probable (n 8) ; Possible (n 7) A partir du 1er décembre 2005 même analysé (19%) Diab : 3, 2% Inclusion : janvier 2003 Non Diab : 1, 7% novembre 2004 p 0. 03 Cas causes par traitement anti-agrégant discontinu Identifiés : 11 ; fortement probable : 12 après 3 mois Page 33 sur 108 3. 2. 4 RESTENOSE INTRA-STENT NU DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Indications ou critères d'inclusion TLR Perte tardive (mm) Auteur principal, année, sponsor Interventions Recherche ou période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs angioplastie ou brachythérapie META-ANALYSES Dibra et al. , 2007 (43) Restenose après stents nus 1 230 SES 435 Principal de 9 à 12 mois Recherche exhaustive : jusqu'en juillet 2006 Diamètre vaisseaux entre 2, 61 et 2, 65 mm DES vs angioplastie/brachyT : p 4 essais Longueur lésion entre 16, 1 et 16, 7 mm Age : NS PES 295 OR 0, 35 [0, 25-0, 49] SES : 2 DES : 63, 010, 8 hétérogénéité NS PES : 1 Angioplastie/brachyT : Angioplastie 500 SES/PES : 1 63, 611, 4 /brachyT SES vs angioplastie/brachyT : NR Suivi (mois) clinique : 9-12 OR 0, 27[0, 18-0, 41] angiographique : 6-9 PES vs Angioplastie/brachyT : NR OR 0, 47[0, 30-0, 75] hétérogénéité p 0, 08 pas de différence en catégorisant sur la technique Oliver et al. , 2008 (44) Restenose après stents nus 1 080 SES/PES 618 1 an : p 6 mois : NS Coronaire native DES : 19, 8% Indépendant Longueur lésion entre 11, 5 et 17, 2 mm Age : de 62, 7 à 65, 4 Angioplastie 100 Angioplastie/brachyT : 8, 2% Recherche exhaustive de Août 2005 à avril 2006 BrachyT 322 DES vs brachyT : n 780 DES vs brachyT : n 780 3 essais OR 0, 42 [0, 29-0, 62] -0, 08 [-0, 23 ; 0, 08] SES : 1 Hétérogénéité NS Hétérogénéité NS PES : 1 SES/PES : 1 Suivi 9mois TAXUS (PES) vs brachythérapie ESSAIS RANDOMISES TAXUS ISR à 2 ans Lésion de resténose, simple 46 mm natives, 396 PES 195 2 ans : n 385 Ellis et al. , 2008 (45) diamètres vaisseaux entre 2, 68 et 2, 61 mm brachyT 201 PES vs brachyT : p 0, 003 Boston Age : NS HR 0, 45 [0, 26-0, 77] USA : 37 centres Non inclusion : PES : 62, 2 brachyT, IDM, pontage dans les 9 mois, petits BrachyT : 63 Cliniquement documentée Inclusion : Juin 2003-Juillet 2004 vaisseaux, lésions >46 mm ou multiples CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) (vs angioplastie) META-ANALYSES ISAR DESIRE Lésion de resténose intrastent 200 SES 100 1 an : n 183, p 0, 004 Kastrati et al. , 2005 (46) PES 100 SES : 0, 10 [-0, 12-0, 38] Boston, Cordis Non inclusion : SCA, tronc commun, resténose Age : NS PES : 0, 26 [0, 01-0, 76] Allemagne : 2 centres de DES SES : 63, 2 PES : 65, 4 Inclusion : Juin 2003-octobre 2003 Page 34 sur 108 RESTENOSE INTRA-STENT NU DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Recherche ou période Thromboses des stents Age d'inclusion Types n Toutes causes Causes cardiaques Avec onde Q Sans onde Q CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs angioplastie ou brachythérapie META-ANALYSES Dibra et al. , 2007 Restenose après stents nus 1 230 SES 435 de 9 à 12 mois Non définies par ARC (43) Diamètre vaisseaux entre 2, 61 et PES 295 DES vs Recherche 2, 65 mm Age : NS Angioplastie/brachyT : NS exhaustive : jusqu'en juillet Longueur lésion entre 16, 1 et 16, 7 DES : 63, 010, 8 Angioplastie 500 OR 0, 63 [0, 22-1, 85] 2006 mm Angioplastie/brachy /brachyY hétérogénéité de 9 à 12 moisNS 4 essais T : 63, 611, 4 DES vs Angioplastie/brachyT : NS SES : 2 OR 1, 04 [0, 54-2, 03] PES : 1 hétérogénéité NS SES/PES : 1 Suivi (mois) clinique : 9-12 angiographique : 6-9 Oliver et al. , 2008 (44) Restenose après stents nus 1 080 SES/PES 618 1 an : NS 1 an : NS Non renseigné Coronaire native DES : 0, 3% DES : 2, 8% Indépendant Longueur lésion entre 11, 5 et 17, 2 Age : de 62, 7 à 65, 4 Angioplastie 100 Angioplastie/brachyT : 0 Angioplastie/brachyT : 3, 1% Recherche exhaustive de Août mm DES vs DES vs angioplastie/brachyT : 2005 à avril 2006 BrachyT 322 angioplastie/brachyT : OR 1, 5 [0, 41-5, 6] 3 essais OR 0, 46 [0, 11-1, 9] SES : 1 DES vs brachyT : n 780 PES : 1 DES vs brachyT : n 780 OR 1, 6 [0, 22-11, 6] SES/PES : 1 OR 0, 34 [0, 01-8, 4] Hétérogénéité NS Suivi 9mois Hétérogénéité NS TAXUS (PES) vs brachythérapie ESSAIS RANDOMISES TAXUS ISR à 2 ans Lésion de resténose, simple 46 396 PES 195 2 ans : n 385, NS 2 ans : n 385, NS 2 ans : n 385, NS Non définies par ARC Ellis et al. , 2008 (45) mm natives, diamètres vaisseaux brachyT 201 PES vs brachyT PES vs brachyT PES vs brachyT Boston entre 2, 68 et 2, 61 mm PES : 62, 2 HR 0, 50 [0, 04-5, 47] HR 1, 0 [0, 06-16, 3] HR 0, 58 [0, 23-1, 47] USA : 37 centres BrachyT : 63 Non inclusion : NS Inclusion : Juin 2003-Juillet brachyT, IDM, pontage dans les 9 2 ans : n 385, NS 2004 mois, petits vaisseaux, lésions >46 PES vs brachyT : HR 0, 64 [0, 28-1, 48] mm ou multiples CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ( vs angioplastie) ESSAIS RANDOMISES ISAR DESIRE Lésion de resténose intrastent 200 SES 100 1 an : NS 1 an : NS Définies par ARC, Kastrati et al. , 2005 (46) PES 100 SES : 2% SES : 1% jusqu' à 4 ans : NS Boston, Cordis Non inclusion : SCA, tronc commun, Age : NS PES : 1% PES : 2% SES : 0 Allemagne : 2 centres resténose de DES SES : 63, 2 PES : 2% PES : 65, 4 SES vs PES SES vs PES Inclusion : Juin 2003-octobre RR 2, 0 [0, 18-21, 7] RR 0, 50 [0, 05-5, 43] SES vs PES 2003 RR 0, 25 [0, 01-5, 48] Page 35 sur 108 3. 3 ASPECT CLINIQUE PARTICULIER : SYNDROME CORONAIRE AIGU (SCA) avec SUS DECALAGE du SEGMENT ST DONNEES d'EFFICACITE Indications ou critères Nombre patients Auteur principal, année, sponsor TLR Perte tardive (mm) d'inclusion Interventions Recherche ou période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Kastrati et al. , 2007 (47) SCA avec élévation segment 2 786 SES/PES 1 474 Principal de 12 à 24 mois Recherche exhaustive de 2002 à Février 2007 ST nus 1 312 DES vs nus : HR 0, 38 [0, 29-0, 50] Age : de 59 à 64 p 8 essais hétérogénéité NS SES : 4 PES : 2 Proba à 1 an : 5 vs 13, 3%, NR SES/PES : 2 Suivi12 mois Pasceri et al. , 2007 (48) SCA avec élévation segment 2 357 SES/PES 1 177 Principal de 8 à 12 mois Recherche exhaustive de 2001 à 2006 ST nus 1 180 DES vs nus : RR 0, 40 [0, 3-0, 54] Age : de 59 à 63 p 7 essais Exclusion : Choc hétérogénéité NS SES : 5 cardiogénique 4/7 PES : 2 réduction risque -7% 6/7 essais avec angioplastie programmé évité /implantés : 1/14 Suivi min 6 mois HAS, 2008 SCA avec élévation segment 1 839 SES 734 1 an : (27) ST Nus 725 SES vs nus : p 0, 0029, n 617 Recherche exhaustive jusqu'en 2008 Age : de 58 à 65 RR 0, 36 [0, 18-0, 71] Diamètre vaisseau entre 2, 25 PES 380 1 à 54 centres et 3, 75 mm 1 essai sans nus 384 PES vs nus : NS 7 essais restrictions de diamètre RR 0, 70 [0, 38-1, 29] SES : 5 hétérogénéité NS PES : 2 Exclusion : sténose du tronc commun gauche, choc cardiogénique, risque hémorragique, chirurgire 15 jours avant, fibrinolytiques TAXUS (PES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES HORIZONS AMI SCA avec élévation segment 3 006 PES 2 257 1 an : p 0, 002 13 mois : p (49) ST nus 749 PES : 4, 5% PES : 0, 410, 64 mm Indépendant Age : NS Nus : 7, 5% Nus : 0, 820, 70 mm International : 123 centres Diamètre entre 2, 25 et 4, 0 mm PES : 59, 9 PES vs nus Exclusion : lésions Nus : 59, 3 RR 0, 59 [0, 43-0, 83] Inclusion : mars 2005-Mai 2007 complexes, risque Différence absolue -3, 0% [-5, 1 ; -0, 9] hémorragique, chirurgie 15 jours avant, fibrinolytiques, non observance au Principal, cliniquement documenté traitement antiagrégant Page 36 sur 108 SYNDROME CORONAIRE AIGU (SCA) avec SUS DECALAGE du SEGMENT ST DONNEES d'EFFICACITE Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion Nombre patients Interventions TLR Perte tardive (mm) Recherche ou période d'inclusion Age CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES Vlaar et al. , 2008 (50) SCA avec élévation segment ST y compris choc 1 129 SES/PES 552 1 an : n 948 cardiogénique et angioplastie de secours après échec 88%/22% DES : 2, 9% U. S. A : 1 centre de thrombolyse nus 577 Nus : 10, 4% Mai-2003-Octobre 2005 -à partir de la base de données du centre préexistante à recueil prospectif 2 ans : n 519 - prédiltatation laissée au choix du médecin DES : 4, 7% Exclusions : refus de participer Nus : 11, 1% p Pas de différence après ajustement CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES HAS, 2008 SCA avec élévation du segment ST 488 SES 244 1 an : NS 7 mois en moy : n 298 sortis de l'hôpital (27) PES 244 SES vs PES : Intra-stent, p 0, 004 Recherche exhaustive jusqu'en 2008 RR 0, 66 [0, 30-1, 43] SES : n 119 Hétérogéneité NS 0, 19 0, 54 2 essais PES : n 110 0, 430, 71 Secondaires, 1 essai CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) REGISTRES KAMIR SCA avec élévation segment ST et non ST suivi au min 1 541 SES 834 6 mois : NS Lee et al. , 2008 (51) 6 mois et vivant à la sortie de l'hôpital PES 707 SES : 21 (2, 5%) -recueil prospectif Age : PES : 26 (3, 7%) Corée : 4 centres Exclusions : fibrinolytiques, fraction d'éjection , SES : 61, 911, 9 greffons veineux, espérance de vie an, combinaison PES : 62, 912, 0 Inclusion : Nov 2005 - septembre 2006 de SES et PES Page 37 sur 108 SYNDROME CORONAIRE AIGU (SCA) avec SUS DECALAGE du SEGMENT ST DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion sponsor Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche Age Causes Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Kastrati et al. , 2007 (47) SCA avec élévation segment ST 2 786 SES/PES 1 474 de 12 à 24 mois de 12 à 24 mois Non définies par ARC Recherche exhaustive de nus 1 312 DES vs nus : NS DES vs nus : NS 2002 à Février 2007 Exclusion non renseigné Age : de 59 à 64 HR 0, 76 [0, 53-1, 10] HR 0, 72 [0, 48-1, 08] 8 essais hétérogénéité NS hétérogénéité NS SES : 4 PES : 2 Proba à 1 an : 4 vs 5%, NR Proba à 1 an : 2, 5 vs SES/PES : 2 9, 3%, NR Suivi min 12 mois Pasceri et al. , 2007 (48) SCA avec élévation segment ST 2 357 SES/PES 1 177 12 mois : n 1 857 Non définies par ARC Recherche exhaustive de nus 1 180 2001 à 2006 Exclusion : Choc cardiogénique 4/7 Age : de 59 à 63 DES vs nus : NR RR 0, 90 [0, 53-1, 51] 7 essais hétérogénéité NS SES : 5 PES : 2 6 avec suivi angioplastie programmé Suivi min 6 mois De Luca et al. , 2008 (52, 53) SCA avec élévation segment ST 4 351 SES/PES 2 260 12 mois 12 mois Non définies par ARC Medline, résumés des Exclusion non renseigné DES vs nus : NS DES vs nus : NS principaux congrès nus OR 0, 87 [0, 65-1, 18] OR 0, 87 [0, 62-1, 20] de janvier 1990 à octobre 2 091 2007 Avec AAP à 1 an, 7 essais Avec AAP à 1 an, 7 essais Données non publiées à OR 1, 15 [0, 70-1, 89] OR 0, 85 [0, 52-1, 39] partir de janvier 2002 Sans AAP à 1 an, 5 essais Sans AAP à 1 an, 5 essais OR 0, 74 [0, 50-1, 08] OR 0, 88 [0, 56-1, 37] 12 ou 11 essais SES : 5 ou 4/12 de 18 à 24 mois n 1 179 de 18 à 24 mois n 1 179 PES : 3/12 DES vs nus : NS DES vs nus : NS SES/PES : 3/12 OR 0, 66 [0, 43-1, 03] OR 0, 97 [0, 55-1, 71] DES : 1/12 8/12 avec suivi angioplastie programmé dont 6 >80% Page 38 sur 108 SYNDROME CORONAIRE AIGU (SCA) avec SUS DECALAGE du SEGMENT ST DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Indications ou critères d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Nombre patients sponsor Recherche ou période Types n Toutes causes Causes cardiaques Avec onde Q Sans onde Q 1 m de 1 à 12 mois 12 mois Age d'inclusion TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES Moreno et al. , 2007 (54) SCA avec élévation segment ST 925 PES 459 de 6 à 12 mois de 6 à 12 mois Non définies par ARC Medline, résumés des Diamètre vaisseau de 3, 23 à 3, 4 mm nus 466 n 911 n 911 principaux congrès Age : de 61 à 63 PES vs nus : NS PES vs nus : NS Jusqu'en Avril 2007 Exclusion non renseigné OR 0, 82 [0, 47-1, 45] OR 0, 93 [0, 40-2, 21] hétérogénéité NS hétérogénéité NS 1 à 2 centres 3 essais dont 1 angioplastie programmé HORIZONS AMI SCA avec élévation segment ST 3 006 PES 2 257 1 an : NS 1 an : NS 1 an : NS 1 an : NS Certaines ou probables : NS (49) nus 749 PES : 3, 5% PES : 2, 4% PES : 2, 0% PES : 1, 8% PES : 3, 1% Indépendant Diamètre entre 2, 25 et 4, 0 mm Age : NS Nus : 3, 5% Nus : 2, 7% Nus : 1, 8% Nus : 2, 7% Nus : 3, 4% International : 123 centres Exclusion : lésions complexes, risque PES : 59, 9 RR 0, 99 [0, 64-1, 55] RR 0, 99 [0, 64-1, 55] 1 an : NS RR 0, 92 [0, 58-1, 45] hémorragique, chirurgie 15 jours Nus : 59, 3 RR 0, 81 [0, 54-3, 22] Inclusion : mars 2005-Mai avant, fibrinolytiques, non observance 1 an : NS Dont certaines : NS 2007 au traitement anti-agrégant PES : 6, 8% PES : 2, 6% Nus : 7, 0% Nus : 3, 0% CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus META-ANALYSES HAS, 2008 SCA avec élévation segment ST 1 839 SES 734 1 an : n 1 329 1 an : n 310 1 an : n 617 Jusqu' à 4 ans : n 1 329 (27) Diamètre vaisseau entre 2, 25 et 3, 75 Nus 725 SES vs nus : NS SES vs nus : NS SES vs nus : NS SES vs nus : NS Exhaustive des bases de mm 1 essai sans restrictions de Age : de 58 à 65 RR 0, 69 [0, 34-1, 41] RR 0, 96 [0, 14-6, 74] RR 0, 68 [0, 33-1, 40] RR 1, 46 [0, 24-8, 88] données jusqu'en 2008 diamètre PES 380 Exclusion : sténose du tronc commun nus 384 PES vs nus : NS PES vs nus : NS 1 à 54 centres gauche, choc cardiogénique, risque RR 1, 11 [0, 38-3, 24] RR 0, 84 [0, 26-2, 71 5 essais dont 2 avec hémorragique, chirurgire 15 jours hétérogénéité NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS hétérogénéité NS angioplastie programmé avant, fibrinolytiques CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES MASS DAC Tous les patients ayant eu une 7 217 SES/PES 2 570 2 ans : p 0, 02 2 ans : p 0, 09 Non renseigné Mauri et al. , 2008 (55) angioplastie avec SCA 71%/27% 2 570 DES : 276 (10, 7%) DES : 227 (8, 8%) Indépendant -à partir bases de données des Avant Nus Nus : 330 (12, 8%) Nus : 263 (10, 2%) hôpitaux non fédéraux à recueil appariemment -2, 1 [-3, 8 ; -0, 4] -1, 4 [-3, 0 ; 0, 2] U. S. A : 21 centres prospectif Age : p 0, 03 Secondaire, apparié Avril-2003-Septembre 2004 SES : 63, 613, 4 Principal, apparié Exclusions : non résident de l'état PES : 64, 314, 0 Pas de différence Sans élévation ST : p 0, 02 concerné, pose de types de stents avec ou sans DES : 126 (10, 3%) différents, non renseigné dans le élévation ST Nus : 163 (13, 3%) résumé de sortie -3, 0 [-5, 6 ; -0, 5] Vlaar et al. , 2008 (50) SCA avec élévation segment ST y 1 129 SES/PES 552 1 an : n 948, NS 1 an : n 948, NS Non renseigné compris choc cardiogénique et 88%/22% DES : 3, 7% DES : 2, 7% U. S. A : 1 centre angioplastie de secours après échec de nus 577 Nus : 4, 2% Nus : 4, 3% Mai-2003-Octobre 2005 thrombolyse -à partir de base de donnée 2 ans : n 519, NS 2 ans : n 519, NS préexistante à recueil prospectif DES : 6, 4% DES : 7, 2% - prédiltatation laissée au choix du Nus : 6, 4% Nus : 5, 6% médecin DES vs nus : ajusté Exclusions : refus de participer HR 0, 92 [0, 57-1, 49] 2 ans : n 519, NS DES vs nus : HR 0, 93 [0, 65-1, 32], ajusté Page 39 sur 108 SYNDROME CORONAIRE AIGU (SCA) avec SUS DECALAGE du SEGMENT ST DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre sponsor Indications ou critères d'inclusion patients Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Recherche ou période d'inclusion Age Causes Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) META-ANALYSES HAS, 2008 SCA avec élévation du segment ST 485 SES 244 1 an : NS 1 an : NS 1 an : NS Jusqu' à 4 ans (27) PES 244 SES vs PES : SES vs PES : SES vs PES : SES vs PES : Recherche exhaustive jusqu'en RR 0, 80 [0, 39-1, 63] RR 0, 56 [0, 17-1, 87] RR 1, 16 [0, 39-3, 40] RR 0, 83 [0, 15-4, 48] 2008 Hétérogéneité NS Hétérogéneité NS Hétérogéneité NS Hétérogéneité NS 2 essais CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) REGISTRES KAMIR Sous-groupe SCA avec et sans 1 541 SES 834 6 mois : NS Non définies par ARC Lee et al. , 2008 (51) élévation segment ST ayant eu un DES PES 707 SES : 7 (0, 5%) suivi au min 6 mois et vivant à la sortie Age : PES : 5 (0, 7%) Corée : 4 centres de l'hôpital SES : 61, 911, 9 Inclusion : Novembre 2005 - -recueil prospectif PES : 62, 912, 0 septembre 2006 Exclusions : fibrinolytiques, fraction d'éjection greffons veineux, espérance de vie an, combinaison de SES et PES Page 40 sur 108 3. 4 PATIENTS ayant des LESIONS COMPLEXES 3. 4. 1 STENOSE de l'INTERVENTRICULAIRE ANTERIEURE (IVA) PROXIMALE DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion patients TLR Interventions Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) REGISTRES Lee et al. , 2007 (56) Sous grouoe ayant une IVA proximale indiqué à 366 SES 366 20 mois en moyenne : 22 (2, 3%) l'angioplastie (bifurcation 23% ; occlusion totale 7% ; dont 2 avec pontage Corée : 1 centre resténose intrastent 9% ; lésions ostiales 14%) Age : Inckusion : Février 2003-Décembre 2005 Exclusion : pontage SES : 6010, 5 DONNEES de SECURITE Infarctus Thromboses des Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion myocarde stents sponsor Interventions Décès avec onde Période d'inclusion Age Q (IDM) Causes Types n Toutes causes cardiaques CYPHER (SES) REGISTRES Lee et al. , 2007 (56) Sous grouoe ayant une IVA 366 SES 366 20 mois en moyenne : 20 mois en 20 mois en Non renseigné proximale indiqué à l'angioplastie 16 (1, 7%) moyenne : 10 moyenne : Corée : 1 centre (bifurcation 23% ; occlusion totale Age : 2 (0, 2%) Inclusion : Février 2003- 7% ; resténose intrastent 9% ; SES : 6010, 5 Décembre 2005 lésions ostiales 14%) Exclusion : pontage Page 41 sur 108 3. 4. 2 OCCLUSION CORONAIRE TOTALE de plus de 72 h DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion patients TLR Perte tardive (mm) Interventions Recherche ou période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES PRISON II Occlusion totale de plus de 2 semaines 200 SES 100 6 mois : p 0, 001 6 mois : p Suttorp et al. , 2006 (57) Aucune restriction sur la longueur de lésion ou diamètre Nus 100 SES : n 188 Indépendant de vaisseau Age : Angioplastie : 3% SES : 0, 050, 81 SES : 59, 610, 6 Pontage : 18% Nus : 1, 090, 91 Belgique : 2 centres Exclusion : lésion non recouverte infranchissable, Nus : 59, 310, 2 Inclusion : Janvier 2003-Sept 2004 insuffisance rénale, suivi impossible Nus : Angioplastie : 1% Pontage : 1% SES vs nus : p 0, 034 RR 0, 21[0, 07-0, 60] DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Thromboses des Nombre patients Infarctus Accident sponsor Indications ou critères d'inclusion stents Interventions Décès myocarde cérébro- Recherche ou période Age (IDM) vasculaire d'inclusion Causes (AVC) Types n Toutes causes cardiaques CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES PRISON II Occlusion totale de plus de 2 200 SES 100 6 mois : NS 6 mois : NS 6 mois : NS Non définies par ARC Suttorp et al. , 2006 (57) semaines Nus 100 SES : 0 SES : 2% SES : 0 Indépendant Aucune restriction sur la longueur de Age : Nus : 0 Nus : 3% Nus : 0 lésion ou diamètre de vaisseau SES : 59, 610, 6 Belgique : 2 centres Nus : 59, 310, 2 SES vs nus : SES vs nus : Inclusion : Janvier 2003-Sept RR 1, 0 [0, 02-49, 91] RR 0, 67 2004 [0, 11-3, 90] Page 42 sur 108 3. 4. 3 LESIONS PLURITRONCULAIRES DONNEES d'EFFICACITE Auteur principal, année, Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Revascularisation globale Interventions Recherche ou période Age d'inclusion Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage ESSAIS RANDOMISES SYNTAX Tritronculaires de novo et/ou tronc 1 800 PES 903 1 an : p (58) commun gauche avec ou sans vaisseaux pontage 897 PES : 120/891 (13, 5%) atteints Age : NS Pontage : 50/849 (5, 9%) International lésions anatomiques complexes pouvant PES : 65, 29, 7 RR 2, 29 [1, 67-3, 14] 85 centres être traitées par angioplastie Pontage : 65, 09, 8 Inclusion : mars 2005- avril CARDIA Pluritronculaires diabétiques 510 71%SES/PES 256 1 an : p 0, 013, n 495 (59) pontage 254 DES : 7, 3% Indépendant Age : NS Pontage : 2, 0% 9 centres A partir de 2002 CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES Hannan et al. , 2008 (60) Sous-groupe des pluritronculaires 27 363 SES/PES 9 963 18 mois : p Indépendant pontage 7 437 DES : avec angioplastie : 28, 4%, avec pontage : 2, 2% Issue d'un registre de tous les patients Age : p U. S. A : Hôpitaux non fédéraux résidents de New York ayant fréquenté les DES : 65, 4 11, 9 Pontage : avec angioplastie : 5, 1%, avec pontage : 0, 1% de New York hôpitaux non fédéraux pour angioplastie Pontage : 66, 010, 9 Jusqu'en décembre 2005 - à partir de base de données Inclusion : octobre 2003 préexistantes à recueil prospectif décembre 2004 Exclusions : angioplastie avant, tronc commun gauche, SCA SYNTAX registres Tritronculaires de novo et/ou tronc 836 PES 192 1 an : différence non renseignée (58) commun gauche avec ou sans vaisseaux pontage 644 PES : 23/191 (12%) atteints Pontage : 19/633 (3%) International 2 registres de patients construis en 85 centres parallèle de l'essai randomisé avec inclusion de patients inéligibles à l'une des Inclusion : mars 2005- avril deux techniques Park et al. , 2008 (61) Pluritronculaires consécutifs, choix laissé 3 042 SES/PES 1 547 3 ans : p Indépendant au médecin et/ou patients 79%/21% DES : 183 (11, 8%) Corée : 1 centre Age : NS Pontage 1 495 Pontage : 69 (14, 6%) -recueil prospectif DES : 6210, 2 Inclusion : janvier 2003- Pontage : 61, 88, 5 DES vs pontage : Secondaire, ajusté sur un score de propensité décembre 2005 HR 2, 81 [2, 11-3, 75] Exclusions : antécédents pontage, chirurgie cardiaque, SCA, choc Diabétiques : n 891, différence plus prononcée cardiogénique (patients à haut risque) Page 43 sur 108 LESIONS PLURITRONCULAIRES DONNEES d'EFFICACITE Auteur principal, Indications ou critères d'inclusion Nombre patients Interventions Revascularisation globale Perte tardive (mm) année, sponsor Période d'inclusion Age Type n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES Lee et al. , 2007 (62) Pluritronculaires diabétiques consécutifs, 205 SES/PES 102 1 an : p Indépendant sans restrictions : inclusions des IDM, 75%/11% DES : 20% dysfonction ventriculaire, maladie Age : NS pontage 103 Pontage : 3% U. S. A : 1 centre hépatique, rénale, sans chirurgie DES : 67 13 Choix de la stratégie thérapeutique et du Pontage : 6810 A partir d'avril 2003 DES à l'appréciation du médecin -à partir d'une base de données pré- existante à recueil prospectif Briguori et al. , 2007 Pluritronculaires diabétiques consécutifs 218 SES/PES 69 1 an : p 0, 001 (63) impliquant l'interventriculaire antérieure 67%/33% DES : 13 (19%) proximale Age : p 0, 036 pontage 149 Pontage : 7 (4, 7%) Italie : 1 centre Choix après consensus pluridisciplinaire DES : 639 prenant en compte la préférence médecins Pontage : 669 DES vs pontage : ajusté sur un score de propensité D'avril 2002 à Juin 2004 et patient OR 2, 05 [1, 12-3, 75], cliniquement documentée Exclusions : IDM aigu, tronc commun gauche non protégé, , monotronculaire, chirurgie concomitante, insuffisance rénale chronique CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES Tomai et al. , 2008 (64) Bitronculaires diabétiques avec lésions de 120 SES 60 8 mois : n 118, novo jugées traitables par angioplastie par PES 60 p 0, 01 Italie : 5 centres un comité médical Age : 65, 2 10 SES : 0, 260, 4 PES : 0, 50, 6 Inclusion : octobre Exclusions : tronc commun, SCA segment Diamètre vaisseaux 2, 9 Intrastent, principal 2005- mars 2006 ST, resténose, pontage préalable Longueur lésion 20 mm Localisations proximale et distale CYPHER (SES) REGISTRES ARTS II Pluritronculaires consécutifs, au moins 2 607 SES 607 1 an : 51 (8, 4%) Tsuchida et al. , 2007 lésions de novo, avec IVA proximale et 1 Avec pontage : 13 (2, 1%) (65) coronaire majeure diamètre 1, 5 Age : 63, 0 Cordis mm, occlusion totale mois Europe : 45 à 50 centres -recueil prospectif depuis 2003 Exclusion : SCA aigu, insuffisance cardiaque, tronc commun, insuffisance rénale, suivi à 5 ans impossible, antécédent de pontage angioplastie ou d'AVC Page 44 sur 108 LESIONS PLURITRONCULAIRES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Thromboses des stents Indications ou critères Nombre patients sponsor Infarctus myocarde Accident cérébro- d'inclusion Interventions Décès Recherche ou période (IDM) vasculaire Age d'inclusion Types n Toutes causes Causes cardiaques (AVC) 1 m de 1 à 12 mois 12 mois CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage ESSAIS RANDOMISES SYNTAX Tritronculaires de novo et/ou 1 800 PES 903 1 an : NS 1 an : p 0, 05 1 an : NS 1 an : p 0, 003 Non définies par ARC (58) tronc commun gauche avec ou pontage 897 PES : 39 ( 4, 4%) PES : 33 ( 3, 7%) PES : 43 (4, 8%) PES : 5 (0, 6%) sans vaisseaux atteints Age : NS Pontage : 30 (3, 5%) Pontage : 18 (2, 1%) Pontage : 28 (3, 3%) Pontage : 19 (2, 2%) International lésions anatomiques PES : 65, 29, 7 RR 1, 24 [0, 78-1, 98] RR 1, 75 [0, 99-3, 08] RR 1, 46 [0, 92-2, 33] RR 0, 25 [0, 09-0, 67] 85 centres complexes pouvant être Pontage : 65, 09, 8 traitées par angioplastie 1 an : NS Inclusion : mars 2005- PES : 68/891 (7, 6%) avril 2007 Pontage : 65/849 (7, 7%) RR 1, 0 [0, 72-1, 38] Pluritronculaires diabétiques 510 71% 256 1 an : NS 1 an : NS 1 an : p 0, 04 Non renseigné CARDI SES/PES DES : 3, 9% DES : 6, 2% DES : 0% (59) Age : NS pontage 254 Pontage : 3, 3% Pontage : 5, 7% Pontage : 2, 5% Indépendant 9 centres 1 an : NS, n 495 DES : 10, 1% A partir de 2002 Pontage : 10, 2% OR 1, 15 principal CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES Park et al. , 2008 (61) Pluritronculaires consécutifs, 3 042 SES/PES 1 547 3 ans : NS 3 ans : NS onde Q Définies par ARC Indépendant choix laissé au médecin et/ou 79%/21% DES vs pontage : DES vs pontage : Corée : 1 centre patients Age : NS Pontage 1 495 HR 0, 95 [0, 72-1, 53] HR 0, 95 [0, 50-1, 81] Certaine/probable : 12 (1, 1%) dont 6 sans AAP et DES : 6210, 2 3 aspirine Inclusion : janvier 2003- -recueil prospectif Pontage : 61, 88, 5 après ajustement sur après ajustement Possible : 22 décembre 2005 un score propensité score dpropensité Certaine Certaine Certaine Exclusions : antécédents Diabétiques : n 891 Diabétiques : n 891 /Probable : 1 /Probable : 3 /Probable : 8 pontage, chirurgie cardiaque, HR 1, 88 [0, 89-3, 97] HR1, 59 [0, 57-4, 43] SCA, choc cardiogénique 3 ans : NS (patients à haut risque) DES vs pontage : HR 0, 84 [0, 57-1, 23] après ajustement sur un score de propensité SYNTAX registres Tritronculaires de novo et/ou 836 PES 192 1 an : différence non renseignée 1 an : différence non 1 an : différence Non définies par ARC (58) tronc commun gauche avec ou pontage 644 PES : 14/191 (7, 3%) renseignée non renseignée sans vaisseaux atteints Pontage : 16/633 (2, 5%) PES : 8/191 (4, 2%) PES : 0, 6% International 2 registres de patients Pontage : 16/633 (2, 5%) Pontage : 2, 2% 85 centres construis en parallèle de l'essai randomisé avec inclusion de Inclusion : mars 2005- patients inéligibles à l'une des avril 2007 deux techniques Page 45 sur 108 LESIONS PLURITRONCULAIRES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Infarctus myocarde Accident cérébro- Thromboses des stents Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion (IDM) vasculaire Interventions Décès Recherche ou période (AVC) Age Toutes causes d'inclusion 1 m de 1 à 12 mois 12 mois Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus vs pontage REGISTRES Pluritonculaires lésions sur au 675 SES/PES 225 3 ans : NS, non ajusté 3 ans : NS, non ajusté 3 ans : NS, non ajusté DES : 0 Jusqu' à 3 ans ERACI III moins deux vaisseaux épicardique Pontage 225 DES : 15 (5, 7%) DES : 14 (6, 2%) DES : 7 (3, 1%) Nus : 3 DES : 8 (6 certaines, 2 Rodriguez 2007 (66) (mêes critères d'nclusion de ERACI Age : p nus 225 Pontage : 22 (9, 8%) Pontage : 14 (6, 2 %) Pontage : 3 (1, 3%) probables, 2 possibles) II) DES : 65, 610, 6 Nus : 11 (4, 8%) Nus : 6 (2, 7%) Nus : 4 (1, 8%) Nus : 0 Argentine : 6 centres Pontage : 60, 810, 3 DES : 2 DES : 2002-2004 Nus : 60, 610, 1 DES vs pontage : DES vs pontage : DES vs pontage : Nus : 0 Pontage/Nus : 1996-1998 du RR 0, 59 [0, 30-1, 14] RR 1, 0 [0, 50-2, 05] RR 2, 3 [0, 60-8, 90] registre ERACI II DES vs nus : DES vs nus : DES vs nus : RR 1, 18 [0, 54-2, 58] RR 2, 3 [0, 9-5, 9] RR 1, 75 [0, 50-6, 9] CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES Hannan et al. , 2008 (60) Sous-groupe des pluritronculaires 27 363 SES/PES 9 963 18 mois : ajusté Non renseigné Indépendant pontage 7 437 2 vaisseaux : Issue d'un registre de tous les Age : p n 9 717, p 0, 003 U. S. A : Hôpitaux non fédéraux patients résidents de New York ayant DES : 65, 4 11, 9 DES vs pontage de New York fréquenté les hôpitaux non fédéraux Pontage : 66, 010, 9 HR 1, 41 [1, 12-1, 75] pour angioplastie Jusqu'en décembre 2005 3 vaisseaux : Inclusion : octobre 2003 - à partir de base de données n 7 683, p 0, 03 décembre 2004 préexistantes à recueil prospectif DES vs pontage HR 1, 25 [1, 04-1, 54] Exclusions : angioplastie avant, tronc 18 mois : ajusté commun gauche, SCA 2 vaisseaux : n 9 717, p DES vs pontage : HR 1, 41 [1, 15-1, 69] 3 vaisseaux : n 7 683, p DES vs pontage : HR 1, 33 [1, 12-1, 59] Lee et al. , 2007 (62) Pluritronculaires diabétiques 205 SES/PES 102 1 an : NS 1 an : NS 1 an : p 0, 04 Non définies par ARC Indépendant consécutifs, sans restrictions : 75%/11% DES : 10% DES : 8% DES : 0% inclusions des IDM, dysfonction Age : NS pontage 103 Pontage : 8% Pontage : 2% Pontage : 4% U. S. A : 1 centre ventriculaire, maladie hépatique, DES : 67 13 rénale, sans chirurgie Pontage : 6810 A partir d'avril 2003 Choix de la stratégie thérapeutique et du DES à l'appréciation du médecin -à partir d'une base de données pré- existante à recueil prospectif Page 46 sur 108 LESIONS PLURITRONCULAIRES DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Thromboses des stents Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Infarctus Accident cérébro- Interventions Décès Recherche ou période myocarde (IDM) vasculaire Age d'inclusion Causes (AVC) Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES Briguori et al. , 2007 (63) Pluritronculaires diabétiques 218 SES/PES 69 1 an : NS 1 an : NS Avec onde Q 1 an : NS Non définies par ARC consécutifs impliquant 67%/33% DES : 4 (5 ; 9%) DES : 4 (5 ; 9%) 1 an : NS DES : 0 Italie : 1 centre l'interventriculaire antérieure Age : p 0, 036 pontage 149 Pontage : 7(4, 7%) Pontage : 5(3, 9%) DES : 2 (2, 8%) Pontage : 4 (3, 4%) proximale DES : 639 Pontage : 3(2, 0%) D'avril 2002 à Juin 2004 Choix après consensus Pontage : 669 pluridisciplinaire prenant en compte Sans onde Q la préférence médecins et patient 1 an : NS Exclusions : IDM aigu, tronc commun DES : 5 (7, 2%) gauche non protégé, , Pontage : 9 (6, 0%) monotronculaire, chirurgie 1 an : NS concomitante, insuffisance rénale DES : 13 % chronique Pontage : 12% DES vs pontage : ajusté sur un score de propensité, principal OR 0, 80 [0, 80-1, 35] CYPHER (SES) REGISTRES ARTS II Pluritronculaires consécutifs, au 607 SES 607 1 an : 6 (1, 0%) 1 an : 1 an : Non définies par ARC Tsuchida et al. , 2006 (65) moins 2 lésions de novo, avec IVA Avec Onde Q : 5 (0, 8%) Cordis proximale et 1 coronaire majeure Age : 63, 0 5 (0, 8%) Europe : 45 à 50 centres diamètre 1, 5 mm, occlusion totale mois Sans Onde Q : depuis 2003 23 (3, 8%) -recueil prospectif 1 an : NS Exclusion : SCA aigu, insuffisance 35 (5, 8 %) cardiaque, tronc commun, insuffisance rénale, suivi à 5 ans impossible, antécédent de pontage angioplastie ou d'AVC EVASTENT Diabétiques consécutifs sous groupe 356 Diab SES 730 1an : p 1 an : p 0, 03 ; n 350 vs 368 Machecourt et al. , 2007 (38) des pluritronculaires n 350 vs 368 Diab : 4, 3% -recueil prospectif 374 Non Diab Diab : 5, 7%, Non Diab : 3, 0% France : 53 centres Appariement de non diabétiques NonDiab : : 3, 0% 600 angioplasties par an pour un diab inclus A partir du 1er décembre 2005 Inclusion : janvier 2003 novembre 2004 Page 47 sur 108 3. 4. 4 STENOSE du TRONC COMMUN GAUCHE NON PROTEGE DONNEES d'EFFICACITE Nombre patients Perte tardive Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion TLR Interventions Revascularisation (mm) Période d'inclusion Age globale Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES/ MAIN COMPARE angioplastie ou pontage pour tronc commun gauche non 2 240 SES/PES 784 3 ans : p ; 001 (67) protégé, (choix de la stratégie laissée à l'appréciation du 77%/23% DES vs pontage Indépendant patient ou du médecin ou patients à haut risque Pontage 1 138 HR 2, 98 [1, 15-7, 75] Corée : 12 centres chirurgical) -appariement des groupes comparés sur un score de Après Cliniquement Nus vs pontage : Janvier 2000 Mai 2003 : propensité Après appariement : NS appariement documenté, Après - recueil prospectif Age : 66 SES/PES 396 appariement DES vs pontage : Mai 2003 - Juin 2006 : Exclusions : antécédent de pontage, chirurgie valvulaire Pontage 396 ou aortique concomitantes, SCA élévation ST, choc cardiogénique Suivi angioplastie cliniquement doc : 6-10 mois TAXUS (PES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES Erglis 2007 376 (68) Tronc commun gauche non protégé 103 PES 53 6 mois : p 0, 024 6 mois : p Candidats au pontage, 2 techniques pour les localisations Nus 50 PES : 1 (2%) PES : 0, 220, 22 Australie : 1 centre distales Age : NS Nus : 8 (16%) Nus : 0, 600, 33 De février 2004 à nov 2005 -lésions prétraitée par angioplastie PES : de 61, 1 10, 3 Avec angioplastie -issu d'une base de données de patients consécutifs Nus : 62, 6 11, 5 PES vs nus : p 0, 004 Suivi angioplastie à 6 mois RR 0, 12 [0, 02 0, 91] SYNTAX sous groupe Tronc commun gauche avec ou sans vaisseaux atteints 705 PES 357 1 an : p 0, 02 (58) lésions anatomiques complexes pouvant être traitées par Pontage 348 PES : 11, 8% angioplastie Pontage : 6, 5% International Sous-groupe de l'essai SYNTAX 85 centres Inclusion : mars 2005- avril 2007 Page 48 sur 108 STENOSE du TRONC COMMUN GAUCHE NON PROTEGE DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, Indications ou critères d'inclusion patients TLR Perte tardive (mm) année, sponsor Interventions Revascularisation globale Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) REGISTRES CYPHER German Sous-groupe avec un tronc commun gauche 200 SES 200 6 mois : n 198, NS Registry sans restriction sur les critères non protégé : 10, 7% (69) Age : (pontage : 1, 3%) Cordis Du registre German Cypher de patients 82 non protégé : protégé : 12, 2% Allemagne : 122 centres consécutifs ayant reçu au moins un SES et 69, 5 (pontage : 0, 9%) dont le suivi est complet 118 protégé : Inclusion : avril 2002 66, 7 32 mois : n 159, NS décembre 2004 - recueil prospectif non protégé : 18, 6% p (pontage : 5, 1%) protégé : 20, 8% (pontage : 1, 3%) FRIEND Tronc commun gauche non protégé 151 PES 151 12 mois : 9 mois : n 133 Carrié et al. , 2009 (70) -recueil prospectif PES : 3 (2, 0%) PES : 0, 400, 75 Boston Age : 68, 310, 8 Exclusions : insuffisance rénale, vaisseau Distal : France : 23 centres diamètre mm 4, 5 mm, resténose PES : 0, 480, 78 intrastent, IDM aigu, choc cardiogénique, Inclusion : décembre espérance de vie courte Non Distal : 2005-juillet 2006 PES : 0, 260, 68 Kim et al. , 2008 (71) Sous-groupe avec un tronc commun gauche 63 SES/PES 63 10 mois : 10 mois : 10 mois : n 33 non protégé 83%/17% Tronc commun gauche DES : 7 (21%) DES : 10 (16%) DES : 0, 300, 70 U. S. A : 1 centre -choix d'un DES comme seule alternative car Age : Branche latéralevDES : 10 (30%) Pontage : 2 (3%) patients à haut risque chirurgicale ou refus DES : 67, 3 Inclusion : octobre 2004- du pontage 14, 3 avril 2006 -à partir du registre du centre de patients consécutifs ayant reçu une angioplastie avec un DES -recueil prospectif Exclusions : SCA Page 49 sur 108 STENOSE du TRONC COMMUN GAUCHE NON PROTEGE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Accident Thromboses des stents Nombre patients sponsor Indications ou critères d'inclusion Infarctus myocarde (IDM) cérébro- Interventions Décès Recherche ou période vasculaire Age Toutes causes d'inclusion (AVC) 1 m de 1 à 12 mois 12 mois Types n CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus vs pontage META-ANALYSES Biondi-Zoccai et al. , 2008 Tronc commun gauche non protégé 2 206 SES/PES 1 278 10 mois en moyenne : Non fatal à l'hôpital : Non renseigné (72) Nus 509 DES : n 996 DES : n 995 Recherche exhaustive à pontage 419 5, 5% [3, 4-7, 7] 2, 5% [1 ; 2-3 ; 8] l'exclusion des études non Age : de 59 9 à Faible risque chirurgical : n 260 Faible risque chirurgical : n 260 publiées : de janvier 2000 à 73 11 4, 8% [1, 6-8, 0] 3, 0% [0-6, 1] Sept 2006 Haut risque chirurgical : n 260 Haut risque chirurgical : n 260 12% [7, 5-16, 6] 1, 3% [0-3, 0] 16 études non randomisées 20 patients 8 DES 6 DES vs nus 3 DES vs pontage Suivi angioplastie de 36 à 100% Suivi6 mois CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs pontage REGISTRES MAIN COMPARE angioplastie ou pontage pour tronc 2 240 SES/PES 784 3 ans : Non renseigné (67) commun gauche non protégé, (choix de 77%/23% DES vs pontage : NS Indépendant la stratégie laissée à l'appréciation du Pontage 1 138 HR 1, 36 [0, 80-2, 30] Corée : 12 centres patient ou du médecin ou patients à haut Après appariement risque chirurgical) Après Nus vs pontage : Janvier 2000 -appariement des groupes comparés sur Après appariement Mai 2003 : un score de propensité appariement : NS SES/PES 396 - recueil prospectif Age : 66 Pontage 396 DES vs pontage : Mai 2003 - Exclusions : antécédent de pontage, Juin 2006 : chirurgie valvulaire ou aortique 3 ans : concomitantes, SCA élévation ST, choc DES vs pontage : NS cardiogénique HR 1, 40 [0, 88-2, 22] Suivi angioplastie cliniquement doc : 6-10 Défini par décès, IDM onde Q et AVC, Après appariement mois CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES 607 SES 1 an : NS 1 an : NS 1 an : NS Certaines / Probables : ISAR left MAIN PES SES : 5% SES : 5% SES : 1, 7% NS (essai non publié)1 Tronc commun gauche non protégé PES : 6 , 6% PES : 4, 6% PES : 0 SES : 0, 3% PES : 1% * critères principaux ajustés moy 10 mois MACE (décès, IDM, TVR) : 206 SES/PES vs 190 nus n 586 : OR 0, 34 [0, 16-0, 71], p 0, 004 MACCE (événements cérébrovasculaires) : 157SES/PES vs 265 pontage n 422 OR 0, 46 [0, 24-0, 90], p 0, 02 Cet essai a fait l'objet d'une publication qui a été portée à la connaissance de la HAS à l'issue de l'évaluation : Mehilli J, Kastrati A, Byrne RA, Bruskina O, Iijima R, Schulz S, et al. Paclitaxel- Versus Sirolimus-Eluting Stents for Unprotected Left Main Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol 2009 ; 53(19) : 1760-1768. Page 50 sur 108 STENOSE du TRONC COMMUN GAUCHE NON PROTEGE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Thromboses des stents Indications ou critères Nombre patients sponsor Accident d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Recherche ou période cérébrovasculaire Age d'inclusion Causes Avec Sans onde (AVC) Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques onde Q Q TAXUS (PES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES Erglis 2007 376 (68) Tronc commun gauche non 103 PES 53 6 mois : NS 6 mois : NS 6 mois : NS Non renseigné protégé Nus 50 PES : 1 (2%) PES : 1 (2%) PES : 5 (9%) Australie Candidats au pontage, 2 Age : NS Nus : 1 (2%) Nus : 0 Nus : 7 (14%) 1 centre techniques pour les localisations PES : de 61, 1 De février 2004 à nov 2005 distales 10, 3 PES vs nus : NS PES vs nus : NS PES vs nus : NS Nus : 62, 6 11, 5 RR 0, 94 [0, 06 14, 7] RR 1, 89 [0, 06 RR 0, 67 [0, 23 1, 99] Suivi angioplastie à 6 mois -issu d'une base de données de 55, 0] 6 mois : 6 mois : patients consécutifs PES : 1 (2%) PES : 1 (2%) Nus : 1 (2% Nus : 1 (2% CYPHER (SES) et TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES Gao et al. , 2008 (73) Pontage ou angioplastie pour 444 SES-Firebird 127 15 mois : p 0, 004 15 mois non fatal : NS Définies par ARC, jusqu'à 15 mois Tronc commun gauche PES 93 DES : 1 (0, 5%) DES : 10 (4, 5%) Certaine : Chine : Nus : 23 centres ; symptomatique avec une Age : NS Nus : 224 Nus : 11 (4, 9%)* Nus : 5 (2, 2%)* DES : 1 (0, 5%) DES : 1 centre 50% ou sténose DES : de 59, 8 Nus : 1 (0, 4%) combinée avec un autre vaisseau 11, 1 Inclusion ou patients refusant le pontage, Nus : 60, 1 12 Possible : Nus : avril 2003-févrrier 2006 (choix de la stratégie ou du type DES : 1 (0, 5%) DES : mai 1997 mars 2003 de stent et du traitement des Nus : 0 lésions) Probable : -recueil prospectif DES : 0 Nus : 4 (1, 8%) -à partir d'une base de données pré-existante pour stent nus Exclusions : IDM j, localisation ostiale, dissection occlusive ou des artères gauches principales *résultats inchangés après ajustement sur le MACE Page 51 sur 108 STENOSE du TRONC COMMUN GAUCHE NON PROTEGE DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Thromboses des stents Indications ou critères Nombre patients sponsor d'inclusion Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Accident Recherche ou période Age cérébrovasculaire de 1 à 12 12 d'inclusion 1 m (AVC) mois mois Causes Types n Toutes causes Avec onde Q Sans onde Q cardiaques CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) REGISTRES CYPHER German Registry Sous-groupe avec un tronc Age : SES 200 6 mois : n 198, NS 6 mois non fatal : n 198, NS 6 mois : n 198, NS Non renseigné (69) commun gauche sans 82 non protégé : non protégé : 7, 4% non protégé : 0 non protégé : 0 Cordis restriction sur les critères 69, 5 protégé : 3, 4% protégé : 0, 9% protégé : 1, 8% Allemagne : 122 centres 118 protégé : 66, 7 HR 0, 44 [0, 12 1, 61] Du registre German Cypher de Inclusion : avril 2002 patients consécutifs ayant reçu p 32 mois : n 159, NS 32 mois : n 159, p 0, 03 32 mois : n 159, NS décembre 2004 au moins un SES et dont le non protégé : 14, 5% non protégé : 0 non protégé : 3, 4% suivi est complet protégé : 19, 0% protégé : 7, 8% protégé : 7, 8% 6 mois : n 198, NS - recueil prospectif non protégé : 7, 4% protégé : 5, 9% FRIEND Patients consécutifs avec un 151 PES 151 12 mois : 12 mois : 12 mois : 12 mois : Non définies par ARC Carrié et al. , 2009 (70) tronc commun gauche non PES : 6 (4%) PES : 3 (2%) PES : 3 (1, 3%) PES : 3 (2%) Boston protégé Age : 68, 310, 8 -recueil prospectif France : 23 centres Exclusions : insuffisance rénale, Inclusion : décembre 2005- vaisseau diamètre mm juillet 2006 4, 5 mm, resténose intrastent, IDM aigu, choc cardiogénique, espérance de vie courte Kim et al. , 2008 (71) -Sous-groupe avec un tronc 63 SES/PES 63 10 mois : 10 mois : 10 mois : 10 mois : Définie comme commun gauche non protégé 83%/17% DES : 3 (5%) DES : 2 (3%) DES : 0 DES : 7 (11%) certaine/probable selon ARC U. S. A : 1 centre -choix d'un DES comme seule Age : DES : alternative car patients à haut DES : 67, 3 14, 3 1 (0, 6%) Inclusion : octobre 2004-avril risque chirurgicale ou refus du 2006 pontage -à partir du registre du centre de patients consécutifs ayant reçu une angioplastie avec un DES -recueil prospectif Exclusions : SCA Page 52 sur 108 3. 4. 5 LESIONS de BIFURCATION DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, année, sponsor Indications ou critères d'inclusion patients TLR Perte tardive (mm) Interventions Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES Pan et al. , 2007 (74) Bifurcation nécessitant une angioplastie 205 SES 103 2 ans : p 0, 021 8 mois : n 108 Indépendant Diamètre vaisseau 2, 5 mm PES 102 SES : 4 (4%) Vaisseau principal, Espagne : 1 centre Branche latérale2, 25 mm Age : PES : 13 (13%) p 0, 03 SES : 6211 RR 0, 30 [0, 10-0, 90] SES : 0, 310, 59 Inclusion : juin 2003 octobre 2004 Exclusions : lésions diffuses sur branche latérale PES : 6110 Principal à 1 an cliniquement PES : 0, 600, 77 documentée Diamètre vaisseaux 3, 0 Branche principale, Longueur lésion p 0, 06 19-20 mm SES : 0, 200, 36 PES : 0, 360, 59 DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Accident Thromboses des Indications ou critères Nombre patients sponsor Infarctus myocarde cérébro- stents d'inclusion Interventions Décès Recherche ou période (IDM) vasculaire Age d'inclusion (AVC) Causes Types n Toutes causes cardiaques CYPHER (SES) vs TAXUS (PES) ESSAIS RANDOMISES Pan et al. , 2007 (74) Bifurcation nécessitant une 205 SES 103 2 ans : NS 2 ans : NS Non définies par Indépendant angioplastie PES 102 SES : 2 SES : 0 ARC Espagne : 1 centre Diamètre vaisseau 2, 5 mm Age : PES : 3 PES : 1 Branche latérale2, 25 mm SES : 6211 RR : 0, 66 [0, 11-3, 87] RR 0, 99 [0, 14-6, 90] Inclusion : juin 2003 PES : 6110 octobre 2004 Exclusions : lésions diffuses sur branche latérale Diamètre vaisseaux 3, 0 Longueur lésion 19-20 mm CYPHER (SES) REGISTRES ARTS II Sous-groupe avec et sans 607 SES 607 1 an : NS 1 an : p 0, 08, non 1 an : NS Non définies par Tsuchida et al. , 2006 (65) bifurcation diamètre 1, 5 Avec bifurc : 3 (0, 9%) fatal Avec bifurc : 3 ARC Cordis mm, occlusion totale mois Age : NS Avec 324 Sans bifurc : 3 (1, 1%) Avec bifurc : 19 (0, 9%) Europe : 45 à 50 centres Avec bifurc : bifurcation (5, 9%) Sans bifurc : 2 -recueil prospectif 63, 29, 5 Sans bifurc : 8 (0, 7%) depuis 2003 Sans bifurc : Sans 283 (2, 8%) 62, 59, 9 bifurcation 1 an : NS Avec bifurc : 23 (7, 1%) Sans bifurc : 12 (4, 2%) Page 53 sur 108 3. 4. 6 STENOSE de GREFFONS VEINEUX DONNEES d'EFFICACITE Nombre Auteur principal, année, Indications ou critères d'inclusion patients TLR sponsor Interventions Revascularisation globale Période d'inclusion Age Types n CYPHER (SES) vs stents nus ESSAIS RANDOMISES Delayed RRISC une ou plusieurs lésions de novo sur un ou plusieurs greffons 75 SES 38 SES vs nus : pas de tendace à 3 ans : NS (75) veineux avec antécédent de pontage (106 lésions nus 37 l'augmentation SES : 9 (24%) Indépendant Diamètre vaisseau 2, 5 mm dans 80 Nus : 11 (30%) Belgique : 1 centre greffons veineux) SES vs nus : Tendance à l'augmentation Jusqu'en nov-déc 2006 après 6 mois (test du log rank NS) Age : NS De 6 mois à 2 ans Inclusion : septembre 2003 - SES : 737 RR 2, 27 [0, 64-8, 13] octobre 2004 Nus : 728 mois : RR 0, 24 [0, 06-1, 27] CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES Okabe et al. , 2008 (76) Lésion sur greffons veineux (type non détaillé) 482 SES/PES 138 1 an : NS U. S. A : 1centre -à partir de la base de données du centre pré-existante à recueil 85%/15% DES : 13 (9%) prospectif Age : NS Nus 344 Nus : 26 (8%) Inclusion : -choix du type de stent à appréciation médecin SES : 7011 Janvier 2000-Juin 2006 Nus : 7011 Nus : avant 2004 Ramana et al. , 2008 (77) Lésions de novo sur greffons veineux 318 SES 144 3 ans : n 311 -à partir des bases de données pré-existantes à recueil prospectif nus 174 SES : 10 (7%) U. S. A : 2 centres -choix du type de stent à appréciation médecin Age : NS Nus : 24 (14%) SES : 70 Inclusion : Janvier 2003-Août 2007 Exclusions : postresténose, combinaison de différents types de Nus : 69, 1 NS après ajustement stent REAL Sous-groupe de patients ayant des lésions de novo sur greffons 360 SES/PES 72 1 an : NS Vignali et al. , 2008 (78) veineux issus du registre de patients consécutifs d'une région 78%/22% DES : 3, 9% romaine Age : NS Nus 288 Nus : 7, 4% Italie : 13 centres - -à partir de la base de données du centre pré-existante à recueil SES : 72, 57, 8 DES vs nus : prospectif Nus : 71, 48, 6 HR 0, 43 [0, 10-1, 88], ajusté de janvier 2003 à avril 2006 Inclusion : à partir de juillet 2002 Cliniquement documentée Page 54 sur 108 STENOSE de GREFFONS VEINEUX DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Indications ou critères d'inclusion Nombre patients sponsor Causes Avec onde Sans Age Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois Période d'inclusion cardiaques Q onde Q CYPHER (SES) vs nus ESSAIS RANDOMISES Delayed RRISC une ou plusieurs lésions de novo sur un 75 SES 38 3 ans : p 0, 001 3 ans : NS Certaine : 0 Certaine : NS (75) ou plusieurs greffons veineux avec (106 lésions dans nus 37 SES : 11 (29%) SES : 7 (18%) SES : 2 (5%) Indépendant antécédent de pontage 80 greffons veineux) Nus : 0 Nus : 2 (5%) Nus : 0 Belgique : 1 centre Diamètre vaisseau 2, 5 mm Age : NS : 29% [14-45%] Possible : Possible : Jusqu'en nov-déc 2006 SES : 737 RR 21, 42 [1, 31-351, 48] SES : 2 SES : 3 Nus : 728 mois : mois : Possible : p 0, 05 Inclusion : septembre 2003 - RR 1, 95 [0, 07-56, 32] RR 2, 92 [0, 32-26, 83] SES : 5 (13%) octobre 2004 Nus : 0 Principal 51% patients avec un AAP double CYPHER (SES) et/ou TAXUS (PES) vs stents nus REGISTRES Okabe et al. , 2008 (76) Lésion sur greffons veineux (type non 482 SES/PES 138 1 an : NS 1 an : NS Certaines : 2 (1%) vs 4 (1%) U. S. A : 1 centre détaillé) 85%/15% DES : 13 (9%) DES : 2 (1%) -à partir de la base de données du centre Age : NS Nus 344 Nus : 40 (12%) Nus : 1 (0, 3%) Inclusion : Janvier 2000-Juin pré-existante à recueil prospectif SES : 7011 2006 -choix du type de stent à appréciation Nus : 7011 Nus : avant 2004 médecin Ramana et al. , 2008 (77) Lésions de novo sur greffons veineux 318 SES 144 3 ans : n 311, p 0, 05 3 ans : n 311, NS 3 ans : n 311, NS Non renseigné -à partir des bases de données pré- nus 174 SES : 8 (6%) SES : 4 (3%) SES : 7 (5%) U. S. A : 2 centres existantes à recueil prospectif Age : NS Nus : 21 (12%) Nus : 10 (6%) Nus : 16 (9%) -choix du type de stent à appréciation SES : 70 Inclusion : Janvier 2003-Août médecin Nus : 69, 1 principal NS ajusté NS ajusté 2007 Exclusions : postresténose, combinaison p 0, 04 ajusté de différents types de stent REAL Sous-groupe de patients ayant des 360 SES/PES 72 1 an : NS 1 an : NS Non renseigné Vignali et al. , 2008 (78) lésions de novo sur greffons veineux 78%/22% DES : 2, 7%) DES : 7, 6% issus du registre de patients consécutifs Age : NS Nus 288 Nus : 4, 2% Nus : 4, 9% Italie : 13 centres d'une région romaine SES : 72, 57, 8 DES vs nus : DES vs nus : - -à partir de la base de données du Nus : 71, 48, 6 HR 0, 58 [0, 13-2, 60], HR 1, 47 [0, 47-4, 66], de janvier 2003 à avril 2006 centre pré-existante à recueil prospectif ajusté ajusté Inclusion : à partir de juillet 1 an* : NS 2002 DES : 9 (12%) Nus : 36 (12, 6%) *après ajustement MACE (regroupant décès, IDM et TVR) reste NS Page 55 sur 108 STENOSE de GREFFONS VEINEUX DONNEES de SECURITE Auteur principal, année, Nombre patients Indications ou critères d'inclusion sponsor Interventions Décès Infarctus myocarde (IDM) Thromboses des stents Période d'inclusion Age Causes Avec Sans onde Types n Toutes causes 1 m de 1 à 12 mois 12 mois cardiaques onde Q Q CYPHER (SES) REGISTRES CYPHER German Registry - Sous-groupe ayant des greffons 344 avec greffons SES 6 755 6 mois : p 0, 014 6 mois : p Non renseigné Hoffmann et al. , 2007 (79) veineux(SVG) sténosé dégénératif veineux : 67, 48, 7 Avec SVG : 3, 5% Avec SVG : 5, 4% Cordis (protection distale à l'appréciation du Sans SVG : 1, 7% Sans SVG : 2, 2% Allemagne : 122 centres médecin) comparé aux patients du 6 411 sans greffons registre avec coronaires natives veineux : 63, 010, 9 Avec vs sans SVG : Avec vs sans SVG : ajusté Inclusion : avril 2002-décembre ajusté p 0, 008 2004 Issu du registre german Cypher de p OR 1, 31 [0, 54-3, 18] OR 2, 71 [1, 31-5, 62] patients consécutifs ayant reçu au moins un SES et dont le suivi est complet à 9 mois (91%) - recueil prospectif Page 56 sur 108 3. 5 DESCRIPTION des ETUDES RETENUES Population non différenciée Evaluations technologiques sélectionnés EVALUATIONS Nombre d'essais ou Nombre de patients Durée du suivi TECHNOLOGIQUES registres inclus NIHR, 2007 (1) 24 essais DES vs nus : 4 193 vs 3 928 4 ans SES vs PES : 1 765 vs 1 724 24 registres SES vs PES vs nus : 1 808 Données non comparatives DES : KCE, 2007 (2) 29 essais SES ou PES vs nus : 4 239 vs 4 232 4 ans SES vs PES : 6 771 vs 6331 29 registres SES vs PES vs nus : 28 775 Données non comparatives DES : Population non différenciée - Méta-analyses et essais randomisés sélectionnés en sus des évaluations technologiques META-ANALYSES Nombre d'essais inclus Nombre de patients Durée du suivi Stettler et al. , 2007 (3) 38 SES : 6 771 4 ans vs PES : 6 331 vs nus : 4 921 Schmig et al. , 2007 (8) 16 SES : 4 391 De 9 mois à vs PES : 4 304 3 ans Gurm et al. , 2008 (7) 12 SES vs PES : 7455 De 6 à 12 mois Biondi-Zoccai et al. , 2008 (9) 2 EES : 894 12 mois vs SES/PES : 4 799 ESSAIS RANDOMISES Localisation Nombre de patients Durée du suivi Nombre de centres SPIRIT I non publié à 4 ans Europe EES : 28 Jusqu' à 4 ans (1) 9 centres vs nus : 32 ENDEAVOR II International ZES : 598 Jusqu' à 4 ans (10, 11) 72 centres vs nus : 599 ENDEAVOR III USA ZES : 323 De 6 à 8 mois (11, 12) 29 centres vs SES : 113 ENDEAVOR IV USA ZES : 773 4 ans (11) 80 centres vs PES : 775 SORT OUT III 5 centres ZES : 1 162 9 mois (13) vs SES : 1 171 Page 57 sur 108 Population non différenciée - Registres sélectionnés en sus des évaluations technologiques REGISTRES Localisation Nombre de patients Durée du suivi Nombre centres RESEARCH (18) Pays-Bas SES : 508 4 ans 1 centre vs nus : 450 Applegate et al. , 2008 (19) U. S. A SES/PES : 1 242 9 mois 1 centre vs nus : 1 135 Anstrom et al. , 2008 (4) U. S. A SES/PES : 1 501 2 ans 1 centre vs nus : 3 165 Yan et al. , 2008 (5) Australie SES/PES : 1 630 1 an 7 centres nus : 1 289 NHLBI, Marroquin et al. , 2008 (20) New York SES/PES : 2 693 1 an 19 centres vs nus : 3 858 Registre ONTARIO, Tu et al. , Canada SES/PES : 3 751 3 ans 2007 (21) 12 centres vs nus : 3 751 Western Denmark Heart registry, Danemark SES/PES : 3 548 15 mois Jensen et al. , 2007 (6) 3 centres vs nus : 8 847 Bern Rotterdam, Wenaweser et Suisse et Pays- SES : 3 823 4 ans bas al. , 2008 (22) vs PES : 4 323 2 centres REWARDS, Roy et al. , 2008 (23) U. S. A SES : 2 099 2 ans 1 centre vs PES : 1 079 STENT, Simonton et al. , 2007 (24) U. S. A SES : 4 555 9 mois 8 centres vs PES : 4 671 Western Denmark Heart Registry Danemark ZES 2 282 2 ans (13) 3 centres vs SES : 3 840 Jeremias et al. , 2008 (14) U. S. A SES : 838 2 ans 1 centre Tamburino et al. , 2008 (15) Sicile SES : 1 472 9 mois 9 centres EVENT, Win et al. , 2007 (16) U. S. A SES/PES : 3 323 1 an 42 centres ARRIVE I et II (26) U. S. A PES : 7 492 2 ans 103 centres Registre ESTROFA, De la Torre- Espagne SES/PES : 23 500 1 an Hernández (25) 20 centres e-FIVE, non publié à 1 an (17) International ZES : 8 318 1 an 200 centres Page 58 sur 108 Sous-groupes de patients à haut risque de resténose (lésions longues, de petits vaisseaux, diabétiques et resténose intrastent nu) Méta-analyses sélectionnées META-ANALYSES Nombre Nombre de Nombre de patients Durée du suivi d'essais inclus registres inclus Lésions longues HAS 2008 (27) 2 PES : 796 9 mois vs nus : 806 4 SES : 668 4 ans vs PES : 654 Lésions de petits HAS 2008 (27) 2 SES : 363 4 ans vaisseaux vs PES : 367 Diabétiques Stettler et al. , 2008 (34) 35 SES vs PES vs nus : 3 852 De 1 à 4 ans SES vs PES : 2 300 Stettler et al. , 2007 29 SES : 1 373 4 ans (3) vs PES : 1 161 vs nus : 1 228 Kumbhani et al. , 2008 (31) 16 SES vs PES vs nus : De 9 à 12 mois 399 vs 488 vs 2 024 SES vs PES : 1 032 Patti et al. , 2008 (33) 9 SES/PES : 530 De 8 à 24 mois Kirtane et al. , 2008 5 PES : 408 4 ans (32) vs nus : 419 HAS, 2008 (27) 7 SES : 486 1 an vs nus : 504 4 PES : 409 vs nus : 422 6 SES : 597 vs PES : 590 Mahmud et al. , 2008 (35) 13 16 SES : 5 271 De 8 à 12 mois vs PES : 6 510 Resténose intrastent Dibra et al. , 2007 4 SES/PES : 730 De 9 à 12 mois nu (43) vs angioplastie/brachyT : 500 Oliver et al. , 2008 3 SES/PES : 618 12 mois (44) vs angioplastie/brachyT : 422 Page 59 sur 108 Sous-groupes de patients à haut risque de resténose Essais randomisés et registres sélectionnés ESSAIS Localisation Nombre de patients Durée du suivi RANDOMISES Nombre de centres Lésions longues SCANDSTENT (28) Danemark SES : 163 3 ans 4 centres vs nus : 159 Lésions de petits SES SMART (29) Italie SES : 129 2 ans vaisseaux 20 centres vs nus : 128 Diabétiques Lee et al. , 2008 (36) Corée SES : 200 9 mois 5 centres vs PES : 200 Resténose TAXUS V ISR (45) USA PES : 195 2 ans intrastent nu 37 centres vs brachyT : 201 ISAR DESIRE (46) Allemagne SES : 100 1 an 2 centres vs PES : 100 vs nus : 100 REGISTRES Localisation Nombre de patients Durée du suivi Nombre de centres Lésions de petits TRUE, Godino et al. , 2008 (30) International PES : 675 1 an vaisseaux 7 centres Diabétiques MASS DAC, Garg et al. , 2008 U. S. A SES : 1 476 3 ans (39) 23 centres vs nus : 1 476 REAL, Ortolani et al. , 2008 Italie SES/PES : 559 2 ans (42) 20 centres vs nus : 1 089 Brar et al. , 2008 (40) U. S. A SES/PES : 498 De 6 à 18 mois 1 centre vs nus : 251 Western Denmark Heart Registry, Danemark SES/PES : 871 15 mois 2008 (41) 3 centres vs nus : 552 Buch et al. , 2008 (37) U. S. A SES : 304 1 an 1 centre vs PES : 131 EVASTENT (38) France SES : 1 731 1 an 53 centres Page 60 sur 108 Sous-groupe avec un syndrome coronarien aigu en sus décalage du segment ST (SCA ST ) - Méta-analyses, essais randomisés et registres sélectionnés META-ANALYSES Nombre d'essais inclus Nombre de patients Durée du suivi De Luca et al. , 2008 (52) 12 SES/PES : 2 260 De 12 à 24 mois vs nus : 2 091 Kastrati et al. , 2007 (47) 8 SES/PES : 1 474 De 12 à 24 mois vs nus : 1 312 Pasceri et al. , 2007 7 SES/PES : 1 177 De 8 à 12 mois (48) vs nus : 1 180 Moreno et al. , 2007 3 PES : 459 De 6 à 12 mois (54) vs nus : 466 HAS 2008 (27) 2 PES : 380 1 an vs nus : 384 5 SES : 734 vs nus : 725 2 SES : 244 vs PES : 244 ESSAIS Localisation Nombre de patients Durée du suivi RANDOMISES Nombre de centres HORIZONS AMI (49) International PES : 2 257 1 an 123 centres vs nus : 749 REGISTRES Localisation Nombre de patients Durée du suivi Nombre de centres MASS DAC Mauri et al. , 2008 U. S. A SES/PES : 2 570 2 ans (55) 21 centres vs nus : 2 570 Vlaar et al. , 2008 (50) U. S. A SES/PES : 552 1 an 1 centre vs nus : 577 KAMIR, Lee et al. , 2008 (51) Corée SES : 834 6 mois 4 centres vs PES : 707 Page 61 sur 108 Sous-groupes de patients ayant des lésions dites complexes Méta-analyses et essais randomisés sélectionnés META-ANALYSES Nombre de registres Nombre de patients Durée du suivi inclus Sténose du tronc Biondi-Zoccai et al. , 2008 17 SES/PES : 1 278 10 mois commun gauche non protégé (72) vs nus : 509 vs pontage : 419 ESSAIS Localisation Nombre de patients Durée du suivi RANDOMISES Nombre de centres Occlusion coronaire PRISON II (57) Pays-Bas SES : 100 6 mois totale au delà de 72 h 2 centres vs nus : 100 Lésions SYNTAX (58) International PES : 903 1 an pluritronculaires 85 centres vs pontage : 897 CARDIA (59) Royaume-Uni DES : 256 1 an 24 centres vs pontage : 254 Tomai et al. , 2008 (64) Italie SES : 60 8 mois vs PES : 60 5 centres Sténose du tronc Erglis et al. , 2007 (68) Australie PES : 53 6 mois commun gauche non protégé 1 centre vs nus : 50 ISAR Left MAIN (non publié)2 ? SES vs PES : 607 2 ans Lésions de bifurcation Pan et al. , 2007 (74) Espagne SES : 103 2 ans 1 centre vs PES : 102 Sténose de greffons DELAYED RRISC (75) Belgique SES : 38 3 ans veineux 1 centre vs nus : 37 Cet essai a fait l'objet d'une publication qui a été portée à la connaissance de la HAS à l'issue de l'évaluation : Mehilli J, Kastrati A, Byrne RA, Bruskina O, Iijima R, Schulz S, et al. Paclitaxel- Versus Sirolimus- Eluting Stents for Unprotected Left Main Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol 2009 ; 53(19) : 1760-1768. Page 62 sur 108 Sous-groupes de patients ayant des lésions dites complexes Registres sélectionnés REGISTRES Localisation Nombre de patients Durée du suivi Nombre centres Sténose de Lee et al. , 2007 (56) Corée SES : 366 20 mois l'interventriculaire antérieure proximale 1 centre Lésions pluritronculaires Registre de New York USA SES/PES : 9 963 18 mois Hannan et al. , 2008 (60) 1 ville vs pontage : 7 437 Registre coréen Corée SES/PES : 1 547 3 ans Park et al. , 2008 (61) 1 centre vs pontage : 1 495 Registres SYNTAX (58) International PES : 192 1 an 85 centres vs pontage : 644 Lee et al. , 2007 (62) U. S. A SES/PES : 102 1 an 1 centre vs pontage : 103 Briguori et al. , 2007 (63) Italie SES/PES : 69 1 an 1 centre Pontage : 149 ERACI III, Rodriguez et al. , 2008 Argentine SES/PES : 225 3 ans (66) 6 centres vs nus : 225 Pontage : 225 ARTS II, Tsuchida et al. , 2007 Europe SES : 607 1 an (65) 45 centres EVASTENT (38) France SES : 730 1 an 53 centres Page 63 sur 108 Sous-groupes de patients ayant des lésions dites complexes Registres sélectionnés (suite) REGISTRES Localisation Nombre de patients Durée du suivi Nombre centres Sténose du tronc MAIN COMPARE Seung et al. , Corée SES/PES : 396 3 ans commun gauche non 2008 (67) protégé 12 centres vs pontage : 396 Sous-groupe SYNTAX (58) International PES : 357 1 an 85 centres vs pontage : 348 Gao et al. , 2008 (73) Chine SES/PES : 220 15 mois 24 centres vs nus : 224 German Cypher, Khattab, 2007 Allemagne SES : 200 6 mois (69) 15 centres FRIEND, Carrié et al. , 2009 (70) France PES : 151 9 mois 23 centres Kim et al. , 2008 (71) U. S. A SES/PES : 63 10 mois 1 centre Lésions de bifurcation Sous-groupe ARTS II, Tsuchida et Europe SES : 324 1 an al. , 2007 45 centres (65) Sténose de greffons Okabe et al. , 2008 (76) U. S. A SES/PES : 138 1 an veineux 1 centre vs nus : 344 Ramana et al. , 2008 (77) U. S. A SES : 144 3 ans 2 centres vs nus : 174 REAL, Vignali et al. , 2008 (78) Italie SES/PES : 72 1 an 13 centres vs nus : 288 German Cypher, Hoffmann et al. , Allemagne SES : 344 6 mois 2007 (79) 15 centres Page 64 sur 108 3. 6 DESCRIPTION des META-ANALYSES/ANALYSES POOLEES POPULATION NON DIFFERENCIEE Méta-analyses/Analyse poolée du KCE Biondi-Zoccai (2) Stettler et al. Gurm et al. Schmig et NIHR (1) et al. (9) (3) (7) al. (8) Stone Mauri Spaulding Kastrati Nombre total de patients inclus 5 261 4 545 1 748 4 958 6 864 18 023 7 455 8 695 5 693 Nombre d'essais 9 8 4 14 24 38 12 16 18 SES PES ou SES ou ou SES vs SES vs SES ou SES vs PES SES vs EES vs Traitements comparés PES vs PES SES vs PES nus nus ZES ou vs nus PES SES/PES nus vs EES vs nus nus De 1 à 5 à 6-9 mois, de 6 à 12 de 9 mois à 3 Durée du suivi 4 ans 4 ans 4 ans 4 ans 1 an ans 1, 2 et 3ans mois ans BASKET SES vs PES vs nus, n 826, lésions de novo * * * * * SIRIUS SES vs nus, n 1 058, lésion de novo coronaire native * * * * * * BeSTENT 2 (Pache 2005) SES vs nus, n 500, coronaire native * * * E-SIRIUS SES vs nus, n 352, lésion de novo coronaire native * * * * * * RAVEL SES vs nus, n 238, lésion de novo coronaire native * * * * * * C-SIRIUS SES vs nus, n 100, lésion de novo coronaire native * * * * * * VISION (Ortolani 2007) SES vs nus n 102, lésions de novo * TAXUS IV PES vs nus, n 1 314, lésions de novo * * * * TAXUS V PES vs nus, n 1172, lésions de novo coronaire native * * * * TAXUS VI PES vs nus, n 446, lésion de novo coronaire native * * TAXUS II MR PES vs nus, n 536, lésion de novo coronaire native * * * * TAXUS I PES vs nus, n 61, lésion de novo * * * * ENDEAVOR II ZES vs nus, n 1 177 , lésions de novo coronaire native * ENDEAVOR III ZES vs SES, n 436, lésions de novo coronaire native ENDEAVOR IV ZES vs PES, n 1 548, lésions de novo coronaire native SPIRIT I EES vs nus, n 60, lésion de novo coronaire native * SPIRIT II EES vs PES, n 300, lésions de novo coronaire native * SPIRIT III EES vs PES, n 1 002, lésions de novo coronaire native * FUTURE I EES vs nus, n 42, lésions de novo coronaire native FUTURE II EES vs nus, n 64, lésions de novo coronaire native SORT-OUT II SES vs PES, n 2 098, large * * * * REALITY SES vs PES, n 1 353, lesions de novo coronaire native * * * * * SIRTAX SES vs PES, n 1 012, large * * * * * CHINA-1 (Zhang 2006) SES (CYPHER ou Firebird) vs PES, n 449, large * * * Page 65 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE Méta-analyses/Analyse poolée du KCE Biondi-Zoccai (2) Stettler et al. Gurm et al. Schmig et NIHR (1) et al. (9) (3) (7) al. (8) Stone Mauri Spaulding Kastrati Nombre total de patients inclus 5 261 4 545 1 748 4 958 6 864 18 023 7 455 8 695 5 693 Nombre d'essais 9 8 4 14 24 38 12 16 18 SES PES ou SES ou ou SES vs SES vs SES ou SES vs PES SES vs EES vs Traitements comparés PES vs PES SES vs PES nus nus ZES ou vs nus PES SES/PES nus vs EES vs nus nus De 1 à 5 à 6-9 mois, de 6 à 12 de 9 mois à 3 Durée du suivi 4 ans 4 ans 4 ans 4 ans 1 an ans 1, 2 et 3ans mois ans TAXI SES vs PES, n 202, large * * * * * ISAR -TEST SES (Yukon) vs PES, n 450, de novo * DOMINO SES CYPHER select vs CYPHER, n 97, lésions de novo * DIABETES SES vs nus, n 257, diabétiques lésions de novo * * * DECODE SES vs nus, n 83, diabétiques pluritronculaires * * ISAR-DIABETES SES vs PES, n 250, diabétiques coronaire native * * * * * SCORPIUS SES vs nus, n 200, diabétiques * * Kim 2005, ? , diabétiques BASKET AMI SES vs PES vs nus, n 216, IDM aigu TYPHOON SES vs nus, n 715, IDM aigu * * SESAMI SES vs nus, n 320, IDM aigu * * MISSION SES vs nus, n 308, IDM aigu * STRATEGY SES vs nus, n 175, IDM aigu * MULTISTRATEGY SES vs nus, n 745, IDM aigu PASSION PES vs nus, n 619, IDM aigu * * HAAMU-STENT PES vs nus, n 164 , IDM aigu * Pasceri 2003, SES vs nus, n 65, IDM aigu SEVILLA (Diaz de Llera 2007) SES vs nus, IDM aigu Page 66 sur 108 POPULATION NON DIFFERENCIEE Méta-analyses/Analyse poolée du KCE Biondi-Zoccai (2) Stettler et al. Gurm et al. Schmig et et al. NIHR (1) (3) (7) al. (8) (9) Stone Mauri Spaulding Kastrati Nombre total de patients inclus 5 261 4 545 1 748 4 958 6 864 18 023 7 455 8 695 5 693 Nombre d'essais 9 8 4 14 24 38 12 16 18 Traitements comparés SES PES ou SES ou ou SES vs SES vs SES ou SES vs PES SES vs EES vs PES vs PES SES vs PES nus nus ZES ou vs nus PES SES/PES nus vs EES vs nus nus Durée du suivi De 1 à 5 à 6-9 mois, de 6 à 12 de 9 mois à 3 4 ans 4 ans 4 ans 4 ans 1 an ans 1, 2 et 3ans mois ans DEDICATION 2007, DES vs nus, n 626, IDM aigu SELECTION 2007, PES vs nus, n 80, IDM aigu PROSIT SES vs PES, n 308, IDM aigu * * * * Di Lorenzo 2005, SES vs PES, n 180, IDM aigu * * Tomai 2008, SES vs PES, n 120, IDM aigu ISAR-DESIRE SES vs PES vs angioplastie, n 300, ISR * * * * RIBS-II SES vs angioplastie, n 150, ISR SISR SES vs brachythérapie, n 384, ISR TAXUS V ISR PES vs brachythérapie, n 396, ISR CHINA-2 (Han 2006) SES vs PES, n 416, pluritronculaires * * * SES-SMART SES vs nus, n 257, RVD mm * * Li 2004 SES vs nus, n 152, RVD * CORPAL SES vs PES, n 652, lésions complexes * * * * * ISAR-SMART III SES vs PES, n 360, RVD mm * * * * LONG-DES 2 SES vs PES, n 500, 25 mm * * * * RRISC SES vs nus, n 75, greffon veineux * * PRISON II SES vs nus, n 200, OCT * * SCANDSTENT SES vs nus, n 322, lésions complexes, OCT, bifurcation * * * LABEM (Cervinka 2006) SES vs PES, n 70, lésions complexes * * * * PISA-LAD (Petronio 2007) SES vs PES, n 100, LAD/lésions complexes * * * Page 67 sur 108 PATIENT A RISQUE DE RESTENOSE - DIABETIQUES SYNDROME CORONAIRE AIGU AVEC SUS DECALAGE ST Méta- Kumbhani Kirtane et Stettler et HAS Patti et Mahmud et Kastrati Pasceri Moreno De Luca HAS analyses/Analyse et al. (31) al. (32) al. (3, 34) (27) al. (33) al. (35) et al. (47) et al. (48) et al. et al. (27) poolée du KCE (2) (54) (52, 53) Spaulding Kastrati 428 1 411 2 911 827 3 852 1 821 1 141 Essais : 2 786 2 357 925 2 327 1 947 Nombre total de patients inclus Registres : 4 14 16 5 382007 17 9 13 essais 8 7 3 9 9 Nombre d'études 16 registres 352008 SES vs nus SES vs SES ou PES vs PES vs SES SES vs nus SES/PES SES vs PES ou PES ou PES vs SES vs SES vs nus nus PES vs nus nus vs nus PES vs nus vs nus PES SES vs SES vs nus nus PES PES vs nus Traitements comparés et SES vs nus nus vs nus et. et. SES vs PES SES vs PES PES 4 ans 5 ans de 6 à 12 4 ans 4 ans 1 an de 8 à 24 De 7 à 12 de 12 à de 8 à 12 de 6 à 12 De 12 à 24 1 an Durée du suivi mois mois mois 24 mois mois mois mois Sous- Sous- Sous- Sous- Sous-groupe Sous- Sous- Sous- groupe groupe groupe groupe groupe groupe groupe Essais randomisés BASKET SES vs PES vs nus, n 826, lésions de novo * * SIRIUS SES vs nus, n 1 058, lésion de novo coronaire native * * * * * * * BeSTENT 2 (Pache 2005) SES vs nus, n 500, coronaire native * * * E-SIRIUS SES vs nus, n 352, lésion de novo coronaire native * * * * * RAVEL SES vs nus, n 238, lésion de novo coronaire native * * * * * * * C-SIRIUS SES vs nus, n 100, lésion de novo coronaire native * * * * VISION (Ortolani 2007) SES vs nus n 102, lésions de novo * TAXUS IV PES vs nus, n 1 314, lésions de novo * * * * * * TAXUS V PES vs nus, n 1156, lésions de novo coronaire native * * * * * TAXUS VI PES vs nus, n 446, lésion de novo coronaire native * * * * * * TAXUS II MR PES vs nus, n 536, lésion de novo coronaire native * * * * * * TAXUS I PES vs nus, n 61, lésion de novo * * SORT-OUT II SES vs PES, n 2 098, large * (2007) REALITY SES vs PES, n 1 353, lesions de novo coronaire native * * * * SIRTAX SES vs PES, n 1 012, large * * * * CHINA-1 (Zhang 2006) SES (CYPHER ou Firebird) vs PES, n 449, * (2007) * large TAXI SES vs PES, n 202, large * * ISAR -TEST SES (Yukon) vs PES, n 450, de novo * DOMINO SES CYPHER select vs CYPHER, n 97, lésions de novo Page 68 sur 108 PATIENT A RISQUE DE RESTENOSE - DIABETIQUES SYNDROME CORONAIRE AIGU AVEC SUS DECALAGE ST Méta- Kumbhani Kirtane et Stettler et HAS Patti et Mahmud et Kastrati Pasceri Moreno De Luca et HAS analyses/Analyse et al. (31) al. (32) al. (34) (3) (27) al. 2008 al. (35) et al. et al. et al. (54) al. (52, 53) (27) poolée du KCE (2) (33) (47) (48) Spaulding Kastrati 428 1 411 2 911 827 3 852 1 821 1 141 Essais : 2 786 2 357 925 3 607 et 2 327 Nombre total de patients inclus Registres : Nombre d'études 4 14 16 5 382007 17 9 13 essais 8 7 3 11 et 12 9 352008 16 registres SES vs nus SES vs SES ou PES vs PES vs SES SES vs nus SES/PES SES vs PES ou PES ou PES vs PES ou SES vs nus PES vs nus nus vs nus PES vs nus vs nus PES SES vs SES vs nus SES ou nus et SES vs nus nus ZES vs nus PES vs Traitements comparés PES nus et. SES vs PES 4 ans 5 ans de 6 à 12 4 ans 4 ans 1 an de 8 à 24 De 7 à 12 de 12 à de 8 à 12 de 6 à 12 De 12 à 24 1 an Durée du suivi mois mois mois 24 mois mois mois mois Sous- Sous- Sous- Sous- Sous-groupe Sous- Sous- Sous- groupe groupe groupe groupe groupe groupe groupe Essais randomisés DIABETES SES vs nus, n 257, diabétiques lésions de novo * * * * * * DECODE SES vs nus, n 83, diabétiques pluritronculaires * * * * ISAR-DIABETES SES vs PES, n 250, diabétiques coronaire native * * * * SCORPIUS SES vs nus, n 200, diabétiques lésion de novo * * * * Kim 2005, ? , diabétiques * Kim 2008 SES vs PES, n 169, diabétiques lésions de novo * DESSERT. SES vs nus, n 150, diabétiques lésions de novo * Tomai 2008, SES vs PES, n 120, diabétiques pluritronculaires * BASKET AMI SES vs PES vs nus, n 216, IDM aigu * * * TYPHOON SES vs nus, n 715, IDM aigu * * * * * * SESAMI SES vs nus, n 320, IDM aigu * * * * * * MISSION SES vs nus, n 308, IDM aigu * * * * * STRATEGY SES vs nus, n 175, IDM aigu * * * * (2008 MULTISTRATEGY SES vs nus, n 745, IDM aigu (53) PASSION PES vs nus, n 619, IDM aigu * * * * * * HAAMU-STENT PES vs nus, n 164 , IDM aigu * (2007) * * * * * Pasceri 2003, SES vs nus, n 65, IDM aigu * * SEVILLA (Diaz de Llera 2007), SES vs nus, n 120, IDM aigu * * DEDICATION 2007, DES vs nus, n 626, IDM aigu * Page 69 sur 108 PATIENT A RISQUE DE RESTENOSE - DIABETIQUES SYNDROME CORONAIRE AIGU AVEC SUS DECALAGE ST Méta- Kumbhani Kirtane et Stettler et HAS Patti et Mahmud et Kastrati Pasceri Moreno De Luca et HAS analyses/Analyse et al. (31) al. (32) al. (3, 34) (27) al. 2008 al. (35) et al. et al. et al. (54) al. (52, 53) (27) poolée du KCE (2) (33) (47) (48) Spaulding Kastrati 428 1 411 2 911 827 3 852 1 821 1 141 Essais : 2 786 2 357 925 3 607 et 1 947 Nombre total de patients inclus Registres : 4 14 16 5 382007 17 9 13 essais 8 7 3 11 et 12 9 Nombre d'études 16 registres 352008 SES vs nus SES vs SES ou PES vs PES vs SES SES vs nus SES/PES SES vs PES ou PES ou PES vs PES ou SES SES vs nus nus PES vs nus nus vs nus PES vs nus vs nus PES SES vs SES vs nus ou ZES vs PES vs nus Traitements comparés et SES vs nus nus nus et. SES vs PES PES 4 ans 5 ans de 6 à 12 4 ans 4 ans 1 an de 8 à 24 de 7 à 12 de 12 à de 8 à 12 de 6 à 12 De 12 à 24 1 an Durée du suivi mois mois mois 24 mois mois mois mois Sous- Sous- Sous- Sous- Sous-groupe Sous- Sous- Sous- groupe groupe groupe groupe groupe groupe groupe Essais randomisés SELECTION 2007, PES vs nus, n 80, IDM aigu * * PROSIT SES vs PES, n 308, IDM aigu * Di Lorenzo 2005, SES vs PES, n 270, IDM aigu * * * ISAR-DESIRE SES vs PES vs angioplastie, n 200, ISR * RIBS-II SES vs angioplastie, n 150, ISR SISR SES vs brachythérapie, n 384, ISR TAXUS V ISR PES vs brachythérapie, n 396, ISR CHINA-2 (Han 2006) SES vs PES, n 416, ? * (2007) SES-SMART SES vs nus, n 257, RVD mm, de novo simple * * * * * Li 2004 SES vs nus, n 152, RVD CORPAL SES vs PES, n 652, lésions complexes * ISAR-SMART III SES vs PES, n 360, RVD mm * LONG-DES 2 SES vs PES, n 500, 25 mm * RRISC SES vs nus, n 75, greffon veineux * PRISON II SES vs nus, n 200, OCT * * SCANDSTENT SES vs nus, n 322, lésions complexes, OCT, bifurcation * * LABEM (Cervinka 2006) SES vs PES, n 70, lésions complexes * * PISA-LAD (Petronio 2007) SES vs PES, n 100, LAD/lésions complexes * Erglis 2007, PES vs nus, n 103, Tronc commun gauche non protégé * (2008) Page 70 sur 108 PATIENT A RISQUE DE RESTENOSE - DIABETIQUES SYNDROME CORONAIRE AIGU AVEC SUS DECALAGE ST Méta- Kumbhani Kirtane et Stettler et HAS Patti et al. Mahmud et Kastrati Pasceri Moreno De Luca et al. HAS analyses/Analyse et al. (31) al. (32) al. (34) (3) (27) 2008 (33) al. (35) et al. et al. et al. (52, 53) (27) poolée du KCE (2) (47) (48) (54) Spaulding Kastrati 428 1 411 2 911 827 3 852 1 821 1 141 Essais : 2 786 2 357 925 3 607 et 1 947 Nombre total de patients inclus Registres : 4 14 16 5 382007 17 9 13 essais 8 7 3 11 et 12 9 Nombre d'études 352008 16 registres SES vs nus SES vs SES ou PES vs PES vs SES SES vs nus SES/PES SES vs PES ou PES ou PES vs PES ou SES ou SES vs nus PES vs nus nus vs nus PES vs nus vs nus PES SES vs SES vs nus ZES vs nus nus et SES vs nus nus PES vs Traitements comparés PES nus et. SES vs PES 4 ans 5 ans de 6 à 12 4 ans 4 ans 1 an de 8 à 24 De 7 à 12 de 12 à de 8 à 12 de 6 à 12 De 12 à 24 1 an Durée du suivi mois mois mois 24 mois mois mois mois Sous- Sous- Sous- Sous- Sous-groupe Sous- Sous- Sous- groupe groupe groupe groupe groupe groupe groupe Registres Cosgrave 2005, SES vs PES, n 529, large * RESEARCH/TSEARCH, SES vs PES, n 293, diabétiques * SOLACI, n 633, SES vs PES, diabétiques * STENT, n 6 563, SES vs PES, diabétiques * REWARDS, n 1 320, SES vs PES, diabétiques * TC-WYRE, n 1 558, SES vs PES, large * PRAIRIE INSTITUTE, n 1 162, SES vs PES, diabétiques * Stankovic 2006, n 260, SES vs PES, diabétiques * SIRIUS DIRECT, n 225, SES, large * Berenguer 2006, n 231, SES, large * GERMAN CYPHER STENT REGISTRY, n 5 878, SES, large * ARTS II, n 159, SES, diabétiques * PORTO I, n 120, SES, diabétiques * MILESTONE II, n 3 688, PES, large * ARRIVE 1, n 2 585, PES, large * ARRIVE 2, n 5 007, PES, large * Page 71 sur 108 PATIENTS A HAUT RISQUE DE RESTENOSE LESIONS LONGUES HAS (27) Nombre total de patients inclus 2 924 Nombre d'essais randomisés 6 Traitements comparés PES vs nus SES vs PES Durée du suivi 9 mois 4 ans TAXUS V PES vs nus, n 1172, lésions de novo coronaire native * TAXUS VI PES vs nus, n 446, lésion de novo coronaire native * LONG-DES 2 SES vs PES, n 500, 25 mm * PISA-LAD (Petronio 2007) SES vs PES, n 100, LAD/lésions complexes * LADEM (Cervinka 2006) SES vs PES, n 70, lésions complexes * CORPAL SES vs PES, n 652, lésions complexes * PATIENTS A HAUT RISQUE DE RESTENOSE LESIONS DE PETITS VAISSEAUX HAS (27) Nombre total de patients inclus 730 Nombre d'essais randomisés 2 Traitements comparés SES vs PES Durée du suivi 4 ans ISAR-SMART III SES vs PES, n 360, RVD mm * SIRTAX SES vs PES, n 1 012, large * PATIENTS A HAUT RISQUE DE RESTENOSE RESTENOSE intrastent nu Dibra et al. (43) Oliver et al. (44) Nombre total de patients inclus 1 230 1 080 Nombre d'essais 4 3 Traitements comparés PES ou SES vs angioplastie/brachyT PES ou SES vs brachyT/angiopla stie Durée du suivi de 9 à 12 mois 12 mois ISAR-DESIRE SES vs PES vs angioplastie, n 300, ISR * * RIBS-II SES vs angioplastie, n 150, ISR * SISR SES vs brachythérapie, n 384, ISR * * TAXUS V ISR PES vs brachythérapie, n 396, ISR * * PATIENTS AYANT DES LESIONS COMPLEXES TRONC COMMUN gauche non protégé Biondi-Zoccai et al. (72) Nombre total de patients inclus 2 206 Nombre d'études 16 Traitements comparés PES ou SES vs nus ou pontage Durée du suivi 10 mois en moy Etudes prospectives non comparatives Agostoni 2005 SES/PES, n 58 * De Lezo 2004 SES, n 52 * Dudek 2006 SES/PES, n 28 * KOMATE, Lee 2005 SES/PES, n 54 * Lozano 2005 SES/PES, n 42 * Migliorini 2006 SES/PES n 156 * Price 2006 SES/PES n 50 * Wood 2005 DES, n 100 * Etudes non randomisées Carrié 2006 PES vs nus, n 120 * Chieffo 2005 DES vs nus, n 85 Chieffo 2006 SES/PES vs pontage, n 107 Christiansen 2006 DES vs nus, n 46 * Han 2006 DES vs nus, n 138 * Park 2005 SES vs nus, n 102 * Sheiban 2006 SES vs nus, n 85 * Lee 2006 SES/PES vs pontage, n 50 * The Bologna registry, Palmerini 2006 SES/PES vs pontage, n 94 * 4 Littérature médico-économiques 4. 1 Etudes médico-économiques 4. 1. 1 Caractéristiques des études médico-économiques Auteur Nom étude Conflit d'intérêt Date des données Pays Intervention Type d'étude Type d'évaluation CYPHER (SES) vs BMS Evaluation prospective. Essai Cohen et al. Subvention Suivi angiographique mais US-SIRIUS Fév-aout 2001 USA randomisé, en double aveugle, ACE et ACU 2004 (80) Cordis inclusion des seuls cas multicentrique cliniquement indiqués CYPHER (SES) vs BMS Evaluation prospective. Essai Van Hout et al. Subvention RAVEL août 2000 -août 2001 Pays-Bas Suivi clinique (1, 6, 12 mois) et randomisé, en double aveugle, ACE 2005 (81) Cordis angiographique (6 mois) multicentrique Evaluation prospective. Essai Bakhai et al. TAXUS (PES) vs BMS TAXUS IV non renseigné mars-juillet 2002 USA randomisé en double aveugle ACE et ACU 2006 (82) Suivi angiographique multicentrique. CYPHER (SES) vs BMS Etude prospective avec 2 cohortes Ong et al. 2006 Subvention Suivi clinique ou RESEARCH 2001/2002 Pays-Bas consécutives : 6 mois avec BMS, 6 ACE (83) Cordis angiographique (cas mois avec SES. complexes) Kaiser et al. 2005 (84) CYPHER (SES) et TAXUIS (PES) vs BMS (3ème Evaluation prospective par essai BASKET Aucun mai 2003-04 Suisse ACE génération) randomisé contrôlé Brunner-La Suivi clinique Rocca et al. 2007 (85) Canoui-Poitrine Subvention Evaluation prospective. Essai TYPHOON 2003-2005 France CYPHER (SES) vs BMS ACE et al 2009 (86) Cordis randomisé contrôlé, multicentrique. Page 74 sur 108 4. 1. 2 Méthodologie des études médico-économiques Groupe Groupe Durée Indicateurs de Auteur Critères d'inclusion Critères exclusion Effectifs Hypothèses de coûts contrôle indication d'analyse résultat Perspective producteur ($US en 2003) US-SIRIUS angioplastie planifiée pour lésion angioplastie Différence actif/nu US$2000 : SES ($2900), BMS ($900). Cohen et al. simple de novo d'une artère coronaire multivaisseaux, IDM dans TLR et QALY (essai Hospitalisation (procédure, hébergement, personnel non médical, 1058 525 SES 533 12 mois 2004 (80) native (15-30 mm de long, diamètre les 48h, lésion ostiale, PAMI) honoraires) et ambulatoire (honoraires, médicament). 3mois 2, 5-3, 5 mm). tronc commun gauche d'antiplaquettes 1, 4 stent par intervention patients avec angor stable ou instable Perspective producteur (euros) RAVEL avec angioplastie planifiée pour lésion Différence actif/nu 1328 Van Hout et al. IDM 238 118 SES 120 12 mois MACE simple de novo d'une artère coronaire procédure initiale, séjour hospitalier, traitement et procédure diagnostic. 2005 (81) native 1, 5 stent par intervention 1314 Perspective producteur ($ en 2004) TAXUS IV angioplastie programmée pour lésion suivi différence actif/nu $1900. TAXUS($2700), stents nus ($800) Bakhai et al. de novo de 10 à 28 mm de long d'une TVR et QALY IDM aigu angiographique 652 PES 662 12 mois ressources hospitalières (frais généraux, équipement, personnel non 2006 (82) artère coronaire native de diamètre (Euroqol) 732 médical et médical) 6mois d'antiplaquettes 2, 5-3, 75 mm. clinique 582 1, 1 stent par intervention Perspective producteur (euros en 2002). RESEARCH Différence actif/nu 1237 Ong et al. 2006 Tous les patients venus pour une 12 et 24 Coûts comptables (hospitalisation initiale réintervention médicament) 958 450 SES 508 TVR et MACE (83) angioplastie avec lésion de novo mois Clopidogrel : 1 mois pour BMS. Pour SES : 3 mois, ou 6 mois si nb stent > 3, 36mm, occlusion totale chronique et bifurcation 1. 8 BMS ; 2. 16 SES BASKET tous patients venus pour angioplastie Perspective financeur (tarifs euros 2004) Kaiser et al. 6 mois avec pose de stent Différence actif/nu 2005 (84) 826 sur 988 CYPHER 1120 puis 885 ; TAXUS 675 (CYPHER 2380 puis 2145, vaisseau de plus de (84%) MACE et tous patients venus pour angioplastie SES 264 TAXUS 1935 , Vision 1260) BASKET 4mm, lésion resténosée, dont 268 patients 281 QALY (échelle avec pose de stent PES 281 Coûts hospitaliers phase initiale suivi (420/j), soins intensifs (1935/j), Brunner-La non consentement à haut risque visuelle et EQ-5D) Patient à haut risque : petits 18 mois angioplastie (1810), implantation d'un stent (3095), pontage coronarien Rocca, 2007 (32%) vaisseaux ou angioplastie d'un (7095). (85) pontage (32%). 1, 9 stent par intervention Perspective financeur (Tarifs GHM et LPP, 2007). Patients présentant un IDM avec TVR et Canoui-Poitrine Différence actif/nu 1000. Coûts hospitaliers uniquement. 6 mois de élévation ST-segment moins de 12h 337 171 SES 166 12 mois revascularisation et al. , 2008 (86) double antiplaquettaire pour les deux bras. après apparition douleur poitrine. globale 1, 3 stent par intervention Page 75 sur 108 4. 1. 3 Résultats des études médico-économiques Auteur Résultats Coûts Coût-résultat Analyse des sous-groupes Pas de différence sur IDM et décès Surcoût intervention initiale : $2856 (p coût Coût par TLR évitée $1650 ; PROB 98% Coût par TLR évitée par sous-groupe : TLR : SES 13, 3% (dont 1. 3 pontage) ; BMS 28, 4%(dont 3 NS réinterventions, hospitalisation, personnel. Coût par QALY gagné $27540 ; PROB 63% Diabète : $2376 ; sans diabète $1973 Cohen et al. , pontage), p RRR 53% Surcoût hospitalier total : $2881 (p En réduisant le nombre de stents de 1. 4 à 1. 3 (stents Longueur lésion : $4265 ; 15-20 mm $4450 ; >20 2004 (80) Taux de revascularisations multiples : SES 2. 4% ; BMS 5. 7% Coût de suivi : -$2748 (p plus longs), on réduit le coût de la revascularisation mm dominant (p Coût total : $309 (p 0. 64) évitée à $727. Diamètre : dominant ; 2. 5-3mm $1345 survie sans MACE : SES 94. 2% ; BMS 71. 2%. Surcoût intervention initiale : 1286. Coût par survie sans MACE 234 (suivi avec Pas d'analyse en sous-groupe TLR : SES 0, 8% ; BMS 23, 6% (p A 12 mois, surcoût total 54. Ajustement sur angiogramme) et 1495 (suivi sans angiogramme) Van Hout et al. , Ajustement sur population réelle (sans suivi angiographique). population réelle (sans suivi angiographique) : surcoût 2005 (81) Survie sans MACE : SES 94. 2% ; BMS 83. 1%. de 166. TLR : SES 0, 8% ; BMS 11, 8% (RRR 93%) TVR à 12 mois : PES 6. 6% ; BMS 16. 6% (p RRR 60%. Coût procédure initiale : PES $6324 ; BMS $4336 Coût par TVR évitée $4678 (PROB 86%) RRA 12, 2 pour 100 patients traités. (p Coût par QALY gagné $47798 (PROB Diabète : TAXUS dominant ; non diabète $9387/TVR QALY (Euroqol) : sans revascularisation 0. 86 ; avec Surcoût hospitalisation initiale $2028. 56, 8%) évitée Bakhai et al. , revascularisation 0, 78 Réduction du coût de suivi médical -$1456 (95% CI Situation sans suivi angiographique Diamètre : TAXUS dominant ; 2. 5-3mm $5089 ; 2006 (82) $559-$2323) avec moins d'hospitalisation et plus de Coût par TLR évitée $760 > 3mm $25571 médicaments ($814 vs $414) . Coût par QALY gagné $5105. Longueur de lésion < 20mm $6700 ; >20mm $4972. Coût total (initial suivi) : PES $14583 ; BMS $14011, soit une différence de $572 (95% CI -$346 $1478). TVR à 12 mois : SES 3. 65% ; BMS 10. 4% (p Coût à 12 mois : BMS 8481 ; SES 10 449 Coût par TVR évitée à 12 mois : 29373 [14659-83884] Pas d'analyse en sous-groupe Ong et al. , 2006 TVR à 24 mois : SES 6. 4% ; BMS 14. 7% (p Coût à 24 mois : BMS 9042 ; SES 10911 Coût par TVR évitée à 24 mois : 22627 [10737-65978] (83) Pas de différence significative au cours de la 2nde année. MACE à 6 mois : SES/PES 7. 2% vs BMS 12. 1% (RRR 40%, Coût moyen à 6 mois : BMS 9639 ; SES/PES 10544 CYPHER 19264 /MACE évité SES/PES dominant si stents >2, 5 mm de diamètre sont p 0. 02). (ns). TAXUS 16694 /MACE évité utilisés ou lorsque plus d'un segment est traité ; TVR à 6 mois : SES/PES 4. 6% vs BMS 7. 8% (RRR 41%, Coût procédure initiale : BMS 3961 ; SES/PES 2259 , Coût par QALY 54546 (échelle visuelle) à 73283 Amélioration du rapport d'efficience chez les patients de p 0. 08). ns (index EQ-5D). plus de 65 ans (moins de 10 000 par événement évité Amélioration de la QL identique sur les 2 dispositifs Coûts hospitalisation initiale : SES/PES 5710 ; contre 50 000 pour les patients de moins de 65 ans), Kaiser et al. , BMS 6194 , ns chez les patients avec trois vaisseaux ou plus avec une 2005 (84) Coûts de suite : SES/PES 873 ; BMS 1185 , ns. sténose significative (5 000 contre plus de 50 000 chez les patients avec 1 ou 2 vaisseaux sténosés) et chez les patients dont la longueur totale de stent est supérieure à 20 mm (moins de 5000 contre plus de 50 000 si moins de 20 mm de stent posé). A 18 mois, 83% des patients n'ont pas d'évènements secondaires Coûts moyens à 18 mois : BMS 10450 ; Stent actif 64732 /MACE évité Gain d'efficacité à un coût moindre ou similaire : chez les Population totale : NS sur décès, IDM, MACE. SES/PES 11808 . Différence 1358 (p CYPHER 63691 /MACE évité patients de plus de 65 ans , chez les patients avec trois TVR : SES/PES 7. 5% vs BMS 11. 6% (p 0. 02). Coûts de suivi SES/PES plus faibles pour patients à ht TAXUS 70725 /MACE évité vaisseaux ou plus avec une sténose significative, pour Brunner-La Ht risque : différence significative sur MACE (21. 8% vs 35. 8%, risque (2062 vs 3747, p 0. 028) mais NS différence Coût par QALY 40467 (échelle visuelle) à 73283 ceux qui souffrent de diabète . Chez ces patients à haut Rocca et al. , p 0. 002), décès et IDM (p TVR (p significative avec les patients à faible risque. (index EQ-5D). risque, la stratégie SES/PES est la meilleure, quel que 2007 (85) Bas risque : NS sur MACE (16. 9% vs 14. 4%, p 0. 42), décès, soit le nombre de segments traités et la longueur totale de IDM ; différence significative sur TVR (-35%, p stents posés. A contrario, aucun sous-groupe de patients Gain sur la QL pour les patients à haut risque ( 1, 31 vs 1, 21 ; ne peut être identifié comme bénéficiaire des stents actifs p 0. 04) parmi les patients à bas risque. NS sur décès et IDM Surcoût à 12 mois : 1142 (-263 ; 2618 ; p 0. 10) Coût par TVR évitée à 12 mois : 7321 [-1478 ; 34665] Pas d'analyse en sous-groupe Canoui-Poitrine TVR à 12 mois : SES 6. 6% ; BMS 22. 2% (p BMS 11440 ; SES 12 582 DC Hors transplantation : 5808 [-5583 ; 17603] et al. , 2008 (86) Revascularisation totale à 12 mois : SES 11, 44% ; BMS 29% Analyse hors 1 cas de transplantation cardiaque : PROB 54, 8% Surcoût 906 Coût par revascularisation totale évitée : 6503 Page 76 sur 108 4. 2 Modélisations médico-économiques 4. 2. 1 Caractéristiques des modèles médico-économiques Auteur Conflit d'intérêt Pays Intervention Type d'étude, source de données Type Population Durée d'analyse d'évaluation Minimisation des coûts Russell et al. , 2006 (87) Espagne TAXUS (PES) vs BMS Modélisation économique sur données ACE angioplastie programmée pour lésion de novo de 10 à 12 et 24 mois Suivi angiographique TAXUS IV Minimisation 28 mm de long d'une artère coronaire native de des coûts diamètre 2, 5-3, 75 mm. Exclusion IDM aigu Ikeda et Kobayashi, Japon CYPHER (SES) vs BMS Modélisation économique sur données Minimisation 3 ans 2006 (88) SIRIUS et registre local des coûts Coût-efficacité sur données des études pivots SIRIUS, RAVEL, TAXUS Ekman et al. , 2006 Financement Boston Suède TAXUS (PES) vs BMS Modélisation économique sur données de ACE et ACU CP programmée pour lésion de novo de 10 à 28 mm 12 et 24 mois (89) Scientific Corporation Suivi angiographique l'étude TAXUS-IV de long d'une artère coronaire native de diamètre 2, 5- 3, 75 mm. Exclusion : IDM aigu Greenberg et al. , 2004 financement Cordis, USA CYPHER (SES) vs BMS Modélisation économique sur base de ACE Patients avec angioplastie avec stents nus (Lésion 2 ans (90) Guidant, Medtronic données SIRIUS, RAVEL simple) Hawkins et al. , 2005 Cordis (CYPHER) RU CYPHER (SES) vs BMS Modélisation économique sur données ACU Pathologie coronaire stable. 12 mois (91) Pas de suivi angiographique des essais SIRIUS, E-SIRIUS et RAVEL Hawkins et al. , 2007 Financement Cordis RU CYPHER (SES) ou TAXUS Modélisation économique sur données de ACU Pathologie coronaire stable. 24 mois (article non publié) (PES) vs BMS 15 essais dont SIRIUS, E-SIRIUS et Pas de suivi angiographique RAVEL Kuukasjrvi et al. , Aucun Finlande DES vs BMS Modélisation économique (source mal ACU 2 ans 2007 (92) (Finlande identifiée) HTA) MSAC, 2004 (93) Aucun Australie CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur méta- ACE Lésions simples 12 mois (MSAC (PES) vs BMS analyse des essais SIRIUS, RAVEL et HTA) TAXUS et étude prospective OCCETS, 2005 (94) Canada CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur méta- ACE 12 mois (OCCETS (PES) vs BMS analyse de 11 essais (SIRIUS et TAXUS) HTA) Polanczyk et al. , 2007 Financement Cordis Brésil CYPHER (SES) vs BMS Modélisation économique sur données ACE patients symptomatiques, lésion simple 12 mois et vie (95) Suivi angiographique SIRIUS entière Rinfret et al. , 2006 (96) Financement Cordis Canada CYPHER (SES) vs BMS Modélisation économique sur données C- ACE patients à haut risque : lésion coronaire simple, 12 mois Suivi clinique SIRIUS longues (15-32 mm) de novo de petites artères natives (2, 5-3, 0 mm) Tarricone et al. , 2004 Financement Cordis Italie CYPHER (SES) ou TAXUS Modélisation économique sur essais ACE patients souffrant d'angor stable ou instable, causé par 12 mois (97) (PES) vs BMS RAVEL, SIRIUS, ARTS, BENESTENTII une ou plusieurs lésions coronaires natives et de novo Page 77 sur 108 Auteur Conflit d'intérêt Pays Intervention Type d'étude, source de données Type Population Durée d'analyse d'évaluation Coût-efficacité sur données de registre Bagust et al. , 2006 (98) Aucun RU CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur données de ACU tous patients venus pour angioplastie avec pose de 12 mois (PES) vs BMS registre local (Liverpool) et données des stent nu (Registre Liverpool) essais RAVEL, SIRIUS, TAXUS I à IV Bowen et al. , 2007 Aucun Canada DES vs BMS Modélisation économique sur données ACE et ACU Base de données Ontario : tous patients avec 2 ans (99) (Ontario recueillies prospectivement angioplastie pour angor stable, instable, ischémie HTA) silencieuse, IDM inférieur à 7 jours. AETMIS, 2004 (100) Aucun Québec CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur méta- ACE tous patients présents dans la base de données sécu 9 mois (AETMIS (PES) vs BMS analyse (Babapulle, 2004) et fichier Québec pour angioplastie avec pose de stent nu HTA) assurance Brophy et Erikson, 2005 (101) NIHR, 2007 (1) RU (NICE CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur données de ACU tous patients venus pour angioplastie avec pose de 12 mois HTA) (PES) vs BMS registre local (Liverpool) et méta-analyse stent nu (Liverpool) de 17 essais contrôlés randomisés KCE, 2007 (2) aucun Belgique CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur données ACE et ACU patients ayant subi une angioplastie (SES ou BMS) et 12 mois (KCE (PES) vs BMS registre BWGIC : comparaison de la enregistrés au registre BWGIC. Les 2 groupes ne sont HTA) situation réelle avec la situation alternative pas directement comparables. pour les deux groupes : SES/PES et BMS. Shrive et al. , 2005 Aucun Canada CYPHER (SES) et TAXUS Modélisation économique sur méta- ACU patients avec angioplastie avec stent nu vie entière (102) (PES) vs BMS analyse de SIRIUS, TAXUS, RAVEL, E- SIRIUS et registre local APPROACH Page 78 sur 108 4. 2. 2 Méthodologie et variables des modèles médico-économiques Auteur Indicateur de Hypothèses de coûts Résultats Coûts résultat Minimisation des coûts Russel et al. , TLR Perspective producteur (euros) TLR à 12 mois : PES 4. 5% ; BMS 15. 9% Coût procédure initiale : PES 6607 ; BMS 5510 2006 (87) Différence Actif/nu 712 TLR à 24 mois : PES 5. 6% ; BMS 18. 3% Coût total à 12 mois : PES 6934 ; BMS 6756 Procédures angioplastie et pontage(14068), angiographie A 24 mois : PES 6991 ; BMS 6887 (629, tous les pontages et 20% des angioplasties), stents, autre Population à risque : matériel, médicaments, hospitalisation. Coût total à 12 mois : PES 6997 ; BMS 7213 1. 54 stent par intervention (3 si multivaisseaux) A 24 mois : PES 7039 ; BMS 7377 Taux d'actualisation 3% Ikeda et TLR Perspective financeur (Yen 2005) BMS : TLR par angioplastie à 12 mois 28% ; entre 12 et 24 mois 1. 5% ; Coût à 12 mois : 2155000 Yen pour SES ; 2324000 Yen pour Kobayashi, 2006 Données de coûts issues d'articles entre 24 et 36 mois 1%. TLR par pontage à 12 mois 2. 1% ; entre 12 et BMS (88) 24 mois 0. 5% ; entre 24 et 36 mois 0. 5% Coût à 36 mois : 2233000 Yen pour SES ; 2431000 Yen pour SES : proba de angioplastie par SES égale 0. 0224 celle par BMS ; proba BMS de pontage identique. Coût-efficacité sur données des études pivots SIRIUS, RAVEL, TAXUS Ekman et al. , TLR ; QALY (ARTS ; Perspective financeur (SEK et 2004) TLR à 12 mois : stent nu 15. 1% ; stent actif 4. 4% Coût à 12 mois : 7913 pour PES ; 7328 pour BMS 2006 (89) EQ-5D) Différence actif/nu 9600 SEK (1051) TLR à 24 mois : stent nu 17. 4% ; stent actif 5. 6% Groupe à haut risque : Coût à 12 mois : 7857 pour PES ; 3 consultations en cardiologie Diabète : TLR à 12 mois : stent nu 19. 6% ; stent actif 7. 1% 7991 pour BMS ; Coût à 24 mois : 8048 pour PES ; 8058 clopidogrel : 3 mois pour BMS ; 6 mois pour TAXUS. TLR à 24 mois : stent nu 22% ; stent actif 8% pour BMS 1, 4 stent petits vaisseaux : TLR à 12 mois : stent nu 20. 6% ; stent actif 5. 6% TLR à 24 mois : stent nu 25. 4% ; stent actif 6. 1% Lésions longues : TLR à 12 mois : stent nu 22. 1% ; stent actif 5. 5% TLR à 24 mois : stent nu 22. 4% ; stent actif 8. 9% Greenberg et al. , TVR Différence Actif/nu US$2000 Taux de TVR avec stent nu 14% Coûts médicaux avec stent actif supérieurs de $900 sur 2 ans 2004 (90) Coûts issus d'essais publiés : intervention de revascularisation, Réduction RR de TVR de 80 % avec les stents actifs complications, traitement de resténose 1. 3 stent par intervention Hawkins et al. , QALY Perspective financeur (NHS) pondération : sans symptôme 0. 84 ; avec symptôme 0, 69 Surcoût moyen 53 à 166 sur 12 mois avec une 2005 (91) (ARTS ; EQ-5D) différence actif/nu 617. CYPHER (1762), stents nus (1145) QALY gagnés 0, 011 à 0, 017 sur 12 mois différence tarif 617 Coût des interventions : angiographie 372, angioplastie (2984), pontage (6450) 1, 4 stent par intervention Page 79 sur 108 Auteur Indicateur de résultat Hypothèses de coûts Résultats Coûts Coût-efficacité sur données des études pivots SIRIUS, RAVEL, TAXUS Hawkins et al. , QALY (ARTS ; EQ-5D) Perspective financeur (NHS) hyp : pas de différence sur les IDM, les AVC et les décès non inclus dans Coûts sur 2 ans hors acquisition des stents et clopidogrel : 2007 (article non Différence actif/nu stents nus (370) CYPHER vs TAXUS modèle. Sans facteur risque : CYPHER (213), TAXUS (265), stent nu publié) ( 41), TAXUS vs nu ( 255 à 500) QALY sans symptôme 0. 84 ; avec symptôme 0, 69. Durée attente pour (636) Coût des interventions : angiographie 838, angioplastie 3093, revascularisation 176 jours Petits vaisseaux : CYPHER (424), TAXUS (481), stent nu pontage 8172 (procédure, médicament, hospitalisation). Réduction des revascularisations par angioplastie (vs stent nu) à 2 ans : (1037) Clopidogrel 35. 31/28 jours CYPHER OR 0. 22 ; TAXUS OR 0. 33 ; CYPHER vs TAXUS : OR 0. 68. Lésions longues : CYPHER (314), TAXUS (369), stent nu (831) Actualisation à 3. 5% Réduction des revascularisations par pontage (vs stent nu) à 2 ans : Diabète : CYPHER (314), TAXUS (393), stent nu (922) 1, 4 stent par intervention CYPHER OR 0. 66 ; TAXUS OR 0. 50 ; CYPHER vs TAXUS : OR 1. 32. A 1 ou 2 ans, la probabilité d'une nouvelle angioplastie est la plus faible par CYPHER, puis par TAXUS et finalement par stent nu. La probabilité d'un pontage est plus faible pour TAXUS, puis CYPHER et stent nu. Ordre invariant quel que soit le groupe facteur de risque . Kuukasjrvi et QALY (étude Kattainen) Perspective hôpital (euros en 2006) BMS 1. 63942 QALY ; DES 1. 64524 QALY BMS 4003 ; DES 4579 al. , 2007 (92) revascularisation (type pas détaillé La différence de proba de revascularisation( ? ) entre DES et BMS est de non précisé) 0. 12 à 24 mois. MSAC, 2004 (93) TLR et MACE Perspective non précisée (AUS$ en 2004) à 12 mois Sur 12 mois, différence de coût CYPHER/nu de AUS$620 et Différence actif/nu AUS$1545 réduction des TLR : 16, 5% pour CYPHER et 10, 3% pour TAXUS TAXUS/nu de AUS$632. GHS angioplastie AUS$4571 (soustrait stents) et coût de suivi réduction des MACE : 15, 7% pour CYPHER et 9, 6% pour TAXUS (réintervention) 6mois clopidogrel pour les 2 1, 5 stents par patients OCCETS, 2005 TLR Perspective producteur (CAN$ 2002/2003) TLR SES/PES 4, 8% ; TLR BMS 14, 2% (94) Différence Actif/nu CAN$1792 Stents, médicaments, hospitalisation, réadaptation, honoraires, tests diagnostics. 1, 5 stent par intervention Polanczyk et al. , Survie sans resténose Perspective financeur (Real en 2003) : système privé (facturation Taux de survie à 12 mois sans resténose : SES 92. 7% ; BMS 78. 8% A 12 mois : perspective privée : SES R$17840 ; BMS R$14024. 2007 (95) Espérance de vie plan d'assurance et patients) et public (remboursement système Espérance de vie à 50 ans : SES 18. 5 ans ; BMS 19 ans. Perspective publique : SES R$12708 ; BMS R$5788. public). Vie entière : perspective privée : SES R$86218 ; BMS R$85803. Différence actif/nu R$4020. Perspective publique : SES R$47643 ; BMS R$53565 Procédure (1, 2 stents) et médicament (bithérapie sur 3 mois) Rinfret et al. , Revascularisation (non Perspective financeur producteur (budget au coût réel). $CAN Revascularisation 4% vs 22% (p 0. 015) Surcoût de la procédure initiale $CAN3000. 2006 (96) précisée) 2003 Surcoût total sur 12 mois $CAN2029 Différence actif/nu $CAN2000 Stents actifs ($CAN2700), nus ($CAN700) Coûts hospitaliers avec honoraires médicaux. 1, 5 stent par intervention Tarricone et al. , TLR et survie sans MACE Perspective financeur (euros en 2003) Taux de TLR à 12 mois dans population totale et vaisseau unique : Dans tous les sous-groupes, le coût médical à 12 mois est inférieur 2004 (97) Différence actif/nu 1400 lésion et diamètre normaux : SES/PES 0. 72% ; BMS 13% (RRR 94%) pour les SES/PES par rapport aux BMS, traduisant des économies Coût hospitalier par GHM uniquement vaisseaux étroits : SES/PES 0. 83% ; BMS 14. 4% (RRR 94%) entre 768 et 1757. Interventions, angiographie, soins de suite, antiplaquettaire (1 lésions longues : SES/PES 4. 9% ; BMS 20% (RRR 75%) Diabétiques : économies entre 1145 et 1588. mois) Multivaisseaux : SES/PES 5. 47% ; BMS 22. 33% (RRR 75%) 1. 2 stent Page 80 sur 108 Auteur Indicateur de résultat Hypothèses de coûts Résultats Coûts Coût-efficacité sur données de registre Bagust et al. , TVR et QALY (ARTS, Perspective NHS ( en 2003) Réduction de TVR : 2006 (98) EQ-5D) Différence Actif/nu 500 CYPHER 7. 5% vs stent nu 24. 9%, réduction RR 69. 8% (p Consultations spécialistes (si symptômes récurrents) ; examens TAXUS 7. 3% vs stent nu 16. 3% réduction RR 55. 3% (p hospitaliers, reinterventions (pontage, angioplastie), suivi par Facteurs de risque identifiés : en programmé calcification, spécialiste 45, traitement de lésions resténotiques, pluritronculaires ; en 1, 8 stent par réintervention non programmé diamètre et antécédent de pontage coronarien. Bowen et al. , revascularisation globale, Perspective financeur ($CAN en 2007) taux revascularisation totale : non diabète $3966 pour DES ; $1963 pour BMS 2007 (99) QALY (ARTS, EQ-5D) Différence Actif/nu CAN$1299 non diabète 8% pour DES ; 9% pour BMS diabète $4050 pour DES ; $2556 pour BMS Coût des stents et coût de la ré-intervention (hospitalisation, diabète 7% pour DES ; 14% pour BMS diabète avec très longue lésion et étroite : $7167 pour DES ; $6471 honoraires, stents) diabète avec très longue lésion et étroite : 11% pour DES ; 37% pour pour BMS nbre de stent entre 1, 1 et 2, 7 selon patient. BMS diabète avec longue lésion et étroite : $4541 pour DES ; $3134 pour diabète avec longue lésion et étroite : 8% pour DES ; 17% pour BMS BMS E23 AETMIS, 2004 Réintervention par Perspective financeur ($CAN en 2003). TVR : OR 0, 26 ; 95%CI 0, 11-0, 52 (Babapulle 2004) Impact budgétaire : La substitution totale pour les 14000 (100) angioplastie Différence Actif/nu CAN$1900 (prix d'achat actif $CAN2600 ; Base de données : réintervention à 9 mois avec stents nus 12. 8%, dont angioplasties entranerait un surcoût de $CAN 45 millions et une nu $CAN700) 18% sont des pontage. Risque de réintervention chez diabétiques : réduction sur les revascularisations de $CAN 9. 7 millions, soit un Coûts médicaux hospitaliers d'une angioplastie ($CAN4507) ou RR 1. 53 (95%CI 1. 37-1. 71) surcoût net de $CAN 35, 2 millions. Brophy et pontage ($CAN15025) : rémunération personnel non médical, Sur 14000 angioplasties initiales, 1527 angioplasties secondaires évitées. La substitution pour 20% (dire d'expert) des patients réduit le Erikson, 2005 honoraires médicaux, fourniture chirurgicales et médicales. surcoût net entre $CAN 4, 7 millions (RR 2, 67, AETMIS) et $CAN (101) 1, 7 stent par intervention 4, 9 millions (RR 2, 65, Brophy) NIHR, 2007 (1) Revascularisation et Perspective NHS ( en 2004) Hypothèse : pas de différence sur la mortalité et les IDM Hypothèse : pas de différence sur la durée de traitement QALY (registre HODaR, Différence Actif/nu (prix réels) CYPHER 659 ; TAXUS 537 Efficacité théorique : TVR réduction de 57, 2% ; TLR réduction de 74, 6% antiplaquettaire Cardiff, Euroqol) ( 5% de déchets) Efficacité réelle : réduction des revascularisations totales (angioplastie et Le surcoût moyen des stents actifs est compris entre 745 et 786 Consultations spécialistes (si symptômes récurrents) ; examens pontage) de 38% (hyp restreinte) à 50, 7% (hyp large). pour TAXUS et entre 946 et 989 pour CYPHER. hospitaliers, reinterventions (pontage, angioplastie), suivi Risque de revascularisation à 12 mois (données réelles) 7. 79% Nbre stents (prog et nonprog) : initiaux 1. 6 et 1. 4 ; (intervention programmée) et 10. 15% (intervention non prog) réintervention 1. 8 et 1. 7 Réduction du risque total de revascularisation due aux stents actifs : entre 2. 95% et 3. 93% en programmé et entre 3. 75% et 4. 99% en non prog. Pas de différence de QL à un an sur tous les patients Mêmes facteurs de risque que Bagust KCE, 2007 (2) QALY (ARTS) Perspective financeurs (assurance et reste à charge, euros taux de ré-angioplastie sur population totale : SES/PES 14. 42% ; Surcoût sur 12 mois de poser un SES/PES au lieu d'un BMS lors de resténose 2004). Coûts d'intervention et de suivi. BMS 14. 22%. l'intervention initiale : de 804 à 1061 2 scénario : forfait de remboursement angioplastie 2050 ou Taux de ré-angioplastie sur primo-intervention : SES/PES 12. 77% ; Economie sur 12 mois de poser un BMS au lieu d'un SES/PES lors 3050 si diabétique et prix stent * nbre stent BMS 12. 52%. de l'intervention initiale : de 205 à 863 Différence actif/nu 1500 Taux de pontage sur population totale : SES/PES 1, 62% ; BMS 2, 45% 1. 3 stent (1, 05-1. 97) Taux de pontage sur primo-intervention : SES/PES 1. 66% ; BMS 3. 11%. Antiplaquettaire : BMS 1 mois ; SES/PES 6mois Hypothèse (méta-analyse) sur taux TVR à 4 ans : RR 0. 34 [95%CI, 0. 22- 0. 55] QALY gagné de BMS vers SES/PES : de 0. 00046 à 0. 00092 QALY perdu de SES/PES vers BMS : de -0. 00067 à -0. 00200 Shrive et al. , QALY (cohorte Perspective financeur ($CAN en 2002) Non détaillés 2005 (102) APPROACH ; Euroqol) Différence Actif/nu CAN$2400 APPROACH(coûts non Réduction du risque relatif de resténose 23% détaillés) Coût hospitalier, ambulatoire, soin à domicile, honoraires, médicaments. Actualisation 3% 1, 4 stent par intervention Page 81 sur 108 4. 2. 3 Résultats des modélisations médico-économiques Auteur Coût-résultat et conclusion des auteurs Analyse des sous-groupes Minimisation des coûts Ikeda et Kobayashi, SES : option réduisant les coûts à 3 ans dans le contexte japonais. Pas d'analyse en sous-groupe 2006 (88) sur 3 ans : SES 2 233 000 Yen et BMS 2 431 000 Yen Russel et al. , 2006 Population similaire à TAXUS IV (Espagne) Population à risque diabète ou lésion courte ou vaisseaux étroits (87) A 12 mois : PES 6934 ; BMS 6756 A 12 mois : Coût PES (-3%) A 24 mois : PES 6991 ; BMS 6887 A 24 mois : Coût PES (-4, 7%) Coût-efficacité sur données des études pivots SIRIUS, RAVEL, TAXUS Ekman et al. , 2006 A 12 mois : Coût par QALY gagné : 257486 Groupe à Haut risque : patients avec diabète médicalement traité ou petits vaisseaux ( mm) ou (89) Coût par revascularisation (TLR) évitée : 5126. lésions longues (>20mm) A 24 mois : Coût par QALY gagné : 197827 A 12 mois : Coût par QALY gagné : 41791 Coût par revascularisation (TLR) évitée : 3900. Coût par revascularisation (TLR) évitée : 838. PES coût-efficace pour les patients à risque de resténose et surcoût acceptable dans la population A 24 mois : PES moins cher et plus efficace générale au regard des resténoses évitées. Greenberg et al. , Pas de conclusion unique sur l'efficience des DES : dépend de la population cible, du comparateur Surcoût de la revascularisation < $10000 pour les diabétiques et pour les non-diabétiques avec petits 2004 (90) thérapeutique, de la perspective d'analyse. Suggère néanmoins une coût-efficacité raisonnable pour la vaisseaux ( et lésions longues (>15 mm). majorité des patients et une réduction des coûts pour les patients à risque de resténose. Hawkins et al. , 2005 SES entre 3181 et 15198 par QALY pas d'analyse de sous-groupe (91) Probabilité d'un coût/QALY comprise entre 80% et 100%. Avec une différence de tarif de 500, SES < 5000/QALY. Hawkins et al. , 2007 Variable selon le prix de TAXUS vs BMS ( 255$ à 500$). petits vaisseaux ( : Si Différence prix TAXUS/nu < 341, BMS dominé et CYPHER/TAXUS (article non publié) Sans facteur de risque, CYPHER est toujours coût-utile par rapport à TAXUS. similaires. Si Différence prix TAXUS/nu >341, CYPHER domine TAXUS et CYPHER vs BMS compris Hors clopidogrel, le surcoût/QALY CYPHER vs BMS est compris entre 5385 et 44687. entre 439 et 13965/QALY. Si on intègre le clopidogrel sur 9 mois, CYPHER domine toujours TAXUS et Si prescription de Clopidogrel sur 9 mois en plus pour CYPHER, le surcoût/QALY vs BMS est compris a un surcoût/QALY vs BMS de 23799 à 56788. entre 58350 et 104280 . lésions longues (>15mm) : Si Différence prix TAXUS/nu < 341, BMS dominé et CYPHER vs TAXUS Les conclusions sur le ratio CYPHER vs BMS varient sensiblement selon la durée de Clopidogrel, le 2220/QALY. Si Dprix TAXUS/nu >341, CYPHER domine TAXUS et CYPHER vs BMS compris entre surcoût des SES et PES et la population cible. En revanche, CYPHER toujours coût-efficace sur TAXUS. 11278 et 27013/QALY. Si on intègre le clopidogrel sur 9 mois, CYPHER domine toujours TAXUS et a un surcoût/QALY vs BMS de 38427 à 76767. diabète : CYPHER domine TAXUS dans tous les scénarii de prix, et domine les BMS tant que D prix ensuite surcoût/QALY de 942 (D 411) à 13911(D 541). Si on intègre le clopidogrel sur 9 mois, le surcoût/QALY de CYPHER vs BMS est compris entre 23363 et 55166. Kuukasjrvi et al. , Coût par QALY gagné : 98827 Pas d'analyse en sous-groupe 2007 (92) Coût par revascularisation (type non précisé) évitée : 4794. PROB< 50000/QALY 13%. La différence de coût est trop importante compte tenu du faible nombre de QALY gagné. MSAC, 2004 (93) CYPHER : Surcoût de TLR évitée AUS$3746 Pas d'analyse en sous-groupe Surcoût de MACE évité AUS$3955 TAXUS : Surcoût de TLR évitée AUS$6117 Surcoût de MACE évité AUS$6583 Relève l'incertitude des données issues des essais par rapport à la pratique réelle en Australie. OCCETS, 2005 (94) Surcoût de la TLR évitée entre $CAN12527 et $CAN27687. Pas d'analyse en sous-groupe Option prometteuse particulièrement pour les risques élevés de resténose, mais incertitude forte sur la qualité des données de coût. Page 82 sur 108 Auteur Coût-résultat et conclusion des auteurs Analyse des sous-groupes Coût-efficacité sur données des études pivots SIRIUS, RAVEL, TAXUS Polanczyk et al. , Perspective privée : R$27403 par resténose évitée sur 12 mois ; Perspective publique : R$47529. Analyse de la stratégie de SES uniquement pour les resténoses : plus cher que BMS seul et efficacité 2007 (95) Ratios coût-résultats élevés, plus favorables si risque de resténose élevé et dans le secteur privé. similaire. Analyse de sensibilité sur le taux de resténose avec BMS : si taux R$50000 ; si taux >40%, ratio Rinfret et al. , 2006 SES efficient si risque de reintervention >12% Pas d'analyse en sous-groupe (96) Coût de la revascularisation évitée $CAN11275 avec 1. 5 stents/angioplastie ; $CAN7941 avec 1. 2 stents (stents plus longs) et $CAN4941 avec 1. 2 stents et une différence de prix ramenée à $CAN1550 (prix réels). Ratio SES acceptable, au moins pour les patients à risque de resténose sur vaisseau unique. Tarricone et al. , DES dominant dans tous les sous-groupes. Population diabétique et intervention sur vaisseau unique 2004 (97) Résultats non définitifs en raison des données disponibles. lésion et diamètre normaux : SES/PES 0. 91% ; BMS 15. 21% (RRR 94%) vaisseaux étroits : SES/PES 1. 01% ; BMS 16. 85% (RRR 94%) lésions longues : SES/PES 8. 4% ; BMS 26. 4% (RRR 68%) Multivaisseaux : SES/PES 5. 8% ; BMS 22. 32% (RRR 68%) Coût-efficacité sur données de registres Bagust et al. , 2006 En angioplastie programmée, les DES sont < 30000/QALY si : (SES) patients nécessitant 1 stent et Intervention programmée vs non programmée. (98) présentant 2 ou plus facteurs de risque, ou avec 2 stents et 3 ou 4 facteurs de risque ; (PES) patients 4 facteurs de risque de revascularisation pour les programmés (calcification, 45, lésion nécessitant 1 stent et présentant 2 ou plus facteurs de risque. resténosée, pluritronculaires) et 2 pour les non programmés (diamètre antécédent de pontage). En angioplastie non programmée, les DES sont toujours efficients avec 2 facteurs de risque. Patients sans facteur de risque : 57. 2% en prog (5. 6% de risque de revascularisation à 12 mois) et 91% SES/PES non efficients exceptés pour une faible minorité de patients (4%, avec risque de réintervention en non prog (9. 9% de risque de revascularisation à 12 mois). >12% pour SES et >15% pour PES). Technologie non généralisable sans baisse importante des prix. angioplastie programmée : CYPHER de 238900/QALY avec 0 facteurs de risque à 51600/QALY avec 3ou4 facteurs de risque TAXUS de 324400/QALY avec 0 facteurs de risque à 87900/QALY avec 3ou4 facteurs de risque angioplastie non programmée : CYPHER de 133600/QALY avec 0 facteurs de risque à -23700/QALY avec 2 facteurs de risque TAXUS de 195800/QALY avec 0 facteurs de risque à -3000/QALY avec 2 facteurs de risque Ces résultats moyens sont sensibles au nombre de stents posés. Bowen et al. , 2007 Pas de valorisation globale, mais selon caractéristiques des patients (IDM et diabète) Sous-Analyse par caractéristiques des lésions (longueur et diamètre : 11 items). Les cohortes avec la (99) Coût par revascularisation totale évitée [cout par QALY évité] meilleur efficience sont [cout/revascularisation ; coût/QALY] : Non postIDM, non diabétique $163 153 [$3 900 841] Non postIDM, diabète avec lésion très longue et petit diamètre : $ 2166 ; $53 234 Non postIDM, diabétique $23 031[$566 379] Non postIDM, diabète et petit diamètre : $ 8336 ; $ 201 273 PostIDM, non diabétique $77 420 [$1 900 644] Non postIDM, diabète avec lésion longue et petit diamètre : $ 9662 ; $236 472 PostIDM, diabétique $26 602 [$665 064] Non postIDM, diabète avec lésion très longue ou petit diamètre : $ 13496 ; $325 724 PostIDM, diabète avec lésion très longue : $13 329 ; $337 031 AETMIS, 2004 (100) Coût par revascularisation totale évitée variable selon la population cible Pas d'analyse en sous-groupe Total des 14000 angioplasties annuelles : $CAN23 067 ($CAN96 523/QALY) 20% des angioplasties annuelles, les plus à risque de resténose : $CAN 7200 (RR 2, 67) à $CAN 7800 Brophy et Erikson, (RR 2, 5) 2005 (101) NIHR, 2007 (1) Le coût/QALY sur tous les patients est compris entre 183000 et 512000 En programmé, le coût/QALY est compris entre 648200 (CYPHER, 0 facteurs de risque) et 111000 Les DES ne sont efficients que pour 1 patient sur 3100 angioplastie (TAXUS, 3/4 facteurs de risque). DES efficient si risque de reintervention >18% en chirurgie programmée. Pour une utilisation large, la En non programmé, le coût/QALY est compris entre 382600 (CYPHER, 0 facteurs de risque) et 12400 différence de prix doit être inf à 200 (200-400 après correction de certains facteurs). (TAXUS, 3/4 facteurs de risque). Page 83 sur 108 Auteur Coût-résultat et conclusion des auteurs Analyse des sous-groupes Coût-efficacité sur données des études pivots SIRIUS, RAVEL, TAXUS KCE, 2007 (2) C/R de poser un DES au lieu d'un BMS lors de l'intervention initiale (plus cher, gain de QALY) : 16 sous-groupes construits selon : DES/BMS ; diabète ou non ; multivaisseaux ou vaisseau unique ; lésion sur prix réels : de 863K/QALY à 3, 37K par QALY gagné complexe (petit vaisseau ou lésion longue) ou lésion simple. sur tarifs : de 897K/QALY à 2, 64K par QALY gagné Il n'y a pas de justification éco à modifier la pratique actuelle en passant des BMS aux SES/PES. Le seul C/R de poser un BMS au lieu d'un DES lors de l'intervention initiale (moins cher, perte de QALY) sous-groupe actuellement traité avec SES/PES pour lequel un traitement par STENTS NUS serait sur prix réels : de 173K/QALY à 970K par QALY perdu économiquement injustifié est celui des diabétiques cumulant multivaisseaux et lésions complexes. sur tarifs : de 113K/QALY à 1, 29K par QALY perdu Shrive et al. , 2005 RR 0, 23 : Surcoût par QALY gagné $CAN58721 (102) RR 0, 01 et RR 0, 55, alors le coût par QALY est $119280 et $39777. Diabète $CAN44135/QALY ; pas de diabète $CAN63383/QALY Un coût significativement plus élevé et un coût par QALY similaire ou supérieur à celui d'autres thérapies Age $CAN72464/QALY ; 65-75 $CAN47441/QALY ; >75 $CAN40129/QALY actuellement acceptées. SES économiquement plus attractif pour patients à risque élevé de resténose ou pronostic défavorable en cas de seconde intervention. Page 84 sur 108 Notice des stents actifs du champ de l'évaluation : indications dans le cadre de la mise sur le marché 5 CYPHER (SES) : stent à libération de sirolimus Page 85 sur 108 Page 86 sur 108 Page 87 sur 108 6 TAXUS (PES) : stent à libération de paclitaxel Page 88 sur 108 Page 89 sur 108 Page 90 sur 108 Page 91 sur 108 Page 92 sur 108 Page 93 sur 108 Page 94 sur 108 7 ENDEAVOR (ZES) : stent à libération de zotarolimus Page 95 sur 108 Page 96 sur 108 Page 97 sur 108 Page 98 sur 108 8 XIENCE V/PROMUS (EES) : stents à libération d'everolimus Page 99 sur 108 Page 100 sur 108 Page 101 sur 108 Haute Autorité de santé/SED/SEESP/2009 REFERENCES Cette bibliographie reprend uniquement les références citées dans l'annexe. Pour la bibliographie complète se référer à l'argumentaire. 1. Hill RA, Boland A, Dickson R, Dndar Y, comparison meta-analyses with paclitaxel- Haycox A, McLeod C, et al. 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Haute Autorité de santé/SED/SEESP/2009 | HAS | Scientific |
Traitement des hypercalcémies par la mithramycine | WMT16 | Scientific |
La chlorpromazine (largactil) et la résistance du coeur à l'anoxie | WMT16 | Scientific |
Le rythme cardiaque foetal. Essai d'appréciation quantitative au cours du travail | WMT16 | Scientific |
Interventions prothétiques et orthopédliques précoces dans le traitement des fissures labio-plaatines | WMT16 | Scientific |
initiative de gestion de la qualité. | EMEA_V3 | Medicinal |
A long terme (c'est-à-dire après des années), le risque éventuel d'infections ou de cancers cutanés liés à une immunosuppression locale est inconnu (voir rubrique 5. 1). | EMEA_V3 | Medicinal |
Contribution aux études concernant l'influence de l'A. C. T. H. sur les réactions immunobiologiques (brucellose) | WMT16 | Scientific |
Biosynthèse et sécrétion de la thyroglobuline | WMT16 | Scientific |
Surveillance continue des malades atteints D'infarctus du myocarde à la phase initiale | WMT16 | Scientific |
Stimulants exogènes et endogènes et leur influence sur la fonction des granulocytes | WMT16 | Scientific |
SUR LA NEUROS'ECR'ETION CHEZ LE TRITURUS ALPESTRIS MONTENEGRINUS | WMT16 | Scientific |
Syndrome de Pepper néonatal avec atteinte bilatérale des surrénales | WMT16 | Scientific |
Etude pédobiologique de deux sols halomorphes (estuaire de la Somme et Chott ed Djerid, Sud-Tunisien). I. Etude des stations : facteurs de milieu | WMT16 | Scientific |
L' aprépitant subit un métabolisme important. | EMEA_V3 | Medicinal |
Il est recommandé d' adapter l' intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/ min. | EMEA_V3 | Medicinal |
Inspections Stephen FAIRCHILD Chef de secteur Gestion et | EMEA_V3 | Medicinal |
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